JP2013528184A - 抗ウイルス治療のための1′置換カルバ−ヌクレオシドプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
式中、
R1は、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、または(C2−C8)アルキニルであり、
R2は、OHまたは−OC(O)R3であり、
各R3は、独立して、H、OR4、NH(R4)、N(R4)2、SR4、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式環(C1−C8)アルキル、アリール、複素環式環、またはヘテロアリールであり、
各Ra、R4、またはR6は、独立して、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、またはヘテロアリールであり、
W1またはW2のうちの一方が、
各R8が、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)炭素環式アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、OR11、またはSR11であり、
各nは、独立して、0、1、または2であり、
各R9またはR10は、独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11、またはSR11であり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、それらがともに結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、当該複素環式環のうちのいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S(O)n−、または−NRa−で任意に置換することができ、
式中、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R11、またはR12の各(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、ヘテロアリールは、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa、またはRaで任意に置換される。
a)本発明の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む第1の薬学的組成物、ならびに
b)インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、他の抗線維化薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびHCVを治療するための他の薬物から成る群から選択される、少なくとも1つの追加の治療薬を含む、第2の薬学的組成物。
他の態様において、本明細書の化合物を合成、分析、分離、単離、精製、特性化、および試験するための新規方法が提供される。
式中、
R1は、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、または(C2−C8)アルキニルであり、
R2は、OHまたは−OC(O)R3であり、
各R3は、独立して、H、OR4、NH(R4)、N(R4)2、SR4、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式環(C1−C8)アルキル、アリール、複素環式環、またはヘテロアリールであり、
各Ra、R4、またはR6は、独立して、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、またはヘテロアリールであり、
W1またはW2のうちの一方が、
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、−S(O)n(C1−C8)アルキル、OR11、またはSR11であり、
各nは、独立して、0、1、または2であり、
各R9は、独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、OR11、またはSR11であり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、それらがともに結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、当該複素環式環のうちのいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S(O)n−、または−NRa−で任意に置換することができ、
式中、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R6、R8、R11、またはR12の各(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、ヘテロアリールは、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa、またはRaで任意に置換される。
式IIの一実施形態において、各R3は、独立して、H、OR4、NH(R4)、N(R4)2、またはSR4である。
式IIの別の実施形態において、各W1およびW2は、独立して、
式IIの一実施形態において、各W1およびW2は、独立して、
式IIの一実施形態において、W1またはW2のうちの一方は、OR4であり、W1また
式IIの一実施形態において、W1またはW2のうちの一方はOR4であり、W1またはW2のうちの他方は
式IIの一実施形態において、W1またはW2のうちの一方はOR4であり、W1または
W2のうちの他方は
式IIの一実施形態において、W1またはW2のうちの一方はOR4であり、W1またはW2のうちの他方は
式IIの一実施形態において、W1またはW2のうちの一方はOR4であり、W1またはW2のうちの他方は
式IIの一実施形態において、W1またはW2のうちの一方はOR4であり、W1またはW2のうちの他方は
式IIの一実施形態において、W1またはW2のうちの一方はOR4であり、W1またはW2のうちの他方は
式IIの別の実施形態において、R8は、ハロゲン、NR11R12、OR11、またはSR11である。本実施形態の別の態様において、R8はハロゲンである。本実施形態の別の態様において、R8はNH2である。本実施形態の別の態様において、R8はOR11である。本実施形態の別の態様において、R8はOHである。本実施形態の別の態様において、R8はSR11である。本実施形態の別の態様において、R8はSHである。本実施形態の別の態様において、R9は、H、ハロゲン、NR11R12、OR11、またはSR11である。本実施形態の別の態様において、R9はHである。本実施形態の別の態様において、R9はハロゲンである。本実施形態の別の態様において、R9はNR11R12である。本実施形態の別の態様において、R9はNH2である。本実施形態の別の態様において、R9はOR11である。本実施形態の別の態様において、R9はOHである。本実施形態の別の態様において、R9はSR11である。本実施形態の別の態様において、R9はSHである。
式IIの別の実施形態において、R8はNH2であり、R9はHであり、W1またはW2の
うちの一方はOR4であり、W1またはW2のうちの他方は
式IIの別の実施形態において、R8はNH2であり、R9はHであり、R1は(C1−C8)アルキルであり、W1またはW2のうちの一方はOR4であり、W1またはW2のうちの
他方は
式IIの別の実施形態において、R8はNH2であり、R9はNH2である。
式IIの別の実施形態において、R8はOHであり、R9はNH2である。
別の実施形態において、式Iの化合物は、式III
式中、
R3は、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、アリール、複素環式環、またはヘテロアリールであり、
各RaまたはR6は、独立して、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、またはヘテロアリールであり、
W1またはW2のうちの一方は、
各R4は、(C6−C20)アリールまたはヘテロアリールであり、
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、−S(O)n(C1−C8)アルキル、OR11、またはSR11であり、
各nは、独立して、0、1、または2であり、
各R9は、独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、OR11、またはSR11であり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、それらがともに結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、当該複素環式環のうちのいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S(O)n−、または−NRa−で任意に置換することができ、
式中、Rc、Rd、R3、R4、R6、R8、R11、またはR12の各(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、ヘテロアリールは、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa、またはRaで任意に置換される。
式IIIの別の実施形態において、各W1およびW2は、独立して、
式IIIの一実施形態において、各W1およびW2は、独立して、
式IIIの一実施形態において、W1またはW2のうちの一方はOR4であり、W1またはW2のうちの他方は
式IIIの一実施形態において、W1またはW2のうちの一方はOR4であり、W1またはW2のうちの他方は
式IIIの一実施形態において、W1またはW2のうちの一方はOR4であり、W1またはW2のうちの他方は
式IIIの一実施形態において、W1またはW2のうちの一方はOR4であり、W1またはW2のうちの他方は
式IIIの一実施形態において、W1またはW2のうちの一方はOR4であり、W1またはW2のうちの他方は
式IIの一実施形態において、W1またはW2のうちの一方はOR4であり、W1またはW2のうちの他方は
式IIIの一実施形態において、W1またはW2のうちの一方はOR4であり、W1またはW2のうちの他方は
式IIIの別の実施形態において、R8は、ハロゲン、NR11R12、OR11、またはSR11である。本実施形態の別の態様において、R8はハロゲンである。本実施形態の別の態様において、R8はNH2である。本実施形態の別の態様において、R8はOR11である。本実施形態の別の態様において、R8はOHである。本実施形態の別の態様において、R8はSR11である。本実施形態の別の態様において、R8はSHである。本実施形態の別の態様において、R9は、H、ハロゲン、NR11R12、OR11、またはSR11である。本実施形態の別の態様において、R9はHである。本実施形態の別の態様において、R9はハロゲンである。本実施形態の別の態様において、R9はNR11R12である。本実施形態の別の態様において、R9はNH2である。本実施形態の別の態様において、R9はOR11である。本実施形態の別の態様において、R9はOHである。本実施形態の別の態様において、R9はSR11である。本実施形態の別の態様において、R9はSHである。
式IIIの別の実施形態において、R8はNH2であり、R9はHであり、W1またはW2のうちの一方はOR4であり、W1またはW2のうちの他方は
式IIIの別の実施形態において、R8はNH2であり、R9はNH2である。
式IIIの別の実施形態において、R8はOHであり、R9はNH2である。
別の実施形態において、式Iの化合物は、式IV
式中、
R3は、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、または(C4−C8)炭素環式アルキルであり、
各Raは、独立して、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキニル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、またはヘテロアリールであり、
各RcまたはRdは、独立してHまたはメチルであり、
R4は、(C6−C20)アリールであり、
R6は、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、または(C4−C8)炭素環式アルキルであり、
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、−S(O)n(C1−C8)アルキル、OR11、またはSR11であり、
各nは、独立して、0、1、または2であり、
各R9は、独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、OR11、またはSR11であり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、それらがともに結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、当該複素環式環のうちのいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S(O)n−、または−NRa−で任意に置換することができ、
式中、R3、R4、R6、R8、R11、またはR12の各(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、ヘテロアリールは、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa、またはRaで任意に置換される。
式I〜IVの一実施形態において、R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)炭素環式アルキル、任意で置換アリール、任意で置換へテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、またはアリール(C1−C8)アルキルである。別の実施形態において、R11およびR12は、それらがともに結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、当該複素環式環のいずれか1つの炭素原子は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換することができる。したがって、例示であり限定するものではないが、部分−NR11R12は、複素環
別の実施形態において、式I〜IVは、以下
別の実施形態において、以下
定義
特に指定のない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有することが意図される。
本明細書において商標が使用される場合、出願人は、商標製品および商標製品の活性薬学的成分(1つまたは複数)を独立して含むことを意図する。
「アルキレン」は、2つの水素原子を親アルカンの同一または2つの異なる炭素原子から除去することに由来する、2つの一価ラジカル中心を有する、飽和、分岐、直鎖、または環状炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキレン基は、1〜20個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレンラジカルには、限定されないが、メチレン(−CH2−)、1,1−エチル(−CH(CH3)−)、1,2−エチル(−CH2CH2−)、1,1−プロピル(−CH(CH2CH3)−)、1,2−プロピル(−CH2CH(CH3)−)、1,3−プロピル(−CH2CH2CH2−)、1,4−ブチル(−CH2CH2CH2CH2−)等が挙げられる。
「アミノ」は、概して、式−N(X)2を有する、アンモニアの誘導体であると見なされ得る、窒素ラジカルを指し、各「X」は、独立して、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換炭素環式環、置換または非置換複素環式環等である。窒素のハイブリダイゼーションは、おおよそsp3である。アミノの限定されない種類には、−NH2、−N(アルキル)2、−NH(アルキル)、−N(炭素環式環)2、−NH(炭素環式環)、−N(複素環式環)2、−NH(複素環式環)、−N(アリール)2、−NH(アリール)、−N(アルキル)(アリール)、−N(アルキル)(複素環式環)、−N(炭素環式環)(複素環式環)、−N(アリール)(ヘテロアリール)、−N(アルキル)(ヘテロアリール)等が挙げられる。用語「アルキルアミノ」は、少なくとも1つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。アミノ基の非限定的な例には、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−NH(CH2CH3)、−N(CH2CH3)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ベンジル)、−N(ベンジル)2等が挙げられる。置換アルキルアミノは、概して、本明細書に定義される少なくとも1つの置換アルキルが、アミノ窒素原子に結合する、上で定義されるアルキルアミノ基を指す。置換アルキルアミノの非限定例には、−NH(アルキレン−C(O)−OH)、−NH(アルキレン−C(O)−O−アルキル)、−N(アルキレン−C(O)−OH)2、−N(アルキレン−C(O)−O−アルキル)2等が挙げられる。
複素環の例には、例示であり限定するものではないが、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル(ピペリジル)、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、2−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキシアチニル、2H−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、1H−インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、プラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル、
例示であり限定するものではないが、炭素結合した複素環は、ピリジンの2、3、4、5、もしくは6位、ピリダジンの3、4、5、もしくは6位、ピリミジンの2、4、5、もしくは6位、ピラジンの2、3、5、もしくは6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの2、3、4、もしくは5位、オキサゾール、イミダゾール、またはチアゾールの2、4、もしくは5位、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの3、4、もしくは5位、アジリジンの2もしくは3位、アゼチジンの2、3、もしくは4位、キノリンの2、3、4、5、6、7もしくは8位、あるいはイソキノリンの1、3、4、5、6、7、もしくは8位で結合する。なおもさらに典型的に、炭素結合した複素環には、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、5−ピリジル、6−ピリジル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−ピラジニル、5−ピラジニル、6−ピラジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、または5−チアゾリルが挙げられる。
他に指定されない限り、式I〜IVの化合物の炭素原子は、4価を有することが意図される。炭素原子が4価を生成するように結合する十分な数の変数を有しない、いくつかの化学構造図において、4価を提供するために必要とされる残りの炭素置換基は、水素であると想定されるはずである。例えば、
「保護基」は、官能基の特性または化合物全体の特性をマスクするか、または変更する化合物の部分を指す。保護基の化学構造は、広範に異なる。保護基の1つの機能は、親製剤物質の合成において、中間体として機能することである。化学保護基および保護/脱保護のための戦略は、当該技術分野において周知である。“Protective Groups in Organic Chemistry”,Theodora W.Greene(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991)を参照されたい。保護基は、ある官能基の反応性をマスクし、所望の化学反応の効率を支援するようにしばしば利用され、例えば、化学結合を規則的かつ計画的に作製および切断する。化合物の官能基の保護は、極性、脂溶性(疎水性)等の保護官能基の反応性以外の物理特性、および一般的な分析ツールで測定される他の特性を変更する。化学的に保護された中間体は、それ自体が生物学的に活性であるか、または不活性であってもよい。
プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬物自体を含んでもよい。
本明細書に記載される発明の化合物に関するあらゆる参照は、その生理学的に許容される塩に関する参照も含む。本発明の化合物の生理学的に許容される塩の例には、適切な塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類(例えば、Na+、Li+、K+、Ca+2、およびMg+2)、アンモニウム、およびNRa 4 +(Raは、本明細書において定義される)に由来する塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の生理学的に許容される塩には、(a)例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸で形成される酸付加塩、(b)例えば、酢酸、オキサル酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギニン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリシル酸、グリコール酸、2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸、パモ酸、サリシル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リシン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシン等の有機酸で形成される塩、および(c)例えば、塩素、臭素、およびヨウ素等の元素アニオンから形成される塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容される塩は、Na+およびNRa 4 +等の適切なカチオンと組み合わせた、当該化合物のアニオンを含む。
「ジアステレオマー」とは、2つ以上のキラリティー中心を有する立体異性体を指し、それらの分子は、相互に鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、反応性、および生物特性を有する。例えば、式I〜IVの化合物は、リン酸が4つの異なる置換基を有する場合に、キラルリン原子を有してもよく、例えば、式IVでは、キラリティーはRまたはSである。式IVのホスホロアミダートのアミノ酸のRcおよびRdが異なる場合、分子には2つのキラリティー中心が存在し、化合物の可能性のあるジアステレオマー混合物、例えば、R,S、S,R、S,S、およびR,R異性体をもたらす。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動、結晶化、および/またはクロマトグラフィー等の高解像度分析手順下において、分離し得る。ジアステレオマーは、限定されないが、溶解性、化学的安定性、および結晶化度等の異なる物理属性を有し、これらに限定されないが、酵素安定性、吸収、および代謝安定性等の異なる生物特性もまた有し得る。
本明細書で使用する立体化学定義および慣例は、概して、S.P.Parker,Ed.,McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw−Hill Book Company,New York、およびEliel,E.and Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons,Inc.,New Yorkに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を説明する際に、接頭辞DおよびLまたはRおよびSを使用して、そのキラル中心(1つまたは複数)の周りの分子の絶対構成を説明する。接頭辞dおよびl、DおよびL、または(+)および(−)を用いて、化合物による平面偏光の回転の記号を指定し、S、(−)、またはlは、化合物が左旋性であるが、前置詞R(+)またはdのついた化合物は、右旋性であることを意味する。指定の化学構造の場合、これらの立体異性体は、それらが相互の鏡像であることを除いて同一である。また、特定の立体異性体は、エナンチオマーと称されてもよく、そのような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれる場合が多い。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と称され、化学反応または過程において立体選択または立体特異性がなかった場合に起こり得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、2つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性を欠いている。
式I〜IVの化合物はまた、特定の分子内に指定される原子の同位体を組み込む分子を含む。これらの同位体の非限定的な例には、D、T、14C、13C、および15Nが挙げられる。これらの分子のすべてのこのような同位体変形が、本発明によって提供される。
HCVポリメラーゼの阻害方法
本発明の別の態様は、本発明の組成物とともにHCVを含有すると疑われる試料を処理するステップを含む、HCVポリメラーゼの活性を阻害する方法に関する。
しかしながら、ヒト免疫不全ウイルスを阻害することができる化合物のスクリーニングにおいて、酵素分析の結果は、細胞培養分析と相関しない場合があることに留意すべきである。したがって、細胞ベースの分析は、一次スクリーニングツールであるべきである。
HCVポリメラーゼ阻害剤のスクリーニング
本発明の組成物は、酵素活性を評価するための従来技法のいずれかによって、HCVポリメラーゼに対する阻害活性についてスクリーニングする。本発明の文脈内で、通常、組成物は、HCVポリメラーゼの阻害についてインビトロでスクリーニングされ、次に阻害活性を示す組成物が、インビボで活性についてスクリーニングされる。インビトロで約5×10−6M未満、通常、約1×10−7M未満、および好ましくは約5×10−8M未満のKi(阻害定数)を有する組成物が、インビボ使用に好ましい。
薬学的製剤
本発明の化合物は、通常の実践に従って選択される、従来の担体および賦形剤と共に製剤される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤等を含有する。水性製剤は、滅菌形態で調製され、経口投与以外の送達が意図される場合は、概して等張性である。すべての製剤は、“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(1986)に記載されるもの等の賦形剤を任意に含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、EDTA等のキレート剤、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等の炭水化物が挙げられる。製剤のpHは、約3〜約11の範囲であるが、通常は約7〜10である。
肺内または経鼻投与に好適な製剤は、例えば、0.1〜500ミクロンの範囲、例えば、0.5、1、30、35等の粒径を有し、肺胞嚢に到達するように、鼻腔からの急速な吸入、または口からの吸入によって投与される。好適な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に好適な製剤は、従来の方法に従って調製されてもよく、以下に記載されるように、HCV感染の治療または予防に使用される従来の化合物等の他の治療薬とともに送達されてもよい。
動物用担体は、組成物を投与する目的で有用な材料であり、それ以外では不活性であるか、または獣医学の分野において許容され、活性成分と適合する、固形、液体、または気体材料であってもよい。これらの動物用組成物は、経口、非経口、またはあらゆる他の所望の経路によって投与されてもよい。
投与の経路
本発明の1つ以上の複数の化合物(本明細書では活性成分と称される)は、処置される状態に適切な任意の経路によって投与される。適切な経路には、経口、肛門、鼻腔、局所(口腔および舌下を含む)、膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む)等が挙げられる。当然のことながら、好適な経路は、例えば、受容者の状態によって異なり得る。本発明の化合物の利点は、それらが経口的にバイオアベイラブルであり、経口投与できることである。
併用療法
また、本発明の組成物は、他の活性成分と併せて使用される。好ましくは、他の活性治療成分または薬剤は、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護薬、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、他の抗線維化薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態エンハンサー、またはHCVを治療するための他の薬物である。
a)本発明の化合物を含む第1の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル、ならびに
b)HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝臓保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、他の抗線維化剤、HCV NS5B ポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7作動薬、シクロフェロン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびHCVを治療するための他の薬物、ならびにその組み合わせから成る群から選択される少なくとも1つの追加治療薬を含む、第2の薬学的組成物。
本発明の化合物の代謝物
本明細書に記載される化合物のインビボ代謝生成物もまた、そのような生成物が新規であり、先行技術において非自明である範囲で、本発明の範囲に含まれる。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から、主に酵素過程に起因して生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝生成物を産出するのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含む過程によって生成される、新規および非自明の化合物を含む。そのような生成物は、通常、本発明の放射標識された(例えば、14Cまたは3H)化合物を調製すること、それを検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgより大)で、非経口的にラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトに投与すること、代謝が起こるように十分な時間(通常、約30秒〜30時間)放置すること、およびその変換生成物を尿、血液、または他の生物学的試料から単離することによって識別される。これらの生成物は、標識されているため、容易に単離される(他は、代謝物中で生存するエピトープを結合できる抗体の使用によって単離される)。代謝物の構造は、従来の方法、例えば、MSまたはNMR分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同様の方法で行われる。変換生成物は、それらがインビボで見出されない限り、それら自体のHCVポリメラーゼ阻害活性を有しない場合でさえも、本発明の化合物の治療投与に関する診断分析において有用である。
実施例
ある省略形および頭文字が、実験の詳細を説明する際に使用される。これらの大部分は、当業者に理解されるが、表1は、これらの省略形および頭文字の多くの一覧を含む。
化合物1a〜1f
化合物2
2aの代替手順
乾燥アルゴンパージした丸底フラスコに、7−ブロモ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミン(9.6g、45mmol)および無水THF(60mL)を添加した。次いで、TMSCl(12.4mL、99mmol)を添加し、反応混合液を2時間攪拌した。フラスコをドライアイス/アセトン浴(約−78℃)に設置し、BuLi(98mL、158.0mmol、ヘキサン中1.6M)を滴下添加した。1時間後、この反応混合液を、THF中の1f(13.0g、30mmol)の溶液に、−78℃でカニューレを介して添加した。−78℃で2時間の攪拌後、フラスコを0℃まで温めた。飽和NH4Cl(150mL)を添加して、反応をクエンチした。EtOAc(3×100mL)を使用して有機物を抽出し、MgSO4を使用して混合有機層を乾燥させた。溶媒和物を減圧下で除去し、粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)を使用して精製した。7.5g(44%)の所望の物質2aを単離した。LC/MS=567.2(M+H+)。
化合物5
ヌクレオシド三リン酸を調製するための基本手順
ナシフラスコ(5〜15mL)に、ヌクレオシド(約20mg)を入れる。リン酸トリメチル(0.5〜1.0mL)を添加する。溶液を氷水浴で冷却する。POCl3(40〜45mg)を添加し、反応が完了するまで0℃で攪拌する(1〜4時間、反応の進行を、イオン交換HPLCによって監視し、分析試料は、約3μLの反応混合液を取り、それを1.0MのEt3NH2CO3(30〜50μL)で希釈することによって調製する)。アセトニトリルまたはDMF(1〜1.5mL)中のピロリン酸塩−Bu3N(250mg)およびBu3N(90〜105mg)の溶液を次に添加する。混合液を0℃で0.3〜2.5時間攪拌し、次いで反応を1.0MのEt3NH2CO3(約5mL)でクエンチする。得られた混合液を室温に温めながら、さらに0.5〜1時間攪拌する。混合液を濃縮乾燥し、水(4mL)に再溶解して、イオン交換HPLCによって精製する。所望の生成物を含有する留分を濃縮乾燥し、水(約5mL)に溶解して、濃縮乾燥し、再び水(約5mL)に溶解する。NaHCO3(30〜50mg)を添加し、濃縮乾燥する。残渣を水に溶解し、再度濃縮乾燥する。この過程を2〜5回反復する。次に残渣をC−18 HPLC精製に供し、所望の生成物をナトリウム塩として得る。
化合物7
化合物17
約0.05mmolの化合物5および約0.5mLのリン酸トリメチルの混合液を、約1〜約48時間、容器内に密封する。混合液を、約−10〜約10℃まで冷却し、約0.075mmolのオキシ塩化リンを添加する。約1〜24時間後、反応を、約0.5mLの1Mのテトラエチルアンモニウム重炭酸塩でクエンチし、所望の留分をアニオン交換クロマトグラフィーによって単離する。適切な留分を、次いで、逆相クロマトグラフィーによって脱塩し、化合物17を得る。
モノホスホロアミダートプロドラッグ
本発明を含むモノホスホロアミダートプロドラッグの非限定例は、基本スキーム1に従って調製することができる。
スキーム1
ホスホルアミジル塩化物の調製
化合物6の調製
化合物20:31P NMR(121.4MHz、CDCl3):δ 3.76、3.80。MS=547.0(M+H+)。
化合物21:31P NMR(162.1MHz、CDCl3):δ 2.64、2.68。MS=547.1(M+H+)。
化合物22:31P NMR(162.1MHz、CDCl3):δ 3.81、3.94。MS=561.1(M+H+)。
化合物23:31P NMR(162.1MHz、CDCl3):δ 2.72、2.72。MS=617.2(M+H+)。
化合物24:31P NMR(162.1MHz、CDCl3):δ 2.92。MS=601.2(M+H+)。
化合物25:31P NMR(162.1MHz、CDCl3):δ 2.82。MS=665.4(M+H+)。
化合物26:31P NMR(121.4MHz、CDCl3):δ 3.04。MS=611.1(M+H+)。
化合物27:31P NMR(162.1MHz、CDCl3):δ 2.75、2.83。MS=579.0(M+H+)。
化合物28:31P NMR(162.1MHz、CD3OD):δ 3.83。MS=579.0(M+H+)。
化合物29:31P NMR(121.4MHz、CDCl3):δ 3.71、2.75。MS=633.3 (M−H+).
化合物8の調製
化合物8の2つのジアステレオ異性体のキラルカラム分離
カラム:Chiralcel OD−H、2×25cm
溶媒システム:70%ヘプタンおよび30%イソプロパノール
流速:6mL/分
1回当たりの実行体積:2.5mL
化合物8A:保持時間20分。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 8.00(s、1H)、7.1−7.3(m、5H)、6.83(d、1H)、6.71(d、1H)、6.09(brs、2H)、5.95(s、1H)、5.04(m、2H)、4.67(q、1H)、4.35−4.52(m、2H)、4.00(m、2H)、2.74(m、1H)、1.40(d、3H)、1.2−1.3(12H)、0.98(s、3H)。31P NMR(121.4MHz、CDCl3):δ 2.72(s)。化合物8Aを、続いて、X線品質の結晶のために、MTBEから再結晶化させた。
化合物8B:保持時間50分。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 7.98(s、1H)、7.1−7.3(m、5H)、6.83(d、1H)、6.73(d、1H)、6.02(brs、2H)、5.95(s、1H)、5.08(d、1H)、5.00(m、1H)、4.68(q、1H)、4.38−4.56(m、2H)、3.98(m、2H)、2.74(m、1H)、1.40(d、3H)、1.2−1.3(12H)、0.99(s、3H)。31P NMR(121.4MHz、CDCl3):δ 2.61(s)。
化合物40
化合物41
化合物42
化合物43の調製
化合物44の調製
化合物6からの化合物8の調製と同一の手順を使用して、化合物50〜59を、それぞれ、化合物20〜29から調製することができる。
ビスアミダートプロドラッグの調製のための基本手順
化合物61:1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.03(s、1H)、6.84(d、J=4.0Hz、1H)、6.72(d、J=4.0Hz、1H)、6.1(brs、2H)、5.02(m、2H)、4.57(q、1H)、4.29(dd、2H)、3.95(d、1H)、3.92(m、2H)、3.48(m、2H)、1.49(d、6H)、1.25(t、12H)、0.95(s、3H)。31P NMR(162.1MHz、CDCl3):δ 12.59。MS=610.1(M−H+)。
化合物62:1H NMR(400MHz、CD3OD):δ 7.88(s、1H)、6.92(s、2H)、4.35(q、1H)、4.29(m、2H)、4.13(m、4H)、3.96(d、1H)、3.94(m、2H)、1.36(m、6H)、1.25(m、6H)、1.01(s、3H)。31P NMR(162.1MHz、CD3OD):δ 13.93。MS=584.0(M+H+)、581.9(M−H+)。
化合物63:1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 8.02(s、1H)、6.83(d、J=4.5Hz、1H)、6.72(d、J=4.5Hz、1H)、6.2(brs、2H)、4.57(q、1H)、4.30(dd、2H)、3.9−4.2(m、7H)、3.59(q、2H)、1.52(m、2H)、1.2−1.5(m、14H)、0.95(s、3H)、0.89(t、12H)。31P NMR(121.4MHz、CDCl3):δ 12.62。MS=696.2(M+H+)、694.1(M−H+)。
抗ウイルス活性
本発明の別の態様は、ウイルス感染を阻害する方法に関し、そのような阻害を必要とすると疑われる試料または対照を本発明の組成物で処置するステップを含む。
HCV IC50の決定
アッセイプロトコル:28μLのポリメラーゼ混合液(最終濃度:50mMのTris−HCl、pH7.5、10mMのKCL、5mMのMgCl2、1mMのDTT、10mMのEDTA、4ng/μLのRNAテンプレート、および75nMのHCV Δ21 NS5bポリメラーゼ)に続いて、4μLの化合物希釈液をアッセイプレートに添加することによって、NS5bポリメラーゼアッセイ(40μL)を構築した。ポリメラーゼおよび化合物を35℃で10分間、事前インキュベートした後、8μLのヌクレオチド基質混合物を添加した(KMで33P−α標識された競合ヌクレオチド、および0.5mMの残り3つのヌクレオチド)。アッセイプレートを被覆し、35℃で90分間インキュベートした。次いで、反応液を、96−ウェル DEAE−81フィルタープレートを通して、真空でろ過した。次に、フィルタープレートを真空下で、複数体積の0.125MのNaHPO4、水、およびエタノールで洗浄し、組み込まれていない標識を除去した。次に、プレートをTopCount上でカウントし、背景対照上の生成物合成のレベルを評価した。IC50値は、プリズム適合プログラムを使用して決定する。
HCV EC50の決定
レプリコン細胞を、96ウェルプレートに、100μLの培養培地中、Geneticinを除いて、ウェル当たり8x103細胞の密度で播種した。化合物を100% DMSO中で連続的に希釈した後、細胞に1:200希釈で添加し、最終濃度0.5% DMSOおよび総量200μLを達成した。プレートを37℃で3日間インキュベートし、その後培養培地を除去し、Promegaのルシフェラーゼアッセイシステムによって提供される溶解緩衝液に溶解した。製造者の指示に従って、100μLのルシフェラーゼ基質を溶解細胞に添加し、TopCount照度計においてルシフェラーゼ活性を測定した。好ましくは、本明細書に記載の化合物は、100μM未満、より好ましくは10μM未満、および最も好ましくは1μM未満のEC50を有する。
細胞毒性細胞培養アッセイ(CC50の決定):
アッセイは、代謝性基剤を使用する、試験化合物の細胞毒性作用の評価に基づく。
CC50を決定するためのアッセイプロトコル:
1.MT−2細胞を、5%ウシ胎仔血清および抗生物質を補充したRPMI−1640培地に維持する。
2.細胞を96ウェルプレートに分配し(ウェル当たり100μL中20,000細胞)、様々な濃度の試験化合物を3重で添加する(100μL/ウェル)。未処理の対照を含める。
3.細胞を、5日間37℃でインキュベートする。
4.XTT溶液(アッセイプレート当たり6mL)を暗所で、リン酸緩衝生理食塩水pH7.4中、2mg/mLの濃度で調製する。溶液を、水浴中で5分間55℃で加熱する。6mLのXTT溶液当たり50μLのN−メチルフェナゾニウムメタサルフェート(5μg/mL)を添加する。
5.100μLの培地をアッセイプレート上の各ウェルから除去し、ウェル当たり100μLのXTT基質溶液を添加する。CO2インキュベーター内で45〜60分間、37℃でインキュベートする。
6.ウェル当たり20μLの2% Triton X−100を添加し、XTTの代謝変換を止める。
7.450nmにおける吸収を読み取り、650nmにおける背景を減じる。
8.未処理の対照に対する吸収パーセンテージをプロットし、CC50値を細胞成長の50%阻害を生じる薬物濃度として推定する。吸収は、細胞成長に直接比例するとみなす。
雄のゴールデンシリアンハムスターの肝臓および血漿中のヌクレオシド一、二、および三リン酸濃度の決定
実験計画
生物内活性を、以下に示す実験計画を使用して行った。
実験計画
化合物を、静脈投与用に50/50(PEG400/水、HClによりpH4)に製剤化した。経口投与には以下の溶液製剤を使用した。
試料の処理
血漿を、内部標準液(300nMの5−ヨードツベルシジン)の存在下において、最終濃度70%までアセトニトリルを添加することによるタンパク質沈殿によって調製した。試料をおおよそ20分間で完全に乾燥させ、水中0.2%ギ酸で再構成した。
血漿の分析
HPLC条件
カラム:Phenomenex Synergi Max−RP、150×2×4μ
移動相:水中0.2%ギ酸を含有する移動相A、および95%アセトニトリル中0.2%ギ酸を含有する移動相B
HPLCポンプおよびオートサンプラー:溶出および分離にShimadzu LC−10AD三元ポンプシステム、ならびにLEAP TechnologiesからのHTC Palオートサンプラーを使用した。
HPLC溶出プログラム:
質量分析計:API 4000三連四重極質量分析計(Applied Biosystems/MDS Sciex)
操作モード:多重反応モニタリング(MRM)
質量分析パラメータ
較正曲線パラメータ
HPLC条件
カラム:Phenomenex Luna C18 HST 2.5μmの2.0×50mmカラム(品番00B−4446−B0)
移動相:水中10mMのジメチルヘキシルアミン(DMH)と共に3mMのギ酸アンモニウム(pH5)を含有する移動相A、および50%アセトニトリル中10mMのDMHをと共に3mMのギ酸アンモニウム(pH5)を含有する移動相B
HPLCポンプおよびオートサンプラー:溶出および分離にShimadzu LC−10AD三元ポンプシステム、ならびにLEAP TechnologiesからのHTC Palオートサンプラーを使用した。
HPLC溶出プログラム:
質量分析計:API 4000三連四重極質量分析計(Applied Biosystems/MDS Sciex)
操作モード:多重反応モニタリング(MRM)
質量分析パラメータ
Claims (23)
- 式Iの化合物
式中、
R1は、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、または(C2−C8)アルキニルであり、
R2は、OHまたは−OC(O)R3であり、
各R3は、独立して、H、OR4、NH(R4)、N(R4)2、SR4、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式環(C1−C8)アルキル、アリール、複素環式環、またはヘテロアリールであり、
各Ra、R4、またはR6は、独立して、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、またはヘテロアリールであり、
W1またはW2のうちの一方は、
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)炭素環式アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、OR11、またはSR11であり、
各nは、独立して、0、1、または2であり、
各R9またはR10は、独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11、またはSR11であり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12が、それらがともに結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちのいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S(O)n−、または−NRa−で任意に置換することができ、
式中、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R11、またはR12の各(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、ヘテロアリールは、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa、またはRaで任意に置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。 - 式IIによって表され、
- R1は、(C1−C8)アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2は、OHである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 式IIIによって表され、
R3は、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、アリール、複素環式環、またはヘテロアリールであり、
各RaまたはR6は、独立して、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、またはヘテロアリールであり、
W1またはW2のうちの一方は、
各R4は、(C6−C20)アリールまたはヘテロアリールであり、
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、−S(O)n(C1−C8)アルキル、OR11、またはSR11であり、
各nは、独立して、0、1、または2であり、
各R9は、独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、OR11、またはSR11であり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12が、それらがともに結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちのいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S(O)n−、または−NRa−で任意に置換することができ、
式中、Rc、Rd、R3、R4、R6、R8、R11、またはR12の各(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、ヘテロアリールは、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa、またはRaで任意に置換される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。 - 式IVによって表され、
R3は、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、または(C4−C8)炭素環式アルキルであり、
各Raは、独立して、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキニル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、またはヘテロアリールであり、
各RcまたはRdは、独立してHまたはメチルであり、
R4は、(C6−C20)アリールであり、
R6は、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、または(C4−C8)炭素環式アルキルであり、
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、−S(O)n(C1−C8)アルキル、OR11、またはSR11であり、
各nは、独立して、0、1、または2であり、
各R9は、独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、OR11、またはSR11であり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12が、それらがともに結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちのいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S(O)n−、または−NRa−で任意に置換することができ、
式中、R3、R4、R6、R8、R11、またはR12の各(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)炭素環式環、(C4−C8)炭素環式アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、複素環式(C1−C8)アルキル、(C6−C20)アリール、(C2−C20)複素環式環、ヘテロアリールは、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa、またはRaで任意に置換される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。 - リンのキラリティーが、Rである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- リンのキラリティーが、Sである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、(C1−C8)アルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- RcまたはRdのうちの一方は、Hであり、RcまたはRdのうちの他方が、(C1−C8)アルキルである、請求項1〜9のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R6は、(C1−C8)アルキルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R8は、NR11R12またはOR11である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R9は、HまたはNR11R12である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R11およびR12は、Hである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R8は、NH2であり、R9は、Hである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R4は、(C6−C20)アリールである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下
- 治療有効量の請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝臓保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系の拮抗薬、他の抗線維化剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態エンハンサー、ならびにHCVを治療するための他の薬物から成る群から選択される、少なくとも1つの追加治療薬をさらに含む、請求項18に記載の薬学的組成物。
- HCVポリメラーゼを阻害する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、方法。
- C型肝炎ウイルスによって引き起こされるウイルス感染を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいは薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝臓保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、他の抗線維化剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態エンハンサー、ならびにHCVを治療するための他の薬物から成る群から選択される、少なくとも1つの追加治療薬を投与することをさらに含む、請求項21に記載の方法。
- C型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいは薬学的組成物の使用。
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