JPWO2020004378A1 - グリコサミノグリカン阻害剤および促進剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]ラクトフェリンまたはその誘導体を含有するグリコサミノグリカンの阻害剤または促進剤。
[2]上記ラクトフェリンが、鉄遊離型(Apo)または鉄飽和型(Holo)のラクトフェリンである、上記[1]に記載の阻害剤または促進剤。
[3]上記ラクトフェリンはヒト由来のものである、上記[1]または[2]に記載の阻害剤または促進剤。
[4]上記ラクトフェリンが、以下の(a)〜(e)からなる群から選択されるタンパク質またはペプチドである、上記[1]に記載の阻害剤または促進剤:
(a)配列番号1〜6のいずれか1つのアミノ酸配列からなるタンパク質;
(b)ラクトフェリンのN−lobeを含むタンパク質;
(c)配列番号1〜6のいずれか1つのアミノ酸配列において、1〜70個のアミノ酸が欠失、置換、挿入、及び/又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつコンドロイチン硫酸の発現または機能を阻害または促進する活性を有するタンパク質;
(d)配列番号1〜6のいずれか1つのアミノ酸配列に対して、90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつコンドロイチン硫酸の発現または機能を阻害または促進する活性を有するタンパク質;
(e)GRRRRSVQWCA(配列番号7)のアミノ酸配列からなるペプチド。
[5]上記ラクトフェリンの誘導体が、ヒンジ欠失ヒトラクトフェリン/ヒトIgG Fc融合タンパク質(hLF−CH2−CH3)(配列番号9)、ヒトラクトフェリン/ヒト血清アルブミン融合タンパク質(hLF−HSA)(配列番号10)、またはヒトラクトフェリン−ヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)融合タンパク質(hLF−G−CSF)(配列番号11)である、上記[1]〜[4]のいずれか一項に記載の阻害剤、促進剤。
[6]上記グリコサミノグリカンが、コンドロイチン硫酸−A(CS−A)、コンドロイチン硫酸−B(CS−B)、コンドロイチン硫酸−C(CS−C)、コンドロイチン硫酸−D(CS−D)、コンドロイチン硫酸−E(CS−E)、ヘパリン(HP)及びヘパラン硫酸(HS)、およびケラタン硫酸 (KS)からなる群から選択されるいずれか1つのものである、上記[1]〜[5]のいずれか一項に記載の阻害剤、促進剤。
[7]上記グリコサミノグリカンが、コンドロイチン硫酸−C(CS−C)、コンドロイチン硫酸−D(CS−D)、またはコンドロイチン硫酸−E(CS−E)である、上記[6]に記載の阻害剤、促進剤。
[8]上記グリコサミノグリカンが、CS-Eである、上記[6]に記載の阻害剤、促進剤。
[9]ラクトフェリンまたはその誘導体を含有する、グリコサミノグリカンに関連する疾患または病態を治療するための医薬組成物。
[10]上記ラクトフェリンが鉄遊離型(Apo)または鉄飽和型(Holo)のラクトフェリンであり、0.001〜10g/kg/日の量になるように調製されている、上記[9]に記載の医薬組成物。
[11]上記ラクトフェリンはヒト由来のものである、上記[9]または[10]に記載の医薬組成物。
[12]上記ラクトフェリンが、以下の(a)〜(e)からなる群から選択されるタンパク質またはペプチドである、上記[9]に記載の医薬組成物:
(a)配列番号1〜6のいずれか1つのアミノ酸配列からなるタンパク質;
(b)ラクトフェリンのN−lobeを含むタンパク質;
(c)配列番号1〜6のいずれか1つのアミノ酸配列において、1〜70個のアミノ酸が欠失、置換、挿入、及び/又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつグリコサミノグリカンの発現または機能を阻害または促進する活性を有するタンパク質;
(d)配列番号1〜6のいずれか1つのアミノ酸配列に対して、90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつコンドロイチン硫酸の発現または機能を阻害または促進する活性を有するタンパク質;
(e)GRRRRSVQWCA(配列番号7)のアミノ酸配列からなるペプチド。
[13]上記ラクトフェリンの誘導体が、ヒンジ欠失ヒトラクトフェリン/ヒトIgG Fc融合タンパク質(hLF−CH2−CH3)(配列番号9)、ヒトラクトフェリン/ヒト血清アルブミン融合タンパク質(hLF−HSA)(配列番号10)、またはヒトラクトフェリン−ヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)融合タンパク質(hLF−G−CSF)(配列番号11)である、上記[9]〜[12]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[14]上記グリコサミノグリカンが、コンドロイチン硫酸−C(CS−C)、コンドロイチン硫酸−D(CS−D)、またはコンドロイチン硫酸−E(CS−E)である、上記[9]〜[13]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[15]コンドロイチン硫酸分解酵素と併用するための、上記[9]〜[14]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[16]上記疾患は、脊髄損傷、がん転移、がん、糖尿病、炎症、動脈硬化、線維化、急性呼吸器疾患、アルツハイマー病からなる群より選択されるいずれか1つである、上記[9]〜[15]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[17]食品の形態にある、上記[9]〜[16]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[18]注射剤の形態にある、上記[9]〜[16]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[19]経口投与されるものである、上記[9]〜[16]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(1)ラクトフェリンの球状ドメイン(N−lobeまたはC−lobe)、
(2)ラクトフェリンの変異体(例えば、配列番号1〜6のいずれかのアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号1〜6のいずれかのアミノ酸配列において1〜数個(例えば、2個から70個程度まで)のアミノ酸残基の置換、欠失、挿入、および/もしくは付加を有するアミノ酸配列からなるタンパク質)、
(3)ラクトフェリンの部分ペプチド(例えば、ヒトラクトフェリンのアミノ酸残基20−30からなるペプチド(「GRRRRSVQWCA」(配列番号7)))、
などが含まれる。
塩素酸ナトリウム(NaClO3)(Wako)を終濃度1 Mとなるように超純水に溶解した。調製した溶液は、0.22μmシリンジフィルターを用いて、濾過滅菌した。塩素酸ナトリウム処理は、細胞に対して、それらが持つ糖鎖の硫酸化を抑制する働きがあると報告されている(Hoogewerfら., The Journal of Biological Chemistry, 266, 16564-16571 (1991))。本評価では、N−lobeの活性に細胞表面にある糖鎖が関与するのかを評価するために使用した。
ガラスボトムディッシュ(IWAKI)に0.1%ゼラチンコートを施した。ゼラチン溶液を破棄し、PC-3細胞を5×104cells/dishで播種し、37℃ 5% CO2インキュベーター内で24時間培養した。10 μM N-lobe溶液を10% FBSを含むRPMI-1640で10 μMに調整した。コントロールの0 μMとして、血清含有培地にN-lobe溶液を10 μM添加した際と同量のPBS(-)を加えた。37℃ 5% CO2インキュベーター内で3日間培養した。1 mg/ml PI Solution(同仁化学)を終濃度1 μg/ml、4 mM Calcein-AM(Thermo scientific)を終濃度400 μMとなるように、RPMI-1640に溶解し、染色液とした。
PC-3細胞を5×103 cells/wellで播種し、1 UN/ml コンドロイチン硫酸分解酵素ChABC(SIGMA)の共存下で、37℃、5% CO2インキュベーター内で24時間培養した。比較対象として、1 UN/ml ChABCを添加しない状態で播種した細胞を用意し、同様に培養した。細胞を播種した際には、5% FBSを含むRPMI-1640を使用した。5% FBS、1 UN/ml ChABC、5 μM N-lobeを含むRPMI-1640と5% FBS、1 UN/ml ChABC、を含むRPMI-1640を含むRPMI-1640を調整した。また、5%FBS、5 μM N-lobeを含むRPMI-1640と5% FBSを含むRPMI-1640を調整した。培養上清を破棄し、試験培地を100 μl/wellで添加した。37℃ 5% CO2インキュベーター内で3日間培養した。Cell Counting kit-8を10 μl/well添加し、37℃ 5% CO2インキュベーター内で2時間発色させた。マイクロプレートリーダーを用いて、450 nmの吸光度を測定した。
5−1.PC−12細胞でのCS−Eを用いた脊髄損傷モデル
[実施例6]hLF、hLF球状ドメイン、及びhLF誘導体とコンドロイチン硫酸E(CS-E)との結合評価
100 μg/mlポリ-D-リジン(Sigma-aldrich社)を塗布した14 mmφガラスボトムディッシュ(松波硝子工業社)に、図12に示す10 μg/mlラミニン(Gibco社)、10 μg/ml CS-E(PGリサーチ社)、138 nMのhLF、hLF N-lobe、hLF誘導体(hLF-CH2-CH3、hLF-HSA、hLF-G-CSF)の組み合わせをあらかじめ混合し、37℃で 1時間反応した試料をディッシュに塗布した。8日齢ニワトリ胚から脊髄後根神経節細胞を採取し、0.05%トリプシン/EDTAを用いて、37℃で18分間処理した。2% B-27 supplement(Gibco社)、1% ペニシリン-ストレプトマイシン液(Thermo Fisher Scientific社)、20 ng/ml マウスNGF2.5S(Alomone labs社)を含有するNeurobasal medium(Thermo Fisher Scientific社)でDRGを懸濁し、37℃で24時間培養した。WraySpect(レイマー社)を用いて、軸索の長さを計測した。縦軸は、300個のDRGの最長の軸索長を計測し、その平均を示した。
100 μg/mlポリ-D-リジンを塗布後、さらに10 μg/mlラミニンを塗布したディッシュに、8日齢ニワトリ胚脊髄後根神経節(DRG)細胞を播種し、2% B-27 supplement(Gibco社)、1%ペニシリン-ストレプトマイシン液(Thermo Fisher Scientific社)、20 ng/ml マウスNGF2.5S(Promega社)を含有するNeurobasal medium(Thermo Fisher Scientific社)の培養液で24時間培養した。培養液中に、10 μg/ml CS-Eまたは10 μg/ml CS-Eと138 nMのhLF、hLF N-lobe、hLF誘導体(hLF-CH2-CH3、hLF-HSA、hLF-G-CSF)を共存させ、30分後の成長円錐の崩壊率を算出した。縦軸は、総成長円錐中の崩壊率を示す。
Claims (19)
- ラクトフェリンまたはその誘導体を含有するグリコサミノグリカンの阻害剤または促進剤。
- 前記ラクトフェリンが、鉄遊離型(Apo)または鉄飽和型(Holo)のラクトフェリンである、請求項1に記載の阻害剤または促進剤。
- 前記ラクトフェリンはヒト由来のものである、請求項1または2に記載の阻害剤または促進剤。
- 前記ラクトフェリンが、以下の(a)〜(e)からなる群から選択されるタンパク質またはペプチドである、請求項1に記載の阻害剤または促進剤:
(a)配列番号1〜6のいずれか1つのアミノ酸配列からなるタンパク質;
(b)ラクトフェリンのN−lobeを含むタンパク質;
(c)配列番号1〜6のいずれか1つのアミノ酸配列において、1〜70個のアミノ酸が欠失、置換、挿入、及び/又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつコンドロイチン硫酸の発現または機能を阻害または促進する活性を有するタンパク質;
(d)配列番号1〜6のいずれか1つのアミノ酸配列に対して、90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつコンドロイチン硫酸の発現または機能を阻害または促進する活性を有するタンパク質;
(e)GRRRRSVQWCA(配列番号7)のアミノ酸配列からなるペプチド。 - 前記ラクトフェリンの誘導体が、ヒンジ欠失ヒトラクトフェリン/ヒトIgG Fc融合タンパク質(hLF−CH2−CH3)(配列番号9)、ヒトラクトフェリン/ヒト血清アルブミン融合タンパク質(hLF−HSA)(配列番号10)、またはヒトラクトフェリン−ヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)融合タンパク質(hLF−G−CSF)(配列番号11)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の阻害剤、促進剤。
- 前記グリコサミノグリカンが、コンドロイチン硫酸−A(CS−A)、コンドロイチン硫酸−B(CS−B)、コンドロイチン硫酸−C(CS−C)、コンドロイチン硫酸−D(CS−D)、コンドロイチン硫酸−E(CS−E)、ヘパリン(HP)及びヘパラン硫酸(HS)、およびケラタン硫酸 (KS)からなる群から選択されるいずれか1つのものである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の阻害剤、促進剤。
- 前記グリコサミノグリカンが、コンドロイチン硫酸−C(CS−C)、コンドロイチン硫酸−D(CS−D)、またはコンドロイチン硫酸−E(CS−E)である、請求項6に記載の阻害剤、促進剤。
- 前記グリコサミノグリカンが、CS-Eである、請求項6に記載の阻害剤、促進剤。
- ラクトフェリンまたはその誘導体を含有する、グリコサミノグリカンに関連する疾患または病態を治療するための医薬組成物。
- 前記ラクトフェリンが鉄遊離型(Apo)または鉄飽和型(Holo)のラクトフェリンであり、0.001〜10g/kg/日の量になるように調製されている、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記ラクトフェリンはヒト由来のものである、請求項9または10に記載の医薬組成物。
- 前記ラクトフェリンが、以下の(a)〜(e)からなる群から選択されるタンパク質またはペプチドである、請求項9に記載の医薬組成物:
(a)配列番号1〜6のいずれか1つのアミノ酸配列からなるタンパク質;
(b)ラクトフェリンのN−lobeを含むタンパク質;
(c)配列番号1〜6のいずれか1つのアミノ酸配列において、1〜70個のアミノ酸が欠失、置換、挿入、及び/又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつグリコサミノグリカンの発現または機能を阻害または促進する活性を有するタンパク質;
(d)配列番号1〜6のいずれか1つのアミノ酸配列に対して、90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつコンドロイチン硫酸の発現または機能を阻害または促進する活性を有するタンパク質;
(e)GRRRRSVQWCA(配列番号7)のアミノ酸配列からなるペプチド。 - 前記ラクトフェリンの誘導体が、ヒンジ欠失ヒトラクトフェリン/ヒトIgG Fc融合タンパク質(hLF−CH2−CH3)(配列番号9)、ヒトラクトフェリン/ヒト血清アルブミン融合タンパク質(hLF−HSA)(配列番号10)、またはヒトラクトフェリン−ヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)融合タンパク質(hLF−G−CSF)(配列番号11)である、請求項9〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記グリコサミノグリカンが、コンドロイチン硫酸−C(CS−C)、コンドロイチン硫酸−D(CS−D)、またはコンドロイチン硫酸−E(CS−E)である、請求項9〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- コンドロイチン硫酸分解酵素と併用するための、請求項9〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患は、脊髄損傷、がん転移、がん、糖尿病、炎症、動脈硬化、線維化、急性呼吸器疾患、アルツハイマー病からなる群より選択されるいずれか1つである、請求項9〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 食品の形態にある、請求項9〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 注射剤の形態にある、請求項9〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 経口投与されるものである、請求項9〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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