JP2011500809A - 複素環フェニルアミドt型カルシウムチャネルアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、T型カルシウムチャネルのアンタゴニストであり、T型カルシウムチャネルが関与する神経および精神の障害および疾患の治療または予防に有用である複素環フェニルアミド化合物を対象とする。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにT型カルシウムチャネルが関与するこうした疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を対象とする。
Aは複素環であり、
mは0または1であり(ここで、mが0であるならば、結合が存在する。)、
R1a、R1bおよびR1cは、Aの原子価によりこうした置換が不可能であるならば存在せず、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)nが0または1(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)であり、フェニルもしくはナフチルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−フェニルまたは−On−ナフチル、
(5)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、複素環が非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−複素環、
(6)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、およびアルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−C1−6アルキル、
(7)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、シクロアルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−C3−6シクロアルキル、
(8)アルケニルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−C2−4アルケニル、
(9)R10およびR11が、
(a)水素、
(b)非置換であるかまたはR13で置換されているC1−6アルキル、
(c)非置換であるかまたはR13で置換されているC3−6アルケニル、
(d)非置換であるかまたはR13で置換されているシクロアルキル、
(e)非置換であるかまたはR13で置換されているフェニル、および
(f)非置換であるかまたはR13で置換されている複素環
からなる群から独立して選択される、
またはR10およびR11が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるかまたはR13で置換されているピロリジン環、ピペリジン環、アゼチジン環またはモルホリン環を形成する−NR10R11
(10)−S(O)2−NR10R11、
(11)qが0、1または2であり、R12が、R10およびR11の定義から選択される−S(O)q−R12、
(12)−CO2H、
(13)−CO2−R12、
(14)−CN、および
(15)−NO2
からなる群から選択され、
またはR1aおよびR1bは一緒になって、非置換であるかまたは−CH3、(=CH2)、ケトおよびヒドロキシルから選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているシクロペンチル環、シクロヘキシル環、ジヒドロフラニル環またはジヒドロピラニル環を形成し;
R2およびR3は、
(1)水素、
(2)ヒドロキシル、
(3)ハロゲン、
(4)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC1−6アルキル、
(5)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC3−6シクロアルキル、
(6)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
(7)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C3−6シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
またはR2およびR3ならびにこれらが結合している炭素原子は、ケト基を形成し、
またはR2およびR3ならびにこれらが結合している炭素原子は、非置換であるかまたはR13で置換されているC3−6シクロアルキル環を形成し;
R4は、
(1)水素、
(2)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC1−6アルキル、
(3)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル、
(4)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC2−6アルケニル、
(5)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC2−6アルキニル、
(6)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているフェニル、
(7)−(C=O)−NR10R11、および
(8)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)−O−C1−6アルキル
からなる群から選択され、
R5a、R5bおよびR5cは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、アルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−C1−6アルキル、
(5)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、シクロアルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−C3−6シクロアルキル、
(6)アルケニルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−C2−4アルケニル、
(7)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、フェニルもしくはナフチルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている、−On−フェニルまたは−On−ナフチル、
(8)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、複素環が非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−複素環、
(9)−(C=O)−NR10R11、
(10)−NR10R11、
(11)−S(O)2−NR10R11、
(12)−NR10−S(O)2R11、
(13)qが0、1または2であり、R12がR10およびR11の定義から選択される−S(O)q−R12、
(14)−CO2H、
(15)−CN、
(16)−NO2
からなる群から独立して選択され、
(17)またはR5aおよびR5bが一緒になって、非置換であるかまたは−CH3、(=CH2)、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているピロリル環またはイミダゾリル環を形成し;
R6は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、アルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−C1−6アルキル、および
(5)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、シクロアルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;
R13は、
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)mが0または1であり、nが0または1であり(ここで、mが0である、またはnが0であるならば、結合が存在し、mが0であり、nが0であるならば、単結合が存在する。)、アルキルが非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)m−On−C1−6アルキル、
(4)−On−(C1−3)ペルフルオロアルキル、
(5)シクロアルキルが非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル、
(6)アルケニルが非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)m−C2−4アルケニル、
(7)フェニルもしくはナフチルが非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている、−(C=O)m−On−フェニルまたは−(C=O)m−On−ナフチル、
(8)複素環が非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)m−On−複素環、
(9)−(C=O)−NR10R11、
(10)−NR10R11、
(11)−S(O)2−NR10R11、
(12)−S(O)q−R12、
(13)−CO2H、
(14)−CN、および
(15)−NO2
からなる群から選択され;
R14は、
(1)ヒドロキシル、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−O(C=O)−C1−6アルキル、
(7)−NH−C1−6アルキル、
(8)フェニル、
(9)複素環、
(10)−CO2H、および
(11)−CN
からなる群から選択される。]
の化合物、または医薬的に許容できるその塩
を対象とする。
(1)ベンズイミダゾール、
(2)ベンゾフラン、
(3)ジヒドロイソオキサゾール、
(4)ジヒドロピロロピロール、
(5)フロピリジン、
(6)フロピロール、
(7)イミダゾピラジン、
(8)イミダゾピリダジン、
(9)イミダゾピリジン、
(10)イミダゾピリミジン、
(11)インダゾール、
(12)インドリジン、
(13)インドール、
(14)イソインドール、
(15)イソキノリン、
(16)ナフチリジン、
(17)オキソトリアゾロピリジン、
(18)ピラジン、
(19)ピラゾロピラジン、
(20)ピラゾロピリダジン、
(21)ピラゾロピリミジン、
(22)ピリダジン、
(23)ピリジン、
(24)ピリドピラジン、
(25)ピリドピリダジン、
(26)ピリドピリミジン、
(27)ピロロオキサゾール、
(28)ピロロピリジン、
(29)ピロロピリミジン、
(30)キナゾリン、
(31)キノリン、
(32)キノキサリン、
(33)テトラヒドロフラン、
(34)チアゾール、
(35)トリアゾロピラジン、
(36)トリアゾロピリダジン、
(37)トリアゾロピリジン、および
(38)トリアゾロピリミジン
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)2−ベンゾフラン、
(2)1,4−ジヒドロピロロ[3,2−b]ピロール、
(3)フロ[3,4−b]ピリジン、
(4)4H−フロ[3,2−b]ピロール、
(5)イミダゾ[1,2−a]ピラジン、
(6)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
(7)イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
(8)イミダゾ[1,5−a]ピリジン、
(9)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン、
(10)インドリジン、
(11)2H−イソインドール、
(12)1,5−ナフチリジン、
(13)1,8−ナフチリジン、
(14)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン、
(15)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、
(16)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
(17)ピラゾロ[1,5−c]ピリミジン、
(18)ピリド[2,3−b]ピラジン、
(19)ピリド[2,3−c]ピリダジン、
(20)ピリド[2,3−d]ピリミジン、
(21)4H−ピロロ[2,3−d][1,3]オキサゾール、
(22)1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(23)6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン、
(24)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
(25)キノキサリン、
(26)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン、
(27)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン、
(28)[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
(29)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、および
(30)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)ベンズイミダゾール、
(2)ジヒドロイソオキサゾール、
(3)イミダゾピラジン、
(4)イミダゾピリダジン、
(5)イミダゾピリジン、
(6)インダゾール、
(7)インドール、
(8)イソキノリン、
(9)ナフチリジン、
(10)ピラジン、
(11)ピラゾロピラジン、
(12)ピラゾロピリダジン、
(13)ピラゾロピリミジン、
(14)ピリジン、
(15)ピロロピリジン、
(16)ピロロピリミジン、
(17)キナゾリン、
(18)キノキサリン、
(19)テトラヒドロフラン、
(20)チアゾール、および
(21)トリアゾロピリジン
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)ベンズイミダゾール、
(2)ジヒドロイソオキサゾール、
(3)インダゾール、
(4)ナフチリジン、
(5)ピラジン、
(6)ピラゾロピラジン、
(7)ピラゾロピリダジン、
(8)ピリジン、
(9)キナゾリン、
(10)テトラヒドロフラン、および
(11)チアゾール
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)2−シクロプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
(2)4,5−ジヒドロイソオキサゾール、
(3)イミダゾ[1,2−a]ピラジン、
(4)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
(5)イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
(6)インダゾール、
(7)イソキノリン、
(8)2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
(9)1−メチル−1H−インドール、
(10)1,5−ナフチリジン、
(11)ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
(12)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
(13)ピラゾロ[1,5−c]ピリミジン、
(14)1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(15)1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン、
(16)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
(17)キナゾリン、
(18)キノキサリン、および
(19)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO2、−CO2−R10、−CNもしくは−NR10R11で置換されている、フェニルまたはナフチル、
(5)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO2、−CO2−R10、−CNもしくは−NR10R11で置換されている−O−フェニル、
(6)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC1−6アルキル、
(7)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている−O−C1−6アルキル、
(8)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC3−6シクロアルキル、
(9)非置換であるかまたはC3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC2−4アルケニル、
(10)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO2、−CO2H、−CNもしくは−NR10R11で置換されている複素環、
(11)R10およびR11が独立して、水素およびC1−6アルキルから選択される−NR10R11、
(12)−S(O)2−NR10R11、
(13)qが、0、1または2であり、R12が非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはフェニルである−S(O)q−R12、
(14)−CO2H、
(15)−CO2−R12、ならびに
(16)−CN
からなる群から独立して選択され、
またはR1aおよびR1bが、非置換であるかまたは−CH3、(=CH2)、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているシクロペンチル環、シクロヘキシル環、ジヒドロフラニル環もしくはジヒドロピラニル環を一緒になって形成する
化合物が挙げられる。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO2、−CO2Hもしくは−CNで置換されている、フェニルまたはナフチル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO2、−CO2Hもしくは−CNで置換されている−O−フェニル、
(5)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC1−6アルキル、
(6)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC3−6シクロアルキル、
(7)非置換であるかまたはC3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC2−4アルケニル、
(8)R10およびR11が独立して、水素およびC1−6アルキルから選択される−NR10R11、
(9)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているイソオキサゾリル、
(10)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているイミダゾリル、
(11)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているモルホリニル、
(12)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているオキサゾリル、
(13)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているピラゾリル、
(14)非置換であるかまたはハロゲンで置換されているピロリジニル、
(15)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているテトラゾリル、
(16)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチエニル、
(17)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているベンゾチエニル、
(18)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチオフェニル、
(19)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているトリアゾリル、
(20)−NO2、および
(21)−CN
からなる群から選択され、
またはR1aおよびR1bが一緒になって、非置換であるかまたは−CH3、(=CH2)、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているシクロペンチル環、シクロヘキシル環、ジヒドロフラニル環もしくはジヒドロピラニル環を形成する
化合物が挙げられる。
(1)ハロゲン、
(2)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO2、−CO2−C1−6アルキルもしくは−CNで置換されているフェニルまたはナフチル、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO2、−CO2−C1−6アルキルもしくは−CNで置換されている−O−フェニル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC1−6アルキル、
(5)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC3−6シクロアルキル、
(6)非置換であるかまたはC3−6シクロアルキルまたはフェニルで置換されているC2−4アルケニル、
(7)R10およびR11が独立して、水素およびC1−6アルキルから選択される−NR10R11、
(8)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているイソオキサゾリル、
(9)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているイミダゾリル、
(10)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているモルホリニル、
(11)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているオキサゾリル、
(12)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているピラゾリル、
(13)非置換であるかまたはハロゲンで置換されているピロリジニル、
(14)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているテトラゾリル、
(15)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチエニル、
(16)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているベンゾチエニル、
(17)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチオフェニル、および
(18)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているトリアゾリル
からなる群から選択され、
またはR1aおよびR1bが一緒になって、非置換であるかまたは−CH3、(=CH2)、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているシクロペンチル環、シクロヘキシル環、ジヒドロフラニル環もしくはジヒドロピラニル環を形成する
化合物が挙げられる。
(1)ハロゲン、
(2)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルもしくは−NO2で置換されているフェニル、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている−O−フェニル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC1−6アルキル、
(5)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC3−6シクロアルキル、および
(6)非置換であるかまたはC3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC2−4アルケニル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)非置換であるかまたはハロ、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC1−6アルキル、および
(4)非置換であるかまたはハロ、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC3−6シクロアルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)非置換であるかまたはハロゲンもしくはC3−6シクロアルキルで置換されているC1−6アルキル、および
(4)C3−6シクロアルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−O−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニルもしくは−NR10R11[式中、R10およびR11は独立して、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている水素およびC1−6アルキルからなる群から選択される。]で置換されているC1−6アルキル
(2)非置換であるかまたはハロゲン、C1−6アルキルもしくはフェニルで置換されている−C3−6シクロアルキル、
(3)−C2−6アルケニル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換されているフェニル、
(5)−(C=O)−NR10R11、および
(6)非置換であるかまたはハロゲン、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されている−(C=O)−O−C1−6アルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC1−6アルキル、および
(2)−C2−6アルケニル、
(3)−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)CH3、
(2)CH2OH、
(3)CH2OCH3、
(4)CH2CH3、
(5)CH=CH2、
(6)CH2CH2OH、
(7)CH2CH=CH2、
(8)CH2CH2F、
(9)CH2CF2、
(10)CH2−フェニル、
(12)CH2−シクロプロピル、
(13)CH2−シクロブチル、
(14)シクロプロピル、
(15)シクロブチル、
(16)CH2CH2CH3、および
(17)−(C=O)−O−CH3
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキル、−O−(CO)C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルで置換されているC1−6アルキル、および
(5)−C2−4アルケニル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)水素、
(2)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルで置換されている−O−C1−6アルキル、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC3−6シクロアルキル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキル、−O−(CO)C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルで置換されている−NH−C1−6アルキル、
(5)各アルキルが独立して、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキル、−O−(CO)C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルで置換されている−N(C1−6アルキル)2、
(6)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルまたは−NO2で置換されているフェニル、
(7)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換されている−O−フェニル、
(8)−S(O)2−NH−C1−6アルキル、
(9)−S(O)2−N(C1−6アルキル)2、および
(10)−S(O)2−C1−6アルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)水素、
(2)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている複素環、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている−O−複素環、および
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている−NH−複素環
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)クロロ、
(4)ブロモ、
(5)ヒドロキシル、
(6)−CH3、
(7)−CH2OH、
(8)−CH2CH3、
(9)−CH2=CH2、
(10)−CH2CH2CH3、および
(11)−シクロプロピル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)水素、
(2)−OCH3、
(3)−OCH2F、
(4)−OCH2−シクロプロピル、
(5)−OCH2−フェニル、
(6)−OCH2CH3、
(7)−OCH2CF3、
(8)−OCH2CH2CH3、
(9)−OCH2(C=O)OCH2CH3、
(10)−OCH2(C=O)NHCH2CH3、
(11)−OSO2CH3、および
(12)−O(C=O)OCH3
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)水素、
(2)−NHCH2CF3、
(3)−NHCH2C(CH3)3、
(4)−NHCH2CH2C(CH3)3、
(5)−NHCH(CH3)CH2CH3、
(6)−NH−シクロプロピル、および
(7)−NHCH2−シクロプロピル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)水素、
(2)ピリジル、
(3)−O−ピリジル、
(4)−NH−ピリジル、
(5)イミダゾリル、
(6)オキサゾリル、
(7)ピロリル、
(8)非置換であるかまたはC1−6アルキル、ケトもしくはハロで置換されているピロリジニル、
(9)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているモルホリニル、
(10)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチオモルホリニル、および
(11)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているピペラジニル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)nが0または1であり(nが0であるならば、結合が存在する。)、アルキルが、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキル、−O−(CO)C1−6アルキル、もしくはC3−6シクロアルキルから選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−C1−6アルキル、および
(5)nが0または1であり(nが0であるならば、結合が存在する。)、シクロアルキルが、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキル、−O−(CO)C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルから選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、および
(4)アルキルが、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキル、−O−(CO)C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルから選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−C1−6アルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、および
(4)−C1−6アルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]酢酸1.00g(3.82mmol)のCH3CN 5.70mlおよび水3.80ml中溶液に、3−ブロモピラゾロ[1,5−b]ピリダジン0.76g(3.82mmol)、酢酸パラジウム8.57mg(0.038mmol)、炭酸カリウム1.21g(8.77mmol)およびSPhos 0.031g(0.076mmol)を添加した。生じた懸濁液を、5分間脱気した。150℃のマイクロ波中で30分後、反応混合物を冷却し、1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、直線勾配50−100%のヘキサン中EtOAc)による精製で、0.69g(72%)の(4−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イルフェニル)酢酸を得た。1H NMR(CD3OD,400MHz)8.40(dd,J=1.83,15.75Hz,1H);8.40(m,1H);8.28(s,1H);7.62(d,J=8.05Hz,2H);7.41(d,J=7.97Hz,2H);7.22(dd,J=4.4,9.1Hz,1H);3.66(s,2H)。ES−MS M+1=254.1。
[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]酢酸0.40g(1.53mmol)のジオキサン4.0ml中溶液に、2−ヨードピラジン0.18mL(1.73mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン10.3mg(0.037mmol)、Pd2(dba)3 13.9mg(0.015mmol)およびリン酸カリウム水溶液2.0ml(1.27M、2.59mmol)を添加した。生じた懸濁液を10分間脱気した。150℃のマイクロ波中で30分後、反応混合物を冷却し、1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。分取用HPLC(15分かけて5−>95%CH3CN/H2O、0.05%添加TFA、C18)による精製で、(4−ピラジン−2−イルフェニル)酢酸0.10g(32%)を得た。1H NMR(CD3OD,400MHz)9.1(s,1H);8.66(t,J=1.74Hz,1H);8.51(d,J=2.57Hz,1H);8.04(d,J=8.15Hz,2H);7.46(d,J=8.15Hz,2H);3.70(s,2H)。ES−MS M+1=215.1。
[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]酢酸0.10g(0.38mmol)のジオキサン1.2ml中溶液に、2,3−ジクロロピラジン0.17g(1.15mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン2.57mg(0.009mmol)、Pd2(dba)3 3.5mg(0.004mmol)およびリン酸カリウム水溶液0.51ml(1.27M、0.65mmol)を添加した。生じた懸濁液を10分間脱気した。100℃のマイクロ波中で30分後、反応混合物を冷却し、1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗[4−(3−クロロピラジン−2−イル)フェニル]酢酸を得た。ES−MS M+1=249.1。
[4−(3−クロロピラジン−2−イル)フェニル]酢酸0.40g(1.6mmol)のDMF 3.0mL中溶液に、炭酸カリウム0.67g(4.8mmol)およびヨードメタン0.14mL(2.3mmol)を添加した。40℃で1時間後、反応混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈し、水、続いてブラインで3回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、直線勾配0−75%のヘキサン中EtOAc)による精製で、メチル[4−(3−クロロピラジン−2−イル)フェニル]アセテート0.15g(36%)を得た。ES−MS M+1=263.0。
メチル[4−(3−クロロピラジン−2−イル)フェニル]酢酸0.15g(0.57mmol)のトルエン3.0mLおよび水0.15mL中溶液に、シクロプロピルボロン酸63.8mg(0.74mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン16mg(0.06mmol)、Pd2(dba)3 7.8mg(0.009mmol)およびリン酸カリウム0.42g(2.0mmol)を添加した。生じた懸濁液を10分間脱気した。140℃のマイクロ波中で1時間後、反応混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈し、水で3回洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、直線勾配0−40%のヘキサン中EtOAc)による精製で、メチル[4−(3−シクロプロピルピラジン−2−イル)フェニル]アセテート0.10g(65%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.35(m,2H);7.68(d,J=8.06Hz,2H);7.41(d,J=8.06Hz,2H);3.72(s,3H);3.71(s,2H);2.22(m,1H);1.19(m,2H);0.99(m,2H)。ES−MS M+1=269.1。
メチル[4−(3−シクロプロピルピラジン−2−イル)フェニル]アセテート0.10g(0.37mmol)のMeOH 0.75ml中溶液に、1N LiOH 0.75mL(0.75mmol)を添加した。室温で1時間後、反応混合物を1N HClで酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、[4−(3−シクロプロピルピラジン−2−イル)フェニル]酢酸0.080g(84%)を得た。ES−MS M+l=255.1。
(R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチルアミンビス−HCl(0.75g、2.6mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル酢酸(0.67g、2.6mmol)、EDC(0.59g、3.1mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.42g、3.1mmol)のDMF(5mL)中懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.8mL、10.2mmol)を添加した。90分間室温で撹拌した後、反応混合物を直接シリカゲルカラム上に装填し、順相クロマトグラフィー(20−80%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド(0.77g、65%)を粘稠なオイルとして生成し、白色固体にゆっくり凝固した。MS(エレクトロスプレー):m/z465.1(M+H)。アセトニトリル(1mL)中に2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド(50mg、0.11mmol)、8−ブロモキナゾリン(25mg、0.12mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(10mg、0.01mmol)を含有するマイクロ波バイアルに、1M炭酸ナトリウム水溶液(1mL、1.0mmol)を添加し、混合物をマイクロ波内にて150℃で10分間加熱した。上部有機層を除去し、シリカゲルカラム上に装填し、順相クロマトグラフィー(30−100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、2−(4−キナゾリン−8−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド(21mg、38%)を白色固体として生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.46(s,1H)、9.37(s,1H)、8.25(d,J=2.4Hz,1H)、7.96(m,2H)、7.75(m,1H)、7.69(d,J=8.2Hz,2H)、7.44(d,J=8.2Hz,2H)、7.22(m,2H)、6.79(d,J=7.2Hz,1H)、5.16(m,1H)、4.37(q,J=8.0Hz,2H)、3.68(s,2H)、1.44(d,J=6.8Hz,3H);MS(エレクトロスプレー):m/z 467.1(M+H)。FLIPR α1I IP=19nM。
2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド1.00g(2.15mmol)のジオキサン5.70ml中溶液に、2−クロロ−3−メチルピラジン0.31g(2.58mmol),トリシクロヘキシルホスフィン0.014mg(0.052mmol)、Pd2dba3 0.020g(0.022mmol)および1.7Mリン酸カリウム2.88mL(3.66mmol)を添加した。生じた懸濁液を10分間脱気した。150℃のマイクロ波中で30分後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をNaSO4で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、直線勾配30−100%のEtOAc:ヘキサン)による精製、続いて逆相クロマトグラフィーによる精製で、2−[4−(3−メチルピラジン−2−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド0.68g(73.3%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)8.49(d,1H,J=2.20Hz);8.45(d,1H,J=2.38Hz);8.21(d,1H,J=2.39Hz);7.57(d,2H,J=8.24Hz);7.41(d,2H,J=7.83Hz);7.24−7.17(m,2H);6.73(br d,1H,J=7.33Hz);5.13(m,1H);4.38(q,2H,J=8.05Hz);3.67(s,2H);2.65(s,3H);1.41(d,3H,J=6.77)。HRMS(ES)C22H21F3N4O2の正確な質量計算値:431.1689、実測値:431.1690。FLIPR α1I IP=24nM。
(1−メチル−1H−インドール−2−イル)ボロン酸(37.7mg、0.215mmol)、2−(4−ヨードフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド(50.0mg、0.108mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.7mg、0.003mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(101mg、0.744mmol)およびPd2(dba)3(1mg、0.001mmol)の混合物に、ジオキサン(0.4mL)およびK3PO4のH2O(0.2mL、1.27M)中溶液を添加した。生じた溶液をマイクロ波中にて150℃で0.5時間加熱した。反応を完了し、EtOAcで希釈した。水を後で除去した。残留有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製し、生成物をTFA塩として得た(40mg、79%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.22(dd,J=0.8,2.8Hz,1H)、7.63(d,J=8.0Hz,1H)、7.49(dd,J=2.0,6.4Hz,2H)、7.38(d,J=8.0Hz,2H)、7.37(d,J=6.4,1H)、7.27−7.19(m,2H)、7.14(t,J=8.0Hz,I H)、6.80(d,J=7.2Hz,1H)、6.56(s,1H)、5.14(五重線,J=7.2Hz,1H)、4.38(q,J=8.0Hz,2H)、3.75(s,3H)、3.65(s,2H)、1.44(d,J=6.8Hz,3H);HRMS(ES)[M+1]+ C26H25F3N3O2の計算値:468.1893、実測値:468.1889。FLIPR α1I IP=36nM。
(4−ピラゾロ[1、5−b]ピリダジン−3−イルフェニル)酢酸0.69g(2.74mmol)のCH2Cl2 10.0ml中溶液に、2−[(1R)−1−アンモニオエチル]−5−(2、2、2−トリフルオロエトキシ)ピリジニウムジクロリド0.96g(3.28mmol)、HOAt 0.48g(3.56mmol)、EDC 0.68g(3.56mmol)およびDIEA 1.43mL(8.21mmol)を添加した。室温で1時間後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で3回洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0−100%のヘキサン中EtOAc)による精製で、2−(4−ピラゾロ[1、5−b]ピリダジン−3−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2、2、2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド0.85g(68%)を得た。1H NMR(CD3OD,400MHz)8.40(m,2H);8.28(s,1H);8.27(d,J=2.93Hz,1H);7.61(dd,J=1.83,6.41Hz,2H);7.43(m,3H);7.31(d,J=8.61Hz,1H);7.22(dd,J=4.58,9.07Hz,1H);5.04(五重線,J=6.86Hz,1H);4.62(q,J=8.43Hz,2H);3.61(s,2H);1.46(d,J=7.05Hz,3H)。HRMS(ES)[M+1]+ C23H21F3N5O2の計算値:456.1647、実測値:456.1652。FLIPR α1I 1P=5.0nM。
(4−ピラジン−2−イルフェニル)酢酸0.10g(0.48mmol)のCH2Cl2 2.00ml中溶液に、2−[(1R)−1−アンモニオエチル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジニウムジクロリド0.17g(0.58mmol)、HOAt 0.085g(0.63mmol)、EDC 0.12g(0.63mmol)およびDIEA 0.25mL(1.44mmol)を添加した。室温で1時間後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で3回洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、直線勾配50−100%のヘキサン中EtOAc)による精製で、2−(4−ピラジン−2−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド0.14g(70%)を得た。1H NMR(CD3OD,400MHz)9.09(d,J=1.46Hz,1H);8.65(t,J=1.74Hz,1H);8.51(d,J=2.57Hz,1H);8.26(d,J=3.02Hz,1H);8.03(d,J=8.15Hz,2H);7.46(d,J=8.15Hz,2H);7.43(dd,J=3.02,8.70Hz,1H);7.30(d,J=8.70Hz,1H);5.03(五重線,J=6.96Hz,1H);4.62(q,J=8.34Hz,2H);3.64(s,2H);1.46(d,3H,J=6.96Hz)。HRMS(ES)[M+1]+ C21H20F3N4O2の計算値:417.1538、実測値:417.1523。FLIPR α1I IP=30nM。
([4−(3−シクロプロピルピラジン−2−イル)フェニル]酢酸0.080g(0.32mmol)のDMF 1.00ml中溶液に、2−[(1R)−1−アンモニオエチル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジニウムジクロリド0.11g(0.38mmol)、HOAt 0.056g(0.41mmol)、EDC 0.078g(0.41mmol)およびDIEA 0.17mL(0.94mmol)を添加した。室温で12時間後、反応混合物を分取用逆相HPLC(15分かけて5−>95%CH3CN/H2O、0.05%添加TFA、C18)によって精製して、2−[4−(3−シクロプロピルピラジン−2−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド0.13g(73.8%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.36(s,2H);8.27(d,J=2.74Hz,1H);7.68(d,J=8.15Hz,2H);7.40(d,J=8.06Hz,2H);7.34(m,2H);7.20(d,J=5.95Hz,1H);5.15(m,1H);4.41(dd,J=7.88,15.84Hz,2H);3.65(s,2H);2.22(m,1H);1.46(d,J=6.95,3H);1.19(m,2H);0.99(m,2H)。HRMS(ES)[M+1]+ C24H24F3N4O2の計算値:457.1851、実測値:457.1831。FLIPR α1I IP=47nM。
アセトアルドキシム(14.1mg、0.238mmol)の溶液に、N−クロロコハク酸イミド(31.8mg、0.238mmol)を添加した。生じた混合物を室温で3時間撹拌した。2−(4−イソプロペニルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド(90mg、0.24mmol)を添加し、続いてTEA(0.099ml、0.71mmol)を添加し、生じた混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機物をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製で、2−[4−(3,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミドを白色固体として得た(23.8mg、23%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.299(dd,J=2.75,5.31Hz,1H);7.407(t,J=2.93Hz,1H);7.361(dd,J=1.28Hz,J=8.42Hz,4H);7.243(d,J=2.20Hz,1H);7.222(d,J=2.38Hz,1H);5.122(五重線,J=7.14Hz,1H);4.436(m,2H);3.550(s,2H);3.063(m,2H);1.965(t,J=1.10Hz,3H);1.684(d,J=1.10Hz,2H);1.466(d,J=6.96Hz,3H);MS(ES):m/z 436.2(M+H)。FLIPR α1I IP=41nM。
出発の2−(4−ヒドロキシフェニル)−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)アセトアミド(60mg、0.17mmol)の乾燥THF 0.5ml中溶液に、3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(14.92mg、0.169mmol)、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(58.5mg、0.254mmol)およびトリフェニルホスフィン(66.6mg、0.254mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機物をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製で、2−[4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)アセトアミドを白色固体として得た(0.050g、70%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.212(d,J=2.38Hz,1H);7.189(m,4H);6.830(m,2H);6.624(d,J=7.15Hz,1H);5.103(五重線,J=6.95Hz,1H);4.924(m,1H);4.379(dd,J=8.06,15.93Hz,2H);3.999(m,3H);3.905(m,1H);3.519(s,2H);2.187(m,2H);1.387(d,J=6.78Hz,3H);MS(ES):m/z 425.2(M+H)。FLIPR α1I IP=91nM。
出発の2−(4−ヒドロキシフェニル)−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)アセトアミド(60.0mg、0.17mmol)の乾燥DMF 1.0ml中溶液に、2−ブロモ−1,3−チアゾール(30.6mg、0.186mmol)、Cs2CO3(166mg、0.508mmol)および銅粉末(1.1mg、0.017mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波を用いて100℃で1時間照射した。混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。合わせた水性洗浄物を、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製で、2−[4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)フェニル]−N−((1R)−1−{5−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミドを白色固体として得た(18mg、24%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.227(d,J=2.75Hz,1H);7.329(m,2H);7.242(m,5H);6.825(d,J=2.85Hz,1H);6.765(d,J=7.14Hz,1H);5.106(五重線,J=6.84Hz,1H);4.381(dd,J=7.87,15.93Hz,2H);3.592(s,2H);1.411(d,J=6.78Hz,3H);MS(ES):m/z 438.1(M+H)。FLIPR α1I IP=46nM。
出発の2−(4−ヨードフェニル)−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)アセトアミド(130mg、0.280mmol)、3−シクロプロピル−1H−インダゾール(66.5mg、0.420mmol)、酸化銅(I)(2.004mg、0.014mmol)、炭酸セシウム(146mg、0.448mmol)およびサリチルアルドオキシム(7.68mg、0.056mmol)を、密閉瓶中のCH3CN 1.0mlに混合した。混合物を150℃で終夜撹拌した。冷却した後、水(25mL)を混合物に添加した。有機物をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配、30−100%のヘキサン中EtOAc)によって精製して、2−[4−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−1−イル)フェニル]−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)アセトアミドを淡黄色固体として得た(94mg、68%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.206(d,J=2.57Hz,1H);7.816(d,J=8.06Hz,1H);7.683(m,3H);7.407(m,3H);7.208(m,3H);6.726(d,J=7.14Hz,1H);5.128(五重線,J=6.96Hz,1H);4.361(dd,J=15.93,7.96Hz,2H);3.645(s,2H);2.288(m,1H);1.413(d,J=6.77Hz,3H);1.175(m,2H);1.085(m,2H);MS(ES):m/z 495.2(M+H)。FLIPR α1I IP=73nM。
以下の化合物は、前述の方法論を用いたが、前述の実施例に記載されている通り、有機金属またはアミンなどの適当な代替試薬を代用して調製した。必要な出発原料は、市販され、文献に記載され、または過度の実験をすることなく有機合成の当業者によって容易に合成された。
Claims (18)
- 式I
Aは複素環であり、
mは0または1であり(ここで、mが0であるならば、結合が存在する。)、
R1a、R1bおよびR1cは、Aの原子価によりこうした置換が不可能であるならば存在せず、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)nが0または1(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)であり、フェニルもしくはナフチルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−フェニルまたは−On−ナフチル、
(5)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、複素環が非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−複素環、
(6)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、およびアルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−C1−6アルキル、
(7)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、シクロアルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−C3−6シクロアルキル、
(8)アルケニルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−C2−4アルケニル、
(9)R10およびR11が、
(a)水素、
(b)非置換であるかまたはR13で置換されているC1−6アルキル、
(c)非置換であるかまたはR13で置換されているC3−6アルケニル、
(d)非置換であるかまたはR13で置換されているシクロアルキル、
(e)非置換であるかまたはR13で置換されているフェニル、および
(f)非置換であるかまたはR13で置換されている複素環
からなる群から独立して選択される、
またはR10およびR11が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるかまたはR13で置換されているピロリジン環、ピペリジン環、アゼチジン環またはモルホリン環を形成する−NR10R11
(10)−S(O)2−NR10R11、
(11)qが0、1または2であり、R12が、R10およびR11の定義から選択される−S(O)q−R12、
(12)−CO2H、
(13)−CO2−R12、
(14)−CN、および
(15)−NO2
からなる群から選択され、
またはR1aおよびR1bは一緒になって、非置換であるかまたは−CH3、(=CH2)、ケトおよびヒドロキシルから選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているシクロペンチル環、シクロヘキシル環、ジヒドロフラニル環またはジヒドロピラニル環を形成し;
R2およびR3は、
(1)水素、
(2)ヒドロキシル、
(3)ハロゲン、
(4)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC1−6アルキル、
(5)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC3−6シクロアルキル、
(6)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
(7)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C3−6シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
またはR2およびR3ならびにこれらが結合している炭素原子は、ケト基を形成し、
またはR2およびR3ならびにこれらが結合している炭素原子は、非置換であるかまたはR13で置換されているC3−6シクロアルキル環を形成し;
R4は、
(1)水素、
(2)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC1−6アルキル、
(3)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル、
(4)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC2−6アルケニル、
(5)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC2−6アルキニル、
(6)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているフェニル、
(7)−(C=O)−NR10R11、および
(8)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)−O−C1−6アルキル
からなる群から選択され、
R5a、R5bおよびR5cは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、アルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−C1−6アルキル、
(5)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、シクロアルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−C3−6シクロアルキル、
(6)アルケニルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−C2−4アルケニル、
(7)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、フェニルもしくはナフチルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている、−On−フェニルまたは−On−ナフチル、
(8)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、複素環が非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−複素環、
(9)−(C=O)−NR10R11、
(10)−NR10R11、
(11)−S(O)2−NR10R11、
(12)−NR10−S(O)2R11、
(13)qが0、1または2であり、R12がR10およびR11の定義から選択される−S(O)q−R12、
(14)−CO2H、
(15)−CN、
(16)−NO2
からなる群から独立して選択され、
(17)またはR5aおよびR5bが一緒になって、非置換であるかまたは−CH3、(=CH2)、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているピロリル環またはイミダゾリル環を形成し;
R6は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、アルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−C1−6アルキル、および
(5)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、シクロアルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−On−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;
R13は、
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)mが0または1であり、nが0または1であり(ここで、mが0である、またはnが0であるならば、結合が存在し、mが0であり、nが0であるならば、単結合が存在する。)、アルキルが非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)m−On−C1−6アルキル、
(4)−On−(C1−3)ペルフルオロアルキル、
(5)シクロアルキルが非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル、
(6)アルケニルが非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)m−C2−4アルケニル、
(7)フェニルもしくはナフチルが非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている、−(C=O)m−On−フェニルまたは−(C=O)m−On−ナフチル、
(8)複素環が非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)m−On−複素環、
(9)−(C=O)−NR10R11、
(10)−NR10R11、
(11)−S(O)2−NR10R11、
(12)−S(O)q−R12、
(13)−CO2H、
(14)−CN、および
(15)−NO2
からなる群から選択され;
R14は、
(1)ヒドロキシル、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−O(C=O)−C1−6アルキル、
(7)−NH−C1−6アルキル、
(8)フェニル、
(9)複素環、
(10)−CO2H、および
(11)−CN
からなる群から選択される。]
の化合物、または医薬的に許容できるその塩。 - Aが、
(1)ベンズイミダゾール、
(2)ベンゾフラン、
(3)ジヒドロイソオキサゾール、
(4)ジヒドロピロロピロール、
(5)フロピリジン、
(6)フロピロール、
(7)イミダゾピラジン、
(8)イミダゾピリダジン、
(9)イミダゾピリジン、
(10)イミダゾピリミジン、
(11)インダゾール、
(12)インドリジン、
(13)インドール、
(14)イソインドール、
(15)イソキノリン、
(16)ナフチリジン、
(17)オキソトリアゾロピリジン、
(18)ピラジン、
(19)ピラゾロピラジン、
(20)ピラゾロピリダジン、
(21)ピラゾロピリミジン、
(22)ピリダジン、
(23)ピリジン、
(24)ピリドピラジン、
(25)ピリドピリダジン、
(26)ピリドピリミジン、
(27)ピロロオキサゾール、
(28)ピロロピリジン、
(29)ピロロピリミジン、
(30)キナゾリン、
(31)キノリン、
(32)キノキサリン、
(33)テトラヒドロフラン、
(34)チアゾール、
(35)トリアゾロピラジン、
(36)トリアゾロピリダジン、
(37)トリアゾロピリジン、および
(38)トリアゾロピリミジン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1a、R1bおよびR1cが、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO2、−CO2Hもしくは−CNで置換されている、フェニルまたはナフチル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO2、−CO2Hもしくは−CNで置換されている−O−フェニル、
(5)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC1−6アルキル、
(6)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC3−6シクロアルキル、
(7)非置換であるかまたはC3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC2−4アルケニル、
(8)R10およびR11が独立して水素およびC1−6アルキルから選択される−NR10R11、
(9)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているイソオキサゾリル、
(10)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているイミダゾリル、
(11)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているモルホリニル、
(12)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているオキサゾリル、
(13)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているピラゾリル、
(14)非置換であるかまたはハロゲンで置換されているピロリジニル、
(15)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているテトラゾリル、
(16)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチエニル、
(17)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているベンゾチエニル、
(18)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチオフェニル、
(19)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているトリアゾリル、
(20)−NO2、および
(21)−CN
からなる群から独立して選択され、
またはR1aおよびR1bが、非置換であるかまたは−CH3、(=CH2)、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているシクロペンチル環、シクロヘキシル環、ジヒドロフラニル環もしくはジヒドロピラニル環を一緒になって形成する、請求項1に記載の化合物。 - R2およびR3が、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)非置換であるかまたはハロ、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC1−6アルキル、および
(4)非置換であるかまたはハロ、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC3−6シクロアルキル
からなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。 - R4が水素以外である、請求項1に記載の化合物。
- R4が(R)配向である、請求項7に記載の化合物。
- R4が、
(1)CH3、
(2)CH2OH、
(3)CH2OCH3、
(4)CH2CH3、
(5)CH=CH2、
(6)CH2CH2OH、
(7)CH2CH=CH2、
(8)CH2CH2F、
(9)CH2CF2、
(10)CH2−フェニル、
(12)CH2−シクロプロピル、
(13)CH2−シクロブチル、
(14)シクロプロピル、
(15)シクロブチル、
(16)CH2CH2CH3、および
(17)−(C=O)−O−CH3
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R5a、R5bおよびR5cが、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキル、−O−(CO)C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルで置換されているC1−6アルキル、および
(5)−C2−4アルケニル
からなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。 - R5a、R5bおよびR5cが、
(1)水素、
(2)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている複素環、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている−O−複素環、および
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている−NH−複素環
からなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。 - R5bが水素であり、R5cが水素であり、R5aが、
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)クロロ、
(4)ブロモ、
(5)ヒドロキシル、
(6)−CH3、
(7)−CH2OH、
(8)−CH2CH3、
(9)−CH2=CH2、
(10)−CH2CH2CH3、および
(11)−シクロプロピル、
(12)−OCH3、
(13)−OCH2F、
(14)−OCH2−シクロプロピル、
(15)−OCH2−フェニル、
(16)−OCH2CH3、
(17)−OCH2CF3、
(18)−OCH2CH2CH3、
(19)−OCH2(C=O)OCH2CH3、
(20)−OCH2(C=O)NHCH2CH3、
(21)−OSO2CH3、および
(22)−O(C=O)OCH3
からなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。 - 2−(4−キナゾリン−8−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(3−メチルピラジン−2−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(4−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(4−ピラジン−2−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(3−シクロプロピルピラジン−2−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(3,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)アセトアミド;
2−[4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)フェニル]−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル]エチル)アセトアミド;
2−[4−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−1−イル)フェニル]−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)アセトアミド;
2−[4−(1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチルアセトアミド;
2−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−1−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(3−オキソ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2(3H)−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(4−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(1H−インダゾール−1−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
2−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−N−((1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(3−シクロプロピルピラジン−2−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(3,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(4−ピラジン−2−イルフェニル)−N−((1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(4−イソキノリン−4−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(4−キナゾリン−5−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(4−キナゾリン−8−イルフェニル)−N−((1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(4−キナゾリン−4−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(4−キノキサリン−5−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(1,5−ナフチリジン−4−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
からなる群から選択される化合物、または医薬的に許容できるその塩。 - 不活性な担体、および請求項1に記載の化合物または医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
- 医薬において使用される請求項1に記載の化合物、または医薬的に許容できるその塩。
- T型カルシウムチャネルが関与する障害または疾患の治療用薬物の製造のための、請求項1に記載の化合物、または医薬的に許容できるその塩の使用。
- 請求項1に記載の化合物または医薬的に許容できるその塩の有効量を、こうした治療を必要とする哺乳動物の患者に投与することを含む、T型カルシウムチャネルが関与する障害または疾患の治療のための方法。
- 前記障害または疾患が、てんかん;疼痛;神経因性疼痛;運動障害;パーキンソン病;本態性振戦;認知障害;認知の減少;記憶維持の減少;精神病;統合失調症;睡眠障害;不眠症;睡眠の質の低下;睡眠開始までの時間増加;レム睡眠の減少;徐波睡眠の減少;睡眠パターンの断片化の増大;睡眠維持の減少;睡眠開始後の覚醒の増加;全睡眠時間の減少;ホットフラッシュ;線維筋痛症;気分障害;不安障害;および物質離脱症状からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
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