KR20000070214A - 경비투여용 수성 현탁액 - Google Patents

Abstract

우수한 항염 및 항알러지 작용을 갖는 로테프레드놀 에타보네이트는 외용 제제로서 개발이 기대되나, 수성 현탁액으로 제조되었을 때, 입자의 응집 및 침전이 발생한다. 본 발명에 따르면, 현탁액의 장기간 안정성은 로테프레드놀 에타보네이트를 미소결정성 셀룰로스 카르멜로스 나트륨으로 제형화했을 때 얻을 수 있다. 더우기, 생성된 현탁액은 비강내 유지력이 우수하고, 피부나 점막에 자극을 주지 않는다.

Description

경비투여용 수성 현탁액{AQUEOUS SUSPENSION FOR NASAL ADMINISTRATION}

로테프레드놀 에타보네이트는 우수한 항염 및 항알러지 작용을 갖는 합성 부신피질 호르몬으로, 피부(점막)에 대한 자극성이 낮고 부작용의 위험이 낮기 때문에, 이 화합물은 외용, 예컨대 연고 또는 액제용 약제로서 기대된다.

그러나, 로테프레드놀 에타보네이트는 실질적으로 물에 불용성이어서, 외용 액제로는 현탁액을 사용하여 왔다. 지금까지는, 수불용성(거의 수불용성인 것도 포함한다) 약제와 같은 현탁화제-안정화제로서, 예컨대 메틸셀룰로오스(MC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 카르복시메틸셀룰로오스-나트륨(CMC-Na), 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)가 일반적으로 사용되어왔다. 그러나, 로테프레드놀 에타보네이트에 있어서는, 상기 MC, HPMC, CMC-Na, 및 PVP 중 어떤 것도 그 통상적인 사용량으로 현탁액을 충분히 안정화시킬 수 없다. 따라서, 이러한 현탁액을 오랜 기간 동안, 예컨대 3 개월 이상 저장하면, 로테프레드놀 에타보네이트 입자가 응집되고 침전되어, 용기 바닥과 옆벽에 침착되어, 일단 침착되면, 용기를 흔들고, 격렬히 교반해도 침전이 형성되기 전 상태로 돌아갈 수 없다. 당연히, 현탁액 중 유효 성분의 농도는 이러한 침전 형성 직후에 저하될 것이다. 또한, 점비액일 때, 현탁액은 통상적인 비투여용 스프레이 형태로 공급되나, 정량적 송달 펌프의 노즐 부분에서 입자의 응집 및 침착이 일어나, 목적하는 용량이 송달되지 못하거나 노즐 입구가 막히게 된다.

따라서, 로테프레드놀 에타보네이트의 수성 현탁액을 오랜기간 동안 어떻게 안정하게 유지하는가는 해결되어야 할 중요한 문제였다.

이러한 관점에서, 로테프레드놀 에타보네이트의 안정한 수성 현탁액이 WO 95/11669 에 제안된 바 있다. 그러나, 현탁액을 비강에 투여할 때, 약제의 점도가 80 센티포이즈 미만으로 낮기 때문에 콧구멍으로 흘러내리는 문제점이 있다. 따라서, 이 현탁액은 약제학적 효과를 나타내기에 보유 시간이 너무 짧고 사용감이 나쁘다는 단점이 있었다.

본 발명은 점비액으로 사용되는 항염 및 항알러지 작용을 갖는 로테프레돌 에타보네이트의 안정화된 수성 현탁액에 관한 것이다.

본 발명자들은, 로테프레드놀 에타보네이트의 수성 현탁액의 안정화, 및 유효 성분의 비강 내에서의 보유력 향상과 셀룰로오스 유도체(예컨대, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등), 합성 마크로분자 화합물(예컨대, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐 중합체 등) 및 사카로이드(예컨대, 솔비톨, 만니톨, 수크로스 등)를 포함하는 증점제 ; 4 급 암모늄염을 포함하는 양이온성 계면활성제 ; 알킬술페이트를 포함하는 음이온성 계면활성제 ; 및 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 등을 포함하는 비이온성 계면활성제를 사용한 사용감의 향상을 연구하였다. 결과적으로, 본 발명자들은, 미소결정성 셀룰로오스 카르멜로스 나트륨이 로테프레드놀 에타보네이트의 현탁액을 안정화시키는데 탁월한 효과가 있을 뿐만 아니라, 피부(점막)에 자극이 덜하고, 사용감이 우수하며, 유효 성분의 점막 보유력을 향상시킴을 발견하였고, 이러한 발견에 기초하여 본 발명을 완성하였다. 따라서, 본 발명은 하기와 같다 :

(1) 로테프레드놀 에타보네이트 및 미소결정성 셀룰로오스 카르멜로스 나트륨을 함유하는 경비투여용 수성 현탁액 ;

(2) 0.05 - 3 중량 % 의 로테프레드놀 에타보네이트 및 0.5 - 10 중량 % 의 미소결정성 셀룰로오스 카르멜로스 나트륨을 함유하는 수성 현탁액 (1) ;

(3) 0.1 - 1.5 중량 % 의 로테프레드놀 에타보네이트 및 1 - 5 중량 % 의 미소결정성 셀룰로오스 카르멜로스 나트륨을 함유하는 수성 현탁액 (1) ;

(4) 로테프레드놀 에타보네이트 및 미소결정성 셀룰로오스 카르멜로스 나트륨을 함유하는 경비투여용 수성 현탁액의 유효량을 비점막에 투여하는 것으로 이루어지는 염증 또는 알러지의 치료 방법 ; 및

(5) 0.05 - 3 중량 % 의 로테프레드놀 에타보네이트 및 0.5 - 10 중량 % 의 미소결정성 셀룰로오스 카르멜로스 나트륨을 포함하는 경비투여용 수성 현탁액을 투여하는 (4)의 방법.

본 발명의 경비투여용 수성 현탁액 중 로테프레드놀 에타보네이트의 농도는 바람직하게는 0.05 - 3 % 이고, 더욱 바람직하게는 0.1 - 1.5 중량 % 이다.

한편, 미소결정성 셀룰로오스 카르멜로스 나트륨은 일반적으로 80 중량 % 이하의 결정 셀룰로오스 및 9 - 13 중량 % 의 카르멜로스 나트륨을 함유하는 혼합물이다. 다른 첨가제가 존재하더라도, 수성 현탁액 중 이의 농도는 바람직하게는 0.5 - 10 중량 %, 더욱 바람직하게는 1 - 5 중량 % 이다.

본 발명의 경비투여용 수성현탁액은, 로테프레드놀 에타보네이트 뿐만 아니라, 하나 이상의 다른 유효 성분, 예컨대, 비스테로이드성 항염증제(예컨대, 메펜암산), 항히스타민제(예컨대, 클레마스틴. 푸마레이트, 테르페나딘, 클로로페니라민 말리에이트, 디펜히드라민 히드로클로라이드 등), 항알러지제(예컨대, 트라닐라스트, 소듐 크로모글리케이트, 케토티펜 푸마레이트 등), 항생제(예컨대, 에리트로마이신, 테트라사이클린 등), 및/또는 항미생물제제(예컨대, 술파메티졸, 술파메톡사졸, 술피속사졸 등) 각각을 적절한 양으로 함유할 수 있다.

본 발명의 경비투여용 수성 현탁액은, 다른 약리학적 유효 성분, 예컨대 혈관수축제, 표면 마취제 등을 적절한 양으로 추가로 함유할 수 있다. 혈관수축제를 함유하지만, 나파졸린 니트레이트 및 페닐레프린 히드로클로라이드에 한정되는 것은 아니다. 표면 마취제를 함유하지만, 리도케인, 리도케인 히드로클로라이드, 및 메피바케인 히드로클로라이드에 한정되는 것은 아니다. 이러한 약제학적 유효 성분은 일반적으로 0.01 - 10 중량 %, 바람직하게는 0.05 - 5 중량 % 의 비율로 사용된다.

본 발명의 경비투여용 수성 현탁액은, 점비액에 통상 사용되는 다양한 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 첨가제 중에는, 보존제, 등장화제, 완충제, 안정화제, pH 조절제, 및 현탁화제가 있다. 사용될 수 있는 보존제로는, 파라벤(예컨대, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트 등), 비활성 비누(예컨대, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 클로로헥시딘 글루코네이트, 세틸피리디늄 클로라이드 등), 알콜 유도체(예컨대, 클로로부탄올, 페네틸 알콜 등), 유기산(예컨대, 데히드로아세트산, 소르브산 등), 페놀(예컨대, p-클로로메톡시페놀, p-클로로메타크레졸 등), 및 유기수은 화합물(예컨대, 티메로잘 페닐수은 니트레이트, 니트로메졸 등)을 포함한다. 등장화제를 포함하지만, 글리세린, 프로필렌글리콜, 솔비톨, 및 만니톨에 한정되는 것은 아니다. 사용할 수 있는 완충제로는, 보론산, 인산, 아세트산, 및 아미노산 등을 포함한다. 안정화제로는, 항산화제(예컨대, 디부틸히드록시톨루엔(BHT), 부틸히드록시아니졸(BHA), 프로필 갈레이트 등), 및 킬레이트제(에데트산, 시트르산 등)을 포함한다. pH 조절제로는 염산, 아세트산, 소듐 히드록시드, 인산, 시트르산 등을 포함한다. 현탁화제로는, 다양한 계면활성제(비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 틸록사폴 ; 양이온성 계면활성제, 예컨대 4급 암모늄염 ; 음이온성 계면활성제, 예컨대 알킬술페이트 ; 및 양쪽성 계면활성제, 예컨대 레시틴)을 사용할 수 있다.

이러한 첨가제는 유효 성분의 종류와 양에 따라 다르지만, 통상 코의 생리적 조건(콧물에 등장) 을 자극하는 정도가 바람직하다. 전형적으로, 삼투압은 0.2 - 4 중량 % 식염, 바람직하게는 0.5 - 2 중량 % 식염, 더욱 바람직하게는 0.9 - 1.5 중량 % 식염이다.

본 발명의 경비투여용 수성 현탁액의 pH 는 통상적인 점비액의 pH, 즉 pH 5 - 7 이 바람직하다.

본 발명의 경비투여용 수성 현탁액의 삼투압은 일반적으로 140 - 1140 mOsm, 바람직하게는 200 - 870 mOsm, 더욱 바람직하게는 280 - 310 mOsm 이다.

본 발명의 경비투여용 수성 현탁액의 점도는, 투여 후에 비강에서 유지되어 콧구멍으로 흐르지 않을 정도로, 일반적으로 400 - 3000 센티포이즈, 바람직하게는 1000 - 1600 센티포이즈, 더욱 바람직하게는 1200 - 1450 센티포이즈이다.

본 발명의 경비투여용 수성 현탁액은 통상적인 기술로 제조될 수 있다. 예컨대, Prescribing Guidline IX(Japanese Association of Pharmacists, 128-129, Yakuji Nippo,Ltd.)에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명의 경비투여용 수성 현탁액은 일반적으로 점비액에 사용되는 방법, 예컨대 스프레이법 또는 드립법(drip method)을 사용하여 투여할 수 있다. 예컨대 스프레이법을 사용하면, 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 다르지만, 알러지성 비염 또는 혈관 운동성 비염 성인 환자에 있어서 바람직한 투여량 및 투여 방법은, 1 일 1 - 2 회 비강용 디스펜서 노즐을 1 - 2 회 스프레이하여 들이마시는 것이다. 드립법을 사용할 때는, 환자의 연령, 체중, 및 상태에 따라 다르지만, 알러지성 비염 성인 환자에 있어서 본 발명의 수성 현탁액 2 - 3 방울(이 중, 로테프리드놀 에타보네이트 0.05 - 3.0 중량 %, 바람직하게는 0.1 - 1.5 중량 % 함유)을 1 일 1 - 2 회 목을 뒤로 젖힌 앉은 자세 또는 선 자세로 콧구멍으로 떨어뜨린다.

하기 실시예 및 실험예는 본 발명의 효과를 더욱 상세히 설명하기 위한 것으로, 단순히 예시하는 것이며, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1

(조성)

로테프레드놀 에타보네이트 0.5 g

농축 글리세린 2.6 g

폴리솔베이트 80 0.2 g

미소결정성 셀룰로스 카르멜로스 나트륨 2.0 g

시트르산 적량

벤잘코늄 클로라이드 0.005 g

정제수를 가하여 100 g (pH 5.5) 로 만든다.

(과정)

호모믹서(6000 rpm)로, 90 g 의 정제수, 0.5 g 의 로테프레드놀 에타보네이트, 2.6 g 의 농축 글리세린, 0.5 ml 의 1 % 벤잘코늄 클로라이드 용액, 및 0.2 g 의 폴리솔베이트 80 을 30 분 동안 교반한다. 이 액체 혼합물에 2.0 g 의 미소결정성 셀룰로스 카르멜로스 나트륨("Avicel RC-A591 NF", Asahi Chemical Industries.,Ltd.)을 가하고, 전체 혼합물을 믹서(750 rpm)로 60 분 동안 추가로 교반한다. 여기에 시트르산 적량을 가하고, 정제수를 가하여 pH 를 5.5 로 맞춘다. 혼합물을 10 동안 추가로 교반하고, 100 g 의 수성 현탁액(a)을 수득한다. BL 형 점도계 (분당회전율 : 30 rpm, Adaptor No.3, Tokimech Co., Ltd.)로 측정한 현탁액의 점도는 1160 센티포이즈이다.

실시예 2

(조성)

로테프레드놀 에타보네이트 0.5 g

농축 글리세린 2.6 g

폴리솔베이트 80 0.2 g

미소결정성 셀룰로스 카르멜로스 나트륨 3.0 g

시트르산 적량

벤잘코늄 클로라이드 0.005 g

정제수를 가하여 100 g (pH 5.5) 로 만든다.

실시예 1 과 동일한 과정으로, 100 g 의 경비투여용 수성 현탁액 (b) 를 제조한다. 현탁액의 점도는 1380 센티포이즈이다.

실시예 3

(조성)

로테프레드놀 에타보네이트 1.0 g

농축 글리세린 2.6 g

폴리솔베이트 80 0.2 g

미소결정성 셀룰로스 카르멜로스 나트륨 3.0 g

시트르산 적량

벤잘코늄 클로라이드 0.005 g

정제수를 가하여 100 g (pH 5.5) 로 만든다.

실시예 1 과 동일한 과정으로, 100 g 의 경비투여용 수성 현탁액 (c) 를 제조한다. 현탁액의 점도는 1440 센티포이즈이다.

실시예 4

(조성)

로테프레드놀 에타보네이트 0.5 g

프로필렌 글리콜 2.0 g

폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 0.2 g

미소결정성 셀룰로스 카르멜로스 나트륨 3.0 g

인산 적량

벤잘코늄 클로라이드 0.005 g

정제수를 가하여 100 g (pH 5.5) 로 만든다.

실시예 1 과 동일한 과정으로, 100 g 의 경비투여용 수성 현탁액 (d) 를 제조한다. 현탁액의 점도는 1340 센티포이즈이다.

실험예 1

사용감 시험

상기 실시예 1 내지 4 에서 제조된 수성 현탁액 (a) 내지 (d) 및 미소결정성 셀룰로스 카르멜로스 나트륨을 함유하지 않는 것 외엔 (a) 와 동일한 수성 현탁액 (e) (pH 5.5)를 시험용 약제로 사용한다.

상기 수성 현탁액 (a) - (e) 각각을 8 ml 비강용 스프레이에 넣고, 5 명의 패널에게 콧구멍으로 70 μl 씩을 분사하고 사용감을 평가하도록 한다. 결과를 표 1 에 나타낸다.

현탁액	결과
(a)	5 명의 패널 모두가 투여 후에코로부터 흘러내리지 않고 자극이 없다고 보고함
(b)	5 명의 패널 모두가 투여 후에코로부터 흘러내리지 않고 자극이 없다고 보고함
(c)	5 명의 패널 모두가 투여 후에코로부터 흘러내리지 않고 자극이 없다고 보고함
(d)	5 명의 패널 모두가 투여 후에코로부터 흘러내리지 않고 자극이 없다고 보고함
(e)	5 명의 패널 모두가 투여 후에코로부터 흘러내려 불편하다고 보고함

실험예 2

현탁액 안정성 시험

상기 수성 현탁액 (a) - (e) 각각을 경비투여용 폴리에틸렌 용기(8 ml) 에 채우고, 각각의 현탁액의 균일성을, 25 ℃ 에서, 제조 직후, 제조 7 일 후, 제조 3 개월 후에 측정한다. 결과를 표 2 에 나타낸다.

현탁액	제조직후	7 후	3 개월 후
(a)	결정의 부유가 없고,수층이 완전히 균일하다	결정의 부유가 없고,수층이 완전히 균일하다	결정의 부유가 없고,수층이 완전히 균일하다
(b)	결정의 부유가 없고,수층이 완전히 균일하다	결정의 부유가 없고,수층이 완전히 균일하다	결정의 부유가 없고,수층이 완전히 균일하다
(c)	결정의 부유가 없고,수층이 완전히 균일하다	결정의 부유가 없고,수층이 완전히 균일하다	결정의 부유가 없고,수층이 완전히 균일하다
(d)	결정의 부유가 없고,수층이 완전히 균일하다	결정의 부유가 없고,수층이 완전히 균일하다	결정의 부유가 없고,수층이 완전히 균일하다
(e)	수층에 결정 일부가 부유한다	제조 직후에 결정 일부가 수층에 부유하지만, 더이상 형성되지는 않는다	제조 직후에 결정 일부가 수층에 부유하지만, 더이상 형성되지는 않는다

본 발명의 경비투여용 수성 현탁액은, 응집, 침전, 또는 유효 성분인 로테프레드놀 에타보네이트 입자의 침착이 없이, 오랜 기간 동안 안정하게 저장된다. 더우기, 콧구멍으로 분사했을 때, 현탁액이 점막 표면에 잘 유지되어 흘러내리지 않는다. 또한, 이 현탁액은 자극 반응을 유발하지 않고, 매우 만족스러운 사용감을 준다.

Claims (5)

1. 로테프레드놀 에타보네이트 및 미소결정성 셀룰로스 카르멜로스 나트륨을 함유하는 경비투여용 수성 현탁액.
2. 제 1 항에 있어서, 0.05 - 3 중량 % 의 로테프레드놀 에타보네이트 및 0.5 - 10 중량 % 의 미소결정성 셀룰로스 카르멜로스 나트륨을 함유하는 경비투여용 수성 현탁액.
3. 제 1 항에 있어서, 0.1 - 1.5 중량 % 의 로테프레드놀 에타보네이트 및 1 - 5 중량 % 의 미소결정성 셀룰로스 카르멜로스 나트륨을 함유하는 경비투여용 수성 현탁액.
4. 로테프레드놀 에타보네이트 및 미소결정성 셀룰로스 카르멜로스 나트륨을 함유하는 경비투여용 수성 현탁액의 유효량을 비강 점막에 투여하는 것으로 이루어지는 염증 또는 알러지의 치료 방법.
5. 제 4 항에 있어서, 경비투여용 수성 현탁액이 0.05 - 3 중량 % 의 로테프레드놀 에타보네이트 및 0.5 - 10 중량 % 의 미소결정성 셀룰로스 카르멜로스 나트륨을 함유하는, 염증 또는 알러지의 치료 방법.