JP7483023B2 - 抗ウイルス化合物 - Google Patents

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Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年２月１８日に出願されたＡＮＴＩＶＩＲＡＬ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳと題される米国特許仮出願第６２／９７７，８８１号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
（０００１．１）
（配列表）
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２１年２月１７日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーの名称は１２２３－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは８００バイトである。
ニューモウイルス科ウイルスは、多くの一般的なヒト及び動物疾患に関与するマイナス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスである。「ニューモウイルス科」のウイルスには、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（human respiratory syncytial virus、ＨＲＳＶ）及びヒトメタニューモウイルスが含まれる。ほとんど全ての小児は、２歳になるまでにＨＲＳＶ感染症にかかっているであろう。ＨＲＳＶは、幼児期及び小児期における下気道感染症の主要な原因であり、感染者の０．５％～２％が入院を必要とする。
ＨＲＳＶ感染症を予防するワクチンは、現時点では利用可能ではない。モノクローナル抗体パリビズマブが免疫予防に利用可能であるが、その使用は、高リスク、例えば、未熟児又は先天的な心臓若しくは肺のいずれかの疾患を有するものに制限されており、一般使用の費用は、非常に高額であることが多い。加えて、ヌクレオシド類似体リバビリンは、ＨＲＳＶ感染症の治療のための唯一の抗ウイルス剤として承認されているが、有効性が限られている。したがって、抗ニューモウイルスの治療薬が必要とされている。
ウイルス感染症を治療するのに有用なピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物の例は、米国特許出願公開第２０１２／０００９１４７（Ａ１）号（Ｃｈｏら）、米国特許出願公開第２０１２／００２０９２１（Ａ１）号（Ｃｈｏら）、国際公開第２００８／０８９１０５（Ａ２）号（Ｂａｂｕら）、国際公開第２００８／１４１０７９（Ａ１）号（Ｂａｂｕら）、国際公開第２００９／１３２１３５（Ａ１）号（Ｂｕｔｌｅｒら）、国際公開第２０１０／００２８７７（Ａ２）号（Ｆｒａｎｃｏｍ）、国際公開第２０１１／０３５２３１（Ａ１）号（Ｃｈｏら）、国際公開第２０１１／０３５２５０（Ａ１）号（Ｂｕｔｌｅｒら）、国際公開第２０１１／１５０２８８（Ａ１）号（Ｃｈｏら）、国際公開第２０１２／０１２４６５号（Ｃｈｏら）、国際公開第２０１２／０１２７７６（Ａ１）号（Ｍａｃｋｍａｎら）、国際公開第２０１２／０３７０３８号（Ｃｌａｒｋｅら）、国際公開第２０１２／０８７５９６（Ａ１）号（Ｄｅｌａｎｅｙら）、及び国際公開第２０１２／１４２０７５（Ａ１）号（Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎら）に記載されている。
したがって、有効であり、かつ許容可能な毒性プロファイルを有する、ニューモウイルス科ウイルス感染症、例えば、ＨＲＳＶ感染症、デング熱を含むフラビウイルス科感染症、及びＥＢＯＶ感染症を治療するための組成物及び方法が必要とされている。本開示は、これらの必要及び他の必要性に対処する。
米国特許出願公開第２０１２／０００９１４７号明細書 米国特許出願公開第２０１２／００２０９２１号明細書 国際公開第２００８／０８９１０５号 国際公開第２００８／１４１０７９号 国際公開第２００９／１３２１３５号 国際公開第２０１０／００２８７７号 国際公開第２０１１／０３５２３１号 国際公開第２０１１／０３５２５０号 国際公開第２０１１／１５０２８８号 国際公開第２０１２／０１２４６５号 国際公開第２０１２／０１２７７６号 国際公開第２０１２／０３７０３８号 国際公開第２０１２／０８７５９６号 国際公開第２０１２／１４２０７５号
一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
塩基が、
であり、
Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それぞれ独立して、
（Ａ）１～３個のＲ１Ｂで任意に置換されたＣ１～１２アルキル、
（Ｂ）Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ１Ｃで任意に置換された、３～６員ヘテロシクリル、又は
（Ｃ）フェニルであり、それぞれのＲ１Ｂが、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシ、メトキシエトキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、それぞれのＲ１Ｃは、独立して、Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ３が、－Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ａ又は－Ｎ＝Ｃ（Ｒ３Ｂ）（Ｒ３Ｃ）であり、Ｒ３Ａが、Ｈ、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄであり、Ｒ３Ｄは、１個のメトキシで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、Ｃ１～３アルキルで任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ３Ｂが、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、Ｒ３Ｃが、－Ｎ（Ｒ３Ｃ１）（Ｒ３Ｃ２）であり、Ｒ３Ｃ１及びＲ３Ｃ２が、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１～６アルキルであるか、又はＲ３Ｃ１及びＲ３Ｃ２が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、Ｃ１～６アルキルで任意に置換された３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４Ａが、Ｏ又はＳであり、
Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃが、それぞれ独立して、
（Ａ）－ＯＨ、
（Ｂ）－ＯＲ４Ｂ１（式中、Ｒ４Ｂ１は、１～３個のＲ４Ｂ２基で任意に置換されたＣ１～６アルキル、若しくはＣ６～１２アリールであり、それぞれのＲ４Ｂ２基は、独立して、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｓ－Ｒ４Ｂ３、若しくは－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４Ｂ３であり、それぞれのＲ４Ｂ３基は、独立して、Ｃ１～６アルキルである）、
（Ｃ）
（式中、ｍは、０、１、２、３、４、若しくは５であり、それぞれのＲ４Ｄは、独立して、１～３個のＲ４Ｄ１基で任意に置換されたＣ１～３アルキル、１～３個のＲ４Ｄ２基で任意に置換されたＣ１～３アルコキシ、若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｄ３）２であり、それぞれのＲ４Ｄ１基は、独立して、－ＮＨ２若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ３であり、それぞれのＲ４Ｄ２は、独立して、Ｃ１～３アルコキシであり、それぞれのＲ４Ｄ３は、独立して、Ｃ１～３アルキルである）、
（Ｄ）
（式中、Ｒ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１～６アルキルであり、Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１～６アルキルであるか、又はＲ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、一緒になって、オキソであり、Ｒ４Ｇは、１～３個のＲ４Ｇ１で任意に置換されたＣ１～１２アルキル、１～３個のＲ４Ｇ２で任意に置換されたＣ３～７シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ４Ｇ３で任意に置換された３～８員ヘテロシクリル、若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ４であり、それぞれのＲ４Ｇ１は、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１－５－ＣＨ３、－Ｎ（Ｒ４Ｇ８）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、１～３個のＲ４Ｇ９で任意に置換されたＣ３～７シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ４Ｇ１０で任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、若しくはフェニルであり、それぞれのＲ４Ｇ２は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＯＨ、若しくは－ＮＨ２であり、それぞれのＲ４Ｇ３は、独立して、ハロゲン若しくはＣ１～３アルキルであり、それぞれのＲ４Ｇ４は、独立して、Ｃ１～１２アルキルであり、それぞれのＲ４Ｇ８は、独立して、Ｃ１～６アルキルであり、それぞれのＲ４Ｇ９は、独立して、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＯＨ、若しくは－ＮＨ２であり、それぞれのＲ４Ｇ１０は、独立して、Ｃ１～３ハロアルキルである）、あるいは
（Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））１－２－ＯＨであり、
Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂが、それぞれ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１～６アルキルである、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、本開示は、薬学的に有効な量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬製剤を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う方法であって、ヒトに、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う方法であって、ヒトに、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う方法であって、ヒトに、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う方法であって、ヒトに、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ヒトにおけるニューモウイルス科ウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ヒトにおけるピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ヒトにおけるフラビウイルス科ウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ヒトにおけるフィロウイルス科ウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う際に使用するための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う際に使用するための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、本開示は、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う際に使用するための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、本開示は、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う際に使用するための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の増悪の治療又は予防を、呼吸器状態の増悪の治療又は予防を必要とするヒトにおいて行うための方法であって、ヒトに、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の増悪の治療又は予防を、呼吸器状態の増悪の治療又は予防を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とし、呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ヒトにおけるウイルス感染症による呼吸器状態の増悪の治療又は予防のための医薬品の製造のための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、使用を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の増悪の治療又は予防を、呼吸器状態の増悪の治療又は予防を必要とするヒトにおいて行う際に使用するための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Ｉ．概論
本開示は、エボラ、ジカ、ウエストナイル熱、黄熱病、デング熱、ＨＣＶ、ＲＳＶなどのウイルス感染症の治療のための２’，３’－ジエステル－４’－シアノヌクレオシド化合物を提供する。
ＩＩ．定義
「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素である。例えば、アルキル基は、１～１８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～１８アルキル）又は１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～８アルキル）又は１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～６アルキル）又は１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～４アルキル）を有し得る。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、及び３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３が挙げられるが、これらに限定されない。他のアルキル基としては、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ペンタデシル（pentadcyl）、ヘキサデシル、ヘプタデシル、及びオクタデシルが挙げられる。
「アルコキシ」とは、アルキル基を結合点に連結する酸素原子を有するアルキル基：アルキル－Ｏ－を指す。アルキル基に関して、アルコキシ基は、任意の好適な数の炭素原子、例えば、Ｃ１～６を有し得る。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ブトキシ、２－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられる。アルコキシ基は、本明細書内に記載される様々な置換基で更に置換され得る。アルコキシ基は、置換又は非置換であり得る。
「アルコキシ－アルコキシ」は、アルコキシ基が第２のアルコキシ基（化合物の残りに連結される）に連結されたものを指す。アルコキシは、上記で定義された通りであり、これには、メトキシ－メトキシ（ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－）、メトキシ－エトキシ（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）などを挙げることができるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシ」は、－ＯＨを指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、及びヨード（－Ｉ）を指す。
「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるアルキルを指し、アルキルの１個以上の水素原子は、独立して、ハロ置換基によって置き換えられ、これは、同じであり得るか、又は異なり得る。例えば、Ｃ１～４ハロアルキルは、Ｃ１～４アルキルの水素原子のうちの１つ以上がハロ置換基によって置き換えられているＣ１～４アルキルである。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１－トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」は、３～２０個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、例えば、３～１２個の環状原子、例えば、３～１０個の環状原子、又は３～８個の環状原子、又は３～６個の環状原子、又は３～５個の環状原子、又は３～４個の環状原子を有する飽和又は部分不飽和の全炭素単環を指す。「シクロアルキル」という用語はまた、飽和及び部分不飽和の全炭素縮合多環系（例えば、２、３、又は４個の炭素環式環を含む環系）を含む。したがって、シクロアルキルは、多環式炭素環、例えば、二環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びビシクロ［２．１．１］ヘキサンなどの約６～１２個の環状炭素原子を有する二環式炭素環）並びに多環式炭素環（例えば、最大約２０個の環状炭素原子を有する三環式及び四環式炭素環）を含む。縮合多環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、及び１－シクロヘキサ－３－エニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」は、環内に少なくとも１個のヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、及び硫黄から選択される少なくとも１個の環状ヘテロ原子）を有する飽和又は部分不飽和の非芳香族単環又は非芳香族多環系を指す。別途指定されない限り、ヘテロシクリル基は、３～約２０個の環状原子、例えば３～１２個の環状原子、例えば３～１０個の環状原子、又は３～８個の環状原子、又は３～６個の環状原子、又は３～５個の環状原子、又は４～６個の環状原子、又は４～５個の環状原子を有する。したがって、この用語は、環内に約１～６個の環状炭素原子、並びに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１～３個の環状ヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和の単環（例えば、３、４、５、６、又は７員環）を含む。縮合多環（例えば、二環式ヘテロシクリル）系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。複素環としては、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、チエタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒロドピリジン、キヌクリジン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル、２－チア－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、４－アザスピロ［２．４］ヘプタニル、５－アザスピロ［２．４］ヘプタニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、環のうちの少なくとも１つが芳香族である、全炭素芳香族単環又は全炭素環縮合多環系を指す。例えば、一部の実施形態では、アリール基は、６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子、又は６～１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールはまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族である場合も芳香族でない場合もある（すなわち、炭素環）、約９～２０個の炭素原子を有する縮合多環系（例えば、２、３、又は４個の環を含む環系）を含む。そのような縮合多環系は、縮合多環系の任意の炭素環部分上の１つ以上の（例えば、１、２、又は３つの）オキソ基で任意に置換される。縮合多環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、又は架橋結合を介して互いに接続することができる。ある特定の原子範囲員アリール（例えば、６～１０員アリール）を参照する場合、原子範囲は、アリールの総環原子に対するものであることも理解されたい。例えば、６員アリールは、フェニルを含み、１０員アリールは、ナフチル及び１，２，３，４－テトラヒドロナフチルを含むであろう。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、環内に炭素以外の、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１つの原子を有する芳香族単環を指し、「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１つのそのような芳香環を有する縮合多環系を含み、この縮合多環系は、下記で更に説明される。したがって、「ヘテロアリール」は、約１～６個の炭素原子の芳香族単環、並びに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１～４個のヘテロ原子を含む。環が芳香族であることを条件として、硫黄原子及び窒素原子も酸化形態で存在し得る。例示的なヘテロアリール環系には、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、又はフリルが含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されたようなヘテロアリール基が、ヘテロアリール（例えば、１，８－ナフチリジニルを形成するため）、複素環（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニルを形成するため）、炭素環（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロキノリルを形成するため）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成するため）から選択される１つ以上の環と縮合して、縮合多環系を形成した、縮合多環系（例えば、２、３、又は４つの環を含む環系）を含む。したがって、ヘテロアリール（芳香族単環又は縮合多環系）は、ヘテロアリール環内に約１～２０個の炭素原子及び約１～６個のヘテロ原子を有する。そのような縮合多環系は、縮合環の炭素環又は複素環部分上の１つ以上の（例えば、１、２、３、又は４つの）オキソ基で任意に置換され得る。縮合多環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、又は架橋結合を介して互いに接続することができる。縮合多環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。ヘテロアリール又はヘテロアリールの縮合多環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含むヘテロアリール又はヘテロアリール縮合多環系の任意の好適な原子にあり得ることを理解されたい。また、ある特定の原子範囲員ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール）を参照する場合、原子範囲は、ヘテロアリールの総環原子に対するものであり、炭素原子及びヘテロ原子を含むことも理解されたい。例えば、５員ヘテロアリールは、チアゾリルを含み、１０員ヘテロアリールは、キノリニルを含むであろう。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キナゾリニル－４（３Ｈ）－オン、及びトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「本開示の化合物」は、本明細書に開示される化合物を含み、例えば、本開示の化合物は、実施例の化合物を含む、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、及び（ＩＩｎ）の化合物を含む。
「薬学的に有効な量」とは、所望される治療的又は薬学的結果を提供する、製剤又はその組み合わせにおける本開示の化合物の量を指す。
「薬学的に許容される賦形剤」には、ヒト又は飼育動物における使用が許容されるものとして米国食品医薬品局によって承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療する」又は「治療すること」とは、有益な又は所望される結果を得るためのアプローチを指す。本開示の目的のために、有益な又は所望される結果としては、症状の緩和、及び／又は症状の程度の減少、及び／又は疾患若しくは状態に関連する症状の悪化の予防が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、以下の（ａ）疾患若しくは状態を阻害すること（例えば、疾患若しくは状態から生じる１つ以上の症状を減少させること、及び／又は疾患若しくは状態の程度を減少させること）、（ｂ）疾患又は状態に関連する１つ以上の症状の発症を遅延又は停止すること（例えば、疾患又は状態を安定化させること、疾患又は状態の悪化又は進行を遅延させること）、並びに（ｃ）疾患又は状態を緩和すること、例えば、臨床症状の退縮を引き起こすこと、疾患状態を改善すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、及び／又は生存期間を延長することのうちの１つ以上を含む。
「予防」とは、ウイルス感染症を患う患者における臨床疾患の進行を予防又は遅延させることを指す。
「呼吸器状態」とは、ウイルス感染症によって引き起こされる呼吸器感染症、アレルギー性鼻炎、鼻閉、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、あらゆる種類の喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性若しくは急性気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞、肺気腫、慢性好酸球性肺炎、成人型呼吸促迫症候群、他の薬物療法の結果としての気道過敏症の増悪、肺血管疾患（肺動脈高血圧症を含む）、急性肺傷害、気管支拡張症、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、特発性肺線維症若しくはアトピー性皮膚炎、特に、喘息、又はアレルギー性鼻炎、又はアトピー性皮膚炎、又はアレルギー性結膜炎などの疾患又は状態を指す。
「呼吸器状態の増悪」は、ウイルス感染症によって誘導される増悪を指す。代表的なウイルス感染症としては、呼吸器合胞体ウイルス（respiratory syncytial virus、ＲＳＶ）、ライノウイルス、及びメタニューモウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」又は「有効量」は、疾患を治療するために対象に投与された場合、疾患のそのような治療を行うのに十分な化合物の量を含む、所望される生物学的又は医学的応答を誘起するのに有効な量を指す。有効量は、化合物、疾患、及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重などに応じて変動する。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。当該技術分野において理解されるように、有効量は、１つ以上の用量であってもよく、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために単回用量又は複数回用量が必要とされてもよい。有効量は、１つ以上の治療剤を投与する文脈において考えることができ、単一の薬剤は、１つ以上の他の薬剤と併用して、望ましい若しくは有益な結果が達成され得るか、又は達成される場合に、有効量で投与されると見なされ得る。任意の共投与される化合物の好適な用量は、任意選択的に、化合物の併用作用（例えば、相加効果又は相乗効果）に起因して、低下され得る。
本明細書で使用される場合、「共投与」は、単位投与量の１つ以上の追加の治療剤の投与前又は投与後の、単位投与量の本明細書に開示される化合物の投与を指し、例えば、１つ以上の追加の治療剤の投与の数秒、数分、又は数時間以内の、本明細書に開示される化合物の投与を指す。例えば、一部の実施形態では、単位用量の本開示の化合物を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に、単位用量の１つ以上の追加の治療剤を投与する。代替的に、他の実施形態では、単位用量の１つ以上の追加の治療剤を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に、単位用量の本開示の化合物を投与する。一部の実施形態では、単位用量の本開示の化合物を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１～１２時間）後に、単位用量の１つ以上の追加の治療剤を投与する。他の実施形態では、単位用量の１つ以上の追加の治療剤を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１～１２時間）後に、単位用量の本開示の化合物を投与する。本明細書に開示される化合物と１つ又は複数の追加の治療剤との共投与は、概して、本明細書に開示される化合物と１つ又は複数の追加の治療剤との、治療有効量の各剤が患者の体内に存在するような、同時投与又は連続投与を指す。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、及びプロドラッグも提供される。「薬学的に許容される」又は「生理学的に許容される」は、獣医学的又はヒトの医薬としての使用に適した医薬組成物を調製するのに有用である化合物、塩、組成物、剤形、及び他の物質を指す。
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩として、又は遊離塩基として適切な場合に調製及び／又は製剤化され得る。薬学的に許容される塩は、遊離塩基の所望される薬理学的活性を有する化合物の遊離塩基形態の非毒性塩である。これらの塩は、無機又は有機酸又は塩基に由来し得る。例えば、塩基性窒素を含有する化合物は、化合物を無機酸又は有機酸と接触させることによって、薬学的に許容される塩として調製され得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、オキサル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、及びマンデル酸塩が含まれる。他の好適な薬学的に許容される塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００６に見出される。
本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容される塩」の例にはまた、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、及びＮＸ４ ＋（式中、Ｘは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）などの適切な塩基に由来する塩も含まれる。ナトリウム塩又はカリウム塩などの塩基付加塩も含まれる。
本明細書に記載される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物もまた提供され、ここで、炭素原子に結合した１～ｎ個の水素原子は、重水素原子又はＤによって置き換えられ得、ｎは、分子中の水素原子の数である。当該技術分野で既知であるように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。そのような化合物は、代謝に対する耐性を高めることができ、したがって、哺乳動物に投与される場合、本明細書に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。そのような化合物は、当該技術分野で周知の手段によって、例えば、１個以上の水素原子が重水素によって置き換えられた出発物質を用いることによって合成される。
開示された化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが含まれる。陽電子放出同位体での置換、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎは、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（Positron Emission Topography、ＰＥＴ）研究において有用であり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に既知の従来の技術によって、又は後述の実施例に記載されるものと類似したプロセスによって調製され得る。
本明細書に開示される実施形態の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－として、又はアミノ酸については（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。本開示は、全てのそのような可能な異性体、並びにそれらのラセミ体形態及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製され得るか、又は従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化を使用して分割され得る。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（high pressure liquid chromatography、ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。本明細書に記載の化合物が、オレフィン性二重結合、又は他の幾何学的不斉中心を含有するとき、かつ別段特定されない限り、これらの化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図される。化合物がそれらのキラル形態で表される場合、実施形態は、特定のジアステレオマー的又は鏡像異性的に濃縮された形態を包含するが、これらに限定されないことが理解される。キラリティが特定されていないが存在する場合、実施形態は、特定のジアステレオマー的若しくは鏡像異性的に濃縮された形態、又はそのような化合物のラセミ若しくはスカレミック混合物のうちのいずれかを対象とすることが理解される。本明細書で使用される場合、「スカレミック混合物」は、１：１以外の比での立体異性体の混合物である。
「ラセミ体」は、鏡像異性体の混合物を指す。混合物は、等しいか又は等しくない量のそれぞれの鏡像異性体を含み得る。
「立体異性体」は、１つ以上の立体中心のキラリティが異なる化合物を指す。立体異性体には、鏡像異性体及びジアステレオマーが含まれる。化合物が、１つ以上の不斉中心又は非対称置換を有する二重結合を有し、したがって、個々の立体異性体として、又は混合物として生成され得る場合、その化合物は、立体異性体形態で存在し得る。別途示されない限り、この説明は、個々の立体異性体並びに混合物を含むことを意図している。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｃｈａｐｔｅｒ ４ ｏｆ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２を参照されたい）。
「互変異性体」とは、プロトンの位置が異なる化合物の代替形態、例えば、エノール－ケト及びイミン－エナミン互変異性体、又はピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールなど、環－ＮＨ－及び環＝Ｎ－の両方に結合した環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性形態を指す。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。化学基の前部又は末端のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュを伴うか又は伴わずに示され得る。構造内の線を横切って引かれた波線は、基の結合点を示す。破線は、任意選択の結合を示す。化学的又は構造的に必要とされない限り、化学基が書き込まれる順序又は分子の残りの部分に結合している点によって、指向性が示されるものでも含意されるものでもない。例えば、基「－ＳＯ２ＣＨ２－」は、「－ＣＨ２ＳＯ２－」と同等であり、いずれも、いずれの方向で接続されてもよい。同様に、「アリールアルキル」基は、例えば、基のアリール部分又はアルキル部分のいずれかにおいて、分子の残りの部分に結合し得る。「Ｃｕ～ｖ」又は「Ｃｕ～Ｃｖ」などの接頭辞は、それに続く基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル」及び「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用の結果を指す。本明細書に記載の化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書に記載の化合物の水和物も提供される。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、ヒト体内への投与の際に、いくつかの化学的経路又は酵素経路に従って親薬物に変換される、薬物の誘導体を指す。
ＩＩＩ．化合物
本開示は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、及び（ＩＩｎ）の化合物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
塩基が、
であり、
Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それぞれ独立して、
（Ａ）１～３個のＲ１Ｂで任意に置換されたＣ１～１２アルキル、
（Ｂ）Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＲ１Ｃで任意に置換された、３～６員ヘテロシクリル、又は
（Ｃ）フェニルであり、それぞれのＲ１Ｂが、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシ、メトキシエトキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、それぞれのＲ１Ｃは、独立して、Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ３が、－Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ａ又は－Ｎ＝Ｃ（Ｒ３Ｂ）（Ｒ３Ｃ）であり、Ｒ３Ａが、Ｈ、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄであり、Ｒ３Ｄは、１個のメトキシで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、Ｃ１～３アルキルで任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ３Ｂが、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、Ｒ３Ｃが、－Ｎ（Ｒ３Ｃ１）（Ｒ３Ｃ２）であり、Ｒ３Ｃ１及びＲ３Ｃ２が、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１～６アルキルであるか、又はＲ３Ｃ１及びＲ３Ｃ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、Ｃ１～６アルキルで任意に置換された３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４Ａが、Ｏ又はＳであり、
Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃが、それぞれ独立して、
（Ａ）－ＯＨ、
（Ｂ）－ＯＲ４Ｂ１（式中、Ｒ４Ｂ１は、１～３個のＲ４Ｂ２基で任意に置換されたＣ１～６アルキル、若しくはＣ６～１２アリールであり、それぞれのＲ４Ｂ２基は、独立して、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｓ－Ｒ４Ｂ３、若しくは－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４Ｂ３であり、それぞれのＲ４Ｂ３基は、独立して、Ｃ１～６アルキルである）、
（Ｃ）
（式中、ｍは、０、１、２、３、４、若しくは５であり、それぞれのＲ４Ｄは、独立して、１～３個のＲ４Ｄ１基で任意に置換されたＣ１～３アルキル、１～３個のＲ４Ｄ２基で任意に置換されたＣ１～３アルコキシ、若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｄ３）２であり、それぞれのＲ４Ｄ１基は、独立して、－ＮＨ２若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ３であり、それぞれのＲ４Ｄ２は、独立して、Ｃ１～３アルコキシであり、それぞれのＲ４Ｄ３は、独立して、Ｃ１～３アルキルである）、
（Ｄ）
（式中、Ｒ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１～６アルキルであり、Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１～６アルキルであるか、又はＲ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、一緒になって、オキソであり、Ｒ４Ｇは、１～３個のＲ４Ｇ１で任意に置換されたＣ１～１２アルキル、１～３個のＲ４Ｇ２で任意に置換されたＣ３～７シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ４Ｇ３で任意に置換された３～８員ヘテロシクリル、若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ４であり、それぞれのＲ４Ｇ１は、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１－５－ＣＨ３、－Ｎ（Ｒ４Ｇ８）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、１～３個のＲ４Ｇ９で任意に置換されたＣ３～７シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ４Ｇ１０で任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、若しくはフェニルであり、それぞれのＲ４Ｇ２は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＯＨ、若しくは－ＮＨ２であり、それぞれのＲ４Ｇ３は、独立して、ハロゲン若しくはＣ１～３アルキルであり、それぞれのＲ４Ｇ４は、独立して、Ｃ１～１２アルキルであり、それぞれのＲ４Ｇ８は、独立して、Ｃ１～６アルキルであり、それぞれのＲ４Ｇ９は、独立して、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＯＨ、若しくは－ＮＨ２であり、それぞれのＲ４Ｇ１０は、独立して、Ｃ１～３ハロアルキルである）、あるいは
（Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））１－２－ＯＨであり、
Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂが、それぞれ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１～６アルキルである、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、塩基は、
である。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、塩基は、
である。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、塩基は、
である。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、塩基は、
である。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、（Ａ）１～３個のＲ１Ｂで任意に置換されたＣ１～１２アルキル、（Ｂ）Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ１Ｃで任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、又は（Ｃ）フェニルであり、それぞれのＲ１Ｂは、独立して、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシ、メトキシエトキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、それぞれのＲ１Ｃは、独立して、Ｃ１～３アルキルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、１～３個のＲ１Ｂで任意に置換されたＣ１～１２アルキルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びイソペンチルからなる群から選択され、それぞれ、１～３個のＲ１Ｂで任意に置換される。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、それぞれのＲ１Ｂは、独立して、メトキシ、メトキシエトキシ、モルホリニル、－ＯＨ、又は－ＮＨ２であり得る。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、メトキシ、メトキシエトキシ、若しくはモルホリニルで任意に置換されたメチル、メトキシで任意に置換されたエチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、－ＯＨ若しくは－ＮＨ２で任意に置換されたイソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はイソペンチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はイソペンチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、メチル、エチル、又はイソプロピルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ、メチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ、エチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ、イソプロピルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ１Ｃで任意に置換された、３～６員ヘテロシクリルであり、それぞれのＲ１Ｃは、独立して、Ｃ１～３アルキル、ヒドロキシ、又はハロゲンである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を有する、１個のＲ１Ｃで任意に置換された、４～６員ヘテロシクリルであり、それぞれのＲ１Ｃは、独立して、Ｃ１～３アルキルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ、それぞれが１個のＲ１Ｃで任意に置換されたオキセタニル、テトラヒドロピラニル、又はピペリジニルであり、それぞれのＲ１Ｃは、独立して、Ｃ１～３アルキルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、それぞれのＲ１Ｃは、メチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、メチルで任意に置換されたオキセタニル、テトラヒドロピラニル、又はピペリジニルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ、フェニルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ３は、－Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ａ又は－Ｎ＝Ｃ（Ｒ３Ｂ）（Ｒ３Ｃ）であり、Ｒ３Ａは、Ｈ、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄであり、Ｒ３Ｄは、１個のメトキシで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、Ｃ１～３アルキルで任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ３Ｂは、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、Ｒ３Ｃは、－Ｎ（Ｒ３Ｃ１）（Ｒ３Ｃ２）であり、Ｒ３Ｃ１及びＲ３Ｃ２は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１～６アルキルであるか、又はＲ３Ｃ１及びＲ３Ｃ２は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、Ｃ１～６アルキルで任意に置換された３～６員ヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ３は、－Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａは、Ｈ、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄであり、Ｒ３Ｄは、１個のメトキシで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、Ｃ１～３アルキルで任意に置換された、３～６員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ３は、－Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａは、Ｈ、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄであり、Ｒ３Ｄは、１個のメトキシで任意に置換されたＣ１～３アルキル、又はメチルで任意に置換されたピペリジンである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ３Ａは、Ｈである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ３は、－ＮＨ２である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ３は、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ３Ｂ）（Ｒ３Ｃ）であり、Ｒ３Ｂは、Ｈ又はメチルであり、Ｒ３Ｃは、－Ｎ（Ｒ３Ｃ１）（Ｒ３Ｃ２）であり、Ｒ３Ｃ１及びＲ３Ｃ２は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはメチルであるか、又はＲ３Ｃ１及びＲ３Ｃ２は、それらが結合する原子と一緒になって、メチルで任意に置換されたピペラジンを形成する。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ａは、Ｏ又はＳである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ａは、Ｏである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ａは、Ｓである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃは、－ＯＨである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃは、－ＯＲ４Ｂ１であり、Ｒ４Ｂ１は、１～３個のＲ４Ｂ２基で任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ６～１２アリールであり、それぞれのＲ４Ｂ２基は、独立して、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｓ－Ｒ４Ｂ３、又は－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４Ｂ３であり、それぞれのＲ４Ｂ３基は、独立して、Ｃ１～６アルキルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ１は、１～３個のＲ４Ｂ２基で任意に置換されたＣ１～６アルキルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、それぞれのＲ４Ｂ２基は、独立して、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｓ－Ｒ４Ｂ３、又は－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４Ｂ３であり、それぞれのＲ４Ｂ３基は、独立して、Ｃ１～６アルキルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ１は、１～３個のＲ４Ｂ２基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、それぞれのＲ４Ｂ２基は、独立して、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｓ－Ｒ４Ｂ３、又は－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４Ｂ３であり、それぞれのＲ４Ｂ３基は、メチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃは、メトキシ、メチルチオ、又はメチルスルホニルで任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～６アルキルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃは、
であり、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、それぞれのＲ４Ｄは、独立して、１～３個のＲ４Ｄ１基で任意に置換されたＣ１～３アルキル、１～３個のＲ４Ｄ２基で任意に置換されたＣ１～３アルコキシ、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｄ３）２であり、それぞれのＲ４Ｄ１基は、独立して、－ＮＨ２又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ３であり、それぞれのＲ４Ｄ２は、独立して、Ｃ１～３アルコキシであり、それぞれのＲ４Ｄ３は、独立して、Ｃ１～３アルキルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、ｍは、０、１、又は２であり、それぞれのＲ４Ｄは、独立して、１個のＲ４Ｄ１基で任意に置換されたＣ１～３アルキル、メトキシで任意に置換されたＣ１～３アルコキシ、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｄ３）２であり、それぞれのＲ４Ｄ１基は、独立して、－ＮＨ２又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ３であり、それぞれのＲ４Ｄ３は、独立して、Ｃ１～３アルキルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、ｍは、０又は１である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、ｍは、０である。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃのうちの一方は、
であり、Ｒ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１～６アルキルであるか、又はＲ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、一緒になって、オキソであり、Ｒ４Ｇは、１～３個のＲ４Ｇ１で任意に置換されたＣ１～１２アルキル、１～３個のＲ４Ｇ２で任意に置換されたＣ３～７シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ４Ｇ３で任意に置換された３～８員ヘテロシクリル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ４であり、それぞれのＲ４Ｇ１は、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１－５－ＣＨ３、－Ｎ（Ｒ４Ｇ８）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、１～３個のＲ４Ｇ９で任意に置換されたＣ３～７シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ４Ｇ１０で任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、又はフェニルであり、それぞれのＲ４Ｇ２は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＯＨ、又は－ＮＨ２であり、それぞれのＲ４Ｇ３は、独立して、ハロゲン又はＣ１～３アルキルであり、それぞれのＲ４Ｇ４は、独立して、Ｃ１～１２アルキルであり、それぞれのＲ４Ｇ８は、独立して、Ｃ１～６アルキルであり、それぞれのＲ４Ｇ９は、独立して、Ｃ１～３ハロアルキル、又は－ＮＨ２であり、それぞれのＲ４Ｇ１０は、独立して、Ｃ１～３ハロアルキルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃのうちの一方は、
であり、
Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃのうちの他方は、
である。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はメチルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１～６アルキルであるか、又はＲ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、一緒になって、オキソである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはメチルであるか、又はＲ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、一緒になって、オキソである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、一緒になって、オキソである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃのうちの一方は、
である。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃのうちの一方は、
である。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、１～３個のＲ４Ｇ１で任意に置換されたＣ１～１２アルキルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、それぞれが１～３個のＲ４Ｇ１で任意に置換されたメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、又は２－エチル－ブチルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、それぞれのＲ４Ｇ１は、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１－５－ＣＨ３、－Ｎ（Ｒ４Ｇ８）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、１～３個のＲ４Ｇ９で任意に置換されたＣ３～７シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ４Ｇ１０で任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、又はフェニルであり、それぞれのＲ４Ｇ８は、独立して、Ｃ１～６アルキルであり、それぞれのＲ４Ｇ９は、独立して、Ｃ１～３ハロアルキル、又は－ＮＨ２であり、それぞれのＲ４Ｇ１０は、独立して、Ｃ１～３アルキルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、それぞれのＲ４Ｇ１は、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１－５－ＣＨ３、－Ｎ（Ｒ４Ｇ８）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、１～３個のＲ４Ｇ９で任意に置換されたＣ４～６シクロアルキル、Ｎ及びＯから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ４Ｇ１０で任意に置換された４～６員ヘテロシクリル、又はフェニルであり、それぞれのＲ４Ｇ８は、独立して、Ｃ１～６アルキルであり、それぞれのＲ４Ｇ９は、独立して、Ｃ１～３ハロアルキル又は－ＮＨ２であり、それぞれのＲ４Ｇ１０は、独立して、Ｃ１～３ハロアルキルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、それぞれのＲ４Ｇ１は、独立して、－ＯＨ、メチル、ＯＭｅ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－ＣＨ３、－Ｎ（ｉＰｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、シクロプロピル、シクロブチル、－ＮＨ２若しくはＣＦ３で任意に置換されたシクロヘキシル、オキセタニル、ＣＦ３若しくはＣＨ２ＣＦ３で任意に置換されたピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、又はフェニルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、Ｒ４Ｇ１で任意に置換されたメチル、モルホリニル若しくは－Ｎ（Ｒ４Ｇ８）２で任意に置換されたエチル、メトキシ若しくはモルホリニルで任意に置換されたｎ－プロピル、イソプロピル、Ｃ１～３アルキルで任意に置換されたｎ－ブチル、－ＯＨ若しくは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で任意に置換されたイソブチルであり、Ｒ４Ｇ１は、シクロプロピル、シクロブチル、Ｒ４Ｇ９で任意に置換されたシクロヘキシル、オキセタニル、Ｒ４Ｇ１０で任意に置換されたピペリジニル、テトラヒドロピラニル、又はフェニルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇ８は、Ｃ１～３アルキルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇ８は、イソプロピルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇ９は、Ｃ１～３ハロアルキル又は－ＮＨ２である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇ９は、－ＣＦ３又は－ＮＨ２である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇ１０は、Ｃ１～３ハロアルキルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇ１０は、－ＣＦ３又は２，２，２－トリフルオロエチルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、Ｒ４Ｇ１で任意に置換されたメチル、モルホリニル若しくは－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２で任意に置換されたエチル、メトキシ若しくはモルホリニルで任意に置換されたｎ－プロピル、イソプロピル、Ｃ１～３アルキルで任意に置換されたｎ－ブチル、－ＯＨ若しくは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で任意に置換されたイソブチルであり、Ｒ４Ｇ１は、シクロプロピル、シクロブチル、－ＮＨ２若しくはＣ１～３ハロアルキルで任意に置換されたシクロヘキシル、オキセタニル、Ｃ１～３アルキル若しくはＣ１～３ハロアルキルで任意に置換されたピペリジニル、テトラヒドロピラニル、又はフェニルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、１～３個のＲ４Ｇ２で任意に置換されたＣ３～７シクロアルキルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、それぞれ１～３個のＲ４Ｇ２で任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、それぞれのＲ４Ｇ２は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又は－ＮＨ２である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、それぞれのＲ４Ｇ２は、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＦ３、又は－ＮＨ２である。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ４Ｇ３で任意に置換された、３～８員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ４Ｇ３で任意に置換された、３～６員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、Ｎ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ４Ｇ３で任意に置換された、４～６員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、それぞれ１～３個のＲ４Ｇ３で任意に置換されたオキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、それぞれのＲ４Ｇ３は、独立して、ハロゲン又はＣ１～３アルキルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、それぞれのＲ４Ｇ３は、独立して、Ｆ、メチル、又はエチルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ４である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、それぞれのＲ４Ｇ４は、独立して、Ｃ１～１２アルキルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、－Ｃ（Ｏ）－ｔｅｒｔ－ブチルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃは、－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））１－２－ＯＨである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃのうちの１つが、－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））１－２－ＯＨであり、Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃのうちの１つが、－ＯＨである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、若しくは（ＩＩｂ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、それぞれ、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）によって表され得、Ｒ５Ａは、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）若しくは（ＩＩｂ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ５Ｂは、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩａ）によって表され、
式中、Ｒ５Ａは、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｂ）によって表され、
式中、Ｒ５Ｂは、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、
Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、メトキシ、メトキシエトキシ、若しくはモルホリニルで任意に置換されたメチル、メトキシで任意に置換されたエチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、－ＯＨ若しくは－ＮＨ２で任意に置換されたイソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、メチルで任意に置換されたピペリジニル、又はフェニルであり、
Ｒ３は、－Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ａ又は－Ｎ＝Ｃ（Ｒ３Ｂ）（Ｒ３Ｃ）であり、Ｒ３Ａは、Ｈ、－Ｃ（Ｈ）２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄであり、Ｒ３Ｄは、メチル、メトキシで任意に置換されたエチル、イソプロピル、又はメチルで任意に置換されたピペリジニルであり、Ｒ３Ｂは、Ｈ又はメチルであり、Ｒ３Ｃは、－Ｎ（Ｒ３Ｃ１）（Ｒ３Ｃ２）であり、Ｒ３Ｃ１及びＲ３Ｃ２は、独立して、Ｈ若しくはメチルであるか、あるいはＲ３Ｃ１及びＲ３Ｃ２は、それらが結合している原子と一緒になって、メチルで任意に置換されたピペラジニルを形成し、
Ｒ４Ａは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃは、それぞれ独立して、
（Ａ）－ＯＨ、
（Ｂ）メトキシ、メチルチオ、若しくはメチルスルホニルで任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、
（Ｃ）
（式中、ｍは、０、１、若しくは２であり、それぞれのＲ４Ｄは、独立して、１個のＲ４Ｄ１基で任意に置換されたＣ１～３アルキル、メトキシで任意に置換されたＣ１～３アルコキシ、若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｄ３）２であり、それぞれのＲ４Ｄ１基は、独立して、－ＮＨ２若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ３であり、それぞれのＲ４Ｄ３は、独立して、Ｃ１～３アルキルである）、あるいは
（Ｄ）
（式中、Ｒ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはメチルであり、Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはメチルであるか、又はＲ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、一緒になって、オキソであり、Ｒ４Ｇは、Ｒ４Ｇ１で任意に置換されたメチル、モルホリニル若しくは－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２で任意に置換されたエチル、メトキシ若しくはモルホリニルで任意に置換されたｎ－プロピル、イソプロピル、Ｃ１～３アルキルで任意に置換されたｎ－ブチル、－ＯＨ若しくは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で任意に置換されたイソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、それぞれ独立して－ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、若しくはＣ１～３ハロアルキルである１～３個の基で任意に置換されたシクロヘキシル、オキセタニル、１～３個のメチルで任意に置換されたピロリジニル、ハロゲン若しくはＣ１～３アルキルで任意に置換されたピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ４Ｇ１は、シクロプロピル、シクロブチル、－ＮＨ２若しくはＣ１～３ハロアルキルで任意に置換されたシクロヘキシル、オキセタニル、Ｃ１～３ハロアルキルで任意に置換されたピペリジニル、テトラヒドロピラニル、又はフェニルである）である。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｃ）によって表され得る。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｄ）によって表され得る。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｄ）によって表され得る。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｆ）によって表され得る。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｇ）によって表され得、
式中、ｍは、０又は１である。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｈ）によって表され得る。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｉ）によって表され得る。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｊ）によって表され得る。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｋ）によって表され得る。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｍ）によって表され得る。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｎ）によって表され得る。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はイソペンチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、メチル、エチル、又はイソプロピルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、メチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、エチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、イソプロピルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、又は２－エチル－ブチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、メチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、エチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、ｎ－プロピルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、イソプロピルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、ｎ－ブチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、ｔ－ブチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ４Ｇは、２－エチル－ブチルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はイソペンチルであり、Ｒ４Ｇは、Ｒ４Ｇ１で任意に置換されたメチル、モルホリニル若しくは－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２で任意に置換されたエチル、メトキシ若しくはモルホリニルで任意に置換されたｎ－プロピル、イソプロピル、Ｃ１～３アルキルで任意に置換されたｎ－ブチル、－ＯＨ若しくは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で任意に置換されたイソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、それぞれ独立して－ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、若しくはＣ１～３ハロアルキルである１～３個の基で任意に置換されたシクロヘキシル、オキセタニル、１～３個のメチルで任意に置換されたピロリジニル、ハロゲン若しくはＣ１～３アルキルで任意に置換されたピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ４Ｇ１は、シクロプロピル、シクロブチル、－ＮＨ２若しくはＣ１～３ハロアルキルで任意に置換されたシクロヘキシル、オキセタニル、Ｃ１～３アルキル若しくはＣ１～３ハロアルキルで任意に置換されたピペリジニル、テトラヒドロピラニル、又はフェニルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、Ｒ４Ｇは、Ｒ４Ｇ１で任意に置換されたメチル、モルホリニル若しくは－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２で任意に置換されたエチル、メトキシ若しくはモルホリニルで任意に置換されたｎ－プロピル、イソプロピル、Ｃ１～３アルキルで任意に置換されたｎ－ブチル、－ＯＨ若しくは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で任意に置換されたイソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、それぞれ独立して－ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、若しくはＣ１～３ハロアルキルである１～３個の基で任意に置換されたシクロヘキシル、オキセタニル、１～３個のメチルで任意に置換されたピロリジニル、ハロゲン若しくはＣ１～３アルキルで任意に置換されたピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ４Ｇ１は、シクロプロピル、シクロブチル、－ＮＨ２若しくはＣ１～３ハロアルキルで任意に置換されたシクロヘキシル、オキセタニル、Ｃ１～３アルキル若しくはＣ１～３ハロアルキルで任意に置換されたピペリジニル、テトラヒドロピラニル、又はフェニルである。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はイソペンチルであり、Ｒ４Ｇは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、又は２－エチル－ブチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、Ｒ４Ｇは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、又は２－エチル－ブチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ、メチルであり、Ｒ４Ｇは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、又は２－エチル－ブチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ、エチルであり、Ｒ４Ｇは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、又は２－エチル－ブチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ、イソプロピルであり、Ｒ４Ｇは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、又は２－エチル－ブチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、Ｒ４Ｇは、メチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、Ｒ４Ｇは、エチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、Ｒ４Ｇは、ｎ－プロピルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、Ｒ４Ｇは、イソプロピルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、Ｒ４Ｇは、ｎ－ブチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、Ｒ４Ｇは、ｔ－ブチルである。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立して、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、Ｒ４Ｇは、２－エチル－ブチルである。
本開示の化合物は、表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ、表１Ｄ、表１Ｅ、表１Ｆ、表１Ｇ、表１Ｈ、及び表１Ｉの化合物を含む。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）によって表され得るか、又はその薬学的に許容される塩であり得、化合物は、表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ、表１Ｄ、表１Ｅ、表１Ｆ、表１Ｇ、表１Ｈ、及び表１Ｉの化合物からなる群から選択される。
（表１Ｂの続き）
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、構造：
を有する。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、構造：
を有する。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、化合物が、
である。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、化合物が、
である。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、化合物が、
である。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、化合物が、
である。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、化合物が、
である。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、化合物が、
である。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、化合物が、
である。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、化合物が、
である。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、化合物が、
である。
本明細書に記載の化合物のインビボ代謝産物もまた、そのような生成物が新規であり、先行技術にわたって明らかでない程度で、本明細書の範囲内に含まれる。そのような生成物は、主に酵素プロセスによる投与化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などをもたらし得る。したがって、その代謝産物を得るのに十分な期間、化合物を哺乳動物と接触させることを含む、プロセスによって生成された新規かつ明らかでない化合物が含まれる。そのような生成物は、典型的に、放射標識化（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）化合物を調製し、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを上回る）で、動物、例えば、ラット、マウス、モルモット、サル、又はヒトに投与し、十分な時間（典型的には約３０秒間～３０時間）代謝を生じさせ、その変換産物を、尿、血液、又は他の生物学的サンプルから単離することによって、特定される。これらの生成物は、標識されているため、容易に単離される（他のものは、代謝産物中で生存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物構造は、従来の様式で、例えば、ＭＳ分析又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換産物は、インビボで別途見出されない限り、それ自体のＨＳＶ抗ウイルス活性を有さない場合であっても、化合物の治療的投与のための診断アッセイにおいて有用である。
代理胃腸分泌における化合物の安定性を決定するためのレシピ及び方法は既知である。化合物は、本明細書では、３７℃で１時間インキュベーションする際に、保護基の約５０モルパーセント未満が、代理腸液又は胃液中で脱保護される胃腸管において安定であると定義される。単純に、化合物は胃腸管に対して安定であるため、それらはインビボで加水分解できないことを意味しない。プロドラッグは、典型的には、消化器系で安定であるが、消化管腔、肝臓、肺若しくは他の代謝器官、又は一般に細胞内で親薬物に実質的に加水分解され得る。本明細書で使用される場合、プロドラッグは、経口送達に対する生物学的障壁を克服した後、親薬物を効率的に遊離させるように化学的に設計された化合物であると理解される。
ＩＶ．医薬製剤
一部の実施形態では、本開示は、薬学的に有効な量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬製剤を提供する。薬学的に有効な量の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、及び（ＩＩｎ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又はエステルと、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬製剤もまた本明細書において提供される。
本明細書の化合物は、慣例に従って選択される従来的な担体及び賦形剤とともに製剤化される。錠剤は、賦形剤、滑剤、充填剤、結合剤などを含有するであろう。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達が意図される場合、概して等張であろう。全ての製剤は、任意選択で、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記載されているものなどの賦形剤を含有するであろう。賦形剤としては、アスコルビン酸及び他の抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物が挙げられる。製剤のｐＨは、約３～約１１の範囲であるが、通常、約７～１０である。
活性成分を単独で投与することが可能であるが、それらを医薬製剤として提示することが好ましい場合がある。製剤は、獣医学及びヒトでの使用の両方について、少なくとも１つの活性成分を、上記に定義されるように、１つ以上の許容可能な担体及び任意選択の他の治療成分、特に、本明細書において考察される追加の治療成分と一緒に含む。（複数の）担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で、「許容可能」である必要がある。
製剤には、前述の投与経路に好適なものが含まれる。製剤は、従来的には、単位剤形で提示され得、薬学の分野において周知の方法のうちのいずれかによって調製され得る。技法及び製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）において見出される。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、製剤は、活性成分を、液体担体若しくは微細に分割された固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
経口投与に好適な製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ、若しくは錠剤などの別個の単位として、粉末若しくは顆粒として、水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして、提示され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、又はペースト剤として投与されてもよい。
錠剤は、任意に１つ以上の補助成分とともに圧縮又は成形することによって作製される。圧縮錠剤は、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤、又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒などの自由流動性形態で、活性成分を、好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を、好適な機械で成形することによって作製され得る。錠剤は、任意にコーティング又はスコアリングされてもよく、任意に、そこから活性成分の徐放又は制御放出を提供するように製剤化される。
眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の感染症について、製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５～２０％重量／重量（０．１％重量／重量、例えば、０．６％重量／重量、０．７％重量／重量などの増分で０．１％～２０％の範囲の活性成分を含む）、好ましくは０．２～１５％重量／重量、及び最も好ましくは０．５～１０％重量／重量の量の活性成分を含有する局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏で製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いられ得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤を有するクリーム中に製剤化され得る。
所望される場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％重量／重量の多価アルコール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００を含む）、並びにこれらの混合物を含み得る。局所用製剤は、望ましくは、皮膚又は他の罹患した領域からの活性成分の吸収又は浸透を促進する化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体が含まれる。
エマルジョンの油相は、公知の成分から公知の様式で構成され得る。相は、単に乳化剤（あるいは利尿剤として知られる）を含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂質若しくは油との混合物、又は脂質及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として機能する親油性乳化剤とともに含まれる。油及び脂質の両方を含むことも好ましい。まとめると、（複数種の）乳化剤は、（複数種の）安定剤あり又はなしで、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスが、油及び脂質とともに、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
製剤における使用に好適なエマルジェント及びエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
製剤に好適な油又は脂質の選択は、所望される化粧品特性を達成することに基づく。クリームは、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏れを回避するために好適な稠度を有するベタベタしない非染色性の洗浄可能な製品であるべきである。直鎖又は分岐鎖一塩基性又は二塩基性アルキルエステル、例えば、ジ－イソアジペート、イソセチルステアレート、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２－エチルヘキシル、又はＣｒｏｄａｍｏｌＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルのブレンドを使用してもよく、最後の３つが、好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独で、又は組み合わせて使用され得る。あるいは、高融点脂質、例えば、白色軟質パラフィン及び／若しくは液体パラフィン、又は他の鉱油が使用される。
本明細書における医薬製剤は、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤及び任意に他の治療剤との組み合わせを含む。活性成分を含有する医薬製剤は、意図される投与方法に好適な任意の形態であり得る。例えば、経口使用に使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬質若しくは軟質カプセル、溶液、シロップ剤、又はエリキシル剤が、調製され得る。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤を含む１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシア；並びに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていない場合があるか、又は胃腸管内での崩壊及び吸着を遅延させ、それによって長期間にわたって持続的作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質は、単独で、又はワックスとともに用いられ得る。
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水若しくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油と混合された軟質ゼラチンカプセルとして、提示され得る。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合した活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガム、並びに分散剤又は湿潤剤、例えば、天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル又はｎ－プロピルｐ－ヒドロキシ－ベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、並びに１つ以上の甘味剤、例えば、スクロース及びサッカリンも含有し得る。
油懸濁液は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナツ油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン中に活性成分を懸濁させることによって製剤化され得る。経口懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含有し得る。甘味剤、例えば、上述のもの、及び香味剤を添加して、味のよい経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸の添加によって保存され得る。
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１つ以上の保存剤と混合した活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記に開示されたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤も存在し得る。
医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油及び落花生油、鉱油、例えば、液体パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、天然に存在するガム、例えば、アカシアガム及びトラガカントガム、天然に存在するリン脂質、例えば、ダイズレシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、並びにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含有し得る。シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトール、又はスクロースとともに製剤化され得る。そのような製剤はまた、粘着剤、保存剤、香味剤、又は着色剤を含有し得る。
医薬組成物は、滅菌注射用又は静脈内用調製物、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用又は静脈内用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤若しくは溶媒中の滅菌注射用溶液若しくは懸濁液、例えば、１，３－ブタン－ジオール中の溶液であってもよく、又は凍結乾燥粉末として調製されてもよい。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油は、従来的に、溶媒又は懸濁媒体として用いられ得る。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。更に、脂肪酸、例えば、オレイン酸も同様に注射剤の調製に使用され得る。
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わされてもよい活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変動するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図とした徐放製剤は、総組成物の約５～約９５％まで変動し得る適切かつ便宜的な量の担体材料とともに調合される、約１～１０００ｍｇの活性材料を含有し得る（重量：重量）。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で好適な体積の注入が生じ得るために、溶液１ミリリットル当たり約３～５００μｇの活性成分を含有し得る。
また、眼への局所投与に好適な製剤には、活性成分が好適な担体、特に、活性成分の水性溶媒中に、溶解又は懸濁された、点眼薬が含まれる。活性成分は、好ましくは、０．５～２０％、有利には、０．５～１０％、具体的には、約１．５％重量／重量の濃度でそのような製剤中に存在する。
口内での局所投与に好適な製剤としては、風味基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン中に活性成分を含むトローチ剤；並びに好適な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバター又はサリチル酸塩を含む好適な基剤を用いた坐剤として提示され得る。
肺内又は経鼻投与に好適な製剤は、例えば、０．１～５００ミクロン、例えば、０．５、１、３０、３５などの範囲の粒子サイズを有し、これは、肺胞に到達するように、鼻腔からの急速吸入又は口からの吸入によって投与される。好適な製剤としては、活性成分の水性又は油性溶液が挙げられる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に好適な製剤は、従来の方法に従って調製することができ、他の治療剤、例えば、以下に記載されるようなニューモウイルス科感染症の治療又は予防においてこれまでに使用されている化合物とともに、送達され得る。
別の実施形態は、ニューモウイルス科感染症及び可能性として関連する細気管支炎を治療するのに好適な式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、新規な有効で安全な非刺激性かつ生理学的に適合性のある吸入用組成物を提供する。好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、又はリン酸塩を含む無機酸塩であり、これらは、引き起こし得る肺刺激がより少なくあり得る。好ましくは、吸入用製剤は、約１～約５μｍの空気動力学的中央粒子径（mass median aerodynamic diameter、ＭＭＡＤ）を有する粒子を含むエアロゾルにおいて、気管支内空間に送達される。好ましくは、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、又は（ＩＩｎ）の化合物は、ネブライザー、加圧定量吸入器（pressurized metered dose inhaler、ｐＭＤＩ）、又は乾燥粉末吸入器（dry powder inhaler、ＤＰＩ）を使用したエアロゾル送達用に製剤化される。
ネブライザーの非限定的な例としては、噴霧、ジェット、超音波、加圧、振動多孔質プレート、又は適応エアロゾル送達技術を利用するネブライザーを含む、同等のネブライザーが挙げられる（Ｄｅｎｙｅｒ，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ２０１０，２３ Ｓｕｐｐ １，Ｓ１－Ｓ１０）。ジェットネブライザーは、空気圧を利用して、液体溶液をエアロゾル液滴に破砕する。超音波ネブライザーは、液体を小さなエアロゾル液滴に剪断する圧電結晶によって機能する。加圧噴霧システムは、圧力下において溶液を小さな細孔を通して押し出して、エアロゾル液滴を生成する。振動多孔質プレートデバイスは、急速な振動を利用して、液体の流れを適切な液滴サイズに剪断する。
好ましい実施形態では、噴霧のための製剤は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、又は（ＩＩｎ）の化合物の製剤を、必要とされるＭＭＡＤの粒子へ噴霧することができるネブライザーを使用して、主として約１μｍ～約５μｍのＭＭＡＤを有する粒子を含むエアロゾルにおいて、気管支内空間に送達される。最適に治療的に有効であり、上部消化管及び全身的な副作用を回避するためには、エアロゾル化された粒子の大半が、約５μｍを上回るＭＭＡＤを有さないべきである。エアロゾルが５μｍより大きいＭＭＡＤを有する多数の粒子を含有する場合、粒子は上部気道に堆積され、下気道の炎症部位及び気管支狭窄に送達される薬物の量が減少する。エアロゾルのＭＭＡＤが約１μｍよりも小さい場合、粒子は吸入空気中に懸濁されたままとなる傾向にあり、続いて、呼気の際に吐き出される。
本明細書の方法に従って製剤化及び送達される場合、噴霧用のエアロゾル製剤は、治療有効用量の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、又は（ＩＩｎ）の化合物を、ニューモウイルス科感染症を治療するのに十分なニューモウイルス科感染症の部位に送達する。投与される薬物の量は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、又は（ＩＩｎ）の化合物の治療有効用量の送達の効率を反映するように調整されなければならない。好ましい実施形態では、水性エアロゾル製剤と噴霧、ジェット、加圧、振動多孔質プレート、又は超音波ネブライザーとの組み合わせにより、ネブライザーに応じて、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、又は（ＩＩｎ）の化合物の投与用量の少なくとも約２０～約９０％、典型的には約７０％が、気道に送達されるのを可能にする。好ましい実施形態では、活性化合物の少なくとも約３０～約５０％が、送達される。より好ましくは、約７０～約９０％の活性化合物が送達される。
別の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、乾燥吸入用粉末として送達される。化合物は、乾燥粉末又は定量吸入器を使用して化合物の微粒子を気管支内空間に有効に送達するように、乾燥粉末製剤として気管支内に投与される。ＤＰＩによる送達については、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、又は（ＩＩｎ）の化合物は、粉砕噴霧乾燥、臨界流体加工、又は溶液からの沈殿によって、主として約１μｍ～約５μｍのＭＭＡＤを有する粒子に加工される。約１μｍ～約５μｍのＭＭＡＤを有する粒子サイズを生成することができる媒体粉砕、ジェット粉砕、及び噴霧乾燥デバイス及び手順は、当該技術分野において周知である。一実施形態では、賦形剤は、必要とされるサイズの粒子に加工する前に、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、又は（ＩＩｎ）の化合物に添加される。別の実施形態では、賦形剤は、例えば、ラクトースを賦形剤として使用することによって、薬物粒子の分散を補助するために、必要なサイズの粒子とブレンドされる。
粒子サイズの判定は、当該技術分野において周知のデバイスを使用して行われる。例えば、複数ステージのアンダーソンカスケードインパクター、又は米国薬局方第６０１章内で定量吸入器及び乾燥粉末吸入器内のエアロゾルの特性評価装置として具体的に引用されているような他の好適な方法がある。
別の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、又は（ＩＩｎ）の化合物は、乾燥粉末吸入器又は他の乾燥粉末分散デバイスなどのデバイスを使用して、乾燥粉末として送達される。乾燥粉末吸入器及びデバイスの非限定的な例としては、米国特許第５，４５８，１３５号、米国特許第５，７４０，７９４号、米国特許第５７７５３２０号、米国特許第５，７８５，０４９号、米国特許第３，９０６，９５０号、米国特許第４，０１３，０７５号、米国特許第４，０６９，８１９号、米国特許第４，９９５，３８５号、米国特許第５，５２２，３８５号、米国特許第４，６６８，２１８号、米国特許第４，６６７，６６８号、米国特許第４，８０５，８１１号、及び米国特許第５，３８８，５７２号に開示されているものが挙げられる。２つの主要な乾燥粉末吸入器の設計が存在する。１つの設計は、薬物のリザーバがデバイス内に配置され、患者が吸入チャンバ内にある用量の薬物を追加する計量デバイスである。第２の設計は、それぞれ個々の用量が別々の容器において製造されている、工場計量型デバイスである。いずれのシステムも、薬物を１μｍ～約５μｍのＭＭＡＤの小さな粒子に製剤化することに依存し、限定されないが、ラクトースなどのより大きな賦形剤粒子との共製剤化を伴うことが多い。薬物粉末を吸入チャンバに入れ（デバイスで計量するか又は工場で計量された投与量を開封することによって）、患者の吸気流により、粉末が加速されデバイスから口腔内に入る。粉末経路の非層流の特徴により、賦形剤－薬物凝集体の分解がもたらされ、大きな賦形剤粒子の質量によって、それらは喉の奥にぶつかり、一方でより小さい薬物粒子は、肺の深部に堆積される。好ましい実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるいずれかの種類の乾燥粉末吸入器を使用して、乾燥粉末として送達され、乾燥粉末のＭＭＡＤは、任意の賦形剤を除き、主として１μｍ～約５μｍの範囲である。
別の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、又は（ＩＩｎ）の化合物は、定量吸入器を使用して、乾燥粉末として送達される。定量吸入器及びデバイスの非限定的な例としては、米国特許第５，２６１，５３８号、米国特許第５，５４４，６４７号、米国特許第５，６２２，１６３号、米国特許第４，９５５，３７１号、米国特許第３，５６５，０７０号、米国特許第３，３６１３０６号、及び米国特許第６，１１６，２３４号に開示されるものが挙げられる。好ましい実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、若しくは（ＩＩｎ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、定量吸入器を使用して、乾燥粉末として送達され、乾燥粉末のＭＭＡＤは、任意の賦形剤を除き、主として約１～５μｍの範囲である。
膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、適切であることが当該技術分野において公知であるような担体などを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫体、又は噴霧製剤として提示され得る。
非経口投与に好適な製剤としては、抗酸化剤、緩衝液、殺細菌剤、及び製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注射溶液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が挙げられる。
製剤は、単位用量又は多用量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルで提示され、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（低温乾燥）状態で保管され得る。即時注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製される。好ましい単位投薬量製剤は、本明細書において上記に列挙されるような、活性成分の１日用量若しくは１日単位部分用量、又はそれらの適切な画分を含有するものである。
具体的に上述された成分に加えて、製剤は、問題の製剤の種類に関して当該技術分野において従来的な他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に好適なものは、香味剤を含み得ることを理解されたい。
上記に定義される少なくとも１つの活性成分を、そのための獣医学的担体とともに含む獣医学的組成物が更に提供される。
獣医学的担体は、組成物を投与する目的で有用な材料であり、それ以外の点では獣医学的技術において不活性であるか又は許容可能であり、活性成分と適合性がある、固体、液体、又は気体材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口、又は任意の他の所望される経路によって投与され得る。
本明細書の化合物は、活性成分として化合物のうちの１つ以上を含有する制御放出医薬製剤（「制御放出製剤」）を提供するために使用され、ここで、活性成分の放出は、より少ない頻度の投与を可能にするか、又は所与の活性成分の薬物動態若しくは毒性プロファイルを改善するように制御及び調節される。
活性成分の有効用量は、少なくとも、治療されている状態の性質、毒性、化合物が予防的（低用量）に使用されるか又は活動的なウイルス感染症に対して使用されるか、送達の方法、並びに医薬製剤に依存し、従来的な用量漸増研究を使用して、臨床医によって決定されるであろう。それは、１日当たり約０．０００１～約１００ｍｇ／体重ｋｇ、典型的には、１日当たり約０．０１～約１０ｍｇ／体重ｋｇ、より典型的には、１日当たり約０．０１～約５ｍｇ／体重ｋｇ、最も典型的には、１日当たり約０．０５～約０．５ｍｇ／体重ｋｇであると予測され得る。例えば、約７０ｋｇの体重の成人の候補１日用量は、１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～５００ｍｇの範囲となり、単回又は複数回投与の形態を取り得る。
Ｖ．投与経路
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、又は（ＩＩｎ）の化合物（本明細書では活性成分と称される）のうちの１つ以上は、治療される状態に適した任意の経路によって投与される。好適な経路としては、経口、直腸、鼻、肺、局所（頬側及び舌下を含む）、膣、並びに非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、及び硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変動し得ることが理解されるであろう。本明細書の化合物の利点は、それらが経口でバイオアベイラブルであり、経口投与することができることである。
本開示の化合物（本明細書では活性成分とも称される）は、治療される状態に適切な任意の経路によって投与することができる。好適な経路としては、経口、直腸、鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、経皮、膣、並びに非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、及び硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変動し得ることが理解されるであろう。本明細書に開示されるある特定の化合物の利点は、それらが経口でバイオアベイラブルであり、経口投与することができることである。
本開示の化合物は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、又は少なくとも約１２ヶ月以上など、所望される期間又は持続時間にわたって、有効な投薬レジメンに従って個体に投与され得る。一変形形態では、化合物は、個体の寿命の期間にわたって毎日又は断続的なスケジュールで投与される。
本開示の化合物の投与量又は投与頻度は、投与医師の判断に基づいて、治療の過程にわたって調整され得る。
化合物は、有効量で、個体（例えば、ヒト）に投与され得る。一部の実施形態では、化合物を１日１回投与する。
化合物は、経口又は非経口（例えば、静脈内）投与などの任意の有用な経路及び手段によって投与することができる。化合物の治療有効量としては、１日当たり約０．００００１ｍｇ／体重ｋｇ～１日当たり約１０ｍｇ／体重ｋｇ、例えば、１日当たり約０．０００１ｍｇ／体重ｋｇ～１日当たり約１０ｍｇ／体重ｋｇ、又は例えば、１日当たり約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ～１日当たり約１ｍｇ／体重ｋｇ、又は例えば、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ～１日当たり約１ｍｇ／体重ｋｇ、又は例えば、１日当たり約０．０５ｍｇ／体重ｋｇ～１日当たり約０．５ｍｇ／体重ｋｇ、又は例えば、１日当たり約０．３ｍｇ～約３０ｍｇ、又は例えば、１日当たり約３０ｍｇ～約３００ｍｇを挙げることができる。
本開示の化合物は、本開示の化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ～１０００ｍｇの化合物）で１つ以上の追加の治療剤と組み合わせることができる。治療有効量としては、１用量当たり約１ｍｇ～１用量当たり約１０００ｍｇ、例えば、１用量当たり約５０ｍｇ～１用量当たり約５００ｍｇ、又は例えば、１用量当たり約１００ｍｇ～１用量当たり約４００ｍｇ、又は例えば、１用量当たり約１５０ｍｇ～１用量当たり約３５０ｍｇ、又は例えば、１用量当たり約２００ｍｇ～１用量当たり約３００ｍｇを挙げることができる。本開示の化合物の他の治療有効量は、１用量当たり約１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、又は約５００ｍｇである。本開示の化合物の他の治療有効量は、１用量当たり約１００ｍｇ、又は１用量当たり約１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３５０、４００、４５０、又は約５００ｍｇである。単回投与は、毎時間、毎日、又は毎週投与することができる。例えば、単回投与は、１、２、３、４、６、８、１２、１６時間毎に１回、又は２４時間毎に１回投与することができる。単回投与はまた、１、２、３、４、５、６日毎に１回、又は７日毎に１回投与することもできる。単回投与はまた、１、２、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与することもできる。一部の実施形態では、単回投与は、１週間毎に１回投与され得る。単回投与は、毎月１回投与することもできる。
本開示の化合物の他の治療有効量は、１用量当たり約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は約１００ｍｇである。
本開示の化合物の投薬の頻度は、個々の患者の必要性によって決定され、例えば、１日当たり１回、又は１日に２回、又はそれ以上の回数であり得る。ウイルス感染症を治療するために必要である限り、化合物の投与は、継続される。例えば、化合物は、ウイルスに感染しているヒトに、２０日～１８０日の期間、又は例えば、２０日～９０日の期間、又は例えば、３０日～６０日間の期間にわたって、投与することができる。
投与は、断続的であってもよく、数日間以上の期間の間、患者は本開示の化合物の１日用量を受容し、続いて数日間以上の期間の間、患者は化合物の１日用量を受容しない。例えば、患者は、１日おきに、又は１週間に３回、化合物の用量を受容し得る。更に一例として、患者は、１～１４日間の期間の間、毎日化合物の用量を受容することができ、続いて７～２１日間の期間の間、患者は化合物の用量を受容せず、続いてその後の期間（例えば、１～１４日間）の間、患者は再び化合物の１日用量を受容する。化合物の投与、続いて化合物を投与しない、交互の期間は、患者を治療するのに臨床的に必要とされるように繰り返され得る。
一実施形態では、１つ以上（例えば、１、２、３、４つ、１若しくは２つ、１～３つ、又は１～４つ）の追加の治療剤と組み合わせて、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物が提供される。
一実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上（例えば、１、２、３、４つ、１若しくは２つ、１～３つ、又は１～４つ）の追加の治療剤と組み合わせて含む、キットが提供される。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１、２、３、４つ、又はそれより多くの追加の治療剤と組み合わされる。一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、２つの追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、３つの追加の治療剤と組み合わされる。更なる実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、４つの追加の治療剤と組み合わされる。１、２、３、４つ、又はそれより多くの追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってもよく、及び／又は異なるクラスの治療剤から選択されてもよい。
一部の実施形態では、本開示の化合物を本明細書に記載の１つ以上の追加の治療剤と組み合わせる場合、組成物の成分は、同時又は連続レジメンとして投与される。連続的に投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与されてもよい。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、例えば経口投与のための固体剤形として、患者への同時投与のための単位剤形において１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わされる。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、１つ又は複数の追加の治療剤と共投与される。
本開示の化合物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが所望される場合が多い。これは、水溶性が乏しい結晶質材料又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。そのため、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口で投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクル中に溶解又は懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤はまた、身体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を封入することによっても調製される。
ＶＩ．併用療法
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、又は（ＩＩｎ）の化合物、及び本明細書に提供される組成物は、ウイルス感染症、例えば、ニューモウイルス科、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、又はフィロウイルス科ウイルス感染症の治療のために他の活性治療剤と組み合わせて使用される。
ニューモウイルス科の治療のための併用療法
本明細書に提供される化合物及び組成物はまた、他の活性治療剤と組み合わせて使用される。ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療のために、好ましくは、他の活性治療剤は、ニューモウイルス科ウイルス感染症、特に、呼吸器合胞体ウイルス感染症及び／又はメタニューモウイルス感染症に対して活性である。ＲＳＶに対して活性なこれらの他の活性治療剤の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４（ＲＳＶ６０４としても知られる）、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１、ＡＬＮ－ＲＳＶ０、ＡＬＸ－０１７１、及びそれらの混合物である。呼吸器合胞体ウイルス感染症に対して活性な他の活性治療剤の他の非限定的な例としては、呼吸器合胞体ウイルスタンパク質Ｆ阻害剤、例えば、ＡＫ－０５２９、ＲＶ－５２１、ＡＬＸ－０１７１、ＪＮＪ－５３７１８６７８、ＢＴＡ－５８５、及びプレサトビル；ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、例えば、ルミシタビン及びＡＬＳ－８１１２；抗ＲＳＶ Ｇタンパク質抗体、例えば、抗Ｇタンパク質ｍＡｂ；ウイルス複製阻害剤、例えば、ニタゾキサニドが挙げられる。
一部の実施形態では、他の活性治療剤は、ＭＶＡ－ＢＮ ＲＳＶ、ＲＳＶ－Ｆ、ＭＥＤＩ－８８９７、ＪＮＪ－６４４００１４１、ＤＰＸ－ＲＳＶ、ＳｙｎＧＥＭ、ＧＳＫ－３３８９２４５Ａ、ＧＳＫ－３００３８９－１Ａ、ＲＳＶ－ＭＥＤＩ ｄｅｌｔａＭ２－２ワクチン、ＶＲＣ－ＲＳＶＲＧＰ０８４－００ＶＰ、Ａｄ３５－ＲＳＶ－ＦＡ２、Ａｄ２６－ＲＳＶ－ＦＡ２、及びＲＳＶ融合糖タンパク質サブユニットワクチンを含むがこれらに限定されない、ＲＳＶの治療又は予防のためのワクチンであり得る。
メタニューモウイルス感染症に対して活性な他の活性治療剤の非限定的な例としては、シアリダーゼモジュレーター、例えば、ＤＡＳ－１８１；ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、例えば、ＡＬＳ－８１１２；及びメタニューモウイルス感染症の治療のための抗体、例えば、ＥＶ－０４６１１３が挙げられる。
一部の実施形態では、他の活性治療剤は、ｍＲＮＡ－１６５３及びｒＨＭＰＶ－Ｐａワクチンを含むがこれらに限定されない、メタニューモウイルス感染症の治療又は予防のためのワクチンであり得る。
ピコルナウイルス科の治療のための併用療法
本明細書に提供される化合物及び組成物はまた、他の活性治療剤と組み合わせて使用される。ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療のために、好ましくは、他の活性治療剤は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症、特に、エンテロウイルス感染症に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例は、キャプシド結合阻害剤、例えば、プレコナリル、ＢＴＡ－７９８（バペンダビル）、並びにＷｕら（米国特許第７，０７８，４０３号）及びＷａｔｓｏｎ（米国特許第７，１６６，６０４号）によって開示される他の化合物；融合シアリダーゼタンパク質、例えば、ＤＡＳ－１８１；キャプシドタンパク質ＶＰ１阻害剤、例えば、ＶＶＸ－００３及びＡＺＮ－００１；ウイルスプロテアーゼ阻害剤、例えば、ＣＷ－３３；ホスファチジルイノシトール４キナーゼβ阻害剤、例えば、ＧＳＫ－４８０及びＧＳＫ－５３３；抗ＥＶ７１抗体である。
一部の実施形態では、他の活性治療剤は、ＥＶ７１ワクチン、ＴＡＫ－０２１、及びＥＶ－Ｄ６８アデノベクターに基づくワクチンを含むがこれらに限定されない、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療又は予防のためのワクチンであり得る。
呼吸器感染症のための併用療法
ニューモウイルス科及びピコルナウイルス科のウイルスの感染症の多くは、呼吸器感染症である。したがって、感染症の呼吸器症状及び続発症を治療するために使用される追加の活性治療薬は、本明細書に提供される化合物と組み合わせて使用され得る。追加の薬剤は、好ましくは、経口投与されるか、又は直接吸入によって投与される。例えば、ウイルス性呼吸器感染症の治療のために本明細書に提供される化合物と組み合わせる、他の好ましい追加の治療剤としては、気管支拡張薬及びコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
グルココルチコイド
１９５０年に喘息療法として最初に導入されたグルココルチコイド（Ｃａｒｒｙｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ，２１，２８２－２８７，１９５０）は、この疾患に対して最も強力な一貫して有効な治療法であり続けているが、それらの作用機序は、まだ完全には理解されていない（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７５（１ Ｐｔ）１－１３，１９８５）。残念なことに、経口グルココルチコイド療法には、望ましくない顕著な副作用、例えば、体幹肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性、白内障形成の加速、骨ミネラル喪失、及び心理的効果が付随し、これらの全てにより、長期治療剤としてそれを使用することは制限される（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，１０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）。全身的な副作用に対する解決策は、ステロイド薬を炎症の部位に直接送達することである。経口ステロイドの重度の有害作用を軽減するために、吸入型コルチコステロイド（inhaled corticosteroid、ＩＣＳ）が開発されている。本明細書に提供される化合物と組み合わせて使用され得るコルチコステロイドの非限定的な例は、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（beclomethasone diproprionate）、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン－２１－ブチレート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタゾール、フロ酸モメタゾン、フルチカゾン、ＡＺＤ－７５９４、シクレソニド、又はその薬学的に許容される塩である。
抗炎症剤
抗炎症カスケード機序を通じて作用する他の抗炎症剤もまた、ウイルス性呼吸器感染症の治療のために本明細書に提供される化合物と組み合わせる追加の治療剤として有用である。ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ－４、ＰＤＥ－５、若しくはＰＤＥ－７特異的）、転写因子阻害剤（例えば、ＩＫＫ阻害を通じてＮＦκＢを遮断する）、又はキナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ３８ ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲ、若しくはＳｙｋ）などの「抗炎症性シグナル伝達モジュレーター」（本明細書ではＡＩＳＴＭと称される）を適用することは、これらの小分子が限られた数の一般的な細胞内経路、すなわち抗炎症性治療介入の重要な点であるシグナル伝達経路を標的とするため、炎症を停止させるための論理的なアプローチである（Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，２００６による考察を参照されたい）。これらの非限定的な追加の治療剤としては、５－（２，４－ジフルオロ－フェノキシ）－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（２－ジメチルアミノ－エチル）－アミド（Ｐ３８ Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ－７９７）、３－シクロプロピルメトキシ－Ｎ－（３，５－ジクロロ－ピリジン－４－イル）－４－ジフルオロメトキシ－ベンズアミド（ＰＤＥ－４阻害剤ロミフルミラスト）、４－［２－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）－２－フェニル－エチル］－ピリジン（ＰＤＥ－４阻害剤ＣＤＰ－８４０）、Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－ピリジニル）－４－（ジフルオロメトキシ）－８－［（メチルスルホニル）アミノ］－１－ジベンゾフランカルボキサミド（ＰＤＥ－４阻害剤オグレミラスト）、Ｎ－（３，５－ジクロロ－ピリジン－４－イル）－２－［１－（４－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－オキソ－アセトアミド（ＰＤＥ－４阻害剤ＡＷＤ １２－２８１）、８－メトキシ－２－トリフルオロメチル－キノリン－５－カルボン酸（３，５－ジクロロ－１－オキシ－ピリジン－４－イル）－アミド（ＰＤＥ－４阻害剤Ｓｃｈ ３５１５９１）、４－［５－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メタンスルフィニル－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－ピリジン（Ｐ３８阻害剤ＳＢ－２０３８５０）、４－［４－（４－フルオロ－フェニル）－１－（３－フェニル－プロピル）－５－ピリジン－４－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－ブタ－３－イン－１－オール（Ｐ３８阻害剤ＲＷＪ－６７６５７）、４－シアノ－４－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシ－フェニル）－シクロヘキサンカルボン酸２－ジエチルアミノ－エチルエステル（シロミラストの２－ジエチル－エチルエステルプロドラッグ、ＰＤＥ－４阻害剤）、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）、及び４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－Ｎ－［４－メチル－３－（４－ピリジン－３－イル－ピリミジン－２－イルアミノ）－フェニル］－ベンズアミド（イマチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）が挙げられる。
β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬
吸入型β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬、例えば、フォルモテロール、アルブテロール、又はサルメテロールを、本明細書に提供される化合物とともに含む組み合わせもまた、好適であるが非限定的な、呼吸器ウイルス感染症の治療に有用な組み合わせである。
吸入型β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬、例えば、フォルモテロール又はサルメテロールと、ＩＣＳとの組み合わせもまた、気管支狭窄及び炎症の両方を治療するために使用される（それぞれＳｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）及びＡｄｖａｉｒ（登録商標））。これらのＩＣＳ及びβ２－アドレナリン受容体アゴニストを本明細書に提供される化合物とともに含む組み合わせもまた、好適であるが、非限定的な、呼吸器ウイルス感染症の治療に有用な組み合わせである。
β２アドレナリン受容体アゴニストの他の例は、ベドラドリン、ビランテロール、インダカテロール、オロダテロール、ツロブテロール、フォルモテロール、アベジテロール、サルブタモール、アルフォルモテロール、レバルブテロール、フェノテロール、及びＴＤ－５４７１である。
抗コリン作用薬
肺気管支収縮の治療又は予防のために、抗コリン作用薬が有用である可能性があり、したがって、ウイルス性呼吸器感染症の治療のために本明細書に提供される化合物と組み合わせる追加の治療剤として有用である。これらの抗コリン作用薬としては、ＣＯＰＤのコリン作動性緊張の制御に関して、ヒトにおける治療有効性を示している（Ｗｉｔｅｋ，１９９９）ムスカリン受容体（特にＭ３サブタイプのもの）のアンタゴニスト、１－｛４－ヒドロキシ－１－［３，３，３－トリス－（４－フルオロ－フェニル）－プロピオニル］－ピロリジン－２－カルボニル｝－ピロリジン－２－カルボン酸（１－メチル－ピペリジン－４－イルメチル）－アミド、３－［３－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２－フェニル－プロピオニルオキシ］－８－イソプロピル－８－メチル－８－アゾニア－ビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）、１－シクロヘキシル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルエステル（ソリフェナシン）、２－ヒドロキシメチル－４－メタンスルフィニル－２－フェニル－酪酸１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルエステル（レバトロペート）、２－｛１－［２－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－５－イル）－エチル］－ピロリジン－３－イル｝－２，２－ジフェニル－アセトアミド（ダリフェナシン）、４－アゼパン－１－イル－２，２－ジフェニル－ブチルアミド（ブゼピド）、７－［３－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２－フェニル－プロピオニルオキシ］－９－エチル－９－メチル－３－オキサ－９－アゾニア－トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（オキシトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）、７－［２－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２，２－ジ－チオフェン－２－イル－アセトキシ］－９，９－ジメチル－３－オキサ－９－アゾニア－トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（チオトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）、ジメチルアミノ－酢酸２－（３－ジイソプロピルアミノ－１－フェニル－プロピル）－４－メチル－フェニルエステル（トルテロジン－Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシネート）、３－［４，４－ビス－（４－フルオロ－フェニル）－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］－１－メチル－１－（２－オキソ－２－ピリジン－２－イル－エチル）－ピロリジニウム、１－［１－（３－フルオロ－ベンジル）－ピペリジン－４－イル］－４，４－ビス－（４－フルオロ－フェニル）－イミダゾリジン－２－オン、１－シクロオクチル－３－（３－メトキシ－１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－１－フェニル－プロパ－チオフェン－２－イル－アセトキシ］－１－（３－フェノキシ－プロピル）－１－アゾニア－ビシクロ［２．２．２］オクタン（アクリジニウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）、又は（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－ジ－チオフェン－２－イル－酢酸１－メチル－１－（２－フェノキシ－エチル）－ピペリジン－４－イルエステル、レベフェナシン、臭化グリコピロニウム、臭化ウメクリジニウム、臭化チオトロピウム、臭化アクリジニウム、臭化ベンシクロキジウムが挙げられるが、これらに限定されない。
粘液溶解剤
本明細書に提供される化合物及び本明細書に提供される組成物はまた、呼吸器感染症の感染及び症状の両方を治療するために、粘液溶解剤と組み合わされ得る。粘液溶解剤の非限定的な例は、アンブロキソールである。同様に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、又は（Ｉｎ）の化合物は、呼吸器感染症の感染及び症状の両方を治療するために、去痰剤と組み合わされ得る。去痰剤の非限定的な例は、グアイフェネシンである。
噴霧型の高張生理食塩水が、肺疾患を有する患者における小気道の即時及び長期のクリアランスを改善するために使用される（Ｋｕｚｉｋ，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ２００７，２６６）。したがって、本明細書に提供される化合物はまた、特に、ニューモウイルス科ウイルス感染症が細気管支炎と併発している場合に、噴霧型の高張生理食塩水と組み合わされ得る。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物と高張生理食塩水との組み合わせはまた、上述の追加の薬剤のうちのいずれかを含み得る。一実施形態では、噴霧型の約３％の高張生理食塩水が使用される。
ＣＯＰＤの治療のための併用療法
本明細書に提供される化合物及び組成物はまた、他の活性治療剤と組み合わせて使用される。ＣＯＰＤの呼吸器増悪の治療のために、他の活性治療剤は、ＣＯＰＤに対して活性な他のものを含む。これらの他の活性治療剤の非限定的な例としては、抗ＩＬ５抗体、例えば、ベンラリズマブ、メポリズマブ；ジペプチジルペプチダーゼＩ（ＤＰＰ１）阻害剤、例えば、ＡＺＤ－７９８６（ＩＮＳ－１００７）；ＤＮＡジャイラーゼ阻害剤／トポイソメラーゼＩＶ阻害剤、例えば、シプロフロキサシン塩酸塩；ＭＤＲ関連タンパク質４／ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）３及び４阻害剤、例えば、ＲＰＲＬ－５５４；ＣＦＴＲ刺激剤、例えば、アイバカフトール、ＱＢＷ－２５１；ＭＭＰ－９／ＭＭＰ－１２阻害剤、例えば、ＲＢｘ－１００１７６０９；アデノシンＡ１受容体アンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ－６８０；ＧＡＴＡ３転写因子阻害剤、例えば、ＳＢ－０１０；ムスカリン受容体モジュレーター／ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、例えば、ＡＳＭ－０２４；ＭＡＲＣＫＳタンパク質阻害剤、例えば、ＢＩＯ－１１００６；キットチロシンキナーゼ／ＰＤＧＦ阻害剤、例えば、マシチニブ；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４阻害剤、例えば、ロフルミラスト、ＣＨＦ－６００１；ホスホイノシチド－３キナーゼデルタ阻害剤、例えば、ネミラシリブ；５－リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ＴＡ－２７０；ムスカリン受容体アンタゴニスト／β２アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、コハク酸バテフェンテロール、ＡＺＤ－８８７、臭化イプラトロピウム；ＴＲＮ－１５７；エラスターゼ阻害剤、例えば、エルドステイン；メタロプロテアーゼ１２阻害剤、例えば、ＦＰ－０２５；インターロイキン１８リガンド阻害剤、例えば、タデキニグアルファ；骨格筋トロポニン活性化因子、例えば、ＣＫ－２１２７１０７；ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、例えば、アキュマピモド（ａｃｕｍａｐｉｍｏｄ）；ＩＬ－１７受容体モジュレーター、例えば、ＣＮＴＯ－６７８５；ＣＸＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、例えば、ダニリキシン；白血球エラスターゼ阻害剤、例えば、ＰＯＬ－６０１４；エポキシド加水分解酵素阻害剤、例えば、ＧＳＫ－２２５６２９４；ＨＮＥ阻害剤、例えば、ＣＨＦ－６３３３；ＶＩＰアゴニスト、例えば、アビプタジル；ホスホイノシチド－３キナーゼδ／γ阻害剤、例えば、ＲＶ－１７２９；補体Ｃ３阻害剤、例えば、ＡＰＬ－１；並びにＧタンパク質共役型受容体－４４アンタゴニスト、例えば、ＡＭ－２１１が挙げられる。
活性治療剤の他の非限定的な例としては、ブデソニド、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｅｌｌ）、一酸化窒素、ＰＵＲ－１８００、ＹＬＰ－００１、ＬＴ－４００１、アジスロマイシン、ガムネックス、ＱＢＫＰＮ、ピルビン酸ナトリウム、ＭＵＬ－１８６７、マンニトール、ＭＶ－１３０、ＭＥＤＩ－３５０６、ＢＩ－４４３６５１、ＶＲ－０９６、ＯＰＫ－００１８、ＴＥＶ－４８１０７、ドキソフィリン、ＴＥＶ－４６０１７、ＯｌｉｇｏＧ－ＣＯＰＤ－５／２０、Ｓｔｅｍｐｅｕｃｅｌ（登録商標）、ＺＰ－０５１、アセチルサリチル酸リジンも挙げられる。
一部の実施形態では、他の活性治療剤は、ＭＶ－１３０及びＧＳＫ－２８３８４９７Ａを含むがこれらに限定されない、ＣＯＰＤに対して活性であるワクチンであり得る。
デング熱の治療のための併用療法
本明細書に提供される化合物及び組成物はまた、他の活性治療剤と組み合わせて使用される。フラビウイルス科ウイルス感染症の治療のために、好ましくは、他の活性治療剤は、フラビウイルス科ウイルス感染症、特に、デング熱感染症に対して、活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例は、宿主細胞因子モジュレーター、例えば、ＧＢＶ－００６；フェンレチニドＡＢＸ－２２０、ＢＲＭ－２１１；α－グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、セルゴシビル；血小板活性化因子受容体（platelet activating factor receptor、ＰＡＦＲ）アンタゴニスト、例えば、モジパファント；カドヘリン－５／第Ｉａ因子モジュレーター、例えば、ＦＸ－０６；ＮＳ４Ｂ阻害剤、例えば、ＪＮＪ－８３５９；ウイルスＲＮＡスプライシングモジュレーター、例えば、ＡＢＸ－２０２；ＮＳ５ポリメラーゼ阻害剤；ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；及びＴＬＲモジュレーターである。
一部の実施形態では、他の活性治療剤は、ＴｅｔｒａＶａｘ－ＤＶ、Ｄｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）、ＤＰＩＶ－００１、ＴＡＫ－００３、生弱毒化デング熱ワクチン、四価デング熱ワクチン、四価ＤＮＡワクチン、ｒＤＥＮ２ｄｅｌｔａ３０－７１６９、及びＤＥＮＶ－１ ＰＩＶを含むがこれらに限定されない、デング熱の治療又は予防のためのワクチンであり得る。
エボラの治療のための併用療法
本明細書に提供される化合物及び組成物はまた、他の活性治療剤と組み合わせて使用される。フィロウイルス科ウイルス感染症の治療のために、好ましくは、他の活性治療剤は、フィロウイルス科ウイルス感染症、特に、マールブルグウイルス、エボラウイルス、及びクエバウイルス感染症に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１、アミオダロン、ドロネダロン、ベラパミル、エボラ回復期血漿（Ebola Convalescent Plasma、ＥＣＰ）、ＴＫＭ－１００２０１、ＢＣＸ４４３０（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３，４－ジオール）、ＴＫＭ－エボラ、Ｔ－７０５一リン酸塩、Ｔ－７０５二リン酸塩、Ｔ－７０５三リン酸塩、ＦＧＩ－１０６（１－Ｎ，７－Ｎ－ビス［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３，９－ジメチルキノリノ［８，７－ｈ］キノロン－１，７－ジアミン）、ｒＮＡＰｃ２、ＯＳ－２９６６、ブリンシドフォビル、レムデシビル；ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、例えば、ガリデシビル、ファビピラビル（Ｔ－７０５又はアビガンとしても知られる）、ＪＫ－０５；宿主細胞因子モジュレーター、例えば、ＧＭＶ－００６；カドヘリン－５／第Ｉａ因子モジュレーター、例えば、ＦＸ－０６；並びにエボラの治療のための抗体、例えば、ＲＥＧＮ－３４７０－３４７１－３４７９及びＺＭａｐｐである。
エボラに対して活性な他の非限定的な活性治療剤としては、α－グルコシダーゼ１阻害剤、カテプシンＢ阻害剤、ＣＤ２９アンタゴニスト、樹状細胞性ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、エストロゲン受容体アンタゴニスト、第ＶＩＩ因子アンタゴニストＨＬＡクラスＩＩ抗原モジュレーター、宿主細胞因子モジュレーター、インターフェロンαリガンド、中性αグルコシダーゼＡＢ阻害剤、ニーマン－ピックＣ１タンパク質阻害剤、核タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ補因子ＶＰ３５阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、組織因子阻害剤、ＴＬＲ－３アゴニスト、ウイルスエンベロープ糖タンパク質阻害剤、及びエボラウイルス進入阻害剤（ＮＰＣ１阻害剤）が挙げられる。
一部の実施形態では、他の活性治療剤は、ＶＲＣ－ＥＢＯＡＤＣ０７６－００－ＶＰ、アデノウイルスに基づくエボラワクチン、ｒＶＳＶ－ＥＢＯＶ、ｒＶＳＶＮ４ＣＴ１－ＥＢＯＶＧＰ、ＭＶＡ－ＢＮフィロ＋Ａｄ２６－ＺＥＢＯＶレジメン、ＩＮＯ－４２１２、ＶＲＣ－ＥＢＯＤＮＡ０２３－００－ＶＰ、ＶＲＣ－ＥＢＯＡＤＣ０６９－００－ＶＰ、ＧａｍＥｖａｃ－コンビワクチン、ＳＲＣ ＶＢベクター、ＨＰＩＶ３／ＥｂｏＧＰワクチン、ＭＶＡ－ＥＢＯＺ、エボラ組換え糖タンパク質ワクチン、Ｖａｘａｒｔアデノウイルスベクター５に基づくエボラワクチン、ＦｉｌｏＶａｘワクチン、ＧＯＶＸ－Ｅ３０１、及びＧＯＶＸ－Ｅ３０２を含むがこれらに限定されない、エボラの治療又は予防のためのワクチンであり得る。
本明細書に提供される化合物及び組成物はまた、特定のＲＮＡ配列と塩基対二重鎖を形成することによって翻訳プロセスに干渉するように設計された合成アンチセンスオリゴヌクレオチド類似体である、ホスホルアミデートモルホリノオリゴマー（phosphoramidate morpholino oligomer、ＰＭＯ）と組み合わせて使用され得る。ＰＭＯの例としては、ＡＶＩ－７２８７、ＡＶＩ－７２８８、ＡＶＩ－７５３７、ＡＶＩ－７５３９、ＡＶＩ－６００２、及びＡＶＩ－６００３が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される化合物及び組成物はまた、非経口流体（デキストロース食塩水及び乳酸リンゲル液を含む）及び栄養素、抗生物質（メトロニダゾール抗生物質及びセファロスポリン抗生物質、例えば、セフトリアキソン及びセフロキシムを含む）並びに／又は抗真菌予防薬、熱及び疼痛薬、制吐剤（例えば、メトクロプラミド）並びに／又は止瀉剤、ビタミン及びミネラル補助物質（ビタミンＫ及び硫酸亜鉛を含む）、抗炎症剤（例えば、イブプロフェン）、疼痛薬、並びに患者集団における他の一般的な疾患の医薬品、例えば、抗マラリア剤（アーテメーター及びアーテスネート－ルメファントリン併用療法を含む）、腸チフス薬（キノロン抗生物質、例えば、シプロフロキサシン抗生物質、マクロライド抗生物質、例えば、アジスロマイシン抗生物質、セファロスポリン抗生物質、例えば、セフトリアキソン、若しくはアミノペニシリン、例えば、アンピシリンを含む）、又は細菌性赤痢薬を含む、フィロウイルス科ウイルス感染症を有する患者に提供される一般的な医療とともに使用することも意図される。
ＶＩＩ．ウイルス感染症を治療する方法
本開示は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、又は（Ｉｎ）の化合物を使用して、様々な疾患、例えば、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、エボラ、ジカ、ウエストナイル、デング熱、及びＨＣＶを治療するための方法を提供する。
パラミクソウイルス科
一部の実施形態では、本開示は、パラミクソウイルス科感染症を治療するための方法であって、パラミクソウイルス科ウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。パラミクソウイルス科ウイルスとしては、ニパウイルス及びパラインフルエンザ（parainfluenze）ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
ニューモウイルス科
一部の実施形態では、本開示は、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う方法であって、ヒトに、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ニューモウイルス科ウイルスとしては、呼吸器合胞体ウイルス、及びヒトメタニューモウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス感染症である。一部の実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、ヒトメタニューモウイルス感染症である。
一部の実施形態では、本開示は、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ヒトにおけるニューモウイルス科ウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一部の実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス感染症である。一部の実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、ヒトメタニューモウイルス感染症である。
一部の実施形態では、本開示は、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う際に使用するための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス感染症である。一部の実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、ヒトメタニューモウイルス感染症である。
一部の実施形態では、本開示は、ＲＳＶ感染症を治療するための方法であって、呼吸器合胞体ウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。典型的には、個体は、慢性呼吸器合胞体ウイルス感染症を罹患しているが、ＲＳＶに急性感染した人物を治療することは、本開示の範囲内である。
一部の実施形態では、ＲＳＶ複製を阻害する方法であって、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を、個体（例えば、ヒト）に投与することを含む、方法が、提供される。
一部の実施形態では、本開示は、ＲＳＶ感染症と関連するウイルス負荷を低減させるための方法であって、ＲＳＶに感染した個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、治療有効量が、個体におけるＲＳＶウイルス負荷を低減させるのに十分である、方法を、提供する。
本明細書により詳細に説明されるように、本開示の化合物は、１つ以上の追加の治療剤とともに、ＲＳＶに感染した個体（例えば、ヒト）に投与することができる。追加の（複数の）治療剤は、本開示の化合物と同時に、又は本開示の化合物の投与前若しくは後に、感染した個体（例えば、ヒト）に投与することができる。
一部の実施形態では、ＲＳＶ感染症の治療又は予防に使用するための本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。一部の実施形態では、ＲＳＶ感染症を治療又は予防するための医薬品の製造のための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、若しくは（Ｉｎ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本明細書により詳細に説明されるように、本開示の化合物は、１つ以上の追加の治療剤とともに、ＲＳＶに感染した個体（例えば、ヒト）に投与することができる。更に、一部の実施形態では、ＲＳＶを治療又は予防するために使用される場合、本開示の化合物は、ＲＳＶ併用薬、ＲＳＶワクチン、ＲＳＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体（toll-like receptor、ＴＬＲ）モジュレーター、インターフェロンα受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、呼吸器合胞体表面抗原阻害剤、細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＲＳＶウイルス進入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（short interfering RNA、ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、ＲＳＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合により閉環された環状ＤＮＡ（covalently closed circular DNA、ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＲＳＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質モジュレーター、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激因子、ＮＯＤ２刺激因子、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（phosphatidylinositol 3-kinase、ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンα－１、ブルトン型チロシンキナーゼ（bruton's tyrosine kinase、ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＲＳＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、並びに他のＲＳＶ薬からなる群から選択される、１つ以上（例えば、１、２、３、４つ、又はそれ以上）の追加の治療剤とともに投与され得る。
ピコルナウイルス科
一部の実施形態では、本開示は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う方法であって、ヒトに、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ピコルナウイルス科ウイルスは、水疱性口峡炎、無菌性髄膜炎、普通感冒様症候群（ヒトライノウイルス感染症）、非麻痺性灰白髄炎様症候群、流行性胸膜痛（流行時に一般に発生する急性、熱病性、感染性疾患）、手足口症候群、小児及び成人の膵臓炎、並びに重度の心筋炎を含む、不均一な群の感染症を引き起こすエンテロウイルスである。一部の実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である。
一部の実施形態では、本開示は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ヒトにおけるピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一部の実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である。
一部の実施形態では、本開示は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う際に使用するための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である。
フラビウイルス科
一部の実施形態では、本開示は、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う方法であって、ヒトに、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。代表的なフラビウイルス科ウイルスとしては、デング熱、黄熱病、ウエストナイル、ジカ、日本脳炎ウイルス、及びＣ型肝炎（Hepatitis C、ＨＣＶ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、デング熱ウイルス感染症である。一部の実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、黄熱病ウイルス感染症である。一部の実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、ウエストナイルウイルス感染症である。一部の実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、ジカウイルス感染症である。一部の実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、日本脳炎ウイルス感染症である。一部の実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症である。
一部の実施形態では、本開示は、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ヒトにおけるフラビウイルス科ウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一部の実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、デング熱ウイルス感染症である。一部の実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、黄熱病ウイルス感染症である。一部の実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、ウエストナイルウイルス感染症である。一部の実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、ジカウイルス感染症である。一部の実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症である。
一部の実施形態では、本開示は、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う際に使用するための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、デング熱ウイルス感染症である。一部の実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、黄熱病ウイルス感染症である。一部の実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、ウエストナイルウイルス感染症である。一部の実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、ジカウイルス感染症である。一部の実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症である。
フィロウイルス科
一部の実施形態では、本開示は、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う方法であって、ヒトに、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。代表的なフィロウイルス科ウイルスとしては、エボラ及びマールブルグが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、フィロウイルス科ウイルス感染症は、エボラウイルス感染症である。
一部の実施形態では、本開示は、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ヒトにおけるフィロウイルス科ウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一部の実施形態では、フィロウイルス科ウイルス感染症は、エボラウイルス感染症である。
一部の実施形態では、本開示は、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う際に使用するための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、フィロウイルス科ウイルス感染症は、エボラウイルス感染症である。
ＶＩＩＩ．ウイルス感染症による呼吸器状態の増悪の治療又は予防の方法
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、又は（ＩＩｎ）の化合物はまた、ウイルス感染症による呼吸器状態の増悪の治療又は予防を、呼吸器状態の増悪の治療又は予防を必要とするヒトにおいて行うために使用することができる。
一部の実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の増悪の治療又は予防を、呼吸器状態の増悪の治療又は予防を必要とするヒトにおいて行うための方法であって、ヒトに、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法を提供する。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる。
一部の実施形態では、本開示は、ウイルス感染症による呼吸器状態の増悪の治療又は予防を、呼吸器状態の増悪の治療又は予防を必要とするヒトにおいて行うための方法であって、ヒトに、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、呼吸器状態が、喘息である、方法を提供する。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる。
一部の実施形態では、本開示は、ウイルス感染による呼吸器状態の増悪の治療又は予防を、呼吸器状態の増悪の治療又は予防を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とし、呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法を提供する。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる。
一部の実施形態では、本開示は、ウイルス感染による呼吸器状態の増悪の治療又は予防を、呼吸器状態の増悪の治療又は予防を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とし、呼吸器状態が、喘息である、方法を提供する。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる。
一部の実施形態では、本開示は、ヒトにおけるウイルス感染による呼吸器状態の増悪の治療又は予防のための医薬品の製造のための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、使用を提供する。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる。
一部の実施形態では、本開示は、ヒトにおけるウイルス感染による呼吸器状態の増悪の治療又は予防のための医薬品の製造のための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、呼吸器状態が、喘息である、使用を提供する。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる。
一部の実施形態では、本開示は、ウイルス感染による呼吸器状態の増悪の治療又は予防を、呼吸器状態の増悪の治療又は予防を必要とするヒトにおいて行う際に使用するための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる。
一部の実施形態では、本開示は、ウイルス感染による呼吸器状態の増悪の治療又は予防を、呼吸器状態の増悪の治療又は予防を必要とするヒトにおいて行う際に使用するための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、呼吸器状態が、喘息である、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる。
ＩＸ．（実施例）
略語。ある特定の略語及び頭字語は、実験の詳細を説明する際に使用される。これらのほとんどは当業者によって理解されるが、表２は、これらの略語及び頭字語の多くのリストを含む。
化合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ＡＸＩＡ ２５０×２１．２ｍｍカラム、３０～７０％アセトニトリル／水の勾配、０．１％ＴＦＡを含む）に供することができる。一部の化合物は、この分取ＨＰＬＣプロセス後にＴＦＡ塩として得られる。
「Ｐａ」又は「Ｐｂ」という表記を使用した化合物の構造は、その位置における特定の立体化学が割り当てられていない（Ｒ）－又は（Ｓ）－異性体を指す。
Ａ．中間体
中間体１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニトリル
生成物は、国際公開第２０１５／０６９９３９号に従って調製することができる。例えば、国際公開第２０１５／０６９９３９号の４３～５４ページは、国際公開第２０１５／０６９９３９号において化合物１として特定される化合物を調製するためのプロセスを提供している。
中間体２．（７－（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－シアノ－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の国際公開第２０１５／０６９９３９号からの化合物１４ｊ（２１．７９ｇ、３９．９３ｍｍｏｌ）を、氷浴において冷却した。ＴＨＦ（５０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）中１．０ＭのＴＢＡＦを一度に添加した。混合物を周囲温度に戻し、約３０分間撹拌した。反応は、ＬＣＭＳによって完了を判定した。反応混合物を、水でクエンチし、有機物を、減圧下で除去した。粗製物を、ＥｔＯＡｃと水とに分割した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、３３０ｇカラム、ヘキサン中３０～１００％ＥｔＯＡｃのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３１．７４［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
中間体３．（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリル
生成物は、国際公開第２０１５／０６９９３９号に従って調製することができる。例えば、国際公開第２０１５／０６９９３９号の１２７～１３８ページは、国際公開第２０１５／０６９９３９号において化合物１４ｋとして特定される化合物を調製するためのプロセスを提供している。
中間体４．（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリル
中間体３（８．４１ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に入れた。ＴＨＦ中１．０ＭのＴＢＡＦ（２８．３１ｍＬ、２８．３１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で一度に添加した。周囲温度で１０分間撹拌させた。反応物は、ＬＣＭＳによって完了を判定した。反応混合物を、水でクエンチし、有機物を、減圧下で除去した。粗製物を、ＥｔＯＡｃと水とに分割した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、１２０ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中０～１０％のＣＨ３ＯＨのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝０．７６分、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．１４［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：０分～２．４分２～１００％ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ＡＣＮ、１．８ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８７－７．８０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
中間体５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボニトリル
中間体１（２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、この溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１ｇ、７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．２６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、有機溶媒を蒸発させ、残渣を、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４０６．３６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
中間体６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
中間体５（１．８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、無水イソ酪酸（１．５４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１７９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、反応物を、ＭｅＯＨでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５４６．１６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．９２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
中間体７．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
１００ｍＬのプラスチック製ボトルにおいて、２５ｍＬのＴＨＦ中に中間体６（３．２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を溶解させ、この溶液に、ＨＦ－ピリジン（１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、反応物を、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機溶媒を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），５．８４－５．７４（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２８－１．１７（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４３２．２４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
中間体８．シクロペンチルＬ－アラニネートＨＣｌ塩
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（３．９５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（１．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ塩（ＥＤＣＩ）（３．５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、３．２ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで有機溶媒を乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体を得、これを、１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、この溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を、高真空で乾燥させて、粗生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．７５－８．４２（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｔｔ，Ｊ＝５．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．５８（ｍ，８Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体９．シクロプロピルＬ－アラニネートＨＣｌ塩
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（５．８６ｇ、３１ｍｍｏｌ）、シクロプロパノール（１．５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ塩（ＥＤＣＩ）（５．２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、４．７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで有機溶媒を乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体を得、これを、１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、この溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を、高真空で乾燥させて、粗生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６８（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔｔ，Ｊ＝６．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１Ｈ），０．８６－０．６９（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体１０．ホルムアセタール１及び２：１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン及び１－（ジメトキシメチル）－４－メチルピペラジン
Ｎ－メチルピペラジン（１．５ｍＬ、１５．９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ－ジメチルアセタール（１ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、密封チューブにおいて、１００℃で３日間加熱し、高真空下において６０℃で濃縮して、過剰なＮ－メチルピペラジンを除去した後、次の反応に使用した。次の反応の生成物の組成に基づくと、生成物は、約１：２の比のホルムアセタール１及びホルミアセタール２の混合物であった。
中間体１１．（Ｓ）－シクロヘキシル２－アミノプロパノエート塩酸塩
Ｌ－アラニン（５ｇ、５６．１２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサノール（５６ｇ、５６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、約７０℃で約１５時間撹拌し、約８０℃で真空下において濃縮し、トルエンで共蒸発させ、ヘキサン中に溶解させ、約室温で撹拌し、その間に固体が沈殿した。固体を濾過により収集し、濾過ケークを、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで数回洗浄し、高真空下で約１５時間乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．７６（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｔｔ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，５Ｈ），１．５７－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄｄｄｄｄ，Ｊ＝２０．３，１２．８，９．９，６．４，３．１Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１２．（Ｓ）－２－エチルブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタノエート
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタン酸（１．０９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中に入れ、２－エチル－１－ブタノール（２．８８ｍＬ、２３．５６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥＤＣＩ（８７８ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８６３ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で一晩撹拌した。濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。０～４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８４（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．２２（ｍ，１７Ｈ），０．９１－０．８０（ｍ，１２Ｈ）。
中間体１３．（Ｓ）－２－エチルブチル２－アミノ－４－メチルペンタノエート塩酸塩
（Ｓ）－２－エチルブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタノエートをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に入れ、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、ヘキサンで共蒸発させた。高真空下に１時間置き、生成物を、精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４３（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｍ，１２Ｈ）。
中間体１４．２－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＢｏｃ－Ｌ－アラニン（１．２６ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、２－ベンジルオキシ－２－メチルプロパノール（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１．１２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（２．０４ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０～６０％）によって精製して、Ｂｏｃ－Ｌ－アラニンプロピルエステルを得、これを、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５．５ｍＬ、２２．１９ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮して、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中に再溶解させ、一晩凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．８２（ｓ，３Ｈ），７．４２－７．０７（ｍ，５Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５１．９７（遊離塩基Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝０．８５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
２－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロピルＬ－アラニネートＨＣｌ塩（８３２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスホロジクロリド酸フェニル（０．４３ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を－７８℃で一度に添加し、トリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって－７８℃で滴下添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴を除去した後に３０分間撹拌し、－７８℃に冷却し、ｐ－ニトロフェノール（４０２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって－７８℃で添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴を除去した後に５０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０～６０％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２３－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．１４（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１０，－３．１８。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２８．７８（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．７０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
中間体１５．シクロブチルメチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Ｌ－アラニンシクロブチルメチルエステル－ＨＣｌ（１．２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、－７８℃に冷却し、ジクロロリン酸フェニル（１．０７ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３２ｍｍｏｌ）を、６０分間にわたって－７８℃で添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、４－ニトロフェノール（９９６ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を、６０分間にわたって添加した。次いで、混合物を室温で３時間撹拌し、濾過し、濾液を、３分の１の体積まで濃縮し、再度濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０～３５％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２８－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．２３－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１．５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０６，－３．１１。
中間体１６．２－エチルブチル（（ベンジルオキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（２．００ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１８ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２３ｍＬ）中の２－エチルブチルＬ－アラニネート塩酸塩（１．０９１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でアルゴン雰囲気下において、逐次的に添加した。次いで、１時間後に、ベンジルアルコール（０．８１０ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０９ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を０℃で逐次的に添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。１時間後に、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ８．３０－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，７Ｈ），５．１８－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．０８－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５５－１．１８（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ２．３２（ｓ），２．２８（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４６３．００［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．５６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。
中間体１７．２－エチルブチル（（Ｓ）－（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）（ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
国際公開第２０１６／０６９８２５号に記載されているように調製した。
中間体１８．イソプロピル（（Ｓ）－（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，１８１２－１８２５に記載されているように調製した。
中間体１９．エチル（（Ｓ）－（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
米国特許出願公開第２０１２０００９１４７（Ａ１）号に記載されているように調製した。
中間体２０．シクロプロピルメチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Ｌ－アラニンシクロプロピルメチルエステル－ＨＣｌ（１．０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、－７８℃に冷却し、ジクロロリン酸フェニル（０．８３ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．１３ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって－７８℃で添加し、３０分間撹拌した。４－ニトロフェノール（７７４ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を、－７８℃で一度に添加した。次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．７７ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって添加した。次いで、混合物を、同じ温度で３０分間撹拌し、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０～２０％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．１４（ｍ，３Ｈ），４．２５－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．８０（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１．５Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１．５Ｈ），１．２６－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．６６－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．１５（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０７，－３．１１。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２０．９７。
中間体２１．ピバル酸２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル
ピバル酸２－アミノエチル塩酸塩。塩化ピバロイル（３．８２ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．８ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５．４ｍＬ、３１．０ｍｍｏＬ）の溶液に室温で添加した。４時間後に、得られた混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。無色の粗製油を、ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｍ、５０ｍＬ）に入れ、室温で撹拌し、白色の固体が、溶液から緩徐に沈殿した。３時間後に、固体を、真空濾過によって収集して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．３２－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。
ピバル酸２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル。ジクロロメタン（２３ｍＬ）中のピバル酸２－アミノエチル塩酸塩（０．８６１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（０．７０５ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を０℃でアルゴン雰囲気下において添加した。得られた混合物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（６６０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３１（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．４８（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２２．９５［Ｍ＋１］。
中間体２２．（２Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル２－アミノプロパノエート塩酸塩。Ｌ－アラニン（５００ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（５ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、７０℃で１５時間撹拌し、真空下で濃縮し、得られた固体を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過し、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで数回洗浄し、高真空下で１５時間乾燥させて、生成物を得、これをいずれの特徴付けも行わずに次の反応で使用した。
（２Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル２－アミノプロパノエート塩酸塩（１．３３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１５ｍＬ）中に溶解させ、－７８℃に冷却し、ジクロロリン酸フェニル（１．１３７ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって－７８℃で添加し、得られた混合物を、－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（８８２ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって－７８℃で添加した。混合物を、－７８℃で３０分間撹拌し、水で２回及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０～７０％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．０６（ｍ，７Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６４ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０９，－３．１３。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２３．（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｂｏｃ－Ｌ－アラニン（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた。トリフェニルホスフィン（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を、２時間撹拌した。更なるアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２４０ｕＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を５％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）で抽出した。クエン酸抽出物を、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。クエン酸部分を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にして、ｐＨ９を得、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．２４（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（５４５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬと混合し、１時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮して、泡沫体を得、次いで、これを２０ｍＬの無水ＤＣＭと混合し、氷浴において窒素雰囲気下で撹拌した。ジクロロリン酸フェニル（２９８ｕＬ、２ｍｍｏｌ）を、反応物に一度に添加した。反応物を、１５分間撹拌した。トリエチルアミン（８３７ｕＬ、６ｍｍｏｌ）を、反応物に滴下添加した。反応物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（２７９μＬ、２ｍｍｏｌ）を、反応物に滴下添加し、次いで、３０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を、１６時間撹拌した。反応物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２８－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．１３（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１６，－３．２１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４５０．３［Ｍ＋１］；４４８．１［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．１５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。
中間体２４．（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｂｏｃ－Ｌ－アラニン（５．２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン（２．７４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（４．６７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を、２時間撹拌した。更なるＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（４６７ｕＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を、２時間撹拌した。更なるＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（４６７ｕＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を１６時間撹拌した。
反応物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。固体を濾別し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）で抽出した。クエン酸抽出物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。クエン酸部分を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にして、ｐＨ９を得、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．２８－５．１８（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（３．９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ ３０ｍＬと混合し、３時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮して、泡沫体を得、次いで、これを３０ｍＬの無水ＤＣＭと混合し、氷浴において窒素雰囲気下で撹拌した。ジクロロリン酸フェニル（２．３４ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）を、反応物に一度に添加した。反応物を、１５分間撹拌した。トリエチルアミン（４．４ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）と混合し、反応物に滴下添加した。反応物を、１時間撹拌した。トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（３ｍＬ）と混合し、反応物に滴下添加した。反応物を、１５分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１．８ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を、２時間撹拌した。
反応物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２９－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１３（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１２，－３．１４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４５０．３［Ｍ＋１］；４４８．１［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．２４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。
中間体２５．（２Ｓ）－シクロヘキシル２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
中間体１１（３．４ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（４５ｍＬ）中に溶解させ、－７８℃に冷却し、ジクロロリン酸フェニル（２．４５ｍＬ、１６．３７ｍｍｏｌ）を、迅速に添加した。トリエチルアミン（４．５４ｍＬ、３２．７４ｍｍｏｌ）を、６０分間にわたって－７８℃で添加し、次いで、４－ニトロフェノール（２２７７ｍｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（２．２７ｍＬ、１６．３７ｍｍｏｌ）を、６０分間にわたって－７８℃で添加した。得られた混合物を、－７８℃で２時間撹拌し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、水で２回及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０～２０％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．０９（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．１８（ｍ，７Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－２．９４，－３．００。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２６．ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ）－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｌ－アラニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート。アセトニトリル（１５ｍＬ）中の（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニン（１．２６ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５．６８ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１．０５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１．０３ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０～１００％）によって精製して、Ｃｂｚ－Ｌ－アラニンピペリジルエステルを得、これを、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、２０％水酸化パラジウム（４００ｍｇ）炭素を添加した。得られた混合物を、Ｈ２ガス下で２時間撹拌し、濾過し、濾液を、真空下で濃縮した。得られた残渣を、高真空下で乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．９５（ｔｔ，Ｊ＝７．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．４，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｄｄｑ，Ｊ＝１２．７，８．７，４．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ）－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｌ－アラニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解させ、－７８℃に冷却し、ジクロロリン酸フェニル（０．４９ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって－７８℃で添加し、４－ニトロフェノール（４６０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、トリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって－７８℃で添加した。得られた混合物を、－７８℃で２時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水で２回及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０～７０％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２３（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０７，－３．１３。ＭＳ ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２７．トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシルＬ－アラニネート。生成物を、中間体２６について記載されているものと類似の様式で、Ｃｂｚ－ｌ－アラニン（９００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、及びトランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（１．０２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）から調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］。
トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。生成物（８４０ｍｇ）を、中間体２５について記載されているものと類似の様式で、トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシルＬ－アラニネート（９７４ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）から異性体混合物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２７－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．２７（ｍ，８Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－７３．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０８，－３．１２。ＭＳ ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］。
生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ２０×２５０ｍｍカラム、３０％イソプロパノール）によって分離して、中間体２８及び中間体２９を得た。
中間体２８．トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（Ｒ）（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体２７の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｔｔ，Ｊ＝１０．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，５Ｈ），１．５２－１．２１（ｍ，７Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－７３．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０７。
中間体２９．トランス４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（Ｓ）（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体２７の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．８，８．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．５１－１．１９（ｍ，７Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－７３．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０８。
中間体３０．１－メチルピペリジン－４－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
１－メチルピペリジン－４－イルＬ－アラニネート。アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ－Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン（１．０４７ｇ、４．６８８ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピペリジン（４５０ｍｇ、３．９０７ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（７８８ｍｇ、５．０７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（７１６ｍｇ、５．８６１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、ＭｅＯＨ ０～１０％）によって精製して、Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン４－ピペリジルエステルを得、これを、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（３００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。得られた混合物を、Ｈ２ガス下において室温で２時間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮し、ＤＣＭで数回共蒸発させ、高真空下で一晩乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，７．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，５Ｈ），２．１４－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．９，８．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝１８７．０９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．１２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
１－メチルピペリジン－４－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－メチルピペリジン－４－イルＬ－アラニネート（３６０ｍｇ、１．７０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスホロジクロリド酸フェニル（０．２５５ｍＬ、１．７０６ｍｍｏｌ）を、－７８℃で一度に添加し、次いで、ＤＣＭ（２．７６ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７０６ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって－７８°で添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴を除去した後に３０分間撹拌し、次いで、－７８℃に再冷却した。ｐ－ニトロフェノール（０．２３７ｇ、１．７０６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（０．２３７ｍＬ、１．７０６ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって－７８℃で添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴を除去した後に３０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、ＭｅＯＨ ０～１０％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２８－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．１９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０４，－３．０７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４６４．３２［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．７４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
中間体３１．（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｃｂｚ－Ｌ－Ａｌａ（４４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解させた。ＥＤＣＩ（４２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を、１５分間撹拌した。テトラヒドロピラン－４－メタノール（２７９ｕＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＭＡＰ（２６９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を１６時間撹拌した。
反応物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、及び最後にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．６８－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｍ，４Ｈ）。
（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（５３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解させた。デグサタイプの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、反応混合物を、水素雰囲気下で２時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を、生成することなく使用した。
ジクロロリン酸フェニル（２９４ｕＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において窒素雰囲気下で撹拌した。上述のＴＨＦ溶液を、反応物に滴下添加し、次いで、１０分間撹拌した。トリエチルアミン（３００ｕＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いで、３０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（２０７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３００ｕＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。
反応物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）、及び続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．２３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８－１．２９（ｍ，４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１３（ｓ），－３．１６（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６４．９［Ｍ＋１］；４６３．１［Ｍ－１］。
中間体３２．トランス－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル（（Ｓ）－（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
トランス－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシルＬ－アラニネート。生成物（８４５ｍｇ）を、中間体２６について記載されているものと類似の様式で、Ｃｂｚ－ｌ－アラニン（９６０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びトランス－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキサノール（１．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．６５（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．１９－０．９４（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋Ｈ］。
トランス－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。生成物（５２０ｍｇ）を、中間体２５について記載されているものと類似の様式で、トランス－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシルＬ－アラニネート（４２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）から異性体混合物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２７－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１５－０．９２（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－２．９８，－３．０４。ＭＳ ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］。
中間体３３．（（１ｒ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
（（１ｓ，４ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール。無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（３ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．８７１ｇ、２２．９４ｍｍｏｌ）を、３０分間で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。０℃に冷却し、水（０．８ｍＬ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）、続いて水（２．４ｍＬ）でクエンチした。分離した固体を、濾過し、濾液を、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルを濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。得られた残渣を、高真空で１時間乾燥させ、その状態で後続の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－１．７７（ｍ，５Ｈ），１．６２－１．１８（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－７４．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（（１ｒ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。生成物（１．４８ｇ）を、中間体１２について記載されているものに類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．００（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．７４－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１２－０．９３（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－７４．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
（Ｓ）－１－オキソ－１－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）プロパン－２－アミニウム塩化物。生成物（１．１８４ｇ）を、中間体１３について記載されているものに類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５５（ｓ，３Ｈ），４．１７－３．８８（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．２，８．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．５，１３．４，３．４Ｈｚ，４Ｈ），１．６３（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－０．９３（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７２．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（（１ｒ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。生成物（１．４ｇ）を、中間体３５について記載されているものに類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３７－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．２０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．０６（ｍ，５Ｈ），０．９８（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５３１．０２［Ｍ＋１］。
中間体３４．エチル（（Ｓ）－（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＬ－アラニンエチルエステル－ＨＣｌ（６３１ｍｇ、２．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスホロジクロリド酸フェニル（０．３６８ｍＬ、２．４６５ｍｍｏｌ）を、－７８℃で一度に添加し、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって－７８℃で滴下添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴を除去した後に３０分間撹拌し、次いで、－７８℃に冷却した。ペンタフルオロフェノール（４５４ｍｇ、２．４６５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４６５ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって－７８℃で添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴を除去した後に１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０～６０％）によって精製して、ジアステレオマー混合物を得、これに、ジイソプロピルエーテル（４ｍＬ）を添加した。懸濁液を、超音波処理し、濾過した。濾過ケークの１Ｈ ＮＭＲは、それが３：１の比の混合物であることを示した。ジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）を、濾過ケークに添加し、懸濁液を、７０℃まで加熱して、透明な溶液にした。加熱浴を除去した後、針状の結晶が形成され始め、１０分後に、混合物を濾過し、濾過ケークを、高真空下で３０分間乾燥させてＳｐ異性体を得た。
ジアステレオマー混合物：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．２９－４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｓｐ異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．５０－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２１（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－３．９８（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－０．５１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ－１５５．４８－－１５５．７６（ｍ）、－１６２．７３（ｔｄ，Ｊ＝２１．３，３．７Ｈｚ），－１６５．０２－－１６５．８４（ｍ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４０．５（Ｍ－エチル＋Ｈ）、ｔＲ＝１．５７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
中間体３５．（２Ｓ）－２－エチルブチル２－シクロヘキシル－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）アセテート
（Ｓ）－２－エチルブチル２－アミノ－２－シクロヘキシルアセテート塩酸塩。Ｌ－シクロヘキシルグリシン（０．９０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を、２－エチル－１－ブタノール（２０ｍＬ）中に入れ、クロロトリメチルシラン（１．３１ｍＬ、１０．３０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。予熱した６０℃の油浴に１６時間入れた。濃縮し、６０℃の回転式エバポレーター浴においてトルエンで５回共蒸発させた。高真空下に一晩置いて、生成物を得た。材料を、そのまま次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３８（ｓ，３Ｈ），４．１７－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．４０（ｍ，５Ｈ），１．４１－０．８８（ｍ，１１Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。
（２Ｓ）－２－エチルブチル２－シクロヘキシル－２－（（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）アセテート。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－エチルブチル２－アミノ－２－シクロヘキシルアセテート塩酸塩（１．５０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（０．８０３ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．５６ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）を、０℃でアルゴン雰囲気下において添加した。得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、４－ニトロフェノール（７１３ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後に、反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、固体を濾別した。粗製物を、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、続いて、モディファイアなしで、水中２０～１００％のＡＣＮの逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．６１－６．５２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）３．７５－３．５３（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．３１（ｍ，７Ｈ），１．２５（ｍ，６Ｈ），１．１６－０．６７（ｍ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１．４８分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５１９．０３［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：０分～２．４分２～１００％ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ＡＣＮ、１．８ｍＬ／分。
中間体３６．（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート
（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アラニネート。生成物（３．８ｇ）を、中間体１２について記載されているものに類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，５Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６８．５２（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）。
（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチルアラニネート塩酸塩。生成物（３．５２ｇ）を、中間体１３について記載されているものに類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ，３Ｈ），４．４４－３．７５（ｍ，５Ｈ），３．４９－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．００－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６３．３０（ｄ，Ｊ＝４４３．２Ｈｚ）。
（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート。生成物（４．２５ｇ）を、中間体３５について記載されているものに類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３２－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．８，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．５，１．６Ｈｚ，３Ｈ），６．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｑｄ，Ｊ＝１０．３，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．０８（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．２６，－１．４９。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６８．４５（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，２．４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５４６．２７［Ｍ＋１］；］；ｔＲ＝１．１２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
中間体３７．（１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニル）オキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート。アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ－Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン（２．０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．１２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１．６７ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１．６４ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ５０～１００％）によって精製して、生成物を得た。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１１４．３２（ｍ），－１１７．７３－－１２１．１１（ｍ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３４３．１４［Ｍ＋１－Ｂｏｃ］、３８６．８２（Ｍ＋１－ｔ－Ｂｕ）；ｔＲ＝１．２３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニル）オキシ）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（０．９ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣＬを、室温で緩徐に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＤＣＭで数回共蒸発させ、高真空下で１５時間乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３３（ｍ，５Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．０１（ｍ，３Ｈ），４．５３－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１１４．６６（ｄｄ，Ｊ＝２４５．９，６１．８Ｈｚ），－１１９．６３。
１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（９ｍＬ）中の３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（４５０ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．１９４ｍＬ、２．６２９ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．１５ｍＬ、２．６２９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３０ｍｇ、５．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×２１．２ｍｍカラム、２０～８０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１０．１８（ｂｓ，２Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），６．１９（ｍ，１Ｈ），５．４７－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８２－２．９８（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３７１．２７［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．６６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イルＬ－アラニネート。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（４５０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃの混合物を室温でＨ２ガス下において１時間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮して、ＤＣＭで数回共蒸発させ、高真空下で１時間乾燥させて、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝２３７．０９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．１５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
（１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。塩化メチレン（１０ｍＬ）を、１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イルＬ－アラニネート（４８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．１９０ｍＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）のシロップに添加して溶液を得、これを、－７８℃に冷却し、ジクロロリン酸フェニル（０．２０５ｍＬ、１．３７０ｍｍｏｌ）を、迅速に添加した。トリエチルアミン（０．１９０ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって－７８°で添加した。得られた混合物を、同じ温度で３０分間撹拌し、４－ニトロフェノール（１９１ｍｇ、１．３７０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、トリエチルアミン（０．１９０ｍＬ、１．３７０ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって－７８℃で添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０～１００％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２９－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．６３－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．２１，－３．２６，－３．３２，－３．４６。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１１０．５０（ｄ，Ｊ＝２４４．０Ｈｚ），－１１６．７６（ｍ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５１４．２９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．８０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
中間体３８．４－ニトロフェニル－Ｎ，Ｎ’－エチルＬ－アラニネートホスホロジアミデート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチルＬ－アラニネートＨＣｌ塩（１．８ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（１．５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を、０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．３７ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、氷浴を除去した後に３０分間撹拌し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４１７．９３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
中間体３９．ベンジル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
ジクロロリン酸フェニル（１．４９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴において窒素雰囲気下で撹拌した。Ｌ－アラニンベンジルエステルＨＣｌ（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、反応溶液に一度に添加し、１０分間撹拌した。トリエチルアミン（３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水ジクロロメタン中に溶解させ、反応物に滴下添加した。反応混合物を２時間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１．２５ｇ、９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの無水ジクロロメタン中に溶解させ、反応物に滴下添加した。反応混合物を、１時間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２４－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．１０（ｍ，１２Ｈ），５．１４（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３６（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１５，－３．２９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４５７．１［Ｍ＋１］；４５５．１［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．４５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。
中間体４０．４－ニトロフェニル－Ｎ，Ｎ’－メチルＬ－アラニネートホスホロジアミデート
トリエチルアミン（３．６８ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２３ｍＬ）中のメチルＬ－アラニネート塩酸塩（１．６３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下において添加した。３時間後に、反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）８．２５－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ７．８２（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３８９．９８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
中間体４１．メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
ジクロロリン酸フェニル（２．８１ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．３８ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のメチルＬ－アラニネート塩酸塩（２．６４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で逐次的に添加した。次いで、１時間後に、４－ニトロフェノール（２．６４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．６４ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を、０℃で逐次的に添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。２．５時間後に、反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ８．２５－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１５（ｍ，３Ｈ），４．２４－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ－３．１２（ｓ），－３．１７（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３８０．９８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．５９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
中間体４２．メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（２．００ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１８ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２３ｍＬ）中のメチルＬ－アラニネート塩酸塩（１．０９１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でアルゴン雰囲気下において、逐次的に添加した。次いで、１時間後に、ベンジルアルコール（０．８１０ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０９ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を、０℃で逐次的に添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。１時間後に、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ８．３２－８．０９（ｍ，２Ｈ），８．３２－８．０９（ｍ，７Ｈ），５．１５（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ２．２３（ｓ），２．１５（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３９４．９［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。
中間体４３．イソプロピル（（４－（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
ＤＣＭ－ＴＨＦ（１０：３ｍＬ）中の４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（６２０ｍｇ、２．４２２ｍｍｏｌ）及びイソプロピルＬ－アラニン－ＨＣｌ（４０６ｍｇ、２．４２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３．３２ｍＬ）中のＴＥＡ（０．６８ｍＬ、４．８４４ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって－７８℃で添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴を除去した後に３０分間撹拌し、－７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－ヒドロキシベンズアミド（４００ｍｇ、２．４２２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、ＤＣＭ（３．６６ｍＬ）中のＴＥＡ（０．３４ｍＬ、２．４２２ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって－７８℃で添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴を除去した後に１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０～１００％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２６－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．１９－２．８４（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．１６（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１３，－３．２１。ＭＳ ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４８０．２６［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．００分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
中間体４４．オキセタン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
オキセタン－３－イル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニン（１．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシオキセタン（０．５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ塩（ＥＤＣＩ）（１．６８ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１．２４ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで有機溶媒を乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．４７（ｐ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝２８０．０４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
オキセタン－３－イルＬ－アラニネート。オキセタン－３－イル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、この溶液に、１５ｍｇのＰｄ－Ｃ（１０％、湿式）を添加し、反応フラスコを、脱気し、次いで、Ｈ２バルーンを充填し、室温で２時間撹拌し、次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を高真空で５分間乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．４２（ｐ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６５－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｑｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，３Ｈ）。
オキセタン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のオキセタン－３－イルＬ－アラニネート（１２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスホロジクロリド酸フェニル（１７５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を、０℃に冷却し、トリエチルアミン（２５２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、氷浴を除去した後に３０分間撹拌し、０℃に冷却し、パラ－ニトロフェノール（１１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（２５２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、氷浴を除去した後に３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４２３．０６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
中間体４５．プロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
プロピル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（６．０８ｇ、３１．７１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２５ｍＬ）中のＢｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（５ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）及びｎ－プロピルアルコール（６．０２ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１５分後に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３．２３ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後に、反応混合物を、半分の体積まで濃縮し、混合物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ５．５７（ｓ，１Ｈ），４．１９－３．９２（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝２３１．６０［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
プロピルＬ－アラニネート塩酸塩。ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（１６．９１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のプロピル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（３．９１ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ）に室温で添加した。１６時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ８．４５（ｓ，３Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝１３１．９４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．３２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
プロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のジクロロリン酸フェニル（０．８９ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって０℃で、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のプロピルＬ－アラニネート塩酸塩（１．０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。添加が完了した後、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。次いで、３．５時間後に、４－ニトロフェノール（０．８３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を、０℃で逐次的に添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。２時間後に、反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ８．２８－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，３Ｈ），４．７２－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔｄ，Ｊ＝６．６，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄｔｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．４，６．５，０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，４．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－２．１２，－２．２２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４０９．１２［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．７３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
中間体４６．オキセタン－３－イルメチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
オキセタン－３－イルメチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニン（６．０８ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－イルメタノール（２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ塩（ＥＤＣＩ）（５．６６ｇ、２９．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、４．１６ｇ、３４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで有機溶媒を乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝２８０．０４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
オキセタン－３－イルメチルＬ－アラニネート。オキセタン－３－イルメチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（２．２ｇ、８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解させ、この溶液に、５００ｍｇのＰｄ－Ｃ（１０％、湿式）を添加し、反応フラスコを、脱気し、次いで、Ｈ２バルーンを充填し、室温で２時間撹拌し、次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を高真空で５分間乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｔｄ，Ｊ＝６．１，２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３８－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．１９（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
オキセタン－３－イルメチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のオキセタン－３－イルメチルＬ－アラニネート（１．１９ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスホロジクロリド酸フェニル（１．５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．４４ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、氷浴を除去した後に３０分間撹拌し、０℃に冷却し、パラ－ニトロフェノール（０．９９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（１．４４ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、氷浴を除去した後に３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４３７．１４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
中間体４７．シクロブチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
氷浴において窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＬ－アラニン、シクロブチルエステル（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスホロジクロリド酸フェニル（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、トリエチルアミン（１．１１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、氷浴を除去した後に２時間撹拌し、０℃に冷却し、パラ－ニトロフェノール（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（１．１１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、氷浴を除去した後に２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸水溶液で２回洗浄し、続いてブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン７０％、ＩＰＡ ３０％）によって精製して、中間体４８及び中間体４９を形成した。
中間体４８．中間体４７の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３３－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．９６－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，５．３，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１．３６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４２１．０５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．０７分；ＨＰＬＣシステム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１５０×４．６ｍｍ、５ミクロン、ＣＮ＝ＩＣ００ＣＤ－ＱＣ００５、１ ＣＶ＝２．４９ｍＬ、ＣＶ番号１、Ｃｏｌバルブ：３位、１ｍＬ／分で１５ｍＬ／１５分。Ｐｍａｘ＝３００バール；溶媒バルブ：Ｄ：ヘプタン７０％、＃６：ＩＰＡ。
中間体４９．中間体４７の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３３－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．９６－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，５．３，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１．５９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４２０．９０［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．５０分；ＨＰＬＣシステム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１５０×４．６ｍｍ、５ミクロン、ＣＮ＝ＩＣ００ＣＤ－ＱＣ００５、１ ＣＶ＝２．４９ｍＬ、ＣＶ番号１、Ｃｏｌバルブ：３位、１ｍＬ／分で１５ｍＬ／１５分。Ｐｍａｘ＝３００バール；溶媒バルブ：Ｄ：ヘプタン７０％、＃６：ＩＰＡ３０％。
中間体５０．メチル（（Ｓ）－（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Ｌ－アラニンメチルエステル塩酸塩（１４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水ＤＣＭと混合し、氷浴において窒素雰囲気下で撹拌した。ジクロロリン酸フェニル（１６．４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を、反応物に滴下添加し、反応混合物を、３０分間撹拌した。トリエチルアミン（２９．４ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＤＣＭと混合し、反応物に滴下添加した。反応物を、１時間撹拌した。ペンタフルオロフェノール（１８．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（１４．７ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの無水ＤＣＭと混合し、反応物に滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。
反応物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、固体を得た。イソプロピルエーテル（１３０ｍＬ）を、固体に添加した。大きな固体片を、破砕し、次いで、２０分間超音波処理し、その後に、混合物を、次いで、２４時間撹拌した。
固体を収集し、少量のイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。固体を、高真空下で乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１．６２。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１５３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，２．７Ｈｚ），－１５９．９９（ｔｄ，Ｊ＝２１．８，３．８Ｈｚ），－１６２．６５（ｄｄ，Ｊ＝２２．２，１７．６Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４２５．９［Ｍ＋１］、４２３．９［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．６８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。
中間体５１．イソプロピル（（４－（２－メトキシエトキシ）フェノキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（５０３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって０℃で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＬ－アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（３２９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。添加が完了した後、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。９０分後に、４－（２－メトキシ－エトキシ）フェノール（３３１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を、０℃で逐次的に添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。３０分後に、反応混合物を、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３２－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｈｅｐｔｄ，Ｊ＝６．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄｔ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．８６，－１．０６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４８３．０６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．５８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
中間体５２．ブチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のジクロロリン酸フェニル（０．８９ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって０℃で、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のブチルＬ－アラニネート塩酸塩（ＣＡＳ番号８１３０５－８５－３、１．０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。添加が完了した後、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。次いで、３．５時間後に、４－ニトロフェノール（０．８３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を、０℃で逐次的に添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。２時間後に、反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３１－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．１８（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔｄ，Ｊ＝６．６，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２６（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１．３６，－１．５９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４２３．１３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
中間体５３．３－メトキシプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
３－メトキシプロピルＬ－アラニネート。アセトニトリル（４０ｍＬ）中のＣｂｚ－Ｌ－アラニン（２．８０ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）、３－メトキシプロパノール（１．００ｍＬ、１０．４５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２．１１ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１．９２ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０～５０％、３５分間の泳動）によって精製して、Ｃｂｚ－Ｌ－アラニンエステル（２．７８ｇ）を得、これを、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（８００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。得られた混合物を室温で４時間、水素ガス雰囲気下で撹拌し、濾過し、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．２８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１６１．９８（Ｍ＋Ｈ），ｔＲ＝０．１２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
３－メトキシプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－メトキシプロピルＬ－アラニネート（１．３２ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスホロジクロリド酸フェニル（１．２３ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を、－７８℃で迅速に一度に添加した。次いで、トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって－７８℃で添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴を除去した後に３０分間撹拌し、－７８℃に冷却した。ｐ－ニトロフェノール（１．１４ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって－７８℃で添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴を除去した後に２時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、混合物を、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０～１００％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２６－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．１５（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．０７，－３．１０。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９．１１（Ｍ＋Ｈ）。ｔＲ ＝１．３６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
中間体５４．（２Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（（（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）プロパン酸メチル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＬ－アラニンメチルエステル塩酸塩（２７５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって０℃で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（５０４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。添加が完了した後、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。６０分後に、Ｎ－カルボベンジルオキシ－Ｌ－チロシンメチルエステル（６４９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を、０℃で逐次的に添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。３時間後に、反応混合物を、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３４－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．０９（ｍ，９Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１．３０，－１．５１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１６．０３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．６３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．８１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
中間体５５．（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）
（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル－Ｌ－アラニネート。アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ－Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン（３．３１、１４．８３ｍｍｏｌ），（Ｓ）－ＴＨＦ－３－オール（１．０ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２．４９ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（２．２６ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０～８０％）によって精製して、Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン４－ＴＨＦエステルを得、これを、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、２０％水酸化パラジウム（４３３ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間、Ｈ２ガス下において撹拌し、濾過し、真空下で濃縮し、数回ＤＣＭで共蒸発させ、高真空下で１５時間乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．３７－５．２９（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１５９．９４（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝０．１２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル－Ｌ－アラニネート（１．４５ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスホロジクロリド酸フェニル（１．３７ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）を、－７８℃で迅速に一度に添加した。次いで、トリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって－７８℃で添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴を除去した後に３０分間撹拌し、－７８℃に冷却した。ｐ－ニトロフェノール（１．２７ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって－７８℃で添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴を除去した後に２時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、混合物を、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０～１００％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１２（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．００－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１８，－３．２０。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．０５（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．４１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
中間体５６．３－モルホリノプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（５０３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって０℃で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３－モルホリノプロピルＬ－アラニネート塩酸塩（４９６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。添加が完了した後、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。９０分後に、フェノール（１８５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を、０℃で逐次的に添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。３０分後に、反応混合物を、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３２－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄｔ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－２．１２，－２．２２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４９４．３５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
中間体５７．（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）
（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル－Ｌ－アラニネート。アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ－Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン（３．３１ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ＴＨＦ－３－オール（１．０ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２．４９ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（２．２６ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０～５０％、３５分間の泳動）によって精製して、Ｃｂｚ－Ｌ－アラニンエステル（２．７８ｇ）を得、これを、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（４３３ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で４．５時間、水素雰囲気下で撹拌し、濾過し、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．３２（ｄｄｔ，Ｊ＝６．５，４．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．７，８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１５９．９２（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝０．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル－Ｌ－アラニネート（１．６６ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスホロジクロリド酸フェニル（１．５６ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ）を、－７８℃で迅速に一度に添加した。次いで、トリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって－７８℃で添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴を除去した後に３０分間撹拌し、－７８℃に冷却した。ｐ－ニトロフェノール（１．４５ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって－７８℃で添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴を除去した後に２時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、混合物を、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０～１００％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３７（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．２４，－３．２６。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．０２（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．４２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
中間体５８．メチル（クロロ（フェノキシ）ホスホロチオイル）－Ｌ－アラニネート
塩化チオホスホリル（５．０８ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．９７ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＢＭＥ（７２ｍＬ）中のフェノール（４．７０ｍｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でアルゴン雰囲気下において、逐次的に添加した。次いで、反応混合物を室温まで温めた。１時間後に、得られた混合物を、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（７２ｍＬ）中に溶解させ、Ｌ－アラニンメチルエステル塩酸塩（６．９７ｍｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、－７８℃に冷却し、トリエチルアミン（１３．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、反応混合物を室温まで温めた。１６時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）を残渣に添加した。得られた白色固体を、真空濾過によって除去し、濾液を、減圧下で濃縮して、生成物を得、次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ７．４５－７．１２（ｍ，５Ｈ），４．６７－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１．５Ｈ），３．７８（ｓ，１．５Ｈ），１．５３（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ６４．７８（ｓ），６４．６３（ｓ）。
中間体５９．シクロヘキシル（（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート及びシクロヘキシル（（（（Ｓ）－１－シクロヘキシルオキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（シクロヘキシルオキシ）－１－オキソプロパン－２－アミニウム塩化物、中間体１１（６８０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（８３８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を氷浴において冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．０ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって添加した。得られた混合物を、氷浴下で１．５時間撹拌し、（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－アミニウム塩化物（６８７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．０ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を、氷浴下において３０分間にわたって添加した。得られた混合物を、氷浴下において１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．２３（ｍ，１５Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５２８．１０［Ｍ＋１］。
中間体６０．４－ニトロフェニル－Ｎ，Ｎ’－シクロヘキシルＬ－アラニネートホスホロジアミデート
（Ｓ）－シクロヘキシル２－アミノプロパノエート塩酸塩。Ｌ－アラニン（８９１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をシクロヘキサノール（１０ｍＬ）と混合した。塩化トリメチルシリル（１２．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴下添加し、２０分間撹拌した。反応混合物を、６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮し、トルエン（５×）と共沸混合して、油を得た。ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、１５時間撹拌して、固体を得、それを収集し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４５（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｔｔ，Ｊ＝８．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．１７（ｍ，９Ｈ）。
４－ニトロフェニル－Ｎ，Ｎ’－シクロヘキシルＬ－アラニネートホスホロジアミデート。４－ニトロフェニルジクロロホスフェート（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において窒素雰囲気下で撹拌した。（Ｓ）－シクロヘキシル２－アミノプロパノエート塩酸塩（４１５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（６９８μＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、２時間撹拌した。反応物を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、２％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３０－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．２７（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，８Ｈ），１．５１－１．１８（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５０。ＭＳ ｍ／ｚ＝５２６．０［Ｍ＋１］、５２４．１［Ｍ－１］。
中間体６１．４－ニトロフェニル－Ｎ，Ｎ’－イソプロピルＬ－アラニネートホスホロジアミデート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のイソプロピルＬ－アラニネートＨＣｌ塩（１．９７ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（１．５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を、約０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．３７ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、氷浴を除去した後に約３０分間撹拌し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４４５．９６［Ｍ＋１］。
中間体６２．４－ニトロフェニル－Ｎ，Ｎ’－シクロブチルメチルＬ－アラニネートホスホロジアミデート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のシクロブチルメチルＬ－アラニネートＨＣｌ塩（１．５１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．５８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、氷浴を除去した後に３０分間撹拌し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４９７．９８［Ｍ＋１］。
中間体６３．（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。４－ジメチルアミノピリジン（２．８４ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）及び（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニン（４．９８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３．１３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。４時間後に、反応混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．７８－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），２．０８－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．３４（ｍ，１４Ｈ），１．２８－１．１６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４２０．９９［Ｍ＋１］。
（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。水素バルーンを、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（１．９６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０重量％、２．０ｇ）の溶液を含むフラスコに、室温でアルゴン雰囲気下において付加した。容器を排気し、水素雰囲気（３ｘ）で再充填し、反応混合物を、激しく撹拌した。１．５時間後に、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を、減圧下で濃縮して、粗製Ｃｂｚ脱保護材料を得た。粗残渣を、ジクロロメタン（２３ｍＬ）中に入れ、得られた混合物を、０℃に冷却した。ジクロロリン酸フェニル（０．７０ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を、逐次的に添加した。１時間後に、４－ニトロフェノール（６６０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を、次いで、添加した。１．５時間後に、反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ８．２６－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．７７－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１８－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０７－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．３６（ｍ，１４Ｈ），１．３０－１．１６（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ－３．１５（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５６３．８８［Ｍ＋１］。
中間体６４．（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
方法１．
（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｃｂｚ－Ｌ－アラニン（２２３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解させた。トランス－１－（Ｂｏｃ－アミノ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン（２２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、次いで、これを２５分間撹拌した。ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を、４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（２×５ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４１－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｂｓ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，１２Ｈ），１．１０（ｍ，４Ｈ）。
（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（３４８ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。デグサタイプの１０％パラジウム炭素（２５ｍｇ）を反応物に添加し、次いで、水素雰囲気下で３時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、濾液を、更なる精製なしに次の反応で使用した。ジクロロリン酸フェニル（１１９μＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴において窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、上記で得られた濾液を反応溶液に滴下添加し、次いで、３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１２０μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、１時間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（１２３μＬ、０．８８ｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２７－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２２－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，１２Ｈ），１．１５－０．９８（ｍ，４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．１２，３．１３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋１］。
方法２．
（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。トランス－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン（５１０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、続いて、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（５０９ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２２ｍＬ中の）Ｚ－Ａｌａ－ＯＨ（４８９ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。３０分後に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２６７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後に、反応物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、１０％クエン酸水溶液（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、酢酸エチル中０～５０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４１－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４３４．８７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．９６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチルＬ－アラニネート。パラジウム炭素（１９８ｍｇ、１０重量％）を、アルゴンでパージした、テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（７１９ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、混合物を水素でパージし、室温で撹拌した。１時間後に、混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターを、テトラヒドロフランですすぎ、揮発物を減圧下で除去して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．３８（ｓ，１Ｈ），４．０２－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１０Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３００．９３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．６５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチルＬ－アラニネート（５５３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）に、０℃で、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のジクロロリン酸フェニル（２４７μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって緩徐に添加した。添加が完了した後、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、１時間後に、４－ニトロフェノール（２４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を、０℃で逐次的に添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。１時間後に、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，１．３，０．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．２２－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．８３－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－３．１３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５７７．８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．３５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
中間体６５．４－ニトロフェニル－Ｎ，Ｎ’－ブトリルＬ－アラニネートホスホロジアミデート
ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｂｏｃ－Ｌ－アラニン（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解させた。１－ブタノール（９２０μＬ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、次いで、これを１５分間撹拌した。ＤＭＡＰ（２４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を、１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．０４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｍ，５Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
４－ニトロフェニル－Ｎ，Ｎ’－ブトリルＬ－アラニネートホスホロジアミデート。ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（２９１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ ７ｍＬ中に溶解させ、１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、油を得、次いで、これを無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において窒素雰囲気下で撹拌した。４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（１５２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１０分間撹拌した。トリエチルアミン（２７０μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの無水ジクロロメタン中に溶解させ、反応溶液に滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（２７０μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を、７００μＬの無水ジクロロメタン中に溶解させ、反応物に滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２７－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，２Ｈ），４．１９－３．９８（ｍ，５Ｈ），３．８０－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，１０Ｈ），０．９３（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４７４．０［Ｍ＋１］。
中間体６６．（２Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（（（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）プロパン酸メチル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（５０４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって０℃で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＬ－アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（３３０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。添加が完了した後、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。６０分後に、Ｎ－カルボベンジルオキシ－Ｌ－チロシンメチルエステル（６４９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を、０℃で逐次的に添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。３０分後に、反応混合物を、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３２－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．１３（ｍ，９Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｐｄ，Ｊ＝６．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．１，７．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１．２６，－１．４９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６４４．１１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．５６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．２１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
中間体６７．２－モルホリノエチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（５０５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって０℃で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２－モルホリノエチルＬ－アラニネート塩酸塩（４９６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。添加が完了した後、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。９０分後に、フェノール（１８５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を、０℃で逐次的に添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。３０分後に、反応混合物を、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，４Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｂｓ，２Ｈ），２．６１－２．５７（ｂｓ，４Ｈ），２．４５－３．４０（ｂｓ，４Ｈ），１．４２（ｄｔ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－２．７０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４８０．２７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．９６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｋｉｎｅｔｘ ２．６ｕ １００Ａ Ｃ１８、１００ｍｍ×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～８．５分２～９８％ＡＣＮ、８．５分～１０．０分９８％ＡＣＮ、１．５ｍＬ／分。
中間体６８．２－（ジイソプロピルアミノ）エチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
２－（ジイソプロピルアミノ）エチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート。Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２５ｍＬ）中のＺ－Ａｌａ－ＯＨ（２．００ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）及び２－（ジイソプロピルアミノ）エタノール（３．２ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１０分後に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１．０９ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を添加した。２日後に、反応混合物を、半分の体積まで濃縮し、混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、酢酸エチル中０～２０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．４８－７．２３（ｍ，５Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．００（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．７３（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３５１．２６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
２－（ジイソプロピルアミノ）エチルＬ－アラニネート。パラジウム炭素（５８７ｍｇ、１０重量％）を、アルゴンでパージした、エタノール（５０ｍＬ）中の２－（ジイソプロピルアミノ）エチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート（１．９３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、混合物を水素でパージし、室温で撹拌した。１８時間後に、混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターを、酢酸エチルですすぎ、揮発物を減圧下で除去して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ４．０６－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝２１７．０１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．１７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
２－（ジイソプロピルアミノ）エチル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の２－（ジイソプロピルアミノ）エチルＬ－アラニネート（５１１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって０℃で、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のジクロロリン酸フェニル（０．３６ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。添加が完了した後、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、９０分後に、４－ニトロフェノール（３３７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を、０℃で逐次的に添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。１７時間後に、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ８．２９－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，３Ｈ），４．７１－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９９（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．０６－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，４．７，１．１Ｈｚ，４Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－２．１５，－２．３０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４９４．２５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
中間体６９．（２Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（（（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）プロパン酸イソプロピル
イソプロピル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－チロシネート。クロロギ酸ベンジル（０．９４ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を、アセトン（４．５ｍＬ）中のＬ－チロシンイソプロピルエステル（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及び７重量％の炭酸ナトリウム水溶液（４．５ｍＬ）の混合物に滴下添加した。２時間後に、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３９－７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．６２（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３５７．８７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
（２Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（（（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）フェニル）プロパン酸イソプロピル。ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中のＬ－アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（９７．２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中の４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（１７９．７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。添加が完了した後、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。６０分後に、ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中のイソプロピル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－チロシネート（２５０．９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を、０℃で逐次的に添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。２０分後に、反応混合物を、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３２－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．２，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．０９（ｍ，９Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３５－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１．３１，－１．５２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６４４．０７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．５６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．１７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
中間体７０．イソプロピル（（２－（メチルチオ）エトキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（５１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ジクロロメタンと混合し、氷浴において窒素雰囲気下で撹拌した。Ｌ－アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（３３５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させ、反応物に滴下添加した。反応混合物を、３０分間撹拌した。トリエチルアミン（９２７μＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させ、反応物に滴下添加し、反応物を、６０分間撹拌した。２－（メチルチオ）エタノール（７４μＬ、２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２７－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２９－１．１９（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ２．０８，２．２０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝８３４．５［２Ｍ＋Ｎａ］；４０５．１［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．３３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。
中間体７１．イソプロピル（（２－メトキシエトキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（５１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ジクロロメタンと混合し、氷浴において窒素雰囲気下で撹拌した。Ｌ－アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（３３５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させ、反応物に滴下添加した。反応混合物を、３０分間撹拌した。トリエチルアミン（９２７μＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物に滴下添加した。反応混合物を、６０分間撹拌した。２－メトキシエタノール（１５８μＬ、２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２５－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．３４（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．１８（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ２．５２，２．６９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３９１．０［Ｍ＋１］；３８９．１［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．２４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。
中間体７２．イソプロピル（（２－（メチルスルホニル）エトキシ）（４－ニトロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
オキシ塩化リン（２８０μＬ、３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において窒素雰囲気下で撹拌した。２－（メチルスルホニル）エタノール（２８０μＬ、３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解させ、反応物に滴下添加した。反応物を、１時間撹拌した。Ｌ－アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（５０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を、１時間撹拌した。トリエチルアミン（１．３８ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解させ、反応物に滴下添加した。反応物を、９０分間撹拌した。ｐ－ニトロフェノール（４１７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。トリエチルアミン（４６０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×１５ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２８－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．２０（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ２．０６，２．２９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４３９．０［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。
中間体７３．２－（２－エトキシエトキシ）エチル（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート単一異性体
２－（２－エトキシエトキシ）エチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（１２．４１ｇ、６６ｍｍｏｌ）及び２－（２－エトキシエトキシ）エタン－１－オール（８．００ｇ、６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（１９．６７ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びトリ－プロピルホスホン酸環状無水物（４２．６ｍＬ、７２ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を、０℃でアルゴン雰囲気下において添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、１０％クエン酸溶液（２×４０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×４０ｍＬ）で２回洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲル層を通して濾過し、これを追加のジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機物を、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで共蒸留し、高真空下で一晩乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
２－（２－エトキシエトキシ）エチル（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート単一異性体。中間体２－（２－エトキシエトキシ）エチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（１８．３ｇ、５９．９３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ ５０ｍＬ中に溶解させ、反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、トルエンで共蒸留して、固体を得、これを高真空下で１時間乾燥させた。固体を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に懸濁させ、ジクロロリン酸フェニル（９．８１ｍＬ、６５．９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８．２８ｍＬ、１３１．８４ｍｍｏｌ）を、－７８℃で逐次的に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、次いで、ペンタフルオロフェノール（１１．０３ｇ、５９．９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．８０ｍＬ、７８．０５ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、次いで、得られた混合物を室温まで温めた。３時間後に、反応混合物を、０℃に冷却し、固体を濾別し、濾液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｃｍのシリカゲル層を通して濾過し、これを、酢酸エチル及びジクロロメタンの１：１混合物（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を、減圧下で濃縮して、２１．７ｇの（ＮＭＲに基づくリンの両方の異性体の混合物として）粗生成物を得た。固体を、最低量の沸騰ジイソプロピルエーテル中に溶解させ、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。固体生成物を濾別し、低温ジイソプロピルエーテル（２×２０ｍＬ）及びヘキサン（３×４０ｍＬ）で洗浄して、生成物を得た（ＮＭＲに基づくリンである単一異性体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４７－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１５４．２４（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，２Ｆ），－１６０．８６（ｔ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，１Ｆ），－１６３．６８（ｔ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，２Ｆ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．４０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５２８．０６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．６４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル、２μＬ／分。
中間体７４．シクロヘキシル（（Ｓ）－（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
中間体２５（１．３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエーテル（３ｍＬ）中に懸濁させ、パラ－ニトロフェノール（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．０５ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、４時間撹拌し、１Ｎ塩酸水溶液及び酢酸エチルを添加した。有機層を、分割し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジイソプロピルエーテル（２ｍＬ）中に入れ、超音波処理して固体を分散させた。固体を、真空濾過によって収集して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｑ，Ｊ＝９．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．２２（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１．３２。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．化合物前駆体
実施例１．（Ｓ）－イソプロピル２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
中間体１（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及び中間体１８（８４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で混合した。塩化マグネシウム（３６ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を５０℃で加熱した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～２～５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｑ，Ｊ＝１０．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．３１。ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１．０［Ｍ＋１］、５５９．０［Ｍ－１］。
実施例２．（２Ｓ）－シクロブチルメチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
中間体２（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び中間体１５（６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解させた。塩化マグネシウム（１７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を６０℃に温め、２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１７時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において撹拌した。１２Ｍ塩酸（３３０μＬ）を滴下添加し、２０時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴において冷却した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴下添加して、ｐＨ１０を得た。有機層を収集し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～３～８％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望される生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．８０（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．６２（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２５，３．２４。ＭＳ ｍ／ｚ＝５８７．２［Ｍ＋１］、５８５．２［Ｍ－１］。
実施例３．（２Ｓ）－エチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－フェニルプロパノエート
中間体４（５２．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、中間体１９（６８．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１７．２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。得られた懸濁液を、５０℃まで温め、１０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、５０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（１２Ｍ、０．２００ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、反応混合物を、氷浴において冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチして、ｐＨ＝７にした。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ ２５０×３０ｍｍカラム、４０～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１．２７分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６２３．００［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ。ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ。溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水。勾配：０分～２．４分２～１００％ＡＣＮ、２．４分～２．８０分１００％ＡＣＮ、２．８分～２．８５分１００％～２％ＡＣＮ、２．８５分～３．０分２％ＡＣＮ、１．８ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８８（ｍ，３Ｈ），７．３７－６．８４（ｍ，１２Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．７，１２．９，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．８３（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，１２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．８５（ｓ），２．８６（ｓ）。
実施例４．（２Ｓ）－シクロヘキシル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体４（９９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、中間体２５（２０１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、中間体を得、これを、ＡＣＮ（３ｍＬ）中に溶解させ、ｃ－ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、冷却し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１０～８０％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，０．５Ｈ），７．７８（ｓ，０．５Ｈ），７．４２－７．０５（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．２５（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．０９（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．３。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーの分離。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン７０％エタノール３０％）によって精製した。
実施例５．シクロヘキシル（（Ｒ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
実施例４の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｑ，Ｊ＝９．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．２０（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．３１。
実施例６．シクロヘキシル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
実施例４の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｑ，Ｊ＝１０．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．２１（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．３１。
実施例７．
中間体２（６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解させた。オキシ塩化リン（２５μＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分間撹拌した。更なるオキシ塩化リン（１００μＬ）を添加し、３０分間撹拌した。（Ｓ）－２－エチルブチル２－アミノプロパノエート塩酸塩（８７ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１６μＬ、０．８３４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。更なる（Ｓ）－２－エチルブチル２－アミノプロパノエート塩酸塩（５００ｍｇ）を添加した。トリエチルアミンを添加して、ｐＨ９を得た。反応物を１６時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解させ、１２Ｍ塩酸（４００ｕＬ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～３～８％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望される生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．２９（ｍ，１０Ｈ），０．９８－０．８２（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１３．６１。ＭＳ ｍ／ｚ＝６８２．１［Ｍ＋１］、６８０．１［Ｍ－１］。
実施例８．（２Ｓ）－シクロプロピルメチル２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体４（７０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、中間体２０（１３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。得られた混合物を、６０℃で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ＡＣＮ（３ｍＬ）中に溶解させ、ｃ－ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１０～７０％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．００－３．６９（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ），１．１７－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．４９（ｍ，２Ｈ），０．２９－０．１５（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２９，３．２２。ＭＳ ｍ／ｚ ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）及び（Ｒ）ジアステレオマーの分離。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン８０％エタノール２０％）によって分離して、ジアステレオマーを得た。
実施例９．実施例８の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．７７（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．５８－０．４５（ｍ，２Ｈ），０．３２－０．１８（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．３０。
実施例１０．実施例８の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１１－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．４５（ｍ，２Ｈ），０．２５－０．１４（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２３。
実施例１１．ピバル酸２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）エチル
中間体４（２２．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、中間体２１（２８．１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（６．３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（０．５０ｍＬ）を室温で添加した。得られた懸濁液を、５０℃まで温め、５分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（１２Ｍ、０．０７７ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分割し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、４０～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．００［Ｍ＋Ｈ］。
（Ｓ）及び（Ｒ）ジアステレオマーの分離。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン８０％エタノール２０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例１２．実施例１１の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．２４（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．００［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１３．実施例１１の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．０５（ｂｒ ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．００［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１４．
中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体６０（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解させた。塩化マグネシウム（２１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃まで温め、３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において撹拌した。１２Ｍ塩酸（３００μＬ）を滴下添加し、氷浴において６０分間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴において冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴下添加して、ｐＨ１６を得た。有機層を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～３～８％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望される生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６３（ｍ，８Ｈ），１．５８－１．２５（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１３．６４。ＭＳ ｍ／ｚ＝６７８．１［Ｍ＋１］、６７６．２［Ｍ－１］。
実施例１５．（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
中間体４（９９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び中間体２３（１６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、混合し、２ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させた。塩化マグネシウム（８６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（１３１ｕＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で５時間撹拌した。
反応物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（４×１５ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～５～１０～２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望される生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ（７ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において撹拌した。濃塩酸水溶液（５００ｕＬ）を滴下添加した。反応物を、氷浴において２時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。有機抽出物を収集し、水性部分を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），５．１８－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２８，３．１４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０２．２［Ｍ＋１］、６００．２［Ｍ－１］、ｔＲ＝０．９９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８６８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１６．トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
生成物を、実施例３について記載されているものと類似の様式で、中間体２７（１２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び中間体４（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．２３－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．４４－１．２０（ｍ，７Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２８，３．２２。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７５．３１－７５．４０（ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６６９［Ｍ＋Ｈ］。
生成物を、３０％エタノール（ＡＤ－Ｈ４．６Ｘ１００ｍカラム）を使用して、ＳＦＣによって分離した。
実施例１７．トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（Ｒ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。
実施例１６の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｑ，Ｊ＝９．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２９。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７５．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１８．トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
実施例１６の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｑ，Ｊ＝９．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－１．８１（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２２。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７５．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
生成物はまた、実施例３について記載されているものと類似の様式で、中間体２９（７０１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び中間体４（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）からも得た。
実施例１９．１－メチルピペリジン－４－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体４（７０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、中間体３０（２９３ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（３０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、アセトニド中間体を得、これを、アセトニトリル（３ｍＬ）中に溶解させ、ｃ－ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、２時間撹拌し、真空下で濃縮し、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３１（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．３２，３．１０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１６．２４［Ｍ＋１－ＨＣｌ］；ｔＲ＝０．５４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
実施例２０．（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体３１（８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を混合し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させた。塩化マグネシウム（８６ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を５０℃で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１５８ｕＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２時間撹拌した。更なる塩化マグネシウム（５０ｍｇ）を添加し、５０℃で１６時間撹拌した。
反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いで、これをＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解させた。１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３００ｕＬ）を滴下添加した。反応物を、１時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、油を得、次いで、これをＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．０７（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｍ，５Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．１６（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２３（ｓ），３．１９（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６１７．１［Ｍ＋１］；６１５．０［Ｍ－１］。
実施例２１．トランス－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
生成物を、実施例３について記載されているものと類似の様式で、中間体３２（１１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び中間体４（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７６（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，５Ｈ），１．１３－０．８９（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．３５，３．２８。ＭＳ ｍ／ｚ＝６５７［Ｍ＋Ｈ］。
混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ２１Ｘ２５０ｍｍカラム、３０％メタノール）によって分離した。
実施例２２．トランス－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
実施例２１の第１の溶出ジアステレオマー。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔｔ，Ｊ＝１１．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３１－１．１８（ｍ，５Ｈ），１．１２－０．８９（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２５。
実施例２３．トランス－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル（（Ｒ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
実施例２１の第２の溶出ジアステレオマー。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２０（ｍ，５Ｈ），１．１３－０．９４（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．３２。
実施例２４．２－エチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ベンジルオキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
アセトニトリル（２．５ｍＬ）を、中間体４（２００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、中間体１６（２８０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（５７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を、５分間５０℃まで加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６３ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）を添加した。２２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（０．５ｍＬ）を滴下添加した。１時間後に、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，０．６Ｈ），７．７５（ｓ，０．４Ｈ），７．４０－７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．４８（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．８Ｈ），４．６４－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．７７（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．２１（ｍ，８Ｈ），０．９５－０．７７（ｍ，６Ｈ）３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｓ），７．８２（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１７．１４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０５７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例２５．２－エチルブチル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート
中間体４（７００ｍｇ、２．１１３ｍｍｏｌ）、中間体１７（９９８ｍｇ、２．２１８ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（３０２ｍｇ、３．１６９ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）を、室温で添加し、続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９２ｍＬ、５．２８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、飽和塩化ナトリウム水溶液及びジクロロメタンで希釈した。層を分割し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、１００％ジクロロメタン～１４％メタノール、溶離剤としてジクロロメタン中）によって精製した。得られた純粋な材料を、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において冷却し、続いて濃塩酸（４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後に、反応混合物を、氷浴において冷却し、水で希釈した。３Ｎ水酸化ナトリウムで溶液を中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、１００％ジクロロメタン～２０％メタノール、ジクロロメタン中）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．２９（ｍ，３Ｈ），４．０４－３．８２（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｄｑ，Ｊ＝１２．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３７－１．２３（ｍ，７Ｈ），０．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．７３。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋１］。
実施例２６．（（１ｒ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート
中間体４（０．０６ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、中間体３３（０．１１５ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（０．０２８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を、室温で添加し、続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、飽和塩化ナトリウム水溶液及びジクロロメタンで希釈した。層を分割し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、１００％ジクロロメタン～１４％メタノール、溶離剤としてジクロロメタン中）によって精製した。得られた純粋な材料を、無水アセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において冷却し、続いて濃塩酸（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後に、反応混合物を、氷浴において冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、３０分間の泳動で１５％～８５％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８１－６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．２６（ｍ，６Ｈ），４．０５－３．６９（ｍ，３Ｈ），２．１７－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｔｑ，Ｊ＝１２．０，５．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．１４（ｍ，５Ｈ），１．１０－０．８６（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．７７，－２．６８。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－７４．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６８３．２０［Ｍ＋１］。
（Ｓ）及び（Ｒ）ジアステレオマーの分離。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（ＡＤ－Ｈ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍ、ヘプタン７０％、エタノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例２７．実施例２６の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７９－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．１７（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．８３（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－７４．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．５９。ＭＳ ｍ／ｚ＝６８３．２０［Ｍ＋１］。
実施例２８．実施例２６の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２０（ｍ，４Ｈ），４．０５－３．７３（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．１９（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－７４．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．６７。ＭＳ ｍ／ｚ＝６８３．２０［Ｍ＋１］。
実施例２９．エチル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体４（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、中間体３４（２９８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、アセトニトリル（６ｍＬ）中に再溶解させ、ｃ－ＨＣＬ（０．３ｍＬ）を、氷浴において添加した。得られた混合物を、氷浴において１時間及び室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で処理し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で５～７０％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５４７．１２［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．７６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例３０．シクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体４（６５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、中間体５９（１２４ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．４９０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、約５０℃で約２時間撹拌し、冷却し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、アセトニド中間体を得、これを、アセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解させ、ｃ－ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を、氷浴下において添加した。次いで、得られた混合物を氷浴下において約２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を緩徐に添加した。次いで、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～８０％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．６７（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），５．５３－５．４４（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．６９（ｍ，７Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．１９（ｍ，１７Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１２．６８，１２．６６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８０．３１［Ｍ＋１］。
実施例３１．（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート
中間体４（０．５ｇ、１．５０９ｍｍｏｌ）、中間体３６（０．９０５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（０．２０６ｇ、２．２６４ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）を添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６５７ｍＬ、３．７７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、アセトニトリル（１１ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。濃塩酸（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。２時間後に、反応混合物を、氷浴において冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、１００％ジクロロメタン～２０％メタノール、ジクロロメタン中）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．３２－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４Ｈ），１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，３．５，１．１Ｈｚ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７１．２２（ｔｄ，Ｊ＝９．８，４．６Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２３，３．１８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３４９．８６［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．７０分（マイナー異性体）～０．７２分（メジャー異性体）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５２５分（マイナー異性体）、３．５６分（メジャー異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例３２．１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体４（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、中間体３７（１１６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（２２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌し、冷却し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、アセトニド中間体を得、これを、ＡＣＮ（２ｍＬ）中に溶解させ、ｃ－ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、５Ｎ ＮａＯＨで中和し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×２１．２ｍｍカラム、２０～６５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配）によって精製した。濃縮した後、残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、真空下で濃縮し、ＤＣＭ中に再溶解させ、ｃ－ＨＣｌを一滴添加し、白色の沈殿物を得た。濃縮した後、残渣を、水－アセトニトリル中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．１０（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），１．４０－１．２３（ｍ，８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．１９，３．０１，２．９７，２．９６。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６６６．２３［Ｍ＋１］、中性形態として；ｔＲ＝０．６８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３５、３．３７、３．３８、３．４１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例３３．（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。アセトニトリル（４．５ｍＬ）を、中間体４（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、中間体６３（５１０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（８６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を、２０分間５０℃まで加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。３．５時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中０～１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ７．９２（ｓ，０．２５Ｈ），７．９１（ｓ，０．７５Ｈ），７．３５－７．０８（ｍ，５Ｈ），６．７１－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．６２（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．６５－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．２２（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．２５Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．７５Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．２７（ｍ，３Ｈ），４．０６－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０３－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．４４（ｂｒ ｓ，９Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，８Ｈ），１．２４－１．１２（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ１）δ－３．１５（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７５６．１１［Ｍ＋１］。
（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。濃塩酸溶液（１２Ｍ、０．４７ｍＬ）を、アセトニトリル（４．７ｍＬ）中の（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（４７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１時間後に、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７に中和した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、メタノール（４ｍＬ）を、残渣に添加した。次いで、酢酸エチル（２ｍＬ）を添加し、得られた固体を、濾過によって除去した。濾液を、減圧下で濃縮し、粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ Ｃ１８ １００Å １００×３０ｍｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水の勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０３（ｓ，０．７５Ｈ），７．９９（ｓ，０．２５Ｈ），７．４２－７．１２（ｍ，６Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３４（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．３６（ｓ），３．２４（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１６．０７［Ｍ＋１］。
実施例３４．
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体６１（１６１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、中間体４（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、約５０℃で約２時間撹拌し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させ、次いで、残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において冷却し、濃ＨＣｌを滴下添加した。得られた混合物を、約室温で約２時間撹拌し、氷浴において冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ３溶液の滴下添加によって中和し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム下で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７２（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．１３（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１３．６１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５９８．０５［Ｍ＋１］。
実施例３５．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルｌ）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルビス－エチルＬ－アラニネートホスフェート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３８（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、中間体４（１５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させ、次いで、残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において冷却し、濃ＨＣｌを滴下添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、氷浴において冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ３溶液の滴下添加によって中和し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム下で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－３．９９（ｍ，５Ｈ），３．８６（ｄｄｑ，Ｊ＝１９．６，９．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５－１．１３（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１３．６１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５７０．１０［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．９９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例３６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルビス－シクロブチルメチルＬ－アラニネートホスフェート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体６２（１３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、中間体４（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させ、次いで、残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において冷却し、濃ＨＣｌを滴下添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、氷浴において冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ３溶液の滴下添加によって中和し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム下で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．８０（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｄｐ，Ｊ＝２２．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９４－１．６４（ｍ，８Ｈ），１．３９－１．１７（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１３．５４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６５０．１２［Ｍ＋１］。
実施例３７．ベンジル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
中間体４（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、中間体３９（１２６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）と混合し、２ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。塩化マグネシウム（７１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、６０℃で１６時間撹拌した。
更なる中間体３９（３０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（５２μＬ）を追加した。反応混合物を、６０℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた材料を、５ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解させ、氷浴において撹拌した。濃ＨＣｌ（水溶液）（３００μＬ）を滴下添加し、反応物を、氷浴において２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、ジクロロメタン中０～１０％メタノール）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で油として濃縮し、次いで、これをＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．０８（ｍ，１０Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．１４－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．２７（ｍ，３Ｈ），４．０１－３．８７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２２，３．１９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０９．１［Ｍ＋１］；６０７．４［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．１９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６２６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例３８．
アセトニトリル（１ｍＬ）を、中間体４（１５０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、中間体４０（１７６ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を、１０分間５０℃まで加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１９７ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（０．２５ｍＬ）を滴下添加した。１時間後に、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１３．５８（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５４２．０８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．８８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０５２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例３９．メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
アセトニトリル（５ｍＬ）を、中間体４（３４８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、中間体４１（３９９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（１００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を、１０分間５０℃まで加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４７５ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（０．５ｍＬ）を滴下添加した。１時間後に、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，０．６５Ｈ），７．７８（ｓ，０．３５Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８７－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），１．２７－１．２２（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２４（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５３３．１３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７１２分（マイナー異性体）、３．７７５分（メジャー異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例４０．イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（２－（メチルチオ）エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体７０（６７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を混合し、１．５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（６５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～３％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において撹拌した。濃塩酸水溶液（３００μＬ）を滴下添加した。反応混合物を、氷浴において２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を、１０分間撹拌した。有機抽出物を収集し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７４，７．８２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５５９．０［Ｍ＋１］；５５７．２［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．０４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９７６、４．０２２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例４１．イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（２－メトキシエトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体７１（６４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を混合し、１．５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（６５μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～３％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた材料を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において撹拌した。濃塩酸水溶液（３００μＬ）を滴下添加した。反応混合物を、氷浴において２時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物を１０分間撹拌した。有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９８，８．０４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５４３．１［Ｍ＋１］；５４１．２［Ｍ－１］、ｔＲ＝０．９６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５９９、３．６１９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例４２．イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（２－（メチルスルホニル）エトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
中間体４（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び中間体７２（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を混合し、２ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。塩化マグネシウム（５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３５℃で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１００％Ｂ／ヘキサン（Ｂ＝酢酸エチル中３％ＭｅＯＨ））によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。
得られた材料を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において撹拌した。濃塩酸水溶液（２５０μＬ）を滴下添加した。反応物を、氷浴において２時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９，７．９２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５９１．１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．９２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４３５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例４３．イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（４－（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体４（７０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、中間体４３（１６０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（３０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、アセトニド中間体を得、これを、アセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解させ、ｃ－ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を、２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を、氷浴下で添加し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．００－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．１２（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．１８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６３２．３２［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．６７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８４分（１８％）、３．８５（８１％）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例４４．オキセタン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
オキセタン－３－イル（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体４４（１３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、中間体４（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（４５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０～１００％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１５．１８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
オキセタン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。オキセタン－３－イル（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（５００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＡＣＮ中に溶解させ、１０ｍＬの水とともに２０ｍＬのＴＦＡと混合し、次いで、ＴＦＡ溶液を上記の反応混合物に添加し、室温で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶媒を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．１１（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｔｔ，Ｊ＝２３．９，６．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｔｄ，Ｊ＝５．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．４４（ｍ，４Ｈ），４．４４－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．３，３．２９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．１１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．９８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６３、３．７０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例４５．プロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１０７．８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中の中間体４（２５０．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び中間体４５（４６２．１６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５５℃まで加熱した。２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（５×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．５３ｍＬ）を、アセトニトリル（７．５ｍＬ）中の粗残渣に０℃で滴下添加した。混合物を室温まで温めた。２時間後に、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中０～２０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．８２（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｄｔ，Ｊ＝９．９，７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１．２０［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．７８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５ｕｍ、２１×２５０ｍｍ、イソプロピルアルコール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例４６．実施例４５の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｑ，Ｊ＝９．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１．２１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．７６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例４７．実施例４５：の第２の溶出ジアステレオマー １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８５（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１．２６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．７７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例４８．オキセタン－３－イルメチル（（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体４６（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、中間体４（５０７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（１３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０～１００％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６２９．１０［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例４９．オキセタン－３－イルメチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
実施例４８（３８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬのＡＣＮ中に溶解させ、１２ｍＬの水とともに１７ｍＬのＴＦＡと混合し、次いで、上記の反応混合物に、ＴＦＡ溶液を添加し、室温で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶媒を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．９，６．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６７－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．２９（ｍ，５Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔｄ，Ｊ＝９．４，８．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２２，３．１５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５８９．１５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６６、３．７２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例５０．シクロブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート単一ジアステレオマー
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体４８（３３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、中間体４（２６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（９７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０～１００％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、アセトニド中間体を得、次いで、これをアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において冷却し、濃ＨＣｌを滴下添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、氷浴において冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ３溶液の滴下添加によって中和し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム下で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中に溶解させ、ＤＣＭ中０～１００％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｔ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｑ，Ｊ＝９．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．１８（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５７３．１１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．３９５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例５１．シクロブチル（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート単一ジアステレオマー
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体４９（３５５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、中間体４（２８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（１０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０～１００％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、アセトニド中間体を得、次いで、これをアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において冷却し、濃ＨＣｌを滴下添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、氷浴において冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ３溶液の滴下添加によって中和し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム下で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中に溶解させ、ＤＣＭ中０～１００％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｑ，Ｊ＝９．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５７３．１０［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．３６４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例５２．メチル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
方法１．Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（３８．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の中間体４（１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び中間体５０（１４１．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を、５０℃まで加熱した。１時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（５×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．２ｍＬ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中の粗残渣に、０℃で滴下添加した。混合物を室温まで温めた。３時間後に、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中０～２０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．６４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５３３．１５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．６５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
方法２．中間体４（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び中間体５０（２３４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を混合し、４ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させた。塩化マグネシウム（１４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（２１８ｕＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で４時間撹拌した。
反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×１５ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において撹拌した。濃塩酸水溶液（５００ｕＬ）を滴下添加した。反応物を、氷浴において４時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。有機抽出物を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。所望される生成物を有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５３３．０［Ｍ＋１］、５３１．０［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．３１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７９１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例５３．イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１２．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の中間体４（４１．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び中間体５１（６０．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５５℃まで加熱した。５時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（５×１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．０６ｍＬ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の粗残渣に、０℃で滴下添加した。混合物を室温まで温めた。２時間後に、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中０～２０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８０（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．２９（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，３．７，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．７１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６３５．１９［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．９５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例５４．ブチル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中の中間体４（１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び中間体５２（１９１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５５℃まで加熱した。２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（５×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．５３ｍＬ）を、アセトニトリル（７．５ｍＬ）中の粗残渣に０℃で滴下添加した。混合物を室温まで温めた。２時間後に、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中０～２０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１０（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１５－３．８０（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．２２（ｍ，５Ｈ），０．９９－０．８３（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．１４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．８３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．５０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～１９．０分２～９５％ＡＣＮ、１９．０分～２０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例５５．テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の中間体２２（１．７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、中間体４（１ｇ、３ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（３５９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９８ｇ、８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌し、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させ、次いで、残渣をアセトニトリル中に溶解させ、氷浴において冷却し、濃ＨＣｌを滴下添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、氷浴において冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ３溶液の滴下添加によって中和し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム下で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０～１００％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９，８．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３．１４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例５６．テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートの単一ジアステレオマー
実施例５５の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，２．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｑ，Ｊ＝９．４，５．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．３，５．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９，８．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２３。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７．テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートの単一ジアステレオマー
実施例５５の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｑ，Ｊ＝９．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．９，６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｔｄｄ，Ｊ＝９．６，４．６，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．７，８．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２３。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５８．３－３－メトキシプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体４（１２７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、中間体５３（２５２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（５５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０ｍｍカラム、水中、ＡＣＮ １０～１００％）によって精製した。得られた残渣を、ＡＣＮ（８ｍＬ）中に溶解させ、ｃ－ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、氷浴において冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）を緩徐に添加した。混合物を、半分の体積まで濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０ｍｍカラム、水中、ＡＣＮ １０～１００％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，０．６４Ｈ），７．７８（ｓ，０．３６Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２４。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９１．１８（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝０．９６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９６分（３５％）及び４．０２分（６４％）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、ＩＡ ＳＦＣ ５ｕｍ、２１Ｘ２５０ｍｍ（３０％２－プロパノール）によって分離して、ジアステレオマーを得た。
実施例５９．実施例５８の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔｄ，Ｊ＝６．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２４。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例６０．実施例５８の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑｔ，Ｊ＝１０．９，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄｑ，Ｊ＝１０．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２４。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例６１．（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体２４（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を混合し、１．５ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させた。塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（６５ｕＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（６×１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～５～１０～２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において撹拌した。濃塩酸水溶液（３００ｕＬ）を滴下添加した。反応物を、氷浴において２時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。有機抽出物を収集し、水性部分を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．０９（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．００－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．０７（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．３９，３．０５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６０２．２［Ｍ＋１］、５９９．９［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．００分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１４２、３．１９０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例６２．（２Ｓ）－３－（４－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）フェニル）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸メチル
（２Ｓ）－３－（４－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）フェニル）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸メチル。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）中の中間体４（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び中間体５４（１７８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５５℃まで加熱した。２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（５×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．１１ｍＬ）を、アセトニトリル（３．８ｍＬ）中の粗残渣に、０℃で滴下添加した。混合物を室温まで温めた。３．５時間後に、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中０～２５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｔｄ，Ｊ＝５．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｄｄｑ，Ｊ＝１６．７，９．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７６８．４９［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９５分、４．０２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
（２Ｓ）－３－（４－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）フェニル）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸メチル。パラジウム炭素（１０．３ｍｇ、１０重量％）を、アルゴンでパージした、エタノール（５ｍＬ）中の（２Ｓ）－３－（４－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）フェニル）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸メチル（３０．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、混合物を水素でパージし、室温で撹拌した。１８時間後に、混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターを、エタノールですすぎ、揮発物を減圧下で除去した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕｍ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ ８０Å １５０×２１．２ｍｍカラム、１０～６０％アセトニトリル／水の勾配、０．１％ＴＦＡを含有）に供して、生成物をＴＦＡとして得た。
実施例６２．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．６８。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．５４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６３４．１８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．７７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例６３．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．０８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．６５。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．４８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６３４．２４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．８０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例６４．（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体４（１３２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、中間体５５（２３４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（４６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０ｍｍカラム、水中、ＡＣＮ １０～１００％）によって精製した。得られた残渣を、ＡＣＮ（４ｍＬ）中に溶解させ、ｃ－ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、氷浴下で冷却し、５Ｎ ＮａＯＨで中和し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０ｍｍカラム、水中、ＡＣＮ １０～１００％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，０．６７Ｈ），７．７８（ｓ，０．３３Ｈ），７．３７－７．１３（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．２０（ｍ，０．３３Ｈ），５．１８－５．１０（ｍ，０．６７Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．６３（ｍ，５Ｈ），２．２０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．０２（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．０６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７５分（２９％）、３．８１分（６８％）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、１５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ（１００％ＥｔＯＨ）によって分離した。
実施例６５．（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートの単一ジアステレオマー
実施例６４の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．６８（ｍ，５Ｈ），２．２３－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２２。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．０２（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．０６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例６６．（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートの単一ジアステレオマー
実施例６４の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．６５（ｍ，５Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．１９。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．０２（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．０７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例６７．３－モルホリノプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（２３．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の中間体４（８２．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び中間体５６（１３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５５℃まで加熱した。４．５時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（２×１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．１２ｍＬ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の粗残渣に滴下添加した。４．５時間後に、反応混合物を、減圧下で濃縮した。２０ｍｇの得られた粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ＡＸＩＡ ２５０×２１．２ｍｍカラム、３０～７０％アセトニトリル／水の勾配、０．１％ＴＦＡを含有）、続いてジクロロメタン中０～２５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．１９（ｍ，６Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．４３－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄｔ，Ｊ＝９．４，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝８．７，７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．７０，２．４０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６４６．３５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｋｉｎｅｔｘ ２．６ｕ １００Ａ Ｃ１８、１００ｍｍ×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～８．５分２～９８％ＡＣＮ、８．５分～１０．０分９８％ＡＣＮ、１．５ｍＬ／分。
実施例６８．（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体４（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、中間体５７（２５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（４６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０ｍｍカラム、水中、ＡＣＮ １０～１００％）によって精製した。得られた残渣を、ＡＣＮ（４ｍＬ）中に溶解させ、ｃ－ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、氷浴下で冷却し、５Ｎ ＮａＯＨで中和し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０ｍｍカラム、水中、ＡＣＮ １０～１００％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，０．７１Ｈ），７．７８（ｓ，０．２９Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，０．２９Ｈ），５．２０－５．１４（ｍ，０．７１Ｈ），４．６６－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．６９（ｍ，５Ｈ），２．２２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２２，３．１７。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．０３（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．０７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７７分（２５％）、３．８２分（７５％）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（１５０×４．６ｍｍ、５ミクロン、１００％ＥｔＯＨ）によって分離して、ジアステレオマーを得た。
実施例６９．実施例６８の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．６９（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｔｄ，Ｊ＝１４．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２２。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．０９（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝０．９５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例７０．実施例６８の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｔｄ，Ｊ＝４．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．６８（ｍ，５Ｈ），２．１８－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．１７。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．１０（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝０．９６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例７１．メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホロチオイル）－Ｌ－アラニネート
トリエチルアミン（１７０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６ｍＬ）中の中間体４（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び中間体５８（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を、６５℃まで温めた。３時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（３００μＬ）を添加した。１時間後に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を緩徐に添加し、得られた混合物を、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０－７．０２（ｍ，５Ｈ），６．９０－６．７２（ｍ，２Ｈ），５．５２－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５４（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５４９．２７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２３分（マイナー異性体）、１．２５（メジャー異性体）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１２４分（マイナー異性体）、５．２２１分（メジャー異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例７２．（２Ｓ）－３－（４－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）フェニル）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸メチル
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１２．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の中間体４（４２．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び中間体６６（８２．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５５℃まで加熱した。４時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（５×１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．０６ｍＬ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の粗残渣に、０℃で滴下添加した。混合物を室温まで温めた。２時間後に、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中０～２０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．２，３．３Ｈｚ，５Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．４４（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．９，１２．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．３６，３．３３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７９６．４５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例７３．（２Ｓ）－３－（４－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）フェニル）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸イソプロピル
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．０．６２ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（２３．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の中間体４（８２．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び中間体６９（１７６．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５５℃まで加熱した。４．５時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（２×１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．１２ｍＬ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の粗残渣に滴下添加した。４．５時間後に、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中０～２５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０１－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．２８（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，９．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄｔｄ，Ｊ＝９．４，４．９，４．３，１．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．８Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７９６．５１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．３３１分、４．３９５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例７４．２－（ジイソプロピルアミノ）エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（４４．７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５．４７ｍＬ）中の中間体４（１５５．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び中間体６８（２３１．８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５５℃まで加熱した。２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．４０ｍＬ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の粗残渣に、０℃で滴下添加した。混合物を室温まで温めた。２０時間後に、揮発物を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥して、生成物を得、これを更なる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６３５．１９［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．９５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
実施例７５．２－（２－エトキシエトキシ）エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート単一異性体
テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）を、中間体４（２０２ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、中間体７３（４１８ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（８７ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を、１０分間４０℃まで加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６５ｍＬ、１．５２４ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解させ、得られた混合物を、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、濃塩酸水溶液（０．５０８ｍＬ）を、０℃で滴下添加した。０℃で４時間後に、反応混合物を、０℃で酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、水中１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｓ，２Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２５－６．０７（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．２４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６３５．０７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例７６．メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ベンジルオキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。
アセトニトリル（２．５ｍＬ）を、中間体４（１５０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、中間体４２（１７９ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を、５分間５０℃まで加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１９７ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）を添加した。２２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸水溶液（０．５ｍＬ）を滴下添加した。１時間後に、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｓ，０．７Ｈ），７．７３（ｓ，０．３Ｈ），７．４１－７．２２（ｍ，５Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．１８（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，０．９Ｈ），３．６０（ｓ，２．１Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｓ），７．８１（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５４７．０６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３８１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
Ｃ．化合物
実施例７７．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（シクロヘキシルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
実施例６（１０ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させた。イソ酪酸（６．２ｕＬ、０．０６６７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（１０．４ｕＬ、０．０６６７ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、２０分間撹拌した。ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。更なるイソ酪酸（７ｕＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（１１ｕＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、次いで、これを６時間撹拌した。更なるイソ酪酸（４ｕＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（６ｕＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、これを、１８時間撹拌した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で油として濃縮し、次いで、これをＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８－５．７１（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｑ，Ｊ＝８．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｑ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－１．５９（ｍ，７Ｈ），１．５７－１．０８（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ２．４２（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝７４１．１［Ｍ＋１］；７３９．２［Ｍ－１］。
実施例７８．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（シクロヘキシルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（４－メチルペンタノエート）
実施例６（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させた。４－メチル吉草酸（１０．４ｕＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（１３ｕＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、２０分間撹拌した。ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。
更なる４－メチル吉草酸（１０．４ｕＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（１３ｕＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、次いで、これを５時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で油として濃縮し、次いで、これをＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．２６（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．４５－１．２６（ｍ，１０Ｈ），０．９７－０．８２（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０７（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝７９７．１［Ｍ＋１］；７９５．４［Ｍ－１］。
実施例７９．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１８（３５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（０．２３ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．４０ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（６１．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～７０％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔｔ，Ｊ＝１０．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．２７（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｔｑ，Ｊ＝９．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．１２（ｍ，１９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４６。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－７４．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝８０９．３２［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．４１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．５６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例８０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロヘキシル）オキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例２２の（Ｓ）－異性体（４０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（０．０２３ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０３８ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、追加のイソ酪酸（０．０２３ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（０．０３８ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～７０％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄｑ，Ｊ＝１０．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｈｅｐｔ，Ｊ＝１７．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１３（ｍ，１７Ｈ），１．１２－０．９１（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７９７．３７［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．４５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．３３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例８１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（シクロヘキシルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
実施例６（２５ｍｇ、０．０４１６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解させた。酢酸（１２ｕＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（３２ｕＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、２０分間撹拌した。ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、４時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で油として濃縮し、次いで、これをＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｂｓ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．８２－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．２８（ｍ，８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ２．４９（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６８５．３［Ｍ＋１］；６８３．３［Ｍ－１］。
実施例８２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（シクロヘキシルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
実施例６（２５ｍｇ、０．０４１６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解させた。プロピオン酸（１６ｕＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（３２ｕＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、２０分間撹拌した。ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、４時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で油として濃縮し、次いで、これをＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｂｓ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－３．９２（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３４（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．２１（ｍ，８Ｈ），１．１７（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ２．４６（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝７１３．１［Ｍ＋１］；７１１．２［Ｍ－１］。
実施例８３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（シクロヘキシルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジベンゾエート
無水Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例６（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、安息香酸（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０３９ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて、４－ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。４時間撹拌を続けた後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、３０分間の泳動で２５％～９５％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ８．００（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，４Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．４，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８－６．１５（ｍ，４Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．４４（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８０（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｓ，１Ｈ），１．４２－１．２１（ｍ，７Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝８０９．３２［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．５３９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例８４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
実施例１（１０ｍｇ、０．０１７８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解させた。イソ酪酸（６．６ｕＬ、０．０７１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（１１ｕＬ、０．０７１４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、１５分間撹拌した。ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、２時間撹拌した。更なるイソ酪酸（７ｕＬ、０．０７１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（１１ｕＬ、０．０７１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。メタノール（５００ｕＬ）を添加し、１０分間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で油として濃縮し、次いで、これをＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５－５．７０（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．１７（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ２．４１（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝７０１．３［Ｍ＋１］；６９９．４［Ｍ－１］。
実施例８５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（ベンジルオキシ）（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
無水イソ酪酸（０．０７３ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、２－メチル－テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の実施例２４（１３５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で逐次的に添加した。３．５時間後に、反応混合物を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに直接供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｓ，０．６Ｈ），７．７８（ｓ，０．４Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８４－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７４（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．４Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．６Ｈ），５．８６－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．７５（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．１３（ｍ，２０Ｈ），０．８７－０．８１（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７３（ｓ），７．６４（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７５７．０４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．５７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７８７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例８６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
無水Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中の実施例２５（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソ酪酸（２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０３９ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて、４－ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。４時間撹拌を続けた後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、３０分間の泳動で２５％～９５％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，３Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），５．８８－５．７５（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．８４（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｄｐ，Ｊ＝２８．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３８－１．２１（ｍ，８Ｈ），１．２４－１．１１（ｍ，１１Ｈ），０．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７４３．７９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．５４７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例８７．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－１－（（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
無水Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例２６（７２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソ酪酸（９３ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．１６４ｍＬ、１．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて、４－ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。４時間撹拌を続けた後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、３０分間の泳動で２５％～９５％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．１Ｈｚ，３Ｈ），６．８１－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），５．９３－５．７５（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｓ，２Ｈ），１．３５－１．１１（ｍ，１５Ｈ），１．０５－０．９５（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４０，２．３５。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－７４．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝８２３．５９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２７分（マイナー異性体）、１．２８（メジャー異性体）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．５９９分（マイナー異性体）、６．６５８分（メジャー異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例８８．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
実施例２５（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。酢酸（７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（１９μＬ）、０．１２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、２０分間撹拌した。ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、１４時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を反応物に添加し、５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で油として濃縮し、次いで、これをＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｍ，３Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２６（ｍ，７Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ２．４１（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７０１．３［Ｍ＋１］；６９９．４［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．３２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．７３８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例８９．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例１（７０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０６ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で８０分間撹拌し、メタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．８６－５．７５（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔｑ，Ｊ＝９．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．５４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６４５．２４［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．００分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例９０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例１（７０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（０．０４７ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０６ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で８０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ４０～１００％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８０－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），５．９０－５．８０（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔｑ，Ｊ＝９．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．３６（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９－１．０７（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．５７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６７３．２９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例９１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（シクロブチルメトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４ジイルジプロピオネート
無水Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例２（６０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオン酸（３８ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０８ｍＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて、４－ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌を続けた後、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈した。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、３０分間の泳動で２５％～９５％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８３－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），５．９１－５．７７（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝１２．３，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．８０（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄｔｄ，Ｊ＝１７．３，７．５，２．６Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４２，２．３６ ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６９９．２６［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１３分（マイナー）、１．２８（メジャー）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．７６３分（マイナー異性体）、５．８分（メジャー異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（ＳＦＣ ＡＤ－Ｈ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍ、ヘプタン７０％エタノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例９２．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．３１－１．０９（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０５ ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６９９．３０［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．７３６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例９３．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，７．５Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０１ ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６９９．２９［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．７９３分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例９４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（シクロブチルメトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
無水Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例２（６０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（３１ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０８ｍＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて、４－ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌を続けた後、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈した。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、３０分間の泳動で２５％～９５％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８３－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），５．８８－５．７５（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１１．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝１２．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．８３（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｔｔ，Ｊ＝１４．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４２，２．３６ ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６７１．２５［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．４９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３４６分（マイナー異性体）、５．３８分（メジャー異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（ＳＦＣ ＡＤ－Ｈ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍ、ヘプタン７０％エタノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例９５．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｑ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，６Ｈ），２．０６－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６７１．４３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３４３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例９６．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．７，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，６Ｈ），２．０６－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６７１．３０［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３７６分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例９７．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（フェノキシ（（２－（ピバロイルオキシ）エチル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．１４ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２１．０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の実施例１１（１００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及びイソ酪酸（０．０８１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。２時間後に、メタノール（０．２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，０．５５Ｈ），７．８０（ｓ，０．４５Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７３（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０７（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１２（ｍ，２７Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ５．０２（ｓ），４．８６（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７１５．４７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．９６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例９８．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
無水Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例８（６５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオン酸（３８ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０４２ｍＬ、０．５６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて、４－ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌を続けた後、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、３０分間の泳動で２５％～９５％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），５．９２－５．７７（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．７４（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．３３（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄｔｄ，Ｊ＝１７．６，７．５，２．６Ｈｚ，７Ｈ），０．５１（ｄｄｔ，Ｊ＝８．４，５．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），０．２４（ｄｑ，Ｊ＝６．２，４．５Ｈｚ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４１，２．３７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８５．２６［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．０７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４７６分（マイナー異性体）、５．５１５分（メジャー異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（ＳＦＣ ＡＤ－Ｈ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍ、ヘプタン７０％エタノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例９９．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．６８（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．２６（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，７．５Ｈｚ，７Ｈ），０．４５－０．３６（ｍ，２Ｈ），０．１９－０．１２（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８５．２６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４６４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１００．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．７４（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．３５（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－１．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．５Ｈｚ，７Ｈ），０．５４－０．４５（ｍ，２Ｈ），０．２６－０．１９（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８５．２２［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．５０６分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１０１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
無水Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例８（６５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（３４ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０８８ｍＬ、０．５６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて、４－ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌を続けた後、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、３０分間の泳動で２５％～９５％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８３－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），５．８８－５．７５（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．７４（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．５，１．６Ｈｚ，２Ｈ），０．２５（ｄｄｔ，Ｊ＝９．２，６．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４２，２．３６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６５７．２０［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．９８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０５１分（マイナー異性体）、５．０８８分（メジャー異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（ＳＦＣ ＡＤ－Ｈ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍ、ヘプタン７０％エタノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例１０２．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．５５（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，１２．３，７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．３２－０．２３（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６５７．２３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．９６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０４０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１０３．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．３２－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｍ，２Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６５７．２８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．９７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０８０分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１０４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例２９（７０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０６ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で８０分間撹拌し、メタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），５．８６－５．７６（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔｑ，Ｊ＝９．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６３１．１８［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．９４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．８０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１０５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例２９（７０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（０．０５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０６ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で８０分間撹拌し、メタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，１．２Ｈｚ，３Ｈ），６．８１－６．６９（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），５．８７－５．７６（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝２１．１，６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔｄ，Ｊ＝９．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｑｄ，Ｊ＝７．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２９－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．４，４．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６５９．３０［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．０４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１０６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
実施例１（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。イソ酪酸（２６μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（４４μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、それを、１５分間撹拌した。ＤＭＡＰ（８．７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、４時間撹拌した。更なるイソ酪酸（２６μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（４４μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で油として濃縮し、次いで、これをＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ２．４１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７７１．３［Ｍ＋１］；７６９．５［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．４６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．６８６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１０７．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
無水Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例２０（７５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオン酸（４５ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０９５ｍＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて、４－ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌を続けた後、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、３０分間の泳動で２５％～９５％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．９Ｈｚ，３Ｈ），６．８８－６．７２（ｍ，２Ｈ），５．９３－５．７６（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７９（ｍ，５Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３５（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３１－１．０８（ｍ，１１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．９９，３．０４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７２９．２５［Ｍ＋１］；］；ｔＲ＝１．００分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１５９分（マイナー異性体）、５．２１６分（メジャー異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（ＳＦＣ ＡＤ－Ｈ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍ、ヘプタン７０％エタノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例１０８．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝３６．１，１１．１，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．７９（ｍ，５Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．３６（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｄｐ，Ｊ＝１０．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．０９（ｍ，１１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７２９．３０［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．００分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１５１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１０９．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．３５（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３４－１．２２（ｍ，５Ｈ），１．１５（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．５Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．９８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７２９．２７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２１４分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１１０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
無水Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例２０（７５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（３７ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０９５ｍＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて、４－ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌を続けた後、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、３０分間の泳動で２５％～９５％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．７１（ｍ，２Ｈ），５．９０－５．７５（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．７８（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝２０．６，４．２Ｈｚ，６Ｈ），１．８４（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４－１．２０（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．９９，３．０３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７０１．２７［Ｍ＋１］；］；ｔＲ＝０．９０～０．９１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．７２６分（マイナー異性体）、４．７８６分（メジャー異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（ＳＦＣ ＡＤ－Ｈ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍ、ヘプタン７０％エタノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例１１１．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，６Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３５－１．２０（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７０１．２８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．８９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．７２１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１１２．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．３５（ｄｔ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３４－１．１８（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．９９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７０１．２８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．９０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．７７９分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１１３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルｌ）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（シクロヘキシルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例３０（４７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０５ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で８０分間撹拌し、メタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７１－５．６４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｑｄ，Ｊ＝８．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．８，１０．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７２（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，９Ｈ），１．２６（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７６４．５４［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．０５分（３７％）、６．０７分（６０％）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１１４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（（（２Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例７（６０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０５ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で８０分間撹拌し、メタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），５．８４－５．７６（ｍ，２Ｈ），５．７２－５．６３（ｍ，１Ｈ），δ４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．７３（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｈｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，８Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，４．６Ｈｚ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１２．１０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７６６．５１［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．２２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．２５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１１５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
無水Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例３１．（１００ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオン酸（５３ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．１１２ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて、４－ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌を続けた後、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、３０分間の泳動で２５％～９５％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．７１（ｍ，２Ｈ），５．９２－５．７６（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．０９－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５－１．０８（ｍ，１１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．９９，３．０５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４０５．９０［Ｍ＋１］；］；ｔＲ＝１．０１～１．０２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６３３分（マイナー異性体）、４．６７７分（メジャー異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（ＳＦＣ ＡＤ－Ｈ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍ、ヘプタン７０％エタノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例１１６．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．０４－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．３５－１．２０（ｍ，５Ｈ），１．１５（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，７．５Ｈｚ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７１．２２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４０５．８９［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６２８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１１７．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．０４－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．３４－１．０８（ｍ，１１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７１．２２（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．９９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝４０５．８８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６７３分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１１８．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
無水Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例３１．（１００ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（４３ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．１１２ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて、４－ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌を続けた後、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、３０分間の泳動で２５％～９５％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．４，２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８９－６．７２（ｍ，２Ｈ），５．９０－５．７５（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝２０．１，４．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６５－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．１，７．２，１．２Ｈｚ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０２，３．０６。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７１．２２（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３９１．９０［Ｍ＋１］；］；ｔＲ＝０．８９分（マイナー異性体）～０．９１分（メジャー異性体）；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．２１７分（マイナー異性体）、４．２５８分（メジャー異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（ＳＦＣ ＡＤ－Ｈ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍ、ヘプタン７０％エタノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例１１９．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．７８（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝２８．２，１０．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，６Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．２０（ｍ，５Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７１．２１（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３９１．８３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．９１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．２１２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１２０．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．０４－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５－１．２０（ｍ，５Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７１．２２（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．００。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝３９１．８７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．９２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．２５６分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１２１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（シクロヘキシルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（（（Ｓ）－１－シクロヘキシルオキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例１４（５２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５４４ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０４４ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で８０分間撹拌し、メタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｑｄ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．６７（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．５９（ｍ，８Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，１０Ｈ），１．２５（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１２．１６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７６２．５３［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．８６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１２２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（シクロヘキシルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイル（２Ｓ，２’Ｓ）－ビス（２－アミノ－３－メチルブタノエート）
実施例６（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（５２μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、得られた混合物を、２０分間撹拌した。ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１６時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を反応物に添加し、２５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、２％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において窒素雰囲気下で撹拌した。濃ＨＣｌ（水溶液）（３００μＬ）を滴下添加し、反応混合物を、４時間撹拌した。粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣカラムに直接ロードし、酸性モディファイアなしで５～１００％ＭｅＣＮの線形勾配で溶出した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させた。得られた材料を、ＴＦＡをモディファイアとして用いて分取ＨＰＬＣ（５～１００％ＭｅＣＮ／水）によって再精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｑｄ，Ｊ＝１１．５，６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄｑ，Ｊ＝１０．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．２０（ｍ，８Ｈ），１．２０－１．０６（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．１５（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７９９．３［Ｍ＋１］；７９７．６［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．００分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．４７２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１２３．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジプロピオネートテトラヒドロフラン－２－イル）メチルビス－イソプロピルＬ－アラニネートホスフェート
実施例３４（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、プロピオン酸（２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＡＰ（８．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｐ，Ｊ＝９．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．３４（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．０７（ｍ，２４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１３．５１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７１０．２９［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１２４．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジプロピオネートテトラヒドロフラン－２－イル）メチルビス－エチルＬ－アラニネートホスフェート
実施例３５（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、プロピオン酸（２２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｐ，Ｊ＝１８．８，７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８９－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．３２（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．０４（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１３．４９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８２．１４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１２５．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジプロピオネートテトラヒドロフラン－２－イル）メチルビス－シクロブチルメチルＬ－アラニネートホスフェート
実施例３６（１７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、プロピオン酸（１５．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－３．８１（ｍ，６Ｈ），２．６５－２．３４（ｍ，６Ｈ），２．０２（ｄｑ，Ｊ＝１３．７，７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９６－１．６５（ｍ，８Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｄｔ，Ｊ＝２１．０，７．５Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１３．４４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７６２．３６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１２６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
実施例３７（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。酢酸（１２μＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（３２μＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、これを、３０分間撹拌した。ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、１４時間撹拌した。更なる酢酸（５μＬ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（１２μＬ）を添加し、反応物を、４５分間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、次いでブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で油として濃縮し、次いで、これをＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２１（ｍ，７Ｈ），７．２１－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｂｓ，２Ｈ），５．９５－５．７５（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），５．１６－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．１９（ｍ，３Ｈ），４．１１－３．９７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ２．３２，２．３３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６９３．２［Ｍ＋１］；６９１．４［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．３２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２８７、５．３０９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１２７．
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０８６ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１４．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の実施例３８（６０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０３２ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１．５時間後に、メタノール（０．２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物と実施例１２８のトリアセテート化合物との混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３－５．８０（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１３．４９（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６２６．３２［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１２８．
実施例１２７の方法によって調製したトリアセテート。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８９－５．８２（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１３．４８（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６６８．０８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．２８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１２９．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．３０７ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４８．０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の実施例３９（２１０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１１３ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１．５時間後に、メタノール（０．２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｓ，０．６６Ｈ），７．８０（ｓ，０．３３Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８６－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．３３Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．６６Ｈ），５．８７－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０２（ｓ），３．００（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１７．１６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．５１３分（マイナー異性体）、４．５７０分（メジャー異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラル分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨ、３０％エタノール）によって精製した。
実施例１３０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｒ）－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
実施例１２９の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｑ，Ｊ＝９．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．００（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１７．１６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣｔＲ＝４．５１分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１３１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
実施例１２９の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０２（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６１７．１６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣｔＲ＝４．５７分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１３２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アセトアミドピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．３０７ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４８．０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の実施例３９（２１０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１１３ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１．５時間後に、メタノール（０．２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２０（ｓ，０．６Ｈ），８．１８（ｓ，０．４Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．６Ｈ），５．９３－５．７６（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１．２Ｈ），３．６１（ｓ，１．８Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｓ，１．２Ｈ），２．１６（ｓ，１．８Ｈ），２．１１（ｓ，１．２Ｈ），２．１０（ｓ，１．８Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，１．８Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，１．２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０４（ｓ），３．０２（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６５９．２４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９２分（マイナー異性体）、４．９５分（メジャー異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１３３．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジアセテートテトラヒドロフラン－２－イル）メチルビス－イソプロピルＬ－アラニネートホスフェート
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルビス－イソプロピルＬ－アラニネートホスフェート実施例３４（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、酢酸（３２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｐ，Ｊ＝２７．０，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｔ，Ｊ＝９．１，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．０９（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１３．５２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８２．４０［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１３４．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジアセテートテトラヒドロフラン－２－イル）メチルビス－エチルＬ－アラニネートホスフェート
実施例３５（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、酢酸（２５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｄｑ，Ｊ＝９．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２２（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．１Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１３．５０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６５４．３５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１３５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（２Ｓ）－１－（（１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体４（７０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、中間体３７（１３０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（３０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌し、冷却し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で５％～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、アセトニド中間体を得、これを、ＡＣＮ（３ｍＬ）中に溶解させ、ｃ－ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、真空下で濃縮し、塩化メチレンで数回共蒸発させ、次の反応で使用した。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（２Ｓ）－１－（（１－エチル－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニル）オキシ）－１－エチルピペリジン（４４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、粗製）、プロピオン酸（０．０２６ｍＬ、０．３３１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソブチルカルボジイミド（０．０３ｍＬ、０．１９３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（８．０８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で８０分間撹拌し、メタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８２－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．９３－５．７６（ｍ，２Ｈ），５．７３－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．２８（ｍ，８Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｍ，６Ｈ），１．０６－０．９９（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．３４，２．３１，２．２５。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－１１０．３５（ｄ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ），－１１０．９９（ｄ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），１６６．５５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７７８．２７［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．０１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．３８、４．４１、４．４４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１３６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
実施例３３（１４２ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのジオキサン及び５ｍＬの水中に溶解させ、室温で撹拌した。０．１Ｍ炭酸ナトリウム溶液を添加して、ｐＨ９～１０を得た。無水Ｂｏｃ（４７ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのジオキサン中に溶解させ、反応混合物に添加した。２時間後に、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、ジクロロメタン中０～５％メタノール）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、モノＢｏｃ保護材料を得た。モノ保護Ｂｏｃ材料（５７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。イソ酪酸（３０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（５０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、２５分間撹拌した。ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。更なるイソ酪酸（３０μＬ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（５０μＬ）を反応物に添加し、１時間撹拌した。次いで、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた材料を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において撹拌した。ＴＦＡ（２００μＬ）を滴下添加し、混合物を、１．５時間撹拌した。次いで、トリエチルアミンを滴下添加して、ｐＨ３～４を得た。混合物を、減圧下で濃縮し、粗残渣を、ＭｅＯＨ中に溶解させ、中性条件下において分取ＨＰＬＣで精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．０６（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．００，３．０７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７５６．４［Ｍ＋１］。７５４．５［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．１９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６７１、４．７２７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１３７．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジイソブチレートテトラヒドロフラン－２－イル）メチルビス－エチルＬ－アラニネートホスフェート。
実施例３５（３６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、イソ酪酸（４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８８－５．７５（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，５．７，０．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２７－１．０９（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１３．４７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７１０．３６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１３８．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
実施例３９．（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。イソ酪酸（３７μＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（６２μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、３０分間撹拌した。ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１６時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を、２０分間撹拌した。反応混合物を、酸性モディファイアなしでＨＰＬＣによって精製した（５～１００％ＭｅＣＮ／水）。所望される生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた材料を、ＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．０９（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６７３．２［Ｍ＋１］；６７１．３［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．３７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４１５、５．４６９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、１５０×４．６ｍｍ、ＳＦＣ ３５％イソプロピルアルコール、均一濃度）によって精製した。
実施例１３９．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｒ）－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
実施例１３８の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．０６（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０２（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６７３．２［Ｍ＋１］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４０６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１４０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
実施例１３８の第２の溶出ジアステレオマー。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．７３－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．０７（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０３（ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝６７３．２［Ｍ＋１］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４６３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１４１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
実施例３９．（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。プロピオン酸（３０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（６２μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌した。粗製物を、酸性モディファイアなしで分取ＨＰＬＣによって精製した（５～１００％ＭｅＣＮ／水）。所望される生成物を含有する画分を合わせ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた材料を、ＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．９９－５．７５（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．３４（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．０３（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６４５．２［Ｍ＋１］；６４３．３［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．２４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．００分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９８６、５．０４１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ、１５０×４．６ｍｍ、ＳＦＣ ３０％エタノール、均一濃度）によって精製した。
実施例１４２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｒ）－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
実施例１４１の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．３６（ｍ，４Ｈ），１．２４－１．１０（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０１（ｓ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９８２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１４３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
実施例１４１の第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．３５（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ），１．２０－１．０９（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０２（ｓ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０４３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１４４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
実施例２９のジオール（５４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及びイソ酪酸（７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（８２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、室温でアルゴン下において添加した。溶液を、５分間撹拌し、次いで、ＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。５０分間撹拌した後、反応物を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、揮発物を除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１－３．９７（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｐ，Ｊ＝１７．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３２－１．０６（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８７．４２［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３５３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１４５．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－イソブチラミドピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジイソブチレートテトラヒドロフラン－２－イル）メチルビス－エチルＬ－アラニネートホスフェート
実施例３５（３６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、イソ酪酸（４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－５．８０（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄｐ，Ｊ＝２９．７，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５－１．０７（ｍ，３０Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１３．４９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７８０．１５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１４６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例５５．（２７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（０．０２０ｍＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０２２ｍＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（５．４７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で８０分間撹拌し、メタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８１－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），５．９２－５．７７（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１４（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．５０，２．４１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７４３．４２［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、ＳＦＣ（ＩＦ、５ｕ、２１×２５０ｍｍ、２０％ＭｅＯＨ）によって分離して、ジアステレオマーを得た。
実施例１４７．実施例１４６の第１の溶出異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８１－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔｔ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｈ，Ｊ＝２８．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９，８．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．３９。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１４８．実施例１４６の第２の溶出異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，９．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．０，８．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄｐ，Ｊ＝２９．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．７，８．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４８。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．５０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１４９．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジイソブチレートテトラヒドロフラン－２－イル）メチルビス－メチルＬ－アラニネートホスフェート
実施例３８．（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、イソ酪酸（７６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，６Ｈ），２．６５（ｄｐ，Ｊ＝２６．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３２－１．０９（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１３．４８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８２．３２［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１５０．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－イソブチラミドピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジイソブチレートテトラヒドロフラン－２－イル）メチルビス－メチルＬ－アラニネートホスフェート
実施例３８．（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、イソ酪酸（７６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．８１（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｔ，Ｊ＝９．３，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，６Ｈ），２．９６（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｐ，Ｊ＝３０．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３４－１．１０（ｍ，２４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１３．４８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７５２．２４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１５１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メトキシアセテート）
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例１（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び２－メトキシ酢酸（５２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。５分後に、４－ジメチルアミノピリジン（１８．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後に、メタノール（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０．０ｍｍカラム、５～７５％アセトニトリル／水の勾配）に供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，５．４Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．１４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７０５．４５［Ｍ＋Ｈ］、ｔＲ＝０．９４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９６；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６μ Ｃ１８ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～８．５．０分２～９８％ＡＣＮ、８．５分～１０．０分９８％ＡＣＮ、１．５ｍＬ／分。
実施例１５２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（３－ヒドロキシ－３－メチルブタノエート）
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例１（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸（６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。５分後に、４－ジメチルアミノピリジン（１５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後に、メタノール（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０．０ｍｍカラム、５～７５％アセトニトリル／水の勾配）に供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６Ｈ），１．３３－１．２０（ｍ，９Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．１４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７６１．６５［Ｍ＋Ｈ］、ｔＲ＝０．９１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．５４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例１５３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（シクロヘキシルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイル（２Ｒ，２’Ｒ）－ビス（２－アミノ－３－メチルブタノエート）
実施例６（１０ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。Ｂｏｃ－Ｄ－バリン（１４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（１０μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１６時間撹拌した。更なるＢｏｃ－Ｄ－バリン（１４ｍｇ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（１０μＬ）を添加した。反応混合物を、２時間撹拌した。メタノール（２００μＬ）を添加し、得られた混合物を、３０分間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において撹拌した。ＴＦＡ（２００μＬ）を滴下添加し、反応混合物を、２時間撹拌した。更なるＴＦＡ（２００μＬ）を添加し、反応混合物を、２時間撹拌した。トリエチルアミンを、ジクロロメタン中に溶解させ、滴下添加して、ｐＨ３～４を得た。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、酸性モディファイアなしで分取ＨＰＬＣによって精製した（５～１００％ＭｅＣＮ／水）。所望される生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２０－６．００（ｍ，２Ｈ），５．７９－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．４５（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．２３（ｍ，１１Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，７．０Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．４５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７９９．３［Ｍ＋１］；７９７．６［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．０６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．４７８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１５４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイル（２Ｒ，２’Ｒ）－ビス（２－メトキシプロパノエート）
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例１（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（＋）－２－メトキシプロピオン酸（６８．３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。５分後に、４－ジメチルアミノピリジン（１８．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後に、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０．０ｍｍカラム、５～７５％アセトニトリル／水の勾配）に供して、生成物及び実施例１５５の２－メトキシプロパンアミド化合物を得た。
生成物：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７－５．８９（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｑｄ，Ｊ＝１１．２，６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．１７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７３３．４６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．００分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．６５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例１５５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－５－（４－（（Ｒ）－２－メトキシプロパンアミド）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイル（２Ｒ，２’Ｒ）－ビス（２－メトキシプロパノエート）
実施例１５４の第１の溶出実施例：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝８１９．４３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．８４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例１５６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート）
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例１（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。５分後に、４－ジメチルアミノピリジン（１５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後に、メタノール（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０．０ｍｍカラム、５～７５％アセトニトリル／水の勾配）に供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｑ，Ｊ＝１５．７，１４．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．１２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝［Ｍ＋１］、ｔＲ ＝ ０．９４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例１５７．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイル（２Ｓ，２’Ｓ）－ビス（２－アミノ－３－メチルブタノエート）
Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（８７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（６２μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、混合し、１ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。混合物を、２０分間撹拌した。実施例１（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、上記の混合物に添加した。ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。
メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、１２時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～５０～８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で油として濃縮し、これは、ジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解した材料であり、氷浴において撹拌した。ＴＦＡ（３００μＬ）を滴下添加した。反応物を、１時間撹拌した。更なるＴＦＡ（２００μＬ）を添加し、反応物を、２時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮した。残渣を、無水ジオキサン中に溶解させ、減圧下で数回濃縮して、泡沫体を得た。材料を、ＭｅＣＮ中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２２（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．０５（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．１８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７５９．３［Ｍ＋１］；７５７．５［Ｍ－１］、ｔＲ＝０．９９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０６８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１５８．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイル（２Ｓ，２’Ｓ）－ビス（２－メトキシプロパノエート）
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）中の実施例１（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－（－）－２－メトキシプロピオン酸（４６．６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。５分後に、４－ジメチルアミノピリジン（１４．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後に、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ＡＸＩＡ ２５０×２１．２ｍｍカラム、４０～８０％アセトニトリル／水の勾配、０．１％ＴＦＡを含む）に供し、得られた材料を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｑ，Ｊ＝１７．４，６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄｑ，Ｊ＝９．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，５．１Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．１０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７３３．４９［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．９９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．５１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例１５９．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
中間体４（７１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及び中間体６４（１２４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を混合し、３ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。塩化マグネシウム（６１ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（１８７μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた材料を、５ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解させ、氷浴において撹拌した。濃ＨＣｌ（水溶液）（３００μＬ）を滴下添加し、次いで、氷浴において２時間撹拌した。更なる濃ＨＣｌ（水溶液）（２００μＬ）を滴下添加し、次いで、氷浴において２時間撹拌した。１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を反応物に添加して、ｐＨ９～１０を得た。無水Ｂｏｃ（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で１６時間撹拌した。
反応物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中に溶解させ、１２０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中に溶解させた。プロピオン酸（３７μＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（７７μＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）を、プロピオン酸溶液に一度に添加し、３０分間撹拌した。得られた混合物を、反応物に一度に添加した。ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた材料を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において窒素雰囲気下で撹拌した。ＴＦＡ（５００μＬ）を滴下添加し、反応物を、０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、無水ＭｅＣＮで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を、無水ジオキサン（３×）で共蒸発させた。残渣を、無水ＭｅＣＮ（３×）で共蒸発させた。残渣を、ＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０４（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），５．８８－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．２７（ｍ，５Ｈ），１．２２－１．０５（ｍ，８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．００，３．１０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７４２．３［Ｍ＋１］；７４０．５［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．０６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．３８９、４．４２９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１６０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（オキセタン－３－カルボキシレート）
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例１（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びオキセタン－３－カルボン酸（５８ｍｇ ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。５分後に、４－ジメチルアミノピリジン（１５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後に、メタノール（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０．０ｍｍカラム、５～７５％アセトニトリル／水の勾配）に供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ ４）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．７２（ｍ，７Ｈ），４．５４－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２７－１．０７（ｍ，８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．３１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７２９．５０［Ｍ＋Ｈ］、ｔＲ＝０．８９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．１１分、ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例１６１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－（２－メトキシエトキシ）アセテート）
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）中の実施例１（３１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び２－（２－メトキシエトキシ）酢酸（０．０５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。５分後に、４－ジメチルアミノピリジン（１５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後に、メタノール（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０．０ｍｍカラム、５～７５％アセトニトリル／水の勾配）に供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１７（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，６．２Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．５６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７３９．６３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．９４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．２９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例１６２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例１９（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（０．０３１ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０５３ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（２５．１２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、追加のＮ，Ｎ－ジイソブチルカルボジイミド（０．０５３ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応物を、メタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×２１．２ｍｍカラム、３０分間の泳動で２０～６５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１１（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），５．９０－５．７３（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，０．７Ｈ），４．０９（ｍ，０．３Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｍ，０．７Ｈ），３．３４（ｍ，１．３Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．０８（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７５６．３２［Ｍ＋１－ＴＦＡ］；ｔＲ＝０．８４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６６（２９％）、４．７０分（６９％）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１６３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例５５．（５３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２３ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．１５ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（２０．２７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で８０分間撹拌し、メタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８１－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），５．８８－５．７５（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．５１，２．３９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８７．３９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．８４，０．８６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、ＳＦＣ（ＩＦ、５ｕ、２１×２５０ｍｍ、２０％ＭｅＯＨ）によって分離して、ジアステレオマーを得た。
実施例１６４．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８２－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．８８－５．７８（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔｔ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｑ，Ｊ＝６．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．８，８．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．３７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８７．３５［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．８５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１６５．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６，１．４Ｈｚ，３Ｈ），６．７７（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．８３－５．７４（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔｔ，Ｊ＝８．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｑ，Ｊ＝１０．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．７，８．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８７．３７［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．８６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１６６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイル（２Ｒ，２’Ｒ）－ビス（２－メトキシプロパノエート）
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例５２（４０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（＋）－２－メトキシプロピオン酸（６２．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。５分後に、４－ジメチルアミノピリジン（１８．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後に、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ＡＸＩＡ ２５０×２１．２ｍｍカラム、３０～６０％アセトニトリル／水の勾配、０．１％ＴＦＡを含む）に供して、生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－５．７６（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－７７．１４。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７０５．４３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．８９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．１２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例１６７．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例５５（５４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（０．０３２ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．１３２ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（２０．６５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で８０分間撹拌し、メタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物及び実施例１７０のプロピオンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），５．９５－５．７６（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．０３－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．２９（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．５０，２．４０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７１５．３３［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．９５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、ＳＦＣ（ＩＦ、５ｕ、２１×２５０ｍｍ、３０％ＥｔＯＨ）によって分離して、ジアステレオマーを得た。
実施例１６８．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝２１．２，１０．５，５．９Ｈｚ，３Ｈ），３．５５－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｑｄ，Ｊ＝７．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．７，８．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．３７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７１５．４６［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．９５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１６９．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８１－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．８７－５．７７（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔｔ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，９．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，８．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｑｄ，Ｊ＝７．５，３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．７，８．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７１５．４８［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．９６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１７０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－５－（４－プロピオンアミドピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
実施例１６７によって調製したプロパンアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），５．９０－５．７４（ｍ，３Ｈ），４．９６－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．２７（ｍ，３Ｈ），４．０５－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．３４（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｓ，２Ｈ），１．６６－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３９－０．９３（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４９，２．３５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７７１．５２［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．７７分（２２％）、５．７９分（７１％）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１７１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノエート）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例５５（５４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ピバル酸（０．０４９ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．１３２ｍＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で８０分間撹拌し、メタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．８９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３１（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，１２Ｈ），１．２２（ｍ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４８，２．４２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７７１．５２［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、ＳＦＣ（ＩＦ、５ｕ、２１×２５０ｍｍ、３０％２－プロパノール）によって分離して、ジアステレオマーを得た。
実施例１７２．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔｔ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．７，８．８，３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．８，８．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７７１．４７［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．９０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１７３．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．７，８．５，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７７１．５１［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．９７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１７４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
実施例４４．（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、プロピオン酸（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＡＰ（８．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝２４．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．２，５．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｄｔｔ，Ｊ＝１６．５，６．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．３７（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄｄｑ，Ｊ＝２３．９，９．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．３３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄｔｄ，Ｊ＝１５．１，７．６，２．８Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．９５，２．８９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８７．１８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．８８及び４．９５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン８０％エタノール２０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例１７５．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｔｔ，Ｊ＝６．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔｄｄ，Ｊ＝７．５，６．４，１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５７－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３３（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．０７（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．９５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８７．１５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１７６．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｔｔ，Ｊ＝６．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４８（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．３２（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２１－１．０５（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．８９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８７．１４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．８８分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１７７．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（４－（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例４３（４８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及び無水イソ酪酸（０．０２８ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、メタノール（１ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～８０％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．８９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３６（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．７４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，６Ｈ），２．７６－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１０（ｍ，２１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４３，２．３４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７７２．４８［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．０２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３９分（１８％）、３．８５（８１％）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、ＳＦＣ（ＡＤ－Ｈ、５ｕ、２１×２５０ｍｍ、３０％２－プロパノール）によって分離して、ジアステレオマーを得た。
実施例１７８．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．５，９．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．０８（ｍ，２１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．３１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７７２．４８［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．０３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分
実施例１７９．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７９－６．７０（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．２，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔｑ，Ｊ＝９．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．０６（ｍ，２１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７７２．４２［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．０２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１８０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
無水プロピオン酸（１３μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の実施例２５（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。次いで、４－ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後に、反応混合物を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．３４（ｍ，５Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２５（ｍ，９Ｈ），１．１５（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，７．５Ｈｚ，７Ｈ），０．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，７Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０４（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７１５．４４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．５０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．２２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１８１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
無水イソ酪酸（３２μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の実施例２０（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。次いで、４－ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後に、反応混合物を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８４（ｓ，０．５５Ｈ），７．８１（ｓ，０．４５Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７２（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．４５Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．５５Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．５Ｈｚ，０．４５Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．７Ｈｚ，０．５５Ｈ），５．６９－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．７９（ｍ，５Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．１１（ｍ，１７Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０６（ｓ），２．９７（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７５７．４５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．６０分（マイナー異性体）、５．６６分（メジャー異性体）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラル分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨ、２０％イソプロピルアルコール）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例１８２．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．７９（ｍ，５Ｈ），３．３８－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．１１（ｍ，１７Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０５（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７５７．３０［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．５９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１８３．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．７９（ｍ，５Ｈ），３．３７－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．１１（ｍ，１７Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．９７（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７５７．５０［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．６５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１８４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
実施例４４（９９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、イソ酪酸（３８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（６５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＡＰ（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝２３．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．６，５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｔｔ，Ｊ＝１６．６，６．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．４，５．０，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．０９（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．９４，２．９０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７１５．２２［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３１及び５．３８分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン８０％エタノール２０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例１８５．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｔｔ，Ｊ＝６．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．６，５．１，１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４６－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｑ，Ｊ＝１０．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｐ，Ｊ＝１７．３，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．０８（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．９４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７１５．２１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１８６第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｑ，Ｊ＝１５．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５－１．１３（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．９０。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７１５．２８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１８７．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
無水プロピオン酸（２３．５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）中の実施例４５．（５１．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。２０分後に、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．８８－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．７６（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．２６（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．１，７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．６，２．９Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．９Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６７３．４０［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．８３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５ｕｍ、２１×２５０ｍｍ、イソプロピルアルコール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例１８８．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｑ，Ｊ＝９．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．３５（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．１，７．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，７．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６７３．４１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．８２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例１８９．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．８３（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．３５（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６７３．３４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．８７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例１９０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
無水イソ酪酸（３０．３μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）中の実施例４５．（５１．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。３０分後に、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔｔ，Ｊ＝６．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝２３．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．０，５．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．７５（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．５，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３－１．１４（ｍ，１５Ｈ），０．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．７Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０６，３．０４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７０１．４７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５ｕｍ、２１×２５０ｍｍ、イソプロピルアルコール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例１９１．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｑ，Ｊ＝９．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｈｅｐｔ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６－１．１６（ｍ，１５Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７０１．４８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例１９２．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．８４（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｄｈｅｐｔ，Ｊ＝１７．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．９，７．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，１２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７０１．４７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例１９３．
中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体６５（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を混合し、１．５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＩＰＥＡ（６５μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、３５℃で４８時間撹拌した。
反応物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、５ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解させ、氷浴において撹拌した。濃ＨＣｌ（水溶液）（２５０μＬ）を滴下添加し、次いで、氷浴において２時間撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。
残渣を、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解させた。無水プロピオン酸（２６μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡＰ（１．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１００％Ｂ／ヘキサン（Ｂ＝酢酸エチル中３％ＭｅＯＨ））によって精製した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．３４（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｍ，６Ｈ），１．１６（ｍ，６Ｈ），０．９１（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１３．４７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７３８．５［Ｍ＋１］、７３６．５［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．４３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．８６２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１９４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（ビス（（（Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジペンタノエート
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例３５（６４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、吉草酸（０．０５ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０４０ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、追加のＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０４ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、追加の吉草酸（０．０５ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、３０分間撹拌し、メタノール（１ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），５．８６－５．８０（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．７３（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２７－１．１７（ｍ，１２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１２．１８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７３８．４９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．８６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１９５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－シクロブトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
実施例５０．（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、プロピオン酸（１６ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（３３ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｑ，Ｊ＝１０．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｔｄｄｔ，Ｊ＝１１．６，９．０，２．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，７．５Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８５．２７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｓｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．５９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１９６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｒ）－（（（Ｓ）－１－シクロブトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
実施例５１（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、プロピオン酸（１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｑ，Ｊ＝９．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．８，７．０，２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄｔｄｔ，Ｊ＝１１．６，８．９，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，７．６Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８５．３３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．５５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１９７．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－シクロブトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
実施例５０．（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、イソ酪酸（３１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄｑ，Ｊ＝９．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｐ，Ｊ＝１６．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄｔｄｄ，Ｊ＝１１．１，９．９，８．９，７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１１（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７１３．３７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．０２分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１９８．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－シクロブトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート
実施例５０．（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、酢酸（２１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｑ，Ｊ＝１０．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，４Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１８．２，１１．０，１０．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．１９（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６５７．２３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１５分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例１９９．
無水プロピオン酸（１９μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の実施例３８．（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。次いで、４－ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に、反応混合物を、ジクロロメタン中０～２０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．３４（ｍ，４Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１３．４９（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６５４．２８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．４６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２００．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イルメトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
実施例４９（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、イソ酪酸（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．３，３．５，２．３Ｈｚ，３Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝２４．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．２，５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄｈ，Ｊ＝７．２，３．４，２．４Ｈｚ，４Ｈ），４．３１－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｄｑ，Ｊ＝２６．９，９．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｔｔ，Ｊ＝１２．５，８．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１０（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０１，２．９４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７２９．２７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３０及び５．３６分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン８０％エタノール２０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例２０１．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．７Ｈｚ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５１－４．３５（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｑｄ，Ｊ＝１１．３，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄｑ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔｔ，Ｊ＝７．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｐ，Ｊ＝１７．６，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．０６（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．９４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７２９．２２［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２０２．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，１．２Ｈｚ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．３３－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄｑ，Ｊ＝９．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｐ，Ｊ＝１５．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６－１．１０（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７２９．２１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２０３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イルメトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
実施例４９（９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、プロピオン酸（４６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（９９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＡＰ（９５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝２５．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．２，５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．１，４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５５－４．３５（ｍ，４Ｈ），４．３１－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．９，６．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．３２（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．８，７．５，３．１Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．９９，２．９５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７０１．２８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．８７及び４．９４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１５０×４．６ｍｍ、ヘプタン８０％エタノール２０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例２０４．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．３，１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｑｄ，Ｊ＝１１．３，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｔｔ，Ｊ＝８．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．３３（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．５Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．９５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７０１．１２［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２０５．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔｄｄ，Ｊ＝６．０，４．７，２．０Ｈｚ，３Ｈ），４．３３－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．３３（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．６Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．９９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７０１．２０［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．８７分；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２０６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノエート）
実施例４４（６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、ピバル酸（９６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（１４８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＡＰ（１４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、７５℃で一晩撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．６，５．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．５９（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄｔｔ，Ｊ＝１６．６，６．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．８，３．７，１．０Ｈｚ，３Ｈ），４．４５－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄｑ，Ｊ＝３２．６，９．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．９３，２．９１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７４３．２２［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．７１及び５．７８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２０７．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（６１．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の中間体４（６８．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び中間体６４（１３０．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５５℃まで加熱した。９０分後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．２０ｍＬ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の粗残渣に、０℃で滴下添加した。混合物を室温まで温めた。１時間後に、混合物を、冷凍室に入れた。１６時間後に、反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ）で塩基性にし、室温まで温めた。混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４９．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後に、更なるジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３１．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後に、混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２０～１００％の酢酸エチル、続いて酢酸エチル中０～１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，９Ｈ），１．２８－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．１８－０．９５（ｍ，４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７３０．１８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．９２分、０．９３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．４７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）。無水イソ酪酸（４６．２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１０１．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（３．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１０分後に、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝２７．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．４，５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），２．７４－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，９Ｈ），１．３０－１．１５（ｍ，１５Ｈ），１．１３－０．９４（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．００。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝８７０．３６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．６６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）（９２．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。４．５時間後に、反応混合物を、アセトニトリル（１５ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。材料を、２，４－ジオキサン（２×１０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）で共蒸発させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８１（ｍ，１Ｈ），５．９３－５．７３（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｓ，１Ｈ），１．４６－１．２７（ｍ，５Ｈ），１．２７－１．１５（ｍ，１２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．６５。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７７０．２７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝０．９１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．１１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５ｕｍ、４．６×１５０ｍｍ、メタノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例２０８．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．１６（ｍ，１２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．５９。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７７０．２９［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例２０９．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．０６－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｐ，Ｊ＝１９．３，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．４１－１．３０（ｍ，５Ｈ），１．２６－１．１５（ｍ，１２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．６７。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７７０．３５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例２１０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（２－（メチルスルホニル）エトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
イソ酪酸（４μＬ、０．０４４６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（６．６μＬ、０．０４２６ｍｍｏｌ）を混合し、１ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、３０分間撹拌した。実施例４２（５ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌した。
メタノール（０．２ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌した。粗残渣を、中性条件下において分取ＨＰＬＣによって精製した（５～１００％ＭｅＣＮ／水）。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３０（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．１２（ｍ，２１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６４，７．７８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７３１．３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．６０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１３９、５．１９９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２１１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（ビス（（（Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジペンタノエート
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例３５（６４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、吉草酸（０．０５ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０４０ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、追加のＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０４ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、追加の吉草酸（０．０５ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、３０分間撹拌し、メタノール（１ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），５．８６－５．８０（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．７３（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２７－１．１７（ｍ，１２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１２．１８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７３８．４９［Ｍ＋１］；ｔＲ＝１．１３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．８６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２１２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（ビス（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジブチレート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例３８（４６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、酪酸（０．１０９ｍＬ、１．１８９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０３３ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、メタノール（１ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０μ Ｃ１８ １１０°Ａ ２５０×３０ｍｍカラム、２５分間の泳動で０％～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），５．８７－５．８３（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄｑ，Ｊ＝２５．７，７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．３０－１．１９（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１２．０４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８２．４０［Ｍ＋１］；ｔＲ＝０．９４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２１３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（２－（メチルチオ）エトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
イソ酪酸（５μＬ、０．０５２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（８μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、３０分間撹拌した。実施例４０（５．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌した。
メタノール（０．２ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌した。粗残渣を、中性条件下において分取ＨＰＬＣによって精製した（５～１００％ＭｅＣＮ／水）。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．１２（ｍ，２１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５７，７．６７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６９９．３［Ｍ＋１］、６９７．４［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．７０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．６６２、５．６８７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２１４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（２－メトキシエトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
イソ酪酸（４μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（７μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、３０分間撹拌した。実施例４１（５．１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌した。
メタノール（０．２ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌した。粗残渣を、中性条件下において分取ＨＰＬＣによって精製した（５～１００％ＭｅＣＮ／水）。所望される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．１２（ｍ，２１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９，７．８８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８３．２［Ｍ＋１］、６８１．３［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．６５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３６２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２１５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（４－（２－メトキシエトキシ）フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
無水プロピオン酸（１６．２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の実施例５３（４５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１０分後に、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２０～１００％の酢酸エチル、続いて酢酸エチル中０～２５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．２，１．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．０，５．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，３．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄｔ，Ｊ＝４．５，３．１，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５４－２．３４（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．２，７．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．１１（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．４９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７４７．４５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例２１６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－モルホリノアセテート）
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例１（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及び２－モルホリノ酢酸塩酸塩（１０７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。５分後に、４－ジメチルアミノピリジン（１５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後に、メタノール（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０．０ｍｍカラム、５～７５％アセトニトリル／水の勾配）に供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），４．５４－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６３（ｍ，６Ｈ），３．４５－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．６９－２．５３（ｍ，７Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．１７（ｍ，５Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．１７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝８１５．３５［Ｍ＋Ｈ］、ｔＲ＝１．００分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１１分、ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例２１７．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（（（４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェノキシ）（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェノキシ）（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート。無水プロピオン酸（２０．５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の実施例７２（６３．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１５分後に、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２０～１００％の酢酸エチル、続いて酢酸エチル中０～２５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１７－７．０４（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９７－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．３６（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｄｄｑ，Ｊ＝２１．０，９．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．３５（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．０９（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．１３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝９０８．５９［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（（（４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェノキシ）（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート。パラジウム炭素（１７．７ｍｇ、１０重量％）を、アルゴンでパージしたエタノール（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェノキシ）（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジプロピオネート（６２．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、混合物を水素でパージし、室温で撹拌した。１７時間後に、混合物をセライトを通して濾過し、フィルターをエタノールですすぎ、揮発物を減圧下で除去した。残渣を凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８８－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，９．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．３６（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．１，１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．１１（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．１４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７７４．２０［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７０分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例２１８．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－シアノ－５－（４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）の単一ジアステレオマー
実施例１４８（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、一晩撹拌し、次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．４，１．８，０．９Ｈｚ，３Ｈ），６．８７－６．７８（ｍ，２Ｈ），５．９１－５．７９（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑｄ，Ｊ＝１１．２，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．６，８．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｄｄｑ，Ｊ＝３１．２，１３．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，４Ｈ），１．７９（ｄｄｐ，Ｊ＝８．０，５．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，１Ｈ），１．３２－１．１０（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．５４。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７９８．６１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．７２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２１９．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－シアノ－５－（４－（（（Ｅ）－１－（ジメチルアミノ）エチリデン）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）の単一ジアステレオマー
ＤＭＦ中の実施例１４７（６５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、一晩撹拌し、次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９２－５．７９（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．８，８．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，６Ｈ），２．６５（ｄｐ，Ｊ＝３０．７，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．６，８．９，８．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３１－１．１１（ｍ，１６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．５２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝８１２．４８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２２０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－５－（４－（１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（１－メチルピペリジン－４－カルボキシレート）
実施例５２（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させた。１－メチルピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＥＤＡＣ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、１０分間撹拌した。重炭酸ナトリウム（２００ｍｇ）を添加し、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、室温で２０時間撹拌した。更なる１－メチルピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＥＤＡＣ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。重炭酸ナトリウム（２００ｍｇ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を反応物に添加し、次いで、これを室温で１６時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。粗材料をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた。１－メチルピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を添加した。反応物を３時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１０～２０％メタノール／ＤＣＭ、１％トリエチルアミンを含む）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｑ，Ｊ＝１０．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７２（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，９Ｈ），２．２３－２．０７（ｍ，６Ｈ），２．０７－１．６４（ｍ，１３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝９０８．３［Ｍ＋１］、９０６．７［Ｍ－１］、ｔＲ＝０．９４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４７３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２２１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイル（２Ｓ，２’Ｓ）－ビス（２－アミノ－３－メチルブタノエート）の単一ジアステレオマー
ＴＨＦ中の実施例５７（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ－Ｖａｌ（４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応物をＭｅＯＨでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、２％クエン酸水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製した。次いで、精製した中間体をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解させ、氷浴において窒素雰囲気下で撹拌した。濃ＨＣｌ（水溶液）（３００ｕＬ）を滴下添加した。反応物を、４時間撹拌した。粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣカラムにロードし、ＴＦＡモディファイアを含む５～１００％ＭｅＣＮの線形勾配で溶出して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔｔ，Ｊ＝８．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．９，８．８，３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｄｔｔ，Ｊ＝１４．１，７．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．７，６．８，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．０２（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．６５。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝８０１．１４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．０７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２２２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（３－メトキシプロポキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例６０．（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及び無水イソ酪酸（０．０１９ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、メタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．１３－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４８。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７３１．３６（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．３７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．６６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２２３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（２－モルホリノエトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中の中間体４（１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び中間体６７（２１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を５５℃まで加熱した。２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（５×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃塩酸水溶液（０．５３ｍＬ）を、アセトニトリル（７．５ｍＬ）中の粗残渣に０℃で滴下添加した。混合物を室温まで温めた。２時間後に、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣８０ｍｇを、室温で、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．１１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びイソ酪酸（８９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）に供した。室温で２０時間の後に、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ＡＸＩＡ ２５０×２１．２ｍｍカラム、３０～７０％アセトニトリル／水の勾配、０．１％ＴＦＡを含む）に供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．８３（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．１４（ｍ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．５６－３．３１（ｍ，７Ｈ），２．７９－２．５０（ｍ，３Ｈ），１．５６－０．７４（ｍ，１３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．３６，３．４２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７７２．４７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６６分、ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例２２４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（２－（ジイソプロピルアミノ）エトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
無水イソ酪酸（３６μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）中の粗製実施例７４（５０ｍｇ、約０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１０分後に、４－ジメチルアミノピリジン（１．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に、反応混合物を、水（３．５ｍＬ）で希釈した。粗溶液を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕｍ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ ８０Å １５０×２１．２ｍｍカラム、３５～５５％アセトニトリル／水の勾配、０．１％ＴＦＡを含む）に供して、生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１０（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｑ，Ｊ＝９．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝４９．２，１２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．２６（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｈ，Ｊ＝８．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．７３－２．５２（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．２５（ｍ，１５Ｈ），１．２２－１．１３（ｍ，１２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ－７６．８３。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．３１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７８６．２２［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．００分、４．０６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例２２５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－ブトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
無水イソ酪酸（３０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例５４（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（５．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。３０分後に、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．６，５．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１６－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１４（ｍ，２０Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ２．４９，２．３７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７１５．０５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。実施例２２５を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ、５ｕｍ、４．６×１５０ｍｍ、メタノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例２２６．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔｄ，Ｊ＝６．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．７４（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｐ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４３ １．１３（ｍ，１６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７１５．１４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．１８３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例２２７．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－３．８３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｐ，Ｊ＝１６．７，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．２９（ｍ，４Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．１２（ｍ，１２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０３。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７１５．１４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２１分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．１８５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｋｉｎｅｔｘ ２．６ｕ Ｃ１８、１００ｍｍ×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例２２８．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
実施例１５（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させ、室温で撹拌した。無水イソ酪酸（８．３ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、６０分間撹拌した。更なる無水イソ酪酸（３ｕＬ）を添加し、反応物を４５分間撹拌した。
メタノール（５００ｕＬ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１０～２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ中に溶解させ、水で希釈し、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），５．１６－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．０６（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０４，２．９９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７４２．３［Ｍ＋１］、７４０．３［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．３４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６６９、４．７０１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１５０×４．６ｍｍ、ＳＦＣ ３０％エタノール、均一濃度）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例２２９．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄｑ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．１０（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０４（ｓ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６５５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２３０．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｑ，Ｊ＝９．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２２－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．０７（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ２．９９（ｓ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．７０３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２３１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（３－メトキシプロパノエート）
実施例５２（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させた。３－メトキシプロピオン酸（１４ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（２３ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、３０分間撹拌した。次いで、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。
メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、２時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｑ，Ｊ＝１０．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７０５．３［Ｍ＋１］、７０３．２［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．４３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．７４８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２３２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
実施例６１（２３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させ、室温で撹拌した。無水イソ酪酸（１２ｕＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、６０分間撹拌した。更なる無水イソ酪酸（３ｕＬ）を添加し、反応物を４５分間撹拌した。
メタノール（５００ｕＬ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１０～２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ中に溶解させ、水で希釈し、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．００（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．１０（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０３，３．０１。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７４２．５［Ｍ＋１］、７４０．４［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．２９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６８７、４．７０６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ、１５０×４．６ｍｍ、ＳＦＣ ３０％エタノール、均一濃度）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例２３３．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｑ，Ｊ＝９．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１３（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０３（ｓ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６８１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２３４．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄｔ，Ｊ＝８．１，５．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｑ，Ｊ＝９．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．１２（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０１（ｓ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．７０６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２３５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（（（４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェノキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェノキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）。無水イソ酪酸（２０．０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の実施例６２（５３．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。５分後に、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、酢酸エチル中０～２５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１７－７．０４（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝２０．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５８－４．３４（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．１４（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０７，３．０２。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝９０８．５６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４２４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（（（４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェノキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）。パラジウム炭素（１０．６ｍｇ、１０重量％）を、アルゴンでパージした、エタノール（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェノキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）（３７．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、混合物を水素でパージし、室温で撹拌した。１７時間後に、混合物をセライトを通して濾過し、フィルターをエタノールですすぎ、揮発物を減圧下で除去した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕｍ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ ８０Å １５０×２１．２ｍｍカラム、２０～７０％アセトニトリル／水の勾配、０．１％ＴＦＡを含む）に供して、生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２１．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６－５．７９（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．６，９．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｐｄ，Ｊ＝２１．１，７．２，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．１５（ｍ，１２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．６５。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７７４．２５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例２３６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
実施例３７（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させ、室温で撹拌した。無水イソ酪酸（８ｕＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、３０分間撹拌した。
メタノール（５００ｕＬ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ中に溶解させ、水で希釈し、凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，７Ｈ），７．２１－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），５．１１－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．１０（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０３，２．９７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７４９．５［Ｍ＋１］、７４７．１［Ｍ－１］、ｔＲ＝１．７５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％酢酸を含む水、Ｂ：０．１％酢酸を含むアセトニトリル；勾配：０分～０．３分５％Ｂ、０．３分～１．５分５～１００％Ｂ、１．５分～２分１００％Ｂ、２分～２．２分１００～５％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：５分で２～９８％Ｂ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．１２８、６．１６２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２３７．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（３－モルホリノプロポキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
無水イソ酪酸（２９．０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の実施例６７（７８．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１０分後に、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。１００ｍｇの得られた粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ＡＸＩＡ ２５０×２１．２ｍｍカラム、３０～７０％アセトニトリル／水の勾配、０．１％ＴＦＡを含む）、ジクロロメタン中０～２５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，４．７Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｍ，４Ｈ），４．５７－４．３８（ｍ，４Ｈ），４．１６－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．７５－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８－１．１３（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ－１．４５，－１．５９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７８６．４１［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．２４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．７２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｋｉｎｅｔｘ ２．６ｕ １００Ａ Ｃ１８、１００ｍｍ×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例２３８．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
実施例１０（８４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液に、無水イソ酪酸（５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、反応物をＭｅＯＨでクエンチシ、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．７４（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｄｐ，Ｊ＝１７．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３４－１．１２（ｍ，１５Ｈ），１．０５（ｄｑｄ，Ｊ＝１２．５，７．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．５４－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．２６－０．１９（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．００。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７１３．１２［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．７２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２３９．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ビス（イソブチリルオキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）ホスホルアミデート
重炭酸ナトリウム（５０ｍｇ）及びＰｄ／Ｃ（１０重量％、４０ｍｇ）を、メタノール（２．０ｍＬ）中の実施例８５（３８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応容器を排気し、水素ガス（３×）を再充填した。１０分後に、得られた混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、水中１０～１００％アセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ Ｃ１８ １００Å １００×３０ｍｍカラム）に供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５１－１．２０（ｍ，１４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ５．０４（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６６７．０５［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．５５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．９５５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２４０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）の単一ジアステレオマー
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例６６（２８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及び無水イソ酪酸（０．０３４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（５．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、メタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８２－６．６９（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄｔ，Ｊ＝６．３，４．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６２（ｍ，５Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４７。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７２９．１７（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．３７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２４１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）の単一ジアステレオマー
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例６５（３７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及び無水イソ酪酸（０．０３１ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、メタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．６２（ｍ，５Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．３７。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７２９．１６（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ ＝１．３６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２４２．（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ビス（イソブチリルオキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）ホスホルアミデート
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（ベンジルオキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）。無水イソ酪酸（０．０５５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、２－メチル－テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の実施例７６（９１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で逐次的に添加した。３．５時間後に、反応混合物を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに直接供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｓ，０．７Ｈ），７．７５（ｓ，０．３Ｈ），７．３８－７．２３（ｍ，５Ｈ），６．８５－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７４（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．３Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．７Ｈ），５．８８－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２．１Ｈ），３．６０（ｓ，０．９Ｈ），２．７１－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１１（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７２（ｓ），７．６０（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８７．２２［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．３８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ビス（イソブチリルオキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）ホスホルアミデート。重炭酸ナトリウム（５０ｍｇ）及びＰｄ／Ｃ（１０重量％、５０ｍｇ）を、メタノール（２．０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（ベンジルオキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）（７０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応容器を排気し、水素ガス（３×）を再充填した。１０分後に、得られた混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、水中１０～１００％アセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ Ｃ１８ １００Å １００×３０ｍｍカラム）に供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑｄ，Ｊ＝１０．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，９Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ５．０２（ｓ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５９７．１７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０１３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２４３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）の単一ジアステレオマー
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例７０（３２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及び無水イソ酪酸（０．０２７ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（６．６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、メタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７８－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄｔ，Ｊ＝６．２，４．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３４（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，９．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．６３（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．５，８．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４４。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７２９．１６（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．３７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２４４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）の単一ジアステレオマー
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例６９（１９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及び無水イソ酪酸（０．０１６ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、メタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ－ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８６－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄｔ，Ｊ＝６．３，４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．６４（ｍ，５Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．３８。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７２９．２０（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ ＝１．３６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２４５．実施例１６２のＳｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。
実施例１６２の混合物を、ＳＦＣ ＩＡ（１２×２５０ｍｍ、５μｍ、１５％ＭｅＯＨ）によって分離して、ジアステレオマーを得た。
実施例２４６．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８３－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）。５．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｑ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，９．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｐ，Ｊ＝２６．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，５Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．６，８．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｍ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）２．４１。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７５６．１７、ｔＲ＝１．１３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６８分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２４７．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，５Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄｐ，Ｊ＝１２．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２２ｍ，６Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４８。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７５６．１８、ｔＲ＝１．１３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．７１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２４８．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
無水イソ酪酸（８５．２μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の国際公開第２０１５／０６９９３９号の実施例３５（１６５．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（５．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。３０分後に、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．６，５．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１６－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１４（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８７．１３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ、５ｕｍ、４．６×１５０ｍｍ、メタノール３０％）によって精製した。
実施例２４９．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｒ）－（（（Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
実施例２４８の第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑｄ，Ｊ＝７．２，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄｑ，Ｊ＝９．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｐ，Ｊ＝１３．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６－１．１６（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８７．１４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．４３分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．８９分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例２４８の第２の溶出ジアステレオマーは、実施例１４４である。
実施例２５０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
無水イソ酪酸（１１μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の実施例７１（１８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。次いで、４－ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後に、反応混合物を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２１－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３８－６．９８（ｍ，５Ｈ），７．００－６．６５（ｍ，２Ｈ），５．９９－５．４２（ｍ，３Ｈ），４．６６－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．４１（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．０２（ｍ，１５Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６８８．９８［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．５０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．１９５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例２５１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（（（４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－イソプロポキシ－３－オキソプロピル）フェノキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－イソプロポキシ－３－オキソプロピル）フェノキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）。無水イソ酪酸（２９．０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の実施例７３（７８．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１０分後に、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝２１．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｐ，Ｊ＝１２．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１３（ｍ，２１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝９３６．２６［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．５７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．５５分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（（（４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－イソプロポキシ－３－オキソプロピル）フェノキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）。パラジウム炭素（１８．６ｍｇ、１０重量％）を、アルゴンでパージした、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－イソプロポキシ－３－オキソプロピル）フェノキシ）（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）（６７．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、混合物を水素でパージし、室温で撹拌した。２３時間後に、混合物をセライトを通して濾過し、フィルターをテトラヒドロフランですすぎ、揮発物を減圧下で除去した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕｍ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ ８０Å １５０×２１．２ｍｍカラム、２０～７０％アセトニトリル／水の勾配、０．１％ＴＦＡを含む）に供した。関連する生成物を含有する画分を合わせ、揮発物を減圧下で除去した。重炭酸ナトリウム（３ｇ）を水溶液に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を凍結乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０６（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝２１．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１４（ｍ，２１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝８０２．１３［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ、５ｕｍ、４．６×１５０ｍｍ、エタノール３０％）によって精製して、ジアステレオマーを得た。
実施例２５２．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｑｄ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄｐ，Ｊ＝１６．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６－１．１３（ｍ，２１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０７。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝８０２．１４［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０４分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例２５３．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｑ，Ｊ＝９．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄｐ，Ｊ＝２０．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０６。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝８０２．１７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．１８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～９．０分２～９５％ＡＣＮ、９．０分～１０．０分９５％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。
実施例２５４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（シクロペンチルオキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
中間体８（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びホスホロジクロリド酸フェニル（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、この溶液に、ＴＥＡ（１１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、氷浴を除去した後に３０分間撹拌した。反応物を、再度０℃に冷却し、中間体７（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムブロミド（０．２７ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。反応物を、氷浴を除去した後に１０分間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．０５（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，５．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－４．９８（ｍ，３Ｈ），４．５６－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３８．４，１６．３，９．３，７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７５（ｍ，６Ｈ），１．７５－１．４９（ｍ，１７Ｈ），１．３８－１．２８（ｍ，５Ｈ），１．２８－１．１１（ｍ，１７Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．８５，３．０９。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７２７．２７［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．７７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２５５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－シクロプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
中間体９（９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びホスホロジクロリド酸フェニル（１１５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、この溶液に、ＴＥＡ（１６５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、氷浴を除去した後に３０分間撹拌した。反応物を、再度０℃に冷却し、中間体７（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムブロミド（０．０６ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。反応物を、氷浴を除去した後に１０分間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．７，２．５，１．２Ｈｚ，３Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１９．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，５．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．０９（ｍ，１５Ｈ），０．７０－０．５１（ｍ，４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０２，３．００。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝６９９．０９［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．６９分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～２．０分２～１００％アセトニトリル、２．０分～３．０５分１００％アセトニトリル、３．０５分～３．２分１００％～２％アセトニトリル、３．２分～３．５分２％ＡＣＮ、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２５６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
２－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、中間体１４（１４３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（２０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。得られた混合物を、５０℃で１５時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０ｍｍカラム、水中、ＡＣＮ １０～１００％）によって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６８１．０７（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．２２分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロポキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（６０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水イソ酪酸（３０μＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。得られた混合物を、１０分間撹拌し、ＬＣＭＳでモニタリングし、メタノールを添加することによってクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０ｍｍカラム、水中、ＡＣＮ １０～１００％）によって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝８２１．１８（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．６３分：ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロポキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温でＨ２ガス下において１５時間撹拌し、セライトを通して濾過し、濾過ケークを、メタノールで数回洗浄し、濾液を、真空下で濃縮し、ＡＣＮ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０ｍｍカラム、水中、ＡＣＮ １０～１００％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９１（ｓ，０．４Ｈ），７．９０（ｓ，０．６Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｍ，０．６Ｈ），５．８８－５．７７（ｍ，１．４Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．０３－３．７８（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．１１（ｍ，２１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．５５，２．４８。ＭＳ ｍ／ｚ＝７３１．１４、ｔＲ＝１．３５分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３０分（５３％）及び５．３４分（４４％）；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｓｐ及びＲｐジアステレオマーの分割。生成物（２０ｍｇ）を、ＩＥ ＳＦＣ ５ ｕｍ、２１×２５０ｍｍ（３０％エタノール）によって分離して、ジアステレオマーを得た。
実施例２５７．第１の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８２－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．０８（ｍ，２１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．４５。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７３１．１４（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ ＝１．３６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３２分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２５８．第２の溶出ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８０－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．０３－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．０９（ｍ，２１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．５２。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７３１．１４（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ ＝１．３６分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３６分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２５９．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－シアノ－５－（４－イミノ－３－（（ホスホノオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
式中、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、それぞれ独立して、Ｈ又は－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－ベンジル）２であり、
Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂのうちの少なくとも１つは、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－ベンジル）２である。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（３－（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－４－イミノ－３，４－ジヒドロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）。ＨＭＰＡ（３ｍＬ）中の実施例１４０（１１５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、クロロメチルジベンジルホスフェート（６７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（７７ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、水層を、ＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×３０ｍｍカラム、水中、ＡＣＮ １０～１００％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１２（ｍ，１１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．６７（ｍ，３Ｈ），５．６７－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑｄ，Ｊ＝１１．４，６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．６８，－０．４９。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝８７３．１７（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．３８分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
式中、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、それぞれ独立して、Ｈ又は－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂのうちの少なくとも１つは、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－シアノ－５－（４－イミノ－３－（（ホスホノオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（３－（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－４－イミノ－３，４－ジヒドロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）（６９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温でＨ２ガス下において２時間撹拌し、濾過し、濾過ケークを、ＭｅＯＨで数回洗浄した。合わせた濾液を、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Å ２５０×２１．２ｍｍカラム、３０分間の泳動で３０～８５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配）によって再精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．６Ｈｚ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．５４（ｍ，５Ｈ），４．４６（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄｑ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８－１．０６（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０７，０．６６（ブロード）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７８３．１２（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．２７分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．８１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
実施例２６０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－シアノ－５－（４－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
実施例１４０（８０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及び中間体１０（６２ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０分間の泳動でＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１５％）によって精製して、第１の溶出生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．０２（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．３９。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７２８．２５（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．４４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
実施例２６１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－シアノ－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－５－（４－（（（Ｅ）－（４－メチルピペラジン－１－イル）メチレン）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
実施例１４０（８０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及び中間体１０（６２ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０分間の泳動でＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１５％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．１０（ｍ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ２．３９。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７８３．２７（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝１．３０分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分～１．８分２～１００％アセトニトリル、１．８分～１．８５分１００％～２％アセトニトリル、１．８５分～２．００分２％ＡＣＮ、１８００μＬ／分。
実施例２６２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（２－メチル－２－（ホスホノオキシ）プロポキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）
２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。アセトニトリル（４０ｍＬ）中のＢｏｃ－Ｌ－アラニン（２．５３ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノール（１．０ｍＬ、１１．１５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２．２５ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（２．０４ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、酢酸エチル０～８０％）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．００（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２８３．９９（Ｍ＋Ｎａ）。
２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－メチルプロピル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（１５００ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、ジベンジル－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト（３．６４ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）、及び１Ｈ－テトラゾール（１．２１ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を、氷水浴下で冷却し、ｔ－ＢｕＯＯＨ（２．３ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ、デカン中５～６Ｍ）を添加した。得られた混合物を、１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、０．１％ＴＦＡで修飾した分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５２１．８０（Ｍ＋Ｈ）。
２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－メチルプロピル（Ｓ）－２－（クロロ－ｌ５－アザネイル）プロパノエート。２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－メチルプロピル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（４６０ｍｇ、６０％の純度、０．５２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、氷水浴下で冷却した。ジオキサン中の４Ｍ－ＨＣｌ（２．６５ｍＬ、１０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、氷水浴下で３時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム下で乾燥させ、濃縮して、生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４２２．０１（Ｍ＋Ｈ）。
２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－メチルプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－メチルプロピル（Ｓ）－２－（クロロ－ｌ５－アザネイル）プロパノエート（４３４ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスホロジクロリド酸フェニル（０．１４２ｍＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を、－７８℃で添加した。ドライアイス浴を除去し、得られた混合物を、４０分間撹拌した。混合物を、－７８℃に冷却し、ｐ－ニトロフェノール（１３２ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下添加した。得られた混合物を、ドライアイス浴を除去した後に６０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ９０％まで）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．１３（ｍ，１９Ｈ），４．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．２，２．７Ｈｚ，４Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．０３（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－２．６６，－２．７４，－５．４４，－５．４６。ＭＳ ｍ／ｚ ６９８．８７（Ｍ＋Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－メチルプロポキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体７（７３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－メチルプロピル（（４－ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１６５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、及びＭｇＣｌ２（２１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（水中、ＭｅＣＮ １０～９０％、０．１％ＴＦＡモディファイアを含む）によって精製して、中間体を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝９９１．０４（Ｍ＋Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－２－メチルプロポキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で水素ガス雰囲気下において３０分間撹拌した。得られた混合物を、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（水中１０～９０％アセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡモディファイアを含む）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０４（ｓ，０．５Ｈ），８．０３（ｓ，０．５Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），５．８８－５．６９（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５１－４．４１（ｍ，１．５Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，１．５Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９２（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．２，９．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４２（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，０．５Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，０．５Ｈ）．，１．２７－１．０９（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．０７，－３．７２。ＭＳ ｍ／ｚ＝８１１．０６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－シアノ－２－（（（（（（Ｓ）－１－（２－（２－エトキシエトキシ）エトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）単一異性体
実施例７５（２３２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中に溶解させた。無水イソ酪酸（１２１ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。４時間後に、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回、ブライン（１０ｍＬ）で１回、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、水中１０～１００％アセトニトリルの勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å １００×３０ｍｍカラム）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１－５．７０（ｍ，２Ｈ），５．６７－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．２６－０．９８（ｍ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．０８。ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ＝７７５．０９［Ｍ＋１］、ｔＲ＝１．５４分；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分～０．２分２％アセトニトリル、０．２分～１．５分２～１００％アセトニトリル、１．５分～２．２分１００％アセトニトリル、２．２分～２．４分１００％～２％アセトニトリル、２．４分～２．５分２％アセトニトリル、２μＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３１分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：０分～５．０分２～９８％ＡＣＮ、５．０分～６．０分９８％ＡＣＮ、２ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．６７分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕ １１０Ａ、１００×４．６ｍｍ；溶媒：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：８．５分で２～９８％のＢの勾配、１．５ｍＬ／分。
Ｄ．生物学的実施例
実施例２６４．ＤＥＮＶ Ｐｏｌ ＩＣ５０
配列５’－（ＵＣＡＧ）２０（ＵＣＣＡＡＧ）１４（ＵＣＡＧ）２０－３’（配列番号１）を有する２４４ヌクレオチドの二次無構造ヘテロポリマーＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）を、ＤＥＮＶ２－ＮＳ５ポリメラーゼアッセイにおいて、５’－ＣＵＧ－３’プライマーとともに、鋳型として使用する。２００ｎＭから開始する化合物の６つの２倍希釈物、及び阻害剤なしの対照を、９６ウェルプレートに播種する。１００ｎＭのＤＥＮＶ２ ＮＳ５を、４０ｍＭのトリス－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＤＴＴ、０．２単位／μＬのＲＮａｓｉｎ Ｐｌｕｓ ＲＮａｓｅ阻害剤、２００ｎｇ／μＬのｓｓｈＲＮＡ、２０μＭのＣＵＧ、及び２ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する反応混合物において、室温で５分間事前インキュベートする。酵素ミックスを、化合物の希釈物に添加し、２０μＭの３つの天然のＮＴＰに加えて２μＭの以下の類似体：１：１００のα－３３Ｐ－ＮＴＰを含有する塩基が一致する競合する天然のＮＴＰを含有する混合物の添加によって、反応を開始させる。３０℃で９０分間の後、５μＬの反応混合物を、ＤＥ８１アニオン交換紙にスポットする。濾紙を、Ｎａ２ＨＰＯ４（１２５ｍＭ、ｐＨ９）で５分間、３回洗浄し、水及びエタノールですすぎ、次いで、空気乾燥させ、ホスホイメージャーに曝露する。合成されたＲＮＡを、Ｔｙｐｈｏｏｎ Ｔｒｉｏイメージャー及びＩｍａｇｅ Ｑｕａｎｔ ＴＬソフトウェアを使用して定量し、反応速度を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０を使用して線形回帰によって計算する。ＩＣ５０値を、用量応答（可変傾斜）等式（４パラメーターのロジスティック等式）を使用して、非線形回帰分析によって、Ｐｒｉｓｍで計算する：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））。
実施例２６５．ＲＳＶ ＲＮＰ調製
ＲＳＶリボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体を、Ｍａｓｏｎら（１）由来の修正した方法により調製した。ＨＥｐ－２細胞を、ＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）において７．１×１０４個の細胞／ｃｍ２の密度で播種し、３７℃（５％ＣＯ２）で一晩結合させた。結合後に、細胞を、３５ｍＬのＭＥＭ＋２％ＦＢＳにおいてＲＳＶ Ａ２（ＭＯＩ＝５）に感染させた。感染の２０時間後に、培地を、２μｇ／ｍＬのアクチノマイシンＤを補充したＭＥＭ＋２％ＦＢＳと置き換え、１時間で３７℃に戻した。次いで、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、３５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μｇ／ｍＬのｌｙｓｏ－レシチンで１分間処理し、その後に、全ての液体を吸引した。細胞を、１．２ｍＬの緩衝液Ａ［５０ｍＭのトリス酢酸（ｐＨ８．０）、１００ｍＭの酢酸カリウム、１ｍＭのＤＴＴ、及び２μｇ／ｍＬのアクチノマイシンＤ］中にスクラップすることによって採取し、１８ゲージのニードルを繰り返し通過させることによって（１０回）溶解させた。細胞溶解物を氷上に１０分間置き、次いで、４℃で１０分間、２４００ｇで遠心分離した。上清（Ｓ１）を除去し、ペレット（Ｐ１）を、１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標） Ｘ－１００を補充した６００μＬの緩衝液Ｂ［１０ｍＭのトリス酢酸（ｐＨ８．０）、１０ｍＭの酢酸カリウム、及び１．５ｍＭのＭｇＣｌ２］において、１８ゲージのニードルを繰り返し通過させることによって（１０回）、破砕した。再懸濁させたペレットを、氷上に１０分間置き、次いで、４℃で１０分間、２４００ｇで遠心分離した。上清（Ｓ２）を除去し、ペレット（Ｐ２）を、０．５％デオキシコレート及び０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ４０を補充した、６００μＬの緩衝液Ｂにおいて、破砕した。再懸濁させたペレットを、氷上に１０分間置き、次いで、４℃で１０分間、２４００ｇで遠心分離した。濃縮されたＲＳＶ ＲＮＰ複合体を含有する上清（Ｓ３）画分を、回収し、タンパク質濃度を、２８０ｎｍでのＵＶ吸光によって判定した。アリコートしたＲＳＶ ＲＮＰ Ｓ３画分を、－８０℃で保管した。
実施例２６６．ＲＳＶ ＲＮＰアッセイ
転写反応物は、３０μＬの反応緩衝液［５０ｍＭのトリス－酢酸（ｐＨ８．０）、１２０ｍＭの酢酸カリウム、５％グリセロール、４．５ｍＭのＭｇＣｌ２、３ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのエチレングリコール－ビス（２－アミノエチルエーテル）－四酢酸（ＥＧＴＡ）、５０μｇ／ｍＬのＢＳＡ、２．５ＵのＲＮａｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、ＡＴＰ、ＧＴＰ、ＵＴＰ、ＣＴＰ、及び１．５ｕＣｉの［α－３２Ｐ］ＮＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）］中、２５μｇの粗製ＲＳＶ ＲＮＰ複合体を含有していた。転写アッセイにおいて使用される放射標識されたヌクレオチドは、ＲＳＶ ＲＮＰ転写の阻害について評価されているヌクレオチド類似体と一致するように選択した。低温の競合的ＮＴＰを、そのＫｍ（ＡＴＰ＝２０μＭ、ＧＴＰ＝１２．５μＭ、ＵＴＰ＝６μＭ、及びＣＴＰ＝２μＭ）の半分の最終濃度で添加した。３つの残りのヌクレオチドを、１００μＭの最終濃度で添加した。
ヌクレオチド類似体が、ＲＳＶ ＲＮＰ転写を阻害したかどうかを判定するために、化合物は、５倍の増分で６段階連続希釈を使用して、添加された。３０℃で９０分間のインキュベーションの後に、ＲＮＰ反応を、３５０μＬのＱｉａｇｅｎ ＲＬＴ溶解緩衝液により停止させ、ＲＮＡを、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ ９６キットを使用して精製した。精製したＲＮＡを、ＲＮＡサンプルローディング緩衝液（Ｓｉｇｍａ）において、６５℃で１０分間変性させ、２Ｍホルムアルデヒドを含有する１．２％アガロース／ＭＯＰＳゲルで泳動させた。アガロースゲルを乾燥させ、Ｓｔｏｒｍホスホイメージャースクリーンに曝露し、Ｓｔｏｒｍホスホイメージャー（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して現像した。合計の放射標識した転写産物を５０％低減させる化合物の濃度（ＩＣ５０）を、２つの複製物の非線形回帰分析によって計算した。
実施例２６７．ＤＥＮＶ ｍｏＤＣ ＥＣ５０
ヒト単球由来樹状細胞（monocyte-derived dendritic cell、ｍｏＤＣ）を、ＧＭ－ＣＳＦ及びＩＬ－４（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を含有するヒトＭｏ－ＤＣ分化培地において培養したＣＤ１４＋単球（ＡｌｌＣｅｌｌｓ）から誘導した。７日目に、ｍｏＤＣを、機械的破壊によって採取し、洗浄し、無血清ＲＰＭＩ中に懸濁させた。ｍｏＤＣに、無血清ＲＰＭＩにおいて、ＭＯＩ＝０．１でＶｅｒｏ由来デング熱２ニューギニア株（ＮＧＣ）を、３７℃で２時間、緩徐に撹拌しながら感染させた。細胞を洗浄し、１０％血清含有ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ、ピルビン酸ナトリウム、ＮＥＡＡ、ペニシリン－ストレプトマイシンを補充）中に再懸濁させた。１０＾５個の細胞を、９６ウェルプレートに三連に播種し、化合物を段階用量で分注した（Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ Ｄ３００デジタルディスペンサー）。全てのウェルを０．２５％ＤＭＳＯに対して正規化した。４８時間の時点で、細胞を、１×ＰＢＳで洗浄し、全ての上清を除去した。全てのＲＮＡを、ＲＮＥａｓｙ ９６プレート（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して抽出し、ＸＬＴ ｃＤＮＡ ５×Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＱｕａｎｔａＢｉｏ）を使用して１本目のｃＤＮＡを生成した。ｃＤＮＡを、ＤＥＮＶ２ウイルス及びＧＡＰＤＨ遺伝子発現に特異的なＴａｑｍａｎ ｑＰＣＲ二重鎖反応において、鋳型として使用した。ＥＣ５０値を、陽性対照及び化合物なしの陰性対照ウェルに対する正規化で、Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用して判定した。
実施例２６８．ｍｏＤＣ ＣＣ５０
ヒト単球由来樹状細胞（monocyte-derived dendritic cell、ｍｏＤＣ）を、ＧＭ－ＣＳＦ及びＩＬ－４（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を含有するヒトＭｏ－ＤＣ分化培地において培養したＣＤ１４＋単球（ＡｌｌＣｅｌｌｓ）から誘導した。７日目に、ｍｏＤＣを、機械的破壊によって採取し、１×１０＾５～５×１０＾４個の細胞／ウェルで、９６ウェルプレートにおいて三連に培養し、化合物を段階用量で分注した（Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ Ｄ３００デジタルディスペンサー）。全てのウェルを０．２５％ＤＭＳＯに対して正規化した。４８時間後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、室温で１０分間インキュベートした後、ルミノメーターで読み取った。生存率％曲線を、化合物なし及び細胞なしの対照ウェルに対して計算した。ＣＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用して判定した。
実施例２６９．ＤＥＮＶ－２ Ｈｕｈ－７ ＥＣ５０
Ｈｕｈ７（Ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ７、ヒト肝細胞癌７）細胞を、１０％ＦＣＳを含有するＤＭＥＭ完全培地において維持した。アッセイの日に、細胞をトリプシン処理し（０．１％トリプシン－ＥＤＴＡ）、洗浄し、無血清ＤＭＥＭにおいて、ＭＯＩ＝０．１で、デング熱血清型２ニューギニアＣ（Ｎｅｗ Ｇｕｉｎｅａ Ｃ、ＮＧＣ）株を、３７℃で２時間、緩徐に撹拌しながら感染させた。２時間後に、細胞を、無血清培地で洗浄し、１０％ＦＣＳを含有するＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、ピルビン酸ナトリウム、ＮＥＡＡ、ペニシリン－ストレプトマイシンを補充）中に懸濁させた。１０＾５個の細胞を、９６ウェルプレートに三連に播種し、化合物を段階用量で分注した（Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ Ｄ３００デジタルディスペンサー）。全てのウェルを０．２５％ＤＭＳＯに対して正規化した。４８時間の時点で、細胞を、１×ＰＢＳで洗浄し、全ての上清を除去した。全てのＲＮＡを、ＲＮＥａｓｙ ９６プレート（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して抽出し、ＸＬＴ ｃＤＮＡ ５×Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＱｕａｎｔａＢｉｏ）を使用して１本目のｃＤＮＡを生成した。ｃＤＮＡを、ＤＥＮＶ２ウイルス及びＧＡＰＤＨ遺伝子発現に特異的なＴａｑｍａｎ ｑＰＣＲ二重鎖反応において、鋳型として使用した。ＥＣ５０値を、陽性対照及び化合物なしの陰性対照ウェルに対する正規化で、Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用して判定した。
実施例２７０．Ｈｕｈ－７ ＣＣ５０
ヒト肝細胞癌７（Ｈｕｈ ７）細胞を、１０％ＦＣＳを含有する完全ＤＭＥＭにおいて維持した。アッセイの日に、細胞を、０．１％トリプシン－ＥＤＴＡでトリプシン処理し、洗浄し、段階用量で化合物を分注した（Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ Ｄ３００デジタルディスペンサー）９６ウェルプレートにおいて１～２×１０＾４個の細胞／ウェルにおいて、三連に培養した。全てのウェルを０．２５％ＤＭＳＯに対して正規化した。４８時間後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、室温で１０分間インキュベートした後、ルミノメーターで読み取った。生存率％曲線を、化合物なし及び細胞なしの対照ウェルに対して計算した。ＣＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用して判定した。
実施例２７１．ＲＳＶ ＨＥｐ－２ ＥＣ５０
ＲＳＶに対する抗ウイルス活性を、ＨＥｐ－２細胞において、感染性細胞変性細胞保護アッセイを使用して判定した。このアッセイでは、ウイルスの感染及び／又は複製を阻害する化合物が、ウイルスに誘導される細胞殺滅に対する細胞保護作用をもたらし、これを、細胞生存率試薬を使用して定量することができる。本明細書で使用される技法は、公開されている文献に記載されている方法の新規な適応である（Ｃｈａｐｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００７，５１（９）：３３４６－５３．）。
ＨＥｐ－２細胞を、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＩ）から入手し、１０％ウシ胎児血清及びペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＭＥＭ培地において維持する。細胞を、１週間に２回継代させ、準コンフルエントな段階に維持する。市販のＲＳＶ株Ａ２ストック（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）を滴定した後に、化合物の試験を行って、ＨＥｐ－２細胞において望ましい細胞変性作用をもたらすウイルスストックの適切な希釈を決定する。
抗ウイルス試験のために、ＨＥｐ－２細胞を、大型の細胞培養フラスコにおいで、ほぼコンフルエントだが完全にはコンフルエントではない程度まで成長させる。試験しようとする化合物を、３８４ウェルの化合物希釈プレートにおいて、プレート当たり８又は４０個のいずれかのサンプルの標準化された用量応答形式で、ＤＭＳＯ中に事前希釈する。それぞれの試験化合物の３倍増分の連続希釈物をプレートに調製し、試験サンプルを、音響伝達装置（Ｅｃｈｏ、Ｌａｂｃｙｔｅ）によって、１ウェル当たり１００ｎＬで、細胞培養アッセイ３８４ウェルプレートに移す。それぞれの化合物希釈物を、単一又は四連のサンプルで、乾燥したアッセイプレートに移し、これを、アッセイの準備ができるまで保管する。陽性及び陰性対照は、垂直方向のブロック（１カラム）においてプレートの両端に配置する。
続いて、感染混合物を、５０，０００／ｍＬの密度の細胞とともに、滴定によって事前に決定された適切な希釈のウイルスストックを使用して調製し、２０μＬ／ウェルを、オートメーション（ｕＦｌｏｗ、Ｂｉｏｔｅｋ）によって、化合物を有する試験プレートに添加した。それぞれのプレートには、それぞれ、０％及び１００％のウイルス阻害標準物を作成するための陰性及び陽性対照（それぞれ１６個の複製物）が含まれる。ＲＳＶを感染させた後、試験プレートを、３７℃の細胞培養インキュベーターにおいて４日間インキュベートする。インキュベーション後に、細胞生存率試薬、Ｃｅｌｌ ＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）をアッセイプレートに添加し、これを、短時間インキュベートし、発光読み取り値を、全てのアッセイプレートにおいて測定する（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）。ＲＳＶに誘導される細胞変性作用、阻害パーセンテージを、残存細胞の生存率のレベルから判定する。これらの数を、それぞれの試験した濃度について、０％及び１００％阻害対照と比べて計算し、それぞれの化合物のＥＣ５０値を、ＲＳＶに誘導される細胞変性作用を５０％阻害する濃度として、非線形回帰によって判定する。様々な強力な抗ＲＳＶツール化合物を、抗ウイルス活性の陽性対照として使用する。
実施例２７２．ＨＥｐ－２ ＣＣ５０
試験した化合物の細胞毒性を、他の細胞型について前述のものと類似の様式で、細胞生存率試薬を使用して、抗ウイルス活性と並行して、非感染ＨＥｐ－２細胞において判定する（Ｃｉｈｌａｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００８，５２（２）：６５５－６５．）。細胞がＲＳＶに感染しないことを除き、抗ウイルス活性の判定と同じプロトコールを、化合物の細胞毒性の測定に使用する。代わりに、同じ密度の非感染細胞混合物を、同様に１００ｎＬ／サンプルで事前希釈した化合物を含有するプレートに、２０ｕＬ／ウェルで添加する。次いで、アッセイプレートを、４日間インキュベートし、続いて、同じＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬の添加を使用した細胞生存率試験及び発光読み取りの測定を行う。未処理細胞及び２μＭのピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で処理した細胞はそれぞれ、１００％及び０％の細胞生存率の対照として機能する。細胞生存率のパーセントを、それぞれの試験した化合物濃度について、０％及び１００％対照と比べて計算し、ＣＣ５０値を、細胞生存率を５０％低減させる化合物濃度として、非線形回帰によって判定する。
実施例２７３．ＲＳＶ ＮＨＢＥ ＥＣ５０
正常なヒト気管支上皮（normal human bronchial epithelial、ＮＨＢＥ）細胞を、Ｌｏｎｚａ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ、カタログ番号ＣＣ－２５４０）から購入し、気管支上皮成長培地（Bronchial Epithelial Growth Media、ＢＥＧＭ）（Ｌｏｎｚａ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ、カタログ番号ＣＣ－３１７０）において培養した。細胞を、１週間に１～２回継代させて、８０％未満のコンフルエンシーを維持した。ＮＨＢＥ細胞は、培養物において６回継代させた後に廃棄した。
ＲＳＶ Ａ２抗ウイルスアッセイを実施するために、ＮＨＢＥ細胞を、ＢＥＧＭにおいて、１ウェル当たり７，５００個の細胞の密度で、９６ウェルプレートに播種し、３７℃で一晩結合させた。結合させた後、１００μＬの細胞培養培地を除去し、３倍連続希釈した化合物を、Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ Ｄ３００デジタルディスペンサーを使用して添加した。ＤＭＳＯの最終濃度を、０．０５％に対して正規化した。化合物の添加後に、ＮＨＢＥ細胞を、ＢＥＧＭにおいて、１×１０４．５組織培養感染性用量／ｍＬの力価で、１００μＬのＲＳＶ Ａ２の添加によって感染させ、次いで、３７℃で４日間インキュベートした。次いで、ＮＨＢＥ細胞を、２５℃に平衡化させ、１００μＬの培養培地を除去し、１００μＬのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ生存率試薬を添加することによって、細胞生存率を判定した。混合物を、２５℃で１０分間インキュベートし、発光シグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ発光プレートリーダーで定量化した。
実施例２７４．ｈＭＰＶ（Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２）のＥＣ５０
ＬＬＣ－ＭＫ２細胞を、ＭＥＭ＋１０％ＦＢＳにおいて、９０％のコンフルエンスで、２４ウェルプレートに播種した。プレートを、ＰＢＳで洗浄し、４つの化合物の異なる希釈物を４０ＰＦＵ／ｍＬで含有する５００μＬのｈＭＰＶ（株ＣＡＮ９９－８１（ｇｒ．Ａ１）、ＣＡＮ９７－８３（ｇｒ．Ａ２）、ＣＡＮ９７－８２（Ｂ１）、又はＣＡＮ９８－７５（ｇｒ．Ｂ２）を１時間３０分間、３７℃、５％ＣＯ２で添加した。吸着期間の後、培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄した。吸着期間と同じ濃度の化合物を含有するＯｐｔｉ－ＭＥＭ２＋メチルセルロース１．６％（１：１）のオーバーレイをウェルに添加した。リバビリンからなる陽性対照もまた、１μＭ～１００μＭの範囲の濃度で試験した。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で、３～５日間インキュベートした。インキュベーション期間の後に、細胞を、室温で１時間、７％ホルマリンで固定した。ｈＭＰＶ力価を、１／１００００に希釈したＦタンパク質（クローンｈＭＰＶ ２４、ＡＢＤ Ｓｅｒｏｔｅｃ，Ｉｎｃ．）に特異的なＭａｂ、及び１／２５００に希釈した第２の抗マウス ＩｇＧ ＨＲＰ抗体（ＧｅｎｅＳｃｒｉｐｔＣｏｒｐ）を使用して判定した。最後に、ＫＰＬ Ｔｒｕｅ Ｂｌｕｅを使用して、感染した細胞を現した。
実施例２７５．ＨＲＶ１６ ＨｅＬａ ＥＣ５０
１０％の熱不活性化ＦＢＳ及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含有する完全ＤＭＥＭ培地において培養したＨ１－ＨｅＬａ細胞を、化合物投薬及び感染の１日前に、３０００個の細胞／ウェルで、９６ウェルプレートに播種した。それぞれの化合物の抗ウイルス活性を、三連に測定した。化合物を、感染の直前に、ＨＰ３００デジタルディスペンサー（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）を使用して、３倍連続希釈で細胞培養物に直接添加した。プレートを、ＢＳＬ－２の格納容器に移し、滴定によって事前に決定し細胞培養培地において調製した、適切な希釈のウイルスストックを、細胞及び連続希釈した化合物を含有する試験プレートに添加した。それぞれのプレートには、それぞれ、０％及び１００％のウイルス阻害対照として機能する、６つのウェルの感染した未処理細胞及び６つのウェルの非感染細胞が含まれた。感染させた後に、試験プレートを、３３℃／５％ＣＯ２に設定された組織培養インキュベーターにおいて、９６時間インキュベートした。インキュベーション後に、Ｈ１－ＨｅＬａ細胞を、インキュベーションから除去し、２５℃に平衡化させた。細胞生存率を、１００μＬの培養培地を除去し、１００μＬのＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ生存率試薬を添加することによって、判定した。混合物を、シェーカーにおいて２５℃で１０分間インキュベートし、発光シグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ発光プレートリーダーで定量化した。ウイルス感染症の阻害パーセンテージを、それぞれの試験した濃度について、０％及び１００％の阻害対照と比べて計算し、それぞれの化合物のＥＣ５０値を、４パラメーターの非線形回帰によって、細胞変性作用を５０％阻害する化合物の有効濃度として判定した。
実施例２７６．ＤＥＮＶ－２ Ｈｕｈ－７ Ｒｅｐ ＥＣ５０
３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８１０９１）において、化合物を、８つの化合物（４つの複製物）又は４０個の化合物の用量応答形式（３つの複製物）で、１ウェル当たり２００ｎｌで音響的に移した。試験した全てのプレートについて、バラピラビル、ＧＳ－５７３４及びＮＩＴＤ００８が、０％阻害のＤＭＳＯのみの陰性対照ウェルとともに、陽性阻害対照として含まれた。化合物の添加後に、ＤＥＮＶ２レプリコン構築物を含有するＨｕｈ－７細胞を、標準細胞培養手順に従って採取し、ゲンチシンを含まないｃＤＭＥＭから構成される細胞培養培地において、１．２５Ｅ５個の細胞／ｍＬの濃度に調節した。次いで、４０μＬの細胞ストックを、５，０００個の細胞／ウェルの最終細胞密度でそれぞれのウェルに添加した。細胞及び化合物の混合物を、３７℃／５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。細胞を採取する前に、ＥｎｄｕＲｅｎ Ｌｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ６４８１）を、１００ｕＬのＤＭＳＯ中に３．４ｍｇを懸濁させて、６０ｍＭのストック溶液を生成することによって調製した。次いで、ストック溶液を、予熱したｃＤＭＥＭ中に１：２００で希釈し、１０ｕＬのこの希釈溶液を、３８４ウェルプレートのそれぞれのウェルに添加した。次いで、プレートを、５００ｒｐｍで短時間遠心分離し、プレートシェーカー上に２分間置いた。混合した後、プレートを、７℃／５％ＣＯ２で１．５時間インキュベートした後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎルミノメーターで発光を測定した。レプリコンシグナルの阻害パーセンテージを、それぞれの試験した濃度について、０％及び１００％の阻害対照と比べて計算し、それぞれの化合物のＥＣ５０値を、４パラメーターの非線形回帰によって、レプリコンシグナルを５０％阻害する化合物の有効濃度として判定した。
実施例２７７．ＨＣＶ Ｒｅｐ １Ｂ及び２Ａ ＥＣ５０
化合物を、３８４ウェルプレートにおいて１０段階の１：３希釈で連続希釈した。全ての連続希釈を、同じ３８４ウェルプレート内で化合物当たり４つの複製物で実施した。１００μＭのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤ＩＴＭＮ－１９１を、ＨＣＶ複製の１００％阻害の対照として添加し、一方で１０ｍＭのピューロマイシンは、１００％細胞毒性の対照として含めた。黒色ポリスチレン製３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－ｏｎｅ、Ｍｏｎｒｏｅ、ＮＣ）のそれぞれのウェルに、２０００個の懸濁ＨＣＶレプリコン細胞を含有する細胞培養培地（ゲンチシンを含まない）９０μＬを、Ｂｉｏｔｅｋ μＦｌｏｗワークステーションで添加した。細胞培養プレートへの化合物の移行については、化合物の連続希釈プレートから０．４μＬの化合物溶液を、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸワークステーションにおいて細胞培養プレートに移した。最終アッセイウェルのＤＭＳＯ濃度は、０．４４％であった。プレートを、３７℃で５％ＣＯ２及び湿度８５％において、３日間インキュベートした。ＨＣＶレプリコンアッセイは、細胞毒性及び抗レプリコン活性の両方を同じウェルから評価することができるマルチプレックスアッセイであった。ＣＣ５０アッセイを、まず行った。３８４ウェルの細胞培養プレート内の培地を吸引し、ウェルを、Ｂｉｏｔｅｋ ＬＸ４０５プレート洗浄器を使用して、それぞれ１００μＬのＰＢＳで４回洗浄した。１×ＰＢＳ中の４００ｎＭのカルセインＡＭ（Ａｎａｓｐｅｃ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）を含有する５０μＬの体積の溶液を、Ｂｉｏｔｅｋ μＦｌｏｗワークステーションでプレートのそれぞれのウェルに添加した。プレートを、室温で３０分間インキュベートした後、蛍光シグナル（励起４９０ｎｍ、放出５２０ｎｍ）を、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。ＥＣ５０アッセイを、ＣＣ５０アッセイと同じウェルで行った。３８４ウェルの細胞培養プレート中のカルセイン－ＰＢＳ溶液を、Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬＸ４０５プレート洗浄器で吸引した。２０μＬの体積のＤｕａｌ－Ｇｌｏルシフェラーゼ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、Ｂｉｏｔｅｋ μＦｌｏｗワークステーションでプレートのそれぞれのウェルに添加した。プレートを、室温で１０分間インキュベートした。Ｄｕａｌ－Ｇｌｏ Ｓｔｏｐ＆Ｇｌｏ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）及びＤｕａｌ－Ｇｌｏ Ｓｔｏｐ＆Ｇｌｏ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）の１：１００混合物を含有する２０μＬの体積の溶液を、Ｂｉｏｔｅｋ μＦｌｏｗワークステーションでプレートのそれぞれのウェルに添加した。次いで、プレートを室温で１０分間インキュベートした後、発光シグナルを、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。
実施例２７８．ヒトミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼ（ＰＯＬＲＭＴ）の阻害
全ての反応混合物は、５０ｍＭのトリス－ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）、０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、２ｍＭのＤＴＴ、０．０５ｍｇ／ｍＬの活性化魚類精子ＤＮＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１．３μＣｉの［α－３３Ｐ］ｄＴＴＰ（３，０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、並びにそれぞれ２μＭのｄＡＴＰ、ｄＧＴＰ、及びＴＴＰを含有していた。最適な酵素濃度は、酵素濃度（［Ｅ］）対活性の線形範囲内となるように選択し、反応時間は、基質の１０％が確実に消費されるように選択した。全ての反応を、３７℃で実行した。ミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼ（ＰＯＬＲＭＴ）の阻害を、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、及び１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する緩衝液において、ＰＯＬＲＭＴ軽鎖プロモーター領域及びミトコンドリア転写因子Ａ（ｍｔＴＦＡ）（１００ｎＭ）並びにｍｔ－ＴＦＢ２（２０ｎＭ）を含有する２０ｎＭの鋳型プラスミド（ｐＵＣ１８－ＬＳＰ）とともに事前インキュベートした２０ｎＭのＰＯＬＲＭＴを使用して評価した。反応物を３２℃まで加熱し、４つの天然のＮＴＰ及び１．５μＣｉの［３３Ｐ］ＧＴＰをそれぞれ２．５μＭ添加することによって開始した。３２℃で３０分間のインキュベーションの後に、反応物を、ＤＥ８１紙にスポットした後、定量化の処理を行った。
実施例２７９．ヒトミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼ（ＰＯＬＲＭＴ）による単一ヌクレオチドの組み込み
ＭＴＣＮ緩衝液（５０ｍＭのＭＥＳ、２５ｍＭのトリス－ＨＣｌ、２５ｍＭのＣＡＰＳ、及び５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．５）、２００ｎＭの５’－３２Ｐ－Ｒ１２／Ｄ１８、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、並びに３７６ｎＭのＰＯＬＲＭＴの混合物を、３０℃で１分間事前インキュベートした。５００μＭ（最終）の天然のＮＴＰ又はＮＴＰ類似体の添加によって、反応を開始した。選択した時点で、反応混合物を除去し、１００ｍＭのＥＤＴＡ、８０％のホルムアミド、及びブロモフェノールブルーを含有するゲルローディング緩衝液でクエンチし、６５℃で５分間加熱した。サンプルを、２０％ポリアクリルアミドゲル（８Ｍ尿素）に泳動させ、生成物の形成を、Ｔｙｐｈｏｏｎ Ｔｒｉｏイメージャー及びＩｍａｇｅ Ｑｕａｎｔ ＴＬソフトウェア（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗｅ、ＮＪ）を使用して定量化した。ｍｔ ＲＮＡ ｐｏｌによる単一ヌクレオチドの組み込みの速度を、単一の指数関数式：［Ｒ１３］＝Ａ（１－ｅ－ｋｔ）（式中、［Ｒ１３］は、形成された細長い生成物の量（ｎＭ単位）を表し、ｔは、反応時間を表し、ｋは、観察された速度を表し、Ａは、指数関数の振幅を表す）を使用して生成物の形成を当てはめることによって計算した。
上述の発明は、理解を明確にするために、説明及び例示としてある程度詳細に説明されているが、当業者であれば、特定の変更及び修正が添付の特許請求の範囲内で実施され得ることを理解するであろう。加えて、本明細書に提供される各参照は、各参照が参照により個別に組み込まれているかのように、その全体が参照により組み込まれる。本出願と、本明細書に提供される参照との間に矛盾が存在する場合、本出願が優先されるものとする。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式（ＩＩ）：
（式中、塩基が、
であり、
Ｒ １Ａ 及びＲ ２Ａ が、それぞれ独立して、
（Ａ）１～３個のＲ １Ｂ で任意に置換されたＣ １～１２ アルキル、
（Ｂ）Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ １Ｃ で任意に置換された、３～６員ヘテロシクリル、又は
（Ｃ）フェニルであり、
それぞれのＲ １Ｂ は、独立して、－ＯＨ、－ＮＨ ２ 、Ｃ １～６ アルコキシ、メトキシエトキシ、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、
それぞれのＲ １Ｃ は、独立して、Ｃ １～３ アルキルであり、
Ｒ ３ が、－Ｎ（Ｈ）Ｒ ３Ａ 又は－Ｎ＝Ｃ（Ｒ ３Ｂ ）（Ｒ ３Ｃ ）であり、
Ｒ ３Ａ が、Ｈ、－ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ 、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ３Ｄ であり、
Ｒ ３Ｄ が、１個のメトキシで任意に置換されたＣ １～６ アルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、Ｃ １～３ アルキルで任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ ３Ｂ が、Ｈ又はＣ １～３ アルキルであり、
Ｒ ３Ｃ が、－Ｎ（Ｒ ３Ｃ１ ）（Ｒ ３Ｃ２ ）であり、
Ｒ ３Ｃ１ 及びＲ ３Ｃ２ は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ １～６ アルキルであるか、又は
Ｒ ３Ｃ１ 及びＲ ３Ｃ２ は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、Ｃ １～６ アルキルで任意に置換された３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ ４Ａ が、Ｏ又はＳであり、
Ｒ ４Ｂ 及びＲ ４Ｃ が、それぞれ独立して、
（Ａ）－ＯＨ、
（Ｂ）－ＯＲ ４Ｂ１
（式中、Ｒ ４Ｂ１ は、１～３個のＲ ４Ｂ２ 基で任意に置換されたＣ １～６ アルキル、若しくはＣ ６～１２ アリールであり、
それぞれのＲ ４Ｂ２ 基は、独立して、Ｃ １～６ アルコキシ、－Ｓ－Ｒ ４Ｂ３ 、若しくは－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｒ ４Ｂ３ であり、
それぞれのＲ ４Ｂ３ 基は、独立して、Ｃ １～６ アルキルである）、
（Ｃ）
（式中、ｍは、０、１、２、３、４、若しくは５であり、
それぞれのＲ ４Ｄ は、独立して、１～３個のＲ ４Ｄ１ 基で任意に置換されたＣ １～３ アルキル、１～３個のＲ ４Ｄ２ 基で任意に置換されたＣ １～３ アルコキシ、若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ４Ｄ３ ） ２ であり、
それぞれのＲ ４Ｄ１ 基は、独立して、－ＮＨ ２ 若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ４Ｄ３ であり、
それぞれのＲ ４Ｄ２ は、独立して、Ｃ １～３ アルコキシであり、
それぞれのＲ ４Ｄ３ は、独立して、Ｃ １～３ アルキルである）、
（Ｄ）
（式中、Ｒ ４Ｅ１ 及びＲ ４Ｅ２ は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ ４Ｆ１ 及びｂＲ ４Ｆ２ は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ １～６ アルキルであるか、又はＲ ４Ｆ１ 及びＲ ４Ｆ２ は、一緒になって、オキソであり、
Ｒ ４Ｇ は、１～３個のＲ ４Ｇ１ で任意に置換されたＣ １～１２ アルキル、１～３個のＲ ４Ｇ２ で任意に置換されたＣ ３～７ シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ ４Ｇ３ で任意に置換された３～８員ヘテロシクリル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ４Ｇ４ であり、
それぞれのＲ ４Ｇ１ は、独立して、－ＯＨ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシ、－（ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ） １－５ －ＣＨ ３ 、－Ｎ（Ｒ ４Ｇ８ ） ２ 、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ 、１～３個のＲ ４Ｇ９ で任意に置換されたＣ ３～７ シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ ４Ｇ１０ で任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、若しくはフェニルであり、
それぞれのＲ ４Ｇ２ は、独立して、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～３ ハロアルキル、若しくは－ＮＨ ２ であり、
それぞれのＲ ４Ｇ３ は、独立して、ハロゲン若しくはＣ １～３ アルキルであり、
それぞれのＲ ４Ｇ４ は、独立して、Ｃ １～１２ アルキルであり、
それぞれのＲ ４Ｇ８ は、独立して、Ｃ １～６ アルキルであり、
それぞれのＲ ４Ｇ９ は、独立して、Ｃ １～３ ハロアルキル、若しくは－ＮＨ ２ であり、
それぞれのＲ ４Ｇ１０ は、独立して、Ｃ １～３ ハロアルキルである）、又は
（Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）） １－２ －ＯＨであり、
Ｒ ５Ａ 及びＲ ５Ｂ が、それぞれ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ で置換されたＣ １～６ アルキルである）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２)
Ｒ １Ａ 及びＲ ２Ａ が、１～３個のＲ １Ｂ で任意に置換されたＣ １～１２ アルキルである、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３)
Ｒ １Ａ 及びＲ ２Ａ が、それぞれ、それぞれが１～３個のＲ １Ｂ で任意に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びイソペンチルからなる群から選択される、項目２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４)
Ｒ ４Ｂ 及びＲ ４Ｃ のうちの一方が、
であり、
Ｒ ４Ｂ 及びＲ ４Ｃ のうちの他方が、
である、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５)
Ｒ ４Ｆ１ 及びＲ ４Ｆ２ が、一緒になって、オキソである、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目６)
Ｒ ４Ｇ が、１～３個のＲ ４Ｇ１ で任意に置換されたＣ １～１２ アルキルである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７)
Ｒ ４Ｇ が、それぞれが１～３個のＲ ４Ｇ１ で任意に置換されたメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、又は２－エチル－ブチルである、項目６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８)
Ｒ ４Ｇ が、１～３個のＲ ４Ｇ２ で任意に置換されたＣ ３～７ シクロアルキルである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目９)
Ｒ ４Ｇ が、それぞれが１～３個のＲ ４Ｇ２ で任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、項目８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１０)
Ｒ ４Ｇ が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ ４Ｇ３ で任意に置換された、３～６員ヘテロシクリルである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１１)
Ｒ ４Ｇ が、Ｎ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ ４Ｇ３ で任意に置換された、４～６員ヘテロシクリルである、項目１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１２)
Ｒ ４Ｇ が、それぞれが１～３個のＲ ４Ｇ３ で任意に置換された、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである、項目１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３)
Ｒ ５Ａ 及びＲ ５Ｂ が、それぞれ、－ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ である、項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１４)
式（ＩＩａ）：
（式中、Ｒ ５Ａ が、－ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ である）によって表される、項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１５)
式（ＩＩｂ）：
（式中、Ｒ ５Ｂ が、－ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ である）によって表される、項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１６)
Ｒ １Ａ 及びＲ ２Ａ が、それぞれ独立して、
メトキシ、メトキシエトキシ、若しくはモルホリニルで任意に置換されたメチル、
メトキシで任意に置換されたエチル、
ｎ－プロピル、
イソプロピル、
ｎ－ブチル、
－ＯＨ若しくは－ＮＨ ２ で任意に置換されたイソブチル、
ｔｅｒｔ－ブチル、
イソペンチル、
オキセタニル、
テトラヒドロピラニル、
メチルで任意に置換されたピペリジニル、又は
フェニルであり、
Ｒ ３ が、－Ｎ（Ｈ）Ｒ ３Ａ 又は－Ｎ＝Ｃ（Ｒ ３Ｂ ）（Ｒ ３Ｃ ）であり、
Ｒ ３Ａ が、Ｈ、－Ｃ（Ｈ） ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ 、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ３Ｄ であり、
Ｒ ３Ｄ が、
メチル、
メトキシで任意に置換されたエチル、
イソプロピル、又は
メチルで任意に置換されたピペリジニルであり、
Ｒ ３Ｂ が、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ ３Ｃ が、－Ｎ（Ｒ ３Ｃ１ ）（Ｒ ３Ｃ２ ）であり、
Ｒ ３Ｃ１ 及びＲ ３Ｃ２ が、独立して、Ｈ若しくはメチルであるか、又は
Ｒ ３Ｃ１ 及びＲ ３Ｃ２ が、それらが結合する原子と一緒になって、メチルで任意に置換されたピペラジニルを形成し、
Ｒ ４Ａ が、Ｏ又はＳであり、
Ｒ ４Ｂ 及びＲ ４Ｃ が、それぞれ独立して、
（Ａ）－ＯＨ、
（Ｂ）メトキシ、メチルチオ、若しくはメチルスルホニルで任意に置換された－Ｏ－Ｃ １～６ アルキル、
（Ｃ）
（式中、ｍは、０、１、若しくは２であり、
それぞれのＲ ４Ｄ は、独立して、１個のＲ ４Ｄ１ 基で任意に置換されたＣ １～３ アルキル、メトキシで任意に置換されたＣ １～３ アルコキシ、若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ４Ｄ３ ） ２ であり、
それぞれのＲ ４Ｄ１ 基は、独立して、－ＮＨ ２ 若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ４Ｄ３ であり、
それぞれのＲ ４Ｄ３ は、独立して、Ｃ １～３ アルキルである）、又は
（Ｄ）
（式中、Ｒ ４Ｅ１ 及びＲ ４Ｅ２ は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはメチルであり、
Ｒ ４Ｆ１ 及びＲ ４Ｆ２ は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはメチルであるか、又はＲ ４Ｆ１ 及びＲ ４Ｆ２ は、一緒になって、オキソであり、
Ｒ ４Ｇ は、
Ｒ ４Ｇ１ で任意に置換されたメチル、
モルホリニル若しくは－Ｎ（Ｃ １～３ アルキル） ２ で任意に置換されたエチル、
メトキシ若しくはモルホリニルで任意に置換されたｎ－プロピル、
イソプロピル、
Ｃ １～３ アルキルで任意に置換されたｎ－ブチル、
－ＯＨ若しくは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ で任意に置換されたイソブチル、
シクロプロピル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
独立して－ＮＨ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、若しくはＣ １～３ ハロアルキルである１～３個の基で任意に置換されたシクロヘキシル、
オキセタニル、
１～３個のメチルで任意に置換されたピロリジニル、
ハロゲン若しくはＣ １～３ アルキルで任意に置換されたピペリジニル、
テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロピラニル、又は
－Ｃ（Ｏ）Ｃ １～６ アルキルであり、
Ｒ ４Ｇ１ は、
シクロプロピル、
シクロブチル、
－ＮＨ ２ 若しくはＣ １～３ ハロアルキルで任意に置換されたシクロヘキシル、
オキセタニル、
Ｃ １～３ ハロアルキルで任意に置換されたピペリジニル、
テトラヒドロピラニル、又は
フェニルである）である、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１７)
式（ＩＩｃ）：
によって表される、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１８)
式（ＩＩｄ）：
によって表される、項目１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１９)
式（ＩＩｅ）：
によって表される、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２０)
式（ＩＩｆ）：
によって表される、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２１)
式（ＩＩｇ）：
（式中、ｍが、０又は１である）によって表される、項目１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２２)
式（ＩＩｈ）：
によって表される、項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２３)
式（ＩＩｉ）：
によって表される、項目１～１６及び２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２４)
式（ＩＩｊ）：
によって表される、項目１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２５)
式（ＩＩｋ）：
によって表される、項目１～１６及び２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２６)
式（ＩＩｍ）：
によって表される、項目１～２２及び２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２７)
式（ＩＩｎ）：
によって表される、項目１～２２、２５及び２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２８)
Ｒ １Ａ 及びＲ ２Ａ が、それぞれ、メチル、エチル、又はイソプロピルである、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２９)
Ｒ １Ａ 及びＲ ２Ａ が、それぞれ、イソプロピルである、項目１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３０)
Ｒ ４Ｇ が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、又は２－エチル－ブチルである、項目１～２９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３１)
Ｒ ４Ｇ がメチルである、項目１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３２)
表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ、表１Ｄ、表１Ｅ、表１Ｆ、表１Ｇ、表１Ｈ、及び表１Ｉ内の化合物からなる群から選択される、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３３)
前記化合物が、

である、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３４)
前記化合物が、
である、項目３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３５)
前記化合物が、
である、項目３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３６)
前記化合物が、
である、項目３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３７)
前記化合物が、
である、項目３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３８)
前記化合物が、
である、項目３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３９)
前記化合物が、
である、項目３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４０)
前記化合物が、
である、項目３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４１)
前記化合物が、
である、項目３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４２)
前記化合物が、
である、項目３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４３)
薬学的に有効な量の項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬製剤。
(項目４４)
ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う方法であって、前記方法が、前記ヒトに、治療有効量の項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
(項目４５)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス感染症である、項目４４に記載の方法。
(項目４６)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、項目４４に記載の方法。
(項目４７)
ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う方法であって、前記方法が、前記ヒトに、治療有効量の項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
(項目４８)
前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、項目４７に記載の方法。
(項目４９)
フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う方法であって、前記方法が、前記ヒトに、治療有効量の項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
(項目５０)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デング熱ウイルス感染症である、項目４９に記載の方法。
(項目５１)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、黄熱病ウイルス感染症である、項目４９に記載の方法。
(項目５２)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ウエストナイルウイルス感染症である、項目４９に記載の方法。
(項目５３)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ジカウイルス感染症である、項目４９に記載の方法。
(項目５４)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ＨＣＶ感染症である、項目４９に記載の方法。
(項目５５)
フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う方法であって、前記方法が、前記ヒトに、治療有効量の項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
(項目５６)
前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、項目５５に記載の方法。
(項目５７)
ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
(項目５８)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス感染症である、項目５７に記載の方法。
(項目５９)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、項目５７に記載の方法。
(項目６０)
ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
(項目６１)
前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、項目６０に記載の方法。
(項目６２)
フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
(項目６３)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デング熱ウイルス感染症である、項目６２に記載の方法。
(項目６４)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、黄熱病ウイルス感染症である、項目６２に記載の方法。
(項目６５)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ウエストナイルウイルス感染症である、項目６２に記載の方法。
(項目６６)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ジカウイルス感染症である、項目６２に記載の方法。
(項目６７)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ＨＣＶ感染症である、項目６２に記載の方法。
(項目６８)
フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
(項目６９)
前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、項目６８に記載の方法。
(項目７０)
ヒトにおける、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
(項目７１)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス感染症である、項目７０に記載の使用。
(項目７２)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、項目７０に記載の使用。
(項目７３)
ヒトにおける、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
(項目７４)
前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、項目７３に記載の使用。
(項目７５)
ヒトにおける、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
(項目７６)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デング熱ウイルス感染症である、項目７５に記載の使用。
(項目７７)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、黄熱病ウイルス感染症である、項目７５に記載の使用。
(項目７８)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ウエストナイルウイルス感染症である、項目７５に記載の使用。
(項目７９)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ジカウイルス感染症である、項目７５に記載の使用。
(項目８０)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ＨＣＶ感染症である、項目７５に記載の使用。
(項目８１)
ヒトにおける、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
(項目８２)
前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、項目８１に記載の使用。
(項目８３)
ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う際に使用するための、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８４)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス感染症である、項目８３に記載の化合物。
(項目８５)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、項目８３に記載の化合物。
(項目８６)
ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う際に使用するための、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８７)
前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、項目８６に記載の化合物。
(項目８８)
フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う際に使用するための、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８９)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デング熱ウイルス感染症である、項目８８に記載の化合物。
(項目９０)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、黄熱病ウイルス感染症である、項目８８に記載の化合物。
(項目９１)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ウエストナイルウイルス感染症である、項目８８に記載の化合物。
(項目９２)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ジカウイルス感染症である、項目８８に記載の化合物。
(項目９３)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ＨＣＶ感染症である、項目８８に記載の化合物。
(項目９４)
フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行う際に使用するための、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目９５)
前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、項目９４に記載の化合物。
(項目９６)
ウイルス感染症による呼吸器状態の増悪の治療又は予防を、前記呼吸器状態の増悪の治療又は予防を必要とするヒトにおいて行うための方法であって、前記方法が、前記ヒトに、治療有効量の項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法。
(項目９７)
前記ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、項目９６に記載の方法。
(項目９８)
ウイルス感染症による呼吸器状態の増悪の治療又は予防を、前記ウイルス感染症による呼吸器状態の増悪の治療又は予防を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とし、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法。
(項目９９)
前記ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、項目９８に記載の方法。
(項目１００)
ヒトにおける、ウイルス感染症による呼吸器状態の増悪の治療又は予防のための医薬品の製造のための、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、使用。
(項目１０１)
前記ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、項目１００に記載の使用。
(項目１０２)
ウイルス感染症による呼吸器状態の増悪の治療又は予防を、前記ウイルス感染症による呼吸器状態の増悪の治療又は予防を必要とするヒトにおいて行う際に使用するための、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１０３)
前記ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、項目１０２に記載の化合物。

Claims (88)

  1. 式（ＩＩ）：
    （式中、塩基が、
    であり、
    Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それぞれ独立して、
    （Ａ）１～３個のＲ１Ｂで任意に置換されたＣ１～１２アルキル、
    （Ｂ）Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ１Ｃで任意に置換された、３～６員ヘテロシクリル、又は
    （Ｃ）フェニルであり、
    それぞれのＲ１Ｂは、独立して、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～６アルコキシ、メトキシエトキシ、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～
    ６員ヘテロシクリルであり、
    それぞれのＲ１Ｃは、独立して、Ｃ１～３アルキルであり、
    Ｒ３が、－Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ａ又は－Ｎ＝Ｃ（Ｒ３Ｂ）（Ｒ３Ｃ）であり、
    Ｒ３Ａが、Ｈ、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄであり、
    Ｒ３Ｄが、１個のメトキシで任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、Ｃ１～３アルキルで任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであり、
    Ｒ３Ｂが、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
    Ｒ３Ｃが、－Ｎ（Ｒ３Ｃ１）（Ｒ３Ｃ２）であり、
    Ｒ３Ｃ１及びＲ３Ｃ２は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１～６アルキルであるか、又は
    Ｒ３Ｃ１及びＲ３Ｃ２は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、Ｃ１～６アルキルで任意に置換された３～６員ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ４Ａが、Ｏ又はＳであり、
    Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃが、それぞれ独立して、
    （Ａ）－ＯＨ、
    （Ｂ）－ＯＲ４Ｂ１
    （式中、Ｒ４Ｂ１は、１～３個のＲ４Ｂ２基で任意に置換されたＣ１～６アルキル、若しくはＣ６～１２アリールであり、
    それぞれのＲ４Ｂ２基は、独立して、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｓ－Ｒ４Ｂ３、若しくは－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４Ｂ３であり、
    それぞれのＲ４Ｂ３基は、独立して、Ｃ１～６アルキルである）、
    （Ｃ）
    （式中、ｍは、０、１、２、３、４、若しくは５であり、
    それぞれのＲ４Ｄは、独立して、１～３個のＲ４Ｄ１基で任意に置換されたＣ１～３アルキル、１～３個のＲ４Ｄ２基で任意に置換されたＣ１～３アルコキシ、若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｄ３）２であり、
    それぞれのＲ４Ｄ１基は、独立して、－ＮＨ２若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ３であり、
    それぞれのＲ４Ｄ２は、独立して、Ｃ１～３アルコキシであり、
    それぞれのＲ４Ｄ３は、独立して、Ｃ１～３アルキルである）、
    （Ｄ）
    （式中、Ｒ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１～６アルキルであるか、又はＲ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、一緒になって、オキソであり、
    Ｒ４Ｇは、１～３個のＲ４Ｇ１で任意に置換されたＣ１～１２アルキル、１～３個のＲ４Ｇ２で任意に置換されたＣ３～７シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～
    ３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ４Ｇ３で任意に置換された３～８員ヘテロシクリル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｇ４であり、
    それぞれのＲ４Ｇ１は、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）１－５－ＣＨ３、－Ｎ（Ｒ４Ｇ８）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、１～３個のＲ４Ｇ９で任意に置換されたＣ３～７シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ４Ｇ１０で任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、若しくはフェニルであり、
    それぞれのＲ４Ｇ２は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、若しくは－ＮＨ２であり、
    それぞれのＲ４Ｇ３は、独立して、ハロゲン若しくはＣ１～３アルキルであり、
    それぞれのＲ４Ｇ４は、独立して、Ｃ１～１２アルキルであり、
    それぞれのＲ４Ｇ８は、独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
    それぞれのＲ４Ｇ９は、独立して、Ｃ１～３ハロアルキル、若しくは－ＮＨ２であり、
    それぞれのＲ４Ｇ１０は、独立して、Ｃ１～３ハロアルキルである）、又は
    （Ｅ）－（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））１－２－ＯＨであり、
    Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂが、それぞれ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１～６アルキルである）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、１～３個のＲ１Ｂで任意に置換されたＣ１～１２アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それぞれ、それぞれが１～３個のＲ１Ｂで任意に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びイソペンチルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃのうちの一方が、
    であり、
    Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃのうちの他方が、
    である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２が、一緒になって、オキソである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ４Ｇが、１～３個のＲ４Ｇ１で任意に置換されたＣ１～１２アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ４Ｇが、それぞれが１～３個のＲ４Ｇ１で任意に置換されたメチル、エチル、ｎ－プ
    ロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、又は２－エチル－ブチルである、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ４Ｇが、１～３個のＲ４Ｇ２で任意に置換されたＣ３～７シクロアルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ４Ｇが、それぞれが１～３個のＲ４Ｇ２で任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ４Ｇが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ４Ｇ３で任意に置換された、３～６員ヘテロシクリルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ４Ｇが、Ｎ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を有する、１～３個のＲ４Ｇ３で任意に置換された、４～６員ヘテロシクリルである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ４Ｇが、それぞれが１～３個のＲ４Ｇ３で任意に置換された、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂが、それぞれ、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 式（ＩＩａ）：
    （式中、Ｒ５Ａが、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である）によって表される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 式（ＩＩｂ）：
    （式中、Ｒ５Ｂが、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である）によって表される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それぞれ独立して、
    メトキシ、メトキシエトキシ、若しくはモルホリニルで任意に置換されたメチル、
    メトキシで任意に置換されたエチル、
    ｎ－プロピル、
    イソプロピル、
    ｎ－ブチル、
    －ＯＨ若しくは－ＮＨ２で任意に置換されたイソブチル、
    ｔｅｒｔ－ブチル、
    イソペンチル、
    オキセタニル、
    テトラヒドロピラニル、
    メチルで任意に置換されたピペリジニル、又は
    フェニルであり、
    Ｒ３が、－Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ａ又は－Ｎ＝Ｃ（Ｒ３Ｂ）（Ｒ３Ｃ）であり、
    Ｒ３Ａが、Ｈ、－Ｃ（Ｈ）２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｄであり、
    Ｒ３Ｄが、
    メチル、
    メトキシで任意に置換されたエチル、
    イソプロピル、又は
    メチルで任意に置換されたピペリジニルであり、
    Ｒ３Ｂが、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ３Ｃが、－Ｎ（Ｒ３Ｃ１）（Ｒ３Ｃ２）であり、
    Ｒ３Ｃ１及びＲ３Ｃ２が、独立して、Ｈ若しくはメチルであるか、又は
    Ｒ３Ｃ１及びＲ３Ｃ２が、それらが結合する原子と一緒になって、メチルで任意に置換されたピペラジニルを形成し、
    Ｒ４Ａが、Ｏ又はＳであり、
    Ｒ４Ｂ及びＲ４Ｃが、それぞれ独立して、
    （Ａ）－ＯＨ、
    （Ｂ）メトキシ、メチルチオ、若しくはメチルスルホニルで任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、
    （Ｃ）
    （式中、ｍは、０、１、若しくは２であり、
    それぞれのＲ４Ｄは、独立して、１個のＲ４Ｄ１基で任意に置換されたＣ１～３アルキル、メトキシで任意に置換されたＣ１～３アルコキシ、若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｄ３）２であり、
    それぞれのＲ４Ｄ１基は、独立して、－ＮＨ２若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｄ３であり、
    それぞれのＲ４Ｄ３は、独立して、Ｃ１～３アルキルである）、又は
    （Ｄ）
    （式中、Ｒ４Ｅ１及びＲ４Ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはメチルであり、
    Ｒ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、それぞれ独立して、Ｈ若しくはメチルであるか、又はＲ４Ｆ１及びＲ４Ｆ２は、一緒になって、オキソであり、
    Ｒ４Ｇは、
    Ｒ４Ｇ１で任意に置換されたメチル、
    モルホリニル若しくは－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２で任意に置換されたエチル、
    メトキシ若しくはモルホリニルで任意に置換されたｎ－プロピル、
    イソプロピル、
    Ｃ１～３アルキルで任意に置換されたｎ－ブチル、
    －ＯＨ若しくは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で任意に置換されたイソブチル、
    シクロプロピル、
    シクロブチル、
    シクロペンチル、
    独立して－ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、若しくはＣ１～３ハロアルキルである１～３個の基で任意に置換されたシクロヘキシル、
    オキセタニル、
    １～３個のメチルで任意に置換されたピロリジニル、
    ハロゲン若しくはＣ１～３アルキルで任意に置換されたピペリジニル、
    テトラヒドロフラニル、
    テトラヒドロピラニル、又は
    －Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり、
    Ｒ４Ｇ１は、
    シクロプロピル、
    シクロブチル、
    －ＮＨ２若しくはＣ１～３ハロアルキルで任意に置換されたシクロヘキシル、
    オキセタニル、
    Ｃ１～３ハロアルキルで任意に置換されたピペリジニル、
    テトラヒドロピラニル、又は
    フェニルである）である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 式（ＩＩｃ）：
    によって表される、請求項１～１３及び１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. 式（ＩＩｄ）：
    によって表される、請求項１～１３、１６及び１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 式（ＩＩｅ）：
    によって表される、請求項１～１３及び１６～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. 式（ＩＩｆ）：
    によって表される、請求項１～１３及び１６～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. 式（ＩＩｇ）：
    （式中、ｍが、０又は１である）によって表される、請求項１～１３及び１６～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. 式（ＩＩｈ）：
    によって表される、請求項１～１３及び１６～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. 式（ＩＩｉ）：
    によって表される、請求項１～１３、１６及び２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. 式（ＩＩｊ）：
    によって表される、請求項１～１３及び１６～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. 式（ＩＩｋ）：
    によって表される、請求項１～１３、１６及び２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. 式（ＩＩｍ）：
    によって表される、請求項１～１３、１６～２２及び２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. 式（ＩＩｎ）：
    によって表される、請求項１～１３、１６～２２、２５及び２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それぞれ、メチル、エチル、又はイソプロピルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それぞれ、イソプロピルである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ４Ｇが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、又は２－エチル－ブチルである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ４Ｇがメチルである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. Figure 0007483023000508
    Figure 0007483023000509
    Figure 0007483023000510
    Figure 0007483023000511
    Figure 0007483023000512
    Figure 0007483023000513
    Figure 0007483023000514
    Figure 0007483023000515
    Figure 0007483023000516
    Figure 0007483023000517
    Figure 0007483023000518
    Figure 0007483023000519
    Figure 0007483023000520
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    Figure 0007483023000523
    Figure 0007483023000524
    Figure 0007483023000525
    Figure 0007483023000526
    Figure 0007483023000527
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  33. 前記化合物が、
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  34. 前記化合物が、
    である、請求項３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  35. 前記化合物が、
    である、請求項３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  36. 前記化合物が、
    である、請求項３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. 前記化合物が、
    である、請求項３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. 前記化合物が、
    である、請求項３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  39. 前記化合物が、
    である、請求項３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  40. 前記化合物が、
    である、請求項３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  41. 前記化合物が、
    である、請求項３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  42. 前記化合物が、
    である、請求項３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  43. 薬学的に有効な量の請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬製剤。
  44. ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための組成物であって、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  45. 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス感染症である、請求項４４に記載の組成物。
  46. 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、請求項４４に記載の組成物。
  47. ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための組成物であって、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  48. 前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、請求項４７に記載の組成物。
  49. フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための組成物であって、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  50. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デング熱ウイルス感染症である、請求項４９に記載の組成物。
  51. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、黄熱病ウイルス感染症である、請求項４９に記載の組成物。
  52. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ウエストナイルウイルス感染症である、請求項４９に記載の組成物。
  53. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ジカウイルス感染症である、請求項４９に記載の組成物。
  54. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ＨＣＶ感染症である、請求項４９に記載の組成物。
  55. フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための組成物であって、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  56. 前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、請求項５５に記載の組成物。
  57. ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
  58. 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス感染症である、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、請求項５７に記載の方法。
  60. ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
  61. 前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、請求項６０に記載の方法。
  62. フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
  63. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デング熱ウイルス感染症である、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、黄熱病ウイルス感染症である、請求項６２に記載の方法。
  65. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ウエストナイルウイルス感染症である、請求項６２に記載の方法。
  66. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ジカウイルス感染症である、請求項６２に記載の方法。
  67. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ＨＣＶ感染症である、請求項６２に記載の方法。
  68. フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を、前記フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
  69. 前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、請求項６８に記載の方法。
  70. ヒトにおける、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  71. 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス感染症である、請求項７０に記載の使用。
  72. 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、請求項７０に記載の使用。
  73. ヒトにおける、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  74. 前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、請求項７３に記載の使用。
  75. ヒトにおける、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  76. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デング熱ウイルス感染症である、請求項７５に記載の使用。
  77. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、黄熱病ウイルス感染症である、請求項７５に記載の使用。
  78. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ウエストナイルウイルス感染症である、請求項７５に記載の使用。
  79. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ジカウイルス感染症である、請求項７５に記載の使用。
  80. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ＨＣＶ感染症である、請求項７５に記載の使用。
  81. ヒトにおける、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療のための医薬品の製造のための、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  82. 前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、請求項８１に記載の使用。
  83. ウイルス感染症による呼吸器状態の増悪の治療又は予防を、前記呼吸器状態の増悪の治療又は予防を必要とするヒトにおいて行うための組成物であって、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、組成物。
  84. 前記ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、請求項８３に記載の組成物。
  85. ウイルス感染症による呼吸器状態の増悪の治療又は予防を、前記ウイルス感染症による呼吸器状態の増悪の治療又は予防を必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法であって、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とし、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法。
  86. 前記ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、請求項８５に記載の方法。
  87. ヒトにおける、ウイルス感染症による呼吸器状態の増悪の治療又は予防のための医薬品の製造のための、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、使用。
  88. 前記ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、請求項８７に記載の使用。
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