CN115151307A - 抗mertk抗体和其使用方法 - Google Patents

抗mertk抗体和其使用方法 Download PDF

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Abstract

本公开总体上针对包括特异性地结合MerTK多肽(例如哺乳动物MerTK或人类MerTK)的抗体(例如单克隆抗体、抗体片段等)的组合物，和此类组合物在治疗有需要的个体中的用途。

Description

抗MERTK抗体和其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年12月13日提交的美国临时申请号62/947,855、2020年4月28日提交的美国临时申请号63/016,821和2020年12月4日提交的美国临时申请号63/121,773的权益，所述美国临时申请中的每一者均以引用的方式整体并入本文中。
呈ASCII文本文件形式的序列表的提交
呈ASCII文本文件形式的以下提交的内容是以引用的方式整体并入本文中：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：4503_010PC03_SeqListing_ST25.TXT，记录日期：2020年12月11日，大小：477,412字节)。
发明领域
本公开涉及抗MerTK抗体和此类抗体的用途(例如，治疗用途)。
发明背景
Mer酪氨酸激酶(MerTK)属于受体酪氨酸激酶的TAM(Tyro3、Axl和MerTK)家族。MerTK是单程1型跨膜蛋白，其细胞外域具有两个免疫球蛋白(Ig)样和两个纤维连接蛋白(FN)III型基序(Graham等人,2014,Nat Rev Cancer,14:769-785；Rothlin等人,2015,AnnuRev Immunol,33:355-391)。
已鉴定了MerTK的数种配体，包括蛋白S(ProS或ProS1)、生长停滞特异性基因6(Gas6)、Tubby、Tubby样蛋白1(TULP-1)和Galectin-3。MerTK经由配体结合之后的激活转导来自细胞外空间的信号，从而导致MerTK酪氨酸自体磷酸化(Cummings等人,2013,ClinCancer Res,19:5275-5280；Verma等人,2011,Mol Cancer Ther,10:1763-1773)和后续ERK和AKT相关信号转导。
MerTK调控多种生理过程，包括细胞存活、迁移和分化。MerTK配体ProS和Gas6促进数种致癌过程，诸如细胞存活、侵袭、迁移、化学抗性和转移，其中其表达通常与不良临床结果相关。另外，MerTK牵涉于多种癌症中，并且MerTK或ProS缺乏引起抗肿瘤效应(Cook等人,2013,J Clin Invest,123:3231-3242；Ubil等人,2018,J Clin Invest,128:2356-2369；Huey等人,2016,Cancers,8:101)。然而，MerTK也在视网膜色素上皮细胞上表达并且在清除眼部脱落的光受体外节中发挥关键作用；MerTK中的功能损失突变导致色素性视网膜炎和其他视网膜营养不良(参见例如Al-khersan等人,Graefes Arch Clim Exp Ophthalmol,2017,255:1613-1619；Lorach等人,Nature Scientific Reports,2018,8:11312；Audo等人,Human Mutation,Wiley,2018,39:997-913；LaVail等人,Adv Exp Med Biol,2016,854:487-493)。
MerTK在吞噬细胞对凋亡细胞的吞噬作用(胞葬作用)中发挥基本作用，导致M2样巨噬细胞极化、产生抗炎性细胞因子并且促进免疫抑制性肿瘤微环境。减少吞噬细胞的胞葬作用会增加M1样巨噬细胞极化，导致促炎性细胞因子和免疫活性环境的产生。调节胞葬作用可提供针对抗肿瘤活性的有效手段。
抗MerTK抗体先前已描述于例如国际专利申请公布号：WO2020/214995、WO2020/076799、WO2020/106461、WO2020/176497、WO2019/084307、WO2019/005756、WO2016/106221、WO2016/001830、WO2009/062112和WO2006/058202中；和例如Dayoub和Brekken,2020,CellCommunications and Signaling,18:29；Zhou等人,2020,Immunity,52:1-17；Kedage等人,2020,MABS,12:e1685832；Cummings等人,2014,Oncotarget,5:10434-10445中。
需要有效治疗诸如癌症的疾患的新颖治疗性抗MerTK抗体。本公开通过提供有效介导抗肿瘤免疫性、减少胞葬作用并且促进M1样巨噬细胞极化的抗MerTK抗体来满足这一需要。
本文中所引用的所有参考文献(包括专利申请和公布)均由此以引用的方式整体并入。
发明内容
本公开总体上针对抗Mer酪氨酸激酶(MerTK)抗体和使用此类抗体的方法。本文所提供的方法可用于治疗患有癌症的个体。在一些实施方案中，本公开提供一种用于治疗患有癌症的个体的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的抗MerTK抗体。
一方面，本公开涉及结合于MerTK蛋白的分离的抗MerTK抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:83；b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:329、330、331、332和333组成的组的氨基酸序列；和c)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:138、334、335、336、337、338和339组成的组的氨基酸序列；并且其中所述轻链可变区包含：d)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:158、340、341、342、343和344组成的组的氨基酸序列；e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210。
一方面，本公开涉及结合于MerTK蛋白的分离的抗MerTK抗体，其中所述抗体包含：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:99；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:158；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:334；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:158；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:330；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:158；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:340；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:335；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:331；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:342；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:336；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:337；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:343；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:332；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:338；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:333；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:334；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:158；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:332；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:336；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:339；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:344；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；或(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:158；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210。
一方面，本公开涉及结合于MerTK蛋白的分离的抗MerTK抗体，其中所述抗体包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH和VL是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:54的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:234的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:247的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:235的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:247的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:236的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:248的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:236的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:249的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:237的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:249的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:238的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:249的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:239的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:250的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:240的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:251的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:241的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:252的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:242的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:249的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:243的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:247的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:244的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:251的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:245的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:253的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:246的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:247的VL；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:246的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:254的VL。
一方面，本公开涉及结合于MerTK蛋白的分离的抗MerTK抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:84；b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:99和329组成的组的氨基酸序列；和c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139；并且其中所述轻链可变区包含：d)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:169和345组成的组的氨基酸序列；e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219。
一方面，本公开涉及结合于MerTK蛋白的分离的抗MerTK抗体，其中所述抗体包含(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:169；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219；或(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:99；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:345；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219。
一方面，本公开涉及结合于MerTK蛋白的分离的抗MerTK抗体，其中所述抗体包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH和VL是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:255的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:257的VL；和包含氨基酸序列SEQ IDNO:256的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:258的VL。
一方面，本公开涉及结合于MerTK蛋白的分离的抗MerTK抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：a)HVR-H1，其包含选自由SEQ ID NO:95、346和347组成的组的氨基酸序列；b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:119、348、349、350、351、352、353和354组成的组的氨基酸序列；和c)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:151、355和356组成的组的氨基酸序列；并且其中所述轻链可变区包含：d)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:181、341、357和358组成的组的氨基酸序列；e)HVR-L2，其包含选自由SEQID NO:187和359组成的组的氨基酸序列；和f)HVR-L3，其包含选自由SEQ ID NO:208、360、361和362组成的组的氨基酸序列。
一方面，本公开涉及结合于MerTK蛋白的分离的抗MerTK抗体，其中所述抗体包含(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:151；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:181；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:208；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:346；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:348；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:355；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:360；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:355；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:361；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:349；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:346；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:350；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:347；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:352；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:353；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:346；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:354；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:363；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:346；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQID NO:348；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:357；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:346；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:354；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:358；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；或(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:348；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:151；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:181；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:208。
一方面，本公开涉及结合于MerTK蛋白的分离的抗MerTK抗体，其中所述抗体包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH和VL是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:33的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:259的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:274的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:260的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:275的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:261的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:276的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:262的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:263的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:264的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:265的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:266的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:267的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:278的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:268的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:279的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:269的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:279的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:264的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:280的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:270的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:281的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:265的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:282的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:264的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:283的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:271的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:284的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:272的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:285的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:271的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:286的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:273的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:287的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:273的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:288的VL；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:273的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:289的VL。
一方面，本公开涉及结合于MerTK蛋白的分离的抗MerTK抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:90；b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:122、364、365、366、367和368组成的组的氨基酸序列；和c)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:155、373、374和375组成的组的氨基酸序列；并且其中所述轻链可变区包含：d)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:184、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386和387组成的组的氨基酸序列；e)HVR-L2，其包含选自由SEQID NO:203、388、389、390和391组成的组的氨基酸序列；和f)HVR-L3，其包含选自由SEQ IDNO:231、392、393和394组成的组的氨基酸序列。
一方面，本公开涉及结合于MerTK蛋白的分离的抗MerTK抗体，其中所述抗体包含(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:122；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:184；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:373；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:376；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:388；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:377；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:374；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:365；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:276；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:392；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:376；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:389；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:379；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:366；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:380；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:373；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:381；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:367；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:382；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:383；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:374；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:384；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:376；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:393；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:376；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:369；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:370；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:371；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:178；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:385；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:395；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQID NO:390；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:372；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:391；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:375；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:386；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；或(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:387；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394。
一方面，本公开涉及结合于MerTK蛋白的分离的抗MerTK抗体，其中所述抗体包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH和VL是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:37的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:72的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:290的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:309的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:291的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:310的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:292的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:311的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:293的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:312的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:294的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:313的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:295的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:314的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:296的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:315的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:290的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:316的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:297的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:317的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:298的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:318的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:292的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:319的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:299的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:320的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:300的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:311的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:321的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:302的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:322的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:303的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:311的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:304的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:322的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:305的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:322的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:323的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:324的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:325的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:306的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:326的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:307的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:327的VL；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:308的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:328的VL。
一方面，本公开涉及结合于MerTK蛋白的分离的抗MerTK抗体，其中所述抗体包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：HVR-H1，其包含选自由SEQ ID NO:75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97和98组成的组的氨基酸序列；HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123和124组成的组的氨基酸序列；和HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157组成的组的氨基酸序列；并且所述轻链可变区包括：HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185和186组成的组的氨基酸序列；HVR-L2，其包含选自由SEQ ID NO:187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204和205组成的组的氨基酸序列；和HVR-L3，其包含选自由SEQ ID NO:207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232和233组成的组的氨基酸序列。
一方面，本公开涉及结合于MerTK蛋白的分离的抗MerTK抗体，其中所述抗体包含HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3，其包含以下氨基酸序列：(i)分别地，SEQID NO:75、99、125、158、187和207；(ii)分别地，SEQ ID NO:76、100、126、159、187和208；(iii)分别地，SEQ ID NO:77、101、127、160、188和209；(iv)分别地，SEQ ID NO:75、99、128、158、187和210；(v)分别地，SEQ ID NO:78、102、129、161、189和211；(vi)分别地，SEQ IDNO:75、103、130、158、187和212；(vii)分别地，SEQ ID NO:77、101、127、162、188和209；(viii)分别地，SEQ ID NO:75、99、131、163、187和213；(ix)分别地，SEQ ID NO:79、104、132、164、190和214；(x)分别地，SEQ ID NO:80、105、133、165、191和215；(xi)分别地，SEQID NO:81、106、134、166、192和216；(xii)分别地，SEQ ID NO:82、107、135、167、193和217；(xiii)分别地，SEQ ID NO:77、108、136、167、194和209；(xiv)分别地，SEQ ID NO:75、109、137、168、187和218；(xv)分别地，SEQ ID NO:83、99、138、158、187和210；(xvi)分别地，SEQID NO:84、99、139、169、195和219；(xvii)分别地，SEQ ID NO:85、99、140、170、196和220；(xviii)分别地，SEQ ID NO:86、99、141、171、191和221；(xix)分别地，SEQ ID NO:87、110、142、172、197和222；(xx)分别地，SEQ ID NO:88、99、143、173、191和223；(xxi)分别地，SEQID NO:89、111、143、173、198和221；(xxii)分别地，SEQ ID NO:90、112、144、174、199和224；(xxiii)分别地，SEQ ID NO:91、113、145、175、200和225；(xxiv)分别地，SEQ ID NO:90、114、146、176、201和226；(xxv)分别地，SEQ ID NO:92、115、147、177、195和227；(xxvi)分别地，SEQ ID NO:93、116、148、178、188和209；(xxvii)分别地，SEQ ID NO:94、117、149、179、195和228；(xxviii)分别地，SEQ ID NO:95、118、150、180、187和229；(xxix)分别地，SEQ IDNO:95、119、151、181、187和208；(xxx)分别地，SEQ ID NO:90、120、152、182、202和230；(xxxi)分别地，SEQ ID NO:96、118、153、183、202和230；(xxxii)分别地，SEQ ID NO:96、121、154、181、187和210；(xxxiii)分别地，SEQ ID NO:90、122、155、184、203和231；(xxxiv)分别地，SEQ ID NO:90、122、155、184、203和231；(xxxv)分别地，SEQ ID NO:97、123、156、185、204和232；或(xxxvi)分别地，SEQ ID NO:98、124、157、186、205和233。
在可与本文所提供的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体是结合于MerTK蛋白的分离的抗体，其中所述抗体包含MTK-01、MTK-02、MTK-03、MTK-04、MTK-05、MTK-06、MTK-07、MTK-08、MTK-09、MTK-10、MTK-11、MTK-12、MTK-13、MTK-14、MTK-15、MTK-16、MTK-17、MTK-18、MTK-19、MTK-20、MTK-21、MTK-22、MTK-23、MTK-24、MTK-25、MTK-26、MTK-27、MTK-28、MTK-29、MTK-30、MTK-31、MTK-32、MTK-33、MTK-34、MTK-35或MTK-36抗体的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3序列。在一些实施方案中，所述HVR是Kabat定义的HVR、Chothia定义的HVR或AbM定义的HVR。
在可与本文所提供的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体是结合于MerTK蛋白的分离的抗体，其中所述抗体包含MTK-15.1、MTK-15.2、MTK-15.3、MTK-15.4、MTK-15.5、MTK-15.6、MTK-15.7、MTK-15.8、MTK-15.9、MTK-15.10、MTK-15.11、MTK-15.12、MTK-15.13、MTK-15.14和MTK-15.15、MTK-16.1和MTK-16.2、MTK-29.1、MTK-29.2、MTK-29.3、MTK-29.4、MTK-29.5、MTK-29.6、MTK-29.7、MTK-29.8、MTK-29.9、MTK-29.10、MTK-29.11、MTK-29.12、MTK-29.13、MTK-29.14、MTK-29.15、MTK-29.16、MTK-29.17、MTK-29.18、MTK-29.19、MTK-29.20和MTK-29.21、MTK-33.1、MTK-33.2、MTK-33.3、MTK-33.4、MTK-33.5、MTK-33.6、MTK-33.7、MTK-33.8、MTK-33.9、MTK-33.10、MTK-33.11、MTK-33.12、MTK-33.13、MTK-33.14、MTK-33.15、MTK-33.16、MTK-33.17、MTK-33.18、MTK-33.19、MTK-33.20、MTK-33.21、MTK-33.22、MTK-33.23或MTK-33.24抗体的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3序列。在一些实施方案中，所述HVR是Kabat定义的HVR、Chothia定义的HVR或AbM定义的HVR。
在可与本文所提供的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体是结合于MerTK蛋白的分离的抗体，其中所述抗体包括重链可变区，其中所述重链可变区包括选自由SEQ ID NO:5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38和39组成的组的氨基酸序列。
在可与本文所提供的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体是结合于MerTK蛋白的分离的抗体，其中所述抗体包括重链可变区，其中所述重链可变区包括选自由SEQ ID NO:234-246、255、256、259-379和290-308组成的组的氨基酸序列。
在可与本文所提供的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体是结合于MerTK蛋白的分离的抗体，其中所述抗体包括轻链可变区，其中所述轻链可变区包括选自由SEQ ID NO:40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73和74组成的组的氨基酸序列。
在可与本文所提供的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体是结合于MerTK蛋白的分离的抗体，其中所述抗体包括轻链可变区，其中所述轻链可变区包括选自由SEQ ID NO:247-254、257、258、274-289和309-328组成的组的氨基酸序列。
在可与本文所提供的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体是结合于MerTK蛋白的分离的抗体，其中所述抗体包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括选自SEQ ID NO:5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38和39的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包括选自SEQ ID NO:40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73和74的氨基酸序列。
在可与本文所提供的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体是结合于MerTK蛋白的分离的抗体，其中所述抗体包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括选自234-246、255、256、259-379和290-308的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包括选自SEQ ID NO:247-254、257、258、274-289和309-328的氨基酸序列。
在可与本文所提供的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体是结合于MerTK蛋白的分离的抗体，其中所述抗体重链可变区和轻链可变区，所述可变区包含以下氨基酸序列：分别地，SEQ ID NO:5和40；分别地，SEQ ID NO:6和41；分别地，SEQID NO:7和42；分别地；分别地，SEQ ID NO:8和43；分别地，SEQ ID NO:9和44；分别地，SEQID NO:10和45；分别地，SEQ ID NO:11和46；分别地，SEQ ID NO:12和47；分别地，SEQ IDNO:13和48；分别地，SEQ ID NO:14和49；分别地，SEQ ID NO:15和50；分别地，SEQ ID NO:16和51；分别地，SEQ ID NO:17和52；分别地，SEQ ID NO:18和53；分别地，SEQ ID NO:19和54；分别地，SEQ ID NO:20和55；分别地，SEQ ID NO:21和56；分别地，SEQ ID NO:22和57；分别地，SEQ ID NO:23和58；分别地，SEQ ID NO:24和59；分别地，SEQ ID NO:25和60；分别地，SEQ ID NO:26和61；分别地，SEQ ID NO:27和62；分别地，SEQ ID NO:28和63；分别地，SEQID NO:29和64；分别地，SEQ ID NO:30和65；分别地，SEQ ID NO:31和66；分别地，SEQ IDNO:32和67；分别地，SEQ ID NO:33和68；分别地，SEQ ID NO:34和69；分别地，SEQ ID NO:35和70；分别地，SEQ ID NO:36和71；分别地，SEQ ID NO:37和72；分别地，SEQ ID NO:38和73；和分别地，SEQ ID NO:39和74。
一方面，本公开涉及结合于MerTK蛋白的分离的抗体，其中所述抗体竞争性地抑制本文中的任何实施方案的一种或多种抗体针对结合于MerTK的结合。
另一方面，本公开涉及结合于MerTK蛋白的分离的抗体，其中所述抗体结合MerTK上与本文中的任何实施方案的抗体基本上相同或重叠的表位。
在可与本文中的任何实施方案组合的某些实施方案中，MerTK蛋白为哺乳动物蛋白或人类蛋白。在可与本文中的任何实施方案组合的某些实施方案中，MerTK蛋白为野生型蛋白。在可与本文中的任何实施方案组合的某些实施方案中，MerTK蛋白为天然存在的变体。在可与本文中的任何实施方案组合的某些实施方案中，抗MerTK抗体结合于人类MerTK并且结合于食蟹猴MerTK和/或鼠科动物MerTK。在可与本文中的任何实施方案组合的某些实施方案中，抗MerTK抗体结合于人类MerTK和鼠科动物MerTK，结合于人类MerTK和食蟹猴MerTK，或结合于人类MerTK、鼠科动物MerTK和食蟹猴MerTK。
在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体抑制或减少一种或多种配体与MerTK的结合。在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体抑制或减少ProS与MerTK的结合。在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体抑制或减少ProS与MerTK的结合达至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以0.58nM至25.9nM的IC50值抑制或减少ProS与MerTK的结合。％。在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以0.58nM至1nM、1nM至2.5nM、2.5nM至5nM、5nM至10nM或10nM至25nM的IC50值抑制或减少ProS与MerTK的结合。
在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体抑制或减少Gas6与MerTK的结合。在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体抑制或减少Gas6与MerTK的结合达至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以0.29nM至32nM的IC50值抑制或减少Gas6与MerTK的结合。在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以0.29nM至1nM、1nM至5nM、5nM至10nM、10nM至25nM或25nM至32nM的IC50值抑制或减少Gas6与MerTK的结合。
在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体抑制或减少Gas6与MerTK的结合并且抑制或减少ProS与MerTK的结合。在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体抑制或减少Gas6与MerTK的结合并且抑制或减少ProS与MerTK的结合达至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％并且其中所述抗体减少或抑制Gas6与MerTK的结合达至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以0.58nM至25.9nM的IC50值抑制或减少Gas6与MerTK的结合并且抑制或减少ProS与MerTK的结合并且其中所述抗体以0.29nM至32nM的IC50值减少或抑制Gas6与MerTK的结合。
在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体抑制或减少ProS与MerTK的结合并且不抑制或减少Gas6与MerTK的结合。
在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体不抑制或减少ProS与MerTK的结合并且不抑制Gas6与MerTK的结合。
在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体减少Gas6介导的AKT磷酸化。在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以0.019nM至7.74nM的IC50值减少Gas6介导的AKT磷酸化。在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以0.019nM至0.25nM、0.25nM至0.5nM、0.5nM至1nM、1nM至2.5nM、2.5nM至5nM或5nM至7.74nM的IC50值减少Gas6介导的AKT磷酸化。
在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以1.4nM至81nM的结合亲和力结合于人类MerTK。在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以1.6nM至107nM的结合亲和力结合于人类MerTK。在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以30nM至186nM的结合亲和力结合于人类MerTK。
在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体减少或抑制ProS与MerTK的结合的效力是减少或抑制Gas6与MerTK的结合的效力的至少1.7倍、至少2.3倍、至少2.4倍、至少5倍、至少7.7倍或至少8.5倍。
在可与此处所提供的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体降低或减少吞噬细胞的胞葬作用(例如，达至少50％)。在可与此处所提供的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体降低或减少吞噬细胞的胞葬作用达至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在可与此处所提供的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以0.13nM至30nM的IC50值降低或减少吞噬细胞的胞葬作用。在可与此处所提供的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以0.13nM至1nM、1nM至5nM、5nM至10nM或10nM至30nM的IC50值降低或减少吞噬细胞的胞葬作用。在一些实施方案中，吞噬细胞为巨噬细胞。在一些实施方案中，吞噬细胞为肿瘤相关巨噬细胞。在一些实施方案中，吞噬细胞为树突状细胞。
在可与本文中所提供的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体增加或诱导M1样巨噬细胞极化。在可与本文中所提供的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体增加促炎性细胞因子的产生、表达和/或分泌。在某些实施方案中，所述促炎性细胞因子为肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(IFN)或白细胞介素-12(IL-12)。在某些实施方案中，所述促炎性细胞因子为趋化因子(C-X-C基序)配体1(CXCL-1、KC)、单核球化学吸引蛋白-1(MCP1、CCL2)、巨噬细胞炎性蛋白-1-α(MIP-1α、CCL3)、巨噬细胞炎性蛋白-1-β(MIP-1β、CCL4)或白细胞介素-6(IL-6)。在可与本文中所提供的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体增加体外促炎性细胞因子的产生、表达和/或分泌。在可与本文中所提供的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体增加体内促炎性细胞因子的产生、表达和/或分泌。
在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体为单克隆抗体。在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，所述抗体为人类抗体。在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，所述抗体为人源化抗体。在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，所述抗体为双特异性抗体。在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，所述抗体为多价抗体。在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，所述抗体为嵌合抗体。
一方面，本公开涉及结合于MerTK蛋白的分离的抗MerTK抗体，其中所述抗体为本文所提供的抗MerTK抗体的人源化形式。
在可与本文中的任何实施方案组合的一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体属于IgG类别、IgM类别或IgA类别。在一些实施方案中，所述抗体属于IgG类别并且具有IgG1、IgG2或IgG4同型。在一些实施方案中，所述抗体属于IgG1同型，其具有选自由SEQ ID NO：396、397、398、399、400和401组成的组的Fc氨基酸序列。
在可与本文中的任何实施方案组合的某些实施方案中，所述抗体为全长抗体。在可与本文中的任何实施方案组合的某些实施方案中，所述抗体为抗体片段。在可与本文中的任何实施方案组合的某些实施方案中，所述抗体是结合于人类MerTK或哺乳动物MerTK蛋白上的表位的抗体片段。在可与本文中的任何实施方案组合的某些实施方案中，所述抗体片段为Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv或scFv片段。
另一方面，本公开涉及一种分离的核酸，其包括编码前述实施方案中的任一者的抗MerTK抗体的核酸序列。在一些实施方案中，本公开涉及包括前述实施方案中的任一者的核酸的载体。在一些实施方案中，本公开涉及一种分离的宿主细胞，其包括前述实施方案中的任一者的核酸或前述实施方案中的任一者的载体。在一些实施方案中，本公开涉及一种分离的宿主细胞，其包含(i)包含编码前述实施方案中的任一者的抗MerTK抗体的VH的核酸序列的核酸和(ii)包含编码抗MerTK抗体的VL的核酸序列的核酸。
另一方面，本公开涉及一种产生结合于人类MerTK抗体的抗体的方法，其包括培养前述实施方案中的任一者的宿主细胞，使得产生抗MerTK抗体。在某些实施方案中，所述方法还包括回收由细胞产生的抗MerTK抗体。
另一方面，本公开涉及一种药物组合物，其包括前述实施方案中的任一者的抗MerTK抗体和药学上可接受的载体。
一方面，本公开涉及一种治疗患有癌症的个体的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的前述实施方案中的任一者的抗MerTK抗体。在一些实施方案中，所述癌症为结肠癌、卵巢癌、肝癌或子宫内膜癌。在一些实施方案中，所述癌症是选自肉瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、肾癌(kidney cancer)、肾癌(renal cancer)、白血病、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、子宫癌、肝癌、子宫颈癌、睾丸癌、鳞状细胞癌、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、腺瘤和神经母细胞瘤。在一些实施方案中，所述癌症是选自多形性神经胶质母细胞瘤、膀胱癌和食道癌。在一些实施方案中，所述癌症为三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症可为原发性肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症可为第二位点处源自上文癌症类型中的任一者的转移性肿瘤。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体可用于治疗有需要的受试者的癌症，其中所述癌症表达MerTK。在一些实施方案中，减少胞葬作用的本公开的抗MerTK抗体的施用不会在个体中导致视网膜病变。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗PD抗体(例如，同时或依序地)。
一方面，本公开涉及一种检测样品中的MerTK的方法，所述方法包括使所述样品与前述实施方案中的任一者的抗MerTK抗体接触，任选地其中所述方法还包括检测所述抗体与样品中的MerTK的结合。
应理解，本文所述的多个实施方案的一种、一些或全部特性可组合以形成本公开的其他实施方案。本公开的这些和其他方面对于所属领域的技术人员将变得显而易知。本公开的这些和其他方面通过以下具体实施方式进一步描述。
附图说明
图1阐明数据，其显示来自两个人类供体的树突状细胞(DC)和巨噬细胞上的人类MerTK表达的FACS分析。
图2阐明数据，其显示在包括A375、THP-1、U937、SK-MEL-5和CHO-huMerTK OE细胞在内的多种细胞系上的人类MerTK表达的FACS分析。
图3阐明数据，其显示获自健康人类受试者或获自由人类受试者获得的卵巢、肝脏或子宫内膜肿瘤的单核球、巨噬细胞和树突状细胞中的人类MerTK表达的FACS分析。
图4阐明数据，其显示本公开的抗MerTK抗体对减少人类巨噬细胞中的胞葬作用的影响。
图5阐明数据，其显示本公开的抗MerTK抗体对减少小鼠骨髓源性巨噬细胞中的胞葬作用的影响。
图6阐明数据，其显示本公开的抗MerTK抗体结合SK-MEL-5细胞。
图7阐明数据，其显示本公开的抗MerTK抗体以剂量依赖性方式阻断Gas6配体结合于人类MerTK。
图8阐明数据，其显示本公开的抗MerTK抗体以剂量依赖性方式阻断ProS配体结合于人类MerTK。
图9阐明数据，其显示本公开的抗MerTK抗体的表位建仓(binning)结果。
图10A和图10B阐明数据，其显示单独或与抗PD-L1抗体治疗组合的抗MerTK抗体治疗减少体内肿瘤生长。
图11A、图11B、图11C和图11D阐明数据，其显示在用本公开的抗MerTK抗体过夜处理之后人类巨噬细胞中的MCP1、MIP-1α、MIP-1β和TNF的水平的变化。
图12A和图12B阐明数据，其显示施用与本公开的抗MerTK抗体组合的抗PDL1抗体的小鼠中的减少的肿瘤生长。
图13阐明数据，其显示施用与本公开的抗MerTK抗体组合的抗PDL1抗体的小鼠中的减少的肿瘤生长。
图14A、图14B、图14C和图14D阐明数据，其显示施用与本公开的抗MerTK抗体组合的抗PDL1抗体的小鼠中的肿瘤生长速率的差异，使用线性刻度y轴绘制。
图15A、图15B、图15C和图15D阐明数据，其显示施用与本公开的抗MerTK抗体组合的抗PDL1抗体的小鼠中的肿瘤生长速率的差异，使用log2刻度y轴绘制。
图16阐明数据，其显示施用与本公开的抗MerTK抗体组合的抗PDL1抗体的荷瘤小鼠的存活曲线。
图17A、图17B、图17C、图17D和图17E阐明数据，其显示在施用本公开的抗MerTK抗体之后来自小鼠的血浆中的趋化因子(C-X-C基序)配体1(CXCL-1、KC)、单核球化学吸引蛋白-1(MCP1、CCL2)、巨噬细胞炎性蛋白-1-α(MIP-1α、CCL3)、巨噬细胞炎性蛋白-1-β(MIP-1β、CCL4)和白细胞介素-6(IL-6)的水平的变化。
图18A、图18B、图18C和图18D阐明数据，其显示来自施用本公开的抗MerTK抗体的食蟹猴的血浆中的MCP1、MIP-1β、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素(IFN)的水平的变化。
图19A和图19B阐明数据，其显示用本公开的多种抗MerTK抗体处理的细胞中的磷酸化AKT(pAKT):总AKT(tAKT)比率的变化。
图20A、图20B、图20C、图20D和图20E阐明数据，其显示在施用与本公开的多种抗MerTK抗体组合的抗PDL-1抗体的动物中的体内MC38肿瘤小鼠模型中的肿瘤体积的变化。
图21阐明数据，其显示本公开的抗MerTK抗体与人类(hu)、鼠科动物(mu)和食蟹猴(cy)MerTK蛋白的结合平衡解离常数(KD)。
具体实施方式
本公开涉及抗MerTK抗体(例如，单克隆抗体)；制备和使用此类抗体的方法；包含此类抗体的药物组合物；编码此类抗体的核酸；和包含编码此类抗体的核酸的宿主细胞。
本文所描述或所提及的技术和程序一般由所属领域的技术人员充分理解并且通常使用常规方法加以使用，诸如广泛使用的方法，诸如Sambrook等人,Molecular Cloning:A Laboratory Manual第3版(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold SpringHarbor,N.Y.；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等人编,(2003)；Monoclonal Antibodies:A Practical Approach(P.Shepherd和C.Dean编,OxfordUniversity Press,2000)中所述的那些。
I.定义
除非另外指示，否则术语“MerTK”或“MerTK多肽”或“MerTK蛋白”在本文中可互换使用，在本文中是指来自任何脊椎动物来源，包括哺乳动物，诸如灵长类动物(例如，人类和食蟹猴(cyno))和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)的任何天然MerTK。MerTK也称作c-mer、MER、原癌基因c-Mer、受体酪氨酸激酶MerTK、酪氨酸-蛋白激酶Mer、STK激酶、RP38和MGC133349。在一些实施方案中，所述术语涵盖野生型序列和天然存在的变体序列，例如剪接变体或等位基因变体。在一些实施方案中，所述术语涵盖“全长”未加工MerTK以及由细胞中的加工产生的任何形式的MerTK。在一些实施方案中，MerTK为人类MerTK。如本文所用，术语“人类MerTK”是指具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的多肽。
术语“抗MerTK抗体”、“结合于MerTK的抗体”和“特异性地结合MerTK的抗体”是指能够以足够亲和力结合MerTK的抗体，使得所述抗体可作为诊断和/或治疗剂用于靶向MerTK。在一个实施方案中，抗MerTK抗体与无关、非MerTK多肽的结合程度低于所述抗体与MerTK的结合的约10％，如例如通过放射性免疫分析(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合于MerTK的抗体具有<1μM、<100nM、<10nM、<1nM、<0.1nM、<0.01nM或<0.001nM(例如10-8M或更低，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)的解离常数(KD)。在某些实施方案中，抗MerTK抗体结合于在来自不同物种的MerTK中保守的MerTK表位。
关于抗体与靶标分子的结合，术语“特异性结合”或“特异性地结合”或对特定多肽或特定多肽靶标上的表位“具特异性”意指显著不同于非特异性相互作用的结合。特异性结合可例如通过与对照分子的结合相比测定分子结合来测量。例如，特异性结合可通过与类似于靶标的对照分子(例如，过量非标记靶标)竞争来测定。在这种情况下，如果经标记靶标与探针的结合受到过量非标记靶标竞争性地抑制，那么指示特异性结合。如本文所用，术语“特异性结合”或“特异性地结合于”或对特定多肽或特定多肽靶标上的表位“具特异性”可例如通过对靶标具有约10-4M或更低、10-5M或更低、10-6M或更低、10-7M或更低、10-8M或更低、10-9M或更低、10-10M或更低、10-11M或更低、10-12M或更低中的任一者的KD或在10-4M至10-6M或10-6M至10-10M或10-7M至10-9M范围内的KD的分子展现。如熟练技术人员应理解，亲和力和KD值相反地相关。对抗原的高亲和力是通过低KD值量度。在一个实施方案中，术语“特异性结合”是指如下结合，其中分子结合于特定多肽或特定多肽上的表位，大体上未结合于任何其他多肽或多肽表位。
术语“免疫球蛋白”(Ig)与“抗体”在本文中可互换使用。术语“抗体”在本文中以最广泛意义使用并且特定地涵盖单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)(包括由至少两种完整抗体形成的那些)和抗原结合抗体片段，只要所述抗原结合抗体片段展现所需生物活性即可。
“天然抗体”通常是约150,000道尔顿的异四聚糖蛋白，由两条相同轻(“L”)链和两条相同重(“H”)链构成。各轻链由一个共价二硫键连接至重链，而二硫键联的数目因不同免疫球蛋白同型的重链而变化。各重链和轻链还具有规则间隔的链内二硫桥。各重链具有处于一端的可变域(VH)和其后的众多恒定域。各轻链具有处于一端的可变域(VL)和处于其另一端的恒定域；轻链的恒定域与重链的第一恒定域对准，并且轻链可变域与重链的可变域对准。据信特定氨基酸残基在轻链与重链可变域之间形成界面。
关于不同类别的抗体的结构和特性，参见例如Basic and Clinical Immunology,第8版,Daniel P.Stites,Abba I.Terr和Tristram G.Parslow(编),Appleton&Lange,Norwalk,CT,1994,第71页和第6章。
来自任何脊椎动物物种的轻链均可基于其恒定域的氨基酸序列而被指派为称作卡帕(“κ”)和拉姆达(“λ”)的两种明显不同的类型之一。视免疫球蛋白的重链(CH)的恒定域的氨基酸序列而定，免疫球蛋白可被指派为不同类别或同型。存在五个类别的免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其重链分别指定为阿尔法(“α”)、德尔塔(“δ”)、艾普西隆(“ε”)、伽马(“γ”)和缪(“μ”)。γ和α类别基于CH序列和功能的相对较小差异而进一步分成子类(同型)，例如人类表达以下子类：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。不同类别的免疫球蛋白的亚单位结构和三维配置是众所周知的并且一般描述于例如Abbas等人,Cellular andMolecular Immunology,第4版(W.B.Saunders Co.,2000)中。
抗体(诸如本公开的抗MerTK抗体)的“可变区”或“可变域”是指抗体重链或轻链的氨基末端域。重链和轻链的可变域分别可称作“VH”和“VL”。这些域一般为抗体的最可变部分(相对于相同类别的其他抗体)并且含有抗原结合位点。
术语“可变”是指如下事实，即可变域的某些区段在抗体(诸如本公开的抗MerTK抗体)之中在序列方面广泛不同。可变域介导抗原结合并且限定特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，可变性未均匀地分布于可变域的整个跨度内。相反，它集中于轻链和重链可变域两者中的三个称作高变区(HVR)的区段中。可变域的更高度保守部分是称作框架区(FR)。天然重链和轻链的可变域各自包含四个FR区，所述FR区主要采用β-折叠配置，由三个HVR连接，它们形成连接β-折叠结构并且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分的环。各链中的HVR由FR区紧密保持在一起并且与另一链中的HVR一起促进抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat等人,Sequences of Immunological Interest,第五版,National Institute ofHealth,Bethesda,MD(1991))。恒定域未直接地参与抗体与抗原的结合，但展现多种效应子功能，诸如抗体参与抗体依赖性细胞毒性。
如本文所用，术语“单克隆抗体”是指获自大体上均质抗体的群体的抗体，诸如本公开的单克隆抗MerTK抗体，即，构成所述群体的个别抗体除了可微量存在的可能天然存在的突变和/或翻译后修饰(例如异构化、酰胺化等)以外是相同的。针对单一抗原位点，单克隆抗体具高度特异性。与典型地包括针对不同决定子(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，各单克隆抗体是针对抗原上的单一决定子。除了其特异性以外，单克隆抗体的优势还在于它们是通过杂交瘤培养而合成的，未受其他免疫球蛋白污染。修饰语“单克隆”指示抗体的特征是获自大体上均质抗体群体，而不应被视为需要通过任何特定方法产生抗体。举例说来，待根据本发明使用的单克隆抗体可通过多种技术制造，包括但不限于以下方法中的一种或多种：用DNA、病毒样粒子、多肽和/或细胞中的一者或多者使动物(包括但不限于大鼠、小鼠、兔、豚鼠、仓鼠和/或鸡)免疫的方法、杂交瘤方法、B细胞克隆方法、重组DNA方法和用于在具有部分或全部人类免疫球蛋白基因座或编码人类免疫球蛋白序列的基因的动物中产生人类或人类样抗体的技术。
术语“全长抗体”、“完整抗体”或“全抗体”可互换使用以指如与抗体片段相对，呈其大体上完整形式的抗体，诸如本公开的抗MerTK抗体。具体说来，全抗体包括具有包括Fc区的重链和轻链的抗体。恒定域可为天然序列恒定域(例如，人类天然序列恒定域)或其氨基酸序列变体。在一些情况下，完整抗体可具有一种或多种效应子功能。
“抗体片段”是指非完整抗体的分子，其包含完整抗体中结合所述完整抗体所结合的抗原的部分。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；双功能抗体；线性抗体(参见美国专利5641870，实施例2；Zapata等人,Protein Eng.8(10):1057-1062(1995))；单链抗体分子和由抗体片段形成的多特异性抗体。
抗体(诸如本公开的抗MerTK抗体)的木瓜蛋白酶消化产生两个相同抗原结合片段，称作“Fab”片段，和残留“Fc”片段(名称反映容易结晶的能力)。Fab片段由完整轻链连同重链的可变区域(VH)和一条重链的第一恒定域(CH1)组成。各Fab片段关于抗原结合是单价的，即，它具有单一抗原结合位点。抗体的胃蛋白酶处理产生单一大F(ab')2片段，它大致对应于具有不同抗原结合活性的两个二硫键连接的Fab片段并且仍能够与抗原交联。Fab'片段与Fab片段的不同之处在于在CH1域的羧基末端具有数个额外残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab'-SH在本文中是其中恒定域的半胱氨酸残基携带游离硫醇基的Fab'的名称。F(ab')2抗体片段最初作为Fab'片段对产生，所述片段之间具有铰链半胱氨酸。抗体片段的其他化学偶合也是已知的。
Fc片段包含通过二硫键保持在一起的两条重链的羧基末端部分。抗体的效应子功能由Fc区中的序列决定，所述区也通过在某些类型的细胞上发现的Fc受体(FcR)识别。
抗体(诸如本公开的抗MerTK抗体)的“功能片段”包含完整抗体的一部分，一般包括完整抗体的抗原结合或可变区或者抗体中保留或具有经修饰的FcR结合能力的Fc区。抗体片段的实例包括线性抗体、单链抗体分子和由抗体片段形成的多特异性抗体。
术语“双功能抗体”是指通过以下方式制备的小抗体片段：在VH与VL域之间用短接头(约5-10个)残基)构建sFv片段(参见前一段)，使得实现可变域的链间而非链内配对，由此产生二价片段，即，具有两个抗原结合位点的片段。双特异性双功能抗体是两个“交叉”sFv片段的异二聚体，其中所述两个抗体的VH和VL域存在于不同的多肽链上。
如本文所用，“嵌合抗体”是指抗体(免疫球蛋白)，诸如本公开的嵌合抗MerTK抗体，其中重链和/或轻链的一部分与源于特定物种或者属于特定抗体类别或子类的抗体中的相应序列相同或同源，而所述链的剩余部分与源于另一物种或者属于另一抗体类别或子类的抗体以及此类抗体的片段中的相应序列相同或同源，只要其展现所需生物活性即可。本文中所关注的嵌合抗体包括
Figure BDA0003783641130000351
抗体，其中所述抗体的抗原结合区是源于通过例如用所关注的抗原使猕猴免疫而产生的抗体。如本文所用，“人源化抗体”用作“嵌合抗体”的子集。
非人类(例如鼠科动物)抗体的“人源化”形式(诸如本公开的抗MerTK抗体的人源化形式)是包含来自非人类HVR的氨基酸残基和来自人类FR的氨基酸残基的嵌合抗体。在某些实施方案中，人源化抗体将包含至少一个并且典型地两个可变域中的大体上全部，其中全部或大体上全部HVR(例如，CDR)对应于非人类抗体的那些，并且全部或大体上全部FR对应于人类抗体的那些。人源化抗体任选地可包含源于人类抗体的抗体恒定区的至少一部分。抗体(例如，非人类抗体)的“人源化形式”是指已经历人源化的抗体。
“人类抗体”是氨基酸序列对应于由人类产生和/或已使用如本文所公开的用于制造人类抗体的技术中的任一种制造的抗体(诸如本公开的抗MerTK抗体)的氨基酸序列的抗体。人类抗体的这一定义明确排除包含非人类抗原结合残基的人源化抗体。人类抗体可使用本领域中已知的多种技术，包括噬菌体展示文库和酵母展示文库来制造。人类抗体可通过向已经过修饰以响应抗原攻击而产生此类抗体但内源基因座已经失能的转基因动物(例如，免疫的异种小鼠)施用抗原来制备以及经由人类B细胞杂交瘤技术产生。
术语“高变区”、“HVR”或“HV”当用于本文中时是指抗体可变域(诸如本公开的抗MerTK抗体的抗体可变域)中在序列方面具高变性和/或形成结构确定的环的区。一般说来，抗体包含六个HVR；三个在VH中(H1、H2、H3)，并且三个在VL中(L1、L2、L3)。在天然抗体中，H3和L3展示所述六个HVR的最大多样性，并且特别是，据信H3在向抗体赋予精细特异性方面发挥独特作用。仅由重链组成的天然存在的骆驼科动物抗体在轻链不存在下具功能性并且稳定。
本文中使用并且涵盖许多HVR描绘。在一些实施方案中，HVR基于序列变异性可以是Kabat互补决定区(CDR)并且最常用(Kabat等人,上述)。在一些实施方案中，HVR可以是Chothia CDR。而Chothia是指结构环的位置(Chothia和Lesk J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。在一些实施方案中，HVR可以是AbM HVR。AbM HVR表示Kabat CDR与Chothia结构环之间的折衷，并且由Oxford Molecular的AbM抗体建模软件使用。在一些实施方案中，HVR可以是“contact”HVR。所述“contact”HVR是基于对可用的复杂晶体结构的分析。以下注明来自这些HVR中的每一者的残基。
Figure BDA0003783641130000361
HVR可以包含如下“延伸的HVR”：VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3)，和VH中的26-35(H1)、50-65或49-65(优选实施方案)(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。可变域残基是根据Kabat等人,上述，针对这些延伸的HVR定义中的每一者进行编号。
“框架”或“FR”残基是除如本文所定义的HVR残基以外的那些可变域残基。
如本文所用，“受体人类框架”是包含源于人类免疫球蛋白框架或人类共有框架的VL或VH框架的氨基酸序列的框架。“源于”人类免疫球蛋白框架或人类共有框架的受体人类框架可以包含其相同氨基酸序列，或它可以包含预先存在的氨基酸序列变化。在一些实施方案中，预先存在的氨基酸变化的数目为10或更少、9或更少、8或更少、7或更少、6或更少、5或更少、4或更少、3或更少或者2或更少。在预先存在的氨基酸变化存在于VH中时，优选那些变化仅出现于位置71H、73H和78H中的三者、二者或一者处；举例说来，在那些位置处的氨基酸残基可以变为71A、73T和/或78A。在一个实施方案中，VL受体人类框架在序列方面与VL人类免疫球蛋白框架序列或人类共有框架序列相同。
“人类共有框架”是表示在选择人类免疫球蛋白VL或VH框架序列时最常出现的氨基酸残基的框架。一般说来，人类免疫球蛋白VL或VH序列是从可变域序列的子组进行选择。一般说来，序列的子组是如Kabat等人,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991)中的子组。实例包括关于VL，所述子组可以是如Kabat等人,上述中的子组κI、κII、κIII或κIV。另外，关于VH，所述子组可以是如Kabat等人,上述中的子组I、子组II或子组III。
例如本公开的抗MerTK抗体的规定位置处的“氨基酸修饰”是指规定残基的取代或缺失，或者在规定残基相邻处插入至少一个氨基酸残基。在规定残基“相邻”处插入意指在距其一至两个残基内插入。所述插入可以在规定残基的N末端或C末端。本文中的优选氨基酸修饰是取代。
“Fv”是包含完全抗原识别和结合位点的最小抗体片段。这一片段由一个重链可变区域与一个轻链可变区域紧密、非共价缔合的二聚体组成。由这两个域的折叠发出六个高变环(来自H链和L链的各3个环)，所述高变环贡献氨基酸残基以供抗原结合并且向抗体赋予抗原结合特异性。然而，即使单一可变域(或仅包含三个抗原特异性HVR的半Fv)也能够识别并且结合抗原，不过亲和力低于完整结合位点。
“单链Fv”还缩写为“sFv”或“scFv”，它们是包含连接至单一多肽链中的VH和VL抗体域的抗体片段。优选地，sFv多肽还包含在VH与VL域之间的多肽接头，它使得sFv能够形成抗原结合所需的结构。
抗体“效应子功能”是指可归因于抗体Fc区(天然序列Fc区或氨基酸序列变体Fc区)的那些生物活性，并且随抗体同型而变化。
术语“Fc区”在本文中用于定义免疫球蛋白重链的C末端区，包括天然序列Fc区和变体Fc区。尽管免疫球蛋白重链Fc区的边界可能变化，但人类IgG重链Fc区通常是定义为从位置Cys226处的氨基酸残基或从Pro230延伸至其羧基末端。Fc区的C末端赖氨酸(残基447，根据EU编号系统)可以例如在抗体的产生或纯化期间或通过重组工程改造编码抗体的重链的核酸而去除。因此，完整抗体的组合物可以包含去除所有K447残基的抗体群体、未去除K447残基的抗体群体以及具有含和不含K447残基的抗体的混合物的抗体群体。用于本公开抗体中的合适天然序列Fc区包括人类IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。
“天然序列Fc区”包含与自然界中发现的Fc区的氨基酸序列相同的氨基酸序列。天然序列人类Fc区包括天然序列人类IgG1 Fc区(非A和A同种异型)；天然序列人类IgG2 Fc区；天然序列人类IgG3 Fc区；和天然序列人类IgG4 Fc区以及其天然存在的变体。
“变体Fc区”包含由于至少一种氨基酸修饰、优选地一个或多个氨基酸取代而与天然序列Fc区的氨基酸序列不同的氨基酸序列。优选地，变体Fc区与天然序列Fc区或与亲本多肽的Fc区相比具有天然序列Fc区中或亲本多肽的Fc区中的至少一个氨基酸取代，例如约一个至约十个氨基酸取代，并且优选地约一个至约五个氨基酸取代。本文中的变体Fc区将优选地与天然序列Fc区和/或与亲本多肽的Fc区具有至少80％同源性，并且最优选地与其具有至少90％同源性，更优选地与其具有至少95％同源性。
“Fc受体”或“FcR”描述结合于抗体的Fc区的受体。优选FcR为天然序列人类FcR。此外，优选FcR是结合IgG抗体的FcR(γ受体)并且包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII子类的受体，包括这些受体的等位基因变体和替代剪接形式，FcγRII受体包括FcγRIIA(“激活受体”)和FcγRIIB(“抑制受体”)，它们具有相似的氨基酸序列，主要不同之处在于其细胞质域。激活受体FcγRIIA在其细胞质域中含有基于免疫受体酪氨酸的激活基序(“ITAM”)。抑制受体FcγRIIB在其细胞质域中含有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(“ITIM”)。在本文中，术语“FcR”涵盖其他FcR，包括有待将来鉴定的那些。FcR也可增加抗体的血清半衰期。
如本文所用，“氨基酸序列同一性百分比(％)”和“同源性百分比(％)”关于肽、多肽或抗体序列是指在比对序列并且在必要时引入间隙以实现最大百分比序列同一性之后，候选序列中与特定肽或多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分率，并且任何保守取代皆未被视为序列同一性的一部分。出于测定氨基酸序列同一性百分比的目的而进行的比对可以在本领域的技能内的多种方式，例如使用公开可得的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGNTM(DNASTAR)软件来实现。所属领域的技术人员可确定用于测量比对的适当参数，包括在所比较的序列的全长内实现最大比对所需的本领域中已知的任何算法。
当在竞争同一表位或重叠表位的抗体的背景中使用时，术语“竞争”意指如通过分析所测定的抗体之间的竞争，在所述分析中所测试的抗体阻止或抑制(例如，减少)参考分子(例如，配体或参考抗体)特异性结合于共同抗原(例如，MerTK或其片段)。多种类型的竞争性结合分析可用于确定抗体是否与另一抗体竞争，例如：固相直接或间接放射性免疫分析(RIA)、固相直接或间接酶免疫分析(EIA)、夹心竞争分析(参见例如Stahli等人,1983,Methods in Enzymology 9:242-253)；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(参见例如Kirkland等人,1986,J.Immunol.137:3614-3619)；固相直接标记分析、固相直接标记夹心分析(参见例如Harlow和Lane,1988,Antibodies,A Laboratory Manual,Cold SpringHarbor Press)；使用I-125标记的固相直接标记RIA(参见例如Morel等人,1988,Molec.Immunol.25:7-15)；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(参见例如Cheung等人,1990,Virology 176:546-552)；和直接标记RIA(Moldenhauer等人,1990,Scand.J.Immunol.32:77-82)。典型地，此类分析涉及使用结合于携带这些未标记的测试抗体和标记的参考抗体中的任一者的固体表面或细胞的纯化的抗原。通过测定在测试抗体存在下结合于固体表面或细胞的标记的量来测量竞争性抑制。通常，测试抗体过量存在。通过竞争分析鉴定的抗体(竞争性抗体)包括与参考抗体结合于同一表位的抗体，和结合于与由参考抗体结合的表位足够接近以发生空间位阻的相邻表位的抗体。通常，当竞争性抗体过量存在时，其将抑制(例如减少)参考抗体与共同抗原的特异性结合达至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97.5％和/或接近100％。
如本文所用，MerTK多肽与第二多肽之间的“相互作用”涵盖但不限于蛋白质-蛋白质相互作用、物理相互作用、化学相互作用、结合、共价结合和离子结合。如本文所用，当抗体破坏、减少或完全地消除两种多肽之间的相互作用时，所述抗体抑制所述两种多肽之间的“相互作用”。当本公开抗体结合于所述两种多肽之一时，其抗体抑制所述两种多肽之间的“相互作用”。在一些实施方案中，相互作用可受到抑制达至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97.5％和/或接近100％中的任一者。
术语“表位”包括能够由抗体结合的任何决定子。表位是抗原中由靶向那一抗原的抗体结合的区，并且当抗原为多肽时，包括直接地接触抗体的特定氨基酸。大多数情况下，表位位于多肽上，但在一些情况下，可位于诸如核酸的其他种类的分子上。表位决定子可包括诸如氨基酸、糖侧链、磷酰基或磺酰基的分子的化学活性表面分组，并且可具有特定三维结构特征和/或特定电荷特征。一般说来，对特定靶标抗原具特异性的抗体将优先地识别多肽和/或巨分子的复杂混合物中的靶标抗原上的表位。
“分离的”抗体(诸如本公开的分离的抗MerTK抗体)是已经从其产生环境(例如，天然地或重组地)的组分鉴定、分离和/或回收的抗体。优选地，分离的抗体不与来自其产生环境的所有其他污染组分缔合。来自其产生环境的污染组分(诸如由重组转染细胞产生的组分)是将典型地干扰抗体的研究、诊断或治疗用途的材料，并且可以包括酶、激素和其他蛋白质或非蛋白质溶质。在优选实施方案中，抗体将被纯化：(1)至超过95重量％的抗体，如通过例如罗氏方法(Lowry method)所测定，并且在一些实施方案中至超过99重量％；(2)至足以获得N末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，通过使用转杯式测序仪所测定，或(3)至均质，通过在非还原或还原条件下使用考马斯蓝(Coomassie blue)或优选地银染色进行SDS-PAGE所测定。分离的抗体包括重组T细胞内的原位抗体，因为抗体的天然环境的至少一种组分将不存在。然而，分离的多肽或抗体通常将通过至少一个纯化步骤来制备。
编码抗体(诸如本公开的抗MerTK抗体)的“分离的”核酸分子是从至少一种污染核酸分子鉴定并且分离的核酸分子，所述核酸分子在其产生环境中通常与所述污染核酸分子缔合。优选地，分离的核酸与所有与产生环境相关的组分均不缔合。编码本文中的多肽和抗体的分离的核酸分子是呈不同于其在自然界中的发现形式或设置的形式。因此，分离的核酸分子不同于天然存在于细胞中的编码本文中的多肽和抗体的核酸。
如本文所用，术语“载体”意图指能够转运已与其连接的另一核酸的核酸分子。一种类型的载体为“质粒”，它是指其中可以接合额外DNA区段的环状双链DNA。另一类型的载体为噬菌体载体。另一类型的载体为病毒载体，其中额外DNA区段可以接合至病毒基因组中。某些载体能够在引入它们的宿主细胞中自主复制(例如，具有细菌复制起点的细菌载体和游离型哺乳动物载体)。其他载体(例如非游离型哺乳动物载体)可在引入至宿主细胞中时整合至宿主细胞的基因组中，并且由此与宿主基因组一起复制。此外，某些载体能够指导与其可操作性连接的基因的表达。此类载体在本文中称作“重组表达载体”或简称作“表达载体”。一般说来，在重组DNA技术中具有实用性的表达载体通常呈质粒形式。在本说明书中，“质粒”和“载体”可互换使用，因为质粒为最常用的载体形式。
如本文中可互换使用的“多肽”或“核酸”是指任何长度的核苷酸聚合物，并且包括DNA和RNA。核苷酸可为脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、经修饰的核苷酸或碱基和/或其类似物，或者可通过DNA或RNA聚合酶或通过合成反应并入至聚合物中的任何底物。
“宿主细胞”包括可作为或已作为用于并入多核苷酸插入物的载体的接受者的个别细胞或细胞培养物。宿主细胞包括单一宿主细胞的子代，并且所述子代可归因于天然、偶然或有意突变而未必与原始亲本细胞完全相同(在形态方面或在基因组DNA补体方面)。宿主细胞包括用本公开的多核苷酸体内转染的细胞。
如本文所用，“载体”包括在所用剂量和浓度下对暴露于其的细胞或哺乳动物无毒的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂。
如本文所用，术语“治疗”是指经过设计用于在临床病理学的过程中改变所治疗的个体的自然病程的临床干预。所需治疗效果包括降低特定疾病、病症或疾患的进展速率、改善或减轻其病理状态以及缓解或改进其预后。例如，如果与特定疾病、病症或疾患有关的一种或多种症状得以缓解或消除，那么个体成功地“得到治疗”。
“有效量”是指至少在必需的剂量下和时段内有效实现所需治疗结果的量。有效量可在一次或多次施用中提供。有效量也是其中治疗的任何毒性或有害效应均由治疗有益效应超过的量。关于治疗用途，有益或所需结果包括以下临床结果，诸如减轻由疾病引起的一种或多种症状、增加罹患疾病者的生活质量、降低治疗疾病所需的其他药剂的剂量、增强另一药剂的效应(诸如经由靶向)、延迟疾病的进展和/或延长存活。药物、化合物或药物组合物的有效量是足以直接地或间接地实现治疗性治疗的量。如在临床情形下应理解，药物、化合物或药物组合物的有效量可或可不联合另一药物、化合物或药物组合物来达成。因此，在施用一种或多种治疗剂的情形下可考虑“有效量”，并且如果联合一种或多种其他剂可达成或达成所需结果，那么可考虑给予有效量的单一剂。
出于治疗目的，“个体”是指归类为哺乳动物的任何动物，包括人类、家畜和农场动物，以及动物园动物、竞技动物或宠物，诸如狗、马、兔、牛、猪、仓鼠、沙鼠、小鼠、雪貂、大鼠、猫等。在一些实施方案中，个体为人类。
如本文所用，与另一化合物或组合物“联合”施用包括同时施用和/或在不同时间施用。联合施用还涵盖呈共制剂形式施用或呈独立组合物形式施用，包括以不同给药频率或时间间隔，和使用相同施用途径或不同施用途径。在一些实施方案中，联合施用意指作为同一治疗方案的一部分的施用。
如本文所用，术语“约”是指这一技术领域中的熟练技术人员容易获知的各自值的通常误差范围。本文中提及”约”某一值或参数包括(并且描述)针对那一值或参数本身的实施方案。
除非上下文另外清楚指示，否则如本文和随附权利要求书中所用，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述”包括复数个提及物。举例说来，对一“抗体”的提及是对一至多个抗体的提及，诸如摩尔量，并且包括所属领域的技术人员已知的其等效物，诸如此类。
应理解，本文中所述的本公开的方面和实施方案包括“包含”方面和实施方案、“由其组成”和“基本上由其组成”。
I.抗MerTK抗体
本文提供抗MerTK抗体。本文所提供的抗体可用于例如MerTK相关病症的诊断或治疗。
一方面，本公开提供结合于本公开的MerTK蛋白或多肽内的表位的分离的(例如，单克隆)抗体。本公开的MerTK蛋白或多肽包括但不限于哺乳动物MerTK蛋白或多肽、人类MerTK蛋白或多肽、小鼠(鼠科动物)MerTK蛋白或多肽和食蟹猴MerTK蛋白或多肽。本公开的MerTK蛋白和多肽包括MerTK的天然存在的变体。在一些实施方案中，本公开的MerTK蛋白和多肽是膜结合的。在一些实施方案中，本公开的MerTK蛋白和多肽是MerTK的可溶性细胞外域。
在一些实施方案中，MerTK在细胞中表达。在一些实施方案中，MerTK在吞噬细胞，包括但不限于巨噬细胞和树突状细胞中表达。在一些实施方案中，MerTK在单核球、天然杀手细胞、天然杀手T细胞、小神经胶质细胞、内皮细胞、巨核细胞和血小板中表达。在一些实施方案中，也在卵巢、前列腺、睾丸、肺、视网膜和肾中发现高水平的MerTK表达。另外，MerTK在多种癌症中展示异位或过表达(Linger等人,2008,Adv Cancer Res,100:35-83)。
抗体活性
在一些实施方案中，提供结合于人类MerTK但不结合于食蟹猴MerTK的抗MerTK抗体。在一些实施方案中，提供结合于人类MerTK但不结合于鼠科动物MerTK的抗MerTK抗体。在一些实施方案中，提供结合于人类MerTK但不结合于食蟹猴MerTK并且不结合于鼠科动物MerTK的抗MerTK抗体。在一些实施方案中，提供结合于人类MerTK并且结合于食蟹猴MerTK的抗MerTK抗体。在一些实施方案中，提供结合于人类MerTK并且结合于食蟹猴MerTK但不结合于鼠科动物MerTK的抗MerTK抗体。在一些实施方案中，提供结合于人类MerTK并且结合于鼠科动物MerTK的抗MerTK抗体。在一些实施方案中，提供结合于人类MerTK并且结合于鼠科动物MerTK但不结合食蟹猴MerTK的抗MerTK抗体。在一些实施方案中，提供结合于人类MerTK、食蟹猴MerTK和鼠科动物MerTK的抗MerTK抗体。结合于人类、食蟹猴和鼠科动物MerTK的抗MerTk抗体有利于在疾病(例如癌症)的哺乳动物模型中执行体内研究，以及在非人类灵长类动物中执行研究。
MerTK结合搭配物
本公开的MerTK蛋白与一种或多种配体或结合搭配物，包括但不限于蛋白S(ProS或ProS1)、生长停滞特异性基因6(Gas6)、Tubby、Tubby样蛋白1(TULP-1)和半乳糖凝集素-3相互作用(例如结合)。本公开的抗MerTK抗体可影响MerTK与其多种配体和结合搭配物中的一者或多者的相互作用。
鉴定了阻断ProS结合和Gas6结合于MerTK，仅阻断ProS结合于MerTK，或不阻断ProS或Gas6结合于MerTK的结合的本公开的抗MerTK抗体。仅ProS阻断性抗MerTK抗体不会与ProS/Gas6双重阻断性抗MerTK抗体(如下文实施例中所示)建仓，表明本文所鉴定的这两类抗MerTK抗体具有非重叠性表位。
因此，在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体抑制(即，阻断)或减少MerTK与一种或多种MerTK配体之间的结合。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体抑制或减少ProS与MerTK的结合。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体抑制或减少ProS与MerTK的结合，但不抑制或减少Gas6与MerTK的结合。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体抑制或减少Gas6与MerTK的结合。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体抑制或减少Gas6与MerTK的结合，但不抑制或减少ProS与MerTK的结合。在其他实施方案中，本公开的抗MerTK抗体抑制或减少ProS与MerTK的结合并且抑制或减少Gas6与MerTK的结合。在其他实施方案中，本公开的抗MerTK抗体不抑制或减少ProS与MerTK的结合并且不抑制或减少Gas6与MerTK的结合。
关于Gas6配体结合于MerTK的抑制或阻断或关于ProS配体结合于MerTK的抑制或阻断的IC50值可使用所属领域的技术人员已知的方法，诸如本文中描述于下文实施例(例如实施例13)中的方法来测定。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体在体外抑制或减少Gas6配体结合于MerTK或者抑制或减少ProS配体结合于MerTK。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以0.29nM至32nM范围内的IC50值抑制或减少Gas6配体结合于人类MerTK。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以0.29nM至1.0nM范围内、1.0nM至5nM范围内、5nM至10nM范围内、10nM至25nM范围内或25nM至32nM范围内的IC50值抑制或减少Gas6配体结合于人类MerTK。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以0.58nM至25.9nM范围内的IC50值抑制或减少ProS配体结合于人类MerTK。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以0.58nM至1nM范围内、1nM至2.5nM范围内、2.5nM至5nM范围内、5nM至10nM范围内、10nM至25nM范围内的IC50值抑制或减少ProS配体结合于人类MerTK。
抗体减少或抑制ProS和Gas6与MerTK的结合的相对有效性可使用此类IC50值来测定。例如，一种抗体抑制Gas6与MerTK的结合的IC50值是其抑制ProS与MerTK的结合的IC50值的1.7倍，其减少或抑制ProS与MerTK的结合的效力是减少或抑制Gas6与MerTK的结合的效力的1.7倍。在一些实施方案中，抗MerTK抗体减少或抑制ProS与MerTK的结合的效力是减少或抑制Gas6与MerTK的结合的效力的至少1.7倍、至少2.3倍、至少2.4倍、至少5倍、至少7.7倍或至少8.5倍。
在一些实施方案中，与本公开的抗MerTK抗体不存在下Gas6配体结合于MerTK相比，本公开的抗MerTK抗体抑制或减少Gas6配体结合于MerTK达至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在一些实施方案中，与本公开的抗MerTK抗体不存在下ProS配体结合于MerTK相比，本公开的抗MerTK抗体抑制或减少ProS配体结合于MerTK达至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。Gas6配体结合于MerTK或ProS配体结合于MerTK的抑制或减少百分比可通过使用所属领域的技术人员已知的标准方法(诸如本文实施例13中所述)测量IC50值来测定。
本文还提供筛检结合MerTK并且阻断或减少MerTK与一种或多种MerTK配体或结合搭配物之间的相互作用的抗MerTK抗体的方法。
pAKT
AKT活性是Gas6结合于MerTK、Axl或Tyro-3受体的下游目标。例如，MerTK配体Gas6与MerTK的结合诱导AKT磷酸化(pAKT)(参见例如Angelillo-Scherrer等人,2008,J ClinInvest,118:583-596；Moody等人,2016,Int J Cancer,139:1340-1349)。本公开的抗MerTK抗体以剂量依赖性方式有效抑制人类巨噬细胞(例如，M2c巨噬细胞)中的Gas6介导的磷酸化AKT(pAKT)活性。因此，如通过pAKT水平的抑制所证明，本公开的抗MerTK抗体有效抑制Gas6介导的MerTK信号传导。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体体外抑制或减少Gas6介导的pAKT活性。
抗MerTK抗体减少或抑制细胞中的pAKT活性的相对有效性可通过测量IC50值来测定。关于抑制Gas6介导的pAKT活性的IC50值可使用所属领域的技术人员已知的方法，诸如本文在下文实施例22中所述的方法来测定。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以介于0.019nM至7.74nM范围内的IC50值抑制巨噬细胞(例如，M2c巨噬细胞)中Gas6介导的pAKT活性。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以0.019nM至0.25nM、0.25nM至0.50nM、0.50nM至1.0nM、1.0nM至2.5nM、2.5nM至5.0nM或5.0nM至10nM的IC50值抑制巨噬细胞(例如，M2c巨噬细胞)中Gas6介导的pAKT活性。
胞葬作用
胞葬作用是指垂死或凋亡细胞的吞噬清除。胞葬作用可通过专职性吞噬细胞(例如巨噬细胞、树突状细胞、小神经胶质细胞)、非专职性吞噬细胞(例如上皮细胞、成纤维细胞、视网膜色素上皮细胞)或特殊吞噬细胞来实现。(Elliott等人,2017,J Immunol,198:1387-1394)。胞葬作用导致死亡或垂死细胞在其膜完整性受到破坏并且其细胞内含物泄漏至周围组织中之前被去除，从而防止组织暴露于毒性酶、氧化剂和其他细胞内组分。
凋亡细胞在其细胞表面上暴露多种分子(“吃我”信号)，所述分子由吞噬细胞上的受体识别。一种此类”吃我”信号传导分子为磷脂酰丝氨酸(PtdSer)，其通常局限于细胞膜的内叶。在细胞凋亡期间，PtdSer暴露于细胞膜的外叶。MerTK配体ProS和Gas6在其N末端域附近含有γ-羧化谷氨酸残基；谷氨酸域的γ-羧化使得能够结合于磷脂酰丝氨酸。Gas6或ProS结合于凋亡细胞上的PtdSer并且同时结合吞噬细胞上的MerTK。此类配体与MerTK的衔接会激活胞葬作用。
如以下实施例所示，本公开的抗MerTK抗体有效减少或降低多种吞噬细胞中的胞葬作用。仅阻断ProS结合于MerTK的抗MerTK抗体显示胞葬作用的强烈抑制，其IC50与阻断ProS和Gas6两者结合于MerTK的抗MerTK抗体可相当。考虑到ProS和Gas6两者的遗传缺陷是由于视网膜退化而发展视力丧失所必需的(ProS或Gas6单一基因敲除不会导致视网膜病变)，作为ProS特异性阻断剂的抗MerTK抗体可以提供用于抗肿瘤反应的改进的治疗指数而不会诱导眼睛毒性问题。
因此，在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体降低或减少吞噬细胞的胞葬作用。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体降低或减少巨噬细胞的胞葬作用。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体降低或减少树突状细胞的胞葬作用。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体降低或减少骨髓源性巨噬细胞的胞葬作用。在一些实施方案中，与抗MerTK抗体不存在下吞噬细胞中的胞葬作用水平相比，本公开的抗MerTK抗体降低或减少吞噬细胞的胞葬作用达至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。胞葬作用的减少百分比可使用所属领域的技术人员已知的标准方法(诸如本文实施例11中所述)来测定。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以约0.13nM至约30nM范围内的IC50降低或减少吞噬细胞(例如人类巨噬细胞)的胞葬作用，如通过本文在下文实施例(例如，实施例11)中所述的方法所评估。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体以0.13nM至1.0nM范围内、1nM至5nM范围内、5nM至10nM范围内或10nM至30nM范围内的IC50值降低或减少吞噬细胞的胞葬作用。
阻断胞葬作用会驱动M1样巨噬细胞极化，导致增加的促炎性细胞因子(例如TNF、IFN、IL-12)产生和细胞毒性细胞(诸如CD8+T细胞和天然杀手细胞)募集，从而介导抗肿瘤免疫性。通过减少吞噬细胞的胞葬作用，本公开的抗MerTK抗体有效增加M1样巨噬细胞极化并且增加促炎性细胞因子/趋化因子的产生、表达和/或分泌，包括TNF、IFN、IL-6、IL-1、IL-12、趋化因子(C-X-C基序)配体1(CXCL-1、KC)、单核球化学吸引蛋白-1(MCP1、CCL2)、巨噬细胞炎性蛋白-1-α(MIP-1α、CCL3)和/或巨噬细胞炎性蛋白-1-β(MIP-1β、CCL4)。因此，在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体增加M1样巨噬细胞极化。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体增加一种或多种促炎性细胞因子的巨噬细胞产生、表达或分泌。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体增加TNF、IFN、IL-6、IL-1、IL-12、CXCL-1、MCP1、MIP-1α和/或MIP-1β的巨噬细胞产生、表达或分泌。
因此，在一些实施方案中，本文提供一种用于增加有需要的受试者中的促炎性细胞因子产生、表达和/或分泌的方法，所述方法包括向所述受试者施用本公开的抗MerTK抗体，使得所述受试者中的一种或多种促炎性细胞因子的产生、表达和/或分泌有所增加。在一些实施方案中，TNF的产生、表达和/或分泌有所增加。在一些实施方案中，IFN的产生、表达和/或分泌有所增加。在一些实施方案中，IL-12的产生、表达和/或分泌有所增加。在一些实施方案中，CXCL-1的产生、表达和/或分泌有所增加。在一些实施方案中，MCP1的产生、表达和/或分泌有所增加。在一些实施方案中，MIP-1α的产生、表达和/或分泌有所增加。在一些实施方案中，MIP-1β的产生、表达和/或分泌有所增加。
在一些实施方案中，本文提供一种用于增加有需要的受试者中的M1样巨噬细胞极化的方法，所述方法包括向所述受试者施用本公开的抗MerTK抗体，使得所述受试者中的M1样巨噬细胞极化增加。增加的M1样巨噬细胞极化是通过所属领域的技术人员已知的多种方法，诸如一种或多种促炎性细胞因子(包括TNF、IFN、IL-12、CXCL1、MCP1、MIP-1α和/或MIP-1β)的增加的产生、表达或分泌来测量。
胞葬作用与癌症进展之间的联系已经加以描述。例如，使用膜联蛋白V实现的胞葬作用阻断会阻断PtdSer与吞噬细胞的胞葬作用机制相互作用，从而充分地减少肿瘤进展和转移(Stach等人,2000,Cell Death Diff,7:911；Bondanza等人,2004,J Exp Med,200:1157；Werfel和Cook,2018,Sem Immunopathology,40:545-554)。此外，MerTK与多种人类癌症的不良预后和存活相关，它的PtdSer桥接配体Gas6也是如此(Graham等人,2014,Nat RevCancer,14:769；Linger等人,2010,Expert Opin Ther Targets,14:1073-1090；Wang等人,2013,Oncogene,32:872；Jansen等人,2011,J Proteome Res,11:728-735；Tworkoski等人,2011,Mol Cancer Res,p.molcanres-0512；Graham等人,2006,Clin Cancer Res,12:2662-2669；Keating等人,2006,Oncogene,25:6092)。因此，减少吞噬细胞的胞葬作用的本公开的抗MerTK抗体因此有效减少肿瘤进展和转移。
食蟹猴研究指示在一些情况下，与施用了阻断ProS结合于MerTK但不阻断Gas6与MerTK的结合的抗MerTK抗体(例如，抗MerTK抗体MTK-15或MTK-29)的食蟹猴中所观察到的情况相比，阻断结合于Gas6和ProS两者的抗MerTK抗体(例如，抗MerTK抗体MTK-16)显示较低体内毒性(例如体重损失)。因此，在一些实施方案中，与阻断ProS与MerTK的结合但不阻断Gas6与MerTK的结合的本公开的抗MerTK抗体相比，阻断Gas6和ProS两者与MerTK的结合的本公开的抗MerTK抗体可以展示较低全身体内毒性。抗MerTk抗体MTK-16(其阻断Gas6和ProS两者与MerTK的结合)结合于MerTK蛋白的Ig1域，而抗MerTK抗体MTK-15和MTK-29(其阻断ProS与MerTK的结合，但其不阻断Gas6与MerTK的结合)结合于MerTK蛋白的Ig2和FN1域两者。因此，在一些实施方案中，与结合于MerTK的Ig2和FN1域两者的抗MerTK抗体相比，结合于MerTK的Ig1域的抗MerTK抗体可以展示较低全身体内毒性。
A.示例性抗体和某些其他抗体实施方案
在一些实施方案中，本文提供包含选自以下的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR的抗MerTK抗体：(a)HVR-H1，其包含选自由SEQ ID NO:75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97和98组成的组的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123和124组成的组的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157组成的组的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185和186组成的组的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含选自由SEQ ID NO:187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204和205组成的组的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含选自由SEQ ID NO:207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232和233组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文提供包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VHHVR序列的抗MerTK抗体：(a)HVR-H1，其包含选自由SEQ ID NO:75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97和98组成的组的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123和124组成的组的氨基酸序列；和(c)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文提供包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VLHVR序列的抗MerTK抗体：(a)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185和186组成的组的氨基酸序列；(b)HVR-L2，其包含选自由SEQ ID NO:187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204和205组成的组的氨基酸序列；和(c)HVR-L3，其包含选自由SEQ ID NO:207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232和233组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含(a)VH域，其包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VH HVR序列：(i)HVR-H1，其包含选自由SEQID NO:75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97和98组成的组的氨基酸序列，(ii)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123和124组成的组的氨基酸序列，和(iii)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157组成的组的氨基酸序列，和(b)VL域，其包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VL HVR序列：(i)HVR-L1，其包含选自由SEQID NO:158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185和186组成的组的氨基酸序列，(ii)HVR-L2，其包含选自由SEQ ID NO:187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204和205组成的组的氨基酸序列，和(iii)HVR-L3，其包含选自由SEQ IDNO:207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232和233组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:75；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:99；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:125；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:158；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:207；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:76；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:100；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:126；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:159；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:208；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:77；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:101；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:127；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:160；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:188；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:209；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:75；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:99；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:128；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:158；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:78；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:102；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:129；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:161；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:189；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:211；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:75；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:103；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:130；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:158；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:212；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:77；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:101；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:127；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:162；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:188；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:209；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:75；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:99；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:131；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:163；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:213；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:79；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:104；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:132；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:164；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:190；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:214；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:80；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:105；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:133；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:165；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:191；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:215；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:81；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:106；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:134；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:166；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQID NO:192；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:216；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:82；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:107；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:135；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:167；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:193；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:217；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:77；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:108；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:136；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:167；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:194；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:209；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:75；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:109；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:137；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:168；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:218；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:999；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:158；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:99；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:169；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:85；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:99；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:140；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:170；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:196；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:222；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:86；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:99；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:141；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:171；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:191；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:221；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:87；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:110；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:142；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:172；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:197；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:222；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:88；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:99；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:143；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:173；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:191；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:223；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:89；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:111；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:143；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:173；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:198；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:221；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:112；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:144；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:174；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:199；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:224；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:113；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:145；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:175；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQID NO:200；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:225；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:114；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:146；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:176；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:201；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:226；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:92；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:115；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:147；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:177；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:227；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:93；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:116；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:148；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:178；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:188；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:209；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:94；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:117；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:149；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:179；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:228；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:118；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:150；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:180；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:229；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:151；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:181；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:208；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:120；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:152；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:182；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:202；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:230；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:96；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:118；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:153；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:183；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:202；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:230；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:96；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:121；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:154；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:181；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:122；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:184；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:97；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:123；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:156；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:185；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:204；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:232；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:98；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:124；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:157；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:186；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQID NO:205；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:233。
另一方面，抗MerTK抗体包含与选自由SEQ ID NO:5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38和39组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变域(VH)序列。在某些实施方案中，与选自由SEQ ID NO:5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38和39组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含那一序列的抗MerTK抗体保留结合于MerTK的能力。在某些实施方案中，在SEQID NO:5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38或39中，总计1至10个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在SEQ ID NO:5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38或39中，总计1至5个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失出现于HVR外部的区中(即，FR中)。任选地，抗MerTK抗体包含VH序列SEQ ID NO:5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38或39，包括那一序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中，VH包含选自以下的一个、两个或三个HVR：(a)HVR-H1，其包含选自由SEQ ID NO:75-98组成的组的氨基酸序列，(b)HVR-H2，其包含选自由SEQ IDNO:99-124组成的组的氨基酸序列，和(c)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:125-157组成的组的氨基酸序列。
另一方面，提供一种抗MerTK抗体，其中所述抗体包含与选自由SEQ ID NO:40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73和74组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变域(VL)。在某些实施方案中，与选自由SEQ ID NO:40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73和74组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含那一序列的抗MerTK抗体保留结合于MerTK的能力。在一些实施方案中，在SEQ ID NO:40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73或74中，总计1至10个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在SEQ ID NO:40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73或74中，总计1至5个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失出现于HVR外部的区中(即，FR中)。任选地，抗MerTK抗体包含VL序列SEQID NO:40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73或74，包括那一序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中，VL包含选自以下的一个、两个或三个HVR：(a)HVR-Ll，其包含选自由SEQ ID NO:158-186组成的组的氨基酸序列，(b)HVR-L2，其包含选自由SEQ ID NO:187-205组成的组的氨基酸序列，和(c)HVR-L3，其包含选自由SEQ ID NO:207-233组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，提供一种抗MerTK抗体，其中所述抗体包含如上文所提供的实施方案中的任一者中的VH，和如上文所提供的实施方案中的任一者中的VL。在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，其中所述抗体包含如上文所提供的实施方案中的任一者中的VH，和如上文所提供的实施方案中的任一者中的VL。在一个实施方案中，所述抗体分别包含VH和VL序列SEQ ID NO:5-39和SEQ ID NO:40-74，包括那些序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，其包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH和VL是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:40的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:41的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:42的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:43的VL；包含氨基酸序列SEQ IDNO:9的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:44的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:10的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:45的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:11的VH和包含氨基酸序列SEQID NO:46的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:12的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:47的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:13的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:48的VL；包含氨基酸序列SEQID NO:14的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:49的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:50的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:16的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:51的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:52的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:53的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:54的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:55的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:56的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:57的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:58的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:24的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:59的VL；包含氨基酸序列SEQID NO:25的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:60的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:61的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:62的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:28的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:63的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:29的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:64的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:30的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:65的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:31的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:66的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:32的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:67的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:33的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:68的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:34的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:69的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:35的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:70的VL；包含氨基酸序列SEQID NO:36的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:71的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:37的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:72的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:38的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:73的VL；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:39的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:74的VL。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含选自以下的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:99、329、330、331、332和333组成的组的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:138、334、335、336、337、338和339组成的组的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:158、340、341、342、343和344组成的组的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQID NO:210。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VH HVR序列：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:99、329、330、331、332和333组成的组的氨基酸序列；和(c)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:138、334、335、336、337、338和339组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VL HVR序列：(a)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:158、340、341、342、343和344组成的组的氨基酸序列；(b)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(c)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含(a)VH域，其包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VH HVR序列：(i)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83，(ii)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:99、329、330、331、332和333组成的组的氨基酸序列，和(iii)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:138、334、335、336、337、338和339组成的组的氨基酸序列，和(b)VL域，其包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VLHVR序列：(i)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:158、340、341、342、343和344组成的组的氨基酸序列，(ii)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187，和(iii)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:99；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:158；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:334；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:158；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:330；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:158；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:340；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:335；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:331；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:342；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:336；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:337；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:343；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:332；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:338；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:333；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:334；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:158；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:332；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:336；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:339；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:344；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:158；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210。
另一方面，抗MerTK抗体包含与选自由SEQ ID NO:19、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245和246组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变域(VH)序列。在某些实施方案中，与选自由SEQ ID NO:19、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245和246组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含那一序列的抗MerTK抗体保留结合于MerTK的能力。在某些实施方案中，在SEQ ID NO:19、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245或246中，总计1至10个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在SEQ ID NO:19、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245或246中，总计1至5个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失出现于HVR外部的区中(即，FR中)。任选地，抗MerTK抗体包含VH序列SEQ ID NO:19、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245或246，包括那一序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中，VH包含选自以下的一个、两个或三个HVR：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83，(b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:99、329、330、331、332和333组成的组的氨基酸序列，和(c)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:138、334、335、336、337、338和339组成的组的氨基酸序列。
另一方面，提供一种抗MerTK抗体，其中所述抗体包含与选自由SEQ ID NO:54、247、248、249、250、251、252、253和254组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变域(VL)。在某些实施方案中，与选自由SEQ ID NO:54、247、248、249、250、251、252、253和254组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含那一序列的抗MerTK抗体保留结合于MerTK的能力。在一些实施方案中，在SEQ ID NO：54、247、248、249、250、251、252、253或254中，总计1至10个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在SEQID NO：54、247、248、249、250、251、252、253或254中，总计1至5个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失出现于HVR外部的区中(即，FR中)。任选地，抗MerTK抗体包含VL序列SEQ ID NO:54、247、248、249、250、251、252、253或254，包括那一序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中，VL包含选自以下的一个、两个或三个HVR：(a)HVR-Ll，其包含选自由SEQ ID NO:158、340、341、342、343和344组成的组的氨基酸序列，(b)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187，和(c)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210。
在一些实施方案中，提供一种抗MerTK抗体，其中所述抗体包含如上文所提供的实施方案中的任一者中的VH，和如上文所提供的实施方案中的任一者中的VL。在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，其中所述抗体包含如上文所提供的实施方案中的任一者中的VH，和如上文所提供的实施方案中的任一者中的VL。在一个实施方案中，所述抗体分别包含VH和VL序列SEQ ID NO:19、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245和246和SEQ ID NO:54、247、248、249、250、251、252、253和258，包括那些序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，其包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH和VL是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:54的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:234的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:247的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:235的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:247的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:236的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:248的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:236的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:249的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:237的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:249的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:238的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:249的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:239的VH和包含氨基酸序列SEQID NO:250的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:240的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:251的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:241的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:252的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:242的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:249的VL；包含氨基酸序列SEQ IDNO:243的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:247的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:244的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:251的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:245的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:253的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:246的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:247的VL；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:246的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:254的VL。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含选自以下的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84；(b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:99和329组成的组的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139；(d)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:169和345组成的组的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VH HVR序列：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84；(b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:99和329组成的组的氨基酸序列；和(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VL HVR序列：(a)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:169和345组成的组的氨基酸序列；(b)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和(c)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含(a)VH域，其包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VH HVR序列：(i)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84，(ii)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:99、329组成的组的氨基酸序列，和(iii)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139，和(b)VL域，其包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VL HVR序列：(i)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:169和345组成的组的氨基酸序列，(ii)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195，和(iii)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219。在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:99；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:169；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:169；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219；和(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:99；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:345；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219。
另一方面，抗MerTK抗体包含与选自由SEQ ID NO:20、255和256组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变域(VH)序列。在某些实施方案中，与选自由SEQ ID NO:20、255和256组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含那一序列的抗MerTK抗体保留结合于MerTK的能力。在某些实施方案中，在SEQ ID NO：20、255或256中，总计1至10个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在SEQ ID NO：20、255或256中，总计1至5个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失出现于HVR外部的区中(即，FR中)。任选地，抗MerTK抗体包含VH序列SEQ ID NO:20、255或256，包括那一序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中，VH包含选自以下的一个、两个或三个HVR：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84，(b)HVR-H2，其包含选自由SEQ IDNO:99和329组成的组的氨基酸序列，和(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139。
另一方面，提供一种抗MerTK抗体，其中所述抗体包含与选自由SEQ ID NO:55、257和258组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变域(VL)。在某些实施方案中，与选自由SEQ IDNO:55、257和258组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含那一序列的抗MerTK抗体保留结合于MerTK的能力。在一些实施方案中，在SEQ IDNO：55、257或258中，总计1至10个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在SEQ ID NO：55、257或258中，总计1至5个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失出现于HVR外部的区中(即，FR中)。任选地，抗MerTK抗体包含VL序列SEQ ID NO:55、257或258，包括那一序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中，VL包含选自以下的一个、两个或三个HVR：(a)HVR-Ll，其包含选自由SEQ ID NO:169和345组成的组的氨基酸序列，(b)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195，和(c)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219。
在一些实施方案中，提供一种抗MerTK抗体，其中所述抗体包含如上文所提供的实施方案中的任一者中的VH，和如上文所提供的实施方案中的任一者中的VL。在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，其中所述抗体包含如上文所提供的实施方案中的任一者中的VH，和如上文所提供的实施方案中的任一者中的VL。在一个实施方案中，所述抗体分别包含VH和VL序列SEQ ID NO:20、255和256和SEQ ID NO:55、257和258，包括那些序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，其包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH和VL是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:55的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:255的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:257的VL；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:256的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:258的VL。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含选自以下的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR：(a)HVR-H1，其包含选自由SEQ ID NO:95、346和347组成的组的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:119、348、349、350、351、352、353和354组成的组的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:151、355和356组成的组的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:181、341、357和358组成的组的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含选自由SEQ ID NO:187和359组成的组的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含选自由SEQ ID NO:208、360、361和362组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VH HVR序列：(a)HVR-H1，其包含选自由SEQ ID NO:95、346和347组成的组的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:119、348、349、350、351、352、353和354组成的组的氨基酸序列；和(c)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:151、355和356组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VL HVR序列：(a)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:181、341、357和358组成的组的氨基酸序列；(b)HVR-L2，其包含选自由SEQ ID NO:187和359组成的组的氨基酸序列；和(c)HVR-L3，其包含选自由SEQ ID NO:208.360、361和362组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含(a)VH域，其包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VH HVR序列：(i)HVR-H1，其包含选自由SEQID NO:95、346和347组成的组的氨基酸序列，(ii)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:119、348、349、350、351、352、353和354组成的组的氨基酸序列，和(iii)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:151、355和356组成的组的氨基酸序列，和(b)VL域，其包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VL HVR序列：(i)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:181、341、357和358组成的组的氨基酸序列，(ii)HVR-L2，其包含选自由SEQ ID NO:187和359组成的组的氨基酸序列，和(iii)HVR-L3，其包含选自由SEQ ID NO:208、360、361和362组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:151；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:181；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:208；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:346；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:348；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:355；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:360；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:355；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:361；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:349；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:346；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:350(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:347；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:352；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:353；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:346；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:354；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:363；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:346；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:348；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:357；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:346；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:354；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:358；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:348；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:151；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:181；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:208。
另一方面，抗MerTK抗体包含与选自由SEQ ID NO:33、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272和273组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变域(VH)序列。在某些实施方案中，与选自由SEQ ID NO:33、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272和273组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含那一序列的抗MerTK抗体保留结合于MerTK的能力。在某些实施方案中，在SEQ ID NO:33、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272或273中，总计1至10个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在SEQ ID NO:33、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272或273中，总计1至5个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失出现于HVR外部的区中(即，FR中)。任选地，抗MerTK抗体包含VH序列SEQ ID NO:33、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272或273，包括那一序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中，VH包含选自以下的一个、两个或三个HVR：(a)HVR-H1，其包含选自由SEQ ID NO:95、346和347组成的组的氨基酸序列，(b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:119、348、349、350、351、352、353和354组成的组的氨基酸序列，和(c)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:151、355和356组成的组的氨基酸序列。
另一方面，提供一种抗MerTK抗体，其中所述抗体包含与选自由SEQ ID NO:68、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288和289组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变域(VL)。在某些实施方案中，与选自由SEQ ID NO:68、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288和289组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含那一序列的抗MerTK抗体保留结合于MerTK的能力。在一些实施方案中，在SEQ ID NO:68、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288或289中，总计1至10个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在SEQ ID NO:68、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288或289中，总计1至5个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失出现于HVR外部的区中(即，FR中)。任选地，抗MerTK抗体包含VL序列SEQ ID NO:68、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288或289，包括那一序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中，VL包含选自以下的一个、两个或三个HVR：(a)HVR-Ll，其包含选自由SEQ ID NO:181、341、357和358组成的组的氨基酸序列，(b)HVR-L2，其包含选自由SEQ ID NO:187和359组成的组的氨基酸序列，和(c)HVR-L3，其包含选自由SEQ ID NO:208、360、361和362组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，提供一种抗MerTK抗体，其中所述抗体包含如上文所提供的实施方案中的任一者中的VH，和如上文所提供的实施方案中的任一者中的VL。在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，其中所述抗体包含如上文所提供的实施方案中的任一者中的VH，和如上文所提供的实施方案中的任一者中的VL。在一个实施方案中，所述抗体分别包含VH和VL序列SEQ ID NO:33、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272和273和SEQ ID NO:68、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288和289，包括那些序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，其包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH和VL是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:33的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:259的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:274的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:260的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:275的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:261的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:276的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:262的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:263的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:264的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:265的VH和包含氨基酸序列SEQID NO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:266的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:267的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:278的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:268的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:279的VL；包含氨基酸序列SEQ IDNO:269的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:279的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:264的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:280的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:270的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:281的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:265的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:282的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:264的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:283的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:271的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:284的VL；包含氨基酸序列SEQID NO:272的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:285的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:271的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:286的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:273的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:287的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:273的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:288的VL；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:273的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:289的VL。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含选自以下的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:122、364、365、366、367和368组成的组的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:155、373、374和375组成的组的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:184、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386和387组成的组的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含选自由SEQ ID NO:203、388、389、390和391组成的组的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含选自由SEQ ID NO:231、392、393和394组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VH HVR序列：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:122、364、365、366、367和368组成的组的氨基酸序列；和(c)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:155、373、374和375组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VL HVR序列：(a)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:184、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386和387组成的组的氨基酸序列；(b)HVR-L2，其包含选自由SEQ ID NO:203、388、389、390和391组成的组的氨基酸序列；和(c)HVR-L3，其包含选自由SEQ ID NO:203、388、389、390和391组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含(a)VH域，其包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VH HVR序列：(i)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90，(ii)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:122、364、365、366、367和368组成的组的氨基酸序列，和(iii)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:155、373、374和375组成的组的氨基酸序列，和(b)VL域，其包含选自以下的至少一个、至少两个或全部三个VL HVR序列：(i)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:184、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386和387组成的组的氨基酸序列，(ii)HVR-L2，其包含选自由SEQ ID NO:203、388、389、390和391组成的组的氨基酸序列，和(iii)HVR-L3，其包含选自由SEQ ID NO:231、392、393和394组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，所述抗MerTK抗体包含：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:122；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:184；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:373；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:376；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:388；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:377；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:374；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:365；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:276；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:392；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:376；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:389；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:379；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:366；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:380；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:373；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:381；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:367；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:382；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:383；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:374；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:384；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:376；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:393；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:376；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:369；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:370；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:371；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:178；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:385；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:395；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:390；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:372；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQID NO:391；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:375；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:386；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:387；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394。
另一方面，抗MerTK抗体包含与选自由SEQ ID NO:37、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307和308组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变域(VH)序列。在某些实施方案中，与选自由SEQ ID NO:37、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307和308组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含那一序列的抗MerTK抗体保留结合于MerTK的能力。在某些实施方案中，在SEQ ID NO:37、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307或308中，总计1至10个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在SEQ ID NO:37、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307或308中，总计1至5个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失出现于HVR外部的区中(即，FR中)。任选地，抗MerTK抗体包含VH序列SEQ ID NO:37、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307或308，包括那一序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中，VH包含选自以下的一个、两个或三个HVR：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:90，(b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:122、364、365、366、367和368组成的组的氨基酸序列，和(c)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:155、373、374和375组成的组的氨基酸序列。
另一方面，提供一种抗MerTK抗体，其中所述抗体包含与选自由SEQ ID NO:72、309、310、311、312、313、314、315、316、316、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327和328组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变域(VL)。在某些实施方案中，与选自由SEQ ID NO:72、309、310、311、312、313、314、315、316、316、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327和328组成的组的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL序列相对于参考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含那一序列的抗MerTK抗体保留结合于MerTK的能力。在一些实施方案中，在SEQ ID NO:72、309、310、311、312、313、314、315、316、316、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327或328中，总计1至10个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在SEQ ID NO:72、309、310、311、312、313、314、315、316、316、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327或328中，总计1至5个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失出现于HVR外部的区中(即，FR中)。任选地，抗MerTK抗体包含VL序列SEQ ID NO:72、309、310、311、312、313、314、315、316、316、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327或328，包括那一序列的翻译后修饰。在一个特定实施方案中，VL包含选自以下的一个、两个或三个HVR：(a)HVR-Ll，其包含选自由SEQ ID NO:184、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386和387组成的组的氨基酸序列，(b)HVR-L2，其包含选自由SEQ ID NO:203、388、389、390和391组成的组的氨基酸序列，和(c)HVR-L3，其包含选自由SEQ ID NO:231、392、393和394组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，提供一种抗MerTK抗体，其中所述抗体包含如上文所提供的实施方案中的任一者中的VH，和如上文所提供的实施方案中的任一者中的VL。在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，其中所述抗体包含如上文所提供的实施方案中的任一者中的VH，和如上文所提供的实施方案中的任一者中的VL。在一个实施方案中，所述抗体分别包含VH和VL序列SEQ ID NO:37、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307和308和SEQ ID NO:72、309、310、311、312、313、314、315、316、316、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327和328，包括那些序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中，本文提供抗MerTK抗体，其包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH和VL是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:37的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:72的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:290的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:309的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:291的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:310的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:292的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:311的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:293的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:312的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:294的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:313的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:295的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:314的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:296的VH和包含氨基酸序列SEQID NO:315的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:290的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:316的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:297的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:317的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:298的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:318的VL；包含氨基酸序列SEQ IDNO:292的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:319的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:299的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:320的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:300的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:311的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:321的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:302的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:322的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:303的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:311的VL；包含氨基酸序列SEQID NO:304的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:322的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:305的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:322的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:323的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:324的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:325的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:306的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:326的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:307的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:327的VL；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:308的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:328的VL。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体竞争性地抑制选自MTK-01、MTK-02、MTK-03、MTK-04、MTK-05、MTK-06、MTK-07、MTK-08、MTK-09、MTK-10、MTK-11、MTK-12、MTK-13、MTK-14、MTK-15(包括MTK-15.1、MTK-15.2、MTK-15.3、MTK-15.4、MTK-15.5、MTK-15.6、MTK-15.7、MTK-15.8、MTK-15.9、MTK-15.10、MTK-15.11、MTK-15.12、MTK-15.13、MTK-15.14和MTK-15.15)、MTK-16(包括MTK-16.1和MTK-16.2)、MTK-17、MTK-18、MTK-19、MTK-20、MTK-21、MTK-22、MTK-23、MTK-24、MTK-25、MTK-26、MTK-27、MTK-28、MTK-29(包括MTK-29.1、MTK-29.2、MTK-29.3、MTK-29.4、MTK-29.5、MTK-29.6、MTK-29.7、MTK-29.8、MTK-29.9、MTK-29.10、MTK-29.11、MTK-29.12、MTK-29.13、MTK-29.14、MTK-29.15、MTK-29.16、MTK-29.17、MTK-29.18、MTK-29.19、MTK-29.20和MTK-29.21)、MTK-30、MTK-31、MTK-32、MTK-33(包括MTK-33.1、MTK-33.2、MTK-33.3、MTK-33.4、MTK-33.5、MTK-33.6、MTK-33.7、MTK-33.8、MTK-33.9、MTK-33.10、MTK-33.11、MTK-33.12、MTK-33.13、MTK-33.14、MTK-33.15、MTK-33.16、MTK-33.17、MTK-33.18、MTK-33.19、MTK-33.20、MTK-33.21、MTK-33.22、MTK-33.23和MTK-33.24)、MTK-34、MTK-35和MTK-36和其任何组合的至少一种参考抗体针对结合于MerTK的结合。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体结合于人类MerTK中与由选自MTK-01、MTK-02、MTK-03、MTK-04、MTK-05、MTK-06、MTK-07、MTK-08、MTK-09、MTK-10、MTK-11、MTK-12、MTK-13、MTK-14、MTK-15(包括MTK-15.1、MTK-15.2、MTK-15.3、MTK-15.4、MTK-15.5、MTK-15.6、MTK-15.7、MTK-15.8、MTK-15.9、MTK-15.10、MTK-15.11、MTK-15.12、MTK-15.13、MTK-15.14和MTK-15.15)、MTK-16(包括MTK-16.1和MTK-16.2)、MTK-17、MTK-18、MTK-19、MTK-20、MTK-21、MTK-22、MTK-23、MTK-24、MTK-25、MTK-26、MTK-27、MTK-28、MTK-29(包括MTK-29.1、MTK-29.2、MTK-29.3、MTK-29.4、MTK-29.5、MTK-29.6、MTK-29.7、MTK-29.8、MTK-29.9、MTK-29.10、MTK-29.11、MTK-29.12、MTK-29.13、MTK-29.14、MTK-29.15、MTK-29.16、MTK-29.17、MTK-29.18、MTK-29.19、MTK-29.20和MTK-29.21)、MTK-30、MTK-31、MTK-32、MTK-33(包括MTK-33.1、MTK-33.2、MTK-33.3、MTK-33.4、MTK-33.5、MTK-33.6、MTK-33.7、MTK-33.8、MTK-33.9、MTK-33.10、MTK-33.11、MTK-33.12、MTK-33.13、MTK-33.14、MTK-33.15、MTK-33.16、MTK-33.17、MTK-33.18、MTK-33.19、MTK-33.20、MTK-33.21、MTK-33.22、MTK-33.23和MTK-33.24)、MTK-34、MTK-35和MTK-36的至少一种参考抗体结合的MerTK表位相同或重叠的表位。用于定位与抗体结合的表位的详细示例性方法提供于Morris(1996)“Epitope MappingProtocols”，Methods in Molecular Biology第66卷(Humana Press,Totowa,NJ)中。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体竞争性地抑制至少一种参考抗体的结合，或结合于人类MerTK中与由至少一种参考抗体结合的MerTK表位相同或重叠的表位，其中所述参考抗体是包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)的抗MerTK抗体，其中所述VH和VL是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:40的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:41的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:42的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:43的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:9的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:44的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:10的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:45的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:11的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:46的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:12的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:47的VL；包含氨基酸序列SEQID NO:13的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:48的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:14的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:49的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:15的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:50的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:16的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:51的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:52的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:53的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:54的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:55的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:56的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:57的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:58的VL；包含氨基酸序列SEQID NO:24的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:59的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:60的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:61的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:62的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:28的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:63的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:29的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:64的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:30的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:65的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:31的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:66的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:32的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:67的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:33的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:34的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:69的VL；包含氨基酸序列SEQID NO:35的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:70的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:36的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:71的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:37的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:72的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:38的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:73的VL；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:39的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:74的VL。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含全长重链氨基酸序列，所述全长重链氨基酸序列包含可变重链氨基酸序列SEQ ID NO:234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245或246，和选自由SEQ ID NO:396-411组成的组的重链Fc；并且包含全长轻链氨基酸序列，所述全长轻链氨基酸序列包含可变轻链氨基酸序列SEQ ID NO:247、248、249、250、251、252、253或254，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:412的轻链Fc。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含全长重链氨基酸序列，所述全长重链氨基酸序列包含可变重链氨基酸序列SEQ ID NO:255或256和选自由SEQ ID NO:396-411组成的组的重链Fc；并且包含全长轻链氨基酸序列，所述全长轻链氨基酸序列包含可变轻链氨基酸序列SEQ ID NO:257或258和包含氨基酸序列SEQ ID NO:412的轻链Fc。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含全长重链氨基酸序列SEQ ID NO:413、414、415、416、417、418、419或420和全长轻链氨基酸序列SEQ ID NO:421。因此，在一些实施方案中，抗MerTK抗体包含重链氨基酸序列SEQ ID NO:413和轻链氨基酸序列SEQ IDNO:421；重链氨基酸序列SEQ ID NO:414和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:421；重链氨基酸序列SEQ ID NO:415和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:421；重链氨基酸序列SEQ ID NO:416和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:421；重链氨基酸序列SEQ ID NO:417和轻链氨基酸序列SEQ IDNO:421；重链氨基酸序列SEQ ID NO:418和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:421；重链氨基酸序列SEQ ID NO:419和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:421；或重链氨基酸序列SEQ ID NO:420和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:421。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含全长重链氨基酸序列SEQ ID NO:422、423、424、425、426、427、428或429和全长轻链氨基酸序列SEQ ID NO:430。因此，在一些实施方案中，抗MerTK抗体包含重链氨基酸序列SEQ ID NO:422和轻链氨基酸序列SEQ IDNO:430；重链氨基酸序列SEQ ID NO:423和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:430；重链氨基酸序列SEQ ID NO:424和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:430；重链氨基酸序列SEQ ID NO:425和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:430；重链氨基酸序列SEQ ID NO:426和轻链氨基酸序列SEQ IDNO:430；重链氨基酸序列SEQ ID NO:427和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:430；重链氨基酸序列SEQ ID NO:428和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:430；或重链氨基酸序列SEQ ID NO:429和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:430。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含全长重链氨基酸序列，所述全长重链氨基酸序列包含可变重链氨基酸序列SEQ ID NO:259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272或273和选自由SEQ ID NO:396-411组成的组的重链Fc；并且包含全长轻链氨基酸序列，所述全长轻链氨基酸序列包含可变轻链氨基酸序列SEQ ID NO:274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288或289和包含氨基酸序列SEQ ID NO:412的轻链Fc。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含全长重链氨基酸序列，所述全长重链氨基酸序列包含可变重链氨基酸序列SEQ ID NO:290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307或308和选自由SEQ ID NO:396-411组成的组的重链Fc；并且包含全长轻链氨基酸序列，所述全长轻链氨基酸序列包含可变轻链氨基酸序列SEQ ID NO:309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327或328和包含氨基酸序列SEQ ID NO:412的轻链Fc。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含全长重链氨基酸序列SEQ ID NO:431、432、433、434、435、436、437或438和全长轻链氨基酸序列SEQ ID NO:439。因此，在一些实施方案中，抗MerTK抗体包含重链氨基酸序列SEQ ID NO:431和轻链氨基酸序列SEQ IDNO:439；重链氨基酸序列SEQ ID NO:432和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:439；重链氨基酸序列SEQ ID NO:433和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:439；重链氨基酸序列SEQ ID NO:434和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:439；重链氨基酸序列SEQ ID NO:435和轻链氨基酸序列SEQ IDNO:439；重链氨基酸序列SEQ ID NO:436和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:439；重链氨基酸序列SEQ ID NO:437和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:439；或重链氨基酸序列SEQ ID NO:438和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:439。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含全长重链氨基酸序列SEQ ID NO:464、465、466、467、468、469、470和471和全长轻链氨基酸序列SEQ ID NO:472。因此，在一些实施方案中，抗MerTK抗体包含重链氨基酸序列SEQ ID NO:464和轻链氨基酸序列SEQ IDNO:472；重链氨基酸序列SEQ ID NO:465和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:472；重链氨基酸序列SEQ ID NO:466和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:472；重链氨基酸序列SEQ ID NO:467和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:472；重链氨基酸序列SEQ ID NO:468和轻链氨基酸序列SEQ IDNO:472；重链氨基酸序列SEQ ID NO:469和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:472；重链氨基酸序列SEQ ID NO:470和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:472；或重链氨基酸序列SEQ ID NO:471和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:472。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含全长重链氨基酸序列SEQ D NO:440、441、442、443、444、445、446或447和全长轻链氨基酸序列SEQ ID NO:448。因此，在一些实施方案中，抗MerTK抗体包含重链氨基酸序列SEQ ID NO:440和轻链氨基酸序列SEQ IDNO:448；重链氨基酸序列SEQ ID NO:441和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:448；重链氨基酸序列SEQ ID NO:442和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:448；重链氨基酸序列SEQ ID NO:443和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:448；重链氨基酸序列SEQ ID NO:444和轻链氨基酸序列SEQ IDNO:448；重链氨基酸序列SEQ ID NO:445和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:448；重链氨基酸序列SEQ ID NO:446和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:448；或重链氨基酸序列SEQ ID NO:447和轻链氨基酸序列SEQ ID NO:448。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体竞争性地抑制至少一种参考抗体的结合，或结合于人类MerTK中与由至少一种参考抗体结合的MerTK表位相同或重叠的表位，其中所述参考抗体是包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)的抗MerTK抗体，其中所述VH和VL是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:54的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:234的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:247的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:235的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:247的VL；包含氨基酸序列SEQID NO:236的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:248的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:236的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:249的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:237的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:249的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:238的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:249的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:239的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:250的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:240的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:251的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:241的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:252的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:242的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:249的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:243的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:247的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:244的VH和包含氨基酸序列SEQID NO:251的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:245的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:253的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:246的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:247的VL；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:246的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:254的VL。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体竞争性地抑制至少一种参考抗体的结合，或结合于人类MerTK中与由至少一种参考抗体结合的MerTK表位相同或重叠的表位，其中所述参考抗体是包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)的抗MerTK抗体，其中所述VH和VL是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:55的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:255的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:257的VL；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:256的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:258的VL。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体竞争性地抑制至少一种参考抗体的结合，或结合于人类MerTK中与由至少一种参考抗体结合的MerTK表位相同或重叠的表位，其中所述参考抗体是包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)的抗MerTK抗体，其中所述VH和VL是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:33的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:259的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:274的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:260的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:275的VL；包含氨基酸序列SEQID NO:261的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:276的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:262的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:263的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:264的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:265的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:266的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:267的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:278的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:268的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:279的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:269的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:279的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:264的VH和包含氨基酸序列SEQID NO:280的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:270的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:281的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:265的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:282的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:264的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:283的VL；包含氨基酸序列SEQ IDNO:271的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:284的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:272的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:285的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:271的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:286的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:273的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:287的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:273的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:288的VL；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:273的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:289的VL。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体竞争性地抑制至少一种参考抗体的结合，或结合于人类MerTK中与由至少一种参考抗体结合的MerTK表位相同或重叠的表位，其中所述参考抗体是包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)的抗MerTK抗体，其中所述VH和VL是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:37的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:72的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:290的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:309的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:291的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:310的VL；包含氨基酸序列SEQID NO:292的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:311的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:293的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:312的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:294的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:313的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:295的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:314的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:296的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:315的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:290的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:316的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:297的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:317的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:298的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:318的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:292的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:319的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:299的VH和包含氨基酸序列SEQID NO:320的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:300的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:311的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:321的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:302的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:322的VL；包含氨基酸序列SEQ IDNO:303的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:311的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:304的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:322的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:305的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:322的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:323的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:324的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:325的VL；包含氨基酸序列SEQID NO:306的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:326的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:307的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:327的VL；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:308的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:328的VL。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:383；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:232。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH包含氨基酸序列SED ID NO:298并且所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:318。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:464并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:472。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:465并且所述轻链包含氨基酸序列SEQID NO:472。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:466并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:472。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:467并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:472。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:468并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:472。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:469并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:472。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:99；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:345；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH包含氨基酸序列SED ID NO:256并且所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:258。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:422并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:430。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:423并且所述轻链包含氨基酸序列SEQID NO:430。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:424并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:430。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:425并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:430。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:426并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:430。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:427并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:430。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:376；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:393。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH包含氨基酸序列SED ID NO:299并且所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:320。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:440并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:448。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:441并且所述轻链包含氨基酸序列SEQID NO:448。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:442并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:448。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:443并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:448。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:444并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:448。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:445并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:448。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:169；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH包含氨基酸序列SED ID NO:225并且所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:257。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:413并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:421。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:414并且所述轻链包含氨基酸序列SEQID NO:421。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:415并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:421。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:416并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:421。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:417并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:421。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:418并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:421。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体结合于人类MerTK的细胞外域(ECD)。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体结合于人类MerTK的N末端域。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体结合于氨基酸序列SEQ ID NO:449内的一个或多个氨基酸。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体结合于人类MerTK的免疫球蛋白样域1(Ig1)。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体结合于氨基酸序列SED ID NO:450内的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体结合于人类MerTK的免疫球蛋白样域2(Ig2)。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体结合于氨基酸序列SEQ ID NO:451内的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体结合于人类MerTK的纤维连接蛋白III型域1(FN1)。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体结合于氨基酸序列SEQ IDNO:452内的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体结合于人类MerTK的近膜域(JM)。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体结合于氨基酸序列SEQ IDNO:454内的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体结合于人类MerTK蛋白的细胞外域，但不结合于人类Axl蛋白的细胞外域。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体结合于人类MerTK的细胞外域内的一个或多个域。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体结合于人类MerTK的免疫球蛋白样1域1(Ig1)和纤维连接蛋白III型域1(FN1)。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体结合于人类MerTK的免疫球蛋白样域2(Ig2)和纤维连接蛋白III型域1(FN1)。
在一些实施方案中，根据以上实施方案中的任一者的抗MerTK抗体为单克隆抗体，包括人源化和/或人类抗体。在一些实施方案中，所述抗MerTK抗体为抗体片段，例如Fv、Fab、Fab'、scFv、双功能抗体或F(ab')2片段。在一些实施方案中，所述抗MerTK抗体为大体上全长抗体，例如IgG1抗体、IgG2a抗体或如本文所定义的其他抗体类别或同型。
在一些实施方案中，根据以上实施方案中的任一者的抗MerTK抗体可以并入如以下部分1-7中所述的任何特征(单独或组合)：
(1)抗MerTK抗体结合亲和力
在本文所提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，所述抗体具有<1μM、<100nM、<10nM、<1nM、<0.1nM、<0.01nM或<0.001nM(例如10-8M或更低，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)的解离常数(KD)。解离常数可以通过任何分析技术来测定，包括任何生物化学或生物物理技术，诸如ELISA、表面等离子体共振(SPR)、生物层干涉术(参见例如OctetSystem,ForteBio)、等温滴定量热法(ITC)、差示扫描量热法(DSC)、圆二色性(CD)、停流分析和比色或荧光蛋白熔化分析。在一个实施方案中，通过放射性标记的抗原结合分析(RIA)来测量Kd。在一些实施方案中，用所关注的抗体的Fab形式和其抗原来执行RIA，例如，如Chen等人J.Mol.Biol.293:865-881(1999)所述。在一些实施方案中，使用BIACORE表面等离子体共振分析来测量KD，例如，在25℃下用固定抗原CM5芯片在约10反应单位(RU)下执行使用BIACORE-2000或BIACORE-3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)的分析。在一些实施方案中，使用单价抗体(例如Fab)或全长抗体来测定KD。在一些实施方案中，使用呈单价形式的全长抗体来测定KD。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体结合于人类MerTK，其中结合于人类MerTK的KD是约1.4nM至约81nM。在一些实施方案中，抗MerTK抗体结合于cyno MerTK，其中结合于cyno MerTK的KD是约1.6nM至约107nM。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体结合于鼠科动物MerTK，其中结合于鼠科动物MerTK的KD是约30nM至约186nM。
(2)抗体片段
在本文所提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，所述抗体为抗体片段。抗体片段包括但不限于Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、Fv和scFv片段以及下文所述的其他片段。关于某些抗体片段的综述，参见Hudson等人Nat.Med.9:129-134(2003)。关于scFv片段的综述，参见例如WO 93/16185；和美国专利号5571894和5587458。关于包含挽救受体结合表位残基并且具有增加的体内半衰期的Fab和F(ab')2片段的论述，参见美国专利号5869046。
双功能抗体是具有两个抗原结合位点的抗体片段，其可为二价或双特异性的。参见例如EP404097；WO 1993/01161；Hudson等人Nat.Med.9:129-134(2003)。三功能抗体和四功能抗体也描述于Hudson等人Nat.Med.9:129-134(2003)中。单域抗体是包含抗体的全部或一部分重链可变域或者全部或一部分轻链可变域的抗体片段。在某些实施方案中，单域抗体是人类单域抗体(参见例如美国专利号6248516)。
抗体片段可通过多种技术制得，包括但不限于完整抗体的蛋白水解消化以及由重组宿主细胞(例如大肠杆菌或噬菌体)产生，如本文所述。
(3)嵌合和人源化抗体
在本文所提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，所述抗体为嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于例如美国专利号4816567中。在一个实施例中，嵌合抗体包含非人类可变区(例如，源于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或诸如猴的非人类灵长类动物的可变区)和人类恒定区。在另一实施例中，嵌合抗体是“类别转换”抗体，其中类别或子类相对于亲本抗体的类别或子类已经发生变化。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
在本文所提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，所述抗体为人源化抗体。典型地，使非人类抗体人源化以减少针对人类的免疫原性，同时保留亲本非人类抗体的特异性和亲和力。在某些实施方案中，人源化抗体在人类中大体上为非免疫原性的。在某些实施方案中，人源化抗体对靶标的亲和力与来自产生所述人源化抗体的另一物种的抗体大体上相同。参见例如美国专利号5530101；5693761；5693762；和5585089。在某些实施方案中，鉴定出可在不减弱抗原结合域的天然亲和力同时减少其免疫原性的情况下进行修饰的抗体可变域氨基酸。参见例如美国专利号5766886和5869619。一般说来，人源化抗体包含一个或多个可变域，其中HVR(或其部分)是源于非人类抗体，并且FR(或其部分)是源于人类抗体序列。人源化抗体任选地还将包含人类恒定区的至少一部分。在一些实施方案中，人源化抗体中的一些FR残基由来自非人类抗体(例如，产生HVR残基的抗体)的相应残基取代，例如，以恢复或改进抗体特异性或亲和力。
人源化抗体和其制造方法综述于例如Almagro等人Front.Biosci.13:161 9-1633(2008)中，并且进一步描述于例如美国专利号5821337、7527791、6982321和7087409中。可以用于人源化的人类框架区包括但不限于：使用“最佳拟合”方法选择的框架区(参见例如Sims等人J.Immunol.151:2296(1993))；源于轻链或重链可变区的特定子组的人类抗体的共有序列的框架区(参见例如Carter等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:4285(1992)；和Presta等人,J.Immunol.151:2623(1993))；人类成熟(体细胞突变)框架区或人类生殖系框架区(参见例如Almagro和Fransson Front.Biosci.13:1619-1633(2008))；和源于筛检FR文库的框架区(参见例如Baca等人J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)和Rosok等人J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。
(4)人类抗体
在本文所提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，所述抗体为人类抗体。人类抗体可使用本领域中已知的多种技术产生。人类抗体一般描述于van Dijk等人Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)和Lonberg Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)中。
人类抗体可以通过向已经过修饰以响应抗原攻击而产生完整人类抗体或具有人类可变区的完整抗体的转基因动物施用免疫原来制备。可用人类Ig基因座的大片段工程改造缺乏小鼠抗体产生的小鼠品系，预期此类小鼠将在小鼠抗体不存在下产生人类抗体。大的人类Ig片段可保留大的可变基因多样性以及对抗体产生和表达的适当调控。通过利用关于抗体多样化和选择以及对人类蛋白质的免疫耐受性缺乏的小鼠机制，这些小鼠品系中再现的人类抗体谱系可产生针对任何所关注抗原(包括人类抗原)的高亲和力全人类抗体。使用杂交瘤技术，可产生并且选择具有所需特异性的抗原特异性人类MAb。某些示例性方法描述于美国专利号5545807、EP 546073和EP 546073中。还参见例如描述XENOMOUSETM技术的美国专利号6075181和6150584；描述
Figure BDA0003783641130001031
技术的美国专利号5770429；描述K-M
Figure BDA0003783641130001033
技术的美国专利号7041870；和描述
Figure BDA0003783641130001032
技术的美国专利申请公布号US 2007/0061900。来自由此类动物产生的完整抗体的人类可变区可以例如通过与不同的人类恒定区组合进一步进行修饰。
人类抗体也可通过基于杂交瘤的方法制得。已经描述用于产生人类单克隆抗体的人类骨髓瘤和小鼠-人类异源骨髓瘤细胞系。(参见例如Kozbor J.Immunol.133:3001(1984)和Boerner等人J.Immunol.147:86(1991))。经由人类B-细胞杂交瘤技术产生的人类抗体还描述于Li等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1 03:3557-3562(2006)中。额外方法包括描述于例如美国专利号7189826(描述由杂交瘤细胞系产生单克隆人类IgM抗体)中的那些方法。人类杂交瘤技术(Trioma技术)还描述于Vollmers等人Histology andHistopathology 20(3):927-937(2005)和Vollmers等人Methods and Findings inExperimental and Clinical Pharmacology 27(3):185-91(2005)中。人类抗体也可以通过分离选自人类源性噬菌体展示文库的Fv克隆可变域序列而产生。此类可变域序列可以接着与所需人类恒定域组合。用于从抗体文库选择人类抗体的技术描述于下文中。
在本文所提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，所述抗体是通过体外方法和/或筛检组合文库中具有所需一种或多种活性的抗体而分离的人类抗体。合适实例包括但不限于噬菌体展示(CAT、Morphosys、Dyax、Biosite/Medarex、Xoma、Symphogen、Alexion(先前称为Proliferon)、Affimed)核糖体展示(CAT)、酵母展示(Adimab)等。在某些噬菌体展示方法中，通过聚合酶链反应(PCR)单独地克隆VH和VL基因的谱系，并且随机地重组于噬菌体文库中，接着可在所述噬菌体文库中筛检抗原结合噬菌体，如Winter等人Ann.Rev.Immunol.12:433-455(1994)中所述。举例说来，本领域中已知用于产生噬菌体展示文库和筛检此类文库中具有所需结合特征的抗体的多种方法。还参见Sidhu等人J.Mol.Biol.338(2):299-310,2004；Lee等人J.Mol.Biol.340(5):1073-1093,2004；Fellouse Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004)；和Lee等人J.Immunol.Methods 284(-2):1 19-132(2004)。噬菌体典型地将抗体片段展示为单链Fv(scFv)片段或Fab片段。来自免疫的来源的文库提供针对免疫原的高亲和力抗体而无需构建杂交瘤。或者，可克隆(例如，从人类)原生谱系以在不进行任何免疫的情况下提供针对多种非自体以及自体抗原的单一抗体来源，如Griffiths等人EMBO J.12:725-734(1993)所述。最后，原生文库也可通过从干细胞克隆未重排的V-基因区段，并且使用包含随机序列的PCR引物来编码高变HVR3区并且实现体外重排而以合成方式制得，如Hoogenboom等人J.Mol.Biol.,227:381-388,1992所述。描述人类抗体噬菌体文库的专利公布包括例如：美国专利号5750373和美国专利公布号2007/0292936和2009/0002360。从人类抗体文库分离的抗体在本文中被视为人类抗体或人类抗体片段。
(5)包括Fc区的恒定区
在本文所提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，所述抗体包含Fc。在一些实施方案中，所述Fc为人类IgG1、IgG2、IgG3和/或IgG4同型。在一些实施方案中，所述抗体属于IgG类别、IgM类别或IgA类别。
在本文所提供的抗体中的任一者的某些实施方案中，所述抗体具有IgG2同型。在一些实施方案中，所述抗体含有人类IgG2恒定区。在一些实施方案中，所述人类IgG2恒定区包括Fc区。在一些实施方案中，所述抗体诱导一种或多种MerTK活性或与结合于Fc受体无关。在一些实施方案中，所述抗体结合抑制性Fc受体。在某些实施方案中，所述抑制性Fc受体为抑制性Fc-γ受体IIB(FcγIIB)。
在本文所提供的抗体中的任一者的某些实施方案中，所述抗体具有IgG1同型。在一些实施方案中，所述抗体含有小鼠IgG1恒定区。在一些实施方案中，所述抗体含有人类IgG1恒定区。在一些实施方案中，所述人类IgG1恒定区包括Fc区。在一些实施方案中，所述抗体结合抑制性Fc受体。在某些实施方案中，所述抑制性Fc受体为抑制性Fc-γ受体IIB(FcγIIB)。
在本文所提供的抗体中的任一者的某些实施方案中，所述抗体具有IgG4同型。在一些实施方案中，所述抗体含有人类IgG4恒定区。在一些实施方案中，所述人类IgG4恒定区包括Fc区。在一些实施方案中，所述抗体结合抑制性Fc受体。在某些实施方案中，所述抑制性Fc受体为抑制性Fc-γ受体IIB(FcγIIB)。
在本文所提供的抗体中的任一者的某些实施方案中，所述抗体具有杂交IgG2/4同型。在一些实施方案中，所述抗体包括包含人类IgG2的氨基酸118至260(根据EU编号)和人类IgG4的氨基酸261-447(根据EU编号)的氨基酸序列(WO 1997/11971；WO 2007/106585)。
在一些实施方案中，如与包含不包含氨基酸取代的Fc区的相应抗体相比，Fc区增加丛集而不激活补体。在一些实施方案中，所述抗体诱导所述抗体特异性地结合的靶标的一种或多种活性。在一些实施方案中，所述抗体结合于MerTK。
也可需要修饰本公开的抗MerTK抗体以修饰所述抗体的效应子功能和/或增加血清半衰期。举例说来，恒定区上的Fc受体结合位点可进行修饰或突变，以去除或减少与某些Fc受体(诸如FcγRI、FcγRII和/或FcγRIII)的结合亲和力，从而减少抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。在一些实施方案中，通过去除所述抗体的Fc区(例如，在IgG的CH2域中)的N-糖基化来削弱效应子功能。在一些实施方案中，通过修饰人类IgG的区(诸如233-236、297和/或327-331)来削弱效应子功能，如WO 99/58572和Armour等人Molecular Immunology40:585-593(2003)；Reddy等人J.Immunology 164:1925-1933(2000)中所述。在其他实施方案中，也可需要修饰本公开的抗MerTK抗体以修饰效应子功能，从而增加针对含ITIM的FcgRIIb(CD32b)的发现选择性，以增加MerTK抗体在相邻细胞上的丛集，而不激活体液反应，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用。
举例说来，为了增加抗体的血清半衰期，可将挽救受体结合表位并入至抗体(尤其抗体片段)中，如美国专利5739277中所述。如本文所用，术语“挽救受体结合表位”是指IgG分子(例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)的Fc区中负责增加IgG分子的体内血清半衰期的表位。其他氨基酸序列修饰。
(6)抗体变体
在本文所提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，涵盖抗体的氨基酸序列变体。举例说来，可需要改进所述抗体的结合亲和力和/或其他生物特性。
(i)取代、插入和缺失变体
在本文所提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，提供具有一个或多个氨基酸取代的抗体变体。抗体的氨基酸序列变体可以通过将适当修饰引入至编码所述抗体的核苷酸序列中，或通过肽合成来制备。此类修饰包括例如抗体的氨基酸序列内的残基的缺失和/或插入和/或取代。
表A：氨基酸取代
原始残基 示例性取代 优选取代
Ala(A) Val；Leu；Ile Val
Arg(R) Lys；Gln；Asn Lys
Asn(N) Gln；His；Asp；Lys；Arg Gln
Asp(D) Glu；Asn Glu
Cys(C) Ser；Ala Ser
Gln(Q) Asn；Glu Asn
Glu(E) Asp；Gln Asp
Gly(G) Ala Ala
His(H) Asn；Gln；Lys；Arg Arg
Ile(I) Leu；Val；Met；Ala；Phe；正亮氨酸 Leu
Leu(L) 正亮氨酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe Ile
Lys(K) Arg；Gln；Asn Arg
Met(M) Leu；Phe；Ile Leu
Phe(F) Leu；Val；Ile；Ala；Tyr Tyr
Pro(P) Ala Ala
Ser(S) Thr Thr
Thr(T) Ser Ser
Trp(W) Tyr；Phe Tyr
Tyr(Y) Trp；Phe；Thr；Ser Phe
Val(V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正亮氨酸 Leu
通过选择取代来实现所述抗体的生物特性的实质性修饰，所述取代在其对维持(a)取代区域中的多肽骨架的结构，例如呈薄片或螺旋构象，(b)所述分子在靶标位点处的电荷或疏水性，或(c)侧链的大小的影响方面显著不同。天然存在的残基基于常见的侧链特性分至各组：
(1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；
(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；
(3)酸性：Asp、Glu；
(4)碱性：His、Lys、Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly、Pro；和
(6)芳香性：Trp、Tyr、Phe。
举例说来，非保守取代可涉及将这些类别之一的成员交换成另一类别的成员。可将所述取代的残基引入至例如人类抗体中与非人类抗体同源的区中，或引入至所述分子的非同源区中。
根据某些实施方案，在对本文所述的多肽或抗体进行改变时，可考虑氨基酸的亲水指数(hydropathic index)。各氨基酸已经基于其疏水性和电荷特征被指派亲水指数。它们是：异亮氨酸(+4.5)；缬氨酸(+4.2)；亮氨酸(+3.8)；苯丙氨酸(+2.8)；半胱氨酸/胱氨酸(+2.5)；甲硫氨酸(+1.9)；丙氨酸(+1.8)；甘氨酸(-0.4)；苏氨酸(-0.7)；丝氨酸(-0.8)；色氨酸(-0.9)；酪氨酸(-1.3)；脯氨酸(-1.6)；组氨酸(-3.2)；谷氨酸(-3.5)；谷酰胺(-3.5)；天冬氨酸(-3.5)；天冬酰胺(-3.5)；赖氨酸(-3.9)；和精氨酸(-4.5)。
本领域中应理解氨基酸亲水指数在对蛋白质赋予交互性生物功能中的重要性。Kyte等人J.Mol.Biol.,157:105-131(1982)。已知某些氨基酸可取代具有相似亲水指数或评分的其他氨基酸并且仍保留相似生物活性。在基于亲水指数进行改变时，在某些实施方案中，包括亲水指数在±2内的氨基酸的取代。在某些实施方案中，包括在±1内的那些取代，并且在某些实施方案中，包括在±0.5内的那些取代。
本领域中还应理解，可基于亲水性有效地进行类似氨基酸的取代，尤其在由此产生的生物学功能蛋白或肽意图用于免疫学实施方案中时，如在本发明情况下。在某些实施方案中，蛋白质的最大局部平均亲水性(如由其相邻氨基酸的亲水性决定)与其免疫原性和抗原性，即，与蛋白质的生物特性相关。
以下亲水性值已经被指派至这些氨基酸残基：精氨酸(+3.0)；赖氨酸(+3.0±1)；天冬氨酸(+3.0±1)；谷氨酸(+3.0±1)；丝氨酸(+0.3)；天冬酰胺(+0.2)；谷酰胺(+0.2)；甘氨酸(0)；苏氨酸(-0.4)；脯氨酸(-0.5±1)；丙氨酸(-0.5)；组氨酸(-0.5)；半胱氨酸(-1.0)；甲硫氨酸(-1.3)；缬氨酸(-1.5)；亮氨酸(-1.8)；异亮氨酸(-1.8)；酪氨酸(-2.3)；苯丙氨酸(-2.5)和色氨酸(-3.4)。在基于相似亲水性值进行改变时，在某些实施方案中，包括亲水性值在±2内的氨基酸取代，在某些实施方案中包括在±1内的那些取代，并且在某些实施方案中，包括在±0.5内的那些取代。也可基于亲水性从一级氨基酸序列鉴定表位。这些区也称作“表位核心区”。
在上文所提供的变体VH和VL序列的某些实施方案中，各HVR是不变的。
氨基酸序列插入物包括长度介于一个残基至包含一百个或更多个残基的多肽范围内的氨基末端和/或羧基末端融合物，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入物。末端插入物的实例包括具有N末端甲硫氨酰基残基的抗体。抗体分子的其他插入变体包括抗体的N末端或C末端与酶(例如，关于ADEPT)或增加抗体的血清半衰期的多肽的融合物。
在HVR外部并且不参与维持抗体的适当构象的任何半胱氨酸残基一般地也可经丝氨酸取代，以改进分子的氧化稳定性并且防止异常交联。相反，半胱氨酸键可以添加至抗体中以改进其稳定性(尤其在抗体是诸如Fv片段的抗体片段时)。
(ii)糖基化变体
在本文所提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，改变所述抗体以增加或降低所述抗体的糖基化程度。抗体中的糖基化位点的添加或缺失可以通过改变氨基酸序列使得产生或去除一个或多个糖基化位点而便利地实现。
抗体的糖基化典型地为N连接或O连接的。N连接是指碳水化合物部分附接至天冬酰胺残基的侧链。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸(其中X为除脯氨酸以外的任何氨基酸)是用于碳水化合物部分酶促附接至天冬酰胺侧链的识别序列。因此，多肽中存在这些三肽序列中的任一者均产生潜在糖基化位点。O连接的糖基化是指糖N-乙酰基半乳糖胺、半乳糖或木糖之一附接至羟基氨基酸，最通常为丝氨酸或苏氨酸，不过也可以使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸。
抗体中的糖基化位点的添加是通过改变氨基酸序列使得其含有上文所述的三肽序列中的一者或多者而便利地实现(关于N连接的糖基化位点)。所述改变也可以通过在原始抗体的序列中添加一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基或由一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基取代来进行(关于O连接的糖基化位点)。
在所述抗体包含Fc区时，其所附接的碳水化合物可以发生改变。由哺乳动物细胞产生的天然抗体典型地包含分支链、双触角寡糖，所述寡糖一般地通过N键联附接至Fc区的CH2域的Asn297(根据Kabat编号)。所述寡糖可以包括多种碳水化合物，例如甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸，以及附接至双触角寡糖结构的“干”中的GlcNAc的岩藻糖。在一些实施方案中，可以对本公开的抗体中的寡糖进行修饰以便产生具有某些改进特性的抗体变体。
在一个实施方案中，提供具有缺乏(直接地或间接地)附接至Fc区的岩藻糖的碳水化合物结构的抗体变体。参见例如美国专利公布号2003/0157108和2004/0093621。关于“去岩藻糖基化”或“岩藻糖缺乏”抗体变体的公布的实例包括：US 2003/0157108；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US2004/0110282；US 2004/0109865；Okazaki等人J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能够产生去岩藻糖基化抗体的细胞系的实例包括缺乏蛋白质岩藻糖基化的Led 3CHO细胞(Ripka等人Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986)；US 2003/0157108)，和基因敲除细胞系，诸如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因FUT8基因敲除CHO细胞(参见例如Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87:614(2004)和Kanda等人Biotechnol.Bioeng.94(4):680-688(2006))。
(iii)经修饰的恒定区
在本文所提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，抗体Fc为抗体Fc同型和/或修饰。在一些实施方案中，抗体Fc同型和/或修饰能够结合于Fcγ受体。
在本文所提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，经修饰的抗体Fc为IgG1经修饰的Fc。在一些实施方案中，IgG1经修饰的Fc包含一种或多种修饰。举例说来，在一些实施方案中，IgG1经修饰的Fc包含一种或多种氨基酸取代(例如，相对于同一同型的野生型Fc区)。在一些实施方案中，所述一种或多种氨基酸取代是选自N297A(Bolt S等人(1993)EurJ Immunol 23:403-411)、D265A(Shields等人(2001)R.J.Biol.Chem.276,6591–6604)、L234A、L235A(Hutchins等人(1995)Proc Natl Acad Sci USA,92:11980-11984；Alegre等人,(1994)Transplantation 57:1537-1543.31；Xu等人,(2000)Cell Immunol,200:16-26)、G237A(Alegre等人(1994)Transplantation 57:1537-1543.31；Xu等人(2000)CellImmunol,200:16-26)、C226S、C229S、E233P、L234V、L234F、L235E(McEarchern等人,(2007)Blood,109:1185-1192)、P331S(Sazinsky等人,(2008)Proc Natl Acad Sci USA 2008,105:20167-20172)、S267E、L328F、A330L、M252Y、S254T和/或T256E，其中氨基酸位置是根据EU编号惯例。
在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含N297A突变(根据EU编号)。在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含D265A和N297A突变(根据EU编号)。在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含D270A突变(根据EU编号)。在一些实施方案中，IgG1经修饰的Fc包含L234A和L235A突变(根据EU编号)。在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含L234A和G237A突变(根据EU编号)。在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含L234A、L235A和G237A突变(根据EU编号)。在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含P238D、L328E、E233、G237D、H268D、P271G和A330R突变(根据EU编号)中的一者或多者(包括全部)。在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含S267E/L328F突变(根据EU编号)中的一者或多者。在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含P238D、L328E、E233D、G237D、H268D、P271G和A330R突变(根据EU编号)。在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含P238D、L328E、G237D、H268D、P271G和A330R突变(根据EU编号)。在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含P238D、S267E、L328E、E233D、G237D、H268D、P271G和A330R突变(根据EU编号)。在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含P238D、S267E、L328E、G237D、H268D、P271G和A330R突变(根据EU编号)。在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含C226S、C229S、E233P、L234V和L235A突变(根据EU编号)。在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含L234F、L235E和P331S突变(根据EU编号)。在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含S267E和L328F突变(根据EU编号)。在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含N325S和L328F突变(根据EU编号)。在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含S267E突变(根据EU编号)。在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含用CH1取代IgG1的恒定重链1(CH1)和铰链区以及用κ轻链取代IgG2的铰链区(IgG2的氨基酸118-230，根据EU编号)。
在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包括两种或更多种氨基酸取代，如与具有不包括所述两种或更多种氨基酸取代的Fc区的相应抗体相比，所述两种或更多种氨基酸取代增加抗体丛集而不激活补体。因此，在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，IgG1经修饰的Fc为包含Fc区的抗体，其中所述抗体包含根据EU编号在位置E430G处的氨基酸取代和Fc区中在选自以下的残基位置处的一种或多种氨基酸取代：L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S和其任何组合。在一些实施方案中，IgG1经修饰的Fc包含根据EU编号在位置E430G、L243A、L235A和P331S处的氨基酸取代。在一些实施方案中，IgG1经修饰的Fc包含根据EU编号在位置E430G和P331S处的氨基酸取代。在一些实施方案中，IgG1经修饰的Fc包含根据EU编号在位置E430G和K322A处的氨基酸取代。在一些实施方案中，IgG1经修饰的Fc包含根据EU编号在位置E430G、A330S和P331S处的氨基酸取代。在一些实施方案中，IgG1经修饰的Fc包含根据EU编号在位置E430G、K322A、A330S和P331S处的氨基酸取代。在一些实施方案中，IgG1经修饰的Fc包含根据EU编号在位置E430G、K322A和A330S处的氨基酸取代。在一些实施方案中，IgG1经修饰的Fc包含根据EU编号在位置E430G、K322A和P331S处的氨基酸取代。
在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，根据EU编号惯例，IgG1经修饰的Fc可在本文中还包含，可与A330L突变(Lazar等人Proc Natl Acad Sci USA,103:4005-4010(2006))，或L234F、L235E和/或P331S突变中的一者或多者(Sazinsky等人Proc NatlAcad Sci USA,105:20167-20172(2008))组合以消除补体激活。在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，IgG1经修饰的Fc还可包含A330L、A330S、L234F、L235E和/或P331S中的一者或多者(根据EU编号)。在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，IgG1经修饰的Fc还可包含一种或多种突变以增强人类血清中的抗体半衰期(例如，M252Y、S254T和T256E突变(根据EU编号惯例)中的一者或多者(包括全部))。在IgG1经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，IgG1经修饰的Fc还可包含E430G、E430S、E430F、E430T、E345K、E345Q、E345R、E345Y、S440Y和/或S440W中的一者或多者(根据EU编号)。
本公开的其他方面涉及具有经修饰的恒定区(即，Fc区)的抗体。依赖于结合于FcgR受体来激活靶向受体的抗体如果经工程改造以消除FcgR结合，那么可丧失其激动剂活性(参见例如Wilson等人Cancer Cell 19:101-113(2011)；Armour等人Immunology 40:585-593(2003)；和White等人Cancer Cell 27:138-148(2015))。因而，认为当具有正确表位特异性的本公开的抗MerTK抗体具有来自人类IgG2同型的Fc域(CH1和铰链区)或能够优先结合抑制性FcgRIIB r受体的另一类型的Fc域或其变化形式时，所述抗体可激活靶标抗原，同时具有最小副作用。
在本文所提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，经修饰的抗体Fc为IgG2经修饰的Fc。在一些实施方案中，IgG2经修饰的Fc包含一种或多种修饰。举例说来，在一些实施方案中，IgG2经修饰的Fc包含一种或多种氨基酸取代(例如，相对于同一同型的野生型Fc区)。在IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，所述一种或多种氨基酸取代是选自V234A(Alegre等人Transplantation 57:1537-1543(1994)；Xu等人Cell Immunol,200:16-26(2000))；G237A(Cole等人Transplantation,68:563-571(1999))；H268Q、V309L、A330S、P331S(US 2007/0148167；Armour等人Eur J Immunol 29:2613-2624(1999)；Armour等人The Haematology Journal 1(增刊1):27(2000)；Armour等人The Haematology Journal 1(增刊1):27(2000))、C219S和/或C220S(White等人Cancer Cell 27,138-148(2015))；S267E、L328F(Chu等人Mol Immunol,45:3926-3933(2008))；和M252Y、S254T和/或T256E(根据EU编号惯例)。在IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置V234A和G237A处的氨基酸取代。在IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置C219S或C220S处的氨基酸取代。在IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置A330S和P331S处的氨基酸取代。在IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置S267E和L328F处的氨基酸取代。
在IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含C127S氨基酸取代(根据EU编号惯例)(White等人,(2015)Cancer Cell 27,138-148；Lightle等人Protein Sci.19:753-762(2010)；和WO 2008/079246)。在IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，所述抗体具有含包含C214S氨基酸取代(根据EU编号惯例)的κ轻链恒定域的IgG2同型(White等人Cancer Cell 27:138-148(2015)；Lightle等人Protein Sci.19:753-762(2010)；和WO2008/079246)。
在IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含C220S氨基酸取代(根据EU编号惯例)。在IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，所述抗体具有含包含C214S氨基酸取代(根据EU编号惯例)的κ轻链恒定域的IgG2同型。
在IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含C219S氨基酸取代(根据EU编号惯例)。在IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，所述抗体具有含包含C214S氨基酸取代(根据EU编号惯例)的κ轻链恒定域的IgG2同型。
在IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包括IgG2同型重链恒定域1(CH1)和铰链区(White等人Cancer Cell 27:138-148(2015))。在IgG2经修饰的Fc中的任一者的某些实施方案中，IgG2同型CH1和铰链区包含氨基酸序列118-230(根据EU编号)。在IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，抗体Fc区包含S267E氨基酸取代、L328F氨基酸取代或两者，和/或N297A或N297Q氨基酸取代(根据EU编号惯例)。
在IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc还包含根据EU编号在位置E430G、E430S、E430F、E430T、E345K、E345Q、E345R、E345Y、S440Y和S440W处的一种或多种氨基酸取代。在IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc还可包含一种或多种突变以增强人类血清中的抗体半衰期(例如，M252Y、S254T和T256E突变(根据EU编号惯例)中的一者或多者(包括全部))。在IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc还可包含A330S和P331S。
在IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc为IgG2/4杂交Fc。在一些实施方案中，IgG2/4杂交Fc包含IgG2 aa 118至260和IgG4 aa 261至447。在任何IgG2经修饰的Fc的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置H268Q、V309L、A330S和P331S处的一种或多种氨基酸取代。
在IgG1和/或IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号选自A330L、L234F、L235E或P331S的一种或多种额外氨基酸取代；和其任何组合。
在IgG1和/或IgG2经修饰的Fc中的任一者的某些实施方案中，Fc包含根据EU编号在选自C127S、L234A、L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S、E345R、E430G、S440Y和其任何组合的残基位置处的一种或多种氨基酸取代。在IgG1和/或IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置E430G、L243A、L235A和P331S处的氨基酸取代。在IgG1和/或IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置E430G和P331S处的氨基酸取代。在IgG1和/或IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置E430G和K322A处的氨基酸取代。在IgG1和/或IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置E430G、A330S和P331S处的氨基酸取代。在IgG1和/或IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置E430G、K322A、A330S和P331S处的氨基酸取代。在IgG1和/或IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置E430G、K322A和A330S处的氨基酸取代。在IgG1和/或IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置E430G、K322A和P331S处的氨基酸取代。在IgG1和/或IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置S267E和L328F处的氨基酸取代。在IgG1和/或IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置C127S处的氨基酸取代。在IgG1和/或IgG2经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置E345R、E430G和S440Y处的氨基酸取代。
在本文所提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，经修饰的抗体Fc为IgG4经修饰的Fc。在一些实施方案中，IgG4经修饰的Fc包含一种或多种修饰。举例说来，在一些实施方案中，IgG4经修饰的Fc包含一种或多种氨基酸取代(例如，相对于同一同型的野生型Fc区)。在IgG4经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，所述一种或多种氨基酸取代是选自L235A、G237A、S229P、L236E(Reddy等人J Immunol 164:1925-1933(2000))、S267E、E318A、L328F、M252Y、S254T和/或T256E(根据EU编号惯例)。在IgG4经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc还可包含L235A、G237A和E318A(根据EU编号惯例)。在IgG4经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc还可包含S228P和L235E(根据EU编号惯例)。在IgG4经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，IgG4经修饰的Fc还可包含S267E和L328F(根据EU编号惯例)。
在IgG4经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，IgG4经修饰的Fc包含可与S228P突变(根据EU编号惯例)(Angal等人Mol Immunol.30:105-108(1993))和/或与描述于(Peters等人J Biol Chem.287(29):24525-33(2012))中的一种或多种突变组合以增强抗体稳定化。
在IgG4经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，IgG4经修饰的Fc还可包含一种或多种突变以增强人类血清中的抗体半衰期(例如，M252Y、S254T和T256E突变(根据EU编号惯例)中的一者或多者(包括全部))。
在IgG4经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含L235E(根据EU编号)。在IgG4经修饰的Fc中的任一者的某些实施方案中，Fc包含根据EU编号在选自C127S、F234A、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、E345R、E430G、S440Y和其任何组合的残基位置处的一种或多种氨基酸取代。在IgG4经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置E430G、L243A、L235A和P331S处的氨基酸取代。在IgG4经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置E430G和P331S处的氨基酸取代。在IgG4经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置E430G和K322A处的氨基酸取代。在IgG4经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置E430处的氨基酸取代。在IgG4经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc区包含根据EU编号在位置E430G和K322A处的氨基酸取代。在IgG4经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置S267E和L328F处的氨基酸取代。在IgG4经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置C127S处的氨基酸取代。在IgG4经修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号在位置E345R、E430G和S440Y处的氨基酸取代。
(7)其他抗体修饰
在所述抗体中的任一者的一些实施方案中，所述抗体为衍生物。术语“衍生物”是指包括除氨基酸(或核酸)的插入、缺失或取代以外的化学修饰的分子。在某些实施方案中，衍生物包含共价修饰，包括但不限于与聚合物、脂质或其他有机或无机部分的化学键结。在某些实施方案中，经化学修饰的抗原结合蛋白可具有比未经化学修饰的抗原结合蛋白长的循环半衰期。在某些实施方案中，经化学修饰的抗原结合蛋白可具有改进的靶向所需细胞、组织和/或器官的能力。在一些实施方案中，衍生的抗原结合蛋白是经共价修饰以包括一种或多种水溶性聚合物附接，包括但不限于聚乙二醇、聚氧乙二醇或聚丙二醇。参见例如美国专利号4640835、4496689、4301144、4670417、4791192和4179337。在某些实施方案中，衍生的抗原结合蛋白包含一种或多种聚合物，包括但不限于单甲氧基-聚乙二醇、葡聚糖、纤维素、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/顺丁烯二酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)、聚-(N-乙烯基吡咯烷酮)-聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如，甘油)和聚乙烯醇，以及此类聚合物的混合物。
在某些实施方案中，衍生物是经聚乙二醇(PEG)亚单位共价修饰。在某些实施方案中，一种或多种水溶性聚合物键结于衍生物的一个或多个特定位置处，例如氨基末端。在某些实施方案中，一种或多种水溶性聚合物随机附接至衍生物的一条或多条侧链。在某些实施方案中，使用PEG来改进抗原结合蛋白的治疗能力。在某些实施方案中，使用PEG来改进人源化抗体的治疗能力。某些此类方法论述于例如美国专利号6133426中，所述专利出于任何目的由此以引用的方式并入。
肽类似物在医药行业中通常用作非肽药物，其特性类似于模板肽的那些特性。这些类型的非肽化合物是称作“肽模拟物”或“拟肽物”。Fauchere,J.Adv.Drug Res.,15:29(1986)；和Evans等人J.Med.Chem.,30:1229(1987)，其出于任何目的以引用的方式并入本文中。此类化合物通常借助于计算机化分子建模来开发。在结构上类似于治疗上可用的肽的肽模拟物可用于产生相似治疗效果。通常，拟肽物在结构上类似于范例多肽(即，具有生物化学特性或药理学活性的多肽)，诸如人类抗体，但具有任选地通过本领域中众所周知的方法由选自以下的键联置换的一个或多个肽键联：-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-(顺式和反式)、-COCH2-、-CH(OH)CH2-和-CH2SO-。用相同类型的D-氨基酸系统性取代共有序列的一个或多个氨基酸(例如，D-赖氨酸替代L-赖氨酸)可用于某些实施方案中以产生更稳定的肽。另外，可通过本领域中已知的方法(Rizo和Gierasch Ann.Rev.Biochem.,61:387(1992)，出于任何目的以引用的方式并入本文中)；例如，通过添加能够形成环化所述肽的分子内二硫桥的内部半胱氨酸残基来产生包含共有序列或大体上相同的共有序列变异的约束性肽。
药物缀合涉及使生物活性细胞毒性(抗癌)有效载荷或药物偶合至特异性地靶向特定肿瘤标记物(例如，理想情况下仅发现于肿瘤细胞中或肿瘤细胞上的多肽)的抗体。抗体在体内追踪到这些蛋白质并且将本身附接至癌细胞的表面。抗体与靶标蛋白(抗原)之间的生物化学反应会触发肿瘤细胞中的信号，所述肿瘤细胞接着吸收或内化所述抗体以及细胞毒素。在ADC经内化之后，细胞毒性药物得到释放并且杀死癌症。归因于这一靶向，理想情况下，与其他化学治疗剂相比，所述药物具有较低副作用并且提供较宽治疗窗。所公开的抗体缀合技术是本领域中已知的(参见例如Jane de Lartigue OncLive 2012年7月5日；ADCReview on antibody-drug conjugates；和Ducry等人Bioconjugate Chemistry 21(1):5-13(2010))。
II.核酸、载体和宿主细胞
本公开的抗MerTK抗体可以使用重组方法和组合物，例如如美国专利号4816567中所述而产生。在一些实施方案中，提供具有编码本公开的抗MerTK抗体中的任一者的核苷酸序列的分离的核酸。此类核酸可以编码包含抗MerTK抗体的VL的氨基酸序列和/或包含所述抗体的VH的氨基酸序列(例如，所述抗体的轻链和/或重链)。在一些实施方案中，提供包含此类核酸的一种或多种载体(例如表达载体)。在一些实施方案中，还提供包含此类核酸的宿主细胞。在一些实施方案中，所述宿主细胞包含(例如，已经以下各物转导)：(1)载体，其包含编码包含所述抗体的VL的氨基酸序列和包含所述抗体的VH的氨基酸序列的核酸，或(2)第一载体，其包含编码包含所述抗体的VL的氨基酸序列的核酸，和第二载体，其包含编码包含所述抗体的VH的氨基酸序列的核酸。在一些实施方案中，所述宿主细胞为真核的，例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或淋巴样细胞(例如Y0、NS0、Sp20细胞)。本公开的宿主细胞还包括但不限于分离的细胞、体外培养的细胞和离体培养的细胞。
提供制造本公开的抗MerTK抗体的方法。在一些实施方案中，所述方法包括在适于抗体表达的条件下培养包含编码抗MerTK抗体的核酸的本公开的宿主细胞。在一些实施方案中，随后从宿主细胞(或宿主细胞培养基)回收所述抗体。
为了重组产生本公开的抗MerTK抗体，分离编码所述抗MerTK抗体的核酸并且将其插入至一种或多种载体中以便在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。此类核酸可容易地加以分离并且使用常规程序(例如，通过使用能够特异性地结合于编码所述抗体的重链和轻链的基因的寡核苷酸探针)进行测序。
本文所述的包含编码本公开的抗MerTK抗体中的任一者或其细胞表面表达片段或多肽多肽(包括抗体)的核酸序列的合适载体包括但不限于克隆载体和表达载体。合适克隆载体可根据标准技术进行构建，或可以选自本领域中可用的众多克隆载体。尽管所选择的克隆载体可以根据意图使用的宿主细胞而变化，但可用克隆载体一般地具有自主复制能力，可以具有针对特定限制性核酸内切酶的单一靶标，和/或可以携带针对可用于选择包含所述载体的克隆的标记物的基因。合适实例包括质粒和细菌病毒，例如pUC18、pUC19、Bluescript(例如pBS SK+)和其衍生物、mpl8、mpl9、pBR322、pMB9、ColE1、pCR1、RP4、噬菌体DNA和穿梭载体(诸如pSA3和pAT28)。这些和许多其他克隆载体可获自商业供货商，诸如BioRad、Strategene和Invitrogen。
用于抗体编码载体的克隆或表达的合适宿主细胞包括原核细胞或真核细胞。举例说来，本公开的抗MerTK抗体可以在细菌中产生，尤其在不需要糖基化和Fc效应子功能时。关于抗体片段和多肽在细菌中的表达(例如，美国专利号5648237、5789199和5840523)。在表达之后，所述抗体可从细菌细胞浆中的可溶性部分分离并且可进一步经纯化。
除了原核生物以外，真核微生物(诸如丝状真菌或酵母)也是用于抗体编码载体的合适克隆或表达宿主，包括糖基化途径已经“人源化”，导致产生具有部分或完全人类糖基化模式的抗体的真菌和酵母菌株(例如Gerngross Nat.Biotech.22:1409-1414(2004)；和Li等人Nat.Biotech.24:210-215(2006))。
用于糖基化抗体的表达的合适宿主细胞也可源于多细胞生物体(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物和昆虫细胞。已鉴定出多种杆状病毒菌株，其可与昆虫细胞联合使用，尤其用于草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞的转染。植物细胞培养物也可用作宿主(例如美国专利号5959177、6040498、6420548、7125978和6417429，描述用于在转基因植物中产生抗体的PLANTIBODIESTM技术)。
脊椎动物细胞也可用作宿主。例如，经过调适以在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系可有用。可用哺乳动物宿主细胞系的其他实例为通过SV40转化的猴肾CV1系(COS-7)；人类胚胎肾系(293或293细胞，如例如Graham等人J.Gen Virol.36:59(1977)中所述)；幼仓鼠肾细胞(BHK)；小鼠赛尔托利细胞(sertoli cell)(TM4细胞，如例如Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980)中所述)；猴肾细胞(CV1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人类子宫颈癌细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK；布法罗大鼠(buffalo rat)肝细胞(BRL 3A)；人类肺细胞(W138)；人类肝细胞(Hep G2)；小鼠乳房肿瘤(MMT 060562)；TRI细胞，如例如Mather等人Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982)中所述；MRC 5细胞；和FS4细胞。其他可用哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980))；和骨髓瘤细胞系，诸如Y0、NS0和Sp2/0。关于适于抗体产生的某些哺乳动物宿主细胞系的综述，参见例如Yazaki和Wu,Methods inMolecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo编,Humana Press,Totowa,NJ),第255-268页(2003)。
III.药物组合物/制剂
本文提供包含本公开的抗MerTK抗体和药学上可接受的载体的药物组合物和/或药物制剂。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体优选地在所用剂量和浓度下对接受者无毒。欲用于体内施用的药物组合物和/或药物制剂可为无菌的。此举容易通过经由例如无菌滤膜过滤来实现
本文所提供的药物组合物和/或药物制剂可用作药剂，例如用于治疗癌症。
IV.治疗用途
如本文所公开，本公开的抗MerTK抗体可以用于治疗疾病和病症。在一些实施方案中，本公开提供用于治疗患有癌症的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本公开的抗MerTK抗体。
已经在多种肿瘤中观察到MerTK的异位或表达；MerTK的过表达和激活已经牵涉于淋巴样白血病、淋巴瘤、腺瘤、黑素瘤、胃癌、前列腺癌和乳腺癌中；并且MerTK过表达已经与转移相关联。(Schlegel等人,2013,J Clin Invest,123:2257-2267；Tworkoski等人,2013,Pigment Cell Melanoma,26:527-541；Yi等人,2017,Oncotarget,8:96656-96667；Linger等人,2013,Blood,122:1599-1609；Lee-Sherick等人,2013,Oncogene,32:5359-5368；Brandao等人,2013,Blood Cancer,3:e101；Xie等人,2015,Oncotarget,6:9206-9219；Shi等人,2018,J Hematology&Oncology,11:43)。因此，用本公开的抗MerTK抗体调节MerTK活性是治疗癌症的有效手段。
在某些方面，本文提供用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用本公开的抗MerTK抗体，或包含本公开的抗MerTK抗体的药物组合物。在一些实施方案中，提供一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用本公开的抗MerTK抗体，其中所述抗MerTK抗体减少吞噬细胞的胞葬作用。在一些实施方案中，提供一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用本公开的抗MerTK抗体，其中所述抗MerTK抗体诱导M1样巨噬细胞极化。
在一些实施方案中，所述癌症是选自肉瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、肾癌(kidney cancer)、肾癌(renal cancer)、白血病、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、子宫癌、肝癌、子宫颈癌、睾丸癌、鳞状细胞癌、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、腺瘤和神经母细胞瘤。在一些实施方案中，所述癌症是选自多形性神经胶质母细胞瘤、膀胱癌和食道癌。在一些实施方案中，所述癌症为三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症可为原发性肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症可为第二位点处源自上文癌症类型中的任一者的转移性肿瘤。在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体可用于治疗有需要的受试者的癌症，其中所述癌症表达MerTK。
在一些实施方案中，本公开的抗MerTK抗体可以联合一种或多种充当检查点抑制剂的治疗剂施用。在一些实施方案中，所述方法还包括向所述个体施用特异性地结合于抑制性免疫检查点分子的至少一种抗体，和/或另一标准或研究性抗癌疗法。在一些实施方案中，所述抑制性检查点分子是选自PD1、PD-L1和PD-L2，在一些实施方案中，特异性地结合于抑制性检查点分子的至少一种抗体与本公开的抗MerTK抗体组合施用。
在一些实施方案中，特异性地结合于抑制性检查点分子的至少一种抗体是选自抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体和抗PD-1抗体。
在一些实施方案中，受试者或个体为哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养动物(例如牛、绵羊、猫、狗和马)、灵长类动物(例如人类和非人类灵长类动物，诸如猴)、兔和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。在一些实施方案中，所述受试者或个体为人类。
V.诊断用途
在所述抗体中的任一者的一些实施方案中，本文所提供的抗MerTK抗体中的任一者均可用于检测样品或个体中MerTK的存在。如本文所用，术语“检测”涵盖定量或定性检测。本文提供使用本公开抗体来实现诊断目的(诸如个体中或源于个体的组织样品中MerTK的检测)的方法。在一些实施方案中，个体为人类。在一些实施方案中，组织样品为吞噬细胞(例如巨噬细胞、树突状细胞)、肿瘤组织、癌细胞等。
所述检测方法可以涉及抗原结合的抗体的定量。生物样品中的抗体检测可以通过本领域中已知的任何方法，包括免疫荧光显微术、免疫细胞化学、免疫组织化学、ELISA、FACS分析、免疫沉淀或微正电子发射断层扫描来进行。在某些实施方案中，所述抗体例如经18F放射性标记并且随后使用微正电子发射断层扫描分析加以检测。患者中的抗体结合也可以通过非侵入性技术，诸如正电子发射断层扫描(PET)、X射线计算机断层扫描、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、计算机断层扫描(CT)和计算机轴向断层扫描(CAT)进行定量。
VI.制品
本文提供包含本文所述的抗MerTK抗体的制品(例如试剂盒)。制品可以包括一个或多个包含本文所述的抗体的容器。容器可为任何合适的包装，包括但不限于小瓶、瓶、广口瓶、柔性包装(例如密封的Mylar或塑料袋)等。容器可为单位剂量、大包装(例如多剂量包装)或亚单位剂量。
在一些实施方案中，试剂盒还可包括第二剂。在一些实施方案中，所述第二剂为药学上可接受的缓冲剂或稀释剂，包括。在一些实施方案中，所述第二剂为药物活性剂。
在所述制品中的任一者的一些实施方案中，所述制品还包括根据本公开方法使用的说明书。说明书一般地包括关于预期治疗的剂量、给药方案和施用途径的信息。在一些实施方案中，这些说明书包含根据任何本公开方法施用本公开的分离的抗体(例如，本文所述的抗MerTK抗体)以治疗患有疾病、病症或损伤(诸如癌症)的个体的描述。在一些实施方案中，所述说明书包括抗MerTK抗体和第二剂(例如第二药物活性剂)的使用说明书。
本公开将通过参考以下实施例更充分地加以理解。然而，其不应被视为限制本公开的范畴。本公开通篇的所有引用由此明确地以引用的方式并入。
实施例
实施例1：His缀合和鼠科动物Fc缀合的MerTK多肽的产生
如下产生含有polyHis或TEVS/凝血酶/鼠科动物IgG2a-Fc标记的融合蛋白的人类、cyno和鼠科动物MerTK多肽，其用于本公开的抗MerTK抗体的产生和表征。编码人类MerTK(SEQ ID NO:2)、cyno MerTK(SEQ ID NO:3)和鼠科动物MerTK(SEQ ID NO:4)的细胞外域(ECD)的核酸各自克隆至含有编码异源信号肽的核酸以及含有PolyHis Fc标签或TEVS/凝血酶/鼠科动物IgG2a Fc标签的哺乳动物表达载体中。
人类MerTK、人类MerTK细胞外域、cyno MerTK细胞外域和鼠科动物MerTK细胞外域的氨基酸序列陈述于下文中。
人类MerTK氨基酸序列(SEQ ID NO:1)：
Figure BDA0003783641130001271
人类MerTK ECD氨基酸序列(SEQ ID NO:2)：
Figure BDA0003783641130001281
Cyno MerTK ECD氨基酸序列(SEQ ID NO:3)：
Figure BDA0003783641130001282
鼠科动物MerTK ECD氨基酸序列(SEQ ID NO:4)：
Figure BDA0003783641130001283
将人类、cyno和鼠科动物MerTK核酸融合构建体短暂地转染至HEK293细胞中。根据制造商的说明书，使用Mabselect树脂(GE Healthcare，目录号17519902)从细胞的上清液纯化重组融合多肽。另外，市售DDDDK标记的人类MerTK融合多肽(Sino Biological,Wayne,PA，目录号10298-HCCH)或人类IgG1 Fc标记的鼠科动物MerTK融合多肽(R&D systems,Minneapolis,MA，目录号591-MR-100)也用于如下文所述的抗MerTK抗体表征。
实施例2：人类和鼠科动物MerTK过表达性CHO细胞系的产生
如下制备人类MerTK和鼠科动物MerTK过表达性CHO细胞系。人类MerTK开放阅读框(ORF)克隆慢病毒粒子(目录号RC215289L4V)和小鼠MerTK ORF克隆慢病毒粒子(目录号MR225392L4V)(Origene,Rockville,MD)(均经mGFP标记)分别用于制备人类MerTK过表达性CHO-K1和鼠科动物MerTK过表达性CHO-K1稳定细胞系产生。
在含有10％FBS(Gibco)的F12-K培养基(ATCC，目录号ATCC 30-2004)中培养CHO细胞，直至>80％汇合。所述细胞接着用胰蛋白酶缓冲液(0.25％EDTA/胰蛋白酶，Gibco，目录号25200056)解离，并且在用人类或鼠科动物MerTK慢病毒构建体转导之前24小时以70-80％汇合接种于6孔板中。次日，细胞在4℃下用慢病毒粒子孵育持续2小时并且接着在37℃下在5％CO2中孵育所述板。两天后，添加嘌呤霉素(Invivogen,San Diego,CA，目录号ant-pr-1)以进行选择；所选择的嘌呤霉素抗性细胞在细胞回收冷冻培养基(Gibco，目录号12648010)中经冷冻，以备后用。
关于这些细胞系的FACS分析，将如上文所述产生的人类MerTK过表达性CHO细胞(CHO-huMerTK OE细胞)和小鼠MerTK过表达性CHO细胞(CHO-muMerTK OE细胞)以1-2×105个细胞/孔接种于96孔U型底板中，并且在冰上用市售小鼠抗人类MerTK单克隆抗体(BioLegend，克隆：590H11G1E3，目录号367608,San Diego,CA)或市售大鼠抗小鼠MerTK单克隆抗体(ThermoFisher，克隆：DS5MMER，目录号12-5751-82)孵育持续30分钟。细胞用冰冷FACS缓冲液(2％FBS+PBS)冲洗两次并且接着在冰上用APC缀合的山羊抗小鼠抗体(JacksonImmunoResearch,West Grove,PA，目录号115-606-071)或山羊抗大鼠抗体(JacksonImmunoResearch，目录号112-606-071)孵育持续30min。在第二抗体孵育之后，所述细胞用冰冷FACS缓冲液洗涤并且接着再悬浮于最终体积为50-200μl的含有0.25μl/孔的碘化丙啶(BD，目录号556463)的FACS缓冲液中。使用FACS CantoII系统(BD Biosciences)执行分析。
所得人类MerTK和鼠科动物MerTK过表达性CHO细胞系用于后续研究以如下文所述表征抗MerTK抗体。
实施例3：MerTK表达谱
在多种人类细胞类型和组织，包括U937细胞(ATCC CRL-1593.2；人类巨噬细胞细胞系)、SK-MEL-5细胞(ATCC HTB-70；人类黑素瘤细胞系)、A375细胞(ATCC CRL-1619；人类黑素瘤细胞系)、THP-1细胞(ATCC TIB-202；人类单核球样细胞系)、CHO-huMerTK OE细胞、人类单核球、人类单核球源性巨噬细胞和人类单核球源性树突状细胞上检查MerTK表达。另外，如下文所概述，在获自人类肿瘤样品的人类单核球、巨噬细胞和树突状细胞上检查MerTK表达。
使用RosetteSep单核球分离抗体混合液(StemCell Technologies)从来自健康人类供体的外周血单核细胞(PBMC)分离单核球。分离的人类单核球用50ng/mL M-CSF(Peprotech)分化成人类巨噬细胞，或用100ng/mL GM-CSF和100ng/mL IL-4(Peprotech)分化成人类树突状细胞(DC)。所述人类巨噬细胞或人类树突状细胞在暗处在冰上用市售荧光染料缀合的抗人类MerTK抗体(BioLegend，克隆590H11G1E3)孵育持续30分钟。细胞在FACS缓冲液(PBS+2％FBS,2mM EDTA)中洗涤两次，并且使用BD FACS CantoII系统执行对细胞表面上的MerTK表达的分析。
图1示出人类骨髓细胞(即，树突状细胞、巨噬细胞)上的人类MerTK表达的FACS分析的结果。如图1所示，来自两个不同人类供体的树突状细胞(DC)和巨噬细胞展示抗MerTK抗体反应性，指示这些细胞在其细胞表面上表达MerTK。图2示出包括A375细胞、THP-1细胞、U937细胞、SK-MEL-5细胞和CHO-huMerTK OE细胞在内的多种细胞系上的人类MerTK表达的FACS分析的结果。如图2所示，U937细胞、SK-MEL-5细胞和CHO-huMerTK OE细胞展示抗MerTK抗体反应性，指示这些细胞系在其细胞表面上表达MerTK。
为了分析获自肿瘤样品的多种骨髓细胞类型(例如单核球、巨噬细胞、树突状细胞)上的MerTK表达，执行以下实验。用解剖刀将获自人类受试者的多种肿瘤样品(来自卵巢、肝和子宫内膜癌)切成小块并且转移至含有酶混合物的GentleMACS C管(MiltenyiBiotec,Sunnyvale,CA)中。根据制造商的方案，使样品在GentleMACS(Miltenyi Biotec)上解离。在解离之后，在FACS染色之前，经由100μm过滤器过滤细胞。样品接着在4℃下用AquaLive Dead(Thermo Scientific，目录号L34957)以及抗人类CD16(克隆3G8，BioLegend，目录号302002)、抗人类CD32(克隆AT10，Thermo Scientific，目录号MA1-81191)和抗人类CD64(克隆10.1，BioLegend，目录号305002)抗体的混合物染色持续30min。
在用FACS缓冲液洗涤之后，细胞接着在4℃下用以下抗体染色持续30min以用于FACS分选和分析：抗人类CD45-Alexa Fluor 700(克隆HI30，BioLegend，目录号304024)、抗人类CD3-APCCy7(克隆OKT3，BioLegend，目录号317342)、抗人类HLA-DR-BV711(克隆L243，BioLegend，目录号307644)、抗人类CD15-BV605(克隆W6D3，BioLegend，目录号323032)、抗人类CD14-BUV395(克隆MoP9，BD bioscience，目录号563561)、抗人类CD19-BV650(克隆HIB19，BioLegend，目录号302238)、抗人类CD56-PE Dazzle 594(克隆HCD56，BioLegend，目录号318348)、抗人类CD1c-PerCPCy5.5(克隆L161，BioLegend，目录号331514)、抗人类CD206-PECy5(克隆15-2，BioLegend，目录号321108)和抗人类MerTK-BV421(克隆590H11G1E3，BioLegend，目录号367604)。用FACS缓冲液洗涤细胞并且在BD FACS FortessaX20上进行采集。使用FlowJo软件分析所有FACS数据。鉴定出单核球(经定义并且闸控为CD45+CD3-CD14+)、巨噬细胞(经定义并且闸控为CD45+CD3-CD14+CD206+)和树突状细胞(经定义并且闸控为CD45+CD3-CD14-CD56-HLA-DR+CD1c+)。
如图3所示，通过FACS分析在获自健康人类受试者的外周血单核细胞(PBMC)的单核球、巨噬细胞和树突状细胞中观察到MerTK表达。在获自从人类受试者获得的卵巢癌、肝癌和子宫内膜癌的肿瘤源性单核球、巨噬细胞和树突状细胞中也观察到MerTK表达。
总之，这一数据显示在多种人类细胞和人类细胞系上，在从健康人类受试者分离的单核球、巨噬细胞和树突状细胞上，以及在获自人类卵巢、肝和子宫内膜癌肿瘤组织的单核球、巨噬细胞和树突状细胞上检测到MerTK表达。
实施例4：抗MerTK杂交瘤抗体的产生
为了获得针对MerTK的抗体，执行以下实验以便产生抗MerTK杂交瘤。每周两次通过皮下或腹膜内注射具有或不具有佐剂的人类、cyno和小鼠MerTK的纯化的细胞外域多肽(如上文实施例1中所述而获得)来使BALB/c小鼠(Charles River Laboratories,Wilmington,MA)或MerTK基因敲除(KO)小鼠(Jackson Laboratories,Bar Harbor,ME)免疫。经过4周执行总计8次注射。在最后一次注射之后三天，从小鼠收集脾脏和淋巴结以用于杂交瘤细胞系产生。
分离来自免疫的小鼠的脾脏和淋巴结的淋巴细胞，并且接着经由电融合(Hybrimmune,BTX,Holliston,MA)与P3X63Ag8.653(CRL-1580,American Type CultureCollection,Rockville,MD)或SP2/mIL-6(CRL-2016,American Type CultureCollection,Rockville,MD)小鼠骨髓瘤细胞融合，并且在37℃、5％CO2下在Clonacell-HY培养基C(STEMCELL Technologies,Vancouver,BC,Canada，目录号03803)中孵育过夜。次日，使融合细胞离心并且再悬浮于10ml具有抗小鼠IgG Fc-FITC(JacksonImmunoResearch,West Grove,PA)的ClonaCell-HY培养基C中，并且接着与90ml含有HAT组分的基于甲基纤维素的ClonaCell-HY培养基D(STEMCELL Technologies，目录号03804)轻柔地混合。将所述细胞接种于Nunc OmniTrays(Thermo Fisher Scientific,Rochester,NY)中，并且使其在37℃、5％CO2下生长持续七天。接着选择荧光群落，并且使用Clonepix 2(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)将其转移至含有Clonacell-HY培养基E(STEMCELLTechnologies，目录号03805)的96孔板中。总计选择1,728个IgG分泌性杂交瘤克隆。在培养六天之后，如下文所述通过FACS分析针对结合人类或小鼠MerTK的特异性筛检来自杂交瘤的组织培养物上清液。
实施例5：通过FACS筛检抗MerTK抗体杂交瘤上清液
来自如上文所述而获得的1,728个杂交瘤的杂交瘤培养物上清液针对其结合多种细胞类型上的MerTK的能力进行筛检，所述细胞类型包括稳定地过表达人类MerTK(CHO-huMerTK OE细胞)或稳定地过表达小鼠MerTK(CHO-muMerTK OE细胞)的CHO细胞(如上文所述而产生)，和CHO亲本细胞；U937细胞(ATCC CRL-1593.2)、SK-MEL-5细胞(ATCC HTB-70)(其内源性地表达人类MerTK)、J774A.1细胞(ATCC TIB-67)(其内源性地表达小鼠MerTK)和A375细胞(ATCC CRL-1619)。在这些实验中，不表达或最低程度地表达MerTK的THP-1细胞(ATCC TIB-202)充当非MerTK表达性阴性对照细胞。
为了筛检杂交瘤细胞培养物上清液，使用多重FACS实验设计来测定抗MerTK抗体与这些多种细胞系的结合。简单说来，细胞用多种浓度和组合的CellTrace细胞增殖染料CFSE和Violet(分别为ThermoFisher，目录号C34554和目录号34557)染色，以创建具独特条形码的细胞群体。将每一种具条形码的细胞类型的70,000个细胞等分至96孔U型底板中，并且在冰上用50μl杂交瘤细胞培养物上清液或5μg/ml的市售的纯化的小鼠抗人类MerTK单克隆抗体(BioLegend，目录号367602；充当阳性抗MerTK抗体)孵育持续30分钟。在使用多种MerTK表达性细胞类型的这一第一抗MerTK杂交瘤上清液孵育之后，经由离心去除上清液，细胞用175μl冰冷FACS缓冲液(PBS+1％FBS+2mM EDTA)洗涤两次，并且细胞接着在冰上用抗小鼠IgG Fc-异藻蓝蛋白(APC)(Jackson Labs，目录号115-136-071)(1:1000稀释)进一步孵育持续20分钟。在这一第二抗体孵育之后，细胞再次用冰冷FACS缓冲液洗涤两次并且再悬浮于最终体积为30μl的含有0.25μl/孔的碘化丙啶(BD Biosciences，目录号556463)的FACS缓冲液中。使用FACS Canto系统(BD Biosciences)分析细胞上的结合强度，其中绘制分选闸以排除死(即，碘化丙啶阳性)细胞。针对所测试的每一个抗MerTK杂交瘤上清液，测定每一个具条形码的细胞群体上的APC平均荧光强度(MFI)比率。
根据这一特异性杂交瘤上清液筛检，鉴定出总计308种抗MerTK杂交瘤克隆，与针对亲本或阴性对照细胞类型所观察到的结合相比，所述克隆与稳定地过表达或内源性地表达人类或小鼠MerTK的细胞的结合(如通过MFI所测定)展示大于2倍的差异。如下文所述，进一步表征使用这一筛检鉴定的抗MerTK抗体。
实施例6：通过重组MerTK蛋白结合分析筛检抗MerTK抗体杂交瘤上清液
来自如上文所述而获得的1,728个杂交瘤的杂交瘤培养物上清液针对其结合polyHis标记的人类、cyno和小鼠MerTK(如上文实施例1中所述而制备)的能力进行筛检，如与结合于不相关的His标记的对照蛋白相比。简单说来，在4℃下用涂布缓冲液(0.05M碳酸盐缓冲液，pH 9.6,Sigma，目录号C3041)中的1μg/ml人类、cyno或小鼠poly-His标记的MerTK多肽涂布96孔聚苯乙烯板过夜。经涂布的板接着用ELISA稀释剂(PBS+0.5％BSA+0.05％Tween20)阻断持续一小时并且用300μl PBST(PBS+0.05％Tween20,Thermo 28352)洗涤三次。将所述杂交瘤细胞培养物上清液或两种市售的纯化的小鼠抗人类MerTK单克隆抗体(BioLegend目录号367602；R&D目录号MAB8912)添加(50μl/孔)至各孔中。在30min孵育(室温，振荡)之后，所述板用300μl PBST洗涤三次。抗小鼠IgG Fc-HRP(JacksonImmunoresearch，目录号115-035-071)第二抗体以1:5000稀释于ELISA稀释剂中，以50μl/孔添加至各孔中，并且在室温下在振荡下孵育持续30分钟。在最后一组洗涤(PBST中3×300μl)之后，将50μl/孔的TMB底物(BioFx，目录号TMBW-1000-01)添加至所述孔中。接着，在5-10min后用50μl/孔的停止溶液(BioFx，目录号BSTP-1000-01)淬灭所述反应。使用GEN52.04软件，用BioTek Synergy微板读取器检测淬灭的反应孔在650nm下的吸光度。根据这一杂交瘤上清液筛检，鉴定出总计326种抗MerTK杂交瘤克隆，与背景相比，所述克隆与重组MerTK的结合展示大于10倍的差异。如下文所述，进一步表征使用这一筛检鉴定的抗MerTK抗体。
实施例7：使用抗MerTK杂交瘤上清液的MerTK配体Gas6和配体ProS阻断分析
通过ELISA评估如上文所述而鉴定的抗MerTK抗体杂交瘤上清液阻断人类Gas6配体与人类MerTK的结合和/或阻断人类ProS配体与人类MerTK的结合的能力。简单说来，在4℃下以2μg/ml将兔抗人类IgG抗体(Jackson ImmunoResearch，目录号309-005-008)涂布于高蛋白结合板上过夜。在用PBS中的0.05％Tween20洗涤三次之后，添加PBS中的5％BSA持续1小时。添加2μg/ml的重组人类MerTK-人类Fc嵌合蛋白(R&D systems，目录号391-MR-100)持续1小时并且洗涤板，然后添加40μl的抗MerTK杂交瘤上清液和40μl 3μg/ml的His标签缀合的重组Gas6(R&D systems，目录号885-GSB-050)或20μg/ml的His标签缀合的重组ProS(R&D systems，目录号9489-PS-100)。在进一步孵育持续1小时之后，洗涤板并且用HRP缀合的抗6x His标记抗体(Abcam,Cambridge,MA，目录号ab1187)孵育持续1小时。接着洗涤板并且添加HRP底物TMB以使所述板显影。通过添加50μl 2N H2SO4使所述反应停止并且使用分光光度计(BioTek)测量OD。
总计308种抗MerTK杂交瘤上清液克隆针对其阻断Gas6和/或阻断ProS配体结合于MerTK的能力进行筛检。二十九(29)种抗MerTK杂交瘤克隆阻断ProS配体和Gas6配体两者与重组人类MerTK蛋白的结合。一百四十五(145)种抗MerTK杂交瘤克隆仅阻断ProS配体与人类MerTK蛋白的结合，并且不阻断Gas6配体与重组人类MerTK蛋白的结合。通过这一分析筛检的308种抗MerTK杂交瘤克隆的剩余部分在这一分析中不阻断ProS配体或Gas6配体结合于重组人类MerTK蛋白。如下文所述，所述杂交瘤上清液进一步关于其阻断吞噬细胞的胞葬作用的能力进行表征。
实施例8：使用抗MerTK杂交瘤上清液的胞葬作用阻断分析
上文鉴定为对MerTK结合反应性呈阳性的抗MerTK抗体杂交瘤上清液针对其阻断人类巨噬细胞的胞葬作用的能力如下进行评估。在人类M-CSF存在下，人类巨噬细胞从人类单核球分化持续7天。收集巨噬细胞(通过刮擦)，再悬浮于PBS中，并且以5×104个细胞/孔接种于96孔板上。使细胞饥饿持续1小时，随后在37℃下将抗MerTK杂交瘤上清液添加至各孔中持续30min。在37℃下用1μM星形孢菌素(SigmaAldrich)处理Jurkat细胞持续3小时(以诱导细胞凋亡)，并且在室温下用pHrodo(ThermoFisher)标记持续30min。在用PBS洗涤之后，pHrodo标记的Jurkat细胞以1:4比率(1个巨噬细胞:4个Jurkat细胞)添加至各孔中持续1小时。用PBS洗涤所述板，并且接着细胞在暗处在冰上用APC缀合的抗人类CD14染色持续30分钟。细胞接着在FACS缓冲液(PBS+2％FBS)中洗涤两次，并且在BD FACS CantoII上执行流式细胞术。使用FlowJo软件分析数据。能够进行胞葬作用的巨噬细胞吞噬经标记的凋亡Jurkat细胞，所述经标记的凋亡Jurkat细胞接着被检测到，而被阻断进行胞葬作用的巨噬细胞显示经标记的凋亡Jurkat细胞的吞噬减少。
在这些实验中，通过将pHrodo CD14双阳性细胞设置为分析闸并且接着将这一精确闸应用于所有样品来鉴定胞葬作用阳性巨噬细胞。使用仅用培养基培养的巨噬细胞来确立基线胞葬作用水平，并且将这一水平设置为100％胞葬作用活性。相对胞葬作用水平是计算为与用抗MerTK杂交瘤上清液处理的细胞中观察到的胞葬作用相比，仅用培养基处理的细胞中观察到的胞葬作用的百分比。在这些实验中，使用以下额外抗MerTK抗体：小鼠抗人类MerTK抗体H1(BioLegend，克隆ID:590H11G1E3，小鼠IgG1)和人类抗人类MerTK抗体M6(公开于WO2016/106221中)。
下文表1和表2示出这些胞葬作用实验的结果，以胞葬作用％(仅培养基是设置为100％胞葬作用)表示。在下表1中，所测试的示例性杂交瘤上清液在左侧加以指示，并且经标记为杂交瘤上清液ID号；这些上清液是来自由野生型BALB/c小鼠的免疫鉴定的杂交瘤克隆。在下表2中，所测试的示例性杂交瘤上清液在左侧加以指示，并且经标记为杂交瘤上清液ID号；这些上清液是来自由MerTK KO小鼠的免疫鉴定的杂交瘤克隆。在表1和表2中，抗体ID是指本公开的抗MerTK抗体，其经选择用于额外表征并且因此给出特定抗MerTK抗体名称，如所指示。第三、第四和第五列(“供体”鉴定号)指示相对于仅培养基处理的胞葬作用百分比。应注意，与抗体不存在下巨噬细胞中的胞葬作用相比(仅培养基处理)，在用同型对照小鼠IgG1抗体处理的细胞中未观察到胞葬作用的显著变化。
表1
Figure BDA0003783641130001371
Figure BDA0003783641130001381
Figure BDA0003783641130001391
n.a.意指数据不可得
表2
Figure BDA0003783641130001392
Figure BDA0003783641130001401
在表1和表2中，显示来自不同供体的人类巨噬细胞的胞葬作用百分比，在两个表中仅培养基(不添加抗体)均设置为100％胞葬作用。尽管多种抗MerTK抗体杂交瘤上清液的胞葬作用阻断活性的程度在获自各供体的巨噬细胞中不同，但在来自不同供体的巨噬细胞中，抗MerTK抗体的胞葬作用阻断趋势是一致的。如上文表1和2所示，本公开的抗MerTK杂交瘤上清液在不同程度上减少人类巨噬细胞的胞葬作用(例如，减少胞葬作用达约50％-85％)。这些结果指示，如本文所述而获得的抗MerTK抗体有效减少或阻断吞噬细胞的胞葬作用。
实施例9：抗MerTK抗体的分子克隆
如下亚克隆来自上述杂交瘤的抗MerTK抗体。收集5×105个杂交瘤细胞并且用PBS洗涤，并且接着使细胞集结粒在干冰中速冻并且存储于-20℃下。根据制造商的方案，通过使用RNeasy Mini试剂盒(QIAGEN，目录号74104)来提取总RNA。根据制造商的方案，使用Clontech的SMARTer RACE 5’/3’试剂盒(Takara Bio USA，目录号634859)产生cDNA。使用RACE试剂盒中提供的5′UPM引物和识别重链和轻链恒定区的反向引物，通过降落PCR(touchdown PCR)单独地克隆可变重链和轻链免疫球蛋白区。纯化所得PCR产物并且将其接合至pCR2.1-TOPO克隆载体(TOPO TA克隆试剂盒,Invitrogen目录号450641)中，并且转化至大肠杆菌(E.coli)细胞中。分离转化的群落，并且对每一种相应的杂交瘤细胞系的可变重链(VH)和可变轻链(VL)核酸测序。在序列测定之后，使用含有核酸内切酶限制位点的引物通过PCR扩增可变重链区和可变轻链区，并且接着亚克隆至编码人类IgG1-Fc-LALAPS(包含氨基酸取代L234A、L235A和P331S的人类IgG1 Fc，根据EU编号)和IgGκ的pLEV-123(LakePharma,San Carlos,CA)哺乳动物表达载体中。
本公开的抗MerTK抗体的可变重链和可变轻链的氨基酸序列提供于下表3中。在表3中，CDR/HVR序列(根据Kabat)加下划线。
表3
Figure BDA0003783641130001411
Figure BDA0003783641130001421
Figure BDA0003783641130001431
Figure BDA0003783641130001441
Figure BDA0003783641130001451
Figure BDA0003783641130001461
Figure BDA0003783641130001471
Figure BDA0003783641130001481
Figure BDA0003783641130001491
Figure BDA0003783641130001501
本公开的抗MerTK抗体的CDR序列(根据Kabat)提供于下文表4(重链)和表5(轻链)中。
表4
Figure BDA0003783641130001502
Figure BDA0003783641130001511
Figure BDA0003783641130001521
表5
Figure BDA0003783641130001522
Figure BDA0003783641130001531
Figure BDA0003783641130001541
实施例10：抗MerTK抗体的产生
在无血清杂交瘤培养基中培养抗MerTK杂交瘤克隆，并且使用蛋白A尖端(Phynexus Inc,San Jose,CA)在Hamilton STAR平台(Hamilton Company,Reno,NV)上纯化上清液中的抗MerTK抗体。抗MerTK抗体也经由将获自杂交瘤的可变基因区直接克隆至重组表达质粒中以产生含有人类Fc域(含有上述LALAPS氨基酸取代的人类IgG1)的嵌合抗体而产生。使用Tuna293TM工艺(LakePharma,San Carlos,CA)，将HEK293细胞接种至振荡烧瓶中，并且使用无血清化学成分确定的培养基进行扩增。将表达质粒短暂地转染至所述细胞中，并且7天后收集培养物上清液。在通过离心和过滤澄清之后，经由蛋白A色谱法纯化上清液中的抗MerTK抗体。
实施例11：用重组抗MerTK抗体阻断胞葬作用
如下评估本公开的抗MerTK抗体阻断吞噬细胞(例如人类巨噬细胞或小鼠骨髓源性巨噬细胞)的胞葬作用的能力。在人类M-CSF存在下，人类巨噬细胞从人类单核球分化持续7天。在小鼠M-CSF(Peprotech，目录号315-02)存在下，小鼠骨髓源性巨噬细胞从小鼠骨髓细胞分化持续7天。7天后，收集(通过刮擦)人类巨噬细胞和小鼠巨噬细胞，再悬浮于PBS中，并且以5×104个细胞/孔接种于96孔板上。关于胞葬作用IC50测定，使细胞饥饿持续1小时，随后在37℃下将10μl重组抗MerTK抗体添加至各孔中持续30min。关于本文所述的其他研究，将重组抗MerTK抗体滴定至66.6nM至4pM之间的最终浓度范围并且接着在37℃下将每一种连续稀释的抗体添加至各孔中持续30min。
在37℃下用1μM星形孢菌素(SigmaAldrich)处理Jurkat细胞持续3小时(以诱导细胞凋亡)，并且在室温下用pHrodo(ThermoFisher)标记持续30min。在用PBS洗涤之后，pHrodo标记的Jurkat细胞以1:4比率(1个巨噬细胞:4个Jurkat细胞)添加至各孔中持续1小时。用PBS洗涤所述板，并且接着细胞在暗处在冰上用APC缀合的抗人类CD14或抗小鼠CD11b染色持续30分钟。细胞接着在FACS缓冲液(PBS+2％FBS)中洗涤两次，并且在BD FACS CantoII上执行流式细胞术。使用FlowJo软件分析数据。
除了本公开的抗MerTK抗体以外，以下抗MerTK抗体也用于这些胞葬作用研究：大鼠抗小鼠MerTK抗体DS5MMER(eBioscience，克隆ID：DS5MMER，大鼠IgG2a)、小鼠抗人类MerTK抗体H1(BioLegend，克隆ID：590H11G1E3，小鼠IgG1)、小鼠抗人类MerTK抗体H2(R&Dsystems，克隆ID：125518，小鼠IgG2b)、小鼠抗人类MerTK抗体H3(R&D systems，克隆ID：125508，小鼠IgG2b)、小鼠抗人类MerTK抗体H6(eBioscience，克隆ID：A3KCAT，小鼠IgG1)、小鼠抗人类MerTK抗体H7(Sino Biological，克隆ID：09，小鼠IgG2b)、人类抗人类MerTK抗体M6(公开于WO2016/106221中，huIgG1 LALAPS)和人类抗人类MerTK抗体CDX AB2000-A7(公开于WO2019/084307中，huIgG1)。
在这些实验中，通过将pHrodo CD14双阳性细胞设置为分析闸并且接着将这一精确闸应用于所有样品来鉴定胞葬作用阳性巨噬细胞。使用仅用培养基培养的巨噬细胞来确立基线胞葬作用水平，并且将这一水平设置为100％胞葬作用活性。相对胞葬作用水平是计算为与用抗MerTK抗体处理的细胞中观察到的胞葬作用相比，仅用培养基处理的细胞中观察到的胞葬作用的百分比。
与抗体不存在下的巨噬细胞相比(仅培养基处理)，使用同型对照人类IgG1LALAPS、小鼠IgG1或小鼠IgG2b时未观察到胞葬作用的显著变化。
通过将10μg/ml的本公开的重组抗MerTK抗体添加至巨噬细胞中来执行胞葬作用阻断研究。表6和表7示出针对获自多个人类供体的巨噬细胞的胞葬作用活性，本公开的抗MerTK抗体的胞葬作用％。
表6
Figure BDA0003783641130001561
Figure BDA0003783641130001571
表7
Figure BDA0003783641130001581
如上文表6和表7所示，本公开的抗MerTK抗体减少或降低人类巨噬细胞的胞葬作用(例如，减少胞葬作用达约50％至约98％)。尽管抗MerTK抗体的胞葬作用阻断活性因供体而异，但各抗体存在一般趋势。
图4和图5示出本公开的示例性抗MerTK抗体的胞葬作用阻断结果。如图4所示，本公开的抗MerTK抗体MTK-06、MTK-10、MTK-15、MTK-16和MTK-21以剂量依赖性方式抑制人类巨噬细胞对凋亡细胞的胞葬作用。这些结果指示，本公开的抗MerTK抗体有效减少或降低人类巨噬细胞的胞葬作用活性。
如图5所示，本公开的抗MerTK抗体MTK-24、MTK-29、MTK-31和MTK-33以剂量依赖性方式抑制小鼠骨髓源性巨噬细胞对凋亡细胞的胞葬作用。这些结果指示，本公开的抗MerTK抗体有效减少或降低小鼠骨髓源性巨噬细胞的胞葬作用活性。
下表8示出本公开的抗MerTK抗体针对减少或降低人类巨噬细胞的胞葬作用的IC50值，存在IC50值的范围。如表8所示，本公开的抗MerTK抗体减少或降低人类巨噬细胞的胞葬作用，其IC50范围为约1.2nM至约28nM。
表8
Figure BDA0003783641130001591
表9和表10示出针对小鼠巨噬细胞和获自多个人类供体的巨噬细胞的胞葬作用活性，本公开的抗MerTK抗体的IC50值。
表9
Figure BDA0003783641130001601
n.a.意指数据不可得
*指示异常值
表10[nM]
Figure BDA0003783641130001602
n.a.意指数据不可得
如上文表8、表9和表10所示，本公开的抗MerTK抗体有效减少人类巨噬细胞和小鼠巨噬细胞的胞葬作用。另外，这些结果显示，本公开的抗MerTK抗体以约0.13nM至约30nM的IC50减少人类巨噬细胞的胞葬作用。
实施例12：抗MerTK抗体结合于SK-MEL-5细胞和CHO-muMerTK OE细胞
为了确定本公开的重组抗人类MerTK抗体是否结合于内源性地表达于SK-MEL-5细胞上的人类MerTK和过表达小鼠MerTK的CHO细胞(CHO-muMerTK OE细胞)，执行以下实验。以40,000个细胞/孔接种SK-MEL-5细胞和CHO-muMerTK OE细胞。将抗MerTK抗体滴定至66.6nM至4pM之间的最终浓度范围并且接着添加至细胞中。在冰上30min之后，洗涤细胞并且接着在冰上在Fc阻断溶液存在下用APC缀合的小鼠抗人类κ抗体(Southern Biotech，目录号9230-11,Birmingham,AL)和活力染料(Life Technologies)染色持续30分钟，并且接着用冷FACS缓冲液(PBS中的2％FBS)洗涤两次。用PBS中的4％多聚甲醛固定细胞。在BD FACSCanto II细胞仪上采集染色的细胞并且用FlowJo软件计算平均荧光强度(MFI)，并且用Prism软件计算K值。这些结果中的Kd值类似于EC50值，但通过Prism软件根据由FACS分析生成的数据计算得出。较低Kd值反映抗体与细胞的较高结合。
图6示出抗人类MerTK抗体MTK-06、MTK-10、MTK-11、MTK-13、MTK-15和MTK-16以剂量依赖性方式结合于内源性地表达于SK-MEL-5上的MerTK。
下文表11、表12和表13示出来自结合于SK-MEL-5细胞(表11和表12)和结合于CHO-muMerTK-OE细胞(表13)的抗MerTK抗体的FACS分析的Kd值。
表11
抗体 FACS Kd值(nM)
MTK-01 0.049
MTK-02 0.024
MTK-03 2.64
MTK-04 0.037
MTK-06 0.005
MTK-07 3.21
MTK-08 0.079
MTK-10 0.076
MTK-11 3.54
MTK-12 0.009
MTK-13 0.68
MTK-14 0.021
MTK-15 0.19
MTK-16 1.66
MTK-17 12.68
MTK-18 0.38
MTK-19 3.07
MTK-20 0.11
MTK-21 23.36
MTK-22 2.78E-06*
M6 0.27
H1 0.22
H2 0.03
*指示异常值
表12
Figure BDA0003783641130001621
Figure BDA0003783641130001631
*指示异常值
表13
抗体 FACS Kd值(nM)
MTK-24 0.22
MTK-29 5.22
MTK-30 0.24
MTK-31 2.913
MTK-32 2.455E-08*
MTK-33 0.53
*指示异常值
抗MerTK抗体以剂量依赖性方式结合于SK-MEL-5或CHO-muMerTK过表达性细胞，其Kd值在皮摩尔至纳摩尔范围内。与M6抗体相比，抗MerTK抗体(诸如MTK-06或MTK-12)显示与SK-MEL-5的较佳结合。上文表11、12和13中的数据也示出抗MerTK抗体MTK-24、MTK-29、MTK-30、MTK-31和MTK-33结合于内源性地表达于人类SK-MEL-5细胞上的人类MerTK并且结合于重组表达于CHO细胞中的鼠科动物MerTK。
实施例13：阻断配体Gas6和配体ProS结合于MerTK的抗MerTK抗体
为了确定本公开的抗MerTK抗体的配体阻断活性，执行配体阻断分析以测试给定的抗MerTK抗体是否阻断配体Gas6或配体ProS与人类MerTK的结合。
在4℃下以2μg/ml将兔抗人类IgG多克隆抗体(Jackson ImmunoResearch，目录号309-005-008)捕捉至高蛋白结合板过夜。在用PBS中的0.05％Tween20洗涤三次之后，添加PBS中的5％BSA持续1小时。添加2μg/ml的重组人类MerTK人类Fc嵌合蛋白(R&Dsystems，目录号391-MR-100)持续1小时并且接着洗涤所述板。将抗MerTK抗体滴定至66.6nM至4pM之间的最终浓度范围，并且接着滴定40μl连续稀释的抗体和40μl 3μg/ml的His标签缀合的重组Gas6蛋白(R&D systems，目录号885-GSB-050)或20μg/ml的His标签缀合的重组ProS蛋白(R&D systems，目录号9489-PS-100)。在进一步孵育持续1小时之后，洗涤板并且用HRP缀合的抗6x His标签抗体(Abcam，目录号ab1187)孵育持续1小时。接着洗涤板并且使用HRP底物(TMB)使所述板显影。在观察到充分颜色变化之后，通过添加50μl 2N H2SO4来停止反应并且使用分光光度计(BioTek)来测量OD。
图7示出本公开的示例性抗MerTK抗体(MTK-07、MTK-16和MTK-21)以剂量依赖性方式抑制(例如，阻断)Gas6配体结合于人类MerTK。如图7所示，抗MerTK抗体MTK-06、MTK-08、MTK-09和MTK-15不阻断Gas6配体结合于人类MerTK。
图8示出本公开的示例性抗MerTK抗体(MTK-03、MTK-07、MTK-09、MTK-17、MTK-18和MTK-23)以剂量依赖性方式抑制(例如，阻断)ProS配体结合于人类MerTK。
根据这些实验，使用获自用Prism软件分析的剂量反应曲线的OD450值来测定IC50值[nM]。表14和表15示出针对抗MerTK抗体阻断Gas6配体结合和ProS配体结合于MerTK测定的IC50值。抗MerTK抗体MTK-22不阻断Gas6配体结合于MerTK或ProS配体结合于MerTK；然而，如上文实施例所示，抗MerTK抗体MTK-22有效减少胞葬作用。短线指示缺乏显著阻断；“n.a.”指示数据不可得。
表14
抗体 Gas6配体阻断IC50 ProS配体阻断IC50
MTK-01 - 2.85
MTK-02 - 3.94
MTK-03 8.53 3.65
MTK-04 - 12.81
MTK-05 - 6.51
MTK-06 - 2.17
MTK-07 7.97 3.27
MTK-08 - 3.80
MTK-09 - 7.84
MTK-10 32.38 3.80
MTK-11 - 24.24
MTK-12 25.97 3.36
MTK-13 18.93 3.76
MTK-14 n.a. 7.61
MTK-15 - 4.20
MTK-16 6.32 8.59
MTK-17 14.47 8.35
MTK-18 4.22 4.76
MTK-19 n.a. 11.27
MTK-20 4.96 5.16
MTK-21 5.98 13.50
MTK-23 - 25.92
表15
Figure BDA0003783641130001661
*指示异常值
在这些研究中，测试本公开的三十五(35)种抗MerTK抗体阻断Gas6配体结合于人类MerTK和/或ProS配体结合于人类MerTK的能力。本公开的十九(19)种抗MerTK抗体(MTK-03、MTK-07、MTK-10、MTK-12、MTK-13、MTK-16、MTK-17、MTK-18、MTK-20、MTK-21、MTK-24、MTK-25、MTK-26、MTK-27、MTK-30、MTK-31、MTK-33、MTK-35和MTK-36)阻断ProS配体和Gas6配体两者与重组人类MerTK蛋白的结合(本文中称作ProS/Gas6双重阻断剂)；本公开的十五(15)种抗MerTK抗体(MTK-01、MTK-02、MTK-04、MTK-05、MTK-06、MTK-08、MTK-09、MTK-11、MTK-14、MTK-15、MTK-19、MTK-23、MTK-28、MTK-29、MTK-32)阻断ProS配体结合(但不阻断Gas6配体结合)于重组人类MerTK(本文中称作ProS特异性阻断剂)。如这一分析中所测量，抗MerTK抗体MTK-22不阻断ProS配体或Gas6配体结合于重组人类MerTK蛋白；然而，如上文实施例所示，抗MerTK抗体MTK-22有效减少胞葬作用。抗MerTK抗体M6和抗MerTK抗体CDX AB2000-A7展示ProS配体和Gas6配体阻断。抗MerTK抗体H1和抗MerTK抗体H2仅展示ProS配体阻断；这些抗体均未展示Gas6配体阻断。
这些结果表明，本公开的抗MerTK抗体可选择性地调节Gas6和ProS结合于MerTK并且可选择性地调节Gas6和ProS活性。
实施例14：抗MerTK抗体的结合动力学
使用Carterra LSA仪器(Carterra,Salt Lake City,UT)来评估本公开的人类抗MerTK IgG1 LALAPS抗体与人类、cyno和鼠科动物MerTK的结合动力学。简单说来，通过以300μl/孔在10mM乙酸盐pH 4.25(Carterra)中稀释至10μg/ml来制备抗MerTK抗体。使用单通道流动池用100mM MES pH 5.5、100mM sulfo-NHS、400mM EDC(均在MES pH 5.5中重构；即将运行分析之前，将100μl各物质混合于小瓶中)的1:1:1混合物的7分钟注射来激活HC200M传感器芯片(Carterra)。在转换至多通道阵列流动池之后，将所述抗体注射于96点阵列中的激活芯片上持续15分钟。接着，通过使用单通道流动池注射1M乙醇胺pH 8.5(Carterra)持续7分钟来阻断芯片上的剩余的未缀合活性基团。
在用具有0.5mg/ml BSA(Sigma)的运行缓冲液(HBS-TE,Carterra)起动之后，测试固定的抗MerTK抗体结合于多种形式的重组MerTK细胞外域(包括如上文所述的人类、食蟹猴和小鼠直系同源物)的能力。通过使用单通道流动池在整个抗体阵列上注射各分析物来生成亲和力的估计值。在运行缓冲液中将MerTK分析物稀释至33.3、100和300nM，并且从最低浓度至最高浓度连续注射而无需再生。在各系列之间运行两个缓冲液空白(每个系列一种物质)。使用NextGenKIT高通量动力学分析软件(Carterra)来处理并且分析数据。
接着，由本公开的抗MerTK抗体的拟合的缔合和解离速率常数(k-缔合和k-解离)计算平衡解离常数(KD)。也对抗MerTK抗体H1(BioLegend，克隆ID：590H11G1E3)、H2(R&Dsystems，克隆ID：125518)、M6(WO2016/106221)和CDX AB2000-A7 hIgG1(WO2019/084307)执行结合动力学分析。KD值概述于下表16中。
表16
Figure BDA0003783641130001681
Figure BDA0003783641130001691
NB＝无结合；LB＝低结合；NF＝无拟合，意指所获得的数据未拟合1:1结合平衡模型。
这些结果显示，本公开的抗MerTK抗体显示一定范围的对MerTK的亲和力和物种结合特异性。具体说来，本公开的抗MerTK抗体结合于人类MerTK的亲和力介于1.4nm至81nM范围内；本公开的抗MerTK抗体结合于cyno MerTK的亲和力介于1.6nm至107nM范围内；并且本公开的抗MerTK抗体结合于鼠科动物MerTK的亲和力介于30nM至186nM范围内。
实施例15：抗MerTK抗体对人类、cyno和小鼠MerTK的交叉反应性
根据上述结合动力学分析数据来确定本公开的抗MerTK抗体的物种交叉反应性。物种结合交叉反应性分析的结果显示于下表17中。
表17
Figure BDA0003783641130001692
Figure BDA0003783641130001701
这些结合实验显示，大多数的所测试的本公开的抗MerTK抗体显示与人类和cynoMerTK两者的结合交叉反应性(MTK-01、MTK-02、MTK-03、MTK-04、MTK-06、MTK-07、MTK-08、MTK-09、MTK-10、MTK-11、MTK-13、MTK-14、MTK-15、MTK-16、MTK-17、MTK-18、MTK-19、MTK-20、MTK-21、MTK-22、MTK-24、MTK-26、MTK-27、MTK-28、MTK-30、MTK-31、MTK-32、MTK-33、MTK-34、MTK-35和MTK-36)。本公开的两种抗MerTK抗体显示仅特异性结合于人类MerTK，并且未显示结合于cyno或小鼠MerTK(抗体MTK-05和抗体MTK-12)。所测试的本公开的六种抗MerTK抗体展示对人类和小鼠MerTK两者的交叉反应性(MTK-19、MTK-24、MTK-30、MTK-31、MTK-32和MTK-33)。所测试的本公开的六种抗MerTK抗体展示对人类、cyno和小鼠MerTK的交叉反应性(MTK-19、MTK-24、MTK-30、MTK-31、MTK-32和MTK-33)。另外，以上实施例12显示抗MerTK抗体MTK-24和MTK-29也结合于人类和鼠科动物MerTK。
实施例16：抗MerTK抗体的表位建仓分析
通过使用Carterra LSA仪器(Carterra,Salt Lake City,UT)执行串联注射方法，对本公开的抗MerTK抗体执行表位建仓分析。简单说来，本公开的杂交瘤纯化的小鼠抗MerTK抗体、抗MerTK抗体H1、H2、H3、H6和M6以及抗his IgG以300μl/孔在10mM乙酸盐pH4.75(Carterra)中稀释至15μg/ml。通过在相同缓冲液中将所述抗体5倍稀释至3μg/ml来制备第二组样品。使用单通道流动池用100mM MES pH 5.5、100mM sulfo-NHS、400mM EDC(如上文所述)的1:1:1混合物的7分钟注射来激活HC200M传感器芯片(Carterra)。在转换至多通道阵列流动池之后，将抗体的15μg/ml稀释液注射于96点阵列中的激活芯片上持续15分钟。通过在第二96点阵列中注射抗体的3μg/ml稀释液来印刷第二阵列。接着，通过使用单通道流动池在整个芯片表面上注射1M乙醇胺pH 8.5(Carterra)持续7分钟来阻断芯片上的剩余的未缀合活性基团。
在用含有0.5mg/ml BSA(Sigma)的运行缓冲液(HBS-TE,Carterra)起动之后，测试固定的抗体结合于重组人类MerTK细胞外域的能力。通过0.425％磷酸(Carterra)的两次30秒注射来去除结合的MerTK。在各循环中，将MerTK注射于芯片上，随后在运行缓冲液中将测试抗体稀释至30μg/ml。使用表位高通量建仓分析软件(Carterra)来处理并且分析数据。能够结合由固定的抗体捕捉的抗原的抗体是称作“夹心”或“配对”抗体，并且这些抗体被指派至与固定的抗体的表位仓不同的表位仓中。由这些实验的结合结果构建配对和非配对抗体的矩阵，这允许生成抗MerTK抗体的表位仓景观。
由这些研究鉴定的抗MerTK抗体的表位仓概述于图9中。结果显示，除了包括于仓2中的MTK-19，大多数ProS配体特异性阻断剂均属于仓1组。ProS特异性阻断剂抗MerTK对照抗体H1属于仓1组。所有ProS/Gas6双重阻断剂均属于仓3至仓8组。一些抗体识别部分相邻的表位，因此具有重叠建仓。例如，MTK-03和MTK-07具有仓3、仓5、仓6和仓8的最广泛重叠表位。ProS/Gas6双重阻断剂抗MerTK对照抗体M6属于仓4并且H6属于仓5组。这些结果表明，ProS和Gas6可以结合于MerTK上的不同表位或区。
实施例17：抗MerTK抗体抑制体内肿瘤生长
使用MC38小鼠同基因结肠癌模型执行体内功效研究以测定抗MerTK抗体对肿瘤生长的影响。使MC38细胞以5×106个细胞/ml再悬浮于PBS中。将100μl细胞皮下注射于C57BL/6小鼠的剃毛右侧腹上。当肿瘤大小达到大约60-100mm3体积时，基于肿瘤体积将小鼠随机分至治疗组(N＝10)或对照组中。治疗组接受10mg/kg对照抗体、单独3mg/kg抗PDL1(克隆：BM1)、单独10mg/kg抗MerTK抗体DS5MMER或3mg/kg抗PDL1加上抗MerTK抗体DS5MMER一起。在起始抗体给药之后，对小鼠称重，并且每周两次使用卡尺测量肿瘤体积。当对照组中的肿瘤达到大约2000mm3时，终止研究。
图10A和10B示出单独或与抗PDL1抗体治疗组合的抗MerTK抗体DS5MMER治疗减少体内肿瘤生长。这些结果指示，抗MerTK抗体在体内有效减少肿瘤体积并且延迟肿瘤生长。这些结果进一步显示，与单独任一抗体相比，当与抗PD-L1抗体组合使用时，抗MerTK抗体展示较大的肿瘤体积和生长减少。
实施例18：调节促炎性细胞因子产生
如下检查抗MerTK抗体对骨髓细胞中的促炎性细胞因子产生的影响。为了产生单核球源性巨噬细胞和树突状细胞，根据制造商的方案，使用RosetteSep人类单核球富集混合液(STEMCELL Technologies)从肝素化人血(Blood Centers of the Pacific)分离人类原代单核球。将单核球接种于含有10％胎牛血清(Hyclone)和50ng/mL IL-4和GM-CSF(Peprotech)以诱导树突状细胞分化或50ng/mL M-CSF(Biolegend)以诱导巨噬细胞分化的RPMI(Invitrogen)中。6-7天后，通过刮擦细胞收集树突状细胞或巨噬细胞。将巨噬细胞或树突状细胞以5×104个细胞/孔接种于96孔板上并且在37℃下用10μg/mL抗体培养过夜。次日，收集上清液，并且根据制造商的方案使用13重人类促炎性趋化因子和人类巨噬细胞/小神经胶质细胞LEGENDplex珠粒阵列(BioLegend)。所有样品均在BD FACS Canto II上运行，并且使用LEGENDplex分析软件(BioLegend)执行分析。
图11A、图11B、图11C和图11D分别示出在用抗MerTK抗体MTK-15、MTK-16、MTK-29或MTK-33处理过夜之后，人类巨噬细胞中的MCP1(CCL2)、MIP-1α(CCL3)、MIP-1β(CCL4)和TNF水平的变化。抗MerTK抗体MTK-16和MTK-29显著地增加人类巨噬细胞中的MCP1、MIP-1α、MIP-1β和TNF的水平。与用对照抗体处理时观察到的MCP1水平相比，MCP1水平回应于抗MerTK抗体MTK-33显著地增加。这些结果证明抗MerTK抗体MTK-15、MTK-16、MTK-29和MTK-33以MerTK依赖性方式诱导人类巨噬细胞中的促炎性趋化因子或细胞因子产生。这些结果进一步显示，本公开的抗MerTK抗体有效增加骨髓细胞中的促炎性细胞因子和趋化因子，指示本公开的抗MerTK抗体有效激活骨髓细胞(例如巨噬细胞)。这些结果还显示，本公开的抗MerTK抗体有效增加M1样巨噬细胞极化并且因此介导抗肿瘤免疫性。
实施例19：抗MerTK抗体在体内治疗结肠癌的效果
执行以下研究以测试本公开的抗MerTK抗体在体内减少肿瘤负荷的能力。在这些实验中，将400,000个MC38小鼠结肠癌细胞皮下植入C57BL/6小鼠的剃毛右侧腹上。当肿瘤大小达到大约80-120mm3体积时，基于肿瘤体积将小鼠分组，以确保出于分析目的，起始肿瘤体积的分布是相似的。每周两次经由腹膜内注射以10mg/kg剂量施用抗MerTK抗体MTK-29和MTK33或对照抗体(每组N＝9)。同时，每周两次腹膜内向所有治疗组施用3mg/kg的抗PDL1抗体(克隆BM1)。使用卡尺每周三次测量肿瘤体积。当肿瘤体积达到大约2000mm3或发生溃疡时，人道地对小鼠实施安乐死。在这些研究中执行两个独立的体内实验。
图12A和图12B示出，与用单独抗PDL1抗体或用对照抗体治疗的小鼠中所观察到的肿瘤生长速率相比，用抗PDL1抗体和抗MerTK抗体MTK-29或MTK-33治疗小鼠会减少肿瘤生长速率(显示为随时间推移的肿瘤体积)。这些结果显示，与用单独抗PDL1抗体治疗时所观察到的肿瘤体积相比，当与抗PDL1抗体组合施用时，抗MerTK抗体MTK-29和MTK-33在减少肿瘤体积(减少的肿瘤生长速率)方面具有协同作用。
还使用抗PDL1抗体和抗MerTK抗体MTK-29或抗MerTK抗体MTK-33的组合执行另一组体内实验。如图13所示，与用对照抗体治疗所观察到的肿瘤体积相比，抗PDL1抗体的施用引起减少的肿瘤体积。与施用单独抗PDL1抗体的小鼠相比，施用抗PDL1抗体和抗MerTK抗体MTK-29或MTK-33的组合导致肿瘤体积的较大减少。具体说来，与用单独抗PDL1抗体治疗的小鼠中所观察到的肿瘤生长速率减少相比，与抗PDL1抗体组合施用的抗MerTK抗体MTK-29导致肿瘤生长速率的显著较大(p≤0.05)减少。在这些研究中，与用单独抗PDL1抗体治疗的小鼠中所观察到的细胞生长速率相比，使用与抗MerTK抗体MTK-33组合的抗PDL1抗体的治疗特别地显著减少MC38结肠癌细胞的生长速率。与用对照抗体治疗的动物中所观察到的肿瘤体积相比，用20mg/kg作为单一疗法的抗MerTK抗体MTK-33治疗的动物也显示肿瘤体积的减少(数据未显示)。
图14A、图14B、图14C和图14D(以及图15A、图15B、图15C和图15D)分别示出对照物、单独抗PDL1抗体、与抗MerTK抗体MTK-29组合的抗PDL1抗体以及与抗MerTK抗体MTK-33组合的抗PDL1抗体在个别小鼠的肿瘤生长速率(随时间推移的肿瘤体积)方面的差异。图14A、图14B、图14C和图14D是在y轴上使用线性刻度绘制的。图15A、图15B、图15C和图15D是在y轴上使用Log2刻度绘制的这些相同结果。如这些图中所示，使用抗PDL1抗体和抗MerTK抗体MTK-29或MTK-33的组合治疗导致在这些研究中检查的9只小鼠中的4只存在肿瘤的接近完全衰退。
图16示出这些研究中的荷瘤小鼠的存活曲线。施用对照抗体的小鼠的中值存活时间为28天；施用单独抗PDL1抗体的小鼠的中值存活时间为35天；施用与抗MerTK抗体MTK-29组合的抗PDL1抗体的小鼠的中值存活时间为35天；并且施用与抗MerTK抗体MTK-33组合的抗PDL1抗体的小鼠的中值存活时间延伸超出肿瘤植入时间点后的最终42天：在这一组合治疗之后的第42天，9只小鼠中的6只仍活着。总之，图12A、图12B、图13、图14A、图14B、图14C、图14D、图15A、图15B、图15C、图15D和图16中展示的结果证明与使用单独抗PDL1抗体的治疗相比，抗MerTK抗体MTK-29和MTK-33与抗PDL1抗体的组合在抑制肿瘤生长和改进癌症免疫疗法方面具有增强的功效。
实施例20：小鼠中的促炎性细胞因子或趋化因子产生的调节
如下检查本公开的抗MerTK抗体对小鼠中的促炎性细胞因子或趋化因子产生的影响。对照抗体或抗MerTK抗体MTK-24、MTK-29、MTK-30或MTK-33经由腹膜内注射以20mg/kg剂量施用至C57BL/6小鼠(每组N＝5)。一小时后，从每只动物抽取血液以用于测量促炎性细胞因子或趋化因子水平的变化。根据制造商的说明书，如下使用LEGENDplex小鼠促炎性趋化因子组(Biolegend，目录号740451)和LEGENDplex小鼠巨噬细胞/小神经胶质细胞组(Biolegend，目录号740846)。简单说来，用分析缓冲液将来自小鼠的血清样品稀释4倍。用分析缓冲液连续地稀释标准混合液。为了建立标准液，添加25μl基质B、25μl标准溶液和25μl混合珠粒。为了建立样品孔，添加25μl分析缓冲液、25μl稀释的血清样品和25μl混合珠粒。使每个板以500rpm置于板式振荡器上持续2小时。在洗涤所述板之后，将25μl检测抗体添加至各孔中，并且接着将板置于板式振荡器上持续1小时。添加25μl SA-PE，并且接着使板振荡持续30分钟。在洗涤之后，使样品再悬浮于1X洗涤缓冲液中，并且在BD FACS CantoII(Becton Dickinson,San Jose,CA)上进行采集，并且使用LEGENDplex软件(Biolegend)分析数据。
图17A、图17B、图17C、图17D和图17E分别示出在施用本公开的抗MerTK抗体之后，小鼠中的KC(CXCL1)、MCP1(CCL2)、MIP-1α(CCL3)、MIP-1β(CCL4)和IL-6的水平。如这些图中所示，与施用对照抗体的小鼠中所观察到的水平相比，回应于小鼠中的抗MerTK抗体MTK-24、MTK-29、MTK-30和MTK-33施用，这些趋化因子或细胞因子中的每一者的水平均增加。这些结果显示，抗MerTK抗体MTK-24、MTK-29、MTK-30或MTK-33以MerTK依赖性方式诱导小鼠外周细胞中的促炎性趋化因子或细胞因子产生。这些结果还证明，本公开的抗MerTK抗体体内有效增加促炎性趋化因子/细胞因子水平，因此提供进一步证据表明本公开的抗MerTK抗体有效激活抗肿瘤免疫反应。
实施例21：非人类灵长类动物中的促炎性细胞因子或趋化因子产生的调节
如下在食蟹猴中测试本公开的抗MerTK抗体对体内促炎性细胞因子或趋化因子产生的影响。抗MerTK抗体MTK-15、MTK-16或MTK-21经由静脉内注射以10mg/kg剂量给予食蟹猴(每组N＝3)。在给药之前(给药前)以及在给药后1小时、6小时、12小时、24小时、72小时、168小时和216小时抽取血液。根据制造商的说明书，使用LEGENDplex NHP炎症组(Biolegend，目录号740389)和LEGENDplex NHP趋化因子/细胞因子组(Biolegend，目录号740317)来测定促炎性细胞因子和趋化因子的水平。简单说来，用分析缓冲液将血浆样品稀释4倍。用分析缓冲液连续地稀释标准混合液。为了建立标准孔，添加25μl基质B、25μl标准溶液和25μl混合珠粒。为了建立样品孔，添加25μl分析缓冲液、25μl经稀释的血浆样品和25μl混合珠粒。使板以500rpm置于板式振荡器上持续2小时。在洗涤之后，添加25μl检测抗体，并且接着使板振荡持续1小时。添加25μl SA-PE，并且接着使板振荡持续30分钟。在洗涤之后，使样品再悬浮于1X洗涤缓冲液中，并且在BD FACS CantoII(Becton Dickinson,SanJose,CA)上进行采集，并且使用LEGENDplex软件(Biolegend)分析数据。各图是绘制为在每一个特定时间点处的细胞因子/趋化因子水平相对于在给药前的细胞因子/趋化因子水平的倍数增加。
图18A、图18B、图18C和图18D分别示出获自施用抗MerTK抗体MTK-15、MTK-16或MTK-21或媒剂对照物的食蟹猴的血浆中的MCP1(CCL2)、MIP-1β(CCL4)、TNF和IFN水平变化的时程。MCP1的峰值水平出现于给药后12小时左右。抗MerTK抗体MTK-15的施用导致MIP-1β、TNF和IFN水平的增加直至给药后72小时。总之，这些结果证明抗MerTK抗体MTK15、MTK-16或MTK-21以MerTK依赖性方式增加食蟹猴外周细胞中的促炎性趋化因子或细胞因子产生。这些结果进一步指示在非人类灵长类动物中，本公开的抗MerTK抗体在体内有效增加MCP1、MIP-1b、TNF和IFN(其为促炎性细胞因子/趋化因子)。
在施用抗MerTK抗体MTK-15或抗MerTK抗体MTK-29(两者均阻断ProS与MerTK的结合，但不阻断Gas6与MerTK的结合，并且两者均结合于MerTK的Ig2和FN1域)或施用抗MerTK抗体MTK-16(其阻断ProS和Gas6两者与MerTK的结合并且其结合于MerTK的Ig1域)的食蟹猴中执行两项额外研究。在这些初步研究中，与施用抗MerTK抗体MTK-15或抗MerTK抗体MTK-29的动物相比，施用抗MerTK抗体MTK-16的动物展示降低的全身毒性。这些初步结果表明，与阻断ProS与MerTK的结合但不阻断Gas6与MerTK的结合的抗MerTK抗体相比，阻断ProS和Gas6两者与MerTK的结合的抗MerTK抗体可提供较佳的体内安全性概括。这些初步结果还表明，与结合于MerTK的Ig2和FN1域两者的抗MerTK抗体相比，结合于MerTK的Ig1域的抗MerTK抗体可提供较佳的体内安全性概括。
实施例22：人类巨噬细胞中的磷酸化AKT分析
如下评估本公开的抗MerTK抗体在人类Gas6(huGas6)蛋白存在下阻断磷酸化AKT信号传导的能力。用100nM地塞米松(Sigma-Aldrich，目录号D4902)和10ng/ml huM-CSF(R&D systems，目录号216MC25CF)处理分化的人类巨噬细胞持续2天以极化成M2c巨噬细胞。将100,000个细胞接种于96孔板中。次日，使细胞血清饥饿持续4小时。在37℃下用抗MerTK抗体处理细胞持续30min，并且接着将200nM huGas6(R&D systems，目录号885-GSB-050)添加至细胞中。在30min孵育之后，使细胞溶解以根据制造商的说明书测定磷酸化AKT(pAKT)(CisBio，目录号63ADK082PEG)或总AKT(CisBio，目录号64NKTPEG)均相时间解析荧光(HTRF)分析。使pAKT信号针对总AKT信号标准化以定量最终pAKT活性。
表18
Figure BDA0003783641130001781
图19A和图19B示出本公开的示例性抗MerTK抗体(MTK-9、MTK-12、MTK-15、MTK-16、MTK-18、MTK-20、MTK-21、MTK-22、MTK-29和MTK-33)以剂量依赖性方式抑制Gas6介导的pAKT活性。上文表18示出针对抗MerTK抗体阻断Gas6介导的pAKT活性而测定的IC50值。如表18所示，本公开的抗MerTK抗体抑制配体(例如Gas6)介导的MerTK信号传导。这些结果进一步显示，如通过pAKT水平所测量，本公开的抗MerTK抗体抑制Gas6介导的MerTK信号传导，其中IC50值介于0.019nM至7.74nM范围内。
实施例23：抗MerTK抗体的域结合分析
执行以下研究以分析本公开的多种抗MerTK抗体在人类MerTK上的结合位点。
MerTK是TAM家族的成员，所述家族的成员共享一种独特的域结构，所述结构含有一个N末端区(N)、两个免疫球蛋白样域(Ig1和Ig2)、两个纤维连接蛋白III型域(FN1和FN2)、一个近膜区(JM)和一个细胞内酪氨酸激酶域。MerTK在所述蛋白质的N末端并且在所述MerTK蛋白的近膜(JM)区中还含有弱结构化区；在近膜区的裂解导致可溶性MerTK细胞外域(ECD)的释放。人类MerTK ECD可分为以下域，其氨基酸序列显示于下表19中：
表19
Figure BDA0003783641130001791
Figure BDA0003783641130001801
TAM家族的另一成员Axl蛋白与MerTK共享共同的域结构，在其ECD中具有以下域和相关氨基酸序列：
表20
Figure BDA0003783641130001802
在这些实验中，使一系列嵌合蛋白进行重组表达，其中人类MerTK的各域与相应人类Axl域交换。使所得嵌合蛋白在Expi293细胞中重组表达，并且接着针对本公开的多种抗MerTK抗体结合Axl/MerTK域交换的嵌合体的能力分析其结合。通过基因合成来制备具有信号序列(在MerTK构建体中为MGWSCIILFLVATATGVHS(SEQ ID NO:461)，并且在Axl构建体中为MGWSCIILFLVATATG(SEQ ID NO:462))和接头+His+Avi标签(GGSGHHHHHHGGGLNDIFEAQKIEWHE；SEQ ID NO:463)的编码域交换的嵌合体和缺失突变体的DNA并且将其克隆至表达载体pcDNAtopo3.4(GeneArt,ThermoFisher)中。根据推荐的程序(ThermoFisher)，用20μg质粒和ExpiFectamine转染Expi293细胞。使转染得细胞在37℃和5％CO2下在振荡下在20mL培养物中生长持续四天。通过离心使细胞集结成粒，并且经由0.2μM过滤器真空过滤上清液。
表21示出为用于这些研究中而产生的多种Axl/MerTK域交换的嵌合体的配置。在表21中，M(MerTK)或A(Axl)指示来自所述蛋白的特定域包括(即，交换)于相应的嵌合蛋白构建体中；N(N末端域)、Ig1(免疫球蛋白样域1)、Ig2(免疫球蛋白样域2)、FN1(纤维连接蛋白III型域1)、FN2(纤维连接蛋白III型域2)和JM(近膜域)。
表21
Figure BDA0003783641130001811
Figure BDA0003783641130001821
使用Carterra LSA通过表面等离子体共振(SPR)来测试本公开的抗MerTK抗体与这些域交换的嵌合体或缺失突变体(如上文所述而制备)的结合。根据制造商的说明书(先前所述)，通过胺偶合将纯化的抗MerTK抗体一式两份固定于HC30M芯片(Carterra)上。含有所述构建体的上清液用含有0.5mg/mL BSA(HBS-TE,Carterra)的运行缓冲液1:1稀释并且注射于固定的抗体上。在每次构建体注射之后，用10mM甘氨酸pH2.0使表面再生。使用Carterra Epitope软件分析感测图，以鉴定构建体结合模式。评估与具有域缺失或Axl域交换的MerTK构建体的结合的损失，和/或与具有MerTK域交换的Axl构建体的结合的增益。使用这些研究中的数据来构建抗MerTK抗体和其与人类MerTK的多个域的结合的域结合图。
除了本公开的抗MerTK抗体以外，以下抗MerTK抗体也用于这些研究：大鼠抗小鼠MerTK抗体DS5MMER(eBioscience，克隆ID DS5MMER，大鼠IgG2a)、小鼠抗人类MerTK抗体H1(BioLegend，克隆ID:590H11G1E3，小鼠IgG1)、小鼠抗人类MerTK抗体H2(R&D systems，克隆ID：125518，小鼠IgG2b)、小鼠抗人类MerTK抗体H3(R&D systems，克隆ID 125508，小鼠IgG2b)、小鼠抗人类MerTK抗体H6(eBioscience，克隆ID：A3KCAT，小鼠IgG1)、小鼠抗人类MerTK抗体H7(Sino Biological，克隆ID：09，小鼠IgG2b)、人类抗人类MerTK抗体M6(公开于WO2016/106221中，huIgG1 LALAPS)和人类抗人类MerTK抗体CDX AB3000(公开于WO2020/106461中)。
表22
Figure BDA0003783641130001831
这些结合研究的结果显示于上文表22中。如表22所示，抗MerTK抗体H6结合于含有人类MerTK的N末端区的嵌合蛋白构建体。抗MerTK抗体MTK-10、MTK-16、MTK-21、MTK-25、MTK-33和M6结合于含有MerTK Ig1域的构建体。抗MerTK抗体MTK-22结合于含有MerTK Ig1的嵌合蛋白构建体；然而，抗MerTK抗体MTK-22结合受MerTK FN1域的存在影响。抗MerTK抗体MTK-06、MTK-15、MTK-29、MTK-30、CDX AB3000、H1和H2仅结合于含有MerTK Ig2和FN1域两者的嵌合蛋白构建体。抗MerTK抗体H3和H7结合于含有MerTK近膜区的嵌合蛋白构建体。上文所测试的抗MerTK抗体均未结合于人类Axl的ECD域(数据未显示)。
这些结果显示，阻断Gas6和ProS两者与MerTK的结合的本公开的抗MetTK抗体一般结合于人类MerTK的Ig1域。这些结果还显示，仅阻断ProS与MerTK的结合的本公开的抗MerTK抗体一般结合于两个Ig2/FN1域的组合。
实施例24：抗MerTK抗体治疗在转基因小鼠结肠癌模型中的效果
使用体内小鼠结肠癌模型，如下执行体内抗MerTK抗体对肿瘤生长的影响，其中小鼠是转基因的以包括人类MerTK。将MC38小鼠癌细胞皮下植入huMerTK基因敲入(KI)小鼠(Ozgene,Perth,Australia)的剃毛右侧腹上，其中人类MerTK被引入至小鼠基因组中。当肿瘤大小达到大约80-130mm3体积时，每周两次用10mg/kg MTK-33加上3mg/kg抗PDL1(克隆BM1)、10mg/kg MTK-16加上3mg/kg抗PDL1、单独3mg/kg抗PDL1或10mg/kg对照抗体治疗小鼠。每周三次测量肿瘤体积。
图20A示出，与用单独抗PDL1抗体或用对照抗体治疗的小鼠中所观察到的肿瘤生长速率相比，抗PDL1抗体与抗MerTK抗体MTK-16或抗MerTK抗体MTK-33的组合适度地减少肿瘤生长速率。图20B示出各组中的个别小鼠的肿瘤生长，并且抗PDL1与MTK-16或MTK-33的组合治疗导致9只小鼠中的3只或4只存在肿瘤完全衰退。因此，这一数据显示结合与抗PDL1抗体组合的抗MerTK抗体MTK-16或MTK-33的人类MerTK会改进抑制肿瘤生长的功效
实施例25：鼠科动物抗MERTK小鼠抗体的人源化
如下产生本公开的某些亲本小鼠抗MerTK抗体的人源化变体。
亲本小鼠抗MerTK抗体MTK-16含有重链可变区，其包含氨基酸序列：LIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNHGMNWVKQDPGKGLKWMGWINTYTGEPTYADDFKGRFVFSMETSASAAFLQINNLKNEDTATYFCARKGVTAARYFDYWGQGTTLTVSS(SEQ ID NO:20)，和轻链可变区，其包含氨基酸序列：DIVMTQSPKFMSTSVGDRVSITCKASQNVRTAVAWYKKKPGQSPKALINLASNRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLADYFCLQHWNYPLTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO:55)。
亲本小鼠抗MerTK抗体MTK-33含有重链可变区，其包含氨基酸序列：QVQLQQPGPELVRPGTSVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGVIDPSDNYINYNQKFKGKATLTVDTSSSTAYLQLSSLTSEDSAVYYCAREAGTRGYFDYWGQGTTLTVSS(SEQ ID NO:37)，和轻链可变区，其包含氨基酸序列：SIVMTQTPKFLLVSAGDRVIITCKASQSVSNTVAWYQQKPGQSPKLLIYYASNRYTGVPDRFTGSGYGTDFTFTISTVQAEDLAVYFCQQDYRSPFTFGSGTQLEMK(SEQ ID NO:72)。
亲本小鼠抗MerTK抗体MTK-15含有重链可变区，其包含氨基酸序列：QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGVHWVKQAPGKGLKWMGWINTYTGEPTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDMATYFCARGNRYAYMDYWGQGTSVTVSS(SEQ ID NO:19)，和轻链可变区，其包含氨基酸序列：QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYMHWYQQKSGSSPKPWIYATSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWSSNPRTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO:54)。
亲本小鼠抗MerTK抗体MTK-29含有重链可变区，其包含氨基酸序列：QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKSSGFTFTTYGMSWVKQAPGKGLKWMGWINTYSGVPTYTDDFKGRFAFSLETSASTASLQINNLKNEDTATYFCARYTNYGYFDYWGQGTTLTVSS(SEQ ID NO:33)，和轻链可变区，其包含氨基酸序列：QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRATSSVGYMHWYQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRVEAEHAATYYCQQWGSNPFTFGSGTKLEIK(SEQ ID NO:68)。
一种人源化非人类抗体的方法是将来自非人类(例如鼠科动物)抗体的CDR移植至人类抗体受体框架上。归因于其框架中的扰动，此类CDR移植可导致人源化抗体对其靶标的亲和力的减弱或完全损失。结果，人类框架中的某些氨基酸残基可能需要由鼠科动物抗体框架中的相应位置的氨基酸残基置换(称作反向突变)，以便恢复由人源化引起的亲和力减弱或损失。因此，必须确定在所选择的人类抗体生殖系受体框架的背景下待置换的氨基酸残基，使得人源化抗体大体上保留功能和互补位。另外，为了良好可制造性和下游开发，需要保留或改进的热稳定性和溶解性。
简单说来，使待人源化的小鼠抗MerTK单克隆抗体的VH和VL氨基酸序列与取自IMGT(http://www.imgt.org/)的人类VL、VH、LJ和HJ功能性生殖系氨基酸序列进行比较。这些分析排除假基因和开放阅读框。每一种小鼠单克隆抗体(查询)，选择一或两个最相似的VH和一个最相似的VL生殖系氨基酸序列，并且与最相似的VJ和HJ基因组合，从而产生一或两个人源化氨基酸序列。根据AbM定义来定义待移植至人类框架上的CDR。
在使用MOE(Molecular Operating Environment,Chemical Computing Group,Montreal,Canada)的BioMOE模块人源化小鼠抗MerTK单克隆抗体MTK-15和MTK-29的过程中使用基于结构的抗体建模。简单说来，使小鼠单克隆抗体MTK-15和MTK-29的VH和VL氨基酸序列与取自如上文所提及的IMGT(http://www.imgt.org/)的人类VL、VH、LJ和HJ功能性生殖系氨基酸序列进行比较。选择三个最相似的VH和三个最相似的VL生殖系氨基酸序列，并且与最相似的VJ和HJ基因组合，从而产生五个至八个人源化氨基酸序列。
使用查询和人源化氨基酸序列，以使用MOE(Molecular Operating Environment,Chemical Computing Group,Montreal,Canada)的BioMOE模块或Antibody Modeler模块创建Fv同源性模型。经由完整抗体同源性建模过程，将AMBER10:EHT力场分析用于能量最小化。基于所获得的Fv同源性模型，通过MOE所提供的评分指标来计算、分析并且分选分子描述符，诸如VL与VH之间的相互作用能、基于坐标的等电点(3D pI)、疏水性补丁和带电表面积。使用这些分子描述符来对人源化单克隆抗体进行优先排序以用于下游实验程序，包括蛋白质表达、纯化、结合亲和力研究和功能分析。
MOE的BioMOE模块提供一种工具，即突变位点特性，以使潜在残基显现并且分类用于反向突变。在本文中，反向突变是定义为氨基酸取代，其恢复为原始查询氨基酸序列来置换人源化氨基酸序列。使用这种工具，使原始查询(参考)个别地与针对一级氨基酸序列与3DFv同源性模型的3D结构两者所选择的人源化变体进行比较。
参考(即，亲本)抗体与人源化变体之间的变化是基于氨基酸类型差异、与CDR残基的相互作用电势、针对VL/VH配对的冲击电势以及在CDR中和CDR附近的疏水性和带电表面积中的电势变化进行分类。
个别地评估具有显著电荷差异或含有强H键相互作用的CDR或VL/VH界面附近的突变，并且将显著破坏性突变恢复为原始查询残基。
还执行人源化抗MerTK抗体MTK-33、MTK-29和MTK-16的亲和力成熟。简单说来，选择性地对重链或轻链中的某些氨基酸残基进行诱变，并且经由额外多轮筛检来选择改进结合的突变体。这一过程同时改进特异性、物种交叉反应性和可开发性。本文所述的亲和力成熟抗MerTK抗体的表征包括Carterra LSA上的SPR亲和力测量和人类巨噬细胞上的胞葬作用阻断分析。在多轮亲和力成熟之后，获得具有所需亲和力的抗MerTK抗体。可变重链(VH)和可变轻(VL)链的氨基酸序列提供于下文表23(MTK-15变体)、表24(MTK-16变体)、表25(MTK-29变体)和表26(MTK-33变体)中。在表23、表24、表25和表26中，各链中的高变区(HVR)加下划线。
表27和表28分别提供抗MerTK抗体MTK-15变体的重链HVR和轻链HVR的氨基酸序列。表29和表30分别提供抗MerTK抗体MTK-16变体的重链HVR和轻链HVR的氨基酸序列。表31和表32分别提供抗MerTK抗体MTK-29变体的重链HVR和轻链HVR的氨基酸序列。表33和表34分别提供抗MerTK抗体MTK-33变体的重链HVR和轻链HVR的氨基酸序列。
表23
Figure BDA0003783641130001881
Figure BDA0003783641130001891
Figure BDA0003783641130001901
Figure BDA0003783641130001911
表24
Figure BDA0003783641130001912
表25
Figure BDA0003783641130001921
Figure BDA0003783641130001931
Figure BDA0003783641130001941
Figure BDA0003783641130001951
Figure BDA0003783641130001961
Figure BDA0003783641130001971
表26
Figure BDA0003783641130001972
Figure BDA0003783641130001981
Figure BDA0003783641130001991
Figure BDA0003783641130002001
Figure BDA0003783641130002011
Figure BDA0003783641130002021
表27
Figure BDA0003783641130002022
Figure BDA0003783641130002031
表28
Figure BDA0003783641130002032
Figure BDA0003783641130002041
表29
Figure BDA0003783641130002042
表30
Figure BDA0003783641130002043
表31
Figure BDA0003783641130002044
Figure BDA0003783641130002051
Figure BDA0003783641130002061
表32
Figure BDA0003783641130002062
Figure BDA0003783641130002071
表33
Figure BDA0003783641130002072
Figure BDA0003783641130002081
Figure BDA0003783641130002091
表34
Figure BDA0003783641130002092
Figure BDA0003783641130002101
实施例26：用人源化和亲和力成熟抗MerTK抗体阻断胞葬作用
使用如上文实施例11中所述的方法并且进行以下修改来评估本公开的人源化和亲和力成熟抗MerTK抗体阻断胞葬作用的能力。用100nM地塞米松(Sigma-Aldrich)和10μg/ml huM-CSF(R&D systems)处理分化的人类巨噬细胞持续2天。将极化的巨噬细胞中的50,000个细胞接种于96孔板中。将人源化或亲和力成熟抗MerTK抗体滴定至66.6nM至4pM之间的最终浓度范围并且接着在37℃下将每一种连续稀释的抗体添加至各孔中持续30min。
用pHrodo(ThermoFisher)标记星形孢菌素诱导的凋亡Jurkat细胞并且接着以1:4比率(1个巨噬细胞:4个Jurkat细胞)添加至各孔中持续1小时。用PBS洗涤所述板，并且接着细胞在暗处在冰上用APC缀合的抗人类CD14染色持续30分钟。细胞接着在FACS缓冲液(PBS+2％FBS)中洗涤两次，并且在BD FACS Canto II上执行流式细胞术。使用FlowJo软件分析数据。在这些实验中，使用仅用培养基培养的巨噬细胞来确立基线胞葬作用水平，并且将这一水平设置为100％胞葬作用活性。相对胞葬作用活性是计算为与用抗MerTK抗体处理的细胞中观察到的胞葬作用相比，仅用培养基处理的细胞中观察到的胞葬作用的百分比。这些研究的结果显示于下表35中。
表35
Figure BDA0003783641130002111
Figure BDA0003783641130002121
如表35中所示，本公开的人源化和亲和力成熟抗MerTK抗体有效阻断人类巨噬细胞的胞葬作用，展示多种IC50值。抗MerTK抗体MTK-15、MTK-16和MTK-33的某些亲和力成熟变体展示与相应的亲本抗MerTK抗体相似的IC50值(参见上文实施例11)。抗MerTK抗体的某些其他亲和力成熟变体展示较低的针对阻断胞葬作用的IC50值(例如MTK-15.1、MTK-15.4、MTK-15.5、MTK-15.6、MTK-15.7、MTK-15.8、MTK-15.10、MTK-15.13、MTK-15.15、MTK-16.1和MTK-33.15)。MTK-15的亲和力成熟变体显示0.228nM至2.4nM的IC50值范围；MTK-16的亲和力成熟变体显示0.36nM至1.01nM的IC50值范围；MTK-29的亲和力成熟变体显示0.5nM至1.12nM的IC50值范围；MTK-33的亲和力成熟变体显示0.41nM至23.9nM的IC50值范围。
实施例27：人源化和亲和力成熟抗MerTK抗体的结合动力学
如下评估本公开的人源化和亲和力成熟抗MerTK抗体与人类、鼠科动物和食蟹猴MerTK蛋白的结合动力学。简单说来，通过以300μl/孔在10mM乙酸盐pH 4.25(Carterra,Salt Lake City,Utah)中稀释至10μg/ml来制备抗MerTK抗体。使用单通道流动池用100mMMES pH 5.5、100mM sulfo-NHS、400mM EDC(均在MES pH 5.5中重构；即将运行分析之前，将100μl各物质混合于小瓶中)的1:1:1混合物的7分钟注射来激活HC200M传感器芯片(Carterra)。在转换至多通道阵列流动池之后，将所述抗体注射于96点阵列中的激活芯片上持续15分钟。接着，通过使用单通道流动池注射1M乙醇胺pH 8.5(Carterra)持续7分钟来阻断芯片上的剩余的未缀合活性基团。
在用具有0.5mg/ml BSA(Sigma)的运行缓冲液(HBS-TE,Carterra)起动之后，测试固定的抗MerTK抗体结合于多种形式的重组MerTK细胞外域(包括如上文所述的人类、食蟹猴和小鼠直系同源物)的能力。
通过使用单通道流动池在整个抗体阵列上注射各分析物来生成亲和力的估计值。在运行缓冲液中将MerTK分析物稀释至33.3、100和300nM，并且从最低浓度至最高浓度连续注射而无需再生。在各系列之间运行两个缓冲液空白(每个系列一种物质)。使用NextGenKIT高通量动力学分析软件(Carterra)来处理并且分析数据。在这些实验中，抗MerTK抗体是含有Fc变体LALAPS的人类IgG1同型。
接着，由本公开的抗MerTK抗体的拟合的缔合和解离速率常数(k-缔合和k-解离)计算平衡解离常数(KD)。获自这些实验的KD值概述于下表36中。
表36
Figure BDA0003783641130002141
Figure BDA0003783641130002151
NB＝未结合
NF＝未拟合，意指所获得的数据未拟合1:1结合平衡模型
这些结果显示，本公开的人源化和亲和力成熟抗MerTK抗体展示一定范围的对人类、食蟹猴和鼠科动物MerTK蛋白的亲和力。
这些结果还显示，本公开的人源化和亲和力成熟抗MerTK抗体以不同方式展示与人类、鼠科动物和食蟹猴MerTK的物种结合特异性和交叉反应性。具体说来，本公开的抗MerTK抗体结合于人类MerTK的亲和力介于0.1nM至86nM范围内；本公开的抗MerTK抗体结合于cyno MerTK的亲和力介于0.3nM至1450nM范围内；并且本公开的抗MerTK抗体结合于鼠科动物MerTK的亲和力介于44nM至2800nM范围内。与亲本抗MerTK抗体MTK-15相比，某些亲和力成熟抗MerTK抗体MTK-15变体得到与小鼠MerTK的结合活性，所述活性介于114nM至2800nM范围内。
下表37陈述多种人类重链免疫球蛋白Fc变体的氨基酸序列。
表37
Figure BDA0003783641130002152
Figure BDA0003783641130002161
Figure BDA0003783641130002171
Figure BDA0003783641130002181
Figure BDA0003783641130002191
Figure BDA0003783641130002201
Figure BDA0003783641130002211
人类IgG1轻链恒定区氨基酸序列陈述于下文：
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:412)。
本公开的某些抗MerTK抗体的全长重链氨基酸序列显示于下表38中。
表38
Figure BDA0003783641130002212
Figure BDA0003783641130002221
Figure BDA0003783641130002231
Figure BDA0003783641130002241
Figure BDA0003783641130002251
MTK-16.1轻链氨基酸序列陈述于下文：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVRTAVAWYQQKPGKAPKRLIYLASNRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISNLQPEDFATYYCLQHWNYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:421)
本公开的某些抗MerTK抗体的全长重链氨基酸序列显示于下表39中。
表39
Figure BDA0003783641130002261
Figure BDA0003783641130002271
Figure BDA0003783641130002281
Figure BDA0003783641130002291
MTK-16.2轻链氨基酸序列陈述于下文：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNVRTAVAWYQQKPGKAPKRLIYLASNRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISNLQPEDFATYYCLQHWNYPLTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:430)
本公开的某些抗MerTK抗体的全长重链氨基酸序列显示于下表40中。
表40
Figure BDA0003783641130002301
Figure BDA0003783641130002311
Figure BDA0003783641130002321
Figure BDA0003783641130002331
MTK-33.1轻链氨基酸序列陈述于下文：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSVSNTVAWYQQKPGKAPKLLIYYASLRYTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQDYRSPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:439)
本公开的某些抗MerTK抗体的全长重链氨基酸序列显示于下表41中。
表41
Figure BDA0003783641130002341
Figure BDA0003783641130002351
Figure BDA0003783641130002361
MTK-33.12轻链氨基酸序列陈述于下文：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSVSNTVAWYQQKPGKAPKLLIYYASNRYTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCRQDTRSPFTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:448)
本公开的某些抗MerTK抗体的全长重链氨基酸序列显示于下表42中。
表42
Figure BDA0003783641130002371
Figure BDA0003783641130002381
Figure BDA0003783641130002391
Figure BDA0003783641130002401
Figure BDA0003783641130002411
MTK-33.10轻链氨基酸序列陈述于下文：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQAGQSVSNTVAWYQQKPGKAPKLLIYYASNRYTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQDYRSPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:472)
序列表
<110> 艾莱克特有限责任公司(ALECTOR LLC)
LEE, SEUNG-JOO
LIANG, SPENCER
YEE, ANGIE
ROELL, MARINA
ROSENTHAL, ARNON
<120> 抗MERTK抗体和其使用方法
<130> 4503.010PC03
<150> US 63/121,773
<151> 2020-12-04
<150> US 63/016,821
<151> 2020-04-28
<150> US 62/947,855
<151> 2019-12-13
<160> 472
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 999
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Met Gly Pro Ala Pro Leu Pro Leu Leu Leu Gly Leu Phe Leu Pro Ala
1 5 10 15
Leu Trp Arg Arg Ala Ile Thr Glu Ala Arg Glu Glu Ala Lys Pro Tyr
20 25 30
Pro Leu Phe Pro Gly Pro Phe Pro Gly Ser Leu Gln Thr Asp His Thr
35 40 45
Pro Leu Leu Ser Leu Pro His Ala Ser Gly Tyr Gln Pro Ala Leu Met
50 55 60
Phe Ser Pro Thr Gln Pro Gly Arg Pro His Thr Gly Asn Val Ala Ile
65 70 75 80
Pro Gln Val Thr Ser Val Glu Ser Lys Pro Leu Pro Pro Leu Ala Phe
85 90 95
Lys His Thr Val Gly His Ile Ile Leu Ser Glu His Lys Gly Val Lys
100 105 110
Phe Asn Cys Ser Ile Ser Val Pro Asn Ile Tyr Gln Asp Thr Thr Ile
115 120 125
Ser Trp Trp Lys Asp Gly Lys Glu Leu Leu Gly Ala His His Ala Ile
130 135 140
Thr Gln Phe Tyr Pro Asp Asp Glu Val Thr Ala Ile Ile Ala Ser Phe
145 150 155 160
Ser Ile Thr Ser Val Gln Arg Ser Asp Asn Gly Ser Tyr Ile Cys Lys
165 170 175
Met Lys Ile Asn Asn Glu Glu Ile Val Ser Asp Pro Ile Tyr Ile Glu
180 185 190
Val Gln Gly Leu Pro His Phe Thr Lys Gln Pro Glu Ser Met Asn Val
195 200 205
Thr Arg Asn Thr Ala Phe Asn Leu Thr Cys Gln Ala Val Gly Pro Pro
210 215 220
Glu Pro Val Asn Ile Phe Trp Val Gln Asn Ser Ser Arg Val Asn Glu
225 230 235 240
Gln Pro Glu Lys Ser Pro Ser Val Leu Thr Val Pro Gly Leu Thr Glu
245 250 255
Met Ala Val Phe Ser Cys Glu Ala His Asn Asp Lys Gly Leu Thr Val
260 265 270
Ser Lys Gly Val Gln Ile Asn Ile Lys Ala Ile Pro Ser Pro Pro Thr
275 280 285
Glu Val Ser Ile Arg Asn Ser Thr Ala His Ser Ile Leu Ile Ser Trp
290 295 300
Val Pro Gly Phe Asp Gly Tyr Ser Pro Phe Arg Asn Cys Ser Ile Gln
305 310 315 320
Val Lys Glu Ala Asp Pro Leu Ser Asn Gly Ser Val Met Ile Phe Asn
325 330 335
Thr Ser Ala Leu Pro His Leu Tyr Gln Ile Lys Gln Leu Gln Ala Leu
340 345 350
Ala Asn Tyr Ser Ile Gly Val Ser Cys Met Asn Glu Ile Gly Trp Ser
355 360 365
Ala Val Ser Pro Trp Ile Leu Ala Ser Thr Thr Glu Gly Ala Pro Ser
370 375 380
Val Ala Pro Leu Asn Val Thr Val Phe Leu Asn Glu Ser Ser Asp Asn
385 390 395 400
Val Asp Ile Arg Trp Met Lys Pro Pro Thr Lys Gln Gln Asp Gly Glu
405 410 415
Leu Val Gly Tyr Arg Ile Ser His Val Trp Gln Ser Ala Gly Ile Ser
420 425 430
Lys Glu Leu Leu Glu Glu Val Gly Gln Asn Gly Ser Arg Ala Arg Ile
435 440 445
Ser Val Gln Val His Asn Ala Thr Cys Thr Val Arg Ile Ala Ala Val
450 455 460
Thr Arg Gly Gly Val Gly Pro Phe Ser Asp Pro Val Lys Ile Phe Ile
465 470 475 480
Pro Ala His Gly Trp Val Asp Tyr Ala Pro Ser Ser Thr Pro Ala Pro
485 490 495
Gly Asn Ala Asp Pro Val Leu Ile Ile Phe Gly Cys Phe Cys Gly Phe
500 505 510
Ile Leu Ile Gly Leu Ile Leu Tyr Ile Ser Leu Ala Ile Arg Lys Arg
515 520 525
Val Gln Glu Thr Lys Phe Gly Asn Ala Phe Thr Glu Glu Asp Ser Glu
530 535 540
Leu Val Val Asn Tyr Ile Ala Lys Lys Ser Phe Cys Arg Arg Ala Ile
545 550 555 560
Glu Leu Thr Leu His Ser Leu Gly Val Ser Glu Glu Leu Gln Asn Lys
565 570 575
Leu Glu Asp Val Val Ile Asp Arg Asn Leu Leu Ile Leu Gly Lys Ile
580 585 590
Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly Ser Val Met Glu Gly Asn Leu Lys Gln
595 600 605
Glu Asp Gly Thr Ser Leu Lys Val Ala Val Lys Thr Met Lys Leu Asp
610 615 620
Asn Ser Ser Gln Arg Glu Ile Glu Glu Phe Leu Ser Glu Ala Ala Cys
625 630 635 640
Met Lys Asp Phe Ser His Pro Asn Val Ile Arg Leu Leu Gly Val Cys
645 650 655
Ile Glu Met Ser Ser Gln Gly Ile Pro Lys Pro Met Val Ile Leu Pro
660 665 670
Phe Met Lys Tyr Gly Asp Leu His Thr Tyr Leu Leu Tyr Ser Arg Leu
675 680 685
Glu Thr Gly Pro Lys His Ile Pro Leu Gln Thr Leu Leu Lys Phe Met
690 695 700
Val Asp Ile Ala Leu Gly Met Glu Tyr Leu Ser Asn Arg Asn Phe Leu
705 710 715 720
His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Arg Asp Asp Met Thr
725 730 735
Val Cys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ser Lys Lys Ile Tyr Ser Gly Asp
740 745 750
Tyr Tyr Arg Gln Gly Arg Ile Ala Lys Met Pro Val Lys Trp Ile Ala
755 760 765
Ile Glu Ser Leu Ala Asp Arg Val Tyr Thr Ser Lys Ser Asp Val Trp
770 775 780
Ala Phe Gly Val Thr Met Trp Glu Ile Ala Thr Arg Gly Met Thr Pro
785 790 795 800
Tyr Pro Gly Val Gln Asn His Glu Met Tyr Asp Tyr Leu Leu His Gly
805 810 815
His Arg Leu Lys Gln Pro Glu Asp Cys Leu Asp Glu Leu Tyr Glu Ile
820 825 830
Met Tyr Ser Cys Trp Arg Thr Asp Pro Leu Asp Arg Pro Thr Phe Ser
835 840 845
Val Leu Arg Leu Gln Leu Glu Lys Leu Leu Glu Ser Leu Pro Asp Val
850 855 860
Arg Asn Gln Ala Asp Val Ile Tyr Val Asn Thr Gln Leu Leu Glu Ser
865 870 875 880
Ser Glu Gly Leu Ala Gln Gly Ser Thr Leu Ala Pro Leu Asp Leu Asn
885 890 895
Ile Asp Pro Asp Ser Ile Ile Ala Ser Cys Thr Pro Arg Ala Ala Ile
900 905 910
Ser Val Val Thr Ala Glu Val His Asp Ser Lys Pro His Glu Gly Arg
915 920 925
Tyr Ile Leu Asn Gly Gly Ser Glu Glu Trp Glu Asp Leu Thr Ser Ala
930 935 940
Pro Ser Ala Ala Val Thr Ala Glu Lys Asn Ser Val Leu Pro Gly Glu
945 950 955 960
Arg Leu Val Arg Asn Gly Val Ser Trp Ser His Ser Ser Met Leu Pro
965 970 975
Leu Gly Ser Ser Leu Pro Asp Glu Leu Leu Phe Ala Asp Asp Ser Ser
980 985 990
Glu Gly Ser Glu Val Leu Met
995
<210> 2
<211> 505
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 2
Met Gly Pro Ala Pro Leu Pro Leu Leu Leu Gly Leu Phe Leu Pro Ala
1 5 10 15
Leu Trp Arg Arg Ala Ile Thr Glu Ala Arg Glu Glu Ala Lys Pro Tyr
20 25 30
Pro Leu Phe Pro Gly Pro Phe Pro Gly Ser Leu Gln Thr Asp His Thr
35 40 45
Pro Leu Leu Ser Leu Pro His Ala Ser Gly Tyr Gln Pro Ala Leu Met
50 55 60
Phe Ser Pro Thr Gln Pro Gly Arg Pro His Thr Gly Asn Val Ala Ile
65 70 75 80
Pro Gln Val Thr Ser Val Glu Ser Lys Pro Leu Pro Pro Leu Ala Phe
85 90 95
Lys His Thr Val Gly His Ile Ile Leu Ser Glu His Lys Gly Val Lys
100 105 110
Phe Asn Cys Ser Ile Ser Val Pro Asn Ile Tyr Gln Asp Thr Thr Ile
115 120 125
Ser Trp Trp Lys Asp Gly Lys Glu Leu Leu Gly Ala His His Ala Ile
130 135 140
Thr Gln Phe Tyr Pro Asp Asp Glu Val Thr Ala Ile Ile Ala Ser Phe
145 150 155 160
Ser Ile Thr Ser Val Gln Arg Ser Asp Asn Gly Ser Tyr Ile Cys Lys
165 170 175
Met Lys Ile Asn Asn Glu Glu Ile Val Ser Asp Pro Ile Tyr Ile Glu
180 185 190
Val Gln Gly Leu Pro His Phe Thr Lys Gln Pro Glu Ser Met Asn Val
195 200 205
Thr Arg Asn Thr Ala Phe Asn Leu Thr Cys Gln Ala Val Gly Pro Pro
210 215 220
Glu Pro Val Asn Ile Phe Trp Val Gln Asn Ser Ser Arg Val Asn Glu
225 230 235 240
Gln Pro Glu Lys Ser Pro Ser Val Leu Thr Val Pro Gly Leu Thr Glu
245 250 255
Met Ala Val Phe Ser Cys Glu Ala His Asn Asp Lys Gly Leu Thr Val
260 265 270
Ser Lys Gly Val Gln Ile Asn Ile Lys Ala Ile Pro Ser Pro Pro Thr
275 280 285
Glu Val Ser Ile Arg Asn Ser Thr Ala His Ser Ile Leu Ile Ser Trp
290 295 300
Val Pro Gly Phe Asp Gly Tyr Ser Pro Phe Arg Asn Cys Ser Ile Gln
305 310 315 320
Val Lys Glu Ala Asp Pro Leu Ser Asn Gly Ser Val Met Ile Phe Asn
325 330 335
Thr Ser Ala Leu Pro His Leu Tyr Gln Ile Lys Gln Leu Gln Ala Leu
340 345 350
Ala Asn Tyr Ser Ile Gly Val Ser Cys Met Asn Glu Ile Gly Trp Ser
355 360 365
Ala Val Ser Pro Trp Ile Leu Ala Ser Thr Thr Glu Gly Ala Pro Ser
370 375 380
Val Ala Pro Leu Asn Val Thr Val Phe Leu Asn Glu Ser Ser Asp Asn
385 390 395 400
Val Asp Ile Arg Trp Met Lys Pro Pro Thr Lys Gln Gln Asp Gly Glu
405 410 415
Leu Val Gly Tyr Arg Ile Ser His Val Trp Gln Ser Ala Gly Ile Ser
420 425 430
Lys Glu Leu Leu Glu Glu Val Gly Gln Asn Gly Ser Arg Ala Arg Ile
435 440 445
Ser Val Gln Val His Asn Ala Thr Cys Thr Val Arg Ile Ala Ala Val
450 455 460
Thr Arg Gly Gly Val Gly Pro Phe Ser Asp Pro Val Lys Ile Phe Ile
465 470 475 480
Pro Ala His Gly Trp Val Asp Tyr Ala Pro Ser Ser Thr Pro Ala Pro
485 490 495
Gly Asn Ala Asp Pro Val Leu Ile Ile
500 505
<210> 3
<211> 507
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> Cyno MerTK ECD
<400> 3
Met Gly Leu Ala Pro Leu Pro Leu Pro Leu Leu Leu Gly Leu Phe Leu
1 5 10 15
Pro Ala Leu Trp Ser Arg Ala Ile Thr Glu Ala Arg Glu Glu Ala Lys
20 25 30
Pro Tyr Pro Leu Phe Pro Gly Pro Leu Pro Gly Ser Leu Gln Thr Asp
35 40 45
His Thr Ser Leu Leu Ser Leu Pro His Thr Ser Gly Tyr Gln Pro Ala
50 55 60
Leu Met Phe Ser Pro Thr Gln Pro Gly Arg Pro Tyr Thr Gly Asn Val
65 70 75 80
Ala Ile Pro Arg Val Thr Ser Ala Gly Ser Lys Leu Leu Pro Pro Leu
85 90 95
Ala Phe Lys His Thr Val Gly His Ile Ile Leu Ser Glu His Lys Asp
100 105 110
Val Lys Phe Asn Cys Ser Ile Ser Val Pro Asn Ile Tyr Gln Asp Thr
115 120 125
Thr Ile Ser Trp Trp Lys Asp Gly Lys Glu Leu Leu Gly Ala His His
130 135 140
Ala Ile Thr Gln Phe Tyr Pro Asp Asp Glu Val Thr Ala Ile Ile Ala
145 150 155 160
Ser Phe Ser Ile Thr Ser Val Gln Arg Ser Asp Asn Gly Ser Tyr Ile
165 170 175
Cys Lys Met Lys Ile Asn Asn Glu Glu Ile Val Ser Asp Pro Ile Tyr
180 185 190
Ile Glu Val Gln Gly Leu Pro His Phe Thr Lys Gln Pro Glu Ser Met
195 200 205
Asn Val Thr Arg Asn Thr Ala Phe Asn Leu Thr Cys Gln Ala Val Gly
210 215 220
Pro Pro Glu Pro Val Asn Ile Phe Trp Val Gln Asn Ser Ser Arg Val
225 230 235 240
Asn Glu Gln Pro Glu Lys Ser Pro Ser Val Leu Thr Val Pro Gly Leu
245 250 255
Thr Glu Met Ala Val Phe Ser Cys Glu Ala His Asn Asp Lys Gly Leu
260 265 270
Thr Val Ser Lys Gly Val Gln Ile Asn Ile Lys Ala Ile Pro Ser Pro
275 280 285
Pro Thr Glu Val Ser Ile His Asn Ser Thr Ala His Ser Ile Leu Ile
290 295 300
Ser Trp Val Pro Gly Phe Asp Gly Tyr Ser Pro Phe Arg Asn Cys Ser
305 310 315 320
Val Gln Val Lys Glu Val Asp Pro Leu Ser Asn Gly Ser Val Met Ile
325 330 335
Phe Asn Thr Ser Ala Ser Pro His Met Tyr Gln Ile Lys Gln Leu Gln
340 345 350
Ala Leu Ala Asn Tyr Ser Ile Gly Val Ser Cys Met Asn Glu Ile Gly
355 360 365
Trp Ser Ala Val Ser Pro Trp Ile Leu Ala Ser Thr Thr Glu Gly Ala
370 375 380
Pro Ser Val Ala Pro Leu Asn Val Thr Val Phe Leu Asn Glu Ser Arg
385 390 395 400
Asp Asn Val Asp Ile Arg Trp Met Lys Pro Leu Thr Lys Arg Gln Ala
405 410 415
Gly Glu Leu Val Gly Tyr Arg Ile Ser His Val Trp Gln Ser Ala Gly
420 425 430
Ile Ser Lys Glu Leu Leu Glu Glu Val Gly Gln Asn Asn Ser Arg Ala
435 440 445
Gln Ile Ser Val Gln Val His Asn Ala Thr Cys Thr Val Arg Ile Ala
450 455 460
Ala Val Thr Lys Gly Gly Val Gly Pro Phe Ser Asp Pro Val Lys Ile
465 470 475 480
Phe Ile Pro Ala His Gly Trp Val Asp His Ala Pro Ser Ser Thr Pro
485 490 495
Ala Pro Gly Asn Ala Asp Pro Val Leu Ile Ile
500 505
<210> 4
<211> 497
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 鼠科动物MerTK ECD
<400> 4
Met Val Leu Ala Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Pro Ala Leu
1 5 10 15
Trp Ser Gly Gly Thr Ala Glu Lys Trp Glu Glu Thr Glu Leu Asp Gln
20 25 30
Leu Phe Ser Gly Pro Leu Pro Gly Arg Leu Pro Val Asn His Arg Pro
35 40 45
Phe Ser Ala Pro His Ser Ser Arg Asp Gln Leu Pro Pro Pro Gln Thr
50 55 60
Gly Arg Ser His Pro Ala His Thr Ala Ala Pro Gln Val Thr Ser Thr
65 70 75 80
Ala Ser Lys Leu Leu Pro Pro Val Ala Phe Asn His Thr Ile Gly His
85 90 95
Ile Val Leu Ser Glu His Lys Asn Val Lys Phe Asn Cys Ser Ile Asn
100 105 110
Ile Pro Asn Thr Tyr Gln Glu Thr Ala Gly Ile Ser Trp Trp Lys Asp
115 120 125
Gly Lys Glu Leu Leu Gly Ala His His Ser Ile Thr Gln Phe Tyr Pro
130 135 140
Asp Glu Glu Gly Val Ser Ile Ile Ala Leu Phe Ser Ile Ala Ser Val
145 150 155 160
Gln Arg Ser Asp Asn Gly Ser Tyr Phe Cys Lys Met Lys Val Asn Asn
165 170 175
Arg Glu Ile Val Ser Asp Pro Ile Tyr Val Glu Val Gln Gly Leu Pro
180 185 190
Tyr Phe Ile Lys Gln Pro Glu Ser Val Asn Val Thr Arg Asn Thr Ala
195 200 205
Phe Asn Leu Thr Cys Gln Ala Val Gly Pro Pro Glu Pro Val Asn Ile
210 215 220
Phe Trp Val Gln Asn Ser Ser Arg Val Asn Glu Lys Pro Glu Arg Ser
225 230 235 240
Pro Ser Val Leu Thr Val Pro Gly Leu Thr Glu Thr Ala Val Phe Ser
245 250 255
Cys Glu Ala His Asn Asp Lys Gly Leu Thr Val Ser Lys Gly Val His
260 265 270
Ile Asn Ile Lys Val Ile Pro Ser Pro Pro Thr Glu Val His Ile Leu
275 280 285
Asn Ser Thr Ala His Ser Ile Leu Val Ser Trp Val Pro Gly Phe Asp
290 295 300
Gly Tyr Ser Pro Leu Gln Asn Cys Ser Ile Gln Val Lys Glu Ala Asp
305 310 315 320
Arg Leu Ser Asn Gly Ser Val Met Val Phe Asn Thr Ser Ala Ser Pro
325 330 335
His Leu Tyr Glu Ile Gln Gln Leu Gln Ala Leu Ala Asn Tyr Ser Ile
340 345 350
Ala Val Ser Cys Arg Asn Glu Ile Gly Trp Ser Ala Val Ser Pro Trp
355 360 365
Ile Leu Ala Ser Thr Thr Glu Gly Ala Pro Ser Val Ala Pro Leu Asn
370 375 380
Ile Thr Val Phe Leu Asn Glu Ser Asn Asn Ile Leu Asp Ile Arg Trp
385 390 395 400
Thr Lys Pro Pro Ile Lys Arg Gln Asp Gly Glu Leu Val Gly Tyr Arg
405 410 415
Ile Ser His Val Trp Glu Ser Ala Gly Thr Tyr Lys Glu Leu Ser Glu
420 425 430
Glu Val Ser Gln Asn Gly Ser Trp Ala Gln Ile Pro Val Gln Ile His
435 440 445
Asn Ala Thr Cys Thr Val Arg Ile Ala Ala Ile Thr Lys Gly Gly Ile
450 455 460
Gly Pro Phe Ser Glu Pro Val Asn Ile Ile Ile Pro Glu His Ser Lys
465 470 475 480
Val Asp Tyr Ala Pro Ser Ser Thr Pro Ala Pro Gly Asn Thr Asp Ser
485 490 495
Met
<210> 5
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-01重链可变
<400> 5
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Cys Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Arg Tyr Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 6
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-02重链可变
<400> 6
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Gln Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Gly Val Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gly Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Ser Ser Ala Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Val Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 7
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-03重链可变
<400> 7
Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30
Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Thr Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Met Ser Phe Asp Gly Asp Asn Lys Phe Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
65 70 75 80
Leu Arg Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Asn Tyr Gly Ser Thr Glu Ala Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 8
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-04重链可变
<400> 8
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Cys Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Tyr Asp Asn Tyr Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-05重链可变
<400> 9
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Gln Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Arg Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Gly Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Phe Pro Gly Thr Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ile Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ala Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-06重链可变
<400> 10
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Glu Glu Phe
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Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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Ala Arg Tyr Tyr Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
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1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30
Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Thr Leu Glu Trp
35 40 45
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50 55 60
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Leu Arg Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Gly Tyr Asn Tyr Gly Ser Thr Glu Ala Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Thr
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Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
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Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Phe Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
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His Ile Lys Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Ile
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Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Asp Tyr Thr Thr Tyr Asn Gln Asn Phe
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Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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Ala Arg Arg Ala Tyr Asp Gly Tyr Tyr Val Asp Trp Tyr Phe Asp Val
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Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser
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Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Leu Ala His Ile Trp Ser Asp Asp Asp Lys Arg Ser Asn Pro Ala
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Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Gln Asp Ser Ser Thr Asn Gln Val
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Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr
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Thr Leu Val Thr Val Ser Glu
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-11重链可变
<400> 15
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
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Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
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Gly Val Ile Trp Ser Ser Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Glu Ala Phe Ile
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Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser His Val Phe Phe
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<400> 16
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gln Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser His
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<220>
<223> MTK-13重链可变
<400> 17
Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
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Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15重链可变
<400> 19
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Gly Val His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> MTK-16重链可变
<400> 20
Leu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
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Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
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<400> 21
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe
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Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
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Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
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Ser Arg Gly Ala Val Leu Arg Ala Gly Ala Met Asp Cys Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-18重链可变
<400> 22
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr
20 25 30
Gly Met Thr Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
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Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
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Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
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Ala Arg Gly Gly Gly Gln Leu Gly Leu Arg Pro Leu Asp Tyr Trp Gly
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Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-19重链可变
<400> 23
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Leu
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Gly Gly Phe Asn Pro Asn Asn Val Ile Thr Ser Tyr Asn Gln Arg Phe
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Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-20重链可变
<400> 24
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Gly Met Thr Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
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100 105 110
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115 120
<210> 25
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-21重链可变
<400> 25
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe
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Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Met Asp Leu Lys Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Lys Tyr Ala Asp Asp Phe
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-22重链可变
<400> 26
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Asp Leu Val Glu Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Ser Ser Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 27
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Asp Leu Val Arg Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Phe Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
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<210> 28
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-24重链可变
<400> 28
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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100 105 110
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<210> 29
<211> 117
<212> PRT
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<220>
<223> MTK-25重链可变
<400> 29
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Glu Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Met Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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35 40 45
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100 105 110
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<210> 30
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-26重链可变
<400> 30
Ala Val Gln Phe Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Leu Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30
Tyr Tyr Trp Asp Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
65 70 75 80
Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Gly Gly Tyr Tyr Arg Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 31
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-27重链可变
<400> 31
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Gln Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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85 90 95
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100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 32
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-28重链可变
<400> 32
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115
<210> 33
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29重链可变
<400> 33
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Ser
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Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
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100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 34
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-30重链可变
<400> 34
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Leu Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Ile Leu Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 35
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-31重链可变
<400> 35
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Ser Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Ser Leu Ser Tyr Asp Gly Ser Leu Tyr His Ala Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 36
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-32重链可变
<400> 36
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val His Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Leu
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Ser
65 70 75 80
Leu Glu Ile Asn Asn Leu Gln Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asp Asn Trp Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Thr
115
<210> 37
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33、34重链可变
<400> 37
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 38
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-35重链可变
<400> 38
Gln Val Leu Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Gln Leu Ser Cys Lys Ala Ser Asp Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Tyr Thr Lys Tyr Asn Glu Ile Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Tyr Tyr Thr Asn Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 39
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-36重链可变
<400> 39
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Phe
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Tyr Asp Asp Lys Tyr Tyr Glu Pro Ala
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Ser Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Ala Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ile Tyr Tyr Gly Thr Ser Tyr Arg Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 40
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-01轻链可变
<400> 40
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 41
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-02轻链可变
<400> 41
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Asn Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Ala Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Val Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Ser Asn Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 42
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-03轻链可变
<400> 42
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Phe Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 43
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-04轻链可变
<400> 43
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg
100 105
<210> 44
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-05轻链可变
<400> 44
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Phe Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Phe Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Leu His His Tyr Gly Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 45
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-06轻链可变
<400> 45
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Lys Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 46
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-07轻链可变
<400> 46
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Phe Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Phe
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 47
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-08轻链可变
<400> 47
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln His Trp Ser Gly Asn Pro Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 48
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-09轻链可变
<400> 48
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Thr Thr Ser
20 25 30
Val Ala Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Gln Leu Lys
100 105
<210> 49
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-10轻链可变
<400> 49
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Thr Lys Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 50
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-11轻链可变
<400> 50
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Pro Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Tyr Arg Ser Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 51
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-12轻链可变
<400> 51
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 52
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-13轻链可变
<400> 52
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Phe Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 53
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-14轻链可变
<400> 53
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ser Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Ser Asn Pro Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 54
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15轻链可变
<400> 54
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 55
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16轻链可变
<400> 55
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Lys Lys Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Asn Leu Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Leu Gln His Trp Asn Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 56
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-17轻链可变
<400> 56
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Tyr Leu Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gly Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp His Ile Asn Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr Ser Leu Gln Thr
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 57
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-18轻链可变
<400> 57
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 58
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-19轻链可变
<400> 58
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Ser Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 59
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-20轻链可变
<400> 59
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 60
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-21轻链可变
<400> 60
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 61
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-22轻链可变
<400> 61
Asp Val Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Thr Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 62
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-23轻链可变
<400> 62
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Pro Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Phe His Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Ser Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Ala Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 63
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-24轻链可变
<400> 63
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 64
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-25轻链可变
<400> 64
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Leu Gln Leu Trp Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 65
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-26轻链可变
<400> 65
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Ala Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Phe Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Arg Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 66
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-27轻链可变
<400> 66
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ser
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Arg Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Leu Gln His Trp Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 67
<211> 105
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-28轻链可变
<400> 67
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Gln Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Thr Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Gly Asn Pro Thr Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn
100 105
<210> 68
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29轻链可变
<400> 68
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
His Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Ser Asn Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 69
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-30轻链可变
<400> 69
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asp Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 70
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-31轻链可变
<400> 70
Asp Val Ser Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Ser Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 71
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-32轻链可变
<400> 71
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Arg Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 72
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33、34轻链可变
<400> 72
Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ile Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Gln Leu Glu Met Lys
100 105
<210> 73
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-35轻链可变
<400> 73
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Thr Met Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser His
20 25 30
Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Phe Ser Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Gly Thr Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ser Thr Ile Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Val Leu Lys
100 105
<210> 74
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-36轻链可变
<400> 74
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Phe Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val Arg Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Tyr Asn Leu Thr Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Asn Pro Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 75
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-01、04、06、08、14 HVR-H1
<400> 75
Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 76
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-02 HVR-H1
<400> 76
Asp Tyr Gly Val Asn
1 5
<210> 77
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-03、07、13 HVR-H1
<400> 77
Ser Gly Tyr Tyr Trp Asn
1 5
<210> 78
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-05 HVR-H1
<400> 78
Ser Tyr Trp Ile Gln
1 5
<210> 79
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-09 HVR-H1
<400> 79
Asn His His Ile Lys
1 5
<210> 80
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-10 HVR-H1
<400> 80
Thr Ser Gly Met Gly Val Gly
1 5
<210> 81
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-11 HVR-H1
<400> 81
Asp Tyr Gly Val His
1 5
<210> 82
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-12 HVR-H1
<400> 82
Ser His Trp Met His
1 5
<210> 83
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、
15.10、15.11、15.12、15.13、15.14、15.15 HVR-H1
<400> 83
Asn Tyr Gly Val His
1 5
<210> 84
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16、16.1、16.2 HVR-H1
<400> 84
Asn His Gly Met Asn
1 5
<210> 85
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-17 HVR-H1
<400> 85
Asn Phe Gly Met Asn
1 5
<210> 86
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-18 HVR-H1
<400> 86
His Tyr Gly Met Thr
1 5
<210> 87
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-19 HVR-H1
<400> 87
Glu Tyr Thr Met His
1 5
<210> 88
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-20 HVR-H1
<400> 88
Asn Tyr Gly Met Thr
1 5
<210> 89
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-21 HVR-H1
<400> 89
Asn Phe Gly Met Thr
1 5
<210> 90
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-22、24、30、33、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、
33.8、33.9、33.10、33.11、33.12、33.13、33.14、33.15、33.16、
33.17、33.18、33.19、33.20、33.21、33.22、33.23、33.24、34 HVR-H1
<400> 90
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 91
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-23 HVR-H1
<400> 91
Asn His His Ile Asn
1 5
<210> 92
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-25 HVR-H1
<400> 92
Asp Tyr Tyr Met Ala
1 5
<210> 93
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-26 HVR-H1
<400> 93
Ser Gly Tyr Tyr Trp Asp
1 5
<210> 94
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-27 HVR-H1
<400> 94
Asp Asp Tyr Met His
1 5
<210> 95
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-28、29、29.2、29.3、29.4、29.6、29.7、29.10、29.11、29.12、
29.13、29.14、29.15、29.19、29.20、29.21 HVR-H1
<400> 95
Thr Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 96
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-31、32 HVR-H1
<400> 96
Ser Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 97
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-35 HVR-H1
<400> 97
Ser Tyr Asp Ile His
1 5
<210> 98
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-36 HVR-H1
<400> 98
Thr Phe Gly Met Gly Val Gly
1 5
<210> 99
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-01、04、08、15、16、16.2、17、18、20 HVR-H2
<400> 99
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 100
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-02 HVR-H2
<400> 100
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gly Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 101
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-03、07 HVR-H2
<400> 101
Tyr Met Ser Phe Asp Gly Asp Asn Lys Phe Asn Pro Ser Leu Lys Asn
1 5 10 15
<210> 102
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-05 HVR-H2
<400> 102
Glu Ile Phe Pro Gly Thr Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 103
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-06 HVR-H2
<400> 103
Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Glu Glu Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 104
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-09 HVR-H2
<400> 104
Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Asp Tyr Thr Thr Tyr Asn Gln Asn Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 105
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-10 HVR-H2
<400> 105
His Ile Trp Ser Asp Asp Asp Lys Arg Ser Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 106
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-11 HVR-H2
<400> 106
Val Ile Trp Ser Ser Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Glu Ala Phe Ile Ser
1 5 10 15
<210> 107
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-12 HVR-H2
<400> 107
Met Ile Asp Pro Ser Asp Gly Glu Ser Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 108
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-13 HVR-H2
<400> 108
Asn Ile Asp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn
1 5 10 15
<210> 109
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-14 HVR-H2
<400> 109
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 110
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-19 HVR-H2
<400> 110
Gly Phe Asn Pro Asn Asn Val Ile Thr Ser Tyr Asn Gln Arg Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 111
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-21 HVR-H2
<400> 111
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Lys Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 112
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-22 HVR-H2
<400> 112
Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Ser Ser Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 113
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-23 HVR-H2
<400> 113
Asn Val Asp Pro Tyr Asn Asp Tyr Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 114
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-24 HVR-H2
<400> 114
Met Ile His Pro Asn Ile Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Ser
1 5 10 15
<210> 115
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-25 HVR-H2
<400> 115
Asn Ile Asn Tyr Glu Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Leu Gly Ser Leu Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 116
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-26 HVR-H2
<400> 116
Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn
1 5 10 15
<210> 117
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-27 HVR-H2
<400> 117
Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asn Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 118
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-28、31 HVR-H2
<400> 118
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 119
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29、29.2、29.4、29.5、29.8、29.9、29.10 HVR-H2
<400> 119
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 120
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-30 HVR-H2
<400> 120
Asn Leu Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 121
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-32 HVR-H2
<400> 121
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 122
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33、34 HVR-H2
<400> 122
Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 123
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-35 HVR-H2
<400> 123
Trp Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Tyr Thr Lys Tyr Asn Glu Ile Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 124
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-36 HVR-H2
<400> 124
His Ile Trp Trp Tyr Asp Asp Lys Tyr Tyr Glu Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 125
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-01 HVR-H3
<400> 125
Arg Asp Arg Tyr Thr Trp Phe Ala Tyr
1 5
<210> 126
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-02 HVR-H3
<400> 126
Arg Val Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5
<210> 127
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-03、07 HVR-H3
<400> 127
Gly Gly Tyr Asn Tyr Gly Ser Thr Glu Ala Asn
1 5 10
<210> 128
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-04 HVR-H3
<400> 128
Tyr Asp Asn Tyr Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5
<210> 129
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-05 HVR-H3
<400> 129
Asp Gly Ala Tyr Phe Asp Val
1 5
<210> 130
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-06 HVR-H3
<400> 130
Tyr Tyr Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5
<210> 131
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-08 HVR-H3
<400> 131
Glu Val Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5
<210> 132
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-09 HVR-H3
<400> 132
Arg Ala Tyr Asp Gly Tyr Tyr Val Asp Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 133
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-10 HVR-H3
<400> 133
Leu Thr Pro Val Arg Glu Phe Ala Tyr
1 5
<210> 134
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-11 HVR-H3
<400> 134
Lys Gly His Asp Pro Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 135
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-12 HVR-H3
<400> 135
Gly Ile Tyr Tyr Tyr Gly Ile Thr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 136
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-13 HVR-H3
<400> 136
Asp Gly Gly Asn Tyr Arg Ser Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 137
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-14 HVR-H3
<400> 137
Gly Gly His Tyr Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5
<210> 138
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15、15.2、15.3、15.4、15.6、15.7、15.14、15.15 HVR-H3
<400> 138
Gly Asn Arg Tyr Ala Tyr Met Asp Tyr
1 5
<210> 139
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16、16.1、16.2 HVR-H3
<400> 139
Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 140
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-17 HVR-H3
<400> 140
Gly Ala Val Leu Arg Ala Gly Ala Met Asp Cys
1 5 10
<210> 141
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-18 HVR-H3
<400> 141
Gly Gly Gly Gln Leu Gly Leu Arg Pro Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 142
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-19 HVR-H3
<400> 142
Gly Asp Leu Leu Trp Ser Leu Leu Leu Pro Gly Asn Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 143
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-20、21 HVR-H3
<400> 143
Gly Gly Gly Arg Leu Gly Leu Arg Pro Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 144
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-22 HVR-H3
<400> 144
Arg Tyr Tyr Tyr Gly Ser Leu Tyr Phe Asp Asn
1 5 10
<210> 145
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-23 HVR-H3
<400> 145
Arg Val Tyr Asp Gly Phe Tyr Val Asp Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 146
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-24 HVR-H3
<400> 146
Arg Ser Pro Tyr Ser Asn Tyr Asp Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 147
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-25 HVR-H3
<400> 147
Tyr Tyr Tyr Gly Ser Val Asp Tyr
1 5
<210> 148
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-26 HVR-H3
<400> 148
Glu Gly Gly Tyr Tyr Arg Ser Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 149
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-27 HVR-H3
<400> 149
Leu Phe Ser Asn Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 150
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-28 HVR-H3
<400> 150
Phe Leu Arg Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 151
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29、29.19、29.20、29.21 HVR-H3
<400> 151
Tyr Thr Asn Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 152
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-30 HVR-H3
<400> 152
Gln Ile Leu Leu Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 153
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-31 HVR-H3
<400> 153
Leu Ser Tyr Asp Gly Ser Leu Tyr His Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 154
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-32 HVR-H3
<400> 154
Glu Asp Asn Trp Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5
<210> 155
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33、33.2、33.4、33.5、33.6、33.7、33.9、33.10、33.12、33.13、
33.14、33.15、33.16、33.17、33.18、33.19、33.20、33.21、33.22、
33.24、34 HVR-H3
<400> 155
Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 156
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-35 HVR-H3
<400> 156
Ala Tyr Tyr Thr Asn Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 157
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-36 HVR-H3
<400> 157
Ile Tyr Tyr Gly Thr Ser Tyr Arg Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 158
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-01、04、06、15、15.1、15.2、15.11、15.14、15.15 HVR-L1
<400> 158
Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 159
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-02 HVR-L1
<400> 159
Arg Ala Asn Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 160
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-03 HVR-L1
<400> 160
Ser Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met His
1 5 10
<210> 161
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-05 HVR-L1
<400> 161
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Phe Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 162
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-07 HVR-L1
<400> 162
Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His
1 5 10
<210> 163
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-08 HVR-L1
<400> 163
Arg Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 164
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-09 HVR-L1
<400> 164
Lys Ala Ser Gln Asp Val Thr Thr Ser Val Ala
1 5 10
<210> 165
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-10 HVR-L1
<400> 165
Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 166
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-11 HVR-L1
<400> 166
Thr Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser Ser Tyr Phe His
1 5 10
<210> 167
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-12、13 HVR-L1
<400> 167
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Tyr
1 5 10
<210> 168
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-14 HVR-L1
<400> 168
Arg Ser Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 169
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16、16.1 HVR-L1
<400> 169
Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 170
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-17 HVR-L1
<400> 170
Lys Ala Ser Asp His Ile Asn Asn Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 171
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-18 HVR-L1
<400> 171
Arg Ala Ser Gln Ala Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 172
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-19 HVR-L1
<400> 172
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 173
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-20、21 HVR-L1
<400> 173
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 174
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-22 HVR-L1
<400> 174
Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Ile Ala
1 5 10
<210> 175
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-23 HVR-L1
<400> 175
Lys Ala Ser Arg Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 176
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-24 HVR-L1
<400> 176
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 177
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-25 HVR-L1
<400> 177
Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Thr Val Ala
1 5 10
<210> 178
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-26 HVR-L1
<400> 178
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Phe Met His
1 5 10
<210> 179
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-27 HVR-L1
<400> 179
Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ser Val Ala
1 5 10
<210> 180
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-28 HVR-L1
<400> 180
Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His
1 5 10
<210> 181
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29、29.19、29.20、29.21、32 HVR-L1
<400> 181
Arg Ala Thr Ser Ser Val Gly Tyr Met His
1 5 10
<210> 182
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-30 HVR-L1
<400> 182
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asp Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 183
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-31 HVR-L1
<400> 183
Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 184
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33、34 HVR-L1
<400> 184
Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Thr Val Ala
1 5 10
<210> 185
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-35 HVR-L1
<400> 185
Arg Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser His Tyr Leu His
1 5 10
<210> 186
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-36 HVR-L1
<400> 186
Arg Ala Thr Ser Ser Val Arg Tyr Met His
1 5 10
<210> 187
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-01、02、04、06、08、14、15、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、
15.6、15.7、15.8、15.9、15.10、15.11、15.12、15.13、15.14、15.15、
28、29、29.1、29.2、29.3、29.10、29.11、29.18、29.19、29.20、
29.21、32 HVR-L2
<400> 187
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 188
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-03、07、26 HVR-L2
<400> 188
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 189
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-05 HVR-L2
<400> 189
Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu
1 5
<210> 190
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-09 HVR-L2
<400> 190
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
<210> 191
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-10、18、20 HVR-L2
<400> 191
Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser
1 5
<210> 192
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-11 HVR-L2
<400> 192
Ser Thr Ser Asn Leu Pro Ser
1 5
<210> 193
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-12 HVR-L2
<400> 193
Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 194
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-13 HVR-L2
<400> 194
Ser Thr Phe Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 195
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16、16.1、16.2、25、27 HVR-L2
<400> 195
Leu Ala Ser Asn Arg His Thr
1 5
<210> 196
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-17 HVR-L2
<400> 196
Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
<210> 197
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-19 HVR-L2
<400> 197
Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser
1 5
<210> 198
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-21 HVR-L2
<400> 198
Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser
1 5
<210> 199
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-22 HVR-L2
<400> 199
Trp Ala Ser Thr Arg His Thr
1 5
<210> 200
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-23 HVR-L2
<400> 200
Ser Ala Ser Tyr Arg Ser Thr
1 5
<210> 201
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-24 HVR-L2
<400> 201
Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp
1 5
<210> 202
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-30、31 HVR-L2
<400> 202
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 203
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33、33.2、33.3、33.4、33.6、33.7、33.8、33.9、33.10、33.11、
33.12、33.13、33.14、33.15、33.16、33.17、33.18、33.19、33.20、
33.23、33.24、34 HVR-L2
<400> 203
Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
1 5
<210> 204
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-35 HVR-L2
<400> 204
Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 205
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-36 HVR-L2
<400> 205
Ala Thr Tyr Asn Leu Thr Ser
1 5
<210> 206
<400> 206
000
<210> 207
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-01 HVR-L3
<400> 207
Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr
1 5
<210> 208
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-02、29、29.19、29.20、29.21 HVR-L3
<400> 208
Gln Gln Trp Gly Ser Asn Pro Phe Thr
1 5
<210> 209
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-03、07、13、26 HVR-L3
<400> 209
Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 210
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-04、15、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、
15.10、15.11、15.12、15.13、15.14、15.15、32 HVR-L3
<400> 210
Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Arg Thr
1 5
<210> 211
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-05 HVR-L3
<400> 211
Leu His His Tyr Gly Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 212
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-06 HVR-L3
<400> 212
Gln Gln Trp Ser Ser Lys Pro Pro Thr
1 5
<210> 213
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-08 HVR-L3
<400> 213
Gln His Trp Ser Gly Asn Pro Arg Thr
1 5
<210> 214
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-09 HVR-L3
<400> 214
Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 215
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-10 HVR-L3
<400> 215
Gln Gln Tyr Thr Lys Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 216
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-11 HVR-L3
<400> 216
His Gln Tyr Tyr Arg Ser Pro Leu Thr
1 5
<210> 217
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-12 HVR-L3
<400> 217
Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 218
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-14 HVR-L3
<400> 218
Gln Gln Trp Gly Ser Asn Pro Arg Thr
1 5
<210> 219
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16、16.1、16.2 HVR-L3
<400> 219
Leu Gln His Trp Asn Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 220
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-17 HVR-L3
<400> 220
Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Arg Thr
1 5
<210> 221
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-18、21 HVR-L3
<400> 221
Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp Thr
1 5
<210> 222
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-19 HVR-L3
<400> 222
Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 223
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-20 HVR-L3
<400> 223
Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
1 5
<210> 224
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-22 HVR-L3
<400> 224
Gln Gln Tyr Thr Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 225
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-23 HVR-L3
<400> 225
Gln Gln His Tyr Ser Ala Pro Leu Thr
1 5
<210> 226
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-24 HVR-L3
<400> 226
Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 227
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-25 HVR-L3
<400> 227
Leu Gln Leu Trp Asn Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 228
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-27 HVR-L3
<400> 228
Leu Gln His Trp Asn Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 229
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-28 HVR-L3
<400> 229
His Gln Trp Ser Gly Asn Pro Thr
1 5
<210> 230
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-30、31 HVR-L3
<400> 230
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 231
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33、33.1、33.2、33.3、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、33.10、
33.11、33.13、33.14、33.16、34 HVR-L3
<400> 231
Gln Gln Asp Tyr Arg Ser Pro Phe Thr
1 5
<210> 232
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-35 HVR-L3
<400> 232
Gln Gln Gly Ser Thr Ile Pro Leu Thr
1 5
<210> 233
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-36 HVR-L3
<400> 233
His Gln Trp Ser Ser Asn Pro Tyr Thr
1 5
<210> 234
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.1重链可变
<400> 234
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Arg Tyr Ala Tyr Gln Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 235
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.2重链可变
<400> 235
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Gly Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Arg Tyr Ala Tyr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 236
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.3、15.4重链可变
<400> 236
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Arg Tyr Ala Tyr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 237
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.5重链可变
<400> 237
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Thr Arg Tyr Ala Tyr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 238
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.6重链可变
<400> 238
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Tyr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Arg Tyr Ala Tyr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 239
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.7重链可变
<400> 239
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Gly Asn Arg Tyr Ala Tyr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 240
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.8重链可变
<400> 240
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Val Arg Tyr Ala Tyr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 241
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.9重链可变
<400> 241
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Arg Tyr Ala Tyr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 242
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.10重链可变
<400> 242
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Gln Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Ala Arg Tyr Ala Tyr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 243
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.11重链可变
<400> 243
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Glu Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Arg Tyr Ala Tyr Gln Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 244
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.12重链可变
<400> 244
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Gln Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Val Arg Tyr Ala Tyr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 245
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.13重链可变
<400> 245
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Arg Tyr Ala Tyr Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 246
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.14、15.15重链可变
<400> 246
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Cys Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Arg Tyr Ala Tyr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 247
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.1、15.2、15.11、15.14轻链可变
<400> 247
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 248
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.3轻链可变
<400> 248
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser His Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 249
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.4、15.5、15.6、15.10轻链可变
<400> 249
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 250
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.7轻链可变
<400> 250
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Gly Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 251
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.8、15.12轻链可变
<400> 251
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Pro Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 252
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.9轻链可变
<400> 252
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Thr Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 253
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.13轻链可变
<400> 253
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Gln Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 254
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.15轻链可变
<400> 254
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 255
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16.1重链可变
<400> 255
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 256
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16.2重链可变
<400> 256
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 257
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16.1轻链可变
<400> 257
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Trp Asn Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 258
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16.2轻链可变
<400> 258
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Trp Asn Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 259
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.1重链可变
<400> 259
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Thr Asn Tyr Gly Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 260
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.2重链可变
<400> 260
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Thr Asn Tyr Gly Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 261
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.3重链可变
<400> 261
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Ala Tyr Thr Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Thr Asn Tyr Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 262
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.4重链可变
<400> 262
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Thr Asn Tyr Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 263
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.5重链可变
<400> 263
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Pro Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Thr Asn Tyr Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 264
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.6、29.12、29.15重链可变
<400> 264
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Met Ser Gly Val Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Thr Asn Tyr Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 265
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.7、29.14重链可变
<400> 265
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Ser Tyr Thr Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Ala Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Thr Asn Tyr Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 266
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.8重链可变
<400> 266
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Asn Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Thr Asn Tyr Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 267
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.9重链可变
<400> 267
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Thr Asn Tyr Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 268
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.10重链可变
<400> 268
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Ser Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Thr Asn Tyr Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 269
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.11重链可变
<400> 269
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Asp Ser Gly Val Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Thr Asn Tyr Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 270
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.13重链可变
<400> 270
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Ala Ser Gly Val Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Thr Asn Tyr Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 271
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.16、29.18重链可变
<400> 271
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Thr Asn Tyr Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 272
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.17重链可变
<400> 272
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Thr Asn Tyr Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 273
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.19、29.20、29.21重链可变
<400> 273
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Cys Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Thr Asn Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 274
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.1轻链可变
<400> 274
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Ser Trp Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 275
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.2轻链可变
<400> 275
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Ser Ile Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 276
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.3轻链可变
<400> 276
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Ser Leu Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 277
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.4、29.5、29.6、29.7、29.8轻链可变
<400> 277
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Ser Leu Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 278
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.9轻链可变
<400> 278
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Ser Leu Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 279
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.10、29.11轻链可变
<400> 279
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Ser Leu Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 280
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.12轻链可变
<400> 280
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Gly Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Ser Leu Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 281
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.13轻链可变
<400> 281
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Glu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Ser Leu Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 282
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.14轻链可变
<400> 282
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Phe Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Ser Leu Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 283
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.15轻链可变
<400> 283
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Pro Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Ser Leu Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 284
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.16轻链可变
<400> 284
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Arg Leu Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 285
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.17轻链可变
<400> 285
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Ser Leu Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 286
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.18轻链可变
<400> 286
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Thr Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Ser Leu Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 287
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.19轻链可变
<400> 287
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Ser Asn Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 288
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.20轻链可变
<400> 288
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Ser Asn Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 289
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.21轻链可变
<400> 289
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Ser Asn Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 290
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.1、33.8重链可变
<400> 290
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Trp Thr Arg Gly Tyr Phe Asn Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 291
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.2重链可变
<400> 291
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ser Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 292
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.3、33.11重链可变
<400> 292
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Trp Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 293
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.4重链可变
<400> 293
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Met Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 294
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.5重链可变
<400> 294
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Met Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 295
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.6重链可变
<400> 295
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Met Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 296
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.7重链可变
<400> 296
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Ala Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 297
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.9重链可变
<400> 297
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Arg Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 298
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.10重链可变
<400> 298
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 299
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.12重链可变
<400> 299
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Val Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 300
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.13重链可变
<400> 300
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 301
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.14、33.19、33.20、33.21重链可变
<400> 301
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 302
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.15重链可变
<400> 302
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Val Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 303
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.16重链可变
<400> 303
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Trp Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 304
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.17重链可变
<400> 304
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Ala Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 305
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.18重链可变
<400> 305
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Ser Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 306
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.22重链可变
<400> 306
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Leu
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 307
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.23重链可变
<400> 307
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Tyr Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 308
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.24重链可变
<400> 308
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 309
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.1轻链可变
<400> 309
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 310
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.2轻链可变
<400> 310
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gly Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 311
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.3、33.13、33.16轻链可变
<400> 311
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Arg Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 312
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.4轻链可变
<400> 312
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Arg Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 313
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.5轻链可变
<400> 313
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 314
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.6轻链可变
<400> 314
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Arg Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Met Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 315
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.7轻链可变
<400> 315
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 316
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.8轻链可变
<400> 316
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 317
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.9轻链可变
<400> 317
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Ala Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 318
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.10轻链可变
<400> 318
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Gly Gln Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 319
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.11轻链可变
<400> 319
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Arg Ser Val Arg Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 320
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.12轻链可变
<400> 320
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Arg Gln Asp Thr Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 321
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.14轻链可变
<400> 321
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 322
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.15、33.17、33.18轻链可变
<400> 322
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Arg Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Met Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 323
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.19轻链可变
<400> 323
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Arg Ser Val Ser Ala Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Met Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 324
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.20轻链可变
<400> 324
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Arg Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gln Asp Met Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 325
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.21轻链可变
<400> 325
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Gly Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Arg Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Val Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Met Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 326
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.22轻链可变
<400> 326
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Arg Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Arg Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Met Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 327
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.23轻链可变
<400> 327
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ile Ala Ser Arg Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Met Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 328
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.24轻链可变
<400> 328
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Arg Ser Val Ser Arg Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Met Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 329
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.1、15.3、15.4、15.5、15.7、15.8、15.9、15.13、15.14、
15.15、16.1 HVR-H2
<400> 329
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 330
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.2 HVR-H2
<400> 330
Trp Gly Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 331
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.6 HVR-H2
<400> 331
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Tyr Tyr Ala Gln Gly Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 332
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.10、15.12 HVR-H2
<400> 332
Trp Ile Asn Thr Tyr Gln Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 333
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.11 HVR-H2
<400> 333
Trp Ile Asn Thr Tyr Glu Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 334
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.1、15.11 HVR-H3
<400> 334
Gly Asn Arg Tyr Ala Tyr Gln Asp Tyr
1 5
<210> 335
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.5 HVR-H3
<400> 335
Gly Thr Arg Tyr Ala Tyr Met Asp Tyr
1 5
<210> 336
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.8、15.12 HVR-H3
<400> 336
Gly Val Arg Tyr Ala Tyr Met Asp Tyr
1 5
<210> 337
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.9 HVR-H3
<400> 337
Gly Tyr Arg Tyr Ala Tyr Met Asp Tyr
1 5
<210> 338
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.10 HVR-H3
<400> 338
Gly Ala Arg Tyr Ala Tyr Met Asp Tyr
1 5
<210> 339
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.13 HVR-H3
<400> 339
Gly Asn Arg Tyr Ala Tyr Glu Asp Tyr
1 5
<210> 340
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.3 HVR-L1
<400> 340
Arg Ala Ser Ser His Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 341
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.4、15.5、15.6、15.8、15.10、15.12、29.1、29.2、29.3、29.4、
29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、29.10、29.11、29.12、29.13、29.14、
29.15、29.16 HVR-L1
<400> 341
Arg Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His
1 5 10
<210> 342
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.7 HVR-L1
<400> 342
Arg Ala Ser Ser Gly Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 343
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.9 HVR-L1
<400> 343
Arg Ala Ser Ser Ser Thr Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 344
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-15.13 HVR-L1
<400> 344
Arg Ala Ser Ser Ser Val Gln Tyr Met His
1 5 10
<210> 345
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16.2 HVR-L1
<400> 345
Arg Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 346
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.1、29.5、29.9、29.16、29.17、29.18 HVR-H1
<400> 346
Ser Tyr Gly Leu Ser
1 5
<210> 347
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.8 HVR-H1
<400> 347
Thr Tyr Gly Leu Ser
1 5
<210> 348
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.1、29.17、29.19、29.20、29.21 HVR-H2
<400> 348
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 349
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.3 HVR-H2
<400> 349
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Ala Tyr Thr Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 350
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.6、29.12、29.15 HVR-H2
<400> 350
Trp Ile Asn Thr Met Ser Gly Val Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 351
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.7、29.14 HVR-H2
<400> 351
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Ser Tyr Thr Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Ala
<210> 352
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.11 HVR-H2
<400> 352
Trp Ile Asn Thr Asp Ser Gly Val Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 353
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.13 HVR-H2
<400> 353
Trp Ile Asn Thr Ala Ser Gly Val Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 354
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.16、29.18 HVR-H2
<400> 354
Trp Val Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 355
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.1、29.2 HVR-H3
<400> 355
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 356
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、29.10、29.11、
29.12、29.13、29.14、29.15、29.16、29.17、29.18 HVR-H3
<400> 356
Tyr Thr Asn Tyr Gly Val Phe Asp Tyr
1 5
<210> 357
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.17 HVR-L1
<400> 357
Arg Ser Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His
1 5 10
<210> 358
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.18 HVR-L1
<400> 358
Arg Ala Ser Ser Thr Val Gly Tyr Met His
1 5 10
<210> 359
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、29.12、29.13、29.14、
29.15、29.16、29.17 HVR-L2
<400> 359
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Gln
1 5
<210> 360
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.1 HVR-L3
<400> 360
Gln Gln Trp Gly Ser Trp Pro Phe Thr
1 5
<210> 361
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.2 HVR-L3
<400> 361
Gln Gln Trp Gly Ser Ile Pro Phe Thr
1 5
<210> 362
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、29.10、29.11、
29.12、29.13、29.14、29.15、29.17、29.18 HVR-L3
<400> 362
Gln Gln Trp Gly Ser Leu Pro Phe Thr
1 5
<210> 363
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-29.16 HVR-L3
<400> 363
Gln Gln Trp Gly Arg Leu Pro Phe Thr
1 5
<210> 364
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.1、33.2、33.3、33.5、33.6、33.8、33.11、33.13、33.16
HVR-H2
<400> 364
Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 365
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.4 HVR-H2
<400> 365
Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Met Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 366
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.7 HVR-H2
<400> 366
Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Ala Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 367
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.9 HVR-H2
<400> 367
Val Ile Asp Pro Ser Asp Arg Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 368
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.10、33.12、33.14、33.19、33.20、33.21、33.23、33.24 HVR-H2
<400> 368
Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 369
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.15 HVR-H2
<400> 369
Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Val
<210> 370
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.17 HVR-H2
<400> 370
Val Ile Ala Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 371
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.18 HVR-H2
<400> 371
Val Ile Ser Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 372
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.22 HVR-H2
<400> 372
Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Leu Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 373
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.1、33.8 HVR-H3
<400> 373
Glu Ala Trp Thr Arg Gly Tyr Phe Asn Tyr
1 5 10
<210> 374
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.3、33.11 HVR-H3
<400> 374
Glu Ala Trp Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 375
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.23 HVR-H3
<400> 375
Glu Ala Tyr Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 376
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.1、33.4、33.5、33.12、33.14 HVR-L1
<400> 376
Gln Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Thr Val Ala
1 5 10
<210> 377
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.2 HVR-L1
<400> 377
Gln Ala Ser Gly Ser Val Ser Asn Thr Val Ala
1 5 10
<210> 378
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.3、33.13、33.15、33.16、33.17、33.18、33.20、33.21、33.22
HVR-L1
<400> 378
Gln Ala Ser Arg Ser Val Ser Asn Thr Val Ala
1 5 10
<210> 379
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.6 HVR-L1
<400> 379
Gln Ala Ser Arg Ser Val Ser Asn Thr Met Ala
1 5 10
<210> 380
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.7 HVR-L1
<400> 380
Gly Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Thr Val Ala
1 5 10
<210> 381
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.8 HVR-L1
<400> 381
Gln Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Thr Val Ala
1 5 10
<210> 382
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.9 HVR-L1
<400> 382
Gln Ala Ser Ala Ser Val Ser Asn Thr Val Ala
1 5 10
<210> 383
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.10 HVR-L1
<400> 383
Gln Ala Gly Gln Ser Val Ser Asn Thr Val Ala
1 5 10
<210> 384
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.11 HVR-L1
<400> 384
Gln Ala Ser Arg Ser Val Arg Asn Thr Val Ala
1 5 10
<210> 385
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.19 HVR-L1
<400> 385
Gln Ala Ser Arg Ser Val Ser Ala Thr Val Ala
1 5 10
<210> 386
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.23 HVR-L1
<400> 386
Ile Ala Ser Arg Ser Val Ser Asn Thr Val Ala
1 5 10
<210> 387
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.24 HVR-L1
<400> 387
Gln Ala Ser Arg Ser Val Ser Arg Thr Val Ala
1 5 10
<210> 388
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.1 HVR-L2
<400> 388
Tyr Ala Ser Leu Arg Tyr Thr
1 5
<210> 389
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.5 HVR-L2
<400> 389
Tyr Ala Ser Asn Arg Glu Thr
1 5
<210> 390
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.21 HVR-L2
<400> 390
Tyr Val Ser Asn Arg Tyr Thr
1 5
<210> 391
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.22 HVR-L2
<400> 391
Tyr Ala Ser Asn Arg Arg Thr
1 5
<210> 392
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.4 HVR-L3
<400> 392
Gln Gln Asp Arg Arg Ser Pro Phe Thr
1 5
<210> 393
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.12 HVR-L3
<400> 393
Arg Gln Asp Thr Arg Ser Pro Phe Thr
1 5
<210> 394
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.15、33.17、33.18、33.19、33.21、33.22、33.23、33.24 HVR-L3
<400> 394
Gln Gln Asp Met Arg Ser Pro Phe Thr
1 5
<210> 395
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.20 HVR-L3
<400> 395
Ala Gln Asp Met Arg Ser Pro Phe Thr
1 5
<210> 396
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有C末端赖氨酸的huIgG1 WT Fc
<400> 396
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 397
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 不具有C末端赖氨酸的huIgG1 WT Fc
<400> 397
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 398
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有C末端赖氨酸的huIgG1 LALAPS Fc
<400> 398
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1 5 10 15
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35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
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<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 不具有C末端赖氨酸的huIgG1 LALAPS Fc
<400> 399
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1 5 10 15
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245 250 255
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275 280 285
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305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
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<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有C末端赖氨酸的huIgG1 NSLF Fc
<400> 400
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325 330
<210> 401
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 不具有C末端赖氨酸的huIgG1 NSLF Fc
<400> 401
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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325
<210> 402
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有C末端赖氨酸的huIgG1 YTE Fc
<400> 402
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
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325 330
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<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 不具有C末端赖氨酸的huIgG1 YTE Fc
<400> 403
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 404
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有C末端赖氨酸的huIgG1 LS Fc
<400> 404
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 405
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 不具有C末端赖氨酸的huIgG1 LS Fc
<400> 405
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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115 120 125
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130 135 140
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
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Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 406
<211> 342
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有C末端赖氨酸的huIgG1 LV5-112 Fc
<400> 406
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
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130 135 140
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
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180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gly Cys Ala Leu
260 265 270
Tyr Pro Thr Asn Cys Gly Gly Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
275 280 285
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
290 295 300
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
305 310 315 320
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
325 330 335
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
340
<210> 407
<211> 341
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 不具有C末端赖氨酸的huIgG1 LV5-112 Fc
<400> 407
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
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180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gly Cys Ala Leu
260 265 270
Tyr Pro Thr Asn Cys Gly Gly Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
275 280 285
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
290 295 300
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
305 310 315 320
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
325 330 335
Ser Leu Ser Pro Gly
340
<210> 408
<211> 326
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有C末端赖氨酸的huIgG2 WT Fc
<400> 408
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
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195 200 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
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225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 409
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 不具有C末端赖氨酸的huIgG2 WT Fc
<400> 409
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 410
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有C末端赖氨酸的huIgG4 WT Fc
<400> 410
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 411
<211> 326
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 不具有C末端赖氨酸的huIgG4 WT Fc
<400> 411
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
<210> 412
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人类IgG1轻链恒定区
<400> 412
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 413
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG1 WT Fc的MTK-16.1
<400> 413
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 414
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG1 WT Fc的MTK-16.1
<400> 414
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 415
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG1 LALAPS Fc的MTK-16.1
<400> 415
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 416
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG1 LALAPS Fc的MTK-16.1
<400> 416
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 417
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG1 NSLF Fc的MTK-16.1
<400> 417
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Ser Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 418
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG1 NSLF Fc的MTK-16.1
<400> 418
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Ser Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 419
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG4 Fc的MTK-16.1
<400> 419
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
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420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 420
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG4 Fc的MTK-16.1
<400> 420
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 421
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16.1轻链
<400> 421
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Trp Asn Tyr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
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165 170 175
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 422
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG1 WT Fc的MTK-16.2
<400> 422
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
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195 200 205
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225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 423
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG1 WT Fc的MTK-16.2
<400> 423
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 424
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG1 LALAPS Fc的MTK-16.2
<400> 424
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 425
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG1 LALAPS Fc的MTK-16.2
<400> 425
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 426
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG1 NSLF Fc的MTK-16.2
<400> 426
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Ser Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 427
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG1 NSLF Fc的MTK-16.2
<400> 427
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Ser Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 428
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG4 Fc的MTK-16.2
<400> 428
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 429
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG4 Fc的MTK-16.2
<400> 429
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Val Thr Ala Ala Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
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355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
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420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 430
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-16.2轻链
<400> 430
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala
20 25 30
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100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 431
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG1 WT Fc的MTK-33.1
<400> 431
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
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65 70 75 80
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100 105 110
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130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
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340 345 350
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Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
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Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
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420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 432
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG1 WT Fc的MTK-33.1
<400> 432
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
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Ala Arg Glu Ala Trp Thr Arg Gly Tyr Phe Asn Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
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Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
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Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 433
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG1 LALAPS Fc的MTK-33.1
<400> 433
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Trp Thr Arg Gly Tyr Phe Asn Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 434
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG1 LALAPS Fc的MTK-33.1
<400> 434
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Ala Trp Thr Arg Gly Tyr Phe Asn Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 435
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG1 NSLF Fc的MTK-33.1
<400> 435
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Trp Thr Arg Gly Tyr Phe Asn Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Ser Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 436
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG1 NSLF Fc的MTK-33.1
<400> 436
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Trp Thr Arg Gly Tyr Phe Asn Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Ser Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 437
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG4 Fc的MTK-33.1
<400> 437
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Trp Thr Arg Gly Tyr Phe Asn Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 438
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG4 Fc的MTK-33.1
<400> 438
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Trp Thr Arg Gly Tyr Phe Asn Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 439
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.1轻链
<400> 439
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 440
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG1 WT Fc的MTK-33.12
<400> 440
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Val Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 441
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG1 WT Fc的MTK-33.12
<400> 441
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Val Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 442
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG1 LALAPS Fc的MTK-33.12
<400> 442
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Val Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 443
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG1 LALAPS Fc的MTK-33.12
<400> 443
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Val Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 444
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG1 NSLF Fc的MTK-33.12
<400> 444
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Val Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Ser Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 445
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG1 NSLF Fc的MTK-33.12
<400> 445
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Val Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Ser Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 446
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG4 Fc的MTK-33.12
<400> 446
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Val Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 447
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG4 Fc的MTK-33.12
<400> 447
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Val Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 448
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.12轻链
<400> 448
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Arg Gln Asp Thr Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 449
<211> 67
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人类MerTK ECD的N末端域(N)
<400> 449
Ala Ile Thr Glu Ala Arg Glu Glu Ala Lys Pro Tyr Pro Leu Phe Pro
1 5 10 15
Gly Pro Phe Pro Gly Ser Leu Gln Thr Asp His Thr Pro Leu Leu Ser
20 25 30
Leu Pro His Ala Ser Gly Tyr Gln Pro Ala Leu Met Phe Ser Pro Thr
35 40 45
Gln Pro Gly Arg Pro His Thr Gly Asn Val Ala Ile Pro Gln Val Thr
50 55 60
Ser Val Glu
65
<210> 450
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人类MerTK ECD的免疫球蛋白样域(Ig1)
<400> 450
Ser Lys Pro Leu Pro Pro Leu Ala Phe Lys His Thr Val Gly His Ile
1 5 10 15
Ile Leu Ser Glu His Lys Gly Val Lys Phe Asn Cys Ser Ile Ser Val
20 25 30
Pro Asn Ile Tyr Gln Asp Thr Thr Ile Ser Trp Trp Lys Asp Gly Lys
35 40 45
Glu Leu Leu Gly Ala His His Ala Ile Thr Gln Phe Tyr Pro Asp Asp
50 55 60
Glu Val Thr Ala Ile Ile Ala Ser Phe Ser Ile Thr Ser Val Gln Arg
65 70 75 80
Ser Asp Asn Gly Ser Tyr Ile Cys Lys Met Lys Ile Asn Asn Glu Glu
85 90 95
Ile Val Ser Asp Pro Ile Tyr Ile Glu Val Gln
100 105
<210> 451
<211> 85
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人类MerTK ECD的免疫球蛋白样域(Ig2)
<400> 451
Gly Leu Pro His Phe Thr Lys Gln Pro Glu Ser Met Asn Val Thr Arg
1 5 10 15
Asn Thr Ala Phe Asn Leu Thr Cys Gln Ala Val Gly Pro Pro Glu Pro
20 25 30
Val Asn Ile Phe Trp Val Gln Asn Ser Ser Arg Val Asn Glu Gln Pro
35 40 45
Glu Lys Ser Pro Ser Val Leu Thr Val Pro Gly Leu Thr Glu Met Ala
50 55 60
Val Phe Ser Cys Glu Ala His Asn Asp Lys Gly Leu Thr Val Ser Lys
65 70 75 80
Gly Val Gln Ile Asn
85
<210> 452
<211> 99
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人类MerTK ECD的纤维连接蛋白III型域(FN1)
<400> 452
Ile Lys Ala Ile Pro Ser Pro Pro Thr Glu Val Ser Ile Arg Asn Ser
1 5 10 15
Thr Ala His Ser Ile Leu Ile Ser Trp Val Pro Gly Phe Asp Gly Tyr
20 25 30
Ser Pro Phe Arg Asn Cys Ser Ile Gln Val Lys Glu Ala Asp Pro Leu
35 40 45
Ser Asn Gly Ser Val Met Ile Phe Asn Thr Ser Ala Leu Pro His Leu
50 55 60
Tyr Gln Ile Lys Gln Leu Gln Ala Leu Ala Asn Tyr Ser Ile Gly Val
65 70 75 80
Ser Cys Met Asn Glu Ile Gly Trp Ser Ala Val Ser Pro Trp Ile Leu
85 90 95
Ala Ser Thr
<210> 453
<211> 98
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人类MerTK ECD的纤维连接蛋白III型域(FN2)
<400> 453
Thr Glu Gly Ala Pro Ser Val Ala Pro Leu Asn Val Thr Val Phe Leu
1 5 10 15
Asn Glu Ser Ser Asp Asn Val Asp Ile Arg Trp Met Lys Pro Pro Thr
20 25 30
Lys Gln Gln Asp Gly Glu Leu Val Gly Tyr Arg Ile Ser His Val Trp
35 40 45
Gln Ser Ala Gly Ile Ser Lys Glu Leu Leu Glu Glu Val Gly Gln Asn
50 55 60
Gly Ser Arg Ala Arg Ile Ser Val Gln Val His Asn Ala Thr Cys Thr
65 70 75 80
Val Arg Ile Ala Ala Val Thr Arg Gly Gly Val Gly Pro Phe Ser Asp
85 90 95
Pro Val
<210> 454
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人类MerTK ECD的近膜域区(JM)
<400> 454
Lys Ile Phe Ile Pro Ala His Gly Trp Val Asp Tyr Ala Pro Ser Ser
1 5 10 15
Thr Pro Ala Pro Gly Asn Ala Asp Pro Val Leu Ile Ile
20 25
<210> 455
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人类Axl ECD的N末端域(N)
<400> 455
Ala Pro Arg Gly Thr Gln Ala Glu Glu Ser Pro Phe Val Gly Asn Pro
1 5 10 15
Gly Asn Ile Thr Gly Ala Arg Gly Leu Thr Gly
20 25
<210> 456
<211> 84
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人类Axl ECD的免疫球蛋白样域(Ig1)
<400> 456
Thr Leu Arg Cys Gln Leu Gln Val Gln Gly Glu Pro Pro Glu Val His
1 5 10 15
Trp Leu Arg Asp Gly Gln Ile Leu Glu Leu Ala Asp Ser Thr Gln Thr
20 25 30
Gln Val Pro Leu Gly Glu Asp Glu Gln Asp Asp Trp Ile Val Val Ser
35 40 45
Gln Leu Arg Ile Thr Ser Leu Gln Leu Ser Asp Thr Gly Gln Tyr Gln
50 55 60
Cys Leu Val Phe Leu Gly His Gln Thr Phe Val Ser Gln Pro Gly Tyr
65 70 75 80
Val Gly Leu Glu
<210> 457
<211> 89
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人类Axl ECD的免疫球蛋白样域(Ig2)
<400> 457
Gly Leu Pro Tyr Phe Leu Glu Glu Pro Glu Asp Arg Thr Val Ala Ala
1 5 10 15
Asn Thr Pro Phe Asn Leu Ser Cys Gln Ala Gln Gly Pro Pro Glu Pro
20 25 30
Val Asp Leu Leu Trp Leu Gln Asp Ala Val Pro Leu Ala Thr Ala Pro
35 40 45
Gly His Gly Pro Gln Arg Ser Leu His Val Pro Gly Leu Asn Lys Thr
50 55 60
Ser Ser Phe Ser Cys Glu Ala His Asn Ala Lys Gly Val Thr Thr Ser
65 70 75 80
Arg Thr Ala Thr Ile Thr Val Leu Pro
85
<210> 458
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人类Axl ECD的纤维连接蛋白III型域(FN1)
<400> 458
Gln Gln Pro Arg Asn Leu His Leu Val Ser Arg Gln Pro Thr Glu Leu
1 5 10 15
Glu Val Ala Trp Thr Pro Gly Leu Ser Gly Ile Tyr Pro Leu Thr His
20 25 30
Cys Thr Leu Gln Ala Val Leu Ser Asp Asp Gly Met Gly Ile Gln Ala
35 40 45
Gly Glu Pro Asp Pro Pro Glu Glu Pro Leu Thr Ser Gln Ala Ser Val
50 55 60
Pro Pro His Gln Leu Arg Leu Gly Ser Leu His Pro His Thr Pro Tyr
65 70 75 80
His Ile Arg Val Ala Cys Thr Ser Ser Gln Gly Pro Ser Ser Trp Thr
85 90 95
His Trp Leu Pro Val Glu Thr Pro Glu Gly
100 105
<210> 459
<211> 87
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人类Axl ECD的纤维连接蛋白III型域(FN2)
<400> 459
Val Pro Leu Gly Pro Pro Glu Asn Ile Ser Ala Thr Arg Asn Gly Ser
1 5 10 15
Gln Ala Phe Val His Trp Gln Glu Pro Arg Ala Pro Leu Gln Gly Thr
20 25 30
Leu Leu Gly Tyr Arg Leu Ala Tyr Gln Gly Gln Asp Thr Pro Glu Val
35 40 45
Leu Met Asp Ile Gly Leu Arg Gln Glu Val Thr Leu Glu Leu Gln Gly
50 55 60
Asp Gly Ser Val Ser Asn Leu Thr Val Cys Val Ala Ala Tyr Thr Ala
65 70 75 80
Ala Gly Asp Gly Pro Trp Ser
85
<210> 460
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人类Axl ECD的近膜域(JM)
<400> 460
Leu Pro Val Pro Leu Glu Ala Trp Arg Pro Gly Gln Ala Gln Pro Val
1 5 10 15
His Gln Leu Val Lys Glu Pro Ser Thr Pro Ala Phe Ser Trp Pro Trp
20 25 30
Trp
<210> 461
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MerTK构建体信号序列
<400> 461
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser
<210> 462
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> Axl构建体信号序列
<400> 462
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
<210> 463
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 接头+His+Avi标签
<400> 463
Gly Gly Ser Gly His His His His His His Gly Gly Gly Leu Asn Asp
1 5 10 15
Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Glu
20 25
<210> 464
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG1 WT Fc的MTK-33.10
<400> 464
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 465
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG1 WT Fc的MTK-33.10
<400> 465
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 466
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG1 LALAPS Fc的MTK-33.10
<400> 466
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 467
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG1 LALAPS Fc的MTK-33.10
<400> 467
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
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275 280 285
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
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355 360 365
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405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 468
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG1 NSLF Fc的MTK-33.10
<400> 468
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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65 70 75 80
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
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130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
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165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
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Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Ser Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 469
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG1 NSLF Fc的MTK-33.10
<400> 469
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
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130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
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225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
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260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Ser Lys Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 470
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 含具有C末端赖氨酸的huIgG4 Fc的MTK-33.10
<400> 470
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
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130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
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165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 471
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 具有无C末端赖氨酸的huIgG4 Fc的MTK-33.10
<400> 471
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ile Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 472
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> MTK-33.10轻链
<400> 472
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Gly Gln Ser Val Ser Asn Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Arg Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

Claims (117)

1.一种结合人类Mer酪氨酸激酶(MerTK)的分离的抗体，其中所述抗体减少吞噬细胞的胞葬作用。
2.如权利要求1所述的抗体，其中与同型对照抗体相比，所述抗体减少胞葬作用达至少50％。
3.如权利要求2所述的抗体，其中所述抗体减少胞葬作用达至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。
4.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体以0.13nM至30nM的IC50值减少胞葬作用。
5.如权利要求4所述的抗体，其中所述抗体以0.13nM至1nM、1nM至5nM、5nM至10nM或10nM至30nM的IC50值减少胞葬作用。
6.如权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中所述吞噬细胞为巨噬细胞、肿瘤相关巨噬细胞或树突状细胞。
7.如权利要求1-6中任一项所述的抗体，其中所述抗体减少ProS与MerTK的结合。
8.如权利要求7所述的抗体，其中所述抗体减少ProS与MerTK的结合达至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。
9.如权利要求7所述的抗体，其中所述抗体以0.58nM至25.9nM的IC50值减少ProS与MerTK的结合。
10.如权利要求9所述的抗体，其中所述抗体以0.58nM至1nM、1nM至2.5nM、2.5nM至5nM、5nM至10nM或10nM至25nM的IC50值减少ProS与MerTK的结合。
11.如权利要求1-6中任一项所述的抗体，其中所述抗体减少Gas6与MerTK的结合。
12.如权利要求11所述的抗体，其中所述抗体减少Gas6与MerTK的结合达至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。
13.如权利要求11所述的抗体，其中所述抗体以0.29nM至32nM的IC50值减少Gas6与MerTK的结合。
14.如权利要求13所述的抗体，其中所述抗体以0.29nM至1nM、1nM至5nM、5nM至10nM、10nM至25nM或25nM至32nM的IC50值减少Gas6与MerTK的结合。
15.如权利要求1-6中任一项所述的抗体，其中所述抗体减少ProS与MerTK的结合并且减少Gas6与MerTK的结合。
16.如权利要求15所述的抗体，其中所述抗体减少ProS与MerTK的结合达至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％并且其中所述抗体减少Gas6与MerTK的结合达至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。
17.如权利要求15所述的抗体，其中所述抗体以0.58nM至25.9nM的IC50值减少ProS与MerTK的结合并且其中所述抗体以0.29nM至32nM的IC50值减少Gas6与MetTK的结合。
18.如权利要求1-17中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合于人类MerTK和鼠科动物MerTK，结合于人类MerTK和食蟹猴MerTK，或结合于人类MerTK、鼠科动物MerTK和食蟹猴MerTK。
19.如权利要求1-18中任一项所述的抗体，其中所述抗体以1.4nM至81nM的结合亲和力结合于人类MerTK。
20.如权利要求18或19所述的抗体，其中所述抗体以1.6nM至107nM的结合亲和力结合于食蟹猴MerTK。
21.如权利要求19-20中任一项所述的抗体，其中所述抗体以30nM至186nM的结合亲和力结合于鼠科动物MerTK。
22.如权利要求1-21中任一项所述的抗体，其中所述抗体减少Gas6介导的AKT磷酸化。
23.如权利要求22所述的抗体，其中所述抗体以0.019nM至7.74nM的IC50值减少Gas6介导的AKT磷酸化。
24.如权利要求23所述的抗体，其中所述抗体以0.019nM至0.25nM、0.25nM至0.5nM、0.5nM至1nM、1nM至2.5nM、2.5nM至5nM或5nM至7.74nM的IC50值减少Gas6介导的AKT磷酸化。
25.如权利要求1-24中任一项所述的抗体，其中所述抗体增加或诱导M1样巨噬细胞极化。
26.如权利要求1-25中任一项所述的抗体，其中所述抗体增加一种或多种促炎性细胞因子的巨噬细胞表达。
27.如权利要求26所述的抗体，其中所述抗体增加TNF、IFN、IL-6、IL-1、IL-12、CXCL-1、MCP1、MIP-1α和/或MIP-1β的巨噬细胞表达。
28.一种结合于人类MerTK的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；
b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:99、329、330、331、332和333组成的组的氨基酸序列；和
c)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:138、334、335、336、337、338和339组成的组的氨基酸序列；并且
其中所述轻链可变区包含：
d)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:158、340、341、342、343和344组成的组的氨基酸序列；
e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和
f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210。
29.如权利要求29所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:99；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:158；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:334；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:158；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:330；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:158；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:340；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:335；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:331；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:342；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:336；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:337；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:343；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:332；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:338；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:333；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:334；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:158；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:332；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:336；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:339；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:344；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210；或
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:83；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:138；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:158；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:210。
30.如权利要求28或29所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH和VL是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:54的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:234的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:247的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:235的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:247的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:236的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:248的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:236的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:249的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:237的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:249的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:238的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:249的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:239的VH和包含氨基酸序列SEQID NO:250的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:240的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:251的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:241的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:252的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:242的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:249的VL；包含氨基酸序列SEQ IDNO:243的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:247的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:244的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:251的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:245的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:253的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:246的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:247的VL；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:246的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:254的VL。
31.一种结合于人类MerTK的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84；
b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:99和329组成的组的氨基酸序列；和
c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139；并且
其中所述轻链可变区包含：
d)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:169和345组成的组的氨基酸序列；
e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和
f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219。
32.如权利要求31所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:329；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:169；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219；或
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:99；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:345；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219。
33.如权利要求31或32所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH和VL是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:255的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:257的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:256的VH和包含氨基酸序列SEQID NO:258的VL。
34.一种结合于人类MerTK的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
a)HVR-H1，其包含选自由SEQ ID NO:95、346和347组成的组的氨基酸序列；
b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:119、348、349、350、351、352、353和354组成的组的氨基酸序列；和
c)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:151、355和356组成的组的氨基酸序列；并且
其中所述轻链可变区包含：
d)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:181、341、357和358组成的组的氨基酸序列；
e)HVR-L2，其包含选自由SEQ ID NO:187和359组成的组的氨基酸序列；和
f)HVR-L3，其包含选自由SEQ ID NO:208、360、361和362组成的组的氨基酸序列。
35.如权利要求34所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:151；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:181；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:208；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:346；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:348；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:355；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:360；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:355；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:361；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:349；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:346；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:350；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:347；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:352；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:353；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:346；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:354；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:363；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:346；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:348；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:357；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:346；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:354；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:358；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；或
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:348；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:151；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:181；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:187；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:208。
36.如权利要求34或35所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH和VL是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:33的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:68的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:259的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:274的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:260的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:275的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:261的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:276的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:262的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:263的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:264的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:265的VH和包含氨基酸序列SEQID NO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:266的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:277的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:267的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:278的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:268的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:279的VL；包含氨基酸序列SEQ IDNO:269的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:279的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:264的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:280的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:270的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:281的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:265的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:282的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:264的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:283的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:271的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:284的VL；包含氨基酸序列SEQID NO:272的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:285的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:271的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:286的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:273的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:287的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:273的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:288的VL；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:273的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:289的VL。
37.一种结合于人类MerTK的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；
b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:122、364、365、366、367和368组成的组的氨基酸序列；和
c)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:155、373、374和375组成的组的氨基酸序列；并且
其中所述轻链可变区包含：
d)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:184、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386和387组成的组的氨基酸序列；
e)HVR-L2，其包含选自由SEQ ID NO:203、388、389、390和391组成的组的氨基酸序列；和
f)HVR-L3，其包含选自由SEQ ID NO:231、392、393和394组成的组的氨基酸序列。
38.如权利要求37所述的抗体，其中所述抗体包含：
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:122；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:184；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:373；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:376；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:388；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:377；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:374；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:95；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:119；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:356；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:341；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:359；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:362；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:365；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:276；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:392；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:376；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:389；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:379；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:366；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:380；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:373；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:381；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:367；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:382；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:383；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:374；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:384；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:376；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:393；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:364；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:376；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:369；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:370；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:371；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:178；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:385；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:395；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:390；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:372；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:378；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:391；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:375；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:386；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394；或
(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:368；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQID NO:387；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:394。
39.如权利要求37或38所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH和VL是选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SEQ ID NO:37的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:72的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:290的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:309的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:291的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:310的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:292的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:311的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:293的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:312的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:294的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:313的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:295的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:314的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:296的VH和包含氨基酸序列SEQID NO:315的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:290的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:316的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:297的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:317的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:298的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:318的VL；包含氨基酸序列SEQ IDNO:292的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:319的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:299的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:320的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:300的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:311的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:321的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:302的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:322的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:303的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:311的VL；包含氨基酸序列SEQID NO:304的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:322的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:305的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:322的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:323的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的VH和包含氨基酸序列SEQ IDNO:324的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:301的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:325的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:306的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:326的VL；包含氨基酸序列SEQ ID NO:307的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:327的VL；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:308的VH和包含氨基酸序列SEQ ID NO:328的VL。
40.一种结合于人类MerTK的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；
b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；和
c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；并且
其中所述轻链可变区包含：
d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:383；
e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和
f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231。
41.如权利要求40所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:298并且VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:318。
42.如权利要求40或41所述的抗体，其中所述抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:466的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:472的轻链；或(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:467的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:472的轻链。
43.如权利要求40或41所述的抗体，其中所述抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:464的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:472的轻链；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:465的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:472的轻链；(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:468的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:472的轻链；或(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO:469的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:472的轻链。
44.一种结合于人类MerTK的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84；
b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:99；和
c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139；并且
其中所述轻链可变区包含：
d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:345；
e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和
f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219。
45.如权利要求44所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:256并且VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:258。
46.如权利要求44或45所述的抗体，其中所述抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:424的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:430的轻链；或(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:425的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:430的轻链。
47.如权利要求44或45所述的抗体，其中所述抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:422的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:430的轻链；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:423的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:430的轻链；(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:426的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:430的轻链；或(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO:427的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:430的轻链。
48.一种结合于人类MerTK的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:90；
b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:368；和
c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:155；并且
其中所述轻链可变区包含：
d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:376；
e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:203；和
f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:393。
49.如权利要求48所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:299并且VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:320。
50.如权利要求48或49所述的抗体，其中所述抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:442的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:448的轻链；或(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:443的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:448的轻链。
51.如权利要求48或49所述的抗体，其中所述抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:440的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:448的轻链；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:441的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:448的轻链；(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:444的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:448的轻链；或(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO:445的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:448的轻链。
52.一种结合于人类MerTK的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
a)HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:84；
b)HVR-H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:329；和
c)HVR-H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:139；并且
其中所述轻链可变区包含：
d)HVR-L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:169；
e)HVR-L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:195；和
f)HVR-L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:219。
53.如权利要求52所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)，其中所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:255并且VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:257。
54.如权利要求52或53所述的抗体，其中所述抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:415的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:421的轻链；或(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:416的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:421的轻链。
55.如权利要求52或53所述的抗体，其中所述抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:413的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:421的轻链；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:414的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:421的轻链；(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:417的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:421的轻链；或(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO:418的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:421的轻链。
56.一种结合于人类MerTK的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
a)HVR-H1，其包含选自由SEQ ID NO:75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97和98组成的组的氨基酸序列；
b)HVR-H2，其包含选自由SEQ ID NO:99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123和124组成的组的氨基酸序列；和
c)HVR-H3，其包含选自由SEQ ID NO:125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157组成的组的氨基酸序列；并且
其中所述轻链可变区包含：
d)HVR-L1，其包含选自由SEQ ID NO:158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185和186组成的组的氨基酸序列；
e)HVR-L2，其包含选自由SEQ ID NO:187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204和205组成的组的氨基酸序列；和
f)HVR-L3，其包含选自由SEQ ID NO:207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232和233组成的组的氨基酸序列。
57.如权利要求56所述的抗体，其中所述抗体包含HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3，其包含以下氨基酸序列：
(i)分别地，SEQ ID NO:75、99、125、158、187和207；
(ii)分别地，SEQ ID NO:76、100、126、159、187和208；
(iii)分别地，SEQ ID NO:77、101、127、160、188和209；
(iv)分别地，SEQ ID NO:75、99、128、158、187和210；
(v)分别地，SEQ ID NO:78、102、129、161、189和211；
(vi)分别地，SEQ ID NO:75、103、130、158、187和212；
(vii)分别地，SEQ ID NO:77、101、127、162、188和209；
(viii)分别地，SEQ ID NO:75、99、131、163、187和213；
(ix)分别地，SEQ ID NO:79、104、132、164、190和214；
(x)分别地，SEQ ID NO:80、105、133、165、191和215；
(xi)分别地，SEQ ID NO:81、106、134、166、192和216；
(xii)分别地，SEQ ID NO:82、107、135、167、193和217；
(xiii)分别地，SEQ ID NO:77、108、136、167、194和209；
(xiv)分别地，SEQ ID NO:75、109、137、168、187和218；
(xv)分别地，SEQ ID NO:83、99、138、158、187和210；
(xvi)分别地，SEQ ID NO:84、99、139、169、195和219；
(xvii)分别地，SEQ ID NO:85、99、140、170、196和220；
(xviii)分别地，SEQ ID NO:86、99、141、171、191和221；
(xix)分别地，SEQ ID NO:87、110、142、172、197和222；
(xx)分别地，SEQ ID NO:88、99、143、173、191和223；
(xxi)分别地，SEQ ID NO:89、111、143、173、198和221；
(xxii)分别地，SEQ ID NO:90、112、144、174、199和224；
(xxiii)分别地，SEQ ID NO:91、113、145、175、200和225；
(xxiv)分别地，SEQ ID NO:90、114、146、176、201和226；
(xxv)分别地，SEQ ID NO:92、115、147、177、195和227；
(xxvi)分别地，SEQ ID NO:93、116、148、178、188和209；
(xxvii)分别地，SEQ ID NO:94、117、149、179、195和228；
(xxviii)分别地，SEQ ID NO:95、118、150、180、187和229；
(xxix)分别地，SEQ ID NO:95、119、151、181、187和208；
(xxx)分别地，SEQ ID NO:90、120、152、182、202和230；
(xxxi)分别地，SEQ ID NO:96、118、153、183、202和230；
(xxxii)分别地，SEQ ID NO:96、121、154、181、187和210；
(xxxiii)分别地，SEQ ID NO:90、122、155、184、203和231；
(xxxiv)分别地，SEQ ID NO:90、122、155、184、203和231；
(xxxv)分别地，SEQ ID NO:97、123、156、185、204和232；或
(xxxvi)分别地，SEQ ID NO:98、124、157、186、205和233。
58.一种结合于人类MerTK的分离的抗体，其中所述抗体包含MTK-01、MTK-02、MTK-03、MTK-04、MTK-05、MTK-06、MTK-07、MTK-08、MTK-09、MTK-10、MTK-11、MTK-12、MTK-13、MTK-14、MTK-15、MTK-16、MTK-17、MTK-18、MTK-19、MTK-20、MTK-21、MTK-22、MTK-23、MTK-24、MTK-25、MTK-26、MTK-27、MTK-28、MTK-29、MTK-30、MTK-31、MTK-32、MTK-33、MTK-34、MTK-35、MTK-36、MTK-15.1、MTK-15.2、MTK-15.3、MTK-15.4、MTK-15.5、MTK-15.6、MTK-15.7、MTK-15.8、MTK-15.9、MTK-15.10、MTK-15.11、MTK-15.12、MTK-15.13、MTK-15.14和MTK-15.15、MTK-16.1和MTK-16.2、MTK-29.1、MTK-29.2、MTK-29.3、MTK-29.4、MTK-29.5、MTK-29.6、MTK-29.7、MTK-29.8、MTK-29.9、MTK-29.10、MTK-29.11、MTK-29.12、MTK-29.13、MTK-29.14、MTK-29.15、MTK-29.16、MTK-29.17、MTK-29.18、MTK-29.19、MTK-29.20和MTK-29.21、MTK-33.1、MTK-33.2、MTK-33.3、MTK-33.4、MTK-33.5、MTK-33.6、MTK-33.7、MTK-33.8、MTK-33.9、MTK-33.10、MTK-33.11、MTK-33.12、MTK-33.13、MTK-33.14、MTK-33.15、MTK-33.16、MTK-33.17、MTK-33.18、MTK-33.19、MTK-33.20、MTK-33.21、MTK-33.22、MTK-33.23或MTK-33.24抗体的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3序列。
59.如权利要求58所述的抗体，其中所述HVR是Kabat定义的HVR、Chothia定义的HVR或AbM定义的HVR。
60.如权利要求1-27、58和59中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含选自由SEQ ID NO:5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、234-246、255、256、259-379和290-308组成的组的氨基酸序列或与SEQ ID NO:5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、234-246、255、256、259-379和290-308具有至少90％同一性的氨基酸序列。
61.如权利要求1-27和58-60中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含轻链可变区，所述轻链可变区包含选自由SEQ ID NO:40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、247-254、257、258、274-289和309-328组成的组的氨基酸序列或与SEQ ID NO:40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、247-254、257、258、274-289和309-328具有至少90％同一性的氨基酸序列。
62.一种结合于人类MerTK的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含选自由SEQ ID NO:5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、234-246、255、256、259-379和290-308组成的组的氨基酸序列。
63.一种结合于人类MerTK的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述轻链可变区包含选自由SEQ ID NO:40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、247-254、257、258、274-289和309-328组成的组的氨基酸序列。
64.如权利要求1-27和58-63中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述可变区包含以下氨基酸序列：分别地，SEQ ID NO:5和40；分别地，SEQ IDNO:6和41；分别地，SEQ ID NO:7和42；分别地，SEQ ID NO:8和43；分别地，SEQ ID NO:9和44；分别地，SEQ ID NO:10和45；分别地，SEQ ID NO:11和46；分别地，SEQ ID NO:12和47；分别地，SEQ ID NO:13和48；分别地，SEQ ID NO:14和49；分别地，SEQ ID NO:15和50；分别地，SEQ ID NO:16和51；分别地，SEQ ID NO:17和52；分别地，SEQ ID NO:18和53；分别地，SEQID NO:19和54；分别地，SEQ ID NO:20和55；分别地，SEQ ID NO:21和56；分别地，SEQ IDNO:22和57；分别地，SEQ ID NO:23和58；分别地，SEQ ID NO:24和59；分别地，SEQ ID NO:25和60；分别地，SEQ ID NO:26和61；分别地，SEQ ID NO:27和62；分别地，SEQ ID NO:28和63；分别地，SEQ ID NO:29和64；分别地，SEQ ID NO:30和65；分别地，SEQ ID NO:31和66；分别地，SEQ ID NO:32和67；分别地，SEQ ID NO:33和68；分别地，SEQ ID NO:34和69；分别地，SEQ ID NO:35和70；分别地，SEQ ID NO:36和71；分别地，SEQ ID NO:37和72；分别地，SEQID NO:38和73；和分别地，SEQ ID NO:39和74。
65.一种结合于人类MerTK的分离的抗体，其中所述抗体竞争性地抑制如权利要求1-64中任一项所述的抗体中的一者或多者针对结合于人类MerTK的结合，任选地其中所述抗体竞争性地抑制MTK-10、MTK-12、MTK-13、MTK-19、MTK-20或MTK-22的结合。
66.一种结合于人类MerTK的分离的抗体，其中所述抗体结合MerTK上与用于结合于人类MerTK的如权利要求1-64中任一项所述的抗体基本上相同或重叠的表位，任选地其中所述抗体结合MerTK上与MTK-10、MTK-12、MTK-13、MTK-19、MTK-20或MTK-22基本上相同或重叠的表位。
67.如权利要求28-66中任一项所述的抗体，其中所述抗体减少吞噬细胞的胞葬作用。
68.如权利要求67所述的抗体，其中与同型对照抗体相比，所述抗体减少胞葬作用达至少50％。
69.如权利要求68所述的抗体，其中所述抗体减少胞葬作用达至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。
70.如权利要求67所述的抗体，其中所述抗体以0.13nM至30nM的IC50值减少胞葬作用。
71.如权利要求70所述的抗体，其中所述抗体以0.13nM至1nM、1nM至5nM、5nM至10nM或10nM至30nM的IC50值减少胞葬作用。
72.如权利要求67-71中任一项所述的抗体，其中所述吞噬细胞为巨噬细胞、肿瘤相关巨噬细胞或树突状细胞。
73.如权利要求28-72中任一项所述的抗体，其中所述抗体(i)减少ProS与MerTK的结合，但不减少Gas6与MerTK的结合，或(ii)减少ProS与MerTK的结合并且减少Gas6与MerTK的结合。
74.如权利要求73所述的抗体，其中其中所述抗体减少ProS与MerTK的结合达至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。
75.如权利要求73所述的抗体，其中所述抗体以0.58nM至25.9nM的IC50值减少ProS与MerTK的结合。
76.如权利要求75所述的抗体，其中所述抗体以0.58nM至1nM、1nM至2.5nM、2.5nM至5nM、5nM至10nM或10nM至25nM的IC50值减少ProS与MerTK的结合。
77.如权利要求28-72中任一项所述的抗体，其中所述抗体减少Gas6与MerTK的结合。
78.如权利要求77所述的抗体，其中所述抗体减少Gas6与MerTK的结合达至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。
79.如权利要求77所述的抗体，其中所述抗体以0.29nM至32nM的IC50值减少Gas6与MerTK的结合。
80.如权利要求79所述的抗体，其中所述抗体以0.29nM至1nM、1nM至5nM、5nM至10nM、10nM至25nM或25nM至32nM的IC50值减少Gas6与MerTK的结合。
81.如权利要求28-72中任一项所述的抗体，其中所述抗体减少ProS与MerTK的结合并且减少Gas6与MerTK的结合。
82.如权利要求81所述的抗体，其中所述抗体减少ProS与MerTK的结合达至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％并且其中所述抗体减少Gas6与MerTK的结合达至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。
83.如权利要求81所述的抗体，其中所述抗体以0.58nM至25.9nM的IC50值减少ProS与MerTK的结合并且其中所述抗体以0.29nM至32nM的IC50值减少Gas6与MetTK的结合。
84.如权利要求28-83中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合于人类MerTK和鼠科动物MerTK，结合于人类MerTK和食蟹猴MerTK，或结合于人类MerTK、鼠科动物MerTK和食蟹猴MerTK。
85.如权利要求28-84中任一项所述的抗体，其中所述抗体以1.4nM至81nM的结合亲和力结合于人类MerTK。
86.如权利要求84或85所述的抗体，其中所述抗体以1.6nM至107nM的结合亲和力结合于食蟹猴MerTK。
87.如权利要求84-86中任一项所述的抗体，其中所述抗体以30nM至186nM的结合亲和力结合于鼠科动物MerTK。
88.如权利要求28-87中任一项所述的抗体，其中所述抗体减少Gas6介导的AKT磷酸化。
89.如权利要求88所述的抗体，其中所述抗体以0.019nM至7.74nM的IC50值减少Gas6介导的AKT磷酸化。
90.如权利要求89所述的抗体，其中所述抗体以0.019nM至0.25nM、0.25nM至0.5nM、0.5nM至1nM、1nM至2.5nM、2.5nM至5nM或5nM至7.74nM的IC50值减少Gas6介导的AKT磷酸化。
91.如权利要求1-6、11-72和77-90中任一项所述的抗体，其中所述抗体减少ProS与MerTK的结合的效力是减少Gas6与MerTK的结合的效力的至少1.7倍、至少2.3倍、至少2.4倍、至少5倍、至少7.7倍或至少8.5倍。
92.如权利要求28-91中任一项所述的抗体，其中所述抗体增加或诱导M1样巨噬细胞极化。
93.如权利要求28-92中任一项所述的抗体，其中所述抗体增加一种或多种促炎性细胞因子的巨噬细胞表达。
94.如权利要求93所述的抗体，其中所述抗体增加TNF、IFN、IL-6、IL-1、IL-12、CXCL-1、MCP1、MIP-1α和/或MIP-1β的巨噬细胞表达。
95.如权利要求1-94中任一项所述的抗体，其中所述抗体还结合于食蟹猴MerTk。
96.如权利要求1-95中任一项所述的抗体，其中所述抗体还结合于鼠科动物MerTK。
97.如权利要求1-98中任一项所述的抗体，其中所述抗体为鼠科动物抗体、人类抗体、人源化抗体、双特异性抗体、单克隆抗体、多价抗体、缀合抗体或嵌合抗体。
98.一种如权利要求1-96中任一项所述的抗体的人源化形式。
99.如权利要求1-98中任一项所述的抗体，其中所述抗体属于IgG类别、IgM类别或IgA类别。
100.如权利要求99所述的抗体，其中所述抗体属于IgG类别并且具有IgG1、IgG2或IgG4同型。
101.如权利要求100所述的抗体，其中所述抗体属于IgG1同型，其具有选自由SEQ IDNO:396、397、398、399、400和401组成的组的Fc氨基酸序列。
102.如权利要求1-101中任一项所述的抗体，其中所述抗体为全长抗体。
103.如权利要求1-41、44、45、48、49、52、53和56-102中任一项所述的抗体，其中所述抗体为抗体片段。
104.如权利要求103所述的抗体，其中所述片段为Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv或scFv片段。
105.一种分离的核酸，其包含编码如权利要求1-104中任一项所述的抗体的核酸序列。
106.一种载体，其包含如权利要求105所述的核酸。
107.一种分离的宿主细胞，其包含如权利要求105所述的核酸或如权利要求106所述的载体。
108.一种分离的宿主细胞，其包含(i)包含编码如权利要求1-104中任一项所述的抗体的VH的核酸序列的核酸和(ii)包含编码所述抗MerTK抗体的VL的核酸序列的核酸。
109.一种产生结合于人类MerTK的抗体的方法，所述方法包括培养如权利要求107或108所述的细胞，使得产生所述抗体。
110.如权利要求109所述的方法，所述方法还包括回收由所述细胞产生的所述抗体。
111.一种通过如权利要求109或110所述的方法产生的抗体。
112.一种药物组合物，其包含如权利要求1-104和111中任一项所述的抗体和药学上可接受的载体。
113.一种治疗患有癌症的个体的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的如权利要求1-104和111中任一项所述的抗体或如权利要求112所述的药物组合物。
114.如权利要求113所述的方法，其中所述癌症为结肠癌、卵巢癌、肝癌或子宫内膜癌。
115.如权利要求113或114所述的方法，其中所述施用不引起所述个体的视网膜病变。
116.如权利要求113-115中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述个体施用抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗PD抗体。
117.一种用于检测样品中的MerTK的方法，所述方法包括使所述样品与如权利要求1-104和114中任一项所述的抗体接触。
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