CN102630168A - 用于治疗银屑病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过给予受试者能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体而治疗受试者中银屑病的方法。

Description

用于治疗银屑病的方法
相关申请
本申请要求2009年9月14日提交的、名称为Methods for Treating Psoriasis(用于治疗银屑病的方法)的美国申请序列第61/242,288号，2009年9月25日提交的、名称为Methods for Treating Psoriasis(用于治疗银屑病的方法)的美国申请序列第61/245,967号，2010年1月22日提交的、名称为Methods for Treating Psoriasis(用于治疗银屑病的方法)的美国申请序列第61/297623号，和2010年6月30日提交的、名称为Methods for Treating Psoriasis(用于治疗银屑病的方法)的美国申请序列第61/360,299号的优先权，上述每篇申请的完整内容均在此特别并入作为参考。
发明背景
银屑病是一种T细胞介导的炎性疾病，被认为是最常见的自身免疫性疾病之一，感染大约2％-3％的成人，尽管全球发病率变化很大(Stern R.S.等人，J Investig Dermatol Symp Proc 2004，9：136-39；Davidson A和Diamond B. N Engl J Med 2001，345：340-50；Langley R.G.B.等人，Ann Rheum Dis 2005，64(Suppl II)：ii18-23)。银屑病对生活质量有着较大的影响(de Korte J等人，J Investig Dermatol Symp Proc 2004，9：140-7；Krueger G等人，Arch Dermatol 2001，137：280-4；Finlay AY和Coles EC，Br J Dermatol 1995，132：236-44)并与诸多心理和社会心理问题有关(Kimball AB等人，Am J Clin Dermatol 2005，6：383-92；Russo PA等人，Australas J Dermatol 2004，45：155-9)。许多传统的银屑病疗法具有毒副作用；因此，它们的长期使用受限(Lebwohl M.和Ali S.，J Am Acad Dermatol 2001，45：487-98；Lebwohl M.和Ali S.，J Am Acad Dermatol 2001，45：649-61)。此外，许多银屑病患者对传统疗法并不满意(Stern RS等人，J Investig Dermatol Symp Proc 2004，9：136-39；Finlay AY和Ortonne JP，J Cutan Med Surg 2004，8：310-20)；因此，确实需要更安全且更容易使用并能长期处方的疗法。
白介素-12(IL-12)和相关的细胞因子IL-23是享有共同的p40亚基的IL-12细胞因子超家族的成员(Anderson EJR等人，Springer Semin Immunopathol 2006，27：425-42)。这两种细胞因子都有助于银屑病中II型辅助细胞(Th1)免疫应答的发展，但各自作用不同(Rosmarin D和Strober BE，J Drugs Dermatol 2005，4：318-25；Hong K等人，J Immunol 1999，162：7480-91；Yawalkar N等人，J Invest Dermatol 1998，111：1053-57)。IL-12主要刺激Th1细胞分化并随后分泌干扰素-γ，而IL-23则优先刺激幼稚T细胞分化成分泌IL-17(一种促炎症介质)的效应T辅助细胞(Th 17)(Rosmarin D和Strober BE，J Drugs Dermatol 2005，4：318-25；Harrington Le等人，Nature Immunol 2005，6：1123-32；Park H，等 Nature Immunol 2005，6：1132-41)。在银屑病皮损中IL-12 p40和IL-23 p40信使RNA过表达暗示用针对IL-12/23 p40亚基蛋白的中和抗体抑制IL-12和IL-23可提供一种用于治疗银屑病的有效的治疗方法(Yawalkar N等人，J Invest Dermatol 1998，111：1053-57；Lee E等人，J Exp Med 2004，199：125-30；Shaker OG等人，Clin Biochem 2006，39：119-25；Piskin G等人，J Immunol 2006，176：1908-15)。在本领域中显然需要这样的用于治疗银屑病的治疗方法。
发明概述
本发明提供了使用结合人IL-12和/或人IL-23的抗体或其抗原结合部分，用于治疗银屑病如慢性银屑病的方法和组合物。
在一个方面，本发明提供了治疗受试者中银屑病的方法，所述方法包括根据周期性给受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量，和以相同周期性施用抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量，从而治疗受试者中的银屑病。
在另一个方面，本发明提供了治疗受试者中银屑病的方法，所述方法包括根据第一个周期性给受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量，和根据第二个周期性施用抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量，从而治疗受试者中的银屑病。
在各种实施方案中，抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量是至少约100 mg - 约200 mg、至少约100 mg或至少约200 mg。在其他实施方案中，抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量是约100 mg、110 mg、约120 mg、约130 mg、约140 mg、约150 mg、约160 mg、约170 mg、约 180 mg、约190 mg、约200 mg。
抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量可以与抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量相同，或与抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量不同。在各种实施方案中，抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量是至少约100 mg - 约200 mg、至少约200 mg或至少约100 mg。在其他实施方案中，抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量是抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％，或抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约190-210％。在其他实施方案中，抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量是约100 mg、110 mg、约120 mg、约130 mg、约140 mg、约150 mg、约160 mg、约170 mg、约 180 mg、约190 mg、200 mg。
抗体或其抗原结合部分施用的第一个和第二个周期性可以是约每周一次、约每隔一周一次、约每四周一次。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分施用的第二个周期性是约每30-200天一次。
第一个周期性的持续时间可以是约12周、约8周、约4周、约2周或约1周。第一个周期性的持续时间可以是至少约12周、至少约8周、至少约4周、至少约2周或至少约1周。
第二个周期性的持续时间可以是约60周、约44周、约12周、约4周、约2周或约1周。第二个周期性的持续时间可以是至少约60周、至少约44周、至少约12周、至少约4周、至少约2周或至少约1周。
在一个实施方案中，第二个剂量量在银屑病爆发(flare)后施用于受试者。在另一个实施方案中，第二个剂量量在银屑病爆发前施用于受试者。
银屑病的爆发可以通过下述指示：银屑病面积和严重性指数(PASI)90应答的丧失、银屑病面积和严重性指数(PASI)75应答的丧失、银屑病面积和严重性指数(PASI)50应答的丧失、或归零或最小的医师整体评价(PGA)等级的丧失。
PASI应答的丧失可以是单个身体区域的PASI应答的丧失、两个身体区域的PASI应答的丧失、三个身体区域的PASI应答的丧失、或四个身体区域的PASI应答的丧失。
身体区域可以是躯干、下肢、上肢或头与颈。
在另一个方面，本发明提供了治疗受试者中银屑病的方法，所述方法包括根据约每4周一次的周期性，给受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，从而治疗受试者中的银屑病。
在另外一个方面，本发明提供了治疗受试者中银屑病的方法，所述方法包括根据约每12周一次的周期性，给受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，从而治疗受试者中的银屑病。
在一个相关方面，本发明提供了治疗受试者中银屑病的方法，所述方法包括给受试者施用：a)能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量；和b)根据约每12周一次的周期性，其为抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％的第二个剂量量，从而治疗受试者中的银屑病。
在一个实施方案中，受试者达到至少0或1的PGA得分。在一个实施方案中，受试者达到至少PASI 75应答。在一个实施方案中，受试者达到至少PASI 90应答。在一个实施方案中，受试者达到至少PASI 100应答。在一个实施方案中，受试者在治疗过程中维持0或1的PGA得分。在一个实施方案中，受试者在治疗过程中维持PASI 75应答。在一个实施方案中，受试者在治疗过程中维持PASI 90应答。
在一个实施方案中，第一个剂量量是至少约200 mg。
在一个实施方案中，第二个剂量量是至少约100 mg。
在另一个方面，本发明提供了治疗受试者中银屑病的方法，所述方法包括给受试者施用：a)根据约每4周一次的第一个周期性，能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量；和b)根据约每4周一次的第二个周期性，施用其为抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％的第二个剂量量，从而治疗受试者中的银屑病。
在一个实施方案中，第一个剂量量是至少约200 mg。
在一个实施方案中，第二个剂量量是至少约100 mg。
在一个实施方案中，第一个周期性的持续时间是至少约8周。
在一个实施方案中，第二个周期性的持续时间是至少约4周、至少约16周或至少约44周。
在另一个方面，本发明提供了治疗受试者中银屑病的方法，所述方法包括给受试者施用：a)根据约每4周一次的第一个周期性，能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量；和b)根据约每4周一次的第二个周期性，其为抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％的第二个剂量量；和c)根据约每12周一次的第三个周期性，抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量，从而治疗受试者中的银屑病。
在一个实施方案中，第一个剂量量是至少约200 mg。
在一个实施方案中，第二个剂量量是至少约100 mg。
在一个实施方案中，第一个周期性的持续时间是至少约8周。
在一个实施方案中，第二个周期性的持续时间是至少约4周。
在一个实施方案中，第三个周期性的持续时间是至少约12周或至少约36周。
在一个实施方案中，例如到约第12周时，受试者达到0或1的PGA得分。在一个实施方案中，例如到约第12周时，受试者达到至少PASI 75应答。在一个实施方案中，例如到约第12周时，受试者达到至少PASI 90应答。在一个实施方案中，例如到约第12周时，受试者达到至少PASI 100应答。
在一个实施方案中，受试者维持0或1的PGA得分达治疗的持续时间。在一个实施方案中，受试者维持PASI 75应答达治疗的持续时间。在一个实施方案中，受试者维持PASI 90应答达治疗的持续时间。
在另一个方面，本发明提供了治疗受试者群体中银屑病的方法，所述方法包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少60％的受试者群体到约第12周时达到PASI 75应答。
在另外一个方面，本发明提供了治疗受试者群体中银屑病的方法，所述方法包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少25％的受试者群体到约第12周时达到PASI 90应答。
在另外一个方面，本发明提供了治疗受试者群体中银屑病的方法，所述方法包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少10％的受试者群体到约第12周时达到PASI 100应答。
在一个实施方案中，该方法包括给群体中的每个受试者施用：a)根据约每4周一次的第一个周期性，抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量；和b)根据约每4周一次的第二个周期性，施用其为抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％的第二个剂量量。
在一个实施方案中，该方法包括给群体中的每个受试者施用：a)根据约每4周一次的第一个周期性，抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量；和b)根据约每4周一次的第二个周期性，其为抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％的第二个剂量量；和c)根据约每12周一次的第三个周期性，抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量。
在一个实施方案中，抗体皮下施用。
在一个实施方案中，抗体是人抗体。在一个优选实施方案中，抗体是ABT-874。
在一个实施方案中，受试者或受试者群体到约第24周时达到至少PASI 75应答，或到约第52周时达到至少PASI 75应答。在另一个实施方案中，受试者或受试者群体到约第24周时达到至少0或1的PGA得分，或到约第52周时达到至少0或1的PGA得分。
在另一个方面，本发明涉及治疗受试者群体中银屑病的方法，通过给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分实施，其中至少41％的受试者群体到约第24周时达到至少PASI 75应答。
在另外一个方面，本发明涉及治疗受试者群体中银屑病的方法，通过给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分实施，其中至少35％的受试者群体到约第24周时达到至少0或1的PGA得分。
在一个进一步方面，本发明涉及治疗受试者群体中银屑病的方法，通过给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分实施，其中至少25％的受试者群体到约第52周时达到至少PASI 75应答。
在另一个方面，本发明涉及治疗受试者群体中银屑病的方法，通过给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分实施，其中至少21％的受试者群体到约第52周时达到至少0或1的PGA得分。
在前述方面的特定实施方案中，受试者或受试者群体达到(i)至少约-9的皮肤病生活质量指数(DLQI)得分、或平均皮肤病生活质量指数(DLQI)得分中的改善；(ii)至少约2的健康调查简表36躯体健康总评(PCS)得分、或平均躯体健康总评(PCS)得分中的改善；(iii)至少约4的健康调查简表36心理健康总评(MCS)得分、或平均健康调查简表36心理健康总评(MCS)得分中的改善；(iv)至少约-25的关于银屑病相关疼痛(VAS-Ps)的直观类比标度得分、或平均直观类比标度得分中的改善；(v)至少约-32的关于银屑病关节炎相关疼痛(VAS-PsA)的直观类比标度得分、或关于银屑病关节炎相关疼痛(VAS-PsA)的平均直观类比标度得分中的改善；和/或(vi)至少约60％的关于银屑病相关疼痛(VAS-Ps)的最小临床重要差异(MCID)应答率。
在各个方面，本发明涉及治疗受试者群体中银屑病的方法，所述方法包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中受试者群体达到(i)到约第12周时，至少约70％的关于皮肤病生活质量指数(DLQI)的最小临床重要差异(MCID)应答率；(ii)到约第52周时，至少约81％的关于皮肤病生活质量指数(DLQI)的最小临床重要差异(MCID)应答率；(iii)到约第12周时，至少约45％的关于总活动损害(TAI)的最小临床重要差异(MCID)应答率；和/或(iv)到约第52周时，至少约57％的关于总活动损害(TAI)的最小临床重要差异(MCID)应答率。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分每4周施用一次。在另一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分每12周施用一次。
在进一步方面，本发明涉及治疗受试者群体中银屑病的方法，通过给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分实施，其中(i)至少65％的受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者在抗体施用前用生物学治疗；(ii)至少74％的受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中每个受试者在抗体施用前用生物学治疗；(iii)至少78％的受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中无一受试者在抗体施用前用生物学治疗；(iv)至少82％的受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中无一受试者在抗体施用前用生物学治疗；(v)至少78％的受试者群体到约第52周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者在抗体施用前用生物学治疗；(vi)至少79％的受试者群体到约第52周时达到至少PGA 0/1应答，其中无一受试者在抗体施用前用生物学治疗；(vii)至少71％的受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者具有先前银屑病关节炎史；(viii)至少78％的受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中每个受试者具有先前银屑病关节炎史；(ix)至少77％的受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中无一受试者具有先前银屑病关节炎史；(x)至少81％的受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中无一受试者具有先前银屑病关节炎史；(xi)至少77％的受试者群体到约第52周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者具有先前银屑病关节炎史；和/或(xii)至少79％的受试者群体到约第52周时达到至少PGA 0/1应答，其中无一受试者具有先前银屑病关节炎史。
在另外一个方面，本发明涉及用于减少受试者将发展主要不利心血管事件(MACE)的危险的方法，所述受试者用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分治疗。该方法包括(a)选择具有小于2个选自下述的危险因素的受试者：(i)大于30的体重指数(BMI)、(ii)糖尿病史、(iii)大于140/90的血压、(iv)心肌梗死史、(v)需要住院治疗的心绞痛史、(vi)需要血管再造的冠状动脉疾病史、(vii)外周动脉疾病史、(viii)需要住院治疗的充血性心力衰竭史、(ix)中风或短暂性脑缺血发作史；和(b)给所选受试者施用抗体或抗原结合部分；从而减少受试者将发展主要不利心血管事件的危险。在一个特定实施方案中，抗体是ABT-874或ustekinumab。
在某些实施方案中，受试者具有0或1个危险因素。在某些实施方案中，MACE是心肌梗死和/或脑卒中。
在其他实施方案中，抗体或其抗原结合部分以至少约100 mg – 约200 mg的第一个剂量量施用于所选受试者。在一个进一步的实施方案中，抗体或其抗原结合部分以至少约100 mg – 约200 mg的第二个剂量量施用于所选受试者。在某些实施方案中，在给所选受试者施用第二个剂量量前重新评估危险因素。
在本发明的各个方面的某些实施方案中，受试者达到PASI得分中的至少50％减少。在一个方面，受试者到约第4周时达到PASI得分中的至少50％减少。
在本发明的各个方面的其他实施方案中，受试者达到PASI得分中的至少80％减少。在一个方面，受试者到约第12周时达到PASI得分中的至少80％减少。
在进一步方面，本发明涉及治疗受试者群体中银屑病的方法，所述方法包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中：(i)至少69％的受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者在抗体施用前用具有大于20的基线PASI；(ii)至少79％的受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者在抗体施用前用具有小于或等于20的基线PASI；(iii)至少79％的受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中每个受试者在抗体施用前用具有大于20的基线PASI；(iv)至少81％的受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中每个受试者在抗体施用前用具有小于或等于20的基线PASI；(v)至少67％的受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者在抗体施用前具有大于或等于100千克的基线重量；(vi)至少80％的受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者在抗体施用前具有小于100千克的基线重量；(vii)至少72％的受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中每个受试者在抗体施用前具有大于或等于100千克的基线重量；和/或(viii)至少85％的受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中每个受试者在抗体施用前具有小于100千克的基线重量。
在再进一步方面，本发明涉及治疗受试者群体中银屑病的方法，所述方法包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中：(i)至少41％的受试者群体维持至少PGA 0/1应答达治疗的至少第52周；(ii)至少79％的受试者群体维持至少PGA 0/1应答达治疗的至少第52周；(iii)至少45％的受试者群体维持至少PASI 75应答达治疗的至少第52周；(iv)至少82％的受试者群体维持至少PASI 75应答达治疗的至少第52周；(v)至少23％的受试者群体维持至少PASI 75应答达治疗的至少第52周；和/或(vi)至少63％的受试者群体维持至少PASI 75应答达治疗的至少第52周。
在本发明的各个方面的某些实施方案中，治疗银屑病的方法包括给群体中的每个受试者施用：a)根据约每4周一次的第一个周期性，抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量；和b)根据约每4周一次的第二个周期性，施用其为抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％的第二个剂量量。
在本发明的各个方面的其他实施方案中，治疗银屑病的方法包括给群体中的每个受试者施用：a)根据约每4周一次的第一个周期性，抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量；和b)根据约每4周一次的第二个周期性，其为抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％的第二个剂量量；和c)根据约每12周一次的第三个周期性，抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量。
在本发明的各个方面的某些实施方案中，在小于约171天内，就银屑病治疗的受试者达到0或1的PGA。在某些实施方案中，在小于约30、40、50、60、70、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、166、167、168、169或170天内，就银屑病治疗的受试者达到0或1的PGA。在某些实施方案中，到约69天时，受试者达到0或1的PGA。
在本发明的各个方面的相关实施方案中，在小于约140天内，受试者达到PASI 75应答。在某些实施方案中，在小于约30、40、50、60、70、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、136、137、138或139天内，就银屑病治疗的受试者达到PASI 75。在某些实施方案中，到约56天时，受试者达到PASI 75。
在本发明的各个方面的另外其他实施方案中，受试者达到PASI得分中的至少60％改善，且维持PASI得分中的至少60％改善例如达治疗的至少第52周。
在另一个方面，本发明涉及治疗受试者群体中银屑病的方法，所述方法包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中：(i)至少10％的受试者群体到治疗第24周时达到PGA得分0；(ii)至少5％的受试者群体到约第2周时达到至少PASI 50应答；(iii)至少70％的受试者群体达到至少PASI 50应答且维持至少PASI 50应答达治疗的至少第52周；(iv)至少5％的受试者群体到约第4周时达到至少PASI 75应答；(v)至少40％的受试者群体达到至少PASI 75应答且维持至少PASI 75应答达治疗的至少第52周；(vi)至少10％的受试者群体到约第8周时达到至少PASI 90应答；(vii)至少25％的受试者群体达到至少PASI 90应答且维持至少PASI 90应答达治疗的至少第52周；(viii)至少5％的受试者群体到约第8周时达到至少PASI 100应答；(ix)至少10％的受试者群体达到至少PASI 100应答且维持至少PASI 100应答达治疗的至少第52周；(x)至少5％的受试者群体到约第4周时达到至少0或1的PGA得分；和/或(xi)至少35％的受试者群体达到至少0或1的PGA得分且维持至少0或1的PGA得分达治疗的至少第52周。
在本发明的各个方面的某些实施方案中，受试者达到约2.1或更少的甲银屑病严重指数(NAPSI)得分。在某些实施方案中，到约第24周时，受试者达到约2.1或更少的甲银屑病严重指数(NAPSI)得分。在本发明的各个方面的相关实施方案中，受试者达到约1.2或更少的甲银屑病严重指数(NAPSI)得分。在某些实施方案中，到约第52周时，受试者达到约1.2或更少的甲银屑病严重指数(NAPSI)得分。
在本发明的各个方面的其他实施方案中，受试者达到约0或1的皮肤病生活质量指数(DLQI)得分。在某些实施方案中，到约第24周时或到约第52周时，受试者达到约0或1的皮肤病生活质量指数(DLQI)得分。
在某些实施方案中，受试者达到皮肤病生活质量指数(DLQI)得分中临床上有意义的减少。皮肤病生活质量指数(DLQI)得分中临床上有意义的减少可以是例如DLQI得分中大于5分的减少。在一个实施方案中，到约第24周时，受试者达到DLQI得分中临床上有意义的减少。在一个实施方案中，到约第52周时，受试者达到DLQI得分中临床上有意义的减少。
在某些实施方案中，例如到第12周时，受试者或受试者群体达到至少约-7的皮肤病生活质量指数(DLQI)得分中的改善。
在一个进一步方面，本发明涉及治疗受试者群体中银屑病的方法，所述方法包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中：(i)至少35％的受试者群体到约第24周时达到0或1的皮肤病生活质量指数(DLQI)得分；(ii)至少18％的受试者群体到约第52周时达到0或1的皮肤病生活质量指数(DLQI)得分；(iii)至少50％的受试者群体到约第24周时达到皮肤病生活质量指数(DLQI)得分中临床上有意义的减少；和/或(iv)至少20％的受试者群体到约第52周时达到皮肤病生活质量指数(DLQI)得分中临床上有意义的减少。
在本发明的各个方面的几个实施方案中，在选自皮肤病生活质量指数(DLQI)、总活动损害(TAI)、Ps相关(VAS-Ps)疼痛、银屑病关节炎相关(VAS-PsA)疼痛、健康调查简表36心理健康总评得分(MCS)和健康调查简表36心理健康总评得分(PCS)的一个或多个健康相关生活质量结果中，受试者达到最小临床重要差异(MCID)。在各种实施方案中，在皮肤病生活质量指数(DLQI)、总活动损害(TAI)、Ps相关(VAS-Ps)疼痛、银屑病关节炎相关(VAS-PsA)疼痛、健康调查简表36心理健康总评得分(MCS)或健康调查简表36躯体健康总评得分(PCS)中的2、3、4、5或所有6个中，受试者达到最小临床重要差异(MCID)。
在相关实施方案中，关于选自皮肤病生活质量指数(DLQI)、总活动损害(TAI)、Ps相关(VAS-Ps)疼痛、银屑病关节炎相关(VAS-PsA)疼痛、健康调查简表36心理健康总评得分(MCS)和健康调查简表36心理健康总评得分(PCS)的一个或多个健康相关生活质量结果，受试者群体达到最小临床重要差异(MCID)应答率。在各种实施方案中，关于皮肤病生活质量指数(DLQI)、总活动损害(TAI)、Ps相关(VAS-Ps)疼痛、银屑病关节炎相关(VAS-PsA)疼痛、健康调查简表36心理健康总评得分(MCS)或健康调查简表36躯体健康总评得分(PCS)中的2、3、4、5或所有6个，受试者群体达到最小临床重要差异(MCID)应答率。
在本发明的所有前述方面的一个实施方案中，该方法包括给受试者或群体中的每个受试者施用：a)根据约每4周一次的第一个周期性，抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量；和b)根据约每4周一次的第二个周期性，施用其为抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％的第二个剂量量。
在本发明的所有前述方面的另一个实施方案中，该方法包括给受试者或群体中的每个受试者施用：a)约200 mg ABT-874，每四周一次，共2个剂量；和b)其后每四周，约100 mg ABT-874。
在本发明的所有前述方面的另外一个实施方案中，该方法包括给受试者或群体中的每个受试者施用：a)在第0和4周，约200 mg ABT-874；和b)在第8周和其后每四周，约100 mg ABT-874。在一个实施方案中，抗体是ABT-874(即briakinumabTM)。
在一个进一步方面，本发明提供了治疗受试者中银屑病的方法，所述方法包括给受试者施用：a)约200 mg抗体或其抗原结合部分，其能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基，每四周一次，共2个剂量；和b)其后每四周，约100 mg抗体或其抗原结合部分，从而治疗受试者中的银屑病。在一个实施方案中，抗体是ABT-874。在一个实施方案中，银屑病是斑块型银屑病(plaque psoriasis)，例如慢性斑块型银屑病，例如中重度慢性斑块型银屑病。
在再一个进一步方面，本发明提供了治疗受试者中银屑病的方法，所述方法包括给受试者施用：a)在第0和4周，约200 mg抗体或其抗原结合部分，其能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基；和b)在第8周和其后每四周，约100 mg抗体或其抗原结合部分，从而治疗受试者中的银屑病。在一个实施方案中，抗体是ABT-874。在一个实施方案中，银屑病是斑块型银屑病，例如慢性斑块型银屑病，例如中重度慢性斑块型银屑病。
在一个再进一步方面，本发明提供了治疗受试者中银屑病的方法，所述方法包括给受试者施用：a)约200 mg ABT-874，每四周一次，共2个剂量；和b)其后每四周，约100 mg ABT-874，从而治疗受试者中的银屑病。在一个实施方案中，抗体是ABT-874。在一个实施方案中，银屑病是斑块型银屑病，例如慢性斑块型银屑病，例如中重度慢性斑块型银屑病。
在一个再进一步方面，本发明提供了治疗受试者中银屑病的方法，所述方法包括给受试者施用：a)在第0和4周，约200 mg ABT-874；和b)在第8周和其后每四周，约100 mg ABT-874，从而治疗受试者中的银屑病。在一个实施方案中，抗体是ABT-874。在一个实施方案中，银屑病是斑块型银屑病，例如慢性斑块型银屑病，例如中重度慢性斑块型银屑病。
在一个实施方案中，银屑病是慢性银屑病。在一个实施方案中，银屑病是斑块型银屑病，例如慢性斑块型银屑病。在另一个实施方案中，银屑病是慢性银屑病，例如慢性斑块型银屑病。在另外一个实施方案中，银屑病是中重度银屑病，例如中重度斑块型银屑病、中重度慢性银屑病或中重度慢性斑块型银屑病。在一个实施方案中，受试者已具有至少6个月的银屑病临床诊断。在另一个实施方案中，受试者已具有至少2个月的稳定性斑块型银屑病。
在一个实施方案中，抗体经由皮下注射施用。
在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的表位。
在另一个实施方案中，当p40亚基结合IL-12的p35亚基时，抗体或其抗原结合部分能结合该p40亚基的表位。在另外一个实施方案中，当p40亚基结合p19亚基，即IL-23的p19亚基时，抗体或其抗原结合部分能结合该p40亚基的表位。在一个实施方案中，当p40亚基结合IL-12的p35亚基以及当 p40亚基结合p19亚基时，抗体或其抗原结合部分能结合该p40亚基的表位。
在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分结合选自Y61和J695的抗体结合的IL-12的p40亚基的表位。
在另一个实施方案中，抗体能进一步结合第一异二聚体，并且还能结合第二异二聚体，其中第一异二聚体包含Il-12的p40亚基和Il-12的p35亚基，以及其中第二异二聚体包含IL-12 的p40亚基和p19亚基，即IL-23的p19亚基。
在另一个实施方案中，抗体中和第一异二聚体的活性。在另一个实施方案中，抗体中和第二异二聚体的活性。在另外一个实施方案中，抗体中和第一异二聚体和第二异二聚体的活性。
在另一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分以1×10-9 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖，或以 1×10-10 M或更小的IC50抑制人IFNγ产生。
在一个实施方案中，如通过表面等离振子共振所测定的，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分以1×10-10 M或更小的Kd 或以1×10-3 s-1 或更小的koff速率常数(rate constant)从IL-12的p40亚基上解离。
在一个实施方案中，分离的用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。
在另一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：25的重链CDR3和包含氨基酸序列SEQ ID NO：26的轻链CDR3；
在另一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：27的重链CDR2和包含氨基酸序列SEQ ID NO：28的轻链CDR2。
在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：29的重链CDR1和包含氨基酸序列SEQ ID NO：30的轻链CDR1。
在另一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分能结合包含p40亚基的白介素。在一个实施方案中，白介素包含p40亚基和p35亚基，例如该白介素为IL-12。在另一个实施方案中，白介素包含p40亚基和p19亚基，例如该白介素为IL-23。在另外一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分中和白介素的活性。
在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分结合p40亚基的表位。
在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以包含该抗体或其抗原结合部分和药学上可接受的载体的药物组合物给予受试者。药物组合物还可包含另外的药物，例如治疗剂，例如布地奈德，表皮生长因子，皮质类固醇，环孢菌素，柳氮磺胺吡啶，氨基水杨酸盐，6-巯基嘌呤，硝基咪唑硫嘌呤(azathioprine)，甲硝哒唑，脂加氧酶抑制剂，美沙拉嗪，奥沙拉嗪，巴柳氮，抗氧化剂，血栓烷抑制剂，IL-1受体拮抗剂，抗IL-1β单克隆抗体，抗IL-6单克隆抗体，生长因子，弹性蛋白酶抑制剂，吡啶基-咪唑化合物，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或激动剂，CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90的抗体或它们的配体，氨甲蝶呤，环孢菌素，FK506，雷帕霉素，吗替麦考酚酯，来氟米特，NSAIDs，布洛芬，皮质类固醇，氢化泼尼松，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓药，补体抑制物，肾上腺素能药物，IRAK，NIK，IKK，p38，MAP激酶抑制剂，IL-1β转化酶抑制剂，TNFα转化酶抑制剂，T-细胞信号传导抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺胺吡啶，硝基咪唑硫嘌呤，6-巯基嘌呤，血管紧张素转化酶抑制剂，可溶性细胞因子受体，可溶性p55 TNF受体，可溶性p75 TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R，抗炎细胞因子，IL-4，IL-10，IL-11，IL-13和TGFβ。
在另一个实施方案中，给予受试者的药物组合物中的治疗剂可选自抗-TNF抗体及其抗体片段、TNFR-Ig构建物、TACE抑制剂、PDE4抑制剂、皮质类固醇、布地奈德、地塞米松、柳氮磺胺吡啶、5-对氨基水杨酸、奥沙拉嗪、IL-1β转化酶抑制剂、IL-1ra、酪氨酸激酶抑制剂、6-巯基嘌呤和IL-11。
在另一个实施方案中，治疗剂可选自皮质类固醇，氢化泼尼松，甲基氢化泼尼松，硝基咪唑硫嘌呤，环磷酰胺，环孢菌素，氨甲蝶呤，4-氨基吡啶，替扎尼定，干扰素-β1a，干扰素-β1b，Copolymer 1，高压氧，静脉滴注免疫球蛋白，克拉屈滨，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF、PDGF的抗体或激动剂，CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90的抗体或它们的配体，氨甲蝶呤，环孢菌素，FK506，雷帕霉素，吗替麦考酚酯，来氟米特，NSAID，布洛芬，皮质类固醇，氢化泼尼松，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓药，补体抑制物，肾上腺素能药物，IRAK，NIK，IKK，p38或MAP激酶抑制剂，IL-1β转化酶抑制剂，TACE抑制剂，T-细胞信号传导抑制剂，激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺胺吡啶，硝基咪唑硫嘌呤，6-巯基嘌呤，血管紧张素转化酶抑制剂，可溶性细胞因子受体，可溶性p55 TNF受体，可溶性p75 TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R，sIL-13R，抗-P7s，p-选择蛋白糖蛋白配体(PSGL)，抗炎细胞因子，IL-4，IL-10，IL-13和TGFβ。
在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分分别结合人IL-12和/或人IL-23，并如通过表面等离振子共振所测定的，以1×10-10 M或更小的Kd和以1×10-3 s-1 或更小的koff速率常数从人IL-12和/或人IL-23上解离。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-4 s-1 或更小的koff速率常数从人IL-12和/或人IL-23上解离。在另一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-5s-1 或更小的koff速率常数从人IL-12和/或人IL-23上解离。
在另一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分分别结合人IL-12和/或人IL-23，并如通过表面等离振子共振所测定的，以1×10-2 s-1或更小的koff速率常数从人IL-12和/或人IL-23上解离。在另外一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-3 s-1或更小的koff速率常数从人IL-12和/或人IL-23上解离。在再一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-4 s-1或更小的koff速率常数从人IL-12和/或人IL-23上解离。在另一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-5s-1 或更小的koff速率常数从人IL-12和/或人IL-23上解离。
在另外一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分结合人IL-12和/或人IL-23，并以1.34×10-10 M或更小的Kd分别从人IL-12和/或人IL-23上解离。在另外一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分结合人IL-12和/或人IL-23，并以9.74×10-11 M或更小的Kd 分别从人IL-12和/或人IL-23上解离。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分是重组抗体或其抗原结合部分。
在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分是中和抗体，例如中和人IL-12和/或人IL-23的活性。在一个实施方案中，中和抗体或其抗原结合部分以1×10-9 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在另一个实施方案中，中和抗体或其抗原结合部分以1×10-10 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在另外一个实施方案中，中和抗体或其抗原结合部分以1×10-11 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在另外一个实施方案中，中和抗体或其抗原结合部分以1×10-7 M或更小的IC50在体外植物凝集素胚细胞增殖测定(PHA测定)中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在另外一个实施方案中，中和抗体或其抗原结合部分以1×10-8 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在一个实施方案中，中和抗体或其抗原结合部分以1×10-10 M或更小的IC50抑制人IFNγ产生。在另外一个实施方案中，中和抗体或其抗原结合部分以1×10-11 M 或更小的IC50抑制人IFNγ产生。在再一个实施方案中，中和抗体或其抗原结合部分以5×10-12 M或更小的IC50抑制人IFNγ产生。
在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分
a)以1×10-9 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖；
b)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：25的重链CDR3；和
c)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：26的轻链CDR3。在一个实施方案中，抗体进一步具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：27的重链CDR2；和包含氨基酸序列SEQ ID NO：28的轻链CDR2。在另外一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分进一步具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：29的重链CDR1；和包含氨基酸序列SEQ ID NO：30的轻链CDR1。在另外一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-10 M或更小的IC50在体外PHA测定中进一步抑制植物凝集素胚细胞增殖。在另外一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-11 M或更小的IC50在体外PHA测定中进一步抑制植物凝集素胚细胞增殖。
在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：31的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：32的轻链可变区。
在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分包含选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA和IgE恒定区的重链恒定区。在一个实施方案中，抗体重链恒定区为IgG1。在另一个实施方案中，抗体是Fab片段、F(ab')2片段或单链Fv片段。
在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分以1×10-10 M或更小的Kd从人IL-12和/或人IL-23上解离并结合人IL-12和/或人IL-23的p40亚基上的表位。
在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分是人抗体或其抗原结合部分，其
a)如通过表面等离振子共振所测定的，以1×10-3 s-1或更小的koff速率常数从人IL-12上解离；
b)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：25的重链CDR3；和
c)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：26的轻链CDR3。
在另一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分以1×10-4 s-1或更小的koff速率常数从人IL-12上解离。在另一个实施方案中，人抗体或其抗原结合部分以1×10-5 s-1或更小的koff速率常数从人IL-12上解离。
在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分是结合人IL-12的人抗体或其抗原结合部分，并且包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO：26的轻链CDR3结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO：25的重链CDR3结构域。
在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分具有轻链可变区(LCVR)，该轻链可变区具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：26的CDR3结构域，并且具有重链可变区(HCVR)，该重链可变区具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：25的CDR3结构域。在另一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分包含进一步具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：28的CDR2结构域的 LCVR和进一步包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：27的CDR2结构域的HCVR。在另外一个实施方案中，LCVR进一步具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：30的CDR1结构域，以及HCVR具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：29的CDR1结构域。
在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分结合人IL-12和/或人IL-23，并且是抗体J695(也称为ABT-874)或其抗原结合部分。
在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分结合人IL-12和/或人IL-23，并以1.34×10-10 M或更小的Kd从人IL-12和/或人IL-23上解离，并中和人IL-12和/或人IL-23。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以9.74×10-11 M或更小的Kd从人IL-12和/或人IL-23上解离。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-7 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-8 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-9 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-10 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-11 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-10 M或更小的IC50抑制人IFNγ产生。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-11 M或更小的IC50抑制人IFNγ产生。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以5×10-12 M或更小的IC50抑制人IFNγ产生。
在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分以1×10-9 M或更小的IC50，分别在IL-12或IL-23受体结合测定(RBA)中抑制IL-12和/或IL-23结合其受体。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-10 M或更小的IC50，分别在IL-12或IL-23受体结合测定(RBA)中抑制IL-12和/或IL-23结合其受体。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-11 M或更小的IC50，分别在IL-12或IL-23受体结合测定(RBA)中抑制IL-12和/或IL-23结合其受体。
附图简述
图1显示了患者的试验配置。(术语“eow”指每隔一周给药)。
图2显示了在12周试验部分过程中，在银屑病面积和严重性指数中具有至少75％改善(PASI 75)的患者的百分数。到第8周，基于对意向治疗人群观察数据的方差分析，分别与安慰剂相比，除200 mg × 1组外，在每一ABT-874 治疗组中具有PASI 75应答的患者的百分数在统计学上显著更高(p<0.001)(术语“eow”指每隔一周给药)。
图3显示了基于基线的在银屑病面积和严重性指数(PASI)得分中的平均百分数改善。数据显示基于对意向治疗人群观察数据的方差分析，在所有时间点上与安慰剂相比，对于每一ABT-874 治疗组*p<0.001(除在第1周的100 mg eow，p=0.023之外)(术语“eow”指每隔一周给药)。
图4A-C显示了在试验的第24周，即在停止给予抗体的第12周，分别维持PASI 50、PASI 75和PASI 90应答的患者的百分数。
图4D显示了在整个24周的试验期间维持PASI 75应答的患者的百分数。
图5A展示了从第4周到第12周在PASI得分中基于基线的平均百分数改善。
图5B展示了从再治疗后第4周到第12周在PASI得分中基于基线的平均百分数改善。
图6A展示了关于ABT-874的IV给药的血清浓度时间曲线。
图6B展示了关于ABT-874的SC给药的血清浓度时间曲线。
图7A展示了在再治疗后再次达到PASI 75应答的患者百分数。
图7B展示了在再治疗过程中跨越所有ABT-874给药组达到PASI 75应答的中值时间。
图7C展示了在最初12周治疗后，关于PASI 75应答丧失的中值时间。
图7D展示了在再治疗后达到0或1的PGA得分的患者百分数。
图8A-8B显示了与种系序列Cos-3/JH3和Dpl18 Lv1042比较，结合人IL-12的一系列人抗体的重链可变区氨基酸序列比对。Kabat编号用于鉴定氨基酸位置。对于Joe 9野生型，显示了全长序列。对于其他抗体，仅显示了不同于Joe 9野生型的那些氨基酸位置。
图8C-8D显示了结合人IL-12的一系列人抗体的轻链可变区氨基酸序列比对。Kabat编号用于鉴定氨基酸位置。对于Joe 9野生型，显示了全长序列。对于其他抗体，仅显示了不同于Joe 9野生型的那些氨基酸位置。
图9A-9E显示了在Y61抗体的重链中的CDR位置，其通过定点诱变和在每个位置上的分别氨基酸置换进行突变。在该图的右侧上的图显示了与未突变的Y61(空心条)比较，关于置换抗体(黑色条)的离开速率。
图9F-9H显示了在Y61抗体的轻链中的CDR位置，其通过定点诱变和在每个位置上的分别氨基酸置换进行突变。在该图的右侧上的图显示了与未突变的Y61(空心条)比较，关于置换抗体(黑色条)的离开速率。
图10显示了在再治疗时的平均PASI得分。对于在观察/再治疗时期过程中在PASI 50应答丧失后接受再治疗的所有58个患者，在再治疗时的平均(SD)PASI得分。N值代表接受再治疗的患者数目。EOW=每隔一周；PASI=银屑病面积和严重性指数。
图11显示了在观察/再治疗时期过程中关于PASI 75丧失的时间。描述了在观察/再治疗时期过程中应答丧失的时间；这个丧失在最初12周终点时PASI 75应答的初步达到后。应答的丧失从在研究的前12周过程中接受的最后一个剂量时间开始计算。N值代表丧失应答的患者数目。EOW=每隔一周；PASI=银屑病面积和严重性指数。
图12显示了在观察/再治疗时期过程中达到PASI 75的时间。在观察/再治疗时期过程中在ABT-874再治疗后达到PASI 75应答的患者中，对于每个ABT-874治疗组描述了达到应答的时间。N值代表达到应答的患者数目。EOW=每隔一周；PASI=银屑病面积和严重性指数。
图13显示了在第12周达到PASI 75和PASI 90的患者百分数。
图14A-14D显示了在4个特异性身体区域中在第12周达到PASI 75和PASI 90的患者百分数：(A)头与颈；(B)上肢；(C)躯干；和(D)下肢。
图15显示了在第12周达到PASI 75和PASI 90的患者百分数。
图16显示了通过基线体重在第12周达到PASI 75的患者百分数。
图17显示了在含和不含银屑病关节炎史的患者中，在第12周达到PASI 75的患者百分数。
图18显示了在具有严重或非常严重的基线医师整体评价的患者中，在第12周达到PASI 75应答的患者百分数。
图19显示了通过基线PASI在第12周达到PASI 75应答的患者百分数。
图20显示了实施例12的VERO研究设计。
图21显示了实施例12的VERO研究自始至终的受试者处置。
图22显示了在VERO研究的第12周“归零”或“最小”的PGA应答。
图23显示了在VERO研究的第12周的PASI应答率。
图24显示了使用VERO研究的无应答者估算分析的，从第12周到第52周PGA 0/1应答率的维持。
图25显示了使用VERO研究的无应答者估算分析的，在第52周维持PASI 75和90应答的患者百分数。
图26显示了与VERO研究的研究药物给药有关的主要不利心脏事件的时机。
图27显示了实施例13的研究设计。
图28显示了在第12周达到PGA 0/1(“归零”或“最小”)的患者百分数*。PGA = 医师整体评价；无应答者估算；P<0.001，ABT-874与安慰剂比较和ABT-874与依那西普比较。
图29显示了在第12周达到PASI 75应答的患者百分数*。PASI=银屑病面积和严重性指数；*无应答者估算；P<0.001，ABT-874与安慰剂比较和ABT-874与依那西普比较。
图30显示了在第12周达到PASI 90应答的患者百分数*。PASI=银屑病面积和严重性指数；*无应答者估算；P<0.001，ABT-874与安慰剂比较和ABT-874与依那西普比较。
图31显示了在第12周达到PASI 100应答的患者百分数*。PASI=银屑病面积和严重性指数；*无应答者估算；P<0.001，ABT-874与安慰剂比较和ABT-874与依那西普比较。
图32显示了实施例14中的研究设计。
图33显示了在第12周达到PGA 0/1(“归零”或“最小”)的患者百分数。*P < 0.001，ABT-874与安慰剂比较，? P < 0.001，ABT-874与ETN、NRI比较。
图34显示了在第12周达到PASI 75应答的患者百分数*。*P < 0.001，ABT-874与安慰剂比较，? P < 0.001，ABT-874与ETN、NRI比较。
图35显示了在第12周达到PASI 90应答的患者百分数*。*P < 0.001，ABT-874与安慰剂比较，? P < 0.001，ABT-874与ETN、NRI比较。
图36显示了在第12周达到PASI 100应答的患者百分数*。*P < 0.001，ABT-874与安慰剂比较，? P < 0.001，ABT-874与ETN、NRI比较。
图37描述了如实施例23中所述，在中重度银屑病中证实ABT-874的功效的某些III期临床研究结果。
图38描述了如实施例23中所述，在用ABT-874治疗后随着时间过去的间断功效结果和具体而言PASI 75。
图39描述了如实施例23中所述，在用ABT-874治疗后随着时间过去的间断功效结果和具体而言PASI 100。
图40描述了如实施例23中所述，在用ABT-874施用后MACE的频率。
图41显示了如实施例24中所述的研究设计。A=2:1随机化；B*=在第12周具有“归零”或“最小”的医师整体评价的所有患者通过在诱导期过程中接受的治疗分层且再次随机化2:2:1。
图42显示了如实施例24中所述的研究流动和患者处置。*功效的缺乏定义为“轻度”或更高的PGA得分。?功效的缺乏定义为“中度”或更高的PGA得分。
图43显示了如实施例24中所述，在诱导期过程中通过治疗组的“归零”或“最小”的医师整体评价得分。意向治疗分析：具有漏失的医师整体评价得分的患者视为无应答者。基于通过中心调整的Cochran-Mantel-Haenszel检验，在第12周，p<0.001；对于第1周，p=0.186，并且基于卡方检验，对于第4 - 12周，p<0.001。
图44显示了如实施例24中所述，在诱导期过程中通过治疗组的银屑病面积和严重性指数中的平均改善。意向治疗分析：漏失的银屑病面积和严重性指数由末次观测值向前推进估算，排除基线。基于用治疗作为因子和基线值作为协变量的ANCOVA，对于所有时间点的p<0.001。
图45显示了如实施例24中所述，至第52周“归零”或“最小”的医师整体评价的维持(A)、和达到PASI 75应答的比例(B)、和至第52周的PASI应答(C)。*在ABT-874每4周组中的1个患者再次随机化，但在维持期中不接受任何研究药物。?代表在诱导期中接受ABT-874，在第12周具有“归零”或“最小”的医师整体评价，并且在维持期中再次随机化的所有患者。意向治疗分析：具有漏失的医师整体评价得分的患者视为无应答者(A)。意向治疗分析：具有漏失的PASI得分的患者视为无应答者(B和C)。p值基于卡方检验。
图46显示了如实施例25中所述的研究设计和给药方案。a在第24周，接受PASI ≥75和PGA 0或1的患者维持其目前每周的MTX剂量至第51周。剂量仅对于实验室异常进行调整。在第24周后未达到PASI ≥75或者PGA 0或1或丧失应答(定义为PASI <50和PGA ≥3)的任一治疗组中的患者停止试验，并且对于参与briakinumab?的标签公开(开放，open-label)延长研究是合格的。MTX，氨甲蝶呤；PASI，银屑病面积和严重性指数；PGA，医师整体评价。
图47显示了如实施例25中所述的患者处置。MTX，氨甲蝶呤。
图48显示了如实施例25中所述，至第52周的银屑病面积和严重性指数(PASI)应答。到第8周(或更早)时和在至第52周的所有时间点时，达到PASI 75(A)、PASI 50(B)、PASI 90(C)和PASI 100(D)的患者百分数在briakinumab?组中显著大于氨甲蝶呤(MTX)组。与MTX比较，*p<0.001。无应答者估算用于处理漏失数据。
图49显示了如实施例25中所述，基于基线的在银屑病面积和严重性指数(PASI)得分中的平均百分数改善。在每次就诊时，基于基线的平均百分数改善在briakinumab?组中显著大于氨甲蝶呤(MTX)组(所有时间点时，p<0.001)。末次观测值向前推进用于处理漏失数据。
图50显示了如实施例25中所述，至第52周达到0或1的医师整体评价(PGA)(“归零”或“最小”)的患者百分数。与氨甲蝶呤(MTX)比较，*p<0.001。
图51显示了如实施例25中所述，通过就诊在皮肤病生活质量指数(DLQI)得分中基于基线的变化。在评价的所有时间点时，与MTX组比较，briakinumab?组中的患者具有在DLQI得分中基于基线的统计学上明显更大的减少。与氨甲蝶呤(MTX)比较，*p<0.001。
发明详述
为了使本发明能更容易地理解，首先定义某些术语。
术语“活性增强氨基酸残基”包括提高抗体活性的氨基酸残基。应当理解活性增强氨基酸残基可取代处于接触位置、高变位置或优先选择性诱变位置的氨基酸残基，以及更进一步地，多于一个的活性增强氨基酸残基可存在于一个或多个CDRs中。活性增强氨基酸残基包括改善抗体，例如结合人IL-12的抗-人IL-12抗体的结合特异性/亲和力的氨基酸残基。活性增强氨基酸残基还意在包括改善抗体，例如抑制人IL-12的人IL-12抗体的中和效价的氨基酸残基。
术语“抗体”包括由四条多肽链——通过二硫键互相连接的两条重(H)链和两条轻(L)链构成的免疫球蛋白分子。每条重链均由重链可变区(在此缩写为HCVR或VH)和重链恒定区构成。重链恒定区由三个结构域CH1、CH2和CH3构成。每条轻链均由轻链可变区(在此缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区构成。轻链恒定区由一个结构域CL构成。VH和VL区可进一步再分成称为互补决定区(CDRs)的高变区、其中散布着更保守的称为框架区(FR)的区。每一VH和VL均由三个CDRs和四个FRs组成，从氨基末端到羧基末端的排列顺序如下：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在一个实施方案中，用于本发明的组合物和方法中的抗体是美国专利第6,914,128号中所描述的抗体，在此并入作为参考。在另一个实施方案中，用于本发明的组合物和方法中的抗体是抗体ABT-874(也称为J695；Abbott Laboratories)。
术语抗体的“抗原结合部分”(或“抗体部分”)包括保留特异性结合抗原(如hIL-12)能力的抗体片段。业已表明可通过全长抗体的片段履行抗体的抗原结合功能。包含于术语抗体的“抗原结合部分”中的结合片段的实例包括(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，包含在铰链区通过二硫桥键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)Fd片段，由VH和CH1结构域组成的片段；(iv)Fv片段，由抗体单臂的VL和VH结构域组成，(v)dAb片段(Ward等人，(1989)Nature 341:544-546)，其由VH结构域组成；和(vi)分离的互补决定区(CDR)。此外，尽管Fv片段的两个结构域——VL和VH为不同的基因所编码，但可通过合成接头使用重组方法将它们连接，使得它们被制备为其中VL和VH区配对形成单价分子的蛋白单链(已知为单链Fv(scFv)；参见如Bird等人(1988)Science 242:423-426；和Huston等人(1988)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)。这样的单链抗体也意在包含于术语抗体的“抗原结合部分”中。其他类型的单链抗体，例如双抗体也包括在其中。双抗体是二价、双特异性抗体，其中VH和VL结构域在单链多肽上表达，但是使用太短以致不能在同一链上的两个结构域之间配对的接头，从而使该结构域与另一个链的互补结构域配对并产生两个抗原结合位点(参见如Holliger，P.等人(1993)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448；Poljak，R.J.等人(1994)Structure 2:1121-1123)。更进一步地，抗体或其抗原结合部分可以是较大的免疫粘附分子的一部分，该较大的免疫粘附分子是通过将抗体或抗体部分与一个或多个其他蛋白或肽共价或非共价缔合所形成的。这样的免疫粘附分子的实例包括使用抗生物素蛋白核心区来制备四聚体scFv分子(Kipriyanov，S.M.等人(1995)Human Antibodies and Hybridomas 6:93-101)以及使用半胱氨酸残基、一种标记肽和C-末端多组氨酸标签来制备二价和生物素化scFv分子(Kipriyanov，S.M.等人(1994)Mol. Immunol. 31:1047-1058)。可使用常规技术，例如分别用木瓜蛋白酶或胃蛋白酶消化全抗体，由全抗体制备抗体部分例如 Fab和F(ab')2片段。此外，可使用本文中描述的标准的重组DNA技术获得抗体、抗体部分和免疫粘附分子。优选的抗原结合部分是完整的结构域或完整的结构域的配对。
术语“回复突变”指一种其中人抗体的某些或全部体细胞突变的氨基酸为来自同源种系抗体序列的相应的种系残基所取代的方法。将本发明的人抗体的重链和轻链序列分别与VBASE数据库中的种系序列进行比对，以鉴定具有最高同源性的序列。通过突变规定的编码不同的氨基酸的核苷酸位置，使本发明的人抗体中的差异回复到种系序列。应当调查如此鉴定作为回复突变候选物的每个氨基酸在抗原结合中的直接或间接作用，并且不应将在突变后被发现影响人抗体的任何期望特性的任何氨基酸包括在最终的人抗体中；举例来说，通过选择性诱变法鉴定的活性增强氨基酸将不进行回复突变。为使进行回复突变的氨基酸的数目减至最少，可保留被发现不同于最接近的种系序列但与另一种系序列中相应的氨基酸相同的那些氨基酸位置，前提是对于在所讨论的氨基酸的两侧，该另一种系序列与本发明的人抗体的序列具有至少10个、优选12个氨基酸是相同或线性对应的。回复突变可在抗体优化的任何阶段进行；优选地，在选择性诱变法前后即刻进行回复突变。更优选地，在选择性诱变法前即刻进行回复突变。
当在本文中使用时，短语“人白介素12”(在此缩写为hIL-12或IL-12)包括主要为巨噬细胞和树突细胞所分泌的人细胞因子。该术语包括包含通过二硫桥键连接在一起的35 kD亚基(p35)和40 kD 亚基(p40)的异二聚体蛋白。该异二聚体蛋白被称为“p70亚基”。人IL-12的结构进一步描述于例如Kobayashi等人(1989)J. Exp Med. 170:827-845；Seder等人(1993)Proc. Natl. Acad. Sci. 90:10188-10192；Ling等人(1995)J. Exp Med. 154:116-127；Podlaski等人(1992)Arch. Biochem. Biophys. 294:230-237中。术语人IL-12意在包括重组人IL-12(rh IL-12)，其可通过标准的重组表达方法进行制备。
术语“Kabat编号”、“Kabat定义”和“Kabat标记”在本文中是可交换使用的。为本领域所公知的这些术语指氨基酸残基编号系统，这些氨基酸残基比抗体或其抗原结合部分的重链和轻链可变区中的其他氨基酸残基是更可变的(即高度可变的)(Kabat等人(1971)Ann. NY Acad，Sci. 190:382-391和Kabat，E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S. Department of Health and Human Services，NIH 公开号91-3242)。对于重链可变区，高变区CDR1位于氨基酸第31位到第35位，CDR2 位于氨基酸第50位到第65位，以及CDR3位于氨基酸第95位到第102位。对于轻链可变区，高变区CDR1位于氨基酸第24位到第34位，CDR2 位于氨基酸第50位到第56位，以及CDR3位于氨基酸第89位到第97位。
Kabat编号在本文中用于指示在本发明抗体中所进行的氨基酸修饰的位置。例如，可将Y61抗IL-12抗体重链CDR1的第31位丝氨酸(S)突变为谷氨酸(E)(H31S → E)，或可将轻链CDR3的第94位甘氨酸(G)突变为酪氨酸(Y)(L94G → Y)。
术语“人抗体”包括具有相应于Kabat等人(参见Kabat等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S. Department of Health and Human Services，NIH 公开号91-3242)所描述的人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。本发明的人抗体可包括不是人种系免疫球蛋白序列所编码的氨基酸残基(如通过体外随机或位点专一诱变或体内体细胞突变导入的突变)，例如在CDRs中以及特别在CDR3中。优选使用本文中描述的“选择性诱变法”导入该突变。人抗体可具有至少一个为不是人种系免疫球蛋白序列所编码的氨基酸残基，例如活性增强氨基酸残基所取代的位置。人抗体可具有多达20个为不是人种系免疫球蛋白序列的一部分的氨基酸残基所取代的位置。在其他实施方案中，多达10个、多达5个、多达3个或多达2个位置被取代。在一个优选的实施方案中，如下所详述的，这些取代位于CDR区中。然而，当在本文中使用时，术语“人抗体”并不意在包括其中来源于另一哺乳动物物种如小鼠的种系的CDR序列业已嫁接在人框架序列上的抗体。
短语“重组人抗体”包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的人抗体，例如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(进一步描述于以下第II节中)，分离自重组的、组合的人抗体文库的抗体(进一步描述于以下第III节中)，分离自转入了人免疫球蛋白基因的动物(如小鼠)的抗体(参见如Taylor，L.D.等人(1992)Nucl. Acids Res. 20:6287-6295)或通过涉及剪接人免疫球蛋白基因序列到其他DNA序列中的其他方法所制备、表达、产生或分离的抗体。这样的重组人抗体具有来源于人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区(参见Kabat，E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S. Department of Health and Human Services，NIH 公开号91-3242)。然而，在某些实施方案中，对这样的重组人抗体进行体外诱变(或当使用转入人Ig序列基因的动物时，体内体细胞诱变)，从而重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是这样的序列，即虽然来源于并与人种系VH和VL序列相关，但可以不天然存在于体内人抗体种系所有组成成分中。然而，在某些实施方案中，这样的重组抗体是选择性诱变法或回复突变或两者的结果。
“分离的抗体”包括基本上不含有具有不同的抗原特异性的其他抗体的抗体(如特异性结合hIL-12的分离的抗体是基本上不含有特异性结合不同于hIL-12的抗原的抗体)。特异性结合hIL-12的分离的抗体可结合来自其他物种的IL-12分子(以下进一步详细讨论)。此外，分离的抗体可基本上不含有其他细胞物质和/或化学药品。
“中和抗体”(或“中和hIL-12活性的抗体”)包括结合hIL-12引起抑制hIL-12的生物活性的抗体。可通过测定一种或多种hIL-12生物活性的指示物评价该hIL-12的生物活性的抑制，例如在植物凝集素胚细胞增殖测定(PHA)中人植物凝集素胚细胞增殖的抑制，或在人IL-12受体结合测定中受体结合的抑制(参见美国专利第6,914,128号的实施例3-干扰素-γ诱导测定)。可通过几种本领域已知的标准的体外或体内测定中的一种或多种评价这些 hIL-12 生物活性的指示物(参见美国专利第6,914,128号的实施例3)。
术语“活性”包括诸如抗体对抗原的结合特异性/亲和力的活性，例如，抗-hIL-12抗体结合IL-12抗原和/或抗体的中和效价，例如，结合hIL-12的抗-hIL-12抗体抑制hIL-12的生物活性，例如抑制PHA胚细胞增殖或在人IL-12受体结合测定中抑制受体结合(参见美国专利第6,914,128号的实施例3)。
短语“表面等离振子共振”包括例如使用BIAcore系统(Pharmacia Biosensor AB，Uppsala，瑞典和Piscataway，NJ)，通过检测生物传感器基质中蛋白质浓度改变，提供用于实时生物特异性相互作用分析的光学现象。详情参见美国专利第6,914,128号的实施例5和J?nsson，U.等人(1993)Ann. Biol. Clin. 51:19-26；J?nsson，U.等人(1991)Biotechniques 11:620-627；Johnsson，B.等人(1995)J. Mol. Recognit. 8:125-131；和Johnson，B.等人(1991)Anal. Biochem. 198:268-277。
当在本文中使用时，术语“koff”意指抗体从抗体/抗原复合物上解离的离开速率常数(off rate constant)。
当在本文中使用时，术语“Kd”意指特定抗体-抗原相互作用的离解常数(dissociation constant)。
短语“核酸分子”包括DNA分子和RNA分子。核酸分子可以是单链或双链的，但优选是双链DNA。
关于编码结合hIL-12的抗体或抗体部分(如VH、VL、CDR3)包括“分离的抗体”)的核酸，当在本文中使用时，短语“分离的核酸分子”包括其中编码抗体或抗体部分的核苷酸序列不含编码结合除hIL-12之外的抗原的抗体或抗体部分的其他核苷酸序列的核酸分子，该其他的序列可在人基因组DNA中天然地侧接该核酸。因此，例如，编码抗IL-12抗体的VH区的本发明的分离的核酸不含有编码结合除IL-12之外的抗原的其他VH区的其他序列。短语“分离的核酸分子”还意在包括编码二价、双特异性抗体的序列，例如编码其中VH和VL区不含有不同于该双抗体序列的其他序列的双抗体的序列。
术语“载体”包括能将它所连接的另一个核酸转运的核酸分子。一种类型的载体是“质粒”，其指其中可以连接另外的DNA区段的环状双链DNA环。另一种类型的载体是病毒载体，其中另外的DNA区段可被连接到病毒基因组中。某些载体能在导入它们的宿主细胞中自主复制(如具有细菌复制起点的细菌载体和游离型哺乳动物载体)。其他载体(如非游离型哺乳动物载体)在导入宿主细胞中时能被整合到宿主细胞的基因组中，从而与宿主基因组一起复制。此外，某些载体能指导它们可操作地连接的基因的表达。这样的载体在此称为“重组表达载体”(或简称为“表达载体”)。一般而言，在重组DNA技术中应用的表达载体经常是以质粒形式存在。在本说明书中，“质粒”和“载体”可以交换使用，因为质粒是最常使用的载体形式。然而，本发明意在包括这样的表达载体的其他形式，例如病毒载体(如复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺病毒相关病毒)，它们起着同等的功能。
短语“重组宿主细胞”(或简称为“宿主细胞”)包括其中已导入重组表达载体的细胞。应当理解该术语不但意指特定的对象细胞，还意指这样的细胞的后代。因为由于突变或环境影响，在后代中可能存在某些改变，这样的后代事实上可能与亲本细胞不同，但仍包括在本文所使用的术语“宿主细胞”的范围内。
当在本文中使用时，术语“修饰”意指改变抗体或其抗原结合部分中的一个或多个氨基酸。可通过在一个或多个位置添加、取代或缺失氨基酸而产生该改变。可使用已知技术例如PCR诱变产生该改变。
短语“接触位置”包括在26个已知抗体-抗原结构的某一个中，为接触抗原的氨基酸所占据的处于抗体重链可变区或轻链可变区的CDR1、CDR2或CDR3中的氨基酸位置。如果26个已解结构的抗体-抗原复合物的任一个中的CDR氨基酸接触抗原，则该氨基酸可被视为占据了接触位置。与非接触位置相比，接触位置具有更高的为接触抗原的氨基酸所占据的概率。优选地，接触位置是含有在26个结构的多于3个(>11.5％)中接触抗原的氨基酸的CDR位置。最优选地，接触位置是含有在25个结构的多于8个(>32％)中接触抗原的氨基酸的 CDR位置。
术语“高变位置”包括占据抗体的重链可变区或轻链可变区的CDR1、CDR2或CDR3区中的位置的氨基酸残基，该位置被认为在抗体的体内亲和力成熟过程中具有高频率或概率的体细胞高变。“高频率或概率的体细胞高变”包括在抗体的体内亲和力成熟过程中5-约40％机率的残基会经历体细胞高变的频率或概率。应当理解该指定范围内的所有范围也意在成为本发明的一部分，例如5-约30％，例如5-约15％，例如15-约30％。
术语“优先选择性诱变位置”包括占据重链可变区或轻链可变区的CDR1、CDR2或CDR3区中的位置的氨基酸残基，该位置可被认为是接触位置和高变位置。
短语“选择性诱变法”包括一种通过在至少一个优先选择性诱变位置、高变位置和/或接触位置处选择和单独突变CDR氨基酸改善抗体活性的方法。“选择性突变的”人抗体是一种包含使用选择性诱变方法在经选择的位置进行突变的抗体。在另一个实施方案中，选择性诱变法意在提供一种优先突变抗体的重链可变区的CDR1、CDR2或CDR3(以下分别简称为H1、H2和H3)，或轻链可变区的CDR1、CDR2或CDR3(以下分别简称为L1、L2和L3)中的经选择的单个氨基酸残基的方法。氨基酸残基可选自优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置。基于它们在轻链或重链可变区中的位置，选择单个氨基酸。应当理解高变位置还可能是接触位置。在一个实施方案中，选择性诱变法是一种“定向方法”。措辞“定向方法”意在包括以定向方式优先突变抗体的重链可变区的CDR1、CDR2或CDR3或轻链可变区的CDR1、CDR2或CDR3中的经选择的单个氨基酸残基的方法，例如“Group-wise定向方法”或“CDR-wise定向方法”。在“Group-wise定向方法”中，单个氨基酸残基特别是成组被定向用于选择性突变，包括组I(包括L3和H3)、II(包括H2和 L1)和III(包括L2和H1)，以优先用于定向的顺序列组。在“CDR-wise定向方法”中，单个氨基酸残基特别是CDRs被定向用于选择性突变，具有下列用于定向的优先顺序：H3、L3、H2、L1、H1和L2。经选择的氨基酸残基被突变为例如至少两种其他的氨基酸残基，并测定突变对抗体活性的效果。活性被测定为抗体的结合特异性/亲和力和/或抗体的中和效价的改变。应当理解选择性诱变法可用于优化来源于任何来源的任何抗体，所述来源包括噬菌体展示、用人IgG 种系基因转基因的动物、分离自人B-细胞的人抗体。优选地，选择性诱变法用在无法进一步使用噬菌体展示技术优化的抗体上。应当理解可在选择性诱变法前后对来自任何来源包括噬菌体展示、用人IgG 种系基因转基因的动物、分离自人B-细胞的人抗体的抗体进行回复突变。
术语“活性增强氨基酸残基”包括改善抗体活性的氨基酸残基。应当理解活性增强氨基酸残基可取代优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置处的氨基酸残基，此外，多于一个的活性增强氨基酸残基可存在于一个或多个CDRs中。活性增强氨基酸残基包括改善抗体，例如结合人IL-12的抗-人IL-12抗体的结合特异性/亲和力的氨基酸残基。活性增强氨基酸残基还意在包括改善抗体，例如抑制人IL-12的人IL-12抗体的中和效价的氨基酸残基。
术语“Cmax”指在其施用后在受试者中观察到的试剂的最大限度或峰血清或血浆浓度。
术语“Tmax”指在其下Cmax发生的时间。
术语“生物利用度”或“F％”指在给定剂型施用后被吸收且进入大循环的剂量部分或百分比。试剂的剂量可以通过任何途径和优选地经由静脉内或皮下注射施用。
当在短语“第一药物与第二药物联合”中时，术语“联合”包括同时给予第一药物和第二药物，其例如可溶解于或混入同一药学上可接受的载体中，或先给予第一药物，然后给予第二药物，或先给予第二药物，然后给予第一药物。因此，本发明包括联合治疗性处理的方法和联合药物组合物。
当在短语“伴随治疗性处理”中时，术语“伴随”包括在第二药物存在下给予药物。伴随治疗性处理方法包括其中第一、第二、第三或另外的药物被同时给予的方法。伴随治疗性处理方法还包括其中在第二或另外的药物存在下给予第一或另外的药物的方法，其中第二或另外的药物例如可在先前已给予。伴随治疗性处理方法可通过不同的参与者逐步执行。例如，一个参与者可给予受试者第一药物，和另一参与者可给予受试者第二药物，以及该给药步骤可在同时、或几乎同时、或在间隔的时间执行，只要在第二药物(和另外的药物)存在下第一药物(和另外的药物)之后给予即可。该参与者和受试者可以是相同的实体(如人)。
当在本文中使用时，术语“联合治疗”指给予两种或更多种治疗性物质，例如抗IL-12、抗IL-23抗体和另外的药物。该另外的药物可伴随抗IL-12、抗IL-23抗体给予而给予、在抗IL-12、抗IL-23抗体给予之前给予或在抗IL-12、抗IL-23给予之后给予。
当在本文中使用时，术语“给药”指给予物质(如抗IL-12、抗IL-23抗体)以达到治疗目的(如治疗银屑病)。
当在本文中使用时，术语“剂量量”指施用于受试者的物质数量例如毫克(mg)。在一个实施方案中，剂量量是固定剂量，例如不依赖于物质施用于其的受试者重量。在另一个实施方案中，剂量量不是固定剂量，例如依赖于物质施用于其的受试者重量。用于在本发明的方法中使用的示例性剂量量例如固定剂量量包括约100 mg、约110 mg、约120 mg、约130 mg、约140 mg、约150 mg、约160 mg、约170 mg、约 180 mg或约190 mg、约200 mg、约210 mg、约220 mg、约230 mg、约240 mg、约250 mg、约260 mg、约270 mg、约280 mg、约290 mg或约300 mg。在一个实施方案中，剂量量是约100 - 约300 mg。在另外一个实施方案中，剂量量是约100 - 约200 mg。对于上述范围中间的范围也由本发明考虑。例如，具有这些值中的任何一个作为上或下限的范围也预期是本发明的一部分，例如约110 mg - 约170 mg、约150 mg - 约220 mg等。
当在本文中使用时，当它涉及物质(例如结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体)的施用时，术语“周期性”指将物质施用于受试者的(常规)再现循环。在一个实施方案中，物质施用于受试者的再现循环达到治疗目的。物质施用的周期性可以是约每周一次、每隔一周一次、约每三周一次、约每4周一次、约每5周一次、约每6周一次、约每7周一次、约每8周一次、约每9周一次、约每10周一次、约每11周一次、约每12周一次、约每13周一次、约每14周一次、约每15周一次、约每16周一次、约每17周一次、约每18周一次、约每19周一次、约每20周一次、约每21周一次、约每22周一次、约每23周一次、约每24周一次、约每5-10天一次、约10-20天一次、约10-50天一次、约10-100天一次、约10-200天一次、约25-35天一次、约20-50天一次、约20-100天一次、约20-200天一次、约30-50天一次、约30-90天一次、约30-100天一次、约30-200天一次、约50-150天一次、约50-200天一次、约60-180天一次或约80-100天一次。对于上述时间中间的周期性也由本发明考虑。对于上述范围中间的范围也由本发明考虑。例如，具有这些值中的任何一个作为上或下限的范围也预期是本发明的一部分，例如约110天 - 约170天、约160天 - 约220天等。
当在本文中使用时，当它涉及物质(例如结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体)的施用时，短语“约每4周一次的周期性”指约每4周一次、约每28天一次或约每个月一次，将物质施用于受试者的(常规)再现循环。在一个实施方案中，物质施用于受试者的再现循环达到或维持治疗目的(例如治疗银屑病)，单独或与物质施用的其他再现循环结合(例如如果第一个周期性，那么与第二个和/或第三个周期性结合；如果第二个周期性，那么与第一个和/或第三个周期性结合；并且如果第三个周期性，那么与第一个和第二个周期性结合)。优选地，每22-34天、每24-32天、更加优选地每26-30天(例如每26、27、28、29或30天)和最优选地每28天一次施用物质。
当在本文中使用时，当它涉及物质(例如结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体)的施用时，短语“约每12周一次的周期性”指约每12周一次、约每84天一次或约每3个月一次，将物质施用于受试者的(常规)再现循环。在一个实施方案中，物质施用于受试者的再现循环达到或维持治疗目的(例如治疗银屑病)，单独或与物质施用的其他再现循环结合(例如如果第一个周期性，那么与第二个和/或第三个周期性结合；如果第二个周期性，那么与第一个和/或第三个周期性结合；并且如果第三个周期性，那么与第一个和/或第二个周期性结合)。优选地，每78-90天、每80-88天、更加优选地每82-86天(例如每82、83、84、85或86天)和最优选地每84天一次施用物质。
“周期性的持续时间”指施用的再现循环经过其发生的时间。
例如，物质施用的周期性的持续时间可以是可以约12周，在所述期间施用的周期性是约每周一次。例如，周期性的持续时间可以是约6周，在所述期间施用的周期性是约每4周一次，例如物质在第0周和第4周施用。
周期性的持续时间可以是约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约15周、约20周、约25周、约30周、约35周、约40周、约45周、约50周、约52周、约55周、约60周、约70周、约80周、约90周或约100周或更久。在一个实施方案中，周期性的持续时间是达到治疗目的例如治疗、治疗的维持等必需或所需的时间长度，例如维持PASI 50、PASI 75、PASI 90、PASI 100得分或PGA 0或1得分。对于上述时间中间的周期性的持续时间也由本发明考虑。
周期性的持续时间可以是约4周、约8周、约12周、约16周、约20周、约24周、约28周、约32周、约36周、约40周、约44周、约48周、约52周或更久。周期性的持续时间可以是至少约4周、至少约8周、至少约12周、至少约16周、至少约20周、至少约24周、至少约28周、至少约32周、至少约36周、至少约40周、至少约44周、至少约48周或至少约52周。
此外，周期性的持续时间可以是至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约9周、至少约10周、至少约11周、至少约12周、至少约15周、至少约20周、至少约25周、至少约30周、至少约35周、至少约40周、至少约45周、至少约50周、至少约55周、至少约60周、至少约70周、至少约80周、至少约90周或至少约100周。
术语“治疗”包括与待治疗的状态、病症或疾病相关或由其引起的至少一种症状的减少或减轻。例如，治疗可以是病症的一种或多种症状的减少或病症的完全根除。“治疗”(例如治疗银屑病)意指达到或维持治疗目的。“治疗”可以意指维持先前治疗的应答(例如，在根据第一个周期性施用第一个剂量量后达到的；或在根据第一个周期性施用第一个剂量量和根据第二个周期性施用第二个剂量量后达到的；或在根据第一个周期性施用第一个剂量量和根据第二个周期性施用第一个或第二个剂量量，和根据第三个周期性施用第一个、第二个或第三个剂量量后达到的先前应答。银屑病的“治疗”或“治疗”银屑病可以意指对于在治疗过程中或后的一段时间(例如对于至少2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、46、48、50、52、54、56、58或60周或更久)，达到或维持0/1的PGA得分或PASI 50、PASI 75、PASI 90或PASI 100应答得分。银屑病的“治疗”或“治疗”银屑病还可以意指达到或维持健康相关生活质量(HRQOL)结果。HRQOL结果包括皮肤病生活质量指数(DLQI)、关于Ps相关(VAS-Ps)和银屑病关节炎相关(VAS-PsA)疼痛的直观类比标度、健康调查简表36心理(MCS)和躯体(PCS)健康总评得分、和总活动损害(TAI)得分。银屑病的“治疗”或“治疗”银屑病还可以意指对于本文提供的任何HRQOL结果，例如DLQI、VAS-Ps、VAS-PsA、MCS、PCS和TAI中的任何一个或组合，达到或维持最小临床重要差异(MCID)。银屑病的“治疗”或“治疗”银屑病还可以意指对于本文提供的任何HRQOL结果，例如DLQI、VAS-Ps、VAS-PsA、MCS、PCS和TAI中的任何一个或组合，达到或维持最小临床重要差异(MCID)应答率。银屑病的“治疗”或“治疗”银屑病还可以意指对于本文提供的任何HRQOL结果，例如DLQI、VAS-Ps、VAS-PsA、MCS、PCS和TAI中的任何一个或组合，达到或维持临床上有意义的减少。银屑病的“治疗”或“治疗”银屑病还可以意指对于在治疗过程中或后的一段时间(例如，至少2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、46、48、50、52、54、56、58或60周或更久)，达到或维持甲银屑病严重指数(NAPSI)得分。银屑病的“治疗”或“治疗”银屑病还可以意指在某些百分数的受试者群体中(例如，在至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％的受试者群体中)，达到或维持本文提供的任何结果。
当在本文中使用时，术语“试剂盒”指包含用于给予本发明的抗IL-12、抗IL-23抗体治疗 IL-12相关病症的组分的包装产品。试剂盒优选包含容纳有该试剂盒组分的盒子或容器。该盒子或容器贴有标签或食品和药物管理局批准的治疗方案。该盒子或容器容纳有本发明的组分，该组分优选容纳于塑料、聚乙烯、聚丙烯、乙烯或丙烯容器中。该容器可以是带盖的管或瓶。试剂盒还可包含用于给予抗IL-12、抗IL-23抗体的使用说明。
本发明的各个方面进一步详述于如下小节中。
I.  结合人IL-12/人IL-23的p40亚基的人抗体
本发明提供了使用结合人IL-12的人抗体或其抗原结合部分用于治疗银屑病的方法和组合物。本发明还包括使用结合IL-12和IL-23的抗体的方法和组合物。优选地，用于本发明中的人抗体是重组的、中和的人抗-hIL-12/IL-23抗体。
在一个实施方案中，用于本发明的抗体是抗体ABT-874(参见美国专利第6,914,128号)。ABT-874是一种抗白介素12(IL-12)和IL-23的全人抗体。其以高亲和力结合 IL-12和IL-23所共有的p40亚基——在银屑病(Ps)治疗中经确认的靶标。
可通过例如用hIL-12筛选一个或多个人VL和VH cDNA文库，例如通过如美国专利第6,914,128号的实施例1中所描述的噬菌体展示技术，来选择结合人IL-12/IL-23的p40亚基的抗体。筛选人VL和VH cDNA文库最初鉴定了一系列的抗IL-12抗体，其中一种抗体，在此称为“Joe 9”(或“Joe 9 野生型”)被选择用于进一步的开发。Joe 9是一种相对低亲和力的人IL-12抗体(如约0.1 s-1的koff)，但对于特异性结合和检测hIL-12还是有用的。通过进行重链和轻链CDRs诱变，产生一组“混配的”轻链和重链可变区并进一步突变，产生众多具有增加的对hIL-12亲和力的另外的抗-hIL-12抗体，从而改善了Joe 9抗体的亲和力(参见美国专利第6,914,128号的实施例1、表2(参见其附带的附录A的表2))和美国专利第6,914,128号的图1A-D的序列比对(参见本文的图8A-D)。
在这些抗体中，在此被称为Y61的人抗-hIL-12抗体证实在结合亲和力上得到明显改善(如约2×10-4 s-1的koff)。选择Y61 抗-hIL-12抗体通过单独突变重链和轻链CDRs中的特定氨基酸残基用于进一步的亲和力成熟。基于占据优先选择性诱变位置、接触位置和/或高变位置的氨基酸残基，选择Y61的氨基酸残基用于位点专一突变(选择性诱变法)。在重链和轻链CDRs中经选择的位置进行取代的概要示于美国专利第6,914,128号的图2A-2H中(本文的图9A-H)。一种在此称为J695(也称为ABT-874(Abbott Laboratories)的优选的本发明的重组中和抗体，产生自Y61的轻链CDR2的第50位处Tyr对Gly的取代以及 Y61的轻链CDR3的第94位处Tyr对Gly的取代。
在从Joe 9 野生型到J695的谱系上，一组用于本发明中的抗IL-12抗体的重链和轻链可变区的氨基酸序列比对示于美国专利第6,914,128号的图1A-1D(本文的图8A-D)中。这些序列比对能用于在从Joe 9到J695的谱系上，针对结合hIL-12的本发明的抗体的优选的重链和轻链可变区鉴定共有序列，以及针对CDR3、CDR2和CDR1鉴定共有序列。此外，概述于US 6,914,128的图2A-2H(本文的图9A-H)中的 Y61诱变分析能用于在包含具有来自Y61的修饰但仍保留良好的hIL-12结合特性的序列的从Y61到J695的谱系上，针对结合hIL-12的重链和轻链可变区鉴定共有序列，以及针对结合hIL-12的CDR3、CDR2和CDR1鉴定共有序列。通过附加的序列表中序列标识符所确定的本发明优选的CDR、VH和VL序列(包括共有序列)概述于下。  
SEQ ID NO: 抗体链 区域 序列
1 共有序列Joe 9-J695 CDR H3 (H/S)-G-S-(H/Y)-D-(N/T/Y)
2 共有序列Joe 9-J695 CDR L3 Q-(S/T)-Y-(D/E)-(S/R/K)-(S/G/Y)-(L/F/T/S)-(R/S/T/W/H)-(G/P)-(S/T/A/L)-(R/S/M/T/L)-(V/I/T/M/L)
3 共有序列Joe 9-J695 CDR H2 F-I-R-Y-D-G-S-N-K-Y-Y-A-D-S-V-K-G
4 共有序列Joe 9-J695 CDR L2 (G/Y)-N-(D/S)-(Q/N)-R-P-S
5 共有序列Joe 9-J695 CDR H1 F-T-F-S-(S/E)-Y-G-M-H
6 共有序列Joe 9-J695 CDR L1 (S/T)-G-(G/S)-(R/S)-S-N-I-(G/V)-(S/A)-(N/G/Y)-(T/D)-V-(K/H)
7 共有序列Joe 9-J695 VH (完整的VH序列；参见序列表)
8 共有序列Joe 9-J695 VL (完整的VL序列；参见序列表)
9 共有序列Y61-J695 CDR H3 H-(G/V/C/H)-(S/T)-(H/T/V/R/I)-(D/S)-(N/K/A/T/S/F/W/H)
10 共有序列Y61-J695 CDR L3 Q-S-Y-(D/S)-(Xaa)-(G/D/Q/L/F/R/H/N/Y)-T-H-P-A-L-L
11 共有序列Y61-J695 CDR H2 (F/T/Y)-I-(R/A)-Y-(D/S/E/A)-(G/R)-S-(Xaa)-K-(Y/E)-Y-A-D-S-V-K-G
12 共有序列Y61-J695 CDR L2 (G/Y/S/T/N/Q)-N-D-Q-R-P-S
13 共有序列Y61-J695 CDR H1 F-T-F-(Xaa)-(Xaa)-(Y/H)-(G/M/A/N/S)-M-H
14 共有序列Y61-J695 CDR L1 S-G-G-R-S-N-I-G-(S/C/R/N/D/T)-(N/M/I)-(T/Y/D/H/K/P)-V-K
15 共有序列Y61-J695 VH (完整的VH序列；参见序列表)
16 共有序列Y61-J695 VL (完整的VL序列；参见序列表)
17 Y61 CDR H3 H-G-S-H-D-N
18 Y61 CDR L3 Q-S-Y-D-R-G-T-H-P-A-L-L
19 Y61 CDR H2 F-I-R-Y-D-G-S-N-K-Y-Y-A-D-S-V-K-G
20 Y61 CDR L2 G-N-D-Q-R-P-S
21 Y61 CDR H1 F-T-F-S-S-Y-G-M-H
22 Y61 CDR L1 S-G-G-R-S-N-I-G-S-N-T-V-K
23 Y61 VH (完整的VH序列；参见序列表)
24 Y61 VL (完整的VL序列；参见序列表)
25 J695 CDR H3 H-G-S-H-D-N
26 J695 CDR L3 Q-S-Y-D-R-Y-T-H-P-A-L-L
27 J695 CDR H2 F-I-R-Y-D-G-S-N-K-Y-Y-A-D-S-V-K-G
28 J695 CDR L2 Y-N-D-Q-R-P-S
29 J695 CDR H1 F-T-F-S-S-Y-G-M-H
30 J695 CDR L1 S-G-S-R-S-N-I-G-S-N-T-V-K
31 J695 VH (完整的VH序列；参见序列表)
32 J695 VL (完整的VL序列；参见序列表)
通过表面等离振子共振分析测定Kd和koff速率，在功能上鉴定了产生自Joe 9 野生型亲和力成熟的抗体。产生了一系列具有在约0.1 s-1-约1×10-5 s-1范围内的koff速率，以及更优选约1×10-4 s-1-1×10-5 s-1或更小的koff的抗体。如美国专利第6,914,128号的实施例3中所描述的，还在体外鉴定了抗体抑制植物凝集素(PHA)胚细胞增殖的能力。产生了一系列的具有约1×10-6 M-约1×10-11 M，更优选约1×10-10 M-1×10-11 M或更小的IC50值的抗体。
因此，在一个方面，本发明提供了用于使用分离的人抗体或其抗原结合部分的方法和组合物，该分离的人抗体或其抗原结合部分结合人IL-12并如通过表面等离振子共振所测定的以0.1 s-1或更小的koff速率常数从人IL-12上解离，或以1×10-6 M或更小的IC50在体外植物凝集素胚细胞增殖测定(PHA测定)中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在优选的实施方案中，分离的人IL-12抗体或其抗原结合部分以1×10-2 s-1或更小的koff速率常数从人IL-12上解离，或以1×10-7 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在更优选的实施方案中，分离的人IL-12抗体或其抗原结合部分以1×10-3 s-1或更小的koff速率常数从人IL-12上解离，或以1×10-8 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在更优选的实施方案中，分离的人IL-12抗体或其抗原结合部分以1×10-4 s-1或更小的koff速率常数从人IL-12上解离，或以1×10-9 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在更优选的实施方案中，分离的人IL-12抗体或其抗原结合部分以1×10-5 s-1或更小的koff速率常数从人IL-12上解离，或以1×10-10 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在还更优选的实施方案中，分离的人IL-12抗体或其抗原结合部分以1×10-5 s-1或更小的koff速率常数从人IL-12上解离，或以1×10-11 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。
可通过表面等离振子共振测定IL-12抗体的解离速率常数(koff)(参见美国专利第6,914,128号的实施例5)。通常，使用BIAcore系统(Pharmacia Biosensor，Piscataway，NJ)通过表面等离振子共振(SPR)，表面等离振子共振分析测定配体(固定在生物传感器基质上的重组人IL-12)和分析物(溶液中的抗体)之间的实时结合相互作用。还可通过固定分析物(生物传感器基质上的抗体)并引入配体(溶液中的重组IL-12)进行表面等离振子分析。可使用几种适合的体外测定中的一种或多种评价IL-12抗体或其抗原结合部分的中和活性(参见美国专利第6,914,128号的实施例3)。
本领域众所周知抗体重链和轻链CDRs在针对抗原的抗体结合特异性/亲和力中起重要作用。因此，本发明包括具有Joe 9的轻链和重链CDRs的人抗体，以及具有已被修饰以改善抗体结合特异性/亲和力的CDRs的其他抗体。如美国专利第6,914,128号的实施例1中所证明的，一系列对轻链和重链CDRs的修饰产生了亲和力成熟的人抗-hIL-12抗体。从Joe 9 野生型到J695的一系列结合人IL-12的人抗体的重链和轻链可变区氨基酸序列比对示于美国专利第6,914,128号的图1A-1D(本文的图8A-D)中。可从序列比对中确定抗体CDRs的共有序列基序。例如，对于从Joe 9到J695谱系的VH CDR3，共有基序包含氨基酸序列：(H/S)-G-S-(H/Y)-D-(N/T/Y)(SEQ ID NO：1)，其包含来自SEQ ID NO：7中所示的共有HCVR的第95-102位的氨基酸。对于VL CDR3，共有基序包含氨基酸序列：Q-(S/T)-Y-(D/E)-(S/R/K)-(S/G/Y)-(L/F/T/S)-(R/S/T/W/H)-(G/P)-(S/T/A/L)-(R/S/M/T/L-V/I/T/M/L)(SEQ ID NO：2)，其包含来自SEQ ID NO：8中所示的共有LCVR的第89-97位的氨基酸。
因此，在另一个方面，本发明提供了包含分离的人抗体或其抗原结合部分的方法和组合物，该人抗体或其抗原结合部分具有如下特性：
a)以1 x 10-6 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖；
b)具有包含氨基酸序列 SEQ ID NO：1的重链CDR3；和
c)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的轻链CDR3。
在一个优选的实施方案中，抗体进一步包含含有氨基酸序列：F-I-R-Y-D-G-S-N-K-Y-Y-A-D-S-V-K-G(SEQ ID NO：3)(其包含来自包含氨基酸序列 SEQ ID NO：7的共有HCVR的第50-65位的氨基酸)的VH CDR2，以及进一步包含含有氨基酸序列：(G/Y)-N-(D/S)-(Q/N)-R-P-S(SEQ ID NO：4)(其包含来自包含氨基酸序列 SEQ ID NO：8的共有LCVR的第50-56位的氨基酸)的VL CDR2。
在另一个优选的实施方案中，抗体进一步包含含有氨基酸序列：F-T-F-S-(S/E)-Y-G-M-H(SEQ ID NO：5)(其包含来自包含氨基酸序列SEQ ID NO：7的共有HCVR的第27-35位的氨基酸)的VH CDR1，以及进一步和包含含有氨基酸序列：(S/T)-G-(G/S)-(R/S)-S-N-I-(G/V)-(S/A)-(N/G/Y)-(T/D)-V-(K/H)(SEQ ID NO：6)(其包含来自包含氨基酸序列 SEQ ID NO：8的共有LCVR的第24-34位的氨基酸)的VL CDR1。
在另外一个优选的实施方案中，用于本发明的抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：7的HCVR和包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：8 的LCVR。
基于对Y61所执行的产生J695抗体的突变分析(概述于美国专利第6,914,128号的图2A-2H；本文的图9A-D中)，可确定另外的共有基序。如美国专利第6,914,128号的图2A-2H(本文的图9A-D)中所示图所证实的，Y61的重链和轻链CDRs的某些残基能被取代而基本上不损害抗体的hIL-12结合性质。例如，在CDR H1第30位处用12个不同的氨基酸残基所进行的单独取代基本上不减小抗体的koff 速率，表明其是能用于多种不同氨基酸残基取代的位置。因此，基于突变分析(即能用其他氨基酸残基取代的Y61中位置)确定了共有基序。对于重链和轻链CDR3s，共有基序分别示于SEQ ID NOs：9和10中，对于重链和轻链CDR2s，共有基序分别示于SEQ ID NOs：11和12中，以及对于重链和轻链CDR1s，共有基序分别示于SEQ ID NOs：13和14中。对于VH和VL区，共有基序分别示于SEQ ID NOs：15和16中。
因此，在一个方面，本发明包括一种分离的人抗体或其抗原结合部分，其具有如下特性：
a)以1×10-9 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖；
b)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：9的重链CDR3；和
c)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：10的轻链CDR3。
在一个优选的实施方案中，抗体进一步包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：11的VH CDR2 以及进一步包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：12的VL CDR2。
在另一个优选的实施方案中，抗体进一步包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：13的VH CDR1以及进一步包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：14的VL CDR1。
在另外一个优选的实施方案中，用于本发明中的抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：15的HCVR和含有氨基酸序列SEQ ID NO：16的LCVR。
可经CDR3的PCR诱变通过Joe 9 野生型的亲和力成熟(如美国专利第6,914,128号的实施例1中所描述的)产生用于本发明中的优选的抗体——人抗-hIL-12抗体 Y61。Y61 具有通过表面等离振子共振和体外中和测定所测定的改善的特异性/结合亲和力。Y61的重链和轻链CDR3s分别示于SEQ ID NOs：17和18中，Y61的重链和轻链CDR2s分别示于SEQ ID NOs：19和20中，以及Y61 的重链和轻链CDR1s分别示于SEQ ID NOs：21和22中。Y61的VH 具有氨基酸序列SEQ ID NO：23以及Y61的VL具有氨基酸序列SEQ ID NO：24(这些序列也示于美国专利第6,914,128号的与Joe9比对的图1A-1D(本文的图8A-D)中)。
因此，在另一个方面，本发明表征了分离的人抗体或其抗原结合部分的应用，其
a)以1×10-9 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖；
b)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：17的重链CDR3；和
c)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：18的轻链CDR3。
在一个优选的实施方案中，用于本发明的方法和组合物中的分离的人抗体或其抗原结合部分具有包含的氨基酸序列SEQ ID NO：19的重链CDR2和包含氨基酸序列SEQ ID NO：20的轻链CDR2。
在另一个优选的实施方案中，用于本发明的方法和组合物中的分离的人抗体或其抗原结合部分具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：21的重链CDR1和包含氨基酸序列SEQ ID NO：22的轻链CDR1。
在另外一个优选的实施方案中，用于本发明的方法和组合物中的分离的人抗体或其抗原结合部分包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：23的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO：24的轻链可变区。
在某些实施方案中，全长抗体包含重链恒定区，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA和IgE恒定区以及如Kabat中所描述的任何同种异型变体(Kabat，E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S. Department of Health and Human Services，NIH 公开号91-3242)。优选地，抗体重链恒定区是IgG1重链恒定区。或者，抗体部分可以是Fab片段、F(ab’2)片段或单链Fv片段。
对Y61单个残基的修饰导致产生了一组示于美国专利第6,914,128号的图2A-2H(本文的图9A-D)中的抗体。通过表面等离振子共振和/或体外中和测定测定了每个抗体的特异性/结合亲和力。
因此，在另一个方面，本发明表征了分离的人抗体或其抗原结合部分，其
a)以1×10-9 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖；
b)具有包含选自SEQ ID NO：404-SEQ ID NO：469的氨基酸序列的重链CDR3；和
c)具有包含选自SEQ ID NO：534-SEQ ID NO：579的氨基酸序列的轻链CDR3。
在优选的实施方案中，用于本发明的方法和组合物中的分离的人抗体或其抗原结合部分具有包含选自SEQ ID NO:335-SEQ ID NO：403的氨基酸序列的重链CDR2；和包含选自SEQ ID NO：506-SEQ ID NO：533的氨基酸序列的轻链CDR2。
在另一个优选的实施方案中，分离的人抗体或其抗原结合部分具有包含选自SEQ ID NO：288-SEQ ID NO：334的氨基酸序列的重链CDR1；和包含选自SEQ ID NO：470-SEQ ID NO：505的氨基酸序列的轻链CDR1。
在另外一个优选的实施方案中，分离的人抗体或其抗原结合部分包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：23的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO：24的轻链可变区。
在某些实施方案中，全长抗体包含重链恒定区例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA和IgE恒定区以及如Kabat中所描述的任何同种异型变体(Kabat，E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S. Department of Health and Human Services，NIH 公开号91-3242)。优选地，抗体重链恒定区是IgG1重链恒定区。或者，抗体部分可以是Fab片段、F(ab’2)片段或单链Fv片段。
一种可用于本发明中的特别优选的重组中和抗体J695是通过抗体Y61的接触和高变氨基酸残基的位点定向诱变产生的(参见美国专利第6,914,128号的实施例2和下节III)。J695不同于Y61之处在于在轻链CDR2的第50位处Tyr取代了Gly以及在轻链CDR3的第94位处Tyr取代了Gly。J695的重链和轻链CDR3s分别示于SEQ ID NOs：25和26中，J695的重链和轻链CDR2s分别示于SEQ ID NOs：27和28中，以及J695的重链和轻链CDR1s分别示于SEQ ID NOs：29和30中。J695的VH具有氨基酸序列 SEQ ID NO：31以及J695的VL具有氨基酸序列SEQ ID NO：32(这些序列也示于与Joe9比对的美国专利第6,914,128号的图1A-1D(本文的图8A-D)中)。
因此，在另一个方面，本发明表征了分离的人抗体或其抗原结合部分，其 a)以1×10-9 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖；b)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：25的重链CDR3；和c)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：26的轻链CDR3。
在优选的实施方案中，用于本发明中的分离的人抗体或其抗原结合部分具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：27的重链CDR2和包含氨基酸序列SEQ ID NO：28的轻链CDR2。
在另一个优选的实施方案中，用于本发明中的分离的人抗体或其抗原结合部分具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：29的重链CDR1和包含氨基酸序列SEQ ID NO：30的轻链CDR1。
在另外一个优选的实施方案中，用于本发明中的分离的人抗体或其抗原结合部分具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：31的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：32的轻链可变区。
在某些实施方案中，全长抗体包含重链恒定区，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA和IgE恒定区以及如Kabat中所描述的任何同种异型变体(Kabat，E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S. Department of Health and Human Services，NIH 公开号91-3242)。优选地，抗体重链恒定区是IgG1重链恒定区。或者，抗体部分可以是Fab片段、F(ab’2)片段或单链Fv片段。
在从Joe 9到J695的谱系上，或从Y61到J695的谱系上，可针对抗体的CDR3、CDR2和CDR1在优选的共有序列中进行另外的突变，以提供另外的本发明的抗IL-12抗体。可使用标准的分子生物学技术进行这样的修饰方法，例如通过PCR诱变，靶向轻链和/或重链CDRs中的单个接触或高变氨基酸残基，继之以如在此所述的修饰的抗体的动力学和功能分析(如美国专利第6,914,128号的实施例3中所描述的中和测定，和如美国专利第6,914,128号的实施例5中所描述的 BIAcore分析)。
因此，在另一个方面中，本发明表征了分离的人抗体或其抗原结合部分的应用，其
a)以1×10-6 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖；
b)包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：1的重链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：3的重链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：5的重链CDR1，或在优先选择性诱变位置或高变位置处具有一个或多个氨基酸取代的其突变体，其中与包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：1的重链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：3的重链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：5的重链CDR1的抗体相比，所述突变体具有不高于10-倍的koff速率；和
c)包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：2的轻链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：4的轻链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：6的轻链CDR1，或在优先选择性诱变位置或高变位置处具有一个或多个氨基酸取代的其突变体，其中与包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：2的轻链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：4的轻链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：6的轻链CDR1的抗体相比，所述突变体具有不高于10-倍的koff速率。
在另一个方面中，本发明表征了分离的人抗体或其抗原结合部分的应用，其
a)以1×10-9 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖；
b)包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：9的重链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：11的重链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：13的重链CDR1，或在优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置处具有一个或多个氨基酸取代的其突变体，其中与包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：9的重链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：11的重链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：13的重链CDR1的抗体相比，所述突变体具有不高于10-倍的koff速率；和
c)包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：10的轻链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：12的轻链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：14的轻链CDR1，或在优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置处具有一个或多个氨基酸取代的其突变体，其中与包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：10的轻链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：12的轻链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：14的轻链CDR1的抗体相比，所述突变体具有不高于10-倍的koff速率。
本领域技术人员还应当理解可对抗体的CDR区进行另外的突变，例如在Y61或J695中，以提供另外的本发明的抗IL-12抗体。如上所述，可使用标准的分子生物学技术进行这样的修饰方法。可如美国专利第6,914,128号的实施例3和美国专利第6,914,128号的实施例5中所分别描述的，进行修饰的抗体的功能和动力学分析。导致鉴定J695的Y61的单独残基的修饰示于美国专利第6,914,128号的图2A-2H(本文的图9A-D)中，并描述于美国专利第6,914,128号的实施例2中。
因此，在另一个方面中，本发明表征了分离的人抗体或其抗原结合部分的应用，其
a)以1×10-9 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖；
b)包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：17的重链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：19的重链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：21的重链CDR1，或在优先选择性诱变位置或高变位置处具有一个或多个氨基酸取代的其突变体，其中与包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：17的重链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：19的重链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：21的重链CDR1的抗体相比，所述突变体具有不高于10-倍的koff速率；和
c)包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：18的轻链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：20的轻链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：22的轻链CDR1，或在优先选择性诱变位置或高变位置处具有一个或多个氨基酸取代的其突变体，其中与包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：18的轻链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：20的轻链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：22的轻链CDR1的抗体相比，所述突变体具有不高于10-倍的koff速率。
在另一个方面中，本发明表征了分离的人抗体或其抗原结合部分的应用，其
a)以1×10-9 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖；
b)包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：25的重链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：27的重链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：29的重链CDR1，或在优先选择性诱变位置或高变位置处具有一个或多个氨基酸取代的其突变体，其中与包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：25的重链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：27的重链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：29的重链CDR1的抗体相比，所述突变体具有不高于10-倍的koff速率；和
c)包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：26的轻链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：28的轻链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：30的轻链CDR1，或在优先选择性诱变位置或高变位置处具有一个或多个氨基酸取代的其突变体，其中与包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：26的轻链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：28的轻链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：30的轻链CDR1的抗体相比，所述突变体具有不高于10-倍的koff速率。
在另外一个实施方案中，本发明提供了分离的人抗体或其抗原结合部分的应用，其中和人IL-12以及至少一种选自狒狒IL-12、狨猴IL-12、黑猩猩IL-12、猕猴IL-12和恒河猴IL-12的另外的灵长类动物IL-12的活性，但不中和小鼠IL-12的活性。
II  重组人抗体的选择
可通过筛选重组组合抗体文库，优选地筛选scFv 噬菌体展示文库分离能用于本发明中的重组人抗体，该scFv 噬菌体展示文库是使用制备自来源于人淋巴细胞的mRNA的人VL和VH cDNAs制备的。用于鉴定可用于本发明的方法和组合物中的抗体的方法描述于美国专利第6,914,128号中，在此并入作为参考。用于制备和筛选这样的文库的方法是本领域已知的。除市售用于产生噬菌体展示文库的试剂盒(如Pharmacia 重组噬菌体抗体系统(Recombinant Phage Antibody System)，商品目录号27-9400-01；和Stratagene SurfZAPTM噬菌体展示试剂盒，商品目录号240612)之外，特别适用于产生和筛选抗体展示文库的方法和试剂的实例可见于例如，Kang等人PCT 公开号WO 92/18619；Winter等人PCT 公开号WO 92/20791；Breitling等人PCT 公开号WO 93/01288；McCafferty等人PCT 公开号WO 92/01047；Garrard等人PCT 公开号WO 92/09690；Fuchs等人(1991)Bio/Technology  9:1370-1372；Hay等人(1992)Hum Antibod Hybridomas 3:81-85；Huse等人(1989)Science  246:1275-1281；McCafferty等人，Nature(1990) 348:552-554；Griffiths等人(1993)EMBO J  12:725-734；Hawkins等人(1992)J Mol Biol  226:889-896；Clackson等人(1991)Nature  352:624-628；Gram等人(1992)PNAS  89:3576-3580；Garrad等人(1991)Bio/Technology  9:1373-1377；Hoogenboom等人(1991)Nuc Acid Res  19:4133-4137；和Barbas等人(1991)PNAS  88:7978-7982。
用于该方法中的抗体文库优选是制备自人VL和VH cDNAs的scFv文库。优选使用重组人IL-12作为抗原来选择具有针对IL-12的结合活性的人重链和轻链序列，从而筛选该scFv抗体文库。为选择特异于IL-12的p35亚基或p70 异二聚体的抗体，在过量的游离的p40亚基存在下进行筛选测试。可例如通过如美国专利第6,914,128号的实施例1中所描述的微-Friguet滴定确定亚基偏爱性(preference)。
一旦选择了最初的人VL和VH区段，就进行其中经选择的VL和VH区段的不同配对被筛选对IL-12结合的“混配”试验，来选择优选的VL/VH对组合(参见美国专利第6,914,128号的实施例1)。此外，为进一步改善对hIL-12的结合亲和力和/或降低对hIL-12结合的离开速率常数，以类似于在天然免疫应答过程中造成抗体亲和力成熟的体内体细胞突变方法的方法，可随机突变优选的VL/VH对的VL和VH区段，优选在VH和/或VL的CDR3区中进行。可通过使用与VH CDR3或VL CDR3分别互补的PCR引物扩增VH和VL区实现该体外亲和力成熟，所述引物业已在某些位置处“掺入”四种核苷酸碱基的随机混合物，以致所得到的PCR产物编码其中随机突变已导入VH和/或VL CDR3区的VH和VL区段。可对这些随机突变的VH和VL区段进行针对结合hIL-12的再选择和再筛选，并可选择展示对IL-12结合之高亲和力和低离开速率的序列。表2(美国专利第6,914,128号的附录A(参见其附带的附录A的表2))显示了展示作为体外亲和力成熟结果所产生的改变的结合特异性/亲和力的抗体。
在从重组免疫球蛋白展示文库选择、分离和筛选本发明的抗-hIL-12抗体后，可从噬菌体颗粒(如来自噬菌体基因组)中回收编码经选择的抗体的核酸，并通过标准的重组 DNA技术亚克隆入其他的表达载体中。如果需要的话，可进一步操作核酸以产生本发明的其他抗体类型(如连接至编码另外的免疫球蛋白结构域，例如另外的恒定区的核酸)。为表达通过筛选组合文库分离的重组人抗体，如以下第IV节中所进一步详述的，将编码抗体的DNA克隆入重组表达载体中并导入哺乳动物宿主细胞中。
通过噬菌体展示技术选择人IL-12结合抗体的方法，以及通过CDR区的随机或位点定向诱变亲和力成熟经选择的抗体的方法进一步详述于美国专利第6,914,128号的实施例1中。
如美国专利第6,914,128号的实施例1所述，筛选人VL和VH cDNA文库鉴定了一系列的抗IL-12抗体，其中选择Joe 9抗体用于进一步的开发。比较Joe 9的重链可变区与选自VBASE数据库的重链种系序列，揭示了Joe 9类似于COS-3 种系序列。COS-3属于VH3家族种系序列。
VH3家族是人VH 种系所有组成成分的一部分，人VH 种系所有组成成分基于核苷酸序列同源性归组为7个家族——VH1-VH7(Tomlinson等人(1992)J. Mol. Biol.，227，776-798和Cook等人(1995)Immunology Today，16，237-242)。VH3家族包含最多数目的成员，因此对于种系所有组成成分贡献最大。对于任何给定的人VH3  种系抗体序列，整个VH3家族中的氨基酸序列同一性是高的(参见如Tomlinson等人(1992)J. Mol. Biol.，227，776-798和Cook等人(1995)Immunology Today，16，237-242)。任何两条VH3家族的种系VH序列之间氨基酸序列同一性的范围在大约100个VH残基中有69-98个相同残基中变化(即在任何两个种系VH序列之间69-98％的氨基酸序列同源性)。对于大多数种系序列对，存在至少 80个或更多个相同的氨基酸残基(即至少80％氨基酸序列同源性)。VH3家族成员之间的氨基酸序列高度同源性导致某些氨基酸残基存在于VH链的CDR和框架区中的关键位置上。这些氨基酸残基赋予针对CDRs的结构特征。
对抗体结构的研究已显示基于占据CDR和框架区中某些位置的关键氨基酸残基，CDR构象可归组成规范的CDR结构家族。因此，在具有带有相同的关键氨基酸残基的规范结构的不同的抗体中存在类似的局部CDR构象(Chothia等人(1987)J. Mol. Biol.，196，901-917 和Chothia等人(1989)Nature，342，877-883)。在VH3家族中，对于CDR1和CDR2规范结构，在关键位点处存在保守的氨基酸残基同一性(Chothia等人(1992)J. Mol. Biol.，227，799-817)。
COS-3 种系VH基因是VH3家族成员，并且是3-30(DP-49)种系VH等位基因的变体。COS-3与Joe9 VH 氨基酸序列不同之处仅在于5个位置。在Joe9 VH和COS-3之间以及在Joe9 VH和其他VH3家族成员之间的氨基酸序列的高度同源性也赋予了CDR结构的高度同源性(Chothia等人(1992)J. Mol. Biol.，227，799-817；Chothia等人(1987)J. Mol. Biol.，196，901-917和Chothia等人(1989)Nature，342，877-883)。
本领域技术人员应当理解基于与Joe 9的高氨基酸序列和规范结构相似性，其他VH3家族成员也可用于产生结合人IL-12的抗体。这可通过如下方法来进行，例如通过经链改组技术选择合适的VL(Winter等人(1994)Annual Rev. Immunol.，12，433-55)、或通过从啮齿动物或其他人抗体包括来自本发明抗体的CDRs将CDRs 嫁接到VH3家族框架上。
基于核苷酸序列同源性，将人Vλ种系所有组成成分归组为10个家族(Williams等人(1996)J. Mol. Biol.，264，220-232)。将Joe 9的轻链可变区与选自VBASE数据库的轻链种系序列进行比较，揭示了Joe 9类似于DPL8 λ种系。该Joe9 VL与DPL8序列不同之处仅在于四个框架位置，并且与其他Vλ1家族成员的框架序列高度同源。基于对Joe 9的氨基酸序列高同源性和规范结构相似性，其他Vλ1家族成员也可用于产生结合人IL-12的抗体。这可例如通过经链改组技术选择合适的VH(Winter等人，见上)，或通过从啮齿动物或其他人抗体包括来自本发明抗体的CDRs将CDRs 嫁接到Vλ1家族框架上而得以进行。
本发明的方法意在包括结合hIL-12的重组抗体，该重组抗体包含来源于VH3 种系序列家族成员的重链可变区和来源于Vλ1种系序列家族成员的轻链可变区。此外，本领域技术人员应当理解任何VH3家族重链序列成员可与任何Vλ1家族轻链序列成员相结合。
本领域技术人员还应当理解导致种系氨基酸序列改变的DNA序列多态性可存在于群体(如人群)中。由于天然的等位基因改变，因此这样的种系序列中的遗传多态性可存在于群体中的个体中。这样的天然等位基因改变通常能在基因的核苷酸序列中产生1-5 ％的变化。作为天然的等位基因改变结果的任何和所有这样的核苷酸改变以及所产生的种系序列中氨基酸多态性都被规定在本发明的范围内。
因此，在一个方面，本发明表征了分离的人抗体或其抗原结合部分，其具有如下特性：
a)结合人IL-12并如通过表面等离振子共振所测定的，以0.1 s-1或更少的koff速率常数从人IL-12上解离，或以1×10-6M或更小的IC50在体外植物凝集素胚细胞增殖测定(PHA测定)中抑制植物凝集素胚细胞增殖。
b)具有包含选自VH3 种系家族成员的氨基酸序列的重链可变区，其中重链可变区具有用活性增强氨基酸残基在接触位置或高变位置处的突变。
c)具有包含选自Vλ1 种系家族成员的氨基酸序列的轻链可变区，其中轻链可变区具有用活性增强氨基酸残基在优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置处的突变。
在一个优选的实施方案中，分离的人抗体或其抗原结合部分在重链CDR3中具有突变。在另一个优选的实施方案中，分离的人抗体或其抗原结合部分在轻链CDR3中具有突变。在另一个优选的实施方案中，分离的人抗体或其抗原结合部分在重链CDR2中具有突变。在另一个优选的实施方案中，分离的人抗体或其抗原结合部分在轻链CDR2中具有突变。在另一个优选的实施方案中，分离的人抗体或其抗原结合部分在重链CDR1中具有突变。在另一个优选的实施方案中，分离的人抗体或其抗原结合部分在轻链CDR1中具有突变。
本领域技术人员应当理解基于VH3 种系家族成员或轻链 Vλ1 种系家族成员之间的氨基酸序列高相似性，对种系序列的突变可提供结合人IL-12的另外的抗体。美国专利第6,914,128号的表1(也参见其附带的附录A)显示了VH3家族成员的种系序列并表明了在家族成员内显著的序列同源性。也在美国专利第6,914,128号的表1中(参见其附带的附录A的表1)所示的是Vλ1家族成员的种系序列。提供Joe 9的重链和轻链序列作为比较。例如可在与对本发明抗体所进行的突变(如在Joe 9中的突变)中相同的氨基酸位置进行对  VH3或Vλ1家族成员种系序列的突变。可使用标准的分子生物学技术进行该修饰，例如通过PCR诱变，靶向种系序列中的单个氨基酸残基，继之以如在此所述的修饰的抗体的动力学和功能分析(如美国专利第6,914,128号的实施例3中所描述的中和测定，以及美国专利第6,914,128号的实施例5中所描述的BIAcore分析)。
因此，在一个方面，本发明表征了分离的人抗体或其抗原结合部分的应用，其具有如下特性：
a)具有包含选自SEQ ID NOs：595-667的氨基酸序列的重链可变区，其中重链可变区具有用活性增强氨基酸残基在优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置处的突变。
b)具有包含选自SEQ ID NOs：669-675的氨基酸序列的轻链可变区，其中轻链可变区具有用活性增强氨基酸残基在优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置处的突变。
本领域技术人员应当理解基于Joe 9和COS-3 重链种系序列之间以及Joe 9和DPL8 λ 种系序列之间的高氨基酸序列相似性，这些种系序列CDR区的其他突变可提供结合人IL-12的另外的抗体。可使用上述标准的分子生物学技术进行这样的修饰方法。
因此，在一个方面，本发明表征了分离的人抗体或其抗原结合部分的应用，该人抗体或其抗原结合部分具有如下特性：
a)结合人IL-12并如通过表面等离振子共振所测定的以0.1s-1或更少的koff速率常数从人IL-12上解离，或以1×10-6M或更小的IC50在体外植物凝集素胚细胞增殖测定(PHA测定)中抑制植物凝集素胚细胞增殖。
b)具有包含COS-3 种系氨基酸序列的重链可变区，其中重链可变区具有用活性增强氨基酸残基在优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置处的突变。
c)具有包含DPL8 种系氨基酸序列的轻链可变区，其中轻链可变区具有用活性增强氨基酸残基在优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置处的突变。
由于某些氨基酸残基占据着轻链和重链可变区的CDR和框架区中的关键位置，因此在这些区域处赋予了结构特征。特别是，对CDR2和CDR1区进行了规范结构分类。由于在家族成员之间存在氨基酸序列的高度同源性，因此这些规范特征存在于家族成员之间。本领域技术人员应当理解在赋予这些规范结构的氨基酸残基处的修饰会产生另外的结合IL-12的抗体。可使用上述标准的分子生物学技术进行该修饰。
因此，在另一个方面，本发明表征了分离的人抗体或其抗原结合部分的应用，该人抗体或其抗原结合部分具有如下特性：
a)结合人IL-12并如通过表面等离振子共振所测定的以0.1s-1或更少的koff速率常数从人IL-12上解离，或以1 x 10-6M或更小的IC50在体外植物凝集素胚细胞增殖测定(PHA测定)中抑制植物凝集素胚细胞增殖。
b)具有包含选自VH3 种系家族成员的氨基酸序列的重链可变区，其中重链可变区包含在结构上类似于来自其他VH3 种系家族成员的CDR2s的CDR2，和在结构上类似于来自其他VH3 种系家族成员的CDR1s的CDR1，以及其中重链可变区具有用活性增强氨基酸残基在优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置处的突变；
c)具有包含选自Vλ1 种系家族成员的氨基酸序列的轻链可变区，其中轻链可变区包含在结构上类似于来自其他Vλ1 种系家族成员的CDR2s的CDR2，和在结构上类似于来自其他Vλ1 种系家族成员的CDR1s的CDR1，以及其中轻链可变区具有用活性增强氨基酸残基在优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置处的突变。
用于本发明中的重组人抗体具有与选自VBASE数据库的人种系免疫球蛋白序列同源的可变区和恒定区。突变重组人抗体(如通过随机诱变或PCR诱变)产生了不为人种系免疫球蛋白序列所编码的氨基酸。同样，由于在B-细胞发育期间出现的正常过程的体细胞突变，来源于人供体的重组抗体文库会包含不同它们相应的种系序列的抗体序列。应当注意如果通过PCR扩增获得的“种系”序列编码来自真实种系构型的框架区中的氨基酸差异(即与真实种系序列相比，在扩增的序列中的差异)，则可能期望要将这些氨基酸差异改变回真实的种系序列(即框架残基“回复突变”至种系构型)。因此，本发明可任选地包括回复突变步骤。为进行该步骤，首先将种系编码的重链和轻链的氨基酸序列(VBASE数据库中实例所见的)与突变的免疫球蛋白重链和轻链框架氨基酸序列进行比较，以鉴定突变的免疫球蛋白框架序列中不同于最接近的种系序列的氨基酸残基。然后，使用遗传密码以确定哪些核苷酸改变应当进行，从而将突变的免疫球蛋白序列的合适的核苷酸回复突变以相应于种系序列。通过标准的方法，例如PCR-指导的诱变(其中突变的核苷酸被掺入PCR引物中，使得PCR产物包含该突变)或位点定向诱变进行对突变的免疫球蛋白框架序列的诱变。应当调查被鉴定作为回复突变候选物的每个氨基酸的作用在抗原结合中究竟是直接作用或间接作用，并且所发现的突变后影响任何人抗体期望特性的任何氨基酸不应包括在最终的人抗体中；作为一个实例，通过选择性诱变法鉴定的活性增强氨基酸不进行回复突变。确定产生自诱变的抗体特性的测定法可包括 ELISA、竞争性ELISA、体外和体内中和测定(参见如美国专利第6,914,128号的实施例3)和/或使用来自不同来源(包括人、灵长类动物和/或其他物种)的组织切片的免疫组织化学。
为使进行回复突变的氨基酸的数目减至最少，可保留被发现不同于最接近的种系序列但与另一种系序列中相应的氨基酸相同的那些氨基酸位置，前提是对于在所讨论的氨基酸的两侧，该另一种系序列与本发明的人抗体的序列具有至少10个、优选12个氨基酸是相同或线性对应的。这会确保任何为使用本发明的抗体治疗的受试者中专职抗原呈递细胞所呈递给免疫系统的肽表位不会是外源的，而是等同于自身抗原，即为该另一种系序列所编码的免疫球蛋白。回复突变可出现在抗体优化的任何阶段；优选地，在选择性诱变法前后即刻进行回复突变。更优选地，在选择性诱变法前即刻进行回复突变。
III.  对优先选择性诱变位置、接触位置和/或高变位置的修饰
通常，如上述第II节和在此并入作为参考的美国专利第6,914,128号中所描述的，可使用噬菌体展示方法进行具有改善的亲和力的抗体的选择。可通过随机突变CDR残基组合并产生包含不同序列抗体的大文库来实现这样的选择。然而，对于这些起作用的选择方法，抗体-抗原反应必须趋向于平衡，以随时间过去得以使更高亲和力的抗体优先结合抗原。当使用噬菌体展示方法改善经选择的抗IL-12抗体的亲和力，刚一达到一定水平的预期的亲和力(即抗体Y61的亲和力)时，就无法确定会使平衡得以建立的选择条件(可能是由于抗原和噬菌体颗粒之间另外的非特异性相互作用所致)。因此，具有甚至更高的亲和力的抗体可能无法通过噬菌体展示法被选择。因而，对于至少某些抗体或抗原，噬菌体展示方法受限于它们选择具有高改善的结合特异性/亲和力的抗体的能力。因此，建立了一种无需噬菌体展示抗体亲和力成熟的称为选择性诱变法的方法以克服该局限，本发明提供了该方法。尽管开发了该选择性诱变法以克服使用噬菌体展示系统的局限，但应当注意该方法也能与噬菌体展示系统一起使用。此外，该选择性诱变法可用于改善任何抗体的活性。
为改善抗体的活性(如亲和力或中和活性)，理想地意欲将重链和轻链中的每一个CDR位置突变为所有其他可能的氨基酸残基。然而，由于平均起来在抗体中存在70个CDR位置，因此这种方法将会非常耗时且劳动密集。因此，本发明的方法容许仅通过突变重链和/或轻链CDRs中某些经选择的残基，而改善抗体的活性。此外，本发明的方法容许改善抗体活性而不影响抗体的其他期望特性。
基于一级序列或它们在可变区中的位置，确定抗体可变区的哪一氨基酸残基与抗原接触可以不必作精确预测。尽管如此，Kabat等人所进行的具有不同特异性的抗体序列比对已鉴定了在抗体之间明显不同的作为可变区中局部区域的CDRs(Kabat等人(1971)Ann. NY Acad，Sci. 190:382-393，Kabat，E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S. Department of Health and Human Services，NIH 公开号91-3242)。结构研究已显示抗原结合表面是由于存在于CDRs中的氨基酸残基所形成。还已知CDR外的其他氨基酸残基起着结构作用或直接涉及抗原结合。因此，对于每一抗原-抗体对，CDRs内外的氨基酸残基都可能是重要的。
Tomlison等的序列比对研究鉴定了重链和轻链CDR1和CDR2中以及在κ链 CDR3 的一部分中的许多位置，这些位置是体细胞突变的频发位置(Tomlison等人(1996)J. Mol. Biol. 256：813-817)。特别是，位置H31、H31B、H33、H33B、H52B、H56、H58、L30、L31、L31A、L50、L53、L91、L92、L93和L94被鉴定为体细胞突变的频发位置。然而，该分析排除了已知位于抗体结合位点中心以及可能提供了与抗原的重要相互作用的重要的重链CDR3区以及轻链CDR3的部分。此外，Tomlison等人提出体细胞多样性单独不能必然预测特定氨基酸在抗原结合中的作用，以及暗示与抗原接触的保守的氨基酸残基，和不与抗原接触的各种氨基酸残基。该结论得到了针对体细胞突变对抗体亲和力作用的突变研究的进一步支持(Sharon,(1990)，PNAS，87:4814-7)。在高亲和力抗-对苯偶氮胂酸盐(Ars)抗体中，19个细胞突变被同时用它们的相应的种系残基取代，产生具有200倍活性损失的抗-Ars抗体的种系型。该完全亲和力的抗-Ars抗体可仅通过恢复该19个细胞突变中的3个而得到恢复，证明了可容许许多不助于抗原结合活性的体细胞突变。
该结果可通过抗体自身多样性的性质得以部分解释。不成熟B-细胞可最初产生识别多种自身或非自身抗原的低亲和力抗体。此外，在亲和力成熟期间抗体可经历能导致自身反应性的序列变化。这样的低亲和力抗体的高变可用于消除自身反应性(“负选择”)并增加对外源抗原的亲和力。因此，对大量抗体的一级和结构数据的分析不提供预测(1)相对于针对不需要的抗原减少亲和力的过程中，体细胞高变位点在亲和力成熟过程中的作用，或(2)给定的氨基酸如何有助于特定的抗原-抗体对的性质的方法。
通过分析大量抗原-抗体复合物的晶体结构，进行了针对特定氨基酸残基在抗原识别中的作用的其他尝试(MacCallum等人(1996)J. Mol. Biol. 262：732-745)。指示了位于CDRs内外的位置的潜在作用。在26个已分析结构的超过10个中涉及抗原结合的CDRs 中的位置包括重链中的H31、H33、H50、H52、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98和H100以及轻链中的L30A、L32、L91、L92、L93、L94、L96。然而，该作者特别提到使用这些和其他结构数据预测抗原接触可能过预测或不足以预测接触位置，引起这样的猜测，即对不同的抗原可能不得不应用不同的策略。
Pini等人描述了随机化大的噬菌体展示文库中的抗体CDR序列中的多个残基以快速增加抗体亲和力(Pini等人(1998)J. Biol Chem. 273：21769-21776)。然而，Pini等人所讨论的高亲和力抗体在总共8个位置上具有突变，并且对于改善抗体的亲和力绝对必需的该改变的还原分析变得不切实际，原因在于对于所需的最小数目的氨基酸，要测试大量可能的组合。
此外，随机化多个残基不一定能保留抗体的其它期望性质。抗体的期望性质或特性是本领域公知的，并包括例如，保留如与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，以及保留接近于人种系免疫球蛋白序列的抗体序列、改善中和效价。其他期望性质或特性包括保留种间交叉反应性的能力、保留表位特异性的能力以及保留在哺乳动物细胞中蛋白高表达水平的能力。可使用本领域公知的技术观察或测定期望性质或特性，所述技术包括但不限于ELISA，竞争性ELISA，体外和体内中和测定(参见如美国专利第6,914,128号的实施例3)，使用来自包括人、灵长类动物或可能需要的其他来源的不同来源的组织切片的免疫组织化学，以及使用瞬间表达或稳定表达针对哺乳动物细胞中表达的研究。
此外，Pini等的方法可能导入较改善亲和力所实际需要的最少数目更多的改变，并且可能在人受试者中导致抗体触发抗-人抗体(HAMA)形成。
此外，如在别处所讨论的，在此得到证明的噬菌体展示或其它相关方法包括核糖体展示可能不适当地对在抗体和抗原之间达到某一亲和力起作用，并且由于额外的相互作用包括与其它噬菌体或核糖体成分以及抗原的相互作用，达到平衡所需的条件可能不在合理的时限内得到确定。
本领域技术人员可从上述讨论的参考文献的教导中发现关于抗体多样性来源的感兴趣的科学资料。然而，本发明提供了增加特定抗原-抗体对的抗体亲和力，同时保留其它抗体相关特征或期望特性的方法。当考虑到对特定抗体赋予多种不同特性包括抗原结合的期望时，这是尤其重要的。
如果起始抗体具有需要被保留的期望性质或特性，则选择性诱变法可能是用于保留这些期望性质同时改善抗体活性的最好策略。例如，在Y61的诱变中，目标在于增加对hIL-12的亲和力，以及改善抗体的中和效价，同时保留期望的性质。Y61的期望的性质包括(1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，(2)保留优良的表位特异性，即优先在p70(p40/p35)异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰；和(3)产生具有尽可能接近于它们相应的种系免疫球蛋白序列的重链和轻链氨基酸序列的抗体。
在一个实施方案中，本发明的方法提供了作为保留抗体的期望性质或特性同时改善亲和力和/或中和效价策略的选择性诱变法。术语“选择性诱变法”如上所定义并包括一种单独突变经选择的氨基酸残基的方法。要被突变的氨基酸残基可首先选自优先选择性诱变位置、然后是接触位置、接着是高变位置。可将该单个经选择的位置突变为至少两种其他的氨基酸残基，并测定该突对期望的抗体性质和抗体活性改善的作用。
该选择性诱变法包括步骤：
以如下顺序选择候选的位置1)优先选择性诱变位置；2)接触位置；3)高变位置，并基于所述位置在抗体的重链和轻链可变区中的位置排列该位置(CDR3优于CDR2优于CDR1)；
以所排列的顺序将候选的优先选择性诱变位置、高变位置和/或接触位置单独突变为所有可能的其他的氨基酸残基，并分析该单独突变对抗体活性的作用，以便确定活性增强氨基酸残基；
如有必要，逐步组合单独的活性增强氨基酸残基并分析不同的组合对抗体活性的作用；选择带有活性增强氨基酸残基的突变型抗体并基于关于它们的免疫原性潜力的氨基酸取代的位置和身份对突变型抗体排序。将最高的排名给予包含几乎等同于在种系数据库中所描述的可变区序列的氨基酸序列，或具有与其它人抗体可比较的氨基酸序列的突变型抗体。将较低的排名给予包含在种系序列或其他人抗体的序列中很少出现的氨基酸取代的突变型抗体。将最低的排名给予包含在种系序列或别的人抗体序列中没有出现的氨基酸取代的突变型抗体。如上所述，突变型抗体包含位于CDR3优于CDR2优于CDR1中的至少一个活性增强氨基酸残基。重链可变区的CDRs优于轻链可变区的CDRs。
还可研究突变型抗体的活性改善，例如当与它们相应的亲本抗体相比时。可例如通过中和测定或经表面等离振子共振分析结合特异性/亲和力测定该突变型抗体的活性改善(参见美国专利第6,914,128号的实施例3)。优选地，与亲本抗体相比，该活性改善可高至少2-20倍。与亲本抗体相比，该活性改善可高至少“x1”-“x2”倍，其中“x1”和“x2”是在2-20之间并包括2-20在内的整数，包括在所指定范围内的范围，例如2-15，例如5-10。
还可对具有活性增强氨基酸残基的突变型抗体进行研究以确定在突变后是否至少一种其他的期望的性质得以保留。例如，对抗-hIL-12抗体测试(1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，(2)保留表位识别，即优先在p70(p40/p35)异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰；和(3)产生具有尽可能接近于它们相应的种系免疫球蛋白序列的重链和轻链氨基酸序列的抗体，并基于与种系序列差异的数目确定该抗体会不大可能引发人免疫应答。可对具有多于一个活性增强氨基酸残基，例如至少两个或至少三个活性增强氨基酸残基的抗体进行相同的观察，以确定是否存在期望的性质或特性的保留。
在Y61诱变中使用“选择性诱变法”的一个实例描述如下。单独突变H31S→E、L50→Y或L94G→Y各自改善了抗体的中和活性。然而，当测试组合克隆时，组合克隆H31S→E + L50→Y + L94G→Y的活性与L50→Y + L94G→Y(J695)差不多。因此，对于较Y61改善J695的活性，将CDR1的第31位的种系氨基酸残基 Ser改变为Glu是不必要的。因而，该选择性诱变法鉴定了有助于最终活性的最小数目的改变，从而降低了最终抗体的免疫原性潜力并保留了抗体的其他期望的性质。
如第IV节中所描述的，可将编码通过选择的诱变方法产生的VH和VL的分离的DNA转变为全长抗体链基因、Fab片段基因如scFV基因。为了表达通过选择的诱变方法产生的VH和VL区，可将编码重链和轻链的表达载体转染入如在第IV节中所详述的各种宿主细胞中。优选的宿主细胞包括原核宿主细胞，例如大肠杆菌，或真核宿主细胞，例如酵母细胞，例如酿酒酵母(S. cerevisae)。最优选的真核宿主细胞是在第IV节中详述的哺乳动物宿主细胞。
选择性诱变法提供了产生具有改善的活性的抗体的方法，没有通过其他手段进行在前的抗体亲和力成熟。选择性诱变法提供了产生具有改善的亲和力的抗体的方法，该抗体已进行了回复突变。选择性诱变法还提供了改善亲和力成熟的抗体的活性的方法。
本领域技术人员应当认识到选择性诱变法可用于本领域已知的标准抗体操作技术中。实例包括但不限于CDR嫁接抗体、嵌合抗体、scFv片段、全长抗体的Fab片段以及来自其他来源如转基因小鼠的人抗体。
抗体的快速大规模突变分析包括使用核糖体展示技术的体外转录和翻译(参见如Hanes等人，(1997)Proc. Natl. Acad. Sci. 94：4937-4942；Dall Acqua等人，(1998)Curr. Opin. Struc. Biol.  8：443-450；He等人，(1997)核酸 Res. 25：5132-5134)，以及颁给Kawasaki的美国专利第5,643,768号和第5,658,754号。选择性诱变法还提供了产生具有改善的活性的抗体的方法，该抗体可使用核糖体展示技术进行选择。
在本发明的方法中，抗体或其抗原结合部分通过改变HCVR和/或LCVR的CDRs中单个位置被进一步修饰。尽管这些修饰可在噬菌体展示的抗体中进行，但是该方法有利之处在于其能用在其他类型的宿主系统如细菌、酵母或哺乳动物细胞表达系统中表达的抗体来执行。经选择用于修饰的CDRs中的单个位置是基于是接触位置和/或高变位置的位置。
如本文中所定义的优选的接触位置和高变位置示于美国专利第6,914,128号的表3中(参见美国专利第6,914,128号的附录A和其附带的附录A的表3)，以及根据本发明方法对它们进行的修饰详述于美国专利第6,914,128号的实施例2中。优选的接触位置选自H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96。优选的高变位置选自H30、H31、H31B、H32、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L53和L93。更优选的氨基酸残基(称为“优先选择性诱变位置”)是接触位置和高变位置，并且选自H30、H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、L92、L93、L94。特别优选的接触位置选自L50和L94。
优选的活性增强氨基酸残基取代了位于选自H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96的位置上的氨基酸残基。更优选的活性增强氨基酸残基取代了位于位置H30、H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、L92、L93、L94上的氨基酸残基。特别优选的活性增强氨基酸残基取代了位于选自L50和L94的位置上的氨基酸残基。
一般而言，本发明的方法包括选择目的亲本抗体或其抗原结合部分的重链或轻链的CDR中特定的优先选择性诱变位置、接触位置和/或高变位置，随机诱变该单个位置(如通过遗传学手段，使用诱变的寡核苷酸来产生修饰的抗体的“微文库”)，或将该位置突变为特定的期望的氨基酸以鉴定活性增强氨基酸残基，表达并纯化修饰的抗体(如在非噬菌体展示宿主系统中)，测定该修饰的抗体对抗原的活性(如通过BIAcore分析测定koff速率)，需要时，对其他的CDR位置重复这些步骤，并组合显示具有改善的活性的单独突变，测试是否该组合产生具有较亲本抗体或其抗原结合部分甚至更高活性(如亲和力或中和效价)的抗体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了改善抗体或其抗原结合部分的活性的方法，所述方法包括：
a)提供亲本抗体或其抗原结合部分；
b)依次选择互补决定区(CDR)中的1)优先选择性诱变位置、2)接触位置或3)高变位置用于突变，从而鉴定经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置；
c)将所述经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分；
d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分的活性；
e)任选地，对至少一个其他优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置重复步骤a)-d)；
f)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合显示具有改善的活性的单独突变，以产生组合抗体或其抗原结合部分；和
g)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组合抗体或其抗原结合部分的活性；
直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性的抗体或其抗原结合部分。优选地，经选择的一个抗体或多个抗体具有改善的活性，而不损失或保留至少一种上述亲本抗体的期望特性或性质。通过使用本领域公知技术，本领域技术人员可测定或观察到该期望特性或性质。
优选的接触位置选自H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96。优选的高变位置选自H30、H31、H31B、H32、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L53和L93。更优选的选择性诱变位置选自H30、H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、L92、L93和L94。特别优选的接触位置选自L50和L94。
在另一个实施方案中，本发明提供了改善抗体或其抗原结合部分的活性的方法，所述方法包括：
a)提供亲本抗体或其抗原结合部分；
b)选择互补决定区(CDR)中的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置用于突变；
c)将所述经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分；
d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分的活性，从而鉴定活性增强氨基酸残基；
e)任选地，对至少一个其他优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置重复步骤a)-d)；
f)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合两个显示具有改善的活性的单独的活性增强氨基酸残基，以产生组合抗体或其抗原结合部分；和
g)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估具有两个活性增强氨基酸残基的该组合抗体或其抗原结合部分的活性；
直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性的抗体或其抗原结合部分。
优选的接触位置选自H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96。优选的高变位置选自H30、H31、H31B、H32、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L53和L93。更优选的选择性诱变位置选自H30、H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、L92、L93和L94。特别优选的接触位置选自L50和L94。
在另一个实施方案中，本发明提供了改善抗体或其抗原结合部分的活性的方法，所述方法包括：
a)提供亲本抗体或其抗原结合部分；
b)选择互补决定区(CDR)中的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置用于突变；
c)将所述经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分；
d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分的活性，从而鉴定活性增强氨基酸残基；
e)任选地，对至少一个其他优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置重复步骤a)-d)；
f)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合三个显示具有改善的活性的单独的活性增强氨基酸残基，以产生组合抗体或其抗原结合部分；和
g)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估具有两个活性增强氨基酸残基的该组合抗体或其抗原结合部分的活性；
直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性的抗体或其抗原结合部分。
优选地，活性增强氨基酸残基取代了位于选自H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96的位置上的氨基酸残基。
在单独经选择的位置诱变后，可对突变的克隆进行测序以鉴定在每个克隆中哪些氨基酸残基已被导入到经选择的位置中。可选择少量克隆(如约24个)用于测序，其在统计学上应当产生10-15个独特的抗体，而对更大数量的克隆(如大于60个)进行测序则可确保鉴定在经选择的位置处具有每种可能的取代的抗体。
在一个实施方案中，首先选择重链和/或轻链的CDR3区中的接触位置和/或高变位置用于诱变。然而，对于已经噬菌体展示选择通过CDR3区的随机诱变体外亲和力成熟的抗体，其可能优选首先选择重链和/或轻链的CDR1或CDR2中的接触位置和/或高变位置。
在一个更优选的实施方案中，首先选择重链和/或轻链的CDR3区中的优先选择性诱变位置用于诱变。然而，对于已经噬菌体展示选择通过CDR3区的随机诱变体外亲和力成熟的抗体，其可能优选首先选择重链和/或轻链的CDR1或CDR2中的优先选择性诱变位置。
在另一个优选的实施方案中，通过选择性诱变法对经选择的抗体的优化依如下顺序进行：首先将选自H30、H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、L92、L93、L94的优先选择性诱变位置各自突变为至少2个其他的氨基酸(优选5-14个其他的氨基酸)，并对所得到的抗体鉴定增加的亲和力、中和效价(有可能的话还鉴定至少一种在别处所讨论的其他的保留的特性或性质)。如果单个优先选择性诱变位置的突变无法根本上或充分地增加亲和力或中和效价，并且如果甚至取代了优先选择性诱变位置中氨基酸的多个活性增强氨基酸的组合也无法产生符合目标活性(包括亲和力和/或中和效价)的组合抗体，则应当选择选自H35、H50、H53、H54、H95、H96、H97、H98、L30A和L96的另外的氨基酸残基用于选择性诱变，将它们各自突变为至少2个其他的氨基酸(优选5-14个其他的氨基酸)，并对所得到的抗体鉴定增加的亲和力、中和效价(有可能的话还鉴定至少一种在别处所讨论的其他的保留的特性或性质)。
如果选自H35、H50、H53、H54、H95、H96、H97、H98、L30A和L96的单个氨基酸残基的突变无法根本或不足以增加活性(包括亲和力和/或中和效价)，以及如果甚至取代在那些位置中的氨基酸的多个活性增强氨基酸的组合无法产生符合目标活性(包括亲和力和/或目标中和效价)的组合抗体，则应当从H33B、H52B、L31A组成的组中选择另外的氨基酸残基用于选择性诱变，并各自突变为至少2个其他的氨基酸(优选5-14个其他的氨基酸)，然后鉴定所得到的抗体的增加的亲和力、中和效价(以及可能的话还要对至少一种别处讨论的其他的保留特性或性质进行鉴定)。
应当理解一旦鉴定了具有期望活性(包括亲和力和中和效价)的抗体，该顺序选择性诱变法就可在以上概述的任何步骤终止。如果预先选择的位置的诱变鉴定了活性增强氨基酸残基，但该组合抗体仍无法满足针对活性(包括亲和力和中和效价)的目标设定，和/或如果鉴定了活性增强氨基酸也影响其他期望的特性并且因此无法接受时，可对剩余的CDR残基进行诱变(参见第IV节)。
本发明的方法可用于改善抗体或其抗原结合部分的活性以达到预定的目标活性(如预定的亲和力和/或中和效价，和/或期望性质或特性)。
因此，本发明提供了改善抗体或其抗原结合部分的活性以达到预定的目标活性的方法，所述方法包括：
a)提供亲本抗体或其抗原结合部分；
b)选择选自H30、H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、L92、L93、L94的优先选择性诱变位置；
c)将经选择的优先选择性诱变位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生第一组突变的抗体或其抗原结合部分；
d)评估第一组突变的抗体或其抗原结合部分的活性，以确定是否单个选择性诱变位置的突变产生了具有预定的目标活性或部分目标活性的抗体或其抗原结合部分；
e)在亲本抗体或其抗原结合部分中，以逐步的方式组合显示具有改善的活性的单独突变，以产生组合抗体或其抗原结合部分。  
f)评估组合抗体或其抗原结合部分的活性以确定是否该组合抗体或其抗原结合部分具有预定的目标活性或部分目标活性。  
g)如果步骤d)或f)无法产生具有预定目标活性的抗体或其抗原结合部分，或无法产生仅具部分活性的抗体，就将选自H35、H50、H53、H54、H95、H96、H97、H98、L30A和L96的另外的氨基酸残基突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生第二组突变的抗体或其抗原结合部分；
h)评估第二组突变的抗体或其抗原结合部分的活性，以确定是否选自H35、H50、H53、H54、H95、H96、H97、H98、L30A和L96的单个氨基酸残基的突变产生具有预定的目标活性或部分活性的抗体或其抗原结合部分；
i)在亲本抗体或其抗原结合部分中，以逐步的方式组合显示具有改善的活性的步骤g)的单独突变，以产生组合抗体或其抗原结合部分；
j)评估组合抗体或其抗原结合部分的活性以确定是否该组合抗体或其抗原结合部分具有预定的目标活性或部分目标活性；
k)如果步骤h)或j)无法产生具有预定目标活性的抗体或其抗原结合部分，或无法产生仅具部分活性的抗体，就将选自H33B、H52B和L31A的另外的氨基酸残基突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生第三组突变的抗体或其抗原结合部分；
l)评估第三组突变的抗体或其抗原结合部分的活性，以确定是否选自H33B、H52B和L31A 的单个氨基酸残基的突变产生具有预定的目标活性或部分活性的抗体或其抗原结合部分；
m)在亲本抗体或其抗原结合部分中，以逐步的方式组合显示具有改善的活性的步骤k)的单独突变，以产生组合抗体或其抗原结合部分；
n)评估组合抗体或其抗原结合部分的活性以确定是否该组合抗体或其抗原结合部分具有预定的目标活性，从而产生具有预定的目标活性的抗体或其抗原结合部分。
可使用多种诱变方法，包括PCR装配、Kunkel(dut-ung-)和硫代硫酸酯(Amersham Sculptor试剂盒)寡核苷酸-定向诱变。
多种宿主表达系统可用于表达突变的抗体，包括细菌、酵母、杆状病毒和哺乳动物表达系统(以及噬菌体展示表达系统)。合适的细菌表达载体的一个实例是pUC119(Sfi)。其他抗体表达系统是本领域已知的和/或描述于以下第V节中。
不依赖于用于选择的噬菌体展示方法，可鉴定通过本发明的方法产生的修饰的抗体或其抗原结合部分。因此，对于改善在噬菌体展示系统中通过选择获得的、但在噬菌体展示系统中其活性无法进一步通过诱变得到改善的重组亲本抗体或其抗原结合部分的活性，本发明的方法是特别有利的。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了改善抗体或其抗原结合部分亲和力的方法，所述方法包括：
a)提供重组亲本抗体或其抗原结合部分；该重组亲本抗体或其抗原结合部分是在噬菌体展示系统中通过选择获得的，但在所述噬菌体展示系统中其活性无法进一步通过诱变得到改善；
b)选择互补决定区(CDR)中的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置用于突变，从而鉴定经选择的接触位置或高变位置；
c)将所述经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分，并在非噬菌体展示系统中表达所述组；
d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分的活性；
e)任选地，对至少一个其他的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置重复步骤b)-d)；
f)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合显示具有改善的活性的单独突变，以产生组合抗体或其抗原结合部分；和
g)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组合抗体或其抗原结合部分的活性；
直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性的抗体或其抗原结合部分。
优选的接触位置选自H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96。优选的高变位置选自H30、H31、H31B、H32、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L53和L93。更优选的选择性诱变位置选自H30、H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、L92、L93和L94。特别优选的接触位置选自L50和L94。
使用现有方法，要使抗体具有增加的结合亲和力和中和效价，同时保留如上讨论的抗体的其他性质或特性是不可能的或非常费力。然而，本发明的方法能容易地鉴定这样的抗体。适于本发明方法的抗体可来自任何来源。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了改善抗体或其抗原结合部分的活性的方法，所述方法包括：
a)提供重组亲本抗体或其抗原结合部分；
b)在用于突变的互补决定区(CDR)中选择优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置，从而鉴定经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置；
c)将所述经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分，并在合适的表达系统表达所述组；
d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分的活性，从而鉴定活性增强氨基酸残基；
e)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分的至少一种其他的性质或特性，其中该性质或特性是需要在抗体中保留的性质或特性之一；直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性和至少一种保留的性质或特性的抗体或其抗原结合部分。
在一个优选的实施方案中，接触位置选自H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96，以及其他的特性选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
在另一个优选的实施方案中，高变位置选自H30、H31、H31B、H32、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L53和L93，以及其他的特性选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
在一个更优选的实施方案中，用于选择性诱变的残基选自来自H30、H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、L92、L93、L94的优先选择性诱变位置，以及其他的特性选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
在一个更优选的实施方案中，接触位置选自L50和L94，以及其他的特性选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
因此，如果针对特定抗原的抗体的亲和力应当改善，而噬菌体展示(或包括核糖体展示的相关系统)方法不再可行，并且应当保留其他期望性质或特性，则可使用本发明的方法。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了改善抗体或其抗原结合部分的活性的方法，所述方法包括：
a)提供重组亲本抗体或其抗原结合部分；该重组亲本抗体或其抗原结合部分是在噬菌体展示系统中通过选择获得的，但在所述噬菌体展示系统中其活性无法进一步通过诱变得到改善；
b)选择互补决定区(CDR)中的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置用于突变，从而鉴定经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置；
c)将所述经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分，并在非噬菌体展示系统中表达所述组；
d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分的活性；从而鉴定活性增强氨基酸残基；
e)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分的至少一种其他的性质或特性，其中该性质或特性是需要保留的性质或特性之一；直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性和至少一种保留的性质或特性的抗体或其抗原结合部分。  
f)任选地，对至少一个其他的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置重复步骤a)-e)；
g)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合至少两个显示具有改善的活性和至少一种保留的性质或特性的单独的活性增强氨基酸残基，以产生组合抗体或其抗原结合部分；和
h)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组合抗体或其抗原结合部分的活性；
直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性和至少一种保留的其他性质或特性的抗体或其抗原结合部分。
在一个优选的实施方案中，接触位置选自H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96，以及其他的特性选自 1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
在另一个优选的实施方案中，高变位置选自H30、H31、H31B、H32、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L53和L93，以及其他的特性选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
在一个更优选的实施方案中，用于选择性诱变的残基选自来自H30、H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、L92、L93、L94的优先选择性诱变位置，以及其他的特性选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
在一个更优选的实施方案中，接触位置选自L50和L94，以及其他的特性选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
在另一个实施方案中，本发明提供了改善抗体或其抗原结合部分的活性的方法，所述方法包括：
a)提供重组亲本抗体或其抗原结合部分；该重组亲本抗体或其抗原结合部分是在噬菌体展示系统中通过选择获得的，但在所述噬菌体展示系统中其活性无法进一步通过诱变得到改善；
b)选择互补决定区(CDR)中的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置用于突变，从而鉴定经选择的接触位置或高变位置；
c)将所述经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分，并在非噬菌体展示系统中表达所述组；
d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分的活性；从而鉴定活性增强氨基酸残基；
e)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分的至少一种其他的性质或特性，其中该性质或特性是需要保留的性质或特性之一；直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性和至少一种保留的性质或特性的抗体或其抗原结合部分。
在一个优选的实施方案中，接触位置选自H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96，以及其他的特性选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
在另一个优选的实施方案中，高变位置选自H30、H31、H31B、H32、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L53和L93，以及其他的特性选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
在一个更优选的实施方案中，用于选择性诱变的残基选自来自H30、H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、L92、L93、L94的优先选择性诱变位置，以及其他的特性选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
在一个更优选的实施方案中，接触位置选自L50和L94，以及其他的特性选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
在另一个实施方案中，本发明提供了改善抗体或其抗原结合部分的活性的方法，所述方法包括：
a)提供重组亲本抗体或其抗原结合部分；该重组亲本抗体或其抗原结合部分是在噬菌体展示系统中通过选择获得的，但在所述噬菌体展示系统中其活性无法进一步通过诱变得到改善；
b)在互补决定区(CDR)中选择用于突变的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置，从而鉴定经选择的接触位置或高变位置；
c)将所述经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分，并在非噬菌体展示系统中表达所述组；
d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分的活性；从而鉴定活性增强氨基酸残基；
e)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分的至少一种其他的性质或特性，其中该性质或特性是需要保留的性质或特性之一；直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性和至少一种保留的特性的抗体或其抗原结合部分。  
f)任选地，对至少一个其他的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置重复步骤a)-e)；
g)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合至少两个显示具有改善的活性和至少一种保留的其他的特性的单独的活性增强氨基酸残基，以产生组合抗体或其抗原结合部分；和
h)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组合抗体或其抗原结合部分的活性；直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性和至少一种保留的性质或特性的抗体或其抗原结合部分。
在一个优选的实施方案中，接触位置选自H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96，以及其他的特性选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
在另一个优选的实施方案中，高变位置选自H30、H31、H31B、H32、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L53和L93，以及其他的特性选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
在一个更优选的实施方案中，用于选择性诱变的残基选自来自H30、H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、L92、L93、L94的优先选择性诱变位置，以及其他的特性选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
在一个更优选的实施方案中，接触位置选自L50和L94，以及其他的特性选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
IV.  其他CDR残基的修饰
最终，以任何手段鉴定了给定的抗体-抗原对中作为活性增强氨基酸残基所需要的和/或为了结合抗原而直接或间接需要的和/或用于保留抗体的其他的期望性质或特性的所有CDR残基。这样的CDR残基被称为“优先选择性诱变位置”。应当注意在特定的情况下，优先选择性诱变残基也可通过其他手段包括抗体和抗原共结晶以及分子模建得以鉴定。
如果上述聚焦于优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置的针对鉴定活性增强氨基酸的优选的尝试无用，或如果需要另外的改善的话，可如下所述修饰剩余的 CDR残基。应当理解根据以上所讨论的实施方案，抗体可已在任何一个或多个接触位置或高变位置上进行了修饰，但仍可能需要进一步的改善。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了改善抗体或其抗原结合部分的活性的方法，所述方法包括：
a)提供亲本抗体或其抗原结合部分；
b)除H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96外，在互补决定区(CDR)中选择氨基酸残基用于突变；
c)将所述经选择的位置单独突变为例如至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一种突变的抗体或一组突变的抗体或其抗原结合部分；
d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该突变的抗体或该组突变的抗体或其抗原结合部分的活性；从而鉴定活性增强氨基酸残基；
e)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该突变的抗体或该组突变的抗体或其抗原结合部分在至少一种其他的性质或特性中的改变，直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分具有改善的活性的抗体或其抗原结合部分。
优选地，其他的特性或性质选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
如果单个残基的诱变不足够，则可包括其他残基；因此，在另一个实施方案中，本发明提供了改善抗体或其抗原结合部分的活性的方法，所述方法包括：
a)提供亲本抗体或其抗原结合部分；
b)除H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96之外，在互补决定区(CDR)中选择氨基酸残基用于突变；
c)将所述经选择的位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分；
d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分的活性；从而鉴定活性增强氨基酸残基；
e)对至少一个其他的CDR位置重复步骤b)-d)，该位置不是在b)中选择的位置，也不是处于H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96的位置；
f)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合至少两个显示具有改善的活性的单独的活性增强氨基酸残基，以产生组合抗体或其抗原结合部分；和
g)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该具有两个活性增强氨基酸残基的组合抗体或其抗原结合部分的活性，直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性的抗体或其抗原结合部分。
如果上述聚焦于接触位置或高变位置的针对鉴定活性增强氨基酸的优选的尝试无用，或如果需要另外的改善，并且所讨论的抗体无法进一步通过诱变和噬菌体展示(或相关的核糖体展示)方法得到优化的话，可如下所述修饰剩余的 CDR残基。应当理解根据上述讨论的实施方案，抗体可已在任何一个或多个优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置上进行了修饰，但仍可能需要进一步的改善。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了改善抗体或其抗原结合部分的活性的方法，所述方法包括：
a)提供重组亲本抗体或其抗原结合部分；该重组亲本抗体或其抗原结合部分是在噬菌体展示系统中通过选择获得的，但在所述噬菌体展示系统中其活性无法进一步通过诱变得到改善；
b)除H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和之外，在互补决定区(CDR)中选择氨基酸残基用于突变；
c)将所述经选择的接触位置或高变位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分，并在非噬菌体展示系统中表达所述组；
d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分的活性；从而鉴定活性增强氨基酸残基；
e)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分在至少一种其他的性质或特性中的改变，直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分具有改善的活性的抗体或其抗原结合部分。
优选地，其他的特性或性质选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
如果单独诱变不足以增加抗体的亲和力，则其他残基可包括于该诱变中。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了改善抗体或其抗原结合部分的活性的方法，所述方法包括：
a)提供亲本抗体或其抗原结合部分；该重组亲本抗体或其抗原结合部分是在噬菌体展示系统中通过选择获得的，但在所述噬菌体展示系统中其活性无法进一步通过诱变得到改善；
b)除H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96之外，在互补决定区(CDR)中选择氨基酸残基用于突变；
c)将所述经选择的位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分，并在非噬菌体展示系统中表达；
d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分的活性，从而鉴定活性增强氨基酸残基；
e)对至少一个其他的位置重复步骤b)-d)，该位置不是在b)中选择的位置，也不是处于H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94的位置；
g)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合至少两个显示具有改善的活性的单独的活性增强氨基酸残基，以产生组合抗体或其抗原结合部分；和
h)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该具有两个活性增强氨基酸残基的组合抗体或其抗原结合部分的活性和其它特性或性质；
直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性的抗体或其抗原结合部分。
优选地，其他的特性或性质选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
所述的聚焦于优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置的针对鉴定活性增强氨基酸的优选的尝试可能是无用，或可能需要另外的改善，并且对保留抗体的其他的性质或特性而言，其是重要的。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了改善抗体或其抗原结合部分的活性而不影响其他的特性的方法，所述方法包括：
a)提供亲本抗体或其抗原结合部分；
b)除H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96之外，在互补决定区(CDR)中选择氨基酸残基用于突变；
c)将所述经选择的位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分；
d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分的活性，从而鉴定活性增强氨基酸残基；
e)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分在至少一种其他的性质或特性中的改变，直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性并保留其他的性质或特性的抗体或其抗原结合部分。
优选地，其他的特性或性质选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
如果单个残基的诱变不足够，则其他残基可包括于其中；因此，在另一个实施方案中，本发明提供了改善抗体或其抗原结合部分的活性的方法，所述方法包括：
a)提供亲本抗体或其抗原结合部分；
b)除H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96之外，在互补决定区(CDR)中选择氨基酸残基用于突变；
c)将所述经选择的位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分；
d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分的活性，从而鉴定活性增强氨基酸残基；
e.)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分在至少一种其他的特性或性质中的改变；
e)对至少一个其他的CDR位置重复步骤b)-e)，该位置不是在b)中选择的位置，也不是处于H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96的位置；
f)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合至少两个显示具有改善的活性和不影响至少一种其他的性质或特性的单独的活性增强氨基酸残基，以产生组合抗体或其抗原结合部分；和
g)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该具有两个活性增强氨基酸残基的组合抗体或其抗原结合部分的活性和至少一种其他的性质或特性的保留，直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性和至少一种保留的其他的性质或特性的抗体或其抗原结合部分。
优先选择性诱变位置、接触和高变残基的诱变可能无法充足地增加抗体的亲和力，并且诱变和噬菌体展示方法(或相关的核糖体展示方法)可能不再有用并且至少一种抗体的其他的特性或性质应当要保留。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了改善抗体或其抗原结合部分的亲和力的方法，所述方法包括：
a)提供亲本抗体或其抗原结合部分，该亲本抗体或其抗原结合部分是在噬菌体展示系统中通过选择获得的，但在所述噬菌体展示系统中其活性无法进一步通过诱变得到改善；
b)除H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96之外，在互补决定区(CDR)中选择氨基酸残基用于突变；
c)将所述经选择的位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分，并在非噬菌体展示系统中表达；
d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分的活性，从而鉴定活性增强氨基酸残基；
e)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分在至少一种其他的性质或特性中的改变，直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性的抗体或其抗原结合部分。
优选地，其他的特性或性质选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35 异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或 3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。
如果单个残基的诱变不足够，则其他残基可包括于其中；因此，在另一个实施方案中，本发明提供了改善抗体或其抗原结合部分的活性的方法，所述方法包括：
a)提供亲本抗体或其抗原结合部分，该亲本抗体或其抗原结合部分是在噬菌体展示系统中通过选择获得的，但在所述噬菌体展示系统中其活性无法进一步通过诱变得到改善；
b)除H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96之外，选择互补决定区(CDR)中的氨基酸残基用于突变；
c)将所述经选择的位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分并在非噬菌体展示系统中表达；
d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该组突变的抗体或其抗原结合部分的活性和至少一种其他的特性或性质的保留，从而鉴定活性增强氨基酸残基；
e)对至少一个其他的CDR位置重复步骤b)-d)，该位置不是在b)中选择的位置，也不是处于H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96的位置；
f)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合至少两个显示具有改善的活性和不影响至少一种其他的性质或特性的单独的活性增强氨基酸残基，以产生组合抗体或其抗原结合部分；和
g)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评估该具有两个活性增强氨基酸残基的组合抗体或其抗原结合部分的活性和至少一种性质或特性的保留，直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性和至少一种其他的保留的特性或性质的抗体或其抗原结合部分。
V.  抗体表达
可通过在宿主细胞中重组表达免疫球蛋白轻链和重链基因制备本发明的抗体或抗体部分。为重组表达抗体，用一个或多个携带编码抗体的免疫球蛋白轻链和重链的DNA片段的重组表达载体转染宿主细胞，使得在该宿主细胞中表达轻链和重链，并优选地分泌到培养该宿主细胞的培养基中，从而可从该培养基回收抗体。标准的重组DNA方法，例如在Sambrook，Fritsch和Maniatis(编)，Molecular Cloning；A Laboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor，N.Y.,(1989)，Ausubel，F.M.等人(编)Current Protocols in Molecular Biology，Greene Publishing Associates,(1989)和Boss等人的美国专利第4,816,397号中所描述的那些，被用于获得抗体重链和轻链基因，将这些基因整合入重组表达载体中并将载体导入宿主细胞中。
为获得编码Joe 9 wt或Joe 9 wt-相关的抗体的重链可变区的DNA片段，如第II节中所描述的，从人文库中筛选特异于人IL-12的抗体并进行突变。一旦获得编码Joe 9 wt或Joe 9 wt-相关的VH和VL区段的DNA片段，通过标准的方法进行这些序列的诱变，例如PCR位点定向诱变(PCR-指导的诱变，其中突变的核苷酸被掺入PCR引物中，使得PCR产物包含该突变)或其他的位点定向诱变法。通过标准的重组 DNA技术进一步操作显示一定水平的期望的活性和结合特异性/亲和力例如J695的人IL-12抗体，例如将可变区基因转变为全长抗体链基因、Fab片段基因或scFv基因。在这些操作中，将VL-或VH-编码DNA片段可操作地连接至另一编码另外的蛋白(例如抗体恒定区或柔性接头)的DNA片段。当在上下文中使用时，术语“可操作地连接的”意指两条DNA片段如此连接以致于为这两条DNA片段所编码的氨基酸序列保持在读框中。
可通过将VH-编码DNA 可操作地连接另一编码重链恒定区(CH1、CH2和CH3)的DNA分子，将分离的编码VH区的DNA转变为全长重链基因。人重链恒定区基因的序列是本领域已知的(参见如Kabat，E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S. Department of Health and Human Services，NIH 公开号91-3242)，并且可通过标准的PCR扩增获得包含这些区的DNA片段。重链恒定区可以是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恒定区以及如在Kabat(Kabat，E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S. Department of Health and Human Services，NIH 公开号91-3242)中所描述的其中的任何同种异型变体，但最优选是IgG1或IgG4恒定区。对于Fab片段重链基因，VH-编码DNA能够可操作地连接另一仅编码重链CH1恒定区的DNA分子。
可通过将VL-编码DNA可操作地连接另一编码轻链恒定区CL的DNA分子，从而将分离的编码VL区的DNA转变为全长轻链基因(以及 Fab 轻链基因)。人轻链恒定区基因的序列是本领域已知的(参见如Kabat，E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S. Department of Health and Human Services，NIH 公开号91-3242)，并且可通过标准的PCR扩增获得包含这些区的DNA片段。轻链恒定区可以是κ或λ恒定区，但最优选是λ恒定区。
为产生scFv基因，将VH-和VL-编码DNA片段可操作地连接至另一编码柔性接头的片段，例如编码氨基酸序列(Gly4-Ser)3的片段，使得VH和VL序列可作为具有通过柔性接头连接的VL和VH区的连续的单链蛋白被表达(参见如Bird等人(1988)Science 242:423-426；Huston等人(1988)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883；McCafferty等人，Nature(1990)348:552-554)。
为表达本发明的抗体或抗体部分，将如上所述获得的编码部分或全长轻链和重链的DNA插入表达载体中，使得该基因可操作地连接转录和翻译控制序列。在本上下文中，术语“可操作地连接”意指将抗体基因连接入载体中，使得载体中的转录和翻译控制序列发挥它们预期的调节抗体基因的转录和翻译的作用。选择表达载体和表达控制序列以与所使用的表达宿主细胞相容。可将抗体轻链基因和抗体重链基因插入分开的载体中，或更典型地，将两个基因都插入同一表达载体中。通过标准的方法将抗体基因插入表达载体中(如连接抗体基因片段和载体上互补的限制酶切位点，或如果不存在限制酶切位点进行平端连接)。在插入J695或J695-相关的轻链或重链序列之前，表达载体可已携带抗体恒定区序列。例如，一种将J695或J695-相关的VH和VL序列转变为全长抗体基因的方法是将它们分别插入已编码重链恒定区和轻链恒定区的表达载体中，使得在载体中该VH区段可操作地连接CH区段以及在该载体中 VL区段可操作地连接CL区段。另外或可选地，重组表达载体可编码有利于抗体链从宿主细胞中分泌的信号肽。可将抗体链基因克隆入载体中，使得信号肽按阅读框与抗体链基因的氨基末端连接。信号肽可以是免疫球蛋白信号肽或异源信号肽(即来自非免疫球蛋白的蛋白的信号肽)。
除抗体链基因之外，本发明的重组表达载体携带有控制抗体链基因在宿主细胞中表达的调节序列。术语“调节序列”意在包括启动子、增强子和控制抗体链基因转录或翻译的其他表达调控元件(如多腺苷酸化信号)。这样的调节序列描述于例如Goeddel；Gene Expression Technology：Methods in Enzymology 185，Academic Press，San Diego，CA(1990)中。本领域技术人员应当理解表达载体的设计包括选择调节序列可取决于诸如选择要被转化的宿主细胞、期望的蛋白表达水平等的因素。优选用于哺乳动物宿主细胞表达的调节序列包括在哺乳动物细胞中指导高水平蛋白表达的病毒元件，例如来源于巨细胞病毒(CMV)(例如CMV 启动子/增强子)、猿猴病毒40(SV40)(例如 SV40 启动子/增强子)、腺病毒(如腺病毒主要晚期启动子(AdMLP))和多瘤病毒的启动子和/或增强子。对于病毒调节元件及其序列的进一步描述，参见如Stinski的美国专利第5,168,062号，Bell等人的美国专利第4,510,245号和Schaffner等人的美国专利第4,968,615号，Bujard等人的美国专利第5，464,758号和Bujard等人的美国专利第5,654,168号。
除抗体链基因和调节序列之外，本发明的重组表达载体可携带另外的序列，例如调节载体在宿主细胞中复制的序列(如复制起点)和选择标记基因。选择标记基因有利于载体已导入其中的宿主细胞的选择(参见如Axel等人的美国专利第4,399,216号、第4,634,665号和第5,179,017号)。例如，通常选择标记基因赋予载体已导入的宿主细胞针对药物例如G418、潮霉素或氨甲蝶呤的抗性。优选的选择标记基因包括二氢叶酸还原酶(DHFR)基因(用于利用氨甲蝶呤选择/扩增的dhfr- 宿主细胞)和neo基因(用于G418选择)。
为了表达轻链和重链，通过标准的技术将编码重链和轻链的表达载体转染入宿主细胞中。不同形式的术语“转染”意在包括多种常用于将外源DNA导入原核或真核宿主细胞中的技术，例如电穿孔、磷酸钙沉淀、DEAE-葡聚糖转染等。尽管理论上有可能在原核或真核宿主细胞中表达本发明的抗体，但是在真核细胞以及最优选地在哺乳动物宿主细胞中表达抗体，其是最优选的原因在于这样的真核细胞，以及特别是哺乳动物细胞较原核细胞更易于装配并分泌正确折叠且具免疫活性的抗体。优选用于表达本发明重组抗体的哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢(CHO细胞)(包括dhfr- CHO细胞，描述于Urlaub和Chasin,(1980)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220，使用DHFR可选择标记，如在R.J. Kaufman 和P.A. Sharp(1982)Mol. Biol. 159:601-621中所描述的)、NS0骨髓瘤细胞、COS细胞和SP2细胞。当将编码抗体基因的重组表达载体导入哺乳动物宿主细胞时，通过将该宿主细胞培养一段足以容许在该宿主细胞中表达抗体的时间来产生抗体，或更优选地，将抗体分泌入该宿主细胞所生长的培养基中。可使用标准的蛋白纯化方法从培养基中回收抗体。
宿主细胞还可用于出生完整抗体的一部分，例如Fab片段或scFv分子。应当理解对上述步骤的改变处于本发明的范围内。例如，用编码本发明抗体的轻链或重链(但非两者)的DNA转染宿主细胞是合意的。重组DNA技术还可用于除去编码对于结合hIL-12是不需要的轻链和重链的DNA的一部分或全部。由这样的截短的DNA分子表达的分子也包括在本发明的抗体中。此外，通过用标准的化学交联方法将本发明的抗体与另一抗体相交联，可产生这样一种双功能抗体，其中一条重链和一条轻链是本发明的抗体的，以及另外的重链和轻链特异于不同于hIL-12的抗原。
在用于重组表达本发明的抗体或其抗原结合部分的优选的系统中，通过磷酸钙介导的转染将编码抗体重链和抗体轻链的重组表达载体导入dhfr- CHO细胞中。在重组表达载体中，抗体重链和轻链基因各自可操作地连接增强子/启动子调节元件(如来源于SV40、CMV、腺病毒等，例如CMV增强子/AdMLP启动子调节元件或SV40增强子/AdMLP启动子调节元件)以驱动高水平的基因转录。重组表达载体还携带有DHFR基因，其容许使用氨甲蝶呤选择/扩增来选择已用载体转染的CHO细胞。培养经选择的转化宿主细胞以用于表达抗体重链和轻链，并从培养基中回收完整的抗体。标准的分子生物学技术用于制备重组表达载体、转染宿主细胞、选择转化体、培养宿主细胞和从培养基中回收抗体。本发明的抗体或其抗原结合部分可在转入人免疫球蛋白基因的动物(如小鼠)中表达(参见如Taylor，L.D.等人(1992)Nucl. Acids Res. 20：6287-6295)。植物细胞也可被修饰以产生表达本发明的抗体或其抗原结合部分的转基因植物。
鉴于上述内容，本发明的另一个方面涉及可用于重组表达本发明的抗体和抗体部分的核酸、载体和宿主细胞组合物。优选地，本发明表征了编码J695的CDRs或J695的完整的重链和/或轻链可变区的分离的核酸。因此，在一个实施方案中，本发明表征了编码抗体重链可变区的分离的核酸，其编码包含氨基酸序列SEQ ID NO：25的J695 重链CDR3。优选地，编码抗体重链可变区的核酸进一步编码包含氨基酸序列SEQ ID NO：27的J695 重链CDR2。更优选地，编码抗体重链可变区的核酸进一步编码包含氨基酸序列SEQ ID NO：29的J695 重链CDR1。还更优选地，该分离的核酸编码包含氨基酸序列SEQ ID NO：31(J695的完整的VH区)的抗体重链可变区。
在其他实施方案中，本发明提供了编码抗体轻链可变区的分离的核酸，其编码包含氨基酸序列SEQ ID NO：26 的J695 轻链CDR3。优选地，该编码抗体轻链可变区的核酸进一步编码包含氨基酸序列SEQ ID NO：28 的J695 轻链CDR2。更优选地，该编码抗体轻链可变区的核酸进一步编码包含氨基酸序列SEQ ID NO：30的J695 轻链CDR1。还更优选地，分离的核酸编码包含氨基酸序列SEQ ID NO：32(J695的完整VL区)的抗体轻链可变区。
本发明还提供了编码抗体重链和抗体轻链的重组表达载体。例如，在一个实施方案中，本发明提供了重组表达载体，所述载体编码：
a)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：31的可变区的抗体重链；和
b)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：32的可变区的抗体轻链。
本发明还提供了其中已导入一种或多种本发明的重组表达载体的宿主细胞。优选地，宿主细胞是哺乳动物宿主细胞，更优选地，宿主细胞是CHO细胞、NS0细胞或COS细胞。本发明更进一步提供了通过在合适的培养基中培养本发明的宿主细胞直至本发明的重组人抗体被合成的合成本发明的重组人抗体的方法。该方法可进一步包括从培养基中分离重组人抗体。
VI.  药物组合物和给药
本发明的抗体和抗体部分可掺入适合于给予受试者的药物组合物中。通常，药物组合物包含本发明的抗体或抗体部分和药学上可接受的载体。当在本文中使用时，“药学上可接受的载体”包括生理学上可相容的任何一种和全部的溶剂，分散介质，包衣、抗细菌和抗真菌剂，等渗剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体的实例包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等，以及它们的组合中的一种或多种。在多数情况下，在组合物中优选包括等渗剂，例如糖类，多元醇如甘露糖醇、山梨糖醇或氯化钠。药学上可接受的载体可进一步包括少量的增加抗体或抗体部分的贮存期限或有效性的辅助性物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂。
本发明的抗体和抗体部分可掺入适合于肠胃外给药的药物组合物中。优选地，抗体或抗体部分会制备为包含0.1-250 mg/ml抗体的可注射的溶液。该可注射的溶液可由处于火石管瓶或淡黄色管瓶、安瓿或预充填注射器中的液体或冻干剂型组成。缓冲剂可以是L-组氨酸(1-50 mM)，最佳5-10 mM，处于pH 5.0-7.0(最佳pH 6.0)。其他适合的缓冲剂包括但不限于琥珀酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠或磷酸钾。可以用氯化钠来改变0-300mM(对于液体剂型最佳150mM)浓度的溶液的毒性。冻干剂型可包含冷冻保护剂，主要是0-10％蔗糖(最佳0.5-1.0％)。其他合适的冷冻保护剂包括海藻糖和乳糖。冻干剂型可包含填充剂，主要是1-10％甘露糖醇(最佳2-4％)。稳定剂可用于液体和冻干剂型中，主要是 1-50 mM L-甲硫氨酸(最佳5-10 mM)。其他合适的填充剂包括甘氨酸、精氨酸，可包括0-0.05％聚山梨醇酯-80(最佳0.005-0.01％)。另外的表面活性剂包括但不限于聚山梨醇酯20和BRIJ表面活性剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含与多元醇、表面活性剂、稳定剂和具有约5 – 5的pH的缓冲系统组合的抗体的制剂。在一个实施方案中，所述制剂不含金属。在一个优选实施方案中，制剂包含抗体和甘露糖醇、组氨酸、甲硫氨酸、聚山梨醇酯 80、盐酸和水。
在一个实施方案中，制备了包含在pH缓冲溶液中的抗体的水性制剂。本发明的缓冲剂具有范围为约4 – 约8的pH，优选约4.5 - 约7.5、更优选约5 - 约7、更优选 约5.5 - 约6.5，且最优选具有约6.0 - 约6.2的pH。在一个特别优选的实施方案中，缓冲液具有约6的pH。对于上述pH中间的范围也预期是本发明的一部分。例如，预期包括使用上述值中的任何的组合作为上和/或下限的值的范围。将控制pH在这个范围内的缓冲液的例子包括乙酸盐(例如乙酸钠)、琥珀酸盐(例如琥珀酸钠)、葡糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐、磷酸盐和其他有机缓冲液。在本发明的一个优选实施方案中，制剂含有包含组氨酸的缓冲系统。在本发明的一个优选实施方案中，缓冲液是组氨酸例如L-组氨酸。在一个优选实施方案中，本发明的制剂包含含有约1-100 mM组氨酸、优选约5-50 mM组氨酸、和最优选10 mM组氨酸的缓冲系统。本领域技术人员应认识到氯化钠可以用于修饰溶液的毒性，例如以1-300 mM的浓度，并且对于液体剂型最佳150 mM。
充当张力剂(tonicifier)且可以稳定抗体的多元醇也包括在制剂中。多元醇以这样的量加入制剂中，所述量可以就制剂的所需等渗性而言改变。优选地，水性制剂是等渗的。加入的多元醇的量还可以就多元醇的分子量而言改变。例如，与二糖(例如海藻糖)比较，可以加入更少量的单糖(例如甘露糖醇)。在本发明的一个优选实施方案中，在制剂中用作张度剂的多元醇是甘露糖醇。在一个优选实施方案中，组合物包含约10 - 约100 mg/ml，或约20 - 约80、约20 - 约70、约30 - 约60、约30 - 约50 mg/ml甘露糖醇，例如约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90和约100 mg/ml甘露糖醇。在一个优选实施方案中，制剂包含约40 mg/ml甘露糖醇(对应于约4％甘露糖醇)。在一个优选实施方案中，组合物包含约1％- 约10％甘露糖醇、更优选约2％- 约6％甘露糖醇、和最优选约4％甘露糖醇。在本发明的另一个实施方案中，多元醇山梨糖醇包括在制剂中。
稳定剂或抗氧化剂也加入抗体制剂中。稳定剂可以用于液体和冻干剂型中。本发明的制剂优选包含稳定剂甲硫氨酸例如L-甲硫氨酸。在本发明的制剂中有用的其他稳定剂是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于甘氨酸和精氨酸。可以包括冷冻保护剂用于冻干剂型，主要是蔗糖(例如1-10％蔗糖和最佳0.5-1.0％蔗糖)。其他合适的冷冻保护剂包括海藻糖和乳糖。
去垢剂或表面活性剂也加入抗体制剂中。示例性去垢剂包括非离子型去垢剂例如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、80等)或泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)。加入的去垢剂的量是这样的，使得它减少配制抗体的聚集和/或使制剂中的沉淀物形成降到最低和/或减少吸收。在本发明的一个优选实施方案中，制剂包括其为聚山梨醇酯的表面活性剂。在本发明的另一个优选实施方案中，制剂含有去垢剂聚山梨醇酯80或Tween 80。Tween 80是用于描述聚氧化乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯的术语(参见Fiedler，Lexikon der Hifsstoffe，Editio Cantor Verlag Aulendorf，第4版，1996)。在一个优选实施方案中，制剂含有0.001 - 约0.1％聚山梨醇酯80，或约0.005 - 0.05％聚山梨醇酯80，例如约0.001、约0.005、约0.01、约0.05或约0.1％聚山梨醇酯80。在一个优选实施方案中，在本发明的制剂中发现约0.01％聚山梨醇酯80。
在本发明的一个优选实施方案中，制剂是在含有下表1中所示成分的容器中的1.0 mL溶液。在另一个实施方案中，制剂是在容器中的0.8 mL溶液。
表1：用于注射的J695制剂的1.0 mL溶液1)
成分名称 数量 功能
活性物质：    
抗体(J695)2) 50.0或100.0 mg 活性物质
赋形剂：    
甘露糖醇 40 mg 张度剂
聚山梨醇酯80 0.10 mg 去垢剂/表面活性剂
组氨酸 1.55 mg 缓冲剂
甲硫氨酸 1.49 mg 稳定剂
注射用水 至一1ml 溶剂
盐酸 适量(q.s.) pH调整至6.0
1)溶液的密度：1.0398 g/mL
2)用作浓缩物。
在一个实施方案中，制剂是美国申请序列号12/625,057中所述的制剂，所述申请作为U.S. 2010/0172862 A1公开，其完整内容在此特别引入作为参考。
在一个实施方案中，制剂含有上文鉴定的试剂(即，抗体、多元醇、表面活性剂、稳定剂和缓冲剂)，并且基本上不含一种或多种防腐剂例如苯甲醇、苯酚、间甲酚、三氯叔丁醇和苄索氯铵。在另一个实施方案中，防腐剂可以包括在制剂中，特别是当制剂是多剂量制剂时。一种或多种药学可接受的载体、赋形剂或稳定剂，例如Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版，Osol，A. Ed.(1980)中所述的那些，可以包括在制剂中，条件是它们不会显著不利地影响制剂的所需特征。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在采用的剂量和浓度时对于接受者是无毒的，并且包括：另外的缓冲试剂；共溶剂；抗氧化剂例如抗坏血酸；螯合剂例如EDTA；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；生物可降解的聚合物例如聚酯；和/或成盐抗衡离子例如钠。
在一个实施方案中，与领域公认的制剂比较，本发明的制剂具有改善的性质。例如，与领域公认的制剂比较，本发明的制剂具有改善的贮存期限和/或稳定性。在一个实施方案中，本发明的制剂具有至少18个月的贮存期限，例如以液态或固态。在另一个实施方案中，本发明的制剂具有至少24个月的贮存期限，例如以液态或固态。在一个优选实施方案中，本发明的制剂具有在2-8℃温度下至少24个月的贮存期限。在一个优选实施方案中，本发明的制剂具有在约-20至-80℃温度下至少18个月或至少24个月的贮存期限。在另一个实施方案中，本发明的制剂在制剂的至少5个冻/融循环后维持稳定性。在一个优选方面，本发明的制剂包含例如包含至少一部分λ轻链例如J695的抗体，其中与领域公认的制剂比较，制剂提供对于λ轻链碎片化增强的抗性，例如λ轻链减少的切割。
在一个实施方案中，本发明的制剂基本上不含金属。在一个实施方案中，本发明的制剂基本上不含选自Fe2+、Fe3+、Ca2+和Cu1+的金属。在一个实施方案中，本发明的制剂包含足够低的金属量，以减少或阻止在组氨酸的存在下λ轻链的切割，例如金属以小于约5,060 ppb、小于约1,060 ppb、小于约560 ppb、小于约500 ppb、小于约450 ppb、小于约400 ppb、小于约350 ppb、小于约310 ppb、小于约300 ppb、小于约250 ppb、小于约200 ppb、小于约160 ppb、小于约150 ppb、小于约140 ppb、小于约130 ppb、小于约120 ppb、小于约110 ppb、小于约100 ppb、小于约90 ppb、小于约80 ppb、小于约70 ppb、小于约60 ppb、小于约50 ppb、小于约40 ppb、小于约30 ppb、小于约20 ppb、小于约10 ppb或小于约1 ppb的浓度存在。在一个实施方案中，金属以小于约160 ppb的浓度存在。在一个实施方案中，金属以小于约110 ppb的浓度存在。在一个实施方案中，金属以小于约70 ppb，例如约60 ppb的浓度存在。对于上述浓度中间的最大限度浓度，例如小于约65 ppb，也预期是本发明的一部分。进一步地，还预期包括使用上述值中的任何的组合作为上和/或下限的值的范围，例如约50 ppb - 约70 ppb的浓度。
在一个实施方案中，在实施去除金属的至少一个操作后，例如过滤、缓冲液更换、层析或树脂更换，本发明的制剂基本上不含金属。对于从本发明的制剂中去除金属有用的操作是本领域技术人员已知的，并且在本文中进一步描述。在一个实施方案中，本发明的制剂包含金属螯合剂，例如从而使得分子在铰链区内不被切割，或以低于在不存在金属螯合剂的情况下观察到的切割水平的水平在铰链区内被切割。在本发明的制剂中，金属螯合剂可以是例如铁载体、calixerenes、氨基多羧酸、羟基氨基羧酸、N-取代甘氨酸、2-(2-氨基-2-氧乙基)氨基乙磺酸(BES)、二齿、三齿或六齿离子螯合剂、铜螯合剂及其衍生物、类似物和组合。在本发明的制剂中有用的金属螯合剂是本领域技术人员已知的，并且在下文进一步描述。
在本发明的制剂中有用的具体铁载体包括但不限于产气菌素、农用杆菌素(agrobactin)、固氮菌素(azotobactin)、bacillibactin、N-(5-C3-L(5氨基戊基)羟基氨基甲酰)-丙酰胺基)戊基)-3(5-(N-羟基乙酰胺基)-戊基)氨基甲酰)-proprion异羟肟酸(去铁胺、去铁敏或DFO或DEF)、去铁硫辛、肠菌素、erythrobactin、铁色素、铁氧胺B、铁氧胺E、fluviabactin、镰孢氨酸C、分枝菌素、副球菌素、假单胞菌素、弧菌素、vulnibactin、耶尔森菌素、ornibactin及其衍生物、类似物和组合。
在本发明的制剂中有用的氨基多羧酸包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)、氮川乙酸(NTA)、反式环己二胺四乙酸(DCTA)、二己烯三胺亚乙酸(DTPA)、N-2-乙酰胺-2-亚氨基二乙酸(ADA)、天冬氨酸、双(氨乙基)乙二醇醚、N,N,N’N’-四乙酸(EGTA)、谷氨酸和N,N’-双(2-羟基苄基)亚乙基二胺-N,N'-二乙酸(HBED)及其衍生物、类似物和组合。
在本发明的制剂中有用的羟基氨基羧酸包括但不限于N-羟乙基亚氨基二乙酸(HIMDA)、N,N-二羟乙基甘氨酸(N-二(羟乙基)甘氨酸)、和N-(三羟甲基甲基)甘氨酸(三(羟甲基)甲基甘氨酸)及其衍生物、类似物和组合。N取代甘氨酸例如甘氨酰甘氨酸以及其衍生物、类似物和组合，也用作本发明的制剂中的金属螯合剂。还可以使用金属螯合剂2-(2-氨基-2-氧乙基)氨基乙磺酸(BES)及其衍生物、类似物和组合。
在本发明的制剂中有用的具体calixarenes包括但不限于基于酚和醛的羟烷基化产物的单环或环状寡聚物及其衍生物、类似物和组合。在本发明的制剂中有用的具体铜螯合剂包括三乙四胺(曲恩汀)、四亚乙基五胺(etraethylenepentamine)、D-青霉胺、乙二胺、双吡啶、菲咯啉(phenantroline)、红菲绕啉、新亚铜试剂、浴酮灵磺酸盐、铜宗、顺式,顺式-1,3,5,-三氨基环己烷(TACH)、tachpyr及其衍生物、类似物和组合。
可以在本发明的制剂中采用的另外金属螯合剂包括羟基吡啶衍生物、腙衍生物和羟苯基衍生物、或烟酰衍生物例如l,2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮(去铁酮、DFP或Ferriprox)；2-脱氧-2-(N-氨基甲酰甲基-[N'-2'-甲基-3'-羟基吡啶-4'-酮])-D-吡喃葡萄糖(Feralex-G)、吡哆醛异烟肼腙(PIH)；4,5-二氢-2-(2,4-二羟苯基)-4-甲基噻唑-4-羧酸(GT56-252)、4-[3,5-双(2-羟苯基)-[l,2,4]三唑-l-基]苯甲酸(ICL-670)；N,N'-双(邻羟苯基)乙二胺-N,N'-二乙酸(HBED)、5- 氯-7-碘-喹啉-8-醇(氯碘羟喹)及其衍生物、类似物和组合。
应认识到前述金属螯合剂中的任何的2种或更多种的组合可以组合用于本发明的制剂中。例如，在本发明的一个特定实施方案中，制剂包含DTPA和DEF的组合。在另一个实施方案中，制剂包含EDTA、EGTA和DEF的组合。
在制剂中存在的抗体的量例如通过考虑所需剂量体积和一种或多种施用方式决定。在本发明的一个实施方案中，制剂中抗体的浓度是约0.1 - 约250 mg抗体/ml液体制剂。在本发明的一个实施方案中，制剂中抗体的浓度是约1 - 约200 mg抗体/ml液体制剂。在各种实施方案中，制剂中抗体的浓度是约30 - 约140 mg/ml、约40 - 约120 mg/ml、约50 - 约110 mg/ml、或约60 - 约100 mg/ml。制剂特别适合于超过15 mg/ml的大抗体剂量。在各种实施方案中，制剂中抗体的浓度是约1、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240或250 mg/ml。在一个优选实施方案中，抗体的浓度是50 mg/ml。在另一个优选实施方案中，抗体的浓度是100 mg/ml。在一个优选实施方案中，抗体的浓度是至少约100 mg/ml、至少约110 mg/ml或至少约120 mg/ml。
在本发明的各种实施方案中，制剂中抗体的浓度是约0.1-250 mg/ml、0.5-220 mg/ml、1-210 mg/ml、约5-200 mg/ml、约10-195 mg/ml、约15-190 mg/ml、约20-185 mg/ml、约25-180 mg/ml、约30-175 mg/ml、约35-170 mg/ml、约40-165 mg/ml、约45-160 mg/ml、约50-155 mg/ml、约55-150 mg/ml、约60-145 mg/ml、约65-140 mg/ml、约70-135 mg/ml、约75-130 mg/ml、约80-125 mg/ml、约85-120 mg/ml、约90-115 mg/ml、约95-110 mg/ml、约95-105 mg/ml或约100 mg/ml。对于上述浓度中间的范围例如约31-174 mg/ml，也预期是本发明的一部分。例如，预期包括使用上述值中的任何的组合作为上和/或下限的值的范围。
在一个中，制剂提供了40 mg、50 mg、80 mg、100 mg 或200 mg活性成分(抗体)/注射的有效剂量。在另一个实施方案中，制剂提供了范围为约0.1 - 250 mg抗体的有效剂量。如果需要的话，药物制剂的有效日剂量可以作为全天以合适间隔分开施用的2、3、4、5、6个或更多个亚剂量施用，任选以单位剂型。在本发明的一个实施方案中，在制剂中抗体的剂量是约1 - 约200 mg。在一个实施方案中，在制剂中抗体的剂量是约30 - 约140 mg、约40 - 约120 mg、约50 - 约110 mg、约60 - 约100 mg或约70 - 约90 mg。在一个实施方案中，药物组合物包括以约100 - 约200 mg剂量的抗体。在一个进一步的实施方案中，组合物包括以约1、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240或250 mg的抗体。
对于上述剂量中间的范围例如约2-139 mg，也预期是本发明的一部分。例如，预期包括使用上述值中的任何的组合作为上和/或下限的值的范围。
本发明的组合物可以多种剂型存在。这些包括例如液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液(如可注射的和可输注的溶液)、分散液或混悬剂、片剂、丸剂、粉剂、脂质体和栓剂。优选的剂型取决于预期的给药方式以及治疗应用。典型优选的组合物是以可注射的或可输注的溶液形式，例如类似于用于使用其他抗体进行人被动免疫的那些组合物的组合物。优选的给药方式是肠胃外(如静脉内、皮下、腹膜内、肌内)。在一个优选的实施方案中，抗体或其抗原结合片段通过皮下注射施用。
在制造和贮藏条件下，治疗组合物通常必须是无菌且稳定的。可将组合物配制为溶液、微乳剂、分散剂、脂质体或其他适于高药物浓度的有序结构。可通过将需要量的活性化合物(即抗体或抗体部分)掺入合适的具有一种或组合的上述列举成分(根据需要)的溶剂中，继之以过滤灭菌，制备无菌可注射溶液。一般地，通过将活性化合物掺入含有基础分散介质和所需的来自上述列举的那些成分的其他成分的无菌载体中制备分散剂。至于用于制备无菌可注射的溶液的无菌冻干粉剂，优选的制备方法是真空干燥和喷雾干燥，其产生活性成分加任何另外的所需成分的粉剂，所述成分来自之前其无菌过滤的溶液。可保持适当的溶液流动性例如通过使用包衣如卵磷脂，在分散剂情况下则通过保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂。可通过在组合物中包含延迟吸收的物质例如单硬脂酸盐和明胶，而带来可注射组合物的延长吸收。
可通过多种本领域已知的方法给予本发明的抗体和抗体部分，尽管对于许多治疗应用，优选的给药途径/方式是皮下注射、静脉注射或输注。但是如本领域技术人员所应当理解的，给药途径和/或方式会取决于所期望的结果而改变。在某些实施方案中，活性化合物可与会保护该物质抗快速释放的载体一起制备，例如控释剂型，包括植入物、皮肤贴片和微囊化递药系统。可使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、多原酸酯类和聚乳酸。许多用于制备这样的配方的方法是专利方法或为本领域技术人员所广泛知道。参见如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems，J.R. Robinson，编，Marcel Dekker，Inc.，New York，1978。
在某些实施方案中，本发明的抗体或抗体部分可例如与惰性稀释剂或能同化的可食载体一起经口给予。所述化合物(和其他成分，如有必要)还封于硬或软壳明胶胶囊中，压制成片剂或直接掺入受试者的饮食中。为了口服治疗给药，化合物可与赋形剂相掺合并以可摄取的片剂、口含片、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。为通过除肠胃外给药之外的途径给予本发明的化合物，可能需要用阻止化合物失活的材料包被该化合物或与该化合物一起给予。
补充的活性化合物也可掺入组合物中。在某些实施方案中，本发明的抗体或抗体部分与一种或多种对于治疗其中IL-12活性是有害的病症有用的另外的治疗剂共同配制和/或共同给予。例如，本发明的抗-hIL-12抗体或抗体部分可与一种或多种结合其他靶标的另外的抗体(如结合其他细胞因子或结合细胞表面分子的抗体)共同配制和/或共同给予。此外，本发明的一种或多种抗体可与两种或更多种前述治疗剂相联合。这样的联合治疗可有利地利用较低剂量的所给予的治疗剂，从而避免了可能的毒性或与各种单一疗法相关的并发症。熟练医师应当理解当本发明的抗体用作联合治疗的一部分时，与当将抗体单独给予受试者相比，较低剂量的抗体可能是合意的(如可通过使用联合治疗达到协同疗效，这进而容许使用较低剂量的抗体以达到期望的治疗功效)。
在与多种涉及免疫和炎性要素的疾病相关的病理学中白介素12起着关键的作用。这些疾病包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型慢性关节炎、莱姆关节炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、脊椎关节病、系统性红斑狼疮、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖型糖尿病、甲状腺炎、哮喘、变应性疾病、银屑病、皮炎硬皮病、特应性皮炎、移植物抗宿主病、器官移植排斥、器官移植相关的急性或慢性免疫病、结节病、动脉粥样硬化、弥散性血管内凝血、川崎氏病、格雷夫斯氏病、肾病综合征、慢性疲劳综合症、韦格内氏肉芽肿症、Henoch-Schoenlein紫癜、肾微小性血管炎、慢性活动性肝炎、葡萄膜炎、脓毒性休克、中毒性休克综合征、败血病综合征、恶病质、感染病、寄生虫病、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风、原发性胆汁性肝硬变、溶血性贫血、恶性肿瘤、心力衰竭、心肌梗死、阿狄森氏病、散发性I型多腺缺乏和II型多腺缺乏、施密特氏综合征、成人(急性)呼吸窘迫综合征、脱发、斑秃、血清反应阴性关节病、关节病、莱特尔氏病、牛皮癣性关节病、溃疡性结肠关节病、肠病性滑膜炎、衣原体、耶尔森菌属和沙门菌属相关的关节病、脊椎关节病、动脉粥样化疾病/动脉硬化，特应性变态反应、自身免疫大疱病、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、类天疱疮、线性IgA病、自身免疫溶血性贫血、Coombs阳性溶血性贫血、获得性恶性贫血、少年恶性贫血、肌痛性大脑炎/Royal Free病、慢性皮肤粘膜念珠菌病、巨细胞动脉炎、原发性硬化性肝炎、起因不明的自身免疫性肝炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷相关的疾病、丙型肝炎、普通各式各样的免疫缺陷(普通各式各样的血丙种球蛋白减少症)、扩张型心肌病、女性不孕症、卵巢功能衰竭、卵巢功能早衰、纤维化肺疾病，隐原性纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、结缔组织病相关的间质性肺病、混合性结缔组织病相关的肺病、全身硬化相关的间质性肺病、类风湿性关节炎相关的间质性肺病、系统性红斑狼疮相关的肺病、皮肌炎/多肌炎相关的肺病、Sj?gren氏病相关的肺病、强直性脊柱炎相关的肺病、血管炎弥散性肺病、铁质沉着出血相关的肺病、药物造成的间质性肺病、放射性纤维化、闭塞性细支气管炎、慢性嗜酸粒细胞性肺炎、淋巴细胞浸润性肺病、感染后间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫性肝炎、1型自身免疫性肝炎(典型的自身免疫性或狼疮样肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗-LKM抗体肝炎)、自身免疫介导的低血糖症、具有黑色棘皮症的B型胰岛素抵抗、甲状旁腺功能减退、与器官移植相关的急性免疫病、与器官移植相关的慢性免疫病、骨关节炎、原发性硬化性胆管炎、特发性白血球减少症、自身免疫性嗜中性白血球减少症、肾病NOS、肾小球肾炎、肾微小性血管炎、莱姆病、盘状红斑狼疮、特发性男性不孕症或NOS、精液自身免疫性、多发性硬化(所有亚型)、胰岛素依赖型糖尿病、交感性眼炎、结缔组织疾病继发性肺高血压、古德帕斯丘综合征、结节性多动脉炎的肺表现、急性风湿性发热、类风湿性脊椎炎、斯蒂尔病、系统性硬化、高安症/动脉炎、自身免疫性血小板减少、特发性血小板减少、自身免疫性甲状腺病、甲状腺机能亢进、甲状腺肿性自身免疫性甲状腺机能减退(桥本氏病)、 萎缩性自身免疫性甲状腺机能减退、原发性粘液水肿、晶状体原性葡萄膜炎、原发性血管炎和白癜风。本发明的人抗体和抗体部分可用于治疗自身免疫病，特别是与炎症相关的那些自身免疫病，包括类风湿性脊椎炎、变态反应、自身免疫性糖尿病、自身免疫性葡萄膜炎。
优选地，如第VII节中所更详细描述的，本发明的抗体或其抗原结合部分用于治疗类风湿性关节炎、克罗恩氏病、多发性硬化、胰岛素依赖型糖尿病和银屑病。
本发明的人抗体或抗体部分还可与一种或多种在自身免疫和炎性疾病治疗中有用的另外的治疗剂一起给予。
本发明的抗体或其抗原结合部分可单独使用或联合使用来治疗上述疾病。应当理解本发明的IL-12抗体或其抗原结合部分可单独使用或与另外的药物如治疗剂联合使用，所述另外的药物为本领域技术人员根据其预期目的所选择的。例如，该另外的药物可以是本领域公认的对治疗本发明的抗体所治疗的疾病或病症有用的治疗剂。该另外的药物还可以是给予治疗组合物有益特性的药物，如影响该组合物的粘度的药物。
应当进一步理解包括在本发明中的联合是那些对于它们预期的目的是有用的联合。如下所列的药物作为例证性的目的并不意在限制。作为本发明一部分的联合可以是本发明的抗体和至少一种选自以下列表的另外的药物。如果该联合是这样的以致于所产生的组合物能执行其预期功能，则该联合还可包括多于一种的另外的药物，例如两种或三种另外的药物。此外，用于与IL-12抗体相联合的在此描述的另外的药物并不限制它们有助于治疗的病症。
优选的联合是也称为NSAIDS的非类固醇类的抗炎药，其包括诸如布洛芬的药物。其他优选的联合是皮质类固醇，包括氢化泼尼松；当与本发明的抗IL-12抗体联合治疗患者时，可通过逐渐减少所需的类固醇剂量，而降低或甚至消除类固醇使用的众所周知的副作用。可与本发明的抗体或抗体部分联合的用于类风湿性关节炎的治疗剂的非限制性实例包括如下：抑制细胞因子的抗炎药物(CSAIDs)；其他人细胞因子或生长因子，例如TNF(包括阿达木单抗/HUMIRA)、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或拮抗剂。本发明的抗体或其抗原结合部分可与细胞表面分子例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、 CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90的抗体或它们的配体包括CD154(gp39或CD40L)相联合。
优选的治疗剂联合可在自身免疫和随后的炎性级联中的不同位点上进行干扰；优选的实例包括TNF拮抗剂，例如嵌合、人源化或人TNF抗体，D2E7(1996年2月9日提交的美国申请序列号08/599,226)、cA2(RemicadeTM)、CDP 571、抗-TNF抗体片段(如CDP870)和可溶性p55或p75 TNF受体、其衍生物(p75TNFR1gG(EnbrelTM)或p55TNFR1gG(Lenercept)、可溶性IL-13受体(sIL-13)以及TNFα转化酶(TACE)抑制剂；类似地，由于相同的原因IL-1抑制剂(如白介素-1-转化酶抑制剂，例如Vx740或IL-1RA等)可能是有效的。其他优选的联合包括白介素11、抗-P7s和p-选择蛋白糖蛋白配体(PSGL)。又一个优选的联合是取决于IL-12功能或与IL-12功能相呼应，可起平行作用的其他自身免疫应答的关键参与者；尤其优选的是IL-18 拮抗剂，包括 IL-18抗体或可溶性IL-18受体，或IL-18结合蛋白。已经表明IL-12和IL-18具有交叠但不同的功能，并且针对两者的拮抗剂的联合可能是最有效的。另一个优选的联合是非耗竭的抗-CD4抑制剂。其他优选的联合包括共刺激通路CD80(B7.1)或CD86(B7.2)的拮抗剂，包括抗体、可溶性受体或拮抗性配体。
抗IL12抗体或其抗原结合部分还可与其他药物相联合，例如氨甲蝶呤、6-MP、硝基咪唑硫嘌呤、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪、 氯喹/羟化氯喹、青霉胺、金硫代苹果酸盐(肌肉内和口服)、硝基咪唑硫嘌呤、秋水仙碱、皮质类固醇(口服、吸入和局部注射)、β-2肾上腺素受体激动剂(舒喘灵、叔丁喘宁、salmeteral)、黄嘌呤类(茶碱、氨茶碱)、色甘酸盐、奈多罗米、酮替芬、异丙托铵和氧托品、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、来氟米特、NSAIDs例如布洛芬、皮质类固醇例如氢化泼尼松、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓药、补体抑制物、肾上腺素能药物、干扰通过促炎细胞因子例如TNFα或IL-1的信号传导的药物(如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转化酶抑制剂(如Vx740)、抗-P7s、p-选择蛋白糖蛋白配体(PSGL)、TNFα转化酶(TACE)抑制剂、T-细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺吡啶、硝基咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(如可溶性p55或p75 TNF受体以及衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM)和p55TNFRIgG(Lenercept)、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R、可溶性IL-13受体(sIL-13))和抗炎细胞因子(如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)。优选的联合包括氨甲蝶呤或来氟米特，和在中度或重度类风湿性关节炎病例下，环孢菌素。
可与抗IL-12抗体或抗体部分联合的用于炎性肠病的治疗剂的非限制性实例包括如下：布地奈德；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢菌素，柳氮磺胺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硝基咪唑硫嘌呤；甲硝哒唑；脂加氧酶抑制剂；美沙拉嗪；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗IL-1β单克隆抗体；抗IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其他人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，例如TNF(包括阿达木单抗/HUMIRA)、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF。本发明的抗体或其抗原结合部分可与细胞表面分子例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90的抗体或它们的配体相联合。本发明的抗体或其抗原结合部分还可与以下药物相联合，所述药物例如氨甲蝶呤，环孢菌素，FK506，雷帕霉素，吗替麦考酚酯，来氟米特，NSAIDs，例如布洛芬，皮质类固醇例如氢化泼尼松，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓药，补体抑制物，肾上腺素能药物，干扰通过促炎细胞因子如TNFα或IL-1的信号传导的药物(如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂(如Vx740)，抗-P7s，p-选择蛋白糖蛋白配体(PSGL)，TNFα转化酶抑制剂，T-细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺胺吡啶，硝基咪唑硫嘌呤，6-巯基嘌呤，血管紧张素转化酶抑制剂，可溶性细胞因子受体及其衍生物(如可溶性p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R、可溶性IL-13受体(sIL-13))和抗炎细胞因子(如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)。
其中可与抗体或抗原结合部分联合的用于克罗恩氏病的治疗剂的优选的实例包括如下：TNF拮抗剂，例如抗-TNF抗体，D2E7(阿达木单抗 / HUMIRA)，cA2(RemicadeTM)，CDP 571，抗-TNF抗体片段(如CDP870)，TNFR-Ig构建物(p75TNFRIgG(EnbrelTM)和p55TNFRIgG(Lenercept))，抗-P7s，p-选择蛋白糖蛋白配体(PSGL)，可溶性IL-13受体(sIL-13)和PDE4抑制剂。本发明的抗体或其抗原结合部分可与皮质类固醇例如布地奈德和地塞米松相联合。抗体还可与如下药物相联合，例如柳氮磺胺吡啶、5-对氨基水杨酸和奥沙拉嗪、和干扰促炎细胞因子如IL-1合成或作用的药物，例如IL-1β转化酶抑制剂(如Vx740)和IL-1ra。抗体或其抗原结合部分还可与T细胞信号传导抑制剂例如酪氨酸激酶抑制剂 6-巯基嘌呤一起使用。抗体或其抗原结合部分可与IL-11相联合。
可与抗体或抗体部分联合的用于多发性硬化的治疗剂的非限制性实例包括如下：皮质类固醇；氢化泼尼松；甲基氢化泼尼松；硝基咪唑硫嘌呤；环磷酰胺；环孢菌素；氨甲蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a(Avonex；Biogen)；干扰素-β1b(Betaseron；Chiron/Berlex)；共聚物1(Cop-1；醋酸格拉替美；Teva Pharmaceutical Industries，Inc.)；高压氧；静脉滴注免疫球蛋白；克拉屈滨；其他人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF。本发明的抗体或其抗原结合部分可与细胞表面分子例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90的抗体或它们的配体相联合。本发明的抗体或其抗原结合部分还可与如下药物相联合，例如氨甲蝶呤，环孢菌素，FK506，雷帕霉素，吗替麦考酚酯，来氟米特、NSAIDs、例如布洛芬、皮质类固醇例如氢化泼尼松、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓药、补体抑制物、肾上腺素能药物、干扰通过促炎细胞因子如TNFα或IL-1的信号传导的药物(如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转化酶抑制剂(如Vx740)、抗-P7s、p-选择蛋白糖蛋白配体(PSGL)、TACE抑制剂、T-细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺吡啶、硝基咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(如可溶性p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R、可溶性IL-13受体(sIL-13))和抗炎细胞因子(如IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ)。
其中可与抗体或抗体部分联合的用于多发性硬化的治疗剂的优选的实例包括干扰素-β，例如IFNβ1a和IFNβ1b；醋酸格拉替美，皮质类固醇，IL-1抑制剂，TNF抑制剂和CD40配体和CD80的抗体。
抗体、抗体部分可与其他治疗皮肤病的药物相联合。例如，本发明的抗体、抗体部分或其他IL-12抑制剂与PUVA疗法相联合。PUVA是用于治疗许多不同的皮肤病的补骨脂素(P)和长波紫外线辐射(UVA)的组合。本发明的抗体、抗体部分或其他IL-12抑制剂还可与吡美莫司相联合。在另一个实施方案中，本发明的抗体用于治疗银屑病，其中抗体与他克莫司联合给药。在另一个实施方案中，他克莫司和IL-12抑制剂与氨甲蝶呤和/或环孢菌素联合给药。在另外一个实施方案中，本发明的IL-12抑制剂与用于治疗银屑病的准分子激光治疗一起使用。
本发明的药物组合物可包括“治疗有效量”或“预防有效量”的本发明的抗体或抗体部分。“治疗有效量”指在剂量和所需的时间段上有效达到期望治疗结果的量。抗体或抗体部分的治疗有效量可随诸如疾病状况、年龄、性别和受试者体重以及该抗体或抗体部分在受试者中引发期望应答的能力的因素而改变。治疗有效量还是其中抗体或抗体部分的治疗有益效果超过了任何毒性或有害效果的量。“预防有效量”指在剂量上以及所需的时间段内有效获得期望预防结果的量。通常，由于预防剂量是在疾病发作前或发作早期用于受试者中的，因此预防有效量应当小于治疗有效量。
可调节给药方案以提供最佳期望应答(如治疗或预防应答)。例如，根据治疗情况紧急事件所需要的，可给予单次推注，可随时间过去给予几个分剂量或剂量可按指示减少或增加。
为了容易给药及剂量的一致性，以剂量单位形式配制肠胃外组合物是特别有利的。当在本文中使用时，剂量单位形式指适合作为用于要被治疗的哺乳动物受试者的单个剂量的物理上分离的单位；每个单位包含经计算的预定量的活性化合物以与必需的药物载体相结合产生期望的疗效。本发明的剂量单位形式的规格支配自并直接取决于(a)活性化合物的独特性质和要达到的特定的治疗或预防效果，和(b)配制用于治疗个体中的敏感性的此类活性化合物领域中的固有局限性。
银屑病的治疗可以通过根据单个周期性施用物质的单个剂量量(或总计剂量量的超过一个亚剂量)来达到。
在一个实施方案中，治疗受试者中银屑病的方法包括根据约每4周一次的周期性，给受试者施用能够结合IL-12和/或人IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，从而治疗受试者中的银屑病。
在另一个实施方案中，治疗受试者中银屑病的方法包括根据约每12周一次的周期性，给受试者施用能够结合IL-12和/或人IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，从而治疗受试者中的银屑病。
因此，单个周期性可以用于单个治疗方案中。可替代地，多个周期性可以用于单个治疗方案中。例如，第一个剂量量可以根据第一个周期性施用，并且随后第一个或第二个剂量量可以根据第二个周期性施用。此外，根据第二个周期性施用的第一个或第二个剂量量可以任选随后为根据第三个周期性施用的第一个、第二个或第三个剂量量。
在一个实施方案中，能够结合IL-12和/或人IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分根据周期性作为第一个剂量量施用于受试者，并且以相同周期性作为第二个剂量量进一步施用于受试者。
在另一个实施方案中，能够结合IL-12和/或人IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分根据周期性作为第一个剂量量施用于受试者，并且根据第二个周期性作为第二个剂量量进一步施用于受试者。
在一个实施方案中，能够结合IL-12和/或人IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分根据周期性作为第一个剂量量施用于受试者，并且根据第二个周期性作为第二个剂量量进一步施用于受试者，并且根据第三个周期性作为第一个、第二个或第三个剂量量进一步施用于受试者。
抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量可以是至少约100 mg - 约200 mg，至少约100 mg，或至少约200 mg。抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量可以是约100 mg、约110 mg、约120 mg、约130 mg、约140 mg、约150 mg、约160 mg、约170 mg、约 180 mg、约190 mg或约200 mg。在一个实施方案中，第一个剂量量是约180-220 mg、185-215 mg、190-210 mg或195-205 mg。在一个实施方案中，第一个剂量量是200 mg。在一个实施方案中，第一个剂量量是约80-120 mg、85-115 mg、90-110 mg或95-105 mg。在一个实施方案中，第一个剂量量是100 mg。应当指出对于上述指定剂量中间的剂量也包括在本文中，例如105 mg、127 mg等。
抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量可以与抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量相同，或与抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量不同。抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量可以是至少约100 mg - 约200 mg，至少约200 mg，或至少约100 mg。可替代地，抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量是抗体或其抗原结合部分或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％(例如40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60％)，例如约50％，或抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约190-210％(例如190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210％)，例如约200％。抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量可以是约100 mg、约110 mg、约120 mg、约130 mg、约140 mg、约150 mg、约160 mg、约170 mg、约 180 mg、约190 mg或约200 mg。在一个实施方案中，第二个剂量量是约80-120 mg、85-115 mg、90-110 mg或95-105 mg。在一个实施方案中，第二个剂量量是100 mg。在另一个实施方案中，第二个剂量量是约180-220 mg、185-215 mg、190-210 mg或195-205 mg。在一个实施方案中，第二个剂量量是200 mg。应当指出对于上述指定剂量中间的剂量也包括在本文中，例如105 mg、127 mg等。
抗体或其抗原结合部分施用的第一个和第二个周期性可以是约每周一次、约每隔一周一次、约每四周一次。抗体或其抗原结合部分施用的第二个周期性可以是约每30-200天一次。
第一个周期性的持续时间可以是约12周、约8周、约4周、约2周或约1周。
第二个周期性的持续时间可以是约60周、约44周、约12周、约4周、约2周或约1周。
第三个周期性的持续时间可以是例如约4周、约12周、约24周、约36周、约48周或约60周。
因此，在一个方面，治疗受试者中银屑病的方法包括给受试者施用能够结合人IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量；和根据约每12周一次的周期性施用，其为抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％的第二个剂量量，从而治疗受试者中的银屑病。
在另一个方面，治疗受试者中银屑病的方法包括根据约每4周一次的第一个周期性，给受试者施用能够结合人IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量；和根据约每4周一次的第二个周期性，施用其为抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％的第二个剂量量，从而治疗受试者中的银屑病。
在另一个方面，治疗受试者中银屑病的方法包括根据约每4周一次的第一个周期性，给受试者施用能够结合人IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量；和根据约每4周一次的第二个周期性，施用其为抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％的第二个剂量量；和根据约每12周一次的第三个周期性，施用抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量，从而治疗受试者中的银屑病。
在一个实施方案中，第二个剂量量在银屑病爆发后施用于受试者。在另一个实施方案中，第二个剂量量在银屑病爆发前施用于受试者。
银屑病的爆发可以通过测定下述进行监控：受试者的银屑病面积和严重性指数(PASI)，例如PASI 100应答、PASI 90应答、PASI 75应答、PASI 50应答，单个身体区域、两个身体区域、三个身体区域或四个身体区域例如躯干、下肢、上肢或头与颈的PASI应答。可替代地，银屑病的爆发可以通过测定受试者的医师整体评价(PGA)等级进行监控。
在一个实施方案中，受试者达到或维持对于治疗的特异性应答。在一个实施方案中，受试者达到或维持至少PASI 50应答。在一个实施方案中，受试者达到或维持至少PASI 75应答。在一个实施方案中，受试者达到或维持至少PASI 90应答。在一个实施方案中，受试者达到或维持至少PASI 100应答。在一个实施方案中，到治疗后(例如最初治疗后，例如在第0周)约(例如至少约)第4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52周，达到PASI 50、75、90或100应答。在一个实施方案中，例如以第一个周期性施用第一个剂量量后，或以第二个周期性施用第一个或第二个剂量量后，或根据第三个周期性施用第一个、第二个或第三个剂量量后，PASI 50、75、90或100应答维持约(例如至少约)4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52周。在一个实施方案中，一旦达到，PASI 50、75、90或100应答就在治疗持续时间自始至终维持。
在一个实施方案中，受试者达到0或1的PGA得分。在一个实施方案中，到治疗后(例如最初治疗后，例如在第0周)约(例如至少约)第4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52周，达到0或1的PGA得分。在一个实施方案中，例如以第一个周期性施用第一个剂量量后，或以第二个周期性施用第一个或第二个剂量量后，或根据第三个周期性施用第一个、第二个或第三个剂量量后，0或1的PGA得分维持约(例如至少约)4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52周。在一个实施方案中，一旦达到，0或1的PGA得分就在治疗持续时间自始至终维持。
在一个实施方案中，受试者达到0的PGA得分，即总体清除率。在一个实施方案中，到治疗后(例如最初治疗后，例如在第0周)约(例如至少约)第4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52周，达到0的PGA得分。在一个实施方案中，例如以第一个周期性施用第一个剂量量后，或以第二个周期性施用第一个或第二个剂量量后，或根据第三个周期性施用第一个、第二个或第三个剂量量后，0的PGA得分维持约(例如至少约)4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52周。在一个实施方案中，一旦达到，0的PGA得分就在治疗持续时间自始至终维持。
治疗受试者群体中银屑病的方法可以包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少60％的受试者群体例如到约第12周时达到PASI 75应答。
治疗受试者群体中银屑病的方法可以包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少25％的受试者群体例如到约第12周时达到PASI 90应答。
治疗受试者群体中银屑病的方法可以包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少10％的受试者群体例如到约第12周时达到PASI 100应答。
治疗受试者或受试者群体中银屑病的方法可以包括给受试者或群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中受试者或受试者群体百分数(例如至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％的受试者群体)到约第12、24、36、48、52或60周时达到至少PASI 50应答。
治疗受试者或受试者群体中银屑病的方法可以包括给受试者或群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中受试者或受试者群体百分数(例如至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％的受试者群体)到约第12、24、36、48、52或60周时达到至少PASI 75应答。
治疗受试者或受试者群体中银屑病的方法可以包括给受试者或群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中受试者或受试者群体百分数(例如至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％的受试者群体)到约第12、24、36、48、52或60周时达到至少PASI 90应答。
治疗受试者或受试者群体中银屑病的方法可以包括给受试者或群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中受试者或受试者群体百分数(例如至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％的受试者群体)到约第12、24、36、48、52或60周时达到至少PASI 100应答。
治疗受试者或受试者群体中银屑病的方法可以包括给受试者或群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中受试者或受试者群体百分数(例如至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％的受试者群体)到约第12、24、36、48、52或60周时达到至少0或1的PGA得分。
在一个方面，治疗的受试者或受试者群体达到至少约-6.8、-6.9、-7.0、-8.0、-8.5、-9、-10、-10.5、-11、-12、-13、-14、-15、-16、-17、-18、-19、-20或更低的皮肤病生活质量指数(DLQI)得分，或平均皮肤病生活质量指数(DLQI)得分中的改善。DLQI中的改善是DLQI得分中的减少，例如至少约6.8、6.9、7.0、8.0、8.5、9、10、10.5、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多的减少。皮肤病生活质量指数(DLQI)是患者报告的银屑病影响健康相关生活质量程度的量度。DLQI获得范围为0 – 30的得分，其中更低的得分指示更少的影响。
在某些实施方案中，受试者达到皮肤病生活质量指数(DLQI)得分中临床上有意义的减少。皮肤病生活质量指数(DLQI)得分中临床上有意义的减少可以是例如DLQI得分中大于5分的减少。
在另一个方面，治疗的受试者或受试者群体达到至少约2、3、4、5、6或更多的健康调查简表36躯体健康总评(PCS)得分、或平均躯体健康总评(PCS)得分中的改善。PCS中的改善是PCS得分中的增加，例如至少约2、3、4、5、6或更多的增加。
在另一个方面，治疗的受试者或受试者群体达到至少约3.5、4、4.5、6、6.5、7或更多的健康调查简表36心理健康总评(MCS)得分、或平均健康调查简表36心理健康总评(MCS)得分中的改善。PCS中的改善是MCS得分中的增加，例如至少约3.5、4、4.5、6、6.5、7或更多的增加。
在另一个方面，治疗的受试者或受试者群体达到至少约  -25、-26、-27、-28、-29、-30、-31、-32、-33、-34、-35、-40、-45、-50或更少的关于银屑病相关疼痛(VAS-Ps)的直观类比标度得分、或平均直观类比标度得分中的改善。VAS-Ps中的改善是VAS-Ps得分中的减少，例如至少约25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、40、45、50或更多的减少。
在另一个方面，治疗的受试者或受试者群体达到至少约  -25、-26、-27、-28、-29、-30、-31、-32、-33、-34、-35、-40、-45、-50或更少的关于银屑病关节炎相关疼痛(VAS-PsA)的直观类比标度得分、或关于银屑病关节炎相关疼痛(VAS-PsA)的平均直观类比标度得分中的改善。VAS-PsA中的改善是VAS-Ps得分中的减少，例如至少约25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、40、45、50或更多的减少。
在另一个方面，治疗的受试者群体达到至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％的在任何一个或多个HRQOL结果中的最小临床重要差异(MCID)应答率，包括例如DLQI、TAI、VAS-Ps、Vas-PsA、MCS和PCS。
在另一个方面，例如到约第12周时或到约第52周时，治疗的受试者群体达到至少约60％、65％、70％、75％或更多的关于银屑病相关疼痛(VAS-Ps)的最小临床重要差异(MCID)应答率。
在另一个方面，到约第12周时，治疗的受试者群体达到至少约70％、75％、80％或更多的关于皮肤病生活质量指数(DLQI)的最小临床重要差异(MCID)应答率。
在另一个方面，到约第52周时，治疗的受试者群体达到至少约75％、80％、85％、90％或更多的关于皮肤病生活质量指数(DLQI)的最小临床重要差异(MCID)应答率。
在另一个方面，到约第12周时，治疗的受试者群体达到至少约45％、50％、55％、60％、70％或更多的关于总活动损害(TAI)的最小临床重要差异(MCID)应答率。
在另一个方面，到约第52周时，治疗的受试者群体达到至少约50％、55％、57％、60％、65％或更多的关于总活动损害(TAI)的最小临床重要差异(MCID)应答率。
在另一个方面，功效可以通过甲银屑病严重指数(NAPSI)得分进行评估，其范围为0(无甲银屑病)- 80(所有10个指甲中的银屑病)。在某些实施方案中，受试者达到约40、35、30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或更少的甲银屑病严重指数(NAPSI)得分。在某些实施方案中，受试者达到约2.1或更少的甲银屑病严重指数(NAPSI)得分。在某些实施方案中，到约第24周时，受试者达到约2.1或更少的甲银屑病严重指数(NAPSI)得分。在某些实施方案中，受试者达到约1.2或更少的甲银屑病严重指数(NAPSI)得分。在某些实施方案中，到约第52周时，受试者达到约1.2或更少的甲银屑病严重指数(NAPSI)得分。
在另一个方面，至少40％、45％、50％、55％、60％、65％或更多的治疗的受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者在抗体施用前用生物学治疗。
在另一个方面，至少50％、55％、60％、65％、70％、75％的治疗的受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中每个受试者在抗体施用前用生物学治疗。
在另一个方面，至少60％、65％、70％、75％、78％或更多的治疗的受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中无一受试者在抗体施用前用生物学治疗。
在另一个方面，至少60％、65％、70％、75％、80％、82％或更多的受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中无一受试者在抗体施用前用生物学治疗。
在另一个方面，至少60％、65％、70％、75％、78％或更多的治疗的受试者群体到约第52周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者在抗体施用前用生物学治疗。
在另一个方面，至少60％、65％、70％、75％、79％、80％、82％或更多的治疗的受试者群体到约第52周时达到至少PGA 0/1应答，其中无一受试者在抗体施用前用生物学治疗。
在另一个方面，至少50％、55％、60％、65％、70％、71％或更多的治疗的受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中治疗的每个受试者具有先前银屑病关节炎史。
在另一个方面，至少60％、65％、70％、75％、78％或更多的受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中治疗的每个受试者具有先前银屑病关节炎史。
在另一个方面，至少60％、65％、70％、75％、77％或更多的治疗的受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中治疗的无一受试者具有先前银屑病关节炎史。
在另一个方面，至少60％、65％、70％、75％、81％或更多的治疗的受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中治疗的无一受试者具有先前银屑病关节炎史。
在另一个方面，至少60％、65％、70％、75％、77％或更多的治疗的受试者群体到约第52周时达到至少PGA 0/1应答，其中治疗的每个受试者具有先前银屑病关节炎史。
在另一个方面，至少60％、65％、70％、75％、79％或更多的治疗的受试者群体到约第52周时达到至少PGA 0/1应答，其中治疗的无一受试者具有先前银屑病关节炎史。
在另一个方面，至少50％、55％、60％、65％、69％或更多的受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者在抗体施用前用具有大于20的基线PASI。
在另一个方面，至少60％、65％、70％、75％、79％或更多的受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者在抗体施用前用具有小于或等于20的基线PASI。
在另一个方面，至少60％、65％、70％、75％、79％或更多的受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中每个受试者在抗体施用前用具有大于20的基线PASI。
在另一个方面，至少60％、65％、70％、75％、80％、81％或更多的受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中每个受试者在抗体施用前用具有小于或等于20的基线PASI。
在另一个方面，至少50％、55％、60％、65％、 67％或更多的受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者在抗体施用前具有大于或等于100千克的基线重量。
在另一个方面，至少60％、65％、70％、75％、80％或更多的受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者在抗体施用前具有小于100千克的基线重量。
在另一个方面，至少50％、55％、60％、65％、70％、72％或更多的受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中每个受试者在抗体施用前具有大于或等于100千克的基线重量。
在另一个方面，至少60％、65％、70％、75％、80％、85％或更多的受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中每个受试者在抗体施用前具有小于100千克的基线重量。
应当注意剂量值可随要被缓解的病症的类型和严重程度而改变。应当进一步理解对于任何特定的受试者，根据个体需要和管理或监督组合物给予的人士的专业判断，特定的给药方案应当随时间而调节，以及如本文中所示的剂量范围仅是示范性的，并不意在限制请求保护的组合物的范围或实践。
VII.  本发明的用途
本发明提供了抑制患有其中IL-12活性是有害的病症的受试者中IL-12活性的方法。
IL-12业已牵涉多种病症的病理生理学(Windhagen等人，(1995)J. Exp. Med. 182：1985-1996；Morita等人(1998)Arthritis and Rheumatism. 41：306-314；Bucht等人，(1996)Clin. Exp. Immunol. 103：347-367；Fais等人(1994)J. Interferon Res. 14:235-238；Parronchi等人，(1997)Am. J. Path. 150:823-832；Monteleone等人，(1997)Gastroenterology. 112:1169-1178，和Berrebi等人，(1998)Am. J. Path 152:667-672；Parronchi等人(1997)Am. J. Path. 150:823-832)。本发明提供了抑制患这样的病症的受试者中IL-12活性的方法，该方法包括给予受试者本发明的抗体或抗体部分，使得受试者中的IL-12活性被抑制。优选地，IL-12为人IL-12以及受试者为人受试者。或者，受试者可以是表达与本发明的抗体交叉反应的IL-12的哺乳动物。更进一步地，受试者可以是已导入hIL-12(如通过给予hIL-12或通过表达 hIL-12转基因)的哺乳动物。可将本发明的抗体给予人受试者用于治疗目的(进一步讨论于下)。此外，为了兽医目的或作为人疾病的动物模型，可将本发明的抗体给予表达该抗体交叉反应的IL-12的非人哺乳动物。关于后者，这样的动物模型可用于评估本发明的抗体的功效(如测试给药剂量和时程)。
当在本文中使用时，短语“其中IL-12活性是有害的病症”意在包括这样的疾病或其他病症，其中在患该病症的受试者中IL-12的存在已显示或被怀疑是造成该病症的病理生理学的原因或是有助于恶化该病症的因素。因此，其中IL-12活性是有害的病症是其中期望抑制IL-12活性以缓解病症症状和/或进展的病症。这样的病症可例如通过例如使用上述抗IL-12抗体可检测到的在患该病症的受试者的生物液体中IL-12浓度增加(如受试者的血清、血浆、滑液等中IL-12的浓度增加)而得以证实。存在着许多其中IL-12活性是有害的病症的实例。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分可用于治疗在此所描述的疾病或病症的疗法。在另一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分可用于制造用于治疗在此所描述的疾病或病症的药物。本发明的抗体和抗体部分在治疗几种非限制性的具体病症中的应用进一步讨论于下：
A.  类风湿性关节炎：
白介素-12涉及在诸如类风湿性关节炎的炎性疾病中起一定作用。已从类风湿性关节炎患者滑液中检测到可诱导的IL-12p40信使，并且已显示IL-12出现于类风湿性关节炎患者的滑液中(参见如Morita等人，(1998)Arthritis and Rheumatism 41：306-314)。已发现IL-12阳性细胞存在于类风湿性关节炎滑膜的衬里下层(sublining layer)中。本发明的人抗体和抗体部分可用于治疗例如类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、莱姆关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和痛风性关节炎。通常，抗体或抗体部分是全身给予，尽管对于某些病症，局部给予抗体或抗体部分可能是有利的。本发明的抗体或抗体部分还可与一种或多种在治疗自身免疫病中有用的附加治疗剂一起给予。
在用于类风湿性关节炎的胶原诱发关节炎(CIA)鼠模型中，在关节炎之前用抗IL-12 mAb(大鼠抗-小鼠IL-12单克隆抗体，C17.15)治疗小鼠完全抑制了发作，并降低了发病率和疾病的严重程度。在关节炎发作后早期用抗IL-12 mAb治疗降低了严重程度，但在疾病发作后稍迟用抗IL-12 mAb治疗小鼠对疾病严重程度具有最低的效果。
B.  克罗恩氏病
在炎性肠病、克罗恩氏病中白介素-12也起作用。克罗恩氏病患者的肠粘膜中存在增加的IFN-和IL-12表达(参见如Fais等人，(1994)J. Interferon Res. 14：235-238；Parronchi等人，(1997)Amer. J. Pathol. 150：823-832；Monteleone等人，(1997)Gastroenterology 112：1169-1178；Berrebi等人，(1998)Amer. J. Pathol. 152：667-672)。在结肠炎小鼠模型中已显示抗IL-12抗体抑制疾病，例如TNBS诱发的结肠炎IL-2基因敲除小鼠以及近来在IL-10 基因敲除小鼠中。因此，本发明的抗体和抗体部分可用于治疗炎性肠病。
C.  多发性硬化
白介素-12涉及作为多发性硬化的关键介体。在多发性硬化患者的损害中可证明可诱导的IL-12 p40信使或IL-12自身的表达(Windhagen等人，(1995)J. Exp. Med. 182：1985-1996，Drulovic等人，(1997)J. Neurol. Sci. 147：145-150)。慢性进行性多发性硬化患者具有升高的IL-12循环水平。对来自多发性硬化患者的T-细胞和抗原呈递细胞(APCs)进行的研究揭示了作为进行性多发性硬化基础的一系列自持的免疫相互作用引起了Th1-型免疫应答。增加的T细胞的IFN-分泌导致APCs的增加的IL-12产生，其维持着导致慢性状态的Th1-型免疫活化和疾病的循环(Balashov等人，(1997)Proc. Natl. Acad. Sci. 94：599-603)。已使用多发性硬化的小鼠和大鼠实验性变应性脑脊髓炎(EAE)模型调查了IL-12在多发性硬化中的作用。在小鼠的多发性硬化复发-缓解EAE模型中，用抗IL-12 mAb预处理延迟了瘫痪并降低了临床得分。在瘫痪高峰期或在随后的缓解期的过程中用抗IL-12 mAb治疗降低了临床得分。因此，本发明的抗体或其抗原结合部分可在人中用于缓解与多发性硬化相关的症状。
D.  胰岛素依赖型糖尿病
白介素-12已涉及作为重要的胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)介质。通过给予IL-12在NOD小鼠中诱导了IDDM，且在IDDM过继性转移模型中抗IL-12抗体具保护作用。早期发作的IDDM 患者通常经历了所谓的“蜜月期”，期间某些残留的胰岛细胞功能得以保持。这些残留的胰岛细胞产生胰岛素并较给予胰岛素更好地调节血糖水平。用抗IL-12抗体治疗这些早期发作的患者可阻止胰岛细胞进一步的破坏，从而维持了胰岛素的内源性来源。
E.  银屑病
白介素-12(IL-12)和相关的细胞因子IL-23涉及作为银屑病中关键的介质。银屑病包括与TH1-型细胞因子表达模式相关的急性和慢性皮损(Hamid等人(1996)J. Allergy Clin. Immunol. 1:225-231；Turka等人(1995)Mol. Med. 1:690-699)。IL-12和IL-23都有助于银屑病中1型T 辅助细胞(Th1)免疫应答的发展。此外，在银屑病患者皮损中IL-12 p40和IL-23 p40信使RNA过表达。因此，本发明的抗体或其抗原结合部分可用于缓解慢性皮肤病症例如银屑病。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗银屑病的方法。对银屑病的治疗通常包括局部皮质类固醇、维生素D类似物和局部或口服类维生素A、或它们的联合。在一个实施方案中，IL-12和/或IL-23抗体与这些常见治疗之一联合或存在这些常见治疗之一。可与IL-12和/或IL-23抗体联合用于治疗银屑病的另外的治疗剂详述于下。
通常基于皮肤外表诊断银屑病。此外，可能需要进行皮肤活体组织检查或刮片以及皮斑培养以排除其他皮肤病。如果关节疼痛存在且持久，则可使用x-射线检查银屑病关节炎。
可通过受试者的银屑病面积和严重性指数得分(PASI)监测受试者中银屑病的改善。用于测定PASI的方法已描述于Fredriksson和Pettersson(1978)Dermatologica 157:238以及Marks等人(1989)Arch Dermatol 125:235中。简言之，该指数基于使用5分量表(0=无症状；1=轻微；2=中度；3=显著的；4=非常显著的)对四个解剖部位，包括头、上肢、躯干和下肢，对红斑、硬结和脱屑的评估。基于给定解剖部位中损害的程度，对影响的面积分配数值(0=0；1 = < 10％；2 = 10-29％；3 = 30-49％；4 = 50-69％；5 = 70=89％；6 = 90-100％)。然后计算PASI得分，其中PASI得分的可能范围在0.0-72.0，最高的得分代表了最严重程度的整体的红皮病。
在本发明的一个实施方案中，IL-12和/或IL-23抗体用于治疗银屑病，包括斑块型银屑病、例如慢性斑块型银屑病、中重度斑块型银屑病和重度斑块型银屑病、滴状银屑病、皮褶性银屑病、脓疱性银屑病、寻常型天疱疮、红皮性银屑病、与炎性肠病(IBD)相关的银屑病和与类风湿性关节炎(RA)相关的银屑病。在另一个实施方案中，IL-12和/或IL-23抗体，例如J695/ABT-874用于治疗患有银屑病合并PsA的受试者。在本发明的一个实施方案中，IL-12和/或IL-23用于治疗甲银屑病。
在一个方面，本发明提供了通过施用本发明的抗体及其抗原结合部分例如ABT-874，用于治疗难以治疗的受试者中的银屑病的方法。难以治疗的受试者可以包括例如先前已施用生物学用于治疗银屑病的受试者，已具有银屑病关节炎史的受试者，具有银屑病且称重大于100 kg的受试者，和具有大于20的基线PASI的受试者。相应地，在一个方面，本发明提供了通过施用本发明的抗体及其抗原结合部分例如ABT-874，用于治疗先前已施用生物学治疗银屑病的受试者的方法。具体而言，该方法涉及选择已接受先前生物学治疗的受试者且施用本发明的抗体。如实施例19中所示，数据证实ABT-874在这个受试者亚组中的银屑病治疗中的功效。在另一个方面，本发明提供了通过施用本发明的抗体及其抗原结合部分例如ABT-874，用于治疗已具有银屑病关节炎史的受试者的方法。具体而言，该方法涉及选择已具有银屑病关节炎史的受试者且施用本发明的抗体。在另一个方面，本发明提供了通过施用本发明的抗体及其抗原结合部分例如ABT-874，用于治疗称重大于100 kg的受试者的方法。具体而言，该方法涉及选择称重大于100 kg的受试者且施用本发明的抗体。在另外一个方面，本发明提供了通过施用本发明的抗体及其抗原结合部分例如ABT-874，用于治疗具有大于20的基线PASI的受试者的方法。具体而言，该方法涉及选择在施用抗体前具有大于20的基线PASI的受试者且施用本发明的抗体。
包括在本发明治疗方法中的特定类型的银屑病详述于下：
a.  慢性斑块型银屑病
慢性斑块型银屑病(也称为寻常性银屑病)是最常见的银屑病类型。慢性斑块型银屑病特征在于隆起变红的皮肤斑块，范围从硬币大小到非常大。在慢性斑块型银屑病中，斑块可以是单个或多个的，它们大小可从几毫米到几厘米。斑块通常是红色且具有鳞屑状的表面，当轻轻搔抓时会反光，产生一种“银色的”效果。慢性斑块型银屑病的损害(其经常是对称的)遍布全身发生，但偏好出现在伸面，包括膝、肘、腰骶部、头皮和指甲。慢性斑块型银屑病可偶现于阴茎、外阴和弯曲部，但通常不存在鳞屑。通常基于上述临床特征诊断慢性斑块型银屑病患者。特别是，慢性斑块型银屑病中损害的分布、颜色和典型的银色鳞屑均是慢性斑块型银屑病的特征。
b.  滴状银屑病
滴状银屑病指带有特征性水滴型鳞屑斑块的银屑病类型。滴状银屑病的发作通常伴随着感染，最显著的是链球菌咽喉感染。通常基于皮肤外表以及常常存在近期咽喉痛病史的事实诊断滴状银屑病。
c.  皮褶性银屑病
皮褶性银屑病是其中不像与斑块型银屑病相关的鳞屑，患者具有光滑的、通常潮湿的红且发炎的皮肤区域的银屑病类型。皮褶性银屑病也称为擦烂性银屑病或屈侧性银屑病。皮褶性银屑病最常出现在腋窝、腹股沟、乳房下以及在生殖器和臀部周围的其他皮褶中，以及由于出现的位置，摩擦和出汗可刺激受影响的区域。
d.  脓疱性银屑病
脓疱性银屑病，也称为掌跖银屑病，是导致不同大小和位置的充脓水疱，但经常出现在手足的银屑病类型。该水疱可位于或散布在大面积身体上。脓疱性银屑病可既敏感又疼痛，可引起发热。
e.  其他的银屑病
可用IL-12和/或IL-23抗体治疗的其他银屑病的实例包括红皮性银屑病、与IBD相关的寻常性银屑病、与包括类风湿性关节炎在内的关节炎相关的银屑病。
本发明通过下列实施例得以进一步说明，这样的实施例不应以任何方式视为限制。所有引用的文献包括的参考文献、授权专利和公布的专利申请的内容当在本申请全文中引用时，在此明确并入作为参考。应当进一步理解的是所有附于此的表格内容(参见其附带的附录A和美国专利第6,914,128号的附录A)以及美国专利第6,914,128号的全部内容均在此并入作为参考。
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实施例
实施例1：全人IL-12/IL-23 单克隆抗体ABT-874在中重度斑块型银屑病治疗中的功效
ABT-874是抗白介素-12(IL-12)和IL-23的全人抗体。其以高亲和力与IL-12和IL-23共有的p40亚基结合，IL-12和IL-23两者都被确认为在银屑病(Ps)治疗中的靶标。
下述研究的目的在于评估在中重度斑块型银屑病患者治疗中皮下注射ABT-874的功效。
在基线处≥10％体表面积(BSA)受累以及银屑病面积和严重性指数(PASI)得分≥12的成年银屑病患者适合于该12周、双盲、安慰剂对照的研究。将患者随机分到6组中的1组：1)每隔一周一次(eow)，100 mg ABT-874，持续12周；2)在第0周，200 mg ABT-874，一次剂量；3)每周一次，200 mg ABT-874，持续4周；4)每隔一周一次，200 mg ABT-874，持续12周；5)每周一次，200 mg ABT-874，持续12周；或6)安慰剂。初级终末点是在第12周 ≥PASI75应答。其他功效评估包括PASI50 和医师整体评价(PGA)。符合该初级终末点的患者进入 36周盲的/再治疗期并监测时间对应答损失。
在该研究中招募了总共180个患者，每组30个。组之间的基线特性是类似的，并且指示中重度银屑病(除％男性外，所有均为平均值)：年龄，46岁，74％男性；银屑病持续时间21年；PASI 19；和25％BSA受累。在第12周，对于5个ABT-874 组的每个组中的患者而言，与安慰剂相比，达到≥PASI75的患者的百分数在统计学上显著更高(分别为93％、63％、90％、93％、90％对3％，p<0.001，ITT)。此外，对于5个ABT-874 组的每个组中的患者而言，与安慰剂相比，达到≥PASI50的患者的百分数在统计学上显著更高(分别为100％、77％、97％、97％和100％对17％，p<0.001)。在ABT-874组中，在第12周PASI平均百分数减少(改善)分别为90％、70％、92％、92％和90％，而安慰剂为26％。类似地，在ABT-874组中，具有归零/最小的PGA的患者的百分数分别为83％、50％、73％、87％和87％，而安慰剂为3％。
总之，在中重度斑块型银屑病治疗中ABT-874较安慰剂明显更有效。
实施例2：全人IL-12/-23 单克隆抗体ABT-874在中重度斑块型银屑病治疗中的安全性和功效
ABT-874是抗白介素-12(IL-12)和IL-23的全人抗体。其以高亲和力与IL-12和IL-23共有的p40亚基结合，IL-12和IL-23两者都被确认为在银屑病(Ps)治疗中的靶标。该II期研究的目的在于调查在中重度斑块型银屑病治疗中皮下注射ABT-874的功效和安全性。
≥10％体表面积(BSA)受累和PASI得分≥12的成年银屑病患者适合于该12周、双盲、安慰剂对照的研究。将患者随机分到6组中的1组：1)每隔一周一次(eow)，100 mg ABT-874，持续12周；2)在第0周，200 mg ABT-874，一次剂量；3)每周一次，200 mg ABT-874，持续4周；4)每隔一周一次，200 mg ABT-874，持续12周；5)每周一次，200 mg ABT-874，持续12周；或6)安慰剂。初级终末点是在第12周 ≥PASI75应答。符合该初级终末点的患者进入 36周盲的/再治疗期并对时间监测应答损失。对所有患者评估整个54周中的安全性。
招募了180 个患者，每组30个。每组之间的基线特性是类似的(除％男性外，均给出平均值)：年龄，46岁，74％男性；银屑病持续时间21年；PASI 19；和25％BSA受累。在第12周，在5个ABT-874 组的每个组中，与安慰剂相比，具有≥PASI75的患者的％在统计学上显著更高(分别为93％、63％、90％、93％、90％对3％，p<0.001，ITT)。在12周、DB期期间，对于ABT-874组感染性AEs范围在23-43％，而对于安慰剂组则为23％，最常见的是鼻咽炎(7-17％，对于ABT-874；3％，对于安慰剂)。在各组之间没有统计学上显著差异。没有严重感染性AEs报道，没有出现死亡。
总之，在中重度斑块型银屑病治疗中ABT-874较安慰剂明显更有效，并且似乎具有有利的安全性概况。
实施例3：全人IL-12/-23 单克隆抗体ABT-874在中重度斑块型银屑病治疗中应答的维持
在12周、II期、随机化对照试验和36周随访期中评估了ABT-874的功效和安全性。下述实施例的目的在于分析在该中重度斑块型银屑病治疗中皮下注射ABT-874的II期研究的第二个12周期间，停止治疗后应答的维持。
≥10％体表面积(BSA)受累和PASI得分≥12的成年银屑病患者适合于该12周、双盲、安慰剂对照的研究。将患者随机分到6组中的1组：
1)每隔一周一次(eow)，100 mg ABT-874，持续12周；
2)在第0周，200 mg ABT-874，一次剂量；
3)每周一次，200 mg ABT-874，持续4周；
4)每隔一周一次，200 mg ABT-874，持续12周；
5)每周一次，200 mg ABT-874，持续12周；或
6)安慰剂。
初级终末点是在第12周 ≥PASI75应答。符合该初级终末点的患者进入 36周盲的/再治疗期。停止使用研究药物的治疗，并对时间监测患者应答损失(36周随访期过程中的任何时间，PASI得分减少至<PASI 50)。评估整个24周中PASI应答的维持。
招募了总共180个患者，每组30个。每组之间的基线特性是类似的(除％男性外，均给出平均值)：年龄，46岁，74％男性；银屑病持续时间21年；PASI 19；和25％BSA受累。
在第12周，在5 个ABT-874组的每个组中，与安慰剂相比，具有 ≥PASI75的患者的百分数在统计学上显著更高(表1)。在第24周，在活性治疗组中相当大百分数的PASI 75应答者维持至少PASI 50应答。
表1：ABT-874的24周功效
  在第12周，≥PASI75 维持 PASI应答：第24周对第12周
每隔一周一次，100 mg，持续12周 28/30(93％)* 24/28(86％)
200 mg，一次剂量 19/30(63％)* 15/19(79％)
每周一次，200 mg，持续4周 27/30(90％)* 23/27(85％)
每隔一周一次，200 mg，持续12周 28/30(93％)* 26/28(93％)
每周一次，200 mg，持续12周 27/30(90％)* 26/27(96％)
安慰剂 1/30(3％) —
*p<0.001 对安慰剂，NRI。
总之，在中重度斑块型银屑病治疗中ABT-874较安慰剂明显更有效。在活性治疗停止后，相当大百分数的PASI 75应答者在第24周保持这些应答。
实施例4：全人IL-12/-23 单克隆抗体ABT-874在中重度慢性斑块型银屑病治疗中的安全性和功效
下述实施例的目的在于证实在临床上稳定的中重度慢性斑块型银屑病患者治疗中，与安慰剂相比，人IL-12/23 单克隆抗体(ABT-874)剂量范围的功效和安全性。
I.  材料和方法
A.  研究设计：下述研究是在美国(16处)和加拿大(8处)的24个中心进行的12周、多中心、随机化的、双盲、II期、安慰剂对照的试验。ABT-874(Abbott Laboratories，Abbott Park，IL)是一种具有对IL-12/23 p40亚基蛋白高亲和力的、带有遗传工程化的互补决定区的人单克隆抗体。将患者以1:1:1:1:1:1比例随机化接受6种治疗中的1种：在第0周，200 mg ABT-874，1次剂量(200 mg × 1)；每隔一周一次(eow)，100 mg ABT-874，持续12周(100 mg eow)；每周一次，200 mg ABT-874，持续头4周(200 mg × 4)；每隔一周一次，200 mg ABT-874，持续12周(200 mg eow)；每周一次，200 mg ABT-874。持续12周(200 mg 每周)；或安慰剂。在12周后，所有在银屑病面积上达到至少75％减少和严重性指数(PASI 75)应答的患者持续进入 36周的盲观察/再治疗期。
B.  患者：患者具有≥18岁的年龄且具有持续至少6个月的银屑病临床诊断(通过患者就诊确定的，并通过调查人员进行的身体检查确诊)，在筛选前稳定性斑块型银屑病持续至少2个月，以及通过受试者就诊确定的基线就诊时，中重度斑块型银屑病规定为在基线就诊时 ≥10％体表面积(BSA)受累，在基线就诊时≥12的PASI得分，以及在基线就诊时至少中度疾病的医师整体评价(PGA)。
如果患者之前暴露于系统性或生物学抗IL-12治疗；非斑块型银屑病；在基线就诊前不能停止如下治疗：在基线就诊前局部银屑病治疗至少2周，在基线就诊前紫外线B光疗至少2周，在基线就诊前补骨脂素-紫外线光疗至少4周，在基线就诊前系统性治疗至少4周，和在基线就诊前生物治疗至少12周；在研究过程中需要摄入口服或可注射的皮质类固醇(对于稳定的医学情况吸入皮质类固醇是容许)；在筛选前10年间需要住院的哮喘病情恶化；感染或严重感染的危险因素；除成功治疗的基底细胞癌(排除具有鳞状细胞癌史的患者)或原位宫颈癌之外的恶性肿瘤史；或对含免疫球蛋白G药物(如静脉注射丙种球蛋白、融合蛋白或单克隆抗体)的主要免疫反应史(如血清病或类过敏性反应)；则他们是不合格的。
在研究过程中，允许患者用不含皮质类固醇的药物洗发香波、温和的(不含β-或α-羟基酸)润肤剂、或VI或VII类低效局部皮质类固醇对他们的手掌、脚底、脸、乳房下区域和腹股沟区域继续治疗。在研究就诊的24小时中不发生这些局部银屑病治疗的应用。在用ABT-874给药前1个月内在研究过程中，或在给予最后一个剂量的研究药物后1个月，不允许接种活病毒剂。
出现任何下列临床上显著的异常实验室结果的均导致立即将患者从该研究中撤出：天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶>5倍正常值上限；血清总胆红素>3倍正常值上限；血清肌酸酐>3倍正常值上限；肌酸磷酸激酶>5倍正常值上限；血红蛋白<8 g/dL；白细胞计数<2 × 109/L；或血小板计数<75 × 109/L。
C.  功效评定：主要功效评价是在第12周达到PASI 75应答的患者的百分数，规定为相对于基线得分至少75％PASI得分减少。PASI是一种银屑病损害的严重性(依据红斑、硬结和脱皮)和BSA受累程度的量度。PASI得分范围从0(无银屑病)到72(严重的疾病)(Fredriksson T，Pettersson U. Dermatologica 1978；157：238-44)。其他功效量度包括在第1、2、4和8周达到至少PASI 75的患者的百分数；在第1、2、4、8和12周达到至少PASI 50或PASI 90的患者的百分数；和在第12周和在第1、2、4和8周达到归零或最小的PGA的患者的百分数。该PGA根据从0(无疾病，或归零(clear))到5(非常严重)的6分量表测定疾病的严重程度(Ko H-S. Clinical trial design in psoriasis. 出席：49th Meeting of the Dermatologic and Ophthalmologic Advisory Committee；1998年3月20日；Bethesda，MD)。
D.  安全性评价：在整个研究中评价不利事件、实验室数据和生命体征。密切监测患者感染、恶性肿瘤和免疫反应征兆。治疗突现的AEs被规定为那些在第0周和在最后的无漏失的研究药物剂量之后45天以早或第一次再治疗剂量之前1天(对于那些继续36周试验的患者)之间发生的事件。
E.  统计分析：使用nQuery Advisor? 4.0(Statistical Solutions，Saugus，MA)计算样本量。假定在安慰剂组中15％的患者在第12周会达到PASI 75应答，使用具有在0.05 2-侧显著性水平上90％可能性的Fisher确切检验，该研究设计者确定在每个剂量组中26的样本量足以检测来自治疗组至少45％的差异。该研究被设计以招募大约180个患者，每组30个患者。
意向治疗群体包括所有在第0周随机化并接受至少1次研究药物注射的患者；该群体用于功效分析。在α=0.05下进行所有检验。无应答者归咎用于所有的功效分析；在任何就诊中任何具有漏失的PASI或PGA得分的患者被视为在该就诊中的无应答者。为评价漏失数据的影响，使用沿用末次观测值向前推进方法完成12周数据的灵敏度分析。使用如下顺序进行在第12周的PASI 75应答的第一次分析以对多重性进行调节：200 mg每周一次对安慰剂，200 mg每隔一周一次对安慰剂，100 mg每隔一周一次对安慰剂，200 mg × 4对安慰剂和200 mg × 1对安慰剂。使用具有基线PASI得分和治疗组作为因子的方差分析对PASI得分的平均百分数改变评价每一ABT-874 治疗组和安慰剂组间的治疗差异。使用包括所有接受至少1次研究药物注射的患者的安全性群体进行安全性分析。
II.  结果
A.  患者：招募了总共180个患者并随机分入6个治疗组中的1组(图1)。大多数的患者(76.7％的安慰剂治疗的患者和98％的所有ABT-874 治疗组患者)完成了该研究的12周部分。
关于人口统计学特征和疾病活性，在治疗组之间使患者平衡分布(表1)。患者中男性(74.4％)和白人(92.2％)占优势。平均BSA受累为25％以及平均PASI得分为18.8。
B.  功效：与安慰剂相比(3.3％，1/30)，在所有的ABT-874 治疗组(200 mg × 1：63.3％，19/30；100 mg eow：93.3％，28/30；200 mg × 4：90.0％，27/30；200 mg eow：93.3％，28/30；200 mg，每周一次：90.0％，27/30)中在第12周达到PASI 75应答的初级终末点的患者的百分数在统计学上显著更高(p<0.001)。对于相对短的持续时间的该试验，除200 mg × 1 治疗组之外，在所有ABT-874 治疗组中PASI 75应答均是类似的(图2)。
通过人口统计学(性别、年龄、种族和体重)、基线疾病特征(银屑病关节炎病史、BSA和PASI得分)以及在接受研究治疗的12个月内对银屑病的基线治疗(系统性生物学和非生物学、局部和光疗)的小组分析证实了在不同小组中ABT-874-治疗的患者在第12周一致达到高水平的PASI 75应答。
至12周，几乎100％的较高的ABT-874剂量组达到至少PASI 50应答(200 mg × 1：76.7％，23/30；100 mg eow：100.0％，30/30；200 mg × 4：96.7％，29/30；200 mg eow：96.7％，29/30；200 mg，每周一次：100.0％，30/30；安慰剂：16.7％，5/30；对于每次与安慰剂进行比较，p<0.001)。当与安慰剂比较时，在除了1组(200 mg × 1)的ABT-874 治疗组外的所有组中，在第12周达到至少PASI 90应答的患者的百分数在统计学上显著更高(p<0.001)，如下：200 mg × 1：16.7％，5/30；100 mg eow：53.3％，16/30；200 mg × 4：63.3％，19/30；200 mg eow：76.6％，23/30；200 mg，每周一次：53.3％，16/30；和安慰剂：0％，0/30。此外，至12周，与安慰剂组中的患者相比，在所有的ABT-874 治疗组中明显更多(p<0.001)的患者达到了归零或最小的PGA等级，如下：200 mg × 1：50.0％，15/30；100 mg eow：83.3％，25/30；200 mg × 4：73.3％，22/30；200 mg eow：86.7％，26/30；200 mg，每周一次：86.7％，26/30；对安慰剂：3.3％，1/30。
与安慰剂(0％，0/30)相比，在下列ABT-874 治疗组(200 mg eow：46.7％，14/30；200 mg，每周一次：36.7％，11/30)中，在第12周达到PASI 100应答的初级终末点的患者的百分数在统计学上显著更高(p<0.001)。
对ABT-874的应答是快速的。对于所有ABT-874 治疗组自基线PASI得分的平均百分数改善随时间增加(图3)，并且在每个时间点上与安慰剂相比，每个ABT-874 治疗组在统计学上显著更高(p<0.001，除100 mg eow组在第1周以外，p=0.023)。
C.  安全性：ABT-874治疗通常是良好耐受的(表2)。由于局部皮肤变色，一个(0.7％)用ABT-874治疗的患者停止该研究；2个(6.7％)用安慰剂治疗的患者停止该研究，1个是因为牛皮癣性关节病，另1个是因为卵巢癌。两个(1.1％)患者经历严重的不良反应(AEs)；1个安慰剂治疗的患者在第37天被诊断为卵巢癌，以及1个ABT-874-治疗的患者(200 mg × 1)在第10天被诊断为肋软骨炎。没有患者经历心肌或脑梗塞，也没有死亡。
与接受安慰剂的患者相比，接受任何剂量的ABT-874的患者明显(p=0.033)更有可能经历至少可能于研究药物相关的AE(ABT-874：36.0％，54/150；安慰剂：10.0％，3/30；表2)；大多数的这些AEs与注射部位相关(注射部位反应、红斑、瘙痒或刺激)。
大多数AEs是轻度的(轻度AEs出现在46.0％[69/150]的ABT-874-治疗的患者和30.0％[9/30] 安慰剂治疗的患者中)。最常见的AE是注射部位反应，出现在16.7％(25/150)的用任何剂量ABT-874治疗的患者中(对于安慰剂治疗的患者，没有报道注射部位反应；p=0.028；表3)。与安慰剂治疗的患者相比，在ABT-874-治疗的患者中其他AEs的发生率之间不存在统计学上显著差异。其次最常报道的AEs是鼻咽炎和上呼吸道感染。
在32.8％(59/180)的全部患者(安慰剂：23.3％，7/30；全部ABT-874-治疗的患者：34.7％，52/150)中报道了感染性AEs。对于任何ABT-874 治疗组最常见报道的感染性 AEs是鼻咽炎(12.0％，18/150)、上呼吸道感染(10.7％，16/150)以及支气管炎和病毒感染(都是2.7％，4 /150)。没有报道严重的感染性AEs。
在该研究过程中报道了两个患者有恶性肿瘤。一个安慰剂治疗的患者被诊断为卵巢癌，其是在第129天发展的。一个ABT-874-治疗的患者(200 mg × 4)被诊断为非黑素瘤皮肤癌(鳞状细胞癌)，其在第133天离开。该患者的病史包括在2005年3月摘除良性皮肤生长。
与安慰剂相比，没有临床上有意义的血液学、化学(包括血糖浓度)或生命指征改变。
Figure 781449DEST_PATH_IMAGE016
Figure 994256DEST_PATH_IMAGE017
Figure 637727DEST_PATH_IMAGE018
III.  结论
在该实施例中描述的II期、多中心、随机化、双盲、安慰剂-对照试验证实了在中重度慢性斑块型银屑病治疗中ABT-874的统计学和临床上显著的功效。至12周，除ABT-874 200 mg × 1 治疗组之外，在所有ABT-874 治疗组中90％或更多的患者达到PASI 75或更大，与之相比安慰剂治疗的患者为3.3％。即使在仅接受1次剂量的研究药物(200 mg × 1)的组中，至12周，大多数(63.3％)患者达到了至少PASI 75。此外，至12周，几乎100％的用ABT-874治疗的患者达到PASI 50或更大，这被认为是临床上显著的改善(Carlin CS，Feldman SR，Krueger JG，Menter A，Krueger GG. J Am Acad Dermatol 2004；50：859-66)。对于其他第二终末点的结果，例如PASI 90和归零或最小的PGA，其也与第一次功效分析相一致并支持第一次功效分析。
对ABT-874的应答是快速的。对于PASI得分的平均百分数改善，早在第1周就出现了在安慰剂和ABT-874治疗的患者之间的统计学显著的分离。在12周的试验持续期间持续着改善，即使对于在ABT-874 200 mg × 1和200 mg × 4 剂量组中的患者。
ABT-874是良好耐受的，大多数的AEs是轻度的。尽管ABT-874-治疗的患者明显更有可能经历至少可能与研究药物相关的AE，但这些中的大多数是注射部位相关的AEs(注射部位反应、红斑、瘙痒或刺激)。在增加的ABT-874剂量和增加的AEs发生率之间不存在明显的相关。值得注意的是，不存在心肌或脑梗塞。
对于接受抗IL-12/23抗体的患者，免疫相关事件是特别感兴趣的。最常报道的感染性AEs是鼻咽炎、上呼吸道感染、支气管炎和病毒感染。在该试验持续期间没有严重感染性AEs报道。在该研究期间诊断了2例恶性肿瘤，在安慰剂治疗的患者中诊断了卵巢癌，以及在具有良性皮肤生长史的ABT-874-治疗的患者中诊断了非黑素瘤皮肤癌。
总之，在中重度慢性斑块型银屑病患者治疗中ABT-874证实在统计学上和临床上明显有益并且良好耐受。
实施例5：全人IL-12/-23 单克隆抗体ABT-874在中重度斑块型银屑病治疗中的应答的维持
在12周、II期、随机化对照试验和36周随访期中评估ABT-874的功效和安全性。下述实施例的目的在于分析在该中重度斑块型银屑病治疗中皮下注射ABT-874的II期研究的第二个12周期间，停止治疗后应答的维持。
≥10％体表面积(BSA)受累和PASI得分≥12的成年银屑病患者适合于该12周、双盲、安慰剂对照的研究。将患者随机分到6组中的1组：
1)每隔一周一次(eow)，100 mg ABT-874，持续12周；
2)在第0周，200 mg ABT-874，一次剂量；
3)每周一次，200 mg ABT-874，持续4周；
4)每隔一周一次，200 mg ABT-874，持续12周；
5)每周一次，200 mg ABT-874，持续12周；或
6)安慰剂。
初级终末点是在第12周 ≥PASI75应答。符合该初级终末点的患者进入 36周盲的/再治疗期。停止使用研究药物的治疗，并在36周随访期期间在不同的时间监测患者PASI得分，包括PASI 50、PASI 75和PASI 90应答。评估整个24周中PASI应答的维持。
招募了总共180个患者，每组30个。每组之间的基线特性是类似的(除％男性外，均给出平均值)：年龄，46岁，74％男性；银屑病持续时间21年；PASI 19；和25％BSA受累。
在第12周，在5 个ABT-874组的每个组中，与安慰剂相比，具有 ≥PASI75的患者的百分数在统计学上显著更高(表4)。在第24周，在活性治疗组中相当大百分数的PASI 75应答者维持至少>PASI 50的PASI 50得分。此外，在活性治疗组中相当大百分数的PASI 75应答者还维持至少>PASI 75的PASI得分以及>PASI 90的PASI得分(表4和图4A-C)。在24周期间，随时间过去维持PASI 75应答的患者的百分数描绘于图4D中。
表4：ABT-874的24周功效
Figure 910576DEST_PATH_IMAGE019
*p<0.001 对安慰剂，NRI。
总之，在中重度斑块型银屑病治疗中ABT-874较安慰剂明显更有效。停止活性治疗后，在第24周，相当大百分数的PASI 75应答者维持> PASI 50、> PASI 75和 > PASI 90的应答。
实施例6：全人IL-12/-23 单克隆抗体ABT-874在中重度斑块型银屑病治疗中的再治疗应答的维持
在48周、II期、随机化对照试验中评估ABT-874的功效和安全性，所述试验包括12周最初治疗期和响应最初治疗的患者的36周再治疗期。最初12周功效结果和应答维持结果在上述实施例中描述。下述实施例的目的是检查在患者的36周再治疗/随访期过程中的再治疗应答，所述患者在中重度斑块型Ps治疗中皮下注射ABT-874的这个II期研究丧失其最初应答。下述实施例的进一步目的是检查至第48周在中重度斑块型Ps治疗中皮下注射ABT-874的安全性。
在基线时，人口统计学和临床特征在治疗组间是相似的(概括于下表5中)。
表5：基线人口统计学和临床特征
Figure 639498DEST_PATH_IMAGE020
BSA，体表面积；PsA，银屑病关节炎；
*值是平均值（SD），除非另有说明；
?数据代表5个可能类别中的仅3个，并且因此对于每个组总计不超过30；
?在研究治疗前12个月内。
具有≥10％体表面积受累和银屑病面积和严重性指数(PASI)得分≥12的银屑病的成人随机分到6组中的1组：1)在第0周，200 mg ABT-874，一次剂量；2)每隔一周一次(eow)，100 mg ABT-874，持续12周；3)每周一次，200 mg ABT-874，持续4周；4)每隔一周一次，200 mg ABT-874，持续12周；5)每周一次，200 mg ABT-874，持续12周；或6)安慰剂。初级终末点是在第12周 ≥PASI 75应答。符合该初级终末点的患者进入 36周再治疗期。用研究药物的治疗停止，并且在第12-36周过程中丧失应答(≤PASI 50)的患者接受用在最初12周时期指定的相同给药方案的再治疗。再治疗持续12周。与处置无关，对于研究的整个持续时间或直至停止时监控所有患者。
在最初招募的180个患者中，130个(1个安慰剂)进入再治疗期，并且58个(都是ABT-874)进行再治疗。在第12周且随后在再治疗后12周再次达到≥PASI 75的患者百分数对于每个组分别如下：200 mg，一次剂量，63％与55％比较；每隔一周一次，100 mg，93％与94％比较；每周一次，200 mg，持续4周，90％与69％比较；每隔一周一次，200 mg，93％与75％比较；和每周一次，200 mg，90％与83％比较。在再治疗的总共58个患者中，76％在再治疗后12周达到≥PASI 75。
对于再治疗患者随着时间过去在PASI得分中的改善在图5A-B中描述。具体而言，图5A展示了在PASI应答者中从第4周到第12周基于基线的在PASI得分中的平均百分数改善，并且图5B展示了在PASI 75应答者中从再治疗后第4周到第12周基于基线的在PASI得分中的平均百分数改善。
在再治疗后12周达到≥PASI 50的患者百分数对于每个组分别如下：200 mg，一次剂量，82％；每隔一周一次，100 mg，100％；每周一次，200 mg，持续4周，77％；每隔一周一次，200 mg，83％；和每周一次，200 mg，100％。在再治疗的总共58个患者中，88％在再治疗后12周达到≥PASI 50。
在再治疗后12周达到“归零”或“最小”的PGA的患者百分数对于每个组分别如下：200 mg，一次剂量，36％；每隔一周一次，100 mg，75％；每周一次，200 mg，持续4周，62％；每隔一周一次，200 mg，67％；和每周一次，200 mg，83％。在再治疗的总共58个患者中，64％在再治疗后12周达到“归零”或“最小”的PGA。
至第48周以递减次序在至少1个治疗组中出现≥5％的不利事件(AEs)：鼻咽炎、注射部位反应、上呼吸道感染、头痛、高血压和关节痛。至第48周的治疗突现的不利事件的概述在下表6中展示。在任何治疗组中具有发生率≥5％的治疗突现的不利事件的概述在下表7中展示。
表6：至第48周的治疗突现的不利事件的概述*
*安慰剂数据仅对于研究的前12周；所有12周数据先前报道；
?如通过研究者评价的；
AE，不利事件。
表7：至第48周在任何治疗组中具有5％或更高发生率的治疗突现的不利事件*
Figure 153973DEST_PATH_IMAGE022
*安慰剂数据仅对于研究的前12周；所有12周数据先前报道。
前述数据证实ABT-874在中重度银屑病治疗中是高度有效的。在应答丧失和再治疗后，大多数患者能够再次达到PASI 75应答。此外，ABT-874看起来具有有利的长期安全性概况。
实施例7：全人IL-12/-23单克隆抗体ABT-874在正常健康志愿者中的药物代谢动力学
在随机化、双盲、安慰剂对照的剂量范围研究中评估一系列ABT-874剂量的耐受性、安全性和药物代谢动力学(PK)。下述实施例的目的是研究在健康志愿者中静脉内(IV)和皮下(SC)注射ABT-874的药物代谢动力学。
主要纳入标准是：(i)18 – 45岁的年龄之间的健康男性志愿者；(ii)在筛选检查研究的任何中没有临床相关异常(体格检查、生命体征、心电图、生物化学、血液学、尿分析、血清学)；和(iii)在进入研究前12个月内正常的胸透。主要排除标准是：(i)吸烟超过10根/天；(ii)喝酒超过30 g/天；(iii)阳性尿药物筛选；(iv)特别是通过静脉内细菌性病原体例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的慢性感染；和(v)在前2年内需要住院治疗或IV抗生素的主要感染。
年轻(18–45岁的年龄)的健康男性志愿者在2时期交换(2 × 2拉丁方)设计中接受0.1、0.3、1.0或5.0 mg/kg ABT-874的2个相等剂量(分开8周施用的1次IV和1次SC)。在第一个剂量前(0)以及在给药后0.5、1、1.5、2、4、8、12、24、48、72、120、168、336、504和672小时，收集用于测定ABT-874浓度的血样。通过酶联免疫吸附测定测量ABT-874的血清浓度。
将ABT-874血清浓度个别制表，由统计特征(包括几何平均值和几何标准差)描述，并且展示为个体以及与关于IV和SC治疗和每个治疗组的时间曲线比较的平均值、中值和几何平均浓度。下述PK参数使用非区室法进行估计：
· Cmax      最大限度血清浓度(μg/mL)
· Tmax      达到Cmax的时间(小时)
· AUC        血清浓度时间曲线下面积(μg×hr/mL)
· t?            半衰期(小时)
· CL         清除率(mL/小时)(对于IV施用)
· Vz          分布容量(mL)(对于IV施用)
· CL/F      表观 CL(mL/小时)(对于SC施用)
· V/F       表观 Vz(mL)(对于SC施用)。
将总共64个患者随机化；对于每个剂量组，12个接受ABT-874并且4个接受安慰剂。ABT-874看起来在IV施用后遵循双指数动力学，在施用后约7天进入末期。关于0.1-、0.3-、1.0-和3.0 mg IV剂量的平均值± SD终末半衰期分别为81.2±55.6、147 ± 73.2、208 ± 79.2和196 ± 55.4小时。关于0.1-、0.3-、1.0-和3.0 mg SC剂量的平均值± SD终末半衰期分别为221 ± 103、161 ± 92.6、210 ± 90.9和208 ± 79.2小时。关于IV施用的平均终末半衰期范围为81.2 ± 55.6小时至208 ± 79.2小时。关于SC施用的平均终末半衰期范围为161 ± 92.6小时至221 ± 103小时。总体平均终末半衰期是8-9天。
ABT-874的药物代谢动力学(药物的最大限度浓度[Cmax]或曲线下面积[AUC])在IV和SC施用后与剂量成比例增加。关于IV和SC给药的血清浓度时间曲线分别在图6A和6B中展示。分布容量范围为IV施用后约8–10 L至SC施用后24-67 L。在SC施用后，达到Cmax的时间是约3-4天。对于评估的剂量，在SC施用后的生物利用度范围为42％至62％。在下表8中展示了在以每个剂量的IV或SC施用后的药物代谢动力学参数，包括Cmax(以μg/mL的最大限度血清浓度)、AUC(以μgx小时/mL的血清浓度时间曲线下面积)、tmax(以小时的达到Cmax的时间)、t1/2(以小时的半衰期)、CL(以mL/小时的清除率)和Vz(分布容量(mL))。
表8：在ABT-874的IV或SC施用后在健康人志愿者中的PK参数(平均值± SD)
Figure 925620DEST_PATH_IMAGE023
前述数据证实以0.1 - 5.0 mg/kg的单次剂量IV和SC施用的ABT-874由年轻的健康男性个体良好耐受。具有其8-9天半衰期的ABT-874的药物代谢动力学性质如对于IgG1抗体预期的。
实施例8：全人IL-12/-23 单克隆抗体ABT-874在中重度斑块型银屑病治疗中的再治疗应答的维持
在48周、II期、随机化对照试验中评估ABT-874的功效和安全性，所述试验包括12周最初治疗期和响应最初治疗的患者的36周再治疗期。最初12周功效结果和应答维持结果在上述实施例1-5中描述。下述实施例的目的是检查在患者的36周再治疗/随访期过程中的再治疗应答，所述患者在中重度斑块型Ps治疗中皮下注射ABT-874的这个II期研究丧失其最初应答。下述实施例的进一步目的是检查至48周在中重度斑块型Ps治疗中皮下注射ABT-874的安全性。
关于试验的主要纳入标准是：(i)在筛选前具有至少6个月的银屑病和至少2个月的稳定斑块型银屑病临床诊断的成人；和(ii)在基线就诊时的中重度斑块型银屑病(≥10％体表面积受累、银屑病面积和严重性指数[PASI]得分≥12和至少中度疾病的医师整体评价[PGA])。
关于试验的第一个排除标准是先前暴露于系统性或生物学抗IL-12治疗。第二个排除标准是在基线就诊前不能停止如下治疗：先前的局部银屑病治疗≥2周；先前的紫外线(UV)-B光疗≥2周；先前的补骨脂素-UV光疗≥4周；先前的系统性治疗≥4周；和先前的生物治疗≥12周。
在基线时，人口统计学和临床特征在治疗组间是相似的(概括于上文实施例6的表5中)。
具有≥10％体表面积受累和银屑病面积和严重性指数(PASI)得分≥12的银屑病的成人随机分到6组中的1组：1)在第0周，200 mg ABT-874，一次剂量；2)每隔一周一次(eow)，100 mg ABT-874，持续12周；3)每周一次，200 mg ABT-874，持续4周；4)每隔一周一次，200 mg ABT-874，持续12周；5)每周一次，200 mg ABT-874，持续12周；或6)安慰剂。初级终末点是在第12周 ≥PASI 75应答。符合该初级终末点的患者进入 36周再治疗期。用研究药物的治疗停止，并且在第12-36周过程中丧失应答(≤PASI 50)的患者接受用在最初12周时期指定的相同给药方案的再治疗。再治疗持续12周。与处置无关，对于研究的整个持续时间或直至停止时监控所有患者。
结果测量包括下述：(i)达到PASI 75的患者百分数；(i)在再治疗后达到PASI 75应答的中值时间；(iii)丧失PASI 75应答的中值时间；(iii)在再治疗后具有“归零”或“最小”的PGA的患者百分数。
统计分析如下执行。意向治疗(ITT)分析通过随机化治疗组执行。对于在用ABT-874再治疗后获得的PASI评价，根据在再治疗的第一个剂量后的天数将评价指定至研究就诊。达到PASI应答(是/否)的患者比例根据衍生的研究就诊呈现。所有统计检验是具有显著性值0.05的具2尾的。
在最初招募的180个患者中(30个患者/治疗组)，130个(1个安慰剂)进入再治疗期，并且58个(都是ABT-874)进行再治疗。在第12周且随后在再治疗后12周再次达到≥PASI 75的患者百分数对于每个组分别如下：200 mg，一次剂量，63％与55％比较；每隔一周一次，100 mg，93％与94％比较；每周一次，200 mg，持续4周，90％与69％比较；每隔一周一次，200 mg，93％与75％比较；和每周一次，200 mg，90％与83％比较。在再治疗的总共58个患者中，76％在再治疗后12周达到≥PASI 75。大多数患者能够再次达到PASI 75应答(图7A)。
跨越所有ABT-874剂量组在再治疗期过程中达到PASI 75的中值时间(以天)在图7B中描述。在再治疗过程中达到≥PASI 75的中值时间对于每个组分别如下：200 mg，一次剂量，60 - 65天；每隔一周一次，100 mg，55 - 60天；每周一次，200 mg，持续4周，55 - 60天；每隔一周一次，200 mg，25 - 35天；和每周一次，200 mg，55 - 60天。
在再治疗的最初12周后丧失PASI 75的中值时间(以天)在图7C中描述。在再治疗的最初12周后丧失PASI 75的中值时间对于每个组分别如下：200 mg，一次剂量，55 - 60天；每隔一周一次，100 mg，110 - 120天；每周一次，200 mg，持续4周，110 - 120天；每隔一周一次，200 mg，160 - 180天；和每周一次，200 mg，180 - 190天。
在再治疗后12周达到“归零”或“最小”的PGA(例如0或1的PGA)的患者百分数在图7D中描述。在再治疗过程中达到0或1的PGA的患者百分数对于每个组分别如下：200 mg，一次剂量，35％- 40％；每隔一周一次，100 mg，70％- 80％；每周一次，200 mg，持续4周，60％- 65％；每隔一周一次，200 mg，60％- 70％；和每周一次，200 mg，80％- 90％。在再治疗的总共患者中，60 - 65％在再治疗后达到0或1的PGA。
至第48周以递减次序在至少1个治疗组中出现≥5％的不利事件(AEs)：鼻咽炎、注射部位反应、上呼吸道感染、头痛、高血压和关节痛。至第48周的治疗突现的不利事件的概述在上文实施例6的表6中展示。在任何治疗组中具有发生率≥5％的治疗突现的不利事件的概述在上文实施例6的表7中展示。
前述数据证实ABT-874在中重度银屑病治疗中是高度有效的。在应答丧失和再治疗后，大多数患者能够再次达到PASI 75应答。此外，ABT-874看起来具有有利的长期安全性概况。
实施例9：用于慢性斑块型银屑病治疗的全人白细胞介素12/23单克隆抗体的功效和安全性：36周观察/再治疗和60周标签公开的延长期
I.  材料与方法
A.  研究设计
下述是由3个时期组成的2期、多中心研究：12周、双盲、安慰剂对照期；36周观察/再治疗期；和60周、标签公开的延长期。来自目前研究的最初12周期的数据在上文实施例1、2、4和7中描述。来自目前研究的36周观察/再治疗期的数据在上文实施例3、5、6和8中描述。用于先前研究的研究方法在这个实施例中短暂综述，重点在于36周观察/再治疗期和60周、标签公开的延长期。
1. 在最初12周和再治疗/观察期过程中的治疗
将患者相等地随机分到6组中的1组：在第0周，200 mg ABT-874，一次剂量(200 mg × 1)；每隔一周一次，ABT-874 100 mg，持续12周(100 mg EOW)；每周一次，ABT-874 200 mg，持续4周(200 mg × 4)；每隔一周一次，ABT-874 200 mg，持续12周(200 mg EOW)；每周一次，ABT-874 200 mg，持续12周(每周一次200 mg)；或安慰剂。应答患者(即在第12周达到PASI 75应答的患者进入36周单盲观察/再治疗期，其中他们仅在他们丧失应答时对于ABT-874再治疗是合格的；监控在第12周的无应答者，但对于再治疗不合格。在36周观察/再治疗期过程中，如果在第12周后且至第36周出现应答的丧失，那么与基线比较丧失PASI 50应答的患者对于12周的ABT-874再治疗是合格的。再治疗的患者接受在12周双盲期过程中指定的ABT-874相同方案，除接受每隔一周一次(EOW)ABT-874 200 mg的指定至安慰剂的患者外。与他们进入的哪个研究组无关，监控所有患者直至第54周或研究停止。
2.  在标签公开的延长期过程中的治疗
在最初治疗的第12周达到至少PASI 75应答且主动参加观察/再治疗期的患者允许进入标签公开的延长期。在研究的这个时期过程中，基于其在研究的最初12周时期过程中的给药方案，与基线比较丧失PASI 50应答的患者用200 mg ABT-874 × 1个剂量或× 2个剂量(1个剂量/周，持续2周)再治疗。接受200 mg ABT-874 × 1个剂量的患者包括最初随机分到接受200 mg × 1、100 mg EOW或200 mg × 4的那些。接受ABT-874 × 2个剂量的患者包括最初随机分到接受200 mgEOW、每周一次200 mg或安慰剂的那些。在先前再治疗的小于12周内出现的经历PASI 50应答的后续丧失的患者用相同给药方案(ABT-874的1或2个剂量)再次再治疗；再治疗可以重复直至标签公开的延长期的第56周。
3. 参加者
关键纳入标准是：≥18岁的年龄；≥6个月的银屑病临床诊断；在筛选前和在基线时≥2个月的稳定斑块型银屑病；中重度斑块型银屑病(在基线时≥10％体表面积的银屑病)；在基线时≥12的PASI得分；和在基线时中度或更高的PGA得分。
关键排除标准包括下述：先前抗IL-12治疗；非斑块型银屑病的诊断；在预定间帧内不能停止用于银屑病的各种治疗：包括局部治疗、紫外线光疗和系统性治疗；选择共病或危险因素；和异常实验室值。
4.  功效和安全性评价
相对于基线在第12周PASI 75应答的初步研究结果在上文实施例3-8中描述。研究所有时期自始至终监控不利事件、生命体征和实验室参数。在36周观察/再治疗期过程中检查次级终末点，并且在目前分析中评估，包括在12周再治疗后达到PASI 50、75和90得分的再治疗患者比例；丧失PASI 75应答的中值时间；在再治疗患者中再次获得PASI 75应答的中值时间；PGA得分；和安全性。在60周标签公开的延长期过程中评价且在目前分析中评估的次级终末点，包括在再治疗后12周达到PASI 50、75和90得分的患者比例；PGA得分；和安全性。12周数据的进一步评价检查基线协变量(例如重量、PASI或PGA得分、银屑病关节炎史或先前治疗)对PASI 75的后续达到的影响，并且在此处呈现。
PASI得分范围为0 = “无银屑病”至72 = “重度疾病”，并且如先前所述计算。使用PGA得分测量疾病的严重度，如先前描述的，所述PGA得分范围为0 = “归零”至5 = “非常严重”。
5.  统计分析
使用意向治疗群体(N = 180)执行功效分析，所述患者包括在第0周随机指定并在研究的前12周、双盲期接受至少1次研究药物注射的所有患者。对于观察/再治疗期，对在第0周随机分到ABT-874和在第12周达到PASI 75应答的患者，n = 130，执行功效分析。对于标签公开的延长期，仅分析对于在这个时期中继续的患者的数据。概括了在观察/再治疗期和标签公开的再治疗期中的功效变量。具有漏失的PASI或PGA得分的患者被视为无应答者。使用患者计数和百分数概括类别变量。使用描述统计学(n，平均值和标准差)概括连续变量。使用包括所有接受至少1次研究药物注射的所有患者的安全性群体进行安全性分析。
II.  结果
A.  患者人口统计学
关于这些患者的人口统计学数据在上文实施例3-8中描述，并且在下文概括。在ABT-874治疗组中，平均起来患者就年龄(平均值，46岁)而言是相似的，占优势地男性(75％)且主要是白人种族(92％)且在重量中平均94 kg。银屑病的平均持续时间是21年，具有19的平均PASI得分。接受ABT-874的患者在中度(54％)和重度(41％)银屑病之间分开，如通过PGA得分测定的，具有其平均25.6％的体表面积受累。先前治疗由局部治疗(71％)组成，随后为全身性非生物学(20％)或生物学(18％)治疗或光疗(15％)。
B.  在应答者中的基线协变量
在12周评估时，所有ABT-874治疗患者中的大多数达到PASI 75得分，与基线临床和人口统计学协变量特征(例如重量、PASI或PGA得分、银屑病关节炎史或先前治疗，表9)中的差异无关。
Figure 811012DEST_PATH_IMAGE024
Figure 693517DEST_PATH_IMAGE025
C.  观察/再治疗期(36周)
在最初12周研究结束时以PASI 75得分响应的患者对于在36周观察/再治疗期过程中的再治疗是合格的(n=130)；监控无应答者(n=40)，但对于再治疗不合格。
在对于再治疗期合格且在第12周进入再治疗期的130个患者中，72个患者维持应答，而58个患者丧失其PASI 50应答，并且在后续12周中用ABT-874再治疗。在再治疗时关于所有58个再治疗患者的平均PASI得分是13.85，跨越治疗组具有13.2 - 14.9的范围(图10)。在整个观察/再治疗期过程中丧失其PASI 75应答的患者中(n=120/130)，关于应答丧失的中值时间(从在研究的最初12周过程中接受的最后一个剂量开始计算)范围为57 - 184天(图11)。在再治疗的患者中，在ABT-874治疗再起始后12周达到PASI 75得分的患者百分数是对于200 mg x 1治疗组54.5％，对于100 mg EOW 93.8％，对于200 mg x 4 69.2％，对于200 mg EOW 75.0％，和对于每周一次200 mg  83.3％。在治疗的再起始后12周的PASI 50应答范围为76.9％- 100％；PASI 90应答范围为9.1％- 83.3％(表10)。单次剂量治疗组(ABT-874 200 mg x 1)一般具有达到给定水平的应答的最低患者比例。在再治疗的12周过程中达到PASI 75应答的患者显示达到范围为30 – 62天应答的中值时间(图12)。
表10. 在再治疗12周后的PASI应答
EOW=每隔一周一次；PASI=银屑病面积和严重性指数。
在每个治疗组中大多数再治疗的患者在再治疗12周后达到“归零”或“最小”的PGA得分(100 mg EOW，75.0％；200 mg ×4，61.5％；200 mg EOW，66.7％；每周一次200 mg，83.3％)，除ABT-874 200 mg × 1组(200 mg × 1，36.4％)外。在开始再治疗后达到“归零”或“最小”的PGA得分的中值时间范围为45 – 85天(200 mg × 1，85天；100 mg EOW，58天；200 mg × 4，58天；200 mg EOW，57天；每周一次200 mg，45天)。
在研究的前48周过程中(最初12周和36周观察/再治疗期)接受ABT-874的患者中，不存在死亡和具有严重不利事件的4个患者；1个患者由于不利事件停止ABT-874治疗(表11)。在接受ABT-874的所有患者中，注射部位反应、鼻咽炎和上呼吸道感染是伴随发生率> 10％出现的仅有不利事件(表12)。
Figure 926232DEST_PATH_IMAGE027
Figure 364167DEST_PATH_IMAGE028
D.  标签公开的延长期(60周)
在第12周达到PASI 75且在36周观察/再治疗期过程中主动参加研究(即对于再治疗合格)的患者允许进入标签公开的延长期(n=105)。在标签公开期中在总体人口统计学特征中没有可察觉到的移动，尽管在每个年龄类别中的受试者分布中在ABT-874 200 mg x 1和x 2剂量组之间存在统计学上显著差异(P = 0.010)。
在第48周后，基于其最初随机化的给药组，患者在应答丧失后(< PASI 50)接受用200 mg ABT-874  × 1或× 2的再治疗。在第48周进入标签公开的延长期的105个受试者中，96个(对于ABT-874 200 mg x 1和x 2剂量组分别为n = 52和n = 44)再治疗至少一次。患者再治疗直到5次，其中大多数再治疗的患者再治疗3次。9个患者在标签公开的延长期中不用ABT-874再治疗，因为他们从未丧失PASI 50应答，但监控通过研究结束。
对于再治疗的每个循环，达到PASI 50、75和90应答的患者比例一般减少，并且在再治疗后的应答率低于在最初治疗后可见的那些(表13)。然而，对于前3次再治疗，达到PASI 50应答的患者比例在ABT-874 200 mg x 2剂量组中是相似的，并且总体PASI 75应答率对于第一次和第二次再治疗是相似的。所有再治疗的患者中的大多数对于前3次再治疗达到PASI 50应答。
表13. 在标签公开的延长期中在ABT-874再治疗后12周的PASI应答a
PGA得分还随着标签公开的延长期的每个循环下降，并且低于在研究的最初期过程中观察到的。在再治疗的第一个循环过程中，接受ABT-874 200 mg x 1剂量的30.6％患者和接受ABT-874 200 mg x 2剂量的41.5％患者在再治疗后12周达到“归零”或“最小”的PGA得分。达到“归零”或“最小”的PGA得分的患者比例在标签公开再治疗的第二个循环后略微下降(在12周后200 mg ×1，23.7％；200 mg x 2，39.4％)，但在第三次再治疗后基本上更低(在12周后200 mg ×1，4.8％；200 mg x 2，7.1％)。
在标签公开的延长期中的16个患者(16.7％)经历治疗突现的不利事件(在每个标签公开的ABT-874剂量时或后直到停止每个剂量日期后45天时出现)可能视为研究药物相关的(表14)。虽然在标签公开的延长期过程中未报道死亡或严重感染，但3个患者经历严重的不利事件。在标签公开的延长期过程中伴随流行率> 5％但小于10％出现的仅有不利事件是鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位反应和高血压(表14)。
表14. 在标签公开的延长期中治疗突现的AEs概述a
Figure 195037DEST_PATH_IMAGE030
AE=不利事件；DC=停止。
a对于在标签公开的延长期过程中接受ABT-874的患者报道不利事件；进入这个时期的105个患者中的96个接受再治疗。
b经历超过1个严重的不利事件的患者在严重的不利事件总计中仅计数一次。在200 mg x 1组中，1个患者经历胸痹、胸痛和呼吸困难，1个患者经历肥胖，并且1个患者经历脑膜瘤。
III.  结论
评价了在待再治疗中重度慢性斑块型银屑病的患者中ABT-874的初步功效和安全性特征。目前研究数据显示抗IL-12/23治疗具有用于具有中重度慢性斑块型银屑病的患者的治疗和再治疗的显著希望。
在接受任何ABT-874治疗的所有患者中，绝大多数患者在治疗12周后达到PASI 75应答，与基线重量、PGA和PASI得分、银屑病关节炎史或先前银屑病治疗无关。
在最初双盲期中的12周治疗后达到PASI 75应答和在观察/再治疗期中停止治疗后，许多患者能够维持PASI 75应答一定时间而无需再治疗。直至应答丧失的中值时间在接受更高剂量的ABT-874的患者中更大，其中在每周一次给药组中PASI 75应答丧失的中值时间范围为直到184天。
特别值得注意的是，在ABT-874再治疗的患者中再次获得PASI 75应答性所需的时间相对短，范围为30 – 62天。这可能是剂量相关的，与复发时间一样。在最初12周研究期中，PASI 75应答在8 – 12周后通过每个ABT-874治疗组中的大多数患者达到，具有57 – 85天的中值。来自标签公开的延长期的结果显示对于ABT-874再治疗的后续轮的减少应答。关于这个减少应答的可能解释包括在标签公开的延长期过程中使用的缩短给药方案(ABT-874 200 mg x 1或x 2)，以及接受的药物量和相应药物代谢动力学因素例如ABT-874浓度。
总之，这些数据显示ABT-874是用于中重度慢性斑块型银屑病治疗和再治疗中的有效和安全治疗选项。
实施例10：跨越具有中重度银屑病的患者的身体区域，用ABT-874，白细胞介素-12/23单克隆抗体的治疗功效
I.  材料与方法
A.  研究设计
下述是12周、随机化、 双盲、安慰剂-对照的、多中心研究。具有≥10％体表面积(BSA)受累和银屑病面积和严重性指数(PASI)得分≥12的银屑病的180个成人患者随机分到：在第0周、200 mg ABT-874、一次剂量，每隔一周一次(eow)、100 mg ABT-874、持续12周，每周一次、200 mg ABT-874、持续4周，每隔一周一次、200 mg ABT-874、持续12周，每周一次、200 mg ABT-874、持续12周，或安慰剂。初级终末点是到第12周时≥ PASI 75应答。还评价了用于PASI评估的4个身体区域中的个别PASI得分。
B.  主要纳入和排除标准
关于研究的主要纳入标准是：
具有至少6个月的慢性中重度斑块型银屑病的成人患者；
稳定至少2个月；
≥ 10％BSA；
PASI ≥ 12；和
中度或重度的医师整体评价(PGA)
关于研究的主要排除标准是：
先前暴露于任何系统性抗IL-12治疗，包括ABT-874；
红皮性银屑病、脓疱性银屑病、药物诱导的或药疗恶化的银屑病、或新发作的滴状银屑病的诊断；
可能干扰银屑病评估的其他活动性皮肤病或皮肤感染的诊断；
不能停止先前药疗；
持续2周的局部和光疗；
持续4周的非生物学系统性治疗；和
持续12周的生物学。
C.  功效测量
下述功效测量用于呈现的研究中：
在第12周在每个组中达到≥PASI 75和≥PASI 90应答的患者百分数；和
在特异性区域中在第12周在每个组中达到≥PASI 75和≥PASI 90应答的患者百分数：
头与颈；
上肢；
躯干；和
下肢。
D.  安全性测量
实验室结果、生命体征和不利事件(AEs)用于测定治疗的安全性。
E.  统计方法
下述统计方法用于测定治疗的功效：
使用Fisher氏确切检验比较在ABT-874剂量组和安慰剂组之间在第12周达到≥PASI 75的受试者比例，对于比例中的差异具有2-侧95％置信区间；
其数据漏失的患者假定为无应答者(无应答者估算)；和
P < 0.05指示统计显著性。
II.  结果
A.  基线人口统计学
基线人口统计学和临床特征跨越治疗组是相似的。参见表15。
Figure 308486DEST_PATH_IMAGE031
Figure 171400DEST_PATH_IMAGE032
B.  功效
与安慰剂比较，用任何剂量的ABT-874治疗的更大百分数的患者在第12周达到≥PASI 75或≥PASI 90(图13)。
在检查的特异性身体区域中，与安慰剂比较，用任何剂量的ABT-874治疗的更大百分数的患者在第12周达到≥PASI 75和≥PASI 90(图14A-14D)。
与安慰剂组比较，对于合并的所有ABT-874剂量组，在第12周达到≥PASI 75或≥PASI 90的患者百分数更大(分别地86.0％与3.3％比较和52.7％与0.0％比较)。对于合并的所有ABT-874剂量组，对于检查的所有身体区域，与安慰剂患者比较，更大百分数的患者达到PASI得分中的≥75％和≥ 90％改善：头与颈(PASI 75，83.3％与13.3％比较；PASI 90，72.0％与13.3％比较)、上肢(PASI 75，81.3％与3.3％比较；PASI 90，57.3％与3.3％比较)、躯干(PASI 75，82.0％与3.3％比较；PASI 90，68.0％与3.3％比较)、下肢(PASI 75，78.0％与3.3％比较；PASI 90，48.0％与0.0％比较)。
C.  安全性
具有治疗突现的不利事件的受试者数目和百分数概述呈现于表16中。大多数报道的AEs在严重性方面是轻度或中度的。经历严重AEs的患者百分数很低。在≥5％患者中出现的最频繁报道的治疗突现的不利事件在表17中列出。
Figure 395708DEST_PATH_IMAGE033
Figure 457205DEST_PATH_IMAGE034
Figure 679239DEST_PATH_IMAGE035
Figure 91766DEST_PATH_IMAGE036
III.  结论
在这个研究中，用ABT-874治疗导致在具有中重度银屑病的患者中，在所有4个身体区域包括常规抗性区域例如头与颈和下肢中临床上有意义的改善，包括PASI得分。
·    与安慰剂比较，对于ABT-874的所有剂量证实了区域以及总体利益
·    这个研究的结果支持IL-12/23作为慢性斑块型银屑病中的治疗靶的效用。
实施例11：基线特征对ABT-874用于中重度银屑病治疗的功效的作用
I.   方法
A.  研究设计
下述是12周、随机化、 双盲、安慰剂-对照的、多中心研究。具有≥10％体表面积(BSA)受累和银屑病面积和严重性指数(PASI)得分≥12的银屑病的180个成人患者随机分到：在第0周、200 mg ABT-874、一次剂量，每隔一周一次(eow)、100 mg ABT-874、持续12周，每周一次、200 mg ABT-874、持续4周，每隔一周一次、200 mg ABT-874、持续12周，每周一次、200 mg ABT-874、持续12周，或安慰剂。检查了下述基线特征对第12周PASI 75应答率的作用：重量、PsA史、PASI得分、先前银屑病治疗和PGA得分(重度/非常严重)。PGA得分是事后分析。呈现了关于在12周治疗后合并的所有ABT-874剂量组的结果。
B.  主要纳入和排除标准
关于研究的主要纳入标准是：
具有至少6个月的慢性中重度斑块型银屑病的成人患者；
稳定至少2个月；
≥ 10％BSA；
PASI ≥ 12；和
中度或重度的医师整体评价(PGA)
关于研究的主要排除标准是：
先前暴露于任何系统性抗IL-12治疗，包括ABT-874；
红皮性银屑病、脓疱性银屑病、药物诱导的或药疗恶化的银屑病、或新发作的滴状银屑病的诊断；
可能干扰银屑病评估的其他活动性皮肤病或皮肤感染的诊断；
不能停止先前药疗；
持续2周的局部和光疗；
持续4周的非生物学系统性治疗；和
持续12周的生物学。
C.  功效测量
下述功效测量用于本研究中：
在第12周在每个组中达到≥PASI 75和≥PASI 90应答的患者百分数；和
功效分析亚组(基线)：
重量(≤100 kg或>100 kg)
银屑病关节炎(PsA)史
先前银屑病治疗
PGA得分。
D.  安全性测量
实验室结果、生命体征和不利事件(AEs)用于测定治疗的安全性。
E.  统计方法
下述统计方法用于测定治疗的功效：
使用Fisher氏确切检验比较在ABT-874剂量组和安慰剂组之间在第12周达到≥PASI 75的受试者比例，对于比例中的差异具有2-侧95％置信区间；
其数据漏失的患者假定为无应答者(无应答者估算)；和
P < 0.05指示统计显著性。
II.  结果
A.  基线人口统计学
基线人口统计学和临床特征跨越治疗组是相似的。参见表18。
Figure 57448DEST_PATH_IMAGE037
B.  功效
与安慰剂比较，用任何剂量的ABT-874治疗的更大百分数的患者在第12周达到≥PASI 75或≥PASI 90(图15)。
检查了基线特征对功效的作用。用任何剂量的ABT-874治疗的2个重量类别(≤100 kg或>100 kg)中相似百分数的患者在第12周达到PASI 75(图16)。特别地，在第12周，在≤100 kg或>100 kg组中达到PASI 75的患者百分数分别为88.7％与81.1％比较。含或不含PsA史的相似百分数的患者在第12周达到PASI 75(图17)。特别地，关于含和不含先前PsA的患者的PASI 75应答分别为83.7％与86.9％比较。具有重度或非常严重的基线PGA得分的大多数患者(85.5％)在第12周达到PASI 75(图18)。在2个基线PASI类别(≤20或>20)中相似百分数的患者在第12周达到PASI 75(图19)。对于具有基线PASI得分≤20或>20的患者，分别地，87.0％比较84.0％在第12周达到PASI 75应答。最后，先前银屑病治疗例如系统性或生物学试剂、局部或光疗看起来不影响PASI 75应答率，并且因此对ABT-874的功效具有最小作用(表19)。
表19. 通过先前银屑病治疗在第12周的PASI 75应答。
Figure 428703DEST_PATH_IMAGE039
C.  安全性
具有治疗突现的不利事件的受试者数目和百分数概述呈现于表20中。大多数报道的AEs在严重性方面是轻度或中度的。经历严重AEs的患者百分数低。在≥5％患者中出现的最频繁报道的治疗突现的不利事件在表21中列出。
Figure 266209DEST_PATH_IMAGE040
Figure 832320DEST_PATH_IMAGE041
Figure 71671DEST_PATH_IMAGE042
III.       结论
在这个研究中，用ABT-874治疗的具有中重度银屑病的大多数患者在第12周达到PASI 75应答。在第12周达到PASI 75的患者百分数是相似的，与基线特征无关，包括重量、医师整体评价、PASI得分、银屑病关节炎史或先前银屑病治疗。
实施例12：来自在具有中重度银屑病的患者中比较ABT-874的2个给药方案与安慰剂的III期、随机化对照试验的功效和安全性结果：Vero研究
I.  方法
设计
· 具有2个时期的III期、52周、双盲、安慰剂对照的、多中心临床试验：诱导和维持(图20)(NCT00570986)
· 诱导期：
- 将患者2:1随机化且接受2个治疗中的1个：
■ ABT-874，在第0和4周，200 mg，随后为在第8周，100 mg
■ 安慰剂
· 维持期：
- 在诱导期中在第12周达到“归零”或“最小”的医师整体评价得分(PGA 0/1)的患者2:2:1(通过诱导期中接受的治疗分层)再随机分到3个治疗组中的1组：
■ ABT-874，每4周一次100 mg(q 4 wk)
■ ABT-874，每12周一次100 mg(q 12 wk)
■ 安慰剂q 4 wk
功效和安全性测量
· 在诱导期中在第0、1、4和8周，和在维持期过程中每个月(第12 – 52周)，使用6分医师整体评价(PGA)量表和银屑病面积和严重性指数测量功效
· 研究自始至终和直到研究药疗的最后一次剂量后45天，就不利事件评价患者
患者
· 关键纳入标准：
- 在基线前具有至少6个月(并且稳定至少2个月)的慢性斑块型银屑病的成人患者
- 在基线时通过下述定义的中重度银屑病：
■ 受累体表面积(BSA)≥10％
■ 至少“中度”的PGA(定义为≥3)
■ PASI ≥12
· 关键排除标准：
- 先前暴露于抗白细胞介素12治疗，包括ABT-874
- 其他形式的银屑病(除斑块型银屑病外)
- 用下述中的任何的治疗：
■ 在基线的2周内的局部治疗(即，局部皮质类固醇、维生素D类似物或类维生素A)或UVB光疗
■ 在基线的4周内用于银屑病的PUVA光疗或系统性治疗
■ 在基线的12周内的生物学治疗
统计方法
· 在治疗组之间比较达到下述3个初级终末点的患者比例：
- 在第12周，PGA 0/1
- 在第12周，在PASI(PASI 75)中基于基线的75％改善
- 在第52周，PGA 0/1的维持
· 在意向治疗群体中执行功效分析，并且使用无应答者估算(NRI)处理漏失值
· 所有统计检验是双尾的。使用Cochran-Mantel-Haenszel检验执行在第12周的初步分析。*在所有其他情况下，单因素ANOVA和卡方检验/Fisher氏确切检验分别用于连续和离散变量。
· 统计显著性水平设为P<.05
*就合并中心调整，其中最小的中心与接下来最小的中心合并，以达到至少100个患者/合并中心。
结果
功效
· 1465个患者招募到Vero研究内(图21)
- 诱导期：
■ ABT-874，N = 981
■ 安慰剂，N = 484
- 维持期：(对于在诱导过程中接受ABT-874的患者)
■ ABT-874 q4 wk，N = 298
■ ABT-874 q12 wk，N = 298
■ 安慰剂，N = 149
· 基线人口统计学和临床特征在治疗组之间是相似的(表22)。
表22. 基线人口统计学和临床特征
Figure 432245DEST_PATH_IMAGE043
q4 = 每4周；q12 = 每12周；BSA = 受累体表面积；PASI = 银屑病面积和严重性指数；PGA = 医师整体评价；CVD = 心血管疾病；DM = 糖尿病。  
a在ABT-874 q4组中的1个患者再次随机化，但在维持期中不接受任何研究药物
b平均值±SD。
· 与安慰剂比较，用ABT-874治疗的显著更大百分数的患者在第12周达到PGA 0/1和PASI 75(P<.001，NRI用于每个分析)的终末点(图22和23)
· 与治疗撤出比较，在第12周达到PGA 0/1应答的受试者中用ABT-874的连续给药导致在第52周PGA 0/1应答的更好维持(图24)
· 每4周给药ABT-874导致比每12周给药更佳的PASI 75和PASI 90应答维持(图25)。
安全性
· 在诱导期中随机分到ABT-874且至52周接受任何ABT-874的患者中报道的最常见不利事件是：鼻咽炎、头痛和上呼吸道感染(表23)
· 与q12 wk组中的6个患者和安慰剂组中的3个患者比较，在ABT-874 q4 wk治疗组中的16个患者经历背痛，暗示关于这个事件的可能剂量应答关系。关于任何潜在相关的原因未知。
表23. 在≥5％患者中出现的治疗突现的不利事件
Figure 819364DEST_PATH_IMAGE044
a所有患者在诱导期中随机分到ABT-874并且在维持期中再随机分到ABT-874。
· 在诱导期过程中严重不利事件在20个(2.0％)ABT-874和6个(1.2％)安慰剂治疗患者中出现(表24)
· 在严重不利事件中，在ABT-874组中的5个(0.5％)和在安慰剂组中的1个(0.2％)涉及感染事件(表24)
· 在安慰剂对照的诱导期过程中，6个恶性肿瘤事件在ABT-874组中报道，同时无一在安慰剂组中报道
· 在用ABT-874治疗的患者中观察到的恶性肿瘤事件中，大多数是鳞状细胞或基底细胞皮肤癌(表24)
· 在接受ABT-874的患者中出现的总共7个主要不利心脏事件(MACE)定义为心肌梗死、中风或心血管死亡。在接受安慰剂的患者中未观察到MACE事件。(表24)。
表24. 治疗突现的不利事件和感兴趣的不利事件概括
Figure 141497DEST_PATH_IMAGE045
AE=不利事件；SCC=鳞状细胞癌；BCC=基底细胞皮肤癌；na=不可用。  
a1个患者经历心脏停搏，导致死亡(事件也在特别感兴趣的AEs，心血管中列出)。  
b1个死亡事件在具有特别感兴趣的AEs中列出的心血管事件的患者中在研究停止后>45天出现。  
c1个患者在研究第43天时诊断有肺癌，并且1个在研究第15天时诊断有鼻咽癌。  
d1个患者在研究第285天时诊断有结肠癌。  
e1个患者在研究第266天时诊断有扁桃腺癌。  
f1个患者具有心脏停搏，3个具有心肌梗死，并且1个具有中风。  
g1个患者具有急性冠脉综合征的事件。  
h1个患者具有心肌梗死。
· 7个MACE事件中的5个在研究治疗的前2个月内出现(图26)
· 所有MACE事件在具有关于冠心病(CHD)的潜在危险因素的患者中出现2。
结论
· 与安慰剂比较，ABT-874在具有中重度银屑病的患者中诱导快速和显著更高的功效应答
· 每4周给药ABT-874导致比每12周更佳的应答维持
· 与安慰剂治疗的患者比较，在ABT-874中观察到感染和恶性肿瘤不利事件的更高发生率。考虑ABT-874的免疫调节机制，这些发现并不出乎意料，并且支持关于这些事件监控和监督的需要。  
· 对于MACE事件观察到数目不平衡，其中与安慰剂组中无事件比较，7个病例在ABT-874组中报道。虽然心血管事件在银屑病患者群体中并不出乎意料，但进一步评估将决定MACE事件数目中的增加是否是用ABT-874治疗的患者中的重现性现象。
实施例13.  来自在具有中重度慢性斑块型银屑病的患者中比较ABT-874与依那西普(ETN)和安慰剂的安全性和功效的III期、随机化对照试验的功效和安全性结果
目的
研究M10-315的初步目的是在III期试验中比较经过12周在具有中重度慢性斑块型银屑病的患者中ABT-874与依那西普和安慰剂的功效和安全性。
方法
主要纳入标准
· 具有至少6个月的慢性斑块型银屑病临床诊断的≥18岁的男性和女性
· 在筛选前和在基线(第0周)就诊时至少2个月的稳定银屑病Ps
· ≥10％体表面积(BSA)受累
· 在基线(第0周)就诊时至少中度(≥ 3)的医师整体评价(PGA)和≥12的PASI得分
主要排除标准
· 先前暴露于系统性抗IL-12/23p40治疗，包括ABT-874
· 先前暴露于ETN或对于ETN的已知过敏性
· 不能停止局部治疗、光疗或系统性治疗
研究设计(图27)
· 12周双盲、双模拟、多中心、随机化研究
· 将患者随机分到3个下述治疗组中的1组(2:2:1)；“a”指示当剂量每周施用2次时该周的第二个剂量：
■ 在第0和4周，200 mg ABT-874 SC，随后为在第8周，100 mg ABT-874 SC
■ 在第0、0a、1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a、6、6a、7、7a、8、8a、9、9a、10、10a、11和11a周，每周2次，分开3-4天的50 mg ETN SC
■ 在第0和4周，安慰剂 SC，随后为在第8周，安慰剂 SC，以匹配ABT-874给药，或在第0、0a、1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a、6、6a、7、7a、8、8a、9、9a、10、10a、11和11a周，每周2次，分开3-4天的安慰剂 SC，以匹配ETN给药。
功效测量
· 在第12周达到“归零”或“最小”(0/1)的PGA得分的患者比例
· 在第12周达到PASI 75/90/100应答的患者比例
安全性测量
· 研究自始至终评价不利事件和严重不利事件
统计方法
· 在意向治疗(ITT)群体中执行功效分析；无应答者估算用于处理漏失数据
· 通过合并中心分层的Cochran-Mantel-Haenszel检验用于比较在初步分析中在每个治疗组中在第12周达到PGA 0/1或PASI 75的患者比例
· 合适时，卡方检验或Fisher氏确切检验用于比较在每个治疗组中在第12周达到PASI 90或100的患者比例
· 所有统计检验是具有显著性水平0.05的2侧的。  
· 安全性分析在安全性群体中进行；安全性变量通过治疗组概括
结果
· 招募且分析了350个患者
■ ABT-874，N = 139
■ 依那西普，N=139
■ 安慰剂，N = 72
· 基线人口统计学和临床特征在治疗组之间是相似的(表25)。
表25. 基线人口统计学和临床特征
Figure 32093DEST_PATH_IMAGE046
PGA =医师整体评价
PASI =银屑病面积和严重性指数
BSA = 体表面积
a平均值(SD)
b在相同身体系统中报道2次或更多次诊断的任何患者在身体系统总计中仅计数1次。
功效
· 与接受安慰剂(4.2％)或依那西普(29.5％)的患者比较，在ABT-874治疗组(72.7％)中统计学上显著更大百分数的患者在第12周达到PGA 0/1，P<0.001(图28)
· 与接受安慰剂(6.9％)或依那西普(39.6％)的患者比较，在ABT-874治疗组(80.6％)中统计学上显著更大百分数的患者在第12周达到PASI 75应答[P<0.001] [图29]
· 在第12周，与接受安慰剂(分别为4.2％和0)或依那西普(分别为13.7％和5.8％)的患者比较，PASI 90和PASI 100应答由在ABT-874治疗组(分别为55.4％和28.8％)中统计学上显著更大百分数的患者达到[图30和31]
安全性
· 分别地，与安慰剂治疗组中的患者比较，在ABT-874和依那西普治疗组中更高百分数的患者经历不利事件(分别为50.4％、49.6％和44.4％)[表26]
· 治疗停止在依那西普和ABT-874治疗组中低，在每个组中具有2.9％(4/139)停止(表26)
· 在接受安慰剂的2个(2.8％)患者(冠心病、银屑病)、接受依那西普的1个(0.7％)患者(乳腺癌)和接受ABT-874的2个(1.4％)患者(结肠癌、惊厥)中，报道了严重不利事件(表26)
· 在研究过程中未出现死亡(表26)。
表26. 治疗突现的不利事件(AEs)概括
Figure 766831DEST_PATH_IMAGE047
· 感染的不利事件包括感染的严重不利事件的发生率在ABT-874治疗组和依那西普治疗组之间是可比较的(表27)
· 8个患者经历恶性肿瘤：3个在ABT-874治疗组中(结肠、基底细胞皮肤、鳞状细胞皮肤)，4个在依那西普治疗组中(2个基底细胞皮肤、1个鳞状细胞皮肤、乳腺)和在安慰剂治疗组中的1个黑素瘤(表27)
· 8个患者报道缺血性心脏病相关事件。这些事件中的7个是肌酸磷酸激酶增加和在安慰剂患者中的1个冠心病事件
· 在任何治疗组中未报道定义为心肌梗死、中风或心血管死亡的主要不利心脏事件(MACE)(表27)。
表27. 感兴趣的治疗突现的不利事件
Figure 375667DEST_PATH_IMAGE048
a1个患者在研究第92天时诊断有未指定恶性阶段的唇赘生物
b1个患者在研究第30天时诊断有黑素瘤
c1个患者在研究第110天时诊断有原位乳腺癌
d1个患者在研究第66天时诊断有结肠癌
e1个患者在研究第73天时诊断有惊厥
f主要不利心血管事件，定义为心肌梗死、中风或心血管死亡。
· 在ABT-874和依那西普治疗组中至少5％患者中出现的最频繁报道的治疗突现的不利事件是上呼吸道感染(分别为7.2％和11.5％)和鼻咽炎(分别为7.2％和7.9％)(表28)。
表28.  在任何治疗组中≥5％患者中出现的治疗突现的不利事件
Figure 549159DEST_PATH_IMAGE049
? P = 0.017，ABT-874与安慰剂比较。
结论
· 如通过2个共同初级终末点的统计学上显著结果证实的，ABT-874优于安慰剂和依那西普：在12周PGA 0/1(P<0.001)和PASI 75(P<0.001)
· 在这个研究群体中，跨越治疗组未报道死亡、未报道MACE且报道严重感染和恶性肿瘤的相对低发生率。
实施例14.  在具有中重度银屑病的患者中ABT-874与依那西普和安慰剂比较的功效和安全性：VERTO研究
目的
VERTO研究的目的是评价与依那西普和安慰剂比较，ABT-874经过12周用于中重度慢性斑块型银屑病治疗的功效、安全性和耐受性
方法
主要纳入标准
· 具有至少6个月的慢性斑块型银屑病临床诊断的≥18岁的男性和女性
· 在筛选前和在基线(第0周)就诊时至少2个月的稳定银屑病Ps
· ≥10％体表面积(BSA)受累
· 在基线(第0周)就诊时至少中度(≥ 3)的医师整体评价(PGA)和≥12的银屑病面积和严重性指数(PASI)得分
主要排除标准
· 先前暴露于系统性抗IL-12/23p40治疗，包括ABT-874
· 先前暴露于ETN或对于ETN的已知过敏性
· 不能停止局部治疗、光疗或系统性治疗
研究设计(图32)
· 12周双盲、双模拟、多中心、随机化研究
· 将患者随机分到3个下述治疗组中的1组(2:2:1)；“a”指示当剂量每周施用2次时该周的第二个剂量：
■ 在第0和4周，200 mg ABT-874 SC，随后为在第8周，100 mg ABT-874 SC
■ 在第0、0a、1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a、6、6a、7、7a、8、8a、9、9a、10、10a、11和11a周，每周2次，分开3-4天的50 mg ETN SC
■ 在第0和4周，安慰剂 SC，随后为在第8周，安慰剂 SC，以匹配ABT-874给药，或在第0、0a、1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a、6、6a、7、7a、8、8a、9、9a、10、10a、11和11a周，每周2次，分开3-4天的安慰剂 SC，以匹配ETN给药。
功效测量
· 在第12周达到“归零”或“最小”(0/1)的PGA得分的患者比例
· 在第12周达到PASI 75/90/100应答的患者比例
安全性测量
· 研究自始至终评价不利事件和严重不利事件(SAE)
统计方法
· 在意向治疗(ITT)群体中执行功效分析；无应答者估算(NRI)用于处理漏失数据
· 通过合并中心分层的Cochran-Mantel-Haenszel检验用于比较在每个治疗组中在第12周达到PGA 0/1或PASI 75的患者比例
· 合适时，卡方检验或Fisher氏确切检验用于比较在每个治疗组中在第12周达到PASI 90或100的患者比例
· 所有统计检验是具有显著性水平0.05的2侧的。  
· 安全性分析在安全性群体中进行；安全性变量通过治疗组概括。
结果
在VERTO中招募了总共347个患者。基线人口统计学和临床特征在治疗组之间是相似的(表29)。  
a平均值(SD)
b在相同身体系统中报道2次或更多次诊断的患者在身体系统总计中仅计数1次。
功效
· 与接受安慰剂(2.9％)或ETN(39.7％；图33)的患者比较，在ABT-874治疗组(71.0％)中统计学上显著更大百分数的患者在第12周达到PGA 0/1
· 与接受安慰剂(7.4％)或ETN(56.0％；图34)的患者比较，在ABT-874治疗组(81.9％)中统计学上显著更大百分数的患者在第12周达到PASI 75应答
· 在第12周，与接受安慰剂(分别为1.5％和0％)或ETN(分别为23.4％和7.1％；图35和36)的患者比较，PASI 90和PASI 100应答由在ABT-874治疗组(分别为59.4％和37.0％)中统计学上显著更大百分数的患者达到
安全性
· 与接受安慰剂的患者比较，接受ETN或ABT-874的显著更高百分数的患者经历不利事件(AE)；然而，关于2个活性治疗的安全性概况是相似的(表30)
· 在接受ABT-874的4个(2.9％)患者(病毒感染、原位黑素瘤、焦虑/疼痛、腰骨骨折)、接受ETN的1个(0.7％)患者(皮肤感染)和1个(1.5％)安慰剂患者(臀部骨折；表30)中，报道了严重不利事件
· 在研究过程中未出现死亡(表30)。
表30. 治疗突现的不利事件概括
Figure 465479DEST_PATH_IMAGE051
· 具有感染的不利事件包括感染的严重不利事件的患者百分数跨越治疗组是可比较的(表31)
· 各1个恶性肿瘤在ETN和ABT-874组中报道；接受ETN的1个患者在研究第84天时诊断有基底细胞癌，并且1个ABT-874治疗的患者在研究第29天时诊断有恶性黑素瘤(表31)
· 在ETN组中报道了缺血性心脏病AE的3个发生率；对于ABT-874治疗的患者报道了4个发生率
· 在任何治疗组中未报道主要不利心脏事件(MACE)，其定义为心肌梗死、中风或心血管死亡(表31)。
表31. 感兴趣的治疗突现的不利事件
Figure 499295DEST_PATH_IMAGE052
a皮肤感染
b病毒感染
c患者在研究第84天时诊断有基底细胞癌
d患者在研究第29天时诊断有恶性原位黑素瘤。
· 在接受ABT-874或ETN的患者中出现的最常见的不利事件是鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位反应和头痛；对于安慰剂患者的最频繁报道的不利事件是上呼吸道感染(表32)。
表32.  在任何治疗组中≥5％患者中出现的治疗突现的不利事件
Figure 210899DEST_PATH_IMAGE053
结论
· 在具有中重度银屑病的患者中，如通过2个共同初级终末点的统计学上显著结果证实的，ABT-874优于安慰剂和依那西普：在12周治疗后PGA 0/1(P<0.001)和PASI 75(P<0.001)
· 在这个研究中未出现死亡或MACE事件。此外，对于经历严重感染或恶性肿瘤的患者百分数，跨越治疗组未见差异。
实施例15. 在具有中重度银屑病的患者中ABT-874与氨甲蝶呤比较的功效和安全性
目的：为了比较ABT-874与氨甲蝶呤用于治疗中重度银屑病的功效和安全性。
方法：III期、52周、双盲、活性对照的试验(NCT00679731)。将患者1:1随机分到：ABT-874(在第0和4周，200 mg，随后为对于第8-48周，每4周，100 mg ABT-874)或氨甲蝶呤(每周一次，5-25 mg)。无应答患者(在第24周具有银屑病面积和严重性指数(PASI)<75和医师整体评价(PGA)>0/1，或在第24周后PASI <50和PGA >3的患者)停止研究。4个初级终末点是具有下述的患者百分数：在第24周，PASI 75，在第24周，PGA 0或1，在第52周，PASI 75，和在第52周，PGA得分0或1)。研究自始至终做出安全性评价。无应答者估算(NRI)用于处理漏失数据。
结果：在研究中招募了317个患者；与27.6％氨甲蝶呤治疗的患者比较，68.8％ABT-874治疗的患者完成研究。在第24周，PASI 75由81.8％ABT-874治疗的患者达到，与39.9％氨甲蝶呤治疗的患者比较(P<0.001)，并且PGA 0或1由80.5％ABT-874患者达到，与34.4％氨甲蝶呤患者比较(P<0.001)。在第52周，66.2％ABT-874患者达到PASI 75，与23.9％氨甲蝶呤患者比较(P<0.001)，并且与20.2％氨甲蝶呤患者比较，63.0％ABT-874患者达到PGA 0或1(P<0.001)。具有严重不利事件或由于不利事件停止的患者数目对于2个治疗组是相似的。
结论：在24和52周，在具有中重度银屑病的患者中，就PASI 75和PGA 0/1的初级终末点而言，ABT-874优于氨甲蝶呤。
实施例16.  用于中重度银屑病的ABT-874与依那西普或安慰剂治疗比较：健康相关生活质量结果
目的：在具有银屑病的患者中评价用ABT-874治疗与依那西普或安慰剂比较对健康相关生活质量(HRQOL)的作用。
方法：在这个12周双盲比较研究中，将患者随机分到用ABT-874(在第0和4周，200 mg，在第8周，100 mg)、依那西普(每周2次，50 mg)或安慰剂治疗。HRQOL结果包括皮肤病生活质量指数(DLQI)、关于Ps相关(VAS-Ps)和银屑病关节炎相关(VAS-PsA)疼痛的直观类比标度、以及健康调查简表36心理(MCS)和躯体(PCS)健康总评得分。更低的DLQI和VAS得分以及更高的MCS和PCS得分指出更佳的结果。末次观测值向前推进方法用于漏失值。对于从基线到第12周的平均变化，使用协变量分析比较治疗。用卡方检验比较具有在或超过最小临床重要差异(MCID应答)的改善的患者百分数。
结果：与依那西普(N=141)或安慰剂(N=68)比较，在DLQI(-10.3与-8.1或-3.0比较)、VAS-Ps(-29.1与-24.0或-6.1比较)和MCS(5.4与3.2或1.0比较)中，并且与安慰剂比较，仅在PCS(4.6与-0.3比较)和VAS-PsA(-23.5与-7.2比较)中，用ABT-874(N=138)治疗与显著(p < 0.05)更大的平均改善相关。与依那西普或安慰剂比较，对于MCS(43.4与30.6或20.6％比较)，并且与安慰剂比较，仅对于DLQI(81.5与38.1％比较)、PCS(45.0与28.6％比较)、VAS-PsA(69.2与28.6％比较)和VAS-Ps(56.6与25.8％比较)，用ABT-874观察到显著更大的MCID应答率。
结论：与安慰剂比较，在所有健康相关生活质量测量结果中，并且与依那西普比较，在DLQI、VAS-Ps和MCS中，ABT-874证实显著更大的改善。与安慰剂比较，在所有结果测量中，并且与依那西普比较，在MCS中，对于ABT-874，显著更多的患者达到临床上有意义的改善。
实施例17. ABT-874与依那西普或安慰剂比较对在具有中重度银屑病的患者中的健康相关生活质量的作用
目的：在银屑病患者中评价ABT-874与依那西普或安慰剂比较对健康相关生活质量(HRQOL)的作用。
方法：将患者随机分到用ABT-874(在第0和4周，200 mg，在第8周，100 mg)、依那西普(每周2次，50 mg)或安慰剂的12周双盲治疗。评价包括皮肤病生活质量指数(DLQI)、关于银屑病相关(VAS-Ps)和银屑病关节炎相关(VAS-PsA)疼痛的直观类比标度、以及健康调查简表36心理(MCS)和躯体(PCS)健康总评得分。末次观测值向前推进方法用于漏失值。协变量分析比较在第12周基于基线的平均变化中的治疗。卡方检验比较具有在或超过最小临床重要差异(MCID应答)改善的患者百分数中的治疗。
结果：对于所有结果(DLQI，11.1与3.0比较；PCS，4.6与1.1比较；MCS，6.3与2.1比较；VAS-Ps，36.0与7.5比较；VAS-PsA，38.6与3.2比较)，ABT-874治疗(N=139)具有比安慰剂(N=72)显著(p<0.05)更大的改善。对于DLQI(11.1与9.0比较)、VAS-Ps(36.0与29.4比较)和MCS(6.3与3.9比较)，与依那西普(N=139)比较，ABT-874与显著更大的改善相关。对于ABT-874，与依那西普或安慰剂比较(73.9％比58.0％比29.6％)，关于VAS-Ps的MCID应答率显著更大。与依那西普或安慰剂比较，对于ABT-874，关于DLQI、MCS、PCS和VAS-PsA的MCID应答率更大，但差异仅与安慰剂比较是显著的(DLQI，81.8％与32.9％比较；MCS，45.6％与30.4％比较；PCS，55.9％与34.8％比较；VAS-PsA，83.9％与20.0％比较)。
结论：与安慰剂比较，在所有HRQOL测量中，ABT-874与显著更大的平均改善和MCID应答率相关。与依那西普比较，ABT-874具有在DLQI、VAS-Ps和MCS中显著更大的改善和对于VAS-Ps更大的MCID应答率。
实施例18. 用ABT-874的银屑病治疗：对健康相关生活质量以及工作效率和活动损害的作用
目的：评估ABT-874对银屑病患者中的健康相关生活质量(HRQOL)、工作效率和活动损害(WPAI)的作用。
方法：将患者随机分到接受诱导期ABT-874(在第0和4周，200 mg，在第8周，100 mg)或安慰剂。达到“归零/最小”的12周医师整体评价的患者再次随机分到维持期ABT-874(每4 [q4]或12 [q12]周，100 mg)或安慰剂直到第52周。HRQOL结果包括皮肤病生活质量指数(DLQI)、关于斑块型银屑病和银屑病关节炎相关疼痛的直观类比标度、以及健康调查简表36心理和躯体健康总评得分。通过WPAI-SHP：PSO问卷评价总活动损害(TAI)。末次观测值向前推进方法用于漏失值。协变量分析比较在治疗之间从基线到第12和52周的平均改善。卡方检验比较具有在或超过最小临床重要差异(MCID应答)的改善的患者百分数。
结果：对于所有结果(例如DLQI，78.1％与19.4％比较；TAI，51.4％与15.3％比较)，ABT-874治疗(N=981)具有比安慰剂(N=484)显著(p<0.05)更大的第12周MCID应答率。在再次随机化后，在除银屑病关节炎相关疼痛外的所有结果中，第52周MCID应答率对于ABT-874 q4(N=297)显著大于对于q12(N=298)。对于所有结果(例如DLQI，81.1％比71.1％比与49.3％；TAI，56.9％比45.1％比31.0％)，2个ABT-874组具有比安慰剂(N=149)显著更大的MCID应答率。在所有结果中的平均改善在第12周对于ABT-874明显大于安慰剂，并且在第52周对于ABT-874 q4明显大于ABT-874 q12或安慰剂。
结论：与安慰剂比较，关于银屑病的ABT-874治疗与在诱导和维持期中HRQOL中显著更大的改善和减少的TAI相关。
实施例19.  跨越具有中重度银屑病的患者亚组对ABT-874的应答
目的：为了评估ABT-874在具有中重度银屑病的患者亚组中的功效。
方法：在52周、双盲研究中，将患者随机分到ABT-874(第0和4周，200 mg，第8周，100 mg)或安慰剂(PCB)；随后，如果在第12周达到PGA “归零/最小”(PGA 0/1)，那么再次随机分到每4周(q4wk)ABT-874 100 mg、每12周(q12wk)100 mg、或PCB q4wk(NCT00570986)。初级终末点是PGA 0/1(第12和52周)和PASI 75(第12周)。NRI终末点分析通过基线特征进行。研究自始至终评价安全性。
结果：1,465个患者在基线进行随机化(平均PASI：19.2 ±7.4比较；ABT-874，N=981比较；PCB，N=484)。关于ABT-874(n=173/808)与PCB(n=76/408)比较，在含/不含先前生物学的患者中在第12周的应答是，PGA 0/1：65.9％/78.2％与1.3％/4.9％比较；和PASI 75：74.6％/82.1％与1.3/5.1％比较；关于ABT-874-q4wk(n=46/252)与-q12wk(n=49/249)比较，在第52周的应答是，PGA 0/1：78.3％/79.4％与34.7％/43.0％比较。对于含/不含PsA史的患者，关于ABT-874(n=290/691)与PCB(n=150/334)比较的第12周应答是，PGA 0/1：71.7％/77.9％与0.7％/6.0％比较；和PASI 75：78.6％/81.6％与1.3％/6.0％比较；关于ABT-874-q4wk(n=86/212)与-q12wk(n=79/219)比较，在第52周的应答是，PGA 0/1：77.9％/79.7％与30.4％/45.7％比较。与PCB比较，更多感染和恶性肿瘤在接受ABT-874的患者中出现直到第12周(分别地，22.3％与19.8％比较和0.6％与0比较)。主要不利心脏事件(MACE)在7个ABT-874治疗的患者中出现(无一具有先前生物学；1个具有PsA；平均基线PASI：15.8 ±3.2)。在PCB治疗的患者中未出现MACE。
结论：高百分率的ABT-874治疗的患者达到PGA 0/1(第12和52周)和PASI 75(第12周)，与先前生物学治疗或PsA史无关。与PCB治疗的患者比较，更多的感染、恶性肿瘤和MACE在ABT-874中出现，指出关于这些事件的紧密监督的重要性。
实施例20. 来自标签公开的延长期研究的间断分析ABT-874用于中重度银屑病治疗的长期安全性
导言：来自抗IL-12/23试剂ABT-874的正在进行的、标签公开的延长期研究(OLE)的间断结果提供了初步的长期安全性数据。
方法：在分别的先前研究中应答的完成或丧失后，在先前2或3期银屑病试验中随机分到ABT-874的患者对于这个160周、多中心OLE是合格的。患者接受100 mg ABT-874，每4周，在OLE基线时开始。这个分析包括在OLE(安全性组)过程中具有≥1剂量的ABT-874的所有患者。记录从ABT-874的第一个剂量(无论是OLE还是先前研究)和在研究药物的最后一次剂量后≤45天的不利事件(AEs)。这个间断分析提供了至2009年11月26日可获得的数据。
结果：到截止日期为止，安全性组由2,298个患者组成(2904.0 PY药物暴露，421.7 ±186.8治疗的平均天数；68.8％男性，平均年龄，45.2 ±13.2岁)。2.7％已由于AEs撤出；89.1％仍参与。在≥5％患者中出现的AEs是：URI(13.6％)、鼻咽炎(13.4％)、头痛(6.7％)、关节痛(5.8％)和高血压(5.2％)。感染性AEs在45.5％中出现；严重感染在1.0％中(最常见：蜂窝织炎，n=8；肺炎，n=5；败血症，n=5；和憩室炎，n=3)出现；和机会性感染在0.3％中(念珠菌病，n=3；口腔念珠菌病，n=1；食管念珠菌病，n=1；和球孢子菌病，n=1)出现。1.6％的患者具有恶性肿瘤；1.2％具有NMSCs(BCC，n=15；SCC，n=16)；1个原位黑素瘤出现。未观察到淋巴瘤。18个主要不利心血管事件(MACE)出现(7个在先前研究过程中，11个在OLE过程中；心肌梗死，n=11；中风，n=3；和心血管死亡，n=4；72.2％男性；88.9％年龄≥45岁；所有具有≥2个CAD危险；对于OLE事件的平均事件31.5周)。
结论：OLE间断分析支持紧密监控接受ABT-874用于治疗中重度银屑病的患者中的感染、NMSC和MACE的AEs的需要。
实施例21.  抗白细胞介素12/23单克隆抗体，ABT-874的III期、随机化、安慰剂对照的临床试验的合并分析
目的：为了测定跨越ABT-874 III期临床试验在中重度银屑病中的功效和安全性经历。
方法：来自3个随机化、安慰剂对照研究的数据至12周合并。在所有研究中，具有中重度银屑病的患者2:1随机分到ABT-874(在第0和4周，200 mg，随后为在第8周，100 mg)或匹配安慰剂。3个试验测量在第12周的医师整体评价“归零”或“最小”得分(PGA 0/1)、和银屑病面积和严重性指数基于基线的75％改善(PASI 75)的共同初级终末点(各自使用无应答者估算分析)。次级终末点包括PASI 90/100和DLQI。在每个研究过程中和从研究药物的最后一个剂量起直到45天收集不利事件。
结果：将关于1882个患者的数据合并(ABT-874，N=1258 [67.4％男性，90.3％白人，平均 [SD]年龄45.3 [13.3] 岁；安慰剂，N=624，具有相似人口统计学)。基线PASI在组之间是相似的(对于ABT-874和安慰剂分别为19.0 [7.5]和19.1 [7.2])。在第12周，75.1％(945/1258)和80.8％(1017/1258)ABT-874治疗的患者分别达到PGA 0/1和PASI 75，其与4.2％(26/624)和5.1％(32/624)接受安慰剂的那些比较(对于2个终末点，p<0.001)。在第12周的PASI 90应答在ABT-874与安慰剂组比较中分别为60.7％(763/1258)与1.8％(11/624)比较；PASI 100应答对于ABT-874是32.4％(407/1258)，并且在安慰剂组中未达到(对于2个终末点，p<0.001)。基线DLQI得分对于ABT-874和安慰剂治疗的患者是12.9 [7.0]和12.8 [6.9]；在第12周，对于每个组在DLQI中的平均改变百分比分别为-79.1 [28.9]与1.4 [69.8]比较。严重不利事件(AE)比率对于ABT-874与安慰剂比较是2.1％和1.4％。关于感染和严重感染性AEs的发生比率对于ABT-874是22.6％和0.5％，并且对于安慰剂是19.1％和0.2％。在接受ABT-874的6个患者中观察到NMSCs；对于安慰剂没有观察到一个。5个ABT-874治疗的患者具有主要不利心血管事件(MACE)；对于安慰剂未观察到MACE。
结论：与安慰剂比较，来自在中重度银屑病中的3个III期、安慰剂对照试验合并的功效结果证实对于ABT-874优良的PGA和PASI应答。与安慰剂比较，对于ABT-874出现更高的感染比率、NMSC和MACE，突出监控在更大银屑病群体中的这些事件的需要。
实施例22.  来自比较Briakinumab?与依那西普和安慰剂用于中重度银屑病治疗的2个III期试验的合并安全性和功效结果
目的：为了提供来自比较Briakinumab?与依那西普(ETN)和安慰剂(pbo)用于中重度银屑病治疗的2个独立试验的功效和安全性结果的整合分析。
方法：合并来自2个12周、III期、双模拟、随机化试验(NCT00710580，NCT00691964)的功效和安全性数据。将患者2:2:1随机分到接受briakinumab?(在第0和4周，200 mg，随后为在第8周，100 mg)、ETN(每周2次，50 mg)或匹配pbo。在第12周，初级功效终末点是达到“归零”或“最小”(0/1)的PGA得分的患者百分数和达到PASI 75应答的患者百分数。次级终末点包括第12周PASI 90和PASI 100应答率。研究自始至终评价不利事件(AE)。无应答者估算(NRI)用于处理漏失数据。
结果：个别试验结果证实与ETN和pbo比较，briakinumab?的优良功效(对于2个研究的2个初级终末点、briakinumab?与ETN或pbo比较，P<0.001)。对于这个合并分析，分析来自697个患者的数据：briakinumab?、N=277；ETN、N=280；pbo、N=140。在第12周，71.8％、34.6％和3.6％briakinumab?-、ETN-和pbo-治疗的患者分别达到PGA 0/1(briakinumab?与ETN或pbo比较，P<0.001)。第12周PASI 75应答率对于用briakinumab?-、ETN-和pbo治疗的患者分别为81.2%、47.9%和7.1% (P<0.001, briakinumab?比ETN或pbo)。第12周PASI 90和PASI 100应答率对于用briakinumab?/ETN/pbo治疗的患者分别为57.4％/18.6％/2.9％和32.9％/6.4％/0.0％(对于PASI 90和100，briakinumab?与ETN或pbo比较，P<0.001)。严重AE比率是：对于briakinumab?/ETN/pbo患者，2.2％/0.7％/2.1％。严重感染比率是：对于briakinumab?/ETN/pbo患者，0.4％/0.4％/0％。在任何治疗组中不存在死亡或主要不利心血管事件(MACE)。
结论：来自2个独立试验的合并功效结果证实对于中重度银屑病治疗，briakinumab?优于ETN和pbo。严重不利事件跨越所有组是低的，并且未观察到MACE。
实施例23. 来自标签公开的延长期研究的间断分析ABT-874用于中重度银屑病治疗的长期安全性和功效
由到2009年11月26日为止获得的结果看来，在间断基础上评价ABT-874在银屑病治疗中的安全性和功效。在先前ABT-874银屑病II期或III期试验中应答的完成或丧失后，患者对于招募是合格的。研究的持续时间计划为对于治疗160周，包括在第0周开始的每4周100 mg ABT。
先前II期或III期临床试验包括表33中所示的研究：
表33：II和III期研究
研究 设计 研究N OLE N
M05-736 II期，3个时期，剂量范围研究；12周DB，36周观察/再治疗，随后为60周标签公开的再治疗 180 84
M06-890 III期，2时期研究；12周诱导期，40周维持期 1465 1346
M10-114 III期，12周，DB、安慰剂和活性比较物(ETN) 347 308
M10-315 III期，12周，DB、安慰剂和活性比较物(ETN) 350 314
M10-255 III期，52周，DB、活性比较物(MTX) 317 246
如图37中所述，在这些先前研究中证实了ABT-874在中重度银屑病治疗中的功效。
这个实施例中呈现的数据代表结果的间断分析。
功效的维持：评估的患者包括(i)在先前II或III期研究过程中和在目前标签公开的延长(OLE)研究中具有ABT-874的至少一个剂量和(ii)在OLE中的第一个剂量之时或之前在末次评估时具有“归零”或“最小”(PGA 0/1)的医师整体评价得分的患者。在OLE过程中每12周测定PGA得分和银屑病面积和严重性指数(PASI)应答。(应当指出由研究M06-890招募的患者必须在诱导期过程中已接受ABT-874的至少1个剂量)。
到这个间断分析为止，2298个患者在OLE中已接受ABT-874的至少1个剂量。具体而言，251个(10.9％)患者已停止OLE，并且61个(2.7％)由于不利事件撤出。最终，625个患者满足关于功效维持群体的标准(即，在起始研究中已接受负荷剂量(200-200-100 mg)并且在OLE研究中进入时具有“归零”或“最小”的PGA得分的患者)。群体的人口统计学和临床特征如下：
表34：在先前研究基线时群体的人口统计学和临床特征
  所有briakinumab? (N = 2298)
男性，n(％) 1581(68.8)
白人，n(％) 2101(91.4)
年龄，年，平均值(SD) 45.2(13.2)
重量，kg，平均值(SD) 93.1(23.0)
银屑病的持续时间，年，平均值(SD) 18.6(12.3)
在第一次剂量前的PASI*，平均值(SD) 16.6(8.8)
在第一次剂量前的BSA*，%，平均值(SD) 24.8(16.1)
*在ABT-874的第一个剂量前基于基线(无论在先前研究还是OLE中)。
功效维持间断分析的结果在图38和39中描述。具体而言，图38描述了随着时间过去已维持PASI 75的患者百分数，而图39描述了随着时间过去已维持PASI 100的患者百分数。这些结果暗示如先前II和III期研究中达到的高水平的PASI和PGA应答一般在用每4周100 mg的进一步治疗后维持。
安全性分析：评估的患者包括(i)在目前标签公开的延长(OLE)研究中具有ABT-874的至少一个剂量和(ii)具有来自在先前研究或OLE中接受的ABT-874第一个剂量的不良作用的患者。在研究自始至终和从最后一个剂量研究药物起直到45天评价安全性。
下表概括了特定不良作用的出现：
表35：间断安全性结果
Figure 13770DEST_PATH_IMAGE054
相应地，接受ABT-874用于中重度银屑病治疗的患者应监控特定不利事件，特别是感染、非黑素瘤皮肤癌(NMSC)和心血管事件。
MACE分析：评估的患者包括在先前临床研究中或在目前标签公开的延长(OLE)研究中具有ABT-874的至少一个剂量的患者(N=2520；3010.6患者年(Patient Years))。鉴定了总共18个MACE(主要不利心血管事件)。在一个随机化对照的初步临床试验中鉴定了7个MACE，包括在最初12周安慰剂对照治疗期过程中的5个和在第12周和第52周之间的2个。此外，在OLE研究中鉴定了11个MACE。
在18个MACE病例中，11是非致命的心肌梗死，3个是非致命的脑卒中，并且4个是心血管死亡。
MACE比率如表36中所述：
表36：MACE比率
MACE比率： MACE(n) 患者年(PYs) MACE/100PYs 95％CI
12周安慰剂对照期 5 376.7 1.33 (0.43，3.10)
所有briakinumab?治疗期* 18 3010.6 0.60 (0.35，0.94)
* 截止：2009年11月26日。
如图40中所述，MACE的频率看起来随着时间过去是平均分布的。相应地，未注意到与暴露于ABT-874的持续时间的相关。
执行进一步的危险分析，由此在先前III期或II期研究中或在OLE中具有ABT-874的至少一个剂量的患者中，通过单变量分析来分析标准心血管危险因素。标准心血管危险因素包括体重指数(BMI)、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯、收缩压/舒张压、高血压史、糖尿病史、心血管疾病(CVD)史、目前吸烟和年龄。
如表37中所示，经历MACE的18个患者具有下述危险因素：
表37：具有心血管危险因素的具有MACE的患者百分数
心血管危险 n(％)
BMI≥30kg/m2 16(88.9)
BL HDL<40mg/dL 8(44.4)
BL LDL>100mg/dL 8(44.4)
BL TG>200mg/dL 7(38.9)
BL Glc≥126 mg/dL 8(44.4)
现时吸烟者 4(22.2)
性别男性 13(72.2)
M≥45岁/F≥55岁 16(88.9)
高血压 12(66.7)
糖尿病 4(22.2)
鉴定了对于MACE预测性的4个特异性心血管危险因素，包括(i)糖尿病史；(2)至少30或更高的体重指数；(3)不足够的血压控制(至少140/90或更高的血压)；和(4)定义为下述中的至少一个的心血管疾病史：(i)心肌梗塞；(ii)需要住院治疗的心绞痛；(iii)需要血管再造的冠状动脉疾病；(iv)外周动脉疾病；(v)需要住院治疗的充血性心力衰竭；(vi)中风或(vii)短暂性脑缺血发作。
总之，如表38中所示，分析显示与仅具有0或1个心血管危险因素的患者比较，MACE比率在具有至少2个心血管危险因素的患者中更高。
表38：通过危险因素数目的MACE危险
危险因素数目* MACE(分) N 比例 MACE(事件) PY E/100PY
0或1 3 1937 0.15％ 3 2314.5 0.13
2 - 4 15 583 2.57％ 15 696.1 2.15
总体 18 2520 0.71％ 18 3010.6 0.60
* Hx糖尿病，Hx CVD，在基线时不受控制的BP(≥140/90)，BMI ≥ 30。
数据证实在具有1或0个心血管危险因素的患者中，MACE的比率在ABT-874施用后可以是显著减少的。
实施例24. 评估全人白细胞介素-12/23单克隆抗体briakinumab?的2个给药方案用于中重度银屑病治疗的功效和安全性的III期、随机化、安慰剂对照的试验
导言
先前的II期研究证实briakinumab?全人抗IL12/23单克隆抗体对于中重度银屑病治疗是有效的(参见例如，上文实施例1-11)(Kimball AB等人，Arch Dermatol 2008；144：200-7。目前研究进一步评估briakinumab?的功效和安全性，并且针对安慰剂比较2个维持治疗给药方案。来自这个研究的发现提供关于抗IL-12/23治疗在中重度银屑病中的利益危险概况的扩展了解。
方法
研究设计、伦理学和参与者
在2个时期中进行52周、随机化、双盲、安慰剂对照试验：12周诱导期和维持期，在这个过程中治疗继续至52周(图41)。在基线时，将患者2:1随机分到接受briakinumab?或安慰剂。治疗在第0周以briakinumab?的200 mg皮下剂量开始，随后为在第4周的200 mg，和在第8周的100 mg；或在第0、4和8周的匹配安慰剂。在第12周，将达到“归零”或“最小”的医师整体评价(PGA)得分的患者2:2:1再次随机分到接受3个维持方案之一：每4周briakinumab? 100 mg，每12周 100 mg briakinumab?，或每4周安慰剂。
研究方案和患者知情同意书由在每个参与研究场所的独立伦理委员会(Independent Ethics Committee)或研究审查委员会(Institutional Review Board)批准，并且知情同意书在起始任何研究相关操作前由所有患者签名。患者从在美国和加拿大内的116个临床场所招募。年龄18和以上的成人对于参与是合格的，如果他们具有至少6个月的中重度斑块型银屑病(定义为≥10％体表面积受累、至少“中等的”PGA得分、和≥12的银屑病面积和严重性指数(PASI))，并且是用于全身性治疗或光疗的候选人。
在研究自始至终并且对于研究药物的最后一个剂量后60天，具有分娩潜力的女性需要使用至少2种避孕方法；妊娠或哺乳女性排除参与。关于排除的其他原因包括先前暴露于IL-12抑制剂、或将干扰银屑病评估的任何活动性皮肤状况。如果患者具有任何弱控制的医学状况，或任何肝、肾或血液病，那么不招募他们。具有感染或关于严重感染的危险的患者也从研究中排除。在招募前，对所有患者进行肺结核(TB)筛选。不招募具有≥5 mm硬结的纯化蛋白质衍生物测试结果(与先前BCG疫苗接种无关)和/或暗示潜在TB的胸部x线发现的患者，除非在起始研究治疗前进行如通过当地指导推荐的预防治疗。不招募具有恶性肿瘤史的患者，除成功治疗的基底细胞或非转移性鳞状细胞皮肤癌、或原位宫颈癌外。
下述治疗的使用在研究过程中不允许，并且必须在基线前的分别时帧内停止：在2周内的局部治疗，包括皮质类固醇、维生素D类似物或类维生素A(除在手掌、足底、面部、乳房下区域或腹股沟上的低效力局部皮质类固醇外)；在2周内的UVB光疗；在4周内的补骨脂素和UVA光疗；在4周内的系统性非生物学治疗；或在12周内的生物学治疗。口服或可注射皮质类固醇的任何使用不允许；然而，为了稳定医学状况，吸入皮质类固醇可以继续。
研究目的和结果
进行研究以评估briakinumab?用于中重度银屑病治疗的功效和安全性，并且针对安慰剂比较2个维持治疗给药方案。测量3个初级终末点：在第12和52周“归零”或“最小”的PGA得分，和在第12周基于基线PASI的至少75％改善(≥PASI 75)。统计比较以下述次序排序：1)关于briakinumab?与安慰剂比较，第12周PGA“归零”或“最小”应答率；随后为2)在2个治疗组之间第12周PASI 75应答率的比较；和随后3)关于briakinumab?每4周组与安慰剂比较，第52周PGA“归零”或“最小”维持率；随后为4)关于briakinumab?每12周组与安慰剂比较，第52周PGA“归零”或“最小”维持率。
次级功效分析比较达到PASI 75的患者比例、和随着时间过去基于基线PASI的90％和100％改善(PASI 90和PASI 100)、相对于基线在PASI中的变化、和随着时间过去的皮肤病生活质量指数(DLQI)得分。在第12周的PASI 100、PASI 90和基于基线DLQI的变化是排序的次级终末点；而随着时间过去的平均PASI得分和PASI应答率是不排序的。功效结果在每个briakinumab?给药组与安慰剂比较之间，和在2个briakinumab?给药组之间比较。
另外的分析评估通过下述亚组的PGA“归零”或“最小”得分和PASI 75应答：含或不含先前生物学治疗；含或不含银屑病关节炎(PsA)；>20或≤20的基线PASI得分；和≥100 kg或<100 kg的基线重量。通过治疗组事后测定任何心血管医疗史或潜在心血管危险因素的流行率。
在研究自始至终和在研究治疗的最后一个剂量后45天，就不利事件评价患者。
统计分析
事前评估1350个受试者(900个接受briakinumab?，并且450个接受安慰剂)的样品大小将提供>90％能力，以证实briakinumab?超过安慰剂的优势(其中优势定义为在第12周，分别地，在70％与4％比较的briakinumab?与安慰剂治疗的患者比较中“归零”或“最小”的PGA得分)。测定在第12周后在每个治疗组中需要的样品大小，假定约630个患者将再次随机化，并且接受安慰剂的40％患者将维持“归零”或“最小”的PGA得分直到第52周。确定再次随机化将以2:2:1方式在第12周发生，并且分配到每个briakinumab?组的250个患者和分配到安慰剂的125个将提供90％能力，以检测PGA应答率中的18％差异。
随机化时间表由研究发起人的统计学部门制备且维持，并且经由互动语音电话应答系统施用。在第0周的随机化通过中心执行；并且在第12周的再次随机化通过在第0周指定的治疗分层。研究药物的所有剂量以不知情方式提供，并且指定的治疗组对研究调查者和场所人员、受试者和负责执行研究的发起人的临床团队隐瞒。
所有统计检验是双尾的，具有设为0.05的α水平。以分级方式分析初级和排序的次级变量，其中仅在观察到与下一个最高排序变量的统计显著性时，做出每个顺次比较。在意向治疗群体中进行功效分析，其中对于类别变量使用无应答者估算和对于连续变量使用末次观测值向前推进来估算漏失值。使用通过中心调整的Cochran-Mantel-Haenszel检验进行初步分析。卡方检验用于配对比较。使用由治疗作为因子和基线值作为协变量的ANCOVA，分析关于平均变化得分的治疗差异。
在第12周随机分到每4周briakinumab?组的1个受试者在维持期过程中不接受研究药物，并且因此不包括在安全性分析中。
结果
诱导期
将1465个患者随机化(briakinumab?，n=981；安慰剂，n=484；图42)。基线人口统计学和临床特征在2个治疗组之间是可比较的(表39)，并且类似于在用于中重度银屑病的其他III期临床试验中观察到的那些(Reich K等人Lancet 2005；366：1367-74；Menter A等人 J Am Acad Dermatol 2008；58：106-15；Saurat JH等人Br J Dermatol 2008；158：558-66；Papp KA等人Lancet 2008；371：1675-84)。具有心血管相关医疗史、或关于冠心病(CHD)的危险因素的患者百分数(Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults(Adult Treatment Panel III). Jama 2001；285：2486-97)在组之间一般是相似的(表40)。
与安慰剂比较，在第12周达到“归零”或“最小”的PGA得分的患者百分数对于briakinumab?显著更高(在briakinumab?组中的76.0％与在安慰剂组中的4.3％比较，p<0.001；图43)。与22个(4.5％)安慰剂治疗的患者比较，在792个(80.7％)接受briakinumab?的患者中观察到PASI 75应答(p<0.001；表 41)。61.6％用briakinumab?治疗的患者达到PASI 90，并且32.2％达到PASI 100。应答是快速的：到第4周时对于briakinumab?观察到在PASI中的51.7％减少，并且改善继续至第12周，在那时PASI中的平均减少是85.4％(图44)。
在briakinumab?治疗的患者中还观察到平均DLQI得分中的大减少，指示在12周内在生活质量中的显著利益。关于briakinumab?组的平均DLQI得分从在基线时的12.8(SD 7.02)下降至在第12周的2.7(SD 4.12)，而在安慰剂组中的DLQI得分经过这个时期保持相对稳定(表41)。
亚组分析证实超过65％- 70％接受briakinumab?的患者在第12周达到“归零”或“最小”的PGA得分和PASI 75应答，与先前生物学治疗、基线PASI得分、银屑病关节炎史或基线重量无关(表41)。
维持期
在治疗12周后，766个患者已获得“归零”或“最小”的PGA并且进入维持期，其中大多数来自briakinumab?组(n=745；图42)。对于这些患者，596个再次随机分到继续接受以4周(n=298)或12周(n=298)间隔的briakinumab?，而149个患者分配到安慰剂，并且因此从briakinumab?治疗中撤出(撤出组)。对于这3个治疗组在基线时的人口统计学和临床特征一般是相似的，并且与在诱导期治疗组中观察到的那些是可比较的(表42)。这个报道排除关于最初接受安慰剂且在维持期中再次随机化的患者的功效结果，因为这个组中的数目极小(n=21)。
至第52周维持“归零”或“最小”的PGA得分的患者百分数对于2个briakinumab?治疗组比对于治疗撤出组更大，并且在每4周给药组中最高(图45 [A])。分别地，与在每12周和每4周治疗组中各298个患者的41.6％和79.2％比较，在撤出组中的149个患者中，6.0％在第52周具有“归零”或“最小”的PGA得分(p<0.001)。然而，值得注意的是在诱导过程中达到的高应答水平延缓经过在撤出组中的延长期：在第24周，在维持期过程中，和在治疗撤出后12周，45.6％患者已维持“归零”或“最小”的PGA得分。
在维持期过程中的PASI 75应答率在继续briakinumab?治疗的患者中最高；分别地，与撤出组中的8.7％比较，在每4周和每12周给药组中的82.6％和45.6％患者在第52周维持其功效应答(图45B)。通过在再次随机化时具有“归零”或“最小”的PGA得分的大比例患者达到的PASI 100应答一般对于进行中的治疗继续增加至第32周，并且在高剂量组中，对于维持期的其余部分不恶化(图45C)。分别地，与从治疗中撤出的4.0％患者比较，在每4周和每12周briakinumab?组中的63.4％和23.5％在第52周具有PASI 100应答(p<0.001)。在从治疗中撤出的患者中的PASI应答率反映PGA结果，具有朝向疾病的基线水平的拖延恢复。
安全性结果
在接受briakinumab?的患者中最通常观察到的不利事件是鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染(URI)和背痛(表43)。虽然背痛在所有治疗组中观察到，但与每12周或安慰剂比较，它在接受briakinumab?每4周的患者中更频繁地报道(分别地，5.4％与 2.0％和2.0％比较；表41)。
在诱导和/或维持期过程中接受briakinumab?的所有患者中的3.3％中观察到严重不利事件(SAE)。在诱导期过程中的SAE比率对于briakinumab?与安慰剂比较是相似的(分别地，2.0％与1.2％比较)。在维持治疗过程中，与每4周或安慰剂组比较，SAE比率对于每12周给药组更高(分别地，3.0％与1.3％和1.3％比较)。
在诱导期过程中，在暴露于briakinumab?的患者中的总体感染率高于对于安慰剂的感染率(998的39.8％与484的19.8％比较)。在维持治疗过程中的感染率高于在安慰剂对照时期观察到的那些，并且在每4周给药组中最高(表43)。感染总数目/100患者年的briakinumab?治疗是100.1(663个事件，和662.2 患者年的briakinumab?暴露)。严重感染对于所有治疗组相对不频繁，然而，与安慰剂治疗的患者比较，在前12周过程中在briakinumab?中更通常观察到(分别地，0.5％与0.2％比较)。在0.4％briakinumab?治疗的患者中观察到的蜂窝织炎是最频繁报道的严重感染。在接受每4周给药的患者中超过第12周未观察到严重感染，并且在每12周和治疗撤出组中观察到低比率(分别地，0.7％和0.7％)。机会性感染局限于口腔念珠菌病的2个非严重事件(在诱导期安慰剂组和维持期每4周组中各1个患者)；和在诱导期过程中接受安慰剂的患者中的恶化巨细胞病毒的1个严重事件，其两侧定位于眼中。在开始研究药物前，69个患者起始用于潜伏性TB的治疗(briakinumab?，n=52；安慰剂，n=17)。在这个研究过程中未观察到TB感染事件。
合并安慰剂对照的和维持治疗期，在用briakinumab?治疗的总共10个患者中观察到非黑素瘤皮肤癌(6个患者具有鳞状细胞癌，并且4个具有基底细胞癌；表43)，无一在安慰剂组中报道。4个鳞状细胞癌事件在治疗的前12周内诊断。
在用briakinumab?治疗的7个患者中观察到主要不利心血管事件(MACE)，定义为心脏停搏、心肌梗死、中风或急性冠脉综合征。在安慰剂治疗的患者中未观察到MACE。7个事件中的5个在诱导期过程中出现，其发作范围为在研究治疗起始后21 - 55天。2个其余事件在第131和225天时出现，在维持治疗过程中。在诱导期过程中观察到的5个事件中，1个是心脏停搏，导致死亡，这在具有关于CHO的几个潜在危险因素(包括体重指数≥30 kg/m2、基线甘油三酯水平>200 mg/dL和血糖≥126 mg/dL)的50岁老年男性患者中在第38天时出现。所有其他事件也在具有关于CHO的3个或更多个预先存在的危险因素的患者中出现。
讨论
在具有中重度银屑病的患者中的这个大型、随机化、安慰剂对照的试验证实对于靶向IL-12/23途径的治疗模式的强功效应答，进一步验证已联系这些细胞因子与银屑病疾病过程的先前工作。在治疗12周后，PGA“归零”或“最小”和PASI 75的初级终末点分别由76％和81％briakinumab?治疗的患者达到。此外，到第4周时观察到在PASI中的52％平均改善，暗示功效的快速发作。达到PASI 100应答的患者百分率继续升高至20周治疗，并且这个改善程度显著良好地维持至52周。对于每个终末点，应答对于每4周给药方案最佳维持。
在患者的各个亚组中观察到的高度临床应答是值得注意的。因为未能响应先前生物学治疗和/或具有重度银屑病的患者一般更难以治疗，所以在这个研究中满足这些标准的大多数患者达到“归零”或“最小”的PGA得分和PASI 75应答的事实突出对于briakinumab?观察到的相当大的功效利益。同样地，在具有关节炎牵涉的患者和具有更高重量的患者中可见同样高的应答水平，进一步强调这种抗IL-12/23试剂的特别强的作用。
这个III期研究的安全性发现一般与较早的、剂量范围研究中的初步结果一致(Kimball AB等人Arch Dermatol 2008；144：200-7)，特别是就观察到的感染率而言，这与对于ustekinumab另一种抗IL-12/23试剂报道的那些可比较(Papp KA等人 Lancet 2008；371：1675-84；Leonardi CL等人Lancet 2008；371：1665-74)。在这个研究中，感染率在维持治疗过程中看起来更高；然而，这可能已与由于不满足PGA“归零”或“最小”的功效标准在第12周的大量患者丧失有关。另外，重要的是指出对于免疫调节治疗的潜在增加的感染危险并不意外，并且在用抗IL-12/23试剂治疗的过程中对于这些事件的监控是正当的。
严重感染的比率低，其中最通常观察到的事件是蜂窝织炎。值得注意的是在这个大研究中未出现TB或严重机会性真菌感染；仅念珠菌病的单个病例，在维持治疗过程中接受briakinumab?每4周的患者中观察到。在报道的更常见不利事件中，看起来存在关于背痛的潜在剂量应答关系，因为与每12周或安慰剂组比较，报道这个事件的患者百分数对于每4周给药组更高，尽管关于这点的解释并不明确。
7个主要不利心血管事件在这个研究中出现，都在接受briakinumab?的患者中。近期证据暗示具有银屑病的患者可以更可能具有关于心脏事件的主要危险因素(Ludwig RJ等人 Br J Dermatol 2007；156：271-6；Gisondi P等人 Br J Dermatol 2007；157：68-73)，并且可以处于心肌梗死的更高危险中(Gelfand JM等人Jama 2006；296：1735-41)。来自在由UK’s General Practice Research Database鉴定的，具有银屑病的广泛代表性患者队列(cohort)中的大型、前瞻性、基于群体研究的令人信服的证据发现，更年轻的年龄和严重疾病使心肌梗死的相对危险独立地提高3倍。在动脉粥样硬化损伤内的细胞因子已报道促进Th1应答，导致干扰素γ的产生和其他细胞因子(包括肿瘤坏死因子、IL-1和IL-6)的级联，产生促进动脉粥样硬化的炎性环境(Hansson GK. Inflammation，atherosclerosis，and coronary artery disease. N Engl J Med 2005；352：1685-95)。考虑Th1相关细胞因子在银屑病中的作用，目前证据暗示在银屑病中涉及的炎性过程和在冠状动脉疾病中固有的那些之间的相关。然而，缺乏区分与银屑病潜在相关的其他变量例如生活方式危险因素的管理不良或应激是否可能促成心脏病危险的数据。
在这个研究中在安慰剂治疗的患者中未观察到主要不利心血管事件。这个发现与用IL-12/23阻断剂ustekinumab治疗的银屑病患者中的研究一致。在II期、安慰剂对照的试验中接受ustekinumab的252个患者中的4个经历需要住院治疗的心脏事件，包括2个心肌梗死和1个心力衰竭事件；而在安慰剂组中未出现事件(Krueger GG等人N Engl J Med 2007；356：580-92)。在ustekinumab的更大型、III期研究中，在753个ustekinumab治疗的患者中的4个中观察到主要不利心血管事件，而在交换至接受ustekinumab后的安慰剂治疗的患者中观察到单个事件(Leonardi CL等人 Lancet 2008；371：1665-74)。在具有中重度银屑病的患者中ustekinumab和依那西普的比较物试验中，对于ustekinumab观察到3个主要不利心血管事件，而无一对于依那西普出现(Griffiths CE等人N Engl J Med；362：118-28)。相反，在briakinumab?的II期研究中(Kimball AB等人Arch Dermatol 2008；144：200-7)或在ustekinumab的第二个III期试验中(Papp KA等人Lancet 2008；371：1675-84)，未观察到主要不利心血管事件。我们的潜在心脏危险因素的事后分析揭示在组之间的轻度不平衡；然而，这些边缘差异可能不解释在观察到的心脏事件中的比例失调。因为在目前研究中观察到的MACE和在ustekinumab的先前研究中观察到的那些主要隔离至抗IL-12/23治疗暴露的患者，所以更多证据将是关键的，以决定是用这种新疗法的治疗、银屑病本身造成的潜在危险还是两者的组合促成其出现。根据迄今为止证据的分量，在具有银屑病的患者中开始抗IL-12/23治疗前鉴定心脏危险因素和在治疗过程中的紧密监控将是重要的预防措施。
总之，来自这个52周、多中心、随机化、安慰剂对照的试验的功效结果证实briakinumab?在具有中重度银屑病的患者中快速诱导且维持高功效应答，即使在一般视为具有更复杂治疗问题的那些中，例如生物学治疗的先前失败、关节炎牵涉或更高重量。功效应答对于每月一次给药方案最佳地维持。安全性结果与briakinumab?的II期测试中观察到的那些最一致，然而，感染、非黑素瘤皮肤癌和MACE数目使在更大患者群体中的进一步研究有正当理由，并且突出对于使用抗IL-12/23试剂就这些事件监控的需要。
表39 通过诱导期治疗组在基线时的人口统计学和临床特征
Figure 152627DEST_PATH_IMAGE055
表40：通过诱导期治疗组在基线时关于心血管疾病的危险因素
Figure 736055DEST_PATH_IMAGE056
Figure 923454DEST_PATH_IMAGE057
表42 对于在诱导期过程中随机分到ABT-874的患者，通过维持期治疗组在基线时的人口统计学和临床特征
Figure 908727DEST_PATH_IMAGE058
实施例25. 在具有中重度慢性斑块型银屑病的患者中，Briakinumab?全人白细胞介素-12/23单克隆抗体与氨甲蝶呤比较的功效和安全性：来自III期、随机化、双盲试验的52周结果
尽管存在支持使用生物学疗法用于银屑病治疗的强烈证据(Schmitt J等人Efficacy and tolerability of biologic and nonbiologic systemic treatments for moderate-to-severe psoriasis：meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Dermatol 2008；159：513–26)，但存在确定特别是作为常规系统性治疗例如氨甲蝶呤(MTX)的替代疗法的生物学最佳使用的需要。MTX是全世界最常开处方的用于银屑病的系统性治疗(Menter A等人Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis：section 4. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with traditional systemic agents. J Am Acad Dermatol 2009；61：451–85)。与MTX相关的常见不良作用包括恶心、厌食症、口炎和疲劳，并且关注的累积或特异体质毒性包括肝毒性、骨髓抑制和肺纤维化(Menter A等人，同前)。尽管关于MTX的临床经验很丰富，但生物学治疗与MTX比较的大型比较物试验很少。与MTX比较，关于阿达木单抗的优良功效在16周、III期随机化试验中报道(Saurat JH等人，Efficacy and safety results from the randomized controlled comparative study of adalimumab vs. methotrexate vs. placebo in patients with psoriasis(CHAMPION). Br J Dermatol 2008；158：558–66.)，并且26周试验的初步结果证实与MTX比较，关于英夫利昔单抗的优良功效(Reich K等人，Infliximab is associated with greater improvement in health-related quality of life versus methotrexate for moderate-to-severe plaque-type psoriasis—the RESTORE 1 trial. Abstract P1187)，但数据局限于MTX的长期使用。在这个实施例中，报道了在具有中重度斑块型银屑病的患者中，评估与briakinumab?比较，关于用MTX的1年治疗的功效和安全性的首次试验结果。
方法
患者
这个III期、多中心、随机化、双盲试验在欧洲和加拿大的43处进行。年龄≥18岁的患者对于参与是合格的，如果他们具有≥6个月的银屑病临床诊断；具有≥2个月的稳定斑块型银屑病；是用于全身性治疗或光疗的候选人；并且在基线时具有≥10％体表面积受累、≥3的医师整体评价(PGA)得分、和≥12的银屑病面积和严重性指数(PASI)得分。
如果患者具有非斑块形式的银屑病，或如果患者先前已接受IL-12/-23 p40–靶向治疗或MTX，那么他们是不合格的。如果患者已接受在先前12周或5个药物半衰期内的用生物学或研究试剂的治疗、在先前4周内的常规系统性银屑病治疗或光疗、或在研究基线的2周内的局部治疗，那么他们也是不合格的。如果患者具有严重感染；临床上显著的血液、肾或肝疾病史；恶性肿瘤史(除成功治疗的基底细胞、非转移性皮肤鳞状细胞癌、或原位宫颈癌外)；或活动性结核史或潜伏性肺结核的证据(除非先前接受或在研究药物施用前起始预防治疗)，那么他们被排除。
研究方案由在每个研究场所的独立伦理委员会或研究审查委员会批准，并且每个患者提供书面知情同意书。
操作
在基线时(第0周)，将患者1:1随机分到接受briakinumab?(在第0和4周皮下200 mg和从第8到48周每4周100 mg)或口服MTX(从第0到51周每周一次5 - 25 mg)加上口服叶酸(从第0到51周每周一次5 mg)(图46)。在MTX组中的患者接受MTX在第0周5 mg、在第1周10 mg、和从第2到9周15 mg/周。对于未达到PASI ≥75或PGA 0或1的患者，在第10和16周，MTX剂量增加5 mg(在第10周至20 mg/周和在第16周25 mg/周)。为了维持不知情，在briakinumab?组中的患者也接受安慰剂胶囊以匹配MTX和安慰剂片剂以匹配叶酸，并且在MTX组中的患者也接受安慰剂的皮下注射以匹配briakinumab?。
治疗成功定义为在第24周达到PASI ≥75和PGA 0或1。在MTX组中达到治疗成功的患者对于研究持续时间的其余部分维持其目前每周一次MTX剂量。在研究过程中的任何时间，安全性评价者可以减少或扣留MTX剂量，这是由于患者报道的症状、体格检查、不利事件或实验室异常(天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶≥1.5 ×正常上限，血小板计数<100,000/mm3，白细胞总数<3,000/mm3、肌酸酐>2 ×正常上限)。在未达到治疗成功或在第24周后丧失应答(定义为PASI <50和PGA ≥3)的任一治疗组中的患者停止试验，并且对于进入briakinumab?的标签公开的延长研究是合格的。在研究中保留的患者百分数中的最大减少在第24 – 28周之间出现，其中与在briakinumab?组中由于功效的缺乏停止比较，更多患者保留在MTX组中。PASI和PGA应答通过估算停止患者作为无应答者以保守方式计算。
初级功效终末点是达到在第24周PASI 75、在第24周PGA 0或1、在第52周PASI 75、和在第52周PGA 0或1的患者百分数。PASI是银屑病的皮肤症状严重性的量度，其得分范围为0 - 72(Fredriksson和Pettersson，1978)。大于10的PASI视为代表银屑病的中重度皮肤症状(Pathirana 等人，European S3-guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009；23(Suppl 2)：1–70；Smith 等人，British Association of Dermatologists' guidelines for biologic interventions for psoriasis 2009. Br J Dermatol 2009；161：987–1019)。使用的PGA是6分顺序量表，其中0等于“归零”；1，”最小”；2，”轻度”；3，”中度”；4，”重度”；和5，“非常严重”(Ko，1998)。
次级功效变量包括达到PASI 75应答的中值时间、至第52周的PASI 50/75/90/100应答率、经过52周通过就诊具有PGA 0或1的患者比例、和基于基线的在PASI得分中的平均百分数改善。功效评价还包括在甲银屑病严重指数(NAPSI)得分中基于基线的变化，其范围为0(无甲银屑病)- 80(所有10个指甲中的银屑病)(Rich和Scher，2003)。具有非零基线NAPSI得分的患者具有在后续就诊时的NAPSI评价，其使用单个靶指甲(在基线时最受银屑病影响的甲)，其中NAPSI得分范围为0 – 8。
另外的次级功效参数是皮肤病生活质量指数(DLQI)，患者报告的银屑病影响健康相关生活质量程度的量度。DLQI获得范围为0 – 30的得分，其中更低的得分指示更少的影响(Finlay和Khan，1994)。评价包括具有0或1的DLQI得分(无银屑病影响)的患者百分数(Hongbo 等人，Translating the science of quality of life into practice：What do dermatology life quality index scores mean? J Invest Dermatol 2005；125：659–64)、具有≥5分减少(临床上有意义的减少)的患者百分数(Khilji 等人，Clinical meaning of change in Dermatology Life Quality Index scores. Br J Dermatol 2002；147(Suppl 62)：50)、和基于基线DLQI得分的变化。
研究自始至终评价不利事件、实验室数据和生命体征。患者就感染、恶性肿瘤和免疫反应的体征进行紧密监控。治疗突现的不利事件定义为在研究药物的第一个剂量时或后和直到研究药物的最后一个剂量后45天出现的那些。
统计分析
根据最初研究计划，约250个患者将被随机化。假定在第24周的PASI 75应答率在briakinumab?组中是70％，并且在MTX组中是50％，这个样品大小将提供>90％能力，以证实briakinumab?超过MTX的优势(在5％显著性水平的2侧卡方检验)。然而，由于以及时方式获得精确招募数目中的困难，招募了超过250个患者。考虑到317个患者的实际招募数目，能力从90％增加到95％。能力中的这个变化具有很少影响，因为在这个研究中观察到的在治疗组之间在终末点中的大差异。
意向治疗群体包括在第0周随机化的所有患者。意向治疗群体用于功效分析。对于初级功效评价，所有比较使用以0.05的α水平对于国家调整的2侧Cochran-Mantel-Haenszel检验执行。通过坚持事前定义的统计假设次序，将I型错误率控制在0.05。无应答者估算用于处理漏失数据。在就诊时具有漏失的PASI或PGA得分的任何患者视为在那个就诊时的无应答者。末次观测值向前推进(LOCF)用作灵敏度分析。
对于类别变量，卡方检验或Fisher氏确切检验(如果预期的单元尺寸是<5)用于评估briakinumab?与MTX比较的优势。无应答者估算用于处理漏失数据。LOCF用作灵敏度分析。使用Kaplan-Meier法计算达到PASI 75应答和0或1的PGA得分的中值时间。使用时序检验测试治疗组差异。在第52周时或前未达到应答的患者在末次PASI/PGA评估日期时进行检查。
使用在模型中具有基线值和治疗组的协变量分析，分析在治疗组之间在PASI、DLQI和其他连续变量中的变化的差异。LOCF用于处理漏失数据。如观察到的分析与灵敏度分析一样完成。为了计算在NAPSI得分中的百分数变化，仅具有非零基线NAPSI得分的患者包括在分析中。Wilcoxon 2样本检验用于比较在变化中的治疗差异。LOCF用于处理漏失数据。如观察到的分析与灵敏度分析一样完成。
使用安全性群体进行安全性分析，这包括接受研究药物的至少1次注射的所有患者。
结果
总共317个患者满足纳入标准，并且随机分到briakinumab?(N=154)或MTX(N=163)(图47)。非随机化的患者从功效分析(意向治疗群体)中排除。在briakinumab?组中的总共106个(68.8％)患者和在MTX组中的45个(27.6％)患者完成至第52周的研究。关于停止研究的原因显示于图47中。
基线人口统计学、临床特征和疾病严重度在治疗组之间是相似的(表44)。银屑病的平均持续时间是18.9年，平均PASI得分是18.1，并且平均体表面积牵涉是26.1％。约52％患者先前已接受系统性非生物学治疗(除MTX外)，并且18％先前已接受生物学治疗。
与MTX组比较，在briakinumab?组中显著更多的患者达到在第24周(81.8％与39.9％比较；p<0.001)和在第52周(66.2％与23.9％比较；p<0.001)PASI 75应答的初级终末点。与对于MTX组的140天比较，达到PASI 75应答的中值时间对于briakinumab?组是56天(p<0.001)。达到PASI 75应答的患者百分数在briakinumab?组中到第4周时和在至第52周的所有时间点时显著更大(图48A)。类似地，在治疗组之间的显著差异明显对于PASI 50在第2周并且对于PASI 90和PASI 100在第8周开始；在briakinumab?组中更大的应答率维持至第52周(图3B–3D)。基于基线在PASI得分中的平均百分数改善在2个治疗组中随着时间过去增加，但在所有时间点时在briakinumab?组中显著更大(图49)。对于MTX治疗的患者在第16周的PASI 75/90/100应答率类似于在CHAMPION的第16周可见的那些(Saurat JH，Stingl G，Dubertret L等人；CHAMPION Study Investigators. Efficacy and safety results from the randomized controlled comparative study of adalimumab vs. methotrexate vs. placebo in patients with psoriasis(CHAMPION). Br J Dermatol 2008；158：558–66.)。
与MTX组比较，在briakinumab?组中显著更多的患者达到在第24周(80.5％与34.4％比较；p<0.001)和在第52周(63.0％与20.2％比较；p<0.001)PGA 0或1的初级终末点。此外，在第24周(46.1％与9.2％比较；p<0.001)和在第52周(45.5％与9.8％比较；p<0.001)，与MTX组比较，如通过PGA 0评价的清除疾病在briakinumab?组中显著更多的患者中是显而易见的。与对于MTX组的171天比较，达到PGA 0或1的中值时间对于briakinumab?组是69天(p<0.001)。在briakinumab?组中显著更大百分数的患者在从第4周到第52周的每个时间点时达到PGA 0或1(图50)。
基线NAPSI得分在治疗组之间是相似的(表44)。在briakinumab?组中，关于靶指甲的平均NAPSI得分从在基线时的4.8下降到在第24周的2.1和在第52周的1.2。在MTX组中，关于靶指甲的平均NAPSI得分从在基线时的4.8下降到在第24周的3.0，并且在第52周也是3.0。在第24周和第52周，与在MTX组中比较，关于靶指甲在平均NAPSI得分中基于基线的变化在briakinumab?组中显著更大(对于2个比较，p<0.001)。
与MTX组比较，在briakinumab?组中显著更多的患者具有在第24周(70.8％与34.4％比较；p<0.001)和在第52周(61.7％与17.8％比较；p<0.001)0或1的DLQI得分。类似地，在第24周(66.2％与47.9％比较；p<0.001)和在第52周(56.5％与18.4％比较；p<0.001)，与MTX组比较，在briakinumab?组中显著更多的患者达到DLQI得分中临床上有意义的减少(减少≥5分)。在评价的所有时间点时，与MTX组比较，在briakinumab?组中的患者具有在DLQI得分中基于基线显著更大的下降(图51)。在第24周，平均DLQI得分在briakinumab?组中已从在基线时的11.0下降到1.6，与在MTX组中从在基线时的11.2到4.6的下降比较(在组之间基于基线的变化中的差异：–3.0；95％置信区间[CI]：–3.9，–2.1；p<0.001)。在第52周的DLQI得分(在briakinumab?组中的1.5与在MTX组中4.6比较)反映与MTX比较，对于briakinumab?基于基线相似地更大变化(–3.1；95％CI：–4.0，–2.2；p<0.001)。
对于所有功效变量，对于漏失数据执行的灵敏度分析获得相似结果。
不利事件概况在briakinumab?和MTX之间是相似的(表45)。最常见的治疗突现的不利事件是鼻咽炎、头痛、腹泻、关节痛和上呼吸道感染。腹泻(9.7％与3.7％比较，p=0.04)和注射部位相关不利事件(8.4％与1.8％比较；p=0.009)在briakinumab?组中比MTX组更频繁。
在随机化的317个患者中，22个患者由于1个或更多个不利事件停止研究。在briakinumab?组中的12个(7.8％)患者停止；关于5个患者的不利事件是严重的(胃肠道动力不足和军团菌感染、乳腺癌、乳腺赘生物、前列腺癌和带状疱疹)。在MTX组中的10个(6.1％)患者停止；关于5个患者的不利事件是严重的(肝脏酶增加和肝炎、骶髂关节炎、憩室炎、红皮性银屑病、血管性水肿和荨麻疹)。
在briakinumab?组中的14个(9.1％)患者和在MTX组中的10个(6.1％)患者报道治疗突现的严重不利事件。7个患者经历严重感染，包括在briakinumab?组中的4个患者(1个伴随念珠菌血症和败血性休克的军团菌感染病例、1个骨髓炎病例、1个带状疱疹病例和1个扁桃体炎病例)和在MTX组中的3个患者(2个憩室炎病例和1个肝炎病例)。严重感染不利事件的发生比率在briakinumab?和MTX组中分别为4.1和2.7/100患者年。
在每个治疗组中的14个患者具有在基线时阳性的纯化蛋白质衍生物测试；然而，无一患者在筛选时具有活动性肺结核或在研究过程中报道肺结核相关的不利事件。在briakinumab?组中的3个患者经历恶性肿瘤(1个患者具有乳腺癌，1个患者具有乳腺赘生物，并且1个患者具有前列腺癌)。报道了1例死亡(在MTX组中的患者中的食管破裂)。
不存在主要心血管事件的报道例如心脏猝死、心肌梗死或中风。在briakinumab?组中的6个患者和在MTX组中的4个患者具有缺血性心脏病不利事件(在briakinumab?组中的2个患者经历心绞痛，并且所有其他患者经历肌酸酐磷酸激酶增加)，其中无一是严重的。
讨论
在这个52周、III期、多中心、随机化、双盲研究中，briakinumab?在下述方面优于MTX：减少中重度银屑病的体征与症状，改善甲银屑病，和有利地影响患者报道的健康相关生活质量。当与MTX比较时，用briakinumab?治疗产生至52周维持的快速临床应答。在研究中未鉴定临床重要的安全性关注。
本研究是评估MTX与IL-12/-23 p40–中和抗体比较的功效和安全性的首个比较物试验。与MTX比较，briakinumab?证实更快速的作用发作和至第52周的优良功效，伴随一般相似的安全性概况。在briakinumab?组中，PASI 75应答在第24周由81.8％患者并且在第52周由66.2％患者达到。比较在这个试验中对于briakinumab?经过1年的临床应答维持与在先前试验中的ustekinumab是困难的，因为briakinumab?的本研究是直接的意向治疗分析，而ustekinumab试验包括剂量按比例上升(Papp KA等人，Efficacy and safety of ustekinumab，a human interleukin-12/23 monoclonal antibody，in patients with psoriasis：52-week results from a randomised，double-blind，placebo-controlled trial(PHOENIX 2). Lancet 2008；371：1675-84)和应答患者的几个选择步骤(Leonardi CL等人，Efficacy and safety of ustekinumab，a human interleukin-12/23 monoclonal antibody，in patients with psoriasis：76-week results from a randomised，double-blind，placebo-controlled trial(PHOENIX 1). Lancet 2008；371：1665-74.)。
MTX的这个首次1年研究提供关于MTX的应答维持的了解。在第24周后，存在具有PASI 75应答的MTX治疗的患者百分数中相对尖锐的下降(在第24周的39.9％，与在第28周的30.7％比较)，和在具有PGA 0或1的患者百分数中较小的下降(在第24周的34.4％，与在第28周的28.8％比较)。应当指出在第24周，未达到PASI ≥75和PGA 0或1的患者根据方案停止。先前MTX比较物试验已是短期的。在MTX与环孢菌素比较的16周研究中，未观察到在组之间在临床应答中的差异(Heydendael VM等人，Methotrexate versus cyclosporine in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis. N Engl J Med 2003；349：658–65)。更近期的试验已证实与MTX比较，对于生物学治疗的更佳功效。在MTX与阿达木单抗比较的16周研究中，用阿达木单抗治疗的显著更多的患者在第16周达到PASI 75应答(80％与36％比较；p<0.001)(Saurat JH等人，Efficacy and safety results from the randomized controlled comparative study of adalimumab vs. methotrexate vs. placebo in patients with psoriasis(CHAMPION). Br J Dermatol 2008；158：558-66)。此外，类似于本研究的发现，临床应答用生物学治疗比用MTX更快速出现。MTX与英夫利昔单抗比较的26周试验的初步结果证实用英夫利昔单抗治疗的显著更多的患者在第26周达到PASI 75(77％与31％比较；p<0.001)(Reich K等人，Infliximab is associated with greater improvement in health-related quality of life versus methotrexate for moderate-to-severe plaque-type psoriasis—the RESTORE 1 trial. Abstract P1187)。此外，从基线到第26周在DLQI得分中的更大改善对于英夫利昔单抗比对于MTX明显(–11.3与–9.1比较；p<0.004)(Reich K等人Infliximab is associated with greater improvement in health-related quality of life versus methotrexate for moderate-to-severe plaque-type psoriasis—the RESTORE 1 trial. Abstract P1187)。
就MTX的长期安全性而言，先前的16周试验报道了肝脏相关不利事件，导致在接受每周一次15 mg的43个患者中的12个(28％)中(Heydendael VM等人Methotrexate versus cyclosporine in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis. N Engl J Med 2003；349：658–65)和在接受每周一次7.5 mg的起始MTX剂量(其根据需要增加，并且耐受至每周一次25 mg)的110个患者中的4个(4％)中(Saurat JH等人Efficacy and safety results from the randomized controlled comparative study of adalimumab vs. methotrexate vs. placebo in patients with psoriasis(CHAMPION). Br J Dermatol 2008；158：558-66)的停止。在52周MTX治疗的本研究中(每周一次5 – 25 mg，根据逐步增加剂量时间表)，在MTX中的16个(10％)患者经历肝脏相关不利事件，但仅2个(1％)患者停止研究。这些结果暗示如所示逐步增加剂量且耐受的用低剂量起始MTX可以是用于MTX的长期使用的安全策略。
就briakinumab?的安全性而言，52周治疗与严重不利事件的低发生率相关。严重感染不利事件的发生率对于briakinumab?是4.1个事件/100患者年，并且对于MTX是2.7个事件/100患者年。先前研究已报道对于阿达木单抗或英夫利昔单抗的1.3个严重不利事件/100患者年的比率(Menter A等人Adalimumab therapy for moderate to severe psoriasis：A randomized，controlled phase III trial. J Am Acad Dermatol 2008；58：106-15；Burmester GR等人Adalimumab safety and mortality rates from global clinical trials of six immune-mediated inflammatory diseases. Ann Rheum Dis 2009；68：1863–69)。在briakinumab?的本研究中，未报道严重心血管事件(例如心肌梗死、中风)，与在briakinumab?的另一个试验(M06-890参考文献)和ustekinumab的试验(Krueger GG等人A human interleukin-12/23 monoclonal antibody for the treatment of psoriasis. N Engl J Med 2007；356：580-92；Leonardi CL等人Efficacy and safety of ustekinumab，a human interleukin-12/23 monoclonal antibody，in patients with psoriasis：76-week results from a randomised，double-blind，placebo-controlled trial(PHOENIX 1). Lancet 2008；371：1665-74；Papp KA等人Efficacy and safety of ustekinumab，a human interleukin-12/23 monoclonal antibody，in patients with psoriasis：52-week results from a randomised，double-blind，placebo-controlled trial(PHOENIX 2). Lancet 2008；371：1675-84)中此类事件的低频率形成对比。
结论
在具有中重度斑块型银屑病的患者中briakinumab?与MTX比较的这个头对头(head-to-head)试验中，briakinumab?证实与MTX比较至52周治疗对所有初级和次级终末点的优良功效，包括临床应答测量和患者报道的健康相关生活质量。基于与MTX比较的优良功效和安全性概况而无临床上显著的发现，这些结果证实关于briakinumab?与MTX比较有利的利益危险比，作为用于银屑病治疗的治疗选项。
表44. 基线人口统计学和临床特征
Figure 226893DEST_PATH_IMAGE060
除非另有说明，值是n(％)。  
*N=115(briakinumab?)，N=108(MTX)。  
?N=154(briakinumab?)，N=162(MTX)。  
BSA，体表面积；DLQI，皮肤病生活质量指数；MTX，氨甲蝶呤；NAPSI，甲银屑病严重指数；PASI，银屑病面积和严重性指数；PGA，医师整体评价。
表45. 通过治疗组的不利事件
值是n(％)。  
*在研究药物的第一个剂量时或后和直到研究药物的最后一个剂量后45天出现。
?在任一治疗组中≥5％患者中出现。  
?p=0.04与MTX组比较。  
§心脏猝死、心肌梗死或中风的任何严重不利事件。  
║包括非治疗突现的死亡。  
MTX，氨甲蝶呤。
等同范围
仅仅使用常规的试验方法，本领域技术人员就应当确认或能确定在此描述的本发明的特定实施方案的许多等价物。这样的等价物被规定为所附权利要求所包含。
序列表
 
<110>  Abbott Laboratories, et al.
 
<120>  用于治疗银屑病的方法
 
<130>  117813-48320
 
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<150>  US 61/242,288
<151>  2009-09-14
 
<150>  US 61/245,967
<151>  2009-09-25
 
<150>  US 61/297,623
<151>  2010-01-22
 
<150>  US 61/360,299
<151>  2010-06-30
 
<160>  675  
 
<170>  PatentIn version 3.5
 
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<212>  PRT
<213>  智人
 
 
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<222>  (1)..(1)
<223>  在第1位的Xaa可以是His或Ser
 
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<222>  (6)..(6)
<223>  在第6位的Xaa可以是Tyr、Asn或Thr
 
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Xaa Gly Ser Xaa Asp Xaa
1               5      
 
 
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<222>  (6)..(6)
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<223>  在第8位的Xaa可以是Arg、Ser、Thr、Trp或His
 
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<223>  在第10位的Xaa可以是Ser、Thr、Ala或Leu
 
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<222>  (11)..(11)
<223>  在第11位的Xaa可以是Arg、Ser、Met、Thr或Leu
 
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<222>  (12)..(12)
<223>  在第12位的Xaa可以是Val、Ile、Thr、Met或Leu
 
<400>  2
 
Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10         
 
 
<210>  3
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<400>  3
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
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<213>  智人
 
 
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<222>  (1)..(1)
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<223>  在第3位的Xaa可以是Asp或Ser
 
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<223>  在第4位的Xaa可以是Gln或Asn
 
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Xaa Asn Xaa Xaa Arg Pro Ser
1               5          
 
 
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<220>
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<223>  Xaa代表Ser或Glu
 
<400>  5
 
Phe Thr Phe Ser Xaa Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
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<220>
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<223>  在第9位的Xaa可以是Ser或Ala
 
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<223>  在第13位的Xaa可以是Lys或His
 
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Xaa Gly Xaa Xaa Ser Asn Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Val Xaa
1               5                   10             
 
 
<210>  7
<211>  115
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<223>  在第102位的Xaa可以是Tyr或His
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (104)..(104)
<223>  在第104位的Xaa可以是Tyr、Asn或Thr
 
<400>  7
 
Gln Val Gln Leu Val Xaa Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Xaa
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Xaa Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Asx
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Xaa Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Xaa Xaa Xaa Gly Ser Xaa Asp Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  8
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
 
<220>
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<222>  (1)..(1)
<223>  在第1位的Xaa可以是Ser或Gln
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (2)..(2)
<223>  在第2位的Xaa可以是Tyr或Ser
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (13)..(13)
<223>  在第13位的Xaa可以是Thr或Ala
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (23)..(23)
<223>  在第23位的Xaa可以是Ser或Thr
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (25)..(25)
<223>  在第25位的Xaa可以是Gly或Ser
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (26)..(26)
<223>  在第26位的Xaa可以是Arg或Ser
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (30)..(30)
<223>  在第30位的Xaa可以是Gly或Val
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (31)..(31)
<223>  在第31位的Xaa可以是Ser或Ala
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (32)..(32)
<223>  在第32位的Xaa可以是Asn、Gly或Tyr
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (33)..(33)
<223>  在第33位的Xaa可以是Thr或Asp
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (35)..(35)
<223>  在第35位的Xaa可以是Lys或His
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (51)..(51)
<223>  在第51位的Xaa可以是Gly或Lys
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (53)..(53)
<223>  在第53位的Xaa可以是Asp或Ser
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (54)..(54)
<223>  在第54位的Xaa可以是Gln或Asn
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (79)..(79)
<223>  在第79位的Xaa可以是Val或Leu
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (91)..(91)
<223>  在91的Xaa可以是Ser或Thr
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (93)..(93)
<223>  在第93位的Xaa可以是Asp或Glu
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (94)..(94)
<223>  在第94位的Xaa可以是Ser、Arg或Lys
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (95)..(95)
<223>  在第95位的Xaa可以是Ser、Gly或Tyr
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (96)..(96)
<223>  在第96位的Xaa可以是Leu、Phe、Thr或Ser
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (97)..(97)
<223>  在第97位的Xaa可以是Arg、Ser、Thr、Trp或His
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (98)..(98)
<223>  在第98位的Xaa可以是Gly或Pro
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (99)..(99)
<223>  在第99位的Xaa可以是Ser、Thr、Ala或Leu
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (100)..(100)
<223>  在第100位的Xaa可以是Arg、Ser、Met、Thr或Leu
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (101)..(101)
<223>  在第101位的Xaa可以是Val、Ile、Thr、Met或Leu
 
<400>  8
 
Xaa Xaa Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Xaa Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Xaa Gly Xaa Xaa Ser Asn Ile Xaa Xaa Xaa
            20                  25                  30         
 
 
Xaa Val Xaa Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Xaa Asn Xaa Xaa Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                 
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Xaa Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa
                85                  90                  95     
 
 
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  9
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (2)..(2)
<223>  在第2位的Xaa可以是Gly、Val、Cys或His
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (3)..(3)
<223>  在第3位的Xaa可以是Ser或Thr
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (4)..(4)
<223>  在第4位的Xaa可以是His、Thr、Val、Arg、or Ile
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (5)..(5)
<223>  在第5位的Xaa可以是Asp或Ser
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (6)..(6)
<223>  在第6位的Xaa可以是Asn、Lys、Ala、Thr、Ser、Phe、
       Trp、or His
 
<400>  9
 
His Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5      
 
 
<210>  10
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (4)..(4)
<223>  在第4位的Xaa可以是Asp或Ser
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (5)..(5)
<223>  在第5位的Xaa代表任何氨基酸
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (6)..(6)
<223>  在第6位的Xaa可以是Gly、Asp、Gln、Leu、Phe、Arg、
       His、Asn或Tyr
 
<400>  10
 
Gln Ser Tyr Xaa Xaa Xaa Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  11
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (1)..(1)
<223>  在第1位的Xaa可以是Phe、Thr或Tyr
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (3)..(3)
<223>  在第3位的Xaa可以是Arg或Ala
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (5)..(5)
<223>  在第5位的Xaa可以是Asp、Ser、Glu或Ala
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (6)..(6)
<223>  在第6位的Xaa可以是Gly或Arg
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (8)..(8)
<223>  在第8位的Xaa代表任何氨基酸
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (10)..(10)
<223>  在第10位的Xaa可以是Tyr或Glu
 
<400>  11
 
Xaa Ile Xaa Tyr Xaa Xaa Ser Xaa Lys Xaa Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  12
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (1)..(1)
<223>  在第1位的Xaa可以是Gly、Tyr、Ser、Thr、Asn或Gln
 
<400>  12
 
Xaa Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  13
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (4)..(5)
<223>  在第4和5位的Xaa代表任何氨基酸
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (6)..(6)
<223>  在第6位的Xaa可以是Tyr或His
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (7)..(7)
<223>  在第7位的Xaa可以是Gly、Met、Ala、Asn或Ser
 
<400>  13
 
Phe Thr Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Met His
1               5                  
 
 
<210>  14
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (9)..(9)
<223>  在第9位的Xaa可以是Ser、Cys、Arg、Asn、Asp或Thr
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (10)..(10)
<223>  在第10位的Xaa可以是Asn、Met或Ile
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (11)..(11)
<223>  在第11位的Xaa可以是Thr、Tyr、Asp、His、Lys或Pro
 
<400>  14
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Xaa Xaa Xaa Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  15
<211>  114
<212>  PRT
<213>  智人
 
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (5)..(5)
<223>  在第5位的Xaa可以是Gln或Glu
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (30)..(30)
<223>  在第30位的Xaa可以是Ser或Glu
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (83)..(83)
<223>  在第83位的Xaa可以是Lys或Asn
 
<400>  15
 
Gln Val Gln Val Xaa Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser
1               5                   10                  15     
 
 
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Xaa Tyr Gly
            20                  25                  30         
 
 
Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
        35                  40                  45             
 
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
    50                  55                  60                 
 
 
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65                  70                  75                  80 
 
 
Gln Met Xaa Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
                85                  90                  95     
 
 
Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val
            100                 105                 110        
 
 
Ser Ser
       
 
 
<210>  16
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (1)..(1)
<223>  在第1位的Xaa可以是Ser或Gln
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (2)..(2)
<223>  在第2位的Xaa可以是Tyr或Ser
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (13)..(13)
<223>  在第13位的Xaa可以是Thr或Ala
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (25)..(25)
<223>  在第25位的Xaa可以是Gly或Ser
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (51)..(51)
<223>  在第51位的Xaa可以是Gly或Tyr
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (79)..(79)
<223>  在第79位的Xaa可以是Val或Leu
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (95)..(95)
<223>  在第95位的Xaa可以是Gly或Tyr
 
<400>  16
 
Xaa Xaa Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Xaa Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Xaa Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Xaa Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Xaa Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Xaa Thr
                85                  90                  95     
 
 
His Pro Ala Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  17
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  17
 
His Gly Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  18
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  18
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  19
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  19
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  20
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  20
 
Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  21
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  21
 
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  22
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  22
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  23
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  23
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110         
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  24
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  24
 
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Trp Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30         
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                 
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr
                85                  90                  95     
 
 
His Pro Ala Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  25
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  25
 
His Gly Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  26
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  26
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Tyr Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  27
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  27
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  28
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  28
 
Tyr Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  29
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  29
 
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  30
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  30
 
Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  31
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  31
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  32
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  32
 
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30         
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Tyr Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                 
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Tyr Thr
                85                  90                  95     
 
 
His Pro Ala Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  33
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  33
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Thr Thr Ser Gly Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  34
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  34
 
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30         
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                 
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu
                85                  90                  95     
 
 
Arg Gly Ser Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  35
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  35
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Lys Ser Gly Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  36
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
 
<220>
<221>  MISC_FEATURE
<222>  (32)..(32)
<223>  在第32位的Xaa代表Gly或Tyr
 
<400>  36
 
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Xaa
            20                  25                  30         
 
 
Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                 
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu
                85                  90                  95     
 
 
Ser Gly Ser Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  37
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  37
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  38
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  38
 
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu
                85                  90                  95     
 
 
Arg Gly Ser Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  39
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  39
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Thr Thr Ser Gly Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  40
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  40
 
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe
                85                  90                  95     
 
 
Thr Gly Ser Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  41
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  41
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Thr Thr Ser Gly Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  42
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  42
 
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu
                85                  90                  95     
 
 
Trp Gly Ser Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  43
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  43
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  44
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  44
 
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe
                85                  90                  95     
 
 
Thr Gly Ser Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  45
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  45
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  46
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  46
 
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu
                85                  90                  95     
 
 
Trp Gly Ser Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  47
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  47
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  48
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  48
 
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Tyr Asp Lys Gly Phe
                85                  90                  95     
 
 
Thr Gly Ser Ser Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  49
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  49
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  50
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  50
 
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Tyr Asp Lys Gly Phe
                85                  90                  95     
 
 
Thr Gly Ser Ser Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  51
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  51
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Thr Thr His Gly Ser His Asp Thr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  52
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  52
 
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu
                85                  90                  95     
 
 
Trp Gly Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  53
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  53
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  54
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  54
 
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Val Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe
                85                  90                  95     
 
 
Thr Gly Ser Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  55
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  55
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  56
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  56
 
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Val Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe
                85                  90                  95     
 
 
Thr Gly Ala Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  57
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  57
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  58
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  58
 
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Tyr Asp Lys Gly Phe
                85                  90                  95     
 
 
Thr Gly Ser Ser Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  59
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  59
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  60
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  60
 
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Glu Arg Gly Phe
                85                  90                  95     
 
 
Thr Gly Ser Met Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  61
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  61
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  62
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  62
 
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr
                85                  90                  95     
 
 
His Pro Leu Thr Ile Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  63
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  63
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  64
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  64
 
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ser
                85                  90                  95     
 
 
His Pro Ala Leu Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  65
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  65
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  66
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  66
 
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr
                85                  90                  95     
 
 
His Pro Leu Thr Met Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  67
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  67
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  68
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  68
 
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr
                85                  90                  95     
 
 
His Pro Leu Thr Met Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  69
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  69
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  70
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  70
 
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr
                85                  90                  95     
 
 
His Pro Ala Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  71
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  71
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Glu Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  72
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  72
 
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr
                85                  90                  95     
 
 
His Pro Ala Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  73
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  73
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  74
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  74
 
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Tyr Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr
                85                  90                  95     
 
 
His Pro Ala Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  75
<211>  115
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  75
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110        
 
 
Val Ser Ser
        115
 
 
<210>  76
<211>  112
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  76
 
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30          
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                  
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Tyr Thr
                85                  90                  95     
 
 
His Pro Ala Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
            100                 105                 110        
 
 
<210>  77
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  77
 
Ser Gly Ser Tyr Asp Tyr
1               5      
 
 
<210>  78
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  78
 
His Gly Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  79
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  79
 
His Gly Ser Tyr Asp Tyr
1               5      
 
 
<210>  80
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  80
 
Arg Arg Arg Ser Asn Tyr
1               5      
 
 
<210>  81
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  81
 
Ser Gly Ser Ile Asp Tyr
1               5      
 
 
<210>  82
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  82
 
His Gly Ser His Asp Asp
1               5      
 
 
<210>  83
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  83
 
His Gly Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  84
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  84
 
Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly
1               5                   10         
 
 
<210>  85
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  85
 
Ala Lys His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly
1               5                   10         
 
 
<210>  86
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  86
 
Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Ser Gln Gly
1               5                   10         
 
 
<210>  87
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  87
 
Thr Thr His Gly Ser His Asp Thr Trp Gly Gln Gly
1               5                   10         
 
 
<210>  88
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  88
 
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly
1               5                   10         
 
 
<210>  89
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  89
 
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly His Gly
1               5                   10         
 
 
<210>  90
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  90
 
Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Ser Gln Gly
1               5                   10         
 
 
<210>  91
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  91
 
Thr Thr His Arg Ser His Asn Asn Trp Gly Gln Gly
1               5                   10         
 
 
<210>  92
<211>  8
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  92
 
Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn
1               5              
 
 
<210>  93
<211>  8
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  93
 
Thr Thr His Gly Ser His Asp Thr
1               5              
 
 
<210>  94
<211>  8
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  94
 
Thr Lys His Gly Ser His Asp Asn
1               5              
 
 
<210>  95
<211>  8
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  95
 
Thr Thr Gln Gly Arg His Asp Asn
1               5              
 
 
<210>  96
<211>  8
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  96
 
Lys Thr Arg Gly Arg His Asp Asn
1               5              
 
 
<210>  97
<211>  8
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  97
 
Thr Thr His Gly Ser His Asp Lys
1               5              
 
 
<210>  98
<211>  8
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  98
 
Thr Thr His Gly Ser His Asp Asp
1               5              
 
 
<210>  99
<211>  8
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  99
 
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn
1               5              
 
 
<210>  100
<211>  8
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  100
 
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn
1               5              
 
 
<210>  101
<211>  8
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  101
 
Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn
1               5              
 
 
<210>  102
<211>  8
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  102
 
Thr Thr Ser Gly Ser Tyr Asp Tyr
1               5              
 
 
<210>  103
<211>  8
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  103
 
Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn
1               5              
 
 
<210>  104
<211>  8
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  104
 
Thr Thr His Gly Ser Gln Asp Asn
1               5              
 
 
<210>  105
<211>  8
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  105
 
Ala Thr His Gly Ser Gln Asp Asn
1               5              
 
 
<210>  106
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  106
 
His Gly Ser Gln Asp Thr
1               5      
 
 
<210>  107
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  107
 
Ser Gly Ser Tyr Asp Tyr
1               5      
 
 
<210>  108
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  108
 
His Gly Ser Gln Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  109
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  109
 
Cys Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn
1               5                  
 
 
<210>  110
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  110
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Arg Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  111
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  111
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  112
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  112
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Arg Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  113
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  113
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Thr Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  114
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  114
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Trp Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  115
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  115
 
Gln Thr Tyr Asp Ile Ser Glu Ser Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  116
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  116
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  117
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  117
 
Gln Thr Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  118
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  118
 
Gln Thr Tyr Asp Lys Gly Phe Thr Gly Ser Ser Val
1               5                   10         
 
 
<210>  119
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  119
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Arg Phe Thr Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  120
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  120
 
Gln Ser Tyr Asp Trp Asn Phe Thr Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  121
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  121
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  122
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  122
 
Gln Ser Tyr Asp Asn Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  123
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  123
 
Gln Ser Tyr Asp Asn Ala Val Thr Ala Ser Lys Val
1               5                   10         
 
 
<210>  124
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  124
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  125
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  125
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Trp Gly Thr Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  126
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  126
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Asp Phe Thr Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  127
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  127
 
Gln Ser Tyr Glu Arg Gly Phe Thr Gly Ser Met Val
1               5                   10         
 
 
<210>  128
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  128
 
Gln Ser Tyr Asp Asn Gly Phe Thr Gly Ala Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  129
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  129
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Arg Phe Thr Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  130
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  130
 
Gln Thr Tyr Asp Lys Gly Phe Thr Gly Ser Ser Val
1               5                   10         
 
 
<210>  131
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  131
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Asp Phe Thr Gly Thr Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  132
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  132
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Tyr Gly Ser Met Val
1               5                   10         
 
 
<210>  133
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  133
 
Gln Thr Tyr Asp Lys Gly Phe Thr Gly Ser Ser Val
1               5                   10         
 
 
<210>  134
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  134
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ala Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  135
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  135
 
Gln Ser Tyr Glu Arg Gly Phe Thr Gly Ala Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  136
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  136
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  137
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  137
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Phe Lys Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  138
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  138
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Val Ser Ala Tyr Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  139
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  139
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Leu Thr Val Thr Lys Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  140
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  140
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Tyr Thr Ala Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  141
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  141
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Lys Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  142
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  142
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Leu Thr Gly Phe Arg Val Phe
1               5                   10              
 
 
<210>  143
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  143
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Tyr Lys Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  144
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  144
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Leu Thr Gly Tyr Arg Leu Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  145
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  145
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Asp Tyr Lys Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  146
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  146
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Pro Arg Leu Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  147
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  147
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Leu Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  148
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  148
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ala Arg Val Trp
1               5                   10             
 
 
<210>  149
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  149
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Tyr Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  150
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  150
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Pro Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  151
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  151
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Met Thr Ser Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  152
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  152
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Asp Ser Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  153
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  153
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Arg Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10              
 
 
<210>  154
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  154
 
His Ser Tyr Asp Ser Asp Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  155
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  155
 
His Ser Ser Glu Ser Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  156
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  156
 
His Ser Tyr Asp Asn Arg Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  157
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  157
 
His Ser Tyr Asp Ser Arg Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  158
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  158
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Glu Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  159
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  159
 
Gln Ser Tyr Asp Thr Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  160
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  160
 
His Ser Tyr Asp Ser Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  161
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  161
 
Gln Ser Tyr Asp Thr Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  162
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  162
 
His Ser Tyr Asp Thr Lys Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  163
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  163
 
His Ser Ser Asp Ser Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  164
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  164
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Asp Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10              
 
 
<210>  165
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  165
 
His Ser Tyr Glu Ser Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  166
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  166
 
Gln Ser Tyr Asp Ala Pro Trp Ser Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  167
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  167
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Asp Phe Thr Gly Ser Lys Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  168
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  168
 
His Thr Asn Asp Ser Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  169
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  169
 
His Ser Tyr Asp Thr Arg Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  170
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  170
 
Gln Ser Tyr Asp Met Arg Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  171
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  171
 
His Ser Ser Asp Ser Asp Ser Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  172
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  172
 
Gln Ser Tyr Asn Thr Asp Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  173
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  173
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  174
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  174
 
His Ser Tyr Asp Met Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  175
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  175
 
His Ser Tyr Asp Asn Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10              
 
 
<210>  176
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  176
 
His Ser His Asp Arg Asp Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  177
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  177
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Arg Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  178
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  178
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ile His Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  179
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  179
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Phe Pro Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  180
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  180
 
Gln Ser Tyr Asp Ile Gly Ser Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  181
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  181
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Leu Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  182
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  182
 
Gln Ser Tyr Asp Ile Gly Met Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  183
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  183
 
Gln Ser Tyr Asp Ile Gly Leu Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  184
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  184
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Val Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  185
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  185
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Leu Thr Ala Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  186
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  186
 
Gln Ser Tyr Asp Thr Gly Leu Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10              
 
 
<210>  187
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  187
 
Gln Ser Tyr Asp Thr Ala Leu Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  188
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  188
 
Gln Ser Tyr Asp Ile Arg Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  189
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  189
 
Gln Ser Tyr Asp Ile Arg Ser Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  190
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  190
 
Gln Ser Tyr Asp Asn Arg Leu Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  191
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  191
 
Gln Ser Tyr Glu Thr Ser Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  192
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  192
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Ser Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  193
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  193
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Phe Thr Ala Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  194
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  194
 
Gln Thr Tyr Asp Lys Gly Phe Thr Gly Ser Ser Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  195
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  195
 
Gln Ser Tyr Asp Asn Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  196
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  196
 
Gln Ser Tyr Asp Thr Gly Phe Thr Lys Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  197
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  197
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Asp Val Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10              
 
 
<210>  198
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  198
 
Gln Ser Tyr Asp Ala Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe
1               5                   10             
 
 
<210>  199
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  199
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ser Met Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  200
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  200
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Thr Pro Arg Pro Met
1               5                   10         
 
 
<210>  201
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  201
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Arg Asn Pro Ala Leu Thr
1               5                   10         
 
 
<210>  202
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  202
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Trp Leu His
1               5                   10         
 
 
<210>  203
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  203
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Asn Ser Pro Ala Thr Val
1               5                   10         
 
 
<210>  204
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  204
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Phe Pro Ser Pro Gln
1               5                   10         
 
 
<210>  205
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  205
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Leu Asn Pro Ser Ala Thr
1               5                   10         
 
 
<210>  206
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  206
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Lys Ser Asn Lys Met Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  207
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  207
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly His Thr Ala His Leu Tyr
1               5                   10         
 
 
<210>  208
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  208
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Gln Thr Pro Ser Ile Thr
1               5                   10         
 
 
<210>  209
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  209
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Tyr Pro Arg Asn Ile Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  210
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  210
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ile Thr Pro Gly Leu Ala
1               5                   10         
 
 
<210>  211
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  211
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Gln Pro His Ala Val Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  212
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  212
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Asn Ser Pro Ile Pro Thr
1               5                   10         
 
 
<210>  213
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  213
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Pro Asn Asn Ser Phe
1               5                   10         
 
 
<210>  214
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  214
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Val Asp Pro Gly Pro Tyr
1               5                   10         
 
 
<210>  215
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  215
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Arg Pro Arg His Ala Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  216
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  216
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Pro Tyr His Pro Ile Arg
1               5                   10         
 
 
<210>  217
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  217
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Pro His Thr Gln Pro Thr
1               5                   10         
 
 
<210>  218
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  218
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly His Asn Asn Phe Ser Pro
1               5                   10         
 
 
<210>  219
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  219
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Pro Thr His Leu Pro His
1               5                   10         
 
 
<210>  220
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  220
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Pro Ser Tyr Pro Thr
1               5                   10         
 
 
<210>  221
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  221
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Thr Ser Asn Leu Leu Pro
1               5                   10         
 
 
<210>  222
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  222
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Asp Ser Asn His Asp Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  223
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  223
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Leu Pro Arg Leu Thr His
1               5                   10         
 
 
<210>  224
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  224
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ile Pro Thr Ser Tyr Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  225
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  225
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Leu Arg Val Gln Ala Pro
1               5                   10         
 
 
<210>  226
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  226
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Leu Ser Asp Ser Pro Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  227
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  227
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Ser Leu Arg Arg Ile Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  228
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  228
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Pro Ala Arg Thr Ser Pro
1               5                   10         
 
 
<210>  229
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  229
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Arg Ala Ala His Pro Gln
1               5                   10         
 
 
<210>  230
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  230
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Gln Pro Ala Asx Ile
1               5                   10          
 
 
<210>  231
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  231
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Thr Met Ile
1               5                   10         
 
 
<210>  232
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  232
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Arg Ile Pro Ala Asx Thr
1               5                   10         
 
 
<210>  233
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  233
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Val Pro Ala
1               5                   10         
 
 
<210>  234
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  234
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ser Asx Pro Ile Pro Ala
1               5                   10         
 
 
<210>  235
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  235
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Val Pro Ala
1               5                   10         
 
 
<210>  236
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  236
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Thr Met Tyr
1               5                   10         
 
 
<210>  237
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  237
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly His His Tyr Thr Thr Phe
1               5                   10         
 
 
<210>  238
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  238
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ser His Pro Ala Ala Glu
1               5                   10         
 
 
<210>  239
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  239
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Ile Pro Ser Ile Glu
1               5                   10         
 
 
<210>  240
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  240
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ser Ser Pro Ala Ile Met
1               5                   10         
 
 
<210>  241
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  241
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ile Trp Pro Asn Leu Asn
1               5                   10         
 
 
<210>  242
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  242
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Asn Leu Asn
1               5                   10         
 
 
<210>  243
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  243
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ser Ile Ser
1               5                   10         
 
 
<210>  244
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  244
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ser Ala Pro Met Ile Asn
1               5                   10         
 
 
<210>  245
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  245
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly His His Pro Ala Met Ser
1               5                   10         
 
 
<210>  246
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  246
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ser Ile Thr
1               5                   10         
 
 
<210>  247
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  247
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Asp Pro Ala Ile Val
1               5                   10         
 
 
<210>  248
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  248
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  249
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  249
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ser His Pro Ala Leu Thr
1               5                   10         
 
 
<210>  250
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  250
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Thr Pro Ala Pro Glu
1               5                   10         
 
 
<210>  251
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  251
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ser His Pro Thr Leu Ile
1               5                   10         
 
 
<210>  252
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  252
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ser Met Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  253
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  253
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Thr Pro Arg Pro Met
1               5                   10         
 
 
<210>  254
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  254
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Arg Leu Pro Ala Gln Thr
1               5                   10         
 
 
<210>  255
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  255
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Leu Thr Ile
1               5                   10         
 
 
<210>  256
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  256
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Gln Thr Pro Ser Ile Thr
1               5                   10         
 
 
<210>  257
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  257
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Phe Gln Met Tyr
1               5                   10         
 
 
<210>  258
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  258
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Arg Asn Pro Ala Leu Thr
1               5                   10         
 
 
<210>  259
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  259
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Leu Thr Met
1               5                   10         
 
 
<210>  260
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  260
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Leu Thr Met
1               5                   10         
 
 
<210>  261
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  261
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Tyr Thr Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  262
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  262
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  263
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  263
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Arg Phe Thr Gly Ser Arg Val
1               5                   10          
 
 
<210>  264
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  264
 
Gln Ser Tyr Pro Asp Gly Thr Pro Ala Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  265
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  265
 
Gln Ser Tyr Ser Thr His Met Pro Ile Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  266
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  266
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Ser Thr Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  267
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  267
 
Gln Ser Tyr Pro Asn Ser Tyr Pro Ile Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  268
<211>  10
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  268
 
Gln Ser Tyr Ile Arg Ala Pro Gln Gln Val
1               5                   10 
 
 
<210>  269
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  269
 
Gln Ser Tyr Leu Lys Ser Arg Ala Phe Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  270
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  270
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Arg Phe Thr Gly Ser Arg Val
1               5                   10         
 
 
<210>  271
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  271
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Met Val
1               5                   10         
 
 
<210>  272
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  272
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Met Val
1               5                   10         
 
 
<210>  273
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  273
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Phe Asp Gly
1               5                   10         
 
 
<210>  274
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  274
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Ala Pro Ala Leu Ser
1               5                   10         
 
 
<210>  275
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  275
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ser Tyr Pro Ala Leu Arg
1               5                   10         
 
 
<210>  276
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  276
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Asn Trp Pro Asn Ser Asn
1               5                   10         
 
 
<210>  277
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  277
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Ala Pro Ser Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  278
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  278
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Met Val
1               5                   10          
 
 
<210>  279
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  279
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Thr Pro Arg Ile Arg
1               5                   10         
 
 
<210>  280
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  280
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Met Val
1               5                   10         
 
 
<210>  281
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  281
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Met Val
1               5                   10         
 
 
<210>  282
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  282
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Met Ile Pro Ala Leu Thr
1               5                   10         
 
 
<210>  283
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  283
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Asn Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  284
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  284
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Phe Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  285
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  285
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Tyr Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  286
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  286
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  287
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  287
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Tyr Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  288
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  288
 
Phe Thr Phe Glu Ser Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  289
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  289
 
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  290
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  290
 
Phe Thr Phe Tyr Ser Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  291
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  291
 
Phe Thr Phe His Ser Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  292
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  292
 
Phe Thr Phe Lys Ser Tyr Gly Met His
1               5                   
 
 
<210>  293
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  293
 
Phe Thr Phe Arg Ser Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  294
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  294
 
Phe Thr Phe Asn Ser Tyr Gly Met His
1               5                   
 
 
<210>  295
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  295
 
Phe Thr Phe Thr Ser Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  296
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  296
 
Phe Thr Phe Gly Ser Tyr Gly Met His
1               5                   
 
 
<210>  297
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  297
 
Phe Thr Phe Val Ser Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  298
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  298
 
Phe Thr Phe Ile Ser Tyr Gly Met His
1               5                   
 
 
<210>  299
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  299
 
Phe Thr Phe Trp Ser Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  300
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  300
 
Phe Thr Phe Ser Glu Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  301
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  301
 
Phe Thr Phe Ser Cys Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  302
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  302
 
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  303
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  303
 
Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  304
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  304
 
Phe Thr Phe Ser His Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  305
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  305
 
Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  306
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  306
 
Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  307
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  307
 
Phe Thr Phe Ser Gln Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  308
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  308
 
Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  309
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  309
 
Phe Thr Phe Ser Ala Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  310
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  310
 
Phe Thr Phe Ser Ile Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  311
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  311
 
Phe Thr Phe Ser Ser Glu Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  312
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  312
 
Phe Thr Phe Ser Ser Cys Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  313
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  313
 
Phe Thr Phe Ser Ser Ser Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  314
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  314
 
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  315
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  315
 
Phe Thr Phe Ser Ser His Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  316
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  316
 
Phe Thr Phe Ser Ser Arg Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  317
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  317
 
Phe Thr Phe Ser Ser Asn Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  318
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  318
 
Phe Thr Phe Ser Ser Thr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  319
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  319
 
Phe Thr Phe Ser Ser Ala Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  320
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  320
 
Phe Thr Phe Ser Ser Val Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  321
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  321
 
Phe Thr Phe Ser Ser Leu Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  322
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  322
 
Phe Thr Phe Ser Ser Ile Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  323
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  323
 
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp Met His
1               5                  
 
 
<210>  324
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  324
 
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Glu Met His
1               5                  
 
 
<210>  325
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  325
 
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Cys Met His
1               5                  
 
 
<210>  326
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  326
 
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met His
1               5                  
 
 
<210>  327
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  327
 
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr Met His
1               5                  
 
 
<210>  328
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  328
 
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn Met His
1               5                  
 
 
<210>  329
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  329
 
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His
1               5                  
 
 
<210>  330
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  330
 
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met His
1               5                  
 
 
<210>  331
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  331
 
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Val Met His
1               5                  
 
 
<210>  332
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  332
 
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Met Met His
1               5                  
 
 
<210>  333
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  333
 
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ile Met His
1               5                  
 
 
<210>  334
<211>  9
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  334
 
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Pro Met His
1               5                  
 
 
<210>  335
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  335
 
Glu Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  336
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  336
 
Cys Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  337
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  337
 
Tyr Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  338
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  338
 
His Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  339
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  339
 
Lys Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  340
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  340
 
Asn Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
    
 
 
<210>  341
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  341
 
Gln Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  342
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  342
 
Thr Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  343
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  343
 
Leu Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  344
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  344
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  345
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  345
 
Phe Ile Glu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  346
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  346
 
Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  347
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  347
 
Phe Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  348
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  348
 
Phe Ile His Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  349
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  349
 
Phe Ile Lys Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
    
 
 
<210>  350
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  350
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  351
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  351
 
Phe Ile Gln Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  352
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  352
 
Phe Ile Thr Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  353
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  353
 
Phe Ile Gly Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  354
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  354
 
Phe Ile Ala Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  355
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  355
 
Phe Ile Val Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  356
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  356
 
Phe Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  357
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  357
 
Phe Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  358
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  358
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  359
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  359
 
Phe Ile Arg Tyr Glu Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  360
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  360
 
Phe Ile Arg Tyr Ser Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  361
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  361
 
Phe Ile Arg Tyr Tyr Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  362
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  362
 
Phe Ile Arg Tyr Lys Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  363
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  363
 
Phe Ile Arg Tyr Arg Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  364
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  364
 
Phe Ile Arg Tyr Asn Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  365
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  365
 
Phe Ile Arg Tyr Gln Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  366
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  366
 
Phe Ile Arg Tyr Thr Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  367
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  367
 
Phe Ile Arg Tyr Ala Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  368
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  368
 
Phe Ile Arg Tyr Val Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  369
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  369
 
Phe Ile Arg Tyr Leu Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  370
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  370
 
Phe Ile Arg Tyr Ile Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  371
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  371
 
Phe Ile Arg Tyr Phe Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  372
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  372
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Asp Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  373
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  373
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  374
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  374
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Ser Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  375
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  375
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Tyr Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  376
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  376
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Lys Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  377
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  377
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Arg Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  378
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  378
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Asn Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  379
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  379
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gln Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  380
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  380
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Thr Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  381
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  381
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  382
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  382
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Val Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  383
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  383
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Phe Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  384
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  384
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  385
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  385
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  386
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  386
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser His Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  387
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  387
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  388
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  388
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  389
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  389
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Gly Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  390
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  390
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Met Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  391
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  391
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Leu Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  392
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  392
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  393
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  393
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Pro Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  394
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  394
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Phe Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  395
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  395
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Glu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  396
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  396
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  397
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  397
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  398
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  398
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  399
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  399
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  400
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  400
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  401
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  401
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  402
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  402
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Pro Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  403
<211>  17
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  403
 
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15     
 
 
Gly
   
 
 
<210>  404
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  404
 
Glu Gly Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  405
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  405
 
Ser Gly Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  406
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  406
 
His Gly Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  407
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  407
 
Lys Gly Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  408
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  408
 
Gln Gly Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  409
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  409
 
Thr Gly Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  410
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  410
 
Ala Gly Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  411
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  411
 
Leu Gly Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  412
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  412
 
Pro Gly Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  413
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  413
 
Phe Gly Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  414
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  414
 
His Asp Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  415
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  415
 
His Cys Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  416
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  416
 
His His Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  417
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  417
 
His Arg Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  418
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  418
 
His Thr Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  419
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  419
 
His Gly Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  420
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  420
 
His Val Ser His Asp Asn
1               5       
 
 
<210>  421
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  421
 
His Met Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  422
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  422
 
His Leu Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  423
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  423
 
His Ile Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  424
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  424
 
His Pro Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  425
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  425
 
His Trp Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  426
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  426
 
His Gly Asp His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  427
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  427
 
His Gly Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  428
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  428
 
His Gly Tyr His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  429
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  429
 
His Gly His His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  430
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  430
 
His Gly Arg His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  431
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  431
 
His Gly Asn His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  432
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  432
 
His Gly Thr His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  433
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  433
 
His Gly Gly His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  434
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  434
 
His Gly Ala His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  435
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  435
 
His Gly Ile His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  436
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  436
 
His Gly Pro His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  437
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  437
 
His Gly Trp His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  438
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  438
 
His Gly Phe His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  439
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  439
 
His Gly Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  440
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  440
 
His Gly Ser Arg Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  441
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  441
 
His Gly Ser Thr Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  442
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  442
 
His Gly Ser Ala Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  443
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  443
 
His Gly Ser Val Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  444
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  444
 
His Gly Ser Leu Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  445
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  445
 
His Gly Ser Ile Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  446
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  446
 
His Gly Ser Phe Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  447
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  447
 
His Gly Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  448
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  448
 
His Gly Ser His Ser Asn
1               5      
 
 
<210>  449
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  449
 
His Gly Ser His Tyr Asn
1               5      
 
 
<210>  450
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  450
 
His Gly Ser His His Asn
1               5      
 
 
<210>  451
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  451
 
His Gly Ser His Arg Asn
1               5      
 
 
<210>  452
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  452
 
His Gly Ser His Asn Asn
1               5      
 
 
<210>  453
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  453
 
His Gly Ser His Gly Asn
1               5      
 
 
<210>  454
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  454
 
His Gly Ser His Ala Asn
1               5      
 
 
<210>  455
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  455
 
His Gly Ser His Val Asn
1               5      
 
 
<210>  456
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  456
 
His Gly Ser His Ile Asn
1               5      
 
 
<210>  457
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  457
 
His Gly Ser His Asp Ser
1               5      
 
 
<210>  458
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  458
 
His Gly Ser His Asp His
1               5      
 
 
<210>  459
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  459
 
His Gly Ser His Asp Lys
1               5      
 
 
<210>  460
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  460
 
His Gly Ser His Asp Arg
1               5      
 
 
<210>  461
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  461
 
His Gly Ser His Asp Asn
1               5      
 
 
<210>  462
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  462
 
His Gly Ser His Asp Thr
1               5      
 
 
<210>  463
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  463
 
His Gly Ser His Asp Gly
1               5      
 
 
<210>  464
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  464
 
His Gly Ser His Asp Ala
1               5      
 
 
<210>  465
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  465
 
His Gly Ser His Asp Leu
1               5      
 
 
<210>  466
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  466
 
His Gly Ser His Asp Ile
1               5      
 
 
<210>  467
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  467
 
His Gly Ser His Asp Pro
1               5      
 
 
<210>  468
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  468
 
His Gly Ser His Asp Trp
1               5      
 
 
<210>  469
<211>  6
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  469
 
His Gly Ser His Asp Phe
1               5      
 
 
<210>  470
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  470
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Asp Asn Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  471
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  471
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Cys Asn Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  472
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  472
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  473
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  473
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Tyr Asn Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  474
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  474
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Lys Asn Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  475
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  475
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Arg Asn Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  476
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  476
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Asn Asn Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  477
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  477
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Thr Asn Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  478
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  478
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Pro Asn Thr Val Lys
1               5                   10              
 
 
<210>  479
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  479
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asp Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  480
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  480
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Glu Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  481
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  481
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Ser Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  482
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  482
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Tyr Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  483
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  483
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser His Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  484
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  484
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Lys Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  485
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  485
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  486
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  486
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Gln Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  487
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  487
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Thr Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  488
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  488
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Gly Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  489
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  489
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Met Thr Val Lys
1               5                   10              
 
 
<210>  490
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  490
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Ile Thr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  491
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  491
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Asp Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  492
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  492
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Cys Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  493
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  493
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Ser Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  494
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  494
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  495
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  495
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn His Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  496
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  496
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Lys Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  497
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  497
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Arg Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  498
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  498
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Asn Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  499
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  499
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Gln Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  500
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  500
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Lys
1               5                   10              
 
 
<210>  501
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  501
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Ala Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  502
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  502
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Val Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  503
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  503
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Leu Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  504
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  504
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Ile Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  505
<211>  13
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  505
 
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Pro Val Lys
1               5                   10             
 
 
<210>  506
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  506
 
Asp Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  507
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  507
 
Glu Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  508
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  508
 
Cys Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  509
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  509
 
Ser Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5           
 
 
<210>  510
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  510
 
Tyr Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  511
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  511
 
His Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  512
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  512
 
Lys Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  513
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  513
 
Arg Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  514
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  514
 
Asn Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  515
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  515
 
Gln Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  516
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  516
 
Thr Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  517
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  517
 
Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  518
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  518
 
Ala Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5           
 
 
<210>  519
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  519
 
Val Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  520
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  520
 
Met Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  521
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  521
 
Leu Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  522
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  522
 
Ile Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  523
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  523
 
Pro Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  524
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  524
 
Trp Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  525
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  525
 
Phe Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  526
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  526
 
Gly Asn Asp Ser Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  527
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  527
 
Gly Asn Asp Tyr Arg Pro Ser
1               5           
 
 
<210>  528
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  528
 
Gly Asn Asp Arg Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  529
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  529
 
Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  530
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  530
 
Gly Asn Asp Thr Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  531
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  531
 
Gly Asn Asp Ala Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  532
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  532
 
Gly Asn Asp Ile Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  533
<211>  7
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  533
 
Gly Asn Asp Pro Arg Pro Ser
1               5          
 
 
<210>  534
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  534
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  535
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  535
 
Gln Ser Tyr Cys Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  536
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  536
 
Gln Ser Tyr Ser Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  537
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  537
 
Gln Ser Tyr Tyr Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  538
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  538
 
Gln Ser Tyr Asn Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  539
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  539
 
Gln Ser Tyr Gln Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  540
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  540
 
Gln Ser Tyr Thr Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  541
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  541
 
Gln Ser Tyr Gly Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  542
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  542
 
Gln Ser Tyr Ala Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  543
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  543
 
Gln Ser Tyr Leu Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  544
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  544
 
Gln Ser Tyr Ile Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  545
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  545
 
Gln Ser Tyr Trp Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  546
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  546
 
Gln Ser Tyr Phe Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  547
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  547
 
Gln Ser Tyr Asp Asp Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  548
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  548
 
Gln Ser Tyr Asp Cys Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  549
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  549
 
Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  550
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  550
 
Gln Ser Tyr Asp Tyr Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  551
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  551
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  552
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  552
 
Gln Ser Tyr Asp Asn Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  553
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  553
 
Gln Ser Tyr Asp Gln Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  554
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  554
 
Gln Ser Tyr Asp Thr Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  555
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  555
 
Gln Ser Tyr Asp Gly Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10          
 
 
<210>  556
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  556
 
Gln Ser Tyr Asp Ala Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  557
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  557
 
Gln Ser Tyr Asp Val Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  558
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  558
 
Gln Ser Tyr Asp Met Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  559
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  559
 
Gln Ser Tyr Asp Leu Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  560
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  560
 
Gln Ser Tyr Asp Ile Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  561
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  561
 
Gln Ser Tyr Asp Pro Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  562
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  562
 
Gln Ser Tyr Asp Trp Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  563
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  563
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Asp Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  564
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  564
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Cys Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  565
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  565
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Ser Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  566
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  566
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Tyr Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  567
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  567
 
Gln Ser Tyr Asp Arg His Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  568
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  568
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Arg Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  569
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  569
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Asn Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  570
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  570
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gln Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  571
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  571
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Thr Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  572
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  572
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  573
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  573
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Ala Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  574
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  574
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Val Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  575
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  575
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Leu Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  576
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  576
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Ile Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  577
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  577
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Pro Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  578
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  578
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Trp Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  579
<211>  12
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  579
 
Gln Ser Tyr Asp Arg Phe Thr His Pro Ala Leu Leu
1               5                   10         
 
 
<210>  580
 
<400>  580
000
 
<210>  581
 
<400>  581
000
 
<210>  582
 
<400>  582
000
 
<210>  583
 
<400>  583
000
 
<210>  584
 
<400>  584
000
 
<210>  585
 
<400>  585
000
 
<210>  586
 
<400>  586
000
 
<210>  587
 
<400>  587
000
 
<210>  588
 
<400>  588
000
 
<210>  589
 
<400>  589
000
 
<210>  590
 
<400>  590
000
 
<210>  591
 
<400>  591
000
 
<210>  592
 
<400>  592
000
 
<210>  593
 
<400>  593
000
 
<210>  594
<211>  100
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  594
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
            20                  25                  30         
 
 
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
    50                  55                  60                 
 
 
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95     
 
 
Tyr Cys Ala Arg
            100
 
 
<210>  595
<211>  100
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  595
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
            20                  25                  30         
 
 
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Gln Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
        35                  40                  45             
 
 
Gly Leu Ile Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
    50                  55                  60                 
 
 
Ser Val Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Glu Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Thr Glu Asp Leu Ala Val Tyr
                85                  90                  95     
 
 
Tyr Cys Ala Arg
            100
 
 
<210>  596
<211>  100
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  596
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
            20                  25                  30         
 
 
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Gln Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
        35                  40                  45             
 
 
Gly Leu Ile Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
    50                  55                  60                 
 
 
Ser Val Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Glu Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80 
 
 
Met Tyr Leu Gln Met Ser Asn Leu Lys Thr Glu Asp Leu Ala Val Tyr
                85                  90                  95     
 
 
Tyr Cys Ala Arg
            100
 
 
<210>  597
<211>  100
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  597
 
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
            20                  25                  30         
 
 
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Gln Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
        35                  40                  45             
 
 
Gly Leu Ile Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
    50                  55                  60                 
 
 
Ser Val Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Glu Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Thr Glu Asp Leu Ala Val Tyr
                85                  90                  95     
 
 
Tyr Cys Ala Arg
            100
 
 
<210>  598
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  598
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Lys
       
 
 
<210>  599
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  599
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1               5                   10                  15      
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45              
 
 
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  600
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  600
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Val Val Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Leu Ile Ser Trp Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Lys
       
 
 
<210>  601
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  601
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  602
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  602
 
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  603
<211>  100
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  603
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Ser Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Ala
    50                  55                  60                 
 
 
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95     
 
 
Tyr Cys Thr Arg
            100
 
 
<210>  604
<211>  100
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  604
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15      
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30         
 
 
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45              
 
 
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60                 
 
 
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95     
 
 
Tyr Cys Thr Thr
            100
 
 
<210>  605
<211>  100
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  605
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30         
 
 
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Gly Arg Ile Glu Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60                  
 
 
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95     
 
 
Tyr Cys Thr Thr
            100
 
 
<210>  606
<211>  100
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  606
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30         
 
 
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60                 
 
 
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95     
 
 
Tyr Cys Thr Thr
            100
 
 
<210>  607
<211>  100
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  607
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30         
 
 
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Ala
    50                  55                  60                 
 
 
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95     
 
 
Tyr Cys Thr Thr
            100
 
 
<210>  608
<211>  100
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  608
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30         
 
 
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60                 
 
 
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95     
 
 
Tyr Cys Thr Thr
            100
 
 
<210>  609
<211>  100
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  609
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30         
 
 
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60                 
 
 
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95     
 
 
Tyr Cys Thr Thr
            100
 
 
<210>  610
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  610
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Pro Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn His
            20                  25                  30         
 
 
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Ser Pro Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Val Lys
       
 
 
<210>  611
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  611
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn His
            20                  25                  30         
 
 
Tyr Thr Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Tyr Ser Ser Gly Asn Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Val Lys
       
 
 
<210>  612
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  612
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser
            20                  25                  30          
 
 
Asp Met Asn Trp Val His Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Gly Val Ser Trp Asn Gly Ser Arg Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                  
 
 
Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Thr Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Val Arg
       
 
 
<210>  613
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  613
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser
            20                  25                  30         
 
 
Asp Met Asn Trp Ala Arg Lys Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Gly Val Ser Trp Asn Gly Ser Arg Thr His Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Arg Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Lys Asn Arg Arg Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Val Arg
       
 
 
<210>  614
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  614
 
Thr Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Glu Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser
            20                  25                  30         
 
 
Asp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Gly Val Ser Trp Asn Gly Ser Arg Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Phe Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Gln Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Val Arg
       
 
 
<210>  615
<211>  97
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  615
 
Glu Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ala Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Ala Asn Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys
    50                  55                  60                 
 
 
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65                  70                  75                  80 
 
 
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95     
 
 
Arg
   
 
 
<210>  616
<211>  97
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  616
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15      
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30         
 
 
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45              
 
 
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
    50                  55                  60                 
 
 
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65                  70                  75                  80 
 
 
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95     
 
 
Arg
   
 
 
<210>  617
<211>  97
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  617
 
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Ala Ile Gly Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
    50                  55                  60                 
 
 
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65                  70                  75                  80 
 
 
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95     
 
 
Arg
   
 
 
<210>  618
<211>  97
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  618
 
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Ala Ile Gly Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
    50                  55                  60                 
 
 
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65                  70                  75                  80 
 
 
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95     
 
 
Arg
   
 
 
<210>  619
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  619
 
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Lys
       
 
 
<210>  620
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  620
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                  
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Val Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Val Lys
       
 
 
<210>  621
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  621
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Val Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Val Lys
       
 
 
<210>  622
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  622
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  623
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  623
 
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Lys
       
 
 
<210>  624
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  624
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15      
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45              
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  625
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  625
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  626
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  626
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  627
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  627
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  628
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  628
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  629
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  629
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  630
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  630
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  631
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  631
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  632
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  632
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  633
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  633
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30          
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                  
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Val Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Val Lys
       
 
 
<210>  634
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  634
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  635
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  635
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  636
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  636
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  637
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  637
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Lys
       
 
 
<210>  638
<211>  97
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  638
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys
    50                  55                  60                 
 
 
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65                  70                  75                  80 
 
 
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95      
 
 
Arg
   
 
 
<210>  639
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  639
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  640
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  640
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Leu Arg Ala Arg Leu Cys Ile Thr Val
                85                  90                  95     
 
 
Arg Glu
       
 
 
<210>  641
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  641
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  642
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  642
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  643
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  643
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  644
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  644
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  645
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  645
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Arg Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  646
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  646
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30          
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                  
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  647
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  647
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  648
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  648
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Gly Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  649
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  649
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Lys
       
 
 
<210>  650
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  650
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Lys
       
 
 
<210>  651
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  651
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95      
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  652
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  652
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Lys
       
 
 
<210>  653
<211>  95
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  653
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Arg Lys
                85                  90                  95 
 
 
<210>  654
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  654
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                  
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  655
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  655
 
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Ala
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Thr Asn Thr Leu Phe
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  656
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  656
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  657
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  657
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  658
<211>  97
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  658
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
    50                  55                  60                 
 
 
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65                  70                  75                  80 
 
 
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95     
 
 
Arg
   
 
 
<210>  659
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  659
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  660
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  660
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  661
<211>  97
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  661
 
Glu Asp Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Pro Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Val Leu His Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Ala Ile Gly Thr Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Met
    50                  55                  60                 
 
 
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr Leu
65                  70                  75                  80 
 
 
Gln Met Asn Ser Leu Ile Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95     
 
 
Arg
   
 
 
<210>  662
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  662
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30          
 
 
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Arg Ile Asn Ser Asp Gly Ser Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                  
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  663
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  663
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Arg Ile Asn Ser Asp Gly Ser Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  664
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  664
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  665
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  665
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ser Arg Ile Asn Ser Asp Gly Ser Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Met
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Gln Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Thr Arg
       
 
 
<210>  666
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  666
 
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Ala Arg
       
 
 
<210>  667
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  667
 
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15     
 
 
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45             
 
 
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60                 
 
 
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80 
 
 
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95     
 
 
Thr Thr
       
 
 
<210>  668
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  668
 
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
            20                  25                  30         
 
 
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                 
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
                85                  90                  95     
 
 
Ser Ala
       
 
 
<210>  669
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  669
 
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asp Met Gly Asn Tyr
            20                  25                  30         
 
 
Ala Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Glu Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                 
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Trp
65                  70                  75                  80 
 
 
Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Ala Trp Asp Thr Ser Pro
                85                  90                  95     
 
 
Arg Ala
       
 
 
<210>  670
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  670
 
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30         
 
 
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                 
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
                85                  90                  95     
 
 
Asn Gly
       
 
 
<210>  671
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  671
 
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30         
 
 
Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45              
 
 
Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                 
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65                  70                  75                  80 
 
 
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
                85                  90                  95     
 
 
Ser Gly
       
 
 
<210>  672
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  672
 
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Glu Ala Pro Arg Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
            20                  25                  30         
 
 
Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                 
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
                85                  90                  95     
 
 
Asn Gly
       
 
 
<210>  673
<211>  99
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  673
 
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
            20                  25                  30         
 
 
Tyr Val Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
        35                  40                  45             
 
 
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Gln Phe
    50                  55                  60                 
 
 
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65                  70                  75                  80 
 
 
Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ala Trp Asp Asn Ser
                85                  90                  95     
 
 
Leu Asn Ala
           
 
 
<210>  674
<211>  99
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  674
 
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
            20                  25                  30         
 
 
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
        35                  40                  45             
 
 
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
    50                  55                  60                 
 
 
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65                  70                  75                  80 
 
 
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
                85                  90                  95     
 
 
Leu Ser Gly
           
 
 
<210>  675
<211>  98
<212>  PRT
<213>  智人
 
<400>  675
 
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1               5                   10                  15     
 
 
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
            20                  25                  30         
 
 
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
        35                  40                  45             
 
 
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60                 
 
 
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln
65                  70                  75                  80 
 
 
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu
                85                  90                  95     
 
 
Arg Gly

Claims (187)

1.一种治疗受试者中银屑病的方法，其包括根据周期性给所述受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量，和以相同周期性施用所述抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量，从而治疗所述受试者中的银屑病。
2.一种治疗受试者中银屑病的方法，其包括根据第一个周期性给所述受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量，和根据第二个周期性施用所述抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量，从而治疗所述受试者中的银屑病。
3.权利要求1或2的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量是至少约100 mg - 约200 mg。
4.权利要求1或2的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量是至少约100 mg。
5.权利要求1或2的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量是至少约200 mg。
6.权利要求1或2的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量是至少约200 mg。
7.权利要求1或2的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量是至少约100 mg。
8.权利要求1或2的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量与所述抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量相同。
9.权利要求1或2的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量与所述抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量不同。
10.权利要求9的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量是所述抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％。
11.权利要求9的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量是所述抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约190-210％。
12.权利要求1的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分施用的周期性是约每周一次。
13.权利要求1的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分施用的周期性是约每隔一周一次。
14.权利要求1的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分施用的周期性是约每四周一次。
15.权利要求2的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分施用的第一个周期性是约每周一次。
16.权利要求2的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分施用的第一个周期性是约每隔一周一次。
17.权利要求2的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分施用的第一个周期性是约每四周一次。
18.权利要求2的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分施用的第二个周期性是约每周一次。
19.权利要求2的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分施用的第二个周期性是约每隔一周一次。
20.权利要求2的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分施用的第二个周期性是约每四周一次。
21.权利要求2的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分施用的第二个周期性是约每30-200天一次。
22.权利要求1或2的方法，其中所述第一个周期性的持续时间是约12周。
23.权利要求1或2的方法，其中所述第一个周期性的持续时间是约8周。
24.权利要求1或2的方法，其中所述第一个周期性的持续时间是约4周。
25.权利要求1或2的方法，其中所述第一个周期性的持续时间是约2周。
26.权利要求1或2的方法，其中所述第一个周期性的持续时间是约1周。
27.权利要求1或2的方法，其中所述第二个周期性的持续时间是约60周。
28.权利要求1或2的方法，其中所述第二个周期性的持续时间是约44周。
29.权利要求1或2的方法，其中所述第二个周期性的持续时间是约12周。
30.权利要求1或2的方法，其中所述第二个周期性的持续时间是约4周。
31.权利要求1或2的方法，其中所述第二个周期性的持续时间是约2周。
32.权利要求1或2的方法，其中所述第二个周期性的持续时间是约1周。
33.权利要求1或2的方法，其中所述第二个周期性的持续时间是至少约12周。
34.权利要求1或2的方法，其中所述第二个周期性的持续时间是至少约44周。
35.权利要求1或2的方法，其中所述第二个周期性的持续时间是至少约60周。
36.权利要求1或2的方法，其中所述第二个剂量量在银屑病爆发后施用于所述受试者。
37.权利要求1或2的方法，其中所述第二个剂量量在银屑病爆发前施用于所述受试者。
38.权利要求36或37的方法，其中所述银屑病的爆发通过银屑病面积和严重性指数（PASI）90应答的丧失指示。
39.权利要求36或37的方法，其中所述银屑病的爆发是银屑病面积和严重性指数（PASI）75应答的丧失。
40.权利要求36或37的方法，其中所述银屑病的爆发是银屑病面积和严重性指数（PASI）50应答的丧失。
41.权利要求38-40中任一项的方法，其中所述PASI应答的丧失是单个身体区域的PASI应答的丧失。
42.权利要求38-40中任一项的方法，其中所述PASI应答的丧失是2个身体区域的PASI应答的丧失。
43.权利要求38-40中任一项的方法，其中所述PASI应答的丧失是3个身体区域的PASI应答的丧失。
44.权利要求38-40中任一项的方法，其中所述PASI应答的丧失是4个身体区域的PASI应答的丧失。
45.权利要求41-44中任一项的方法，其中所述身体区域选自躯干、下肢、上肢和头与颈。
46.权利要求36或37的方法，其中所述银屑病的爆发是归零或最小的医师整体评价（PGA）等级的丧失。
47.权利要求1或2的方法，其中所述银屑病是慢性银屑病。
48.权利要求1或2的方法，其中所述银屑病是影响所述受试者的约≥20％体表面积的慢性银屑病。
49.权利要求1或2的方法，其中所述银屑病是斑块型银屑病。
50.权利要求49的方法，其中所述斑块型银屑病是中重度斑块型银屑病。
51.权利要求1-50中任一项的方法，其中所述抗体皮下施用。
52.一种治疗受试者中银屑病的方法，其包括根据约每4周一次的周期性，给所述受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，从而治疗所述受试者中的银屑病。
53.一种治疗受试者中银屑病的方法，其包括根据约每12周一次的周期性，给所述受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，从而治疗所述受试者中的银屑病。
54.一种治疗受试者中银屑病的方法，其包括给所述受试者施用：
a）能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量；和
b）根据约每12周一次的周期性，为抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％的第二个剂量量，
从而治疗所述受试者中的银屑病。
55.权利要求52-54中任一项的方法，其中所述受试者达到至少0或1的PGA得分。
56.权利要求52-54中任一项的方法，其中所述受试者达到至少PASI 75应答。
57.权利要求52-54中任一项的方法，其中所述受试者达到至少PASI 90应答。
58.权利要求52-54中任一项的方法，其中所述受试者达到至少PASI 100应答。
59.权利要求55的方法，其中所述受试者维持0或1的PGA得分至少4周。
60.权利要求56的方法，其中所述受试者维持PASI 75应答至少4周。
61.权利要求57的方法，其中所述受试者维持PASI 90应答至少4周。
62.权利要求52-61中任一项的方法，其中所述第一个剂量量是至少约200 mg。
63.权利要求52-61中任一项的方法，其中所述第二个剂量量是至少约100 mg。
64.一种治疗受试者中银屑病的方法，其包括给所述受试者施用：
a）根据约每4周一次的第一个周期性，能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量；和
b）根据约每4周一次的第二个周期性，施用为抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％的第二个剂量量，
从而治疗所述受试者中的银屑病。
65.权利要求64的方法，其中所述第一个剂量量是至少约200 mg。
66.权利要求64的方法，其中所述第二个剂量量是至少约100 mg。
67.权利要求64的方法，其中所述第一个周期性的持续时间是至少约8周。
68.权利要求64的方法，其中所述第二个周期性的持续时间是至少约4周。
69.权利要求64的方法，其中所述第二个周期性的持续时间是至少约16周。
70.权利要求62的方法，其中所述第二个周期性的持续时间是至少约44周。
71.一种治疗受试者中银屑病的方法，其包括给所述受试者施用：
a）根据约每4周一次的第一个周期性，能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量；和
b）根据约每4周一次的第二个周期性，为抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％的第二个剂量量；和
c）根据约每12周一次的第三个周期性，抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量，
从而治疗所述受试者中的银屑病。
72.权利要求71的方法，其中所述第一个剂量量是至少约200 mg。
73.权利要求71的方法，其中所述第二个剂量量是至少约100 mg。
74.权利要求71的方法，其中所述第一个周期性的持续时间是至少约8周。
75.权利要求71的方法，其中所述第二个周期性的持续时间是至少约4周。
76.权利要求71的方法，其中所述第三个周期性的持续时间是至少约12周。
77.权利要求71的方法，其中所述第三个周期性的持续时间是至少约36周。
78.权利要求64-77中任一项的方法，其中所述受试者达到0或1的PGA得分。
79.权利要求64-77中任一项的方法，其中所述受试者达到至少PASI 75应答。
80.权利要求64-77中任一项的方法，其中所述受试者达到至少PASI 90应答。
81.权利要求64-77中任一项的方法，其中所述受试者达到至少PASI 100应答。
82.权利要求78的方法，其中所述受试者维持0或1的PGA得分至少4周。
83.权利要求79的方法，其中所述受试者维持PASI 75应答至少4周。
84.权利要求80的方法，其中所述受试者维持PASI 90应答至少4周。
85.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少60％的所述受试者群体到约第12周时达到PASI 75应答。
86.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少25％的所述受试者群体到约第12周时达到PASI 90应答。
87.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少10％的所述受试者群体到约第12周时达到PASI 100应答。
88.权利要求85-87中任一项的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用：
a）根据约每4周一次的第一个周期性，抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量；和
b）根据约每4周一次的第二个周期性，施用为抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％的第二个剂量量。
89.权利要求85-87中任一项的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用：
a）根据约每4周一次的第一个周期性，抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量；和
b）根据约每4周一次的第二个周期性，为抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％的第二个剂量量；和
c）根据约每12周一次的第三个周期性，抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量。
90.权利要求52-89中任一项的方法，其中所述银屑病是中重度或慢性银屑病。
91.权利要求52-89中任一项的方法，其中所述银屑病是斑块型银屑病。
92.权利要求52-89中任一项的方法，其中所述抗体皮下施用。
93.权利要求52-89中任一项的方法，其中所述抗体是人抗体。
94.权利要求52-87中任一项的方法，其中所述抗体是ABT-874。
95.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者或受试者群体到约第24周时达到至少PASI 75应答。
96.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者或受试者群体到约第52周时达到至少PASI 75应答。
97.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者或受试者群体到约第24周时达到至少0或1的PGA得分。
98.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者或受试者群体到约第52周时达到至少0或1的PGA得分。
99.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少41％的所述受试者群体到约第24周时达到至少PASI 75应答。
100.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少35％的所述受试者群体到约第24周时达到至少0或1的PGA得分。
101.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少25％的所述受试者群体到约第52周时达到至少PASI 75应答。
102.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少21％的所述受试者群体到约第52周时达到至少0或1的PGA得分。
103.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者或受试者群体达到至少约-9的皮肤病生活质量指数（DLQI）得分、或平均皮肤病生活质量指数（DLQI）得分中的改善。
104.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者或受试者群体达到至少约2的健康调查简表36躯体健康总评（PCS）得分、或平均健康调查简表36躯体健康总评（PCS）得分中的改善。
105.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者或受试者群体达到至少约4的健康调查简表36心理健康总评（MCS）得分、或平均健康调查简表36心理健康总评（MCS）得分中的改善。
106.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者或受试者群体达到至少约-25的关于银屑病相关疼痛（VAS-Ps）的直观类比标度得分、或平均直观类比标度得分中的改善。
107.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者或受试者群体达到至少约-32的关于银屑病关节炎相关疼痛（VAS-PsA）的直观类比标度得分、或关于银屑病关节炎相关疼痛（VAS-PsA）的平均直观类比标度得分中的改善。
108.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中所述受试者群体达到至少约60％的关于银屑病相关疼痛（VAS-Ps）的最小临床重要差异（MCID）应答率。
109.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中到约第12周时，所述受试者群体达到至少约70％的关于皮肤病生活质量指数（DLQI）的最小临床重要差异（MCID）应答率。
110.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中到约第52周时，所述受试者群体达到至少约81％的关于皮肤病生活质量指数（DLQI）的最小临床重要差异（MCID）应答率。
111.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中到约第12周时，所述受试者群体达到至少约45％的关于总活动损害（TAI）的最小临床重要差异（MCID）应答率。
112.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中到约第52周时，所述受试者群体达到至少约57％的关于总活动损害（TAI）的最小临床重要差异（MCID）应答率。
113.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少65％的所述受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者在所述抗体施用前用生物学治疗。
114.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少74％的所述受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中每个受试者在所述抗体施用前用生物学治疗。
115.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少78％的所述受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中无一受试者在所述抗体施用前用生物学治疗。
116.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少82％的所述受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中无一受试者在所述抗体施用前用生物学治疗。
117.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少78％的所述受试者群体到约第52周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者在所述抗体施用前用生物学治疗。
118.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少79％的所述受试者群体到约第52周时达到至少PGA 0/1应答，其中无一受试者在所述抗体施用前用生物学治疗。
119.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少71％的所述受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者具有先前银屑病关节炎史。
120.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少78％的所述受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中每个受试者具有先前银屑病关节炎史。
121.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少77％的所述受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中无一受试者具有先前银屑病关节炎史。
122.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少81％的所述受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中无一受试者具有先前银屑病关节炎史。
123.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少77％的所述受试者群体到约第52周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者具有先前银屑病关节炎史。
124.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少79％的所述受试者群体到约第52周时达到至少PGA 0/1应答，其中无一受试者具有先前银屑病关节炎史。
125.一种用于减少受试者将发展主要不利心血管事件（MACE）的危险的方法，所述受试者用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分治疗，其包括：
（a）选择具有小于2个选自下述的危险因素的受试者：（i）大于30的体重指数（BMI）、（ii）糖尿病史、（iii）大于140/90的血压、（iv）心肌梗死史、（v）需要住院治疗的心绞痛史、（vi）需要血管再造的冠状动脉疾病史、（vii）外周动脉疾病史、（viii）需要住院治疗的充血性心力衰竭史、（ix）中风或短暂性脑缺血发作史；和
（b）给所述所选受试者施用所述抗体或抗原结合部分，
从而减少所述受试者将发展主要不利心血管事件的危险。
126.权利要求125的方法，其中所述抗体是ABT-874。
127.权利要求125或126的方法，其中所述具有1个危险因素。
128.权利要求125或126的方法，其中所述具有0个危险因素。
129.前述权利要求中任一项的方法，其中所述MACE是心肌梗死。
130.权利要求125-128中任一项的方法，其中所述MACE是脑卒中。
131.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分以至少约100 mg – 约200 mg的第一个剂量量施用。
132.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分以至少约100 mg – 约200 mg的第二个剂量量施用。
133.权利要求132的方法，其中在给所述受试者施用第二个剂量量前重新评估危险因素。
134.权利要求52-54和64-77中任一项的方法，其中所述受试者达到PASI得分中的至少50％减少。
135.权利要求52-54和64-77中任一项的方法，其中所述受试者达到PASI得分中的至少80％减少。
136.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少69％的所述受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者在所述抗体施用前用具有大于20的基线PASI。
137.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少79％的所述受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者在所述抗体施用前用具有小于或等于20的基线PASI。
138.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少79％的所述受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中每个受试者在所述抗体施用前用具有大于20的基线PASI。
139.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少81％的所述受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中每个受试者在所述抗体施用前用具有小于或等于20的基线PASI。
140.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少67％的所述受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者在所述抗体施用前具有大于或等于100千克的基线重量。
141.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少80％的所述受试者群体到约第12周时达到至少PGA 0/1应答，其中每个受试者在所述抗体施用前具有小于100千克的基线重量。
142.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少72％的所述受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中每个受试者在所述抗体施用前具有大于或等于100千克的基线重量。
143.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少85％的所述受试者群体到约第12周时达到至少PASI 75应答，其中每个受试者在所述抗体施用前具有小于100千克的基线重量。
144.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少41％的所述受试者群体维持至少PGA 0/1应答达治疗的至少第52周。
145.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少79％的所述受试者群体维持至少PGA 0/1应答达治疗的至少第52周。
146.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少45％的受试者群体维持至少PASI 75应答达治疗的至少第52周。
147.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少82％的所述受试者群体维持至少PASI 75应答达治疗的至少第52周。
148.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少23％的所述受试者群体维持至少PASI 75应答达治疗的至少第52周。
149.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少63％的所述受试者群体维持至少PASI 75应答达治疗的至少第52周。
150.权利要求144、146和148中任一项的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用：
a）根据约每4周一次的第一个周期性，抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量；和
b）根据约每4周一次的第二个周期性，施用为抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％的第二个剂量量。
151.权利要求145、147和149中任一项的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用：
a）根据约每4周一次的第一个周期性，抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量；和
b）根据约每4周一次的第二个周期性，为抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％的第二个剂量量；和
c）根据约每12周一次的第三个周期性，抗体或其抗原结合部分的第二个剂量量。
152.权利要求52-54和64-67中任一项的方法，其中所述受试者在小于约171天内达到0或1的PGA。
153.权利要求152的方法，其中所述受试者到约69天时达到0或1的PGA。
154.权利要求52-54和64-67中任一项的方法，其中所述受试者在小于约140天内达到PASI 75应答。
155.权利要求154的方法，其中所述受试者到约56天时达到PASI 75。
156.权利要求52-54和64-67中任一项的方法，其中所述受试者达到PASI得分中的至少60％改善，且维持PASI得分中的至少60％改善达治疗的至少第52周。
157.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少10％的所述受试者群体到治疗第24周时达到PGA得分0。
158.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少5％的所述受试者群体到约第2周时达到至少PASI 50应答。
159.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少70％的所述受试者群体达到至少PASI 50应答且维持至少PASI 50应答达治疗的至少第52周。
160.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少5％的所述受试者群体到约第4周时达到至少PASI 75应答。
161.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少40％的所述受试者群体达到至少PASI 75应答且维持至少PASI 75应答达治疗的至少第52周。
162.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少10％的所述受试者群体到约第8周时达到至少PASI 90应答。
163.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少25％的所述受试者群体达到至少PASI 90应答且维持至少PASI 90应答达治疗的至少第52周。
164.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少5％的所述受试者群体到约第8周时达到至少PASI 100应答。
165.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少10％的所述受试者群体达到至少PASI 100应答且维持至少PASI 100应答达治疗的至少第52周。
166.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少5％的所述受试者群体到约第4周时达到至少0或1的PGA得分。
167.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给所述群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少35％的所述受试者群体达到至少0或1的PGA得分且维持至少0或1的PGA得分达治疗的至少第52周。
168.权利要求52-54和64-67中任一项的方法，其中所述受试者达到约2.1或更少的甲银屑病严重指数（NAPSI）得分。
169.权利要求52-54和64-67中任一项的方法，其中所述受试者达到约1.2或更少的甲银屑病严重指数（NAPSI）得分。
170.权利要求52-54和64-67中任一项的方法，其中所述受试者达到约0或1的皮肤病生活质量指数（DLQI）得分。
171.权利要求52-54和64-67中任一项的方法，其中所述受试者达到皮肤病生活质量指数（DLQI）得分中临床上有意义的减少。
172.权利要求171的方法，其中到约第24周时，所述受试者达到DLQI得分中临床上有意义的减少。
173.权利要求171的方法，其中到约第52周时，所述受试者达到DLQI得分中临床上有意义的减少。
174.权利要求52-54和64-67中任一项的方法，其中到第12周时，所述受试者或受试者群体达到至少约-7的皮肤病生活质量指数（DLQI）得分中的改善。
175.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少35％的所述受试者群体到约第24周时达到0或1的皮肤病生活质量指数（DLQI）得分。
176.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少18％的所述受试者群体到约第52周时达到0或1的皮肤病生活质量指数（DLQI）得分。
177.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少50％的所述受试者群体到约第24周时达到皮肤病生活质量指数（DLQI）得分中临床上有意义的减少。
178.一种治疗受试者群体中银屑病的方法，其包括给群体中的每个受试者施用能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体或其抗原结合部分，其中至少20％的所述受试者群体到约第52周时达到皮肤病生活质量指数（DLQI）得分中临床上有意义的减少。
179.权利要求52-54和64-67中任一项的方法，其中在选自皮肤病生活质量指数（DLQI）、总活动损害（TAI）、Ps相关（VAS-Ps）疼痛、银屑病关节炎相关（VAS-PsA）疼痛、健康调查简表36心理健康总评得分（MCS）和健康调查简表36心理健康总评得分（PCS）的任何一个或多个健康相关生活质量结果中，所述受试者达到最小临床重要差异（MCID）。
180.前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法包括给所述受试者或所述群体中的每个受试者施用：
a）根据约每4周一次的第一个周期性，抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量；和
b）根据约每4周一次的第二个周期性，施用为抗体或其抗原结合部分的第一个剂量量的约40-60％的第二个剂量量。
181.前述权利要求中任一项的方法的方法，其中所述方法包括给所述受试者或所述群体中的每个受试者施用：
a）约200 mg ABT-874，每四周一次，共2个剂量；和
b）其后每四周，约100 mg ABT-874。
182.前述权利要求中任一项的方法的方法，其中所述方法包括给所述受试者或所述群体中的每个受试者施用：
a）在第0和4周，约200 mg ABT-874；和
b）在第8周和其后每四周，约100 mg ABT-874。
183.一种治疗受试者中银屑病的方法，其包括给所述受试者施用：
a）约200 mg抗体或其抗原结合部分，其能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基，每四周一次，共2个剂量；和
b）其后每四周，约100 mg抗体或其抗原结合部分，
从而治疗所述受试者中的银屑病。
184.一种治疗受试者中银屑病的方法，其包括给所述受试者施用：
a）在第0和4周，约200 mg抗体或其抗原结合部分，其能够结合IL-12和/或IL-23的p40亚基；和
b）在第8周和其后每四周，约100 mg抗体或其抗原结合部分，
从而治疗所述受试者中的银屑病。
185.权利要求183或184的方法，其中所述抗体是ABT-874。
186.一种治疗受试者中银屑病的方法，其包括给所述受试者施用：
a）约200 mg ABT-874，每四周一次，共2个剂量；和
b）其后每四周，约100 mg ABT-874，
从而治疗所述受试者中的银屑病。
187.一种治疗受试者中银屑病的方法，其包括给所述受试者施用：
a）在第0和4周，约200 mg ABT-874；和
b）在第8周和其后每四周，约100 mg ABT-874，
从而治疗所述受试者中的银屑病。
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