KR20220028143A - 항-cd40 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 개시 내용은 신규한 항-CD40 항체, 상기 신규한 항체를 포함하는 조성물, 상기 항체를 코딩하는 핵산, 및 이를 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제62/342,417호(2016년 5월 27일자로 출원됨)의 35 U.S.C. § 119(e) 하에 이익을 청구하며, 그 내용은 본원에 참조로서 편입된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자 제출되며, 전체가 본 명세서에 참조로 포함되는 서열 목록을 포함한다. 2017년 5월 17일자로 생성된 상기 ASCII 복사본은 명칭이 381493-285WO_SL.txt이며, 크기가 108,670 바이트이다.
기술분야
본 출원은 특히, 신규한 항-CD40 항체, 상기 신규한 항체를 포함하는 조성물, 상기 항체를 코딩하는 핵산, 및 이를 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다.
암 치료법은 수술, 방사선 및 화학요법을 포함한 광범위한 치료 방법을 포함한다. 다양한 접근법은 암을 치료하기 위해 의료 종사자가 이용할 수 있는 광범위한 치료선택을 허용하지만, 현존하는 치료법은 다수의 단점들로 고통받고 있는데, 예컨대 정상적이고 건강한 세포보다 암 세포를 표적화하는 선택성이 결여되어 있고, 암에 의한 치료에 대한 저항성이 생성된다.
정상 세포보다 우선적으로 암세포의 세포 과정을 방해하는, 표적 치료제를 기반으로 한 최근 접근법은 방사선 치료와 같은 비-표적 치료법에 비해 부작용이 적은 화학요법을 유도했다.
암 면역요법, 특히 암세포의 증식을 막거나 암세포를 사멸시키기 위해 숙주의 면역계의 T 세포를 활성화시키는 약물의 개발은 현존하는 치료 표준을 보완하는 유망한 치료법으로 부상했다. 예를 들어, Miller, et al. Cancer Cell, 27, 439-449 (2015)를 참조한다. 상기 면역요법은 암세포를 죽이기 위해 면역계를 조절하는데 사용되는 항체의 개발을 포함한다. 예를 들어, 절제불가능한 또는 전이성 흑색종 및 전이성 비-소세포 폐암과 같은 질병을 치료하기 위해 항-PD-1 차단 항체인 펨브롤리주맙(Keytruda®) 및 니볼루맙(Opdivo®)이 미국 및 유럽 연합에서 승인되었다. CTLA-4와 같은 면역억제 단백질을 억제하려는 노력은 트레멜리무맙 및 이필리무맙(Yervoy®)과 같은 항-CTLA-4 항체의 개발 및 임상 평가를 이끌어냈다.
기존의 치료 표준을 보완하기 위한 대안적인 접근법과 추가적인 암 치료법이 필요하다.
인간 CD40 (SEQ ID NO:40)은 B 세포, 수지상 세포(DC) 및 단핵구와 같은 항원-제시 세포 및 특정 유형의 종양 세포를 포함하는 비 면역 세포에서 발현되는 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 슈퍼패밀리 구성원(TNF 슈퍼패밀리 구성원 5)이다. 인간 CD40 리간드 (SEQ ID NO:41)에 의해 활성화될 때, 인간 CD40은 항원-제시 세포를 활성화시키고, 선천성 및 적응성 면역계로부터의 반응을 유도한다. 작용성 CD40 약제는 종양 세포의 증식을 방지하고, 및/또는 종양 세포를 사멸시키기 위해 면역계를 유도하는데 사용될 수 있으며, 따라서 고형 종양의 효과적인 치료법을 제공한다.
본 개시 내용은 인간 CD40 (SEQ ID NO:40)에 특이적으로 결합하는 항-CD40 항체 및 이의 결합 단편을 제공한다. 예시적인 CDR의 아미노산 서열뿐만 아니라 예시적인 항-CD40 항체의 중쇄 및 경쇄의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열이 하기 상세한 설명에 제공된다.
본원에 기술된 항-CD40 항체의 VH 및 VL 사슬은 CD40L-CD40 결합 상호작용과 경쟁하지 않으면서 CD40 리간드 (CD40L)의 존재 또는 부재하에 인간 CD40을 활성화시킬 수 있는 알로스테릭 작용성 수용체 반응을 제공한다. 더욱이, 본 항-CD40 항체는 CD40과 상호작용함으로써 CD40L과 CD40의 결합을 개선시킬 수 있다.
항-CD40 항체는 당 업계에 공지된 바와 같이 항체의 성질을 변화시키는 변형 및/또는 돌연변이, 예컨대 반감기 증가, ADCC 증가 또는 감소, 또는 작용제 활성 증가를 포함할 수 있다.
본 개시 내용의 항-CD40 항체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산이 제공되며, 핵산을 포함하는 벡터도 제공된다. 또한, 개시된 항-CD40 항체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터로 형질전환된 원핵 및 진핵 숙주 세포뿐만 아니라 뉴클레오타이드 서열을 발현하도록 조작된 진핵(예를 들어, 포유류) 숙주 세포가 본 명세서에 제공된다. 숙주 세포를 배양하고 항체를 회수함으로써 항체를 생산하는 방법이 또한 제공되며, 하기 상세한 설명에서 추가로 논의된다.
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 본원에 기재된 항-CD40 항체를 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 일반적으로 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 항-CD40 항체 및/또는 이의 염, 및 하나 이상의 부형제, 담체 또는 희석제를 포함한다.
본 개시 내용은 항-CD40 항체에 의해 고형 종양으로 진단된 대상체, 예컨대 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 치료적 이득을 제공하는데 효과적인 본원에 기재된 유효량의 항-CD40 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 대상체는 새로 진단된, 재발된, 또는 재발 및 불응성일 수 있는 다수의 고형 종양 중 하나로 진단될 수 있다. 항-CD40 항체는 전형적으로 약 0.001 mg/kg 내지 약 4 mg/kg 범위의 용량으로 정맥내 주입 또는 종양내 주사로서 투여된다. 항-CD40 항체는 전형적으로 정맥내 주입 또는 종양내 주사로서, 주 2회, 주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 7주마다 1회 또는 8주마다 1회 투여된다.
항-CD40 항체는 단일 치료제(단일 요법)로서 또는 다른 치료제에 대한 보조제로서 또는 다른 치료제와 함께, 전형적으로는 필수적이지는 않지만 고형 종양의 치료에 사용되는 것과 병용하여 투여될 수 있다. 치료제는 전형적으로 승인된 용량, 투여 경로 및 투여 빈도로 사용될 것이지만, 더 적은 용량으로 사용될 수 있다.
항-CD40 항체는 정맥내 주입 및/또는 주사, 피하 주사 및 종양내 주사를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 다양한 투여 경로 또는 투여 방식을 통해 투여될 수 있다. 투여되는 양은 당해 분야에 잘 공지된 바와 같이, 투여 경로, 투여 스케줄, 치료되는 암의 유형, 치료되는 암의 단계, 및 환자의 연령 및 체중과 같은 다른 파라미터에 좌우될 것이다. 치료적 이득을 제공할 것으로 예상되는 특정 예시적인 투여 스케쥴은 상세한 설명에 제공된다.
본원에 제시된 데이터를 기초로, 본원에 기재된 항-CD40 항체가 고형 종양으로 진단된 대상체에게 치료적 이득을 제공할 것으로 기대된다.
도 1은 인간 CD40 수용체(SEQ ID NO:40) 및 인간 CD40 리간드(SEQ ID NO:41)의 아미노산 서열을 나타낸다.
도 2a 내지 2g는 예시적인 마우스 및 인간화 항-CD40 항체의 VH 및 VL에 대한 아미노산 서열을 제공한다. 도 2a는 muAb1 내지 muAb3에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열을 도시하며; 도 2b는 muAb4 내지 muAb7에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열을 도시하며; 도 2c는 muAb8 내지 muAb10에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열을 도시하며; 도 2d는 muAb6 및 muAb8의 인간화 항체에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열을 도시하며; 도 2e는 muAb8 및 muAb9의 인간화 항체에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열을 도시하며; 도 2f는 muAb9의 추가 인간화 항체에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열을 도시하며; 및 도 2g는 muAb9의 추가의 인간화 항체에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열을 도시한다.
도 3은 CD40L과 예시적인 항-CD40 항체 사이의 인간 CD40에 대한 경쟁 실험의 결과를 제공한다. 상부 좌측은 CD40L과 경쟁하는 예시적인 항-CD40 항체를 보여주며; 상부 우측은 CD40L과 크게 경쟁하지 않는 항체를 보여주며; 하부 좌측은 CD40-CD40L 상호 작용을 강화시키는 항체를 보여주며; 하부 우측은 항-CD40 항체 huAb9 A2I 및 CP-870,893의 효과를 보여준다. Y-축은 650 nm에서 광학밀도(OD)를 나타내며; x-축은 μg/mL 단위의 항체 용량("샘플")을 나타낸다.
도 4는 증가하는 양의 항체 huAb9 A2I, CP-870,893, 인간 IgG1 ("huIgG1") 이소타입 또는 인간 IgG2 ("huIgG2") 이소타입의 존재하에 인간 CD40L을 발현하는 Jurkat 세포에 1μg/mL의 고정 농도로 형광색소-접합된 인간 CD40의 결합을 나타낸다. Y-축은 결합을 나타내는 평균 형광 강도("MFI")를 나타내고; x-축은 μg/mL 단위의 항체 용량 ("샘플")을 나타낸다.
도 5a-5b는 Jurkat D1.1 세포와 혼합(1:1 비율)된 HEK293 블루 CD40 NFκB 리포터 세포로부터의 NFκB 시그널에서만 3 μg/mL 또는 배지에서 항체 용량("샘플")의 효과를 나타낸다. 항체 huAb9 A2I, CP-870,893, 인간 IgG1 ("huIgG1") 이소타입 또는 인간 IgG2 ("huIgG2") 이소타입, 또는 배지 단독으로 개별 샘플에 첨가되었다. 도 5a는 CD40L 음성("CD40L-") Jurkat D1.1 세포를 함유하는 배양물에서의 NFkB 신호를 나타낸다. 도 5b는 CD40L 양성("CD40L+") Jurkat D1.1 세포를 함유하는 배양물에서의 NFkB 신호를 나타낸다. Y-축은 625 nm에서의 OD를 나타내며; x-축은 항체 또는 배지 단독 치료("샘플")를 나타낸다.
도 6a-6b는 CD16F, CD16V, CD32a, CD32b, 또는 CD64를 발현하는 CHO 세포에서 야생형 huIgG1, 또는 V273Y 또는 V273E 변이체, 또는 CP-870,893을 갖는 huAb9-5의 μg/mL 단위의 항체 용량("샘플")의 결합을 나타낸다. 도 6a는 CD16F (왼쪽 위), CD16V (오른쪽 위), CD32a (왼쪽 아래) 또는 CD32b (오른쪽 아래)를 발현하는 CHO 세포에 대한 항-CD40 항체의 결합을 나타낸다. 도 6b는 CD64를 발현하는 CHO 세포에서 항-CD40 항체의 결합을 나타낸다. Y-축은 결합을 나타내는 평균 형광 강도("MFI")를 나타내고; x-축은 μg/mL 단위의 항체 용량 ("샘플")을 나타낸다.
도 7은 RL 세포에서 야생형 인간 IgG1을 갖는 huAb9-5와 비교하여 항체 huAb9-5에 대한 불변 영역 변이체 V273E 또는 V273Y의 항체-의존 세포-매개 세포독성(ADCC)을 나타낸다. Y-축은 RL 세포에서 세포독성 퍼센트를 나타내며; x-축은 μg/mL 단위의 항체 용량("샘플")을 나타낸다.
도 8은 B 세포 증식에 대한 야생형 인간 IgG1 또는 불변 영역 변이체 V273E 또는 V273Y를 갖는 항체 huAb6-1 (왼쪽 위), huAb9-5 (왼쪽 아래), huAb8-1 (오른쪽 위)의 효과를 나타낸다. 오른쪽 아래 그래프는 인간 IgG1 V273E 변이체 또는 CP-870,893을 갖는 huAb9 A2I의 B 세포 증식 효과를 나타낸다. Y-축은 B 세포 증식을 분당 카운트 (CPM)로 나타내며; x-축은 μg/mL 단위의 항체 용량("샘플")을 나타낸다.
도 9는 pg/mL 단위의 IL-12p70 생산량으로 측정된 바와 같은, 수지상 세포 (DC) 활성화 상에 야생형 인간 IgG1 또는 불변 영역 변이체 V273E 또는 V273Y를 갖는 항체 huAb6-1 (왼쪽 위), huAb9-5 (왼쪽 아래), 및 huAb8-1 (오른쪽 위)의 효과를 나타낸다. 오른쪽 아래 그래프는 인간 IgG1 V273E 변이체 또는 CP-870,893을 갖는 huAb9 A2I의 DC 활성화를 나타낸다. Y-축은 pg/mL 단위의 IL-12p70을 나타내며; x-축은 μg/mL 단위의 항체 용량("샘플")을 나타낸다.
도 10은 pg/mL 단위의 인터페론-감마 (IFN-γ) 생산에 의해 측정된 바와 같은, DC 및 T-세포 공-배양에 대한 huAb6-1, huAb8-1 또는 huAb9-5의 V273Y 변이체의 효과를 나타낸다.
도 11은 예방적 PC3 마우스 모델에서 종양 체적 (mm3)에 대한 항체 huAb6-1 (상부), huAb9-5 (중간) 또는 huAb9 A2I (하부)의 효과를 나타낸다.
도 12는 양방향으로 확립된 CT26 동종 종양을 보유하는 마우스 모델에서, 항-CD40 항체 1C10 또는 mIgG1 이소타입의 종양내 (IT) 또는 복강내 (IP) 전달 후 생체내 효과를 나타낸다. IT 투여를 한쪽 옆구리에서 한 종양에 투여하고, 다른쪽 옆구리에는 종양을 주사하지 않았다.
도 13은 CT26 마우스 동족 모델에서 0.6 mg/kg의 항-CD40 항체 1C10, 10 mg/kg의 항-PD-1 항체, 또는 1C10 및 항-PD-1 항체의 조합 치료를 주 2회 투여한 후 종양 체적 (mm3)에 미치는 효과를 나타낸다.
도 14는 CT26 마우스 동족 모델에서 항-CD40 항체 1C10 ("항-CD40"), 항-PD-1 항체 ("항 PD-1") 또는 조합 치료("항-CD40 + 항-PD-1")의 투여 24시간 후에 ALT (왼쪽 상부), TNFα ("TNFa", 왼쪽 하부) 또는 IL-6 (오른쪽 하부)를 나타낸다. 오른쪽 상단 그래프는 투약 후 4일째 비장 중량을 나타낸다.
도 2a 내지 2g는 예시적인 마우스 및 인간화 항-CD40 항체의 VH 및 VL에 대한 아미노산 서열을 제공한다. 도 2a는 muAb1 내지 muAb3에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열을 도시하며; 도 2b는 muAb4 내지 muAb7에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열을 도시하며; 도 2c는 muAb8 내지 muAb10에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열을 도시하며; 도 2d는 muAb6 및 muAb8의 인간화 항체에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열을 도시하며; 도 2e는 muAb8 및 muAb9의 인간화 항체에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열을 도시하며; 도 2f는 muAb9의 추가 인간화 항체에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열을 도시하며; 및 도 2g는 muAb9의 추가의 인간화 항체에 대한 VH 및 VL 아미노산 서열을 도시한다.
도 3은 CD40L과 예시적인 항-CD40 항체 사이의 인간 CD40에 대한 경쟁 실험의 결과를 제공한다. 상부 좌측은 CD40L과 경쟁하는 예시적인 항-CD40 항체를 보여주며; 상부 우측은 CD40L과 크게 경쟁하지 않는 항체를 보여주며; 하부 좌측은 CD40-CD40L 상호 작용을 강화시키는 항체를 보여주며; 하부 우측은 항-CD40 항체 huAb9 A2I 및 CP-870,893의 효과를 보여준다. Y-축은 650 nm에서 광학밀도(OD)를 나타내며; x-축은 μg/mL 단위의 항체 용량("샘플")을 나타낸다.
도 4는 증가하는 양의 항체 huAb9 A2I, CP-870,893, 인간 IgG1 ("huIgG1") 이소타입 또는 인간 IgG2 ("huIgG2") 이소타입의 존재하에 인간 CD40L을 발현하는 Jurkat 세포에 1μg/mL의 고정 농도로 형광색소-접합된 인간 CD40의 결합을 나타낸다. Y-축은 결합을 나타내는 평균 형광 강도("MFI")를 나타내고; x-축은 μg/mL 단위의 항체 용량 ("샘플")을 나타낸다.
도 5a-5b는 Jurkat D1.1 세포와 혼합(1:1 비율)된 HEK293 블루 CD40 NFκB 리포터 세포로부터의 NFκB 시그널에서만 3 μg/mL 또는 배지에서 항체 용량("샘플")의 효과를 나타낸다. 항체 huAb9 A2I, CP-870,893, 인간 IgG1 ("huIgG1") 이소타입 또는 인간 IgG2 ("huIgG2") 이소타입, 또는 배지 단독으로 개별 샘플에 첨가되었다. 도 5a는 CD40L 음성("CD40L-") Jurkat D1.1 세포를 함유하는 배양물에서의 NFkB 신호를 나타낸다. 도 5b는 CD40L 양성("CD40L+") Jurkat D1.1 세포를 함유하는 배양물에서의 NFkB 신호를 나타낸다. Y-축은 625 nm에서의 OD를 나타내며; x-축은 항체 또는 배지 단독 치료("샘플")를 나타낸다.
도 6a-6b는 CD16F, CD16V, CD32a, CD32b, 또는 CD64를 발현하는 CHO 세포에서 야생형 huIgG1, 또는 V273Y 또는 V273E 변이체, 또는 CP-870,893을 갖는 huAb9-5의 μg/mL 단위의 항체 용량("샘플")의 결합을 나타낸다. 도 6a는 CD16F (왼쪽 위), CD16V (오른쪽 위), CD32a (왼쪽 아래) 또는 CD32b (오른쪽 아래)를 발현하는 CHO 세포에 대한 항-CD40 항체의 결합을 나타낸다. 도 6b는 CD64를 발현하는 CHO 세포에서 항-CD40 항체의 결합을 나타낸다. Y-축은 결합을 나타내는 평균 형광 강도("MFI")를 나타내고; x-축은 μg/mL 단위의 항체 용량 ("샘플")을 나타낸다.
도 7은 RL 세포에서 야생형 인간 IgG1을 갖는 huAb9-5와 비교하여 항체 huAb9-5에 대한 불변 영역 변이체 V273E 또는 V273Y의 항체-의존 세포-매개 세포독성(ADCC)을 나타낸다. Y-축은 RL 세포에서 세포독성 퍼센트를 나타내며; x-축은 μg/mL 단위의 항체 용량("샘플")을 나타낸다.
도 8은 B 세포 증식에 대한 야생형 인간 IgG1 또는 불변 영역 변이체 V273E 또는 V273Y를 갖는 항체 huAb6-1 (왼쪽 위), huAb9-5 (왼쪽 아래), huAb8-1 (오른쪽 위)의 효과를 나타낸다. 오른쪽 아래 그래프는 인간 IgG1 V273E 변이체 또는 CP-870,893을 갖는 huAb9 A2I의 B 세포 증식 효과를 나타낸다. Y-축은 B 세포 증식을 분당 카운트 (CPM)로 나타내며; x-축은 μg/mL 단위의 항체 용량("샘플")을 나타낸다.
도 9는 pg/mL 단위의 IL-12p70 생산량으로 측정된 바와 같은, 수지상 세포 (DC) 활성화 상에 야생형 인간 IgG1 또는 불변 영역 변이체 V273E 또는 V273Y를 갖는 항체 huAb6-1 (왼쪽 위), huAb9-5 (왼쪽 아래), 및 huAb8-1 (오른쪽 위)의 효과를 나타낸다. 오른쪽 아래 그래프는 인간 IgG1 V273E 변이체 또는 CP-870,893을 갖는 huAb9 A2I의 DC 활성화를 나타낸다. Y-축은 pg/mL 단위의 IL-12p70을 나타내며; x-축은 μg/mL 단위의 항체 용량("샘플")을 나타낸다.
도 10은 pg/mL 단위의 인터페론-감마 (IFN-γ) 생산에 의해 측정된 바와 같은, DC 및 T-세포 공-배양에 대한 huAb6-1, huAb8-1 또는 huAb9-5의 V273Y 변이체의 효과를 나타낸다.
도 11은 예방적 PC3 마우스 모델에서 종양 체적 (mm3)에 대한 항체 huAb6-1 (상부), huAb9-5 (중간) 또는 huAb9 A2I (하부)의 효과를 나타낸다.
도 12는 양방향으로 확립된 CT26 동종 종양을 보유하는 마우스 모델에서, 항-CD40 항체 1C10 또는 mIgG1 이소타입의 종양내 (IT) 또는 복강내 (IP) 전달 후 생체내 효과를 나타낸다. IT 투여를 한쪽 옆구리에서 한 종양에 투여하고, 다른쪽 옆구리에는 종양을 주사하지 않았다.
도 13은 CT26 마우스 동족 모델에서 0.6 mg/kg의 항-CD40 항체 1C10, 10 mg/kg의 항-PD-1 항체, 또는 1C10 및 항-PD-1 항체의 조합 치료를 주 2회 투여한 후 종양 체적 (mm3)에 미치는 효과를 나타낸다.
도 14는 CT26 마우스 동족 모델에서 항-CD40 항체 1C10 ("항-CD40"), 항-PD-1 항체 ("항 PD-1") 또는 조합 치료("항-CD40 + 항-PD-1")의 투여 24시간 후에 ALT (왼쪽 상부), TNFα ("TNFa", 왼쪽 하부) 또는 IL-6 (오른쪽 하부)를 나타낸다. 오른쪽 상단 그래프는 투약 후 4일째 비장 중량을 나타낸다.
본 개시 내용은 인간 CD40 (SEQ ID NO:40)에 특이적으로 결합하는 항체 및 단편, 상기 항체를 포함하는 조성물, 항-CD40 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드, 상기 항체를 생산할 수 있는 숙주 세포, 상기 항체 및 결합 단편을 제조하는데 유용한 방법 및 조성물, 및 이를 사용하는 다양한 방법에 관한 것이다.
당업자라면 인식할 수 있는 바와 같이, 항체는 사실상 "모듈식"이다. 본 개시 내용 전반에 걸쳐, 항체를 구성하는 다양한 "모듈"의 다양한 특정 구현예가 기재되어있다. 특정 비-제한적인 예로서, VH CDR, VH 사슬, VL CDR 및 VL 사슬의 다양한 특정 구현예가 기재되어있다. 각각의 특정 조합이 개별적으로 명시적으로 기술된 것처럼 특정 구현예 모두 서로 조합될 수 있는 것으로 의도된다.
7.1 약어
본원에 기술된 항체, 결합 단편, ADC 및 폴리뉴클레오타이드는 많은 구현예에서 각각의 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 기술된다. 달리 명시하지 않는 한, 폴리펩타이드 서열은 N→C 배향으로 제공되며; 폴리뉴클레오타이드 서열은 5'→3’ 배향으로 제공된다. 폴리펩타이드 서열의 경우, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 유전적으로 인코딩된 아미노산에 대한 통상의 3-문자 또는 1-문자 약어가 사용될 수 있다.
특정 서열은 특정 부류 (예를 들어, 지방족, 소수성 등)에 속하는 아미노산 잔기를 특정하는 구조식에 의해 정의된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 유전적으로 코딩된 아미노산이 속하는 다양한 부류가 하기 표 2에 기재되어있다. 일부 아미노산은 하나 이상의 부류에 속할 수 있다. 설프하이드릴기를 함유한 시스테인 및, 구조적으로 제한된 프롤린은 부류를 지정하지 않는다.
본 명세서에 개시된 다양한 예시적 항체들에 대하여 사용된 약어들은 하기 표 3에 제공되어 있다:
7.2. 정의
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용과 관련하여 사용되는 과학적 및 기술적 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 가져야한다.
7.3. 항-CD40 항체 및 결합 단편
일 양태에서, 본 개시 내용은 인간 CD40 수용체 (종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 5, TNFRSF5, Bp50 및 CD40L 수용체로도 공지되어 있음)에 특이적으로 결합하는 항체 및/또는 이의 결합 단편에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"(Ab)는 특정 항원, 여기서는 CD40에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본 개시 내용의 항-CD40 항체는 인간 CD40에 결합하여, 면역계를 조절, 예를 들어, 활성화한다. 그 결과 면역계 반응은 종양 세포와 같은 세포의 증식을 억제하고, 경우에 따라 종양 세포에 세포독성을 나타낸다. 본 개시 내용의 항-CD40 항체는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 모두에서 초가변 영역으로도 공지되어 있는 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 가변 도메인의 보다 고도로 보존된 부분을 프레임워크 (FR)라고 한다. 당 업계에 공지된 바와 같이, 항체의 초가변 영역을 나타내는 아미노산 위치/경계는 당 업계에 공지된 다양한 정의 및 문맥에 따라 다양할 수 있다. 가변 도메인 내의 일부 위치는 이들 위치가 한 세트의 기준하에 초가변 영역 내에 있는 것으로 간주될 수 있는 반면, 다른 세트의 기준하에 초가변 영역 외부에 있는 것으로 간주될 수 있다는 점에서, 하이브리드 초가변 위치로 보여질 수 있다. 이러한 위치 중 하나 이상은 확장된 초가변 영역에서도 발견될 수 있다. 본 개시 내용은 이러한 하이브리드 초가변 위치에 변형을 포함하는 항체를 제공한다. 본래의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 β-시트 구조를 채택하여 4개의 FR 영역을 포함하며, β-시트 구조를 연결하고 일부 경우에는 β-시트 구조의 일부를 형성하는 루프를 형성하는 3개의 CDR로 연결된다. 각 사슬 내의 CDR은 FR 영역에 의해 근접하여 함께 유지되고, 다른 사슬의 CDR과 함께 항체의 표적 결합 부위의 형성에 기여한다. Kabat 등, 면역학적 관심의 단백질 서열 (National Institute of Health, Bethesda, Md. 1987)을 참조한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 면역글로불린 아미노산 잔기의 넘버링은 달리 명시하지 않는 한, Kabat 등의 면역글로불린 아미노산 잔기 넘버링 시스템에 따라 행해진다.
본 개시 내용의 항체는 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 영장류화 항체, 단쇄 항체 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 본질적으로 폴리클로널, 모노클로널, 유전자 조작되고, 및/또는 다르게 변형될 수 있다. 다양한 구현예에서, 항체는 항체의 불변 영역의 전부 또는 일부를 포함한다. 일부 구현예에서, 불변 영역은: IgA (예를 들어, IgA1 또는 IgA2), IgD, IgE, IgG (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4), 및 IgM으로부터 선택된 이소타입이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 항-CD40 항체는 IgG1을 포함한다. 다른 구현예에서, 항-CD40 항체는 IgG2를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-CD40 항체는 IgG4를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 항체의 "불변 영역"은 인간 IgG1에서 D356E 및 L358M, 또는 A431G와 같은 천연 불변 영역, 알로타입 또는 천연 변이체를 포함한다. 예를 들어, Jefferis and Lefranc, MAbs, 1(4): 332-338 (Jul-Aug 2009)을 참조한다.
항-CD40 항체의 경쇄 불변 영역은 카파 (κ)경 영역 또는 람다 (λ) 영역일 수 있다. λ 경 영역은 공지된 서브 타입 중 임의의 것, 예를 들어 λ1, λ 2, λ3, 또는 λ4일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 카파 (κ) 경 영역을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "모노클로널 항체"는 하이브리도마 기술을 통해 생성되는 항체에 제한되지 않는다. 모노클로널 항체는 임의의 진핵세포, 원핵세포 또는 파지 클론을 비롯한 단일 클론으로부터 당 업계에서 이용가능한 또는 공지된 임의의 수단에 의해 유래된다. 하이브리도마, 재조합 및 파지 디스플레이 기술 또는 그들의 조합의 이용을 포함하는 해당 분야에 알려져 있는 매우 다양한 기술을 사용하여 본 개시 내용의 유용한 모노클로널 항체를 제조할 수 있다. 인간에서의 항-CD40 항체의 생체내 사용을 포함하는 본 개시 내용의 많은 용도에서, 키메라, 영장류, 인간화 또는 인간 항체가 적합하게 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "키메라" 항체는 인간 면역글로불린 주형으로부터 전형적으로 선택된, 인간 면역글로불린 불변 영역, 및 랫트 또는 마우스 항체와 같은 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 가변 서열을 갖는 항체를 지칭한다. 키메라 항체를 생산하는 방법은 당 업계에 공지되어 있다. 예를 들어, Morrison, 1985, Science 229(4719):1202-7; Oi 등, 1986, BioTechniques 4:214-221; Gillies 등, 1985, J. Immunol. Methods 125:191-202; 미국 특허 제5,807,715호; 제4,816,567호; 및 제4,816,397호를 참조한다.
비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 면역글로불린이다. 일반적으로, 인간화 항체는 실질적으로 적어도 1개, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 모두 포함할 것이며, 여기서 CDR 영역 모두 또는 실질적으로 모두는 비-인간 면역글로불린의 것에 상응하며, FR 영역 모두 또는 실질적으로 모두는 인간 면역글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역(Fc), 전형적으로 인간 면역글로불린의 컨센서스 서열의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 항체 인간화 방법은 당 업계에 공지되어 있다. 예를 들어, Riechmann 등, 1988, Nature 332:323-7; 미국 특허 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,693,761호; 제5,693,762호; 및 제6,180,370호(Queen 등); EP239400; PCT 공보 WO 91/09967; 미국 특허 제5,225,539호; EP592106; EP519596; Padlan, 1991, Mol. Immunol., 28:489-498; Studnicka 등, 1994, Prot. Eng. 7:805-814; Roguska 등, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. 91:969-973; 및 미국 특허 제5,565,332호를 참조한다.
"인간 항체"는 인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 항체를 포함하며, 인간 면역글로불린 라이브러리로부터 또는 하나 이상의 인간 면역글로불린에 대해 트랜스제닉인 동물로부터 분리된 항체를 포함하고, 내인성 면역글로불린을 발현하지 않는 항체를 포함한다. 인간 항체는 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된 항체 라이브러리를 사용하는 파지 디스플레이 방법을 포함하는 당 업계에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 미국 특허 제4,444,887호 및 제4,716,111호; 및 PCT 공보 WO 98/46645; WO 98/50433; WO 98/24893; WO 98/16654; WO 96/34096; WO 96/33735; 및 WO 91/10741을 참조한다. 인간 항체는 또한 기능적 내인성 면역글로불린을 발현할 수 없지만 인간 면역글로불린 유전자를 발현할 수 있는 트랜스제닉 마우스를 사용하여 생산될 수 있다. 예를 들어, PCT 공보 WO 98/24893; WO 92/01047; WO 96/34096; WO 96/33735; 미국 특허 제5,413,923호; 제5,625,126호; 제5,633,425호; 제5,569,825호; 제5,661,016호; 제5,545,806호; 제5,814,318호; 제5,885,793호; 제5,916,771호; 및 제5,939,598호를 참조한다. 또한, LakePharma, Inc. (Belmont, CA) 또는 Creative BioLabs (Shirley, NY)와 같은 회사는 위에서 설명한 기술과 유사한 기술을 사용하여 선택된 항원에 대한 인간 항체를 제공할 수 있다. 선택된 에피토프를 인식하는 완전한 인간 항체는 "유도된 선별(guided selection)"이라고 불리는 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 이러한 접근법에서, 선택된 비-인간 모노클로널 항체, 예를 들어 마우스 항체를 사용하여, 동일한 에피토프를 인식하는 완전한 인간 항체의 선택을 유도한다 (Jespers 등, 1988, Biotechnology 12:899-903 참조).
"영장류화 항체"는 원숭이 가변 영역과 인간 불변 영역을 포함한다. 영장류화 항체를 생산하는 방법은 당 업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,658,570호; 제5,681,722호; 및 제5,693,780호를 참조한다.
본 개시 내용의 항-CD40 항체는 CD40, 예를 들어, 인간 CD40 (SEQ ID NO:40)에 특이적으로 결합할 수 있는 전장 (온전한) 항체 분자를 포함한다.
또한, 인간 CD40에 특이적으로 결합할 수 있는 항-CD40 결합 단편이 개시되어 있다. 항체 결합 단편의 예는 한 예로서 포함하며, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 단일 사슬 Fv 단편 및 단일 도메인 단편을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
Fab 단편은 경쇄의 불변 도메인 및 가변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인(CH1) 및 가변 도메인을 함유한다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카복실 말단에 약간의 잔기를 부가함으로써 Fab 단편과 상이하다. F(ab') 단편은 F(ab')2 펩신 분해 산물의 힌지 시스테인에서 디설파이드 결합의 절단에 의해 생성된다. 항체 단편의 추가적인 화학적 커플링은 당업자에게 공지되어 있다. Fab 및 F(ab')2 단편은 온전한 항체의 Fc 단편이 없으며, 동물의 순환으로부터 보다 신속하게 제거되며, 온전한 항체보다 적은 비-특이적인 조직 결합을 가질 수 있다 (예를 들어, Wahl 등, 1983, J. Nucl. Med. 24:316 참조).
"Fv" 단편은 완전한 표적 인식 및 결합 부위를 함유하는 항체의 최소 단편이다. 이 영역은 단단한 비-공유 결합 (VH-VL 이합체)에서 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 이합체로 구성된다. VH-VL 이합체의 표면 상에 표적 결합 부위를 정의하기 위해 각 가변 도메인의 3개의 CDR이 상호작용하는 것이 이 구성에 있다. 종종, 6개의 CDR은 항체에 표적 결합 특이성을 부여한다. 그러나 어떤 경우에는 단일 가변 도메인 (또는 표적에 특이적인 3개의 CDR만을 포함하는 Fv의 절반)조차도 전체 결합 부위보다 낮은 친화도에서도 표적을 인식하고 결합할 수 있는 능력을 가질 수 있다.
"단일 사슬 Fv" 또는 "scFv" 항체 결합 단편은 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하며, 이들 도메인은 단일 폴리펩타이드 사슬에 존재한다. 일반적으로, Fv 폴리펩타이드는 scFv가 표적 결합에 대해 원하는 구조를 형성할 수 있게 하는 VH 및 VL 도메인 사이의 폴리펩타이드 링커를 추가로 포함한다.
"단일 도메인 단편"은 인간 CD40에 대해 충분한 친화성을 나타내는 단일 VH 또는 VL 도메인으로 구성된다. 특정 구현예에서, 단일 도메인 단편은 카멜화 단편이다(예를 들어, Riechmann, 1999, Journal of Immunological Methods 231:25-38 참조).
본 개시 내용의 항-CD40 항체는 유도체화된 항체를 포함한다. 예를 들어, 제한적이지는 않지만, 유도체화된 항체는 전형적으로 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백질 분해성 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 결합에 의해 변형된다. 특정 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신(tunicamycin)의 대사 합성 등을 포함하는 공지된 기술에 의해 수많은 화학적 변형 중 임의의 것이 수행될 수 있다. 또한, 유도체는 예를 들어, Ambryx 기술을 사용하여, 하나 이상의 비-천연 아미노산을 함유할 수 있다 (예를 들어, Wolfson, 2006, Chem. Biol. 13(10):1011-2 참조).
항-CD40 항체 또는 결합 단편은 적어도 하나의 불변 영역-매개된 생물학적 효과기 기능을 변경하도록 그의 서열이 변형된 항체 또는 단편일 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 변형되지 않은 항체와 비교하여 적어도 하나의 불변 영역-매개된 생물학적 효과기 기능을 감소시키도록 변형될 수 있으며, 예를 들어, 하나 이상의 Fc 수용체 (FcγR), 예컨대, FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIIA 및/또는 FcγRIIIB에 대한 감소된 결합을 포함한다. FcγR 결합은 FcγR 상호작용에 필요한 특정 영역에서 항체의 면역글로불린 불변 영역 세그먼트를 돌연변이시킴으로써 감소될 수 있다 (예를 들어, Canfield and Morrison, 1991, J. Exp. Med. 173:1483-1491; 및 Lund et al., 1991, J. Immunol. 147:2657-2662 참조). 항체의 FcγR 결합 능력의 감소는 또한 FcγR상호작용에 의존하는 다른 효과기 기능, 예컨대 옵소닌화, 식균작용 및 항원-의존성 세포의 세포독성("ADCC")을 감소시킬 수 있다.
본 명세서에 기재된 항-CD40 항체 또는 결합 단편은 예를 들어 FcγR 상호작용을 증진시키기 위해 변형되지 않은 항체와 관련하여 적어도 하나의 불변 영역-매개된 생물학적 효과기 기능을 획득 또는 개선하도록 변형된 항체를 포함한다(예를 들어, 미국 특허 출원 제2006/0134709호 참조). 예를 들어, 본 개시 내용의 항-CD40 항체는 상응하는 야생형 불변 영역보다 큰 친화도로 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIIA 및/또는 FcγRIIIB와 결합하는 불변 영역을 가질 수 있다.
따라서, 본 개시 내용의 항체는 증가된 또는 감소된 옵소닌화, 식균작용 또는 ADCC를 초래하는 생물학적 활성의 변화를 가질 수 있다. 이러한 변경은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, ADCC 활성을 감소시키는 항체의 변형은 미국 특허 제5,834,597호에 기재되어 있다. 예시적인 ADCC 하강 변이체는 잔기 234 및 237(EU 넘버링 사용)이 알라닌으로 치환된 "돌연변이체 3"(미국 특허 제5,834,597호의 도 4에 도시된 "M3"으로도 공지되어 있음)에 상응한다. 돌연변이체 3("M3"으로도 공지되어 있음) 변이는 많은 항체 이소타입, 예를 들어 IgG2에서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용의 항-CD40 항체는 푸코스의 수준이 낮거나, 결여되어 있다. 푸코스가 결여된 항체는 특히 항체의 저용량에서 증강된 ADCC 활성과 상관관계가 있다. Shields 등, 2002, J. Biol. Chem. 277:26733-26740; Shinkawa 등, 2003, J. Biol. Chem. 278:3466-73을 참조한다. 푸코스-적은 항체를 제조하는 방법은 래트 골수종 YB2/0 세포 (ATCC CRL 1662)에서의 성장을 포함한다. YB2/0 세포는 폴리펩타이드의 푸코실화에 필요한 효소인 α-1,6-푸코실트랜스퍼라제를 코딩하는 FUT8 mRNA의 낮은 수준을 발현한다.
본 개시 내용의 항-CD40 항체는 상응하는 야생형 CH2 또는 Fc 영역의 결합과 비교하여 FcγRIIB에 대한 결합을 증가시키고, 및/또는 FcγRIIIA에 대한 결합을 감소시키는 아미노산 치환을 포함하는 변형된 (또는 변이체) CH2 도메인 또는 전체 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 변이체 CH2 또는 변이체 Fc 도메인은 미국 특허 출원 제2014/0377253호에 기재되어 있다. 변이체 CH2 또는 변이체 Fc 도메인은 전형적으로 위치 263, 위치 266, 위치 273 및 위치 305에서 하나 이상의 치환을 포함하며, Fc 도메인에서 잔기의 넘버링은 Kabat에서와 같이 EU 인덱스의 넘버링이다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 야생형 CH2 도메인에 비해 V263L, V266L, V273C, V273E, V273F, V273L, V273M, V273S, V273Y, V305K, 및 V305W로부터 선택된 하나 이상의 치환을 포함한다. 특정 구현예에서, CH2 도메인의 하나 이상의 치환은 인간 IgG1의 CH2 도메인에 비해, V263L, V273E, V273F, V273M, V273S, 및 V273Y로부터 선택된다. 예를 들어, IgG1 CH2 도메인의 하나 이상의 치환은 V273E일 수 있다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 개시 내용의 항-CD40 항체는 아미노산 치환 V263L을 포함하는 변이체 IgG1 CH2 영역을 포함한다.
상응하는 야생형 CH2 또는 Fc 영역의 결합과 비교하여, FcγRIIB에 대한 증가된 결합 및/또는 FcγRIIIA에 대한 감소된 결합을 제공할 수 있는 변이체 CH2 또는 변이체 Fc 도메인의 다른 예는 Vonderheide, et al. Clin. Cancer Res., 19(5), 1035-1043 (2013)에서 찾아볼 수 있는 것들, 예컨대 인간 IgG1의 S267E 또는 S267E/L328F를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD40 항체 또는 결합 단편은 예를 들어, FcRn 상호작용과 관련된 특정 영역에서 면역글로불린 불변 영역 세그먼트를 돌연변이시킴으로써 태아 Fc 수용체, FcRn에 대한 그의 결합 친화도를 증가 또는 감소시키는 변형을 포함한다. (예를 들어, WO 2005/123780 참조). 특정 구현예에서, IgG 부류의 항-CD40 항체는 중쇄 불변 영역의 아미노산 잔기 250, 314 및 428 중 적어도 하나가 단독으로, 또는 그의 임의의 조합으로, 예컨대, 위치 250 및 428, 또는 위치 250 및 314, 또는 위치 314 및 428, 또는 위치 250, 314 및 428에서 치환되도록 돌연변이되며, 위치 250 및 428은 특정 조합이다. 위치 250에 대해, 치환된 아미노산 잔기는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 라이신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 발린, 트립토판 또는 티로신을 포함하지만 이에 한정되지 않는 트레오닌 이외의 임의의 아미노산 잔기일 수 있다. 위치 314에 대해, 치환된 아미노산 잔기는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 라이신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신을 포함하지만 이에 한정되지 않는 류신 이외의 임의의 아미노산 잔기일 수 있다. 위치 428에 대해, 치환된 아미노산 잔기는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 라이신, 류신, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신을 포함하지만 이에 한정되지 않는 메티오닌 이외의 임의의 아미노산 잔기일 수 있다. Fc 효과기 기능을 변형시키는 것으로 알려진 예시적인 치환은 Fc 치환 T250Q와 조합하여 발생할 수 있는 Fc 치환 M428L이다. 적합한 아미노산 치환의 추가적인 특정 조합이 미국 특허 제7,217,797호의 표 1에 확인되어있다. 상기 돌연변이는 항체를 분해로부터 보호하고 반감기를 증가시키는 FcRn에 대한 결합을 증가시킨다.
항-CD40 항체는 예를 들어 Jung 및 Pl
ckthun, 1997, Protein Engineering 10:9, 959-966; Yazaki 등, 2004, Protein Eng. Des Sel. 17(5):481-9. Epub 2004 Aug 17; 및 미국 특허 출원 제2007/0280931호에 기재된 바와 같이 그의 CDR 중 하나 이상에 삽입된 하나 이상의 아미노산을 가질 수 있다.
인간 CD40에 대해 친화성을 갖는 항-CD40 항체는 치료 및 진단 용도에 바람직할 수 있다. 따라서, 본 개시 내용은 인간 CD40에 대하여 결합 친화성을 갖는 항체를 고려한다. 특정 구현예에서, 인간 CD40에 적어도 약 1000nM의 친화도로 결합하는 항-CD40 항체는 더 높은 친화도, 예를 들어, 적어도 약 900 nM, 800 nM, 700 nM, 600 nM, 500 nM, 400 nM, 300 nM, 250 nM, 200 nM, 150 nM, 100 nM, 90 nM, 80 nM, 70 nM, 60 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM, 7 nM, 6 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0.1 nM, 0.01 nM, 또는 그 이상의 친화도를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 약 1 pM 내지 약 1000 nM 범위의 친화도, 또는 임의의 상기 값 사이의 범위의 친화도로 인간 CD40에 결합한다.
인간 CD40에 대한 항-CD40 항체의 친화도는 당 업계에 공지된 기술 또는 본 명세서에 기재된 기술, 예컨대 예를 들어 제한없이, ELISA, 등온 적정 열량계(ITC), 표면 플라스몬 공명 또는 형광 편광 분석을 사용하여 측정될 수 있다.
항-CD40 항체는 일반적으로 VH CDR#1, VH CDR#2, 및 VH CDR#3으로서 본 명세서에서 (N→C 순서로) 언급되는 3개의 상보성 결정 영역("CDR")을 갖는 가변 영역(VH)을 포함하는 중쇄, 및 VL CDR#1, VL CDR#2, 및 VL CDR#3으로서 본 명세서에서 (N→ C 순서로) 언급되는 3개의 상보성 결정 영역을 갖는 가변 영역 (VL)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 예시적인 CDR의 아미노산 서열뿐만 아니라 예시적인 항-CD40 항체의 중쇄 및 경쇄의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열이 본 명세서에 제공된다. 항-CD40 항체의 특정 구현예는 상기 예시적인 CDRs 및/또는 VH 및/또는 VL 서열 뿐만 아니라 인간 CD40을 상기 항체와 결합시키는데 경쟁하는 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD40 항체의 CDR의 아미노산 서열은 하기 서열로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 항-CD40 항체의 각 CDR은, 다른 것과 독립적으로, 표 3에 제공된 항체의 각각의 CDR에 연속적으로 상응하도록 선택된다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 IgG이고, 표 3에 제공된 항체의 VH 및 VL에 연속적으로 상응하는 VH 및 VL을 갖는다.
일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS:101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 또는 109 중 임의의 하나에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NOS:151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 또는 160 중 임의의 하나에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:101에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:151에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:102에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:152에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:103에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:153에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:104에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:154에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:105에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:155에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:106에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:156에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:106에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:157에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:107에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:158에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:108에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:159에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:109에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:160에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다.
상기 CDR을 갖는 항-CD40 항체의 특정 예시적인 구현예는 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS: 1, 11, 31, 51, 61, 및 81의 CDR을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS: 2, 12, 32, 52, 62, 및 82의 CDR을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS: 3, 13, 33, 53, 63, 및 83의 CDR을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS: 4, 14, 34, 54, 64, 및 84의 CDR을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS: 5, 15, 35, 55, 65, 및 85의 CDR을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS: 6, 16, 36, 56, 66, 및 86의 CDR을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS: 6, 19, 36, 56, 66, 및 86의 CDR을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS: 7, 17, 37, 57, 67, 및 87의 CDR을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS: 7, 20, 37, 57, 67, 및 87의 CDR을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS: 8, 18, 35, 58, 68, 및 88의 CDR을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS: 9, 21, 35, 58, 68, 및 88의 CDR을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS: 10, 22, 35, 58, 68, 및 88의 CDR을 갖는다.
일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 인간에게 투여하기에 적합하다. 특정 구현예에서, 항-CD40 항체는 인간화된다. 다른 특정 구현예에서, 항-CD40 항체의 CDR의 아미노산 서열은 하기로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS:110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 또는 123 중 임의의 하나에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NOS:161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 또는 171 중 임의의 하나에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:110에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:161에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:111에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:161에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:112에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:161에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:113에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:162에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:114에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:162에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:115에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:162에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:116에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:163에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:117에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:163에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:118에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:163에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:116에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:164에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:117에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:164에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:119에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:165에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:120에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:165에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:121에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:166에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:117에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:167에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:117에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:168에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:117에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:169에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:117에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:170에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:117에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:171에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:118에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:164에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:122에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:167에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:122에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:168에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NO:123에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NO:169에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 시험관내 검정법에서 인간 CD40을 결합하는 것에 대해 기준 항체와 경쟁한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 인간 CD40을 발현하는 세포 상에서 인간 CD40을 결합하는 것에 대해 경쟁한다. 기준 항체는 본 명세서에 기술된 임의의 항-CD40 항체일 수 있다. 일부 구현예에서, 기준 항체는 표 3에 제공된 항체이다. 특정 구현예에서, 기준 항체는 항체 AD163.9.3 ("muAb1"); 항체 AD166.4.4 ("muAb2"); 항체 AD175.14.11 ("muAb3"); 항체 AD163.10.7 ("muAb4"); 항체 AD165.1.2 ("muAb5"); 항체 AD163.162.1 ("muAb6"); 항체 AD163.27.12 ("muAb7"); 항체 AD163.7.2 ("muAb8"); 항체 AD164.14.6 ("muAb9"); 및 항체 AD164.76.2 ("muAb10")로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 기준 항체는 표 3에 제공된 항체의 인간화 버전이다. 일부 구현예에서, 기준 항체는 muAb6, muAb8, 또는 muAb9의 인간화 버전이다. 특정 구현예에서, 기준 항체는 huAb9-2이다. 특정 구현예에서, 기준 항체는 huAb9-5이다. 또 다른 특정 구현예에서, 기준 항체는 huAb9 A2I이다.
항-CD40 항체의 서열에 대한 번역 후 변형, 예컨대 항체 중쇄의 C-말단상의 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 그 이상의) 아미노산 잔기의 절단이 발생할 수 있다.
일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS: 130-135 중 어느 하나에 따른 중쇄 및 SEQ ID NOS: 140-142에 따른 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS: 130 또는 131에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 140에 따른 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS: 132 또는 133에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 140에 따른 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS: 134 또는 135에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 140에 따른 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS: 132 또는 133에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 141에 따른 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 SEQ ID NOS: 132 또는 133에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 142에 따른 경쇄를 포함한다.
본 명세서에 기재된 항-CD40 항체는 일반적으로 인간 CD40에 특이적으로 결합한다. 다른 종, 예를 들어, 원숭이, 예를 들어, 사이노몰구스 원숭이로부터의 Cd40와의 결합에 대한 항체의 교차 반응성은 원숭이 동물 모델에서 생물학적 활성을 시험할 수 있는 능력과 같은 이점을 제공할 수 있다. 상기 동물 모델 시험은 항-CD40 항체를 스크리닝하여 성질, 예를 들어 유리한 약물동태학을 선택하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 사이노몰구스 CD40에 결합한다.
경쟁에 대한 분석은 방사성 물질 라벨링 면역분석법 (RIA), 효소-결합 면역흡착 분석법 (ELISA), 샌드위치 ELISA, 형광 활성화 세포 분류 (FACS) 분석법 및 표면 플라스몬 공명 분석법을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
기준 항체와 시험 항체 사이의 항체 경쟁 분석을 수행할 때 (종 또는 이소타입에 상관없이), 형광물질, 바이오틴 또는 효소 (또는 심지어 방사성) 표지와 같은 검출가능한 표지로 기준을 먼저 표지하여, 후속 식별을 가능하게 할 수 있다. 이 경우, 인간 CD40을 발현하는 세포가 표지되지 않은 시험 항체와 함께 배양되고, 표지된 기준 항체가 첨가되고, 결합된 표지의 강도가 측정된다. 시험 항체가 중첩 에피토프에 결합함으로써 표지된 기준 항체와 경쟁하는 경우, 시험 항체없이 수행된 대조군 반응과 비교하여 강도가 감소될 것이다
이 분석의 특정 구현예에서, 분석 조건 (예를 들어, 세포의 특정 밀도) 하에서 최대 결합의 80%를 생성하는 표지된 기준 항체의 농도("conc80%")가 먼저 측정되고, 표지되지 않은 시험 항체의 10X conc80% 및 표지된 기준 항체의 conc80%를 사용하여 경쟁 분석이 수행된다.
억제는 억제 상수, 또는 식 Ki = IC50/ (1 + [기준 Ab 농도]/Kd)(여기서, IC50은 기준 항체의 결합시 50% 감소를 산출하는 시험 항체의 농도이고, Kd는 기준 항체의 해리 상수로서 인간 CD40에 대한 친화성의 척도임)에 따라 계산된 Ki로 표시될 수 있다.
본 명세서에 기재된 항-CD40 항체와 경쟁하는 항체는 본 명세서에 기재된 분석 조건 하에서 10pM 내지 1000nM의 Ki를 가질 수 있다.
다양한 구현예에서, 시험 항체는 사용된 특정 분석 조건 하에서 최대 결합의 80%인 기준 항체 농도에서, 및 기준 항체 농도보다 10배 높은 시험 항체 농도에서, 기준 항체의 결합을 적어도 약 20% 또는 그 이상, 예를 들어 적어도 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 그 이상 감소시키는 경우, 또는 상기 값들 중 임의의 값 사이의 백분율 범위까지 감소시키는 경우, 기준 항체와 경쟁하는 것으로 간주된다.
본 명세서에 기술된 항-CD40 항체는 적어도 2개의 작용 메카니즘을 통해 인간 CD40을 활성화시킴으로써 인간 CD40(SEQ ID No:40)을 작용화시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 CD40L (SEQ ID NO:41)의 부재하에 인간 CD40에 결합하고, 인간 CD40의 신호전달을 증강시킨다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 인간 CD40L-CD40 결합 복합체에 결합하고, 인간 CD40의 신호 전달을 증강시킨다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체로부터 선택된 대조군 항체와 인간 CD40(SEQ ID NO:40)을 결합하기 위해 경쟁하고, 즉 CD40L의 부재하에 또는 존재하에, 인간 CD40 리간드 (SEQ ID No:41)와 무관하게 인간 CD40을 활성화시킨다.
인간 CD40-CD40L 상호작용에 대한 항-CD40 항체의 효과는 실시예 2에서 기술된 CD40L 경쟁 분석과 같은 당 업계에 공지된 분석에 의해 결정될 수 있다. 이소타입 대조군 항체 샘플 ("OD450 비율")에서 취한 OD450에 대한 항-CD40 항체를 함유하는 샘플에서 측정된 OD450의 비는 인간 CD40에 대한 인간 CD40L 결합에 항-CD40 항체가 미치는 효과를 결정하는데 사용될 수 있다. OD450 비율이 1이면 효과가 없음을 나타내며; 1 미만은 CD40L과의 경쟁을 나타내고; 1 초과는 CD40과의 CD40L 결합의 증진을 나타낸다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 OD450 비에 의해 결정된 바와 같이, 인간 CD40 (SEQ ID NO:40)에 대한 인간 CD40L (SEQ ID NO:41)의 결합을 증가(즉, 강화)시킨다. OD450 비에 의한 CD40에 대한 CD40L 결합의 증강은 적어도 약 1.2, 예컨대 약 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.2, 2.4, 2.5, 2.6, 2.8, 3.0 또는 그 이상이다.
항체가 인간 CD40와 결합하기 위해 본 명세서에 기술된 바와 같은 기준 항체와 경쟁하는지의 여부를 평가하는데 유용한 특정 분석 및 분석 조건은 실시예 2에 제공된다. 항체 경쟁은 실시예 2에 기재된 표면 플라스몬 공명 분석 또는 섹션 8.4.3에 기술된 경쟁적 결합 프로토콜로 측정될 수 있다.
항진균성 항-CD40 항체는 면역계를 활성화시켜 항종양 효과를 발휘하지만, 모든 세포 유형에 걸쳐 광범위한 전신 면역 활성화가 원하지 않는 부작용을 유발할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 기준 항-CD40 항체와 비교하여 B-세포 면역 반응보다 선택적으로 수지상 세포-매개된 면역 반응을 활성화시킨다. 특정 구현예에서, 기준 항-CD40 항체는 CP-870,893이다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 섹션 8.1.3에 기술된 분석에서 기준 항-CD40 항체의 동일한 용량으로 IL-12p70의 생산과 비교할때 수지상 세포를 활성화시키는데 있어서, 약 200%내, 예컨대 약 180%, 150%, 130%, 110%, 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 약 5%내, 주어진 용량으로, IL-12p70의 제조와 같은 유사한 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 기준 항-CD40 항체와 비교하여 B 세포를 활성화시키는데 더 낮은 효능을 갖는다. 기준 항-CD40 항체에 대한 항-CD40 항체의 B 세포 EC50 비율은 섹션 8.5.3에 기술된 분석에서, 약 1.5 초과, 예컨대 약 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 15, 20, 30, 40, 50 또는 그 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 기준 항-CD40 항체와 비교하여 수지상 세포를 활성화시키는데 유사한 활성을 가지며, B 세포를 활성화시키는데 더 낮은 효능을 갖는다.
7.4. 항-CD40 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드, 발현 시스템 및 항체 제조 방법
본 개시 내용은 항-CD40 항체에 대한 면역글로불린 경쇄 및 중쇄 유전자를 코딩하는 핵산 분자, 상기 핵산을 포함하는 벡터, 및 본 개시 내용의 항-CD40 항체를 생산할 수 있는 숙주 세포를 포함한다.
본 개시 내용의 항-CD40 항체는 숙주 세포에서 면역글로불린 경쇄 및 중쇄 유전자의 재조합 발현에 의해 제조될 수 있다. 항체를 재조합적으로 발현시키기 위해, 숙주 세포는 경쇄 및 중쇄가 숙주 세포에서 발현되고, 선택적으로 숙주 세포가 배양된 배지로 분비되도록 항체의 면역글로불린 경쇄 및 중쇄를 코딩하는 DNA 단편을 갖는 하나 이상의 재조합 발현 벡터로 형질감염되고, 그 배지로부터 항체가 회수될 수 있다. 표준 재조합 DNA 방법론을 사용하여 항체 중쇄 및 경쇄 유전자를 얻고, 이들 유전자를 재조합 발현 벡터에 도입하고 벡터를 숙주 세포, 예컨대 분자 클로닝; A Laboratory Manual, Second Edition (Sambrook, Fritsch and Maniatis (eds), Cold Spring Harbor, N. Y., 1989), 분자 생물학의 현 프로토콜(Ausubel, F.M. et al., eds., Greene Publishing Associates, 1989) 및 미국 특허 제4,816,397호에 기술된 것들로 도입한다.
상기 항-CD40 항체를 코딩하는 핵산을 생성하기 위해, 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 코딩하는 DNA 단편이 먼저 수득된다. 이들 DNA는 예를 들어 중합효소 연쇄 반응 (PCR)을 사용하여 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 코딩하는 생식계열 DNA 또는 cDNA의 증폭 및 변형에 의해 수득될 수 있다. 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 생식계열 DNA 서열은 당 업계에 공지되어있다. (예를 들어, "VBASE" 인간 생식계열 서열 데이터베이스; Kabat, E.A. 등, 1991, 관심의 면역학적 단백질의 서열, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson et al., 1992, J. Mol. Biol. 22T:116-198; and Cox et al., 1994, Eur. J. Immunol. 24:827-836 참조, 각각의 내용은 본 명세서에 참고로 포함됨).
일단 항-CD40 항체-관련 VH 및 VL 절편을 코딩하는 DNA 단편이 수득되면, 이들 DNA 단편은 표준 재조합 DNA 기술, 예를 들어 가변 영역 유전자를 전장 항체 사슬 유전자로, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 전환시키기 위해, 추가 조작될 수 있다. 이들 조작에서, VL- 또는 VH-코딩 DNA 단편은 또 다른 단백질을 코딩하는 또 다른 DNA 단편, 예컨대 항체 불변 영역 또는 유연성 링커에 작동가능하게 연결된다. 이와 관련하여 사용되는 바와 같이 용어 "작동가능하게 연결된"은, 2개의 DNA 단편에 의해 코딩된 아미노산 서열이 골격내(in-frame) 유지되도록 2개의 DNA 단편이 접합됨을 의미하는 것으로 의도된다.
VH 영역을 코딩하는 단리된 DNA는, VH-코딩 DNA를 중쇄 불변 영역(CH1, CH2, CH3 및, 선택적으로 CH4)을 코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동가능하게 연결함으로써 전장 중쇄 유전자로 전환될 수 있다. 인간 중쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당 업계에 공지되어있으며(예를 들어, Kabat, E.A., et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 참조), 및 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역일 수 있지만, 특정 구현예에서는 IgG1 또는 IgG4이다. Fab 단편 중쇄 유전자에 대해, VH-코딩 DNA는 단지 중쇄 CH1 불변 영역을 코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동가능하게 연결될 수 있다.
VL 영역을 코딩하는 단리된 DNA는, VL-코딩 DNA를 경쇄 불변 영역, CL을 코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동가능하게 연결함으로써 전장 경쇄 유전자(뿐만 아니라 Fab 경쇄 유전자)로 전환될 수 있다. 인간 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당 업계에 공지되어있으며(예를 들어, Kabat, et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 참조), 및 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역일 수 있지만, 특정 구현예에서는 카파 불변 영역이다. scFv 유전자를 생성하기 위해, VH- 및 VL-코딩 DNA 단편은 가요성 링커를 코딩하는 또 다른 단편, 예를 들어 아미노산 서열 (Gly4~Ser)3(SEQ ID NO:200)을 코딩하는 다른 단편에 작동 가능하게 연결되어, VH 및 VL 서열은 가요성 링커에 의해 결합된 VL 및 VH 영역을 갖는 인접 단쇄 단백질로서 발현될 수 있다(예를 들어, Bird et al., 1988, Science 242:423-426; Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty et al., 1990, Nature 348:552-554 참조).
본 개시 내용의 항-CD40 항체를 발현시키기 위해, 유전자가 전사 및 번역 제어 서열에 작동가능하게 연결되도록, 전술한 바와 같이 수득된 부분 또는 전장 경쇄 및 중쇄를 코딩하는 DNA가 발현 벡터에 삽입된다. 이러한 문맥에서, 용어 "작동가능하게 연결된"은 항체 유전자가 벡터 내로 연결되어 벡터 내의 전사 및 번역 제어 서열이 항체 유전자의 전사 및 번역을 조절하는 의도된 기능을 수행하도록 하는 것을 의미한다. 발현 벡터 및 발현 조절 서열은 사용된 발현 숙주 세포와 양립할 수 있도록 선택된다. 항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자는 별개의 벡터에 삽입될 수 있거나, 보다 전형적으로 두 유전자는 동일한 발현 벡터에 삽입된다.
항체 유전자는 표준 방법 (예를 들어, 항체 유전자 단편 및 벡터상의 상보적 제한 부위의 연결, 또는 제한 부위가 존재하지 않는 경우 평활 말단 연결)에 의해 발현 벡터에 삽입된다. 항-CD40 항체-관련 경쇄 또는 중쇄 서열을 삽입하기 전에, 발현 벡터는 이미 항체 불변 영역 서열을 보유할 수 . 예를 들어, 항-CD40 모노클로널 항체-관련 VH 및 VL 서열을 전장 항체 유전자로 전환시키는 하나의 접근법은 각각 VH 세그먼트가 벡터 내의 CH 세그먼트 (들)에 작동 가능하게 연결되고, VL 세그먼트가 벡터 내의 CL 세그먼트에 작동가능하게 연결되도록, 이미 중쇄 불변 및 경쇄 불변 영역을 코딩하는 발현 벡터에 삽입하는 것이다. 부가적으로 또는 대안적으로, 재조합 발현 벡터는 숙주 세포로부터 항체 사슬의 분비를 용이하게 하는 신호 펩타이드를 코딩할 수 . 항체 사슬 유전자는 신호 펩타이드가 항체 사슬 유전자의 아미노 말단에 인-프레임(in-frame)으로 연결되도록 벡터에 클로닝될 수 . 신호 펩타이드는 면역글로불린 신호 펩타이드 또는 이종 신호 펩타이드(즉, 비-면역글로불린 단백질로부터의 신호 펩타이드)일 수 .
항체 사슬 유전자 이외에, 본 개시 내용의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서 항체 사슬 유전자의 발현을 제어하는 조절 서열을 보유한다. 용어 "조절 서열"은 항체 사슬 유전자의 전사 또는 번역을 제어하는 프로모터, 인핸서 및 기타 발현 제어 요소(예를 들어, 폴리아데닐화 신호)를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 조절 서열은 예를 들어 Goeddel, Gene Expression Technology : Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA, 1990에 기술되어. 조절 서열의 선택을 포함하는 발현 벡터의 디자인은 형질전환될 숙주 세포의 선택, 목적하는 단백질의 발현 수준 등의 인자에 좌우될 수 있음이 당업자에 의해 인식될 것이다. 포유 동물 숙주 세포 발현을 위한 적절한 조절 서열은 사이토메갈로바이러스(CMV) (예컨대, CMV 프로모터/인핸서), 시미안 바이러스 40 (SV40) (예컨대, SV40 프로모터/인핸서), 아데노바이러스 (예를 들어, 아데노바이러스 주요 후행 프로모터 (AdMLP)) 및 폴리오마에서 유래된 프로모터 및/또는 인핸서와 같은, 포유동물 세포에서 높은 수준의 단백질 발현을 지시하는 바이러스 요소를 포함한다. 바이러스 조절 요소 및 그의 서열의 추가 설명을 위해, 예를 들어 Stinski의 미국 특허 제5,168,062호, Bell 등의 미국 특허 제4,510,245호, 및 Schaffner등의 미국 특허 제4,968,615호를 참조한다.
항체 사슬 유전자 및 조절 서열 이외에, 본 개시 내용의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포내 벡터(예를 들어, 복제 기원) 및 선별 마커 유전자에서 벡터의 복제를 조절하는 서열과 같은 추가 서열을 보유할 수 . 선별 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선택을 용이하게 한다(예를 들어, Axel 등의 미국 특허 제4,399,216호, 제4,634,665호 및 제5,179,017호를 참조). 예를 들어, 전형적으로 선별 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포에서 G418, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트와 같은 약물에 대한 내성을 부여한다. 적합한 선별 마커 유전자는 디하이드로폴레이트 리덕타제 (DHFR) 유전자(메토트렉세이트 선택/증폭을 갖는 DHFR- 숙주 세포에 사용) 및 네오 유전자 (G418 선별)를 포함한다. 경쇄 및 중쇄의 발현을 위해, 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 발현 벡터가 표준 기술에 의해 숙주 세포 내로 형질감염된다. 용어 "트랜스펙션"의 다양한 형태는 외인성 DNA를 원핵 또는 진핵 숙주 세포로 도입하기 위해 일반적으로 이용되는 광범위한 기술, 예를 들어, 전기천공, 리포펙션, 인산-칼슘 침전, DEAE-덱스트란 트랜스펙션 등을 포함하는 것으로 의도된다.
원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 본 개시 내용의 항체를 발현시키는 것이 가능하다. 특정 구현예에서, 항체의 발현은 적절하게 접혀지고 면역학적으로 활성인 항체의 최적 분비의 진핵 세포, 예를 들어, 포유동물 숙주 세포에서 수행된다. 본 개시 내용의 재조합 항체를 발현하기 위한 예시적인 포유동물 숙주 세포는 차이니즈 햄스터 난소(CHO 세포)(Urlaub and Chasin, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220에 기술된 DHFR- CHO 세포, Kaufman and Sharp, 1982, Mol. Biol.159:601-621에 기술된 DHFR 선별 마커와 함께 사용됨), NSO 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포를 포함한다. 항체 유전자를 코딩하는 재조합 발현 벡터를 포유동물 숙주 세포로 도입하는 경우, 항체는 숙주 세포에서의 항체의 발현 또는, 숙주 세포가 성장하는 배양 배지로의 항체의 분비를 허용하기에 충분한 기간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 생성된다. 항체는 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수될 수 . 숙주 세포는 또한 Fab 단편 또는 scFv 분자와 같은 온전한 항체의 일부를 생성하는데 사용될 수 . 상기 절차에서의 변형이 본 개시 내용의 범위 내에 있음이 이해된다. 예를 들어, 본 개시 내용의 항-CD40 항체의 경쇄 또는 중쇄(둘 다는 아님)를 코딩하는 DNA에 의해 숙주 세포를 형질감염시키는 것이 바람직할 수 .
또한, 재조합 DNA 기술을 이용하여 인간 CD40에 대한 결합에 필수적이지 않은 경쇄 및 중쇄 중 어느 하나 또는 둘 다를 코딩하는 DNA 중 일부 또는 모두를 제거하는데 사용될 수 . 상기 절두된(truncated) DNA 분자로부터 발현된 분자가 또한 본 개시 내용의 항체에 포함된다.
본 개시 내용의 항-CD40 항체의 재조합 발현을 위해, 숙주 세포는 본 개시 내용의 2개의 발현 벡터, 중쇄 유래 폴리펩타이드를 코딩하는 제1 벡터 및 경쇄 유래 폴리펩타이드를 코딩하는 제2 벡터로 공동-형질감염될 수 . 두 벡터는 동일한 선별 마커를 포함할 수 있거나, 각각 별도의 선별 마커를 포함할 수 있다. 대안적으로, 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드 모두를 코딩하는 단일 벡터가 사용될 수 있다.
항-CD40 항체의 하나 이상의 부분을 코딩하는 핵산, 추가의 변형 또는 돌연변이가 코딩 서열에 도입되어, 예를 들어 상이한 CDR 서열을 갖는 항체, Fc 수용체에 대한 감소된 친화도를 갖는 항체, 또는 상이한 하위부류의 항체를 코딩하는 핵산을 생성할 수 있다.
본 개시 내용의 항-CD40 항체는 또한 화학 합성(예를 들어, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., 1984 The Pierce Chemical Co., Rockford, Ill.에 기재된 방법에 의해) 제조될 수 있다. 변이 항체는 또한 세포-없는 플랫폼을 사용하여 생성될 수 있다. (예를 들어, Chu et al., Biochemia No. 2, 2001 (Roche Molecular Biologicals) 및 Murray et al., 2013, Current Opinion in Chemical Biology, 17:420-426를 참조함).
일단 본 개시 내용의 항-CD40 항체가 재조합 발현에 의해 생성되면, 면역글로불린 분자의 정제를 위한 당 업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 (예를 들어, 이온 교환, 친화도 및 사이징 컬럼 크로마토그래피), 원심분리, 분별 용해도, 또는 단백질 정제를 위한 임의의 다른 표준 기술에 의해 정제될 수 있다. 또한, 본 개시 내용의 항-CD40 항체는 정제를 용이하게 하기 위해 본원에 기술된 또는 그렇지 않으면 당 업계에 공지된 이종 폴리펩타이드 서열에 융합될 수 있다
일단 단리된 경우, 항-CD40 항체는 원한다면 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피(예를 들어, Fisher, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Work and Burdon, eds., Elsevier, 1980 참조), 또는 SuperdexTM 75 컬럼 (Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden) 상의 겔 여과 크로마토그래피에 의해 추가 정제될 수 있다.
7.5. 제약 조성물
본 명세서에 기재된 항-CD40 항체는 항체 및 하나 이상의 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 조성물의 형태일 수 있다. 상기 조성물은 동물에서의 용도 또는 인간에서의 약제학적 용도와 같은 특정 용도를 위해 제형화될 수 있다. 조성물의 형태 (예를 들어, 건조 분말, 액체 제형 등) 및 사용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체는 항체의 의도된 용도 및 치료 용도에 따라 투여 방식에 좌우될 것이다
치료적 용도를 위해, 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 멸균된 제약 조성물의 일부로서 공급될 수 있다. 이 조성물은 임의의 적합한 형태일 수 있다. (대상체, 예를 들어, 인간 대상체, 즉 환자에게 투여하는 바람직한 방법에 좌우됨). 제약 조성물은 경구, 경피, 피하, 비강내, 정맥내, 근육내, 종양내, 경막내, 국소 또는 국부와 같은 다양한 경로로 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 경우의 투여에 가장 적합한 경로는 특정 항체, 대상체, 질병의 성질 및 중증도 및 대상체의 신체 상태에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 제약 조성물은 정맥내 또는 피하로 투여될 것이다.
제약 조성물은 투여량 당 본 명세서에 기재된 소정량의 항-CD40 항체를 함유하는 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있다. 단위 투여량에 포함된 항-CD40 항체의 양은 당해 분야에 잘 공지된 다른 인자뿐만 아니라 치료되는 질환에 좌우될 것이다. 이러한 단위 투여 형태는 단일 투여에 적합한 양의 항체를 함유하는 동결 건조 분말의 형태, 또는 액체의 형태일 수 있다. 건조 분말 단위 투여 형태는 주사기, 적당한 양의 희석제 및/또는 투여에 유용한 기타 성분과 함께 키트에 포장될 수 있다. 액체 형태의 단위 투여 형태는 단일 투여에 적합한 양의 항-CD40 항체가 사전-충전된 주사기의 형태로 편리하게 공급될 수 있다.
제약 조성물은 또한 다중 투여에 적합한 양의 항-CD40 항체를 함유하는 벌크 형태로 공급될 수 있다.
제약 조성물은 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 약학적으로-허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제 (이들 모두는 본원에서 "담체"로 지칭됨), 즉 완충제, 안정화제, 방부제, 등장화제, 비-이온성 제제, 항산화제 및 기타 다양한 첨가제와 원하는 정도의 순도를 갖는 항체를 혼합함으로써 동결 건조 제형 또는 수용액으로서 저장하기 위해 제조될 수 있다. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition (Osol, ed. 1980)을 참조한다. 이러한 첨가제는 사용된 용량 및 농도에서 수혜자에게 무독성이어야 한다.
완충제는 생리적 조건에 가까운 범위의 pH를 유지하는데 도움을 준다. 이들은 다양한 농도로 존재할 수 있지만, 전형적으로 약 2 mM 내지 약 50 mM 범위의 농도로 존재할 것이다. 본 개시 내용에 사용하기에 적합한 완충제는 유기산 및 무기산 둘다 및 이들의 염, 예컨대 시트르산 완충액(예를 들어, 모노소듐 시트레이트-디소듐 시트레이트 혼합물, 시트르산-트리소듐 시트레이트 혼합물, 시트르산-모노소듐 시트레이트 혼합물 등), 숙시네이트 완충액(예를 들어, 숙신산-모노소듐 숙시네이트 혼합물, 숙신산-수산화나트륨 혼합물, 숙신산-디소듐 숙시네이트 혼합물 등), 타르트레이트 완충액 (예를 들어, 타르타르산-타르타르산 나트륨 혼합물, 타르타르산-타르타르산 칼륨 혼합물, 타르타르산-수산화 나트륨 혼합물 등), 인산 완충액 (예를 들어, 인산-모노소듐 포스페이트 혼합물, 인산-디소듐 포스페이트 혼합물, 모노소듐 포스페이트-디소듐 포스페이트 혼합물 등), 글루콘산 완충액 (예를 들어, 글루콘산-글루콘산 나트륨 혼합물, 글루콘산-수산화 나트륨 혼합물, 글루콘산-글루콘산 칼륨 혼합물 등), 옥살산 완충액 (예를 들어, 옥살산-옥살산 나트륨 혼합물, 옥살산-수산화 나트륨 혼합물, 옥살산-옥살산 칼륨 혼합물 등), 젖산 완충액 (예를 들어, 젖산-젖산 나트륨 혼합물, 젖산-수산화 나트륨 혼합물, 젖산-젖산 칼륨 혼합물 등) 및 아세트산 완충액 (예를 들어, 아세트산-아세트산 나트륨 혼합물, 아세트산-수산화 나트륨 혼합물 등)을 포함한다. 또한, 푸마레이트 완충액, 히스티딘 완충액 및 트리메틸아민 염, 예컨대 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올 (즉, Tris, THAM 또는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄이 사용될 수 있다.
본 개시 내용의 액체 조성물의 등장성을 보장하기 위해 때때로 "안정화제"로 알려진 등장화제가 첨가될 수 있으며, 다가 당 알콜, 예를 들어 3가 또는 고급 당 알콜, 예컨대 글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨을 포함한다. 안정화제는 벌크 제제로부터, 치료제를 용해시키거나, 변성 또는 용기 벽에 대한 부착을 방지하는데 도움이 되는 첨가제까지 기능할 수 있는 광범위한 범주의 부형제를 지칭한다. 전형적인 안정화제는 다가 당 알콜 (상기 열거된 것); 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 알라닌, 오르니틴, 류신, 2-페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 등, 유기 당류 또는 당 알콜, 예컨대 락토스, 트레할로스, 스타키오스, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 리비톨, 미오이노시톨, 갈락티톨, 시클리톨, 예컨대 이노시톨을 포함하는 글리세롤 등; 폴리에틸렌 글리콜; 아미노산 중합체; 황 함유 환원제, 예컨대 우레아, 글루타티온, 티옥트산, 나트륨 티오글리콜레이트, 티오글리세롤, α-모노티오글리세롤 및 나트륨 티오설페이트; 저분자량 폴리펩타이드 (예를 들어, 10 잔기 이하의 펩타이드); 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 모노사카라이드, 예컨대 크실로스, 만노스, 프룩토스, 글루코스; 디사카라이드, 예컨대 락토스, 말토스, 수크로스 및 트레할로스; 및 트리사카라이드, 예컨대 라피노스; 및 폴리사카라이드, 예컨대 덱스트란일 수 있다. 안정화제는 항-CD40 항체의 중량 당 0.5 내지 10 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다.
글리코단백질을 용해시키는 것을 돕고 교반-유도된 응집으로부터 글리코단백질을 보호하기 위해 비이온성 계면활성제 또는 제제 ("습윤제"로도 공지되어 있음)가 첨가될 수 있으며, 이로 인해 제형이 단백질 변성을 야기하지 않으면서 스트레스받는 전단 응력에 노출될 수 있다. 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 (20, 80 등), 폴록사머(184, 188 등) 및 플루로닉 폴리올을 포함한다. 비이온성 계면활성제는 약 0.05 mg/mL 내지 약 1.0 mg/mL의 범위로 존재할 수 있다.
정맥내 주입을 통한 투여에 적합한 수성 조성물의 특정 예시적 구현예는 10 mg/mL의 항-CD40 항체, 15 mM 히스티딘 완충액, pH 6.0, 8.0% (w/v) 수크로스 및 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함한다. 특정 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 기재된 인간화 항체 중 임의의 하나이다. 조성물은 2.0 mL의 멸균 수 또는 주사 또는 주입에 적합한 다른 용액 (예를 들어, 0.9% 식염수, 링거액, 락테이티드 링거액 등)으로 재구성할 때, 상기 수성 조성물을 제공하는 동결건조된 분말의 형태일 수 있다. 조성물 또는 조성물의 다른 구현예는 또한 항-CD40 항체의 단일 투여에 적합한 양의 조성물로 미리 채워진 주사 및/또는 주입에 적합한 주사기 또는 다른 장치의 형태일 수 있다.
7.6. 사용 방법
7.6.1. 치료적 이득
본 명세서에서 제공된 데이터는 종양 세포의 존재하에 CD40에 작용하는(agonize) 본 명세서에 기재된 항-CD40 항체가 생체내에서 이러한 고형 종양에 대해 강력한 항-종양 활성을 발휘한다는 것을 입증한다. 따라서, 항-CD40 항체, 결합 단편 및/또는 항-CD40 항체를 포함하는 제약 조성물은 고형 종양을 치료하기 위해 치료적으로 사용될 수 있다.
일반적으로, 상기 방법은 고형 종양을 갖는 인간 환자에게 CD40에 작용하는 유효량의 항-CD40 항체를 투여하는 단계, 및 치료 효과를 제공하기 위해 종양 세포를 사멸하고, 및/또는 그의 증식을 감소시키는 단계를 포함한다. 항-CD40 항체로 치료할 수 있는 고형 종양은 부신 암, 골암, 뇌암, 유방암, 결장 직장암, 식도암, 안암, 위암, 두경부 암, 신장 암, 간암, 폐암 (예를 들어, 비-소세포 폐암, 중피종), 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 상피세포암), 림프종 (예를 들어, B 세포 림프종), 흑색종 (예를 들어, 진행성 악성 흑색종, 피부 흑색종), 구강암, 난소 암, 음경 암, 전립선 암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암 및 질 암을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 두경부암, 폐암, 흑색종 또는 췌장암이다.
암은 새로 진단되어 치료에 순진하지 않거나, 재발하거나, 불응성이거나, 재발 및 불응성이거나, 전이성 형태의 고형 종양일 수 있다. 실제로, 마우스 PC3 예방 모델의 생체내 데이터(도 12)는 항-CD40 항체가 이소타입 항체를 투여하는 것과 비교하여 종양 크기를 감소시키는데 효과적이라는 것을 보여준다.
이론적으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 항-CD40 항체는 CD40을 고갈시킴으로써 면역계를 활성화시키는 것으로 생각된다. 이후의 면역 반응은 CD40 발현 수준에 관계없이 인접 종양 세포에 항 종양 효과를 발휘한다. 따라서, 본 개시 내용의 항-CD40 항체는 CD40-양성 또는 CD40-음성 고형 종양에 대하여 효과적일 것으로 기대된다.
본 개시 내용의 항-CD40 항체는 단독으로 (단일요법) 또는 다른 항암 요법 및/또는 표적화되거나 표적화되지 않은 항암제에 보조제로 또는 이들과 함께 투여될 수 있다. 단일 요법으로 투여되거나 또는 다른 요법 또는 제제에 보조제로 또는 이와 함께 투여되든지 간에, 항-CD40 항체의 양은 전체 치료 요법이 치료적 이득을 제공하도록 투여된다.
치료적 이득은 환자에서 암을 치료하기 위한 항-CD40 항체의 사용이 임의의 치료법 (적절한 경우) 또는 공지된 치료 표준에 비해 입증된 임의의 임상적 이득을 얻는 것을 의미한다. 임상적 이득은 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 평가할 수 있다. 일 구현예에서, 임상적 이득은 객관적 반응 속도 (RECIST 버전 1.1을 사용하여 측정됨), 반응 지속 시간 (DOR), 무-진행 생존 (PFS) 및/또는 전체 생존 (OS)에 기초하여 평가된다. 일부 구현예에서, 완전한 반응은 치료적 이득을 나타낸다. 일부 구현예에서, 부분 반응은 치료적 이득을 나타낸다. 일부 구현예에서, 안정한 질병은 치료적 이득을 나타낸다. 일부 구현예에서, 전체 생존의 증가는 치료적 이득을 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료적 이득은 질병 진행에 대한 시간의 개선 및/또는 증상 또는 삶의 질의 개선을 구성할 수 있다. 다른 구현예에서, 치료적 이득은 질병 조절의 증가된 기간을 의미하지 않고, 오히려 삶의 질을 개선시키는 증상 부담을 현저하게 감소시킨다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 항-CD40 항체 단독 (단일 요법)을 사용하거나 또는 다른 항암 요법 및/또는 표적화되거나 또는 표적화되지 않은 항-암 치료제에 보조제로 또는 이와 함께 사용하여 치료적 이득을 관찰할 수 있다.
전형적으로, 치료적 이득은 암에 대한 새로운 치료에 대한 반응을 측정하도록 고안된 표준 임상 시험을 사용하여 평가된다. 본 명세서에 기술된 항-CD40 항체의 치료적 이득을 평가하기 위해, 다음 시험 중 하나 또는 그 조합이 사용될 수 있다: (1) 고체 종양 버전 1.1의 반응 평가 기준(RECIST), (2) 동부 협동 종양 그룹(ECOG) 성능 상태, (3) 면역-관련 반응 기준 (irRC), (4) 종양 항원의 평가로 평가할 수 있는 질병, (5) 유효 환자의 결과 범위보고, 및/또는 (6) 전반 생존 및 무진행 생존에 대한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 평가.
종양 부담 변화의 평가는 암 치료제의 임상적 평가의 중요한 특징이다. 종양 수축 (객관적 반응)과 질병 진행의 발달까지의 시간 모두 암 임상 시험의 중요한 종점이다. RECIST (고형 종양의 반응 평가 기준)로 공지되어 있는 표준화된 반응 기준은 2000년에 발표되었다. 2009년에 업데이트(RECIST 1.1)가 발표되었다. RECIST 기준은 결과 측정이 해부학적 종양 부담의 평가와 임상 진행 과정의 변화를 기반으로 하기 때문에 전형적으로, 객관적 반응이 기본 연구 종점인 임상 시험에서뿐만 아니라, 안정적인 질병, 종양 진행 또는 진행 분석까지의 시간을 평가하는 임상 시험에서 사용된다. 표 4는 본 명세서에 기술된 항-CD40 항체와 같은 연구 약물에 대한 객관적인 종양 반응을 결정하는데 사용된 반응 기준의 정의를 제공한다.
본 명세서에 기술된 항-CD40 항체의 치료적 이득을 결정하는데 사용될 수 있는 2차 결과 측정은 객관적인 반응 속도 (ORR), 무 진행 생존 (PFS), 전반적인 생존 (OS), 전체 반응의 지속 기간 (DOR) 및 반응 심도 (DpR)를 포함한다. ORR은 완전한 반응 (CR) 또는 부분 반응 (PR)을 얻은 참가자의 비율로 정의된다. PFS는 항-CD40 항체의 첫 번째 투여일부터 질병의 진행 또는 사망 중 어느 것이 먼저 발생한 시간으로 정의된다. Os는 질병의 진단 날짜 또는 치료 시작 시점으로부터 질병의 진단을 받은 환자가 아직 생존하는 지의 시간의 길이로 정의된다. DOR은 참가자의 초기 CR 또는 PR에서 질병 진행 시간까지의 시간으로 정의된다. DpR은 기준선 종양 하중과 비교한 최대 반응 지점에서 관찰된 종양 수축률의 백분율로 정의된다. ORR과 PFS의 임상 종말점은 위에서 설명한 RECIST 1.1 기준에 따라 결정될 수 있다.
표 5의 성능 상태(Performance Status)의 ECOG 척도는 환자 자신의 능력, 일상 활동 및 신체 능력의 측면에서 환자의 기능 수준을 설명하기 위해 사용된다. 이 척도는 현재 ECOG-ACRIN Cancer Research Group의 일부인 동부 협동 종양 그룹(ECOG)에 의해 개발되어 1982년에 발표되었다.
항체-기반 암 요법과 같은 면역치료제에 대한 반응을 완전하게 특성화하고 결정하기 위해 사용할 수 있는 또 다른 기준 세트는 면역-관련된 반응 기준 (irRC)이며, 이는 2009년에 고형 종양의 측정을 위해 개발되었으며, 2013년에 업데이트되었다(Wolchok, et al. Clin. Cancer Res. 2009; 15(23): 7412-7420 and Nishino, et al. Clin. Cancer Res. 2013; 19(14): 3936-3943, 이들 각각은 그의 전체가 참고로 포함됨). 업데이트된 irRC 기준은 전형적으로 종양 부담에 대한 본 명세서에 기재된 항-CD40 항체와 같은 면역요법제의 효과를 평가하는데 사용되며, 표 6에 따른 반응을 정의한다.
고형 종양을 치료하기 위한, 본 명세서에 기술된 항-CD40 항체의 사용으로부터 야기된 하나의 예시적인 치료적 이득은 단일 요법으로 투여되든지 또는 다른 요법 또는 제제에 보조적으로 또는 이와 함께 투여되든지 완전한 반응이다. 고형 종양을 치료하기 위한, 본 명세서에 기술된 항-CD40 항체의 사용으로부터 야기된 또 다른 예시적인 치료적 이득은 단일 요법으로 투여되든지 또는 다른 요법 또는 제제에 보조적으로 또는 이와 함께 투여되든지 부분적인 반응이다.
검증된 환자보고 결과 척도는 또한 특정 보고 시스템을 통해 각 환자에 의해 제공된 반응을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 질병에 중점을 두기보다는 그러한 결과 척도는 만성 질환을 관리하는 동안 유지된 기능과 관련이 있다. 검증된 환자가 보고한 결과 척도의 한 비-제한적인 예는 미국 국립 보건원 (National Institutes of Health)의 PROMIS® (Patient Reported Outcomes Measurement Information System)이다. 예를 들어, 성인 암 환자를 위한 PROMIS® Physical Function Instrument는 상지 (예를 들어, 손재주), 하지 (예를 들어, 걷기 또는 이동) 및 중간 영역 (예를 들어, 목, 등 운동)의 기능에 대한 자체-보고 기능을 평가할 수 있으며, 심부름과 같은 일상적인 일상 활동을 포함한다.
카플란-마이어 곡선(Kaplan and Meier, J. Am. Stat. Assoc. 1958; 53(282): 457-481)은 또한 표준 치료와 비교하여 항-CD40 항체 치료를 겪는 암 환자의 전반적인 생존 및 무 진행 생존을 산정하는데 사용될 수 있다.
7.6.2. 보조 치료법
항-CD40 항체는 항-암 특성을 갖는 다른 제제 또는 치료제에 보조로, 또는 함께 사용될 수 있다. 보조적으로 사용되는 경우, 항-CD40 항체 및 다른 제제는 단일 조합 약제학적 제형으로 함께 제형화될 수 있거나, 단일 배위 투여 요법 또는 상이한 투여 요법 중 하나에서 제형화되고 별도로 투여될 수 있다. 항-CD40 항체에 보조적으로 또는 항-CD40 항체와 함께 투여된 제제는 전형적으로 항-CD40 항체에 대한 보체 활성을 가지므로 항체 및 다른 제제는 서로 악영향을 미치지 않을 것이다.
항-CD40 항체에 보조적으로 또는 항-CD40 항체와 함께 투여될 수 있는 제제는 알킬화제, 혈관생성 억제제, 항체, 항대사물질, 항분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나제 억제제, 아폽토시스 촉진제(예를 들어, Bcl-2 계열 억제제), 세포사멸 수용체 경로의 활성화제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE (이중특이성 T 세포 인게이저(Engager)) 항체, 항체 약물 접합체, 생물학적 반응 조절제, 사이클린-의존성 키나제 억제제, 세포주기 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, DVD, 백혈병 바이러스성 종양유전자 동족체 (ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 충격 단백질 (HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 호르몬 요법, 면역물질, 세포자멸 단백질 억제제의 억제제(IAP), 인터칼레이팅 항생제, 키나제 억제제, 키네신 억제제, Jak2 억제제, 라파마이신 (mTor)의 포유동물 표적 억제제, 마이크로RNA, 미토겐-활성화된 세포외 신호-조절 키나제 억제제, 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAIDs), 폴리 ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제, 백금 화학요법제, 브루턴의 티로신 키나제 (BTK) 억제제 (예를 들어, 이브루티닙, 아칼라브루티닙), 폴로-형 키나제 (PlK) 억제제, 포스포이노시타이드-3 키나제 (PI3K) 억제제, 프로테아좀 억제제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 레티노이드/삼각근 식물 알칼로이드, 작은 억제 리보핵산 (siRNA), 토포이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 등 뿐만 아니라 상기 제제들 중 하나 이상의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
면역물질의 예는 인터페론, 면역 체크포인트 억제제 및 다른 면역-강화제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, ACTIMMUNE® (인터페론 감마-1b) 또는 인터페론 감마-n1, 이들의 조합 등을 포함한다. 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 (예를 들어, 펨브롤리주맙 및 니볼루맙), PD-L1 (예를 들어, 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, MEDI4736, MSB0010718C 및 MPDL3280A), 및 CTLA4 (세포독성 림프구 항원 4; 예를 들어, 이필리무맙, 트레멜리무맙) 을 타겟팅하는 항체를 포함한다. 면역-강화제는 T 세포를 활성화시키는 항-OX40 작용제 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 표 3에 나타낸 인간화 항-CD40 항체는 펨브롤리주맙에 보조하여 투여된다. 다른 구현예에서, 표 3에 나타낸 인간화 항-CD40 항체는 니볼루맙에 보조하여 투여된다.
항-CD40 항체는 또한 방사선 요법의 효능을 향상시키는데 사용될 수 있다. 방사선 요법의 예는 외부 빔 방사선 요법, 내부 방사선 요법(즉, 근접 치료) 및 전신 방사선 요법을 포함한다
7.7. 투여량 및 투여 요법
투여되는 항-CD40 항체의 양은 치료된 고형 종양의 특정 유형, 치료되는 고형 종양의 단계, 투여 방식, 투여 빈도, 원하는 치료적 이득 및 환자의 연령, 체중 및 기타 특성과 같은 기타 변수 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 다양한 인자들에 좌우될 것이다. 투여의 특정 모드 및 빈도에 대한 치료적 이득을 제공하는데 효과적인 투여량의 결정은 당업자의 능력 내에 있다.
치료적 이득을 제공하는데 효과적인 투여량은 초기에 생체내 동물 모델 또는 임상에서 추정될 수 있다. 다양한 질병에 적합한 동물 모델이 당 업계에 공지되어 있다.
본 명세서에 개시된 항-CD40 항체는 치료될 질환에 적합한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체들 중 임의의 하나이다. 항-CD40 항체는 전형적으로 비경구적으로, 즉 주입, 피하, 근육내, 정맥내 (IV), 피내, 척수강내, 볼루스, 종양내 (IT) 주사 또는 경막외로 투여될 것이다((Shire et al., 2004, J. Pharm. Science 93, 1390-1402)). 일 구현예에서, 항-CD40 항체는 바이알에서 동결건조된 분말로서 제공된다. 바이알은 21mg의 항-CD40 항체를 함유할 수 있다. 투여 전에, 동결건조된 분말을 주사를 위한 멸균 수 (SWFI) 또는 다른 적합한 매질로 재구성하여, 10 mg/mL 항-CD40 항체를 함유하는 용액을 제공한다. 일부 구현예에서, 생성된 재구성된 용액을 식염수 또는 다른 적합한 매질로 추가로 희석하고, IV 주입을 통해, 7일마다 2회, 7일마다 1회, 14일마다 1회, 21일마다 1회, 28일마다 1회, 35일마다 1회, 42일마다 1회, 49일마다 1회, 또는 56일마다 1회 투여한다. 일부 구현예에서, 제1 사이클 동안, 주입은 90분에 걸쳐 일어난다. 일부 구현예에서, 후속적 주입은 60 분에 걸쳐 일어난다. 다른 구현예에서, 생성된 재구성된 용액을 식염수 또는 다른 적합한 매질로 추가로 희석하고, IT 주사를 통해, 7일마다 2회, 7일마다 1회, 14일마다 1회, 21일마다 1회, 28일마다 1회, 35일마다 1회, 42일마다 1회, 49일마다 1회, 또는 56일마다 1회 투여한다.
한 예시적인 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체들 중 임의의 하나이다. 항-CD40 항체는 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 또는 4.0 mg/kg로 7일마다 1회 IV 주입으로서 투여된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체들 중 임의의 하나이다. 항-CD40 항체는 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 또는 4.0 mg/kg로 14일마다 1회 IV 주입으로서 투여된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체들 중 임의의 하나이다. 항-CD40 항체는 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 또는 4.0 mg/kg로 28일마다 1회 IV 주입으로서 투여된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체들 중 임의의 하나이다. 항-CD40 항체는 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 또는 2.0 mg/kg로 7일마다 1회 IT 주사로서 투여된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체들 중 임의의 하나이다. 항-CD40 항체는 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 또는 2.0 mg/kg로 14일마다 1회 IT 주사로서 투여된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체들 중 임의의 하나이다. 항-CD40 항체는 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 또는 2.0 mg/kg로 28일마다 1회 IT 주사로서 투여된다.
다른 화학요법제와 같은 다른 약제에 보조제로, 또는 이와 함께 투여될 때, 항-CD40 항체는 다른 제제와 동일한 스케쥴로 또는 상이한 스케줄에 따라 투여될 수 있다. 동일한 스케줄에서 투여될 때, 항-CD40 항체는 다른 제제의 전후, 또는 동시에 투여될 수 있다. 항-CD40 항체가 간호 표준에 보조적으로 또는 간호 표준과 함께 투여되는 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 표준 치료의 시작 전에, 예를 들어 치료 요법의 표준을 시작하기 전에 하루, 수일, 1주, 수주, 1개월 또는 심지어 수개월 동안 개시될 수 있다.
한 예시적인 구현예에서, 비-소세포 폐암을 치료하기 위해 항-CD40 항체가 니볼루맙 (OPDIVO®)에 보조적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체들 중 임의의 하나이다. 항-CD40 항체는 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 또는 4.0 mg/kg로 7일마다 1회 IV 주입을 통해 투여된다. 니볼루맙은 2주마다 1회 60분에 걸쳐 3 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 질환 진행 또는 환자가 더 이상 용인할 수 없을 때까지 보조적 항-CD40 항체/니볼루맙 요법이 계속된다.
또 다른 구현예에서, 비-소세포 폐암을 치료하기 위해 항-CD40 항체가 니볼루맙 (OPDIVO®)에 보조적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체들 중 임의의 하나이다. 항-CD40 항체는 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 또는 4.0 mg/kg로 14일마다 1회 IV 주입을 통해 투여된다. 니볼루맙은 2주마다 1회 60분에 걸쳐 3 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 질환 진행 또는 환자가 더 이상 용인할 수 없을 때까지 보조적 항-CD40 항체/니볼루맙 요법이 계속된다.
또 다른 구현예에서, 비-소세포 폐암을 치료하기 위해 항-CD40 항체가 니볼루맙 (OPDIVO®)에 보조적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체들 중 임의의 하나이다. 항-CD40 항체는 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 또는 4.0 mg/kg로 28일마다 1회 IV 주입을 통해 투여된다. 니볼루맙은 2주마다 1회 60분에 걸쳐 3 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 질환 진행 또는 환자가 더 이상 용인할 수 없을 때까지 보조적 항-CD40 항체/니볼루맙 요법이 계속된다.
또 다른 구현예에서, 비-소세포 폐암을 치료하기 위해 항-CD40 항체가 니볼루맙 (OPDIVO®)에 보조적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체들 중 임의의 하나이다. 항-CD40 항체는 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 또는 2.0 mg/kg로 7일마다 1회 IT 주사로서 투여된다. 니볼루맙은 2주마다 1회 60분에 걸쳐 3 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 질환 진행 또는 환자가 더 이상 용인할 수 없을 때까지 보조적 항-CD40 항체/니볼루맙 요법이 계속된다.
또 다른 구현예에서, 비-소세포 폐암을 치료하기 위해 항-CD40 항체가 니볼루맙 (OPDIVO®)에 보조적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체들 중 임의의 하나이다. 항-CD40 항체는 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 또는 2.0 mg/kg로 14일마다 1회 IT 주사로서 투여된다. 니볼루맙은 2주마다 1회 60분에 걸쳐 3 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 질환 진행 또는 환자가 더 이상 용인할 수 없을 때까지 보조적 항-CD40 항체/니볼루맙 요법이 계속된다.
또 다른 구현예에서, 비-소세포 폐암을 치료하기 위해 항-CD40 항체가 니볼루맙 (OPDIVO®)에 보조적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체들 중 임의의 하나이다. 항-CD40 항체는 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 또는 2.0 mg/kg로 28일마다 1회 IT 주사로서 투여된다. 니볼루맙은 2주마다 1회 60분에 걸쳐 3 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 질환 진행 또는 환자가 더 이상 용인할 수 없을 때까지 보조적 항-CD40 항체/니볼루맙 요법이 계속된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 비-소세포 폐암을 치료하기 위해 항-CD40 항체가 펨브롤리주맙 (Keytruda®)에 보조적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체들 중 임의의 하나이다. 항-CD40 항체는 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 또는 4.0 mg/kg로 7일마다 1회 IV 주입을 통해 투여된다. 펨브롤리주맙은 3주마다 1회 30분에 걸쳐 2 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 질환 진행 또는 환자가 더 이상 용인할 수 없을 때까지 보조적 항-CD40 항체/펨브롤리주맙 요법이 계속된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 비-소세포 폐암을 치료하기 위해 항-CD40 항체가 펨브롤리주맙 (Keytruda®)에 보조적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체들 중 임의의 하나이다. 항-CD40 항체는 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 또는 4.0 mg/kg로 14일마다 1회 IV 주입을 통해 투여된다. 펨브롤리주맙은 3주마다 1회 30분에 걸쳐 2 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 질환 진행 또는 환자가 더 이상 용인할 수 없을 때까지 보조적 항-CD40 항체/펨브롤리주맙 요법이 계속된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 비-소세포 폐암을 치료하기 위해 항-CD40 항체가 펨브롤리주맙 (Keytruda®)에 보조적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체들 중 임의의 하나이다. 항-CD40 항체는 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 또는 4.0 mg/kg로 28일마다 1회 IV 주입을 통해 투여된다. 펨브롤리주맙은 3주마다 1회 30분에 걸쳐 2 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 질환 진행 또는 환자가 더 이상 용인할 수 없을 때까지 보조적 항-CD40 항체/펨브롤리주맙 요법이 계속된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 비-소세포 폐암을 치료하기 위해 항-CD40 항체가 펨브롤리주맙 (Keytruda®)에 보조적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체들 중 임의의 하나이다. 항-CD40 항체는 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 또는 2.0 mg/kg로 7일마다 1회 IT 주사로서 투여된다. 펨브롤리주맙은 3주마다 1회 30분에 걸쳐 2 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 질환 진행 또는 환자가 더 이상 용인할 수 없을 때까지 보조적 항-CD40 항체/펨브롤리주맙 요법이 계속된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 비-소세포 폐암을 치료하기 위해 항-CD40 항체가 펨브롤리주맙 (Keytruda®)에 보조적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체들 중 임의의 하나이다. 항-CD40 항체는 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 또는 2.0 mg/kg로 14일마다 1회 IT 주사로서 투여된다. 펨브롤리주맙은 3주마다 1회 30분에 걸쳐 2 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 질환 진행 또는 환자가 더 이상 용인할 수 없을 때까지 보조적 항-CD40 항체/펨브롤리주맙 요법이 계속된다.
또다른 예시적인 구현예에서, 비-소세포 폐암을 치료하기 위해 항-CD40 항체가 펨브롤리주맙 (Keytruda®)에 보조적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 항-CD40 항체는 표 3에 열거된 인간화 항체들 중 임의의 하나이다. 항-CD40 항체는 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.8 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 또는 2.0 mg/kg로 28일마다 1회 IT 주사로서 투여된다. 펨브롤리주맙은 3주마다 1회 30분에 걸쳐 2 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 질환 진행 또는 환자가 더 이상 용인할 수 없을 때까지 보조적 항-CD40 항체/펨브롤리주맙 요법이 계속된다.
당업자라면 알 수 있는 바와 같이, 전술한 다양한 약제에 대한 권장 투여량은 환자 반응을 최적화하고 치료적 이득을 최대화하기 위해 조정될 필요가 있을 수 있다.
8. 실시예
본 명세서에 기재된 항-CD40 항체의 예시적인 구현예의 특정 특징 및 특성을 강조하는 하기 실시예는 설명의 목적으로 제공되는 것일뿐 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: 마우스 항-인간 CD40 항체의 생성
인간 CD40을 과발현하는 마우스 3T12 세포로 Balb/C 마우스 또는 SJL 마우스를 복강내 면역화시켜 모노클로널 항체를 생성시켰다. 비장을 수확하고, 비장 세포를 다발성 골수종 세포주인 NS0과 융합시켰다. 아미놉테린을 사용하여 하이브리도마를 선택하였다. 작용 활성을 갖는 항-CD40 항체를 발현하는 선택된 하이브리도마를 스크리닝하고, 서브클로닝하여, 개별 클론을 단리하였다.
작용 활성을 갖는 항체를 스크리닝하기 위해, NFκB 경로 자극, 단핵구 활성화, 수지상 세포 (DC) 활성화 및 CD40 리간드 (CD40L) 경쟁을 포함하는 기능적 분석 패널이 개발되었다. 이러한 분석에서, 항-인간 CD40 G28-5 (마우스 IgG1) (Biolegend)는 양성 대조군으로서 포함되었으며, 이소타입 정합된 마우스 항체 (mIgG1)는 음성 대조군으로서 포함되었다.
8.1.1. HEK293 블루 CD40 NFkB 리포터 분석
인간 CD 40 및 NFkB 리포터 유전자를 안정적으로 발현하는 HEK293 블루 CD40 세포주 (InVivogen)는 DMEM, 30 μg/mL 블라스티시딘 및 100 μg/mL 제오신을 보충한 10% 열-불활성화된 태아 소 혈청 (FBS)에서 유지하였다. HEK293 블루 CD40 세포의 표면 상에서 CD40의 활성화는 NFkB의 활성화 및 이후의 배아 알칼리성 포스파타제 (SEAP)의 분비로 이어지는 신호전달 캐스케이드를 유발한다. 작용제 항-CD40을 함유하는 하이브리도마 상청액을 2.5x105/mL의 HEK293 블루 CD40 세포와 함께 배양하여, 비색 효소 검정에 의해 측정된 SEAP의 생산을 자극하였다. 따라서, SEAP의 수준은 하이브리도마 상청액내 항-CD40의 활성에 상응하였다.
8.1.2. 단핵구 활성화 분석
단핵구 세포주 THP1-XBlue 세포 (InVivogen)를 사용하여 단핵구 활성 분석을 수행하였다. 이 세포주는 NFkB 및 AP-1-유도성 SEAP 리포터 유전자를 안정하게 발현하고, 10% 열-불활성화된 FBS 및 200 μg/mL 제오신과 함께 RPMI 1640에서 유지시켰다. 이 분석에서 5x105/mL THP1-XBlue 세포를 먼저 40 ng/mL IFNγ 에서 24시간 동안 프라이밍한 다음, 추가 24시간 동안 시험 샘플과 함께 배양했다. 작용제 항 CD40-유도된 SEAP 활성을 효소 분석법으로 모니터링하였다.
8.1.3. 일차 수지상 세포 IL-12p70 생산 분석
또한 단핵구-유래된 수지상 세포 (moDC)를 활성화시키는 능력에 대해 항-CD40 클론을 스크리닝하였다. IL-12p70 생산에 의해 활성화를 모니터링하였다. 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 Ficoll 구배에서 먼저 분리하였다. 간단히 말하면, 프릿(frit) (15 mL) 아래에 피콜-파크 플러스(Ficoll-Paque Plus)를 함유하는 Leucosep (Greiner Bio One) 튜브에, 동일한 양의 PBS로 희석된 건강한 사람 공여체로부터의 전혈을 첨가하였다. 그후, 혈액을 브레이크없이 1,000g에서 15분간 원심 분리하였다. PBMC를 수집하고, PBS로 1회 세척하고, 실온에서 1300 rpm으로 5분간 원심분리하고, RPMI 1640으로 1회 세척하였다. 세포를 배양 배지 (RPMI 1640+10% 열-불활성화 FBS)에 재현탁시켰다. StemCell의 농축 키트를 사용하여 PBMC로부터 단핵구를 분리한 다음 10 ng/mL GM-CSF와 20 ng/mL IL-4가 보충된 StemSep 무혈청 배지에서 37°C, 5% CO2에서 6 일간 배양하였다. DC 분화를 유지하기 위해 3일째에 새로운 GM-CSF와 IL-4를 배양물에 첨가했다. 배양 6일 후, 단핵구-유래된 미성숙 DC를 FACS 분석하여, 미성숙 DC 표현형: Lin-, CD80/CD86+, HLA-DR+, 또는 CD11c+를 확인하였다. 미성숙 moDC를 IFNγ 로 프라이밍하고, GM-CSF 및 IL-4가 보충된 StemSep 무혈청 배지에서 48시간 동안 항-CD40 항체를 함유하는 샘플로 자극하였다. 배양 상등액을 수확하고, 상업적으로 입수가능한 ELISA 키트에 의해 IL-12p70 생산에 대해 분석하였다. 스크리닝 결과 및 대표 활성은 표 1-1에 요약되어 있다.
표 1-1은 분리된 하이브리도마에 걸친 작용성 항-CD40 활성의 범위를 나타낸다. 모든 새로운 클론은 문헌 CD40 항체 G28-5에 필적하는 단핵구의 활성화를 입증하였다. (예를 들어, Bishop, G. A. Journal of Immunology 188, 4127-4129 (2012) 참조). 클론 AD166.4.4 및 AD175.14.11은 단핵구의 활성화를 입증하였지만, 수지상 세포 활성화를 나타내지 않았다. 나머지 클론은 G28-5와 필적하는 단핵구의 활성화뿐만 아니라 G28-5와 비교하여 강화된 수지상 세포 활성화를 나타냈다.
표준 PCR 기술을 사용하여 10개의 모노클로널 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 코딩하는 cDNA 서열을 각각 하이브리도마 AD163.9.3, AD166.4.4, AD175.14.11, AD163.10.7, AD165.1.2, AD163.162.1, AD163.27.12, AD163.7.2, AD164.14.6, 및 AD164.76.3으로부터 클로닝하고, 표준 DNA 시퀀싱 기술을 사용하여 시퀀싱하였다. DNA에 의해 코딩된 전체 상응하는 항체 아미노산 서열을 도 2a 내지 2c에 나타내었다.
실시예 2: 마우스 항-인간 CD40 항체의 에피토프 분류
BIAcore 분석 및 ELISA 방법을 사용하여 CD40에 결합하기 위해서 CD40 리간드 (CD40L)와 또는 서로 경쟁하는 능력에 기초하여 마우스 항-인간 CD40 작용성 항체를 분류하였다.
BIAcore 분석은 BIAcore T100 기기를 사용하여 12°C에서 수행하였다. 염소 항-마우스 Fc 항체 (Pierce, cat # 31170)를 먼저 CM5 센서 칩 상에 고정시킨 다음, 표면 상에 제1 시험 항체를 포획하였다. 마우스 이소타입 항체 칵테일 50 μg/ML에 의해 차단 후, 유동 세포를 인간 CD40 (Creative BioMart, cat# CD402221H)의 세포외 도메인의 가용성 형태로 주사했다. 이어서, 제2 시험 항체 또는 CD40L (PeproTech, cat # 0308145)을 주사하여, CD40과 제1 시험 항체의 복합체와의 결합을 측정했다. 표 2-1에 나타낸 바와 같이, 본 개시 내용의 항-CD40 항체는 3개의 에피토프 그룹으로 분류하였다. 에피토프 그룹 1은 CD40에 대한 CD40L의 결합을 차단하는, AD163.7.2 ("muAb8") 및 AD175.14.11 ("muAb3")으로 예시되었다. 에피토프 그룹 2는 CD40L 또는 에피토프 그룹 1의 항체와 경쟁하지 않은 클론 AD163.162.1 ("muAb6") 및 AD163.27.12 ("muAb7")로부터 결정되었다. 제3 에피토프 그룹은 클론 AD163.9.3 ("muAb1"), AD166.4.4 ("muAb2") 및 AD165.1.2 ("muAb5")에 의해 예시되었으며, CD40에 대한 CD40L의 결합과 경쟁하지는 않았으나 에피토프 그룹 1 및 2의 항체와 경쟁하였다.
ELISA 검정은 인간 CD40-CD40L 상호작용에 대한 항-CD40 항체의 효과를 측정하기 위해 개발되었다. 간단히 말하자면, CD40-인간 Fc (huFc) 융합 단백질 (Creative BioMart)을 항-CD40 항체 또는 이소타입 대조군 항체와 혼합하고, HA-태깅된 CD40L (R&D Systems)로 코팅된 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 플레이트-결합된 CD40L에 대한 CD40-huFc 복합체의 결합은 HRP 접합된 항-인간 Fc 항체 (Jackson ImmunoResearch)에 의해 검출되었다. TMB (3, 3', 5, 5'-테트라메틸벤지딘) 기질로 발색시킨 후, 플레이트를 OD450에서 판독하였다.
CD40-CD40L 상호작용에 대한 항-CD40 항체의 효과는 이소타입 대조군 항체를 함유하는 샘플에서 OD450에 대한 항-CD40 항체를 함유하는 샘플에서의 OD450의 비율 ("OD450 비율")을 계산함으로써 결정되었다. 0.1 이하의 OD450 비율은 인간 CD40에 대한 인간 CD40L 결합의 억제를 보여주었다. 0.1 내지 1의 OD450 비율은 CD40에 결합하는 CD40L의 부분적 억제를 나타냈다. 1 초과의 OD450 비율은 인간 CD40L과 인간 CD40의 결합을 강화시킴으로써 CD40 신호전달을 향상시켰음을 보여주었다.
데이터는 표 2-2에 정리되어 있다. CD40L에 대한 CD40 결합을 차단한 항체 muAb8 및 muAb3은 0.1 미만의 비율을 나타냈다. 항체 muAb6와 muAb7은 약 0.5의 비율을 나타내어, CD40-CD40L 상호작용에 적당한 효과를 나타냈다. 항체 muAb1, muAb2, muAb4, muAb5, muAb9 및 muAb10은 약 1 또는 1보다 큰 OD450 비율을 나타냈으며, CD40L에 대한 CD40 결합을 촉진시키는 효과를 나타내지 않거나, 또는 효과를 나타냈다.
실시예 3: 마우스 항-인간 CD40 항체의 인간화
항체 V 영역의 인간화는 Queen, C. 등에 의해 설명된대로 수행하였다. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989; 86:10029-10033). CDR의 정준 구조(canonical structures)는 Huang 등에 따라 결정하였다. (Methods, 2005; 36:35-42). 동일하거나 가장 유사한 CDR 정준 구조를 갖는 인간 가변성 생식세포계 서열이 동정되고, 적당한 인간 VH, VL 및 J 분절 서열을 선택하여 항-CD40 가변 영역에 대한 프레임워크를 제공하였다. 컴퓨터 모델이 CDR과의 중요한 접촉을 제안한 프레임워크 위치에서, 뮤린 항-CD40 V 영역으로부터의 아미노산은 원래의 인간 프레임워크 아미노산으로 대체되었다. (역-돌연변이). 달리 명시되지 않는 한, 중쇄의 천연 변이체 D356E 및 L358M을 갖는 인간 IgG1의 불변 영역 및 카파 경쇄가 사용되었다. 인간화 항체의 VH 및 VL 영역의 전체 아미노산 서열이 도 2d 내지 2g에 나타나 있다.
항-CD40 클론 AD163.162.1 ("muAb6")을 상기 기재된 방법에 따라 인간화시켰다. muAb6의 인간화 버전은 huAb6-1, huAb6-2 및 huAb6-3이었다. 항체 huAb6-1은 VH (SEQ ID NO: 110) 프레임워크 역-돌연변이: M48I, V67A, I69L 및 A71V를 포함하였다. 항체 huAb6-2은 VH (SEQ ID NO: 111) 프레임워크 역-돌연변이: M48I, 및 A71V를 포함하였다. 항체 huAb6-3은 VH (SEQ ID NO: 112) 프레임워크 역-돌연변이: M48I, 및 A71V를 포함할 뿐만 아니라 VH CDR 생식계열화(germlining)는 N60A, K64Q 및 D65G를 변화시켜, 인간 생식세포계 서열과의 동일성을 증가시켰다. 항체 huAb6-1, huAb6-2 및 huAb6-3은 VL (SEQ ID NO: 161) 프레임워크 역-돌연변이: A43S, L46R, L47W 및 F71Y를 포함하였다.
항-CD40 클론 AD163.7.2 ("muAb8")의 인간화 버전은 huAb8-1, huAb8-2 및 huAb8-3이었다. (도 2d 내지 2e). 항체 huAb8-1은 VH (SEQ ID NO: 113) 프레임워크 역-돌연변이: M48I, V67A, I69L, A71V, K73R, Y91F, 및 R94S를 포함하였다. 항체 huAb8-2는 VH (SEQ ID NO: 114) 프레임워크 역-돌연변이: M48I, V67A, I69L, A71V, K73R, Y91F, 및 R94S 뿐만 아니라 VH CDR C59S 돌연변이를 포함하였다. 항체 huAb8-3은 VH (SEQ ID NO: 115) 프레임워크 역-돌연변이: M48I, A71V 및 R94S를 포함하였다. 항체 huAb8-1, huAb8-2 및 huAb8-3은 VL (SEQ ID NO: 162) 프레임워크 역-돌연변이: A43S 및 Y87F를 포함하였다.
항-CD40 클론 AD164.14.6 ("muAb9")은 인간화되어, huAb9-1, huAb9-2, huAb9-3, huAb9-4, huAb9-5 및 huAb9-6을 제공하였다. 항체 huAb9-1 및 huAb9-4는 VH (SEQ ID NO: 116) 프레임워크 역-돌연변이: I48M, V67I 및 V71R을 나타냈다. 항체 huAb9-2 및 huAb9-5는 VH (SEQ ID NO: 117) 프레임워크 역-돌연변이: I48M 및 V71R을 포함하였다. 항체 huAb9-3 및 huAb9-6은 VH (SEQ ID NO: 118) 프레임워크 역-돌연변이: I48M 및 V71R를 포함할 뿐만 아니라 추가의 2개의 CDR 생식계열은 T30S 및 N65S를 변화시켜, 인간 생식세포계 서열과의 동일성을 증가시켰다. 항체 huAb9-1, huAb9-2 및 huAb9-3은 VL (SEQ ID NO: 163) 프레임워크 역-돌연변이: I2A, Y36F 및 Y87F를 포함하였다. 항체 huAb9-4, huAb9-5 및 huAb9-6은 VL (SEQ ID NO: 164) 프레임워크 역-돌연변이: I2A를 포함하였다. 클론 AD164.14.6은 VL의 프레임워크 역-돌연변이 I2A를 되돌림으로써, 경쇄의 두번째 위치에서 발견된 신호 펩타이드 절단 부위를 제거하도록 추가로 변형시켰다. 프레임워크 복귀 돌연변이 A2I (SEQ ID NO:170) 및 A2V (SEQ ID NO:171)를 각각, 함유하는 VH (SEQ ID NO:117) 및 VL을 보유하는 항체 huAb9 A2I 및 huAb9 A2V는 바람직하지 않은 절단 산물의 형성을 방지하였다.
본 실시예의 인간화 항체는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역으로 생성하였다. C-말단 라이신은 인간 IgG1 중쇄의 단백질 발현 후 번역 후 프로세싱에 의해 부분적으로 절단될 수 있다. 따라서, huAb9-5는 SEQ ID NOS: 130 또는 131에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 140에 따른 경쇄를 가졌다. 항체 huAb9-5는 또한 각각 SEQ ID NOS: 132 또는 133 및 SEQ ID NOS: 134 또는 135에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 140에 따른 경쇄에 상응하는 중쇄 불변 영역에서 V273E 및 V273Y 아미노산 돌연변이에 의해 생성되었다. 항체 huAb9 A2I 및 huAb9 A2V는 인간 IgG1 V273E 중쇄 불변 영역으로 생성하였다. 따라서, huAb9 A2I는 SEQ ID NOS: 132 또는 133에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 141에 따른 경쇄를 가졌다. 이와 유사하게, huAb9 A2V는 SEQ ID NOS: 132 또는 133에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 142에 따른 경쇄를 가졌다.
실시예 4: 인간화 항-인간 CD40 항체의 특징화
인간화 항-CD40 항체가 모체 뮤린 항체의 작동성 및 다른 바람직한 특성을 보유하도록 하기 위해, 본 개시 내용의 인간화 항체의 NFkB 활성화, CD40 결합 동력학, 종 교차-반응성 및 에피토프 부류를 결정하기 위해 특성화 분석 패널을 수행하였다.
8.4.1. NFkB 활성화
본 발명의 인간화 항-CD40 항체에 의한 NFkB 활성화는 HEK293 블루 CD40 NFkB 리포터 세포에서 평가하였다. 활성화는 OD655에서 측정된 SEAP (분비된 배아 알칼리성 포스파타제) 리포터 유전자 활성으로 나타냈다. 측정된 최대 OD655 및 최대-반 활성화의 농도(EC50)는 표 4-1에 요약되어 있다.
8.4.2. CD40 결합 동력학 및 종 교차-반응성
개시된 인간화 항-CD40 항체의 결합 친화도를 BIAcore 및 유동 세포계측법 분석에 의해 분석하였다.
CD40 결합 동력학은 BIAcore T200 장치에 의한 BIAcore 분석에 의해 분석하였다. 간단히 말하면, 염소 항-마우스 Fc 항체 (Pierce, cat# 31170) 또는 염소 항-인간 Fc (Pierce, cat# 31125)를 CM5 센서 칩 상에 고정시킨 후, 시험 표면상의 항-CD40 항체를 포획하였다. 이어서, 인간 CD40 (Creative BioMart, cat# CD402221H) 또는 사이노몰구스 (cyno) CD40 (Creative BioMart, cat# CD40-8824C)의 세포외 도메인의 가용성 형태를 주사하고, 결합 및 해리를 측정하였다.
표면 플라스몬 공명 데이터는 인간화 huAb8-1, huAb9-5, huAb9 A2I 및 huAb9 A2V 항체가 그들의 모체 클론 AD163.7.2 ("muAb8") 또는 클론 AD164.14.6 ("muAb9")와 유사한 결합 친화도 (KD)를 유지함을 나타냈으며, 인간 또는 사이노몰구스 CD40과 유사한 결합을 보였다.(표 4-2).
인간화 항-CD40 항체는 또한 인간 또는 사이노몰구스 CD40에 의해 안정하게 형질감염된 HEK293 세포뿐만 아니라 사이노몰구스 또는 인간 PBMC 유래의 B 세포 상의 세포-표면 CD40에 대한 결합을 평가하였다. 인간화 항-CD40 항체를 HEK293 형질감염체와 함께 얼음 위에서 15분 동안 배양하고, 형광-접합된 항-인간 2차 항체에 의해 결합을 검출하였다(Jackson ImmunoResearch). 세포의 FACS 분석은 인간화 항체가 인간 및 사이노몰구스 CD40 안정 세포주에 결합함을 확인했다. 대조적으로, 마우스, 래트 또는 개 CD40으로 수행된 유사한 실험에서는 결합이 관찰되지 않았다.
항-CD40 항체는 또한 1차 인간 및 사이노몰구스 CD40-발현 세포에 결합하는 그들의 능력에 대해 평가하였다. 인간 또는 사이노몰구스 혈액으로부터 분리된 PBMC를 형광 염료 CF640R에 접합된 항-CD40 항체와 함께 배양하였다. FACS 분석 후, 데이터는 FlowJo (FlowJo, LLC) 소프트웨어에 의해 분석하였다. 이러한 결과는 인간 및 사이노몰구스 PBMC 모두에서 유래한 1차 CD40-양성 세포에 결합된 인간화 항체임을 입증한다.
8.4.3. 에피토프 분류
유동 세포계측법 분석 및 ELISA 방법을 사용하여 CD40에 결합하기 위해서 CD40 리간드 (CD40L)와 또는 서로 경쟁하는 능력에 기초하여 인간화 작동성 항-CD40 항체를 분류하였다.
항체가 인간 CD40과 결합하기 위해 다른 항체와 경쟁하는지를 평가하기 위해 유동 세포계측법 분석을 전개하였다. 이 분석에서, 완전 인간 IgG2 항-인간 CD40 항체 클론 21.4.1로부터 제조된 CP-870,893(Gladue, RP. et al., Cancer Immunol. Immunother. 2011; 60:1009-17 및 미국 특허 제7,618,633호 참조)을 기준 항체로 사용하였다. Cp-870,893의 중쇄 및 경쇄는 각각:
huAb6-1, huAb8-1, huAb9 A2I, 및 CP-870,893을 포함하는 모든 항-CD40 인간 또는 인간화 항체를 Alexa Fluor (AF)-488로 표지하였다. 1 μg/mL의 고정 농도를 갖는 각각의 형광-표지된 항체를 0.5 ng/mL 내지 50 μg/mL 범위의 다른 표지되지 않은 항-CD40 항체의 증가량과 별도로 혼합하고, 인간 CD40을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포와 함께 배양하였다. 이어서, 형광-표지된 항체의 결합을 유동 세포계측법에 의해 모니터링하였다.
평균 형광 강도 (MFI)의 용량-의존적 감소에 의해 확인된 경쟁 항체 및 일정한 MFI에 의해 확인된 비-경쟁 항체를 표 4-3에 요약하였다. huAb6-1은 인간 CD40과 결합하기 위해 huAb8-1과 경쟁하지 않지만, huAb9 A2I 및 CP-870,893은 모두 huAb6-1 및 huAb8-1과 경쟁하였다. 또한, huAb9 A2I 및 CP-870,893은 서로 경쟁했다.
본 발명의 인간화 항체의 에피토프 분류는 또한 실시예 2에 기술된 바와 같이 항-CD40 항체 및 CD40 복합체가 플레이트-결합된 CD40L에 결합하는 것을 측정하는 ELISA 분석에 의해 확인되었다. 이 분석에서, 상기와 같이 제조된 CP-870,893도 기준 항-CD40 항체로서 사용하였다. 증가량의 항-CD40 항체 또는 인간 IgG1 (huIgG1) 대조군 항체를 1 μg/mL의 CD40-huFc 융합 단백질과 함께 배양하고, CD40L로 코팅된 플레이트에 첨가하였다. 도 3에 도시된 바와 같이, 인간화 항체 huAb8-1 및 huAb8-3은 CD40 및 CD40L의 상호작용을 차단하였으며(왼쪽 위); huAb6-1 및 huAb6-2는 CD40-CD40L 상호작용에 대해 최소한의 효과를 나타냈으며(오른쪽 위); 및 huAb9-5 및 huAb9-6은 CD40L에 대한 CD40의 결합을 촉진시켰다 (왼쪽 아래). 인간화 항체 huAb9 A2I는 또한 CP-870,893에 비해 CD40L에 대한 CD40 결합을 촉진시켰으며, CD40-CD40L 상호작용에 최소한의 영향을 나타냈다(오른쪽 아래).
그 결과는 CD40L을 발현하는 세포를 이용한 유동 세포계측법 기반 분석에서 얻은 결과와 일치하였다(도 4). CD40L+ Jurkat 세포를 1 μg/mL의 일정 농도로 형광색소 Alexa Fluor 488-접합된 가용성 인간 CD40 단백질과 함께 배양했다. Jurkat 세포 표면 CD40L에 대한 형광색소-접합된 CD40의 결합은 인간화 항체 huAb9 A2I 및 기준 항-CD40 항체 CP-870,893의 존재하에 유동 세포계측법 분석에 의해 측정하였다. 향상된 형광 강도는 샘플에서 증가량의 huAb9 A2I에서 검출되었지만, 기준 항체 CP-870,893에서는 검출되지 않았다. 이러한 결과는 huAb9 A2I가 CD40L + Jurkat 세포에 대한 CD40 결합을 촉진시켰지만, 기준 CP-870,893은 그렇지 않음을 시사했다.
CD40L에 의해 유도된 CD40 신호전달에 대한 huAb9 A2I의 기능적 영향은 또한 CD40 및 CD40L 발현 세포 모두를 포함하는 분석에서 결정되었다. CD40-발현 세포 (섹션 8.1.1에 기술된 HEK293 블루 CD40 NFkB 리포터 세포)를 CD40L- 또는 CD40L + Jurkat 세포와 1:1의 비율로 혼합하고, huAb9 A2I, CP-870,893 또는 대조군 항체 3 μg/mL와 함께 배양하였다. CD40 신호전달은 섹션 8.4.1에서 설명한 비색 분석을 통해 SEAP 리포터 활성에 의해 측정하였다. CD40 리포터 세포를 CD40L-Jurkat 세포와 함께 공동-배양하였을 때 (도 5a), CD40 신호전달은 huAb9 A2I 또는 CP-870,893을 첨가한 후에만 유의하게 향상되었지만, 대조군 항체의 처리 또는 첨가하지 않은 경우에는 그렇지 않았다. 두 항체 모두 CD40을 활성화시켰지만, huAb9 A2I는 이러한 조건에서 CD40을 자극할 때 CP-870,893보다 유의하게 더 강력하지 못했다. CD40 리포터 세포를 CD40L + Jurkat 세포 (도 5b)와 함께 공동-배양하였을 때, 세포 표면 CD40L은 SEAP 리포터 활성에 의해 지시된 바와 같이 CD40를 활성화시켰다. CP-870,893에 의한 처리는 대조군 huIgG1 또는 huIgG2 이소타입과 유사한 SEAP 리포터 활성에 의한 CD40 활성 신호전달을 추가로 개선시키지 못했거나, 또는 항체 (매질만 단독) 처리는 그러지 못했다. 대조적으로, huAb9 A2I에 의한 처리는 CP-870,893 및 대조군 처리 (p <0.001)보다 유의하게 큰 리포터 활성으로 CD40 신호전달을 추가로 증가시켰다.
상기 데이터는 세포 표면 CD40이 포화된 양의 세포 표면 CD40L에 의해 활성화될 때, huAb9 A2I는 동등한 양의 공지된 항-CD40 항체 CP-870,893과 비교하여 더 큰 다운스트림 NFkB 신호전달을 수행함으로써 CD40 활성화를 더욱 강화시킨다는 것을 나타내었다.
실시예 5: 항-CD40 항체의 Fc 영역 변이체
FcγRIIB 결합을 강화시키기 위해 Fc 영역을 변형시킴으로써 CD40의 보다 큰 작용 활성을 달성할 수 있다 (Li and Ravetch, Science, 2011; 333:1030-1034; and White, et al., J. Immunol, 2011; 187:1754-1763). 인간 IgG1 불변 영역의 위치 273에 있는 2개의 돌연변이 V273E 및 V273Y를 인간화 항-CD40 항체 huAb6-1, huAb8-1, huAb9-5 및 huAb9 A2I에 도입하였다. Fcγ 수용체에 대한 결합에 대한 Fc 돌연변이의 영향을 FACS 분석 및 항체-의존 세포-매개된 세포독성 (ADCC)에 의해 모니터링하였다. NF-κB 리포터, B 세포, 단핵구-유래된 DC 및 T 세포의 활성화를 통해 Fc 변형을 갖는 인간화 항-CD40의 작용성 활성을 모니터링하였다.
8.5.1. Fcγ 수용체 결합 및 ADCC 기능
F 또는 V 다형성을 갖는 FcγRI (CD64), FcγRIIA (CD32a), FcγRIIB (CD32b), 및 FcγRIIIA (CD16)를 포함하는, 상이한 인간 Fcγ 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포와 함께 항-CD40 인간 IgG1 항체 및 그의 Fc 변이체의 증가량을 배양하였다. 결합은 형광-접합된 항-인간 F(ab')2 특이적 이차 항체로 검출하였다(Jackson ImmunoResearch). 돌연변이 V273E 또는 V273Y는 FcγRI (CD64) 결합을 유지하면서, FcγRIIIA (CD16F 또는 V)에 대한 결합을 감소시키고, FcγRIIA (CD32a) 또는 FcγRIIB (CD32b) 결합을 증진시켰다(도 6a-6b).
표준 프로토콜을 사용하여, 인간화 항-CD40 항체의 Fc 변이체의 ADCC를 측정하였다 (Law et al., 2005, Cancer Res. 65:8331-8). 예시적인 실시예에서, ADCC는 RL 세포에서 항체 huAb9-5에 대한 야생형 IgG1과 비교하여 불변 영역 변이체 V273E 또는 V273Y로 감소되었다 (도 7).
8.5.2.
FcR 결합시 증진된 작용 활성
항-CD40의 작용 활성에 대한 Fcγ 수용체 결합의 영향을 평가하기 위해, 상이한 인간 Fcγ 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포와 함께 공동-배양된 HEK293 블루 CD40 NFkB 리포터 세포를 처리하기 위해 huIgG1 V273E 돌연변이를 갖는 huAb9 A2I를 사용하고, NFkB 활성을 모니터링하였다. 표 5-1에서 볼 수 있는 바와 같이, NFkB 활성화 자극시에 CP-870,893의 작용 활성은 Fcγ 수용체 결합과 독립적인 반면, huAb9 A2I의 작용 활성은 Fcγ 수용체 결합에 의존하는 것으로 나타났다. huAb9 A2I의 효능은 Fcγ 수용체 발현없이 CHO 세포와 함께 공동-배양되거나, 또는 CD16V 또는 CD16F를 발현하는 경우보다 리포터 세포가 CD32a, CD32b 또는 CD64를 발현하는 CHO 세포와 함께 배양될 때 NFkB 활성을 자극하는데 있어서 10배 더 높았다.
8.5.3. B 세포 증식에 대한 Fc 변이체
항-CD40의 작용성 활성에 대한 Fc V273E 또는 V273Y 돌연변이의 영향을 또한 B 세포 증식 분석으로 평가하였다. 이 분석에서, 인간 B 세포는 부정 선택을 통해 B 세포 농축 키트 (StemCell Technologies)에 의해 농축되었다. 정제된 B 세포를 AIM-V 무 혈청 배지 (GIBCO)에서 5 × 105/ml, 200 μL/웰로 96 웰 플레이트에 시딩하였다. 연속 희석된 항-CD40 항체를 첨가하고, B 세포와 함께 6일 동안 배양하였다. 배양의 마지막 16시간 동안, 1 μCi의 H3TdR을 배양액의 각 웰에 첨가하고, B 세포 증식을 H3TdR 혼입에 의해 결정하였다. H3TdR 혼입과 관련된 방사능을 분당 카운트 (CPM)로서 섬광 계수기로 기록하였다. 대응하는 인간 IgG1 야생형 항체와 비교하여, 항-CD40 (huAb6-1, huAb8-1 및 huAb9-5) 인간 IgG1 Fc 변이체 V273E 및 V273Y는 B 세포 활성화의 증진을 나타내었다 (도 8). 그러나, CP-870,893과 비교했을 때, huAb9 A2I (인간 IgG1 V273E)는 B 세포 증식을 자극할 때 약 10배 낮은 효능을 나타냈다 (오른쪽 아래 그래프).
8.5.4. DC IL-12p70 생산에 대한 Fc 변이체
IL-12p70을 판독기로 사용한 DC 활성화 분석에 의해 항-CD40의 작용성 활성에 대한 Fc V273E 또는 V273Y 돌연변이의 영향을 추가로 평가하였다. 이 분석에서, 미성숙 DC는 먼저 인간 PBMC로부터 정제된 단핵구로부터 유도되고 IL4 및 GM-CSF로 처리하였다. DC 성숙과 IL-12p70 생산은 IFNγ에 의해 프라이밍된 후에 항-CD40에 의해 유도되었다. V273E 또는 V273Y Fc 돌연변이 버전은 IL-12p70 생산을 증진시킴으로써 DC 활성화에 대한 효능을 강화시켰다. 도 9에 도시된 바와 같이, huIgG1 Fc 변이체 V273E 또는 V273Y를 갖는 huAb6-1 (왼쪽 위), huAb8-1 (오른쪽 위) 및 huAb9-5 (왼쪽 아래)는 야생형 huIgG1을 갖는 해당 항체와 비교하여 증가된 IL-12p70 생산을 나타냈다. huAb6-1 및 huAb8-1의 경우, huIgG1 V273Y 돌연변이를 갖는 변이체는 V273E 돌연변이를 갖는 변이체보다 시험관내 IL-12p70 생산을 향상시키는데 보다 효과적이었다. huAg9-5의 경우, huIgG1 V273E 또는 V273Y를 갖는 변이체는 유사한 효능을 나타냈다. huAb9 A2I (오른쪽 아래 그래프)의 경우, huIgG1 V273E 돌연변이를 갖는 변이체는 DC를 자극하여 IL-12p70을 생산하는 CP-870,893과 유사한 효능을 보였다.
8.5.5. 동종 DC 및 T 세포 공동-배양에서 T 세포 활성화에 대한 Fc 변이체
항-CD40이 DC와 같은 항원 제시 세포를 자극하여 T 세포 활성화를 유도할 수 있음을 입증하기 위해, 항-CD40 Fc 변이체를 동종 DC 및 T 세포 공동-배양에서 시험하였다. 이 분석에서, 수지상 세포 (5 × 103)를 먼저 상기 설명한 방법을 사용하여 단핵구로부터 유도한 다음, 다른 공여체로부터 정제한 1 × 105 T 세포와 혼합하였다. 야생형 인간 IgG1 불변 영역 또는 이들의 Fc 변이체 V273Y를 갖는 다양한 양의 항-CD40 항체 huAb6-1, huAb8-1 또는 huAb9-5를 DC 및 T 세포 공동-배양에 첨가하였다. 배양 4일 후, 상등액을 수집하고 IFN-γ를 ELISA로 측정하였다.
도 10은 2개의 상이한 공여체-쌍으로부터의 세포와의 공동-배양에서 증진된 IFN-γ 생성을 보인 예시적인 항체를 나타낸다. 각각의 경우에, huAb6-1, huAb8-1 및 huAb9-5의 V273Y 변이체는 이소타입 대조군 huIgG1 항체와 비교하여 IFN-γ의 유의한 증가에 의해 입증되는 바와 같이 T 세포 활성화를 입증하였다.
실시예 6: 항-CD40 항체의 생체내 항 종양 활성
야생형 인간 IgG1 또는 Fc 변이체를 갖는 인간화 항-CD40 항체 huAb6-1, huAb9-5 및 huAb9 A2I는 인간 면역 세포의 존재하에 전립선 PC3 종양을 갖는 NSG 마우스에서 종양 성장을 억제하는 능력에 대하여 평가하였다.
NSG 마우스에게 PC3 세포 (1 × 106), 정제된 T 세포 (5 × 105) 및 자가 DC (1 × 105)의 혼합물을 피하로 접종하였다. 1mg/kg의 항-CD40 항체 또는 대조군 항체의 단일 투여량을 접종 직후 복강내 주사하였다. 종양의 양은 매일 캘리퍼스로 측정했다. huAb6-1, huAb9-5, huAb9 A2I 및 이들의 Fc 변이체 V273E 또는 V273Y를 포함하는 항-CD40 항체는 도 11에 도시된 바와 같이 PC3 모델에서 이소타입 대조군 항체와 비교하여 종양 성장을 감소시켰다.
실시예 7: 마우스 신생 종양 모델의 개념-증명 연구
본 개시 내용의 예시적인 항-CD40 항체의 마우스 CD40 결합의 결핍으로 인해, 뮤린 CD40 작용제 항체 1C10 muIgG1을 사용하여 마우스에서의 약리 작용의 평가를 수행하였다. 상기 논의된 huIgG1 Fc V273E 돌연변이와 유사하게, 뮤린 IgG1 (muIgG1) Fc를 갖는 1C10은 muFcγRIIB에 대한 강한 결합 및 인간 FcγRIII와 기능적으로 등가인 muFcγRI 및 muFcγRIV에 대한 최소 결합을 입증하였다. 본 개시 내용의 항-CD40 항체와 유사하게, 1C10 muIgG1은 시험관내 및 생체내에서 마우스 비장 B 세포 활성화를 자극하는 효능을 나타냈다. 따라서, 뮤린 IgG1 불변 영역을 갖는 항-뮤린 CD40 항체 1C10은 종양내 전달 또는 항-PD-1 항체의 병용 투여와의 병용 요법을 사용하는 것을 포함하는, 잠재적인 임상 발달 경로를 탐색하기 위한 개념 증명 분자로서 사용되었다.
8.7.1. 종양내 투여
마우스가 양측성 피하 종양을 갖는 CT26 동종 모델을 사용하여 종양내 투여를 조사하였다. 마우스 당 생존 가능한 세포 (1 × 105)를 0일째에 암컷 Balb/c 마우스의 우측 및 좌측 옆구리에 피하 접종하였다. 동물을 그룹당 10마리의 마우스로 12일째에 무작위로 그룹화하였다. 투여 개시시 우측 옆구리의 평균 종양 체적은 약 85 mm3이었다. 혈청 ALT를 평가하기 위한 첫 번째 투여 24시간 후에 각 그룹에서 3마리의 동물을 희생시켰다. 남은 동물은 두 종양 모두의 성장을 모니터링하였다. 종양 체적은 매주 2회 측정하였다. 종양의 길이 (L), 폭 (W) 및 높이 (H)를 전자 캘리퍼를 통해 측정하고, 부피를 다음 식에 따라 계산하였다: L × W × H/2. 무작위화 즉시 항체 투여를 시작하였다.
항-CD40 항체 1C10을 한 종양 (3 mg/kg, 주 2 내지 3 회)에 직접 주사한 경우, 주사 부위 ("IT 투여됨") 및 원위부 ("IT 투여되지 않음")에서의 종양 성장이 모두 감소되어 전신적인 항-종양 면역의 확립을 제안하였다 (도 12). 간 독성은 VetScan (Abaxis Inc., Union City, CA)에 의해 측정된 간 효소 ALT에 의해 모니터링하였다. 항-CD40 항체 1C10의 종양내 (IT) 투여는 전신 복강내 (IP) 투여보다 ALT 상승을 낮추었다.
8.7.2. 항 PD-1 항체의 병용 투여와의 병용 요법
0일째 암컷 BALB/c 마우스의 오른쪽 옆구리에 마우스 1마리당 1 x 105 생존가능 세포를 피하접종하여 CT26 종양을 확립하였다. 동물을 15일째에 무작위로 그룹화하였다. 항-CD40 항체 1C10 (0.6 mg/kg )를 독점적인 항-PD1 muIgG2a 항체 (10 mg/kg)와 함께 조합하여 동종 CT26 마우스 모델에서 일주일에 2회 IP 투여하였다. 병용 투여 요법은 현저한 항-종양 활성을 나타내어(10마리 중 7마리는 대조군에서는 0회, 항-PD1 또는 항-CD40 투여군 각각에서는 10회 중 1회 종양 퇴행을 나타냄), 이 조합의 개발을 뒷받침한다(도 13).
항-CD40 항체 1C10의 치료는 0.6 mg/kg에서 수행되었으며, 이는 이 모델에서 단일 요법에 대한 치료 용량 이하였다. 일부의 경우, 각 모노클로널 항체의 상기 투여 용량에서 일정 수준의 항-종양 효능을 유지하는 것은, 예를 들어, 간 효소 수준에 의해 입증되는 바와 같이, 감소된 독성을 제공할 수 있다. 이 실험에서, 병용 치료는 간 효소 수준, 비장 중량 또는 TNFα 또는 IL-6와 같은 사이토카인 수준을 증가시키지 않았다 (도 14). 간 효소 수치는 VetScan으로 측정하였고, 사이토카인 수준은 MILLIPLEX Map 마우스 사이토카인 키트 (EMD Millipore)로 측정하였다.
본원에 인용된 모든 공보, 특허, 특허 출원 및 기타 문헌은 각각의 개별 공보, 특허, 특허 출원 또는 기타 문헌이 모든 목적을 위해 참고로 포함되도록 개별적으로 표시되는 경우와 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 통합된다.
다양한 특정 구현예가 도시되고 기술되었지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> ABBVIE BIOTHERAPEUTICS INC.
<120> ANTI-CD40 ANTIBODIES AND THEIR USES
<130> 381493-285WO
<150> US 62/342,417
<151> 2016-05-27
<160> 200
<170> KoPatentIn 3.0
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Asn Thr
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Asn Thr
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Asn Thr
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Asn Thr
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asp Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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100 105 110
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
<210> 182
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Tyr Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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<400> 200
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Claims (23)
- 하기를 포함하는 항-CD40 항체 또는 이의 결합 단편으로서:
(i) 3개의 CDR을 포함하는 VH 사슬; 및 (ii) 3개의 CDR을 포함하는 VL 사슬을 포함하고,
VH CDR#1은 하기로부터 선택되고:
GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:6),
GYTFTDYYIN (SEQ ID NO:7),
GYSITSNYYWN (SEQ ID NO:8),
GYSISSNYYWN (SEQ ID NO:9),
GYDITSNYYWN (SEQ ID NO:10);
VH CDR#2는 하기로부터 선택되고:
WIFPGSGSVYCNEQFKG (SEQ ID NO:17),
YIRYDGSNNYNPSLKN (SEQ ID NO:18),
NIDPSNGETHYAQKFQG (SEQ ID NO:19),
WIFPGSGSVYSNEQFKG (SEQ ID NO:20),
YIRYDGSNNYNPSLKS (SEQ ID NO:21), 및
YIRYDGSNNYNPSLKG (SEQ ID NO:22);
VH CDR#3은 하기로부터 선택되고:
LDY (SEQ ID NO:35),
ERIYYSGSTYDGYFDV (SEQ ID NO:36), 및
SLGKFAY (SEQ ID NO:37);
VL CDR#1은 하기로부터 선택되고:
SASSSLSYMH (SEQ ID NO:56),
KASQSVVTAVA (SEQ ID NO:57), 및
RSSQSLENTNGNTFLN (SEQ ID NO:58);
VL CDR#2는 하기로부터 선택되고:
DTSKLAS (SEQ ID NO:66),
SASNRYT (SEQ ID NO:67), 및
RVSNRFS (SEQ ID NO:68);
VL CDR#3은 하기로부터 선택되는, 항-CD40 항체 또는 이의 결합 단편:
QQWSSNPWT(SEQ ID NO:86),
QQYSSYPYT (SEQ ID NO:87), 및
LQVTHVPFT (SEQ ID NO:88). - 제1항에 있어서,
SEQ ID NOS: 8, 18, 35, 58, 68, 및 88의 서열을 갖는 CDR을 포함하는, 항-CD40 항체 또는 이의 결합 단편. - 제1항에 있어서,
인간 또는 인간화된, 항-CD40 항체 또는 이의 결합 단편. - 제1항에 있어서,
SEQ ID NOS:110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122 또는 123 중 임의의 하나에 순서대로 상응하는 VH 사슬; 및 SEQ ID NOS:161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 또는 171 중 임의의 하나에 순서대로 상응하는 VL 사슬을 포함하는, 항-CD40 항체 또는 이의 결합 단편. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
SEQ ID No:117의 서열에 상응하는 VH 사슬 및 SEQ ID NO:170의 서열에 상응하는 VL 사슬을 포함하는, 항-CD40 항체 또는 이의 결합 단편. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
IgG, 선택적으로 IgG1인, 항-CD40 항체 또는 이의 결합 단편. - 제6항에 있어서,
IgG1이고, 아미노산 치환체 V273E 또는 V273Y를 포함하는 변이 CH2 영역을 포함하는, 항-CD40 항체. - 제6항 또는 제7항에 있어서,
IgG1이고, 아미노산 치환체 D356E 및 L358M을 포함하는 변이 Fc 영역을 포함하는, 항-CD40 항체. - 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 카파 경쇄 불변 영역을 포함하는, 항-CD40 항체.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
SEQ ID NOS:130-135 중 어느 하나에 따른 중쇄 서열, 및 SEQ ID NOS:140-142 중 어느 하나에 따른 경쇄 서열을 갖는, 항-CD40 항체. - 제10항에 있어서,
SEQ ID NOS:10 130 또는 131에 따른 중쇄 서열, 및 SEQ ID NO:140에 따른 경쇄 서열을 갖는, 항-CD40 항체. - 제10항에 있어서,
SEQ ID NOS:10 132 또는 133에 따른 중쇄 서열, 및 SEQ ID NO:141에 따른 경쇄 서열을 갖는, 항-CD40 항체. - 제10항에 있어서,
SEQ ID NOS:10 132 또는 133에 따른 중쇄 서열, 및 SEQ ID NO:142에 따른 경쇄 서열을 갖는, 항-CD40 항체. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항-CD40 항체 또는 이의 결합 단편 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 암의 치료 방법으로서,
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항-CD40 항체 또는 이의 결합 단편, 또는 제14항에 따른 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항-CD40 항체 또는 이의 결합 단편을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산.
- 제16항의 핵산을 포함하는 벡터.
- 제17항의 벡터로 형질전환된 원핵 숙주 세포.
- 제17항의 벡터로 형질전환된 진핵 숙주 세포.
- 제16항의 핵산을 발현하도록 조작된 진핵 숙주 세포.
- 제20항에 있어서, 포유동물 숙주 세포인, 진핵 숙주 세포.
- 항-CD40 항체 또는 이의 결합 단편을 제조하는 방법으로서,
(a) 제19항 또는 제20항의 숙주 세포를 배양하는 단계 및 (b) 항체 또는 결합 단편을 회수하는 단계를 포함하는, 방법. - 면역계를 활성화시키는 방법으로서,
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항-CD40 항체 또는 이의 결합 단편, 또는 제14항에 따른 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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