JPWO2007145227A1 - 造血幹細胞増加促進剤 - Google Patents
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Abstract
Description
このように、これまでのところ、TPO受容体アゴニスト活性を有する抗体を投与することによって実際に造血幹細胞の増殖を活性化させることに成功したという報告はない。
〔1〕TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを有効成分として含有する、造血幹細胞増殖促進剤、
〔2〕TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを有効成分として含有する、造血系CD34陽性細胞の増殖及び/又は分化促進剤、
〔3〕TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを有効成分として含有する、造血系CD34陽性細胞の骨髄への生着増加剤、
〔4〕TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを有効成分として含有する、造血能回復促進剤、
〔5〕造血幹細胞移植において用いられる、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の薬剤、
〔6〕造血幹細胞移植後に投与される、〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載の薬剤、
〔7〕造血幹細胞移植が、骨髄移植、末梢血幹細胞移植又は臍帯血移植からなる群より選択される、〔5〕又は〔6〕に記載の薬剤、
〔8〕臍帯血移植がヒト臍帯血移植である、〔7〕に記載の薬剤、
〔9〕複数回投与されることを特徴とする、〔8〕に記載の薬剤、
〔10〕TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを有効成分として含有する、リンパ系細胞及び/又は骨髄系細胞の増殖促進剤、
〔11〕TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを有効成分として含有する、リンパ系細胞及び/又は骨髄系細胞への分化促進剤、
〔12〕造血幹細胞移植が、骨髄造血機能が低下した患者に対して行われることを特徴とする、〔5〕に記載の薬剤、
〔13〕患者が、放射線治療または化学療法による治療を受けた後の患者である、〔12〕に記載の薬剤、
〔14〕放射線治療または化学療法を、AML(急性骨髄性白血病)、ALL(急性リンパ性白血病)、CML(慢性骨髄性白血病)、悪性リンパ腫、成人T細胞白血病、MDS(骨髄異形成症候群)、AA(再生不良性貧血)その他造血幹細胞移植が適応となる疾患の治療のために行うことを特徴とする、〔13〕に記載の薬剤、
〔15〕TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを被検体に投与する工程を含む、造血幹細胞の増殖を促進する方法、
〔16〕TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを被検体に投与する工程を含む、造血系CD34陽性細胞の増殖及び/又は分化を促進する方法、
〔17〕TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを被検体に投与する工程を含む、造血系CD34陽性細胞の骨髄への生着を増加させる方法、
〔18〕TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを被検体に投与する工程を含む、造血能の回復を促進する方法、
〔19〕造血幹細胞移植において行われる、〔15〕〜〔18〕のいずれかに記載の方法、
〔20〕造血幹細胞移植後において行われる〔15〕〜〔19〕のいずれかに記載の方法、
〔21〕造血幹細胞移植が、骨髄移植、末梢血幹細胞移植又は臍帯血移植から選択される、〔19〕又は〔20〕に記載の方法、
〔22〕臍帯血移植がヒト臍帯血移植である、〔21〕に記載の方法、
〔23〕複数回投与されることを特徴とする、〔22〕に記載の方法、
〔24〕TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを被検体に投与する工程を含む、リンパ系細胞及び/又は骨髄系細胞を増殖させる方法、
〔25〕TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを被検体に投与する工程を含む、リンパ系細胞及び/又は骨髄系細胞への分化を促進する方法、
〔26〕造血幹細胞移植が、骨髄造血機能が低下した患者に対して行われることを特徴とする、〔19〕に記載の方法、
〔27〕患者が、放射線治療または化学療法による治療を受けた後の患者である、〔26〕に記載の方法、
〔28〕放射線治療または化学療法を、AML(急性骨髄性白血病)、ALL(急性リンパ性白血病)、CML(慢性骨髄性白血病)、悪性リンパ腫、成人T細胞白血病、MDS(骨髄異形成症候群)、AA(再生不良性貧血)その他造血幹細胞移植が適応となる疾患の治療のために行うことを特徴とする、〔27〕に記載の方法、
〔29〕造血幹細胞増殖促進剤の製造における、TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストの使用、
〔30〕造血系CD34陽性細胞の増殖及び/又は分化促進剤の製造における、TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストの使用、
〔31〕造血系CD34陽性細胞の骨髄への生着増加剤の製造における、TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストの使用、
〔32〕造血能回復促進剤の製造におけるTPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストの使用、
〔33〕造血幹細胞移植において用いられる造血幹細胞増殖促進剤、造血系CD34陽性細胞の増殖及び/又は分化促進剤、造血系CD34陽性細胞の骨髄への生着増加剤、若しくは造血能回復促進剤の製造におけるTPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストの使用、
〔34〕造血幹細胞移植後に投与される造血幹細胞増殖促進剤、造血系CD34陽性細胞の増殖及び/又は分化促進剤、造血系CD34陽性細胞の骨髄への生着増加剤、若しくは造血能回復促進剤の製造におけるTPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストの使用、
〔35〕造血幹細胞移植が、骨髄移植、末梢血幹細胞移植又は臍帯血移植から選択される、〔33〕又は〔34〕に記載の使用、
〔36〕臍帯血移植がヒト臍帯血移植である、〔35〕に記載の使用、
〔37〕複数回投与されることを特徴とする、〔36〕に記載の使用、
〔38〕リンパ系細胞及び/又は骨髄系細胞の増殖促進剤の製造における、TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストの使用、
〔39〕リンパ系細胞及び/又は骨髄系細胞への分化促進剤の製造における、TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストの使用、
〔40〕造血幹細胞移植が、骨髄造血機能が低下した患者に対して行われることを特徴とする、〔33〕に記載の使用、
〔41〕患者が、放射線治療または化学療法による治療を受けた後の患者である、〔40〕に記載の使用、
〔42〕放射線治療または化学療法を、AML(急性骨髄性白血病)、ALL(急性リンパ性白血病)、CML(慢性骨髄性白血病)、悪性リンパ腫、成人T細胞白血病、MDS(骨髄異形成症候群)、AA(再生不良性貧血)その他造血幹細胞移植が適応となる疾患の治療のために行うことを特徴とする、〔41〕に記載の使用。
本発明は、TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを有効成分として含有する造血幹細胞の増殖促進剤、造血系CD34陽性細胞の増殖及び/又は分化促進剤、造血系CD34陽性細胞の骨髄への生着増加剤、並びに造血能回復促進剤(以下本明細書において、これらの薬剤を総称し、「本発明の薬剤」と称する場合あり)を提供する。
ヒト細胞絶対数= 測定値(個/μL) × 1/2(FLOW-COUNT添加量(50)/サンプル添加量(100)) × 2000(2mL/大腿骨2本/mouse)
(Barnett D, Granger V, Whitby L, Storie I, Reilly JT. Absolute CD4+ T-lymphocyte and CD34+ stem cell counts by single-platform flow cytometry: the way forward. Br J Haematol. 1999 Sep;106(4):1059-62.)
また、上記以外の方法にも、例えば造血幹細胞移植を受けたヒトにおける造血系CD34陽性細胞の骨髄への生着率を測定する場合には、間接的に、末梢血での血球の回復状態をモニターすることによって行うことが可能である。
[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]
[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]
[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]
[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]
[VL]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VH]
Ser
Gly・Ser
Gly・Gly・Ser
Ser・Gly・Gly
Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:77)
Ser・Gly・Gly・Gly(配列番号:78)
Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:79)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:80)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:81)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:82)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:83)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:84)
(Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:79))n
(Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:80))n
[nは1以上の整数である]等を挙げることができる。但し、ペプチドリンカーの長さや配列は目的に応じて当業者が適宜選択することができる。
[VH]ペプチドリンカー(15アミノ酸)[VL]ペプチドリンカー(15アミノ酸)[VH]ペプチドリンカー(15アミノ酸)[VL]
キメラ抗体における可変領域、又はヒト化抗体におけるCDRの由来は特に限定されず、どのような動物由来でもよい。例えば、マウス抗体、ラット抗体、ウサギ抗体、ラクダ抗体などの配列を用いることが可能である。
キメラ抗体やヒト化抗体はヒト体内における抗原性が低下しているため、ヒトに投与する場合に特に有用であり、造血幹細胞の増殖促進剤、造血系CD34陽性細胞の増殖及び/又は分化促進剤、造血系CD34陽性細胞の骨髄への生着増加剤、若しくは造血幹細胞移植における造血能回復促進剤として特に有用である。
(a)配列番号:15、16、17、18(hVB22B p-z:VH FR1、2、3、4)
(b)配列番号:19、20、21、22(hVB22B g-e:VH FR1、2、3、4)
(c)配列番号:23、24、25、26(hVB22B e:VH FR1、2、3、4)
(d)配列番号:54、55、56、57(hVB22B u2-wz4:VH FR1、2、3、4)
(e)配列番号:54、55、58、57(hVB22B q-wz5:VH FR1、2、3、4)
(a)配列番号:27、28、29、30(hVB22B p-z:VL FR1、2、3、4)
(b)配列番号:31、32、33、34(hVB22B g-eまたはhVB22B e:VL FR1、2、3、4)
(c)配列番号:59、60、61、62(hVB22B u2-wz4:VL FR1、2、3、4)
(d)配列番号:59、63、64、62(hVB22B q-wz5:VL FR1、2、3、4)
(a)配列番号:15、16、17、18に記載のアミノ酸配列からなる、FR1、2、3、4を有するVH、および配列番号:27,28,29,30に記載のアミノ酸配列からなる、FR1、2、3、4を有するVL
(b)配列番号:19、20、21、22に記載のアミノ酸配列からなる、FR1、2、3、4を有するVH、および配列番号:31、32、33、34に記載のアミノ酸配列からなる、FR1、2、3、4を有するVL
(c)配列番号:23、24、25、26に記載のアミノ酸配列からなる、FR1、2、3、4を有するVH、および配列番号:31、32、33、34に記載のアミノ酸配列からなる、FR1、2、3、4を有するVL
(d)配列番号:54、55、56、57に記載のアミノ酸配列からなる、FR1、2、3、4を有するVH、および配列番号:59、60、61、62に記載のアミノ酸配列からなる、FR1、2、3、4を有するVL
(e)配列番号:54、55、58、57に記載のアミノ酸配列からなる、FR1、2、3、4を有するVH、および配列番号:59、63、64、62に記載のアミノ酸配列からなる、FR1、2、3、4を有するVL
(a)配列番号:36(hVB22B p-z:VH)に記載のアミノ酸配列からなるVH、及び配列番号:42(hVB22B p-z:VL)に記載のアミノ酸配列からなるVL
(b)配列番号:38(hVB22B g-e:VH)に記載のアミノ酸配列からなるVH、及び配列番号:44(hVB22B g-e:VLあるいはhVB22B e:VL)に記載のアミノ酸配列からなるVL
(c)配列番号:40(hVB22B e:VH)に記載のアミノ酸配列からなるVH、及び配列番号:44(hVB22B g-e:VLあるいはhVB22B e:VL)に記載のアミノ酸配列からなるVL
(d)配列番号:65(hVB22B u2-wz4:VH)に記載のアミノ酸配列からなるVH、及び配列番号:67(hVB22B u2-wz4:VL)に記載のアミノ酸配列からなるVL
(e)配列番号:66(hVB22B q-wz5:VH)に記載のアミノ酸配列からなるVH、及び配列番号:68(hVB22B q-wz5:VL)に記載のアミノ酸配列からなるVL
アミノ酸部位:31〜35がCDR1、
アミノ酸部位:50〜66がCDR2、
アミノ酸部位:99〜107がCDR3、
アミノ酸部位:1〜30がFR1、
アミノ酸部位:36〜49がFR2、
アミノ酸部位:67〜98がFR3、
アミノ酸部位:108〜118がFR4に相当する。
アミノ酸部位:24〜39がCDR1、
アミノ酸部位:55〜61がCDR2、
アミノ酸部位:94〜102がCDR3、
アミノ酸部位:1〜23がFR1、
アミノ酸部位:40〜54がFR2、
アミノ酸部位:62〜93がFR3、
アミノ酸部位:103〜112がFR4に相当する。
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hVB22B q-wz5 VL:CDR3/配列番号:6
hVB22B q-wz5 VL:FR4/配列番号:62
より具体的には、前記細胞融合は、例えば細胞融合促進剤の存在下に通常の栄養培養液中で実施される。融合促進剤としては、例えばポリエチレングリコール(PEG)、センダイウイルス(HVJ)等が使用され、更に所望により融合効率を高めるためにジメチルスルホキシド等の補助剤を添加使用することもできる。
目的とする抗c-mpl抗体のV領域をコードするDNAを得たのち、これを、所望の抗体定常領域(C領域)をコードするDNAを含有する発現ベクターへ組み込む。
(表1)
----------------------------------------
・MW=60,000D
・4 Mpl binding sites
・No sequence homology with TPO
・Expressed in E.coli.
----------------------------------------
(表2)
-------------------------------------------------------------------
・Binding site : a hu c-mpl transmembrane domain (His499, Thr496)
・Highly species specificity
・No cross reactive : cynomolgus macaques, cat, mouse…
・Cross reactive : chimpanzee
・In vitro activity
・Hu BM CD34 differentiation assay; EC50~100nM
・T half=12hr
-------------------------------------------------------------------
(表3)
------------------------------------------------------------
・14merのペプチドをLysで繋いで29merの両端をPEG化
・hTPOとの相同性なし
・Mouse, Rat, Dogに交差する
------------------------------------------------------------
注射用の水溶液としては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えばD-ソルビトール、D-マンノース、D-マンニトール、塩化ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート80(TM)、HCO-50と併用してもよい。
本発明の薬剤は、移植直後からの一定期間の間にある程度の高濃度の量を投与することによって、造血幹細胞の骨髄定着促進効果を得ることが出来る(実施例3を参照)。本発明の薬剤が投与される移植直後からの一定期間および投与量は、当業者であれば、本発明の薬剤の投与を必要とする患者の症状、年齢等を考慮し、適宜設計することが出来る。例えば、本発明の薬剤が投与される一定期間(投与時期)としては、これに限定されるものではないが、移植日もしくはその翌日より3日間以上、好ましくは7日間〜28日間又はそれ以上を挙げることが出来る。また投与量は、骨髄移植患者の内在血中のTPO濃度の10倍以上、好ましくは5倍以上、より好ましくは2倍以上の量を投与することが可能であるが、これらに限定されず、移植後一定期間以上、血中の薬剤濃度を維持するために必要な量を投与することが可能である。
また本発明の薬剤が1回の造血幹細胞移植において投与される回数は制限されず、造血幹細胞移植の際、及び造血幹細胞移植の後のそれぞれにおいて、任意の回数投与することが可能である。本発明の薬剤の投与時期、投与量、及び投与回数は、造血幹細胞移植を受けた患者の症状に応じて適宜判断することが可能であるが、例えば上述の投与時期、投与量を挙げることが可能である。
一方、本発明の薬剤と造血幹細胞を異なる時期に投与する場合、これらのうちのどちらを先に投与しても構わない。また、これら2つの投与間隔も制限されない。
本発明の薬剤を造血幹細胞とともに投与する場合、造血幹細胞は、自己に由来するもの(自家移植)であっても、他人から提供されたもの(他家移植)であっても良い。造血幹細胞の取得は、当業者に周知の方法によって行うことが可能であり、例えば以下の文献に記載の方法によって取得することが出来る。
Heike,T et.al. Biochimica et Biophysica Acta 2002年 vol.1592,p313-321. Ex vivo expansion of hematopoietic stem clls by cytokines., Yvette van Hensbergen et.al. Experimental Hematology 2006 vol34,p943-950. Ex vivo culture of human CD34+ cord blood cells with thrombopoietin(TPO) accelerates platelet engraftmnet in a NOD/SCID mouse model.
なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
〔実施例1〕ヒト造血系再構築マウス骨髄中ヒト血球細胞生着数に対するTPO受容体アゴニストの影響
ヒト臍帯血由来造血幹細胞の移植後の初期段階において、ヒト造血系再構築マウス骨髄中ヒト血球細胞生着数に対する配列番号:73に記載のアミノ酸配列からなるsc(Fv)2抗体(hVB22 u2-wz4: sc(Fv)2)の影響を検討することを目的に、以下の方法に従って実験を実施した。なお、配列番号:73に記載のアミノ酸配列からなるsc(Fv)2抗体は、WO2005/056604に記載の方法によって調整することが可能である。
方法
マウスは馴化したNOD.CB17-Prkdc<scid>/J、6w、♂を用いた。マウスに、3.0GyのX線を全身照射した後、抗アシアロGM1抗体を、照射当日から10日に1回i.p.投与した。照射の翌日に、ヒト臍帯血由来CD34陽性細胞を1マウスあたり5x104個尾静脈より移植した。配列番号:73に記載のsc(Fv)2抗体の投与は、移植の翌日から連続して10日間行い、その後は5投2休で投与を行った。投与量は、朝0.25mg/5mL/kg、夕2mg/5mL/kg とし、インターバル8時間、s.c.、1日2回通期3週間投与した(n=10)。vehicleとして、0.02%Tween80を含む20mmoL/Lクエン酸緩衝液を、配列番号:73に記載のsc(Fv)2抗体と同様に投与した。移植後3週目で骨髄を採取し、EPIX XLによるFACS解析を実施した。ヒト細胞の絶対数はflow count(Beckman)を用いて測定した。
結果、考察
マウス左右大腿骨に存在するヒト細胞数を解析した。配列番号:73に記載のsc(Fv)2抗体投与群において、当初目的としたヒトCD34陽性細胞数ばかりでなく、CD45陽性細胞数、CD41陽性細胞数、CD19陽性細胞数、CD33陽性細胞数がvehicle群と比較し統計有意に増加した(図1)。これらの結果は、c-mplアゴニストである配列番号:73に記載のsc(Fv)2抗体の投与が、ヒト巨核球特異的分化誘導に加えて、造血系CD34陽性細胞の生着数の増加とそれに伴う各血球系細胞数の増加に寄与したと考えられる。
ヒト臍帯血由来造血幹細胞移植後、ヒトCFU-Megコロニー数に対する配列番号:73に記載のsc(Fv)2抗体の影響を検討することを目的に、以下の実験を実施した。
方法
マウスは馴化したNOD.CB17-Prkdc<scid>/J、6w、♂を用いた。3.0GyのX線を全身照射後、抗アシアロGM1抗体を照射当日から10日に1回、i.p.投与した。照射翌日にヒト臍帯血由来CD34陽性細胞を5x104/mouse、尾静脈より移植した。移植翌日から連投で10日間、その後は5投2休で配列番号:73に記載のsc(Fv)2抗体を、朝0.25mg/5mL/kg、インターバル8時間、夕2mg/5mL/kg 、s.c.、1日2回通期3週間投与した(n=10)。vehicleとして0.02%Tween80を含む20mmoL/Lクエン酸緩衝液を配列番号:73に記載のsc(Fv)2抗体と同様に投与した。移植後3週目で骨髄細胞を採取し、MegaCult-C(StemCell Technologies)を用いて、各マウス大腿骨1本に含まれる骨髄細胞を配列番号:73に記載のsc(Fv)2抗体と共に13日間培養した。ヒトCFU-Megコロニー数は光学顕微鏡下でCD41陽性の50 cells/colony以上のものをカウントした。
結果、考察
配列番号:73に記載のsc(Fv)2抗体投与群の骨髄には、vehicle投与群と比較し、統計有意により多くのCFU-Megコロニーが存在することが明らかとなった(図2)。
ヒト臍帯血由来造血幹細胞移植後、ヒト造血系再構築マウス骨髄中ヒト血球細胞生着数に対する配列番号:73に記載のsc(Fv)2抗体の用量依存的な効果を検討することを目的に、以下の実験を実施した。
方法
マウスは馴化したNOD.CB17-Prkdc<scid>/J、6w、♂を用いた。3.0GyのX線を全身照射後、抗アシアロGM1抗体を照射当日および8日後に、i.p.投与した。照射翌日にヒト臍帯血由来CD34陽性細胞を5x104/mouse、尾静脈より移植した。移植翌日から連投で10日間、配列番号:73に記載のsc(Fv)2抗体を、以下の3通りの用量にて投与した(s.c.、各群n=9)。
・高用量投与群(朝0.25mg/kg、インターバル8時間、夕2mg/kg/day)
・中用量投与群(朝0.05mg/kg、インターバル8時間、夕0.2mg/kg/day)
・低用量投与群(朝0.01mg/kg、インターバル8時間、夕0.02mg/kg/day)
高用量、中用量、低用量投与各群において、投与期間中の末梢血中での薬剤最小濃度が、それぞれ、50ng/ml、10ng/ml、2ng/mlになるように設定した。
vehicleとして0.02%Tween80を含む20mmoL/L sodium citrate/150mM NaCl緩衝液(pH 6.5)を、配列番号:73に記載のsc(Fv)2抗体と同様に投与した。移植後2週目で骨髄細胞を採取し、FACS解析を実施した。ヒト細胞の絶対数はflow count(Beckman)を用いて測定した。
結果、考察
マウス左右大腿骨に存在するヒト細胞数を解析した。CD34陽性細胞数ばかりでなく、CD45陽性細胞数、CD41陽性細胞数、CD19陽性細胞数、CD33陽性細胞数、CD38陽性細胞数の増加が、用量依存的傾向をもって認められた(図3)。このことは、配列番号:73に記載のsc(Fv)2抗体の投与が、より直接的に薬効に関与している可能性を示唆する。また、投与用量により薬効をコントロールできる可能性を示唆する。
マウスの内在TPO濃度は約1ng/ml程度(文献値、および、in house実測値)であり、X線照射により5−10倍程度上昇する(マウスin house data。ヒト臨床は同様に正常値80pg/ml程度から1−3ng/ml程度まで上がることが知られている)。本実施例において、内在TPO以上の濃度の配列番号:73に記載のsc(Fv)2抗体を投与することによって、用量依存的に薬効が上乗せされることが確認された。
なお本実施例においては、方法のセクションに示されているように、血中の配列番号:73に記載のsc(Fv)2抗体の濃度の底値が維持されるように、投与プランが設計されている。
また、従来の造血幹細胞移植においてはG-CSFが用いられているが、G−CSFは作用が好中球系に特化しているという問題がある。これに対してTPOは、巨核球のみならず幹細胞に作用することによって、より多様な細胞系列を回復させることが可能と考えられる。またTPOは、現在認可されているG-CSFやEPOとのシナジー効果も十分期待される。本発明の薬剤は、このような観点からも有用である。
Claims (23)
- TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを有効成分として含有する、造血幹細胞増殖促進剤。
- TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを有効成分として含有する、造血系CD34陽性細胞の増殖及び/又は分化促進剤。
- TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを有効成分として含有する、造血系CD34陽性細胞の骨髄への生着増加剤。
- TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを有効成分として含有する、造血能回復促進剤。
- 造血幹細胞移植において用いられる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の薬剤。
- 造血幹細胞移植後に投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬剤。
- 造血幹細胞移植が、骨髄移植、末梢血幹細胞移植又は臍帯血移植からなる群より選択される、請求項5又は6に記載の薬剤。
- 臍帯血移植がヒト臍帯血移植である、請求項7に記載の薬剤。
- 複数回投与されることを特徴とする、請求項8に記載の薬剤。
- TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを有効成分として含有する、リンパ系細胞及び/又は骨髄系細胞の増殖促進剤。
- TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを有効成分として含有する、リンパ系細胞及び/又は骨髄系細胞への分化促進剤。
- TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを被検体に投与する工程を含む、造血幹細胞の増殖を促進する方法。
- TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを被検体に投与する工程を含む、造血系CD34陽性細胞の増殖及び/又は分化を促進する方法。
- TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを被検体に投与する工程を含む、造血系CD34陽性細胞の骨髄への生着を増加させる方法。
- TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを被検体に投与する工程を含む、造血能の回復を促進する方法。
- TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを被検体に投与する工程を含む、リンパ系細胞及び/又は骨髄系細胞を増殖させる方法。
- TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストを被検体に投与する工程を含む、リンパ系細胞及び/又は骨髄系細胞への分化を促進する方法。
- 造血幹細胞増殖促進剤の製造における、TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストの使用。
- 造血系CD34陽性細胞の増殖及び/又は分化促進剤の製造における、TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストの使用。
- 造血系CD34陽性細胞の骨髄への生着増加剤の製造における、TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストの使用。
- 造血能回復促進剤の製造におけるTPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストの使用。
- リンパ系細胞及び/又は骨髄系細胞の増殖促進剤の製造における、TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストの使用。
- リンパ系細胞及び/又は骨髄系細胞への分化促進剤の製造における、TPO受容体(c-mpl)に対するアゴニストの使用。
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TW200530269A (en) * | 2003-12-12 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Mpl antibodies |
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CA2610987C (en) * | 2005-06-10 | 2013-09-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilizer for protein preparation comprising meglumine and use thereof |
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PE20100362A1 (es) | 2008-10-30 | 2010-05-27 | Irm Llc | Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas |
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DK2807165T3 (da) | 2012-01-27 | 2019-07-15 | Univ Montreal | Pyrimido[4,5-b]indol-derivater og anvendelse deraf i ekspansionen af hæmatopoietiske stamceller |
US20130259825A1 (en) * | 2012-04-02 | 2013-10-03 | William Tse | Method for Enhancing Umbilical Cord Blood Engraftment |
JP2015154715A (ja) * | 2012-05-22 | 2015-08-27 | 国立大学法人旭川医科大学 | ヒト単核球由来の新規血管再生細胞群及びその分化誘導法 |
WO2014138485A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Irm Llc | Ex vivo production of platelets from hematopoietic stem cells and the product thereof |
NZ719840A (en) | 2013-10-31 | 2023-01-27 | Seattle Children’S Hospital Dba Seattle Children’S Res Institute | Modified hematopoietic stem/progenitor and non-t effector cells, and uses thereof |
CA2946446C (en) | 2014-04-22 | 2020-11-03 | Universite De Montreal | Pyrido-pyrrolo-pyrimidine and pyrido-indole compounds, pharmaceutical compositions containing same and their use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells and/or hematopoietic progenitor cells |
JP6795493B2 (ja) | 2014-09-18 | 2020-12-02 | ウニヴェルシテ ド モントリオール | ヒト造血細胞へのウイルス遺伝子導入を増強させるための化合物および方法 |
SG11201703407UA (en) | 2014-10-31 | 2017-05-30 | Nissan Chemical Ind Ltd | Ligand-binding fiber and cell culture substrate using said fiber |
EP3247808B1 (en) | 2015-01-21 | 2021-05-05 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Point-of-care and/or portable platform for gene therapy |
WO2016176652A2 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Modified stem cells and uses thereof |
EP3995142A3 (en) | 2015-04-29 | 2022-08-24 | Fred Hutchinson Cancer Center | Modified hematopoietic stem/progenitor and non-t effector cells, and uses thereof |
WO2016205784A1 (en) * | 2015-06-19 | 2016-12-22 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions for producing activated natural killer cells and related uses |
CR20180503A (es) | 2016-04-14 | 2018-12-21 | Hutchinson Fred Cancer Res | Composiciones y métodos para programar células terapéuticas utilizando nanoportadores de ácidos nucleicos dirigidos |
US20200016207A1 (en) | 2017-03-20 | 2020-01-16 | Baylor College Of Medicine | TRANSGENIC c-MPL PROVIDES LIGAND-DEPENDENT CO-STIMULATION AND CYTOKINE SIGNALS TO TCR-ENGINEERED T CELLS |
JP7352807B2 (ja) | 2017-04-12 | 2023-09-29 | マジェンタ セラピューティクス インコーポレイテッド | アリール炭化水素受容体アンタゴニスト及びその使用 |
CA3079404A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Magenta Therapeutics Inc. | Compositions and methods for hematopoietic stem and progenitor cell transplant therapy |
CA3079405A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Magenta Therapeutics Inc. | Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells |
WO2019136159A1 (en) | 2018-01-03 | 2019-07-11 | Magenta Therapeutics Inc. | Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells and treatment of inherited metabolic disorders |
WO2019236766A1 (en) | 2018-06-06 | 2019-12-12 | Ideaya Biosciences, Inc. | Methods of culturing and/or expanding stem cells and/or lineage committed progenitor cells using lactam compounds |
CA3111392A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-12 | Magenta Therapeutics, Inc. | Aryl hydrocarbon receptor antagonists and methods of use |
US20220098613A1 (en) | 2018-09-12 | 2022-03-31 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Reducing cd33 expression to selectively protect therapeutic cells |
WO2020089411A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Mesoblast International Sarl | Expansion of hematopoietic stem cells |
EP4253417A1 (en) * | 2020-11-24 | 2023-10-04 | Daegu Gyeongbuk Institute Of Science and Technology | Novel anti-c-mpl antibody and use thereof |
WO2023150393A2 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-10 | Ensoma, Inc. | Inhibitor-resistant mgmt modifications and modification of mgmt-encoding nucleic acids |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10510842A (ja) * | 1995-06-07 | 1998-10-20 | ザイモジェネティクス,インコーポレイティド | 造血細胞の増加方法 |
WO2004081048A1 (ja) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 変異受容体に対するアゴニスト活性を有するリガンド |
JP2005539082A (ja) * | 2002-09-18 | 2005-12-22 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 血小板および造血幹細胞の産生の増大方法 |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58201994A (ja) | 1982-05-21 | 1983-11-25 | Hideaki Hagiwara | 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法 |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
KR100272077B1 (ko) | 1990-08-29 | 2000-11-15 | 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 | 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 |
EP0617706B1 (en) | 1991-11-25 | 2001-10-17 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
EP0746609A4 (en) | 1991-12-17 | 1997-12-17 | Genpharm Int | NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES |
WO1994002602A1 (en) | 1992-07-24 | 1994-02-03 | Cell Genesys, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US5837821A (en) * | 1992-11-04 | 1998-11-17 | City Of Hope | Antibody construct |
US5648267A (en) | 1992-11-13 | 1997-07-15 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same |
JP3312357B2 (ja) * | 1992-12-11 | 2002-08-05 | ザ ダウ ケミカル カンパニー | 多価の一本鎖抗体 |
EP0754225A4 (en) | 1993-04-26 | 2001-01-31 | Genpharm Int | HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS |
AU701342B2 (en) | 1994-07-13 | 1999-01-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Reconstituted human antibody against human interleukin-8 |
US6451523B1 (en) * | 1994-09-14 | 2002-09-17 | Interneuron Pharmaceuticals, Inc. | Detection of a leptin receptor variant and methods for regulating obesity |
AU4865296A (en) * | 1995-02-28 | 1996-09-18 | Procter & Gamble Company, The | Preparation of noncarbonated beverage products having superior microbial stability |
IL125073A0 (en) * | 1996-01-08 | 1999-01-26 | Genentech Inc | Wsx receptor and ligands |
FR2745008A1 (fr) * | 1996-02-20 | 1997-08-22 | Ass Pour Le Dev De La Rech En | Recepteur nucleaire de glucocorticoides modifie, fragments d'adn codant pour ledit recepteur et procedes dans lesquels ils sont mis en oeuvre |
SK40599A3 (en) | 1996-09-26 | 2000-06-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antibody against human parathormone related peptides |
US6323000B2 (en) * | 1996-12-20 | 2001-11-27 | Clark A. Briggs | Variant human α7 acetylcholine receptor subunit, and methods of production and uses thereof |
US6183744B1 (en) * | 1997-03-24 | 2001-02-06 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
US6368596B1 (en) * | 1997-07-08 | 2002-04-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for homoconjugates of antibodies which induce growth arrest or apoptosis of tumor cells |
US6737249B1 (en) * | 1997-08-22 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Agonist antibodies |
US6342220B1 (en) * | 1997-08-25 | 2002-01-29 | Genentech, Inc. | Agonist antibodies |
US7081360B2 (en) * | 1998-07-28 | 2006-07-25 | Cadus Technologies, Inc. | Expression of G protein-coupled receptors with altered ligand binding and/or coupling properties |
US20020028178A1 (en) * | 2000-07-12 | 2002-03-07 | Nabil Hanna | Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications |
EP1327680B1 (en) | 2000-10-20 | 2008-04-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Modified tpo agonist antibody |
DE60133479T2 (de) * | 2000-10-20 | 2009-04-16 | Chugai Seiyaku K.K. | Modifizierter tpo-agonisten antikörper |
CA2463634A1 (en) * | 2001-10-15 | 2003-04-24 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Anti-hla-dr antibody |
CA2463672A1 (en) * | 2001-10-15 | 2003-04-24 | Immunomedics, Inc. | Direct targeting binding proteins |
US20040136980A1 (en) * | 2002-04-02 | 2004-07-15 | Soltis Daniel A | Thrombopoietin(tpo) synthebody for stimulation of platelet production |
JP2004222502A (ja) * | 2003-01-17 | 2004-08-12 | Asahi Kasei Corp | 造血幹細胞増幅法 |
JP2004279086A (ja) * | 2003-03-13 | 2004-10-07 | Konica Minolta Holdings Inc | 放射線画像変換パネル及び放射線画像変換パネルの製造方法 |
WO2004087763A1 (ja) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cd22に対する改変抗体およびその利用 |
TW200530269A (en) * | 2003-12-12 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Mpl antibodies |
TW200530266A (en) * | 2003-12-12 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method of reinforcing antibody activity |
WO2005056602A1 (ja) * | 2003-12-12 | 2005-06-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | アゴニスト活性を有する改変抗体のスクリーニング方法 |
EP1710255A4 (en) * | 2003-12-12 | 2008-09-24 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | MODIFIED ANTIBODIES RECOGNIZING A TRIMER OR LARGER RECEPTOR |
JP4651282B2 (ja) * | 2004-01-21 | 2011-03-16 | 田辺三菱製薬株式会社 | 造血幹細胞及び造血前駆細胞の増幅方法 |
TW200605906A (en) | 2004-05-11 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Remedy for thrombopenia |
EP3348639A3 (en) * | 2005-06-10 | 2018-10-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sc(fv)2 site-directed mutant |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10510842A (ja) * | 1995-06-07 | 1998-10-20 | ザイモジェネティクス,インコーポレイティド | 造血細胞の増加方法 |
JP2005539082A (ja) * | 2002-09-18 | 2005-12-22 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 血小板および造血幹細胞の産生の増大方法 |
WO2004081048A1 (ja) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 変異受容体に対するアゴニスト活性を有するリガンド |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN6013000755; KAUSHANSKY, K. et al: 'Lineage-specific hematopoietic growth factors' THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE Vol.354, No.19, 2006, p.2034-2045 * |
JPN7013000104; NAKAMURA, T., et al: 'A Novel Non-Peptidyl Human C-Mpl Agonist,NIP-004, Stimulates Human Megakaryopoiesis and Thrombopoies' Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) Vol.106, 2005, Abstract 3148 * |
JPN7013000105; SUZUKI, K., et al: 'a Novel Orally-Active ThrombopoietinReceptor Agonist [online]' Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) Vol.106, 2005, Abstract 2298 * |
JPN7013000106; FOX, N. et al: 'Thrombopoietin expands hematopoietic stem cells after transplantation' THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION Vol.110, No.3, 2002, p.389-394 * |
Also Published As
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