JP2023514182A - 抗ウイルス化合物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、デングを含むウイルス感染症を治療するための４’－フルオロメチルヌクレオシドを記載する。別の実施形態では、本開示は、医薬的に有効な量の本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬製剤を提供する。別の実施形態では、本開示は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む、方法を提供する。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年２月１８日に出願された「ＡＮＴＩＶＩＲＡＬ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ」と題された、米国仮特許出願第６２／９７８，１９９号に対する優先権の利益を主張し、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
（配列表）
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２１年２月１７日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、１２２５－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられており、８００バイトのサイズである。
フラビウイルス科ファミリーを含むウイルスは、例えば、ペストウイルス、フラビウイルス、及びヘプシウイルスを含む、少なくとも３つの区別可能な属を含む（Ｃａｌｉｓｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，７０，３７－４３）。ペスチウイルスは、ウシウイルス性下痢ウイルス（bovine viral diarrhea virus、ＢＶＤＶ）、古典的豚熱ウイルス（classical swine fever virus、ＣＳＦＶ、豚コレラ）、及びヒツジのボーダー病（ＢＤＶ）などの多くの経済的に重要な動物の疾患を引き起こすが、ヒト疾患でのそれらの重要性はより十分には特徴付けられていない（Ｍｏｅｎｎｉｇ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２，４８，５３－９８）。フラビウイルスは、デング熱及び黄熱などの重要なヒト疾患に関与しているが、ヘパシウイルスは、ヒトにおいてＣ型肝炎ウイルス感染症を引き起こす。フラビウイルス科のファミリーによって引き起こされる他の重要なウイルス感染症には、西ナイルウイルス（West Nile virus、ＷＮＶ）日本脳炎ウイルス（Japanese encephalitis virus、ＪＥＶ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マリーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルス、及びジカウイルスが含まれる。フラビウイルス科ウイルスファミリー由来の感染症の組み合わせは、世界中で重大な死亡率、罹患率、及び経済的損失を引き起こしている。したがって、フラビウイルス科ウイルス感染症のための効果的な治療を開発する必要がある。
ニューモウイルス科ウイルスは、多くの一般的なヒト及び動物疾患に関与するネガティブセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ニューモウイルス科ウイルスファミリーには、ヒト呼吸器多核体ウイルス（human respiratory syncytial virus、ＨＲＳＶ）及びヒトメタニューモウイルスが含まれる。ほとんどすべての小児は、２歳の誕生日までにＨＲＳＶ感染症を有しているであろう。ＨＲＳＶは、乳児期及び小児期における下気道感染症の主要な原因であり、感染したもののうちの０．５％～２％が入院を必要とする。
現在、ＨＲＳＶ感染症を予防するワクチンはない。モノクローナル抗体パリビズマブは、免疫予防に利用可能であるが、その使用は、高リスクの乳児、例えば、早期乳児又は先天性心臓若しくは肺疾患のいずれかを有する乳児に制限され、一般的な使用の費用は、多くの場合、法外である。加えて、ヌクレオシド類似体リバビリンは、ＨＲＳＶ感染症を治療するための唯一の抗ウイルス剤として承認されているが、有効性が限られている。したがって、抗ニューモウイルス科ウイルス感染症治療剤が必要とされている。
ウイルス感染症を治療するために有用なピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物の例は、米国特許出願公開第２０１２／０００９１４７（Ａ１）号（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．）、米国特許出願公開第２０１２／００２０９２１（Ａ１）（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．）、国際公開第２００８／０８９１０５（Ａ２）号（Ｂａｂｕ ｅｔ ａｌ．）、国際公開第２００８／１４１０７９（Ａ１）号（Ｂａｂｕ ｅｔ ａｌ．）、国際公開第２００９／１３２１３５（Ａ１）号（Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．）、国際公開第２０１０／００２８７７（Ａ２）号（Ｆｒａｎｃｏｍ）、国際公開第２０１１／０３５２３１（Ａ１）号（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．）、国際公開第２０１１／０３５２５０（Ａ１）号（Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．）、国際公開第２０１１／１５０２８８（Ａ１）号（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．）、国際公開第２０１２／０１２４６５号（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．）、国際公開第２０１２／０１２７７６（Ａ１）号（Ｍａｃｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．）、国際公開第２０１２／０３７０３８号（Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．）、国際公開第２０１２／０８７５９６（Ａ１）号（Ｄｅｌａｎｅｙ ｅｔ ａｌ．）、及び国際公開第２０１２／１４２０７５（Ａ１）号（Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。
したがって、効果的かつ許容可能な毒性プロファイルを有する、ＨＲＳＶ感染症などのニューモウイルス科ウイルス感染症、デングを含むフラビウイルス科感染症、及びＥＢＯＶ感染症を治療するための組成物及び方法が必要とされている。本開示は、これら及び他の必要性に対処する。
米国特許出願公開第２０１２／０００９１４７（Ａ１）号明細書 米国特許出願公開第２０１２／００２０９２１（Ａ１）号明細書 国際公開第２００８／０８９１０５（Ａ２）号 国際公開第２００８／１４１０７９（Ａ１）号 国際公開第２００９／１３２１３５（Ａ１）号 国際公開第２０１０／００２８７７（Ａ２）号 国際公開第２０１１／０３５２３１（Ａ１）号 国際公開第２０１１／０３５２５０（Ａ１）号 国際公開第２０１１／１５０２８８（Ａ１）号 国際公開第２０１２／０１２４６５号 国際公開第２０１２／０１２７７６（Ａ１）号 国際公開第２０１２／０３７０３８号 国際公開第２０１２／０８７５９６（Ａ１）号 国際公開第２０１２／１４２０７５（Ａ１）号
Ｃａｌｉｓｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，７０，３７－４３ Ｍｏｅｎｎｉｇ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２，４８，５３－９８
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023514182000001
 又はその医薬的に許容される塩であって、式中、
塩基が、以下であり、
Figure 2023514182000002
 Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ３が、－Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ａであり、
Ｒ３Ａが、Ｈ、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄであり、式中、
Ｒ３Ｄが、Ｃ６～１２アリール、又はＣ３～６シクロアルキルで任意選択で置換されたＣ１～６アルキルであり、
Ｒ４Ａが、Ｏであり、
Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃが、各々独立して、
（Ａ）－ＯＨ、
（Ｂ）－ＯＲ４Ｂ１（式中、Ｒ４Ｂ１が、Ｃ６～１２アリールである）、
（Ｃ）
Figure 2023514182000003
 （式中、
下付き文字ｍが、０、１、２、３、４、又は５であり、
各Ｒ４Ｄが、独立して、Ｃ１～６アルキルである）、
（Ｄ）
Figure 2023514182000004
 （式中、
Ｒ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２が、各々独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２がともに、オキソであり、
Ｒ４Ｇが、１～３個のＲ４Ｇ１で任意選択で置換されたＣ１～８アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＲ４Ｇ３で任意選択で置換された３～８員のヘテロシクリルであり、
各Ｒ４Ｇ１が、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１－５－ＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、又は１～３個のＲ４Ｇ９で任意選択で置換されたＣ３～８シクロアルキルであり、
各Ｒ４Ｇ３及びＲ４Ｇ９が、独立して、Ｃ１～６アルキルである）、又は
（Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））１－２－ＯＨであり、
Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂが、各々独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１～６アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、本開示は、以下である化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
Figure 2023514182000005
別の実施形態では、本開示は、医薬的に有効な量の本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬製剤を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、フラビウイルス科ウイルス感染症を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、フィロウイルス科ウイルス感染症を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法を提供する。
別の実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法を提供する。
別の実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法を提供する。
別の実施形態では、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ニューモウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態では、本開示は、例えば、フラビウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態では、本開示は、フィロウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおけるその治療で使用するための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおけるその治療で使用するための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、本開示は、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおけるその治療で使用するための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、本開示は、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおけるその治療で使用するための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを治療又は予防するための方法であって、治療有効量の本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含み、呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを治療又は予防するための医薬を製造するための方法であって、本開示の化合物又は医薬的に許容可能な塩が使用されることを特徴とし、呼吸状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化のヒトにおける治療又は予防のための医薬の製造のための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用であって、呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、使用を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてその治療又は予防に使用するための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩であって、呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
Ｉ．概論
本開示は、エボラ、ジカ、西ナイル、黄熱、デング、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＲＳＶなどのウイルス感染症の治療のための２’，３’－ジヒドロキシ－４’－フルオロメチルヌクレオシド及び関連化合物を提供する。
ＩＩ．定義
「アルキル」は、直鎖状又は分枝状の飽和一価炭化水素である。例えば、アルキル基は、１～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～１０アルキル）又は１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～８アルキル）又は１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～６アルキル）又は１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～４アルキル）を有し得る。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ，－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ，－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、及びオクチル（－（ＣＨ２）７ＣＨ３）が含まれるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」とは、アルキル基を結合点に連結する酸素原子を有するアルキル基：アルキル－Ｏ－を指す。アルキル基に関して、アルコキシ基は、Ｃ１～６などの任意の好適な数の炭素原子を有することができる。アルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ブトキシ、２－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。アルコキシ基は、以下に記載の様々な置換基で更に置換され得る。アルコキシ基は、置換又は非置換であり得る。
「ヒドロキシ」は、－ＯＨを指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）及びヨード（－Ｉ）を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、アルキルの１個以上の水素原子が、同じであっても異なっていてもよいハロ置換基によって独立して置き換えられている、本明細書で定義されるアルキルを指す。例えば、Ｃ１～４ハロアルキルは、Ｃ１～４アルキルの１個以上の水素原子がハロ置換基によって置き換えられている、Ｃ１～４アルキルである。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１－トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルが含まれるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」は、３～２０個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、例えば、例えば、３～１２個の環構成原子、例えば、３～１０個の環構成原子、若しくは３～８個の環構成原子、若しくは３～６個の環構成原子、若しくは３～５個の環構成原子、又は３～４個の環構成原子を有する、単一の飽和又は部分不飽和全炭素環を指す。「シクロアルキル」という用語はまた、飽和及び部分的不飽和全炭素縮合多環系（例えば、２つ、３つ、又は４つの炭素環式環を含む環系）を含む。したがって、シクロアルキルには、二環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びビシクロ［２．１．１］ヘキサンなどの約６～１２個の環構成炭素原子を有する二環式炭素環）、及び多環式炭素環（例えば、最大約２０個の環構成炭素原子を有する三環式及び四環式炭素環）などの多環式炭素環が含まれる。縮合多環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、又は架橋結合を介して互いに接続することができる。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペント－１－エニル、１－シクロペント－２－エニル、１－シクロペント－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、及び１－シクロヘキサ－３－エニルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」は、環内に少なくとも１個のヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、及び硫黄から選択される少なくとも１個の環構成ヘテロ原子）を有する単一の飽和若しくは部分不飽和非芳香族環又は非芳香族多環系を指す。別段で特定されない限り、ヘテロシクリル基は、３～約２０個の環構成原子、例えば、３～１２個の環構成原子、例えば３～１０個の環構成原子、又は３～８個の環構成原子、又は３～６個の環構成原子、又は３～５個の環構成原子、又は４～６個の環構成原子、又は４～５個の環構成原子を有する。したがって、この用語は、環内に約１～６個の環構成炭素原子、並びに酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される約１～３個の環構成ヘテロ原子を有する単一の飽和又は部分不飽和環（例えば、３、４、５、６、又は７員の環）を含む。複数の縮合環（例えば、二環式ヘテロシクリル）系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。複素環には、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、チエタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル、２－チア－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、４－アザスピロ［２．４］ヘプタニル、５－アザスピロ［２．４］ヘプタニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、環の少なくとも１つが芳香族である、単一の全炭素芳香環又は全炭素環縮合多環系を指す。例えば、いくつかの実施形態では、アリール基は、６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子、又は６～１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールはまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、他方の環が芳香族であってもよいし又は芳香族でなくてもよい、約９～２０個の炭素原子を有する縮合多環系（例えば、２つ、３つ、又は４つの環を含む環系）を含む。そのような縮合多環系は、縮合多環系の任意の炭素環部分上の１つ以上（例えば、１つ、２つ、又は３つ）のオキソ基で任意選択で置換される。縮合多環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、又は架橋結合を介して互いに接続することができる。特定の原子範囲員アリール（例えば、６～１０員のアリール）を参照する場合、原子範囲は、アリールの総環原子に対するものであることが理解されよう。例えば、６員のアリールには、フェニルが含まれ、１０員のアリールには、ナフチル及び１，２，３，４－テトラヒドロナフチルが含まれる。アリール基の非限定的な例には、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環内に炭素以外の少なくとも１つの原子を有する単一の芳香環を指し、原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される。「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１つのそのような芳香環を有する縮合多環系を含み、この縮合多環系は、下記で更に説明される。したがって、「ヘテロアリール」は、約１～６個の炭素原子の単一の芳香環、並びに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１～４個のヘテロ原子を含む。環が芳香族であることを条件として、硫黄原子及び窒素原子も酸化形態で存在し得る。例示的なヘテロアリール環系には、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、又はフリルが含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、縮合多環系（例えば、２、３又は４つの環を含む環系）を含み、上記で定義されるヘテロアリール基は、ヘテロアリール（例えば、１，８－ナフチリジニルを形成するため）、複素環（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニルを形成するため）、炭素環（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロキノリルを形成するため）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成するため）から選択される１つ以上の環と縮合して、縮合多環系を形成する。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香族環又は縮合多環系）は、ヘテロアリール環内に約１～２０個の炭素原子及び約１～６個のヘテロ原子を有する。そのような縮合多環系は、縮合環の炭素環又は複素環部分上の１つ以上の（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）オキソ基で任意選択で置換され得る。縮合多環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、又は架橋結合を介して互いに接続することができる。縮合多環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。ヘテロアリール又はヘテロアリールの縮合多環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子を含むヘテロアリール又はヘテロアリール縮合多環系の任意の好適な原子（例えば、窒素）にあり得ることを理解されたい。特定の原子範囲員ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール）を参照する場合、原子範囲は、ヘテロアリールの総環原子に対するものであり、炭素原子及びヘテロ原子を含むことも理解されたい。例えば、５員のヘテロアリールにはチアゾールが含まれ、１０員のヘテロアリールにはキノリニルが含まれる。例示的なヘテロアリールには、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キナゾリニル－４（３Ｈ）－オン、及びトリアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
「本開示の化合物」は、本明細書に開示される化合物を含み、例えば、本開示の化合物は、実施例の化合物を含む、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、又は（Ｉｎ）の化合物を含む。
「医薬的に有効な量」とは、所望の治療的又は医薬的に結果を提供する、本開示の化合物の製剤又は組み合わせにおける本開示の化合物の量を指す。
「薬学的に許容される賦形剤」には、ヒト又は飼育動物における使用が許容されるものとして米国食品医薬品局によって承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「治療」又は「治療する」又は「治療すること」とは、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。本開示の目的のために、有益な又は所望の結果には、症状の緩和及び／又は症状の程度の減少、及び／又は疾患若しくは状態に関連する症状の悪化の予防が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、「治療」又は「治療する」は、以下のａ）疾患若しくは状態を阻害すること（例えば、疾患若しくは状態から生じる１つ以上の症状を減少させること、及び／又は疾患若しくは状態の程度を減少させること）、ｂ）疾患又は状態に関連する１つ以上の症状の発症を遅延又は停止すること（例えば、疾患又は状態を安定化すること、疾患又は状態の悪化又は進行を遅延すること）、並びにｃ）疾患又は状態を緩和すること、例えば、臨床症状の退縮を引き起こすこと、疾患状態を改善すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、及び／又は生存期間を延長することのうちの１つ以上を含む。
「予防」とは、ウイルス感染症に罹患している患者における臨床疾患の進行を妨げるか、又は遅延させることを指す。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」又は「有効量」は、疾患を治療するために対象に投与された場合、疾患のそのような治療を行うのに十分な化合物の量を含む、所望の生物学的又は医学的応答を誘発するのに有効な量を指す。有効量は、化合物、疾患、及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重などに応じて変動する。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。当該技術分野において理解されるように、有効量は、１回以上の用量であり得、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために、単回用量又は複数回用量が必要とされ得る。有効量は、１つ以上の治療剤を投与する文脈において考えることができ、単一の薬剤は、１つ以上の他の薬剤と併用して、望ましい若しくは有益な結果が達成され得るか、又は達成される場合に、有効量で投与されると見なされ得る。任意の共投与される化合物の好適な用量は、任意選択で、化合物の併用作用（例えば、相加効果又は相乗効果）によって低減し得る。
本明細書で使用される場合、「共投与」は、単位投与量の１つ以上の追加の治療剤の投与前又は投与後の、単位投与量の本明細書に開示される化合物の投与を指し、例えば、１つ以上の追加の治療剤の投与の数秒、数分、又は数時間以内の、本明細書に開示される化合物の投与を指す。例えば、いくつかの実施形態では、単位用量の本開示の化合物を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に、単位用量の１つ以上の追加の治療剤を投与する。代替的に、他の実施形態では、単位用量の１つ以上の追加の治療剤を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に、単位用量の本開示の化合物を投与する。いくつかの実施形態では、単位用量の本開示の化合物を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１～１２時間）後に、単位用量の１つ以上の追加の治療剤を投与する。他の実施形態では、単位用量の１つ以上の追加の治療剤を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１～１２時間）後に、単位用量の本開示の化合物を投与する。本明細書に開示される化合物と１つ以上の追加の治療薬との共投与は、概して、本明細書に開示される化合物と１つ以上の追加の治療薬との、治療有効量の各剤が患者の体内に存在するような、同時投与又は連続投与を指す。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、及びプロドラッグも提供される。「薬学的に許容される」又は「生理学的に許容される」は、獣医学的又はヒトの医薬としての使用に好適な医薬組成物を調製するのに有用である化合物、塩、組成物、剤形、及び他の物質を指す。
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩として、又は遊離塩基として適切な場合に調製及び／又は製剤化され得る。医薬的に許容される塩は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を有する化合物の遊離塩基形態の非毒性塩である。これらの塩は、無機又は有機酸又は塩基に由来し得る。例えば、塩基性窒素を含有する化合物は、化合物を無機酸又は有機酸と接触させることによって、薬学的に許容される塩として調製され得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、オキサル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、及びマンデル酸塩が含まれる。他の好適な薬学的に許容される塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００６に見出される。
本明細書に開示される化合物の「医薬的に許容される塩」の例にはまた、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、ＮＸ４ ＋（式中、Ｘは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）などの適切な塩基に由来する塩が含まれる。ナトリウム塩又はカリウム塩などの塩基付加塩も含まれる。
本明細書に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物もまた提供され、ここで、炭素原子に結合した１～ｎ個の水素原子は、重水素原子又はＤによって置き換えられ得、ｎは、分子中の水素原子の数である。当該技術分野で既知であるように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。そのような化合物は、代謝に対する耐性を高めることができ、したがって、哺乳動物に投与される場合、本明細書に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。そのような化合物は、例えば、１個以上の水素原子が重水素によって置き換えられた出発材料を用いることによって合成される。
開示された化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが含まれる。陽電子放出同位体での置換、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎは、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（Positron Emission Topography、ＰＥＴ）研究において有用であり得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、又は（Ｉｎ）の同位体標識化合物は、一般に、以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、後述の実施例に記載されるものと類似のプロセスによって調製することができる。
本明細書に開示される実施形態の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－として、又はアミノ酸については（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。本開示は、すべてのそのような可能な異性体、並びにそれらのラセミ体形態及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製され得るか、又は従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化を使用して分割され得る。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（high pressure liquid chromatography、ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物）の分割を含む。本明細書に記載の化合物が、オレフィン性二重結合、又は他の幾何学的不斉中心を含有するとき、かつ別段特定されない限り、これらの化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性型も含まれることが意図される。化合物がそれらのキラル形態で表される場合、実施形態は、特定のジアステレオマー的又は鏡像異性的に濃縮された形態を包含するが、これらに限定されないことが理解される。キラリティが特定されていないが存在する場合、実施形態は、特定のジアステレオマー的若しくは鏡像異性的に濃縮された形態、又はそのような化合物のラセミ若しくはスカレミック混合物のうちのいずれかを対象とすることが理解される。本明細書で使用される場合、「スカレミック混合物」は、１：１以外の比での立体異性体の混合物である。
「ラセミ体」は、鏡像異性体の混合物を指す。混合物は、等しい又は等しくない量の各鏡像異性体を含み得る。
「立体異性体（stereoisomer）」及び「立体異性体（stereoisomers）」は、１つ以上の立体中心のキラリティが異なる化合物を指す。立体異性体には、鏡像異性体及びジアステレオマーが含まれる。化合物は、１つ以上の不斉中心又は非対称置換を有する二重結合を有する場合、立体異性体形態で存在し得、したがって、個々の立体異性体として、又は混合物として生成され得る。別段で示されない限り、記載は、個々の立体異性体及び混合物を含むことを意図している。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野で周知である（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２の第４章を参照されたい）。
「互変異性体」は、エノール－ケト及びイミン－エナミン互変異性体などのプロトンの位置において異なる化合物の代替形態、又はピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなどの環－ＮＨ－及び環＝Ｎ－の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性形態を指す。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。化学基の前部又は末端のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュを伴うか又は伴わずに示され得る。構造内の線を横切って引かれた波線は、基の結合点を示す。破線は、任意選択による結合を示す。化学的又は構造的に必要とされない限り、化学基が書き込まれる順序又は分子の残りの部分に結合している点によって方向は示されていないか、又は示唆されていない。例えば、基「－ＳＯ２ＣＨ２－」は、「－ＣＨ２ＳＯ２－」と同等であり、両方はいずれかの方向に接続され得る。同様に、例えば、「アリールアルキル」基は、基のアリール部分又はアルキル部分のいずれかにおいて分子の残りの部分に結合し得る。「Ｃｕ～ｖ」又は（Ｃｕ～Ｃｖ）などの接頭辞は、以下の基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル」又は「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は両方とも、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用の結果を指す。本明細書に記載の化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書に記載の化合物の水和物も提供される。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、ヒト体内への投与の際に、いくつかの化学的経路又は酵素経路に従って活性な薬物に変換される、薬物の誘導体を指す。
ＩＩＩ．化合物
本開示は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、及び（Ｉｎ）の化合物を記載する。
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023514182000006
 又はその医薬的に許容される塩であって、式中、
塩基が、以下であり、
Figure 2023514182000007
 Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ３が、－Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ａであり、
Ｒ３Ａが、Ｈ、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄであり、式中、
Ｒ３Ｄが、Ｃ６－１２アリール、又はＣ３－６シクロアルキルで任意選択で置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４Ａが、Ｏであり、
Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃが、各々独立して、
（Ａ）－ＯＨ、
（Ｂ）－ＯＲ４Ｂ１（式中、Ｒ４Ｂ１が、Ｃ６～１２アリールである）、
（Ｃ）
Figure 2023514182000008
 （式中、
下付き文字ｍが、０、１、２、３、４、又は５であり、
各Ｒ４Ｄが、独立して、Ｃ１～６アルキルである）、
（Ｄ）
Figure 2023514182000009
 （式中、
Ｒ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２が、各々独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２がともに、オキソであり、
Ｒ４Ｇが、１～３個のＲ４Ｇ１で任意選択で置換されたＣ１～８アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＲ４Ｇ３で任意選択で置換された３～８員のヘテロシクリルであり、
各Ｒ４Ｇ１が、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１－５－ＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、又は１～３個のＲ４Ｇ９で任意選択で置換されたＣ３～８シクロアルキルであり、
各Ｒ４Ｇ３及びＲ４Ｇ９が、独立して、Ｃ１～６アルキルである）、又は
（Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））１－２－ＯＨであり、
Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂが、各々独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１～６アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、塩基が、以下である。
Figure 2023514182000010
 いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、塩基が、以下である。
Figure 2023514182000011
 いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、塩基が、以下である。
Figure 2023514182000012
 いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、塩基が、以下である。
Figure 2023514182000013
 いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、塩基が、以下である。
Figure 2023514182000014
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ１及びＲ２が、各々、Ｈである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ１及びＲ２が、各々、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ１及びＲ２が、各々、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ１及びＲ２が、各々、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、メチル、エチル、又はイソ－プロピルである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉａ）によって表される。
Figure 2023514182000015
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（Ｉｃ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ３が、－Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａが、Ｈ、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄであり、Ｒ３Ｄが、Ｃ６～１２アリール、又はＣ３～６シクロアルキルで任意選択で置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（Ｉｃ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ３Ａが、Ｈである。いくつかの実施形態では、化合物は、式ａ（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（Ｉｃ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ３Ａが、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（Ｉｃ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ３Ａが、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄであり、Ｒ３Ｄが、Ｃ６～１２アリール、又はＣ３～６シクロアルキルで任意選択で置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（Ｉｃ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ３Ａが、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄであり、Ｒ３Ｄが、フェニル、又はＣ３～６シクロアルキルで任意選択で置換されたＣ１～３アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ３が、－Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａが、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄであり、Ｒ３Ｄが、フェニル、又はＣ３－６シクロアルキルで任意選択で置換されたＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ３が、－ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、若しくは（Ｉｄ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃは、各々独立して、
（Ａ）－ＯＨ、
（Ｂ）－ＯＲ４Ｂ１（式中、Ｒ４Ｂ１が、Ｃ６～１２アリールである）、
（Ｃ）
Figure 2023514182000016
 （式中、
下付き文字ｍが、０、１、２、３、４、又は５であり、
各Ｒ４Ｄが、独立して、Ｃ１～６アルキルである）、
（Ｄ）
Figure 2023514182000017
 （式中、
Ｒ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２が、各々独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２がともに、オキソであり、
Ｒ４Ｇが、１～３個のＲ４Ｇ１で任意選択で置換されたＣ１～８アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＲ４Ｇ３で任意選択で置換された３～８員のヘテロシクリルであり、
各Ｒ４Ｇ１が、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１－５－ＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、又は１～３個のＲ４Ｇ９で任意選択で置換されたＣ３～８シクロアルキルであり、
各Ｒ４Ｇ３及びＲ４Ｇ９が、独立して、Ｃ１～６アルキルである）、又は
（Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））１－２－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、若しくは（Ｉｄ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃが、各々独立して、
（Ｃ）
Figure 2023514182000018
 （式中、
下付き文字ｍが、０、１、２、３、４、又は５であり、
各Ｒ４Ｄが、独立して、Ｃ１～６アルキルである）、
（Ｄ）
Figure 2023514182000019
 （式中、
Ｒ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２が、各々独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２がともに、オキソであり、
Ｒ４Ｇが、１～３個のＲ４Ｇ１で任意選択で置換されたＣ１～８アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＲ４Ｇ３で任意選択で置換された３～８員のヘテロシクリルであり、
各Ｒ４Ｇ１が、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１－５－ＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、又は１～３個のＲ４Ｇ９で任意選択で置換されたＣ３～８シクロアルキルであり、
各Ｒ４Ｇ３及びＲ４Ｇ９が、独立して、Ｃ１～６アルキルである）、又は
（Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））１－２－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、若しくは（Ｉｄ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃが、各々独立して、
（Ａ）－ＯＨ、
（Ｂ）－ＯＲ４Ｂ１（式中、Ｒ４Ｂ１が、ナフチルである）、
（Ｃ）
Figure 2023514182000020
 （式中、
下付き文字ｍが、０又は１であり、
Ｒ４Ｄが、Ｃ１～６アルキルである）、
（Ｄ）
Figure 2023514182000021
 （式中、
Ｒ４Ｅ１が、Ｃ１～３アルキルであり、
Ｒ４Ｅ２が、Ｈであり、
Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２がともに、オキソであり、
Ｒ４Ｇが、１個のＲ４Ｇ１で任意選択で置換されたＣ１～８アルキル、Ｃ４～６シクロアルキル、又はＮ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を有し、１個のＲ４Ｇ３で任意選択で置換された４～６員のヘテロシクリルであり、
各Ｒ４Ｇ１が、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１－２－ＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、又は１個のＲ４Ｇ９で任意選択で置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、
各Ｒ４Ｇ３及びＲ４Ｇ９が、独立して、Ｃ１～３アルキルである）、又は
（Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））１－２－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｋ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ４Ｂが、
（Ｂ）－ＯＲ４Ｂ１（式中、Ｒ４Ｂ１が、ナフチルである）、又は
（Ｃ）
Figure 2023514182000022
 （式中、
下付き文字ｍが、０又は１であり、
各Ｒ４Ｄが、独立して、ｔ－ブチルである）、又は
（Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））１－２－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、若しくは（Ｉｆ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ４Ｃが、
（Ａ）－ＯＨ、又は
（Ｄ）
Figure 2023514182000023
 （式中、
Ｒ４Ｅ１が、メチルであり、
Ｒ４Ｅ２が、Ｈであり、
Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２がともに、オキソであり、
Ｒ４Ｇが、
各々がＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、Ｍｅ（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－、シクロプロピル、若しくは１－メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、２－エチル－ブチル、又は２－ｎ－プロピル－ペンチル、
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
各々がメチル、エチル、ｎ－プロピル、若しくはイソプロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである）である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、若しくは（Ｉｃ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂが、各々独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、若しくは（Ｉｃ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂが、各々独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）若しくは（Ｉｃ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ５Ｂが、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）若しくは（Ｉｂ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ５Ａが、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉｂ）によって表され、
Figure 2023514182000024
 式中、Ｒ３Ａが、Ｈであり、Ｒ５Ａが、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉｃ）によって表され、
Figure 2023514182000025
 式中、Ｒ３Ａが、Ｈであり、Ｒ５Ｂが、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉｄ）によって表される。
Figure 2023514182000026
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉｅ）によって表される。
Figure 2023514182000027
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉｆ）によって表される。
Figure 2023514182000028
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉｇ）によって表される。
Figure 2023514182000029
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉｈ）によって表される。
Figure 2023514182000030
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉｊ）によって表される。
Figure 2023514182000031
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉｋ）によって表される。
Figure 2023514182000032
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉｍ）によって表される。
Figure 2023514182000033
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、若しくは（Ｉｆ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ４Ｃが、以下である。
Figure 2023514182000034
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、若しくは（Ｉｆ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ４Ｃが、以下である。
Figure 2023514182000035
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、若しくは（Ｉｆ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ４Ｃが、以下である。
Figure 2023514182000036
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ４Ｇが、１～３個のＲ４Ｇ１で任意選択で置換されたＣ１～８アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＲ４Ｇ３で任意選択で置換された３～８員のヘテロシクリルであり、各Ｒ４Ｇ１が、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１－５－ＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、又は１～３個のＲ４Ｇ９で任意選択で置換されたＣ３～８シクロアルキルであり、各Ｒ４Ｇ３及びＲ４Ｇ９が、独立して、Ｃ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ４Ｇが、
各々がＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、Ｍｅ（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－、シクロプロピル、若しくは１－メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、２－エチル－ブチル、又は２－ｎ－プロピル－ペンチル、
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
各々がメチル、エチル、ｎ－プロピル、若しくはイソ－プロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ４Ｇが、
Ｍｅ（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－、シクロプロピル、若しくは１－メチルシクロプロピルで任意選択で置換されたメチル、
ブトキシで任意選択で置換されたエチル、
メトキシで任意選択で置換されたｎ－プロピル、
イソ－プロピル、ｎ－ブチル
ＯＨ、メトキシ、若しくはＣＦ３で任意選択で置換されたイソブチル、
ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、２－エチル－ブチル、２－ｎ－プロピル－ペンチル、
シクロブチル、シクロヘキシル、
Ｎ－メチル－ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ４Ｇが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、２－エチル－ブチル、２－ｎ－プロピル－ペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、Ｎ－メチル－ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ４Ｇが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、２－エチル－ブチル、又は２－ｎ－プロピル－ペンチルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ４Ｇが、イソプロピル、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、又は２－エチル－ブチルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ４Ｇが、イソ－プロピルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ４Ｇが、ｎ－ヘキサンである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ４Ｇが、２，２－ジメチル－ブチルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ４Ｇが、３，３－ジメチル－ブチルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、Ｒ４Ｇが、２－エチル－ブチルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、式中、
Ｒ１及びＲ２が両方とも、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、
Ｒ３が、－ＮＨ２であり、
Ｒ４Ｂが、
－ＯＰｈであり、
Ｒ４Ｃが、
Figure 2023514182000037
 であり、式中、
Ｒ４Ｇが、
各々がＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、Ｍｅ（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－、シクロプロピル、若しくは１－メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、２－エチル－ブチル、又は２－ｎ－プロピル－ペンチル、
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
各々がメチル、エチル、ｎ－プロピル、若しくはイソ－プロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、式（Ｉｎ）によって表され、
Figure 2023514182000038
 式中、
Ｒ１及びＲ２が両方とも、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、
Ｒ４Ｇが、
各々がＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、Ｍｅ（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－、シクロプロピル、若しくは１－メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、２－エチル－ブチル、又は２－ｎ－プロピル－ペンチル、
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
各々がメチル、エチル、ｎ－プロピル、若しくはイソ－プロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、化合物が、表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ、及び表１Ｄの化合物から選択される。
Figure 2023514182000039
Figure 2023514182000040
Figure 2023514182000041
Figure 2023514182000042
Figure 2023514182000043
Figure 2023514182000044
Figure 2023514182000045
Figure 2023514182000046
Figure 2023514182000047
Figure 2023514182000048
Figure 2023514182000049
Figure 2023514182000050
Figure 2023514182000051
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、化合物が、以下である。
Figure 2023514182000052
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、化合物が、以下である。
Figure 2023514182000053
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、化合物が、以下である。
Figure 2023514182000054
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、化合物が、以下である。
Figure 2023514182000055
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、化合物が、以下である。
Figure 2023514182000056
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）、又はその医薬的に許容される塩によって表すことができ、化合物が、以下である。
Figure 2023514182000057
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物又はその医薬的に許容される塩を提供し、化合物が、以下である。
Figure 2023514182000058
本明細書に記載の化合物のインビボ代謝産物はまた、そのような生成物が従来技術に対して新規でありかつ自明でない範囲で、本明細書の範囲に含まれる。そのような生成物は、主に酵素プロセスによる投与化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などをもたらし得る。したがって、その代謝産物を得るのに十分な期間、化合物を哺乳動物と接触させることを含む、プロセスによって生成された新規かつ明らかでない化合物が含まれる。そのような産物は、典型的には、放射性標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）化合物を調製し、化合物を検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）でラット、マウス、モルモット、サル、又はヒトなどの動物に非経口投与し、代謝が発生するのに十分な時間（典型的には約３０秒～３０時間）を可能にし、尿、血液、又は他の生物学的試料からその変換産物を単離することによって同定される。これらの生成物は、標識されているため、容易に単離することができる（他のものは、代謝産物中で生存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物構造は、従来の様式で、例えば、ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換産物は、インビボで別途見出されない限り、それ自体のＨＳＶ抗ウイルス活性を有しない場合であっても、化合物の治療用投与のための診断アッセイにおいて有用である。
代理胃腸分泌における化合物の安定性を決定するためのレシピ及び方法は既知である。化合物は、本明細書では、３７℃で１時間インキュベーションする際に、保護基の約５０モルパーセント未満が、代理腸液又は胃液中で脱保護される胃腸管において安定であると定義される。単純に、化合物は胃腸管に対して安定であるため、それらはインビボで加水分解できないことを意味しない。プロドラッグは、典型的には、消化器系で安定であるが、消化管腔、肝臓、肺若しくは他の代謝器官、又は一般に細胞内で親薬物に実質的に加水分解され得る。本明細書で使用される場合、プロドラッグは、経口送達に対する生物学的障壁を克服した後、親薬物を効率的に遊離させるように化学的に設計された化合物であると理解される。
ＩＶ．医薬製剤
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬的に有効な量の本開示の化合物、又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬製剤を提供する。本明細書では、医薬的に有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、及び（Ｉｎ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び／若しくはエステルと、医薬的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬製剤も提供される。
本明細書の化合物は、従来の担体及び賦形剤とともに製剤化される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含む。水性製剤は滅菌形態で調製され、経口投与以外による送達を意図する場合、一般に等張である。すべての製剤は、任意選択で、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記載されているものなどの賦形剤を含む。賦形剤には、アスコルビン酸及び他の酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストランなどの炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが含まれる。製剤のｐＨは、約３～約１１、例えば、約７～１０の範囲である。
活性成分を単独で投与することが可能であるが、それらを医薬製剤として提供することが好ましくあり得る。獣医使用及びヒト使用の両方のための製剤は、１つ以上の許容可能な担体及び任意選択により他の治療成分、特に本明細書で論じられる追加の治療成分とともに、上記で定義した少なくとも１つの活性成分を含む。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに対して生理学的に有害ではないという意味で「許容可能」である必要がある。
製剤は、前述の投与経路に好適なものを含む。製剤は、単位剤形で好都合に提供され得、任意の好適な方法によって調製され得る。技術及び製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の付属成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体若しくは微細な固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて製品を成形することによって調製される。
経口投与に好適な製剤は、各々が所定量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤、若しくは錠剤などの別個の単位として、散剤若しくは粒剤として、水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型液体乳剤若しくは油中水型液体乳剤として提供され得る。本発明の化合物はまた、ボーラス剤、舐剤、又はペースト剤として投与され得る。
錠剤は、任意選択で１つ以上の付属成分とともに、圧縮又は成形することによって作製され得る。圧縮錠剤は、好適な機械で、任意選択で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤と混合された、散剤又は粒剤などの流動性の良い形態の活性成分を圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化活性成分の混合物を好適な機械で成形することによって作製され得る。錠剤は、任意選択でコーティングされるか又は刻み目を入れられる場合があり、任意選択で、錠剤からの活性成分の徐放又は制御放出を提供するように製剤化される。
眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の感染症の場合、製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５～２０％ｗ／ｗ（０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなどの、０．１％ｗ／ｗの増分で０．１％～２０％の範囲の活性成分を含む）、好ましくは０．２～１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５～１０％ｗ／ｗの量の活性成分を含む、局所軟膏剤又はクリーム剤として適用される。軟膏剤中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかとともに使用され得る。代替的に、活性成分は、水中油型クリーム基剤を有するクリーム剤中で製剤化され得る。
必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、及びそれらの混合物を含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の罹患領域を通る活性成分の吸収又は浸透を促進する化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体が含まれる。
乳剤の油性相は、既知の成分から既知の方法で構成され得る。この相は、単に乳化剤（その他ではエマルジェント（emulgent）として既知である）を含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪若しくは油との混合物又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として機能する親油性乳化剤とともに含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。一緒に、安定剤を含む又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化蝋を構成し、この蝋は、油及び脂肪とともに、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基材を構成する。
製剤における使用に好適なエマルジェント及び乳剤安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
製剤のための好適な油又は脂肪の選択は、所望の化粧品特性を達成することに基づく。クリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏れを回避するために好適な稠度を有する、油っぽくない非染色性かつ洗浄可能な製品である必要がある。直鎖又は分枝鎖一塩基性又は二塩基性アルキルエステル、例えばジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２－エチルヘキシル、又はＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして既知である分枝鎖エステルの混合物が使用され得、最後の３つは好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて、単独で又は組み合わせて使用され得る。代替的に、白色軟パラフィン及び／若しくは流動パラフィン又は他の鉱油などの高融点脂質が使用される。
本明細書の製剤は、１つ以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤、及び任意選択で他の治療剤との組み合わせを含む。活性成分を含む医薬組成物は、意図される投与方法に好適な任意の形態であり得る。例えば、経口使用に用いる場合、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油懸濁液、分散性散剤若しくは粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、シロップ剤、又はエリキシル剤を調製することができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物を製造するための任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤を含む１つ以上の薬剤を含み得る。錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含む錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、又はアカシアなどの結合剤；並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされていない場合があるか、又は胃腸管内での崩壊及び吸着を遅延させ、それによって長期間にわたって持続的作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質は、単独で、又はワックスとともに用いられ得る。
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分がピーナッツ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油などの水性若しくは油性媒体と混合された硬質ゼラチンカプセル剤として提供され得る。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して活性材料を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム、及びアカシアガム、並びに分散剤又は湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含まれる。水性懸濁液はまた、エチル又はｎ－プロピルｐ－ヒドロキシ－ベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロース若しくはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤などの１つ以上の防腐剤を含み得る。
油性懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、又はココナツ油などの植物油中、又は流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁することによって製剤化され得る。経口用懸濁液は、蜜蝋、硬パラフィン、又はセチルアルコールなどの増粘剤を含み得る。上記のものなどの甘味剤及び香味剤は、口当たりの良い経口用調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存され得る。
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性散剤及び粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１つ以上の防腐剤と混合された活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記に開示されたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味料、香味剤、及び着色剤も存在し得る。
医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であり得る。油相は、オリーブ油又は落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤には、アカシアガム又はトラガカントガムなどの天然ガム、ダイズレシチンなどの天然に存在するホスファチド、脂肪酸に由来するエステル又は部分エステル、及びソルビタンモノオレエートなどのヘキシトール無水物、並びにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が含まれる。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含有し得る。シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトール、又はスクロースなどの甘味剤とともに製剤化され得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味剤、又は着色剤を含み得る。
医薬組成物は、滅菌された注射可能な水性又は油性懸濁液などの滅菌された注射可能な調製物又は静脈内用調製物の形態であり得る。この懸濁液は、上記の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能調製物又は静脈内用調製物はまた、１，３－ブタン－ジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤若しくは溶媒中の滅菌注射用溶液若しくは懸濁液であり得、又は凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒又は懸濁媒体として慣用的に使用され得る。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の刺激が少ない固定油を使用し得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用され得る。
単一の剤形を生成するために不活性成分と組み合わされ得る活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変動し得る。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、総組成物の約５～約９５％（重量：重量）で変化し得る適切かつ好都合な量の担体材料と配合された約１～１０００ｍｇの活性材料を含み得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な体積の注入を生じさせることができるように、溶液１ミリリットル当たり約３～５００μｇの活性成分を含み得る。
眼への局所投与に好適な製剤はまた、活性成分が活性成分の好適な担体、特に、水性溶媒に溶解又は懸濁されている、点眼薬を含む。活性成分は、そのような製剤中に、好ましくは、０．５～２０％、有利には０．５～１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
口内での局所投与に好適な製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中の活性成分を含むロゼンジ、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠、並びに好適な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが含まれる。
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバター又はサリチル酸塩を含む好適な塩基を有する坐剤として提供され得る。
肺内又は経鼻投与に好適な製剤は、例えば、０．１～５００ミクロンの範囲、例えば０．５、１、３０、３５ミクロンなどの範囲であり、これは、経鼻通路を通る急速吸入によって又は口を通る吸入によって投与されて、肺胞に到達する。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に好適な製剤は、従来の方法に従って調製され得、以下に記載されるように、ニューモウイルス科感染症の治療又は予防で従前に使用された化合物などの他の治療剤とともに送達され得る。
別の実施形態は、ニューモウイルス科感染症の治療及び潜在的に関連する細気管支炎を治療するのに好適である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む、新規であり、有効かつ安全な、非刺激性かつ生理学的に適合性の吸入可能な組成物を提供する。好ましい医薬的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、又はリン酸塩を含む無機酸塩であるが、それは、それらがより少ない肺刺激を生じさせ得るからである。好ましくは、吸入可能な製剤は、約１～約５μｍの空気力学的質量中央径（mass median aerodynamic diameter、ＭＭＡＤ）を有する粒子を含むエアロゾルで気管支内空間に送達される。好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、又は（Ｉｎ）の化合物は、ネブライザー、加圧定量吸入器（pressurized metered dose inhaler、ｐＭＤＩ）、又は乾燥粉末吸入器（dry powder inhaler、ＤＰＩ）を使用してエアロゾル送達用に製剤化される。
ネブライザーの非限定的な例には、アトマイジング（atomizing）ネブライザー、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、振動多孔質板（vibrating porous plate）ネブライザー、又は適応エアロゾル送達技術を利用するネブライザー（Ｄｅｎｙｅｒ，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ２０１０，２３ Ｓｕｐｐ １，Ｓ１－Ｓ１０）を含む同等のネブライザーが含まれる。ジェットネブライザーは、空気圧を利用して液体溶液を破壊してエアロゾル液滴にする。超音波ネブライザーは、液体を小さなエアロゾル液滴に剪断する圧電結晶によって機能する。加圧噴霧システムは、圧力下で溶液を小さな孔を通して押し進めて、エアロゾル液滴を生成する。振動多孔質板デバイスは、急速な振動を利用して、液体の流れを適切な液滴サイズに剪断する。
好ましい実施形態では、噴霧用の製剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、又は（Ｉｎ）の化合物の製剤を、必要なＭＭＡＤの粒子にエアロゾル化することができるネブライザーを使用して、主に約１μｍ～約５μｍのＭＭＡＤを含む粒子を含むエアロゾルで気管支内腔に送達される。最適に治療的に有効であり、かつ、上気道及び全身性の副作用を回避するために、エアロゾル化された粒子の大部分は、約５μｍを超えるＭＭＡＤを有してはならない。エアロゾルが５μｍより大きいＭＭＡＤを有する多数の粒子を含む場合、粒子は上気道に堆積され、炎症部位及び下気道の気管支収縮に送達される薬物の量を減少させる。エアロゾルのＭＭＡＤが約１μｍよりも小さい場合、粒子は吸入空気中に浮遊したままの傾向を有し、その後、呼息中に吐き出される。
本明細書の方法に従って製剤化及び送達される場合、噴霧用のエアロゾル製剤は、治療有効用量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、又は（Ｉｎ）の化合物を、ニューモウイルス科感染症を治療するのに十分なニューモウイルス科感染部位に送達する。投与される薬物の量は、治療有効用量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、又は（Ｉｎ）の化合物の送達の効率を反映するように調整される必要がある。好ましい実施形態では、水性エアロゾル製剤と噴霧、ジェット、加圧、振動多孔板、又は超音波ネブライザーとの組み合わせは、ネブライザーに応じて、ネブライザーに応じて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、又は（Ｉｎ）の化合物の投与用量の少なくとも約２０～約９０％、典型的には約７０％の、気道中への送達を可能とする。好ましい実施形態では、少なくとも約３０～約５０％の活性化合物が送達される。より好ましくは、約７０～約９０％の活性化合物が送達される。
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、乾燥吸入可能粉末として送達される。化合物は乾燥粉末製剤として気管支内投与されて、乾燥粉末吸入器又は定量吸入器を使用して、化合物の微粒子を気管支内空間に有効に送達する。ＤＰＩによって送達するために、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、又は（Ｉｎ）の化合物は、粉砕、噴霧乾燥、臨界流体加工、又は溶液からの沈殿によって、主に、約１μｍ～約５μｍのＭＭＡＤを有する粒子に加工される。約１μｍ～約５μｍのＭＭＡＤを含む粒子サイズを生成することができるジェットミル及び噴霧乾燥デバイス及び手順は、当該技術分野において周知である。一実施形態では、必要なサイズの粒子に加工する前に、賦形剤を式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、又は（Ｉｎ）の化合物に添加する。別の実施形態では、賦形剤は、例えば賦形剤としてラクトースを使用することによって、薬物粒子の分散を助けるために必要なサイズの粒子とブレンドされる。
粒子サイズ測定は、当該技術分野で周知のデバイスを使用して行われる。例えば、計量された用量及び乾燥粉末吸入器内のエアロゾルのためのデバイスを特徴とする、米国薬局方第６０１章内で具体的に引用されたものなどの多段式アンダーソンカスケードインパクター又は他の好適な方法。
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、又は（Ｉｎ）の化合物は、乾燥粉末吸入器又は他の乾燥粉末分散デバイスなどのデバイスを使用して乾燥粉末として送達される。乾燥粉末吸入器及びデバイスの非限定的な例には、米国特許第５，４５８，１３５号、米国特許第５，７４０，７９４号、米国特許第５７７５３２０号、米国特許第５，７８５，０４９号、米国特許第３，９０６，９５０号、米国特許第４，０１３，０７５号、米国特許第４，０６９，８１９号、米国特許第４，９９５，３８５号、米国特許第５，５２２，３８５号、米国特許第４，６６８，２１８号、米国特許第４，６６７，６６８号、米国特許第４，８０５，８１１号、及び米国特許第５，３８８，５７２号に開示されているものが含まれる。乾燥粉末吸入器には、２つの主要な設計がある。１つの設計は、薬物のリザーバーがデバイス内に配置され、患者がある用量の薬物を吸入チャンバに添加する、計量デバイスである。第２の設計は、個々の用量が別個の容器において製造されている工場計量デバイスである。両方のシステムは、１μｍ～約５μｍのＭＭＡＤの小さな粒子への薬物の製剤化に依存し、多くの場合、より大きな賦形剤粒子、例えば、これに限定されないがラクトースとの、共製剤化を伴う。薬物粉末を吸入チャンバに入れ（デバイス計測によるか、又は工場計量用量の破壊による）、患者の吸気流によってデバイスから口腔内への粉末が加速される。粉末経路の、非層流であるという特徴により、賦形剤－薬物凝集体の分解が引き起こされ、大きな賦形剤粒子の塊が喉の奥でそれらの固着を生じさせる一方、より小さい薬物粒子は肺の深部で堆積される。好ましい実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、本明細書に記載されている乾燥粉末吸入器のいずれかの種を使用して乾燥粉末として送達され、任意の賦形剤を除いた乾燥粉末のＭＭＡＤは、主に１μｍ～約５μｍの範囲である。
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、又は（Ｉｎ）の化合物は、定量吸入器を使用して乾燥粉末として送達される。定量吸入器及びデバイスの非限定的な例には、米国特許第５，２６１，５３８号、米国特許第５，５４４，６４７号、米国特許第５，６２２，１６３号、米国特許第４，９５５，３７１号、米国特許第３，５６５，０７０号、米国特許第３，３６１３０６号、及び米国特許第６，１１６，２３４号に開示されているものが含まれる。好ましい実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、定量吸入器を使用して乾燥粉末として送達され、任意の賦形剤を除いた乾燥粉末のＭＭＡＤは、主に１～約５μｍの範囲である。
膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて当技術分野で既知であるものなどの担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又は噴霧製剤として提供され得る。
非経口投与に好適な製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性及び非水性滅菌注入溶液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
製剤は、単位用量又は複数回用量容器、例えば密封アンプル及びバイアル中に提供され、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注射溶液及び懸濁液は、上記のような滅菌された散剤、粒剤、及び錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の、本明細書において上記で言及した１日用量若しくは単位１日サブ用量又はそれらの適切な小部分を含むものである。
製剤は、具体的に上記で言及した成分に加えて、問題の製剤の種類に関して当該技術分野で慣用的な他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に好適なものは香味剤を含み得ることを理解されたい。
活性成分の獣医学的担体とともに、上記で定義された少なくとも１つの活性成分を含む獣医学組成物が更に提供される。
獣医学的担体は、組成物を投与する目的で有用な材料であり、その他では不活性であるか又は獣医技術分野で許容可能であり、かつ、活性成分と適合性がある固体、液体、又は気体材料であり得る。これらの獣医学組成物は、経口的に、非経口的に、又は任意の他の所望の経路によって投与され得る。
本明細書における化合物は、活性成分として１つ以上の化合物を含む制御放出医薬製剤（「制御放出製剤」）であって、活性成分の放出が、より少ない頻度の投与を可能にするか、又は所与の活性成分の薬物動態若しくは毒性プロファイルを改善するように制御及び調節される、制御放出医薬製剤を提供するために使用される。
活性成分の有効用量は、少なくとも、治療される状態の性質、毒性、化合物が予防的に（低用量で）使用されるか又は活動性ウイルス感染症に対して使用されるかどうか、送達方法、及び医薬製剤に依存し、従来の用量漸増研究を使用して臨床医によって決定される。１日当たり約０．０００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、典型的には、１日当たり約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より典型的には、１日当たり約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇ体重、最も典型的には、１日当たり約０．０５～約０．５ｍｇ／ｋｇ体重であると予想することができる。例えば、体重約７０ｋｇのヒト成人の１日候補用量は、１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～５００ｍｇの範囲であり、単回用量又は複数回用量の形態をとり得る。
Ｖ．投与経路
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）又は（Ｉｎ）の化合物（本明細書では活性成分と称される）のうちの１つ以上は、治療される状態に適切な任意の経路によって投与される。好適な経路には、経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔及び舌下を含む）、膣、及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、及び硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変化し得ることが理解されよう。本明細書に開示される化合物の利点は、それらが経口的に生物学的に利用可能であり、経口投与することができることである。
本開示の化合物（本明細書では活性成分とも称される）は、治療される状態に適切な任意の経路によって投与することができる。好適な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、経皮、膣、及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、腫瘍内、髄腔内、及び硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変化し得ることが理解されよう。本明細書に開示されるある特定の化合物の利点は、それらが経口的に生物学的に利用可能であり、経口投与され得ることである。
本開示の化合物は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、又は少なくとも約１２ヶ月以上など、所望の期間又は持続時間にわたって、有効な投与計画に従って個人に投与され得る。一変形形態では、化合物は、個人の寿命の期間にわたって毎日又は断続的なスケジュールで投与される。
本開示の化合物の投与量又は投与頻度は、投与医師の判断に基づいて、治療の過程にわたって調整され得る。
化合物は、個人（例えば、ヒト）に有効量で投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物を１日１回投与する。
化合物は、経口又は非経口（例えば、静脈内）投与などの任意の有用な経路及び手段によって投与することができる。化合物の治療有効量には、１日当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、若しくは例えば約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、若しくは例えば１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重、若しくは例えば１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、若しくは例えば１日当たり約０．３ｍｇ～約３０ｍｇ、又は例えば１日当たり約３０ｍｇ～約３００ｍｇなどであり得る。
本開示の化合物は、本開示の化合物の任意の投与量（例えば、１ｍｇ～１０００ｍｇの化合物）で、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせることができる。治療有効量は、１用量当たり約１ｍｇ～１用量当たり約１０００ｍｇ、例えば１用量当たり約５０ｍｇ～１用量当たり約５００ｍｇ、又は例えば１用量当たり約１００ｍｇ～１用量当たり約４００ｍｇ、又は例えば１用量当たり約１５０ｍｇ～１用量当たり約３５０ｍｇ、又は例えば１用量当たり約２００ｍｇ～１用量当たり約３００ｍｇを含み得る。本開示の化合物の他の治療有効量は、１用量当たり約１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、又は約５００ｍｇである。本開示の化合物の他の治療有効量は、１用量当たり約１００ｍｇ、又は１用量当たり約１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３５０、４００、４５０、又は約５００ｍｇである。単回投与は、毎時間、毎日、又は毎週投与することができる。例えば、単回投与は、１、２、３、４、６、８、１２、１６時間毎に１回、又は２４時間毎に１回投与することができる。単回投与はまた、１、２、３、４、５、６日毎に１回、又は７日毎に１回投与することもできる。単回投与はまた、１、２、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与することもできる。いくつかの実施形態では、単回用量は、１週間毎に１回投与され得る。単回投与は、毎月１回投与することもできる。
本開示の化合物の他の治療有効量は、１用量当たり約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は約１００ｍｇである。
本開示の化合物の投与頻度は、個々の患者の必要性によって決定され、例えば、１日１回、１日２回又はそれ以上であり得る。ウイルス感染症を治療するために必要である限り、化合物の投与は継続する。例えば、化合物は、ウイルスに感染しているヒトに、２０日～１８０日の期間、又は例えば２０日～９０日の期間、又は例えば３０日～６０日の期間にわたって投与することができる。
投与は断続的であり得、患者が１日量の本開示の化合物を受ける数日以上の期間と、それに続く、患者が１日量の化合物を受けない数日以上の期間とを伴う。例えば、患者は、１日毎に又は週に３回、ある用量の化合物を受けることができる。再び例として、患者は、１～１４日の期間、ある用量の化合物を毎日受け、続いて、７～２１日の期間、患者はある用量の化合物を受けず、続いて、その後の期間（例えば、１日～１４日）、患者は再び１日量の化合物を受けることができる。化合物の交互する投与期間、続いて化合物の非投与は、患者を治療するために臨床的に必要とされる場合に繰り返すことができる。
一実施形態では、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１若しくは２つ、１～３つ、又は１～４つ）の追加の治療剤と組み合わせた、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物が提供される。
一実施形態では、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１若しくは２つ、１～３つ、又は１～４つ）の追加の治療剤と組み合わせた、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤と、を含む、キットが提供される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩は、１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の追加の治療剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩は、２つの追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩は、３つの追加の治療剤と組み合わされる。更なる実施形態では、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩は、４つの追加の治療剤と組み合わされる。１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の追加の治療剤は、同じ部類の治療剤から選択される異なる治療剤であり得、かつ／又は異なる部類の治療剤から選択され得る。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物が本明細書に記載の１つ以上の追加の治療剤と組み合わされる場合、組成物の成分は、同時又は連続レジメンとして投与される。連続的に投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、例えば経口投与のための固体剤形として、対象への同時投与のための単位剤形で１つ以上の追加の治療剤と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上の追加の治療剤と共投与される。
本開示の化合物の効果を延長するために、多くの場合、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶質又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次に、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポー注射可能製剤はまた、体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を封入することによって調製される。
ＶＩ．併用療法
本明細書で提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）の化合物及び組成物はまた、例えば、ニューモウイルス科、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、又はフィロウイルス科ウイルス感染症などのウイルス感染症の治療のための他の活性治療剤と組み合わせて使用される。
ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療のための併用療法
本明細書で提供される化合物及び組成物はまた、他の活性治療剤と組み合わせて使用される。ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、ニューモウイルス科ウイルス感染症、特に呼吸器多核体ウイルス感染症及び／又はメタニューモウイルス感染症に対して活性である。ＲＳＶに対して活性なこれらの他の活性治療剤の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４（ＲＳＶ６０４としても知られる）、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１、ＡＬＮ－ＲＳＶ０、ＡＬＸ－０１７１、及びそれらの混合物である。呼吸器多核体ウイルス感染症に対する活性な他の活性治療剤の他の非限定的な例には、ＡＫ－０５２９、ＲＶ－５２１、ＡＬＸ－０１７１、ＪＮＪ－５３７１８６７８、ＢＴＡ－５８５、及びプレサトビルなどの呼吸器多核体ウイルスタンパク質Ｆ阻害剤；ルミシタビン及びＡＬＳ－８１１２などのＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；抗Ｇタンパク質ｍＡｂなどの抗ＲＳＶ Ｇタンパク質抗体；ニトアゾキサニドなどのウイルス複製阻害剤が含まれる。
いくつかの実施形態では、他の活性治療剤は、ＭＶＡ－ＢＮ ＲＳＶ、ＲＳＶ－Ｆ、ＭＥＤＩ－８８９７、ＪＮＪ－６４４００１４１、ＤＰＸ－ＲＳＶ、ＳｙｎＧＥＭ、ＧＳＫ－３３８９２４５Ａ、ＧＳＫ－３００３８９－１Ａ、ＲＳＶ－ＭＥＤＩデルタＭ２－２ワクチン、ＶＲＣ－ＲＳＶＲＧＰ０８４－００ＶＰ、Ａｄ３５－ＲＳＶ－ＦＡ２、Ａｄ２６－ＲＳＶ－ＦＡ２、及びＲＳＶ融合糖タンパク質サブユニットワクチンを含むがこれらに限定されない、ＲＳＶの治療又は予防のためのワクチンであり得る。
メタニューモウイルス感染症に対する活性な他の活性治療剤の非限定的な例には、ＤＡＳ－１８１などのシアリダーゼモジュレーター、ＡＬＳ－８１１２などのＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、並びにＥＶ－０４６１１３などのメタニューモウイルス感染症の治療のための抗体が含まれる。
いくつかの実施形態では、他の活性治療剤は、ｍＲＮＡ－１６５３及びｒＨＭＰＶ－Ｐａワクチンを含むがこれらに限定されない、メタニューモウイルス感染症の治療又は予防のためのワクチンであり得る。
ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療のための併用療法
本明細書で提供される化合物及び組成物はまた、他の活性治療剤と組み合わせて使用される。ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症、特にエンテロウイルス感染症に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例は、プレコナリル、ＢＴＡ－７９８（バペンダビル）、並びにＷｕ，ｅｔ ａｌ．（米国特許第７，０７８，４０３号）及びＷａｔｓｏｎ（米国特許第７，１６６，６０４号）によって開示される他の化合物などのキャプシド結合阻害剤；ＤＡＳ－１８１などの融合シアリダーゼタンパク質；ＶＶＸ－００３及びＡＺＮ－００１などのキャプシドタンパク質ＶＰ１阻害剤；ＣＷ－３３などのウイルスプロテアーゼ阻害剤；ＧＳＫ－４８０及びＧＳＫ－５３３などのホスファチジルイノシトール４キナーゼベータ阻害剤；抗ＥＶ７１抗体である。
いくつかの実施形態では、他の活性治療剤は、ＥＶ７１ワクチン、ＴＡＫ－０２１、及びＥＶ－Ｄ６８アデノベクターベースのワクチンを含むがこれらに限定されない、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療又は予防のためのワクチンであり得る。
呼吸器感染症のための併用療法
ニューモウイルス科及びピコルナウイルス科ウイルス感染症の多くは、呼吸器感染症である。したがって、呼吸器症状及び感染後遺症を治療するために使用される追加の活性治療剤が、本明細書で提供される化合物と組み合わせて使用され得る。追加の薬剤は、好ましくは経口又は直接吸入によって投与される。例えば、ウイルス呼吸器感染症の治療のための本明細書で提供される化合物と組み合わせた他の好ましい追加の治療剤には、気管支拡張薬及びコルチコステロイドが含まれるが、これらに限定されない。
グルココルチコイド
１９５０年に喘息の治療として最初に導入されたグルココルチコイド（Ｃａｒｒｙｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ，２１，２８２－２８７，１９５０）は、この疾患に対して最も強力で一貫した有効な治療であり続けているが、それらの作用機序はまだ完全には理解されていない（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７５（１ Ｐｔ）１－１３，１９８５）。残念ながら、経口グルココルチコイド治療は、体幹の肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性、白内障形成の促進、骨ミネラル損失、及び心理的効果などの深刻な望ましくない副作用に関連し、それらのすべて、長期治療剤としての使用を制限する（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，１０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）。全身性の副作用に対する解決策は、ステロイド薬を炎症の部位に直接送達することである。経口ステロイドの重度の悪影響を軽減するために、吸入コルチコステロイド（Inhaled corticosteroids、ＩＣＳ）が開発されている。本明細書で提供される化合物と組み合わせて使用され得るコルチコステロイドの非限定的な例は、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン－２１－ブチレート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタソール、フロ酸モメタゾン、フルチカゾン、ＡＺＤ－７５９４、シクレソニド、又はそれらの医薬的に許容される塩である。
抗炎症剤
抗炎症カスケード機構を介して作用する他の抗炎症剤も、ウイルス呼吸器感染症の治療のための本明細書で提供される化合物と組み合わせた追加の治療剤として有用である。ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ－４、ＰＤＥ－５、又はＰＤＥ－７特異的）、転写因子阻害剤（例えば、ＩＫＫ阻害によりＮＦκＢを遮断する）、又はキナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ３８ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲ、又はＳｙｋを遮断する）などの「抗炎症性シグナル伝達モジュレーター」（本明細書ではＡＩＳＴＭと称される）は、これらの小分子が限られた数の共通の細胞内経路を標的とし、それらのシグナル伝達経路は、抗炎症治療介入の重要な点であるシグナル伝達経路を標的とするため、炎症のスイッチ・オフ（switching off）への論理的アプローチである（Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，２００６による総説を参照されたい）。これらの非限定的な追加の治療剤には、５－（２，４－ジフルオロ－フェノキシ）－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（２－ジメチルアミノ－エチル）－アミド（Ｐ３８Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ－７９７）、３－シクロプロピルメトキシ－Ｎ－（３，５－ジクロロ－ピリジン－４－イル）－４－ジフルオロメトキシ－ベンズアミド（ＰＤＥ－４阻害剤ロフルミラスト）、４－［２－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）－２－フェニル－エチル］－ピリジン（ＰＤＥ－４阻害剤ＣＤＰ－８４０）、Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－ピリジニル）－４－（ジフルオロメトキシ）－８－［（メチルスルホニル）アミノ］－１－ジベンゾフランカルボキサミド（ＰＤＥ－４阻害剤オグレミラスト）、Ｎ－（３，５－ジクロロ－ピリジン－４－イル）－２－［１－（４－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－オキソ－アセトアミド（ＰＤＥ－４阻害剤ＡＷＤ１２－２８１）、８－メトキシ－２－トリフルオロメチル－キノリン－５－カルボン酸（３，５－ジクロロ－１－オキシ－ピリジン－４－イル）－アミド（ＰＤＥ－４阻害剤Ｓｃｈ ３５１５９１）、４－［５－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メタンスルフィニル－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－ピリジン（Ｐ３８阻害剤ＳＢ－２０３８５０）、４－［４－（４－フルオロ－フェニル）－１－（３－フェニル－プロピル）－５－ピリジン－４－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－ブタ－３－イン－１－オール（Ｐ３８阻害剤ＲＷＪ－６７６５７）、４－シアノ－４－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシ－フェニル）－シクロヘキサンカルボン酸２－ジエチルアミノ－エチルエステル（ＰＤＥ－４阻害剤であるシロミラストの２－ジエチルエチルエステルプロドラッグ）、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）、及び４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－Ｎ－［４－メチル－３－（４－ピリジン－３－イル－ピリミジン－２－イルアミノ）－フェニル］－ベンズアミド（イマチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）が含まれる。
β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬
本明細書で提供される化合物とともに、ホルモテロール、アルブテロール、又はサルメテロールなどの吸入β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬を含む組み合わせも、好適であるが非限定的な、呼吸器ウイルス感染症の治療に有用な組み合わせである。
ホルモテロール又はサルメテロールなどの吸入β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬とＩＣＳとの組み合わせもまた、気管支収縮及び炎症（各々Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）及びＡｄｖａｉｒ（登録商標））の両方を治療するために使用される。本明細書で提供される化合物とともに、これらのＩＣＳ及びβ２－アドレナリン受容体アゴニストの組み合わせを含む組み合わせもまた、好適であるが非限定的な、呼吸器ウイルス感染症の治療に有用な組み合わせである。
β２アドレナリン受容体アゴニストの他の例は、ベドラドリン、ビランテロール、インダカテロール、オロダテロール、ツロブテロール、ホルモテロール、アベジテロール、サルブタモール、アルホルモテロール、レバルブテロール、フェノテロール、及びＴＤ－５４７１である。
抗コリン薬
肺気管支収縮の治療又は予防の場合、抗コリン薬が潜在的に使用可能であり、ひいては、ウイルス呼吸器感染症の治療のための本明細書で提供される化合物と組み合わせた追加の治療剤として有用である。これらの抗コリン薬には、ＣＯＰＤにおけるコリン作動性の度合いの制御においてヒトでの治療効果が示されている（Ｗｉｔｅｋ，１９９９）スムカリン受容体（特にＭ３サブタイプのもの）のアゴニスト、１－｛４－ヒドロキシ－１－［３，３，３－トリス－（４－フルオロ－フェニル）－プロピオニル］－ピロリジン－２－カルボニル｝－ピロリジン－２－カルボン酸（１－メチル－ピペリジン－４－イルメチル）－アミド、３－［３－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２－フェニル－プロピオニルオキシ］－８－イソプロピル－８－メチル－８－アゾニビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）、１－シクロヘキシル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イルエステル（ソリフェナシン）、２－ヒドロキシメチル－４－メタンスルフィニル－２－フェニル－酪酸１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イルエステル（Ｒｅｖａｔｒｏｐａｔｅ）、２－｛１－［２－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－５－イル）－エチル］－ピロリジン－３－イル｝－２，２－ジフェニル－アセトアミド（ダリフェナシン（ダリフェナシン））、４－アザ－１－イル－２，２－ジフェニル－ブチルアミド（ブゼピド（ブゼピド））、７－［３－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２－フェニル－プロピオニルオキシ］－９－エチル－９－メチル－３－オキサ－９－アゾニア－トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（オキシトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）、７－［２－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２，２－ジ－チオフェン－２－イル－アセトキシ］－９，９－ジメチル－３－オキサ－９－アゾニア－トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（チオトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）、ジメチルアミノ酢酸２－（３－ジイソプロピルアミノ－１－フェニル－プロピル）－４－メチル－フェニルエステル（トルテロジン－Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシネート）、３－［４，４－ビス－（４－フルオロ－フェニル）－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］－１－メチル－１－（２－オキソ－２－ピリジン－２－イル－エチル）－ピロリジニウム、１－［１－（３－フルオロ－ベンジル）－ピペリジン－４－イル］－４，４－ビス－（４－フルオロ－フェニル）－イミダゾリジン－２－オン、１－シクロオクチル－３－（３－メトキシ－１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イル）－１－フェニル－プロパ－２－イン－１－オール、３－［２－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２，２－ジ－チオフェン－２－イル－アセトキシ］－１－（３－フェノキシ－プロピル）－１－アゾニア－ビシクロ［２．２．２］オクタン（アクリジニウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）、又は（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－ジ－チオフェン－２－イル－酢酸１－メチル－１－（２－フェノキシ－エチル）－ピペリジン－４－イルエステル、レベフェナシン、臭化グリコピロニウム、臭化ウメクリジニウム、臭化チオトロピウム、臭化アクリジニウム、臭化ベンシクロキジウムが含まれるが、これらに限定されない。
粘液溶解剤
本明細書で提供される化合物及び本明細書で提供される組成物はまた、呼吸器感染症の感染及び症状の両方を治療するために粘液溶解剤と組み合わされ得る。粘液溶解剤の非限定的な例は、アンブロキソールである。同様に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、又は（Ｉｎ）の化合物は、呼吸器感染症の感染及び症状の両方を治療するために去痰薬と組み合わされ得る。去痰薬の非限定的な例は、グアイフェネシンである。
噴霧化高張食塩水は、肺疾患を有する患者の小気道の即時及び長期のクリアランスを改善するために使用される（Ｋｕｚｉｋ，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ２００７，２６６）。したがって、本明細書で提供される化合物はまた、特に、ニューモウイルス科ウイルス感染症が細気管支炎と合併したときに、噴霧化高張生理食塩水と組み合わされ得る。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物と高張生理食塩水との組み合わせはまた、上記の追加の薬剤のいずれかを含み得る。一実施形態では、約３％の噴霧化高張生理食塩水が使用される。
ＣＯＰＤの治療のための併用療法
本明細書で提供される化合物及び組成物はまた、他の活性治療剤と組み合わせて使用される。ＣＯＰＤの呼吸器悪化の治療の場合、他の活性治療剤には、ＣＯＰＤに対する他の活性剤が含まれる。これらの他の活性治療剤の非限定的な例には、ベンラリズマブ、メポリズマブなどの抗ＩＬ５抗体；ＡＺＤ－７９８６（ＩＮＳ－１００７）などのジペプチジルペプチダーゼＩ（dipeptidyl peptidase I、ＤＰＰ１）阻害剤；シプロフロキサシン塩酸塩などのＤＮＡギラーゼ阻害剤／トポイソメラーゼＩＶ阻害剤；ＲＰＬ－５５４などのＭＤＲ関連タンパク質４／ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase、ＰＤＥ）３及び４阻害剤；アイバカフトール、ＱＢＷ－２５１などのＣＦＴＲ刺激剤；ＲＢｘ－１００１７６０９などのＭＭＰ－９／ＭＭＰ－１２阻害剤；ＰＢＦ－６８０などのアデノシンＡ１受容体アンタゴニスト；ＳＢ－０１０などのＧＡＴＡ３転写因子阻害剤；ＡＳＭ－０２４などのムスカリン受容体モジュレーター／ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＢＩＯ－１１００６などのＭＡＲＣＫＳタンパク質阻害剤；マシチニブなどのキットチロシンキナーゼ／ＰＤＧＦ阻害剤；ロフルミラスト、ＣＨＦ－６００１などのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４阻害剤；ナミラリシブなどのホスホイノシチド－３キナーゼデルタ阻害剤；ＴＡ－２７０などの５－リポキシゲナーゼ阻害剤；バフェンテロールスクシネート、ＡＺＤ－８８７、臭化イプラトロピウムなどのムスカリン受容体アンタゴニスト／β２アドレナリン作動性アゴニスト；ＴＲＮ－１５７；エルドステインなどのエラスターゼ阻害剤；ＦＰ－０２５などのメタロプロテアーゼ－１２阻害剤；タデキニグアルファなどのインターロイキン１８リガンド阻害剤；ＣＫ－２１２７１０７などの骨格筋トロポニン活性化剤；アキュマピモド（acumapimod）などのｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤；ＣＮＴＯ－６７８５などのＩＬ－１７受容体モジュレーター；ダニリキシンなどのＣＸＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；ＰＯＬ－６０１４などの白血球エラスターゼ阻害剤；ＧＳＫ－２２５６２９４などのエポキシド加水分解酵素阻害剤；ＣＨＦ－６３３３などのＨＮＥ阻害剤；アビプタジルなどのＶＩＰアゴニスト；ＲＶ－１７２９などのホスホイノシチド－３キナーゼデルタ／ガンマ阻害剤；ＡＰＬ－１などの補体Ｃ３阻害剤；及びＡＭ－２１１などのＧタンパク質共役受容体－４４アンタゴニストが含まれる。
活性治療剤の他の非限定的な例にはまた、ブデソニド、脂肪細胞、一酸化窒素、ＰＵＲ－１８００、ＹＬＰ－００１、ＬＴ－４００１、アジスロマイシン、ガムネックス、ＱＢＫＰＮ、ピルビン酸ナトリウム、ＭＵＬ－１８６７、マンニトール、ＭＶ－１３０、ＭＥＤＩ－３５０６、ＢＩ－４４３６５１、ＶＲ－０９６、ＯＰＫ－００１８、ＴＥＶ－４８１０７、ドキソフィリン、ＴＥＶ－４６０１７、ＯｌｉｇｏＧ－ＣＯＰＤ－５／２０、Ｓｔｅｍｐｅｕｃｅｌ（登録商標）、ＺＰ－０５１、リジンアセチルサリシレートが含まれる。
いくつかの実施形態では、他の活性治療剤は、ＭＶ－１３０及びＧＳＫ－２８３８４９７Ａを含むがこれらに限定されない、ＣＯＰＤに対して活性であるワクチンであり得る。
デングウイルス感染症の治療のための併用療法
本明細書で提供される化合物及び組成物はまた、他の活性治療剤と組み合わせて使用される。フラビウイルス科ウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、フラビウイルス科ウイルス感染症、特にデング感染症に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例は、ＧＢＶ－００６などの宿主細胞因子モジュレーター；フェンレチニドＡＢＸ－２２０、ＢＲＭ－２１１；セルゴシビルなどのアルファ－グルコシダーゼ１阻害剤；モジパファントなどの血小板活性化因子受容体（platelet activating factor receptor、ＰＡＦＲ）アンタゴニスト；ＦＸ－０６などのカドヘリン－５／因子Ｉａモジュレーター；ＪＮＪ－８３５９などのＮＳ４Ｂ阻害剤；ＡＢＸ－２０２などのウイルスＲＮＡスプライシングモジュレーター；ＮＳ５ポリメラーゼ阻害剤；ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；及びＴＬＲモジュレーターである。
いくつかの実施形態では、他の活性治療剤は、ＴｅｔｒａＶａｘ－ＤＶ、Ｄｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）、ＤＰＩＶ－００１、ＴＡＫ－００３、生弱毒化デングワクチン、四価デング熱ワクチン、四価ＤＮＡワクチン、ｒＤＥＮ２デルタ３０－７１６９、及びＤＥＮＶ－１ＰＩＶを含むがこれらに限定されない、デング熱の治療又は予防のためのワクチンであり得る。
エボラウイルス感染症の治療のための併用療法
本明細書で提供される化合物及び組成物はまた、他の活性治療剤と組み合わせて使用される。フィロウイルス科ウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、フィロウイルス科ウイルス感染症、特にマールブルグウイルス、エボラウイルス、及びキューバ（Cueva）ウイルス感染症に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１、アミオダロン、ドロネダロン、ベラパミル、エボラ回復期血漿（Ebola Convalescent Plasma、ＥＣＰ）、ＴＫＭ－１００２０１、ＢＣＸ４４３０（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３，４－ジオール）、ＴＫＭ－エボラ、Ｔ－７０５モノホスフェート、Ｔ－７０５ジホスフェート、Ｔ－７０５トリホスフェート、ＦＧＩ－１０６（１－Ｎ，７－Ｎ－ビス［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３，９－ジメチルキノリノ［８，７－ｈ］キノロン－１，７－ジアミン）、ｒＮＡＰｃ２、ＯＳ－２９６６、ブリンシドフォビル、レムデシビル、ガリデシビル、ファビピラビル（Ｔ－７０５又はアビガンとしても既知である）、ＪＫ－０５などのＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＧＭＶ－００６などの宿主細胞因子モジュレーター、ＦＸ－０６などのカドヘリン－５／因子Ｉａモジュレーター、及びＲＥＧＮ－３４７０－３４７１－３４７９及びＺＭａｐｐなどのエボラの治療のための抗体である。
エボラに対する活性な他の非限定的な活性治療剤には、アルファ－グルコシダーゼ１阻害剤、カテプシンＢ阻害剤、ＣＤ２９アンタゴニスト、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング結合ノンインテグリン１（dendritic ICAM-3 grabbing nonintegrin 1）阻害剤、エストロゲン受容体アンタゴニスト、第ＶＩＩ因子アンタゴニストＨＬＡクラスＩＩ抗原調節因子、宿主細胞因子モジュレーター、インターフェロンアルファリガンド、ニュートラルアルファグルコシダーゼＡＢ阻害剤、ニーマン・ピックＣ１タンパク質阻害剤、核タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ補因子ＶＰ３５阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、組織因子阻害剤、ＴＬＲ－３アゴニスト、ウイルスエンベロープ糖タンパク質阻害剤、及びエボラウイルス侵入阻害剤（ＮＰＣ１阻害剤）が含まれる。
いくつかの実施形態では、他の活性治療剤は、ＶＲＣ－ＥＢＯＡＤＣ０７６－００－ＶＰ、アデノウイルスベースのエボラワクチン、ｒＶＳＶ－ＥＢＯＶ、ｒＶＳＶＮ４ＣＴ１－ＥＢＯＶＧＰ、ＭＶＡ－ＢＮ Ｆｉｌｏ＋Ａｄ２６－ＺＥＢＯＶレジメン、ＩＮＯ－４２１２、ＶＲＣ－ＥＢＯＤＮＡ０２３－００－ＶＰ、ＶＲＣ－ＥＢＯＡＤＣ０６９－００－ＶＰ、ＧａｍＥｖａｃ－ｃｏｍｂｉワクチン、ＳＲＣ ＶＢベクター、ＨＰＩＶ３／ＥｂｏＧＰワクチン、ＭＶＡ－ＥＢＯＺ、エボラ組換え糖タンパク質ワクチン、Ｖａｘａｒｔアデノウイルスベクター５ベースのエボラワクチン、ＦｉｌｏＶａｘワクチン、ＧＯＶＸ－Ｅ３０１、及びＧＯＶＸ－Ｅ３０２を含むがこれらに限定されない、エボラの治療又は予防のためのワクチンであり得る。
本明細書で提供される化合物及び組成物はまた、特定のＲＮＡ配列と塩基対二重鎖を形成することによって翻訳プロセスを妨げるように設計された合成アンチセンスオリゴヌクレオチド類似体である、ホスホルアミデートモルホリノオリゴマー（phosphoramidate morpholino oligomer、ＰＭＯ）と組み合わせて使用され得る。ＰＭＯの例には、ＡＶＩ－７２８７、ＡＶＩ－７２８８、ＡＶＩ－７５３７、ＡＶＩ－７５３９、ＡＶＩ－６００２、及びＡＶＩ－６００３が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される化合物及び組成物はまた、非経口液（デキストロース生理食塩水及び乳酸リンゲル液を含む）及び栄養、抗生物質（メトロニダゾール及びセファロスポリン抗生物質、例えば、セフトリアキソン及びセフロキシム）及び／又は抗真菌予防薬、解熱薬、及び鎮痛薬、制吐剤（メトクロプラミドなど）、及び／又は止瀉剤、ビタミン及びミネラルサプリメント（ビタミンＫ及び硫酸亜鉛を含む）、抗炎症剤（イブプロフェンなど）、鎮痛薬、並びに患者集団の他の一般的な疾患のための薬剤、例えば、抗マラリア剤（アルテメテル及びアルテスナート－ルメファントリン併用治療）、腸チフス（シプロフロキサシンなどのキノロン系抗生物質、アジスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質、セフトリアキソンなどのセファロスポリン系抗生物質、又はアンピシリンなどのアミノペニシリン）、又は細菌性赤痢を含む、フィロウイルス科ウイルス感染症を有する患者に提供される一般的なケアでの使用が意図される。
ＶＩＩ．ウイルス感染症を治療する方法
本開示は、本開示の化合物を使用して、呼吸器多核体ウイルス（respiratory syncytial virus、ＲＳＶ）、エボラ、ジカ、西ナイル、デング、ＨＣＶ、及びＨＢＶなどの様々な疾患を治療するための方法を提供する。本開示は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、又は（Ｉｎ）の化合物を使用して、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、エボラ、ジカ、西ナイル、デング、ＨＣＶ、及びＨＢＶなどの様々な疾患を治療するための方法を提供する。
パラミクソウイルス科
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩をパラミクソウイルス科ウイルスに感染した個人（例えば、ヒト）に投与することを含む、パラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための方法を提供する。パラミクソウイルス科ウイルスには、ニパウイルス及びパラインフルエンザウイルスが含まれるが、これらに限定されない。
ニューモウイルス科
いくつかの実施形態では、本開示は、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む、方法を提供する。ニューモウイルス科ウイルスには、呼吸器多核体ウイルス及びヒトメタニューモウイルスが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、呼吸器多核体ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、ヒトメタニューモウイルスウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ニューモウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、呼吸器多核体ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、ヒトメタニューモウイルスウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおけるその治療に使用するための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、呼吸器多核体ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、ヒトメタニューモウイルスウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＲＳＶ感染症を治療するための方法であって、呼吸器多核体ウイルスに感染した個人（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。典型的には、個人は、慢性呼吸器多核体ウイルス感染症に罹患しているが、ＲＳＶに急性感染したヒトを治療することは本開示の範囲内である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩を個人（例えば、ヒト）に投与することを含む、ＲＳＶ複製を阻害する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＲＳＶ感染に関連するウイルス負荷を低減するための方法であって、ＲＳＶに感染した個人（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含み、治療上有効な量が、個人におけるＲＳＶウイルス負荷を低減するのに十分である、方法を提供する。
本明細書でより十分に説明されるように、本開示の化合物は、１つ以上の追加の治療剤をＲＳＶに感染した個人（例えば、ヒト）に投与することができる。追加の治療剤は、本開示の化合物と同時に、又は本開示の化合物の投与前又は投与後に、感染した個人（例えば、ヒトに）に投与することができる。
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染症の治療又は予防に使用するための本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染症を治療又は予防するための医薬の製造のための本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）の化合物）、又はその医薬的に許容される塩が提供される。
本明細書でより十分に説明されるように、本開示の化合物は、１つ以上の追加の治療剤をＲＳＶに感染した個人（例えば、ヒト）に投与することができる。更に、いくつかの実施形態では、ＲＳＶを治療又は予防するために使用される場合、本開示の化合物は、ＲＳＶ併用薬、ＲＳＶワクチン、ＲＳＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ｔｏｌｌ様受容体（toll-like receptor、ＴＬＲ）モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、呼吸器多核体表面抗原阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＲＳＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、短鎖干渉ＲＮＡ（short interfering RNA、ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＲＳＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合性閉環状ＤＮＡ（covalently closed circular DNA、ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＲＳＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質モジュレーター、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（phosphatidylinositol 3-kinase、ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（indoleamine-2,3-dioxygenase、ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ－１、ブルトン型チロシンキナーゼ（bruton’s tyrosine kinase、ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＲＳＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、及び他のＲＳＶ薬からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ以上）の追加の治療薬とともに投与され得る。
ピコルナウイルス科
いくつかの実施形態では、本開示は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む、方法を提供する。ピコルナウイルス科ウイルスは、ヘルパンギーナ、無菌性髄膜炎、風邪様症候群（ヒトライノウイルス感染症）、非麻痺性ポリオ様症候群、流行性胸膜痛（一般的には流行して発生する急性の発熱性感染症）、手足口病、小児及び成人膵炎、及び重篤な心筋炎を含む、異種の感染群を引き起こすエネテロウイルスである。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてその治療に使用するための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である。
フラビウイルス科
いくつかの実施形態では、本開示は、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む、方法を提供する。代表的なフラビウイルス科ウイルスには、デング、黄熱、西ナイル、ジカ、日本脳炎ウイルス、Ｃ型肝炎（Hepatitis C、ＨＣＶ）、及びＢ型肝炎（Hepatitis B、ＨＢＶ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、デングウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、黄熱ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、西ナイルウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、ジカウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、日本脳炎ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、例えば、フラビウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、デングウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、黄熱ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、西ナイルウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、ジカウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおけるその治療に使用するための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、デングウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、黄熱ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、西ナイルウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、ジカウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症である。
フィロウイルス科
いくつかの実施形態では、本開示は、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む、方法を提供する。代表的なフィロウイルス科ウイルスには、エボラ及びマールブルグが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルス感染症は、エボラウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、フィロウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルス感染症は、エボラウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてその治療に使用するための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルス感染症は、エボラウイルス感染症である。
ＶＩＩＩ．ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防方法
本開示の化合物はまた、ウイルス感染症による呼吸状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを治療又は予防するために使用することができる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、又は（Ｉｎ）の化合物はまた、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを治療又は予防するために使用することができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを治療又は予防するための方法であって、治療有効量の本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含み、呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスの投与によって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを治療又は予防するための方法であって、治療有効量の本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含み、呼吸器状態が、喘息である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを治療又は予防するための医薬を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とし、呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを治療又は予防するための医薬を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とし、呼吸器状態が、喘息である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化のヒトにおける治療又は予防のための医薬の製造のための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用であって、呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、使用を提供する。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化のヒトにおける治療又は予防のための医薬の製造のための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用であって、呼吸器状態が、喘息である、使用を提供する。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおけるその治療又は予防に使用するための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩であって、呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおけるその治療又は予防に使用するための、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩であって、呼吸器状態が、喘息である、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる。
ＩＸ．実施例
略語。ある特定の略語及び頭字語は、実験の詳細を説明する際に使用される。これらのほとんどは当業者によって理解されるが、表１は、これらの略語及び頭字語の多くのリストを含む。
Figure 2023514182000059
「Ｐ＊」の表記を使用する化合物構造は、その位置での特定の立体化学が割り当てられていない単離された（Ｒ）又は（Ｓ）異性体を指す。
Ａ．中間体
中間体１．（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチル－４－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチルアセテート
Figure 2023514182000060
無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（７－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＳ）－６，６－ｂｉｓ９ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）カーバメート（国際公開第２０１５０６９９３９号；１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及びノボザイム４３５（５０ｍｇ、５０％ｗ／ｗ）の溶液に、酢酸ビニル（０．０３ｍｌ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で７時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酵素をＴＨＦで繰り返し洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４７８．９２［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．９６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。
中間体２．（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチル－４－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチルアセテート
Figure 2023514182000061
ジクロロメタン（１Ｍ、１．４６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）中のトリフルオロメタンスフフロン酸無水物の溶液に、ジクロロメタン（３．６７ｍＬ）中の中間体１（３５０ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３００ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。２０分後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１０．７９［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．５１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。
中間体３．（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－（フルオロメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチルアセテート
Figure 2023514182000062
テトラヒドロフラン（１Ｍ、２．８７ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の粗中間体２の溶液（３５０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）に室温で添加した。４時間後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中の０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｂｒ ｓ，１２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４８０．９７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。
中間体４．（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－（フルオロメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール
Figure 2023514182000063
水（０．６ｍＬ）及びジオキサン（２．４ｍＬ）中の中間体３（１８９ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に加熱した。４時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ炭酸カリウム溶液（１ｍＬ）を室温で混合物に添加した。１．２５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝３１．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝３３．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３３９．２４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。
中間体５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール
Figure 2023514182000064
濃塩酸水溶液（１２Ｎ、０．１７２ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中の中間体４（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。４５分後、得られた混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和して、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｅｎｉ Ｃ１８ ５ｕＭ １１０Å １００×３０ｍｍカラム、５～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．７４（ｍ，１．５Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３７．６７（ｔ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝２９９．２０［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．４８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．１０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
中間体６．２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000065
テトラヒドロフラン（１８．７５ｍＬ）を、中間体４（１．５ｇ、４．４３３ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ１（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０（５），ｐｐ１６４８－１６６１；２．１９７ｇ、４．８７７ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（０．６３３ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９３１ｍＬ、１１．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５０℃で２時間後、反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（２×１００ｍＬ）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン中の０～２０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、中間体を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６５０．２８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．７４分；ＬＣシステム：Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１１００μｌ／分で、０分～１．６分２～１００％アセトニトリル、１．６分～１．８分１００％アセトニトリル、１．８０分～１．９０分１００％～２％アセトニトリル、１．９０分～２．２０分２％アセトニトリル。
Ｂ．化合物
実施例１．２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000066
アセトニトリル（０．４ｍＬ）を中間体４（２７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ１（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０（５），ｐｐ１６４８－１６６１；３６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５０℃に１０分間加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃塩酸水溶液（０．０９３ｍＬ）を滴加した。３０分後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中の０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－３．８７（ｍ，３Ｈ），１．４８（ａｐｐ ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３９－１．２７（ｍ，７Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．７９（ｔ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．５３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１０．３２［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例２．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル三リン酸ナトリウム
Figure 2023514182000067
０℃のＰＯ（ＯＭｅ）３（０．５ｍＬ）中の中間体５（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、その時点で、ＡＣＮ（０．５ｍＬ）中のピロリン酸トリブチルアンモニウム（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてトリブチルアミン（０．１４ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で撹拌し、イオン交換ＨＰＬＣによってモニタリングした。１時間後、反応物を重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液（１Ｍ、８ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで濃縮し、水とともに２回共蒸発させた。残渣を水（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（４００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を濃縮した。残渣を水（約２ｍＬ）に溶解し、Ｃ１８カラムに充填し、水で溶出した。生成物を含む画分を合わせ、ＨＣｌ（１Ｎ、１５０ｕＬ）で酸性化し、約４ｍＬの体積まで濃縮し、イオン交換カラムに充填し、水、次いで１０～４０％重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液（１Ｍ）－Ｈ２Ｏで溶出した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ、０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を約０．２ｍＬの体積まで濃縮し、水で溶出するＣ１８カラムによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，水－ｄ２）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．８２－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，水－ｄ２）δ－５．７４（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ），－１１．１０（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ），－２１．６８（ｔ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５３８．８８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．４５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。イオン交換ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．３０３分；イオン交換０～８０Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水／０．５Ｍ ＴＥＡＢ、１４分の勾配；１ｍＬ／分。
実施例３．ネオペンチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000068
ネオペンチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（２０．６１ｇ、０．１０９ｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、２，２－ジメチルプロパン－１－オール（８ｇ、０．０９１ｍｏｌ）を添加し、続いてＥＤＣＩ（１８．３２ｇ、０．１１８ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６．６３ｇ、０．１３６ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物をジクロロメタン及び水で希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製を行って、中間体化合物Ｄ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2023514182000069
（Ｓ）－１－（ネオペンチルオキシ）－１－オキソプロパン－２－アミニウムクロリド。ネオペンチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（１７．４５ｇ、０．０６７ｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１７５ｍＬ）及びジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（８４．１１ｍＬ、０．３３６ｍｏｌ）に溶解した。反応物を周囲温度で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとともに共蒸発させた。得られた残渣を高真空下に一晩置いて、中間体Ｄ２を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６０（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2023514182000070
ネオペンチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。無水ジクロロメタン（２２７ｍＬ）中の中間体Ｄ２（１３．１５ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）及びフェニルジクロロホスフェート（１０ｍＬ、６７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２０．７８ｍＬ、１４７．８４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（９．３４８ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．３９ｍＬ、７３．９２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を濾別した。粗製物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、１００％ジクロロメタン、続いて０～４５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ジアステレオマー混合物（１９ｇ、６４．７９％、ジアステレオマー混合物）として所望の化合物を得た。得られた化合物を高真空下で乾燥させ、部分的な固化が生じた。ジイソプロピルエーテルを部分的に固化した材料に添加し、超音波処理して、微細な固体を得た。固体を濾過により単離した。もう１回のジイソプロピルエーテルでの超音波処理及び濾過により、中間体Ｄ３を得た。中間体Ｄ３は、ＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３１－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｄｑ，Ｊ＝９．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１．３２（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４３６．８５［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．６７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。
Figure 2023514182000071
ネオペンチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（０．０１５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ３（０．０２１ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（０．００６ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を室温で添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和塩化ナトリウム溶液及び酢酸エチルで希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、続いて濃塩酸（０．０８８ｍＬ、１．０５８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を氷浴で冷却し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１５％～８５％アセトニトリル／水の勾配で３０分実施）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．５４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５９６．１０［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μｌ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．８４８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例４．３，３－ジメチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000072
３，３－ジメチルブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（２２．３８ｇ、０．１１８ｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）及び３，３－ジメチルブタン－１－オール（１０．０７ｇ、０．０９９ｍｏｌ）に溶解し、続いてＥＤＣＩ（１９．８９ｇ、０．１２８ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８．０６ｇ、０．１４８ｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物をジクロロメタン及び水で希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２５％エチルアセテート／ヘキサン）による精製により、中間体Ｅ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．８２（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2023514182000073
（Ｓ）－１－（３，３－ジメチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－アミニウムクロリド。中間体Ｅ１（２０．９ｇ、０．０７６ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）及びジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（９５．５７ｍＬ、０．３８２ｍｏｌ）に溶解した。反応物を周囲温度で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとともに共蒸発させた。得られた残渣を高真空下に一晩置き、中間体Ｅ２を精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ，３Ｈ），４．３２－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2023514182000074
３，３－ジメチルブチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の中間体Ｅ２（１５．９３ｇ、７５．９６ｍｍｏｌ）及びフェニルジクロロホスフェート（１１．３ｍＬ、７５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２３．５ｍＬ、１６７．１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で０回℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（１０．５７ｇ、７５．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１．７４ｍＬ、８３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を濾別した。粗製物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、１００％ジクロロメタン、続いて０～３５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体Ｅ３をジアステレオマー混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．８８（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１１（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．２６，－１．５７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４５０．９６［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．７１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。
Figure 2023514182000075
３，３－ジメチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（０．０１５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、中間体Ｅ３（０．０２２ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（０．００６ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を室温で添加し、続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和塩化ナトリウム溶液及び酢酸エチルで希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、続いて濃塩酸（０．０８８ｍＬ、１．０５８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を氷浴で冷却し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１５％～８５％アセトニトリル／水の勾配で３０分間実施）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．５３（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９６－３．８１（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．５，７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．７，３．５１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．４０－－２３８．８９（ｍ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１０．０５［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２０分（少量の異性体）、１．２２分（主な異性体）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μｌ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０２４分（少量の異性体）、５．１分（主要な異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。ジアステレオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ、２１×２５０ｍｍ；１００％エタノール）によって互いに単離した。
Figure 2023514182000076
 実施例５．実施例４の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．７４（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．７３。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．６１（ｔ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１０．１３［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μｌ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９９６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例６．実施例４の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．８０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．５１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．８４（ｔ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１０．１４［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０７９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例７．２，２－ジメチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000077
２，２－ジメチルブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（１１．１１ｇ、０．０５９ｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）及び２，２－ジメチルブタン－１－オール（５．０ｇ、０．０４９ｍｏｌ）に溶解し、続いてＥＤＣＩ（９．８７６ｇ、０．０６４ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８．９６７ｇ、０．０７３ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物をジクロロメタン及び水で希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製を行い、中間体Ｈ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｍ，５Ｈ），０．８４－０．７２（ｍ，９Ｈ）。
Figure 2023514182000078
（Ｓ）－１－（２，２－ジメチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－アミニウムクロリド。中間体Ｈ１（１０．３４ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）及びジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（４７．２８ｍＬ、０．１８９ｍｏｌ）に溶解した。反応物を周囲温度で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとともに共蒸発させた。残渣を高真空下に一晩置き、中間体Ｈ２を精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８７－０．７３（ｍ，９Ｈ）。
Figure 2023514182000079
２，２－ジメチルブチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の中間体Ｈ２の溶液（７．９ｇ、３７．６７ｍｍｏｌ）及びフェニルジクロロホスフェート（５．６０５ｍＬ、３７．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１．６４ｍＬ、８２．８７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（５．２４ｇ、３７．６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．８２ｍＬ、４１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を濾別した。粗製物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、１００％ジクロロメタン、続いて０～３５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体Ｈ３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３２－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．７６（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１．３５，－１．５７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４５０．９４［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．７１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。
Figure 2023514182000080
２，２－ジメチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（０．０１５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、中間体Ｈ３（０．０２２ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（０．００６ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を室温で添加し、続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和塩化ナトリウム溶液及び酢酸エチルで希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、続いて濃塩酸（０．０８８ｍＬ、１．０５８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を氷浴で冷却し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１５％～８５％アセトニトリル／水の勾配で３０分間実施）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．５３（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．２，５．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．７２（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，５Ｈ），０．９０－０．７７（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．７２，３．５４。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．３８－－２３８．８２（ｍ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１０．０５［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．３２分（少量の異性体）、１．３３分（主要な異性体）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０２１分（少量の異性体）、５．０９３分（主要な異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。ジアステレオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ、２１×２５０ｍｍ；１００％エタノール）によって互いに単離した。
Figure 2023514182000081
 実施例８．実施例７の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．６６（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．１９（ｍ，５Ｈ），０．８７（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．７２。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．５９（ｔ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１０．１１［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μｌ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．００７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例９．実施例７の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，５Ｈ），０．８９－０．７７（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．５４。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．７６（ｔ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１０．１４［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０８５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例１０．メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000082
メチル（（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。Ｌ－アラニンメチルエステル塩酸塩（１４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水ＤＣＭと混合し、窒素雰囲気下で氷浴中で撹拌した。フェニルジクロロホスフェート（１６．４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を反応物に滴加し、反応混合物を３０分間撹拌した。トリエチルアミン（２９．４ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ＤＣＭと混合し、反応物に滴加した。反応物を１時間撹拌した。ペンタフルオロフェノール（１８．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（１４．７ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水ＤＣＭと混合し、反応物に滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して固体を得た。イソプロピルエーテル（１３０ｍＬ）を固体に添加した。大きな片の固体を破壊し、次いで２０分間超音波処理した後、混合物を２４時間撹拌した。固体を回収し、少量のイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて中間体Ｋ１を得た。中間体Ｋ１は、ＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１．６２。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１５３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，２．７Ｈｚ），－１５９．９９（ｔｄ，Ｊ＝２１．８，３．８Ｈｚ），－１６２．６５（ｄｄ，Ｊ＝２２．２，１７．６Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４２５．９［Ｍ＋１］、４２３．９［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．６８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ ｓｅｒｉｅｓ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％Ｂ。
Figure 2023514182000083
メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（５６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）及び中間体Ｋ１（７４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を混合し、５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。塩化マグネシウム（４７ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（７２μＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃で２０時間撹拌した。中間体Ｋ１（７４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃で８時間撹拌した。次いで、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで水（３×５ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。濃塩酸水溶液（２５０μＬ）を滴加した。反応物を氷浴中で１時間撹拌した。氷浴を取り除き、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。有機抽出物を回収し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム、５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製した。画分を合わせ、凍結乾燥して生成物を得た。生成物は、ＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄｑ，Ｊ＝１０．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．４９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５４０．０［Ｍ＋１］、５３８．２［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．１４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ ｓｅｒｉｅｓ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７７０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例１１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
Figure 2023514182000084
実施例１０（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、室温で撹拌した。イソ酪酸無水物（８μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。更にイソ酪酸無水物（４μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥させて生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．１３（ｍ，５Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８－５．７７（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｑ，Ｊ＝１０．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．３８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８０．２［Ｍ＋１］、６７８．３［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．６０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ ｓｅｒｉｅｓ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４６０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例１２．イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000085
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を中間体４（２００ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、中間体Ｍ１（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１，７６（２０），ｐｐ８３１１－８３１９；３２２ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（８４ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を４０℃に１０分間加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２５７ｍＬ、１．４７８ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をアセトニトリル（７ｍＬ）に溶解し、濃塩酸水溶液（０．４９３ｍＬ）を０℃で滴加した。０℃で２時間後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で０℃で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｓ，２Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．２２（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．６８（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．８Ｈｚ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３６．６９（ｔ，Ｊ＝４８．１Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．５１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５６８．１５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．３２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例１３．エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000086
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を中間体４（２００ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、中間体Ｎ１（国際公開第２０１２０７５１４０号；４１５ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（８４ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を４０℃に１０分間加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２５７ｍＬ、１．４７８ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、濃塩酸水溶液（０．５１４ｍＬ）を０℃で滴加した。０℃で２時間後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で０℃で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルからの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｓ，２Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．２２（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．４４（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．７４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３６．６９（ｔ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．４６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５５４．１１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μｌ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例１４．シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000087
（Ｓ）－１－（シクロヘキシルオキシ）－１－オキソプロパン－２－アミニウムクロリド。Ｌ－アラニン（２０．０ｇ、２２４．４８ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサノール（２１３．６ｇ、２１３２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化トリメチルシリル（７６．５６ｍＬ、６９５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残渣をトルエン２×１００ｍＬ、続いてヘキサン５００ｍＬとともに共蒸発させた。得られた残渣を高真空下で１５分間乾燥させ、撹拌しながらヘキサンをゆっくりと添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、固体を濾過により分離し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、中間体Ｏ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，３Ｈ），４．７７（ｔｔ，Ｊ＝８．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．１２（ｍ，８Ｈ）。
Figure 2023514182000088
シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の中間体Ｏ１（２３．２ｇ、１１１．７ｍｍｏｌ）及びフェニルジクロロホスフェート（１６．２ｍＬ、１０８．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３５ｍＬ、２５１．３３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（１４．５３ｇ、１０４．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８ｍＬ、１２５．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、固体を濾別した。粗製物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の化合物をジアステレオマー混合物（４１．３ｇ、８３％、ジアステレオマー混合物）として得た。このようにして得られた材料を高真空下で一晩乾燥させ、固化が生じた。ジイソプロピルエーテル（２２５ｍＬ）を固化した材料に添加し、激しい超音波処理によって微細な固体を得た。濾過による固形分の単離により、１Ｈ ＮＭＲ及び３１Ｐ ＮＭＲによる単一の異性体として中間体Ｏ２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３２－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｄｐ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｑ，Ｊ＝９．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．２２（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１．３２（ｓ）ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４４８．８６［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＡｃｃｅｌＡ１２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ
Figure 2023514182000089
シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を中間体４（２００ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、中間体Ｏ２（３１８ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（８４ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５０℃に１０分間加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２５７ｍＬ、１．４７８ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をアセトニトリル（７ｍＬ）に溶解し、濃塩酸水溶液（０．４９３ｍＬ）を０℃で滴加した。０℃で２時間後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で０℃で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１７－５．９４（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．１９（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７０（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．１２（ｍ，９Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３６．７３（ｔ，Ｊ＝４８．１Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．５２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０８．１９［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例１５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（シクロヘキシルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－（フルオロメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
Figure 2023514182000090
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び酢酸（２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で３０分間撹拌した。実施例１４（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔｔ，Ｊ＝８．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．１７（ｍ，７Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－２３４．２５（ｔ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ２．６９．ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６９２．３４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．５１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。
実施例１６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（シクロヘキシルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－（フルオロメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
Figure 2023514182000091
プロピオン酸無水物（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び実施例１４（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で５分間撹拌した。４－ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８－５．９１（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｑｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．２８（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－２３４．１８（ｔ，Ｊ＝４６．９Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ２．７３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７２０．６０［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．６３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μｌ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ ｓｅｒｉｅｓ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。
実施例１７．ヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000092
ヘキシルＬ－アラニネート塩酸塩。Ｌ－アラニン（４．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１－ヘキサノール（３０ｍＬ）と混合した。ＴＭＳ－Ｃｌ（１９．１ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。より多くの１－ヘキサノール（１０ｍＬ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた油分を高真空下で乾燥させ、油分をゆっくりと固化させて、中間体Ｒ１を塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．７７（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｍ，５Ｈ），１．４７－１．１９（ｍ，６Ｈ），１．０１－０．７８（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2023514182000093
ヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。フェニルジクロロホスフェート（３．７ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で氷浴中で撹拌した。中間体Ｒ１（５．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで６０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（３．１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、中間体Ｒ２（ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．１５（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，６Ｈ），０．９９－０．８２（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０３（ｓ），－３．０８（ｓ）。
Figure 2023514182000094
ヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を、中間体４（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、中間体Ｒ２（１７３ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（４２ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５０℃に１０分間加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．７３９ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をアセトニトリル（７ｍＬ）に溶解し、濃塩酸水溶液（０．２４６ｍＬ）を０℃で滴加した。０℃で２時間後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で０℃で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して、生成物（ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８３（ｓ，０．２４Ｈ），７．８３（ｓ，０．７６Ｈ），７．７２（ｂｓ，２Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．２６Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．７４Ｈ），６．１３－５．９９（ｍ，１Ｈ），５．３７－５．０６（ｍ，３Ｈ），４．７４－４．４４（ｍ，３Ｈ），４．２５－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．７６（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．１１（ｍ，９Ｈ），０．８７－０．７４（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３６．４７（ｔ，Ｊ＝４８．１Ｈｚ），－２３６．７６（ｔ，Ｊ＝４８．１Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．５５，３．４７．ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１０．１６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３５分（少量の異性体）及び１．３７分（主要な異性体）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０２分（少量の異性体）及び３．０６分（主要な異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１６分（少量の異性体）及び５．２３分（主要な異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。ジアステレオマーをキラル分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、２１×２５０ｍｍ；３０％メタノール）によって互いに単離し、実施例１８及び実施例１９を得た。
実施例１８．ヘキシル（（Ｒ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000095
実施例１７の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．６９（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．０５（ｍ，９Ｈ），０．８２－０．７３（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３６．４６（ｔ，Ｊ＝４８．１Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．５４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１０．１６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例１９．ヘキシル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000096
実施例１７の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｓ，２Ｈ），７．４５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－５．１９（ｍ，２Ｈ），５．１８－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，９Ｈ），０．８５－０．８０（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３６．７５（ｔ，Ｊ＝４８．１Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．４７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１０．１６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μｌ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例２０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
Figure 2023514182000097
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（５６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び酢酸（２６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で３０分間撹拌した。実施例１２（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｓ，２Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．８Ｈｚ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３４．６２（ｔ，Ｊ＝４６．９Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．４９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６５２．４１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例２１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－（フルオロメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
Figure 2023514182000098
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（５７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び酢酸（２７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で３０分間撹拌した。実施例１３（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｓ，２Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３４．５９（ｔ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．４４．ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６３８．２６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．７８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例２２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
Figure 2023514182000099
実施例１２（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解した。プロピオン酸無水物（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｓ，２Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．００（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３４．５５（ｔ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．５０．ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８０．５１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μｌ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．５０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例２３．２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
Figure 2023514182000100
実施例１２（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解した。イソ酪酸無水物（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。４時間後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｓ，２Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１７－１．１０（ｍ，１２Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．０Ｈｚ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３４．０４（ｔ，Ｊ＝４６．７Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．５３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７０８．４２［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．６１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μｌ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．９２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例２４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－（フルオロメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
Figure 2023514182000101
実施例１３（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解した。イソ酪酸無水物（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。４時間後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｓ，２Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．０３（ｍ，９Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，７．０Ｈｚ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３４．０１（ｔ，Ｊ＝４６．７Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．４９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６９４．４２［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．５５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μｌ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．７０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例２５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－（フルオロメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
Figure 2023514182000102
実施例１３（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解した。プロピオン酸無水物（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルからの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｓ，２Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７４（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３４．５２（ｔ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．４５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６６６．３５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μｌ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例２６．２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000103
（Ｓ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロポキシ）－１－オキソプロパン－２－アミニウムクロリド。アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＢｏｃ－Ｌ－アラニン（１．２６ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、２－ベンジルオキシ－２－メチルプロパノール（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１．１２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（２．０４ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０～６０％）によって精製して、Ｂｏｃ－Ｌ－アラニンプロピルエステルを得て、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５．５ｍＬ、２２．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮し、ＡＣＮ（１０ｍＬ）に再溶解し、一晩凍結乾燥して、中間体ＡＡ１を得て、次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．８２（ｓ，３Ｈ），７．４２－７．０７（ｍ，５Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５１．９７［ｆｒｅｅｂａｓｅ Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．８５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ
Figure 2023514182000104
２－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体ＡＡ１（８３２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルホスホロジクロリデート（０．４３ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を－７８℃で一度に添加し、トリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を－７８℃で５分間にわたって滴加した。得られた混合物をドライアイス浴を取り除いた後に３０分間撹拌し、－７８℃に冷却し、ｐ－ニトロフェノール（４０２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を－７８℃で５分間にわたって添加した。ドライアイス浴を取り除いた後、得られた混合物を５０分間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、食塩水で濃縮し、真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０～６０％）によって精製して、中間体ＡＡ２（ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２５－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．１４（ｍ，１２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１０，－３．１８．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２８．７８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．７０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ
Figure 2023514182000105
２－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体５（０．０４ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、中間体ＡＡ２（０．０８１ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（０．０６４ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を室温で添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、０～１００％アセトニトリル／水）によって精製して、中間体ＡＡ３を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８８．１８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２０分（主要な異性体）及び１．２２分（少量の異性体）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。
Figure 2023514182000106
２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体ＡＡ３（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ２ガス下で室温で１５時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ＡＣＮに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０ｍｍカラム、水中ＡＣＮ１０～１００％）によって精製し、生成物をジアステレオマー混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．２，７．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．１９（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．７８，３．５４ １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）－２３８．５１－－２３８．９７（ｍ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５９８．０５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．９４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６９７分（主要な異性体）、３．７３４分（少量の異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例２７．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
Figure 2023514182000107
２－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロピル（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－（フルオロメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（０．２ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、中間体ＡＡ２（０．３７５ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（０．１１２ｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）を室温で添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２５８ｍＬ、１．４７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０～１００％）によって精製して、中間体ＢＢ１（ジアステレオマー混合物）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７２８．１８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３９分（少量の異性体）及び１．４２分（主要な異性体）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。
Figure 2023514182000108
２－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。アセトニトリル（１４ｍＬ）中の中間体ＢＢ１（０．３５ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、濃塩酸（０．３５ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、中間体ＢＢ２（ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．１２（ｍ，１０Ｈ），６．８８－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１２（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．９０（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２１（ｍ，９Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．３９－－２３８．７６（ｍ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．６９，３．４９．ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８８．１０［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。
Figure 2023514182000109
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロポキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）－オキシ）メチル）－２－（フルオロメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体ＢＢ２（０．０５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソ酪酸無水物（０．０７２ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＡＰ（１．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＬＣＭＳでモニタリングしながら得られた混合物を３０分間撹拌し、反応混合物をメタノールでクエンチし、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、中間体ＢＢ３（ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１２（ｍ，１０Ｈ），６．８７－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７－５．７６（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．９３（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３１－１．１８（ｍ，１３Ｈ），１．０１－１．０９（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３５．３６（ｔ，Ｊ＝４７．０Ｈｚ），－２３５．９１（ｔ，Ｊ＝４７．０Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．４５，３．３３．ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝８２８．２１［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．６０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ
Figure 2023514182000110
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体ＢＢ３（４０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ２ガス下で室温で１５時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、生成物（ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８６－５．７６（ｍ，２Ｈ），５．６０－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．８８（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．１６（ｍ，１２Ｈ），１．０１－１．０９（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３５．５６（ｔ，Ｊ＝４６．９Ｈｚ），－２３５．９６（ｔ，Ｊ＝４６．９Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．５０，３．４５．ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７３８．１７［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μｌ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。ジアステレオマーをキラル分取ＳＦＣ（ＳＦＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、２１×２５０ｍｍ；３０％イソプロパノール）によって互いに単離した。
Figure 2023514182000111
 実施例２８．実施例２７の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．８７（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５－１．１６（ｍ，１２Ｈ），１．０３－１．１０ ｍ，（６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３５．９３（ｔ，Ｊ＝４７．０Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．４９．ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７３８．１６［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．３１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２８２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例２９．実施例２７の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８－５．７７（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．１０（ｍ，１２Ｈ），１．０２－１．０８（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３５．５４（ｔ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．４４．ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７３８．１７［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．３０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２７７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例３０．（Ｓ）－２－メトキシプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000112
（Ｓ）－２－メトキシプロピル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（２．５１９ｇ、０．０１３ｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）及び（Ｓ）－２－メトキシプロパン－１－オール（１ｇ、０．０１１ｍｏｌ）に溶解し、続いてＥＤＣＩ（２．２３９ｇ、０．０１４ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．０３３ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物をジクロロメタン及び水で希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、中間体ＥＥ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝６．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2023514182000113
（Ｓ）－２－メトキシプロピル）－Ｌ－アラニネート塩酸塩。中間体ＥＥ１（２．１６５ｇ、０．００８ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２２ｍＬ）及びジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１０．３６ｍＬ、０．０４１ｍｏｌ）に溶解した。反応物を周囲温度で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとともに共蒸発させた。残渣を高真空下に一晩置き、中間体ＥＥ２を精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６４（ｓ，３Ｈ），４．１７－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2023514182000114
（Ｓ）－２－メトキシプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。無水ジクロロメタン（２６ｍＬ）中の中間体ＥＥ２（１．５ｇ、７．５８９ｍｍｏｌ）及びフェニルジクロロホスフェート（１．１２９ｍＬ、７．５８９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．３４ｍＬ、１６．６６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（１．０５６ｇ、７．５８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１７ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を濾別した。粗製物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、１００％ジクロロメタン、続いて０～７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体ＥＥ３（ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３２－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．１１（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．５Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．２６，－１．４７．ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４３８．９９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．４３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。
Figure 2023514182000115
（Ｓ）－２－メトキシプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（０．１５ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、中間体ＥＥ３（０．２１４ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（０．０６３ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）室温で添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１９３ｍＬ、１．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１５％～８５％アセトニトリル／水）によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、続いて濃塩酸（０．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を氷浴で冷却し、氷で希釈し、続いて重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１５％～８５％アセトニトリル／水の勾配で３０分間実施）によって精製して、生成物（ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｔｄ，Ｊ＝１３．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－５．１８（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．８Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３６．３３－－２３６．８４（ｍ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．５７，３．４４．ＬＣＭＳ：ＭＳによりＭ／ｚの対象＝５９８．０３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．００分（少量の異性体）及び１．１０分（主要な異性体）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μｌ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９５分（少量の異性体）、４．０１８分（主要な異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。ジアステレオマーをキラル分取ＳＦＣ（ＳＦＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、２１×２５０ｍｍ；３０％イソプロパノール）によって互いに単離した。
Figure 2023514182000116
 実施例３１．実施例３０の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．６２（ｔ，Ｊ＝４７．８Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．６９．ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５９７．９４［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μｌ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９３９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例３２．実施例３０の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｔ，Ｊ＝５．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄｑ，Ｊ＝９．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．７８（ｔ，Ｊ＝４７．８Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．４４．ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５９７．９７［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．００５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例３３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
Figure 2023514182000117
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例１０（０．０５７ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオン酸無水物（０．０４１ｍＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＡＰ（２．５８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＬＣＭＳで１０分間モニタリングしながら、得られた混合物を撹拌し、反応混合物をメタノールでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－５．７８（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｑｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｑｄ，Ｊ＝７．６，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．３７．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３６．４２（ｔ，Ｊ＝４６．６Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６５２．０９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９９４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例３４．２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシ－５－（４－イミノ－３－（（ホスホノオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000118
２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５（３－（（（（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－４－イミノ－３，４－ジヒドロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＭＦ（２．２５ｍＬ）中の実施例１（０．１２５ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジベンジルクロロメチルホスフェート及びヨウ化ナトリウムを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、得られた反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、０～１００％アセトニトリル／水）によって精製して、中間体ＩＩ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，６．６Ｈｚ，４Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６８－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，１０．９，５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．９３－３．７９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，７Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．５９，０．１３．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３５．９９（ｔ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝８１０．２３［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．３０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。
Figure 2023514182000119
２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシ－５－（４－イミノ－３－（（ホスホノオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体ＩＩ１（４７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６．１７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２ガス下で室温で１．５時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、ＴＦＡモジュレーターを含む０～１００％アセトニトリル／水）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．７７（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．１９（ｍ，７Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．１９（ｓ），－２３６．５４（ｔ，Ｊ＝４７．９Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．５９，０．１２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７２０．１６［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．８５４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例３５．（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000120
（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－オール（１．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（２．０５８ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３．６３ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．５３ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて５％クエン酸水溶液で洗浄した。クエン酸抽出物をＥｔＯＡｃ（２倍）で洗浄した。２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で抽出物を酸性化してｐＨ９とし、ＥｔＯＡｃ（２倍）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体化合物ＪＪ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．２９－５．１８（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．１９（ｍ，５Ｈ），１．８９－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2023514182000121
（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル－Ｌ－アラニネートｄｉ塩酸塩。中間体ＪＪ１（２．２７ｇ、０．００８ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１４．５９ｍＬ、０．０５８ｍｏｌ）を添加した。周囲温度で４時間撹拌した。減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとともに共蒸発させた。高真空下で一晩置き、中間体ＪＪ２を次の工程でそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７８．６Ｈｚ，５Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2023514182000122
（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。無水ジクロロメタン（１９ｍＬ）中の中間体ＪＪ２（１．５ｇ、４．０７９ｍｍｏｌ）及びフェニルジクロロホスフェート（０．６０７ｍＬ、４．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．８４８ｍＬ、１３．１５５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（０．５６７ｇ、４．０７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６１６ｍＬ、４．３８５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を濾別した。粗製物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、中間体ＪＪ３（ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２６－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．１８（ｍ，５Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４５０．２３［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．０７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。
Figure 2023514182000123
（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（０．１ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、中間体ＪＪ３（０．５ｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（０．１４１ｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を室温で添加し、続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．７３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和塩化ナトリウム溶液及び酢酸エチルで希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を０～１０％メタノール／ジクロロメタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた純粋な画分を合わせ、濃縮した。得られた残渣を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、続いて濃塩酸（０．２５７ｍＬ、３．０８６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、ＴＦＡ改質剤を含む０～１００％アセトニトリル／水）によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥して、生成物（ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄｄｔ，Ｊ＝８．１，５．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．４１－－２３８．７９（ｍ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．７２，３．４４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０９．２０［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．８０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μｌ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．８００ ２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分のＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１１３分（主要な異性体）及び３．１６８分（少量の異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例３６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
Figure 2023514182000124
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例３５（０．０４５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、イソ酪酸無水物（０．０７４ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＡＰ（１．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＬＣＭＳでモニタリングしながら得られた混合物を３０分間撹拌し、反応混合物をメタノールでクエンチし、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、ＴＦＡ改質剤を含む０～１００％アセトニトリル／水）によって精製して、生成物（ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８７－６．５８（ｍ，２Ｈ），５．９６－５．７１（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．８３（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．３５（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｄｑ，Ｊ＝２２．６，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６，７．０，４．７Ｈｚ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３５．３３（ｔ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ），－２３５．８６（ｔ，Ｊ＝４６．７Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．３８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７４９．２４［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。ジアステレオマーをキラル分取ＳＦＣ（ＳＦＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ、２５Ｘ２５０ｍｍ；２５％イソプロパノール）によって互いに単離した。
Figure 2023514182000125
 実施例３７．実施例３６の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６－５．７９（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｑ，Ｊ＝６．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｄｑ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．９，７．１，１．１Ｈｚ，９Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，７．０Ｈｚ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３５．８５（ｔ，Ｊ＝４６．７Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．４３ ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７４９．２４［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μｌ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６１４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例３８．実施例３６の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９－５．７５（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄｔ，Ｊ＝８．０，５．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｑ，Ｊ＝９．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．３７（ｍ，５Ｈ），２．３２－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．３，７．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，７．０Ｈｚ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３５．３２（ｔ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．３７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７４９．２３［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μｌ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．５５３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例３９．（Ｒ）－２－メトキシプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000126
（Ｒ）－（（２－メトキシプロポキシ）メチル）ベンゼン。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－（－）－１－ベンジルオキシ－２－プロパノール（３．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（０．８６６ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（２．２４７ｍＬ、０．０３６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、氷冷水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を０～４０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体ＮＮ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2023514182000127
（Ｒ）－２－メトキシプロピル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体ＮＮ１（２．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の脱気溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、０．００３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（２．５１９ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、ＥＤＣＩ（２．５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２．１６９ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、中間体ＮＮ２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔｄ，Ｊ＝６．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２５－１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2023514182000128
（Ｒ）－２－メトキシプロピル）－Ｌ－アラニネート塩酸塩。中間体ＮＮ２（２．５ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）及びジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１１．９６ｍＬ、０．０４８ｍｏｌ）に溶解した。得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとともに共蒸発させた。得られた残渣を高真空下に一晩置き、中間体ＮＮ３を次の工程でそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６３（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2023514182000129
（Ｒ）－２－メトキシプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。無水ジクロロメタン（３４ｍＬ）中の中間体ＮＮ３（１．９５ｇ、９．８６５ｍｍｏｌ）及びフェニルジクロロホスフェート（１．４６８ｍＬ、９．８６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．０５ｍＬ、２１．７１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（１．３７２ｇ、９．８６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５２５ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を濾別した。粗製物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、１００％ジクロロメタン、続いて０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体ＮＮ４（ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３３－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，４．０，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．２６，－１．４８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４３９．００［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．４３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ
Figure 2023514182000130
（Ｒ）－２－メトキシプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（０．１５ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、中間体ＮＮ４（０．２１４ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（０．０６３ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を室温で添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１９３ｍＬ、１．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、０～１００％アセトニトリル／水）によって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、続いて濃塩酸（０．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を氷浴で冷却し、氷で希釈し、続いて重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、０～１００％アセトニトリル／水）によって精製して、生成物（ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄｔ，Ｊ＝９．８，６．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．７，７．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．３Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．５２－－２３８．９４（ｍ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．７０，３．４１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５９８．０４［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．９９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９４７分（少量の異性体）、４．０１１分（主要な異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。ジアステレオマーをキラル分取ＳＦＣ（ＳＦＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、２１×２５０ｍｍ；３０％イソプロパノール）によって互いに単離した。
Figure 2023514182000131
 実施例４０．実施例３９の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．６８（ｔ，Ｊ＝４７．９Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．７１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５９８．０８［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．９６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μｌ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９３８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例４１．実施例３９の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔｔ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｐｄ，Ｊ＝６．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．８１（ｔ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．４２ ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５９８．０５［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．９９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．００４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例４２．２－ブトキシエチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000132
２－ブトキシエチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（１０．５７ｇ、５６ｍｍｏｌ）及び２－ブトキシエタン－１－オール（６．００ｇ、５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（１６．７５ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）、及びトリ－プロピルホスホン酸環状無水物（３６．２７ｍＬ、６１ｍｍｏｌ、５０％）をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）、クエン酸の１０％溶液（２×４０ｍＬ）で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×４０ｍＬ）で２回、及び食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲル層を通して濾過し、これを追加のジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとともに共蒸留し、高真空下で一晩乾燥させて、中間体ＱＱ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2023514182000133
２－ブトキシエチル（（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体ＱＱ１（１４．２ｇ、４９．０７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの１，４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌに溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、トルエンとともに共蒸留して、純粋な固体を得て、これを高真空下で１時間乾燥させた。固体をジクロロメタン（２００ｍＬ）に懸濁し、フェニルジクロロホスフェート（８．０３ｍＬ、５３．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４．９６ｍＬ、１０７．９６ｍｍｏｌ）を－７８℃で順次添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでペンタフルオロフェノール（９．０３ｇ、４９．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．８４ｍＬ、６３．７９ｍｍｏｌ）を順次添加し、次いで得られた混合物を室温に温めた。３時間後、反応混合物を０℃に冷却し、固体を濾別し、濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲル層を通して濾過し、これを１：５の酢酸エチル及びジクロロメタン混合物（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、ＮＭＲに基づいてリンについての両方の異性体の混合物として２２．５ｇの固体粗製物を得た。固体をジイソプロピルエーテル（６ｍＬ）及びヘキサン（２００ｍＬ）の沸騰混合物に溶解し、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。固体生成物を濾過により単離し、ヘキサン（３×４０ｍＬ）で洗浄して、中間体ＱＱ２を得た。中間体ＱＱ２は、ＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４７－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４６－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．１８（ｍ，５Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１５４．２５（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，２Ｆ），－１６０．８７（ｔｄ，Ｊ＝２３．３，３．２Ｈｚ，１Ｆ），－１６３．７０（ｔｄ，Ｊ＝２４．０，４．２Ｈｚ，２Ｆ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．４２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５１１．９５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．７０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。
Figure 2023514182000134
２－ブトキシエチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）を中間体４（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、中間体ＱＱ２（１９６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（４２ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を４０℃に１０分間加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．７３９ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸水溶液（０．２４６ｍＬ）を０℃で滴加した。０℃で４時間後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で０℃で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１０－７．７５（ｍ，３Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．１０（ｍ，３Ｈ），４．７０－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３３（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．１７（ｍ，５Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３６．７４（ｔ，Ｊ＝４７．９Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．４４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６２６．０３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μｌ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例４３．２－メトキシ－２－メチルプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000135
２－メトキシ－２－メチルプロピル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（４．００ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－オール（２．００ｇ、１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（６．３３ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びトリ－プロピルホスホン酸環状無水物（１３．７２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、５０％）をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）、クエン酸の１０％水溶液（２×２０ｍＬ）で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で２回、食塩水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲル層を通して濾過し、ジクロロメタン及び酢酸エチルの３：１混合物で洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとともに共蒸留し、高真空下で一晩乾燥させて、中間体ＲＲ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）。
Figure 2023514182000136
２－メトキシ－２－メチルプロピル（（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）－ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体ＲＲ１（５．１ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの１，４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌに溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、トルエンとともに共蒸留して、純粋な固体を得て、これを高真空下で１時間乾燥させた。固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁し、フェニルジクロロホスフェート（３．０３ｍＬ、２０．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．６５ｍＬ、４０．７５ｍｍｏｌ）を－７８℃で順次添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでペンタフルオロフェノール（３．４１ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５９ｍＬ、２５．９３ｍｍｏｌ）を順次添加し、次いで得られた混合物を室温に温めた。３時間後、反応混合物を０℃に冷却し、固体を濾別し、濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲル層を通して濾過し、１：３酢酸エチル及びジクロロメタン混合物（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、ＮＭＲに基づいてリンについての両方の異性体の混合物として６．２３ｇの粗製物を得た。固体を沸騰ジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。固体生成物を濾別し、冷ジイソプロピルエーテル（２×１０ｍＬ）及びヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄して、中間体ＲＲ２を得た。中間体ＲＲ２は、ＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４６－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１５４．２２（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ，２Ｆ），－１６０．８９（ｔｄ，Ｊ＝２３．４，３．２Ｈｚ，１Ｆ），－１６３．６９（ｔｄ，Ｊ＝２３．４，４．０Ｈｚ，２Ｆ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．４３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４９７．８６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．６５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。
Figure 2023514182000137
２－メトキシ－２－メチルプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）を中間体４（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、中間体ＲＲ２（１９１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（４２ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を４０℃に１０分間加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．７３９ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸水溶液（０．２４６ｍＬ）を０℃で滴加した。０℃で４時間後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で０℃で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｓ，２Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．２１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３６．７１（ｔ，Ｊ＝４８．１Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．４７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１２．０３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μｌ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。
実施例４４．エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ナフタレン－１－イルオキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000138
エチル（（ナフタレン－１－イルオキシ）（パーフルオロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の三塩化ホスホリル（３．００ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で－７８℃で、ナフタレン－１－オール（２．８２ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミン（６．００ｍＬ、４３．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。１５分後、反応物を０℃に温めた。３０分後、反応物を再び－７８℃に冷却し、Ｌ－アラニン酸エチル塩酸塩（３．０１ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（２．７３ｍＬ、１９．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、３時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ペンタフルオロフェノール（３．６０ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（３．００ｍＬ、２１．５２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～３５％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４．９ｇの粗製物をジアステレオマーの混合物として得た。固体を沸騰ジイソプロピルエーテル（７０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。固体生成物を濾別し、冷ジイソプロピルエーテル（２×１０ｍＬ）及びヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄して、中間体ＳＳ１を得た。中間体ＳＳ１は、ＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４－８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－３．９２（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１５４．１９（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，２Ｆ），－１６０．７０（ｔ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ，１Ｆ），－１６３．６１（ｔ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ，２Ｆ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．６８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４８９．９５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．７６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。
Figure 2023514182000139
エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ナフタレン－１－イルオキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）を中間体４（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、中間体ＳＳ１（９４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（２１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を４０℃に１０分間加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸水溶液（０．１２３ｍＬ）を０℃で滴加した。０℃で４時間後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で０℃で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１９－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０２－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．１１（ｍ，３Ｈ），４．７４－４．４６（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３６．５１（ｔ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．９８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０４．０２［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．５１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例４５．２－（２－エトキシエトキシ）エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000140
２－（２－エトキシエトキシ）エチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（１２．４１ｇ、６６ｍｍｏｌ）及び２－（２－エトキシエトキシ）エタン－１－オール（８．００ｇ、６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（１９．６７ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びトリ－プロピルホスホン酸環状無水物（４２．６ｍＬ、７２ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル）をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）、クエン酸の１０％水溶液（２×４０ｍＬ）で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×４０ｍＬ）で２回、及び食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲル層を通して濾過し、これを追加のジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとともに共蒸留し、高真空下で一晩乾燥させて、中間体ＴＴ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2023514182000141
２－（２－エトキシエトキシ）エチル（（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体ＴＴ１（１８．３ｇ、５９．９３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの１，４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌに溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、トルエンとともに共蒸留して、粗製物を得て、これを高真空下で１時間乾燥させた。得られた固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁し、フェニルジクロロホスフェート（９．８１ｍＬ、６５．９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８．２８ｍＬ、１３１．８４ｍｍｏｌ）を－７８℃で順次添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ペンタフルオロフェノール（１１．０３ｇ、５９．９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．８０ｍＬ、７８．０５ｍｍｏｌ）を順次添加し、次いで、得られた混合物を室温に温めた。３時間後、反応混合物を０℃に冷却し、固体を濾別し、濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲル層を通して濾過し、これを１：１酢酸エチル及びジクロロメタン混合物（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、２１．７ｇの粗製物をジアステレオマーの混合物として得た。固体を最小量の沸騰ジイソプロピルエーテルに溶解し、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。固体生成物を濾別し、冷ジイソプロピルエーテル（２×２０ｍＬ）及びヘキサン（３×４０ｍＬ）で洗浄して、中間体ＴＴ２を得た。中間体ＴＴ２は、ＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４７－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１５４．２４（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，２Ｆ），－１６０．８６（ｔ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，１Ｆ），－１６３．６８（ｔ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，２Ｆ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．４０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５２８．０６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．６４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。
Figure 2023514182000142
２－（２－エトキシエトキシ）エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）を、中間体４（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、中間体ＴＴ２（２０３ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（４２ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を４０℃に１０分間加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．７３９ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸水溶液（０．２４６ｍＬ）を０℃で滴加した。０℃で４時間後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で０℃で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｓ，２Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３７－５．２２（ｍ，２Ｈ），５．２０－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３６．７４（ｔ，Ｊ＝４８．１Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．４３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６４２．０８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μｌ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例４６．ブチル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000143
ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（１４．０４ｇ、７４ｍｍｏｌ）及びブタン－１－オール（５．００ｇ、６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（２２．２５ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びトリ－プロピルホスホン酸環状無水物（４８．１９ｍＬ、８１ｍｍｏｌ、５０％）をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）、クエン酸の１０％水溶液（２×４０ｍＬ）で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×４０ｍＬ）で２回、及び食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲル層を通して濾過し、これを追加のジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとともに共蒸留し、高真空下で一晩乾燥させて、中間体ＵＵ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－３．８９（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２８（ｍ，１１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2023514182000144
ブチル（（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体ＵＵ１（６．７５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの１，４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌに溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、トルエンとともに共蒸留して粗固体を得て、これを高真空下で１時間乾燥させた。固体をジクロロメタン（３０ｍＬ）に懸濁し、フェニルジクロロホスフェート（４．５１ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．３９ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を－７８℃で順次添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ペンタフルオロフェノール（５．０７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．２０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、次いで得られた混合物を室温に温めた。３時間後、反応混合物を０℃に冷却し、固体を濾別し、濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲル層を通して濾過し、追加のジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、１２．２ｇの粗製物をジアステレオマーの混合物として得た。固体を沸騰ヘキサン（１２０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。固体生成物を濾別し、ヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄して、中間体ＵＵ２を得た。中間体ＵＵ２は、ＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４７－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９１（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１９（ｍ，５Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１５４．２４（ｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ，２Ｆ），－１６０．８８（ｔ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，１Ｆ），－１６３．７０（ｔ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，２Ｆ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．４８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４６７．９２［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．８６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％アセトニトリル。
Figure 2023514182000145
ブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を、中間体４（７０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、中間体ＵＵ２（１２６ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（３０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を４０℃に１０分間加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、濃塩酸水溶液（０．１７２ｍＬ）を０℃で滴加した。０℃で４時間後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で０℃で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｓ，２Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４－５．２１（ｍ，２Ｈ），５．２０－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．７４（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．１３（ｍ，５Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３６．７３（ｔ，Ｊ＝４７．８Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．４９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５８２．０２［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μｌ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水、勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例４７．エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000146
エチル（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のリン（Ｖ）オキシ塩化物（０．６１ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気下で－７８℃で、Ｌ－アラニンエチルエステル（１．００ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミン（２．００ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。１５分後、反応物を０℃に温めた。３０分後、反応物を－７８℃に冷却し、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール（０．９８ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミン（０．９１ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、３時間撹拌した。反応物を０℃に冷却した。４－ニトロフェノール（０．９１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．９１ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム、水、食塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。中間体ＶＶ１（ジアステレオマー混合物）を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％酢酸エチルの勾配を使用した）によって油分として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．７６－６．５７（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．７７（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，１２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．１６，－１．２４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４５１．００［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．８４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。
Figure 2023514182000147
エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を、中間体４（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体ＶＶ１（７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。有機物を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。アセトニトリル（２ｍＬ）中の残渣の溶液に、塩酸水溶液（０．３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、１２Ｍ）を０℃で滴加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍ、水中５～１００％アセトニトリルの勾配）によって精製して、実施例ＶＶ（ジアステレオマー混合物）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０９．９６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４２分（少量）、１．４４分（主要）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。ジアステレオマーを、キラル分取ＳＦＣ（ＳＦＣ ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、２５０×２１ｍｍ；メタノール２５％）によって互いに単離した。
Figure 2023514182000148
 実施例４８．実施例４７の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．８３（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２６（ｍ，１２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．９３。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．５６（ｔ，Ｊ＝４７．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０９．９６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例４９．実施例４７の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８４（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，１２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．７８。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．７９（ｔ，Ｊ＝４７．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０９．９６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９４分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例５０．（１－メチルシクロプロピル）メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000149
（１－メチルシクロプロピル）メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのアセトニトリル中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気下で添加した。１５分後、４－（ジメチルアミノ）－ピリジン（０．７１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ），次いで（１－メチルシクロプロピル）メタノール（０．５１ｍｌ、５．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水中の５％クエン酸溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、次いで食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％酢酸エチルの勾配を使用した）によって精製して、中間体ＹＹ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．６９（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．５６－０．３９（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．２４（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2023514182000150
（１－メチルシクロプロピル）メチル Ｌ－アラニネート塩酸塩。１，４－ジオキサン中の塩化水素、４Ｍ（３．７ｍＬ、１４．８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の中間体ＹＹ１（１．８５ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。１時間後、反応物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、濃縮した。前の工程を繰り返した。中間体ＹＹ２を更に精製することなく次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４１（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．５６－０．４７（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．３３（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2023514182000151
（１－メチルシクロプロピル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。フェニルジクロロホスフェート（０．８２ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５８ｍＬ、１１．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の中間体ＹＹ２（８８０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で順次添加した。１時間後、次いで４－ニトロフェノール（０．６３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで得られた混合物を室温に温めた。２．５時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中の０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体ＹＹ３（ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３４－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．７８－６．６５（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７６（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），０．４９－０．３７（ｍ，２Ｈ），０．３５－０．２３（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．２５，－１．４４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４３３．０２［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．７５分（少量）、１．７７（主要）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。
Figure 2023514182000152
（１－メチルシクロプロピル）メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を、中間体４（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体ＹＹ３（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。有機物を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。アセトニトリル（２ｍＬ）中の残渣の溶液に、塩酸水溶液（０．３ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ、１２Ｍ）を０℃で滴加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å，１００×３０ｍｍ、水中５～１００％アセトニトリル）によって精製して、生成物（ジアステレオマー混合物）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５９３．９５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３３分（少量）、１．３５分（主要）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。ジアステレオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ、２５０×２２ｍｍ；エタノール１００％）によって互いに単離した。
Figure 2023514182000153
 実施例５１．実施例５０の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８６（ｍ，３Ｈ），１．３４－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．５１－０．４７（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．３３（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．７５。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．４９（ｔ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５９４．００［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例５２．実施例５０の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２９－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．５２－０．４３（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．３２（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．６０。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ－２３８．７８（ｔ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５９４．００［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７６分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例５３．３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000154
３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．４３ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのアセトニトリル中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（２．００ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気下で添加した。１５分後、４－（ジメチルアミノ）－ピリジン（１．４２ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．６９ｍｌ、１０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水中の５％クエン酸溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、次いで食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％酢酸エチルの勾配を使用）によって精製して、中間体ＢＢＢ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－１．０９（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2023514182000155
３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体ＢＢＢ１（１．８８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。（フェニルジクロロホスフェート（１．０７ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８３ｍＬ、１３．２２ｍｍｏｌ）を順次添加した。１時間後、次いで４－ニトロフェノール（０．８３６ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９２ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温に温めた。２．５時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中の０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体ＢＢＢ２（ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８５－６．６４（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．９４（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．２９，－１．４６。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７６．１９，－７６．１９。
Figure 2023514182000156
３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を、中間体４（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＢＢＢ２（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。有機物を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。アセトニトリル（２ｍＬ）中の残渣の溶液に、塩酸水溶液（０．３ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ、１２Ｍ）を０℃で滴加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍ、水中５～１００アセトニトリル）によって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６４９．９７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３８分（少量）、１．４０分（主要）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣｚ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。ジアステレオマーを、キラル分取ＳＦＣ（ＳＦＣ ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、２５０×２１ｍｍ；イソプロパノール３０％）によって互いに単離した。
Figure 2023514182000157
 実施例５４．実施例５３の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．１２（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．６９。１Ｈデカップル（ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ）１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７８．７６（ｓ），－２３８．５５（ｔ，Ｊ＝４７．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６４９．９７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例５５．実施例５３の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１４（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．９１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１７－１．１１（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．５０．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７８．７７（ｓ），－２３８．６７（ｔ，Ｊ＝４７．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６４９．９７［Ｍｚ＋１］、ｔＲ＝１．４０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８９分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例５６．プロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000158
プロピル Ｌ－アラニネート塩酸塩。Ｌ－アラニン（２０．００ｇ、２２４．４８ｍｍｏｌ）及び１－プロパノール（２００ｍＬ）の混合物に、クロロトリメチルシラン（３０ｍＬ、２７２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密閉容器中で７０℃で１５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。固体を粉砕し、酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ、５０：５０）の混合物中に溶解し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル／ヘキサン（２０ｍＬ、５０：５０）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、中間体ＥＥＥ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６３（ｓ，３Ｈ），４．２０－３．９５（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2023514182000159
プロピル（（ｐｅｒフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。フェニルジクロロホスフェート（４．８８ｍＬ、３２．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．１２ｍＬ、６５．６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＥＥＥ１（５．００ｇ、２９．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で順次添加した。１時間後、ペンタフルオロフェノール（５．４９ｇ、２９．８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．５５ｍＬ、３２．８１ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温に温めた。２．５時間後、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％酢酸エチルの勾配を使用）によって精製して、中間体ＥＥＥ２（ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９２（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１５４．１１－－１５４．３２（ｍ），－１６０．６０－－１６１．００（ｍ），－１６３．５６－－１６３．９１（ｍ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．４８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４５３．９［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．８１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。
Figure 2023514182000160
プロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を、中間体４（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体ＥＥＥ２（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。有機物を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。アセトニトリル（２ｍＬ）中の残渣の溶液に、塩酸水溶液（０．３ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ、１２Ｍ）を０℃で滴加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍ、水中５－１００％アセトニトリル）によって精製して、実施例ＥＥＥ（ジアステレオマー混合物）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５６７．９４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２４分（少量）、１．２６分（主要）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。ジアステレオマーを、キラル分取ＳＦＣ（ＳＦＣ ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、２５０×２１ｍｍ；エタノール３５％）によって互いに単離した。
Figure 2023514182000161
 実施例５７．実施例５６の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２７（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．５９。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３６．９４（ｔ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５６７．９４［Ｍ］、ｔＲ＝１．２４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例５８．実施例５６の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８５（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．５９。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３７．３９（ｔ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５６７．９４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５７分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例５９．ペンチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000162
ペンチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。１００ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（５．００ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び１－ペンタノール（２．１２ｇ、２４．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メチルモルホリン（７．９３ｍＬ、７２．１５ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びトリ－プロピルホスホン酸環状無水物（１７．１８ｍＬ、２８．８６ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中の２×１０％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で２回、及び食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲル層を通して濾過し、これを追加のジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭとともに共蒸留し、高真空下で一晩乾燥させた。更なる精製を行わず、中間体ＨＨＨ１を用いて次の工程に進んだ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－３．８０（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．１８（ｍ，１６Ｈ），１．００－０．７４（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2023514182000163
ペンチル（（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体ＨＨＨ１（６．１１ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化水素（３０．００ｍＬ、１２０．００ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｎ）を添加した。２時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。フェニルジクロロホスフェート（３．６５ｍＬ、２４．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．８０ｍＬ、４９．０６ｍｍｏｌ）を順次添加した。１時間後、次いでペンタフルオロフェノール（４．０ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．４０ｍＬ、２４．５３ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温に温めた。２．５時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲルを通して濾過した。パッドを追加のジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を減圧下で濃縮した。残渣を温かいヘキサン（３０ｍＬ）に溶解し、次いでヘキサン（１２０ｍＬ）で希釈した。反応物を２時間撹拌し、中間体ＨＨＨ２を濾過によって単離した。中間体ＨＨＨ２は、ＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４６－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９３（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２０（ｍ，７Ｈ），０．８８－０．７７（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１５４．２４（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ），－１６０．８６（ｔ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ），－１６３．６９（ｄｄ，Ｊ＝２４．２，２０．４Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．４７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４８１．８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．９１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。
Figure 2023514182000164
ペンチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を、中間体４（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体ＨＨＨ２（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。有機物を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。アセトニトリル（２ｍＬ）中の残渣の溶液に、塩酸水溶液（０．３ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ、１２Ｍ）を０℃で滴加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍ、水中５～１００アセトニトリル）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２５（ｍ，７Ｈ），０．９３－０．８５（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．５９。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．８５（ｔ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５９５．９７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８７分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例６０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－（フルオロメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
Figure 2023514182000165
無水酢酸（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び実施例１（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で５分間撹拌した。４－ジメチルアミノピリジン（０．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９１（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．２８（ｍ，７Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．４０。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３６．５１（ｔ，Ｊ＝４６．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６９４．１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．６７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３２分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例６１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－（フルオロメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
Figure 2023514182000166
プロピオン酸無水物（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び実施例１（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で５分間撹拌した。４－ジメチルアミノピリジン（０．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９２－５．７９（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３１（ｍ，７Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．４１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３６．３０（ｔ，Ｊ＝４６．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７２２．０［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．７８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５４分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例６２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－（フルオロメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
Figure 2023514182000167
イソ酪酸無水物（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び実施例１（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で５分間撹拌した。４－ジメチルアミノピリジン（０．７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８－５．７５（ｍ，２Ｈ），５．６６－５．５３（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｈｅｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｈｅｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，７Ｈ），１．２５－１．１８（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．４４。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３５．６０（ｔ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７５０．１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．８８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７３分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例６３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（シクロヘキシルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－（フルオロメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
Figure 2023514182000168
プロピオン酸無水物（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び実施例１４（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で５分間撹拌した。４－ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８－５．７９（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｈｅｐ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），２．４７（ｈｅｐ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．２８（ｍ，８Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．４５。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３５．５０（ｔ，Ｊ＝４６．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７４８．１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．８５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６４分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例６４．テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000169
（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル２－アミノプロパノエート塩酸塩。Ｌ－アラニン（５００ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（５ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１５時間撹拌し、真空中で濃縮し、真空中で濃縮し、得られた固体をヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで抽出し、濾過し、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで数回洗浄した。得られた固体を高真空下で１５時間乾燥させて、中間体ＭＭＭ１を得た。固体の吸湿性により、その後の反応ではこれをそのまま使用した。
Figure 2023514182000170
（２Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。中間体ＭＭＭ１（１．３３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、フェニルジクロロホスフェート（１．１３７ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）を急速に添加した。トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分間にわたって添加し、得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（８８２ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分間にわたって添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、水（２回）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ０～７０％）によって精製して、中間体ＭＭＭ２（ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．０６（ｍ，７Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６４ ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０９，－３．１３。
Figure 2023514182000171
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を、中間体４（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、中間体ＭＭＭ２（４３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１０６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２２μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。アセトニトリル（５ｍＬ）中の残渣の溶液に、塩酸水溶液（０．６ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ、１２Ｍ）を０℃で滴加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å，１００×３０ｍｍ、水中５～１００％アセトニトリル）によって精製して、生成物（ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７７（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．５８（ｍ，３Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．７５，３．５６。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．５３，－２３８．７４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１０．０１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１６分（少量）、１．１８分（主要）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３２分（少量）、２．３７（主要）；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例６５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
Figure 2023514182000172
イソ酪酸無水物（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び実施例６４（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で５分間撹拌した。４－ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して、生成物（ジアステレオマー混合物）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７５０．１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．６２分（主要），１．６５（少量）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。ジアステレオマーを、キラル分取ＳＦＣ（ＳＦＣ ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ １Ａ ５μｍ、２５０×２１ｍｍ；イソプロパノール３０％）によって互いに単離した。
Figure 2023514182000173
 実施例６６．実施例６５の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２０（ｍ，９Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．５０．１Ｈデカップル１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３５．９６．ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７５０．０８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．６２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２３分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例６７．実施例６５の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８７－５．７９（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．４０。１Ｈデカップル１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３５．３２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７５０．０７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．６５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２４分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例６８．２－プロピルペンチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000174
２－プロピルペンチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。１００ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（５．００ｇ、２６．４２ｍｍｏｌ）及び２－プロピルペンタン－１－オール（３．１３ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メチルモルホリン（７．９２ｍｌ、７２．０７ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びトリ－プロピルホスホン酸環状無水物（１７．１６ｍｌ、２８．８３ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中の２×１０％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で２回、及び食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲル層を通して濾過し、これを追加のジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭとともに共蒸留し、高真空下で一晩乾燥させた。更なる精製を行わず、中間体ＱＱＱ１を用いて次の工程に進んだ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．８６（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．１０（ｍ，２０Ｈ），０．９３－０．７９（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2023514182000175
２－プロピルペンチル（（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体ＱＱＱ１（５．７０ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。（フェニルジクロロホスフェート（３．１０ｍＬ、２０．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．７７ｍＬ、４１．６４ｍｍｏｌ）を順次添加した。１時間後、次いでペンタフルオロフェノール（３．４８ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８９ｍＬ、２０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温に温めた。２．５時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲルを通して濾過した。シリカゲルケーキを追加のジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を濃縮した。残渣を３０ｍＬの温かいヘキサンに溶解し、次いで１２０ｍＬのヘキサンで希釈した。反応物を５時間撹拌し、次いで濾過して中間体ＱＱＱ２を分離した。中間体ＱＱＱ２は、ＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８５（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９０（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．１８（ｍ，１１Ｈ），０．８５－０．７９（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１５４．２３（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ），－１６０．８８（ｔ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ），－１６３．７１（ｔ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．４４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５２３．７８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝２．０４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。
Figure 2023514182000176
２－プロピルペンチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を、中間体４（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体ＱＱＱ２（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。有機物を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。アセトニトリル（２ｍＬ）中の残渣の溶液に、塩酸水溶液（０．３ｍＬ、１２Ｍ）を０℃で滴加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０ Å，１００×３０ｍｍ、水中５～１００％アセトニトリル）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８８（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２０（ｍ，１１Ｈ），０．９４－０．８３（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．５５。１Ｈデカップル１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．８３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６３８．０３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．５８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２９分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例６９．エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－バリネート
Figure 2023514182000177
エチルＬ－バリネート塩酸塩。クロロトリメチルシラン（４．５８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中のＬ－バリン（５．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を７０℃で１８時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。更なる精製を行わず、中間体ＲＲＲ１を用いて次の工程に進んだ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５８（ｓ，３Ｈ），４．３１－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2023514182000178
エチル（（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－バリネート。中間体ＲＲＲ１（７．４０ｇ、４０．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。フェニルジクロロホスフェート（６．６７ｍＬ、４４．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２．４２ｍＬ、８９．６２ｍｍｏｌ）を順次添加した。１時間後、次いでペンタフルオロフェノール（７．５０ｇ、４０．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．２１ｍＬ、４４．８１ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温に温めた。２．５時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲルで濾過した。シリカゲルケーキを追加のジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を濃縮した。残渣を３０ｍＬの温かいヘキサンに溶解し、次いで１２０ｍＬのヘキサンで希釈した。反応物を５時間撹拌し、次いで濾過して中間体ＲＲＲ２を分離した。中間体ＲＲＲ２は、ＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．８１－６．７１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１５４．３０（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ），－１６１．１０（ｔ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ），－１６３．７７（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，２０．１Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．９５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４６７．８７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．８５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。
Figure 2023514182000179
エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－バリネート。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を、中間体４（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体ＲＲＲ２（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。有機物を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。アセトニトリル（２ｍＬ）中の残渣の溶液に、塩酸水溶液（０．３ｍＬ、１２Ｍ）を０℃で滴加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å，１００×３０ｍｍ、水中５～１００％アセトニトリル）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ４．４１。１Ｈデカップル１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．９５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５８１．９４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μｌ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６４分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例７０．イソブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000180
イソブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。１０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）及び１－メチルプロパン－１－オール（０．６０ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メチルモルホリン（１．７４ｍＬ、１５．８６ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びトリ－プロピルホスホン酸環状無水物（３．７８ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中の１０％クエン酸溶液で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で２回、食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲル層を通して濾過し、これを追加のジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭとともに共蒸留し、高真空下で一晩乾燥させた。更なる精製を行わず、中間体ＳＳＳ１を用いて次の工程に進んだ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７２（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．２９（ｍ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 2023514182000181
イソブチル（（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体ＳＳＳ１（１２．１５ｇ、４９．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。フェニルジクロロホスフェート（８．１１ｍＬ、５４．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５．１１ｍＬ、１０８．９９ｍｍｏｌ）を順次添加した。１時間後、次いでペンタフルオロフェノール（９．１２ｇ、４９．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．５５ｍＬ、５４．５０ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温に温めた。２．５時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲルを通して濾過した。シリカゲルケーキを追加のジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を濃縮した。残渣を３０ｍＬの温かいヘキサンに溶解し、次いで１２０ｍＬのヘキサンで希釈した。反応物を５時間撹拌し、次いで中間体ＳＳＳ２を濾過により単離した。中間体ＳＳＳ２は、ＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．８Ｈｚ，３Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．４９．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１５４．２５（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ），－１６０．８６（ｔ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ），－１６３．５５－－１６３．７９（ｍ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４６７．８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．８８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。
Figure 2023514182000182
イソブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を、中間体４（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体ＳＳＳ２（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。有機物を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。アセトニトリル（２ｍＬ）中の残渣の溶液に、塩酸水溶液（０．３ｍＬ、１２Ｍ）を０℃で滴加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０ Å，１００×３０ｍｍ、水中５～１００％アセトニトリル）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８０（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．５７．１Ｈデカップル１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．７８．ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５８１．９７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７３分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例７１．シクロブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000183
シクロブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（９．４４７ｇ、０．０５ｍｏｌ）をアセトニトリル（３６ｍＬ）及びシクロブタノール（３ｇ、０．０４２ｍｏｌ）に溶解し、続いてＥＤＣＩ（８．３９６ｇ、０．０５４ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７．６２４ｇ、０．０６２ｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物をジクロロメタン及び水で希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。精製をシリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって行い、中間体ＴＴ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2023514182000184
シクロブチル－Ｌ－アラニネート塩酸塩。中間体ＴＴＴ１（８ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（８８ｍＬ）及びジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（４１．１ｍＬ、０．１６４ｍｏｌ）に溶解した。反応物を周囲温度で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとともに共蒸発させた。残渣を高真空下に一晩置き、中間体ＴＴＴ２を精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６５（ｓ，３Ｈ），５．０３－４．９０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2023514182000185
シクロブチル（（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）－ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の中間体ＴＴＴ２（５．６７ｇ、３１．５６ｍｍｏｌ）及びフェニルジクロロホスフェート（４．６９６ｍＬ、３１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９．７６ｍＬ、６９．４４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ペンタフルオロフェノール（５．８１ｇ、３１．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．８８ｍＬ、３４．７２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を濾別した。粗製物を減圧下で濃縮し、０～１００％酢酸エチル／ヘキサンの溶出剤勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物をジアステレオマー混合物として得た。得られた化合物を高真空下で乾燥させ、固体が生じた。ジイソプロピルエーテルを固化した材料に添加し、超音波処理して、微細な固体を得た。固体を濾過により単離した。もう１回のジイソプロピルエーテルでの超音波処理及び濾過により、中間体ＴＴＴ３を得た。中間体ＴＴＴ３は、ＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１５４．１１－－１５４．３１（ｍ），－１６０．８８（ｔ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ），－１６３．６７（ｔ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．４５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４６５．９４［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．６７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。
Figure 2023514182000186
シクロブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（０．１ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、中間体ＴＴＴ３（０．１５１ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（０．０４２ｇ、０．０．４４３ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を室温で添加し、続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．７３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和塩化ナトリウム溶液及び酢酸エチルで希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１５％～８５％アセトニトリル／水）を使用して精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、続いて濃塩酸（０．１３３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を氷浴で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。分離した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、０～２０％メタノール／ジクロロメタンによるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．７８（ｄｄ，Ｊ＝４８．６，４６．９Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．５２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５８０．０５［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．０８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．４１５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
実施例７２．オキセタン－３－イル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000187
オキセタン－３－イル（（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のオキセタン－３－イルＬ－アラニネート（１．９８ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルホスホロジクロリデート（２．０１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリエヒドロアルミン（０．９７ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を取り除いた後に、得られた混合物を３０分間撹拌し、０℃に冷却し、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（１．７６ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（０．９７ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を取り除いた後に、得られた混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、有機溶媒を真空で濃縮し、得られた残渣をヘキサン中の０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，３Ｈ），５．４９－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４８（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ０．３８，０．２２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４６８．０１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．６３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
Figure 2023514182000188
中間体４（０．０３４５ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－イル（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（０．６２６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（０．０１５ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）を室温で添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和塩化ナトリウム溶液及び酢酸エチルで希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１５％～８５％アセトニトリル／水）を使用して精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮した。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５８１．９７［Ｍ］；］；ｔＲ＝１．１２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μｌ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔ－Ｒ＝３．３７分；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．８μ Ｃ１８ １００Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水；勾配：１５００μｌ／分で、０～０．５５分２％アセトニトリル、０．５５～８．５５分２～９８％アセトニトリル、８．５５～９．２５分９８％アセトニトリル
実施例７３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
Figure 2023514182000189
イソ酪酸無水物（８．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び実施例７２（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で５分間撹拌した。４－ジメチルアミノピリジン（０．３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１４（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３６．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８９－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝４７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．５０．デカップル１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３５．９６（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７２２．１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．５６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。
実施例７４．２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－ブチルアミドピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000190
無水ピリジン（１ｍＬ）中の中間体６（１５０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ブタノイル（０．０２６ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で室温で滴加した。３０分後、反応混合物を水中の２０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して、化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７２０．２７［Ｍ＋１］；］；ｔＲ＝１．７６分；ＬＣシステム：Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１１００μｌ／分で、０分～０．２分４０％アセトニトリル、０．２分～１．５５分４０％～１００％アセトニトリル、１．５５分～２．８０分１００％アセトニトリル、２．８０～２．８１分１００％～４０％アセトニトリル。得られた化合物をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を０℃で滴加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を氷浴で冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。得られた混合物を水中の２０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して、化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９３－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．０８－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．６５－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．１８（ｍ，７Ｈ），０．９４－０．９１（ｍ，３Ｈ），０．７９－０．７７（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．５４。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３６．５０（ｔ，Ｊ＝４７．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８０．２２［Ｍ＋１］；］；ｔＲ＝１．３７分；ＬＣシステム：Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１１００μｌ／分で、０分～０．２分４０％アセトニトリル、０．２分～１．５５分４０％～１００％アセトニトリル、１．５５分～２．８０分１００％アセトニトリル、２．８０～２．８１分１００％～４０％アセトニトリル。
実施例７５．２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－ベンズアミドピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000191
無水ピリジン（１ｍＬ）中の中間体６（１００ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（０．０１８ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で室温で滴加した。３０分後、反応混合物を水中の２０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して、化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７５４．２６［Ｍ＋１］；］；ｔＲ＝１．８８分；ＬＣシステム：Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１１００μｌ／分で、０分～０．２分４０％アセトニトリル、０．２分～１．５５分４０％～１００％アセトニトリル、１．５５分～２．８０分１００％アセトニトリル、２．８０～２．８１分１００％～４０％アセトニトリル。得られた化合物をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を０℃で滴加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を氷浴で冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。得られた混合物を水中の２０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して、化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１５（ｓ，０．３Ｈ），１１．２１（ｓ，０．７Ｈ），８．３３－７．９９（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３－６．９７（ｍ，５Ｈ），６．０９－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．３２（ｍ，２Ｈ），５．２３－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．７９（ｍ，５Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．１９（ｍ，７Ｈ），０．７９－０．７７（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．５５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７１４．２７［Ｍ＋１］；］；ｔＲ＝１．８５分；ＬＣシステム：Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１１００μｌ／分で、０分～１．６分２～１００％アセトニトリル、１．６分～１．８分１００％アセトニトリル、１．８０分～１．９０分１００％～２％アセトニトリル、１．９０分～２．２０分２％アセトニトリル。
実施例７６．２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－（２－シクロヘキシルアセトアミド）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000192
無水ピリジン（１ｍＬ）中の中間体６（１５０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルアセチルクロリド（０．０３９ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で室温で滴加した。３０分後、反応混合物を水中の２０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して、化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７７４．４５［Ｍ＋１］；］；ｔＲ＝１．９８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳ ｓｙｓｔｅｍ：Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１１００μｌ／分で、０分～０．２分４０％アセトニトリル、０．２分～１．５５分４０％～１００％アセトニトリル、１．５５分～２．８０分１００％アセトニトリル、２．８０～２．８１分１００％～４０％アセトニトリル。得られた化合物をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を０℃で滴加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を氷浴で冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。得られた混合物を水中の２０～１００％アセトニトリルの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して、化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９４－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．０８－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．３０（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．４８（ｍ，３Ｈ），４．２０－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．００－３．７８（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．５６（ｍ，５Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．０７（ｍ，１１Ｈ），１．０４－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７７（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．５４。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２３６．４７（ｔ，Ｊ＝４８．１Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７３４．２０［Ｍ＋１］；、］；ｔＲ＝１．２３分；ＬＣシステム：Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１１００μｌ／分で、０分～１．６分２～１００％アセトニトリル、１．６分～１．８分１００％アセトニトリル、１．８０分～１．９０分１００％～２％アセトニトリル、１．９０分～２．２０分２％アセトニトリル。
実施例７７．シクロプロピルメチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000193
シクロプロピルメチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。５０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のｂｏｃ－Ｌ－アラニン（７．００ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンエタノール（３．２０ｇ、４４．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（１２．２０ｍＬ、１１０．９９ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０９４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びトリ－プロピルホスホン酸環状無水物（２６．４３ｍＬ、４４．３９ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した（ＴＬＣ又はＬＣＭＳによって変換をモニタリングすることは困難である）。反応混合物を水（２０ｍＬ）、クエン酸の１０％溶液（２０ｍＬ）で２回、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で２回、食塩水（２０ｍＬ）で１回洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、３ｃｍのシリカゲル層を通して濾過し、追加のジクロロメタンで洗浄した。有機物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとともに共蒸留し、高真空下で一晩乾燥させて、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．７７（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．４２（ｍ，２Ｈ），０．３１－０．１９（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2023514182000194
シクロプロピルメチル（（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。シクロプロピルメチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（８．２６ｇ、３３．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化水素（３０．００ｍＬ、１２０．００ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｎ）を添加した。２時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。フェニルジクロロホスフェート（５．５６ｍＬ、３７．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．３６ｍＬ、７４．７０ｍｍｏｌ）を順次添加した。１時間後、次いでペンタフルオロフェノール（６．２５ｇ、３３．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．１８ｍＬ、３７．３５ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温に温めた。２．５時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲルを通して濾過した。パッドを追加のジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を減圧下で濃縮した。残渣を温かいｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、次いで１００ｍＬのヘキサンで希釈した。反応物を２時間撹拌し、中間体を濾過により単離した。中間体は、ＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４７－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９８－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．４３（ｍ，２Ｈ），０．２７－０．２０（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１５４．２２（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ），－１６０．８８（ｔ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ），－１６３．７０（ｔ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．４７（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４６５．８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．８０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。
Figure 2023514182000195
シクロプロピルメチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を、中間体４（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチル（（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。有機物を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。アセトニトリル（２ｍＬ）中の残渣の溶液に、塩酸水溶液（０．３ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ、１２Ｍ）を０℃で滴加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍ、水中５～１００アセトニトリル）によって精製して生成物を得て、これはＮＭＲ分光法によって単一のジアステレオマーであると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８５（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１７－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．４８（ｍ，２Ｈ），０．２９－０．２２（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．５３。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－２３８．８０（ｔ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５７９．８９［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６２分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
Ｃ．生物学的実施例
実施例７８．デングＮＳ５タンパク質の発現及び精製
デング血清型２（ニューギニアＣ株）の全長ＮＳ５配列をコードする遺伝子を合成し、ベクターｐＥＴ２８ｂのＮｈｅＩ／ＸｈｏＩ部位にクローニングし、Ｎ末端ＨＩＳ標識（ＨＩＳ－ｔａｇｇｅｄ）ＮＳ５を得た。配列が確認されたプラスミドをＥ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１（ＤＥ３）に形質転換し、ＯＤ６００が０．５に達するまで細胞をＬＢ培地で増殖させた。タンパク質発現を０．５ｍＭのＩＰＴＧの添加によって誘導さし、２５０ｒｐｍで１６℃で一晩振盪して培養を続けた。遠心分離後、１Ｌの細菌培養物からの細胞ペレットを、ＥＤＴＡを含まないＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｒｉｓｃｈ－Ｒｏｔｋｒｅｕｚ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）の２錠を補充した、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、２ｍＭ ＴＣＥＰを含む緩衝液Ａに再懸濁した。細胞をマイクロフルイダイザーを使用して溶解し、続いて遠心分離した。清澄化した上清を、緩衝液Ｂ［２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（７．５）、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％Ｇｌｙ、０．１％ ＣＨＡＰＳ、及び１ｍＭ ＴＣＥＰ］で平衡化した５ｍＬのＮｉ－ＮＴＡカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を通して精製した。カラムを４０ｍＭイミダゾールを含む緩衝液Ｂで洗浄し、ＮＨＩＳ－ＮＳ５を５００ｍＭイミダゾールを含む緩衝液Ｂの勾配で溶出した。ＮＨＩＳ－ＮＳ５を含む画分をプールし、緩衝液Ｃ［２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（７．２）、２００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．１％ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ ＤＴＴ］で平衡化した１２０ｍＬのＳｕｐｅｒｄｅｘ２００カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用するサイズ排除クロマトグラフィーによって更に精製した。ＮＨＩＳ－ＮＳ５タンパク質の質量及び純度を質量分析によって確認した。
代替的に、Ｎｉ－ＮＴＡで精製したＮＨＩＳ－ＮＳ５を使用して、トロンビンプロテアーゼを添加することによってＮ末端ＮＨＩＳタグを除去し、緩衝液Ｂに対する透析を用いて４℃で一晩インキュベートした。タグ除去ＮＳ５タンパク質を、第２のＮｉ－ＮＴＡカラムで他のものから分離し、緩衝液Ｃ［２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（７．２）、２００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．１％ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ ＤＴＴ］で平衡化した１２０ｍＬのＳｕｐｅｒｄｅｘ２００カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用するサイズ排除クロマトグラフィーによって更に精製した。ＮＳ５タンパク質の質量及び純度を質量分析によって確認した。
実施例７９．ＤＥＮＶ Ｐｏｌ ＩＣ５０
配列５’－（ＵＣＡＧ）２０（ＵＣＣＡＡＧ）１４（ＵＣＡＧ）２０－３’（配列番号１）を有する２４４個のヌクレオチドの二次構造のヘテロポリマーＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）を、ＤＥＮＶ２－ＮＳ５ポリメラーゼアッセイにおいて５’－ＣＵＧ－３’プライマーを用いて鋳型として使用する。２００ｎＭから開始する６つの２倍希釈の化合物を、阻害剤対照なしで９６ウェルプレートに播種する。１００ｎＭ ＤＥＮＶ２ ＮＳ５を、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＤＴＴ、０．２単位／μＬのＲＮａｓｉｎ Ｐｌｕｓ ＲＮａｓｅ阻害剤、２００ｎｇ／μＬ ｓｓｈＲＮＡ、２０μＭ ＣＵＧ、及び２ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む反応混合物中で、室温で５分間予めインキュベートする。酵素混合物を化合物の希釈物に添加し、２０μＭの３つの天然ＮＴＰと２μＭの類似体：１：１００のα－３３Ｐ－ＮＴＰを含む、塩基が一致する競合の天然ＮＴＰを含む混合物の添加によって反応を開始する。３０℃で９０分後、５μＬの反応混合物をＤＥ８１陰イオン交換紙にスポッティングした。濾紙をＮａ２ＨＰＯ４（１２５ｍＭ，ｐＨ９）で５分間、３回洗浄し、水及びエタノールですすぎ、次いで空気乾燥させ、ホスホイメージャー（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ）に曝露する。Ｔｙｐｈｏｏｎ Ｔｒｉｏ Ｉｍａｇｅｒ及びＩｍａｇｅ Ｑｕａｎｔ ＴＬソフトウェアを使用して合成ＲＮＡを定量化し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０を使用して線形回帰によって反応速度を計算する。ＩＣ５０値は、用量応答（可変勾配（ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ））式（４パラメータロジスティック方程式）を使用して非線形回帰分析によってＰｒｉｓｍで計算される：Ｙ＝底部＋（最上位）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））。
実施例８０．ＲＳＶ ＲＮＰ調製
ＲＳＶリボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体をＭａｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１）の改変方法から調製した。ＨＥｐ－２細胞をＭＥＭ＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）中で７．１×１０４個の細胞／ｃｍ２の密度でプレーティングし、３７℃（５％ＣＯ２）で一晩付着させた。付着後、細胞を３５ｍＬのＭＥＭ＋２％ＦＢＳ中でＲＳＶ Ａ２に感染させた（ＭＯＩ＝５）。感染後２０時間で、培地を２μｇ／ｍＬアクチノマイシンＤを補充したＭＥＭ＋２％ ＦＢＳに換え、３７℃に１時間戻した。次いで、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、３５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μｇ／ｍＬ溶解レシチンで１分間処理した後、すべての液体を吸引した。細胞を１．２ｍＬの緩衝液Ａ［５０ｍＭ ＴＲＩＳアセテート（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ酢酸カリウム、１ｍＭ ＤＴＴ、及び２μｇ／ｍＬアクチノマイシンＤ］にスクラッピングすることによって細胞を採取し、１８ゲージの針を繰り返し通過させる（１０回）ことによって溶解した。細胞溶解物を氷上に１０分間置き、次いで２４００ｇで４℃で１０分間遠心分離した。上清（Ｓ１）を取り除き、１８ゲージの針を通過させる（１０回）ことによって１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００ を補充した６００ｕＬの緩衝液Ｂ［１０ｍＭ ＴＲＩＳアセテート（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ酢酸カリウム、及び１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２］中でペレット（Ｐ１）を破壊した。再懸濁したペレットを氷上に１０分間置き、次いで２４００ｇで４℃で１０分間遠心分離した。上清（Ｓ２）を取り除き、０．５％デオキシコール酸塩及び０．１％Ｔｗｅｅｎ４０を補充した６００ｕＬの緩衝液Ｂ中でペレット（Ｐ２）を破壊した。再懸濁したペレットを氷上に１０分間置き、次いで２４００ｇで４℃で１０分間遠心分離した。濃縮されたＲＳＶ ＲＮＰ複合体を含む上清（Ｓ３）画分を回収し、タンパク質濃度を２８０ｎｍのＵＶ吸光度によって決定した。ＲＳＶ ＲＮＰ Ｓ３のアリコート画分を－８０℃で保存した。
実施例８１．ＲＳＶ ＲＮＰアッセイ
転写反応は、３０μＬの反応緩衝液［５０ｍＭ ＴＲＩＳアセテート（ｐＨ８．０）、１２０ｍＭ酢酸カリウム、５％グリセロール、４．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、３ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭエチレングリコール－ビス（２－アミノエチルエーテル）－四酢酸（ＥＧＴＡ）、５０μｇ／ｍＬ ＢＳＡ、２．５Ｕ ＲＮａｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、ＡＴＰ、ＧＴＰ、ＵＴＰ、ＣＴＰ、及び１．５ｕＣｉ［α－３２Ｐ］ＮＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）］中に２５μｇの粗ＲＳＶ ＲＮＰ複合体を含んだ。転写アッセイで使用される放射性標識ヌクレオチドを、ＲＳＶ ＲＮＰ転写の阻害について評価されるヌクレオチド類似体と一致するように選択した。冷たい競合ＮＴＰをそのＫｍの半分の最終濃度で添加した（ＡＴＰ＝２０μＭ、ＧＴＰ＝１２．５μＭ、ＵＴＰ＝６μＭ、及びＣＴＰ＝２μＭ）。３つの残りのヌクレオチドを１００μＭの最終濃度で添加した。
ヌクレオチド類似体がＲＳＶ ＲＮＰ転写を阻害したかどうかを決定するために、５倍増の６工程連続希釈を使用して化合物を添加した。３０℃で９０分間インキュベートした後、ＲＮＰ反応を３５０μＬのＱｉａｇｅｎ ＲＬＴ溶解緩衝液で停止し、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ９６キットを使用してＲＮＡを精製した。精製したＲＮＡをＲＮＡ試料充填緩衝液（Ｓｉｇｍａ）中で６５℃で１０分間変性させ、２Ｍホルムアルデヒドを含む１．２％アガロース／ＭＯＰＳゲル上で実施した。アガロースゲルを乾燥させ、Ｓｔｏｒｍホスホイメージャースクリーンに曝露し、Ｓｔｏｒｍホスホイメージャー（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して展開した。全放射性標識転写物を５０％減少させた化合物の濃度（ＩＣ５０）を、２つの複製物の非線形回帰分析によって計算した。
実施例８２．ＤＥＮＶ－２ ｍｏＤＣ ＥＣ５０
ヒト単球由来樹状細胞（ｍｏＤＣ）は、ＧＭ－ＣＳＦ及びＩＬ－４（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を含むヒトＭｏ－ＤＣ分化培地で培養されたＣＤ１４＋単球（ＡｌｌＣｅｌｌｓ）に由来した。７日目に、ｍｏＤＣを機械的破壊によって回収し、洗浄し、無血清ＲＰＭＩに懸濁した。３７℃で穏やかに撹拌しながら、無血清ＲＰＭＩ中で２時間、ｍｏＤＣをＭＯＩ＝０．１でＶｅｒｏ由来デング２、ニューギニア株（ＮＧＣ）に感染させた。細胞を洗浄し、１０％血清含有ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ、ピルビン酸ナトリウム、ＮＥＡＡ、ペニシリン－ストレプトマイシンを補充）に再懸濁した。１０＾５個の細胞を９６ウェルプレート中で３組でプレーティングし、化合物を段階的（ｇｒａｄｅｄ）用量で分配した（Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ Ｄ３００デジタルディスペンサー）。すべてのウェルを０．２５％ ＤＭＳＯに正規化した。４８時間で、細胞を１×ＰＢＳで洗浄し、すべての上清を取り除いた。全ＲＮＡをＲＮＥａｓｙ９６プレート（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して抽出し、ＸＬＴ ｃＤＮＡ ５ｘ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＱｕａｎｔａＢｉｏ）を使用して第１鎖ｃＤＮＡを生成するために使用した。ＤＥＮＶ２ウイルス及びＧＡＰＤＨ遺伝子発現に特異的なＴａｑｍａｎ ｑＰＣＲ二重反応において、ｃＤＮＡを鋳型として使用した。Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用して、陽性対照に対して正規化し、かつ、化合物陰性対照ウェルなしで、ＥＣ５０値を決定した。
実施例８３．ｍｏＤＣ ＣＣ５０
ヒト単球由来樹状細胞（ｍｏＤＣ）は、ＧＭ－ＣＳＦ及びＩＬ－４（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を含むヒトＭｏ－ＤＣ分化培地で培養されたＣＤ１４＋単球（ＡｌｌＣｅｌｌｓ）に由来した。７日目に、ｍｏＤＣを機械的破壊によって回収し、洗浄し、９６ウェルプレート中で１×１０＾５～５×１０＾４個の細胞／ウェルで３つ組で培養し、化合物を段階的用量で分配した（Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ Ｄ３００デジタルディスペンサー）。すべてのウェルを０．２５％ ＤＭＳＯに正規化した。４８時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、室温で１０分間インキュベートした後、ルミノメーターで読み取った。生存％を、化合物なし及び細胞対照ウェルなしに対して計算した。Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用して、ＣＣ５０値を決定した。
実施例８４．ＤＥＮＶ－２ Ｈｕｈ－７ ＥＣ５０
Ｈｕｈ７（ヒト肝がん７）細胞を１０％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ完全培地中で維持した。アッセイ日に、細胞をトリプシン処理し（０．１％トリプシン－ＥＤＴＡ）、洗浄し、３７℃で穏やかに撹拌しながら、無血清ＤＭＥＭ中で２時間、ＭＯＩ＝０．１でデング血清型２ニューギニアＣ（Ｎｅｗ Ｇｕｉｎｅａ Ｃ、ＮＧＣ）株に感染させた。２時間後、細胞を無血清培地で洗浄し、１０％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、ピルビン酸ナトリウム、ＮＥＡＡ、ペニシリン－ストレプトマイシンを補充）に懸濁した。１０＾５個の細胞を９６ウェルプレート中で３組でプレーティングし、化合物をグレード用量で分配した（Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ Ｄ３００デジタルディスペンサー）。すべてのウェルを０．２５％ ＤＭＳＯに正規化した。４８時間で、細胞を１×ＰＢＳで洗浄し、すべての上清を取り除いた。全ＲＮＡをＲＮＥａｓｙ９６プレート（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して抽出し、ＸＬＴ ｃＤＮＡ ５ｘ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＱｕａｎｔａＢｉｏ）を使用して第１鎖ｃＤＮＡを生成するために使用した。ＤＥＮＶ２ウイルス及びＧＡＰＤＨ遺伝子発現に特異的なＴａｑｍａｎ ｑＰＣＲ二重反応において、ｃＤＮＡを鋳型として使用した。Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用して、陽性対照に対して正規化し、かつ、化合物陰性対照ウェルなしで、ＥＣ５０値を決定した。
実施例８５．Ｈｕｈ－７ ＣＣ５０
ヒト肝がん７（Ｈｕｈ７）細胞を１０％ＦＣＳ含有完全ＤＭＥＭ中で維持した。アッセイ日に、細胞を０．１％トリプシン－ＥＤＴＡでトリプシン処理し、洗浄し、９６ウェルプレート中で１～２×１０＾４個の細胞／ウェルで３組で培養し、化合物を段階的用量で分配した（Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ Ｄ３００デジタルディスペンサー）。すべてのウェルを０．２５％ ＤＭＳＯに正規化した。４８時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、室温で１０分間インキュベートした後、ルミノメーターで読み取った。生存％を、化合物なし及び細胞対照ウェルなしに対して計算した。Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用して、ＣＣ５０値を決定した。
実施例８６．ＲＳＶ ＨＥｐ－２ ＥＣ５０
ＨＥｐ－２細胞での感染性細胞変性細胞保護アッセイ（infectious cytopathic cell protection assay）を使用して、ＲＳＶに対する抗ウイルス活性を決定する。このアッセイでは、ウイルス感染及び／又は複製を阻害する化合物は、ウイルス誘発性細胞死滅に対する細胞保護効果を生じ、これは細胞生存率検出用試薬を使用して定量化することができる。ここで使用される技術は、公開文献（Ｃｈａｐｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００７，５１（９）：３３４６－５３）に記載されている方法を新規に適応したものである。
ＨＥｐ－２細胞をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＩ）から入手し、１０％ウシ胎児血清及びペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＭＥＭ培地中で維持した。細胞を週に２回継代し、サブコンフルエントの段階で保持する。ＲＳＶ株Ａ２（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）の市販のストックを化合物試験前に滴定し、ＨＥｐ－２細胞において望ましい細胞変性効果を生成するウイルスストックの適切な希釈を決定する。
抗ウイルス試験の場合、ＨＥｐ－２細胞を大きな細胞培養フラスコ中でほぼコンフルエンシーまで増殖させるが、完全なコンフルエンシーには増殖させない。試験化合物を、３８４ウェル化合物希釈プレート中のＤＭＳＯ中で、プレート標準化用量応答形式当たり８試料又は４０試料のいずれかで予め希釈する。各試験化合物の３倍連続希釈増分をプレート中で調製し、試験試料を、音響移送装置（Ｅｃｈｏ，Ｌａｂｃｙｔｅ）により、１ウェル当たり１００ｎＬで細胞培養アッセイ３８４ウェルプレートに移す。各化合物希釈物を、単一又は４組の試料で乾燥アッセイプレートに移し、アッセイを行う準備ができるまで保存する。陽性及び陰性対照をプレート端の反対側に垂直ブロック（１列）で配置する。
その後、感染性混合物を、滴定によって以前に決定したウイルスストックの適切な希釈を使用して、５０，０００／ｍＬの密度の細胞を用いて調製し、２０ｕＬ／ウェルを、自動化装置（ｕＦｌｏｗ，Ｂｉｏｔｅｋ）を介して、化合物を含んだに添加する。各プレートには、それぞれ０％及び１００％ウイルス阻害標準を作成するための陰性及び陽性対照（各々１６個の複製）が含まれる。ＲＳＶでの感染後、試験プレートを３７℃の細胞培養インキュベーター中で４日間インキュベートする。インキュベーション後、細胞生存率検出用試薬Ｃｅｌｌ ＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）をアッセイプレートに添加し、これを短時間インキュベートし、すべてのアッセイプレートで発光読み取り値を測定する（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）。ＲＳＶ誘発性細胞変性効果である阻害率を残りの細胞生存率のレベルから決定する。これらの数は、０％及び１００％阻害対照に対する各試験濃度について計算され、各化合物のＥＣ５０は、ＲＳＶ誘発性細胞変性効果を５０％阻害する濃度として非線形回帰によって決定される。様々な強力な抗ＲＳＶツール化合物を、抗ウイルス活性の陽性対照として使用する。
実施例８７．ＨＥｐ－２ ＣＣ５０
試験化合物の細胞毒性は、他の細胞種について前述したのと同様の方法で細胞生存率検出用試薬を使用して、抗ウイルス活性と並行して非感染ＨＥｐ－２細胞で決定される（Ｃｉｈｌａｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００８，５２（２）：６５５－６５．）。細胞にＲＳＶを感染させないことを除いて、抗ウイルス活性の決定と同じプロトコルを化合物細胞傷害性の測定に使用する。代わりに、同じ密度の非感染細胞混合物を、予め希釈された化合物をここでも１００ｎＬ／試料で含むプレートに２０ｕＬ／ウェルで添加する。次いで、アッセイプレートを４日間インキュベートし、続いて、同じＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬の添加を使用した細胞生存率試験及び発光読み出しの測定を行う。未処理細胞及び２μＭピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で処理した細胞は、それぞれ１００％及び０％の細胞生存率対照として機能する。細胞生存パーセントは、０％及び１００％対照に対して試験された各化合物濃度について計算され、ＣＣ５０値は、細胞生存率を５０％減少させる化合物濃度として非線形回帰によって決定される。
実施例８８．ＲＳＶ ＮＨＢＥ ＥＣ５０
正常ヒト気管支上皮（Ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ、ＮＨＢＥ）細胞をロンザ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ，カタログ番号ＣＣ－２５４０）から購入し、気管支上皮成長培地（ＢＥＧＭ（Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ，カタログ番号ＣＣ－３１７０）で培養した。細胞を１週間に１～２回継代して、＜８０％のコンフルエンスを維持した。培養の６継代後、ＮＨＢＥ細胞を廃棄した。
ＲＳＶＡ２抗ウイルスアッセイを行うために、ＮＨＢＥ細胞を、ＢＥＧＭ中の１ウェル当たり７，５００個の細胞の密度で９６ウェルプレートでプレーティングし、３７℃で一晩付着させた。付着後、１００μＬの細胞培養培地を取り除き、Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ Ｄ３００デジタルディスペンサーを使用して３倍連続希釈化合物を添加した。ＤＭＳＯの最終濃度を０．０５％に正規化した。化合物の添加後、１００μＬのＲＳＶＡ２をＥＢＧＭ中で１×１０４．５個の組織培養感染用量／ｍＬで添加することによって、ＮＨＢＥ細胞に感染させ、次いで３７℃で４日間インキュベートした。次いで、ＮＨＢＥ細胞を２５℃に平衡化し、１００μＬの培養培地を取り除き、１００μＬのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ生存率検出用試薬を添加することによって、細胞生存率を決定した。混合物を２５℃で１０分間インキュベートし、発光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ発光プレートリーダーで定量化した。
Figure 2023514182000196
Figure 2023514182000197
Figure 2023514182000198
 比較例１．２－エチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（ｃｈｌｏｒｏメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023514182000199
（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－（ｃｈｌｏｒｏメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール。ＣＥ１．１（国際公開第２０１５／０６９９３９号の中間体１４ｊ；２００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ピリジンに溶解した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド（５８ｕＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、６０分間撹拌した。更なるトリフルオロメタンスルホニルクロリド（５８ｕＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド（１００ｕＬ）を添加し、３０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、塩化リチウム（３０８ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を１６時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、１２０℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。
残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（９７ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、食塩水（５×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、中間体ＣＥ１．２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｂｓ，２Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．７１（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３５５．３［Ｍ＋１］、３５３．４［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．０４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ ｓｅｒｉｅｓ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％Ｂ。
Figure 2023514182000200
２－エチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（ｃｈｌｏｒｏメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＣＥ１．２（４７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及びＣＥ１．３（７２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を混合し、２ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。塩化マグネシウム（３８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（５７ｕＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。濃塩酸水溶液（２５０ｕＬ）を滴加した。反応物を氷浴中で２時間撹拌した。１Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム溶液を反応物に添加してｐＨ８とし、次いで反応物を減圧下で濃縮した。粗残渣を中性条件下で分取ＨＰＬＣによって精製した（５～１００％ＭｅＣＮ／水）。画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．０９（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２３（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．８４（ｍ，５Ｈ），１．５３－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２５（ｍ，７Ｈ），０．８９－０．８１（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．４６，３．５９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６２６．２［Ｍ＋１］、６２４．６［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．３０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ ｓｅｒｉｅｓ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２４７、５．３２７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分で２～９８％Ｂの勾配。
比較例２．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（ｃｈｌｏｒｏメチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル四水素トリホスフェート
Figure 2023514182000201
国際公開第２０１５／０６９９３９号の化合物ＴＰ１３（実施例３３）を参照されたい。
上述の開示は、理解の明確さのために説明及び例示としてある程度詳細に説明されているが、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更及び修正が実施され得ることが当業者に理解されるであろう。加えて、本明細書に提供される各参照は、各参照が参照により個別に組み込まれているかのように、その全体が参照により組み込まれる。本出願と、本明細書に提供される参照との間に矛盾が存在する場合、本出願が支配するものとする。
上述の開示は、理解の明確さのために説明及び例示としてある程度詳細に説明されているが、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更及び修正が実施され得ることが当業者に理解されるであろう。加えて、本明細書に提供される各参照は、各参照が参照により個別に組み込まれているかのように、その全体が参照により組み込まれる。本出願と、本明細書に提供される参照との間に矛盾が存在する場合、本出願が支配するものとする。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023514182000262
 又はその医薬的に許容される塩であって、式中、
塩基が、以下であり、
Figure 2023514182000263
 Ｒ １ 及びＲ ２ が、各々独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ａ であり、Ｒ １Ａ が、Ｃ １～６ アルキルであり、
Ｒ ３ が、－Ｎ（Ｈ）Ｒ ３Ａ であり、
Ｒ ３Ａ が、Ｈ、－ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ 、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ３Ｄ であり、式中、
Ｒ ３Ｄ が、Ｃ ６～１２ アリール、又はＣ ３～６ シクロアルキルで任意選択で置換されたＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ ４Ａ が、Ｏであり、
Ｒ ４Ｂ 及びＲ ４Ｃ が、各々独立して、
（Ａ）－ＯＨ、
（Ｂ）－ＯＲ ４Ｂ１ （式中、Ｒ ４Ｂ１ が、Ｃ ６～１２ アリールである）、
（Ｃ）
Figure 2023514182000264
 （式中、
下付き文字ｍが、０、１、２、３、４、又は５であり、
各Ｒ ４Ｄ が、独立して、Ｃ １～６ アルキルである）、
（Ｄ）
Figure 2023514182000265
 （式中、
Ｒ ４Ｅ１ 及びＲ ４Ｅ２ が、各々独立して、Ｈ又はＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ ４Ｆ１ 及びＲ ４Ｆ２ がともに、オキソであり、
Ｒ ４Ｇ が、１～３個のＲ ４Ｇ１ で任意選択で置換されたＣ １～８ アルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＲ ４Ｇ３ で任意選択で置換された３～８員のヘテロシクリルであり、
各Ｒ ４Ｇ１ が、独立して、－ＯＨ、Ｃ １～６ アルコキシ、－（ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ） １－５ －ＣＨ ３ 、Ｃ １～３ ハロアルキル、又は１～３個のＲ ４Ｇ９ で任意選択で置換されたＣ ３～８ シクロアルキルであり、
各Ｒ ４Ｇ３ 及びＲ ４Ｇ９ が、独立して、Ｃ １～６ アルキルである）、又は
（Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）） １－２ －ＯＨであり、
Ｒ ５Ａ 及びＲ ５Ｂ が、各々独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ で置換されたＣ １～６ アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目２）
Ｒ １ 及びＲ ２ が、各々、Ｈである、項目１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目３）
Ｒ １ 及びＲ ２ が、各々、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ａ であり、
Ｒ １Ａ が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔ－ブチルである、項目１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目４）
Ｒ １ 及びＲ ２ が、各々、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ａ であり、
Ｒ１Ａが、メチル、エチル、又はイソ－プロピルである、項目１若しくは３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目５）
以下の式を有し、
Figure 2023514182000266
 式中、
Ｒ ３ が、－Ｎ（Ｈ）Ｒ ３Ａ であり、
Ｒ ３Ａ が、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ３Ｄ であり、
Ｒ ３Ｄ が、フェニル、又はＣ ３～６ シクロアルキルで任意選択で置換されたＣ １～３ アルキルである、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目６）
Ｒ ３ が、－ＮＨ ２ である、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目７）
Ｒ ４Ｂ 及びＲ ４Ｃ が、各々独立して、
（Ａ）－ＯＨ、
（Ｂ）－ＯＲ ４Ｂ１ （式中、Ｒ ４Ｂ１ が、ナフチルである）、
（Ｃ）
Figure 2023514182000267
 （式中、
下付き文字ｍが、０又は１であり、
Ｒ ４Ｄ が、Ｃ １～６ アルキルである）、
（Ｄ）
Figure 2023514182000268
 （式中、
Ｒ ４Ｅ１ が、Ｃ １～３ アルキルであり、
Ｒ ４Ｅ２ が、Ｈであり、
Ｒ ４Ｆ１ 及びＲ ４Ｆ２ がともに、オキソであり、
Ｒ ４Ｇ が、１個のＲ ４Ｇ１ で任意選択で置換されたＣ １～８ アルキル、Ｃ ４～６ シクロアルキル、又はＮ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を有し、任意選択で１個のＲ ４Ｇ３ で置換された４～６員のヘテロシクリルであり、
各Ｒ ４Ｇ１ が、独立して、－ＯＨ、Ｃ １～４ アルコキシ、－（ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ） １－２ －ＣＨ ３ 、Ｃ １～３ ハロアルキル、又は１個のＲ ４Ｇ９ で任意選択で置換されたＣ ３～６ シクロアルキルであり、
各Ｒ ４Ｇ３ 及びＲ ４Ｇ９ が、独立して、Ｃ １～３ アルキルである）、又は
（Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）） １－２ －ＯＨである、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目８）
Ｒ ４Ｂ が、
（Ｂ）－ＯＲ ４Ｂ１ （式中、Ｒ ４Ｂ１ が、ナフチルである）、又は
（Ｃ）
Figure 2023514182000269
 （式中、
下付き文字ｍが、０又は１であり、
Ｒ ４Ｄ が、ｔ－ブチルである）、又は
（Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）） １－２ －ＯＨである、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目９）
Ｒ ４Ｃ が、
（Ａ）－ＯＨ、又は
（Ｄ）
Figure 2023514182000270
 （式中、
Ｒ ４Ｅ１ が、メチルであり、
Ｒ ４Ｅ２ が、Ｈであり、
Ｒ ４Ｆ１ 及びＲ ４Ｆ２ がともに、オキソであり、
Ｒ ４Ｇ が、
各々がＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ ３ 、Ｍｅ（ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ） ２ －、シクロプロピル、若しくは１－メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、２－エチル－ブチル、又は２－ｎ－プロピル－ペンチル、
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
各々がメチル、エチル、ｎ－プロピル、若しくはイソ－プロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである）である、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目１０）
Ｒ ５Ａ 及びＲ ５Ｂ が、各々、－ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ である、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目１１）
式（Ｉｂ）を有し、
Figure 2023514182000271
 式中、
Ｒ ３Ａ が、Ｈであり、
Ｒ ５Ａ が、－ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目１２）
式（Ｉｃ）を有し、
Figure 2023514182000272
 式中、
Ｒ ３Ａ が、Ｈであり、
Ｒ ５Ｂ が、－ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目１３）
式（Ｉｄ）を有する、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023514182000273
 （項目１４）
式（Ｉｅ）を有する、項目１～９及び１３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023514182000274
 （項目１５）
式（Ｉｆ）を有する、項目１～９及び１３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023514182000275
 （項目１６）
式（Ｉｇ）を有する、項目１～９及び１３～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023514182000276
 （項目１７）
式（Ｉｈ）を有する、項目１～９、１３及び１４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023514182000277
 （項目１８）
式（Ｉｊ）を有する、項目１～９及び１３～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023514182000278
 （項目１９）
式（Ｉｋ）を有する、項目１～９、１３及び１４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023514182000279
 （項目２０）
式（Ｉｍ）を有する、項目１～９、１３～１６及び１９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023514182000280
 （項目２１）
Ｒ ４Ｃ が、以下である、項目１～１３及び１５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023514182000281
 （項目２２）
Ｒ４Ｃが、以下である、項目１～１３及び１５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023514182000282
 （項目２３）
Ｒ ４Ｇ が、
各々がＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ ３ 、Ｍｅ（ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ） ２ －、シクロプロピル、若しくは１－メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、２－エチル－ブチル、又は２－ｎ－プロピル－ペンチル、
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
各々がメチル、エチル、ｎ－プロピル、若しくはイソ－プロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである、項目１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目２４）
Ｒ ４Ｇ が、
Ｍｅ（ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ） ２ －、シクロプロピル、若しくは１－メチルシクロプロピルで任意選択で置換されたメチル、
ブトキシで任意選択で置換されたエチル、
メトキシで任意選択で置換されたｎ－プロピル、
イソ－プロピル、ｎ－ブチル、
ＯＨ、メトキシ、若しくはＣＦ ３ で任意選択で置換されたイソブチル、
ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、２－エチル－ブチル、２－ｎ－プロピル－ペンチル、
シクロブチル、シクロヘキシル、
Ｎ－メチル－ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである、項目１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目２５）
Ｒ １ 及びＲ ２ が両方とも、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ａ であり、Ｒ １Ａ が、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、
Ｒ ３ が、－ＮＨ ２ であり、
Ｒ ４Ｂ が、
－ＯＰｈであり、
Ｒ ４Ｃ が、
Figure 2023514182000283
 であり、式中、
Ｒ ４Ｇ が、
各々がＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ ３ 、Ｍｅ（ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ） ２ －、シクロプロピル、若しくは１－メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、２－エチル－ブチル、又は２－ｎ－プロピル－ペンチル、
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
各々がメチル、エチル、ｎ－プロピル、若しくはイソ－プロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである、項目１、７～９及び１３～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目２６）
式（Ｉｎ）を有し、
Figure 2023514182000284
 式中、
Ｒ１及びＲ２が両方とも、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、
Ｒ ４Ｇ が、
各々がＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ ３ 、Ｍｅ（ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ） ２ －、シクロプロピル、若しくは１－メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、２－エチル－ブチル、又は２－ｎ－プロピル－ペンチル、
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
各々がメチル、エチル、ｎ－プロピル、若しくはイソ－プロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである、項目１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目２７）
表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ、及び表１Ｄの化合物からなる群から選択される、項目１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目２８）
前記化合物が、以下である、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023514182000285
 （項目２９）
前記化合物が、以下である、項目１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023514182000286
 （項目３０）
前記化合物が、以下である、項目１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023514182000287
 （項目３１）
前記化合物が、以下である、項目１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023514182000288
 （項目３２）
前記化合物が、以下である、項目１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023514182000289
 （項目３３）
前記化合物が、以下である、項目１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023514182000290
 （項目３４）
化合物が、以下である、化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure 2023514182000291
 （項目３５）
医薬的に有効な量の項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬製剤。
（項目３６）
ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含む、方法。
（項目３７）
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス感染症である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含む、方法。
（項目４０）
前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含む、方法。
（項目４２）
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含む、方法。
（項目４４）
前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
（項目４６）
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス感染症である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、項目４５に記載の方法。
（項目４８）
ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
（項目４９）
前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
（項目５１）
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
（項目５３）
前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
ニューモウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
（項目５５）
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス感染症である、項目５４に記載の使用。
（項目５６）
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、項目５４に記載の使用。
（項目５７）
ピコルナウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
（項目５８）
前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、項目５７に記載の使用。
（項目５９）
フラビウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
（項目６０）
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、項目５９に記載の使用。
（項目６１）
フィロウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
（項目６２）
前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、項目６１に記載の使用。
（項目６３）
ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおけるその治療に使用するための、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目６４）
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス感染症である、項目６３記載の化合物。
（項目６５）
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、項目６３に記載の化合物。
（項目６６）
ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおけるその治療に使用するための、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目６７）
前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、項目６６に記載の化合物。
（項目６８）
フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおけるその治療に使用するための、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目６９）
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、項目６８に記載の化合物。
（項目７０）
フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおけるその治療に使用するための、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目７１）
前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、項目７０に記載の化合物。
（項目７２）
ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを治療又は予防するための方法であって、治療有効量の項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含み、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法。
（項目７３）
前記ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを治療又は予防するための医薬を製造するための方法であって、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とし、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法。
（項目７５）
前記ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化のヒトにおける治療又は予防のための医薬の製造のための、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用であって、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、使用。
（項目７７）
前記ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、項目７６に記載の使用。
（項目７８）
ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおけるその治療又は予防に使用するための、化合物又はその医薬的に許容される塩であって、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目７９）
前記ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、項目７８に記載の化合物。

Claims (79)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2023514182000202
     又はその医薬的に許容される塩であって、式中、
    塩基が、以下であり、
    Figure 2023514182000203
     Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、Ｃ１～６アルキルであり、
    Ｒ３が、－Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ａであり、
    Ｒ３Ａが、Ｈ、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄであり、式中、
    Ｒ３Ｄが、Ｃ６～１２アリール、又はＣ３～６シクロアルキルで任意選択で置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４Ａが、Ｏであり、
    Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃが、各々独立して、
    （Ａ）－ＯＨ、
    （Ｂ）－ＯＲ４Ｂ１（式中、Ｒ４Ｂ１が、Ｃ６～１２アリールである）、
    （Ｃ）
    Figure 2023514182000204
     （式中、
    下付き文字ｍが、０、１、２、３、４、又は５であり、
    各Ｒ４Ｄが、独立して、Ｃ１～６アルキルである）、
    （Ｄ）
    Figure 2023514182000205
     （式中、
    Ｒ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２が、各々独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２がともに、オキソであり、
    Ｒ４Ｇが、１～３個のＲ４Ｇ１で任意選択で置換されたＣ１～８アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＲ４Ｇ３で任意選択で置換された３～８員のヘテロシクリルであり、
    各Ｒ４Ｇ１が、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１－５－ＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、又は１～３個のＲ４Ｇ９で任意選択で置換されたＣ３～８シクロアルキルであり、
    各Ｒ４Ｇ３及びＲ４Ｇ９が、独立して、Ｃ１～６アルキルである）、又は
    （Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））１－２－ＯＨであり、
    Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂが、各々独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１～６アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  2. Ｒ１及びＲ２が、各々、Ｈである、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ１及びＲ２が、各々、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、
    Ｒ１Ａが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔ－ブチルである、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ１及びＲ２が、各々、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、
    Ｒ１Ａが、メチル、エチル、又はイソ－プロピルである、請求項１若しくは３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  5. 以下の式を有し、
    Figure 2023514182000206
     式中、
    Ｒ３が、－Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ａであり、
    Ｒ３Ａが、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄであり、
    Ｒ３Ｄが、フェニル、又はＣ３～６シクロアルキルで任意選択で置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ３が、－ＮＨ２である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃが、各々独立して、
    （Ａ）－ＯＨ、
    （Ｂ）－ＯＲ４Ｂ１（式中、Ｒ４Ｂ１が、ナフチルである）、
    （Ｃ）
    Figure 2023514182000207
     （式中、
    下付き文字ｍが、０又は１であり、
    Ｒ４Ｄが、Ｃ１～６アルキルである）、
    （Ｄ）
    Figure 2023514182000208
     （式中、
    Ｒ４Ｅ１が、Ｃ１～３アルキルであり、
    Ｒ４Ｅ２が、Ｈであり、
    Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２がともに、オキソであり、
    Ｒ４Ｇが、１個のＲ４Ｇ１で任意選択で置換されたＣ１～８アルキル、Ｃ４～６シクロアルキル、又はＮ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を有し、任意選択で１個のＲ４Ｇ３で置換された４～６員のヘテロシクリルであり、
    各Ｒ４Ｇ１が、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１－２－ＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、又は１個のＲ４Ｇ９で任意選択で置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、
    各Ｒ４Ｇ３及びＲ４Ｇ９が、独立して、Ｃ１～３アルキルである）、又は
    （Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））１－２－ＯＨである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  8. Ｒ４Ｂが、
    （Ｂ）－ＯＲ４Ｂ１（式中、Ｒ４Ｂ１が、ナフチルである）、又は
    （Ｃ）
    Figure 2023514182000209
     （式中、
    下付き文字ｍが、０又は１であり、
    Ｒ４Ｄが、ｔ－ブチルである）、又は
    （Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））１－２－ＯＨである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  9. Ｒ４Ｃが、
    （Ａ）－ＯＨ、又は
    （Ｄ）
    Figure 2023514182000210
     （式中、
    Ｒ４Ｅ１が、メチルであり、
    Ｒ４Ｅ２が、Ｈであり、
    Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２がともに、オキソであり、
    Ｒ４Ｇが、
    各々がＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、Ｍｅ（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－、シクロプロピル、若しくは１－メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、２－エチル－ブチル、又は２－ｎ－プロピル－ペンチル、
    シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
    各々がメチル、エチル、ｎ－プロピル、若しくはイソ－プロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである）である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  10. Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂが、各々、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  11. 式（Ｉｂ）を有し、
    Figure 2023514182000211
     式中、
    Ｒ３Ａが、Ｈであり、
    Ｒ５Ａが、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  12. 式（Ｉｃ）を有し、
    Figure 2023514182000212
     式中、
    Ｒ３Ａが、Ｈであり、
    Ｒ５Ｂが、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  13. 式（Ｉｄ）を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023514182000213
  14. 式（Ｉｅ）を有する、請求項１～９及び１３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023514182000214
  15. 式（Ｉｆ）を有する、請求項１～９及び１３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023514182000215
  16. 式（Ｉｇ）を有する、請求項１～９及び１３～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023514182000216
  17. 式（Ｉｈ）を有する、請求項１～９、１３及び１４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023514182000217
  18. 式（Ｉｊ）を有する、請求項１～９及び１３～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023514182000218
  19. 式（Ｉｋ）を有する、請求項１～９、１３及び１４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023514182000219
  20. 式（Ｉｍ）を有する、請求項１～９、１３～１６及び１９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023514182000220
  21. Ｒ４Ｃが、以下である、請求項１～１３及び１５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023514182000221
  22. Ｒ４Ｃが、以下である、請求項１～１３及び１５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023514182000222
  23. Ｒ４Ｇが、
    各々がＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、Ｍｅ（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－、シクロプロピル、若しくは１－メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、２－エチル－ブチル、又は２－ｎ－プロピル－ペンチル、
    シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
    各々がメチル、エチル、ｎ－プロピル、若しくはイソ－プロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  24. Ｒ４Ｇが、
    Ｍｅ（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－、シクロプロピル、若しくは１－メチルシクロプロピルで任意選択で置換されたメチル、
    ブトキシで任意選択で置換されたエチル、
    メトキシで任意選択で置換されたｎ－プロピル、
    イソ－プロピル、ｎ－ブチル、
    ＯＨ、メトキシ、若しくはＣＦ３で任意選択で置換されたイソブチル、
    ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、２－エチル－ブチル、２－ｎ－プロピル－ペンチル、
    シクロブチル、シクロヘキシル、
    Ｎ－メチル－ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  25. Ｒ１及びＲ２が両方とも、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、
    Ｒ３が、－ＮＨ２であり、
    Ｒ４Ｂが、
    －ＯＰｈであり、
    Ｒ４Ｃが、
    Figure 2023514182000223
     であり、式中、
    Ｒ４Ｇが、
    各々がＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、Ｍｅ（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－、シクロプロピル、若しくは１－メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、２－エチル－ブチル、又は２－ｎ－プロピル－ペンチル、
    シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
    各々がメチル、エチル、ｎ－プロピル、若しくはイソ－プロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである、請求項１、７～９及び１３～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  26. 式（Ｉｎ）を有し、
    Figure 2023514182000224
     式中、
    Ｒ１及びＲ２が両方とも、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、
    Ｒ４Ｇが、
    各々がＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、Ｍｅ（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－、シクロプロピル、若しくは１－メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、２－エチル－ブチル、又は２－ｎ－プロピル－ペンチル、
    シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
    各々がメチル、エチル、ｎ－プロピル、若しくはイソ－プロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  27. 表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ、及び表１Ｄの化合物からなる群から選択される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  28. 前記化合物が、以下である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023514182000225
  29. 前記化合物が、以下である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023514182000226
  30. 前記化合物が、以下である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023514182000227
  31. 前記化合物が、以下である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023514182000228
  32. 前記化合物が、以下である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023514182000229
  33. 前記化合物が、以下である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023514182000230
  34. 化合物が、以下である、化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure 2023514182000231
  35. 医薬的に有効な量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬製剤。
  36. ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含む、方法。
  37. 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス感染症である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、請求項３６に記載の方法。
  39. ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含む、方法。
  40. 前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、請求項３９に記載の方法。
  41. フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含む、方法。
  42. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、請求項４１に記載の方法。
  43. フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含む、方法。
  44. 前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、請求項４３に記載の方法。
  45. ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
  46. 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス感染症である、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、請求項４５に記載の方法。
  48. ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
  49. 前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、請求項４８に記載の方法。
  50. フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
  51. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、請求項５０に記載の方法。
  52. フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
  53. 前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、請求項５２に記載の方法。
  54. ニューモウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
  55. 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス感染症である、請求項５４に記載の使用。
  56. 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、請求項５４に記載の使用。
  57. ピコルナウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
  58. 前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、請求項５７に記載の使用。
  59. フラビウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
  60. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、請求項５９に記載の使用。
  61. フィロウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
  62. 前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、請求項６１に記載の使用。
  63. ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおけるその治療に使用するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  64. 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス感染症である、請求項６３記載の化合物。
  65. 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、請求項６３に記載の化合物。
  66. ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおけるその治療に使用するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  67. 前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、請求項６６に記載の化合物。
  68. フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおけるその治療に使用するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  69. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、請求項６８に記載の化合物。
  70. フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおけるその治療に使用するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  71. 前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、請求項７０に記載の化合物。
  72. ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを治療又は予防するための方法であって、治療有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含み、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法。
  73. 前記ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、請求項７２に記載の方法。
  74. ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを治療又は予防するための医薬を製造するための方法であって、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とし、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法。
  75. 前記ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、請求項７４に記載の方法。
  76. ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化のヒトにおける治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用であって、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、使用。
  77. 前記ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、請求項７６に記載の使用。
  78. ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおけるその治療又は予防に使用するための、化合物又はその医薬的に許容される塩であって、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  79. 前記ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、請求項７８に記載の化合物。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TW202245800A (zh) 2020-02-18 2022-12-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US11697666B2 (en) 2021-04-16 2023-07-11 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
CA3228162A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
WO2024200177A1 (en) * 2023-03-24 2024-10-03 Basf Se Process for the preparation of amino acid esters as organoether sulfate salts from alkoxylated alcohols

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017502925A (ja) * 2013-11-11 2017-01-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するのに有用なピロロ［１，２，ｆ］［１，２，４］トリアジン

Family Cites Families (486)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
US3565070A (en) 1969-02-28 1971-02-23 Riker Laboratories Inc Inhalation actuable aerosol dispenser
FR2224175B1 (ja) 1973-04-04 1978-04-14 Isf Spa
US4069819A (en) 1973-04-13 1978-01-24 Societa Farmaceutici S.P.A. Inhalation device
IT1017153B (it) 1974-07-15 1977-07-20 Isf Spa Apparecchio per inalazioni
NL7606413A (en) 1976-06-14 1977-12-16 Kowa Co Adenosine-5'-phosphoric acid derivs. and their salts - prepd. by acylating adenosine-5'-phosphate and opt. desalting or salt exchanging
FR2354774A1 (fr) 1976-06-15 1978-01-13 Kowa Co Derives de l'acide adenosine-5'-monophosphorique et medicament contenant ces substances
DE2626792A1 (de) 1976-06-15 1977-12-29 Kowa Co Acylderivate von adenosin-5'-monophosphorsaeure, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
SE438261B (sv) 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
US4805811A (en) 1985-03-29 1989-02-21 Aktiebolaget Draco Dosage device
SE448277B (sv) 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
JPS6286363A (ja) 1985-10-11 1987-04-20 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
DE3528753A1 (de) 1985-08-10 1987-02-19 Bayer Ag Substituierte pyrazolin-5-one
US4707540A (en) 1986-10-29 1987-11-17 Morton Thiokol, Inc. Nitramine oxetanes and polyethers formed therefrom
US4871758A (en) 1987-03-18 1989-10-03 Schulman Jerome M Pharmacologically active cholinergic compositions, and methods for making same and use thereof in treating disease
DE3711345A1 (de) 1987-04-03 1988-10-20 Bayer Ag Substituierte propylamine
IN167775B (ja) 1988-06-24 1990-12-22 Hoechst India
IT1228459B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
US4955371A (en) 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
US5674998A (en) 1989-09-15 1997-10-07 Gensia Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
DE3932052A1 (de) 1989-09-26 1991-04-04 Basf Ag Oxazol- bzw. thiazolcarbonsaeureamide
CA2073500C (en) 1990-01-11 2008-03-25 Phillip Dan Cook Compositions and methods for detecting and modulating rna activity and gene expression
YU84791A (sh) 1990-05-19 1994-06-10 Boehringer Ingelheim Kg. Biciklicni 1-aza-cikloalkalni
MY106399A (en) 1990-07-24 1995-05-30 Pfizer Cephalosporins and homologeus, preparation and pharmaceutical composition
FR2669639A1 (fr) 1990-11-27 1992-05-29 Atochem Cocatalyseur de polymerisation du propylene a base de silane et de monoether.
TW239158B (ja) 1991-02-15 1995-01-21 Lubrizol Corp
JP3230056B2 (ja) 1991-07-02 2001-11-19 インヘイル・インコーポレーテッド 薬剤のエーロゾル化服用量を形成する装置
GB9202791D0 (en) 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
US5261538A (en) 1992-04-21 1993-11-16 Glaxo Inc. Aerosol testing method
US5785049A (en) 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
DE4232852A1 (de) 1992-09-30 1994-03-31 Bayer Ag Imidazolinyl-pyridazine
US5388572A (en) 1993-10-26 1995-02-14 Tenax Corporation (A Connecticut Corp.) Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated piston to aerosolize dose and deliver same
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
DE69522494T2 (de) 1994-04-14 2002-04-25 Canon K.K., Tokio/Tokyo Flüssigkristallzusammensetzung, Anzeigevorrichtung und Verfahren diese verwendend
US5522385A (en) 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5681940A (en) 1994-11-02 1997-10-28 Icn Pharmaceuticals Sugar modified nucleosides and oligonucleotides
US5544647A (en) 1994-11-29 1996-08-13 Iep Group, Inc. Metered dose inhalator
US5622163A (en) 1994-11-29 1997-04-22 Iep Group, Inc. Counter for fluid dispensers
JP3822925B2 (ja) 1995-07-18 2006-09-20 興和株式会社 ２’−３’−ジ−ｏ−アシルａｔｐの製造法
JPH09328497A (ja) 1996-04-12 1997-12-22 Yamasa Shoyu Co Ltd ４’−フルオロメチルヌクレオシド
CN1233254A (zh) 1996-10-16 1999-10-27 Icn药品公司 嘌呤l－核苷、其类似物及其用途
EP1000075A4 (en) 1997-06-30 2001-09-05 Icn Pharmaceuticals PROCESS FOR PRODUCING TIAZOFURINE AND OTHER C-NUCLEOSIDES
EP2341058A3 (en) 1997-09-12 2011-11-23 Exiqon A/S Oligonucleotide Analogues
US6150379A (en) 1997-11-26 2000-11-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as anticoagulants
AU1608399A (en) 1997-11-26 1999-06-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
US5972099A (en) 1997-12-17 1999-10-26 Bayer Corporation Process for preparing organic pigment compositions
PE20000354A1 (es) 1998-04-03 2000-05-20 Advanced Medicine Inc Nuevos compuestos y usos anestesicos locales
WO1999061583A2 (en) 1998-05-28 1999-12-02 Incara Pharmaceuticals Corp. Carbohydrate-based scaffold compounds, combinatorial libraries and methods for their construction
EP1094805A4 (en) 1998-07-03 2002-08-28 Millennium Pharm Inc ALICYCLIC COMPOUNDS WITH SUBSTITUTED OXYGEN ATOM, AND THEIR PREPARATION METHOD
AU1933800A (en) 1998-12-02 2000-06-19 Princeton University Compositions and methods for regulating bacterial pathogenesis
US6432975B1 (en) 1998-12-11 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
US6116234A (en) 1999-02-01 2000-09-12 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Metered dose inhaler agitator
EP1046631A1 (en) 1999-04-19 2000-10-25 Rolic AG Liquid crystalline compounds
GB9908934D0 (en) 1999-04-19 1999-06-16 Rolic Ag Liquid crystalline compounds
US7053207B2 (en) 1999-05-04 2006-05-30 Exiqon A/S L-ribo-LNA analogues
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
AU5780800A (en) 1999-06-29 2001-01-31 Uab Research Foundation, The Methods of treating fungal infections with inhibitors of nad synthetase enzyme
DE19934799B4 (de) 1999-07-28 2008-01-24 Az Electronic Materials (Germany) Gmbh Chiral-smektische Flüssigkristallmischung und ihre Verwendung in Aktivmatrix-Displays mit hohen Kontrastwerten
CA2381008A1 (en) 1999-08-04 2001-02-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
DE19939910A1 (de) 1999-08-23 2001-03-01 Morphochem Ag Neue Verbindungen, die Tryptase-Aktivität hemmen
EP1214332A1 (en) 1999-09-17 2002-06-19 Amersham Biosciences Corp. Charge-modified nucleic acid terminators
AU7315700A (en) 1999-09-20 2001-04-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
US6514964B1 (en) 1999-09-27 2003-02-04 Amgen Inc. Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use
GB9930557D0 (en) 1999-12-23 2000-02-16 Rolic Ag Optically active materials
DK1259485T3 (da) 2000-02-29 2006-04-10 Millennium Pharm Inc Benzamider og beslægtede inhibitorer for faktor Xa
US20090124690A1 (en) 2000-04-03 2009-05-14 Alberte Randall S Generation of Combinatorial Synthetic Libraries and Screening for Novel Proadhesins and Nonadhesins
US6727267B2 (en) 2000-04-05 2004-04-27 Tularik Inc. NS5B HVC polymerase inhibitors
US6696081B2 (en) 2000-06-09 2004-02-24 Duke University Carbohydrate based lipid compositions and supramolecular structures comprising same
EP1170353B1 (en) 2000-07-06 2005-11-02 Fuji Photo Film Co., Ltd. Liquid crystal composition comprising liquid crystal molecules and aligment promoter
EP1301074A2 (en) 2000-07-14 2003-04-16 The UAB Research Foundation Uses for nad synthetase inhibitors
AU2001279955A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Sterix Limited 2-substituted estradiol derivative for inhibiting superoxid dismutase
AU2001294865A1 (en) 2000-09-30 2002-04-15 Loctite Low shrinkage thermosetting resin compositions and methods of use therefor
NZ526003A (en) 2000-10-20 2005-09-30 Biocryst Pharm Inc Biaryl compounds as serine protease inhibitors
AUPR105700A0 (en) 2000-10-27 2000-11-23 Monash University Process for preparation of bicyclic and polycyclic molecules
WO2002039987A2 (en) 2000-11-14 2002-05-23 Neurosearch A/S Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
DE10064823A1 (de) 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Integrinrezeptorliganden
WO2002062766A2 (en) 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
JP4161291B2 (ja) 2001-03-02 2008-10-08 東レ・ファインケミカル株式会社 光学活性体の製造法
JP2002326996A (ja) 2001-03-02 2002-11-15 Toray Ind Inc 光学活性体の製造法
ATE438615T1 (de) 2001-04-06 2009-08-15 Biocryst Pharm Inc Biarylverbindungen als serinproteaseinhibitoren
US20030170891A1 (en) 2001-06-06 2003-09-11 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of epidermal growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP2415486B1 (en) 2001-05-18 2017-02-22 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
US20030175950A1 (en) 2001-05-29 2003-09-18 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of HIV gene expression using short interfering RNA
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
CA2458926A1 (en) 2001-09-13 2003-03-13 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating infection by drug resistant bacteria
WO2003039523A2 (en) 2001-11-05 2003-05-15 Exiqon A/S OLIGONUCLEOTIDES MODIFIED WITH NOVEL α-L-RNA ANALOGUES
EP1446115B1 (en) 2001-11-13 2008-02-27 Merck Frosst Canada Ltd. Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
US7169814B2 (en) 2001-12-11 2007-01-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Guanidinium transport reagents and conjugates
JP2003246770A (ja) 2002-02-25 2003-09-02 Toray Ind Inc 光学活性体の製造法
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US6869904B2 (en) 2002-04-24 2005-03-22 Symyx Technologies, Inc. Bridged bi-aromatic ligands, catalysts, processes for polymerizing and polymers therefrom
CA2483253A1 (en) 2002-04-24 2003-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of compounds having ccr antagonism
PT1523489E (pt) 2002-06-28 2014-06-24 Centre Nat Rech Scient Profármacos de nucleósido modificado em 2' e 3' para tratamento de infecções por flaviridae
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
AU2003259735A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Sirna Therapeutics, Inc. Small-mer compositions and methods of use
AU2003274652A1 (en) 2002-10-23 2004-05-13 Obetherapy Biotechnology Compounds, compositions and methods for modulating fat metabolism
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20040146941A1 (en) 2002-11-04 2004-07-29 Biliang Zhang Chemical encoding technology for combinatorial synthesis
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
TWI344955B (en) 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
GB0306430D0 (en) 2003-03-20 2003-04-23 Bp Chem Int Ltd Polymerisation and oligomerisation catalysts
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
EP1613261A4 (en) 2003-04-09 2011-01-26 Novo Nordisk As INTRA-CELLULAR FORMATION OF PEPTIDE CONJUGATES
JP2004315613A (ja) 2003-04-14 2004-11-11 Fuji Photo Film Co Ltd セルロースアシレートフィルム、その製造方法、偏光板保護膜、液晶表示装置、及びハロゲン化銀写真感光材料
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
BRPI0410348A (pt) 2003-05-14 2006-05-30 Torreypines Therapeutics Inc compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
WO2005021568A2 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Biota, Inc. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
EP1661889A4 (en) 2003-09-05 2009-08-05 Ono Pharmaceutical Co ANTAGONIST OF THE CHEMOKINE RECEPTOR AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
WO2005025515A2 (en) 2003-09-12 2005-03-24 California Institute Of Technology Proteasome pathway inhibitors and related methods
JP4231379B2 (ja) 2003-10-15 2009-02-25 富士フイルム株式会社 潤滑剤組成物
JPWO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2007-03-08 小野薬品工業株式会社 抗ストレス薬およびその医薬用途
EP1692110A1 (en) 2003-12-10 2006-08-23 MERCK PATENT GmbH Diacylhydrazine derivatives
WO2005093476A1 (en) 2004-03-25 2005-10-06 Fuji Photo Film Co., Ltd. Transparent film and optical compensatory film, polarizing plate and liquid-crystal display device employing it
JP2007530470A (ja) 2004-03-25 2007-11-01 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング 液晶化合物、液晶媒体および液晶ディスプレイ
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
EP1593713A1 (en) 2004-05-04 2005-11-09 Rolic AG Polymerizable dichromophoric dichroic azo dyes
GB0410604D0 (en) 2004-05-12 2004-06-16 Bp Chem Int Ltd Ethylene copolymers
US8039674B2 (en) 2004-06-23 2011-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having S1P receptor binding potency and use thereof
WO2006006490A1 (ja) 2004-07-08 2006-01-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロ化合物
GB0415879D0 (en) 2004-07-15 2004-08-18 Bp Chem Int Ltd Polymerisation catalyst
GB0418022D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Bp Chem Int Ltd Polymerisation and oligomerisation catalyst
GB0420396D0 (en) 2004-09-14 2004-10-13 Bp Chem Int Ltd Polyolefins
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
GB0424422D0 (en) 2004-11-04 2004-12-08 Bp Chem Int Ltd Polymerisation catalysts
JP4429149B2 (ja) 2004-11-26 2010-03-10 キヤノン株式会社 フルオレン化合物及び有機発光素子
GB2436261B (en) 2004-12-11 2010-06-09 Merck Patent Gmbh Liquid crystal compounds,liquid crystal medium and liquid crystal display
WO2006063717A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Febit Biotech Gmbh Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
WO2006066074A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 The Regents Of The University Of California Lung-targeted drugs
JP4749000B2 (ja) 2005-02-22 2011-08-17 富士フイルム株式会社 グリース組成物
US7622240B2 (en) 2005-02-28 2009-11-24 International Business Machines Corporation Low blur molecular resist
US8802840B2 (en) 2005-03-08 2014-08-12 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
DE602006016928D1 (de) 2005-03-15 2010-10-28 Fujifilm Corp Oberflächenbehandlungsverfahren unter verwendung einer scheibenartigen verbindung, (schmier)zusammensetzung zur oberflächenbehandlung und oberflächenbehandelter gegenstand
CA2610854A1 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamide riboside and analogues thereof
US20090156545A1 (en) 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
US20070003608A1 (en) 2005-04-08 2007-01-04 Almond Merrick R Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
WO2006119800A1 (en) 2005-05-09 2006-11-16 Technische Universität Braunschweig Light emitting compound for electroluminescent applications
US7576205B2 (en) 2005-06-13 2009-08-18 Agency For Science, Technology & Research Detectable threading intercalator
WO2007007588A1 (ja) 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
WO2007011759A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
JP2007056213A (ja) 2005-08-26 2007-03-08 Fujifilm Corp 焼結含油軸受油用組成物、並びにそれを用いた軸受け装置及び摺動部材
DE102005043165A1 (de) 2005-09-12 2007-03-22 Merck Patent Gmbh Metallkomplexe
US20070219192A1 (en) 2005-11-02 2007-09-20 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007056170A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Bayer Healthcare Ag Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ylamines igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
AU2006330924B2 (en) 2005-12-21 2012-03-15 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
TW200738709A (en) 2006-01-19 2007-10-16 Osi Pharm Inc Fused heterobicyclic kinase inhibitors
DE602007008837D1 (de) 2006-02-14 2010-10-14 Vertex Pharma Als protein-kinase-inhibitoren nutzbare dyhydrodiazepine
CN101460463A (zh) 2006-03-29 2009-06-17 先灵公司 可作为凝血酶受体拮抗剂的单环和双环喜巴辛衍生物
JP2009534454A (ja) 2006-04-25 2009-09-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
JP5320284B2 (ja) 2006-05-03 2013-10-23 キメリクス，インコーポレーテッド 抗ウイルス性または抗増殖性のホスホネート、ヌクレオシドホスホネートおよびヌクレオシドホスフェートの代謝安定性アルコキシアルキルエステル
WO2008001195A2 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel processes for the preparation of dpp iv inhibitors
JP2008007634A (ja) 2006-06-29 2008-01-17 Fujifilm Corp 潤滑剤組成物
JP2009544625A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メーメット・カーラマン Ｒｈｏキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤
GB0614947D0 (en) 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
PE20080906A1 (es) 2006-08-17 2008-07-05 Kemia Inc Derivados heteroarilo como inhibidores de citocina
WO2008024364A2 (en) 2006-08-22 2008-02-28 Redpoint Bio Corporation Heterocyclic compounds as sweetener enhancers
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
NZ598927A (en) 2007-01-12 2013-09-27 Biocryst Pharm Inc Antiviral nucleoside analogs
US20090016990A1 (en) 2007-01-24 2009-01-15 Alberte Randall S Antimicrobial Compositions
KR20100014878A (ko) 2007-01-31 2010-02-11 앨리오스 바이오파마 인크. 2-5ａ 유도체, 및 항암제, 항바이러스제 및 항기생충제로서 이의 용도
CA2680312A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
US8088566B2 (en) 2007-03-26 2012-01-03 Fujifilm Corporation Surface-treating agent for pattern formation and pattern-forming method using the surface-treating agent
WO2008117047A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolo[3, 4-d]pyrimidine derivatives as antibacterial compounds
US7956020B2 (en) 2007-03-29 2011-06-07 Fujifilm Corporation Lubricant composition, mechanical element, and method for producing triazine derivatives
US8088940B2 (en) 2007-03-30 2012-01-03 Momentive Performance Materials Inc. Hydrolyzable silanes of low VOC-generating potential and resinous compositions containing same
JP2010525063A (ja) 2007-04-27 2010-07-22 キメリクス，インコーポレイテッド ヌクレオシドホスホナートが投与された被験者における腎毒性を減少させる方法
ES2393038T3 (es) 2007-05-10 2012-12-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tretrahidrofuro[3,4-D]dioxolano para su utlilización en el tratamiento de las infecciones víricas y del cáncer
EP2173740A4 (en) 2007-06-14 2011-09-07 Osta Biotechnologies INHIBITORS OF HEMOXYGENASE AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER AND DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
US20110319459A1 (en) 2007-06-14 2011-12-29 Osta Biotechnologies Compounds and Methods for Treating Cancer and Diseases of the Central Nervous System
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
WO2009011228A1 (ja) 2007-07-19 2009-01-22 Konica Minolta Opto, Inc. セルロースエステルフィルム、セルロースエステルフィルムの製造方法、それを用いた偏光板、及び液晶表示装置
JP5604872B2 (ja) 2007-07-19 2014-10-15 コニカミノルタ株式会社 セルロースエステルフィルム
US9340506B2 (en) 2007-10-08 2016-05-17 Advinus Therapeutics Limited Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal applications
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
AR069740A1 (es) 2007-11-29 2010-02-17 Metabasis Therapeutics Inc Compuestos nucleosidos antivirales
AU2008335031B2 (en) 2007-12-13 2013-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2009086201A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their use as anti-cancer, anti-viral and anti- paras iti c agents
US20090176732A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma Inc. Protected nucleotide analogs
TW200942243A (en) 2008-03-05 2009-10-16 Biocryst Pharm Inc Antiviral therapeutic agents
EP2098226A1 (de) 2008-03-06 2009-09-09 Forschungsverbund Berlin e.V. AKAP-PKA-Interaktionshemmer zur Anwendung in der Behandlung von Herzkrankheiten
SI2937350T1 (en) 2008-04-23 2018-05-31 Gilead Sciences, Inc. 1'-SUBSTITUTED CARBON-NUCLEOUS ANALOGS FOR ANTIVIRUSAL TREATMENT
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
AU2009257815B2 (en) 2008-05-27 2014-05-29 Trilink Biotechnologies Chemically modified nucleoside 5'-triphosphates for thermally initiated amplification of nucleic acid
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
US7910019B2 (en) 2008-06-27 2011-03-22 Transitions Optical, Inc. Mesogen containing compounds
US7910020B2 (en) 2008-06-27 2011-03-22 Transitions Optical, Inc. Liquid crystal compositions comprising mesogen containing compounds
US8628685B2 (en) 2008-06-27 2014-01-14 Transitions Optical, Inc Mesogen-containing compounds
US7803285B2 (en) 2008-07-01 2010-09-28 Gentex Corporation Liquid crystal display device and associated liquid crystal media for use in the same
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
GB0812297D0 (en) 2008-07-04 2008-08-13 Lucite Int Uk Ltd Novel carbonylation ligand sand thier use of in the carbonylation of ethylenically unsaturated compounds
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
JP5295692B2 (ja) 2008-09-10 2013-09-18 豊和工業株式会社 自動開閉防音サッシ
EP3587434A1 (en) 2008-09-23 2020-01-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with click components for conjugation with ligands
US20100096603A1 (en) 2008-10-20 2010-04-22 Nitto Denko Corporation Optical devices responsive to near infrared laser and methods of modulating light
AR074231A1 (es) 2008-11-27 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5h-1, 4, 7, 10a-tetraaza-ciclohept[f]indeno, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, su uso en el agonismo del receptor 5-ht2c y procesos para prepararlos.
WO2010073126A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 The Governors Of The University Of Alberta Compounds useful in delivering anti-neoplastic therapy and diagnostic imaging to hypoxic cells and methods of use thereof
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US9040718B2 (en) 2009-01-22 2015-05-26 The University Of Rochester Hybrid host materials for electrophosphorescent devices
KR20100087540A (ko) 2009-01-28 2010-08-05 삼성전자주식회사 잉크젯 기록용 잉크 조성물
KR101774429B1 (ko) 2009-02-06 2017-09-04 코크리스탈 파마, 아이엔씨. 암 및 바이러스 감염 치료용 퓨린 뉴클레오시드 모노포스페이트 프로드럭
US20100240604A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Alios Biopharma, Inc. Protected nucleotide analogs
EP2408306A4 (en) 2009-03-20 2012-11-07 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED NUCLEOSIDE AND NUCLEOTIDE ANALOGUES
EP2264169A1 (en) 2009-06-15 2010-12-22 Qiagen GmbH Modified siNA
US20110212994A1 (en) 2009-06-26 2011-09-01 Brian Clem Small Molecule Choline Kinase Inhibitors, Screening Assays, and Methods for Safe and Effective Treatment of Neoplastic Disorders
WO2011005860A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
CN102473843A (zh) 2009-08-04 2012-05-23 三菱化学株式会社 光电转换元件及使用该元件的太阳能电池
EP2462138B1 (en) 2009-08-05 2014-09-24 Versitech Limited Antiviral compounds and methods of making
CN102625708A (zh) 2009-09-09 2012-08-01 阿维拉制药公司 Pi3激酶抑制剂及其用途
US20120189670A1 (en) 2009-09-14 2012-07-26 Kirkpatrick D Lynn Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
US10023600B2 (en) 2009-09-21 2018-07-17 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1′-substituted carba-nucleoside analogs
RS55699B1 (sr) 2009-09-21 2017-07-31 Gilead Sciences 2' -fluoro supstituisani karba-nukleozidni analozi zaantiviralno lečenje
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2011036557A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 The University Of British Columbia Compositions and methods for enhancing cellular uptake and intracellular delivery of lipid particles
WO2011038207A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyroid hormone receptor agonists and methods of use
DE102010035730A1 (de) 2009-09-28 2011-04-07 Merck Patent Gmbh Polymerisierbare Verbindungen und ihre Verwendung in Flüssigkristallanzeigen
WO2011057214A2 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Neurogenetic Pharmaceuticals, Inc. Gamma-secretase modulatory compounds, methods for identifying same, and uses therefor
CN102000103B (zh) 2009-12-21 2011-12-21 郑州大学 2’-氟-4’-叠氮-核苷类似物或其盐的药物应用
AR079980A1 (es) 2010-01-13 2012-03-07 Sanofi Aventis Derivados de oxazolopirimidina sustituida en 2,5,7
US9198972B2 (en) 2010-01-28 2015-12-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
CA2791914C (en) 2010-03-05 2019-01-15 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2011119869A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Medical University Of South Carolina Compositions and methods for the treatment of degenerative diseases
WO2011146401A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
FR2960235B1 (fr) 2010-05-18 2013-11-01 Inst Francais Du Petrole Procede d'oligomerisation des olefines utilisant une composition comprenant un complexe organometallique contenant un ligand alcoxy fonctionnalise par un hetero-atome.
FR2960234B1 (fr) 2010-05-18 2013-11-01 Inst Francais Du Petrole Procede de dimerisation de l'ethylene en butene-1 utilisant une composition comprenant un complexe a base de titane et un ligand alcoxy fonctionnalise par un hetero-atome.
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
WO2011156632A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Georgetown University Compositions and methods of treatment for tumors in the nervous system
US8614021B2 (en) 2010-06-10 2013-12-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Agents for enhanced charge transport across microbial membranes
EP2805960A1 (en) 2010-07-19 2014-11-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
SG186830A1 (en) 2010-07-22 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
CN102351931B (zh) 2010-09-07 2014-01-22 河南省科学院高新技术研究中心 嘧啶核苷衍生物、合成方法及其在制备抗肿瘤、抗病毒药物中的应用
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
DE102010045369A1 (de) 2010-09-14 2012-03-15 Merck Patent Gmbh Materialien für organische Elektrolumineszenzvorrichtungen
US20120070411A1 (en) 2010-09-22 2012-03-22 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
WO2012040124A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
EA025341B1 (ru) 2010-09-22 2016-12-30 Алиос Биофарма, Инк. Замещенные аналоги нуклеотидов
WO2012068340A2 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Opko Curna Llc Antagonat compositions and methods of use
US8841275B2 (en) 2010-11-30 2014-09-23 Gilead Pharmasset Llc 2′-spiro-nucleosides and derivatives thereof useful for treating hepatitis C virus and dengue virus infections
US20150158909A1 (en) 2010-12-15 2015-06-11 Abbevie Inc. Anti-viral compounds
NZ613370A (en) 2010-12-20 2015-05-29 Gilead Sciences Inc Combinations for treating hcv
WO2012088155A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
WO2012088438A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
WO2012092471A2 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Development Center For Biotechnology Novel tubulin inhibitors and methods of using the same
CN103717222A (zh) 2011-02-24 2014-04-09 浙江大学 桥二硫二氧代哌嗪及其在治疗癌症方面的用途
US9370528B2 (en) 2011-03-02 2016-06-21 Volant Holdings Gmbh Compositions, methods of treatment and diagnostics for treatment of hepatic steatosis alone or in combination with a hepatitis C virus infection
CN103502218B (zh) 2011-03-04 2016-08-17 生命科技公司 用于缀合生物分子的化合物和方法
BR112013023681A2 (pt) 2011-03-16 2016-12-13 Hoffmann La Roche compostos de álcool propargílico 6,5-heterocíclico e uso dos mesmos
JP2012216832A (ja) 2011-03-30 2012-11-08 Mitsubishi Chemicals Corp 光電変換素子、太陽電池、太陽電池モジュール及びインク
CA2832818A1 (en) 2011-04-06 2012-10-11 The Trustees Of Princeton University Anti-viral combination therapy
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
KR20130138840A (ko) 2011-04-13 2013-12-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 2''-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법
US8877733B2 (en) 2011-04-13 2014-11-04 Gilead Sciences, Inc. 1′-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
GB201108825D0 (en) 2011-05-25 2011-07-06 Univ Dundee Morpholino compounds, uses and methods
US20130018011A1 (en) 2011-06-10 2013-01-17 Hassan Javanbakht Method of treating dengue fever
KR20140064765A (ko) 2011-06-30 2014-05-28 스텔라 에이피에스 Hcv 조합 치료
FR2977586B1 (fr) 2011-07-08 2013-07-12 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
WO2013033270A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bromodomain ligands capable of dimerizing in an aqueous solution, and methods of using same
BR112014005110A2 (pt) 2011-09-02 2017-04-18 Bayer Ip Gmbh pirimidinas aneladas substituídas e utilização das mesmas
CN102286047A (zh) 2011-09-14 2011-12-21 郑州大学 2’-脱氧-2’-氟-4’-三氮唑取代-β-D胞苷类似物、其制备方法及其应用
DE202012013074U1 (de) 2011-09-16 2014-10-29 Gilead Pharmasset Lcc Zusammensetzungen zur Behandlung von HCV
US20130072528A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
WO2013044030A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives
MX2014004415A (es) 2011-10-14 2015-06-05 Stc Unm Bicapas lipidicas soportadas por nanoparticulas porosas (protecelulas) para suministro dirigido, incluido el suministro transdermico de carga, y los metodos relacionados.
FR2982858B1 (fr) 2011-11-18 2013-11-29 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
US20130244966A1 (en) 2011-12-12 2013-09-19 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid antiviral conjugates and their uses
FR2984322B1 (fr) 2011-12-16 2013-12-20 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
US9073960B2 (en) 2011-12-22 2015-07-07 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
EP2797594A1 (en) 2011-12-28 2014-11-05 AbbVie Inc. Methods for treating hcv
CN102603836A (zh) 2012-02-10 2012-07-25 郑州大学 五味子丙素简化物、类似物及其制备方法和应用
EA201791916A1 (ru) 2012-03-13 2018-07-31 Джилид Сайэнс, Инк. 2'-замещенные карбануклеозидные аналоги для противовирусного лечения
TWI635111B (zh) 2012-03-16 2018-09-11 馬克專利公司 共軛聚合物
WO2013142159A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013142124A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
GEP201706721B (en) 2012-03-21 2017-08-25 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
NZ630805A (en) 2012-03-22 2016-01-29 Alios Biopharma Inc Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013147795A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Empire Technology Development Llc Dioxaborinane co-polymers and uses thereof
US20150057243A1 (en) 2012-04-02 2015-02-26 Northern University Compositions and Methods for the Inhibition of Methyltransferases
JP2013237721A (ja) 2012-05-11 2013-11-28 Nitto Denko Corp 再剥離用水分散型アクリル系粘着剤組成物、及び粘着シート
EP2856531A1 (en) 2012-06-04 2015-04-08 Merck Patent GmbH Organic semiconductors
US9682970B2 (en) 2012-06-29 2017-06-20 Biotium, Inc. Fluorescent compounds and uses thereof
KR20150027155A (ko) 2012-07-03 2015-03-11 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 화합물의 부분입체이성질체적으로 풍부한 포스포르아미데이트 유도체의 제조 방법
EP2875015A1 (en) 2012-07-23 2015-05-27 Merck Patent GmbH Ligands and their preparation
US20140038991A1 (en) 2012-08-06 2014-02-06 Astar Biotech Llc Protein Kinase Inhibitors
EP2882750A4 (en) 2012-08-10 2016-08-17 Epizyme Inc INHIBITORS OF THE PROTEIN METHYLTRANSFERASE DOT1L AND METHOD OF USE THEREOF
WO2014031872A2 (en) 2012-08-23 2014-02-27 The Broad Institute, Inc. Small molecule inhibitors for treating parasitic infections
WO2014035140A2 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating histone methyltransferase activity
EP2712868A1 (en) 2012-09-28 2014-04-02 B. Braun Melsungen AG 5-Fluoruoracil Derivatives
MX353422B (es) 2012-10-08 2018-01-12 Idenix Pharmaceuticals Llc Análogos de 2'-cloronucleósido para infección por vhc.
DE102012109685A1 (de) 2012-10-11 2014-04-17 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Verfahren zur Umwandlung reaktiver Gruppen an Si-C-gebundenen Resten von Silanen unter gleichzeitiger Vergrößerung von deren räumlichem Abstand zueinander
WO2014059901A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
WO2014059902A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-disubstituted substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
KR20120135501A (ko) 2012-10-29 2012-12-14 에스에프씨 주식회사 축합환 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
EP2932317B1 (en) 2012-12-14 2024-02-21 Merck Patent GmbH Birefringent rm lens
CA2894541A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2014100505A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
FR2999917B1 (fr) 2012-12-26 2017-06-23 Oreal Polymere a empreinte moleculaire pour pieger selectivement les molecules odorantes
US20140200215A1 (en) 2013-01-15 2014-07-17 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
JP6024479B2 (ja) 2013-01-28 2016-11-16 コニカミノルタ株式会社 光学フィルム、円偏光板および画像表示装置
WO2014124458A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
US9580400B2 (en) 2013-02-26 2017-02-28 Northeastern University Cannabinergic nitrate esters and related analogs
US20150065439A1 (en) 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
WO2014164533A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of stereoselective synthesis of substituted nucleoside analogs
US9790291B2 (en) 2013-03-14 2017-10-17 Formosa Plastics Corporation, Usa Non-phthalate compounds as electron donors for polyolefin catalysts
JP6329764B2 (ja) 2013-03-15 2018-05-23 信越化学工業株式会社 対称ハイパーブランチ型シリコーン変性重合性化合物、及びそのモジュール化した製造方法
US10138256B2 (en) 2013-03-15 2018-11-27 Celgene Car Llc MK2 inhibitors and uses thereof
CA2913206C (en) 2013-06-26 2022-08-02 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US10478445B2 (en) 2013-07-03 2019-11-19 Georgetown University Boronic acid derivatives of resveratrol for activating deacetylase enzymes
CN105473554B (zh) 2013-07-10 2019-08-13 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调节剂的稠合的哌啶酰胺类
CN104086612A (zh) 2013-07-17 2014-10-08 郑州大学 4-取代胺基-2′-脱氧-2′-氟-4′-叠氮-β-D-胞苷类核苷化合物、制备方法及其应用
WO2015016187A1 (ja) 2013-07-29 2015-02-05 富士フイルム株式会社 非水二次電池用電解液および非水二次電池
EP3036102A4 (en) 2013-08-19 2017-01-25 Queen's University At Kingston Carbene functionalized composite materials
JP2016534124A (ja) 2013-08-29 2016-11-04 ベイラー カレッジ オブ メディスンＢａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 代謝並びに体重関連疾患の処置のための組成物および方法
US10149859B2 (en) 2013-09-11 2018-12-11 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
US20160257657A1 (en) 2013-09-20 2016-09-08 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
KR101628288B1 (ko) 2013-09-30 2016-06-08 주식회사 엘지화학 음성 광학 분산도를 갖는 광학 소자 제조용 조성물 및 이로부터 제조된 광학 이방체
EP3052511A4 (en) 2013-10-02 2017-05-31 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotide molecules and uses thereof
TW201524990A (zh) 2013-10-11 2015-07-01 Alios Biopharma Inc 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
CN105658219A (zh) 2013-10-25 2016-06-08 艾伯维公司 用于治疗hcv的方法
US20150167017A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
CN103709220B (zh) 2014-01-13 2016-02-17 河南省科学院高新技术研究中心 3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷类化合物、合成方法及其药物用途
EP2896678B1 (en) 2014-01-21 2018-10-17 Merck Patent GmbH Liquid crystal display
CN105979951B (zh) 2014-02-06 2020-12-25 里博科学有限责任公司 作为流感rna复制的抑制剂的4’-二氟甲基取代的核苷衍生物
JP6144215B2 (ja) 2014-02-07 2017-06-07 富士フイルム株式会社 光電変換素子およびその使用方法、光センサ、並びに、撮像素子
CN105960608B (zh) 2014-02-27 2018-06-15 Dic株式会社 液晶显示装置
EP2918658B1 (de) 2014-03-10 2020-05-13 Merck Patent GmbH Flüssigkristalline Medien mit homöotroper Ausrichtung
WO2015143712A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP6517319B2 (ja) 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
EP3131538B1 (en) 2014-04-15 2019-12-18 Nederlandse Organisatie voor toegepast- natuurwetenschappelijk onderzoek TNO New anti-clostridium compounds
US20170136132A1 (en) 2014-06-19 2017-05-18 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
WO2015196128A2 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
WO2015196130A2 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
JP5880994B1 (ja) 2014-06-23 2016-03-09 Dic株式会社 重合性液晶組成物及び該組成物を用いて作製した光学異方体、位相差膜、位相差パターニング膜
CA2952966A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
JP6669675B2 (ja) 2014-06-24 2020-03-18 ヤンセン バイオファーマ インク． 置換ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびその類似体
KR20170081740A (ko) 2014-07-15 2017-07-12 디아이씨 가부시끼가이샤 액정 표시 장치
TWI678369B (zh) 2014-07-28 2019-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療呼吸道合胞病毒感染之噻吩並［３,２-ｄ］嘧啶、呋喃並［３,２-ｄ］嘧啶及吡咯並［３,２-ｄ］嘧啶化合物類
KR102289820B1 (ko) 2014-08-01 2021-08-17 삼성전자주식회사 축합환 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
US9920242B2 (en) 2014-08-22 2018-03-20 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Metal-assisted delayed fluorescent materials as co-host materials for fluorescent OLEDs
EP3372655B1 (en) 2014-08-25 2019-12-18 Merck Patent GmbH Liquid-crystal medium
JP6326140B2 (ja) 2014-08-27 2018-05-16 富士フイルム株式会社 化合物、組成物、膜、光学機器
CN107108676A (zh) 2014-09-15 2017-08-29 美迪维尔公司 用于制备非对映异构纯的磷酰胺酯前药的方法
WO2016066582A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Bci Pharma Nucleoside kinase inhibitors
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
CN107108683A (zh) 2014-10-31 2017-08-29 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的2’,2’‑二卤代核苷类似物
US20170343847A1 (en) 2014-11-06 2017-11-30 Merck Patent Gmbh Light modulation element
KR20170082590A (ko) 2014-11-11 2017-07-14 메르크 파텐트 게엠베하 바이메소젠성 화합물 및 메소젠성 매질
CN105646629A (zh) 2014-11-25 2016-06-08 广州市恒诺康医药科技有限公司 L-核苷类化合物及其应用
CN105777580B (zh) 2014-12-18 2018-05-18 湖南化工研究院有限公司 酰基乙腈类化合物及其制备方法与应用
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
MA41441A (fr) 2014-12-19 2017-12-12 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
JP2018501514A (ja) 2014-12-19 2018-01-18 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 光変調素子
EP3240859B1 (en) 2014-12-30 2018-10-24 Merck Patent GmbH Bimesogenic compounds and mesogenic media
WO2016115222A1 (en) 2015-01-14 2016-07-21 Riboscience Llc 4'-azido substituted nucleoside derivatives as inhibitors of ebola virus rna replication
EP3247767B1 (de) 2015-01-20 2018-12-26 cynora GmbH Organische moleküle, insbesondere zur verwendung in optoelektronischen bauelementen
CN107109233A (zh) 2015-01-20 2017-08-29 捷恩智株式会社 液晶组合物及液晶显示元件
EP3048159B1 (en) 2015-01-22 2019-08-07 Merck Patent GmbH Liquid crystal medium
US20170357131A1 (en) 2015-01-23 2017-12-14 Merck Patent Gmbh Light modulation element
WO2016116124A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Merck Patent Gmbh Light modulation element
KR102539268B1 (ko) 2015-02-10 2023-06-07 메르크 파텐트 게엠베하 액정 매질
JP6485106B2 (ja) 2015-02-24 2019-03-20 Jnc株式会社 液晶組成物および液晶表示素子
WO2016145142A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutics compositions and uses related thereto
KR102587314B1 (ko) 2015-03-13 2023-10-12 메르크 파텐트 게엠베하 액정 매질
KR20160110900A (ko) 2015-03-13 2016-09-22 메르크 파텐트 게엠베하 액정 매질
JP6325171B2 (ja) 2015-03-17 2018-05-16 富士フイルム株式会社 有機半導体組成物、及び、有機半導体素子の製造方法
WO2016152340A1 (ja) 2015-03-24 2016-09-29 Jnc株式会社 液晶組成物および液晶表示素子
WO2016161176A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 The California Institute For Biomedical Research Methods for treating viral infections
FR3034767A1 (fr) 2015-04-07 2016-10-14 Centre Nat Rech Scient Reduction des fonctions carbonyles de glucides et derives de glucides en milieu aqueux par le dithionite de sodium
JPWO2016170948A1 (ja) 2015-04-23 2018-02-15 Jnc株式会社 液晶組成物および液晶表示素子
WO2016172631A2 (en) 2015-04-24 2016-10-27 President And Fellows Of Harvard College Substrate selective inhibitors of insulin-degrading enzyme (ide) and uses thereof
CA2984421C (en) 2015-05-01 2024-04-09 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
CN106279322B (zh) 2015-05-15 2019-07-30 上海唐润医药科技有限公司 抗丙肝病毒的核苷类化合物及其应用
DE102015210388A1 (de) 2015-06-05 2016-12-08 Siemens Aktiengesellschaft Organische Heterozyklische Alkalimetallsalze als n-Dotierstoffe in der Organischen Elektronik
RU2018104310A (ru) 2015-07-06 2019-08-06 Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт Азотсодержащие гетероциклы в качестве пестицидов
WO2017019830A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Medivation Technologies, Inc. Methods and compositions for targeted therapeutics
WO2017019822A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Medivation Technologies, Inc. Pellet composition containing repair cells
WO2017019817A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Medivation Technologies, Inc. Methods and compositions for targeted therapeutics
WO2017023894A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Raze Therapeutics, Inc. Mthfd2 inhibitors and uses thereof
MX2018001073A (es) 2015-08-06 2018-06-12 Chimerix Inc Nucleosidos de pirrolopirimidina y analogos de los mismos utiles como agentes antivirales.
MX2018001814A (es) 2015-08-13 2018-05-07 Merck Sharp & Dohme Compuestos dinucleotidos ciclicos como agonistas del estimulador de genes de interferon.
TW202321249A (zh) 2015-08-26 2023-06-01 比利時商健生藥品公司 使用作為ｐｒｍｔ５抑制劑之新穎經６－６雙環芳香環取代之核苷類似物
KR20180051582A (ko) 2015-09-09 2018-05-16 메르크 파텐트 게엠베하 액정 매질
CN106518767A (zh) 2015-09-11 2017-03-22 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代苯并吡唑二芳基脲类化合物,其制备方法及其医药用途
CN106518766A (zh) 2015-09-11 2017-03-22 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新型二芳基脲类化合物,其制备方法及其医药用途
WO2017045740A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Merck Patent Gmbh Liquid-crystalline media having homeotropic alignment
BR112018005048B8 (pt) 2015-09-16 2021-03-23 Gilead Sciences Inc uso de um composto antiviral ou sal do mesmo para o tratamento de uma infecção por coronaviridae
CN105130959B (zh) 2015-09-18 2018-08-03 上海吉铠医药科技有限公司 嘧啶衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
CN105218523B (zh) 2015-09-18 2019-08-23 上海吉铠医药科技有限公司 吡啶衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
CN105254624B (zh) 2015-09-18 2019-08-09 上海吉铠医药科技有限公司 异噻唑衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017059357A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
WO2017066782A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Hydrophobic mrna cap analogs
AU2016340183A1 (en) 2015-10-16 2018-04-19 Modernatx, Inc. mRNA cap analogs and methods of mRNA capping
WO2017066791A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Sugar substituted mrna cap analogs
EP4086269A1 (en) 2015-10-16 2022-11-09 ModernaTX, Inc. Mrna cap analogs with modified phosphate linkage
US11866754B2 (en) 2015-10-16 2024-01-09 Modernatx, Inc. Trinucleotide mRNA cap analogs
WO2017068875A1 (ja) 2015-10-23 2017-04-27 Jnc株式会社 液晶組成物および液晶表示素子
WO2017073933A1 (ko) 2015-10-26 2017-05-04 주식회사 엘지화학 스피로형 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
WO2017073932A1 (ko) 2015-10-26 2017-05-04 주식회사 엘지화학 아민 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
WO2017073931A1 (ko) 2015-10-28 2017-05-04 주식회사 엘지화학 스피로형 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
EA201891235A1 (ru) 2015-11-25 2018-12-28 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Составы лекарственных средств для лечения злокачественной опухоли
EP3383874A1 (de) 2015-12-03 2018-10-10 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Mesolonische halogenierte 3-(acetyl)-1-[(1,3-thiazol-5-yl)methyl]-1h-imidazo[1,2-a]pyridin-4-ium-2-olat derivate und verwandte verbindungen als insektizide
CN108368424B (zh) 2015-12-11 2022-06-03 默克专利股份有限公司 可聚合化合物及其在液晶显示器中的用途
CN106892920B (zh) 2015-12-18 2019-12-13 中国医学科学院医药生物技术研究所 苦豆碱衍生物、其制备方法及用途
KR102419178B1 (ko) 2015-12-29 2022-07-11 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
EP3426642A4 (en) 2016-03-09 2019-10-09 Janssen BioPharma, Inc. ACYCLIC ANTIVIRALS
WO2017153186A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted nucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
ES2947636T3 (es) 2016-03-16 2023-08-14 Kura Oncology Inc Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina sustituida como inhibidores de menina-MLL y métodos de uso
WO2017165489A1 (en) 2016-03-23 2017-09-28 Emory University Antiviral agents for treating zika and dengue virus infections
CN107286190A (zh) 2016-04-13 2017-10-24 刘沛 核苷之烃氧基苄基氨基磷酸/膦酸酯衍生物的制备及其医药用途
WO2017184668A1 (en) 2016-04-20 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating flaviviridae virus infections
GB201609600D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Cancer treatments
US11840766B2 (en) 2016-06-01 2023-12-12 Queen's University At Kingston Etching metal using N-heterocyclic carbenes
WO2018009623A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2'-DEOXY-2'-SUBSTITUTED-4'-SUBSTITUTED-2-SUBSTITUTED-N6-SUBSTITUTED-6-AMINOPURINE NUCLEOTIDES FOR THE TREATMENT OF PARAMYXOVIRUS AND ORTHOMYXOVIRUS INFECTIONS
JP2019527381A (ja) 2016-07-20 2019-09-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 光学スイッチ素子において使用するためのスイッチ層
US20190169221A1 (en) 2016-08-12 2019-06-06 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
JP2018044028A (ja) 2016-09-12 2018-03-22 オルガノサイエンス株式会社 液晶組成物
KR20230156818A (ko) 2016-10-03 2023-11-14 시질론 테라퓨틱스, 인크. 화합물, 장치, 및 이의 용도
KR20190059922A (ko) 2016-10-05 2019-05-31 메르크 파텐트 게엠베하 유기 반도체성 화합물
WO2018098206A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018106818A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Kura Oncology, Inc. Methods of promoting beta cell proliferation
WO2018106820A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Kura Oncology, Inc. Methods of promoting beta cell proliferation
JP6551618B2 (ja) 2016-12-16 2019-07-31 Dic株式会社 表示素子用封止材料組成物、及び、それを用いた表示素子
WO2018116901A1 (ja) 2016-12-19 2018-06-28 Dic株式会社 重合性組成物、及び、それを用いた光学異方体
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
US11492367B2 (en) 2017-01-27 2022-11-08 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as sting agonists
US12089486B2 (en) 2017-02-08 2024-09-10 Universal Display Corporation Organic electroluminescent materials and devices
AU2018235754B2 (en) 2017-03-14 2021-04-08 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液系统恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
JP2020515559A (ja) 2017-03-31 2020-05-28 ぺロトン セラピューティクス，インク． Ｃｄ７３阻害剤とその使用
PL3611174T3 (pl) 2017-04-07 2022-08-08 Medshine Discovery Inc. Pochodne [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirymidyny jako inhibitor receptora a2a
TW201902891A (zh) 2017-04-13 2019-01-16 德商麥克專利有限公司 用於有機電子裝置之組成物
ES2938859T3 (es) 2017-05-01 2023-04-17 Gilead Sciences Inc Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato
US11466047B2 (en) 2017-05-12 2022-10-11 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US11666555B2 (en) 2017-05-17 2023-06-06 Drexel University RelA inhibitors for biofilm disruption
US10858301B2 (en) 2017-05-25 2020-12-08 The Scripps Research Institute Direct oxidation of olefins to oxygenated species
WO2018222172A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Solid dispersion formulation
US10004719B1 (en) 2017-05-30 2018-06-26 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Solid dispersion formulation
AU2018276305A1 (en) 2017-05-31 2019-12-19 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Inhibiting hydrocarbon hydrate agglomeration
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
JP2018203945A (ja) 2017-06-08 2018-12-27 Dic株式会社 重合性液晶組成物、及び、それを用いた光学異方体
CN111051281A (zh) 2017-06-21 2020-04-21 波涛生命科学有限公司 用于合成的化合物、组合物和方法
CN111093627B (zh) 2017-07-11 2024-03-08 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物
US11548893B2 (en) 2017-07-15 2023-01-10 Arisan Therapeutics Inc. Enantiomerically pure adamantane carboxamides for the treatment of filovirus infection
PL3678668T3 (pl) 2017-09-08 2024-06-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Inhibitory enpp1 i ich zastosowanie w leczeniu nowotworu
EP3681889A1 (en) 2017-09-13 2020-07-22 Merck Patent GmbH Organic semiconducting compounds
CA3075950A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
KR20190041918A (ko) 2017-10-13 2019-04-23 메르크 파텐트 게엠베하 액정 매질
US20210177827A1 (en) 2017-10-25 2021-06-17 Children`S Medical Center Corporation Papd5 inhibitors and methods of use thereof
CN111315796B (zh) 2017-11-02 2023-11-24 天光材料科技股份有限公司 有机半导体化合物
CN109748943A (zh) 2017-11-03 2019-05-14 中国科学院上海药物研究所 2’-c-甲基取代核苷类化合物及其制备与用途
CN109748921B (zh) 2017-11-03 2022-03-22 中国科学院上海药物研究所 N-叔丁氧羰基保护的杂环类化合物、其制备方法及其用于制备c-核苷类似物的方法
CN109748944B (zh) 2017-11-03 2021-12-10 中国科学院上海药物研究所 5’-脱氧-5’-异丙基取代氨基核苷类化合物、其制备方法和用途
WO2019092171A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
JP7207321B2 (ja) 2017-11-16 2023-01-18 Jsr株式会社 レジスト下層膜形成用組成物、レジスト下層膜及びその形成方法、パターニングされた基板の製造方法並びに化合物
EP3502209B1 (en) 2017-12-20 2020-10-14 Merck Patent GmbH Liquid-crystalline media having homeotropic alignment
EP3502210B1 (en) 2017-12-20 2020-09-09 Merck Patent GmbH Liquid-crystal medium
EP3727401A4 (en) 2017-12-20 2022-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC DINUCLEOTIDE COMPOUNDS USED AS STING AGONISTS
KR20190076339A (ko) 2017-12-22 2019-07-02 한미약품 주식회사 신규한 2,6-나프티리딘 2-옥시드 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2019133712A1 (en) 2017-12-27 2019-07-04 Schinazi Raymond F Combined modalities for nucleosides and/or nadph oxidase (nox) inhibitors as myeloid-specific antiviral agents
WO2019129059A1 (zh) 2017-12-29 2019-07-04 上海和誉生物医药科技有限公司 一种具有cd73抑制活性的膦酸衍生物、其制备方法和应用
JP2019137753A (ja) 2018-02-08 2019-08-22 シャープ株式会社 液晶組成物および液晶ディスプレイ
BR112020015743A2 (pt) 2018-02-08 2020-12-15 Enyo Pharma Derivados de tiofeno não fundido e seus usos
EP3761993A4 (en) 2018-03-09 2022-03-09 Arcus Biosciences, Inc. PARENTERAL IMMUNITY-BOOSTING DRUGS
CN108276352B (zh) 2018-03-13 2022-09-20 华东理工大学 一种具有杀线虫活性的含氮杂环化合物及其制法和用途
WO2019195056A1 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Sigilon Therapeutics, Inc. Methods, compositions, and implantable elements comprising stem cells
WO2019215076A1 (de) 2018-05-08 2019-11-14 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung stickstoffhaltiger heterocyclen
CN108727344A (zh) 2018-05-14 2018-11-02 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种化合物及其合成方法和应用
WO2020033413A2 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Tosk, Inc. Modulators of ras gtpase
JP7025064B2 (ja) 2018-08-09 2022-02-24 ヤマサ醤油株式会社 ４’－置換ヌクレオシド誘導体の立体選択的合成法
CN110215456A (zh) 2019-06-25 2019-09-10 华中农业大学 一种由gc376与gs-441524组成的猫冠状病毒抑制剂组合物
CN110330540A (zh) 2019-08-08 2019-10-15 木天(济南)生物科技有限公司 核苷盐及其制备方法
CN110724174B (zh) 2019-09-10 2021-02-05 广州六顺生物科技股份有限公司 吡咯并三嗪类化合物、组合物及其应用
CN110776512A (zh) 2019-11-28 2020-02-11 成都傲飞生物化学品有限责任公司 一种核苷类似物的制备方法
TW202245800A (zh) 2020-02-18 2022-12-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI791193B (zh) 2020-02-18 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
CN111620909B (zh) 2020-06-05 2022-12-02 广东中科药物研究有限公司 一种瑞德西韦的前体药物及其制备方法与应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017502925A (ja) * 2013-11-11 2017-01-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するのに有用なピロロ［１，２，ｆ］［１，２，４］トリアジン

Also Published As

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CN115135383B (zh) 2024-06-11
WO2021168004A1 (en) 2021-08-26

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