JP7461489B2 - 抗ウイルス化合物 - Google Patents

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マイケル アール． ミッシュ，
ダスティン エス． シーゲル，
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リージュン ジャン，
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Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年２月１８日に出願された米国特許仮出願第６２／９７８，１９２号に対する優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（配列表）
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２１年４月１４日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、１２２４－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと名前をつけられ、１，５６６バイトのサイズである。
Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルスは、多くの一般的なヒト及び動物疾患に関与するマイナスセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである。Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスには、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（human respiratory syncytial virus、ＨＲＳＶ）及びヒトｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓが含まれる。ほとんど全ての子供は、２歳の誕生日までにＨＲＳＶ感染症を有することになる。ＨＲＳＶは、乳児期及び小児期における下気道感染症の主な原因であり、感染者の０．５％～２％が入院を必要とする。
ＨＲＳＶ感染症を防ぐ現在利用可能なワクチンはない。モノクローナル抗体パリビズマブは、免疫予防に利用可能であるが、その使用は、高リスクの乳児、例えば、早産児又は先天性の心臓疾患若しくは肺疾患のいずれかを有する乳児に制限され、一般的な使用のための費用は、法外に高いことが多い。更に、ヌクレオシド類似体リバビリンは、ＨＲＳＶ感染症を治療するための唯一の抗ウイルス剤として承認されているが、有効性が限られている。したがって、抗Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ治療薬が必要とされている。
ウイルス感染症を治療するために有用なピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物の例は、米国特許出願公開第２０１２／０００９１４７（Ａ１）号（Ｃｈｏら）、米国特許出願公開第２０１２／００２０９２１（Ａ１）号（Ｃｈｏら）、国際公開第２００８／０８９１０５（Ａ２）号（Ｂａｂｕら）、国際公開第２００８／１４１０７９（Ａ１）号（Ｂａｂｕら）、国際公開第２００９／１３２１３５（Ａ１）号（Ｂｕｔｌｅｒら）、国際公開第２０１０／００２８７７（Ａ２）号（Ｆｒａｎｃｏｍ）、国際公開第２０１１／０３５２３１（Ａ１）号（Ｃｈｏら）、国際公開第２０１１／０３５２５０（Ａ１）号（Ｂｕｔｌｅｒら）、国際公開第２０１１／１５０２８８（Ａ１）号（Ｃｈｏら）、国際公開第２０１２／０１２４６５号（Ｃｈｏら）、国際公開第２０１２／０１２７７６（Ａ１）号（Ｍａｃｋｍａｎら）、国際公開第２０１２／０３７０３８号（Ｃｌａｒｋｅら）、国際公開第２０１２／０８７５９６（Ａ１）号（Ｄｅｌａｎｅｙら）、及び国際公開第２０１２／１４２０７５（Ａ１）号（Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎら）に記載されている。
したがって、有効であり、かつ許容可能な毒性プロファイルを有する、ＨＲＳＶ感染症などのＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症、デングを含むＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ感染症、及びＥＢＯＶ感染症を治療するための組成物及び方法が必要とされている。本開示は、これら及び他の必要性に対処する。
米国特許出願公開第２０１２／０００９１４７（Ａ１）号明細書 米国特許出願公開第２０１２／００２０９２１（Ａ１）号明細書 国際公開第２００８／０８９１０５（Ａ２）号 国際公開第２００８／１４１０７９（Ａ１）号 国際公開第２００９／１３２１３５（Ａ１）号 国際公開第２０１０／００２８７７（Ａ２）号 国際公開第２０１１／０３５２３１（Ａ１）号 国際公開第２０１１／０３５２５０（Ａ１）号 国際公開第２０１１／１５０２８８（Ａ１）号 国際公開第２０１２／０１２４６５号 国際公開第２０１２／０１２７７６（Ａ１）号 国際公開第２０１２／０３７０３８号 国際公開第２０１２／０８７５９６（Ａ１）号 国際公開第２０１２／１４２０７５（Ａ１）号
一実施形態では、本開示は、式（Ｉａ）の化合物、
Figure 0007461489000001
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、Ｈであるか、
又はＲ１及びＲ２が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｃ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ｂ）－を形成し、各Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル若しくはＣ１～６アルコキシであり、
Ｒ３が、－Ｎ（Ｈ）（Ｒ３Ａ）であり、
Ｒ３Ａが、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ１であり、Ｒ３Ａ１が、－ＮＨ２で任意選択的に置換されたＣ１～１８アルキルであり、
Ｒ４Ａが、Ｏ又はＳであり、
Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃが、各々独立して、
（Ａ）－ＯＨ、
（Ｂ）－ＯＲ４Ｂ１（式中、
Ｒ４Ｂ１が、１～３個のＲ４Ｂ２基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又は各々独立して、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４Ｂ２基が、独立して、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｓ－Ｒ４Ｂ３、又は－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４Ｂ３であり、
各Ｒ４Ｂ３基が、独立して、Ｃ１～６アルキルである）、
（Ｃ）
Figure 0007461489000002
 （式中、
下付き文字ｍが、０、１、２、３、４、又は５であり、
各Ｒ４Ｄが、独立して、１～３個のＲ４Ｄ１基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＲ４Ｄ２基で任意選択的に置換されたＣ１～３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ３、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｄ３）２であり、
各Ｒ４Ｄ１基が、独立して、－ＮＨ２又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ３であり、
各Ｒ４Ｄ２が、独立して、Ｃ１～３アルコキシであり、
各Ｒ４Ｄ３が、独立して、Ｃ１～３アルキルである）、
（Ｄ）
Figure 0007461489000003
 （式中、
Ｘ１及びＸ２が、各々独立して、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ４Ｈ）－であり、
Ｒ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２が、各々独立して、Ｈ、１～３個のＲ４Ｅ３基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
各Ｒ４Ｅ３基が、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｅ４、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４Ｅ４、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ６～１２アリール、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ６～１２アリールであり、
各Ｒ４Ｅ４基が、独立して、Ｃ１～６アルキルであるか、
又はＲ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２は、それらが結合している原子と組み合わさって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、
Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２が、各々Ｈであるか、又は共にオキソであり、
Ｒ４Ｇが、１～３個のＲ４Ｇ１で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ７～１８アルキル、１～３個のＲ４Ｇ２で任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＲ４Ｇ３で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５、又は
Figure 0007461489000004
 であり、
各Ｒ４Ｇ１が、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１～５－ＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ４Ｇ８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｇ８）２、１～３個のＲ４Ｇ９で任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＲ４Ｇ１０で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、又はＣ６～１２アリールであり、
各Ｒ４Ｇ２が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、又はＣ６～１２アリールであり、
各Ｒ４Ｇ３が、独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ５、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５であり、
各Ｒ４Ｇ４が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ７～１８アルキル、又はＣ３～８シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキルが、ＯＨ、ＮＨ２、又は－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５で任意選択的に置換されており、シクロアルキルが、Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、
各Ｒ４Ｇ５が、独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７が、各々独立して、Ｈ又は－ＯＲ４Ｇ１１であり、
Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７の少なくとも一方が、－ＯＲ４Ｇ１１であり、
各Ｒ４Ｇ８が、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒ４Ｇ９が、独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、又は－ＮＨ２であり、
各Ｒ４Ｇ１０が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はオキソであり、
各Ｒ４Ｇ１１が、独立して、Ｃ１０～１８アルキル又はベンジルであり、
Ｒ４Ｈが、Ｈであるか、
又はＲ４Ｅ１及びＲ４Ｈが、それらが結合している原子と組み合わさって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個の追加のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロシクリルを形成し、
下付き文字ｎが、０又は１である）、あるいは
（Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））１～２－ＯＨ、あるいは
（Ｆ）
Figure 0007461489000005
 （式中、
Ｒ４Ｊ１及びＲ４Ｊ２が、各々独立して、Ｈ、－ＯＲ４Ｊ３、又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｊ３であり、
Ｒ４Ｊ１及びＲ４Ｊ２の少なくとも一方が、－ＯＲ４Ｊ３又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｊ３であり、
各Ｒ４Ｊ３が、独立して、Ｃ１～１８アルキル、Ｃ２～６アルケニル、又はベンジルであり、
少なくとも１つのＲ４Ｊ３が、Ｃ１０～１８アルキルであり、
代替として、Ｒ２及びＲ４Ｃが、それらが結合している原子と組み合わさって、６員環を形成し、Ｒ１が、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、Ｃ１～６アルキルである）であるが、
但し、式（Ｉａ）の化合物が、以下の式を有し、
Figure 0007461489000006
 Ｒ４Ｇが、エチル又は２－エチルブチルである場合には、Ｒ１及びＲ２の一方が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであるか、又はＲ１及びＲ２が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｃ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ｂ）－を形成することを条件とし、
式（Ｉａ）の化合物が、以下の構造を有しないことを条件とし、
Figure 0007461489000007
 式（Ｉａ）の化合物が、以下の式を有する場合には、
Figure 0007461489000008
 Ｒ１及びＲ２の一方が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであるか、又はＲ１及びＲ２が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｃ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ｂ）－を形成することを条件とする。
別の実施形態では、本開示は、薬学的有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
別の実施形態では、本開示は、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行う方法を提供し、この方法は、治療有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む。
別の実施形態では、本開示は、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行う方法を提供し、この方法は、治療有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む。
別の実施形態では、本開示は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行う方法を提供し、この方法は、治療有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む。
別の実施形態では、本開示は、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行う方法を提供し、この方法は、治療有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む。
別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ヒトにおけるＰｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ヒトにおけるＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ヒトにおけるＦｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態では、本開示は、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うことに使用するための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、本開示は、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うことに使用するための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、本開示は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うことに使用するための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、本開示は、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うことに使用するための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを行うための方法を提供し、この方法は、治療有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含み、呼吸器状態は、慢性閉塞性肺疾患である。
別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法を提供し、呼吸器状態は、慢性閉塞性肺疾患である。
別の実施形態では、本開示は、ヒトにおけるウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防のための医薬品の製造のための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供し、呼吸器状態は、慢性閉塞性肺疾患である。
別の実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを行うことに使用するための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、呼吸器状態は、慢性閉塞性肺疾患である。
Ｉ．概論
本開示は、ウイルス感染症、例えば、エボラ、ジカ、ウエストナイル、黄熱、デング、ＨＣＶ、ＲＳＶなどの治療のための２’，３’－ジヒドロキシ－４’－シアノヌクレオシド及びモノエステル化合物を提供する。
ＩＩ．定義
「アルキル」は、直鎖又は分岐の飽和一価炭化水素である。例えば、アルキル基は、１～１８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～１８アルキル）又は１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～８アルキル）又は１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～６アルキル）又は１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～４アルキル）を有し得る。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、及び３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３が挙げられるが、これらに限定されない。他のアルキル基には、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、及びオクタデシルが含まれる。
「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素を指す。アルケニルは、任意の数の炭素、例えば、Ｃ２、Ｃ２～３、Ｃ２～４、Ｃ２～５、Ｃ２～６、Ｃ２～７、Ｃ２～８、Ｃ２～９、Ｃ２～１０、Ｃ３、Ｃ３～４、Ｃ３～５、Ｃ３～６、Ｃ４、Ｃ４～５、Ｃ４～６、Ｃ５、Ｃ５～６、及びＣ６を含み得る。アルケニル基は、１、２、３、４、５以上を含むが、これらに限定されない任意の好適な数の二重結合を有し得る。アルケニル基の例としては、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、イソペンテニル、１，３－ペンタジエニル、１，４－ペンタジエニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、１，３－ヘキサジエニル、１，４－ヘキサジエニル、１，５－ヘキサジエニル、２，４－ヘキサジエニル、又は１，３，５－ヘキサトリエニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、置換であることも非置換であることもできる。
「アルコキシ」は、アルキル基を結合点に接続する酸素原子を有するアルキル基：アルキル－Ｏ－を指す。アルキル基に関して、アルコキシ基は、Ｃ１～６などの任意の好適な数の炭素原子を有することができる。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ブトキシ、２－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられる。アルコキシ基は、内に記載の様々な置換基で更に置換され得る。アルコキシ基は、置換であることも非置換であることもできる。
「アルコキシ－アルコキシ」は、化合物の残りに連結された第２のアルコキシ基に連結されているアルコキシ基を指す。アルコキシは、上記で定義されたとおりであり、メトキシ－メトキシ（ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－）、メトキシ－エトキシ（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）などを含み得るが、これらに限定されない。
「ヒドロキシ」は、－ＯＨを指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるアルキルを指し、アルキルの１個以上の水素原子は、独立して、同じであっても異なっていてもよいハロ置換基によって置き換えられている。例えば、Ｃ１～４ハロアルキルは、Ｃ１～４アルキルの水素原子のうちの１個以上がハロ置換基によって置き換えられているＣ１～４アルキルである。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１－トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」は、３～２０個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、例えば、３～１２個の環状原子、例えば、３～１０個の環状原子、又は３～８個の環状原子、又は３～６個の環状原子、又は３～５個の環状原子、又は３～４個の環状原子を有する、
飽和又は部分不飽和の全炭素単環を指す。「シクロアルキル」という用語はまた、縮合多環、飽和及び部分不飽和の全炭素環系（例えば、２、３、又は４個の炭素環式環を含む環系）を含む。したがって、シクロアルキルは、二環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びビシクロ［２．１．１］ヘキサンなどの約６～１２個の環状炭素原子を有する二環式炭素環）、及び多環式炭素環（例えば、最大約２０個の環状炭素原子を有する三環式及び四環式炭素環）などの多環式炭素を含む。縮合多環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、及び１－シクロヘキサ－３－エニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」は、環内に少なくとも１個のヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、及び硫黄から選択される少なくとも１つの環状ヘテロ原子）を有する飽和若しくは部分不飽和非芳香族単環又は非芳香族多環系を指す。別段特定されない限り、ヘテロシクリル基は、３～約２０個の環状原子、例えば３～１２個の環状原子、例えば３～１０個の環状原子、又は３～８個の環状原子、又は３～６個の環状原子、又は３～５個の環状原子、又は４～６個の環状原子、又は４～５個の環状原子を有する。したがって、この用語は、環内に約１～６個の環状炭素原子、並びに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１～３個の環状ヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和単環（例えば、３、４、５、６、又は７員環）を含む。縮合多環（例えば、二環式ヘテロシクリル）系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。複素環としては、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、チエタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル、２－チア－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、４－アザスピロ［２．４］ヘプタニル、５－アザスピロ［２．４］ヘプタニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、環のうちの少なくとも１つが芳香族である、全炭素芳香単環又は全炭素環縮合多環系を指す。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基は、６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子、又は６～１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールはまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）、約９～２０個の炭素原子を有する縮合多環系（例えば、２、３、又は４個の環を含む環系）を含む。そのような縮合多環系は、縮合多環系の任意の炭素環部分上の１つ以上の（例えば、１、２、又は３）オキソ基で任意選択的に置換される。縮合多環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。また、ある特定の原子範囲の員数のアリール（例えば、６～１０員アリール）を参照する場合、原子範囲は、アリールの総環原子に対するものであることも理解されたい。例えば、６員アリールは、フェニルを含み、１０員アリールは、ナフチル及び１，２，３，４－テトラヒドロナフチルを含むであろう。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキル－アリール」は、アルキル成分及びアリール成分を有するラジカルを指し、アルキル成分は、アリール成分を結合点に連結する。アルキル成分は、アルキル成分が、アリール成分及び結合点に連結するように少なくとも二価のアルキレンであることを除いて、上記で定義されたとおりである。アルキル成分は、任意の数の炭素、例えば、Ｃ０～６、Ｃ１～２、Ｃ１～３、Ｃ１～４、Ｃ１～５、Ｃ１～６、Ｃ２～３、Ｃ２～４、Ｃ２～５、Ｃ２～６、Ｃ３～４、Ｃ３～５、Ｃ３～６、Ｃ４～５、Ｃ４～６、及びＣ５～６を含み得る。いくつかの例では、アルキル成分は、存在しない場合がある。アリール成分は、上記で定義されたとおりである。アルキル－アリール基の例としては、ベンジル及びエチルベンゼンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル－アリール基は、置換又は非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環内に炭素以外の少なくとも１つの原子を有する芳香単環を指し、原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１つのそのような芳香環を有する縮合多環系を含み、この縮合多環系は、下記で更に説明される。したがって、「ヘテロアリール」は、約１～６個の炭素原子、並びに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１～４個のヘテロ原子の芳香単環を含む。環が芳香族であることを条件として、硫黄原子及び窒素原子は酸化形態でも存在し得る。例示的なヘテロアリール環系には、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、又はフリルが含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、縮合多環系（例えば、２、３、又は４つの環を含む環系）を含み、上記で定義されたようなヘテロアリール基は、ヘテロアリール（例えば、１，８－ナフチリジニルを形成するため）、複素環（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル）、炭素環（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロキノリルを形成するため）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成するため）から選択される１つ以上の環と縮合して、縮合多環系を形成する。したがって、ヘテロアリール（芳香単環又は縮合多環系）は、ヘテロアリール環内に約１～２０個の炭素原子及び約１～６個のヘテロ原子を有する。そのような縮合多環系は、縮合環の炭素環又は複素環部分上の１つ以上の（例えば、１、２、３、又は４）オキソ基で任意選択的に置換され得る。縮合多環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。縮合多環系の個々の環は、互いに対していずれの順序で接続されてもよいことを理解されたい。ヘテロアリール又はヘテロアリールの縮合多環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子を含むヘテロアリール又はヘテロアリール縮合多環系の任意の好適な原子（例えば、窒素）にあり得ることを理解されたい。また、ある特定の原子範囲の員数のヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール）を参照する場合、原子範囲は、ヘテロアリールの総環原子に対するものであり、炭素原子及びヘテロ原子を含むことも理解されたい。例えば、５員ヘテロアリールは、チアゾリルを含み、１０員ヘテロアリールは、キノリニルを含む。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キナゾリニル－４（３Ｈ）－オン、及びトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「本開示の化合物」は、本明細書に開示される化合物を含み、例えば、本開示の化合物は、実施例の化合物を含む、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｈ）、及び（Ｉｉ）の化合物を含む。
「薬学的有効量」は、所望の治療的又は薬学的結果を提供する、本開示の化合物の製剤又は組み合わせにおける量を指す。
「薬学的に許容される賦形剤」には、ヒト又は家畜における使用が許容されるものとして米国食品医薬品局によって承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療する」又は「治療すること」は、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。本開示の目的では、有益な又は所望の結果としては、症状の緩和及び／又は症状の程度の減少、及び／又は疾患若しくは状態と関連する症状の悪化の予防が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、「治療」又は「治療する」は、以下のａ）疾患若しくは状態を阻害すること（例えば、疾患若しくは状態から生じる１つ以上の症状を減少させること、及び／又は疾患若しくは状態の程度を減少させること）、ｂ）疾患又は状態と関連する１つ以上の症状の発症を遅延又は停止させること（例えば、疾患又は状態を安定化すること、疾患又は状態の悪化又は進行を遅延すること）、及びｃ）疾患又は状態を緩和すること、例えば、臨床症状の退行を引き起こすこと、疾患状態を改善すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、及び／又は生存期間を延長することのうちの１つ以上を含む。
「予防」は、ウイルス感染症に罹患している患者における臨床疾患の進行を予防する又は遅延させることを指す。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」又は「有効量」は、疾患を治療するために対象に投与された場合、疾患のそのような治療を行うのに十分な化合物の量を含む、所望の生物学的又は医学的応答を誘発するのに有効な量を指す。有効量は、化合物、疾患、及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重などに応じて変動する。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。当該技術分野において理解されるように、有効量は、１回以上の用量であってもよく、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために単回用量が必要とされても複数回用量が必要とされてもよい。有効量は、１つ以上の治療剤を投与する文脈において考えることができ、単一の薬剤は、１つ以上の他の薬剤と併用して、望ましい若しくは有益な結果が達成され得るか、又は達成される場合に、有効量で投与されるとみなされ得る。任意の共投与される化合物の好適な用量は、任意選択的に、化合物の併用作用（例えば、相加効果又は相乗効果）によって低下され得る。
本明細書で使用される場合、「共投与」は、１つ以上の追加の治療剤の単位投与量の投与前又は投与後の、本明細書に開示される化合物の単位投与量の投与を指し、例えば、１つ以上の追加の治療剤の投与の数秒、数分、又は数時間以内の、本明細書に開示される化合物の投与を指す。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に、１つ以上の追加の治療剤の単位用量を投与する。代替的に、他の実施形態では、１つ以上の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に、本開示の化合物の単位用量を投与する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１～１２時間）後に、１つ以上の追加の治療剤の単位用量を投与する。他の実施形態では、１つ以上の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１～１２時間）後に、本開示の化合物の単位用量を投与する。本明細書に開示される化合物と１つ以上の追加の治療薬との共投与は、概して、本明細書に開示される化合物と１つ以上の追加の治療薬との、治療有効量の各剤が患者の体内に存在するような、同時投与又は連続投与を指す。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性型、多形、及びプロドラッグも提供される。「薬学的に許容される」又は「生理学的に許容される」は、獣医学的又はヒトの薬学的使用に好適な医薬組成物を調製するのに有用である化合物、塩、組成物、剤形、及び他の物質を指す。
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩として、又は適切な場合には遊離塩基として、調製及び／又は製剤化され得る。薬学的に許容される塩は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を有する化合物の遊離塩基形態の非毒性塩である。これらの塩は、無機又は有機の酸又は塩基に由来し得る。例えば、塩基性窒素を含有する化合物は、化合物を無機酸又は有機酸と接触させることによって、薬学的に許容される塩として調製され得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、オキサル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、及びマンデル酸塩が含まれる。他の好適な薬学的に許容される塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００６に見出される。
本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容される塩」の例にはまた、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮＸ４ ＋（Ｘは、Ｃ１～Ｃ４アルキル）などの適切な塩基に由来する塩も含まれる。ナトリウム塩又はカリウム塩などの塩基付加塩も含まれる。
本明細書に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物もまた提供され、ここで、炭素原子に結合した１～ｎ個の水素原子は、重水素原子又はＤによって置き換えられてもよく、ｎは、分子中の水素原子の数である。当該技術分野で既知であるように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。そのような化合物は、代謝に対する耐性を高めることができ、したがって、哺乳動物に投与される場合、本明細書に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。そのような化合物は、当該技術分野で周知の手段によって、例えば、１個以上の水素原子が重水素によって置き換えられた出発物質を用いることによって、合成される。
開示された化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが含まれる。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィ（Positron Emission Topography、ＰＥＴ）研究において有用であり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、概して、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に既知の従来の技術によって、又は後述の実施例に記載されるものと類似したプロセスによって調製され得る。
本明細書に開示される実施形態の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－として、又はアミノ酸については（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。本開示は、全てのそのような可能な異性体、並びにそれらのラセミ体形態及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製されても、従来の技術、例えば、クロマトグラフィ及び分別結晶化を使用して分割されてもよい。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ（high pressure liquid chromatography、ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物）の分割を含む。本明細書に記載の化合物が、オレフィン性二重結合、又は他の幾何学的不斉中心を含有するとき、かつ別段特定されない限り、これらの化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図される。化合物がそれらのキラル形態で表される場合、実施形態は、特定のジアステレオマー的又は鏡像異性的に濃縮された形態を包含するが、これらに限定されないことが理解される。キラリティが特定されていないが存在する場合、実施形態は、特定のジアステレオマー的若しくは鏡像異性的に濃縮された形態、又はそのような化合物のラセミ若しくはスカレミック混合物のうちのいずれかを対象とすることが理解される。本明細書で使用される場合、「スカレミック混合物」は、１：１以外の比での立体異性体の混合物である。
「ラセミ体」は、エナンチオマーの混合物を指す。混合物は、等しい又は等しくない量の各エナンチオマーを含み得る。
「立体異性体（stereoisomer）」及び「立体異性体（stereoisomers）」は、１つ以上の立体中心のキラリティが異なる化合物を指す。立体異性体には、エナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。化合物は、１つ以上の不斉中心又は非対称置換を有する二重結合を有し、したがって、個々の立体異性体として、又は混合物として生成され得る場合、立体異性体形態で存在し得る。別段の指示がない限り、説明は、個々の立体異性体並びに混合物を含むことを意図している。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野で周知である（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２の第４章を参照されたい）。
「互変異性体」は、エノール－ケト及びイミン－エナミン互変異性体などのプロトンの位置が異なる化合物の代替形態、又はピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールなどの環－ＮＨ－及び環＝Ｎ－の両方に結合した環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性型を指す。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。化学基の前部又は末端のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュを伴うか又は伴わずに示され得る。構造内の線を横切って引かれた波線は、基の結合点を示す。破線は、任意選択的な結合を示す。化学的又は構造的に必要とされない限り、化学基が書き込まれる順序又は分子の残りの部分に結合している点は、指向性を示すものでも暗示するものでもない。例えば、基「－ＳＯ２ＣＨ２－」は、「－ＣＨ２ＳＯ２－」と同等であり、どちらも、いずれの方向に接続されてもよい。同様に、例えば、「アリールアルキル」基は、分子の残りの部分に、基のアリール又はアルキル部分のいずれで結合してもよい。「Ｃｕ～ｖ」又は「（Ｃｕ～Ｃｖ）」などの接頭辞は、以下の基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル」及び「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用の結果を指す。本明細書に記載の化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書に記載の化合物の水和物も提供される。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、ヒト体内への投与の際に、いくつかの化学的経路又は酵素経路に従って親薬物に変換される、薬物の誘導体を指す。
ＩＩＩ．化合物
本開示は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、及び（Ｉｉ）の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉａ）の化合物、
Figure 0007461489000009
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、Ｈであるか、
又はＲ１及びＲ２が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｃ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ｂ）－を形成し、各Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル若しくはＣ１～６アルコキシであり、
Ｒ３が、－Ｎ（Ｈ）（Ｒ３Ａ）であり、
Ｒ３Ａが、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ１であり、Ｒ３Ａ１が、－ＮＨ２で任意選択的に置換されたＣ１～１８アルキルであり、
Ｒ４Ａが、Ｏ又はＳであり、
Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃが、各々独立して、
（Ａ）－ＯＨ、
（Ｂ）－ＯＲ４Ｂ１（式中、
Ｒ４Ｂ１が、１～３個のＲ４Ｂ２基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又は各々独立して、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４Ｂ２基が、独立して、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｓ－Ｒ４Ｂ３、又は－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４Ｂ３であり、
各Ｒ４Ｂ３基が、独立して、Ｃ１～６アルキルである）、
（Ｃ）
Figure 0007461489000010
 （式中、
下付き文字ｍが、０、１、２、３、４、又は５であり、
各Ｒ４Ｄが、独立して、１～３個のＲ４Ｄ１基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＲ４Ｄ２基で任意選択的に置換されたＣ１～３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ３、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｄ３）２であり、
各Ｒ４Ｄ１基が、独立して、－ＮＨ２又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ３であり、
各Ｒ４Ｄ２が、独立して、Ｃ１～３アルコキシであり、
各Ｒ４Ｄ３が、独立して、Ｃ１～３アルキルである）、
（Ｄ）
Figure 0007461489000011
 （式中、
Ｘ１及びＸ２が、各々独立して、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ４Ｈ）－であり、
Ｒ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２が、各々独立して、Ｈ、１～３個のＲ４Ｅ３基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
各Ｒ４Ｅ３基が、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｅ４、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４Ｅ４、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ６～１２アリール、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ６～１２アリールであり、
各Ｒ４Ｅ４基が、独立して、Ｃ１～６アルキルであるか、
又はＲ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２は、それらが結合している原子と組み合わさって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、
Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２が、各々Ｈであるか、又は共にオキソであり、
Ｒ４Ｇが、１～３個のＲ４Ｇ１で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ７～１８アルキル、１～３個のＲ４Ｇ２で任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＲ４Ｇ３で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５、又は
Figure 0007461489000012
 であり、
各Ｒ４Ｇ１が、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１～５－ＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ４Ｇ８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｇ８）２、１～３個のＲ４Ｇ９で任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＲ４Ｇ１０で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、又はＣ６～１２アリールであり、
各Ｒ４Ｇ２が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、又はＣ６～１２アリールであり、
各Ｒ４Ｇ３が、独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ５、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５であり、
各Ｒ４Ｇ４が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ７～１８アルキル、又はＣ３～８シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキルが、ＯＨ、ＮＨ２、又は－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５で任意選択的に置換されており、シクロアルキルが、Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、
各Ｒ４Ｇ５が、独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７が、各々独立して、Ｈ又は－ＯＲ４Ｇ１１であり、
Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７の少なくとも一方が、－ＯＲ４Ｇ１１であり、
各Ｒ４Ｇ８が、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒ４Ｇ９が、独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、又は－ＮＨ２であり、
各Ｒ４Ｇ１０が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はオキソであり、
各Ｒ４Ｇ１１が、独立して、Ｃ１０～１８アルキル又はベンジルであり、
Ｒ４Ｈが、Ｈであるか、
又はＲ４Ｅ１及びＲ４Ｈが、それらが結合している原子と組み合わさって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個の追加のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロシクリルを形成し、
下付き文字ｎが、０又は１である）、あるいは
（Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））１～２－ＯＨ、あるいは
（Ｆ）
Figure 0007461489000013
 （式中、
Ｒ４Ｊ１及びＲ４Ｊ２が、各々独立して、Ｈ、－ＯＲ４Ｊ３、又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｊ３であり、
Ｒ４Ｊ１及びＲ４Ｊ２の少なくとも一方が、－ＯＲ４Ｊ３又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｊ３であり、
各Ｒ４Ｊ３が、独立して、Ｃ１～１８アルキル、Ｃ２～６アルケニル、又はベンジルであり、
少なくとも１つのＲ４Ｊ３が、Ｃ１０～１８アルキルであり、
代替として、Ｒ２及びＲ４Ｃが、それらが結合している原子と組み合わさって、６員環を形成し、Ｒ１が、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、Ｃ１～６アルキルである）であるが、
但し、式（Ｉａ）の化合物が、以下の式を有し、
Figure 0007461489000014
 Ｒ４Ｇが、エチル又は２－エチルブチルである場合には、Ｒ１及びＲ２の一方が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであるか、又はＲ１及びＲ２が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｃ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ｂ）－を形成することを条件とし、
式（Ｉａ）の化合物が、以下の構造を有しないことを条件とし、
Figure 0007461489000015
 式（Ｉａ）の化合物が、以下の式を有する場合には、
Figure 0007461489000016
 Ｒ１及びＲ２の一方が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであるか、又はＲ１及びＲ２が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｃ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ｂ）－を形成することを条件とする。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得るが、但し、式（Ｉａ）の化合物が、以下の構造：
Figure 0007461489000017
 を有しないことを条件とする。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得るが、但し、式（Ｉａ）の化合物が、以下の構造：
Figure 0007461489000018
 を有し、
Ｒ４Ｇが、エチル、２－エチルブチル、又はシクロヘキシルである場合には、Ｒ１及びＲ２の一方が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであるか、又はＲ１及びＲ２が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｃ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ｂ）－を形成することを条件とする。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、Ｈであるか、又はＲ１及びＲ２は組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｃ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ｂ）－を形成し、各Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル若しくはＣ１～６アルコキシである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１は、Ｈであり得、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり得、Ｒ１Ａは、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり得、Ｒ１Ａは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１及びＲ２は組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ｂ）－を形成することができ、各Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１及びＲ２は組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ｂ）－を形成することができ、各Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～３アルコキシである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔ－ブチルであり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、Ｈであるか、又はＲ１及びＲ２は組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｍｅ）２－若しくは－ＣＨ（ＯＥｔ）－を形成する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１は、Ｈであり得、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり得、Ｒ１Ａは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり得、Ｒ１Ａは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔ－ブチルであり、Ｒ２は、Ｈであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１及びＲ２は組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｍｅ）２－、又は－ＣＨ（ＯＥｔ）－を形成することができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１及びＲ２は、各々Ｈであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａは、エチル、イソ－プロピル、又はｔ－ブチルであり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、Ｈであるか、又はＲ１及びＲ２は組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｍｅ）２－若しくは－ＣＨ（ＯＥｔ）－を形成する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１は、Ｈであり得、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり得、Ｒ１Ａは、エチル、イソ－プロピル、又はｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり得、Ｒ１Ａは、エチル、イソ－プロピル、又はｔ－ブチルであり、Ｒ２は、Ｈであり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１は、Ｈであり得、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－エチルであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１は、Ｈであり得、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－イソ－プロピルであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１は、Ｈであり得、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－ｔ－ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－エチルであり得、Ｒ２は、Ｈであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－イソ－プロピルであり得、Ｒ２は、Ｈであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ｔ－ブチルであり得、Ｒ２は、Ｈであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１及びＲ２は組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－を形成することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１及びＲ２は組み合わさって、－Ｃ（Ｍｅ）２－を形成することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１及びＲ２は組み合わさって、－ＣＨ（ＯＥｔ）－を形成することができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ３は、－Ｎ（Ｈ）（Ｒ３Ａ）であり、Ｒ３Ａは、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ１であり、Ｒ３Ａ１が、－ＮＨ２で任意選択的に置換されたＣ１～１８アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ３は、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ３は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ１であり、Ｒ３Ａ１は、－ＮＨ２で任意選択的に置換されたＣ１～１８アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ３は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ１であり、Ｒ３Ａ１は、－ＮＨ２で任意選択的に置換されたＣ１～１８アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ３Ａ１は、各々－ＮＨ２で任意選択的に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ヘキサデシル、又はオクタデシルであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ３Ａ１は、各々－ＮＨ２で任意選択的に置換された、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、イソ－ブチル、ヘプチル、又はドデシルであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ３Ａ１は、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ヘプチル、又はドデシルであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ３Ａ１は、１－アミノイソ－ブチルであり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ａは、Ｏ又はＳであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ａは、Ｏであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ａは、Ｓであり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり得、Ｒ１Ａは、エチル、イソ－プロピル、又はｔ－ブチルであり得、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、Ｈであり得るか、又はＲ１及びＲ２は組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｍｅ）２－若しくは－ＣＨ（ＯＥｔ）－を形成し、Ｒ３は、ＮＨ２であり得、Ｒ４Ａは、Ｏであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１は、Ｈであり得、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－エチルであり得、Ｒ３は、ＮＨ２であり得、Ｒ４Ａは、Ｏであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１は、Ｈであり得、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－イソ－プロピルであり得、Ｒ３は、ＮＨ２であり得、Ｒ４Ａは、Ｏであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１は、Ｈであり得、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－ｔ－ブチルであり得、Ｒ３は、ＮＨ２であり得、Ｒ４Ａは、Ｏであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－エチルであり得、Ｒ２は、Ｈであり得、Ｒ３は、ＮＨ２であり得、Ｒ４Ａは、Ｏであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－イソ－プロピルであり得、Ｒ２は、Ｈであり得、Ｒ３は、ＮＨ２であり得、Ｒ４Ａは、Ｏであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ｔ－ブチルであり得、Ｒ２は、Ｈであり得、Ｒ３は、ＮＨ２であり得、Ｒ４Ａは、Ｏであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１、Ｒ２は組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－を形成することができ、Ｒ３は、ＮＨ２であり得、Ｒ４Ａは、Ｏであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１、Ｒ２は組み合わさって、－Ｃ（Ｍｅ）２－を形成することができ、Ｒ３は、ＮＨ２であり得、Ｒ４Ａは、Ｏであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１及びＲ２は組み合わさって、－ＣＨ（ＯＥｔ）－を形成することができ、Ｒ３は、ＮＨ２であり得、Ｒ４Ａは、Ｏであり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃは、各々独立して、以下であり得る：
（Ａ）－ＯＨ、
（Ｂ）－ＯＲ４Ｂ１（式中、
Ｒ４Ｂ１が、１～３個のＲ４Ｂ２基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又は各々独立して、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり得、
各Ｒ４Ｂ２基が、独立して、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｓ－Ｒ４Ｂ３、又は－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４Ｂ３であり得、
各Ｒ４Ｂ３基が、独立して、Ｃ１～６アルキルである）、
（Ｃ）
Figure 0007461489000019
 （式中、
下付き文字ｍが、０、１、２、３、４、又は５であり得、
各Ｒ４Ｄが、独立して、１～３個のＲ４Ｄ１基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＲ４Ｄ２基で任意選択的に置換されたＣ１～３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ３、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｄ３）２であり得、
各Ｒ４Ｄ１基が、独立して、－ＮＨ２又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ３であり得、
各Ｒ４Ｄ２が、独立して、Ｃ１～３アルコキシであり得、
各Ｒ４Ｄ３が、独立して、Ｃ１～３アルキルであり得る）、
（Ｄ）
Figure 0007461489000020
 （式中、
Ｘ１及びＸ２が、各々独立して、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ４Ｈ）－であり得、
Ｒ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２が、各々独立して、Ｈ、１～３個のＲ４Ｅ３基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり得、
各Ｒ４Ｅ３基が、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｅ４、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４Ｅ４、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ６～１２アリール、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ６～１２アリールであり得、
各Ｒ４Ｅ４基が、独立して、Ｃ１～６アルキルであり得るか、
又はＲ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２は、それらが結合している原子と組み合わさって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、
Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２が、各々Ｈであるか、又は共にオキソであり、
Ｒ４Ｇが、１～３個のＲ４Ｇ１で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ７～１８アルキル、１～３個のＲ４Ｇ２で任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＲ４Ｇ３で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５、又は
Figure 0007461489000021
 であり得、
各Ｒ４Ｇ１が、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１～５－ＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ４Ｇ８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｇ８）２、１～３個のＲ４Ｇ９で任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＲ４Ｇ１０で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、又はＣ６～１２アリールであり得、
各Ｒ４Ｇ２が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、又はＣ６～１２アリールであり得、
各Ｒ４Ｇ３が、独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ５、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５であり得、
各Ｒ４Ｇ４が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ７～１８アルキル、又はＣ３～８シクロアルキルであり得、Ｃ１～６アルキルが、ＯＨ、ＮＨ２、又は－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５で任意選択的に置換され得、シクロアルキルが、Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換され得、
各Ｒ４Ｇ５が、独立して、Ｃ１～６アルキルであり得、
Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７が、各々独立して、Ｈ又は－ＯＲ４Ｇ１１であり得、
Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７の少なくとも一方が、－ＯＲ４Ｇ１１であり得、
各Ｒ４Ｇ８が、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり得、
各Ｒ４Ｇ９が、独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、又は－ＮＨ２であり得、
各Ｒ４Ｇ１０が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はオキソであり得、
各Ｒ４Ｇ１１が、独立して、Ｃ１０～１８アルキル又はベンジルであり得、
Ｒ４Ｈは、Ｈであり得るか、
又はＲ４Ｅ１及びＲ４Ｈが、それらが結合している原子と組み合わさって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個の追加のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロシクリルを形成し、
下付き文字ｎが、０又は１であり得る）、あるいは
（Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））１～２－ＯＨ、あるいは
（Ｆ）
Figure 0007461489000022
 （式中、
Ｒ４Ｊ１及びＲ４Ｊ２が、各々独立して、Ｈ、－ＯＲ４Ｊ３又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｊ３であり得、
Ｒ４Ｊ１及びＲ４Ｊ２の少なくとも一方が、－ＯＲ４Ｊ３又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｊ３であり得、
各Ｒ４Ｊ３が、独立して、Ｃ１～１８アルキル、Ｃ２～６アルケニル、又はベンジルであり得、
少なくとも１つのＲ４Ｊ３が、Ｃ１０～１８アルキルであり得る）。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ２及びＲ４Ｃは、それらが結合している原子と組み合わさって、６員環を形成することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、以下の構造を有し得るか、
Figure 0007461489000023
 又はその薬学的に許容される塩であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃは、－ＯＨであり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃの一方は、－ＯＲ４Ｂ１であり得、Ｒ４Ｂ１は、１～３個のＲ４Ｂ２基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又は各々独立して、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、各Ｒ４Ｂ２基は、独立して、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｓ－Ｒ４Ｂ３、又は－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４Ｂ３であり、各Ｒ４Ｂ３基は、独立して、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、２，２，２－トリフルオロエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２－メトキシエチル、２－エトキシエチル、２－（チオメチル）エチル、２－（メチルスルホニル）エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ナフチル、又はピリジルであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ１は、イソ－プロピル、２，２，２－トリフルオロエチル、２－メトキシエチル、２－（チオメチル）エチル、２－（メチルスルホニル）エチル、シクロペンチル、ナフチル、又はピリジルであり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃは、
Figure 0007461489000024
 であり得、
下付き文字ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、各Ｒ４Ｄは、独立して、１～３個のＲ４Ｄ１基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＲ４Ｄ２基で任意選択的に置換されたＣ１～３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ３、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｄ３）２であり、各Ｒ４Ｄ１基は、独立して、－ＮＨ２又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ３であり、各Ｒ４Ｄ２は、独立して、Ｃ１～３アルコキシであり、各Ｒ４Ｄ３は、独立して、Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｄは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシメチル、２－メトキシエトキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、－Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、又は
Figure 0007461489000025
 であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｄは、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メトキシエトキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、－Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、又は
Figure 0007461489000026
 であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃの一方は、
Figure 0007461489000027
 であり得、
Ｘ１及びＸ２が、各々独立して、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ４Ｈ）－であり、
Ｒ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２は、各々独立して、Ｈ、１～３個のＲ４Ｅ３基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｒ４Ｅ３基は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｅ４、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４Ｅ４、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ６～１２アリール、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ６～１２アリールであり、各Ｒ４Ｅ４基は、独立して、Ｃ１～６アルキルであるか、又はＲ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２は、それらが結合している原子と組み合わさって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、
Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、各々Ｈであるか、又は共にオキソであり、
Ｒ４Ｇは、１～３個のＲ４Ｇ１で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ７～１８アルキル、１～３個のＲ４Ｇ２で任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＲ４Ｇ３で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５、又は
Figure 0007461489000028
 であり、
各Ｒ４Ｇ１は、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１～５－ＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ４Ｇ８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｇ８）２、１～３個のＲ４Ｇ９で任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＲ４Ｇ１０で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、又はＣ６～１２アリールであり、各Ｒ４Ｇ２は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、又はＣ６～１２アリールであり、各Ｒ４Ｇ３は、独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ５、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５であり、
各Ｒ４Ｇ４は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ７～１８アルキル、又はＣ３～８シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキルは、ＯＨ、ＮＨ２、又は－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５で任意選択的に置換されており、シクロアルキルは、Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、
各Ｒ４Ｇ５は、独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７は、各々独立して、Ｈ又は－ＯＲ４Ｇ１１であり、Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７の少なくとも一方は、－ＯＲ４Ｇ１１であり、
各Ｒ４Ｇ８は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒ４Ｇ９は、独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、又は－ＮＨ２であり、各Ｒ４Ｇ１０は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はオキソであり、各Ｒ４Ｇ１１は、独立して、Ｃ１０～１８アルキル又はベンジルであり、
Ｒ４Ｈは、Ｈであるか、又はＲ４Ｅ１及びＲ４Ｈは、それらが結合している原子と組み合わさって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個の追加のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロシクリルを形成し、下付き文字ｎは、０又は１である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、－Ｏ－又は－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｘ１及びＸ２は、各々－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｘ１及びＸ２は、各々－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｘ１は、－Ｏ－であり得、Ｘ２は、－ＮＨ－であり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｘ１は、－ＮＨ－であり得、Ｘ２は、－Ｏ－であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、各々Ｈである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、共にオキソである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、下付き文字ｎは、０である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、下付き文字ｎは、１である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃの一方は、
Figure 0007461489000029
 であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｅ１は、Ｈ、１～３個のＲ４Ｅ３基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり得、各Ｒ４Ｅ３基は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｅ４、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４Ｅ４、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ６～１２アリール、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ６～１２アリールであり、各Ｒ４Ｅ４基は、独立して、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｅ１は、１個のＲ４Ｅ３基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり得、各Ｒ４Ｅ３基は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｅ４、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４Ｅ４、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルであり、各Ｒ４Ｅ４基は、独立して、メチル、エチル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、又はイソ－ブチルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、ＲＥ１は、メチル、エチル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はベンジルであり得、メチル、エチル、及びブチルは、各々－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ベンジル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ブチル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ペンチルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｅ１は、メチルであり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、１～３個のＲ４Ｇ１で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルであり得、各Ｒ４Ｇ１は、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１～５－ＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ４Ｇ８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｇ８）２、１～３個のＲ４Ｇ９で任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＲ４Ｇ１０で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、又はＣ６～１２アリールであり、各Ｒ４Ｇ８は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ４Ｇ９は、独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、又は－ＮＨ２であり、各Ｒ４Ｇ１０は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はオキソである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、
－（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－ＣＨ３で任意選択的に置換されたメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＦ３若しくはＮＨ２で任意選択的に置換されたシクロヘキシル、ＣＨ２ＣＦ３で任意選択的に置換されたピペリジン、キヌクリジン、オキセタン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、又はフェニル、
ＮＭｅ２若しくはＮ（ｉＰｒ）２で任意選択的に置換されたエチル、
メトキシ若しくはモルホリンで任意選択的に置換されたｎ－プロピル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で任意選択的に置換されたイソ－プロピル、
ｎ－ブチル、
メトキシ、ＯＨ若しくはＣＦ３で任意選択的に置換されたイソ－ブチル、
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、又は２－エチル－ブチルであり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチル－ブチル、
Figure 0007461489000030
 であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、Ｃ７～１８アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドセキシ、ヘキサデシル、又はオクタデシルであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル、又はオクタデシルであり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、１～３個のＲ４Ｇ２で任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキルであり得、各Ｒ４Ｇ２は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、又はＣ６～１２アリールである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、１～３個のＲ４Ｇ２で任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキルであり得、各Ｒ４Ｇ２は、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＮＨ２、又はフェニルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、各々１～２個のＲ４Ｇ２で任意選択的に置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルであり得、各Ｒ４Ｇ２は、独立して、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、Ｆ、－ＣＦ３、－ＮＨ２、又はフェニルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルであり得、シクロヘキシルは、１～２個のＲ４Ｇ２で任意選択的に置換されており、各Ｒ４Ｇ２は、独立して、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、Ｆ、－ＣＦ３、－ＮＨ２、又はフェニルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、
Figure 0007461489000031
 であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、１～３個のＲ４Ｇ３で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、であり得、各Ｒ４Ｇ３は、独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ５、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、各々１～３個のＲ４Ｇ３で任意選択的に置換された、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、キヌクリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、又はモルホリンであり得、各Ｒ４Ｇ３は、独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ５、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、各々１～３個のＲ４Ｇ３で任意選択的に置換された、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、キヌクリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、又はモルホリンであり得、各Ｒ４Ｇ３は、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、各々１～３個のＲ４Ｇ３で任意選択的に置換された、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、キヌクリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、又はモルホリンであり得、各Ｒ４Ｇ３は、独立して、メチル、エチル、Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、メチル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルで任意選択的に置換されたピロリジン、メチル、エチル、Ｆ、若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｍｅで任意選択的に置換されたピペリジン、アゼパン、キヌクリジン、オキセタン、メチルで任意選択的に置換されたテトラヒドロピラン、又はモルホリンであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、
Figure 0007461489000032
 であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ４であり得、各Ｒ４Ｇ４は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ７～１８アルキル、又はＣ３～８シクロアルキルであり得、Ｃ１～６アルキルは、ＯＨ、ＮＨ２、又は－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５で任意選択的に置換されており、シクロアルキルは、Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ４であり得、各Ｒ４Ｇ４は、独立して、メチル、ＮＨ２で任意選択的に置換されたエチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ＮＨ２、又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルで任意選択的に置換されたイソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ＯＨで任意選択的に置換されたｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、メチルで任意選択的に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ４であり得、各Ｒ４Ｇ４は、独立して、ＮＨ２で任意選択的に置換されたエチル、ＮＨ２、又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルで任意選択的に置換されたイソ－ブチル、ＯＨで任意選択的に置換されたｔｅｒｔ－ブチル、ウンデシル、メチルで任意選択的に置換されたシクロプロピル、又はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、
Figure 0007461489000033
 であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５であり得、各Ｒ４Ｇ５は、独立して、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇ５は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇ５は、イソ－ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、
Figure 0007461489000034
 であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、
Figure 0007461489000035
 であり得、Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７は、各々独立して、Ｈ又は－ＯＲ４Ｇ１１であり、Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７の少なくとも一方は、－ＯＲ４Ｇ１１であり、各Ｒ４Ｇ１１は、独立して、Ｃ１０～１８アルキル又はベンジルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇ６は、Ｈであり得、Ｒ４Ｇ７は、－ＯＲ４Ｇ１１であり得、Ｒ４Ｇ１１は、Ｃ１０～１８アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７は、各々独立して、－ＯＲ４Ｇ１１であり、各Ｒ４Ｇ１１は、独立して、Ｃ１０～１８アルキル又はベンジルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、
Figure 0007461489000036
 であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃの少なくとも一方は、－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））１～２－ＯＨであり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃの一方は、
Figure 0007461489000037
 であり得、
Ｒ４Ｊ１及びＲ４Ｊ２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＲ４Ｊ３又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｊ３であり、Ｒ４Ｊ１及びＲ４Ｊ２の少なくとも一方は、－ＯＲ４Ｊ３又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｊ３であり、各Ｒ４Ｊ３は、独立して、Ｃ１～１８アルキル、Ｃ２～６アルケニル、又はベンジルであり、少なくとも１つのＲ４Ｊ３は、Ｃ１０～１８アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｊ１は、Ｈであり得、Ｒ４Ｊ２は、－ＯＲ４Ｊ３又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｊ３であり得、各Ｒ４Ｊ３は、独立して、Ｃ１～１８アルキル、Ｃ２～６アルケニル、又はベンジルであり、少なくとも１つのＲ４Ｊ３は、Ｃ１０～１８アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｊ１及びＲ４Ｊ２は、各々独立して、－ＯＲ４Ｊ３又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｊ３であり、各Ｒ４Ｊ３は、独立して、Ｃ１～１８アルキル、Ｃ２～６アルケニル、又はベンジルであり、少なくとも１つのＲ４Ｊ３は、Ｃ１０～１８アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｊ１は、－ＯＲ４Ｊ３であり得、Ｒ４Ｊ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、又はベンジルであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｊ１は、－ＯＲ４Ｊ３であり得、Ｒ４Ｊ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、プロプ－２－エニル、ブト－２－エニル、ブト－３－エニル、又はベンジルであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｊ１は、－ＯＲ４Ｊ３であり得、Ｒ４Ｊ３は、メチル、プロプ－２－エニル、又はベンジルであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｊ２は、－ＯＲ４Ｊ３であり得、Ｒ４Ｊ３は、Ｃ１０～１８アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｊ２は、－ＯＲ４Ｊ３であり得、Ｒ４Ｊ３は、ドデシル、ウンデシル、ドデシル、ヘキサデシル、又はオクタデシルであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｊ２は、－ＯＲ４Ｊ３であり得、Ｒ４Ｊ３は、ヘキサデシル又はオクタデシルであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｊ１及びＲ４Ｊ２は、各々－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｊ３であり、Ｒ４Ｊ３は、Ｃ１０～１８アルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｊ１及びＲ４Ｊ２は、各々－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｊ３であり、Ｒ４Ｊ３は、ドデシル、ウンデシル、ドデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、又はオクタデシルであり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｊ１及びＲ４Ｊ２は、各々－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｊ３であり、Ｒ４Ｊ３は、ペンタデシルであり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃは、各々独立して、
Figure 0007461489000038
 であり、
下付き文字ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、各Ｒ４Ｄは、独立して、１～３個のＲ４Ｄ１基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＲ４Ｄ２基で任意選択的に置換されたＣ１～３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ３、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｄ３）２であり、各Ｒ４Ｄ１基は、独立して、－ＮＨ２又は－Ｃ（Ｏ）ＯＭｅであり、各Ｒ４Ｄ２は、メトキシであり、各Ｒ４Ｄ３は、独立して、メチル若しくはエチル、又は
Figure 0007461489000039
 であり、
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
Ｒ４Ｅ１は、１つのＲ４Ｅ３基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｒ４Ｅ３基は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｎ－ブチル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ペンチル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ベンジル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はフェニルであり、
Ｒ４Ｅ２は、Ｈであるか、又はＲ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２は、それらが結合している原子と組み合わさって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、
Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、各々Ｈであるか、又は共にオキソであり、
Ｒ４Ｇは、１～３個のＲ４Ｇ１で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ７～１８アルキル、１～３個のＲ４Ｇ２で任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＲ４Ｇ３で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５、又は
Figure 0007461489000040
 であり、
各Ｒ４Ｇ１は、独立して、－ＯＨ、ヒドロキシメチル、メトキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｎ（Ｍｅ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、１～２個のＲ４Ｇ９で任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～２個のＲ４Ｇ１０で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、又はフェニルであり、
各Ｒ４Ｇ２は、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、－ＮＨ２、又はフェニルであり、
各Ｒ４Ｇ３は、独立して、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ブチルであり、
各Ｒ４Ｇ４は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ７～１８アルキル、又はＣ３～７シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキルが、ＯＨ、ＮＨ２、又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ブチルで任意選択的に置換されており、シクロアルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔ－ブチルで任意選択的に置換されており、
各Ｒ４Ｇ５は、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔ－ブチルであり、
Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７は、各々独立して、Ｈ又は－ＯＲ４Ｇ１１であり、Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７の少なくとも一方は、－ＯＲ４Ｇ１１であり、
各Ｒ４Ｇ９は、独立して、メチル、ＣＦ３、又は－ＮＨ２であり、
各Ｒ４Ｇ１０は、独立して、メチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、又はオキソであり、
各Ｒ４Ｇ１１は、独立して、ヘキサデカン、オクタデカン、又はベンジルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｃは、
（Ｄ）
Figure 0007461489000041
 であり得、
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
Ｒ４Ｅ１は、１つのＲ４Ｅ３基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｒ４Ｅ３基は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｎ－ブチル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ペンチル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ベンジル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はフェニルであり、
Ｒ４Ｅ２は、Ｈであるか、又はＲ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２は、それらが結合している原子と組み合わさって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、
Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、各々Ｈであるか、又は共にオキソであり、
Ｒ４Ｇは、１～３個のＲ４Ｇ１で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ７～１８アルキル、１～３個のＲ４Ｇ２で任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＲ４Ｇ３で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５、又は
Figure 0007461489000042
 であり、
各Ｒ４Ｇ１は、独立して、－ＯＨ、ヒドロキシメチル、メトキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｎ（Ｍｅ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、１～２個のＲ４Ｇ９で任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～２個のＲ４Ｇ１０で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、又はフェニルであり、
各Ｒ４Ｇ２は、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、－ＮＨ２、又はフェニルであり、
各Ｒ４Ｇ３は、独立して、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ブチルであり、
各Ｒ４Ｇ４は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ７～１８アルキル、又はＣ３～７シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキルは、ＯＨ、ＮＨ２、又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ブチルで任意選択的に置換されており、シクロアルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔ－ブチルで任意選択的に置換されており、
各Ｒ４Ｇ５は、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔ－ブチルであり、
Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７は、各々独立して、Ｈ又は－ＯＲ４Ｇ１１であり、Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７の少なくとも一方は、－ＯＲ４Ｇ１１であり、
各Ｒ４Ｇ９は、独立して、メチル、ＣＦ３、又は－ＮＨ２であり、
各Ｒ４Ｇ１０は、独立して、メチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、又はオキソであり、
各Ｒ４Ｇ１１は、独立して、ヘキサデカン、オクタデカン、又はベンジルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）のものであるか、
Figure 0007461489000043
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｃのものであるか、
Figure 0007461489000044
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂは、
Figure 0007461489000045
 であり得、
式中、下付き文字ｍは、１であり、
Ｒ４Ｄは、独立して、各々１～３個のＲ４Ｄ１基で任意選択的に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、若しくはｔｅｒｔ－ブチルであり、各Ｒ４Ｄ１基は、独立して、－ＮＨ２若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＭｅであるか、又は
Ｒ４Ｄは、各々メトキシで任意選択的に置換された、メトキシ、エトキシ、若しくはプロポキシであるか、又は
Ｒ４Ｄは、－Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２であり、
Ｒ４Ｃは、
Figure 0007461489000046
 であり得、式中、
Ｒ４Ｅ１は、各々１個のＲ４Ｅ３基で任意選択的に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンタン、ネオペンタン、若しくはｎ－ヘキサンであり、各Ｒ４Ｅ３基は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｎ－ブチル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ペンチル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、若しくは－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ベンジルであるか、又は
Ｒ４Ｅ１は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘキシルメチルであるか、又は
Ｒ４Ｅ１は、ベンジルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂは、
Figure 0007461489000047
 であり得、
Ｒ４Ｃは、
Figure 0007461489000048
 であり得、
ＲＥ１は、メチル、エチル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はベンジルであり得、メチル、エチル、及びブチル基は、各々－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ベンジル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ブチル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ペンチルで任意選択的に置換されており、
Ｒ４Ｇは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチル－ブチル、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、
Figure 0007461489000049
Figure 0007461489000050
 である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｄ）のものであるか、
Figure 0007461489000051
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｅ）のものであるか、
Figure 0007461489000052
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｆ）のものであるか、
Figure 0007461489000053
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｇ）のものであるか、
Figure 0007461489000054
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｈ）のものであるか、
Figure 0007461489000055
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｉ）のものであるか、
Figure 0007461489000056
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ４Ｃが、
Figure 0007461489000057
 である化合物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ４Ｃが、
Figure 0007461489000058
 である化合物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、各々１～２個のＲ４Ｇ１で任意選択的に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンタン、ネオペンタン、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチル－ブチル、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、又はオクタデカンであり、各Ｒ４Ｇ１は、独立して、－ＯＨ、ヒドロキシメチル、メトキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｎ（Ｍｅ）２、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、各々１～２個のＲ４Ｇ２で任意選択的に置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルであり、各Ｒ４Ｇ２は、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ＯＭｅ、Ｆ、ＣＦ３、－ＮＨ２、又はフェニルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、各々１～２個のＲ４Ｇ２で任意選択的に置換された、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、又はシクロオクチルメチルであり、各Ｒ４Ｇ２は、独立して、メチル、ＣＦ３、又は－ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、各々１～２個のＲ４Ｇ３で任意選択的に置換された、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、キヌクリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、又は１，３－ジオキソールであり、各Ｒ４Ｇ３は、独立して、メチル、エチル、Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、各々１～２個のＲ４Ｇ１０で任意選択的に置換された、ピペリジンメチル、キヌクリジンメチル、オキセタンメチル、テトラヒドロフランメチル、テトラヒドロピランメチル、モルホリンメチル、２－モルホリン－エチル、３－モルホリン－プロピル、又は１，３－ジオキソールメチルであり、各Ｒ４Ｇ１０は、独立して、メチル、ＣＨ２ＣＦ３、又はオキソある。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、ベンジルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ４であり、Ｒ４Ｇ４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンタン、ネオペンタン、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、及び２－エチル－ブチルからなる群から選択されるＣ１～６アルキル、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、及びオクタデカンからなる群から選択されるＣ７～１８アルキル、又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルからなる群から選択されるＣ３～８であり、各Ｃ１～６アルキルは、ＯＨ、ＮＨ２、又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ブチルで任意選択的に置換されており、各Ｃ３～８シクロアルキルは、メチルで任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５であり、Ｒ４Ｇ５は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、
Figure 0007461489000059
 であり、
Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７は、各々独立して、Ｈ又は－ＯＲ４Ｇ１１であり、
Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７の少なくとも一方は、－ＯＲ４Ｇ１１であり、
各Ｒ４Ｇ１１は、独立して、ヘキサデカン、オクタデカン、又はベンジルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチル－ブチル、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、
Figure 0007461489000060
Figure 0007461489000061
 である。
いくつかの実施形態では、本開示は、表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ、表１Ｄ、表１Ｅ、表１Ｆ、表１Ｇ、表１Ｈ、表１Ｉ、若しくは表１Ｊの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、表１Ａの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、表１Ｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、表１Ｃの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、表１Ｄの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、表１Ｅの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、表１Ｆの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、表１Ｇの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、表１Ｈの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、表１Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、表１Ｊの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
Figure 0007461489000062
Figure 0007461489000063
Figure 0007461489000064
Figure 0007461489000065
Figure 0007461489000066
Figure 0007461489000067
Figure 0007461489000068
Figure 0007461489000069
Figure 0007461489000070
Figure 0007461489000071
Figure 0007461489000072
Figure 0007461489000073
Figure 0007461489000074
Figure 0007461489000075
Figure 0007461489000076
Figure 0007461489000077
Figure 0007461489000078
Figure 0007461489000079
Figure 0007461489000080
Figure 0007461489000081
Figure 0007461489000082
Figure 0007461489000083
Figure 0007461489000084
Figure 0007461489000085
Figure 0007461489000086
Figure 0007461489000087
Figure 0007461489000088
Figure 0007461489000089
Figure 0007461489000090
Figure 0007461489000091
Figure 0007461489000092
Figure 0007461489000093
Figure 0007461489000094
Figure 0007461489000095
Figure 0007461489000096
Figure 0007461489000097
Figure 0007461489000098
Figure 0007461489000099
Figure 0007461489000100
Figure 0007461489000101
Figure 0007461489000102
Figure 0007461489000103
Figure 0007461489000104
いくつかの実施形態では、本開示は、
Figure 0007461489000105
 の構造を有する、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、
Figure 0007461489000106
Figure 0007461489000107
 の構造を有する、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（Ｉｉ）の化合物が、以下の式を有し、
Figure 0007461489000108
 Ｒ４Ｇが、エチル又は２－エチルブチルである場合には、Ｒ１及びＲ２の一方が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであるか、又はＲ１及びＲ２が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｃ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ｂ）－を形成することを条件とする。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）によって表すことができるか、又はその薬学的に許容される塩であり得るが、但し、化合物が、
Figure 0007461489000109
 であることを条件とする。
本明細書に記載の化合物のインビボ代謝産物もまた、そのような生成物が先行技術と比べて新規かつ非自明である限り、本明細書の範囲内である。そのような生成物は、例えば主に酵素プロセスによる投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などをもたらし得る。したがって、その代謝産物を得るのに十分な期間、化合物を哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって生成された新規かつ自明でない化合物が含まれる。そのような生成物は、典型的には、放射標識（例えば、１４Ｃ若しくは３Ｈ）化合物を調製すること、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で非経口的に、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物、又はヒトに投与すること、代謝が発生するのに十分な時間（典型的には約３０秒～３０時間）を与えること、及び尿、血液、又は他の生物学的試料からその変換産物を単離することによって同定される。これらの生成物は、標識されているため、容易に単離することができる（他のものは、代謝産物中で生存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物構造は、従来の様式で、例えば、ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。概して、代謝産物の分析は、従来の薬物代謝研究と同じ方式で行われる。変換産物は、インビボで別途見出されない限り、それ自体のＨＳＶ抗ウイルス活性を有しない場合でも、化合物の治療的投与のための診断アッセイにおいて有用である。
代理胃腸分泌における化合物の安定性を決定するためのレシピ及び方法は既知である。化合物は、本明細書では、３７℃で１時間インキュベーションする際に、保護基の約５０モルパーセント未満が、代理腸液又は胃液中で脱保護される場合、胃腸管において安定であると定義される。化合物が胃腸管に対して安定であるからというだけで、それらがインビボで加水分解され得ないという意味ではない。プロドラッグは、典型的には、消化器系で安定であるが、消化管腔、肝臓、肺若しくは他の代謝器官、又は全般的に細胞内で、親薬物に実質的に加水分解され得る。本明細書で使用される場合、プロドラッグは、経口送達に対する生物学的障壁を克服した後、親薬物を効率的に遊離させるように化学的に設計された化合物であると理解される。
ＩＶ．医薬製剤
いくつかの実施形態では、本開示は、薬学的有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬製剤を提供する。本明細書では、薬学的有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、及び（Ｉｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又はエステル、並びに薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬製剤も提供される。
本明細書の化合物は、通常の実施に従って選択される従来の担体及び賦形剤と共に製剤化される。錠剤は、賦形剤、滑剤、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達が意図される場合、概して等張となる。全ての製剤は、任意選択的に、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記載されているものなどの賦形剤を含有する。賦形剤としては、アスコルビン酸及び他の酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物を挙げることができる。製剤のｐＨは、約３～約１１の範囲であるが、通常は約７～１０である。
活性成分を単独で投与することが可能であるが、それらを医薬製剤として提示することが好ましい場合がある。獣医学的使用とヒトでの使用との両方のための製剤は、１つ以上の許容可能な担体及び任意選択的に他の治療成分、特に本明細書で考察される追加の治療成分と共に、上記で定義されるように、少なくとも１つの活性成分を含む。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して生理的に無害であるという意味で「許容可能」である必要がある。
製剤は、前述の投与経路に好適なものを含む。製剤は、単位剤形で提示され得、薬学の分野において周知の方法のうちのいずれかによって調製され得る。技法及び製剤は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、製剤は、活性成分を、液体担体若しくは微細に分割された固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
経口投与に好適な製剤は、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ、若しくは錠剤などの別個の単位として、粉末若しくは顆粒として、水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして提示され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとして投与されてもよい。
錠剤は、任意選択的に、１つ以上の副成分と共に圧縮又は成形することによって作製される。圧縮錠剤は、任意選択的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒などの自由流動性形態で活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を、好適な機械で成形することによって作製され得る。錠剤は、任意選択的にコーティング又はスコアリングされてもよく、任意選択的に、そこから活性成分の徐放又は制御放出を提供するように製剤化される。
眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の感染症の場合、製剤は、好ましくは、活性成分を、例えば、０．０７５～２０％ｗ／ｗ（例えば０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど、０．１％ｗ／ｗの増分で０．１％～２０％の範囲の活性成分）、好ましくは０．２～１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５～１０％ｗ／ｗの量で含有する局所軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかで用いられ得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤を有するクリームに製剤化され得る。
必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）などの２つ以上のヒドロキシル基、並びにそれらの混合物を有するアルコールを含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の影響を受けた領域を通して活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体が挙げられる。
エマルジョンの油性相は、既知の成分から既知の様式で構成され得る。相は、単に乳化剤（別様にエマルジョンとして知られる）を含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪若しくは油との混合物、又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。一緒に、安定剤を含むか又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
製剤における使用に好適なエマルジョン及びエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
製剤の好適な油又は脂肪の選択は、所望の審美特性を達成することに基づく。クリームは、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏れを回避するために好適な稠度を有する、べたつかず、染みにならない、洗浄可能な製品であるべきである。直鎖又は分岐鎖、モノ－又は二塩基性アルキルエステル、例えばジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２－エチルヘキシル、又はＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルのブレンドを使用してもよく、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて、単独で使用されても、組み合わせて使用されてもよい。あるいは、白色軟質パラフィン及び／又は液体パラフィン又は他の鉱油などの高融点脂質が使用される。
本明細書の医薬製剤は、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤と、任意選択的に他の治療薬との組み合わせを含む。活性成分を含有する医薬製剤は、意図される投与方法に好適な任意の形態であり得る。例えば、経口使用に使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬質若しくは軟質カプセル、シロップ又はエリキシル剤を調製することができる。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤を含む１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、又はアカシアなどの結合剤；並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされていない場合があるか、又は胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長期間にわたって持続的作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質は、単独で、又はワックスと共に用いられ得る。
経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が、水又はピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油などの油媒体と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提示され得る。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して活性物質を含有する。そのような賦形剤は、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムなどの懸濁剤、並びに天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）などの分散剤又は湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカチエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとの縮合生成物、及びヘキシトール無水物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）を含む。水性懸濁液はまた、エチル又はｎ－プロピルｐ－ヒドロキシ－安息香酸塩などの１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含有し得る。
油懸濁液は、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油などの植物油中、又は液体パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁することによって製剤化され得る。経口懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。上記のような甘味剤、及び香味剤を添加して、口当たりのよい経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存され得る。
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１つ以上の防腐剤と混合して活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記に開示されたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤も存在し得る。
医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、オリーブ油又はピーナッツ油などの植物油、液体パラフィンなどの鉱油、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、アカシアガム及びトラガカントガムなどの天然に存在するガム、ダイズレシチンなどの天然に存在するホスファチド、脂肪酸に由来するエステル又は部分エステル、及びモノオレイン酸ソルビタンなどのヘキシトール無水物、並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が挙げられる。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含有し得る。シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトール、又はスクロースなどの甘味剤と共に製剤化され得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味剤、又は着色剤を含有し得る。
医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液などの滅菌注射用又は静注用調製物の形態であり得る。この懸濁液は、上述された好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用又は静注用調製物はまた、１，３－ブタン－ジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤若しくは溶媒中の滅菌注射用溶液若しくは懸濁液であり得るか、又は凍結乾燥粉末として調製され得る。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として用いられ得る。この目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無溶剤固定油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用され得る。
単一剤形を生成するために担体物質と組み合わされてもよい活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化することになる。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした徐放性製剤は、総組成物の約５～約９５％（重量：重量）まで変化し得る適切かつ簡便な量の担体物質と配合されたおよそ１～１０００ｍｇの活性物質を含み得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を目的とした水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な体積を注入できるようにするためには、溶液１ミリリットル当たり約３～５００μｇの活性成分を含有し得る。
眼への局所投与に好適な製剤はまた、有効成分が好適な担体、特に活性成分の水性溶媒に溶解又は懸濁される点眼薬を含む。活性成分は、好ましくは、０．５～２０％、有利には０．５～１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度でそのような製剤中に存在する。
口内での局所投与に好適な製剤には、風味を付けた基礎原料、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性な基礎原料中に活性成分を含むパステル剤、並びに好適な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが含まれる。
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバター又はサリチル酸塩を含む好適な基剤を有する坐剤として提示され得る。
肺内又は経鼻投与に好適な製剤は、例えば、０．１～５００ミクロンの範囲、例えば０．５、１、３０、３５などの粒径を有し、これは、経鼻通路を通る急速吸入によって、又は肺胞に到達するように口を通る吸入によって投与される。好適な製剤としては、活性成分の水性又は油性溶液が挙げられる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に好適な製剤は、従来の方法に従って調製することができ、以下に記載されるように、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ感染症の治療又は予防においてこれまで使用された化合物などの他の治療剤と共に送達され得る。
別の実施形態は、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ感染症及び関連する可能性のある細気管支炎を治療するのに好適な、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、新規、有効、安全、非刺激性、及び生理学的に適合性である吸入可能な組成物を提供する。好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、又はリン酸塩を含む無機酸塩であり、肺刺激を引き起こす可能性が低い。好ましくは、吸入可能な製剤は、約１～約５μｍの空気動力学的直径の質量中央値（mass median aerodynamic diameter、ＭＭＡＤ）を有する粒子を含むエアロゾル中で気管支内空間に送達される。好ましくは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）の化合物は、噴霧器、加圧式計量用量吸入器（pressurized metered dose inhaler、ｐＭＤＩ）、又は乾燥粉末吸入器（dry powder inhaler、ＤＰＩ）を使用してエアロゾル送達用に製剤化される。
噴霧器の非限定的な例としては、霧化、ジェット、超音波、加圧された振動多孔質プレート、又は適応エアロゾル送達技術を利用するそれらの噴霧器（Ｄｅｎｙｅｒ，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ２０１０，２３ Ｓｕｐｐ １，Ｓ１－Ｓ１０）を含む同等の噴霧器が挙げられる。ジェット噴霧器は、空気圧を利用して液体溶液をエアロゾル液滴に破壊する。超音波噴霧器は、液体を小さなエアロゾル液滴に剪断する圧電結晶によって機能する。加圧噴霧システムは、小さな細孔を通して圧力下で溶液を押し出してエアロゾル液滴を生成する。振動多孔質プレートデバイスは、急速な振動を利用して、液体の流れを適切な液滴サイズに剪断する。
好ましい実施形態では、噴霧用の製剤は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（Ｉｉ）の化合物の製剤を必要とされるＭＭＡＤの粒子にエアロゾル化することができる噴霧器を使用して、主に約１μｍ～約５μｍのＭＭＡＤを有する粒子を含むエアロゾル中で気管支内空間に送達される。最適に治療的に有効であり、上気道及び全身的な副作用を回避するために、エアロゾル化された粒子の大部分は、約５μｍ超のＭＭＡＤを有してはならない。エアロゾルが、５μｍより大きいＭＭＡＤを有する多数の粒子を含有する場合、粒子は上気道に堆積し、下気道の炎症部位及び気管支狭窄の部位に送達される薬物の量を減少させる。エアロゾルのＭＭＡＤが約１μｍよりも小さい場合には、粒子は吸入空気中に懸濁したままとなり、その後呼気の間に吐き出される傾向にある。
本明細書の方法に従って製剤化及び送達される場合、噴霧用のエアロゾル製剤は、治療有効用量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（Ｉｉ）の化合物を、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ感染症を治療するのに十分なＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ感染症の部位に送達する。投与される薬物の量は、治療有効用量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（Ｉｉ）の化合物の送達の効率を反映するように調整されなければならない。好ましい実施形態では、水性エアロゾル製剤と、噴霧、ジェット、加圧、振動多孔質プレート、又は超音波噴霧器との組み合わせは、噴霧器に応じて、投与された用量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（Ｉｉ）の化合物の、少なくとも約２０～約９０％、典型的には約７０％の送達を可能にする。好ましい実施形態では、活性化合物の少なくとも約３０～約５０％が送達される。より好ましくは、約７０～約９０％の活性化合物が送達される。
別の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）の化合物、又は薬学的に許容される塩は、乾燥吸入可能な粉末として送達される。化合物は、乾燥粉末製剤として気管支内に投与されて、乾燥粉末又は計量用量吸入器を使用して、化合物の微粒子を気管支内空間に有効に送達する。ＤＰＩによる送達のために、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（Ｉｉ）の化合物は、粉砕スプレー乾燥、臨界流体加工、又は溶液からの沈殿によって、主に約１μｍ～約５μｍのＭＭＡＤを有する粒子に加工される。約１μｍ～約５μｍのＭＭＡＤで粒径を生成することができる媒体粉砕、ジェット粉砕、及びスプレー乾燥のデバイス及び手順は、当該技術分野において周知である。一実施形態では、賦形剤は、必要なサイズの粒子に加工する前に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（Ｉｉ）の化合物に添加される。別の実施形態では、賦形剤は、例えば、賦形剤としてラクトースを使用することによって、薬物粒子の分散を助けるために必要なサイズの粒子とブレンドされる。
粒径測定は、当該技術分野で周知のデバイスを使用して行われる。例えば、計量用量及び乾燥粉末吸入器内のエアロゾルのための特徴的デバイスとして、米国薬局方第６０１章で具体的に引用されたものなどの多段アンダーソンカスケードインパクタ又は他の好適な方法。
別の好ましい実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（Ｉｉ）の化合物は、乾燥粉末吸入器又は他の乾燥粉末分散デバイスなどのデバイスを使用して、乾燥粉末として送達される。乾燥粉末吸入器及びデバイスの非限定的な例としては、米国特許第５，４５８，１３５号、米国特許第５，７４０，７９４号、米国特許第５７７５３２０号、米国特許第５，７８５，０４９号、米国特許第３，９０６，９５０号、米国特許第４，０１３，０７５号、米国特許第４，０６９，８１９号、米国特許第４，９９５，３８５号、米国特許第５，５２２，３８５号、米国特許第４，６６８，２１８号、米国特許第４，６６７，６６８号、米国特許第４，８０５，８１１号、及び米国特許第５，３８８，５７２号に開示されているものが挙げられる。乾燥粉末吸入器には２つの主要な設計がある。１つの設計は、薬物のためのリザーバがデバイス内に配置され、患者がある用量の薬物を吸入チャンバに追加する計量デバイスである。第２の設計は、各個々の用量が別個の容器内で製造された工場計量デバイスである。両方のシステムは、１μｍ及び約５μｍのＭＭＡＤの小さな粒子への薬物の製剤化に依存し、多くの場合、限定されないが、ラクトースなどのより大きな賦形剤粒子との共製剤化を伴う。薬物粉末を吸入チャンバに入れ（デバイス計測、又は工場計量投与量の破損のいずれかによって）、患者の吸気流は、デバイスから口腔内への粉末を加速させる。粉末経路の非層流特徴により、賦形剤－薬物凝集体が分解し、大きな賦形剤粒子の塊により、それらが喉の後部で圧入する一方、より小さい薬物粒子は、肺の深部に堆積する。好ましい実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるいずれかのタイプの乾燥粉末吸入器を使用して乾燥粉末として送達され、この場合、任意の賦形剤を除く乾燥粉末のＭＭＡＤは、主に１μｍ～約５μｍの範囲である。
別の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（Ｉｉ）の化合物は、計量用量吸入器を使用して乾燥粉末として送達される。計量用量吸入器及びデバイスの非限定的な例としては、米国特許第５，２６１，５３８号、米国特許第５，５４４，６４７号、米国特許第５，６２２，１６３号、米国特許第４，９５５，３７１号、米国特許第３，５６５，０７０号、米国特許第３，３６１３０６号、及び米国特許第６，１１６，２３４号に開示されているものが挙げられる。好ましい実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、計量用量吸入器を使用して乾燥粉末として送達され、この場合、任意の賦形剤を除く乾燥粉末のＭＭＡＤは、約１～５μｍの範囲である。
膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において適切であることが知られているような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体又はスプレー製剤として提示され得る。
非経口投与に好適な製剤には、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、バクテリオスタット、及び溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注入溶液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
製剤は、単位用量又は多用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提示され、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管され得る。即時注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書の上記に列挙したような１日用量又は単位１日サブ用量、又はそれらの適切な画分を含有するものである。
特に上述の成分に加えて、製剤は、当の製剤のタイプに関して当該技術分野において標準的な他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に好適なものは、香味剤を含み得ることを理解されたい。
上記で定義される少なくとも１つの活性成分を、そのための獣医学的担体と共に含む獣医学的組成物が更に提供される。
獣医学的担体は、組成物を投与する目的で有用な物質であり、別様には獣医技術において不活性であるか又は許容可能であり、活性成分と適合性がある、固体、液体、又はガス状の物質であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口又は任意の他の所望の経路によって投与され得る。
本明細書の化合物は、化合物のうちの１つ以上を活性成分として含有する制御放出医薬製剤（「制御放出製剤」）を提供するために使用され、ここで、活性成分の放出は、より少ない頻度の投与を可能にするか、又は所与の活性成分の薬物動態若しくは毒性プロファイルを改善するように、制御及び調節される。
有効な用量の活性成分は、少なくとも治療されている状態の性質、毒性、化合物が予防的に（低用量）又は活動性ウイルス感染症、送達方法、及び医薬製剤に対して使用されているかどうかに依存し、従来の用量漸増研究を使用して臨床医によって決定される。これは、１日当たり約０．０００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、典型的には、１日当たり約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より典型的には、１日当たり約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇ体重、最も典型的には、１日当たり約０．０５～約０．５ｍｇ／ｋｇ体重であると予想され得る。例えば、体重およそ７０ｋｇの成人に対する１日候補用量は、１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～５００ｍｇの範囲であり、単回又は複数回用量の形態を取り得る。
Ｖ．投与経路
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）の化合物のうちの１つ以上（本明細書では活性成分と称される）は、治療される状態に適切な任意の経路によって投与される。好適な経路には、経口、直腸、鼻、肺、局所（頬側及び舌下を含む）、膣及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変化し得ることが理解されよう。
本開示の化合物（本明細書では活性成分とも称される）は、治療される状態に適切な任意の経路によって投与することができる。好適な経路には、経口、直腸、鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、経皮、膣及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変化し得ることが理解されよう。本明細書に開示されるある特定の化合物の利点は、それらが経口的に生物学的に利用可能であり、経口投与され得ることである。
本開示の化合物は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、又は少なくとも約１２ヶ月以上など、所望の期間又は持続時間にわたって、有効な投与計画に従って個体に投与され得る。一変形形態では、化合物は、個体の寿命の期間にわたって毎日又は断続的なスケジュールで投与される。
本開示の化合物の投与量又は投与頻度は、投与医師の判断に基づいて、治療の過程にわたって調整され得る。
化合物は、個体（例えば、ヒト）に有効量で投与され得る。ある特定の実施形態では、化合物は、１日１回投与される。
化合物は、経口又は非経口（例えば、静脈内）投与などの任意の有用な経路及び手段によって投与することができる。化合物の治療有効量は、１日当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、又は例えば１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重、又は例えば１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重、又は例えば１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、又は例えば１日当たり約０．３ｍｇ～約３０ｍｇ、又は例えば１日当たり約３０ｍｇ～約３００ｍｇを含み得る。
本開示の化合物は、本開示の化合物の任意の投与量（例えば、１ｍｇ～１０００ｍｇの化合物）で１つ以上の追加の治療剤と組み合わせることができる。治療有効量は、１用量当たり約１ｍｇ～１用量当たり約１０００ｍｇ、例えば１用量当たり約５０ｍｇ～１用量当たり約５００ｍｇ、又は例えば１用量当たり約１００ｍｇ～１用量当たり約４００ｍｇ、又は例えば１用量当たり約１５０ｍｇ～１用量当たり約３５０ｍｇ、又は例えば１用量当たり約２００ｍｇ～１用量当たり約３００ｍｇを含み得る。本開示の化合物の他の治療有効量は、１用量当たり約１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、又は約５００ｍｇである。本開示の化合物の他の治療有効量は、１用量当たり約１００ｍｇ、又は１用量当たり約１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３５０、４００、４５０、又は約５００ｍｇである。単回投与は、毎時間、毎日、又は毎週投与することができる。例えば、単回投与は、１、２、３、４、６、８、１２、１６時間毎に１回、又は２４時間毎に１回投与することができる。単回投与はまた、１、２、３、４、５、６日毎に１回、又は７日毎に１回投与することもできる。単回投与はまた、１、２、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与することもできる。いくつかの実施形態では、単回投与は、１週間毎に１回投与され得る。単回投与は、毎月１回投与することもできる。
本開示の化合物の他の治療有効量は、１用量当たり約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は約１００ｍｇである。
本開示の化合物の投薬の頻度は、個々の患者の必要性によって決定され、例えば、１日当たり１回、又は１日当たり２回、又はそれ以上であり得る。ウイルス感染症を治療するために必要である限り、化合物の投与は継続する。例えば、化合物は、ウイルスに感染しているヒトに、２０日～１８０日の期間、又は例えば、２０日～９０日の期間、又は例えば、３０日～６０日間の期間にわたって投与することができる。
投与は、患者が、本開示の化合物の１日用量を受ける数日以上の期間、それに続く患者が化合物の１日用量を受けない数日以上の期間を伴って、断続的であり得る。例えば、患者は、ある用量の化合物を１日おきに又は１週間当たり３回受けることができる。更に一例として、患者は、ある用量の化合物を１～１４日間の期間にわたって毎日受け、続いて７～２１日の期間の間、患者はある用量の化合物を受けず、続いてその後の期間（例えば、１～１４日）の間、患者は再び１日用量の化合物を受けることができる。化合物の投与、続いて化合物の非投与の交互の期間は、患者を治療するために臨床的に必要とされるように繰り返され得る。
一実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上（例えば、１、２、３、４つ、１若しくは２つ、又は１～３つ、又は１～４つ）の追加の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物、及び薬学的に許容される賦形剤が提供される。
一実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上（例えば、１、２、３、４つ、１若しくは２つ、１～３つ、又は１～４つ）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１、２、３、４、又はそれより多くの追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、２つの追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、３つの追加の治療剤と組み合わされる。更なる実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、４つの追加の治療剤と組み合わされる。１、２、３、４、又はそれより多くの追加の治療剤は、同じ部類の治療剤から選択される異なる治療剤であってもよく、及び／又は異なる部類の治療剤から選択されてもよい。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物が本明細書に記載の１つ以上の追加の治療剤と組み合わされる場合、組成物の成分は、同時又は連続レジメンとして投与される。連続的に投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、例えば経口投与のための固体剤形として、患者への同時投与のための単位剤形において１つ以上の追加の治療剤と組み合わされる。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上の追加の治療剤と共に投与される。
本開示の化合物の効果を延長するために、多くの場合、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶質又は非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、この溶解速度は、今度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルジョン製剤中に化合物を封入することによっても調製される。
ＶＩ．併用療法
本明細書で提供される式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（Ｉｉ）の化合物及び組成物は、例えば、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、又はＦｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療のための他の活性治療剤と組み合わせても使用される。
Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅの治療のための併用療法
本明細書で提供される化合物及び組成物はまた、他の活性治療剤と組み合わせて使用される。Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症、特に呼吸器合胞体ウイルス感染症及び／又はｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ感染症に対して活性である。ＲＳＶに対するこれらの他の活性治療剤の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４（ＲＳＶ６０４としても知られる）、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１、ＡＬＮ－ＲＳＶ０、ＡＬＸ－０１７１、及びそれらの混合物である。呼吸器合胞体ウイルス感染症に対して活性な他の活性治療剤の他の非限定的な例としては、ＡＫ－０５２９などの呼吸器合胞体ウイルスタンパク質Ｆ阻害剤；ＲＶ－５２１、ＡＬＸ－０１７１、ＪＮＪ－５３７１８６７８、ＢＴＡ－５８５、及びプレサトビル；ルミシタビン及びＡＬＳ－８１１２などのＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；抗Ｇタンパク質ｍＡｂなどの抗ＲＳＶ Ｇタンパク質抗体；ニタゾキサニドなどのウイルス複製阻害剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、他の活性治療剤は、ＭＶＡ－ＢＮ ＲＳＶ、ＲＳＶ－Ｆ、ＭＥＤＩ－８８９７、ＪＮＪ－６４４００１４１、ＤＰＸ－ＲＳＶ、ＳｙｎＧＥＭ、ＧＳＫ－３３８９２４５Ａ、ＧＳＫ－３００３８９－１Ａ、ＲＳＶ－ＭＥＤＩ δＭ２－２ワクチン、ＶＲＣ－ＲＳＶＲＧＰ０８４－００ＶＰ、Ａｄ３５－ＲＳＶ－ＦＡ２、Ａｄ２６－ＲＳＶ－ＦＡ２、及びＲＳＶ融合糖タンパク質サブユニットワクチンを含むがこれらに限定されない、ＲＳＶの治療又は予防のためのワクチンであり得る。
ｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ感染に対して活性な他の活性治療剤の非限定的な例としては、ＤＡＳ－１８１などのシアリダーゼモジュレータ、ＡＬＳ－８１１２などのＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、及びＥＶ－０４６１１３などのｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ感染症の治療のための抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態では、他の活性治療剤は、ｍＲＮＡ－１６５３及びｒＨＭＰＶ－Ｐａワクチンを含むがこれらに限定されないｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ感染症の治療又は予防のためのワクチンであり得る。
Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅの治療のための併用療法
本明細書で提供される化合物及び組成物はまた、他の活性治療剤と組み合わせて使用される。Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症、特にエンテロウイルス感染症に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例は、プレコナリル、ＢＴＡ－７９８（バペンダビル）、並びにＷｕら（米国特許第７，０７８，４０３号）及びＷａｔｓｏｎ（米国特許第７，１６６，６０４号）によって開示される他の化合物などのカプシド結合阻害剤；ＤＡＳ－１８１などの融合シアリダーゼタンパク質；ＶＶＸ－００３及びＡＺＮ－００１などのキャプシドタンパク質ＶＰ１阻害剤；ＣＷ－３３などのウイルスプロテアーゼ阻害剤；ＧＳＫ－４８０及びＧＳＫ－５３３などのホスファチジルイノシトール４キナーゼβ阻害剤；抗ＥＶ７１抗体である。
いくつかの実施形態では、他の活性治療剤は、ＥＶ７１ワクチン、ＴＡＫ－０２１、及びＥＶ－Ｄ６８アデノベクターベースのワクチンを含むがこれらに限定されない、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療又は予防のためのワクチンであり得る。
呼吸器感染のための併用療法
Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ及びＰｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスの感染症の多くは、呼吸器感染症である。したがって、呼吸器症状及び感染症の後遺症を治療するために使用される追加の活性治療薬は、本明細書で提供される化合物と組み合わせて使用され得る。追加の薬剤は、好ましくは経口的に、又は直接吸入によって投与される。例えば、ウイルス呼吸器感染症の治療のために本明細書で提供される化合物と組み合わせた他の好ましい追加の治療剤には、気管支拡張剤及びコルチコステロイドが含まれるが、これらに限定されない。
糖質コルチコイド
１９５０年に喘息療法として最初に導入された糖質コルチコイド（Ｃａｒｒｙｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ，２１，２８２－２８７，１９５０）は、依然としてこの疾患に対して最も強力で一貫して効果的な療法であるが、それらの作用機序はまだ完全には理解されていない（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７５（１ Ｐｔ）１－１３，１９８５）。残念ながら、経口糖質コルチコイド療法は、体幹肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性、白内障形成の加速、骨ミネラル損失、及び心理的効果などの望ましくない副作用と関連しており、それらの全てにより、長期治療剤としての使用が制限される（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，１０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）。全身的な副作用に対する解決策は、ステロイド薬を炎症の部位に直接送達することである。経口ステロイドの重度の悪影響を軽減するために、吸入コルチコステロイド（inhaled corticosteroid、ＩＣＳ）が開発されている。本明細書で提供される化合物と組み合わせて使用され得るコルチコステロイドの非限定的な例は、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジプロプリオン酸ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン－２１－ブチラート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタソール、フロン酸モメタゾン、フルチカゾン、ＡＺＤ－７５９４、シクレソニド；又はそれらの薬学的に許容される塩である。
抗炎症剤
抗炎症カスケード機序を介して作用する他の抗炎症剤もまた、ウイルス呼吸器感染症の治療のために本明細書で提供される化合物と組み合わせて追加の治療剤として有用である。ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ－４、ＰＤＥ－５、若しくはＰＤＥ－７特異的）、転写因子阻害剤（例えば、ＩＫＫ阻害によりＮＦκＢを遮断する）、又はキナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ３８ ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲ若しくはＳｙｋを遮断する）のような「抗炎症シグナル伝達モジュレータ」（この文書ではＡＩＳＴＭと称される）を適用することは、これらの小分子が限定数の一般的な細胞内経路、すなわち抗炎症治療介入にとって重大なポイントであるシグナル伝達経路を標的とするため、炎症を止めるための論理的アプローチであるは、（Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，２００６による総括を参照されたい）。これらの非限定的な追加の治療剤としては、５－（２，４－ジフルオロ－フェノキシ）－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（２－ジメチルアミノ－エチル）－アミド（Ｐ３８ Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ－７９７）、３－シクロプロピルメトキシ－Ｎ－（３，５－ジクロロ－ピリジン－４－イル）－４－ジフルオロメトキシ－ベンズアミド（ＰＤＥ－４阻害剤Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）、４－［２－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）－２－フェニル－エチル］－ピリジン（ＰＤＥ－４阻害剤ＣＤＰ－８４０）、Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－ピリジニル）－４－（ジフルオロメトキシ）－８－［（メチルスルホニル）アミノ］－１－ジベンゾフランカルボキサミド（ＰＤＥ－４阻害剤Ｏｇｌｅｍｉｌａｓｔ）、Ｎ－（３，５－ジクロロ－ピリジン－４－イル）－２－［１－（４－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－オキソ－アセトアミド（ＰＤＥ－４阻害剤ＡＷＤ １２－２８１）、８－メトキシ－２－トリフルオロメチル－キノリン－５－カルボン酸（３，５－ジクロロ－１－オキシ－ピリジン－４－イル）－アミド（ＰＤＥ－４阻害剤Ｓｃｈ ３５１５９１）、４－［５－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メタンスルフィニル－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－ピリジン（Ｐ３８阻害剤ＳＢ－２０３８５０）、４－［４－（４－フルオロ－フェニル）－１－（３－フェニル－プロピル）－５－ピリジン－４－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－ブタ－３－イン－１－オール（Ｐ３８阻害剤ＲＷＪ－６７６５７）、４－シアノ－４－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシ－フェニル）－シクロヘキサンカルボン酸２－ジエチルアミノ－エチルエステル（シロミラスト、ＰＤＥ－４阻害剤の２－ジエチル－エチルエステルプロドラッグ）、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ゲフィニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）、及び４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－Ｎ－［４－メチル－３－（４－ピリジン－３－イル－ピリミジン－２－イルアミノ）－フェニル］－ベンズアミド（イマチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）が挙げられる。
β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤
本明細書で提供される化合物を有する、ホルモテロール、アルブテロール、又はサルメテロールなどの吸入β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤を含む組み合わせもまた、呼吸器ウイルス感染症の治療に有用な好適であるが非限定的な組み合わせである。
ＩＣＳを有するホルモテロール又はサルメテロールなどの吸入β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤の組み合わせもまた、気管支狭窄及び炎症（それぞれＳｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）及びＡｄｖａｉｒ（登録商標））の両方を治療するために使用される。本明細書で提供される化合物と共にこれらのＩＣＳ及びβ２－アドレナリン受容体アゴニストの組み合わせを含む組み合わせもまた、呼吸器ウイルス感染症の治療に有用な好適であるが非限定的な組み合わせである。
β２アドレナリン受容体アゴニストの他の例は、ベドラドリン、ビランテロール、インダカテロール、オロダテロール、ツロブテロール、ホルモテロール、アベジテロール、サルブタモール、アルホルモテロール、レバルブテロール、フェノテロール、及びＴＤ－５４７１である。
抗コリン薬
肺気管支狭窄の治療又は予防の場合、抗コリン薬が役立つ可能性があり、したがって、ウイルス呼吸器感染症の治療のために本明細書で提供される化合物と組み合わせて追加の治療薬として有用である。これらの抗コリン薬としては、ＣＯＰＤ（Chronic Obstructive Pulmonary Disease、慢性閉塞性肺疾患）におけるコリン作動性トーンの制御に対するヒトにおける治療有効性を示している（Ｗｉｔｅｋ，１９９９）ムスカリン受容体のアンタゴニスト（特にＭ３サブタイプのもの）、１－｛４－ヒドロキシ－１－［３，３，３－トリス－（４－フルオロ－フェニル）－プロピオニル］－ピロリジン－２－カルボニル｝－ピロリジン－２－カルボン酸（１－メチル－ピペリジン－４－イルメチル）－アミド、３－［３－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２－フェニル－プロピオニルオキシ］－８－イソプロピル－８－メチル－８－アゾニア－ビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）、１－シクロヘキシル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イルエステル（ソリフェナシン）、２－ヒドロキシメチル－４－メタンスルフィニル－２－フェニル－酪酸１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イルエステル（レバトロパート）、２－｛１－［２－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－５－イル）－エチル］－ピロリジン－３－イル｝－２，２－ジフェニル－アセトアミド（ダリフェナシン）、４－アゼパン－１－イル－２，２－ジフェニル－ブチルアミド（ブゼピド）、７－［３－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２－フェニル－プロピオニルオキシ］－９－エチル－９－メチル－３－オキサ－９－アゾニア－トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（オキシトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）、７－［２－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２，２－ジ－チオフェン－２－イル－アセトキシ］－９，９－ジメチル－３－オキサ－９－アゾニア－トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（チオトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）、ジメチルアミノ酢酸２－（３－ジイソプロピルアミノ－１－フェニル－プロピル）－４－メチル－フェニルエステル（トルテロジン－Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシネート）、３－［４，４－ビス－（４－フルオロ－フェニル）－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］－１－メチル－１－（２－オキソ－２－ピリジン－２－イル－エチル）－ピロリジニウム、１－［１－（３－フルオロ－ベンジル）－ピペリジン－４－イル］－４，４－ビス－（４－フルオロ－フェニル）－イミダゾリジン－２－オン、１－シクロオクチル－３－（３－メトキシ－１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イル）－１－フェニル－プロパ－２－イン－１－オール、３－［２－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２，２－ジ－チオフェン－２－イル－アセトキシ］－１－（３－フェノキシ－プロピル）－１－アゾニア－ビシクロ［２．２．２］オクタン（アクリジニウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）、又は（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－ジ－チオフェン－２－イル－酢酸１－メチル－１－（２－フェノキシ－エチル）－ピペリジン－４－イルエステル、レベフェナシン、臭化グリコピロニウム、臭化ウメクリジニウム、臭化チオトロピウム、臭化アクリジニウム、臭化ベンシクロキジウムが挙げられるが、これらに限定されない。
粘液溶解剤
本明細書で提供される化合物及び本明細書で提供される組成物はまた、呼吸器感染症の感染及び症状の両方を治療するために粘液溶解剤と組み合わされ得る。粘液溶解剤の非限定的な例は、アンブロキソールである。同様に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（Ｉｉ）の化合物は、呼吸器感染症の感染及び症状の両方を治療するために去痰薬と組み合わされてもよい。去痰薬の非限定的な例は、グアイフェネシンである。
噴霧性高張生理食塩水は、肺疾患を有する患者における小気道の即時及び長期クリアランスを改善するために使用される（Ｋｕｚｉｋ，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ２００７，２６６）。したがって、本明細書で提供される化合物はまた、例えば、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が細気管支炎を併発する場合に、噴霧性高張生理食塩水と組み合わされてもよい。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物と高張生理食塩水との組み合わせはまた、上で考察された追加の薬剤のうちのいずれかを含み得る。一実施形態では、約３％の噴霧性高張生理食塩水が使用される。
ＣＯＰＤの治療のための併用療法
本明細書で提供される化合物及び組成物はまた、他の活性治療剤と組み合わせて使用される。ＣＯＰＤの呼吸器悪化の治療の場合、他の活性治療剤は、ＣＯＰＤに対する他の活性剤を含む。これらの他の活性治療剤の非限定的な例としては、ベンラリズマブ、メポリズマブなどの抗ＩＬ５抗体；ＡＺＤ－７９８６（ＩＮＳ－１００７）などのジペプチジルペプチダーゼＩ（dipeptidyl peptidase I、ＤＰＰ１）阻害剤；シプロフロキサシン塩酸塩などのＤＮＡジャイレース阻害剤／トポイソメラーゼＩＶ阻害剤；ＲＰＬ－５５４などのＭＤＲ関連タンパク質４／ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase、ＰＤＥ）３及び４阻害剤；イバカフトール、ＱＢＷ－２５１などのＣＦＴＲ刺激剤；ＲＢｘ－１００１７６０９などのＭＭＰ－９／ＭＭＰ－１２阻害剤；ＰＢＦ－６８０などのアデノシンＡ１受容体アンタゴニスト；ＳＢ－０１０などのＧＡＴＡ３転写因子阻害剤；ＡＳＭ－０２４などのムスカリン受容体モジュレータ／ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＢＩＯ－１１００６などのＭＡＲＣＫＳタンパク質阻害剤；マシチニブなどのキットチロシンキナーゼ／ＰＤＧＦ阻害剤；ロフルミラスト、ＣＨＦ－６００１などのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４阻害剤；ネミラリシブなどのホスホイノシチド－３キナーゼδ阻害剤；ＴＡ－２７０などの５－リポキシゲナーゼ阻害剤；コハク酸バテフェンテロール、ＡＺＤ－８８７、臭化イプラトロピウムなどのムスカリン受容体アンタゴニスト／β２アドレナリン作動性アゴニスト；ＴＲＮ－１５７；エルドステインなどのエラスターゼ阻害剤；ＦＰ－０２５などのメタロプロテアーゼ－１２阻害剤；タデキニグαなどのインターロイキン１８リガンド阻害剤；ＣＫ－２１２７１０７などの骨格筋トロポニン活性化剤；アクマピモド（acumapimod）などのｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤；ＣＮＴＯ－６７８５などのＩＬ－１７受容体修飾因子；ダニリキシンなどのＣＸＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；ＰＯＬ－６０１４などの白血球エラスターゼ阻害剤；ＧＳＫ－２２５６２９４などのエポキシドヒドロラーゼ阻害剤；ＣＨＦ－６３３３などのＨＮＥ阻害剤；アビプタジルなどのＶＩＰアゴニスト；ＲＶ－１７２９などのホスホイノシチド－３キナーゼδ／γ阻害剤；ＡＰＬ－１などの補体Ｃ３阻害剤、及びＡＭ－２１１などのＧタンパク質共役受容体－４４アンタゴニスト。
活性治療剤の他の非限定的な例としては、ブデソニド、脂肪細胞、一酸化窒素、ＰＵＲ－１８００、ＹＬＰ－００１、ＬＴ－４００１、アジスロマイシン、ガムネックス、ＱＢＫＰＮ、ピルビン酸ナトリウム、ＭＵＬ－１８６７、マンニトール、ＭＶ－１３０、ＭＥＤＩ－３５０６、ＢＩ－４４３６５１、ＶＲ－０９６、ＯＰＫ－００１８、ＴＥＶ－４８１０７、ドキソフィリン、ＴＥＶ－４６０１７、ＯｌｉｇｏＧ－ＣＯＰＤ－５／２０、Ｓｔｅｍｐｅｕｃｅｌ（登録商標）、ＺＰ－０５１、リジンアセチルサリチレートが挙げられる。
いくつかの実施形態では、他の活性治療剤は、ＭＶ－１３０及びＧＳＫ－２８３８４９７Ａを含むがこれらに限定されない、ＣＯＰＤに対して活性であるワクチンであり得る。
デングの治療のための併用療法
本明細書で提供される化合物及び組成物はまた、他の活性治療剤と組み合わせて使用される。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症、特にデング感染症に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例は、ＧＢＶ－００６などの宿主細胞因子モジュレータ；フェンレチニドＡＢＸ－２２０、ＢＲＭ－２１１；セルゴシビルなどのα－グルコシダーゼ１阻害剤；モジパファントなどの血小板活性化因子受容体（platelet activating factor receptor、ＰＡＦＲ）アンタゴニスト；ＦＸ－０６などのカドヘリン－５／第Ｉａ因子モジュレータ；ＪＮＪ－８３５９などのＮＳ４Ｂ阻害剤；ＡＢＸ－２０２などのウイルスＲＮＡスプライシングモジュレータ；ＮＳ５ポリメラーゼ阻害剤；ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；及びＴＬＲモジュレータである。
いくつかの実施形態では、他の活性治療剤は、ＴｅｔｒａＶａｘ－ＤＶ、Ｄｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）、ＤＰＩＶ－００１、ＴＡＫ－００３、生弱毒化デングワクチン、四価デング熱ワクチン、四価ＤＮＡワクチン、ｒＤＥＮ２δ３０－７１６９、及びＤＥＮＶ－１ ＰＩＶを含むがこれらに限定されない、デングの治療又は予防のためのワクチンであり得る。
エボラの治療のための併用療法
本明細書で提供される化合物及び組成物はまた、他の活性治療剤と組み合わせて使用される。Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症、特にマールブルグウイルス、エボラウイルス、及びクウェバウイルス感染症に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１、アミオダロン、ドロネダロン、ベラパミル、エボラ回復期血漿（Ebola Convalescent Plasma、ＥＣＰ）、ＴＫＭ－１００２０１、ＢＣＸ４４３０（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３，４－ジオール）、ＴＫＭ－エボラ、Ｔ－７０５一リン酸塩、Ｔ－７０５二リン酸塩、Ｔ－７０５三リン酸塩、ＦＧＩ－１０６（１－Ｎ，７－Ｎ－ビス［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３，９－ジメチルキノリノ［８，７－ｈ］キノロン－１，７－ジアミン）、ｒＮＡＰｃ２、ＯＳ－２９６６、ブリンシドフォビル、レムデシビル；ガリデシビル、ファビピラビル（Ｔ－７０５又はアビガンとしても知られる）、ＪＫ－０５などのＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；ＧＭＶ－００６などの宿主細胞因子モジュレータ；ＦＸ－０６などのカドヘリン－５／第Ｉａ因子モジュレータ；並びにＲＥＧＮ－３４７０－３４７１－３４７９及びＺＭａｐｐなどのエボラの治療のための抗体である。
エボラに対して活性な他の非限定的な活性治療剤には、α－グルコシダーゼ１阻害剤、カテプシンＢ阻害剤、ＣＤ２９アンタゴニスト、樹状ＩＣＡＭ－３結合ノンインテグリン１阻害剤、エストロゲン受容体アンタゴニスト、第ＶＩＩ因子アンタゴニストＨＬＡクラスＩＩ抗原モジュレータ、宿主細胞因子モジュレータ、インターフェロンαリガンド、中性αグルコシダーゼＡＢ阻害剤、ニーマン－ピックＣ１タンパク質阻害剤、核タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ共因子ＶＰ３５阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、組織因子阻害剤、ＴＬＲ－３アゴニスト、ウイルスエンベロープ糖タンパク質阻害剤、及びエボラウイルス侵入阻害剤（ＮＰＣ１阻害剤）が含まれる。
いくつかの実施形態では、他の活性治療剤は、エボラの治療又は予防のためのワクチンであり得、ＶＲＣ－ＥＢＯＡＤＣ０７６－００－ＶＰ、アデノウイルス系エボラワクチン、ｒＶＳＶ－ＥＢＯＶ、ｒＶＳＶＮ４ＣＴ１－ＥＢＯＶＧＰ、ＭＶＡ－ＢＮ Ｆｉｌｏ＋Ａｄ２６－ＺＥＢＯＶレジメン、ＩＮＯ－４２１２、ＶＲＣ－ＥＢＯＤＮＡ０２３－００－ＶＰ、ＶＲＣ－ＥＢＯＡＤＣ０６９－００－ＶＰ、ＧａｍＥｖａｃ－ｃｏｍｂｉワクチン、ＳＲＣ ＶＢベクター、ＨＰＩＶ３／ＥｂｏＧＰワクチン、ＭＶＡ－ＥＢＯＺ、エボラ組換え糖タンパク質ワクチン、Ｖａｘａｒｔアデノウイルスベクター５系エボラワクチン、ＦｉｌｏＶａｘワクチン、ＧＯＶＸ－Ｅ３０１、及びＧＯＶＸ－Ｅ３０２が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される化合物及び組成物はまた、特定のＲＮＡ配列と塩基対二重鎖を形成することによって翻訳プロセスを干渉するように設計された合成アンチセンスオリゴヌクレオチド類似体である、ホスホルアミデートモルホリノオリゴマー（phosphoramidate morpholino oligomer、ＰＭＯ）と組み合わせて使用され得る。ＰＭＯの例としては、ＡＶＩ－７２８７、ＡＶＩ－７２８８、ＡＶＩ－７５３７、ＡＶＩ－７５３９、ＡＶＩ－６００２及びＡＶＩ－６００３が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される化合物及び組成物はまた、非経口流体（デキストロース生理食塩水及び乳酸リンゲル液を含む）並びに栄養、抗生物質（メトロニダゾール及びセファロスポリン抗生物質、例えば、セフトリアキソン及びセフロキシムを含む）並びに／又は抗真菌予防、解熱及び鎮痛薬、制吐薬（メトクロプラミドなど）及び／又は下痢止め薬、ビタミン及びミネラルサプリメント（ビタミンＫ及び硫酸亜鉛を含む）、抗炎症剤（イブプロフェンなど）、鎮痛薬、並びに患者集団における他の一般的な疾患のための薬物療法（アルテメテル及びアルテスナート－ルメファントリン併用療法を含む）、例えば、抗マラリア薬、腸チフス（シプロフロキサシンなどのキノロン抗生物質、アジスロマイシンなどのマクロリド抗生物質、セフトリアキソンなどのセファロスポリン抗生物質、若しくはアンピシリンなどのアミノペニシリンを含む）、あるいは細菌性赤痢を含む、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を有する患者に提供される一般的なケアとの併用が意図される。
ＶＩＩ．ウイルス感染症を治療する方法
本開示は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（Ｉｉ）の化合物を使用して、呼吸器合胞体ウイルス（respiratory syncytial virus、ＲＳＶ）、エボラ、ジカ、ウエストナイル、デング、及びＨＣＶなどの様々な疾患を治療するための方法を提供する。
Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に投与することを含む、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を治療するための方法を提供する。Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルスには、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）が含まれるが、これに限定されない。
Ｐｎｕｅｍｏｖｉｒｉｄａｅ
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行う方法を提供し、この方法は、治療有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む。Ｐｎｕｅｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルスには、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）及びヒトｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、ヒトｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、ヒトｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うことに使用するための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、ヒトｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ感染症である。
ある特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を、呼吸器合胞体ウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に投与することを含む、ＲＳＶ感染症を治療するための方法を提供する。典型的には、個体は慢性呼吸器合胞体ウイルス感染症に罹患しているが、ＲＳＶに急性感染した人々を治療することは、本開示の範囲内である。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を個体（例えば、ヒト）に投与することを含む、ＲＳＶ複製を阻害する方法が提供される。
ある特定の実施形態では、本開示は、ＲＳＶ感染症と関連するウイルス負荷を低減するための方法を提供し、この方法は、ＲＳＶに感染した個体（例えば、ヒト）に治療有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、治療有効量は、個体におけるＲＳＶウイルス負荷を低減するのに十分である。
本明細書でより十分に説明されるように、本開示の化合物は、１つ以上の追加の治療剤を、ＲＳＶに感染した個体（例えば、ヒト）に投与することができる。追加の治療剤は、本開示の化合物と同時に、又は本開示の化合物の投与前若しくは投与後に、感染した個体（例えば、ヒトに）に投与することができる。
ある特定の実施形態では、ＲＳＶ感染症の治療又は予防に使用するための本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。ある特定の実施形態では、ＲＳＶ感染症を治療又は予防するための医薬品の製造のために、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本明細書でより十分に説明されるように、本開示の化合物は、１つ以上の追加の治療剤を、ＲＳＶに感染した個体（例えば、ヒト）に投与することができる。更に、ある特定の実施形態では、ＲＳＶを治療又は予防するために使用される場合、本開示の化合物は、ＲＳＶ併用薬、ＲＳＶワクチン、ＲＳＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ｔｏｌｌ様受容体（toll-like receptor、ＴＬＲ）モジュレータ、インターフェロンα受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、呼吸器合胞体表面抗原阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＲＳＶウイルス侵入阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡ、短干渉ＲＮＡ（short interfering RNA、ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼモジュレータ、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、ＲＳＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合閉環状ＤＮＡ（covalently closed circular DNA、ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＲＳＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、ヌクレオタンパク質モジュレータ、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激因子、ＮＯＤ２刺激因子、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（phosphatidylinositol 3-kinase、ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドレアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ－２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ、ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンα－１アゴニスト、ブルトン型チロシンキナーゼ（bruton's tyrosine kinase、ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＲＳＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、及び他のＲＳＶ薬物からなる群から選択される、１つ以上（例えば、１、２、３、４つ以上）の追加の治療剤と共に投与され得る。
Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行う方法を提供し、この方法は、治療有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む。Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、ヘルパンギーナ、無菌髄膜炎、風邪様症候群（ヒトライノウイルス感染症）、非麻痺性ポリオ様症候群、流行性胸膜痛（一般的には流行中に発生する急性、発熱性、感染性疾患）、手足口病、小児及び成人膵炎、並びに重篤な心筋炎を含む、混成群の感染症を引き起こすエンテロウイルスである。いくつかの実施形態では、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトにおけるＰｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うことに使用するための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である。
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行う方法を提供し、この方法は、治療有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む。代表的なＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスには、デング、黄熱、ウエストナイル、ジカ、日本脳炎ウイルス、及びＣ型肝炎（Hepatitis C、ＨＣＶ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、デングウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、黄熱ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染ウエストナイルナイルウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、ジカウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、日本脳炎ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトにおけるＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、デングウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、黄熱ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、ウエストナイルウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、ジカウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うことに使用するための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、デングウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、黄熱ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、ウエストナイルウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、ジカウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症である。
Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行う方法を提供し、この方法は、治療有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む。代表的なＦｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルスには、エボラ及びマールブルグが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、エボラウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトにおけるＦｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、エボラウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うことに使用するための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、エボラウイルス感染症である。
ＶＩＩＩ．ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防の方法
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（Ｉｉ）の化合物はまた、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを行うことに使用することもできる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを行うための方法を提供し、この方法は、治療有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含み、呼吸器状態は、慢性閉塞性肺疾患である。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓの投与によって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを行うための方法を提供し、この方法は、治療有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含み、呼吸器状態は、喘息である。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、又はｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法を提供し、呼吸器状態は、慢性閉塞性肺疾患である。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓの投与によって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法を提供し、呼吸器状態は、喘息である。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、又はｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトにおけるウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防のための医薬品の製造のための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供し、呼吸器状態は、慢性閉塞性肺疾患である。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓの投与によって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトにおけるウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防のための医薬品の製造のための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供し、呼吸器状態は、喘息である。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、又はｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを行うことに使用するための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、呼吸器状態は、慢性閉塞性肺疾患である。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓの投与によって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを行うことに使用するための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、呼吸器状態は、喘息である。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、又はｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓによって引き起こされる。
略語。ある特定の略語及び頭字語は、実験の詳細を説明する際に使用される。これらのほとんどは当業者によって理解されるが、表２は、これらの略語及び頭字語の多くのリストを含む。
Figure 0007461489000110
化合物は、調製ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ１０ｕＣ１８１１０ÅＡＸＩＡ２５０×２１．２ｍｍカラム、０．１％ ＴＦＡを含む３０から７０％のアセトニトリル／水勾配）に供することができる。いくつかの化合物は、この分取ＨＰＬＣプロセス後にＴＦＡ塩として得られる。
Ａ．中間体
中間体１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニトリル
Figure 0007461489000111
生成物は、国際公開第２０１５／０６９９３９号に従って調製することができる。例えば、国際公開第２０１５／０６９９３９号の４３～５４ページは、国際公開第２０１５／０６９９３９号において化合物１として同定された化合物を調製するためのプロセスを提供する。
中間体２．ｔｅｒｔ－ブチル（７－（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－シアノ－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）カルバメート
Figure 0007461489000112
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の国際公開第２０１５／０６９９３９号（２１．７９ｇ、３９．９３ｍｍｏｌ）からの化合物１４ｊを氷浴中で冷却した。ＴＨＦ（５０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦ １．０Ｍを一度に添加した。混合物を周囲温度に戻し、約３０分間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳによって決定した。反応混合物を水でクエンチし、有機物を減圧下で除去した。粗製物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィ３３０ｇカラム、ヘキサン中３０～１００％のＥｔＯＡｃによって精製して、生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３１．７４［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
中間体３．（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリル
Figure 0007461489000113
生成物は、国際公開第２０１５／０６９９３９号に従って調製することができる。例えば、国際公開第２０１５／０６９９３９号の１２７～１３８ページは、国際公開第２０１５／０６９９３９号において化合物１４ｋとして同定された化合物を調製するためのプロセスを提供する。
中間体４．（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリル
Figure 0007461489000114
中間体３（８．４１ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした。ＴＨＦ（２８．３１ｍＬ、２８．３１ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦ １．０Ｍを周囲温度で一度に添加した。周囲温度で１０分間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳによって決定した。反応混合物を水でクエンチし、有機物を減圧下で除去した。粗製物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィ１２０ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中０～１０％のＣＨ３ＯＨによって精製して、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝０．７６分、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．１４［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：１．８ｍＬ／分で、０分～２．４分２～１００％ ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ ＡＣＮ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８７－７．８０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
中間体５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボニトリル
Figure 0007461489000115
中間体１（２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、この溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１ｇ、７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．２６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、有機溶媒を蒸発させ、残渣を、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４０６．３６［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．４５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
中間体６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
Figure 0007461489000116
中間体５（１．８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、この溶液に、イソ酪酸無水物（１．５４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１７９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、反応物をＭｅＯＨでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５４６．１６［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．９２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、０．１％ ＴＦＡを有するアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
中間体７．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
Figure 0007461489000117
中間体６を（３．２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのプラスチックボトル中の２５ｍＬのＴＨＦに溶解し、この溶液に、ＨＦ－ピリジン（１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、反応物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），５．８４－５．７４（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２８－１．１７（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４３２．２４［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．４７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
中間体８．シクロペンチルＬ－アラニネートＨＣｌ塩
Figure 0007461489000118
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（３．９５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（１．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ塩（ＥＤＣＩ）（３．５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、３．２ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して中間体を得、これを１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、この溶液にジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残渣を高真空で乾燥させて、粗生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７５－８．４２（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｔｔ，Ｊ＝５．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．５８（ｍ，８Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体９．シクロプロピルＬ－アラニネートＨＣｌ塩
Figure 0007461489000119
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（５．８６ｇ、３１ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（１．５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ塩（ＥＤＣＩ）（５．２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、４．７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して中間体を得、これを１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、この溶液にジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残渣を高真空で乾燥させて、粗生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６８（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔｔ，Ｊ＝６．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１Ｈ），０．８６－０．６９（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体１０．ホルムアセタール１及び２：１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン及び１－（ジメトキシメチル）－４－メチルピペラジン
Figure 0007461489000120
Ｎ－メチルピペラジン（１．５ｍＬ、１５．９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ－ジメチルアセタール（１ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管内で１００℃で３日間加熱し、６０℃で高真空下で濃縮して、過剰なＮ－メチルピペラジンを除去した後、次の反応で使用した。次の反応の生成物組成物に基づいて、生成物は、約１：２の比を有するホルムアセタール１及びホルムアセタール２の混合物であった。
中間体１１．（Ｓ）－シクロヘキシル２－アミノプロパノエート塩酸塩
Figure 0007461489000121
Ｌ－アラニン（５ｇ、５６．１２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサノール（５６ｇ、５６１ｍｍｏｌ）の混合物にＴＭＳＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を約７０℃で約１５時間撹拌し、約８０℃で真空中で濃縮し、トルエンで共蒸発させ、ヘキサンに溶解し、約室温で撹拌し、その間に固体を沈殿させた。固体を濾過によって収集し、濾過ケーキをヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで数回洗浄し、高真空下で約１５時間乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７６（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｔｔ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，５Ｈ），１．５７－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄｄｄｄｄ，Ｊ＝２０．３，１２．８，９．９，６．４，３．１Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１２．（Ｓ）－２－エチルブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007461489000122
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタン酸（１．０９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、２－エチル－１－ブタノール（２．８８ｍＬ、２３．５６ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（８７８ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８６３ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で一晩撹拌した。濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。シリカゲルクロマトグラフィ０～４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８４（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．２２（ｍ，１７Ｈ），０．９１－０．８０（ｍ，１２Ｈ）。
中間体１３．（Ｓ）－２－エチルブチル２－アミノ－４－メチルペンタノエート塩酸塩
Figure 0007461489000123
（Ｓ）－２－エチルブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタノエートをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に、４Ｎ ＨＣｌをジオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に溶かした。周囲温度で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、ヘキサンで共蒸発させた。高真空下に１時間置き、生成物を精製することなく次のステップにそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｍ，１２Ｈ）。
中間体１４．２－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000124
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＢｏｃ－Ｌ－アラニン（１．２６ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、２－ベンジルオキシ－２－メチルプロパノール（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１．１２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（２．０４ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｂｏｃ－Ｌ－アラニンプロピルエステルを得、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（５．５ｍＬ、２２．１９ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮して、ＡＣＮ（１０ｍＬ）に再溶解し、一晩凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８２（ｓ，３Ｈ），７．４２－７．０７（ｍ，５Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５１．９７［遊離塩基Ｍ＋Ｈ］，ｔＲ＝０．８５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000125
２－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロピルＬ－アラニネートＨＣｌ塩（８３２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルホスホロジクロリダート（０．４３ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を－７８℃で一度に添加し、トリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を－７８℃で５分かけて滴加した。得られた混合物を、ドライアイス浴の除去後に３０分間撹拌し、－７８℃まで冷却し、ｐ－ニトロフェノール（４０２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を－７８℃で５分かけて添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴の除去後に５０分間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、ブラインで濃縮し、真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２３－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．１４（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１０，－３．１８。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２８．７８（Ｍ＋Ｈ），ｔＲ＝１．７０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
中間体１５．シクロブチルメチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000126
Ｌ－アラニンシクロブチルメチルエステル－ＨＣｌ（１．２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中に懸濁し、－７８℃まで冷却し、ジクロロリン酸フェニル（１．０７ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を素早く添加した。トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３２ｍｍｏｌ）を－７８℃で６０分かけて添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、４－ニトロフェノール（９９６ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を６０分かけて添加した。次いで、混合物を室温で３時間撹拌し、濾過し、濾液を３分の１容量に濃縮し、再び濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０～３５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２８－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．２３－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１．５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０６，－３．１１。
中間体１６．２－エチルブチル（（ベンジルオキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000127
４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（２．００ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１８ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２３ｍＬ）中の２－エチルブチルＬ－アラニネート塩酸塩（１．０９１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液にアルゴン雰囲気下、０℃で順次添加した。１時間後、次いでベンジルアルコール（０．８１０ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０９ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで得られた混合物を室温まで温めた。１時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ ８．３０－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，７Ｈ），５．１８－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．０８－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５５－１．１８（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ ２．３２（ｓ），２．２８（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４６３．００［Ｍ－１］，ｔＲ＝１．５６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。
中間体１７．２－エチルブチル（（Ｓ）－（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）（ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000128
国際公開第２０１６／０６９８２５号に記載されているように調製した。
中間体１８．イソプロピル（（Ｓ）－（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000129
Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，１８１２－１８２５に記載されているように調製した。
中間体１９．エチル（（Ｓ）－（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000130
米国特許出願公開第２０１２／０００９１４７（Ａ１）号に記載されているように調製した。
中間体２０．シクロプロピルメチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000131
Ｌ－アラニンシクロプロピルメチルエステル－ＨＣｌ（１．０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に懸濁し、－７８℃まで冷却し、ジクロロリン酸フェニル（０．８３ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を素早く添加した。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．１３ｍｍｏｌ）を、－７８℃で３０分かけて添加し、３０分撹拌した。４－ニトロフェノール（７７４ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を、－７８℃で一度に添加した。次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．７７ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。次いで、混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．１４（ｍ，３Ｈ），４．２５－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．８０（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１．５Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１．５Ｈ），１．２６－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．６６－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．１５（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０７，－３．１１。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２０．９７。
中間体２１．２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチルピバレート
Figure 0007461489000132
２－アミノエチルピバレート塩酸塩。塩化ピバロイル（３．８２ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（４．８ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５．４ｍＬ、３１．０ｍｍｏＬ）の溶液に室温で添加した。４時間後、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗無色油をジオキサン（４Ｍ、５０ｍＬ）中の塩酸の溶液中に取り、室温で撹拌し、白色の固体を溶液からゆっくりと沈殿させた。３時間後、固体を真空濾過によって収集して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．３２－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0007461489000133
２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチルピバレート。ジクロロメタン（２３ｍＬ）中の２－アミノエチルピバレート塩酸塩（０．８６１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（０．７０５ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（６６０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３１（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．４８（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２２．９５［Ｍ＋１］。
中間体２２．（２Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000134
（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル２－アミノプロパノエート塩酸塩。Ｌ－アラニン（５００ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（５ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１５時間撹拌し、真空中で濃縮し、得られた固体をヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過し、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで数回洗浄し、高真空下で１５時間乾燥させて生成物を得、これを特徴付けすることなく次の反応で使用した。
Figure 0007461489000135
（２Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル２－アミノプロパノエート塩酸塩（１．３３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、－７８℃まで冷却し、ジクロロリン酸フェニル（１．１３７ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）を素早く添加した。トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加し、得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（８８２ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、水で２回及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．０６（ｍ，７Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６４ ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０９，－３．１３。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２３．（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000136
（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｂｏｃ－Ｌ－アラニン（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を２時間撹拌した。更なるアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２４０ｕＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を５％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）で抽出した。クエン酸抽出物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。クエン酸部分を１ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性化してｐＨ９を得、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．２４（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000137
（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（５４５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌと混合し、１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して発泡体を得、次いでこれを２０ｍＬの無水ＤＣＭと混合し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。ジクロロリン酸フェニル（２９８ｕＬ、２ｍｍｏｌ）を反応物に一度に添加した。反応物を１５分間撹拌した。トリエチルアミン（８３７ｕＬ、６ｍｍｏｌ）を反応物に滴加した。反応物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（２７９μＬ，２ｍｍｏｌ）を反応物に滴加し、次いで３０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２８－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．１３（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１６，－３．２１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４５０．３［Ｍ＋１］；４４８．１［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．１５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。
中間体２４．（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000138
（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｂｏｃ－Ｌ－アラニン（５．２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン（２．７４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（４．６７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を２時間撹拌した。更なるＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（４６７ｕＬ、３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を２時間撹拌した。更なるＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（４６７ｕＬ、３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を１６時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。固体を濾別し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）で抽出した。クエン酸抽出物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。クエン酸部分を１ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性化してｐＨ９を得、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．２８－５．１８（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000139
（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（３．９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌと混合し、３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して発泡体を得、次いでこれを３０ｍＬの無水ＤＣＭと混合し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。ジクロロリン酸フェニル（２．３４ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）を反応物に一度に添加した。反応物を１５分間撹拌した。トリエチルアミン（４．４ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）と混合し、反応物に滴加した。反応物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３ｍＬ）と混合し、反応物に滴加した。反応物を１５分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１．８ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を２時間撹拌した。
反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２９－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１３（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１２，－３．１４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４５０．３［Ｍ＋１］；４４８．１［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．２４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。
中間体２５．（２Ｓ）－シクロヘキシル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000140
中間体１１（３．４ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４５ｍＬ）に溶解し、－７８℃まで冷却し、ジクロロリン酸フェニル（２．４５ｍＬ、１６．３７ｍｍｏｌ）を素早く添加した。トリエチルアミン（４．５４ｍＬ、３２．７４ｍｍｏｌ）を－７８℃で６０分かけて添加し、次いで４－ニトロフェノール（２２７７ｍｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（２．２７ｍＬ、１６．３７ｍｍｏｌ）を－７８℃で６０分かけて添加した。得られた混合物を、－７８℃で２時間、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、水で２回及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．０９（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．１８（ｍ，７Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－２．９４，－３．００。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２６．ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ）－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007461489000141
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｌ－アラニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート。アセトニトリル（１５ｍＬ）中の（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニン（１．２６ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５．６８ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１．０５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１．０３ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｃｂｚ－Ｌ－アラニンピペリジルエステルを得、これをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭素上の２０％水酸化パラジウム（４００ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＨ２ガス下で２時間撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を高真空下で乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．９５（ｔｔ，Ｊ＝７．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．４，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｄｄｑ，Ｊ＝１２．７，８．７，４．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000142
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ）－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｌ－アラニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、－７８℃まで冷却し、ジクロロリン酸フェニル（０．４９ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を素早く添加した。トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加し、４－ニトロフェノール（４６０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、トリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加した。得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水で２回及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２３（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０７，－３．１３。ＭＳ ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２７．トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000143
トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシルＬ－アラニネート。生成物を、中間体２６について記載されたものと同様の様式で、Ｃｂｚ－１－アラニン（９００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びトランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（１．０２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）から調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000144
トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。生成物（８４０ｍｇ）を、中間体２５について記載されたものと同様の様式で、トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシルＬ－アラニネート（９７４ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）からの異性体混合物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２７－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．２７（ｍ，８Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－７３．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０８，－３．１２。ＭＳ ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］。
生成物をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ２０×２５０ｍｍカラム、３０％イソプロパノール）によって分離して、中間体２８及び中間体２９を得た。
Figure 0007461489000145
中間体２８．トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（Ｒ）－（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体２７の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｔｔ，Ｊ＝１０．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，５Ｈ），１．５２－１．２１（ｍ，７Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－７３．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０７。
中間体２９．トランス４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（Ｓ）－（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体２７の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．８，８．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．５１－１．１９（ｍ，７Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－７３．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０８。
中間体３０．１－メチルピペリジン－４－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000146
１－メチルピペリジン－４－イルＬ－アラニネート。アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ－Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン（１．０４７ｇ、４．６８８ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピペリジン（４５０ｍｇ、３．９０７ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（７８８ｍｇ、５．０７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（７１６ｍｇ、５．８６１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０～１０％）によって精製して、Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン４－ピペリジルエステルを得、これをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２（３００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物をＨ２ガス下、室温で２時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮し、ＤＣＭで数回共蒸発させ、高真空下で一晩乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，７．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，５Ｈ），２．１４－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．９，８．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝１８７．０９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．１２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000147
１－メチルピペリジン－４－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－メチルピペリジン－４－イルＬ－アラニネート（３６０ｍｇ、１．７０６ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルホスホロジクロリダート（０．２５５ｍＬ、１．７０６ｍｍｏｌ）を－７８℃で一度に添加し、次いでＤＣＭ（２．７６ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７０６ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴の除去後に３０分間撹拌し、次いで－７８℃まで再冷却した。ｐ－ニトロフェノール（０．２３７ｇ、１．７０６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（０．２３７ｍＬ、１．７０６ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴の除去後に３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２８－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．１９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０４，－３．０７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４６４．３２［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．７４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
中間体３１．（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000148
（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｃｂｚ－Ｌ－Ａｌａ（４４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣＩ（４２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１５分間撹拌した。テトラヒドロピラン－４－メタノール（２７９ｕＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＭＡＰ（２６９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を１６時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び最後にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．６８－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｍ，４Ｈ）。
Figure 0007461489000149
（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（５３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解した。１０％ Ｐｄ／Ｃ Ｄｅｇｕｓｓａタイプを添加し、反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を精製することなく使用した。
ジクロロリン酸フェニル（２９４ｕＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。上記のＴＨＦ溶液を反応物に滴加し、次いで１０分間撹拌した。トリエチルアミン（３００ｕＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで３０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（２０７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３００ｕＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．２３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８－１．２９（ｍ，４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１３（ｓ），－３．１６（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６４．９［Ｍ＋１］；４６３．１［Ｍ－１］。
中間体３２．トランス－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル（（Ｓ）－（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000150
トランス－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシルＬ－アラニネート。生成物（８４５ｍｇ）を、中間体２６について記載されたものと同様の様式で、Ｃｂｚ－１－アラニン（９６０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びトランス－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキサノール（１．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．６５（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．１９－０．９４（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000151
トランス－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。生成物（５２０ｍｇ）を、中間体２５について記載されたものと同様の様式で、トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシルＬ－アラニネート（４２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）からの異性体混合物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２７－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１５－０．９２（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－２．９８，－３．０４。ＭＳ ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］。
中間体３３．（（１ｒ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000152
（（１ｓ，４ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール。無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（３ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．８７１ｇ、２２．９４ｍｍｏｌ）を３０分で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で３時間冷却した。０℃まで冷却し、水（０．８ｍＬ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）、続いて水（２．４ｍＬ）でクエンチした。分離した固体を濾過し、濾液を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルを濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。得られた残渣を高真空で１時間乾燥させ、その後の反応でそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－１．７７（ｍ，５Ｈ），１．６２－１．１８（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－７４．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
Figure 0007461489000153
（（１ｒ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。生成物（１．４８ｇ）を、中間体１２について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．００（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．７４－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１２－０．９３（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－７４．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
Figure 0007461489000154
（Ｓ）－１－オキソ－１－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）プロパン－２－アミニウムクロリド。生成物（１．１８４ｇ）を、中間体１３について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５（ｓ，３Ｈ），４．１７－３．８８（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．２，８．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．５，１３．４，３．４Ｈｚ，４Ｈ），１．６３（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－０．９３（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７２．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
Figure 0007461489000155
（（１ｒ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。生成物（１．４ｇ）を、中間体３５について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．２０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．０６（ｍ，５Ｈ），０．９８（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５３１．０２［Ｍ＋１］。
中間体３４．エチル（（Ｓ）－（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000156
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＬ－アラニンエチルエステル－ＨＣｌ（６３１ｍｇ、２．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルホスホロジクロリダート（０．３６８ｍＬ、２．４６５ｍｍｏｌ）を－７８℃で一度に添加し、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を－７８℃で５分かけて滴加した。得られた混合物を、ドライアイス浴の除去後に３０分間撹拌し、次いで－７８℃まで冷却した。ペンタフルオロフェノール（４５４ｍｇ、２．４６５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４６５ｍｍｏｌ）を－７８℃で５分かけて添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴の除去後に１時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、ブラインで濃縮し、真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製してジアステレオマー混合物を得、これにジイソプロピルエーテル（４ｍＬ）を添加した。懸濁液を音波処理し、濾過した。濾過ケーキの１Ｈ ＮＭＲは、それが３：１比の混合物であることを示した。ジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）を濾過ケーキに添加し、懸濁液を７０℃で透明な溶液になるまで加熱した。加熱浴を除去すると、針状結晶が形成し始め、１０分後に混合物を濾過し、濾過ケーキを高真空下で３０分間乾燥させて、Ｓｐ異性体を得た。
ジアステレオマー混合物：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．２９－４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｓｐ異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．５０－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２１（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－３．９８（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－０．５１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－１５５．４８－－１５５．７６（ｍ），－１６２．７３（ｔｄ，Ｊ＝２１．３，３．７Ｈｚ），－１６５．０２－－１６５．８４（ｍ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４０．５（Ｍ－エチル＋Ｈ），ｔＲ＝１．５７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
中間体３５．（２Ｓ）－２－エチルブチル２－シクロヘキシル－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）アセテート
Figure 0007461489000157
（Ｓ）－２－エチルブチル２－アミノ－２－シクロヘキシルアセテート塩酸塩。Ｌ－シクロヘキシルグリシン（０．９０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を２－エチル－１－ブタノール（２０ｍＬ）に溶かし、クロロチメチルシラン（１．３１ｍＬ、１０．３０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。予熱した６０℃の油浴に１６時間入れた。濃縮し、６０℃の回転蒸発器浴中で５回トルエンで共蒸発させた。高真空下で一晩置いて、生成物を得た。この物質を次のステップにそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｓ，３Ｈ），４．１７－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．４０（ｍ，５Ｈ），１．４１－０．８８（ｍ，１１Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000158
（２Ｓ）－２－エチルブチル２－シクロヘキシル－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）アセテート。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－エチルブチル２－アミノ－２－シクロヘキシルアセテート塩酸塩（１．５０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（０．８０３ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．５６ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（７１３ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、固体を濾別した。粗製物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、続いて水中２０～１００％ ＡＣＮの、改質剤を含まない逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．６１－６．５２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）３．７５－３．５３（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．３１（ｍ，７Ｈ），１．２５（ｍ，６Ｈ），１．１６－０．６７（ｍ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１．４８分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５１９．０３［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：１．８ｍＬ／分で、０分～２．４分２～１００％ ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ ＡＣＮ。
中間体３６．（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート
Figure 0007461489000159
（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アラニネート。生成物（３．８ｇ）を、中間体１２について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，５Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６８．５２（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）。
Figure 0007461489000160
（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチルアラニネート二塩酸塩。生成物（３．５２ｇ）を、中間体１３について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６７（ｓ，３Ｈ），４．４４－３．７５（ｍ，５Ｈ），３．４９－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．００－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６３．３０（ｄ，Ｊ＝４４３．２Ｈｚ）。
Figure 0007461489000161
（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート。生成物（４．２５ｇ）を、中間体３５について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．８，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．５，１．６Ｈｚ，３Ｈ），６．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｑｄ，Ｊ＝１０．３，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．０８（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．２６，－１．４９。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６８．４５（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，２．４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５４６．２７［Ｍ＋１］；］；ｔＲ＝１．１２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
中間体３７．（１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000162
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニル）オキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート。アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ－Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン（２．０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．１２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１．６７ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１．６４ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中５０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１１４．３２（ｍ），－１１７．７３－－１２１．１１（ｍ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３４３．１４［Ｍ＋１－Ｂｏｃ］，３８６．８２（Ｍ＋１－ｔ－Ｂｕ）；ｔＲ＝１．２３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000163
３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニル）オキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（０．９ｍＬ）中４Ｍ ＨＣＬを室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮し、ＤＣＭで数回共蒸発させ、高真空下で１５時間乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３３（ｍ，５Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．０１（ｍ，３Ｈ），４．５３－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１１４．６６（ｄｄ，Ｊ＝２４５．９，６１．８Ｈｚ），－１１９．６３。
Figure 0007461489000164
１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（９ｍＬ）中の３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（４５０ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．１９４ｍＬ、２．６２９ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．１５ｍＬ、２．６２９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３０ｍｇ、５．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å２５０×２１．２ｍｍカラム、２０～８０％アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ）／水（０．１％ ＴＦＡ）勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ １０．１８（ｂｓ，２Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），６．１９（ｍ，１Ｈ），５．４７－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８２－２．９８（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３７１．２７［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．６６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000165
１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イルＬ－アラニネート。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（４５０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）及び２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）の混合物をＨ２ガス下、室温で１時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮し、ＤＣＭで数回共蒸発させ、高真空下で１時間乾燥させて生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝２３７．０９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．１５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000166
（１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。塩化メチレン（１０ｍＬ）を、１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イルＬ－アラニネート（４８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のシロップに添加し、ＴＥＡ（０．１９０ｍＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）を添加して溶液を達成し、これを－７８℃まで冷却し、ジクロロリン酸フェニル（０．２０５ｍＬ、１．３７０ｍｍｏｌ）を素早く添加した。トリエチルアミン（０．１９０ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加した。得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、４－ニトロフェノール（１９１ｍｇ、１．３７０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、トリエチルアミン（０．１９０ｍＬ、１．３７０ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２９－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．６３－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．２１，－３．２６，－３．３２，－３．４６。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１１０．５０（ｄ，Ｊ＝２４４．０Ｈｚ），－１１６．７６（ｍ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５１４．２９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．８０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
中間体３８．４－ニトロフェニル－Ｎ，Ｎ’－エチルＬ－アラニネートホスホロジアミダート
Figure 0007461489000167
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＬ－アラニネートＨＣｌ塩（１．８ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（１．５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（２．３７ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、氷浴の除去後に３０分間撹拌し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空中で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４１７．９３［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．２３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
中間体３９．ベンジル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000168
ジクロロリン酸フェニル（１．４９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。Ｌ－アラニンベンジルエステルＨＣｌ（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を反応溶液に一度に添加し、１０分間撹拌した。トリエチルアミン（３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、反応物に滴加した。反応混合物を２時間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１．２５ｇ、９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、反応物に滴加した。反応混合物を１時間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２４－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．１０（ｍ，１２Ｈ），５．１４（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３６（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１５，－３．２９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４５７．１［Ｍ＋１］；４５５．１［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．４５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。
中間体４０．４－ニトロフェニル－Ｎ，Ｎ’－メチルＬ－アラニネートホスホロジアミダート
Figure 0007461489000169
トリエチルアミン（３．６８ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２３ｍＬ）中のメチルＬ－アラニネート塩酸塩（１．６３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。３時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）８．２５－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ ７．８２（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３８９．９８［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．１１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ ＡＣＮ。
中間体４１．メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000170
ジクロロリン酸フェニル（２．８１ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．３８ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のメチルＬ－アラニネート塩酸塩（２．６４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で順次添加した。１時間後、４－ニトロフェノール（２．６４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．６４ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。２．５時間後、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ ８．２５－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１５（ｍ，３Ｈ），４．２４－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ－３．１２（ｓ），－３．１７（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３８０．９８［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．５９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ ＡＣＮ。
中間体４２．メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000171
４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（２．００ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１８ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２３ｍＬ）中のメチルＬ－アラニネート塩酸塩（１．０９１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液にアルゴン雰囲気下、０℃で順次添加した。１時間後、次いでベンジルアルコール（０．８１０ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０９ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで得られた混合物を室温まで温めた。１時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ ８．３２－８．０９（ｍ，２Ｈ），８．３２－８．０９（ｍ，７Ｈ），５．１５（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ ２．２３（ｓ），２．１５（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３９４．９［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．３４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。
中間体４３．イソプロピル（（４－（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000172
ＤＣＭ－ＴＨＦ（１０：３ｍＬ）中の４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（６２０ｍｇ、２．４２２ｍｍｏｌ）及びイソプロピルＬ－アラニン－ＨＣｌ（４０６ｍｇ、２．４２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３．３２ｍＬ）中のＴＥＡ（０．６８ｍＬ、４．８４４ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴の除去後に３０分間撹拌し、－７８℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－ヒドロキシベンズアミド（４００ｍｇ、２．４２２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、ＤＣＭ（３．６６ｍＬ）中のＴＥＡ（０．３４ｍＬ、２．４２２ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴の除去後に１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで濃縮し、真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２６－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．１９－２．８４（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．１６（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１３，－３．２１。ＭＳ ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４８０．２６［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．００分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
中間体４４．オキセタン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000173
オキセタン－３－イル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニン（１．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシオキセタン（０．５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ塩（ＥＤＣＩ）（１．６８ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１．２４ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．４７（ｐ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝２８０．０４［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．１１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
Figure 0007461489000174
オキセタン－３－イルＬ－アラニネート。オキセタン－３－イル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、１５ｍｇのＰｄ－Ｃ（１０％、湿潤）を添加し、反応フラスコを脱気し、次いでＨ２バルーンで充填し、室温で２時間撹拌し、次いで反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、残渣を高真空で５分間乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．４２（ｐ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６５－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｑｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000175
オキセタン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のオキセタン－３－イルＬ－アラニネート（１２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルホスホロジクロリダート（１７５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（２５２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、氷浴の除去後に３０分間撹拌し、０℃まで冷却し、パラ－ニトロフェノール（１１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（２５２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、氷浴の除去後に３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空中で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４２３．０６［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．２５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
中間体４５．プロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000176
プロピル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（６．０８ｇ、３１．７１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２５ｍＬ）中のＢｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（５ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）及びｎ－プロピルアルコール（６．０２ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１５分後、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３．２３ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物を半分の体積に濃縮し、混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ５．５７（ｓ，１Ｈ），４．１９－３．９２（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝２３１．６０［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．１０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000177
プロピルＬ－アラニネート塩酸塩。ジオキサン（１６．９１ｍＬ）中の４Ｍ塩酸溶液を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のプロピル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（３．９１ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ）に添加した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．４５（ｓ，３Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝１３１．９４［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．３２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000178
プロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のジクロロリン酸フェニル（０．８９ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のプロピルＬ－アラニネート塩酸塩（１．０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１５分かけて滴加した。添加が完了した後、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３２ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。３．５時間後、４－ニトロフェノール（０．８３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．２８－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，３Ｈ），４．７２－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔｄ，Ｊ＝６．６，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄｔｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．４，６．５，０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，４．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－２．１２，－２．２２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４０９．１２［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．１５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．７３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
中間体４６．オキセタン－３－イルメチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000179
オキセタン－３－イルメチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニン（６．０８ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－イルメタノール（２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ塩（ＥＤＣＩ）（５．６６ｇ、２９．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、４．１６ｇ、３４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝２８０．０４［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．１１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
Figure 0007461489000180
オキセタン－３－イルメチルＬ－アラニネート。オキセタン－３－イルメチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（２．２ｇ、８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、５００ｍｇのＰｄ－Ｃ（１０％、湿潤）を添加し、反応フラスコを脱気し、次いでＨ２バルーンで充填し、室温で２時間撹拌し、次いで反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、残渣を高真空で５分間乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｔｄ，Ｊ＝６．１，２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３８－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．１９（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000181
オキセタン－３－イルメチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のオキセタン－３－イルメチルＬ－アラニネート（１．１９ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルホスホロジクロリダート（１．５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１．４４ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、氷浴の除去後に３０分間撹拌し、０℃まで冷却し、パラ－ニトロフェノール（０．９９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（１．４４ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、氷浴の除去後に３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空中で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４３７．１４［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．２５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
中間体４７．シクロブチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000182
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＬ－アラニン、シクロブチルエステル（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、氷浴中でフェニルホスホロジクロリダート（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、トリエチルアミン（１．１１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、氷浴の除去後に２時間撹拌し、０℃まで冷却し、パラ－ニトロフェノール（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（１．１１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、氷浴の除去後に２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸水溶液で２回洗浄し、続いてブラインで洗浄し、有機溶媒を真空中で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分解。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン７０％、ＩＰＡ３０％）によって精製して、中間体４８及び中間体４９を形成した：
Figure 0007461489000183
中間体４８．中間体４７の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３３－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．９６－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，５．３，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １．３６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４２１．０５［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．４２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．０７分；ＨＰＬＣシステム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１５０×４．６ｍｍ、５ミクロン、ＣＮ＝ＩＣ００ＣＤ－ＱＣ００５、１ＣＶ＝２．４９ｍＬ、ＣＶ＃１、Ｃｏｌバルブ：位置３、１５ｍＬ／１５分＠１ｍＬ／分。Ｐｍａｘ＝３００バール；溶媒バルブ：Ｄ：ヘプタン７０％、＃６：ＩＰＡ ３０％。
中間体４９．中間体４７の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３３－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．９６－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，５．３，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １．５９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４２０．９０［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．４２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．５０分；ＨＰＬＣシステム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１５０×４．６ｍｍ、５ミクロン、ＣＮ＝ＩＣ００ＣＤ－ＱＣ００５、１ＣＶ＝２．４９ｍＬ、ＣＶ＃１、Ｃｏｌバルブ：位置３、１５ｍＬ／１５分＠１ｍＬ／分。Ｐｍａｘ＝３００バール；溶媒バルブ：Ｄ：ヘプタン７０％、＃６：ＩＰＡ ３０％。
中間体５０．メチル（（Ｓ）－（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000184
Ｌ－アラニンメチルエステル塩酸塩（１４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水ＤＣＭと混合し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。ジクロロリン酸フェニル（１６．４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を反応物に滴加し、反応混合物を３０分間撹拌した。トリエチルアミン（２９．４ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ＤＣＭと混合し、反応物に滴加した。反応物を１時間撹拌した。ペンタフルオロフェノール（１８．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（１４．７ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水ＤＣＭと混合し、反応物に滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。
反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して固体を得た。イソプロピルエーテル（１３０ｍＬ）を固体に添加した。大きな固体片を破壊し、次いで２０分間音波処理した後、混合物を２４時間撹拌した。
固体を収集し、少量のイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１．６２。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１５３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，２．７Ｈｚ），－１５９．９９（ｔｄ，Ｊ＝２１．８，３．８Ｈｚ），－１６２．６５（ｄｄ，Ｊ＝２２．２，１７．６Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４２５．９［Ｍ＋１］，４２３．９［Ｍ－１］，ｔＲ＝１．６８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。
中間体５１．イソプロピル（（４－（２－メトキシエトキシ）フェノキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000185
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（５０３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＬ－アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（３２９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１０分かけて滴加した。添加が完了した後、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を滴加した。９０分後、４－（２－メトキシ－エトキシ）フェノール（３３１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。３０分後、反応混合物を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中２０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３２－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｈｅｐｔｄ，Ｊ＝６．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄｔ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．８６，－１．０６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４８３．０６［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．３９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．５８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
中間体５２．ブチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000186
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のジクロロリン酸フェニル（０．８９ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のブチルＬ－アラニネート塩酸塩（ＣＡＳ＃８１３０５－８５－３、１．０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１５分かけて滴加した。添加が完了した後、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３２ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。３．５時間後、４－ニトロフェノール（０．８３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３１－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．１８（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔｄ，Ｊ＝６．６，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２６（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１．３６，－１．５９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４２３．１３［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．２２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
中間体５３．３－メトキシプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000187
３－メトキシプロピルＬ－アラニネート。アセトニトリル（４０ｍＬ）中のＣｂｚ－Ｌ－アラニン（２．８０ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）、３－メトキシプロパノール（１．００ｍＬ、１０．４５ｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２．１１ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１．９２ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ、３５分の実行）によって精製して、Ｃｂｚ－Ｌ－アラニンエステル（２．７８ｇ）を得、これをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２（８００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を水素ガス雰囲気下、室温で４時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．２８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１６１．９８（Ｍ＋Ｈ），ｔＲ＝０．１２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000188
３－メトキシプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－メトキシプロピルＬ－アラニネート（１．３２ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルホスホロジクロリドダート（１．２３ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を一度に－７８℃で素早く添加した。次いで、トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を－７８℃で５分かけて添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴の除去後に３０分間撹拌し、－７８℃まで冷却した。ｐ－ニトロフェノール（１．１４ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を－７８℃で５分かけて添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴の除去後に２時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、混合物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２６－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．１５（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０７，－３．１０。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３９．１１（Ｍ＋Ｈ），ｔＲ＝１．３６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ
中間体５４．メチル（２Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（（（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
Figure 0007461489000189
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＬ－アラニンメチルエステル塩酸塩（２７５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルホスホロジクロリドダート（５０４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１０分かけて滴加した。添加が完了した後、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を滴加した。６０分後、Ｎ－カルボベンジルオキシ－Ｌ－チロシンメチルエステル（６４９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。３時間後、反応混合物を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３４－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．０９（ｍ，９Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１．３０，－１．５１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１６．０３［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．６３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．８１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
中間体５５．（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000190
（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル－Ｌ－アラニネート。アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ－Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン（３．３１、１４．８３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ＴＨＦ－３－オール（１．０ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２．４９ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（２．２６ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～８０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン４－ＴＨＦエステルを得、これをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム（４３３ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物をＨ２ガス下、室温で２時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮し、ＤＣＭで複数回共蒸発させ、高真空下で１５時間乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．３７－５．２９（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１５９．９４（Ｍ＋Ｈ），ｔＲ＝０．１２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000191
（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル－Ｌ－アラニネート（１．４５ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルホスホロジクロリダート（１．３７ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）を一度に－７８℃で素早く添加した。次いで、トリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）を－７８℃で５分かけて添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴の除去後に３０分間撹拌し、－７８℃まで冷却した。ｐ－ニトロフェノール（１．２７ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）を－７８℃で５分かけて添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴の除去後に２時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、混合物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１２（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．００－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１８，－３．２０。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３７．０５（Ｍ＋Ｈ），ｔＲ＝１．４１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
中間体５６．３－モルホリノプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000192
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（５０３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３－モルホリノプロピルＬ－アラニネート塩酸塩（４９６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１０分かけて滴加した。添加が完了した後、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を滴加した。９０分後、フェノール（１８５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。３０分後、反応混合物を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中２０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３２－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄｔ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－２．１２，－２．２２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４９４．３５［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．０３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
中間体５７．（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000193
（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル－Ｌ－アラニネート。アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ－Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン（３．３１、１４．８３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ＴＨＦ－３－オール（１．０ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２．４９ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（２．２６ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ、３５分の実行）によって精製して、Ｃｂｚ－Ｌ－アラニンエステル（２．７８ｇ）を得、これをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２（４３３ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を水素ガス雰囲気下、室温で４．５時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．３２（ｄｄｔ，Ｊ＝６．５，４．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．７，８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１５９．９２（Ｍ＋Ｈ），ｔＲ＝０．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000194
（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル－Ｌ－アラニネート（１．６６ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルホスホロジクロリダート（１．５６ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ）を、－７８℃で一度に素早く添加した。次いで、トリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ）を－７８℃で５分かけて添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴の除去後に３０分間撹拌し、－７８℃まで冷却した。ｐ－ニトロフェノール（１．４５ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ）を－７８℃で５分かけて添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴の除去後に２時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、混合物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３７（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．２４，－３．２６。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３７．０２（Ｍ＋Ｈ），ｔＲ＝１．４２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
中間体５８．メチル（クロロ（フェノキシ）ホスホロチオイル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000195
チオホスホリルクロリド（５．０８ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．９７ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＢＭＥ（７２ｍＬ）中のフェノール（４．７０ｍｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気下、－７８℃で順次添加した。次いで、反応混合物を室温まで温めた。１時間後、得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（７２ｍＬ）に溶解し、Ｌ－アラニンメチルエステル塩酸塩（６．９７ｍｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液－７８℃まで冷却し、トリエチルアミン（１３．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、反応混合物を室温まで温めた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）を残渣に添加した。得られた白色固体を真空濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して生成物を得、次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ ７．４５－７．１２（ｍ，５Ｈ），４．６７－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１．５Ｈ），３．７８（ｓ，１．５Ｈ），１．５３（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ ６４．７８（ｓ），６４．６３（ｓ）。
中間体５９．シクロヘキシル（（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート及びシクロヘキシル（（（（Ｓ）－１－シクロヘキシルオキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000196
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（シクロヘキシルオキシ）－１－オキソプロパン－２－アミニウムクロリド中間体１１（６８０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（８３８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．０ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。得られた混合物を氷浴下で１．５時間撹拌し、（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－アミニウムクロリド（６８７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．０ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を氷浴下で３０分かけて添加した。得られた混合物を氷浴下で１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、真空中で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０Å２５０×３０ｍｍカラム、２５分の実行で０％～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．２３（ｍ，１５Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５２８．１０［Ｍ＋１］。
中間体６０．４－ニトロフェニル－Ｎ，Ｎ’－シクロヘキシルＬ－アラニネートホスホロジアミダート
Figure 0007461489000197
（Ｓ）－シクロヘキシル２－アミノプロパノエート塩酸塩。Ｌ－アラニン（８９１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をシクロヘキサノール（１０ｍＬ）と混合した。塩化トリメチルシリル（１２．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴加し、２０分間撹拌した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、トルエン（５回）と共沸させて油を得た。ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、１５時間撹拌して固体を得、これを収集し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｔｔ，Ｊ＝８．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．１７（ｍ，９Ｈ）。
Figure 0007461489000198
４－ニトロフェニル－Ｎ，Ｎ’－シクロヘキシルＬ－アラニネートホスホロジアミダート。４－ニトロフェニルジクロホスフェート（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。（Ｓ）－シクロヘキシル２－アミノプロパノエート塩酸塩（４１５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（６９８μＬ，５ｍｍｏｌ）を滴加し、２時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、２％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．２７（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，８Ｈ），１．５１－１．１８（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５０。ＭＳ ｍ／ｚ＝５２６．０［Ｍ＋１］，５２４．１［Ｍ－１］。
中間体６１．４－ニトロフェニル－Ｎ，Ｎ’－イソプロピルＬ－アラニネートホスホロジアミダート
Figure 0007461489000199
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のイソプロピルＬ－アラニネートＨＣｌ塩（１．９７ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（１．５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を約０℃まで冷却し、トリエチルアミン（２．３７ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、氷浴の除去後に約３０分間撹拌し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空中で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４４５．９６［Ｍ＋１］。
中間体６２．４－ニトロフェニル－Ｎ，Ｎ’－シクロブチルメチルＬ－アラニネートホスホロジアミダート
Figure 0007461489000200
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のシクロブチルメチルＬ－アラニネートＨＣｌ塩（１．５１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１．５８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、氷浴の除去後に３０分間撹拌し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空中で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４９７．９８［Ｍ＋１］。
中間体６３．（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000201
（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。４－ジメチルアミノピリジン（２．８４ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（４．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）及び（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニン（４．９８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３．１３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。４時間後、反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．７８－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），２．０８－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．３４（ｍ，１４Ｈ），１．２８－１．１６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４２０．９９［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000202
（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。水素バルーンを、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（１．９６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０重量％、２．０ｇ）の溶液を含有するフラスコに、アルゴン雰囲気下、室温で付加した。容器を排気し、水素雰囲気（３回）で再充填し、反応混合物を激しく撹拌した。１．５時間後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗Ｃｂｚ脱保護物質を得た。粗残渣をジクロロメタン（２３ｍＬ）中に取り、得られた混合物を０℃まで冷却した。ジクロロリン酸フェニル（０．７０ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を順次添加した。１時間後、４－ニトロフェノール（６６０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ ８．２６－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．７７－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１８－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０７－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．３６（ｍ，１４Ｈ），１．３０－１．１６（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ－３．１５（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５６３．８８［Ｍ＋１］。
中間体６４．（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
方法１．
Figure 0007461489000203
（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン（２２３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。トランス－１－（Ｂｏｃ－アミノ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン（２２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、次いでこれを２５分間撹拌した。ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（２×５ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４１－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｂｓ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，１２Ｈ），１．１０（ｍ，４Ｈ）。
Figure 0007461489000204
（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（３４８ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。Ｄｅｇｕｓｓａタイプ１０％パラジウム炭素（２５ｍｇ）を反応物に添加し、次いで水素雰囲気下で３時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、濾液を更に精製することなく次の反応に使用した。ジクロロリン酸フェニル（１１９μＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。次いで、上記の濾液を反応溶液に滴加し、次いで３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１２０μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（１２３μＬ、０．８８ｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２７－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２２－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，１２Ｈ），１．１５－０．９８（ｍ，４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．１２，３．１３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋１］。
方法２．
Figure 0007461489000205
（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。トランス－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン（５１０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、続いてＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（５０９ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２２ｍＬ）中のＺ－Ａｌａ－ＯＨ（４８９ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。３０分後、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２６７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を１０％クエン酸水溶液（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル中０～５０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４１－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４３４．８７［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．９６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000206
（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチルＬ－アラニネート。パラジウム炭素（１９８ｍｇ、１０重量％）を、アルゴンでパージした、テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（７１９ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、混合物を水素でパージし、室温で撹拌した。１時間後、混合物をセライトで濾過し、フィルターをテトラヒドロフランですすぎ、揮発性物質を減圧下で除去して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．３８（ｓ，１Ｈ），４．０２－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１０Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３００．９３［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．６５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000207
（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチルＬ－アラニネート（５５３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）に、０℃でジクロロメタン（３０ｍＬ）中のジクロロリン酸フェニル（２４７μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけてゆっくりと添加した。添加が完了した後、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間後、４－ニトロフェノール（２４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。１時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，１．３，０．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．２２－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．８３－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５７７．８［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．２８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．３５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
中間体６５．４－ニトロフェニル－Ｎ，Ｎ’－ブトリルＬ－アラニネートホスホロジアミダート
Figure 0007461489000208
ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｂｏｃ－Ｌ－アラニン（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。１－ブタノール（９２０μＬ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、次いでこれを１５分間撹拌した。ＤＭＡＰ（２４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．０４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｍ，５Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000209
４－ニトロフェニル－Ｎ，Ｎ’－ブトリルＬ－アラニネートホスホロジアミダート。ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（２９１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中７ｍＬの４Ｍ ＨＣｌに溶解し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して油を得、次いでこれを無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（１５２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１０分間撹拌した。トリエチルアミン（２７０μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、反応溶液に滴加した。反応混合物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（２７０μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を７００μＬの無水ジクロロメタンで溶解し、反応物に滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２７－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，２Ｈ），４．１９－３．９８（ｍ，５Ｈ），３．８０－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，１０Ｈ），０．９３（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４７４．０［Ｍ＋１］。
中間体６６．メチル（２Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（（（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
Figure 0007461489000210
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（５０４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＬ－アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（３３０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１０分かけて滴加した。添加が完了した後、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を滴加した。６０分後、Ｎ－カルボベンジルオキシ－Ｌ－チロシンメチルエステル（６４９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。３０分後、反応混合物を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中２０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３２－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．１３（ｍ，９Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｐｄ，Ｊ＝６．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．１，７．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１．２６，－１．４９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６４４．１１［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．５６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．２１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
中間体６７．２－モルホリノエチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000211
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（５０５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２－モルホリノエチルＬ－アラニネート塩酸塩（４９６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１０分かけて滴加した。添加が完了した後、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を滴加した。９０分後、フェノール（１８５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。３０分後、反応混合物を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中２０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，４Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｂｓ，２Ｈ），２．６１－２．５７（ｂｓ，４Ｈ），２．４５－３．４０（ｂｓ，４Ｈ），１．４２（ｄｔ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－２．７０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４８０．２７［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．９６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｋｉｎｅｔｘ ２．６ｕ １００Ａ Ｃ１８、１００ｍｍ×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：１．５ｍＬ／分で、０分～８．５分２～９８％ ＡＣＮ、８．５分～１０．０分９８％ ＡＣＮ。
中間体６８．２－（ジイソプロピルアミノ）エチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000212
２－（ジイソプロピルアミノ）エチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２５ｍＬ）中のＺ－Ａｌａ－ＯＨ（２．００ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）及び２－（ジイソプロピルアミノ）エタノール（３．２ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１０分後、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１．０９ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を添加した。２日後、反応混合物を半分の体積に濃縮し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル中０～２０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．４８－７．２３（ｍ，５Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．００（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．７３（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３５１．２６［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．０５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000213
２－（ジイソプロピルアミノ）エチルＬ－アラニネート。パラジウム炭素（５８７ｍｇ、１０重量％）を、アルゴンでパージした、エタノール（５０ｍＬ）中の２－（ジイソプロピルアミノ）エチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（１．９３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、混合物を水素でパージし、室温で撹拌した。１８時間後、混合物をセライトで濾過し、フィルターを酢酸エチルですすぎ、揮発性物質を減圧下で除去して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ Ｍｈｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ４．０６－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝２１７．０１［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．１７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000214
２－（ジイソプロピルアミノ）エチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の２－（ジイソプロピルアミノ）エチルＬ－アラニネート（５１１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のジクロロリン酸フェニル（０．３６ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１５分かけて滴加した。添加が完了した後、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を滴加した。９０分後、４－ニトロフェノール（３３７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室まで温めた。１７時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．２９－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，３Ｈ），４．７１－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９９（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．０６－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，４．７，１．１Ｈｚ，４Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－２．１５，－２．３０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４９４．２５［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．２７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
中間体６９．イソプロピル（２Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（（（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
Figure 0007461489000215
イソプロピル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－チロシネート。ベンジルクロロホルメート（０．９４ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を、アセトン（４．５ｍＬ）中のＬ－チロシンイソプロピルエステル（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及び７重量％炭酸ナトリウム水溶液（４．５ｍＬ）の混合物に滴加した。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３９－７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．６２（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３５７．８７［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．３６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000216
イソプロピル（２Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（（（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）プロパノエート。ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中のＬ－アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（９７．２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中の４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（１７９．７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。添加が完了した後、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を滴加した。６０分後、ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中のイソプロピル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－チロシネート（２５０．９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。２０分後、反応混合物を水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３２－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．２，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．０９（ｍ，９Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３５－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１．３１，－１．５２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６４４．０７［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．５６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．１７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
中間体７０．イソプロピル（（２－（メチルチオ）エトキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000217
４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（５１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ジクロロメタンと混合し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。Ｌ－アラニンイソプロピルエステル塩化水素（３３５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、反応物に滴加した。反応混合物を３０分間撹拌した。トリエチルアミン（９２７μＬ、６．６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、反応物に滴加し、反応物を６０分間撹拌した。２－（メチルチオ）エタノール（７４μＬ、２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２７－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２９－１．１９（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ２．０８，２．２０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝８３４．５［２Ｍ＋Ｎａ］；４０５．１［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．３３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。
中間体７１．イソプロピル（（２－メトキシエトキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000218
４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（５１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ジクロロメタンと混合し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。Ｌ－アラニンイソプロピルエステル塩化水素（３３５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、反応物に滴加した。反応混合物を３０分間撹拌した。トリエチルアミン（９２７μＬ、６．６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物に滴加した。反応混合物を６０分間撹拌した。２－メトキシエタノール（１５８μＬ、２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２５－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．３４（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．１８（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ２．５２，２．６９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３９１．０［Ｍ＋１］；３８９．１［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．２４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。
中間体７２．イソプロピル（（２－（メチルスルホニル）エトキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000219
オキシ塩化リン（２８０μＬ、３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。２－（メチルスルホニル）エタノール（２８０μＬ、３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、反応物に滴加した。反応物を１時間撹拌した。Ｌ－アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（５０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（１．３８ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、反応物に滴加した。反応物を９０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（４１７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（４６０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。
次いで、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×１５ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２８－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．２０（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ２．０６，２．２９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４３９．０［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。
中間体７３．２－（２－エトキシエトキシ）エチル（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート単一異性体
Figure 0007461489000220
２－（２－エトキシエトキシ）エチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（１２．４１ｇ、６６ｍｍｏｌ）及び２－（２－エトキシエトキシ）エタン－１－オール（８．００ｇ、６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（１９．６７ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリ－プロピルホスホン酸環状無水物（４２．６ｍＬ、７２ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で、１０％クエン酸溶液（２×４０ｍＬ）で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×４０ｍＬ）で２回、及びブライン（５０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲル層で濾過し、これを追加のジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで共蒸留し、高真空下で一晩乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000221
２－（２－エトキシエトキシ）エチル（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート単一異性体。中間体２－（２－エトキシエトキシ）エチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（１８．３ｇ、５９．９３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、トルエンで共蒸留して固体を得、これを高真空下で１時間乾燥させた。固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁し、ジクロロリン酸フェニル（９．８１ｍＬ、６５．９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８．２８ｍＬ、１３１．８４ｍｍｏｌ）を－７８℃で順次添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いでペンタフルオロフェノール（１１．０３ｇ、５９．９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．８０ｍＬ、７８．０５ｍｍｏｌ）を順次添加し、次いで得られた混合物を室温まで温めた。３時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、固体を濾別し、濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲル層で濾過し、１：１の酢酸エチル及びジクロロメタン混合物（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、２１．７ｇの粗生成物を（ＮＭＲに基づくリン上の両方の異性体の混合物として）得た。固体を最小量の沸騰ジイソプロピルエーテルに溶解し、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。固体生成物を濾別し、冷ジイソプロピルエーテル（２×２０ｍＬ）及びヘキサン（３×４０ｍＬ）で洗浄して、生成物（ＮＭＲに基づくリン上の単一異性体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４７－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１５４．２４（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，２Ｆ），－１６０．８６（ｔ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，１Ｆ），－１６３．６８（ｔ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，２Ｆ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．４０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５２８．０６［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．６４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。
中間体７４．シクロヘキシル（（Ｓ）－（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000222
中間体２５（１．３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエーテル（３ｍＬ）に懸濁し、パラ－ニトロフェノール（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．０５ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を４時間撹拌し、１Ｎ塩酸水溶液及び酢酸エチルを添加した。有機層を分割し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル（２ｍＬ）中に取り、音波処理して固体を分散させた。固体を真空濾過によって収集して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｑ，Ｊ＝９．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．２２（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１．３２。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．化合物
実施例１．（Ｓ）－イソプロピル２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000223
中間体１（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及び中間体１８（８４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で混合した。塩化マグネシウム（３６ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を５０℃で加熱した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２～５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｑ，Ｊ＝１０．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３１。ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１．０［Ｍ＋１］，５５９．０［Ｍ－１］。
実施例２．（２Ｓ）－シクロブチルメチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000224
中間体２（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び中間体１５（６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（１７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を６０℃まで温め、２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１７時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ塩酸（３３０μＬ）を滴加し、２０時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴加して、ｐＨ１０を得た。有機層を収集し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３～８％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．８０（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．６２（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２５，３．２４。ＭＳ ｍ／ｚ＝５８７．２［Ｍ＋１］，５８５．２［Ｍ－１］。
実施例３．（２Ｓ）－エチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－フェニルプロパノエート
Figure 0007461489000225
中間体４（５２．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、中間体１９（６８．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１７．２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。得られた懸濁液を５０℃まで温め、１０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（１２Ｍ、０．２００ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７にクエンチした。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ ２５０×３０ｍｍカラム、４０～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１．２７分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６２３．００［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：１．８ｍＬ／分で、０分～２．４分２～１００％ ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ ＡＣＮ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８８（ｍ，３Ｈ），７．３７－６．８４（ｍ，１２Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．７，１２．９，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．８３（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．８５（ｓ），２．８６（ｓ）。
実施例４．（２Ｓ）－シクロヘキシル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000226
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体４（９９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、中間体２５（２０１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å１５０×３０ｍｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して中間体を得、これをＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、冷却し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å１５０×３０ｍｍカラム、１０～８０％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，０．５Ｈ），７．７８（ｓ，０．５Ｈ），７．４２－７．０５（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．２５（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．０９（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーの分離。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン７０％エタノール３０％）によって精製した。
実施例５．シクロヘキシル（（Ｒ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000227
実施例４の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｑ，Ｊ＝９．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．２０（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３１。
実施例６．シクロヘキシル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000228
実施例４の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｑ，Ｊ＝１０．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．２１（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３１。
実施例７．
Figure 0007461489000229
中間体２（６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。オキシ塩化リン（２５μＬ，０．２７８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分間撹拌した。更なるオキシ塩化リン（１００μＬ）を添加し、３０分間撹拌した。（Ｓ）－２－エチルブチル２－アミノプロパノエート塩酸塩（８７ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１６μＬ，０．８３４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。更なる（Ｓ）－２－エチルブチル２－アミノプロパノエート塩酸塩（５００ｍｇ）を添加した。トリエチルアミンを添加して、ｐＨ９を得た。反応物を１６時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（４００ｕＬ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３～８％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．２９（ｍ，１０Ｈ），０．９８－０．８２（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １３．６１。ＭＳ ｍ／ｚ＝６８２．１［Ｍ＋１］，６８０．１［Ｍ－１］。
実施例８．（２Ｓ）－シクロプロピルメチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000230
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体４（７０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、中間体２０（１３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を６０℃で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å１５０×３０ｍｍカラム、１０～７０％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．００－３．６９（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ），１．１７－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．４９（ｍ，２Ｈ），０．２９－０．１５（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２９，３．２２。ＭＳ ｍ／ｚ ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）及び（Ｒ）ジアステレオマーの分離。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン８０％エタノール２０％）によって分離して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000231
実施例９．実施例８の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．７７（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．５８－０．４５（ｍ，２Ｈ），０．３２－０．１８（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３０。
実施例１０．実施例８の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１１－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．４５（ｍ，２Ｈ），０．２５－０．１４（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２３。
実施例１１．２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000232
中間体４（２２．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、中間体２１（２８．１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（６．３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でアセトニトリル（０．５０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を５０℃まで温め、５分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（１２Ｍ、０．０７７ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分割し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、４０～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．００［Ｍ＋Ｈ］。
（Ｓ）及び（Ｒ）ジアステレオマーの分離。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン８０％エタノール２０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000233
実施例１２．実施例１１の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ５．２４（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．００［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１３．実施例１１の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ５．０５（ｂｒ ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．００［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１４．
Figure 0007461489000234
中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体６０（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（２１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃まで温め、３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ，０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ塩酸（３００μＬ）を滴加し、氷浴中で６０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴加して、ｐＨ１６を得た。有機層を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３～８％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６３（ｍ，８Ｈ），１．５８－１．２５（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １３．６４。ＭＳ ｍ／ｚ＝６７８．１［Ｍ＋１］，６７６．２［Ｍ－１］。
実施例１５．（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000235
中間体４（９９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び中間体２３（１６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を混合し、２ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。塩化マグネシウム（８６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（１３１ｕＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で５時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（４×１５ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５～１０～２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（７ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。濃塩酸水溶液（５００ｕＬ）を滴加した。反応物を氷浴中で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。有機抽出物を収集し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），５．１８－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２８，３．１４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０２．２［Ｍ＋１］，６００．２［Ｍ－１］，ｔＲ＝０．９９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８６８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で、８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例１６．トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000236
生成物は、実施例３について記載されたものと同様の様式で、中間体２７（１２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び中間体４（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．２３－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．４４－１．２０（ｍ，７Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２８，３．２２。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７５．３１－７５．４０（ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６６９［Ｍ＋Ｈ］。
生成物を、３０％エタノール（ＡＤ－Ｈ４．６Ｘ１００ｍカラム）を使用してＳＦＣによって分離した。
実施例１７．トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（Ｒ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。
Figure 0007461489000237
実施例１６の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｑ，Ｊ＝９．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２９。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７５．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１８．トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000238
実施例１６の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｑ，Ｊ＝９．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－１．８１（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２２。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７５．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
生成物はまた、実施例３について記載されたものと同様の様式で、中間体２９（７０１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び中間体４（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）から得た。
実施例１９．１－メチルピロリジン－４－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000239
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体４（７０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、中間体３０（２９３ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（３０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－エチルジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０Å、２５０×３０ｍｍカラム、２５分の実行で０％～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製してアセトニド中間体を得、これをアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、真空中で濃縮し、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３１（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３２，３．１０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１６．２４［Ｍ＋１－ＨＣｌ］；ｔＲ＝０．５４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
実施例２０．（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000240
中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体３１（８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を混合し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（８６ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を５０℃で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１５８ｕＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２時間撹拌した。更なる塩化マグネシウム（５０ｍｇ）を添加し、５０℃で１６時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでこれをＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３００ｕＬ）を滴加した。反応物を１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して油を得、次いでこれをＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．０７（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｍ，５Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．１６（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２３（ｓ），３．１９（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６１７．１［Ｍ＋１］；６１５．０［Ｍ－１］。
実施例２１．トランス－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000241
生成物は、実施例３について記載されたものと同様の様式で、中間体３２（１１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び中間体４（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７６（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，５Ｈ），１．１３－０．８９（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３５，３．２８。ＭＳ ｍ／ｚ＝６５７［Ｍ＋Ｈ］。
混合物をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ２１×２５０ｍｍカラム、３０％メタノール）によって分離した。
実施例２２．トランス－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000242
実施例２１の第１の溶出ジアステレオマー。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔｔ，Ｊ＝１１．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３１－１．１８（ｍ，５Ｈ），１．１２－０．８９（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２５。
実施例２３．トランス－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル（（Ｒ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000243
実施例２１の第２の溶出ジアステレオマー。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２０（ｍ，５Ｈ），１．１３－０．９４（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３２。
実施例２４．２－エチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ベンジルオキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000244
アセトニトリル（２．５ｍＬ）を、中間体４（２００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、中間体１６（２８０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（５７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５０℃まで５分間加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６３ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）を添加した。２２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（０．５ｍＬ）を滴加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，０．６Ｈ），７．７５（ｓ，０．４Ｈ），７．４０－７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．４８（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．８Ｈ），４．６４－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．７７（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．２１（ｍ，８Ｈ），０．９５－０．７７（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９０（ｓ），７．８２（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１７．１４［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．２６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０５７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ ＡＣＮ。
実施例２５．２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート
Figure 0007461489000245
中間体４（７００ｍｇ、２．１１３ｍｍｏｌ）、中間体１７（９９８ｍｇ、２．２１８ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（３０２ｍｇ、３．１６９ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）を室温で添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９２ｍＬ、５．２８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和塩化ナトリウム溶液及びジクロロメタンで希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（８０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ジクロロメタン－溶出液としてジクロロメタン中１４％メタノール）によって精製した。得られた純粋な物質を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、続いて濃塩酸（４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、水で希釈した。溶液を３Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ジクロロメタン－ジクロロメタン中２０％メタノール）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．２９（ｍ，３Ｈ），４．０４－３．８２（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｄｑ，Ｊ＝１２．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３７－１．２３（ｍ，７Ｈ），０．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ２．７３。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋１］。
実施例２６．（（１ｒ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート
Figure 0007461489000246
中間体４（０．０６ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、中間体３３（０．１１５ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（０．０２８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を室温で添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和塩化ナトリウム溶液及びジクロロメタンで希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ジクロロメタン－溶出液としてジクロロメタン中１４％メタノール）によって精製した。得られた純粋な物質を無水アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、続いて濃塩酸（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å１５０×３０ｍｍカラム、３０分の実行で１５％～８５％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８１－６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．２６（ｍ，６Ｈ），４．０５－３．６９（ｍ，３Ｈ），２．１７－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｔｑ，Ｊ＝１２．０，５．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．１４（ｍ，５Ｈ），１．１０－０．８６（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ２．７７，－２．６８。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－７４．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６８３．２０［Ｍ＋１］。
（Ｓ）及び（Ｒ）ジアステレオマーの分離。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（ＡＤ－Ｈ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍ、ヘプタン７０％、エタノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000247
実施例２７．実施例２６の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７９－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．１７（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．８３（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－７４．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ２．５９。ＭＳ ｍ／ｚ＝６８３．２０［Ｍ＋１］。
実施例２８．実施例２６の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２０（ｍ，４Ｈ），４．０５－３．７３（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．１９（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－７４．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ２．６７。ＭＳ ｍ／ｚ＝６８３．２０［Ｍ＋１］。
実施例２９．エチル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000248
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体４（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、中間体３４（２９８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮し、アセトニトリル（６ｍＬ）に再溶解し、ｃ－ＨＣＬ（０．３ｍＬ）を氷浴中で添加した。得られた混合物を氷浴中で１時間及び室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で処理し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０Å、２５０×３０ｍｍカラム、２５分の実行で５～７０％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５４７．１２［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．７６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例３０．シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000249
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体４（６５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、中間体５９（１２４ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．４９０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を約５０℃で２時間撹拌し、冷却し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０Å、２５０×３０ｍｍカラム、２５分の実行で０％～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製してアセトニド中間体を得、これをアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を氷浴下で添加した。次いで、得られた混合物を氷浴下で約２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０Å、２５０×３０ｍｍのカラム、２５分の実行で０％～８０％のアセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．６７（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），５．５３－５．４４（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．６９（ｍ，７Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．１９（ｍ，１７Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ １２．６８，１２．６６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８０．３１［Ｍ＋１］。
実施例３１．（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート
Figure 0007461489000250
中間体４（０．５ｇ、１．５０９ｍｍｏｌ）、中間体３６（０．９０５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（０．２０６ｇ、２．２６４ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）を添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６５７ｍＬ、３．７７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル（１１ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。濃塩酸（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（８０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ジクロロメタン－ジクロロメタン中２０％メタノール）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．３２－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４Ｈ），１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，３．５，１．１Ｈｚ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７１．２２（ｔｄ，Ｊ＝９．８，４．６Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２３，３．１８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３４９．８６［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．７０分（副異性体）－０．７２分（主異性体）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５２５分（副異性体）－３．５６分（主異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例３２．１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000251
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体４（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、中間体３７（１１６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（２２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、冷却し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０ｍｍカラム、２５分の実行で０％～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製してアセトニド中間体を得、これをＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、５Ｎ ＮａＯＨで中和し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å２５０×２１．２ｍｍカラム、２０～６５％アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ）／水（０．１％ ＴＦＡ）勾配）によって精製した。濃縮時に、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、真空中で濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、ｃ－ＨＣｌの滴を添加したところ、白色の沈殿物が生じた。濃縮後、残渣を水－アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．１０（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），１．４０－１．２３（ｍ，８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．１９，３．０１，２．９７，２．９６。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６６６．２３［Ｍ＋１］（中性形態として）；ｔＲ＝０．６８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３５，３．３７，３．３８，３．４１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例３３．（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000252
（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。アセトニトリル（４．５ｍＬ）を、中間体４（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、中間体６３（５１０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（８６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５０℃に２０分間加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。３．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン中０～１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ ７．９２（ｓ，０．２５Ｈ），７．９１（ｓ，０．７５Ｈ），７．３５－７．０８（ｍ，５Ｈ），６．７１－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．６２（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．６５－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．２２（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．２５Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．７５Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．２７（ｍ，３Ｈ），４．０６－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０３－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．４４（ｂｒ ｓ，９Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，８Ｈ），１．２４－１．１２（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ－３．１５（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７５６．１１［Ｍ＋１］。
（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。濃塩酸溶液（１２Ｍ、０．４７ｍＬ）を、アセトニトリル（４．７ｍＬ）中の（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（４７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７に中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（４ｍＬ）を残渣に添加した。次いで、酢酸エチル（２ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ Ｃ１８ １００Å １００×３０ｍｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水勾配０．１％ ＴＦＡ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０３（ｓ，０．７５Ｈ），７．９９（ｓ，０．２５Ｈ），７．４２－７．１２（ｍ，６Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３４（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３６（ｓ），３．２４（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１６．０７［Ｍ＋１］。
実施例３４．
Figure 0007461489000253
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体６１（１６１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、中間体４（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を約５０℃で約２時間撹拌し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させ、次いで残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌを滴加した。得られた混合物を約室温で約２時間撹拌し、氷浴中で冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ３溶液の滴加によって中和し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム下で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７２（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．１３（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １３．６１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５９８．０５［Ｍ＋１］。
実施例３５．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルビス－エチルＬ－アラニネートホスフェート
Figure 0007461489000254
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３８（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、中間体４（１５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させ、次いで残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌを滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、氷浴中で冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ３溶液の滴加によって中和し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム下で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－３．９９（ｍ，５Ｈ），３．８６（ｄｄｑ，Ｊ＝１９．６，９．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５－１．１３（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １３．６１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５７０．１０［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．９９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例３６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルビス－シクロブチルメチルＬ－アラニネートホスフェート
Figure 0007461489000255
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体６２（１３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、中間体４（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させ、次いで残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌを滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、氷浴中で冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ３溶液の滴加によって中和し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム下で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．８０（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｄｐ，Ｊ＝２２．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９４－１．６４（ｍ，８Ｈ），１．３９－１．１７（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １３．５４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６５０．１２［Ｍ＋１］。
実施例３７．ベンジル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000256
中間体４（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を中間体３９（１２６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）と混合し、２ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。塩化マグネシウム（７１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。
更なる中間体３９（３０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（５２μＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた物質を５ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、氷浴中で撹拌した。濃ＨＣｌ（水溶液）（３００μＬ）を滴加し、反応物を氷浴中で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、ジクロロメタン中０～１０％メタノール）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で油として濃縮し、次いでこれをＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．０８（ｍ，１０Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．１４－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．２７（ｍ，３Ｈ），４．０１－３．８７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２２，３．１９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０９．１［Ｍ＋１］；６０７．４［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．１９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６２６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例３８．
Figure 0007461489000257
アセトニトリル（１ｍＬ）を、中間体４（１５０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、中間体４０（１７６ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５０℃に１０分間加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１９７ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（０．２５ｍＬ）を滴加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １３．５８（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５４２．０８［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．８８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０５２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例３９．メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000258
アセトニトリル（５ｍＬ）を、中間体４（３４８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、中間体４１（３９９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５０℃に１０分間加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４７５ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（０．５ｍＬ）を滴加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，０．６５Ｈ），７．７８（ｓ，０．３５Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８７－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），１．２７－１．２２（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２４（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５３３．１３［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．０２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７１２分（副異性体）、３．７７５分（主異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例４０．イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（２－（メチルチオ）エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000259
中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体７０（６７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を混合し、１．５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度にした。ＤＩＰＥＡ（６５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。濃塩酸水溶液（３００μＬ）を滴加した。反応混合物を氷浴中で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。有機抽出物を収集し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７４，７．８２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５５９．０［Ｍ＋１］；５５７．２［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．０４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９７６、４．０２２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例４１．イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（２－メトキシエトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000260
中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体７１（６４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を混合し、１．５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（６５μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた材料をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。濃塩酸水溶液（３００μＬ）を滴加した。反応混合物を氷浴中で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物を１０分間撹拌した。有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９８，８．０４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５４３．１［Ｍ＋１］；５４１．２［Ｍ－１］、ｔＲ＝０．９６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５９９、３．６１９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例４２．イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（２－（メチルスルホニル）エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000261
中間体４（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び中間体７２（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を混合し、２ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。塩化マグネシウム（５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３５℃で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％ Ｂ／ヘキサン（Ｂ＝酢酸エチル中３％のＭｅＯＨ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。
得られた材料をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。濃塩酸水溶液（２５０μＬ）を滴加した。反応物を氷浴中で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９，７．９２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５９１．１［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．９２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４３５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例４３．イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（４－（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000262
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体４（７０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、中間体４３（１６０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（３０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－エチルジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０Å、２５０×３０ｍｍカラム、２５分の実行で０％～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製してアセトニド中間体を得、これをアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）水溶液を氷浴下で添加し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０Å２５０×３０ｍｍカラム、２５分の実行で０％～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．００－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．１２（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．１８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６３２．３２［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．６７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８４分（１８％），３．８５（８１％）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例４４．オキセタン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。
Figure 0007461489000263
オキセタン－３－イル（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体４４（１３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、中間体４（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（４５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させて、残渣をＤＣＭ中０～１００％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１５．１８［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．１８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
Figure 0007461489000264
オキセタン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートオキセタン－３－イル（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（５００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＡＣＮに溶解し、２０ｍＬのＴＦＡを１０ｍＬの水と混合し、次いでＴＦＡ溶液を上記反応混合物に添加し、室温で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶媒を蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．１１（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｔｔ，Ｊ＝２３．９，６．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｔｄ，Ｊ＝５．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．４４（ｍ，４Ｈ），４．４４－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３，３．２９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．１１［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．９８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６３及び３．７０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例４５．プロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000265
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１０７．８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中の中間体４（２５０．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び中間体４５（４６２．１６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５５℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（５×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．５３ｍＬ）を、アセトニトリル（７．５ｍＬ）中の粗残渣に０℃で滴加した。混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン中０～２０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．８２（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｄｔ，Ｊ＝９．９，７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１．２０［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．７８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分解。生成物をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５ｕｍ、２１×２５０ｍｍ、イソプロピルアルコール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000266
実施例４６．実施例４５の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｑ，Ｊ＝９．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１．２１［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．７６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
実施例４７．実施例４５の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８５（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１．２６［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．７７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
実施例４８．オキセタン－３－イルメチル（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000267
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体４６（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、中間体４（５０７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（１３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させて、残渣をＤＣＭ中０～１００％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６２９．１０［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例４９．オキセタン－３－イルメチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000268
実施例４８（３８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＡＣＮに溶解し、１７ｍＬのＴＦＡを１２ｍＬの水と混合し、次いでＴＦＡ溶液を上記反応混合物に添加し、室温で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶媒を蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．９，６．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６７－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．２９（ｍ，５Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２２，３．１５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５８９．１５［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．０１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６６及び３．７２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例５０．シクロブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート単一ジアステレオマー
Figure 0007461489000269
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体４８（３３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、中間体４（２６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（９７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ中０～１００％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、アセトニド中間体を得、次いでこれをアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌを滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、氷浴中で冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ３溶液の滴加によって中和し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム下で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ中０～１００％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｔ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｑ，Ｊ＝９．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．１８（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５７３．１１［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．１２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．３９５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例５１．シクロブチル（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート単一ジアステレオマー
Figure 0007461489000270
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体４９（３５５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、中間体４（２８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（１０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ中０～１００％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、アセトニド中間体を得、次いでこれをアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌを滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、氷浴中で冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ３溶液の滴加によって中和し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム下で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ中０～１００％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｑ，Ｊ＝９．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５７３．１０［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．１５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．３６４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例５２．メチル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000271
方法１．Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（３８．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の中間体４（１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び中間体５０（１４１．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（５×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．２ｍＬ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中の粗残渣に０℃で滴加した。混合物を室温まで温めた。３時間後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン中０～２０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ２．６４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５３３．１５［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．６５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
方法２．中間体４（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び中間体５０（２３４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を混合し、４ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。塩化マグネシウム（１４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（２１８ｕＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で４時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×１５ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。濃塩酸水溶液（５００ｕＬ）を滴加した。反応物を氷浴中で４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。有機抽出物を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５３３．０［Ｍ＋１］，５３１．０［Ｍ－１］，ｔＲ＝１．３１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７９１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例５３．イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000272
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１２．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の中間体４（４１．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び中間体５１（６０．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５５℃まで加熱した。５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（５×１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．０６ｍＬ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の粗残渣に０℃で滴加した。混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン中０～２０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８０（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．２９（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，３．７，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．７１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６３５．１９［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．９５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
実施例５４．ブチル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000273
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中の中間体４（１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び中間体５２（１９１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５５℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（５×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．５３ｍＬ）を、アセトニトリル（７．５ｍＬ）中の粗残渣に０℃で滴加した。混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン中０～２０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１０（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１５－３．８０（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．２２（ｍ，５Ｈ），０．９９－０．８３（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．１４［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．８３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．５０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～１９．０分２～９５％ ＡＣＮ、１９．０分～２０．０分９５％ ＡＣＮ。
実施例５５．テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000274
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の中間体２２（１．７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、中間体４（１ｇ、３ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（３５９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９８ｇ、８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させ、次いで残渣をアセトニトリルに溶解し、氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌを滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、氷浴中で冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ３溶液の滴加によって中和し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム下で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ中０～１００％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９，８．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３．１４［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．２０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例５６．テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートの単一ジアステレオマー
Figure 0007461489000275
実施例５５の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，２．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．３，５．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９，８．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２３。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７．テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートの単一ジアステレオマー
Figure 0007461489000276
実施例５５の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｑ，Ｊ＝９．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．９，６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｔｄｄ，Ｊ＝９．６，４．６，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．７，８．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２３。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５８．３－メトキシプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000277
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体４（１２７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、中間体５３（２５２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（５５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å２５０×３０ｍｍカラム、水中１０～１００％のＡＣＮ）によって精製した。得られた残渣をＡＣＮ（８ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、氷浴下で冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を半分の体積に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å２５０×３０ｍｍカラム、水中１０～１００％のＡＣＮ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，０．６４Ｈ），７．７８（ｓ，０．３６Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２４。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９１．１８（Ｍ＋Ｈ），ｔＲ＝０．９６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９６分（３５％）及び４．０２分（６４％）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分解。生成物をＩＡ ＳＦＣ ５ｕｍ、２１×２５０ｍｍ（３０％ ２－プロパノール）によって分離して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000278
実施例５９．実施例５８の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔｄ，Ｊ＝６．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２４。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例６０．実施例５８の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑｔ，Ｊ＝１０．９，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄｑ，Ｊ＝１０．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２４。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例６１．（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000279
中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体２４（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を混合し、１．５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（６５ｕＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（６×１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５～１０～２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。濃塩酸水溶液（３００ｕＬ）を滴加した。反応物を氷浴中で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。有機抽出物を収集し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．０９（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．００－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．０７（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３９，３．０５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０２．２［Ｍ＋１］，５９９．９［Ｍ－１］，ｔＲ＝１．００分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１４２、３．１９０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例６２．メチル（２Ｓ）－３－（４－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）フェニル－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000280
メチル（２Ｓ）－３－（４－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）フェニル）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）中の中間体４（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び中間体５４（１７８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５５℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（５×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．１１ｍＬ）を、アセトニトリル（３．８ｍＬ）中の粗残渣に０℃で滴加した。混合物を室温まで温めた。３．５時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン中０～２５％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｔｄ，Ｊ＝５．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｄｄｑ，Ｊ＝１６．７，９．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７６８．４９［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．１２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９５分、４．０２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000281
メチル（２Ｓ）－３－（４－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）フェニル）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート。パラジウム炭素（１０．３ｍｇ、１０重量％）を、アルゴンでパージした、エタノール（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－３－（４－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）フェニル）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（３０．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、混合物を水素でパージし、室温で撹拌した。１８時間後、混合物をセライトで濾過し、フィルターをエタノールですすぎ、揮発性物質を減圧下で除去した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕｍ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ ８０Å１５０×２１．２ｍｍカラム、０．１％ ＴＦＡを含む１０～６０％アセトニトリル／水勾配）にかけて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
実施例６２．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．６８。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．５４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６３４．１８［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．７７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
実施例６３．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．０８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．６５。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．４８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６３４．２４［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．８０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
実施例６４．（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000282
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体４（１３２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、中間体５５（２３４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（４６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å２５０×３０ｍｍカラム、水中１０～１００％のＡＣＮ）によって精製した。得られた残渣をＡＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、氷浴下で冷却し、５Ｎ ＮａＯＨで中和し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å２５０×３０ｍｍカラム、水中１０～１００％のＡＣＮ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，０．６７Ｈ），７．７８（ｓ，０．３３Ｈ），７．３７－７．１３（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．２０（ｍ，０．３３Ｈ），５．１８－５．１０（ｍ，０．６７Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．６３（ｍ，５Ｈ），２．２０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８９．０２（Ｍ＋Ｈ），ｔＲ＝１．０６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７５分（２９％）、３．８１分（６８％）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分解。混合物をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、１５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ（１００％ ＥｔＯＨ）によって分離した。
実施例６５．（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートの単一ジアステレオマー
Figure 0007461489000283
実施例６４の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．６８（ｍ，５Ｈ），２．２３－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２２。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８９．０２（Ｍ＋Ｈ），ｔＲ＝１．０６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例６６．（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートの単一ジアステレオマー
Figure 0007461489000284
実施例６４の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．６５（ｍ，５Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．１９。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８９．０２（Ｍ＋Ｈ），ｔＲ＝１．０７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例６７．３－モルホリノプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000285
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（２３．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の中間体４（８２．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び中間体５６（１３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５５℃まで加熱した。４．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（２×１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．１２ｍＬ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の粗残渣に滴加した。４．５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０ÅＡＸＩＡ ２５０×２１．２ｍｍカラム、０．１％ ＴＦＡを含む３０～７０％アセトニトリル／水勾配）、続いてジクロロメタン中０～２５％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．１９（ｍ，６Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．４３－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄｔ，Ｊ＝９．４，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝８．７，７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ２．７０，２．４０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６４６．３５［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．０５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｋｉｎｅｔｘ ２．６ｕ １００Ａ Ｃ１８、１００ｍｍ×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：１．５ｍＬ／分で、０分～８．５分２～９８％ ＡＣＮ、８．５分～１０．０分９８％ ＡＣＮ。
実施例６８．（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000286
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体４（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、中間体５７（２５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（４６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０ｍｍカラム、水中１０～１００％のＡＣＮ）によって精製した。得られた残渣をＡＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、氷浴下で冷却し、５Ｎ ＮａＯＨで中和し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å２５０×３０ｍｍカラム、水中１０～１００％のＡＣＮ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，０．７１Ｈ），７．７８（ｓ，０．２９Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，０．２９Ｈ），５．２０－５．１４（ｍ，０．７１Ｈ），４．６６－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．６９（ｍ，５Ｈ），２．２２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２２，３．１７。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８９．０３（Ｍ＋Ｈ），ｔＲ＝１．０７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７７分（２５％）、３．８２分（７５％）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分解。混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（１５０×４．６ｍｍ、５ミクロン、１００％ ＥｔＯＨ）によって分離して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000287
実施例６９．実施例６８の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．６９（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｔｄ，Ｊ＝１４．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２２。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８９．０９（Ｍ＋Ｈ），ｔＲ＝０．９５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例７０．実施例６８の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｔｄ，Ｊ＝４．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．６８（ｍ，５Ｈ），２．１８－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．１７。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８９．１０（Ｍ＋Ｈ），ｔＲ＝０．９６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例７１．メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホロチオイル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000288
トリエチルアミン（１７０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６ｍＬ）中の中間体４（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び中間体５８（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を６５℃まで温めた。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（３００μＬ）を添加した。１時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０－７．０２（ｍ，５Ｈ），６．９０－６．７２（ｍ，２Ｈ），５．５２－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５４（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５４９．２７［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．２３分（副異性体），１．２５（主異性体）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１２４分（副異性体）、５．２２１分（主異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例７２．メチル（２Ｓ）－３－（４－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）フェニル－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000289
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１２．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の中間体４（４２．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び中間体６６（８２．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５５℃まで加熱した。４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（５×１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．０６ｍＬ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の粗残渣に０℃で滴加した。混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン中０～２０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．２，３．３Ｈｚ，５Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．４４（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．９，１２．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３６，３．３３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７９６．４５［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．１７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
実施例７３．イソプロピル（２Ｓ）－３－（４－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）フェニル－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000290
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．０．６２ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（２３．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の中間体４（８２．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び中間体６９（１７６．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５５℃まで加熱した。４．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（２×１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．１２ｍＬ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の粗残渣に滴加した。４．５時間後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン中０～２５％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０１－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．２８（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，９．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｍ，６Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．８Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７９６．５１［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．２５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．３３１分、４．３９５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
実施例７４．２－（ジイソプロピルアミノ）エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000291
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（４４．７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５．４７ｍＬ）中の中間体４（１５５．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び中間体６８（２３１．８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５５℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮塩酸水溶液（０．４０ｍＬ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の粗残渣に０℃で滴加した。混合物を室温まで温めた。２０時間後、揮発性物質を減圧下で除去した。水溶液を凍結乾燥させて生成物を得、更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６３５．１９［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．９５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
実施例７５．２－（２－エトキシエトキシ）エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２．１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート単一異性体
Figure 0007461489000292
テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）を、中間体４（２０２ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、中間体７３（４１８ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（８７ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を４０℃に１０分間加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６５ｍＬ、１．５２４ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸水溶液（０．５０８ｍＬ）を０℃で滴加した。０℃で４時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で０℃で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を水中の１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用して、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å１００×３０ｍｍカラム）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｓ，２Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２５－６．０７（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．２４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６３５．０７［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．１７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例７６．メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ベンジルオキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。
Figure 0007461489000293
アセトニトリル（２．５ｍＬ）を、中間体４（１５０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、中間体４２（１７９ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５０℃まで５分間加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１９７ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）を添加した。２２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（０．５ｍＬ）を滴加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，０．７Ｈ），７．７３（ｓ，０．３Ｈ），７．４１－７．２２（ｍ，５Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．１８（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，０．９Ｈ），３．６０（ｓ，２．１Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８８（ｓ），７．８１（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５４７．０６［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．０４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３８１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ ＡＣＮ。
実施例７７．イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000294
中間体１（０．１４９ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ中に取り、濃縮した。得られた残渣を高真空下に１．５時間置いた。次いで、残渣をＮＭＰ（４ｍＬ）に溶解し、次いでＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。この溶液を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ（０．７６７ｍＬ、０．７６７ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ＢｕＭｇＣｌの１Ｍ溶液を添加し、白色の沈殿物を形成させた。５分後、冷浴を除去し、混合物を音波処理して沈殿物固体を分散させ、反応物を室温で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（０．９ｍＬ）中の中間体イソプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（０．２５１ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ；国際公開第２０１１１２３６６８号）の溶液を添加した。反応物を室温で撹拌し、進行をＬＣ／ＭＳによって監視した。１時間４５分後、反応物を氷浴中で冷却し、氷ＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）の添加によってクエンチした。氷浴を除去して、撹拌を室温で５分間続けた。揮発性物質を蒸発によって除去し、生成物をＨＰＬＣによって残渣から単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，アスタリスク（＊）が付いた化学シフトは、第２の異性体上に存在する関連プロトンのシフトを示す）δ ７．８１（ｓ，０．４１Ｈ），７．７９＊（ｓ，０．５９Ｈ），７．３６－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２０＊（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３０（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１．０３［Ｍ＋１］。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分解。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ヘプタン７０％エタノール３０％）によって精製した。
第２の溶出ジアステレオマー：実施例１。
実施例７８．イソプロピル（（Ｒ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。
Figure 0007461489000295
実施例の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５６０．９６［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．４８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例７９．２－エチルブチルＮ２－（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｎ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－リジネート
Figure 0007461489000296
２－エチルブチル（Ｓ）－６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（クロロ－ｌ５－アザニル）ヘキサノエート。４Ｎ塩酸（５ｍＬ）を、２－エチル－ブタノール（１０ｍＬ）中のＮ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－リジン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を７０℃まで加熱した。３時間後、反応混合物を減圧下、７０℃で濃縮した。粗固体残渣をヘキサン（１５０ｍＬ）中に取り、４時間撹拌した。得られた固体を真空濾過によって収集して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３８－７．２５（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．３２（ｍ，８Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000297
２－エチルブチルＮ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ２－（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－リジネート。ジクロロメタン（２３ｍＬ）中の２－エチルブチル（Ｓ）－６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（クロロ－ｌ５－アザニル）ヘキサノエート（１．３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（０．７５３ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４２２ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（４９６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物（約１：０．８ジアステレオマー混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ ８．２７－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．１２（ｍ，１２Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．９９（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．１９（ｍ，１１Ｈ），０．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ－２．４９（ｓ），－２．７６（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６４１．９７［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000298
中間体４（４３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、２－エチルブチルＮ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ２－（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－リジネート（８３．３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１２．４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（１ｍＬ）を室温で添加した。得られた懸濁液を５０℃まで温め、５分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（１２Ｍ、０．１５１ｍＬ）を添加した。１時間後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分割し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，０．４Ｈ），７．７７（ｓ，０．６Ｈ），７．３５－７．０９（ｍ，１０Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．６Ｈ），５．５３－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６５－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．０８－２．９４（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．１３（ｍ，１１Ｈ），０．８９－０．７８（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．６６（ｓ），３．２７（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝７９４．５１［Ｍ＋１］。
実施例８０．（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－フェニルプロパノエート
Figure 0007461489000299
（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－フェニルプロパノエート。ジクロロリン酸フェニル（７１８μＬ，４．８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（７３６μＬ，５．３ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分間撹拌した。更なるトリエチルアミン（７３６μＬ，５．３ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分間撹拌した。追加のトリエチルアミン（７３６μＬ，５．３ｍｍｏｌ）を滴加し、１５分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（６００ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。次いで、反応混合物を２時間撹拌した。更なるｐ－ニトロフェノール（５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（７３６μＬ，５．３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で２回、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．１３（ｍ，１０Ｈ），７．１３－７．０２（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｐｄ，Ｊ＝６．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄｑ，Ｊ＝１０．６，９．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２１－１．０８（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－２．９７，－２．９８。ＭＳ ｍ／ｚ＝４８５．０［Ｍ＋１］，４８３．２［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000300
中間体２（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－フェニルプロパノエート（６７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（１７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃まで温め、２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を加熱し、６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素を、メタノール（５００μＬ）と共に反応混合物に添加し、これを２時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと添加して、ｐＨ１０を得た。有機層を収集し、５％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で２回、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、改質剤として０．１％トリフルオロ酢酸を含む０～１００％アセトニトリル／水）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．０１（ｍ，１０Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５５－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．１０－２．８１（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ２．９０，２．７３ ＭＳ ｍ／ｚ＝６３７．１［Ｍ＋１］，６３５．０［Ｍ－１］。
実施例８１．（２Ｓ）－２－エチルブチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－フェニルプロパノエート
Figure 0007461489000301
（２Ｓ）－２－エチルブチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－フェニルプロパノエート。ジクロロリン酸フェニル（３５４μＬ，２．３８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２４ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、氷浴中で撹拌した。Ｌ－フェニルアラニン２－エチルブチルエステル塩酸塩（６８０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（７３０μＬ，５．２４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２時間撹拌した。更なるトリエチルアミン（３６５ｕＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を滴加し、６０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（２６５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２３－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．１０（ｍ，７Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄｔｄ，Ｊ＝８．８，７．２，３．６Ｈｚ，４Ｈ），０．７３（ｔｔ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000302
中間体２（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－エチルブチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－フェニルプロパノエート（７３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（１７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃まで温め、２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を加熱し、６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸水溶液（ｖ／ｖ １：１、２ｍＬ）を添加し、２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。水酸化カリウム水溶液を滴加して、ｐＨ１０を得た。有機層を収集し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３～５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３３－６．９７（ｍ，１０Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．０２（ｍ，３Ｈ），４．０２－３．８０（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．１３（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２１，２．７０。ＭＳ ｍ／ｚ＝６７９．１［Ｍ＋１］，６７７．１［Ｍ－１］。
実施例８２．（２Ｒ）－２－エチルブチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000303
（Ｒ）－２－エチルブチル２－アミノプロパノエート塩酸塩。Ｄ－アラニン（８９１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を２－エチル－１ブタノール（２０ｍＬ）と混合した。塩化トリメチルシリル（３．８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分間撹拌した。更なる塩化トリメチルシリル（３．８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５０℃まで加熱し、２時間撹拌した。更なる塩化トリメチルシリル（３．８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を７５℃まで加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下、８０℃で濃縮した。残渣を氷浴中で冷却した。ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。固体を収集し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｓ，３Ｈ），４．１８－３．９６（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄｄｑ，Ｊ＝１０．２，７．３，３．７Ｈｚ，４Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000304
（２Ｒ）－２－エチルブチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。ジクロロリン酸フェニル（３５４μＬ，２．３８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２４ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。Ｄ－アラニン２－エチルブチルエステル塩酸塩（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（７３０μＬ，５．２４ｍｍｏｌ）を滴加し、２時間撹拌した。更なるトリエチルアミン（３６５μＬ，２．６２ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（２６５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。次いで、反応物を２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７５－６．６０（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．１７（ｍ，７Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．２６，－１．４８。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５１．０［Ｍ＋１］，４４９．１［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000305
（２Ｒ）－２－エチルブチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。中間体２（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－２－エチルブチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（６３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（１７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃まで温め、２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を加熱し、６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、水性トリフルオロ酢酸溶液（ｖ／ｖ １：１、２ｍＬ）を添加し、２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。水酸化カリウム水溶液を滴加して、ｐＨ１０を得た。有機層を収集し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３～５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｔ，Ｊ＝２０．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．２５（ｍ，３Ｈ），４．１４－３．８３（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．１７（ｍ，７Ｈ），０．８５（ｔｄｄ，Ｊ＝７．５，３．９，１．６Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３７，３．０６。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３．１［Ｍ＋１］，６０１．１［Ｍ－１］。
（Ｓ）及び（Ｒ）ジアステレオマーの分離。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン７０％エタノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000306
実施例８３．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．８８（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２４（ｍ，７Ｈ），０．９５－０．８０（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３９。
実施例８４．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，７Ｈ），０．８６（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．０６
実施例８５．（２Ｓ）－エチル６－アセトアミド－２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ヘキサノエート
Figure 0007461489000307
（Ｓ）－エチル６－アセトアミド－２－アミノヘキサノエート塩酸塩。（Ｓ）－６－アセトアミド－２－アミノヘキサン酸（１．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）と混合した。塩化トリメチルシリル（６．３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分間撹拌した。反応混合物を８０℃まで加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して油を得、これをヘキサン（１００ｍＬ）と混合し、３０分間撹拌した。溶媒をデカントした。更なるヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。溶媒をデカントし、得られた油を高真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｂｓ，３Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｍ，５Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000308
（２Ｓ）－エチル６－アセトアミド－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ヘキサノエート。ジクロロリン酸フェニル（３５４μＬ，２．３８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２４ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。（Ｓ）－エチル６－アセトアミド－２－アミノヘキサノエート塩酸塩（６０１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（７３０μＬ，５．３ｍｍｏｌ）を滴加し、２時間撹拌した。更なるトリエチルアミン（３６５μＬ，２．６２ｍｍｏｌ）を滴加し、６０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（２６５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。次いで、反応物を２時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｑｄ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｑｔ，Ｊ＝９．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｑｄ，Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．００（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４９４．１［Ｍ＋１］，４９２．２［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000309
（２Ｓ）－エチル６－アセトアミド－２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ヘキサノエート。中間体２（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－エチル６－アセトアミド－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ヘキサノエート（６９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（１７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃まで温め、２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を加熱し、６０℃で１７時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸水溶液（ｖ／ｖ １：１、２ｍＬ）を添加し、２０時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。水酸化カリウム水溶液を滴加して、ｐＨ１０を得た。有機層を収集し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔｄ，Ｊ＝５．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．２７（ｍ，３Ｈ），４．０８－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｔｑ，Ｊ＝６．０，１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．２５（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．５４，３．４４。ＭＳ ｍ／ｚ＝６４６．１［Ｍ＋１］，６４４．１［Ｍ－１］。
実施例８６．（２Ｒ）－イソプロピル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000310
イソプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｄ－アラニネート。Ｄ－アラニンイソプロピルエステル－ＨＣｌ（１．２１ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に懸濁し、得られた混合物を－７８℃まで冷却した。ジクロロリン酸フェニル（１．０８ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．４４ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加した。次いで、４－ニトロフェノール（１００４ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加した。得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温め、水（２回）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０～３０％の酢酸エチル）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３２－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．１５（ｍ，３Ｈ），５．０１（ｐｄ，Ｊ＝６．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４８－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．１１（ｍ，６Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．００，－３．０３；ＭＳ ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋１）＋。
Figure 0007461489000311
（２Ｒ）－イソプロピル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。中間体２（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びイソプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｄ－アラニネート（５７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（１７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を６０℃まで温め、２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１７時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ塩酸（３３０μＬ）を滴加し、２０時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴加して、ｐＨ１０を得た。有機層を収集し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３～８％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７８（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．４１，３．１３。ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１．２［Ｍ＋１］，５５９．２［Ｍ－１］。
実施例８７．（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート
Figure 0007461489000312
（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート。（２Ｓ）－イソプロピル－２－アミノブタノエート塩酸塩（１．２８ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１：１．６異性体混合物）を、実施例８８に使用した同じ手順を使用することによって中間体に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３３－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．１７（ｍ，３Ｈ），５．００－４．８７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．９１，－１．１０。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007461489000313
（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート。生成物を、実施例８８に使用した同じ手順を使用して、中間体（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び中間体４（１１７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，０．７Ｈ），７．７９（ｓ，０．３Ｈ），７．３９－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ １Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１２（ｍ，６Ｈ），０．８３（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．６８，３．６５。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８８．（２Ｓ）－２－エチルブチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート
Figure 0007461489000314
（Ｓ）－２－エチルブチル２－アミノブタノエート塩酸塩。（Ｓ）－２－アミノ酪酸（２．５ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）及び２－エチル－ブタン－１－オール（２５ｍＬ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（８．６４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１５時間撹拌し、８０℃で回転蒸発器で濃縮し、トルエンで数回共蒸発させ、高真空下で乾燥させて中間体を得、次の反応で使用した。
Figure 0007461489000315
（２Ｓ）－２－エチルブチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート。化合物（Ｓ）－２－エチルブチル２－アミノブタノエート塩酸塩（６６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に懸濁し、－７８℃まで冷却し、ジクロロリン酸フェニル（０．４４ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を素早く添加した。トリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加し、４－ニトロフェノール（４１０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加した。得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、水で２回及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３４－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｍ，１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２５（ｍ，４Ｈ），０．９７－０．７９（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．９４，－１．２０。ＭＳ ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007461489000316
（２Ｓ）－２－エチルブチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体４（８９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、中間体（２Ｓ）－２－エチルブチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å１５０×３０ｍｍカラム、１０～７０％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｓ，０．６３Ｈ），７．７８（ｓ，０．３７Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ），６．９７－６．５８（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２１（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．６２，３．５９。ＭＳ ｍ／ｚ ６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）及び（Ｒ）ジアステレオマーの分離。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン７０％エタノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000317
実施例８９．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２２（ｍ，４Ｈ），０．９４－０．７９（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．５９。
実施例９０．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．６２。
実施例９１．（２Ｓ）－２－エチルブチル６－アミノ－２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ヘキサノエート
Figure 0007461489000318
２－エチルブチルＮ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－リジネート塩酸塩。４Ｎ塩酸（５ｍＬ）を、２－エチル－ブタノール（１０ｍＬ）中のＮ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－リジン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を７０℃まで加熱した。３時間後、反応混合物を減圧下、７０℃で濃縮した。粗固体残渣をヘキサン（１５０ｍＬ）中に取り、４時間撹拌した。得られた白色の結晶性固体を、真空濾過によって収集して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３８－７．２５（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．３２（ｍ，８Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000319
２－エチルブチルＮ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ２－（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－リジネート。ジクロロメタン（２３ｍＬ）中の２－エチルブチルＮ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－リジネート塩酸塩（１．３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（０．７５３ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４２２ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（４９６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝６４１．９７［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000320
（２Ｓ）－２－エチルブチル６－アミノ－２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ヘキサノエート。中間体４（４３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、中間体２－エチルブチルＮ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ２－（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－リジネート（８３．３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１２．４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（１ｍＬ）を室温で添加した。得られた懸濁液を５０℃まで温め、５分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（１２Ｍ、０．１５１ｍＬ）を添加した。１時間後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分割し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、Ｃｂｚ保護された中間体を得、これをＴＦＡ（１ｍＬ）中に取り、得られた混合物を５０℃まで加熱した。２時間後、粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２）１００Å１００×３０ｍｍカラム、５～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）＊は主要なジアステレオマーを示すδ ８．０５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ＊），７．４０－７．１２（ｍ，５Ｈ，５Ｈ＊），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ＊），５．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ＊），４．５７－４．５０（ｍ，１Ｈ，１Ｈ＊），４．５０－４．３３（ｍ，３Ｈ，３Ｈ＊），４．０８－３．９６（ｍ，２Ｈ，２Ｈ＊），３．９２－３．８４（ｍ，１Ｈ，１Ｈ＊），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ＊），２．８３－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，２Ｈ，２Ｈ＊），１．７３－１．２４（ｍ，１０Ｈ，１０Ｈ＊），０．９４－０．８１（ｍ，６Ｈ，６Ｈ＊）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）＊は主要なジアステレオマーを示すδ ３．７６（ｓ）３．４９＊（ｓ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．９９。ＭＳ ｍ／ｚ＝６６０．３１［Ｍ＋１］。
実施例９２．（２Ｓ）－ネオペンチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000321
（Ｓ）－ネオペンチル２－アミノプロパノエート塩酸塩。Ｂｏｃ－Ｌ－アラニン（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びネオペンチルアルコール（２．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気下で撹拌した。Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いで氷浴を除去した。反応物を室温で５時間撹拌した。更なるネオペンチルアルコール（２１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５００ｍｇ）を添加した。反応物を１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（１５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。得られた生成物を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素に溶解し、３０分間撹拌した。無水エーテル（５０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。得られた固体を収集し、無水エーテル（１００ｍＬ）、次いで真空下で乾燥させて中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0007461489000322
（２Ｓ）－ネオペンチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。ジクロロリン酸フェニル（３７４μＬ，２．５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。（Ｓ）－ネオペンチル２－アミノプロパノエート塩酸塩（４８９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（７６８μＬ，５．５ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間撹拌した。更なるトリエチルアミン（３８４μＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を滴加し、２０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（２７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。次いで、反応物を２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６０（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．２１，－１．４０。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３６．９［Ｍ＋１］，４３５．１［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000323
（２Ｓ）－ネオペンチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。中間体２（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－ネオペンチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（６１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（１７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を６０℃まで温め、２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ塩酸（４００μＬ）を滴加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴加して、ｐＨ１０を得た。有機層を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．０８（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｄｑ，Ｊ＝９．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．６０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２８。ＭＳ ｍ／ｚ＝５８９．０［Ｍ＋１］，５８６．９［Ｍ－１］。
（Ｓ）及び（Ｒ）ジアステレオマーの分離。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン７０％エタノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000324
実施例９３．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｑ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７０（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２６。
実施例９４．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｑ，Ｊ＝９．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．６２（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２５（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２７。
実施例９５．イソプロピル１－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート
Figure 0007461489000325
イソプロピル１－アミノシクロブタンカルボキシレート塩酸塩。１－アミノシクロブタンカルボン酸塩酸塩（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（３０ｍＬ）と混合した。塩化トリメチルシリル（１２．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分間撹拌した。反応混合物を８０℃まで加熱し、２０時間撹拌して、透明な溶液を得た。反応物を減圧下で濃縮した。無水エーテル（５０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。得られた固体を収集し、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３（ｓ，３Ｈ），５．００（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000326
イソプロピル１－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート。ジクロロリン酸フェニル（３７４μＬ，２．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。イソプロピル１－アミノシクロブタンカルボキシレート塩酸塩（４８４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（７６８μＬ，５．５ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間撹拌した。更なるトリエチルアミン（３８４μＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を滴加し、２０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（２７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。次いで、反応物を２時間撹拌した。
反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、続いて５％炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－３．０４。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３４．９［Ｍ＋１］，４３３．１［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000327
イソプロピル１－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート。中間体２（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びイソプロピル１－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート（６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（２２ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を６０℃まで温め、２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１７時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ塩酸（４００μＬ）を滴加し、室温で４時間撹拌した。
反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴加して、ｐＨ１０を得た。有機層を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．０９（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３１（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１７（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ２．０３，１．９１。ＭＳ ｍ／ｚ＝５８７．０［Ｍ＋１］，５８５．０［Ｍ－１］。
実施例９６．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素
Figure 0007461489000328
トリエチルアンモニウム（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル（２－クロロフェニル）ホスフェート。２－クロロフェニルホスホロジクロリダート（０．３７１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（９．２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、１，２，４－トリアゾール（０．３４２ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（０．６８９ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、４５分後、ピリジン（９．２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１時間２５分間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（０．８１０ｍＬ）及び水（０．２３ｍＬ）を反応物に添加した。反応物を１０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物を更に１０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを濾過によって除去した。濾液を濃縮し、高真空下に置いて中間体を得た。この物質を、その後の反応においてそのまま直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡＣＮ－ｄ３）δ ７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２４（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｐｅｎｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，３０Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＡＣＮ－ｄ３）δ－６．００７（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６２４．９７［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000329
ｔｅｒｔ－ブチル（７－（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（（（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）（２－クロロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）カルバメート。中間体トリエチルアンモニウム（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル（２－クロロフェニル）ホスフェート（０．３３７ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（４ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＭＳＮＴ（０．２７５ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）、続いて中間体２（０．１ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、Ｎ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）（０．０４６ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳによって中間体２の消失について監視した。反応物を氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと添加することによってクエンチした。水層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインの１：１：１混合物で希釈した。水層をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを濾過によって除去した。濾液を濃縮し、中間体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２５ｇの装填カートリッジ、４０ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ヘキサン～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶出液ランプ）によって単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡＣＮ－ｄ３）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．２０－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．１３（ｍ，６Ｈ），３．７２（ｐ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，９Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，３０Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＡＣＮ－ｄ３）δ－７．３１（ｓ），－７．４１（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝１０３８．３３［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000330
テトラブチルアンモニウム（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）ホスフェート。中間体ｔｅｒｔ－ブチル（７－（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（（（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）（２－クロロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）カルバメート（０．５３２ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．７ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．７ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）を添加した。得られた透明な均質溶液に、ＴＨＦ（１．５３７ｍＬ、１．５３７ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液を添加した。反応物を室温で撹拌し、反応の進行をＬＣ／ＭＳで監視した。完了時に、反応物を氷浴中で冷却し、２ピペットの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。この溶液を、２ピペットの水で更に希釈し、得られた混合物をＤＣＭ（４回）で抽出した。水相を２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ約３）にし、次いで追加のＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで抽出し（そのｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整した）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを濾過によって除去した。濾液を濃縮し、中間体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１２ｇの装填カートリッジ、８０ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ヘキサン～２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶出液ランプ）によって単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．０９（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１８，１２Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，Ｎ＋（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）４，８Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，Ｎ＋（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）４，８Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．４５（ｍ，Ｎ＋（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）４，８Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，３０Ｈ），１．００－０．９３（ｍ，Ｎ＋（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）４，１２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－０．８７５（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝９２８．１８［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000331
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素。中間体テトラブチルアンモニウム（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１．２．４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）ホスフェート（０．５１８ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、１２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３．８３７ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で撹拌し、反応の進行をＬＣ／ＭＳで監視した。完了したら、反応物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（２回）及びＤＣＭ（２回）で共蒸発させた。得られた残渣をＤＣＭに取り、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１２ｇの装填カートリッジ、４０ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ ＤＣＭ～２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶出液ランプ）によって単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．１７（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．４９（ｍ，４Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｐｅｎｔ．，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝６．６，２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｐｅｎｔ．，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３６－１．２１（ｍ，３０Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．４１０。ＭＳ ｍ／ｚ＝７８８．１６［Ｍ＋１］。
実施例９７．（２Ｓ）－エチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート
Figure 0007461489000332
（Ｓ）－エチル２－アミノブタノエート塩酸塩。（Ｓ）－エチル２－アミノブタン酸（５ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）及びエタノール（２８ｍＬ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（１７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１５時間撹拌し、真空中で濃縮した。得られた固体をヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過し、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで数回洗浄し、高真空下で１５時間乾燥させて中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８３（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
（２Ｓ）－エチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート。中間体（Ｓ）－エチル２－アミノブタノエート塩酸塩（１．２０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を、実施例８８に使用した同じ手順によって中間体に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３４－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７４（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－２．６８，－２．７３。ＭＳ ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007461489000333
（２Ｓ）－エチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート。生成物を、実施例８８に使用した同じ手順によって、中間体４（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び中間体（２Ｓ）－エチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート（７１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｓ，０．５６Ｈ），７．７８（ｓ，０．４４Ｈ），７．３９－７．０６（ｍ，５Ｈ），６．９３－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．１９－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．６５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｍ ３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．６１，３．６０。ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９８．シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－バリネート
Figure 0007461489000334
シクロヘキシルＬ－バリネート塩酸塩。４Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を、シクロヘキサノール（４５ｇ）中のＬ－バリン（５ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を７０℃まで加熱した。２０時間後、反応混合物を減圧下、７０℃で濃縮した。粗固体残渣をヘキサン（２５０ｍＬ）中に取り、２４時間撹拌した。得られた白色の結晶性固体を、真空濾過によって収集して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ４．９９－４．８８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．２８（ｍ，７Ｈ），１．１２－１．０２（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000335
シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－バリネート。ジクロロメタン（２３ｍＬ）中の中間体シクロヘキシルＬ－バリネート塩酸塩（０．９４５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（０．７０５ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（６６０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３１－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．１８（ｍ，７Ｈ），４．７２－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．２５（ｍ，７Ｈ），０．９２－０．８４（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．２８（ｓ），－０．５９（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７６．８５［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000336
シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－バリネート。中間体４（２０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、中間体シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－バリネート（２８．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（５．７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（０．５０ｍＬ）を室温で添加した。得られた懸濁液を５０℃まで温め、５分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（１２Ｍ、０．０２５ｍＬ）を添加した。１時間後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分割し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｓ，０．５５Ｈ），７．７８（ｓ，０．４５Ｈ），７．３４－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８７－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．２６（ｍ，９Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ４．１５（ｓ），４．０９（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６２９．３２［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．６８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．９２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例９９．（２Ｓ）－エチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート
Figure 0007461489000337
（Ｓ）－イソプロピル３－アミノブタノエート塩酸塩。（Ｓ）－３－アミノ酪酸（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）ｌと混合した。塩化トリメチルシリル（１２．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分間撹拌した。反応混合物を８０℃まで加熱し、２０時間撹拌した。更なる塩化トリメチルシリル（６ｍＬ）を滴加した。反応物を８０℃で２０時間撹拌して、透明な溶液を得た。反応物を減圧下で濃縮してペーストを得、これを無水エーテル（１００ｍＬ）と混合し、５分間撹拌した。固体を収集し、無水エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｍ，９Ｈ）。
Figure 0007461489000338
（３Ｓ）－イソプロピル３－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート。ジクロロリン酸フェニル（３７４μＬ，２．５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。（Ｓ）－イソプロピル３－アミノブタノエート塩酸塩（４５４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（７６８μＬ，５．５ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間撹拌した。更なるトリエチルアミン（３８４μＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を滴加し、４０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（２７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。次いで、反応物を２時間撹拌した。更なるｐ－ニトロフェノール（５０ｍｇ）を添加し、１時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、続いて５％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｐｄ，Ｊ＝６．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－０．９０，－０．９８。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２２．９［Ｍ＋１］，４２１．１［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000339
（３Ｓ）－イソプロピル３－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－イソプロピル３－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃まで温め、２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ，０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ塩酸（４００μＬ）を滴加し、室温で４時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴加して、ｐＨ１０を得た。有機層を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（Ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．８３，３．７４。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．０［Ｍ＋１］，５７３．０［Ｍ－１］。
実施例１００．２－エチルブチル１－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート
Figure 0007461489000340
２－エチルブチル１－アミノシクロブタンカルボキシレート塩酸塩。１－アミノシクロブタンカルボン酸塩酸塩（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と混合した。２－エチル－１－ブタノール（１．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。塩化トリメチルシリル（１２．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分間撹拌した。反応混合物を８０℃まで加熱し、２０時間撹拌した。更なる２－エチル－１－ブタノール（３ｍＬ）を添加し、８０℃で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。２－エチル－１－ブタノール（１５ｍＬ）を添加した。塩化トリメチルシリル（１０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、２０時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して中間体の濃度を得、これを高真空下で乾燥させ、更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１１－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000341
２－エチルブチル１－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート。ジクロロリン酸フェニル（３７４μＬ，２．５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。２－エチルブチル１－アミノシクロブタンカルボキシレート塩酸塩（５９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（７６８μＬ，５．５ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間撹拌した。更なるトリエチルアミン（３８４μＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を滴加し、２０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（２７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。次いで、反応物を１時間撹拌した。更なるｐ－ニトロフェノール（５５ｍｇ）を添加し、１時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－３．１３。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７７．０［Ｍ＋１］，４７５．２［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000342
２－エチルブチル１－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２－エチルブチル１－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃まで温め、２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ，０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ塩酸（３００μＬ）を滴加し、室温で８０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴加して、ｐＨ１０を得た。有機層を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５～８％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．０９（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．２９（ｍ，４Ｈ），０．９４－０．８０（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １．９５，１．８３。ＭＳ ｍ／ｚ＝６２９．１［Ｍ＋１］，６２７．０［Ｍ－１］。
実施例１０１．（２Ｓ）－ペンタン－３－イル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000343
（Ｓ）－ペンタン－３－イル２－アミノプロパノエート塩酸塩。Ｌ－アラニネート（５ｇ、５６．１２ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシペンタン（５０ｍＬ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１５時間撹拌し、８０℃で回転蒸発器で濃縮した。得られた固体をヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過し、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで数回洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７９（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６７－１．５２（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000344
（２Ｓ）－ペンタン－３－イル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。中間体（Ｓ）－ペンタン－３－イル２－アミノプロパノエート塩酸塩（１．００ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１５ｍＬ）に懸濁し、－７８℃まで冷却し、ジクロロリン酸フェニル（０．７６ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を素早く添加した。トリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．２２ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加し、得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（７１１ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（０．７１ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．１４（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．７７（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－２．９９，－３．０６。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007461489000345
（２Ｓ）－ペンタン－３－イル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体４（６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、中間体（２Ｓ）－ペンタン－３－イル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（２８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を６０℃で１５時間撹拌し、ＨＰＬＣ（水中０～１００％のＡＣＮ）によって精製して中間体を得、これをＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、Ｃ－ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、５～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．０７（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ），０．９１－０．７５（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３７，３．２９。ＭＳ ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０２．（２Ｒ）－ネオペンチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000346
（Ｒ）－ネオペンチル２－アミノプロパノエート塩酸塩。中間体は、実施例９７に使用した同じ手順を使用することによって、中間体（Ｒ）－２－アミノプロパン酸（５００ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及び中間体ネオペンチルアルコール（５．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）から得た。
Figure 0007461489000347
（２Ｒ）－ネオペンチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。中間体（Ｒ）－ネオペンチル２－アミノプロパノエート塩酸塩（１．０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を、実施例８８に使用した同じ手順によって中間体に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，３Ｈ），４．２５－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０１，－３．０６。ＭＳ ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007461489000348
（２Ｒ）－ネオペンチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。生成物は、実施例８８に使用した同じ手順によって、中間体４（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び中間体（２Ｒ）－ネオペンチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，０．５Ｈ），７．７８（ｓ，０．５Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，１．５Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１．５Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３９，３．０８。ＭＳ ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０３．（２Ｓ）－シクロヘキシル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート
Figure 0007461489000349
（Ｓ）－シクロヘキシル２－アミノブタノエート塩酸塩。４Ｎ塩酸（１２ｍＬ）を、シクロヘキサノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ酪酸（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を７０℃まで加熱した。２０時間後、反応混合物を減圧下、７０℃で濃縮した。粗固体残渣をヘキサン（１５０ｍＬ）中に取り、４時間撹拌した。得られた白色の結晶性固体を、真空濾過によって収集して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．９６－４．８６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．２６（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000350
（２Ｓ）－シクロヘキシル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート。ジクロロメタン（２３ｍＬ）中の（Ｓ）－シクロヘキシル２－アミノブタノエート塩酸塩（０．８７８ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（０．７０５ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（６６０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－１．３７（ｍ，６Ｈ），１．３６－１．１３（ｍ，５Ｈ），０．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．３Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－０．７９（ｓ），－１．０３（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６２．９３［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000351
（２Ｓ）－シクロヘキシル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート。中間体４（３５．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、中間体（２Ｓ）－シクロヘキシル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート（４９．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１０．１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（０．５０ｍＬ）を室温で添加した。得られた懸濁液を５０℃まで温め、５分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（１２Ｍ、０．１２３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分割し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、４０～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝６１５．１６［Ｍ＋Ｈ］。
（Ｓ）及び（Ｒ）ジアステレオマーの分離。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン８０％エタノール２０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000352
実施例１０４．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．１７（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝９．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８４－１．２２（ｍ，１１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．６９（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６１５．１６［Ｍ＋Ｈ］
実施例１０５．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．２５（ｍ，１１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．６８（ｂｒ ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６１５．１６［Ｍ＋Ｈ］
実施例１０６．エチル１－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロプロパンカルボキシレート
Figure 0007461489000353
エチル１－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロプロパンカルボキシレート。エチル１－アミノシクロプロパン－１－カルボキシレート塩酸塩（１．０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を、実施例８８に使用した同じ手順によって中間体に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２１（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１４（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１６。ＭＳ ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007461489000354
エチル１－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロプロパンカルボキシレート。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体４（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、中間体エチル１－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロプロパンカルボキシレート（１４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を６０℃で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１０～７０％アセトニトリル／水勾配）、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン中０～１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，０．５Ｈ），７．７７（ｓ，０．５Ｈ），７．３８－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，０．５Ｈ），４．５２－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，０．５Ｈ），４．１３－４．０１（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．７，３．６１。ＭＳ ｍ／ｚ＝５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０７．エチル１－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロプロパンカルボキシレート
Figure 0007461489000355
シクロヘキシル１－アミノシクロブタンカルボキシレート塩酸塩。１－アミノシクロブタンカルボン酸塩酸塩（７５８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をシクロヘキサノール（５ｍＬ）と混合した。塩化トリメチルシリル（６．４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を８０℃まで加熱し、２０時間撹拌した。更なるシクロヘキサノール（５ｍＬ）及び塩化トリメチルシリル（６ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃で撹拌し、２０時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（５回）と共沸させて、ゲル／固体を得た。ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌して固体を得、これを収集し、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｔｔ，Ｊ＝７．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．２４（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000356
シクロヘキシル１－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート。ジクロロリン酸フェニル（３７４μＬ，２．５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。シクロヘキシル１－アミノシクロブタンカルボキシレート塩酸塩（５８４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（７６８μＬ，５．５ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間撹拌した。更なるトリエチルアミン（３８４μＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を滴加し、２０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（２７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。次いで、反応物を１４時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－１．１６（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－３．０６。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７４．９［Ｍ＋１］，４７３．２［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000357
シクロヘキシル１－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシル１－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（２１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃まで温め、２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ，０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ塩酸（３００μＬ）を滴加し、室温で６０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴加して、ｐＨ１０を得た。有機層を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３～８％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．０９（ｍ，５Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３２（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．５９（ｍ，７Ｈ），１．５８－１．２４（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ２．００，１．８８。ＭＳ ｍ／ｚ＝６２７．１［Ｍ＋１］，６２５．０［Ｍ－１］。
実施例１０８．（２Ｓ）－シクロペンチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000358
（Ｓ）－シクロペンチル２－アミノプロパノエート塩酸塩。中間体は、中間体１１に使用された同じ手順によって、Ｌ－アラニネート（３ｇ、３３．６７ｍｍｏｌ）及びシクロペンタノール（３１ｍＬ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），５．２６（ｔｔ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．４１（ｍ，１１Ｈ）。
Figure 0007461489000359
（２Ｓ）－シクロペンチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。（Ｓ）－シクロペンチル２－アミノプロパノエート塩酸塩（１．０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を、中間体２５に使用した同じ手順によって中間体に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１１（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．５１（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－２．９９，－３．０３。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007461489000360
（２Ｓ）－シクロペンチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体４（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、中間体（２Ｓ）－シクロペンチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１５５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を５０℃で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１０～７０％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．０８（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０６（ｍ，０．３１Ｈ），５．０３（ｔｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，０．６９Ｈ），４．６９－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．２１（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．４３（ｍ，８Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３２，２．７５。ＭＳ ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０９．（２Ｓ）－シクロペンチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート
Figure 0007461489000361
（Ｓ）－シクロペンチル２－アミノブタノエート塩酸塩。（Ｓ）－２－アミノ酪酸（５１５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をシクロペンタノール（１０ｍＬ）と混合した。塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して固体を得た。ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。固体を収集し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｄｄｔ，Ｊ＝５．９，４．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．５０（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000362
（２Ｓ）－シクロペンチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート。ジクロロリン酸フェニル（３７４μＬ，２．５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。（Ｓ）－シクロペンチル２－アミノブタノエート塩酸塩（５１９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（７６８μＬ，５．５ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間撹拌した。更なるトリエチルアミン（３８４μＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を滴加し、２０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（２７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。次いで、反応物を１４時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、続いて２％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４０（ｍ，８Ｈ），０．７５（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－０．８２，－１．０２。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４８．９［Ｍ＋１］，４４７．１［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000363
（２Ｓ）－シクロペンチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－シクロペンチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（２１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃まで温め、３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ，０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ塩酸（３００μＬ）を滴加し、室温で６０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴加して、ｐＨ９を得た。有機層を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３～８％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．１９－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．４３（ｍ，１０Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．６６，３．５９。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０１．１［Ｍ＋１］，６９９．０［Ｍ－１］。
（Ｓ）及び（Ｒ）ジアステレオマーの分離。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン８０％エタノール２０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000364
実施例１１０．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｔｔ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．４６（ｍ，１０Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．６７。
実施例１１１．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔｔ，Ｊ＝５．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６５（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．４８（ｍ，１０Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．６１。
実施例１１２．シクロペンチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）アセテート
Figure 0007461489000365
シクロペンチル２－アミノアセテート塩酸塩。グリシン（７５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をシクロペンタノール（１０ｍＬ）と混合した。塩化チオニル（２．６ｍＬ）を滴加し、３０分間撹拌した。反応混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌して固体を得た。固体を収集し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｔｔ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），１．９４－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．４７（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000366
シクロペンチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）アセテート。ジクロロリン酸フェニル（３７４μＬ，２．５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。シクロペンチル２－アミノアセテート塩酸塩（４４９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（７６８μＬ，５．５ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間撹拌した。更なるトリエチルアミン（３８４μＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を滴加し、２０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（２７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。次いで、反応物を３時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、続いて２％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４－８．２１（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－０．１１。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２０．９［Ｍ＋１］，４１９．１［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000367
シクロペンチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）アセテート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びシクロペンチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）アセテート（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（２１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃まで温め、３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ，０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ塩酸（３００μＬ）を滴加し、室温で６０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴加して、ｐＨ９を得た。有機層を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３～８％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．４８（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ４．５２，４．３６。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７３．１［Ｍ＋１］，５７１．０［Ｍ－１］。
（Ｓ）及び（Ｒ）ジアステレオマーの分離。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン８０％エタノール２０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000368
実施例１１３．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔｔ，Ｊ＝５．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．４８（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ４．５４。
実施例１１４．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８７－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄｔ，Ｊ＝８．１，５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５０（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ４．３９。
実施例１１５．（２Ｓ）－ペンタン－３－イル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート
Figure 0007461489000369
（Ｓ）－ペンタン－３－イル２－アミノブタノエート塩酸塩。Ｌ－２－アミノ酪酸（５１５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を３－ペンタノール（１０ｍＬ）と混合した。塩化トリメチルシリル（６．４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分間撹拌した。反応混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌して固体を得た。固体を収集し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｔｔ，Ｊ＝７．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４３（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．８Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000370
（２Ｓ）－ペンタン－３－イル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート。ジクロロリン酸フェニル（３７４μＬ，２．５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。（Ｓ）－ペンタン－３－イル２－アミノブタノエート塩酸塩（５２４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（７６８μＬ，５．５ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間撹拌した。更なるトリエチルアミン（３８４μＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を滴加し、２０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（２７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。次いで、反応物を１４時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、続いて２％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７１（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．３１（ｍ，６Ｈ），０．８４－０．６７（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－０．７７，－１．００。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５１．０［Ｍ＋１］，４４９．１［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000371
（２Ｓ）－ペンタン－３－イル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－ペンタン－３－イル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（２１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃まで温め、２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ，０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ塩酸（３００μＬ）を滴加し、氷浴中で６０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴加して、ｐＨ９を得た。有機層を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３～８％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．４４（ｍ，５Ｈ），０．９０－０．７５（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．７２，３．６３。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３．１［Ｍ＋１］，６０１．０［Ｍ－１］。
実施例１１６．（２Ｓ）－２－エチルブチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－２－シクロヘキシルアセテート。
Figure 0007461489000372
中間体４（４０．０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、中間体３５（５７．６９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１３．２４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。得られた懸濁液を５０℃まで温め、１０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（１２Ｍ、０．２００ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７にクエンチした。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ ２５０×３０ｍｍカラム、４０～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１．３６分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６７１．３４［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：１．８ｍＬ／分で、０分～２．４分２～１００％ ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ ＡＣＮ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），７．３９－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝４．５，１Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．４４（ｍ，１Ｈ），１．６７－０．６５（ｍ，２２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．０６（ｓ），３．９０（ｓ）。
実施例１１７．（２Ｒ）－エチル１－（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）ピロリジン－２－カルボキシレート
Figure 0007461489000373
（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート。（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（１０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＥＤＣＩ（８．６６ｇ、０．０５６ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．７０ｇ、０．０１４ｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８．９ｍＬ、０．０５１ｍｏｌ）を添加した。次いで、ＥｔＯＨ（１３．５６ｍＬ、０．２３２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。２時間後、反応物を氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をピペットで添加することによってクエンチした。混合物を室温まで温め、ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で更に希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄した。次いで、有機相をｐＨ３の水（水を分液漏斗に添加し、０．５Ｎ ＨＣｌを添加することによってｐＨを調整した）、半飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、中間体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２５ｇの装填カートリッジ、２２０ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ヘキサン～３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶出液ランプ）によって単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１７－４．００（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，Ｂｏｃ ｒｏｔａｍｅｒ ＃１，４Ｈ），１．３３（ｓ，Ｂｏｃ ｒｏｔａｍｅｒ ＃２，５Ｈ），１．２２－１．１５（ｍ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000374
（Ｓ）－エチルピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩。中間体（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（６．９４ｇ、０．０２９ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ジオキサン（３５．６６ｍＬ、０．１４３ｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液を添加した。得られた溶液を室温で撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。１時間５分後、反応物を油に濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で２回共蒸発させた。得られた残渣を高真空下に一晩置き、その後の反応でそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑｕａｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000375
（２Ｓ）－エチル１－（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）ピロリジン－２－カルボキシレート。中間体（Ｓ）－エチルピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩（１．７２５ｇ、９．６０２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷浴中で冷却し、ジクロロリン酸フェニル（１．２４２ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（２．５８ｍＬ、１８．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は、不均一な白色混合物になる。冷浴を除去し、反応物を室温で１時間３０分間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（１．１ｇ、７．９３２ｍｍｏｌ）、続いて追加のＥｔ３Ｎ（１．１７ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応の進行をＬＣ／Ｍによって監視し、４０分後に、ＮＭＩ（０．６３２ｍＬ、７．９３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を更に３０分間撹拌し、次いでＥｔ２Ｏで希釈した。得られた固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、中間体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２５ｇの装填カートリッジ、１２０ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ヘキサン～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶出液ランプ）によって単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２１（ｍ，３Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．８Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－３．５８９（ｓ），－３．６８８（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000376
（２Ｒ）－エチル１－（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）ピロリジン－２－カルボキシレート。中間体４（０．０５ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５ｍＬ）に溶解し、次いでＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加した。この溶液を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ（０．１８１ｍＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ＢｕＭｇＣｌの１Ｍ溶液を添加し、白色の沈殿物を形成させた。冷浴を除去し、反応物を室温で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の中間体（２Ｓ）－エチル１－（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）ピロリジン－２－カルボキシレート（０．０８９ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で撹拌し、進行をＬＣ／ＭＳによって監視した。５時間後、反応物を氷浴中で冷却し、氷ＡｃＯＨ（０．０２６ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチした。氷浴を除去し、撹拌を室温で１０分間続けた。揮発性物質を蒸発によって除去し、生成物（０．０６５ｇ、７０％）をＨＰＬＣによって残渣から単離した。
前の反応から生成物（０．０６５ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、１２ＭのＨＣｌ水溶液を滴加した。反応物を室温で撹拌し、進行をＬＣ／ＭＳによって監視した。２時間１０分後、反応物を氷浴中で冷却し、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約３ｍＬ）の添加によってクエンチし、続いて反応物のｐＨがもはや酸性でなくなるまで、固体ＮａＨＣＯ３を少量ずつ添加した。得られた混合物の揮発性成分を回転蒸発によって除去し、残渣を最小の水とＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。次いで、水相をＣＨ２Ｃｌ２で更に抽出し、合わせた有機物を濃縮し、生成物をＨＰＬＣによって残渣から単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｔ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑｕａｒｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １．６０５（ｓ），１．３５４（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７２．９９［Ｍ＋１］。
実施例１１８．（２Ｓ）－シクロブチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000377
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体４（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、中間体４７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を５０℃で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１０～７０％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．１３（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２７。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１９．実施例２のジアステレオマーの分離
実施例２をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン８０％エタノール２０％）によって分離して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000378
第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑｄ，Ｊ＝１０．９，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｑ，Ｊ＝９．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２６。
実施例１２０．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２４。
実施例１２１．（２Ｓ）－シクロプロピルメチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－２－シクロヘキシルアセテート
Figure 0007461489000379
（Ｓ）－シクロプロピルメチル２－アミノ－２－シクロヘキシルアセテート塩酸塩。Ｌ－シクロヘキシルグリシン（０．８０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）をシクロプロピルメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、クロロチメチルシラン（１．１６ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。予熱した６０℃の油浴に１６時間入れた。濃縮し、６０℃の回転蒸発器浴中で５回トルエンで共蒸発させた。高真空下に一晩置いて、中間体を得た。この物質を次のステップにそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１２－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３９－０．７１（ｍ，５Ｈ），０．６５－－０．０７（ｍ，８Ｈ）。
Figure 0007461489000380
（２Ｓ）－シクロプロピルメチル２－シクロヘキシル－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）アセテート。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－シクロプロピルメチル２－アミノ－２－シクロヘキシルアセテート塩酸塩（０．９６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（０．６８ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．４０ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（５９９ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、固体を濾別した。粗生成物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、不純な中間体を得た。次いで、部分的に純粋な物質を、水中２０～１００％ ＡＣＮの、改質剤を含まない逆相ＨＰＬＣによって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，５Ｈ），１．３７－０．６７（ｍ，８Ｈ），０．４４（ｍ，２Ｈ），０．１９（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－０．４０（ｓ），－０．６２（ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝２．０５分、ＭＳ ｍ／ｚ＝４８９．０１［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：１．８ｍＬ／分で、０分～２．４分２～１００％ ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000381
（２Ｓ）－シクロプロピルメチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－２－シクロヘキシルアセテート。中間体４（４３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、中間体（２Ｓ）－シクロプロピルメチル２－シクロヘキシル－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）アセテート（５８．４２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１４．２３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。得られた懸濁液を５０℃まで温め、１０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。塩化マグネシウム（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（１２Ｍ、０．３００ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７にクエンチした。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ ２５０×３０ｍｍカラム、４０～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１．４２分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６４１．０７［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：１．８ｍＬ／分で、０分～２．４分２～１００％ ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ ＡＣＮ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２１－０．８１（ｍ，６Ｈ），０．５５－０．３１（ｍ，２Ｈ），０．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．３Ｈｚ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．９６（ｓ），３．９３（ｓ）。
実施例１２２．（２Ｓ）－（Ｓ）－ピロリジン－３－イル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000382
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－２－アミノプロパノイル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート。Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン（４４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－Ｂｏｃ－３－ピロリジノール３７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と混合し、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（７８９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、１５分間撹拌した。トリエチルアミン（５８８μＬ，４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（２×１５ｍＬ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）、及び最終的にブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して油を得、次いでこれをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。Ｄｅｇｕｓｓａ １０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して中間体を得た。物質を、精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．３０（ｓ，１Ｈ），３．６４－３．２８（ｍ，５Ｈ），２．１７－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000383
（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２Ｓ）－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノイル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート。ジクロロリン酸フェニル（１６１μＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－２－アミノプロパノイル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（３３２μＬ，２．４ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。次いで、反応物を１４時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、続いて２％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，９Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．３６，－１．４５。ＭＳ ｍ／ｚ＝５５８．１［Ｍ＋１］，５３４．２［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000384
（２Ｓ）－（Ｓ）－ピロリジン－３－イル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２Ｓ）－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノイル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（８８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（２１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃まで温め、３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ，０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ塩酸（３００μＬ）を滴加し、氷浴中で１００分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴加して、ｐＨ１９を得た。有機層を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、改質剤として０．１％トリフルオロ酢酸を含む０～１００％アセトニトリル／水）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０５－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．０９（ｍ，６Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．４７－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３１（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．５５，３．４３。ＭＳ ｍ／ｚ＝５８８．１［Ｍ＋１］，５８６．０［Ｍ－１］。
実施例１２３．（２Ｓ）－シクロプロピルメチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－２－シクロペンチルアセテート
Figure 0007461489000385
（Ｓ）－シクロプロピルメチル２－アミノ－２－シクロヘキシルアセテート塩酸塩。Ｌ－シクロヘキシルグリシン（０．８０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）をシクロプロピルメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、クロロチメチルシラン（１．１６ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。予熱した６０℃の油浴に１６時間入れた。濃縮し、６０℃の回転蒸発器浴中で５回トルエンで共蒸発させた。高真空下に一晩置いて、中間体を得た。この物質を次のステップにそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝０．６１分、ＭＳ ｍ／ｚ＝１９７．９５［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：１．８ｍＬ／分で、０分～２．４分２～１００％ ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000386
（２Ｓ）－シクロプロピルメチル２－シクロペンチル－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）アセテート。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－エチルブチル２－アミノ－２－シクロヘキシルアセテート塩酸塩（１．１９ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（０．７２ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．４０ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（６３５ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、固体を濾別した。粗生成物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、不純な中間体を得た。次いで、部分的に純粋な物質を、水中２０～１００％ ＡＣＮの、改質剤を含まない逆相ＨＰＬＣによって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｑｄ，Ｊ＝９．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－０．６８（ｍ，１０Ｈ），０．５３－０．３５（ｍ，２Ｈ），０．１９（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－０．７１（ｓ），－０．９７（ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１．９４分、ＭＳ ｍ／ｚ＝４７５．０２［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：１．８ｍＬ／分で、０分～２．４分２～１００％ ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000387
（２Ｓ）－シクロプロピルメチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－２－シクロペンチルアセテート。中間体４（４３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、中間体（２Ｓ）－シクロプロピルメチル２－シクロヘキシル－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）アセテート（６４．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１４．２３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。得られた懸濁液を５０℃まで温め、１０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。塩化マグネシウム（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（１２Ｍ、０．３００ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７にクエンチした。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ ２５０×３０ｍｍカラム、４０～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１．３７分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６２７．０７［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：１．８ｍＬ／分で、０分～２．４分２～１００％ ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ ＡＣＮ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２－５．９５（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．４０（ｍ，１Ｈ），１．７１－０．８８（ｍ，１０Ｈ），０．４３（ｍ，２Ｈ），０．３１－０．０８（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．７４（ｓ），３．６４（ｓ）。
実施例１２４．（２Ｒ）－ブチル１－（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）ピロリジン－２－カルボキシレート
Figure 0007461489000388
（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－ブチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート。中間体は、実施例１１７について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１８－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，Ｂｏｃ ｒｏｔａｍｅｒ ＃１，３Ｈ），１．３３（ｓ，Ｂｏｃ ｒｏｔａｍｅｒ ＃２，６Ｈ），１．３６－１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000389
（Ｓ）－ブチルピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩。中間体は、実施例１１７について記載されたものと同様の様式で調製した。
Figure 0007461489000390
（２Ｓ）－ブチル１－（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）ピロリジン－２－カルボキシレート。中間体は、実施例１１７について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．２１（ｍ，５Ｈ），４．３６－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－３．５９６（ｓ），－３．７２６（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４９．０３［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000391
（２Ｒ）－ブチル１－（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）ピロリジン－２－カルボキシレート。生成物は、実施例１１７について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．１４（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １．５７５（ｓ），１．３４７（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０１．１３［Ｍ＋１］。
実施例１２５．（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル１－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）シクロブタン－１－カルボキシレート
Figure 0007461489000392
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート。中間体は、実施例１１７について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７３（ｓ，回転異性体＃１，０．８０Ｈ），７．４１（ｓ，回転異性体＃２，０．２Ｈ），５．００（ｓ，回転異性体＃２，０．５Ｈ），４．９６（ｓ，回転異性体＃１，１．５Ｈ），２．４８－２．３９（２Ｈ），２．２０－２．０５（５Ｈ），１．９５－１．７６（２Ｈ），１．３４（ｓ，回転異性体＃１，６．７５Ｈ），１．２６（ｓ，回転異性体＃２，２．２５Ｈ）。
Figure 0007461489000393
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル１－アミノシクロブタンカルボキシレート塩酸塩。中間体は、実施例１１７について記載されたものと同様の様式で調製した。
Figure 0007461489000394
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル１－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート。中間体は、実施例１１７について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３２－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－３．２１６（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５０４．９３［Ｍ＋１］，１００８．７４［２Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000395
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル１－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロブタン－１－カルボキシレート。中間体４（０．０５４ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、中間体（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル１－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート（０．０９９ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及びＭｇＣｌ２（０．０２３ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に取った。得られた混合物を５０℃の浴中に１０分間入れ、次いでＤＩＰＥＡ（０．０７１ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で撹拌し、反応の進行をＬＣ／ＭＳによって監視した。２時間４０分後、反応物を室温まで冷却し、１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（０．３ｍＬ）を滴加した。反応物を室温で撹拌し、反応の進行をＬＣ／ＭＳによって監視した。３５分後、追加の１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（０．１５ｍＬ）を添加した。反応物を更に３５分間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、生成物を、リンにおける異性体の混合物として、ＨＰＬＣによって残渣から単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，アスタリスク（＊）が付いた化学シフトは、第２の異性体上に存在する関連プロトンのシフトを示す）δ ７．８０（ｓ，０．６Ｈ），７．７７＊（ｓ，０．４Ｈ），７．３６－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．８７－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７１＊（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．４Ｈ），５．５２－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．８Ｈ），４．８９＊（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１．２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６２＊（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．４９（ｑｕａｒｔ．，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３３（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，１．２Ｈ），２．１０（ｓ，１．８Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １．８４１（ｓ），１．７３５（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６５７．０１［Ｍ＋１］。
実施例１２６．２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート
Figure 0007461489000396
メチル２，２－ジメチル－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパノエート。メチル２，２－ジメチル－３－ヒドロキシプロピオネート（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温までゆっくりと温め、１２時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．５９（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄｔ，Ｊ＝９．２，５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．４４（ｍ，５Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000397
２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル２，２－ジメチル－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパノエート。メチル２，２－ジメチル－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパノエート（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（２７６ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解し、反応物に添加し、１６時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加した。反応物を１６時間撹拌した。反応物を、ヘキサン（１００ｍＬ）、次いで５％クエン酸水溶液でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して油を得、次いでこれを無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。Ｎ－Ｃｂｚ－アミノエタノール（１．３５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＨＡＴＵ（２．８８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（８４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。更なる４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３４０ｍｇ）を添加し、２時間撹拌した。更なる４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３１０ｍｇ）を添加し、１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４１－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．７８（ｂｓ，１Ｈ），５．２１－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000398
２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル２，２－ジメチル－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパノエート。２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル２，２－ジメチル－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパノエート（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。Ｄｅｇｕｓｓａタイプ１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を添加し、反応物を水素雰囲気下で２０時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を精製することなく次の反応に使用した。ジクロロリン酸フェニル（５１０μＬ，３．４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。上記の調製された粗生成物を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、滴加した。トリエチルアミン（１．４ｍＬ ７．５ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（３７８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。次いで、反応物を２時間撹拌した。更なるｐ－ニトロフェノール（４０ｍｇ）を添加し、１時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１％クエン酸水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ），７．４８－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１４（ｍ，３Ｈ），４．５９－４．２７（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．３４（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－０．４２，－０．５６。ＭＳ ｍ／ｚ＝５２１．１［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000399
２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル２，２－ジメチル－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパノエート（９４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（２１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃まで温め、２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ，０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、２％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ塩酸（２００μＬ）を滴加し、氷浴中で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴加して、ｐＨ９を得た。有機層を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３～８％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ５．３１，５．１４。ＭＳ ｍ／ｚ＝５９１．０［Ｍ＋１］，５８９．１［Ｍ－１］。
実施例１２７．（２Ｓ）－２－エチルブチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007461489000400
（２Ｓ）－２－エチルブチル４－メチル－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ペンタノエート。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体１３（０．７６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（０．４５ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（３９９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、固体を濾別した。粗生成物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝２．１９分、ＭＳ ｍ／ｚ＝４９３．００［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：１．８ｍＬ／分で、０分～２．４分２～１００％ ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ ＡＣＮ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．３１－１．１３（ｍ，５Ｈ），０．８６－０．６０（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－０．８７（ｓ），－１．２４（ｓ）。
Figure 0007461489000401
中間体４（３８．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－エチルブチル４－メチル－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ペンタノエート（５２．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１２．５８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。得られた懸濁液を５０℃まで温め、１０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。塩化マグネシウム（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（１２Ｍ、０．３００ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７にクエンチした。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ ２５０×３０ｍｍカラム、４０～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１．５３分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６４５．１０［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：１．８ｍＬ／分で、０分～２．４分２～１００％ ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ ＡＣＮ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．３９－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１９－５．９２（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．５９（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３０－１．１３（ｍ，５Ｈ），０．８９－０．６５（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．６１（ｓ），３．４８（ｓ）。
（Ｓ）及び（Ｒ）ジアステレオマーの分離。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン８０％エタノール２０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000402
実施例１２８．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．０８（ｍ，１０Ｈ），１．００－０．６８（ｍ，１１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．５２（ｓ）。
実施例１２９．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．３７（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．７６（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｄｐ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５６－１．１５（ｍ，１０Ｈ），０．９３－０．７０（ｍ，１１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．３８（ｓ）。
実施例１３０．（２Ｓ）－シクロプロピルメチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－４－メチルペンタノエート
Figure 0007461489000403
（Ｓ）－シクロプロピルメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタノエート。シクロプロピルメチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシネート（１．８５ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、シクロプロピルメタノール（３．１６ｍＬ、３９．９９ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（１．４９ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．４７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で一晩撹拌した。濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。シリカゲルクロマトグラフィ０～４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘによって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５８（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．０９（ｍ，１２Ｈ），０．８３（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｍ，６Ｈ），０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０６（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0007461489000404
（Ｓ）－シクロプロピルメチル２－アミノ－４－メチルペンタノエート塩酸塩。（Ｓ）－シクロプロピルメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタノエートをＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に、４Ｎ ＨＣｌをジオキサン（１５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に溶かした。周囲温度で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで共蒸発させた。高真空下で１時間置き、中間体を精製することなく次のステップにそのまま使用した。
Figure 0007461489000405
（２Ｓ）－シクロプロピルメチル４－メチル－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ペンタノエート。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－シクロプロピルメチル２－アミノ－４－メチルペンタノエート塩酸塩（１．２９ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（０．８７ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．６８ｍＬ、１２．０３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（７６９ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、固体を濾別した。粗生成物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．３３－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．２９（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．６２（ｍ，６Ｈ），０．４４（ｄｄｔ，Ｊ＝７．０，５．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．１９（ｄｑ，Ｊ＝６．７，４．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－０．８５（ｓ），－１．１５（ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１．９７分、ＭＳ ｍ／ｚ＝４６３．０１［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：１．８ｍＬ／分で、０分～２．４分２～１００％ ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000406
（２Ｓ）－シクロプロピルメチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－４－メチルペンタノエート。中間体４（５２．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体（２Ｓ）－シクロプロピルメチル４－メチル－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ペンタン酸（６７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１７．２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。得られた懸濁液を５０℃まで温め、１０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。塩化マグネシウム（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（１２Ｍ、０．３００ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７にクエンチした。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ ２５０×３０ｍｍカラム、４０～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１．３７分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６１５．０７［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：１．８ｍＬ／分で、０分～２．４分２～１００％ ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ ＡＣＮ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．４１－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１－５．９３（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．６０（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．０８－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．５４（ｍ，６Ｈ），０．４３（ｍ，２Ｈ），０．３３－０．０３（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．７１（ｓ），３．４３（ｓ）。
実施例１３１．（２Ｓ）－２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル２－アミノ－３－メチルブタノエート
Figure 0007461489000407
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート。Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（４３５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＣｂｚ－アミノエタノール（３９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を混合し、無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミン（４２０μＬ，３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、２％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３９（ｍ，５Ｈ），５．１７（ｍ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000408
（２Ｓ）－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート。（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（３７８ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。Ｄｅｇｕｓｓａタイプ１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を添加し、反応物を水素雰囲気下で２０時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた生成物を精製することなく次の反応に使用した。ジクロロリン酸フェニル（１４３μＬ，０．９５８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。上記の調製された油を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、滴加した。トリエチルアミン（３００μＬ，２．１ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１０７ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。次いで、反応物を２時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１．０２，－１．０６。ＭＳ ｍ／ｚ＝５６０．０［Ｍ＋Ｎａ］，５３６．０［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000409
（２Ｓ）－２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル２－アミノ－３－メチルブタノエート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（９７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（２１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃まで温め、２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ，０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ塩酸（２５０μＬ）を滴加し、氷浴中で７５分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴加して、ｐＨ９を得た。有機層を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０～２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．０９（ｍ，５Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ５．２１，５．０６。ＭＳ ｍ／ｚ＝５９０．１［Ｍ＋１］，５８８．０［Ｍ－１］。
実施例１３２．（２Ｓ）－２－エチルブチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－シクロプロピルプロパノエート
Figure 0007461489000410
（Ｓ）－２－エチルブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－シクロプロピルプロパノエート。２－エチルブタノール（１．０４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、２－エチル－１－ブタノール（２．７８ｍＬ、２２．６８ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（８４５ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８３１ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で一晩撹拌した。濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。シリカゲルクロマトグラフィ０～４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘによって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．２３（ｍ，１６Ｈ），０．８７－０．７６（ｍ，７Ｈ），０．４１（ｍ，２Ｈ），０．１５（ｍ，１Ｈ），０．０１（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007461489000411
（Ｓ）－２－エチルブチル２－アミノ－３－シクロプロピルプロパノエート塩酸塩。（Ｓ）－２－エチルブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－シクロプロピルプロパノエート（１．０３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に、４Ｎ ＨＣｌをジオキサン（１５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に溶かした。周囲温度で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで共蒸発させた。高真空下で１時間置き、中間体を精製することなく次のステップにそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｓ，３Ｈ），４．１４－３．９８（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７０－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），０．８４－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．４９－０．３９（ｍ，２Ｈ），０．１４－０．０６（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0007461489000412
（２Ｓ）－２－エチルブチル３－シクロプロピル－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－エチルブチル２－アミノ－３－シクロプロピルプロパノエート塩酸塩（０．８７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（０．５２ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（４６０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、固体を濾別した。粗生成物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８２－６．５２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，４Ｈ），０．９７－０．７０（ｍ，６Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．２７（ｍ，２Ｈ），－０．０７（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．０９（ｓ），－１．３５（ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝２．１３分、ＭＳ ｍ／ｚ＝４９０．９９［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：１．８ｍＬ／分で、０分～２．４分２～１００％ ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000413
（２Ｓ）－２－エチルブチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－シクロプロピルプロパノエート。中間体４（５２．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体（２Ｓ）－２－エチルブチル３－シクロプロピル－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（７１ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１７．２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。得られた懸濁液を５０℃まで温め、１０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。塩化マグネシウム（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（１２Ｍ、０．３００ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７にクエンチした。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ ２５０×３０ｍｍカラム、４０～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１．４８分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６４３．０９［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：１．８ｍＬ／分で、０分～２．４分２～１００％ ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ ＡＣＮ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７－５．９７（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．６５（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｍ，４Ｈ），０．９０－０．６９（ｍ，６Ｈ），０．６９－０．５５（ｍ，１Ｈ），０．２８（ｍ，２Ｈ）－０．０４（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．５１（ｓ），３．３５（ｓ）。
実施例１３３．２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチルＬ－アラニネート
Figure 0007461489000414
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート。Ｂｏｃ－Ｌ－アラニン（５６７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解した。Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６３３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。Ｃｂｚ－アミノエタノール（５８６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。４－（ジメチルアミノ）ピリジン（４０３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000415
（２Ｓ）－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート。（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（８１８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。Ｄｅｇｕｓｓａタイプ１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を添加し、反応物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して油を得、これを精製することなく次の反応に使用した。ジクロロリン酸フェニル（３３２μＬ，２．２３ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。得られた生成物を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、滴加した。トリエチルアミン（６８４μＬ，４．９ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（２４８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。次いで、反応物を１４時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２８－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．１３（ｍ，３Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１．０７。ＭＳ ｍ／ｚ＝５３２．０［Ｍ＋Ｎａ］，５０８．０［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000416
２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチルＬ－アラニネート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（２１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃まで温め、２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ，０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１．６ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ塩酸（１６０μＬ）を滴加し、氷浴中で９０分間撹拌した。反応物をメタノール（５００μＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、酸改質剤を含まない５～９５％アセトニトリル／水）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、酸改質剤を含まない５～７０％アセトニトリル／水）で再精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１９（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ５．２４，５．１８。ＭＳ ｍ／ｚ＝５６２．１［Ｍ＋１］，５５９．９［Ｍ－１］。
実施例１３４．（２Ｓ）－シクロヘプチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000417
（Ｓ）－シクロヘプチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート。Ｃｂｚ－Ｌ－アラニネート（１．０４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に取り、シクロヘプタノール（２．１７ｍＬ、２７．４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥＤＣＩ（１．０２ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．０１ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で一晩撹拌した。濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。シリカゲルクロマトグラフィ０～４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘによって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｔｔ，Ｊ＝８．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１．２７（ｍ，１９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000418
（Ｓ）－シクロヘプチル２－アミノプロパノエート塩酸塩。（Ｓ）－シクロヘプチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１．００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に、４Ｎ ＨＣｌをジオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に溶かした。周囲温度で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、ヘキサンで共蒸発させた。高真空下で１時間置き、中間体を精製することなく次のステップにそのまま使用した。
Figure 0007461489000419
（２Ｓ）－シクロヘプチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－シクロヘプチル２－アミノプロパノエート塩酸塩（０．７７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（０．５２ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（４６３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、固体を濾別した。粗生成物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．４２（ｍ，８Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．０７（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．２２（ｓ），－１．４６（ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝２．０３分、ＭＳ ｍ／ｚ＝４６２．８１［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：１．８ｍＬ／分で、０分～２．４分２～１００％ ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000420
（２Ｓ）－シクロヘプチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。中間体４（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体（２Ｓ）－シクロヘプチル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（６４．３ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１６．５５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。得られた懸濁液を５０℃まで温め、１０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。塩化マグネシウム（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（１２Ｍ、０．３００ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７にクエンチした。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ ２５０×３０ｍｍカラム、４０～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１．３９分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６１５．０２［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：１．８ｍＬ／分で、０分～２．４分２～１００％ ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ ＡＣＮ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．４４－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０－５．９０（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｍ，７Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．０３（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．３２（ｓ），３．２９（ｓ）。
（Ｓ）及び（Ｒ）ジアステレオマーの分離。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン７０％ ＩＰＡ３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000421
実施例１３５．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８４－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．３８（ｍ，８Ｈ），１．３８－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．３２（ｓ）。
実施例１３６．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６－５．９８（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．４０（ｍ，８Ｈ），１．３４（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．２９（ｓ）。
実施例１３７．（２Ｓ）－シクロヘプチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000422
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノプロパノイル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート。Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン（４４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解した。Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。（Ｒ）－Ｂｏｃ－３－ピロリジノール（３７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２６９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び最後にブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４１－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２８（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000423
（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２Ｓ）－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノイル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート。（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノイル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（６９３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。Ｄｅｇｕｓｓａタイプ１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を添加し、反応物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた生成物を精製することなく次の反応に使用した。ジクロロリン酸フェニル（２６３μＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。上記の調製された油を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、滴加した。トリエチルアミン（５４４μＬ，４ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１９７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。次いで、反応物を１４時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２９－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１５（ｍ，３Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．２１，－３．２６。ＭＳ ｍ／ｚ＝５５８．０［Ｍ＋Ｎａ］，５３４．１［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000424
（２Ｓ）－（Ｒ）－ピロリジン－３－イル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。中間体４（７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２Ｓ）－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノイル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃まで温め、３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ，０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、２％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１．６ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ塩酸（２００μＬ）を滴加し、氷浴中で９時間撹拌した。反応物をメタノール（５００μＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、酸改質剤を含まない５～９５％アセトニトリル／水）で精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、凍結乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、酸改質剤を含まない５～７０％アセトニトリル／水）で再精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．２７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．４１，３．０６。ＭＳ ｍ／ｚ＝５８８．１［Ｍ＋１］，５８６．１［Ｍ－１］。
実施例１３８．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルフェニル（（Ｓ）－１－（シクロヘキシルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ホスホロアミダート
Figure 0007461489000425
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（シクロヘキシルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。Ｂｏｃ－Ｌ－アラニン（３７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。シクロヘキシルアミン（２５２μＬ，２．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（４１９μＬ，３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して中間体を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ４．００（ｍ １Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４０－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000426
４－ニトロフェニルフェニル（（Ｓ）－１－（シクロヘキシルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ホスホロアミダート。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（シクロヘキシルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２３２ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ塩酸塩に溶解し、３０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた生成物を精製することなく使用した。上記の生成物を無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）と混合し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。ジクロロリン酸フェニル（１２８μＬ，０．８５９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（２６４μＬ，１．８９ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間撹拌した。更なるトリエチルアミン（１３２μＬ，０．９４５ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（９７ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を１４時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４８．１［Ｍ＋１］，４４６．１［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000427
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルフェニル（（Ｓ）－１－（シクロヘキシルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ホスホロアミダート。中間体４（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルフェニル（（Ｓ）－１－（シクロヘキシルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ホスホルアミダート（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（６．５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃まで温め、３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ，０．１１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１．６ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ塩酸（３００μＬ）を滴加し、氷浴中で２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム（３６０ｍｇ）を少量ずつ添加した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、酸改質剤を含まない５～１００％アセトニトリル／水）で精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．０９（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．４３（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．５１（ｍ，５Ｈ），１．２６－１．００（ｍ，８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．６８，３．３１。ＭＳ ｍ／ｚ＝６００．１［Ｍ＋１］，５９８．１［Ｍ－１］。
実施例１３９．（２Ｓ）－２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－３－メチルブタノエート
Figure 0007461489000428
生成物を実施例１３１の反応から単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．０６（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１４－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ５．１５，４．９９。ＭＳ ｍ／ｚ＝６８９．９［Ｍ＋１］，６８８．１［Ｍ－１］。
実施例１４０．（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２Ｒ）－２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノイル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007461489000429
生成物をまた、実施例１３７の反応から単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．０５（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２５，３．２２。ＭＳ ｍ／ｚ＝６８８．０［Ｍ＋１］，６８６．１［Ｍ－１］。
実施例１４１．２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル１－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレート
Figure 0007461489000430
２－アミノエチル１－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレート塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（１．５３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）及び１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（０．９２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解した。次いで、ＥＤＣＩ（１．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．２１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。２０時間後、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗油をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。２時間後、得られた固体を真空濾過によって収集して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．６８（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 0007461489000431
２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル１－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレート。ジクロロメタン（１１ｍＬ）中の中間体２－アミノエチル１－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレート塩酸塩（０．４２６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（０．５００ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（３３０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，３Ｈ），４．１７－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．６５（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ－１．５０（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２１．０４［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000432
２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル１－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレート。中間体４（３４．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、中間体２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル１－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレート（４３．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（９．７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（０．５０ｍＬ）を室温で添加した。得られた懸濁液を５０℃まで温め、５分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（１２Ｍ、０．１１９ｍＬ）を添加した。１．５時間後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分割し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２）１００Å １００×３０ｍｍカラム、５～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８１－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．７０（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．２７（ｍ，３Ｈ），４．０２－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０７（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６１（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ５．２４（ｓ），５．０６（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５７３．３１［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．３６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例１４２．（２Ｓ）－（１ｒ，４Ｓ）－４－メチルシクロヘキシル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000433
（Ｓ）－（１Ｒ，４Ｓ）－４－メチルシクロヘキシル２－アミノプロパノエート。アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣｂｚ－Ｌ－アラニネート（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、トランス－４－メチルシクロヘキサノール（１．６２ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．８３ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（０．８２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン－トランス－４－メチルシクロヘキシルエステルを得、これをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素（２５０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を水素ガスバルーン下で２時間撹拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させて中間体を得、これを次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．６６（ｔｔ，Ｊ＝１１．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｑｄ，Ｊ＝７．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．０，２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．２２（ｍ，６Ｈ），１．１０－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007461489000434
（２Ｓ）－（１ｒ，４Ｓ）－４－メチルシクロヘキシル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。（Ｓ）－（１Ｒ，４Ｓ）－４－メチルシクロヘキシル２－アミノプロパノエート（４７０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、中間体２５に使用した同じ手順によってこの中間体に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．１３（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．２２（ｍ，６Ｈ），１．１１－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．００，－３．０６。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007461489000435
（２Ｓ）－（１ｒ，４Ｓ）－４－メチルシクロヘキシル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、中間体（２Ｓ）－（１ｒ，４Ｓ）－４－メチルシクロヘキシル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１０～７０％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．０８（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２０（ｍ，６Ｈ），１．０５－０．８２（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３０，３．２６。ＭＳ ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン７０％／イソプロパノール３０％）によって分離して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000436
実施例１４３．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｑ，Ｊ＝９．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．５，１０．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５－１．２１（ｍ，６Ｈ），１．０４－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２６。
実施例１４４．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７５（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０－１．２６（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３０。
実施例１４５．（２Ｓ）－ピペリジン－４－イル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000437
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体４（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、中間体２６（１４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ ２５０×２１ｍｍカラム、０～６０％ １％ ＴＦＡアセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０２（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．１１（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３４（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３２，３．１７。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．９５。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４６．（２Ｓ）－（Ｒ）－１－アセチルピロリジン－３－イル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000438
酢酸（４．８μＬ，０．０８４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３００μＬ）に溶解した。Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１２μＬ，０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。実施例１３７（１５ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００μＬ）及びピリジン（１５０μＬ）に溶解した。上記の調製された混合物を２回に分けて反応物に添加し、次いでこれを１４時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．０７（ｍ，５Ｈ），６．８９－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．１４，３．１１。ＭＳ ｍ／ｚ＝６３０．４［Ｍ＋１］，６２８．６［Ｍ－１］。
実施例１４７．（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（２－（オクタデシルオキシ）エチル）ホスフェート
Figure 0007461489000439
ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中の１，２，４－トリアゾール（２７．８３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロフェニルホスホロジクロリダート（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、反応混合物を濾過して固体を除去した。次いで、中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１－メチルイミダゾール（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、エチレングリコールモノオクタデシルエーテル（４７．４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分割し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ、ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７．７６（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝８１８．３４［Ｍ＋１］。
実施例１４８．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２－（オクタデシルオキシ）エチル）リン酸水素
Figure 0007461489000440
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．３ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）、及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例１４７（５７．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。４時間後、反応混合物をジクロロメタン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。水層を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。層を分割し、水層をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、濃塩酸溶液（１２Ｍ、１００μＬ）を添加した。６時間後、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝４に塩基性化した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３５－１．１９（ｍ，３２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ－０．５８（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６６８．２０［Ｍ＋Ｈ］
実施例１４９．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル）リン酸水素
Figure 0007461489000441
３－（ヘキサデシルオキシ）プロパン－１－オール。鉱油（８４０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウム６０％分散液を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と混合し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。１，３－プロパンジオール（１．４４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分間撹拌した。１－ブロモヘキサデカン（６．１１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。氷浴を除去し、１時間撹拌した。反応物を８０℃まで加熱し、４時間撹拌した。無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を添加し、８０℃で１４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｐ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000442
３－（ヘキサデシルオキシ）プロピルビス（４－ニトロフェニル）ホスフェート。ｐ－ニトロフェニルジクロロホスフェート（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。３－（ヘキサデシルオキシ）プロパン－１－オール（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、反応物に滴加した。トリエチルアミン（１５３μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間撹拌した。氷浴を除去し、４時間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１５３μＬ，１．１ｍｍｏｌ）と共に添加した。反応混合物を１４時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３２－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔｄ，Ｊ＝６．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄｔ，Ｊ＝１６．４，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１３．３５。
Figure 0007461489000443
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル）リン酸水素。中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び３－（ヘキサデシルオキシ）プロピルビス（４－ニトロフェニル）ホスフェート（１１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（７１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃まで温め、１５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。物質を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸で中和してｐＨ７を得た後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して白色の固体（２９ｍｇ）を得た。物質をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した。１２Ｎ塩酸（３００ｕＬ）を滴加し、次いで１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，２６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１．５６。
実施例１５０．（２Ｓ）－ピペリジン－４－イル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007461489000444
（Ｓ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－アミノプロパノエート。Ｃｂｚ－Ｌ－アラニネート（２．３３ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－４－ヒドロキシ－ピペリジン（１．００ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３．４７ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（２．４１ｍＬ、１７．３７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン中０～２０％のＭｅＯＨ）によって精製し、これをＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素（２５０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮し、トルエンで数回共蒸発させ、高真空下で１５時間乾燥させて中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ５．０１－４．８７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000445
（２Ｓ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。（Ｓ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－アミノプロパノエート（４００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、－７８℃まで冷却し、ジクロロリン酸フェニル（０．３２ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を素早く添加した。トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加し、４－ニトロフェノール（２９９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加した。混合物を－７８℃で２時間、及び室温で１５時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水で２回及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン中０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２１－８．００（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．０４（ｍ，７Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－２．４８，－２．７９。ＭＳ ｍ／ｚ－４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007461489000446
（２Ｓ）－ピペリジン－４－イル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体４（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１３５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を５０℃で１５時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、アセトニド中間体（６０ｍｇ、５８％）を白色の固体として得た。２０ｍｇのアセトニドをＡＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ ２５０×２１ｍｍカラム、０～６０％ １％ ＴＦＡアセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９９（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．０８（ｍ，６Ｈ），６．９２ ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．１２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．２４－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｍ １Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ），１．４２－１．２４（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３６，３．１８。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．６７。ＭＳ ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５１．３－（（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）プロパン－１，２－ジイルジパルミテート
Figure 0007461489000447
３－（（ビス（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）プロパン－１，２－ジイル－ジパルミテート。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１，２－ジパルミトイル－ｒａｃ－グリセロール（５６２ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１６７ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、－３０℃でＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－３０℃で１０分間撹拌し、次いでゆっくりと室温まで温め、０．５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の４－ニトロフェノール（２６１ｍｇ、１．８７７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２８６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴加した。得られた反応混合物を０℃で０．５時間、次いで室温で０．５時間撹拌した。反応混合物をヘキサン（１５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をシリカゲルカラム（約２５ｍＬ）に装填し、２０～３３％ ＣＨ３ＣＯ２ Ｅｔ－ヘキサンで溶出し、生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），７．４０（２ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），５．２５－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．３２（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．７０（ｍ，８Ｈ），１．２５（ｂｒｓ，４４ Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１３．２４。
Figure 0007461489000448
３－（（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）プロパン－１，２－ジイルジパルミテート。ＴＨＦ中の中間体４（１２４ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）及びホスフェート３－（（ビス（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）プロパン－１，２－ジイル－ジパルミテート（３３５ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｇＣｌ２（６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応の完了が示された。反応混合物を、ヘキサン－ＣＨ３ＣＯ２Ｅｔ（１：１、５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラム（３０～７０％ ＣＨ３ＣＯ２Ｅｔ－ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６８－６．７５（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．２７（ｍ，２Ｈ），５．０３－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．４－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２－４．４（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．１８（ｍ，２Ｈ），２．２－２．３（ｍ，４Ｈ），２．１（ｂｒｓ，４Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝３２．Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｂｒｓ，４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｂｒｓ，４４ Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－７．４７，－８．２１。
Figure 0007461489000449
ＣＨ３ＣＯ２Ｅｔ（２ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の３－（（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）プロパン－１，２－ジイルジパルミテート（１２２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＯ２Ｅｔ（５ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ（２０μＬ）を添加し、１０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗物質をシリカゲルカラムによって精製し、５～２５％ ＭｅＯＨ－ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋２０％のＣＤＣｌ３）：δ ７．９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２－５．２４（ｍ，１Ｈ），５．０５－５．１（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９－４．１（ｍ，３Ｈ），３．８－３．９（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．４－１．５（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｂｒｓ，４８Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋２０％のＣＤＣｌ３）：δ－１．９９。
実施例１５２．３－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）プロパン－１，２－ジイルジパルミテート
Figure 0007461489000450
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の実施例１５１（４０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（３７％、０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ－Ｈ２Ｏ（２：１）で２回共蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルカラムに装填し、１０～４０％ ＭｅＯＨ－ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ（１：１）で処理し、濾過し、乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋２０％のＣＤＣｌ３）：δ ８．２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２－４．３（ｍ，２Ｈ），３．８－４．３（ｍ，５Ｈ），２．１５－２．３（ｍ，４Ｈ），１．４－１．５（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｂｒｓ，４８ Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－２．４。
実施例１５３．（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート
Figure 0007461489000451
（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アラニネート。中間体は、実施例１１７について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５７（ｓ，０．２６Ｈ），７．４８（ｓ，０．７４Ｈ），５．３３－５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１２Ｈ）。
Figure 0007461489000452
（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イルアラニネート塩酸塩。中間体は、中間体１３について記載されたものと同様の様式で調製した。
Figure 0007461489000453
（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート。中間体は、中間体３５について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４－８．２４（ｍ，２Ｈ），８．１４－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２１（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．２４７（ｓ），－１．５２０（ｓ），－１．５８１（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝８９８．６２［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000454
（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート。中間体４（５４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、中間体（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート（８８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及びＭｇＣｌ２（６２ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）に取った。５分後、得られた混合物を５０℃浴に入れた。１０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（０．０７１ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を滴下様式で添加した。ＬＣ／ＭＳによって決定されるように、中間体が消費されるまで反応を実行した。反応物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の添加によってクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（３回）で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空濾過によって乾燥剤を除去した後、濾液を濃縮し、中間アセトニド保護生成物（４８ｍｇ）をＨＰＬＣによって単離した。中間アセトニド保護生成物をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を氷浴中で冷却し、水（０．３ｍＬ）中の１２Ｎ ＨＣｌ溶液を滴加した。反応の進行をＬＣ／ＭＳによって監視した。反応が完了すると、反応物を濃縮し、残渣を全く同じスケールで実行された別の反応からのものと合わせ、生成物を逆相ＨＰＬＣによって合わせた残基から単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，アスタリスク（＊）が付いた化学シフトは、別の異性体上の関連プロトンのシフトを示す）δ ７．８１（ｓ，０．６Ｈ），７．８０（ｓ，０．４Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８７－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７２（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．１３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．８７Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２３３（ｓ），３．０９９（ｓ），２．８９６（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０２．０８［Ｍ＋１］。
実施例１５４．３，３－ジメチルシクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000455
３，３－ジメチルシクロヘキシルＬ－アラニネート。中間体は、中間体２６について記載されたものと同様の様式で、Ｃｂｚ－Ｌ－アラニネート（１．２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）及び３，３－ジメチルシクロヘキサノール（２．１ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ、ラセミ混合物）から調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000456
３，３－ジメチルシクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体は、中間体２５について記載されたものと同様の様式で、３，３－ジメチルシクロヘキシルＬ－アラニネート（１．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）から異性体混合物（１：１：１：１）として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２７－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，３Ｈ），４．９３－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．０４（ｍ，５Ｈ），０．９６－０．９０（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．００，－３．０３，－３．０６，－３．０８。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000457
３，３－ジメチルシクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。生成物を、実施例３について記載されたものと同様の様式で、中間体４（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び３，３－ジメチルシクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１２９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ），１．６５－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３４－０．９８（ｍ，７Ｈ），０．９７－０．８２（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３０，３．２７。ＭＳ ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１５５．トランス－２－メチルシクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000458
トランス－２－メチルシクロヘキシルＬ－アラニネート。中間体は、中間体２６について記載されたものと同様の様式で、Ｃｂｚ－Ｌ－アラニネート（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及びトランス－２－メチルシクロヘキサノール（２．２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、ラセミ混合物）から調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000459
トランス－２－メチルシクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体は、中間体２５について記載されたものと同様の様式で、トランス－２－メチルシクロヘキシルＬ－アラニネート（５９０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）から異性体混合物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２７－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１５（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．１３（ｍ，３Ｈ），１．１２－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－２．９９，－３．００，－３．０５，－３．０８。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000460
トランス－２－メチルシクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。生成物を、実施例３について記載されたものと同様の様式で、中間体４（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトランス－２－メチルシクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１９ ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７３ ｍ，１Ｈ），５．５６－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．７８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３６－１．１１（ｍ，６Ｈ），１．１２－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．７０（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３２，３．２９，３．２８，３．２７。ＭＳ ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１５６．２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート。
Figure 0007461489000461
２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアラニネート。中間体は、中間体２６について記載されたものと同様の様式で、Ｃｂｚ－Ｌ－アラニネート（１．８ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチル－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．３６ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ、ラセミ混合物）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．０８（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000462
２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート。中間体は、中間体２５について記載されたものと同様の様式で、２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアラニネート（１．１０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）から異性体混合物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２８－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．１０（ｍ，４Ｈ），５．１０－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５９（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４０ ｍ，３Ｈ），１．２３（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１５，－３．１３。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000463
２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート。生成物を、実施例３について記載されたものと同様の様式で、中間体４（５５ｍｇ、×０．１７ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート（１１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８５－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．０７（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．６５（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．５４（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．１３（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３７，３．２１，３．１９，２．９７。ＭＳ ｍ／ｚ＝６３１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１５７．ネオペンチル（２Ｓ）－２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート
Figure 0007461489000464
ネオペンチル（Ｓ）－２－アミノブタノエート塩酸塩。クロロトリメチルシラン（１．２３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ネオペンチルアルコール（８．５４ｇ）中の（Ｓ）－２－アミノ酪酸（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を８０℃まで加熱した。２１時間後、反応混合物を減圧下、７０℃で濃縮した。粗固体残渣をヘキサン（１５０ｍＬ）中に取り、４時間撹拌した。得られた固体を真空濾過によって収集して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ４．０５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｑｄ，Ｊ＝１０．５，０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0007461489000465
ネオペンチル（２Ｓ）－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート。ジクロロメタン（２３ｍＬ）中のネオペンチル（Ｓ）－２－アミノブタノエート塩酸塩（０．９９４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（０．７０５ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（６６０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，３Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７２（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．８２（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－２．６４（ｓ），－２．７０（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５０．９６［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000466
ネオペンチル（２Ｓ）－２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート。中間体４（３４．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ネオペンチル（２Ｓ）－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート（４６．１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（９．７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（０．５０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を５０℃まで温め、５分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（１２Ｍ、０．１１９ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分割し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２）１００Å １００×３０ｍｍカラム、５～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｓ，０．６Ｈ），７．７８（ｓ，０．４Ｈ），７．３５－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８６－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３０（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．６３（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８１（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．６１（ｓ）３．５７（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３．３０［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．５９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．６６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２から９８％ Ｂ。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分解。生成物をキラル分取ＳＦＣ（ＳＦＣ ＩＤ ５ｕｍ ４．６×１５０ｍｍカラム、ＳＦＣ ３０％ ＩＰＡ）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000467
実施例１５８．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７０（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．５８（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３．３０［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．５７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．６６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例１５９．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．８２（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．６２（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３．３０［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．５９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．６６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例１６０．（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000468
（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｃｂｚ－Ｌ－Ａｌａ（４４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣＩ（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１５分間撹拌した。（Ｓ）－ラクタミド（１７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いでＤＭＡＰ（２６９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（１５ｍＬ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、及び最後にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して中間体を得、これを精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３５（ｍ，５Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．３８－４．９３（ｍ，５Ｈ），４．３４（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000469
（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（４７９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。１０％ Ｐｄ／Ｃ Ｄｅｇｕｓｓａタイプを添加し、混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。触媒を濾別し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた物質を精製することなく使用した。ジクロロリン酸フェニル（２４２ｕＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。上記の調製された物質を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）と混合し、１５分かけて数回に分けて反応物に添加した。反応物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（２５０ｕＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。反応物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（２５０ｕＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。反応物を４５分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１８１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を反応物に一度に添加した。氷浴を除去し、反応混合物を１４時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２９－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９６（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４０（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－２．５３（ｓ），－２．７９（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３８．０［Ｍ＋１］；４３６．０［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000470
（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中で混合した。塩化マグネシウム（３６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃で３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（６５ｕＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１４時間撹拌した。
反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、２％炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた油をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３００ｕＬ）を反応物に滴加し、次いで１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨ８を得た。有機層を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０～２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して油を得、次いでこれをＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．０８（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．２５（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．５２（ｓ），３．３９（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５９０．１［Ｍ＋１］；５８８．０［Ｍ－１］。
実施例１６１．（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（シクロペンチルオキシ）－７－ヒドロキシジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィン－４ａ（６Ｈ）－カルボニトリル２－オキシド
Figure 0007461489000471
シクロペンチルビス（４－ニトロフェニル）ホスフェート。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のシクロペンタノール（０．８７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１．５６ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、－７８℃で添加した。得られた混合物を０℃まで温め、０．５時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（２．６５ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をヘキサン（１５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を濾過した。濾液を、２０～３３％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したシリカゲルカラムによって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４Ｈ），５．１５－５．２５（ｍ，１Ｈ），１．６０－２．０（ｍ，８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１４．２（ｓ）。
Figure 0007461489000472
（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチルシクロペンチル（４－ニトロフェニル）ホスフェート。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の中間体４（１０５ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、シクロペンチルビス（４－ニトロフェニル）ホスフェート（１４０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（５４ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１５μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を３０～１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したシリカゲルカラムによって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．５９（ｍ，１Ｈ），５．８（ｂｒｓ，２Ｈ），５．５８－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．２－５．３（ｍ，１Ｈ），５．０－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．５２（ｍ，２Ｈ），１．５－２．０（ｍ，１１Ｈ），１．３５－１．３７（２ｓ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－８．８４（ｓ），－９．１３（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０１．０［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000473
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルシクロペンチル（４－ニトロフェニル）ホスフェート。アセトニトリル（１．２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチルシクロペンチル（４－ニトロフェニル）ホスフェート（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．２ｍＬ、３７％）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（２１０ｍｇ）でクエンチし、１時間撹拌し、濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＯ２Ｅｔで処理し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空中で乾燥させて中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋５％ ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．７（ｍ，２Ｈ），４．９５－５．１（ｍ，１Ｈ），４．３－４．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．９５（ｍ，８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋５％ ＣＤ３ＯＤ）δ－８．８８（ｓ），－９．０６（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１．０［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000474
（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（シクロペンチルオキシ）－７－ヒドロキシジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィン－４ａ（６Ｈ）－カルボニトリル２－オキシド。酢酸エチル（１０ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルシクロペンチル（４－ニトロフェニル）ホスフェート（５５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、４０～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２６－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．０－５．１（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６－２．０（ｍ，８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ－８．３（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２２．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１６２．２－（ジメチルアミノ）エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000475
２－（ジメチルアミノ）エチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｃｂｚ－Ｌ－Ａｌａ（４４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（６９８ｕＬ、５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン塩酸塩（３１７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した。ＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を５０℃まで温め、２時間撹拌した。更なるトリエチルアミン（７００μＬ）及び２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン塩酸塩（３１７ｍｇ）を添加した。この反応物を５０℃で１６時間撹拌した。
反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４１－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000476
２－（ジメチルアミノ）エチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。２－（ジメチルアミノ）エチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（３１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。１０％ Ｐｄ／Ｃ Ｄｅｇｕｓｓａタイプを添加し、混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。触媒を濾別し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた物質を精製することなく使用した。ジクロロリン酸フェニル（１５７ｕＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。上記の調製された物質を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）で溶解し、反応物に５分かけて滴加した。反応物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（３２２ｕＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。反応物を１時間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１１７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、反応物に一度に添加した。氷浴を除去し、反応混合物を１４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３～７％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１４（ｍ，３Ｈ），４．３３－４．０２（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０４（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋１］；４３６．１［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000477
２－（ジメチルアミノ）エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２－（ジメチルアミノ）エチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中で混合した。塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（５２ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４時間撹拌した。更なる塩化マグネシウム（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、２％炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５～１０～２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた油をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３００ｕＬ）を反応物に滴加し、次いで２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨ８を得た。有機層を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０～２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、次いで得られた化合物をＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３，Ｗａｔｅｒ－ｄ２）δ ７．８９－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．２７（ｍ，５Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７１（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３，Ｗａｔｅｒ－ｄ２）δ ０．９３（ｓ），０．８０（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５９０．２［Ｍ＋１］；５８８．１［Ｍ－１］。
実施例１６３．（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－７－ヒドロキシ－２－イソプロポキシジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィン－４ａ（６Ｈ）－カルボニトリル２－オキシド
Figure 0007461489000478
イソプロピルビス（４－ニトロフェニル）ホスフェート。ジクロロメタン中のイソプロパノール（０．７８０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（０．９４５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でトリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで０℃までゆっくりと温め、３０分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン中の４－ニトロフェノール（２．８３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８４ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。３０分後、反応混合物をヘキサン（１５ｍＬ）で希釈し、固体を真空濾過によって除去した。濾液を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１４．２２（ｓ）。
Figure 0007461489000479
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルイソプロピル（４－ニトロフェニル）ホスフェート。中間体４（１６７ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、中間体イソプロピルビス（４－ニトロフェニル）ホスフェート（１４５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（４１．７ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（２．００ｍＬ）を室温で添加した。得られた懸濁液を５０℃まで温め、５分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（１２Ｍ、０．５１１ｍＬ）を添加した。１時間後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分割し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ Ｃ１８ １００Å １００×３０ｍｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水勾配０．１％ ＴＦＡ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、約５ｍＬの体積に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨ＝７に中和した。得られた水性混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
Figure 0007461489000480
（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－７－ヒドロキシ－２－イソプロポキシジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィン－４ａ（６Ｈ）－カルボニトリル２－オキシド。（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルイソプロピル（４－ニトロフェニル）ホスフェート（１６７ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（４２８ｍｇ）を添加し、得られた混合物を８０℃まで加熱した。２４時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ Ｃ１８ １００Å １００×３０ｍｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水勾配０．１％ ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を水／アセトニトリル混合物中に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ Ｃ１８ １００Å １００×３０ｍｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１：０．１５異性体混合物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．２Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７．６１（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９６．１８［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３９６．１８［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ ＡＣＮ。
実施例１６４．２－メトキシ－２－メチルプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000481
２－メトキシ－２－メチルプロピルＬ－アラニネート塩酸塩。（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（１．８２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）及び２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－オール（１．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解した。次いで、ＥＤＣＩ（１．４９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２５ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。Ｂｏｃ保護された中間体を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を濃縮物に添加し、４時間後に得られた固体を真空濾過によって収集して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．３３－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｂｒ ｓ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000482
２－メトキシ－２－メチルプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２－メトキシ－２－メチルプロピルＬ－アラニネート塩酸塩（０．１２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（０．０８４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１６０ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（０．０８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，３Ｈ），４．２８－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１５（ｓ），－３．２１（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５３．０６［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000483
２－メトキシ－２－メチルプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（８１．３ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、中間体２－メトキシ－２－メチルプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１１１ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（２３．４ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（１．２０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を５０℃まで温め、５分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０７ｍＬ、０．６１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（１２Ｍ、０．２８６ｍＬ）を添加した。１．５時間後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分割し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ Ｃ１８１００Å １００×３０ｍｍカラム、５０～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，０．７Ｈ），７．７８（ｓ，０．３Ｈ），７．３６－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．８６－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．３０（ｍ，４Ｈ），４．０７－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｓ，０．９Ｈ），３．１６（ｓ，２．１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｓ，１．８Ｈ），１．１２（ｓ，４．２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２５（ｓ），３．１６（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０５．５０［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．３５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．８２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例１６５．４－メトキシシクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート
Figure 0007461489000484
４－メトキシシクロヘキサン－１－オール。中間体は、実施例２０４について記載されたものと同様の様式で、４－メトキシシクロヘキサノン（１０００ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）から得た。
Figure 0007461489000485
４－メトキシシクロヘキシルアラニネート。生成物を、中間体２６について記載されたものと同様の様式で、４－メトキシシクロヘキサノール（７００ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）及びｃｂｚ－１－アラニン（１０００ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）から調製した。
Figure 0007461489000486
４－メトキシシクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート。中間体は、中間体２５について記載されたものと同様の様式で、４－メトキシシクロヘキシルアラニネート（５４０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）から異性体混合物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２６－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．９２－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．１８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０３，－３．１２。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000487
４－メトキシシクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート。生成物は、実施例３について記載されたものと同様の様式で、４－メトキシシクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート（１４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び中間体４（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８５－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．１２（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．４５，３．４０，３．２９，３．２８，３．２５，３．０８，３．０４。ＭＳ ｍ／ｚ＝６３１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１６６．２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチルシクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0007461489000488
２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチルシクロヘキサンカルボキシレート。シクロヘキサンカルボン酸（２５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（６ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣＩ（４２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１５分間撹拌した。Ｎ－Ｃｂｚ－アミノエタノール（３９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いでＤＭＡＰ（２６９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（１５ｍＬ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、及び最後にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４２－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000489
２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチルシクロヘキサンカルボキシレート。２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチルシクロヘキサンカルボキシレート（３７２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。１０％ Ｐｄ／Ｃ Ｄｅｇｕｓｓａタイプを添加し、混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。触媒を濾別し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた物質を精製することなく使用した。ジクロロリン酸フェニル（１８１ｕＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。上記の調製された物質を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）で溶解し、反応物に５分かけて滴加した。反応物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（３７４ｕＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。反応物を１時間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１３６ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）を、反応物に一度に添加した。氷浴を除去し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２９－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１３（ｍ，３Ｈ），４．１９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．００－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．１１（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１．５１（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４９．０［Ｍ＋１］；４４７．２［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000490
２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチルシクロヘキサンカルボキシレート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチルシクロヘキサンカルボキシレート（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中で混合した。塩化マグネシウム（５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を２０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（５２ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、２％炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３００ｕＬ）を反応物に滴加し、次いで１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨ８を得た。有機層を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３～８％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して油を得、次いでこれをＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．１０（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ５．２０（ｓ），５．０３（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０１．１［Ｍ＋１］；５９９．１［Ｍ－１］。
実施例１６７．（Ｒ）－２－（アリルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）リン酸水素
Figure 0007461489000491
（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オール。１－Ｏ－オクタデシル－ｓｎ－グリセロール（３ｇ、８．７０６ｍｍｏｌ）をピリジン（２３ｍＬ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）に取った。イミダゾールを添加し、反応フラスコを氷浴中で冷却した。ピリジン（２３ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（１．４４３ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を介して滴下様式で添加した。添加が完了したら、氷浴中の反応フラスコを用いて放置を続けた。１時間２５分後、氷浴を除去し、室温で２時間５０分間撹拌を続けた。反応物を氷浴中で冷却し、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の１：１混合物でクエンチした。混合物を、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の１：４混合物で更に希釈し、得られた混合物をヘキサンで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去した後、濾液を濃縮し、中間体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２４ｇ装填カートリッジ、１２０ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ヘキサン～３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶出液ランプ）によって単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．７９（ｐ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．１９（ｍ，３０Ｈ），０．９０－０．８３（ｍ，１２Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000492
（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン。ＮａＨ、鉱油（０．４３９ｇ、０．０１１ｍｏｌ）中６０％ ｗ／ｗ分散液を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁した。反応フラスコを氷浴に入れ、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オール（３．３６ｇ、７．３２３ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を介して滴下様式で反応物に添加した。冷浴を除去し、３０分後、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の臭化アリル（１．２６７ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗によって滴下様式で添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液の添加によってクエンチした。得られた混合物を水及びヘキサンで希釈し、層を分離した。水層をヘキサンで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。中間体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（１２ｇの装填カートリッジ、１２０ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ヘキサン～１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶出液ランプ）によって残渣から単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．９０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．３，１０．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｔ，Ｊ＝５．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．１９（ｓ，３０Ｈ），０．９０－０．８３（ｓ，１２Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000493
（Ｓ）－２－（アリルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール。（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．７４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液（１０．４６ｍＬ、１０．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、ＴＬＣによって決定されるように、出発物質が消費されるまで、反応物を室温で撹拌させた。反応物を氷浴中で冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液の添加によってクエンチした。混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離した。水相をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を真空濾過によって除去し、濾液を濃縮した。中間体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（１２ｇの装填カートリッジ、８０ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ヘキサン～３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶出液ランプ）によって残渣から単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．９１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．３，１０．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．３５（ｍ，７Ｈ），１．５４（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｂｒｓ，３０Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000494
トリエチルアンモニウム（Ｒ）－２－（アリールオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル（２－クロロフェニル）ホスフェート。中間体は、実施例９６について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡＣＮ－ｄ３）δ ７．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．３，１０．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｑ，Ｊ＝１７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｑ，Ｊ＝１０．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｔ，Ｊ＝５．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｐ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｑｄ，Ｊ＝７．３，４．５Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３０Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ），０．９４－０．８６（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＡＣＮ－ｄ３）δ－６．００。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．４２［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000495
ｔｅｒｔ－ブチル（７－（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（（（（Ｒ）－２－（アリルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）（２－クロロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）カルバメート。中間体は、実施例９６について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡＣＮ－ｄ３）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．９３－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．３４－５．１９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５７－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．７，５．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．５０－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．２４（ｍ，３０Ｈ），０．９４－０．８６（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＡＣＮ－ｄ３）δ－７．３４５（ｓ），－７．４１４（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝９８９．０６［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000496
ｔｅｒｔ－ブチル（７－（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（（（（Ｒ）－２－（アリルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）カルバメート。Ｔｅｒｔ－ブチル（７－（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（（（（Ｒ）－２－（アリルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）（２－クロロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）カルバメート（０．１ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、水（０．１２１ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）中のＮａＯＨの１Ｎ溶液を滴下様式で添加した。反応物を室温で５５分間撹拌し、次いで予熱した４５℃の油浴に入れた。１時間５５分後、追加のＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加し、続いて水（０．２ｍＬ、０．００６ｍｏｌ）中のＮａＯＨの１Ｎ溶液を更に添加した。２時間後、反応物を室温まで冷却し、５℃の冷蔵庫に一晩保存した。反応物を予熱した４５℃の油浴に戻した。１時間後、反応物を氷浴中で冷却し、水（０．２ｍＬ）中の２Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によってクエンチした。得られた混合物を水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機物をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。中間体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（１２ｇの装填カートリッジ、２５ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ ＤＣＭから２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶出液ランプ、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭでランプを一時停止）によって残渣から単離した。ＭＳ ｍ／ｚ＝８７８．４３［Ｍ＋１］
Figure 0007461489000497
（Ｒ）－２－（アリルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）リン酸水素。生成物は、実施例９６について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．３，１０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｑ，Ｊ＝１７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｑ，Ｊ＝１０．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．１，１１．０，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄｑ，Ｊ＝５．４，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｐ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４０（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３８－１．２３（ｍ，３０Ｈ），０．９４－０．８６（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．４１７（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝７３８．４３［Ｍ＋１］。
実施例１６８．シクロヘキシル（（Ｓ）－（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２－オキソテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000498
実施例６（１０ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１３．５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。
更なるＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（７．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で油として濃縮し、次いでこれをＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１８－３．９４（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．２７（ｍ，８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ２．６３（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６２７．０［Ｍ＋１］；６２５．２［Ｍ－１］。
実施例１６９．２－エチルブチル（（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４ａ－シアノ－７－ヒドロキシ－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィン－２－イル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000499
２－エチルブチル（ビス（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４－ニトロフェノール（０．５２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルホスホロジクロリド（１．０６ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、－４０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチルＬ－アラニネート塩酸塩（０．８５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２２ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をヘキサン（１５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を濾過した。濾液を、２０～３３％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したシリカゲルカラムによって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），７．２－７．４（ｍ，４Ｈ），４．０－４．２（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３－１．４（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－３．４７（ｓ）。
Figure 0007461489000500
２－エチルブチル（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の中間体４（１５５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、２－エチルブチル（ビス（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２５５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（８５ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ，０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を３０～１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したシリカゲルカラムによって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９－８．１９（ｍ，３Ｈ），７．２－７．４（ｍ，２Ｈ），６．６６－６．７３（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２４－５．３（ｍ，１Ｈ），５．０－５．１（ｍ，１Ｈ），４．３－４．５５（ｍ，２Ｈ）。３．７－４．２（ｍ，３Ｈ），２．０－２．１（２ｓ，３Ｈ），１．７５－１．７８（２ｓ，３Ｈ），１．２－１．５５（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｔ Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９２（ｓ），１．６６（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６８８．２［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000501
２－エチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。アセトニトリル（１．２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の２－エチルブチル（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１０５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、３７％）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３（２１０ｍｇ）でクエンチし、１時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで処理し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空中で乾燥させて中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋５％ ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０４－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．６０－６．６５（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３－４．６（ｍ，３Ｈ），３．８－４．１（ｍ，３Ｈ），１．２－１．５（ｍ，８Ｈ），０．７－０．９（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋５％ ＣＤ３ＯＤ）δ ２．３９（ｓ），２．３３（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６４８．１［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000502
２－エチルブチル（（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４ａ－シアノ－７－ヒドロキシ－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィン－２－イル）－Ｌ－アラニネート。酢酸エチル（１０ｍＬ）中の２－エチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（８２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６４ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を５０～１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したシリカゲルカラムによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．３７（ｍ，７Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．９（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５０９．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１７０．２－エチルブチル（（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４ａ－シアノ－７－ヒドロキシ－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィン－２－イル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000503
（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オール。１－Ｏ－オクタデシル－２－Ｏ－ベンジル－ｓｎ－グリセロール（８６９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。Ｄｅｇｕｓｓａタイプの１０％パラジウム活性炭（５０ｍｇ）を反応溶液に添加し、次いでこれを水素雰囲気下で２時間撹拌した。触媒をセライトで濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。イミダゾール（２０７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、次いでこれを４時間撹拌した。更なるイミダゾール（２０７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＴＢＳ－Ｃｌ（２７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。更なるイミダゾール（２０７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＴＢＳ－Ｃｌ（１４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．８０（ｐ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３０Ｈ），０．９４－０．８１（ｍ，１２Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000504
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）ジメチルシラン。水素化ナトリウム（油中６０％）（５７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オール（４３７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、懸濁液に滴加した。得られた反応混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（８９ｕＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を除去し、反応物を２時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。有機層を収集し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３１（ｍ，７Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３０Ｈ），０．９４－０．８０（ｍ，１２Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000505
（Ｓ）－２－メトキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール。（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）ジメチルシラン（３８１ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＴＢＡＦ三水和物（３８１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．７６－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000506
２－クロロフェニル（（Ｒ）－２－メトキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素。２－ジクロロリン酸クロロフェニル（１４５ｕＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。１，２，４トリアゾール（１０３ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（２０８ｕＬ、１．４９４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。（Ｓ）－２－メトキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール（２６８ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）に溶解し、反応混合物に滴加した。氷浴を除去し、反応物を４時間撹拌した。更なる１，２，４トリアゾール（５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０ｕＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。
水（５００ｕＬ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）を反応物に添加し、次いで２０分間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｑｄ，Ｊ＝７．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｍ，３０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．９１（ｓ）。
Figure 0007461489000507
ｔｅｒｔ－ブチル（７－（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（（（２－クロロフェノキシ）（（Ｒ）－２－メトキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）カルバメート。２－クロロフェニル（（Ｒ）－２－メトキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（２９０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解した。１－（メシチレン－２－スルホニル）－３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール（２８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。中間体２（２０６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分間撹拌した。１－メチル－イミダゾール（７７ｕＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。更なる１－（メシチレン－２－スルホニル）－３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール（２８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。１－メチル－イミダゾール（１００ｕＬ）を添加し、反応物を４８時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（２×１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９２－６．７６（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．００（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．１７（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．３０（ｍ，７Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１２Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，３０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－７．４２（ｓ），－７．４５（ｓ）。
Figure 0007461489000508
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－メトキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素。ｔｅｒｔ－ブチル（７－（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（（（２－クロロフェノキシ）（（Ｒ）－２－メトキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）カルバメート（３６０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した。１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（５００ｕＬ）を添加し、反応物を１８時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（５００ｕＬ）を添加し、反応物を３０℃で６時間撹拌した。更なる１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（５００ｕＬ）を添加し、反応物を３０℃で３時間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、次いで得られた生成物を７ｍＬの水中の７０％ ＴＦＡに溶解し、室温で撹拌した。反応物をＨＰＬＣ及びＬＣ－ＭＳで監視した。５時間後、反応物を氷浴中で冷却した。１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）をゆっくりと添加してｐＨ４を得た。沈殿物を形成し、濾過によって収集した。固体を１Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム溶液及びアセトニトリルに溶解した。粗残渣をＣ１８カラム（緩衝液Ａが０．１Ｍの重炭酸トリエチルアンモニウムである２０～１００％ ＭｅＣＮ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をトリエチルアンモニウム塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２０（ｍ，３６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．３８（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝７１２．２［Ｍ＋１］；７１０．５［Ｍ－１］。
実施例１７１．シクロオクチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000509
シクロオクチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｃｂｚ－Ｌ－Ａｌａ（４４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣＩ（４２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１５分間撹拌した。シクロオクタノール（２９１ｕＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＭＡＰ（２６９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を１６時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び最後にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４１－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｔｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．４３（ｍ，１４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000510
シクロオクチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。シクロオクチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（４４０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。１０％ Ｐｄ／Ｃ Ｄｅｇｕｓｓａタイプを添加し、反応混合物を水素雰囲気下で５時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を精製することなく使用した。
ジクロロリン酸フェニル（２１９ｕＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。上記のＴＨＦ溶液を反応物に滴加し、次いで２０分間撹拌した。トリエチルアミン（４４８ｕＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで３０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１６８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２４ｕＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２９－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１３（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．４２（ｍ，１４Ｈ），１．３８（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－２．９７（ｓ），－３．０４（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７６．７［Ｍ＋１］；４７５．１［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000511
シクロオクチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びシクロオクチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を混合し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（８６ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を５０℃で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１５８ｕＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２時間撹拌した。更なる塩化マグネシウム（５０ｍｇ）を添加し、２時間撹拌した。反応物を３５℃で１６時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸溶液（１０ｍＬ）、０．２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３００ｕＬ）を滴加した。反応物を１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、次いで得られた生成物をＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．７６（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．３５（ｍ，１４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２９（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６２９．０［Ｍ＋１］；６２７．０［Ｍ－１］。
（Ｓ）及び（Ｒ）ジアステレオマーの分離。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１５０×４．６ｍｍ、ＳＦＣ－３０％イソクラティックエタノール）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000512
実施例１７２．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．３９（ｍ，１４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３０（ｓ）。
実施例１７３．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｄｑ，Ｊ＝９．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．３６（ｍ，１４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２９（ｓ）。
実施例１７４．４，４－ジフルオロシクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000513
４，４－ジフルオロシクロヘキシルＬ－アラニネート。中間体は、中間体２６について記載されたものと同様の様式で、Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン（１．１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）及び４，４－ジフルオロシクロヘキサノール（１．０１ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）から調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000514
４，４－ジフルオロシクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体は、中間体２５について記載されたものと同様の様式で、４，４－ジフルオロシクロヘキシルＬ－アラニネート（６７３ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）から異性体混合物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３２－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１２（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７７（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．６９（ｍ，８Ｈ），１．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，３．４，０．７Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０８，－３．１６。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－９５．６９（ｄ，Ｊ＝２３９．１Ｈｚ），－１０１．２３（ｄ，Ｊ＝２３６．５Ｈｚ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000515
４，４－ジフルオロシクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。生成物を、実施例３について記載されたものと同様の様式で、４，４－ジフルオロシクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び中間体４（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．１１（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．００－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．６３（ｍ，８Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２６，３．２４。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－９６．３６（ｄ，Ｊ＝２３３．１Ｈｚ），－１０２．６２（ｄ，Ｊ＝２３６．８Ｈｚ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６３７［Ｍ＋Ｈ］。
混合物をＳＦＣ（ＡＤ－Ｈ２１×２５０ｍｍカラム、３０％エタノールによって分離して、ジアステレオマーを得た。
Figure 0007461489000516
実施例１７５．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークによって埋められた），４．５４－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．６８（ｍ，８Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２２。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－９６．６１（ｄ，Ｊ＝２３５．４Ｈｚ），－１０２．５０（ｄ，Ｊ＝２３５．６Ｈｚ）。
実施例１７６．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｑ，Ｊ＝９．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－１．６９（ｍ，８Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２４。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－９６．３６（ｄ，Ｊ＝２３６．３Ｈｚ），－１０２．６２（ｄ，Ｊ＝２３７．６Ｈｚ）。
実施例１７７．２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチルイソブチルカーボネート
Figure 0007461489000517
ベンジル（２－（（イソブトキシカルボニル）オキシ）エチル）カルバメート。Ｎ－Ｃｂｚ－アミノエタノール（３９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌した。ピリジン（４２５ｕＬ、５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。クロロギ酸イソブチル（２８５ｕＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を１５分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４１－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄｐ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000518
イソブチル（２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル）カーボネート。ベンジル（２－（（イソブトキシカルボニル）オキシ）エチル）カルバメート（５７０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解した。１０％ Ｐｄ／Ｃ Ｄｅｇｕｓｓａタイプを添加し、反応混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を精製することなく使用した。
ジクロロリン酸フェニル（３４４ｕＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。上記のＴＨＦ溶液を反応物に滴加し、次いで５０分間撹拌した。トリエチルアミン（３５０ｕＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで３０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（２４２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５０ｕＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２７－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１．５１（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３８．９［Ｍ＋１］；４３７．０［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000519
２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチルイソブチルカーボネート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びイソブチル（２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル）カーボネート（７３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を混合し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（８６ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を５０℃で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１５８ｕＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で３時間撹拌した。更なる塩化マグネシウム（１００ｍｇ）を添加し、５０℃で１６時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶解した。１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３００ｕＬ）を滴加した。反応物を１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、次いで得られた生成物をＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．０９（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．８０（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ５．２２（ｓ），５．０６（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５９１．０［Ｍ＋１］；５８８．９［Ｍ－１］。
実施例１７８．シス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２．１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000520
シス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシルＬ－アラニネート。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｃｂｚ－Ｌ－アラニン（１．８０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、トランス－４－トリフルオロメチルシクロヘキサノール（０．９ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、及びＰｈ３Ｐ（３．１７ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（２．３８ｍＬ、１２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｃｂｚ－Ｌ－アラニンシクロヘキシルエステルを得、これをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素（２５０ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＨ２下で２時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させ、次の反応（７４７ｍｇ、３９％）を使用した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000521
シス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体は、中間体２５について記載されたものと同様の様式で、シス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシルＬ－アラニネート（７４７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）から異性体混合物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１３（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１０。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－７４．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000522
シス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。生成物を、実施例３について記載されたものと同様の様式で、シス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１１７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から得た。
生成物を、３０％エタノール（ＡＤ－Ｈ４．６Ｘ１００ｍカラム）を使用してＳＦＣによって分離して、第１の溶出ジアステレオマー及び第２の溶出ジアステレオマーを得た。
Figure 0007461489000523
実施例１７９．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７５．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６６９［Ｍ＋１］。
実施例１８０．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークによって埋められた），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｑ，Ｊ＝９．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３０。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７５．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６６９［Ｍ＋１］。
実施例１８１．２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチルドデカノエート
Figure 0007461489000524
２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチルドデカノエート。ラウリン酸（４８１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）と混合した。ＥＤＣＩ（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１５分間撹拌した。Ｎ－Ｃｂｚ－アミノエタノール（３９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＭＡＰ（２９３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３６（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．１６（ｍ，１６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７７．８［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000525
２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチルドデカノエート。２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチルドデカノエート（４３９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解した。１０％ Ｐｄ／Ｃ Ｄｅｇｕｓｓａタイプを添加し、反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を精製することなく使用した。
ジクロロリン酸フェニル（１９０ｕＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。上記のＴＨＦ溶液を反応物に滴加し、次いで３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１９４ｕＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで３０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１４５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９４ｕＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（４×２０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２８－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，１６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１．５１（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５２０．９［Ｍ＋１］；５１９．２［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000526
２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチルドデカノエート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチルドデカノエート（８６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を混合し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（８６ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を５０℃で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１５８ｕＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃で１６時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解した。１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３００ｕＬ）を滴加した。反応物を３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３～８％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して油を得、次いでこれをＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．０９（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，１６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ５．２２（ｓ），５．０６（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６７３．１［Ｍ＋１］；６７１．０［Ｍ－１］。
実施例１８２．
Figure 0007461489000527
４－ニトロフェニルジクロホスフェート（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。ネオペンチルＬ－アラニネート塩酸塩（３９１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（６９８ｕＬ、５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を１６時間撹拌した。
反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、２％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９８（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５００．０［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000528
中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び上記中間体（８３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を混合し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（７２ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（６６ｕＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３００ｕＬ）を滴加した。反応物を１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して油を得、次いでこれをＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．６３（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １３．５７（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６５４．０［Ｍ＋１］；６５２．１［Ｍ－１］。
実施例１８３．４，４－ジメチルシクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000529
４，４－ジメチルシクロヘキシルＬ－アラニネート。中間体は、中間体２６について記載されたものと同様の様式で、Ｃｂｚ－１－アラニン（１０００ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及び４，４－ジメチルシクロヘキサノール（６９０ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１７（ｍ，５Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000530
４，４－ジメチルシクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体は、中間体３５に使用される同じ方法によって、４，４－ジメチルシクロヘキシルＬ－アラニネート（１８６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）からの異性体混合物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３４（ｍ，５Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－２．９６，－３．０２。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000531
４，４－ジメチルシクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。生成物を、実施例３について記載されたものと同様の様式で、４，４－ジメチルシクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１０８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．０９（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．７８（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．０８（ｍ，５Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２９，３．２７。ＭＳ ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１８４．１－アセチルピペリジン－４－イル（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート
Figure 0007461489000532
１－アセチルピペリジン－４－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アラニネート。この中間体は、実施例１１７について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔｔ，Ｊ＝７．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝３９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）。
Figure 0007461489000533
１－アセチルピペリジン－４－イルアラニネート塩酸塩。中間体は、中間体１３について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｓ，３Ｈ），５．００（ｄｔ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．７，８．７，７．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000534
１－アセチルピペリジン－４－イル－（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート。中間体は、中間体３５について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７－８．２１（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝３６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝３１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２７－１．１９（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．２８，－１．４２。ＭＳ ｍ／ｚ＝４９２．０８［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000535
１－アセチルピペリジン－４－イル（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート。中間体４（５０．０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、１－アセチルピペリジン－４－イル－（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート（１６４ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１４４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でアセトニトリル（８ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を５０℃まで温め、１０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和塩化ナトリウム溶液及びジクロロメタンで希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ジクロロメタン－ジクロロメタン中１４％メタノール）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，３Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８９－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．２４－６．０６（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，５Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ），１．２２（ｄｔ，Ｊ＝１８．３，６．８Ｈｚ，５Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６８４．１８［Ｍ＋１］。
実施例１８５．１－アセチルピペリジン－４－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート
Figure 0007461489000536
アセトニトリル（２ｍＬ）中の実施例１８４（０．０９ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で濃塩酸（０．１ｍＬ、２．７４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、３０分の実行で５％～６０％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８８－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．０２（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．２２－５．９９（ｍ，２Ｈ），５．５６－５．４４（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．３９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｑ，Ｊ＝２．９，２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．０６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６４４．１５［Ｍ＋１］。
実施例１８６．トランス－４－フェニルシクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000537
（１Ｒ，４Ｓ）－４－フェニルシクロヘキシルＬ－アラニネート。中間体は、中間体２６について記載されたものと同様の様式で、Ｃｂｚ－１－アラニン（１０００ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及びトランス－４－フェニルシクロヘキサノール（９５０ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）から調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000538
トランス－４－フェニルシクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体は、中間体２５について記載されたものと同様の様式で、（１Ｒ，４Ｓ）－４－フェニルシクロヘキシルＬ－アラニネート（４８８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）から異性体混合物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２３（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．１６（ｍ，１２Ｈ），４．８７－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０３，－３．０６。ＭＳ ｍ／ｚ ５２５＝［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000539
トランス－４－フェニルシクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。生成物は、実施例３について記載されたものと同様の様式で、トランス－４－フェニルシクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び中間体４（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．０６（ｍ，１０Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．３３（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３２，３．２５。ＭＳ ｍ／ｚ＝６７７［Ｍ＋１］。
実施例１８７．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルフェニル（３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル）ホスホロアミダート
Figure 0007461489000540
３－（ヘキサデシルオキシ）プロパン－１－アミン。３－（ヘキサデシルオキシ）プロパン－１－オール（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌した。ジフェニルホスホリルアジド（２５９ｕＬ、１．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＢＵ（１７９ｕＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。
反応物を９０℃まで温め、２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して油を得、次いでこれをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（２２０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。水（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）を反応物に添加し、これを２４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０．１％ ＴＥＡを含む０～５～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．４８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000541
４－ニトロフェニルフェニル（３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル）ホスホロアミダート。ジクロロリン酸フェニル（１０４ｕＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。３－（ヘキサデシルオキシ）プロパン－１－アミン（１９０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、反応物に滴加した。反応物を１０分間撹拌した。トリエチルアミン（１０６ｕＬ、０．７６１ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで１時間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１１３ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０６ｕＬ、０．７６１ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。
反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）、続いて水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２７－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１．１２（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７７．１［Ｍ＋１］；５７５．５［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000542
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルフェニル（３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル）ホスホロアミダート。中間体４（７５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルフェニル（３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル）ホスホロアミダート（１３１ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を混合し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（１０８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（９８ｕＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。更なる塩化マグネシウム（１０８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を５０℃で７時間撹拌した。
反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３００ｕＬ）を滴加した。反応物を１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して油を得、次いでこれをＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２３（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．９０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．１８（ｍ，２６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ５．４８（ｓ），５．３１（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝７２９．１［Ｍ＋１］；７２６．８［Ｍ－１］。
実施例１８８．オクチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000543
オクチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ（５６７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解した。１－オクタノール（５６９ｕＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。ＥＤＣＩ（６９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１５分間撹拌した。次いで、ＤＭＡＰ（４０３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。更なる１－オクタノール（１２０ｕＬ）及びＥＤＣＩ（１４０ｍｇ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．０４（ｂｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｍ，１０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000544
オクチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。オクチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（６７４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）中の無水４Ｍ ＨＣｌに溶解した。反応物を２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。得られた固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮した。
ジクロロリン酸フェニル（３６６ｕＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。上記のｄｅ－Ｂｏｃ物質を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、反応物に滴加した。反応物を３０時間撹拌した。トリエチルアミン（７５０ｕＬ、５．４ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで６０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（２８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７５μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１２（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．７９（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．１６（ｍ，１０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０７（ｓ），－３．１１（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７９．０［Ｍ＋１］；４７７．２［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000545
オクチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及びオクチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（７９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を混合し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（７２ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を５０℃で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（６６ｕＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で３時間撹拌した。更なる塩化マグネシウム（８０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（６６ｕＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。
反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３００ｕＬ）を滴加した。反応物を１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して油を得、次いでこれをＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．０７（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．２９（ｍ，３Ｈ），４．１３－３．８２（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．１５（ｍ，１３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２５（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６３１．１［Ｍ＋１］；６２９．１［Ｍ－１］。
実施例１８９．（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート
Figure 0007461489000546
（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アラニネート。中間体は、実施例１１７について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１－７．１７（ｍ，５Ｈ），４．６５－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．８，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，７Ｈ），１．２１（ｓ，２７Ｈ），０．９２－０．７０（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0007461489000547
１－（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）－１－オキソプロパン－２－アミニウムクロリド。中間体は、中間体３５について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｓ，３Ｈ），７．４４－７．１５（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝２５．５，７．０Ｈｚ，５Ｈ），１．２１（ｓ，２８Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000548
（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート。中間体は、中間体３５について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．１２（ｍ，８Ｈ），６．７１（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３６Ｈ），０．９２－０．７５（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．２８，－１．５６。
Figure 0007461489000549
（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート。中間体４（５０．０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート（１７７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１００ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でアセトニトリル（８ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を５０℃まで温め、１０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８４ｍＬ、１．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和塩化ナトリウム溶液及びジクロロメタンで希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．０６（ｍ，８Ｈ），６．８５－６．６７（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｔ，Ｊ＝６．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４９－４．１６（ｍ，３Ｈ），４．１５－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３３Ｈ），１．０２－０．７９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝９７６．３１［Ｍ＋１］。
実施例１９０．（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート
Figure 0007461489000550
アセトニトリル（２ｍＬ）中の実施例１８９（０．１ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で濃塩酸（０．１ｍＬ、２．７４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、水で希釈した。溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ジクロロメタン－ジクロロメタン中８％メタノール）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８５（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．０４（ｍ，１０Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７－６．０１（ｍ，２Ｈ），５．６０－５．２０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．０７（ｍ，４Ｈ），４．０７－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．１９（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３３Ｈ），０．９４－０．７５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝９３６．０８［Ｍ＋１］。
実施例１９１．ドデシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000551
ドデシル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ（５６７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解した。１－ドデカノール（８１８ｕＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。ＥＤＣＩ（６９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１５分間撹拌した。次いで、ＤＭＡＰ（４０３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．０４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０４（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｍ，１８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000552
ドデシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ドデシル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の無水４Ｍ ＨＣｌに溶解した。反応物を１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。
ジクロロリン酸フェニル（２７５ｕＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。上記のｄｅ－Ｂｏｃ物質を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、反応物に滴加した。反応物を３０分間撹拌した。トリエチルアミン（５６０ｕＬ、４ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで６０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（２１０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８１ｕＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。
反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，３Ｈ），４．２０－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０６（ｓ），－３．１１（ｓ）。
Figure 0007461489000553
ドデシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及びドデシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（８９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を混合し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（７２ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を５０℃で２０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１３１ｕＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。
反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（２５０ｕＬ）を滴加した。反応物を１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３～５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、次いで得られた生成物をＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．１５－３．８２（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２６（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６８７．１［Ｍ＋１］；６８５．３［Ｍ－１］。
実施例１９２．ヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000554
ヘキシルＬ－アラニネート塩酸塩。Ｌ－アラニン（４．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１－ヘキサノール（３０ｍＬ）と混合した。ＴＭＳ－Ｃｌ（１９．１ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。
更なる１－ヘキサノール（１０ｍＬ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（５ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃まで加熱し、２０時間撹拌した。
反応物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、中間体を塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７７（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｍ，５Ｈ），１．４７－１．１９（ｍ，６Ｈ），１．０１－０．７８（ｍ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000555
ヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ジクロロリン酸フェニル（３．７ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。ヘキシルＬ－アラニネート塩酸塩（５．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を３０分間撹拌した。トリエチルアミン（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで６０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（３．１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．１５（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，６Ｈ），０．９９－０．８２（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０３（ｓ），－３．０８（ｓ）。
Figure 0007461489000556
ヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及びヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（７５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を混合し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（７２ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１３１ｕＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で３６時間撹拌した。
反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（２５０ｕＬ）を滴加した。反応物を１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～４～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、次いでＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．０９（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１７－３．８１（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１９（ｍ，９Ｈ），０．９４－０．８２（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２７（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３．０［Ｍ＋１］；６００．８［Ｍ－１］。
実施例１９３．オクタデシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000557
オクタデシル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ（５．６７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣＩ（６．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を２０分間撹拌した。１－オクトデカノール（９．７４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＭＡＰ（４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。更なる無水アセトニトリル（３０ｍＬ）を添加し、反応物を２０時間撹拌した。無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（２×２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（８０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３０Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000558
オクタデシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。オクタデシル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（６６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）中の無水４Ｍ ＨＣｌに溶解した。反応物を２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して固体を得、これを無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）と混合し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。ジクロロリン酸フェニル（２２３ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）を反応物に一度に添加した。反応混合物を１５分間撹拌した。トリエチルアミン（５００ｕＬ、３．６ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで２時間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１８８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５１ｕＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２３（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１２（ｍ，３Ｈ），４．２３－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０５（ｓ），－３．０９（ｓ）。
Figure 0007461489000559
オクタデシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及びオクタデシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１０３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を混合し、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（７２ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１３１ｕＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で６時間撹拌した。
反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（２５０ｕＬ）を滴加した。反応物を１．５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～４％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して油を得、次いでこれをＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８５－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．０８（ｍ，５Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．６６（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．４３（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．１４－３．７９（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，３３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２８（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝７７１．０［Ｍ＋１］；７６８．５［Ｍ－１］。
実施例１９４．トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｄ－アラニネート
Figure 0007461489000560
トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシルＤ－アラニネート。中間体は、中間体２６に使用された同じ方法によって、Ｃｂｚ－Ｄ－アラニン（９９０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びトランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）から調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ２４０＝［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000561
トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｄ－アラニネート。中間体は、中間体２５について記載されたものと同様の様式で、トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシルＤ－アラニネート（０．９５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）から異性体混合物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２１（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，５Ｈ），１．５２－１．２０（ｍ，７Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０１，－３．０６。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－７３．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0007461489000562
トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｄ－アラニネート。生成物を、実施例３について記載されたものと同様の様式で、トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｄ－アラニネート（１１７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８１（ｓ，０．５８Ｈ），７．７８（ｓ，０．４２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５８Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．４２Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，５Ｈ），１．５０－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．２６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．７４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．４８，３．００。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７５．３９（ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６６９［Ｍ＋１］。
生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン７０％イソプロパノール３０％）によって分離して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000563
実施例１９５．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．８２（ｍ，６Ｈ），１．４６－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．４８。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７５．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
実施例１９６．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４９－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｔｄ，Ｊ＝３４．４，３２．８，９．９Ｈｚ，５Ｈ），１．５０－１．１６（ｍ，７Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ２．９７。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７５．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
実施例１９７．３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート
Figure 0007461489000564
３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３－（ヘキサデシルオキシ）プロパン－１－オール（１．８５ｇ、６．１５６ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（１．８６４ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３．７１４ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．６７ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、溶出液として０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３５Ｈ），０．９２－０．８３（ｍ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000565
（Ｓ）－１－（３－（ヘキサデシルオキシ）プロポキシ）－１－オキソプロパン－２－アミニウムクロリド。中間体は、中間体３５について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｓ，３Ｈ），４．３２－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．３２（ｍ，５Ｈ），１．２２（ｓ，２６Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000566
３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル）（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体は、中間体３５について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，３Ｈ），４．７６－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．００（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝２８．０，６．４Ｈｚ，４Ｈ），１．７９（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８－１．２３（ｍ，２７Ｈ），０．９５－０．８１（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－２．１６，－２．２７。ＭＳ ｍ／ｚ＝６４９．０５［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000567
３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート。中間体４（５０．０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル）（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１８７ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（７１．８４ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を室温で添加し、続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和塩化ナトリウム溶液及びジクロロメタンで希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、溶出液として３０％酢酸エチル／ヘキサン－１００％酢酸エチル）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔｄ，Ｊ＝９．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｔ，Ｊ＝２１．０，６．３Ｈｚ，４Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｓ，２６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ２．４，－２．３８。ＭＳ ｍ／ｚ＝８４２．０７［Ｍ＋１］。
実施例１９８．３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート
Figure 0007461489000568
アセトニトリル（２ｍＬ）中の実施例１９７（０．０９ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で濃塩酸（０．１ｍＬ、２．７４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、水で希釈した。溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ジクロロメタン－ジクロロメタン中１０％メタノール）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８７（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．３，１０．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．１８（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｄｑ，Ｊ＝１２．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８－１．１０（ｍ，２６Ｈ），０．９０－０．６９（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．３０，－３．２４。ＭＳ ｍ／ｚ＝８０１．７８［Ｍ＋１］。
実施例１９９．ヘキサデシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000569
ヘキサデシル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。１－ヘキサデカノール（３．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＩＡＤ（３．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を２０時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（８０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．１１－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０３（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｍ，２６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000570
ヘキサデシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ヘキサデシル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（３ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）中の無水４Ｍ ＨＣｌに溶解した。反応物を１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して固体を得、これを無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）と混合し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。ジクロロリン酸フェニル（１．０８ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）を一度に反応物に添加した。反応混合物を１５分間撹拌した。トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで２時間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（９０８ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２１ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．０９（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０７（ｓ），－３．１１（ｓ）。
Figure 0007461489000571
ヘキサデシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及びヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（９８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を混合し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（７２ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を２０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１３１ｕＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で６時間撹拌した。
反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３００ｕＬ）を滴加した。反応物を２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して油を得、次いでこれをＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．０８（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１４－３．８１（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２６Ｈ），０．９５－０．８１（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２５（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝７４３．２［Ｍ＋１］；７４１．０［Ｍ－１］。
実施例２００．２－エチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（（Ｓ）－１－（ネオペンチルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000572
２－エチルブチル（（（（Ｓ）－１－（ネオペンチルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。４－ニトロフェニルジクロホスフェート（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。Ｌ－アラニン２－エチルブチルエステル塩酸塩（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（２９３ｕＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を１時間撹拌した。Ｌ－アラニンネオペンチルエステル塩酸塩（１９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（２９３ｕＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．２７（ｍ，１０Ｈ），０．９９－０．８０（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９８（ｓ）。
Figure 0007461489000573
２－エチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（（Ｓ）－１－（ネオペンチルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及び２－エチルブチル（（（（Ｓ）－１－（ネオペンチルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（８６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を混合し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（７２ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（６６ｕＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（２５０ｕＬ）を滴加した。反応物を１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して油を得、次いでこれをＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１４－３．６２（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１０Ｈ），１．００－０．８３（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １３．５７（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６６８．０［Ｍ＋１］；６６５．９［Ｍ－１］。
実施例２０１．シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000574
シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。４－ニトロフェニルジクロホスフェート（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。Ｌ－アラニンシクロヘキシルエステル塩酸塩（２０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１５分間撹拌した。トリエチルアミン（３３４ｕＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を１時間撹拌した。２，２，２－トリフルオロエタノール（７２μＬ、１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（１６７ｕＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で３時間撹拌した。
反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３０－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７１（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．２２（ｍ，９Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－７５．５６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ２．１１（ｓ），２．０３（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５４．７［Ｍ＋１］；４５３．１［Ｍ－１］。
Figure 0007461489000575
シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及びヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（７５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を混合し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（７２ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１３１ｕＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。
反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３００ｕＬ）を滴加した。反応物を２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、次いでＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．２５（ｍ，５Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．２６（ｍ，９Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．２８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），－７７．２５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８７（ｓ），７．７７（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０７．０［Ｍ＋１］；６０５．０［Ｍ－１］。
実施例２０２．シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000576
シクロヘキシル（ビス（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。４－ニトロフェニルジクロホスフェート（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。Ｌ－アラニンシクロヘキシルエステル塩酸塩（２０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１５分間撹拌した。トリエチルアミン（３３４ｕＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を２時間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１２５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（１６７ｕＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で３時間撹拌した。
反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３０－８．１９（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．２９（ｍ，７Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．４０（ｓ）。
Figure 0007461489000577
シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシル（ビス（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（８２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を混合し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（７２ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１３１ｕＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３００ｕＬ）を滴加した。反応物を２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して油を得、次いでこれをＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。１Ｍのトリエチル重炭酸アンモニウム溶液（３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で中和して、ｐＨ５～６を得た。次いで、物質を凍結乾燥させて白色の粉末を得た。粗残渣を分取ＨＰＬＣ Ｃ１８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ４ｕ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、改質剤としてＴＥＡＢを含む５～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物をトリエチルアンモニウム塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，６Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．１９（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ５．４２（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５２５．１［Ｍ＋１］；５２３．３［Ｍ－１］。
実施例２０３．シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ナフタレン－１－イルオキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000578
シクロヘキシル（（ナフタレン－１－イルオキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。４－ニトロフェニルジクロホスフェート（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。Ｌ－アラニンシクロヘキシルエステル塩酸塩（２０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を２０分間撹拌した。トリエチルアミン（３３４ｕＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を１時間撹拌した。１－ナフトール（７２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（１６７ｕＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で３時間撹拌した。
反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２７－８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０８－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，３Ｈ），４．８１－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８８（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．１８（ｍ，７Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－２．７７（ｓ），－２．８１（ｓ）。
Figure 0007461489000579
シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ナフタレン－１－イルオキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシル（（ナフタレン－１－イルオキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（８３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を混合し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。塩化マグネシウム（７２ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１３１ｕＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。
反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３００ｕＬ）を滴加した。反応物を２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～４％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して油を得、次いでこれをＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１９－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．３６（ｍ，５Ｈ），４．００－３．８５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．１７（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．７５（ｓ），３．６２（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６５１．１［Ｍ＋１］；６４９．０［Ｍ－１］。
実施例２０４．１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼパン－４－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート
Figure 0007461489000580
８－（２，２，２－トリフルオロエチル）１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．６］ウンデカン。無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．６］ウンデカン（４．７３ｇ、０．０３ｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（６．２５ｍＬ、０．０３６ｍｏｌ）の氷冷溶液に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（４．７４ｍＬ、０．０３３ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ（８０ｇカラム、１００％ヘキサン～４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．９０（ｓ，４Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｔ，Ｊ＝２５．５，５．５Ｈｚ，４Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｐ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－７０．８６（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）。
Figure 0007461489000581
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼパン－４－オン。テトラヒドロフラン（２１ｍＬ）中の８－（２，２，２－トリフルオロエチル）１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．６］ウンデカン（５．１９７ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ塩酸（２５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。抽出を酢酸エチルで行った。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（８０ｇカラム、１００％ヘキサン～７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．１６（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．６６－２．５０（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－７０．４６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）。
Figure 0007461489000582
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼパン－４－オール。イソプロパノール（４０ｍＬ）中の１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼパン－４－オン（３．８ｇ、０．１９５ｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．７３７ｇ、０．１５５ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。抽出を酢酸エチルで行った。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（８０ｇカラム、１００％ヘキサン～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．３９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔｑ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｑｄ，Ｊ＝１０．１，１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．３３（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７０．０１（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）。
Figure 0007461489000583
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼパン－４－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。中間体は、（中間体１２について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔｔ，Ｊ＝７．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．６３（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．５７－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７０．０６（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，３．５Ｈｚ）。
Figure 0007461489000584
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼパン－４－イルＬ－アラニネート二塩酸塩。中間体は、中間体３５について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．３６（ｍ，４Ｈ），２．４２－１．７７（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000585
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼパン－４－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体は、中間体３５について記載されたものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３０－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０５。ＭＳ ｍ／ｚ＝５４６．１２［Ｍ＋１］。
Figure 0007461489000586
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼパン－４－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート。中間体４（０．０６ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼパン－４－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（０．１１９ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（０．０２８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を室温で添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和塩化ナトリウム溶液及びジクロロメタンで希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、３０分の実行で、１５％～８５％アセトニトリル／水勾配）によって精製した。得られた純粋な物質を無水アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、続いて濃塩酸（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、３０分の実行で１５％～８５％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．１８（ｍ，６Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｑｄ，Ｊ＝９．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－７２．２０（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，２．２Ｈｚ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６９７．８９［Ｍ＋１］。
実施例２０５．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－５－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（シクロヘキシルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イルイソ酪酸塩
Figure 0007461489000587
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体の実施例６の混合物（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（０．０３１ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０５２ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（２０．３４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０ｍｍカラム、２５分の実行で０％～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、位置異性体の混合物（３９ｍｇ、３５％、１：３．６９位置異性体混合物）をシロップとして得、次いでこれをＳＦＣ（３０％エタノール、カラムＡＤ－Ｈ ４．６×１００ｍｍ）によって分離した。
第１の溶出位置異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．５６（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｑ，Ｊ＝９．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．１７（ｍ，１４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６７１．１８［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．０５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μｌ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２０６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（シクロヘキシルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イルイソ酪酸塩
Figure 0007461489000588
実施例２０５の第２の溶出位置異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄｑ，Ｊ＝８．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑｄ，Ｊ＝１０．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝３１．４，１０．５Ｈｚ，４Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．１７（ｍ，１４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．１６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６７１．１８［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．０５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μｌ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．６１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２０７．２－エチルブチル（（Ｒ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000589
国際公開第２０１５／０６９９３９号からの実施例３４Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分解。生成物をキラル分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、３０％イソクラティックエタノール）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
国際公開第２０１５／０６９９３９号からの実施例３４の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．８４（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，７Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２６（ｓ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０６８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
第２の溶出ジアステレオマー：実施例２５．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０８０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２０８．
Figure 0007461489000590
（（（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（２，２－ジメチルプロパノエート）。トリエチルアミン（２．２８ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２３ｍＬ）中の２－（クロロ－λ５－アザネイル）エチルピバレート（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルホスホロジクロリド（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で添加した。３．５時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４７４．０９［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．３１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７９９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000591
アセトニトリル（１ｍＬ）を、中間体４（７０．０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、（（（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（２，２－ジメチルプロパノエート）（１００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（２０．０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５０℃に５分間加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（０．２５ｍＬ）を滴加した。３０分後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、０～１００％アセトニトリル／水勾配）、０．０１％ ＴＦＡによって精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０４（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １７．２１（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６２６．１４［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．１２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～５．０分２～９８％ ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．５１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２０９．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルビス－２－エチルベンゾエートホスフェート
Figure 0007461489000592
ビス（エチル－２－ベンゾエート）－４－ニトロフェニルホスフェート。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル２－ヒドロキシベンゾエート（３．９ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（３ｇ、２９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、氷浴の除去後に３０分間撹拌し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空中で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５１５．４１［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．４２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．２５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
Figure 0007461489000593
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルビス－２－エチルベンゾエートホスフェート。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のビスエチル－２－ベンゾエート）－４－ニトロフェニルホスフェートビス（エチル－２－ベンゾエート）－４－ニトロフェニルホスフェート（４６７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、中間体４（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（９２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させ、次いで残渣をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌを滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、氷浴中で冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ３溶液の滴加によって中和し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム下で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ中０～１００％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．９１－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．５１－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．３３－４．１８（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ２．６７，２．６０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６６８．０８［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．１９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２１０．（（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000594
（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン（２２３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。トランス－１－（Ｂｏｃ－アミノ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン（２２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、次いでこれを２５分間撹拌した。ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（２×５ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４１－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｂｓ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，１２Ｈ），１．１０（ｍ，４Ｈ）。
Figure 0007461489000595
（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（３４８ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。Ｄｅｇｕｓｓａタイプ１０％パラジウム炭素（２５ｍｇ）を反応物に添加し、次いで水素雰囲気下で３時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、濾液を更に精製することなく次の反応に使用した。ジクロロリン酸フェニル（１１９μＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。次いで、上記の濾液を反応溶液に滴加し、次いで３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１２０μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（１２３μＬ、０．８８ｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２７－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２２－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，１２Ｈ），１．１５－０．９８（ｍ，４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．１２，３．１３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋１］；４７６．４［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．５０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．２０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。
Figure 0007461489000596
（（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシルメチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１５９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。塩化マグネシウム（７１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた物質を５ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、氷浴中で撹拌した。濃塩酸水溶液（１２Ｎ、３００μＬ）を滴加し、反応混合物を氷浴中で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＭｅＯＨ／酢酸エチル溶液（１：１、５×５ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を中性条件下（５～１００％ ＭｅＣＮ／水）、分取ＨＰＬＣで精製した。画分を合わせ、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７０（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．２８（ｍ，５Ｈ），４．００－３．８１（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．２１（ｍ，５Ｈ），１．１９－１．００（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．１６，３．２９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６３０．２［Ｍ＋１］；６２８．２［Ｍ－１］、ｔＲ＝０．８６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３５７、３．３８３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２１１．シクロヘキシル（（Ｓ）－（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000597
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体４（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、中間体７４（１０１．５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（２２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、冷却し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０Å、２５０×３０ｍｍカラム、２５分の実行で０％～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｑ，Ｊ＝８．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔｑ，Ｊ＝９．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．６０（ｍ，７Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．１９（ｍ，１１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ２．６１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６４１．２９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μｌ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
実施例２１２．シクロヘキシル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－５－（４－オクタンアミドピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000598
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例２１１（３９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．０４９ｍＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）及びオクタノイルクロリド（０．０１６ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を３時間撹拌し、メタノール（０．１ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、トルエンで数回共蒸発させた。得られた残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０Å、２５０×３０ｍｍのカラム、２５分の実行で０％～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｑ，Ｊ＝７．５，３．５，２．４Ｈｚ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．２３（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．７，９．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５－１．２１（ｍ，２０Ｈ），０．９５－０．８６（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ２．７９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７２７．３７［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．３５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．５１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２１３．キヌクリジン－４－イルメチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000599
（（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニル）オキシ）メチル）キヌクリジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のキヌクリジン－４－メタノール（２５０ｍｇ、１．７７０ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン（４７４ｍｇ、２．１２３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３５７ｍｇ、２，３００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（３２４ｍｇ、２．６５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×２１．２ｍｍカラム、３０分の実行で５～９５％アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ）／水（０．１％ ＴＦＡ）勾配）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２５（ｍ，５Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｐ，Ｊ＝１２．３，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３４７．２８［Ｍ＋１－ＴＦＡ］；ｔＲ＝０．６３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000600
４－（（（Ｌ－アラニル）オキシ）メチル）キヌクリジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニル）オキシ）メチル）メチル）キヌクリジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロ酢酸（５４５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（７００ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭで数回共蒸発させ、得られた中間体を高真空下で一晩乾燥させ、次の反応で使用した。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝２１３．１４［Ｍ＋１－ＴＦＡ］；ｔＲ＝０．１３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000601
キヌクリジン－４－イルメチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を４－（（（Ｌ－アラニル）オキシ）メチル）キナクリジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロ酢酸（３９９ｍｇ、１．２２３ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、トリエチルアミン（０．１６９ｍＬ、１．２２３ｍｍｏｌ）を添加して溶液を得、これを－７８℃まで冷却し、ジクロロリン酸フェニル（０．１８３ｍＬ、１．２２３ｍｍｏｌ）を素早く添加した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．１６９ｍＬ、１．２２３ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加した。得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（１７０ｍｇ、１．２２３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．１６９ｍＬ、１．２２３ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分かけて添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１０％のメタノールを含有する２％ ＴＥＡ）によって精製した。所望の生成物を有する単離された画分を合わせ、真空中で濃縮して粗中間体を得、これを更に精製することなく次の反応で使用した。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４９０．４０［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．８６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000602
キヌクリジン－４－イルメチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体４（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、キヌクリジン－４－イルメチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１１１ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、粗製）、及びＭｇＣｌ２（２２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、冷却し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０Å、２５０×３０ｍｍカラム、２５分の実行で０％～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製してアセトニド中間体（５０ｍｇ、４９％）を得、これをアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．０５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、５Ｎ ＮａＯＨで中和し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×２１．２ｍｍカラム、３０分の実行で２０～６５％アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ）／水（０．１％ ＴＦＡ）勾配）によって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．１２（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．０６－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．２９（ｍ，６Ｈ），１．８１（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３３，３．０８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６４２．３４［Ｍ＋１－ＴＦＡ］；ｔＲ＝０．６４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２１４．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルビス－シクロプロピルメチルＬ－アラニネートホスフェート
Figure 0007461489000603
４－ニトロフェニル－Ｎ，Ｎ’－シクロプロピルメチルＬ－アラニネートホスホロジアミダート。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のシクロプロピルメチルＬ－アラニネートＨＣｌ塩（１４６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、氷浴の除去後に３０分間撹拌し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空中で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４７０．０３［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．３６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
Figure 0007461489000604
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルビス－シクロプロピルメチルＬ－アラニネートホスフェート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－ニトロフェニル－Ｎ，Ｎ’－シクロプロピルメチルＬ－アラニネートホスホロジアミダート４－ニトロフェニル－Ｎ，Ｎ’－シクロプロピルメチルＬ－アラニネートホスホロジアミダート（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体４（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させ、次いで、残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌを滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、氷浴中で冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ３溶液の滴加によって中和し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム下で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．７３（ｍ，６Ｈ），１．３７－１．２２（ｍ，６Ｈ），１．１８－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．６１－０．４４（ｍ，４Ｈ），０．３２－０．１６（ｍ，４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １３．５５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６２２．１２［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．１２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２１５．ジペンチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アスパルテート
Figure 0007461489000605
（Ｓ）－１，４－ジオキソ－１，４－ビス（ペンチルオキシ）ブタン－２－アミニウムクロリド。Ｌ－アスパラギン酸（５ｇ、３７．５６ｍｍｏｌ）及びｎ－ペンタノール（４０ｍＬ、４３０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（１２．８１ｍＬ、１１６．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却し、真空中６０℃で濃縮した。プロトンＮＭＲは、少量のモノエステルが存在したことを示した。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを氷浴下で添加した。混合物を真空中で濃縮し、ヘキサン（１００ｍＬ）中で粉砕し、濾過によって得られた固体を高真空下で１５時間乾燥させて中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．３０（ｄｔｔ，Ｊ＝５．１，３．４，１．９Ｈｚ，８Ｈ），０．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝２７４．１１［Ｍ＋１－ＨＣｌ］；ｔＲ＝０．８１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000606
ジペンチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アスパルテート。（Ｓ）－１，４－ジオキソ－１，４－ビス（ペンチルオキシ）ブタン－２－アミニウムクロリド（１．０ｇ、３．２８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、－７８℃まで冷却した。ジクロロリン酸フェニル（０．４８ｍＬ、３．２２８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加し、内部温度が０℃に達するまで撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（４４９ｍｇ、３．２２８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．５０８ｍＬ、３．２２８ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分間添加した。トリエチルアミンの添加が完了したら、混合物を室温で１５時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｍ，８Ｈ），０．９８－０．７９（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－２．６０，－２．８８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５５１．２１［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．４４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000607
ジペンチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アスパルテート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体４（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ジペンチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アスパルテート（１９５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（２２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、冷却し、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．１ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を氷浴下で添加した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０Å、２５０×３０ｍｍのカラム、２５分の実行で０％～７６％のアセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．０６（ｍ，５Ｈ），６．９０－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．８８（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．０８（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２２，３．１３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７０３．２８［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．７６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分解。ジアステレオマーをＳＦＣ（ＡＤ－Ｈ、５ｕ、２１Ｘ２５０ｍｍ、３０％エタノール、５５ｍＬ／分）によって分離して、第１の溶出異性体及び第２の溶出異性体を得た：
Figure 0007461489000608
実施例２１６．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｔｄ，Ｊ＝６．７，２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄｐ，Ｊ＝９．３，６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．２９（ｄｑ，Ｊ＝７．２，３．９，３．３Ｈｚ，８Ｈ），０．８８（ｄｔ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．１８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７０３．２８［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．７７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２１７．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑｄ，Ｊ＝１０．９，５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｑｄ，Ｊ＝１６．４，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｐｄ，Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ，４Ｈ），１．２６（ｐｄ，Ｊ＝７．７，６．４，２．３Ｈｚ，８Ｈ），０．８６（ｔｄ，Ｊ＝６．８，４．７Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．１０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７０３．３５［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．７５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２１８．
Figure 0007461489000609
ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｂｏｃ－Ｌ－アラニン（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。１－ブタノール（９２０μＬ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、次いでこれを１５分間撹拌した。ＤＭＡＰ（２４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．０４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｍ，５Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000610
ジブチル２，２’－（（（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）－ジプロピオネート。ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（２９１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中７ｍＬの４Ｍ ＨＣｌに溶解し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して油を得、次いでこれを無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（１５２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１０分間撹拌した。トリエチルアミン（２７０μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、反応溶液に滴加した。反応混合物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（２７０μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を７００μＬの無水ジクロロメタンで溶解し、反応物に滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２７－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，２Ｈ），４．１９－３．９８（ｍ，５Ｈ），３．８０－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，１０Ｈ），０．９３（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４７４．０［Ｍ＋１］；４７２．１［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．４６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。
Figure 0007461489000611
中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びジブチル２，２’－（（（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）－ジプロピオネート（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を合わせ、１．５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。塩化マグネシウム（７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。
更なる塩化マグネシウム（７３ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（５２μＬ）を添加し、反応物を５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。濃ＨＣｌ（１２Ｎ水溶液、３００μＬ）を滴加し、次いで氷浴中で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。物質をＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．２９（ｍ，７Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １３．５９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６２６．２［Ｍ＋１］；６２４．３［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．２０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．７５２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２１９．
Figure 0007461489000612
ジベンジル２，２’－（（（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）－ジプロピオネート。４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ジクロロメタンと混合し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＬ－アラニンベンジルエステル塩化水素（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液、続いてトリエチルアミン（１．７４ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を反応混合物に滴加した。反応混合物を１０分間撹拌した。トリエチルアミン（１．５ｍＬ）を１０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、反応溶液に滴加した。反応混合物を３時間撹拌し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２０－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．１９（ｍ，１２Ｈ），５．１４（ｓ，４Ｈ），４．１８－４．００（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５４２．０［Ｍ＋１］；５４０．０［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．４４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．００分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。
Figure 0007461489000613
中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びジベンジル２，２’－（（（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）－ジプロピオネート（９７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を混合し、１．５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。
更なるＤＩＰＥＡ（５２μＬ）を添加し、反応物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた物質を５ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、氷浴中で撹拌した。濃ＨＣｌ（水溶液）（２００μＬ）を滴加し、次いで氷浴中で３時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。物質をＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２１（ｍ，１０Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－４．９６（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １３．４７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６９４．４［Ｍ＋１］；６９２．２［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．２２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．８２４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２２０．
Figure 0007461489000614
ビス（２－エチルブチル）２，２’－（（（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）－ジブチレート。４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（５７２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ジクロロメタンと混合し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。２－エチルブチル（Ｓ）－２－アミノブタノエート（８３７ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、反応物に滴加した。反応物を１０分間撹拌した。トリエチルアミン（７７８μＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水ジクロロメタンで溶解し、反応溶液に滴加した。反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２３－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．８９（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２８（ｍ，８Ｈ），０．９７－０．８２（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５５８．１［Ｍ＋１］；５５６．１［Ｍ－１］，ｔＲ＝１．６９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．８５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。
Figure 0007461489000615
中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びビス（２－エチルブチル）２，２’－（（（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）－ジブチレート（１０９ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を混合し、１．５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（１３１μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で４時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた物質を５ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、氷浴中で撹拌した。濃ＨＣｌ（水溶液）（２００μＬ）を滴加し、反応混合物を氷浴中で３時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、次いでこれをＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．４１（ｍ，６Ｈ），１．４１－１．２７（ｍ，８Ｈ），０．９５－０．７９（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １４．０７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７１０．３［Ｍ＋１］；７０８．４［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．４６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．９８０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２２１．２－エチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000616
２－エチルブチル（（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（１．４６７ｇ、５．７３２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルＬ－アラニネート（８００ｍｇ、５．７３２ｍｍｏｌ）を一度に室温で添加した。得られた混合物に、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．４６４ｍｍｏｌ）を３分かけて滴加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－アミニウムクロリド（１．２０２ｇ、５．７３２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いでトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．４６４ｍｍｏｌ）を３分かけて添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃで４５分間、次いで１００％ ＥｔＯＡｃで１５分間）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２１（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ），４．１７－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ ６Ｈ），１．３４（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８８。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６０．０６（Ｍ＋Ｈ），ｔＲ＝１．１９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000617
２－エチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体４（６３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、２－エチルブチル（（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２１０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（２７ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２６ｍＬ、０．７２３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、冷却し、真空中で濃縮し、ＤＣＭで数回共蒸発させ、アセトニトリル（４ｍＬ）を溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を氷浴下で添加した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０Å、２５０×３０ｍｍのカラム、２５分の実行で０％～７６％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，１．２７Ｈ），３．６３（ｓ，１．７３Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．２１（ｍ，１０Ｈ），０．８７（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １３．５８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１２．２９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．９０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．４９分（３５％）、４．５２分（６４％）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分解。生成物をＳＦＣ（ＩＡ、５ｕ、２１Ｘ２５０ｍｍ、２０％エタノール）によって分離して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000618
実施例２２２．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄｑ，Ｊ＝２３．９，９．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４２－１．２９（ｍ，７Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １３．５７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１２．２５［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．８８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．４６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２２３．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．３９（ｍ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３８－１．２８（ｍ，７Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １３．５８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１２．２９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．８９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．４５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２２４．エチル２－（（（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４ａ－シアノ－７－ヒドロキシ－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィン－２－イル）オキシ）ベンゾエート
Figure 0007461489000619
実施例２０９（１０ｍｇ、ＴＨＦ（１ｍＬ）中０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させ、次いで残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０６－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝８．２，７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４３－４．２９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１３．４４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５０２．０８［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．１４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２２５．シクロヘキシル（（Ｓ）－（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２－エトキシテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000620
実施例６（３１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びオルトエステル（３８４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温で添加した。溶液を４０分間撹拌し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２５（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．６６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６．５７．１１［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．４１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２２６．２－エチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（２－（２－エチルブトキシ）－２－オキソエチル）アミノ）ホスホリル）グリシネート
Figure 0007461489000621
２－（２－エチルブトキシ）－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド。グリシン（４．２ｇ、５５．９５ｍｍｏｌ）及び２－エテチルブタノール（６０ｍＬ、４８９．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（１９．０８ｍＬ、１７３．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を７０℃で１５時間撹拌し、真空中６０℃で濃縮し、トルエンで数回（３３ｍＬ×３）共蒸発させた。得られたシロップをヘキサン（７０ｍＬ）に懸濁し、室温で１５時間撹拌し、沈殿した固体を濾過によって収集した。固体を高真空下、３０℃で２日間乾燥させて中間体を得、次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝１５９．８７［Ｍ＋１－ＨＣｌ］；ｔＲ＝０．６１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000622
２－エチルブチル（（（２－（２－エチルブトキシ）－２－オキソエチル）アミノ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）グリシネート。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（１．７００ｇ、６．６４１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（２－エチルブトキシ）－２－オキソエタン－１－アミニウム塩化物（２．６０ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物に、トリメチルアミン（２．７６ｍＬ、１９．９２ｍｍｏｌ）を室温で３分かけて滴加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１－１．２６（ｍ，８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．０５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５０２．１６［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．３６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000623
２－エチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（２－（２－エチルブトキシ）－２－オキソエチル）アミノ）ホスホリル）グリシネート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体４（６３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、２－エチルブチル（（（２－（２－エチルブトキシ）－２－オキソエチル）アミノ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）グリシネート（２２９ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（２７ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２６ｍＬ、０．７２３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、冷却し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０ｍｍカラム、２５分の実行で０％～１００％アセトニトリル／水勾配）によって精製した。得られた中間体をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を氷浴下で添加した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０Å、２５０×３０ｍｍのカラム、２５分の実行で０％～７６％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．１，１２．２，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．４，５．８Ｈｚ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １６．１０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６５４．５０［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２２７．実施例３０のＳｐ及びＲｐジアステレオマーの分解
Figure 0007461489000624
実施例３０（１４．３４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）は、Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ（ＩＦ、５０ｕ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン７０％、イソプロパノール３０％）によって分離して、ジアステレオマーを得た。
実施例２２７．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．６６（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｍ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ １２．５４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８０．４０［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．９９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２２８．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．６５（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．２２（ｍ，１７Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ １２．５２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８０．３９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．９７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２２９．５－ブチル１－シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－グルタメート
Figure 0007461489000625
５－ブチル１－シクロヘキシル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタメート。Ｂｏｃ－Ｌ－グルタミン酸αシクロヘキシルエステル（４９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。１－ブタノール（１．３７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３４５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、次いでこれを４５分間撹拌した。ＤＭＡＰ（１８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．３０（ｍ，１５Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0007461489000626
５－ブチル１－シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－グルタメート。５－ブチル１－シクロヘキシル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタメート（４２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を次のステップで直接使用した。ジクロロリン酸フェニル（１６２μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。上記で調製した粗残渣を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物に滴加した。反応混合物を１０分間撹拌し、トリエチルアミン（３３４μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、反応混合物に滴加した。反応混合物を２時間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１３６ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（１６７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、反応物に滴加した。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２６－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，３Ｈ），４．８１－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８６（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．２８（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－２．６８，－２．７９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５６３．１［Ｍ＋１］；５６１．３［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．６２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．５８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。
Figure 0007461489000627
５－ブチル１－シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－グルタメート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び５－ブチル１－シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－グルタメート（１１０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を混合し、１．５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（１３１μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。
更なる５－ブチル１－シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－グルタメート（３０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（５２μＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で６時間撹拌し、次いで反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた物質を５ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、氷浴中で撹拌した。濃ＨＣｌ（水溶液）（３００μＬ）を滴加し、次いで氷浴中で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた物質を、酸改質剤を含まない分取ＨＰＬＣ（５～１００％ ＭｅＣＮ／水）で再精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．８１（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６２（ｍ，５Ｈ），１．６２－１．１８（ｍ，１０Ｈ），０．９０（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．４４，３．４７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７１５．２［Ｍ＋１］；７１３．２［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．３５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．５２８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２３０．エチル２－（（（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４ａ－シアノ－７－ヒドロキシ－２－オキシドテトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィン－２－イル）オキシ）ベンゾエート
Figure 0007461489000628
実施例２２４（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解し、この溶液に、プロピオン酸（１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９２－５．８５（ｍ，２Ｈ），５．０１－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１４．２６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５５８．０４［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．２９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２３１．シクロヘキシル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－ブチルアミドピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000629
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例２１１（４４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．０５５ｍＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）及びブチリルクロリド（０．０１４ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、メタノール（０．１ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、トルエンで数回共蒸発させた。得られた残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を氷浴下で添加した。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０Å、２５０×３０ｍｍのカラム、２５分の実行で５％～１００％のアセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４４－４．２９（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｔｑ，Ｊ＝９．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，１１．３，７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．１８（ｍ，８Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ２．８１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６７１．３２［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．０９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２３２．シクロヘキシル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－シアノ－５－（４－ドデカンアミドピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000630
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例２１１（６６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．２ｍＬ、２．４８３ｍｍｏｌ）及びラウロイルクロリド（０．０３６ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、メタノール（０．１ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、ＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、ｃ－ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を氷浴下で添加した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０Å、２５０×３０ｍｍのカラム、２５分の実行で５％～１００％のアセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｔｑ，Ｊ＝９．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．２１（ｍ，２４Ｈ），０．９５－０．８３（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ２．８０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７８３．４６［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．５６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．５６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２３３．エチル（（Ｓ）－（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２－エトキシテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000631
実施例２９（３４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びオルトエステル（４６１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温で添加した。溶液を４０分間撹拌し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑｔ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．９６－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄｑ，Ｊ＝９．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｔｄ，Ｊ＝６．５，５．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２４－１．１１（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．１８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３．００［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．２７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９５１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２３４．イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－５－（４－イソブチルアミドピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000632
中間体４（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びイソプロピル（（Ｓ）－（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（国際公開第２０１１／１２３６７２号に従って調整、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を混合し、３ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。塩化マグネシウム（１１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で６時間撹拌した。更なるイソプロピル（（Ｓ）－（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（５０ｍｇ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた中間体（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。イソ酪酸（１４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（２３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。次いで、反応混合物を５０℃まで加熱し、３時間撹拌した。更なるイソ酪酸（１４μＬ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（２３μＬ）及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ）を添加した。次いで、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、メタノール（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた物質をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。濃ＨＣｌ（水溶液）（３００μＬ）を滴加し、氷浴中で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、これをＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３１（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６３１．２［Ｍ＋１］；６２９．４［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．２４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９００分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２３５．シクロヘキシル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－５－（４－イソブチルアミドピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000633
中間体４（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び中間体７４（１６１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を混合し、３ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。塩化マグネシウム（１１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた中間体（５５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を１ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。イソ酪酸（２４μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（４０μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（４５μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で７２時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、４０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、次いでＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。次いで、濃ＨＣｌ（水溶液）（３００μＬ）を滴加し、反応混合物を氷浴中で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で油として濃縮し、これをＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３１（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８２－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．１８（ｍ，１０Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６７１．３［Ｍ＋１］；６６９．４［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．３４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４６５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２３６．イソプロピル（（Ｓ）－（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２－オキソテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000634
実施例１（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。１，１’－カルボニル－ジイミダゾール（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＭＡＰ（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。物質をＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．５７（ｍ，２Ｈ），５．５３－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．９１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ２．６７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５８７．１［Ｍ＋１］；５８５．３［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．２６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９７１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２３７．シクロヘキシル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000635
実施例６（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。トリエチルアミン（２４μＬ、０．５ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣｌ（６３μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。更なるトリエチルアミン（７０μＬ）及びＴＭＳＣｌ（６０μＬ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた物質を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）で混合し、室温で撹拌した。
Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（５４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（３９μＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）を混合し、１ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、２５分間撹拌した。次いで、この混合物を上記の反応物に添加した。トリエチルアミン（７０μＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（５４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（３９μＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）を混合し、１ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、２５分間撹拌した。得られた混合物を反応物に添加した。トリエチルアミン（７０μＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＤＭＡＰ（４０ｍｇ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。
メタノール（２ｍＬ）を反応物に添加し、６０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた物質をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。濃ＨＣｌ（水溶液）（３００μＬ）を滴加した。反応混合物を氷浴中で２時間撹拌した。更なる濃ＨＣｌ（水溶液）（２００μＬ）を滴加し、反応物を氷浴中で２時間撹拌した。飽和重炭酸水溶液を添加してｐＨ８～９を得、１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた物質を、改質剤として０．１％ ＴＦＡを使用して、分取ＨＰＬＣ（５～９８％ ＭｅＣＮ／水）で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸塩で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．５０－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．１７（ｍ，８Ｈ），１．０４（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２９，３．３０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７００．２［Ｍ＋１］；６９８．４［Ｍ－１］，ｔＲ＝１．２８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２８２、５．３３２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２３８．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－４－ヒドロキシ－５－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルピバレート
Figure 0007461489000636
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．１１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（８９．４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例１（４１．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びピバル酸（７６．５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。６０℃で２０時間後、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ＡＸＩＡ ２５０×２１．２ｍｍカラム、０．１％ ＴＦＡを含む３０～７０％アセトニトリル／水勾配）にかけて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
第１の溶出例：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．７４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．３Ｈｚ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－７７．０８。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ２．８８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６４５．４１［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．９８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．５４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
実施例２３９．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－４－ヒドロキシ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルピバレート
Figure 0007461489000637
実施例２３８の第２の溶出例：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．７８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．４Ｈｚ，７Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－７７．０６。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ２．５５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６４５．３８［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．９８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
実施例２４０．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－４－ヒドロキシ－５－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルイソ酪酸塩
Figure 0007461489000638
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０３７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例１（１５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びイソ酪酸（２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。室温で２０時間後、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ＡＸＩＡ ２５０×２１．２ｍｍカラム、０．１％ ＴＦＡを含む３０～７０％アセトニトリル／水勾配）にかけて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
第１の溶出例：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０３－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｐ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１１Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．１２（ｍ，１３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６３１．２９［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．９６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０２；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６μ Ｃ１８ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：１．５ｍＬ／分で、０分～８．５０分２～９８％ ＡＣＮ、８．５分～１０．０分９８％ ＡＣＮ。
実施例２４１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－４－ヒドロキシ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルイソ酪酸塩
Figure 0007461489000639
実施例２４０の第２の溶出例：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄｑ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄｑ，Ｊ＝１０．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，８Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．２，０．９Ｈｚ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６３１．２９［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．９６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１３；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６μ Ｃ１８ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：１．５ｍＬ／分で、０分～８．５０分２～９８％ ＡＣＮ、８．５分～１０．０分９８％ ＡＣＮ。
実施例２４２．イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３－ヒドロキシ－４－（プロピオニルオキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000640
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０２５ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例１（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（１３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。室温で２０時間後、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ＡＸＩＡ ２５０×２１．２ｍｍカラム、０．１％ ＴＦＡを含む３０～７０％アセトニトリル／水勾配）にかけて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
第１の溶出例：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．９Ｈｚ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．４８（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１１－０．９９（ｍ，８Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．３３。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．２９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１７．３１［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．８９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．１４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～１９．０分２～９５％ ＡＣＮ、１９．０分～２０．０分９５％ ＡＣＮ。
実施例２４３．イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－４－ヒドロキシ－３－（プロピオニルオキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000641
実施例２４２の第２の溶出例：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，３Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．９Ｈｚ，３Ｈ），４．９１（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝６．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４７－４．２２（ｍ，６Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１１Ｈ），１．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，５Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，１５Ｈ），１．０２（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ２．５６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１７．３１［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．８９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．３１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～１９．０分２～９５％ ＡＣＮ、１９．０分～２０．０分９５％ ＡＣＮ。
実施例２４４．２－エチルブチル（２Ｓ）－２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）プロパノエート
Figure 0007461489000642
２－エチルブチル（Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノエート。２－エチルブチルアルコール（１．８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのベンゼンに溶解した。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を還流で３０分間撹拌した。Ｌ－乳酸（９００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を還流で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．２７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｂｓ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000643
２－エチルブチル（２Ｓ）－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）プロパノエート。ジクロロリン酸フェニル（４４６μＬ、３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。２－エチルブチル（Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノエート（５３２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、反応溶液に滴加した。反応混合物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（９２０μＬ、６．６ｍｍｏｌ）を１ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、反応物に滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。更なるトリエチルアミン（４６０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、撹拌を３時間続けた。ｐ－ニトロフェノール（３７６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３１－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１１（ｍ，３Ｈ），５．１８－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．９８（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．２８（ｍ，４Ｈ），０．９３－０．８２（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１３．２６，－１３．６７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４５２．０［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．６０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．５０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。
Figure 0007461489000644
２－エチルブチル（２Ｓ）－２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）プロパノエート。中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２－エチルブチル（２Ｓ）－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）プロパノエート（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を混合し、１．５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（６５μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３５℃で３６時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。濃塩酸水溶液（２５０μＬ）を滴加した。反応混合物を氷浴中で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させて生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．１１（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．４４（ｍ，４Ｈ），４．１５－３．９２（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，４Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－８．４０，－８．３６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０４．２［Ｍ＋１］，６０２．５［Ｍ－１］，ｔＲ＝１．３０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、０分～０．３分５％ Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％ Ｂ、１．５分～２分１００％ Ｂ、２分～２．２分１００～５％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：２ｍＬ／分で、５分で２～９８％ Ｂ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２６７、５．２９９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２４５．３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000645
実施例４８（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＡＣＮに溶解し、８ｍＬのＴＦＡを１ｍＬの水と混合し、次いでＴＦＡ溶液を上記反応混合物に添加し、室温で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶媒を蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｔ，Ｊ＝６．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．２９（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｐ，Ｊ＝９．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．４９（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｄｐ，Ｊ＝８．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３３，３．３１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０７．１０［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．９３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３０及び３．３４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２４６．シクロヘキシルメチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000646
シクロヘキシルメチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（７．９５４ｇ、０．０４２ｍｏｌ）をアセトニトリル（９０ｍＬ）に溶かし、シクロヘキシルメタノール（４．０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（７．０６９ｇ、０．０４６ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６．４１９ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を一度に溶かした。室温で４時間撹拌した。ジクロロメタン及び水で希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ０～５０％酢酸エチル／ヘキサンによって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝２４．２，８．９Ｈｚ，７Ｈ），０．９２（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 0007461489000647
（Ｓ）－１－（シクロヘキシルメトキシ）－１－オキソプロパン－２－アミニウムクロリド。シクロヘキシルメチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（６．５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に、４Ｎ ＨＣｌをジオキサン（１７．０８ｍＬ、０．０６８ｍｏｌ）に溶かした。周囲温度で４時間撹拌した。減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで共蒸発させた。高真空下で１時間置き、中間体を精製することなく次のステップにそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５（ｓ，３Ｈ），４．１０－３．８８（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．５３（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７－１．０７（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 0007461489000648
シクロヘキシルメチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。無水ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（シクロヘキシルメトキシ）－１－オキソプロパン－２－アミニウムクロリド（２．０ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（１．３４２ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（１．２５５ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を濾別した。粗生成物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，５Ｈ），１．２５－０．９７（ｍ，７Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．２５，－１．５０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４６３．１０［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．６８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000649
シクロヘキシルメチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（０．０５ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、中間体シクロヘキシルメチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（０．０７７ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（０．０２２ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を室温で添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を無水アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、続いて濃塩酸（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、３０分の実行で１５％～８５％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．７０（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝１１．２，１０．５Ｈｚ，５Ｈ），１．３０－１．１３（ｍ，７Ｈ），０．９７－０．８５（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２５，３．２３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１５．１９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１３５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分解。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（ＡＤ－Ｈ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍ、ヘプタン７０％、エタノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000650
実施例２４７．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９１－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．７６（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，５Ｈ），１．４１－１．０３（ｍ，７Ｈ），０．９３（ｑ，Ｊ＝１０．１，８．６Ｈｚ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１５．２０［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．３５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２４８．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．０２－３．５８（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．４４（ｍ，５Ｈ），１．３３－１．０４（ｍ，７Ｈ），０．８９（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１５．２０［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．３６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１４４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２４９．メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ピリジン－３－イルオキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000651
メチル（（４－ニトロフェノキシ）（ピリジン－３－イルオキシ）ホスホリル－Ｌ－アラニネート。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（５０３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＬ－アラニンメチルエステル塩酸塩（２７３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１０分かけて滴加した。添加が完了した後、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を滴加した。９０分後、３－ピリジノール（１８８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。３０分後、反応混合物を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中２０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５３（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄｑ，Ｊ＝４．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．３２（ｍ，４Ｈ），４．１７－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．５７（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．２６（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．８６，－０．９６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３８２．１５［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．１１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000652
メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ピリジン－３－イルオキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中の中間体４（１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びメチル（（４－ニトロフェノキシ）（ピリジン－３－イルオキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５５℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（５×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．５３ｍＬ）を、アセトニトリル（７．５ｍＬ）中の粗残渣に０℃で滴加した。混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン中０～２０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．３５（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），１．５３－１．３０（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ３．９０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５３４．１５［Ｍ＋１］，ｔＲ＝０．８１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８２分，ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ、Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分～９．０分２～９５％ ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ ＡＣＮ。
実施例２５０．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－４－ヒドロキシ－５－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルイソ酪酸塩
Figure 0007461489000653
実施例３９．（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。イソ酪酸（３７μＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（６２μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を、酸改質剤を含まない分取ＨＰＬＣ（５～１００％ ＭｅＣＮ／水）で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸塩で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた物質をＭｅＣＮ及び水に溶解し、凍結乾燥させてモノ－及びビス－イソ酪酸塩の混合物を得た。
モノ－イソ酪酸塩生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ＡＸＩＡ ２５０×２１．２ｍｍカラム、０．１％ ＴＦＡを含む３０～７０％アセトニトリル／水勾配）にかけて、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ２．７２ ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３．２１［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．２２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６１；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６μ Ｃ１８ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ ＴＦＡを含む水；勾配：１．５ｍＬ／分で、０分～８．５０分２～９８％ ＡＣＮ、８．５分～１０．０分９８％ ＡＣＮ。
実施例２５１．３，３－ジメチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000654
３，３－ジメチルブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（２２．３８ｇ、０．１１８ｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし、３，３－ジメチルブタン－１－オール（１０．０７ｇ、０．０９９ｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（１９．８９ｇ、０．１２８ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８．０６ｇ、０．１４８ｍｏｌ）を一度に溶かした。室温で４時間撹拌した。ジクロロメタン及び水で希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ０～２５％酢酸エチル／ヘキサンによって精製して、化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．８２（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0007461489000655
（Ｓ）－１－（３，３－ジメチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－アミニウムクロリド。３，３－ジメチルブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（２０．９ｇ、０．０７６ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）に、４Ｎ ＨＣｌをジオキサン（９５．５７ｍＬ、０．３８２ｍｏｌ）に溶かした。周囲温度で４時間撹拌した。減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで共蒸発させた。高真空下で１時間置き、化合物を精製することなく次のステップにそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６７（ｓ，３Ｈ），４．３２－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0007461489000656
３，３－ジメチルブチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（３，３－ジメチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－アミニウムクロリド（１５．９３ｇ、７５．９６ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（１１．３ｍＬ、７５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２３．５ｍＬ、１６７．１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（１０．５７ｇ、７５．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１．７４ｍＬ、８３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を濾別した。粗生成物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ジクロロメタン、続いて０～３５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．８８（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１１（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．２６，－１．５７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４５０．９６［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．７１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000657
３，３－ジメチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（０．０５ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、中間体３，３－ジメチルブチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（０．０７８ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（０．０２９ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）を室温で添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和塩化ナトリウム溶液及び酢酸エチルで希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ジクロロメタン－ジクロロメタン中１４％メタノール）によって精製した。得られた純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を無水アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、続いて濃塩酸（０．３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、３Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和した。得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、３０分の実行で１５％～８５％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．２９（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），４．１５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９－１．２１（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３．０８［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０２分（副異性体）、５．０３９分（主異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分解。実施例２５１をキラル分取ＨＰＬＣ（ＡＤ－Ｈ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍ、ヘプタン７０％、イソプロパノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000658
実施例２５２．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．７９（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２２（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３．０６［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０２４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２５３．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．１５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２５ ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３．０９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０４５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２５４．２，２－ジメチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000659
２，２－ジメチルブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（１１．１１ｇ、０．０５９ｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶かし、２，２－ジメチルブタン－１－オール（５．０ｇ、０．０４９ｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（９．８７６ｇ、０．０６４ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８．９６７ｇ、０．０７３ｍｏｌ）に一度に溶かした。室温で４時間撹拌した。ジクロロメタン及び水で希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ０～２０％酢酸エチル／ヘキサンによって精製して、化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８４－０．７２（ｍ，１１Ｈ）。
Figure 0007461489000660
（Ｓ）－１－（２，２－ジメチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－アミニウムクロリド。２，２－ジメチルブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（１０．３４ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に、４Ｎ ＨＣｌをジオキサン（４７．２８ｍＬ、０．１８９ｍｏｌ）に溶かした。周囲温度で４時間撹拌した。減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで共蒸発させた。高真空下に一晩置き、化合物を精製することなく次のステップにそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８７－０．７３（ｍ，９Ｈ）。
Figure 0007461489000661
２，２－ジメチルブチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２，２－ジメチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－アミニウムクロリド（７．９ｇ、３７．６７ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（５．６０５ｍＬ、３７．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１．６４ｍＬ、８２．８７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（５．２４ｇ、３７．６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．８２ｍＬ、４１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を濾別した。粗生成物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ジクロロメタン、続いて０～３５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３２－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．７６（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１．３５，－１．５７ ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４５０．９４［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．７１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000662
２，２－ジメチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体４（０．０５ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルブチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（０．０７８ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（０．０２９ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）を室温で添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和塩化ナトリウム溶液及び酢酸エチルで希釈した。層を分割し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を無水アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、続いて濃塩酸（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、３０分の実行で１５％～８５％アセトニトリル／水勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．０８（ｍ，５Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．７０（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．１７（ｍ，５Ｈ），０．９２－０．７２（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３．１０［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０２６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分解。実施例２５４をキラル分取ＨＰＬＣ（ＩＥ ＳＦＣ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍ、ヘプタン７０％、エタノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000663
実施例２５５．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，５Ｈ），０．８２（ｓ，６Ｈ），０．８５－０．７４（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２７ ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３．０６［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０１３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２５６．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３４－１．２３（ｍ，５Ｈ），０．８９－０．７７（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３．０６［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１８００μＬ／分で、０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．００７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２５７．（１－メチルシクロプロピル）メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000664
（１－メチルシクロプロピル）メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのアセトニトリル中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。１５分後、４－（ジメチルアミノ）－ピリジン（０．７１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、次いで（１－メチルシクロプロピル）メタノール（０．５１ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水中の５％クエン酸溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～１０％の酢酸エチル）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．０６（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．５３－０．４３（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．３２（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0007461489000665
（１－メチルシクロプロピル）メチルＬ－アラニネート塩酸塩。塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ、３．７ｍＬ、１４．８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１－メチルシクロプロピル）メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（１．８５ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。１時間後、反応物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に取り、濃縮した（２回）。生成物を更に精製することなく次の反応に利用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８１（ｓ，３Ｈ），４．３１－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．５３－０．４６（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．３６（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0007461489000666
（１－メチルシクロプロピル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ジクロロリン酸フェニル（０．８２ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５８ｍＬ、１１．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（１－メチルシクロプロピル）メチルＬ－アラニネート塩酸塩（８８０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で順次添加した。１時間後、４－ニトロフェノール（０．６３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。２．５時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ ８．３４－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．７８－６．６５（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７６（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），０．４９－０．３７（ｍ，２Ｈ），０．３５－０．２３（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ－１．２５，－１．４４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４３３．０２［Ｍ－１］，ｔＲ＝１．７５分（副），１．７７（主）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000667
（１－メチルシクロプロピル）メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を、中間体４（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（１－メチルシクロプロピル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（６８．１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１７．２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に２時間加熱し、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。有機物を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。塩酸水溶液（０．１ｍＬ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の残渣の溶液に０℃で滴加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍ、水中５～１００％のアセトニトリル）によって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５８６．９３［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．３９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分解。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（ＳＦＣ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、２５０×２１ｍｍ、水７０％、イソプロパノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000668
実施例２５８．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８５（ｍ，３Ｈ），１．３７－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．５２－０．４５（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．３２（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５８６．９３［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．３７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７５分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２５９．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３７－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．４５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．３６－０．２７（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５８６．９３［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．３９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７７分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２６０．３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２．１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000669
３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．４３ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのアセトニトリル中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（２．００ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。１５分後、４－（ジメチルアミノ）－ピリジン（１．４２ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）次いで３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．６９ｍＬ、１０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水中５％クエン酸溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～１０％酢酸エチル）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ ７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－１．０９（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0007461489000670
３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（１．８８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）に添加した。１時間後、反応物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ジクロロリン酸フェニル（１．０７ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８３ｍＬ、１３．２２ｍｍｏｌ）を順次添加した。１時間後、４－ニトロフェノール（０．８３６ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９２ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。２．５時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８５－６．６４（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．９４（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ－１．２９，－１．４６。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ－７６．１９，－７６．１９。
Figure 0007461489000671
３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２．１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を、中間体４（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１１３．５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（２５．４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７．５４μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に２時間加熱し、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。有機物を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。塩酸水溶液（０．１ｍＬ、１２Ｍ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の残渣の溶液に０℃で滴加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍ、水中５～１００％アセトニトリル）によって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６４２．９７［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．４６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分解。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（ＳＦＣ ＩＡ ５μｍ、２５０×２１ｍｍ、水７０％、イソプロパノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000672
実施例２６１．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．２４。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７８．７５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６４２．９７［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．４５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９２分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２６２．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．１９。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７８．７９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６４２．９７［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．４０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９１分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２６３．エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２．１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 0007461489000673
エチル（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のリン（Ｖ）オキシクロリド（０．６１ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、－７８℃でＬ－アラニンエチルエステル（１．００ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミン（２．００ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。１５分後、反応物を０℃まで温めた。３０分後、反応物を－７８℃まで冷却し、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール（０．９８ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミン（０．９１ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却した。４－ニトロフェノール（０．９１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．９１ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム、水、ブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～５０％酢酸エチル）によって単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．７６－６．５７（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．７７（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，１２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ－１．１６，－１．２４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４５１．００［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．８４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。
Figure 0007461489000674
エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２．１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を、中間体４（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、エチル（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（７０．６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１７．２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２．５７μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に２時間加熱し、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。有機物を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。塩酸水溶液（０．１ｍＬ、１２Ｍ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の残渣の溶液に０℃で滴加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍ、水中５～１００％アセトニトリル）によって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０２．９７［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．４４分（副），１．４６（主）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分解。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（ＳＦＣ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、２５０×２１ｍｍ、水７０％、イソプロパノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た：
Figure 0007461489000675
実施例２６４．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２６（ｍ，１２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．４７。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．７５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０２．９７［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．４５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
実施例２６５．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．００（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２６（ｍ，１２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．４７。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．６４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０２．９７［Ｍ＋１］，ｔＲ＝１．４０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μＬ／分で、０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９４分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．５ｍＬ／分で８．５分勾配により２～９８％ Ｂ。
Ｃ．生物学的実施例
実施例２６６．ＤＥＮＶ Ｐｏｌ ＩＣ５０
配列５’－（ＵＣＡＧ）２０（ＵＣＣＡＡＧ）１４（ＵＣＡＧ）２０－３’（配列番号１）を有する２４４ヌクレオチドの二次無構造ヘテロポリマーＲＮＡ（secondary structureless heteropolymeric RNA、ｓｓｈＲＮＡ）を、ＤＥＮＶ２－ＮＳ５ポリメラーゼアッセイにおいて５’－ＣＵＧ－３’プライマーと共にテンプレートとして使用する。２００ｎＭから開始した化合物の６つの２倍希釈物を阻害剤対照なしで９６ウェルプレートに播種する。１００ｎＭのＤＥＮＶ２ ＮＳ５を、４０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＤＴＴ、０．２単位／μＬのＲＮａｓｉｎ Ｐｌｕｓ ＲＮａｓｅ阻害剤、２００ｎｇ／μＬのｓｓｈＲＮＡ、２０μＭのＣＵＧ、及び２ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する反応混合物中、室温で５分間プレインキュベートする。酵素混合物を化合物希釈物に添加し、２０μＭの３つの天然ＮＴＰ＋２μＭの類似体：１：１００ α－３３Ｐ－ＮＴＰを含有する塩基整合した競合天然ＮＴＰを含有する混合物の添加によって反応を開始した。３０℃で９０分後、５μＬの反応混合物をＤＥ８１陰イオン交換紙にスポットする。濾紙をＮａ２ＨＰＯ４（１２５ｍＭ、ｐＨ９）で３回、５分間洗浄し、水及びエタノールですすいだ後、空気乾燥させ、ホスフォイメージャに曝露した。合成ＲＮＡは、Ｔｙｐｈｏｏｎ Ｔｒｉｏ Ｉｍａｇｅｒ及びＩｍａｇｅ Ｑｕａｎｔ ＴＬソフトウェアを使用して定量化し、反応速度は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０を使用した線形回帰によって計算する。ＩＣ５０値は、用量応答（可変勾配）式（４パラメータロジスティック方程式）を使用し、非線形回帰分析によってＰｒｉｓｍで計算する：Ｙ＝底部＋（上部－底部）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））。

実施例２６７．ＲＳＶ ＲＮＰ調製
ＲＳＶリボ核タンパク質（ribonucleoprotein、ＲＮＰ）複合体は、Ｍａｓｏｎら（１）から修飾された方法から調製した。ＨＥｐ－２細胞を、ＭＥＭ＋１０％ウシ胎仔血清（fetal bovine serum、ＦＢＳ）中の７．１×１０４細胞／ｃｍ２の密度で播種し、３７℃（５％ ＣＯ２）で一晩付着させた。付着後、細胞を３５ｍＬのＭＥＭ＋２％ ＦＢＳ中でＲＳＶ Ａ２（ＭＯＩ＝５）に感染させた。感染後２０時間で、培地を２μｇ／ｍＬのアクチノマイシンＤで補足したＭＥＭ＋２％ ＦＢＳで置き換え、３７℃に１時間戻した。次いで、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、３５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μｇ／ｍＬ溶解レシチンで１分間処理した後、全ての液体を吸引した。細胞を１．２ｍＬの緩衝液Ａ［５０ｍＭの酢酸トリス（ｐＨ８．０）、１００ｍＭの酢酸カリウム、１ｍＭのＤＴＴ及び２μｇ／ｍＬのアクチノマイシンＤ］中に廃棄することによって採取し、１８ゲージ針（１０回）を繰り返し通過させることによって溶解した。細胞溶解物を氷上に１０分間置き、次いで４℃で１０分間、２４００ｇで遠心分離した。上清（Ｓ１）を除去し、ペレット（Ｐ１）を、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００で補足した６００μＬの緩衝液Ｂ［１０ｍＭ ＴＲＩＳ酢酸塩（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ酢酸カリウム及び１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２］中で、１８ゲージ針（１０回）を繰り返し通過させることによって破壊した。再懸濁したペレットを氷上に１０分間置き、次いで４℃で１０分間、２４００ｇで遠心分離した。上清（Ｓ２）を除去し、ペレット（Ｐ２）を、０．５％デオキシコール酸塩及び０．１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ４０で補足した６００μＬの緩衝液Ｂ中で破壊した。再懸濁したペレットを氷上に１０分間置き、次いで４℃で１０分間、２４００ｇで遠心分離した。濃縮ＲＳＶ ＲＮＰ複合体を含有する上清（Ｓ３）画分を収集し、タンパク質濃度を２８０ｎｍでのＵＶ吸光度によって決定した。分割量のＲＳＶ ＲＮＰ Ｓ３画分を－８０℃で保存した。
実施例２６８．ＲＳＶ ＲＮＰアッセイ
転写反応は、３０μＬの反応緩衝液［５０ｍＭのＴＲＩＳ酢酸塩（ｐＨ８．０）、１２０ｍＭの酢酸カリウム、５％のグリセロール、４．５ｍＭのＭｇＣｌ２、３ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのエチレングリコール－ビス（エチルエーテル）－四酢酸（ethyleneglycol-bis(ethylether)-tetraacetic acid、ＥＧＴＡ）、５０μｇ／ｍＬのＢＳＡ、２．５ＵＲＮａｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、ＡＴＰ、ＧＴＰ、ＵＴＰ、ＣＴＰ及び１．５ｕＣｉ［α－３２Ｐ］ＮＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）］中に２５μｇの粗ＲＳＶ ＲＮＰ複合体を含有していた。転写アッセイで使用される放射性標識ヌクレオチドは、ＲＳＶ ＲＮＰ転写の阻害について評価されているヌクレオチド類似体に一致するように選択された。冷たい競合ＮＴＰを、そのＫｍの半分の最終濃度で添加した（ＡＴＰ＝２０μＭ、ＧＴＰ＝１２．５μＭ、ＵＴＰ＝６μＭ及びＣＴＰ＝２μＭ）。３つの残りのヌクレオチドを１００μＭの最終濃度で添加した。
ヌクレオチド類似体がＲＳＶ ＲＮＰ転写を阻害したかどうかを決定するために、５倍増分で６ステップの連続希釈を使用して化合物を添加した。３０℃で９０分間インキュベートした後、ＲＮＰ反応を３５０μＬのＱｉａｇｅｎ ＲＬＴ溶解緩衝液で停止させ、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ ９６キットを使用してＲＮＡを精製した。精製ＲＮＡを、６５℃で１０分間、ＲＮＡ試料充填緩衝液（Ｓｉｇｍａ）中で変性し、２Ｍホルムアルデヒドを含有する１．２％アガロース／ＭＯＰＳゲルで実行した。アガロースゲルを乾燥させ、Ｓｔｏｒｍホスホイメージャスクリーンに曝露し、Ｓｔｏｒｍホスホイメージャ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して開発した。全放射性標識転写物を５０％（ＩＣ５０）低減した化合物の濃度を、２つの複製の非線形回帰分析によって計算した。
実施例２６９．ＤＥＮＶ－２ ｍｏＤＣ ＥＣ５０
ヒト単球由来樹状細胞（monocyte-derived dendritic cell、ｍｏＤＣ）は、ＧＭ－ＣＳＦ及びＩＬ－４（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を含有するヒトＭｏ－ＤＣ分化培地で培養されたＣＤ１４＋単球（ＡｌｌＣｅｌｌｓ）に由来した。７日目に、ｍｏＤＣを機械的破壊によって採取し、洗浄し、無血清ＲＰＭＩに懸濁した。ｍｏＤＣを、３７℃で穏やかに撹拌しながら無血清ＲＰＭＩ中で２時間、ＭＯＩ＝０．１でＶｅｒｏ由来のデング２、ニューギニア株（New Guinea strain、ＮＧＣ）に感染させた。細胞を洗浄し、１０％の血清含有ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ、ピルビン酸ナトリウム、ＮＥＡＡ、ペニシリン－ストレプトマイシンで補足）に再懸濁した。１０＾５細胞を９６ウェルプレートで３回播種し、化合物を段階的用量で分配した（Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ Ｄ３００デジタルディスペンサ）。全てのウェルを０．２５％ ＤＭＳＯに対して正規化した。４８時間で、細胞を１×ＰＢＳで洗浄し、全ての上清を除去した。ＲＮＥａｓｙ ９６プレート（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して全ＲＮＡを抽出し、ＸＬＴ ｃＤＮＡ ５×Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＱｕａｎｔａＢｉｏ）を使用して第１鎖ｃＤＮＡを生成するために使用した。ｃＤＮＡをＤＥＮＶ２ウイルス及びＧＡＰＤＨ遺伝子発現に特異的なＴａｑｍａｎ ｑＰＣＲ二重反応においてテンプレートとして使用した。ＥＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用して、陽性対照を含むが化合物陰性対照を含まないウェルに対して正規化した。
実施例２７０．ｍｏＤＣ ＣＣ５０
ヒト単球由来樹状細胞（ｍｏＤＣ）は、ＧＭ－ＣＳＦ及びＩＬ－４（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を含有するヒトＭｏ－ＤＣ分化培地で培養されたＣＤ１４＋単球（ＡｌｌＣｅｌｌｓ）に由来した。７日目に、ｍｏＤＣを機械的破壊によって採取し、洗浄し、９６ウェルプレートで１×１０＾５～５×１０＾４細胞／ウェルで３回培養し、化合物を段階的用量で分配した（Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ Ｄ３００デジタルディスペンサ）。全てのウェルを０．２５％ ＤＭＳＯに対して正規化した。４８時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、ルミノメータで読み取る前に室温で１０分間インキュベートした。％生存率曲線は、化合物も細胞対照も含まないウェルに対して計算した。ＣＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用して決定した。
実施例２７１．ＤＥＮＶ－２ Ｈｕｈ－７ ＥＣ５０
Ｈｕｈ７（ヒト肝癌７）細胞を、１０％ ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ完全培地中で維持した。アッセイの日に、細胞をトリプシン処理し（０．１％トリプシン－ＥＤＴＡ）、洗浄し、デング血清型２ニューギニアＣ（ＮＧＣ）株を有する無血清ＤＭＥＭで２時間、ＭＯＩ＝０．１で３７℃で穏やかに撹拌しながら感染させた。２時間後、細胞を無血清培地で洗浄し、１０％ ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、ピルビン酸ナトリウム、ＮＥＡＡ、ペニシリン－ストレプトマイシンで補足）に懸濁した。１０＾５細胞を９６ウェルプレートで３回播種し、化合物を段階的用量で分配した（Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ Ｄ３００デジタルディスペンサ）。全てのウェルを０．２５％ ＤＭＳＯに対して正規化した。４８時間で、細胞を１×ＰＢＳで洗浄し、全ての上清を除去した。ＲＮＥａｓｙ ９６プレート（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して全ＲＮＡを抽出し、ＸＬＴ ｃＤＮＡ ５×Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＱｕａｎｔａＢｉｏ）を使用して第１鎖ｃＤＮＡを生成するために使用した。ｃＤＮＡをＤＥＮＶ２ウイルス及びＧＡＰＤＨ遺伝子発現に特異的なＴａｑｍａｎ ｑＰＣＲ二重反応においてテンプレートとして使用した。ＥＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用して、陽性対照を含むが化合物陰性対照を含まないウェルに対して正規化した。
実施例２７２．Ｈｕｈ－７ＣＣ５０
ヒト肝癌７（Ｈｕｈ７）細胞を、１０％ ＦＣＳを含有する完全ＤＭＥＭ中で維持した。アッセイの日に、細胞を０．１％トリプシン－ＥＤＴＡでトリプシン処理し、洗浄し、９６ウェルプレートで１～２×１０＾４細胞／ウェルで３回培養し、化合物を段階的用量で分配した（Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ Ｄ３００デジタルディスペンサ）。全てのウェルを０．２５％ ＤＭＳＯに対して正規化した。４８時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、ルミノメータで読み取る前に室温で１０分間インキュベートした。％生存率曲線は、化合物なし及び細胞対照ウェルなしに対して計算した。ＣＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用して決定した。
実施例２７３．ＲＳＶ ＨＥｐ－２ ＥＣ５０
ＲＳＶに対する抗ウイルス活性は、ＨＥｐ－２細胞における感染性細胞変性細胞保護アッセイを使用して決定される。このアッセイでは、ウイルス感染及び／又は複製を阻害する化合物は、細胞生存率試薬を使用して定量化され得るウイルス誘発性細胞殺傷に対する細胞保護効果を生じる。本明細書で使用される技法は、公開文献に記載されている方法の新規の適応である（Ｃｈａｐｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００７，５１（９）：３３４６－５３）。
ＨＥｐ－２細胞は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＩ）から入手し、１０％ウシ胎仔血清及びペニシリン／ストレプトマイシンで補足したＭＥＭ培地中で維持する。細胞を週に２回継代し、サブコンフルエント段階で保持する。ＲＳＶ株Ａ２（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）の市販のストックを、化合物試験の前に滴定して、ＨＥｐ－２細胞において望ましい細胞変性効果を生成するウイルスストックの適切な希釈を決定する。
抗ウイルス試験のために、ＨＥｐ－２細胞を大きな細胞培養フラスコで、完全にではないが、ほぼコンフルエンシまで増殖させる。試験される化合物は、プレート標準化用量応答形式当たり８又は４０試料のいずれかで、３８４ウェル化合物希釈プレート内のＤＭＳＯ中で予め希釈される。各試験化合物の３倍連続希釈増分をプレート内で調製し、試験試料を、ウェル当たり１００ｎＬの音響移送装置（Ｅｃｈｏ，Ｌａｂｃｙｔｅ）を介して細胞培養アッセイ３８４ウェルプレートに移す。各化合物希釈物を、単回又は四連の試料中で乾燥アッセイプレートに移し、アッセイの準備ができるまで保存する。陽性及び陰性対照を、垂直ブロック（１カラム）でプレートの両端の反対側に配置する。
続いて、感染性混合物を、５０，０００／ｍｌの密度で細胞を滴定することによって以前に決定されたウイルスストックの適切な希釈を使用して調製し、２０μＬ／ウェルを、オートメーション（ｕＦｌｏｗ、Ｂｉｏｔｅｋ）を介して化合物を含む試験プレートに添加する。各プレートには、それぞれ０％及び１００％のウイルス阻害標準を作成するために、陰性対照及び陽性対照（各々１６複製）が含まれる。ＲＳＶでの感染後、プレートを３７℃の細胞培養インキュベーター内で４日間インキュベートする。インキュベーション後、細胞生存率試薬、Ｃｅｌｌ ＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）をアッセイプレートに添加し、これを短時間インキュベートし、全てのアッセイプレートで発光読み取り値を測定する（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）。ＲＳＶ誘発性細胞変性効果、阻害率は、残りの細胞生存率のレベルから決定される。これらの数は、０％及び１００％阻害対照に対する各試験濃度について計算され、各化合物についてのＥＣ５０値は、ＲＳＶ誘発性細胞変性効果を５０％阻害する濃度として非線形回帰によって決定される。様々な強力な抗ＲＳＶツール化合物を、抗ウイルス活性の陽性対照として使用する。
実施例２７４．ＨＥｐ－２ ＣＣ５０
試験された化合物の細胞傷害性は、他の細胞型について前述されたものと同様の方式で、細胞生存率試薬を使用して、抗ウイルス活性と並行して非感染ＨＥｐ－２細胞において決定される（Ｃｉｈｌａｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００８，５２（２）：６５５－６５）。抗ウイルス活性の決定と同じプロトコルを、細胞がＲＳＶに感染しないことを除いて、化合物細胞傷害性の測定に使用する。代わりに、同じ密度で非感染細胞混合物を、１００ｎＬ／試料でまた、予備希釈された化合物を含有するプレートに２０ｕｌ／ウェルで添加する。次いで、アッセイプレートを４日間インキュベートし、続いて、同じＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬の添加及び発光読み出しの測定を使用して細胞生存率試験を行う。未処理細胞及び２μＭのピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で処理した細胞は、それぞれ１００％及び０％の細胞生存率対照として機能する。細胞生存率のパーセントは、０％及び１００％対照に対して、試験された各化合物濃度について計算され、ＣＣ５０値は、細胞生存率を５０％低減する化合物濃度として非線形回帰によって決定される。
実施例２７５．ＲＳＶ ＮＨＢＥ ＥＣ５０
正常なヒト気管支上皮（normal human bronchial epithelial、ＮＨＢＥ）細胞は、Ｌｏｎｚａ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ，カタログ番号ＣＣ－２５４０）から購入し、気管支上皮増殖培地（Bronchial Epithelial Growth Media、ＢＥＧＭ）（Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ，カタログ番号ＣＣ－３１７０）で培養した。細胞を１週間当たり１～２回継代して、８０％未満のコンフルエンシを維持した。ＮＨＢＥ細胞を、培養中６継代後に廃棄した。
ＲＳＶ Ａ２抗ウイルスアッセイを実施するために、ＮＨＢＥ細胞を、ＢＥＧＭ中のウェル当たり７，５００細胞の密度で９６ウェルプレートに播種し、３７℃で一晩付着させた。付着後、１００μＬの細胞培養培地を除去し、Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ Ｄ３００デジタルディスペンサを使用して、３倍連続希釈化合物を添加した。ＤＭＳＯの最終濃度を０．０５％に対して正規化した。化合物の添加に続いて、ＮＨＢＥ細胞を、ＢＥＧＭ中１×１０４．５組織培養感染用量／ｍＬの力価で１００μＬのＲＳＶ Ａ２を添加することによって感染させた後、３７℃で４日間インキュベートした。次いで、ＮＨＢＥ細胞を２５℃に平衡化させ、１００μＬの培養培地を除去し、１００μＬのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ生存率試薬を添加することによって細胞生存率を決定した。混合物を２５℃で１０分間インキュベートし、発光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ発光プレートリーダーで定量化した。
実施例２７６．ＲＳＶ ＨＡＥ ＥＣ５０
ＨＡＥ細胞は、空気－液体界面で培養され、空気に曝露される頂端側及び媒体と接触している基底側を有する。実験の前に、ＨＡＥを寒天ベースの出荷用パッケージから取り出し、１ｍｌのＨＡＥアッセイ培地（ＡＩＲ－１００－ＭＭ、Ｍａｔｔｅｋ Ｃｏｒｐ）中で３７℃／５％ ＣＯ２に一晩順応させた。ＨＡＥは、頂端面を４００μＬのＰＢＳで（直接ピペッティング方法を利用するか、又はＰＢＳを含有するトラフを通して各トランスウェルを実行することによって）２回洗浄して、粘液層を除去することによって、感染のために調製した。頂端室からＰＢＳを排出し、吸収性物質上に穏やかにタップして、可能な限り多くのＰＢＳを除去した。洗浄後、細胞を４倍連続希釈化合物を含有する新鮮なＨＡＥ維持培地に移し、細胞単層の基底側に送達し、ＨＡＥアッセイ培地中の１００μＬの１：６００希釈のＲＳＶ Ａ株Ａ２ １０００×ストック（ＡＢ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ、カタログ番号１０－１２４－０００）に、５％ ＣＯ２中３７℃で３時間感染させた。ウイルス接種物を除去し、細胞の頂部表面を、前述のいずれかの方法を使用してＰＢＳで３回洗浄した。次いで、細胞を化合物の存在下、３７℃で３日間培養した。インキュベーション後、ＭａｇＭＡＸ－９６ウイルスＲＮＡ単離キット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ，カタログ番号ＡＭ１８３６）を使用してＨＡＥ細胞から全ＲＮＡを抽出し、細胞内ＲＳＶ ＲＮＡをリアルタイムＰＣＲによって定量化した。およそ２５ｎｇの精製ＲＮＡを、０．９μＭのＲＳＶ Ｎ順方向及びＲＳＶ Ｎ逆方向プライマー、０．２μＭのＲＳＶ Ｎプローブ及び１×Ｔａｑｍａｎ ＲＮＡ－Ｃｔ１－ステップキット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ，カタログ番号４３９２９３８）を含有するＰＣＲ反応混合物に添加した。ＲＮＡレベルは、Ｔａｑｍａｎ ＧＡＰＤＨ対照プライマーセット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ，カタログ番号４０２８６９）を使用して正規化した。ＲＳＶ Ａ２ ＨＡＥ抗ウイルスアッセイで使用されるリアルタイムＰＣＲプライマー及びプローブ：ＲＳＶ Ｎ順方向ＣＡＴＣＣＡＧＣＡＡＡＴＡＣＡＣＣＡＴＣＣＡ（配列番号２）、ＲＳＶ Ｎ逆方向ＴＴＣＴＧＣＡＣＡＴＣＡＴＡＡＴＴＡＧＧＡＧＴＡＴＣＡＡ（配列番号３）、ＲＳＶ ＮプローブＦＡＭ－ＣＧＧＡＧＣＡＣＡＧＧＡＧＡＴ－ＢＨＱ（配列番号４）。
実施例２７７．ＨＲＶ１６ ＨＥＬＡ ＥＣ５０
１０％の熱不活性化ＦＢＳ及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含有する完全なＤＭＥＭ培地で培養されたＨ１－ＨｅＬａ細胞を、化合物投与及び感染の１日前に３０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。各化合物の抗ウイルス活性を３回測定した。化合物を、感染の直前にＨＰ３００デジタルディスペンサ（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を使用して、連続３倍希釈で細胞培養物に直接添加した。プレートをＢＳＬ－２コンテインメントに移し、滴定によって以前に決定し、細胞培養培地中で調製したウイルスストックの適切な希釈を、細胞及び連続希釈化合物を含む試験プレートに添加した。各プレートには、６ウェルの感染した未処理細胞及び６ウェルの非感染細胞が含まれ、それぞれ０％及び１００％ウイルス阻害対照として機能した。感染後、試験プレートを、３３℃／５％ ＣＯ２に設定した組織培養インキュベーター内で９６時間インキュベートした。インキュベーション後、Ｈ１－ＨｅＬａ細胞をインキュベーションから除去し、２５℃に平衡化させた。１００μＬの培養培地を除去し、１００μＬのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ生存率試薬を添加することによって細胞生存率を決定した。混合物を２５℃で１０分間、シェーカー上でインキュベートし、発光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ発光プレートリーダーで定量化した。ウイルス感染の阻害率は、０％及び１００％阻害対照に対して、試験された各濃度について計算され、各化合物についてのＥＣ５０値は、細胞変性効果を５０％阻害した化合物の有効濃度として４－パラメトリック非線形回帰によって決定された。
実施例２７８．ＨＲＶ１Ａ ＨＥＬＡ ＥＣ５０
１０％の熱不活性化ＦＢＳ及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含有する完全なＲＰＭＩ １６４０で培養されたＨ１－ＨｅＬａ細胞を、化合物投与及び感染の１日前に５０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。各化合物の抗ウイルス活性を３回測定した。化合物を、感染の直前にＨＰ３００デジタルディスペンサ（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を使用して、連続３倍希釈で細胞培養物に直接添加した。プレートをＢＳＬ－２コンテインメントに移し、１００μＬのＨＲＶ１ａウイルスストックの１／４０００希釈を、細胞及び連続希釈化合物を含有する各ウェルに添加した。各プレートには、６ウェルの感染した未処理細胞及び６ウェルの５μＭのルピントリビルを含有する細胞が含まれ、それぞれ０％及び１００％ウイルス阻害対照として機能した。感染後、試験プレートを、３７℃／５％ ＣＯ２に設定した組織培養インキュベーター内で９６時間インキュベートした。インキュベーション後、Ｈ１－ＨｅＬａ細胞をインキュベーションから除去し、２５℃に平衡化させた。１００μＬの培養培地を除去し、１００μＬのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ生存率試薬を添加することによって細胞生存率を決定した。混合物を２５℃で１０分間、シェーカー上でインキュベートし、発光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ発光プレートリーダーで定量化した。ウイルス感染の阻害率は、０％及び１００％阻害対照に対して、試験された各濃度について計算され、各化合物についてのＥＣ５０値は、細胞変性効果を５０％阻害した化合物の有効濃度として４－パラメトリック非線形回帰によって決定された。
実施例２７９．ＨＲＶ１４ ＨＥＬＡ ＥＣ５０
１０％の熱不活性化ＦＢＳ及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含有する完全なＲＰＭＩ １６４０で培養されたＨ１－ＨｅＬａ細胞を、化合物投与及び感染の１日前に５０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。各化合物の抗ウイルス活性を３回測定した。化合物を、感染の直前にＨＰ３００デジタルディスペンサ（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を使用して、連続３倍希釈で細胞培養物に直接添加した。プレートをＢＳＬ－２コンテインメントに移し、１００μＬのＨＲＶ１４ウイルスストックの１／４０００希釈を、細胞及び連続希釈化合物を含有する各ウェルに添加した。各プレートには、６ウェルの感染した未処理細胞及び６ウェルの５μＭのルピントリビルを含有する細胞が含まれ、それぞれ０％及び１００％ウイルス阻害対照として機能した。感染後、試験プレートを、３７℃／５％ ＣＯ２に設定した組織培養インキュベーター内で９６時間インキュベートした。インキュベーション後、Ｈ１－ＨｅＬａ細胞をインキュベーションから除去し、２５℃に平衡化させた。１００μＬの培養培地を除去し、１００μＬのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ生存率試薬を添加することによって細胞生存率を決定した。混合物を２５℃で１０分間、シェーカー上でインキュベートし、発光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ発光プレートリーダーで定量化した。ウイルス感染の阻害率は、０％及び１００％阻害対照に対して、試験された各濃度について計算され、各化合物についてのＥＣ５０値は、細胞変性効果を５０％阻害した化合物の有効濃度として４－パラメトリック非線形回帰によって決定された。
実施例２８０．ＨＲＶｃ１５及びＨＲＶｃ２５ ＥＣ５０
第１に、ＨＲＶレプリコンＲＮＡを調製する。５ｕｇのＤＮＡテンプレート（ＨＲＶｃ１５又はＨＲＶｃ２５）を、ＮＥＢ緩衝液－３中の２μＬのＭｌｕＩ酵素により、２５μＬの最終体積で３７℃で３時間線形化する。インキュベーション後、線形化されたＤＮＡをＰＣＲ精製カラムで精製し、以下の条件を使用して、以下のインビトロ転写を行った：１０μＬのＲｉｂｏＭＡＸ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｔ７ ２×緩衝液、１～８μＬの線形ＤＮＡテンプレート（１μｇ）、０～７μＬのヌクレアーゼ不含水、２μＬの酵素ミックスＴ７ ｅｘｐｒｅｓｓ。２０μＬの最終体積を混合し、３７℃で３０分間インキュベートする。インキュベーション後、１μＬのＲＱ１ ＲＮａｓｅ不含ＤＮａｓｅを添加し、混合物を３７℃で１５分間インキュベートする。次いで、得られたＲＮＡをＭｅｇａＣｌｅａｒキット（Ｇｉｂｃｏ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓカタログ番号１１８３５－０３０）で精製し、５０μＬの溶出緩衝液で９５℃で２回溶出する。１０％の熱不活性化ＦＢＳ及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含有する完全ＲＰＭＩ １６４０培地で培養されたＨ１－ＨｅＬａ細胞を、トランスフェクションの１日前に、２Ｅ６細胞／フラスコの濃度でＴ－２２５フラスコに播種し、３７℃／５％ ＣＯ２で一晩インキュベートする。トランスフェクションの日に、標準細胞培養プロトコル後に細胞をトリプシン処理し、ＰＢＳで２回洗浄する。洗浄後、細胞をＰＢＳ中の１Ｅ７細胞／ｍＬの濃度で再懸濁し、懸濁液を湿潤氷上で保存する。エレクトロポレーションを使用して、レプリコンＲＮＡをＨ１－ＨｅＬａ細胞に導入する。それぞれ１０μｇのレプリコンｃ１５又は１μｇのｃ２５レプリコンＲＮＡを含有する１０μＬの最終体積を、４ｍｍのエレクトロポレーションキュベットにピペットで移す。Ｈ１－ＨｅＬａ細胞ストックを穏やかに回転させることによって混合し、０．５ｍＬの以前に調製した細胞ストックを、レプリコンＲＮＡを含有するキュベットに移す。合わせた溶液をフリックして混合する。混合後、以下の設定：９００Ｖ、２５ｕＦ、無限抵抗、１パルスを使用して、細胞を直ちにエレクトロポレーションする。キュベットを氷上で１０分間静置する。１０分間のインキュベーション後、エレクトロポレーション当たり１０％の熱不活性化ＦＢＳを含有する、１９ｍＬの周囲温度のフェノールレッド不含及び抗生物質不含ＲＰＭＩ １６４０を添加する。１５０μＬ（４Ｅ４細胞）のエレクトロポレーションされた細胞懸濁液を、ウェル当たり９６ウェルの透明底の白色細胞培養プレートに播種し、２５℃で３０分間インキュベートする。化合物を、ＨＰ３００デジタルディスペンサ（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を使用して、連続３倍希釈で細胞培養物に直接添加し、３回試験した。化合物の添加に続いて、プレートを３３℃で４８時間インキュベートする。次いで、Ｒｅｎｉｌｌａ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステムによって、レプリコン活性を測定する。シグナル定量化の前に、プレートをインキュベーターから除去し、５０ｕＬを各ウェルから除去した後、２５℃に平衡化させる。製造業者のプロトコルに従い、緩衝液に対して１：１００希釈のＲｅｎｉｌｌａ－Ｇｌｏ基質を調製し、１００ｕＬのＲｅｎｉｌｌ－Ｇｌｏルシフェラーゼミックスを各ウェルに添加する。次いで、プレートを穏やかに撹拌しながら２５℃で２０分間インキュベートし、ルシフェラーゼシグナルを、ＥｎＶｉｓｉｏｎルシフェラーゼ定量化リーダーを使用して０．１秒の検出設定で決定する。レプリコン阻害の阻害率は、実験に含まれた０％及び１００％阻害対照に対して、試験された各濃度について計算され、各化合物についてのＥＣ５０値は、ルシフェラーゼシグナルを５０％阻害した化合物の有効濃度として４－パラメトリック非線形回帰によって決定された。
実施例２８１．ＤＥＮＶ－２ Ｈｕｈ－７ Ｒｅｐ ＥＣ５０
３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８１０９１）において、化合物を、８つの化合物（４複製）又は４０化合物の用量反応形式（３複製）で、ウェル当たり２００ｎｌで音響移送した。試験した全てのプレートについて、バラピラビル、ＧＳ－５７３４、及びＮＩＴＤ００８は、陽性阻害対照として、０％阻害、ＤＭＳＯのみの陰性対照ウェルと共に含まれた。化合物の添加に続いて、ＤＥＮＶ２レプリコン構築物を含有するＨｕｈ－７細胞を標準細胞培養手順、続いて採取し、ｇｅｎｔｉｃｉｎを含まないｃＤＭＥＭから構成される細胞培養培地中の１．２５Ｅ５細胞／ｍＬの濃度に調整した。次いで、４０μＬの細胞ストックを、５，０００細胞／ウェルの最終細胞密度で各ウェルに添加した。細胞及び化合物混合物を、３７℃／５％ ＣＯ２で４８時間インキュベートした。細胞を採取する前に、ＥｎｄｕＲｅｎ生細胞基質（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ６４８１）を、３．４ｍｇを１００ｕＬのＤＭＳＯに懸濁することによって調製して、６０ｍＭのストック溶液を生成した。次いで、ストック溶液を予熱したｃＤＭＥＭで１：２００に希釈し、１０ｕＬのこの希釈溶液を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加した。次いで、プレートを５００ｒｐｍで短時間遠心分離し、プレートシェーカー上に２分間置いた。混合後、プレートを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎルミノメータ上で発光を測定する前に、７℃／５％ ＣＯ２で１．５時間インキュベートした。レプリコンシグナルの阻害率は、０％及び１００％阻害対照に対して、試験された各濃度について計算され、各化合物についてのＥＣ５０値は、レプリコンシグナルを５０％阻害した化合物の有効濃度として４－パラメトリック非線形回帰によって決定された。
実施例２８２．ＨＣＶ Ｒｅｐ １Ｂ及び２Ａ ＥＣ５０
化合物を３８４ウェルプレートで１：３希釈の１０ステップで連続希釈した。全ての連続希釈物を、同じ３８４ウェルプレート内の化合物当たり４複製で行った。１００μＭのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤ＩＴＭＮ－１９１を、ＨＣＶ複製の１００％阻害の対照として添加し、一方で１０ｍＭのピューロマイシンを１００％細胞傷害性の対照として含めた。黒色ポリスチレン３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－ｏｎｅ、Ｍｏｎｒｏｅ，ＮＣ）の各ウェルに、２０００個の懸濁ＨＣＶレプリコン細胞を含有する９０μＬの細胞培養培地（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを含まない）をＢｉｏｔｅｋ μＦｌｏｗワークステーションで添加した。細胞培養プレートへの化合物移動の場合、化合物連続希釈プレートからの０．４μＬの化合物溶液を、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸワークステーションで細胞培養プレートに移した。最終アッセイウェルのＤＭＳＯ濃度は、０．４４％であった。プレートを３７℃で３日間、５％ ＣＯ２及び湿度８５％でインキュベートした。ＨＣＶレプリコンアッセイは、同じウェルから細胞傷害性及び抗レプリコン活性の両方を評価することができるマルチプレックスアッセイであった。ＣＣ５０アッセイを最初に行った。３８４ウェル細胞培養プレート内の培地を吸引し、ウェルを、Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬＸ４０５プレートワッシャーを使用して、各々１００μＬのＰＢＳで４回洗浄した。１×ＰＢＳ中の４００ｎＭカルセインＡＭ（Ａｎａｓｐｅｃ、Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）を含有する体積５０μＬの溶液を、Ｂｉｏｔｅｋ μＦｌｏｗワークステーションでプレートの各ウェルに添加した。プレートを室温で３０分間インキュベートした後、蛍光シグナル（励起４９０ｎｍ、発光５２０ｎｍ）をＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。ＥＣ５０アッセイを、ＣＣ５０アッセイと同じウェルで行った。３８４ウェル細胞培養プレート中のカルセイン－ＰＢＳ溶液を、Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬＸ４０５プレートワッシャーで吸引した。体積２０μＬのＤｕａｌ－Ｇｌｏルシフェラーゼ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を、Ｂｉｏｔｅｋ μＦｌｏｗワークステーションでプレートの各ウェルに添加した。プレートを室温で１０分間インキュベートした。Ｄｕａｌ－Ｇｌｏ Ｓｔｏｐ ＆ Ｇｌｏ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）及びＤｕａｌ－Ｇｌｏ Ｓｔｏｐ ＆ Ｇｌｏ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）の１：１００混合物を含有する体積２０μＬの溶液を、Ｂｉｏｔｅｋ μＦｌｏｗワークステーションでプレートの各ウェルに添加した。次いで、プレートを室温で１０分間インキュベートした後、発光シグナルをＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。
実施例２８３．ＨＥｐ－２及びＭＴ４ ＣＣ５０
化合物の細胞傷害性は、他の細胞型について前述されたものと同様の方式で、細胞生存率試薬を使用して、非感染細胞において決定された（Ｃｉｈｌａｒｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００８，５２（２）：６５５－６５）。ＨＥｐ－２（１．５×１０３細胞／ウェル）及びＭＴ－４（２×１０３細胞／ウェル）細胞を３８４ウェルプレートに播種し、１５ｎＭ～１００，０００ｎＭの範囲の３倍連続希釈化合物を含む適切な培地でインキュベートした。細胞を３７℃で４～５日間培養した。インキュベーション後、細胞を２５℃に平衡化させ、細胞生存率を、Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ生存率試薬を添加することによって決定した。混合物を１０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して発光シグナルを定量化した。未処理細胞及び２μＭのピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で処理した細胞は、それぞれ１００％及び０％の細胞生存率対照として機能する。細胞生存率のパーセントは、０％及び１００％対照に対して、試験された各化合物濃度について計算され、ＣＣ５０値は、細胞生存率を５０％低減する化合物濃度として非線形回帰によって決定された。
Figure 0007461489000676
Figure 0007461489000677
Figure 0007461489000678
Figure 0007461489000679
Figure 0007461489000680
Figure 0007461489000681
Figure 0007461489000682
Figure 0007461489000683
Figure 0007461489000684
Figure 0007461489000685
Figure 0007461489000686
Figure 0007461489000687
上述の発明は、理解を明確にするために、例解及び実施例としてある程度詳細に説明されているが、当業者であれば、特定の変更及び修正が添付の特許請求の範囲の範囲内で実施され得ることを理解するであろう。加えて、本明細書に提供される各参照は、各参照が個別に参照により組み込まれるのと同程度に、その全体が参照により組み込まれる。本出願と、本明細書に提供される参照との間に矛盾が存在する場合、本出願が優先するものとする。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉａ）の化合物、
Figure 0007461489000688
 又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ １ 及びＲ ２ が、各々独立して、Ｈ若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ａ であり、Ｒ １Ａ が、Ｃ １～６ アルキルであり、Ｒ １ 及びＲ ２ の少なくとも一方が、Ｈであるか、
又はＲ １ 及びＲ ２ が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｃ（Ｒ ２Ａ ）（Ｒ ２Ｂ ）－を形成し、各Ｒ ２Ａ 及びＲ ２Ｂ が、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル若しくはＣ １～６ アルコキシであり、
Ｒ ３ が、－Ｎ（Ｈ）（Ｒ ３Ａ ）であり、
Ｒ ３Ａ が、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ３Ａ１ であり、Ｒ ３Ａ１ が、－ＮＨ ２ で任意選択的に置換されたＣ １～１８ アルキルであり、
Ｒ ４Ａ が、Ｏ又はＳであり、
Ｒ ４Ｂ 及びＲ ４Ｃ が、各々独立して、
（Ａ）－ＯＨ、
（Ｂ）－ＯＲ ４Ｂ１ （式中、
Ｒ ４Ｂ１ が、１～３個のＲ ４Ｂ２ 基で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、又は各々独立して、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ ４Ｂ２ 基が、独立して、Ｃ １～６ アルコキシ、－Ｓ－Ｒ ４Ｂ３ 、又は－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｒ ４Ｂ３ であり、
各Ｒ ４Ｂ３ 基が、独立して、Ｃ １～６ アルキルである）、
（Ｃ）
Figure 0007461489000689
 （式中、
下付き文字ｍが、０、１、２、３、４、又は５であり、
各Ｒ ４Ｄ が、独立して、１～３個のＲ ４Ｄ１ 基で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキル、１～３個のＲ ４Ｄ２ 基で任意選択的に置換されたＣ １～３ アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ４Ｄ３ 、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ４Ｄ３ ） ２ であり、
各Ｒ ４Ｄ１ 基が、独立して、－ＮＨ ２ 又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ４Ｄ３ であり、
各Ｒ ４Ｄ２ が、独立して、Ｃ １～３ アルコキシであり、
各Ｒ ４Ｄ３ が、独立して、Ｃ １～３ アルキルである）、
（Ｄ）
Figure 0007461489000690
 （式中、
Ｘ １ 及びＸ ２ が、各々独立して、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ ４Ｈ ）－であり、
Ｒ ４Ｅ１ 及びＲ ４Ｅ２ が、各々独立して、Ｈ、１～３個のＲ ４Ｅ３ 基で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、
各Ｒ ４Ｅ３ 基が、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ４Ｅ４ 、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ４Ｅ４ 、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ １～６ アルキレン－Ｃ ６～１２ アリール、Ｃ ３～６ シクロアルキル、又はＣ ６～１２ アリールであり、
各Ｒ ４Ｅ４ 基が、独立して、Ｃ １～６ アルキルであるか、
又はＲ ４Ｅ１ 及びＲ ４Ｅ２ は、それらが結合している原子と組み合わさって、Ｃ ３～６ シクロアルキルを形成し、
Ｒ ４Ｆ１ 及びＲ ４Ｆ２ が、各々Ｈであるか、又は共にオキソであり、
Ｒ ４Ｇ が、１～３個のＲ ４Ｇ１ で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ ７～１８ アルキル、１～３個のＲ ４Ｇ２ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、１～３個のＲ ４Ｇ３ で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ４Ｇ４ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ４Ｇ５ 、又は
Figure 0007461489000691
 であり、
各Ｒ ４Ｇ１ が、独立して、－ＯＨ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシ、－（ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ） １～５ －ＣＨ ３ 、Ｃ １～３ ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ ４Ｇ８ ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ４Ｇ８ ） ２ 、１～３個のＲ ４Ｇ９ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、１～３個のＲ ４Ｇ１０ で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、又はＣ ６～１２ アリールであり、
各Ｒ ４Ｇ２ が、独立して、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロゲン、Ｃ １～３ ハロアルキル、－ＯＨ、－ＮＨ ２ 、又はＣ ６～１２ アリールであり、
各Ｒ ４Ｇ３ が、独立して、Ｃ １～６ アルキル、ハロゲン、Ｃ １～３ ハロアルキル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ４Ｇ５ 、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ４Ｇ５ であり、
各Ｒ ４Ｇ４ が、独立して、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ７～１８ アルキル、又はＣ ３～８ シクロアルキルであり、前記Ｃ １～６ アルキルが、ＯＨ、ＮＨ ２ 、又は－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ ４Ｇ５ で任意選択的に置換されており、前記シクロアルキルが、Ｃ １～６ アルキルで任意選択的に置換されており、
各Ｒ ４Ｇ５ が、独立して、Ｃ １～６ アルキルであり、
Ｒ ４Ｇ６ 及びＲ ４Ｇ７ が、各々独立して、Ｈ又は－ＯＲ ４Ｇ１１ であり、
Ｒ ４Ｇ６ 及びＲ ４Ｇ７ の少なくとも一方が、－ＯＲ ４Ｇ１１ であり、
各Ｒ ４Ｇ８ が、独立して、Ｈ又はＣ １～６ アルキルであり、
各Ｒ ４Ｇ９ が、独立して、Ｃ １～６ アルキル、ハロゲン、Ｃ １～３ ハロアルキル、又は－ＮＨ ２ であり、
各Ｒ ４Ｇ１０ が、独立して、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～３ ハロアルキル、又はオキソであり、
各Ｒ ４Ｇ１１ が、独立して、Ｃ １０～１８ アルキル又はベンジルであり、
Ｒ ４Ｈ が、Ｈであるか、
又はＲ ４Ｅ１ 及びＲ ４Ｈ は、それらが結合している原子と組み合わさって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個の追加のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロシクリルを形成し、
下付き文字ｎが、０又は１である）、あるいは
（Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）） １～２ －ＯＨ、あるいは
（Ｆ）
Figure 0007461489000692
 （式中、
Ｒ ４Ｊ１ 及びＲ ４Ｊ２ が、各々独立して、Ｈ、－ＯＲ ４Ｊ３ 又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ４Ｊ３ であり、
Ｒ ４Ｊ１ 及びＲ ４Ｊ２ の少なくとも一方が、－ＯＲ ４Ｊ３ 又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ４Ｊ３ であり、
各Ｒ ４Ｊ３ が、独立して、Ｃ １～１８ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、又はベンジルであり、
少なくとも１つのＲ ４Ｊ３ が、Ｃ １０～１８ アルキルであり、
代替として、Ｒ ２ 及びＲ ４Ｃ は、それらが結合している原子と組み合わさって、６員環を形成し、Ｒ １ が、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ａ であり、Ｒ １Ａ が、Ｃ １～６ アルキルである）であるが、
但し、式（Ｉａ）の前記化合物が、以下の式を有し、
Figure 0007461489000693
 Ｒ ４Ｇ が、エチル又は２－エチルブチルである場合には、Ｒ １ 及びＲ ２ の一方が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ａ であるか、又はＲ １ 及びＲ ２ が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｃ（Ｒ ２Ａ ）（Ｒ ２Ｂ ）－を形成することを条件とし、
式（Ｉａ）の前記化合物が、以下の構造を有しないことを条件とし、
Figure 0007461489000694
 式（Ｉａ）の前記化合物が、以下の式を有する場合には、
Figure 0007461489000695
 Ｒ １ 及びＲ ２ の一方が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ａ であるか、又はＲ １ 及びＲ ２ が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｃ（Ｒ ２Ａ ）（Ｒ ２Ｂ ）－を形成することを条件とする、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｒ １ 及びＲ ２ が、各々独立して、Ｈ若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ａ であり、Ｒ １Ａ が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル若しくはｔ－ブチルであり、Ｒ １ 及びＲ ２ の少なくとも一方が、Ｈであるか、
又はＲ １ 及びＲ ２ が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｍｅ） ２ －若しくは－ＣＨ（ＯＥｔ）－を形成する、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｒ １ 及びＲ ２ が、各々独立して、Ｈ若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ａ であり、Ｒ １Ａ が、エチル、イソ－プロピル若しくはｔ－ブチルであり、Ｒ １ 及びＲ ２ の少なくとも一方が、Ｈであるか、
又はＲ １ 及びＲ ２ が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｍｅ） ２ －若しくは－ＣＨ（ＯＥｔ）－を形成する、項目１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４）
Ｒ ３ が、ＮＨ ２ である、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５）
Ｒ ４Ａ が、Ｏである、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目６）
Ｒ １ 及びＲ ２ が、各々独立して、Ｈ若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ａ であり、Ｒ １Ａ が、エチル、イソ－プロピル若しくはｔ－ブチルであり、Ｒ １ 及びＲ ２ の少なくとも一方が、Ｈであるか、
又はＲ １ 及びＲ ２ が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｍｅ） ２ －若しくは－ＣＨ（ＯＥｔ）－を形成し、
Ｒ ３ が、ＮＨ ２ であり、
Ｒ ４Ａ が、Ｏである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目７）
Ｒ ４Ｂ 及びＲ ４Ｃ が、各々独立して、
（Ｃ）
Figure 0007461489000696
 （式中、
下付き文字ｍが、０、１、２、３、４、又は５であり、
各Ｒ ４Ｄ が、独立して、１～３個のＲ ４Ｄ１ 基で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキル、１～３個のＲ ４Ｄ２ 基で任意選択的に置換されたＣ １～３ アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ４Ｄ３ 、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ４Ｄ３ ） ２ であり、
各Ｒ ４Ｄ１ 基が、独立して、－ＮＨ ２ 又は－Ｃ（Ｏ）ＯＭｅであり、
各Ｒ ４Ｄ２ が、メトキシであり、
各Ｒ ４Ｄ３ が、独立して、メチル又はエチルである）、あるいは
（Ｄ）
Figure 0007461489000697
 （式中、
Ｘ １ 及びＸ ２ が、各々独立して、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
Ｒ ４Ｅ１ が、１個のＲ ４Ｅ３ 基で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキル基、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、
各Ｒ ４Ｅ３ 基が、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｎ－ブチル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ペンチル、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ベンジル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、又はフェニルであり、
Ｒ ４Ｅ２ が、Ｈであるか、
又はＲ ４Ｅ１ 及びＲ ４Ｅ２ は、それらが結合している原子と組み合わさって、Ｃ ３～６ シクロアルキルを形成し、
Ｒ ４Ｆ１ 及びＲ ４Ｆ２ が、各々Ｈであるか、又は共にオキソであり、
Ｒ ４Ｇ が、１～３個のＲ ４Ｇ１ で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキル、Ｃ ７～１８ アルキル、１～３個のＲ ４Ｇ２ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ アルキル、１～３個のＲ ４Ｇ３ で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ４Ｇ４ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ４Ｇ５ 、又は
Figure 0007461489000698
 であり、
各Ｒ ４Ｇ１ が、独立して、－ＯＨ、ヒドロキシメチル、メトキシ、－（ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ） ２ －ＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、－Ｎ（Ｍｅ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、１～２個のＲ ４Ｇ９ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、１～２個のＲ ４Ｇ１０ で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、又はフェニルであり、
各Ｒ ４Ｇ２ が、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ ３ 、－ＮＨ ２ 、又はフェニルであり、
各Ｒ ４Ｇ３ が、独立して、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ ３ 、ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ブチルであり、
各Ｒ ４Ｇ４ が、独立して、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ７～１８ アルキル、又はＣ ３～７ シクロアルキルであり、前記Ｃ １～６ アルキルが、ＯＨ、ＮＨ ２ 、又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ブチルで任意選択的に置換されており、前記シクロアルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔ－ブチルで任意選択的に置換されており、
各Ｒ ４Ｇ５ が、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔ－ブチルであり、
Ｒ ４Ｇ６ 及びＲ ４Ｇ７ が、各々独立して、Ｈ又は－ＯＲ ４Ｇ１１ であり、
Ｒ ４Ｇ６ 及びＲ ４Ｇ７ の少なくとも一方が、－ＯＲ ４Ｇ１１ であり、
各Ｒ ４Ｇ９ が、独立して、メチル、ＣＦ ３ 、又は－ＮＨ ２ であり、
各Ｒ ４Ｇ１０ が、独立して、メチル、ＣＦ ３ 、ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、又はオキソであり、
各Ｒ ４Ｇ１１ が、独立して、ヘキサデカン、オクタデカン、又はベンジルである）である、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目８）
式（Ｉｂ）を有する項目１～７のいずれか一項に記載の化合物、
Figure 0007461489000699
 又はその薬学的に許容される塩。
（項目９）
式（Ｉｃ）を有する項目１～８のいずれか一項に記載の化合物、
Figure 0007461489000700
 又はその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
Ｒ ４Ｂ が、
Figure 0007461489000701
 であり、式中、
下付き文字ｍが、１であり、
Ｒ ４Ｄ が、独立して、各々１～３個のＲ ４Ｄ１ 基で任意選択的に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、若しくはｔｅｒｔ－ブチルであり、各Ｒ ４Ｄ１ 基が、独立して、－ＮＨ ２ 若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＭｅであるか、又は
Ｒ ４Ｄ が、各々メトキシで任意選択的に置換された、メトキシ、エトキシ、若しくはプロポキシであるか、又は
Ｒ ４Ｄ が、－Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ） ２ であり、
Ｒ ４Ｃ が、
Figure 0007461489000702
 であり、式中、
Ｒ ４Ｅ１ が、各々１個のＲ ４Ｅ３ 基で任意選択的に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンタン、ネオペンタン、若しくはｎ－ヘキサンであり、各Ｒ ４Ｅ３ 基が、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｎ－ブチル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ペンチル、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、若しくは－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ベンジルであるか、又は
Ｒ ４Ｅ１ が、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘキシルメチルであるか、又は
Ｒ ４Ｅ１ が、ベンジルである、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
式（Ｉｄ）を有する項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物、
Figure 0007461489000703
 又はその薬学的に許容される塩。
（項目１２）
式（Ｉｅ）を有する項目１～１１のいずれか一項に記載の化合物、
Figure 0007461489000704
 又はその薬学的に許容される塩。
（項目１３）
式（Ｉｆ）を有する項目１～１１のいずれか一項に記載の化合物、
Figure 0007461489000705
 又はその薬学的に許容される塩。
（項目１４）
式（Ｉｇ）を有する項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物、
Figure 0007461489000706
 又はその薬学的に許容される塩。
（項目１５）
式（Ｉｈ）を有する項目１～１１のいずれか一項に記載の化合物、
Figure 0007461489000707
 又はその薬学的に許容される塩。
（項目１６）
式（Ｉｉ）を有する項目１～１２及び１５のいずれか一項に記載の化合物、
Figure 0007461489000708
 又はその薬学的に許容される塩。
（項目１７）
Ｒ ４Ｃ が、
Figure 0007461489000709
 である、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１８）
Ｒ ４Ｃ が、
Figure 0007461489000710
 である、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１９）
Ｒ ４Ｇ が、各々１～２個のＲ ４Ｇ１ で任意選択的に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンタン、ネオペンタン、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチル－ブチル、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、又はオクタデカンであり、各Ｒ ４Ｇ１ が、独立して、－ＯＨ、ヒドロキシメチル、メトキシ、－（ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ） ２ －ＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、－Ｎ（Ｍｅ） ２ 、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ である、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２０）
Ｒ ４Ｇ が、各々１～２個のＲ ４Ｇ２ で任意選択的に置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルであり、各Ｒ ４Ｇ２ が、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ＯＭｅ、Ｆ、ＣＦ ３ 、－ＮＨ ２ 、又はフェニルである、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２１）
Ｒ ４Ｇ が、各々１～２個のＲ ４Ｇ２ で任意選択的に置換された、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、又はシクロオクチルメチルであり、各Ｒ ４Ｇ２ が、独立して、メチル、ＣＦ ３ 、又は－ＮＨ ２ である、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２２）
Ｒ ４Ｇ が、各々１～２個のＲ ４Ｇ３ で任意選択的に置換された、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、キヌクリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、又は１，３－ジオキソールであり、各Ｒ ４Ｇ３ が、独立して、メチル、エチル、Ｆ、ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ブチルである、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２３）
Ｒ ４Ｇ が、各々１～２個のＲ ４Ｇ１０ で任意選択的に置換された、ピペリジンメチル、キヌクリジンエチル、オキセタンエチル、テトラヒドロフランメチル、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリジエチル、２－モルホリン－エチル、３－モルホリン－プロピル、又は１，３－ジオキソメチルであり、各Ｒ ４Ｇ１０ が、独立して、メチル、ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、又はオキソである、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２４）
Ｒ ４Ｇ が、ベンジルである、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２５）
Ｒ ４Ｇ が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ４Ｇ４ であり、
Ｒ ４Ｇ４ が、
メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンタン、ネオペンタン、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、及び２－エチル－ブチルからなる群から選択されるＣ １～６ アルキル、
ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、及びオクタデカンからなる群から選択されるＣ ７～１８ アルキル、又は
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルからなる群から選択されるＣ ３～８ シクロアルキルであり、
各Ｃ １～６ アルキルが、ＯＨ、ＮＨ ２ 、又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ブチルで任意選択的に置換されており、
各Ｃ ３～８ シクロアルキルが、メチルで任意選択的に置換されている、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２６）
Ｒ ４Ｇ が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ４Ｇ５ であり、Ｒ ４Ｇ５ が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔ－ブチルである、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２７）
Ｒ ４Ｇ が、
Figure 0007461489000711
 であり、
Ｒ ４Ｇ６ 及びＲ ４Ｇ７ が、各々独立して、Ｈ又は－ＯＲ ４Ｇ１１ であり、
Ｒ ４Ｇ６ 及びＲ ４Ｇ７ の少なくとも一方が、－ＯＲ ４Ｇ１１ であり、
各Ｒ ４Ｇ１１ が、独立して、ヘキサデカン、オクタデカン、又はベンジルである、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２８）
Ｒ ４Ｇ が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチル－ブチル、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、
Figure 0007461489000712
Figure 0007461489000713
 である、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２９）
表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ、表１Ｄ、表１Ｅ、表１Ｆ、表１Ｇ、表１Ｈ、表１Ｉ、若しくは表１Ｊの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３０）
Figure 0007461489000714
 の構造を有する、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３１）
Figure 0007461489000715
Figure 0007461489000716
 の構造を有する、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３２）
薬学的有効量の項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬製剤。
（項目３３）
Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行う方法であって、前記方法が、治療有効量の項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することを含む、方法。
（項目３４）
前記Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス感染症である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ感染症である、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行う方法であって、前記方法が、治療有効量の項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することを含む、方法。
（項目３７）
前記Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行う方法であって、前記方法が、治療有効量の項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することを含む、方法。
（項目３９）
前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、黄熱ウイルス感染症である、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ウエストナイルウイルス感染症である、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ジカウイルス感染症である、項目３８に記載の方法。
（項目４３）
前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ＨＣＶ感染症である、項目３８に記載の方法。
（項目４４）
Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行う方法であって、前記方法が、治療有効量の項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することを含む、方法。
（項目４５）
前記Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法であって、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
（項目４７）
前記Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス感染症である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ感染症である、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法であって、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
（項目５０）
前記Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法であって、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
（項目５２）
前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法であって、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
（項目５４）
前記Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症のヒトにおける前記治療のための医薬品の前記製造のための、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
（項目５６）
前記Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス感染症である、項目５５に記載の使用。
（項目５７）
前記Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ感染症である、項目５５に記載の使用。
（項目５８）
Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症のヒトにおける前記治療のための医薬品の前記製造のための、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
（項目５９）
前記Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、項目５８に記載の使用。
（項目６０）
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症のヒトにおける前記治療のための医薬品の前記製造のための、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
（項目６１）
前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、項目６０に記載の使用。
（項目６２）
前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、黄熱ウイルス感染症である、項目６０に記載の使用。
（項目６３）
前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ウエストナイルウイルス感染症である、項目６０に記載の使用。
（項目６４）
前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ジカウイルス感染症である、項目６０に記載の使用。
（項目６５）
前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ＨＣＶ感染症である、項目６０に記載の使用。
（項目６６）
Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症のヒトにおける前記治療のための医薬品の前記製造のための、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
（項目６７）
前記Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、項目６６に記載の使用。
（項目６８）
Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の前記治療を必要とするヒトにおいてそれを行うことに使用するための、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目６９）
前記Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス感染症である、項目６８に記載の化合物。
（項目７０）
前記Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ感染症である、項目６８に記載の化合物。
（項目７１）
Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の前記治療を必要とするヒトにおいてそれを行うことに使用するための、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目７２）
前記Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、項目７１に記載の化合物。
（項目７３）
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の前記治療を必要とするヒトにおいてそれを行うことに使用するための、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目７４）
前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、デングウイルスである、項目７３に記載の化合物。
（項目７５）
前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、黄熱ウイルス感染症である、項目７３に記載の化合物。
（項目７６）
前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ウエストナイルウイルス感染症である、項目７３に記載の化合物。
（項目７７）
前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ジカウイルス感染症である、項目７３に記載の化合物。
（項目７８）
前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ＨＣＶ感染症である、項目７３に記載の化合物。
（項目７９）
Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の前記治療を必要とするヒトにおいてそれを行うことに使用するための、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目８０）
前記Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、項目７９に記載の化合物。
（項目８１）
ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを行うための方法であって、治療有効量の項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含み、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法。
（項目８２）
前記ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓによって引き起こされる、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の前記治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法であって、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とし、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法。
（項目８４）
前記ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓによって引き起こされる、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、ウイルス感染症による前記呼吸器状態の悪化のヒトにおける前記治療又は予防のための医薬品の前記製造のための、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物の使用、又はその薬学的に許容される塩。
（項目８６）
前記ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓによって引き起こされる、項目８５に記載の使用。
（項目８７）
前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、ウイルス感染症による前記呼吸器状態の悪化の前記治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを行うことに使用するための、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目８８）
前記ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓによって引き起こされる、項目８７に記載の化合物。

Claims (73)

  1. 式（Ｉａ）の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、Ｈであるか、
    又はＲ１及びＲ２が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｃ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ｂ）－を形成し、各Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル若しくはＣ１～６アルコキシであり、
    Ｒ３が、－Ｎ（Ｈ）（Ｒ３Ａ）であり、
    Ｒ３Ａが、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ１であり、Ｒ３Ａ１が、－ＮＨ２で任意選択的に置換されたＣ１～１８アルキルであり、
    Ｒ４Ａが、Ｏ又はＳであり、
    Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃが、各々独立して、
    （Ａ）－ＯＨ、
    （Ｂ）－ＯＲ４Ｂ１（式中、
    Ｒ４Ｂ１が、１～３個のＲ４Ｂ２基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又は各々独立して、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、
    各Ｒ４Ｂ２基が、独立して、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｓ－Ｒ４Ｂ３、又は－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４Ｂ３であり、
    各Ｒ４Ｂ３基が、独立して、Ｃ１～６アルキルである）、
    （Ｃ）
    （式中、
    下付き文字ｍが、０、１、２、３、４、又は５であり、
    各Ｒ４Ｄが、独立して、１～３個のＲ４Ｄ１基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＲ４Ｄ２基で任意選択的に置換されたＣ１～３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ３、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｄ３）２であり、
    各Ｒ４Ｄ１基が、独立して、－ＮＨ２又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ３であり、
    各Ｒ４Ｄ２が、独立して、Ｃ１～３アルコキシであり、
    各Ｒ４Ｄ３が、独立して、Ｃ１～３アルキルである）、
    （Ｄ）
    （式中、
    Ｘ１及びＸ２が、各々独立して、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ４Ｈ）－であり、
    Ｒ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２が、各々独立して、Ｈ、１～３個のＲ４Ｅ３基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
    各Ｒ４Ｅ３基が、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｅ４、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４Ｅ４、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ６～１２アリール、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ６～１２アリールであり、
    各Ｒ４Ｅ４基が、独立して、Ｃ１～６アルキルであるか、
    又はＲ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２は、それらが結合している原子と組み合わさって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、
    Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２が、各々Ｈであるか、又は共にオキソであり、
    Ｒ４Ｇが、１～３個のＲ４Ｇ１で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ７～１８アルキル、１～３個のＲ４Ｇ２で任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＲ４Ｇ３で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５、又は
    であり、
    各Ｒ４Ｇ１が、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１～５－ＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ４Ｇ８）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｇ８）２、１～３個のＲ４Ｇ９で任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＲ４Ｇ１０で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され
    る１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、又はＣ６～１２アリールであり、
    各Ｒ４Ｇ２が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、又はＣ６～１２アリールであり、
    各Ｒ４Ｇ３が、独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ５、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５であり、
    各Ｒ４Ｇ４が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ７～１８アルキル、又はＣ３～８シクロアルキルであり、前記Ｃ１～６アルキルが、ＯＨ、ＮＨ２、又は－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５で任意選択的に置換されており、前記シクロアルキルが、Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、
    各Ｒ４Ｇ５が、独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
    Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７が、各々独立して、Ｈ又は－ＯＲ４Ｇ１１であり、
    Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７の少なくとも一方が、－ＯＲ４Ｇ１１であり、
    各Ｒ４Ｇ８が、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒ４Ｇ９が、独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、又は－ＮＨ２であり、
    各Ｒ４Ｇ１０が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はオキソであり、
    各Ｒ４Ｇ１１が、独立して、Ｃ１０～１８アルキル又はベンジルであり、
    Ｒ４Ｈが、Ｈであるか、
    又はＲ４Ｅ１及びＲ４Ｈは、それらが結合している原子と組み合わさって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個の追加のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロシクリルを形成し、
    下付き文字ｎが、０又は１である）、あるいは
    （Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））１～２－ＯＨ、あるいは
    （Ｆ）
    （式中、
    Ｒ４Ｊ１及びＲ４Ｊ２が、各々独立して、Ｈ、－ＯＲ４Ｊ３又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｊ３であり、
    Ｒ４Ｊ１及びＲ４Ｊ２の少なくとも一方が、－ＯＲ４Ｊ３又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｊ３であり、
    各Ｒ４Ｊ３が、独立して、Ｃ１～１８アルキル、Ｃ２～６アルケニル、又はベンジルであり、
    少なくとも１つのＲ４Ｊ３が、Ｃ１０～１８アルキルであり、
    代替として、Ｒ２及びＲ４Ｃは、それらが結合している原子と組み合わさって、６員環を形成し、Ｒ１が、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、Ｃ１～６アルキルである）であるが、
    但し、式（Ｉａ）の前記化合物が、以下の式を有し、
    Ｒ４Ｇが、エチル又は２－エチルブチルである場合には、Ｒ１及びＲ２の一方が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであるか、又はＲ１及びＲ２が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｃ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ｂ）－を形成することを条件とし、
    式（Ｉａ）の前記化合物が、以下の構造を有しないことを条件とし、
    式（Ｉａ）の前記化合物が、以下の式を有する場合には、
    Ｒ１及びＲ２の一方が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであるか、又はＲ１及びＲ２が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｃ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ｂ）－を形成することを条件とする、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル若しくはｔ－ブチルであり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、Ｈであるか、
    又はＲ１及びＲ２が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｍｅ）２－若しくは－ＣＨ（ＯＥｔ）－を形成する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、エチル、イソ－プロピル若しくはｔ－ブチルであり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、Ｈであるか、
    又はＲ１及びＲ２が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｍｅ）２－若しくは－ＣＨ（ＯＥｔ）－を形成する、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ３が、ＮＨ２である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ４Ａが、Ｏである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａが、エチル、イソ－プロピル若しくはｔ－ブチルであり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、Ｈであるか、
    又はＲ１及びＲ２が組み合わさって、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｍｅ）２－若しくは－ＣＨ（ＯＥｔ）－を形成し、
    Ｒ３が、ＮＨ２であり、
    Ｒ４Ａが、Ｏである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃが、各々独立して、
    （Ｃ）
    （式中、
    下付き文字ｍが、０、１、２、３、４、又は５であり、
    各Ｒ４Ｄが、独立して、１～３個のＲ４Ｄ１基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＲ４Ｄ２基で任意選択的に置換されたＣ１～３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ３、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｄ３）２であり、
    各Ｒ４Ｄ１基が、独立して、－ＮＨ２又は－Ｃ（Ｏ）ＯＭｅであり、
    各Ｒ４Ｄ２が、メトキシであり、
    各Ｒ４Ｄ３が、独立して、メチル又はエチルである）、あるいは
    （Ｄ）
    （式中、
    Ｘ１及びＸ２が、各々独立して、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
    Ｒ４Ｅ１が、１個のＲ４Ｅ３基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル基、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
    各Ｒ４Ｅ３基が、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｎ－ブチル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ペンチル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ベンジル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はフェニルであり、
    Ｒ４Ｅ２が、Ｈであるか、
    又はＲ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２は、それらが結合している原子と組み合わさって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、
    Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２が、各々Ｈであるか、又は共にオキソであり、
    Ｒ４Ｇが、１～３個のＲ４Ｇ１で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ７～
    １８アルキル、１～３個のＲ４Ｇ２で任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＲ４Ｇ３で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５、又は
    であり、
    各Ｒ４Ｇ１が、独立して、－ＯＨ、ヒドロキシメチル、メトキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｎ（Ｍｅ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、１～２個のＲ４Ｇ９で任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～２個のＲ４Ｇ１０で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリル、又はフェニルであり、
    各Ｒ４Ｇ２が、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、－ＮＨ２、又はフェニルであり、
    各Ｒ４Ｇ３が、独立して、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ブチルであり、
    各Ｒ４Ｇ４が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ７～１８アルキル、又はＣ３～７シクロアルキルであり、前記Ｃ１～６アルキルが、ＯＨ、ＮＨ２、又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ブチルで任意選択的に置換されており、前記シクロアルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔ－ブチルで任意選択的に置換されており、
    各Ｒ４Ｇ５が、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔ－ブチルであり、
    Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７が、各々独立して、Ｈ又は－ＯＲ４Ｇ１１であり、
    Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７の少なくとも一方が、－ＯＲ４Ｇ１１であり、
    各Ｒ４Ｇ９が、独立して、メチル、ＣＦ３、又は－ＮＨ２であり、
    各Ｒ４Ｇ１０が、独立して、メチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、又はオキソであり、
    各Ｒ４Ｇ１１が、独立して、ヘキサデカン、オクタデカン、又はベンジルである）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. 式（Ｉｂ）を有する請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  9. 式（Ｉｃ）を有する請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ４Ｂが、
    であり、式中、
    下付き文字ｍが、１であり、
    Ｒ４Ｄが、独立して、各々１～３個のＲ４Ｄ１基で任意選択的に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、若しくはｔｅｒｔ－ブチルであり、各Ｒ４Ｄ１基が、独立して、－ＮＨ２若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＭｅであるか、又は
    Ｒ４Ｄが、各々メトキシで任意選択的に置換された、メトキシ、エトキシ、若しくはプロポキシであるか、又は
    Ｒ４Ｄが、－Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２であり、
    Ｒ４Ｃが、
    であり、式中、
    Ｒ４Ｅ１が、各々１個のＲ４Ｅ３基で任意選択的に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンタン、ネオペンタン、若しくはｎ－ヘキサンであり、各Ｒ４Ｅ３基が、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｎ－ブチル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ペンチル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、若しくは－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ベンジルであるか、又は
    Ｒ４Ｅ１が、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘキシルメチルであるか、又は
    Ｒ４Ｅ１が、ベンジルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 式（Ｉｄ）を有する請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  12. 式（Ｉｅ）を有する請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  13. 式（Ｉｆ）を有する請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  14. 式（Ｉｇ）を有する請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  15. 式（Ｉｈ）を有する請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  16. 式（Ｉｉ）を有する請求項１～１２及び１５のいずれか一項に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ４Ｃが、
    である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ４Ｃが、
    である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ４Ｇが、各々１～２個のＲ４Ｇ１で任意選択的に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンタン、ネオペンタン、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチ
    ルブチル、２－エチル－ブチル、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、又はオクタデカンであり、各Ｒ４Ｇ１が、独立して、－ＯＨ、ヒドロキシメチル、メトキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｎ（Ｍｅ）２、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ４Ｇが、各々１～２個のＲ４Ｇ２で任意選択的に置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルであり、各Ｒ４Ｇ２が、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ＯＭｅ、Ｆ、ＣＦ３、－ＮＨ２、又はフェニルである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ４Ｇが、各々１～２個のＲ４Ｇ２で任意選択的に置換された、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、又はシクロオクチルメチルであり、各Ｒ４Ｇ２が、独立して、メチル、ＣＦ３、又は－ＮＨ２である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ４Ｇが、各々１～２個のＲ４Ｇ３で任意選択的に置換された、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、キヌクリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、又は１，３－ジオキソールであり、各Ｒ４Ｇ３が、独立して、メチル、エチル、Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ブチルである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ４Ｇが、各々１～２個のＲ４Ｇ１０で任意選択的に置換された、ピペリジンメチル、キヌクリジンメチル、オキセタンメチル、テトラヒドロフランメチル、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリンメチル、２－モルホリン－エチル、３－モルホリン－プロピル、又は１，３－ジオキソメチルであり、各Ｒ４Ｇ１０が、独立して、メチル、ＣＨ２ＣＦ３、又はオキソである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ４Ｇが、ベンジルである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ４Ｇが、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ４であり、
    Ｒ４Ｇ４が、
    メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンタン、ネオペンタン、ｎ－ヘキサン、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、及び２－エチル－ブチルからなる群から選択されるＣ１～６アルキル、
    ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、及びオクタデカンからなる群から選択されるＣ７～１８アルキル、又は
    シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルからなる群から選択されるＣ３～８シクロアルキルであり、
    各Ｃ１～６アルキルが、ＯＨ、ＮＨ２、又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ブチルで任意選択的に置換されており、
    各Ｃ３～８シクロアルキルが、メチルで任意選択的に置換されている、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ４Ｇが、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｇ５であり、Ｒ４Ｇ５が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔ－ブチルである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ４Ｇが、
    であり、
    Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７が、各々独立して、Ｈ又は－ＯＲ４Ｇ１１であり、
    Ｒ４Ｇ６及びＲ４Ｇ７の少なくとも一方が、－ＯＲ４Ｇ１１であり、
    各Ｒ４Ｇ１１が、独立して、ヘキサデカン、オクタデカン、又はベンジルである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ４Ｇが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチル－ブチル、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、
    である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  29. Figure 0007461489000743
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     の構造を有する、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  30. の構造を有する、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  31. Figure 0007461489000788
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     の構造を有する、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  32. 薬学的有効量の請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬製剤。
  33. Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための組成物であって、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  34. 前記Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス感染症である、請求項３３に記載の組成物。
  35. 前記Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ感染症である、請求項３３に記載の組成物。
  36. Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための組成物であって、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  37. 前記Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、請求項３６に記載の組成物。
  38. Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための組成物であって、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  39. 前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、請求項３８に記載の組成物。
  40. 前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、黄熱ウイルス感染症である、請求項３８に記載の組成物。
  41. 前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ウエストナイルウイルス感染症である、請求項３８に記載の組成物。
  42. 前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ジカウイルス感染症である、請求項３８に記載の組成物。
  43. 前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ＨＣＶ感染症である、請求項３８に記載の組成物。
  44. Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための組成物であって、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  45. 前記Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、請求項４４に記載の組成物。
  46. Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法であって、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
  47. 前記Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス感染症である、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ感染症である、請求項４６に記載の方法。
  49. Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法であって、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
  50. 前記Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、請求項４９に記載の方法。
  51. Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法であって、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
  52. 前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、請求項５１に記載の方法。
  53. Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法であって、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
  54. 前記Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、請求項５３に記載の方法。
  55. Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症のヒトにおける前記治療のための医薬品の前記製造のための、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  56. 前記Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス感染症である、請求項５５に記載の使用。
  57. 前記Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ感染症である、請求項５５に記載の使用。
  58. Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症のヒトにおける前記治療のための医薬品の前記製造のための、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  59. 前記Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、請求項５８に記載の使用。
  60. Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症のヒトにおける前記治療のための医薬品の前記製造のための、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  61. 前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、請求項６０に記載の使用。
  62. 前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、黄熱ウイルス感染症である、請求項６０に記載の使用。
  63. 前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ウエストナイルウイルス感染症である、請求項６０に記載の使用。
  64. 前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ジカウイルス感染症である、請求項６０に記載の使用。
  65. 前記Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ＨＣＶ感染症である、請求項６０に記載の使用。
  66. Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症のヒトにおける前記治療のための医薬品の前記製造のための、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  67. 前記Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、請求項６６に記載の使用。
  68. ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを行うための組成物であって、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含み、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、組成物。
  69. 前記ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓによって引き起こされる、請求項６８に記載の組成物。
  70. ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の前記治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを行うための医薬品を製造するための方法であって、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とし、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法。
  71. 前記ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓによって引き起こされる、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、ウイルス感染症による前記呼吸器状態の悪化のヒトにおける前記治療又は予防のための医薬品の前記製造のための、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  73. 前記ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓによって引き起こされる、請求項７２に記載の使用。
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