JP6113721B2 - 治療標的及び診断標的 - Google Patents
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Description
本発明は、癌治療のための治療標的又はかかる癌のマーカーとして有用性を有する、急性骨髄白血病(AML)、B細胞慢性リンパ球性白血病、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌及び膵臓癌に関連する膜タンパク質の同定に関する。特に、タンパク質は、治療用抗体を含む親和性試薬に対する生物学的な標的を表すか、又は他の医薬を製造することができる。また、本発明は、急性骨髄白血病(AML)、B細胞慢性リンパ球性白血病、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌又は膵臓癌などの癌の治療又は診断におけるかかる親和性試薬の使用にも関する。さらに、本発明は、例えばモノクローナル抗体を使用して、タンパク質の免疫細胞発現を枯渇させて、炎症性疾患を治療することにも関する。
急性骨髄白血病(AML)、B細胞慢性リンパ球性白血病、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌及び膵臓癌の治療における主な試みは、早期検出率を改善すること、疾患進行を追跡し、再発を確認するのに使用することができる新規非侵襲性標識を発見すること、及び、特に5年生存するのが依然として困難な、より進行した疾患について改良され、かつより毒性の低い治療法を発見することである。癌細胞により特異的である標的、例えば免疫治療剤及び標的化毒素のような期待できる新規アプローチにより攻撃することができるように、腫瘍細胞の表面に発現されるものを同定する大きな必要性が存在する。
本発明は、正常組織の細胞膜抽出物ではなく、種々の疾患組織、例えば、急性骨髄白血病(AML)、B細胞慢性リンパ球性白血病、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、喘息、痛風、クローン病、狼瘡、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症(以下、「本発明の疾患」と称する。)の細胞膜抽出物におけるADPリボシルシクラーゼ2(以下、BST1と称する。)の検出を開示する。
図1a、1b、1c、1d及び1eは、本発明のタンパク質のアミノ酸配列を示す。LCMSによって試験的に検出されたタンデムペプチドには下線を付している。
本発明は、本発明の患者層別の疾患のスクリーニング、診断、予後及び治療のための方法及び組成物、本発明の疾患の治療効果をモニタリングするための方法及び組成物、並びに本発明の疾患を治療する薬剤の開発のための方法及び組成物を提供する。
(a) BST1ペプチドによってヒト免疫グロブリン遺伝子を含む遺伝子組換え動物を免疫する工程と、
(b)前述の遺伝子組換え動物のB細胞からmRNAを回収する工程と、
(c)前述のmRNAをcDNAに変換する工程と、
(d)前述のcDNAによってコードされた抗BST1抗体が、前述のファージの表面上に提示されるように、ファージ中の前述のcDNAを発現させる工程と、
(e)抗BST1抗体を提示するファージを選択する工程と、
(f)前述の抗BST1免疫グロブリンをコードする前述の選択されたファージから核酸分子を回収する工程と、
(g)宿主細胞中に、前述の回収された核酸分子を発現させる工程と、
(h) BST1に結合する前述の宿主細胞から抗体を回収する工程と、を含む。
生体試料を、試験すべきBST1又はその1以上のエピトープ含有断片と接触させることと、
対象において、BST1に免疫特異的に結合し得る抗体又はその1以上のエピトープ含有断片の存在を検出すること、とを含む。
関連する癌の適用では、本発明の一態様において、これらは、実施例1及び2のトリプシン断片配列と同定される配列を含む。
BST1をコードするヌクレオチド配列に相補的な10以上の連続ヌクレオチドを含む1以上のオリゴヌクレオチドプローブを、対象由来の生体試料から得られるRNAと、又はRNAから複製したcDNAと接触させることであって、存在する場合、プローブのヌクレオチド配列へのハイブリダイゼーションを許容する条件下で起こる、前述の接触させることと、
プローブとヌクレオチド配列との間におけるハイブリダイゼーションが存在する場合に検出することと、
段階(b)において検出される場合、ハイブリダイゼーションを、対照試料において検出されるハイブリダイゼーションと、又はあらかじめ決定された参照範囲と比較すること、とを含む。
生体試料を、BST1に特異的な親和性試薬と接触させることであって、前述の親和性試薬が、場合により、検出可能な標識に結合される、前述の接触させることと、
親和性試薬と試料中の少なくとも1つの種との間に結合が生じたか否かを検出することであって、前述の検出が直接又は間接的に行われる、前述の検出することと、を含む。
本発明の診断法及び組成物は、例えば、本発明の疾患の治療用薬剤を評価する臨床試験をモニタリングする際に有用であり得る。一実施態様において、候補分子は、例えば本発明の疾患を有する対象のBST1レベルを、本発明の疾患を有しない対象において見出されるレベルまで回復させるこれらの能力について、又は治療された対象におけるBST1レベルを、非急性骨髄白血病、非乳癌、非結腸直腸癌、非腎臓癌、非肺癌若しくは非膵臓癌の値に若しくはその近傍に保持するこれらの能力について、試験される。
一態様において、本発明は、例えば本発明の疾患を治療又は予防する方法であって、かかる治療又は予防を必要とする対象に、治療有効量のBST1をコードする核酸又はその1以上の断片若しくは誘導体を、例えばワクチンの形態で投与することを含む方法を提供する。
公知技術によれば、3種類の主要な免疫親和性試薬、すなわち、モノクローナル抗体、ファージ提示抗体、並びにアフィボディ、ドメイン抗体(dAb)、ナノボディ、ユニボディ、DARPin、アンチカリン、デュオカリン、アビマー又はバーサボディなどのより小さな抗体由来分子がある。一般に、抗体の使用が記載される本発明の適用において、他の親和性試薬(例えば、アフィボディ、ドメイン抗体、ナノボディ、ユニボディ、DARPin、アンチカリン、デュオカリン、アビマー又はバーサボディ)を使用することができる。かかる物質は、BST1に免疫特異的に結合し得るということができる。適切である場合、「親和性試薬」という用語は、リガンド、レクチン、ストレプトアビジン、抗体模倣体及び合成結合剤を含むがこれらに限定されない、免疫親和性試薬並びにBST1に特異的結合し得る他の物質を含むものとする。
本発明によれば、BST1、BST1類似体、BST1関連タンパク質、又は上述のいずれかの断片若しくは誘導体を免疫原として使用し、かかる免疫原に免疫特異的に結合する抗体を生産することができる。かかる免疫原は、先に記載した方法を含むいずれかの都合のよい手段によって単離することができる。本明細書に使用する「抗体」という用語は、抗原又はエピトープを特異的に結合し得る、免疫グロブリン遺伝子又はその断片に由来し、これらに倣って生産され、又はこれらによって実質的にコードされる、ペプチド又はポリペプチドをいう。例えば、Fundamental Immunology, 第3版, W.E. Paul編, Raven Press, N.Y. (1993); Wilsonの文献 (1994) J. Immunol. Methods 175:267-273; Yarmushの文献 (1992) J. Biochem. Biophys. Methods 25:85-97を参照されたい。「抗体」という用語には、抗原結合部分、すなわち、抗原に結合する能力を保持する「抗原結合部位」(例えば、断片、サブ配列、相補性決定領域(CDR))が含まれ、(i)Fabフラグメント、VL、VH、CL及びCH1ドメインからなる一価断片;(ii) F(ab')2断片、ヒンジ領域でジスルフィド結合により連結された2つのFab断片を含む二価断片;(iii)VH及びCH1ドメインからなるFd断片;(iv)抗体の単一アームのVL及びVHドメインからなるFv断片;(v)VHドメインからなるdAb断片(Wardらの文献 (1989):Nature, 341:544-546);及び、(vi)単離された相補性決定領域(CDR)が含まれる。単鎖抗体も、「抗体」という用語を参照することにより含まれる。本発明の抗体には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体若しくはキメラ抗体、単鎖抗体、Fab断片及びF(ab')2断片、Fab発現ライブラリによって生産される断片、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、並びに上述したもののうちのいずれかのエピトープ結合断片が含まれるが、これらに限定されない。本発明の免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子のいずれかのクラス(例えば、IgGなどの、IgG、IgE、IgM、IgD及びIgA)又はサブクラスであり得る。
(式中、
r=平衡時の結合したリガンドのモル数/受容体のモル数;
c=平衡時の遊離リガンド濃度;
K=平衡会合定数;及び、
n=受容体分子1個あたりのリガンド結合部位の数)を用いてグラフ化される。
図式解析により、r/cをY軸にプロットし、対してrをX軸にプロットし、こうしてスキャッチャードプロットを作成する。親和性は、その線の負の傾斜である。Koffは、結合した標識化リガンドを、標識されていない過剰のリガンドと競合させることにより決定することができる(例えば、米国特許第6,316,409号参照)。その標的分子に対する標的化物質の親和性は、例えば、少なくとも約1×10-6モル/リットル、例えば少なくとも約1×10-7モル/リットル、例えば少なくとも約1×10-8モル/リットル、特に少なくとも約1×10-9モル/リットル、及び特に少なくとも約1×10-10モル/リットルである。スキャッチャード分析による抗体親和性測定は、当該技術分野で周知である。例えば、van Erpらの文献:J. Immunoassay 12: 425-43, 1991;Nelson及びGriswoldの文献:Comput. Methods Programs Biomed. 27: 65-8, 1988を参照されたい。
アフィボディ分子は、ブドウ球菌プロテインAのIgG-結合ドメインのうちの1つに由来する、58アミノ酸残基のタンパク質ドメインに基づく親和性タンパク質の新規なクラスを表す。この三重螺旋束ドメインは、コンビナトリアルファージミドライブラリの構築に対する足場として使用され、これからファージディスプレイ技術を使用して、所望の分子を標的化するアフィボディ変異体を選択し得る(Nord K, Gunneriusson E, Ringdahl J, Stahl S, Uhlen M, Nygren PAの文献:「αヘリカル細菌受容体ドメインのコンビナトリアルライブラリから選択された結合タンパク質(Binding proteins selected from combinatorial libraries of an α-helical bacterial receptor domain)」, Nat Biotechnol 1997; 15:772-7. Ronmark J, Gronlund H, Uhlen M, Nygren PAの文献:「プロテインAのコンビナトリアル工学からのヒト免疫グロブリンA (IgA)特異的リガンド(Human immunoglobulin A (IgA)-specific ligands from combinatorial engineering of protein A)」, Eur J Biochem 2002;269:2647-55)。その低分子量(6 kDa)と組み合わせたアフィボディ分子の単純で堅固な構造により、広範囲の用途に、例えば検出試薬として(Ronmark J, Hansson M, Nguyen T,らの文献:「大腸菌において産生されるアフィボディ-Fcキメラの構築及び特性評価(Construction and characterization of Affibody-Fc chimeras produced in Escherichia coli)」, J Immunol Methods 2002;261 :199-211)、及び受容体相互作用を阻害するために(Sandstorm K, Xu Z, Forsberg G, Nygren PAの文献:「コンビナトリアルタンパク質工学により開発されたCD28結合アフィボディリガンドによるCD28-CD80共刺激シグナルの阻害(Inhibition of the CD28-CD80 co-stimulation signal by a CD28-binding Affibody ligand developed by combinatorial protein engineering)」, Protein Eng 2003; 16:691-7)、アフィボディ分子が適するようになる。アフィボディ及びその生産方法の更なる詳細は、引用によりそのすべてが本明細書中に組み込まれる米国特許第5831012号を参照することにより得ることができる。
本明細書における抗体についての言及は、ドメイン抗体についての言及を包含する。ドメイン抗体(dAb)は、抗体の最も小さな機能的結合単位であり、ヒト抗体の重(VH)鎖又は軽(VL)鎖の可変領域に対応する。ドメイン抗体は、およそ13 kDaの分子量を有する。ドマンティス(Domantis)は、完全ヒトVH及びVL dAbの一連の大きくかつ高度に機能的なライブラリを開発し(各ライブラリにおいて10,000,000,000超の異なる配列)、これらのライブラリを使用して治療標的に特異的であるdAbを選択する。多くの従来抗体とは対照的に、ドメイン抗体は、細菌、酵母及び哺乳動物細胞系において良好に発現する。ドメイン抗体及びその生産方法の更なる詳細は、次に示すものを参照することによって得ることができる:米国特許第6,291,158号;同6,582,915号;同6,593,081号;同6,172,197号;同6,696,245号;米国出願第2004/0110941号;欧州特許出願第1433846号、並びに欧州特許第0368684号及び同0616640号;国際公開公報第05/035572号、同04/101790号、同04/081026号、同04/058821号、同04/003019号及び同03/002609号(これらはそれぞれ、その全体が本明細書中に引用により組み込まれる。)。
ナノボディは、抗体由来の治療用タンパク質であり、天然に存在する重鎖抗体の固有の構造及び機能特性を含有する。これらの重鎖抗体は、1つの可変ドメイン(VHH)及び2つの定常ドメイン(CH2及びCH3)を含有する。重要なことに、クローン化されかつ単離されたVHHドメインは、もとの重鎖抗体の全抗原結合能を保持する完全に安定なポリペプチドである。ナノボディは、ヒト抗体のVH領域と高い相同性を有し、活性の損失を全く伴わずに更にヒト化することができる。重要なことに、ナノボディは低免疫原性能を有し、これは霊長類研究において、ナノボディリード化合物を用いて確認された。
ユニボディの生産は、別の抗体断片技術である。しかしながら、これは、IgG4抗体のヒンジ領域の除去に基づくものである。ヒンジ領域の欠失は、従来のIgG4抗体の基本的に半分のサイズであり、かつIgG4抗体の二価結合領域よりもむしろ一価結合領域を有する分子を生じる。IgG4抗体が不活性で、それゆえ免疫系と相互作用しないことも周知であり、これは免疫応答が望ましくない場合における疾患の治療に有利であり得、この効果はユニボディに受け継がれている。例えば、ユニボディは、これらが結合した細胞を阻害又は抑制するが、死滅させないように機能し得る。加えて、癌細胞に結合するユニボディは、癌細胞が増殖することを刺激しない。さらに、ユニボディは従来型IgG4抗体の約半分のサイズであるので、これらは、潜在的に有利な効率でより大きな固形腫瘍により良好な分布を示し得る。ユニボディは、全IgG4抗体と同等の速度で身体から排出され、これらの抗原に対し全抗体と同等の親和性で結合することができる。ユニボディの詳細は、引用によりそのすべてが本明細書中に組み込まれる特許(国際公開公報第2007/059782号)を参照することにより得ることができる。
DARPin(設計されたアンキリンリピートタンパク質(Designed Ankyrin Repeat Proteins))は、非抗体ポリペプチドの結合能力を利用するために開発された、抗体模倣体DRP(設計されたリピートタンパク質(Designed Repeat Protein))技術の1つの例である。アンキリン又はロイシンリッチリピートタンパク質などのリピートタンパク質は遍在的な結合分子であり、抗体と異なった様式で、細胞内及び細胞外で生じる。これらの固有のモジュラー構造は、構造単位を反復すること(繰返し)を特徴とし、これらはともに積み重なり、可変的及びモジュラー標的結合表面を提示する長いリピートドメインを形成する。このモジュラリティに基づき、高度に多様化された結合特異性を有するポリペプチドのコンビナトリアルライブラリを作製することができる。この戦略には、可変表面残基を提示する自家和合性リピートのコンセンサス設計及びリピートドメインへのこれらのランダムなアセンブリが含まれる。
アンチカリンは更なる抗体模倣技術であるが、この場合における結合特異性は、ヒト組織及び体液において自然にかつ豊富に発現される低分子量ファミリーのタンパク質である、リポカリンに由来する。リポカリンは、化学的に感応性な又は不溶な化合物の生理学的輸送及び貯蔵に関連して、インビボにおける一定の範囲の機能を実行するために進化してきた。リポカリンは、タンパク質の一方の末端で4つのループを支持する、高度に保存されたβバレルを含む、堅固な固有の構造を有する。これらのループは、結合ポケットへの入口、及び個々のリポカリンの間の結合特異性におけるバリエーションの主因である分子のこの部分における高次構造的な差異を形成する。
アビマーは、インビトロエキソンシャフリング及びファージディスプレイによりヒト細胞外受容体ドメインの大きなファミリーから進化し、結合特性及び阻害特性を有するマルチドメインタンパク質を生じる。複数の独立する結合ドメインを連結することは、結合能力を生み出すことが示されており、従来の単一エピトープ結合タンパク質と比較して親和性及び特異性の向上をもたらす。他の考えられ得る利点には、大腸菌における複数標的特異的分子の単純かつ効果的な生産、耐熱性の向上及びプロテアーゼに対する耐性が含まれる。ナノモル未満の親和性を有するアビマーは、種々の標的に対して得られている。
バーサボディは、15%超のシステインを有する3〜5 kDaの小さいタンパク質であり、これは、高いジスルフィド密度足場を形成し、一般的なタンパク質が有する疎水性核を置換する。疎水性核を含み、少数のジスルフィドを有する多数の疎水性アミノ酸の置換は、より小さく、より親水性で(より少ない凝集及び非特異的結合)、プロテアーゼ及び熱に対してより耐性があり、かつより低密度のT細胞エピトープを有するタンパク質を生じる。これは、MHC提示に大部分寄与する残基が疎水性であるからである。これら4つの特性のすべては、免疫原性に影響を及ぼすことが周知であるとともに、これらは、免疫原性を大きく減少させると予測される。
(抗体の発現)
本発明の抗体は、抗体合成に関する当該技術分野で公知のいずれかの方法、特に、化学合成によって、又は組換え発現によって生産することができ、好ましくは組換え発現法によって生産される。
アフィボディの構築は、他に記載されており(Ronnmark J, Gronlund H, Uhln, M., Nygren P.Aの文献:「プロテインAのコンビナトリアル工学からのヒト免疫グロブリンA(IgA)特異リガンド(Human immunoglobulin A (IgA)-specific ligands from combinatorial engineering of protein A)」, 2002, Eur. J. Biochem. 269, 2647-2655)、アフィボディファージディスプレイライブラリの構築を含む(Nord, K., Nilsson, J., Nilsson, B., Uhln, M.及びNygren, P.Aの文献:「a-ヘリカル細菌受容体ドメインのコンビナトリアルライブラリ(A combinatorial library of an a-helical bacterial receptor domain)」, 1995, Protein Eng. 8, 601-608。Nord, K., Gunneriusson, E., Ringdahl, J., Stahl, S., Uhlen, M.及びNygren, P.Aの文献:「a-ヘリカル細菌受容体ドメインのコンビナトリアルライブラリから選択された結合タンパク質(Binding proteins selected from combinatorial libraries of an a-helical bacterial receptor domain)」, 1997, Nat. Biotechnol. 15, 772-777)。
好適な実施態様において、抗体又はその断片などの抗BST1親和性試薬は、診断部分(検出可能な標識など)又は治療的部分に結合される。抗体は、診断に、又は所定の治療計画の有効性を判断するのに使用することができる。検出は、抗体を検出可能な物質(標識)に連結することによって促進することができる。検出可能な物質の例としては、種々の酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、放射性核種、ポジトロン放射金属(ポジトロン放出断層撮影における使用のため)、及び非放射性常磁性金属イオンが挙げられる。一般に、本発明による診断に使用する、抗体に結合することができる金属イオンについては、米国特許第4,741,900号を参照されたい。適切な酵素には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β‐ガラクトシダーゼ又はアセチルコリンエステラーゼが含まれ、適切な補欠分子族には、ストレプトアビジン、アビジン及びビオチンが含まれ、適切な蛍光物質には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド及びフィコエリトリンが含まれ、適切な発光物質には、ルミノールが含まれ、適切な生物発光物質には、ルシフェラーゼ、ルシフェリン及びエクオリンが含まれ、適切な放射性核種には、125I、131I、111In及び99Tcが含まれる。68Gaも利用することができる。
本発明によれば、本発明の疾患を有することが疑われるか又は有することが既知の対象から得られた骨髄、胸部、結腸直腸、腎臓、肺若しくは膵臓の組織、血清、血漿又は尿の試験試料を診断又はモニタリングするのに使用することができる。一実施態様において、(本発明の疾患を有しない対象由来の)対照試料又はあらかじめ決定された基準範囲と比較しての試験試料におけるBST1の存在量の変化は、本発明の疾患の存在を示す。別の実施態様において、対照試料又はあらかじめ決定された基準範囲と比較しての試験試料におけるBST1の相対的存在量は、本発明の疾患のサブタイプを示す(例えば、炎症性乳癌、家族性若しくは散発性結腸直腸癌、腎細胞癌、扁平上皮細胞肺癌腫、小細胞癌、又は膵臓の内分泌腫瘍)。さらに別の実施態様において、対照試料又はあらかじめ決定された基準範囲と比較しての試験試料におけるBST1の相対的存在量は、本発明の疾患(例えば、転移の可能性)の程度又は重篤性を示す。上述した方法のいずれかにおいて、BST1の検出は、場合により、本発明の疾患についての1以上の追加的なバイオマーカーの検出と組み合わせることができる。本明細書に記載する好ましい技術、キナーゼアッセイ、BST1を検出し及び/又は視覚化するイムノアッセイ(例えば、ウエスタンブロット、免疫沈降後のドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動、免疫組織化学法など)を含むがこれらに限定されない、いずれかの適切な方法を用いて、BST1のレベルを測定することができる。更なる態様において、対照試料又はあらかじめ決定された基準範囲と比較しての試験試料におけるBST1をコードするmRNAの存在量の変化は、本発明の疾患の存在を示す。いずれかの適切なハイブリダイゼーションアッセイ法を用いて、BST1をコードするmRNAを検出し及び/又は視覚化することによりBST1発現を検出することができる(例えば、ノーザンアッセイ、ドットブロット、インサイチュハイブリダイゼーションなど)。
本発明は、BST1に結合し、又はBST1の発現若しくは活性に対し刺激効果若しくは阻害効果を有する物質(例えば、候補化合物又は試験化合物)を同定する方法を提供する。また、本発明は、BST1関連ポリペプチド若しくはBST1融合タンパク質に結合するか、又はBST1関連ポリペプチド若しくはBST1融合タンパク質の発現若しくは活性に対し刺激効果若しくは阻害効果を有する物質、候補化合物又は試験化合物を同定する方法を提供する。物質、候補化合物又は試験化合物の例としては、核酸(例えば、DNA及びRNA)、炭水化物、脂質、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣体、低分子及び他の薬物が挙げられるが、これらに限定されない。物質は、次に示すものを含む、当該技術分野で公知のコンビナトリアルライブラリ法における多数のアプローチのいずれかを用いて得ることができる:生物学的ライブラリ;空間的にアドレス指定可能な並列固相又は溶液相ライブラリ;デコンボリューションを必要とする合成ライブラリ法;「1ビーズ1化合物」ライブラリ法;及び、親和性クロマトグラフィー選択を使用する合成ライブラリ法。生物学的ライブラリアプローチはペプチドライブラリに限られるが、他の4つのアプローチは、化合物のペプチド、非ペプチドオリゴマー又は低分子ライブラリに適用することができる(Lamの文献1997:Anticancer Drug Des. 12:145;米国特許第5,738,996号;及び、米国特許第5,807,683号。それぞれ、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる。)。
本発明は、治療用化合物の投与による種々の疾患及び障害の治療又は予防を提供する。かかる化合物には、次に示す化合物が含まれるが、これらに限定されない:BST1、BST1類似体、BST1関連ポリペプチド及びその誘導体(断片を含む);前述のものに対する抗体(又は他の親和性試薬);BST1、BST1類似体、BST1関連ポリペプチド及びその断片をコードする核酸;BST1又はBST1関連ポリペプチドをコードする遺伝子に対するアンチセンス核酸;及び、BST1又はBST1関連ポリペプチドをコードする遺伝子のモジュレータ(例えば、アゴニスト及びアンタゴニスト)。本発明の重要な特徴は、本発明の疾患などの癌に関与するBST1の非変異体(lon-variant)をコードする遺伝子の同定である。本発明の疾患を有する対象の血清若しくは組織におけるBST1の機能又は発現を減少させる治療用化合物の投与により治療することができる(例えば、症状を寛解させるか又は発症若しくは進行を遅延させることができる)か又は予防することができる。
例えば、本発明の疾患を有することが疑われるか若しくは有することが既知の対象への、又は本発明の疾患を発生する危険性のある対象への、本発明の疾患を有しない対象の血清若しくは組織と比較して本発明の疾患を有する対象の血清若しくは組織に示差的に存在するBST1のレベル又は活性(すなわち、機能)を調節する(すなわち、増加させるか若しくは減少させる)化合物の投与により、治療又は予防される。一実施態様において、本発明の疾患は、本発明の疾患を有することが疑われるか若しくは有することが既知の対象への、又は本発明の疾患が発生する危険性のある対象への、本発明の疾患を有する対象の血清若しくは組織において減少したBST1のレベル又は活性(すなわち、機能)を上方制御する(すなわち、増加させる)化合物を投与することにより、治療又は予防される。かかる化合物の例としては、BST1のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はリボザイム、BST1に対する抗体(又は他の親和性試薬)、及びBST1の酵素活性を阻害する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の有用な化合物、例えば、BST1のアンタゴニスト及びBST1の低分子アンタゴニストは、インビトロアッセイを用いて同定することができる。
本発明の別の態様は、BST1若しくはそのエピトープ含有断片、又はBST1をコードする核酸若しくはその断片を、場合により免疫賦活剤とともに含む、免疫原性組成物、好適にはワクチン組成物である。
本発明の一実施態様において、癌、例えば本発明の疾患は、かかる癌を有しない対象の血清又は組織と比較して、かかる癌を有する対象の血清又は組織において上昇するBST1のレベル及び/又は機能をアンタゴナイズする(阻害する)化合物の投与により治療されるか又は予防される。
本発明は、BST1の細胞外ドメインを発現する癌、例えば本発明の疾患の治療又は予防のための化合物の有効性を確認又は検証するための、薬剤開発に使用するアッセイも提供する。
本発明は、本発明の化合物の有効量を対象に投与することを含む、治療(及び予防)の方法を提供する。特定の態様において、本化合物は、実質的に精製されている(例えば、その作用を制限するか又は望ましくない副作用をもたらす物質を実質的に含まない。)。対象は、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリ、ネコ、イヌなどを含むがこれらに限定されない動物であり、例えばヒトなどの哺乳動物である。特定の実施態様において、非ヒト哺乳動物が対象である。
イメージング技術によるBST1の存在量の測定の利点は、かかる方法が非侵襲性であり(試薬を投与する必要があり得ることは別として)、対象から試料を抽出する必要がないことであり得る。
免疫組織化学法は、優れた検出法であり、それゆえ、本発明の疾患を含む癌の診断及び治療に非常に有用であり得る。免疫組織化学法は、蛍光色素、酵素、放射性元素又はコロイド金などのマーカーにより視覚化される抗原‐抗体相互作用を介する特異試薬として、BST1に特異的に結合する標識化抗体(又は他の親和性試薬)、その誘導体及び類似体の使用により、組織切片におけるBST1抗原の局在を介して、上述したような癌を検出し、診断し又はモニタリングするのに使用することができる。
次の参照プロトコルを用いて、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肺癌及び膵臓癌の組織試料から抽出された膜タンパク質を消化し、得られたペプチドをタンデム質量によって配列決定した。
(1.1.1 原形質膜分画)
手順はすべて4℃で行った。慢性リンパ球性白血病、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肺癌及び膵臓癌の組織から回収した細胞を均質化し、1000 Gで遠心分離した。その上清を採取し、超遠心分離機において49500 Gで遠心分離した。得られたペレットを回収し、1.4Mスクロースクッション上に置いた。ミクロソーム/原形質膜を相境界で回収し、PBS中で再緩衝化し、49500 Gで再度遠心分離した。次いで、ペレット(原形質膜画分)を液体クロマトグラフィー‐質量分析(LC/MS)によって分析した(下の2.1.2節参照)。
慢性リンパ球性白血病、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肺癌及び膵臓癌の組織試料由来のPBS中で懸濁した原形質膜画分を、卓上型遠心分離機において21460 Gの最高速度で、12〜14℃で45分間、遠心分離した。上清を除去し、4 mg/mlの濃度にした必要量の上清をペレットに戻した。次いで、等量の1 %w/v SDSを加えた。その後、試料を室温でボルテックスし、次いで、21460 Gで、12〜15℃で30分間、遠心分離した。ペレットを残して、試料を回収した。各タンパク質溶液の量を50 μgとし、150 μlの0.5 M重炭酸トリエチルアンモニウム(TEAB)溶液を加えた。各試料に、3 μlの50 mMトリス-(2-カルボキシエチル)ホスフィンを加え、この混合物を、60℃で1時間、インキュベートした。次いで、イソプロパノール中1 μlのシステインブロッキング試薬、200 mMのメチルメタンチオスルホナート(MMTS)を加えた。室温で10分間のインキュベーション後、15 μlの1 μg/μlトリプシンを、各試料に加え、続いて、37℃で一晩インキュベートした。
試料を、Agilent 1200クロマトグラフ(Agilent社(Santa Clara, CA, USA)製)を用いる、強陽イオン交換クロマトグラフィーにより分画した。試料を、20分にわたり0〜100 mM酢酸ナトリウム、次いで10分にわたり1 Mまでの20 μl/分の勾配を用いて、Agilent Zorbax Bio-SCXIIカラム(3.5 μm;50×0.8 mm)から溶出し、その後、1 Mで25分間維持した。1分の画分を40分にわたって回収した。それぞれの画分に、2 μlの1% TFA溶液を加えた。その後、画分を-80℃で保存した。各画分を、PepMap 100 C18, 3um, 100Aカラム, 150mm×75 mm(LC Packings社製/Dionex)及びQスターエリート四重極飛行時間装置(Q-Star Elite quadrupole-time-of-flight instrument)(Applied Biosystems社製/MDS Sciex)を備えたエキジェントテンポクロマトグラフ(Ekigent Tempo chromatograph)を用いる液体クロマトグラフィー‐質量分析によって分析した。ペプチドを、60分でアセトニトリルが5%から40%まで増加する300 nl/分の勾配で溶出した。データを、MS/MSモードで、強度閾値を超える最大3つの前駆体イオンを選択し、ペプチドの配列決定を促進するのに収集した生成イオンスペクトルによって得た。以前の操作で既に検出した質量を除く、2回及び3回の操作による自動MS/MSモードで、3回の通過を行った。
Paragon(商標)アルゴリズムを用いて、IPIバージョン3.58(www.ebi.ac.uk/IPI/IPIhuman.html)及び夾雑物のトリプシン配列からなる配列データベースに対し検索することにより、ピーク一覧からのアミノ酸配列を推測する、Protein Pilotソフトウェア(Applied Biosystems社製/MDS Analytical Technologies社製)によって、QSTARから生成した生データを加工した。ペプチド同定についての基準には、トリプシン消化、並びに種々の生物学的及び化学的修飾(酸化メチオニン、MMTS又はヨードアセトアミドによるシステイン修飾、並びにセリン、トレオニン及びチロシンのリン酸化)が含まれていた。60%以上の信頼性スコアを有するペプチドを、タンパク質群のうちの1つのみのペプチドが80%以上のスコアであると判断される基準を備えるタンパク質群として処理した。
BST1を同定する方法は、天然に存在するヒトタンパク質の上述の質量分析によって試験的に得られたペプチド配列を使用して、公開されているヒトゲノム配列におけるコード化エキソンを同定し、組織化するものである。
本明細書に更に説明するように、これらの試験はBST1を同定した。完全長BST1は、慢性リンパ球性白血病、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌及び膵臓癌の試料の原形質膜中で検出され、細胞質ゾルでは検出されなかった(図1a及び1g)。OGAP(登録商標)データベースの配列と、試験的に決定した配列との比較は、このタンパク質の予後及び診断の性質を示す、乳癌(表1a)、結腸直腸癌(表1b)、腎臓癌(表1c)、肺癌(表1d)、膵臓癌(表1e)、頭頸部癌(表1f)、卵巣癌(表1g)及び慢性リンパ球性白血病(表1h)に対して、BST1が高度の特異性を示すことを示した。
次の参照プロトコルを使用して、結腸直腸癌、腎臓癌又は肺癌の組織及び隣接する正常組織試料から抽出した膜タンパク質を消化し、絶対的及び相対的定量試薬用同位体タグ(Isotope Tagging for Absolute & Relative Quantitation reagents)(iTRAQ; Applied Biosystems社(Foster City, CA, USA)製)によって標識化し、生じた相対的なペプチド発現レベルをタンデム質量分析によって配列決定した。
(2.1.1 原形質膜の分画)
肺癌及び肺の隣接する正常組織から回収した細胞を溶解し、1000 Gで遠心分離した。
上清を採取し、次いで、この上清を3000 Gで遠心分離した。再度、上清を採取し、次いで、この上清を100000 Gで遠心分離した。得られたペレットを回収し、15〜60%スクロース勾配に供した。ウエスタンブロットを使用して細胞内マーカーを同定し、原形質膜画分をプールした。次いで、プールした溶液をiTRAQによって直接分析した(下の2.1.2節参照)。
肺癌組織及び隣接する正常な肺組織由来の膜タンパク質ペレットを、緩衝液の添加により試料緩衝液中で可溶化し(0.5% SDS中2〜4 μg/μl)、次いで、95℃で3分間加熱した。各タンパク質溶液の量を50 μgとし、150 μlの0.5M重炭酸トリエチルアンモニウム(TEAB)溶液を添加した。各試料に、3 μlの50 mMトリス-(2-カルボキシエチル)ホスフィンを加え、この混合物を60℃で1時間インキュベートした。次いで、イソプロパノール中1 μlのシステイン保護試薬、200 mMのメチルメタンチオスルホナート(MMTS)を添加した。室温で10分間のインキュベーション後、15 μlの1 μg/μlトリプシンを各試料に加え、続いて、37℃で一晩インキュベートした。消化した試料を真空下で乾燥させ、30 μlの0.5M TEAB溶液で再構成した。70 μlのエタノールを4つのiTRAQ試薬(114/115/116/117)のそれぞれに添加し、1つの試薬を、分析する4つの試料(2つの癌組織腎試料、及び2つの対応する隣接する正常組織試料)にそれぞれ添加し、室温で1時間放置した。各試料に添加した具体的な試薬を記録した。4つの標識化試料を混合し、ボルテックスした。混合試料を、真空下で乾燥するまで減少させ、C18スピンカラムにかけ、水性溶媒で洗浄し、次いで、70%アセトニトリルで溶出することによって脱塩した。試料画分を再度乾燥するまで減少させ、次いで、イオン交換分画前に、40 μlの溶媒A(97.9%水、2%アセトニトリル、0.1%ギ酸)中に再溶解した。
試料を、Agilent 1200クロマトグラフ(Agilent社(Santa Clara, CA, USA)製)を用いる、強陽イオン交換クロマトグラフィーによって分画した。試料を、20分にわたって0〜100 mM酢酸ナトリウム、及びその後10分にわたって1 Mまでの20 μl/分の勾配を用いて、Agilent Zorbax Bio-SCXIIカラム(3.5 μm;50×0.8 mm)から溶出した。1分の画分を、30分の操作にわたって回収した。
ADPリボシルシクラーゼ2の部分的なアミノ酸配列及び同定において、SEQUEST検索プログラム(Engらの文献:J. Am. Soc. Mass Spectrom. 5, 976-989)を用いて、トリプシンペプチドの解明されていないタンデム質量スペクトルを検索した。データベースによる同定についての基準には、次に示すのものが含まれていた:トリプシンの切断特異性;データベースから返されたペプチドにおける1組のa、b及びyイオンの検出、並びに、メタンチオスルホン酸メチル及び遊離アミノ酸(N末端及びリジン)へのiTRAQ標識の添加による修飾の原因となるすべてのシステイン残基の質量増分。データは、IPI Human v3.23(www.ebi.ac.uk/IPI/IPIhuman.html)によって検索された。
BST1を同定する方法は、天然に存在するヒトタンパク質の上述の質量分析によって試験的に得られたペプチド配列を使用して、公開されているヒトゲノム配列におけるコード化エキソンを同定し、組織化するものである。これらの試験的に決定した配列を、国際公開公報第2009/087462号に記載されている、ペプチド質量、ペプチド記号、EST及びパブリックドメインゲノム配列データの処理及び統合によって編集されたOGAP(登録商標)データベースと比較した。
本明細書に更に説明するように、これらの試験はBST1を同定した(表2)。BST1は、非小細胞肺癌試料の原形質膜中で検出された(図2)。iTRAQ分析は、癌試料中のBST1のレベルが、適合させた隣接する正常組織試料よりも高いことを示した。
次の参照プロトコルを用いて、免疫組織化学法を、BST1に対するヤギポリクローナル抗体(R&D Systems Europe社(Abingdon, UK)製)を使用し、FFPE腫瘍及び正常組織において行った。
(3.1.1 脱パラフィン化及び脱水)
スライドを、緩衝液を含まない水浴中の50 mlファルコンにおいて、60℃で2時間加熱した。各ファルコンは、1枚のスライド、又は2枚のスライドであって互いに固着することを防ぐためにこれらの間に長いゲルローディングチップを有する2枚のスライドを有していた。スライドを、黒色のスライドラックにおいて5分間、EZ-DeWax(BioGenex社(CA, USA)製)で脱パラフィン化し、次いで、1 mlのピペットを使用して同じDeWax溶液で十分に洗浄し、その後、水で洗浄した。圧力鍋が準備できるまで、水を充填したコプリンジャー(coplin jar)内にスライドを入れ、水を2回交換した。
水を、抗原回復溶液、すなわち、1×クエン酸塩緩衝液、pH 6(DAKO社製)に交換した。抗原を水浴法により回復させた。抗原回復溶液中のプラスチック製コプリンジャーにあるスライドを圧力鍋に入れ、その後、ポジション6(最も高い設定)まで加熱した。15〜20分間インキュベートし、温度をポジション3まで下げ、(圧力鍋内部の温度が117℃になったら)その状態で更に20〜25分間放置した。その後、ホブのスイッチを切り、冷却したホブ上に圧力鍋を置き、ハンドルを「開」と「閉」との間の位置に慎重に動かして圧力を放出させた。すべてのシステムをそのままにして、圧力を放出させ、更に20分間冷却した。蓋を開けて、試料を取り出し、ベンチ上に置いた。スライドをPBS-3T(0.5L PBS + 3滴のTween-20)で1×5分洗浄し、スライドをPBS中に入れた。
抗原回復後、スライドを、シャンドン(Shandon)カバープレート系で包埋した。スライドとプラスチックカバープレートとの間の気泡の捕捉は、カバープレートをPBSで満たされたコプリンジャーに入れ、組織切片を有するスライドをカバープレートに穏やかに摺動させることにより、予防した。スライドをコプリンジャーから引き抜くと同時に、これをカバープレートとともに緊密に保った。組み立てたスライドをラックに入れ、PBSを、漏斗内及びスライドとカバープレートとの間に閉じ込めて通した。スライドを、2×2 mlのPBS-3T(又は4×1 ml)及び1×2 mlのPBSで洗浄し、すべてのPBSがスライドからなくなり、かつ、実質的にPBSが漏斗内からなくなるまで待機した。
免疫組織化学分析は、肺癌組織切片の腫瘍細胞を特異的に染色することを示した。肺癌の59人の患者を表す肺組織アレイにおいて、癌細胞中のBST1の高い染色が28人の患者(47%)でみられた。したがって、この癌及び他の癌の種類における治療及び診断がBST1の発現を示すので、BST1に対する抗体は、有用性があると考えられる。
(4.1 材料及び方法)
定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)を使用して、種々の正常組織及び癌組織を、BST1 mRNA発現についてスクリーニングした。
図3aは、種々の正常組織及び癌組織に対するBST1についてのRT-PCR結果を示す。縦軸は、BST1の複製#/5 ng cDNAを示す。mRNAプロファイリングは、ほとんどの正常組織において非常に少ない発現プロファイルと異なり、NPB単球及びCD33+細胞において顕著に高い発現レベルの標的を示した。mRNAの発現は、BST1タンパク質の発現を示す。図3bは、更なるmRNA発現分析の結果を示し、これは、単球及びCD33+細胞においても高レベルのBST1発現を示す。NPB単球及びCD33+細胞のレベルは、他の組織/細胞型の20〜30倍であることが分かった。
BST1のアミノ酸29-292(配列番号13)からなる組換えタンパク質を、標準的な組換え法によって細菌中に合成させ、免疫用抗原として使用した。
BST1結合分子の同定のためのファージディスプレイライブラリを次に示すように構築した。A/Jマウス(Jackson Laboratories社(Bar Harbor, Me.))を、第0日目にフロイント完全アジュバント中100 μgタンパク質、第28日目に100 μg抗原を使用して、組換えBST1抗原(細胞外ドメイン)によって腹腔内で免疫化した。眼窩後方の鼻腔の穴を通して、マウスの試験用血液を得た。力価を試験して、ニュートラアビジン(Reacti-Bind(商標) NeutrAvidin(商標)被覆ポリスチレンプレート、Pierce社(Rockford, I11.)製)により固定化したビオチン化BST1抗原を使用したELISAによって、試験用血液が高い力価であると考えられた場合、マウスを、第70日目、71日目及び72日目に100 μgのタンパク質で増強し、その後、第77日目に致死させ、脾臓を摘出した。抗体力価が十分でないと考えられた場合、マウスを第56日目に100 μgの抗原で増強し、試験用血液を第63日目に採取した。十分な力価を得た場合、動物を、第98日目、99日目及び100日目に100 μgの抗原で増強し、第105日目に脾臓を摘出した。
上述のマウス脾臓から精製した全RNAを、cDNA調製用のテンプレートとして直接使用した。RNA (50 μg)を滅菌水で100 μLに希釈し、130 ng/μLオリゴdT12 10 μL(Applied Biosystems Model 392 DNAシンセサイザーで合成)を加えた。試料を70℃で10分間加熱し、次いで、氷上で冷却した。0.1 Mジチオトレイトール20 μL(Gibco/BRL社(Gaithersburg, Md.)製)、20 mMデオキシヌクレオシド三リン酸10 μL(dNTP's, Boehringer Mannheim社(Indianapolis, Ind.)製)、及び10 μLの水氷とともに、40 μL 5*のファーストストランドバッファー(Gibco/BRL社(Gaithersburg, Md.)製)を加えた。次いで、試料を37℃で2分間インキュベートした。10 μLの逆転写酵素(Superscript(商標)II, Gibco/BRL社(Gaithersburg, Md.)製)を加え、37℃で1時間インキュベートを継続した。cDNA産物をポリメラーゼ連鎖反応(PCR)に直接使用した。
PCRを使用してすべてのH及びL鎖遺伝子を実質的に増幅させるために、すべての公開された配列に実質的に対応するプライマーを選択した。H及びLのアミノ末端ヌクレオチド配列は、相当な多様性を有しているので、米国特許第6,555,310号に記載のとおり、H鎖の5'プライマーとして機能するために33のオリゴヌクレオチドを合成し、κL鎖の5'プライマーとして機能するために29のオリゴヌクレオチドを合成した。各鎖の定常領域ヌクレオチド配列は、H鎖の1つの3'プライマーと、κL鎖の1つの3'プライマーのみを必要とした。
H鎖ss‐PCR産物及びL鎖単鎖PCR産物を、2.5容量のエタノール及び0.2容量の7.5 M酢酸アンモニウムを加えて、-20℃で少なくとも30分間インキュベートすることによって、エタノール沈殿させた。2〜8℃で、14 krpm、10分間のエッペンドルフ遠心分離をすることによって、DNAをペレット化した。その上清を慎重に吸引し、チューブをしばらくの間、2回回転させた。上清の最後の滴をピペットで除去した。DNAを中程度の熱で10分間、減圧下で乾燥させた。H鎖生成物を210 μLの水にプールし、また、L鎖生成物を別個に210 μLの水にプールした。単鎖DNAを、Hewlett Packard 1090 HPLC及びGen-Pak(商標)FAX陰イオン交換カラム(Millipore社(Milford, Mass.)製)を使用した高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製した。単鎖DNAを精製するのに使用した勾配を表3に示し、オーブン温度は60℃であった。吸光度を260 nmでモニタリングした。HPLCから溶出した単鎖DNAを0.5分画分で回収した。単鎖DNA含有画分をエタノール沈殿させ、上述のとおりにペレット化し、乾燥させた。乾燥したDNAペレットを200 μL滅菌水にプールした。
バッファーBは、25 mMトリス、1 mM EDTA、1 M NaCl、pH 8.0である。
バッファーCは40 mm リン酸である。
24 μL 10*キナーゼバッファー(United States Biochemical社(Cleveland, Ohio)製)、10 mMアデノシン5'‐三リン酸10.4 μL(Boehringer Mannheim社(Indianapolis, Ind.)製)、及び2 μLポリヌクレオチドキナーゼ(30ユニット/μL, United States Biochemical社(Cleveland, Ohio)製)をそれぞれの試料に加え、チューブを37℃で1時間インキュベートした。チューブを70℃で10分間インキュベートすることによって反応を停止した。DNAを、トリス平衡化フェノール(pH>8.0, United States Biochemical社(Cleveland, Ohio)製):クロロホルム:イソアミルアルコール(50:49:1)の1回の抽出、及びクロロホルム:イソアミルアルコール(49:1)の1回の抽出によって精製した。抽出後、DNAをエタノール沈殿させ、上述のとおりにペレット化した。DNAペレットを乾燥させ、次いで、50 μLの滅菌水中に溶解した。1.0の吸光度について33 μg/mlを用いた260 nmのDNAアリコートの吸光度測定によって、濃度を決定した。試料を-20℃で保存した。
一晩培養した1 mlの大腸菌(E. coli) CJ236(BioRAD社(Hercules, Calif.))を、250 mlのバッフル付き振盪フラスコ(baffled shake flask)中の50 ml 2*YTに加えた。この培養物をOD600=0.6まで37℃で増殖させ、10 μlの1/100希釈BS45ベクターファージストック(米国特許第6,555,310号に記載)を接種し、6時間継続して増殖させた。およそ40 mlの培養物を、4℃で、12 krpm、15分間遠心分離した。その上清(30 ml)を新しい遠心管に移し、15 μlの10 mg/ml RNアーゼA(Boehringer Mannheim社(Indianapolis, Ind.)製)を加えた後、室温で15分間インキュベートした。7.5 mlの20%ポリエチレングリコール8000(Fisher Scientific社(Pittsburgh, Pa.)製)/3.5 M酢酸アンモニウム(Sigma Chemical社(St. Louis, Mo.)製)を加え、氷上で30分間インキュベートすることによって、ファージを沈殿させた。試料を、2〜8℃で、12 krpm、15分間遠心分離した。その上清を慎重に捨て、チューブをしばらくの間回転させ、すべての微量上清を除去した。ペレットを400 μlの高塩緩衝液(300 mM NaCl、100 mMトリス(pH 8.0)、1 mM EDTA)中で再懸濁させ、1.5 mlのチューブに移した。
単鎖重鎖及び軽鎖遺伝子をファージディスプレイベクターウラシルテンプレート上に同時に導入することによって、抗体ファージディスプレイライブラリを生成した。通常の変異誘発を、0.2 mlのPCR反応チューブ中で次に示すものを混合することによって、2 μg規模で行った:8 μlのウラシルテンプレート(250 ng/μL)、8 μLの10*アニーリングバッファー(200 mMトリス(pH 7.0)、20 mM MgC12、500 mM NaCl)、3.33 μlのキナーゼ処理単鎖重鎖挿入物(100 ng/μL)、3.1 μlのキナーゼ処理単鎖軽鎖挿入物(100 ng/μL)、及び滅菌水(80 μlになるまで添加)。DNAを次に示す熱プロファイルを用いて、GeneAmp(登録商標)9600サーマルサイクラーでアニーリングした:94℃で20秒、85℃で60秒間、85℃〜55℃で傾斜して30分間、55℃に15分間保持。プログラム終了後、DNAを氷に移した。8 μlの10*合成バッファー(5 mM各dNTP、10 mM ATP、100 mMトリス(pH 7.4)、50 mM MgC12、20 mM DTT)、8 μLのT4 DNAリガーゼ(1 U/μL、Boehringer Mannheim社(Indianapolis, Ind.)製)、8 μLの希釈T7 DNAポリメラーゼ(1 U/μL、New England BioLabs社(Beverly, Mass.)製)を加え、37℃で30分間インキュベートすることによって、伸長/ライゲーションを行った。300 μLの変異誘発停止バッファー(10 mMトリス(pH 8.0)、10 mM EDTA)によって、反応を停止した。変異誘発DNAを平衡化フェノール(pH>8):クロロホルム:イソアミルアルコール(50:49:1)で1回抽出し、クロロホルム:イソアミルアルコール(49:1)で1回抽出し、-20℃で少なくとも30分間、DNAをエタノール沈殿させた。DNAをペレット化し、上述のとおりに、その上清を慎重に除去した。試料を再度しばらくの間回転させ、ピペットマンですべての微量エタノールを除去した。ペレットを減圧下で乾燥させた。DNAを4 μLの滅菌水中で再懸濁させた。
エレクトロコンピテント大腸菌細胞を氷上で解凍した。DNAを、気泡が入らないように注意して、2〜3回上下に静かにピペットで移すことによって、細胞40 Lと混合した。細胞を、再度移動で気泡が入らないように注意して、氷上で冷却した遺伝子パルサーキュベット(0.2 cmギャップ、BioRAD社(Hercules, Calif.)製)に移した。キュベットを大腸菌パルサー(BioRAD社(Hercules, Calif.)製)に置き、メーカーの推奨に従って、1.88 kVに設定した電圧でエレクトロポレーション導入した。形質転換試料を直ちに、1 mlの2*YTブロス、又は400 μlの2*YT/600 μlの一晩培養XL-1細胞混合物1 ml中で再懸濁させ、指示された手順のとおり処理した。
100 mmのLB寒天プレートで平板培養する場合は、ファージ試料を大腸菌XL1-ブルーの一晩培養物200 μLに加え、又は、無菌15 ml培養管において150 mmのプレートで平板培養する場合は、ファージ試料を600 μLの一晩培養細胞に加えた。LBトップアガー(100 mmのプレートに3 ml、又は150 mmのプレートに9 ml)を加えた後、トップアガーを55℃で保存した(付録A1, Sambrookらの文献、上述を参照)。その混合物を、寒天表面の過剰な水分を除去するためにあらかじめ温めた(37℃〜55℃)LB寒天プレート上に均等に分散させた。トップアガーが凝固するまで、プレートを室温で冷却した。プレートを反転させて、上に示すように、37℃でインキュベートした。
濃縮組換えBST1抗原(全長細胞外ドメイン)を、BBS(20 mMホウ酸塩、150 mM NaCl、0.1% NaN3、pH 8.0)で広範囲に透析した。透析後、1 mgのBST1(BBS中1 mg/ml)を、15倍のモル過剰のビオチン-XX-NHSエステル(Molecular Probes社(Eugene, Oreg.)製、DMSO中40 mMの原液)と反応させた。この反応物を室温で90分間インキュベートし、次いで、最終濃度20 mMのタウリン(Sigma Chemical社(St. Louis, Mo.)製)でクエンチした。その後、ビオチン化反応混合物を2〜8℃でBBSに対して透析した。透析後、ビオチン化BST1をパンニングバッファー(panning buffer)(40 mMトリス、150 mM NaCl、20 mg/ml BSA、0.1% Tween 20、pH 7.5)中で希釈し、等分し、必要があるまで-80℃で保存した。
磁気ラテックス(Estapor、10%固形物、Bangs Laboratories社(Fishers, Ind.)製)を完全に再懸濁させ、15 mlの円錐管に2 ml等分した。磁気ラテックスを12 ml蒸留水中で懸濁させ、磁石(PerSeptive Biosystems社(Framingham, Mass.)製)を使用して10分間溶液から分離した。磁気ラテックスの磁石による分離を維持しつつ、10 mlの滅菌ピペットを使用して液体を慎重に除去した。この洗浄工程を更に3回反復した。最終洗浄後、ラテックスを2 mlの蒸留水中で再懸濁させた。個別の50 mlの円錐管では、10 mgのアビジン-HS(NeutrAvidin, Pierce社(Rockford, Ill.)製)を、18 mlの40 mMトリス、0.15 M塩化ナトリウム、pH 7.5 (TBS)中に溶解した。撹拌中、2 mlの洗浄磁気ラテックスを希釈アビジン‐HSに加え、その混合物を更に30秒混合した。この混合物を45℃で2時間インキュベートし、30分ごとに振盪した。アビジン磁気ラテックスを、磁石を使用して溶液から分離し、上述のとおりに、20 ml BBSで3回洗浄した。最終洗浄後、ラテックスを10 mlのBBS中で再懸濁させ、4℃で保存した。
BST1に特異的に結合する結合試薬を、実施例5に記載の過剰免疫したマウスから作製したファージディスプレイライブラリから選択した。
第1ラウンド抗体ファージを、BS45ウラシルテンプレートを使用して、実施例5に記載のとおりに調製した。変異誘発DNAのエレクトロポレーションを行い、種々の免疫化マウスに由来するファージ試料を生産した。組換えポリクローナルライブラリの多くの多様性を生み出すために、各ファージ試料を別々にパンニングした。
振盪フラスコ接種物を、37℃、300 rpmに設定したInnova 4330インキュベーター振盪機(New Brunswick Scientific社(Edison, N.J.)製)で、-70℃の細胞バンクから一晩で発生させた。接種物を、3 g/L L-ロイシン、3g/L L-イソロイシン、12 g/Lカゼイン消化物(Difco社(Detroit, Mich.)製)、12.5 g/Lグリセロール、及び10 μg/mlテトラサイクリンを添加した規定培養培地(Packらの文献(1993):BioTechnology 11: 1271-1277)を収容した20 L発酵槽(Applikon社(Foster City, Calif.)製)に接種するのに使用した。発酵槽の温度、pH及び溶解酸素をそれぞれ、26℃、6.0〜6.8、及び25%飽和に制御した。ポリプロピレングリコール(Dow社(Midland, Mich.)製)の添加によって、気泡を制御した。グリセロールを流加モードの発酵槽に加えた。対数増殖後期にL(+)-アラビノース(Sigma社(St. Louis, Mo.)製)を2g/Lまで加えることによって、Fab発現を誘発した。細胞密度を、UV-1201分光測光器(Shimadzu社(Columbia, Md.)製)において600 nmの吸光度によって測定した。運転の終了及びpH 6.0への調整後、培養物を17,000 psiでM-210B-EHマイクロフルイダイザー(Microfluidics社(Newton, Mass.)製)に2回通した。細胞の高圧均質化によって、Fabが培養上清中に放出された。
フローサイトメトリー解析を、ヤギポリクローナル抗体sc7113(Santa Cruz Biotechnology社(CA)製)を使用して、AML患者由来のCD33+末梢血細胞で行った。また、比較FACS試験も、BST1とCD33とを比較して、ヒト白血球の部分集合で行った。
図4aは、6つのAML試料のフローサイトメトリー解析を示す。これは、抗BST1抗体により染色された(曲線下の無色の部分)又は未染色の(灰色の部分)AML患者由来のCD33+末梢血細胞を示す。結果は、6人のAML患者のうち6人において、抗BST1抗体による陽性染色を示す。
標準PCR法を用いて、BST1_A1及びBST1_A2モノクローナル抗体の重鎖及び軽鎖可変領域をコードするcDNA配列を得、標準的なDNAシーケエンス法を用いて、これらを配列決定した。
H226及びA549によるBST1_A1及びBST1_A2のインターナリゼーションを、MabZapアッセイを用いて調査した。MabZapアッセイは、毒素サポリン(Advanced Targeting System社(San Diego, CA)製、IT-22-100)に結合した抗ヒトIgG二次抗体の結合を通じて、抗BST1モノクローナル抗体のインターナリゼーションを示した。まず、BST1 Fabが細胞の表面に結合した。次いで、MabZAP抗体が一次抗体に結合した。次に、MabZAP複合体が細胞によって取り込まれた。サポリンの細胞への侵入は、タンパク質合成の阻害及び最終的な細胞死をもたらした。
AML患者由来のリンパ芽球へのBST_A2の結合能を、フローサイトメトリー解析によって試験した。血液を20人のAML患者から採取した。実施例7に説明する手順を用いて、BST_A2は、AML患者のおよそ80%のAML芽細胞に結合することを示した。
まず、10 nm/L〜0.1 nm/Lの濃度で25 μlの親及び非フコシル化抗BST1抗体(BST1_A2及びBST1_A2_NF)を加え、50 μlのBST1発現A549及びU937細胞(組織球性リンパ腫細胞)を加えた96穴プレートのウェルを分離した。その後、25 μlのエフェクター細胞を、10:1及び25:1の最終エフェクター:標的(E:T)比を得るように、ウェルに加えた。次いで、プレートを、1000 rpmで2分間、静かに回転させ、その後、37℃で4時間、5% CO2インキュベーターでインキュベートした。3時間のインキュベーション後に、10 μlの溶解液をBST1発現細胞のみを含有するそれぞれのウェルに加え、最大LDH放出を測定した。なお、一組のウェルには、容積補正対照として、培地のみを含有していた。
(配列表)
Claims (16)
- 急性骨髄白血病(AML)の治療又は予防のための医薬組成物であって、BST1に特異的に結合し、かつ抗体依存性細胞傷害(ADCC)を誘発する又は補体依存性細胞傷害(CDC)を誘発するモノクローナル抗体又はその機能的断片の治療有効量を含む、前記医薬組成物。
- 前記モノクローナル抗体又はその機能的断片が、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体、脱フコシル化抗体又は二重特異性抗体である、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記機能的抗体断片が、ユニボディ(UniBody(登録商標))、ドメイン抗体又はナノボディである、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記モノクローナル抗体又はその機能的断片が、治療的部分を含有するか又は該治療的部分に結合する、請求項1〜3のうちのいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記治療的部分が、細胞傷害性部分又は放射性同位体である、請求項4記載の医薬組成物。
- 前記モノクローナル抗体又はその機能的断片が、抗体薬物結合体である、請求項4又は5記載の医薬組成物。
- 前記モノクローナル抗体又はその機能的断片が、T細胞傷害を誘発する、請求項1〜3のうちのいずれか一項記載の医薬組成物。
- 請求項1〜3のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記モノクローナル抗体又はその機能的断片が、癌細胞のアポトーシスを誘導し、癌幹細胞を死滅させるか若しくは癌幹細胞の数を低減させ、及び/又は循環癌細胞を死滅させるか若しくは循環癌細胞の数を低減させる、前記医薬組成物。
- 前記モノクローナル抗体又はその機能的断片が、BST1の生理作用を調節し、BST1へのリガンド結合を阻害し、及び/又はBST1によって媒介されたシグナル伝達経路を阻害する、請求項1〜3のうちのいずれか一項記載の医薬組成物。
- BST1が発現する疾患を検出、診断及び/又はスクリーニングするインビトロの方法、若しくは該疾患の進行をモニタリングするインビトロの方法、又は該疾患においてBST1が発現する疾患の薬剤若しくは治療の効果をモニタリングするインビトロの方法であって、該疾患を有する対象から得られた生体試料における、BST1若しくはその1以上の断片の存在若しくはレベル、又はBST1をコードする核酸の存在若しくはレベルを検出することを含むか、又は、該レベルの変化を検出することを含み、該疾患が急性骨髄白血病(AML)である、前記インビトロの方法。
- BST1若しくはその1以上の断片の存在、又はBST1をコードする核酸の存在を検出することを含み、(a)健常対象由来の生体試料におけるレベルと比較しての前記対象由来の生体試料における、BST1若しくはその1以上の断片のレベルの上昇、若しくはBST1をコードする核酸のレベルの上昇の存在、又は(b)健常対象由来の生体試料における対応する検出不可能なレベルと比較しての前記対象由来の生体試料における、BST1若しくはその1以上の断片の検出可能なレベル、若しくはBST1をコードする核酸の検出可能なレベルの存在のいずれかが、該対象におけるBST1が発現する前記癌の存在を示す、請求項10に記載のインビトロの方法。
- BST1が発現する疾患を検出、診断及び/又はスクリーニングするか若しくは該疾患の進行をモニタリングするインビトロの方法、又は、BST1が発現する疾患における薬剤若しくは治療の効果をモニタリングするインビトロの方法であって、該疾患を有する対象から得られた生体試料における、BST1若しくはその1以上の断片に免疫特異的に結合し得る抗体の存在又はレベルを検出することを含み、該疾患が急性骨髄白血病(AML)である、前記インビトロの方法。
- 前記BST1若しくはその1以上の断片の存在が、BST1に結合するモノクローナル抗体又はその機能的断片を使用して検出される、請求項10〜12のうちのいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 前記モノクローナル抗体又はその機能的断片が、請求項2又は3に定義されているとおりである、請求項13記載のインビトロの方法。
- 前記モノクローナル抗体又はその機能的断片が、検出可能な標識を含有するか又は該標識に結合する、請求項13又は14記載のインビトロの方法。
- 前記対象がヒトである、請求項10〜15のうちのいずれか一項記載のインビトロの方法。
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