JP2023506465A

JP2023506465A - 抗ＭｅｒＴＫ抗体及びその使用方法

Info

Publication number: JP2023506465A
Application number: JP2022535544A
Authority: JP
Inventors: スン－ジュリ，; スペンサーリアン，; アンジーイー，; マリーナロエル，; アーノンローゼンタール，
Original assignee: アレクトルエルエルシー
Priority date: 2019-12-13
Filing date: 2020-12-11
Publication date: 2023-02-16
Also published as: IL293827A; CL2022001554A1; US20210261685A1; MX2022007231A; CR20220329A; ECSP22055004A; CA3160210A1; AU2020401319A1; KR20220127252A; BR112022011570A2; US11897968B2; CO2022008314A2; WO2021119508A1; PE20221326A1; CN115151307A; TW202136303A; EP4072680A1

Abstract

本開示は、概して、ＭｅｒＴＫポリペプチド、例えば、哺乳動物ＭｅｒＴＫまたはヒトＭｅｒＴＫに特異的に結合する抗体、例えば、モノクローナル抗体、抗体断片等を含む組成物、及び治療を必要とする個体の治療におけるかかる組成物の使用に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月１３日に出願された米国仮出願第６２／９４７，８５５号、２０２０年４月２８日に出願された米国仮出願第６３／０１６，８２１号、及び２０２０年１２月４日に出願された米国仮出願第６３／１２１，７７３号の利益を主張するものであり、それらの各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出物の内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形式（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：４５０３＿０１０ＰＣ０３＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ＴＸＴ、記録日：２０２０年１２月１１日、サイズ：４７７，４１２バイト）。

本開示は、抗ＭｅｒＴＫ抗体及びかかる抗体の使用（例えば、治療的使用）に関する。

Ｍｅｒチロシンキナーゼ（ＭｅｒＴＫ）は、受容体型チロシンキナーゼのＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、及びＭｅｒＴＫ）ファミリーに属する。ＭｅｒＴＫは、２つの免疫グロブリン（Ｉｇ）様及び２つのフィブロネクチン（ＦＮ）ＩＩＩ型モチーフを有する細胞外ドメインを備えた１型１回膜貫通タンパク質である（Ｇｒａｈａｍｅｔａｌ，２０１４，ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ，１４：７６９－７８５、Ｒｏｔｈｌｉｎｅｔａｌ，２０１５，ＡｎｎｕＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，３３：３５５－３９１）。

プロテインＳ（ＰｒｏＳまたはＰｒｏＳ１）、成長停止特異的遺伝子６（Ｇａｓ６）、タビー、タビー様タンパク質１（ＴＵＬＰ－１）、及びガレクチン－３を含め、ＭｅｒＴＫのいくつかのリガンドが同定されている。ＭｅｒＴＫは、リガンド結合後の活性化を介して細胞外空間からシグナルを伝達し、ＭｅｒＴＫチロシン自己リン酸化（Ｃｕｍｍｉｎｇｓｅｔａｌ，２０１３，ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１９：５２７５－５２８０、Ｖｅｒｍａｅｔａｌ，２０１１，ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ，１０：１７６３－１７７３）、ならびにその後のＥＲＫ及びＡＫＴ関連のシグナル伝達をもたらす。

ＭｅｒＴＫは、細胞の生存、遊走、及び分化を含めた様々な生理学的プロセスを調節する。ＭｅｒＴＫリガンドであるＰｒｏＳ及びＧａｓ６は、いくつかの発がん過程、例えば、細胞の生存、浸潤、遊走、化学療法抵抗性、及び転移に寄与し、それらの発現は、多くの場合、臨床転帰不良と相関する。さらに、ＭｅｒＴＫは、多くのがんに関与しており、ＭｅｒＴＫまたはＰｒｏＳの欠乏は、抗腫瘍効果に関連している（Ｃｏｏｋｅｔａｌ，２０１３，ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，１２３：３２３１－３２４２、Ｕｂｉｌｅｔａｌ，２０１８，ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，１２８：２３５６－２３６９、Ｈｕｅｙｅｔａｌ，２０１６，Ｃａｎｃｅｒｓ，８：１０１）。しかしながら、ＭｅｒＴＫはまた、網膜色素上皮細胞にも発現しており、眼の脱落した光受容部位の外節を取り除くのに重要な役割を果たす。ＭｅｒＴＫにおける機能喪失突然変異は、網膜色素変性症及び他の網膜ジストロフィーをもたらす（例えば、Ａｌ－ｋｈｅｒｓａｎｅｔａｌ，ＧｒａｅｆｅｓＡｒｃｈＣｌｉｍＥｘｐＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２０１７，２５５：１６１３－１６１９、Ｌｏｒａｃｈｅｔａｌ，ＮａｔｕｒｅＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｐｏｒｔｓ，２０１８，８：１１３１２、Ａｕｄｏｅｔａｌ，ＨｕｍａｎＭｕｔａｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，２０１８，３９：９９７－９１３、ＬａＶａｉｌｅｔａｌ，ＡｄｖＥｘｐＭｅｄＢｉｏｌ，２０１６，８５４：４８７－４９３参照）。

ＭｅｒＴＫは、食細胞によるアポトーシスを起こした細胞の食作用（エフェロサイトーシス）において重要な役割を果たし、Ｍ２様マクロファージ極性化、抗炎症性サイトカインの産生、及び免疫抑制性腫瘍微小環境の促進をもたらす。食細胞によるエフェロサイトーシスを減少させると、Ｍ１様マクロファージ極性化が増加し、炎症性サイトカインと免疫活性環境の産生につながる。エフェロサイトーシスを調節することにより、抗腫瘍活性のための効果的な手段が提供され得る。

抗ＭｅｒＴＫ抗体は、すでに、例えば、国際特許出願公開第ＷＯ２０２０／２１４９９５号、第ＷＯ２０２０／０７６７９９号、第ＷＯ２０２０／１０６４６１号、第ＷＯ２０２０／１７６４９７号、第ＷＯ２０１９／０８４３０７号、第ＷＯ２０１９／００５７５６号、第ＷＯ２０１６／１０６２２１号、第ＷＯ２０１６／００１８３０号、第ＷＯ２００９／０６２１１２号、及び第ＷＯ２００６／０５８２０２号、ならびに例えば、ＤａｙｏｕｂａｎｄＢｒｅｋｋｅｎ，２０２０，ＣｅｌｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄＳｉｇｎａｌｉｎｇ，１８：２９、Ｚｈｏｕｅｔａｌ，２０２０，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，５２：１－１７、Ｋｅｄａｇｅｅｔａｌ，２０２０，ＭＡＢＳ，１２：ｅ１６８５８３２、Ｃｕｍｍｉｎｇｓｅｔａｌ，２０１４，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，５：１０４３４－１０４４５に記載されている。
がん等の状態の治療に有効である新規な治療用抗ＭｅｒＴＫ抗体が必要である。本開示は、抗腫瘍免疫を媒介し、エフェロサイトーシスを減少させ、Ｍ１様マクロファージ極性化を促進するのに有効な抗ＭｅｒＴＫ抗体を提供することによって、この必要性を満たす。
特許出願及び公報を含め、本明細書で引用されるすべての参考文献は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

国際公開第２０２０／２１４９９５号国際公開第２０２０／０７６７９９号国際公開第２０２０／１０６４６１号国際公開第２０２０／１７６４９７号国際公開第２０１９／０８４３０７号国際公開第２０１９／００５７５６号国際公開第２０１６／１０６２２１号国際公開第２０１６／００１８３０号国際公開第２００９／０６２１１２号国際公開第２００６／０５８２０２号

Ｇｒａｈａｍｅｔａｌ，２０１４，ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ，１４：７６９－７８５Ｒｏｔｈｌｉｎｅｔａｌ，２０１５，ＡｎｎｕＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，３３：３５５－３９１Ｃｕｍｍｉｎｇｓｅｔａｌ，２０１３，ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１９：５２７５－５２８０Ｖｅｒｍａｅｔａｌ，２０１１，ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ，１０：１７６３－１７７３Ｃｏｏｋｅｔａｌ，２０１３，ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，１２３：３２３１－３２４２Ｕｂｉｌｅｔａｌ，２０１８，ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，１２８：２３５６－２３６９Ｈｕｅｙｅｔａｌ，２０１６，Ｃａｎｃｅｒｓ，８：１０１Ａｌ－ｋｈｅｒｓａｎｅｔａｌ，ＧｒａｅｆｅｓＡｒｃｈＣｌｉｍＥｘｐＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２０１７，２５５：１６１３－１６１９Ｌｏｒａｃｈｅｔａｌ，ＮａｔｕｒｅＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｐｏｒｔｓ，２０１８，８：１１３１２Ａｕｄｏｅｔａｌ，ＨｕｍａｎＭｕｔａｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，２０１８，３９：９９７－９１３ＬａＶａｉｌｅｔａｌ，ＡｄｖＥｘｐＭｅｄＢｉｏｌ，２０１６，８５４：４８７－４９３ＤａｙｏｕｂａｎｄＢｒｅｋｋｅｎ，２０２０，ＣｅｌｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄＳｉｇｎａｌｉｎｇ，１８：２９Ｚｈｏｕｅｔａｌ，２０２０，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，５２：１－１７Ｋｅｄａｇｅｅｔａｌ，２０２０，ＭＡＢＳ，１２：ｅ１６８５８３２Ｃｕｍｍｉｎｇｓｅｔａｌ，２０１４，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，５：１０４３４－１０４４５

本開示は、概して、抗Ｍｅｒチロシンキナーゼ（ＭｅｒＴＫ）抗体及びかかる抗体を使用する方法に関する。本明細書に提供する方法は、がんを有する個体の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本開示は、がんを有する個体の治療方法を提供し、該方法は、治療有効量の抗ＭｅｒＴＫ抗体をそれを必要とする個体に投与することを含む。

１つの態様では、本開示は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗ＭｅｒＴＫ抗体に関し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、ｂ）配列番号３２９、３３０、３３１、３３２、及び３３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびにｃ）配列番号１３８、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、及び３３９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、該軽鎖可変領域は、ｄ）配列番号１５８、３４０、３４１、３４２、３４３、及び３４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびにｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

１つの態様では、本開示は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗ＭｅｒＴＫ抗体に関し、該抗体は、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、または（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

１つの態様では、本開示は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗ＭｅｒＴＫ抗体に関し、該抗体は、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、該ＶＨ及びＶＬは、以下からなる群から選択される：配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２４８のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２５０のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２５１のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２５１のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２４６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶＬ、ならびに配列番号２４６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２５４のアミノ酸配列を含むＶＬ。

１つの態様では、本開示は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗ＭｅｒＴＫ抗体に関し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、ａ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、ｂ）配列番号９９及び３２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびにｃ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、該軽鎖可変領域は、ｄ）配列番号１６９及び３４５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、ｅ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびにｆ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

１つの態様では、本開示は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗ＭｅｒＴＫ抗体に関し、該抗体は、（ａ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、または（ａ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

１つの態様では、本開示は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗ＭｅｒＴＫ抗体に関し、該抗体は、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、該ＶＨ及びＶＬは、以下からなる群から選択される：配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＶＬ、ならびに配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２５８のアミノ酸配列を含むＶＬ。

１つの態様では、本開示は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗ＭｅｒＴＫ抗体に関し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、ａ）配列番号９５、３４６、及び３４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、ｂ）配列番号１１９、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、及び３５４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびにｃ）配列番号１５１、３５５、及び３５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、該軽鎖可変領域は、ｄ）配列番号１８１、３４１、３５７、及び３５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、ｅ）配列番号１８７及び３５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびにｆ）配列番号２０８、３６０、３６１、及び３６２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

１つの態様では、本開示は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗ＭｅｒＴＫ抗体に関し、該抗体は、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、または（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

１つの態様では、本開示は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗ＭｅｒＴＫ抗体に関し、該抗体は、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、該ＶＨ及びＶＬは、以下からなる群から選択される：配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号６８のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７４のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２６０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２６６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２６７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２６８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７９のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７９のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２７０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８４のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８８のアミノ酸配列を含むＶＬ、ならびに配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８９のアミノ酸配列を含むＶＬ。

１つの態様では、本開示は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗ＭｅｒＴＫ抗体に関し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、ｂ）配列番号１２２、３６４、３６５、３６６、３６７、及び３６８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびにｃ）配列番号１５５、３７３、３７４、及び３７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、該軽鎖可変領域は、ｄ）配列番号１８４、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、及び３８７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、ｅ）配列番号２０３、３８８、３８９、３９０、及び３９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびにｆ）配列番号２３１、３９２、３９３、及び３９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

１つの態様では、本開示は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗ＭｅｒＴＫ抗体に関し、該抗体は、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、または（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

１つの態様では、本開示は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗ＭｅｒＴＫ抗体に関し、該抗体は、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、該ＶＨ及びＶＬは、以下からなる群から選択される：配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３０９のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１０のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２９３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２９４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２９５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１４のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２９６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１６のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２９７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２９８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１８のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１９のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号２９９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３２０のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号３００のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号３０４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号３０５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３２４のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号３０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３２６のアミノ酸配列を含むＶＬ、配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＶＬ、ならびに配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３２８のアミノ酸配列を含むＶＬ。

１つの態様では、本開示は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗ＭｅｒＴＫ抗体に関し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、配列番号７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、及び９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、及び１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに配列番号１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、及び１５７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、該軽鎖可変領域は、配列番号１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、及び１８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、及び２０５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに配列番号２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２及び２３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

１つの態様では、本開示は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗ＭｅｒＴＫ抗体に関し、該抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－Ｈ３、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含み、これらは、アミノ酸配列（ｉ）それぞれ、配列番号７５、９９、１２５、１５８、１８７、及び２０７、（ｉｉ）それぞれ、配列番号７６、１００、１２６、１５９、１８７、及び２０８、（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号７７、１０１、１２７、１６０、１８８、及び２０９、（ｉｖ）それぞれ、配列番号７５、９９、１２８、１５８、１８７、及び２１０、（ｖ）それぞれ、配列番号７８、１０２、１２９、１６１、１８９、及び２１１、（ｖｉ）それぞれ、配列番号７５、１０３、１３０、１５８、１８７、及び２１２、（ｖｉｉ）それぞれ、配列番号７７、１０１、１２７、１６２、１８８、及び２０９、（ｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号７５、９９、１３１、１６３、１８７、及び２１３、（ｉｘ）それぞれ、配列番号７９、１０４、１３２、１６４、１９０、及び２１４、（ｘ）それぞれ、配列番号８０、１０５、１３３、１６５、１９１、及び２１５、（ｘｉ）それぞれ、配列番号８１、１０６、１３４、１６６、１９２、及び２１６、（ｘｉｉ）それぞれ、配列番号８２、１０７、１３５、１６７、１９３、及び２１７、（ｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号７７、１０８、１３６、１６７、１９４、及び２０９、（ｘｉｖ）それぞれ、配列番号７５、１０９、１３７、１６８、１８７、及び２１８、（ｘｖ）それぞれ、配列番号８３、９９、１３８、１５８、１８７、及び２１０、（ｘｖｉ）それぞれ、配列番号８４、９９、１３９、１６９、１９５、及び２１９、（ｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号８５、９９、１４０、１７０、１９６、及び２２０、（ｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号８６、９９、１４１、１７１、１９１、及び２２１、（ｘｉｘ）それぞれ、配列番号８７、１１０、１４２、１７２、１９７、及び２２２、（ｘｘ）それぞれ、配列番号８８、９９、１４３、１７３、１９１、及び２２３、（ｘｘｉ）それぞれ、配列番号８９、１１１、１４３、１７３、１９８、及び２２１、（ｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号９０、１１２、１４４、１７４、１９９、及び２２４、（ｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号９１、１１３、１４５、１７５、２００、及び２２５、（ｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号９０、１１４、１４６、１７６、２０１、及び２２６、（ｘｘｖ）それぞれ、配列番号９２、１１５、１４７、１７７、１９５、及び２２７、（ｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号９３、１１６、１４８、１７８、１８８、及び２０９、（ｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号９４、１１７、１４９、１７９、１９５、及び２２８、（ｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号９５、１１８、１５０、１８０、１８７、及び２２９、（ｘｘｉｘ）それぞれ、配列番号９５、１１９、１５１、１８１、１８７、及び２０８、（ｘｘｘ）それぞれ、配列番号９０、１２０、１５２、１８２、２０２、及び２３０、（ｘｘｘｉ）それぞれ、配列番号９６、１１８、１５３、１８３、２０２、及び２３０、（ｘｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号９６、１２１、１５４、１８１、１８７、及び２１０、（ｘｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号９０、１２２、１５５、１８４、２０３、及び２３１、（ｘｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号９０、１２２、１５５、１８４、２０３、及び２３１、（ｘｘｘｖ）それぞれ、配列番号９７、１２３、１５６、１８５、２０４、及び２３２、または（ｘｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号９８、１２４、１５７、１８６、２０５、及び２３３を含む。

本明細書に提供する実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗体であり、該抗体は、ＭＴＫ－０１、ＭＴＫ－０２、ＭＴＫ－０３、ＭＴＫ－０４、ＭＴＫ－０５、ＭＴＫ－０６、ＭＴＫ－０７、ＭＴＫ－０８、ＭＴＫ－０９、ＭＴＫ－１０、ＭＴＫ－１１、ＭＴＫ－１２、ＭＴＫ－１３、ＭＴＫ－１４、ＭＴＫ－１５、ＭＴＫ－１６、ＭＴＫ－１７、ＭＴＫ－１８、ＭＴＫ－１９、ＭＴＫ－２０、ＭＴＫ－２１、ＭＴＫ－２２、ＭＴＫ－２３、ＭＴＫ－２４、ＭＴＫ－２５、ＭＴＫ－２６、ＭＴＫ－２７、ＭＴＫ－２８、ＭＴＫ－２９、ＭＴＫ－３０、ＭＴＫ－３１、ＭＴＫ－３２、ＭＴＫ－３３、ＭＴＫ－３４、ＭＴＫ－３５、またはＭＴＫ－３６抗体のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－Ｈ３、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、該ＨＶＲは、Ｋａｂａｔで定義されるＨＶＲ、Ｃｈｏｔｈｉａで定義されるＨＶＲ、またはＡｂＭで定義されるＨＶＲである。

本明細書に提供する実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗体であり、該抗体は、ＭＴＫ－１５．１、ＭＴＫ－１５．２、ＭＴＫ－１５．３、ＭＴＫ－１５．４、ＭＴＫ－１５．５、ＭＴＫ－１５．６、ＭＴＫ－１５．７、ＭＴＫ－１５．８、ＭＴＫ－１５．９、ＭＴＫ－１５．１０、ＭＴＫ－１５．１１、ＭＴＫ－１５．１２、ＭＴＫ－１５．１３、ＭＴＫ－１５．１４、及びＭＴＫ－１５．１５、ＭＴＫ－１６．１及びＭＴＫ－１６．２、ＭＴＫ－２９．１、ＭＴＫ－２９．２、ＭＴＫ－２９．３、ＭＴＫ－２９．４、ＭＴＫ－２９．５、ＭＴＫ－２９．６、ＭＴＫ－２９．７、ＭＴＫ－２９．８、ＭＴＫ－２９．９、ＭＴＫ－２９．１０、ＭＴＫ－２９．１１、ＭＴＫ－２９．１２、ＭＴＫ－２９．１３、ＭＴＫ－２９．１４、ＭＴＫ－２９．１５、ＭＴＫ－２９．１６、ＭＴＫ－２９．１７、ＭＴＫ－２９．１８、ＭＴＫ－２９．１９、ＭＴＫ－２９．２０、及びＭＴＫ－２９．２１、ＭＴＫ－３３．１、ＭＴＫ－３３．２、ＭＴＫ－３３．３、ＭＴＫ－３３．４、ＭＴＫ－３３．５、ＭＴＫ－３３．６、ＭＴＫ－３３．７、ＭＴＫ－３３．８、ＭＴＫ－３３．９、ＭＴＫ－３３．１０、ＭＴＫ－３３．１１、ＭＴＫ－３３．１２、ＭＴＫ－３３．１３、ＭＴＫ－３３．１４、ＭＴＫ－３３．１５、ＭＴＫ－３３．１６、ＭＴＫ－３３．１７、ＭＴＫ－３３．１８、ＭＴＫ－３３．１９、ＭＴＫ－３３．２０、ＭＴＫ－３３．２１、ＭＴＫ－３３．２２、ＭＴＫ－３３．２３、またはＭＴＫ－３３．２４抗体のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－Ｈ３、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、該ＨＶＲは、Ｋａｂａｔで定義されるＨＶＲ、Ｃｈｏｔｈｉａで定義されるＨＶＲ、またはＡｂＭで定義されるＨＶＲである。

本明細書に提供する実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗体であり、該抗体は、重鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、配列番号５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、及び３９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。

本明細書に提供する実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗体であり、該抗体は、重鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、配列番号２３４～２４６、２５５、２５６、２５９～３７９、及び２９０～３０８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。

本明細書に提供する実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗体であり、該抗体は、軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、配列番号４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、及び７４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。

本明細書に提供する実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗体であり、該抗体は、軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、配列番号２４７～２５４、２５７、２５８、２７４～２８９、及び３０９～３２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。

本明細書に提供する実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗体であり、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、配列番号５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、及び３９から選択されるアミノ酸配列を含み、該軽鎖可変領域は、配列番号４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、及び７４から選択されるアミノ酸配列を含む。

本明細書に提供する実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗体であり、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、２３４～２４６、２５５、２５６、２５９～３７９、及び２９０～３０８から選択されるアミノ酸配列を含み、該軽鎖可変領域は、配列番号２４７～２５４、２５７、２５８、２７４～２８９、及び３０９～３２８から選択されるアミノ酸配列を含む。

本明細書に提供する実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗体であり、該抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、それぞれ、配列番号５及び４０、それぞれ、配列番号６及び４１、それぞれ、配列番号７及び４２、それぞれ、配列番号８及び４３、それぞれ、配列番号９及び４４、それぞれ、配列番号１０及び４５、それぞれ、配列番号１１及び４６、それぞれ、配列番号１２及び４７、それぞれ、配列番号１３及び４８、それぞれ、配列番号１４及び４９、それぞれ、配列番号１５及び５０、それぞれ、配列番号１６及び５１、それぞれ、配列番号１７及び５２、それぞれ、配列番号１８及び５３、それぞれ、配列番号１９及び５４、それぞれ、配列番号２０及び５５、それぞれ、配列番号２１及び５６、それぞれ、配列番号２２及び５７、それぞれ、配列番号２３及び５８、それぞれ、配列番号２４及び５９、それぞれ、配列番号２５及び６０、それぞれ、配列番号２６及び６１、それぞれ、配列番号２７及び６２、それぞれ、配列番号２８及び６３、それぞれ、配列番号２９及び６４、それぞれ、配列番号３０及び６５、それぞれ、配列番号３１及び６６、それぞれ、配列番号３２及び６７、それぞれ、配列番号３３及び６８、それぞれ、配列番号３４及び６９、それぞれ、配列番号３５及び７０、それぞれ、配列番号３６及び７１、それぞれ、配列番号３７及び７２、それぞれ、配列番号３８及び７３、ならびにそれぞれ、配列番号３９及び７４のアミノ酸配列を含む。

１つの態様では、本開示は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗体に関し、該抗体は、ＭｅｒＴＫに結合するため、本明細書における実施形態のいずれかの抗体のうちの１つ以上の結合を競合的に阻害する。

別の態様では、本開示は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗体に関し、該抗体は、本明細書における実施形態のいずれかの抗体と本質的に同じまたは重複するＭｅｒＴＫのエピトープに結合する。

本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいある特定の実施形態では、該ＭｅｒＴＫタンパク質は、哺乳動物タンパク質またはヒトタンパク質である。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいある特定の実施形態では、該ＭｅｒＴＫタンパク質は、野生型タンパク質である。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいある特定の実施形態では、該ＭｅｒＴＫタンパク質は、天然に存在するバリアントである。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいある特定の実施形態では、抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫ及びカニクイザルＭｅｒＴＫ及び／またはマウスＭｅｒＴＫに結合する。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいある特定の実施形態では、抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫ及びマウスＭｅｒＴＫに結合するか、ヒトＭｅｒＴＫ及びカニクイザルＭｅｒＴＫに結合するか、またはヒトＭｅｒＴＫ、マウスＭｅｒＴＫ、及びカニクイザルＭｅｒＴＫに結合する。

本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、１つ以上のリガンドのＭｅｒＴＫへの結合を阻害または低減する。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を阻害または低減する。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいある特定の実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％阻害または低減する。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を、ＩＣ５０値０．５８ｎＭ～２５．９ｎＭで阻害または低減する。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を、ＩＣ５０値０．５８ｎＭ～１ｎＭ、１ｎＭ～２．５ｎＭ、２．５ｎＭ～５ｎＭ、５ｎＭ～１０ｎＭ、または１０ｎＭ～２５ｎＭで阻害または低減する。

本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を阻害または低減する。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％阻害または低減する。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を、ＩＣ５０値０．２９ｎＭ～３２ｎＭで阻害または低減する。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を、ＩＣ５０値０．２９ｎＭ～１ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、５ｎＭ～１０ｎＭ、１０ｎＭ～２５ｎＭ、または２５ｎＭ～３２ｎＭで阻害または低減する。

本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を阻害または低減するとともに、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を阻害または低減する。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を阻害または低減するとともに、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％阻害または低減し、該抗体は、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低減または阻害する。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を阻害または低減するとともに、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を、ＩＣ５０値０．５８ｎＭ～２５．９ｎＭで阻害または低減し、該抗体は、Ｇａｓ６のＭｅｔＴＫへの結合を、ＩＣ５０値０．２９ｎＭ～３２ｎＭで低減または阻害する。

本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を阻害または低減し、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を阻害も低減もしない。

本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を阻害も低減もせず、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を阻害しない。

本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、Ｇａｓ６が媒介するＡＫＴのリン酸化を低下させる。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、Ｇａｓ６が媒介するＡＫＴのリン酸化を、ＩＣ５０値０．０１９ｎＭ～７．７４ｎＭで低下させる。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、Ｇａｓ６が媒介するＡＫＴのリン酸化を、ＩＣ５０値０．０１９ｎＭ～０．２５ｎＭ、０．２５ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～１ｎＭ、１ｎＭ～２．５ｎＭ、２．５ｎＭ～５ｎＭ、または５ｎＭ～７．７４ｎＭで低下させる。

本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫに対して、結合親和性１．４ｎＭ～８１ｎＭで結合する。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫに対して、結合親和性１．６ｎＭ～１０７ｎＭで結合する。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫに対して、結合親和性３０ｎＭ～１８６ｎＭで結合する。

本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合の低減または阻害において、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合の低減または阻害におけるより少なくとも１．７倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．４倍、少なくとも５倍、少なくとも７．７倍、または少なくとも８．５倍効果的である。

本明細書に提供する実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、食細胞によるエフェロサイトーシスを減少または低下させる（例えば、少なくとも５０％）。本明細書に提供する実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、食細胞によるエフェロサイトーシスを少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少または低下させる。本明細書に提供する実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、食細胞によるエフェロサイトーシスを、ＩＣ５０値０．１３ｎＭ～３０ｎＭで減少または低下させる。本明細書に提供する実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、食細胞によるエフェロサイトーシスを、ＩＣ５０値０．１３ｎＭ～１ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、５ｎＭ～１０ｎＭ、または１０ｎＭ～３０ｎＭで減少または低下させる。いくつかの実施形態では、該食細胞は、マクロファージである。いくつかの実施形態では、該食細胞は、腫瘍関連マクロファージである。いくつかの実施形態では、該食細胞は、樹状細胞である。

本明細書に提供する実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、Ｍ１様マクロファージ極性化を増加させるか、または誘導する。本明細書に提供する実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、炎症性サイトカインの産生、発現、及び／または分泌を増加させる。ある特定の実施形態では、該炎症性サイトカインは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターフェロン（ＩＦＮ）、またはインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）である。ある特定の実施形態では、該炎症性サイトカインは、ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１（ＣＸＣＬ－１、ＫＣ）、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ１、ＣＣＬ２）、マクロファージ炎症性タンパク質－１－アルファ（ＭＩＰ－１α、ＣＣＬ３）、マクロファージ炎症性タンパク質－１－ベータ（ＭＩＰ－１β、ＣＣＬ４）、またはインターロイキン－６（ＩＬ－６）である。本明細書に提供する実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、炎症性サイトカインのインビトロでの産生、発現、及び／または分泌を増加させる。本明細書に提供する実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、炎症性サイトカインのインビボでの産生、発現、及び／または分泌を増加させる。

本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、モノクローナル抗体である。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗体は、ヒト抗体である。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗体は、ヒト化抗体である。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗体は、二重特異性抗体である。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗体は、多価抗体である。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗体は、キメラ抗体である。

１つの態様では、本開示は、ＭｅｒＴＫタンパク質に結合する単離された抗ＭｅｒＴＫ抗体に関し、該抗体は、本明細書に提供する抗ＭｅｒＴＫ抗体のヒト化形態である。

本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＩｇＧクラスのものであり、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、該抗体は、配列番号３９６、３９７、３９８、３９９、４００、及び４０１からなる群から選択されるＦｃアミノ酸配列を有するＩｇＧ１アイソタイプのものである。

本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいある特定の実施形態では、該抗体は、完全長抗体である。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいある特定の実施形態では、該抗体は、抗体断片である。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいある特定の実施形態では、該抗体は、ヒトＭｅｒＴＫまたは哺乳動物ＭｅｒＴＫタンパク質のエピトープに結合する抗体断片である。本明細書における実施形態のいずれかと組み合わせてもよいある特定の実施形態では、該抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖ断片である。

別の態様では、本開示は、先行する実施形態のいずれかの抗ＭｅｒＴＫ抗体をコードする核酸配列を含む単離された核酸に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、先行する実施形態のいずれかの核酸を含むベクターに関する。いくつかの実施形態では、本開示は、先行する実施形態のいずれかの核酸を含む単離された宿主細胞または先行する実施形態のいずれかのベクターに関する。いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）先行する実施形態のいずれかの抗ＭｅｒＴＫ抗体のＶＨをコードする核酸配列を含む核酸、及び（ｉｉ）該抗ＭｅｒＴＫ抗体のＶＬをコードする核酸配列を含む核酸を含む単離された宿主細胞に関する。

別の態様では、本開示は、ヒトＭｅｒＴＫ抗体に結合する抗体の産生方法に関し、該方法は、該抗ＭｅｒＴＫ抗体が産生されるように先行する実施形態のいずれかの宿主細胞を培養することを含む。ある特定の実施形態では、該方法は、さらに、該細胞によって産生された抗ＭｅｒＴＫ抗体を回収することを含む。

別の態様では、本開示は、先行する実施形態のいずれか１つの抗ＭｅｒＴＫ抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。

１つの態様では、本開示は、がんを有する個体の治療方法に関し、該方法は、先行する実施形態のいずれかの抗ＭｅｒＴＫ抗体の治療有効量をそれを必要とする個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該がんは、結腸癌、卵巣癌、肝臓癌、または子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、該がんは、肉腫、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙｃａｎｃｅｒ）、腎臓癌（ｒｅｎａｌｃａｎｃｅｒ）、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、リンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、甲状腺癌、子宮癌、肝臓癌、子宮頸癌、精巣癌、扁平上皮癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、腺腫、及び神経芽細胞腫から選択される。いくつかの実施形態では、該がんは、多形性膠芽腫、膀胱癌、及び食道癌から選択される。いくつかの実施形態では、該がんは、トリプルネガティブ乳癌である。いくつかの実施形態では、該がんは、原発腫瘍であり得る。いくつかの実施形態では、該がんは、上記がんの種類のいずれかに由来する、二次部位の転移性腫瘍であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫを発現するがんの治療を必要とする対象におけるその治療に有用である。いくつかの実施形態では、エフェロサイトーシスを低下させる本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の投与は、当該個体において網膜の病変をもたらさない。いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、または抗ＰＤ抗体を（例えば、同時にまたは連続して）当該個体に投与することを含む。

１つの態様では、本開示は、サンプル中のＭｅｒＴＫの検出方法に関し、該方法は、当該サンプルを、先行する実施形態のいずれかの抗ＭｅｒＴＫ抗体と接触させることを含み、任意に、該方法は、さらに、該サンプル中での該抗体のＭｅｒＴＫへの結合を検出することを含む。

本明細書に記載の様々な実施形態の特性のうちの１つ、一部、またはすべてが、組み合わされて、本開示の他の実施形態を形成し得るということが理解されるものとする。本開示のこれら及び他の態様は、当業者には明らかになるであろう。本開示のこれら及び他の態様を以下の詳細な説明によってさらに記載する。

２人のヒトドナーに由来する樹状細胞（ＤＣ）及びマクロファージでのヒトＭｅｒＴＫの発現のＦＡＣＳ分析を示すデータを示す。Ａ３７５、ＴＨＰ－１、Ｕ９３７、ＳＫ－ＭＥＬ－５、及びＣＨＯ－ｈｕＭｅｒＴＫＯＥ細胞を含めた様々な細胞株でのヒトＭｅｒＴＫの発現のＦＡＣＳ分析を示すデータを示す。健康なヒト対象から得た、またはヒト対象から得た卵巣、肝臓、または子宮内膜腫瘍から得た単球、マクロファージ、及び樹状細胞におけるヒトＭｅｒＴＫの発現のＦＡＣＳ分析を示すデータを示す。本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体がヒトマクロファージにおけるエフェロサイトーシスの低減に与える影響を示すデータを示す。本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体がマウス骨髄由来マクロファージにおけるエフェロサイトーシスの低減に与える影響を示すデータを示す。本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体がＳＫ－ＭＥＬ－５細胞に結合することを示すデータを示す。本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体が、Ｇａｓ６リガンドのヒトＭｅｒＴＫへの結合を用量依存的にブロックすることを示すデータを示す。本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体が、ＰｒｏＳリガンドのヒトＭｅｒＴＫへの結合を用量依存的にブロックすることを示すデータを示す。本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体のエピトープビニングの結果を示すデータを示す。Ａ及びＢは、抗ＭｅｒＴＫ抗体処理単独または抗ＰＤ－Ｌ１抗体処理との組み合わせがインビボで腫瘍増殖を低下させたことを示すデータを示す。本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体で終夜処理した後のヒトマクロファージでのＭＣＰ１のレベルの変化を示すデータを示す。本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体で終夜処理した後のヒトマクロファージでのＭＩＰ－１αのレベルの変化を示すデータを示す。本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体で終夜処理した後のヒトマクロファージでのＭＩＰ－１βのレベルの変化を示すデータを示す。本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体で終夜処理した後のヒトマクロファージでのＴＮＦのレベルの変化を示すデータを示す。Ａ及びＢは、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体と組み合わせて抗ＰＤＬ１抗体を投与したマウスにおける腫瘍増殖の低下を示すデータを示す。本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体と組み合わせて抗ＰＤＬ１抗体を投与したマウスにおける腫瘍増殖の低下を示すデータを示す。Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、抗ＰＤＬ１抗体を本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体と組み合わせて投与したマウスにおける腫瘍増殖速度の差を示す均等目盛りのｙ軸を使用してプロットしたデータを示す。Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、抗ＰＤＬ１抗体を本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体と組み合わせて投与したマウスにおける腫瘍増殖速度の差を示すｌｏｇ２目盛りのｙ軸を使用してプロットしたデータを示す。抗ＰＤＬ１抗体を本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体と組み合わせて投与した担腫瘍マウスの生存曲線を示すデータを示す。本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の投与後のマウスに由来する血漿におけるケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１（ＣＸＣＬ－１、ＫＣ）のレベルの変化を示すデータを示す。本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の投与後のマウスに由来する血漿における単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ１、ＣＣＬ２）のレベルの変化を示すデータを示す。本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の投与後のマウスに由来する血漿におけるマクロファージ炎症性タンパク質－１－アルファ（ＭＩＰ－１α、ＣＣＬ３）のレベルの変化を示すデータを示す。本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の投与後のマウスに由来する血漿におけるマクロファージ炎症性タンパク質－１－ベータ（ＭＩＰ－１β、ＣＣＬ４）のレベルの変化を示すデータを示す。本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の投与後のマウスに由来する血漿におけるインターロイキン－６（ＩＬ－６）のレベルの変化を示すデータを示す。Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体を投与したカニクイザルに由来する血漿におけるＭＣＰ１、ＭＩＰ－１β、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、及びインターフェロン（ＩＦＮ）のレベルの変化を示すデータを示す。Ａ及びＢは、本開示の様々な抗ＭｅｒＴＫ抗体で処理した細胞におけるリン酸化ＡＫＴ（ｐＡＫＴ）の全ＡＫＴ（ｔＡＫＴ）に対する比の変化を示すデータを示す。抗ＰＤＬ－１抗体を本開示の様々な抗ＭｅｒＴＫ抗体と組み合わせて投与した動物において、ＭＣ３８腫瘍マウスモデルでのインビボにおける腫瘍体積の変化を示すデータを示す。抗ＰＤＬ－１抗体を本開示の様々な抗ＭｅｒＴＫ抗体と組み合わせて投与した動物において、ＭＣ３８腫瘍マウスモデルでのインビボにおける腫瘍体積の変化を示すデータを示す。抗ＰＤＬ－１抗体を本開示の様々な抗ＭｅｒＴＫ抗体と組み合わせて投与した動物において、ＭＣ３８腫瘍マウスモデルでのインビボにおける腫瘍体積の変化を示すデータを示す。抗ＰＤＬ－１抗体を本開示の様々な抗ＭｅｒＴＫ抗体と組み合わせて投与した動物において、ＭＣ３８腫瘍マウスモデルでのインビボにおける腫瘍体積の変化を示すデータを示す。抗ＰＤＬ－１抗体を本開示の様々な抗ＭｅｒＴＫ抗体と組み合わせて投与した動物において、ＭＣ３８腫瘍マウスモデルでのインビボにおける腫瘍体積の変化を示すデータを示す。ヒト（ｈｕ）、マウス（ｍｕ）、及びカニクイザル（ｃｙ）ＭｅｒＴＫタンパク質に対する本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の結合平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）を示すデータを示す。

本開示は、抗ＭｅｒＴＫ抗体（例えば、モノクローナル抗体）、かかる抗体の作製方法及び使用方法、かかる抗体を含む医薬組成物、かかる抗体をコードする核酸、ならびにかかる抗体をコードする核酸を含む宿主細胞に関する。

本明細書に記載または参照される技術及び手順は、当業者には概して十分に理解されており、従来の方法、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋｅｔａｌ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ３ｄｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔａｌ．ｅｄｓ．，（２００３）、ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＡＰｒａｃｔｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．ＳｈｅｐｈｅｒｄａｎｄＣ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，２０００）に記載のもの等の広く活用されている方法を使用する一般に採用されているものである。

Ｉ．定義
「ＭｅｒＴＫ」または「ＭｅｒＴＫポリペプチド」または「ＭｅｒＴＫタンパク質」という用語は、別途指定されない限り、本明細書では同義で使用され、哺乳動物、例えば、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ））ならびに齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含めた任意の脊椎動物に由来する任意の天然のＭｅｒＴＫを指す。ＭｅｒＴＫはまた、ｃ－ｍｅｒ、ＭＥＲ、プロトオンコジーンｃ－Ｍｅｒ、受容体型チロシンキナーゼＭｅｒＴＫ、チロシンプロテインキナーゼＭｅｒ、ＳＴＫキナーゼ、ＲＰ３８、及びＭＧＣ１３３３４９とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、該用語は、野生型配列及び天然に存在するバリアント配列、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントの両方を包含する。いくつかの実施形態では、該用語は、「完全長」のプロセシングされていないＭｅｒＴＫ及び細胞内でのプロセシングに起因する任意の形態のＭｅｒＴＫを包含する。いくつかの実施形態では、該ＭｅｒＴＫは、ヒトＭｅｒＴＫである。本明細書で使用される、「ヒトＭｅｒＴＫ」という用語は、配列番号１のアミノ酸配列を有するポリペプチドを指す。

「抗ＭｅｒＴＫ抗体」、「ＭｅｒＴＫに結合する抗体」、及び「ＭｅｒＴＫに特異的に結合する抗体」という用語は、十分な親和性でＭｅｒＴＫに結合することが可能であり、ＭｅｒＴＫを標的とする際に診断薬及び／または治療薬として有用な抗体を指す。１つの実施形態では、抗ＭｅｒＴＫ抗体が無関係の非ＭｅｒＴＫポリペプチドに結合する程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）で測定して、該抗体のＭｅｒＴＫへの結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、ＭｅｒＴＫに結合する抗体は、解離定数（ＫＤ）＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば、１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）を有する。ある特定の実施形態では、抗ＭｅｒＴＫ抗体は、異なる種に由来するＭｅｒＴＫ間で保存されるＭｅｒＴＫのエピトープに結合する。

抗体の標的分子への結合に関して、特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド標的のエピトープに対する「特異的結合」または「特異的に結合する」または「特異的である」という用語は、非特異的相互作用とは明らかに異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、対照分子の結合と比較した分子の結合を特定することによって測定され得る。例えば、特異的結合は、標的、例えば、過剰な非標識標的に類似した対照分子との競合によって特定され得る。この場合、標識した標的のプローブへの結合が、過剰な非標識標的によって競合的に阻害された場合に、特異的結合が示される。本明細書で使用される、特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド標的のエピトープに対する「特異的結合」または「特異的に結合する」または「特異的である」という用語は、例えば、標的に対しておよそのＫＤが、１０^－４Ｍ以下、１０^－５Ｍ以下、１０^－６Ｍ以下、１０^－７Ｍ以下、１０^－８Ｍ以下、１０^－９Ｍ以下、１０^－１０Ｍ以下、１０^－１１Ｍ以下、１０^－１２Ｍ以下を有する、またはＫＤの範囲が１０^－４Ｍ～１０^－６Ｍもしくは１０^－６Ｍ～１０^－１０Ｍもしくは１０^－７Ｍ～１０^－９Ｍである分子によって示され得る。当業者には理解されるように、親和性とＫＤの値は、逆相関している。抗原に対する高親和性は、低ＫＤ値によって測定される。１つの実施形態では、「特異的結合」という用語は、ある分子がいずれの他のポリペプチドまたはポリペプチドエピトープにも実質的に結合することなく特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチドのエピトープに結合する結合を指す。

「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書では、「抗体」と同義で使用される。本明細書における「抗体」という用語は、最も広義で使用され、特に、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成されるものを含めた多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び所望の生物活性を示す限りは抗原に結合する抗体断片を包含する。

「天然抗体」とは、通常、２つの同一の軽（「Ｌ」）鎖及び２つの同一の重（「Ｈ」）鎖から構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、１つのジスルフィド共有結合により重鎖に連結されるが、ジスルフィド結合の数は、免疫グロブリンアイソタイプの重鎖によって異なる。各重鎖及び軽鎖は、規則的な間隔を置いた鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一端に可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を有し、これにいくつかの定常ドメインが続く。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を有し、その他端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第一の定常ドメインと整列し、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。

異なる抗体クラスの構造及び特性については、例えば、ＢａｓｉｃａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈＥｄ．，ＤａｎｉｅｌＰ．Ｓｔｉｔｅｓ，ＡｂｂａＩ．ＴｅｒｒａｎｄＴｒｉｓｔｒａｍＧ．Ｐａｒｓｌｏｗ（ｅｄｓ．），Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４，ｐａｇｅ７１ａｎｄＣｈａｐｔｅｒ６を参照されたい。

任意の脊椎動物種に由来する軽鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの明確に異なる型のうちの１つに割り当てられ得る。それらの重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てられ得る。５つのクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、それぞれ、アルファ（「α」）、デルタ（「δ」）、イプシロン（「ε」）、ガンマ（「γ」）、及びミュー（「μ」）と表記される重鎖を有する。γ及びαクラスは、ＣＨ配列及び機能における比較的わずかな相違に基づいてさらにサブクラス（アイソタイプ）に分類され、例えば、ヒトは、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２を発現する。異なる免疫グロブリンクラスのサブユニット構造及び三次元コンフィギュレーションは周知であり、例えば、Ａｂｂａｓｅｔａｌ．，ＣｅｌｌｕｌａｒａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４^ｔｈｅｄ．（Ｗ．Ｂ．ＳａｕｎｄｅｒｓＣｏ．，２０００）に概して記載されている。

抗体、例えば、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」とは、当該抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。該重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、「Ｖ_Ｈ」及び「Ｖ_Ｌ」と呼ばれ得る。これらのドメインは、一般に、当該抗体の最も可変性が高い部分であり（同じクラスの他の抗体に対して）、抗原結合部位を含む。

「可変」という用語は、可変ドメインのある特定のセグメントが、抗体、例えば、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体間で配列が大幅に異なるという事実を指す。可変ドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体の、その特定の抗原に対する特異性を定義する。しかしながら、可変性は、可変ドメイン全体に均一に分布しているわけではない。代わりに、それは、軽鎖及び重鎖の両方の可変ドメインにおいて、超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのうち、より高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、各々、３つのＨＶＲによって接続された主にベータシートコンフィギュレーションを採用する４つのＦＲ領域を含み、これらのＨＶＲは、該ベータシート構造を接続し、場合によってはその一部を形成するループを形成する。各鎖中のＨＶＲは、ＦＲ領域によって極めて近接して一緒に保持され、他方の鎖からのＨＶＲとともに、当該抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔｅｔａｌ．，ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，ＦｉｆｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）参照）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与しないが、様々なエフェクター機能、例えば、抗体の抗体依存性細胞毒性への関与を示す。

本明細書で使用される、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団、すなわち、該集団を構成する個々の抗体が、微量で存在し得る、可能性のある自然発生の突然変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化等）を除いて同一である集団から得られる抗体、例えば、本開示のモノクローナル抗ＭｅｒＴＫ抗体を指す。モノクローナル抗体は、単一の抗原部位に対して高度に特異的である。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対する。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが他の免疫グロブリンによって汚染されていないハイブリドーマ培養によって合成されるという点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、以下の方法、すなわち、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ハムスター及び／またはニワトリが挙げられるがこれらに限定されない動物の、１つ以上のＤＮＡ（複数可）、ウイルス様粒子、ポリペプチド（複数可）、及び／または細胞（複数可）による免疫法、ハイブリドーマ法、Ｂ細胞クローニング法、組み換えＤＮＡ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の一部もしくは全部またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子を有する動物においてヒトまたはヒト様抗体を産生する技術のうちの１つ以上が挙げられるがこれらに限定されない様々な技術によって作製され得る。

「完全長抗体」、「インタクトな抗体」または「全抗体」という用語は、同義で使用され、抗体断片とは対照的に、その実質的にインタクトな形態での抗体、例えば、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体を指す。具体的には、全抗体は、Ｆｃ領域を含めた重鎖及び軽鎖を有するものを含む。その定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列の定常ドメイン）の場合もあれば、そのアミノ酸配列バリアントの場合もある。場合によっては、該インタクトな抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有し得る。

「抗体断片」とは、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部を含むインタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２及びＦｖ断片、ダイアボディ、直鎖抗体（米国特許第５６４１８７０号、実施例２、Ｚａｐａｔａｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２（１９９５）参照）、一本鎖抗体分子及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。

抗体、例えば、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片、及び容易に結晶化する能力を反映した名称の残余の「Ｆｃ」断片とが生成される。Ｆａｂ断片は、全軽鎖と重鎖の可変領域ドメイン（Ｖ_Ｈ）、及び１つの重鎖の第一の定常ドメイン（Ｃ_Ｈ１）からなる。各Ｆａｂ断片は、抗原結合に関しては一価であり、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理により、単一の大きなＦ（ａｂ’）_２断片が得られ、これは、ジスルフィドで連結された異なる抗原結合活性を有する２つのＦａｂ断片におおむね対応し、依然として抗原を架橋することが可能である。Ｆａｂ’断片は、Ｃ_Ｈ１ドメインのカルボキシ末端に、抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含めたいくつかのさらなる残基を有する点でＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨとは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を有するＦａｂ’に対する本明細書での呼称である。Ｆ（ａｂ’）_２抗体断片は、元々、ヒンジシステインを間に有するＦａｂ’断片の対として産生された。抗体断片の他の化学的カップリングも既知である。

Ｆｃ断片は、ジスルフィドによって結び付けられた、両重鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域の配列によって決定され、この領域はまた、ある特定の細胞型に見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される。

抗体、例えば、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の「機能的断片」は、インタクトな抗体の一部を含み、一般に、インタクトな抗体の抗原結合領域もしくは可変領域、またはＦｃＲ結合能力を保持する、もしくは改変されたＦｃＲ結合能力を有する抗体のＦｃ領域を含む。抗体断片の例としては、直鎖抗体、一本鎖抗体分子及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。

「ダイアボディ」という用語は、鎖内ではなく鎖間の可変ドメインの対合を達成し、それによって二価断片、すなわち、２つの抗原結合部位を有する断片が得られるように、Ｖ_ＨドメインとＶ_Ｌドメインとの間に短いリンカー（約５～１０個の残基）を用いてｓＦｖ断片（前述の段落を参照）を構築することによって調製される小さい抗体断片を指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶ_Ｈドメイン及びＶ_Ｌドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する、２つの「交差」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。

本明細書で使用される、「キメラ抗体」とは、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である一方、該鎖（複数可）の残りが、別の種に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である抗体（免疫グロブリン）、例えば、本開示のキメラ抗ＭｅｒＴＫ抗体、ならびに所望の生物活性を示す限りはかかる抗体の断片を指す。本明細書における目的のキメラ抗体としては、抗体の抗原結合領域が、例えば、マカクザルを目的の抗原で免疫することによって産生される抗体から得られる、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が挙げられる。本明細書で使用される、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。

非ヒト（例えば、マウス）抗体のヒト化型、例えば、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体のヒト化型は、非ヒトＨＶＲのアミノ酸残基及びヒトＦＲのアミノ酸残基を含むキメラ抗体である。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、通常は２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、ＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）のすべてまたは実質的にすべてが、非ヒト抗体のものに対応し、ＦＲのすべてまたは実質的にすべてが、ヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は、任意に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部分を含み得る。抗体、例えば、非ヒト抗体の、「ヒト化型」は、ヒト化を経た抗体を指す。

「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体、例えば、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、及び／または本明細書に開示するヒト抗体を作製する技術のうちのいずれかを使用して作製された抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリ及び酵母ディスプレイライブラリを含めた当技術分野で既知の様々な技術を使用して産生され得る。ヒト抗体は、抗原投与に応答してかかる抗体を産生するように改変されているが、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば、免疫化ゼノマウスに抗原を投与することにより調製される場合もあれば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術で生成される場合もある。

本明細書で使用される、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、配列が超可変性である、及び／または構造的に定義されたループを形成する、抗体可変ドメインの領域、例えば、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体は、６つのＨＶＲを含み、３つがＶ_Ｈにあり（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、３つがＶ_Ｌにある（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）。天然抗体において、Ｈ３及びＬ３が６つのＨＶＲのうちで最も高い多様性を示し、特にＨ３が抗体に優れた特異性を与える上で特有の役割を果たすと考えられる。天然に存在する重鎖のみからなるラクダ抗体は、軽鎖がない状態で、機能的であり、安定している。

いくつかのＨＶＲの描写が本明細書で使用され、本明細書に包含される。いくつかの実施形態では、ＨＶＲは、配列可変性に基づくＫａｂａｔの相補性決定領域（ＣＤＲ）の場合があり、これが最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔｅｔａｌ．、上掲）。いくつかの実施形態では、ＨＶＲは、ＣｌｏｔｈｉａのＣＤＲの場合もある。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに、構造的ループの位置に言及するものである（ＣｈｏｔｈｉａａｎｄＬｅｓｋＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。いくつかの実施形態では、ＨＶＲは、ＡｂＭのＨＶＲの場合もある。ＡｂＭのＨＶＲは、ＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの間の折衷を示し、ＯｘｆｏｒｄＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。いくつかの実施形態では、ＨＶＲは、「ｃｏｎｔａｃｔ」のＨＶＲの場合もある。「ｃｏｎｔａｃｔ」のＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づくものである。これらのＨＶＲの各々の残基を以下に示す。

ＨＶＲは、次の「伸長ＨＶＲ」を含み得る：ＶＬ中、２４～３６または２４～３４（Ｌ１）、４６～５６または５０～５６（Ｌ２）及び８９～９７または８９～９６（Ｌ３）、ならびにＶＨ中、２６～３５（Ｈ１）、５０～６５または４９～６５（好ましい実施形態）（Ｈ２）、及び９３～１０２、９４～１０２または９５～１０２（Ｈ３）。該可変ドメイン残基は、これらの伸長ＨＶＲの定義の各々に対して、Ｋａｂａｔｅｔａｌ．（上掲）に従ってナンバリングされている。

「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書に定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。

本明細書で使用される、「アクセプターヒトフレームワーク」とは、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来するＶ_ＬフレームワークまたはＶ_Ｈフレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでもよく、または既存のアミノ酸配列の変化を含んでもよい。いくつかの実施形態では、既存のアミノ酸の変化の数は、１０個以下、９個以下、８個以下、７個以下、６個以下、５個以下、４個以下、３個以下、または２個以下である。既存のアミノ酸の変化がＶＨに存在する場合、好ましくは、それらの変化が位置７１Ｈ、７３Ｈ及び７８Ｈのうちの３つ、２つ、または１つにのみ存在する場合、例えば、それらの位置のアミノ酸残基は、７１Ａ、７３Ｔ、及び／または７８Ａであり得る。１つの実施形態では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、配列が、Ｖ_Ｌヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と同一である。

「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶ_ＬまたはＶ_Ｈフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶ_ＬまたはＶ_Ｈ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループから行われる。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔｅｔａｌ．，ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈＥｄ．ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）にあるようなサブグループである。例として、Ｖ_Ｌに関するものを挙げると、サブグループは、Ｋａｂａｔｅｔａｌ．（上掲）にあるようなサブグループカッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩまたはカッパＩＶであり得る。さらに、Ｖ_Ｈについては、サブグループは、Ｋａｂａｔｅｔａｌ．（上掲）にあるようなサブグループＩ、サブグループＩＩ、またはサブグループＩＩＩであり得る。

例えば、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の特定の位置における「アミノ酸修飾」とは、特定の残基の置換もしくは削除、または該特定の残基に隣接する少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入を指す。特定の残基に「隣接する」挿入とは、その１～２残基内の挿入を意味する。該挿入は、該特定の残基のＮ末端側でもＣ末端側でもよい。本明細書における好ましいアミノ酸修飾は、置換である。

「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位及び抗原結合部位を含む最小の抗体断片である。この断片は、非共有結合で緊密に会合した１つの重鎖可変領域ドメインと１つの軽鎖可変領域ドメインの二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みにより、６つの超可変ループ（Ｈ鎖及びＬ鎖からそれぞれ３つのループ）が生じ、これらが、抗原結合のためのアミノ酸残基を提供し、抗体に抗原結合特異性を与える。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的なＨＶＲを３つしか含まない半分のＦｖ）であっても、全結合部位よりも低い親和性であるが、抗原を認識し結合する能力を有する。

「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」と短縮されることもある「一本鎖Ｆｖ」は、単一のポリペプチド鎖の状態に連結された、ＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、Ｖ_ＨドメインとＶ_Ｌドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、それにより、ｓＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成することが可能になる。

抗体の「エフェクター機能」とは、抗体のＦｃ領域（天然配列のＦｃ領域またはアミノ酸配列のバリアントＦｃ領域）に帰属する生物活性を指し、抗体のアイソタイプによって異なる。

本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用され、天然配列のＦｃ領域及びバリアントＦｃ領域が含まれる。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、アミノ酸残基の位置Ｃｙｓ２２６から、またはＰｒｏ２３０から、そのカルボキシル末端まで及ぶものと定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵのナンバリングシステムに従う残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製の間に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組み換え操作することによって除去され得る。従って、インタクトな抗体の組成は、すべてのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有さない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。本開示の抗体に使用するための適切な天然配列のＦｃ領域としては、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４が挙げられる。

「天然配列のＦｃ領域」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列のヒトＦｃ領域としては、天然配列ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域（非Ａ及びＡアロタイプ）、天然配列ヒトＩｇＧ２のＦｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３のＦｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４のＦｃ領域、ならびにそれらの天然に存在するバリアントが挙げられる。

「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾、好ましくは、１つ以上のアミノ酸置換により、天然配列のＦｃ領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、該バリアントＦｃ領域は、天然配列のＦｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、天然配列のＦｃ領域中または親ポリペプチドのＦｃ領域中に約１～約１０個のアミノ酸置換、及び好ましくは、約１～約５個のアミノ酸置換を有する。本明細書におけるバリアントＦｃ領域は、好ましくは、天然配列のＦｃ領域及び／または親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも８０％の相同性、最も好ましくは、それらと少なくとも９０％の相同性、より好ましくは、それらと少なくとも９５％の相同性を有する。

「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体に結合するもの（ガンマ受容体）であり、これには、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体、すなわち、これらの受容体のアレル多型及び選択的スプライスによる形態等が含まれ、ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が含まれ、これらは、主にそれらの細胞質ドメインが異なる同様のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインに免疫受容活性化チロシンモチーフ（「ＩＴＡＭ」）を含む。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容抑制性チロシンモチーフ（「ＩＴＩＭ」）を含む。今後同定されるものを含む他のＦｃＲは、本明細書における「ＦｃＲ」という用語に包含される。ＦｃＲはまた、抗体の血清半減期を延長し得る。

本明細書で使用される、ペプチド、ポリペプチドまたは抗体配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」及び「相同性」とは、最大の配列同一性パーセントが得られるように配列をアラインし、必要に応じてギャップを導入した後の、特定のペプチドまたはポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である候補配列におけるアミノ酸残基のパーセンテージを指し、配列同一性の一部として保存的置換を考慮しない。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアライメントは、当業者の技能の範囲内である種々の方法、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮまたはＭＥＧＡＬＩＧＮ（商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の公開されているコンピュータソフトウェアを使用して達成され得る。当業者には、比較する配列の全長にわたって最大のアライメントを達成するために必要とされる当技術分野で既知の任意のアルゴリズムを含めた、アラインメントを評価するための適切なパラメータを決定することができる。

同じエピトープまたは重複するエピトープをめぐって競合する抗体の文脈で使用される場合の「競合する」という用語は、試験される抗体が、共通抗原（例えば、ＭｅｒＴＫまたはその断片）に対する参照分子（例えば、リガンド、または参照抗体）の特異的結合を防止または阻害する（例えば、減少させる）アッセイによって決定される抗体間の競合を意味する。多くのタイプの競合的結合アッセイ、例えば、固相直接または間接ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、固相直接または間接酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（例えば、Ｓｔａｈｌｉｅｔａｌ．，１９８３，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ９：２４２－２５３参照）、固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば、Ｋｉｒｋｌａｎｄｅｔａｌ．，１９８６，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４－３６１９参照）、固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ（例えば、ＨａｒｌｏｗａｎｄＬａｎｅ，１９８８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｒｅｓｓ参照）、Ｉ－１２５標識を使用する固相直接標識ＲＩＡ（例えば、Ｍｏｒｅｌｅｔａｌ．，１９８８，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：７－１５参照）、固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば、Ｃｈｅｕｎｇ，ｅｔａｌ．，１９９０，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ１７６：５４６－５５２参照）、及び直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒｅｔａｌ．，１９９０，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：７７－８２）を使用して、抗体が別の抗体と競合するかどうかを判断することができる。通常、かかるアッセイは、未標識の試験抗体及び標識した参照抗体のうちのいずれかを有する固体表面または細胞に結合した精製抗原の使用を含む。競合的阻害は、試験抗体の存在下で該固体表面または細胞に結合した標識の量を特定することによって測定される。通常、試験抗体は過剰に存在する。競合アッセイによって同定される抗体（競合抗体）には、参照抗体と同じエピトープに結合する抗体、及び該参照抗体が結合するエピトープに対して、立体障害が生じるためには十分に近位である隣接するエピトープに結合する抗体が含まれる。通常、競合する抗体が過剰に存在する場合、それは、共通抗原への参照抗体の特異的結合を、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７．５％、及び／またはほぼ１００％阻害する（例えば、減少させる）。

本明細書で使用される、ＭｅｒＴＫポリペプチドと第二のポリペプチドとの間の「相互作用」は、限定するものではないが、タンパク質－タンパク質相互作用、物理的相互作用、化学的相互作用、結合、共有結合、及びイオン結合を包含する。本明細書で使用される、抗体が２つのポリペプチド間の相互作用を中断、低減または完全に排除する場合、該抗体は、該２つのポリペプチド間の「相互作用を阻害する」。本開示の抗体が２つのポリペプチドのうちの１つに結合する場合、該抗体は、該２つのポリペプチド間の「相互作用を阻害する」。いくつかの実施形態では、該相互作用は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７．５％、及び／またはほぼ１００％のいずれかが阻害され得る。

「エピトープ」という用語には、抗体によって結合され得る任意の決定基が含まれる。エピトープは、ある抗原を標的とする抗体によって結合されるその抗原の領域であり、該抗原がポリペプチドである場合、該抗体に直接接触する特定のアミノ酸を含む。ほとんどの場合、エピトープはポリペプチドに存在するが、場合によっては、核酸等の他の種類の分子に存在することもある。エピトープ決定基は、分子の化学的に活性な表面分類、例えば、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリルまたはスルホニル基を含み得るとともに、特定の３次元構造特性、及び／または特定の電荷特性を有し得る。一般に、特定の標的抗原に特異的な抗体は、ポリペプチド及び／または高分子の複雑な混合物中で、標的抗原のエピトープを優先的に認識する。

「単離された」抗体、例えば、単離された本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、その産生環境（例えば、天然または組み換え）の構成成分から同定、分離及び／または回収されたものである。好ましくは、該単離された抗体は、その産生環境に由来する他のすべての夾雑成分との会合がない。その産生環境に由来する夾雑成分、例えば、組み換えトランスフェクト細胞に起因するものは、通常は、該抗体の研究的、診断的または治療的使用を妨げる物質であり、これらには、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性または非タンパク質性の溶質が含まれ得る。好ましい実施形態では、該抗体は、（１）例えば、ローリー法で測定して、抗体の９５重量％超、いくつかの実施形態では、９９重量％超まで、（２）スピニングカップ配列決定装置の使用により、少なくとも１５個のＮ末端もしくは内部アミノ酸配列の残基を得るのに十分な程度まで、または（３）クマシーブルー染色もしくは好ましくはシルバー染色を使用して、非還元条件もしくは還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによる均質性まで精製される。単離された抗体には、組み換えＴ細胞内でのインサイチュ抗体が含まれるが、これは、該抗体の天然環境の少なくとも１つの構成成分が存在しないためである。しかしながら、通常、単離されたポリペプチドまたは抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製される。

抗体、例えば、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体をコードする「単離された」核酸分子は、その核酸分子が生成された環境において通常会合している少なくとも１つの夾雑核酸分子から同定及び分離された核酸分子である。好ましくは、該単離された核酸は、該産生環境に関連するすべての構成成分との会合がない。本明細書におけるポリペプチド及び抗体をコードする単離された核酸分子は、それが天然に見られる形態または設定以外の形態である。従って、単離された核酸分子は、細胞に天然に存在する本明細書におけるポリペプチド及び抗体をコードする核酸とは区別される。

本明細書で使用される、「ベクター」という用語は、核酸分子を指すことが意図され、それが結合した別の核酸を輸送することができる。１つのタイプのベクターは、「プラスミド」であり、これは、さらなるＤＮＡセグメントがライゲートされ得る環状二本鎖ＤＮＡを指す。別のタイプのベクターは、ファージベクターである。別のタイプのベクターは、ウイルスベクターであり、さらなるＤＮＡセグメントが、当該ウイルスゲノムにライゲートされ得る。ある特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞において自己複製が可能である（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム性哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム性哺乳動物ベクター）は、宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに統合され得るため、宿主ゲノムと共に複製される。さらに、ある特定のベクターは、それらが作動可能に連結された遺伝子の発現を誘導することができる。かかるベクターは、本明細書では、「組み換え発現ベクター」、または単に「発現ベクター」と呼ばれる。一般に、組み換えＤＮＡ技術において利用される発現ベクターは、プラスミドの形態である場合が多い。プラスミドが最も一般的に使用されるベクターの形態であるため、本明細書では、「プラスミド」と「ベクター」は同義で使用される。

本明細書において同義で使用される、「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。該ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、及び／またはそれらの類似体、あるいはＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼにより、または合成反応によりポリマーに組み込まれ得る任意の基質であり得る。

「宿主細胞」は、ポリヌクレオチド挿入物を組み込むためのベクター（複数可）のレシピエントになり得るか、レシピエントになっている個々の細胞または細胞培養物を含む。宿主細胞は、単一の宿主細胞の後代を含み、該後代は、自然の、偶発的な、または意図的な突然変異のため、必ずしも元の細親胞と完全に同一でなくてもよい（形態またはゲノムＤＮＡ相補体において）。宿主細胞は、本発明のポリヌクレオチド（複数可）をインビボでトランスフェクトされた細胞を含む。

本明細書で使用される、「担体」には、使用される用量及び濃度で、それに曝露される細胞または哺乳動物に対して無毒である、医薬的に許容される担体、賦形剤または安定剤が含まれる。

本明細書で使用される、「治療」という用語は、臨床病理の過程で治療を受ける個体の自然経過を改変するように設計された臨床的介入を指す。望ましい治療の効果には、特定の疾患、障害、または状態の進行速度の減速、病的状態の改善または緩和、及び寛解または予後の改善が含まれる。例えば、特定の疾患、障害、または状態に関連する１つ以上の症状が軽減または排除された場合、個体は良好に「治療される」。

「有効量」とは、所望の治療結果を達成するために必要な投薬量及び期間で有効な最低量を指す。有効量は、１回以上の投与で提供され得る。有効量は、治療上有益な効果が治療の任意の毒性効果または有害効果を上回るものでもある。治療的使用の場合、有益なまたは所望の結果には、疾患に起因する１つ以上の症状の減少、疾患の罹患者の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬剤の用量の低減、別の薬剤の効果の、例えば、標的化を介した向上、疾患の進行の遅延、及び／または生存期間の延長等の臨床結果が含まれる。薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、直接または間接的に治療的治療を達成するのに十分な量である。臨床的状況において理解されるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物または医薬組成物と併せて達成される場合もあれば、達成されない場合もある。従って、「有効量」は、１つ以上の治療薬の投与に照らして検討される場合があり、単一の薬剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて望ましい結果が達成され得るか、または達成される場合、有効量で投与されると見なされ得る。

治療の目的のための「個体」は、ヒト、飼育動物及び家畜、ならびに動物園、競技用または愛玩動物、例えば、イヌ、ウマ、ウサギ、ウシ、ブタ、ハムスター、アレチネズミ、マウス、フェレット、ラット、ネコ等を含めた、哺乳動物に分類される任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、該個体は、ヒトである。

本明細書で使用される、別の化合物または組成物との「併用」投与は、同時投与及び／または異なる時点での投与を含む。併用投与はまた、合剤としての投与または別個の組成物としての投与を包含し、異なる投与頻度または間隔で、かつ同じ投与経路または異なる投与経路を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用投与は、同じ治療レジメンの一部としての投与である。

本明細書で使用される、「約」という用語は、当業者であれば容易に理解するそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の言及を含む。例えば、「抗体」への言及は、モル量等の１つ～多数の抗体への言及であり、当業者に既知のその等価物を含むといった具合である。

本明細書に記載の本開示の態様及び実施形態は、態様及び実施形態を「含む」、態様及び実施形態「からなる」、及び態様及び実施形態「から本質的になる」ことを含むことが理解される。

Ｉ．抗ＭｅｒＴＫ抗体
本明細書に提供するのは、抗ＭｅｒＴＫ抗体である。本明細書に提供する抗体は、例えば、ＭｅｒＴＫ関連の障害の診断または治療に有用である。

１つの態様では、本開示は、本開示のＭｅｒＴＫタンパク質またはポリペプチド内のエピトープに結合する単離された（例えば、モノクローナル）抗体を提供する。本開示のＭｅｒＴＫタンパク質またはポリペプチドとしては、哺乳動物ＭｅｒＴＫタンパク質またはポリペプチド、ヒトＭｅｒＴＫタンパク質またはポリペプチド、マウス（ｍｏｕｓｅ（ｍｕｒｉｎｅ））ＭｅｒＴＫタンパク質またはポリペプチド、及びカニクイザルＭｅｒＴＫタンパク質またはポリペプチドが挙げられるがこれらに限定されない。本開示のＭｅｒＴＫタンパク質及びポリペプチドは、ＭｅｒＴＫの天然に存在するバリアントを含む。いくつかの実施形態では、本開示のＭｅｒＴＫタンパク質及びポリペプチドは、膜結合型である。いくつかの実施形態では、本開示のＭｅｒＴＫタンパク質及びポリペプチドは、ＭｅｒＴＫの可溶性細胞外ドメインである。

いくつかの実施形態では、ＭｅｒＴＫは、細胞で発現される。いくつかの実施形態では、ＭｅｒＴＫは、マクロファージ及び樹状細胞が挙げられるがこれらに限定されない食細胞で発現される。いくつかの実施形態では、ＭｅｒＴＫは、単球、ナチュラルキラー細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、ミクログリア、内皮細胞、巨核球、及び血小板で発現される。いくつかの実施形態では、高レベルのＭｅｒＴＫ発現は、卵巣、前立腺、精巣、肺、網膜、及び腎臓でも見られる。さらに、ＭｅｒＴＫは、多くのがんで異所性または過剰発現を示す（Ｌｉｎｇｅｒｅｔａｌ，２００８，ＡｄｖＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１００：３５－８３）。

抗体活性
いくつかの実施形態では、ヒトＭｅｒＴＫに結合するが、カニクイザルＭｅｒＴＫには結合しない抗ＭｅｒＴＫ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、ヒトＭｅｒＴＫに結合するが、マウスＭｅｒＴＫには結合しない抗ＭｅｒＴＫ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、ヒトＭｅｒＴＫに結合するが、カニクイザルＭｅｒＴＫに結合せず、マウスＭｅｒＴＫに結合しない抗ＭｅｒＴＫ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、ヒトＭｅｒＴＫに結合し、カニクイザルＭｅｒＴＫに結合する抗ＭｅｒＴＫ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、ヒトＭｅｒＴＫに結合し、カニクイザルＭｅｒＴＫに結合するが、マウスＭｅｒＴＫには結合しない抗ＭｅｒＴＫ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、ヒトＭｅｒＴＫに結合し、マウスＭｅｒＴＫに結合する抗ＭｅｒＴＫ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、ヒトＭｅｒＴＫに結合し、マウスＭｅｒＴＫに結合するが、カニクイザルＭｅｒＴＫには結合しない抗ＭｅｒＴＫ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、ヒトＭｅｒＴＫ、カニクイザルＭｅｒＴＫ、及びマウスＭｅｒＴＫに結合する抗ＭｅｒＴＫ抗体を提供する。ヒト、カニクイザル、及びマウスＭｅｒＴＫに結合する抗ＭｅｒＴｋ抗体は、哺乳動物の疾患（例えば、がん）モデルでのインビボ試験、及び非ヒト霊長類での試験を行うのに好都合である。

ＭｅｒＴＫ結合パートナー
本開示のＭｅｒＴＫタンパク質は、プロテインＳ（ＰｒｏＳまたはＰｒｏＳ１）、成長停止特異的遺伝子６（Ｇａｓ６）、タビー、タビー様タンパク質１（ＴＵＬＰ－１）、及びガレクチン－３が挙げられるがこれらに限定されない１つ以上のリガンドまたは結合パートナーと相互作用する（例えば、結合する）。本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫとその様々なリガンド及び結合パートナーの１つ以上との相互作用に影響を及ぼし得る。

ＭｅｒＴＫへのＰｒｏＳ結合及びＧａｓ６結合の両方をブロックする、ＭｅｒＴＫへのＰｒｏＳ結合のみをブロックする、またはＭｅｒＴＫへのＰｒｏＳ結合もＧａｓ６結合もブロックしなかった本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体が同定された。ＰｒｏＳのみをブロックする抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＰｒｏＳ／Ｇａｓ６ダブルブロッキング抗ＭｅｒＴＫ抗体と一緒にビニングせず（下記実施例に示す通り）、本明細書で同定されたこれら２つのクラスの抗ＭｅｒＴＫ抗体に対する非重複エピトープが示唆された。

従って、いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫと１つ以上のＭｅｒＴＫリガンドとの間の結合を阻害（すなわち、ブロック）または低減する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を阻害または低減する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を阻害または低減するが、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を阻害も低減もしない。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を阻害または低減する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を阻害または低減するが、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を阻害も低減もしない。さらに他の実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を阻害または低減し、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を阻害または低減する。他の実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を阻害も低減もせず、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を阻害も低減もしない。

ＭｅｒＴＫに対するＧａｓ６リガンド結合の阻害もしくはブロックに関する、またはＭｅｒＴＫに対するＰｒｏＳリガンド結合の阻害もしくはブロックに関するＩＣ５０値は、下記実施例（例えば、実施例１３）において本明細書に記載のもの等、当業者に既知の方法を使用して特定され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、インビトロでＭｅｒＴＫに対するＧａｓ６リガンド結合を阻害もしくは低減するか、またはＰｒｏＳリガンド結合を阻害もしくは低減する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫに対するＧａｓ６リガンド結合を、ＩＣ５０値０．２９ｎＭ～３２ｎＭの範囲で阻害または低減する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫに対するＧａｓ６リガンド結合を、ＩＣ５０値０．２９ｎＭ～１．０ｎＭの範囲、１．０ｎＭ～５ｎＭの範囲、５ｎＭ～１０ｎＭの範囲、１０ｎＭ～２５ｎＭ、または２５ｎＭ～３２ｎＭの範囲で阻害または低減する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫに対するＰｒｏＳリガンド結合を、ＩＣ５０値０．５８ｎＭ～２５．９ｎＭの範囲で阻害または低減する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫに対するＰｒｏＳリガンド結合を、ＩＣ５０値０．５８ｎＭ～１ｎＭの範囲、１ｎＭ～２．５ｎＭの範囲、２．５ｎＭ～５ｎＭの範囲、５ｎＭ～１０ｎＭ、１０ｎＭ～２５ｎＭの範囲で阻害または低減する。

ＭｅｒＴＫに対するＰｒｏＳ及びＧａｓ６の結合を低減または阻害する際の抗体の相対的有効性は、かかるＩＣ５０値を使用して特定され得る。例えば、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合の阻害に関するＩＣ５０値より１．７倍高いＩＣ５０値でＧａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を阻害する抗体は、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合の低減または阻害において、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合の低減または阻害におけるより１．７倍効果的である。いくつかの実施形態では、抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合の低減または阻害において、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合の低減または阻害におけるより少なくとも１．７倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．４倍、少なくとも５倍、少なくとも７．７倍、または少なくとも８．５倍効果的である。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫに対するＧａｓ６リガンド結合を、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の非存在下でのＭｅｒＴＫに対するＧａｓ６リガンド結合と比較して、少なくとも２０％、少なくとも２５、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％阻害または低減する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫに対するＰｒｏＳリガンド結合を、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の非存在下でのＭｅｒＴＫに対するＰｒｏＳリガンド結合と比較して、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％阻害または低減する。ＭｅｒＴＫに対するＧａｓ６リガンド結合の阻害もしくは低減パーセント、またはＭｅｒＴＫに対するＰｒｏＳリガンド結合の阻害もしくは低減パーセントは、実施例１３において本明細書に記載のもの等、当業者に既知の標準的な方法を使用して、ＩＣ５０値を測定することによって特定され得る。

本明細書にさらに提供するのは、ＭｅｒＴＫに結合し、ＭｅｒＴＫと１つ以上のＭｅｒＴＫリガンドまたは結合パートナーとの相互作用をブロックまたは低減する抗ＭｅｒＴＫ抗体をスクリーニングする方法である。

ｐＡＫＴ
ＡＫＴ活性は、ＭｅｒＴＫ、Ａｘｌ、またはＴｙｒｏ－３受容体に結合するＧａｓ６の下流標的である。例えば、ＭｅｒＴＫリガンドＧａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合はＡＫＴのリン酸化（ｐＡＫＴ）を誘導する（例えば、Ａｎｇｅｌｉｌｌｏ－Ｓｃｈｅｒｒｅｒｅｔａｌ，２００８，ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，１１８：５８３－５９６、Ｍｏｏｄｙｅｔａｌ，２０１６，ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ，１３９：１３４０－１３４９参照）。本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、用量依存的に、ヒトマクロファージ（例えば、Ｍ２ｃマクロファージ）においてＧａｓ６が媒介するリン酸化ＡＫＴ（ｐＡＫＴ）活性の阻害において有効であった。従って、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ｐＡＫＴレベルの阻害からも明らかなように、Ｇａｓ６が媒介するＭｅｒＴＫシグナル伝達の阻害において有効であった。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、Ｇａｓ６が媒介するｐＡＫＴ活性をインビトロで阻害または低減する。

細胞でのｐＡＫＴ活性の低減または阻害における抗ＭｅｒＴＫ抗体の相対的有効性は、該ＩＣ５０値を測定することによって特定され得る。Ｇａｓ６が媒介するｐＡＫＴ活性の阻害に関するＩＣ５０値は、下記実施例２２において本明細書に記載のもの等、当業者に既知の方法を使用して特定され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、マクロファージ（例えば、Ｍ２ｃマクロファージ）においてＧａｓ６が媒介するｐＡＫＴ活性を、ＩＣ５０値０．０１９ｎＭ～７．７４ｎＭの範囲で阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、マクロファージ（例えば、Ｍ２ｃマクロファージ）においてＧａｓ６が媒介するｐＡＫＴ活性を、ＩＣ５０値０．０１９ｎＭ～０．２５ｎＭ、０．２５ｎＭ～０．５０ｎＭ、０．５０ｎＭ～１．０ｎＭ、１．０ｎＭ～２．５ｎＭ、２．５ｎＭ～５．０ｎＭ、または５．０ｎＭ～１０ｎＭで阻害する。

エフェロサイトーシス
エフェロサイトーシスとは、死に瀕した細胞またはアポトーシスを起こした細胞の食作用によるクリアランスを指す。エフェロサイトーシスは、専門の食細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞、ミクログリア）、非専門の食細胞（例えば、上皮細胞、線維芽細胞、網膜色素上皮細胞）、または特殊な食細胞によって達成され得る（Ｅｌｌｉｏｔｔｅｔａｌ，２０１７，ＪＩｍｍｕｎｏｌ，１９８：１３８７－１３９４）。エフェロサイトーシスは、死細胞または死に瀕した細胞の膜の完全性が破壊され、それらの細胞内容物が周囲の組織に漏出する前に、それらの除去をもたらし、ひいては組織が有毒な酵素、酸化剤、及び他の細胞内成分に曝露されることを防ぐ。

アポトーシスを起こした細胞は、食細胞の受容体によって認識される様々な分子を細胞表面に曝露する（「ｅａｔ－ｍｅ」シグナル）。一つのかかる「ｅａｔｍｅ」シグナル伝達分子は、ホスファチジルセリン（ＰｔｄＳｅｒ）であり、これは通常、細胞膜の内葉にとどまっている。アポトーシスの過程で、ＰｔｄＳｅｒは細胞膜の外葉に曝露される。ＭｅｒＴＫリガンドであるＰｒｏＳ及びＧａｓ６は、Ｎ末端ドメイン近傍にガンマ－カルボキシル化グルタミン酸残基を含み、グルタミン酸ドメインのガンマ－カルボキシル化により、ホスファチジルセリンへの結合が可能になる。Ｇａｓ６またはＰｒｏＳは、アポトーシスを起こした細胞のＰｔｄＳｅｒに結合し、同時に食細胞のＭｅｒＴＫに結合する。かかるリガンドのＭｅｒＴＫとの結合が、エフェロサイトーシスを活性化する。

下記実施例に示すように、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、様々な食細胞におけるエフェロサイトーシスの低下または減少において有効であった。ＰｒｏＳのみのＭｅｒＴＫへの結合をブロックする抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＰｒｏＳとＧａｓ６の両方のＭｅｒＴＫへの結合をブロックする抗ＭｅｒＴＫ抗体に匹敵するＩＣ５０を有してエフェロサイトーシスの強力な阻害を示した。ＰｒｏＳとＧａｓ６の両方の遺伝的欠損が網膜の劣化による失明の発症に必要である（ＰｒｏＳまたはＧａｓ６の単一の遺伝子ノックアウトでは網膜病変を引き起こさなかった）ことを考慮すると、ＰｒｏＳ特異的ブロッカーである抗ＭｅｒＴＫ抗体は、眼毒性の問題を誘発することなく、抗腫瘍反応に使用するための治療指数を改善し得る。

従って、いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、食細胞によるエフェロサイトーシスを減少または低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、マクロファージによるエフェロサイトーシスを減少または低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、樹状細胞によるエフェロサイトーシスを減少または低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、骨髄由来マクロファージによるエフェロサイトーシスを減少または低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、食細胞によるエフェロサイトーシスを、抗ＭｅｒＴＫ抗体の非存在下での食細胞におけるエフェロサイトーシスのレベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少または低下させる。エフェロサイトーシスの低下パーセントは、実施例１１において本明細書に記載のもの等、当業者に既知の標準的な方法を使用して特定され得る。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、下記実施例（例えば、実施例１１）において本明細書に記載の方法で評価して、食細胞（例えば、ヒトマクロファージ）によるエフェロサイトーシスを、ＩＣ５０約０．１３ｎＭ～約３０ｎＭの範囲で減少または低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、食細胞によるエフェロサイトーシスを、ＩＣ５０値０．１３ｎＭ～１．０ｎＭの範囲、１ｎＭ～５ｎＭの範囲、５ｎＭ～１０ｎＭの範囲、または１０ｎＭ～３０ｎＭの範囲で減少または低下させる。

エフェロサイトーシスをブロックすることにより、Ｍ１様マクロファージ極性化が促進され、炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ、ＩＦＮ、ＩＬ－１２）の産生及び抗腫瘍免疫を媒介する細胞傷害性細胞、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞の動員が増加する。食細胞によるエフェロサイトーシスを低下させることにより、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、Ｍ１様マクロファージ極性化の増加ならびにＴＮＦ、ＩＦＮ、ＩＬ－６、ＩＬ－１、ＩＬ－１２、ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１（ＣＸＣＬ－１、ＫＣ）、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ１、ＣＣＬ２）、マクロファージ炎症性タンパク質－１－アルファ（ＭＩＰ－１α、ＣＣＬ３）、及び／またはマクロファージ炎症性タンパク質－１－ベータ（ＭＩＰ－１β、ＣＣＬ４）を含めた炎症性サイトカイン／ケモカインの産生、発現、及び／または分泌の増加に有効である。従って、いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、Ｍ１様マクロファージ極性化を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、１つ以上の炎症性サイトカインのマクロファージ産生、発現、または分泌を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＴＮＦ、ＩＦＮ、ＩＬ－６、ＩＬ－１、ＩＬ－１２、ＣＸＣＬ－１、ＭＣＰ１、ＭＩＰ－１α、及び／またはＭＩＰ－１βのマクロファージ産生、発現、または分泌を増加させる。

従って、いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、炎症性サイトカインの産生、発現、及び／または分泌を増加させることを必要とする対象におけるその増加方法であり、該方法は、該対象における１つ以上の炎症性サイトカインの産生、発現、及び／または分泌が増加するように、該対象に対して、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＴＮＦの産生、発現、及び／または分泌が増加する。いくつかの実施形態では、ＩＦＮの産生、発現、及び／または分泌が増加する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１２の産生、発現、及び／または分泌が増加する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ－１の産生、発現、及び／または分泌が増加する。いくつかの実施形態では、ＭＣＰ１の産生、発現、及び／または分泌が増加する。いくつかの実施形態では、ＭＩＰ－１αの産生、発現、及び／または分泌が増加する。いくつかの実施形態では、ＭＩＰ－１βの産生、発現、及び／または分泌が増加する。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、Ｍ１様マクロファージ極性化を増加させることを必要とする対象におけるその増加方法であり、該方法は、該対象においてＭ１様マクロファージ極性化が増加するように、該対象に対して、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体を投与することを含む。Ｍ１様マクロファージ極性化の増加は、当業者に既知の様々な方法、例えば、ＴＮＦ、ＩＦＮ、ＩＬ－１２、ＣＸＣＬ１、ＭＣＰ１、ＭＩＰ－１α、及び／またはＭＩＰ－１βを含めた１つ以上の炎症性サイトカインの産生、発現、または分泌の増加によって測定される。

エフェロサイトーシスとがんの進行との関連が説明されている。例えば、ＰｔｄＳｅｒが食細胞のエフェロサイトーシス機構と相互作用するのをブロックするアネキシンＶを使用したエフェロサイトーシスの封鎖により、腫瘍の進行及び転移が十分に低下する（Ｓｔａｃｈｅｔａｌ，２０００，ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆ，７：９１１、Ｂｏｎｄａｎｚａｅｔａｌ，２００４，ＪＥｘｐＭｅｄ，２００：１１５７、ＷｅｒｆｅｌａｎｄＣｏｏｋ，２０１８，ＳｅｍＩｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，４０：５４５－５５４）。さらに、ＭｅｒＴＫは、そのＰｔｄＳｅｒ架橋リガンドＧａｓ６と同様に、多くのヒトのがんの予後不良及び低い生存率と相関している（Ｇｒａｈａｍｅｔａｌ，２０１４，ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ，１４：７６９、Ｌｉｎｇｅｒｅｔａｌ，２０１０，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒＴａｒｇｅｔｓ，１４：１０７３－１０９０、Ｗａｎｇｅｔａｌ，２０１３，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，３２：８７２、Ｊａｎｓｅｎｅｔａｌ，２０１１，ＪＰｒｏｔｅｏｍｅＲｅｓ，１１：７２８－７３５、Ｔｗｏｒｋｏｓｋｉｅｔａｌ，２０１１，ＭｏｌＣａｎｃｅｒＲｅｓ，ｐ．ｍｏｌｃａｎｒｅｓ－０５１２、Ｇｒａｈａｍｅｔａｌ，２００６，ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１２：２６６２－２６６９、Ｋｅａｔｉｎｇｅｔａｌ，２００６，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２５：６０９２）。従って、食細胞によるエフェロサイトーシスを低下させる本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ひいては腫瘍の進行及び転移を低下させるのに有効である。

カニクイザルの試験では、場合によっては、Ｇａｓ６とＰｒｏＳの両方への結合をブロックする抗ＭｅｒＴＫ抗体（例えば、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１６）は、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合をブロックするが、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合をブロックしない抗ＭｅｒＴＫ抗体（例えば、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１５またはＭＴＫ－２９）を投与されたカニクイザルで認められるものと比較して、インビボ毒性（例えば、体重減少）が低いことが示された。従って、いくつかの実施形態では、Ｇａｓ６とＰｒｏＳの両方のＭｅｒＴＫへの結合をブロックする本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合をブロックするが、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合をブロックしない本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体と比較して、低い全身インビボ毒性を示し得る。抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１６（Ｇａｓ６とＰｒｏＳの両方のＭｅｒＴＫへの結合をブロックする）は、ＭｅｒＴＫタンパク質のＩｇ１ドメインに結合する一方、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１５及びＭＴＫ－２９（ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合をブロックするがＧａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合をブロックしない）は、ＭｅｒＴＫタンパク質のＩｇ２ドメイン及びＦＮ１ドメインの両方に結合する。従って、いくつかの実施形態では、ＭｅｒＴＫのＩｇ１ドメインに結合する抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫのＩｇ２ドメイン及びＦＮ１ドメインの両方に結合する抗ＭｅｒＴＫ抗体より低い全身インビボ毒性を示し得る。

Ａ．例示的な抗体及びある特定の他の抗体の実施形態
いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、及び９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、及び１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、及び１５７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、及び１８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、及び２０５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに（ｆ）配列番号２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２及び２３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、及び９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、及び１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに（ｃ）配列番号１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、及び１５７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＨＨＶＲ配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、及び１８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、及び２０５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに（ｃ）配列番号２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２及び２３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＬＨＶＲ配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）（ｉ）配列番号７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、及び９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、及び１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに（ｉｉｉ）配列番号１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、及び１５７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＨＨＶＲ配列を含むＶ_Ｈドメイン、ならびに（ｂ）（ｉ）配列番号１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、及び１８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、及び２０５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに（ｉｉｉ）配列番号２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２及び２３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＬＨＶＲ配列を含むＶ_Ｌドメインを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－
Ｈ２、（ｃ）配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

別の態様では、抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、及び３９からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）配列を含む。ある特定の実施形態では、配列番号５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、及び３９からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶ_Ｈ配列は、参照配列に対して、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または削除を含むが、その配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫに結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、または３９において、合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、配列番号５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、または３９において、合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または削除は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、該抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、または３９のＶ_Ｈ配列を、その配列の翻訳後修飾を含めて含む。特定の実施形態では、該Ｖ_Ｈは、（ａ）配列番号７５～９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９～１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び（ｃ）配列番号１２５～１５７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

別の態様では、配列番号４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、及び７４からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体を提供する。ある特定の実施形態では、配列番号４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、及び７４からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶ_Ｌ配列は、参照配列に対して、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または削除を含むが、その配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫに結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、または７４において、合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、配列番号４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、または７４において、合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、該置換、挿入、または削除は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、該抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、または７４のＶ_Ｌ配列を、その配列の翻訳後修飾を含めて含む。特定の実施形態では、該Ｖ_Ｌは、（ａ）配列番号１５８～１８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１８７～２０５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｃ）配列番号２０７～２３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

いくつかの実施形態では、上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｈ、及び上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｌを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｈ、及び上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｌを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。１つの実施形態では、該抗体は、それぞれ、配列番号５～３９及び配列番号４０～７４のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ配列を、それらの配列の翻訳後修飾を含めて含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体であり、該Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、以下からなる群から選択される：配列番号５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号７０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号７１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号７３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、ならびに配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号７４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９、３２９、３３０、３３１、３３２、及び３３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、及び３３９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８、３４０、３４１、３４２、３４３、及び３４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９、３２９、３３０、３３１、３３２、及び３３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに（ｃ）配列番号１３８、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、及び３３９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＨＨＶＲ配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号１５８、３４０、３４１、３４２、３４３、及び３４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに（ｃ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＬＨＶＲ配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）（ｉ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号９９、３２９、３３０、３３１、３３２、及び３３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに（ｉｉｉ）配列番号１３８、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、及び３３９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＨＨＶＲ配列を含むＶ_Ｈドメイン、ならびに（ｂ）（ｉ）配列番号１５８、３４０、３４１、３４２、３４３、及び３４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに（ｉｉｉ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＬＨＶＲ配列を含むＶ_Ｌドメインを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

別の態様では、抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号１９、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、及び２４６からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）配列を含む。ある特定の実施形態では、配列番号１９、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、及び２４６からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶ_Ｈ配列は、参照配列に対して、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または削除を含むが、その配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫに結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号１９、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、または２４６において、合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、配列番号１９、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、または２４６において、合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または削除は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、該抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号１９、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、または２４６のＶ_Ｈ配列を、その配列の翻訳後修飾を含めて含む。特定の実施形態では、該Ｖ_Ｈは、（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９、３２９、３３０、３３１、３３２、及び３３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに（ｃ）配列番号１３８、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、及び３３９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。

別の態様では、配列番号５４、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、及び２５４からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体を提供する。ある特定の実施形態では、配列番号５４、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、及び２５４からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶ_Ｌ配列は、参照配列に対して、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または削除を含むが、その配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫに結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号５４、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、または２５４において、合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、配列番号５４、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、または２５４において、合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、該置換、挿入、または削除は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、該抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号５４、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、または２５４のＶ_Ｌ配列を、その配列の翻訳後修飾を含めて含む。特定の実施形態では、該Ｖ_Ｌは、（ａ）配列番号１５８、３４０、３４１、３４２、３４３、及び３４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに（ｃ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。

いくつかの実施形態では、上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｈ、及び上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｌを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｈ、及び上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｌを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。１つの実施形態では、該抗体は、それぞれ、配列番号１９、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、及び２４６ならびに配列番号５４、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、及び２５８のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ配列を、それらの配列の翻訳後修飾を含めて含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体であり、該Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、以下からなる群から選択される：配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２４６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、ならびに配列番号２４６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９及び３２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１６９及び３４５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに（ｆ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９及び３２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに（ｃ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＨＨＶＲ配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号１６９及び３４５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに（ｃ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＬＨＶＲ配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）（ｉ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号９９、３２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに（ｉｉｉ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＨＨＶＲ配列を含むＶ_Ｈドメイン、ならびに（ｂ）（ｉ）配列番号１６９及び３４５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに（ｉｉｉ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＬＨＶＲ配列を含むＶ_Ｌドメインを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、ならびに（ａ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

別の態様では、抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号２０、２５５、及び２５６からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）配列を含む。ある特定の実施形態では、配列番号２０、２５５、及び２５６からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶ_Ｈ配列は、参照配列に対して、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または削除を含むが、その配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫに結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号２０、２５５、または２５６において、合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、配列番号２０、２５５、または２５６において、合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または削除は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、該抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号２０、２５５、または２５６のＶ_Ｈ配列を、その配列の翻訳後修飾を含めて含む。特定の実施形態では、該Ｖ_Ｈは、（ａ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９及び３２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに（ｃ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。

別の態様では、配列番号５５、２５７、及び２５８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体を提供する。ある特定の実施形態では、配列番号５５、２５７、及び２５８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶ_Ｌ配列は、参照配列に対して、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または削除を含むが、その配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫに結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号５５、２５７、または２５８において、合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、配列番号５５、２５７、または２５８において、合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、該置換、挿入、または削除は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、該抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号５５、２５７、または２５８のＶ_Ｌ配列を、その配列の翻訳後修飾を含めて含む。特定の実施形態では、該Ｖ_Ｌは、（ａ）配列番号１６９及び３４５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに（ｃ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。

いくつかの実施形態では、上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｈ、及び上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｌを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｈ、及び上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｌを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。１つの実施形態では、該抗体は、それぞれ、配列番号２０、２５５、及び２５６ならびに配列番号５５、２５７、及び２５８のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ配列を、それらの配列の翻訳後修飾を含めて含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体であり、該Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、以下からなる群から選択される：配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、ならびに配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号９５、３４６、及び３４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、及び３５４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５１、３５５、及び３５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８１、３４１、３５７、及び３５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７及び３５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに（ｆ）配列番号２０８、３６０、３６１、及び３６２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号９５、３４６、及び３４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、及び３５４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに（ｃ）配列番号１５１、３５５、及び３５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＨＨＶＲ配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号１８１、３４１、３５７、及び３５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１８７及び３５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに（ｃ）配列番号２０８、３６０、３６１、及び３６２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＬＨＶＲ配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）（ｉ）配列番号９５、３４６、及び３４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号１１９、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、及び３５４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに（ｉｉｉ）配列番号１５１、３５５、及び３５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＨＨＶＲ配列を含むＶ_Ｈドメインならびに（ｂ）（ｉ）配列番号１８１、３４１、３５７、及び３５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号１８７及び３５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに（ｉｉｉ）配列番号２０８、３６０、３６１、及び３６２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＬＨＶＲ配列を含むＶ_Ｌドメインを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

別の態様では、抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号３３、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、及び２７３からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）配列を含む。ある特定の実施形態では、配列番号３３、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、及び２７３からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶ_Ｈ配列は、参照配列に対して、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または削除を含むが、その配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫに結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号３３、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、または２７３において、合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、配列番号３３、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、または２７３において、合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または削除は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、該抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号３３、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、または２７３のＶ_Ｈ配列を、その配列の翻訳後修飾を含めて含む。特定の実施形態では、該Ｖ_Ｈは、（ａ）配列番号９５、３４６、及び３４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、及び３５４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び（ｃ）配列番号１５１、３５５、及び３５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

別の態様では、配列番号６８、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、及び２８９からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体を提供する。ある特定の実施形態では、配列番号６８、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、及び２８９からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶ_Ｌ配列は、参照配列に対して、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または削除を含むが、その配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫに結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号６８、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、または２８９において、合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、配列番号６８、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、または２８９において、合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、該置換、挿入、または削除は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、該抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号６８、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、または２８９のＶ_Ｌ配列を、その配列の翻訳後修飾を含めて含む。特定の実施形態では、該Ｖ_Ｌは、（ａ）配列番号１８１、３４１、３５７、及び３５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号１８７及び３５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｃ）配列番号２０８、３６０、３６１、及び３６２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

いくつかの実施形態では、上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｈ、及び上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｌを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｈ、及び上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｌを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。１つの実施形態では、該抗体は、それぞれ、配列番号３３、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、及び２７３ならびに配列番号６８、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、及び２８９のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ配列を、それらの配列の翻訳後修飾を含めて含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体であり、該Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、以下からなる群から選択される：配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２７０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、ならびに配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１２２、３６４、３６５、３６６、３６７、及び３６８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５、３７３、３７４、及び３７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８４、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、及び３８７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３、３８８、３８９、３９０、及び３９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに（ｆ）配列番号２３１、３９２、３９３、及び３９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１２２、３６４、３６５、３６６、３６７、及び３６８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに（ｃ）配列番号１５５、３７３、３７４、及び３７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＨＨＶＲ配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号１８４、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、及び３８７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２０３、３８８、３８９、３９０、及び３９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに（ｃ）配列番号２０３、３８８、３８９、３９０、及び３９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＬＨＶＲ配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）（ｉ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号１２２、３６４、３６５、３６６、３６７、及び３６８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに（ｉｉｉ）配列番号１５５、３７３、３７４、及び３７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＨＨＶＲ配列を含むＶ_Ｈドメインならびに（ｂ）（ｉ）配列番号１８４、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、及び３８７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号２０３、３８８、３８９、３９０、及び３９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに（ｉｉｉ）配列番号２３１、３９２、３９３、及び３９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つすべてのＶ_ＬＨＶＲ配列を含むＶ_Ｌドメインを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。

別の態様では、抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号３７、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、及び３０８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）配列を含む。ある特定の実施形態では、配列番号３７、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、及び３０８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶ_Ｈ配列は、参照配列に対して、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または削除を含むが、その配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫに結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、配列番号３７、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、または３０８において、合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、配列番号３７、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、または３０８において、合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または削除は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、該抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号３７、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、または３０８のＶ_Ｈ配列を、その配列の翻訳後修飾を含めて含む。特定の実施形態では、該Ｖ_Ｈは、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１２２、３６４、３６５、３６６、３６７、及び３６８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに（ｃ）配列番号１５５、３７３、３７４、及び３７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。

別の態様では、配列番号７２、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１６、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、及び３２８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体を提供する。ある特定の実施形態では、配列番号７２、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１６、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、及び３２８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶ_Ｌ配列は、参照配列に対して、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または削除を含むが、その配列を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫに結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号７２、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１６、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、または３２８において、合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、配列番号７２、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１６、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、または３２８において、合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、及び／または削除されている。ある特定の実施形態では、該置換、挿入、または削除は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、該抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号７２、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１６、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、または３２８のＶ_Ｌ配列を、その配列の翻訳後修飾を含めて含む。特定の実施形態では、該Ｖ_Ｌは、（ａ）配列番号１８４、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、及び３８７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２０３、３８８、３８９、３９０、及び３９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｃ）配列番号２３１、３９２、３９３、及び３９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

いくつかの実施形態では、上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｈ、及び上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｌを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｈ、及び上記の実施形態のいずれかのＶ_Ｌを含む抗ＭｅｒＴＫ抗体である。１つの実施形態では、該抗体は、それぞれ、配列番号３７、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、及び３０８ならびに配列番号７２、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１６、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、及び３２８のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ配列を、それらの配列の翻訳後修飾を含めて含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体であり、該Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、以下からなる群から選択される：配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３０９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３００のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、ならびに配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫに結合するため、ＭＴＫ－０１、ＭＴＫ－０２、ＭＴＫ－０３、ＭＴＫ－０４、ＭＴＫ－０５、ＭＴＫ－０６、ＭＴＫ－０７、ＭＴＫ－０８、ＭＴＫ－０９、ＭＴＫ－１０、ＭＴＫ－１１、ＭＴＫ－１２、ＭＴＫ－１３、ＭＴＫ－１４、ＭＴＫ－１５（ＭＴＫ－１５．１、ＭＴＫ－１５．２、ＭＴＫ－１５．３、ＭＴＫ－１５．４、ＭＴＫ－１５．５、ＭＴＫ－１５．６、ＭＴＫ－１５．７、ＭＴＫ－１５．８、ＭＴＫ－１５．９、ＭＴＫ－１５．１０、ＭＴＫ－１５．１１、ＭＴＫ－１５．１２、ＭＴＫ－１５．１３、ＭＴＫ－１５．１４、及びＭＴＫ－１５．１５を含む）、ＭＴＫ－１６（ＭＴＫ－１６．１及びＭＴＫ－１６．２を含む）、ＭＴＫ－１７、ＭＴＫ－１８、ＭＴＫ－１９、ＭＴＫ－２０、ＭＴＫ－２１、ＭＴＫ－２２、ＭＴＫ－２３、ＭＴＫ－２４、ＭＴＫ－２５、ＭＴＫ－２６、ＭＴＫ－２７、ＭＴＫ－２８、ＭＴＫ－２９（ＭＴＫ－２９．１、ＭＴＫ－２９．２、ＭＴＫ－２９．３、ＭＴＫ－２９．４、ＭＴＫ－２９．５、ＭＴＫ－２９．６、ＭＴＫ－２９．７、ＭＴＫ－２９．８、ＭＴＫ－２９．９、ＭＴＫ－２９．１０、ＭＴＫ－２９．１１、ＭＴＫ－２９．１２、ＭＴＫ－２９．１３、ＭＴＫ－２９．１４、ＭＴＫ－２９．１５、ＭＴＫ－２９．１６、ＭＴＫ－２９．１７、ＭＴＫ－２９．１８、ＭＴＫ－２９．１９、ＭＴＫ－２９．２０、及びＭＴＫ－２９．２１を含む）、ＭＴＫ－３０、ＭＴＫ－３１、ＭＴＫ－３２、ＭＴＫ－３３（ＭＴＫ－３３．１、ＭＴＫ－３３．２、ＭＴＫ－３３．３、ＭＴＫ－３３．４、ＭＴＫ－３３．５、ＭＴＫ－３３．６、ＭＴＫ－３３．７、ＭＴＫ－３３．８、ＭＴＫ－３３．９、ＭＴＫ－３３．１０、ＭＴＫ－３３．１１、ＭＴＫ－３３．１２、ＭＴＫ－３３．１３、ＭＴＫ－３３．１４、ＭＴＫ－３３．１５、ＭＴＫ－３３．１６、ＭＴＫ－３３．１７、ＭＴＫ－３３．１８、ＭＴＫ－３３．１９、ＭＴＫ－３３．２０、ＭＴＫ－３３．２１、ＭＴＫ－３３．２２、ＭＴＫ－３３．２３、及びＭＴＫ－３３．２４を含む）、ＭＴＫ－３４、ＭＴＫ－３５、ならびにＭＴＫ－３６、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つの参照抗体の結合を競合的に阻害する。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭＴＫ－０１、ＭＴＫ－０２、ＭＴＫ－０３、ＭＴＫ－０４、ＭＴＫ－０５、ＭＴＫ－０６、ＭＴＫ－０７、ＭＴＫ－０８、ＭＴＫ－０９、ＭＴＫ－１０、ＭＴＫ－１１、ＭＴＫ－１２、ＭＴＫ－１３、ＭＴＫ－１４、ＭＴＫ－１５（ＭＴＫ－１５．１、ＭＴＫ－１５．２、ＭＴＫ－１５．３、ＭＴＫ－１５．４、ＭＴＫ－１５．５、ＭＴＫ－１５．６、ＭＴＫ－１５．７、ＭＴＫ－１５．８、ＭＴＫ－１５．９、ＭＴＫ－１５．１０、ＭＴＫ－１５．１１、ＭＴＫ－１５．１２、ＭＴＫ－１５．１３、ＭＴＫ－１５．１４、及びＭＴＫ－１５．１５を含む）、ＭＴＫ－１６（ＭＴＫ－１６．１及びＭＴＫ－１６．２を含む）、ＭＴＫ－１７、ＭＴＫ－１８、ＭＴＫ－１９、ＭＴＫ－２０、ＭＴＫ－２１、ＭＴＫ－２２、ＭＴＫ－２３、ＭＴＫ－２４、ＭＴＫ－２５、ＭＴＫ－２６、ＭＴＫ－２７、ＭＴＫ－２８、ＭＴＫ－２９（ＭＴＫ－２９．１、ＭＴＫ－２９．２、ＭＴＫ－２９．３、ＭＴＫ－２９．４、ＭＴＫ－２９．５、ＭＴＫ－２９．６、ＭＴＫ－２９．７、ＭＴＫ－２９．８、ＭＴＫ－２９．９、ＭＴＫ－２９．１０、ＭＴＫ－２９．１１、ＭＴＫ－２９．１２、ＭＴＫ－２９．１３、ＭＴＫ－２９．１４、ＭＴＫ－２９．１５、ＭＴＫ－２９．１６、ＭＴＫ－２９．１７、ＭＴＫ－２９．１８、ＭＴＫ－２９．１９、ＭＴＫ－２９．２０、及びＭＴＫ－２９．２１を含む）、ＭＴＫ－３０、ＭＴＫ－３１、ＭＴＫ－３２、ＭＴＫ－３３（ＭＴＫ－３３．１、ＭＴＫ－３３．２、ＭＴＫ－３３．３、ＭＴＫ－３３．４、ＭＴＫ－３３．５、ＭＴＫ－３３．６、ＭＴＫ－３３．７、ＭＴＫ－３３．８、ＭＴＫ－３３．９、ＭＴＫ－３３．１０、ＭＴＫ－３３．１１、ＭＴＫ－３３．１２、ＭＴＫ－３３．１３、ＭＴＫ－３３．１４、ＭＴＫ－３３．１５、ＭＴＫ－３３．１６、ＭＴＫ－３３．１７、ＭＴＫ－３３．１８、ＭＴＫ－３３．１９、ＭＴＫ－３３．２０、ＭＴＫ－３３．２１、ＭＴＫ－３３．２２、ＭＴＫ－３３．２３、及びＭＴＫ－３３．２４を含む）、ＭＴＫ－３４、ＭＴＫ－３５、ならびにＭＴＫ－３６から選択される少なくとも１つの参照抗体によって結合されるヒトＭｅｒＴＫのエピトープと同じまたはそれと重複する該ＭｅｒＴＫのエピトープに結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的な方法は、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“ＥｐｉｔｏｐｅＭａｐｐｉｎｇＰｒｏｔｏｃｏｌｓ，”ｉｎＭｅｔｈｏｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙｖｏｌ．６６（ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）に提供されている。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、少なくとも１つの参照抗体の結合を競合的に阻害するか、または少なくとも１つの参照抗体によって結合されるヒトＭｅｒＴＫのエピトープと同じもしくはそれと重複する該ＭｅｒＴＫのエピトープに結合し、該参照抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体であり、該Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、以下からなる群から選択される：配列番号５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号７０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号７１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号７３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、ならびに配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号７４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、または２４６の可変重鎖アミノ酸配列、及び配列番号３９６～４１１からなる群から選択される重鎖Ｆｃを含む完全長重鎖アミノ酸配列を含むとともに、配列番号２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、または２５４の可変軽鎖アミノ酸配列、及び配列番号４１２のアミノ酸配列を含む軽鎖Ｆｃを含む完全長軽鎖アミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号２５５または２５６の可変重鎖アミノ酸配列、及び配列番号３９６～４１１からなる群から選択される重鎖Ｆｃを含む完全長重鎖アミノ酸配列を含むとともに、配列番号２５７または２５８の可変軽鎖アミノ酸配列、及び配列番号４１２のアミノ酸配列を含む軽鎖Ｆｃを含む完全長軽鎖アミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、または４２０の完全長重鎖アミノ酸配列及び配列番号４２１の完全長軽鎖アミノ酸配列を含む。従って、いくつかの実施形態では、抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号４１３の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４２１の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４１４の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４２１の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４１５の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４２１の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４１６の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４２１の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４１７の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４２１の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４１８の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４２１の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４１９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４２１の軽鎖アミノ酸配列、または配列番号４２０の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４２１の軽鎖アミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、または４２９の完全長重鎖アミノ酸配列及び配列番号４３０の完全長軽鎖アミノ酸配列を含む。従って、いくつかの実施形態では、抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号４２２の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４３０の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４２３の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４３０の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４２４の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４３０の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４２５の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４３０の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４２６の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４３０の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４２７の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４３０の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４２８の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４３０の軽鎖アミノ酸配列、または配列番号４２９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４３０の軽鎖アミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、または２７３の可変重鎖アミノ酸配列、及び配列番号３９６～４１１からなる群から選択される重鎖Ｆｃを含む完全長重鎖アミノ酸配列を含むとともに、配列番号２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、または２８９の可変軽鎖アミノ酸配列、及び配列番号４１２のアミノ酸配列を含む軽鎖Ｆｃを含む完全長軽鎖アミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、または３０８の可変重鎖アミノ酸配列、及び配列番号３９６～４１１からなる群から選択される重鎖Ｆｃを含む完全長重鎖アミノ酸配列を含むとともに、配列番号３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、または３２８の可変軽鎖アミノ酸配列、及び配列番号４１２のアミノ酸配列を含む軽鎖Ｆｃを含む完全長軽鎖アミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、または４３８の完全長重鎖アミノ酸配列及び配列番号４３９の完全長軽鎖アミノ酸配列を含む。従って、いくつかの実施形態では、抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号４３１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４３９の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４３２の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４３９の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４３３の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４３９の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４３４の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４３９の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４３５の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４３９の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４３６の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４３９の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４３７の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４３９の軽鎖アミノ酸配列、または配列番号４３８の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４３９の軽鎖アミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、及び４７１の完全長重鎖アミノ酸配列及び配列番号４７２の完全長軽鎖アミノ酸配列を含む。従って、いくつかの実施形態では、抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号４６４の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４７２の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４６５の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４７２の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４６６の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４７２の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４６７の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４７２の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４６８の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４７２の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４６９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４７２の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４７０の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４７２の軽鎖アミノ酸配列、または配列番号４７１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４７２の軽鎖アミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、または４４７の完全長重鎖アミノ酸配列及び配列番号４４８の完全長軽鎖アミノ酸配列を含む。従って、いくつかの実施形態では、抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号４４０の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４４８の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４４１の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４４８の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４４２の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４４８の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４４３の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４４８の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４４４の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４４８の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４４５の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４４８の軽鎖アミノ酸配列、配列番号４４６の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４４８の軽鎖アミノ酸配列、または配列番号４４７の重鎖アミノ酸配列及び配列番号４４８の軽鎖アミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、少なくとも１つの参照抗体の結合を競合的に阻害するか、または少なくとも１つの参照抗体によって結合されるヒトＭｅｒＴＫのエピトープと同じもしくはそれと重複する該ＭｅｒＴＫのエピトープに結合し、該参照抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体であり、該Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、以下からなる群から選択される：配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２４６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、ならびに配列番号２４６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、少なくとも１つの参照抗体の結合を競合的に阻害するか、または少なくとも１つの参照抗体によって結合されるヒトＭｅｒＴＫのエピトープと同じもしくはそれと重複する該ＭｅｒＴＫのエピトープに結合し、該参照抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体であり、該Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、以下からなる群から選択される：配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、ならびに配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、少なくとも１つの参照抗体の結合を競合的に阻害するか、または少なくとも１つの参照抗体によって結合されるヒトＭｅｒＴＫのエピトープと同じもしくはそれと重複する該ＭｅｒＴＫのエピトープに結合し、該参照抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体であり、該Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、以下からなる群から選択される：配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２７０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、ならびに配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、少なくとも１つの参照抗体の結合を競合的に阻害するか、または少なくとも１つの参照抗体によって結合されるヒトＭｅｒＴＫのエピトープと同じもしくはそれと重複する該ＭｅｒＴＫのエピトープに結合し、該参照抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む抗ＭｅｒＴＫ抗体であり、該Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、以下からなる群から選択される：配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３０９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号２９９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３００のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、ならびに配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、該Ｖ_Ｈは、配列番号２９８のアミノ酸配列を含み、該Ｖ_Ｌは、配列番号３１８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４６４のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４７２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４６５のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４７２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４６６のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４７２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４６７のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４７２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４６８のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４７２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４６９のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４７２のアミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、（ａ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、該Ｖ_Ｈは、配列番号２５６のアミノ酸配列を含み、該Ｖ_Ｌは、配列番号２５８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４２２のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４３０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４２３のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４３０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４２４のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４３０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４２５のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４３０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４２６のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４３０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４２７のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４３０のアミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、該Ｖ_Ｈは、配列番号２９９のアミノ酸配列を含み、該Ｖ_Ｌは、配列番号３２０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４４０のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４４８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４４１のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４４８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４４２のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４４８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４４３のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４４８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４４４のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４４８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４４５のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４４８のアミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、（ａ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、該Ｖ_Ｈは、配列番号２２５のアミノ酸配列を含み、該Ｖ_Ｌは、配列番号２５７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４１３のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４２１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４１４のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４２１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４１５のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４２１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４１６のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４２１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４１７のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４２１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号４１８のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４２１のアミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫのＮ末端ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号４４９のアミノ酸配列内の１つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫの免疫グロブリン様ドメイン１（Ｉｇ１）に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号４５０のアミノ酸配列内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫの免疫グロブリン様ドメイン２（Ｉｇ２）に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号４５１のアミノ酸配列内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン１（ＦＮ１）に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号４５２のアミノ酸配列内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫの膜近傍ドメイン（ＪＭ）に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、配列番号４５４のアミノ酸配列内の１つ以上のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫタンパク質の細胞外ドメインに結合するが、ヒトＡｘｌタンパク質の細胞外ドメインには結合しない。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫの細胞外ドメイン内の１つ以上のドメインに結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫの免疫グロブリン様１ドメイン１（Ｉｇ１）及びフィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン１（ＦＮ１）に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫの免疫グロブリン様ドメイン２（Ｉｇ２）及びフィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン１（ＦＮ１）に結合する。

いくつかの実施形態では、上記の実施形態のいずれかによる抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒト化抗体及び／またはヒト抗体を含めたモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、該抗ＭｅｒＴＫ抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。いくつかの実施形態では、該抗ＭｅｒＴＫ抗体は、実質的に完全長の抗体、例えば、本明細書で定義されるＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２ａ抗体、または他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。

いくつかの実施形態では、上記の実施形態のいずれかによる抗ＭｅｒＴＫ抗体は、以下のセクション１～７に記載の特徴のいずれかを単独でまたは組み合わせて組み込み得る。

（１）抗ＭｅｒＴＫ抗体の結合親和性
本明細書に提供する抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、該抗体は、解離定数（Ｋ_Ｄ）＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば、１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）を有する。解離定数は、任意の生化学的または生物物理学的技術、例えば、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、バイオレイヤー干渉法（例えば、ＦｏｒｔｅＢｉｏによるＯｃｔｅｔＳｙｓｔｅｍ）、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、円二色性（ＣＤ）、ストップトフロー分析、及び比色分析または蛍光タンパク質融解分析を含めた任意の分析技術を介して特定され得る。１つの実施形態では、Ｋｄは、放射性標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。いくつかの実施形態では、ＲＩＡは、目的の抗体のＦａｂ型及びその抗原を用いて、例えば、Ｃｈｅｎｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９））に記載の通りに行われる。いくつかの実施形態では、Ｋ_Ｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定され、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ－２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用するアッセイは、２５℃にて、約１０反応単位（ＲＵ）の固定化抗原ＣＭ５チップで行う。いくつかの実施形態では、Ｋ_Ｄは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または完全長抗体を使用して特定される。いくつかの実施形態では、Ｋ_Ｄは、一価形態の完全長抗体を使用して特定される。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫに結合し、ヒトＭｅｒＴＫへの結合のＫ_Ｄは、約１．４ｎＭ～約８１ｎＭである。いくつかの実施形態では、抗ＭｅｒＴＫ抗体は、カニクイザルＭｅｒＴＫに結合し、カニクイザルＭｅｒＴＫへの結合のＫ_Ｄは、約１．６ｎＭ～約１０７ｎＭである。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、マウスＭｅｒＴＫに結合し、マウスＭｅｒＴＫへの結合のＫ_Ｄは、約３０ｎＭ～約１８６Ｍである。

（２）抗体断片
本明細書に提供する抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、該抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、ならびに下記の他の断片が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Ｈｕｄｓｏｎｅｔａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の概説については、例えば、ＷＯ９３／１６１８５、及び米国特許第５５７１８９４号及び第５５８７４５８号を参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、インビボ半減期が延長したＦａｂ及びＦ（ａｂ’）_２断片の考察については、米国特許第５８６９０４６号を参照されたい。

ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、ＥＰ４０４０９７、ＷＯ１９９３／０１１６１、Ｈｕｄｓｏｎｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディもまた、Ｈｕｄｓｏｎｅｔａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）に記載されている。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインのすべてもしくは一部または軽鎖可変ドメインのすべてもしくは一部を含む抗体断片である。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（例えば、米国特許第６２４８５１６号参照）。

抗体断片は、本明細書に記載の通り、インタクトな抗体のタンパク分解及び組み換え宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ）による産生が挙げられるがこれらに限定されない様々な技術によって作製され得る。

（３）キメラ抗体及びヒト化抗体
本明細書に提供する抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、該抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号に記載されている。１つの例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサル等の非ヒト霊長類に由来する可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、それらの抗原結合断片が含まれる。

本明細書に提供する抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、該抗体は、ヒト化抗体である。通常、非ヒト抗体は、親非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減するためにヒト化される。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒトにおいて実質的に非免疫原性である。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、該ヒト化抗体が由来する別の種からの抗体と実質的に同じ親和性を標的に対して有する。例えば、米国特許第５５３０１０１号、第５６９３７６１号、第５６９３７６２号、及び第５５８５０８９号を参照されたい。ある特定の実施形態では、その免疫原性を低下させながら、天然の抗原結合ドメインの親和性を低下させることなく改変され得る抗体可変ドメインのアミノ酸が特定される。例えば、米国特許第５７６６８８６号及び第５８６９６１９号を参照されたい。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ（またはそれらの部分）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（またはそれらの部分）がヒト抗体配列に由来する１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体におけるいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体の特異性または親和性を復元または向上させるために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）からの対応する残基で置換される。

ヒト化抗体及びそれらを作製する方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏｅｔａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）に概説されており、さらに、例えば、米国特許第５８２１３３７号、第７５２７７９１号、第６９８２３２１号、及び第７０８７４０９号に記載されている。ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、次のものが含まれるがこれらに限定されない：「最良適合（ｂｅｓｔ－ｆｉｔ）」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓｅｔａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）参照）、軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒｅｔａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）、及びＰｒｅｓｔａｅｔａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）参照）、ヒト成熟（体細胞突然変異した）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系列フレームワーク領域（例えば、ＡｌｍａｇｒｏａｎｄＦｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）参照）、ならびにＦＲライブラリのスクリーニングから得られるフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）参照）。

（４）ヒト抗体
本明細書に提供する抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、該抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で既知の様々な技術を使用して産生され得る。ヒト抗体は、概して、ｖａｎＤｉｊｋｅｔａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇＣｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。

ヒト抗体は、免疫原を、抗原投与に応答してインタクトなヒト抗体またはヒト可変領域を含むインタクトな抗体を産生するように修飾されたトランスジェニック動物に投与することによって調製され得る。マウスが、マウス抗体を除外してヒト抗体を産生することを期待して、マウス抗体産生が欠損しているマウス株を、ヒトＩｇ遺伝子座の大きな断片を用いて操作することができる。大きなヒトＩｇ断片は、抗体の産生及び発現の適切な調節だけでなく、大きな可変遺伝子の多様性を維持することができる。抗体の多様化及び選択のためのマウス機構、ならびにヒトタンパク質に対する免疫寛容の欠如を利用することにより、これらのマウス株で再現されたヒト抗体レパートリーは、ヒト抗原を含めた任意の目的の抗原に対する高親和性の完全ヒト抗体を生成し得る。ハイブリドーマ技術を使用して、所望の特異性を有する抗原特異的ヒトＭＡｂが産生及び選択され得る。ある特定の例示的な方法は、米国特許第５５４５８０７号、ＥＰ５４６０７３、及びＥＰ５４６０７３に記載されている。例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術について記載している米国特許第６０７５１８１号及び第６１５０５８４号、ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術について記載している米国特許第５７７０４２９号、Ｋ－ＭＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載している米国特許第７０４１８７０号、ならびにＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載している米国特許出願公開第ＵＳ２００７／００６１９００号も参照されたい。かかる動物によって生成されるインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによってさらに改変され得る。

ヒト抗体はまた、ハイブリドーマベースの方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が記載されている（例えば、ＫｏｚｂｏｒＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３：３００１（１９８４）及びＢｏｅｒｎｅｒｅｔａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：８６（１９９１）参照）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体もまた、Ｌｉｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）に記載されている。さらなる方法としては、例えば、米国特許第７１８９８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載している）に記載されているものが挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓｅｔａｌ．ＨｉｓｔｏｌｏｇｙａｎｄＨｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓｅｔａｌ．ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＦｉｎｄｉｎｇｓｉｎＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２７（３）：１８５－９１（２００５）にも記載されている。ヒト抗体はまた、ヒト由来ファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても生成され得る。かかる可変ドメイン配列は次いで、所望のヒト定常ドメインと組み合わされてもよい。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。

本明細書に提供する抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、該抗体は、インビトロ法及び／または所望の活性（複数可）を有する抗体に関してコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離されるヒト抗体である。適切な例としては、ファージディスプレイ（ＣＡＴ、Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ、Ｄｙａｘ、Ｂｉｏｓｉｔｅ／Ｍｅｄａｒｅｘ、Ｘｏｍａ、Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ、Ａｌｅｘｉｏｎ（旧Ｐｒｏｌｉｆｅｒｏｎ）、Ａｆｆｉｍｅｄ）リボソームディスプレイ（ＣＡＴ）、酵母ディスプレイ（Ａｄｉｍａｂ）等が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ遺伝子及びＶＬ遺伝子のレパートリーは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングされ、ファージライブラリ中で無作為に組み換えられ、これらがその後、Ｗｉｎｔｅｒｅｔａｌ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：４３３－４５５（１９９４）に記載の抗原結合ファージに関してスクリーニングされ得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、かかるライブラリを、所望の結合特性を有する抗体に関してスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で既知である。Ｓｉｄｈｕｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０，２００４、Ｌｅｅｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３，２００４、ＦｅｌｌｏｕｓｅＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）、及びＬｅｅｅｔａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２８４（－２）：１１９－１３２（２００４）も参照されたい。ファージは通常、１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片としてまたはＦａｂ断片としてのいずれかで抗体断片を提示する。免疫化供給源由来のライブラリは、ハイブリドーマの構築を必要とすることなく、高親和性抗体を免疫原に提供する。代替的に、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓｅｔａｌ．，ＥＭＢＯＪ，１２：７２５－７３４（１９９３）に記載の通り、ナイーブレパートリーをクローニングして（例えば、ヒトから）、いかなる免疫化も伴わずに、広範な非自己抗原及び自己抗原に対する抗体の単一の供給源を提供することができる。最後に、ナイーブライブラリはまた、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８，１９９２に記載の通り、幹細胞からの再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、無作為配列を含むＰＣＲプライマーを使用して高度可変ＨＶＲ３領域をコードし、インビトロで再配列を達成することによって合成的に作製され得る。ヒト抗体ファージライブラリを記載する特許公開としては、例えば、米国特許第５７５０３７３号、及び米国特許公開第２００７／０２９２９３６号及び第２００９／０００２３６０号が挙げられる。ヒト抗体ライブラリから単離された抗体は、本明細書ではヒト抗体またはヒト抗体断片と見なされる。

（５）Ｆｃ領域を含む定常領域
本明細書に提供する抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、該抗体は、Ｆｃを含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及び／またはＩｇＧ４アイソタイプである。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。

本明細書に提供する抗体のいずれかのある特定の実施形態では、該抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトＩｇＧ２定常領域を含む。いくつかの実施形態では、該ヒトＩｇＧ２定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、１つ以上のＭｅｒＴＫ活性をＦｃ受容体への結合とは関係なく誘導する。いくつかの実施形態では、該抗体は、抑制性Ｆｃ受容体に結合する。ある特定の実施形態では、該抑制性Ｆｃ受容体は、抑制性Ｆｃ－ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。

本明細書に提供する抗体のいずれかのある特定の実施形態では、該抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、該抗体は、マウスＩｇＧ１定常領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含む。いくつかの実施形態では、該ヒトＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、抑制性Ｆｃ受容体に結合する。ある特定の実施形態では、該抑制性Ｆｃ受容体は、抑制性Ｆｃ－ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。

本明細書に提供する抗体のいずれかのある特定の実施形態では、該抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含む。いくつかの実施形態では、該ヒトＩｇＧ４定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、抑制性Ｆｃ受容体に結合する。ある特定の実施形態では、該抑制性Ｆｃ受容体は、抑制性Ｆｃ－ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。

本明細書に提供する抗体のいずれかのある特定の実施形態では、該抗体は、ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトＩｇＧ２のＥＵナンバリングに従うアミノ酸１１８～２６０及びヒトＩｇＧ４のＥＵナンバリングに従うアミノ酸２６１～４４７を含むアミノ酸配列を含む（ＷＯ１９９７／１１９７１、ＷＯ２００７／１０６５８５）。

いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、該アミノ酸置換を含まないＦｃ領域を含む対応する抗体と比較して、補体を活性化することなくクラスタリングを増加させる。いくつかの実施形態では、該抗体は、該抗体が特異的に結合する標的の１つ以上の活性を誘導する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＭｅｒＴＫに結合する。

本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体を改変し、エフェクター機能を変更すること及び／または該抗体の血清半減期を延長することが望ましい場合もある。例えば、該Ｆｃ受容体の定常領域の結合部位を改変しまたは変異させ、ある特定のＦｃ受容体、例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及び／またはＦｃγＲＩＩＩに対する結合親和性を除去または低減し、抗体依存性の細胞が媒介する細胞毒性を低下させてもよい。いくつかの実施形態では、該エフェクター機能は、抗体のＦｃ領域（例えば、ＩｇＧのＣＨ２ドメイン中）のＮ－グリコシル化を除去することで低下する。いくつかの実施形態では、該エフェクター機能は、ＷＯ９９／５８５７２及びＡｒｍｏｕｒｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ４０：５８５－５９３（２００３）、Ｒｅｄｄｙｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１６４：１９２５－１９３３（２０００）に記載される通り、ヒトＩｇＧの２３３～２３６、２９７、及び／または３２７～３３１等の領域を修飾することで低下する。他の実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体を改変してエフェクター機能を変更し、ＩＴＩＭ含有ＦｃｇＲＩＩｂ（ＣＤ３２ｂ）への検出選択性を高め、抗体依存性の細胞が媒介する細胞毒性及び抗体依存性の細胞の食作用を含めた液性反応を活性化することなく、隣接細胞におけるＭｅｒＴＫ抗体のクラスタリングを増加させることも望ましい場合がある。

抗体の血清半減期を延長するために、例えば、米国特許第５７３９２７７号に記載のサルベージ受容体結合エピトープを抗体（特に、抗体断片）に組み込んでもよい。本明細書で使用される、「サルベージ受容体結合エピトープ」という用語は、ＩｇＧ分子（例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、またはＩｇＧ_４）のＦｃ領域のエピトープを指し、ＩｇＧ分子のインビボ血清半減期の延長に関与している。他のアミノ酸配列の修飾。

（６）抗体バリアント
本明細書に提供する抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、当該抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、該抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。

（ｉ）置換、挿入、及び削除バリアント
本明細書に提供する抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体バリアントを提供する。抗体のアミノ酸配列バリアントは、当該抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによって調製される場合もあれば、ペプチド合成によって調製される場合もある。かかる修飾としては、例えば、当該抗体のアミノ酸配列からの削除、及び／またはその中への挿入、及び／またはその中の残基の置換が挙げられる。

抗体の生物学的特性の実質的な修飾は、置換を選択することにより達成され、これらは、（ａ）置換領域におけるポリペプチド骨格の構造、例えば、シートもしくはヘリカル構造、（ｂ）標的部位における分子の荷電もしくは疎水性、または（ｃ）側鎖のバルクの維持に対するそれらの影響が著しく異なる。天然に存在する残基は、下記の一般的な側鎖特性に基づいて分類される：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ、
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、及び
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。

例えば、非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスのメンバーと交換することを含み得る。かかる置換残基は、例えば、ヒト抗体の非ヒト抗体と相同である領域に導入される場合もあれば、当該分子の非相同領域に導入される場合もある。

本明細書に記載のポリペプチドまたは抗体に変更を加える際に、ある特定の実施形態によれば、アミノ酸のハイドロパシー指数が考慮され得る。各アミノ酸には、その疎水性及び電荷特性に基づいて、ハイドロパシー指数が割り当てられている。それらは以下の通りである：イソロイシン（＋４．５）、バリン（＋４．２）、ロイシン（＋３．８）、フェニルアラニン（＋２．８）、システイン／シスチン（＋２．５）、メチオニン（＋１．９）、アラニン（＋１．８）、グリシン（－０．４）、スレオニン（－０．７）、セリン（－０．８）、トリプトファン（－０．９）、チロシン（－１．３）、プロリン（－１．６）、ヒスチジン（－３．２）、グルタミン酸（－３．５）、グルタミン（－３．５）、アスパラギン酸（－３．５）、アスパラギン（－３．５）、リジン（－３．９）、及びアルギニン（－４．５）。

タンパク質に相互作用的な生物学的機能を付与する際のアミノ酸のハイドロパシー指数の重要性は、当技術分野で理解されている。Ｋｙｔｅｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１５７：１０５－１３１（１９８２）。ある特定のアミノ酸は、同様のハイドロパシー指数またはスコアを有する他のアミノ酸と置換することが可能であり、なお同様の生物学的活性を保持することができることが知られている。ハイドロパシー指数に基づいて変更を加える際に、ある特定の実施形態では、ハイドロパシー指数が±２以内であるアミノ酸の置換が含まれる。ある特定の実施形態では、±１以内のものが含まれ、ある特定の実施形態では、±０．５以内のものが含まれる。

この場合のように、特に、創出される生物学的な機能を有するタンパク質またはペプチドが免疫学的な実施形態での使用を意図されている場合、同様のアミノ酸の置換は、親水性に基づいて効果的に行われ得ることもまた当技術分野で理解される。ある特定の実施形態では、隣接するアミノ酸の親水性によって制御されるタンパク質の最大の局所平均親水性は、その免疫原性及び抗原性、すなわち、当該タンパク質の生物学的特性と相関する。

これらのアミノ酸残基には、以下の親水性値が割り当てられている：アルギニン（＋３．０）、リジン（＋３．０±１）、アスパラギン酸（＋３．０±１）、グルタミン酸（＋３．０±１）、セリン（＋０．３）、アスパラギン（＋０．２）、グルタミン（＋０．２）、グリシン（０）、スレオニン（－０．４）、プロリン（－０．５±１）、アラニン（－０．５）、ヒスチジン（－０．５）、システイン（－１．０）、メチオニン（－１．３）、バリン（－１．５）、ロイシン（－１．８）、イソロイシン（－１．８）、チロシン（－２．３）、フェニルアラニン（－２．５）及びトリプトファン（－３．４）。同様の親水性値に基づいて変更を行う際に、ある特定の実施形態では、親水性値が±２以内であるアミノ酸の置換が含まれ、ある特定の実施形態では、±１以内のものが含まれ、ある特定の実施形態では、±０．５以内のものが含まれる。親水性に基づいて、一次アミノ酸配列からエピトープを同定することもできる。これらの領域は、「エピトープコア領域」とも呼ばれる。

上記のバリアントＶＨ及びＶＬ配列のある特定の実施形態では、各ＨＶＲは変更されない。

アミノ酸配列の挿入としては、１個の残基から、１００個以上の残基を含むポリペプチドの長さに及ぶアミノ末端及び／またはカルボキシル末端の融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内（ｉｎｔｒａｓｅｑｕｅｎｃｅ）挿入が挙げられる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入バリアントとしては、抗体のＮ末端またはＣ末端の酵素への融合（例えば、ＡＤＥＰＴ用）または抗体の血清半減期を延長するポリペプチドへの融合が挙げられる。

ＨＶＲの外側であり、抗体の適切なコンフォメーションの維持に関与しない任意のシステイン残基もまた、一般にセリンで置換され、分子の酸化的安定性が改善され、異常な架橋が阻止される場合がある。逆に、抗体の安定性を改善するためにシステイン結合（複数可）が該抗体に付加される場合もある（特に、抗体がＦｖ断片等の抗体断片である場合）。

（ｉｉ）グリコシル化バリアント
本明細書に提供する抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、該抗体は、該抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように改変される。抗体に対するグリコシル化部位の付加または削除は、１つ以上のグリコシル化部位が創出または除去されるようにアミノ酸配列を変更することによって便宜的に達成され得る。

抗体のグリコシル化は、通常、Ｎ－結合型またはＯ－結合型のいずれかである。Ｎ－結合型とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列アスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－スレオニン（Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素結合の認識配列である。従って、ポリペプチド内でのこれらのトリペプチド配列のいずれかが存在することにより、潜在的なグリコシル化部位が創出される。Ｏ－結合型グリコシル化とは、糖類であるＮ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つの、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンへの結合を指すが、５－ヒドロキシプロリンまたは５－ヒドロキシリジンも使用され得る。

グリコシル化部位の抗体への付加は、アミノ酸配列が上記のトリペプチド配列のうちの１つ以上を含むように該アミノ酸配列を変更することにより便宜的に達成される（Ｎ－結合型グリコシル化部位用）。該変更はまた、元の抗体の配列に対して１つ以上のセリンまたはスレオニン残基を付加することまたはこれらで置換することによって行ってもよい（Ｏ－結合型グリコシル化部位用）。

抗体がＦｃ領域を含む場合、そこに結合した炭水化物を変更してもよい。哺乳動物細胞によって産生される天然抗体は、通常、分岐した、すなわち、二分岐オリゴ糖を含み、これは一般に、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインのＫａｂａｔナンバリングに従うＡｓｎ２９７にＮ－結合によって結合している。該オリゴ糖は、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、ならびに該二分岐オリゴ糖構造の「ステム」においてＧｌｃＮＡｃに結合したフコースを含み得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗体におけるオリゴ糖の修飾は、ある特定の特性が改善された抗体バリアントを創出するために行われ得る。

１つの実施形態では、Ｆｃ領域に（直接または間接的に）結合したフコースを含まない炭水化物構造を有する抗体バリアントを提供する。例えば、米国特許公開第２００３／０１５７１０８号及び第２００４／００９３６２１号を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体バリアントに関連する刊行物の例としては、ＵＳ２００３／０１５７１０８、ＵＳ２００３／０１１５６１４、ＵＳ２００２／０１６４３２８、ＵＳ２００４／００９３６２１、ＵＳ２００４／０１３２１４０、ＵＳ２００４／０１１０７０４、ＵＳ２００４／０１１０２８２、ＵＳ２００４／０１０９８６５、Ｏｋａｚａｋｉｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉｅｔａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することが可能な細胞株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損したＬｅｄ３ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａｅｔａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）、ＵＳ２００３／０１５７１０８）、及びノックアウト細胞株、例えば、アルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉｅｔａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）及びＫａｎｄａｅｔａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．９４（４）：６８０－６８８（２００６）参照）が挙げられる。

（ｉｉｉ）改変定常領域
本明細書に提供する抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、該抗体のＦｃは、抗体のＦｃアイソタイプ及び／または改変物である。いくつかの実施形態では、該抗体のＦｃアイソタイプ及び／または改変物は、Ｆｃガンマ受容体に結合することが可能である。

本明細書に提供する抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、該改変抗体のＦｃは、ＩｇＧ１の改変Ｆｃである。いくつかの実施形態では、該ＩｇＧ１の改変Ｆｃは、１つ以上の改変を含む。例えば、いくつかの実施形態では、該ＩｇＧ１の改変Ｆｃは、１つ以上のアミノ酸置換（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）を含む。いくつかの実施形態では、該１つ以上のアミノ酸置換は、Ｎ２９７Ａ（ＢｏｌｔＳｅｔａｌ．（１９９３）ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ２３：４０３－４１１）、Ｄ２６５Ａ（Ｓｈｉｅｌｄｓｅｔａｌ．（２００１）Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，６５９１－６６０４）、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ（Ｈｕｔｃｈｉｎｓｅｔａｌ．（１９９５）ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，９２：１１９８０－１１９８４、Ａｌｅｇｒｅｅｔａｌ．，（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ５７：１５３７－１５４３．３１、Ｘｕｅｔａｌ．，（２０００）ＣｅｌｌＩｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６）、Ｇ２３７Ａ（Ａｌｅｇｒｅｅｔａｌ．（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ５７：１５３７－１５４３．３１、Ｘｕｅｔａｌ．（２０００）ＣｅｌｌＩｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６）、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ，Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎｅｔａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５－１１９２）、Ｐ３３１Ｓ（Ｓａｚｉｎｓｋｙｅｔａｌ．，（２００８）ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ２００８，１０５：２０１６７－２０１７２）、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択される。この場合のアミノ酸の位置は、ＥＵのナンバリング規則に従う。

該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＮ２９７Ａの変異を含む。該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＤ２６５Ａ及びＮ２９７Ａの変異を含む。該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＤ２７０Ａの変異を含む。いくつかの実施形態では、該ＩｇＧ１の改変Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａの変異を含む。該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ及びＧ２３７Ａの変異を含む。該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＧ２３７Ａの変異を含む。該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＰ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ及びＡ３３０Ｒのうちの１つ以上（すべてを含む）の変異を含む。該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆのうちの１つ以上の変異を含む。該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＰ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ及びＡ３３０Ｒの変異を含む。該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＰ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ及びＡ３３０Ｒの変異を含む。該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＰ２３８Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ及びＡ３３０Ｒの変異を含む。該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＰ２３８Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｅ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ及びＡ３３０Ｒの変異を含む。該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＣ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、及びＬ２３５Ａの変異を含む。該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及びＰ３３１Ｓの変異を含む。該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＳ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆの変異を含む。該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＮ３２５Ｓ及びＬ３２８Ｆの変異を含む。該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＳ２６７Ｅの変異を含む。該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＩｇＧ１の定常重鎖１（ＣＨ１）及びヒンジ領域の、ＩｇＧ２のＣＨ１及びヒンジ領域（ＩｇＧ２のＥＵナンバリングに従うアミノ酸１１８～２３０）による置換物をカッパ軽鎖とともに含む。

該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、２つ以上のアミノ酸置換を含み、該置換は、該２つ以上のアミノ酸置換を含まないＦｃ領域を有する対応する抗体と比較して、補体を活性化することなく抗体のクラスタリングを増加させる。従って、該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該ＩｇＧ１の改変Ｆｃは、Ｆｃ領域を含む抗体であり、該抗体は、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇのアミノ酸置換、ならびにＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される残基の位置で、該Ｆｃ領域に１つ以上のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該ＩｇＧ１の改変Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該ＩｇＧ１の改変Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該ＩｇＧ１の改変Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該ＩｇＧ１の改変Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該ＩｇＧ１の改変Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該ＩｇＧ１の改変Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＡ３３０Ｓのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該ＩｇＧ１の改変Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む。

該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該ＩｇＧ１の改変Ｆｃは、本明細書ではさらに、補体活性化を排除するため、ＥＵナンバリング規則に従うＡ３３０Ｌの変異（Ｌａｚａｒｅｔａｌ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，１０３：４００５－４０１０（２００６））、またはＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓのうちの１つ以上の変異（Ｓａｚｉｎｓｋｙｅｔａｌ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，１０５：２０１６７－２０１７２（２００８））を含み得る／と組み合わせられる場合がある。該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該ＩｇＧ１の改変Ｆｃは、さらに、ＥＵナンバリングに従うＡ３３０Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓのうちの１つ以上を含み得る。該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該ＩｇＧ１の改変Ｆｃは、さらに、ヒト血清中での該抗体の半減期を延長するための１つ以上の変異（例えば、ＥＵナンバリング規則に従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅのうちの１つ以上（すべてを含む）の変異）を含み得る。該ＩｇＧ１の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該ＩｇＧ１の改変Ｆｃは、さらに、ＥＵナンバリングに従うＥ４３０Ｇ、Ｅ４３０Ｓ、Ｅ４３０Ｆ、Ｅ４３０Ｔ、Ｅ３４５Ｋ、Ｅ３４５Ｑ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ３４５Ｙ、Ｓ４４０Ｙ、及び／またはＳ４４０Ｗのうちの１つ以上を含み得る。

本開示の他の態様は、改変された定常領域（すなわち、Ｆｃ領域）を有する抗体に関する。ＦｃｇＲ受容体への結合に依存して標的受容体を活性化する抗体は、ＦｃｇＲ結合を排除するように操作された場合、アゴニスト活性を失う可能性がある（例えば、Ｗｉｌｓｏｎｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ１９：１０１－１１３（２０１１）、Ａｒｍｏｕｒａｔａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ４０：５８５－５９３（２００３）、及びＷｈｉｔｅｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２７：１３８－１４８（２０１５）参照）。従って、正しいエピトープ特異性を有する本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、該抗体がヒトＩｇＧ２アイソタイプ（ＣＨ１及びヒンジ領域）に由来するＦｃドメインまたは、抑制性ＦｃｇＲＩＩＢｒ受容体もしくはその変形に優先的に結合することが可能な別のタイプのＦｃドメインを有する場合、有害作用が最小限で標的抗原を活性化することができると考えられる。

本明細書に提供する抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、該改変抗体のＦｃは、ＩｇＧ２の改変Ｆｃである。いくつかの実施形態では、該ＩｇＧ２の改変Ｆｃは、１つ以上の改変を含む。例えば、いくつかの実施形態では、該ＩｇＧ２の改変Ｆｃは、１つ以上のアミノ酸置換（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）を含む。該ＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該１つ以上のアミノ酸置換は、ＥＵナンバリング規則に従うＶ２３４Ａ（Ａｌｅｇｒｅｅｔａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ５７：１５３７－１５４３（１９９４）、Ｘｕｅｔａｌ．ＣｅｌｌＩｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６（２０００、）、Ｇ２３７Ａ（Ｃｏｌｅｅｔａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６８：５６３－５７１（１９９９）、Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ（ＵＳ２００７／０１４８１６７、Ａｒｍｏｕｒｅｔａｌ．ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ２９：２６１３－２６２４（１９９９）、Ａｒｍｏｕｒｅｔａｌ．ＴｈｅＨａｅｍａｔｏｌｏｇｙＪｏｕｒｎａｌ１（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７（２０００）、Ａｒｍｏｕｒｅｔａｌ．ＴｈｅＨａｅｍａｔｏｌｏｇｙＪｏｕｒｎａｌ１（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７（２０００））、Ｃ２１９Ｓ、及び／またはＣ２２０Ｓ（Ｗｈｉｔｅｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２７，１３８－１４８（２０１５））、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ（Ｃｈｕｅｔａｌ．ＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ，４５：３９２６－３９３３（２００８））、及びＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択される。該ＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｖ２３４Ａ及びＧ２３７Ａのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｃ２１９Ｓ及びＣ２２０Ｓのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆのアミノ酸置換を含む。

該ＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリング規則に従うＣ１２７Ｓのアミノ酸置換を含む（Ｗｈｉｔｅｅｔａｌ．，（２０１５）ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２７，１３８－１４８、Ｌｉｇｈｔｌｅｅｔａｌ．ＰｒｏｔｅｉｎＳｃｉ．１９：７５３－７６２（２０１０）、及びＷＯ２００８／０７９２４６）。該ＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該抗体は、ＥＵナンバリング規則に従うＣ２１４Ｓのアミノ酸置換を含むカッパ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有する（Ｗｈｉｔｅｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２７：１３８－１４８（２０１５）、Ｌｉｇｈｔｌｅｅｔａｌ．ＰｒｏｔｅｉｎＳｃｉ．１９：７５３－７６２（２０１０）、及びＷＯ２００８／０７９２４６）。

該ＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリング規則に従うＣ２２０Ｓのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該抗体は、ＥＵナンバリング規則に従うＣ２１４Ｓのアミノ酸置換を含むカッパ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有する。

該ＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリング規則に従うＣ２１９Ｓのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該抗体は、ＥＵナンバリング規則に従うＣ２１４Ｓのアミノ酸置換を含むカッパ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有する。

該ＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＩｇＧ２アイソタイプの重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）及びヒンジ領域を含む（Ｗｈｉｔｅｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２７：１３８－１４８（２０１５））。該ＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのある特定の実施形態では、該ＩｇＧ２アイソタイプのＣＨ１及びヒンジ領域は、ＥＵナンバリングに従うアミノ酸配列１１８～２３０を含む。該ＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該抗体のＦｃ領域は、ＥＵナンバリング規則に従うＳ２６７Ｅのアミノ酸置換、Ｌ３２８Ｆのアミノ酸置換、もしくはその両方、及び／またはＮ２９７ＡもしくはＮ２９７Ｑのアミノ酸置換を含む。

該ＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、さらに、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇ、Ｅ４３０Ｓ、Ｅ４３０Ｆ、Ｅ４３０Ｔ、Ｅ３４５Ｋ、Ｅ３４５Ｑ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ３４５Ｙ、Ｓ４４０Ｙ、及びＳ４４０Ｗで１つ以上のアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、さらに、ヒト血清中での該抗体の半減期を延長するための１つ以上の変異（例えば、ＥＵナンバリング規則に従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅのうちの１つ以上（すべてを含む）の変異）を含み得る。該ＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、さらに、Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓを含み得る。

該ＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＩｇＧ２／４ハイブリッドＦｃである。いくつかの実施形態では、該ＩｇＧ２／４ハイブリッドＦｃは、ＩｇＧ２のａａ１１８～２６０及びＩｇＧ４のａａ２６１～４４７を含む。任意のＩｇＧ２の改変Ｆｃのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓで１つ以上のアミノ酸置換を含む。

該ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＡ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、またはＰ３３１Ｓ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上のさらなるアミノ酸置換を含む。

該ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのある特定の実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＣ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される残基位置で、１つ以上のアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＡ３３０Ｓのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｃ１２７Ｓのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ及びＳ４４０Ｙのアミノ酸置換を含む。

本明細書に提供する抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、該改変抗体のＦｃは、ＩｇＧ４の改変Ｆｃである。いくつかの実施形態では、該ＩｇＧ４の改変Ｆｃは、１つ以上の改変を含む。例えば、いくつかの実施形態では、該ＩｇＧ４の改変Ｆｃは、１つ以上のアミノ酸置換（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）を含む。該ＩｇＧ４の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該１つ以上のアミノ酸置換は、ＥＵナンバリング規則に従うＬ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２９Ｐ、Ｌ２３６Ｅ（Ｒｅｄｄｙｅｔａｌ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ１６４：１９２５－１９３３（２０００））、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択される。該ＩｇＧ４の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、さらに、ＥＵナンバリング規則に従うＬ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＥ３１８Ａを含み得る。該ＩｇＧ４の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、さらに、ＥＵナンバリング規則に従うＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅを含み得る。該ＩｇＧ４の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該ＩｇＧ４の改変Ｆｃは、さらに、ＥＵナンバリング規則に従うＳ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆを含み得る。

該ＩｇＧ４の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該ＩｇＧ４の改変Ｆｃは、抗体の安定化を高めるために、ＥＵナンバリング規則に従うＳ２２８Ｐの変異（Ａｎｇａｌｅｔａｌ．ＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ．３０：１０５－１０８（１９９３））及び／または（Ｐｅｔｅｒｓｅｔａｌ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．２８７（２９）：２４５２５－３３（２０１２））に記載されている１つ以上の変異を含む／と組み合わせられる場合がある。

該ＩｇＧ４の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該ＩｇＧ４の改変Ｆｃは、さらに、ヒト血清中での該抗体の半減期を延長するための１つ以上の変異（例えば、ＥＵナンバリング規則に従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅのうちの１つ以上（すべてを含む）の変異）を含み得る。

該ＩｇＧ４の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＬ２３５Ｅを含む。該ＩｇＧ４の改変Ｆｃのいずれかのある特定の実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従うＣ１２７Ｓ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される残基位置で、１つ以上のアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ４の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ４の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ４の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ４の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０のアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ４の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ４の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ４の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｃ１２７Ｓのアミノ酸置換を含む。該ＩｇＧ４の改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、該Ｆｃは、ＥＵナンバリングに従う位置Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ及びＳ４４０Ｙのアミノ酸置換を含む。

（７）他の抗体改変
該抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、該抗体は、誘導体である。「誘導体」という用語は、アミノ酸（または核酸）の挿入、削除、または置換以外の化学修飾を含む分子を指す。ある特定の実施形態では、誘導体は、ポリマー、脂質、または他の有機もしくは無機部分との化学結合が挙げられるがこれに限定されない共有結合修飾を含む。ある特定の実施形態では、化学的に修飾された抗原結合タンパク質は、化学的に修飾されていない抗原結合タンパク質よりも長い血中半減期を有し得る。ある特定の実施形態では、化学的に修飾された抗原結合タンパク質は、所望の細胞、組織、及び／または器官に対する標的化能力が改善され得る。いくつかの実施形態では、誘導体の抗原結合タンパク質は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、またはポリプロピレングリコールが挙げられるがこれらに限定されない１つ以上の水溶性ポリマーの接続を含むように共有結合修飾される。例えば、米国特許第４６４０８３５号、第４４９６６８９号、第４３０１１４４号、第４６７０４１７号、第４７９１１９２号及び第４１７９３３７号を参照されたい。ある特定の実施形態では、誘導体の抗原結合タンパク質は、モノメトキシ－ポリエチレングリコール、デキストラン、セルロース、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、ポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）－ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、及びポリビニルアルコール、ならびにかかるポリマーの混合物が挙げられるがこれらに限定されない１つ以上のポリマーを含む。

ある特定の実施形態では、誘導体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）サブユニットで共有結合修飾される。ある特定の実施形態では、１つ以上の水溶性ポリマーは、誘導体の１つ以上の特定の位置、例えば、アミノ末端で結合される。ある特定の実施形態では、１つ以上の水溶性ポリマーは、誘導体の１つ以上の側鎖にランダムに結合される。ある特定の実施形態では、ＰＥＧは、抗原結合タンパク質の治療能力を改善するために使用される。ある特定の実施形態では、ＰＥＧは、ヒト化抗体の治療能力を改善するために使用される。ある特定のかかる方法は、例えば、参照により任意の目的のために本明細書に組み込まれる米国特許第６１３３４２６号に論じられている。

ペプチド類似体は一般に、鋳型ペプチドの特性に類似した特性を有する非ペプチド薬物として製薬業界において使用されている。これらのタイプの非ペプチド化合物は、「ペプチド模倣体」または「ペプチド模倣薬」と呼ばれる。Ｆａｕｃｈｅｒｅ，Ｊ．Ａｄｖ．ＤｒｕｇＲｅｓ．，１５：２９（１９８６）、及びＥｖａｎｓｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０：１２２９（１９８７）、これらは、参照により任意の目的のために本明細書に組み込まれる。かかる化合物は、多くの場合、コンピュータ化分子モデリングを用いて開発される。治療的に有用なペプチドと構造的に類似しているペプチド模倣体を使用して、同様の治療効果を生み出すことができる。一般に、ペプチド模倣薬は、パラダイムポリペプチド（すなわち、生化学的特性または薬理活性を有するポリペプチド）、例えば、ヒト抗体に構造的に類似しているが、当技術分野で周知の方法によって、－ＣＨ_２ＮＨ－、－ＣＨ_２Ｓ－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－（シス及びトランス）、－ＣＯＣＨ_２－、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２ＳＯ－から選択される結合で任意に置換される１つ以上のペプチド結合を有する。ある特定の実施形態では、コンセンサス配列の１つ以上のアミノ酸の同じタイプのＤ－アミノ酸（例えば、Ｌ－リジンの代わりにＤ－リジン）での系統的置換を使用して、より安定なペプチドを生成することができる。さらに、コンセンサス配列または実質的に同一のコンセンサス配列の変形を含む構造が制限された（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ）ペプチドは、当技術分野で既知の方法（ＲｉｚｏａｎｄＧｉｅｒａｓｃｈＡｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６１：３８７（１９９２）、参照により任意の目的のために本明細書に組み込まれる）により、例えば、当該ペプチドを環化する分子内ジスルフィド架橋を形成することが可能な内部システイン残基を付加することによって生成され得る。

薬物コンジュゲーションは、ある特定の腫瘍マーカー（例えば、理想的には腫瘍細胞内または腫瘍細胞上にのみ見出されるポリペプチド）を特異的に標的とする抗体に、生物活性のある細胞毒性（抗がん）ペイロードまたは薬物をカップリングすることを含む。抗体は、これらのタンパク質を体内で見つけ出し、がん細胞の表面に結合する。抗体と標的タンパク質（抗原）の間の生化学的反応により腫瘍細胞内でシグナルが誘発され、この細胞が次いで該抗体を該細胞毒素とともに吸収または内在化する。ＡＤＣが内在化された後、細胞毒性薬が放出され、がんを殺傷する。この標的化のため、理想的には、該薬物は、他の化学療法薬よりも副作用が少なく、治療域が広い。抗体をコンジュゲートする技術は、当技術分野において開示されており、既知である（例えば、ＪａｎｅｄｅＬａｒｔｉｇｕｅＯｎｃＬｉｖｅＪｕｌｙ５，２０１２、ＡＤＣＲｅｖｉｅｗｏｎａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ、及びＤｕｃｒｙｅｔａｌ．ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２１（１）：５－１３（２０１０）参照）。

ＩＩ．核酸、ベクター、及び宿主細胞
本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号に記載の組み換え方法及び組成物を使用して産生され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離された核酸を提供する。かかる核酸は、該抗ＭｅｒＴＫ抗体のＶ_Ｌを含むアミノ酸配列及び／またはＶ_Ｈを含むアミノ酸配列（例えば、該抗体の軽鎖及び／または重鎖）をコードし得る。いくつかの実施形態では、かかる核酸を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）を提供する。いくつかの実施形態では、かかる核酸を含む宿主細胞もまた提供する。いくつかの実施形態では、該宿主細胞は、（１）該抗体のＶ_Ｌを含むアミノ酸配列及び該抗体のＶ_Ｈを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）該抗体のＶ_Ｌを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第一のベクター及び該抗体のＶ_Ｈを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第二のベクターを含む（例えば、それらで形質転換されている）。いくつかの実施形態では、該宿主細胞は、真核、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。本開示の宿主細胞としてはまた、単離された細胞、インビトロ培養細胞、及びエキソビボ培養細胞が挙げられるがこれらに限定されない。

本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の作製方法を提供する。いくつかの実施形態では、該方法は、該抗ＭｅｒＴＫ抗体をコードする核酸を含む本開示の宿主細胞を、該抗体の発現に適切な条件下で培養することを含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、その後、該宿主細胞（または宿主細胞の培地）から回収される。

本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体を組み換え産生するには、該抗ＭｅｒＴＫ抗体をコードする核酸を単離し、宿主細胞におけるさらなるクローニング及び／または発現のために１つ以上のベクターに挿入する。かかる核酸は、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）、容易に単離され、配列決定され得る。

本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体のいずれか、または本明細書に記載の細胞表面で発現される断片もしくはそのポリペプチドのポリペプチド（抗体を含む）をコードする核酸配列を含む適切なベクターとしては、クローニングベクター及び発現ベクターが挙げられるがこれらに限定されない。適切なクローニングベクターは、標準的な方法に従って構築される場合もあれば、当技術分野で入手可能な多数のクローニングベクターから選択される場合もある。選択されるクローニングベクターは、使用予定の宿主細胞に応じて変わり得るが、有用なクローニングベクターは、一般に、自己複製能を有し、特定の制限エンドヌクレアーゼに対する単一の標的を有する場合もあり、及び／または該ベクターを含むクローンの選択に使用され得るマーカーの遺伝子を有する場合もある。適切な例としては、プラスミド及び細菌ウイルス、例えば、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（例えば、ｐＢＳＳＫ＋）及びその派生物、ｍｐｌ８、ｍｐｌ９、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９、ＣｏｌＥ１、ｐＣＲ１、ＲＰ４、ファージＤＮＡ、及びシャトルベクター、例えば、ｐＳＡ３及びｐＡＴ２８が挙げられる。これら及び他の多くのクローニングベクターは、ＢｉｏＲａｄ、Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ、及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ等の市販業者から入手可能である。

抗体をコードするベクターのクローニングまたは発現に適切な宿主細胞には、原核細胞または真核細胞が含まれる。例えば、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、特に、グリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要とされない場合には、細菌において産生され得る。細菌での抗体断片及びポリペプチドの発現について（例えば、米国特許第５６４８２３７号、第５７８９１９９号、及び第５８４０５２３号）。発現後、該抗体は、可溶性画分の細菌細胞ペーストから単離され得るとともに、さらに精製され得る。

原核生物に加えて、真核微生物、例えば、糸状菌または酵母もまた、抗体をコードするベクターに適したクローニングまたは発現宿主であり、これらとしては、そのグリコシル化経路が「ヒト化」されており、部分的または完全なヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす真菌株及び酵母株が挙げられる（例えば、Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）、及びＬｉｅｔａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６））。

グリコシル化抗体の発現に適切な宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）から得ることもできる。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。昆虫細胞とともに、特に、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションに使用することができる、多数のバキュロウイルス株が同定されている。植物細胞培養物もまた、宿主として利用することができる（例えば、米国特許第５９５９１７７号、第６０４０４９８号、第６４２０５４８号、第７１２５９７８号及び第６４１７４２９号、トランスジェニック植物で抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術について記載している）。

脊椎動物細胞もまた、宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で成長するように構成される哺乳動物細胞株が有用であり得る。有用な宿主哺乳動物細胞株の他の例は、ＳＶ４０により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ－７）、ヒト胚性腎臓株（２９３細胞、または例えば、Ｇｒａｈａｍｅｔａｌ．，Ｊ．ＧｅｎＶｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載の２９３細胞）、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）、マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載のＴＭ４細胞）、サル腎臓細胞（ＣＶ１）、アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）、ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）、イヌ科腎臓細胞（ＭＤＣＫ、バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ３Ａ）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８）、ヒト肝細胞（ＨｅｐＧ２）、マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ０６０５６２）、例えば、Ｍａｔｈｅｒｅｔａｌ．，ＡｎｎａｌｓＮ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載のＴＲＩ細胞、ＭＲＣ５細胞、及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株には、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂｅｔａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７７：４２１６（１９８０））を含めたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ならびにＹ０、ＮＳ０及びＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株が含まれる。抗体産生に適切なある特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、ＹａｚａｋｉａｎｄＷｕ，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）を参照されたい。

ＩＩＩ．医薬組成物／製剤
本明細書に提供するのは、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物及び／または医薬製剤である。

いくつかの実施形態では、医薬的に許容される担体は、好ましくは、使用される用量及び濃度でレシピエントに対して無毒である。インビボ投与に使用される医薬組成物及び／または医薬製剤は、無菌であり得る。これは、例えば、滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。

本明細書に提供する医薬組成物及び／または医薬製剤は、例えば、がんの治療用の薬剤として有用である。

ＩＶ．治療的使用
本明細書に開示する通り、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、疾患及び障害の治療に使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、がんを有する個体の治療方法を提供し、該方法は、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の治療有効量を該個体に投与することを含む。

ＭｅｒＴＫの異所性または発現は、様々な腫瘍で認められており、ＭｅｒＴＫの過剰発現及び活性化は、リンパ性白血病、リンパ腫、腺腫、黒色腫、胃癌、前立腺癌、及び乳癌に関与しており、ＭｅｒＴＫの過剰発現は、転移と関連している。（Ｓｃｈｌｅｇｅｌｅｔａｌ，２０１３，ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，１２３：２２５７－２２６７、Ｔｗｏｒｋｏｓｋｉｅｔａｌ，２０１３，ＰｉｇｍｅｎｔＣｅｌｌＭｅｌａｎｏｍａ，２６：５２７－５４１、Ｙｉｅｔａｌ，２０１７，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，８：９６６５６－９６６６７、Ｌｉｎｇｅｒｅｔａｌ，２０１３，Ｂｌｏｏｄ，１２２：１５９９－１６０９、Ｌｅｅ－Ｓｈｅｒｉｃｋｅｔａｌ，２０１３，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，３２：５３５９－５３６８、Ｂｒａｎｄａｏｅｔａｌ，２０１３，ＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ，３：ｅ１０１、Ｘｉｅｅｔａｌ，２０１５，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，６：９２０６－９２１９、Ｓｈｉｅｔａｌ，２０１８，ＪＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１１：４３）。従って、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体でＭｅｒＴＫの活性を調節することは、がんを治療する効果的な手段である。

ある特定の態様では、本明細書に提供するのは、がんの治療を必要とする対象におけるその治療方法であり、該方法は、該対象に対して、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体、または本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体を含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象におけるその治療方法を提供し、該方法は、該対象に対して、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体を投与することを含み、該抗ＭｅｒＴＫ抗体は、食細胞によるエフェロサイトーシスを低下させる。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象におけるその治療方法を提供し、該方法は、該対象に対して、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体を投与することを含み、該抗ＭｅｒＴＫ抗体は、Ｍ１様マクロファージ極性化を誘導する。

いくつかの実施形態では、該がんは、肉腫、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙｃａｎｃｅｒ）、腎臓癌（ｒｅｎａｌｃａｎｃｅｒ）、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、リンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、甲状腺癌、子宮癌、肝臓癌、子宮頸癌、精巣癌、扁平上皮癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、腺腫、及び神経芽細胞腫から選択される。いくつかの実施形態では、該がんは、多形性膠芽腫、膀胱癌、及び食道癌から選択される。いくつかの実施形態では、該がんは、トリプルネガティブ乳癌である。いくつかの実施形態では、該がんは、原発腫瘍であり得る。いくつかの実施形態では、該がんは、上記がんの種類のいずれかに由来する、二次部位の転移性腫瘍であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫを発現するがんの治療を必要とする対象におけるその治療に有用である。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、チェックポイント阻害剤として作用する１つ以上の治療薬と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、該個体に対して、抑制性免疫チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体を投与すること、及び／または別の標準的もしくは治験抗がん治療を施すことを含む。いくつかの実施形態では、該抑制性チェックポイント分子は、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－Ｌ２から選択される。いくつかの実施形態では、該抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体と組み合わせて投与される。

いくつかの実施形態では、該抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、及び抗ＰＤ－１抗体から選択される。

いくつかの実施形態では、対象または個体は、哺乳動物である。哺乳動物としては、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサル等の非ヒト霊長類）、ウサギ、ならびに齧歯類（例えば、マウス及びラット）が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該対象または個体は、ヒトである。

Ｖ．診断的使用
該抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、本明細書に提供する抗ＭｅｒＴＫ抗体のいずれかは、サンプル中のまたは個体におけるＭｅｒＴＫの存在を検出するために有用である。本明細書で使用される、「検出」という用語は、定量的または定性的な検出を包含する。本明細書に提供するのは、本開示の抗体を診断目的で、例えば、個体における、または個体から得た組織サンプル中のＭｅｒＴＫの検出のために使用する方法である。いくつかの実施形態では、該個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、該組織サンプルは、食細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞）、腫瘍組織、がん細胞等である。

該検出方法は、抗原に結合した抗体の定量を含み得る。生体サンプル中の抗体検出は、免疫蛍光顕微鏡法、免疫細胞化学、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ分析、免疫沈降、またはマイクロ陽電子放出断層撮影を含めた当技術分野で知られている任意の方法で行われ得る。ある特定の実施形態では、該抗体は、例えば、^１８Ｆで放射性標識され、その後、マイクロ陽電子放出断層撮影分析を使用して検出される。抗体結合はまた、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、Ｘ線コンピュータ断層撮影、単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、及びコンピュータ体軸断層撮影（ＣＡＴ）等の非侵襲性技術によって、患者において定量され得る。

ＶＩ．製品
本明細書に提供するのは、本明細書に記載の抗ＭｅｒＴＫ抗体を含む製品（例えば、キット）である。製品は、本明細書に記載の抗体を含む１つ以上の容器を含み得る。容器は、任意の適切な包装でよく、バイアル、ボトル、ジャー、フレキシブル包装（例えば、密封マイラーまたはプラスチックバッグ）等を含むがこれらに限定されない。該容器は、単位用量、バルク包装（例えば、複数回用量包装）または分割単位用量でもよい。

いくつかの実施形態では、該キットは、さらに、第二の薬剤を含み得る。いくつかの実施形態では、該第二の薬剤は、医薬的に許容される緩衝剤または希釈剤である。いくつかの実施形態では、該第二の薬剤は、薬学的に活性な薬剤である。

該製品のいずれかのいくつかの実施形態では、該製品は、さらに、本開示の方法に従う使用説明書を含む。該説明書は、一般に、目的の治療のための用量、投与計画及び投与経路に関する情報を含む。いくつかの実施形態では、これらの説明書は、疾患、障害、または傷害、例えば、がん等を有する個体を治療するための本開示の単離された抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＭｅｒＴＫ抗体）の本開示の任意の方法に従った投与の説明を含む。いくつかの実施形態では、該説明書は、該抗ＭｅｒＴＫ抗体及び該第二の薬剤（例えば、第二の薬学的に活性な薬剤）を使用するための指示を含む。

本開示は、以下の実施例を参照することによって、より十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本開示を通して引用されるすべての参照文献は、参照により明示的に本明細書に組み込まれる。

実施例１：Ｈｉｓコンジュゲート及びマウスＦｃコンジュゲートＭｅｒＴＫポリペプチドの産生
本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の生成及び特性評価に使用するためのポリＨｉｓまたはＴＥＶＳ／トロンビン／マウスＩｇＧ２ａ－Ｆｃタグ付き融合タンパク質を含む、ヒト、カニクイザル、及びマウスＭｅｒＴＫポリペプチドを以下の通りに生成した。ヒトＭｅｒＴＫ（配列番号２）、カニクイザルＭｅｒＴＫ（配列番号３）、及びマウスＭｅｒＴＫ（配列番号４）の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）をコードする核酸を、各々、異種シグナルペプチドをコードする核酸、及びポリＨｉｓＦｃタグまたはＴＥＶＳ／トロンビン／マウスＩｇＧ２ａＦｃタグのいずれかを含む哺乳動物発現ベクターにクローニングした。

ヒトＭｅｒＴＫ、ヒトＭｅｒＴＫ細胞外ドメイン、カニクイザルＭｅｒＴＫ細胞外ドメイン、及びマウスＭｅｒＴＫ細胞外ドメインのアミノ酸配列を以下に示す。

ヒトＭｅｒＴＫアミノ酸配列（配列番号１）：
ＭＧＰＡＰＬＰＬＬＬＧＬＦＬＰＡＬＷＲＲＡＩＴＥＡＲＥＥＡＫＰＹＰＬＦＰＧＰＦＰＧＳＬＱＴＤＨＴＰＬＬＳＬＰＨＡＳＧＹＱＰＡＬＭＦＳＰＴＱＰＧＲＰＨＴＧＮＶＡＩＰＱＶＴＳＶＥＳＫＰＬＰＰＬＡＦＫＨＴＶＧＨＩＩＬＳＥＨＫＧＶＫＦＮＣＳＩＳＶＰＮＩＹＱＤＴＴＩＳＷＷＫＤＧＫＥＬＬＧＡＨＨＡＩＴＱＦＹＰＤＤＥＶＴＡＩＩＡＳＦＳＩＴＳＶＱＲＳＤＮＧＳＹＩＣＫＭＫＩＮＮＥＥＩＶＳＤＰＩＹＩＥＶＱＧＬＰＨＦＴＫＱＰＥＳＭＮＶＴＲＮＴＡＦＮＬＴＣＱＡＶＧＰＰＥＰＶＮＩＦＷＶＱＮＳＳＲＶＮＥＱＰＥＫＳＰＳＶＬＴＶＰＧＬＴＥＭＡＶＦＳＣＥＡＨＮＤＫＧＬＴＶＳＫＧＶＱＩＮＩＫＡＩＰＳＰＰＴＥＶＳＩＲＮＳＴＡＨＳＩＬＩＳＷＶＰＧＦＤＧＹＳＰＦＲＮＣＳＩＱＶＫＥＡＤＰＬＳＮＧＳＶＭＩＦＮＴＳＡＬＰＨＬＹＱＩＫＱＬＱＡＬＡＮＹＳＩＧＶＳＣＭＮＥＩＧＷＳＡＶＳＰＷＩＬＡＳＴＴＥＧＡＰＳＶＡＰＬＮＶＴＶＦＬＮＥＳＳＤＮＶＤＩＲＷＭＫＰＰＴＫＱＱＤＧＥＬＶＧＹＲＩＳＨＶＷＱＳＡＧＩＳＫＥＬＬＥＥＶＧＱＮＧＳＲＡＲＩＳＶＱＶＨＮＡＴＣＴＶＲＩＡＡＶＴＲＧＧＶＧＰＦＳＤＰＶＫＩＦＩＰＡＨＧＷＶＤＹＡＰＳＳＴＰＡＰＧＮＡＤＰＶＬＩＩＦＧＣＦＣＧＦＩＬＩＧＬＩＬＹＩＳＬＡＩＲＫＲＶＱＥＴＫＦＧＮＡＦＴＥＥＤＳＥＬＶＶＮＹＩＡＫＫＳＦＣＲＲＡＩＥＬＴＬＨＳＬＧＶＳＥＥＬＱＮＫＬＥＤＶＶＩＤＲＮＬＬＩＬＧＫＩＬＧＥＧＥＦＧＳＶＭＥＧＮＬＫＱＥＤＧＴＳＬＫＶＡＶＫＴＭＫＬＤＮＳＳＱＲＥＩＥＥＦＬＳＥＡＡＣＭＫＤＦＳＨＰＮＶＩＲＬＬＧＶＣＩＥＭＳＳＱＧＩＰＫＰＭＶＩＬＰＦＭＫＹＧＤＬＨＴＹＬＬＹＳＲＬＥＴＧＰＫＨＩＰＬＱＴＬＬＫＦＭＶＤＩＡＬＧＭＥＹＬＳＮＲＮＦＬＨＲＤＬＡＡＲＮＣＭＬＲＤＤＭＴＶＣＶＡＤＦＧＬＳＫＫＩＹＳＧＤＹＹＲＱＧＲＩＡＫＭＰＶＫＷＩＡＩＥＳＬＡＤＲＶＹＴＳＫＳＤＶＷＡＦＧＶＴＭＷＥＩＡＴＲＧＭＴＰＹＰＧＶＱＮＨＥＭＹＤＹＬＬＨＧＨＲＬＫＱＰＥＤＣＬＤＥＬＹＥＩＭＹＳＣＷＲＴＤＰＬＤＲＰＴＦＳＶＬＲＬＱＬＥＫＬＬＥＳＬＰＤＶＲＮＱＡＤＶＩＹＶＮＴＱＬＬＥＳＳＥＧＬＡＱＧＳＴＬＡＰＬＤＬＮＩＤＰＤＳＩＩＡＳＣＴＰＲＡＡＩＳＶＶＴＡＥＶＨＤＳＫＰＨＥＧＲＹＩＬＮＧＧＳＥＥＷＥＤＬＴＳＡＰＳＡＡＶＴＡＥＫＮＳＶＬＰＧＥＲＬＶＲＮＧＶＳＷＳＨＳＳＭＬＰＬＧＳＳＬＰＤＥＬＬＦＡＤＤＳＳＥＧＳＥＶＬＭ

ヒトＭｅｒＴＫＥＣＤアミノ酸配列（配列番号２）：
ＭＧＰＡＰＬＰＬＬＬＧＬＦＬＰＡＬＷＲＲＡＩＴＥＡＲＥＥＡＫＰＹＰＬＦＰＧＰＦＰＧＳＬＱＴＤＨＴＰＬＬＳＬＰＨＡＳＧＹＱＰＡＬＭＦＳＰＴＱＰＧＲＰＨＴＧＮＶＡＩＰＱＶＴＳＶＥＳＫＰＬＰＰＬＡＦＫＨＴＶＧＨＩＩＬＳＥＨＫＧＶＫＦＮＣＳＩＳＶＰＮＩＹＱＤＴＴＩＳＷＷＫＤＧＫＥＬＬＧＡＨＨＡＩＴＱＦＹＰＤＤＥＶＴＡＩＩＡＳＦＳＩＴＳＶＱＲＳＤＮＧＳＹＩＣＫＭＫＩＮＮＥＥＩＶＳＤＰＩＹＩＥＶＱＧＬＰＨＦＴＫＱＰＥＳＭＮＶＴＲＮＴＡＦＮＬＴＣＱＡＶＧＰＰＥＰＶＮＩＦＷＶＱＮＳＳＲＶＮＥＱＰＥＫＳＰＳＶＬＴＶＰＧＬＴＥＭＡＶＦＳＣＥＡＨＮＤＫＧＬＴＶＳＫＧＶＱＩＮＩＫＡＩＰＳＰＰＴＥＶＳＩＲＮＳＴＡＨＳＩＬＩＳＷＶＰＧＦＤＧＹＳＰＦＲＮＣＳＩＱＶＫＥＡＤＰＬＳＮＧＳＶＭＩＦＮＴＳＡＬＰＨＬＹＱＩＫＱＬＱＡＬＡＮＹＳＩＧＶＳＣＭＮＥＩＧＷＳＡＶＳＰＷＩＬＡＳＴＴＥＧＡＰＳＶＡＰＬＮＶＴＶＦＬＮＥＳＳＤＮＶＤＩＲＷＭＫＰＰＴＫＱＱＤＧＥＬＶＧＹＲＩＳＨＶＷＱＳＡＧＩＳＫＥＬＬＥＥＶＧＱＮＧＳＲＡＲＩＳＶＱＶＨＮＡＴＣＴＶＲＩＡＡＶＴＲＧＧＶＧＰＦＳＤＰＶＫＩＦＩＰＡＨＧＷＶＤＹＡＰＳＳＴＰＡＰＧＮＡＤＰＶＬＩＩ

カニクイザルＭｅｒＴＫＥＣＤアミノ酸配列（配列番号３）：
ＭＧＬＡＰＬＰＬＰＬＬＬＧＬＦＬＰＡＬＷＳＲＡＩＴＥＡＲＥＥＡＫＰＹＰＬＦＰＧＰＬＰＧＳＬＱＴＤＨＴＳＬＬＳＬＰＨＴＳＧＹＱＰＡＬＭＦＳＰＴＱＰＧＲＰＹＴＧＮＶＡＩＰＲＶＴＳＡＧＳＫＬＬＰＰＬＡＦＫＨＴＶＧＨＩＩＬＳＥＨＫＤＶＫＦＮＣＳＩＳＶＰＮＩＹＱＤＴＴＩＳＷＷＫＤＧＫＥＬＬＧＡＨＨＡＩＴＱＦＹＰＤＤＥＶＴＡＩＩＡＳＦＳＩＴＳＶＱＲＳＤＮＧＳＹＩＣＫＭＫＩＮＮＥＥＩＶＳＤＰＩＹＩＥＶＱＧＬＰＨＦＴＫＱＰＥＳＭＮＶＴＲＮＴＡＦＮＬＴＣＱＡＶＧＰＰＥＰＶＮＩＦＷＶＱＮＳＳＲＶＮＥＱＰＥＫＳＰＳＶＬＴＶＰＧＬＴＥＭＡＶＦＳＣＥＡＨＮＤＫＧＬＴＶＳＫＧＶＱＩＮＩＫＡＩＰＳＰＰＴＥＶＳＩＨＮＳＴＡＨＳＩＬＩＳＷＶＰＧＦＤＧＹＳＰＦＲＮＣＳＶＱＶＫＥＶＤＰＬＳＮＧＳＶＭＩＦＮＴＳＡＳＰＨＭＹＱＩＫＱＬＱＡＬＡＮＹＳＩＧＶＳＣＭＮＥＩＧＷＳＡＶＳＰＷＩＬＡＳＴＴＥＧＡＰＳＶＡＰＬＮＶＴＶＦＬＮＥＳＲＤＮＶＤＩＲＷＭＫＰＬＴＫＲＱＡＧＥＬＶＧＹＲＩＳＨＶＷＱＳＡＧＩＳＫＥＬＬＥＥＶＧＱＮＮＳＲＡＱＩＳＶＱＶＨＮＡＴＣＴＶＲＩＡＡＶＴＫＧＧＶＧＰＦＳＤＰＶＫＩＦＩＰＡＨＧＷＶＤＨＡＰＳＳＴＰＡＰＧＮＡＤＰＶＬＩＩ

マウスＭｅｒＴＫＥＣＤアミノ酸配列（配列番号４）：
ＭＶＬＡＰＬＬＬＧＬＬＬＬＰＡＬＷＳＧＧＴＡＥＫＷＥＥＴＥＬＤＱＬＦＳＧＰＬＰＧＲＬＰＶＮＨＲＰＦＳＡＰＨＳＳＲＤＱＬＰＰＰＱＴＧＲＳＨＰＡＨＴＡＡＰＱＶＴＳＴＡＳＫＬＬＰＰＶＡＦＮＨＴＩＧＨＩＶＬＳＥＨＫＮＶＫＦＮＣＳＩＮＩＰＮＴＹＱＥＴＡＧＩＳＷＷＫＤＧＫＥＬＬＧＡＨＨＳＩＴＱＦＹＰＤＥＥＧＶＳＩＩＡＬＦＳＩＡＳＶＱＲＳＤＮＧＳＹＦＣＫＭＫＶＮＮＲＥＩＶＳＤＰＩＹＶＥＶＱＧＬＰＹＦＩＫＱＰＥＳＶＮＶＴＲＮＴＡＦＮＬＴＣＱＡＶＧＰＰＥＰＶＮＩＦＷＶＱＮＳＳＲＶＮＥＫＰＥＲＳＰＳＶＬＴＶＰＧＬＴＥＴＡＶＦＳＣＥＡＨＮＤＫＧＬＴＶＳＫＧＶＨＩＮＩＫＶＩＰＳＰＰＴＥＶＨＩＬＮＳＴＡＨＳＩＬＶＳＷＶＰＧＦＤＧＹＳＰＬＱＮＣＳＩＱＶＫＥＡＤＲＬＳＮＧＳＶＭＶＦＮＴＳＡＳＰＨＬＹＥＩＱＱＬＱＡＬＡＮＹＳＩＡＶＳＣＲＮＥＩＧＷＳＡＶＳＰＷＩＬＡＳＴＴＥＧＡＰＳＶＡＰＬＮＩＴＶＦＬＮＥＳＮＮＩＬＤＩＲＷＴＫＰＰＩＫＲＱＤＧＥＬＶＧＹＲＩＳＨＶＷＥＳＡＧＴＹＫＥＬＳＥＥＶＳＱＮＧＳＷＡＱＩＰＶＱＩＨＮＡＴＣＴＶＲＩＡＡＩＴＫＧＧＩＧＰＦＳＥＰＶＮＩＩＩＰＥＨＳＫＶＤＹＡＰＳＳＴＰＡＰＧＮＴＤＳＭ

ヒト、カニクイザル、及びマウスのＭｅｒＴＫ核酸融合構築物をＨＥＫ２９３細胞に一過性にトランスフェクトした。これらの組み換え融合ポリペプチドを、Ｍａｂｓｅｌｅｃｔレジン（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号１７５１９９０２）を使用し、製造業者の指示に従って細胞上清から精製した。さらに、市販のＤＤＤＤＫタグ付きヒトＭｅｒＴＫ融合ポリペプチド（ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ、カタログ番号１０２９８－ＨＣＣＨ）またはヒトＩｇＧ１Ｆｃタグ付きマウスＭｅｒＴＫ融合タンパク質（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＡ、カタログ番号５９１－ＭＲ－１００）もまた、下記の通り、抗ＭｅｒＴＫ抗体の特性評価のために使用した。

実施例２：ＣＨＯ細胞株を過剰発現するヒト及びマウスＭｅｒＴＫの生成
ヒトＭｅｒＴＫ及びマウスＭｅｒＴＫを過剰発現するＣＨＯ細胞株を以下のように調製した。ヒトＭｅｒＴＫを過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１及びマウスＭｅｒＴＫを過剰発現するマウスＣＨＯ－Ｋ１の安定な細胞株生成の調製に、それぞれ、ヒトＭｅｒＴＫオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）クローンレンチウイルス粒子（カタログ番号ＲＣ２１５２８９Ｌ４Ｖ）及びマウスＭｅｒＴＫＯＲＦクローンレンチウイルス粒子（カタログ番号ＭＲ２２５３９２Ｌ４Ｖ）（Ｏｒｉｇｅｎｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）（両方ともｍＧＦＰタグ付き）を使用した。

ＣＨＯ細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）を含むＦ１２－Ｋ培地（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＡＴＣＣ３０－２００４）中、＞８０％コンフルエントになるまで培養した。次に、ヒトまたはマウスＭｅｒＴＫレンチウイルス構築物のいずれかで形質導入する２４時間前に、細胞をトリプシン緩衝液（０．２５％ＥＤＴＡ／トリプシン、Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号２５２０００５６）で解離させ、６ウェルのプレートに７０～８０％コンフルエンシーでプレーティングした。翌日、細胞をレンチウイルス粒子とともに４℃で２時間インキュベートし、その後、それらのプレートを５％ＣＯ_２中、３７℃でインキュベートした。２日後、選択用のピューロマイシン（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ、カタログ番号ａｎｔ－ｐｒ－１）を加え、選択されたピューロマイシン耐性細胞を、その後の使用のためにＣｅｌｌＲｅｃｏｖｅｒｙＦｒｅｅｚｉｎｇＭｅｄｉｕｍ（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１２６４８０１０）にて凍結させた。

これらの細胞株のＦＡＣＳ分析のために、上記の通りに生成したヒトＭｅｒＴＫ過剰発現ＣＨＯ細胞（ＣＨＯ－ｈｕＭｅｒＴＫＯＥ細胞）及びマウスＭｅｒＴＫ過剰発現ＣＨＯ細胞（ＣＨＯ－ｍｕＭｅｒＴＫＯＥ細胞）を、ウェルあたり１～２ｘ１０^５細胞にて、９６ウェルのＵ底プレートにプレーティングし、市販のマウス抗ヒトＭｅｒＴＫモノクローナル抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、クローン：５９０Ｈ１１Ｇ１Ｅ３、カタログ番号３６７６０８、ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）または市販のラット抗マウスＭｅｒＴＫモノクローナル抗体（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、クローン：ＤＳ５ＭＭＥＲ、カタログ番号１２－５７５１－８２）とともに氷上で３０分間インキュベートした。細胞を、氷冷ＦＡＣＳ緩衝液（２％ＦＢＳ＋ＰＢＳ）で２回すすぎ、ＡＰＣコンジュゲートヤギ抗マウス抗体（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ，ＷｅｓｔＧｒｏｖｅ，ＰＡ、カタログ番号１１５－６０６－０７１）またはヤギ抗ラット抗体（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号１１２－６０６－０７１）とともに氷上で３０分間インキュベートした。二次抗体のインキュベーション後、細胞を氷冷ＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、その後０．２５μｌ／ウェルのヨウ化プロピジウム（ＢＤ、カタログ番号５５６４６３）を含む最終体積５０～２００μｌのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁した。ＦＡＣＳＣａｎｔｏＩＩシステム（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して分析を行った。

得られたヒトＭｅｒＴＫ及びマウスＭｅｒＴＫ過剰発現ＣＨＯ細胞株を、以下に記載の抗ＭｅｒＴＫ抗体を特性評価するためのその後の試験に使用した。

実施例３：ＭｅｒＴＫ発現プロファイル
ＭｅｒＴＫの発現を、Ｕ９３７細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ－１５９３．２、ヒトマクロファージ細胞株）、ＳＫ－ＭＥＬ－５細胞（ＡＴＣＣＨＴＢ－７０、ヒト黒色腫細胞株）、Ａ３７５細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ－１６１９、ヒト黒色腫細胞株）、ＴＨＰ－１細胞（ＡＴＣＣＴＩＢ－２０２；ヒト単球様細胞株）、ＣＨＯ－ｈｕＭｅｒＴＫＯＥ細胞、ヒト単球、ヒト単球由来マクロファージ、及びヒト単球由来樹状細胞を含めた様々なヒト細胞型及び組織で調べた。さらに、ＭｅｒＴＫの発現を、以下に概説するように、ヒト腫瘍サンプルから得たヒト単球、マクロファージ、及び樹状細胞で調べた。

ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ単球単離抗体カクテル（ＳｔｅｍＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、健康なヒトドナー由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から単球を単離した。単離されたヒト単球を、５０ｎｇ／ｍＬのＭ－ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）でヒトマクロファージに分化させたか、または１００ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦ及び１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－４（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）でヒト樹状細胞（ＤＣ）に分化させた。これらのヒトマクロファージまたはヒト樹状細胞を、市販の蛍光色素コンジュゲート抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、クローン５９０Ｈ１１Ｇ１Ｅ３）とともに、暗所にて氷上で３０分間インキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ、２ｍＭＥＤＴＡ）で２回洗浄し、ＢＤＦＡＣＳＣａｎｔｏＩＩシステムを使用して、これらの細胞の表面でのＭｅｒＴＫの発現の分析を行った。

図１は、ヒト骨髄細胞（すなわち、樹状細胞、マクロファージ）でのヒトＭｅｒＴＫ発現のＦＡＣＳ分析の結果を示す。図１に示すように、２人の異なるヒトドナーに由来する樹状細胞（ＤＣ）及びマクロファージは、抗ＭｅｒＴＫ抗体反応性を示し、これらの細胞がそれらの細胞表面でＭｅｒＴＫを発現することが示される。図２は、Ａ３７５細胞、ＴＨＰ－１細胞、Ｕ９３７細胞、ＳＫ－ＭＥＬ－５細胞、及びＣＨＯ－ｈｕＭｅｒＴＫＯＥ細胞を含めた様々な細胞株でのヒトＭｅｒＴＫの発現のＦＡＣＳ分析の結果を示す。図２に示すように、Ｕ９３７細胞、ＳＫ－ＭＥＬ－５細胞、及びＣＨＯ－ｈｕＭｅｒＴＫＯＥ細胞は、抗ＭｅｒＴＫ抗体反応性を示し、これらの細胞株がそれらの細胞表面でＭｅｒＴＫを発現することが示される。

腫瘍サンプルから得られた様々な骨髄細胞型（例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞）でのＭｅｒＴＫの発現を分析するために、以下の実験を行った。ヒト対象から得た様々な腫瘍サンプル（卵巣、肝臓、及び子宮内膜癌由来）をメスで細かく切り、酵素混合物を含むＧｅｎｔｌｅＭＡＣＳＣチューブ（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）に移した。製造業者のプロトコルに従って、サンプルをＧｅｎｔｌｅＭＡＣＳ（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ）で解離させた。解離後、ＦＡＣＳ染色の前に細胞を１００μｍフィルターで濾過した。次に、サンプルをＡｑｕａＬｉｖｅＤｅａｄ（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ｌ３４９５７）ならびに抗ヒトＣＤ１６（クローン３Ｇ８、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号３０２００２）、抗ヒトＣＤ３２（クローンＡＴ１０、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＭＡ１－８１１９１）、及び抗ヒトＣＤ６４（クローン１０．１、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号３０５００２）抗体の混合物で、４℃で３０分間染色した。

ＦＡＣＳ緩衝液で洗浄した後、細胞を次いでＦＡＣＳソーティング及び分析用の次の抗体、すなわち、抗ヒトＣＤ４５－ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ７００（クローンＨＩ３０、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号３０４０２４）、抗ヒトＣＤ３－ＡＰＣＣｙ７（クローンＯＫＴ３、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号３１７３４２）、抗ヒトＨＬＡ－ＤＲ－ＢＶ７１１（クローンＬ２４３、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号３０７６４４）、抗ヒトＣＤ１５－ＢＶ６０５（クローンＷ６Ｄ３、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号３２３０３２）、抗ヒトＣＤ１４－ＢＵＶ３９５（クローンＭｏＰ９、ＢＤｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号５６３５６１）、抗ヒトＣＤ１９－ＢＶ６５０（クローンＨＩＢ１９、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号３０２２３８）、抗ヒトＣＤ５６－ＰＥＤａｚｚｌｅ５９４（クローンＨＣＤ５６、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号３１８３４８）、抗ヒトＣＤ１ｃ－ＰｅｒＣＰＣｙ５．５（クローンＬ１６１、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号３３１５１４）、抗ヒトＣＤ２０６－ＰＥＣｙ５（クローン１５－２、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号３２１１０８）、及び抗ヒトＭｅｒＴＫ－ＢＶ４２１（クローン５９０Ｈ１１Ｇ１Ｅ３、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号３６７６０４）で、４℃で３０分間染色した。細胞をＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、ＢＤＦＡＣＳＦｏｒｔｅｓｓａＸ２０で取得した。すべてのＦＡＣＳデータをＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して分析した。単球（ＣＤ４５＋ＣＤ３－ＣＤ１４＋として定義及びゲート）、マクロファージ（ＣＤ４５＋ＣＤ３－ＣＤ１４＋ＣＤ２０６＋として定義及びゲート）、ならびに樹状細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ３－ＣＤ１４－ＣＤ５６－ＨＬＡ－ＤＲ＋ＣＤ１ｃ＋として定義及びゲート）を識別した。

図３に示すように、ＭｅｒＴＫの発現が、健康なヒト対象の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から得られた単球、マクロファージ、及び樹状細胞でＦＡＣＳ分析によって観察された。ＭｅｒＴＫの発現は、ヒト対象由来の卵巣、肝臓、及び子宮内膜癌から得た腫瘍由来の単球、マクロファージ、及び樹状細胞でも観察された。

総合すれば、このデータは、ＭｅｒＴＫの発現が、様々なヒト細胞及びヒト細胞株、健康なヒト対象から単離された単球、マクロファージ、及び樹状細胞、ならびにヒトの卵巣、肝臓、及び子宮内膜癌の腫瘍組織から得た単球、マクロファージ、及び樹状細胞で検出されることを示した。

実施例４：抗ＭｅｒＴＫハイブリドーマ抗体の生成
ＭｅｒＴＫに対する抗体を得るために、以下の実験を行って抗ＭｅｒＴＫハイブリドーマを生成した。ＢＡＬＢ／ｃマウス（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）またはＭｅｒＴＫノックアウト（ＫＯ）マウス（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＢａｒＨａｒｂｏｒ，ＭＥ）を、アジュバントとともにまたはなしで、ヒト、カニクイザル、及びマウスＭｅｒＴＫの精製細胞外ドメインポリペプチド（実施例１で上記の通りに得たもの）の皮下または腹腔内注射によって週２回免疫した。合計８回の注射を４週間にわたって行った。最後の注射から３日後、ハイブリドーマ細胞株の生成のため、脾臓及びリンパ節をマウスから採取した。

免疫したマウスの脾臓及びリンパ節からリンパ球を単離し、その後Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３（ＣＲＬ－１５８０，ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）またはＳＰ２／ｍＩＬ－６（ＣＲＬ－２０１６，ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）マウス骨髄腫細胞と、電気融合（Ｈｙｂｒｉｍｍｕｎｅ，ＢＴＸ，Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ）を介して融合させ、３７℃、５％ＣＯ_２にて、Ｃｌｏｎａｃｅｌｌ－ＨＹＭｅｄｉｕｍＣ（ＳＴＥＭＣＥＬＬＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ，Ｃａｎａｄａ、カタログ番号０３８０３）中で終夜インキュベートした。翌日、融合細胞を遠心分離し、抗マウスＩｇＧＦｃ－ＦＩＴＣ（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ，ＷｅｓｔＧｒｏｖｅ，ＰＡ）を含む１０ｍｌのＣｌｏｎａＣｅｌｌ－ＨＹＭｅｄｉｕｍＣに再懸濁し、ＨＡＴ成分を含む９０ｍｌのメチルセルロースベースのＣｌｏｎａＣｅｌｌ－ＨＹＭｅｄｉｕｍＤ培地（ＳＴＥＭＣＥＬＬＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号０３８０４）と穏やかに混合した。これらの細胞を、ＮｕｎｃＯｍｎｉＴｒａｙｓ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）にプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ_２で７日間増殖させた。次に、蛍光コロニーを選択し、Ｃｌｏｎａｃｅｌｌ－ＨＹＭｅｄｉｕｍＥ（ＳＴＥＭＣＥＬＬＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号０３８０５）を含む９６ウェルのプレートに、Ｃｌｏｎｅｐｉｘ２（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して移した。合計で、１，７２８個のＩｇＧ分泌ハイブリドーマクローンを選択した。培養から６日後、ハイブリドーマからの組織培養上清を、以下に記載の通り、ヒトまたはマウスＭｅｒＴＫに結合するための特異性についてＦＡＣＳ分析によってスクリーニングした。

実施例５：ＦＡＣＳによる抗ＭｅｒＴＫ抗体ハイブリドーマ上清のスクリーニング
上記の通りに得た１，７２８個のハイブリドーマからのハイブリドーマ培養上清を、ヒトＭｅｒＴＫを安定して過剰発現するＣＨＯ細胞（ＣＨＯ－ｈｕＭｅｒＴＫＯＥ細胞）またはマウスＭｅｒＴＫを安定して過剰発現するＣＨＯ細胞（ＣＨＯ－ｍｕＭｅｒＴＫＯＥ細胞）（上記の通りに生成したもの）、ならびにＣＨＯ親細胞、Ｕ９３７細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ－１５９３．２）、ＳＫ－ＭＥＬ－５細胞（ＡＴＣＣＨＴＢ－７０）（ヒトＭｅｒＴＫを内因的に発現するもの）、Ｊ７７４Ａ．１細胞（ＡＴＣＣＴＩＢ－６７）（マウスＭｅｒＴＫを内因的に発現するもの）、及びＡ３７５細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ－１６１９）を含めた様々な細胞型でＭｅｒＴＫに結合する能力に関してスクリーニングした。これらの実験では、ＭｅｒＴＫを発現しないかまたは最小限に発現するＴＨＰ－１細胞（ＡＴＣＣＴＩＢ－２０２）が、ＭｅｒＴＫを発現しない陰性対照細胞の役割を果たした。

ハイブリドーマ細胞培養上清のスクリーニングのために、多重化されたＦＡＣＳ実験計画を利用して、これらの複数の細胞株への抗ＭｅｒＴＫ抗体の結合を特定した。簡潔には、様々な濃度及び組み合わせのＣｅｌｌＴｒａｃｅ細胞増殖色素ＣＦＳＥ及びＶｉｏｌｅｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、それぞれ、カタログ番号Ｃ３４５５４及びカタログ番号３４５５７）で細胞を染色し、独自のバーコード化細胞集団を創出した。各バーコード化細胞型の７０，０００細胞を９６ウェルのＵ底プレートに等分し、５０μｌのハイブリドーマ細胞培養上清または５μｇ／ｍｌの市販の精製マウス抗ヒトＭｅｒＴＫモノクローナル抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号３６７６０２、陽性抗ＭｅｒＴＫ抗体の役割を果たす）とともに氷上で３０分間インキュベートした。この一次抗ＭｅｒＴＫハイブリドーマ上清をこれらの様々なＭｅｒＴＫ発現細胞型とインキュベートした後、遠心分離により上清を取り除き、細胞を１７５μｌの氷冷ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋１％ＦＢＳ＋２ｍＭＥＤＴＡ）で２回洗浄し、次いでこれらの細胞をさらに氷上にて抗マウスＩｇＧＦｃ－アロフィコシアニン（ＡＰＣ）（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓ、カタログ番号１１５－１３６－０７１）（１：１０００に希釈）とともに２０分間インキュベートした。この二次抗体のインキュベーション後、細胞を氷冷ＦＡＣＳ緩衝液で再度２回洗浄し、０．２５μｌ／ウェルのヨウ化プロピジウム（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５５６４６３）を含む最終体積３０μｌのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁した。細胞における結合強度を、死（すなわち、ヨウ化プロピジウム陽性）細胞を除外するように引いたソーティングゲートで、ＦＡＣＳＣａｎｔｏシステム（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して分析した。各バーコード化細胞集団のＡＰＣ平均蛍光強度（ＭＦＩ）の比を、試験した各抗ＭｅｒＴＫハイブリドーマ上清について特定した。

この特定のハイブリドーマ上清のスクリーニングから、親または陰性対照細胞型で観察された結合と比較して、ヒトまたはマウスＭｅｒＴＫを安定して過剰発現または内因的に発現する細胞への結合（ＭＦＩで測定される）に２倍を超える差を示す合計３０８の抗ＭｅｒＴＫハイブリドーマクローンが特定された。このスクリーニングを使用して特定された抗ＭｅｒＴＫ抗体を、下記の通りにさらに特性評価した。

実施例６：組み換えＭｅｒＴＫタンパク質結合アッセイによる抗ＭｅｒＴＫ抗体ハイブリドーマ上清のスクリーニング
上記の通りに得られた１，７２８個のハイブリドーマからのハイブリドーマ培養上清を、無関係のＨｉｓタグ付き対照タンパク質への結合と比較して、ポリＨｉｓタグ付きヒト、カニクイザル、及びマウスＭｅｒＴＫ（実施例１で上記のように調製したもの）に結合するそれらの能力に関してスクリーニングした。簡潔には、９６ウェルのポリスチレンプレートを１μｇ／ｍｌのヒト、カニクイザル、またはマウスポリＨｉｓタグ付きＭｅｒＴＫポリペプチドを含むコーティング緩衝液（０．０５Ｍ炭酸緩衝液、ｐＨ９．６、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｃ３０４１）で４℃にて終夜コーティングした。コーティングしたプレートをその後ＥＬＩＳＡ希釈液（ＰＢＳ＋０．５％ＢＳＡ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）で１時間ブロックし、３００μｌのＰＢＳＴ（ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０，Ｔｈｅｒｍｏ２８３５２）で３回洗浄した。これらのハイブリドーマ細胞培養上清または２種の市販の精製マウス抗ヒトＭｅｒＴＫモノクローナル抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄカタログ番号３６７６０２、Ｒ＆Ｄカタログ番号ＭＡＢ８９１２）を各ウェルに添加した（５０μｌ／ウェル）。３０分間のインキュベーション（室温、振とうしながら）後、プレートを３００μｌのＰＢＳＴで３回洗浄した。抗マウスＩｇＧＦｃ－ＨＲＰ（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号１１５－０３５－０７１）二次抗体をＥＬＩＳＡ希釈液で１：５０００に希釈し、各ウェルに５０μｌ／ウェルで添加し、振とうしながら室温で３０分間インキュベートした。洗浄の最後の設定（ＰＢＳＴで３ｘ３００μｌ）の後、５０μｌ／ウェルのＴＭＢ基質（ＢｉｏＦｘ、カタログ番号ＴＭＢＷ－１０００－０１）をウェルに添加した。反応を次いで５～１０分後に５０μｌ／ウェルの停止溶液（Ｂｉｏｆｘ、カタログ番号ＢＳＴＰ－１０００－０１）でクエンチした。クエンチした反応ウェルを、ＢｉｏＴｅｋＳｙｎｅｒｇｙマイクロプレートリーダーにて、ＧＥＮ５２．０４ソフトウェアを使用して６５０ｎｍの吸光度を検出した。このハイブリドーマ上清スクリーニングから、バックグラウンドと比較して組み換えＭｅｒＴＫへの結合に１０倍を超える差を示した合計３２６の抗ＭｅｒＴＫハイブリドーマクローンが同定された。このスクリーニングを使用して特定された抗ＭｅｒＴＫ抗体を、下記の通りにさらに特性評価した。

実施例７：抗ＭｅｒＴＫハイブリドーマ上清を使用したＭｅｒＴＫリガンドＧａｓ６及びリガンドＰｒｏＳのブロッキングアッセイ
上記の通りに特定された抗ＭｅｒＴＫ抗体ハイブリドーマ上清を、ヒトＭｅｒＴＫに対するヒトＧａｓ６リガンドの結合をブロックする能力及び／またはヒトＰｒｏＳリガンドの結合をブロックする能力に関してＥＬＩＳＡにより評価した。簡潔には、ウサギ抗ヒトＩｇＧ抗体（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号３０９－００５－００８）を、高タンパク質結合プレートに２μｇ／ｍｌにて、４℃で終夜コーティングした。０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を含むＰＢＳで３回洗浄した後、５％ＢＳＡを含むＰＢＳを１時間加えた。組み換えヒトＭｅｒＴＫ－ヒトＦｃキメラタンパク質（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号３９１－ＭＲ－１００）を２μｇ／ｍｌで１時間添加し、プレートを洗浄した後、４０μｌの抗ＭｅｒＴＫハイブリドーマ上清及び４０μｌのＨｉｓタグコンジュゲート組み換えＧａｓ６（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号８８５－ＧＳＢ－０５０）を３μｇ／ｍｌでまたはＨｉｓタグコンジュゲート組み換えＰｒｏＳ（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９４８９－ＰＳ－１００）を２０μｇ／ｍｌで加えた。さらに１時間インキュベートした後、プレートを洗浄し、ＨＲＰコンジュゲート抗６ｘＨｉｓタグ付き抗体（Ａｂｃａｍ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ、カタログ番号ａｂ１１８７）とともに１時間インキュベートした。次にプレートを洗浄し、ＨＲＰ基質であるＴＭＢを添加してプレートを発色させた。この反応を５０μｌの２ＮＨ_２ＳＯ_４を加えて停止させ、分光光度計（ＢｉｏＴｅｋ）を使用してＯＤを測定した。

合計３０８個の抗ＭｅｒＴＫハイブリドーマ上清クローンを、ＭｅｒＴＫに対するＧａｓ６リガンド結合をブロックする能力及び／またはＰｒｏＳリガンド結合をブロックする能力に関してスクリーニングした。二十九（２９）個の抗ＭｅｒＴＫハイブリドーマクローンが、組み換えヒトＭｅｒＴＫタンパク質に対するＰｒｏＳリガンド及びＧａｓ６リガンドの両方の結合をブロックした。百四十五（１４５）個の抗ＭｅｒＴＫハイブリドーマクローンは、ヒトＭｅｒＴＫタンパク質に対するＰｒｏＳリガンド結合のみをブロックし、組み換えヒトＭｅｒＴＫタンパク質に対するＧａｓ６リガンドの結合をブロックしなかった。このアッセイでスクリーニングされた３０８個の抗ＭｅｒＴＫハイブリドーマクローンの残りは、このアッセイで組み換えヒトＭｅｒＴＫタンパク質に対するＰｒｏＳリガンドの結合もＧａｓ６リガンドの結合もブロックしなかった。これらのハイブリドーマ上清を、下記の通り、食細胞によるエフェロサイトーシスをブロックするそれらの能力に関してさらに特性評価した。

実施例８：抗ＭｅｒＴＫハイブリドーマ上清を使用したエフェロサイトーシスブロッキングアッセイ
ＭｅｒＴＫ結合反応性に関して陽性であると上記で特定された抗ＭｅｒＴＫ抗体ハイブリドーマ上清を、下記の通り、ヒトマクロファージによるエフェロサイトーシスをブロックするそれらの能力について評価した。ヒトマクロファージを、ヒトＭ－ＣＳＦの存在下、ヒト単球から７日間分化させた。マクロファージを回収し（掻き取りによって）、ＰＢＳに再懸濁し、９６ウェルのプレートに５ｘ１０^４細胞／ウェルでプレーティングした。細胞を１時間飢餓状態にした後、抗ＭｅｒＴＫハイブリドーマ上清を各ウェルに３７℃で３０分間添加した。Ｊｕｒｋａｔ細胞を１μＭのスタウロスポリン（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）で３７℃で３時間処理し（アポトーシスを誘導するため）、ｐＨｒｏｄｏ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で室温にて３０分間標識した。ＰＢＳで洗浄した後、ｐＨｒｏｄｏで標識したＪｕｒｋａｔ細胞を、各ウェルに１：４の比（１つのマクロファージ細胞が４つのＪｕｒｋａｔ細胞に対する）で１時間添加した。これらのプレートをＰＢＳで洗浄した後、細胞をＡＰＣコンジュゲート抗ヒトＣＤ１４で暗所にて氷上で３０分間染色した。細胞を次いでＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ）で２回洗浄し、フローサイトメトリーをＢＤＦＡＣＳＣａｎｔｏＩＩで行った。データをＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して分析した。エフェロサイトーシスが可能なマクロファージは、標識されたアポトーシスを起こしたＪｕｒｋａｔ細胞を巻き込み、これがその後検出されるが、エフェロサイトーシスの実行がブロックされたマクロファージは、標識されたアポトーシスを起こしたＪｕｒｋａｔ細胞の巻き込みの減少を示す。

これらの実験では、エフェロサイトーシス陽性マクロファージは、ｐＨｒｏｄｏＣＤ１４二重陽性細胞を分析ゲートとして設定し、この厳密なゲートをすべてのサンプルに適用することによって特定された。ベースラインのエフェロサイトーシスレベルは、培地単独で培養したマクロファージを使用して確立し、これを１００％のエフェロサイトーシス活性に設定した。相対的なエフェロサイトーシスレベルを、抗ＭｅｒＴＫハイブリドーマ上清で処理した細胞で観察されたものと比較した、培地単独で処理された細胞で観察されたエフェロサイトーシスのパーセントとして計算した。これらの実験では、以下のさらなる抗ＭｅｒＴＫ抗体を使用した：マウス抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体Ｈ１（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、クローンＩＤ：５９０Ｈ１１Ｇ１Ｅ３、マウスＩｇＧ１）及びヒト抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体Ｍ６（ＷＯ２０１６／１０６２２１に開示されているもの）。

下記表１及び表２は、これらのエフェロサイトーシス実験の結果をエフェロサイトーシス％として示す（培地単独を１００％エフェロサイトーシスに設定）。下記表１では、試験した例示的なハイブリドーマ上清を左側に示し、ハイブリドーマ上清ＩＤ番号として表示する。これらの上清は、野生型ＢＡＬＢ／ｃマウスの免疫化から識別されたハイブリドーマクローン由来のものであった。下記表２では、試験した例示的なハイブリドーマ上清を左側に示し、ハイブリドーマ上清ＩＤ番号として表示する。これらの上清は、ＭｅｒＴＫＫＯマウスの免疫化から識別されたハイブリドーマクローン由来のものであった。表１及び表２の両方で、抗体ＩＤは、さらなる特性評価のために選択されたため、示した通り特定の抗ＭｅｒＴＫ抗体の名称が与えられた本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体を指す。第三列、第四列及び第五列（「ドナー」識別番号）は、培地処理単独に対するエフェロサイトーシスパーセントを示す。抗体の非存在下（培地処理単独）でのマクロファージのエフェロサイトーシスとの比較において、アイソタイプ対照マウスＩｇＧ１抗体で処理した細胞では、エフェロサイトーシスの有意な変化は観察されなかったことに留意されたい。

表１及び表２には、異なるドナー由来のヒトマクロファージによるエフェロサイトーシスパーセントを示し、両方の表では、培地単独（抗体を加えない）をエフェロサイトーシス１００％に設定している。様々な抗ＭｅｒＴＫ抗体ハイブリドーマ上清によるエフェロサイトーシスのブロッキング活性の程度は、各ドナーから得たマクロファージで異なっていたが、抗ＭｅｒＴＫ抗体のエフェロサイトーシスブロッキング傾向は、異なるドナー由来のマクロファージ間で一貫していた。上記表１及び２に示すように、本開示の抗ＭｅｒＴＫハイブリドーマ上清は、ヒトマクロファージによるエフェロサイトーシスを様々な程度に低下させた（例えば、エフェロサイトーシスを約５０％～８５％低下させた）。これらの結果は、本明細書に記載の通りに得た抗ＭｅｒＴＫ抗体が、食細胞によるエフェロサイトーシスを低下させるまたはブロックするのに有効であることを示した。

実施例９：抗ＭｅｒＴＫ抗体の分子クローニング
上記のハイブリドーマからの抗ＭｅｒＴＫ抗体を以下の通りにサブクローニングした。５ｘ１０^５個のハイブリドーマ細胞を回収し、ＰＢＳで洗浄した後、その細胞ペレットをドライアイスで急速凍結し、－２０℃で保存した。ＲＮｅａｓｙＭｉｎｉキット（ＱＩＡＧＥＮ、カタログ番号７４１０４）を使用して、製造業者のプロトコルに従って全ＲＮＡを抽出した。ＣｌｏｎｔｅｃｈのＳＭＡＲＴｅｒＲＡＣＥ５’／３’キット（ＴａｋａｒａＢｉｏＵＳＡ、カタログ番号６３４８５９）を使用して、製造業者のプロトコルに従ってｃＤＮＡを生成した。可変重鎖及び軽鎖免疫グロブリン領域は、ＲＡＣＥキットに提供される５’ＵＰＭプライマーならびに重鎖及び軽鎖定常領域を認識するリバースプライマーを使用したタッチダウンＰＣＲによって別々にクローニングした。得られたＰＣＲ産物を精製し、ｐＣＲ２．１－ＴＯＰＯクローニングベクター（ＴＯＰＯＴＡクローニングキット、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号４５０６４１）にライゲートし、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞に形質転換した。形質転換したコロニーを単離し、その可変重鎖（ＶＨ）及び可変軽鎖（ＶＬ）の核酸を、対応するハイブリドーマ細胞株ごとに配列決定した。配列決定に続いて、可変重鎖領域及び可変軽鎖領域を、エンドヌクレアーゼ制限酵素認識部位を含むプライマーを使用したＰＣＲによって増幅し、次いで、ヒトＩｇＧ１－Ｆｃ－ＬＡＬＡＰＳ（ＥＵナンバリングによるアミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓを含むヒトＩｇＧ１Ｆｃ）ならびにＩｇＧカッパをコードするｐＬＥＶ－１２３（ＬａｋｅＰｈａｒｍａ，ＳａｎＣａｒｌｏｓ，ＣＡ）哺乳動物発現ベクターにサブクローニングした。

本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の可変重鎖及び可変軽鎖のアミノ酸配列を下記表３に示す。表３では、ＣＤＲ／ＨＶＲ配列（Ｋａｂａｔに従う）に下線が引かれている。

本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体に関するＫａｂａｔに従うＣＤＲ配列を、下記表４（重鎖）及び表５（軽鎖）に示す。

実施例１０：抗ＭｅｒＴＫ抗体の産生
抗ＭｅｒＴＫハイブリドーマクローンを、無血清ハイブリドーマ培地で培養し、上清中の抗ＭｅｒＴＫ抗体をプロテインＡチップ（ＰｈｙｎｅｘｕｓＩｎｃ，ＳａｎＪｏｓｅ，ＣＡ）を使用してＨａｍｉｌｔｏｎＳＴＡＲプラットフォーム（ＨａｍｉｌｔｏｎＣｏｍｐａｎｙ，Ｒｅｎｏ，ＮＶ）で精製した。抗ＭｅｒＴＫ抗体はまた、ハイブリドーマから得られた可変遺伝子領域を、ヒトＦｃドメイン（上記のＬＡＬＡＰＳアミノ酸置換を含むヒトＩｇＧ１）を含むキメラ抗体の産生のための組み換え発現プラスミドに直接クローニングすることによっても産生された。Ｔｕｎａ２９３（商標）プロセス（ＬａｋｅＰｈａｒｍａ，ＳａｎＣａｒｌｏｓ，ＣＡ）を使用して、ＨＥＫ２９３細胞を振とうフラスコに播種し、無血清の既知組成培地を使用して増殖させた。発現プラスミドをこれらの細胞に一過性にトランスフェクトし、培養上清を７日後に回収した。遠心分離及び濾過により清澄化した後、上清中の抗ＭｅｒＴＫ抗体をプロテインＡクロマトグラフィーで精製した。

実施例１１：組み換え抗ＭｅｒＴＫ抗体によるエフェロサイトーシスのブロッキング
食細胞（例えば、ヒトマクロファージまたはマウス骨髄由来マクロファージ）によるエフェロサイトーシスをブロックする本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の能力を以下の通りに評価した。ヒトマクロファージを、ヒトＭ－ＣＳＦの存在下、ヒト単球から７日間分化させた。マウス骨髄由来マクロファージは、マウスＭ－ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、カタログ番号３１５－０２）の存在下で７日間、マウス骨髄細胞から分化させた。７日後、ヒトマクロファージ及びマウスマクロファージを回収し（掻き取りによって）、ＰＢＳに再懸濁し、９６ウェルのプレートに５ｘ１０^４細胞／ウェルでプレーティングした。エフェロサイトーシスのＩＣ５０を特定するために、細胞を１時間飢餓状態にした後、１０μｌの組み換え抗ＭｅｒＴＫ抗体を各ウェルに３７℃で３０分間添加した。本明細書に記載の他の試験に関しては、組み換え抗ＭｅｒＴＫ抗体を最終濃度範囲６６．６ｎＭ～４ｐＭに滴定し、次に各段階希釈抗体を各ウェルに３７℃で３０分間添加した。

Ｊｕｒｋａｔ細胞を１μＭのスタウロスポリン（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）で３７℃で３時間処理し（アポトーシスを誘導するため）、ｐＨｒｏｄｏ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で室温にて３０分間標識した。ＰＢＳで洗浄した後、ｐＨｒｏｄｏで標識したＪｕｒｋａｔ細胞を、各ウェルに１：４の比（１マクロファージ：４Ｊｕｒｋａｔ細胞）で１時間加えた。これらのプレートをＰＢＳで洗浄した後、細胞をＡＰＣコンジュゲート抗ヒトＣＤ１４または抗マウスＣＤ１１ｂで暗所にて氷上で３０分間染色した。細胞を次いでＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ）で２回洗浄し、フローサイトメトリーをＢＤＦＡＣＳＣａｎｔｏＩＩで行った。データをＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して分析した。

本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体に加えて、以下の抗ＭｅｒＴＫ抗体もまた、これらのエフェロサイトーシス試験で使用した：ラット抗マウスＭｅｒＴＫ抗体ＤＳ５ＭＭＥＲ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、クローンＩＤＤＳ５ＭＭＥＲ、ラットＩｇＧ２ａ）、マウス抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体Ｈ１（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄクローンＩＤ：５９０Ｈ１１Ｇ１Ｅ３、マウスＩｇＧ１）、マウス抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体Ｈ２（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ、クローンＩＤ：１２５５１８、マウスＩｇＧ２ｂ）、マウス抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体Ｈ３（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ、クローンＩＤ１２５５０８、マウスＩｇＧ２ｂ）、マウス抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体Ｈ６（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、クローンＩＤ：Ａ３ＫＣＡＴ、マウスＩｇＧ１）、マウス抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体Ｈ７（ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ、クローンＩＤ：０９、マウスＩｇＧ２ｂ）、ヒト抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体Ｍ６（ＷＯ２０１６／１０６２２１に開示されているもの、ｈｕＩｇＧ１ＬＡＬＡＰＳ）、及びヒト抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体ＣＤＸＡＢ２０００－Ａ７（ＷＯ２０１９／０８４３０７に開示されているもの、ｈｕＩｇＧ１）。

これらの実験では、エフェロサイトーシス陽性マクロファージは、ｐＨｒｏｄｏＣＤ１４二重陽性細胞を分析ゲートとして設定し、この厳密なゲートをすべてのサンプルに適用することによって特定された。ベースラインのエフェロサイトーシスレベルは、培地単独で培養したマクロファージを使用して確立し、これを１００％のエフェロサイトーシス活性に設定した。相対的なエフェロサイトーシスレベルを、抗ＭｅｒＴＫ抗体で処理した細胞で観察されたものと比較した、培地単独で処理された細胞で観察されたエフェロサイトーシスのパーセントとして計算した。

抗体の非存在下（培地単独処理）でのマクロファージとの比較において、アイソタイプ対照ヒトＩｇＧ１ＬＡＬＡＰＳ、マウスＩｇＧ１、またはマウスＩｇＧ２ｂでのエフェロサイトーシスに有意な変化は観察されなかった。

エフェロサイトーシスのブロッキング試験を、１０μｇ／ｍｌの本開示の組み換え抗ＭｅｒＴＫをマクロファージに添加することにより行った。表６及び表７は、様々なヒトドナーから得たマクロファージによるエフェロサイトーシス活性に関する本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体のエフェロサイトーシス％を示す。

上記表６及び表７に示すように、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトマクロファージによるエフェロサイトーシスを低下または減少させた（例えば、エフェロサイトーシスを約５０％～約９８％低下させた）。抗ＭｅｒＴＫ抗体によるエフェロサイトーシスブロッキング活性はドナーによって異なるが、各抗体には一般的な傾向が見られた。

図４及び図５は、例示的な本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体のエフェロサイトーシスブロッキングの結果を示す。図４に示すように、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－０６、ＭＴＫ－１０、ＭＴＫ－１５、ＭＴＫ－１６、及びＭＴＫ－２１は、ヒトマクロファージによるアポトーシスを起こした細胞のエフェロサイトーシスを用量依存的に阻害した。これらの結果は、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体が、ヒトマクロファージによるエフェロサイトーシス活性を低下または減少させるのに有効であることを示した。

図５に示すように、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２４、ＭＴＫ－２９、ＭＴＫ－３１、及びＭＴＫ－３３は、マウス骨髄由来マクロファージによるアポトーシスを起こした細胞のエフェロサイトーシスを用量依存的に阻害した。これらの結果は、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体が、マウス骨髄由来マクロファージによるエフェロサイトーシス活性を低下または減少させるのに有効であることを示した。

下記表８は、様々なＩＣ５０値でのヒトマクロファージによるエフェロサイトーシスの低下または減少に関する本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体のＩＣ５０値を示す。上記表８に示すように、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトマクロファージによるエフェロサイトーシスを、ＩＣ５０範囲約１．２ｎＭ～約２８ｎＭで低下または減少させた。

表９及び表１０は、マウスマクロファージ及び様々なヒトドナーから得たマクロファージによるエフェロサイトーシス活性に関する本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体のＩＣ５０値を示す。

上記表８、表９、及び表１０に示すように、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトマクロファージ及びマウスマクロファージによるエフェロサイトーシスを低下させるのに有効であった。さらに、これらの結果は、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体が、ヒトマクロファージによるエフェロサイトーシスを、ＩＣ５０約０．１３ｎＭ～約３０ｎＭで低下させることを示した。

実施例１２：抗ＭｅｒＴＫ抗体はＳＫ－ＭＥＬ－５細胞及びＣＨＯ－ｍｕＭｅｒＴＫＯＥ細胞に結合する
本開示の組み換え抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体が、ＳＫ－ＭＥＬ－５細胞上で内因的に発現されるヒトＭｅｒＴＫ及びマウスＭｅｒＴＫを過剰発現するＣＨＯ細胞（ＣＨＯ－ｍｕＭｅｒＴＫＯＥ細胞）に結合するかどうかを判断するため、以下の実験を行った。ＳＫ－ＭＥＬ－５細胞及びＣＨＯ－ｍｕＭｅｒＴＫＯＥ細胞を４０，０００細胞／ウェルでプレーティングした。抗ＭｅｒＴＫ抗体を、最終濃度範囲６６．６ｎＭ～４ｐＭに滴定し、次いで細胞に添加した。氷上で３０分後、細胞を洗浄し、その後、Ｆｃブロック溶液の存在下、ＡＰＣコンジュゲートマウス抗ヒトカッパ抗体（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈカタログ番号９２３０－１１、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）及び生存性色素（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にて、氷上で３０分間染色し、次に冷ＦＡＣＳ緩衝液（２％ＦＢＳを含むＰＢＳ）で２回洗浄した。４％パラホルムアルデヒドを含むＰＢＳで細胞を固定した。染色した細胞をＢＤＦＡＣＳＣａｎｔｏＩＩサイトメーターで取得し、平均蛍光強度（ＭＦＩ）をＦｌｏｗＪｏソフトウェアで計算し、Ｋ値をＰｒｉｓｍソフトウェアで計算した。これらの結果におけるＫｄ値は、ＥＣ５０値と似ているが、ＦＡＣＳ分析によって生成されたデータからＰｒｉｓｍソフトウェアによって計算される。Ｋｄ値が低いほど、細胞への抗体の結合が高いことを示している。

図６は、抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－０６、ＭＴＫ－１０、ＭＴＫ－１１、ＭＴＫ－１３、ＭＴＫ－１５、及びＭＴＫ－１６が、ＳＫ－ＭＥＬ－５で内因的に発現されるＭｅｒＴＫに用量依存的に結合することを示している。

下記表１１、表１２、及び表１３は、ＳＫ－ＭＥＬ－５細胞（表１１及び表１２）ならびにＣＨＯ－ｍｕＭｅｒＴＫ－ＯＥ細胞（表１３）に結合する抗ＭｅｒＴＫ抗体のＦＡＣＳ分析からのＫｄ値を示す。

抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＳＫ－ＭＥＬ－５またはＣＨＯ－ｍｕＭｅｒＴＫ過剰発現細胞に、ピコモルからナノモルの範囲のＫｄ値で用量依存的に結合する。ＭＴＫ－０６やＭＴＫ－１２等の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、Ｍ６抗体と比較してＳＫ－ＭＥＬ－５への結合が優れていた。上記表１１、１２、及び１３のデータは、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２４、ＭＴＫ－２９、ＭＴＫ－３０、ＭＴＫ－３１、及びＭＴＫ－３３が、ヒトＳＫ－ＭＥＬ－５細胞で内因的に発現されるヒトＭｅｒＴＫ及びＣＨＯ細胞で組み換え技術によって発現されたマウスＭｅｒＴＫに結合することも示している。

実施例１３：リガンドＧａｓ６及びリガンドＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合の抗ＭｅｒＴＫ抗体によるブロッキング
本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体のリガンドブロッキング活性を特定するため、リガンドブロッキングアッセイを行い、所与の抗ＭｅｒＴＫ抗体がリガンドＧａｓ６またはリガンドＰｒｏＳのヒトＭｅｒＴＫへの結合をブロックするかどうかを調べた。

ウサギ抗ヒトＩｇＧポリクローナル抗体（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号３０９－００５－００８）を、高タンパク質結合プレートに２μｇ／ｍｌにて、４℃で終夜捕捉させた。０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を含むＰＢＳで３回洗浄した後、５％ＢＳＡを含むＰＢＳを１時間加えた。組み換えヒトＭｅｒＴＫヒトＦｃキメラタンパク質（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号３９１－ＭＲ－１００）を、２μｇ／ｍｌで１時間加え、その後プレートを洗浄した。抗ＭｅｒＴＫ抗体を、最終濃度範囲６６．６ｎＭ～４ｐＭに滴定し、その後、４０μｌの段階希釈抗体及び４０μｌのＨｉｓタグコンジュゲート組み換えＧａｓ６タンパク質（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号８８５－ＧＳＢ－０５０）を３μｇ／ｍｌ、またはＨｉｓタグコンジュゲート組み換えＰｒｏＳタンパク質（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号９４８９－ＰＳ－１００）を２０μｇ／ｍｌ。さらに１時間インキュベートした後、プレートを洗浄し、ＨＲＰコンジュゲート抗６ｘＨｉｓタグ抗体（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ１１８７）とともに１時間インキュベートした。次にプレートを洗浄し、ＨＲＰ基質（ＴＭＢ）を使用してプレートを発色させた。十分な色の変化が観察された後、この反応を５０μｌの２ＮＨ_２ＳＯ_４を加えて停止させ、分光光度計（ＢｉｏＴｅｋ）を使用してＯＤを測定した。

図７は、例示的な本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体（ＭＴＫ－０７、ＭＴＫ－１６、及びＭＴＫ－２１）が、Ｇａｓ６リガンドのヒトＭｅｒＴＫへの結合を用量依存的に阻害（例えば、ブロック）したことを示す。図７に示すように、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－０６、ＭＴＫ－０８、ＭＴＫ－０９、及びＭＴＫ－１５は、Ｇａｓ６リガンドのヒトＭｅｒＴＫへの結合をブロックしなかった。

図８は、例示的な本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体（ＭＴＫ－０３、ＭＴＫ－０７、ＭＴＫ－０９、ＭＴＫ－１７、ＭＴＫ－１８、及びＭＴＫ－２３）が、ＰｒｏＳリガンドのヒトＭｅｒＴＫへの結合を用量依存的に阻害（例えば、ブロック）したことを示す。

これらの実験から、ＩＣ５０値［ｎＭ］を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアで分析した用量反応曲線から得たＯＤ４５０値を使用して特定した。表１４及び表１５は、ＭｅｒＴＫに対するＧａｓ６リガンド結合及びＰｒｏＳリガンド結合の抗ＭｅｒＴＫ抗体によるブロッキングに関して特定したＩＣ５０値を示す。抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２２は、ＭｅｒＴＫに対するＧａｓ６リガンド結合もＰｒｏＳリガンド結合もブロックしなかったが、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２２は、上記実施例に示す通り、エフェロサイトーシスを低下させるのに有効であった。ダッシュは、有意なブロッキングがないことを示す。「ｎ．ａ．」は、該当データがないことを示す。

これらの試験では、三十五（３５）の本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体を、ヒトＭｅｒＴＫに対するＧａｓ６リガンド結合及び／またはＰｒｏＳリガンド結合をブロックするそれらの能力について調べた。十九（１９）の本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体（ＭＴＫ－０３、ＭＴＫ－０７、ＭＴＫ－１０、ＭＴＫ－１２、ＭＴＫ－１３、ＭＴＫ－１６、ＭＴＫ－１７、ＭＴＫ－１８、ＭＴＫ－２０、ＭＴＫ－２１、ＭＴＫ－２４、ＭＴＫ－２５、ＭＴＫ－２６、ＭＴＫ－２７、ＭＴＫ－３０、ＭＴＫ－３１、ＭＴＫ－３３、ＭＴＫ－３５、及びＭＴＫ－３６）は、組み換えヒトＭｅｒＴＫタンパク質に対するＰｒｏＳリガンド及びＧａｓ６リガンドの両方の結合をブロックし（本明細書ではＰｒｏＳ／Ｇａｓ６ダブルブロッカーと呼ばれる）、十五（１５）の本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体（ＭＴＫ－０１、ＭＴＫ－０２、ＭＴＫ－０４、ＭＴＫ－０５、ＭＴＫ－０６、ＭＴＫ－０８、ＭＴＫ－０９、ＭＴＫ－１１、ＭＴＫ－１４、ＭＴＫ－１５、ＭＴＫ－１９、ＭＴＫ－２３、ＭＴＫ－２８、ＭＴＫ－２９、ＭＴＫ－３２）は、組み換えヒトＭｅｒＴＫに対するＰｒｏＳリガンド結合をブロックした（Ｇａｓ６リガンド結合はブロックしなかった）（本明細書ではＰｒｏＳ特異的ブロッカーと呼ばれる）。抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２２は、このアッセイで測定して、組み換えヒトＭｅｒＴＫタンパク質に対するＰｒｏＳリガンド結合もＧａｓ６リガンド結合もブロックしなかったが、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２２は、上記実施例に記載の通り、エフェロサイトーシスを低下させるのに有効であった。抗ＭｅｒＴＫ抗体Ｍ６及び抗ＭｅｒＴＫ抗体ＣＤＸＡＢ２０００－Ａ７は、ＰｒｏＳリガンド及びＧａｓ６リガンドのブロッキングを示した。抗ＭｅｒＴＫ抗体Ｈ１及び抗ＭｅｒＴＫ抗体Ｈ２は、ＰｒｏＳリガンドブロッキングのみを示し、これらの抗体はどちらもＧａｓ６リガンドブロッキングを示さなかった。

これらの結果は、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体が、ＭｅｒＴＫに対するＧａｓ６及びＰｒｏＳの結合を選択的に調節することができ、Ｇａｓ６及びＰｒｏＳ活性を選択的に調節することができることを示唆した。

実施例１４：抗ＭｅｒＴＫ抗体の結合反応速度
本開示のヒト抗ＭｅｒＴＫＩｇＧ１ＬＡＬＡＰＳ抗体のヒト、カニクイザル、及びマウスＭｅｒＴＫへの結合反応速度を、ＣａｒｔｅｒｒａＬＳＡ機器（Ｃａｒｔｅｒｒａ，ＳａｌｔＬａｋｅＣｉｔｙ，ＵＴ）を使用して評価した。簡潔には、抗ＭｅｒＴＫ抗体を、１０ｍＭ酢酸、ｐＨ４．２５（Ｃａｒｔｅｒｒａ）で１０μｇ／ｍｌに希釈することによって、３００μｌ／ウェルで調製した。ＨＣ２００Ｍセンサーチップ（Ｃａｒｔｅｒｒａ）を、シングルチャンネルフローセルを使用して、１：１：１に混合した１００ｍＭのＭＥＳｐＨ５．５、１００ｍＭのスルホ－ＮＨＳ、４００ｍＭのＥＤＣ（すべてＭＥＳｐＨ５．５で再構成、アッセイを実行する直前に各１００μｌをバイアルに混合）を７分間注入して活性化した。マルチチャンネルアレイフローセルに切り替えた後、抗体を９６スポットアレイの活性化チップに１５分間注入した。次に、チップ上の残りの未コンジュゲート活性基を、シングルチャンネルフローセルを使用して１ＭエタノールアミンｐＨ８．５（Ｃａｒｔｅｒｒａ）を７分間注入することによってブロックした。

０．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）を含むランニング緩衝液（ＨＢＳ－ＴＥ、Ｃａｒｔｅｒｒａ）でプライミングした後、固定化抗ＭｅｒＴＫ抗体を、上記のヒト、カニクイザル、及びマウスオルソログを含めた組み換えＭｅｒＴＫ細胞外ドメインのいくつかの形態に結合するそれらの能力に関して調べた。親和性の推定値は、シングルチャンネルフローセルを使用して抗体アレイ全体に各分析物を注入することによって生成された。ＭｅｒＴＫ分析物をランニング緩衝液で３３．３、１００、及び３００ｎＭに希釈し、再生なしで最低濃度から最高濃度まで連続して注入した。各シリーズ間で２つの緩衝液ブランクを実行した（シリーズごとに１種）。ＮｅｘｔＧｅｎＫＩＴハイスループット反応速度分析ソフトウェア（Ｃａｒｔｅｒｒａ）を使用して、データを処理及び分析した。

次に、平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）を、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体に対してフィットさせた会合及び解離速度定数（ｋ－ｏｎ及びｋ－ｏｆｆ）から計算した。結合反応速度分析を、抗ＭｅｒＴＫ抗体Ｈ１（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、クローンＩＤ：５９０Ｈ１１Ｇ１Ｅ３）、Ｈ２（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ、クローンＩＤ：１２５５１８）、Ｍ６（ＷＯ２０１６／１０６２２１）、及びＣＤＸＡＢ２０００－Ａ７ｈＩｇＧ１（ＷＯ２０１９／０８４３０７）でも行った。これらのＫ_Ｄ値を下記表１６に要約する。

これらの結果は、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体が、ＭｅｒＴＫに対する様々な親和性及び種間結合特異性を示すことを示した。特に、ヒトＭｅｒＴＫへの結合に関する本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の親和性は、１．４ｎｍ～８１ｎＭに及び、カニクイザルＭｅｒＴＫへの結合に関する本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の親和性は、１．６ｎｍ～１０７ｎＭに及び、マウスＭｅｒＴＫへの結合に関する本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の親和性は、３０ｎＭ～１８６ｎＭに及んだ。

実施例１５：ヒト、カニクイザル、及びマウスＭｅｒＴＫに対する抗ＭｅｒＴＫ抗体の交差反応性
本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の種間交差反応性を、上記の結合反応速度分析データから特定した。種間結合交差反応性分析の結果を下記表１７に示す。

これらの結合実験により、調べた本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の大部分が、ヒト及びカニクイザルＭｅｒＴＫの両方に対して結合交差反応性を示すことが分かった（ＭＴＫ－０１、ＭＴＫ－０２、ＭＴＫ－０３、ＭＴＫ－０４、ＭＴＫ－０６、ＭＴＫ－０７、ＭＴＫ－０８、ＭＴＫ－０９、ＭＴＫ－１０、ＭＴＫ－１１、ＭＴＫ－１３、ＭＴＫ－１４、ＭＴＫ－１５、ＭＴＫ－１６、ＭＴＫ－１７、ＭＴＫ－１８、ＭＴＫ－１９、ＭＴＫ－２０、ＭＴＫ－２１、ＭＴＫ－２２、ＭＴＫ－２４、ＭＴＫ－２６、ＭＴＫ－２７、ＭＴＫ－２８、ＭＴＫ－３０、ＭＴＫ－３１、ＭＴＫ－３２、ＭＴＫ－３３、ＭＴＫ－３４、ＭＴＫ－３５、及びＭＴＫ－３６）。本開示の２つの抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトＭｅｒＴＫにのみ特異的結合を示し、カニクイザルＭｅｒＴＫにもマウスＭｅｒＴＫにも結合を示さなかった（抗体ＭＴＫ－０５及びＭＴＫ－１２）。調べた６つの本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒト及びマウスＭｅｒＴＫの両方に交差反応性を示した（ＭＴＫ－１９、ＭＴＫ－２４、ＭＴＫ－３０、ＭＴＫ－３１、ＭＴＫ－３２、及びＭＴＫ－３３）。調べた６つの本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒト、カニクイザル、及びマウスＭｅｒＴＫに交差反応性を示した（ＭＴＫ－１９、ＭＴＫ－２４、ＭＴＫ－３０、ＭＴＫ－３１、ＭＴＫ－３２、及びＭＴＫ－３３）。さらに、上記実施例１２は、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２４及びＭＴＫ－２９もまた、ヒト及びマウスＭｅｒＴＫに結合することを示した。

実施例１６：抗ＭｅｒＴＫ抗体のエピトープビニング分析
エピトープビニング分析を、ＣａｒｔｅｒｒａＬＳＡ機器（Ｃａｒｔｅｒｒａ，ＳａｌｔＬａｋｅＣｉｔｙ，ＵＴ）を使用して、タンデムインジェクションアプローチを実行することによって、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体に対して行った。簡潔には、本開示のハイブリドーマ精製マウス抗ＭｅｒＴＫ抗体、抗ＭｅｒＴＫ抗体Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ６、及びＭ６、ならびに抗ｈｉｓＩｇＧを１０ｍＭ酢酸、ｐＨ４．７５（Ｃａｒｔｅｒｒａ）で１５μｇ／ｍｌに３００μｌ／ウェルで希釈した。第二のサンプルのセットを、同じ緩衝液で抗体を３μｇ／ｍｌに５倍希釈して調製した。ＨＣ２００Ｍセンサーチップ（Ｃａｒｔｅｒｒａ）を、シングルチャンネルフローセルを使用して、１：１：１に混合した１００ｍＭのＭＥＳｐＨ５．５、１００ｍＭのスルホ－ＮＨＳ、４００ｍＭのＥＤＣ（上記の通り）を７分間注入して活性化した。マルチチャンネルアレイフローセルに切り替えた後、抗体の１５μｇ／ｍｌ希釈液を９６スポットアレイの活性化チップに１５分間注入した。第二のアレイは、第二の９６スポットアレイに抗体の３μｇ／ｍｌ希釈液を注入することによってプリントした。次に、チップ上の残りの未コンジュゲート活性基を、シングルチャンネルフローセルを使用して１ＭエタノールアミンｐＨ８．５（Ｃａｒｔｅｒｒａ）を、チップの全表面にわたって７分間注入することによってブロックした。

０．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）を含むランニング緩衝液（ＨＢＳ－ＴＥ、Ｃａｒｔｅｒｒａ）でプライミングした後、固定化抗体を、組み換えヒトＭｅｒＴＫ細胞外ドメインに結合するそれらの能力に関して調べた。結合したＭｅｒＴＫを、０．４２５％リン酸（Ｃａｒｔｅｒｒａ）を３０秒間２回注入することで除去した。各サイクルで、ＭｅｒＴＫをチップ上に注入し、続いてランニング緩衝液で３０μｇ／ｍｌに希釈した試験抗体を注入した。エピトープハイスループットビニング分析ソフトウェア（Ｃａｒｔｅｒｒａ）を使用して、データを処理及び分析した。固定化抗体によって捕捉された抗原に結合することができた抗体は、「サンドイッチ」または「ペアリング」抗体と表し、これらの抗体を、固定化抗体とは異なるエピトープビンに割り当てた。ペアリング抗体及び非ペアリング抗体のマトリックスを、これらの実験の結合の結果から構築したところ、抗ＭｅｒＴＫ抗体のエピトープビンランドスケープを生成することができた。

抗ＭｅｒＴＫ抗体に関するこれらの試験から特定されたエピトープビンを図９に要約する。これらの結果は、ビン２に含まれるＭＴＫ－１９を除いて、ほとんどのＰｒｏＳリガンド特異的ブロッカーがビン１グループに属することを示した。抗ＭｅｒＴＫ対照抗体Ｈ１のＰｒｏＳ特異的ブロッカーは、ビン１グループに属する。すべてのＰｒｏＳ／Ｇａｓ６ダブルブロッカーは、ビン３からビン８のグループに属する。いくつかの抗体は、部分的に隣接するエピトープを認識するため、ビニングが重複している。例えば、ＭＴＫ－０３及びＭＴＫ－０７は、ビン３、ビン５、ビン６、及びビン８の最も広く重複するエピトープを有する。抗ＭｅｒＴＫ対照抗体Ｍ６のＰｒｏＳ／Ｇａｓ６ダブルブロッカーはビン４に属し、Ｈ６はビン５グループに属する。これらの結果は、ＰｒｏＳ及びＧａｓ６がＭｅｒＴＫの異なるエピトープまたは領域に結合する可能性があることを示唆している。

実施例１７：抗ＭｅｒＴＫ抗体によるインビボでの腫瘍増殖の阻害
抗ＭｅｒＴＫ抗体が腫瘍増殖に与える影響を特定するために、ＭＣ３８マウス同系結腸癌モデルを使用して、インビボ有効性試験を行った。ＭＣ３８細胞をＰＢＳに５ｘ１０^６細胞／ｍｌで再懸濁した。１００μｌの細胞をＣ５７ＢＬ／６マウスの剃毛した右脇腹に皮下注射した。腫瘍のサイズが約６０～１００ｍｍ^３の体積に達した時点で、マウスを腫瘍体積に基づいて処理群（Ｎ＝１０）または対照群にランダム化した。処理群には、１０ｍｇ／ｋｇの対照抗体、３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤＬ１（クローン：ＢＭ１）単独、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＭｅｒＴＫ抗体ＤＳ５ＭＭＥＲ単独、または３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤＬ１＋抗ＭｅｒＴＫ抗体ＤＳ５ＭＭＥＲを併せて投与した。抗体投与の開始後、マウスの体重を測定し、腫瘍体積をキャリバー（ｃａｌｉｂｅｒ）を使用して週２回測定した。対照群の腫瘍が約２０００ｍｍ^３に達した時点で試験を終了した。

図１０Ａ及び１０Ｂは、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＤＳ５ＭＭＥＲ処理単独または抗ＰＤＬ１抗体との併用処理が、インビボでの腫瘍増殖を低減したことを示す。これらの結果は、抗ＭｅｒＴＫ抗体がインビボでの腫瘍体積の減少及び腫瘍増殖の遅延に有効であることを示している。これらの結果はさらに、抗ＭｅｒＴＫ抗体が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせて使用された場合、いずれかの抗体単独と比較して、腫瘍体積及び増殖の減少が大きいことを示した。

実施例１８：炎症性サイトカイン産生の調節
抗ＭｅｒＴＫ抗体が骨髄細胞における炎症性サイトカイン産生に与える影響を以下の通りに調べた。単球由来マクロファージ及び樹状細胞を生成するために、ヒト初代単球を、ヘパリン添加ヒト血液（ＢｌｏｏｄＣｅｎｔｅｒｓｏｆｔｈｅＰａｃｉｆｉｃ）から、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐＨｕｍａｎＭｏｎｏｃｙｔｅＥｎｒｉｃｈｍｅｎｔＣｏｃｋｔａｉｌ（ＳＴＥＭＣＥＬＬＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、製造業者のプロトコルに従って単離した。単球を、樹状細胞の分化を誘導するために１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）ならびに５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－４及びＧＭ－ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、またはマクロファージの分化を誘導するために５０ｎｇ／ｍＬのＭ－ＣＳＦ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を含むＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に播種した。６～７日後、樹状細胞またはマクロファージを細胞を掻き取ることによって回収した。マクロファージまたは樹状細胞を９６ウェルのプレートに５ｘ１０^４細胞／ウェルでプレーティングし、１０μｇ／ｍＬの抗体とともに３７℃で終夜培養した。翌日、上清を収集し、１３プレックスのヒト炎症性ケモカイン及びヒトマクロファージ／ミクログリアＬＥＧＥＮＤｐｌｅｘビーズアレイ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を製造業者のプロトコルに従って使用した。すべてのサンプルをＢＤＦＡＣＳＣａｎｔｏＩＩで実行し、分析をＬＥＧＥＮＤｐｌｅｘ分析ソフトウェア（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を使用して行った。

図１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ、及び１１Ｄは、それぞれ、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１５、ＭＴＫ－１６、ＭＴＫ－２９、またはＭＴＫ－３３で終夜処理した後のヒトマクロファージからのＭＣＰ１（ＣＣＬ２）、ＭＩＰ－１α（ＣＣＬ３）、ＭＩＰ－１β（ＣＣＬ４）、及びＴＮＦのレベルの変化を示す。抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１６及びＭＴＫ－２９は、ヒトマクロファージにおけるＭＣＰ１、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１β、及びＴＮＦのレベルを著しく増加させた。ＭＣＰ１のレベルは、対照抗体での処理後に観察されたものと比較して、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－３３に応答して有意に増加した。これらの結果は、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１５、ＭＴＫ－１６、ＭＴＫ－２９、及びＭＴＫ－３３が、ＭｅｒＴＫ依存的にヒトマクロファージにおける炎症性ケモカインまたはサイトカイン産生を誘導することを示している。これらの結果はさらに、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体が、骨髄細胞における炎症性サイトカイン及びケモカインを増加させるのに有効であることを示し、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体が骨髄細胞（例えば、マクロファージ）の活性化に有効であることを示している。これらの結果はまた、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体が、Ｍ１様マクロファージ極性化を増加させ、ひいては抗腫瘍免疫を媒介するのに有効であることを示した。

実施例１９：インビボでの結腸癌における抗ＭｅｒＴＫ抗体処理の影響
本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体がインビボでの腫瘍負荷を低減する能力を調べるため、以下の試験を行った。これらの実験では、４００，０００個のＭＣ３８マウス結腸癌細胞をＣ５７ＢＬ／６マウスの剃毛した右脇腹に皮下移植した。腫瘍のサイズが約８０～１２０ｍｍ^３の体積に達した時点で、分析のため、開始腫瘍体積の分布が同様になるように、マウスを腫瘍体積に基づいて群に分けた。抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２９及びＭＴＫ３３、または対照抗体を、１０ｍｇ／ｋｇの用量で週２回腹腔内注射により投与した（１群あたりＮ＝９）。同時に、抗ＰＤＬ１抗体（クローンＢＭ１）を３ｍｇ／ｋｇですべての処理群に週２回腹腔内投与した。腫瘍体積をキャリバー（ｃａｌｉｂｅｒ）を使用して週３回測定した。腫瘍体積が約２０００ｍｍ^３に達した時点、または潰瘍形成が生じた時点でマウスを人道的に安楽死させた。これらの試験では、２つの独立したインビボ実験を行った。

図１２Ａ及び図１２Ｂは、抗ＰＤＬ１抗体と、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２９またはＭＴＫ－３３のいずれかでのマウスの処理により、抗ＰＤＬ１抗体単独または対照抗体のいずれかで処理したマウスで観察されたものと比較して、腫瘍増殖速度（経時的な腫瘍体積で示される）が低下したことを示す。これらの結果は、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２９及びＭＴＫ－３３が、抗ＰＤＬ１抗体と組み合わせて投与された場合、抗ＰＤＬ１抗体単独での処理後に観察されたものと比較して、腫瘍体積の減少（腫瘍増殖速度の低下）において相乗作用があることを示した。

抗ＰＤＬ１抗体及び抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２９または抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－３３の組み合わせを使用して、別の一連のインビボ実験も行った。図１３に示すように、抗ＰＤＬ１抗体の投与により、対照抗体処理で観察されたものと比較して、腫瘍体積の減少がもたらされる。抗ＰＤＬ１抗体と、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２９またはＭＴＫ－３３のいずれかを組み合わせて投与すると、抗ＰＤＬ１抗体単独を投与したマウスと比較して、腫瘍体積が大幅に減少した。具体的には、抗ＰＤＬ１抗体と組み合わせて投与された抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２９は、抗ＰＤＬ１抗体単独で処理したマウスで観察されたものと比較して、腫瘍増殖速度の有意に大きな（ｐ≦０．０５）減少をもたらした。特に、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－３３と組み合わせた抗ＰＤＬ１抗体による処理は、抗ＰＤＬ１抗体単独で処理したマウスで観察されたものと比較して、これらの試験におけるＭＣ３８結腸癌細胞の増殖速度を有意に低下させた。単剤療法として２０ｍｇ／ｋｇの抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－３３で処理した動物もまた、対照抗体で処理した動物で観察されたものと比較して、腫瘍体積の減少を示した（データは示さず）。

図１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃ、及び１４Ｄ（ならびに図１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、及び１５Ｄ）は、それぞれ、対照、抗ＰＤＬ１抗体単独、抗ＰＤＬ１抗体と抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２９の組み合わせ、及び抗ＰＤＬ１抗体と抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－３３の組み合わせにおける個々のマウスの腫瘍増殖速度（経時的な腫瘍体積）の差を示す。図１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃ、及び１４Ｄは、ｙ軸に均等目盛りを使用してプロットされている。図１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、及び１５Ｄは、ｙ軸にＬｏｇ２メモリを使用してプロットされた同じ結果である。これらの図に示すように、抗ＰＤＬ１抗体と、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２９またはＭＴＫ－３３のいずれかでの併用処理により、これらの試験で調べた９匹中４匹のマウスで腫瘍のほぼ完全な退縮がもたらされた。

図１６は、これらの試験からの担腫瘍マウスの生存曲線を示す。対照抗体を投与したマウスの生存期間の中央値は２８日であり、抗ＰＤＬ１抗体単独を投与したマウスの生存期間の中央値は３５日であり、抗ＰＤＬ１抗体を抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２９と組み合わせて投与したマウスの生存期間の中央値は３５日であり、抗ＰＤＬ１抗体を抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－３３と組み合わせて投与したマウスの生存期間の中央値は、腫瘍移植後の最終４２日時点を超え、９匹中６匹のマウスがこの併用処理から４２日後にまだ生存していた。総合すれば、図１２Ａ、１２Ｂ、１３、１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃ、１４Ｄ、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、及び１６に示す結果により、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２９及びＭＴＫ－３３と抗ＰＤＬ１抗体の組み合わせが、抗ＰＤＬ１抗体単独での処理と比較して、腫瘍増殖の阻害及びがん免疫療法の改善の効果を増強することが示された。

実施例２０：マウスにおける炎症性サイトカインまたはケモカインの産生の調節
本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体がマウスにおける炎症性サイトカインまたはケモカインの産生に与える影響を以下の通りに調べた。対照抗体または抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２４、ＭＴＫ－２９、ＭＴＫ－３０、またはＭＴＫ－３３を、２０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内注射によりＣ５７ＢＬ／６マウスに投与した（１群あたりＮ＝５）。１時間後、炎症性サイトカインまたはケモカインのレベルの変化の測定用に、各動物から採血した。ＬＥＧＥＮＤｐｌｅｘマウス炎症性ケモカインパネル（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号７４０４５１）及びＬＥＧＥＮＤｐｌｅｘマウスマクロファージ／ミクログリアパネル（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号７４０８４６）を、以下の通り、製造業者の指示に従って使用した。簡潔には、マウスの血清サンプルをアッセイ緩衝液で４倍に希釈した。標準カクテルをアッセイ緩衝液で段階希釈した。標準液の設定に関しては、２５μｌのマトリックスＢ、２５μｌの標準溶液、及び２５μｌの混合ビーズを加えた。サンプルウェルの設定に関しては、２５μｌのアッセイ緩衝液、２５μｌの希釈血清サンプル、及び２５μｌの混合ビーズを加えた。各プレートを５００ｒｐｍのプレートシェーカーに２時間置いた。プレートを洗浄した後、２５μｌの検出抗体を各ウェルに加え、次にプレートをプレートシェーカーに１時間置いた。２５μｌのＳＡ－ＰＥを加え、次いでプレートを３０分間振とうした。洗浄後、サンプルを１Ｘ洗浄緩衝液で再懸濁し、ＢＤＦＡＣＳＣａｎｔｏＩＩ（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ，ＳａｎＪｏｓｅ，ＣＡ）で取得し、データをＬＥＧＥＮＤｐｌｅｘソフトウェア（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で分析した。

図１７Ａ、１７Ｂ、１７Ｃ、１７Ｄ、及び１７Ｅは、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の投与後のマウスにおけるＫＣ（ＣＸＣＬ１）、ＭＣＰ１（ＣＣＬ２）、ＭＩＰ－１α（ＣＣＬ３）、ＭＩＰ－１β（ＣＣＬ４）、及びＩＬ－６のレベルをそれぞれ示している。これらの図に示すように、これらのケモカインまたはサイトカインの各々のレベルは、マウスでの抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２４、ＭＴＫ－２９、ＭＴＫ－３０、及びＭＴＫ－３３投与に応答して、対照抗体を投与したマウスで観察されたものと比較して増加した。これらの結果は、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２４、ＭＴＫ－２９、ＭＴＫ－３０、またはＭＴＫ－３３が、ＭｅｒＴＫ依存的にマウス末梢細胞における炎症性ケモカインまたはサイトカインの産生を誘導することを示した。これらの結果はまた、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体が、インビボでの炎症性サイトカイン／ケモカインレベルを増加させるのに有効であることも示し、ひいては、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体が抗腫瘍免疫応答の活性化に有効であるという証拠がさらに提供される。

実施例２１：非ヒト霊長類における炎症性サイトカインまたはケモカインの産生の調節
本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体がインビボでの炎症性サイトカインまたはケモカインの産生に与える影響を以下の通りにカニクイザルで調べた。抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１５、ＭＴＫ－１６、またはＭＴＫ－２１を、１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注射によりカニクイザルに投与した（１群あたりＮ＝３）。投与の前（投与前）及び投与から１時間、６時間、１２時間、２４時間、７２時間、１６８時間、及び２１６時間後に採血した。炎症性サイトカイン及びケモカインのレベルを、ＬＥＧＥＮＤｐｌｅｘＮＨＰ炎症パネル（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号７４０３８９）及びＬＥＧＥＮＤｐｌｅｘＮＨＰケモカイン／サイトカインパネル（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号７４０３１７）を製造業者の指示に従って使用して特定した。簡潔には、血漿サンプルをアッセイ緩衝液で４倍に希釈した。標準カクテルをアッセイ緩衝液で段階希釈した。標準ウェルの設定に関しては、２５μｌのマトリックスＢ、２５μｌの標準溶液、及び２５μｌの混合ビーズを加えた。サンプルウェルの設定に関しては、２５μｌのアッセイ緩衝液、２５μｌの希釈血漿サンプル、及び２５μｌの混合ビーズを加えた。プレートを５００ｒｐｍのプレートシェーカーに２時間置いた。洗浄後、２５μｌの検出抗体を加え、次にプレートを１時間振とうした。２５μｌのＳＡ－ＰＥを加え、次いでプレートを３０分間振とうした。洗浄後、サンプルを１Ｘ洗浄緩衝液で再懸濁し、ＢＤＦＡＣＳＣａｎｔｏＩＩ（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ，ＳａｎＪｏｓｅ，ＣＡ）で取得し、データをＬＥＧＥＮＤｐｌｅｘソフトウェア（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で分析した。グラフを、投与前のサイトカイン／ケモカインレベルに対する各特定の時点でのサイトカイン／ケモカインレベルの増加倍率としてプロットした。

図１８Ａ、１８Ｂ、１８Ｃ、及び１８Ｄは、それぞれ、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１５、ＭＴＫ－１６、もしくはＭＴＫ－２１、または媒体対照を投与したカニクイザルから得た血漿におけるＭＣＰ１（ＣＣＬ２）、ＭＩＰ－１β（ＣＣＬ４）、ＴＮＦ、及びＩＦＮのレベルの変化の時間的経過を示している。ＭＣＰ１のピークレベルは、投与後約１２時間で生じた。抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１５の投与により、投与後最大７２時間、ＭＩＰ－１β、ＴＮＦ、及びＩＦＮのレベルが増加した。総合すれば、これらの結果は、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ１５、ＭＴＫ－１６、またはＭＴＫ－２１が、ＭｅｒＴＫ依存的にカニクイザル末梢細胞における炎症性ケモカインまたはサイトカインの産生を増加させることを示した。これらの結果はさらに、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体が、非ヒト霊長類においてインビボでＭＣＰ１、ＭＩＰ－１ｂ、ＴＮＦ、及びＩＦＮ（これらは炎症性サイトカイン／ケモカインである）を増加させるのに有効であることを示した。

抗ＭｅｒＴｋ抗体ＭＴＫ－１５もしくは抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２９（両方ともＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合をブロックするがＧａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合をブロックせず、両方ともＭｅｒＴＫのＩｇ２及びＦＮ１ドメインに結合する）、または抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１６（ＰｒｏＳとＧａｓ６の両方のＭｅｒＴＫへの結合をブロックし、ＭｅｒＴＫのＩｇ１ドメインに結合する）を投与したカニクイザルで２つのさらなる試験を行った。これらの予備試験では、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１６を投与した動物は、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１５または抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２９を投与した動物と比較して全身毒性の低下を示した。これらの予備段階の結果により、ＰｒｏＳとＧａｓ６の両方のＭｅｒＴＫへの結合をブロックする抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合をブロックするがＧａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合をブロックしない抗ＭｅｒＴＫ抗体よりも優れたインビボ安全性プロファイルを提供する可能性があることが示唆された。これらの予備段階の結果により、ＭｅｒＴＫのＩｇ１ドメインに結合する抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＭｅｒＴＫのＩｇ２及びＦＮ１の両ドメインに結合する抗ＭｅｒＴＫ抗体よりも優れたインビボ安全性プロファイルを提供する可能性があることも示唆された。

実施例２２：ヒトマクロファージにおけるリン酸化ＡＫＴアッセイ
ヒトＧａｓ６（ｈｕＧａｓ６）タンパク質の存在下でリン酸化ＡＫＴのシグナル伝達をブロックする本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の能力を以下のように評価した。分化したヒトマクロファージを１００ｎＭのデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｄ４９０２）及び１０ｎｇ／ｍｌのｈｕＭ－ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２１６ＭＣ２５ＣＦ）で２日間処理し、Ｍ２ｃマクロファージに分極させた。１００，０００個の細胞を９６ウェルのプレートに播種した。翌日、細胞を４時間血清飢餓状態にした。細胞を抗ＭｅｒＴＫ抗体で３７℃にて３０分間処理した後、２００ｎＭのｈｕＧａｓ６（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号８８５－ＧＳＢ－０５０）を細胞に加えた。３０分間のインキュベーション後、細胞を溶解して、リン酸化ＡＫＴ（ｐＡＫＴ）（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６３ＡＤＫ０８２ＰＥＧ）または全ＡＫＴ（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６４ＮＫＴＰＥＧ）の均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを製造業者の指示に従って特定した。ｐＡＫＴシグナルを全ＡＫＴシグナルに対して正規化し、最終的なｐＡＫＴ活性を定量化した。

図１９Ａ及び１９Ｂは、例示的な本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体（ＭＴＫ－９、ＭＴＫ－１２、ＭＴＫ－１５、ＭＴＫ－１６、ＭＴＫ－１８、ＭＴＫ－２０、ＭＴＫ－２１、ＭＴＫ－２２、ＭＴＫ－２９、及びＭＴＫ－３３）が、Ｇａｓ６が媒介するｐＡＫＴ活性を用量依存的に阻害したことを示す。上記表１８は、Ｇａｓ６が媒介するｐＡＫＴ活性の抗ＭｅｒＴＫ抗体によるブロッキングに関して特定されたＩＣ５０値を示している。表１８に示すように、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、リガンド（例えば、Ｇａｓ６）が媒介するＭｅｒＴＫシグナル伝達を阻害した。これらの結果はさらに、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体が、ｐＡＫＴレベルによって測定して、０．０１９ｎＭ～７．７４ｎＭに及ぶＩＣ５０値で、Ｇａｓ６が媒介するＭｅｒＴＫシグナル伝達を阻害することを示した。

実施例２３：抗ＭｅｒＴＫ抗体のドメイン結合分析
以下の試験を、ヒトＭｅｒＴＫに関する様々な本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の結合部位を分析するために行った。

ＭｅｒＴＫは、ＴＡＭファミリーのメンバーであり、そのメンバーは、Ｎ末端領域（Ｎ）、２つの免疫グロブリン様ドメイン（Ｉｇ１及びＩｇ２）、２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（ＦＮ１及びＦＮ２）、膜近傍領域（ＪＭ）、及び細胞内チロシンキナーゼドメインを含む特異的なドメイン構造を共有している。ＭｅｒＴＫはまた、タンパク質のＮ末端及びＭｅｒＴＫタンパク質の膜近傍（ＪＭ）領域の両方に構造化されていない領域も含み、膜近傍領域での切断により、可溶性ＭｅｒＴＫ細胞外ドメイン（ＥＣＤ）の放出がもたらされる。ヒトＭｅｒＴＫＥＣＤは、以下のドメインに分割されることがあり、それらのアミノ酸配列を下記表１９に示す。

ＴＡＭファミリーの別のメンバーであるＡｘｌタンパク質は、ＭｅｒＴＫと共通のドメイン構造を共有しており、そのＥＣＤに以下のドメイン及び関連するアミノ酸配列を有する。

これらの実験では、ヒトＭｅｒＴＫの様々なドメインが対応するヒトＡｘｌドメインと交換された一連のキメラタンパク質を組み換え技術によって発現させた。得られたキメラタンパク質をＥｘｐｉ２９３細胞で組み換え技術によって発現させ、次に様々な本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の結合を、Ａｘｌ／ＭｅｒＴＫドメイン交換キメラに結合するそれらの能力について分析した。シグナル配列（ＭｅｒＴＫ構築物ではＭＧＷＳＣＩＩＬＦＬＶＡＴＡＴＧＶＨＳ（配列番号４６１）、及びＡｘｌ構築物ではＭＧＷＳＣＩＩＬＦＬＶＡＴＡＴＧ（配列番号４６２））ならびにリンカー＋Ｈｉｓ＋Ａｖｉタグ（ＧＧＳＧＨＨＨＨＨＨＧＧＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥ、配列番号４６３）を有する、ドメインを交換したキメラ及び削除変異体をコードするＤＮＡを遺伝子合成により調製し、発現ベクターｐｃＤＮＡｔｏｐｏ３．４（ＧｅｎｅＡｒｔ，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）にクローニングした。Ｅｘｐｉ２９３細胞に、推奨手順（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）に従って２０μｇのプラスミド及びＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅをトランスフェクトした。トランスフェクトした細胞を、２０ｍＬの培養で３７℃及び５％ＣＯ_２にて４日間振とうしながら増殖させた。細胞を遠心分離によりペレット化し、上清を０．２μＭのフィルターで真空濾過した。

表２１は、これらの試験で使用するために生成した様々なＡｘｌ／ＭｅｒＴＫドメイン交換キメラの構成を示す。表２１で、Ｍ（ＭｅｒＴＫ）またはＡ（Ａｘｌ）は、その特定のドメインが対応するキメラタンパク質構築物に含まれている（すなわち、交換されている）タンパク質を示す。Ｎ（Ｎ末端ドメイン）、Ｉｇ１（免疫グロブリン様ドメイン１）、Ｉｇ２（免疫グロブリン様ドメイン２）、ＦＮ１（フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン１）、ＦＮ２（フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン２）、及びＪＭ（膜近傍ドメイン）。

本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体のこれらのドメイン交換キメラまたは削除変異体（上記のように調製されたもの）への結合を、ＣａｒｔｅｒｒａＬＳＡを使用して表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって調べた。精製抗ＭｅｒＴＫ抗体を、製造業者の指示（前述）に従って、アミンカップリングによってＨＣ３０Ｍチップ（Ｃａｒｔｅｒｒａ）に２連で固定化した。構築物を含む上清を、０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（ＨＢＳ－ＴＥ，Ｃａｒｔｅｒｒａ）を含むランニング緩衝液で１：１に希釈し、固定化抗体に注入した。各構築物の注入後、表面を１０ｍＭのグリシンｐＨ２．０で再生した。センサーグラムをＣａｒｔｅｒｒａエピトープソフトウェアを使用して分析し、構築物の結合のパターンを特定した。ドメインがＡｘｌから削除または交換されたＭｅｒＴＫ構築物への結合の損失及び／または交換されたＭｅｒＴＫドメインを有するＡｘｌ構築物への結合の増加を評価した。これらの試験からのデータを使用して、抗ＭｅｒＴＫ抗体及びヒトＭｅｒＴＫの様々なドメインへのそれらの結合に関するドメイン結合マップを構築した。

本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体に加えて、以下の抗ＭｅｒＴＫ抗体もまた、これらの試験で使用した：ラット抗マウスＭｅｒＴＫ抗体ＤＳ５ＭＭＥＲ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、クローンＩＤＤＳ５ＭＭＥＲ、ラットＩｇＧ２ａ）、マウス抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体Ｈ１（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、クローンＩＤ：５９０Ｈ１１Ｇ１Ｅ３、マウスＩｇＧ１）、マウス抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体Ｈ２（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ、クローンＩＤ：１２５５１８、マウスＩｇＧ２ｂ）、マウス抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体Ｈ３（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ、クローンＩＤ１２５５０８、マウスＩｇＧ２ｂ）、マウス抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体Ｈ６（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、クローンＩＤ：Ａ３ＫＣＡＴ、マウスＩｇＧ１）、マウス抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体Ｈ７（ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ、クローンＩＤ：０９、マウスＩｇＧ２ｂ）、ヒト抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体Ｍ６（ＷＯ２０１６／１０６２２１に開示されているもの、ｈｕＩｇＧ１ＬＡＬＡＰＳ）、及びヒト抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体ＣＤＸＡＢ３０００（ＷＯ２０２０／１０６４６１に開示されているもの）。

これらの結合試験の結果を、上記表２２に示す。表２２に示すように、抗ＭｅｒＴＫ抗体Ｈ６は、ヒトＭｅｒＴＫのＮ末端領域を含むキメラタンパク質構築物に結合した。抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１０、ＭＴＫ－１６、ＭＴＫ－２１、ＭＴＫ－２５、ＭＴＫ－３３、及びＭ６は、ＭｅｒＴＫＩｇ１ドメインを含む構築物に結合した。抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２２は、ＭｅｒＴＫＩｇ１を含むキメラタンパク質構築物に結合したが、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２２の結合は、ＭｅｒＴＫＦＮ１ドメインの存在によって影響を受けた。抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－０６、ＭＴＫ－１５、ＭＴＫ－２９、ＭＴＫ－３０、ＣＤＸＡＢ３０００、Ｈ１、及びＨ２は、ＭｅｒＴＫＩｇ２及びＦＮ１の両ドメインを含むキメラタンパク質構築物にのみ結合した。抗ＭｅｒＴＫ抗体Ｈ３及びＨ７は、ＭｅｒＴＫの膜近傍領域を含むキメラタンパク質構築物に結合した。上記で調べた抗ＭｅｒＴＫ抗体はいずれも、ヒトＡｘｌのＥＣＤドメインに結合しなかった（データは示さず）。

これらの結果は、Ｇａｓ６及びＰｒｏＳの両方のＭｅｒＴＫへの結合をブロックする本開示の抗ＭｅｔＴＫ抗体が、概して、ヒトＭｅｒＴＫのＩｇ１ドメインに結合することを示した。これらの結果はまた、ＰｒｏＳのみのＭｅｒＴＫへの結合をブロックする本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体が、概して、Ｉｇ２／ＦＮ１の両ドメインの組み合わせに結合することも示した。

実施例２４：トランスジェニックマウス結腸癌モデルにおける抗ＭｅｒＴＫ抗体処理の影響
抗ＭｅｒＴＫ抗体がインビボで腫瘍増殖に与える影響を、マウスがヒトＭｅｒＴＫを含むトランスジェニックであるマウス結腸癌モデルをインビボで使用して以下の通りに行った。ＭＣ３８マウスのがん細胞を、ｈｕＭｅｒＴＫノックイン（ＫＩ）マウス（Ｏｚｇｅｎｅ，Ｐｅｒｔｈ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）の剃毛した右脇腹に皮下移植し、ヒトＭｅｒＴＫをマウスゲノムに導入した。腫瘍のサイズが約８０～１３０ｍｍ^３の体積に達した時点で、マウスを１０ｍｇ／ｋｇのＭＴＫ－３３＋３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤＬ１（クローンＢＭ１）、１０ｍｇ／ｋｇのＭＴＫ－１６＋３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤＬ１、３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤＬ１単独、または１０ｍｇ／ｋｇの対照抗体で週２回処理した。腫瘍体積を週３回測定した。

図２０Ａは、抗ＰＤＬ１抗体と、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１６または抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－３３のいずれかとの組み合わせが、抗ＰＤＬ１抗体単独または対照抗体のいずれかで処理したマウスで観察されたものと比較して、適度に腫瘍増殖速度を減少させたことを示している。図２０Ｂは、各群の個々のマウスの腫瘍増殖を示しており、抗ＰＤＬ１と、ＭＴＫ－１６またはＭＴＫ－３３のいずれかとの併用処理により、９匹中３匹または４匹のマウスから腫瘍が完全に退縮した。従って、このデータは、ヒトＭｅｒＴＫに結合する抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１６またはＭＴＫ－３３と抗ＰＤＬ１抗体の組み合わせが、腫瘍増殖の阻害の有効性を改善したことを示している。

実施例２５：マウス抗ＭＥＲＴＫマウス抗体のヒト化
ある特定の本開示の親マウス抗ＭｅｒＴＫ抗体のヒト化バリアントを以下の通りに生成した。

親マウス抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１６は、アミノ酸配列：ＬＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＨＧＭＮＷＶＫＱＤＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＦＶＦＳＭＥＴＳＡＳＡＡＦＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＫＧＶＴＡＡＲＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号２０）を含む重鎖可変領域、及びアミノ酸配列：ＤＩＶＭＴＱＳＰＫＦＭＳＴＳＶＧＤＲＶＳＩＴＣＫＡＳＱＮＶＲＴＡＶＡＷＹＫＫＫＰＧＱＳＰＫＡＬＩＮＬＡＳＮＲＨＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＮＶＱＳＥＤＬＡＤＹＦＣＬＱＨＷＮＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号５５）を含む軽鎖可変領域を含む。

親マウス抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－３３は、アミノ酸配列：ＱＶＱＬＱＱＰＧＰＥＬＶＲＰＧＴＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＨＷＩＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＶＩＤＰＳＤＮＹＩＮＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＴＳＳＳＴＡＹＬＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＥＡＧＴＲＧＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号３７）を含む重鎖可変領域、及びアミノ酸配列：ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＩＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＴＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＲＳＰＦＴＦＧＳＧＴＱＬＥＭＫ（配列番号７２）を含む軽鎖可変領域を含む。

親マウス抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１５は、アミノ酸配列：ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＶＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＭＡＴＹＦＣＡＲＧＮＲＹＡＹＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１９）を含む重鎖可変領域、及びアミノ酸配列：ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＳＧＳＳＰＫＰＷＩＹＡＴＳＮＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号５４）を含む軽鎖可変領域を含む。

親マウス抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２９は、アミノ酸配列：ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＳＳＧＦＴＦＴＴＹＧＭＳＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＹＳＧＶＰＴＹＴＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＳＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＹＴＮＹＧＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号３３）を含む重鎖可変領域、及びアミノ酸配列：ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＲＡＴＳＳＶＧＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹＡＴＳＮＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＨＡＡＴＹＹＣＱＱＷＧＳＮＰＦＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号６８）を含む軽鎖可変領域を含む。

非ヒト抗体をヒト化する１つの方法は、非ヒト（例えば、マウス）抗体に由来するＣＤＲをヒト抗体アクセプターフレームワークに移植することである。かかるＣＤＲ移植により、そのフレームワークの摂動に起因して、その標的に対するヒト化抗体の親和性の減弱または完全な喪失がもたらされ得る。結果として、ヒトフレームワークにおけるある特定のアミノ酸残基を、マウス抗体フレームワークの対応する位置からのアミノ酸残基と交換し（復帰突然変異と呼ばれる）、ヒト化を受けて減弱されたまたは喪失された親和性を回復する必要があることがある。従って、選択されたヒト抗体生殖細胞系列アクセプターフレームワークという観点から置換されるアミノ酸残基は、ヒト化抗体が機能及びパラトープを実質的に保持するように決定されなければならない。さらに、良好な製造可能性及び下流発達のために、熱安定性及び溶解性の保持または改善が望まれる。

簡潔には、ヒト化を受けるマウス抗ＭｅｒＴＫモノクローナル抗体のＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列を、ＩＭＧＴ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／）から得たヒトＶＬ、ＶＨ、ＬＪ、及びＨＪの機能的生殖細胞系列アミノ酸配列と比較した。偽遺伝子及びオープンリーディングフレームをこれらの分析から除外した。１つのマウスモノクローナル抗体（クエリ）ごとに、１つまたは２つの最も類似したＶＨ及び１つの最も類似したＶＬの生殖細胞系列アミノ酸配列を選択し、最も類似したＶＪ及びＨＪ遺伝子と組み合わせ、１つまたは２つのヒト化アミノ酸配列を産生した。ヒトフレームワークに移植するＣＤＲは、ＡｂＭの定義に従って定義した。

構造に基づく抗体モデリングを、ＭＯＥのＢｉｏＭＯＥモジュール（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＯｐｅｒａｔｉｎｇＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐｕｔｉｎｇＧｒｏｕｐ，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｃａｎａｄａ）を使用してマウス抗ＭｅｒＴＫモノクローナル抗体ＭＴＫ－１５及びＭＴＫ－２９をヒト化するプロセスに適用した。簡潔には、マウスモノクローナル抗体ＭＴＫ－１５及びＭＴＫ－２９のＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列を、上述のＩＭＧＴ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／）から得たヒトＶＬ、ＶＨ、ＬＪ、ＨＪの機能的生殖細胞系列アミノ酸配列と比較した。３つの最も類似したＶＨ及び３つの最も類似したＶＬの生殖細胞系列アミノ酸配列を選択し、最も類似したＶＪ及びＨＪ遺伝子と組み合わせ、５～８つのヒト化アミノ酸配列を産生した。

ＭＯＥのＢｉｏＭＯＥモジュールまたは抗体モデラーモジュール（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＯｐｅｒａｔｉｎｇＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐｕｔｉｎｇＧｒｏｕｐ，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｃａｎａｄａ）を使用したＦｖホモロジーモデルを創出するために、このクエリ及びヒト化アミノ酸配列を使用した。抗体ホモロジーモデリングプロセス全体のエネルギー最小化のためにＡＭＢＥＲ１０：ＥＨＴフォースフィールド分析を使用した。得られたＦｖホモロジーモデルに基づいて、分子記述子、例えば、ＶＬとＶＨの間の相互作用エネルギー、座標ベースの等電点（３ＤｐＩ）、疎水性パッチ、及び荷電表面積を、ＭＯＥによって提供されるスコアリングメトリクスによって計算、分析、及びソートした。これらの分子記述子を使用して、タンパク質発現、精製、結合親和性試験、及び機能アッセイを含めた下流の実験手順用のヒト化モノクローナル抗体に優先順位を付けた。

ＭＯＥのＢｉｏＭＯＥモジュールは、復帰突然変異の可能性のある残基を視覚化及び分類するためのツールであるＭｕｔａｔｉｏｎＳｉｔｅＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓを提供している。これに関連して、復帰突然変異は、ヒト化アミノ酸配列を置き換える元のクエリアミノ酸配列に戻されるアミノ酸置換として定義される。このツールを使用して、元のクエリ（参照）を、一次アミノ酸配列及び３ＤのＦｖホモロジーモデルの３Ｄ構造の両方に関して選択されたヒト化バリアントと個別に比較した。

参照（すなわち、親）抗体とヒト化バリアントとの間の変化を、アミノ酸の種類の相違、ＣＤＲ残基との相互作用ポテンシャル、ＶＬ／ＶＨペアリングの影響ポテンシャル、ならびにＣＤＲ内及びその近傍での疎水性及び荷電表面積のポテンシャル変化に基づいて分類した。

ＣＤＲの近傍、または有意な電荷差を有するか、もしくは強いＨ結合相互作用を含むＶＬ／ＶＨ界面近傍の突然変異を個別に評価し、有意に破壊的な突然変異を元のクエリの残基に戻した。

ヒト化抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－３３、ＭＴＫ－２９、及びＭＴＫ－１６の親和性成熟も行った。簡潔には、重鎖または軽鎖のある特定のアミノ酸残基を選択的に突然変異させ、結合が改善された変異体をさらなるスクリーニング回を介して選択した。このプロセスは、同時に、特異性、種間交差反応性、及び開発可能性プロファイルを改善した。本明細書に記載の親和性成熟抗ＭｅｒＴＫ抗体の特性評価には、ＣａｒｔｅｒｒａＬＳＡでのＳＰＲ親和性測定及びヒトマクロファージでのエフェロサイトーシスブロッキングアッセイを含めた。親和性成熟を複数回行った後、所望の親和性を有する抗ＭｅｒＴＫ抗体が得られた。可変重鎖（ＶＨ）及び可変軽鎖（ＶＬ）のアミノ酸配列を下記表２３（ＭＴＫ－１５バリアント）、表２４（ＭＴＫ－１６バリアント）、表２５（ＭＴＫ－２９バリアント）、及び表２６（ＭＴＫ－３３バリアント）に示す。表２３、２４、２５、及び２６では、各鎖の超可変領域（ＨＶＲ）に下線が引かれている。

表２７及び表２８は、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１５バリアントに関して、それぞれ、重鎖ＨＶＲ及び軽鎖ＨＶＲのアミノ酸配列を提供する。表２９及び表３０は、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１６バリアントに関して、それぞれ、重鎖ＨＶＲ及び軽鎖ＨＶＲのアミノ酸配列を提供する。表３１及び表３２は、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－２９バリアントに関して、それぞれ、重鎖ＨＶＲ及び軽鎖ＨＶＲのアミノ酸配列を提供する。表３３及び表３４は、抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－３３バリアントに関して、それぞれ、重鎖ＨＶＲ及び軽鎖ＨＶＲのアミノ酸配列を提供する。

実施例２６：ヒト化及び親和性成熟抗ＭｅｒＴＫ抗体によるエフェロサイトーシスのブロッキング
本開示のヒト化及び親和性成熟抗ＭｅｒＴＫ抗体がエフェロサイトーシスをブロックする能力を、以下の修正を加えた上記実施例１１に記載の方法を使用して評価した。分化したヒトマクロファージを１００ｎＭのデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１０μｇ／ｍｌのｈｕＭ－ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ）で２日間処理した。５０，０００個の極性化マクロファージを９６ウェルのプレートに播種した。ヒト化または親和性成熟抗ＭｅｒＴＫ抗体を最終濃度範囲６６．６ｎＭ～４ｐＭに滴定し、その後、各段階希釈抗体を、各ウェルに３７℃にて３０分間加えた。

スタウロスポリンが誘導するアポトーシスを起こしたＪｕｒｋａｔ細胞を、ｐＨｒｏｄｏ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で標識し、その後各ウェルに１：４の比（１マクロファージ：４Ｊｕｒｋａｔ細胞）で１時間加えた。これらのプレートをＰＢＳで洗浄した後、細胞をＡＰＣコンジュゲート抗ヒトＣＤ１４で暗所にて氷上で３０分間染色した。細胞を次いでＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ）で２回洗浄し、フローサイトメトリーをＢＤＦＡＣＳＣａｎｔｏＩＩで行った。データをＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して分析した。これらの実験では、ベースラインのエフェロサイトーシスレベルは、培地単独で培養したマクロファージを使用して確立し、これを１００％のエフェロサイトーシス活性に設定した。相対的なエフェロサイトーシス活性を、抗ＭｅｒＴＫ抗体で処理した細胞で観察されたものと比較した、培地単独で処理された細胞で観察されたエフェロサイトーシスのパーセントとして計算した。これらの試験の結果を、下記表３５に示す。

表３５に示すように、本開示のヒト化及び親和性成熟抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ヒトマクロファージによるエフェロサイトーシスのブロッキングに有効であり、様々なＩＣ５０値を示した。抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１５、ＭＴＫ－１６、及びＭＴＫ－３３のある特定の親和性成熟バリアントは、対応する親抗ＭｅｒＴＫ抗体と同様のＩＣ５０値を示した（上記実施例１１参照）。抗ＭｅｒＴＫ抗体のある特定の他の親和性成熟バリアントは、エフェロサイトーシスのブロッキングに関してより低いＩＣ５０値を示した（例えば、ＭＴＫ－１５．１、ＭＴＫ－１５．４、ＭＴＫ－１５．５、ＭＴＫ－１５．６、ＭＴＫ－１５．７、ＭＴＫ－１５．８、ＭＴＫ－１５．１０、ＭＴＫ－１５．１３、ＭＴＫ－１５．１５、ＭＴＫ－１６．１、及びＭＴＫ－３３．１５）。ＭＴＫ－１５の親和性成熟バリアントは、ＩＣ５０値範囲０．２２８ｎＭ～２．４ｎＭを示し、ＭＴＫ－１６の親和性成熟バリアントは、ＩＣ５０値範囲０．３６ｎＭ～１．０１ｎＭを示し、ＭＴＫ－２９の親和性成熟バリアントは、ＩＣ５０値範囲０．５ｎＭ～１．１２ｎＭを示し、ＭＴＫ－３３の親和性成熟バリアントは、ＩＣ５０値範囲０．４１ｎＭ～２３．９ｎＭを示した。

実施例２７：ヒト化及び親和性成熟抗ＭｅｒＴＫ抗体の結合反応速度
本開示のヒト化及び親和性成熟抗ＭｅｒＴＫ抗体の、ヒト、マウス、及びカニクイザルのＭｅｒＴＫタンパク質への結合反応速度を、以下の通りに評価した。簡潔には、抗ＭｅｒＴＫ抗体を、１０ｍＭ酢酸、ｐＨ４．２５（Ｃａｒｔｅｒｒａ，ＳａｌｔＬａｋｅＣｉｔｙ，Ｕｔａｈ）で１０μｇ／ｍｌに希釈することによって、３００μｌ／ウェルで調製した。ＨＣ２００Ｍセンサーチップ（Ｃａｒｔｅｒｒａ）を、シングルチャンネルフローセルを使用して、１：１：１に混合した１００ｍＭのＭＥＳｐＨ５．５、１００ｍＭのスルホ－ＮＨＳ、４００ｍＭのＥＤＣ（すべてＭＥＳｐＨ５．５で再構成、アッセイを実行する直前に各１００μｌをバイアルに混合）を７分間注入して活性化した。マルチチャンネルアレイフローセルに切り替えた後、抗体を９６スポットアレイの活性化チップに１５分間注入した。次に、チップ上の残りの未コンジュゲート活性基を、シングルチャンネルフローセルを使用して１ＭエタノールアミンｐＨ８．５（Ｃａｒｔｅｒｒａ）を７分間注入することによってブロックした。

０．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）を含むランニング緩衝液（ＨＢＳ－ＴＥ、Ｃａｒｔｅｒｒａ）でプライミングした後、固定化抗ＭｅｒＴＫ抗体を、上記のヒト、カニクイザル、及びマウスオルソログを含めた組み換えＭｅｒＴＫ細胞外ドメインのいくつかの形態に結合するそれらの能力に関して調べた。

親和性の推定値は、シングルチャンネルフローセルを使用して抗体アレイ全体に各分析物を注入することによって生成された。ＭｅｒＴＫ分析物をランニング緩衝液で３３．３、１００、及び３００ｎＭに希釈し、再生なしで最低濃度から最高濃度まで連続して注入した。各シリーズ間で２つの緩衝液ブランクを実行した（シリーズごとに１種）。ＮｅｘｔＧｅｎＫＩＴハイスループット反応速度分析ソフトウェア（Ｃａｒｔｅｒｒａ）を使用して、データを処理及び分析した。これらの実験では、抗ＭｅｒＴＫ抗体は、ＦｃバリアントＬＡＬＡＰＳを含むヒトＩｇＧ１アイソタイプであった。

次に、平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）を、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体に対してフィットさせた会合及び解離速度定数（ｋ－ｏｎ及びｋ－ｏｆｆ）から計算した。これらの実験から得られたＫ_Ｄ値を、下記表３６に要約する。

これらの結果は、本開示のヒト化及び親和性成熟抗ＭｅｒＴＫ抗体が、ヒト、カニクイザル、及びマウスＭｅｒＴＫタンパク質に対して様々な親和性を示すことを示した。

これらの結果はまた、本開示のヒト化及び親和性成熟抗ＭｅｒＴＫ抗体が、ヒト、マウス、及びカニクイザルＭｅｒＴＫに対して、様々に種間結合特異性及び交差反応性を示すことも示した。特に、ヒトＭｅｒＴＫへの結合に関する本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の親和性は、０．１ｎＭ～８６ｎＭに及び、カニクイザルＭｅｒＴＫへの結合に関する本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の親和性は、０．３ｎＭ～１４５０ｎＭに及び、マウスＭｅｒＴＫへの結合に関する本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の親和性は、４４ｎＭ～２８００ｎＭに及んだ。親抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１５と比較して、ある特定の親和性成熟抗ＭｅｒＴＫ抗体ＭＴＫ－１５バリアントは、マウスＭｅｒＴＫへの結合活性を増加させ、これは、１１４ｎＭ～２８００ｎＭに及んだ。

下記表３７は、様々なヒト重鎖免疫グロブリンＦｃバリアントのアミノ酸配列を示す。

ヒトＩｇＧ１軽鎖定常領域のアミノ酸配列を以下に示す。
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４１２）。

ある特定の本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の完全長重鎖アミノ酸配列を下記表３８に示す。

ＭＴＫ－１６．１軽鎖アミノ酸配列を以下に示す。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＮＶＲＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＲＬＩＹＬＡＳＮＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＨＷＮＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４２１）

ある特定の本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の完全長重鎖アミノ酸配列を下記表３９に示す。

ＭＴＫ－１６．２軽鎖アミノ酸配列を以下に示す。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＮＶＲＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＲＬＩＹＬＡＳＮＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＨＷＮＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４３０）

ある特定の本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の完全長重鎖アミノ酸配列を下記表４０に示す。

ＭＴＫ－３３．１軽鎖アミノ酸配列を以下に示す。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＳＶＳＮＴＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＡＳＬＲＹＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＤＹＲＳＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４３９）

ある特定の本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の完全長重鎖アミノ酸配列を下記表４１に示す。

ＭＴＫ－３３．１２軽鎖アミノ酸配列を以下に示す。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＳＶＳＮＴＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＲＱＤＴＲＳＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４４８）

ある特定の本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体の完全長重鎖アミノ酸配列を下記表４２に示す。

ＭＴＫ－３３．１０軽鎖アミノ酸配列を以下に示す。

Claims

ヒトＭｅｒチロシンキナーゼ（ＭｅｒＴＫ）に結合する単離された抗体であって、食細胞によるエフェロサイトーシスを低下させる、前記抗体。
アイソタイプ対照抗体と比較して、エフェロサイトーシスを少なくとも５０％低下させる、請求項１に記載の抗体。
エフェロサイトーシスを、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる、請求項２に記載の抗体。
エフェロサイトーシスを、ＩＣ５０値０．１３ｎＭ～３０ｎＭで低下させる、請求項１に記載の抗体。
エフェロサイトーシスを、ＩＣ５０値０．１３ｎＭ～１ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、５ｎＭ～１０ｎＭ、または１０ｎＭ～３０ｎＭで低下させる、請求項４に記載の抗体。
前記食細胞が、マクロファージ、腫瘍関連マクロファージ、または樹状細胞である、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗体。
ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を低下させる、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体。
ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる、請求項７に記載の抗体。
ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を、ＩＣ５０値０．５８ｎＭ～２５．９ｎＭで低下させる、請求項７に記載の抗体。
ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を、ＩＣ５０値０．５８ｎＭ～１ｎＭ、１ｎＭ～２．５ｎＭ、２．５ｎＭ～５ｎＭ、５ｎＭ～１０ｎＭ、または１０ｎＭ～２５ｎＭで低下させる、請求項９に記載の抗体。
Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を低下させる、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体。
Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる、請求項１１に記載の抗体。
Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を、ＩＣ５０値０．２９ｎＭ～３２ｎＭで低下させる、請求項１１に記載の抗体。
Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を、ＩＣ５０値０．２９ｎＭ～１ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、５ｎＭ～１０ｎＭ、１０ｎＭ～２５ｎＭ、または２５ｎＭ～３２ｎＭで低下させる、請求項１３に記載の抗体。
ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を低下させるとともに、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を低下させる、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体。
ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させるとともに、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる、請求項１５に記載の抗体。
ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を、ＩＣ５０値０．５８ｎＭ～２５．９ｎＭで低下させるとともに、Ｇａｓ６のＭｅｔＴＫへの結合を、ＩＣ５０値０．２９ｎＭ～３２ｎＭで低下させる、請求項１５に記載の抗体。
ヒトＭｅｒＴＫ及びマウスＭｅｒＴＫに結合するか、ヒトＭｅｒＴＫ及びカニクイザルＭｅｒＴＫに結合するか、またはヒトＭｅｒＴＫ、マウスＭｅｒＴＫ、及びカニクイザルＭｅｒＴＫに結合する、請求項１～１７のいずれか１項に記載の抗体。
ヒトＭｅｒＴＫに対して、結合親和性１．４ｎＭ～８１ｎＭで結合する、請求項１～１８のいずれか１項に記載の抗体。
カニクイザルＭｅｒＴＫに対して、結合親和性１．６ｎＭ～１０７ｎＭで結合する、請求項１８または１９に記載の抗体。
マウスＭｅｒＴＫに対して、結合親和性３０ｎＭ～１８６ｎＭで結合する、請求項１９～２０のいずれか１項に記載の抗体。
Ｇａｓ６が媒介するＡＫＴのリン酸化を低下させる、請求項１～２１のいずれか１項に記載の抗体。
Ｇａｓ６が媒介するＡＫＴのリン酸化を、ＩＣ５０値０．０１９ｎＭ～７．７４ｎＭで低下させる、請求項２２に記載の抗体。
Ｇａｓ６が媒介するＡＫＴのリン酸化を、ＩＣ５０値０．０１９ｎＭ～０．２５ｎＭ、０．２５ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～１ｎＭ、１ｎＭ～２．５ｎＭ、２．５ｎＭ～５ｎＭ、または５ｎＭ～７．７４ｎＭで低下させる、請求項２３に記載の抗体。
Ｍ１様マクロファージ極性化を増加させるか、または誘導する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の抗体。
１つ以上の炎症性サイトカインのマクロファージ発現を増加させる、請求項１～２５のいずれか１項に記載の抗体。
ＴＮＦ、ＩＦＮ、ＩＬ－６、ＩＬ－１、ＩＬ－１２、ＣＸＣＬ－１、ＭＣＰ１、ＭＩＰ－１α、及び／またはＭＩＰ－１βのマクロファージ発現を増加させる、請求項２６に記載の抗体。
ヒトＭｅｒＴＫに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
ｂ）配列番号９９、３２９、３３０、３３１、３３２、及び３３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに
ｃ）配列番号１３８、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、及び３３９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
ｄ）配列番号１５８、３４０、３４１、３４２、３４３、及び３４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに
ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
請求項２９に記載の抗体であって、
（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、または
（ａ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む、請求項２８または２９に記載の抗体であって、前記Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌが、以下からなる群から選択される、前記抗体：
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２４６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、ならびに
配列番号２４６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ。
ヒトＭｅｒＴＫに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
ａ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
ｂ）配列番号９９及び３２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに
ｃ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
ｄ）配列番号１６９及び３４５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
ｅ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに
ｆ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
請求項３１に記載の抗体であって、
（ａ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
（ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、
（ｃ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、
（ｄ）配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
（ｅ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
（ｆ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、または
（ａ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
（ｂ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、
（ｃ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、
（ｄ）配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
（ｅ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
（ｆ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む、請求項３１または３２に記載の抗体であって、前記Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌが、以下からなる群から選択される、前記抗体：
配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２５８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ。
ヒトＭｅｒＴＫに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
ａ）配列番号９５、３４６、及び３４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
ｂ）配列番号１１９、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、及び３５４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに
ｃ）配列番号１５１、３５５、及び３５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
ｄ）配列番号１８１、３４１、３５７、及び３５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
ｅ）配列番号１８７及び３５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに
ｆ）配列番号２０８、３６０、３６１、及び３６２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
請求項３４に記載の抗体であって、
（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、または
（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む、請求項３４または３５に記載の抗体であって、前記Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌが、以下からなる群から選択される、前記抗体：
配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号６８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２６０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２６６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２６７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２６８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２７９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２７０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、ならびに
配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号２８９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ。
ヒトＭｅｒＴＫに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
ｂ）配列番号１２２、３６４、３６５、３６６、３６７、及び３６８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに
ｃ）配列番号１５５、３７３、３７４、及び３７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
ｄ）配列番号１８４、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、及び３８７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
ｅ）配列番号２０３、３８８、３８９、３９０、及び３９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに
ｆ）配列番号２３１、３９２、３９３、及び３９４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
請求項３７に記載の抗体であって、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、または
（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む、請求項３７または３８に記載の抗体であって、前記Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌが、以下からなる群から選択される、前記抗体：
配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３０９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２９３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２９４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２９５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２９６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２９７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２９８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号２９９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号３００のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号３０４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号３０５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号３０６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、
配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、ならびに
配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ及び配列番号３２８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ。
ヒトＭｅｒＴＫに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び
ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
ｄ）配列番号３８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
ｆ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む、請求項４０に記載の抗体であって、前記Ｖ_Ｈが、配列番号２９８のアミノ酸配列を含むとともに、前記Ｖ_Ｌが、配列番号３１８のアミノ酸配列を含む、前記抗体。
請求項４０または４１に記載の抗体であって、
（ａ）配列番号４６６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４７２のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
（ｂ）配列番号４６７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４７２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
請求項４０または４１に記載の抗体であって、
（ａ）配列番号４６４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４７２のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｂ）配列番号４６５のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４７２のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｃ）配列番号４６８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４７２のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
（ｄ）配列番号４６９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４７２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
ヒトＭｅｒＴＫに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
ａ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
ｂ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び
ｃ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
ｄ）配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
ｅ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
ｆ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む、請求項４４に記載の抗体であって、前記Ｖ_Ｈが、配列番号２５６のアミノ酸配列を含むとともに、前記Ｖ_Ｌが、配列番号２５８のアミノ酸配列を含む、前記抗体。
請求項４４または４５に記載の抗体であって、
（ａ）配列番号４２４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４３０のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
（ｂ）配列番号４２５のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
請求項４４または４５に記載の抗体であって、
（ａ）配列番号４２２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４３０のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｂ）配列番号４２３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４３０のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｃ）配列番号４２６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４３０のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
（ｄ）配列番号４２７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
ヒトＭｅｒＴＫに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
ｂ）配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び
ｃ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
ｄ）配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
ｅ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
ｆ）配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む、請求項４８に記載の抗体であって、前記Ｖ_Ｈが、配列番号２９９のアミノ酸配列を含むとともに、前記Ｖ_Ｌが、配列番号３２０のアミノ酸配列を含む、前記抗体。
請求項４８または４９に記載の抗体であって、
（ａ）配列番号４４２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４４８のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
（ｂ）配列番号４４３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４４８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
請求項４８または４９に記載の抗体であって、
（ａ）配列番号４４０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４４８のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｂ）配列番号４４１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４４８のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｃ）配列番号４４４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４４８のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
（ｄ）配列番号４４５のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４４８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
ヒトＭｅｒＴＫに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
ａ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
ｂ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び
ｃ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
ｄ）配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
ｅ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
ｆ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む、請求項５２に記載の抗体であって、前記Ｖ_Ｈが、配列番号２５５のアミノ酸配列を含むとともに、前記Ｖ_Ｌが、配列番号２５７のアミノ酸配列を含む、前記抗体。
請求項５２または５３に記載の抗体であって、
（ａ）配列番号４１５のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４２１のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
（ｂ）配列番号４１６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
請求項５２または５３に記載の抗体であって、
（ａ）配列番号４１３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４２１のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｂ）配列番号４１４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４２１のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｃ）配列番号４１７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４２１のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
（ｄ）配列番号４１８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
ヒトＭｅｒＴＫに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
ａ）配列番号７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、及び９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
ｂ）配列番号９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、及び１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに
ｃ）配列番号１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、及び１５７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
ｄ）配列番号１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、及び１８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
ｅ）配列番号１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、及び２０５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに
ｆ）配列番号２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２及び２３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－Ｈ３、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む、請求項５６に記載の抗体であって、前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－Ｈ３、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３が、アミノ酸配列：
（ｉ）それぞれ、配列番号７５、９９、１２５、１５８、１８７、及び２０７、
（ｉｉ）それぞれ、配列番号７６、１００、１２６、１５９、１８７、及び２０８、
（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号７７、１０１、１２７、１６０、１８８、及び２０９、
（ｉｖ）それぞれ、配列番号７５、９９、１２８、１５８、１８７、及び２１０、
（ｖ）それぞれ、配列番号７８、１０２、１２９、１６１、１８９、及び２１１、
（ｖｉ）それぞれ、配列番号７５、１０３、１３０、１５８、１８７、及び２１２、
（ｖｉｉ）それぞれ、配列番号７７、１０１、１２７、１６２、１８８、及び２０９、
（ｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号７５、９９、１３１、１６３、１８７、及び２１３、
（ｉｘ）それぞれ、配列番号７９、１０４、１３２、１６４、１９０、及び２１４、
（ｘ）それぞれ、配列番号８０、１０５、１３３、１６５、１９１、及び２１５、
（ｘｉ）それぞれ、配列番号８１、１０６、１３４、１６６、１９２、及び２１６、
（ｘｉｉ）それぞれ、配列番号８２、１０７、１３５、１６７、１９３、及び２１７、
（ｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号７７、１０８、１３６、１６７、１９４、及び２０９、
（ｘｉｖ）それぞれ、配列番号７５、１０９、１３７、１６８、１８７、及び２１８、
（ｘｖ）それぞれ、配列番号８３、９９、１３８、１５８、１８７、及び２１０、
（ｘｖｉ）それぞれ、配列番号８４、９９、１３９、１６９、１９５、及び２１９、
（ｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号８５、９９、１４０、１７０、１９６、及び２２０、
（ｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号８６、９９、１４１、１７１、１９１、及び２２１、
（ｘｉｘ）それぞれ、配列番号８７、１１０、１４２、１７２、１９７、及び２２２、
（ｘｘ）それぞれ、配列番号８８、９９、１４３、１７３、１９１、及び２２３、
（ｘｘｉ）それぞれ、配列番号８９、１１１、１４３、１７３、１９８、及び２２１、
（ｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号９０、１１２、１４４、１７４、１９９、及び２２４、
（ｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号９１、１１３、１４５、１７５、２００、及び２２５、
（ｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号９０、１１４、１４６、１７６、２０１、及び２２６、
（ｘｘｖ）それぞれ、配列番号９２、１１５、１４７、１７７、１９５、及び２２７、
（ｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号９３、１１６、１４８、１７８、１８８、及び２０９、
（ｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号９４、１１７、１４９、１７９、１９５、及び２２８、
（ｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号９５、１１８、１５０、１８０、１８７、及び２２９、
（ｘｘｉｘ）それぞれ、配列番号９５、１１９、１５１、１８１、１８７、及び２０８、
（ｘｘｘ）それぞれ、配列番号９０、１２０、１５２、１８２、２０２、及び２３０、
（ｘｘｘｉ）それぞれ、配列番号９６、１１８、１５３、１８３、２０２、及び２３０、
（ｘｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号９６、１２１、１５４、１８１、１８７、及び２１０、
（ｘｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号９０、１２２、１５５、１８４、２０３、及び２３１、
（ｘｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号９０、１２２、１５５、１８４、２０３、及び２３１、
（ｘｘｘｖ）それぞれ、配列番号９７、１２３、１５６、１８５、２０４、及び２３２、または
（ｘｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号９８、１２４、１５７、１８６、２０５、及び２３３を含む、前記抗体。
ヒトＭｅｒＴＫに結合する単離された抗体であって、ＭＴＫ－０１、ＭＴＫ－０２、ＭＴＫ－０３、ＭＴＫ－０４、ＭＴＫ－０５、ＭＴＫ－０６、ＭＴＫ－０７、ＭＴＫ－０８、ＭＴＫ－０９、ＭＴＫ－１０、ＭＴＫ－１１、ＭＴＫ－１２、ＭＴＫ－１３、ＭＴＫ－１４、ＭＴＫ－１５、ＭＴＫ－１６、ＭＴＫ－１７、ＭＴＫ－１８、ＭＴＫ－１９、ＭＴＫ－２０、ＭＴＫ－２１、ＭＴＫ－２２、ＭＴＫ－２３、ＭＴＫ－２４、ＭＴＫ－２５、ＭＴＫ－２６、ＭＴＫ－２７、ＭＴＫ－２８、ＭＴＫ－２９、ＭＴＫ－３０、ＭＴＫ－３１、ＭＴＫ－３２、ＭＴＫ－３３、ＭＴＫ－３４、ＭＴＫ－３５、ＭＴＫ－３６、ＭＴＫ－１５．１、ＭＴＫ－１５．２、ＭＴＫ－１５．３、ＭＴＫ－１５．４、ＭＴＫ－１５．５、ＭＴＫ－１５．６、ＭＴＫ－１５．７、ＭＴＫ－１５．８、ＭＴＫ－１５．９、ＭＴＫ－１５．１０、ＭＴＫ－１５．１１、ＭＴＫ－１５．１２、ＭＴＫ－１５．１３、ＭＴＫ－１５．１４、及びＭＴＫ－１５．１５、ＭＴＫ－１６．１及びＭＴＫ－１６．２、ＭＴＫ－２９．１、ＭＴＫ－２９．２、ＭＴＫ－２９．３、ＭＴＫ－２９．４、ＭＴＫ－２９．５、ＭＴＫ－２９．６、ＭＴＫ－２９．７、ＭＴＫ－２９．８、ＭＴＫ－２９．９、ＭＴＫ－２９．１０、ＭＴＫ－２９．１１、ＭＴＫ－２９．１２、ＭＴＫ－２９．１３、ＭＴＫ－２９．１４、ＭＴＫ－２９．１５、ＭＴＫ－２９．１６、ＭＴＫ－２９．１７、ＭＴＫ－２９．１８、ＭＴＫ－２９．１９、ＭＴＫ－２９．２０、及びＭＴＫ－２９．２１、ＭＴＫ－３３．１、ＭＴＫ－３３．２、ＭＴＫ－３３．３、ＭＴＫ－３３．４、ＭＴＫ－３３．５、ＭＴＫ－３３．６、ＭＴＫ－３３．７、ＭＴＫ－３３．８、ＭＴＫ－３３．９、ＭＴＫ－３３．１０、ＭＴＫ－３３．１１、ＭＴＫ－３３．１２、ＭＴＫ－３３．１３、ＭＴＫ－３３．１４、ＭＴＫ－３３．１５、ＭＴＫ－３３．１６、ＭＴＫ－３３．１７、ＭＴＫ－３３．１８、ＭＴＫ－３３．１９、ＭＴＫ－３３．２０、ＭＴＫ－３３．２１、ＭＴＫ－３３．２２、ＭＴＫ－３３．２３、またはＭＴＫ－３３．２４抗体のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－Ｈ３、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、前記抗体。
前記ＨＶＲが、Ｋａｂａｔで定義されるＨＶＲ、Ｃｈｏｔｈｉａで定義されるＨＶＲ、またはＡｂＭで定義されるＨＶＲである、請求項５８に記載の抗体。
請求項１～２７、５８、及び５９のいずれか１項に記載の抗体であって、配列番号５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、２３４～２４６、２５５、２５６、２５９～３７９、及び２９０～３０８からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、２３４～２４６、２５５、２５６、２５９～３７９、及び２９０～３０８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記抗体。
請求項１～２７及び５８～６０のいずれか１項に記載の抗体であって、配列番号４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、２４７～２５４、２５７、２５８、２７４～２８９、及び３０９～３２８からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、２４７～２５４、２５７、２５８、２７４～２８９、及び３０９～３２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記抗体。
ヒトＭｅｒＴＫに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、配列番号５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、２３４～２４６、２５５、２５６、２５９～３７９、及び２９０～３０８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記抗体。
ヒトＭｅｒＴＫに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記軽鎖可変領域が、配列番号４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、２４７～２５４、２５７、２５８、２７４～２８９、及び３０９～３２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記抗体。
請求項１～２７及び５８～６３のいずれか１項に記載の抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域が、それぞれ、配列番号５及び４０、それぞれ、配列番号６及び４１、それぞれ、配列番号７及び４２、それぞれ、配列番号８及び４３、それぞれ、配列番号９及び４４、それぞれ、配列番号１０及び４５、それぞれ、配列番号１１及び４６、それぞれ、配列番号１２及び４７、それぞれ、配列番号１３及び４８、それぞれ、配列番号１４及び４９、それぞれ、配列番号１５及び５０、それぞれ、配列番号１６及び５１、それぞれ、配列番号１７及び５２、それぞれ、配列番号１８及び５３、それぞれ、配列番号１９及び５４、それぞれ、配列番号２０及び５５、それぞれ、配列番号２１及び５６、それぞれ、配列番号２２及び５７、それぞれ、配列番号２３及び５８、それぞれ、配列番号２４及び５９、それぞれ、配列番号２５及び６０、それぞれ、配列番号２６及び６１、それぞれ、配列番号２７及び６２、それぞれ、配列番号２８及び６３、それぞれ、配列番号２９及び６４、それぞれ、配列番号３０及び６５、それぞれ、配列番号３１及び６６、それぞれ、配列番号３２及び６７、それぞれ、配列番号３３及び６８、それぞれ、配列番号３４及び６９、それぞれ、配列番号３５及び７０、それぞれ、配列番号３６及び７１、それぞれ、配列番号３７及び７２、それぞれ、配列番号３８及び７３、ならびにそれぞれ、配列番号３９及び７４のアミノ酸配列を含む、前記抗体。
ヒトＭｅｒＴＫに結合する単離された抗体であって、ヒトＭｅｒＴＫに結合するため、請求項１～６４のいずれか１項に記載の抗体のうちの１つ以上の結合を競合的に阻害する前記抗体であり、任意に、ＭＴＫ－１０、ＭＴＫ－１２、ＭＴＫ－１３、ＭＴＫ－１９、ＭＴＫ－２０、またはＭＴＫ－２２の結合を競合的に阻害する、前記抗体。
ヒトＭｅｒＴＫに結合する単離された抗体であって、ヒトＭｅｒＴＫへの結合に関して、請求項１～６４のいずれかに記載の抗体と本質的に同じまたは重複するＭｅｒＴＫのエピトープに結合する前記抗体であり、任意に、ＭＴＫ－１０、ＭＴＫ－１２、ＭＴＫ－１３、ＭＴＫ－１９、ＭＴＫ－２０、またはＭＴＫ－２２と本質的に同じまたは重複するＭｅｒＴＫのエピトープに結合する、前記抗体。
食細胞によるエフェロサイトーシスを低下させる、請求項２８から６６のいずれか１項に記載の抗体。
アイソタイプ対照抗体と比較して、エフェロサイトーシスを少なくとも５０％低下させる、請求項６７に記載の抗体。
エフェロサイトーシスを少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる、請求項６８に記載の抗体。
エフェロサイトーシスを、ＩＣ５０値０．１３ｎＭ～３０ｎＭで低下させる、請求項６７に記載の抗体。
エフェロサイトーシスを、ＩＣ５０値０．１３ｎＭ～１ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、５ｎＭ～１０ｎＭ、または１０ｎＭ～３０ｎＭで低下させる、請求項７０に記載の抗体。
前記食細胞が、マクロファージ、腫瘍関連マクロファージ、または樹状細胞である、請求項６７～７１のいずれか１項に記載の抗体。
請求項２８～７２のいずれか１項に記載の抗体であって、
（ｉ）ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を低下させるが、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合は低下させない、または
（ｉｉ）ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を低下させるとともに、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を低下させる、前記抗体。
ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる、請求項７３に記載の抗体。
ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を、ＩＣ５０値０．５８ｎＭ～２５．９ｎＭで低下させる、請求項７３に記載の抗体。
ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を、ＩＣ５０値０．５８ｎＭ～１ｎＭ、１ｎＭ～２．５ｎＭ、２．５ｎＭ～５ｎＭ、５ｎＭ～１０ｎＭ、または１０ｎＭ～２５ｎＭで低下させる、請求項７５に記載の抗体。
Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を低下させる、請求項２８～７２のいずれか１項に記載の抗体。
Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる、請求項７７に記載の抗体。
Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を、ＩＣ５０値０．２９ｎＭ～３２ｎＭで低下させる、請求項７７に記載の抗体。
Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を、ＩＣ５０値０．２９ｎＭ～１ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、５ｎＭ～１０ｎＭ、１０ｎＭ～２５ｎＭ、または２５ｎＭ～３２ｎＭで低下させる、請求項７９に記載の抗体。
ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を低下させるとともに、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を低下させる、請求項２８～７２のいずれか１項に記載の抗体。
ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させるとともに、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる、請求項８１に記載の抗体。
ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合を、ＩＣ５０値０．５８ｎＭ～２５．９ｎＭで低下させるとともに、Ｇａｓ６のＭｅｔＴＫへの結合を、ＩＣ５０値０．２９ｎＭ～３２ｎＭで低下させる、請求項８１に記載の抗体。
ヒトＭｅｒＴＫ及びマウスＭｅｒＴＫに結合するか、ヒトＭｅｒＴＫ及びカニクイザルＭｅｒＴＫに結合するか、またはヒトＭｅｒＴＫ、マウスＭｅｒＴＫ、及びカニクイザルＭｅｒＴＫに結合する、請求項２８～８３のいずれか１項に記載の抗体。
ヒトＭｅｒＴＫに対して、結合親和性１．４ｎＭ～８１ｎＭで結合する、請求項２８～８４のいずれか１項に記載の抗体。
カニクイザルＭｅｒＴＫに対して、結合親和性１．６ｎＭ～１０７ｎＭで結合する、請求項８４または８５に記載の抗体。
マウスＭｅｒＴＫに対して、結合親和性３０ｎＭ～１８６ｎＭで結合する、請求項８４～８６のいずれか１項に記載の抗体。
Ｇａｓ６が媒介するＡＫＴのリン酸化を低下させる、請求項２８～８７のいずれか１項に記載の抗体。
Ｇａｓ６が媒介するＡＫＴのリン酸化を、ＩＣ５０値０．０１９ｎＭ～７．７４ｎＭで低下させる、請求項８８に記載の抗体。
Ｇａｓ６が媒介するＡＫＴのリン酸化を、ＩＣ５０値０．０１９ｎＭ～０．２５ｎＭ、０．２５ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～１ｎＭ、１ｎＭ～２．５ｎＭ、２．５ｎＭ～５ｎＭ、または５ｎＭ～７．７４ｎＭで低下させる、請求項８９に記載の抗体。
ＰｒｏＳのＭｅｒＴＫへの結合の低減において、Ｇａｓ６のＭｅｒＴＫへの結合の低減におけるより少なくとも１．７倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．４倍、少なくとも５倍、少なくとも７．７倍、または少なくとも８．５倍効果的である、請求項１～６、１１～７２、及び７７～９０のいずれか１項に記載の抗体。
Ｍ１様マクロファージ極性化を増加させるか、または誘導する、請求項２８～９１のいずれか１項に記載の抗体。
１つ以上の炎症性サイトカインのマクロファージ発現を増加させる、請求項２８～９２のいずれか１項に記載の抗体。
ＴＮＦ、ＩＦＮ、ＩＬ－６、ＩＬ－１、ＩＬ－１２、ＣＸＣＬ－１、ＭＣＰ１、ＭＩＰ－１α、及び／またはＭＩＰ－１βのマクロファージ発現を増加させる、請求項９３に記載の抗体。
カニクイザルＭｅｒＴＫにも結合する、請求項１～９４のいずれか１項に記載の抗体。
マウスＭｅｒＴＫにも結合する、請求項１～９５のいずれか１項に記載の抗体。
マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体、またはキメラ抗体である、請求項１～９８のいずれか１項に記載の抗体。
請求項１～９６のいずれか１項に記載の抗体のヒト化形態。
ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである、請求項１～９８のいずれか１項に記載の抗体。
ＩｇＧクラスのものであるとともに、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する、請求項９９に記載の抗体。
配列番号３９６、３９７、３９８、３９９、４００、及び４０１からなる群から選択されるＦｃアミノ酸配列を有するＩｇＧ１アイソタイプのものである、請求項１００に記載の抗体。
完全長抗体である、請求項１～１０１のいずれか１項に記載の抗体。
抗体断片である、請求項１～４１、４４、４５、４８、４９、５２、５３、及び５６～１０２のいずれか１項に記載の抗体。
前記断片が、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ’－ＳＨ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、またはｓｃＦｖ断片である、請求項１０３に記載の抗体。
請求項１～１０４のいずれか１項に記載の抗体をコードする核酸配列を含む、単離された核酸。
請求項１０５に記載の核酸を含むベクター。
請求項１０５に記載の核酸または請求項１０６に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
（ｉ）請求項１～１０４のいずれか１項に記載の抗体のＶＨをコードする核酸配列を含む核酸、及び
（ｉｉ）前記抗ＭｅｒＴＫ抗体のＶＬをコードする核酸配列を含む核酸を含む、単離された宿主細胞。
ヒトＭｅｒＴＫに結合する抗体の産生方法であって、前記抗体が産生されるように請求項１０７または１０８に記載の細胞を培養することを含む、前記方法。
さらに、前記細胞によって産生された前記抗体を回収することを含む、請求項１０９に記載の方法。
請求項１０９または１１０に記載の方法によって産生される抗体。
請求項１～１０４及び１１１のいずれか１項に記載の抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
がんを有する個体の治療方法であって、請求項１～１０４及び１１１のいずれか１項に記載の抗体または請求項１１２に記載の医薬組成物の治療有効量をそれを必要とする個体に投与することを含む、前記方法。
前記がんが、結腸癌、卵巣癌、肝臓癌、または子宮内膜癌である、請求項１１３に記載の方法。
前記投与が、前記個体において網膜の病変をもたらさない、請求項１１３または１１４に記載の方法。
さらに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、または抗ＰＤ抗体を前記個体に投与することを含む、請求項１１３～１１５のいずれか１項に記載の方法。
サンプル中のＭｅｒＴＫを検出する方法であって、前記サンプルを請求項１～１０４及び１１４のいずれか１項に記載の抗体と接触させることを含む、前記方法。