JP7439095B2 - 4-{8-アミノ-3-[(2S)-1-(ブタ-2-イノイル)-ピロリジン-2-イル]イミダゾ[1,5-a]-ピラジン-1-イル}N-(ピリジン-2-イル)-ベンズアミドの調製のためのプロセス - Google Patents
4-{8-アミノ-3-[(2S)-1-(ブタ-2-イノイル)-ピロリジン-2-イル]イミダゾ[1,5-a]-ピラジン-1-イル}N-(ピリジン-2-イル)-ベンズアミドの調製のためのプロセス Download PDFInfo
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Description
スキーム1
スキーム2
式(VII)の構造を有する化合物:
1つ以上の反応副生成物に対して反応混合物から式(VIII)の化合物、又はその塩を選択的に単離することを含む。
式(V)の構造を有する化合物:
反応混合物中に存在する水の量を減少させて、式(VII)の化合物、又はその塩を含む実質的に無水の混合物を形成すること;並びに
実質的に無水の混合物から式(VII)の化合物、又はその塩を単離することを含む。
式(IV)の化合物:
アミナール不純物の形成を実質的に回避するのに十分な条件下で反応混合物から式(VI)の化合物、又はその塩を単離することを含む。
式(III)の構造を有する化合物:
式(IV)の化合物の硫酸塩を形成すること;及び
硫酸塩を単離することを含む。
式(I)の構造を有する化合物:
式(II)の化合物、又はその塩を、臭素化剤により臭素化して、式(III)の構造を有する化合物:
反応媒体の温度は、式(II)の化合物、又はその塩に関して少なくとも約80%のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される。
式(I)の構造を有する化合物:
反応媒体の温度は、式(II)の化合物、又はその塩に関して少なくとも約80%のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される。
結晶形態は、
9.9±0.2°2θ、11.1±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、14.1±0.2°2θ、及び19.0±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含む反射X線粉末回折パターン、並びに
7.4±0.2°2θ、11.7±0.2°2θ、12.5±0.2°2θ、22.3±0.2°2θ、及び21.6±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含む反射X線粉末回折パターンから選択される反射X線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
結晶形態は、9.9±0.2°2θ、11.1±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、14.1±0.2°2θ、及び19.0±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含む反射X線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
本節で使用されるとおりの節見出し及び全体の開示は、限定することを意図するものではない。
前に記載されたとおり、米国特許第9,290,504号明細書の実施例6に報告される合成は、アカラブルチニブのラージスケール製造に好適ではない。他の制限の中で、報告されたプロセスは、中間体のキラル又はアキラル純度に対する情報を提供せず、プロセス中の様々な時点で中間体を単離するクロマトグラフィーを利用し、且つミリグラム量の最終生成物をもたらす。化合物Iから出発するこのベンチスケール合成からのアカラブルチニブの全体的な収率は、およそ5%であった。
下のスキーム3は、臨床試験のためのアカラブルチニブの供給品を製造するために引き続いて開発されたプロセスを示す。スキーム3の個々の工程は、本開示の全体にわたってより詳細に論じられる。
スキーム3
(1)化合物(II)を生成する工程の間のキラル中心のラセミ化は、制御するのが難しく、いくつかのバッチの失敗を引き起こした。
(2)いくつかの環境的に望ましくない溶媒が、いくつかの工程において利用される。
(3)利用されるより問題のある溶媒の1つは、ジクロロメタンである。環境的な懸念に加えて、アミンを含む工程におけるジクロロメタンの使用は、アミンとジクロロメタンの反応からアミナール不純物を生成して、場合によりバッチの失敗にさえつながるさらなる欠点を有する。化合物(VI)を生成する工程の間、例えば、メチレン架橋二量体が形成され得る。さらに、化合物(VI)を生成する工程に関連して使用される酸に基づく液体クロマトグラフィー分析法は、アミナール不純物を検出できなかった。
(4)化合物(V)を生成するために使用されるN,N-ジメチルホルムアミド及び塩化チオニルの組合せの使用は、潜在的に、毒性塩化ジメチルカルバモイルの形成をもたらす可能性がある。
(5)化合物(VII)を生成する工程におけるカップリング反応は、停止しやすい。より多くのパラジウム触媒の添加は、既にシリカ系捕捉剤による過剰な反復サイクルを要求しているアカラブルチニブを生成する最終工程中の除去工程に対する負担を増大させる。
(6)濾過による化合物(VII)の単離は困難であり、ラージスケール製造に不適である。50kgスケールに対して2つの圧力フィルターの使用及び湿潤ペーストとしての生成物の複数回の手動による放出が要求され、時間的な不利が大きい場合に限られた。
(7)複数のバッチの失敗は、アカラブルチニブを生成するアシル化のために様々な異なる失敗の様式を通して発生した。
(8)蒸留沈殿を使用するアカラブルチニブの単離は、単離された生成物の粒子特性を制御できない。
臨床試験供給プロセスに関連する制限に鑑みて、それらの制限を克服し、且つアカラブルチニブのラージスケール製造に好適であった改善されたプロセスが開発された。下のスキーム4は、アカラブルチニブを製造するためのこのラージスケールプロセスの1つの代表的な実施形態を示す。スキーム4の個々の工程は、本開示の全体にわたってより詳細に論じられる。
スキーム4
本開示は、部分的に、(2S)-2-[(3-クロロピラジン-2-イル)メチルカルバモイル]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(化合物I)、又はその塩から(2S)-2-(8-クロロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(化合物II)、又はその塩を調製するためのプロセスに関する。下のスキーム5は、一般的なプロセスを示す:
スキーム5
式(I)の構造を有する化合物:
反応媒体の温度は、式(II)の化合物、又はその塩に関して少なくとも約80%のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される。
式(I)の構造を有する化合物:
反応媒体は、接触工程の間約80℃未満の温度で維持され;
式(I)の化合物、又はその塩に対して少なくとも約0.4モル当量の触媒は、反応媒体に充填され;
式(II)の化合物、又はその塩のキラル純度は、少なくとも約80%である。
スキーム6
本開示は、部分的に、(2S)-2-[(3-クロロピラジン-2-イル)メチルカルバモイル]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(化合物I)、又はその塩から(2S)-2-(1-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(化合物III)、又はその塩を調製するためのプロセスに関する。化合物(II)、又はその塩は、前に記載されたとおり化合物(I)、又はその塩から調製され、続いて臭素化されて、化合物(III)、又はその塩を生成する。下のスキーム7は、一般的なプロセスを示す:
スキーム7
式(I)の構造を有する化合物:
式(II)の化合物、又はその塩を、臭素化剤により臭素化して、式(III)の構造を有する化合物:
反応媒体の温度は、式(II)の化合物、又はその塩に関して少なくとも約80%のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される。
式(I)の構造を有する化合物:
式(II)の化合物、又はその塩を、N-ブロモスクシンイミドにより臭素化して、式(III)の構造を有する化合物:
反応媒体は、接触工程の間約80℃未満の温度で維持され;
式(I)の化合物、又はその塩に対して少なくとも約0.4モル当量の触媒は、反応媒体に充填され;
式(II)の化合物、又はその塩のキラル純度は、少なくとも約80%である。
スキーム8
本開示は、部分的に、(2S)-2-(1-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(化合物III)、又はその塩から(2S)-2-(8-アミノ-1-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル(化合物IV)、又はその塩を調製するためのプロセスに関する。下のスキーム9は、一般的なプロセスを示す:
スキーム9
式(III)の構造を有する化合物:
式(IV)の化合物の硫酸塩を形成すること;及び
硫酸塩を単離することを含む。
式(III)の構造を有する化合物:
遊離塩基として反応混合物から式(IV)の化合物を単離すること;
遊離塩基を硫酸と接触させて、式(IV)の化合物の硫酸塩を形成すること;及び
硫酸塩を単離することを含み;
硫酸塩は、3つの遊離塩基分子に対して1つの硫酸塩分子及び1つの硫酸水素塩分子の化学量論比を有する。
スキーム10
本開示は、部分的に、4-カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩、及び2-アミノピリジンから4-(2-ピリジルカルバモイル)フェニル]ボロン酸(化合物V)、又はその塩を調製するためのプロセスに関する。下のスキーム11は、一般的なプロセスを示す:
スキーム11
スキーム12
本開示は、部分的に、(2S)-2-(8-アミノ-1-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル(化合物IV)、又はその塩から1-ブロモ-3-[(2S)-2-ピロリジニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン(化合物VI)、又はその塩を調製するためのプロセスに関する。下のスキーム13は、一般的なプロセスを示す:
スキーム13
式(IV)の化合物:
反応混合物からハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を除去すること;並びに
アミナール不純物の形成を実質的に回避するのに十分な条件下で反応混合物から式(VI)の化合物、又はその塩を単離することを含む。
式(IV)の化合物:
ハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を、反応混合物から式(VI)の化合物、又はその塩に対して廃棄する有機相に選択的に抽出すること;
得られた反応混合物のpHを、約7.0を超えるpHに上げて、塩基性反応混合物を形成すること;
式(VI)の化合物、又はその塩の少なくとも一部を、塩基性反応混合物から生成物有機相に選択的に抽出すること;及び
生成物有機相中に存在する水の量を減少させるのに十分な条件下で生成物有機相を蒸留して、式(VI)の化合物、又はその塩を含む蒸留された有機相を形成することを含む。
スキーム14
本開示は、部分的に、[4-(2-ピリジルカルバモイル)フェニル]ボロン酸(化合物V)、又はその塩、及び1-ブロモ-3-[(2S)-2-ピロリジニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン(化合物VI)、又はその塩から4-{8-アミノ-3-[(2S)-2-ピロリジニル]-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-N-(2-ピリジニル)ベンズアミド(化合物VII)、又はその塩を調製するためのプロセスに関する。下のスキーム15は、一般的なプロセスを示す:
スキーム15
式(V)の構造を有する化合物:
反応混合物中に存在する水の量を減少させて、式(VII)の化合物、又はその塩を含む実質的に無水の混合物を形成すること;並びに
実質的に無水の混合物から式(VII)の化合物、又はその塩を単離することを含む。
式(V)の構造を有する化合物:
反応混合物を、水性の廃棄する相及び式(VII)の化合物、又はその塩を含む有機相に分離すること;
有機相をシリカ捕捉剤で処理すること;
シリカ捕捉剤を有機相から除去すること;
有機相中に存在する水の量を減少させ、且つ式(VII)の化合物、又はその塩を含む実質的に無水の混合物を形成するのに十分な条件下で有機相を蒸留すること;並びに
実質的に無水の混合物から式(VII)の化合物を結晶化することを含み;
式(VII)の化合物は、C型結晶形態として結晶化する。
スキーム16
本開示は、部分的に、4-{8-アミノ-3-[(2S)-2-ピロリジニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-N-(2-ピリジニル)-ベンズアミド(化合物VII)、及び2-ブチン酸、又はその塩からアカラブルチニブ、又はその塩を調製するプロセスに関する。下のスキーム17は、一般的なプロセスを示す:
スキーム17
式(VII)の構造を有する化合物:
1つ以上の副生成物に対して反応混合物から式(VIII)の化合物、又はその塩を選択的に単離することを含む。
式(VII)の構造を有する化合物:
式(VIII)の化合物、又はその塩を、式(VII)の化合物、又はその塩、及び式(XIV)の化合物、又はその塩に対して反応混合物から選択的に単離することを含む。
式(VII)の構造を有する化合物:
式(VIII)の化合物、又はその塩の少なくとも一部を、反応混合物から水相に抽出すること(式(VIII)の化合物、又はその塩は、式(XIV)の化合物、又はその塩に対して水相に選択的に抽出される);
水相のpHを調整すること;並びに
式(VIII)の化合物、又はその塩の少なくとも一部を、水相から有機相に抽出すること(式(VIII)の化合物、又はその塩は、式(VII)の化合物、又はその塩に対して有機相に選択的に抽出される)を含む。
式(VII)の構造を有する化合物:
式(VIII)の化合物、又はその塩の少なくとも一部を、反応混合物から約1.8~約2.2のpHを有する水相に抽出すること(式(VIII)の化合物は、式(XIV)の化合物に対して水相に選択的に抽出される);
水相のpHを約4.5~約5.0に調整すること;並びに
式(VIII)の化合物、又はその塩の少なくとも一部を、水相から有機相に抽出すること(式(VIII)の化合物は、式(VII)の化合物に対して有機相に選択的に抽出される)を含む。
スキーム18
上記の個々のプロセスの様々な実施形態を組み合わせて、アカラブルチニブの調製のための全体的なプロセスのさらなる実施形態を提供できる。下記の実施形態は、全体的なプロセスをさらに説明する代表的な実施形態である。それらは、全体的なプロセスを示すことを意図するものであり、限定するものではない。
式(VII)の構造を有する化合物:
1つ以上の副生成物に対して反応混合物から式(VIII)の化合物、又はその塩を選択的に単離することを含むプロセスによって調製され;
式(VII)の構造を有する化合物、又はその塩は、
式(V)の構造を有する化合物:
反応混合物中に存在する水の量を減少させて、式(VII)の化合物、又はその塩を含む実質的に無水の混合物を形成すること;並びに
実質的に無水の混合物から式(VII)の化合物、又はその塩を単離することを含むプロセスによって調製される。
式(VII)の構造を有する化合物:
式(VIII)の化合物、又はその塩の少なくとも一部を、反応混合物から水相に抽出すること(式(VIII)の化合物、又はその塩は、式(XIV)の化合物、又はその塩に対して水相に選択的に抽出される);
水相のpHを調整すること;並びに
式(VIII)の化合物、又はその塩の少なくとも一部を、水相から有機相に抽出すること(式(VIII)の化合物、又はその塩は、式(VII)の化合物、又はその塩に対して有機相に選択的に抽出される)を含むプロセスによって調製され;
式(VII)の構造を有する化合物、又はその塩は、
式(V)の構造を有する化合物:
反応混合物中に存在する水の量を減少させて、式(VII)の化合物、又はその塩を含む実質的に無水の混合物を形成すること;並びに
実質的に無水の混合物から式(VII)の化合物、又はその塩を単離することを含むプロセスによって調製される。
式(IV)の化合物:
反応混合物からハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を除去すること;並びに
アミナール不純物の形成を実質的に回避するのに十分な条件下で反応混合物から式(VI)の化合物、又はその塩を単離することを含むプロセスによって、式(VI)の構造を有する化合物、又はその塩を調製することを含む。
式(IV)の化合物の硫酸塩を形成すること;及び
硫酸塩を単離することを含むプロセスによって、式(IV)の構造を有する化合物、又はその塩を調製することを含む。
式(II)の化合物、又はその塩を、臭素化剤により臭素化して、式(III)の構造を有する化合物:
反応媒体の温度は、式(II)の化合物、又はその塩に関して少なくとも約80%のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される。
式(V)の構造を有する化合物:
反応混合物中に存在する水の量を減少させて、式(VII)の化合物、又はその塩を含む実質的に無水の混合物を形成すること;
実質的に無水の混合物から式(VII)の化合物、又はその塩を単離すること;並びに
式(VII)の化合物、又はその塩を、式(VIII)の化合物、又はその塩に変換することを含む。
式(IV)の構造を有する化合物:
反応混合物からハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を除去すること;
アミナール不純物の形成を実質的に回避するのに十分な条件下で反応混合物から式(VI)の化合物、又はその塩を単離すること;並びに
式(VI)の化合物、又はその塩を、式(VIII)の化合物、又はその塩に変換することを含む。
式(III)の構造を有する化合物:
式(IV)の化合物の硫酸塩を形成すること;
硫酸塩を単離すること;並びに
硫酸塩を式(VIII)の化合物、又はその塩に変換することを含む。
式(I)の構造を有する化合物:
式(II)の化合物、又はその塩を、臭素化剤により臭素化して、式(III)の構造を有する化合物:
式(III)の化合物、又はその塩を、式(VIII)の化合物、又はその塩に変換することを含み;
反応媒体の温度は、式(II)の化合物、又はその塩に関して少なくとも約80%のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される。
式(I)の構造を有する化合物:
式(II)の化合物、又はその塩を、式(VIII)の化合物、又はその塩に変換することを含み;
反応媒体の温度は、式(II)の化合物、又はその塩に関して少なくとも約80%のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される。
実施例1:(2S)-2-(1-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,5-a]-ピラジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(化合物(III))の調製
A.塩化学量論の確認
磁性撹拌子を備えた4つのバイアルにおいて、精製された(2S)-2-(8-アミノ-1-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル(化合物(IV)遊離塩基、500mg)を、エタノール(8ml)と合わせ、濃硫酸を加えた(0.25、0.50、0.75、及び1.0mol.eq.)。1時間保持し、続いて0℃まで1時間冷却した後、濾過し、真空下で乾燥させた。結果は、下の表4において示され、化学量論が、前に想定された1:1塩比と一致しないが、2:3比と一致することを実証する。
(2S)-2-(8-アミノ-1-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル(化合物(IV))の硫酸塩の単結晶は、ジメチルスルホキシドからのゆっくりとした蒸発によって成長した。単一X線回折のための好適な結晶は、単結晶回折によって同定され、分析された。結晶データの詳細:3(C18H19BrN5O2).SO4 .HSO4 .H2O.、Mr=1463.02、三方晶、R3(No.146)、a=15.89896(17)Å、b=15.89896(17)Å、c=20.9836(3)Å、α=90°、β=90°、γ=120°、V=4593.54(12)Å3、T=100(2)K、Z=3、Z’=0.33333、μ(CuKα)=3.748、30561測定された反射、3873独立(Rint=0.0306)、これらは全ての計算において使用された。最終wR2は、0.0791(全データ)であり、R1は、0.0292(I>2(I))であった。フラックパラメーター=-0.023(5)。
X線粉末回折は、(2S)-2-(8-アミノ-1-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル(化合物(IV))の硫酸塩粉末をシリコンウエハマウント上にマウントし、Bruker D4 Endeavour回折計(λ=1.5418Å)を使用して試料を分析することによって収集された。試料は、0.02°増分当たり0.12秒の露光で、2°~40°2θの走査範囲にわたってθ-2θ走査モード構成で反射配置において測定された。X線は、40kV及び40mAで操作される銅製のロングファインフォーカスチューブによって生成された。得られたX線回折パターンは、下の表5において報告される選択されたピーク及び相対強度とともに図1において示される。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.65-1.75(m,1H),1.77-1.86(m,1H),1.98-2.06(m,1H),2.09-2.17(m,1H),2.75-3.06(m,3H),4.44(dd,J=7.6,6.7Hz,1H),6.61(br s,2H),6.96(d,J=5.0Hz,1H),7.70(d,J=5.0Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ 25.7,29.4,46.5,54.0,105.1,107.5,115.3,128.1,142.8,150.8.
A.分析プロトコル
4-{8-アミノ-3-[(2S)-2-ピロリジニル]-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-N-(2-ピリジニル)ベンズアミド(化合物(VII))の2型、3型、及びC型の結晶試料は、X線粉末回折によって分析された。試料を、シリコンウエハマウント上にマウントし、PANalytical CubiX PRO回折計(λ=1.5418Å)を使用して分析した。試料を、0.02°増分当たり公称25秒の露光で、2°~40°2θの走査範囲にわたってθ-θ構成で反射配置において測定された。X線は、45kV及び40mAで操作される銅製のロングファインフォーカスチューブによって生成された。2型、3型、及びC型結晶に関する結果は、それぞれ小区分A、B、及びCにおいて下に報告される。
2型結晶4-{8-アミノ-3-[(2S)-2-ピロリジニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-N-(2-ピリジニル)ベンズアミド(化合物(VII))の試料は、X線粉末回折によって分析された。得られたX線回折パターンは、下の表6において報告される選択されたピーク及び相対強度とともに図2において示される。
周囲条件で7日間純粋なブタノール中において2型をスラリーにすることによって生成される3型結晶4-{8-アミノ-3-[(2S)-2-ピロリジニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-N-(2-ピリジニル)ベンズアミド(化合物(VII))の試料は、X線粉末回折によって分析された。得られたX線回折パターンは、下の表7において報告される選択されたピーク及び相対強度とともに図3において示される。
C型結晶4-{8-アミノ-3-[(2S)-2-ピロリジニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-N-(2-ピリジニル)ベンズアミド(化合物(VII))の試料は、X線粉末回折によって分析された。得られたX線回折パターンは、下の表8において報告される選択されたピーク及び相対強度とともに図4において示される。
(2S)-1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2-カルボン酸(1.039kg、1.0mol.Eq.)及びトルエン(6.3L、6.0rel.vol.)の溶液に、塩化チオニル(0.75kg、1.5mol.Eq.)を加え、混合物を30℃で7時間撹拌した。反応混合物を、真空下にて35℃~45℃で濃縮した(およそ4.5rel.vol.まで)。トルエン(2.1L、2.0rel.vol.)を加え、反応混合物を、真空下にて35℃~45℃で濃縮した(およそ4.5rel.vol.まで)。生成物(化合物(7))の溶液の分析物を試験した(5.6kg@18.3%w/w=1.03kg、収率91.8%)。
工程1:ジフェニルメタンイミン(化合物(1)、1.44kg、1.0mol.eq.)及びグリシンメチルエステル塩酸塩(化合物(2)、1.099kg、1.1mol.eq.)を、アセトニトリル(7.2L、5.0rel.vol.)中において35℃~40℃で3時間混合した。20℃~25℃まで冷却し、濾過し、アセトニトリル(2.88L、2.0rel.vol.)で塊を2回洗浄した。生成物(化合物(3))の溶液の分析物を測定した(10.05kg@18.9%w/w=1.9kg、収率94.4%)。
実施形態1.式(VIII)の構造を有する化合物:
式(VII)の構造を有する化合物:
1つ以上の反応副生成物に対して反応混合物から式(VIII)の化合物、又はその塩を選択的に単離することを含む。
式(VII)の化合物、又はその塩、及び塩基を反応媒体に加えること;
2-ブチン酸、又はその塩を、式(VII)の化合物、又はその塩、及び塩基を含む反応媒体に加えること;並びに
1-プロピルホスホン酸無水物を、式(VII)の化合物、又はその塩;2-ブチン酸、又はその塩;及び塩基を含む反応媒体に加えることを含む、実施形態1のプロセス。
式(VII)の構造を有する化合物:
式(VIII)の化合物、又はその塩を、式(VII)の化合物、又はその塩、及び式(XIV)の化合物、又はその塩に対して反応混合物から選択的に単離することを含む、実施形態1又は2のプロセス。
式(VII)の構造を有する化合物:
式(VIII)の化合物、又はその塩の少なくとも一部を、反応混合物から水相に抽出すること(式(VIII)の化合物、又はその塩は、式(XIV)の化合物、又はその塩に対して水相に選択的に抽出される);
水相のpHを調整すること;並びに
式(VIII)の化合物、又はその塩の少なくとも一部を、水相から有機相に抽出すること(式(VIII)の化合物、又はその塩は、式(VII)の化合物、又はその塩に対して有機相に選択的に抽出される)を含む、実施形態1又は2のプロセス。
結晶形態が、9.9±0.2°2θ、11.1±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、14.1±0.2°2θ、及び19.0±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含む反射X線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態。
式(V)の構造を有する化合物:
反応混合物中に存在する水の量を減少させて、式(VII)の化合物、又はその塩を含む実質的に無水の混合物を形成すること;並びに
実質的に無水の混合物から式(VII)の化合物、又はその塩を単離することを含む、プロセス。
反応混合物を、水性の廃棄する相及び式(VII)の化合物を含む有機相に分離すること;
有機相を水で洗浄すること;
有機相をシリカ捕捉剤で処理すること;
シリカ捕捉剤を有機相から除去すること;
有機相を水性塩水溶液で洗浄すること;及び
有機相中に存在する水の量を減少させるのに十分な条件下で有機相を蒸留することを含む、実施形態109~117のいずれかのプロセス。
式(IV)の化合物:
反応混合物からハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を除去すること;並びに
アミナール不純物の形成を実質的に回避するのに十分な条件下で反応混合物から式(VI)の化合物、又はその塩を単離することを含む、プロセス。
反応混合物からハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を除去すること;
得られた反応混合物のpHを塩基性pHまで上げて、式(VI)の化合物、又はその塩を含む塩基性反応媒体を形成すること;及び
式(VI)の化合物、又はその塩を塩基性反応混合物から単離することを含む、実施形態136のプロセス。
ハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を反応混合物から廃棄する有機相に抽出すること;
得られた反応混合物のpHを塩基性pHまで上げて、式(VI)の化合物、又はその塩を含む塩基性反応媒体を形成すること;
式(VI)の化合物、又はその塩を塩基性反応媒体から生成物有機相に抽出すること;及び
式(VI)の化合物、又はその塩を生成物有機相から単離することを含む、実施形態136のプロセス。
ハロゲン化ベンジル副生成物抽出の後に反応混合物のpHを上げて、式(VI)の化合物、又はその塩を含む塩基性反応媒体を形成すること;及び
式(VI)の化合物、又はその塩を塩基性反応媒体から生成物有機相に抽出することを含む、実施形態155~163のいずれかのプロセス。
ハロゲン化ベンジル副生成物の少なくとも一部を、反応混合物から式(VI)の化合物に対して廃棄する有機相に選択的に抽出すること;
得られた反応混合物のpHを、約7.0を超えるpHに上げて、塩基性反応混合物を形成すること;
前の式(VI)の化合物の少なくとも一部を、塩基性反応混合物から生成物有機相に選択的に抽出すること;及び
生成物有機相中に存在する水の量を減少させるのに十分な条件下で生成物有機相を蒸留して、式(VI)の化合物を含む蒸留された有機相を形成することを含む、実施形態136のプロセス。
式(III)の構造を有する化合物:
式(IV)の化合物の硫酸塩を形成すること;及び
硫酸塩を単離することを含む、プロセス。
遊離塩基として反応媒体から式(IV)の化合物を単離すること;
遊離塩基を硫酸と接触させて、硫酸塩を形成すること;及び
硫酸塩を単離することを含む、実施形態214又は215のプロセス。
反応混合物を洗浄して、反応混合物中に存在するアンモニアの量を減少させること;
遊離塩基として洗浄された反応媒体から式(IV)の化合物を単離すること;
遊離塩基を硫酸と接触させて、硫酸塩を形成すること;及び
硫酸塩を単離することを含む、実施形態214又は215のプロセス。
反応混合物を塩水溶液で洗浄すること;
洗浄された反応混合物を蒸留して、洗浄された反応混合物中に存在するアンモニアの量を減少させること;
遊離塩基として蒸留された反応媒体から式(IV)の化合物を単離すること;
遊離塩基を硫酸と接触させて、硫酸塩を形成すること;及び
硫酸塩を単離することを含む、実施形態214又は215のプロセス。
式(I)の構造を有する化合物:
反応媒体の温度が、式(II)の化合物、又はその塩に関して少なくとも約80%のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される、プロセス。
式(I)の構造を有する化合物:
式(II)の化合物、又はその塩を、臭素化剤により臭素化して、式(III)の構造を有する化合物:
反応媒体の温度が、式(II)の化合物、又はその塩に関して少なくとも約80%のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される、プロセス。
式(V)の構造を有する化合物:
反応混合物中に存在する水の量を減少させて、式(VII)の化合物、又はその塩を含む実質的に無水の混合物を形成すること;並びに
実質的に無水の混合物から式(VII)の化合物、又はその塩を単離することを含むプロセスによって調製される、実施形態1のプロセス。
式(IV)の化合物
アミナール不純物の形成を実質的に回避するのに十分な条件下で反応混合物から式(VI)の化合物、又はその塩を単離することを含むプロセスによって調製される、実施形態306のプロセス。
式(VI)の化合物、又はその塩が、
式(IV)の化合物:
アミナール不純物の形成を実質的に回避するのに十分な条件下で反応混合物から式(VI)の化合物、又はその塩を単離することを含むプロセスによって調製され;且つ
式(V)の化合物、又はその塩が、4-カルボキシフェニルボロン酸、又はその塩を、有機溶媒を含む反応媒体中において塩化チオニル及び触媒と接触させて、塩化アシルを形成し、続いて、2-アミノピリジンとインサイチュで接触させて、式(V)の化合物、又はその塩を含む反応混合物を形成することを含むプロセスによって調製される、実施形態306のプロセス。
式(III)の構造を有する化合物:
式(IV)の化合物の硫酸塩を形成すること;及び
硫酸塩を単離することを含むプロセスによって調製される、実施形態306~309のいずれかのプロセス。
式(I)の構造を有する化合物:
式(II)の化合物、又はその塩を、臭素化剤により臭素化して、式(III)の構造を有する化合物、又はその塩をもたらすことを含むプロセスによって調製され;
反応媒体の温度が、式(II)の化合物、又はその塩に関して少なくとも約80%のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される、実施形態310のプロセス。
式(V)の構造を有する化合物:
反応混合物中に存在する水の量を減少させて、式(VII)の化合物、又はその塩を含む実質的に無水の混合物を形成すること;
実質的に無水の混合物から式(VII)の化合物、又はその塩を単離すること;及び
式(VII)の化合物、又はその塩を、式(VIII)の化合物に変換することを含む、プロセス。
式(IV)の構造を有する化合物:
アミナール不純物の形成を実質的に回避するのに十分な条件下で反応混合物から式(VI)の化合物、又はその塩を単離すること;及び
式(VI)の化合物、又はその塩を、式(VIII)の化合物、又はその塩に変換することを含む、プロセス。
式(III)の構造を有する化合物:
式(IV)の化合物の硫酸塩を形成すること;
硫酸塩を単離すること;及び
硫酸塩を式(VIII)の化合物、又はその塩に変換することを含む、プロセス。
式(I)の構造を有する化合物:
式(II)の化合物、又はその塩を、臭素化剤により臭素化して、式(III)の構造を有する化合物:
式(III)の化合物、又はその塩を、式(VIII)の化合物、又はその塩に変換することを含み;
反応媒体の温度が、式(II)の化合物、又はその塩に関して少なくとも約80%のキラル純度を維持するのに十分な様式で接触工程の間制御される、プロセス。
Claims (27)
- 式(VIII)の構造を有する化合物:
式(VII)の構造を有する化合物:
式(VIII)の前記化合物、又はその塩、未反応の式(VII)の化合物又はその塩及び反応副生成物を含む反応混合物を形成する工程であって、ここで、反応副生成物が式(XIV)
式(VIII)の化合物又はその塩の少なくとも一部を反応混合物から水相に抽出する工程であって、ここで、式(VIII)の化合物又はその塩が式(XIV)の化合物に対して選択的に水相に抽出されるものである工程;
水相のpHを調節する工程;並びに
式(VIII)の化合物又はその塩の少なくとも一部を水相から有機相に抽出する工程であって、ここで、式(VIII)の化合物又はその塩が式(VII)の化合物に対して選択的に有機相に抽出されるものである工程
を含む、プロセス。 - 前記接触工程が、
式(VII)の前記化合物、又はその塩、及び前記塩基を前記反応媒体に加えること;
前記2-ブチン酸、又はその塩を、式(VII)の前記化合物、又はその塩、及び前記塩基を含む前記反応媒体に加える工程;並びに
前記1-プロピルホスホン酸無水物を、式(VII)の前記化合物、又はその塩;2-ブチン酸、又はその塩;及び前記塩基を含む前記反応媒体に加える工程
を含む、請求項1に記載のプロセス。 - 前記プロセスがさらに、式(VIII)の前記化合物を、式(VIII)の前記化合物が選択的に抽出された前記有機相から単離することを含む、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記水相が、前記水相抽出工程の間、2.5未満のpHを有する、請求項1~3の何れかに記載のプロセス。
- 前記水相が、前記有機相抽出工程の間、4.0を超えるpHを有する、請求項1~3の何れかに記載のプロセス。
- 水相が水相抽出の完了時に高速液体クロマトグラフィーによって測定して、少なくとも75面積%の式(VIII)の化合物及び2.0面積%未満の式(XIV)の化合物を含む、請求項1~5の何れかに記載のプロセス。
- 有機相が有機相抽出の完了時に高速液体クロマトグラフィーによって測定して、少なくとも75面積%の式(VIII)の化合物及び2.0面積%未満の式(VII)の化合物を含む、請求項1~6の何れかに記載のプロセス。
- 水相が水相抽出工程の間2.5未満のpHを有する;及び
水相が有機相抽出工程の間4.0を超えるpHを有する、
請求項1~7の何れかに記載のプロセス。 - 水相が水相抽出工程の間1.8~2.2のpHを有する;及び
水相が有機相抽出工程の間4.5~5.0を超えるpHを有する、
請求項1~7の何れかに記載のプロセス。 - 塩基がトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムからなる群から選択される少なくとも1つの化合物を含む、請求項1~9の何れかに記載のプロセス。
- 塩基がトリエチルアミンを含む、請求項1~9の何れかに記載のプロセス。
- 反応媒体がジクロロメタン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、tert-アミルアルコール、アセトン、メチルイソ-ブチルケトン、2-ブタノール、メチルエチルケトン、アセトニトリル及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも1つの溶媒を含む、請求項1~11の何れかに記載のプロセス。
- 反応媒体がジクロロメタンを含む、請求項1~11の何れかに記載のプロセス。
- 有機相がジクロロメタン、メチルテトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、tert-アミルアルコール、メチルイソ-ブチルケトン、2-ブタノール、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸N-ブチル、ブチロニトリル、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、イソヘキサン及びクロロホルムからなる群から選択される少なくとも1つの化合物を含む、請求項1~13の何れかに記載のプロセス。
- 有機相がジクロロメタンを含む、請求項1~13の何れかに記載のプロセス。
- 式(VII)の化合物が式(VII)の化合物に対して0.5~5.0モル当量の2-ブチン酸と接触される、請求項1~15の何れかに記載のプロセス。
- 式(VII)の化合物に対して0.3~3.0モル当量の1-プロピルホスホン酸無水物が反応媒体に充填される、請求項1~16の何れかに記載のプロセス。
- 式(VII)の化合物に対して1.0~10.0モル当量の塩基が反応媒体に充填される、請求項1~17の何れかに記載のプロセス。
- 接触工程の間反応媒体が10℃~30℃の温度で維持される、請求項1~18の何れかに記載のプロセス。
- 有機相が有機相溶媒を含み、さらに有機相溶媒を置換溶媒と交換して、式(VIII)の化合物を含む結晶化混合物を形成することを含む、請求項1~19の何れかに記載のプロセス。
- 有機相溶媒が継続的なレベルの蒸留によって置換溶媒と交換され;そして
継続的なレベルの真空蒸留が60℃を超えない温度で実行される、
請求項20に記載のプロセス。 - 置換溶媒がアルコールを含む、請求項20又は21に記載のプロセス。
- 置換溶媒がエタノールを含む、請求項20又は21に記載のプロセス。
- 有機相溶媒がジクロロメタンを含み、置換溶媒がエタノールを含む、請求項20又は21に記載のプロセス。
- 結晶化混合物が結晶化開始後の少なくとも5時間、40℃を超える温度で維持される、請求項20~24の何れかに記載のプロセス。
- 結晶化混合物が式(VIII)の化合物を単離する前に少なくとも5時間かけて20℃の温度まで冷却される、請求項20~25の何れかに記載のプロセス。
- 式(VII)の化合物を式(VII)の化合物を含む実質的に無水の混合物から結晶化する工程を含み、ここで、結晶化された式(VII)の化合物が9.9±0.2°2θ、11.1±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、14.1±0.2°2θ、及び19.0±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含む反射X線粉末回折パターンによって特徴付けられ、ここで、実質的に無水の混合物とは5重量%未満の水を含むものである、請求項1~26の何れかに記載のプロセス。
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