JP2003503347A - Ｎａｄシンテターゼ酵素のインヒビターを用いた真菌感染の治療法 - Google Patents

Ｎａｄシンテターゼ酵素のインヒビターを用いた真菌感染の治療法

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ジー． ブルイレット、クリスティー
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ザ ユーエイビー リサーチ ファウンデイション
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、治療有効量または治療有効量の酵母ＮＡＤシンテターゼインヒビター化合物を投与することを包含する、宿主の真菌感染を治療または予防する方法を提供する。本発明はさらに、酵母の触媒部位に選択的に結合する酵母ＮＡＤシンテターゼ化合物を投与して、酵母を死滅させることを包含する、酵母の死滅方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願の相互参照） 本願は、同時係属中の仮出願番号第６０／１４１，４３６号（１９９９年６月
２９日出願；これを参照により援用する）に関し、35 USC Section 119(e)の下
、その先の出願日の利益を主張する。
【０００２】 （発明の分野） 本発明は真菌感染を治療する方法に関する。より詳細には、本発明は、宿主の
ＮＡＤシンテターゼ酵素をほとんどまたは全く標的とせずに、酵母のＮＡＤシン
テターゼ酵素を選択的に標的とする化合物を用いて、酵母感染を治療する方法に
関する。
【０００３】 （発明の背景） 重篤な真菌感染の発生率は（全身または局所のいずれでも）、植物、動物、お
よびヒトに関して増加し続けている。真菌は、酵母と呼ばれる単一細胞のコロニ
ーにおいてまたはモールド(mold)と呼ばれる糸状多細胞集合体において増殖する
植物様の真核生物である。多くの真菌が自然環境中で一般的であり、植物または
哺乳動物には有害ではないが、陸生植物の寄生菌であるものもあれば、ヒトおよ
び動物において疾患を生じ得るものもある。ヒトに存在する場合、糸状菌性（真
菌性）疾患には、伝染性の皮膚および毛髪感染、非伝染性の全身性感染、ならび
に非伝染性の食品媒介毒素血症が挙げられ得る。そのような感染の発生率は取る
に足らないものではない。米国では、人口のおよそ１０％が伝染性の皮膚および
毛髪感染に罹患している。生命に関わる全身性の真菌感染を発症する健常者はほ
とんどいないが、例えば妊娠、先天性胸腺異常または後天性免疫不全症候群（Ａ
ＩＤＳ）において見られるような免疫無防備状態の個体は、重症になり得る。こ
のことは、真菌感染が臓器移植者およびガン患者において主な死因となったとい
う事実によってさらに説明される1。
【０００４】 多くの抗真菌剤が、非全身性の真菌感染に対する局所用途用に開発されている
。しかし、全身性の真菌感染（特に免疫無防備状態の宿主における）の治療は、
感染性疾患の化学療法において主要な目標であり続けている。全身性感染に最も
共通して関与している生物には、Candida spp.、Cryptococcus neoformansおよ
びAspergillus spp.が挙げられるが、多数の新たな病原体が存在する。現在使用
中の全身性薬物の主なクラスはポリエン（例えば、アムホテリシンＢ）およびア
ゾール（例えば、フルコナゾール）である。他の点では健康な患者においてはい
くらか効果的であるが、これらの薬剤は重篤な免疫無防備状態の個体においては
不十分である。さらに、これらの抗真菌剤をいくらかの個体において無効とする
薬物耐性が重大な問題になってきている2,3。
【０００５】 全身性抗真菌剤の数が限られている１つの理由は、細菌（これらは原核生物で
ある）とは違い、酵母およびモールドは真核生物であるという事実と関連がある
。従って、酵母およびモールドの生化学的性質は、真核生物のヒトおよび動物の
細胞によりよく似ている。一般的に、これは、酵母において、ヒトおよび動物に
おける近似物を有する必須酵素または生化学的経路を選択的に標的とする抗真菌
剤を開発することを困難にしている。
【０００６】 哺乳動物様式に対して最小の影響を有する生化学的標的の酵母様式を選択的に
阻害する能力は、全身性抗真菌剤の開発に多数の新たなアプローチを提供するだ
ろう。いくつかのケースでは、このタイプのアプローチは、臨床的に有用な全身
性抗真菌剤を提供することがすでに証明されている。例えば、フルコナゾール（
広く用いられている全身性抗真菌剤）の作用メカニズムは、真菌のＣ−１４デメ
チラーゼ（主な真菌のステロールであるエルゴステロールの産生に必須であるチ
トクロームＰ４５０酵素）の阻害を含む。エルゴステロールは哺乳動物のステロ
イドであるコレステロールと非常に類似しており、密接に関連した哺乳動物のＣ
−１４デメチラーゼ酵素（これに対してはフルコナゾールはずっとより弱いイン
ヒビターである）が存在する。哺乳動物様式よりも真菌様式の酵素の阻害に関し
てのこの選択性が、フルコナゾールの臨床的有用性を生じた4。さらなる例では
、哺乳動物様式よりも酵母様式の生化学的標的を選択する新規の抗真菌剤に関す
る前臨床研究は、原形質膜ＡＴＰアーゼ5に対するおよびトポイソメラーゼＩ6に
対するインヒビターの開発を含んでいる。
【０００７】 本明細書における発明者らは、以前は、ＮＡＤシンテターゼ（ほぼ全ての原核
細胞および真核細胞に見られる必須酵素）に標的化された多数の抗菌(antibacte
rial)および抗微生物(antimicrobial)剤を開発したグループの一員であった。こ
の酵素は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+；多くの酵素反応
における必須の補因子）の生合成に必須である。ＮＡＤシンテターゼは、ＡＴＰ
およびＭｇ+2の存在下、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）のカル
ボキシレートへのアンモニア輸送を含む、ＮＡＤ+生合成のデノボおよびサルベ
ージ経路の両方の最終段階を触媒する。全体の反応をスキーム１に例示する。
【０００８】
【化６６】
【０００９】 原核生物のＮＡＤシンテターゼは、「Ｎ型」ＡＴＰピロフォスファターゼのフ
ァミリーに属する（このファミリーもまた、アスパラギンシンテターゼおよびア
ルギニノスクシネートシンテターゼを含む）アンモニア依存性アミドトランスフ
ェラーゼである7。窒素源としてグルタミンを使用し得る酵母および哺乳動物に
見られる真核生物のＮＡＤシンテターゼとは違い、細菌の原核生物のＮＡＤシン
テターゼは唯一の窒素源としてアンモニアを必要とする。さらに、B. subtilis
ＮＡＤシンテターゼ（これは以前に本発明者らにより結晶化されドラッグデザイ
ンに使用されている）は分子量およそ６５，０００の二量体であるが、酵母酵素
は多量体であり、少なくとも１０倍大きい分子量を有する8。これらの真核生物
様式および原核生物様式のＮＡＤシンテターゼ酵素間の差異は、原核生物の酵素
に特異的な薬物を設計できることを示唆しており、その後、本発明者らは、効果
的な抗菌および抗微生物剤であるこの酵素のインヒビターを開発した9。これら
の原核生物および真核生物のＮＡＤシンテターゼ間の顕著な差異を考慮して、本
発明者らは本化合物が原核生物のＮＡＤシンテターゼに選択的であり、真核生物
のＮＡＤシンテターゼにはほとんど〜全く影響を示さないことを十分に期待した
。
【００１０】 （発明の要旨） 本発明は、ＮＡＤシンテターゼインヒビターが酵母の増殖を阻害するのに非常
に効果的であるが、動物では中程度の毒性のみを示したという驚くべき発見に一
部基づいている。従って、本発明は、植物において寄生酵母およびモールド感染
を防止するかまたは制御するための並びにヒトおよび動物における真菌感染の局
所的および全身的予防処置または治療処置のための新規な抗真菌剤としてのＮＡ
Ｄシンテターゼインヒビターの使用を含む。
【００１１】 主たる局面では、本発明は、宿主に処置有効量または処置予防量の酵母ＮＡＤ
シンテターゼ酵素インヒビター化合物を投与する工程を含む、宿主における抗真
菌感染を治療または予防する方法を提供する。
【００１２】 さらなる局面では、ＮＡＤ産生を減少させるか消失させる（これにより酵母を
死滅させる）量の酵母ＮＡＤシンテターゼ酵素インヒビターを用いて酵母を死滅
させる方法。
【００１３】 さらに別の局面では、本発明は、酵母とＮＡＤ産生を減少させるかまたは消失
させる（これにより酵母増殖を減少させる）のに効果的な量の酵母ＮＡＤシンテ
ターゼ酵素インヒビターとを接触させる工程を含む、酵母増殖を減少させる方法
を提供する。
【００１４】 本発明のさらなる利点は、以下に続く説明に一部記載され、一部は、説明から
明らかとなるか、または本発明の実施により習得され得る。本発明の利点は、添
付の特許請求の範囲に特に示された要素および組み合わせにより理解され達成さ
れるだろう。以上の概略的な説明および以下の詳細な説明の両方は、模範的およ
び説明的であるだけであり、特許請求される本発明を制限するものではないこと
が理解されるべきである。
【００１５】 （発明の詳細な説明） 本発明は、以下の本発明の好ましい実施態様の詳細な説明および本明細書に含
まれる実施例を参照することによってより容易に理解され得る。
【００１６】 本方法、化合物、組成物および装置が開示され記載される前は、本発明は本明
細書中に記載される特定の合成法に限定されていなかったことが理解されるべき
である。本明細書中で用いられる専門用語は、特定の実施態様を記載するためだ
けのものであり制限的であることを意図しないことがさらに理解されるべきであ
る。明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａ
ｎ」および「ｔｈｅ」は文脈が他の意味を明確に示さなければ、複数の対象を包
含することを留意しなくてはならない。
【００１７】 範囲は、「約」ある特定値からおよび／または「約」別の特定値までとして本
明細書中で表現され得る。そのような範囲が示された場合、別の実施態様は、一
方の特定値からおよび／またはもう一方の特定値までを包含する。同様に、値が
先行詞「約」を使用して近似値として表現されている場合、特定値が別の実施態
様を形成することが理解されるだろう。
【００１８】 本願全体を通して、化学的な図が化学構造から生じる直線を有する場合、その
ような線はＣＨ3基を示す。例えば以下の図では、
【００１９】
【化６７】
【００２０】 ｏ−メチル安息香酸を示す。
【００２１】 本明細書中で用いる「アルキル」との語は、１〜２４個の炭素原子を有する分
枝または非分枝の飽和炭化水素基（例えば、メチル、エチル、ｎプロピル、イソ
プロピル、ｎブチル、イソブチル、ｔブチル、オクチル、デシル、テトラデシル
、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなど）を示す。「シクロアルキル」
との語は、３個から８個までの、好ましくは、５または６個の炭素原子を有する
環式アルキル基を意図する。
【００２２】 本明細書中で用いる「アルコキシ」との語は、単一の末端エーテル結合を介し
て結合されたアルキル基を意図する（すなわち、「アルコキシ」基は、−ＯＲ（
ここでＲは上記で定義したアルキル）として定義され得る）。「低級アルコキシ
」基は、１個から６個までの、より好ましくは１個から４個までの炭素原子を含
むアルコキシ基を意図する。
【００２３】 本明細書中で用いる「アルキレン」との語は、１個から２４個までの炭素原子
を含む二官能性の飽和分枝または非分枝炭化水素鎖を示し、例えば、メチレン（
−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ
２−ＣＨ２−）、２−メチルプロピレン［−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−
］、ヘキシレン［−（ＣＨ２）６−］などが含まれる。本明細書中で用いる「シ
クロアルキレン」との語は環式アルキレン基、代表的には５または６員環を示す
。
【００２４】 本明細書中で用いる「アルケン」との語は、２〜２４個の炭素原子を有するモ
ノ不飽和またはジ不飽和の炭化水素基を示す。（ＡＢ）Ｃ＝Ｃ（ＣＤ）等の非対
称構造はＥおよびＺ異性体の両方を含むことを意図する。これは、非対称アルケ
ンが存在する本明細書中の構造式において仮定され得る。
【００２５】 本明細書中で用いる「アルキニル」との語は、１〜２４個の炭素原子を有する
分枝または非分枝の不飽和炭化水素基（ここで、当該基は少なくとも１つの三重
結合を有する）を示す。
【００２６】 本明細書中で用いる「環式」との語は１つ以上の閉環で特徴付けられる構造を
意味する。さらに本明細書中で用いる場合、本明細書中で論じる環式化合物は飽
和であっても不飽和であってもよく、複素環式であってもよい。複素環式とは、
環中の１つ以上の原子が炭素以外の元素（例えば、硫黄、窒素など）である閉環
構造（好ましくは５または６員の）を意味する。
【００２７】 本明細書中で用いる「二環式」との語は、２つの閉環を有する構造を意図する
。さらに本明細書中で用いる場合、二環式構造中の２つの環は同じでも異なって
いてもよい。二環式構造中の環のうちの一方が複素環式であってもよい。
【００２８】 本明細書で提供される化合物の「有効量」との語は、所望の治療または予防効
果を与えるのに十分な化合物量を意味する。以下に指摘するように、正確な必要
量は、被検体の種、年齢および全身状態、治療される疾患の重症度、使用される
特定の化合物、その投与様式などに依存して、被検体間で異なる。従って、正確
な「有効量」を特定するのは不可能である。しかし、適当な有効量は、慣用的な
実験のみを用いて当業者により決定され得る。有効量は本質的に被検体に対して
非毒性であることが好ましいが、いくらかの毒性はより多い服薬量が必要ないく
らかの状況では受容可能であることが意図される。
【００２９】 「医薬的に許容され得る担体」とは、生物学的またその他の点で所望でなくは
ない物質を意味する（すなわち、当該物質が、任意の所望でない生物学的作用も
引き起こさないかまたはそれが含まれる医薬組成物の他の成分のいずれとも有害
な様式で相互作用することなく本発明の化合物とともに個体に投与され得る）。
【００３０】 本明細書中で用いる場合、「ＮＡＤシンテターゼ酵素」は、ＮＡＤ生合成の最
終反応、つまり、ＮＡＤへのＮａＡＤの変換を触媒する酵素として定義される。
本明細書中で用いる場合、「触媒部位」との語は、基質および補因子（酵母にお
ける、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ＮＡＤ、アデノシン三
リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）、ピロホスフェート、マグネ
シウムおよびアンモニアが挙げられる）へ結合するＮＡＤシンテターゼ酵素の部
位として定義される。「レセプター部位」または「レセプター部分部位(subsite
)」との語は、本明細書で開示される酵母ＮＡＤシンテターゼ酵素インヒビター
が結合すると考えられる酵母ＮＡＤシンテターゼ酵素の部分に関する。本開示の
目的では、「触媒部位」、「レセプター部位」および「レセプター部分部位」と
の語は交換可能に用いられ得る。
【００３１】 一実施態様では、本発明は、抗真菌剤をそのような治療または予防が必要な哺
乳動物に投与することを提供する。一実施態様では、感染を引き起こす真菌剤は
酵母である。投与法の別の実施態様では、抗真菌剤は、以下の図１の１つ以上の
化合物を含む。投与法のさらに別の好ましい実施態様では、抗真菌剤は以下の図
２に記載する１つ以上の化合物を含む。またさらに別の実施態様では、投与され
る化合物は、構造２、構造４、構造６、構造７、構造８、構造１０、または構造
１２を有する１つ以上の化合物を含む。投与法のさらにまた別の実施態様では、
抗真菌剤は以下の１〜１１０６と示される１つ以上の化合物を含む。
【００３２】 ＮＡＤ産生を減少させるかまたは消失させる（これにより酵母を死滅させる）
量の酵母ＮＡＤシンテターゼ酵素インヒビター化合物を用いて酵母を死滅させる
方法が、好ましくは、本明細書中で本発明によりさらに提供される。ＮＡＤ産生
を減少させるかまたは消失させる（これにより酵母増殖を減少させる）のに有効
な量の酵母ＮＡＤシンテターゼ酵素インヒビターと酵母とを接触させる工程を含
む酵母増殖を減少させる方法もまた提供される。酵母を死滅させる方法に関して
、ならびに酵母増殖を減少させる方法において、本方法の別の実施態様では、化
合物は以下の図１の１つ以上の化合物を含む。さらに別の実施態様では、化合物
は以下の図２の１つ以上の化合物を含む。さらなる実施態様では、投与される化
合物は、構造２、構造４、構造６、または構造７を有する化合物である。またさ
らなる実施態様では、投与される化合物は、構造８、構造１０、または構造１２
を有する１つ以上の化合物を含む。さらに別の実施態様では、投与される化合物
は、以下に１〜１１０６と示される１つ以上の化合物を含む。
【００３３】
【化６８】
【００３４】 なおさらなる実施態様では、化合物は以下の図２の１つ以上の化合物（「リー
ドII化合物」）を含む。
【００３５】
【化６９】
【００３６】 上記図１および２において、Ｘ-は、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、アセテート、
または任意の医薬的に許容され得るアニオンである。
【００３７】 一実施態様では、本発明の方法は、構造２の一般構造を有する化合物を投与す
る工程を含む。
【００３８】
【化７０】
【００３９】 ここで、 ｎは１から１２までの整数であり、Ｒ1〜Ｒ7はそれぞれ独立して、Ｈ、非置換も
しくは置換の環式または脂肪族基、分枝または非分枝基であり、またここで、リ
ンカーは環式もしくは脂肪族、分枝もしくは非分枝のアルキル、アルケニル、ま
たはアルキニル基であり、またここで、リンカーはヘテロ原子も含んでいてもよ
い。ヘテロ原子とは、１つ以上の原子が炭素以外の元素であることを意味する。
【００４０】 Ｒ1〜Ｒ7は以下の基のうちの１つであり得る：Ｈ、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル(alknyl)、またはアリール。Ｒ1〜Ｒ7はさらに、ヒドロキシル、ケトン
、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシレート、アミド、スルホ
ネート、もしくはハロゲン、またはこれらの基の一般的な誘導体であり得る。ｎ
はまた、３から１０までの、より好ましくは５〜９、さらにより好ましくは６〜
９の整数であり得ることに留意されたい。繋がれた活性分子（例えば、この例で
は「アリール」と示される）部分は同じでも異なっていてもよい。
【００４１】 さらなる実施態様では、本発明は、構造４を有する化合物を投与する工程を含
む。
【００４２】
【化７１】
【００４３】 ここで、 Ｘは、単環式または二環式部分内のＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ＡおよびＢは、
リンカーへの各結合部位を示し、ｎは１から１２までの整数であり、Ｒ1〜Ｒ7は
それぞれ独立して、Ｈ、非置換もしくは置換の環式基または脂肪族基、あるいは
分枝もしくは非分枝基であり、リンカーは飽和もしくは不飽和の環式基または脂
肪族の分枝もしくは非分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、
またここで、リンカーはまたヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００４４】 Ｒ1〜Ｒ7はまた以下の基のうちの１つであり得る：Ｈ、アルキル、アルケニル
、アルキニル、またはアリール基。Ｒ1〜Ｒ7はまた、ヒドロキシル、ケトン、ニ
トロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシレート、アミド、スルホネー
ト、もしくはハロゲン、またはこれらの基の一般的な誘導体であり得る。当業者
は、どの部分がこれらの基の誘導体を構成すると考えられるかを知っているだろ
う。Ｎはまた、３から１０までの、より好ましくは５〜９、さらにより好ましく
は６〜９の整数であり得る。
【００４５】 さらなる実施態様では、本発明の方法は、構造６を有する化合物を投与する工
程を含む。
【００４６】
【化７２】
【００４７】 ここで、 Ｘは、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、カルボキシ、エステ
ル、アミド、またはケトンであり、ＡおよびＢは、リンカーへの各結合部位を示
し、ｎは１から１２までの整数であり、Ｒ1〜Ｒ7はそれぞれ独立して、Ｈ、非置
換もしくは置換の環式基または脂肪族基、分枝または非分枝基であり、リンカー
は飽和もしくは不飽和の環式または脂肪族基、分枝もしくは非分枝のアルキル、
アルケニル、またはアルキニル基であり、ここで、リンカーはまた、ヘテロ原子
を含んでいてもよい。
【００４８】 Ｒ1〜Ｒ7はまた以下の基のうちの１つであり得る：Ｈ、アルキル、アルケニル
、アルキニル(alknyl)、またはアリール。Ｒ1〜Ｒ7はさらに、ヒドロキシル、ケ
トン、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシレート、アミド、ス
ルホネート、もしくはハロゲン、またはこれらの基の一般的な誘導体であり得る
。ｎはまた３から１０までの、より好ましくは５〜９、さらにより好ましくは６
〜９の整数であり得ることに留意されたい。繋がれた活性分子（例えば、この例
では、「アリール」と示される）部分は同じでも異なっていてもよい。
【００４９】 さらなる実施態様では、本発明の方法は、構造７を有する化合物を投与する工
程を含む。
【００５０】
【化７３】
【００５１】 ここで、 Ｘは、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、カルボキシ、エステ
ル、アミド、またはケトンであり、ＡおよびＢは、リンカーへの各結合部位を示
し、ｎは１から１２までの整数であり、Ｒ1〜Ｒ6はそれぞれ独立して、Ｈ、非置
換もしくは置換の環式基または脂肪族基、分枝または非分枝基であり、リンカー
は飽和もしくは不飽和の環式または脂肪族基、分枝もしくは非分枝のアルキル、
アルケニル、またはアルキニル基であり、またここで、リンカーはまたヘテロ原
子を含んでいてもよい。
【００５２】 Ｒ1〜Ｒ6はまた、以下の基のうちの１つであり得る：Ｈ、アルキル、アルケニ
ル、またはアルキニル、あるいはアリール基。Ｒ1〜Ｒ6はまた、Ｈ、ヒドロキシ
ル、ケトン、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシレート、アミ
ド、スルホネート、またはハロゲン、およびこれらの基の一般的な誘導体であり
得る。当業者は、どの部分がこれらの基の誘導体を構成すると考えられるかを知
っているであろう。Ｎはまた、３から１０までの、より好ましくは５〜９、さら
により好ましくは６〜９の整数であり得る。
【００５３】 さらなる実施態様では、本発明の方法は、構造８を有する化合物を投与する工
程を含む。
【００５４】
【化７４】
【００５５】 ここで、 ｎは１から１２までの整数であり、Ｒ1は、Ｈ、メトキシ、ベンジルオキシ、ま
たはニトロであり、Ｒ2は、３−ピリジル、Ｎ−メチル−３−ピリジル、３−キ
ノリニル、Ｎ−メチル−３−キノリニル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、３
−（トリメチルアンモニオ）フェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−
（トリメチルアンモニオ）フェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニルメチル、
または４−（トリメチルアンモニオ）フェニルメチルである。
【００５６】 Ｎはまた、３から１０までの、より好ましくは５〜９、さらにより好ましくは
６〜９の整数であり得る。
【００５７】 さらなる実施態様では、本発明の方法は、構造１０の化合物を投与することを
包含する。
【００５８】
【化７５】
【００５９】 ここで： ｎは１〜１２の整数であり、Ｒ1はＨ、ＣＯ2Ｈ、−ＯＣＨ3、または−ＯＣＨ2Ｐ
ｈであり、Ｒ2はＨ、ＣＯ2Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈであり、Ｒ3はＨまたは
ＣＯ2Ｈであり、ＹはＮ結合ピリジン−３−カルボン酸、Ｎ結合ピリジン、Ｎ結
合キノリン、またはＮ結合イソキノリンである。Ｎは３〜１０、より好ましくは
５〜９、なおより好ましくは６〜９の整数であってもよい。
【００６０】 さらなる実施態様では、本発明の方法は、構造１２の化合物を投与することを
包含する。
【００６１】
【化７６】
【００６２】 ここで： ｎは１〜１２の整数であり、Ｒ1はＨ、Ｆ、またはＮＯ2であり、Ｒ2はＨ、ＣＨ3 、ＣＦ3、ＮＯ2、フェニル、ｎ−ブチル、イソプロピル、Ｆ、フェニルオキシ、
トリフェニルメチル、メトキシカルボニル、メトキシ、カルボキシ、アセチル、
またはベンゾイルであり、Ｒ3はＨまたはＣＦ3であり、ＹはＮ結合ピリジン−３
−カルボン酸、Ｎ結合ピリジン、Ｎ結合キノリン、またはＮ結合イソキノリンで
ある。Ｎは３〜１０、より好ましくは５〜９、なおより好ましくは６〜９の整数
であってもよい。
【００６３】 さらなる実施態様では、本発明の方法は、構造１４の化合物を投与することを
包含する。
【００６４】
【化７７】
【００６５】 ここで： ｎは１〜１２の整数であり、Ｒ1はＨ、フェニルオキシ、イソプロピル、アセチ
ル、またはベンゾイルであり、Ｒ2はＨまたはＣＦ3であり、Ｙは３−（ジメチル
アミノ）フェニル、３−（トリメチルアンモニオ）フェニル、４−（ジメチルア
ミノ）フェニル、４−（トリメチルアンモニオ）フェニル、２−（フェニル）フ
ェニル、ジフェニルメチル、３−ピリジル、４−ピリジル、またはピリジン−３
−メチルである。Ｎは３〜１０、より好ましくは５〜９、なおより好ましくは６
〜９の整数であってもよい。
【００６６】 本明細書中、本発明のさらなる実施態様では、本発明は、表１０２〜１２８に
示す構造の化合物を投与することを包含し、化合物１〜２７４は、同時係属中の
特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９９／００８１０で以前に開示された方法を用いて合成さ
れた。
【００６７】 化合物１〜２７４に関して、図６にフラグメントＩ〜Ｘとして示す構造は、本
明細書中以前に規定したように、それぞれ活性分子を表し、これらは、それぞれ
の表にさらに記載されるように本発明の化合物に含まれ得る。図６のフラグメン
トＩ〜Ｘでは、リンカー化合物用の結合地点は窒素である。
【００６８】 以下の、本発明の化合物について意図される化学構造では、記号Ｔ-またはＸ- は、一般にアニオンの存在を示す。本発明によって意図されるように、本発明の
化合物におけるアニオンのタイプは重要ではない。本発明の化合物は、一般に当
業者に公知の、すなわち、同時係属中の特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９９／００８１０
に開示された合成方法に従う任意の部分で構成されてもよい。
【００６９】 本明細書中、本発明の別の実施態様では、本発明の方法は、構造１００に対応
する化合物を投与することを包含する。
【００７０】
【化７８】
【００７１】 ここでＲ’は以下の図６に規定した通りであり：
【００７２】
【化７９】
【００７３】 ｎは１〜１２の整数である。Ｎは３〜１０、より好ましくは５〜９、なおより好
ましくは６〜９であってもよい。
【００７４】 本明細書中、本発明のさらに別の実施態様では、本発明の方法は、構造１００
で示した構造および表１００にさらに規定した構造に対応する化合物を投与する
ことを包含する。構造１００に対応するこれらの化合物に関して、ｎは１〜１２
、３〜１０、５〜９、なおさらに６〜９の整数であってもよい。
【００７５】
【化８０】
【００７６】
【表１】
【００７７】 上記表では、Ｒ’は、以前に図６で規定したフラグメントに対応し、ｎは、化
合物中の２つのつながった活性分子基を分離するリンカー基の数を示す。
【００７８】 化合物２５〜２７４に関して以下に示すように、フラグメントＡ〜Ｇが図８に
示される。図８のＡ〜ＧにおいてＲで示した基は、ベンジル基、メチル基または
水素であり得る。フラグメントＡ〜Ｇに対するリンカー基の結合地点は窒素基で
ある。
【００７９】 １つの実施態様では、本発明の方法は、構造１０１の化合物に対応する化合物
を投与することを包含する。構造１０１に対応するこれらの化合物に関して、ｎ
は１〜１２、より好ましくは３〜１０、より好ましくは５〜９、なおより好まし
くは６〜９の整数である。Ｒ１およびＲ’の両方についてのリンカー基の結合地
点は、それぞれ示したフラグメントの各窒素基である。
【００８０】
【化８１】
【００８１】 ここでＲ’は以下であり、
【００８２】
【化８２】
【００８３】 ここでＲ１は以下であり、
【００８４】
【化８３】
【００８５】 ここでフラグメントＡ〜Ｇ中のＲ基は、ベンジル基、メチル基または水素である
。
【００８６】 本明細書中、本発明の一実施態様では、化合物は以下の図８に示すフラグメン
トを含んでもよい。
【００８７】
【化８４】
【００８８】 本明細書中、本発明のさらに別の実施態様では、本発明の方法は、構造１０２
に示す構造に対応する化合物を投与することを包含する。構造１０２に対応する
これらの化合物に関して、ｎは１〜１２、３〜１０、より好ましくは５〜９、な
おより好ましくは６〜９の整数である。さらなる実施態様では、本明細書中の化
合物は、表１０２にさらに示すように、構造１０２に対応する。
【００８９】
【化８５】
【００９０】
【表２】
【００９１】 上記表では、Ｒ’は、以前に図６で規定したフラグメントに対応し、Ａは、以
前に図８で規定したフラグメントに対応し、ｎは、それぞれの化合物中のＲ’基
およびＡ基を分離するリンカー基の数を示す。図８のフラグメントＡ中のＲで示
した位置に、Ｉ基、ＩＩ基、ＶＩＩ基、ＶＩＩＩ基はそれぞれベンジル基を有し
、Ｉ*基、ＩＩＩ*基、ＶＩＩ*基、ＶＩＩＩ*基はそれぞれ水素を有する。
【００９２】 本明細書中、本発明のさらに別の実施態様では、本発明の方法は、構造１０４
に示す構造に対応する化合物を投与することを包含する。構造１０４に対応する
これらの化合物に関して、ｎは１〜１２、３〜１０、より好ましくは５〜９、な
おより好ましくは６〜９の整数である。さらなる実施態様では、本明細書中の化
合物は、表１０４にさらに示すように、構造１０４に対応する。
【００９３】
【化８６】
【００９４】
【表３】
【００９５】 上記表では、Ｒ’は、以前に図６で規定したフラグメントに対応し、Ｂは、以
前に図８で規定したフラグメントに対応し、ｎは、それぞれの化合物中のＲ’基
およびＢ基を分離するリンカー基の数を示す。図８のフラグメントＢ中のＲで示
した位置に、Ｉ基、ＶＩＩ基、ＶＩＩＩ基はそれぞれベンジル基を有し、Ｉ*基
、ＶＩＩ*基、ＶＩＩＩ*基はそれぞれ水素を有する。
【００９６】 本明細書中、本発明のさらに別の実施態様では、本発明の方法は、構造１０６
に示す構造に対応する化合物を投与することを包含する。構造１０６に対応する
これらの化合物に関して、ｎは１〜１２、３〜１０、より好ましくは５〜９、な
おより好ましくは６〜９の整数である。さらなる実施態様では、本明細書中の化
合物は、表１０６にさらに示すように、構造１０６に対応する。
【００９７】
【化８７】
【００９８】
【表４】
【００９９】 上記表では、Ｒ’は、以前に図６で規定したフラグメントに対応し、Ｃは、以
前に図８で規定したフラグメントに対応し、ｎは、それぞれの化合物中のＲ’基
およびＣ基を分離するリンカー基の数を示す。図８のフラグメントＣ中のＲで示
した位置に、Ｉ基、ＩＩ基、ＶＩＩ基、ＶＩＩＩ基はそれぞれベンジル基を有し
、Ｉ*基、ＩＩＩ*基、ＶＩＩ*基、ＶＩＩＩ*基はそれぞれ水素を有する。
【０１００】 本明細書中、本発明のさらに別の実施態様では、本発明の方法は、構造１０８
に示す構造に対応する化合物を投与することを包含する。構造１０８に対応する
これらの化合物に関して、ｎは１〜１２、３〜１０、より好ましくは５〜９、な
おより好ましくは６〜９の整数である。さらなる実施態様では、本明細書中の化
合物は、表１０８にさらに示すように、構造１０８に対応する。
【０１０１】
【化８８】
【０１０２】
【表５】
【０１０３】 上記表では、Ｒ’は、以前に図６で規定したフラグメントに対応し、Ｄは、以
前に図８で規定したフラグメントに対応し、ｎは、化合物中のＲ’基およびＤ基
を分離するリンカー基の数を示す。図８のフラグメントＤ中のＲで示した位置に
、Ｉ基、ＶＩＩ基、ＶＩＩＩ基はそれぞれベンジル基を有し、Ｉ*基、ＶＩＩ*基
、ＶＩＩＩ*基はそれぞれ水素を有する。
【０１０４】 本明細書中、本発明のさらに別の実施態様では、本発明の方法は、構造１１０
に示す構造に対応する化合物を投与することを包含する。構造１１０に対応する
これらの化合物に関して、ｎは１〜１２、３〜１０、より好ましくは５〜９、な
おより好ましくは６〜９の整数である。さらなる実施態様では、本明細書中の化
合物は、表１１０にさらに示すように、構造１１０に対応する。
【０１０５】
【化８９】
【０１０６】
【表６】
【０１０７】 上記表では、Ｒ’は、以前に図６で規定したフラグメントに対応し、Ｅは、以
前に図８で規定したフラグメントに対応し、ｎは、それぞれの化合物中のＲ’基
およびＥ基を分離するリンカー基の数を示す。図８のフラグメントＥ中のＲで示
した位置に、Ｉ基、ＶＩＩ基、ＶＩＩＩ基はそれぞれベンジル基を有し、Ｉ*基
、ＶＩＩ*基、ＶＩＩＩ*基はそれぞれ水素を有する。
【０１０８】 本明細書中、本発明のさらに別の実施態様では、本発明の方法は、構造１１２
に示す構造に対応する化合物を投与することを包含する。構造１１２に対応する
これらの化合物に関して、ｎは１〜１２、３〜１０、より好ましくは５〜９、な
おより好ましくは６〜９の整数である。さらなる実施態様では、本明細書中の化
合物は、表１１２にさらに示すように、構造１１２に対応する。
【０１０９】
【化９０】
【０１１０】
【表７】
【０１１１】 上記表では、Ｒ’は、以前に図６で規定したフラグメントに対応し、Ｆは、以
前に図８で規定したフラグメントに対応し、ｎは、それぞれの化合物中のＲ’基
およびＦ基を分離するリンカー基の数を示す。図８のフラグメントＦ中のＲで示
した位置に、Ｉ基、ＶＩＩ基、ＶＩＩＩ基はそれぞれベンジル基を有し、Ｉ*基
、ＶＩＩ*基、ＶＩＩＩ*基はそれぞれ水素を有する。
【０１１２】 本明細書中、本発明のさらに別の実施態様では、本発明の方法は、構造１１４
に示す構造に対応する化合物を投与することを包含する。構造１１４に対応する
これらの化合物に関して、ｎは１〜１２、３〜１０、より好ましくは５〜９、な
おより好ましくは６〜９の整数である。さらなる実施態様では、本明細書中の化
合物は、表１１４にさらに示すように、構造１１４に対応する。
【０１１３】
【化９１】
【０１１４】
【表８】
【０１１５】 上記表では、Ｒ’は、以前に図６で規定したフラグメントに対応し、Ｇは、以
前に図８で規定したフラグメントに対応し、ｎは、それぞれの化合物中のＲ’基
およびＧ基を分離するリンカー基の数を示す。図８のフラグメントＧ中のＲで示
した位置に、Ｉ基、ＶＩＩ基、ＶＩＩＩ基はそれぞれベンジル基を有し、Ｉ*基
、ＶＩＩ*基、ＶＩＩＩ*基はそれぞれ水素を有する。
【０１１６】 本明細書中、本発明のさらに別の実施態様では、本発明の方法は、構造１１６
に示す構造に対応する化合物を投与することを包含する。構造１１６に対応する
これらの化合物に関して、ｎは１〜１２、３〜１０、より好ましくは５〜９、な
おより好ましくは６〜９の整数である。さらなる実施態様では、本明細書中の化
合物は、表１１６にさらに示すように、構造１１６に対応する。
【０１１７】
【化９２】
【０１１８】
【表９】
【０１１９】 上記表では、Ｒ’は、以前に図６で規定したフラグメントに対応し、Ａは、以
前に図８で規定したフラグメントに対応し、ｎは、それぞれの化合物中のＲ’基
およびＡ基を分離するリンカー基の数を示す。図８のフラグメントＡ中のＲで示
した位置に、Ｉ基、ＩＩ基はそれぞれメチル基を有し、Ｉ*基、ＩＩＩ*基はそれ
ぞれ水素を有する。
【０１２０】 本明細書中、本発明のさらに別の実施態様では、本発明の方法は、構造１１８
に示す構造に対応する化合物を投与することを包含する。構造１１８に対応する
これらの化合物に関して、ｎは１〜１２、３〜１０、より好ましくは５〜９、な
おより好ましくは６〜９の整数である。さらなる実施態様では、本明細書中の化
合物は、表１１８にさらに示すように、構造１１８に対応する。
【０１２１】
【化９３】
【０１２２】
【表１０】
【０１２３】 上記表では、Ｒ’は、以前に図６で規定したフラグメントに対応し、Ｂは、以
前に図８で規定したフラグメントに対応し、ｎは、それぞれの化合物中のＲ’基
およびＢ基を分離するリンカー基の数を示す。図８のフラグメントＢ中のＲで示
した位置に、Ｉ基、ＩＩ基はそれぞれメチル基を有し、Ｉ*基、ＩＩＩ*基はそれ
ぞれ水素を有する。
【０１２４】 本明細書中、本発明のさらに別の実施態様では、本発明の方法は、構造１２０
に示す構造に対応する化合物を投与することを包含する。構造１２０に対応する
これらの化合物に関して、ｎは１〜１２、３〜１０、より好ましくは５〜９、な
おより好ましくは６〜９の整数である。さらなる実施態様では、本明細書中の化
合物は、表１２０にさらに示すように、構造１２０に対応する。
【０１２５】
【化９４】
【０１２６】
【表１１】
【０１２７】 上記表では、Ｒ’は、以前に図６で規定したフラグメントに対応し、Ｃは、以
前に図８で規定したフラグメントに対応し、ｎは、それぞれの化合物中のＲ’基
およびＣ基を分離するリンカー基の数を示す。図８のフラグメントＣ中のＲで示
した位置に、Ｉ基、ＩＩ基はそれぞれメチル基を有し、Ｉ*基、ＩＩ*基はそれぞ
れ水素を有する。
【０１２８】 本明細書中、本発明のさらに別の実施態様では、本発明の方法は、構造１２２
に対応する化合物を投与することを包含する。構造１２２に対応するこれらの化
合物に関して、ｎは１〜１２、３〜１０、より好ましくは５〜９、なおより好ま
しくは６〜９の整数である。さらなる実施態様では、本明細書中の化合物は、表
１２２にさらに示すように、構造１２２に対応する。
【０１２９】
【化９５】
【０１３０】
【表１２】
【０１３１】 上記表では、Ｒ’は、以前に図６で規定したフラグメントに対応し、Ｄは、以
前に図８で規定したフラグメントに対応し、ｎは、それぞれの化合物中のＲ’基
およびＤ基を分離するリンカー基の数を示す。図８のフラグメントＤ中のＲで示
した位置に、Ｉ基、ＩＩ基はそれぞれメチル基を有し、Ｉ基、ＩＩＩ基はそれぞ
れ水素を有する。
【０１３２】 本明細書中、本発明のさらに別の実施態様では、本発明の方法は、構造１２４
に示す構造に対応する化合物を投与することを包含する。構造１２４に対応する
これらの化合物に関して、ｎは１〜１２、３〜１０、より好ましくは５〜９、な
おより好ましくは６〜９の整数である。さらなる実施態様では、本明細書中の化
合物は、表１２４にさらに示すように、構造１２４に対応する。
【０１３３】
【化９６】
【０１３４】
【表１３】
【０１３５】 上記表では、Ｒ’は、以前に図６で規定したフラグメントに対応し、Ｅは、以
前に図８で規定したフラグメントに対応し、ｎは、それぞれの化合物中のＲ’基
およびＥ基を分離するリンカー基の数を示す。図８のフラグメントＥ中のＲで示
した位置に、Ｉ基、ＩＩ基はそれぞれメチル基を有し、Ｉ*基、ＩＩＩ*基はそれ
ぞれ水素を有する。
【０１３６】 本明細書中、本発明のさらに別の実施態様では、本発明の方法は、構造１２６
に示す構造に対応する化合物を投与することを包含する。構造１２６に対応する
これらの化合物に関して、ｎは１〜１２、３〜１０、より好ましくは５〜９、な
おより好ましくは６〜９の整数である。さらなる実施態様では、本明細書中の化
合物は、表１２６にさらに示すように、構造１２６に対応する。
【０１３７】
【化９７】
【０１３８】
【表１４】
【０１３９】 上記表では、Ｒ’は、以前に図６で規定したフラグメントに対応し、Ｆは、以
前に図８で規定したフラグメントに対応し、ｎは、それぞれの化合物中のＲ’基
およびＦ基を分離するリンカー基の数を示す。図８のフラグメントＦ中のＲで示
した位置に、Ｉ基、ＩＩ基はそれぞれメチル基を有し、Ｉ*基、ＩＩＩ*基はそれ
ぞれ水素を有する。
【０１４０】 本明細書中、本発明のさらに別の実施態様では、本発明の方法は、構造１２８
に示す構造に対応する化合物を投与することを包含する。構造１２８に対応する
これらの化合物に関して、ｎは１〜１２、３〜１０、より好ましくは５〜９、な
おより好ましくは６〜９の整数である。さらなる実施態様では、本明細書中の化
合物は、表１２８にさらに示すように、構造１２８に対応する。
【０１４１】
【化９８】
【０１４２】
【表１５】
【０１４３】 上記表では、Ｒ’は、以前に図６で規定したフラグメントに対応し、Ｇは、以
前に図６で規定したフラグメントに対応し、ｎは、それぞれの化合物中のＲ’基
およびＧ基を分離するリンカー基の数を示す。図８のフラグメントＧ中のＲで示
した位置に、Ｉ基、ＩＩ基はそれぞれメチル基を有し、Ｉ*基、ＩＩＩ*基はそれ
ぞれ水素を有する。
【０１４４】 本明細書中で使用されるように、以下の用語は以下のように規定される：Ｐｈ
：フェニル；Ｉ−プロピル＝イソプロピル；ＯＰｈ＝Ｏ−フェニル；およびジＮ
Ｏ2＝ジニトロ(dinitric)。
【０１４５】 さらなる実施態様では、本発明の方法で投与される化合物は、構造１３０の化
合物に対応し、ここで、ｎは１〜１２、３〜１０、５〜９、なおさらに６〜９の
整数である。構造１３０に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１３０に示
される。
【０１４６】
【化９９】
【０１４７】
【表１６】
【０１４８】 さらなる実施態様では、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造１３
２の化合物に対応し、ここで、ｎは１〜１２、より好ましくは３〜１０、５〜９
、なおさらに６〜９の整数であり、ここで、Ｒは、５−Ｈ、６−ＣＦ3、５−Ｃ
Ｈ3、５，７−ジＦ、５，７−ジＮＯ2、５−ブチル、５−ｉプロピル、５−フェ
ニル、５−ＮＯ2、５−トリチル、５−Ｆ、５−ＯＰｈ、５−ＣＯＰｈ、５−Ｃ
Ｆ3、５−ＣＯＣＨ3、５−ＯＣＨ3、５−ＣＯＯＣＨ3または５−ＣＯＯＨである
。
【０１４９】 構造１３２に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１３２に示される。
【０１５０】
【化１００】
【０１５１】
【表１７】
【０１５２】 さらなる実施態様では、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造１３
４の化合物に対応し、ここで、ｎは１〜１２、より好ましくは３〜１０、５〜９
、なおさらに６〜９の整数であり、ここで、Ｒは、５−Ｈ、６−ＣＦ3、５−Ｃ
Ｈ3、５，７−ジＦ、５，７−ジＮＯ2、５−ブチル、５−ｉプロピル、５−フェ
ニル、５−ＮＯ2、５−トリチル、５−Ｆ、５−ＯＰｈ、５−ＣＯＰｈ、５−Ｃ
Ｆ3、５−ＣＯＣＨ3、５−ＯＣＨ3、５−ＣＯＯＣＨ3または５−ＣＯＯＨである
。構造１３４に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１３４に示される。
【０１５３】
【化１０１】
【０１５４】
【表１８】
【０１５５】 さらなる実施態様では、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造１３
６の化合物に対応し、ここで、ｎは１〜１２、より好ましくは３〜１０、５〜９
、なおさらに６〜９の整数であり、ここで、Ｒは、５−Ｈ、６−ＣＦ3、５−Ｃ
Ｈ3、５，７−ジＦ、５，７−ジＮＯ2、５−ブチル、５−ｉプロピル、５−フェ
ニル、５−ＮＯ2、５−トリチル、５−Ｆ、５−ＯＰｈ、５−ＣＯＰｈ、５−Ｃ
Ｆ3、５−ＣＯＣＨ3、５−ＯＣＨ3、５−ＣＯＯＣＨ3または５−ＣＯＯＨである
。構造１３６に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１３６に示される。
【０１５６】
【化１０２】
【０１５７】
【表１９】
【０１５８】 さらなる実施態様では、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造１３
８の化合物に対応し、ここで、ｎは１〜１２、より好ましくは３〜１０、５〜９
、なおさらに６〜９の整数であり、ここで、Ｒは、５−ＣＦ3、５−ＯＰｈ、５
−ｉプロピル、５−ＣＯＣＨ3、または５−ＣＯＰｈであり、Ｙは、３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノフェニル（３−Ｎ，Ｎ−ジＣＨ3）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノフェニル（４−Ｎ，Ｎ−ジＣＨ3）、または２−Ｐｈである。構造１３８に
対応する化合物のさらなる実施態様は、表１３８に示される。
【０１５９】
【化１０３】
【０１６０】
【表２０】
【０１６１】 さらなる実施態様では、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造１４
０の化合物に対応し、ここで、ｎは１〜１２、より好ましくは３〜１０、５〜９
、なおさらに６〜９の整数であり、ここで、Ｒは、５−ＣＦ3、５−ＯＰｈ、５
−ｉプロピル、５−ＣＯＣＨ3、または５−ＣＯＰｈであり、Ｚは、ＣＨ（Ｐｈ
）2または３−ピリジルである。構造１４０に対応する化合物のさらなる実施態
様は、表１４０に示される。
【０１６２】
【化１０４】
【０１６３】
【表２１】
【０１６４】 さらなる実施態様では、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造１４
２の化合物に対応し、ここで、ｎは１〜１２、より好ましくは３〜１０、５〜９
、なおさらに６〜９の整数であり、ここで、Ｒは、６−ＣＦ3、５−ＯＰｈ、５
−ｉプロピル、５−ＣＯＣＨ3、または５−ＣＯＰｈである。構造１４２に対応
する化合物のさらなる実施態様は、表１４２に示される。
【０１６５】
【化１０５】
【０１６６】
【表２２】
【０１６７】 さらなる実施態様では、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造１４
４の化合物に対応し、ここで、ｎは１〜１２、より好ましくは３〜１０、５〜９
、なおさらに６〜９の整数であり、ここで、Ｒは、６−ＣＦ3、５−ＯＰｈ、５
−ｉプロピル、５−ＣＯＣＨ3、または５−ＣＯＰｈである。構造１４４に対応
する化合物のさらなる実施態様は、表１４４に示される。
【０１６８】
【化１０６】
【０１６９】
【表２３】
【０１７０】 さらなる実施態様では、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造１４
６の化合物に対応し、ここで、ｎは１〜１２、３〜１０、５〜９、なおさらに６
〜９の整数である。構造１４６に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１４
６に示される。
【０１７１】
【化１０７】
【０１７２】
【表２４】
【０１７３】 さらなる実施態様では、本発明の方法に従って投与される化合物は、表１４８
にさらに規定されるように、構造１４８の化合物に対応する。
【０１７４】
【化１０８】
【０１７５】
【表２５】
【０１７６】 さらなる実施態様では、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造１５
０の化合物に対応し、ここで、ｎは１〜１２、３〜１０、５〜９、なおさらに６
〜９の整数である。構造１５０に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１５
０に示される。
【０１７７】
【化１０９】
【０１７８】
【表２６】
【０１７９】 さらなる実施態様では、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造１５
２の化合物に対応し、ここで、ｎは１〜１２、３〜１０、５〜９、なおさらに６
〜９の整数である。構造１５２に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１５
２に示される。
【０１８０】
【化１１０】
【０１８１】
【表２７】
【０１８２】 さらなる実施態様では、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造１５
４の化合物に対応し、ここで、ｎは１〜１２、より好ましくは３〜１０、５〜９
、なおさらに６〜９の整数であり、ここで、Ｚは、ＣＨ（ジＰｈ）、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ＣＨ2ＣＨ2−（３−ピリジル）、または（２−
フェニル）−フェニルである。構造１５４に対応する化合物のさらなる実施態様
は、表１５４に示される。
【０１８３】
【化１１１】
【０１８４】
【表２８】
【０１８５】 さらなる実施態様では、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造１５
６の化合物に対応し、ここで、ｎは１〜１２、より好ましくは３〜１０、５〜９
、なおさらに６〜９の整数であり、ここで、Ｒは、−ＯＣＨ3または−ＯＣＨ2Ｐ
ｈである。構造１５６に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１５６に示さ
れる。
【０１８６】
【化１１２】
【０１８７】
【表２９】
【０１８８】 さらなる実施態様では、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造１５
８の化合物に対応し、ここで、ｎは１〜１２、より好ましくは３〜１０、５〜９
、なおさらに６〜９の整数であり、ここで、Ｒは、−ＯＣＨ3または−ＯＣＨ2Ｐ
ｈである。構造１５８に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１５８に示さ
れる。
【０１８９】
【化１１３】
【０１９０】
【表３０】
【０１９１】 さらなる実施態様では、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造１６
０の化合物に対応し、ここで、ｎは１〜１２、より好ましくは３〜１０、５〜９
、なおさらに６〜９の整数であり、ここで、Ｒは、−ＯＣＨ3または−ＯＣＨ2Ｐ
ｈである。構造１６０に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１６０に示さ
れる。
【０１９２】
【化１１４】
【０１９３】
【表３１】
【０１９４】 さらなる実施態様では、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造１６
２の化合物に対応し、ここで、ｎは１〜１２、より好ましくは３〜１０、５〜９
、なおさらに６〜９の整数であり、ここで、Ｒは、−ＯＣＨ3または−ＯＣＨ2Ｐ
ｈである。構造１６２に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１６２に示さ
れる。
【０１９５】
【化１１５】
【０１９６】
【表３２】
【０１９７】 さらなる実施態様では、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造１６
４の化合物に対応し、ここで、ｎは１〜１２、より好ましくは３〜１０、５〜９
、なおさらに６〜９の整数であり、ここで、Ｒは、−ＯＣＨ3または−ＯＣＨ2Ｐ
ｈである。構造１６４に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１６４に示さ
れる。
【０１９８】
【化１１６】
【０１９９】
【表３３】
【０２００】 さらなる実施態様では、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造１６
６の化合物に対応し、ここで、ｎは１〜１２、より好ましくは３〜１０、５〜９
、なおさらに６〜９の整数であり、ここで、Ｒは、−ＯＣＨ3または−ＯＣＨ2Ｐ
ｈである。構造１６６に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１６６に示さ
れる。
【０２０１】
【化１１７】
【０２０２】
【表３４】
【０２０３】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
１６８の化合物（ｎは、１〜１２、より好ましくは、３〜１０、５〜９、なおさ
らに６〜９の整数であり、Ｒは、−ＯＣＨ3又は−ＯＣＨ2Ｐｈ）に対応する。構
造１６８に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１６８に記載されている。
【０２０４】
【化１１８】
【０２０５】
【表３５】
【０２０６】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
１７０の化合物（ｎは、１〜１２、より好ましくは、３〜１０、５〜９、なおさ
らに６〜９の整数であり、Ｒは、−ＯＣＨ3又は−ＯＣＨ2Ｐｈ）に対応する。構
造１７０に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１７０に記載されている。
【０２０７】
【化１１９】
【０２０８】
【表３６】
【０２０９】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
１７２の化合物（ｎは、１〜１２、より好ましくは、３〜１０、５〜９、なおさ
らに６〜９の整数であり、Ｒは、−ＯＣＨ3及び−ＯＣＨ2Ｐｈ）に対応する。構
造１７２に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１７２に記載されている。
【０２１０】
【化１２０】
【０２１１】
【表３７】
【０２１２】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
１７４の化合物（ｎは、１〜１２、より好ましくは、３〜１０、５〜９、なおさ
らに６〜９の整数であり、Ｒは、−ＯＣＨ3及び−ＯＣＨ2Ｐｈ）に対応する。構
造１７４に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１７４に記載されている。
【０２１３】
【化１２１】
【０２１４】
【表３８】
【０２１５】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
１７６の化合物（ｎは、１〜１２、より好ましくは、３〜１０、５〜９、なおさ
らに６〜９の整数であり、Ｚは、３−キノリン、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）フェニル、又は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）に対応する。構造
１７６に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１７６に記載されている。
【０２１６】
【化１２２】
【０２１７】
【表３９】
【０２１８】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
１７８の化合物（ｎは、１〜１２、３〜１０、５〜９、なおさらに６〜９の整数
）に対応する。構造１７８に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１７８に
記載されている。
【０２１９】
【化１２３】
【０２２０】
【表４０】
【０２２１】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
１８０の化合物（ｎは、１〜１２、３〜１０、５〜９、なおさらに６〜９の整数
）に対応する。構造１８０に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１８０に
記載されている。
【０２２２】
【化１２４】
【０２２３】
【表４１】
【０２２４】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
１８２の化合物（ｎは、１〜１２、３〜１０、５〜９、なおさらに６〜９の整数
）に対応する。構造１８２に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１８２に
記載されている。
【０２２５】
【化１２５】
【０２２６】
【表４２】
【０２２７】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
１８４の化合物（ｎは、１〜１２、より好ましくは、３〜１０、５〜９、なおさ
らに６〜９の整数、Ｒは、６−ＣＦ3、５−ＯＰｈ、５−ＣＨ（ＣＨ3）2、５−
ＣＯＣＨ3又は５−ＣＯＰｈ）に対応する。構造１８４に対応する化合物のさら
なる実施態様は、表１８４に記載されている。
【０２２８】
【化１２６】
【０２２９】
【表４３】
【０２３０】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
１８６の化合物（ｎは、１〜１２、より好ましくは、３〜１０、５〜９、なおさ
らに６〜９の整数、Ｒは、６−ＣＦ3、５−ＯＰｈ、５−ＣＨ（ＣＨ3）2、５−
ＣＯＣＨ3又は５−ＣＯＰｈ）に対応する。構造１８６に対応する化合物のさら
なる実施態様は、表１８６に記載されている。
【０２３１】
【化１２７】
【０２３２】
【表４４】
【０２３３】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
１８８の化合物（ｎは、１〜１２、より好ましくは、３〜１０、５〜９、なおさ
らに６〜９の整数、Ｒは、６−ＣＦ3、５−ＯＰｈ、５−ＣＨ（ＣＨ3）2、５−
ＣＯＣＨ3又は５−ＣＯＰｈ）に対応する。構造１８８に対応する化合物のさら
なる実施態様は、表１８８に記載されている。
【０２３４】
【化１２８】
【０２３５】
【表４５】
【０２３６】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
１９０の化合物（ｎは、１〜１２、より好ましくは、３〜１０、５〜９、なおさ
らに６〜９の整数、Ｒは、６−ＣＦ3、５−ＯＰｈ、５−ＣＨ（ＣＨ3）2、５−
ＣＯＣＨ3又は５−ＣＯＰｈ）に対応する。構造１９０に対応する化合物のさら
なる実施態様は、表１９０に記載されている。
【０２３７】
【化１２９】
【０２３８】
【表４６】
【０２３９】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
１９２の化合物（ｎは、１〜１２、より好ましくは、３〜１０、５〜９、なおさ
らに６〜９の整数、Ｒは、６−ＣＦ3、５−ＯＰｈ、５−ＣＨ（ＣＨ3）2、５−
ＣＯＣＨ3又は５−ＣＯＰｈ）に対応する。構造１９２に対応する化合物のさら
なる実施態様は、表１９２に記載されている。
【０２４０】
【化１３０】
【０２４１】
【表４７】
【０２４２】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
１９４の化合物（ｎは、１〜１２、より好ましくは、３〜１０、５〜９、なおさ
らに６〜９の整数、Ｒ1は、Ｈ又は−ＯＣＨ2Ｐｈ、及びＲ2は、Ｈ又はＣＯＯＣ
Ｈ3）に対応する。構造１９４に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１９
４に記載されている。
【０２４３】
【化１３１】
【０２４４】
【表４８】
【０２４５】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
１９６の化合物（ｎは、１〜１２、より好ましくは、３〜１０、５〜９、なおさ
らに６〜９の整数、Ｒ1は、Ｈ又は−ＯＣＨ2Ｐｈ、及びＲ2は、Ｈ又はＣＯＯＣ
Ｈ3）に対応する。構造１９６に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１９
６に記載されている。
【０２４６】
【化１３２】
【０２４７】
【表４９】
【０２４８】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
１９８の化合物（ｎは、１〜１２、より好ましくは、３〜１０、５〜９、なおさ
らに６〜９の整数、Ｒ1は、Ｈ又は−ＯＣＨ2Ｐｈ、及びＲ2は、Ｈ又はＣＯＯＣ
Ｈ3）に対応する。構造１９８に対応する化合物のさらなる実施態様は、表１９
８に記載されている。
【０２４９】
【化１３３】
【０２５０】
【表５０】
【０２５１】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
２００の化合物（ｎは、１〜１２、より好ましくは、３〜１０、５〜９、なおさ
らに６〜９の整数、Ｒ1は、Ｈ又は−ＯＣＨ2Ｐｈ、及びＲ2は、Ｈ又はＣＯＯＣ
Ｈ3）に対応する。構造２００に対応する化合物のさらなる実施態様は、表２０
０に記載されている。
【０２５２】
【化１３４】
【０２５３】
【表５１】
【０２５４】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
２０２Ａの化合物に対応する。
【０２５５】
【化１３５】
【０２５６】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
２０２Ａの化合物（ｎは、１〜１２、より好ましくは、３〜１０、５〜９、なお
さらに６〜９の整数、Ｒは、Ｈ；４−ＮＯ2；２−ＣＯＮＨＰｈ；２−ＮＯ2；４
−〔１’（４’−アセチルピペラジン）〕；２−ＣＯＣＨ3；３−ＯＣＯＣＨ3；
３−ＯＣＨ3；４−ＣＯＣＨ3；３−ＯＣＯＰｈ；２−ＣＯＮＨ2；４−ＣＨ＝Ｃ
ＨＣＯＣＨ3；４−ＯＣＯＰｈ；４−ＣＨ＝ＣＨＣＯＰｈ；４−[ＣＯ−３’〔２
’−ブチルベンゾ（ｂ）フラン〕]；３−ＮＯ2；４−〔５’−（５’−フェニル
ヒダントイン）〕）；２−ＣＨ＝ＣＨＣＯＰｈ；２−ＯＣＨ3；４−ＣＯＰｈ；
４−ＣＯＮＨ2；３−ＣＯＣＨ3；４−ＯＰｈ；４−（Ｎ−フタルイミド）；３−
（Ｎ−モルホリン）；２−（Ｎ−ピロリジン）；２−（Ｎ−モルホリン）；又は
４−ＯＣＨ2Ｐｈ）に対応する。構造２０２に対応する化合物のさらなる実施態
様は、表２０２に記載されている。
【０２５７】
【表５２】
【０２５８】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
２０４Ａの化合物（ｎは、１〜１２、３〜１０、５〜９、なおさらに６〜９の整
数、Ｒは、４−ＮＯ2；２−ＣＯＮＨＰｈ；２−ＮＯ2；４−〔１’（４’−アセ
チルピペラジン）〕；２−ＣＯＣＨ3；３−ＯＣＯＣＨ3；３−ＯＣＨ3；４−Ｃ
ＯＣＨ3；３−ＯＣＯＰｈ；２−ＣＯＮＨ2；４−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ3；４−Ｏ
ＣＯＰｈ；４−ＣＨ＝ＣＨＣＯＰｈ；４−[ＣＯ−３’〔２’−ブチルベンゾ（
ｂ）フラン〕]；３−ＮＯ2；４−〔５’−（５’−フェニルヒダントイン）〕）
；２−ＣＨ＝ＣＨＣＯＰｈ；２−ＯＣＨ3；４−ＣＯＰｈ；４−ＣＯＮＨ2；３−
ＣＯＣＨ3；４−ＯＰｈ；４−（Ｎ−フタルイミド）；３−（Ｎ−モルホリン）
；２−（Ｎ−ピロリジン）；２−（Ｎ−モルホリン）；又は４−ＯＣＨ2Ｐｈ）
に対応する。構造２０４に対応する化合物のさらなる実施態様は、表２０４に記
載されている。
【０２５９】
【化１３６】
【０２６０】
【表５３】
【０２６１】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
２０６の化合物（ｎは、１〜１２、３〜１０、５〜９、なおさらに６〜９の整数
、Ｒは、Ｈ；４−ＮＯ2；２−ＣＯＮＨＰｈ；２−ＮＯ2；２−ＣＯＣＨ3；３−
ＯＣＨ3；４−ＣＯＣＨ3；３−ＯＣＯＰｈ；２−ＣＯＮＨ2；４−ＣＨ＝ＣＨＣ
ＯＣＨ3；４−ＯＣＯＰｈ；４−ＣＨ＝ＣＨＣＯＰｈ；４−[ＣＯ−３’〔２’−
ブチルベンゾ（ｂ）フラン〕]；３−ＮＯ2；２−ＣＨ＝ＣＨＣＯＰｈ；２−ＯＣ
Ｈ3；４−ＣＯＰｈ；３−ＣＯＣＨ3；４−ＯＰｈ；４−（Ｎ−フタルイミド）；
又は４−ＯＣＨ2Ｐｈ）に対応する。構造２０６に対応する化合物のさらなる実
施態様は、表２０６に記載されている。
【０２６２】
【化１３７】
【０２６３】
【表５４】
【０２６４】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
２０８の化合物（ｎは、１〜１２、３〜１０、５〜９、なおさらに６〜９の整数
、Ｒは、４−ＮＯ2；２−ＣＯＮＨＰｈ；２−ＮＯ2；２−ＣＯＣＨ3；３−ＯＣ
Ｈ3；４−ＣＯＣＨ3；３−ＯＣＯＰｈ；２−ＣＯＮＨ2；４−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣ
Ｈ3；４−ＯＣＯＰｈ；４−ＣＨ＝ＣＨＣＯＰｈ；４−[ＣＯ−３’〔２’−ブチ
ルベンゾ（ｂ）フラン〕]；３−ＮＯ2；２−ＣＨ＝ＣＨＣＯＰｈ；２−ＯＣＨ3
；４−ＣＯＰｈ；３−ＣＯＣＨ3；４−ＯＰｈ；４−（Ｎ−フタルイミド）；３
−（Ｎ−モルホリン）；２−（Ｎ−モルホリン）；又は４−ＯＣＨ2Ｐｈ）に対
応する。構造２０８に対応する化合物のさらなる実施態様は、表２０８に記載さ
れている。
【０２６５】
【化１３８】
【０２６６】
【表５５】
【０２６７】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
２１０の化合物（Ｒは、ＮＨ2；ＮＭｅ2；ＮＭｅ3．Ｉ；ＮＨ2．ＨＣｌ；ＮＭｅ 2 ．ＨＣｌ）に対応する。構造２１０に対応する化合物のさらなる実施態様は、
表２１０に記載されている。
【０２６８】
【化１３９】
【０２６９】
【表５６】
【０２７０】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
２１２の化合物（Ｒ’は、ＰｈＣＯＮＨ又はＰｈ3Ｃ、及びＲ”は、Ｈ又はＣＯ
ＯＣＨ3）に対応する。構造２１２に対応する化合物のさらなる実施態様は、表
２１２に記載されている。
【０２７１】
【化１４０】
【０２７２】
【表５７】
【０２７３】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
２１４の化合物（Ｒは、４−ヒドロキシフェニル又は３−ヒドロキシ−４−メチ
ルフェニル）に対応する。構造２１４に対応する化合物のさらなる実施態様は、
表２１４に記載されている。
【０２７４】
【化１４１】
【０２７５】
【表５８】
【０２７６】 さらなる実施態様において、本発明の方法に従って投与される化合物は、構造
２１６の化合物（Ｒ’は、ＰｈＣＯＮＨ、及びＲ”は、Ｈ又はＣＯＯＣＨ3、及
びｎ＝７又は８）、に対応する。構造２１６に対応する化合物のさらなる好まし
い実施態様は、表２１６に記載されている。
【０２７７】
【化１４２】
【０２７８】
【表５９】
【０２７９】 本発明のさらなる実施態様は、構造３００
【０２８０】
【化１４３】
【０２８１】 [式中、Ｙは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、エステル、アミド、又はケトン、ｎは１〜１
２の整数、ａは１〜３の整数、Ｒ1〜Ｒ5は各々独立に、Ｈ、非置換の、もしくは
置換された環式基もしくは脂肪族基、分枝基もしくは非分枝基、又はアルキル基
、アルケニル基、又はアルキニル基、又はアリール基である。Ｒ1〜Ｒ2はまた、
Ｈ、ヒドロキシル基、ケトン基、ニトロ基、アミノ基、アミジノ基、グアニジノ
基、カルボキシレート基、アミド基、エステル基、スルホネート基、ハロゲン、
アルコキシ基、又はアリールオキシ基でもあり得る。（ＣＨ2）nリンカーは、飽
和又は不飽和であり得、環式基もしくは脂肪族基、分枝もしくは非分枝の、アル
キル、アルケニル、もしくはアルキニル置換基を含み得、リンカーはヘテロ原子
も含み得る。アリール基は、１個以上の環を含み得る芳香族基であり、４級窒素
は、環の一部（例えば、ピリジンやキノリンにおけるように）、又は環外（例え
ば、アニリンやアミノナフタレンにおけるように）であり得る。ｎの値はまた、
３〜１０、より好ましくは５〜９、さらに好ましくは６〜９の整数であり得る。
] を有する化合物を包含する。
【０２８２】 特定の例は、構造１３００を含む。
【０２８３】
【化１４４】
【０２８４】 適切な化合物のさらに別の例は、構造４００
【０２８５】
【化１４５】
【０２８６】 [式中、Ｙは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、エステル、アミド又はケトン；Ｚは、Ｃ、Ｎ
、Ｏ又はＳ；ＡＡは、α−、β−、γ−又はδ−アミノ酸の天然の、又は非天然
の立体異性体であり、その中のカルボキシカルボニルは、Ｚと結合し、アミノ基
は、１級、２級、３級又は４級アンモニウム化合物であり得る；ｎは、１〜１２
の整数；Ｒ1〜Ｒ5は各々独立に、Ｈ、非置換の、もしくは置換された環式基もし
くは脂肪族基、分枝基もしくは非分枝基、又はアルキル基、アルケニル基、又は
アルキニル基、又はアリール基である。Ｒ1〜Ｒ2はまた、Ｈ、ヒドロキシル基、
ケトン基、ニトロ基、アミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、カルボキシレート
基、アミド基、エステル基、スルホネート基、ハロゲン、アルコキシ基、又はア
リールオキシ基でもあり得る。（ＣＨ2）nリンカーは、飽和又は不飽和であり得
、環式基もしくは脂肪族基、分枝もしくは非分枝の、アルキル、アルケニル、も
しくはアルキニル置換基を含み得、リンカーはヘテロ原子も含み得る。ｎの値は
また、３〜１０、より好ましくは５〜９、さらに好ましくは６〜９の整数であり
得る。]を有する化合物を包含する。
【０２８７】 特定の例は、構造１２３０
【０２８８】
【化１４６】
【０２８９】 及び構造１２６０
【０２９０】
【化１４７】
【０２９１】 を含む。
【０２９２】 酵母の増殖を減少させる方法と同様に、酵母を殺す方法において、ＮＡＤシン
テターゼ酵素インヒビターは、酵母ＮＡＤシンテターゼ酵素上の触媒部位又は部
分部位と選択的に結合し、酵母によるＮＡＤの産生を減少させる、又は排除する
化合物である。このような方法において、宿主細胞に対し、殆ど、又は全く阻害
活性が無いことが特に好ましい。例えば、該方法を用い、哺乳動物における酵母
活性を阻害するとき、宿主のＮＡＤシンテターゼ活性に対し、殆ど、又は全く付
随する影響をもたないことが好ましい。一つの実施態様において、宿主は哺乳動
物である。さらなる実施態様において、宿主は植物である。
【０２９３】 本明細書の方法において、化合物は、好ましくは、投与の、経口、直腸、筋肉
内、静脈内、水泡内、又は局所手段によって投与される。本発明の化合物は、イ
ンビボ又はエクスビボで被験体の細胞に投与され得る。被験体への投与と同様に
、インビボで被験体の細胞に投与するために、本発明の化合物は、経口、非経口
（例えば、静脈内）、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、経皮、体外、局所、
粘膜などの方法により投与され得る。
【０２９４】 投与の意図された方法に応じて、本発明の化合物は、固体、半固体、又は液体
投与形態（例えば、錠剤、坐薬、丸剤、カプセル、粉末、液体、懸濁剤、ローシ
ョン、クリーム、ゲルなど）、好ましくは、正確な投与量の単一投与に適した単
位投与形態の、医薬組成物であり得る。該組成物は、上記のように、有効量の選
択された組成物を、恐らくは、医薬として許容できる担体と一緒に含み得、さら
に、他の医薬、薬剤、担体、アジュバント、希釈剤などを含有し得る。
【０２９５】 本発明の化合物の非経口投与を用いる場合、該非経口投与は、一般的には注射
によって特徴づけられる。注射剤は、通常の形態で、液体溶液もしくは懸濁液と
して、注射前の液体の懸濁液に適した固体形態として、又はエマルジョンとして
調製され得る。本明細書で使用するとき、「非経口投与」は、皮内、皮下、筋肉
内、腹腔内、静脈内及び気管内経路を含む。非経口投与の一つのアプローチは、
一定の投薬量が維持される緩徐放出（slow release）又は徐放性放出（sustaine
d release）系の使用を含む。例えば、米国特許第３，６１０，７９５号を参照
されたい。該特許文献は引用により本明細書に含まれるものとする。これらの化
合物は、医薬として許容できる担体中に存在し得る。担体はまた、適切なアジュ
バントを含むことができる。「医薬として許容できる」ということによって、生
物的にも他の面でも望ましくなくはない物質を意味する。即ち、該物質は、実質
的に有害な生物効果を引き起こすことも、該物質が含まれる組成物の任意の他の
成分と有害な様式で相互作用することもなく、選択された化合物と一緒に個体に
投与され得る。
【０２９６】 本明細書記載の化合物の投与経路は、好ましくは、適切かつ薬理的に許容でき
る製剤中である。ヒト又は動物の被験体に投与されるとき、本明細書記載の本発
明の酵母ＮＡＤシンテターゼ酵素インヒビター化合物は、好ましくは、動物又は
ヒトに、経口、直腸、筋肉内、静脈内、嚢内（intravesicular）、又は局所（吸
入を含む）的に提供される。投与量は、好ましくは、１日につき約０．１〜約１
５ｇを含み、１日約１〜約４回投与される。好適な投薬量としてはまた、１日に
つき０．００１〜１ｇ、さらに好ましくは１日につき、約０．０１、０．０５、
０．１、０．２５、０．５、０．７５、１．０ｇが挙げられ得る。さらに好まし
くは、この投薬は、１日につき、約１、２．５、５．０、７．５、１０．０、１
２．５、１５．０ｇの量で投与され得る。１日につき、約１回、２回、３回、４
回、又はそれを超える回数のさらに好適な割合で投与できる。さらに、状況によ
っては、本発明の化合物を連続的に、例えば、静脈内投与で投与することが好適
であり得る。必要な化合物の正確な量は、被験体の種、年齢、体重及び一般的状
態、使用する特定の化合物、投与方法などに応じて、被験体毎に異なるであろう
。このように、化合物毎に正確な量を特定するのは不可能である。しかし、適切
な量は、本明細書で教示した慣用的実験のみを行って当業者によって決定され得
る。
【０２９７】 エクスビボ法を用いるときには、当該分野において周知の標準プロトコルに従
い、被験体の体外に細胞又は組織を取り出し、体外に維持することができる。本
発明の化合物は、低分子の細胞内への取込みの公知の機構（例えば、ファゴサイ
トーシス、クラスＩ ＭＨＣ発現細胞へのパルシング（pulsing）、リポソーム
など）により、細胞内に導入され得る。次いで、細胞は、細胞又は組織の型に応
じた標準的な方法によって被験体へと戻して注入され得る（例えば、医薬として
許容できる担体中で）か、又は移植され得る。被験体への種々の細胞の移植又は
注入についての標準的な方法は公知である。
【０２９８】 （実施例） 以下の実施例は、本願発明の組成物及び方法がどのように製造され評価される
かについての完全な開示と記載を当業者に提供するように記載されており、本発
明の純粋な例示であることが意図され、本発明者らが本発明とみなすものの範囲
を制限するようには意図されない。数（例えば、量、温度など）に関し、正確さ
を確保する努力はなされたが、幾分かの誤差や偏差が考慮されるべきである。異
なるように記載されていなければ、部は重量部であり、温度は℃又は室温であり
、圧力は大気圧又はその近傍である。
【０２９９】 （実施例１：ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害アッセイ−最大酵素速度の５０％阻 害（ＩＣ50）を与える試験化合物濃度の測定） 合成化合物の潜在的阻害活性を、結合化（coupled）酵素アッセイの使用によ
り測定した。結合化アッセイは、以下に要約した２工程を含む。
【０３００】
【化１４８】
【０３０１】 最終反応混合液は、６０ｍＭ ＨＥＰＰＳ緩衝液（ｐＨ８．５）、１０ｍＭ
ＭｇＣｌ2、１９ｍＭ ＮＨ4ＣＬ2、２０ｍＭ ＫＣＬ、０．１ｍＭ ＮａＡＤ
、０．３％ｎ−オクチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、１％エタノール、１μｇ
／ｍｌ ＮＡＤシンテターゼ、６２．５μｇ／ｍｌ酵母アルコールデヒドロゲナ
ーゼ、０．２ｍＭ ＡＴＰ及び２．５％ＤＭＳＯを０．２ｍｌ含む。
【０３０２】 試験化合物の阻害活性の測定は、ハイスループットスクリーニングシステム（
ＨＴＳシステム）の使用により容易にされた。ＨＴＳシステムは、Beckman Biom
ek 2000 liquid handlerとMolecular Devices SpectraMax Plus spectrophotome
terとの機能を調和させるintegrated Sagian 2M ORCA robotic systemを用いる
。２Ｍ ＯＲＣＡロボットステーションは、全てのハードウエアの運転及びワー
クサーフィスへのマルチプルステーションの統合を担う。Ｂｉｏｍｅｋ ２００
０は、液体分注と混合の全てのフェーズを行うようにプログラムされる。Spectr
aMax Plus spectrophotometerは、９６ウエルプレート形式の吸光度をモニター
するために装着されている。
【０３０３】 現在のアッセイは、９６ウエルプレート形式用に設計されており、６０ｍＭ
ＨＥＰＰＳ緩衝液（ｐＨ８．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１９ｍＭ ＮＨ4ＣＬ 2 、２０ｍＭ ＫＣＬ、０．１１８ｍＭ ＮａＡＤ、０．３％ｎ−オクチル−α
−Ｄ−グルコピラノシド、１．１８％エタノール、１．１８μｇ／ｍｌ ＮＡＤ
シンテターゼ（B.subtilisからの組換えタンパク質、精製品）、７３．７５μｇ
／ｍｌ酵母アルコールデヒドロゲナーゼを含む反応緩衝液０．１７０ｍＬを分注
することによって開始する。Ｂｉｏｍｅｋ ２０００が、液体操作のこの段階を
完了すると、１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物０．００５ｍｌ体積又はＤＭＳＯ
０．００５ｍｌを、反応ウエルに分注する。Ｂｉｏｍｅｋ ２０００は、所定
の混合プログラムを用い、これらの化合物を混合する。６０ｍＭ ＨＥＰＰＳ緩
衝液（ｐＨ８．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１９ｍＭ ＮＨ4ＣＬ2、２０ｍＭ
ＫＣＬ、２．５％ＤＭＳＯ、及び０．３％ｎ−オクチル−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド中に溶解された１．６ｍＭ ＡＴＰの溶液０．０２５ｍｌの添加によって
、反応を開始させる。３４０ｎｍでの吸収の増加（ＮＡＤＨ）を測定することに
よって、反応をモニターする。反応の直線部分を１８０秒間モニターする。Mole
cular Devices SpectrMax Plus spectrophotometerによって供給されたソフトウ
エアであるＳｏｆｔｍａｘ Ｐｒｏを用い、初速度を測定する。
【０３０４】 試験化合物は、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解された濃
度５０ｍＭのストック溶液として供給された。２又は３種の濃度のスクリーニン
グを用いて、一次スクリーニングを全ての化合物に対し行った。２パネル（pane
l）スクリーニングは、この化合物について０．２ｍＭ及び０．１ｍＭの濃度を
用いた。３パネルスクリーンは、０．２ｍＭ、０．１ｍＭ、０．０５ｍＭの濃度
を用いた。次いで、１次スクリーンから、最大の阻害能力を示した化合物を濃度
のより広いスクリーニング（０．１ｍＭ〜０．００５ｍＭ）にかけた。各々の化
合物のＩＣ50値を、阻害％対速度のプロットから図により決定した。
【０３０５】
【表６０】
【０３０６】 （実施例２：酵母に対する最小阻害濃度（ＭＩＣ）の決定） ストック培養物からのCandida albicans（ATCC 10231）、Candida tropicalis
（ATCC 28707 アムホテリシンＢ耐性）及びCandida tropicalis（ATCC 750）を
、Sabouraudデキストロース寒天プレート上に、周囲空気中、３７℃で２日間、
サブカルチャーした。培養物の各々から少なくとも５コロニーを、３ｍＬの適当
なブロスに接種し、徹底的に混合した。この懸濁液の１／１０ｍＬを、１０ｍＬ
の適当なブロスに移し、振盪インキュベーター上、３７℃で５−６時間インキュ
ベートした。次いで、酵母の各々の懸濁液を滅菌生理食塩水で調整し、約５×１
０8ＣＦＵ／ｍＬを含むようにした。
【０３０７】 試験化合物（抗真菌剤）を、１００％ジメチルスルホキシド中５ｍｇ／ｍＬス
トック溶液として調製した。これを、希釈ブロス培地４ｍＬ中に１：１００で希
釈し、出発濃度を５０μｇ／ｍＬとした。別の９個のチューブを調製したが、各
々は、適当なブロス培地２ｍＬを含んでいた。第１のチューブから第２のチュー
ブに試験物質２ｍＬを移し、徹底的に混合し、次いで、次のチューブへ２ｍＬを
移し、混合し、１０番目のチューブまで行うことによって、連続２倍希釈を、１
０個のチューブの各セットについて行った。１０番目のチューブから、混合液２
ｍＬを捨てた。次いで、各チューブに、ブロス中の酵母懸濁液０．０１ｍＬを接
種した。チューブを３７℃で２０時間インキュベートし、次いで、視認可能な増
殖の有無を評価した。ＭＩＣは、酵母の増殖を完全に阻害する試験化合物の濃度
（μｇ／ｍＬ）として定義される。陽性対照（ブロス中の懸濁液０．０１ｍＬを
接種した１％ＤＭＳＯを含むブロス中に試験化合物を含まない）及び滅菌対照（
１％ＤＭＳＯを含むブロスのみ）をインキュベートし、同一条件下、評価した。
ＭＩＣ測定及び対照を、２連で行った。表２８で報告されたＭＩＣ値は、２連の
結果の平均である。
【０３０８】
【表６１】
【０３０９】 （実施例３ インビボ毒性：５０％致死（ＬＤ50）を生じる、マウスにおける 腹腔内（ＩＰ）投薬量） 体重約２５ｇの４−６週齢雄性ＣＤ−１マウス（Charles River Labs）を、各
々５匹のマウスの群に分けた。市販の食餌と水を自由に動物に給餌した。５匹の
マウスの各々の群は、腹腔内（ＩＰ）に、０、３１．２５、６２．５、１２５、
２５０、５００、１，０００ｍｇ／ｋｇ化合物の１回投薬量を受けた。試験化合
物は、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の４００ｍｇ／ｍＬストッ
ク溶液として提供された。等体積を各々の動物に注射した。注射後、動物を１４
日間観察し、体重を１日おきに測定した。死亡率（％）対ｌｏｇ投与量（ｍｇ／
ｋｇ）のプロットから、ＬＤ50を測定した。
【０３１０】
【表６２】
【０３１１】 （実施例４−酵母に対する増殖の阻害及び致死のインビトロ研究）
【０３１２】
【表６３】
【０３１３】
【表６４】
【０３１４】
【表６５】
【０３１５】
【表６６】
【０３１６】 本発明の好適な実施態様の特定の参照に関して本発明を詳細に述べたが、本発
明の範囲や思想を逸脱することなく、変更や改変を行えることが理解されよう。 本明細書中、刊行物が引用されている場合、本発明が関する技術の状態をより
十分に述べるために、該刊行物の開示の全部が、引用により本明細書に含まれる
ものとする。
【０３１７】
【表６７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4745 Ａ６１Ｋ 31/4745 ４Ｃ２０４ 31/496 31/496 ４Ｃ２０６ 31/5377 31/5377 ４Ｈ００６ Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｐ 31/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｃ 229/36 Ｃ０７Ｃ 229/36 229/42 229/42 235/60 235/60 235/64 235/64 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 ＺＣＣ ＺＣＣ 209/12 209/12 213/80 213/80 401/06 401/06 401/12 401/12 498/18 498/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブルイレット、クリスティー ジー． アメリカ合衆国、アラバマ州 35124、ペ ルハム、キングス クレスト レイン 328 (72)発明者 デルーカス、ローレンス ジェイ． アメリカ合衆国、アラバマ州 35243、バ ーミンガム、アルタディーナ ロウド 2739 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA02 CA33 DA01 GA01 4C063 AA01 BB03 BB08 CC12 CC15 DD06 EE01 4C072 AA01 BB03 BB07 CC02 CC11 DD07 EE09 FF03 GG07 JJ09 UU01 4C084 AA16 ZB322 4C086 AA01 AA02 BC13 BC17 BC30 BC50 CB22 GA07 GA08 GA13 MA01 MA04 MA17 MA23 MA28 MA31 MA35 MA37 MA43 MA52 MA55 MA56 MA60 MA63 MA66 NA14 ZB35 ZC20 4C204 BB01 CB03 DB01 DB18 EB02 FB18 GB01 GB25 4C206 AA01 AA02 DB22 FA51 MA01 MA04 MA37 MA43 MA48 MA51 MA55 MA57 MA63 MA72 MA76 MA80 MA83 MA86 NA14 ZB35 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB29 BJ50 BP10 BP30 BT12 BU50 BV74

Claims (225)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療有効量または治療予防量の酵母ＮＡＤシンテターゼ酵素
    インヒビター化合物を宿主に投与することを包含する、宿主の抗真菌感染を治療
    または予防する方法。 【化１】
  2. 【請求項２】 投与される化合物が以下からなる群から選択される請求項１
    に記載の方法。
  3. 【請求項３】 投与される化合物が、以下： 【化２】 からなる 【化３】 群から選択される請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 投与される化合物が構造２： 【化４】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒ1−Ｒ7の各々は、独立して、Ｈ、非置
    換または置換された環式または脂肪族の基あるいは分枝または非分枝の基であり
    、リンカーは、環式または脂肪族の分枝または非分枝のアルキル、アルケニルま
    たはアルキニル基であり、該リンカーは、また、ヘテロ原子を含んでいてもよい
    ］ を有する請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 ｎが３〜１０の整数である請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 ｎが５〜９の整数である請求項４に記載の方法。
  7. 【請求項７】 ｎが６〜９の整数である請求項４に記載の方法。
  8. 【請求項８】 Ｒ1−Ｒ7の各々が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、
    アルキニルまたはアリール基である請求項４に記載の方法。
  9. 【請求項９】 Ｒ1−Ｒ7の各々が、独立して、ヒドロキシル、ケトン、ニト
    ロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシレート、アミド、スルホネート
    またはハロゲンあるいはこれらの基の一般的な誘導体である請求項４に記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】 投与される化合物が構造４： 【化５】 ［式中、Ｘは、単環式または二環式部分内のＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり、Ａおよ
    びＢは、リンカーの結合のそれぞれの部位を示し、ｎは、１〜１２の整数であり
    、Ｒ1−Ｒ7の各々は、独立して、Ｈ、非置換または置換された環式基あるいは脂
    肪族の基あるいは分枝または非分枝の基であり、リンカーは、飽和または不飽和
    の環式基あるいは脂肪族の分枝または非分枝のアルキル、アルケニルまたはアル
    キニル基であり、該リンカーは、また、ヘテロ原子を含んでいてもよい］ を有する請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 ｎが３〜１０の整数である請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 ｎが５〜９の整数である請求項１０に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 ｎが６〜９の整数である請求項１０に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1−Ｒ7の各々が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル
    、アルキニルまたはアリール基である請求項１０に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 Ｒ1−Ｒ7の各々が、独立して、ヒドロキシル、ケトン、ニ
    トロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシレート、アミド、スルホネー
    トまたはハロゲンあるいはこれらの基の一般的な誘導体である請求項１０に記載
    の方法。
  16. 【請求項１６】 投与される化合物が構造６： 【化６】 ［式中、Ｘは、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、カルボキシ
    、エステル、アミドまたはケトンであり、ＡおよびＢは、リンカーの結合のそれ
    ぞれの部位を示し、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒ1−Ｒ7の各々は、独立して
    、Ｈ、非置換または置換された環式基あるいは脂肪族の基、分枝または非分枝の
    基であり、リンカーは、飽和または不飽和の環式もしくは脂肪族の基、分枝また
    は非分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、該リンカーは、ま
    た、ヘテロ原子を含んでいてもよい］ を有する請求項１に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 ｎが３〜１０の整数である請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 ｎが５〜９の整数である請求項１６に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 ｎが６〜９の整数である請求項１６に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 Ｒ1−Ｒ7の各々が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル
    、アルキニルまたはアリール基である請求項１６に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 Ｒ1−Ｒ7の各々が、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ケトン
    、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシレート、アミド、スルホ
    ネートまたはハロゲンおよびこれらの基の一般的な誘導体である請求項１６に記
    載の方法。
  22. 【請求項２２】 投与される化合物が構造７： 【化７】 ［式中、Ｘは、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、カルボキシ
    、エステル、アミドまたはケトンであり、ＡおよびＢは、リンカーの結合のそれ
    ぞれの部位を示し、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒ1−Ｒ6の各々は、独立して
    、Ｈ、非置換または置換された環式基または脂肪族の基、分枝または非分枝の基
    であり、リンカーは、飽和または不飽和の環式または脂肪族の基、分枝または非
    分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、該リンカーは、また、
    ヘテロ原子を含んでいてもよい］ を有する請求項１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 ｎが３〜１０の整数である請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 ｎが５〜９の整数である請求項２２に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 ｎが６〜９の整数である請求項２２に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 Ｒ1−Ｒ6の各々が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル
    もしくはアルキニルまたはアリール基である請求項２２に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 Ｒ1−Ｒ6の各々が、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ケトン
    、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシレート、アミド、スルホ
    ネートまたはハロゲンおよびこれらの基の一般的な誘導体である請求項２２に記
    載の方法。
  28. 【請求項２８】 投与される化合物が構造８： 【化８】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒ1は、Ｈ、メトキシ、ベンジルオキシ
    またはニトロであり、Ｒ2は、３−ピリジル、Ｎ−メチル−３−ピリジル、３−
    キノリニル、Ｎ−メチル−３−キノリニル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、
    ３−（トリメチルアンモニオ）フェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４
    −（トリメチルアンモニオ）フェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニルメチル
    または４−（トリメチルアンモニオ）フェニルメチルである］ を有する請求項１に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 ｎが３〜１０の整数である請求項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 ｎが５〜９の整数である請求項２８に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 ｎが６〜９の整数である請求項２８に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 投与される化合物が構造１０： 【化９】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒ1は、Ｈ、ＣＯ2Ｈ、−ＯＣＨ3または
    −ＯＣＨ2Ｐｈであり、Ｒ2は、Ｈ、ＣＯ2Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈであり、
    Ｒ3は、ＨまたはＣＯ2Ｈであり、Ｙは、Ｎ結合ピリジン−３−カルボン酸、Ｎ結
    合ピリジン、Ｎ結合キノリンまたはＮ結合イソキノリンである］ を有する請求項１に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 ｎが３〜１０の整数である請求項３２に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 ｎが５〜９の整数である請求項３２に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 ｎが６〜９の整数である請求項３２に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 投与される化合物が構造１２： 【化１０】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒ1は、Ｈ、ＦまたはＮＯ2であり、Ｒ2
    は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＮＯ2、フェニル、ｎ−ブチル、イソプロピル、Ｆ、フ
    ェニルオキシ、トリフェニルメチル、メトキシカルボニル、メトキシ、カルボキ
    シ、アセチルまたはベンゾイルであり、Ｒ3は、ＨまたはＣＦ3であり、Ｙは、Ｎ
    結合ピリジン−３−カルボン酸、Ｎ結合ピリジン、Ｎ結合キノリンまたはＮ結合
    イソキノリンである］ を有する請求項１に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 ｎが３〜１０の整数である請求項３６に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 ｎが５〜９の整数である請求項３６に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 ｎが６〜９の整数である請求項３６に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 投与される化合物が構造１４： 【化１１】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒ1は、Ｈ、フェニルオキシ、イソプロ
    ピル、アセチルまたはベンゾイルであり、Ｒ2は、ＨまたはＣＦ3であり、Ｙは、
    ３−（ジメチルアミノ）フェニル、３−（トリメチルアンモニオ（trimelthylam
    monio））フェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−（トリメチルアン
    モニオ）フェニル、２−（フェニル）フェニル、ジフェニルメチル、３−ピリジ
    ル、４−ピリジルまたはピリジン−３−メチルである］ を有する請求項１に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 ｎが３〜１０の整数である請求項４０に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 ｎが５〜９の整数である請求項４０に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 ｎが６〜９の整数である請求項４０に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 投与される化合物が構造１００： 【化１２】 ［式中、Ｒ’は、 【化１３】 であり、ｎは、１〜１２の整数である］ を有する請求項１に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 ｎが３〜１０の整数である請求項４４に記載の方法。
  46. 【請求項４６】 ｎが５〜９の整数である請求項４４に記載の方法。
  47. 【請求項４７】 ｎが６〜９の整数である請求項４４に記載の方法。
  48. 【請求項４８】 投与される化合物が構造１０１： 【化１４】 ［式中、Ｒ’は、 【化１５】 であり、Ｒ１は、 【化１６】 （式中、フラグメントＡ−ＧのＲ基は、ベンジル基、メチル基または水素である
    ）であり、ｎは、１〜１２の整数である］ を有する請求項１に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 ｎが３〜１０の整数である請求項４８に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 ｎが５〜９の整数である請求項４８に記載の方法。
  51. 【請求項５１】 ｎが６〜９の整数である請求項４８に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 投与される化合物が構造１３０： 【化１７】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数である］ を有する請求項１に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 ｎが３〜１０の整数である請求項５２に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 ｎが５〜９の整数である請求項５２に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 ｎが６〜９の整数である請求項５２に記載の方法。
  56. 【請求項５６】 投与される化合物が構造１３２： 【化１８】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、５−Ｈ、６−ＣＦ3、５−ＣＨ3、
    ５，７−ジＦ、５，７−ジＮＯ2、５−ブチル、５−ｉプロピル、５−フェニル
    、５−ＮＯ2、５−トリチル、５−Ｆ、５−ＯＰｈ、５−ＣＯＰｈ、５−ＣＦ3、
    ５−ＣＯＣＨ3、５−ＯＣＨ3、５−ＣＯＯＣＨ3または５−ＣＯＯＨである］ を有する請求項１に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 ｎが３〜１０の整数である請求項５６に記載の方法。
  58. 【請求項５８】 ｎが５〜９の整数である請求項５６に記載の方法。
  59. 【請求項５９】 ｎが６〜９の整数である請求項５６に記載の方法。
  60. 【請求項６０】 投与される化合物が構造１３４： 【化１９】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、５−Ｈ、６−ＣＦ3、５−ＣＨ3、
    ５，７−ジＦ、５，７−ジＮＯ2、５−ブチル、５−ｉプロピル、５−フェニル
    、５−ＮＯ2、５−トリチル、５−Ｆ、５−ＯＰｈ、５−ＣＯＰｈ、５−ＣＦ3、
    ５−ＣＯＣＨ3、５−ＯＣＨ3、５−ＣＯＯＣＨ3または５−ＣＯＯＨである］ を有する請求項１に記載の方法。
  61. 【請求項６１】 ｎが３〜１０の整数である請求項６０に記載の方法。
  62. 【請求項６２】 ｎが５〜９の整数である請求項６０に記載の方法。
  63. 【請求項６３】 ｎが６〜９の整数である請求項６０に記載の方法。
  64. 【請求項６４】 投与される化合物が構造１３６： 【化２０】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、５−Ｈ、６−ＣＦ3、５−ＣＨ3、
    ５，７−ジＦ、５，７−ジＮＯ2、５−ブチル、５−ｉプロピル、５−フェニル
    、５−ＮＯ2、５−トリチル、５−Ｆ、５−ＯＰｈ、５−ＣＯＰｈ、５−ＣＦ3、
    ５−ＣＯＣＨ3、５−ＯＣＨ3、５−ＣＯＯＣＨ3または５−ＣＯＯＨである］ を有する請求項１に記載の方法。
  65. 【請求項６５】 ｎが３〜１０の整数である請求項６４に記載の方法。
  66. 【請求項６６】 ｎが５〜９の整数である請求項６４に記載の方法。
  67. 【請求項６７】 ｎが６〜９の整数である請求項６４に記載の方法。
  68. 【請求項６８】 投与される化合物が構造１３８： 【化２１】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、５−ＣＦ3、５−ＯＰｈ、５−ｉ
    プロピル、５−ＣＯＣＨ3または５−ＣＯＰｈであり、Ｙは、３−Ｎ，Ｎ−ジメ
    チルアミノ（フェニル）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ（フェニル）または２−
    Ｐｈである］ を有する請求項１に記載の方法。
  69. 【請求項６９】 ｎが３〜１０の整数である請求項６８に記載の方法。
  70. 【請求項７０】 ｎが５〜９の整数である請求項に記載６８の方法。
  71. 【請求項７１】 ｎが６〜９の整数である請求項６８に記載の方法。
  72. 【請求項７２】 投与される化合物が構造１４０： 【化２２】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、５−ＣＦ3、５−ＯＰｈ、５−ｉプ
    ロピル、５−ＣＯＣＨ3または５−ＣＯＰｈであり、Ｚは、ＣＨ（Ｐｈ）2または
    ３−ピリジルである］ を有する請求項１に記載の方法。
  73. 【請求項７３】 ｎが３〜１０の整数である請求項７２に記載の方法。
  74. 【請求項７４】 ｎが５〜９の整数である請求項７２に記載の方法。
  75. 【請求項７５】 ｎが６〜９の整数である請求項７２に記載の方法。
  76. 【請求項７６】 投与される化合物が構造１４２： 【化２３】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、６−ＣＦ3、５−ＯＰｈ、５−ｉプ
    ロピル、５−ＣＯＣＨ3または５−ＣＯＰｈである］ を有する請求項１に記載の方法。
  77. 【請求項７７】 ｎが３〜１０の整数である請求項７６に記載の方法。
  78. 【請求項７８】 ｎが５〜９の整数である請求項７６に記載の方法。
  79. 【請求項７９】 ｎが６〜９の整数である請求項７６に記載の方法。
  80. 【請求項８０】 投与される化合物が構造１４４： 【化２４】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、６−ＣＦ3、５−ＯＰｈ、５−ｉ
    プロピル、５−ＣＯＣＨ3または５−ＣＯＰｈである］ を有する請求項１に記載の方法。
  81. 【請求項８１】 ｎが３〜１０の整数である請求項８０に記載の方法。
  82. 【請求項８２】 ｎが５〜９の整数である請求項８０に記載の方法。
  83. 【請求項８３】 ｎが６〜９の整数である請求項８０に記載の方法。
  84. 【請求項８４】 投与される化合物が構造１４６： 【化２５】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数である］ を有する請求項１に記載の方法。
  85. 【請求項８５】 ｎが３〜１０の整数である請求項８４に記載の方法。
  86. 【請求項８６】 ｎが５〜９の整数である請求項８４に記載の方法。
  87. 【請求項８７】 ｎが６〜９の整数である請求項８４に記載の方法。
  88. 【請求項８８】 投与される化合物が構造１４８： 【化２６】 を有する請求項１に記載の方法。
  89. 【請求項８９】 投与される化合物が構造１５０： 【化２７】 ［式中、Ｒは、１〜１２の整数である］ を有する請求項１に記載の方法。
  90. 【請求項９０】 ｎが３〜１０の整数である請求項８９に記載の方法。
  91. 【請求項９１】 ｎが５〜９の整数である請求項８９に記載の方法。
  92. 【請求項９２】 ｎが６〜９の整数である請求項８９に記載の方法。
  93. 【請求項９３】 投与される化合物が構造１５２： 【化２８】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数である］ を有する請求項１に記載の方法。
  94. 【請求項９４】 ｎが３〜１０の整数である請求項９３に記載の方法。
  95. 【請求項９５】 ｎが５〜９の整数である請求項９３に記載の方法。
  96. 【請求項９６】 ｎが６〜９の整数である請求項９３に記載の方法。
  97. 【請求項９７】 投与される化合物が構造１５４： 【化２９】 ［式中、Ｚは、ＣＨ（ジＰｈ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2−（３−ピリジル）または（２−フェニル）−フェニルである］ を有する請求項１に記載の方法。
  98. 【請求項９８】 投与される化合物が構造１５６： 【化３０】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、−ＯＣＨ3または−ＯＣＨ2Ｐｈで
    ある］ を有する請求項１に記載の方法。
  99. 【請求項９９】 ｎが３〜１０の整数である請求項９８に記載の方法。
  100. 【請求項１００】 ｎが５〜９の整数である請求項９８に記載の方法。
  101. 【請求項１０１】 ｎが６〜９の整数である請求項９８に記載の方法。
  102. 【請求項１０２】 投与される化合物が構造１５８： 【化３１】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、−ＯＣＨ3または−ＯＣＨ2Ｐｈで
    ある］ を有する請求項１に記載の方法。
  103. 【請求項１０３】 ｎが３〜１０の整数である請求項１０２に記載の方法。
  104. 【請求項１０４】 ｎが５〜９の整数である請求項１０２に記載の方法。
  105. 【請求項１０５】 ｎが６〜９の整数である請求項１０２に記載の方法。
  106. 【請求項１０６】 投与される化合物が構造１６０： 【化３２】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、−ＯＣＨ3または−ＯＣＨ2Ｐｈで
    ある］ を有する請求項１に記載の方法。
  107. 【請求項１０７】 ｎが３〜１０の整数である請求項１０６に記載の方法。
  108. 【請求項１０８】 ｎが５〜９の整数である請求項１０６に記載の方法。
  109. 【請求項１０９】 ｎが６〜９の整数である請求項１０６に記載の方法。
  110. 【請求項１１０】 投与される化合物が構造１６２： 【化３３】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、−ＯＣＨ3または−ＯＣＨ2Ｐｈで
    ある］ を有する請求項１に記載の方法。
  111. 【請求項１１１】 ｎが３〜１０の整数である請求項１１０に記載の方法。
  112. 【請求項１１２】 ｎが５〜９の整数である請求項１１０に記載の方法。
  113. 【請求項１１３】 ｎが６〜９の整数である請求項１１０に記載の方法。
  114. 【請求項１１４】 投与される化合物が構造１６４： 【化３４】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、−ＯＣＨ3または−ＯＣＨ2Ｐｈで
    ある］ を有する請求項１に記載の方法。
  115. 【請求項１１５】 ｎが３〜１０の整数である請求項１１４に記載の方法。
  116. 【請求項１１６】 ｎが５〜９の整数である請求項１１４に記載の方法。
  117. 【請求項１１７】 ｎが６〜９の整数である請求項１１４に記載の方法。
  118. 【請求項１１８】 化合物が構造１６６： 【化３５】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、−ＯＣＨ3または−ＯＣＨ2Ｐｈで
    ある］ を有する請求項１に記載の方法。
  119. 【請求項１１９】 ｎが３〜１０の整数である請求項１１８に記載の方法。
  120. 【請求項１２０】 ｎが５〜９の整数である請求項１１８に記載の方法。
  121. 【請求項１２１】 ｎが６〜９の整数である請求項１１８に記載の方法。
  122. 【請求項１２２】 投与される化合物が構造１６８： 【化３６】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、−ＯＣＨ3または−ＯＣＨ2Ｐｈで
    ある］ を有する請求項１に記載の方法。
  123. 【請求項１２３】 ｎが３〜１０の整数である請求項１２２に記載の方法。
  124. 【請求項１２４】 ｎが５〜９の整数である請求項１２２に記載の方法。
  125. 【請求項１２５】 ｎが６〜９の整数である請求項１２２に記載の方法。
  126. 【請求項１２６】 投与される化合物が構造１７０： 【化３７】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、−ＯＣＨ3または−ＯＣＨ2Ｐｈで
    ある］ を有する請求項１に記載の方法。
  127. 【請求項１２７】 ｎが３〜１０の整数である請求項１２６に記載の方法。
  128. 【請求項１２８】 ｎが５〜９の整数である請求項１２６に記載の方法。
  129. 【請求項１２９】 ｎが６〜９の整数である請求項１２６に記載の方法。
  130. 【請求項１３０】 投与される化合物が構造１７２： 【化３８】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、−ＯＣＨ3または−ＯＣＨ2Ｐｈで
    ある］ を有する請求項１に記載の方法。
  131. 【請求項１３１】 ｎが３〜１０の整数である請求項１３０に記載の方法。
  132. 【請求項１３２】 ｎが５〜９の整数である請求項１３０に記載の方法。
  133. 【請求項１３３】 ｎが６〜９の整数である請求項１３０に記載の方法。
  134. 【請求項１３４】 投与される化合物が構造１７４： 【化３９】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、−ＯＣＨ3または−ＯＣＨ2Ｐｈで
    ある］ を有する請求項１に記載の方法。
  135. 【請求項１３５】 ｎが３〜１０の整数である請求項１３５に記載の方法。
  136. 【請求項１３６】 ｎが５〜９の整数である請求項１３５に記載の方法。
  137. 【請求項１３７】 ｎが６〜９の整数である請求項１３５に記載の方法。
  138. 【請求項１３８】 投与される化合物が構造１７６： 【化４０】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｚは、３−キノリン、３−（Ｎ，Ｎ−ジ
    メチルアミノ）フェニルまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルである
    ］ を有する請求項１に記載の方法。
  139. 【請求項１３９】 ｎが３〜１０の整数である請求項１３８に記載の方法。
  140. 【請求項１４０】 ｎが５〜９の整数である請求項１３８に記載の方法。
  141. 【請求項１４１】 ｎが６〜９の整数である請求項１３８に記載の方法。
  142. 【請求項１４２】 投与される化合物が構造１７８： 【化４１】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数である］ を有する請求項１に記載の方法。
  143. 【請求項１４３】 ｎが３〜１０の整数である請求項１４２に記載の方法。
  144. 【請求項１４４】 ｎが５〜９の整数である請求項１４２に記載の方法。
  145. 【請求項１４５】 ｎが６〜９の整数である請求項１４２に記載の方法。
  146. 【請求項１４６】 投与される化合物が構造１８０： 【化４２】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数である］ を有する請求項１に記載の方法。
  147. 【請求項１４７】 ｎが３〜１０の整数である請求項１４６に記載の方法。
  148. 【請求項１４８】 ｎが５〜９の整数である請求項１４６に記載の方法。
  149. 【請求項１４９】 ｎが６〜９の整数である請求項１４６に記載の方法。
  150. 【請求項１５０】 投与される化合物が構造１８２： 【化４３】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数である］ を有する請求項１に記載の方法。
  151. 【請求項１５１】 ｎが３〜１０の整数である請求項１５０に記載の方法。
  152. 【請求項１５２】 ｎが５〜９の整数である請求項１５０に記載の方法。
  153. 【請求項１５３】 ｎが６〜９の整数である請求項１５０に記載の方法。
  154. 【請求項１５４】 投与される化合物が構造１８４： 【化４４】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、６−ＣＦ3、５−ＯＰｈ、５−Ｃ
    Ｈ（ＣＨ3）2、５−ＣＯＣＨ3または５−ＣＯＰｈである］ を有する請求項１に記載の方法。
  155. 【請求項１５５】 ｎが３〜１０の整数である請求項１５４に記載の方法。
  156. 【請求項１５６】 ｎが５〜９の整数である請求項１５４に記載の方法。
  157. 【請求項１５７】 ｎが６〜９の整数である請求項１５４に記載の方法。
  158. 【請求項１５８】 投与される化合物が構造１８６： 【化４５】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、６−ＣＦ3、５−ＯＰｈ、５−Ｃ
    Ｈ（ＣＨ3）2、５−ＣＯＣＨ3または５−ＣＯＰｈである］ を有する請求項１に記載の方法。
  159. 【請求項１５９】 ｎが３〜１０の整数である請求項１５８に記載の方法。
  160. 【請求項１６０】 ｎが５〜９の整数である請求項１５８に記載の方法。
  161. 【請求項１６１】 ｎが６〜９の整数である請求項１５８に記載の方法。
  162. 【請求項１６２】 投与される化合物が構造１８８： 【化４６】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、６−ＣＦ3、５−ＯＰｈ、５−Ｃ
    Ｈ（ＣＨ3）2、５−ＣＯＣＨ3または５−ＣＯＰｈである］ を有する請求項１に記載の方法。
  163. 【請求項１６３】 ｎが３〜１０の整数である請求項１６２に記載の方法。
  164. 【請求項１６４】 ｎが５〜９の整数である請求項１６２に記載の方法。
  165. 【請求項１６５】 ｎが６〜９の整数である請求項１６２に記載の方法。
  166. 【請求項１６６】 投与される化合物が構造１９０： 【化４７】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、６−ＣＦ3、５−ＯＰｈ、５−Ｃ
    Ｈ（ＣＨ3）2、５−ＣＯＣＨ3または５−ＣＯＰｈである］ を有する請求項１に記載の方法。
  167. 【請求項１６７】 ｎが３〜１０の整数である請求項１６７に記載の方法。
  168. 【請求項１６８】 ｎが５〜９の整数である請求項１６７に記載の方法。
  169. 【請求項１６９】 ｎが６〜９の整数である請求項１６７に記載の方法。
  170. 【請求項１７０】 投与される化合物が構造１９２： 【化４８】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、６−ＣＦ3、５−ＯＰｈ、５−Ｃ
    Ｈ（ＣＨ3）2、５−ＣＯＣＨ3または５−ＣＯＰｈである］ を有する請求項１に記載の方法。
  171. 【請求項１７１】 ｎが３〜１０の整数である請求項１７０に記載の方法。
  172. 【請求項１７２】 ｎが５〜９の整数である請求項１７０に記載の方法。
  173. 【請求項１７３】 ｎが６〜９の整数である請求項１７０に記載の方法。
  174. 【請求項１７４】 投与される化合物が構造１９４： 【化４９】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒ1は、Ｈまたは−ＯＣＨ２Ｐｈであり
    、Ｒ2は、ＨまたはＣＯＯＣＨ3である］ を有する請求項１に記載の方法。
  175. 【請求項１７５】 ｎが３〜１０の整数である請求項１７４に記載の方法。
  176. 【請求項１７６】 ｎが５〜９の整数である請求項１７４に記載の方法。
  177. 【請求項１７７】 ｎが６〜９の整数である請求項１７４に記載の方法。
  178. 【請求項１７８】 投与される化合物が構造１９６： 【化５０】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒ1は、Ｈまたは−ＯＣＨ2Ｐｈであり、
    Ｒ2は、ＨまたはＣＯＯＣＨ3である］ を有する請求項１に記載の方法。
  179. 【請求項１７９】 ｎが２〜１２の整数である請求項１７８に記載の方法。
  180. 【請求項１８０】 ｎが５〜９の整数である請求項１７８に記載の方法。
  181. 【請求項１８１】 ｎが６〜９の整数である請求項１７８に記載の方法。
  182. 【請求項１８２】 投与される化合物が構造１９８： 【化５１】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒ1は、Ｈ、−ＯＣＨ2ＰｈまたはＯＣＰ
    ｈ3であり、Ｒ2は、ＨｒＣＯＯＣＨ3である］ を有する請求項１に記載の方法。
  183. 【請求項１８３】 ｎが３〜１０の整数である請求項１８２に記載の方法。
  184. 【請求項１８４】 ｎが５〜９の整数である請求項１８２に記載の方法。
  185. 【請求項１８５】 ｎが６〜９の整数である請求項１８２に記載の方法。
  186. 【請求項１８６】 投与される化合物が構造２００： 【化５２】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒ1は、Ｈまたは−ＯＣＨ2Ｐｈであり、
    Ｒ2は、ＨまたはＣＯＯＣＨ3である］ を有する請求項１に記載の方法。
  187. 【請求項１８７】 ｎが３〜１０の整数である請求項１８６に記載の方法。
  188. 【請求項１８８】 ｎが５〜９の整数である請求項１８６に記載の方法。
  189. 【請求項１８９】 ｎが６〜９の整数である請求項１８６に記載の方法。
  190. 【請求項１９０】 投与される化合物が構造２０２Ａ： 【化５３】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、ＲはＨ；４−ＮＯ2；２−ＣＯＮＨＰｈ
    ；２−ＮＯ2；４−［１’（４’−アセチルピペラジン）］；２−ＣＯＣＨ3；３
    −ＯＣＯＣＨ3；３−ＯＣＨ3；４−ＣＯＣＨ3；３−ＯＣＯＰｈ；２−ＣＯＮＨ2 ；４−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ3；４−ＯＣＯＰｈ；４−ＣＨ＝ＣＨＣＯＰｈ；４−
    ｛ＣＯ−３’［２’−ブチルベンゾ（ｂ）フラン］｝；３−ＮＯ2；４−［５’
    −（５’−フェニルヒダントイン）］；２−ＣＨ＝ＣＨＣＯＰｈ；２−ＯＣＨ3
    ；４−ＣＯＰｈ；４−ＣＯＮＨ2；３−ＣＯＣＨ3；４−ＯＰｈ；４−（Ｎ−フタ
    ルイミド）；３−（Ｎ−モルホリン）；２−（Ｎ−ピロリジン）；２−（Ｎ−モ
    ルホリン）または４−ＯＣＨ2Ｐｈである］ を有する請求項１に記載の方法。
  191. 【請求項１９１】 ｎが３〜１０の整数である請求項１９０に記載の方法。
  192. 【請求項１９２】 ｎが５〜９の整数である請求項１９０に記載の方法。
  193. 【請求項１９３】 ｎが６〜９の整数である請求項１９０に記載の方法。
  194. 【請求項１９４】 投与される化合物が構造２０４Ａ： 【化５４】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、Ｈ；４−ＮＯ2；２−ＣＯＮＨＰ
    ｈ；２−ＮＯ2；４−［１’（４’−アセチルピペラジン）］；２−ＣＯＣＨ3；
    ３−ＯＣＯＣＨ3；３−ＯＣＨ3；４−ＣＯＣＨ3；３−ＯＣＯＰｈ；２−ＣＯＮ
    Ｈ2；４−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ3；４−ＯＣＯＰｈ；４−ＣＨ＝ＣＨＣＯＰｈ；４
    −｛ＣＯ−３’［２’−ブチルベンゾ（ｂ）フラン］｝；３−ＮＯ2；４−［５
    ’−（５’−フェニルヒダントイン）］；２−ＣＨ＝ＣＨＣＯＰｈ；２−ＯＣＨ 3 ；４−ＣＯＰｈ；４−ＣＯＮＨ2；３−ＣＯＣＨ3；４−ＯＰｈ；４−（Ｎ−フ
    タルイミド）；３−（Ｎ−モルホリン）；２−（Ｎ−ピロリジン）；２−（Ｎ−
    モルホリン）または４−ＯＣＨ2Ｐｈである］ を有する請求項１に記載の方法。
  195. 【請求項１９５】 ｎが３〜１０の整数である請求項１９４に記載の方法。
  196. 【請求項１９６】 ｎが５〜９の整数である請求項１９４に記載の方法。
  197. 【請求項１９７】 ｎが６〜９の整数である請求項１９４に記載の方法。
  198. 【請求項１９８】 投与される化合物が構造２０６： 【化５５】 ［式中、ｎは、１〜１２の整数であり、Ｒは、Ｈ；４−ＮＯ2；２−ＣＯＮＨＰ
    ｈ；２−ＮＯ2；２−ＣＯＣＨ3；３−ＯＣＨ3；４−ＣＯＣＨ3；３−ＯＣＯＰｈ
    ；２−ＣＯＮＨ2；４−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ3；４−ＯＣＯＰｈ；４−ＣＨ＝ＣＨ
    ＣＯＰｈ；４−｛ＣＯ−３’［２’−ブチルベンゾ（ｂ）フラン］｝；３−ＮＯ 2 ；２−ＣＨ＝ＣＨＣＯＰｈ；２−ＯＣＨ3；４−ＣＯＰｈ；３−ＣＯＣＨ3；４
    −ＯＰｈ；４−（Ｎ−フタルイミド）または４−ＯＣＨ2Ｐｈである］ を有する請求項１に記載の方法。
  199. 【請求項１９９】 ｎが３〜１０の整数である請求項１９８に記載の方法。
  200. 【請求項２００】 ｎが５〜９の整数である請求項１９８に記載の方法。
  201. 【請求項２０１】 ｎが６〜９の整数である請求項１９８に記載の方法。
  202. 【請求項２０２】 投与される化合物が構造２０８： 【化５６】 ［式中、Ｒは、４−ＮＯ2；２−ＣＯＮＨＰｈ；２−ＮＯ2；２−ＣＯＣＨ3；３
    −ＯＣＨ3；４−ＣＯＣＨ3；３−ＯＣＯＰｈ；２−ＣＯＮＨ2；４−ＣＨ＝ＣＨ
    ＣＯＣＨ3；４−ＯＣＯＰｈ；４−ＣＨ＝ＣＨＣＯＰｈ；４−｛ＣＯ−３’［２
    ’−ブチルベンゾ（ｂ）フラン］｝；３−ＮＯ2；２−ＣＨ＝ＣＨＣＯＰｈ；２
    −ＯＣＨ3；４−ＣＯＰｈ；３−ＣＯＣＨ3；４−ＯＰｈ；４−（Ｎ−フタルイミ
    ド）；３−（Ｎ−モルホリン）；２−（Ｎ−モルホリン）または４−ＯＣＨ2Ｐ
    ｈである］ を有する請求項１に記載の方法。
  203. 【請求項２０３】 投与される化合物が構造２１０： 【化５７】 ［式中、Ｒは、ＮＨ2；ＮＭｅ2；ＮＭｅ3．Ｉ；ＮＨ2．ＨＣｌ；ＮＭｅ2または
    ＨＣｌである］ を有する請求項１に記載の方法。
  204. 【請求項２０４】 投与される化合物が構造２１２： 【化５８】 ［式中、Ｒ’は、ＰｈＣＯＮＨまたはＰｈ3Ｃであり、Ｒ”は、ＨまたはＣＯＯ
    ＣＨ3である］ を有する請求項１に記載の方法。
  205. 【請求項２０５】 投与される化合物が構造２１４： 【化５９】 ［式中、Ｒは、４−ヒドロキシフェニルまたは３−ヒドロキシ−４−メチルフェ
    ニルである］ を有する請求項１に記載の方法。
  206. 【請求項２０６】 投与される化合物が構造２１６： 【化６０】 ［式中、Ｒ’はＰｈＣＯＮＨであり、Ｒ”はＨまたはＣＯＯＣＨ3であり、ｎは
    、７〜８の整数である］ を有する請求項１に記載の方法。
  207. 【請求項２０７】 宿主が哺乳動物である請求項１に記載の方法。
  208. 【請求項２０８】 宿主が植物である請求項１に記載の方法。
  209. 【請求項２０９】 投与される化合物が、宿主のＮＡＤシンテターゼ酵素へ
    の阻害効果を殆どまたは全く有さない請求項１に記載の方法。
  210. 【請求項２１０】 経口、直腸、筋肉内、静脈内、嚢内または局所投与を包
    含する請求項１に記載の方法。
  211. 【請求項２１１】 化合物が、１日あたり約０．１〜約１５ｇの間の用量で
    投与され、該用量が１日あたり約１〜約４回投与される請求項１に記載の方法。
  212. 【請求項２１２】 ＮＡＤの産生を減少または排除するために一定量の酵母
    ＮＡＤシンテターゼ酵素インヒビターを用いることによって酵母を死滅させる、
    酵母の死滅方法。
  213. 【請求項２１３】 ＮＡＤの産生を減少または排除するのに有効な量の酵母
    ＮＡＤシンテターゼ酵素インヒビターと酵母を接触させることによって酵母の増
    殖を減少させることを包含する酵母の増殖を減少させる方法。
  214. 【請求項２１４】 ＮＡＤシンテターゼ酵素インヒビターが、酵母ＮＡＤシ
    ンテターゼ酵素上の１つ以上の触媒部位に選択的に結合して酵母によるＮＡＤ産
    生を減少または排除する化合物である請求項２１３に記載の方法。
  215. 【請求項２１５】 投与される化合物が構造３００： 【化６１】 ［式中、Ｙは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、エステル、アミドまたはケトンであり、ｎは、
    １〜１２の整数であり、ａは、１〜３の整数であり、Ｒ1−Ｒ5の各々は、独立し
    て、Ｈ、非置換または置換された環式基または脂肪族の基、分枝または非分枝の
    基、あるいはアルキル、アルケニルもしくはアルキニルまたはアリール基である
    が、Ｒ1−Ｒ2は、また、Ｈ、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、アミノ、アミジノ
    、グアニジノ、カルボキシレート、アミド、エステル、スルホネート、ハロゲン
    、アルコキシまたはアリールオキシ基であってもよく、（ＣＨ2）nリンカーは、
    飽和または不飽和であってもよく、環式または脂肪族の基、分枝または非分枝の
    アルキル、アルケニルもしくはアルキニル置換基を含んでいてもよく、さらに、
    式中、リンカーは、また、ヘテロ原子を含んでいてもよく、他方、アリール基は
    、１つ以上の環を含んでいてもよい芳香族基である］ を有する請求項１に記載の方法。
  216. 【請求項２１６】 ｎが３〜１０の整数である請求項２１５に記載の方法。
  217. 【請求項２１７】 ｎが５〜９の整数である請求項２１５に記載の方法。
  218. 【請求項２１８】 ｎが６〜９の整数である請求項２１５に記載の方法。
  219. 【請求項２１９】 投与される化合物が構造１３００： 【化６２】 を有する請求項１に記載の方法。
  220. 【請求項２２０】 投与される化合物が構造４００： 【化６３】 ［式中、Ｙは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、エステル、アミドまたはケトンであり；Ｚは、
    Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり；ＡＡは、α−、β−、γ−またはδ−アミノ酸の天
    然または非天然の立体異性体であり、該アミノ酸においてカルボキシルカルボニ
    ルがＺに結合され、アミノ基が一級、二級、三級または四級アンモニウム化合物
    であってもよく；ｎは、１〜１２の整数であり；Ｒ1−Ｒ5の各々は、独立して、
    Ｈ、非置換または置換された環式基または脂肪族の基、分枝または非分枝の基あ
    るいはアルキル、アルケニルもしくはアルキニルまたはアリール基であり、Ｒ1
    −Ｒ2は、また、Ｈ、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、アミノ、アミジノ、グア
    ニジノ、カルボキシレート、アミド、エステル、スルホネート、ハロゲン、アル
    コキシまたはアリールオキシ基であってもよく、（ＣＨ2）nリンカーは、飽和ま
    たは不飽和であってもよく、環式または脂肪族の基、分枝または非分枝のアルキ
    ル、アルケニルもしくはアルキニル置換基を含んでいてもよく、さらに、式中、
    リンカーは、また、ヘテロ原子を含んでいてもよい］ を有する請求項１に記載の方法。
  221. 【請求項２２１】 ｎが３〜１０の整数である請求項２２０に記載の方法。
  222. 【請求項２２２】 ｎが５〜９の整数である請求項２２０に記載の方法。
  223. 【請求項２２３】 ｎが６〜９の整数である請求項２２０に記載の方法。
  224. 【請求項２２４】 投与される化合物が構造１２３０： 【化６４】 を有する請求項１に記載の方法。
  225. 【請求項２２５】 投与される化合物が構造１２６０： 【化６５】 を有する請求項１に記載の方法。
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