JP2010505931A5 - - Google Patents
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Description
均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかである。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。
また、本発明によれば以下の発明が提供される。
(1)1種以上の補助化合物と、式(VI)の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはN−オキシドとを含む(または、本質的それらから成る)組合せ:
[式中、二環式基
は、構造C1、C5およびC6
から選ばれ、
式中、nは、0、1、2または3であり;
R 1 は、ヒドロキシまたは水素であり;
R 2a は、ヒドロキシまたはメトキシ(好ましくは、ヒドロキシ)であり(ただし、R 1 およびR 2a の少なくとも一方はヒドロキシである);
R 3 は、水素;ハロゲン;シアノ;C 1−5 ヒドロカルビルおよびC 1−5 ヒドロカルビルオキシから選ばれ;ここで、C 1−5 ヒドロカルビルおよびC 1−5 ヒドロカルビルオキシ部分はそれぞれ場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C 1−2 アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C 1−2 アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基により置換されており;
R 4a は、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ;
R 8 は、水素およびフッ素から選ばれ;かつ
R 10 は、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
トリフルオロメチル;
シアノ;
ニトロ;
カルボキシ;
アミノ;
モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ;
3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびに
基R a −R b から選ばれ、ここで、
R a は、結合、O、CO、X 1 C(X 2 )、C(X 2 )X 1 、X 1 C(X 2 )X 1 、S、SO、SO 2 、NR c 、SO 2 NR c またはNR c SO 2 であり;かつ
R b は、水素;3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ)、および3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC 1−12 ヒドロカルビル(C 1−10 ヒドロカルビルなど)から選ばれ、ここでC 1−12 ヒドロカルビル基(またはC 1−10 ヒドロカルビル基)の1個以上の炭素原子はO、S、SO、SO 2 、NR c 、X 1 C(X 2 )、C(X 2 )X 1 またはX 1 C(X 2 )X 1 により場合により置換されていてもよく;
R c は、R b 、水素およびC 1−4 ヒドロカルビルから選ばれ;かつ
X 1 は、O、SまたはNR c であり、X 2 は、=O、=Sまたは=NR c である]。
(2)R 1 およびR 2a がともにヒドロキシである、(1)に記載の組合せ。
(3)R 3 が水素、塩素、C 1−5 ヒドロカルビルおよびC 1−5 ヒドロカルビルオキシから選ばれる、(1)または(2)に記載の組合せ。
(4)R 3 が水素、C 1−5 アルキル、C 2−5 アルケニルおよびC 3−4 シクロアルキル基、好ましくは、第二級アルキルおよびアルケニル基(イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、1,2−ジメチルアリルおよび1,2−ジメチルプロピルなど)、またはシクロアルキル基(シクロプロピルなど)から選ばれる、(3)に記載の組合せ。
(5)R 3 が水素、イソプロピルおよびtert−ブチルから選ばれる、(4)に記載の組合せ。
(6)R 4 が水素である、(1)〜(5)のいずれかに記載の組合せ。
(7)R 8 が水素である、(1)〜(6)のいずれかに記載の組合せ。
(8)R 1 、R 2a 、R 3 、R 4 およびR 8 が、表1の構造A5、A7、A11、A13、A14、A15、A16、A17およびA18のいずれか1つで示される通りであり、より好ましくは、構造A5、A7、A13、A14、A15およびA17のいずれか1つで示される通りである、(1)〜(7)のいずれかに記載の組合せ。
(9)R 10 が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび基R a −R b (ここで、R a は結合、O、CO、C(O)O、C(O)NR c 、NR c C(O)、NR c C(O)O、NR c 、SO、SO 2 、SONR c およびSO 2 NR c から選ばれ、R b は水素;5または6環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ)、カルボキシ、および3〜7環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC 1−10 ヒドロカルビル(例えば、C 1−8 アルキルまたはC 3−7 シクロアルキルなどのC 1−8 ヒドロカルビル)から選ばれ、ここでC 1−8 ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子はO、S、C(O)O、C(O)NR c またはNR c により場合により置換されていてもよい)からなる群のR 10a から選ばれる、(1)〜(8)のいずれかに記載の組合せ。
(10)R 10 が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび基R a −R b (ここで、R a は結合、O、CO、C(O)O、C(O)NR c 、NR c C(O)、NR c C(O)O、NR c 、SO、SO 2 、SONR c 、およびSO 2 NR c から選ばれ、R b は水素;5または6環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ、カルボキシ、および3〜7環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されている非芳香族C 1−10 ヒドロカルビルから選ばれ、ここでC 1−8 ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子はO、S、C(O)O、NR c C(O)、C(O)NR c またはNR c により場合により置換されていてもよい)からなる群のR 10aa から選ばれる、(9)に記載の組合せ。
(11)nが0、1または2であり、かつ、R 10aa がフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノおよび基R a −R b から選ばれ、
R a が、結合、O、CO、C(O)NR c 、NR c C(O)、NR c C(O)OおよびNR c から選ばれ、
R b が、
水素;
5または6環員を有し、O、NおよびSから選ばれる0、1または2個のヘテロ原子を含む炭素環式基および複素環式基;
ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ、カルボキシ、および3〜7環員を有し、O、NおよびSから選ばれる0、1または2個のヘテロ原子を含む炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されている非芳香族C 1−10 ヒドロカルビル(ここで、C 1−8 ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、C(O)O、NR c C(O)、C(O)NR c またはNR c により場合により置換されていてもよい)
から選ばれる、(10)に記載の組合せ。
(12)R b が、5または6環員を有し、O、NおよびSから選ばれる0、1または2個のヘテロ原子を含む、場合により置換されている非芳香族炭素環式基および複素環式基である、(11)に記載の組合せ。
(13)R 10 が、ハロゲン、OH、NH 2 、CH 2 OH、CH 2 NH 2、 O−C 1−6 −アルキル、NH−C 1−6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C 3−7 シクロアルキル、ヘテロシクリル、O−ヘテロアリール、O−C 3−7 シクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、C(=O)C 1−6 アルキル、C(=O)OC 1−6 アルキル、C(=O)NH 2 、C(=O)NHC 1−6 アルキル、C(=O)N(C 1−6 アルキル) 2 、NH(C 1−6 アルキル)、N(C 1−6 アルキル) 2 、NC(=O)C 1−6 アルキル、C 6 アリール、OC 6 アリール、C(=O)C 6 アリール、C(=O)OC 6 アリール、C(=O)NH 2 、C(=O)NHC 6 アリール、C(=O)N(C 6 アリール) 2 、NH(C 6 アリール)、N(C 6 アリール) 2 、NC(=O)C 6 アリール、C 5−6 ヘテロシクリル、OC 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)C 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)OC 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)NHC 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)N(C 5−6 ヘテロシクリル) 2 、NH(C 5−6 ヘテロシクリル)、N(C 5−6 ヘテロシクリル) 2 、NC(=O)C 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)NHC 1−6 アルキル、C 5−6 アリール、S(=O)C 1−6 アルキル、S(=O)N−C 1−6 アルキルおよびSO 2 N−C 1−6 アルキル;ならびに基[sol]、CH 2 [sol]、またはOCH 2 CH 2 [sol]からなる群のR 10b から選ばれ、ここで[sol]は以下の基:
から選ばれ、(i)R 10b は場合によりさらに基OCH 2 CH 2 CH 2 [sol]から選ばれ、かつ/または(ii)[sol]はさらにNHR 11 (ここで、R 11 はCOR 12 またはR 12 であり、R 12 はC 1−4 アルキル、アリールまたはアリール−C 1−4 アルキルである)から選ばれる、(1)〜(8)のいずれかに記載の組合せ。
(14)R 10 が基R 10c から選ばれ、R 10c は基[sol]、CH 2 [sol]またはOCH 2 CH 2 [sol]であり、ここで[sol]は以下の基:
から選ばれる、(1)〜(8)のいずれかに記載の組合せ。
(15)R 10 が、
ハロゲン;
CO 2 R 14 (ここで、R 14 は水素またはC 1−6 アルキルである);
ヒドロキシもしくはC 1−2 アルコキシにより場合により置換されているC 1−4 アルキル;
ヒドロキシもしくはC 1−2 アルコキシにより場合により置換されているC 1−4 アルコキシ;または
基[sol]、CH 2 [sol]、C(O)[sol]、OCH 2 CH 2 [sol]もしくはOCH 2 CH 2 CH 2 [sol]
からなる群のR 10cc から選ばれ、ここで[sol]は以下の基:
から選ばれ、X 4 はNHまたはOであり、mは0または1であり、nは1、2または3であり、R 11 は水素、COR 12 、C(O)OR 12 またはR 12 であり;R 12 はC 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキル、アリール、アリール−C 1−6 アルキルまたはCH 2 R 15 であり;かつ、R 15 は水素、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキル、ヒドロキシ−C 1−6 アルキル、ピペリジン、N−C 1−6 アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、COR 13 またはC(O)OR 13 から選ばれ;かつ、R 13 はC 1−6 アルキルである、(1)〜(8)のいずれかに記載の組合せ。
(16)R 3 が、エチル、ならびに3〜6個の炭素原子の第二級および第三級アルキル基からなる群のR 3d から選ばれる(ただしR 1 およびR 2 がともにヒドロキシである場合、R 3d はさらに水素からも選ばれ得る)、先行する(1)〜(15)のいずれかに記載の組合せ。
(17)前記第二級および第三級アルキル基がイソプロピルおよびtert−ブチルから選ばれる、(16)に記載の組合せ。
(18)下記式(VII):
[式中、R 1 、R 2a 、R 3 、R 4a 、R 8 およびR 10b は(1)〜(17)のいずれかと同義であり、nは0、1、2または3(より好ましくは、0、1または2、例えば、0または1)である(ただしR 1 およびR 2a の少なくとも一方はヒドロキシである)]で表される、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ。
(19)R 1 がヒドロキシである、(18)に記載の組合せ。
(20)下記式(VIIa):
[式中、R 3 は、水素、ハロゲン、C 1−5 アルキル、C 2−5 アルケニルおよびC 3−4 シクロアルキル基から選ばれ;R 4a は、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ;R 8 は水素またはフッ素であり;nは0、1、2または3であり;
R 10 はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;基R a −R b から選ばれ、ここでR a は、結合、O、CO、X 1 C(X 2 )、C(X 2 )X 1 、X 1 C(X 2 )X 1 、S、SO、SO 2 、NR c 、SO 2 NR c またはNR c SO 2 であり;かつ、R b は、水素;3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ)、および3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC 1−12 ヒドロカルビル基(C 1−10 ヒドロカルビルなど基)から選ばれ、ここでC 1−12 ヒドロカルビル基(またはC 1−10 ヒドロカルビル基)の1個以上の炭素原子はO、S、SO、SO 2 、NR c 、X 1 C(X 2 )、C(X 2 )X 1 またはX 1 C(X 2 )X 1 により場合により置換されていてもよく;
R c は、R b 、水素およびC 1−4 ヒドロカルビルから選ばれ;かつ
X 1 は、O、SまたはNR c であり、X 2 は、=O、=Sまたは=NR c である]
で表される、(1)に記載の組合せ。
(21)R 10 が、(1)〜(20)のいずれかに定義される基R 10a またはR 10aa またはR 10b またはR 10c またはR 10cc である、(20)に記載の組合せ。
(22)下記式(VIIb):
[式中、R 3 は水素、ハロゲン、C 1−5 アルキル、C 2−5 アルケニルおよびC 3−4 シクロアルキル基から選ばれ;R 4a は水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ;R 8 は水素またはフッ素であり;nは0、1、2または3であり;かつ、R 10cc は、
ハロゲン;
CO 2 R 14 (ここで、R 14 は水素またはC 1−6 アルキルである);
ヒドロキシまたはC 1−2 アルコキシにより場合により置換されているC 1−4 アルキル;
ヒドロキシまたはC 1−2 アルコキシにより場合により置換されているC 1−4 アルコキシ;または
基[sol]、CH 2 [sol]、C(O)[sol]、OCH 2 CH 2 [sol]もしくはOCH 2 CH 2 CH 2 [sol]から選ばれ、ここで[sol]は、以下の基:
(ここで、X 4 はNHまたはOであり、mは0または1であり、nは1、2または3であり、R 11 は水素、COR 12 、C(O)OR 12 またはR 12 であり;R 12 はC 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキル、アリール、アリール−C 1−6 アルキルまたはCH 2 R 15 であり;かつ、R 15 は水素、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキル、ヒドロキシ−C 1−6 アルキル、ピペリジン、N−C 1−6 アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、COR 13 またはC(O)OR 13 から選ばれ;かつ、R 13 はC 1−6 アルキルである)から選ばれる]
で表される、(21)に記載の組合せ。
(23)R 8 が水素である、(9)〜(22)のいずれかに記載の組合せ。
(24)R 4a が水素である、(9)〜(23)のいずれかに記載の組合せ。
(25)R 3 がハロゲン、C 1−5 アルキル、C 2−5 アルケニルおよびC 3−4 シクロアルキル基から選ばれる、(18)〜(24)のいずれかに記載の組合せ。
(26)R 3 が塩素、臭素、シクロプロピルおよび分枝C 3−5 アルキルから選ばれる、(18)〜(24)のいずれかに記載の組合せ。
(27)R 3 がイソプロピルまたはtert−ブチルである、(26)に記載の組合せ。
(28)R 3 がイソプロピルである、(27)に記載の組合せ。
(29)nが1または2であり、かつ、R 10 が、
基[sol]またはCH 2 [sol](ここで[sol]は、以下の基:
[式中、X 4 はNHまたはOであり、mは0または1であり、nは1、2または3であり、R 11 は水素、COR 12 、C(O)OR 12 またはR 12 であり;R 12 はC 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキル、アリール、アリール−C 1−6 アルキルまたはCH 2 R 15 であり;かつ、R 15 は水素、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキル、ヒドロキシ−C 1−6 アルキル、ピペリジン、N−C 1−6 アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、COR 13 またはC(O)OR 13 から選ばれ、かつR 13 はC 1−6 アルキルである]から選ばれる)からなる群のR 10ccc から選ばれる、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ。
(30)nが1、2または3である、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ。
(31)nが1または2である、(30)に記載の組合せ。
(32)nが1である、(31)に記載の組合せ。
(33)部分:
が本明細書の表2に示される基B8、B35、B36、B37、B38、B39、B40、B41、B42、B43、B45、B46、B48、B53、B54、B55、B56、B57、B58、B59、B60、B61、B62、B71、B72、B74、B75、B76、B77、B78、B79、B80、B81、B82、B83、B85、B86、B87、B93、B94、B95、B97、B98、B99、B100およびB101のいずれか1つであってもよい、(20)〜(28)のいずれかに記載の組合せ。
(34)(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(5−エチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−sec−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
[5−(3−アミノ−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(5−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(3−sec−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−tert−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−ヒドロキシ−5−イソプロピル−4−メトキシ−フェニル)−メタノン;
(4,7−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(3−フルオロ−2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−フルオロ−4,6−ジヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン塩酸塩;
(5−クロロ−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−アミノ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
{3−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
N−{2−[2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−エチル}−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン塩酸塩;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
[5−(2−アミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
4−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ジメチルアミノメチル−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[2−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
[5−(2−シクロペンチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(5−クロロ−6−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
またはその塩、溶媒和物、N−オキシドもしくは互変異性体を含む、(1)に記載の組合せ。
(35)(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ジメチルアミノメチル−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−メタノン;
またはその塩、溶媒和物、N−オキシドもしくは互変異性体を含む、(34)に記載の組合せ。
(36)(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
またはその塩、溶媒和物もしくは互変異性体を含む、(35)に記載の組合せ。
(37)前記化合物(たとえば、式VIの化合物)の少なくとも1つが塩、溶媒和物またはN−オキシドの形態である、(1)〜(36)のいずれかに記載の組合せ。
(38)前記化合物(たとえば、式VIの化合物)の少なくとも1つが塩または溶媒和物の形態である、(1)〜(36)のいずれかに記載の組合せ。
(39)前記補助化合物および式(VI)の化合物が物理的に結合した、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ。
(40)前記補助化合物および式(VI)の化合物が、(a)混合剤(例えば、同一の単位用量内に)である、(b)化学的に/物理化学的に結合された(例えば、架橋、分子的な凝集または共通の賦形剤部分への結合による)、(c)化学的に/物理化学的に共にパックされた(例えば、脂質小胞、粒子(例えば、ミクロ粒子またはナノ粒子)またはエマルジョン滴上に、またはそれらの内部に配置された)、(d)混合されていないが共にパックされたか、または共に提供された(例えば、一連の単位用量の一部として)、(39)に記載の組合せ。
(41)前記補助化合物および式(VI)の化合物が非物理的に結合されている(1)〜(38)のいずれかに記載の組合せ。
(42)前記組合せが(a)化合物の少なくとも一方と、他方の化合物との物理的結合を形成するための、前記少なくとも一方の化合物の即時結合のための説明書とを、または(b)化合物の少なくとも一方と、他方の化合物との組合せ療法のための説明書とを、または(c)化合物の少なくとも一方と、他方の化合物が投与された(または投与されている)患者集団への投与のための説明書とを、または(d)化合物の少なくとも一方を、他方の化合物と組合せて使用するのために特に適した量または形態で含む、(41)に記載の組合せ。
(43)薬学的パック、キットまたは患者パック形態である、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ。
(44)例えば、Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼの阻害剤として用いるための、薬剤で用いるための(1)〜(17)のいずれか1つに定義の組合せ。
(45)Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療に用いる、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ。
(46)Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せを、その必要のある被験体に投与することを含む方法。
(47)Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼより仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減に用いるための、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ。
(48)Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼにより仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せを、その必要のある被験体に投与することを含む方法。
(49)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療に用いる、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ。
(50)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、(1)〜(43)のいずれかの組合せを異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(51)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減に用いる、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ。
(52)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せを異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(53)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せをHsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼ活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(54)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せをHsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼ活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(55)Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼの阻害方法であって、前記Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼと(1)〜(43)のいずれかに記載のHsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼ阻害性組合せとを接触させることを含む方法。
(56)(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せを使用してHsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼの活性を阻害することによる、細胞過程(例えば、細胞分裂)の修飾方法。
(57)1種以上の補助化合物による治療を受けている被験体におけるHsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療に用いるための、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物。
(58)Hsp90により仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物を、その必要のある被験体(被験体は1種以上の補助化合物による治療を受けている)に投与することを含む方法。
(59)1種以上の補助化合物による治療を受けている被験体におけるHsp90により仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減に用いるための、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物。
(60)Hsp90により仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物を、その必要のある被験体(被験体は1種以上の補助化合物による治療を受けている)に投与することを含む方法。
(61)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療に用いる、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物。
(62)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物を異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(63)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減に用いる、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物。
(64)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物を異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(65)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物をHsp90活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(66)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物をHsp90活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(67)1種以上の補助化合物による治療を受けている被験体におけるHsp90の阻害方法であって、前記Hsp90と(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)のHsp90阻害化合物とを接触させることを含む方法。
(68)1種以上の補助化合物による治療を受けている被験体における細胞過程(例えば、細胞分裂)の修飾方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物を用いてHsp90の活性を阻害することを含む方法。
(69)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における本明細書に記載の病態の予防または治療に用いる、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物。
(70)1種以上の補助化合物による治療を受けている被験体における本明細書に定義のいずれか1つまたは複数の用途のための、(1)〜(38)のいずれかに記載の式(VI)の化合物の使用。
(71)(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(72)1種以上の補助化合物と、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例と、医薬上許容される担体とを含む(または、本質的にこれらから成る)、経口投与に適した形態の医薬組成物。
(73)1種以上の補助化合物と、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む(または、本質的にこれらから成る)、非経口投与(例えば静脈内(i.v.)投与による)に適した形態の医薬組成物。
(74)1種以上の補助化合物と、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む(または、本質的にこれらから成る)、注射または点滴による静脈内(i.v.)投与に適した形態の医薬組成物。
(75)本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例との併用療法に用いる、1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)。
(76)1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)との併用療法に用いる、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例。
(77)併用療法が、(1)〜(17)のいずれかに定義の予防、治療または方法を含む、(75)または(76)に記載の化合物。
(78)本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例による治療を受けている患者の治療または予防用薬剤の製造のための、1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)の使用。
(79)1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)による治療を受けている患者の治療または予防用薬剤の製造のための、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例の使用。
(80)ヒトなどの温血動物における癌の治療方法であって、有効量の1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)と、有効量の本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例とを、順次(例えば、前後に)または同時に該動物に投与することを含む方法。
(81)治療上有効な量の1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)と、治療上有効な量の本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例とを投与することを含む、哺乳類における癌の併用療法の方法。
(82)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率を緩和あるいは低減させるための、1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)との併用療法で用いる、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例。
(83)哺乳類における腫瘍増殖を阻害するための、1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)との併用療法で用いる、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例。
(84)癌を予防、治療または管理する必要のある患者における癌を予防、治療または管理するための、1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)との併用療法で用いる、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例。
(85)1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)による治療を受けている癌に罹患する患者における反応率を促進または増加させるために用いる、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例。
(86)1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)による治療を受けている癌に罹患する患者における反応率を促進または増加させる方法であって、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例を前記補助化合物と組合せて患者に投与することを含む方法。
(87)1種以上の補助化合物と、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)もしくは(V)の化合物またはそのサブグループもしくは例またはその塩、溶媒和物、互変異性体あるいはN−オキシドとを含む(または本質的これらから成る)組合せ。
(88)Hsp90により仲介される病態もしくは症状の予防または治療(またはその罹患率の緩和または低減)方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せをその必要のある被験体に投与することを含み、前記Hsp90により仲介される病態もしくは症状が抗癌剤(例えば、本明細書に記載の1種以上の補助化合物)に対する耐性の発達である方法。
(89)(i)抗癌剤に対して悪性細胞を感作させる、(ii)抗癌剤に対する耐性の発生率を緩和または低減させる、(iii)抗癌剤に対する耐性を後退させる、(iv)抗癌剤の活性を増強させる、(v)抗癌剤に対する耐性の発現を遅延または防止させる方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ(ここで、前記抗癌剤は、例えば、本明細書に記載の1種以上の補助化合物である)をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
(90)癌の治療方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せをその必要のある被験体に投与することを含み、薬剤耐性が現れないことを特徴とする方法。
(91)1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)による治療を受けている被験体におけるHsp90により仲介される病態もしくは症状の予防または治療(またはその罹患率の緩和または低減)方法であって、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例を前記被験体に投与することを含み、前記Hsp90により仲介される病態もしくは症状が前記補助化合物に対する耐性の発達である方法。
(92)(i)1種以上の補助化合物に対して悪性細胞を感作させる、(ii)1種以上の補助化合物に対する耐性の発生率を緩和または低減させる、(iii)1種以上の補助化合物に対する耐性を後退させる、(iv)1種以上の補助化合物の活性を増強させる、(v)1種以上の補助化合物に対する耐性の発現を遅延または防止させる方法であって、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例を、前記補助化合物(ここで、前記補助化合物は、例えば、本明細書に記載される補助化合物の1種以上から選ばれる)による治療を受けている被験体に投与することを含む方法。
(93)1種以上の補助化合物(例えば、本明細書に記載される補助化合物の1種以上から選ばれる1種以上の補助化合物)で治療を受けている被験体における癌の治療方法であって、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物またはその任意のサブグループもしくは例をその必要のある被験体に投与することを含み、薬剤耐性(例えば、該補助化合物に対して)が現れないことを特徴とする方法。
(94)前記補助化合物が下記式で表される補助化合物であるかまたはその塩もしくは互変異性体もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物である、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物:
(式中、
Xは、基R 1 −A−NR 4 −または5員または6員の炭素環または複素環の環であり;
Aは、結合、SO 2 、C=O、NR g (C=O)またはO(C=O)(ここで、R g は、水素、あるいは場合によりヒドロキシまたはC 1−4 アルコキシによって置換されているC 1−4 ヒドロカルビルである)であり;
Yは、結合、または、炭素原子1、2または3個分の長さを有するアルキレン鎖であり;
R 1 は、水素;3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C 1−4 ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選ばれる1種以上の置換基によって場合により置換されているC 1−8 ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の1または2個の炭素原子は、O、S、NH、SO、SO 2 から選ばれる原子または基によって場合により置換されていてもよい);
R 2 は、水素;ハロゲン;C 1−4 アルコキシ(例えば、メトキシ);あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC 1−4 アルコキシ(例えば、メトキシ)によって場合により置換されているC 1−4 ヒドロカルビル基であり;
R 3 は、水素、ならびに3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選ばれ;かつ、
R 4 は、水素、あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC 1−4 アルコキシ(例えば、メトキシ)によって場合により置換されているC 1−4 ヒドロカルビル基である)。
(95)前記補助化合物が下記で表される補助化合物であるかまたはその塩もしくは互変異性体もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物である、(94)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物:
(式中、R 14a が、水素、フルオロによって場合により置換されているC 1−4 アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、ブチルおよび2,2,2−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−C 1−2 アルキル(例えば、ベンジル)、C 1−4 アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびt−ブトキシカルボニル)、フェニル−C 1−2 アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、C 1−2 アルコキシ−C 1−2 アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)ならびにC 1−4 アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)から選ばれ、ここでフェニル部分は存在する場合には、フッ素、塩素、場合によりフルオロまたはC 1−2 アルコキシによって置換されているC 1−4 アルコキシ、ならびに場合によりフルオロまたはC 1−2 アルコキシによって置換されているC 1−4 アルキルから選ばれる1〜3個の置換基によって場合により置換されており;
wは、0、1、2または3であり;
R 2 は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり;
rは、0、1または2であり;
R 11 は、水素およびC 1−3 アルキルから選ばれ(より好ましくは水素およびメチルから選ばれ、最も好ましくは水素である);かつ、
R 19 は、フッ素;塩素;フルオロまたはC 1−2 アルコキシによって場合により置換されているC 1−4 アルコキシ;およびフルオロまたはC 1−2 アルコキシによって場合により置換されているC 1−4 アルキルから選ばれる)。
(96)前記補助化合物が、
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)アミド;
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;および
4−(2−フルオロ−6−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;あるいは
その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物である、(94)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(97)前記補助化合物が4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの酸付加塩の形態である、(96)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(98)前記酸付加塩が、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、L−アスコルビン酸)、アスパラギン酸(例えば、L−アスパラギン酸)、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸(例えば、(+)ショウノウ酸)、カプリン酸、カプリル酸、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデカン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、グルクロン酸(例えば、D−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、L−グルタミン酸)、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸(例えば(+)−L−乳酸および(±)−DL−乳酸)、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば、ナフタレン−2−スルホン酸)、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(例えば、(+)−L−酒石酸)、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(例えば、p−トルエンスルホン酸)、吉草酸およびキシナホ酸からなる群から選ばれる酸で形成された塩から選ばれる、(97)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(99)前記酸付加塩が、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸(例えば、L−アスコルビン酸)、アスパラギン酸(例えば、L−アスパラギン酸)、カプロン酸、炭酸、クエン酸、ドデカン酸、フマル酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸(例えば、D−グルコン酸)、グルクロン酸(例えば、D−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、L−グルタミン酸)、グリコール酸、馬尿酸、乳酸(例えば、(+)−L−乳酸および(±)−DL−乳酸)、マレイン酸、パルミチン酸、リン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(例えば、(+)−L−酒石酸)およびチオシアン酸からなる群から選ばれる酸で形成された塩から選ばれる、(97)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(100)前記酸付加塩が、メタンスルホン酸および酢酸から選ばれる酸ならびにこれらの混合物により形成された酸付加塩、(97)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(101)前記塩がメタンスルホン酸で形成された酸付加塩である、(100)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(102)前記塩が酢酸で形成された酸付加塩である、(100)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(103)前記塩が4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドから調製される、(97)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(104)前記塩が実質的に結晶性である(例えば、50%〜100%結晶性、少なくとも50%結晶性、少なくとも60%結晶性、少なくとも70%結晶性、少なくとも80%結晶性、少なくとも90%結晶性、少なくとも95%結晶性、少なくとも98%結晶性、少なくとも99%結晶性、少なくとも99.5%結晶性、少なくとも99.9%結晶性、または100%結晶性)、(97)〜(103)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(105)前記塩が95%〜100%結晶性である(例えば、少なくとも98%結晶性、少なくとも99%結晶性、少なくとも99.5%結晶性、少なくとも99.6%結晶性、少なくとも99.7%結晶性、少なくとも99.8%結晶性、少なくとも99.9%結晶性または100%結晶性)、(97)〜(103)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(106)前記実質的に結晶性の塩が、メタンスルホン酸で形成された結晶塩である、(104)または(105)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(107)前記実質的に結晶性の塩が、酢酸で形成された結晶塩である、(104)または(105)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(108)前記補助化合物が、固体の状態で、溶媒和されている(例えば、水和)または溶媒和されていない(例えば、無水)、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(109)前記塩が溶媒和されていない(例えば、無水)、(108)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(110)前記溶媒和されていない塩が、メタンスルホン酸で形成された結晶塩である、(109)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(111)前記塩が、結晶性であり下記の任意の1つまたは複数(どのような組合せでもよい)またはすべてパラメーターによって特徴付けられる4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドのメタンスルホン酸塩である、すなわち前記塩は:
(a)WO2006/077426の図1および2に示される結晶構造を有する、かつ/または
(b)WO2006/077426の実施例2の座標により定義される結晶構造を有する、かつ/または
(c)93Kで、a=8.90(10)、b=12.44(10)、c=38.49(4)Å、α=β=γ=90°の結晶格子パラメーターを有する、かつ/または
(d)Pbca(#61)などの斜方晶系空間群に属する結晶構造を有する、かつ/または
(e)下記表Aおよび場合により下記表Bに示される回折角(2θ)および面間隔(d)における主要なピークの存在により特徴付けられる粉末X線回折パターンを有する;例えば、この粉末X線回折パターンは下記表Cに示される回折角(2θ)、面間隔(d)および強度における主要なピークの存在により特徴付けられる、かつ/または
(f)WO2006/077426の図3で示される粉末X線回折パターンのものと同様の回折角でピークを示し、かつ場合によりこのピークはWO2006/077426の図3のピークと同様の相対強度を有する、かつ/または
(g)実質的にWO2006/077426の図3に示される粉末X線回折パターンを有する、かつ/または
(h)無水でありDSCに供された場合379〜380℃(例えば、379.8℃)で吸熱ピークを示す、かつ/または
(i)KBrディスク法を用いて分析された場合、3233、3002、2829、1679、1632、1560、1430、1198、1037、909および784cm −1 に特徴的ピークを有する赤外線スペクトルを示す、(97)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(112)結晶性であり下記の任意の1つまたは複数(どのような組合せでもよい)またはすべてパラメーターによって特徴付けられる、補助化合物が一般式:
で表される、(1)〜(93)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(113)R 1 が、2,6−ジクロロフェニルであり;
R 2a およびR 2b は、いずれも水素であり;かつ
R 3 は、基:
(式中、R 4 は、C 1−4 アルキルである)である、(112)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(114)前記補助化合物が4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミドである、(112)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(115)前記補助化合物4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミドが、実質的に結晶性である(例えば、50%〜100%結晶性)、(114)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(116)前記補助化合物4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミドが少なくとも55%結晶性、少なくとも60%結晶性、少なくとも65%結晶性、少なくとも70%結晶性、少なくとも75%結晶性、少なくとも80%結晶性、少なくとも85%結晶性、少なくとも90%結晶性、少なくとも95%結晶性、少なくとも98%結晶性、少なくとも99%結晶性、少なくとも99.5%結晶性、少なくとも99.9%結晶性または100%結晶性である、(115)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(117)結晶形態が溶媒和されている(例えば、水和)または溶媒和されていない(例えば、無水)、(115)または(116)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(118)前記補助化合物が、本明細書に記載の任意の1つまたは複数(どのような組合せでもよい)またはすべてパラメーターによって特徴づけられる4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミドの結晶形態である、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(119)前記組合せが2種以上の補助化合物を含む、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(120)前記2種以上の補助化合物がそれぞれ独立して本明細書に記載の補助化合物のいずれかから選ばれる、(115)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(121)(1)〜(38)のいずれかで定義される式(I)の化合物が、(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンである、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(122)(1)〜(17)のいずれかで定義される組合せの製造方法であって、式(X):
の化合物あるいはその活性化および/または保護形態を、アミド結合を形成するのに適した条件下で、式HNR 5 R 6 のアミンと反応させ、その後、必要であれば保護基を除去し、場合により、式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物に変換させることを含む方法。
(123)ウイルス感染(もしくはウイルス性疾患)の予防または治療に用いるための、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ。
(124)ウイルス感染(もしくはウイルス性疾患)の予防または治療用薬剤の製造のための、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せの使用。
(125)ウイルス感染(もしくはウイルス性疾患)の予防または治療方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せをその必要のある被験体に投与することを含む方法。
(126)宿主生物(例えば、哺乳類(例えば、ヒト)などの動物)におけるウイルス複製の遮断または阻害に用いる(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ。
(127)宿主生物(例えば、哺乳類(例えば、ヒト)などの動物)におけるウイルス複製の遮断または阻害用薬剤の製造のための(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せの使用。
(128)宿主生物(例えば、哺乳類(例えば、ヒト)などの動物)におけるウイルス複製の遮断または阻害方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せを前記宿主細胞に投与することを含む方法。
(129)式(VI)の化合物が、(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンのL−乳酸塩(例えば、結晶形態の)である、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(130)前記補助化合物が4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メタンスルホニル-ピペリジン−4−イル)−アミドおよび/または4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドのメタンスルホン酸塩である、(129)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかである。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。
また、本発明によれば以下の発明が提供される。
(1)1種以上の補助化合物と、式(VI)の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはN−オキシドとを含む(または、本質的それらから成る)組合せ:
式中、nは、0、1、2または3であり;
R 1 は、ヒドロキシまたは水素であり;
R 2a は、ヒドロキシまたはメトキシ(好ましくは、ヒドロキシ)であり(ただし、R 1 およびR 2a の少なくとも一方はヒドロキシである);
R 3 は、水素;ハロゲン;シアノ;C 1−5 ヒドロカルビルおよびC 1−5 ヒドロカルビルオキシから選ばれ;ここで、C 1−5 ヒドロカルビルおよびC 1−5 ヒドロカルビルオキシ部分はそれぞれ場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C 1−2 アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C 1−2 アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基により置換されており;
R 4a は、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ;
R 8 は、水素およびフッ素から選ばれ;かつ
R 10 は、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
トリフルオロメチル;
シアノ;
ニトロ;
カルボキシ;
アミノ;
モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ;
3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびに
基R a −R b から選ばれ、ここで、
R a は、結合、O、CO、X 1 C(X 2 )、C(X 2 )X 1 、X 1 C(X 2 )X 1 、S、SO、SO 2 、NR c 、SO 2 NR c またはNR c SO 2 であり;かつ
R b は、水素;3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ)、および3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC 1−12 ヒドロカルビル(C 1−10 ヒドロカルビルなど)から選ばれ、ここでC 1−12 ヒドロカルビル基(またはC 1−10 ヒドロカルビル基)の1個以上の炭素原子はO、S、SO、SO 2 、NR c 、X 1 C(X 2 )、C(X 2 )X 1 またはX 1 C(X 2 )X 1 により場合により置換されていてもよく;
R c は、R b 、水素およびC 1−4 ヒドロカルビルから選ばれ;かつ
X 1 は、O、SまたはNR c であり、X 2 は、=O、=Sまたは=NR c である]。
(2)R 1 およびR 2a がともにヒドロキシである、(1)に記載の組合せ。
(3)R 3 が水素、塩素、C 1−5 ヒドロカルビルおよびC 1−5 ヒドロカルビルオキシから選ばれる、(1)または(2)に記載の組合せ。
(4)R 3 が水素、C 1−5 アルキル、C 2−5 アルケニルおよびC 3−4 シクロアルキル基、好ましくは、第二級アルキルおよびアルケニル基(イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、1,2−ジメチルアリルおよび1,2−ジメチルプロピルなど)、またはシクロアルキル基(シクロプロピルなど)から選ばれる、(3)に記載の組合せ。
(5)R 3 が水素、イソプロピルおよびtert−ブチルから選ばれる、(4)に記載の組合せ。
(6)R 4 が水素である、(1)〜(5)のいずれかに記載の組合せ。
(7)R 8 が水素である、(1)〜(6)のいずれかに記載の組合せ。
(8)R 1 、R 2a 、R 3 、R 4 およびR 8 が、表1の構造A5、A7、A11、A13、A14、A15、A16、A17およびA18のいずれか1つで示される通りであり、より好ましくは、構造A5、A7、A13、A14、A15およびA17のいずれか1つで示される通りである、(1)〜(7)のいずれかに記載の組合せ。
(9)R 10 が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび基R a −R b (ここで、R a は結合、O、CO、C(O)O、C(O)NR c 、NR c C(O)、NR c C(O)O、NR c 、SO、SO 2 、SONR c およびSO 2 NR c から選ばれ、R b は水素;5または6環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ)、カルボキシ、および3〜7環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC 1−10 ヒドロカルビル(例えば、C 1−8 アルキルまたはC 3−7 シクロアルキルなどのC 1−8 ヒドロカルビル)から選ばれ、ここでC 1−8 ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子はO、S、C(O)O、C(O)NR c またはNR c により場合により置換されていてもよい)からなる群のR 10a から選ばれる、(1)〜(8)のいずれかに記載の組合せ。
(10)R 10 が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび基R a −R b (ここで、R a は結合、O、CO、C(O)O、C(O)NR c 、NR c C(O)、NR c C(O)O、NR c 、SO、SO 2 、SONR c 、およびSO 2 NR c から選ばれ、R b は水素;5または6環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ、カルボキシ、および3〜7環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されている非芳香族C 1−10 ヒドロカルビルから選ばれ、ここでC 1−8 ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子はO、S、C(O)O、NR c C(O)、C(O)NR c またはNR c により場合により置換されていてもよい)からなる群のR 10aa から選ばれる、(9)に記載の組合せ。
(11)nが0、1または2であり、かつ、R 10aa がフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノおよび基R a −R b から選ばれ、
R a が、結合、O、CO、C(O)NR c 、NR c C(O)、NR c C(O)OおよびNR c から選ばれ、
R b が、
水素;
5または6環員を有し、O、NおよびSから選ばれる0、1または2個のヘテロ原子を含む炭素環式基および複素環式基;
ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ、カルボキシ、および3〜7環員を有し、O、NおよびSから選ばれる0、1または2個のヘテロ原子を含む炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されている非芳香族C 1−10 ヒドロカルビル(ここで、C 1−8 ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、C(O)O、NR c C(O)、C(O)NR c またはNR c により場合により置換されていてもよい)
から選ばれる、(10)に記載の組合せ。
(12)R b が、5または6環員を有し、O、NおよびSから選ばれる0、1または2個のヘテロ原子を含む、場合により置換されている非芳香族炭素環式基および複素環式基である、(11)に記載の組合せ。
(13)R 10 が、ハロゲン、OH、NH 2 、CH 2 OH、CH 2 NH 2、 O−C 1−6 −アルキル、NH−C 1−6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C 3−7 シクロアルキル、ヘテロシクリル、O−ヘテロアリール、O−C 3−7 シクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、C(=O)C 1−6 アルキル、C(=O)OC 1−6 アルキル、C(=O)NH 2 、C(=O)NHC 1−6 アルキル、C(=O)N(C 1−6 アルキル) 2 、NH(C 1−6 アルキル)、N(C 1−6 アルキル) 2 、NC(=O)C 1−6 アルキル、C 6 アリール、OC 6 アリール、C(=O)C 6 アリール、C(=O)OC 6 アリール、C(=O)NH 2 、C(=O)NHC 6 アリール、C(=O)N(C 6 アリール) 2 、NH(C 6 アリール)、N(C 6 アリール) 2 、NC(=O)C 6 アリール、C 5−6 ヘテロシクリル、OC 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)C 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)OC 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)NHC 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)N(C 5−6 ヘテロシクリル) 2 、NH(C 5−6 ヘテロシクリル)、N(C 5−6 ヘテロシクリル) 2 、NC(=O)C 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)NHC 1−6 アルキル、C 5−6 アリール、S(=O)C 1−6 アルキル、S(=O)N−C 1−6 アルキルおよびSO 2 N−C 1−6 アルキル;ならびに基[sol]、CH 2 [sol]、またはOCH 2 CH 2 [sol]からなる群のR 10b から選ばれ、ここで[sol]は以下の基:
(14)R 10 が基R 10c から選ばれ、R 10c は基[sol]、CH 2 [sol]またはOCH 2 CH 2 [sol]であり、ここで[sol]は以下の基:
(15)R 10 が、
ハロゲン;
CO 2 R 14 (ここで、R 14 は水素またはC 1−6 アルキルである);
ヒドロキシもしくはC 1−2 アルコキシにより場合により置換されているC 1−4 アルキル;
ヒドロキシもしくはC 1−2 アルコキシにより場合により置換されているC 1−4 アルコキシ;または
基[sol]、CH 2 [sol]、C(O)[sol]、OCH 2 CH 2 [sol]もしくはOCH 2 CH 2 CH 2 [sol]
からなる群のR 10cc から選ばれ、ここで[sol]は以下の基:
(16)R 3 が、エチル、ならびに3〜6個の炭素原子の第二級および第三級アルキル基からなる群のR 3d から選ばれる(ただしR 1 およびR 2 がともにヒドロキシである場合、R 3d はさらに水素からも選ばれ得る)、先行する(1)〜(15)のいずれかに記載の組合せ。
(17)前記第二級および第三級アルキル基がイソプロピルおよびtert−ブチルから選ばれる、(16)に記載の組合せ。
(18)下記式(VII):
(19)R 1 がヒドロキシである、(18)に記載の組合せ。
(20)下記式(VIIa):
R 10 はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;基R a −R b から選ばれ、ここでR a は、結合、O、CO、X 1 C(X 2 )、C(X 2 )X 1 、X 1 C(X 2 )X 1 、S、SO、SO 2 、NR c 、SO 2 NR c またはNR c SO 2 であり;かつ、R b は、水素;3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ)、および3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC 1−12 ヒドロカルビル基(C 1−10 ヒドロカルビルなど基)から選ばれ、ここでC 1−12 ヒドロカルビル基(またはC 1−10 ヒドロカルビル基)の1個以上の炭素原子はO、S、SO、SO 2 、NR c 、X 1 C(X 2 )、C(X 2 )X 1 またはX 1 C(X 2 )X 1 により場合により置換されていてもよく;
R c は、R b 、水素およびC 1−4 ヒドロカルビルから選ばれ;かつ
X 1 は、O、SまたはNR c であり、X 2 は、=O、=Sまたは=NR c である]
で表される、(1)に記載の組合せ。
(21)R 10 が、(1)〜(20)のいずれかに定義される基R 10a またはR 10aa またはR 10b またはR 10c またはR 10cc である、(20)に記載の組合せ。
(22)下記式(VIIb):
ハロゲン;
CO 2 R 14 (ここで、R 14 は水素またはC 1−6 アルキルである);
ヒドロキシまたはC 1−2 アルコキシにより場合により置換されているC 1−4 アルキル;
ヒドロキシまたはC 1−2 アルコキシにより場合により置換されているC 1−4 アルコキシ;または
基[sol]、CH 2 [sol]、C(O)[sol]、OCH 2 CH 2 [sol]もしくはOCH 2 CH 2 CH 2 [sol]から選ばれ、ここで[sol]は、以下の基:
で表される、(21)に記載の組合せ。
(23)R 8 が水素である、(9)〜(22)のいずれかに記載の組合せ。
(24)R 4a が水素である、(9)〜(23)のいずれかに記載の組合せ。
(25)R 3 がハロゲン、C 1−5 アルキル、C 2−5 アルケニルおよびC 3−4 シクロアルキル基から選ばれる、(18)〜(24)のいずれかに記載の組合せ。
(26)R 3 が塩素、臭素、シクロプロピルおよび分枝C 3−5 アルキルから選ばれる、(18)〜(24)のいずれかに記載の組合せ。
(27)R 3 がイソプロピルまたはtert−ブチルである、(26)に記載の組合せ。
(28)R 3 がイソプロピルである、(27)に記載の組合せ。
(29)nが1または2であり、かつ、R 10 が、
基[sol]またはCH 2 [sol](ここで[sol]は、以下の基:
(30)nが1、2または3である、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ。
(31)nが1または2である、(30)に記載の組合せ。
(32)nが1である、(31)に記載の組合せ。
(33)部分:
(34)(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(5−エチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−sec−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
[5−(3−アミノ−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(5−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(3−sec−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−tert−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−ヒドロキシ−5−イソプロピル−4−メトキシ−フェニル)−メタノン;
(4,7−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(3−フルオロ−2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−フルオロ−4,6−ジヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン塩酸塩;
(5−クロロ−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−アミノ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
{3−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
N−{2−[2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−エチル}−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン塩酸塩;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
[5−(2−アミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
4−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ジメチルアミノメチル−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[2−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
[5−(2−シクロペンチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(5−クロロ−6−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
またはその塩、溶媒和物、N−オキシドもしくは互変異性体を含む、(1)に記載の組合せ。
(35)(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ジメチルアミノメチル−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−メタノン;
またはその塩、溶媒和物、N−オキシドもしくは互変異性体を含む、(34)に記載の組合せ。
(36)(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
またはその塩、溶媒和物もしくは互変異性体を含む、(35)に記載の組合せ。
(37)前記化合物(たとえば、式VIの化合物)の少なくとも1つが塩、溶媒和物またはN−オキシドの形態である、(1)〜(36)のいずれかに記載の組合せ。
(38)前記化合物(たとえば、式VIの化合物)の少なくとも1つが塩または溶媒和物の形態である、(1)〜(36)のいずれかに記載の組合せ。
(39)前記補助化合物および式(VI)の化合物が物理的に結合した、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ。
(40)前記補助化合物および式(VI)の化合物が、(a)混合剤(例えば、同一の単位用量内に)である、(b)化学的に/物理化学的に結合された(例えば、架橋、分子的な凝集または共通の賦形剤部分への結合による)、(c)化学的に/物理化学的に共にパックされた(例えば、脂質小胞、粒子(例えば、ミクロ粒子またはナノ粒子)またはエマルジョン滴上に、またはそれらの内部に配置された)、(d)混合されていないが共にパックされたか、または共に提供された(例えば、一連の単位用量の一部として)、(39)に記載の組合せ。
(41)前記補助化合物および式(VI)の化合物が非物理的に結合されている(1)〜(38)のいずれかに記載の組合せ。
(42)前記組合せが(a)化合物の少なくとも一方と、他方の化合物との物理的結合を形成するための、前記少なくとも一方の化合物の即時結合のための説明書とを、または(b)化合物の少なくとも一方と、他方の化合物との組合せ療法のための説明書とを、または(c)化合物の少なくとも一方と、他方の化合物が投与された(または投与されている)患者集団への投与のための説明書とを、または(d)化合物の少なくとも一方を、他方の化合物と組合せて使用するのために特に適した量または形態で含む、(41)に記載の組合せ。
(43)薬学的パック、キットまたは患者パック形態である、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ。
(44)例えば、Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼの阻害剤として用いるための、薬剤で用いるための(1)〜(17)のいずれか1つに定義の組合せ。
(45)Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療に用いる、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ。
(46)Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せを、その必要のある被験体に投与することを含む方法。
(47)Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼより仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減に用いるための、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ。
(48)Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼにより仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せを、その必要のある被験体に投与することを含む方法。
(49)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療に用いる、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ。
(50)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、(1)〜(43)のいずれかの組合せを異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(51)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減に用いる、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ。
(52)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せを異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(53)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せをHsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼ活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(54)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せをHsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼ活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(55)Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼの阻害方法であって、前記Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼと(1)〜(43)のいずれかに記載のHsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼ阻害性組合せとを接触させることを含む方法。
(56)(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せを使用してHsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼの活性を阻害することによる、細胞過程(例えば、細胞分裂)の修飾方法。
(57)1種以上の補助化合物による治療を受けている被験体におけるHsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療に用いるための、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物。
(58)Hsp90により仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物を、その必要のある被験体(被験体は1種以上の補助化合物による治療を受けている)に投与することを含む方法。
(59)1種以上の補助化合物による治療を受けている被験体におけるHsp90により仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減に用いるための、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物。
(60)Hsp90により仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物を、その必要のある被験体(被験体は1種以上の補助化合物による治療を受けている)に投与することを含む方法。
(61)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療に用いる、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物。
(62)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物を異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(63)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減に用いる、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物。
(64)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物を異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(65)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物をHsp90活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(66)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物をHsp90活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(67)1種以上の補助化合物による治療を受けている被験体におけるHsp90の阻害方法であって、前記Hsp90と(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)のHsp90阻害化合物とを接触させることを含む方法。
(68)1種以上の補助化合物による治療を受けている被験体における細胞過程(例えば、細胞分裂)の修飾方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物を用いてHsp90の活性を阻害することを含む方法。
(69)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における本明細書に記載の病態の予防または治療に用いる、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物。
(70)1種以上の補助化合物による治療を受けている被験体における本明細書に定義のいずれか1つまたは複数の用途のための、(1)〜(38)のいずれかに記載の式(VI)の化合物の使用。
(71)(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(72)1種以上の補助化合物と、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例と、医薬上許容される担体とを含む(または、本質的にこれらから成る)、経口投与に適した形態の医薬組成物。
(73)1種以上の補助化合物と、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む(または、本質的にこれらから成る)、非経口投与(例えば静脈内(i.v.)投与による)に適した形態の医薬組成物。
(74)1種以上の補助化合物と、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む(または、本質的にこれらから成る)、注射または点滴による静脈内(i.v.)投与に適した形態の医薬組成物。
(75)本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例との併用療法に用いる、1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)。
(76)1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)との併用療法に用いる、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例。
(77)併用療法が、(1)〜(17)のいずれかに定義の予防、治療または方法を含む、(75)または(76)に記載の化合物。
(78)本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例による治療を受けている患者の治療または予防用薬剤の製造のための、1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)の使用。
(79)1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)による治療を受けている患者の治療または予防用薬剤の製造のための、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例の使用。
(80)ヒトなどの温血動物における癌の治療方法であって、有効量の1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)と、有効量の本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例とを、順次(例えば、前後に)または同時に該動物に投与することを含む方法。
(81)治療上有効な量の1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)と、治療上有効な量の本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例とを投与することを含む、哺乳類における癌の併用療法の方法。
(82)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率を緩和あるいは低減させるための、1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)との併用療法で用いる、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例。
(83)哺乳類における腫瘍増殖を阻害するための、1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)との併用療法で用いる、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例。
(84)癌を予防、治療または管理する必要のある患者における癌を予防、治療または管理するための、1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)との併用療法で用いる、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例。
(85)1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)による治療を受けている癌に罹患する患者における反応率を促進または増加させるために用いる、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例。
(86)1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)による治療を受けている癌に罹患する患者における反応率を促進または増加させる方法であって、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例を前記補助化合物と組合せて患者に投与することを含む方法。
(87)1種以上の補助化合物と、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)もしくは(V)の化合物またはそのサブグループもしくは例またはその塩、溶媒和物、互変異性体あるいはN−オキシドとを含む(または本質的これらから成る)組合せ。
(88)Hsp90により仲介される病態もしくは症状の予防または治療(またはその罹患率の緩和または低減)方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せをその必要のある被験体に投与することを含み、前記Hsp90により仲介される病態もしくは症状が抗癌剤(例えば、本明細書に記載の1種以上の補助化合物)に対する耐性の発達である方法。
(89)(i)抗癌剤に対して悪性細胞を感作させる、(ii)抗癌剤に対する耐性の発生率を緩和または低減させる、(iii)抗癌剤に対する耐性を後退させる、(iv)抗癌剤の活性を増強させる、(v)抗癌剤に対する耐性の発現を遅延または防止させる方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ(ここで、前記抗癌剤は、例えば、本明細書に記載の1種以上の補助化合物である)をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
(90)癌の治療方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せをその必要のある被験体に投与することを含み、薬剤耐性が現れないことを特徴とする方法。
(91)1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)による治療を受けている被験体におけるHsp90により仲介される病態もしくは症状の予防または治療(またはその罹患率の緩和または低減)方法であって、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例を前記被験体に投与することを含み、前記Hsp90により仲介される病態もしくは症状が前記補助化合物に対する耐性の発達である方法。
(92)(i)1種以上の補助化合物に対して悪性細胞を感作させる、(ii)1種以上の補助化合物に対する耐性の発生率を緩和または低減させる、(iii)1種以上の補助化合物に対する耐性を後退させる、(iv)1種以上の補助化合物の活性を増強させる、(v)1種以上の補助化合物に対する耐性の発現を遅延または防止させる方法であって、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例を、前記補助化合物(ここで、前記補助化合物は、例えば、本明細書に記載される補助化合物の1種以上から選ばれる)による治療を受けている被験体に投与することを含む方法。
(93)1種以上の補助化合物(例えば、本明細書に記載される補助化合物の1種以上から選ばれる1種以上の補助化合物)で治療を受けている被験体における癌の治療方法であって、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物またはその任意のサブグループもしくは例をその必要のある被験体に投与することを含み、薬剤耐性(例えば、該補助化合物に対して)が現れないことを特徴とする方法。
(94)前記補助化合物が下記式で表される補助化合物であるかまたはその塩もしくは互変異性体もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物である、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物:
Xは、基R 1 −A−NR 4 −または5員または6員の炭素環または複素環の環であり;
Aは、結合、SO 2 、C=O、NR g (C=O)またはO(C=O)(ここで、R g は、水素、あるいは場合によりヒドロキシまたはC 1−4 アルコキシによって置換されているC 1−4 ヒドロカルビルである)であり;
Yは、結合、または、炭素原子1、2または3個分の長さを有するアルキレン鎖であり;
R 1 は、水素;3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C 1−4 ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選ばれる1種以上の置換基によって場合により置換されているC 1−8 ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の1または2個の炭素原子は、O、S、NH、SO、SO 2 から選ばれる原子または基によって場合により置換されていてもよい);
R 2 は、水素;ハロゲン;C 1−4 アルコキシ(例えば、メトキシ);あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC 1−4 アルコキシ(例えば、メトキシ)によって場合により置換されているC 1−4 ヒドロカルビル基であり;
R 3 は、水素、ならびに3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選ばれ;かつ、
R 4 は、水素、あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC 1−4 アルコキシ(例えば、メトキシ)によって場合により置換されているC 1−4 ヒドロカルビル基である)。
(95)前記補助化合物が下記で表される補助化合物であるかまたはその塩もしくは互変異性体もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物である、(94)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物:
wは、0、1、2または3であり;
R 2 は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり;
rは、0、1または2であり;
R 11 は、水素およびC 1−3 アルキルから選ばれ(より好ましくは水素およびメチルから選ばれ、最も好ましくは水素である);かつ、
R 19 は、フッ素;塩素;フルオロまたはC 1−2 アルコキシによって場合により置換されているC 1−4 アルコキシ;およびフルオロまたはC 1−2 アルコキシによって場合により置換されているC 1−4 アルキルから選ばれる)。
(96)前記補助化合物が、
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)アミド;
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;および
4−(2−フルオロ−6−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;あるいは
その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物である、(94)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(97)前記補助化合物が4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの酸付加塩の形態である、(96)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(98)前記酸付加塩が、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、L−アスコルビン酸)、アスパラギン酸(例えば、L−アスパラギン酸)、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸(例えば、(+)ショウノウ酸)、カプリン酸、カプリル酸、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデカン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、グルクロン酸(例えば、D−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、L−グルタミン酸)、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸(例えば(+)−L−乳酸および(±)−DL−乳酸)、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば、ナフタレン−2−スルホン酸)、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(例えば、(+)−L−酒石酸)、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(例えば、p−トルエンスルホン酸)、吉草酸およびキシナホ酸からなる群から選ばれる酸で形成された塩から選ばれる、(97)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(99)前記酸付加塩が、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸(例えば、L−アスコルビン酸)、アスパラギン酸(例えば、L−アスパラギン酸)、カプロン酸、炭酸、クエン酸、ドデカン酸、フマル酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸(例えば、D−グルコン酸)、グルクロン酸(例えば、D−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、L−グルタミン酸)、グリコール酸、馬尿酸、乳酸(例えば、(+)−L−乳酸および(±)−DL−乳酸)、マレイン酸、パルミチン酸、リン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(例えば、(+)−L−酒石酸)およびチオシアン酸からなる群から選ばれる酸で形成された塩から選ばれる、(97)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(100)前記酸付加塩が、メタンスルホン酸および酢酸から選ばれる酸ならびにこれらの混合物により形成された酸付加塩、(97)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(101)前記塩がメタンスルホン酸で形成された酸付加塩である、(100)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(102)前記塩が酢酸で形成された酸付加塩である、(100)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(103)前記塩が4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドから調製される、(97)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(104)前記塩が実質的に結晶性である(例えば、50%〜100%結晶性、少なくとも50%結晶性、少なくとも60%結晶性、少なくとも70%結晶性、少なくとも80%結晶性、少なくとも90%結晶性、少なくとも95%結晶性、少なくとも98%結晶性、少なくとも99%結晶性、少なくとも99.5%結晶性、少なくとも99.9%結晶性、または100%結晶性)、(97)〜(103)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(105)前記塩が95%〜100%結晶性である(例えば、少なくとも98%結晶性、少なくとも99%結晶性、少なくとも99.5%結晶性、少なくとも99.6%結晶性、少なくとも99.7%結晶性、少なくとも99.8%結晶性、少なくとも99.9%結晶性または100%結晶性)、(97)〜(103)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(106)前記実質的に結晶性の塩が、メタンスルホン酸で形成された結晶塩である、(104)または(105)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(107)前記実質的に結晶性の塩が、酢酸で形成された結晶塩である、(104)または(105)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(108)前記補助化合物が、固体の状態で、溶媒和されている(例えば、水和)または溶媒和されていない(例えば、無水)、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(109)前記塩が溶媒和されていない(例えば、無水)、(108)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(110)前記溶媒和されていない塩が、メタンスルホン酸で形成された結晶塩である、(109)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(111)前記塩が、結晶性であり下記の任意の1つまたは複数(どのような組合せでもよい)またはすべてパラメーターによって特徴付けられる4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドのメタンスルホン酸塩である、すなわち前記塩は:
(a)WO2006/077426の図1および2に示される結晶構造を有する、かつ/または
(b)WO2006/077426の実施例2の座標により定義される結晶構造を有する、かつ/または
(c)93Kで、a=8.90(10)、b=12.44(10)、c=38.49(4)Å、α=β=γ=90°の結晶格子パラメーターを有する、かつ/または
(d)Pbca(#61)などの斜方晶系空間群に属する結晶構造を有する、かつ/または
(e)下記表Aおよび場合により下記表Bに示される回折角(2θ)および面間隔(d)における主要なピークの存在により特徴付けられる粉末X線回折パターンを有する;例えば、この粉末X線回折パターンは下記表Cに示される回折角(2θ)、面間隔(d)および強度における主要なピークの存在により特徴付けられる、かつ/または
(f)WO2006/077426の図3で示される粉末X線回折パターンのものと同様の回折角でピークを示し、かつ場合によりこのピークはWO2006/077426の図3のピークと同様の相対強度を有する、かつ/または
(g)実質的にWO2006/077426の図3に示される粉末X線回折パターンを有する、かつ/または
(h)無水でありDSCに供された場合379〜380℃(例えば、379.8℃)で吸熱ピークを示す、かつ/または
(i)KBrディスク法を用いて分析された場合、3233、3002、2829、1679、1632、1560、1430、1198、1037、909および784cm −1 に特徴的ピークを有する赤外線スペクトルを示す、(97)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(112)結晶性であり下記の任意の1つまたは複数(どのような組合せでもよい)またはすべてパラメーターによって特徴付けられる、補助化合物が一般式:
(113)R 1 が、2,6−ジクロロフェニルであり;
R 2a およびR 2b は、いずれも水素であり;かつ
R 3 は、基:
(114)前記補助化合物が4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミドである、(112)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(115)前記補助化合物4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミドが、実質的に結晶性である(例えば、50%〜100%結晶性)、(114)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(116)前記補助化合物4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミドが少なくとも55%結晶性、少なくとも60%結晶性、少なくとも65%結晶性、少なくとも70%結晶性、少なくとも75%結晶性、少なくとも80%結晶性、少なくとも85%結晶性、少なくとも90%結晶性、少なくとも95%結晶性、少なくとも98%結晶性、少なくとも99%結晶性、少なくとも99.5%結晶性、少なくとも99.9%結晶性または100%結晶性である、(115)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(117)結晶形態が溶媒和されている(例えば、水和)または溶媒和されていない(例えば、無水)、(115)または(116)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(118)前記補助化合物が、本明細書に記載の任意の1つまたは複数(どのような組合せでもよい)またはすべてパラメーターによって特徴づけられる4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミドの結晶形態である、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(119)前記組合せが2種以上の補助化合物を含む、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(120)前記2種以上の補助化合物がそれぞれ独立して本明細書に記載の補助化合物のいずれかから選ばれる、(115)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(121)(1)〜(38)のいずれかで定義される式(I)の化合物が、(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンである、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(122)(1)〜(17)のいずれかで定義される組合せの製造方法であって、式(X):
(123)ウイルス感染(もしくはウイルス性疾患)の予防または治療に用いるための、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ。
(124)ウイルス感染(もしくはウイルス性疾患)の予防または治療用薬剤の製造のための、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せの使用。
(125)ウイルス感染(もしくはウイルス性疾患)の予防または治療方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せをその必要のある被験体に投与することを含む方法。
(126)宿主生物(例えば、哺乳類(例えば、ヒト)などの動物)におけるウイルス複製の遮断または阻害に用いる(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ。
(127)宿主生物(例えば、哺乳類(例えば、ヒト)などの動物)におけるウイルス複製の遮断または阻害用薬剤の製造のための(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せの使用。
(128)宿主生物(例えば、哺乳類(例えば、ヒト)などの動物)におけるウイルス複製の遮断または阻害方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せを前記宿主細胞に投与することを含む方法。
(129)式(VI)の化合物が、(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンのL−乳酸塩(例えば、結晶形態の)である、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(130)前記補助化合物が4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メタンスルホニル-ピペリジン−4−イル)−アミドおよび/または4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドのメタンスルホン酸塩である、(129)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
Claims (14)
- 1種以上の補助化合物と、式(VI)の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはN−オキシドとを含む(または、本質的それらから成る)組合せ:
式中、nは、0、1、2または3であり;
R1は、ヒドロキシまたは水素であり;
R2aは、ヒドロキシまたはメトキシ(好ましくは、ヒドロキシ)であり(ただし、R1およびR2aの少なくとも一方はヒドロキシである);
R3は、水素;ハロゲン;シアノ;C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシから選ばれ;ここで、C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシ部分はそれぞれ場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基により置換されており;
R4aは、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ;
R8は、水素およびフッ素から選ばれ;かつ
R10は、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
トリフルオロメチル;
シアノ;
ニトロ;
カルボキシ;
アミノ;
モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;
3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびに
基Ra−Rbから選ばれ、ここで、
Raは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;かつ
Rbは、水素;3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−8非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ)、および3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC1−12ヒドロカルビル(C1−10ヒドロカルビルなど)から選ばれ、ここでC1−12ヒドロカルビル基(またはC1−10ヒドロカルビル基)の1個以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1により場合により置換されていてもよく;
Rcは、Rb、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ;かつ
X1は、O、SまたはNRcであり、X2は、=O、=Sまたは=NRcである]。 - 下記である、請求項1に記載の組合せ:
i.R 1 およびR 2a がともにヒドロキシであり、および/または
ii.R 3 が水素、イソプロピルおよびtert−ブチルから選ばれ、および/または
iii.R 4a が水素であり、R 8 が水素である。 - 下記式(VIIa):
R10はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;基Ra−Rbから選ばれ、ここでRaは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;かつ、Rbは、水素;3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−8非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ)、および3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC1−12ヒドロカルビル基(C1−10ヒドロカルビルなど基)から選ばれ、ここでC1−12ヒドロカルビル基(またはC1−10ヒドロカルビル基)の1個以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1により場合により置換されていてもよく;
Rcは、Rb、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ;かつ
X1は、O、SまたはNRcであり、X2は、=O、=Sまたは=NRcである]
で表される、請求項1に記載の組合せ。 - 下記式(VIIb):
ハロゲン;
CO2R14(ここで、R14は水素またはC1−6アルキルである);
ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより場合により置換されているC1−4アルキル;
ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより場合により置換されているC1−4アルコキシ;または
基[sol]、CH2[sol]、C(O)[sol]、OCH2CH2[sol]もしくはOCH2CH2CH2[sol]から選ばれ、ここで[sol]は、以下の基:
で表される、請求項1に記載の組合せ。 - (5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(5−エチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−sec−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
[5−(3−アミノ−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(5−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(3−sec−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−tert−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−ヒドロキシ−5−イソプロピル−4−メトキシ−フェニル)−メタノン;
(4,7−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(3−フルオロ−2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−フルオロ−4,6−ジヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン塩酸塩;
(5−クロロ−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−アミノ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
{3−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
N−{2−[2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−エチル}−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン塩酸塩;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
[5−(2−アミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
4−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ジメチルアミノメチル−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[2−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
[5−(2−シクロペンチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(5−クロロ−6−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
またはその塩、溶媒和物、N−オキシドもしくは互変異性体、例えば、(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンの乳酸塩を含む、請求項1に記載の組合せ。 - 前記補助化合物および式(VI)の化合物が下記である、先行する請求項のいずれか1項に記載の組合せを含む、医薬組成物:
(a)物理的に結合した、
(b)混合剤(例えば、同一の単位用量内に)である、
(c)化学的に/物理化学的に結合された(例えば、架橋、分子的な凝集または共通の賦形剤部分への結合による)、
(d)化学的に/物理化学的に共にパックされた(例えば、脂質小胞、粒子(例えば、ミクロ粒子またはナノ粒子)またはエマルジョン滴上に、またはそれらの内部に配置された)、または
(e)混合されていないが共にパックされたか、または共に提供された(例えば、一連の単位用量の一部として)。 - 下記のための請求項1〜6のいずれか一項に記載の組合せを含む、医薬組成物:
i.例えば、Hsp90により仲介される病態もしくは症状の予防または治療のための薬剤への使用、
ii.哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療、
iii.膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、消化管系の癌、または皮膚癌、リンパ球系列の造血系腫瘍、骨髄細胞系列の造血系腫瘍、甲状腺瀘胞癌、間葉由来の腫瘍、中枢または末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、またはカポジ肉腫の癌腫から選択される増殖性疾患の治療、
iv.Hsp90の阻害方法であって、前記Hsp90と、先行する請求項のいずれか1項に記載のHsp90阻害性組合せとを接触させることを含む方法、
v.請求項1〜8のいずれか1項に記載の組合せを使用してHsp90の活性を阻害することによる細胞過程(例えば、細胞分裂)の修飾方法、
vi.ウイルス感染(もしくはウイルス性疾患)の予防または治療用、または
vii.宿主生物(例えば、哺乳類(例えば、ヒト)などの動物)におけるウイルス複製の遮断または阻害。 - 下記のための請求項1〜6のいずれか一項において定義された式(VI)の化合物を含む、医薬組成物:
i.1種以上の補助化合物による治療を受けている被験体における請求項7において定義された病態もしくは症状の予防または治療、または
ii.1種以上の補助化合物による治療を受けている被験体における細胞過程の修飾方法。 - 前記補助化合物が下記式で表される補助化合物であるかまたはその塩もしくは互変異性体もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組合せまたは請求項7または8に記載の医薬組成物:
Xは、基R1−A−NR4−または5員または6員の炭素環または複素環の環であり;
Aは、結合、SO2、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)(ここで、Rgは、水素、あるいは場合によりヒドロキシまたはC1−4アルコキシによって置換されているC1−4ヒドロカルビルである)であり;
Yは、結合、または、炭素原子1、2または3個分の長さを有するアルキレン鎖であり;
R1は、水素;3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選ばれる1種以上の置換基によって場合により置換されているC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の1または2個の炭素原子は、O、S、NH、SO、SO2から選ばれる原子または基によって場合により置換されていてもよい);
R2は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって場合により置換されているC1−4ヒドロカルビル基であり;
R3は、水素、ならびに3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選ばれ;かつ、
R4は、水素、あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって場合により置換されているC1−4ヒドロカルビル基である)。 - 前記補助化合物が下記で表される補助化合物であるかまたはその塩もしくは互変異性体もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物である、請求項9に記載の組合せまたは組成物:
wは、0、1、2または3であり;
R2は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり;
rは、0、1または2であり;
R11は、水素およびC1−3アルキルから選ばれ(より好ましくは水素およびメチルから選ばれ、最も好ましくは水素である);かつ、
R19は、フッ素;塩素;フルオロまたはC1−2アルコキシによって場合により置換されているC1−4アルコキシ;およびフルオロまたはC1−2アルコキシによって場合により置換されているC1−4アルキルから選ばれる)。 - 前記補助化合物が、
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)アミド;
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;および
4−(2−フルオロ−6−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;あるいは
その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物である、請求項10に記載の組合せまたは組成物。 - 前記補助化合物が下記である、請求項12に記載の組合せまたは組成物:
i.4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
ii.4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド、または
iii.4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メタンスルホニル-ピペリジン−4−イル)−アミドのメタンスルホン酸塩。
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