ES2238695T3

ES2238695T3 - Composiciones de carotenoide-nicotinamida-zinc y metodos de tratamiento usando las mismas.

Info

Publication number: ES2238695T3
Application number: ES96927325T
Authority: ES
Inventors: Ronald W. Pero
Original assignee: Optigenex Inc
Current assignee: Optigenex Inc
Priority date: 1995-08-14
Filing date: 1996-08-07
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2016-08-07
Also published as: EP0844873A4; AU715430B2; DE69634404T2; EP0844873B1; CA2229135A1; WO1997006790A1; AU6718696A; JPH11511167A; RU2172630C2; US6020351A; ATE289808T1; EP0844873A1; DE69634404D1

Abstract

ADMINISTRACION SELECTIVA A HUMANOS, EN FORMA DE DOSIS DIARIA, DE UNA COMBINACION DE CAROTENOIDES, NICOTINAMIDA (O NIACINA O UN PRECURSOR DE LA MISMA) Y UNA FUENTE DE ZINC, EN EXCESO RESPECTO A LOS NIVELES DIETETICOS NORMALES, PARA MEJORAR LA RESISTENCIA A LAS LESIONES DE DNA, AUMENTAR LA CAPACIDAD DE REPARACION DE DNA Y ESTIMULAR LA FUNCION INMUNITARIA.

Description

Composiciones de carotenoide-nicotinamida-zinc y métodos de tratamiento usando las mismas.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a composiciones nuevas y mejoradas para tratar seres humanos y otros animales, para reducir en daño en el ADN, mejorar la capacidad de reparación del ADN y estimular la función celular inmunitaria. Más particularmente, se refiere a composiciones que contienen una combinación de material de carotenoide, material de nicotinamida y material fuente de zinc (todos tal como se definen a continuación en el presente documento), por ejemplo, como un fármaco o complemento dietético diario.

El término "material de carotenoide", tal como se usa en el presente documento significa carotenoides, tales como material seleccionado del grupo que consiste en alfa-caroteno, beta-caroteno, gamma-caroteno, licopeno y mezclas de los mismos. El término "material de nicotinamida", tal como se usa en el presente documento significa material seleccionado del grupo que consiste en nicotinamida, niacina, triptófano (un aminoácido precursor para la síntesis de niacina) y mezclas de los mismos. El término "material fuente de zinc", tal como se usa en el presente documento significa una fuente apropiada de zinc para la administración a seres humanos y/o a otros animales, por ejemplo, una o más sales de zinc, tales como sulfato de zinc u otras sales de zinc como aminoácidos, tales como metionina o aspartato, dipéptidos, gluconatos, haluros, nitratos, óxidos o acetatos.

En un aspecto específico, la invención se refiere a una combinación novedosa de un material de carotenoide, material de nicotinamida y material fuente de zinc, que se producen naturalmente, como un tratamiento combinado para ayudar a los pacientes a resistir el daño en el ADN celular, tal como el daño oxidativo, mejorar la capacidad de reparación del ADN celular y estimular la función celular inmunitaria. En otro sentido específico, esta combinación de compuestos químicos puede utilizarse como un aporte dietético complementario o como un tratamiento farmacológico, para evitar (o mejorar la capacidad para resistir de un individuo) el daño en el ADN, mejorar la reparación del ADN y estimular la función inmunitaria en enfermedades en las que estos procesos son fundamentales para el estado de enfermedad manifestado; por ejemplo, envejecimiento, cáncer, enfermedad cardiovascular y trastornos autoinmunitarios, tales como diabetes, artritis reumatoide y colitis ulcerosa (Cross et al., Ann. Int. Med. 107:526-545, 1987; Harris, C.C., Cancer Res. 51 (Supl): 5023s-5044s, 1991; Olin, K.L. et al., Proc. Soc. Expt. Biol and Med. 203(4):461-466, 1993).

La patente de los EE.UU. 5.162.369 enseña un método para mantener el sistema inmunitario de un animal de sangre caliente aquejado de una forma de morbilidad antigénica. El método comprende la administración al animal de una composición que contiene cantidades eficaces de oligoelementos que el animal necesita, seleccionándose dichos oligoelementos del grupo que consiste en cobre, zinc, manganeso, hierro y selenio. La composición contiene los minerales en la forma de quelatos de aminoácido que tienen una razón de ligando con respecto a mineral de al menos 1:1, un peso molecular no superior a 1500 y una constante de estabilidad de entre 10^{6} y 10^{16}.

El documento EP 0596717 A1 describe un complemento nutritivo para los ancianos con el fin de restablecer su función inmunitaria. El complemento es una mezcla de complejo multivitamínico - multimineral que comprende al menos los minerales hierro, zinc, cobre, selenio, yodo y las vitaminas A, B1, B2, B6, B12, C, D, E, beta-caroteno, niacina y folato.

El documento JP 03077881 A describe que ciertos compuestos de nicotinamida tienen un efecto carcinostático sobre el carcinoma pulmonar.

El documento JP 03081222 A describe que ciertos compuestos de alquilenbisamida tienen un efecto carcinostático sobre el carcinoma pulmonar.

La patente de los EE.UU. 5.234.698 describe que los iones de zinc son útiles para el tratamiento de los tumores de próstata.

El documento EP 0291164 A2 describe un medio de infusión que suprime el crecimiento que contiene zinc bivalente para suprimir el crecimiento de las células transformadas.

El documento WO 93/13751 describe que una formulación que contiene un carotenoide, partículas de vehículo lipídico y un agente estimulador de la intercalación es útil en el tratamiento del cáncer.

El documento EP 0302421 A2 describe que el \alpha-caroteno es útil para inhibir el crecimiento de las células cancerosas.

Los carotenoides (Lupulescu, A., Int. J. Vit. Nutri. Res. 64(1):3-14, 1993; Prabhala, R.H. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 691:262-263, 1993; Chew, B.P.J., Dairy Sci. 76(9):2804-2811, 1993; Santamaria, L. et al., J. Nutri. Sci. Vit. Spec. No:321-326, 1992; Machlin, L.J., Crit. Rev. Food Sci. y Nutri. 35 (1-2):41-50, 1995; Murakoshi, M. et al., Cancer Res. 52:6583-6587, 1992; Okuzumi, J. et al., Oncology 49:492-497, 1992), la nicotinamida / niacina (Mandrup-Poulsen, T. et al., Diabetes Metabolism Rev. 9(4):295-309, 1993; Pero, R.W. et al., Biochimie, 77:385-393, 1995; Shockett, P.J., Immunol. 151(12):6962-6976, 1993; Boulikas, T., AntiCancer Res. 12(3):885-898, 1992; Brown, R.R., Adv. Expt. Med. Biol. 294:425-435, 1991; Henkin, Y. et al., Amer. J. Med. 91(3):239-246, 1991; Jacobsen, E.L., J. Am. Col. Nutri. 12(4):412-416, 1993) y el zinc (Singh, A. et al., J. Appl. Physiology 76(6)2298-2303, 1994; Walsh, C.T. et al., Environmental Health Perspectives 102 (Supl. 2):5-46, 1994; Mocchegiani, E. et al., Blood 83(3):749-757, 1994; Singh, K.P. et al., Immunopharmacol. Immunotoxicol. 14(4)813-840, 1992; Mei, W. et al., Biol. Trace Element Res. 28(1):11-19, 1991; Chandra, R.K. et al., Clin. Lab. Med. 13(2):455-461, 1993) están cada uno bien reconocidos individualmente como que poseen propiedades preventivas de la enfermedad y estimuladoras del sistema inmunitario, aun cuando nunca se han combinado entre sí como una terapia de combinación, en la que podrían prevenir o retrasar enfermedades humanas y estimular la función inmunitaria (Compendium of Nonprescription Products, Canadian Pharmaceutical Association (Compendio de Productos sin Prescripción, Asociación Farmacéutica Canadiense), 1994; Canadian Drug Identification Code (Código Canadiense de Identificación de Fármacos), junio de 1995; The Extra Pharmacopoeia, Martindale, 30ª edición; U.S. Pharmacopoeia Dispensing Information (Información de Dispensación de la Farmacopea de los EE.UU.), 15ª edición, 1995). Por tanto, a partir de la bibliografía científica o a partir de la disponibilidad de los productos comerciales, no está claro que si se combinan estos agentes por encima de los niveles dietéticos normales de los carotenoides = como vitamina A, 1467 \pm 1213 kcal, nicotinamida = 33,1 \pm 26,7 mg, y zinc = 6,8 \pm 8,4 mg (Payette, H., Am. J. Clin. Nutr. 52:927-932, 1990) que tienen diferentes mecanismos de acción que conducen al control del mismo tipo de enfermedades, podría lograrse una formulación que tuviera potentes propiedades en la mejora de la capacidad de un individuo para resistir el daño en el ADN celular, mejorar la reparación del ADN celular y estimular la función inmunitaria celular.

Los seres humanos se han visto sometidos a selección durante cientos de miles de años para responder, no sólo a un compuesto químico, sino a miles de compuestos químicos que nos llegan a través de nuestro entorno, principalmente a través de la dieta. Se puede suponer que nuestra fisiología está extremadamente bien equilibrada para manejar y procesar estas mezclas de compuestos químicos, para extraer lo más eficazmente posible las necesidades vitales tales como fuentes de energía nutritivas y compuestos químicos para mantener la homeostasis y la reproducción celular. Esto tiene que llevarse a cabo sin introducir ninguna consecuencia toxicológica. Por tanto, se deduce que hay una posibilidad razonable de que cuando los seres humanos se someten a las medicinas naturales por encima de los niveles que se encuentran normalmente en la dieta o en el entorno, existe una fuerte interacción entre las megadosis de las medicinas naturales, de manera que un complemento limita la captación y el metabolismo de otro, en un esfuerzo por proporcionar un modelo de selección natural mediante el cual los seres humanos puedan protegerse de las consecuencias toxicológicas de la sobredosis. Por ejemplo, la práctica de la técnica anterior enseña que los carotenoides y las vitaminas E o C son todos antioxidantes (electrófilos) y que estos productos naturales pueden combinarse en complementos para efectos biológicos aditivos. Sin embargo, la bibliografía reciente no ha confirmado esta práctica basándose en una suposición científica, porque se demostró que estos antioxidantes podían inhibir la captación de los demás e invalidar la inducción deseada de efectos biológicos (Inform 6(7):778-783, 1995; Zhang et al., J. Clin. Nutr. 62:1477S-1482S, 1995; Niki et al., Am. J. Clin. Nutr. 62:1322S-1326S,
1995).

Hay productos comerciales que se venden que tienen megadosis (es decir, niveles superiores a los dietéticos) de carotenoides, nicotinamida y zinc ofrecidos en combinación entre sí y que además se formulan con otros diversos productos naturales químicamente elucidados. A continuación se facilitan dos ejemplos:

Producto comercial I

("Radical Fighters®", Twin Laboratories, Inc., Ronkonkoma, NY 11779 EE.UU.)

Beta-caroteno (eq. de provitamina A)	12500 UI
Vitamina C	750 mg
Palmitato de ascorbilo	125 mg
Vitamina E (d-alfa-tocoferol)	250 UI
L-cisteina	250 mg
L-glutatión (reducido)	12,5 mg
Selenio (selenito)	100 mcg
Zinc (gluconato)	10 mg
Vitamina B-1	75 mg
Vitamina B-2	50 mg
Nicotinamida	50 mg
Niacina	25 mg
Vitamina B-5	250 mg
Vitamina B-6	62,5 mg
Vitamina B-12	150 mcg
Ácido fólico	200 mcg

(Continuación)

Biotina	75 mcg
PABA (ácido para-aminobenzoico)	150 mg
Inositol	100 mg
Colina	100 mg

Producto comercial II

(Vitaminas para mujeres, Bonne Forme, 4250 Hempstead Tpke, Suite 21, Bethpage, NY 11714, EE.UU.)

Vitamina A	5000 UI
Beta-caroteno	3 mg
Vitamina D-3	400 UI
Vitamina E	200 UI
Vitamina K	10 mcg
Vitamina C	500 mg
Vitamina B-1	10 mg
Vitamina B-2	10 mg
Vitamina B-6	50 mg
Niacina	50 mg
Ácido fólico	400 mcg
Vitamina B-12	50 mcg
Biotina	50 mcg
Ácido pantoténico	20 mg
Calcio	1000 mg
Magnesio	300 mg
Potasio	40 mg
Hierro	9 mg
Zinc	15 mg
Cobre	1 mg
Manganeso	5 mg
Yodo	50 mcg
Cromo	80 mcg
Selenio	50 mcg
Molibdeno	10 mcg

Sin embargo, estos productos comerciales no establecen ni aclaran que la combinación específica de carotenoides, nicotinamida y zinc sea eficaz en la reducción del daño en el ADN celular, la inducción o mejora de la reparación del ADN y la función inmunitaria. Por el contrario, tal como se demuestra más adelante, el solicitante del presente documento ha encontrado ahora que la administración de carotenoides, nicotinamida y zinc en combinación con otros nutrientes o medicinas naturales, tales como el Producto Comercial I citado anteriormente, no reduce el daño en el ADN celular, la inducción o la mejora de la reparación del ADN y la función inmunitaria, tal como se ha supuesto, pero no demostrado en la técnica anterior. Este descubrimiento también concuerda con la técnica anterior (Inform 6(7):778-783, 1995; Zhang et al., J. Clin. Nutr. 62:1477S-1482S, 1995; Nidi et al., Am. J. Clin. Nutr. 62:1322S-1326S, 1995) lo que ha confirmado que los productos naturales (por ejemplo, medicinas o nutrientes) que tienen modos similares de acción bioquímica han demostrado que bloquean la captación y la absorción entre ellos, dando como resultado así funciones biológicas alteradas. Se deduce entonces, aunque no se ha puesto en práctica en la técnica anterior, que no puede suponerse que el aporte complementario de una combinación a priori de productos naturales por encima de los niveles dietéticos dará como resultado efectos biológicos aditivos de cada producto administrado por separado sin establecer previamente la falta de inhibición de los productos naturales como aporte complementario en combinación.

El mecanismo exacto de acción de los carotenoides, tales como el beta-caroteno, no se entiende completamente pero en general se acepta científicamente que un mecanismo principal es eliminar el oxígeno derivado de los radicales libres producidos como subproductos del metabolismo o procedentes de exposiciones ambientales exógenas (Lieber, D.C., Ann. N.Y. Acad. Sci. 691:20-31, 1993; Bohm, F. et al., J. Photochem. Photobiol. 21(2-3):219-221, 1993; Regnault, C. et al., Ann. Pharmacotherapy 27(11):1349-1350, 1993). Como antioxidantes, puede esperarse que los carotenoides reduzcan o protejan frente al daño químico inducido en el ADN, ARN y las proteínas de las células por exposiciones ambientales tóxicas o errores metabólicos celulares endógenos que pueden dar como resultado en última instancia un estado de enfermedad. Por otro lado, la nicotinamida y las sales de zinc no poseen esta propiedad química, lo que da como resultado una función celular biológica mejorada.

La nicotinamida y su equivalente metabólico, el ácido nicotínico, (niacina, vitamina B3) o incluso el triptófano que es el precursor sintético de la niacina, es el principal precursor para la formación y el mantenimiento de la reserva celular de NAD (dinucleótido de nicotinamida y adenina) (Bernofsky, Mol. Cell. Biochem. 33:135-143, 1980; Olsson, A. et al., Biochem. Pharmacol. 45:1191-1200, 1993). El NAD es esencial para la producción del ATP (adenosina trifosfato) celular y el mantenimiento del potencial redox de la célula y también es el sustrato para la enzima de reparación del ADN, poli(ADP-ribosil-transferasa) (ADPRT). La privación de niacina disminuye las reservas de NAD significativamente tanto en las células en cultivo tisular (Jacobson, E. et al., IN: ADP Ribosylation Reactions (Poirier, G.G. y Moreau, P., eds.), págs. 153-162, Springer Verlag, Nueva York, N.Y., 1992), como en los sistemas animales (Zhang et al., J. Nutrí. 123:1349-1355, 1993) así como en seres humanos (Fu et al., J. Nutri. 119:1949-1955, 1989). Las células empobrecidas tienen un aumento de la sensibilidad al daño en el ADN y los niveles de producción de poli(ADP-ribosa) en las células en cultivo (Jacobson, E.L., mencionado anteriormente, 1992) o en hígado de rata (Rawling et al., J. Nutri. 124:1597-1603, 1994) fueron significativamente inferiores tras una deficiencia leve de nicotinamida. Por otro lado, cuando se administró niacina como un complemento a la nutrición habitual (es decir, por encima de los niveles dietéticos conocidos) la reserva de NAD aumentó y las células fueron menos sensibles a los radicales de oxígeno (Weitberg, A.B., Mutational Res. 216:197-201, 1989). Por tanto, es obvio a partir de esta revisión de la técnica anterior que el principal mecanismo de acción de la nicotinamida / niacina difiere del de los carotenoides y el zinc en que aumenta el potencial de la célula para realizar un metabolismo energético amplificando los suministros de reservas de NAD y ATP (es decir, estos compuestos bioquímicos son las fuentes de energía de los organismos vivos) lo que, a su vez, es útil para que las células, los tejidos y los órganos reduzcan el daño en el ADN, mejoren la reparación del ADN (es decir, poli(ADP-ribosilación)) y estimulen la función inmunitaria cuando es evidente la importancia del estado de enfermedad (Pero, R.W. et al., Biochimie 77:385-393, 1995).

El zinc difiere de los carotenoides y de la nicotinamida con respecto a su mecanismo de acción en que influye en el desarrollo de la enfermedad y en la función inmunitaria al ser un cofactor esencial en diversas funciones enzimáticas incluyendo la replicación, la reparación del ADN y la defensa antioxidante de las células. Se requiere zinc para la replicación celular y la actividad de la ADN polimerasa (Williams, R.O. et al., J. Cell Biol. 58:594-601, 1973). Hay dos dedos de zinc en el dominio de unión al ADN del gen de la poli(adenosina-difosfato-ribosil-transferasa) (ADPRT) y en otras proteínas de reparación del ADN (Dawat, P. et al., Microbiol. 141(Pt 2):411-417, 1995; Matsuda, T. et al., J. Biol. Chem. 270(8):4152-4157, 1995; Chiriccolo, M. et al., Mutation Res. 295(3):105-111, 1993) que contienen residuos de cisteína (es decir, un aminoácido) y si estos residuos de cisteína se oxidan en sus constituyentes de tiol, evitarían la unión del ADN y la participación en la reparación del ADN (Mazen et al., Nucleic Acid Res. 17:4689-4698, 1989; de Murcia, G. et al., BioEssays 13(9):455-462, 1989; Pero, R.W. et al., Biochimie 77:385-393, 1995; Althaus, F. et al., Mol. Cell. Biochem. 138(1-2):53-59, 1994). Además, la superóxido dismutasa es una enzima antioxidante que protege a las células del anión superóxido perjudicial porque este radical es un sustrato para la reacción enzimática que también requiere zinc como cofactor (Brunori, M. y Rotilio, G., Methods in Enzymology 105:22-35, 1984).

En resumen, aun cuando se ha demostrado que los carotenoides, la nicotinamida / niacina y el zinc tienen cierta utilidad habilitante en la célula y en modelos animales como agentes individuales en la prevención de ciertas enfermedades y en la estimulación de la función inmunitaria, ha habido una falta de datos correspondientes y sistemáticos en los seres humanos (Bodgen, J.D. et al., Amer. J. Clin. Nutri. 48:655-663, 1988; Walsh, C.T. et al., Environmental Health Perspectives 102 (Supl. 2): 5-46, 1994). Además, no es posible para un experto en la técnica predecir a priori si agentes con diferentes mecanismos de acción serán sinérgicos, aditivos o inhibitorios con respecto a la respuesta biológica que provocarán cuando se administren en combinación.

Sumario de la invención

La presente invención, en un primer aspecto, contempla ampliamente la provisión de una composición de materia para la administración a seres humanos o a otros animales que consiste esencialmente en una combinación de material de carotenoide, material de nicotinamida y material fuente de zinc y que está libre de otros principios activos. Mediante "que consiste esencialmente en" y "libre de otros principios activos" se quiere decir que la composición no contiene agentes nutritivos activos distintos al material de carotenoide, material de nicotinamida y material fuente de zinc, citados anteriormente. El término "agentes nutritivos activos" se emplea en el presente documento como una designación genérica para vitaminas, minerales y otras sustancias que sirven como antioxidantes, cofactores de antioxidantes o que, en cualquier caso, contribuyen a la prevención de enfermedades, la inhibición de daño en el ADN, la mejora en la capacidad de reparación del ADN y/o la estimulación de la función inmunitaria, tal como se han vendido hasta ahora en forma concentrada, aislada o combinada como complementos dietéticos y similares para el consumo de seres humanos y/o animales. En particular, el término "agentes nutritivos activos" incluye específicamente los componentes enu-
merados anteriormente de los dos productos identificados antes como Producto comercial I y Producto comercial II.

En otras palabras, entonces, la invención en este aspecto engloba composiciones que contienen material de carotenoide, material de nicotinamida y material fuente de zinc, y ningún otro agente nutritivo activo. Las composiciones de la invención pueden realizarse en formulaciones para la administración oral o, alternativamente, en formulaciones para la administración parenteral.

En la práctica ilustrativa o preferida de la invención, el material de carotenoide puede seleccionarse del grupo que consiste en alfa-caroteno, beta-caroteno, gamma-caroteno, licopeno y mezclas de los mismos; el material de nicotinamida puede seleccionarse del grupo que consiste en nicotinamida, niacina, triptófano y mezclas de los mismos; y el material fuente de zinc puede ser una o más sales de zinc.

Para la administración a seres humanos, el material de carotenoide, el material de nicotinamida y el material fuente de zinc pueden estar presentes en proporciones eficaces, en combinación, para mejorar la resistencia al daño en el ADN, mejorar la capacidad de reparación del ADN y estimular la función inmunitaria en un sujeto humano al que se administra la composición como una dosis diaria.

La invención también contempla el uso de una composición para complementar selectivamente la ingestión dietética de un ser humano u otro sujeto animal, en el que dicha composición consiste esencialmente en una combinación de material de carotenoide, material de nicotinamida y material fuente de zinc y está libre de otros principios activos.

Por tanto, en un sentido particular, la invención contempla el uso de material de carotenoide, material de nicotinamida y material fuente de zinc para la fabricación de una composición para mejorar la resistencia al daño en el ADN, mejorar la capacidad de reparación del ADN y estimular la función inmunitaria de un sujeto humano. En un ejemplo específico de intervalo de dosificación preferido actualmente para seres humanos, se administran diariamente en este método aproximadamente 100 mg de material de carotenoide, aproximadamente 100 mg de material de nicotinamida y aproximadamente 10 mg de material fuente de zinc.

Desde un punto de vista teórico, esta invención se basa en un principio de combinación de productos químicos que se sabe individualmente que poseen o bien propiedades preventivas del cáncer o estimuladoras del sistema inmunitario, en una formulación que contiene sólo componentes activos en los que al menos se sabe que un mecanismo de acción para cada componente activo es diferente de los mecanismos de acción conocidos de los otros componentes. Que el solicitante sepa, este principio no se ha reconocido hasta ahora en la técnica.

La invención supone el descubrimiento de que los productos naturales no deben combinarse en una medicina natural a menos que se pruebe que cada componente es aditivo para el efecto biológico global deseado y que una forma de conseguir este criterio de valoración es no combinar productos naturales que tengan modos similares de acción y, por tanto, rutas competitivas de absorción y excreción, sin probar primero la combinación de efectos aditivos. Es decir, la presente invención evita la captación y la absorción inhibidas de los productos naturales, obteniendo así efectos biológicos aditivos, mediante la combinación únicamente de productos naturales que tengan modos de acción diferentes bien definidos y, por tanto, potencialmente no competitivos, lo que es el caso, por ejemplo, con la combinación exclusiva de carotenoides + nicotinamida + zinc.

Por tanto, en particular, ahora se ha encontrado que cuando la combinación de carotenoides + nicotinamida + zinc según la invención se administró a seres humanos, hubo una reducción estadísticamente significativa en el daño oxidativo en el ADN celular, una mejora en la capacidad de reparación del ADN y una estimulación en la función inmunitaria. Estos datos apoyan que combinando estos agentes por encima de las concentraciones que se encuentran en la dieta normal y que tienen diferentes mecanismos de acción conocidos en la estimulación de la función inmunitaria, el tratamiento de combinación da como resultado un modelo más consistente y, por tanto, una influencia aditiva sobre el grado de respuesta biológica.

La práctica de esta invención supone el aporte complementario a seres humanos o animales, por ejemplo, mediante las vías de administración oral, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea o intramuscular de la combinación de carotenoides + nicotinamida / niacina + una sal apropiada de zinc a una dosis de esta combinación que supere el aporte dietético complementario normal. La práctica de la técnica anterior enseña que el aporte dietético complementario que contiene esta combinación, junto con el aporte complementario simultáneo de otros nutrientes y/o productos naturales no puede mejorar la función inmunitaria (Payette, H. et al., Am. J. Clin. Nutr. 52:927-932, 1990; Zhang et al., J. Clin. Nutr. 62:1477S-1482S, 1995) pero cuando se administran carotenoides (como Caroplex, C.E. Jamieson, Ltd., Ontario, Canadá), nicotinamida y una sal de zinc, solos en ausencia de otros complementos naturales por encima de los niveles dietéticos, por ejemplo, 100 mg, 100 mg y 10 mg mediante administración oral diaria durante un periodo de 7 semanas, respectivamente, se observó resistencia al daño oxidativo en el ADN celular y mejora en la reparación del ADN y en la función inmunitaria.

La evaluación clínica se determinó comparando la respuesta biológica de cada individuo antes y después del aporte complementario. De esta manera, cada individuo se convirtió en su propio control; por ejemplo, a los hombres se les realizaron mediciones en el nivel inicial de la resistencia al daño celular en el ADN, la mejora de la reparación del ADN y la estimulación de la función inmunitaria, una vez a la semana durante 4 semanas, y después se les administró un aporte complementario diariamente y se repitieron las mimas mediciones una vez a la semana durante las últimas 5 semanas de un periodo de intervención de 7 semanas. Las mediciones antes del aporte (es decir, n = 4) fueron los parámetros de respuesta biológica en el nivel inicial que iban a compararse con las mediciones después del aporte (es decir, n = 5). A un individuo no se le administró aporte complementario para tener un control para los individuos con aporte complementario. Los datos de este diseño experimental han enseñado que la resistencia al daño en el ADN celular, la mejora de la reparación en el ADN y la estimulación de la función inmunitaria se modulan todas significativamente por una combinación de carotenoides + nicotinamida + zinc, cuando se administra como una combinación farmacológica exclusiva por encima de los niveles dietéticos, pero no cuando se coadministra junto con otros nutrientes o aportes complementarios de productos naturales adicionales.

Características y ventajas adicionales de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada expuesta a continuación en el presente documento, junto con los dibujos adjuntos.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un gráfico de barras que representa una rotura de una cadena sencilla de ADN inducida por peróxido de hidrógeno 100 \muM, evaluado por elución alcalina, en HML (leucocitos mononucleares humanos), antes y después del aporte complementario de los productos naturales carotenoides + nicotinamida + zinc según la presente invención. Los datos se muestran como media y DE. *p < 0,05 en comparación con el valor antes del aporte complementario.

La figura 2 es un gráfico de barras que representa la reparación del ADN 30 minutos después de la inducción de la rotura de la cadena de ADN por peróxido de hidrógeno 100 \muM en HML, evaluado por elución alcalina, antes y después del aporte complementario de los productos naturales carotenoides + nicotinamida + zinc según la presente invención. Los datos se muestran como media y DE. *p < 0,05 en comparación con el valor antes del aporte complementario.

La figura 3 es un gráfico de barras que representa la reparación del ADN 60 minutos después de la inducción de la rotura de la cadena de ADN por peróxido de hidrógeno en HML, evaluado por elución alcalina, antes y después del aporte complementario de los productos naturales carotenoides + nicotinamida + zinc según la presente invención. Los datos se muestran como media y DE. *p < 0,05 en comparación con el valor antes del aporte complementario.

La figura 4 es un gráfico de barras que representa la actividad de poli-ADPRT en HML, antes y después del aporte complementario de los productos naturales carotenoides + nicotinamida + zinc según la presente invención. Los datos se muestran como media y DE. *p < 0,05 en comparación con el valor antes del aporte complementario.

La figura 5 es un gráfico de barras que representa la incorporación de [^{3}H]-timidina tras la inducción mitogénica de PHA (fitohemaglutinina) en HML, antes y después del aporte complementario de los productos naturales carotenoides + nicotinamida + zinc según la presente invención. Los datos se muestran como media y DE. *p < 0,05 en comparación con el valor antes del aporte complementario.

La figura 6 es un gráfico de barras que representa las concentraciones de NAD en eritrocitos humanos, antes y después del aporte complementario de los productos naturales carotenoides + nicotinamida + zinc según la presente invención. Los datos se muestran como media y DE. *p < 0,05 en comparación con el valor antes del aporte complementario.

La figura 7 es un conjunto de gráficos de barras que comparan el efecto in vivo del aporte complementario de carotenoides + nicotinamida + zinc según la invención ("CNZ"), y el complemento de Producto Comercial I ("CPI") mencionado anteriormente, sobre el daño en el ADN en leucocitos mononucleares humanos. El daño en el ADN se indujo mediante peróxido de hidrógeno 100 \muM, evaluado por elución alcalina. Los datos se expresan como la media en la columna y la DE mediante la barra de error (n = 4 a 5). * indica una diferencia significativa (p < 0,05, prueba de la t) en comparación con el nivel inicial correspondiente. \NAK Nota: El caso A no tuvo aporte complementario del Producto Comercial I debido a apendicitis aguda justo cuando comenzó el aporte complementario y no se extrajeron muestras de sangre en un plazo de 3 semanas tras el incidente.

La figura 8 es un conjunto de gráficos de barras que comparan el efecto in vivo del aporte complementario de carotenoides + nicotinamida + zinc según la invención ("CNZ"), y el complemento de Producto Comercial I ("CPI") mencionado anteriormente, sobre la reparación del ADN en leucocitos mononucleares humanos. La reparación del ADN se evaluó mediante elución alcalina 60 minutos después del daño en el ADN inducido mediante peróxido de hidrógeno 100 \muM. Los datos se expresan como la media en la columna y la DE mediante la barra de error (n = 4 a 5 para cada columna). * indica una diferencia significativa (p < 0,05, prueba de la t) en comparación con los niveles iniciales correspondientes. \NAK Nota: El caso A no tuvo aporte complementario del Producto Comercial I debido a apendicitis aguda justo cuando comenzó el aporte complementario y no se extrajeron muestras de sangre en un plazo de 3 semanas tras el incidente.

La figura 9 es un conjunto de gráficos de barras que comparan el efecto in vivo del aporte complementario de carotenoides + nicotinamida + zinc según la invención ("CNZ"), y el complemento de Producto comercial I ("CPI") mencionado anteriormente, sobre la estimulación de linfocitos humanos por PHA. Los resultados se expresan como el % del nivel inicial (media en la barra y DE en la barra de error). * indica una diferencia significativa (p < 0,05) en comparación con el nivel inicial correspondiente. \NAK Nota: El caso A no tuvo aporte complementario del Producto Comercial I debido a apendicitis aguda justo cuando comenzó el aporte complementario y no se extrajeron muestras de sangre en un plazo de 3 semanas tras el incidente.

Descripción detallada

En la realización específica descrita en detalle a continuación en el presente documento, esta invención incluye el uso de una combinación que consiste esencialmente en carotenoides + nicotinamida + gluconato de zinc (y ningún otro agente nutritivo activo) como un complemento oral, en y por encima de los niveles normales de estos componentes en la dieta, administrada diariamente para aumentar la resistencia al daño en el ADN celular, mejorar la reparación del ADN celular y estimular la capacidad de respuesta celular inmunitaria in vivo en un individuo. El diseño del estudio para demostrar esta invención se basó en combinar sustancias con propiedades conocidas para prevenir el cáncer y estimular la función inmunitaria pero con diferentes mecanismos de acción; por ejemplo, carotenoides = antioxidante electrófilo de radicales producidos endógenamente por las células o exógenamente por el entorno, nicotinamida = fuente amplificada de energía mediante el aumento de la producción de NAD o ATP, y zinc = un cofactor esencial para enzimas antioxidantes, replicativas y de reparación del ADN en las células. La hipótesis fue que puesto que ninguna de estas sustancias ha producido efectos constantes en seres humanos como un agente administrado individualmente, este defecto podría superarse cuando se administre en combinación porque estas sustancias podrían producir una respuesta biológica quimiopreventiva sistemáticamente aditiva debido a los modos de acción no competitivos en lugar de, por ejemplo, uno inhibido.

Se incluyeron en este estudio 4 hombres voluntarios sanos con edades comprendidas entre los 30 y los 40 años y que trabajaban en un entorno similar, para establecer la validez de esta invención. La evaluación inicial de las respuestas de los leucocitos mononucleares humanos (HML) antes del aporte complementario in vivo de (i) la resistencia al daño en el ADN celular determinada por elución alcalina de ADN, (ii) la mejora de la reparación del ADN determinada por la capacidad de reparación de una dosis normalizada de peróxido de hidrógeno y (iii) la estimulación de la función inmunitaria determinada por la estimulación mitogénica de la fitohemaglutinina (PHA) se llevaron a cabo, cada una, una vez a la semana durante 4 semanas consecutivas. A tres de los sujetos se les administró por vía oral carotenoides, nicotinamida y gluconato de zinc, tal como se describe más adelante, diariamente durante 7 semanas consecutivas y se determinó cada uno de los criterios de valoración de la respuesta biológica una vez a la semana durante las últimas 5 semanas. Un sujeto no recibió aporte complementario durante el periodo de intervención de 7 semanas, pero se extrajeron muestras y se le sometió al bioensayo para determinar los criterios de valoración de la respuesta biológica deseada consecutivamente una vez a la semana durante el periodo de las últimas 5 semanas y este sujeto sirvió como un control "sin aporte complementario". Los valores individuales para los periodos "antes" y "después" del aporte complementario se combinaron y se compararon estadísticamente entonces como grupos para la evaluación los efectos con el tratamiento o en ausencia del tratamiento.

Los fármacos utilizados se suministraron por C.E. Jamieson, Ltd. (Ontario, Canadá) como carotenoides = Caroplex como cápsulas de gelatina blanda de 100 mg, nicotinamida = comprimidos de 100 mg y gluconato de zinc = comprimidos de 10 mg, y la combinación de estas tres sustancias, que constituyen la realización de la presente invención, a veces se denomina más adelante en el presente documento como "CNZ". Caroplex es una fuente natural de carotenoides fabricada por el titular, procedente de aceite de palma que contiene beta-caroteno = 60%, alfa-caroteno = 34%, gamma-caroteno = 3% y licopeno = 3% (Iwasaki, R. y Murakoski, M., Inform 2(2):210-217, 1990). Estos tres fármacos se administraron juntos durante el mismo periodo mediante administración oral de lunes a domingo (diariamente) durante un periodo de 7 semanas. La conformidad fue siempre < 3 administraciones diarias perdidas por sujeto durante la fase de tratamiento.

Con el fin de probar la hipótesis de que los carotenoides, la nicotinamida y el zinc (CNZ) cuando se administran en combinación, pero que en presencia de otros complementos nutritivos o de medicina natural no darían como resultado un aumento en la resistencia al daño en el ADN celular o la mejora de la reparación del ADN y la función inmunitaria de un individuo, se les administró a los mismos individuos que recibieron aporte complementario con CNZ un periodo de "no intervención" durante 13 semanas, los valores iniciales se restablecieron tras un periodo de 4 semanas para los biomarcadores utilizados en el estudio de CNZ, se inició el aporte complementario oral del Producto Comercial I mencionado anteriormente (a menudo denominado más adelante en el presente documento como "CPI") durante 6 semanas consecutivas, junto con un control "sin intervención", y los biomarcadores se determinaron una vez a la semana durante las últimas 4 semanas. CPI contenía 20 componentes que incluían carotenoides, nicotinamida y zinc, y se complementaron diariamente a las concentraciones para cada componente individual tal como se indican en la tabla expuesta anteriormente con el encabezamiento "Producto Comercial I". El cumplimiento fue de nuevo siempre < 3 administraciones diarias perdidas por sujeto durante la fase de tratamiento, excepto para el caso A que tuvo apendicitis aguda justo al inicio de la intervención de CPI y, por tanto, este sujeto se convirtió en un control "sin intervención".

Cada semana se recogieron aproximadamente 20 ml de sangre venosa en dos vacutainers heparinizados (143 unidades U.S.P./tubo de 10 ml) y se separaron las muestras de HML, eritrocitos y plasma según el método descrito por Pero et al. (J. Int. Med 233:63-67, 1993). Los HML a una densidad de 2 x 10^{6} células/ml se suspendieron en medio RPMI 1640 enriquecido con 10% de plasma autólogo fresco. Este medio de cultivo se utilizó en todos los experimentos. Se prepararon cadenas sencillas de ADN rotas mediante elución alcalina, determinación de la actividad de poli-ADPRT y de la reserva de NAD mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y la respuesta mitogénica inducida por fitohemaglutinina (PHA) en HML para el análisis inmediatamente después de la extracción de las muestras de sangre. Las otras muestras no utilizadas se congelaron a –70ºC para análisis futuros.

El daño oxidativo en el ADN y la reparación del ADN se analizaron mediante elución alcalina utilizando HML expuestos en hielo a una dosis cero o habitual de H_{2}O_{2} 100 \muM durante 60 minutos y luego se permitió que las células se incubaran a 37ºC durante 0, 30 ó 60 minutos con el fin que se lleve a cabo la reparación del ADN. Se midió el daño y la reparación en el ADN en diferentes puntos de tiempo mediante elución alcalina tal como describen Kohn y sus colaboradores (en Friedberg, E.C. y Hanawalt, P. (eds.), DNA Repair: A Laboratory Manual of Research Procedures, Marcel Dekker, Nueva York, págs. 379-402, 1981) con modificaciones para medir el ADN no marcado por microfluorometría (Cesarone, C.F. et al., Anal. Biochem. 100:188-197, 1979).

La enzima de reparación del ADN, poli-ADPRT, se sometió a ensayo mediante el procedimiento de la técnica de células permeabilizadas de Berger con modificaciones tal como se ha descrito anteriormente (Pero et al., Carcinogenesis 10:1657-1664, 1989). Se midieron las actividades de poli-ADPRT, tanto en el estado fisiológico constitutivo como en el inducido, en 1 x 10^{6} HML expuestos o no a una dosis normalizada de H_{2}O_{2} 100 \muM a 37ºC durante 30 min y después las células se recogieron mediante centrifugación, se permeabilizaron y se determinó la actividad de poli-ADPRT mediante procedimientos radiométricos, tal como se describe en detalle en otra parte (Pero et al., Carcinogenesis 10:1657-1664, 1989).

Para las determinaciones de NAD mediante HPLC, se descongelaron gránulos empaquetados de eritrocitos congelados (500 \mul) en 600 \mul de ácido perclórico (PCA) 1,8 M en hielo. Tras la homogeneización y la adición de 25 \mul de timidina (dThd) 2,4 mM como patrón interno, las muestras se centrifugaron a 14.000 g para eliminar el material insoluble. El sobrenadante (0,5 ml) se neutralizó mediante la adición de 150 \mul de disolución de K_{2}CO_{3} 2 M. Tras otra centrifugación a 14.000 g, el sobrenadante estaba listo para su análisis por HPLC. Los compuestos químicos utilizados para las disoluciones tampón fueron de calidad analítica y el tampón de elución fue fosfato de potasio 150 mM, pH 6, que contenía 0-4% de metanol (v/v) (Jones, D.P., J. Chromatogr. 225:446-449, 1981). El tampón de elución se filtró a través de un filtro estéril de polisulfona 0,2 \muM (VacuCap, Gelman Sciences, Ann Arbor, MI) antes de su uso. El análisis de NAD se llevó a cabo en una columna C_{18} de 3 micras (83 m m x 4,3 mm de d. i., Perkin Elmer Corp. Norwalk, CT) con un sistema de cuatro bombas de Perkin Elmer (410 LC) que tiene un detector UV variable (LC-95) y un integrador (LCI-100). La separación inicial se obtuvo en un plazo < 12 min., cuando se analizó una disolución acuosa que contenía ADP-ribosa, AMP, NADP, NAM, NAD y dThd. Las condiciones generales de funcionamiento fueron las siguientes: velocidad de flujo = 1,0 ml/min; fase móvil = metanol al 1,4% durante 3,5 min. y al 4% durante 10 min.; temperatura = 20-25ºC; tiempo de reciclado entre series = 10 min.; detección a 254 nm. Se preparó una curva patrón a partir de las muestras de eritrocitos congelados que se incubaron durante 1,5 horas a 37ºC antes de la extracción con PCA, seguido por la adición de NAD 0-40 \muM. La concentración de NAD en las muestras se determinó como una función de la altura de pico del NAD dividida entre la altura de pico del patrón interno (dThd).

La respuesta mitogénica inducida por fitohemaglutinina (PHA) se sometió a ensayo utilizando 2 x 10^{5} HML incubados en placas de microcultivo que contenían 200 \mul de RPMI 1640 enriquecido con 10% de plasma autólogo y 6 \mul de PHA/ml(Gibco) a 37ºC y 5% de CO_{2} durante 4 días (Pero et al., Biochimie 77:385-393, 1995). Tras dos días adicionales más de incubación en presencia de [^{3}H]-timidina (concentración final de 6 Ci/mmol, 1 \muCi/ml), las células se recogieron y se sometieron a ensayo para determinar el contenido de material radiomarcado con [^{3}H]-timidina unida por 2 x 10^{5} HML.

Los ejemplos siguientes se facilitan con el fin de ilustrar la presente invención:

Ejemplo 1

Este ejemplo demuestra la eficacia de tratar sujetos por vía oral con carotenoides (100 mg como Caroplex) + nicotinamida (100 mg) + gluconato de zinc (10 mg) (CNZ) diariamente durante 7 semanas consecutivas y después analizar esta intervención para determinar la protección de los individuos frente a los efectos de daños en el ADN del daño oxidativo (por ejemplo, H_{2}O_{2} 100 \muM) en leucocitos mononucleares humanos (HML). Estos datos enseñan que los 3 sujetos que recibieron aporte complementario tal como se describió anteriormente tuvieron todos aumentos significativos (p < 0,05) en la capacidad de sus HML para resistir el daño en el ADN inducido por H_{2}O_{2}, mientras que el sujeto control que sólo tomó un aporte dietético complementario de estos agentes durante el periodo de intervención no resultaba afectado con respecto a este parámetro de respuesta biológica (figura 1).

Ejemplo 2

Este ejemplo describe la eficacia de tratar a sujetos por vía oral con carotenoides (100 mg como Caroplex) + nicotinamida (100 mg) + gluconato de zinc (10 mg) (CNZ) diariamente durante 7 semanas consecutivas, con el fin de mejorar la reparación del ADN de un individuo en los HML tratados in vitro con daño oxidativo del ADN (es decir, H_{2}O_{2} 100 \muM). Los resultados demostraron que los sujetos que recibieron aporte complementario tuvieron un aumento significativo (p < 0,05) en la reparación del ADN del daño en el ADN inducido por 100 \muM tras un tiempo de reparación del ADN de 30 min. y 60 min., mientras que el sujeto control que no recibió aporte complementario, que sólo tomó niveles dietéticos de estos agentes, no se alteró significativamente durante el periodo de intervención (figuras 2-3).

Ejemplo 3

Este ejemplo apoya los datos ya presentados en los ejemplos 1-2 y trata de la evaluación (cuantificación) de la enzima de reparación del ADN, poli-ADPRT, antes y después del aporte complementario individual diario por vía oral in vivo de carotenoides (100 mg como Caroplex), nicotinamida (100 mg) y gluconato de zinc (10 mg) (CNZ) durante 7 semanas consecutivas. Los datos indican que la actividad de poli-ADPRT mejoró hasta un grado mayor mediante la intervención que en el sujeto control que no recibió aporte complementario durante el periodo de intervención (figura 4). Aunque estos datos no alcanzan significación estadística, se suman al conocimiento ya enseñado en los ejemplos 1-2, que demostraron que esta intervención de fármacos produjo una reducción en el daño oxidativo en el ADN celular, y al mismo tiempo, las células podrían reparar el daño en el ADN mucho mejor.

Ejemplo 4

Este ejemplo describe la eficacia de tratar individuos con nicotinamida, cuando la nicotinamida (100 mg) se administró por vía oral diariamente durante 7 semanas consecutivas con carotenoides (100 mg como Caroplex) y gluconato de zinc (10 mg) (CNZ), cuando se evaluaron para determinar los efectos sobre las reservas de energía en forma de NAD. Los datos presentados en la figura 5 muestran claramente que el aporte complementario de nicotinamida ha aumentado significativamente la concentración celular de NAD de los eritrocitos y, por tanto, en comparación, la capacidad de reducir el daño en el ADN y mejorar la reparación del ADN en los HML, tal como se observó en los ejemplos 1-3 de este mismo estudio. También se ha demostrado que los eritrocitos son un buen indicador global del estado del NAD en las células nucleadas (Jacobson, E.L. et al., en: ADP-Ribosylation Reactions (Poirier, G.G. y Moreau, P., eds.), págs. 153-162, Springer-Verlag, Nueva York, Nueva York, 1992). Este ejemplo también enseña que la presencia de carotenoides y zinc en el aporte complementario no bloqueó ni inhibió la respuesta biológica de las reservas de NAD aumentadas que se habían observado en la bibliografía cuando se administró un aporte complementario de nicotinamida por sí sola.

Ejemplo 5

Este ejemplo supone la evaluación de la estimulación mitogénica por fitohemaglutinina (PHA) de los HML como una prueba de la función inmunitaria antes y después del aporte complementario por vía oral de carotenoides (100 mg como Caroplex), nicotinamida (100 mg) y gluconato de zinc (10 mg) (CNZ) durante 7 semanas consecutivas. Los datos demuestran que los individuos que recibieron el tratamiento de intervención tenían un aumento de la respuesta mitogénica inducida por PHA, tal como se evidencia por el aumento de la incorporación de [^{3}H]-timidina en los HML, en comparación con un sujeto que se evaluó mediante la prueba de la función inmunitaria durante las últimas 5 semanas del periodo de intervención, pero que no recibió ningún aporte complementario (control) (figura 6). Además, cuando estos datos se combinan con los datos presentados en los ejemplos 1-4, enseñan que cuando la función inmunitaria está aumentada, esto va en paralelo y se asocia mecanísticamente a una capacidad mejorada de los HML para resistir el daño oxidativo en el ADN (ejemplos 1, 4) y para mejorar la reparación del ADN (ejemplos 2, 3).

Ejemplo 6

Este ejemplo demuestra el efecto in vivo sobre el daño en el ADN en los HML tras la administración por vía oral de CNZ (carotenoides + nicotinamida + zinc) en relación con el Producto Comercial I (CPI, que contiene carotenoides + nicotinamida + zinc + otros 17 aportes complementarios) cuando se evaluó en los mismos individuos (figura 7). Aquí los datos demuestran que aunque el aporte complementario de CNZ dio como resultado una resistencia significativa a la inducción de daño en el ADN a partir de una dosis normalizada in vitro de peróxido de hidrógeno en los HML de los casos B y C en comparación con el control, el aporte complementario de CPI no tuvo tal efecto (es decir, en este material en comparación con los individuos etiquetados como control y caso A). Este experimento enseña que la presencia de otros productos naturales además de los carotenoides + nicotinamida + zinc en el aporte complementario limita la eficacia biológica en la resistencia celular al daño en el ADN para estos 3 compuestos administrados en combinación exclusiva.

Ejemplo 7

Este ejemplo muestra el efecto in vivo sobre la reparación del ADN en los HML tras la administración por vía oral de CNZ (carotenoides + nicotinamida + zinc en relación con CPI (carotenoides + nicotinamida + zinc + otros 17 aportes complementarios) cuando se evaluó en los mismos individuos (figura 8). El caso B establece que cuando el aporte complementario de CNZ mejoró significativamente la reparación del ADN, no hubo efecto correspondiente cuando el mismo individuo recibió un aporte complementario de CPI o ningún aporte complementario en absoluto (es decir, en este material en comparación con los individuos etiquetados como control y caso A). Este experimento enseña que la presencia de otros productos naturales además de los carotenoides + nicotinamida + zinc en el aporte complementario limita la eficacia biológica en la reparación del ADN para estos 3 compuestos administrados en combinación exclusiva.

Ejemplo 8

Este ejemplo muestra el efecto in vivo sobre la capacidad de respuesta inmunitaria en HML tratados in vitro con el mitógeno fitohemaglutinina (PHA), tras la administración por vía oral de CNZ (carotenoides + nicotinamida + zinc) en relación con CPI (carotenoides + nicotinamida + zinc + otros 17 aportes complementarios) cuando se evaluó en los mismos individuos (figura 9). El caso B establece que cuando el aporte complementario Nicoplex mejoró significativamente la estimulación de los HML por PHA, no hubo efecto correspondiente cuando el mismo individuo recibió un aporte complementario de CPI o ningún aporte complementario en absoluto (es decir, en este material en comparación con los individuos etiquetados como control y caso A). Este experimento enseña que la presencia de otros productos naturales además de los carotenoides + nicotinamida + zinc en el aporte complementario limita la eficacia biológica en las respuestas celulares inmunitarias para estos 3 compuestos administrados en combinación exclusiva.

Claims

1. Composición de materia para la administración a seres humanos u otros animales, que consiste esencialmente en una combinación de material de carotenoide, material de nicotinamida y material fuente de zinc y está libre de otros principios activos.

2. Composición según la reivindicación 1, en una formulación para la administración oral.

3. Composición según la reivindicación 1, en una formulación para la administración parietal.

4. Composición según la reivindicación 1, en la que dicho material de carotenoide se selecciona del grupo que consiste en alfa-caroteno, beta-caroteno, gamma-caroteno, licopeno y mezclas de los mismos.

5. Composición según la reivindicación 1, en la que dicho material de nicotinamida se selecciona del grupo que consiste en nicotinamida, niacina, triptófano y mezclas de los mismos.

6. Composición según la reivindicación 1, en la que dicho material fuente de zinc es una o más sales de zinc.

7. Composición según la reivindicación 6, en la que dicho material de carotenoide se selecciona del grupo que consiste en alfa-caroteno, beta-caroteno, gamma-caroteno, licopeno y mezclas de los mismos, y dicho material de nicotinamida se selecciona del grupo que consiste en nicotinamida, niacina, triptófano y mezclas de los mismos.

8. Composición según la reivindicación 1, en la que dicho material de carotenoide, material de nicotinamida y material fuente de zinc están presentes en proporciones eficaces, en dicha combinación, para mejorar la resistencia al daño en el ADN, mejorar la capacidad de reparación del ADN y estimular la función inmunitaria en un sujeto humano al que se administra la composición como una dosis diaria.

9. Uso de una composición para complementar selectivamente la ingestión dietética de un ser humano u otro sujeto animal, en el que dicha composición consiste esencialmente en una combinación de material de carotenoide, material de nicotinamida y material fuente de zinc y está libre de otros principios activos.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que la composición contiene aproximadamente 100 mg de material de carotenoide, aproximadamente 100 mg de material de nicotinamida y aproximadamente 10 mg de material fuente de zinc.

11. Uso de material de carotenoide, material de nicotinamida y material fuente de zinc para la fabricación de una composición para mejorar la resistencia al daño en el ADN, mejorar la capacidad de reparación del ADN y estimular la función inmunitaria de un sujeto humano, en el que dicha composición consiste esencialmente en una combinación de material de carotenoide, material de nicotinamida y material fuente de zinc y está libre de otros principios activos.