JPWO2021119508A5 - - Google Patents
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Description
[本発明1001]
ヒトMerチロシンキナーゼ(MerTK)に結合する単離された抗体であって、食細胞によるエフェロサイトーシスを低下させる、前記抗体。
[本発明1002]
アイソタイプ対照抗体と比較して、エフェロサイトーシスを少なくとも50%低下させる、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
エフェロサイトーシスを、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させる、本発明1002の抗体。
[本発明1004]
エフェロサイトーシスを、IC50値0.13nM~30nMで低下させる、本発明1001の抗体。
[本発明1005]
エフェロサイトーシスを、IC50値0.13nM~1nM、1nM~5nM、5nM~10nM、または10nM~30nMで低下させる、本発明1004の抗体。
[本発明1006]
前記食細胞が、マクロファージ、腫瘍関連マクロファージ、または樹状細胞である、本発明1001~1005のいずれかの抗体。
[本発明1007]
ProSのMerTKへの結合を低下させる、本発明1001~1006のいずれかの抗体。
[本発明1008]
ProSのMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させる、本発明1007の抗体。
[本発明1009]
ProSのMerTKへの結合を、IC50値0.58nM~25.9nMで低下させる、本発明1007の抗体。
[本発明1010]
ProSのMerTKへの結合を、IC50値0.58nM~1nM、1nM~2.5nM、2.5nM~5nM、5nM~10nM、または10nM~25nMで低下させる、本発明1009の抗体。
[本発明1011]
Gas6のMerTKへの結合を低下させる、本発明1001~1006のいずれかの抗体。
[本発明1012]
Gas6のMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させる、本発明1011の抗体。
[本発明1013]
Gas6のMerTKへの結合を、IC50値0.29nM~32nMで低下させる、本発明1011の抗体。
[本発明1014]
Gas6のMerTKへの結合を、IC50値0.29nM~1nM、1nM~5nM、5nM~10nM、10nM~25nM、または25nM~32nMで低下させる、本発明1013の抗体。
[本発明1015]
ProSのMerTKへの結合を低下させるとともに、Gas6のMerTKへの結合を低下させる、本発明1001~1006のいずれかの抗体。
[本発明1016]
ProSのMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させるとともに、Gas6のMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させる、本発明1015の抗体。
[本発明1017]
ProSのMerTKへの結合を、IC50値0.58nM~25.9nMで低下させるとともに、Gas6のMetTKへの結合を、IC50値0.29nM~32nMで低下させる、本発明1015の抗体。
[本発明1018]
ヒトMerTK及びマウスMerTKに結合するか、ヒトMerTK及びカニクイザルMerTKに結合するか、またはヒトMerTK、マウスMerTK、及びカニクイザルMerTKに結合する、本発明1001~1017のいずれかの抗体。
[本発明1019]
ヒトMerTKに対して、結合親和性1.4nM~81nMで結合する、本発明1001~1018のいずれかの抗体。
[本発明1020]
カニクイザルMerTKに対して、結合親和性1.6nM~107nMで結合する、本発明1018または1019の抗体。
[本発明1021]
マウスMerTKに対して、結合親和性30nM~186nMで結合する、本発明1019~1020のいずれかの抗体。
[本発明1022]
Gas6が媒介するAKTのリン酸化を低下させる、本発明1001~1021のいずれかの抗体。
[本発明1023]
Gas6が媒介するAKTのリン酸化を、IC50値0.019nM~7.74nMで低下させる、本発明1022の抗体。
[本発明1024]
Gas6が媒介するAKTのリン酸化を、IC50値0.019nM~0.25nM、0.25nM~0.5nM、0.5nM~1nM、1nM~2.5nM、2.5nM~5nM、または5nM~7.74nMで低下させる、本発明1023の抗体。
[本発明1025]
M1様マクロファージ極性化を増加させるか、または誘導する、本発明1001~1024のいずれかの抗体。
[本発明1026]
1つ以上の炎症性サイトカインのマクロファージ発現を増加させる、本発明1001~1025のいずれかの抗体。
[本発明1027]
TNF、IFN、IL-6、IL-1、IL-12、CXCL-1、MCP1、MIP-1α、及び/またはMIP-1βのマクロファージ発現を増加させる、本発明1026の抗体。
[本発明1028]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号99、329、330、331、332、及び333からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに
c)配列番号138、334、335、336、337、338、及び339からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号158、340、341、342、343、及び344からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、ならびに
f)配列番号210のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1029]
本発明1029の抗体であって、
(a)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号138のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号210のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
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[本発明1030]
重鎖可変ドメイン(V H )及び軽鎖可変ドメイン(V L )を含む、本発明1028または1029の抗体であって、前記V H 及びV L が、以下からなる群から選択される、前記抗体:
配列番号19のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号54のアミノ酸配列を含むV L 、配列番号234のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号247のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号235のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号247のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号236のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号248のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号236のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号249のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号237のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号249のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号238のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号249のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号239のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号250のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号240のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号251のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号241のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号252のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号242のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号249のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号243のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号247のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号244のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号251のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号245のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号253のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号246のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号247のアミノ酸配列を含むV L 、ならびに
配列番号246のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号254のアミノ酸配列を含むV L 。
[本発明1031]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号99及び329からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに
c)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号169及び345からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号195のアミノ酸配列を含むHVR-L2、ならびに
f)配列番号219のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1032]
本発明1031の抗体であって、
(a)配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号329のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号169のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号195のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号219のアミノ酸配列を含むHVR-L3、または
(a)配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号345のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号195のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号219のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1033]
重鎖可変ドメイン(V H )及び軽鎖可変ドメイン(V L )を含む、本発明1031または1032の抗体であって、前記V H 及びV L が、以下からなる群から選択される、前記抗体:
配列番号255のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号257のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号256のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号258のアミノ酸配列を含むV L 。
[本発明1034]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号95、346、及び347からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号119、348、349、350、351、352、353、及び354からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに
c)配列番号151、355、及び356からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号181、341、357、及び358からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号187及び359からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L2、ならびに
f)配列番号208、360、361、及び362からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1035]
本発明1034の抗体であって、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号151のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号181のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号208のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号346のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号348のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号355のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号360のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号355のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号361のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号349のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号359のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号346のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号359のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号350のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号359のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号347のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号359のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号352のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号353のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号359のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号346のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号354のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号359のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号363のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号346のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号348のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号357のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号359のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号346のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号354のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号358のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、または
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号348のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号151のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号181のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号208のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1036]
重鎖可変ドメイン(V H )及び軽鎖可変ドメイン(V L )を含む、本発明1034または1035の抗体であって、前記V H 及びV L が、以下からなる群から選択される、前記抗体:
配列番号33のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号68のアミノ酸配列を含むV L 、配列番号259のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号274のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号260のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号275のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号261のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号276のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号262のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号277のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号263のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号277のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号264のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号277のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号265のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号277のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号266のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号277のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号267のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号278のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号268のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号279のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号269のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号279のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号264のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号280のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号270のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号281のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号265のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号282のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号264のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号283のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号271のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号284のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号272のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号285のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号271のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号286のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号273のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号287のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号273のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号288のアミノ酸配列を含むV L 、ならびに
配列番号273のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号289のアミノ酸配列を含むV L 。
[本発明1037]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号122、364、365、366、367、及び368からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに
c)配列番号155、373、374、及び375からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号184、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、及び387からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号203、388、389、390、及び391からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L2、ならびに
f)配列番号231、392、393、及び394からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1038]
本発明1037の抗体であって、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号122のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号184のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号364のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号373のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号376のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号388のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号364のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号377のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号364のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号374のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号378のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号359のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号365のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号276のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号392のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号364のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号376のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号389のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号364のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号379のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号366のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号380のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号364のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号373のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号381のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号367のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号382のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号364のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号374のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号384のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号376のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号393のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号364のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号378のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号376のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号369のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号378のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号394のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号370のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号378のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号394のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号371のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号178のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号394のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号385のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号394のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号378のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号395のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号378のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号390のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号394のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号372のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号378のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号391のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号394のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号375のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号386のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号394のアミノ酸配列を含むHVR-L3、または
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号387のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号394のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1039]
重鎖可変ドメイン(V H )及び軽鎖可変ドメイン(V L )を含む、本発明1037または1038の抗体であって、前記V H 及びV L が、以下からなる群から選択される、前記抗体:
配列番号37のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号72のアミノ酸配列を含むV L 、配列番号290のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号309のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号291のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号310のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号292のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号311のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号293のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号312のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号294のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号313のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号295のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号314のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号296のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号315のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号290のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号316のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号297のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号317のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号298のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号318のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号292のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号319のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号299のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号320のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号300のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号311のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号301のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号321のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号302のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号322のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号303のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号311のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号304のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号322のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号305のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号322のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号301のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号323のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号301のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号324のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号301のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号325のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号306のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号326のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号307のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号327のアミノ酸配列を含むV L 、ならびに
配列番号308のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号328のアミノ酸配列を含むV L 。
[本発明1040]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び
c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1041]
重鎖可変ドメイン(V H )及び軽鎖可変ドメイン(V L )を含む、本発明1040の抗体であって、前記V H が、配列番号298のアミノ酸配列を含むとともに、前記V L が、配列番号318のアミノ酸配列を含む、前記抗体。
[本発明1042]
本発明1040または1041の抗体であって、
(a)配列番号466のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号472のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
(b)配列番号467のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号472のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
[本発明1043]
本発明1040または1041の抗体であって、
(a)配列番号464のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号472のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(b)配列番号465のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号472のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(c)配列番号468のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号472のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
(d)配列番号469のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号472のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
[本発明1044]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び
c)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号345のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号195のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
f)配列番号219のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1045]
重鎖可変ドメイン(V H )及び軽鎖可変ドメイン(V L )を含む、本発明1044の抗体であって、前記V H が、配列番号256のアミノ酸配列を含むとともに、前記V L が、配列番号258のアミノ酸配列を含む、前記抗体。
[本発明1046]
本発明1044または1045の抗体であって、
(a)配列番号424のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号430のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
(b)配列番号425のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号430のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
[本発明1047]
本発明1044または1045の抗体であって、
(a)配列番号422のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号430のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(b)配列番号423のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号430のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(c)配列番号426のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号430のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
(d)配列番号427のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号430のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
[本発明1048]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び
c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号376のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
f)配列番号393のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1049]
重鎖可変ドメイン(V H )及び軽鎖可変ドメイン(V L )を含む、本発明1048の抗体であって、前記V H が、配列番号299のアミノ酸配列を含むとともに、前記V L が、配列番号320のアミノ酸配列を含む、前記抗体。
[本発明1050]
本発明1048または1049の抗体であって、
(a)配列番号442のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
(b)配列番号443のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
[本発明1051]
本発明1048または1049の抗体であって、
(a)配列番号440のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(b)配列番号441のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(c)配列番号444のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
(d)配列番号445のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
[本発明1052]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号329のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び
c)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号169のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号195のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
f)配列番号219のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1053]
重鎖可変ドメイン(V H )及び軽鎖可変ドメイン(V L )を含む、本発明1052の抗体であって、前記V H が、配列番号255のアミノ酸配列を含むとともに、前記V L が、配列番号257のアミノ酸配列を含む、前記抗体。
[本発明1054]
本発明1052または1053の抗体であって、
(a)配列番号415のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号421のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
(b)配列番号416のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号421のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
[本発明1055]
本発明1052または1053の抗体であって、
(a)配列番号413のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号421のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(b)配列番号414のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号421のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(c)配列番号417のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号421のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
(d)配列番号418のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号421のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
[本発明1056]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、及び98からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、及び124からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに
c)配列番号125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、及び157からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、及び186からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、及び205からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L2、ならびに
f)配列番号207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1057]
HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3を含む、本発明1056の抗体であって、前記HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3が、アミノ酸配列:
(i)それぞれ、配列番号75、99、125、158、187、及び207、
(ii)それぞれ、配列番号76、100、126、159、187、及び208、
(iii)それぞれ、配列番号77、101、127、160、188、及び209、
(iv)それぞれ、配列番号75、99、128、158、187、及び210、
(v)それぞれ、配列番号78、102、129、161、189、及び211、
(vi)それぞれ、配列番号75、103、130、158、187、及び212、
(vii)それぞれ、配列番号77、101、127、162、188、及び209、
(viii)それぞれ、配列番号75、99、131、163、187、及び213、
(ix)それぞれ、配列番号79、104、132、164、190、及び214、
(x)それぞれ、配列番号80、105、133、165、191、及び215、
(xi)それぞれ、配列番号81、106、134、166、192、及び216、
(xii)それぞれ、配列番号82、107、135、167、193、及び217、
(xiii)それぞれ、配列番号77、108、136、167、194、及び209、
(xiv)それぞれ、配列番号75、109、137、168、187、及び218、
(xv)それぞれ、配列番号83、99、138、158、187、及び210、
(xvi)それぞれ、配列番号84、99、139、169、195、及び219、
(xvii)それぞれ、配列番号85、99、140、170、196、及び220、
(xviii)それぞれ、配列番号86、99、141、171、191、及び221、
(xix)それぞれ、配列番号87、110、142、172、197、及び222、
(xx)それぞれ、配列番号88、99、143、173、191、及び223、
(xxi)それぞれ、配列番号89、111、143、173、198、及び221、
(xxii)それぞれ、配列番号90、112、144、174、199、及び224、
(xxiii)それぞれ、配列番号91、113、145、175、200、及び225、
(xxiv)それぞれ、配列番号90、114、146、176、201、及び226、
(xxv)それぞれ、配列番号92、115、147、177、195、及び227、
(xxvi)それぞれ、配列番号93、116、148、178、188、及び209、
(xxvii)それぞれ、配列番号94、117、149、179、195、及び228、
(xxviii)それぞれ、配列番号95、118、150、180、187、及び229、
(xxix)それぞれ、配列番号95、119、151、181、187、及び208、
(xxx)それぞれ、配列番号90、120、152、182、202、及び230、
(xxxi)それぞれ、配列番号96、118、153、183、202、及び230、
(xxxii)それぞれ、配列番号96、121、154、181、187、及び210、
(xxxiii)それぞれ、配列番号90、122、155、184、203、及び231、
(xxxiv)それぞれ、配列番号90、122、155、184、203、及び231、
(xxxv)それぞれ、配列番号97、123、156、185、204、及び232、または
(xxxvi)それぞれ、配列番号98、124、157、186、205、及び233を含む、前記抗体。
[本発明1058]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、MTK-01、MTK-02、MTK-03、MTK-04、MTK-05、MTK-06、MTK-07、MTK-08、MTK-09、MTK-10、MTK-11、MTK-12、MTK-13、MTK-14、MTK-15、MTK-16、MTK-17、MTK-18、MTK-19、MTK-20、MTK-21、MTK-22、MTK-23、MTK-24、MTK-25、MTK-26、MTK-27、MTK-28、MTK-29、MTK-30、MTK-31、MTK-32、MTK-33、MTK-34、MTK-35、MTK-36、MTK-15.1、MTK-15.2、MTK-15.3、MTK-15.4、MTK-15.5、MTK-15.6、MTK-15.7、MTK-15.8、MTK-15.9、MTK-15.10、MTK-15.11、MTK-15.12、MTK-15.13、MTK-15.14、及びMTK-15.15、MTK-16.1及びMTK-16.2、MTK-29.1、MTK-29.2、MTK-29.3、MTK-29.4、MTK-29.5、MTK-29.6、MTK-29.7、MTK-29.8、MTK-29.9、MTK-29.10、MTK-29.11、MTK-29.12、MTK-29.13、MTK-29.14、MTK-29.15、MTK-29.16、MTK-29.17、MTK-29.18、MTK-29.19、MTK-29.20、及びMTK-29.21、MTK-33.1、MTK-33.2、MTK-33.3、MTK-33.4、MTK-33.5、MTK-33.6、MTK-33.7、MTK-33.8、MTK-33.9、MTK-33.10、MTK-33.11、MTK-33.12、MTK-33.13、MTK-33.14、MTK-33.15、MTK-33.16、MTK-33.17、MTK-33.18、MTK-33.19、MTK-33.20、MTK-33.21、MTK-33.22、MTK-33.23、またはMTK-33.24抗体のHVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3配列を含む、前記抗体。
[本発明1059]
前記HVRが、Kabatで定義されるHVR、Chothiaで定義されるHVR、またはAbMで定義されるHVRである、本発明1058の抗体。
[本発明1060]
本発明1001~1027、1058、及び1059のいずれかの抗体であって、配列番号5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、234~246、255、256、259~379、及び290~308からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、234~246、255、256、259~379、及び290~308に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記抗体。
[本発明1061]
本発明1001~1027及び1058~1060のいずれかの抗体であって、配列番号40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、247~254、257、258、274~289、及び309~328からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、247~254、257、258、274~289、及び309~328に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記抗体。
[本発明1062]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、配列番号5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、234~246、255、256、259~379、及び290~308からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記抗体。
[本発明1063]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記軽鎖可変領域が、配列番号40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、247~254、257、258、274~289、及び309~328からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記抗体。
[本発明1064]
本発明1001~1027及び1058~1063のいずれかの抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域が、それぞれ、配列番号5及び40、それぞれ、配列番号6及び41、それぞれ、配列番号7及び42、それぞれ、配列番号8及び43、それぞれ、配列番号9及び44、それぞれ、配列番号10及び45、それぞれ、配列番号11及び46、それぞれ、配列番号12及び47、それぞれ、配列番号13及び48、それぞれ、配列番号14及び49、それぞれ、配列番号15及び50、それぞれ、配列番号16及び51、それぞれ、配列番号17及び52、それぞれ、配列番号18及び53、それぞれ、配列番号19及び54、それぞれ、配列番号20及び55、それぞれ、配列番号21及び56、それぞれ、配列番号22及び57、それぞれ、配列番号23及び58、それぞれ、配列番号24及び59、それぞれ、配列番号25及び60、それぞれ、配列番号26及び61、それぞれ、配列番号27及び62、それぞれ、配列番号28及び63、それぞれ、配列番号29及び64、それぞれ、配列番号30及び65、それぞれ、配列番号31及び66、それぞれ、配列番号32及び67、それぞれ、配列番号33及び68、それぞれ、配列番号34及び69、それぞれ、配列番号35及び70、それぞれ、配列番号36及び71、それぞれ、配列番号37及び72、それぞれ、配列番号38及び73、ならびにそれぞれ、配列番号39及び74のアミノ酸配列を含む、前記抗体。
[本発明1065]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、ヒトMerTKに結合するため、本発明1001~1064のいずれかの抗体のうちの1つ以上の結合を競合的に阻害する前記抗体であり、任意に、MTK-10、MTK-12、MTK-13、MTK-19、MTK-20、またはMTK-22の結合を競合的に阻害する、前記抗体。
[本発明1066]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、ヒトMerTKへの結合に関して、本発明1001~1064のいずれかの抗体と本質的に同じまたは重複するMerTKのエピトープに結合する前記抗体であり、任意に、MTK-10、MTK-12、MTK-13、MTK-19、MTK-20、またはMTK-22と本質的に同じまたは重複するMerTKのエピトープに結合する、前記抗体。
[本発明1067]
食細胞によるエフェロサイトーシスを低下させる、本発明1028から1066のいずれかの抗体。
[本発明1068]
アイソタイプ対照抗体と比較して、エフェロサイトーシスを少なくとも50%低下させる、本発明1067の抗体。
[本発明1069]
エフェロサイトーシスを少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させる、本発明1068の抗体。
[本発明1070]
エフェロサイトーシスを、IC50値0.13nM~30nMで低下させる、本発明1067の抗体。
[本発明1071]
エフェロサイトーシスを、IC50値0.13nM~1nM、1nM~5nM、5nM~10nM、または10nM~30nMで低下させる、本発明1070の抗体。
[本発明1072]
前記食細胞が、マクロファージ、腫瘍関連マクロファージ、または樹状細胞である、本発明1067~1071のいずれかの抗体。
[本発明1073]
本発明1028~1072のいずれかの抗体であって、
(i)ProSのMerTKへの結合を低下させるが、Gas6のMerTKへの結合は低下させない、または
(ii)ProSのMerTKへの結合を低下させるとともに、Gas6のMerTKへの結合を低下させる、前記抗体。
[本発明1074]
ProSのMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させる、本発明1073の抗体。
[本発明1075]
ProSのMerTKへの結合を、IC50値0.58nM~25.9nMで低下させる、本発明1073の抗体。
[本発明1076]
ProSのMerTKへの結合を、IC50値0.58nM~1nM、1nM~2.5nM、2.5nM~5nM、5nM~10nM、または10nM~25nMで低下させる、本発明1075の抗体。
[本発明1077]
Gas6のMerTKへの結合を低下させる、本発明1028~1072のいずれかの抗体。
[本発明1078]
Gas6のMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させる、本発明1077の抗体。
[本発明1079]
Gas6のMerTKへの結合を、IC50値0.29nM~32nMで低下させる、本発明1077の抗体。
[本発明1080]
Gas6のMerTKへの結合を、IC50値0.29nM~1nM、1nM~5nM、5nM~10nM、10nM~25nM、または25nM~32nMで低下させる、本発明1079の抗体。
[本発明1081]
ProSのMerTKへの結合を低下させるとともに、Gas6のMerTKへの結合を低下させる、本発明1028~1072のいずれかの抗体。
[本発明1082]
ProSのMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させるとともに、Gas6のMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させる、本発明1081の抗体。
[本発明1083]
ProSのMerTKへの結合を、IC50値0.58nM~25.9nMで低下させるとともに、Gas6のMetTKへの結合を、IC50値0.29nM~32nMで低下させる、本発明1081の抗体。
[本発明1084]
ヒトMerTK及びマウスMerTKに結合するか、ヒトMerTK及びカニクイザルMerTKに結合するか、またはヒトMerTK、マウスMerTK、及びカニクイザルMerTKに結合する、本発明1028~1083のいずれかの抗体。
[本発明1085]
ヒトMerTKに対して、結合親和性1.4nM~81nMで結合する、本発明1028~1084のいずれかの抗体。
[本発明1086]
カニクイザルMerTKに対して、結合親和性1.6nM~107nMで結合する、本発明1084または1085の抗体。
[本発明1087]
マウスMerTKに対して、結合親和性30nM~186nMで結合する、本発明1084~1086のいずれかの抗体。
[本発明1088]
Gas6が媒介するAKTのリン酸化を低下させる、本発明1028~1087のいずれかの抗体。
[本発明1089]
Gas6が媒介するAKTのリン酸化を、IC50値0.019nM~7.74nMで低下させる、本発明1088の抗体。
[本発明1090]
Gas6が媒介するAKTのリン酸化を、IC50値0.019nM~0.25nM、0.25nM~0.5nM、0.5nM~1nM、1nM~2.5nM、2.5nM~5nM、または5nM~7.74nMで低下させる、本発明1089の抗体。
[本発明1091]
ProSのMerTKへの結合の低減において、Gas6のMerTKへの結合の低減におけるより少なくとも1.7倍、少なくとも2.3倍、少なくとも2.4倍、少なくとも5倍、少なくとも7.7倍、または少なくとも8.5倍効果的である、本発明1001~1006、1011~1072、及び1077~1090のいずれかの抗体。
[本発明1092]
M1様マクロファージ極性化を増加させるか、または誘導する、本発明1028~1091のいずれかの抗体。
[本発明1093]
1つ以上の炎症性サイトカインのマクロファージ発現を増加させる、本発明1028~1092のいずれかの抗体。
[本発明1094]
TNF、IFN、IL-6、IL-1、IL-12、CXCL-1、MCP1、MIP-1α、及び/またはMIP-1βのマクロファージ発現を増加させる、本発明1093の抗体。
[本発明1095]
カニクイザルMerTKにも結合する、本発明1001~1094のいずれかの抗体。
[本発明1096]
マウスMerTKにも結合する、本発明1001~1095のいずれかの抗体。
[本発明1097]
マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体、またはキメラ抗体である、本発明1001~1098のいずれかの抗体。
[本発明1098]
本発明1001~1096のいずれかの抗体のヒト化形態。
[本発明1099]
IgGクラス、IgMクラス、またはIgAクラスのものである、本発明1001~1098のいずれかの抗体。
[本発明1100]
IgGクラスのものであるとともに、IgG1、IgG2、またはIgG4アイソタイプを有する、本発明1099の抗体。
[本発明1101]
配列番号396、397、398、399、400、及び401からなる群から選択されるFcアミノ酸配列を有するIgG1アイソタイプのものである、本発明1100の抗体。
[本発明1102]
完全長抗体である、本発明1001~1101のいずれかの抗体。
[本発明1103]
抗体断片である、本発明1001~1041、1044、1045、1048、1049、1052、1053、及び1056~1102のいずれかの抗体。
[本発明1104]
前記断片が、Fab断片、Fab’断片、Fab’-SH断片、F(ab’)2断片、Fv断片、またはscFv断片である、本発明1103の抗体。
[本発明1105]
本発明1001~1104のいずれかの抗体をコードする核酸配列を含む、単離された核酸。
[本発明1106]
本発明1105の核酸を含むベクター。
[本発明1107]
本発明1105の核酸または本発明1106のベクターを含む、単離された宿主細胞。
[本発明1108]
(i)本発明1001~1104のいずれかの抗体のVHをコードする核酸配列を含む核酸、及び
(ii)前記抗MerTK抗体のVLをコードする核酸配列を含む核酸を含む、単離された宿主細胞。
[本発明1109]
ヒトMerTKに結合する抗体の産生方法であって、前記抗体が産生されるように本発明1107または1108の細胞を培養することを含む、前記方法。
[本発明1110]
さらに、前記細胞によって産生された前記抗体を回収することを含む、本発明1109の方法。
[本発明1111]
本発明1109または1110の方法によって産生される抗体。
[本発明1112]
本発明1001~1104及び1111のいずれかの抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
[本発明1113]
がんを有する個体の治療方法であって、本発明1001~1104及び1111のいずれかの抗体または本発明1112の医薬組成物の治療有効量をそれを必要とする個体に投与することを含む、前記方法。
[本発明1114]
前記がんが、結腸癌、卵巣癌、肝臓癌、または子宮内膜癌である、本発明1113の方法。
[本発明1115]
前記投与が、前記個体において網膜の病変をもたらさない、本発明1113または1114の方法。
[本発明1116]
さらに、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、または抗PD抗体を前記個体に投与することを含む、本発明1113~1115のいずれかの方法。
[本発明1117]
サンプル中のMerTKを検出する方法であって、前記サンプルを本発明1001~1104及び1114のいずれかの抗体と接触させることを含む、前記方法。
本明細書に記載の様々な実施形態の特性のうちの1つ、一部、またはすべてが、組み合わされて、本開示の他の実施形態を形成し得るということが理解されるものとする。本開示のこれら及び他の態様は、当業者には明らかになるであろう。本開示のこれら及び他の態様を以下の詳細な説明によってさらに記載する。
ヒトMerチロシンキナーゼ(MerTK)に結合する単離された抗体であって、食細胞によるエフェロサイトーシスを低下させる、前記抗体。
[本発明1002]
アイソタイプ対照抗体と比較して、エフェロサイトーシスを少なくとも50%低下させる、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
エフェロサイトーシスを、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させる、本発明1002の抗体。
[本発明1004]
エフェロサイトーシスを、IC50値0.13nM~30nMで低下させる、本発明1001の抗体。
[本発明1005]
エフェロサイトーシスを、IC50値0.13nM~1nM、1nM~5nM、5nM~10nM、または10nM~30nMで低下させる、本発明1004の抗体。
[本発明1006]
前記食細胞が、マクロファージ、腫瘍関連マクロファージ、または樹状細胞である、本発明1001~1005のいずれかの抗体。
[本発明1007]
ProSのMerTKへの結合を低下させる、本発明1001~1006のいずれかの抗体。
[本発明1008]
ProSのMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させる、本発明1007の抗体。
[本発明1009]
ProSのMerTKへの結合を、IC50値0.58nM~25.9nMで低下させる、本発明1007の抗体。
[本発明1010]
ProSのMerTKへの結合を、IC50値0.58nM~1nM、1nM~2.5nM、2.5nM~5nM、5nM~10nM、または10nM~25nMで低下させる、本発明1009の抗体。
[本発明1011]
Gas6のMerTKへの結合を低下させる、本発明1001~1006のいずれかの抗体。
[本発明1012]
Gas6のMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させる、本発明1011の抗体。
[本発明1013]
Gas6のMerTKへの結合を、IC50値0.29nM~32nMで低下させる、本発明1011の抗体。
[本発明1014]
Gas6のMerTKへの結合を、IC50値0.29nM~1nM、1nM~5nM、5nM~10nM、10nM~25nM、または25nM~32nMで低下させる、本発明1013の抗体。
[本発明1015]
ProSのMerTKへの結合を低下させるとともに、Gas6のMerTKへの結合を低下させる、本発明1001~1006のいずれかの抗体。
[本発明1016]
ProSのMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させるとともに、Gas6のMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させる、本発明1015の抗体。
[本発明1017]
ProSのMerTKへの結合を、IC50値0.58nM~25.9nMで低下させるとともに、Gas6のMetTKへの結合を、IC50値0.29nM~32nMで低下させる、本発明1015の抗体。
[本発明1018]
ヒトMerTK及びマウスMerTKに結合するか、ヒトMerTK及びカニクイザルMerTKに結合するか、またはヒトMerTK、マウスMerTK、及びカニクイザルMerTKに結合する、本発明1001~1017のいずれかの抗体。
[本発明1019]
ヒトMerTKに対して、結合親和性1.4nM~81nMで結合する、本発明1001~1018のいずれかの抗体。
[本発明1020]
カニクイザルMerTKに対して、結合親和性1.6nM~107nMで結合する、本発明1018または1019の抗体。
[本発明1021]
マウスMerTKに対して、結合親和性30nM~186nMで結合する、本発明1019~1020のいずれかの抗体。
[本発明1022]
Gas6が媒介するAKTのリン酸化を低下させる、本発明1001~1021のいずれかの抗体。
[本発明1023]
Gas6が媒介するAKTのリン酸化を、IC50値0.019nM~7.74nMで低下させる、本発明1022の抗体。
[本発明1024]
Gas6が媒介するAKTのリン酸化を、IC50値0.019nM~0.25nM、0.25nM~0.5nM、0.5nM~1nM、1nM~2.5nM、2.5nM~5nM、または5nM~7.74nMで低下させる、本発明1023の抗体。
[本発明1025]
M1様マクロファージ極性化を増加させるか、または誘導する、本発明1001~1024のいずれかの抗体。
[本発明1026]
1つ以上の炎症性サイトカインのマクロファージ発現を増加させる、本発明1001~1025のいずれかの抗体。
[本発明1027]
TNF、IFN、IL-6、IL-1、IL-12、CXCL-1、MCP1、MIP-1α、及び/またはMIP-1βのマクロファージ発現を増加させる、本発明1026の抗体。
[本発明1028]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号99、329、330、331、332、及び333からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに
c)配列番号138、334、335、336、337、338、及び339からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号158、340、341、342、343、及び344からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、ならびに
f)配列番号210のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1029]
本発明1029の抗体であって、
(a)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号138のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号210のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号329のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号334のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号210のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号330のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号138のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号210のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号329のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号138のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号340のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号210のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号329のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号138のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号210のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号329のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号335のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号210のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号331のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号138のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号210のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号329のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号138のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号342のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号210のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号329のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号336のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号210のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号329のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号337のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号343のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号210のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号332のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号338のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号210のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号333のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号334のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号210のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号332のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号336のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号210のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号329のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号339のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号344のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号210のアミノ酸配列を含むHVR-L3、または
(a)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号329のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号138のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号210のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1030]
重鎖可変ドメイン(V H )及び軽鎖可変ドメイン(V L )を含む、本発明1028または1029の抗体であって、前記V H 及びV L が、以下からなる群から選択される、前記抗体:
配列番号19のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号54のアミノ酸配列を含むV L 、配列番号234のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号247のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号235のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号247のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号236のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号248のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号236のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号249のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号237のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号249のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号238のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号249のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号239のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号250のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号240のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号251のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号241のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号252のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号242のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号249のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号243のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号247のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号244のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号251のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号245のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号253のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号246のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号247のアミノ酸配列を含むV L 、ならびに
配列番号246のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号254のアミノ酸配列を含むV L 。
[本発明1031]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号99及び329からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに
c)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号169及び345からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号195のアミノ酸配列を含むHVR-L2、ならびに
f)配列番号219のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1032]
本発明1031の抗体であって、
(a)配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号329のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号169のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号195のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号219のアミノ酸配列を含むHVR-L3、または
(a)配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号345のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号195のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号219のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1033]
重鎖可変ドメイン(V H )及び軽鎖可変ドメイン(V L )を含む、本発明1031または1032の抗体であって、前記V H 及びV L が、以下からなる群から選択される、前記抗体:
配列番号255のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号257のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号256のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号258のアミノ酸配列を含むV L 。
[本発明1034]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号95、346、及び347からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号119、348、349、350、351、352、353、及び354からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに
c)配列番号151、355、及び356からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号181、341、357、及び358からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号187及び359からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L2、ならびに
f)配列番号208、360、361、及び362からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1035]
本発明1034の抗体であって、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号151のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号181のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号208のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号346のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号348のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号355のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号360のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号355のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号361のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号349のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号359のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号346のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号359のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号350のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号359のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号347のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号359のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号352のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号353のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号359のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号346のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号354のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号359のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号363のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号346のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号348のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号357のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号359のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号346のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号354のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号358のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、または
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号348のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号151のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号181のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号208のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1036]
重鎖可変ドメイン(V H )及び軽鎖可変ドメイン(V L )を含む、本発明1034または1035の抗体であって、前記V H 及びV L が、以下からなる群から選択される、前記抗体:
配列番号33のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号68のアミノ酸配列を含むV L 、配列番号259のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号274のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号260のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号275のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号261のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号276のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号262のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号277のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号263のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号277のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号264のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号277のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号265のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号277のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号266のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号277のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号267のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号278のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号268のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号279のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号269のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号279のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号264のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号280のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号270のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号281のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号265のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号282のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号264のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号283のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号271のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号284のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号272のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号285のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号271のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号286のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号273のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号287のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号273のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号288のアミノ酸配列を含むV L 、ならびに
配列番号273のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号289のアミノ酸配列を含むV L 。
[本発明1037]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号122、364、365、366、367、及び368からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに
c)配列番号155、373、374、及び375からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号184、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、及び387からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号203、388、389、390、及び391からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L2、ならびに
f)配列番号231、392、393、及び394からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1038]
本発明1037の抗体であって、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号122のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号184のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号364のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号373のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号376のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号388のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号364のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号377のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号364のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号374のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号378のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号356のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号341のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号359のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号362のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号365のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号276のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号392のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号364のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号376のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号389のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号364のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号379のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号366のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号380のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号364のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号373のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号381のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号367のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号382のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号364のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号374のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号384のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号376のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号393のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号364のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号378のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号376のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号369のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号378のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号394のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号370のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号378のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号394のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号371のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号178のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号394のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号385のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号394のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号378のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号395のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号378のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号390のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号394のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号372のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号378のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号391のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号394のアミノ酸配列を含むHVR-L3、
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号375のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号386のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号394のアミノ酸配列を含むHVR-L3、または
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号387のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(f)配列番号394のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1039]
重鎖可変ドメイン(V H )及び軽鎖可変ドメイン(V L )を含む、本発明1037または1038の抗体であって、前記V H 及びV L が、以下からなる群から選択される、前記抗体:
配列番号37のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号72のアミノ酸配列を含むV L 、配列番号290のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号309のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号291のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号310のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号292のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号311のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号293のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号312のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号294のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号313のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号295のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号314のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号296のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号315のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号290のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号316のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号297のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号317のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号298のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号318のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号292のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号319のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号299のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号320のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号300のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号311のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号301のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号321のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号302のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号322のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号303のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号311のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号304のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号322のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号305のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号322のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号301のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号323のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号301のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号324のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号301のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号325のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号306のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号326のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号307のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号327のアミノ酸配列を含むV L 、ならびに
配列番号308のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号328のアミノ酸配列を含むV L 。
[本発明1040]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び
c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1041]
重鎖可変ドメイン(V H )及び軽鎖可変ドメイン(V L )を含む、本発明1040の抗体であって、前記V H が、配列番号298のアミノ酸配列を含むとともに、前記V L が、配列番号318のアミノ酸配列を含む、前記抗体。
[本発明1042]
本発明1040または1041の抗体であって、
(a)配列番号466のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号472のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
(b)配列番号467のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号472のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
[本発明1043]
本発明1040または1041の抗体であって、
(a)配列番号464のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号472のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(b)配列番号465のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号472のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(c)配列番号468のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号472のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
(d)配列番号469のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号472のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
[本発明1044]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び
c)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号345のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号195のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
f)配列番号219のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1045]
重鎖可変ドメイン(V H )及び軽鎖可変ドメイン(V L )を含む、本発明1044の抗体であって、前記V H が、配列番号256のアミノ酸配列を含むとともに、前記V L が、配列番号258のアミノ酸配列を含む、前記抗体。
[本発明1046]
本発明1044または1045の抗体であって、
(a)配列番号424のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号430のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
(b)配列番号425のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号430のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
[本発明1047]
本発明1044または1045の抗体であって、
(a)配列番号422のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号430のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(b)配列番号423のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号430のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(c)配列番号426のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号430のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
(d)配列番号427のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号430のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
[本発明1048]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び
c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号376のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
f)配列番号393のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1049]
重鎖可変ドメイン(V H )及び軽鎖可変ドメイン(V L )を含む、本発明1048の抗体であって、前記V H が、配列番号299のアミノ酸配列を含むとともに、前記V L が、配列番号320のアミノ酸配列を含む、前記抗体。
[本発明1050]
本発明1048または1049の抗体であって、
(a)配列番号442のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
(b)配列番号443のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
[本発明1051]
本発明1048または1049の抗体であって、
(a)配列番号440のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(b)配列番号441のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(c)配列番号444のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
(d)配列番号445のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
[本発明1052]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号329のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び
c)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号169のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号195のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
f)配列番号219のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1053]
重鎖可変ドメイン(V H )及び軽鎖可変ドメイン(V L )を含む、本発明1052の抗体であって、前記V H が、配列番号255のアミノ酸配列を含むとともに、前記V L が、配列番号257のアミノ酸配列を含む、前記抗体。
[本発明1054]
本発明1052または1053の抗体であって、
(a)配列番号415のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号421のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
(b)配列番号416のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号421のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
[本発明1055]
本発明1052または1053の抗体であって、
(a)配列番号413のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号421のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(b)配列番号414のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号421のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(c)配列番号417のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号421のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
(d)配列番号418のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号421のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
[本発明1056]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、及び98からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、及び124からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに
c)配列番号125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、及び157からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、及び186からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、及び205からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L2、ならびに
f)配列番号207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[本発明1057]
HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3を含む、本発明1056の抗体であって、前記HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3が、アミノ酸配列:
(i)それぞれ、配列番号75、99、125、158、187、及び207、
(ii)それぞれ、配列番号76、100、126、159、187、及び208、
(iii)それぞれ、配列番号77、101、127、160、188、及び209、
(iv)それぞれ、配列番号75、99、128、158、187、及び210、
(v)それぞれ、配列番号78、102、129、161、189、及び211、
(vi)それぞれ、配列番号75、103、130、158、187、及び212、
(vii)それぞれ、配列番号77、101、127、162、188、及び209、
(viii)それぞれ、配列番号75、99、131、163、187、及び213、
(ix)それぞれ、配列番号79、104、132、164、190、及び214、
(x)それぞれ、配列番号80、105、133、165、191、及び215、
(xi)それぞれ、配列番号81、106、134、166、192、及び216、
(xii)それぞれ、配列番号82、107、135、167、193、及び217、
(xiii)それぞれ、配列番号77、108、136、167、194、及び209、
(xiv)それぞれ、配列番号75、109、137、168、187、及び218、
(xv)それぞれ、配列番号83、99、138、158、187、及び210、
(xvi)それぞれ、配列番号84、99、139、169、195、及び219、
(xvii)それぞれ、配列番号85、99、140、170、196、及び220、
(xviii)それぞれ、配列番号86、99、141、171、191、及び221、
(xix)それぞれ、配列番号87、110、142、172、197、及び222、
(xx)それぞれ、配列番号88、99、143、173、191、及び223、
(xxi)それぞれ、配列番号89、111、143、173、198、及び221、
(xxii)それぞれ、配列番号90、112、144、174、199、及び224、
(xxiii)それぞれ、配列番号91、113、145、175、200、及び225、
(xxiv)それぞれ、配列番号90、114、146、176、201、及び226、
(xxv)それぞれ、配列番号92、115、147、177、195、及び227、
(xxvi)それぞれ、配列番号93、116、148、178、188、及び209、
(xxvii)それぞれ、配列番号94、117、149、179、195、及び228、
(xxviii)それぞれ、配列番号95、118、150、180、187、及び229、
(xxix)それぞれ、配列番号95、119、151、181、187、及び208、
(xxx)それぞれ、配列番号90、120、152、182、202、及び230、
(xxxi)それぞれ、配列番号96、118、153、183、202、及び230、
(xxxii)それぞれ、配列番号96、121、154、181、187、及び210、
(xxxiii)それぞれ、配列番号90、122、155、184、203、及び231、
(xxxiv)それぞれ、配列番号90、122、155、184、203、及び231、
(xxxv)それぞれ、配列番号97、123、156、185、204、及び232、または
(xxxvi)それぞれ、配列番号98、124、157、186、205、及び233を含む、前記抗体。
[本発明1058]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、MTK-01、MTK-02、MTK-03、MTK-04、MTK-05、MTK-06、MTK-07、MTK-08、MTK-09、MTK-10、MTK-11、MTK-12、MTK-13、MTK-14、MTK-15、MTK-16、MTK-17、MTK-18、MTK-19、MTK-20、MTK-21、MTK-22、MTK-23、MTK-24、MTK-25、MTK-26、MTK-27、MTK-28、MTK-29、MTK-30、MTK-31、MTK-32、MTK-33、MTK-34、MTK-35、MTK-36、MTK-15.1、MTK-15.2、MTK-15.3、MTK-15.4、MTK-15.5、MTK-15.6、MTK-15.7、MTK-15.8、MTK-15.9、MTK-15.10、MTK-15.11、MTK-15.12、MTK-15.13、MTK-15.14、及びMTK-15.15、MTK-16.1及びMTK-16.2、MTK-29.1、MTK-29.2、MTK-29.3、MTK-29.4、MTK-29.5、MTK-29.6、MTK-29.7、MTK-29.8、MTK-29.9、MTK-29.10、MTK-29.11、MTK-29.12、MTK-29.13、MTK-29.14、MTK-29.15、MTK-29.16、MTK-29.17、MTK-29.18、MTK-29.19、MTK-29.20、及びMTK-29.21、MTK-33.1、MTK-33.2、MTK-33.3、MTK-33.4、MTK-33.5、MTK-33.6、MTK-33.7、MTK-33.8、MTK-33.9、MTK-33.10、MTK-33.11、MTK-33.12、MTK-33.13、MTK-33.14、MTK-33.15、MTK-33.16、MTK-33.17、MTK-33.18、MTK-33.19、MTK-33.20、MTK-33.21、MTK-33.22、MTK-33.23、またはMTK-33.24抗体のHVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3配列を含む、前記抗体。
[本発明1059]
前記HVRが、Kabatで定義されるHVR、Chothiaで定義されるHVR、またはAbMで定義されるHVRである、本発明1058の抗体。
[本発明1060]
本発明1001~1027、1058、及び1059のいずれかの抗体であって、配列番号5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、234~246、255、256、259~379、及び290~308からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、234~246、255、256、259~379、及び290~308に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記抗体。
[本発明1061]
本発明1001~1027及び1058~1060のいずれかの抗体であって、配列番号40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、247~254、257、258、274~289、及び309~328からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、247~254、257、258、274~289、及び309~328に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記抗体。
[本発明1062]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、配列番号5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、234~246、255、256、259~379、及び290~308からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記抗体。
[本発明1063]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記軽鎖可変領域が、配列番号40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、247~254、257、258、274~289、及び309~328からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記抗体。
[本発明1064]
本発明1001~1027及び1058~1063のいずれかの抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域が、それぞれ、配列番号5及び40、それぞれ、配列番号6及び41、それぞれ、配列番号7及び42、それぞれ、配列番号8及び43、それぞれ、配列番号9及び44、それぞれ、配列番号10及び45、それぞれ、配列番号11及び46、それぞれ、配列番号12及び47、それぞれ、配列番号13及び48、それぞれ、配列番号14及び49、それぞれ、配列番号15及び50、それぞれ、配列番号16及び51、それぞれ、配列番号17及び52、それぞれ、配列番号18及び53、それぞれ、配列番号19及び54、それぞれ、配列番号20及び55、それぞれ、配列番号21及び56、それぞれ、配列番号22及び57、それぞれ、配列番号23及び58、それぞれ、配列番号24及び59、それぞれ、配列番号25及び60、それぞれ、配列番号26及び61、それぞれ、配列番号27及び62、それぞれ、配列番号28及び63、それぞれ、配列番号29及び64、それぞれ、配列番号30及び65、それぞれ、配列番号31及び66、それぞれ、配列番号32及び67、それぞれ、配列番号33及び68、それぞれ、配列番号34及び69、それぞれ、配列番号35及び70、それぞれ、配列番号36及び71、それぞれ、配列番号37及び72、それぞれ、配列番号38及び73、ならびにそれぞれ、配列番号39及び74のアミノ酸配列を含む、前記抗体。
[本発明1065]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、ヒトMerTKに結合するため、本発明1001~1064のいずれかの抗体のうちの1つ以上の結合を競合的に阻害する前記抗体であり、任意に、MTK-10、MTK-12、MTK-13、MTK-19、MTK-20、またはMTK-22の結合を競合的に阻害する、前記抗体。
[本発明1066]
ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、ヒトMerTKへの結合に関して、本発明1001~1064のいずれかの抗体と本質的に同じまたは重複するMerTKのエピトープに結合する前記抗体であり、任意に、MTK-10、MTK-12、MTK-13、MTK-19、MTK-20、またはMTK-22と本質的に同じまたは重複するMerTKのエピトープに結合する、前記抗体。
[本発明1067]
食細胞によるエフェロサイトーシスを低下させる、本発明1028から1066のいずれかの抗体。
[本発明1068]
アイソタイプ対照抗体と比較して、エフェロサイトーシスを少なくとも50%低下させる、本発明1067の抗体。
[本発明1069]
エフェロサイトーシスを少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させる、本発明1068の抗体。
[本発明1070]
エフェロサイトーシスを、IC50値0.13nM~30nMで低下させる、本発明1067の抗体。
[本発明1071]
エフェロサイトーシスを、IC50値0.13nM~1nM、1nM~5nM、5nM~10nM、または10nM~30nMで低下させる、本発明1070の抗体。
[本発明1072]
前記食細胞が、マクロファージ、腫瘍関連マクロファージ、または樹状細胞である、本発明1067~1071のいずれかの抗体。
[本発明1073]
本発明1028~1072のいずれかの抗体であって、
(i)ProSのMerTKへの結合を低下させるが、Gas6のMerTKへの結合は低下させない、または
(ii)ProSのMerTKへの結合を低下させるとともに、Gas6のMerTKへの結合を低下させる、前記抗体。
[本発明1074]
ProSのMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させる、本発明1073の抗体。
[本発明1075]
ProSのMerTKへの結合を、IC50値0.58nM~25.9nMで低下させる、本発明1073の抗体。
[本発明1076]
ProSのMerTKへの結合を、IC50値0.58nM~1nM、1nM~2.5nM、2.5nM~5nM、5nM~10nM、または10nM~25nMで低下させる、本発明1075の抗体。
[本発明1077]
Gas6のMerTKへの結合を低下させる、本発明1028~1072のいずれかの抗体。
[本発明1078]
Gas6のMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させる、本発明1077の抗体。
[本発明1079]
Gas6のMerTKへの結合を、IC50値0.29nM~32nMで低下させる、本発明1077の抗体。
[本発明1080]
Gas6のMerTKへの結合を、IC50値0.29nM~1nM、1nM~5nM、5nM~10nM、10nM~25nM、または25nM~32nMで低下させる、本発明1079の抗体。
[本発明1081]
ProSのMerTKへの結合を低下させるとともに、Gas6のMerTKへの結合を低下させる、本発明1028~1072のいずれかの抗体。
[本発明1082]
ProSのMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させるとともに、Gas6のMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させる、本発明1081の抗体。
[本発明1083]
ProSのMerTKへの結合を、IC50値0.58nM~25.9nMで低下させるとともに、Gas6のMetTKへの結合を、IC50値0.29nM~32nMで低下させる、本発明1081の抗体。
[本発明1084]
ヒトMerTK及びマウスMerTKに結合するか、ヒトMerTK及びカニクイザルMerTKに結合するか、またはヒトMerTK、マウスMerTK、及びカニクイザルMerTKに結合する、本発明1028~1083のいずれかの抗体。
[本発明1085]
ヒトMerTKに対して、結合親和性1.4nM~81nMで結合する、本発明1028~1084のいずれかの抗体。
[本発明1086]
カニクイザルMerTKに対して、結合親和性1.6nM~107nMで結合する、本発明1084または1085の抗体。
[本発明1087]
マウスMerTKに対して、結合親和性30nM~186nMで結合する、本発明1084~1086のいずれかの抗体。
[本発明1088]
Gas6が媒介するAKTのリン酸化を低下させる、本発明1028~1087のいずれかの抗体。
[本発明1089]
Gas6が媒介するAKTのリン酸化を、IC50値0.019nM~7.74nMで低下させる、本発明1088の抗体。
[本発明1090]
Gas6が媒介するAKTのリン酸化を、IC50値0.019nM~0.25nM、0.25nM~0.5nM、0.5nM~1nM、1nM~2.5nM、2.5nM~5nM、または5nM~7.74nMで低下させる、本発明1089の抗体。
[本発明1091]
ProSのMerTKへの結合の低減において、Gas6のMerTKへの結合の低減におけるより少なくとも1.7倍、少なくとも2.3倍、少なくとも2.4倍、少なくとも5倍、少なくとも7.7倍、または少なくとも8.5倍効果的である、本発明1001~1006、1011~1072、及び1077~1090のいずれかの抗体。
[本発明1092]
M1様マクロファージ極性化を増加させるか、または誘導する、本発明1028~1091のいずれかの抗体。
[本発明1093]
1つ以上の炎症性サイトカインのマクロファージ発現を増加させる、本発明1028~1092のいずれかの抗体。
[本発明1094]
TNF、IFN、IL-6、IL-1、IL-12、CXCL-1、MCP1、MIP-1α、及び/またはMIP-1βのマクロファージ発現を増加させる、本発明1093の抗体。
[本発明1095]
カニクイザルMerTKにも結合する、本発明1001~1094のいずれかの抗体。
[本発明1096]
マウスMerTKにも結合する、本発明1001~1095のいずれかの抗体。
[本発明1097]
マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体、またはキメラ抗体である、本発明1001~1098のいずれかの抗体。
[本発明1098]
本発明1001~1096のいずれかの抗体のヒト化形態。
[本発明1099]
IgGクラス、IgMクラス、またはIgAクラスのものである、本発明1001~1098のいずれかの抗体。
[本発明1100]
IgGクラスのものであるとともに、IgG1、IgG2、またはIgG4アイソタイプを有する、本発明1099の抗体。
[本発明1101]
配列番号396、397、398、399、400、及び401からなる群から選択されるFcアミノ酸配列を有するIgG1アイソタイプのものである、本発明1100の抗体。
[本発明1102]
完全長抗体である、本発明1001~1101のいずれかの抗体。
[本発明1103]
抗体断片である、本発明1001~1041、1044、1045、1048、1049、1052、1053、及び1056~1102のいずれかの抗体。
[本発明1104]
前記断片が、Fab断片、Fab’断片、Fab’-SH断片、F(ab’)2断片、Fv断片、またはscFv断片である、本発明1103の抗体。
[本発明1105]
本発明1001~1104のいずれかの抗体をコードする核酸配列を含む、単離された核酸。
[本発明1106]
本発明1105の核酸を含むベクター。
[本発明1107]
本発明1105の核酸または本発明1106のベクターを含む、単離された宿主細胞。
[本発明1108]
(i)本発明1001~1104のいずれかの抗体のVHをコードする核酸配列を含む核酸、及び
(ii)前記抗MerTK抗体のVLをコードする核酸配列を含む核酸を含む、単離された宿主細胞。
[本発明1109]
ヒトMerTKに結合する抗体の産生方法であって、前記抗体が産生されるように本発明1107または1108の細胞を培養することを含む、前記方法。
[本発明1110]
さらに、前記細胞によって産生された前記抗体を回収することを含む、本発明1109の方法。
[本発明1111]
本発明1109または1110の方法によって産生される抗体。
[本発明1112]
本発明1001~1104及び1111のいずれかの抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
[本発明1113]
がんを有する個体の治療方法であって、本発明1001~1104及び1111のいずれかの抗体または本発明1112の医薬組成物の治療有効量をそれを必要とする個体に投与することを含む、前記方法。
[本発明1114]
前記がんが、結腸癌、卵巣癌、肝臓癌、または子宮内膜癌である、本発明1113の方法。
[本発明1115]
前記投与が、前記個体において網膜の病変をもたらさない、本発明1113または1114の方法。
[本発明1116]
さらに、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、または抗PD抗体を前記個体に投与することを含む、本発明1113~1115のいずれかの方法。
[本発明1117]
サンプル中のMerTKを検出する方法であって、前記サンプルを本発明1001~1104及び1114のいずれかの抗体と接触させることを含む、前記方法。
本明細書に記載の様々な実施形態の特性のうちの1つ、一部、またはすべてが、組み合わされて、本開示の他の実施形態を形成し得るということが理解されるものとする。本開示のこれら及び他の態様は、当業者には明らかになるであろう。本開示のこれら及び他の態様を以下の詳細な説明によってさらに記載する。
Claims (41)
- ヒトMerチロシンキナーゼ(MerTK)に結合する単離された抗体であって、食細胞によるエフェロサイトーシスを低下させる、前記抗体。
- アイソタイプ対照抗体と比較して、エフェロサイトーシスを少なくとも50%低下させる、任意で、エフェロサイトーシスを、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させる、請求項1に記載の抗体。
- エフェロサイトーシスを、IC50値0.13nM~30nMで低下させる、任意で、エフェロサイトーシスを、IC50値0.13nM~1nM、1nM~5nM、5nM~10nM、または10nM~30nMで低下させる、請求項1に記載の抗体。
- 前記食細胞が、マクロファージ、腫瘍関連マクロファージ、または樹状細胞である、請求項1~3のいずれか1項に記載の抗体。
- (i)ProSのMerTKへの結合を低下させる、任意で、
(a)ProSのMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも95%低下させる、もしくは
(b)ProSのMerTKへの結合を、IC50値0.58nM~25.9nM、0.58nM~1nM、1nM~2.5nM、2.5nM~5nM、5nM~10nM、もしくは10nM~25nMで低下させる、かつ/または
(ii)Gas6のMerTKへの結合を低下させる、任意で、
(a)Gas6のMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも95%低下させる、もしくは
(b)Gas6のMerTKへの結合を、IC50値0.29nM~32nM、0.29nM~1nM、1nM~5nM、5nM~10nM、10nM~25nM、もしくは25nM~32nMで低下させる、
請求項1~4のいずれか1項に記載の抗体。 - ProSのMerTKへの結合を低下させるとともに、Gas6のMerTKへの結合を低下させる、任意で、(a)ProSのMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも95%低下させるとともに、Gas6のMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも95%低下させる、または(b)ProSのMerTKへの結合を、IC50値0.58nM~25.9nMで低下させるとともに、Gas6のMetTKへの結合を、IC50値0.29nM~32nMで低下させる、請求項1~5のいずれか1項に記載の抗体。
- ヒトMerTK及びマウスMerTKに結合するか、ヒトMerTK及びカニクイザルMerTKに結合するか、またはヒトMerTK、マウスMerTK、及びカニクイザルMerTKに結合する、任意で、ヒトMerTKに対して、結合親和性1.4nM~81nMで結合する、カニクイザルMerTKに対して、結合親和性1.6nM~107nMで結合する、かつ/またはマウスMerTKに対して、結合親和性30nM~186nMで結合する、請求項1~6のいずれか1項に記載の抗体。
- Gas6が媒介するAKTのリン酸化を低下させる、任意で、(a)Gas6が媒介するAKTのリン酸化を、IC50値0.019nM~7.74nMで低下させる、または(b)Gas6が媒介するAKTのリン酸化を、IC50値0.019nM~0.25nM、0.25nM~0.5nM、0.5nM~1nM、1nM~2.5nM、2.5nM~5nM、もしくは5nM~7.74nMで低下させる、請求項1~7のいずれか1項に記載の抗体。
- (a)M1様マクロファージ極性化を増加させるか、または誘導する、かつ/または(b)1つ以上の炎症性サイトカインのマクロファージ発現を増加させる、任意で、TNF、IFN、IL-6、IL-1、IL-12、CXCL-1、MCP1、MIP-1α、及び/またはMIP-1βのマクロファージ発現を増加させる、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体。
- ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、配列番号89のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号111のアミノ酸配列を含むHVR-H2、配列番号143のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含み、かつ前記軽鎖可変領域が、配列番号173のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号198のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び配列番号221のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
- ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、
(i)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号99、329、330、331、332、及び333からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに
c)配列番号138、334、335、336、337、338、及び339からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号158、340、341、342、343、及び344からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号187のアミノ酸配列を含むHVR-L2、ならびに
f)配列番号210のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、
(ii)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号99及び329からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに
c)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号169及び345からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号195のアミノ酸配列を含むHVR-L2、ならびに
f)配列番号219のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、
(iii)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号95、346、及び347からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号119、348、349、350、351、352、353、及び354からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに
c)配列番号151、355、及び356からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号181、341、357、及び358からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号187及び359からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L2、ならびに
f)配列番号208、360、361、及び362からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、
(iv)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号122、364、365、366、367、及び368からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに
c)配列番号155、373、374、及び375からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号184、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、及び387からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号203、388、389、390、及び391からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L2、ならびに
f)配列番号231、392、393、及び394からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、
(v)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び
c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号383のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
f)配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、
(vi)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び
c)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号345のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号195のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
f)配列番号219のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、
(vii)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号368のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び
c)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号376のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号203のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
f)配列番号393のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、
(viii)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号329のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び
c)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号169のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号195のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
f)配列番号219のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、
前記抗体。 - 重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、請求項11に記載の抗体であって、前記VH及びVLが、以下からなる群から選択される、前記抗体:
配列番号19のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号54のアミノ酸配列を含むVL、
配列番号234のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号247のアミノ酸配列を含むVL、
配列番号235のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号247のアミノ酸配列を含むVL、
配列番号236のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号248のアミノ酸配列を含むVL、
配列番号236のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号249のアミノ酸配列を含むVL、
配列番号237のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号249のアミノ酸配列を含むVL、
配列番号238のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号249のアミノ酸配列を含むVL、
配列番号239のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号250のアミノ酸配列を含むVL、
配列番号240のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号251のアミノ酸配列を含むVL、
配列番号241のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号252のアミノ酸配列を含むVL、
配列番号242のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号249のアミノ酸配列を含むVL、
配列番号243のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号247のアミノ酸配列を含むVL、
配列番号244のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号251のアミノ酸配列を含むVL、
配列番号245のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号253のアミノ酸配列を含むVL、
配列番号246のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号247のアミノ酸配列を含むVL 、
配列番号246のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号254のアミノ酸配列を含むVL 、
配列番号255のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号257のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号256のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号258のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号33のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号68のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号259のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号274のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号260のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号275のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号261のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号276のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号262のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号277のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号263のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号277のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号264のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号277のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号265のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号277のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号266のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号277のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号267のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号278のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号268のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号279のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号269のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号279のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号264のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号280のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号270のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号281のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号265のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号282のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号264のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号283のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号271のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号284のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号272のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号285のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号271のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号286のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号273のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号287のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号273のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号288のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号273のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号289のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号37のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号72のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号290のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号309のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号291のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号310のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号292のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号311のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号293のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号312のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号294のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号313のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号295のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号314のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号296のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号315のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号290のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号316のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号297のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号317のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号298のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号318のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号292のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号319のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号299のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号320のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号300のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号311のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号301のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号321のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号302のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号322のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号303のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号311のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号304のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号322のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号305のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号322のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号301のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号323のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号301のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号324のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号301のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号325のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号306のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号326のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号307のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号327のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号308のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号328のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号298のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号318のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号256のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号258のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号299のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号320のアミノ酸配列を含むV L 、
配列番号255のアミノ酸配列を含むV H 及び配列番号257のアミノ酸配列を含むV L 。 - 請求項11または12に記載の抗体であって、
(i)(a)配列番号466のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号472のアミノ酸配列を含む軽鎖、もしくは
(b)配列番号467のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号472のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、
(ii)(a)配列番号464のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号472のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(b)配列番号465のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号472のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(c)配列番号468のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号472のアミノ酸配列を含む軽鎖、もしくは
(d)配列番号469のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号472のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、
(iii)(a)配列番号424のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号430のアミノ酸配列を含む軽鎖、もしくは
(b)配列番号425のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号430のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、
(iv)(a)配列番号422のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号430のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(b)配列番号423のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号430のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(c)配列番号426のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号430のアミノ酸配列を含む軽鎖、もしくは
(d)配列番号427のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号430のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、
(v)(a)配列番号442のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖、もしくは
(b)配列番号443のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、
(vi)(a)配列番号440のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(b)配列番号441のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(c)配列番号444のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖、もしくは
(d)配列番号445のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号448のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、
(vii)(a)配列番号415のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号421のアミノ酸配列を含む軽鎖、もしくは
(b)配列番号416のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号421のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、または
(viii)(a)配列番号413のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号421のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(b)配列番号414のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号421のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(c)配列番号417のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号421のアミノ酸配列を含む軽鎖、もしくは
(d)配列番号418のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号421のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、
前記抗体。 - ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域が、
a)配列番号75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、及び98からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H1、
b)配列番号99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、及び124からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに
c)配列番号125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、及び157からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H3を含むとともに、
前記軽鎖可変領域が、
d)配列番号158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、及び186からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
e)配列番号187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、及び205からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L2、ならびに
f)配列番号207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、
前記抗体。 - HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3を含む、請求項14に記載の抗体であって、前記HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3が、アミノ酸配列:
(i)それぞれ、配列番号75、99、125、158、187、及び207、
(ii)それぞれ、配列番号76、100、126、159、187、及び208、
(iii)それぞれ、配列番号77、101、127、160、188、及び209、
(iv)それぞれ、配列番号75、99、128、158、187、及び210、
(v)それぞれ、配列番号78、102、129、161、189、及び211、
(vi)それぞれ、配列番号75、103、130、158、187、及び212、
(vii)それぞれ、配列番号77、101、127、162、188、及び209、
(viii)それぞれ、配列番号75、99、131、163、187、及び213、
(ix)それぞれ、配列番号79、104、132、164、190、及び214、
(x)それぞれ、配列番号80、105、133、165、191、及び215、
(xi)それぞれ、配列番号81、106、134、166、192、及び216、
(xii)それぞれ、配列番号82、107、135、167、193、及び217、
(xiii)それぞれ、配列番号77、108、136、167、194、及び209、
(xiv)それぞれ、配列番号75、109、137、168、187、及び218、
(xv)それぞれ、配列番号83、99、138、158、187、及び210、
(xvi)それぞれ、配列番号84、99、139、169、195、及び219、
(xvii)それぞれ、配列番号85、99、140、170、196、及び220、
(xviii)それぞれ、配列番号86、99、141、171、191、及び221、
(xix)それぞれ、配列番号87、110、142、172、197、及び222、
(xx)それぞれ、配列番号88、99、143、173、191、及び223、
(xxi)それぞれ、配列番号89、111、143、173、198、及び221、
(xxii)それぞれ、配列番号90、112、144、174、199、及び224、
(xxiii)それぞれ、配列番号91、113、145、175、200、及び225、
(xxiv)それぞれ、配列番号90、114、146、176、201、及び226、
(xxv)それぞれ、配列番号92、115、147、177、195、及び227、
(xxvi)それぞれ、配列番号93、116、148、178、188、及び209、
(xxvii)それぞれ、配列番号94、117、149、179、195、及び228、
(xxviii)それぞれ、配列番号95、118、150、180、187、及び229、
(xxix)それぞれ、配列番号95、119、151、181、187、及び208、
(xxx)それぞれ、配列番号90、120、152、182、202、及び230、
(xxxi)それぞれ、配列番号96、118、153、183、202、及び230、
(xxxii)それぞれ、配列番号96、121、154、181、187、及び210、
(xxxiii)それぞれ、配列番号90、122、155、184、203、及び231、
(xxxiv)それぞれ、配列番号90、122、155、184、203、及び231、
(xxxv)それぞれ、配列番号97、123、156、185、204、及び232、または
(xxxvi)それぞれ、配列番号98、124、157、186、205、及び233を含む、
前記抗体。 - ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、MTK-01、MTK-02、MTK-03、MTK-04、MTK-05、MTK-06、MTK-07、MTK-08、MTK-09、MTK-10、MTK-11、MTK-12、MTK-13、MTK-14、MTK-15、MTK-16、MTK-17、MTK-18、MTK-19、MTK-20、MTK-21、MTK-22、MTK-23、MTK-24、MTK-25、MTK-26、MTK-27、MTK-28、MTK-29、MTK-30、MTK-31、MTK-32、MTK-33、MTK-34、MTK-35、MTK-36、MTK-15.1、MTK-15.2、MTK-15.3、MTK-15.4、MTK-15.5、MTK-15.6、MTK-15.7、MTK-15.8、MTK-15.9、MTK-15.10、MTK-15.11、MTK-15.12、MTK-15.13、MTK-15.14、及びMTK-15.15、MTK-16.1及びMTK-16.2、MTK-29.1、MTK-29.2、MTK-29.3、MTK-29.4、MTK-29.5、MTK-29.6、MTK-29.7、MTK-29.8、MTK-29.9、MTK-29.10、MTK-29.11、MTK-29.12、MTK-29.13、MTK-29.14、MTK-29.15、MTK-29.16、MTK-29.17、MTK-29.18、MTK-29.19、MTK-29.20、及びMTK-29.21、MTK-33.1、MTK-33.2、MTK-33.3、MTK-33.4、MTK-33.5、MTK-33.6、MTK-33.7、MTK-33.8、MTK-33.9、MTK-33.10、MTK-33.11、MTK-33.12、MTK-33.13、MTK-33.14、MTK-33.15、MTK-33.16、MTK-33.17、MTK-33.18、MTK-33.19、MTK-33.20、MTK-33.21、MTK-33.22、MTK-33.23、またはMTK-33.24抗体のHVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3配列を含み、任意で、前記HVRが、Kabatで定義されるHVR、Chothiaで定義されるHVR、またはAbMで定義されるHVRである、前記抗体。
- 請求項1~9及び16のいずれか1項に記載の抗体であって、配列番号5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、234~246、255、256、259~379、及び290~308からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくは配列番号5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、234~246、255、256、259~379、及び290~308に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、かつ/または配列番号40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、247~254、257、258、274~289、及び309~328からなる群から選択されるアミノ酸配列もしくは配列番号40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、247~254、257、258、274~289、及び309~328に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記抗体。
- 請求項1~9、16、及び17のいずれか1項に記載の抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む前記抗体であり、前記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域が、それぞれ、配列番号5及び40、それぞれ、配列番号6及び41、それぞれ、配列番号7及び42、それぞれ、配列番号8及び43、それぞれ、配列番号9及び44、それぞれ、配列番号10及び45、それぞれ、配列番号11及び46、それぞれ、配列番号12及び47、それぞれ、配列番号13及び48、それぞれ、配列番号14及び49、それぞれ、配列番号15及び50、それぞれ、配列番号16及び51、それぞれ、配列番号17及び52、それぞれ、配列番号18及び53、それぞれ、配列番号19及び54、それぞれ、配列番号20及び55、それぞれ、配列番号21及び56、それぞれ、配列番号22及び57、それぞれ、配列番号23及び58、それぞれ、配列番号24及び59、それぞれ、配列番号25及び60、それぞれ、配列番号26及び61、それぞれ、配列番号27及び62、それぞれ、配列番号28及び63、それぞれ、配列番号29及び64、それぞれ、配列番号30及び65、それぞれ、配列番号31及び66、それぞれ、配列番号32及び67、それぞれ、配列番号33及び68、それぞれ、配列番号34及び69、それぞれ、配列番号35及び70、それぞれ、配列番号36及び71、それぞれ、配列番号37及び72、それぞれ、配列番号38及び73、ならびにそれぞれ、配列番号39及び74のアミノ酸配列を含む、前記抗体。
- ヒトMerTKに結合する単離された抗体であって、
(i)ヒトMerTKに結合するため、請求項1~18のいずれか1項に記載の抗体のうちの1つ以上の結合を競合的に阻害する前記抗体であり、任意に、MTK-10、MTK-12、MTK-13、MTK-19、MTK-20、もしくはMTK-22の結合を競合的に阻害する、または
(ii)ヒトMerTKへの結合に関して、請求項1~18のいずれかに記載の抗体と本質的に同じもしくは重複するMerTKのエピトープに結合する前記抗体であり、任意に、MTK-10、MTK-12、MTK-13、MTK-19、MTK-20、もしくはMTK-22と本質的に同じもしくは重複するMerTKのエピトープに結合する、
前記抗体。 - 食細胞によるエフェロサイトーシスを低下させる、任意で、
(a)アイソタイプ対照抗体と比較して、エフェロサイトーシスを少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも95%低下させる、または
(b)エフェロサイトーシスを、IC50値0.13nM~30nM、0.13nM~1nM、1nM~5nM、5nM~10nM、もしくは10nM~30nMで低下させる、
請求項10から19のいずれか1項に記載の抗体。 - 前記食細胞が、マクロファージ、腫瘍関連マクロファージ、または樹状細胞である、請求項20に記載の抗体。
- 請求項10~21のいずれか1項に記載の抗体であって、
(i)ProSのMerTKへの結合を低下させるが、Gas6のMerTKへの結合は低下させない、任意で、ProSのMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも95%低下させる、もしくはProSのMerTKへの結合を、IC50値0.58nM~25.9nM、0.58nM~1nM、1nM~2.5nM、2.5nM~5nM、5nM~10nM、もしくは10nM~25nMで低下させる、または
(ii)ProSのMerTKへの結合を低下させるとともに、Gas6のMerTKへの結合を低下させる、
前記抗体。 - Gas6のMerTKへの結合を低下させる、任意で、
(a)Gas6のMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも95%低下させる、または
(b)Gas6のMerTKへの結合を、IC50値0.29nM~32nM、0.29nM~1nM、1nM~5nM、5nM~10nM、10nM~25nM、もしくは25nM~32nMで低下させる、
請求項10~21のいずれか1項に記載の抗体。 - ProSのMerTKへの結合を低下させるとともに、Gas6のMerTKへの結合を低下させる、任意で、
(a)ProSのMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも95%低下させるとともに、Gas6のMerTKへの結合を、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも95%低下させる、または
(b)ProSのMerTKへの結合を、IC50値0.58nM~25.9nMで低下させるとともに、Gas6のMetTKへの結合を、IC50値0.29nM~32nMで低下させる、
請求項10~21のいずれか1項に記載の抗体。 - ヒトMerTK及びマウスMerTKに結合するか、ヒトMerTK及びカニクイザルMerTKに結合するか、またはヒトMerTK、マウスMerTK、及びカニクイザルMerTKに結合する、任意で、
(a)ヒトMerTKに対して、結合親和性1.4nM~81nMで結合する、
(b)カニクイザルMerTKに対して、結合親和性1.6nM~107nMで結合する、かつ/またはマウスMerTKに対して、結合親和性30nM~186nMで結合する、
請求項10~24のいずれか1項に記載の抗体。 - Gas6が媒介するAKTのリン酸化を低下させる、任意で、Gas6が媒介するAKTのリン酸化を、IC50値0.019nM~7.74nM、0.019nM~0.25nM、0.25nM~0.5nM、0.5nM~1nM、1nM~2.5nM、2.5nM~5nM、または5nM~7.74nMで低下させる、請求項10~25のいずれか1項に記載の抗体。
- ProSのMerTKへの結合の低減において、Gas6のMerTKへの結合の低減におけるより少なくとも1.7倍、少なくとも2.3倍、少なくとも2.4倍、少なくとも5倍、少なくとも7.7倍、または少なくとも8.5倍効果的である、請求項1~4、6~21、及び23~26のいずれか1項に記載の抗体。
- (a)M1様マクロファージ極性化を増加させるか、または誘導する、(b)1つ以上の炎症性サイトカインのマクロファージ発現を増加させる、任意で、TNF、IFN、IL-6、IL-1、IL-12、CXCL-1、MCP1、MIP-1α、及び/もしくはMIP-1βのマクロファージ発現を増加させる、(c)カニクイザルMerTKに結合する、かつ/または(d)マウスMerTKに結合する、請求項11~27のいずれか1項に記載の抗体。
- マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体、またはキメラ抗体である、請求項1~28のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項1~28のいずれか1項に記載の抗体のヒト化形態。
- IgGクラス、IgMクラス、またはIgAクラスのものである、任意で、IgGクラスのものであるとともに、IgG1、IgG2、またはIgG4アイソタイプを有する、請求項1~30のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号396、397、398、399、400、及び401からなる群から選択されるFcアミノ酸配列を有するIgG1アイソタイプのものである、請求項31に記載の抗体。
- 完全長抗体である、請求項1~32のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が抗体断片である、任意で、前記断片が、Fab断片、Fab’断片、Fab’-SH断片、F(ab’)2断片、Fv断片、またはscFv断片である、請求項1~12及び14~33のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項1~34のいずれか1項に記載の抗体をコードする核酸配列を含む、単離された核酸。
- 請求項35に記載の核酸を含むベクター。
- (i)請求項35に記載の核酸または請求項36に記載のベクターを含む、または
(ii)(a)請求項1~34のいずれか1項に記載の抗体のVHをコードする核酸配列を含む核酸、及び
(b)前記抗MerTK抗体のVLをコードする核酸配列を含む核酸を含む、
単離された宿主細胞。 - ヒトMerTKに結合する抗体の産生方法であって、前記抗体が産生されるように請求項37に記載の細胞を培養することを含む、任意で、前記細胞によって産生された前記抗体を回収することをさらに含む、前記方法。
- 請求項38に記載の方法によって産生される抗体。
- 請求項1~34及び39のいずれか1項に記載の抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- サンプル中のMerTKを検出するためのインビトロの方法であって、前記サンプルを請求項1~34及び39のいずれか1項に記載の抗体と接触させることを含む、前記方法。
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