TW202112822A - 針對cd138之人類化抗體分子及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示與CD138特異性結合之人類化抗體分子。該等人類化抗體分子可用於治療、預防及/或診斷病症，諸如多發性骨髓瘤。

Description

針對CD138之人類化抗體分子及其用途
多發性骨髓瘤(MM)為一種由惡性漿細胞形成之癌症。此等腫瘤一般在骨骼中發展，但間或發現於其他組織中。具有單一漿細胞腫瘤之疾病被稱為分離性(或孤立性)漿細胞瘤。當存在多於一個漿細胞瘤時，其被稱為多發性骨髓瘤。在美國，估計在2017年約有30,000例新病例，且預期大於10,000例死亡。儘管在多發性骨髓瘤療法方面之治療進展，但多發性骨髓瘤仍為一種大部分患者中之不可治癒的疾病。
需要研發新的用於治療、預防及診斷多發性骨髓瘤及其他共有類似疾病機制之病症之方法。
本發明至少部分提供人類化抗體分子，其與CD138 (例如人類CD138)結合且包含一或多個特性，例如本文揭示之一或多個功能、生理及結構特性。舉例而言，本文中所描述之人類化抗體分子可具有降低的免疫原性、較高治療功效(例如較低腫瘤負荷及/或增加的總存活率)、提高的目標結合(例如親和力)、提高的活體外或活體內穩定性及較高的哺乳動物重組表現量。在一實施例中，抗體分子能夠引起表現CD138之細胞上之效應功能(例如抗體依賴性細胞毒性(ADCC)活性)。在一實施例中，抗體分子相對於可溶性CD138優先與膜結合的CD138結合。在一實施例中，抗體分子與靠近跨膜域之CD138之胞外區中之抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子不與CD138之整合素結合域(IBD)結合。在一實施例中，抗體分子不僅僅與CD138之IBD結合。在不希望受理論束縛同時，咸信，在一實施例中，可藉由靶向靠近細胞膜之膜結合的CD138上之某些胞外區來達成改良的或最佳細胞毒性。
在一實施例中，抗體分子係選自表 1 ，或與選自表 1 之抗CD138單株抗體競爭與CD138結合。在一實施例中，抗體分子與同由選自表 1 之抗CD138單株抗體識別之抗原決定基相同或重疊的抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子包含表 1 中所描述之一或多個重鏈可變區(VH)及/或一或多個輕鏈可變區(VL)。在一實施例中，抗體分子包含表 6-8 中所描述之重鏈(HC)及輕鏈(LC)。在一實施例中，抗體分子包含表 1 、 7 或 8 中所描述之一或多個重鏈CDR及/或一或多個輕鏈CDR。
在一實施例中，抗體分子包含含選自表 2 之胺基酸序列之重鏈可變區(VH)，或與包含含選自表 2 之胺基酸序列之VH的抗CD138單株抗體競爭與CD138結合。在一實施例中，抗體分子包含含選自表 2 之胺基酸序列之輕鏈可變區(VL)，或與包含含選自表 2 之胺基酸序列之VL的抗CD138單株抗體競爭與CD138結合。在一實施例中，抗體分子包含各自含選自表 2 之胺基酸序列之VH及VL，或與包含各自含選自表 2 之胺基酸序列之VH及VL的抗CD138單株抗體競爭與CD138結合。在一實施例中，抗體分子與同包含各自含選自表 2 之胺基酸序列之VH及/或VL之抗CD138單株抗體識別的抗原決定基相同或重疊的抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子包含表 2 中所描述之一或多個(例如1、2或3個)重鏈CDR及/或一或多個(例如1、2或3個)輕鏈CDR。
在一實施例中，抗體分子包含含選自表 6 或 7 之胺基酸序列之重鏈(HC)，或與包含含選自表 6 或 7 之胺基酸序列之HC的抗CD138單株抗體競爭與CD138結合。在一實施例中，抗體分子包含含選自表 6 或 8 之胺基酸序列之輕鏈(LC)，或與包含含選自表 6 或 8 之胺基酸序列之LC的抗CD138單株抗體競爭與CD138結合。在一實施例中，抗體分子包含各自含選自表 6 或 7 或表 6 或 8 之胺基酸序列之HC及LC，或與包含各自含選自表 6 或 7 或表 6 或 8 之胺基酸序列之HC及LC的抗CD138單株抗體競爭與CD138結合。在一實施例中，抗體分子與同包含各自含選自表6 或 7 或表 6 或 8 之胺基酸序列之HC及/或LC之抗CD138單株抗體識別的抗原決定基相同或重疊的抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子包含表 7 或 8 中所描述之一或多個(例如1、2或3個)重鏈CDR及/或一或多個(例如1、2或3個)輕鏈CDR。
在一實施例中，亦提供抗體分子-藥物結合物(ADC)、編碼該等抗體分子之核酸分子、表現載體、宿主細胞、組合物(例如醫藥組合物)、套組、容器及製備該等抗體分子之方法。可使用(單獨或與其他藥劑或治療模式組合)本文揭示之抗體分子來治療、預防及/或診斷與CD138相關聯之病症，例如癌症或癌變前病狀(例如多發性骨髓瘤或和緩性骨髓瘤)。
因此，在某些態樣中，本發明提供一種具有以下特性a)-dd)中之一或多個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或全部)之人類化抗體分子，例如本文中所描述之人類化抗體分子： a)  以高親和力，例如以小於約100 nM，通常約10 nM及更通常約10-0.001 nM、約10-0.01 nM、約5-0.01 nM、約3-0.05 nM、約1-0.1 nM或更強，例如小於約80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001 nM之解離常數(KD )，與CD138 (例如人類CD138)結合， b)  以高親和力，例如以小於約100 nM，通常約10 nM及更通常約10-0.001 nM、約10-0.01 nM、約5-0.01 nM、約3-0.05 nM、約1-0.1 nM或更強，例如小於約80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001 nM之解離常數(KD )，與膜結合的CD138結合， c)  以i)高親和力，例如以小於約100 nM，通常約10 nM及更通常約10-0.001 nM、約10-0.01 nM、約5-0.01 nM、約3-0.05 nM、約1-0.1 nM或更強，例如小於約80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001 nM之解離常數(KD )；或ii)以低親和力，例如以大於約100 nM，例如大於約200、300、400或500 nM之解離常數(KD )，與可溶性CD138結合， d)  i)較佳地優於可溶性CD138與膜結合的CD138或CD138之完整胞外域結合，例如與膜結合的CD138或CD138之完整胞外域之結合親和力比與可溶性CD138之結合親和力高至少2、3、4、5、6、7、8、9或10倍；或ii)以類似於與可溶性CD138之結合親和力的結合親和力與膜結合的CD138或CD138的完整胞外域結合，例如與膜結合的CD138或CD138的完整胞外域的結合親和力比與可溶性CD138的結合親和力高小於約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%， e)  與靠近CD138之跨膜域，例如在距跨膜域之N端75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或5個胺基酸內之胞外區中之CD138之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75個或更多個)胺基酸殘基結合， f)  i)與遠離跨膜域之CD138之胞外區結合，例如該區之C端距跨膜域之N端至少100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200個胺基酸；或ii)不與遠離跨膜域之CD138之胞外區結合或以低親和力與其結合，例如該區之C端距跨膜域之N端至少100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200個胺基酸， g)  i)與CD138之整合素結合域(IBD)或IDB N端之區結合；或ii)不與CD138之IBD或IDB N端之區結合或以低親和力與其結合， h)  與CD138上之抗原決定基結合，該抗原決定基包含靠近跨膜域之胞外區中之四個或更多個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75個或更多個)連續胺基酸殘基，例如包含SEQ ID NO: 1-3或450中之任一者之胺基酸176-250 (例如176-214或210-250)的區，視情況其中該抗原決定基進一步包含遠離跨膜域之胞外區中之四個或更多個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35或更多個)連續胺基酸殘基，例如包含SEQ ID NO: 1-3或450中之任一者之胺基酸23-50、51-95、88-121、88-102或111-150的區， i)   與CD138中之兩個或更多個不同區結合，例如包含各自與相同的兩個或更多個區結合之相同或實質上相同VH-VL對的兩個集合或包含各自獨立地與不同區結合之VH-VL對的不同集合的多價(例如二價、三價或四價)抗體分子， j)  不與CD138上之包含遠離跨膜域之胞外區中之四個或更多個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35或更多個)連續胺基酸殘基之抗原決定基結合，例如包含SEQ ID NO: 1-3或450中之任一者之胺基酸23-50、51-95、88-121、88-101或111-150的區， k)  以高親和力與表現CD138之癌細胞或癌變前細胞(例如骨髓瘤細胞)結合， l)   與免疫細胞(例如自然殺手(NK)細胞、巨噬細胞、單核球或嗜酸性球)表面上之Fc受體(FcR) (例如FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa或FcγRIIIb中之一或多者)結合， m) 引起表現CD138之目標細胞上之效應功能(例如ADCC活性)， n)  與C1q結合且引起表現CD138之目標細胞上之補體依賴性細胞毒性(CDC)， o)  介導一或多個CD138表現細胞之同型黏附， p)  抑制蛋白酶對於膜結合的CD138之作用，例如以減少CD138之脫落； q)  活體外、離體或活體內降低(例如抑制)表現CD138之細胞之一或多個生物活性， r)  活體外、離體或活體內降低(例如抑制)CD138之一或多個功能(例如CD138與配體之結合)， s)  降低(例如抑制)表現CD138之癌細胞或癌變前細胞之增殖， t)   與CD138上之同本文中所描述之抗CD138單株抗體識別之抗原決定基相同、類似或重疊的抗原決定基結合， u)  顯示與本文中所描述之抗CD138單株抗體相同或類似的結合親和力或特異性，或兩者， v)  顯示與包含本文中所描述之重鏈可變區及/或輕鏈可變區(例如本文中所描述之抗CD138單株抗體中之任一者之重鏈可變區及/或輕鏈可變區)之人類化抗體分子相同或類似的結合親和力或特異性，或兩者， w) 顯示與包含本文中所描述之一或多個(例如兩個或三個)重鏈CDR及/或一或多個(例如兩個或三個)輕鏈CDR (例如本文中所描述之抗CD138單株抗體中之任一者之一或多個(例如兩個或三個)重鏈CDR及/或一或多個(兩個或三個)輕鏈CDR)之人類化抗體分子相同或類似的結合親和力或特異性，或兩者， x)  顯示與包含本文中所描述之胺基酸序列之人類化抗體分子相同或類似的結合親和力或特異性，或兩者， y)  顯示與包含由本文中所描述之核苷酸序列編碼之胺基酸序列之人類化抗體分子相同或類似的結合親和力或特異性，或兩者， z)  抑制，例如競爭性抑制，第二抗體分子與CD138之結合，其中第二抗體分子為本文中所描述之人類化抗體分子， aa) 與第二抗體分子競爭與CD138結合，其中第二抗體分子為本文中所描述之人類化抗CD138單株抗體， bb)   具有本文中所描述之人類化抗CD138單株抗體之一或多個生物特性， cc) 具有本文中所描述之人類化抗CD138單株抗體之一或多個結構特性，或 dd)   具有本文中所描述之人類化抗CD138單株抗體之一或多個藥物動力學特性。
在一態樣中，本發明提供一種人類化抗CD138抗體分子，其包含以下中之一者或兩者： (a)重鏈可變區(VH)，其中該VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與本文中所描述之抗CD138單株抗體(例如抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422中之任一者，例如如表 1 或 2 中所列)之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與該抗CD138抗體之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與該抗CD138抗體之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或 (b)輕鏈可變區(VL)，其中該VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與該抗CD138抗體之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與該抗CD138抗體之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與該抗CD138抗體之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含與該抗CD138抗體之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與該抗CD138抗體之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與該抗CD138抗體之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含抗CD138抗體之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含抗CD138抗體之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含抗CD138抗體之HCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含與該抗CD138抗體之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與該抗CD138抗體之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含與該抗CD138抗體之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含抗CD138抗體之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含抗CD138抗體之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含抗CD138抗體之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含與該抗CD138抗體之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與該抗CD138抗體之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與該抗CD138抗體之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列，及 (b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含與該抗CD138抗體之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與該抗CD138抗體之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含與該抗CD138抗體之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含抗CD138抗體之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含抗CD138抗體之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含抗CD138抗體之HCDR3的胺基酸序列；及(b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含抗CD138抗體之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含抗CD138抗體之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含抗CD138抗體之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含與該抗CD138抗體之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VH包含抗CD138抗體之VH之胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含與該抗CD138抗體之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VL包含抗CD138抗體之VL之胺基酸序列。
在一實施例中，(a)該VH包含與該抗CD138抗體之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(b) VL包含與該抗CD138抗體之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含抗CD138抗體之VH之胺基酸序列，且VL包含抗CD138抗體之VL之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含Fc區(例如本文中所描述之Fc區)。在一實施例中，抗體分子包含IgG (例如IgG1)之重鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子包含選自κ之輕鏈恆定區。
在一實施例中，抗體分子包含重鏈(HC)，該重鏈包含與該抗CD138抗體之HC之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，HC包含抗CD138抗體之HC之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含輕鏈(LC)，該輕鏈包含與該抗CD138抗體之LC之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，LC包含抗CD138抗體之LC之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(a)重鏈(HC)，其包含與抗CD138抗體該HC之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(b)輕鏈(LC)，其包含與該抗CD138抗體之LC之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，HC包含抗CD138抗體之HC之胺基酸序列，且LC包含抗CD138抗體之LC之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(a)重鏈(HC)，其包含與SEQ ID NO: 527之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及/或(b)輕鏈(LC)，其包含與SEQ ID NO: 528之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，HC包含SEQ ID NO: 527之胺基酸序列，或LC包含SEQ ID NO: 528之胺基酸序列。在一實施例中，HC包含SEQ ID NO: 527之胺基酸序列，且LC包含SEQ ID NO: 528之胺基酸序列。
在一態樣中，本發明提供一種抗體分子，其與本文中所描述之人類化抗CD138單株抗體(例如抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422中之任一者)競爭與CD138結合。
在一態樣中，本發明提供一種抗體分子，其與同本文中所描述之人類化抗CD138單株抗體(例如抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422中之任一者)之抗原決定基完全或部分重疊的抗原決定基結合或實質上結合。
在一態樣中，本發明提供一種抗體分子藥物結合物(ADC)，其包含本文中所描述之人類化抗體分子，視情況包含細胞毒性劑，進一步視情況包含連接子。
在一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含本文中所描述之人類化抗體分子或本文中所描述之ADC，視情況其中組合物為醫藥組合物。
在一實施例中，組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。
在一態樣中，本發明提供一種核酸分子，其編碼本文中所描述之人類化抗體分子之重鏈可變區(VH)、輕鏈可變區(VL)或兩者。
在一態樣中，本發明提供一種載體，其包含本文中所描述之核酸分子。
在一態樣中，本發明提供一種細胞，其包含本文中所描述之核酸分子或本文中所描述之載體，視情況其中細胞為經分離之細胞。
在一態樣中，本發明提供一種套組，其包含本文中所描述之人類化抗體分子、本文中所描述之ADC或本文中所描述之組合物，及使用抗體分子或組合物之說明書。
在一態樣中，本發明提供一種容器，其包含本文中所描述之人類化抗體分子、本文中所描述之ADC或本文中所描述之組合物。
在一態樣中，本發明提供一種產生人類化抗CD138抗體分子之方法，方法包含在允許產生人類化抗體分子之條件下培養本文中所描述之細胞，藉此產生抗體分子。
在一實施例中，該方法進一步包含分離或純化抗體分子。
在一態樣中，本發明提供一種本文中所描述之人類化抗體分子、一種本文中所描述之ADC或一種本文中所描述之組合物，其用於治療個體之癌症之方法中。
在一實施例中，癌症為血液癌。在一實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。在一實施例中，癌症為實體腫瘤，例如本文中所描述之實體腫瘤。在一實施例中，抗體分子降低個體(例如患有多發性骨髓瘤之個體)之腫瘤負荷。
在一實施例中，向個體靜脈內投與抗體分子、ADC或組合物。在一實施例中，向個體腹膜內投與抗體分子。
在一實施例中，以以下之劑量向個體投與抗體分子、ADC或組合物：在0.1 mg/kg與50 mg/kg之間、在0.2 mg/kg與25 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與10 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與5 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與3 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與2.5 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與2 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與1.5 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與1 mg/kg之間、在1 mg/kg與1.5 mg/kg之間、在1 mg/kg與2 mg/kg之間、在1 mg/kg與2.5 mg/kg之間、在1 mg/kg與3 mg/kg之間、在1 mg/kg與2.5 mg/kg之間或在1 mg/kg與5 mg/kg之間。在一實施例中，以1與50 mg/kg之間，例如1與40 mg/kg之間、1 mg/kg與30 mg/kg之間、1 mg/kg與20 mg/kg之間、1 mg/kg與10 mg/kg之間或1 mg/kg與5 mg/kg之間的劑量投與抗體分子、ADC或組合物。在一實施例中，以約4 mg/kg，例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 mg/kg之劑量投與抗體分子。
在一實施例中，以以下之固定劑量向個體投與抗體分子、ADC或組合物：在10 mg與1000 mg之間、在10 mg與500 mg之間、在10 mg與250 mg之間、在10 mg與150 mg之間、在10 mg與100 mg之間、在10 mg與50 mg之間、在250 mg與500 mg之間、在150 mg與500 mg之間、在100 mg與500 mg之間、在50 mg與500 mg之間、在25 mg與250 mg之間、在50 mg與150 mg之間、在50 mg與100 mg之間、在100 mg與150 mg之間、在100 mg與200 mg之間或在150 mg與250 mg之間。
在一實施例中，一週一次、一週兩次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次投與抗體分子、ADC或組合物。
在一實施例中，用途進一步包含測定來自個體之樣本中之CD138之含量。在一實施例中，用途進一步包含向個體投與第二癌症療法。
在一態樣中，本發明提供一種本文中所描述之人類化抗體分子、一種本文中所描述之ADC或一種本文中所描述之組合物，其用於治療癌變前病狀或預防癌症之方法中。
在一實施例中，癌變前病狀為和緩性骨髓瘤或意義不明之單株伽瑪球蛋白症(MGUS)。在一實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。
在一態樣中，本發明提供一種引起ADCC活性之方法，方法包含使細胞或個體與本文中所描述之人類化抗體分子、本文中所描述之ADC或本文中所描述之組合物接觸，藉此引起ADCC活性。
在一態樣中，本發明提供一種治療癌症之方法，方法包含向有需要之個體投與有效量之本文中所描述之人類化抗體分子、本文中所描述之ADC或本文中所描述之組合物，藉此治療癌症。
在一態樣中，本發明提供一種治療癌變前病狀或預防癌症之方法，方法包含向有需要之個體投與有效量之本文中所描述之人類化抗體分子、本文中所描述之ADC或本文中所描述之組合物，藉此治療癌變前病狀或預防癌症。
在一態樣中，本發明提供一種偵測抗CD138分子之方法，方法包含使細胞或個體與本文中所描述之人類化抗體分子接觸，藉此偵測CD138分子。
在一實施例中，抗體分子與可偵測標記偶聯。在一實施例中，活體外、離體或活體內偵測CD138分子。
本發明涵蓋前述態樣及/或實施例中之任一者或多者之全部組合，以及與實施方式中所列之實施例及實例中之任一者或多者之組合。
本文中之組合物及方法之其他特徵、目標及優點將自實施方式及圖式簡單說明且自申請專利範圍顯而易見。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2019年6月17日提交之美國臨時申請案第62/862,457號及2020年6月5日提交之美國臨時申請案第63/035,323號之權益。前述申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
序列表 本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式以電子方式提交且以全文引用之方式併入本文中。該ASCII複本創建於2020年6月12日，命名為P2029-7029TW_SL.txt且大小為125,400個位元組。
本文揭示與CD138 (例如人類CD138)結合之人類化抗體分子。有利地是，本文中描述之人類化抗體分子中之至少若干者抑制表現CD138之細胞之能力例如藉由引起效應功能而提高。不希望受理論所束縛，咸信，在一實施例中，與本文中所描述之所需抗原決定基結合之抗CD138抗體具有增加的效應子功能且優先與膜結合的CD138形式結合。有效地靶向CD138可導致在骨髓瘤及其他癌症中之廣泛活性及有利治療指數。
本文中所描述之人類化抗體分子可例如相較於親本非人類化抗體分子具有一或多個改良特性，例如本文中所描述之一或多個特性。舉例而言，改良特性可包括(但不限於)治療功效；減少免疫原性；生理、物理化學及醫藥學特性之改良；目標結合改良；生物活性；及出於抗體產量之目的使用之哺乳動物細胞株中之較高重組表現。不希望受理論所束縛，咸信，在一實施例中，本文中所描述之人類化抗體分子比非人類化抗體分子更適用於人類中之治療或醫藥用途。在一實施例中，人類化抗體分子具有較高治療功效(例如較低腫瘤負荷及/或增加的存活)。在一實施例中，人類化抗體分子具有增加的穩定性(活體外及/或活體內)。在一實施例中，人類化抗體分子具有較高的表現量(例如在細胞株內)。在一實施例中，人類化抗體分子相較於親本非人類化抗體具有相當或改良的CD138結合親和力、效應功能(例如ADCC活性)或兩者。
本文中所描述之抗CD138抗體分子(例如人類化抗CD138抗體分子)可用於治療多種病症，例如多發性骨髓瘤及其他腫瘤學適應症。不希望受理論所束縛，咸信，在一實施例中，病症涉及CD138陽性癌細胞及/或與疾病病理生理學相關之CD138介導的生物活性。舉例而言，CD138在腫瘤發生及各種癌瘤(例如胰管腺癌)中之抗性下所潛在之KRAS驅動路徑方面起重要作用。
本文中所描述之抗CD138抗體分子(例如人類化抗CD138抗體分子)可具有尤其適用於治療人類病症之生物活性。舉例而言，例示性人類化抗CD138抗體分子mAb 4320呈現與其免疫介導的治療作用機制相關之強效活體外活性。此等屬性包括例如與CD138+骨髓瘤細胞之次奈莫耳結合及針對若干MM細胞株之抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)兩者，例如如在基於生物學相關自然殺手(NK)細胞之ADCC分析中使用人類源性NK細胞所評定。此強效細胞殺傷活性為劑量依賴性及目標依賴性的，且已示出針對多種可變表現CD138多發性骨髓瘤細胞株為高效的，該等細胞株包括抗藥性MM細胞株，例如繁殖為對硼替佐米或來那度胺(lenalidomide) (常常組合使用，作為出於誘導、鞏固或維持療法之目的之患者中之標準護理的兩種一線療法)具有抗性的穩定細胞株。mAb 4320有效地殺死來自不對此類治療起反應之復發性/難治性患者之自體源性骨髓瘤細胞。亦可存在其他相關作用機制，諸如抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)、直接抑制骨髓瘤細胞存活及阻斷整合素結合。在涉及在CB.17小鼠中使用散播性MM1.S腫瘤之疾病之鼠類異種移植模型中，亦已證實呈單一試劑或與蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)組合形式以達成協同效應之mAb 4320活體內功效。
亦提供抗體分子-藥物結合物(ADC)、編碼該等抗體分子之核酸分子、表現載體、宿主細胞、組合物(例如醫藥組合物)、套組及製備該等抗體分子之方法。可使用(單獨或與其他藥劑或治療模式組合)本文所揭示之抗體分子及醫藥組合物來治療、預防及/或診斷病症及病狀，例如與CD138相關聯之病症及病狀，例如癌症或癌變前病狀。
定義  如本文中所使用，冠詞「一 (a/an)」係指該冠詞之一個或多於一個(例如至少一個)語法對象。
除非上下文以其他方式明確指示，否則術語「或」在本文中用於意謂術語「及/或」且可與其互換使用。
「約」及「大致」一般應意謂鑒於量測值之性質或精確度，所量測之量之可接受誤差程度。例示性誤差程度在既定值或值範圍之百分(%)之20內，通常在10%內，且更通常在5%內。當在一系列數字或範圍之前存在「約」或「大致」時，應理解「約」或「大致」可修飾系列或範圍中之數字中之每一者。類似地，當在一系列數字或範圍之前存在「至少」、「大於」、「不大於」、「小於」、「不小於」或「在…內(within)」時，應理解「至少」、「大於」、「不大於」、「小於」、「不小於」或「在…內」可修飾系列或範圍中之數字中之每一者。如本文所用，範圍包括上限及下限兩者。
本文揭示之組合物及方法涵蓋具有指定序列或與其實質上一致或相似的序列，例如與指定序列至少85%、90%、95%或更高一致的序列的多肽及核酸。
在胺基酸序列之上下文中，術語「實質上一致」在本文中用於指第一胺基酸含有足夠或最小數目個胺基酸殘基i)與第二胺基酸序列中之所比對胺基酸殘基一致或ii)為第二胺基酸序列中之所比對胺基酸殘基之保守取代，使得第一胺基酸序列與第二胺基酸序列可具有共同結構域及/或共同功能活性。舉例而言，含有與參考序列(例如本文所提供之序列)具有至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之共同結構域的胺基酸序列。
在核苷酸序列之上下文中，術語「實質上一致」在本文中用於指第一核酸序列含有足夠或最小數目之與第二核酸序列中之所比對核苷酸一致的核苷酸，使得第一核苷酸序列及第二核苷酸序列編碼具有共同功能活性之多肽，或編碼共同的結構多肽域或共同的功能多肽活性。舉例而言，與參考序列(例如本文提供之序列)具有至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之核苷酸序列。
術語「功能變體」係指具有與天然存在之序列實質上一致之胺基酸序列的多肽，或由實質上一致之核苷酸序列編碼且能夠具有天然存在之序列之一或多種活性的多肽。
如下進行序列之間的同源性或序列一致性之計算(該等術語在本文中可互換使用)。
為了測定兩個胺基酸序列或兩個核酸序列之百分比一致性，出於最佳比較目的來比對序列(例如可將間隙引入第一及第二胺基酸或核酸序列中之一或兩者中用於最佳比對，且出於比較目的可忽略非同源序列)。在一典型實施例中，出於比較目的所比對之參考序列之長度為參考序列長度之至少30%，例如至少40%、50%、60%，例如至少70%、80%、90%、100%。接著比較對應胺基酸位置或核苷酸位置處的胺基酸殘基或核苷酸。當第一序列中之位置被與第二序列中之對應位置相同的胺基酸殘基或核苷酸佔據時，則分子在該位置處一致。
兩個序列之間的百分比一致性為該等序列共有之相同位置數目之函數，考慮到間隙之數目及各間隙之長度，需要引入該等間隙以便最佳比對兩個序列。
可使用數學演算法來實現序列比較及兩個序列之間的百分比一致性測定。在一些實施例中，兩個胺基酸序列之間的百分比一致性係使用Needleman及Wunsch ((1970)J. Mol. Biol. 48:444-453)演算法測定，該演算法已併入GCG套裝軟體之GAP程式中(可在gcg.com獲得)，其使用Blossum 62矩陣或PAM250矩陣，及間隙權數16、14、12、10、8、6或4及長度權數1、2、3、4、5或6。在某些實施例中，兩個核苷酸序列之間的百分比一致性係使用GCG套裝軟體之GAP程式(可在gcg.com獲得)測定，其使用NWSgapdna.CMP矩陣及間隙權數40、50、60、70或80及長度權數1、2、3、4、5或6。一種適合的參數集合(及應使用者，除非另外說明)為Blossum 62評分矩陣，其使用間隙罰分12、間隙擴展罰分4及讀框轉移間隙罰分5。
兩個胺基酸或核苷酸序列之間的百分比一致性亦可使用E. Meyers及W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)之演算法(其已併入ALIGN程式(2.0版)中)來測定，其使用PAM120權數殘基表、間隙長度罰分12及間隙罰分4。
本文中所描述之核酸及蛋白質序列可用作「查詢序列」來對照公共資料庫執行檢索，例如以鑑別其他家族成員或相關序列。此類檢索可使用Altschul等人(1990)J. Mol. Biol. 215:403-10之NBLAST及XBLAST程式(2.0版)進行。BLAST核苷酸檢索可用NBLAST程式(評分=100，字長=12)進行，以獲得與如本文所描述之核酸同源的核苷酸序列。BLAST蛋白質檢索可使用XBLAST程式(評分=50，字長=3)進行，以獲得與本文所描述之蛋白質分子同源的胺基酸序列。為了使間隙式比對達成比較目的，可如Altschul等人, (1997)Nucleic Acids Res. 25:3389-3402中所描述使用間隙式BLAST。當使用BLAST及間隙式BLAST程式時，可使用個別程式(例如XBLAST及NBLAST)之預設參數。參見ncbi.nlm.nih.gov。
如本文所用，術語「在低嚴格度、中嚴格度、高嚴格度或極高嚴格度條件下雜交」描述雜交及洗滌條件。用於進行雜交反應之指導可見於Current Protocols in Molecular Biology , John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6中，其以引用之方式併入。該參考文獻中描述水性及非水性方法且可使用任一者。本文所提及之特定雜交條件如下：1)低嚴格度雜交條件，在於約45℃下之6X氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)中，隨後在於50℃ (對於低嚴格度雜交條件，洗滌之溫度可增加至55℃)下之0.2X SSC，0.1% SDS中洗滌兩次；2)中嚴格度雜交條件，在於約45℃下之6X SSC中，隨後在於60℃下之0.2X SSC，0.1% SDS中洗滌一或多次；3)高嚴格度雜交條件，在於約45℃下之6X SSC中，隨後在於65℃下之0.2X SSC，0.1% SDS中洗滌一或多次；及較佳地4)極高嚴格度雜交條件為在65℃下之0.5M磷酸鈉，7% SDS，隨後在於65℃下之0.2X SSC，1% SDS中洗滌一或多次。除非另外說明，否則極高嚴格度條件4)為適合的條件及應使用的條件。
應理解，本文所描述之分子可具有對其功能無實質性影響的其他保守性或非必需胺基酸取代。
術語「胺基酸」意欲涵蓋所有分子，無論天然或合成的，其包括胺基官能基與酸官能基且能夠包括於天然存在之胺基酸之聚合物中。例示性胺基酸包括天然存在之胺基酸；其類似物、衍生物及同類物；具有變異側鏈之胺基酸類似物；及前述中之任一者之所有立體異構體。如本文所用，術語「胺基酸」包括D-或L-光學異構體及肽模擬物。
「保守性胺基酸取代」為胺基酸殘基經具有類似側鏈之胺基酸殘基置換之取代。此項技術中已限定具有類似側鏈之胺基酸殘基家族。此等家族包括具有鹼性側鏈(例如離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電極性側鏈(例如甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈(例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β分支鏈側鏈(例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)之胺基酸。
術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」(若為單鏈)在本文中可互換使用以指任何長度之胺基酸之聚合物。聚合物可為直鏈或分支鏈，其可包含經修飾之胺基酸，且其可間雜有非胺基酸。術語亦涵蓋已經修飾之胺基酸聚合物；舉例而言，二硫鍵形成、糖基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操縱，諸如與標記組分結合。多肽可自天然來源中分離，可藉由重組技術、自真核或原核宿主產生，或可為合成程序之產物。
術語「核酸」、「核酸序列」、「核苷酸序列」或「聚核苷酸序列」及「聚核苷酸」可互換地使用。其係指任何長度之核苷酸(去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)之聚合物形式，或其類似物。聚核苷酸可為單股或雙股，且若為單股，則可為編碼股或非編碼(反義)股。聚核苷酸可包含經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。核苷酸之序列可間雜有非核苷酸組分。可在聚合之後進一步修飾聚核苷酸，諸如藉由與標記組分結合。核酸可為重組聚核苷酸，或基因體、cDNA、半合成或合成來源之聚核苷酸，其不存在於自然界中或以非天然排列形式與另一聚核苷酸連接。
如本文所用，術語「分離」係指自原始或原生環境(例如，若其天然存在，則為天然環境)移除的材料。舉例而言，存在於活動物中之天然存在之聚核苷酸或多肽未經分離，但藉由人工干預與天然系統中之一些或所有共存材料分開的相同聚核苷酸或多肽為經分離的。此類聚核苷酸可為載體之一部分及/或此類聚核苷酸或多肽可為組合物之一部分，且仍經分離的，因為此類載體或組合物不為自然界中發現其之環境之一部分。
在一實施例中，如本文所用，術語「治療」例如病症(例如骨髓瘤)意謂在投與抗體分子時，與從未投與抗體分子相比，患有病症(例如骨髓瘤)及/或經歷病症(例如骨髓瘤)之症狀之個體(例如人類)之症狀嚴重度將降低及/或更快地康復。在一實施例中，當治療骨髓瘤時，骨髓活體組織切片將在針對骨髓瘤之有效治療之後顯示較少的純系漿細胞。舉例而言，在投與本文中所描述之抗體分子以有效治療骨髓瘤之後，診斷性分析將在個體之生物樣本中偵測到較少的純系漿細胞。其他分析、尿液測試或血液測試亦可用於監測患者中之治療，或用於偵測在治療個體之骨髓瘤之後骨髓瘤之症狀的存在，例如降低的存在(或不存在)。在一實施例中，當治療骨髓瘤時，血清或尿液中之β2微球蛋白(β2M)之含量在針對骨髓瘤之有效治療之後將降低。治療可例如部分或完全減輕、改善、緩解、抑制或降低病症(例如骨髓瘤)之影響或症狀、特徵及/或起因之一或多種臨床表現之嚴重程度，及/或降低其發病率，及視情況延遲其發作。在一實施例中，治療係用於未呈現病症(例如骨髓瘤)之某些體徵之個體，及/或僅呈現病症(例如腎病)之早期體徵之個體。在一實施例中，治療係用於呈現病症(例如骨髓瘤)之一或多種確定體徵之個體。在一實施例中，治療係用於診斷為患有病症(例如骨髓瘤)之個體。
如本文所用，術語「預防」病症(例如骨髓瘤)意謂，若個體(例如人類)接受抗體分子，則該個體不大可能患該病症(例如骨髓瘤)。
本文中之組合物及方法之各種態樣進一步詳細描述於下文中。其他定義闡述於整個說明書中。
CD138  CD138為一種在人類中由SDC1 基因編碼的蛋白質。CD138亦稱為多配體蛋白聚糖(Syndecan) 1、多配體蛋白聚糖(Syndecan Proteoglycan) 1、CD138抗原、SYND1、SDC、多配體蛋白聚糖-1或多配體蛋白聚糖。
CD138為跨膜(I型)硫酸乙醯肝素蛋白聚糖(HSPG)，且為多配體蛋白聚糖家族之成員。CD138在分化漿細胞(PC)上高度表現，且為多發性骨髓瘤(MM)之主要診斷性生物標記以及臨床上不良預後之指示劑。CD138亦在來源於多個疾病進展階段期間之患者之多發性骨髓瘤細胞上穩定且大量過度表現，其中大於70%之此等患者在自體來源於新鮮BM抽出物之MM細胞上呈現增加的CD138細胞表面表現。同樣，患者源性MM細胞中之CD138基因表現相對於來源於健康患者對照之「正常」漿細胞提高若干倍。不希望受理論所束縛，咸信，在一實施例中，CD138為針對MM之免疫療法之目標，該MM包括(但不限於)和緩性骨髓瘤，一種適合於早期治療干預之疾病的相對早期及很大程度上無症狀階段。不希望受理論所束縛，咸信，在一實施例中，基於CD138作為骨髓瘤細胞生長、黏附及存活以及骨髓瘤癌症生物學之其他關鍵態樣之促進劑的關鍵功能，靶向其可提供額外治療益處。多配體蛋白聚糖介導細胞結合、細胞信號傳導及細胞骨架組織，且HIV-1 tat蛋白之內化需要多配體蛋白聚糖受體。CD138用作整合膜蛋白質且參與細胞增殖、細胞遷移及經由其針對胞外基質蛋白之受體而參與細胞-基質相互作用。已在若干種不同腫瘤類型中偵測到變化的CD138表現。
CD138之核心包括三個大域：1)短細胞質域；2)跨越質膜之疏水性域；及3)長胞外域。例如在Stepp等人Adv Wound Care (New Rochelle). 2015; 4(4):235-249)中描述CD138域之功能。細胞質域可傳輸信號且亦與包括PDZ家庭成員之錨定分子結合。CD138之硫酸乙醯肝素鏈亦起重要生物學作用。在哺乳動物中，CD138為上皮細胞上具有高表現量之主要硫酸乙醯肝素蛋白聚糖(HSPG) (Fuki等人J Clin Invest. 1997; 100(6):1611-1622)。不希望受理論所束縛，咸信，CD138之HSPG允許蛋白聚糖與存在於多種ECM蛋白、生長因子、細胞介素及其他蛋白質上之肝素結合位點結合(Stepp等人Adv Wound Care (New Rochelle). 2015; 4(4):235-249)。
舉例而言，信號肽包含人類CD138蛋白(例如SEQ ID NO: 1-3或450中之任一者)之殘基1-22；胞外域包含殘基23-254；跨膜域包含殘基255-275；細胞質域包含殘基276-310；或整合素結合域(IBD)包含殘基88-122。
在一實施例中，本文中所描述之抗CD138抗體分子可調節(例如抑制)CD138與同CD138之胞外域相互作用(例如直接地或間接地結合)之一或多種蛋白質結合。在一實施例中，本文中所描述之抗CD138抗體分子可調節(例如抑制)與同CD138之胞外域相互作用(例如直接地或間接地結合)之蛋白質相關聯的功能。在一實施例中，CD138相互作用蛋白質直接與CD138之胞外域結合。在一實施例中，CD138相互作用蛋白質經由葡糖胺聚糖(GAG)鏈與CD138之胞外域結合。
例如在Stepp等人Adv Wound Care (New Rochelle). 2015; 4(4):235-249中描述例示性CD138相互作用蛋白質及其功能，其內容以全文引用之方式併入。
舉例而言，能夠直接地或間接地與CD138之胞外域相互作用之蛋白質包括(但不限於)：基質蛋白(例如層黏連蛋白、纖維結合蛋白、凝血栓蛋白、膠原蛋白、纖維蛋白、HB-GAM、肌腱蛋白、玻連蛋白、原纖維蛋白或原彈性蛋白)、蛋白酶(例如MMP7、MMP9、ADAMTS4、MT1-PPT、嗜中性球彈性蛋白酶、組織蛋白酶G或羧肽酶)、受體(例如整合素、αv β3 、αv β5 、α6 β4 、α2 β1 、α3 β1 或αM β2 )、細胞介素或生長因子(例如形態決定因子(例如活化素、BMP-2、BMP-4、脊索發生素(chordin)、音蝟因子(Sonic Hedgehog)、捲曲相關蛋白質、Sprouty肽、Wnt1至Wnt13中之任一者、抗血管生成因子(例如angistatin或內皮生長抑素)、生長因子(例如雙調蛋白、batacellulin、HB-EGF、神經調節蛋白、FGF1至FGF23中之任一者、PDGF、GDNF、VEGF、HGF、TGFβ1、TGFβ2、TPA或PAI-1)、或細胞介素(例如GM-CSF、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-7、IL-12、干擾素、TNF-α、CC趨化細胞素或CXC趨化細胞素)、與能量平衡相關聯之蛋白質(例如ApoB、ApoE或脂蛋白脂肪酶)、補體或凝血蛋白(例如抗凝血酶II、組織因子(TF)、路徑抑制劑、因子IX、因子X、因子XI或因子XII)或病毒或寄生蟲外殼蛋白(例如HIV-1-tat、HIV-1 gp41、HIV-1 gp120、HSV gB、HSV gC、HSV gD、HHV-6或HHV-8之外殼蛋白、或RSV之G蛋白)。
細胞表面上表現之CD138可由特定蛋白酶裂解，且脫落CD138負責調節旁分泌及自分泌功能。脫落CD138為血液及基質中之可溶性及分泌性胞外域(ECD)。脫落CD138為多發性骨髓瘤患者中之不良預後及骨髓瘤小鼠模型中之腫瘤進展增強之指示劑。通常，脫落CD138不視為主要負責疾病表現。CD138移位至細胞核可與某些腫瘤細胞之分化及增殖相關。在一實施例中，本文中所描述之抗CD138抗體分子相對於可溶性CD138優先靶向膜結合的CD138。
CD138一般不存在於B淋巴球上，且其在漿細胞分化發生之後表現。CD138在惡性漿細胞(骨髓瘤)上高度表現且在疾病進展方面具有因果作用。CD138涉及各種生物學功能。舉例而言，其可與胞外蛋白質、生長因子及趨化介素結合；當聚類時接合且活化αVβ3及αVβ5整合素；調控胞外體之生物發生；及調控支持骨髓瘤生長及癌轉移之骨髓微環境。可藉由靶向CD138減弱多個信號。
CD138在多發性骨髓瘤中上調(Tassone等人Blood. 104(12): 3688-3696)。其在惡性漿細胞上過度表現。多發性骨髓瘤細胞通常表現含量高50-200倍之間的CD138。可溶性CD138 (sCD138)含量一般在正常血清中之小於60 ng/mL至多發性骨髓瘤患者之血清中之200-1500 ng/mL。CD138在約80%多發性骨髓瘤患者中過度表現。
CD138可用作多發性骨髓瘤之主要診斷性標記。血清中之脫落CD138之含量增加與增加的腫瘤負荷及較差結果有關。CD138+骨髓瘤細胞顯示較高的增殖，且CD138+骨髓瘤患者具有較低的總存活率。CD138+骨髓瘤細胞異常表現血管生成因子，例如HGF、IL-15、ANG、APRIL、CTGF或TGFA (Hose等人Blood. 2009; 114(1): 128-143)。CD138之表現量及其釋放的胞外域與腫瘤惡性疾病、實體及血液學腫瘤兩者之表型及轉移性潛能有關。CD138表現隨癌症類型變化而變化，但上皮及基質隔室中之正常細胞與癌細胞之間的差異性表現標誌與腫瘤之攻擊性及患者之臨床結果及存活直接相關聯。
例如在Mali等人J Biol Chem. 1990; 265(12): 6884-6889; Lorieset al. J Biol Chem. 1992; 267(2): 1116-1122中及在圖 1 中描述人類CD138之例示性胺基酸及核苷酸序列。
如下提供例示性人類CD138前體(SEQ ID NO: 1)之胺基酸序列。
Figure 02_image001
如下提供例示性人類CD138前體變體(Q136L) (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列。
Figure 02_image003
如下提供例示性人類CD138前體變體(T76M) (SEQ ID NO: 3)之胺基酸序列。
Figure 02_image005
信號肽包括SEQ ID NO: 1-3中之任一者之胺基酸1-22。成熟肽包括SEQ ID NO: 1-3中之任一者之胺基酸23-310。胞外域包括SEQ ID NO: 1-3中之任一者之胺基酸23-254。跨膜域包括SEQ ID NO: 1-3中之任一者之胺基酸255-275。細胞質域包括SEQ ID NO: 1-3中之任一者之胺基酸276-310。
如下提供人類CD138 (SEQ ID NO: 4)之例示性編碼核苷酸序列。此核苷酸序列編碼SEQ ID NO: 1之胺基酸序列。
Figure 02_image007
如下提供人類CD138 (SEQ ID NO: 5)之另一例示性編碼核苷酸序列。此核苷酸序列亦編碼SEQ ID NO: 1之胺基酸序列。
Figure 02_image009
Figure 02_image011
如本文所用，當抗CD138抗體分子與人類CD138結合或實質上結合時，其與人類CD138之一或多種同功異型物結合或實質上結合。在一實施例中，抗體分子與具有本文中所描述之胺基酸序列或由本文中所描述之核苷酸序列編碼之人類CD138結合或實質上結合。在一實施例中，抗體分子與包含SEQ ID NO: 1-3中之任一者之胺基酸23-254之人類CD138結合或實質上結合。
例如在Saunders等人J Cell Biol. 1989; 108(4): 1547-1556；及Vihinen等人J Biol Chem. 1993; 268(23): 17261-17269中描述小鼠CD138之例示性胺基酸及核苷酸序列。
如下提供例示性小鼠CD138前體(SEQ ID NO: 6)之胺基酸序列。
Figure 02_image013
信號肽包括SEQ ID NO: 6之胺基酸1-22。成熟肽包括SEQ ID NO: 6之胺基酸23-311。胞外域包括SEQ ID NO: 6之胺基酸23-255。跨膜域包括SEQ ID NO: 4之胺基酸256-276。細胞質域包括SEQ ID NO: 6之胺基酸277-311。
如下提供小鼠CD138 (SEQ ID NO: 7)之例示性編碼核苷酸序列。
Figure 02_image015
Figure 02_image017
如本文所用，當抗CD138抗體分子與小鼠CD138結合或實質上結合時，其與小鼠CD138之一或多種同功異型物結合或實質上結合。在一實施例中，抗體分子與具有本文中所描述之胺基酸序列或由本文中所描述之核苷酸序列編碼之人類CD138結合或實質上結合。在一實施例中，抗體分子與包含SEQ ID NO: 6之胺基酸23-255之小鼠CD138結合或實質上結合。
抗原決定基  本文中所描述之人類化抗體分子可與CD138 (例如人類CD138)上之抗原決定基結合。舉例而言，由本文中所描述之人類化抗體分子結合之抗原決定基可包括本文中所描述之一或多個抗原決定基接觸點。
不希望受理論所束縛，咸信，在一實施例中，與CD138之IBD (例如SEQ ID NO: 1-3或450中之任一者之殘基88-122)或遠離其膜之任何區結合的抗體可能在針對NK細胞活化的信號傳導轉導方面無效，及/或可能不能有效地遞送細胞毒性之分子，諸如穿孔素及/或顆粒酶。在一實施例中，抗體分子與包含近膜區之CD138之抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子與包含至少兩個不同肽區(例如包含肽2A及/或6A及/或其部分)之CD138之抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子與CD138之不同於由抗體BB4結合之抗原決定基的抗原決定基結合。
在一實施例中，抗體分子以相對於參考抗CD138抗體(例如抗體BB4)高至少10% (例如至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、70%、80%或90%)之親和力與CD138 (例如人類CD138)結合，例如如藉由本文中所描述之細胞結合分析所測定。在一實施例中，CD138為膜結合的。在一實施例中，抗體分子與可溶性CD138，例如可溶性CD138之胞外域(例如具有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列18-251)結合。在一實施例中，抗體分子與人類CD138之肽2A結合。在某些實施例中，抗體分子與人類CD138之肽6A結合。
在一些實施例中，本文中所描述之抗CD138抗體分子具有以下特性中之一者、兩者或全部：抗原決定基距細胞膜之最佳距離(例如不在IDB之N端上)；Fc區針對CD16接合之適當取向；或允許CD16在NK細胞上聚類(例如以克服可能限制NK細胞之接近之CD138分子上大量糖基化之影響)的適當CD138接合。
不希望受理論所束縛，咸信，在一實施例中，改變抗體抗原決定基之位置可能改變某些接合的效應機制。舉例而言，抗體依賴性細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)可能相對於遠膜抗原決定基而更喜歡近膜抗原決定基(Cleary等人J Immunol. 2017 ; 198(10): 3999-4011)。在一實施例中，可藉由改變抗體抗原決定基之位置(例如抗原決定基距膜之距離)來選擇設計成經由特定效應機制刪除目標細胞之抗體。
在一實施例中，接合模式可影響抗體介導效應功能之能力。舉例而言，在與相同肽抗原決定基結合之抗體之間，抗體與胞外環結合相對於膜表面之角度可能不同(例如平行或垂直於膜表面)。
在一實施例中，本文中所描述之抗CD138抗體分子與具有以下特性中之一者、兩者或全部之抗原決定基結合：靠近細胞膜；不受葡糖胺聚糖(GAG)鏈限制或阻隔；或優先存在於膜結合的CD138上。在一實施例中，本文中所描述之抗CD138抗體分子可與所需抗原決定基區結合且以相對於膜之最佳姿態接合。在一實施例中，抗原決定基為線性抗原決定基。在一實施例中，抗體分子與遠離跨膜區之CD138之胞外區結合。在一實施例中，抗原決定基為非連續或構形抗原決定基。
例如在PCT公開案第WO 2019/070726號或美國專利申請公開案第US 2019/0100588號之圖2中，顯示用於鑑別針對抗CD138抗體之所需抗原決定基的肽。不希望受理論所束縛，咸信，在一實施例中，本文中所描述之抗CD138抗體分子靶向人類CD138之殘基Gly217至Glu251之間的肽區，例如如PCT公開案第WO 2019/070726號或美國專利申請公開案第US 2019/0100588號之圖1中所顯示。預期此區具有線形隨機螺旋構形。在一實施例中，抗CD138抗體分子與前述區中之至少一個線性四肽結合。在一實施例中，抗CD138抗體分子與前述區中之線性四肽之組合(例如兩個、三個、四個或更多個相鄰四肽)結合。
前述肽之胺基酸序列顯示於表 3 中。 表3.用於鑑別CD138抗原決定基之肽
肽 區 胺基酸序列 SEQ ID NO 長度
Pep1a 23-50 QIVATNLPPEDQDGSGDDSDNFSGSGAGALQDITLSQQT 8 39
Pep1b 51-95 ALQDITLSQQT PSTWKDTQLLTAIPTSPEPTGLEATAASTSTLPA 9 45
Pep2a 88-121 ASTSTLPA GEGPKEGEAVVLPEV EPGLTAREQEA 10 34
Pep2b 88-102 ASTSTLPAGEGPKEG 11 15
Pep3 111-150 EPGLTAREQEA TPRPRETTQLPTTHQASTTTATTAQEPAT 12 40
Pep4 146-180 QEPAT SHPHRDMQPGHHETSTPAGPSQADLHTPHT 13 35
Pep5-6 176-250 HTPHT EDG GPSAT ERAAE DGASSQ LPAAEGSGEQ DFTFE TSGENTAVVAVEPDRRNQSPVDQGATGASQGLLDRK 14 75
Pep5 176-214 HTPHT EDG GPSAT ERAAE DGASSQ LPAAEGS GEQDFTFE 15 39
Pep6 210-250 DFTFE TS GENTAVVAVEPDRRNQSPVDQGATGASQGLLDRK 16 41
Pep6a 220-245 TAVVAVEPDRRNQSPVDQGATGASQG 17 26
在表 3 中，肽間之重疊胺基酸以粗體顯示；BB4抗原決定基殘基以斜體顯示；攜帶絲胺酸殘基之葡糖胺聚糖(硫酸乙醯肝素、硫酸軟骨素)鏈加底線。術語「肽(Peptide)」及「Pep」在本文中可互換使用。對於肽名稱，小寫字母及大寫字母意欲具有相同含義。舉例而言，術語「肽1A」、「肽1a」、「Pep1A」及「Pep1a」可用於指相同肽。
在本文中，例如在PCT公開案第WO 2019/070726號或美國專利申請公開案第US 2019/0100588號之圖13及圖22C中，描述用於鑑別針對抗CD138抗體之所需抗原決定基的其他例示性肽。
在一實施例中，抗體分子接觸(例如與其結合或實質上結合)對應於如表 3 中或PCT公開案第WO 2019/070726號或美國專利申請公開案第US 2019/0100588號之圖13或圖22C中所描述之一或多個肽之CD138中的區。在一實施例中，肽為Pep6。在一實施例中，肽為Pep6a。在一實施例中，肽為Pep5。在一實施例中，肽為Pep4。在一實施例中，抗體分子接觸Pep6或Pep6a且不接觸Pep4。在一實施例中，抗體分子不接觸Pep1a、Pep1b、Pep2a、Pep2b、Pep3、Pep4或Pep5中之任一者。在一實施例中，抗體分子不接觸Pep2a。在一實施例中，抗體分子接觸Pep2a但不與同BB4相同的抗原決定基結合。
在一實施例中，抗體分子接觸Pep2a及Pep6。在一實施例中，抗體分子接觸Pep2a及Pep2c。在一實施例中，抗體分子接觸Pep6b。在一實施例中，抗體分子接觸Pep2a、Pep2c及Pep6b。在一實施例中，抗體分子不接觸Pep6e。在一實施例中，抗體分子接觸Pep6b且不接觸Pep6e。在一實施例中，抗體分子接觸Pep2a及Pep2c且不接觸Pep6e。在一實施例中，抗體分子接觸Pep2a、Pep2c及Pep6b且不接觸Pep6e。
在一實施例中，抗體分子接觸Pep2a及Pep2d。在一實施例中，抗體分子接觸Pep6b及Pep6f。在一實施例中，抗體分子接觸Pep2a、Pep2d、Pep6b及Pep6f。
在一實施例中，抗體分子與靠近CD138之跨膜域之胞外區中之CD138結合或實質上結合。在一實施例中，靠近跨膜域之胞外區之C端距跨膜域之N端在70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或5個胺基酸內。在一實施例中，靠近跨膜域之胞外區之N端距跨膜域之N端在75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或5個胺基酸內。
在一實施例中，抗體分子與CD138上包含靠近跨膜域之胞外區中之四個或更多個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75個或更多個)連續胺基酸殘基之抗原決定基結合。
在一實施例中，抗體分子與CD138上之包含靠近跨膜域之胞外區中之五個或更多個連續胺基酸殘基之抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子與CD138上之包含靠近跨膜域之胞外區中之六個或更多個連續胺基酸殘基之抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子與CD138上之包含靠近跨膜域之胞外區中之七個或更多個連續胺基酸殘基之抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子與CD138上之包含靠近跨膜域之胞外區中之八個或更多個連續胺基酸殘基之抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子與CD138上之包含靠近跨膜域之胞外區中之九個或更多個連續胺基酸殘基之抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子與CD138上之包含靠近跨膜域之胞外區中之十個或更多個連續胺基酸殘基之抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子與CD138上之包含靠近跨膜域之胞外區中之十一個或更多個連續胺基酸殘基之抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子與CD138上之包含靠近跨膜域之胞外區中之十二個或更多個連續胺基酸殘基之抗原決定基結合。
在一實施例中，靠近跨膜域之胞外區對應於(例如包含或由其組成) Pep6。在一實施例中，靠近跨膜域之胞外區對應於(例如包含或由其組成) Pep6a、6b、6e及/或6f。在一實施例中，靠近跨膜域之胞外區對應於(例如包含或由其組成) Pep5。
在一實施例中，抗體分子接觸Pep6中之四個或更多個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40或41個)連續胺基酸殘基。在一實施例中，抗體分子接觸Pep6a中之四個或更多個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26個)連續胺基酸殘基。
在一實施例中，抗體分子接觸以下肽(例如來自Pep6a)中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37或38)：DFTF (SEQ ID NO: 18)；FTFE (SEQ ID NO: 19)；TFET (SEQ ID NO: 20)；FETS (SEQ ID NO: 21)；ETSG (SEQ ID NO: 22)；TSGE (SEQ ID NO: 23)；SGEN (SEQ ID NO: 24)；GENT (SEQ ID NO: 25)；ENTA (SEQ ID NO: 26)；NTAV (SEQ ID NO: 27)；TAVV (SEQ ID NO: 28)；AVVA (SEQ ID NO: 29)；VVAV (SEQ ID NO: 30)；VAVE (SEQ ID NO: 31)；AVEP (SEQ ID NO: 32)；VEPD (SEQ ID NO: 33)；EPDR (SEQ ID NO: 34)；PDRR (SEQ ID NO: 35)；DRRN (SEQ ID NO: 36)；RRNQ (SEQ ID NO: 37)；RNQS (SEQ ID NO: 38)；NQSP (SEQ ID NO: 39)；QSPV (SEQ ID NO: 40)；SPVD (SEQ ID NO: 41)；PVDQ (SEQ ID NO: 42)；VDQG (SEQ ID NO: 43)；DQGA (SEQ ID NO: 44)；QGAT (SEQ ID NO: 45)；GATG (SEQ ID NO: 46)；ATGA (SEQ ID NO: 47)；TGAS (SEQ ID NO: 48)；GASQ (SEQ ID NO: 49)；ASQG (SEQ ID NO: 50)；SQGL (SEQ ID NO: 51)；QGLL (SEQ ID NO: 52)；GLLD (SEQ ID NO: 53)；LLDR (SEQ ID NO: 54)；或LDRK (SEQ ID NO: 55)。
在一實施例中，抗體分子接觸Pep6a中之五個或更多個(例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40或41個)連續胺基酸殘基。
在一實施例中，抗體分子接觸以下肽(例如來自Pep6a)中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或37個)：DFTFE (SEQ ID NO: 56)；FTFET (SEQ ID NO: 57)；TFETS (SEQ ID NO: 58)；FETSG (SEQ ID NO: 59)；ETSGE (SEQ ID NO: 60)；TSGEN (SEQ ID NO: 61)；SGENT (SEQ ID NO: 62)；GENTA (SEQ ID NO: 63)；ENTAV (SEQ ID NO: 64)；NTAVV (SEQ ID NO: 65)；TAVVA (SEQ ID NO: 66)；AVVAV (SEQ ID NO: 67)；VVAVE (SEQ ID NO: 68)；VAVEP (SEQ ID NO: 69)；AVEPD (SEQ ID NO: 70)；VEPDR (SEQ ID NO: 71)；EPDRR (SEQ ID NO: 72)；PDRRN (SEQ ID NO: 73)；DRRNQ (SEQ ID NO: 74)；RRNQS (SEQ ID NO: 75)；RNQSP (SEQ ID NO: 76)；NQSPV (SEQ ID NO: 77)；QSPVD (SEQ ID NO: 78)；SPVDQ (SEQ ID NO: 79)；PVDQG (SEQ ID NO: 80)；VDQGA (SEQ ID NO: 81)；DQGAT (SEQ ID NO: 82)；QGATG (SEQ ID NO: 83)；GATGA (SEQ ID NO: 84)；ATGAS (SEQ ID NO: 85)；TGASQ (SEQ ID NO: 86)；GASQG (SEQ ID NO: 87)；ASQGL (SEQ ID NO: 88)；SQGLL (SEQ ID NO: 89)；QGLLD (SEQ ID NO: 90)；GLLDR (SEQ ID NO: 91)；或LLDRK (SEQ ID NO: 92)。
在一實施例中，抗體分子接觸Pep6a中之六個或更多個(例如7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40或41個)連續胺基酸殘基。
在一實施例中，抗體分子接觸以下肽(例如來自Pep6a)中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36個)：DFTFET (SEQ ID NO: 93)；FTFETS (SEQ ID NO: 94)；TFETSG (SEQ ID NO: 95)；FETSGE (SEQ ID NO: 96)；ETSGEN (SEQ ID NO: 97)；TSGENT (SEQ ID NO: 98)；SGENTA (SEQ ID NO: 99)；GENTAV (SEQ ID NO: 100)；ENTAVV (SEQ ID NO: 101)；NTAVVA (SEQ ID NO: 102)；TAVVAV (SEQ ID NO: 103)；AVVAVE (SEQ ID NO: 104)；VVAVEP (SEQ ID NO: 105)；VAVEPD (SEQ ID NO: 106)；AVEPDR (SEQ ID NO: 107)；VEPDRR (SEQ ID NO: 108)；EPDRRN (SEQ ID NO: 109)；PDRRNQ (SEQ ID NO: 110)；DRRNQS (SEQ ID NO: 111)；RRNQSP (SEQ ID NO: 112)；RNQSPV (SEQ ID NO: 113)；NQSPVD (SEQ ID NO: 114)；QSPVDQ (SEQ ID NO: 115)；SPVDQG (SEQ ID NO: 116)；PVDQGA (SEQ ID NO: 117)；VDQGAT (SEQ ID NO: 118)；DQGATG (SEQ ID NO: 119)；QGATGA (SEQ ID NO: 120)；GATGAS (SEQ ID NO: 121)；ATGASQ (SEQ ID NO: 122)；TGASQG (SEQ ID NO: 123)；GASQGL (SEQ ID NO: 124)；ASQGLL (SEQ ID NO: 125)；SQGLLD (SEQ ID NO: 126)；QGLLDR (SEQ ID NO: 127)；或GLLDRK (SEQ ID NO: 128)。
在一實施例中，抗體分子接觸Pep5中之四個或更多個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36個)連續胺基酸殘基。
在一實施例中，抗體分子接觸以下肽(例如來自Pep5)中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36個)：HTPH (SEQ ID NO: 129)、TPHT (SEQ ID NO: 130)、PHTE (SEQ ID NO: 131)、HTED (SEQ ID NO: 132)、TEDG (SEQ ID NO: 133)、EDGG (SEQ ID NO: 134)、DGGP (SEQ ID NO: 135)、GGPS (SEQ ID NO: 136)、GPSA (SEQ ID NO: 137)、PSAT (SEQ ID NO: 138)、SATE (SEQ ID NO: 139)、ATER (SEQ ID NO: 140)、TERA (SEQ ID NO: 141)、ERAA (SEQ ID NO: 142)、RAAE (SEQ ID NO: 143)、AAED (SEQ ID NO: 144)、AEDG (SEQ ID NO: 145)、EDGA (SEQ ID NO: 146)、DGAS (SEQ ID NO: 147)、GASS (SEQ ID NO: 148)、ASSQ (SEQ ID NO: 149)、SSQL (SEQ ID NO: 150)、SQLP (SEQ ID NO: 151)、QLPA (SEQ ID NO: 152)、LPAA (SEQ ID NO: 153)、PAAE (SEQ ID NO: 154)、AAEG (SEQ ID NO: 155)、AEGS (SEQ ID NO: 156)、EGSG (SEQ ID NO: 157)、GSGE (SEQ ID NO: 158)、SGEQ (SEQ ID NO: 159)、GEQD (SEQ ID NO: 160)、EQDF (SEQ ID NO: 161)、QDFT (SEQ ID NO: 162)、DFTF (SEQ ID NO: 18)或FTFE (SEQ ID NO: 19)。
在一實施例中，抗體分子接觸Pep5中之五個或更多個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35個)連續胺基酸殘基。
在一實施例中，抗體分子接觸以下肽(例如來自Pep5)中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35個)：HTPHT (SEQ ID NO: 163)、TPHTE (SEQ ID NO: 164)、PHTED (SEQ ID NO: 165)、HTEDG (SEQ ID NO: 166)、TEDGG (SEQ ID NO: 167)、EDGGP (SEQ ID NO: 168)、DGGPS (SEQ ID NO: 169)、GGPSA (SEQ ID NO: 170)、GPSAT (SEQ ID NO: 171)、PSATE (SEQ ID NO: 172)、SATER (SEQ ID NO: 173)、ATERA (SEQ ID NO: 174)、TERAA (SEQ ID NO: 175)、ERAAE (SEQ ID NO: 176)、RAAED (SEQ ID NO: 177)、AAEDG (SEQ ID NO: 178)、AEDGA (SEQ ID NO: 179)、EDGAS (SEQ ID NO: 180)、DGASS (SEQ ID NO: 181)、GASSQ (SEQ ID NO: 182)、ASSQL (SEQ ID NO: 183)、SSQLP (SEQ ID NO: 184)、SQLPA (SEQ ID NO: 185)、QLPAA (SEQ ID NO: 186)、LPAAE (SEQ ID NO: 187)、PAAEG (SEQ ID NO: 188)、AAEGS (SEQ ID NO: 189)、AEGSG (SEQ ID NO: 190)、EGSGE (SEQ ID NO: 191)、GSGEQ (SEQ ID NO: 192)、SGEQD (SEQ ID NO: 193)、GEQDF (SEQ ID NO: 194)、EQDFT (SEQ ID NO: 195)、QDFTF (SEQ ID NO: 196)或DFTFE (SEQ ID NO: 56)。
在一實施例中，抗體分子接觸Pep5中之六個或更多個(例如7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34個)連續胺基酸殘基。
在一實施例中，抗體分子接觸以下肽(例如來自Pep5)中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34個)：HTPHTE (SEQ ID NO: 197)、TPHTED (SEQ ID NO: 198)、PHTEDG (SEQ ID NO: 199)、HTEDGG (SEQ ID NO: 200)、TEDGGP (SEQ ID NO: 201)、EDGGPS (SEQ ID NO: 202)、DGGPSA (SEQ ID NO: 203)、GGPSAT (SEQ ID NO: 204)、GPSATE (SEQ ID NO: 205)、PSATER (SEQ ID NO: 206)、SATERA (SEQ ID NO: 207)、ATERAA (SEQ ID NO: 208)、TERAAE (SEQ ID NO: 209)、ERAAED (SEQ ID NO: 210)、RAAEDG (SEQ ID NO: 211)、AAEDGA (SEQ ID NO: 212)、AEDGAS (SEQ ID NO: 213)、EDGASS (SEQ ID NO: 214)、DGASSQ (SEQ ID NO: 215)、GASSQL (SEQ ID NO: 216)、ASSQLP (SEQ ID NO: 217)、SSQLPA (SEQ ID NO: 218)、SQLPAA (SEQ ID NO: 219)、QLPAAE (SEQ ID NO: 220)、LPAAEG (SEQ ID NO: 221)、PAAEGS (SEQ ID NO: 222)、AAEGSG (SEQ ID NO: 223)、AEGSGE (SEQ ID NO: 224)、EGSGEQ (SEQ ID NO: 225)、GSGEQD (SEQ ID NO: 226)、SGEQDF (SEQ ID NO: 227)、GEQDFT (SEQ ID NO: 228)、EQDFTF (SEQ ID NO: 229)或QDFTFE (SEQ ID NO: 230)。
在一實施例中，抗體分子不與遠離跨膜域之CD138之胞外區結合或以低親和力與其結合。在一實施例中，抗體分子不與CD138上之包含遠離跨膜域之胞外區中之四個或更多個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35或更多個)連續胺基酸殘基的抗原決定基結合。在一實施例中，遠離跨膜域之胞外區之C端距跨膜域之N端至少100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200個胺基酸。在一實施例中，遠離跨膜域之胞外區對應於Pep1a、Pep1b、Pep2a、Pep2b、Pep2c、Pep2d、Pep3、Pep4或其組合。在一實施例中，抗體分子不與CD138之整合素結合域(IBD)結合或以低親和力與其結合。在一實施例中，抗體分子不與CD138之IBD N端之區結合或以低親和力與其結合。
在一實施例中，抗體分子與遠離跨膜域之CD138之胞外區結合或實質上結合。在一實施例中，遠離跨膜域之胞外區之C端距跨膜域之N端至少100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200個胺基酸。在一實施例中，遠離跨膜域之胞外區對應於Pep1a、Pep1b、Pep2a、Pep2b、Pep2c、Pep2d、Pep3、Pep4或其組合。在一實施例中，抗體分子與CD138之整合素結合域(IBD)結合或實質上結合。在一實施例中，抗體分子與CD138之IBD N端之區結合或實質上結合。在一實施例中，抗體分子不與BB4之抗原決定基結合或以低親和力與其結合。
在一實施例中，抗體分子與CD138上之包含遠離跨膜域之胞外區中之四個或更多個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75個或更多個)連續胺基酸殘基之抗原決定基結合。
在一實施例中，抗體分子與CD138上之包含遠離跨膜域之胞外區中之五個或更多個連續胺基酸殘基之抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子與CD138上之包含遠離跨膜域之胞外區中之六個或更多個連續胺基酸殘基之抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子與CD138上之包含遠離跨膜域之胞外區中之七個或更多個連續胺基酸殘基之抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子與CD138上之包含遠離跨膜域之胞外區中之八個或更多個連續胺基酸殘基之抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子與CD138上之包含遠離跨膜域之胞外區中之九個或更多個連續胺基酸殘基之抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子與CD138上之包含遠離跨膜域之胞外區中之十個或更多個連續胺基酸殘基之抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子與CD138上之包含遠離跨膜域之胞外區中之十一個或更多個連續胺基酸殘基之抗原決定基結合。在一實施例中，抗體分子與CD138上之包含遠離跨膜域之胞外區中之十二個或更多個連續胺基酸殘基之抗原決定基結合。
在一實施例中，遠離跨膜域之胞外區對應於(例如包含或由其組成) Pep2a。
在一實施例中，抗體分子接觸Pep2a中之四個或更多個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34個)連續胺基酸殘基。
在一實施例中，抗體分子接觸以下肽(例如來自Pep2a)中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31個)：ASTS (SEQ ID NO: 231)、STST (SEQ ID NO: 232)、TSTL (SEQ ID NO: 233)、STLP (SEQ ID NO: 234)、TLPA (SEQ ID NO: 235)、LPAG (SEQ ID NO: 236)、PAGE (SEQ ID NO: 237)、AGEG (SEQ ID NO: 238)、GEGP (SEQ ID NO: 239)、EGPK (SEQ ID NO: 240)、GPKE (SEQ ID NO: 241)、PKEG (SEQ ID NO: 242)、KEGE (SEQ ID NO: 243)、EGEA (SEQ ID NO: 244)、GEAV (SEQ ID NO: 245)、EAVV (SEQ ID NO: 246)、AVVL (SEQ ID NO: 247)、VVLP (SEQ ID NO: 248)、VLPE (SEQ ID NO: 249)、LPEV (SEQ ID NO: 250)、PEVE (SEQ ID NO: 251)、EVEP (SEQ ID NO: 252)、VEPG (SEQ ID NO: 253)、EPGL (SEQ ID NO: 254)、PGLT (SEQ ID NO: 255)、GLTA (SEQ ID NO: 256)、LTAR (SEQ ID NO: 257)、TARE (SEQ ID NO: 258)、AREQ (SEQ ID NO: 259)、REQE (SEQ ID NO: 260)或EQEA (SEQ ID NO: 261)。在一實施例中，抗體分子不接觸LPEV (SEQ ID NO: 250)。
在一實施例中，抗體分子接觸Pep2a中之五個或更多個(例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個)連續胺基酸殘基。
在一實施例中，抗體分子接觸以下肽(例如來自Pep2a)中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33個)：ASTS (SEQ ID NO: 231)、STST (SEQ ID NO: 232)、TSTL (SEQ ID NO: 233)、STLP (SEQ ID NO: 234)、TLPA (SEQ ID NO: 235)、LPAG (SEQ ID NO: 236)、PAGE (SEQ ID NO: 237)、AGEG (SEQ ID NO: 238)、GEGP (SEQ ID NO: 239)、EGPK (SEQ ID NO: 240)、GPKE (SEQ ID NO: 241)、PKEG (SEQ ID NO: 242)、KEGE (SEQ ID NO: 243)、EGEA (SEQ ID NO: 244)、GEAV (SEQ ID NO: 245)、EAVV (SEQ ID NO: 246)、AVVL (SEQ ID NO: 247)、VVLP (SEQ ID NO: 248)、VLPE (SEQ ID NO: 249)、LPEV (SEQ ID NO: 250)、PEVE (SEQ ID NO: 251)、EVEP (SEQ ID NO: 252)、VEPG (SEQ ID NO: 253)、EPGL (SEQ ID NO: 254)、PGLT (SEQ ID NO: 255)、GLTA (SEQ ID NO: 256)、LTAR (SEQ ID NO: 257)、TARE (SEQ ID NO: 258)、AREQ (SEQ ID NO: 259)、REQE (SEQ ID NO: 260)或EQEA (SEQ ID NO: 261)。在一實施例中，抗體分子不接觸包含LPEV (SEQ ID NO: 250)之肽。
在一實施例中，抗體分子接觸Pep2a中之六個或更多個(例如7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29個)連續胺基酸殘基。
在一實施例中，抗體分子接觸以下肽(例如來自Pep2a)中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32個)：ASTS (SEQ ID NO: 231)、STST (SEQ ID NO: 232)、TSTL (SEQ ID NO: 233)、STLP (SEQ ID NO: 234)、TLPA (SEQ ID NO: 235)、LPAG (SEQ ID NO: 236)、PAGE (SEQ ID NO: 237)、AGEG (SEQ ID NO: 238)、GEGP (SEQ ID NO: 239)、EGPK (SEQ ID NO: 240)、GPKE (SEQ ID NO: 241)、PKEG (SEQ ID NO: 242)、KEGE (SEQ ID NO: 243)、EGEA (SEQ ID NO: 244)、GEAV (SEQ ID NO: 245)、EAVV (SEQ ID NO: 246)、AVVL (SEQ ID NO: 247)、VVLP (SEQ ID NO: 248)、VLPE (SEQ ID NO: 249)、LPEV (SEQ ID NO: 250)、PEVE (SEQ ID NO: 251)、EVEP (SEQ ID NO: 252)、VEPG (SEQ ID NO: 253)、EPGL (SEQ ID NO: 254)、PGLT (SEQ ID NO: 255)、GLTA (SEQ ID NO: 256)、LTAR (SEQ ID NO: 257)、TARE (SEQ ID NO: 258)、AREQ (SEQ ID NO: 259)、REQE (SEQ ID NO: 260)、EQEA (SEQ ID NO: 261)。在一實施例中，抗體分子不接觸包含LPEV (SEQ ID NO: 250)之肽。
在一實施例中，抗體分子與靠近跨膜域之CD138之胞外區(例如本文中所描述之胞外區)及遠離跨膜域之CD138之胞外區(例如本文中所描述之胞外區)結合或實質上結合。在一實施例中，抗體分子以比與遠離跨膜域之CD138之胞外區之結合親和力高(例如高至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400或500倍)之結合親和力，與靠近跨膜域之CD138的胞外區結合。在一實施例中，抗體分子以比與靠近跨膜域之CD138之胞外區之結合親和力高(例如高至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400或500倍)之結合親和力，與遠離跨膜域之CD138的胞外區結合。
抗體分子  本文揭示與CD138 (例如本文中所描述之CD138分子)結合之人類化抗體分子。
如本文所用，術語「抗體分子」係指包含至少一個免疫球蛋白可變域序列之蛋白質，例如免疫球蛋白鏈或其片段。術語「抗體分子」包括例如全長成熟抗體及抗體之抗原結合片段。舉例而言，抗體分子可包括重(H)鏈可變域序列(本文中縮寫為VH)及輕(L)鏈可變域序列(本文中縮寫為VL)。在另一實例中，抗體分子包括兩個重(H)鏈可變域序列及兩個輕(L)鏈可變域序列，藉此形成兩個抗原結合位點，諸如Fab、Fab'、F(ab')2 、Fc、Fd、Fd'、Fv、單鏈抗體(例如scFv)、單一可變域抗體、雙功能抗體(Dab) (二價及雙特異性)及嵌合(例如人類化)抗體，其可藉由修飾完全抗體或使用重組DNA技術重新合成之彼等抗體產生。此等功能抗體片段保持與其各別抗原或受體選擇性結合之能力。抗體及抗體片段可以來自任何抗體類別，包括(但不限於) IgG、IgA、IgM、IgD及IgE；及來自抗體之任何子類別(例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)。抗體分子可為單株或多株。抗體分子亦可為人類、人類化、CDR移植或活體外產生之抗體。抗體分子可具有選自例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之重鏈恆定區。抗體分子亦可具有選自例如κ或λ之輕鏈。在本文中，術語「免疫球蛋白」(Ig)可與術語「抗體」互換使用。
抗原結合片段之實例包括：(i) Fab片段，由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段；(ii) F(ab')2片段，包含在鉸鏈區由二硫橋鍵連接之兩個Fab片段之二價片段；(iii) Fd片段，其由VH及CH1域組成；(iv) Fv片段，其由抗體之單臂之VL及VH域組成；(v)雙功能抗體(dAb)片段，其由VH域組成；(vi)駱駝或駱駝化可變域；(vii)單鏈Fv (scFv)，參見例如Bird等人 (1988)Science 242:423-426；及Huston等人 (1988)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)；(viii)單域抗體。此等抗體片段可使用任何適合方法(包括熟習此項技術者已知的若干習知技術)獲得，且可以與完整抗體相同之方式針對效用來篩選該等片段。
術語「抗體」包括完整分子以及其功能片段。抗體之恆定區可改變(例如突變)以修改抗體之特性(例如以增加或減小以下中之一或多者：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基之數目、效應細胞功能或補體功能)。
抗體分子可為單鏈抗體。單鏈抗體(scFv)可經工程改造(參見例如Colcher等人 (1999)Ann N Y Acad Sci 880: 263-280；及Reiter及Pastan (1996)Clin Cancer Res 2: 245-252)。單鏈抗體可經二聚化或多聚化以產生具有針對相同目標蛋白之不同抗原決定基之特異性的多價抗體。
本文揭示之抗體分子亦可為單域抗體。單域抗體可包括互補決定區為單域多肽之一部分的抗體。實例包括(但不限於)重鏈抗體、天然缺乏輕鏈之抗體、來源於習知4鏈抗體之單域抗體、經工程改造之抗體及除來源於抗體之骨架以外的單域骨架。單域抗體可為此項技術中之任一者，或任何未來的單域抗體。單域抗體可來源於任何物種，包括(但不限於)小鼠、人類、駱駝、大羊駝、魚、鯊魚、山羊、兔及牛。根據一些態樣，單域抗體為天然存在之單域抗體，稱為缺乏輕鏈之重鏈抗體。此類單域抗體揭示於例如WO 94/04678中。為了清楚起見，此來源於天然缺乏輕鏈之重鏈抗體的可變域在本文中稱為VHH或奈米抗體，以與四鏈免疫球蛋白之習知VH區分。此種VHH分子可來源於駱駝科物種(例如駱駝、大羊駝、單峰駝、羊駝及栗色駱馬)中產生之抗體。除駱駝科以外之其他物種可產生天然缺乏輕鏈之重鏈抗體；亦涵蓋此類VHH。
VH及VL區可再分為高變區，稱為「互補決定區」(CDR)，其間穿插有更保守的區域，稱為「構架區」(FR或FW)。如本文所用，術語「互補決定區」及「CDR」係指抗體可變區內之胺基酸序列，其賦予抗原特異性及結合親和力。如本文所用，術語「構架」、「FW」及「FR」可互換地使用。
構架區及CDR之程度已由多種方法(參見Kabat, E. A.等人(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest,第五版, U.S. Department of Health and Human Services, NIH公開案第91-3242號 ；Chothia, C.等人(1987)J. Mol. Biol. 196:901-917；及牛津分子AbM抗體模型化軟體(Oxford Molecular's AbM antibody modeling software)使用之AbM定義來精確定義。大體參見例如蛋白質序列及抗體可變域之結構分析(Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains)。於抗體工程改造實驗室手冊(Antibody Engineering Lab Manual)(Duebel, S.及Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)。在一實施例中，使用以下定義：重鏈可變域之CDR1之AbM定義及其他CDR之Kabat定義。在一實施例中，全部CDR均使用Kabat定義。此外，關於Kabat或AbM CDR所描述之實施例亦可使用Chothia高變環實施。各VH及VL通常包括三個CDR及四個FR，其自胺基端至羧基端按以下次序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。
如本文所用，「免疫球蛋白可變域序列」係指可形成免疫球蛋白可變域之結構之胺基酸序列。舉例而言，序列可包括天然存在之可變域之胺基酸序列的全部或一部分。舉例而言，序列可包括或可不包括一個、兩個或更多個N端或C端胺基酸，或可包括與蛋白質結構形成相容的其他變化。
術語「抗原結合區」係指抗體分子中包含形成與抗原(例如CD138)或其抗原決定基結合之界面之決定子的部分。就蛋白質(或蛋白質模擬物)而言，抗原結合區通常包括形成與抗原(例如CD138)結合之界面之一或多個環(具有至少例如四個胺基酸或胺基酸模擬物)。通常，抗體分子之抗原結合區包括至少一個或兩個CDR及/或高變環，或更通常至少三個、四個、五個或六個CDR及/或高變環。
術語「競爭」或「交叉競爭」在本文中可互換使用，其係指抗體分子干擾抗CD138抗體分子(例如本文提供之抗CD138抗體分子)與目標(例如CD138)結合的能力。干擾結合可為直接或間接的(例如經由抗體分子或目標之異位調節)。抗體分子能夠干擾另一抗體分子與目標結合的程度且因此是否可稱為競爭，可使用競爭結合分析(例如FACS分析、ELISA或BIACORE分析)來測定。在一實施例中，競爭結合分析為定量競爭分析。在一實施例中，當在競爭結合分析(例如本文中所描述之競爭分析)中，第一抗體分子與目標之結合降低10%或更多，例如20%或更多、30%或更多、40%或更多、50%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、99%或更多時，第一抗CD138抗體分子稱為與第二抗CD138抗體分子競爭與目標結合。
如本文所用，術語「單株抗體」或「單株抗體組合物」係指單一分子組成之抗體分子之製劑。單株抗體組合物顯示針對特定抗原決定基之單一結合特異性及親和力。單株抗體可藉由融合瘤技術或藉由不使用融合瘤技術之方法(例如重組方法)製備。
「有效的人類」蛋白質為不引起中和抗體反應(例如人類抗鼠類抗體(HAMA)反應)的蛋白質。HAMA可能在許多情形下存在問題，例如若重複投與抗體分子，例如在慢性或復發性疾病病狀之治療中。因為抗體自血清清除增強(參見例如Saleh等人,Cancer Immunol. Immunother. , 32:180-190(1990))且亦因為潛在過敏反應(參見例如LoBuglio等人,Hybridoma , 5:5117-5123(1986))，因此HAMA反應可使得重複投與抗體變得潛在無效。
抗體分子可為多株或單株抗體。在一些實施例中，抗體可以重組方式產生，例如藉由任何適合之噬菌體呈現方法或組合方法產生。
用於產生抗體之各種噬菌體呈現及組合方法為此項技術中已知的(如例如Ladner等人 美國專利案第5,223,409號；Kang等人 國際公開案第WO 92/18619號；Dower等人 國際公開案第WO 91/17271號；Winter等人 國際公開案WO 92/20791；Markland等人 國際公開案第WO 92/15679號；Breitling等人 國際公開案WO 93/01288；McCafferty等人 國際公開案第WO 92/01047號；Garrard等人 國際公開案第WO 92/09690號；Ladner等人 國際公開案第WO 90/02809號；Fuchs等人 (1991) Bio/Technology 9:1370-1372；Hay等人 (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85；Huse等人 (1989) Science 246:1275-1281；Griffths等人 (1993) EMBO J 12:725-734；Hawkins等人 (1992) J Mol Biol 226:889-896；Clackson等人 (1991) Nature 352:624-628；Gram等人 (1992) PNAS 89:3576-3580；Garrad等人 (1991) Bio/Technology 9:1373-1377；Hoogenboom等人 (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137；及Barbas等人 (1991) PNAS 88:7978-7982中所描述，其內容均以引用之方式併入本文中)。
在一實施例中，抗體分子為完全人類抗體(例如已經基因工程改造以產生來源於人類免疫球蛋白序列之抗體之小鼠中製備的抗體)，或非人類抗體，例如嚙齒動物(例如小鼠或大鼠)、山羊、靈長類動物(例如猴)、駱駝抗體。在一實施例中，非人類抗體為嚙齒動物(小鼠或大鼠抗體)。生產嚙齒動物抗體之方法為此項技術中已知的。
人類單株抗體可使用攜帶人類免疫球蛋白基因而非小鼠系統之轉殖基因小鼠產生。來自經所關注抗原免疫接種之此等轉殖基因小鼠之脾細胞用於產生融合瘤，該等融合瘤分泌針對來自人類蛋白質之抗原決定基具有特異性親和力之人類mAb (參見例如Wood等人 國際申請案WO 91/00906，Kucherlapati等人 PCT公開案WO 91/10741；Lonberg等人 國際申請案WO 92/03918；Kay等人 國際申請案92/03917；Lonberg, N.等人 1994Nature 368:856-859；Green, L.L.等人 1994Nature Genet. 7:13-21；Morrison, S.L.等人 1994Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855；Bruggeman等人 1993Year Immunol 7:33-40；Tuaillon等人 1993PNAS 90:3720-3724；Bruggeman等人 1991Eur J Immunol 21:1323-1326)。
抗體可為其中可變區或其部分(例如CDR)在非人類生物體(例如大鼠或小鼠)中產生之抗體。嵌合抗體、CDR移植抗體及人類化抗體均屬於本發明內。非人類生物體(例如大鼠或小鼠)中產生且接著經修飾(例如在可變構架或恆定區中經修飾)以降低在人體中之抗原性的抗體屬於本發明內。
嵌合抗體可藉由任何適合的重組DNA技術產生。若干技術為此項技術中已知的(參見Robinson等人, 國際專利申請公開案第WO1987/002671號；Akira等人, 歐洲專利申請公開案第184,187號；Taniguchi, M., 歐洲專利申請公開案第171,496號；Morrison等人, 歐洲專利申請公開案第173,494號；Neuberger等人, 國際專利申請公開案第WO 86/01533號；Cabilly等人 美國專利案第4,816,567號；Cabilly等人 歐洲專利申請公開案第125,023號；Better等人 (1988Science 240:1041-1043)；Liu等人 (1987)PNAS 84:3439-3443；Liu等人, 1987,J. Immunol. 139:3521-3526；Sun等人 (1987)PNAS 84:214-218；Nishimura等人, 1987,Canc. Res. 47:999-1005；Wood等人 (1985)Nature 314:446-449；及Shaw等人, 1988,J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559)。
人類化或CDR移植抗體中至少一個或兩個，但通常全部三個受體CDR (重鏈及/或輕鏈免疫球蛋白鏈之CDR)經供體CDR置換。抗體可經非人類CDR之至少一部分置換或僅一些CDR可經非人類CDR置換。僅需要置換人類化抗體與脂多醣結合所需之數目的CDR。在一實施例中，供體將為嚙齒動物抗體，例如大鼠或小鼠抗體，且受體將為人類構架或人類共有構架。通常，提供CDR之免疫球蛋白稱為「供體」且提供構架之免疫球蛋白稱為「受體」。在一些實施例中，供體免疫球蛋白為非人類(例如嚙齒動物)。受體構架通常為天然存在之(例如人類)構架或共有構架，或與其約85%或更高(例如90%、95%、99%或更高)一致的序列。
如本文所用，術語「共有序列」係指由相關序列家族中最頻繁存在之胺基酸(或核苷酸)形成的序列(參見例如Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987))。在蛋白質家族中，共有序列中之各位置由該家族中最頻繁存在於該位置處之胺基酸佔據。若兩個胺基酸同等頻繁地出現，則共有序列中可包括任一個。「共有構架」係指共有免疫球蛋白序列中之構架區。
抗體可藉由任何適合的方法及此項技術中已知之若干種此類方法人類化(參見例如Morrison, S. L., 1985,Science 229:1202-1207，Oi等人, 1986,BioTechniques 4:214，及Queen等人 US 5,585,089、US 5,693,761及US 5,693,762，其內容均以引用之方式併入本文中)。
人類化或CDR移植抗體可藉由CDR移植或CDR取代來產生，其中免疫球蛋白鏈中之一個、兩個或全部CDR可經置換。參見例如美國專利5,225,539；Jones等人 1986Nature 321:552-525；Verhoeyan等人 1988Science 239:1534；Beidler等人 1988J. Immunol. 141:4053-4060；Winter US 5,225,539，其內容在此均明確以引用之方式併入。Winter描述可用於製備人類化抗體之CDR移植方法(1987年3月26日提交之英國專利申請案GB 2188638A；Winter US 5,225,539)，其內容以引用之方式明確併入。
亦提供其中特定胺基酸已經取代、缺失或添加的人類化抗體。自供體選擇胺基酸之標準描述於例如US 5,585,089中，例如US 5,585,089之第12-16行，其內容以引用之方式併入本文中。用於使抗體人類化之其他技術描述於1992年12月23日公開之Padlan等人 EP 519596 A1中。
在一實施例中，抗體分子具有重鏈恆定區，該重鏈恆定區選自例如IgG1、IgG2 (例如IgG2a)、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD及IgE之重鏈恆定區；特定言之，選自例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之(例如人類)重鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子包含IgG1 (例如m3同種異型)之重鏈恆定區。在另一實施例中，抗體分子具有輕鏈恆定區，該輕鏈恆定區選自例如κ或λ之(例如人類)輕鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子包含選自κ之輕鏈恆定區(例如κ恆定區*01)。在一實施例中，抗體分子包含IgG1之重鏈恆定區及κ之輕鏈恆定區。恆定區可經改變，例如經突變以修改抗體分子之特性(例如以增加或減少以下中之一或多者：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基之數目、效應細胞功能及/或補體功能)。在一實施例中，抗體分子具有效應功能且可固定補體。在另一實施例中，抗體分子不募集效應細胞或固定補體。在某些實施例中，抗體分子具有降低的結合Fc受體的能力或無結合Fc受體的能力。舉例而言，其可為不支持與Fc受體結合的同型或次型片段或其他突變，例如其具有誘變或缺失之Fc受體結合區。
在一實施例中，改變抗體分子之恆定區。用於改變抗體恆定區之方法為此項技術中已知的。可藉由用不同殘基置換抗體之恆定部分中之至少一個胺基酸殘基來產生具有改變之功能，例如改變之對效應子配體(諸如細胞上之FcR或補體之C1組分)的親和力的抗體分子(參見例如EP 388,151 A1、美國專利第5,624,821號及美國專利第5,648,260號，其所有內容均以引用之方式併入本文中)。亦涵蓋人類IgG4中使抗體結構穩定之胺基酸突變，諸如S228P (EU命名法，在Kabat命名法中為S241P)。可描述若應用於鼠類或其他物種免疫球蛋白則將降低或消除此等功能的類似變化類型。
在一實施例中，抗體分子包含含表 9 中所描述之突變中之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多個)或突變組合的Fc區。 表9.例示性Fc突變
名稱 突變( 根據 EU 編號)
FcMut001 I253M
FcMut002 L309H_D312A_N315D
FcMut003 L309N
FcMut004 M252E_S254R
FcMut005 M252E_S254R_R255Y
FcMut006 S254H
FcMut007 S254M
FcMut008 T256D_T307R
FcMut009 T256L_N286I_T307I
FcMut010 T256I_N286I_T307I
FcMut011 K248S_D376Q
FcMut012 K248S_D376N
FcMut013 D376Q_E380A
FcMut014 D376N_E380A
FcMut015 D376Q_M428L
FcMut016 K248S_A378I
FcMut017 L314K
FcMut018 T250Q_M428L
FcMut019 M428L_N434A
FcMut020 N434A
FcMut021 T307A_E380A_N434A
FcMut022 M252W
FcMut023 V308F
FcMut024 V308F_N434Y
FcMut026 T256D_T307R_D376N
FcMut027 L309R_D312E
FcMut028 L309R_Q311P_D312E
FcMut029 K246N_P247A
FcMut030 K246N_P247A_D376N
FcMut031 T256E_T307R
FcMut032 T256R_T307D
FcMut033 T256R_T307E
FcMut034 Q311P
FcMut035 D376Q
FcMut036 L234A_L235A
FcMut037 L235V_G236A
FcMut038 L234P_L235P
FcMut039 L235P
FcMut040 P329G
FcMut041 P329E
FcMut042 E233K
FcMut043 T256D_N286D_A287S_T307R
FcMut044 T256D_P257L_T307R
FcMut045 T256D_T307R_Q311V
FcMut046 P247D_T256D_T307R
FcMut047 P247D_N286D_A287S_Q311V
FcMut048 P257M_V308N
FcMut049 V279I_Q311L_N315T
FcMut050 M428L_N434S
FcMut051 N434S
FcMut052 H433G_N434P
FcMut053 V259I_V308F_M428L
FcMut067 T256D_N286D_T307R
FcMut068 T256D_N286E_T307R
FcMut069 T256D_N286Q_T307R
FcMut070 T256D_P257T_T307R
FcMut071 T256D_P257V_T307R
FcMut072 T256D_T307R_Q311I
FcMut073 T256D_T307R_Q311L
FcMut074 T256D_T307R_Q311M
FcMut075 T256D_P257L_N286D_T307R_Q311V
FcMut076 T256D_T307R_M428L
FcMut077 M428L
FcMut078 M252Y_S254T_T256Q
FcMut079 M252Y_S254T_T256E_K288E
FcMut080 T256K_K288E
FcMut081 T256D_E258T
FcMut082 E283Q_H285E
FcMut083 R344D_D401R
FcMut084 K248E_E380K
FcMut085 K248E_E380R
FcMut086 K246H
FcMut087 K248H
FcMut088 T250I
FcMut089 T250V
FcMut090 L251F
FcMut091 L251M
FcMut093 P257V
FcMut094 N276D
FcMut095 H285N
FcMut096 H285D
FcMut097 K288H
FcMut098 K288Q
FcMut099 K288E
FcMut100 T307E
FcMut101 T307Q
FcMut102 V308P
FcMut103 V308I
FcMut104 V308L
FcMut105 L309H
FcMut106 L309M
FcMut107 Q311H
FcMut108 L314F
FcMut109 Y319H
FcMut110 I336T
FcMut111 P343D
FcMut112 P343V
FcMut113 E345Q
FcMut114 P346V
FcMut115 P374T
FcMut116 D376N
FcMut117 A378S
FcMut118 A431T
FcMut119 A431P
FcMut120 A431G
FcMut121 L432V
FcMut122 L432I
FcMut123 L432Q
FcMut124 N434T
FcMut125 H435N
FcMut126 Y436H
FcMut127 K439Q
FcMut128 T256D
FcMut129 T307R
FcMut130 A378T
FcMut131 A378D
FcMut132 A378H
FcMut133 A378Y
FcMut134 A378V
FcMut135 D376R
FcMut136 D376F
FcMut137 D376W
FcMut138 L314H
FcMut139 L432E_T437Q
FcMut140 D376Q_A378T
FcMut141 D376Q_I377M_A378T
FcMut142 P244Q_D376Q
FcMut143 P247T_A378T
FcMut144 P247N_A378T
FcMut145 T256D_T307R_L309T
FcMut146 A339T_S375E_F404Y
FcMut147 L235V_G236A_T256D_T307R
FcMut148 L235V_G236A_D376Q_M428L
FcMut149 L314N
FcMut150 N315D
FcMut151 A378T
FcMut152 T437Q
FcMut153 L432E
FcMut154 Y436R
FcMut155 L314M
FcMut156 L234A_L235A_T256D_T307R_Q311V
FcMut157 L234A_L235A_T256D_P257V_T307R
FcMut158 L234A_L235A_T256D_P257L_N286D_T307R_Q311V
FcMut159 L235V_G236A_T256D_T307R_Q311V
FcMut160 L235V_G236A_T256D_P257V_T307R
FcMut161 L235V_G236A_T256D_P257L_N286D_T307R_Q311V
FcMut162 S267T_A327N_A330M
FcMut163 S267T_A327N
FcMut164 L235V_G236A_S267T_A327N_A330M
FcMut165 L235V_G236A_S267T_A327N
FcMut166 M252Y_S254T
FcMut167 T256E
FcMut168 G236A_I332E
FcMut169 S239D_I332E
FcMut170 G236A_S239D_I332E
FcMut171 T256D_N286D_T307R_Q311V
FcMut172 T256D_E258T_T307R
FcMut173 T256D_E258T_T307R_Q311V
FcMut174 T256D_P257V_E258T_T307R
FcMut175 T256D_P257L_E258T_N286D_T307R_Q311V
FcMut176 T256D_E258T_N286D_T307R_Q311V
FcMut177 A378V_M428L
FcMut178 A378V_M428I
FcMut179 A378V_M428V
FcMut180 T256D_N286D
FcMut181 T256D_A378V
FcMut182 T256D_Q311V
FcMut183 T256D_Q311V_A378V
FcMut184 T256D_T307R_A378V
FcMut185 T256D_N286D_T307R_A378V
FcMut186 T256D_T307R_Q311V_A378V
FcMut187 H285D_A378V
FcMut188 H285D_Q311V
FcMut189 T256D_H285D
FcMut190 T256D_H285D_Q311V
FcMut191 T256D_H285D_T307R
FcMut192 T256D_H285D_T307R_A378V
FcMut193 H285D_L314M_A378V
FcMut194 T256D_E258T_H285D_Q311H
FcMut195 T256D_E258T_H285D
FcMut196 H285D_N315D
FcMut197 H285N_T307Q_N315D
FcMut198 H285D_L432E_T437Q
FcMut199 T256D_E258T_N315D
FcMut200 P257V_H285N
FcMut201 H285N_L432F
FcMut202 H285N_T437I
FcMut203 T256D_E258T_L314M
FcMut204 T256D_E258T_T307Q
FcMut205 T256D_E258T_A378V
FcMut206 V308P_A378V
FcMut207 P257V_A378T
FcMut208 P257V_V308P_A378V
FcMut209 N315D_A378T
FcMut210 H285N_L314M
FcMut211 L314M_L432E_T437Q
FcMut212 T307Q_N315D
FcMut213 H285D_T307Q_A378V
FcMut214 L314M_N315D
FcMut215 T307Q_Q311V_A378V
FcMut216 H285D_Q311V_A378V
FcMut217 Q311V_N315D_A378V
FcMut218 T256D_E258T_Q311V
FcMut219 T256D_N315D_A378V
FcMut220 T256D_Q311V_N315D
FcMut221 T256D_T307Q_A378V
FcMut222 T256D_T307Q_Q311V
FcMut223 T256D_H285D_A378V
FcMut224 T256D_H285D_T307R_Q311V
FcMut225 T256D_H285D_N286D_T307R
FcMut226 T256D_H285D_N286D_T307R_Q311V
FcMut227 T256D_H285D_N286D_T307R_A378V
FcMut228 T256D_N286D_T307R_Q311V_A378V
FcMut229 T256D_H285D_T307R_Q311V_A378V
FcMut230 V308P_Q311V_A378V
FcMut231 T256D_V308P_A378V
FcMut232 T256D_V308P_Q311V
FcMut233 T256D_E258T_V308P
FcMut234 H285D_V308P_Q311V
FcMut242 E258T
FcMut243 N286D
FcMut244 Q311V
YTE M252Y_S254T_T256E
在一實施例中，Fc區包含FcMut001。在一實施例中，Fc區包含FcMut002。在一實施例中，Fc區包含FcMut003。在一實施例中，Fc區包含FcMut004。在一實施例中，Fc區包含FcMut005。在一實施例中，Fc區包含FcMut006。在一實施例中，Fc區包含FcMut007。在一實施例中，Fc區包含FcMut008。在一實施例中，Fc區包含FcMut009。在一實施例中，Fc區包含FcMut010。在一實施例中，Fc區包含FcMut011。在一實施例中，Fc區包含FcMut012。在一實施例中，Fc區包含FcMut013。在一實施例中，Fc區包含FcMut014。在一實施例中，Fc區包含FcMut015。在一實施例中，Fc區包含FcMut016。在一實施例中，Fc區包含FcMut017。在一實施例中，Fc區包含FcMut018。在一實施例中，Fc區包含FcMut019。在一實施例中，Fc區包含FcMut020。在一實施例中，Fc區包含FcMut021。在一實施例中，Fc區包含FcMut022。在一實施例中，Fc區包含FcMut023。在一實施例中，Fc區包含FcMut024。在一實施例中，Fc區包含FcMut026。在一實施例中，Fc區包含FcMut027。在一實施例中，Fc區包含FcMut028。在一實施例中，Fc區包含FcMut029。在一實施例中，Fc區包含FcMut030。在一實施例中，Fc區包含FcMut031。在一實施例中，Fc區包含FcMut032。在一實施例中，Fc區包含FcMut033。在一實施例中，Fc區包含FcMut034。在一實施例中，Fc區包含FcMut035。在一實施例中，Fc區包含FcMut036。在一實施例中，Fc區包含FcMut037。在一實施例中，Fc區包含FcMut038。在一實施例中，Fc區包含FcMut039。在一實施例中，Fc區包含FcMut040。在一實施例中，Fc區包含FcMut041。在一實施例中，Fc區包含FcMut042。在一實施例中，Fc區包含FcMut043。在一實施例中，Fc區包含FcMut044。在一實施例中，Fc區包含FcMut045。在一實施例中，Fc區包含FcMut046。在一實施例中，Fc區包含FcMut047。在一實施例中，Fc區包含FcMut048。在一實施例中，Fc區包含FcMut049。在一實施例中，Fc區包含FcMut050。在一實施例中，Fc區包含FcMut051。在一實施例中，Fc區包含FcMut052。在一實施例中，Fc區包含FcMut053。在一實施例中，Fc區包含FcMut067。在一實施例中，Fc區包含FcMut068。在一實施例中，Fc區包含FcMut069。在一實施例中，Fc區包含FcMut070。在一實施例中，Fc區包含FcMut071。在一實施例中，Fc區包含FcMut072。在一實施例中，Fc區包含FcMut073。在一實施例中，Fc區包含FcMut074。在一實施例中，Fc區包含FcMut075。在一實施例中，Fc區包含FcMut076。在一實施例中，Fc區包含FcMut077。在一實施例中，Fc區包含FcMut078。在一實施例中，Fc區包含FcMut079。在一實施例中，Fc區包含FcMut080。在一實施例中，Fc區包含FcMut081。在一實施例中，Fc區包含FcMut082。在一實施例中，Fc區包含FcMut083。在一實施例中，Fc區包含FcMut084。在一實施例中，Fc區包含FcMut085。在一實施例中，Fc區包含FcMut086。在一實施例中，Fc區包含FcMut087。在一實施例中，Fc區包含FcMut088。在一實施例中，Fc區包含FcMut089。在一實施例中，Fc區包含FcMut090。在一實施例中，Fc區包含FcMut091。在一實施例中，Fc區包含FcMut093。在一實施例中，Fc區包含FcMut094。在一實施例中，Fc區包含FcMut095。在一實施例中，Fc區包含FcMut096。在一實施例中，Fc區包含FcMut097。在一實施例中，Fc區包含FcMut098。在一實施例中，Fc區包含FcMut099。在一實施例中，Fc區包含FcMut100。在一實施例中，Fc區包含FcMut101。在一實施例中，Fc區包含FcMut102。在一實施例中，Fc區包含FcMut103。在一實施例中，Fc區包含FcMut104。在一實施例中，Fc區包含FcMut105。在一實施例中，Fc區包含FcMut106。在一實施例中，Fc區包含FcMut107。在一實施例中，Fc區包含FcMut108。在一實施例中，Fc區包含FcMut109。在一實施例中，Fc區包含FcMut110。在一實施例中，Fc區包含FcMut111。在一實施例中，Fc區包含FcMut112。在一實施例中，Fc區包含FcMut113。在一實施例中，Fc區包含FcMut114。在一實施例中，Fc區包含FcMut115。在一實施例中，Fc區包含FcMut116。在一實施例中，Fc區包含FcMut117。在一實施例中，Fc區包含FcMut118。在一實施例中，Fc區包含FcMut119。在一實施例中，Fc區包含FcMut120。在一實施例中，Fc區包含FcMut121。在一實施例中，Fc區包含FcMut122。在一實施例中，Fc區包含FcMut123。在一實施例中，Fc區包含FcMut124。在一實施例中，Fc區包含FcMut125。在一實施例中，Fc區包含FcMut126。在一實施例中，Fc區包含FcMut127。在一實施例中，Fc區包含FcMut128。在一實施例中，Fc區包含FcMut129。在一實施例中，Fc區包含FcMut130。在一實施例中，Fc區包含FcMut131。在一實施例中，Fc區包含FcMut132。在一實施例中，Fc區包含FcMut133。在一實施例中，Fc區包含FcMut134。在一實施例中，Fc區包含FcMut135。在一實施例中，Fc區包含FcMut136。在一實施例中，Fc區包含FcMut137。在一實施例中，Fc區包含FcMut138。在一實施例中，Fc區包含FcMut139。在一實施例中，Fc區包含FcMut140。在一實施例中，Fc區包含FcMut141。在一實施例中，Fc區包含FcMut142。在一實施例中，Fc區包含FcMut143。在一實施例中，Fc區包含FcMut144。在一實施例中，Fc區包含FcMut145。在一實施例中，Fc區包含FcMut146。在一實施例中，Fc區包含FcMut147。在一實施例中，Fc區包含FcMut148。在一實施例中，Fc區包含FcMut149。在一實施例中，Fc區包含FcMut150。在一實施例中，Fc區包含FcMut151。在一實施例中，Fc區包含FcMut152。在一實施例中，Fc區包含FcMut153。在一實施例中，Fc區包含FcMut154。在一實施例中，Fc區包含FcMut155。在一實施例中，Fc區包含FcMut156。在一實施例中，Fc區包含FcMut157。在一實施例中，Fc區包含FcMut158。在一實施例中，Fc區包含FcMut159。在一實施例中，Fc區包含FcMut160。在一實施例中，Fc區包含FcMut161。在一實施例中，Fc區包含FcMut162。在一實施例中，Fc區包含FcMut163。在一實施例中，Fc區包含FcMut164。在一實施例中，Fc區包含FcMut165。在一實施例中，Fc區包含FcMut166。在一實施例中，Fc區包含FcMut167。在一實施例中，Fc區包含FcMut168。在一實施例中，Fc區包含FcMut169。在一實施例中，Fc區包含FcMut170。在一實施例中，Fc區包含FcMut171。在一實施例中，Fc區包含FcMut172。在一實施例中，Fc區包含FcMut173。在一實施例中，Fc區包含FcMut174。在一實施例中，Fc區包含FcMut175。在一實施例中，Fc區包含FcMut176。在一實施例中，Fc區包含FcMut177。在一實施例中，Fc區包含FcMut178。在一實施例中，Fc區包含FcMut179。在一實施例中，Fc區包含FcMut180。在一實施例中，Fc區包含FcMut181。在一實施例中，Fc區包含FcMut182。在一實施例中，Fc區包含FcMut183。在一實施例中，Fc區包含FcMut184。在一實施例中，Fc區包含FcMut185。在一實施例中，Fc區包含FcMut186。在一實施例中，Fc區包含FcMut187。在一實施例中，Fc區包含FcMut188。在一實施例中，Fc區包含FcMut189。在一實施例中，Fc區包含FcMut190。在一實施例中，Fc區包含FcMut191。在一實施例中，Fc區包含FcMut192。在一實施例中，Fc區包含FcMut193。在一實施例中，Fc區包含FcMut194。在一實施例中，Fc區包含FcMut195。在一實施例中，Fc區包含FcMut196。在一實施例中，Fc區包含FcMut197。在一實施例中，Fc區包含FcMut198。在一實施例中，Fc區包含FcMut199。在一實施例中，Fc區包含FcMut200。在一實施例中，Fc區包含FcMut201。在一實施例中，Fc區包含FcMut202。在一實施例中，Fc區包含FcMut203。在一實施例中，Fc區包含FcMut204。在一實施例中，Fc區包含FcMut205。在一實施例中，Fc區包含FcMut206。在一實施例中，Fc區包含FcMut207。在一實施例中，Fc區包含FcMut208。在一實施例中，Fc區包含FcMut209。在一實施例中，Fc區包含FcMut210。在一實施例中，Fc區包含FcMut211。在一實施例中，Fc區包含FcMut212。在一實施例中，Fc區包含FcMut213。在一實施例中，Fc區包含FcMut214。在一實施例中，Fc區包含FcMut215。在一實施例中，Fc區包含FcMut216。在一實施例中，Fc區包含FcMut217。在一實施例中，Fc區包含FcMut218。在一實施例中，Fc區包含FcMut219。在一實施例中，Fc區包含FcMut220。在一實施例中，Fc區包含FcMut221。在一實施例中，Fc區包含FcMut222。在一實施例中，Fc區包含FcMut223。在一實施例中，Fc區包含FcMut224。在一實施例中，Fc區包含FcMut225。在一實施例中，Fc區包含FcMut226。在一實施例中，Fc區包含FcMut227。在一實施例中，Fc區包含FcMut228。在一實施例中，Fc區包含FcMut229。在一實施例中，Fc區包含FcMut230。在一實施例中，Fc區包含FcMut231。在一實施例中，Fc區包含FcMut232。在一實施例中，Fc區包含FcMut233。在一實施例中，Fc區包含FcMut234。在一實施例中，Fc區包含FcMut242。在一實施例中，Fc區包含FcMut243。在一實施例中，Fc區包含FcMut244。
其他例示性Fc突變描述於例如國際申請公開案第WO2018/052556號、美國專利申請公開案第US2018/0037634號及Booth等人, MAbs. 2018; 10(7):1098-1110中，其內容以全文引用之方式併入。
在一實施例中，改變Fc區以延長半衰期。舉例而言，Fc區可含有以下中之一或多者：FcMut183 (T256D-Q311V-A378V)、FcMut197 (H285N-T307Q-N315D)、FcMut213 (H285D-T307Q-A378V)、FcMut215 (T307Q-Q311V-A378V)或FcMut228 (T256D-N286D-T307R -Q311V-A378V) (全部均根據EU編號)。
在一實施例中，改變Fc區以增強ADCC。舉例而言，Fc區可含有以下中之一或多者：A330L-I332E-S239D、F243L-R292P-Y300L-V305I-P396L或S298A-E333A-K334A。在一實施例中，岩藻糖基化可藉由在基因剔除岩藻糖基轉移酶(FucT8)之細胞株(諸如CHO)中表現來達成。
在一實施例中，改變Fc區以增強CDC。舉例而言，Fc區含有S267E-H268F-S324T。
在一實施例中，改變Fc區以增強抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)。舉例而言，Fc區含有S239D-I332E-A330L。
在一實施例中，抗體分子中之僅有的胺基酸為典型胺基酸。在一實施例中，抗體分子包含天然存在之胺基酸；其類似物、衍生物及同類物；具有變異側鏈之胺基酸類似物；及/或前述中之任一者之全部立體異構體。抗體分子可包含胺基酸及肽模擬物之D-或L-光學異構體。
本文中所描述之抗體分子之多肽可為直鏈或分支鏈，其可包含經修飾之胺基酸，且其可間雜有非胺基酸。抗體分子亦可經修飾；例如藉由以下方式修飾：二硫鍵形成、糖基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操縱方式，諸如與標記組分結合。多肽可自天然來源中分離，可藉由重組技術、自真核或原核宿主產生，或可為合成程序之產物。
本文中所描述之抗體分子可單獨以未結合形式使用，或可與物質結合，例如毒素或部分(例如治療藥物；化合物放射；植物、真菌或細菌來源之分子；或生物蛋白質(例如蛋白質毒素)或粒子(例如重組病毒粒子，例如經由病毒外殼蛋白)。舉例而言，抗CD138抗體可與放射性同位素(諸如α-、β-或γ-發射體，或β-及γ-發射體)偶聯。
抗體分子可經衍生化或與另一功能分子(例如另一肽或蛋白質)連接。如本文所用，「衍生化」抗體分子為已經修飾之抗體分子。衍生化方法包括(但不限於)添加螢光部分、放射性核苷酸、毒素、酶或親和性配體，諸如生物素。因此，抗體分子意欲包括本文中所描述之抗體之衍生化及以其他方式經修飾之形式，包括免疫黏附分子。舉例而言，抗體分子可在功能上與一或多種其他分子實體連接(藉由化學偶合、基因融合、非共價結合或以其他方式)，該一或多種其他分子實體諸如另一種抗體(例如雙特異性抗體或雙功能抗體)、可偵測試劑、毒素、醫藥劑，及/或可介導抗體或抗體部分與另一分子(諸如抗生蛋白鏈菌素核心區域或聚組胺酸標籤)結合的蛋白質或肽。
一些類型之衍生化抗體分子係由兩種或更多種抗體(相同類型或不同類型之抗體，例如以產生雙特異性抗體)交聯而產生。適合的交聯劑包括具有兩個由適當間隔子分隔開之不同反應性基團的彼等異型雙官能交聯劑(例如間順丁烯二醯亞胺苯甲醯基-N-羥基丁二醯亞胺酯)；或彼等同型雙官能交聯劑(例如辛二酸二丁二醯亞胺酯)。此類連接子可購自Pierce Chemical Company, Rockford, Ill。
可用於衍生化(經標記之標記)抗CD138抗體分子之可偵測劑包括螢光化合物、各種酶、輔基、發光材料、生物發光材料、螢光發射金屬原子(例如銪(Eu)及其他鑭系元素)及放射性材料(描述於下文中)。例示性螢光可偵測劑包括螢光素(fluorescein)、異硫氰酸螢光素、若丹明(rhodamine)、5-二甲胺-1-萘磺醯氯、藻紅素(phycoerythrin)及其類似物。抗體亦可用可偵測酶衍生化，諸如鹼性磷酸酶、辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、乙醯膽鹼酯酶、葡萄糖氧化酶及其類似物。當抗體用可偵測酶衍生化時，其係藉由添加供酶用於產生可偵測反應產物之其他試劑來偵測。舉例而言，當可偵測劑辣根過氧化酶存在時，添加過氧化氫及二胺基聯苯胺產生可偵測的著色反應產物。抗體分子亦可用輔基(例如抗生蛋白鏈菌素/生物素及抗生素蛋白/生物素)衍生化。舉例而言，抗體可用生物素進行衍生化且經由間接量測抗生物素蛋白或抗生蛋白鏈菌素結合來進行偵測。適合螢光材料之實例包括傘酮(umbelliferone)、螢光素、異硫氰酸螢光素、若丹明、二氯三嗪基胺螢光素、丹磺醯氯或藻紅素；發光材料之實例包括流明諾(luminol)；且生物發光材料之實例包括螢光素酶、螢光素及水母發光蛋白(aequorin)。
可使用經標記之抗體分子，例如在多種情況下以診斷方式及/或以實驗方式使用，包括(i)藉由標準技術(諸如親和層析或免疫沈澱)分離預定抗原；(ii)偵測預定抗原(例如在細胞裂解物或細胞上清液中)以評估蛋白質之豐度及表現模式；(iii)作為臨床測試程序之一部分，監測組織中之蛋白質含量，例如：測定既定治療方案之功效。
抗體分子可與另一分子實體結合，通常為標記或治療性(例如抗微生物(例如抗細菌或殺細菌)、免疫調節性、免疫刺激性、細胞毒性或細胞生長抑制性)藥劑或部分。診斷性或治療性應用中可使用放射性同位素。可與抗體分子偶聯之放射性同位素包括(但不限於) α-、β-或γ-發射體，或β-及γ-發射體。此類放射性同位素包括(但不限於)碘(131 I或125 I)、釔(90 Y)、鎦(177 Lu)、錒(225 Ac)、鐠、砹(211 At)、錸(186 Re)、鉍(212 Bi或213 Bi)、銦(111 In)、鎝(99 mTc)、磷(32 P)、銠(188 Rh)、硫(35 S)、碳(14 C)、氚(3 H)、鉻(51 Cr)、氯(36 Cl)、鈷(57 Co或58 Co)、鐵(59 Fe)、硒(75 Se)或鎵(67 Ga)。適用作治療劑之放射性同位素包括釔(90 Y)、鎦(177 Lu)、錒(225 Ac)、鐠、砹(211 At)、錸(186 Re)、鉍(212 Bi或213 Bi)及銠(188 Rh)。適用作標記物(例如用於診斷)之放射性同位素包括碘(131 I或125 I)、銦(111 In)、鎝(99 mTc)、磷(32 P)、碳(14 C)及氚(3 H)，或以上列舉之治療性同位素中之一或多者。
本發明提供經放射性標記之抗體分子及其標記方法。在一實施例中，揭示一種標記抗體分子之方法。該方法包括使抗體分子與螯合劑接觸，從而產生經結合之抗體。經結合之抗體經放射性同位素(例如111 銦、90 釔及177 鎦)放射性標記，從而產生經標記之抗體分子。
在一態樣中，本發明提供一種製備本文揭示之人類化抗體分子之方法。該方法包括：提供抗原(例如CD138)或其片段；獲得與抗原特異性結合之人類化抗體分子；評估抗體分子在調節抗原及/或表現抗原(例如CD138)之生物體之活性方面的功效。該方法可進一步包括向個體(例如人類)投與抗體分子，包括其衍生物(例如人類化抗體分子)。
本發明提供一種編碼以上抗體分子之經分離之核酸分子、其載體及宿主細胞。核酸分子包括(但不限於) RNA、基因體DNA及cDNA。
例示性抗體分子之胺基酸序列描述於表 1 中。例示性VH及VL之胺基酸及核苷酸序列描述於表 2 中。表 2 中所描述之任何VH可與表 2 中所描述之任何VL配對，以形成例示性人類化抗CD138抗體分子。抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422在本文中有時亦被稱作mAb 3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422。
其他例示性抗體分子描述於PCT公開案第WO 2019/070726號或美國專利申請公開案第US 2019/0100588號中，其內容以全文引用之方式併入。 表1. 例示性抗CD138抗體。如下提供重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)之胺基酸序列。指示根據Kabat或Chothia系統定義之CDR。
抗體 鏈 胺基酸序列 SEQ ID NO Chothia CDR SEQ ID NO Kabat CDR SEQ ID NO
2810 VH QVQLHQPGTSLVKPGASVKLSCKASGYSFSSYYMHWVKQRPGQGLEWIGTIHPSDSTTNYNQKFKGKATLTVDKSSRTAYMQLNSLTFEDSAVYYCANFVYWGQGTSVTVSS 296 HCDR1 GYSFSSY 355 HCDR1 SYYMH 380
HCDR2 HPSDST 351 HCDR2 TIHPSDSTTNYNQKFKG 382
HCDR3 FVY 508 HCDR3 FVY 508
VL DIVITQDELSNPVTSGDSVSISCRSSKSLLYKDGKTYLNWFLQRPGQSPQLLIYVVSTRASGVSDRFSGSGSGTDFTLEISRVKAEDVGVYYCQQLVEYPYTFGGGTKLEIK 292 LCDR1 RSSKSLLYKDGKTYLN 352 LCDR1 RSSKSLLYKDGKTYLN 352
LCDR2 VVSTRAS 353 LCDR2 VVSTRAS 353
LCDR3 QQLVEYPYT 354 LCDR3 QQLVEYPYT 354
3820 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYSFSSYYMHWVRQAPGQGLEWMGTIHPSDSTANYNQKFKGRVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSS 466 HCDR1 GYSFSSY 355 HCDR1 SYYMH 380
HCDR2 HPSDST 351 HCDR2 TIHPSDSTANYNQKFKG 509
HCDR3 FVY 508 HCDR3 FVY 508
VL DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSKSLLYKDGKTYLNWFLQKPGQSPQLLIYVVSTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQLVEYPYTFGQGTKLEIK 475 LCDR1 KSSKSLLYKDGKTYLN 510 LCDR1 KSSKSLLYKDGKTYLN 510
LCDR2 VVSTRAS 353 LCDR2 VVSTRAS 353
LCDR3 QQLVEYPYT 354 LCDR3 QQLVEYPYT 354
3821 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYSFSSYYMHWVRQAPGQGLEWMGTIHPSDSTANYNQKFKGRVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSS 466 HCDR1 GYSFSSY 355 HCDR1 SYYMH 380
HCDR2 HPSDST 351 HCDR2 TIHPSDSTANYNQKFKG 509
HCDR3 FVY 508 HCDR3 FVY 508
VL DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSKSLLYKDGKTYLNWFLQKPGQSPQLLIYVVSTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQLVQYPYTFGQGTKLEIK 476 LCDR1 KSSKSLLYKDGKTYLN 510 LCDR1 KSSKSLLYKDGKTYLN 510
LCDR2 VVSTRAS 353 LCDR2 VVSTRAS 353
LCDR3 QQLVQYPYT 511 LCDR3 QQLVQYPYT 511
3826 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYSFSSYYMHWVRQAPGQGLEWMGTIHPSDSTANYNQKFKGRVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSS 466 HCDR1 GYSFSSY 355 HCDR1 SYYMH 380
HCDR2 HPSDST 351 HCDR2 TIHPSDSTANYNQKFKG 509
HCDR3 FVY 508 HCDR3 FVY 508
VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYKDGKTYLNWFQQKPGQPPKLLIYVVSTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQLVEYPYTFGQGTKLEIK 481 LCDR1 KSSQSLLYKDGKTYLN 512 LCDR1 KSSQSLLYKDGKTYLN 512
LCDR2 VVSTRAS 353 LCDR2 VVSTRAS 353
LCDR3 QQLVEYPYT 354 LCDR3 QQLVEYPYT 354
4221 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFSSYYMHWVRQAPGQGLEWMGTIHPSDSTTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSS 470 HCDR1 GYSFSSY 355 HCDR1 SYYMH 380
HCDR2 HPSDST 351 HCDR2 TIHPSDSTTNYAQKFQG 513
HCDR3 FVY 508 HCDR3 FVY 508
VL DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSKSLLYKDGKTYLNWFLQKPGQSPQLLIYVVSTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQLVQYPYTFGQGTKLEIK 476 LCDR1 KSSKSLLYKDGKTYLN 510 LCDR1 KSSKSLLYKDGKTYLN 510
LCDR2 VVSTRAS 353 LCDR2 VVSTRAS 353
LCDR3 QQLVQYPYT 511 LCDR3 QQLVQYPYT 511
4226 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFSSYYMHWVRQAPGQGLEWMGTIHPSDSTTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSS 470 HCDR1 GYSFSSY 355 HCDR1 SYYMH 380
HCDR2 HPSDST 351 HCDR2 TIHPSDSTTNYAQKFQG 513
HCDR3 FVY 508 HCDR3 FVY 508
VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYKDGKTYLNWFQQKPGQPPKLLIYVVSTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQLVEYPYTFGQGTKLEIK 481 LCDR1 KSSQSLLYKDGKTYLN 512 LCDR1 KSSQSLLYKDGKTYLN 512
LCDR2 VVSTRAS 353 LCDR2 VVSTRAS 353
LCDR3 QQLVEYPYT 354 LCDR3 QQLVEYPYT 354
4320 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFSSYYMHWVRQAPGQGLEWMGTIHPSDSTTNYNQKFQGRVTMTVDTSTRTAYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSS 471 HCDR1 GYSFSSY 355 HCDR1 SYYMH 380
HCDR2 HPSDST 351 HCDR2 TIHPSDSTTNYNQKFQG 514
HCDR3 FVY 508 HCDR3 FVY 508
VL DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSKSLLYKDGKTYLNWFLQKPGQSPQLLIYVVSTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQLVEYPYTFGQGTKLEIK 475 LCDR1 KSSKSLLYKDGKTYLN 510 LCDR1 KSSKSLLYKDGKTYLN 510
LCDR2 VVSTRAS 353 LCDR2 VVSTRAS 353
LCDR3 QQLVEYPYT 354 LCDR3 QQLVEYPYT 354
4321 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFSSYYMHWVRQAPGQGLEWMGTIHPSDSTTNYNQKFQGRVTMTVDTSTRTAYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSS 471 HCDR1 GYSFSSY 355 HCDR1 SYYMH 380
HCDR2 HPSDST 351 HCDR2 TIHPSDSTTNYNQKFQG 514
HCDR3 FVY 508 HCDR3 FVY 508
VL DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSKSLLYKDGKTYLNWFLQKPGQSPQLLIYVVSTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQLVQYPYTFGQGTKLEIK 476 LCDR1 KSSKSLLYKDGKTYLN 510 LCDR1 KSSKSLLYKDGKTYLN 510
LCDR2 VVSTRAS 353 LCDR2 VVSTRAS 353
LCDR3 QQLVQYPYT 511 LCDR3 QQLVQYPYT 511
4322 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFSSYYMHWVRQAPGQGLEWMGTIHPSDSTTNYNQKFQGRVTMTVDTSTRTAYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSS 471 HCDR1 GYSFSSY 355 HCDR1 SYYMH 380
HCDR2 HPSDST 351 HCDR2 TIHPSDSTTNYNQKFQG 514
HCDR3 FVY 508 HCDR3 FVY 508
VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASKSLLYKDGKTYLNWYQQKPGKAPKLLIYVVSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLVEYPYTFGQGTKLEIK 477 LCDR1 RASKSLLYKDGKTYLN 515 LCDR1 RASKSLLYKDGKTYLN 515
LCDR2 VVSSLQS 516 LCDR2 VVSSLQS 516
LCDR3 QQLVEYPYT 354 LCDR3 QQLVEYPYT 354
4326 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFSSYYMHWVRQAPGQGLEWMGTIHPSDSTTNYNQKFQGRVTMTVDTSTRTAYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSS 471 HCDR1 GYSFSSY 355 HCDR1 SYYMH 380
HCDR2 HPSDST 351 HCDR2 TIHPSDSTTNYNQKFQG 514
HCDR3 FVY 508 HCDR3 FVY 508
VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYKDGKTYLNWFQQKPGQPPKLLIYVVSTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQLVEYPYTFGQGTKLEIK 481 LCDR1 KSSQSLLYKDGKTYLN 512 LCDR1 KSSQSLLYKDGKTYLN 512
LCDR2 VVSTRAS 353 LCDR2 VVSTRAS 353
LCDR3 QQLVEYPYT 354 LCDR3 QQLVEYPYT 354
4421 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGTIHPSDSTTNYNQKFKGRVTMTVDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSS 472 HCDR1 GYTFTSY 322 HCDR1 SYYMH 380
HCDR2 HPSDST 351 HCDR2 TIHPSDSTTNYNQKFKG 382
HCDR3 FVY 508 HCDR3 FVY 508
VL DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSKSLLYKDGKTYLNWFLQKPGQSPQLLIYVVSTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQLVQYPYTFGQGTKLEIK 476 LCDR1 KSSKSLLYKDGKTYLN 510 LCDR1 KSSKSLLYKDGKTYLN 510
LCDR2 VVSTRAS 353 LCDR2 VVSTRAS 353
LCDR3 QQLVQYPYT 511 LCDR3 QQLVQYPYT 511
4520 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYNFASYYMHWVRQAPGQGLEWMGTIHPSDSTTNYNQKFKGRVTMTVDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSS 473 HCDR1 GYNFASY 517 HCDR1 SYYMH 380
HCDR2 HPSDST 351 HCDR2 TIHPSDSTTNYNQKFKG 382
HCDR3 FVY 508 HCDR3 FVY 508
VL DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSKSLLYKDGKTYLNWFLQKPGQSPQLLIYVVSTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQLVEYPYTFGQGTKLEIK 475 LCDR1 KSSKSLLYKDGKTYLN 510 LCDR1 KSSKSLLYKDGKTYLN 510
LCDR2 VVSTRAS 353 LCDR2 VVSTRAS 353
LCDR3 QQLVEYPYT 354 LCDR3 QQLVEYPYT 354
4521 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYNFASYYMHWVRQAPGQGLEWMGTIHPSDSTTNYNQKFKGRVTMTVDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSS 473 HCDR1 GYNFASY 517 HCDR1 SYYMH 380
HCDR2 HPSDST 351 HCDR2 TIHPSDSTTNYNQKFKG 382
HCDR3 FVY 508 HCDR3 FVY 508
VL DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSKSLLYKDGKTYLNWFLQKPGQSPQLLIYVVSTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQLVQYPYTFGQGTKLEIK 476 LCDR1 KSSKSLLYKDGKTYLN 510 LCDR1 KSSKSLLYKDGKTYLN 510
LCDR2 VVSTRAS 353 LCDR2 VVSTRAS 353
LCDR3 QQLVQYPYT 511 LCDR3 QQLVQYPYT 511
4526 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYNFASYYMHWVRQAPGQGLEWMGTIHPSDSTTNYNQKFKGRVTMTVDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSS 473 HCDR1 GYNFASY 517 HCDR1 SYYMH 380
HCDR2 HPSDST 351 HCDR2 TIHPSDSTTNYNQKFKG 382
HCDR3 FVY 508 HCDR3 FVY 508
VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYKDGKTYLNWFQQKPGQPPKLLIYVVSTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQLVEYPYTFGQGTKLEIK 481 LCDR1 KSSQSLLYKDGKTYLN 512 LCDR1 KSSQSLLYKDGKTYLN 512
LCDR2 VVSTRAS 353 LCDR2 VVSTRAS 353
LCDR3 QQLVEYPYT 354 LCDR3 QQLVEYPYT 354
3522 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSYYIHWVRQAPGQGLEWMGTIHPSDSTTNYNQKFQGRVTITVDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSS 463 HCDR1 GYTFSSY 356 HCDR1 SYYIH 518
HCDR2 HPSDST 351 HCDR2 TIHPSDSTTNYNQKFQG 514
HCDR3 FVY 508 HCDR3 FVY 508
VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASKSLLYKDGKTYLNWYQQKPGKAPKLLIYVVSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLVEYPYTFGQGTKLEIK 477 LCDR1 RASKSLLYKDGKTYLN 515 LCDR1 RASKSLLYKDGKTYLN 515
LCDR2 VVSSLQS 516 LCDR2 VVSSLQS 516
LCDR3 QQLVEYPYT 354 LCDR3 QQLVEYPYT 354
3621 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYSFSSYYIHWVRQAPGQGLEWMGTIHPSDSTANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSS 464 HCDR1 GYSFSSY 355 HCDR1 SYYIH 518
HCDR2 HPSDST 351 HCDR2 TIHPSDSTANYAQKFQG 519
HCDR3 FVY 508 HCDR3 FVY 508
VL DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSKSLLYKDGKTYLNWFLQKPGQSPQLLIYVVSTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQLVQYPYTFGQGTKLEIK 476 LCDR1 KSSKSLLYKDGKTYLN 510 LCDR1 KSSKSLLYKDGKTYLN 510
LCDR2 VVSTRAS 353 LCDR2 VVSTRAS 353
LCDR3 QQLVQYPYT 511 LCDR3 QQLVQYPYT 511
3822 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYSFSSYYMHWVRQAPGQGLEWMGTIHPSDSTANYNQKFKGRVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSS 466 HCDR1 GYSFSSY 355 HCDR1 SYYMH 380
HCDR2 HPSDST 351 HCDR2 TIHPSDSTANYNQKFKG 509
HCDR3 FVY 508 HCDR3 FVY 508
VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASKSLLYKDGKTYLNWYQQKPGKAPKLLIYVVSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLVEYPYTFGQGTKLEIK 477 LCDR1 RASKSLLYKDGKTYLN 515 LCDR1 RASKSLLYKDGKTYLN 515
LCDR2 VVSSLQS 516 LCDR2 VVSSLQS 516
LCDR3 QQLVEYPYT 354 LCDR3 QQLVEYPYT 354
3825 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYSFSSYYMHWVRQAPGQGLEWMGTIHPSDSTANYNQKFKGRVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSS 466 HCDR1 GYSFSSY 355 HCDR1 SYYMH 380
HCDR2 HPSDST 351 HCDR2 TIHPSDSTANYNQKFKG 509
HCDR3 FVY 508 HCDR3 FVY 508
VL DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYKDGKTYLNWFLQKPGQSPQLLIYVLSTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQLVEYPYTFGQGTKLEIK 480 LCDR1 RSSQSLLYKDGKTYLN 520 LCDR1 RSSQSLLYKDGKTYLN 520
LCDR2 VLSTRAS 521 LCDR2 VLSTRAS 521
LCDR3 QQLVEYPYT 354 LCDR3 QQLVEYPYT 354
4422 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGTIHPSDSTTNYNQKFKGRVTMTVDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSS 472 HCDR1 GYTFTSY 322 HCDR1 SYYMH 380
HCDR2 HPSDST 351 HCDR2 TIHPSDSTTNYNQKFKG 382
HCDR3 FVY 508 HCDR3 FVY 508
VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASKSLLYKDGKTYLNWYQQKPGKAPKLLIYVVSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLVEYPYTFGQGTKLEIK 477 LCDR1 RASKSLLYKDGKTYLN 515 LCDR1 RASKSLLYKDGKTYLN 515
LCDR2 VVSSLQS 516 LCDR2 VVSSLQS 516
LCDR3 QQLVEYPYT 354 LCDR3 QQLVEYPYT 354
表2. 例示性重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)之胺基酸及核苷酸序列。如根據Kabat系統所定義之CDR為加底線及加粗的，而根據Chothia系統所定義之CDR為斜體。
抗體 鏈 胺基酸序列 SEQ ID NO 例示性 核苷酸序列 SEQ ID NO
VH30 VH QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGYNFA SY YMH WVRQAPGKGLEWVA TIHPSDST KNYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAN FVY WGQGTTVTVSS 458 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCCAGGTCCAGCTTGTGGAATCTGGGGGAGGAGTTGTGCAACCGGGCAGAAGCCTCCGACTGTCTTGCGCTGCGTCCGGTTACAATTTTGCTTCATACTATATGCATTGGGTCCGCCAAGCGCCCGGTAAAGGGTTGGAATGGGTTGCAACTATTCACCCGTCTGATAGTACCAAAAATTACGCAGATTCTGTGAAAGGCAGATTTACCATTTCAAGGGATAATTCCAAGAATACTCTCTACCTCCAAATGAACTCATTGCGGGCTGAGGATACAGCGGTGTATTACTGCGCTAATTTTGTCTATTGGGGACAGGGTACAACTGTGACAGTCAGCTCTGCGAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCGTTGGCGCC 483
VH31 VH QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGYSFS SY YMH WVRQAPGKGLEWVG TIHPSDST KNYNQKVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAN FVY WGQGTTVTVSS 459 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCCAAGTTCAGCTCGTTGAATCCGGTGGTGGGGTGGTTCAACCGGGCAGAAGTTTGCGACTGAGTTGCGCAGCTTCTGGATATTCATTCTCCTCATACTATATGCACTGGGTACGACAGGCCCCCGGAAAGGGCTTGGAATGGGTTGGTACAATTCACCCAAGCGATTCTACGAAGAATTACAACCAAAAAGTTAAGGGGAGATTTACTATAAGCCGAGACAATAGCAAGAATACTCTTTATCTTCAGATGAATAGTCTCCGCGCTGAGGATACAGCGGTGTATTATTGTGCGAATTTCGTATATTGGGGTCAAGGCACTACCGTAACCGTTTCATCCGCGAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCGTTGGCGCC 484
VH32 VH QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGYSFS SY YMH WVRQAPGKGLEWVA VIHPSDST KNYADSVKG RFTISVDKSSRTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAN FVY WGQGTTVTVSS 460 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCCAGGTACAGTTGGTTGAGTCTGGCGGAGGGGTTGTCCAGCCTGGCAGGAGCTTGCGACTCAGTTGTGCCGCTTCAGGGTATAGTTTTAGCAGCTACTACATGCACTGGGTACGGCAGGCACCAGGGAAGGGACTTGAGTGGGTCGCAGTTATCCATCCATCTGACTCAACTAAAAACTACGCAGATTCTGTCAAGGGCAGATTTACCATATCAGTTGACAAGTCATCCCGGACGGCTTACCTGCAGATGAACTCACTCCGCGCGGAGGATACAGCGGTTTACTACTGCGCCAATTTTGTTTACTGGGGCCAAGGTACGACCGTGACGGTGAGCAGTGCGAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCGTTGGCGCC 485
VH33 VH QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGYTFS SY YMH WVRQAPGKGLEWVG TIHPSDST KNYADSVKG RFTISVDKSSRTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAN FVY WGQGTTVTVSS 461 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCCAAGTCCAGCTCGTCGAATCAGGTGGAGGAGTTGTTCAGCCAGGAAGGAGCTTGCGGCTTAGCTGTGCGGCCAGCGGCTATACGTTTTCATCTTATTATATGCACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGAAAGGGCCTCGAATGGGTTGGCACAATTCATCCATCAGATAGCACAAAGAACTACGCGGATTCCGTTAAAGGTCGATTTACTATATCCGTCGATAAGAGCTCACGGACGGCATACCTCCAGATGAACAGCTTGAGGGCGGAAGACACCGCCGTCTACTACTGTGCCAATTTCGTCTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTCACAGTGTCTTCTGCGAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCGTTGGCGCC 486
VH34 VH QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFS SY YMH WVRQAPGKGLEWVA TIHPSDST TNYNQKFKG RFTISRDNSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAN FVY WGQGTTVTVSS 462 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCCAGGTCCAACTGGTAGAATCAGGAGGTGGGGTGGTGCAACCGGGCAGGTCTCTCCGGTTGTCATGTGCAGCTTCCGGGTTCACCTTTAGCTCTTATTACATGCATTGGGTACGCCAGGCGCCAGGTAAAGGTCTTGAATGGGTTGCTACGATCCACCCCTCTGATTCCACTACCAATTACAACCAAAAATTTAAGGGACGCTTCACCATTTCCCGCGACAACAGCAAAAACACGGCATATTTGCAAATGAATAGCCTCCGCGCCGAAGACACTGCGGTATATTATTGCGCCAATTTTGTTTACTGGGGACAAGGGACAACGGTTACAGTATCCAGTGCGAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCGTTGGCGCC 487
VH35 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFS SY YIH WVRQAPGQGLEWMG TIHPSDST TNYNQKFQG RVTITVDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAN FVY WGQGTTVTVSS 463 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCCAAGTTCAGTTGGTACAGAGTGGGGCTGAAGTCAAGAAGCCCGGTTCAAGCGTTAAAGTTTCTTGCAAGGCGAGTGGGTACACTTTCAGCAGTTATTATATCCACTGGGTCAGGCAGGCACCGGGGCAGGGTCTTGAGTGGATGGGGACGATACATCCATCAGACTCAACTACAAATTACAATCAGAAGTTCCAGGGACGGGTGACGATCACAGTAGACGAGTCTACGAGTACAGCCTATATGGAACTTTCATCCCTCAGGAGCGAAGATACAGCCGTTTACTATTGTGCTAACTTTGTCTATTGGGGGCAAGGAACCACAGTCACCGTCTCATCCGCGAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCGTTGGCGCC 488
VH36 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYSFS SY YIH WVRQAPGQGLEWMG TIHPSDST ANYAQKFQG RVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAN FVY WGQGTTVTVSS 464 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCCAAGTCCAGTTGGTCCAATCCGGCGCGGAAGTGAAGAAGCCGGGATCATCTGTAAAAGTTTCATGTAAGGCGTCTGGATATTCCTTCAGTTCATATTATATCCACTGGGTACGCCAGGCCCCTGGACAAGGTTTGGAATGGATGGGAACCATACATCCAAGCGACAGTACCGCAAACTATGCGCAAAAATTCCAGGGGCGGGTGACTATTACTGCGGATAAAAGCACAAGCACTGCTTACATGGAGCTGTCCTCCCTGCGATCAGAGGACACCGCTGTCTACTACTGCGCTAATTTTGTGTATTGGGGCCAAGGAACTACCGTGACGGTTAGTTCTGCGAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCGTTGGCGCC 489
VH37 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYNFA SY YIH WVRQAPGQGLEWMG TIHPSDST ANYAQKFQG RVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAN FVY WGQGTTVTVSS 465 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCCAAGTACAACTGGTGCAATCTGGAGCCGAGGTTAAAAAGCCCGGCAGTTCCGTTAAAGTGTCTTGCAAGGCATCTGGCTATAACTTCGCCAGTTATTACATCCATTGGGTCAGACAAGCGCCTGGACAAGGTCTGGAATGGATGGGGACGATCCATCCTTCCGACTCAACGGCGAATTATGCCCAGAAGTTTCAGGGTAGGGTGACTATCACAGCCGATAAGTCTACCAGCACCGCTTATATGGAGTTGTCCAGTCTGAGAAGCGAAGATACCGCTGTCTATTATTGCGCCAACTTCGTGTATTGGGGGCAAGGAACCACCGTCACTGTGTCATCAGCGAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCGTTGGCGCC 490
VH38 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYSFS SY YMH WVRQAPGQGLEWMG TIHPSDST ANYNQKFKG RVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAN FVY WGQGTTVTVSS 466 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCCAAGTCCAGTTGGTCCAGTCTGGGGCGGAGGTGAAAAAGCCAGGTAGTAGCGTTAAAGTTTCCTGTAAAGCGTCCGGTTATTCCTTTAGCTCCTACTATATGCACTGGGTCCGGCAGGCCCCAGGACAGGGGCTTGAGTGGATGGGAACCATTCATCCTTCAGACTCCACTGCTAACTATAATCAGAAATTTAAAGGCCGCGTTACCATCACAGTTGACAAAAGCACCTCTACGGCCTATATGGAGCTTTCTTCTTTGCGATCCGAGGACACCGCGGTGTATTATTGCGCTAACTTTGTATATTGGGGCCAGGGGACGACAGTTACTGTCAGTTCAGCGAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCGTTGGCGCC 491
VH39 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYNFA SY YMH WVRQAPGKGLEWVS TIHPSDST TNYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAN FVY WGQGTTVTVSS 467 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCGAGGTTCAACTCTTGGAATCAGGGGGCGGTTTGGTTCAGCCCGGCGGATCACTCAGGCTTTCCTGTGCGGCATCTGGGTACAATTTCGCATCTTACTACATGCATTGGGTCAGACAAGCTCCAGGTAAAGGTTTGGAATGGGTTTCCACGATCCATCCTTCCGACAGTACGACGAATTACGCTGACAGCGTTAAGGGCAGGTTTACTATCAGTCGCGATAATAGCAAGAATACCCTTTATCTTCAAATGAACTCCCTTAGAGCCGAGGATACCGCTGTCTATTATTGTGCGAACTTCGTCTACTGGGGCCAGGGTACTACGGTCACCGTGAGTTCAGCGAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCGTTGGCGCC 492
VH40 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS SY YMH WVRQAPGKGLEWVS TIHPSDST TNYNQKFKG RFTISRDNSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAN FVY WGQGTTVTVSS 468 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCGAAGTCCAGCTTTTGGAGAGCGGTGGTGGACTGGTGCAGCCAGGGGGATCTCTTCGCTTGTCCTGTGCTGCCTCTGGCTTTACATTTTCATCTTATTACATGCATTGGGTTCGGCAAGCTCCTGGGAAGGGCTTGGAGTGGGTTTCCACAATTCATCCAAGCGATAGCACGACGAACTATAACCAAAAGTTCAAGGGACGCTTCACTATCTCAAGAGACAACTCTAAAAACACCGCATACTTGCAAATGAACAGCTTGAGAGCTGAAGATACAGCAGTGTACTATTGTGCAAATTTCGTGTACTGGGGCCAGGGGACTACTGTCACTGTATCATCAGCGAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCGTTGGCGCC 493
VH41 VH QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFS SY YMH WIRQAPGKGLEWVS TIHPSDST TNYNQKFKG RFTISVDNAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCAN FVY WGQGTTVTVSS 469 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCCAAGTTCAACTGGTGGAGTCCGGAGGCGGTCTGGTTAAGCCTGGTGGCTCTCTCCGCCTTAGTTGTGCAGCTTCTGGTTTTACCTTCAGCTCCTATTATATGCACTGGATCAGACAAGCTCCGGGCAAGGGTCTTGAATGGGTCAGTACCATACACCCCTCTGACTCAACCACTAATTACAACCAGAAGTTTAAAGGACGCTTCACCATCAGCGTCGATAACGCGAAAAATTCAGCTTATCTCCAGATGAACTCCCTGCGGGCTGAAGATACAGCAGTCTACTATTGTGCCAACTTCGTTTATTGGGGACAAGGCACAACTGTTACTGTCAGTTCTGCGAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCGTTGGCGCC 494
VH42 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFS SY YMH WVRQAPGQGLEWMG TIHPSDST TNYAQKFQG RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSS 470 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCCAAGTCCAACTTGTGCAGAGTGGAGCGGAGGTCAAGAAACCCGGCGCTTCCGTTAAAGTCTCATGCAAAGCCTCAGGTTATTCTTTCTCCTCATACTATATGCACTGGGTGCGCCAAGCTCCTGGCCAAGGTTTGGAATGGATGGGAACTATTCACCCCAGCGACTCCACTACGAACTACGCACAGAAGTTTCAAGGCAGAGTTACGATGACACGCGATACAAGCACTTCAACTGTTTATATGGAACTGTCTTCTTTGAGAAGTGAAGACACAGCCGTCTATTATTGCGCGAACTTCGTCTATTGGGGACAGGGCACCACAGTTACCGTTTCAAGCGCGAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCGTTGGCGCC 495
VH43 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFS SY YMH WVRQAPGQGLEWMG TIHPSDST TNYNQKFQG RVTMTVDTSTRTAYMELSSLRSEDTAVYYCAN FVY WGQGTTVTVSS 471 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCCAAGTACAGCTTGTCCAGTCAGGTGCAGAGGTAAAAAAGCCCGGCGCATCAGTGAAGGTATCTTGTAAAGCGTCCGGTTATTCATTTTCATCTTACTACATGCATTGGGTTCGGCAGGCACCGGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGGACGATCCATCCATCTGACAGCACAACAAATTACAATCAGAAATTTCAAGGTCGGGTCACAATGACCGTGGATACAAGCACAAGAACAGCATATATGGAACTGAGCTCACTTCGGAGTGAAGATACTGCCGTGTATTATTGTGCTAATTTCGTCTATTGGGGGCAGGGGACGACGGTGACAGTAAGTAGTGCGAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCGTTGGCGCC 496
VH44 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SY YMH WVRQAPGQGLEWMG TIHPSDST TNYNQKFKG RVTMTVDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAN FVY WGQGTTVTVSS 472 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCCAGGTCCAACTCGTGCAAAGTGGTGCCGAGGTAAAAAAGCCCGGCGCATCAGTAAAGGTGAGTTGCAAGGCGTCCGGTTACACATTCACTTCATATTACATGCACTGGGTGAGACAAGCGCCTGGGCAGGGCCTGGAGTGGATGGGGACAATCCACCCGTCCGACTCAACCACGAACTACAACCAGAAATTCAAGGGTCGCGTGACCATGACAGTTGACACATCAACAAGCACGGCGTATATGGAACTTTCTTCCCTCAGAAGTGAGGACACCGCTGTATACTATTGTGCAAACTTTGTGTATTGGGGGCAAGGCACTACCGTCACAGTATCATCCGCGAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCGTTGGCGCC 497
VH45 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYNFA SY YMH WVRQAPGQGLEWMG TIHPSDST TNYNQKFKG RVTMTVDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAN FVY WGQGTTVTVSS 473 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCCAAGTGCAGTTGGTACAATCTGGAGCCGAGGTAAAGAAGCCAGGAGCCTCCGTCAAAGTGAGTTGTAAGGCATCTGGCTACAATTTTGCTTCTTACTATATGCATTGGGTTCGGCAGGCACCGGGTCAGGGGCTTGAGTGGATGGGGACTATTCATCCGTCAGATAGCACGACTAACTATAACCAGAAGTTTAAGGGACGGGTAACCATGACTGTTGACACCTCCACGTCTACAGCGTACATGGAACTCTCCAGTCTTCGGAGCGAAGACACAGCGGTCTACTACTGCGCTAACTTTGTCTACTGGGGGCAAGGCACGACCGTTACAGTATCTTCTGCGAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCGTTGGCGCC 498
VH46 VH EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGYSFS SY YMH WVRQAPGKGLEWVG TIHPSDST TNYAAPVKG RFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCAN FVY WGQGTTVTVSS 474 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCGAGGTACAGCTTGTCGAGTCCGGCGGTGGACTTGTAAAACCTGGAGGTTCACTTAGGTTGAGTTGTGCTGCTTCCGGGTATAGTTTCAGTTCTTATTACATGCATTGGGTACGACAGGCTCCAGGAAAAGGGTTGGAGTGGGTGGGCACAATACATCCTAGCGATTCTACTACCAATTATGCCGCTCCGGTGAAAGGACGCTTTACGATAAGCCGAGACGATAGCAAGAACACTGCATACTTGCAAATGAATAGTTTGAAGACCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAATTTTGTGTACTGGGGACAGGGAACGACAGTCACCGTCTCTAGTGCGAGCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCGTTGGCGCC 499
VL20 VL DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISC KSSKSLLYKDGKTYLN WFLQKPGQSPQLLIY VVSTRAS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC QQLVEYPYT FGQGTKLEIK 475 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCGATATTGTCATGACACAAACCCCCCTGAGTCTTAGCGTCACCCCTGGGCAGCCCGCTTCAATAAGTTGTAAGTCCTCTAAATCATTGCTGTATAAAGATGGGAAGACCTATCTTAACTGGTTTCTCCAAAAGCCAGGGCAGTCACCACAACTGTTGATCTACGTTGTAAGCACCAGGGCGAGTGGAGTCCCCGACAGATTCAGTGGTAGCGGCTCTGGTACAGATTTTACCTTGAAAATATCTAGGGTGGAAGCGGAGGATGTCGGTGTCTACTACTGTCAGCAGCTCGTAGAATATCCATACACATTTGGACAAGGTACGAAACTGGAGATAAAACGTACGGTGGCAGCGCCTTCCGTGTTC 500
VL21 VL DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISC KSSKSLLYKDGKTYLN WFLQKPGQSPQLLIY VVSTRAS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC QQLVQYPYT FGQGTKLEIK 476 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCGACATTGTCATGACTCAAACACCGCTCTCTCTGTCAGTGACTCCGGGACAACCTGCATCTATAAGCTGTAAATCTAGTAAATCTCTGCTCTACAAAGATGGTAAAACTTACCTGAATTGGTTCCTTCAAAAACCAGGCCAAAGTCCACAACTTCTCATCTATGTTGTGTCTACTCGCGCAAGTGGCGTACCCGACAGGTTTTCCGGTAGCGGCTCAGGTACCGACTTCACTCTCAAAATTTCTCGAGTAGAAGCTGAGGATGTCGGCGTCTACTATTGCCAACAACTCGTACAATATCCATACACCTTCGGGCAGGGAACTAAACTCGAAATAAAGCGTACGGTGGCAGCGCCTTCCGTGTTC 501
VL22 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASKSLLYKDGKTYLN WYQQKPGKAPKLLIY VVSSLQS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQLVEYPYT FGQGTKLEIK 477 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCGACATCCAAATGACTCAAAGTCCAAGCAGCCTGTCAGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACGATAACCTGCCGCGCGAGTAAGAGTCTGCTCTACAAGGACGGGAAAACGTACCTGAATTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGAAAGCACCGAAGTTGCTGATTTACGTTGTGAGTTCCCTCCAATCCGGCGTCCCGAGCAGATTCAGTGGGAGCGGCAGCGGAACTGACTTTACGCTTACCATCTCCTCACTTCAACCGGAAGACTTCGCCACTTACTACTGTCAACAGCTTGTTGAGTACCCATACACTTTCGGTCAGGGGACGAAACTGGAAATCAAACGTACGGTGGCAGCGCCTTCCGTGTTC 502
VL23 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISSYLN WFQQKPGKAPKLLIY VVSSLQS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQLVEYPYT FGQGTKLEIK 478 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCGACATACAGATGACTCAGAGCCCGTCCAGCCTCTCTGCGTCAGTCGGTGATAGGGTCACGATCACATGTCGCGCCAGTCAAAGCATATCCAGCTACTTGAACTGGTTCCAGCAAAAGCCAGGGAAGGCACCGAAGCTCCTTATATACGTGGTCAGTAGTCTCCAAAGTGGTGTTCCTTCACGCTTTAGCGGTAGCGGCAGTGGTACTGACTTTACACTTACGATTAGCAGTCTTCAGCCAGAGGATTTTGCAACCTACTACTGCCAGCAGCTCGTCGAGTATCCGTATACGTTTGGTCAGGGAACGAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCAGCGCCTTCCGTGTTC 503
VL24 VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC RSSQSLLDSDDGNTYLN WFLQKPGQSPQLLIY VLSNRAS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC QQLVEYPYT FGQGTKLEIK 479 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCGACATCGTTATGACTCAAAGCCCGCTCAGCCTTCCCGTGACCCCTGGCGAGCCGGCGTCTATATCCTGTCGGTCTTCTCAATCTTTGTTGGATTCCGATGACGGTAACACATACCTGAATTGGTTCCTTCAGAAACCGGGCCAGTCCCCACAACTTCTCATATACGTGTTGAGCAACAGGGCTTCAGGCGTACCCGATAGGTTTTCCGGTAGTGGATCAGGAACCGATTTCACATTGAAAATCAGCAGAGTAGAAGCCGAGGACGTAGGTGTTTACTATTGTCAGCAACTTGTAGAGTACCCATACACCTTCGGTCAGGGCACCAAATTGGAAATTAAGCGTACGGTGGCAGCGCCTTCCGTGTTC 504
VL25 VL DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISC RSSQSLLYKDGKTYLN WFLQKPGQSPQLLIY VLSTRAS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC QQLVEYPYT FGQGTKLEIK 480 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCGACATTGTGATGACGCAGACCCCATTGTCACTGCCCGTTACCCCAGGGGAACCGGCAAGCATATCATGTCGATCAAGTCAATCTCTTTTGTACAAGGACGGGAAAACATATCTGAATTGGTTCTTGCAGAAGCCTGGTCAATCTCCGCAGTTGTTGATTTATGTGCTCTCAACAAGGGCGTCCGGGGTACCCGACAGATTTAGTGGGAGCGGTTCTGGCACGGATTTCACTTTGAAAATATCCAGGGTTGAAGCCGAAGATGTCGGAGTCTATTATTGTCAGCAACTCGTAGAGTATCCCTACACTTTCGGGCAGGGCACAAAACTTGAGATTAAGCGTACGGTGGCAGCGCCTTCCGTGTTC 505
VL26 VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KSSQSLLYKDGKTYLN WFQQKPGQPPKLLIY VVSTRAS GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QQLVEYPYT FGQGTKLEIK 481 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCGACATTGTCATGACACAGTCACCGGATAGTTTGGCCGTCTCCCTGGGTGAACGGGCCACGATAAACTGCAAATCCAGTCAGTCCCTGCTCTATAAGGACGGGAAGACCTACTTGAACTGGTTCCAACAGAAGCCAGGCCAGCCTCCCAAATTGCTCATTTACGTCGTAAGCACAAGGGCAAGTGGAGTACCAGACAGGTTCTCAGGAAGTGGGAGCGGCACAGACTTCACGCTTACCATCTCCAGTCTGCAGGCAGAGGATGTAGCTGTGTACTATTGCCAACAACTTGTAGAATACCCTTACACGTTCGGACAGGGGACCAAACTTGAGATAAAGCGTACGGTGGCAGCGCCTTCCGTGTTC 506
VL27 VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KSSQSVLYSSNNKNYLN WFQQKPGQPPKLLIY VVSTRAS GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QQLVEYPYT FGQGTKLEIK 482 TCTGCTCTGCCTGGCCGGGCGCGCCTTGGCCGATATTGTGATGACTCAATCACCGGACAGCTTGGCAGTAAGCCTCGGGGAGCGAGCCACAATAAACTGCAAATCCTCCCAAAGTGTTCTCTATAGCAGTAACAATAAGAATTACCTTAATTGGTTCCAACAAAAACCCGGTCAGCCACCAAAACTGCTCATATATGTGGTGTCCACAAGGGCTTCAGGAGTTCCCGACCGATTCAGCGGAAGCGGGAGTGGCACGGATTTTACACTTACCATCTCTTCCCTTCAAGCGGAAGACGTCGCGGTGTACTACTGTCAACAACTTGTAGAATACCCTTACACGTTCGGGCAGGGCACCAAACTGGAGATTAAGCGTACGGTGGCAGCGCCTTCCGTGTTC 507
在一實施例中，抗體分子包含本文中(例如表 1 或 2 中)所描述之抗體分子之VH區之一個、兩個或三個CDR，其使用CDR之Kabat或Chothia定義。在一實施例中，抗體分子包含本文中(例如表 1 或 2 中)所描述之抗體分子之VL區之一個、兩個或三個CDR，其使用CDR之Kabat或Chothia定義。在一實施例中，抗體分子包含本文中(例如表 1 或 2 中)所描述之抗體分子之VH區之一或多個(例如兩個或三個) CDR及VL區之一或多個(例如兩個或三個) CDR，其使用CDR之Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，抗體分子包含表 1 或 2 中所描述之一個、兩個或三個HCDR。在一實施例中，抗體分子包含表 1 或 2 中所描述之一個、兩個或三個LCDR。在一實施例中，抗體分子包含表 1 或 2 中所描述之一或多個(例如兩個或三個) HCDR及一或多個(例如兩個或三個) LCDR。
在一實施例中，抗體分子包含表 1 或 2 中所描述之抗體分子之VH區之一、二、三或四個構架。在一實施例中，抗體分子包含表 1 或 2 中所描述之抗體分子之VL區之一、二、三或四個構架。在一實施例中，抗體分子包含表 1 或 2 中所描述之抗體分子之VH區之一或多個(例如兩個、三個或四個)構架及VL區之一或多個(例如兩個、三個或四個)構架。
在一實施例中，抗體分子包含本文中，例如表 1 或 2 中所描述之抗體分子之VH。在一實施例中，抗體分子包含本文中，例如表 1 或 2 中所描述之抗體分子之VL。在一實施例中，抗體分子包含本文中，例如表 1 或 2 中所描述之抗體分子之VH及VL。
在一實施例中，抗體分子包含具有表 1 或 2 中所描述之胺基酸序列或與其實質上一致(例如與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基，或與其至少85、90、95或99%一致)之胺基酸序列的VH。在一實施例中，抗體分子包含具有表 1 或 2 中所描述之胺基酸序列或與其實質上一致(例如與其相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基，或與其至少85、90、95或99%一致)之胺基酸序列的VL。在一實施例中，抗體分子包含具有表 1 或 2 中所描述之胺基酸序列(或與其實質上一致之胺基酸序列)之VH及具有表 1 或 2 中所描述之胺基酸序列(或與其實質上一致之胺基酸序列)之VL。
在一實施例中，抗體分子包含由表 2 中所描述之核苷酸序列或與其實質上一致(例如與其相差不超過3、6、15、30或45個核苷酸，或與其至少約85%、90%、95%或99%一致)之核苷酸序列編碼的VH。在一實施例中，抗體分子包含由表 2 中所描述之核苷酸序列或與其實質上一致(例如與其相差不超過3、6、15、30或45個核苷酸，或與其至少約85%、90%、95%或99%一致)之核苷酸序列編碼的VL。在一實施例中，抗體分子包含由表 2 中所描述之核苷酸序列(或與其實質上一致之核苷酸序列)編碼的VH及由表 2 中所描述之核苷酸序列(或與其實質上一致之核苷酸序列)編碼的VL。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTANYNQKFKG (SEQ ID NO: 509)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTANYNQKFKG (SEQ ID NO: 509)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 466之胺基酸序列。在一實施例中，VL包含SEQ ID NO: 475之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 466之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 475之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTANYNQKFKG (SEQ ID NO: 509)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTANYNQKFKG (SEQ ID NO: 509)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 466之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 466之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 512)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 512)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTANYNQKFKG (SEQ ID NO: 509)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO:512)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTANYNQKFKG (SEQ ID NO: 509)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO:512)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 466之胺基酸序列。在一實施例中，VL包含SEQ ID NO: 481之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 466之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 481之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYAQKFQG (SEQ ID NO: 513)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYAQKFQG (SEQ ID NO: 513)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 470之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 470之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 512)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 512)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYAQKFQG (SEQ ID NO: 513)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 512)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYAQKFQG (SEQ ID NO: 513)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 512)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 470之胺基酸序列。在一實施例中，VL包含SEQ ID NO: 481之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 470之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 481之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFQG (SEQ ID NO: 514)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFQG (SEQ ID NO: 514)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 471之胺基酸序列。在一實施例中，VL包含SEQ ID NO: 475之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 471之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 475之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFQG (SEQ ID NO: 514)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFQG (SEQ ID NO: 514)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 471之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 471之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含RASKSLLYKDGKTYLN ( SEQ ID NO:515)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSSLQS (SEQ ID NO: 516)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含RASKSLLYKDGKTYLN ( SEQ ID NO:515)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSSLQS (SEQ ID NO: 516)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFQG (SEQ ID NO: 514)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：：(i) LCDR1，其包含RASKSLLYKDGKTYLN ( SEQ ID NO:515)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSSLQS (SEQ ID NO: 516)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFQG (SEQ ID NO: 514)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含RASKSLLYKDGKTYLN ( SEQ ID NO:515)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSSLQS (SEQ ID NO: 516)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 471之胺基酸序列。在一實施例中，VL包含SEQ ID NO: 477之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 471之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 477之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 512)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 512)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFQG (SEQ ID NO: 514)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 512)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFQG (SEQ ID NO: 514)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 512)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 471之胺基酸序列。在一實施例中，VL包含SEQ ID NO: 481之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 471之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 481之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含GYTFTSY (SEQ ID NO: 322)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含GYTFTSY (SEQ ID NO: 322)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFKG (SEQ ID NO: 382)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFKG (SEQ ID NO: 382)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 472之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 472之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含GYNFASY (SEQ ID NO: 517)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含GYNFASY (SEQ ID NO: 517)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFKG (SEQ ID NO: 382)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFKG (SEQ ID NO: 382)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 473之胺基酸序列。在一實施例中，VL包含SEQ ID NO: 475之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 473之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 475之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含GYNFASY (SEQ ID NO: 517)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT ( SEQ ID NO:511)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含GYNFASY (SEQ ID NO: 517)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFKG (SEQ ID NO: 382)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFKG (SEQ ID NO: 382)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 473之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 473之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含GYNFASY (SEQ ID NO: 517)胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 512)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含GYNFASY (SEQ ID NO: 517)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 512)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFKG (SEQ ID NO: 382)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 512)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFKG (SEQ ID NO: 382)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 512)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 473之胺基酸序列。在一實施例中，VL包含SEQ ID NO: 481之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 473之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 481之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含GYTFSSY (SEQ ID NO: 356)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含RASKSLLYKDGKTYLN ( SEQ ID NO:515)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSSLQS (SEQ ID NO: 516)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含GYTFSSY (SEQ ID NO: 356)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含RASKSLLYKDGKTYLN ( SEQ ID NO:515)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSSLQS (SEQ ID NO: 516)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含SYYIH (SEQ ID NO: 518)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFQG (SEQ ID NO: 514)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：：(i) LCDR1，其包含RASKSLLYKDGKTYLN ( SEQ ID NO:515)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSSLQS (SEQ ID NO: 516)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含SYYIH (SEQ ID NO: 518)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFQG (SEQ ID NO: 514)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含RASKSLLYKDGKTYLN ( SEQ ID NO:515)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSSLQS (SEQ ID NO: 516)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 463之胺基酸序列。在一實施例中，VL包含SEQ ID NO: 477之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 463之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 477之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含SYYIH (SEQ ID NO: 518)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTANYAQKFQG (SEQ ID NO: 519)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含SYYIH (SEQ ID NO: 518)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTANYAQKFQG (SEQ ID NO: 519)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含KSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 510)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSTRAS (SEQ ID NO: 353)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVQYPYT (SEQ ID NO: 511)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 464之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 464之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含RASKSLLYKDGKTYLN ( SEQ ID NO:515)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSSLQS (SEQ ID NO: 516)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含RASKSLLYKDGKTYLN ( SEQ ID NO:515)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSSLQS (SEQ ID NO: 516)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTANYNQKFKG (SEQ ID NO: 509)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含RASKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 515)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSSLQS (SEQ ID NO: 516)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTANYNQKFKG (SEQ ID NO: 509)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含RASKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 515)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSSLQS (SEQ ID NO: 516)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 466之胺基酸序列。在一實施例中，VL包含SEQ ID NO: 477之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 466之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 477之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含RSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 520)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VLSTRAS (SEQ ID NO: 521)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含GYSFSSY (SEQ ID NO: 355)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含RSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 520)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VLSTRAS (SEQ ID NO: 521)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTANYNQKFKG (SEQ ID NO: 509)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含RSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 520)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VLSTRAS (SEQ ID NO: 521)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTANYNQKFKG (SEQ ID NO: 509)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含RSSQSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 520)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VLSTRAS (SEQ ID NO: 521)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 466之胺基酸序列。在一實施例中，VL包含SEQ ID NO: 480之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 466之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 480之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含GYTFTSY (SEQ ID NO: 322)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含RASKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 515)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSSLQS (SEQ ID NO: 516)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含GYTFTSY (SEQ ID NO: 322)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含HPSDST (SEQ ID NO: 351)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含RASKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 515)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSSLQS (SEQ ID NO: 516)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFKG (SEQ ID NO: 382)之胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含RASKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 515)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSSLQS (SEQ ID NO: 516)之胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含SYYMH (SEQ ID NO: 380)之胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含TIHPSDSTTNYNQKFKG (SEQ ID NO: 382)之胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含FVY (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列；且VL包含：(i) LCDR1，其包含RASKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 515)之胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VVSSLQS (SEQ ID NO: 516)之胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含QQLVEYPYT (SEQ ID NO: 354)之胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 472之胺基酸序列。在一實施例中，VL包含SEQ ID NO: 477之胺基酸序列。在一實施例中，VH包含SEQ ID NO: 472之胺基酸序列，且VL包含SEQ ID NO: 477之胺基酸序列。
在一態樣中，本發明提供一種人類化抗CD138抗體分子，其包含以下中之一者或兩者： (a)重鏈可變區(VH)，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與例如如表 1 或 2 中所列之VH38、VH43或VH45之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或 (b)輕鏈可變區(VL)，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與VL20之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含與VH之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含VH之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含VH之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含VH之HCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含與VL之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii)LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含VL之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VL之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含VL之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (a)VH，其包含：(i) HCDR1，其包含與VH之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列，及 (b)VL，其包含：(i) LCDR1，其包含與VL之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii)LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含VH之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含VH之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含VH之HCDR3的胺基酸序列；及(b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含VL之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VL之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含VL之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含與VH38、VH43或VH45之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VH包含VH38、VH43或VH45之胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含與VL20之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VL包含VL20之胺基酸序列。
在一實施例中，(a) VH包含與VH38、VH43或VH45之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(b) VL包含與VL20之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含VH38、VH43或VH45之胺基酸序列，且VL包含VL20之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含Fc區。
在一態樣中，本發明提供一種人類化抗CD138抗體分子，其包含以下中之一者或兩者： (a)重鏈可變區(VH)，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與例如如表 1 或 2 中所列之VH38、VH42、VH43、VH44、VH45或VH36之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或 (b)輕鏈可變區(VL)，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與VL21之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含與VH之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含VH之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含VH之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含VH之HCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含與VL之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii)LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含VL之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VL之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含VL之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含與VH之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列，及 (b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含與VL之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii)LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含VH之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含VH之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含VH之HCDR3的胺基酸序列；及(b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含VL之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VL之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含VL之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含與VH38、VH42、VH43、VH44、VH45或VH36之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VH包含VH38、VH42、VH43、VH44、VH45或VH36之胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含與VL21之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VL包含VL21之胺基酸序列。
在一實施例中，(a) VH包含與VH38、VH42、VH43、VH44、VH45或VH36之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(b) VL包含與VL21之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含VH38、VH42、VH43、VH44、VH45或VH36之胺基酸序列，且VL包含VL21之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含Fc區。
在一態樣中，本發明提供一種人類化抗CD138抗體分子，其包含以下中之一者或兩者： (a)重鏈可變區(VH)，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與例如如表 1 或 2 中所列之VH38、VH42、VH43或VH45之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或 (b)輕鏈可變區(VL)，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與VL26之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含與VH之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含VH之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含VH之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含VH之HCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含與VL之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii)LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含VL之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VL之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含VL之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含與VH之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列，及 (b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含與VL之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii)LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含VH之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含VH之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含VH之HCDR3的胺基酸序列；及(b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含VL之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VL之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含VL之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含與VH38、VH42、VH43或VH45之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VH包含VH38、VH42、VH43或VH45之胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含與VL26之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VL包含VL26之胺基酸序列。
在一實施例中，(a) VH包含與VH38、VH42、VH43或VH45之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(b)VL包含與VL26之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含VH38、VH42、VH43或VH45之胺基酸序列，且VL包含VL26之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含Fc區。
在一態樣中，本發明提供一種人類化抗CD138抗體分子，其包含以下中之一者或兩者： (a)重鏈可變區(VH)，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與例如如表 1 或 2 中所列之VH43、VH35、VH38或VH44之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或 (b)輕鏈可變區(VL)，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與VL22之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含與VH之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含VH之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含VH之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含VH之HCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含與VL之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii)LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含VL之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VL之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含VL之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含與VH之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列，及 (b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含與VL之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii)LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含VH之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含VH之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含VH之HCDR3的胺基酸序列；及(b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含VL之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VL之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含VL之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含與VH43、VH35、VH38或VH44之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VH包含VH43、VH35、VH38或VH44之胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含與VL22之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VL包含VL22之胺基酸序列。
在一實施例中，(a) VH包含與VH43、VH35、VH38或VH44之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(b) VL包含與VL22之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含VH43、VH35、VH38或VH44之胺基酸序列，且VL包含VL22之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含Fc區。
在一態樣中，本發明提供一種人類化抗CD138抗體分子，其包含以下中之一者或兩者： (a)重鏈可變區(VH)，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與例如如表 1 或 2 中所列之VH38之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或 (b)輕鏈可變區(VL)，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與VL20、VL21或VL26之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含與VH之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含VH之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含VH之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含VH之HCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含與VL之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii)LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含VL之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VL之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含VL之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含與VH之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列，及 (b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含與VL之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii)LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含VH之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含VH之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含VH之HCDR3的胺基酸序列；及(b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含VL之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VL之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含VL之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含與VH38之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VH包含VH38之胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含與VL20、VL21或VL26之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VL包含VL20、VL21或VL26之胺基酸序列。
在一實施例中，(a) VH包含與VH38之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(b) VL包含VL20、VL21或VL26與之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含VH38之胺基酸序列，且VL包含VL20、VL21或VL26之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含Fc區。
在一態樣中，本發明提供一種人類化抗CD138抗體分子，其包含以下中之一者或兩者： (a)重鏈可變區(VH)，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與例如如表 1 或 2 中所列之VH42之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或 (b)輕鏈可變區(VL)，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與VL21或VL26之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含與VH之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含VH之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含VH之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含VH之HCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含與VL之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii)LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含VL之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VL之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含VL之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含與VH之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列，及 (b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含與VL之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii)LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含VH之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含VH之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含VH之HCDR3的胺基酸序列；及(b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含VL之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VL之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含VL之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含與VH42之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VH包含VH42之胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含與VL21或VL26之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VL包含VL21或VL26之胺基酸序列。
在一實施例中，(a) VH包含與VH42之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(b) VL包含與VL21或VL26之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含VH42之胺基酸序列，且VL包含VL21或VL26之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含Fc區。
在一態樣中，本發明提供一種人類化抗CD138抗體分子，其包含以下中之一者或兩者： (a)重鏈可變區(VH)，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與例如如表 1 或 2 中所列之VH43之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或 (b)輕鏈可變區(VL)，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與VL20、VL21、VL26或VL22之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含與VH之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含VH之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含VH之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含VH之HCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含與VL之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii)LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含VL之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VL之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含VL之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含與VH之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列，及 (b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含與VL之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii)LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含VH之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含VH之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含VH之HCDR3的胺基酸序列；及(b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含VL之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VL之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含VL之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含與VH43之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VH包含VH43之胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含與VL20、VL21、VL26或VL22之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VL包含VL20、VL21、VL26或VL22之胺基酸序列。
在一實施例中，(a) VH包含與VH43之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(b) VL包含與VL20、VL21、VL26或VL22之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含VH43之胺基酸序列，且VL包含VL20、VL21、VL26或VL22之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含Fc區。
在一態樣中，本發明提供一種人類化抗CD138抗體分子，其包含以下中之一者或兩者： (a)重鏈可變區(VH)，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與例如如表 1 或 2 中所列之VH45之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或 (b)輕鏈可變區(VL)，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與VL20、VL21或VL26之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含與VH之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含VH之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含VH之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含VH之HCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含與VL之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii)LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含VL之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VL之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含VL之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含與VH之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列，及 (b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含與VL之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii)LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含VH之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含VH之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含VH之HCDR3的胺基酸序列；及(b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含VL之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VL之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含VL之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含與VH45之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VH包含VH45之胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含與VL20、VL21或VL26之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VL包含VL20、VL21或VL26之胺基酸序列。
在一實施例中，(a) VH包含與VH45之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(b) VL包含與VL20、VL21或VL26之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含VH45之胺基酸序列，且VL包含VL20、VL21或VL26之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含Fc區。
在一態樣中，本發明提供一種人類化抗CD138抗體分子，其包含以下中之一者或兩者： (a)重鏈可變區(VH)，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含與例如如表 1 或 2 中所列之VH38之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或 (b)輕鏈可變區(VL)，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含與VL22或VL25之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含與VH之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含：(i) HCDR1，其包含VH之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含VH之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含VH之HCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含與VL之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii)LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含：(i) LCDR1，其包含VL之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VL之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含VL之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含： (a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含與VH之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含與VH之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含與VH之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列，及 (b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含與VL之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含與VL之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(iii)LCDR3，其包含與VL之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含VH之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含VH之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含VH之HCDR3的胺基酸序列；及(b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含VL之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含VL之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含VL之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含與VH38之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VH包含VH38之胺基酸序列。
在一實施例中，VL包含與VL22或VL25之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。在一實施例中，VL包含VL22或VL25之胺基酸序列。
在一實施例中，(a) VH包含與VH38之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及(b) VL包含與VL22或VL25之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含VH38之胺基酸序列，且VL包含VL22或VL25之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含Fc區。
在一實施例中，抗CD138抗體分子包含： (a)重鏈可變區(VH)，其中該VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含G-Y-N/S/T-F-A/S/T-S-Y (SEQ ID NO: 438)的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含H-P-S-D-S-T (SEQ ID NO: 351)的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含F-V-Y (SEQ ID NO: 508)的胺基酸序列；及 (b)輕鏈可變區(VL)，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含K/R-A/S-S-K/Q-S-L-L-Y-K-D-G-K-T-Y-L-N (SEQ ID NO: 522)的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含V-L/V-S-S/T-L/R-A/Q-S (SEQ ID NO: 523)的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含Q-Q-L-V-E/Q-Y-P-Y-T (SEQ ID NO: 524)的胺基酸序列。
在一實施例中，抗CD138抗體分子包含： (a)重鏈可變區(VH)，其中該VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含S-Y-Y-I/M-H (SEQ ID NO: 525)的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含T-I-H-P-S-D-S-T-A/T-N-Y-A/N-Q-K-F-K/Q-G (SEQ ID NO: 526)的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含F-V-Y (SEQ ID NO: 508)的胺基酸序列；及 (b)輕鏈可變區(VL)，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含K/R-A/S-S-K/Q-S-L-L-Y-K-D-G-K-T-Y-L-N (SEQ ID NO: 522)的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含V-L/V-S-S/T-L/R-A/Q-S (SEQ ID NO: 523)的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含Q-Q-L-V-E/Q-Y-P-Y-T (SEQ ID NO: 524)的胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825及4422或其子集之HCDR1序列的共有胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含相同抗體之HCDR2序列的共有胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含相同抗體之HCDR3序列的共有胺基酸序列；及(b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含相同抗體之LCDR1序列的共有胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含相同抗體之HCDR2序列的共有胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含相同抗體之HCDR3序列的共有胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825及4422之HCDR1序列的共有胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含相同抗體之HCDR2序列的共有胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含相同抗體之HCDR3序列的共有胺基酸序列；及(b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含相同抗體之LCDR1序列的共有胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含相同抗體之HCDR2序列的共有胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含相同抗體之HCDR3序列的共有胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含本文中所描述之抗CD138抗體(例如選自抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422或如表 1 中所列)之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含抗CD138抗體之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含抗CD138抗體之HCDR3的胺基酸序列；及(b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含抗CD138抗體之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含抗CD138抗體之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含抗CD138抗體之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，抗CD138抗體分子包含： (a)重鏈可變區(VH)，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含G-Y-N/S/T-F-A/S/T-S-Y (SEQ ID NO: 438)的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含H-P-S-D-S-T (SEQ ID NO: 351)的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含F-V-Y (SEQ ID NO: 508)的胺基酸序列；及 (b)輕鏈可變區(VL)，其中VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含K/R-A/S-S-K/Q-S-L-L-Y-K-D-G-K-T-Y-L-N (SEQ ID NO: 522)的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含V-L/V-S-S/T-L/R-A/Q-S (SEQ ID NO: 523)的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含Q-Q-L-V-E/Q-Y-P-Y-T (SEQ ID NO: 524)的胺基酸序列。
在一實施例中，HCDR1包含SEQ ID NO: 355、322、517或356之胺基酸序列，HCDR2包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列，且HCDR3包含F-V-Y (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列。在一實施例中，LCDR1包含SEQ ID NO: 352、510、512、515或520之胺基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO: 353、516或521之胺基酸序列；且LCDR3包含SEQ ID NO: 354或511之胺基酸序列。在一實施例中，HCDR1包含SEQ ID NO: 355、322、517或356之胺基酸序列，HCDR2包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列，HCDR3包含F-V-Y (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列，LCDR1包含SEQ ID NO: 352、510、512、515或520之胺基酸序列，LCDR2包含SEQ ID NO: 353、516或521之胺基酸序列，且LCDR3包含SEQ ID NO: 354或511之胺基酸序列。
在一實施例中，抗CD138抗體分子包含： (a)重鏈可變區(VH)，其中VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含S-Y-Y-I/M-H (SEQ ID NO: 525)的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含T-I-H-P-S-D-S-T-A/T-N-Y-A/N-Q-K-F-K/Q-G (SEQ ID NO: 526)的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含F-V-Y (SEQ ID NO: 508)的胺基酸序列；及 (b)輕鏈可變區(VL)，其中該VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含K/R-A/S-S-K/Q-S-L-L-Y-K-D-G-K-T-Y-L-N(SEQ ID NO: 522)的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含V-L/V-S-S/T-L/R-A/Q-S (SEQ ID NO: 523)的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含Q-Q-L-V-E/Q-Y-P-Y-T (SEQ ID NO: 524)的胺基酸序列。
在一實施例中，HCDR1包含SEQ ID NO: 380或518之胺基酸序列，HCDR2包含SEQ ID NO: 382、509、513、514或519之胺基酸序列，且HCDR3包含F-V-Y (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列。在一實施例中，LCDR1包含SEQ ID NO: 352、510、512、515或520之胺基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO: 353、516或521之胺基酸序列；且LCDR3包含SEQ ID NO: 354或511之胺基酸序列。在一實施例中，HCDR1包含SEQ ID NO: 380或518之胺基酸序列，HCDR2包含SEQ ID NO: 382、509、513、514或519之胺基酸序列，HCDR3包含F-V-Y (SEQ ID NO: 508)之胺基酸序列，LCDR1包含SEQ ID NO: 352、510、512、515或520之胺基酸序列，LCDR2包含SEQ ID NO: 353、516或521之胺基酸序列，且LCDR3包含SEQ ID NO: 354或511之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含：(a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含本文中所描述之抗CD138抗體(例如選自抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422)之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含抗CD138抗體之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含抗CD138抗體之HCDR3的胺基酸序列；及(b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含抗CD138抗體之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含抗CD138抗體之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含抗CD138抗體之LCDR3的胺基酸序列。
在一實施例中，VH包含抗CD138抗體之VH之胺基酸序列，且VL包含抗CD138抗體之VL之胺基酸序列。
在一實施例中，抗體分子包含兩個VH及兩個VL。
在一實施例中，抗體分子為合成抗體分子。在一實施例中，抗體分子為經分離之抗體分子。在一實施例中，抗體分子為人類化抗體分子。在一實施例中，抗體分子包含來源於人類構架生殖系序列之一或多個構架區。
在一實施例中，抗體分子包含含相對於本文中所描述之抗CD138抗體(例如抗體2810、3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422)之一或多個突變的VH區。
在一實施例中，抗體分子與CD138之胞外域結合。在一實施例中，抗體分子與靠近跨膜域之CD138之胞外區結合。在一實施例中，抗體分子能夠與以下肽中之一或多個(例如兩個三個或全部)結合：包含ENTAVVAVEPDRRNQSPVDQGATGASQGLLDRKEVLG (SEQ ID NO: 440)之胺基酸序列的肽、包含TAVVAVEPDRRNQSPVDQGATGASQ (SEQ ID NO: 441)之胺基酸序列的肽、包含ENTAVVAVEPDRRNQSPVDQGATG (SEQ ID NO: 442)之胺基酸序列的肽或包含ENTAVVAVEPDRRNQ (SEQ ID NO: 443)之胺基酸序列的肽。在一實施例中，抗體分子能夠與以下肽中之一或多個(例如兩個或全部)結合：包含ENTAVVAVEPDRRNQSPVDQGATGASQGLLDRKEVLG (SEQ ID NO: 440)之胺基酸序列的肽、包含RNQSPVDQGATGASQGLLDRKEVLG (SEQ ID NO: 444)之胺基酸序列的肽或包含ENTAVVAVEPDRRNQ (SEQ ID NO: 443)之胺基酸序列的肽。
在一實施例中，抗體分子進一步與遠離跨膜域之CD138之胞外區結合，例如對應於或靠近CD138之整合素結合域(IBD)之區。在一實施例中，抗體分子能夠與以下肽中之一個或兩個結合：包含ASTSTLPAGEGPKEGEAVVLPEVEPGLTAREQEA (SEQ ID NO: 10)之胺基酸序列的肽或包含GEAVVLPEVEPGLTA (SEQ ID NO: 445)之胺基酸序列的肽。
在一實施例中，抗體分子為合成抗體分子。在一實施例中，抗體分子為經分離之抗體分子。在一實施例中，抗體分子為人類化抗體分子。在一實施例中，抗體分子包含來源於人類構架生殖系序列之一或多個構架區。
在一實施例中，抗體分子為IgG抗體。在一實施例中，抗體分子包含選自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之IgG之重鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子包含選自κ或λ輕鏈之輕鏈恆定區。
在一實施例中，抗體分子包含含一或多個突變之Fc區，該一或多個突變增加針對新生兒受體FcRn之結合親和力及/或抗體分子之半衰期。在一實施例中，抗體分子包含含本文中所描述之一或多個突變之Fc區，該一或多個突變例如增加半衰期、ADCC、CDC或ADCP中之一或多者。
在一實施例中，抗體分子為IgG抗體。在一實施例中，抗體分子包含選自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之IgG之重鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子包含選自κ或λ輕鏈之輕鏈恆定區。
在一實施例中，抗體分子包含含一或多個突變之Fc區，該一或多個突變增加針對新生兒受體FcRn之結合親和力及/或抗體分子之半衰期。在一實施例中，抗體分子包含含本文中所描述之一或多個突變之Fc區，該一或多個突變例如增加半衰期、ADCC、CDC或ADCP中之一或多者。在一實施例中，抗體分子誘導相對於參考抗CD138抗體(例如抗體BB4)高至少10% (例如至少15%、20%、25%、30%、35%或40%)之ADCC活性，例如如藉由本文中所描述之方法所測定。
在一實施例中，抗體分子進一步包含重鏈恆定區。在一實施例中，重鏈恆定區為IgG1恆定區或其功能部分。在另一實施例中，重鏈恆定區為IgG2恆定區或其功能部分。在一實施例中，抗體分子進一步包含輕鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子進一步包含重鏈恆定區及輕鏈恆定區。在一實施例中，抗體分子包含表 1 或 2 中所描述之抗體分子之重鏈恆定區、輕鏈恆定區以及重鏈及輕鏈可變區。在某些實施例中，抗體分子包含表 1 或 2 中所描述之抗體分子之重鏈恆定區、輕鏈恆定區及包含一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR之可變區。
在下文描述例示性重鏈恆定區。
IgG1 HC恆定區：
Figure 02_image019
IgG2 HC恆定區：
Figure 02_image021
在一實施例中，抗體分子包含表 6 中所列之重鏈序列(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)。在一實施例中，抗體分子包含含表6中所列之序列中之一或多個(例如1、2、3、4或5個)或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之一或多個胺基酸序列的重鏈。在一實施例中，抗體分子包含表 6 中所列之輕鏈序列(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)。在一實施例中，抗體分子包含含表 8 中所列之序列中之一或多個(例如1、2或3個)或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之一或多個胺基酸序列的輕鏈。
在一實施例中，抗體分子包含表 7 中所列之重鏈恆定區序列(例如CH1、CH2或CH3)中之一個、兩個或全部(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)。在一實施例中，抗體分子包含表 7 中所列之全部CH1、CH2及CH3序列(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)。在一實施例中，抗體分子進一步包含表 7 中所列之重鏈恆定鉸鏈區序列(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)。
在一實施例中，抗體分子包含表 8 中所列之輕鏈恆定區序列(例如CL) (或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)。在一實施例中，抗體分子進一步包含表 8 中所列之輕鏈恆定鉸鏈區序列(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)。
在一實施例中，抗體分子包含表 7 中所列之重鏈恆定區序列(例如CH1、CH2或CH3)中之一個、兩個或全部(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)及表 8 中所列之輕鏈恆定區序列(例如CL) (或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)。在一實施例中，抗體分子包含表 7 中所列之全部CH1、CH2及CH3序列(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)及表 8 中所列之輕鏈恆定鉸鏈區序列(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)。在一實施例中，抗體分子進一步包含表 7 中所列之重鏈恆定鉸鏈區序列(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)及表 8 中所列之輕鏈恆定鉸鏈區序列(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)。
在一實施例中，抗體分子包含SEQ ID NO: 529、531或532之胺基酸序列中之一個、兩個或全部(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)。在一實施例中，抗體分子包含SEQ ID NO: 529、531及532之全部胺基酸序列(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)。在一實施例中，抗體分子進一步包含SEQ ID NO: 530之胺基酸序列(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)。
在一實施例中，抗體分子包含SEQ ID NO: 534之胺基酸序列(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)。在一實施例中，抗體分子進一步包含SEQ ID NO: 533之胺基酸序列(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)。
在一實施例中，抗體分子包含SEQ ID NO: 529、531或532之胺基酸序列中之一個、兩個或全部(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)及SEQ ID NO: 534之胺基酸序列(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)。在一實施例中，抗體分子包含SEQ ID NO: 529、531及532之全部胺基酸序列(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)及SEQ ID NO: 534之胺基酸序列(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)。在一實施例中，抗體分子進一步包含SEQ ID NO: 530之胺基酸序列(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)及/或SEQ ID NO: 533之胺基酸序列(或與其具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列)。
在一實施例中，抗體分子包含SEQ ID NO: 529-534之胺基酸序列中之一個、兩個、三個、四個、五個或全部。在一實施例中，抗體分子包含SEQ ID NO: 529-534之胺基酸序列。 表6. mAb 4320重鏈及輕鏈序列
   胺基酸序列
重鏈 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFSSYYMHWVRQAPGQGLEWMGTIHPSDSTTNYNQKFQGRVTMTVDTSTRTAYMELSSLRSEDTAVYYCANFVYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 527)
輕鏈 DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSKSLLYKDGKTYLNWFLQKPGQSPQLLIYVVSTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQLVEYPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 528)
表7. mAb 4320重鏈序列之註解
特徵 位置 序列
前導序列 -- N/A
可變區(VH) 1-112 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS GYSFSSY YMHWVRQAPGQGLEWMGTI HPSDST TNYNQKFQGRVTMTVDTSTRTAYMELSSLRSEDTAVYYCAN FVY WGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 471)
恆定區-CH1 113-210 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV (SEQ ID NO: 529)
恆定區-鉸鏈 211-225 EPKSCDKTHTCPPCP(SEQ ID NO: 530)
恆定區-CH2 226-335 APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK(SEQ ID NO: 531)
恆定區-CH3 336-442 GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO: 532)
可變區(VH)中且如藉由Chothia所定義之CDR加底線。重鏈恆定區為智人(Homo sapiens )免疫球蛋白重鏈恆定區γ1 (m3同種異型)。本文中所描述之人類化抗CD138抗體分子(例如抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422)中之任一者可包含表 7 中所描述之恆定區CH1、鉸鏈、CH2及/或CH3序列。 表8. mAb 4320輕鏈序列之註解
特徵 位置 序列
前導序列 -- N/A
可變區(VK) 1-112 DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISC KSSKSLLYKDGKTYLN WFLQKPGQSPQLLIY VVSTRA S GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC QQLVEYPYT FGQGTKLEIK(SEQ ID NO: 475)
恆定區-鉸鏈 113-118 RTVAAP(SEQ ID NO: 533)
恆定區-CL 119-219 SVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO: 534)
可變區(VL)中且如藉由Chothia所定義之CDR加底線。輕鏈為智人κ恆定區*01。本文中所描述之人類化抗CD138抗體分子(例如抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422)中之任一者可包含表 8 中所描述之恆定區CL及/或鉸鏈序列。
在一實施例中，抗體分子為多價(例如二價、三價或四價)抗體分子。在一實施例中，抗體分子與CD138中之兩個或更多個(例如三個或四個)不同區結合。舉例而言，抗體分子可包含相同或實質上相同VH-VL對之兩個或更多個集合，其中各VH-VL對與CD138中之兩個或更多個不同區結合。作為另一實例，抗體分子可包含不同VH-VL對之兩個或更多個集合，其中各VH-VL對與CD138中之不同區結合。
在一實施例中，抗體分子為多特異性(例如雙特異性、三特異性或四特異性)抗體分子。在一實施例中，抗體分子具有針對CD138之第一結合特異性及除CD138之外之第二結合特異性。舉例而言，抗體分子可包含相同或實質上相同VH-VL對之兩個或更多個集合，其中各VH-VL對具有第一結合特異性及第二結合特異性兩者。作為另一實例，抗體分子可包含不同VH-VL對之兩個或更多個集合，其中各VH-VL對具有不同結合特異性。
在一實施例中，人類化抗體分子在活體外比參考抗體分子(例如相關非人類化抗體分子)穩定至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍，如藉由本文中所描述之方法所測定。在一實施例中，人類化抗體分子具有至少約62℃之第一熱轉變溫度，例如在約65℃與約70℃之間(例如在約65℃、66℃、67℃、68℃、69℃或70℃下)，例如如藉由差示掃描螢光(DSF)所測定。在一實施例中，人類化抗體分子具有至少約70℃之第二熱轉變溫度，例如在約75℃與約80℃之間(例如在約75℃、76℃、77℃、78℃、79℃或80℃下)，例如如藉由DSF所測定。
在一實施例中，人類化抗體分子活體內比參考抗體分子(例如相關非人類化抗體分子)穩定至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍，如藉由本文中所描述之方法所測定。在一實施例中，抗體分子具有比相關非人類化抗體分子高至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍之血清半衰期(在人類中或在動物模型中)，例如如藉由ELISA所測定。
抗體分子-藥物結合物   如本文所用，術語「抗體分子-藥物結合物」或ADC係指與非抗體部分(例如治療劑或標記，例如細胞毒性劑)偶聯之抗體分子。抗體分子可與非抗體部分直接或間接(例如經由連接子)偶聯。
在一實施例中，抗體分子藉由共價鍵與非抗體部分偶聯。在一實施例中，抗體分子藉由肽鍵與非抗體部分偶聯。在一實施例中，抗體分子藉由非肽鍵與非抗體部分偶聯。在一實施例中，抗體分子不藉由非肽鍵與非抗體部分偶聯。在一實施例中，非抗體部分亦稱為「有效負載」。
在一實施例中，非抗體部分與抗體分子之主鏈偶聯。在另一實施例中，非抗體部分與抗體分子之側鏈偶聯。在一實施例中，兩個或更多個(例如三個、四個、五個、六個、七個、八個或更多個)非抗體部分與抗體分子偶聯。
在一實施例中，ADC包含同CD138(例如本文中所描述之人類化抗CD138抗體分子)結合之抗體分子。
在一實施例中，ADC包含表 1 或 2 中所描述之抗體分子(例如抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422中之任一者)之VH區之一個、兩個或三個CDR，其使用CDR之Kabat或Chothia定義。在一實施例中，ADC包含表 1 或 2 中所描述之抗體分子(例如抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422中之任一者)之VL區之一個、兩個或三個CDR，其使用CDR之Kabat或Chothia定義。在一實施例中，ADC包含表 1 或 2 中所描述之抗體分子(例如抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422中之任一者)之VH區之一或多個(例如兩個或三個)CDR及/或VL區之一或多個(例如兩個或三個)CDR，其使用CDR之Kabat或Chothia定義。
在一實施例中，ADC包含表 1 或 2 中所描述之一個、兩個或三個VH CDR。在一實施例中，ADC包含表 1 或 2 中所描述之一個、兩個或三個VL CDR。在一實施例中，ADC包含表 1 或 2 中所描述之一或多個(例如兩個或三個) VH CDR及/或一或多個(例如兩個或三個) VL CDR。
在一實施例中，ADC包含表 1 或 2 中所描述之抗體分子(例如抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422中之任一者)之VH區之一個、二個、三個或四個構架。在一實施例中，ADC包含表 1 或 2 中所描述之抗體分子(例如抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422中之任一者)之VL區之一個、二個、三個或四個構架。在一實施例中，ADC包含表 1 或 2 中所描述之抗體分子(例如抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422中之任一者)之VH區之一或多個(例如兩個、三個或四個)構架及/或VL區之一或多個(例如兩個、三個或四個)構架。
在一實施例中，ADC包含表 1 或 2 中所描述之抗體分子(例如抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422中之任一者)之重鏈可變區。在一實施例中，ADC包含表 1 或 2 中所描述之抗體分子(例如抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422中之任一者)之輕鏈可變區。在一實施例中，ADC包含表 1 或 2 中所描述之抗體分子(例如抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422中之任一者)之重鏈可變區及輕鏈可變區。
在一實施例中，ADC包含具有表 1 或 2 中所描述之胺基酸序列之重鏈可變區。在一實施例中，ADC包含具有表 1 或 2 中所描述之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一實施例中，ADC包含具有表 1 或 2 中所描述之胺基酸序列之重鏈可變區及具有表 1 或 2 中所描述之胺基酸序列之輕鏈可變區。
在一實施例中，抗體分子包含由表 2 中所描述之核苷酸序列編碼的重鏈可變區。在一實施例中，抗體分子包含由表 2 中所描述之核苷酸序列編碼的輕鏈可變區。在一實施例中，抗體分子包含由表 2 中所描述之核苷酸序列編碼的重鏈可變區及由表 2 中所描述之核苷酸序列編碼的輕鏈可變區。
在一實施例中，ADC包含重鏈恆定區。在一實施例中，ADC包含輕鏈恆定區。在一實施例中，ADC包含重鏈恆定區及輕鏈恆定區。在一實施例中，ADC包含表 1 或 2 中所描述之抗體分子之重鏈恆定區、輕鏈恆定區以及重鏈及輕鏈可變區。在某些實施例中，ADC包含表 1 或 2 中所描述之抗體分子之重鏈恆定區、輕鏈恆定區及包含一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR之可變區。
在一實施例中，ADC包含表 7 中所列之重鏈恆定區序列(例如CH1、CH2或CH3)中之一個、兩個或全部。在一實施例中，ADC包含表 7 中所列之全部CH1、CH2及CH3序列。在一實施例中，ADC進一步包含表 7 中所列之重鏈恆定區鉸鏈區序列。在一實施例中，ADC包含表 8 中所列之輕鏈恆定區序列(例如CL)。在一實施例中，ADC進一步包含表 8 中所列之輕鏈恆定區鉸鏈區序列。
在一實施例中，ADC包含表 7 中所列之重鏈恆定區鉸鏈區序列(例如CH1、CH2或CH3)中之一個、兩個或全部及表 8 中所列之輕鏈恆定區序列(例如CL)。在一實施例中，ADC包含表 7 中所列之全部CH1、CH2及CH3序列以及表 8 中所列之輕鏈恆定區鉸鏈區序列。在一實施例中，ADC進一步包含表 7 中所列之重鏈恆定區鉸鏈區序列及/或表 8 中所列之輕鏈恆定區鉸鏈區序列。
在一實施例中，ADC包含含表 6 或 8 中所描述之胺基酸序列之重鏈。在一實施例中，ADC包含含表 6 或 7 中所描述之胺基酸序列之輕鏈。在一實施例中，ADC包含含表 6 或 8 中所描述之胺基酸序列之重鏈及含表 6 或 7 中所描述之胺基酸序列之輕鏈。
在一實施例中，非抗體分子包含細胞毒性劑(例如針對癌症為活性之任何細胞毒性劑)。在一實施例中，細胞毒性劑係選自微管蛋白聚合酶抑制劑(例如奧瑞他汀(auristatin))、與微管蛋白解聚合相關聯之藥劑(例如美登素(maytansine))、與DNA裂解相關聯之藥劑(例如卡奇黴素(calicheamicin))、DNA小溝烷基化劑(例如倍癌黴素(duocarymycin))、DNA小溝交叉連接子(例如PBD二聚體)或RNA聚合酶II抑制劑(例如α-瓢菌素(α-amanitin))。
在一實施例中，細胞毒性劑為α-瓢菌素。α-瓢菌素為屬於原生質蘑菇毒素(被稱為毒傘毒素)之大群組的雙環八肽。α-瓢菌素與RNA聚合酶II之橋接螺旋結合，抑制未下一輪合成清空位點所需之RNA及DNA移位，藉此降低轉錄速率。α-瓢菌素及其在ADC中之用途描述於例如Moldenhauer等人J Natl Cancer Inst. 2012; 104(8): 622-634中。α-瓢菌素之結構如下：
Figure 02_image023
。
在一實施例中，細胞毒性劑為念珠藻素(cryptophycin)類似物。念珠藻素為一群針對多抗藥性(MDR)癌細胞具有顯著生物活性之藍藻縮肽。念珠藻素經由與微管蛋白相互作用而消耗微管，藉此預防細胞分裂。其能夠誘導細胞凋亡，可能係經由除由微管抑制介導之機制之外的其他機制。念珠藻素、類似物及其在ADC中之使用描述於例如Shih及Teicher.Curr Pharm Des. 2001; 7(13): 1259-1276；Eggen及Georg.Med Res Rev. 2002; 22(2): 85-101中。念珠藻素類似物之結構如下：
Figure 02_image025
。
在一實施例中，細胞毒性劑為卡奇黴素(calicheamicin) (亦稱為LL-E33288)。卡奇黴素接觸DNA且引起伯格曼環化(Bergman cyclization)，其造成裂解DNA且因此破壞細胞。卡奇黴素及其在ADC中之用途描述於例如Maiese等人J Antibiot (Tokyo ). 1989; 42(4): 558-563；Watanabe等人Chem Biol. 2002; 9(2): 245-251；Ricart及Tolcher.Nat Clin Pract Oncol. 2007; 4: 245-255中。卡奇黴素之結構如下：
Figure 02_image027
。
在一實施例中，細胞毒性劑為森特黴素(centanamycin)。森特黴素亦稱為ML-970、AS-I-145、NSC 716970或N-[4-胺基-1-(2-氯乙基)-2-萘基]-5,6,7-三甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺)。森特黴素結合富含A-T之DNA小溝且使DNA烷基化。森特黴素及其在ADC中之用途描述於例如Rayburn等人Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 69(6): 1423-31中。
在一實施例中，細胞毒性劑為海兔毒素(dolastatin)。在一實施例中，海兔毒素為海兔毒素10或海兔毒素15。海兔毒素非競爭性抑制長春新鹼(vincristine)與微管蛋白在長春花/肽區之結合。海兔毒素之類似物包括例如森普他汀(symplostatin) 1、森普他汀3及奧瑞他汀(auristatin)。海兔毒素、類似物及其用途描述於例如Amador等人Annals of Oncology. 2003; 14: 1607-1615；Kijjoa及Sawangwong.Mar Drugs. 2004; 2(2): 73-82；Luesch等人J Nat Prod. 2001; 64(7): 907-910；Luesch等人J Nat Prod. 2002; 65(1): 16-20中。海兔毒素10之結構如下：
Figure 02_image029
。
海兔毒素15之結構如下：
Figure 02_image031
。
在一實施例中，細胞毒性劑為倍癌黴素類似物。倍癌黴素類似物為DNA小溝AT序列選擇性及腺嘌呤-N3烷基化劑。倍癌黴素、類似物及其在ADC中之用途描述於例如Tietze及Krewer.Chem Biol Drug Des. 2009; 74(3):205-211；Cacciari等人Expert Opinion on Therapeutic Patents . 2000; 10 (12): 1853-1871；Tercel等人Angew Chem Int Ed Engl. 2013; 52(21): 5442-5446中。例示性倍癌黴素及類似物包括例如倍癌黴素A、倍癌黴素B1、倍癌黴素B2、倍癌黴素C1、倍癌黴素C2、倍癌黴素D、倍癌黴素SA及CC-1065。倍癌黴素A之結構如下：
Figure 02_image033
。
在一實施例中，細胞毒性劑為美登素(maytansine)。美登素，一種苯并橋環巨環內酯(benzoansamacrolide)，為一種誘導有絲分裂阻滯且在次奈莫耳(subnanomolar)濃度下殺死腫瘤細胞的非常強效的靶向微管的化合物。美登素及其類似物(類美登素DM1及DM4)為抑制有絲分裂下細胞之增殖之強效的靶向微管的化合物。美登素描述於例如Lopus等人Mol Cancer Ther. 2010; 9(10): 2689-2699；Widdison等人J Med Chem. 2006; 49(14): 4392-4408；Liu等人J Mass Spectrom. 2005; 40(3): 389-399；Tassone等人Cancer Res. 2004; 64(13): 4629-4636；Sawada等人Bioconjug Chem. 1993; 4(4):284-289中。美登素之結構如下：
Figure 02_image035
。
在一實施例中，細胞毒性劑為單甲基奧瑞他汀E (MMAE，維多汀(vedotin))。MMAE為一種藉由阻斷微管蛋白之聚合而抑制細胞分裂之非常強效的抗有絲分裂劑。MMAE及其在ADC中之用途描述於例如Francisco等人Blood. 2003; 102(4):1458-1465；Junutula等人Nat Biotechnol. 2008; 26(8):925-932；Asundi等人Clin Cancer Res. 2011; 17(5): 965-975；Younes等人J Clin Oncol. 2012; 30(18):2183-2189；Pettit等人Anticancer Drug Des. 1995; 10(7): 529-544；Doronina等人Nat Biotechnol. 2003; 21(7): 778-784中。MMAE之結構如下：
Figure 02_image037
。
在一實施例中，細胞毒性劑為單甲基奧瑞他汀F (MMAF)。MMAF為一種藉由阻斷微管蛋白之聚合而抑制細胞分裂之抗微管蛋白劑。其為一種具有帶電C端苯丙胺酸之奧瑞他汀衍生物，其相較於其不帶電對應物單甲基奧瑞他汀E (MMAE)減輕其細胞毒性活性。MMAF在經由蛋白酶可裂解連接子與靶向內化性腫瘤特異性細胞表面抗原之單株抗體結合時，可誘導強效抗腫瘤效果。舉例而言，單株抗體之連接子在胞外流體中為穩定的，但一旦結合物已進入腫瘤細胞則可藉由組織蛋白酶裂解，因此激活抗有絲分裂機制。MMAF及其在ADC中之用途描述於例如Smith等人Mol Cancer Ther. 2006 5; 1474-1482；Doronina等人, Bioconjug Chem. 2006; 17(1):114-24；Oflazoglu等人Clin Cancer Res. 2008; 14(19): 6171-6180；Nilsson等人Cancer. 2010; 116(4 Suppl): 1033-1042中。MMAF之結構如下：
Figure 02_image039
。
在一實施例中，細胞毒性劑為吡咯并苯并二氮呯(PBD)。PBD為一類序列選擇性DNA小溝結合交聯劑。PBD之作用機制與其在小溝中形成加合物，從而干擾DNA加工之能力相關聯。屬於吡咯并苯并二氮呯抗生素組之例示性藥劑包括(但不限於)安麯黴素(anthramycin)、赤黴素(abbeymycin)、芝加黴素(chicamycin)、DC-81、混胺茴黴素(mazethramycin)、新茴黴素(neothramycin) A、新茴黴素B、坡咯黴素(porothramycin)、普咯黴素(prothracarcin)、西巴黴素(sibanomicin) (DC-102)、西伯利亞黴素(sibiromycin)及托馬黴素(tomamycin)。PBD及其在ADC中之用途描述於例如Antonow及Thurston DE.Chem Rev. 2011; 111: 2815-2864；Cipolla等人Anticancer Agents Med Chem. 2009; 9: 1-31；Gerratana.Med Res Rev. 2012; 32: 254-293；Li等人Appl Environ Microbiol. 2009; 75(9):2869-2878；Rahman等人 Org. Biomol. Chem. 2011; 9: 1632-1641；Saunders等人 Sci Transl Med. 2015; 7(302): 302ra136；Hu等人Chem Biol. 2007; 14(6):691-701中。PBD之結構如下：
Figure 02_image041
。
在一實施例中，ADC進一步包含連接子，例如將抗體分子與非抗體部分偶聯之連接子。在一實施例中，連接子包含腙、二硫鍵、肽或硫醚鍵。
在一實施例中，連接子為不可裂解連接子。例示性不可裂解連接子包括例如不可裂解的硫醚連接子(例如N -丁二醯亞胺基-4-(N -順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC))或不可裂解的順丁烯二醯亞胺基己醯基連接子。
在一實施例中，連接子為可裂解連接子。在一實施例中，可裂解連接子為化學不穩定連接子，例如酸可裂解連接子(例如酸可裂解腙)或可還原連接子(例如二硫化物連接子)。在一實施例中，可裂解連接子為酶可裂解連接子，例如基於肽之連接子(例如二肽連接子(例如纈胺酸-瓜胺酸(Val-Cit)連接子或苯丙胺酸-離胺酸(Phe-Lys)二肽連接子))或β-葡萄糖苷酸連接子。其他連接子及其在ADC中之用途描述於例如Lu等人Int J Mol Sci. 2016; 17(4): 561中，其內容以全文引用之方式併入。
在一實施例中，連接子為聚(乙二醇) (PEG)連接子。
動物模型  本文中所描述之人類化抗CD138抗體分子可例如使用各種動物模型在活體內評估。舉例而言，動物模型可用於測試本文中所描述之抗體分子在抑制CD138方面及/或在治療或預防本文中所描述之病症(例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤))方面之功效。動物模型亦可用於例如研究副作用、原位量測抗體分子之濃度、證實CD138功能與本文中所描述之病症(例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤))之間的相關性。可用於評估本文中所描述之抗體分子之例示性動物類型包括(但不限於)小鼠、大鼠、兔、天竺鼠及猴。
可用於評估本文中所描述之抗體分子之針對骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)之例示性動物模型包括(但不限於)：免疫勝任鼠類模型，例如5TMM (5T Radl)、5T2、5T33及5TGMA模型(Radl等人Am J Pathol. 1988; 132: 593-597)；免疫功能不全鼠類模型，例如RAG-2模型(Fowler等人Dis Model Mech. 2009; 2: 604-611)；異種移植鼠類骨髓瘤模型，例如SCID及NOD/SCID模型(Huang等人Cancer Res. 1993; 53: 1392-1396；Tsunenari等人Blood. 1997; 90: 2437-2444；Torcia等人Exp Hematol. 1996; 24: 868-874；Hjorth-Hansen等人J Bone Miner Res. 1999; 14: 256-263)；SCID-Hu及SCID-Rab模型(Urashima等人Blood. 1997; 90: 754-765；Yaccoby等人Blood. 1998; 92: 2908-2913；Yata及Yaccoby.Leukemia. 2004; 18: 1891-1897)；基因工程改造模型，例如IL-6-及MYC-驅動模型(Kovalchuk等人Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 1509-1514；Adams等人Nature. 1985; 318: 533-538；Chesi等人Blood. 2012; 120: 376-385)；Eμ-xbp-1s模型(Carrasco等人Cancer Cell. 2007; 11(4):349-360)；L-GP130模型(Dechow等人J Clin Invest. 2014; 124(12): 5263-5274)。
在臨床前活體內模型中可使用各種鼠類及人類骨髓瘤細胞株及原發性人類骨髓瘤細胞。可用於移植之例示性鼠類及人類骨髓瘤細胞株包括(但不限於)：5T骨髓瘤細胞(Radl等人Am J Pathol. 1988; 132: 593-597)、人類類淋巴母細胞ARH-77細胞(Huang等人Cancer Res. 1993; 53(6):1392-1396)、人類JJN3骨髓瘤細胞株(Hjorth-Hansen等人J Bone Miner Res. 1999; 14(2): 256-263)及IL-6依賴性骨髓瘤細胞株(Tsunenari等人Blood. 1997; 90(6):2437-2444)。可基於例如腫瘤移植之步調、特定腫瘤類型之特徵(例如傾向於發展裂解性骨骼病灶)或所產生之單株蛋白質之類型來選擇所需細胞株。
針對骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)之其他動物模型描述於例如Lwin等人Bonekey Rep. 2016; 5: 772；Libouban等人Morphologie . 2015; 99(325): 63-72；Campbell等人Curr Protoc Pharmacol. 2008; 第14章：第14.9單元中。
醫藥組合物及套組  在一態樣中，本發明提供組合物，例如醫藥學上可接受之組合物，其包括與醫藥學上可接受之載劑一起調配之本文中所描述之人類化抗CD138抗體分子或包含本文中所描述之人類化抗CD138抗體分子之ADC。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之載劑」包括生理學上相容的任何及所有溶劑、分散介質、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。載劑可適用於靜脈內、肌肉內、皮下、非經腸、經直腸、經脊椎或表皮投藥(例如藉由注射或輸注)。在某些實施例中，醫藥組合物中小於約5%，例如小於約4%、3%、2%或1%之抗體分子以聚集物形式存在。在其他實施例中，醫藥組合物中至少約95%，例如至少約96%、97%、98%、98.5%、99%、99.5%、99.8%或更多之抗體分子以單體形式存在。在一些實施例中，藉由層析，例如高效尺寸排阻層析(HP-SEC)來測定聚集物或單體之含量。
本文中所闡述之組合物可呈各種形式。此等形式包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、脂質體及栓劑。適合的形式視預期投與模式及治療應用而定。典型的適合組合物呈可注射或可輸注溶液形式。一種適合的投與模式為非經腸(例如靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內)。在一些實施例中，抗體分子藉由靜脈內輸注或注射投與。在某些實施例中，抗體係藉由肌肉內或皮下注射投與。
如本文所用，片語「非經腸投與(parenteral administration/administered parenterally)」意謂除經腸及局部投與以外之投與模式，通常藉由注射，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊椎內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。
治療組合物在製造及儲存條件下通常應為無菌且穩定的。組合物可調配為溶液、微乳液、分散液、脂質體或適合於高抗體濃度之其他有序結構。可藉由將於適當溶劑中之所需量之活性化合物(亦即抗體或抗體部分)與以上所列舉之成分中之一種或其組合合併，隨後視需要過濾滅菌，來製備無菌可注射溶液。一般而言，藉由將活性化合物併入至含有鹼性分散介質及來自上文所列舉成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉劑之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，其產生活性成分加來自其先前無菌過濾溶液之任何額外所需成分的粉劑。可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持溶液之適當流動性。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中包括延遲吸收之藥劑(例如單硬脂酸鹽及明膠)來達成。
本文所描述之抗體分子可藉由多種方法投與。此項技術中已知若干種方法，且在許多治療性、預防性或診斷性應用中，適當投與途徑/模式為靜脈內注射或輸注。舉例而言，可以小於10 mg/min，較佳小於或等於5 mg/min之速率藉由靜脈內輸注來投與抗體分子，以達到約1至100 mg/m2 ，較佳約5至50 mg/m2 、約7至25 mg/m2 且更佳約10 mg/m2 之劑量。如熟習此項技術者應瞭解，投與途徑及/或模式將視所需結果而變化。在某些實施例中，活性化合物可用將保護化合物以免快速釋放之載劑製備，諸如控制釋放調配物，包括植入物、經皮貼片及微囊封遞送系統。可使用生物可降解的生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之許多方法已獲得專利或一般為熟習此項技術者已知的。參見例如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems , J.R. Robinson編, Marcel Dekker, Inc., New York, 1978。
在某些實施例中，抗體分子可經口投與，例如隨惰性稀釋劑或可吸收可食用載劑一起經口投與。抗體分子(及必要時之其他成分)亦可封閉於硬殼或軟殼明膠膠囊中，壓製成錠劑，或直接併入個體之膳食中。對於經口治療性投與而言，可將抗體分子與賦形劑合併且以可吸收性錠劑、頰內錠劑、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及其類似形式使用。為了藉由除非經腸投藥以外之形式投與抗體分子，可能需要用防止化合物失活之材料包覆化合物或將化合物與防止其失活之材料質共投與。治療性、預防性或診斷性組合物亦可用醫學裝置投與，且此項技術中已知若干種此類醫學裝置。
調整給藥方案以產生所需反應(例如治療性、預防性或診斷性反應)。舉例而言，可投與單一藥團，可隨時間推移投與若干分次劑量，或劑量可如由治療情形之緊急狀態所指示而按比例減少或增加。就投與容易性及劑量均一性而言，以單位劑型調配非經腸組合物為尤其有利的。如本文所用，單位劑型係指適合作為單位劑量用於待治療之個體的物理離散單位；各單位含有與所需醫藥載劑結合，經計算產生所需治療效果的預定量之活性化合物。單位劑型之規格係由以下指示且直接取決於：(a)抗體分子之獨特特徵及所欲達成之特定治療性、預防性或診斷性效果，及(b)用於治療個體之過敏性之此類抗體分子之混配技術中之固有限制。
抗體分子之治療、預防或診斷有效量之例示性非限制性範圍為約0.1-50 mg/kg個體體重，例如約0.1-30 mg/kg，例如約1-30、1-15、1-10、1-5、5-10或1-3 mg/kg，例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40或50 mg/kg。可以小於10 mg/min，例如小於或等於5 mg/min之速率藉由靜脈內輸注來投與抗體分子，以達到約1至100 mg/m2 ，例如約5至50 mg/m2 、約7至25 mg/m2 ，例如約10 mg/m2 之劑量。應注意，劑量值可隨待緩解之病狀的類型及嚴重程度而變化。此外應理解，對於任何特定個體而言，特定給藥方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之人員的專業判斷而隨時間調整，且本文中所闡述之劑量範圍僅為例示性且並不意欲限制所主張之組合物之範疇或實踐。
本文中之醫藥組合物可包括「治療有效量」、「預防有效量」或「診斷有效量」之本文所描述之抗體分子。
「治療有效量」係指在所需劑量及時間段下，有效達成所需治療結果之量。抗體分子之治療有效量可視諸如個體之疾病病況、年齡、性別及體重以及抗體或抗體部分引起個體之所需反應之能力的因素而變化。治療有效量亦為抗體分子之治療有益效果超過任何毒性或有害效果之量。相對於未經治療之個體，「治療有效劑量」通常抑制可量測之參數至少約20%，例如至少約40%、至少約60%或至少約80%。可量測參數可為例如血尿、有色尿、泡沫尿、疼痛、手部及腳部腫脹(水腫)或高血壓。可在預測治療或預防骨髓瘤之功效的動物模型系統中評估抗體分子抑制可量測參數之能力。替代地，可藉由例如利用活體外分析檢查抗體分子抑制CD138之能力評估組合物之此特性。
「預防有效量」係指在所需劑量及時間段下，有效達成所需預防結果之量。通常，由於預防劑量係在疾病之前或在疾病早期階段時用於個體，因此預防有效量將小於治療有效量。
「診斷有效量」係指在所需劑量及時間段下，有效達成所需診斷結果之量。通常，診斷有效量為可活體外、離體或活體內診斷出病症(例如本文中所描述之病症，例如骨髓瘤)之量。
包含本文所描述之抗體分子之套組亦屬於本發明內。套組可包括一或多個其他元件，包括：使用說明書；其他試劑，例如標記、治療劑，或適用於使抗體分子與標記或治療劑螯合或以其他方式偶合之試劑，或放射防護組合物；製備用於投與之抗體分子之裝置或其他材料；醫藥學上可接受之載劑；及用於向個體投與之裝置或其他材料。
核酸  本發明亦提供核酸，其包含編碼如本文所描述之人類化抗CD138抗體分子(例如抗體分子之重鏈及輕鏈可變區及CDR)之核苷酸序列。
舉例而言，本發明提供第一及第二核酸，其分別編碼選自本文中所揭示之抗體分子(例如表 1 、 2 或 6 之抗體分子)中之一或多者之抗體分子或抗體分子之一部分(例如表 1 或 2 之可變區)之重鏈及輕鏈可變區。核酸可包含編碼本文中之表格中之任一個胺基酸序列之核苷酸序列，或與其基本上一致之序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更高一致或與本文中之表格中所示之序列相差不超過3、6、15、30或45個核苷酸之序列)。
在某些實施例中，核酸可包含編碼來自具有如本文中之表格中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變區的至少一個、兩個或三個CDR的核苷酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更高一致，及/或具有一或多個取代(例如保守取代)之序列)。在一些實施例中，核酸可包含編碼來自具有如本文中之表格中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變區的至少一個、兩個或三個CDR的核苷酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更高一致，及/或具有一或多個取代(例如保守取代)之序列)。在一些實施例中，核酸可包含編碼來自具有如本文中之表格中所闡述之胺基酸序列之重鏈及輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR的核苷酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更高一致，及/或具有一或多個取代(例如保守取代)之序列)。
在某些實施例中，核酸可包含編碼具有如本文中之表格中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變區的核苷酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更高一致，及/或具有一或多個取代(例如保守取代)之序列)。在一些實施例中，核酸可包含編碼具有如本文中之表格中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變區的核苷酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更高一致，及/或具有一或多個取代(例如保守取代)之序列)。在一些實施例中，核酸可包含編碼具有如本文中之表格中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變區及輕鏈可變區的核苷酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更高一致，及/或具有一或多個取代(例如保守取代)之序列)。
在某些實施例中，核酸可包含編碼具有如本文中之表格中所闡述之胺基酸序列之重鏈的核苷酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更高一致，及/或具有一或多個取代(例如保守取代)之序列)。在一些實施例中，核酸可包含編碼具有如本文中之表格中所闡述之胺基酸序列之輕鏈的核苷酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更高一致，及/或具有一或多個取代(例如保守取代)之序列)。在一些實施例中，核酸可包含編碼具有如本文中之表格中所闡述之胺基酸序列之重鏈及輕鏈的核苷酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更高一致，及/或具有一或多個取代(例如保守取代)之序列)。
在某些實施例中，核酸可包含編碼來自具有如表 2 中所闡述之核苷酸序列之重鏈可變區之至少一個、兩個或三個CDR的核苷酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更高一致，及/或能夠在本文中所描述之嚴格條件下雜交之序列)。在一些實施例中，核酸可包含編碼來自具有如表 2 中所闡述之核苷酸序列之輕鏈可變區之至少一個、兩個或三個CDR的核苷酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更高一致，及/或能夠在本文中所描述之嚴格條件下雜交之序列)。在某些實施例中，核酸可包含編碼來自具有如表 2 中所闡述之核苷酸序列之重鏈及輕鏈可變區之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR的核苷酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更高一致，及/或能夠在本文中所描述之嚴格條件下雜交之序列)。
在某些實施例中，核酸可包含如表 2 中所闡述之核苷酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更高一致，及/或能夠在本文中所描述之嚴格條件下雜交之序列)。在一些實施例中，核酸可包含如表 2 中所闡述之核苷酸序列之一部分，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更高一致，及/或能夠在本文中所描述之嚴格條件下雜交之序列)。該部分可編碼例如可變區(例如VH或VL)；一個、兩個或三個或更多個CDR；或一個、兩個、三個或四個或更多個構架區。
本文中揭示之核酸包括去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或其類似物。聚核苷酸可為單股或雙股，且若為單股，則可為編碼股或非編碼(反義)股。聚核苷酸可包含經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。核苷酸之序列可間雜有非核苷酸組分。可在聚合之後進一步修飾聚核苷酸，諸如藉由與標記組分結合。核酸可為重組聚核苷酸，或基因體、cDNA、半合成或合成來源之聚核苷酸，其不存在於自然界中或以非天然排列形式與另一聚核苷酸連接。
在一態樣中，本申請案提供含有本文中所描述之核酸之宿主細胞及載體。核酸可存在於單一載體或各別載體中，該單一載體或各別載體存在於同一宿主細胞或各別宿主細胞中，如下文中更詳細描述。
載體  本文進一步提供載體，其包含編碼本文中所描述之抗CD138抗體分子之核苷酸序列。
在一實施例中，載體包含編碼本文中所描述(例如如表 1 、 2 或 6 中所描述)之抗體分子之核苷酸序列。在另一實施例中，載體包含本文中(例如表 2 中)所描述之核苷酸序列。載體包括(但不限於)病毒、質體、黏質體、λ噬菌體或酵母人工染色體(YAC)。
可採用多種載體系統。舉例而言，一類載體利用來源於動物病毒(諸如牛乳頭狀瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒、牛痘病毒、桿狀病毒、反轉錄病毒(勞斯肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus)、MMTV或MOMLV)或SV40病毒)之DNA元件。另一類載體利用來源於RNA病毒(諸如勝利基森林病毒(Semliki Forest virus)、東部馬腦炎病毒(Eastern Equine Encephalitis virus)及黃病毒(Flaviviruses))之RNA元件。
另外，可藉由引入允許選擇經轉染之宿主細胞之一或多個標記來選擇DNA已穩定地整合至其染色體中之細胞。標記可例如提供原始營養型(至營養缺陷型宿主)、殺生物劑抗性(例如抗生素)或對於重金屬(諸如銅)之抗性或其類似者。可選標記基因可直接與待表現之DNA序列連接，或藉由共轉化來引入同一細胞中。mRNA之最佳合成亦可能需要額外元件。此等元件可包括剪接信號以及轉錄啟動子、增強子及終止信號。
含有構築體之表現載體或DNA序列一經製備用於表現，即可將表現載體轉染或引入適當宿主細胞中。為此，可採用多種技術，諸如原生質體融合、磷酸鈣沈澱、電穿孔、反轉錄病毒轉導、病毒轉染、基因槍、基於脂質之轉染或其他習知技術。在原生質體融合之情況下，細胞生長於培養基中且根據適當活性進行篩選。
培養所得經轉染細胞及回收所產生之抗體分子之方法及條件為熟習此項技術者已知的，且可基於本發明描述，視所採用之特定表現載體及哺乳動物宿主細胞而變化或最佳化。
細胞  本發明亦提供細胞(例如宿主細胞)，其包含編碼如本文中所描述之抗CD138抗體分子之核酸。舉例而言，宿主細胞可包含具有表 2 中所描述之核苷酸序列之核酸分子、與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或更高一致，及/或能夠在本文中所描述之嚴格條件下雜交之序列)或該等核酸中之一者的一部分。另外，宿主細胞可包含編碼表 2 之胺基酸序列之核酸分子、與其實質上同源的序列(例如與其至少約80%、85%、90%、95%、99%或更高一致，及/或能夠在本文中所描述之嚴格條件下雜交之序列)或該等序列中之一者的一部分。
在一些實施例中，宿主細胞經基因工程改造以包含編碼本文中所描述之抗體分子之核酸。
在某些實施例中，宿主細胞係藉由使用表現盒進行基因工程改造。片語「表現盒」係指核苷酸序列，其能夠影響與此類序列相容之宿主中之基因表現。此類盒可包括啟動子、具有或不具有內含子之開放閱讀框架，及終止信號。亦可使用實現表現所需或有助於實現表現的額外因子，諸如誘導性啟動子。
本發明亦提供包含本文中所描述之載體之宿主細胞。
細胞可為(但不限於)真核細胞、細菌細胞、昆蟲細胞或人類細胞。適合的真核細胞包括(但不限於) Vero細胞、HeLa細胞、COS細胞、CHO細胞、HEK293細胞、BHK細胞及MDCKII細胞。適合的昆蟲細胞包括(但不限於) Sf9細胞。在一實施例中，細胞(例如宿主細胞)為經分離之細胞。
在一實施例中，人類化抗體分子以比相關非人類化抗體分子高至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍之含量在細胞中表現。在一實施例中，細胞為CHO細胞。在一實施例中，人類化抗體分子以約35 mg/L或更高，例如約40 mg/L、50 mg/L、60 mg/L、70 mg/L、80 mg/L、90 mg/L、100 mg/L、110 mg/L、120 mg/L、130 mg/L、140 mg/L、150 mg/L、160 mg/L、170 mg/L、180 mg/L、190 mg/L、200 mg/L或更高表現。
抗體分子之用途  本文中所揭示之人類化抗CD138抗體分子以及本文所揭示之醫藥組合物具有活體外、離體及活體內治療、預防及/或診斷效用。
在一實施例中，抗體分子引起(例如誘導或增加)表現CD138之細胞上之效應功能。舉例而言，可向個體(例如人類個體)投與抗體分子，以引起與其結合之病變細胞(例如癌細胞或癌變前細胞)上之抗體依賴性細胞毒性活性。在一實施例中，抗體分子引起表現CD138之細胞上之補體依賴性細胞毒性活性。在一實施例中，抗體分子降低(例如抑制、阻斷或中和)表現CD138之細胞之一或多個生物活性。在一實施例中，抗體分子抑制蛋白酶對於膜結合的CD138之作用，例如以降低CD138之脫落。舉例而言，可向培養物中之細胞或向個體(例如人類個體)活體外或離體投與此等抗體分子，以降低(例如抑制、阻斷或中和)細胞之一或多個生物活性。
因此，在一態樣中，本發明提供一種治療、預防或診斷個體之病症(例如本文中所描述之病症(例如多發性骨髓瘤))之方法，其包含向個體投與本文中所描述之人類化抗CD138抗體分子，使得治療、預防或診斷病症。舉例而言，本發明提供一種方法，其包含使本文中所描述之人類化抗體分子與培養物中之細胞例如活體外或離體接觸，或向個體例如活體內投與本文中所描述之抗體分子，以治療、預防或診斷病症，例如與CD138相關聯之病症(例如多發性骨髓瘤)。
如本文所用，術語「個體」意欲包括人類及非人類動物。在一些實施例中，個體為人類個體，例如患有本文中所描述之病症(例如多發性骨髓瘤)或處於患本文中所描述之病症(例如多發性骨髓瘤)風險下的人類患者。術語「非人類動物」包括哺乳動物及非哺乳動物，諸如非人類靈長類動物。在一些實施例中，個體為人類。本文中所描述之方法及組合物適用於治療患有本文中所描述之病症(例如多發性骨髓瘤)之人類患者。患有本文中所描述之病症之患者包括例如已發展本文中所描述之病症但為(至少暫時)無症狀的患者、已呈現本文中所描述之病症之症狀的患者及患有與本文中所描述之病症相關或相關聯之病症的患者。
治療或預防病症之方法  本文中所描述之人類化抗體分子可用於治療或預防與CD138相關聯之病症或其症狀。
可與CD138相關聯之例示性病症或病狀包括(但不限於)癌症(例如血液癌(例如骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤)或實體腫瘤及癌變前病狀(例如和緩性骨髓瘤或意義不明之單株伽瑪球蛋白症(MGUS))。在一實施例中，病症與CD138之異常表現相關聯。在一實施例中，使用抗體分子來治療患有本文中所描述之病症或處於發展本文中所描述之病症之風險下的個體。在一實施例中，抗體分子用於降低病症之進展，例如降低癌變前病狀進展為癌症。
在一實施例中，對於治療本文中所描述之病症而言，人類化抗體分子相較於參考抗體分子(例如相關非人類化抗體分子)具有增加的功效，例如如藉由本文中所描述之方法所測定。在一實施例中，人類化抗體分子例如在預定時間段內產生低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之腫瘤負荷。在一實施例中，人類化抗體分子得到高至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%，或至少1、2、3、4或5倍之總存活期，例如自診斷日或治療開始之時長。在一實施例中，病症為癌症，例如多發性骨髓瘤。在一實施例中，藉由成像來測定腫瘤負荷。在一實施例中，在組織(例如骨骼組織)中測定腫瘤負荷。
通常以在患者之系統中保持治療有效量之抗體分子的頻率投與本文中所描述之抗體分子，直至患者恢復為止。舉例而言，可以達到足以至少約1、2、5、10、20、30或40個抗體分子與每一CD138分子結合之血清濃度之頻率投與抗體分子。在一實施例中，每1、2、3、4、5、6或7天一次、每1、2、3、4、5或6週一次或每1、2、3、4、5或6個月一次投與抗體分子。
投與各種抗體分子之方法在此項技術中已知且描述於下文中。所使用之抗體分子之適合的劑量將視個體之年齡及體重以及所使用之特定藥物而定。
在一實施例中，向個體(例如人類個體)靜脈內投與抗體分子。在一實施例中，以0.1 mg/kg與50 mg/kg之間的劑量向個體投與抗體分子，例如在0.2 mg/kg與25 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與10 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與5 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與3 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與2.5 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與2 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與1.5 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與1 mg/kg之間、在1 mg/kg與1.5 mg/kg之間、在1 mg/kg與2 mg/kg之間、在1 mg/kg與2.5 mg/kg之間、在1 mg/kg與3 mg/kg之間、在1 mg/kg與2.5 mg/kg之間或在1 mg/kg與5 mg/kg之間。在一實施例中，以10 mg與1000 mg之間的固定劑量向個體投與抗體分子，例如在10 mg與500 mg之間、在10 mg與250 mg之間、在10 mg與150 mg之間、在10 mg與100 mg之間、在10 mg與50 mg之間、在250 mg與500 mg之間、在150 mg與500 mg之間、在100 mg與500 mg之間、在50 mg與500 mg之間、在25 mg與250 mg之間、在50 mg與150 mg之間、在50 mg與100 mg之間、在100 mg與150 mg之間、在100 mg與200 mg之間或在150 mg與250 mg之間。在一實施例中，一週一次、一週兩次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每八週一次、每月一次、每兩個月一次或每三個月一次投與抗體分子。在一實施例中，一週一次、一週兩次、每兩週一次或每四週一次投與0.5 mg/kg與3 mg/kg之間或50 mg與150 mg之間的抗體分子。
抗體分子可單獨或與第二藥劑(例如細菌性藥劑、毒素或蛋白質，例如第二抗CD138抗體分子)結合使用。此方法包括：向需要此類治療之個體投與單獨的或與第二藥劑結合之抗體分子。抗體分子可用於遞送多種治療劑(例如毒素)或其混合物。
癌症 本文中所描述之人類化抗CD138抗體分子可用於治療或預防癌症或癌變前病狀。
CD138表現在許多癌症中失調，例如前列腺癌、乳癌、胰臟癌、卵巢癌、結腸癌、肺癌及骨髓瘤(Kiviniemi等人APMIS. 2004; 112(2): 89-97；Lendorf等人J Histochem Cytochem. 2011; 59(6): 615-629；Juuti等人Oncology. 2005; 68(2-3): 97-106；Kusumoto等人Oncol Rep. 2010; 23(4): 917-25；Hashimoto等人BMC Cancer. 2008; 8: 185；Joensuu等人Cancer Res. 2002; 62(18):5210-5217；Seidel等人Blood. 2000; 95(2): 388-392)。CD138可調節腫瘤發生之若干關鍵過程，例如癌細胞增殖、細胞凋亡及血管生成(Teng等人Matrix Biol. 2012; 31(1): 3-16)。CD138在實體癌及血液癌中之分子及臨床概況描述於例如Akl等人Oncotarget . 2015; 6(30):28693-28715中。
CD138可藉由調控腫瘤細胞存活及增殖之介體(例如致癌基因或生長因子)影響腫瘤發生。舉例而言，保護Sdc1 -/-小鼠免於Wnt-1誘導的乳腺腫瘤發生(Alexander等人Nat Genet. 2000; 25(3): 329-32)。肝細胞生長因子(HGF)與骨髓瘤細胞上之CD138結合(Derksen等人Blood. 2002; 99(4): 1405-1410)。HGF與CD138之相互作用增強Met信號傳導，其涉及多種癌症之生長、存活及擴散(Birchmeier等人Nat Rev Mol Cell Biol. 2003; 4(12): 915-925；Derksen等人 Blood. 2002; 99(4):1405-1410)。CD138表現在乳癌組織之反應性基質中升高(Stanley等人Am J Clin Pathol. 1999; 112(3): 377-383)。表現CD138之MEF增強共培養中之乳癌細胞株之生長且活體內促進乳癌進展(Maeda等人Cancer Res. 2004; 64(2):612-621)。
CD138可調控腫瘤細胞凋亡。阻斷CD138在骨髓瘤細胞中之基因表現誘導生長阻滯及細胞凋亡(Khotskaya等人J Biol Chem. 2009; 284(38): 26085-26095)。重組CD138胞外域誘導MCF-7乳癌細胞中之細胞凋亡且培養人類前列腺癌細胞(Sun等人Cancer Res. 2008; 68(8):2912-2919；Hu等人Neoplasia. 2010; 12(10): 826-836)。
CD138可與促血管生成因子(例如FGF-2及VEGF)結合且將此等因子呈遞至內皮細胞上之其個別受體，以起始內皮侵入及出芽(Teng等人Matrix Biol. 2012; 31(1): 3-16)。在若干癌瘤(諸如乳癌、胃癌及甲狀腺癌)中觀測到基質纖維母細胞中之CD138表現增加(Stanley等人Am J Clin Pathol. 1999; 112(3): 377-383；Wiksten等人Int J Cancer. 2001; 95(1): 1-6；Barbareschi等人Cancer. 2003; 98(3): 474-483)。在人類乳癌細胞及CD138轉染之纖維母細胞植入至小鼠中之異種移植模型中，基質CD138表現與顯著升高的微血管密度及大血管區域相關聯(Maeda等人Oncogene. 2006; 25(9): 1408-1412)。
可藉由本文中所描述之抗體分子治療或預防之例示性癌症包括(但不限於)：急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腎上腺皮質癌、卡堡氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、AIDS相關淋巴瘤、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌(例如尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)或骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦瘤(例如星形細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、中樞神經系統胚胎瘤、中樞神經系統生殖細胞腫瘤、顱咽管瘤或室管膜瘤)、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、類癌瘤(例如胃腸道類癌瘤)、心臟(cardiac/heart)腫瘤、胚胎瘤、生殖細胞腫瘤、淋巴瘤、宮頸癌、膽管癌、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性贅瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、乳腺管原位癌(DCIS)、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神經母細胞瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、眼癌(例如眼內黑素瘤或視網膜母細胞瘤)、輸卵管癌、骨骼纖維組織細胞瘤、骨肉瘤、膽囊癌、胃(gastric/stomach)癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤(例如中樞神經系統腫瘤、顱外腫瘤、性腺外腫瘤、卵巢癌或睪丸癌)、妊娠期滋養細胞疾病、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼內黑素瘤、胰島細胞腫瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、卡堡氏肉瘤、腎癌(例如腎細胞癌或威爾姆斯(Wilms)腫瘤)、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis；LCH)、喉癌、白血病(例如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)或毛細胞白血病)、嘴唇與口腔癌症、肝癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC)或小細胞肺癌)、淋巴瘤(例如aids相關性伯基特淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、男性乳癌、骨骼惡性纖維組織細胞瘤及骨肉瘤、黑素瘤(例如眼內(眼睛)黑素瘤)、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、轉移性鱗頸癌、中線呼吸道癌瘤、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤、慢性骨髓增生性腫瘤、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口腔癌、嘴唇與口腔癌症、口咽癌、骨肉瘤及骨骼惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌(例如上皮卵巢癌或生殖細胞卵巢腫瘤)、胰臟癌、胰臟神經內分泌腫瘤(胰島細胞瘤)、乳頭狀瘤病、副神經節瘤、副鼻鼻竇及鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽部癌症、嗜鉻細胞瘤、垂體腫瘤、胸膜肺母細胞瘤、腹膜癌、前列腺癌、直腸癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(例如尤文氏肉瘤、卡堡氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤或子宮肉瘤)、塞紮里症候群(Sézary syndrome)、皮膚癌(例如黑素瘤、梅克爾細胞癌或非黑素瘤皮膚癌)、小腸癌、鱗狀細胞癌、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管移行細胞癌、尿道癌症、子宮內膜子宮癌、陰道癌、外陰癌或其轉移性病灶。
在一實施例中，癌症為血液癌，例如骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。在一實施例中，癌症為骨髓瘤。在一實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。
在另一實施例中，癌症為實體腫瘤。在一實施例中，癌症為宮頸癌(例如子宮頸鱗狀細胞癌或子宮頸內腺癌)、子宮癌(例如子宮主體子宮內膜樣癌瘤)、腦癌(例如神經膠母細胞瘤)、肺癌(例如肺鱗狀細胞癌)或乳癌(例如乳房侵襲性癌)。
在一實施例中，癌症係選自以下：膀胱癌、乳癌、宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、膽囊癌、胃癌、神經膠質瘤、頭頸癌、喉癌、肝癌、肺癌、間皮瘤、鼻咽癌、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌或甲狀腺癌。
在一實施例中，癌症為膀胱癌。CD138在膀胱癌中表現(Kim及Park.Hum Pathol. 2014; 45: 1830-1838)。在一實施例中，膀胱癌為尿道上皮癌、鱗狀細胞癌或腺癌瘤。在一實施例中，膀胱癌為非侵襲性、非肌肉創傷性或肌肉創傷性的。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療膀胱癌。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：手術(例如膀胱腫瘤之尿道切除(TURBT)或膀胱切除術)、膀胱內療法(例如膀胱內免疫療法(例如卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin；BCG)療法)或膀胱內化學療法(例如絲裂黴素(mitomycin)、伐柔比星(valrubicin)、多烯紫杉醇(docetaxel)、噻替派(thiotepa)或吉西他濱(gemcitabine))、化學療法(例如膀胱內化學療法或全身性化學療法(例如順鉑(cisplatin)、氟尿嘧啶(fluorouracil) (5-FU)、絲裂黴素、吉西他濱、甲胺喋呤、長春鹼(vinblastine)、小紅莓(doxorubicin)、卡鉑(carboplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇、異環磷醯胺或培美曲塞(pemetrexed))、放射線療法、或免疫療法(例如膀胱內BCG、免疫檢查點抑制劑(例如PD-L1抑制劑(例如阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)或阿維魯單抗(avelumab))或PD-1抑制劑(例如納武單抗(nivolumab)或帕博利珠單抗(pembrolizumab))。
在一實施例中，癌症為乳癌。CD138在乳癌中表現(Akl等人Oncotarget . 2015; 6(30):28693-28715；Barbareschi等人Cancer . 2003; 98: 474-483；Lim等人Singapore Med J. 2014; 55: 468-472；Nguyen等人Am J Clin Pathol. 2013; 140: 468-474；Lendorf等人J Histochem Cytochem. 2011; 59: 615-629；Gotte等人Breast Cancer Res. 2007; 9(1):R8；Tsanou等人J Exp Clin Cancer Res. 2004; 23(4):641-650)。在一實施例中，乳癌為乳腺管癌(例如乳腺管原位癌(DCIS)或侵襲性乳腺管癌(IDC) (例如管狀癌、髓性癌、黏液性癌瘤、乳頭狀癌或篩骨狀癌瘤)、小葉癌(例如小葉原位癌(LCIS)或侵襲性小葉癌(ILC))或炎性乳癌。在一實施例中，乳癌為ER陽性、PR陽性、HER2陽性或三陰性(ER-、PR-及HER2-)的。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療膀胱癌。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：手術(例如保乳手術或乳房切除術)、放射線療法、化學療法(例如蒽環黴素(anthracycline) (例如小紅莓、脂質體小紅莓、表柔比星(epirubicin))、紫杉烷(例如太平洋紫杉醇、白蛋白結合的太平洋紫杉醇(例如nab-太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、環磷醯胺、鉑藥劑(例如順鉑或卡鉑)、長春瑞濱(vinorelbine)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱、米托蒽醌(mitoxantrone)、伊沙匹隆(ixabepilone)或艾日布林(eribulin))、激素療法(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、氟維司群(fulvestrant))、芳香酶抑制劑(例如來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)或依西美坦(exemestane))、卵巢切除(例如卵巢切除舒、促黃體素釋放激素(LHRH)類似物或化學療法藥物)、靶向療法(例如曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine)、拉帕替尼(lapatinib)、來那替尼(neratinib))、CDK4/6抑制劑(例如帕博西尼(palbociclib)或瑞博西尼(ribociclib))、mTOR抑制劑(例如依維莫司(everolimus))或其組合。
在一實施例中，癌症為宮頸癌。CD138在宮頸癌中表現(Akl等人Oncotarget . 2015; 6(30):28693-28715)。在一實施例中，宮頸癌為微創傷性宮頸癌或創傷性宮頸癌。在一實施例中，宮頸癌為鱗狀細胞癌或腺癌瘤。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或治療宮頸癌之第二治療劑、程序或模式組合使用。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：手術(例如冷凍手術、雷射手術、錐形切除術、簡單子宮切除術、根治性子宮切除術或骨盆廓清術)、放射線療法、化學療法(例如順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇、拓朴替康(topotecan)、吉西他濱、多烯紫杉醇、異環磷醯胺、5-氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康(irinotecan)或絲裂黴素)、靶向療法(例如血管生成抑制劑(例如貝伐單抗(bevacizumab)))或其組合。
在一實施例中，癌症為子宮內膜癌。CD138在子宮內膜癌中表現(Hasengaowa等人Ann Oncol. 2005; 16:1109-1115)。在一實施例中，子宮內膜癌為子宮內膜樣癌瘤、漿液性癌瘤、透明細胞癌瘤、黏液性癌瘤、混合或未分化性瘤、鱗狀細胞癌、移行細胞癌或子宮內膜基質肉瘤。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療子宮內膜癌。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：手術、放射線療法、激素療法(例如孕激素(例如乙酸甲羥孕酮)或乙酸甲地孕酮)、他莫昔芬(tamoxifen)、促黃體素釋放激素(LHRH)促效劑(例如戈舍瑞林(goserelin)或亮丙立德(leuprolide))、芳香酶抑制劑(例如來曲唑、阿那曲唑或依西美坦(exemestane)、化學療法(例如太平洋紫杉醇、卡鉑、小紅莓、脂質體小紅莓或順鉑)或其組合。
在一實施例中，癌症為膽囊癌。CD138在膽囊癌中過度表現(Roh等人Eur Surg Res. 2008; 41(2): 245-250)。在一實施例中，膽囊癌為腺癌瘤或乳頭狀腺癌。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療膽囊癌。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：手術、放射線療法、化學療法(例如吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱或奧沙利鉑(oxaliplatin))或姑息性療法(例如膽支架、膽導管、膽旁路、醇注射、止痛藥或其組合。
在一實施例中，癌症為胃癌。強烈基質CD138表現與胃癌相關聯(Wiksten等人Int J Cancer. 2001; 95(1):1-6)。在一實施例中，胃癌為腺癌瘤(ACA)。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療胃癌。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：手術、化學療法(例如5-FU (氟尿嘧啶)、卡培他濱、卡鉑、順鉑、多烯紫杉醇、表柔比星、伊立替康、奧沙利鉑或太平洋紫杉醇)或其組合。
在一實施例中，癌症為腦癌(例如神經膠質瘤)。CD138在神經膠質瘤中表現(Xu等人Mol Biol Rep. 2012; 39(9): 8979-8985)。在一實施例中，神經膠質瘤為星形細胞瘤、室管膜瘤或寡樹突神經膠質瘤。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療神經膠質瘤。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：手術、放射線療法、化學療法(例如卡鉑、卡莫司汀(carmustine) (BCNU)、順鉑、環磷醯胺、依託泊苷etoposide)、伊立替康、洛莫司汀(lomustine) (CCNU)、甲胺喋呤、丙卡巴肼(procarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)或長春新鹼)、靶向療法(例如貝伐單抗或依維莫司)、皮質類固醇(例如地塞米松(dexamethasone))、抗癲癇藥物或激素，或其組合。
在一實施例中，癌症為喉癌。CD138在喉癌中表現(Klatka等人Otolaryngol Pol. 2004; 58: 933-940)。在一實施例中，喉癌為鱗狀細胞癌或腺癌瘤。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療喉癌。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：手術、放射線療法、化學療法(例如順鉑、卡鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)、多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇、博萊黴素(bleomycin)、甲胺喋呤或異環磷醯胺)、靶向療法(例如EGFR抑制劑(例如西妥昔單抗(cetuximab)))或其組合。在一實施例中，癌症為肝癌。在一實施例中，肝癌為肝細胞癌(HCC)、膽管癌、血管肉瘤或繼發性肝癌。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療肝癌。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：手術、腫瘤切除、腫瘤栓塞、放射線療法、靶向療法(例如索拉非尼(sorafenib)或瑞戈非尼(regorafenib))、化學療法(例如小紅莓、5-氟尿嘧啶(5-FU)或順鉑)或其組合。
在一實施例中，癌症為肺癌。CD138在肺癌中表現(Anttonen等人Lung Cancer. 2001; 32:297-305)。在一實施例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC) (例如腺癌瘤、鱗狀細胞癌、大細胞癌或大細胞神經內分泌腫瘤)或小細胞肺癌(SCLC)。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療肺癌。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：手術、射頻切除(RFA)、放射線療法、化學療法(順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇、白蛋白結合的太平洋紫杉醇(nab-太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱、伊立替康、依託泊苷、長春鹼或培美曲塞)、靶向療法(血管生成抑制劑(例如貝伐單抗或雷莫蘆單抗)、EGFR抑制劑(例如埃羅替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、吉非替尼(gefitinib)、奧希替尼(osimertinib)或萊西單抗(necitumumab))、ALK抑制劑(例如克卓替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)、艾樂替尼(alectinib)或布加替尼(brigatinib))、BRAF抑制劑(例如達拉非尼(dabrafenib)或曲美替尼(trametinib))、免疫療法(例如PD-1抑制劑(例如納武單抗或帕博利珠單抗)或PD-L1抑制劑(例如阿特珠單抗)或其組合，例如以治療非小細胞肺癌。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：手術、放射線療法、化學療法(順鉑、依託泊苷、卡鉑或伊立替康)或其組合，例如以治療小細胞肺癌。
在一實施例中，癌症為間皮瘤。CD138在間皮瘤中表現(Kumar-singh等人J Pathol. 1998; 186:300-305)。在一實施例中，間皮瘤為上皮樣間皮瘤、肉瘤樣間皮瘤或雙相型間皮瘤。在一實施例中，間皮瘤為胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤或心包間皮瘤。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療間皮瘤。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：手術、放射線療法、化學療法(例如培美曲塞、順鉑、卡鉑、吉西他濱、甲胺喋呤、長春瑞濱、絲裂黴素或小紅莓)或其組合。
在一實施例中，癌症為鼻咽癌。CD138在鼻咽癌中表現(Kim等人Head Neck. 2011; 33:1458-1466)。在一實施例中，鼻咽癌為角質化鱗狀細胞癌、非角質化分化性癌瘤或未分化性癌瘤。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療鼻咽癌。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：手術、放射線療法、化學療法(例如卡鉑、小紅莓、表柔比星、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、吉西他濱、博萊黴素或甲胺喋呤)、靶向療法(例如西妥昔單抗)或其組合。
在一實施例中，癌症為口腔癌。CD138在口腔癌中表現(Al-Otaibi等人J Oral Pathol Med. 2013; 42: 186-193)。在一實施例中，口腔癌為鱗狀細胞癌、疣狀癌或輕微唾液腺癌瘤。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療口腔癌。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：手術、放射線療法、化學療法(例如順鉑、卡鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、甲胺喋呤、異環磷醯胺或博萊黴素)、靶向療法(例如西妥昔單抗)或其組合。
在一實施例中，癌症為卵巢癌。CD138在卵巢癌中表現(Kusumoto等人Oncol Rep. 2010; 23: 917-925；Davies等人Clin Cancer Res. 2004; 10: 5178-5186)。在一實施例中，卵巢癌為上皮癌、生殖細胞癌瘤、基質癌瘤或小細胞癌瘤。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療卵巢癌。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：手術、化學療法(例如順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇、白蛋白結合的太平洋紫杉醇(nab-太平洋紫杉醇)、多烯紫杉醇、六甲蜜胺、卡培他濱、環磷醯胺、依託泊苷、吉西他濱、異環磷醯胺、伊立替康、脂質體小紅莓、美法侖(melphalan)、培美曲塞、拓朴替康或長春瑞濱)、激素療法(例如促黃體激素釋放激素(LHRH)促效劑(例如戈舍瑞林或亮丙立德)、他莫昔芬、或芳香酶抑制劑(例如來曲唑、阿那曲唑或依西美坦)、靶向療法(例如血管生成抑制劑(例如貝伐單抗)、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(olaparib)、蘆卡帕尼(rucaparib)或尼拉帕尼(niraparib))、放射線療法或其組合。
在一實施例中，癌症為胰臟癌。CD138在胰臟癌中表現(Juuti等人Oncology. 2005; 68: 97-106)。在一實施例中，胰臟癌為外分泌腫瘤或內分泌腫瘤。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療胰臟癌。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：手術、切除、栓塞、放射線療法或化學療法(吉西他濱(cemcitabine)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康、奧沙利鉑、白蛋白結合的太平洋紫杉醇、卡培他濱、順鉑、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇或伊立替康脂質體)。
在一實施例中，癌症為前列腺癌。CD138在前列腺癌中表現(Ledezma等人Asian J Androl. 2011; 13: 476-480；Shariat等人BJU Int. 2008; 101:232-237；Kiviniemi等人Apmis. 2004; 112: 89-97；Zellweger等人Prostate . 2003; 55: 20-29)。在一實施例中，前列腺癌為腺癌瘤、移行細胞(或尿道上皮)癌、鱗狀細胞癌或小細胞前列腺癌。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療前列腺癌。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：手術、放射線療法、冷凍療法、激素療法(例如睾丸切除、LHRH促效劑(例如亮丙立德、戈舍瑞林、曲普瑞林(triptorelin)或組胺瑞林(histrelin))、LHRH拮抗劑(例如地加瑞克(degarelix))、CYP17抑制劑(例如阿比特龍(abiraterone)、抗雄激素(例如氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯胺(nilutamide)或恩雜魯胺(enzalutamide))、雌激素或酮康唑(ketoconazole))、化學療法(例如多烯紫杉醇、卡巴他賽、米托蒽醌或雌氮芥(estramustine))、疫苗治療(例如西普魯塞(Sipuleucel)-T)或骨骼定向治療(例如雙膦酸鹽(例如唑來膦酸)、德諾單抗(denosumab)、皮質類固醇(例如潑尼松(prednisone)或地塞米松)、外部放射線療法、放射性藥品(例如鍶-89、釤-153或鐳-223)或其組合。
在一實施例中，癌症為頭頸癌。CD138在頭頸癌中表現(Anttonen等人Br J Cancer. 1999; 79: 558-564；Inki等人Br J Cancer. 1994; 70: 319-323)。在一實施例中，頭頸癌為鱗狀細胞癌。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療頭頸癌。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：手術、放射線療法、化學療法(例如甲胺喋呤、博萊黴素或多烯紫杉醇)、靶向療法(例如西妥昔單抗)、免疫療法(例如PD-1抑制劑(例如納武單抗或帕博利珠單抗))或其組合。
在一實施例中，癌症為甲狀腺癌。CD138在甲狀腺癌中表現(Oh及Park.J Korean Med Sci. 2006; 21: 397-405)。在一實施例中，甲狀腺癌為乳頭狀癌、濾泡性癌瘤、許特耳細胞癌瘤(Hürthle cell carcinoma)、甲狀腺髓樣癌或未分化癌。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療甲狀腺癌。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：手術、放射性碘治療、甲狀腺激素療法、放射線療法、化學療法、靶向療法(例如激酶抑制劑(例如索拉非尼或樂伐替尼)或其組合。
在一實施例中，癌症為慢性淋巴球性白血病(CLL)。CD138在慢性淋巴球性白血病癌症中表現(Jilani等人Int J Lab Hematol. 2009; 31:97-105)。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療甲狀腺癌。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：化學療法(例如嘌呤類似物(例如氟達拉濱(fludarabine)、噴司他汀(pentostatin)或克拉屈濱(cladribine))、烷基化劑(例如苯丁酸氮芥、環磷醯胺或苯達莫司汀(bendamustine))、皮質類固醇(例如潑尼松、甲基潑尼松龍或地塞米松)、小紅莓、甲胺喋呤、奧沙利鉑、長春新鹼、依託泊苷及阿糖胞苷)、抗-CD20抗體(利妥昔單抗(rituximab)、奧比珠單抗(obinutuzumab)或奧伐木單抗(ofatumumab))、抗CD52抗體(例如阿侖單抗(alemtuzumab))、靶向療法(例如依魯替尼(ibrutinib)、艾德昔布(idelalisib)或維納妥拉(venetoclax))、幹細胞移植(SCT)或其組合。
在一實施例中，癌症為淋巴瘤(例如彌漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL))。CD138在DLBCL中表現(Oh及Park. J Korean Med Sci. 2006; 21: 397-405；Bodoor等人Asian Pac J Cancer Prev. 2012; 13: 3037-3046)。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療DLBCL。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：化學療法(例如烷基化劑(例如環磷醯胺、苯丁酸氮芥、苯達莫司汀或異環磷醯胺)、皮質類固醇(例如潑尼松或地塞米松)、鉑藥物(順鉑、卡鉑或奧沙利鉑)、嘌呤類似物(例如氟達拉濱、噴司他汀或克拉屈濱)、抗代謝物(例如阿糖胞苷、吉西他濱、甲胺喋呤或普拉曲沙(pralatrexate))、長春新鹼、小紅莓、米托蒽醌、依託泊苷或博萊黴素)、免疫療法(例如抗-CD20抗體(利妥昔單抗、奧比珠單抗或奧伐木單抗)、抗CD52抗體(例如阿侖單抗)、抗CD30抗體(例如貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、干擾素、免疫調節藥物(例如沙立度胺(thalidomide)或來那度胺(lenalidomide))、靶向療法(例如蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑(例如羅米地辛(romidepsin)或貝林諾他(belinostat))或激酶抑制劑(例如依魯替尼或艾德昔布))、放射線療法、幹細胞移植(SCT)或其組合。
在一實施例中，癌症為霍奇金氏淋巴瘤。CD138在霍奇金氏淋巴瘤中表現(Gharbaran等人J Hematol Oncol. 2013; 6:62；Vassilakopoulos等人Anticancer Res. 2005; 25: 4743-4746)。本文中所描述之抗CD138抗體分子可單獨或與第二治療劑、程序或模式組合使用，以治療霍奇金氏淋巴瘤。在一實施例中，抗CD138抗體分子與以下組合使用：化學療法(例如小紅莓、博萊黴素、長春鹼、達卡巴嗪(dacarbazine)、依託泊苷、環磷醯胺、長春新鹼、丙卡巴肼(procarbazine)、潑尼松、甲基二(氯乙基)胺、長春新鹼或長春鹼)、放射線療法、免疫療法(例如抗CD30抗體(例如貝倫妥單抗維多汀))、幹細胞移植或其組合。
在一實施例中，抗體分子用於治療或預防癌變前病狀。癌變前病狀，亦稱為惡變前病狀、潛在癌變前病狀或潛在惡變前病狀，係指一種與癌症風險增加相關聯之無序細胞形態之狀況。若留置未治療，則癌變前病狀可導致癌症。在一實施例中，惡變前病灶為形態非典型組織，其在顯微檢查下呈現異常，且在其中比在其明顯正常對應物中更可能發生癌症。在一實施例中，癌變前病狀為和緩性骨髓瘤或無症狀骨髓瘤。在一實施例中，癌變前病狀為意義不明之單株伽瑪球蛋白症(MGUS)。癌變前病狀之其他實例包括(但不限於)光化性角化症、巴雷斯特氏食道症(Barrett's esophagus)、萎縮性胃炎、乳腺管原位癌、先天性角化不良、缺鐵性吞咽困難、扁平苔癬、口腔黏膜下纖維化、日光性彈性纖維變性、子宮頸發育不良、白斑病及紅斑。
多發性骨髓瘤 本文中所描述之人類化抗體分子可用於治療或預防多發性骨髓瘤。
多發性骨髓瘤(MM)，亦稱為漿細胞骨髓瘤，為一種漿細胞癌症，該等漿細胞通常負責產生抗體(Raab等人Lancet. 2009; 374(9686): 324-39)。多發性骨髓瘤通常視為骨髓中之單株漿細胞(PC)之不受控制增殖的惡性病症。此血液惡性病之臨床上特徵在於例如高產單株免疫球蛋白、溶骨性骨骼疾病、貧血、免疫抑制及末梢器官損傷、主要發生於腎臟中。在治療MM患者方面之令人鼓舞治療進展已在過去數十年出現。不管此類進展如何，多發性骨髓瘤在大部分患者中仍為一種不可治癒的疾病，此係由於高復發發生率或治療抗性。MM代表前二血液癌(全球)，在美國中佔約2%之全部新診斷出之癌症及大致13%之血液惡性病，其中保守性估計在2018年大於30,000例新病例導致大致13,000例死亡。迫切需要研發新的用於治療、預防及診斷多發性骨髓瘤及其他共用類似疾病機制之漿細胞病症之方法。不希望受理論所束縛，咸信，在一實施例中，經由使用安全且有效之藥劑在疾病治療早期干預之前景亦為一種新興且誘人的策略。新穎靶向療法，諸如使用本文中所描述之抗CD138抗體分子之療法，至少就此而言可為有益的。
多發性骨髓瘤之病徵及症狀包括例如骨痛、貧血(例如正常紅血球性及/或正常色素性貧血)、腎衰竭(例如急性或慢性腎衰竭)、感染(例如肺炎或腎盂腎炎)、神經症狀(例如虛弱、意識模糊、疲乏、頭痛、視覺變化、視網膜病變、神經根疼痛、喪失腸或膀胱控制、腕隧道症候群或截癱)。
多發性骨髓瘤之風險因素包括例如和緩性骨髓瘤(亦稱為無症狀骨髓瘤)、意義不明之單株伽瑪球蛋白症(MGUS)、肥胖症或家族性素因。在一實施例中，本文中所描述之抗CD138抗體分子可用於減少(例如預防)和緩性骨髓瘤或MGUS進展為多發性骨髓瘤。
症狀性骨髓瘤、無症狀骨髓瘤及MGUS之診斷性標準描述於例如Kyle及RajkumarLeukemia. 2009; 23(1): 3-9中。
症狀性骨髓瘤之診斷性標準(所有三種標準均必須滿足)包括例如骨髓活體組織切片上或來自其他組織(漿細胞瘤)之活體組織切片(呈任何數量)中之純系漿細胞＞10%、血清或尿液(除真實非分泌性骨髓瘤之情況之外)中之單株蛋白質(骨髓瘤蛋白質)及感覺末梢器官損傷之跡象與漿細胞病症相關(相關器官或組織削弱，通常以字首語「CRAB」提及)：高鈣血症(經校正鈣＞2.75 mmol/l、＞11 mg/dL)、可歸因於骨髓瘤之腎功能衰竭、貧血(血紅蛋白＜10 g/dl)、骨骼病灶(溶胞性病灶或骨質疏鬆伴隨壓縮性骨折)。無症狀/和緩性骨髓瘤之診斷性標準包括例如血清M蛋白＞30 g/l (3 g/dL)及/或骨髓活體組織切片上之純系漿細胞＞10%以及無骨髓瘤相關器官或組織削弱)。意義不明之單株伽瑪球蛋白症(MGUS)之診斷性標準包括例如血清副蛋白質＜30 g/l (3 g/dL)及骨髓活體組織切片上之純系漿細胞＜10%以及無骨髓瘤相關器官或組織削弱或相關B細胞淋巴增生病症
相關病狀包括例如孤立性漿細胞瘤、漿細胞惡病質(例如AL澱粉樣變性)、及周邊神經病變、內臟增大、內分泌病、單株漿細胞病症及皮膚變化。
骨髓瘤之國際分級系統(ISS)描述於例如Greipp等人J Clin Oncol. 2005; 23(15): 3412-20中。舉例而言，ISS包括以下：階段I：β2微球蛋白(β2M)＜ 3.5 mg/L，白蛋白≥ 3.5 g/dL；階段II：β2M ＜ 3.5 mg/L且白蛋白＜ 3.5 g/dL；或β2M 3.5-5.5 mg/L，無論血清白蛋白如何；階段III：β2M≥ 5.5 mg/L。
ISS可與Durie-Salmon分級系統一起使用。Durie-Salmon分級系統描述於例如Durie及Salmon Cancer. 1975; 36(3):842-54中。舉例而言，Durie-Salmon分級系統包括以下：階段I (以下全部：Hb ＞ 10 g/dL，正常鈣，骨骼調查：正常或單一漿細胞瘤或骨質疏鬆；若IgG，則血清副蛋白質含量＜ 5 g/dL；若IgA，則血清副蛋白質含量＜ 3 g/dL；尿輕鏈排泄＜ 4 g/24 h)；階段II (既不符合I又不符合III之標準)；階段III (以下中之一或多者：Hb ＜ 8.5g/dL，高鈣＞ 12 mg/dL，骨骼調查：三個或更多個溶胞性骨骼病灶；若IgG，則血清副蛋白質＞ 7g/dL；若IgA，則血清副蛋白質＞ 5 g/dL；尿輕鏈排泄＞ 12 g/24 h)。Durie-Salmon分級系統的階段I、 II及 III根據血清肌酸酐可分成A或B：A：血清肌酸酐＜ 2 mg/dL (＜ 177 μmol/L)；B: 血清肌酸酐＞ 2 mg/dL (＞ 177 μmol/L)。
可與本文中所描述之抗CD138抗體分子組合使用之其他多發性骨髓瘤治療包括例如蛋白酶抑制劑(例如硼替佐米(VELCADE®)、卡非佐米(carfilzomib) (KYPROLIS®)或依薩佐米(ixazomib) (NINLARO®))、免疫調節劑(例如沙立度胺(THALOMID®)、來那度胺(REVLIMID®)或泊利度胺(pomalidomide) (POMALYST®))、化學療法(例如美法侖、長春新鹼(ONCOVIN®)、環磷醯胺、依託泊苷、小紅莓(ADRIAMYCIN®)、脂質體小紅莓(DOXIL®)或苯達莫司汀(TREANDA®))、皮質類固醇(例如潑尼松或地塞米松)、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑(例如帕比諾他(panobinostat) (FARYDAK®)、抗CD38抗體(例如達雷木單抗(daratumumab) (DARZALEX®))、抗SLAMF7抗體(例如埃羅妥珠單抗(elotuzumab) (EMPLICITI®))、干擾素或骨髓移植(例如自體幹細胞移植(ASCT)或同種異體幹細胞移植)、雙膦酸鹽(例如帕米膦酸鹽(pamidronate) (AREDIA®)及唑來膦酸(ZOMETA®)、放射線療法、手術、靜脈內免疫球蛋白(IVIG)、低血球計數之治療(例如紅血球生成素(PROCRIT®)或達比泊汀(darbepoietin) (ARANESP®))、血漿清除術或其組合。
可與本文中所描述之抗CD138抗體分子組合使用來治療多發性骨髓瘤之例示性組合療法包括(但不限於)：美法侖及潑尼松(MP)，具有或不具有沙立度胺或硼替佐米；長春新鹼、小紅莓(ADRIAMYCIN®)及地塞米松(VAD)；沙立度胺(或來那度胺)及地塞米松；硼替佐米、小紅莓及地塞米松；硼替佐米、地塞米松及沙立度胺(或來那度胺)；脂質體小紅莓、長春新鹼及地塞米松；卡非佐米、來那度胺及地塞米松；地塞米松、環磷醯胺、依託泊苷及順鉑(DCEP)；地塞米松、沙立度胺、順鉑、小紅莓、環磷醯胺及依託泊苷(DT-PACE)，具有或不具有硼替佐米；帕比諾他、硼替佐米及地塞米松；依薩佐米、來那度胺；以及地塞米松及埃羅妥珠單抗、來那度胺及地塞米松。
組合療法  本文中所描述之人類化抗體分子可與其他療法組合使用。舉例而言，組合療法可包括與一或多種額外治療劑(例如本文中所描述之一或多種額外治療劑)共同調配及/或共同投與之抗體分子。在其他實施例中，抗體分子與其他治療性治療模式(例如本文所描述之其他治療性治療模式)組合投與。此類組合療法可有利地利用較低之治療劑投與劑量，從而避免與各種單一療法相關聯之可能毒性或併發症。
如本文所用，「組合」投與意謂在個體罹患病症之前或在個體罹患病症過程期間，將兩種(或更多種)不同治療遞送至個體。在一實施例中，預防性遞送兩種或更多種治療，例如在個體患上病症或診斷患有病症之前遞送。在另一實施例中，在個體發展或診斷患有病症之後遞送兩種或更多種治療。在一些實施例中，一種治療之遞送在開始第二治療之遞送時仍存在，以致存在重疊。此在本文中有時稱為「同時」或「並行遞送」。在其他實施例中，一種治療之遞送在另一治療之遞送開始之前結束。在任一情況之一些實施例中，治療由於組合投與而更有效。舉例而言，與在不存在第一治療之情況下投與第二治療時所發現相比，第二治療更有效，例如使用較少第二治療即可發現同等作用，或第二治療以更大的程度減少症狀，或對於第一治療可發現類似情形。在一些實施例中，遞送使得症狀減輕，或與病症相關之其他參數大於在無另一治療存在下遞送一種治療所將觀測到的參數。兩種或更多種治療之效果可部分加合，完全加合或大於加合。在一些實施例中，兩種或更多種治療之效果可為協同的。傳遞可使得所遞送之第一治療之效果在遞送第二治療時仍可偵測。
在某些實施例中，額外藥劑為第二抗體分子，例如不同於第一抗體分子之抗體分子。可組合使用之例示性抗體分子包括(但不限於)表 1 、 2 或 6 中所列之抗體分子之任何組合。
在一實施例中，抗體分子與第二療法組合投與以治療或預防骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤。
在一實施例中，抗體分子與蛋白酶抑制劑組合投與。例示性蛋白酶抑制劑包括例如硼替佐米(VELCADE®)、卡非佐米(KYPROLIS®)及依薩佐米(NINLARO®)。
在一實施例中，抗體分子與免疫調節劑組合投與。例示性免疫調節劑包括例如沙立度胺(THALOMID®)、來那度胺(REVLIMID®)及泊利度胺(POMALYST®)。
在一實施例中，抗體分子與化學治療劑組合投與。例示性化學治療劑包括例如美法侖、長春新鹼(ONCOVIN®)、環磷醯胺、依託泊苷、小紅莓(ADRIAMYCIN®)、脂質體小紅莓(DOXIL®)及苯達莫司汀(TREANDA®)。
在一實施例中，抗體分子與皮質類固醇(例如潑尼松及地塞米松)組合投與。
在一實施例中，抗體分子與組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑(例如帕比諾他(FARYDAK®))組合投與。
在一實施例中，抗體分子與抗CD38抗體(例如達雷木單抗(DARZALEX®))組合投與。
在一實施例中，抗體分子與抗SLAMF7抗體(例如埃羅妥珠單抗(EMPLICITI®))組合投與。
在一實施例中，抗體分子與干擾素組合投與。
在一實施例中，抗體分子與骨髓移植(例如自體幹細胞移植(ASCT)或同種異體幹細胞移植)組合投與。
在一實施例中，抗體分子與雙膦酸鹽(例如帕米膦酸鹽(AREDIA®)或唑來膦酸(ZOMETA®)組合投與。
在一實施例中，抗體分子與放射線療法組合投與。
在一實施例中，抗體分子與手術組合投與。
在一實施例中，抗體分子與靜脈內免疫球蛋白(IVIG)組合投與。
在一實施例中，抗體分子與針對低血球計數之治療(例如紅血球生成素(PROCRIT®)或達比泊汀(ARANESP®))組合投與。
在一實施例中，抗體分子與血漿清除術組合投與。
在一實施例中，抗體分子與美法侖及潑尼松(MP) (具有或不具有沙立度胺或硼替佐米)組合投與。
在一實施例中，抗體分子與長春新鹼、小紅莓(ADRIAMYCIN®)及地塞米松(VAD)組合投與。
在一實施例中，抗體分子與沙立度胺(或來那度胺)及地塞米松組合投與。
在一實施例中，抗體分子與硼替佐米、小紅莓及地塞米松組合投與。
在一實施例中，抗體分子與硼替佐米、地塞米松及沙立度胺(或來那度胺)組合投與。
在一實施例中，抗體分子與脂質體小紅莓、長春新鹼及地塞米松組合投與。
在一實施例中，抗體分子與卡非佐米、來那度胺及地塞米松組合投與。
在一實施例中，抗體分子與地塞米松、環磷醯胺、依託泊苷及順鉑(DCEP)組合投與。
在一實施例中，抗體分子與地塞米松、沙立度胺、順鉑、小紅莓、環磷醯胺及依託泊苷(DT-PACE) (具有或不具有硼替佐米)組合投與。
在一實施例中，抗體分子與帕比諾他、硼替佐米及地塞米松組合投與。
在一實施例中，抗體分子與依薩佐米、來那度胺及地塞米松組合投與。
在一實施例中，抗體分子與埃羅妥珠單抗、來那度胺及地塞米松組合投與。
在一實施例中，抗體分子與靶向CD138路徑之第二藥劑組合投與。靶向CD138路徑之例示性藥劑包括例如：靶向CD138之胞外域之藥劑(例如西斯他汀(synstatin)、BT-062-DM4 (因達西單抗瑞維坦星)、與131 I結合之BB4、OC-46F2或GLVGLIFAV (SEQ ID NO: 448))、靶向脫落CD138之藥劑(例如NSC 405020、BB-94、PI-88、PG545、M402、SST00001或正五聚素蛋白(Pentraxin)-3)及靶向CD138之基因表現之藥劑(例如全反式視黃酸、尼美舒利(nimesulide)、唑來膦酸或伊馬替尼(imatinib))。靶向CD138路徑之其他藥劑描述於例如Akl等人Oncotarget . 2015; 6(30):28693-28715中，其內容以全文引用之方式併入。
在一實施例中，抗體分子與來那度胺及/或地塞米松組合投與，例如以治療多發性骨髓瘤(例如復發性多發性骨髓瘤)。
在一實施例中，抗體分子與FGFR2拮抗劑(例如抗FGFR2抗體，例如FPA144)組合投與，以治療實體腫瘤(例如晚期實體腫瘤)。
在一實施例中，抗體分子與αv β3 抑制劑(例如針對整合素αv β3 之ADC，例如貝倫妥單抗維多汀)組合投與，例如以治療霍奇金淋巴瘤(例如復發性或難治性霍奇金淋巴瘤)。
在一實施例中，抗體分子與肝素或肝素酶抑制劑(例如容帕斯塔(roneparstat) (SST0001))組合投與，例如以治療多發性骨髓瘤(例如晚期多發性骨髓瘤)。
在一實施例中，抗體分子與VEGFR抑制劑(例如貝伐單抗或西地尼布)組合投與，例如以治療癌症(例如晚期癌症)。
在一實施例中，抗體分子與Wnt信號傳導路徑抑制劑(例如ipafricept (OMP-54F28))組合投與，例如以治療實體腫瘤。
在一實施例中，抗體分子與FAK抑制劑(例如迪法替尼(defactinib) (VS-6063)或GSK2256098)組合投與，例如以治療實體腫瘤，例如肺癌(例如非小細胞肺癌，例如具有KRAS突變之非小細胞肺癌)。
在一實施例中，抗體分子與糖胺聚糖(glysoaminoglycan)或肝素酶抑制劑(例如尼庫拉布(necuparanib) (M402))組合投與，視情況進一步與化學治療劑(例如nab-太平洋紫杉醇或吉西他濱)組合投與，例如以治療胰臟癌(例如轉移性胰臟癌)。
在一實施例中，抗體分子與甘露糖寡醣、或FGF、肝素酶及/或VEGF抑制劑(例如穆帕福斯特(muparfostat) (PI-88))組合投與，例如以治療癌症(例如黑素瘤)。
在一實施例中，抗體分子與經化學修飾之硫酸肝素/肝素酶抑制劑(例如PG545)組合投與，例如以治療實體腫瘤(例如晚期實體腫瘤)。
在一實施例中，抗體分子與胺基酸或基質金屬蛋白酶抑制劑(例如胸膜內巴馬司他(BB-94))組合投與，例如以治療惡性肋膜積液。
在一實施例中，抗體分子與嵌合抗CD138抗原受體修飾之T細胞組合投與，例如以治療多發性骨髓瘤(例如復發性及/或難治性多發性骨髓瘤)。
在一實施例中，抗體分子與蛋白酶體抑制劑組合投與。在一實施例中，蛋白酶體抑制劑包含硼替佐米。在一實施例中，蛋白酶體抑制劑包含具有下式之化合物
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，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。
硼替佐米(亦稱為VELCADE®、LDP 341、MLN341或PS-341)為一種抗癌藥及用於人類中之第一治療性蛋白酶體抑制劑。蛋白酶體為降解錯誤摺疊、受損或潛在毒性的蛋白質的高階酶促複合物，且構成細胞藉由其調控此類蛋白質之濃度及轉化的代謝及穩態機制。在一些癌症中，此穩態不平衡，導致通常用以殺滅癌細胞或控制細胞生長之蛋白質(例如免疫蛋白酶體)之不當降解。硼替佐米調節此程序且促進癌細胞之促細胞凋亡或基於免疫之癌細胞殺滅。其部分地係藉由促進未摺疊蛋白反應(UPR)來實現。在一實施例中，硼替佐米具有[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-側氧基-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)胺基]丙基]胺基]丁基]硼酸之化學結構。
硼替佐米在美國及歐洲中批准用於治療復發性多發性骨髓瘤及套細胞淋巴瘤。臨床研究已顯示在硼替佐米用作初始療法、維持療法或先前治療之多發性骨髓瘤之二線療法方面的部分益處。該藥物更通常與地塞米松(VD)組合或作為三藥物組合(例如VELCADE-REVLIMID (來那度胺)-地塞米松(VRD))之一部分使用。
本文中之「治療或預防病症之方法」章節中亦描述可與本文中所描述之抗體分子或組合物組合使用以治療或預防其他病症之例示性療法。
診斷之方法  在一態樣中，本發明提供一種用於活體外(例如生物樣本中，諸如活體組織切片或血液樣本)或活體內(例如在個體中活體內成像)偵測CD138之存在之診斷方法。該方法包括：(i)使樣本與本文中所描述之人類化抗CD138抗體分子接觸，或向個體投與該抗體分子；(視情況)(ii)使參考樣本(例如對照樣本(例如對照生物樣本，諸如活體組織切片或血液樣本))或對照個體與本文中所描述之抗體分子接觸；及(iii)偵測抗體分子與樣本或個體或與對照樣本或個體中之CD138之間的複合物的形成，其中樣本或個體中複合物之形成相對於對照樣本或個體的變化(例如統計學上顯著變化)指示樣本中存在CD138。抗體分子可直接地或間接地用可偵測物質標記以便於結合或未結合的抗體分子之偵測。適合的可偵測物質包括各種酶、輔基、螢光材料、發光材料及放射性材料，如上文所描述及下文更詳細地描述。
術語「樣本」係指用於偵測多肽(例如CD138)或編碼多肽之核酸之樣本，包括(但不限於)細胞、細胞裂解物、細胞之蛋白質或膜提取物、體液(諸如血液)或組織樣本(諸如活體組織切片)。
可藉由量測或觀察與CD138結合之抗體分子或未結合之抗體分子來偵測抗體分子與CD138之間的複合物形成。可使用任何適合的偵測分析，且習知偵測分析包括酶聯免疫吸附分析(ELISA)、放射免疫分析(RIA)或組織免疫組織化學。作為標記抗體分子的替代方案，可藉由競爭免疫分析，使用經可偵測物質標記之標準物及未標記之抗體分子來分析樣本中的CD138的存在。在此分析中，合併生物樣本、所標記之標準物及抗體分子且測定與未經標記之結合分子結合的所標記標準物之量。樣本中CD138之量與同抗體分子結合的經標記之標準物之量成反比。
本文中所描述之抗CD138抗體分子可用於診斷可藉由本文中所描述之抗CD138抗體分子治療或預防之病症。本文中所描述之偵測或診斷方法可與本文所描述之方法其他方法組合使用以治療或預防本文中所描述之病症。
本發明亦包括以下編號段落中之任一者：  1. 一種抗CD138抗體分子，其包含以下中之一者或兩者： (a)重鏈可變區(VH)，其中該VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部： (i)HCDR1，其包含與本文中所描述之抗CD138單株抗體(例如抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422中之任一者，例如如表1、2或6中所列)之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列； (ii) HCDR2，其包含與該抗CD138抗體之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或 (iii) HCDR3，其包含與該抗CD138抗體之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或 (b)輕鏈可變區(VL)，其中該VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部： (i) LCDR1，其包含與該抗CD138抗體之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列； (ii) LCDR2，其包含與該抗CD138抗體之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或 (iii) LCDR3，其包含與該抗CD138抗體之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。 2. 如段落1之抗體分子，其中該VH包含： (i) HCDR1，其包含與該抗CD138抗體之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列； (ii) HCDR2，其包含與該抗CD138抗體之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及 (iii) HCDR3，其包含與該抗CD138抗體之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。 3. 如段落1或2之抗體分子，其中該VH包含：(i) HCDR1，其包含抗CD138抗體之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含抗CD138抗體之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含抗CD138抗體之HCDR3的胺基酸序列。 4. 如段落1至3中任一項之抗體分子，其中該VL包含： (i) LCDR1，其包含與該抗CD138抗體之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列； (ii) LCDR2，其包含與該抗CD138抗體之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及 (iii) LCDR3，其包含與該抗CD138抗體之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。 5. 如段落1至4中任一項之抗體分子，其中該VL包含：(i) LCDR1，其包含抗CD138抗體之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含抗CD138抗體之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含抗CD138抗體之LCDR3的胺基酸序列。 6. 如段落1至5中任一項之抗體分子，其包含： (a) VH，其包含： (i) HCDR1，其包含與該抗CD138抗體之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列； (ii) HCDR2，其包含與該抗CD138抗體之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及 (iii) HCDR3，其包含與該抗CD138抗體之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列，及 (b) VL，其包含： (i) LCDR1，其包含與該抗CD138抗體之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列； (ii) LCDR2，其包含與該抗CD138抗體之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及 (iii) LCDR3，其包含與該抗CD138抗體之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。 7. 如段落1至6中任一項之抗體分子，其包含： (a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含抗CD138抗體之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含抗CD138抗體之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含抗CD138抗體之HCDR3的胺基酸序列，及 (b) VL，其包含：(i) LCDR1，其包含抗CD138抗體之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含抗CD138抗體之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含抗CD138抗體之LCDR3的胺基酸序列。 8. 如段落1至7中任一項之抗體分子，其中該VH包含與該抗CD138抗體之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。 9. 如段落1至8中任一項之抗體分子，其中該VH包含抗CD138抗體之VH之胺基酸序列。 10. 如段落1至9中任一項之抗體分子，其中該VL包含與該抗CD138抗體之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。 11. 如段落1至10中任一項之抗體分子，其中該VL包含抗CD138抗體之VL之胺基酸序列。 12. 如段落1至11中任一項之抗體分子，其中： (a)該VH包含與該抗CD138抗體之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及 (b)該VL包含與該抗CD138抗體之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。 13. 如段落1至12中任一項之抗體分子，其中該VH包含抗CD138抗體之VH的胺基酸序列且該VL包含抗CD138抗體之VL的胺基酸序列。 14. 如段落1至13中任一項之抗體分子，其包含Fc區。 15. 如段落1至14中任一項之抗體分子，其包含含與該抗CD138抗體之HC之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列的重鏈(HC)。 16. 如段落15之抗體分子，其中該HC包含抗CD138抗體之HC之胺基酸序列。 17. 如段落1至16中任一項之抗體分子，其包含含與該抗CD138抗體之LC之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列的輕鏈(LC)。 18. 如段落17之抗體分子，其中該LC包含抗CD138抗體之LC之胺基酸序列。 19. 如段落1至18中任一項之抗體分子，其包含： (a)重鏈(HC)，其包含與該抗CD138抗體之HC之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及 (b)輕鏈(LC)，其包含與該抗CD138抗體之LC之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。 20. 如段落19之抗體分子，其中該HC包含抗CD138抗體之HC的胺基酸序列且該LC包含抗CD138抗體之LC的胺基酸序列。 21. 一種抗CD138抗體分子，其包含： (I) (a)重鏈可變區(VH)，其中該VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含G-Y-N/S/T-F-A/S/T-S-Y (SEQ ID NO: 438)的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含H-P-S-D-S-T (SEQ ID NO: 351)的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含F-V-Y (SEQ ID NO: 508)的胺基酸序列；及 (b)輕鏈可變區(VL)，其中該VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全者：(i) LCDR1，其包含K/R-A/S-S-K/Q-S-L-L-Y-K-D-G-K-T-Y-L-N(SEQ ID NO: 522)的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含V-L/V-S-S/T-L/R-A/Q-S(SEQ ID NO: 523)的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含Q-Q-L-V-E/Q-Y-P-Y-T(SEQ ID NO: 524)的胺基酸序列；或 (II) (a)重鏈可變區(VH)，其中該VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含S-Y-Y-I/M-H (SEQ ID NO: 525)的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含T-I-H-P-S-D-S-T-A/T-N-Y-A/N-Q-K-F-K/Q-G (SEQ ID NO: 526)的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含F-V-Y (SEQ ID NO: 508)的胺基酸序列；及 (b)輕鏈可變區(VL)，其中該VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含K/R-A/S-S-K/Q-S-L-L-Y-K-D-G-K-T-Y-L-N(SEQ ID NO: 522)的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含V-L/V-S-S/T-L/R-A/Q-S (SEQ ID NO: 523)的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含Q-Q-L-V-E/Q-Y-P-Y-T (SEQ ID NO: 524)的胺基酸序列。 22. 如段落1至21中任一項之抗體分子，其包含兩個VH及兩個VL。 23. 如段落1至22中任一項之抗體分子，其為合成抗體分子或經分離之抗體分子。 24. 如段落1至23中任一項之抗體分子，其為單價抗體分子、多價(例如二價、三價或四價)抗體分子、單特異性分子或多特異性(例如雙特異性、三特異性或四特異性)抗體分子。 25. 如段落1至24中任一項之抗體分子，其為人類化抗體分子。 26. 如段落1至25中任一項之抗體分子，其包含來源於人類構架生殖系序列之一或多個構架區。 27. 如段落1至26中任一項之抗體分子，其為IgG抗體。 28. 如段落1至27中任一項之抗體分子，其包含選自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之IgG之重鏈恆定區。 29. 如段落1至28中任一項之抗體分子，其包含κ或λ輕鏈之輕鏈恆定區。 30. 如段落1至29中任一項之抗體分子，其包含Fc區，該Fc區包含增加針對新生兒受體FcRn之結合親和力及/或該抗體分子之半衰期的一或多個突變。 31. 如段落1至30中任一項之抗體分子，其包含Fc區，該Fc區包含本文中所描述之例如增加半衰期、ADCC、CDC或ADCP中之一或多者的一或多個突變。 32. 一種抗體分子，其與本文中所描述之抗CD138單株抗體(例如抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422中之任一者)競爭與CD138結合。 33. 一種抗體分子，其與同本文中所描述之抗CD138單株抗體(例如抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422中之任一者)之抗原決定基完全或部分重疊的抗原決定基結合或實質上結合。 34. 一種抗體分子藥物結合物(ADC)，其包含如段落1至33中任一項之抗體分子，視情況包含細胞毒性劑，進一步視情況包含連接子。 35. 一種組合物，其包含如段落1至33中任一項之抗體分子或如段落34之ADC，視情況其中該組合物為醫藥組合物。 36. 如段落35之組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之載劑。 37. 一種核酸分子，其編碼如段落1至33中任一項之抗體分子之重鏈可變區(VH)、輕鏈可變區(VL)或兩者。 38. 一種載體，其包含如段落37之核酸分子。 39. 一種細胞，其包含如段落37之核酸分子或如段落38之載體，視情況其中該細胞為經分離之細胞。 40. 一種套組，其包含如段落1至33中任一項之抗體分子、如段落34之ADC或如段落35或36之組合物，及使用該抗體分子或該組合物之說明書。 41. 一種容器，其包含如段落1至33中任一項之抗體分子、如段落34之ADC或如段落35或36之組合物。 42. 一種產生抗CD138抗體分子之方法，該方法包含在允許產生抗體分子之條件下培養如段落33之細胞，藉此產生該抗體分子。 43. 如段落36之方法，其進一步包含分離或純化該抗體分子。 44. 一種如段落1至33中任一項之抗體分子、如段落34之ADC或如段落35或36之組合物，其用於治療個體之癌症之方法中。 45. 如用於段落44之抗體分子、ADC或組合物，其中該癌症為血液癌。 46. 如用於段落44或45之抗體分子、ADC或組合物，其中該癌症為多發性骨髓瘤。 47. 如用於段落38之抗體分子、ADC或組合物，其中該癌症為實體腫瘤，例如本文中所描述之實體腫瘤。 48. 如用於段落44至47中任一項之抗體分子、ADC或組合物，其中該抗體分子、該ADC或該組合物係靜脈內向該個體投與。 49. 如用於段落44至48中任一項之抗體分子、ADC或組合物，其中該抗體分子、該ADC或該組合物係以以下之劑量向該個體投與：在0.1 mg/kg與50 mg/kg之間、在0.2 mg/kg與25 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與10 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與5 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與3 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與2.5 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與2 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與1.5 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與1 mg/kg之間、在1 mg/kg與1.5 mg/kg之間、在1 mg/kg與2 mg/kg之間、在1 mg/kg與2.5 mg/kg之間、在1 mg/kg與3 mg/kg之間、在1 mg/kg與2.5 mg/kg之間或在1 mg/kg與5 mg/kg之間。 50. 如用於段落44至49中任一項之抗體分子、ADC或組合物，其中該抗體分子、該ADC或該組合物係以以下之固定劑量向該個體：在10 mg與1000 mg之間、在10 mg與500 mg之間、在10 mg與250 mg之間、在10 mg與150 mg之間、在10 mg與100 mg之間、在10 mg與50 mg之間、在250 mg與500 mg之間、在150 mg與500 mg之間、在100 mg與500 mg之間、在50 mg與500 mg之間、在25 mg與250 mg之間、在50 mg與150 mg之間、在50 mg與100 mg之間、在100 mg與150 mg之間、在100 mg與200 mg之間或在150 mg與250 mg之間。 51. 如用於段落44至50中任一項之抗體分子、ADC或組合物，其中該抗體分子、該ADC或該組合物係一週一次、一週兩次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次投與。 52. 如用於段落44至51中任一項之抗體分子、ADC或組合物，其進一步包含測定來自該個體之樣本中之CD138的含量。 53. 如用於段落44至52中任一項之抗體分子、ADC或組合物，其進一步包含向該個體投與第二癌症療法。 54. 一種如段落1至33中任一項之抗體分子、如段落34之ADC或如段落35或36之組合物，其用於治療癌變前病狀或預防癌症之方法中。 55. 如用於段落54之抗體分子、ADC或組合物，其中該癌變前病狀為和緩性骨髓瘤或意義不明之單株伽瑪球蛋白症(MGUS)。 56. 如用於段落54之抗體分子、ADC或組合物，其中該癌症為多發性骨髓瘤。 57.  一種引起ADCC活性之方法，該方法包含使細胞或個體與如段落1至33中任一項之抗體分子、如段落34之ADC或如段落35或36之組合物接觸，藉此引起該ADCC活性。 58. 一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之如段落1至33中任一項之抗體分子、如段落34之ADC或如段落35或36之組合物，藉此治療該癌症。 59. 一種治療癌變前病狀或預防癌症之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之如段落1至33中任一項之抗體分子、如段落34之ADC或如段落35或36之組合物，藉此治療該癌變前病狀或預防該癌症。 60. 一種偵測抗CD138分子之方法，該方法包含使細胞或個體與如段落1至33中任一項之抗體分子接觸，藉此偵測該CD138分子。 61. 如段落60之方法，其中該抗體分子與可偵測標記偶聯。 62. 如段落60或61之方法，其中活體外、離體或活體內偵測該CD138分子。 63. 如用於段落44至56中任一項之抗體分子、ADC或組合物或如段落58或59之方法，其中該抗體分子係與第二治療劑或模式組合使用或投與。 64. 如用於段落63之抗體分子、ADC或組合物或如段落63之方法，其中該第二治療劑或模式包含蛋白酶體抑制劑。 65. 如用於段落64之抗體分子、ADC或組合物或如段落64之方法，其中該蛋白酶體抑制劑包含硼替佐米。
實例
實例1：人類化抗CD138抗體變體  在此實例中，小鼠嵌合抗CD138抗體2810之可變區出於以下之目的而人類化：潛在治療用途；減輕免疫原性；改良生理、物理化學及醫藥學上特性；及在出於抗體產量之目的所使用之哺乳動物細胞株中的較高重組表現。儘管免疫原性為多層面且複雜現象，但一般而言，出於人類化之目的，構築體設計成具有最少數目之自功能性人類生殖系之變化，以便最接近地類似人類源性抗體。以其他方式進行mAb 2810之人類化，其目的在於保留mAb 2810之抗體特性，如本文中及PCT公開案第WO 2019/070726號或美國專利申請公開案第US 2019/0100588號(其中之每一者以全文引用之方式併入本文中)中所描述。此類抗體特性涉及(但不限於)目標結合、效應功能、細胞細胞毒性及抗原決定基接合。簡言之，藉由鑑別接近小鼠可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)序列之人類生殖系來執行人類化。一旦鑑別出，則使用結構引導之設計將來自mAb 2810 VH及VL之互補決定區(CDR)分別移植至人類VH及VL生殖系模板上。基於結構模型之視覺檢查，選擇性地引入額外突變(包括回復為小鼠mAb中之親本殘基之回復突變)。視需要併入額外方法。
在適合於在人類及嚙齒動物細胞株中表現之密碼子最佳化之後，化學合成對應於此等人類化抗體變體可變區且基於此等蛋白質設計之DNA序列。使用用於構築重組型載體之標準分子選殖方法，將可變區選殖至哺乳動物表現載體pcDNA 3.4 (Thermo Fisher Scientific)中。此等載體包括適用於在將此等載體瞬時或穩定轉染於哺乳動物細胞(諸如HEK293或中國倉鼠卵巢細胞)中之後合成及分泌功能性單株抗體之必需遺傳、轉譯及蛋白質信號傳導元件。在此實例中，藉由將分別編碼重鏈(HC)及輕鏈(LC)之單獨載體之瞬時共轉染來產生mAb 2810之人類化變體，以在EXPICHO (中國倉鼠卵巢細胞)中呈分泌蛋白形式產生為全長、人類IgG1 κ抗體。通常使用基於脂質之轉染試劑(例如ExpiFectamine CHO轉染套組，Thermo Fisher Scientific)及如製造商一般所建議之標準方案來進行DNA轉染。在搖瓶中進行細胞培養，持續在7-10天之間變化的時段。藉由離心，自用過的培養基收穫分泌性抗體，隨後進一步淨化及藉由膜過濾滅菌。隨後使用蛋白A親和捕獲，在快速蛋白質液相層析(FPLC)上，根據用於重組抗體純化之確立方案，自細胞培養基中純化出單株抗體。
在設計成調節抗體Fc糖基化，特定言之，減少N297位置處之個別N-聚醣中之核心岩藻糖之條件下，且出於增強Fc介導之ADCC活性(例如如本文所描述)之目的，產生人類化抗CD138抗體。IgG-Fc核心岩藻糖之不存在或實質性減少極大地增加與Fcγ RIII之結合，Fc受體存在於骨髓及NK細胞上，藉此改良治療性抗體對於Fc介導之效應功能(諸如由NK細胞介導之ADCC)之功效。用於針對此類目的而對細胞株之進行糖基工程改造之若干方法包括例如：遺傳學方法(例如阻斷α-1,6-岩藻糖基轉移酶8之基因表現或使其靜默，其為一種糖基化路徑中負責添加岩藻糖之關鍵的細胞酶)或代謝方法(例如轉染細菌酶GDP-6-去氧-D-lyxo-4-己酮糖還原酶(RMD)以阻斷岩藻糖之重新產生)。減少IgG之Fc區中之岩藻糖基化之替代方法涉及使用誘餌受質2-去氧-2-氟-l-岩藻糖(2FF)。已顯示向培養基中添加2FF使得IgG-Fc聚糖中之岩藻糖之降低併入降至小於20%之含量。在此實例中，在瞬時轉染抗體LC及HC載體一小時之後，向培養基中並行添加在0.15 mM下之2FF。
與 CD138+ 多發性骨髓瘤細胞株上表現之膜 CD138 之 抗體結合 在一個實驗中，評定單株抗體2810之人類化變體之其與細胞表面上之CD138結合的能力。簡言之，在瞬時轉染之後，在HEK 293細胞中產生抗體2810之人類化變體。接著，將抗體連續稀釋三倍。使用CD138+人類淋巴母細胞性骨髓瘤細胞株U266評估與膜CD138之抗體結合，且藉由流式細胞測量術進行量化。抗體細胞結合報導為幾何平均螢光強度(MFI)。使用非線性回歸分析及4參數曲線擬合繪製結合資料。如圖 1 中所示，抗體2810之人類化變體顯示與CD138+多發性骨髓瘤細胞之劑量依賴性結合。針對人類化變體所觀測到之結合與針對親本2810抗體所觀測到之結合相當。
ADCC 生物分析 在另一實驗中，評定抗CD138抗體2810之人類化變體之ADCC活性。簡言之，藉由瞬時轉染出於減少Fc岩藻糖基化之目的而代謝上改變之HEK 293細胞，來產生人類化變體抗體。接著，在基於螢光素酶之ADCC報導子分析中，使用用人類FcγRIIIa受體穩定轉染之經工程改造之Jurkat細胞作為效應細胞，評估抗體針對CD138+ 人類淋巴母細胞性骨髓瘤U266細胞的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)活性。將U266細胞與自3 µg/mL之起始濃度進行3倍連續稀釋之mAb一起培育，且以10:1之效應子:目標之細胞比率添加至效應細胞及CD138+ U266多發性骨髓瘤目標細胞中。在37℃下培育16小時之後，螢光素酶活性評定為ADCC活性之量度，且報導為相對發光單位(RLU)。使用非線性回歸分析及4參數曲線擬合繪製ADCC資料。如圖 2 中所示，人類化抗CD138抗體變體誘導與抗體2810所呈現之ADCC活性相當的實質性ADCC活性。
實例2：人類化抗CD138變體之其他特徵  在此實例中，進一步檢查抗CD138抗體2810之人類化變體之子集之與多發性骨髓瘤細胞株之集合的結合及其中之ADCC的誘導。
首先，評估人類化抗CD138抗體變體3821、4321、4320、4521、4326及3820之與三種不同CD138+多發性骨髓瘤相關細胞株：MM1.S、LP-1及RPMI 8226的結合。藉由如實例1中所描述之流式細胞測量術來量測抗體結合。如圖 3A 至圖 3C 中所示，人類化抗CD138抗體變體顯示與三種多發性骨髓瘤細胞株中之每一者之劑量依賴性結合。
其次，使用如實例1中所描述之基於螢光素酶之ADCC報導子分析，評定人類化抗CD138抗體變體3821、4321、4320、4521、4326及3820針對U266、MM1.S、LP-1及RPMI 8226 CD138+ 多發性骨髓瘤細胞株之ADCC活性。將CD138+ 目標細胞與以10 µg/mL之起始濃度進行3倍連續稀釋之抗CD138抗體一起培育，且隨後以效應子:目標細胞(E:T為10:1)之細胞比率添加至FcγRIIIa效應細胞中。在37℃下培育16小時之後，細胞螢光素酶含量量化為ADCC活性之量度且報導為相對發光單位(RLU)。如圖 4A 至 圖 4D 中所示，人類化抗CD138抗體變體誘導四種多發性骨髓瘤細胞株中之每一者中之ADCC活性。
實例3：抗CD138抗體之活體內功效研究  在此實例中，使用小鼠異種移植多發性骨髓瘤模型，評定單株抗CD138抗體2810之活體內功效。簡言之，在CB17 SCID小鼠中之MM1.S擴散模型中測定mAb 2810之活體內功效。在第0天，對4-6週齡小鼠靜脈內注射5.00E+06個MM1.S細胞，且在將各組間的腫瘤體積標準化之後，在第14天進行給藥分級(N=8隻動物/組)。以4.0 mg/kg劑量水準，腹膜內給藥單株抗體2810 (Q3Dx2；3天停藥)四次，且藉由生物發光每週一次評定腫瘤體積。圖 5A 至圖 5B 顯示在所顯示之特定時間點處根據IVIS成像測定之腫瘤的平均BLI±SEM (圖 5A )，媒劑及mAb2810組中之個別小鼠的腫瘤生長(圖 5B )的比較。亦測試抗CD138抗體治療對於降低骨骼組織中之骨髓瘤腫瘤負荷的效果。在安樂死後第42天，量化兩組中之脊椎及後肢(分別為圖 5C 及圖 5D )之離體成像腫瘤中的腫瘤體積。
實例4. 人類化抗CD138抗體之活體內功效研究  在此實例中，使用如實例3中所描述之小鼠異種移植多發性骨髓瘤模型，使用表現螢光素酶之人類多發性骨髓瘤腫瘤細胞株MM1.S (Luc)之生物發光成像(BLI)，評定人類化單株人類化抗CD138抗體mAb 4320及2810的活體內功效。生物發光成像(BLI)允許非侵襲性測定位點定位的腫瘤負荷。在全身性注射D-螢光素之後，自腫瘤所發射光之量經校準以與可行腫瘤負荷(viable tumor burden)相關。在第0天對5-6週齡小鼠靜脈內注射5.0E+06個台盼拒染(trypan-excluding) MM1.S (Luc)細胞，且在將各組間的腫瘤體積標準化(BLI設定為2.39E+07p/s) (群組平均值之範圍，2.35-2.43E+07p/s)之後在第14天進行給藥分級。分配小鼠(每組N=8隻)以確保全部群組之平均全身腫瘤負荷係在研究群體之總體平均全身腫瘤負荷的10%內。對於此研究而言，在第14、21、28、35及42天獲取活體內BLI影像。
每週兩次(Q3Dx2；3天停藥)腹膜內給藥抗CD138抗體，持續五週。研究組包括媒劑(PBS)，同樣藉由i.p.注射(0.2 mL)每週兩次給藥。以4.0 mg/kg之單一劑量水準給藥mAb 2810，而以4、8或16 mg/kg可變地給藥人類化mAb 4320。使用IVIS Lumina S5 (PerkinElmer, MA)進行BLI。在於1-2%異氟醚氣體麻醉下同時對動物成像五次。對各小鼠IP注射150 mg/kg (15 mg/ml) D-螢光素，且在注射10分鐘之後進行俯臥位成像接著仰臥位成像。使用CCD晶片之大分箱，調整暴露時間(5秒至2分鐘)以獲得每影像至少數百個計數且避免CCD晶片之飽和。
使用Living Image 4.3.1 (PerkinElmer, MA)軟體分析影像。將各個別動物之全身固定體積所關注區置於俯臥及仰臥影像上，且基於動物標識來標記。將俯臥及仰臥影像加總在一起以估計全身腫瘤負荷。
圖 6A 至圖 6B 概述在所顯示之特定時間點處及劑量水準下根據IVIS成像量化之散播性多發性骨髓瘤腫瘤之平均值之平均BLI ±標準誤差。基於統計分析，觀測到用抗體mAb 4320之治療功效與僅接受媒劑之對照組中之動物相當(p ＜ 0.001，雙向ANOVA)。用mAb 4320治療並不證實劑量依賴性，即使在16 mg/kg之最高劑量水準下，從而表明在此研究中在4 mg/kg下之足夠劑量暴露。在此分析中，與小鼠人類嵌合抗CD138抗體mAb 2810相比，用人類化抗CD138抗體mAb 4320治療引起可辨別的更低腫瘤負荷及更高功效。媒劑、人類化抗CD138抗體mAb 4320及小鼠嵌合抗CD138 mAb 2810治療組中之個別小鼠中之全身腫瘤負荷之比較顯示於圖 6B 中。圖 6C 概述媒劑組中之動物與用抗CD138抗體mAb 2810及4320治療之動物之百分比存活。百分比存活定義為小鼠存活至與疾病相關病態相關之預定安樂死標準，定義為重量減輕大於20%、嚴重減弱的CNS功能或嚴重減弱的移動或翻正反射喪失。確立治療功效之相關態樣，諸如相對於媒劑對照組，基於用人類化抗CD138 mAb 4320對動物之治療之增加的生命期、總存活率及評估之時間(如藉由達到1.00E+09 p/s BLI單位之腫瘤負荷的時間所定義)。
實例5. 人類化抗CD138抗體之生理及藥物動力學特性之評估
用於測定抗體熱穩定性之差示掃描螢光分析 熱穩定性代表抗體之一種重要特性且基於如藉由差替代物熱熔融概況所表徵之相對穩定性概況用作在人類中之醫藥學藥物穩定性之預測替代物。存在若干種基於熱熔融來評估產物穩定性之方法。除其他之外，此等包括例如圓二色性(CD)、差示掃描熱量法(DSC)及差示掃描螢光(DSF)。在此實例中，藉由DSF評估所選擇人類化抗CD138抗體之熱穩定性。DSF用於監測當蛋白質暴露於增加的熱應力時蛋白質之構形穩定性。染料SYPRO Orange®在疏水性環境中發螢光，該疏水性環境諸如在熱觸發的蛋白質去摺疊或變性期間暴露的疏水性核心殘基。簡言之，以1:500將SYPRO® Orange染料(Sigma Chemical)稀釋於未添加任何清潔劑之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS) pH 7.4中。同樣，將抗體稀釋於PBS中至0.5 mg/mL之目標濃度。將15 µl經稀釋之抗體及螢光染料以1:1 (v/v)添加至96孔微量滴定盤中且藉由反覆移液充分混合。使用具有螢光偵測能力之即時定量PCR (qPCR)熱循環儀進行熱掃描。在25℃下，以1℃變化/分鐘之孔溫度增量增加，自25℃至95℃，起始掃描。原生狀態與第一次去摺疊事件之間的中間點(Tm)報導為轉變溫度或熔融溫度(TM )。接著，基於使用螢光信號相對於時間之一階導數(d螢光/d時間) (圖 7 )進行之資料轉化，計算TM 。此等分析通常產生兩個熱轉換，報導為TM 1及TM 2且分別對應於Fab及IgG-Fc域之局部變性(表 4 )。 表4. 如藉由DSF所量測之例示性抗CD138單株抗體之熱穩定性
抗體ID 批次編號 T M 1 ( ℃) T M 2 ( ℃)
2810 9014 61.9 --
3821 8763 69.1 77.7
4320 9013 68.9 77.7
4321 8766 69.3 76.9
轉殖基因 Tg276 小鼠中之抗體藥物動力學 除在人類化mAb 2810之程序中觀測到之抗CD138抗體之相對熱穩定性之變化之外，治療性抗體之生理特性方面的改良亦可得到活體內特性(諸如藥物動力學(PK))改良。在此實例中，在使用人類FcRn轉殖基因小鼠株系(Tg276)之小鼠中評估8種人類化抗CD138抗體之相對血清效價概況。此類轉殖基因小鼠模型已描述為基於人類FcRn之轉殖基因表現來預測抗體PK概況之合理的替代物，FcRn為經由受體介導之再循環關鍵促進抗體半衰期延長的受體。其可最低限度地充當一種用於評定在此類模型中比較性量測之各種抗體之相對PK特性的有價值的活體內工具。
在此實例中，在包括誘餌受質2-去氧-2-氟-l-岩藻糖(2FF)以極大地降低如實例1中所描述之核心岩藻糖基化之HEK 293 (EXPI 293，Thermo Fisher Scientific)中產生人類化CD138抗體。出於比較目的，使用抗RSV單株抗體莫維珠單抗(motavizumab；MVZ)及親本抗CD138抗體mAb 2810。在不包括2FF從而產生正常岩藻糖基化Fc聚醣之HEK 293中個別地產生MVZ。經由尾部靜脈注射靜脈內投與抗體。實驗設計包括50 µg劑量水準(大致2.5 mg/kg)，3隻小鼠/組。使用標準方案處理血清樣本且之後以大致1小時及65小時時間間隔進行血液收集。隨後，使用人類IgG定量ELISA套組(Bethyl Labs)，藉由ELISA量化人類IgG之血清含量，該套組包括經親和純化之山羊抗人類IgG-Fc包被抗體(用於捕獲)及HRP結合的山羊二級抗人類IgG抗體(用於人類IgG-Fc偵測)。使用人類參考血清來量化且用作分析對照。將在65小時處之血清抗體含量標準化為第一個一小時時間點且報導為基於OD值之殘留抗體之百分比(圖 8 )。基於此分析，在所測試條件下偵測到濃度比親本抗體mAb 2810高大致2倍之人類化抗CD138 mAb 4320。
中國倉鼠卵巢細胞株中之抗體產量效價 除差異熱穩定性及PK概況之外，抗CD138抗體mAb 2810 (非人類化)及mAb 4320 (人類化)在於CHO細胞中產生時呈現差異產量效價。兩種抗體之產量之比較評估列於表 5 中。產量表示在藉由蛋白A親和層析自細胞培養基中純化出之後之抗體量，其係在相同轉染條件及培養規模下進行。亦同樣指出基於培養基中之抗體之使用蛋白A生物感測器(生物層干涉法)之量化之差異預純化效價，指示差異表現量(抗體效價)。 表5. 抗CD138抗體之表現量
抗體ID 批次編號 表現(mg/L)
4320 9013 106.4
2810 9014 30.2
實例6：抗CD138抗體之比較性CD138結合及效應功能之研究
與 CD138+ 多發性骨髓瘤細胞株 U266 上表現之膜 CD138 之 抗體結合 將人類化抗CD138抗體4320與本文中所用之作為參考之充分表徵之抗CD138單株抗體BB4進行比較。在一個實驗中，評定人類化抗CD138 mAb 4320及BB4之其與CD138+人類淋巴母細胞性骨髓瘤細胞株U266表面上之CD138結合的相對能力，且藉由流式細胞測量術使用如實例1中所描述之方法來量化。抗體細胞結合報導為幾何平均螢光強度(MFI)。使用非線性回歸分析及4參數曲線擬合繪製結合資料。如圖 9A 中所示，兩種抗CD138抗體均顯示基於類似EC50 值以相當的結合親和力與CD138+多發性骨髓瘤細胞劑量依賴性結合。相對於抗體BB4，基於最大MFI值，mAb 4320與膜結合的CD138之總細胞表面結合大致高25%，如在此分析中所並行量測的。
ADCC 生物分析 儘管藉由流式細胞測量術，基於細胞表面染色，mAb 4320及BB4將呈現具有類似的CD138結合概況，但基於BB4與mAb 2810相比之個別生物活性及特性，預測兩種抗體之抗原決定基接合將不同。在此實驗中，評估mAb 4320及BB4之相對抗體依賴性細胞毒性(ADCC)活性。簡言之，如實例1中所描述，在基於螢光素酶之ADCC報導子分析中，使用用人類FcγRIIIa受體穩定轉染之經工程改造之Jurkat細胞作為效應細胞，評估兩種抗體針對CD138+ 人類淋巴母細胞性骨髓瘤U266細胞的ADCC活性。此比較概述於圖 9B 中，其中資料標準化為相對於減去抗體對照之ADCC活性的倍數誘導。人類化抗CD138抗體mAb 4320誘導實質性ADCC活性；相比而言，抗CD138抗體BB4僅在所測試之最高抗體濃度下呈現僅中等的所觀測到ADCC活性。此等資料顯示此兩種抗CD138抗體之明顯不同的Fc效應子介導之活性，且亦指出此等抗體之不同的抗原決定基及互補位-目標接合之模式，預期此將影響此活性。
與 CD138 胞外域及衍生肽之結合 在此實驗中，藉由抗原捕獲ELISA，評估mAb 4320及BB4與具有SEQ ID NO. 1之胺基酸序列18-251之可溶性人類CD138之胞外域或所選擇人類CD138衍生肽(表 3 )之結合。簡言之，首先在2-8℃下對MaxiSorp™培養盤塗覆在0.5 µg/ml濃度下之抗體4320或BB4隔夜(12-15小時)。測試經固定之單株抗體之與以50 nM濃度起始之5倍連續抗原稀釋液之生物素標記的重組CD138胞外域或肽2A、肽6A的結合。使用HRP結合的抗生物素二級抗體(1:10000稀釋)來偵測。如圖 10 中所示，基於結合EC50值，抗體4320及參考抗體BB4均能夠以顯而易見的次奈莫耳親和力與CD138胞外域結合；與BB4相比，mAb 4320呈現高大致6倍的結合親和力。亦指出與CD138衍生肽之差異結合。mAb 4320以比針對6A之親和力實質上更高的親和力與肽2A結合，其在所評估之較高濃度下偵測。相比之下，BB4以比針對mAb 4320所量測到之親和力更低的親和力與肽2A結合；在任何肽濃度下未觀測到BB4參考抗體與肽6A結合。此等資料確認兩種抗體之差異性抗原決定基集合，且進一步指示，此等抗原決定基差異影響其個別Fc效應功能，如藉由ADCC生物分析所量測。此等資料亦指示，mAb 4320抗原決定基最低限度地映射CD138內之兩個肽區，包含近膜區。
實例7：多發性骨髓瘤之小鼠異種移植模型中之抗CD138功效之評估  此實例描述在劑量遞增下之例示性人類化抗CD138抗體分子mAb 4320之活體內評估及在C.B-17 SCID小鼠中之多發性骨髓瘤之散播性人類異種移植模型中的評估。基於前述研究及歷史資料，此評估中包括在單一劑量水準下之親本抗CD138單株抗體2810 (小鼠-人類嵌合體及人類化mAb 4320之前體)，以用於比較目的且用作陽性對照。此研究之結果表明，與媒劑對照相比且基於若干試驗指標(endpoint)，用mAb 4320靶向人類CD138為用於降低疾病之有效治療，該等試驗指標包括降低的中值腫瘤負荷(散播性及定位組織)、腫瘤生長延遲及總存活率，如藉由導致基於進行安樂死之疾病相關病態所量測。臨床分析及屍檢結果表明，mAb 4320及對照組遵循相同的顯而易見的骨髓瘤誘導病態，即使具有實質上不同的疾病進展速率。此觀測與mAb 4320具有良好耐受性一致。就生物學效能結合所量測之mAb 4320之血清效價(PK分析)而言，整體缺乏劑量反應進一步指示在所研究之最低劑量水準下的足夠暴露。此等資料亦指示與衍生人類化mAb 4320之親本小鼠抗體(Mab 2810)相比，人類化mAb 4320之生物活性方面的改良。
方法
mAb 4320 之產生 本文中描述抗CD138抗體mAb 4320之探索及人類化。簡言之，藉由鑑別接近小鼠可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)序列之人類生殖系來執行人類化。一旦鑑別出，則使用結構引導之設計將來自親本小鼠源性mAb 2810之互補決定區(CDR)分別移植至人類VH及VL生殖系模板上。基於結構模型之視覺檢查，選擇性地引入額外突變(包括回復為小鼠mAb中之親本殘基之回復突變)。所得構築體(包括mAb 4320)設計成具有最少數目之自功能性人類生殖系之變化以最接近地類似人類源性抗體。另外進行親本mAb 2810之人類化，目的在於保留(或改良) mAb 2810關於(但不限於)目標結合、效應功能、細胞毒性及抗原決定基接合之抗體特性。
藉由瞬時共轉染分別編碼重鏈(HC)及輕鏈(LC)之兩種哺乳動物表現載體產生mAb 4320，以在中國倉鼠卵巢細胞(ExpiCHO, Thermo Fisher Scientific)中產生為全長、人類IgG1 κ抗體。使用基於脂質之轉染試劑(例如ExpiFectamine CHO轉染套組，Thermo Fisher Scientific)及如製造商所建議之標準方案來進行DNA轉染。在設計成降低天冬醯胺297處之個別N-聚醣中之核心岩藻糖及最終出於進一步增強Fc介導之ADCC活性之目的的細胞培養條件下，產生mAb 4320。高度降低核心岩藻糖基化經由使用誘餌受質2-去氧-2-氟-l-岩藻糖(2FF) (其以0.15 mM在瞬時轉染四小時之後並行添加至培養基)代謝上達成。以600 mL細胞培養規模在搖瓶中進行細胞培養，持續在7-10天變化之時段，其中無饋料補充。隨後使用蛋白A親和力捕獲，在快速蛋白質液相層析(FPLC)上，自細胞培養基中純化出分泌性單株抗體。使用相同細胞培養策略及純化工作流程，平行產生親本抗CD138 mAb 2810。兩種抗體均調配於磷酸鹽緩衝鹽水pH 7.4中。藉由流式細胞測量術，評估全部抗體與淋巴母細胞性-及多發性骨髓瘤-相關細胞株(包括MM1.S、RPMI8226、LP-1及U266)之細胞結合。亦在基於螢光素酶之ADCC報導子分析中，使用用人類FcγRIIIa受體(Promega Corporation)穩定轉染之經工程改造之Jurkat細胞，評估抗體針對CD138+ 人類淋巴母細胞性骨髓瘤U266細胞之ADCC活性。亦在認為可接受用於在小鼠中活體內使用之前，測試全部抗體之內毒素及外源藥劑。
MM.1S Luc 異種移植多發性骨髓瘤模型 使用涉及在C.B-17 SCID小鼠中藉由靜脈內(i.v.)注射植入之骨髓瘤細胞株MM.1S之擴散之小鼠異種移植多發性骨髓瘤模型，評定人類化抗CD138 mAb 4320及親本小鼠/人類嵌合抗體mAb 2810的活體內功效。實驗設計之概述概述於圖 11 中。基於保持與抗體作用機制相關之先天性免疫之態樣(即NK細胞介導之抗體靶向性CD138陽性MM細胞的細胞毒性)選擇C.B-17小鼠。指出儘管以更低親和力，但小鼠NK細胞能夠與人類Fc交叉結合。表現螢光素酶之人類多發性骨髓瘤腫瘤細胞株MM1.S (Luc)之整體生物發光成像(BLI)用於非侵入性量化位點特異性疾病負荷、疾病進展及治療益處。在全身性注射D-螢光素之後，自腫瘤所發射光之量經校準以與可行腫瘤負荷(viable tumor burden)相關。
在第0天對五至六週齡小鼠靜脈內注射5.0×106 個活(台盼拒染) MM1.S (Luc)細胞，且在將各組間的腫瘤體積標準化(BLI設定為2.39×107 個光子/秒(p/s，群組平均值之範圍2.35-2.43×107 p/s))之後在第14天進行給藥分級。分配小鼠(每組N=8隻)以確保全部群組之平均全身腫瘤負荷係在研究群體之總體平均全身腫瘤負荷的10%內。
每週兩次(2QW)腹膜內給藥抗CD138抗體，持續至多五週。治療日(就MM1.S (Luc)細胞輸注之日而言)為在第14、17、21、24、28、31、35、38、42及45天(當適合於仍在研究之動物時)。研究組包括媒劑(PBS)，同樣藉由i.p.注射(0.2 mL/20 g)每週兩次給藥。以4.0 mg/kg之單一劑量水準給藥mAb 2810，而以4、8及16 mg/kg可變地給藥人類化mAb 4320。使用IVIS Lumina S5 (PerkinElmer, MA)進行BLI。每週一次對動物成像，總共4個影像(在第14天、第21天、第28天及第35天分級)。在於1-2%異氟醚氣體麻醉下同時對動物成像五隻小鼠。對各小鼠IP注射150 mg/kg (15 mg/mL) D-螢光素，且在注射10分鐘之後進行俯臥位成像接著仰臥位成像。使用CCD晶片之大分箱，調整暴露時間(5秒至2分鐘)以獲得每影像至少數百個計數且避免CCD晶片之飽和。
使用Living Image 4.3.1 (PerkinElmer, MA)軟體分析影像。將各個別動物之全身固定體積所關注區置於俯臥及仰臥影像上，且基於動物標識來標記。將俯臥及仰臥影像加總在一起以估計全身腫瘤負荷(BLI)。
額外量測包括體重(每週3×)、每天臨床觀測及在基於預定標準安樂死之後或在研究結束第59天進行屍檢。安樂死標準與疾病進展相關，且包括體重減輕＞20%或疾病相關病態(諸如後肢麻痹、感覺異常或嚴重CNS或肌肉骨胳減弱之其他體徵)。
一級及二級功效試驗指標使用活體內全身BLI產生，且包括如定義為在各成像日量測且在第35天報導之T/C百分比(其中T=治療組且C=媒劑對照)之腫瘤負荷及如量測為如在1.0×109 p/s之BLI信號下預定義之腫瘤負荷之時間的腫瘤生長延遲。
額外功效試驗指標包括基於病態亦標準化為媒劑對照且基於治療第一天且非植入日計算之存活(中值生命期)(增加的生命期%)。
抗體藥物動力學 (PK) 自第一劑量第15天前之第14天開始，第一劑量後24小時第20天，在第三劑量之前第27天，在第五劑量之前且第34天，在第七劑量(若可行)之前，每週一次自每組4隻小鼠進行非末端血液取樣。在各組中之動物1-4及5-8之間每週一次交替選擇動物進行取樣，以與各個別動物之六週出血時程相符。經由眼眶後穿刺收集一百微升全血，且加工成用於藉由ELISA進行人類抗體效價測定之血清。使用人類IgG定量ELISA套組 (Bethyl Labs，目錄號E80-104)，基於製造商之建議，視需要併入修改，量測小鼠血清中之人類IgG1抗體效價。視需要將血清自1:50稀釋至1:1350，以與分析線性及量化(LOQ)之預設極限相符。使用套組中提供之兩種經驗證之人類Ig標準物以及用於比較目的之經純化之mAb 4320，來外推抗體濃度。兩種量化方法均產生相當的抗體血清學效價之計算值。
結果
功效 基於自活體內研究收集之先前模型資料，腫瘤生長與歷史標準(Td範圍：1.5-2.2天)一致。判斷實驗為技術上令人滿意的且資料適合於評估。功效資料概述於圖 12 中(全身BLI之平均值± SEM)。對應個別動物資料(描述為盒及鬚狀圖，其中包括最小值-最大值)呈現於圖 13 中。代表性影像(對應於最接近第35天處之中值BLI之小鼠)描繪於圖 14 中。
基於此等資料，給藥mAb 4320之動物顯示相對於媒劑對照明顯的治療益處，且如藉由達到1.0×109 p/s之中值BLI值及在各成像日計算但在第35天報導之中值T/C% (3.4-5.1%，相對於對照)之預設功效試驗指標之長達11.4天的腫瘤生長延遲所評估。在藉由雙向ANOVA (Tukey多重t-測試)之組分析中，此治療益處滿足統計顯著性。
接受變化劑量水準之mAb 4320之小鼠在藉由全身信號或後肢/脊椎信號評估任一功效時並不產生明顯不同的劑量反應。接受親本單株抗體2810之動物亦表明相對於媒劑對照組之治療益處，其中6.6天腫瘤生長延遲及13.1%之T/C%。在全部時間點，此治療益處亦滿足統計顯著性(Bonferroni-Dunn法)。mAb 2810及mAb 4320治療之比較(亦即在相同4 mg/kg劑量水準下之比較)指示具有統計顯著性之可辨別的治療益處，尤其在稍後時間點(P＜0.007)。此等結果將表明人類化mAb 2810以達成mAb 4320方面之目標接合及/或生物活性之一些改良。
如圖 15 中所示，用mAb 4320治療C.B-17小鼠亦在此擴散模型中提供明顯的存活益處，如藉由與對照組中之動物相比，至少20%之增加的中值生命期(例如對於4 mg/kg給藥組)所證明。如上文所描述，存活期定義為在歸因於＞ 20%體重減輕或疾病相關病態(諸如後肢麻痹、感覺異常或嚴重CNS或歸因於疾病進展所致之肌肉骨胳減弱之其他體徵，且在對照組中並行觀測到(如本文所描述))而要求安樂死之前的研究天數。存活期之對數排名(例如基於mantel-Cox測試)指示明顯的統計益處(P ＜ 0.001)。此所觀測到之總存活期方面之益處為值得注意的，尤其在劑量起始時高腫瘤負荷及此異種移植模型中之侵襲性疾病進展速率從而在不存在治療下引起病態加速的情況下。
動物中無一者表明完全消退，其在此生物發光研究中定義為任何小鼠中之腫瘤負荷降低至小於所聲明之背景BLI信號水準。
耐受性 用抗CD138單株抗體mAb 4320治療呈現具有良好耐受性。未報導有與任何感染、明顯與疾病無關取樣或創傷或其他合併症相關之死亡。在第一週治療期間之體重減輕極少，且平均體重變化同樣極少(一般＜ 10%) (圖 16 )。最大治療相關之體重減輕見於媒劑對照(VC)組中，指示疾病進展為體重減輕之主要原因。用4 mg/kg mAb 4320治療之動物經歷平均體重上升之趨勢而不管預期歸因於疾病進展之體重減輕如何。在mAb 4320治療組中之任一者中未報導有動物死亡。由於對於匹配對照組之抗體治療組所描述之大部分臨床體徵及屍檢結果，疾病進展而非最合乎邏輯地治療之因果關係應歸為病態之主要原因。在此研究中未觀測到任何東西表明，小鼠受投與mAb 4320不利地影響。
抗體藥物動力學 (PK) 與上文所描述之其生物學功效，串聯地評估由在三個變化濃度下重複給藥造成之mAb 4320抗體含量。此等資料指示明顯且合理地線性劑量反應，尤其在第一週給藥之後(圖 17 )。此等資料結合功效資料(PD)指示在最低劑量下足以實現最大生物反應的抗體暴露。根據此等資料，明顯無抗mAb 4320抗體反應(ADA)，儘管mAb 4320為人類化IgG1抗體之事實。
相較於親本mAb 2810 (基於其小鼠-人類嵌合抗體進行人類化)，mAb 4320具有稍微更好的PK概況。
概述 此報導概述mAb 4320 (一種靶向人類CD138 (多配體蛋白聚糖-1)之例示性人類化單株抗體)在多發性骨髓瘤之小鼠異種移植模型中之活體內功效。在此研究中，mAb 4320治療有效地降低疾病負荷，如藉由延長的評估之時間(腫瘤生長延遲)、延長的中值存活期及相關骨骼組織中之散播性腫瘤之明顯降低所證明。關於在所評估之三個劑量水準(4-16 mg/kg)下之mAb 4320功效，未觀測到明顯劑量反應。此等結果結合關於血清抗體含量(PK)所觀測到之線性劑量反應指示在所評估之最低劑量水準(4 mg/kg)下足以達成生物反應之mAb 4320之暴露。此類反應，更低劑量水準亦可為足夠的。
基於媒劑對照組中之疾病相關合併症之類似觀測，mAb 4320之投與呈現具有良好耐受性，無明顯治療相關的合併症或毒性。此特定模型就而人類免疫反應(例如人類相對於小鼠Fcy受體)之完全複製言之限制為可能影響mAb 4320之基於免疫之作用機制的最大效能，從而導致細胞介導的細胞毒性(ADCC)使得此類比較不切實際。
總之，此研究之正面功效資料驗證了靶向CD138途徑之抗體串聯有效的基於免疫之惡性漿細胞殺滅機制之策略。此等結果進一步支持mAb 4320為用於治療多發性骨髓瘤及其中牽涉CD138之其他適應症之治療劑。
實例8：多發性骨髓瘤之小鼠異種移植模型中之呈單一藥劑或與硼替佐米組合形式之抗CD138功效的評估  此實例概述多發性骨髓瘤之MM1.S異種移植模型中之呈單一藥劑療法或與蛋白酶體抑制劑(硼替佐米)組合形式之例示性人類化抗CD138抗體分子mAb 4320之功效的活體內評估。此處，在接受mAb 4320單一療法之動物中顯示有效的疾病(散播性腫瘤負荷)減少，在選擇動物中導致完全消退(22%)，相對於未治療動物之證明性腫瘤生長延遲及明顯的存活益處(＞50%)。mAb 4320與硼替佐米之組合引起額外的且證明性功效，如藉由在幾乎全部治療動物中之完全消退所證明，導致無腫瘤存活期(TFS)及基於腫瘤成像顯而易見的證實最低限度地殘餘疾病(MRD)。此外，mAb 4320與硼替佐米之組合引起100%存活延長至74天，與基於原始功效資料之MRD之觀測一致。在此侵襲性模型中，此持久性功效甚至在中止單獨或與硼替佐米組合之任一形式mAb 4320治療三週之後觀測到。mAb 4320具有良好耐受性，其中以單藥療法或與使用硼替佐米組合形式未觀測到治療相關之死亡。相比之下，單獨使用硼替佐米引起治療相關毒性，從而值得減少初始劑量。包括mAb 4320有效地拯救較低給藥硼替佐米以為了改良功效及較小毒性，藉此擴大使用此組合治療之治療窗。
方法
mAb 4320 之產生 簡言之，基於親本小鼠源性mAb 2810來人類化。所得人類化抗體(mAb 4320)設計成具有最少數目之自功能性人類生殖系變化以最接近地類似人類源性抗體以為了降低免疫原性同時保持或改良親本mAb 2810之抗體特性。藉由瞬時載體轉染在中國倉鼠卵巢細胞(ExpiCHO, Thermo Fisher Scientific)中產生mAb 4320。以600 mL細胞培養規模在搖瓶中進行細胞培養，持續在七天之時段，其中無饋料補充。在設計成使天冬醯胺297處之個別N-聚醣中之核心岩藻糖降至最低且亦如先前所描述之最終出於進一步增強Fc介導之ADCC活性之目的的細胞培養條件下，產生mAb 4320。隨後使用蛋白A親和力捕獲，在快速蛋白質液相層析(FPLC)上，自細胞培養基中純化出分泌性單株抗體。亦在基於螢光素酶之ADCC報導子分析中，使用用人類FcγRIIIa受體(Promega Corporation)穩定轉染之經工程改造之Jurkat細胞，功能性評估所純化之mAb 4320針對CD138+ 人類淋巴母細胞性骨髓瘤U266細胞之ADCC活性。亦在認為可接受用於在小鼠中活體內使用之前，測試mAb 4320之內毒素及外源藥劑。
MM.1S 螢光素酶異種移植多發性骨髓瘤模型 如一般所描述但具有一些修改，使用涉及在C.B-17 SCID小鼠中藉由靜脈內(i.v.)注射植入之骨髓瘤細胞株MM.1S之擴散之小鼠異種移植多發性骨髓瘤模型，評定人類化抗CD138 mAb 4320及硼替佐米(用作單一藥劑或組合使用)的活體內功效。在第0天對五至七週齡雌性C.B-17 SCID小鼠(C.B-17/IcrHsd-Prkdcscid )靜脈內注射5.0×106 個活(台盼拒染) MM1.S (Luc)細胞，且在將各組間的基線腫瘤負荷標準化(BLI設定為2.90×106 個光子/秒(p/s，群組平均值之範圍2.81-3.07×106 p/s))之後在第14天進行治療性給藥分級。分配小鼠(每組N=9隻)以確保全部群組之平均全身腫瘤負荷係在研究群體之總體平均全身腫瘤負荷的10%內。在腫瘤植入後第14天開始治療。藉由經口管飼(0.2 mL/20 g)每天一次給藥媒劑(PBS)；藉由腹膜內(i.p.)注射每週兩次給藥mAb 4320 (4 mg/kg)及硼替佐米(1 mg/kg)持續52天。硼替佐米單一藥劑治療組及與mAb 4320組合中之動物最初以2 mg/kg之硼替佐米劑量水準治療，但在第18天歸因於所觀測到之毒性(體重變化) (包括在投與單一劑量之後，僅硼替佐米治療組中之一個研究動物死亡)，此劑量降至1 mg/kg。全部群組中之治療在低53天中斷；監測存活動物持續額外3週直至第73天(研究之中斷階段)。
藉由生物發光監測全身腫瘤負荷。表現螢光素酶之MM1.S (luc)人類MM腫瘤細胞株之生物發光成像(BLI)亦使得能夠非侵襲性測定位點定位的腫瘤負荷。使用IVIS Lumina S5 (PerkinElmer, MA)進行BLI。在於1-2%異氟醚氣體麻醉下同時對動物成像五次。對各小鼠IP注射150 mg/kg (15 mg/mL)調配於注射用鹽水中之D-螢光素(Promega，批次號0000307215)，且在注射10分鐘之後進行俯臥位接著仰臥位成像。使用CCD晶片之大分箱，調整暴露時間(5秒至2分鐘)以獲得每影像至少數百個計數且避免CCD晶片之飽和。對於仍在研究之全部動物，在分級日及第14、21、29、36、43、53及73 (研究結束)天，每週一次對動物進行成像。使用Living Image 4.7.1 (PerkinElmer, MA)軟體分析影像。將各個別動物之全身固定體積所關注區(ROI)置於俯臥及仰臥影像上，且基於動物標識來標記。計算全部ROI之總通量(光子/秒)且導出，以便於在群組之間進行分析。將俯臥及仰臥ROI加總在一起以估計全身腫瘤負荷。個體ROI亦置放在各小鼠上，且區域特異性ROI置放在各動物之脊椎及後肢上。接著獨立於全身ROI量化此等ROI，計算僅來自後肢或脊椎之信號。
一級及二級功效試驗指標使用活體內全身BLI來產生且包括如本文所描述之腫瘤負荷評定。試驗指標包括在各成像日量測且在第36天報導之全身BLI比率T/C (其中T=治療組且C=媒劑對照)及如量測為如預定義為1.0×109 p/s之BLI信號的腫瘤負荷的時間的腫瘤生長延遲。額外功效試驗指標包括腫瘤消退、無腫瘤存活期(TFS)及標準化為媒劑對照之中值生命期(增加的生命期%)；此後者試驗指標基於第一天治療且非植入日來計算基於仍在研究之動物計算總存活。
額外量測包括體重(每週3×)、每天臨床觀測及在安樂死之後屍檢。預定義安樂死標準與疾病進展相關，且包括體重減輕＞20%或疾病相關病態(諸如後肢麻痹、感覺異常或嚴重CNS或肌肉骨胳減弱之其他體徵)。
結果
mAb 4320/CD138 結合分析及 MM1.S 細胞培養物分析 作為確認性分析，評估此異種移植模型中使用之人類MM1.S (luc)細胞株之CD138目標表現量及在植入至CB.17 SCID小鼠中之前藉由流式細胞測量術評估mAb 4320結合。對於仍在研究中之動物而言，異種移植研究涉及在起始治療之前之六週分級階段及三週中斷階段後之六週給藥階段，如本文所描述。在2.5 µg/mL下之mAb 4320表明之穩固且可飽和的結合，其中大於96%之活細胞之mAb 4320染色呈陽性，且對應MFI值指示高CD138表現量(例如相對於CD38或陰性對照，如本文所描述)。
功效 在治療之第一天，實驗中之全部組的平均估計腫瘤負荷為2.90×106 p/s，且實驗中之全部組均良好匹配(群組平均範圍為2.81-2.98×106 p/s)。在療法開始時，全部動物重量至少為14.3 g。第一次治療時之平均組體重亦良好匹配(群組平均值範圍，18.3-19.2 g)。在7.20×105 p/s下量測此研究之BLI背景信號。選擇1.00×109 p/s之腫瘤負荷用於根據腫瘤生長延遲評估功效。基於BLI成像之功效資料概述於圖 18 及圖 19 中。存活資料(卡本-麥爾曲線)呈現於圖 20 中。
對照組 對照組具有30天之中值生命期。媒劑對照(VC)組中不存在自發性消退。VC組中之腫瘤生長與歷史標準(腫瘤倍增時間範圍：1.5-2.2天)一致。判斷實驗為技術上令人滿意的且資料適合於評估。在VC組中，評估大小之中值時間為28.2天，且中值腫瘤體積倍增時間為2.1天。VC組中之全部動物均在第51天停止研究。
mAb 4320 單一藥劑療法 在所投與劑量水準下之mAb 4320單一藥劑治療產生動物生命期大於100.0%之增加，以及13.9天之腫瘤生長延遲及在給藥階段結束時22%發生率的完全或部分消退。基於所獲取之BLI影像，腫瘤負荷顯著降低在所選擇小鼠中明顯顯而易見，然而在研究期間(73天)，仍有5/9動物(56%)處於研究中。觀測到此明顯存活益處，儘管在第53天前中斷治療三週。對於mAb 4320單一療法，未觀測到治療相關死亡。此等資料確認在接受mAb 4320單一療法之動物中之有效疾病減少，其中在若干動物中觀測到部分消退。
硼替佐米單一藥劑療法 在所選擇劑量水準下投與硼替佐米引起相對於媒劑對照組，關於腫瘤負荷降低及疾病進展之動力學方面的功效。硼替佐米治療之小鼠呈現10.6天之腫瘤生長延遲及生命期增加40%。動物中無一者呈現部分或完全消退，且動物中無一者存活至研究結束第73天。如上文所描述，在初始給藥階段早期，將一個動物進行安樂死。
mAb 4320 及硼替佐米組合療法 相對於使用呈單一藥劑形式之mAb 4320或硼替佐米，植入腫瘤之小鼠用mAb 4320及硼替佐米組合治療引起最具證明性的改良功效。mAb 4320與硼替佐米之組合引起完全消退，其中呈現最低限度地殘餘疾病(MRD)。此證明性功效基於全部試驗指標而顯而易見，該等試驗指標包括腫瘤生長延遲(大於44.8天，在研究終止時計算之最大值)、大於100%生命期增加及100%存活益處(其中全部動物仍處於研究貫穿研究持續時間)。基於此功效概況，此存活益處將可能延長至第73天研究終止之後。此組合亦產生100%發生率之完全疾病消退及在研究終止時保守性計算大於55%發生率之無腫瘤存活者。TFS可能實質上高於此保守性計算，該保守性計算係基於在腫瘤植入之前所量測且用於設定極低無病基線之野生型(未治療) CB.17小鼠中之極低BLI信號技術上計算的。此數字較可能更接近於100% (參見圖 18 及圖 19D )，與所計算之100% CR一致。經由組合使用mAb 4320及硼替佐米所達成之治療功效甚至在腫瘤植入後第53天中斷治療之後極有效地維持。對於mAb 4320與硼替佐米組合，未觀測到治療相關死亡。
耐受性 用mAb 4320治療呈現具有極其良好的耐受性。未報導有與任何感染、明顯與疾病無關取樣或創傷或其他合併症相關之死亡。在第一週治療期間之體重減輕極少，且平均體重變化同樣極少(一般＜ 5%) (圖 21 )。最大治療相關之體重減輕見於媒劑對照(VC)組中，指示疾病進展為體重減輕之主要原因。用4 mg/kg mAb 4320治療之動物實際上經歷平均體重上升之趨勢而不管預期歸因於疾病進展之體重減輕如何。在mAb 4320治療組中之任一者中未報導有動物死亡。由於對於匹配對照組之抗體治療組所描述之大部分臨床體徵及屍檢結果，疾病進展而非最合乎邏輯地治療之因果關係應歸為病態之主要原因。在此研究中未觀測到任何東西表明，小鼠受投與mAb 4320不利地影響。
相比之下，在最初接受2 mg/kg劑量水準下之硼替佐米之兩個群組(3及7)中觀測到治療相關毒性。此等群組中之若干硼替佐米治療之動物在第一週給藥中(相對於媒劑對照)經歷更高體重減輕；與此毒性相關，硼替佐米單一治療組(第3組)有歸因於在快速體重減輕(-24%)之後在第23天早期安樂死的11%相關死亡。在第18天開始，接受此治療中之全部動物中硼替佐米之劑量水準值得自2 mg/kg降低至1 mg/kg。值得注意的是，此等動物在此劑量降低之後關於體重變化部分恢復但主要係在第7組中恢復的事實，在該組中接受1 mg/kg硼替佐米之小鼠亦投與4 mg/kg劑量水準下的mAb 4320。
概述 此實例表明mAb 4320 (一種靶向人類CD138 (多配體蛋白聚糖-1)之人類化單株抗體)在多發性骨髓瘤之小鼠異種移植模型中之活體內功效。此處，評估呈單一藥劑或與硼替佐米組合形式之mAb 4320功效，硼替佐米為一種目前批准用於治療骨髓瘤且構成臨床實踐中之標準護理(通常與地塞米松及免疫調節藥物(諸如來那度胺(REVLIMID®)或泊利度胺(POMALYST®)組合)的蛋白酶體抑制劑。在4 mg/kg劑量下之mAb 4320單一療法有效地降低疾病負荷，如藉由延長的評估之時間(腫瘤生長延遲)、大於100%之延長的中值存活期及相關骨骼組織中之散播性腫瘤之明顯降低所證明。mAb 4320治療亦在如直至第53天(給藥之最後一天)評估且在所選擇劑量水準下之小鼠子集中引起疾病消退。先前研究中之mAb 4320 PK/PD相關性之評估指示在此劑量水準(4 mg/kg)下足以達成生物反應之mAb 4320之暴露。不希望受理論所束縛，咸信，在一實施例中，甚至更低劑量水準亦可足以達成此類反應。
基於媒劑對照組中之疾病相關合併症之類似觀測，mAb 4320之投與具有良好耐受性，無明顯治療相關的合併症或毒性。
亦評估與硼替佐米組合之mAb 4320療法。選擇次最佳劑量水準(1 mg/kg)，此係歸因於如藉由明顯體重減輕及由在所選擇之較高2 mg/kg劑量下之初始治療所致之一個動物之死亡所體現的觀測到的毒性。此處，用mAb 4320及硼替佐米組合治療攜帶有腫瘤之小鼠引起證明性功效，如在完全疾病消退及全部動物100%存活延長至研究結束第73天之後方面顯而易見。此證明性功效甚至在研究終止三週之前在第53天治療中斷之後持續。明顯無任何可辨別的腫瘤負荷指示在組合接受兩種療法之動物中達成微小殘留疾病。此外，組合使用mAb 4320及硼替佐米與任一單一療法相比之改良功效指示治療(功效)之協同效應而非僅僅相加效應。在較低非限制性劑量下之硼替佐米活性之增強亦指示用於救援硼替佐米之治療益處，此係此類有限毒性用於改良在細胞毒性殺滅骨髓瘤細胞中之使用。
總之，此研究之正面功效資料驗證了靶向CD138抗體串聯有效的基於免疫之惡性漿細胞殺滅機制之策略。此等結果進一步支持mAb 4320為用於治療多發性骨髓瘤及其中牽涉CD138之其他適應症之治療劑。指示呈單一治療劑或與(免疫)蛋白酶體抑制劑組合使用mAb 4320在治療其他漿細胞異常及/或自體免疫性病症中之額外效用。
以引用之方式併入  本文中提及之所有公開案、專利案及寄存編號均以全文引用之方式併入本文中，如同各個別公開案或專利案專門且單獨地指定為以引用之方式併入一般。
等效物  雖然本發明之特定實施例已加以論述，但以上說明書具說明性而非限制性。在審閱本說明書及隨附申請專利範圍時，本發明之許多變型將對熟習此項技術者而言變得顯而易見。本發明之完整範疇以及其等效物之完整範疇，及說明書，以及此類變體，應參照申請專利範圍判定。
圖 1 為顯示在變化劑量下之人類化抗CD138抗體與CD138+多發性骨髓瘤細胞株U266之結合的圖。
圖 2 為顯示在變化劑量下之人類化抗CD138抗體之靶向CD138+淋巴母細胞性骨髓瘤細胞之ADCC活性的圖。在ADCC作用機制(MOA)分析中使用用於量化藉由抗體之路徑活化上之生物活性之生物發光報導子分析來評定ADCC活性。此生物分析包括穩定表現FcγRIIIa受體之經工程改造之Jurkat細胞及驅動作為效應細胞之螢火蟲螢光素酶表現的NFAT反應元件。
圖 3A 至圖 3C 為顯示人類化抗CD138抗體與三種多發性骨髓瘤細胞株：MM1.S、LP-1及RPMI 8226之劑量依賴性結合的一系列圖。
圖 4A 至 圖 4D 為顯示人類化抗CD138抗體在四種多發性骨髓瘤細胞株：U266、MM1.S、LP-1及RPMI 8226中誘導ADCC之一系列圖。
圖 5A 至圖 5D 為顯示單株抗CD138抗體2810之活體內功效之一系列圖。顯示在特定時間點處根據IVIS成像量化之散播性多發性骨髓瘤之平均BLI ± 95% CI (圖 5A )。藉由多個t-測試(Bonferroni-Dunn)統計比較治療組。媒劑及mAb 2810組中之個別小鼠中之全身腫瘤負荷之比較(亦顯示平均值加最小值最大值) (圖 5B )。在處死後第42天脊椎(圖 5C )及後肢(圖 5D )中之離體成像骨骼組織中之腫瘤負荷之生物發光(BLI)。統計資料藉由未配對的t-測試所測定。以對數標度繪製BLI資料。
圖 6A 至圖 6C 為顯示單株抗CD138抗體之活體內功效之一系列圖。顯示在特定時間點處及劑量水準下根據IVIS成像量化之散播性多發性骨髓瘤之平均值之平均BLI ±標準誤差(圖 6A )。藉由雙向ANOVA (杜凱氏多重比較(Tukey's multiple comparison))進行統計分析。媒劑對照、人類化抗CD138抗體mAb 4320及小鼠嵌合抗CD138 mAb 2810治療組中之個別小鼠中之全身腫瘤負荷之比較(圖 6B )。亦顯示平均值加最小值最大值以及描述為條棒之中值。以對數標度繪製BLI資料。媒劑組中之動物與用抗CD138抗體mAb 2810及4320治療之動物之百分比存活(圖 6C )。百分比存活定義為小鼠存活至與疾病相關病態相關之預定安樂死標準，諸如重量減輕大於20%、嚴重減弱的CNS功能或嚴重減弱的移動或翻正反射喪失。對數等級測試(Mantel-Cox)用於存活曲線之比較(VC相對於用抗CD138抗體治療之動物)。
圖 7 為如藉由差示掃描螢光分析(DSF)之評估抗CD138抗體之熱穩定性之一系列圖。熱熔融概況顯示為熱掃描之一階導數轉化(d(螢光)/d(溫度))。熱轉換(Tm1及Tm2)藉由豎直線指出且概述於表 4 中。
圖 8 為顯示以單一劑量投與之轉殖基因人類FcRn半合子小鼠品系Tg 276中之小鼠血清中之抗CD138抗體之相對含量的圖。藉由尾部靜脈注射，以2.5 mg/kg劑量水準靜脈內投與抗CD138單株抗體。藉由ELISA來測定來自注射後大致65小時處獲取之血清樣本之抗體效價(用於偵測人類IgG1 Fc)，且將其繪製為標準化為在給藥後時間點前(一小時)處量測之血清抗體效價的殘留抗體的百分比。嵌合抗體mAb2810 (白色條棒)及人類化抗CD138 mAb 4320 (黑色條棒)之含量藉由虛線指出。出於比較目的，此分析中亦包括莫維珠單抗(Motavizumab；MVZ) (一種抗RSV抗體)。
圖 9A 至圖 9B 為顯示比較性劑量依賴性細胞結合及Fc效應子介導的人類化抗體mAb 4320及參考抗體BB4之ADCC活性的一系列圖。如藉由流式細胞測量術所量測之與人類淋巴母細胞性細胞株U266 (表現CD138)之細胞結合(圖 9A )。與細胞表面CD138之抗體結合量化為平均螢光強度。使用Jurkat報告子生物分析與作為效應細胞之人類FcrγIIIa轉殖基因量測之ADCC活性(圖 9B )。資料標準化為相對於減去抗體對照之倍數誘導。
圖 10 概述人類化抗CD138抗體mAb 4320及參考抗體BB4與在變化濃度下之人類CD138及所選擇CD138衍生肽之可溶性胞外域之差異性結合。藉由配體捕獲ELISA來量化蛋白質及肽結合。指出對應於整合素結合域(稱為肽2A)或近膜區(稱為肽6A)之CD138肽。
圖 11 為顯示用於評估mAb 4320治療功效之活體內多發性骨髓瘤擴散(異種移植)模型的圖式。實驗概述列舉小鼠背景(CB.17 SCID小鼠)、人類MM1.S (Luc)細胞株、成像分析(用於量測腫瘤負荷之活體內成像/全身發光)及給藥時程(i.p.投與，每週兩次，歷時8週)。治療組(N= 8隻小鼠/組)包括媒劑對照、mAb 2810 (4 mg/kg)及mAb 4320 (可變給藥，4、8及16 mg/kg)。在實驗設計圖式中，指出三個階段：開始期、給藥期(與功效)及存活期。BLI，生物發光。
圖 12 為顯示多發性骨髓瘤異種移植模型中之用所指示抗體分子治療後之小鼠之群組功效資料的圖。散播性腫瘤負荷顯示為在特定時間點處及劑量水準下根據IVIS成像量化之散播性多發性骨髓瘤之平均值之BLI ±標準誤差。功效係部分由評估大小之時間定義(BLI等於1×109 p/s)，且由水平虛線描繪。藉由雙向ANOVA (杜凱氏多重比較)進行統計分析，以比較mAb 4320治療與其他治療組。基於相互作用作為方差源來計算P值。以對數標度繪製BLI資料。
圖 13 為顯示多發性骨髓瘤異種移植模型中之用指示抗體分子治療後之個別小鼠之功效資料的圖。媒劑對照與抗體治療組中之個別小鼠中之全身腫瘤負荷之比較。平均BLI值描繪為水平條棒。
圖 14 為顯示來自多發性骨髓瘤異種移植研究之生物發光(BLI)結果之一系列影像。顯示個別小鼠之BLI影像，以如所指示比較在腫瘤植入後第35天之mAb 4320、mAb2810及媒劑組。
圖 15 為顯示來自多發性骨髓瘤異種移植研究之群組存活結果之圖。顯示媒劑組中之動物與用抗CD138抗體mAb 2810及mAb 4320治療之動物之卡本-麥爾存活曲線(Kaplan-Meier survival curve)。百分比存活定義為小鼠存活直至達到與疾病相關病態相關之預定安樂死標準，諸如重量減輕＞20%、嚴重減弱的CNS功能或嚴重減弱的移動或翻正反射喪失。藉由Mantel-Cox測試計算VC與mAb 4320治療之比較(對數等級測試)之P值。
圖 16 為顯示多發性骨髓瘤異種移植研究中之動物體重變化之圖。體重之百分比變化繪製為平均值之標準誤差。對應於mAb 4320治療組之動物以空心符號指出；對應於媒劑對照(VC)之動物以實心圓指出。在媒劑對照組中觀測到動物之最大體重變化，從而指示與疾病進展之對應性。
圖 17 為顯示來自多發性骨髓瘤異種移植研究之呈抗體分子血清效價形式之藥物動力學(PK)結果之圖。每週一次獲取血清樣本(N=4隻小鼠/組)。藉由最佳化以偵測人類IgG1 Fc之ELISA來量化抗體血清效價。來自VC組之血清用作陰性對照。插圖：所繪製之在第13天之mAb 4320之抗體分子血清效價相對於劑量水準(抗體濃度)的曲線。
圖 18A 至圖 18B 為顯示用mAb 4320及硼替佐米(bortezomib)之治療功效的一系列圖。在第0天藉由i.v.投與途徑對CB17 SCID小鼠注射MM1.S (Luc)細胞，且在第14天(其亦對應於給藥媒劑對照、mAb 4320 (4 mg/kg)、硼替佐米(1 mg/kg)或mAb 4320與硼替佐米之組合之第一天)進行分級。N=9隻小鼠/治療組。腫瘤負荷藉由全身生物發光(BLI)評定且藉由如方法(章節3.2)中所描述之IVIS成像來量化。在第53天(給藥期)中斷治療，隨後三週清除期，其中在第73天結束研究。(A)群組功效資料。散播性腫瘤負荷報導為各時間點處之平均值之生物發光(BLI) ±標準誤差。(B)個別小鼠。
圖 19A 至圖 19D 為投與指示治療，基於其與第36天之中值BLI之接近性選擇之個別小鼠之一系列代表性生物發光(BLI)影像。出於標準化之目的調整影像強度(最小值1.0×106 ；最大值3.0×108 )，且不暗示在第14天(分級日且在第一劑量之前)缺乏腫瘤負荷。媒劑對照組中之所有動物在第53天死亡。
圖 20 為顯示如卡本-麥爾存活曲線之給予所指示治療之小鼠中隨著時間推移之存活的圖。在第53天中斷治療。百分比存活定義為小鼠存活至與疾病相關病態相關之預定安樂死標準，諸如重量減輕＞20%、嚴重減弱的CNS功能或嚴重減弱的移動或翻正反射喪失。
圖 21 為顯示在投與所指示治療之後動物體重之變化的圖。體重之百分比變化繪製為平均值之標準誤差。在媒劑對照組中觀測到動物之最大體重變化，從而指示與疾病進展之對應性。亦在硼替佐米單一藥劑治療組中觀測到體重減輕，且可能係由於藥物毒性。
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Claims (65)

  1. 一種抗CD138抗體分子，其包含以下中之一者或兩者： (a)重鏈可變區(VH)，其中該VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部： (i) HCDR1，其包含與抗體3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422中之任一者之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列； (ii) HCDR2，其包含與該抗CD138抗體之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或 (iii) HCDR3，其包含與該抗CD138抗體之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或 (b)輕鏈可變區(VL)，其中該VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部： (i) LCDR1，其包含與該抗CD138抗體之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列； (ii) LCDR2，其包含與該抗CD138抗體之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；或 (iii) LCDR3，其包含與該抗CD138抗體之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
  2. 如請求項1之抗體分子，其中該VH包含： (i) HCDR1，其包含與該抗CD138抗體之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列； (ii) HCDR2，其包含與該抗CD138抗體之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及 (iii) HCDR3，其包含與該抗CD138抗體之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
  3. 如請求項1或2之抗體分子，其中該VH包含：(i) HCDR1，其包含抗CD138抗體之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含抗CD138抗體之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含抗CD138抗體之HCDR3的胺基酸序列。
  4. 如請求項1至3中任一項之抗體分子，其中該VL包含： (i) LCDR1，其包含與該抗CD138抗體之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列； (ii) LCDR2，其包含與該抗CD138抗體之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及 (iii) LCDR3，其包含與該抗CD138抗體之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
  5. 如請求項1至4中任一項之抗體分子，其中該VL包含：(i) LCDR1，其包含抗CD138抗體之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含抗CD138抗體之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含抗CD138抗體之LCDR3的胺基酸序列。
  6. 如請求項1至5中任一項之抗體分子，其包含： (a) VH，其包含： (i) HCDR1，其包含與該抗CD138抗體之HCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列； (ii) HCDR2，其包含與該抗CD138抗體之HCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及 (iii) HCDR3，其包含與該抗CD138抗體之HCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列，及 (b) VL，其包含： (i) LCDR1，其包含與該抗CD138抗體之LCDR1之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列； (ii) LCDR2，其包含與該抗CD138抗體之LCDR2之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及 (iii) LCDR3，其包含與該抗CD138抗體之LCDR3之胺基酸序列相差不超過1、2或3個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
  7. 如請求項1至6中任一項之抗體分子，其包含： (a) VH，其包含：(i) HCDR1，其包含抗CD138抗體之HCDR1的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含抗CD138抗體之HCDR2的胺基酸序列；及(iii) HCDR3，其包含抗CD138抗體之HCDR3的胺基酸序列，及 (b)VL，其包含：(i) LCDR1，其包含抗CD138抗體之LCDR1的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含抗CD138抗體之LCDR2的胺基酸序列；及(iii) LCDR3，其包含抗CD138抗體之LCDR3的胺基酸序列。
  8. 如請求項1至7中任一項之抗體分子，其中該VH包含與該抗CD138抗體之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
  9. 如請求項1至8中任一項之抗體分子，其中該VH包含抗CD138抗體之VH之胺基酸序列。
  10. 如請求項1至9中任一項之抗體分子，其中該VL包含與該抗CD138抗體之VL之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
  11. 如請求項1至10中任一項之抗體分子，其中該VL包含抗CD138抗體之VL之胺基酸序列。
  12. 如請求項1至11中任一項之抗體分子，其中： (a)該VH包含與該抗CD138抗體之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及 (b)該VL包含與該抗CD138抗體之VH之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
  13. 如請求項1至12中任一項之抗體分子，其中該VH包含抗CD138抗體之VH的胺基酸序列，且該VL包含抗CD138抗體之VL的胺基酸序列。
  14. 如請求項1至13中任一項之抗體分子，其包含Fc區。
  15. 如請求項1至14中任一項之抗體分子，其包含含有與該抗CD138抗體之HC之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列的重鏈(HC)。
  16. 如請求項15之抗體分子，其中該HC包含抗CD138抗體之HC之胺基酸序列。
  17. 如請求項1至16中任一項之抗體分子，其包含含有與該抗CD138抗體之LC之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列的輕鏈(LC)。
  18. 如請求項17之抗體分子，其中該LC包含抗CD138抗體之LC之胺基酸序列。
  19. 如請求項1至18中任一項之抗體分子，其包含： (a)重鏈(HC)，其包含與該抗CD138抗體之HC之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列；及 (b)輕鏈(LC)，其包含與該抗CD138抗體之LC之胺基酸序列相差不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基或與其具有至少85、90、95、99或100%同源性的胺基酸序列。
  20. 如請求項19之抗體分子，其中該HC包含抗CD138抗體之HC的胺基酸序列，且該LC包含抗CD138抗體之LC的胺基酸序列。
  21. 一種抗CD138抗體分子，其包含： (I) (a)重鏈可變區(VH)，其中該VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含G-Y-N/S/T-F-A/S/T-S-Y (SEQ ID NO: 438)的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含H-P-S-D-S-T (SEQ ID NO: 351)的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含F-V-Y (SEQ ID NO: 508)的胺基酸序列；及 (b)輕鏈可變區(VL)，其中該VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全者：(i) LCDR1，其包含K/R-A/S-S-K/Q-S-L-L-Y-K-D-G-K-T-Y-L-N(SEQ ID NO: 522)的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含V-L/V-S-S/T-L/R-A/Q-S(SEQ ID NO: 523)的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含Q-Q-L-V-E/Q-Y-P-Y-T(SEQ ID NO: 524)的胺基酸序列；或 (II) (a)重鏈可變區(VH)，其中該VH包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其中該VH包含以下中之一者、兩者或全部：(i) HCDR1，其包含S-Y-Y-I/M-H (SEQ ID NO: 525)的胺基酸序列；(ii) HCDR2，其包含T-I-H-P-S-D-S-T-A/T-N-Y-A/N-Q-K-F-K/Q-G (SEQ ID NO: 526)的胺基酸序列；或(iii) HCDR3，其包含F-V-Y (SEQ ID NO: 508)的胺基酸序列；及 (b)輕鏈可變區(VL)，其中該VL包含三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其中該VL包含以下中之一者、兩者或全部：(i) LCDR1，其包含K/R-A/S-S-K/Q-S-L-L-Y-K-D-G-K-T-Y-L-N(SEQ ID NO: 522)的胺基酸序列；(ii) LCDR2，其包含V-L/V-S-S/T-L/R-A/Q-S (SEQ ID NO: 523)的胺基酸序列；或(iii) LCDR3，其包含Q-Q-L-V-E/Q-Y-P-Y-T (SEQ ID NO: 524)的胺基酸序列。
  22. 如請求項1至21中任一項之抗體分子，其包含兩個VH及兩個VL。
  23. 如請求項1至22中任一項之抗體分子，其為合成抗體分子或經分離之抗體分子。
  24. 如請求項1至23中任一項之抗體分子，其為單價抗體分子、多價(例如二價、三價或四價)抗體分子、單特異性分子或多特異性(例如雙特異性、三特異性或四特異性)抗體分子。
  25. 如請求項1至24中任一項之抗體分子，其為人類化抗體分子。
  26. 如請求項1至25中任一項之抗體分子，其包含來源於人類構架生殖系序列之一或多個構架區。
  27. 如請求項1至26中任一項之抗體分子，其為IgG抗體。
  28. 如請求項1至27中任一項之抗體分子，其包含選自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之IgG之重鏈恆定區。
  29. 如請求項1至28中任一項之抗體分子，其包含κ或λ輕鏈之輕鏈恆定區。
  30. 如請求項1至29中任一項之抗體分子，其包含Fc區，該Fc區包含提高針對新生兒受體FcRn之結合親和力及/或延長該抗體分子半衰期的一或多個突變。
  31. 如請求項1至30中任一項之抗體分子，其包含Fc區，該Fc區包含本文中所描述之例如增加半衰期、ADCC、CDC或ADCP中之一或多者的一或多個突變。
  32. 一種抗體分子，其與以下抗體中之任一者競爭與CD138結合：3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422。
  33. 一種抗體分子，其與以下抗體中之任一者之抗原決定基完全或部分重疊之抗原決定基結合或實質上結合：3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422。
  34. 一種抗體分子藥物結合物(ADC)，其包含如請求項1至33中任一項之抗體分子，視情況包含細胞毒性劑，進一步視情況包含連接子。
  35. 一種組合物，其包含如請求項1至33中任一項之抗體分子或如請求項34之ADC，視情況其中該組合物為醫藥組合物。
  36. 如請求項35之組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之載劑。
  37. 一種核酸分子，其編碼如請求項1至33中任一項之抗體分子之重鏈可變區(VH)、輕鏈可變區(VL)或兩者。
  38. 一種載體，其包含如請求項37之核酸分子。
  39. 一種細胞，其包含如請求項37之核酸分子或如請求項38之載體，視情況其中該細胞為經分離之細胞。
  40. 一種套組，其包含如請求項1至33中任一項之抗體分子、如請求項34之ADC或如請求項35或36之組合物，及使用該抗體分子或該組合物之說明書。
  41. 一種容器，其包含如請求項1至33中任一項之抗體分子、如請求項34之ADC或如請求項35或36之組合物。
  42. 一種產生CD138抗體分子之方法，該方法包含在允許產生抗體分子之條件下培養如請求項33之細胞，藉此產生該抗體分子。
  43. 如請求項36之方法，其進一步包含分離或純化該抗體分子。
  44. 如請求項1至33中任一項之抗體分子、如請求項34之ADC或如請求項35或36之組合物，其用於治療個體之癌症之方法中。
  45. 如請求項44所使用之抗體分子、ADC或組合物，其中該癌症為血液癌。
  46. 如請求項44或45所使用之抗體分子、ADC或組合物，其中該癌症為多發性骨髓瘤。
  47. 如請求項38所使用之抗體分子、ADC或組合物，其中該癌症為實體腫瘤，例如本文中所描述之實體腫瘤。
  48. 如請求項44至47中任一項所使用之抗體分子、ADC或組合物，其中該抗體分子、該ADC或該組合物係靜脈內向該個體投與。
  49. 如請求項44至48中任一項所使用之抗體分子、ADC或組合物，其中該抗體分子、該ADC或該組合物係依以下劑量投與該個體：在0.1 mg/kg與50 mg/kg之間、在0.2 mg/kg與25 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與10 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與5 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與3 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與2.5 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與2 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與1.5 mg/kg之間、在0.5 mg/kg與1 mg/kg之間、在1 mg/kg與1.5 mg/kg之間、在1 mg/kg與2 mg/kg之間、在1 mg/kg與2.5 mg/kg之間、在1 mg/kg與3 mg/kg之間、在1 mg/kg與2.5 mg/kg之間或在1 mg/kg與5 mg/kg之間。
  50. 如請求項44至49中任一項所使用之抗體分子、ADC或組合物，其中該抗體分子、該ADC或該組合物係依以下固定劑量投與該個體：在10 mg與1000 mg之間、在10 mg與500 mg之間、在10 mg與250 mg之間、在10 mg與150 mg之間、在10 mg與100 mg之間、在10 mg與50 mg之間、在250 mg與500 mg之間、在150 mg與500 mg之間、在100 mg與500 mg之間、在50 mg與500 mg之間、在25 mg與250 mg之間、在50 mg與150 mg之間、在50 mg與100 mg之間、在100 mg與150 mg之間、在100 mg與200 mg之間或在150 mg與250 mg之間。
  51. 如請求項44至50中任一項所使用之抗體分子、ADC或組合物，其中該抗體分子、該ADC或該組合物係一週一次、一週兩次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次投與。
  52. 如請求項44至51中任一項所使用之抗體分子、ADC或組合物，其進一步包含測定來自該個體之樣本中之CD138的含量。
  53. 如請求項44至52中任一項所使用之抗體分子、ADC或組合物，其進一步包含向該個體投與第二癌症療法。
  54. 一種如請求項1至33中任一項之抗體分子、如請求項34之ADC或如請求項35或36之組合物，其用於治療癌變前病狀或預防癌症之方法中。
  55. 如請求項54所使用之抗體分子、ADC或組合物，其中該癌變前病狀為和緩性骨髓瘤或意義不明之單株伽瑪球蛋白症(MGUS)。
  56. 如請求項54所使用之抗體分子、ADC或組合物，其中該癌症為多發性骨髓瘤。
  57. 一種引起ADCC活性之方法，該方法包含使細胞或個體與如請求項1至33中任一項之抗體分子、如請求項34之ADC或如請求項35或36之組合物接觸，藉此引起該ADCC活性。
  58. 一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之如請求項1至33中任一項之抗體分子、如請求項34之ADC或如請求項35或36之組合物，藉此治療該癌症。
  59. 一種治療癌變前病狀或預防癌症之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之如請求項1至33中任一項之抗體分子、如請求項34之ADC或如請求項35或36之組合物，藉此治療該癌變前病狀或預防該癌症。
  60. 一種偵測抗CD138分子之方法，該方法包含使細胞或個體與如請求項1至33中任一項之抗體分子接觸，藉此偵測該CD138分子。
  61. 如請求項60之方法，其中該抗體分子與可偵測標記偶聯。
  62. 如請求項60或61之方法，其中於活體外、離體或活體內偵測該CD138分子。
  63. 如請求項44至56中任一項所使用之抗體分子、ADC或組合物或如請求項58或59之方法，其中該抗體分子係與第二治療劑或模式組合使用或投與。
  64. 如請求項63所使用之抗體分子、ADC或組合物或如請求項63之方法，其中該第二治療劑或模式包含蛋白酶體抑制劑。
  65. 如請求項64所使用之抗體分子、ADC或組合物或如請求項64之方法，其中該蛋白酶體抑制劑包含硼替佐米(bortezomib)。
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