ES2718472T3

ES2718472T3 - Métodos para tratar fibrosis pulmonar idiopática

Info

Publication number: ES2718472T3
Application number: ES13785073T
Authority: ES
Inventors: Seth Porter; John Stauffer
Original assignee: Fibrogen Inc
Current assignee: Fibrogen Inc
Priority date: 2012-05-03
Filing date: 2013-03-14
Publication date: 2019-07-02
Anticipated expiration: 2033-03-14
Also published as: US20180310906A1; US20200113533A1; EP2844291A4; US20150086483A1; US10555713B2; US9480449B2; US20170027535A1; EP2844291B1; WO2013165590A1; EP2844291A1; US20220151581A1; US10039515B2

Description

DESCRIPCION

Métodos para tratar fibrosis pulmonar idiopática

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a medicamentos útiles para tratar la fibrosis pulmonar idiopática.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La FPI es una enfermedad pulmonar crónica y progresiva que produce insuficiencia respiratoria y la muerte. La supervivencia mediana es de aproximadamente 2 a 4 años desde el diagnóstico. La etiología de la FPI sigue siendo desconocida, pero la enfermedad se caracteriza por infiltrados intersticiales fibróticos que concuerdan con el patrón histopatológico de la neumonía intersticial habitual. (Gross TJ et al. N Engl J Med (2001); 345:(7):517-525). A medida que la fibrosis intersticial avanza con distorsión acompañante de la arquitectura del pulmón, el pulmón se vuelve menos cumplidor, aumentando el esfuerzo asociado con la respiración, llevando a disnea. Típicamente, la función pulmonar disminuye lentamente con el tiempo, pero algunos pacientes experimentan descensos rápidos que pueden llevar a la hospitalización o la muerte, particularmente en etapas posteriores de la enfermedad. (Martinez FJ et al. Ann Intern Med (2005) 142:963-967.)

En los Estados Unidos, hasta 89.000 personas están afectadas por la FPI, con aproximadamente 34.000 recién diagnosticadas anualmente. (Raghu G et al., Am J Respir Crit Care Med (2006) 174: (7):810-816). La prevalencia de la FPI varía de 14,0 a 42,7 casos por 100.000 personas y la incidencia anual varía de 6,8 a 16,3 casos por 100.000 personas, dependiendo del rigor de los criterios diagnósticos empleados. (Raghu G et al., Supra). La prevalencia de la FPI aumenta con la edad, y la mayoría de los pacientes con FPI tienen 60 años de edad o más en el momento del diagnóstico. La enfermedad es más común en hombres que en mujeres (Fernández Pérez ER et al. Chest (2010) 137:(1):129-137.) con la mayoría de los pacientes fumadores actuales o anteriormente. Una forma familiar de FPI puede representar hasta el 20% de los casos de FPI. (Loyd JE, Eur. Respir Rev (2008) 17:(109):163-167).

Aunque la patogénesis de la FPI no está claramente definida, se cree que la enfermedad está provocada por una lesión epitelial repetitiva. (Selman M. et al. Ann Intern Med (2001) 134:136-151; Selman M. Proc Am Thorac Soc (2006) (4):364-372). De acuerdo con esta hipótesis, la lesión y activación de las células alveolares inician un proceso de curación fibrótica desregulado, exagerado caracterizado por la proliferación de miofibroblastos y el depósito progresivo de la matriz extracelular (ECM) en individuos genéticamente susceptibles. (Selman M et al. (2001) supra; Selman M. (2006) supra). La WO2011056234 se refiere al tratamiento del trastorno inducido por radiación que resulta de la exposición a la radiación ionizante con el anticuerpo anti-CTGF CLN1 (FG-3019).

Actualmente no hay medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de la FPI. Los ensayos clínicos de fase 3 llevados a cabo recientemente con pirfenidona, sildenafil, bosentan, etanercept e interferon gamma-1b no han demostrado eficacia en sus criterios de valoración principales. La N-acetil cisteína (NAC), los corticosteroides y los fármacos inmunosupresores ciclofosfamida y azatioprina se prescriben con frecuencia, pero hay poca evidencia de que el uso de estos fármacos mejore los resultados del paciente o altere el curso natural de la enfermedad. (Collard HR et al. Chest (2004) 125: (6):2169-2174, Walter N et al, Proc Am Thorac Soc (2006) 3: (4):377-381.) De hecho, la combinación de prednisona, azatioprina y NAC produjeron un resultado peor que NAC o placebo en un estudio reciente de la FPI. (NIH News, 24 de octubre de 2011.) El trasplante de pulmón es el único tratamiento que mejora la supervivencia (Walter, supra .), pero la mayoría de los pacientes con FPI no son elegibles para el trasplante debido a su edad o condiciones comórbidas. Los pacientes con FPI generalmente se manejan con medidas de apoyo como el tratamiento sintomático de la tos y la disnea, oxígeno suplementario para la hipoxemia, abandono del tabaco, rehabilitación pulmonar y profilaxis y control de las infecciones del tracto respiratorio.

El curso progresivo y fatal de la FPI, junto con la ausencia de medicamentos aprobados subraya la necesidad de nuevos métodos y agentes para tratar esta enfermedad devastadora. La presente invención satisface esta necesidad médica no satisfecha proporcionando nuevos agentes para su uso en el tratamiento de la FPI. En particular, la presente invención proporciona agentes para reducir, estabilizar o revertir la progresión y severidad de la FPI y para prevenir o tratar uno o más síntomas de la FPI inhibiendo la actividad del factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En un aspecto de la invención, se proporciona un anticuerpo anti-factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) para su uso en un método para tratar la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) en un sujeto con necesidad de ello, el método comprendiendo administrar por lo menos 15 mg/kg de un anticuerpo anti-CTGF al sujeto, tratando de este modo la FPI en el sujeto, en donde, antes de la administración, el sujeto tiene un porcentaje de capacidad vital forzada (FVC%) pronosticado de más del 55%, y en donde el anticuerpo anti-CTGF tiene la misma secuencia de aminoácidos que el anticuerpo producido por la línea celular identificada por el N° de acceso de la ATCC PTA-6006. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTGF para su uso en el tratamiento de la FPI reduce la tasa de deterioro patológico de un parámetro de la función pulmonar en por lo menos un 5%. En realizaciones adicionales, el parámetro de la función pulmonar se selecciona del grupo que consiste de capacidad vital (VC), volumen residual (RV), volumen espiratorio forzado (FEV), capacidad vital forzada (FVC), porcentaje de capacidad vital forzado (FVC%) pronosticado, flujo espiratorio forzado (FEF), caudal espiratorio máximo (PEFR), volumen de reserva inspiratorio (IRV), capacidad residual funcional (FRC), capacidad inspiratoria (IC), capacidad pulmonar total (TLC), volumen inverso espiratorio (ERV), volumen corriente (TV), y ventilación voluntaria máxima (MVV).

En realizaciones adicionales, el anticuerpo anti-CTGF para su uso en el tratamiento de FPI aumenta la FVC del sujeto en por lo menos 0,05 litros en comparación con una medición de FVC de referencia. En realizaciones adicionales, el anticuerpo anti-CTGF para su uso en el tratamiento de FPI aumenta la FVC% del sujeto pronosticado en por lo menos un 0,5% en comparación con una medición del FVC% pronosticado de referencia.

En otras realizaciones, el anticuerpo anti-CTGF para su uso en el tratamiento de la FPI produce por lo menos un aumento del 5%, en comparación con una medición de referencia, en la capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) corregido por hemoglobina, porcentaje de DLCO (DLCO%) pronosticado, o saturación de oxihemoglobina arterial (SaO2). En realizaciones adicionales, el anticuerpo anti-CTGF para su uso en el tratamiento de FPI produce una disminución de por lo menos el 5% en el gradiente de tensión de oxígeno alveolar-arterial (A-a) PO2.

En realizaciones adicionales, el uso en el tratamiento de la FPI comprende por lo menos una reducción del 5%, en comparación con una medición de referencia, en el grado de infiltración pulmonar de fibroblastos o miofibroblastos, por lo menos una reducción del 5% en la tasa de deposición de colágeno, por lo menos una reducción del 5% en el grado de hiperplasia neumocítica tipo II, por lo menos una reducción del 5% en el grado de hiperplasia del músculo liso o por lo menos una reducción del 5% en la formación de focos fibroblásticos.

En otras realizaciones, el uso en el tratamiento de la FPI comprende estabilizar o producir por lo menos una reducción del 2%, en comparación con una medición de referencia, en uno o más parámetros radiográficos pulmonares seleccionados del grupo que consiste de opacidades de vidrio esmerilado, fibrosis y formación de panal.

En realizaciones adicionales, el uso en el tratamiento de la FPI comprende extender la supervivencia libre de progresión o la supervivencia general del sujeto de por lo menos 1 mes en comparación con los controles históricos. En otras realizaciones, el uso en el tratamiento comprende disminuir el riesgo de muerte del sujeto 1 año después del diagnóstico en por lo menos un 10% en comparación con los controles históricos.

En otras realizaciones más, el uso en el tratamiento de la FPI comprende prevenir un empeoramiento de la disnea o el desarrollo de una nueva disnea, reducir la frecuencia o la intensidad de la tos, prevenir un empeoramiento de la hipoxemia; reducir el número o la gravedad de las exacerbaciones agudas de la ^fPⁱ, reducir el número de ingresos hospitalarios relacionados con la FPI, reducir la necesidad de oxígeno suplementario, o mejorar la evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud.

En la invención, el uso en el tratamiento de la FPI comprende administrar por lo menos 15 mg/kg de un anticuerpo anti-CTGF. En otras realizaciones, se administra por lo menos 1,00 g de un anticuerpo anti-CTGF. En realizaciones adicionales, el tratamiento se asocia con una Cmin de por lo menos 10,0 pg/ml para el anticuerpo anti-CTGF cuando se mide a los 21 días después de la administración. En otras realizaciones, el tratamiento produce un área bajo la curva para el anticuerpo anti-CTGF durante el período de 0-21 días después de la administración de por lo menos 1.000 pg*h/ml.

En algunas realizaciones del anticuerpo anti-CTGF para su uso en el tratamiento de la FPI, el uso comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de corticosteroides, antibióticos, fármacos inmunosupresores, oxígeno suplementario, y ventilación mecánica.

En algunas realizaciones, el sujeto a tratar tiene un porcentaje de capacidad vital forzada (FVC%) pronosticado de más del 55%, menos del 50% de fibrosis parenquimatosa, menos del 25% de panal en todo el pulmón o se le ha diagnosticado una FPI para menos de 5 años.

En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-CTGF para su uso en un método para tratar la FPI en un sujeto con necesidad de ello, el método comprendiendo administrar por lo menos 15 mg/kg de un anticuerpo anti-CTGF al sujeto, tratando de este modo la FPI en el sujeto, en donde, antes de la administración, el sujeto tiene un porcentaje de capacidad vital forzada (FVC%) pronosticado de más del 55%, y en donde el anticuerpo anti-CTGF tiene la misma secuencia de aminoácidos que el anticuerpo producido por la línea celular identificada por el N° de acceso de ATCC PTA-6006.

Estas y otras realizaciones de la presente invención se les ocurrirán fácilmente a los expertos en la técnica a la luz de la divulgación de la presente, y todas estas realizaciones se contemplan específicamente.

Cada una de las limitaciones de la invención puede abarcar varias realizaciones de la invención. Por lo tanto, se anticipa que cada una de las limitaciones de la invención que involucran cualquier elemento o combinación de elementos puede incluirse en cada aspecto de la invención. Esta invención no está limitada en su aplicación a los detalles de construcción y la disposición de los componentes expuestos en la siguiente descripción o ilustrados en los dibujos. La invención es capaz de otras realizaciones y de ser puesta en práctica o llevada a cabo de varias maneras. Además, la fraseología y la terminología usadas en la presente son con el propósito de descripción y no deben considerarse limitativas. El uso de "incluye", "comprende" o "tiene", "contiene", "involucra" y variaciones de los mismos en la presente, se entiende que abarcan los artículos enumerados posteriormente y equivalentes de los mismos así como artículos adicionales.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1ilustra el cambio desde el valor de referencia en la capacidad vital forzada (FVC) en litros a las 24 y 36 semanas después del inicio del tratamiento con anticuerpos anti-CTGF frente al porcentaje de FVC de referencia (FVC%) pronosticado en sujetos con FPI de moderada a grave. El cambio en FVC a lo largo del tiempo se correlaciona con los valores pronosticados de FVC% de referencia. Los sujetos por encima de aproximadamente una FVC% de referencia pronosticado del 55% demuestran, en general, FVC estable o mejorado (cambio positivo), mientras que los sujetos por debajo de aproximadamente una FVC% de referencia pronosticado del 55% demuestran, en general, una disminución en FVC. La FVC% de referencia pronosticado se calculó a partir de la media de los valores pronosticados de FVC% de un sujeto a partir de la visita de selección 1 y el día 1 del tratamiento. La referencia mediana del FVC% pronosticada fue del 63,2%. La Figura 2ilustra el cambio en la FVC (litros) desde el valor de referencia durante el tiempo en sujetos tratados con un anticuerpo anti-CTGF que tenía una FVC% de referencia pronosticado de por lo menos el 55% (>BL 55%). Por comparación, se muestra la disminución normal en la FVC observada en una población normal emparejada de manera similar (Normal), junto con la disminución patológica en la FVC de pacientes con FPI en el grupo de placebo compuesto (FPI Placebo) derivado de ensayos clínicos recientes, n=1.122. Los sujetos tratados con anticuerpos anti-CTGF experimentaron una disminución de la FVC en la semana 24 después del inicio de la terapia que se aproximó a la disminución observada en pacientes con FPI en el grupo de placebo. Sin embargo, en la semana 36 después del inicio de la terapia, los sujetos tratados con el anticuerpo anti-CTGF experimentaron un aumento en la FVC, por lo que la disminución total en los sujetos tratados con el anticuerpo anti-CTGF se aproximó a la observada en la población de referencia normal. Se calculó que los pacientes en el grupo de placebo se calcularon en la Semana 31 tenían un cambio de -0,12 litros del valor de referencia y en la Semana 48 un cambio de -0,17 litros del valor de referencia.

La Figura 3 ilustra el cambio en la FVC (litros) desde el valor de referencia durante el tiempo en sujetos que respondieron (Respondedores) al tratamiento con un anticuerpo anti-CTGF. Por comparación, se muestra la disminución normal (Normal) observada en una población normal emparejada de manera similar junto con la disminución patológica en la FVC de los pacientes con FPI en el grupo de placebo compuesto (FPI Placebo) derivado de ensayos clínicos recientes, n=1.122. Los respondedores demostraron una ganancia en FVC en todos los puntos temporales para una ganancia neta desde el valor de referencia de alrededor de 0,04 litros en la Semana 36. Se calculó que los pacientes con FPI en el grupo de placebo en la Semana 36 para tenían un cambio de -0,12 litros desde el valor de referencia y en la Semana 48 un cambio de 0,17 litros desde el valor de referencia.

La Figura 4 ilustra el porcentaje de cambio en la extensión de la fibrosis pulmonar desde el valor de referencia en el lóbulo pulmonar más grave en la Semana 24 de los sujetos con FPI que se trataron con un anticuerpo anti-CTGF, n=12. Se examinaron exploraciones de TCAR usando un sistema de análisis de detección asistido por ordenador (CAD) que midió tres parámetros radiográficos pulmonares: opacidades de vidrio esmerilado (G^g), fibrosis (F) y formación de panal (HC). Los sujetos se ordenan de izquierda a derecha a lo largo del eje x de acuerdo con el grado de cambio en la puntuación fibrótica (F) del análisis CAD media con los sujetos que muestran las mayores reducciones en la fibrosis organizados en el lado izquierdo. También se incluye la medición de la enfermedad pulmonar total denominada enfermedad pulmonar intersticial cuantitativa (QILD) que es la suma de los valores de GG, F y HC de un sujeto. La mitad de los sujetos mostró una mejora medible (reversión, < -2% de cambio) en estos parámetros radiográficos pulmonares, mientras que una cuarta parte de los sujetos mostró una enfermedad estable (+ 2% de cambio en los parámetros radiográficos pulmonares). La mayoría de los sujetos mostraron una inversión en la extensión de las opacidades de vidrio esmerilado.

La Figura 5 ilustra el porcentaje de cambio en la extensión de la fibrosis pulmonar desde el valor de referencia en el pulmón entero en la Semana 24 de los sujetos con FPI que se trataron con un anticuerpo anti-CTGF, n=12. Las exploraciones de TCAR se examinaron usando un sistema de análisis CAD que midió tres parámetros radiográficos pulmonares: GG, F y HC. Los sujetos conservaron el orden de la Figura 4.

Adicionalmente, se muestran los valores de QILD. La mitad de los sujetos mostraron una mejoría medible (reversión, < -2% de cambio) en estos parámetros radiográficos pulmonares, mientras que una cuarta parte de los sujetos mostró una enfermedad estable (+ 2% de parámetros radiográficos pulmonares). La mayoría de los sujetos mostraron una inversión en la extensión de las opacidades de vidrio esmerilado.

La Figura 6 ilustra la asociación entre la mejora en la estructura pulmonar y la mejora en la función pulmonar en sujetos tratados con un anticuerpo anti-CTGF. La mejora en la estructura pulmonar se muestra mediante la reducción (reversión) de los parámetros radiográficos pulmonares, las opacidades del vidrio esmerilado y la fibrosis, es decir, los valores negativos. La mejora en la función pulmonar se muestra por el aumento en los valores pronosticados de FVC% (cambio positivo). En general, los sujetos con un valor pronosticado de FVC% de referencia más alto, en general, respondieron mejor a la terapia con anticuerpos anti-CTGF.

La Figura 7 ilustra que los sujetos tratados con un anticuerpo anti-CTGF (CLN1, ALL) experimentaron una reducción de la tasa de deterioro patológico de la función pulmonar en todos los puntos temporales, según lo medido por el cambio en FVC% pronosticado desde el valor de referencia, en comparación con un grupo de placebo compuesto derivado de ensayos clínicos recientes de FPI, n=1.019 El gráfico ilustra además que los sujetos con un valor de referencia de FVC% superior al 55% (BL>55%) experimentaron una reducción incluso mayor en la tasa de deterioro patológico de la función pulmonar en comparación con todos los sujetos tratados con el anticuerpo anti-CTGF o controles históricos.

La Figura 8 ilustra, en la semana 24, el cambio desde el valor de referencia en el parámetro radiográfico pulmonar de fibrosis (F) para el pulmón completo para el estudio completo usando un sistema de análisis CAD, n=46 (incluye 2 sujetos que se retiraron antes). El parámetro radiográfico pulmonar fibrosis disminuyó (< -2% de cambio) o fue estable (±2% de cambio) en el 58,7% de los sujetos (n=27). Se observó un aumento (> 2% de cambio) en el parámetro radiográfico pulmonar de fibrosis en el 41,3% de los sujetos (n= 9). Las líneas horizontales discontinuas indican el intervalo de error de medición ±2%.

La Figura 9 ilustra, en la semana 24, el cambio desde el valor de referencia en QILD para el pulmón completo para el estudio completado usando un sistema de análisis CAD, n=46 (incluye 2 sujetos que se retiraron antes). Se observó una disminución (< -2% de cambio) o QILD estable (±2% de cambio) en el 60% de los sujetos (n=28). Se observó un aumento de QILD (> 2%) en el 40% de los sujetos (n=18). Las líneas horizontales discontinuas indican el intervalo de error de medición ±2%.

La Figura 10 ilustra, en la semana 48, el cambio desde el valor de referencia en el parámetro radiográfico pulmonar de fibrosis (F) para el pulmón completo para el estudio completo usando un sistema de análisis CAD, n=38. El parámetro radiográfico pulmonar fibrosis disminuyó (<2% de cambio) o fue estable (±2% de cambio) en el 52,6% de los sujetos (n=20). Se observó un aumento (> 2% de cambio) en el parámetro radiográfico pulmonar fibrosis en el 47,4% de los sujetos (n=18). Las líneas horizontales discontinuas indican el intervalo de error de medición ±2%.

La Figura 11 ilustra, en la semana 48, el cambio desde el valor de referencia en QILD para el pulmón completo para el estudio completado usando un sistema de análisis CAD, n=38. Se observó una disminución (<-2% cambio) o QILD estable (±2% cambio) en el 52,6 % de sujetos (n=20). Se observó un aumento de QILD (> 2%) en el 47,4% de los sujetos (n=18). Las líneas horizontales discontinuas indican el intervalo de error de medición ±2%.

La Figura 12 compara el cambio desde el valor de referencia en QILD en las semanas 24 y 48 para sujetos individuales usando un sistema de análisis CAD, n=38. El grado de cambio en los valores de QILD para sujetos individuales es bastante consistente para los dos puntos temporales. Los sujetos que mostraron una disminución (< -2%) en QILD en la Semana 24 generalmente continuaron mostrando una disminución en QILD en la Semana 48. Los sujetos que tenían QILD estable en la Semana 24 (±2% de cambio) generalmente continuaron mostrando QILD estable en la Semana 48. De manera similar, los sujetos que mostraron un aumento (> 2%) en QILD en la Semana 24 generalmente continuaron mostrando un aumento en QILD en la Semana 48.

La Figura 13 ilustra la correlación entre los resultados de QILD en la semana 24 para el pulmón completo y el cambio en FVC% pronosticado desde el valor de referencia durante el transcurso del estudio. Los sujetos que tuvieron un aumento (> 2%) en QILD desde el valor de referencia en la Semana 24 (QILD Aumentado) tuvieron una tasa de deterioro patológico en la FVC% pronosticado desde el valor de referencia que fue similar a la tasa de deterioro patológico en la FVC% pronosticado desde el valor de referencia observado en placebos históricos de ensayos clínicos recientes de FPI, n=1.019. Los sujetos que tuvieron una disminución (< -2%) en QILD desde el valor de referencia en la semana 24 (QILD disminuido) o QILD estable (±2%) desde el valor de referencia en la semana 24 (QILD estable) mostraron tasas similares de disminución en la FVC% pronosticado desde el valor de referencia. La diferencia en la tasa de deterioro en la FVC% pronosticado desde el valor de referencia entre sujetos que tenían QILD aumentado desde el valor de referencia en la Semana 24 y los sujetos combinados que tenían QILD estable o QILD disminuido desde el valor de referencia en la Semana 24, fue estadísticamente significativo en la Semana 24 (p <0,004) y la Semana 48 (p<0,05). La Figura 14 ilustra que el cambio en la FVC% pronosticado desde el valor de referencia está asociado con el cambio desde el valor de referencia en el parámetro radiográfico pulmonar de fibrosis, según se determina mediante un sistema de análisis CAD.

La Figura 15 ilustra que el cambio en la FVC% pronosticado desde el valor de referencia está asociado con el cambio desde el valor de referencia en QILD, según se determina mediante un sistema de análisis CAD. La Figura 16 ilustra la tasa de deterioro en los valores pronosticados de FVC% desde el valor de referencia a lo largo del tiempo para sujetos por encima y por debajo de un umbral - 3% de cambio en la FVC% pronosticado en la Semana 48. Los sujetos por encima del valor de umbral (> -3%) en la Semana 48 (40% del total de sujetos) tuvieron en la Semana 12, un ligero aumento de la función pulmonar que se mantuvo durante por lo menos 48 semanas. Por el contrario, los sujetos por debajo del valor umbral (<-3%) en la Semana 48 (60% del total de sujetos) mostraron una disminución continua en la función pulmonar que fue similar a los resultados observados en los placebos históricos de los ensayos clínicos recientes de FPI, n=1019 .

La Figura 17 ilustra el cambio positivo (reversión) en la FVC% pronosticado desde el valor de referencia en la Semana 12 para los primeros 14 sujetos inscritos en la Cohorte 2, en comparación con los resultados de la Cohorte 1 y los controles históricos. Los sujetos en la Cohorte 2 recibieron 30 mg/kg de un anticuerpo anti-CTGF. La medición inicial muestra que el cambio en la FVC% pronosticado desde el valor de referencia para el grupo de 30 mg/kg es mayor que el observado en los sujetos que recibieron 15 mg/kg, incluidos los sujetos en la Cohorte 1 que tenían una FVC% de referencia pronosticado mayor del 55%.

DESCRIPCION DE LA INVENCION

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen los mismos significados entendidos comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque puede usarse cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente en la puesta en práctica o prueba de la presente invención, se describen ahora los métodos, dispositivos y materiales preferidos. Nada en la presente debe interpretarse como una admisión de que la presente invención no tiene derecho a ser anterior a dicha divulgación en virtud de la invención anterior.

La puesta en práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, métodos convencionales de química, bioquímica, biología molecular, biología celular, genética, inmunología y farmacología, dentro de los conocimientos de la técnica. Tales técnicas se explican completamente en la bibliografía. Ver, por ejemplo, Gennaro, A.R., ed. (1990) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Co.; Colowick, S. et al., eds., Methods In Enzymology, Academic Press, Inc.; Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds., 1986, Blackwell Scientific Publications); Maniatis, T. et al., eds. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a edición, Vols. I-III, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F. M. et al., eds. (1999) Short Protocols in Molecular Biology, 4a edición, John Wiley & Sons; Ream et al., eds. (1998) Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, Academic Press); PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2a ed. (Newton & Graham eds., 1997, Springer Verlag).

Definiciones

Como se usa en la presente, el término "aproximadamente" se refiere a ±10% del valor numérico del número con el que se está usando. Por lo tanto, aproximadamente el 50% significa en el intervalo de 45% -55%.

Como se usa en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, la forma singular "un", "uno" y "el" incluye referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, una referencia a "un agente anti-CTGF" incluye una pluralidad de tales agentes; una referencia a un "anticuerpo" es una referencia a uno o más anticuerpos y a equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica; y demás.

Como se usa en la presente, el término "sujeto", "huésped", "individuo" y "paciente" se usan indistintamente para referirse a un mamífero. En una realización preferida, el mamífero es un primate, y más preferiblemente un humano.

Como se usa en la presente, el término "sangre" abarca sangre total, suero o plasma. Cuando se expone una concentración específica de anticuerpos en plasma, por ejemplo, un nivel de anticuerpos en plasma objetivo, debe entenderse que incluye la concentración de anticuerpos en sangre total, suero o plasma.

Los términos "fibrosis pulmonar idiopática" y "FPI" describen una neumonía intersticial fibrosante progresiva crónica de causa desconocida, limitada a los pulmones y asociada con el patrón radiológico y/o histopatológico de la neumonía intersticial habitual (UIP).

Los sujetos con FPI tienen un patrón de UIP en tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) con las siguientes tres características: (1) subpleural, predominio basal de la fibrosis; (2) anomalía reticular; y (3) presencia de panal de abeja con o sin bronquiectasias de tracción. Adicionalmente, los sujetos con FPI no tienen ninguna de las siguientes características inconsistentes con un patrón de UIP: (i) predominio de fibrosis en el pulmón superior o medio; (ii) fibrosis de predominio peribroncovascular; (iii) anomalía del vidrio esmerilado extensa (extensión > anomalía reticular); (iv) micronódulos profusos (lóbulos bilaterales, predominantemente superiores); (v) quistes discretos (múltiples, bilaterales lejos de las áreas de panal de); (vi) atenuación de mosaico difuso/atrapamiento de aire (bilateral, en tres o más lóbulos); y (vii) consolidación en segmento(s) y/o lóbulo(s) broncopulmonar(es). Estos criterios representan la exposición oficial de la American Thoracic Society (ATS), la European Respiratory Society (ERS), la Japanese Respiratory Society (JRS) y la Latin American Thoracic Association (ALAT). (Ver Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. (2011) 183: (6):788-824).

Los sujetos con FPI también pueden tener un posible patrón de UIP en el exploración TCAR con confirmación histopatológica de UIP. Los sujetos tienen las siguientes dos características presentes en su exploración TCAR: (1) subpleural, predominio basal de la fibrosis; y (2) anormalidad reticular. Adicionalmente, están ausentes las siguientes características que son inconsistentes con un patrón de UIP: (i) predominio de fibrosis en el pulmón superior o medio; (ii) predominio peribroncovascular de la fibrosis; (iii) anomalía extensa del vidrio esmerilado (extensión > anomalía reticular); (iv) micronódulos profusos (lóbulos bilaterales, predominantemente superiores); (v) quistes discretos (múltiples, bilaterales lejos de las áreas de panal); (vi) atenuación de mosaico difuso/atrapamiento de aire (bilateral, en tres o más lóbulos); y (vii) consolidación en segmento(s) y/o lóbulo(s) broncopulmonar(es). (Ver Raghu G, et al.supra)

Para la confirmación histopatológica del patrón de UIP, se cumplen los siguientes cuatro criterios: (1) evidencia de fibrosis/distorsión arquitectónica marcada, ± panal en una distribución predominantemente subpleural/paraseptal; (2) presencia de afectación parcheada del parénquima pulmonar por fibrosis; (3) presencia de focos de fibroblastos; y (4) ausencia de características contra un diagnóstico de UIP que sugiera un diagnóstico alternativo, por ejemplo, membranas hialinas, neumonía organizada, granulomas, infiltrado de células inflamatorias intersticiales marcadas lejos del panal, cambios centrados en las vías respiratorias predominantes, etc. (Ver Raghu, supra)

Como se usa en la presente, los términos "tratar'1, "tratamiento" y "terapia", en el contexto de la invención, significan la administración de un anticuerpo anti-CTGF a sujetos con FPI o con riesgo de desarrollar FPI. En algunas realizaciones, los sujetos con FPI "no responden al tratamiento convencional", es decir, no responden a los tratamientos del estado de la técnica convencionales de la FPI que incluyen corticosteroides, ciclofosfamida y azatioprina. En realizaciones adicionales, los sujetos con FPI tratados con anticuerpos anti-CTGF han respondido al tratamiento convencional y los anticuerpos anti-CTGF se están administrando después del cese de los tratamientos convencionales o además de los tratamientos convencionales. En otras realizaciones, los sujetos con FPI tratados con anticuerpo anti-CTGF son aquellos sujetos que no se han sometido a tratamiento e incluyen sujetos con FPI recién diagnosticados.

Como se usa en la presente, los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" en el contexto de administrar un anticuerpo anti-CTGF a un sujeto, se refieren a la cantidad de un anticuerpo anti-CTGF que es suficiente para producir un efecto beneficioso o terapéutico incluyendo una cura parcial o completa de la FPI, o el alivio, la mejoría, la estabilización, la mejora o la reversión de la enfermedad o cualquier síntoma asociado de la enfermedad. En algunas realizaciones, un síntoma asociado de FPI es la tasa de deterioro patológico en uno o más parámetros de la función pulmonar, que se analiza a continuación. En realizaciones específicas, una "cantidad eficaz" de un anticuerpo anti-CTGF se refiere a una cantidad de un anticuerpo anti-CTGF que es suficiente para producir al menos uno o más de los siguientes efectos en comparación con el valor de referencia, es decir, el tratamiento previo: (i) una reducción en la tasa de deterioro patológico para uno o más parámetros de la función pulmonar; (ii) una estabilización (detención o estasis) en la tasa de deterioro patológico en uno o más parámetros de la función pulmonar; o (iii) una reversión en la tasa de deterioro patológico en uno o más parámetros de la función pulmonar, incluyendo la normalización de uno o más parámetros de la función pulmonar.

La capacidad pulmonar y los parámetros de la función pulmonar asociados disminuyen de manera natural debido al envejecimiento. Se han estudiado numerosas poblaciones normales y la tasa de deterioro de la capacidad pulmonar y se han calculado varios parámetros de la función pulmonar y están fácilmente disponibles en la técnica. (Crapo et al. (1981) Am. Rev. Respir. Dis. 123:659-664). Por ejemplo, un varón caucásico de 65 años que mide 183 cm (6'0 ") de alto tiene una FVC pronosticado de 4,95 litros. A la edad de 66 años, este mismo macho tiene una FVC pronosticado de 4,92 litros. Esta diferencia de 0,03 litros. representa la disminución esperada debido al envejecimiento en 1 año. De manera similar, una mujer caucásica de 62 años que mide 167 cm (aproximadamente 5'6") tiene una FVC pronosticado de 2,67 litros. A los 63 años, esta misma hembra tiene una FVC pronosticado de 2,64 litros. Esta diferencia de 0,03 litros representa la disminución esperada debido al envejecimiento de 1 año.

Al contrario que con el deterioro natural debido al envejecimiento, los sujetos con FPI tienen una tasa anormalmente alta de disminución de la capacidad pulmonar o en uno o más parámetros de la función pulmonar, es decir, una "tasa de deterioro patológico ". Como se usa en la presente, una "tasa de deterioro patológico" es una tasa de deterioro de la capacidad pulmonar o en uno o más parámetros de la función pulmonar que es por lo menos un 5% mayor que la disminución debida al envejecimiento normal. En algunas realizaciones, una tasa de deterioro patológico es por lo menos un 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800% o 1000% mayor que la tasa de deterioro prevista para una persona normal de raza o etnia, género, edad, estatura y peso similar. Las tasas de disminución pueden expresarse como el cambio desde el valor de referencia en 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas, 24 semanas, 36 semanas, 48 semanas o 12 meses. En realizaciones particulares, la tasa de deterioro patológico de la capacidad pulmonar es el cambio en la capacidad vital forzada (FVC) desde el valor de referencia de por lo menos alrededor de -0,05 litros, -0,10 litros, -0,15 litros, -0,20 litros o -0,25 litros por 12 meses. En otras realizaciones, la tasa de deterioro patológico es el cambio desde el valor de referencia del porcentaje de capacidad vital forzada (valor FVC) previsto en por lo menos aproximadamente un -2%, -3%, - 4%, -5%, -6%, -7%, -8% o -10% en 12 meses.

En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTGF se usa para aumentar el FVC% pronosticado en un sujeto con FPI administrando una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTGF. En realizaciones adicionales, el tratamiento con una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTGF aumenta el FVC% pronosticado en por lo menos un 0,5%, 1%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 4,0%, 5,0%, 6,0%, 7,0 %, 8,0%, 9,0%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40% o 50% en comparación con el FVC% de referencia pronosticado. En realizaciones adicionales, el tratamiento con el anticuerpo anti-CTGF es durante por lo menos 3 semanas, 6 semanas, 9 semanas, 12 semanas, 15 semanas, 18 semanas, 21 semanas, 24 semanas, 27 semanas, 30 semanas, 33 semanas, 36 semanas o 48 semanas. En otras realizaciones, el tratamiento es durante 3 semanas o menos, 6 semanas o menos, 9 semanas o menos, 12 semanas o menos, 18 semanas o menos, 24 semanas o menos, 36 semanas o menos, 48 semanas o menos, 12 meses o menos, 16 meses o menos, 20 meses o menos, o 24 meses o menos desde el inicio del tratamiento con un anticuerpo anti-CTGF. Por ejemplo, si un sujeto con FPI tiene un FVC% de referencia pronosticado del 65%, el tratamiento con un anticuerpo anti-CTGF eleva el FVC% pronosticado del sujeto al 66,5% en la semana 36 después del inicio de la terapia.

Pueden usarse numerosos parámetros de la función pulmonar conocidos en la técnica para determinar una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTGF, es decir, una cantidad para reducir, estabilizar o revertir una tasa de deterioro patológico en uno o más parámetros de la función pulmonar; o para monitorizar la respuesta del paciente a la terapia con anticuerpos anti-CTGF. Estos parámetros de la función pulmonar incluyen los siguientes:

La capacidad vital (VC) es el volumen total de aire que se puede mover dentro y fuera de los pulmones. La VC es igual al volumen de reserva inspiratoria, volumen corriente y volumen de reserva espiratoria combinados.

La capacidad vital forzada (FVC) es la capacidad vital de un esfuerzo espiratorio forzado al máximo.

El FVC% pronosticado es la FVC medido de un sujeto expresado como el porcentaje de la FVC pronosticada para el sujeto. Como se usa en la presente, todos los valores pronosticados de FVC% son valores absolutos y no valores relativos.

El volumen residual (RV) es el volumen de aire que queda en los pulmones después de una exhalación máxima.

El volumen espiratorio forzado (FEV) es el volumen de aire espiratorio de un esfuerzo espiratorio forzado al máximo, habitualmente medido durante un período de tiempo establecido, por ejemplo, 1 segundo, FEV1; 6 segundos, FEV6; etc.

El flujo inspiratorio forzado (FIF) es el volumen inspiratorio de aire de un esfuerzo inspiratorio forzado al máximo, generalmente medido durante un período de tiempo establecido, por ejemplo, 1 segundo, FIF1; 6 segundos, FIF6; etc.

El flujo espiratorio máximo (PEFR) es el flujo espiratorio forzado más alto.

El volumen de reserva inspiratoria (IRV) es el volumen máximo que se puede inhalar después de una inspiración normal, medido desde el nivel de inspiración final.

El volumen corriente (TV) es el volumen de aire inhalado o exhalado durante un ciclo respiratorio, que generalmente se mide en reposo.

La capacidad inspiratoria (IC) es la suma del volumen de la reserva inspiratoria y el volumen corriente.

La capacidad residual funcional (FRC) es la suma del volumen de reserva espiratoria y el volumen residual. Normalmente, la FRC representa el volumen de aire en los pulmones al final de una espiración normal.

La capacidad pulmonar total (TLC) es la suma de la capacidad vital y el volumen residual que representa el volumen total de aire que puede contener el pulmón.

El volumen de reserva espiratoria (VRE) es el volumen máximo de aire que se puede exhalar después de una espiración normal, medido desde la posición de espiración final.

La ventilación voluntaria máxima (MVV) es el volumen de aire espirado en un período de tiempo específico durante un esfuerzo máximo repetitivo.

La relación FEV1/FVC significa la relación entre el volumen espiratorio forzado en un segundo y la capacidad vital forzada.

Muchos de estos parámetros de la función pulmonar pueden obtenerse fácilmente mediante el uso de un espirómetro como es bien conocido en la técnica. El volumen residual puede obtenerse mediante métodos indirectos como la planimetría radiográfica, la pletismografía corporal, la dilución en circuito cerrado (incluyendo la técnica de dilución con helio) y el lavado con nitrógeno.

En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTGF es para el uso de reducir, estabilizar o revertir una tasa de deterioro patológico en uno o más parámetros de la función pulmonar. En otras realizaciones, el tratamiento con una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTGF reduce la tasa de deterioro patológico de uno o más parámetros de la función pulmonar en por lo menos un 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 80%, o 100%. En realizaciones particulares, el parámetro de función pulmonar es el FVC% pronosticado. En realizaciones adicionales, la reducción, estabilización o reversión en la tasa de deterioro patológico se logra en 3 semanas o menos, 6 semanas o menos, 9 semanas o menos, 12 semanas o menos, 18 semanas o menos, 24 semanas o menos, 36 semanas o menos, 48 semanas o menos, 12 meses o menos, 16 meses o menos, 20 meses o menos, o 24 meses o menos desde el inicio del tratamiento con un anticuerpo anti-CTGF.

En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTGF es para su uso en aumentar la FVC de un sujeto con FPI administrando una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTGF. En realizaciones adicionales, el tratamiento con una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTGF aumenta la FVC en por lo menos 0,05 litros, 0,1 litros, 0,15 litros, 0,20 litros, 0,25 litros o 0,3 litros en comparación con la FVC de referencia. En otras realizaciones, el tratamiento con el anticuerpo anti-CTGF es durante por lo menos 3 semanas, 6 semanas, 9 semanas, 12 semanas, 15 semanas, 18 semanas, 21 semanas, 24 semanas, 27 semanas, 30 semanas, 33 semanas, 36 semanas o 48 semanas. En otras realizaciones, el tratamiento es durante 3 semanas o menos, 6 semanas o menos, 9 semanas o menos, 12 semanas o menos, 18 semanas o menos, 24 semanas o menos, 36 semanas o menos, 48 semanas o menos, 12 meses o menos, 16 meses o menos, 20 meses o menos, o 24 meses o menos desde el inicio del tratamiento con un anticuerpo anti-CTGF. Por ejemplo, si un sujeto con FPI tiene una FVC de referencia de 2,61 litros, el tratamiento con un anticuerpo anti-CTGF eleva la FVC del sujeto a 2,66 litros en la semana 48 después del inicio de la terapia Adicionalmente, una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTGF también se refiere a una cantidad de un anticuerpo anti-CTGF que es suficiente para producir: (i) un aumento en la capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono (DLCO) corregido para la hemoglobina en comparación con el valor de referencia, es decir, tratamiento previo: (ii) un aumento en el porcentaje de DLCO (DLCO%) pronosticado en comparación con el valor de referencia; (iii) un aumento en la saturación arterial de oxihemoglobina (SaO2) en comparación con el valor de referencia; o (iv) una disminución en el gradiente de tensión de oxígeno alveolar-arterial (A-a) PO2 en comparación con el valor de referencia. En algunas realizaciones, el aumento en DLCO, DLCO% pronosticado, o SaO2 es por lo menos el 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, o 90% por encima del valor de referencia. En otras realizaciones, la disminución en (A-a) PO2 es por lo menos del 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% o 90% por debajo del valor de referencia. El DLCO, DLCO% pronosticado, SaO2 o (A-a) PO2 pueden medirse en reposo o después del ejercicio, por ejemplo, la prueba de caminata de 6 minutos estandarizada.

En realizaciones adicionales, una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTGF puede inducir un cambio deseado en el valor de DLCO, DLCO% pronosticado, SaO2, o (A-a) PO2 en 3 semanas o menos, 6 semanas o menos, 9 semanas o menos, 12 semanas o menos, 18 semanas o menos, 24 semanas o menos, 36 semanas o menos, 48 semanas o menos, 12 meses o menos, 16 meses o menos, 20 meses o menos, o 24 meses o menos desde el inicio del tratamiento con un anticuerpo anti-CTGF.

Además, una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTGF se refiere adicionalmente a la cantidad de un anticuerpo anti-CTGF que es suficiente para producir una reducción, estabilización o reversión de por lo menos una o más de las siguientes características histopatológicas en comparación con el valor de referencia: (i) grado de infiltración pulmonar de fibroblastos y/o miofibroblastos; (ii) tasa de deposición de colágeno; (iii) grado de hiperplasia neumocítica tipo II; (iv) grado de hiperplasia del músculo liso, o (v) formación de focos fibroblásticos (brotes de fibroblastos jóvenes en proliferación adyacentes a los alvéolos). Típicamente, estas características histopatológicas se ven más comúnmente en las regiones subpleurales de las zonas pulmonares inferiores. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTGF es suficiente para producir una reducción de por lo menos el 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%. %, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95% en por lo menos una o más características histopatológicas en comparación con el valor de referencia. En otras realizaciones, la reducción en una o más características histopatológicas se logra en 3 semanas o menos, 6 semanas o menos, 9 semanas o menos, 12 semanas o menos, 18 semanas o menos, 24 semanas o menos, 36 semanas o menos, 48 semanas o menos, 12 meses o menos, 16 meses o menos, 20 meses o menos, o 24 meses o menos desde el inicio del tratamiento con un anticuerpo anti-CTGF.

Adicionalmente, una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTGF se refiere adicionalmente a la cantidad de un anticuerpo anti-CTGF que es suficiente para producir una reducción, estabilización o reversión de por lo menos uno o más de los siguientes parámetros radiográficos pulmonares en comparación con el valor de referencia: (i) grado de opacidades del vidrio esmerilado; (ii) grado de fibrosis; y (iii) grado de apariencia de panal de la arquitectura pulmonar. Típicamente, estos parámetros radiográficos pulmonares se evalúan mediante exploraciones TCAR. Por ejemplo, ver Kim et al. Clin Exp Rheumatol. (2010) 28 (5 Suppl 62): S26-S35; Kim et al. Eur Radiol (2011) 21: 2455-2465. Como se usa en la presente, "estabilización" significa que el parámetro radiográfico pulmonar se mantiene sustancialmente sin cambios desde el valor de referencia, es decir, dentro del error de medición para la técnica particular. Como se usa en la presente, una "reducción" en un parámetro radiográfico pulmonar significa una disminución de la gravedad del parámetro. Las reducciones de < -2% en un parámetro radiográfico pulmonar en comparación con el valor de referencia para el pulmón entero, se clasifican como "reversiones". Por ejemplo, si el análisis de CAD de una exploración TCAR de la semana 24 muestra que la fibrosis del parámetro radiográfico pulmonar es de -5% en comparación con el valor de referencia, la respuesta se clasifica como una reversión de la extensión de la fibrosis pulmonar. Las reducciones en los parámetros radiográficos pulmonares también pueden medirse en serie, por ejemplo, una comparación de exploraciones TCAR en las Semanas 24 y 48 comparadas con el valor de referencia pueden mostrar una estabilización inicial en la Semana 24 que continua a una reversión del parámetro radiográfico pulmonar en la Semana 48.

En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTGF es suficiente para producir una reducción, estabilización o reversión en por lo menos uno o más parámetros radiográficos pulmonares en comparación con el valor de referencia. En otras realizaciones, una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTGF es suficiente para reducir por lo menos un parámetro radiográfico pulmonar en comparación con el valor de referencia en por lo menos un1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%. 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50%. Por ejemplo, el tratamiento con una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTGF reduce el parámetro radiográfico pulmonar, las opacidades del vidrio esmerilado, la fibrosis o el aspecto de panal o QILD en por lo menos un 2% para el pulmón completo en comparación con una medición de referencia que da como resultado una reversión del parámetro radiográfico pulmonar. En otras realizaciones, la reducción, estabilización, o reversión en uno o más parámetros radiográficos pulmonares se logra se logra en 3 semanas o menos, 6 semanas o menos, 9 semanas o menos, 12 semanas o menos, 18 semanas o menos, 24 semanas o menos, 36 semanas o menos, 48 semanas o menos, 12 meses o menos, 16 meses o menos, 20 meses o menos, o 24 meses o menos desde el inicio del tratamiento con un anticuerpo anti-CTGF.

Una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTGF también se refiere a la cantidad de un anticuerpo anti-CTGF que es suficiente para producir una extensión en la supervivencia libre de progresión mediana o la supervivencia general mediana de los sujetos con FPI tratados con un anticuerpo anti-CTGF sobre el supervivencia observada en sujetos con FPI que no se tratan con un anticuerpo anti-CTGF. En algunas realizaciones, la extensión en la supervivencia libre de progresión mediana o la supervivencia general mediana se produce con la administración de solo un anticuerpo anti-CTGF, mientras que en otras realizaciones, la extensión en cualquiera de los tipos de supervivencia se produce a través del tratamiento combinado con un anticuerpo anti-CTGF y uno o más tratamientos convencionales. En algunas realizaciones, la extensión en la supervivencia libre de progresión mediana o la supervivencia general mediana es de por lo menos dos semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 24 meses, 28 meses, 32 meses, 36 meses, 40 meses o 48 meses más allá de la supervivencia libre de progresión mediana o la supervivencia general mediana de pacientes con FPI tratados convencionalmente, es decir, tratados con corticosteroides y/o fármacos inmunosupresores o controles históricos, por ejemplo, tratados con placebo. En realizaciones particulares, una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTGF produce una tasa de supervivencia de 5 años de por lo menos el 30%, 35%, 40%, 45% o 50%.

Además, una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTGF también se refiere a la cantidad de un anticuerpo anti-CTGF que es suficiente para disminuir el riesgo de muerte debido a la FPI. En algunas realizaciones, el tratamiento con una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTGF reduce el riesgo a 1 año, el riesgo a 2 años, el riesgo a 3 años, el riesgo a 4 años, el riesgo a 5 años o el riesgo a 10 años de muerte por al menos el 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% o 90% en comparación con sujetos tratados convencionalmente o controles históricos, es decir, tratados con placebo.

Una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTGF adicionalmente se refiere a la cantidad de un anticuerpo anti-CTGF que es suficiente para producir uno o más de los siguientes: (i) la prevención de un empeoramiento de la disnea; (ii) la prevención del desarrollo de nuevas disnea; (iii) la reducción en la frecuencia o intensidad de la tos; (iv) la prevención de un empeoramiento de la hipoxemia; (v) la reducción en el número o la gravedad de las exacerbaciones agudas de la FPI; (vi) la reducción en el número de ingresos hospitalarios relacionados con la respiración; (vii) la reducción en la necesidad de oxígeno suplementario; (viii) la reducción en días de invalidez; o (ix) la mejora en la evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud (QoL). En realizaciones particulares, una cantidad eficaz en un anticuerpo anti-CTGF reduce la frecuencia o intensidad de la tos, reduce el número o gravedad de exacerbaciones agudas de FPU, reduce el número de ingresos hospitalarios relacionados con la respiración, reduce la necesidad de oxígeno suplementario y/o reduce el número de días de invalidez en por lo menos el 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, o 95% en comparación con los sujetos tratados de manera convencional o controles históricos, es decir, tratados con placebo.

Una "cantidad profilácticamente eficaz" es la cantidad de un anticuerpo anti-CTGF que puede prevenir la aparición de uno o más síntomas o deficiencias funcionales asociadas con la FPI. En algunas realizaciones, una cantidad profilácticamente eficaz de un anticuerpo anti-CTGF es la cantidad que es eficaz para prevenir una tasa de deterioro patológico en uno o más parámetros de la función pulmonar. En otras realizaciones, una cantidad profilácticamente eficaz de un anticuerpo anti-CTGF es la cantidad que es eficaz para prevenir la aparición de uno o más parámetros radiográficos pulmonares.

La administración profiláctica está garantizada en sujetos que están en riesgo de desarrollar FPI, incluyendo a los fumadores anteriores y actuales, y sujetos que están genéticamente predispuestos al desarrollo de la FPI, incluyendo aquellos sujetos que tienen antecedentes familiares de FPI. Una cantidad profilácticamente eficaz de un anticuerpo anti-CTGF usado para prevenir la aparición de uno o más síntomas de FPI puede ser la misma cantidad o una cantidad diferente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CTGF. En algunas realizaciones, la cantidad profilácticamente eficaz de un anticuerpo anti-CTGF es menor que la cantidad terapéuticamente eficaz.

En algunas realizaciones, la terapia de combinación de un anticuerpo anti-CTGF con uno o más agentes adicionales proporciona una mejora sinérgica en la eficacia terapéutica en relación con los agentes terapéuticos individuales cuando se administran solos. El término "sinergia" se usa para describir un efecto combinado de dos o más agentes activos que es mayor que la suma de los efectos individuales de cada agente activo respectivo. Por tanto, cuando el efecto combinado de dos o más agentes da como resultado una "inhibición sinérgica" de una actividad o proceso, se entiende que la inhibición de la actividad o proceso es mayor que la suma de los efectos inhibitorios de cada agente activo respectivo. El término "efecto terapéutico sinérgico" se refiere a un efecto terapéutico observado con una combinación de dos o más terapias en donde el efecto terapéutico (como se mide por cualquiera de una serie de parámetros) es mayor que la suma de los efectos terapéuticos individuales observados con las terapias individuales respectivas.

Al usar el término "aislado" para describir un anticuerpo aislado, fragmento de anticuerpo, o mimético de anticuerpo, se entiende que la molécula no está en su medio natural. No se requiere ningún nivel particular de purificación. Las moléculas producidas de manera recombinante se consideran aisladas para los propósitos de la invención, al igual que las moléculas nativas, por ejemplo, los anticuerpos policlonales, que se han separado, fraccionado o purificado parcial o sustancialmente mediante cualquier técnica adecuada.

Como se usa en la presente, "factor de crecimiento del tejido conectivo" y "CTGF" se refieren a una proteína matricelular que pertenece a una familia de proteínas identificadas como proteínas CCN (rica en cisteína 61 (Cyr61), factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), sobreexpresado de nefroblastoma (Nov)). Esta familia contiene seis miembros distintos (CYR61 (CCN1), CT^gF (CCN2), NOV (CCN3), WISP-1 (proteína-1 secretada inducible por wnt-1, CCN4), WISP-2 (CCⁿ5) y WISP-3 (^cCⁿ6)) que comparten un alto grado de homología de secuencia de aminoácidos. (Ver, por ejemplo, O'Brian et al. (1990) Mol Cell Biol 10:3569-3577; Joliot et al. (1992) Mol Cell Biol 12:10-21; Ryseck et al. (1991) Cell Growth and Diff 2:225-233; Simmons et al. (1989) Proc Natl Acad Sci USA 86:1178-1182; Pennica et al. (1998) Proc Natl Acad Sci USA, 95:14717-14722; y Zhang et al. (1998) Mol Cell Biol 18:6131-6141).

El CTGF también puede denominarse dentro de la técnica "proteína 24 específica de condrocitos hipertrófica ", "proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina" y "CCN2". "CTGF" se refiere además a un CTGF sustancialmente purificado derivado de cualquier especie, particularmente una especie de mamífero, incluyendo rata, conejo, bovino, ovino, porcino, murino, equino y homínido, preferiblemente de la especie humana, y de cualquier fuente, ya sea natural, sintética, semi-sintética o recombinante.

Aunque la presente invención demuestra que los agentes que inhiben la actividad de CTGF son beneficiosos en el tratamiento de la FPI y/o que mejoran uno o más síntomas de la FPI, la divulgación contempla específicamente la inhibición de la actividad de otros miembros de la familia CCN, particularmente Cyr61. En algunas realizaciones, se administra un anticuerpo contra Cyr61 a un paciente con FPI con el propósito de curar o mejorar uno o más síntomas de la FPI.

Anticuerpos

El término "anticuerpo" se usa en el sentido más amplio y cubre específicamente los anticuerpos monoclonales (incluidos los anticuerpos monoclonales de longitud completa), los anticuerpos policlonales, los anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, los anticuerpos biespecíficos) y los fragmentos de anticuerpos, siempre que muestren la actividad biológica deseada, y miméticos de anticuerpos.

El término "anticuerpo monoclonal", como se usa en la presente, se refiere a un anticuerpo obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos, excepto por posibles mutaciones, por ejemplo, mutaciones de origen natural, que pueden estar presentes en pequeñas cantidades. Por tanto, el modificador "monoclonal" indica que el carácter del anticuerpo no es una mezcla de anticuerpos discretos. En ciertas realizaciones, dicho anticuerpo monoclonal incluye típicamente un anticuerpo que comprende una secuencia polipeptídica que se une a un objetivo, en donde la secuencia polipeptídica de unión al objetivo se obtuvo mediante un proceso que incluye la selección de una única secuencia polipeptídica de unión al objetivo de una pluralidad de secuencias polipeptídicas . Por ejemplo, el proceso de selección puede ser la selección de un clon único de una pluralidad de clones, como un conjunto de clones de hibridoma, clones de fagos, o clones de ADN recombinante. Debe entenderse que una secuencia de unión al objetivo seleccionada puede alterarse adicionalmente, por ejemplo, para mejorar la afinidad para el objetivo, para humanizar la secuencia de unión al objetivo, para mejorar su producción en cultivo celular, para reducir su inmunogenicidad in vivo, para crear un anticuerpo multiespecífico, etc., y que un anticuerpo que comprende la secuencia de unión al objetivo alterada también es un anticuerpo monoclonal de esta invención. Al contrario que las preparaciones de anticuerpos policlonales, que típicamente incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra determinantes diferentes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal de una preparación de anticuerpo monoclonal está dirigido contra un único determinante en un antígeno.

El modificador "monoclonal" indica que el carácter del anticuerpo se obtiene de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea, y no debe interpretarse como que requiere la producción del anticuerpo por ningún método en particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales que se usarán de acuerdo con la presente invención pueden producirse mediante una variedad de técnicas, incluyendo por ejemplo, el método de hibridoma (por ejemplo, Kohler y Milstein, Nature, 256:495-97 (1975); Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2a ed. 1988); métodos de ADN recombinante (ver, por ejemplo, Patente de Estados Unidos N° 4.816.567); tecnologías de visualización de fagos (ver, por ejemplo, Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991); Marks et al., J Mol Biol 222: 581-597 (1992); y Lee et al., J Immunol Methods 284(1-2): 119-132(2004)), y tecnologías para producir anticuerpos humanos o similares a humanos en animales que tienen parte o la totalidad de los loci o genes de inmunoglobulina humana que codifican secuencias de inmunoglobulina humana (ver, por ejemplo, WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits et al., Proc Natl Acad Sci USA 90: 2551 (1993); Patente de Estados Unidos N° 5.545.807; 5.545.806; 5.569.825; 5.625.126; 5.633.425; y 5.661.016).

Los anticuerpos monoclonales incluyen específicamente anticuerpos "quiméricos" en los que una parte de la cadena pesada y/o ligera es idéntica u homóloga a las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de una especie particular o pertenecientes a una clase o subclase de anticuerpos particular, mientras que el resto de la(s) cadena(s) son idénticas o homólogas a las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de otra especie o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpos (ver, por ejemplo, Patente de Estados Unidos N° 4.816.567; y Morrison et al., Proc Natl Acad Sci USA 81:6851-6855 (1984)).

Las formas "humanizadas" de anticuerpos no humanos (por ejemplo, murinos) son anticuerpos quiméricos que contienen una secuencia mínima derivada de inmunoglobulina no humana. En algunas realizaciones, un anticuerpo humanizado es una inmunoglobulina humana (anticuerpo receptor) en la que los residuos de una o más regiones hipervariables (HVR) del receptor se reemplazan por residuos de una o más HVR de una especie no humana (anticuerpo donante) como ratón, rata, conejo o primate no humano que tienen la especificidad, afinidad y/o capacidad deseadas. Para más detalles, ver, por ejemplo, Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); y Patentes de Estados Unidos N° 6.982.321 y 7.087.409.

Un "anticuerpo humano" es uno que posee una secuencia de aminoácidos que corresponde a la de un anticuerpo producido por un humano y/o se ha fabricado usando cualquiera de las técnicas para producir anticuerpos humanos (ver, por ejemplo, Hoogenboom y Winter, J. Mol. Biol., 227: 381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222: 581 (1991); Boerner et al., J. Immunol., 147 (1): 86-95 (1991).); Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103: 3557-3562 (2006) y Patentes de Estados Unidos N° 6.075.181 y 6.150.584).

Un "anticuerpo desnudo" para los propósitos de la presente es un anticuerpo que no está conjugado con una fracción citotóxica o radiomarcador. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTGF es un anticuerpo desnudo.

Los anticuerpos anti-CTGF de la invención son específicos para CTGF endógeno para las especies del sujeto a tratar o pueden tener reactividad cruzada con CTGF de una o más especies. En algunas realizaciones, el anticuerpo se obtiene de la misma especie que el sujeto que lo necesita. En otras realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo quimérico en el que los dominios constantes se obtienen de la misma especie que el sujeto que lo necesita y los dominios variables se obtienen de otra especie. Por ejemplo, al tratar a un sujeto humano, el anticuerpo puede ser un anticuerpo quimérico que tiene dominios constantes que son de origen humano y dominios variables que son de origen de ratón. En realizaciones preferidas, el anticuerpo se une específicamente al CTGF endógeno a la especie del sujeto que lo necesita. Por tanto, en ciertas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo humano o humanizado, particularmente un anticuerpo monoclonal, que se une específicamente a CTGF humano (N° de acceso de Genbank N^p_001892).

Los anticuerpos ejemplares para su uso en el tratamiento de FPI de la presente divulgación se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N° 5.408.040; WO1999/007407; WO2000/035936 y Publicación Internacional N°WO 99/33878 . Preferiblemente, el anticuerpo anti-CTGF para su uso en el tratamiento de la FPI es un anticuerpo monoclonal. Preferiblemente, el anticuerpo es un anticuerpo neutralizante. En realizaciones particulares, el anticuerpo es el anticuerpo descrito y reivindicado en las Patentes de los Estados Unidos N° 7.405.274 y 7.871.617 . En algunas realizaciones, el anticuerpo para el tratamiento de la FPI tiene la secuencia de aminoácidos del anticuerpo producido por la línea celular identificada por el N° de acceso ATCC PTA-6006. En otras realizaciones, el anticuerpo se une a CTGF de manera competitiva con un anticuerpo producido por el N° de acceso ATCC PTA-6006. En realizaciones adicionales, el anticuerpo se une al mismo epítopo que el anticuerpo producido por el N° de acceso ATCC PTA-6006. Un anticuerpo particular para su uso en el tratamiento de FPI es CLN1 o mAbl como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 7.405.274, o un anticuerpo sustancialmente equivalente al mismo o derivado del mismo. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTGF es CLN1, un anticuerpo idéntico al anticuerpo producido por la línea celular identificada por el N° de acceso de ATCC PTA-6006 que está abarcada por las reivindicaciones de las Patentes de Estados Unidos N° 7.405.274 y 7.871.617.

Como se menciona en la presente, la frase "un anticuerpo que se une específicamente a CTGF" incluye cualquier anticuerpo que se una a CTGF con alta afinidad. La afinidad puede calcularse a partir de la siguiente ecuación:

Afinidad — K a [Ab ■ Ag\ ^{_ 1}

_{[Ab][Ag\ K d}

donde [Ab] es la concentración del sitio de unión al antígeno libre en el anticuerpo, [Ag] es la concentración del antígeno libre, [AbAg] es la concentración de los sitios de unión al antígeno ocupados, Ka es la constante de asociación de complejo de antígeno con el sitio de unión al antígeno, y Kd es la constante de disociación del complejo. Un anticuerpo de alta afinidad tiene típicamente una afinidad por lo menos del orden de 108 M-1, 109 M'1 o 1010 M-1. En realizaciones particulares, un anticuerpo para su uso en el tratamiento de la FPI tendrá una afinidad de unión por CTGF entre 108 M_1 y 1010 M-1, entre 108 M_1 y 109 M_1 o entre 109 M_1 y 1010 M-1. En algunas realizaciones, el anticuerpo de alta afinidad tiene una afinidad de aproximadamente 108 M-1, 109 M_1 o 1010 M_1.

Los "fragmentos de anticuerpo" comprenden un fragmento o porción funcional de un anticuerpo intacto, que comprende preferiblemente una región de unión al antígeno del mismo. Un fragmento funcional de un anticuerpo será un fragmento con una especificidad y afinidad similares (no necesariamente idénticas) al anticuerpo del que se deriva. Ejemplos no limitativos de fragmentos de anticuerpos incluyen fragmentos Fab, F(ab')2 y Fv que pueden producirse a través de la digestión enzimática de anticuerpos completos, por ejemplo, digestión con papaína, para producir fragmentos Fab. Otros ejemplos no limitativos incluyen fragmentos de anticuerpos diseñados, como diacuerpos (Holliger P et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1993, 90: 6444-6448); anticuerpos lineales (Zapata et al. 1995 Protein Eng, 8 (10): 1057-1062); moléculas de anticuerpo de cadena sencilla (Bird KD et al. Science, 1988, 242: 423 426); anticuerpos de dominio único, también conocidos como nanocuerpos (Ghahoudi MA et al. FEBS Lett. 1997, 414: 521-526); anticuerpos de dominio (Ward ES et al. Nature. 1989, 341: 544-546); y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos.

Miméticos de anticuerpos

Los miméticos de anticuerpos son proteínas, típicamente en el rango de 3 a 25 kD, que están diseñadas para unirse a un antígeno con alta especificidad y afinidad como un anticuerpo, pero no están relacionadas estructuralmente con los anticuerpos. Con frecuencia, los miméticos de anticuerpos se basan en un motivo estructural o andamiaje que se puede encontrar como un dominio único o repetido de una biomolécula más grande. Los ejemplos de miméticos de anticuerpos derivados del dominio incluyen AdNectinas que utilizan el 10° dominio de fibronectina III (Lipovsek D. Protein Eng Des Sel, 2010, 24: 3-9); Afficuerpos que utilizan el dominio Z de la proteína estafilocócica A (Nord K et al., Nat Biotechnol. 1997, 15: 772-777), y DARPinas que utilizan el dominio de repetición de anquirina de consenso (Amstutz P. Protein Eng Des Sel. 2006, 19: 219-229). Alternativamente, los miméticos de anticuerpos también pueden basarse en la estructura completa de una biomolécula más pequeña, como las Anticalinas que utilizan la estructura de la lipocalina (Beste G et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1999, 5: 1898-1903). En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTGF es un anticuerpo mimético.

Composiciones farmacéuticas

Los anticuerpos anti-CTGF, usados en la presente invención, pueden administrarse directamente o en composiciones farmacéuticas que contienen portadores y/o excipientes, como es bien conocido en la técnica. Los anticuerpos anti-CTGF pueden administrarse por vía intravenosa como un bolo o por infusión continua durante un período de tiempo. Alternativamente, los anticuerpos anti-CTGF pueden administrarse por inyección intramuscular, subcutánea, intradérmica, subdérmica o intraperitoneal, administración tópica, administración oral o por inhalación. La vía de administración puede influir en el tipo y la composición de la formulación usada en la preparación del anticuerpo anti-CTGF. Las composiciones farmacéuticas de interés particular incluyen composiciones adecuadas para uso inyectable y composiciones adecuadas para nebulización o aerosolización.

La composición puede ser una solución líquida, suspensión, emulsión, comprimido, píldora, cápsula, formulación de liberación sostenida, polvo o torta liofilizada. Las formas inyectables incluyen soluciones acuosas estériles, dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles.

Las formulaciones de anticuerpos anti-CTGF para su uso de acuerdo con la presente invención pueden prepararse mezclando un anticuerpo anti-CTGF con portadores, excipientes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables que no son tóxicos para los sujetos en las dosificaciones y concentraciones empleadas. Las formulaciones de anticuerpos anti-CTGF pueden incluir tampones como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo ácido ascórbico y metionina; conservantes como cloruro de octadecildimetilbencil amonio, cloruro de hexametonio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, fenol o alcohol bencílico; alquilparabenos incluyendo metil o propil parabeno, catecol, resorcinol, ciclohexanol, 3-pentanol y m-cresol; portadores; polímeros hidrófilos como polivinilpirrolidona; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos que incluyen glucosa, manosa, o dextrinas; agentes quelantes como EDTA; azúcares como la sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales, como el sodio; complejos metálicos; y/o surfactantes no iónicos o polietilenglicol.

En particular, las formulaciones de anticuerpos anti-CTGF pueden comprender además polipéptidos de bajo peso molecular; portadores como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas; y aminoácidos como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina. Las formulaciones de anticuerpos anti-CTGF se pueden liofilizar como se describe en la WO1997004801. Adicionalmente, también pueden prepararse preparaciones de liberación sostenida. Frecuentemente, los polímeros tales como el poli(ácido láctico), el poli(ácido glicólico) o los copolímeros de los mismos sirven como matrices de liberación controlada/sostenida, además de otros bien conocidos en la técnica.

En la técnica hay disponibles numerosos portadores, excipientes y estabilizantes farmacéuticamente aceptables diferentes, algunos de los cuales se enumeran en varias farmacopeas, por ejemplo, la Farmacopea de los Estados Unidos, la Farmacopea Japonesa, la Farmacopea Europea y la Farmacopea Británica. Otras fuentes incluyen Gennaro, ed. (2000) Remington's Pharmaceutical Sciences, supra; y Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a edición. (2001), Hardman, Limbird y Gilman, eds. MacGraw Hill Intl .; la base de datos de búsqueda de ingredientes inactivos mantenida por la FDA y el Handbook of Pharmaceutical Additives, ed. Ash, Synapse Information Resources, Inc., 3a Ed. 2007 .

Las composiciones formuladas para administración parenteral por inyección son habitualmente estériles y pueden presentarse en formas de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas, jeringas, plumas de inyección o en recipientes multi-dosis, este último conteniendo generalmente un conservante. En ciertos casos, como con un producto liofilizado o un concentrado, la formulación parenteral se reconstituiría o diluiría antes de la administración.

Los anticuerpos anti-CTGF pueden suministrarse o administrarse a cualquier concentración deseada. En algunas realizaciones, la concentración de anticuerpo anti-CTGF es por lo menos de 1 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml, 75 mg/ml, 100 mg/ml, 125 mg/ml, 150 mg/ml o 200 mg/ml. En otras realizaciones, la concentración de anticuerpo anti-CTGF no es más de aproximadamente 5 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml, 75 mg/ml, 100 mg/ml, 125 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml, 250 mg/ml o 300 mg/ml. En realizaciones adicionales, la concentración de anticuerpo anti-CTGF está entre 5 mg/ml y 20 mg/ml, 20 mg/ml y 50 mg/ml, 50 mg/ml y 100 mg/ml, 100 mg/ml y 200 mg/ml, o 200 mg/ml y 300 mg/ml.

Dosificación

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CTGF puede administrarse en una o más administraciones, aplicaciones o dosificaciones. El experto en la técnica apreciará que ciertos factores pueden influir en la dosis y el tiempo requeridos para tratar con eficacia a un sujeto, incluyendo pero no limitado a, la gravedad o la extensión de la enfermedad, la vía de administración, los tratamientos anteriores, las medicaciones concurrentes, el estado de rendimiento, el peso, el género, la raza o etnia, y/o la edad del sujeto.

En algunas realizaciones, se administran por lo menos 0,5 g, por lo menos 1,0 g, por lo menos 1,5 g, por lo menos 2,0 g, por lo menos 2,5 g, o por lo menos 3,0 g de un anticuerpo anti-CTGF durante un periodo de una, dos o tres semanas. En realizaciones específicas, el anticuerpo anti-CTGF se administra a una dosis de aproximadamente 1,05 g o aproximadamente 2,1 g cada tres semanas, en base a un hombre estándar de 70 kg.

En una realización adicional, se administran por lo menos 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg o 60 mg/kg de un anticuerpo anti-CTGF durante un período de una, dos o tres semanas. En realizaciones particulares, el anticuerpo anti-CTGF se administra a una dosis de aproximadamente 15 mg/kg o aproximadamente 30 mg/kg cada tres semanas.

En algunas realizaciones, un anticuerpo anti-CTGF para su uso en el tratamiento de la FPI debe administrarse a una dosis que alcance una concentración en plasma objetivo del anticuerpo anti-CTGF en el sujeto. En algunas realizaciones, la concentración en plasma objetivo de un anticuerpo anti-CTGF es una concentración máxima de anticuerpo (Cmax) en el plasma, típicamente vista inmediatamente después de la administración i.v. al sujeto. En realizaciones particulares, el anticuerpo anti-CTGF para su uso en un método para tratar la FPI alcanza una Cmax de por lo menos 10 pg/ml, 50 pg/ml, 100 pg/ml, 200 pg/ml, 300 pg/ml, o 400 pg/ml.

En otras realizaciones, la concentración en plasma objetivo es una concentración mínima de anticuerpos (Cmin) en el plasma, también conocida como una concentración de punto mínimo de anticuerpos, que se mide típicamente inmediatamente antes de una administración de anticuerpos posterior al sujeto. En algunas realizaciones, la concentración en plasma Cmin del anticuerpo anti-CTGF es de por lo menos 0,1 pg/ml, 1,0 pg/ml, 5 pg/ml, 10 pg/ml, 20 pg/ml, 30 pg/ml, 40 pg/ml, 50 pg/ml, 60 pg/ml, 70 pg/ml, 80 pg/ml, 90 pg/ml, 100 pg/ml, 125 pg/ml, 150 pg/ml, 200 pg/ml, 300 pg/ml, o 400 pg/ml. En realizaciones adicionales, Cmin se mide para un ciclo de tratamiento de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19. 20, 21, 22, 23, 24 o 28 días. En una realización particular, la Cmin es por lo menos 10.0,pg/ml cuando se mide aproximadamente 21 días después de la administración de una dosis de anticuerpo anti-CTGF.

En realizaciones adicionales, el uso del anticuerpo anti-CTGF en el tratamiento de la FPI en un sujeto con necesidad de ello comprende la administración de un anticuerpo anti-CTGF a una dosis que logra una exposición del anticuerpo objetivo (área bajo la curva, AUC) durante un período de tiempo específico. Típicamente, la AUC se expresa como pg*h/ml. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTGF es para su uso en el tratamiento de la FPI en un sujeto con necesidad de ello a una dosis que alcanza una AUC en plasma de por lo menos 1.000 pg*h/ml, 10.000 pg*h/ml, 25.000 pg*h/ml, 50.000 pg*h/ml, 60.000 pg*h/ml, 80.000 pg*h/ml, 100.000 pg*h/ml, 120.000 pg*h/ml, o 140.000 pg*h/ml. En algunas realizaciones, la AUC se calcula a partir de aproximadamente 0-4 días, 0-5 días, 0-6 días, 0-7 días, 0-8 días, 0-9 días, 0-10 días, 0-11 días, 0-12 días, 0-13 días, 0-14 días, 0-16 días, 0-18 días 0-21 días, o 0-28 días. En una realización particular, la AUC es por lo menos de 1.000 pg*h/ml cuando se mide 0-21 días después de la administración (AUC0-21).

Para lograr o exceder una concentración de anticuerpos anti-CTGF en plasma deseada, es decir, Cmax, Cmin, o AUC, un anticuerpo anti-CTGF o una composición farmacéutica del mismo puede administrarse a una dosis de 0,5 mg/kg a 60 mg/kg, es decir, 0,5 mg de un anticuerpo anti-CTGF/kg de peso corporal del paciente a 60 mg de un anticuerpo anti-CTGF/kg de peso corporal del paciente, dependiendo de la vía de administración. En realizaciones particulares, una concentración de anticuerpo anti-CTGF en plasma deseada puede alcanzarse o excederse con una administración i.v. de una dosis de por lo menos 5 mg/kg, 10 mg/kg 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg o 60 mg/kg. En realizaciones específicas, puede alcanzarse o superarse una concentración de anticuerpo anti-CTGF en plasma deseada con una administración de un anticuerpo anti-CTGF a una dosis de aproximadamente 15 mg/kg o 30 mg/kg.

En algunas realizaciones, el paciente es tratado durante un mínimo de 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 9 semanas, 12 semanas, 15 semanas, 18 semanas, 21 semanas, 24 semanas, 27 semanas, 30 semanas, 36 semanas. 40 semanas, 48 semanas, 1 año o 2 años. En otras realizaciones, el paciente se trata cada 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 10 semanas o 12 semanas según lo indique el profesional de la salud del paciente. En realizaciones adicionales, el paciente es tratado durante un máximo de 6 semanas, 9 semanas, 12 semanas, 15 semanas, 18 semanas, 21 semanas, 24 semanas, 27 semanas, 30 semanas, 36 semanas, 40 semanas, 48 semanas, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años, o 5 años. En realizaciones adicionales, la duración del tratamiento es de 1 semana a 24 semanas, 24 semanas a 48 semanas, 48 semanas a 2 años, 3 semanas a 2 años o 3 semanas a 3 años.

En algunas realizaciones, la concentración en plasma del anticuerpo anti-CTGF del sujeto se titula, es decir, la dosis de anticuerpo anti-CTGF puede ajustarse para alcanzar o exceder una concentración en plasma objetivo que está asociada con una respuesta terapéutica deseada. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTGF es para su uso en un método para tratar la FPI en un sujeto con necesidad de ello, el método comprendiendo: a) administrar una primera dosis de un anticuerpo anti-CTGF; b) medir una primera concentración en plasma de anticuerpo anti-CTGF en el paciente; c) comparar la primera concentración en plasma del anticuerpo anti-CTGF con una primera concentración en plasma objetivo del anticuerpo anti-CTGF; y d) administrar una segunda dosis del anticuerpo anti-CTGF calculada para lograr o exceder la primera concentración en plasma del anticuerpo anti-CTGF objetivo cuando se realiza una segunda medición de la concentración en plasma del anticuerpo anti-CTGF en sustancialmente el mismo intervalo de tiempo después de la administración que la medición de la concentración en plasma del primer anticuerpo. En realizaciones particulares, la primera concentración en plasma del anticuerpo anti-CTGF objetivo es 0,1 pg/ml, 1,0 pg/ml, 5 pg/ml, 10 pg/ml, 20 pg/ml o 40 pg/ml cuando se mide 21 días después de la administración.

En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTGF se administra por lo menos dos veces, siendo la primera dosis una dosis de carga y la segunda y las dosis posteriores siendo dosis de mantenimiento. El término "dosis de carga", como se usa en la presente, se refiere a una dosis de anticuerpo inicial administrada dentro de un período de tiempo establecido para lograr rápidamente una concentración de anticuerpo terapéutico deseada o un efecto terapéutico asociado.

En algunas realizaciones, la dosis de carga es de por lo menos 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 12,5 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 22,5 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 75 mg/kg o 100 mg/kg. En otras realizaciones, la dosis de carga es la dosis de anticuerpo que es suficiente para lograr una concentración de anticuerpo en plasma de por lo menos 0,1 pg/ml, 1,0 pg/ml, 5 pg/ml, 10 pg/ml, 20 pg/ml, 25 pg/ml, 30 pg/ml, 40 pg/ml, 50 pg/ml, 60 pg/ml, 75 pg/ml, 75 pg/ml, 100 pg/ml, 125 pg/ml, 150 pg/m, o 200 pg/ml cuando se mide aproximadamente 21 días después de la administración (Cmin).

El término "dosis de mantenimiento" como se usa en la presente se refiere a una dosis de anticuerpo suficiente para mantener una concentración de anticuerpo terapéutica deseada o un efecto terapéutico asociado que se logró con la dosis de carga. Por ejemplo, una dosis de mantenimiento puede mantener una reducción, estabilización o reversión en la tasa de deterioro patológico de FVC que se logró con una dosis de carga. Típicamente, la dosis de mantenimiento es menor que la dosis de carga.

En algunas realizaciones, la dosis de mantenimiento se administra por lo menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 20 o 24 semanas después de la administración de la dosis de carga. En otras realizaciones, la dosis de mantenimiento se administra no más de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 20 o 24 semanas después de la administración de la dosis de carga. En realizaciones adicionales, la dosis de mantenimiento se administra dentro de aproximadamente 1 a 2 semanas, 1 a 3 semanas, 1 a 4 semanas, 1 a 6 semanas, 1 a 8 semanas, 2 a 10 semanas, 6 a 12 semanas, 10 a 20 semanas, o 12 a 25 semanas después de la administración de la dosis de carga.

En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTGF o una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo se administra a través de una inyección en bolo por vía intravenosa. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-CTGF se administra como una infusión que puede durar no menos de 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas u 8 horas. En realizaciones adicionales, el anticuerpo anti-CTGF se administra por vía subcutánea en una forma concentrada. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-CTGF se administra como un polvo en aerosol o una solución nebulizada para inhalación.

En realizaciones específicas, el uso para tratar la FPI presentado en la presente implica la administración a un sujeto con necesidad de ello de un anticuerpo anti-CTGF o una composición farmacéutica del mismo en una dosis y/o una frecuencia de administración que produce un resultado funcional, por ejemplo. reversión de la disminución de la FVC. En otras realizaciones, el uso para tratar la FPI presentado en la presente implica la administración a un sujeto con necesidad de ello de un anticuerpo anti-CTGF o una composición farmacéutica del mismo en una dosis y/o una frecuencia de administración que produce un resultado que se puede representar como una reducción o reversión en un parámetro radiográfico pulmonar o inflamación, como se evalúa por exploración TCAR, radiografía de tórax, histopatológicamente, u otra modalidad.

Sujetos adecuados para el tratamiento

La invención es apropiada para el tratamiento de sujetos diagnosticados con FPI o UIP usando cualquier método reconocido en la técnica, incluida la TCAR, radiografías de tórax, biopsia transbronquial y/o biopsia pulmonar quirúrgica. La invención también es apropiada para el tratamiento de sujetos que se sospecha que tienen FPI basándose en la presencia de una o más características conocidas en la técnica que son indicativas de la presencia de FPI. Estas características incluyen disnea progresiva y tos, crepitantes inspiratorios bibasilares, acropaquias digitales e infiltrados reticulares bilaterales no específicos en la periferia de las zonas pulmonares inferiores visibles en una radiografía de tórax. Otras características indicativas de la FPI incluyen volúmenes de pulmón reducidos, una reducción proporcional en la capacidad de difusión pulmonar o una relación FEV1/FVC de normal a mayor demostrada en las pruebas de función pulmonar. Otras características indicativas de la FPI incluyen hipoxemia de la sangre arterial en reposo, desaturación de la oxihemoglobina o una diferencia en la presión alveolar-arterial de oxígeno aumentada, cualquiera de las cuales puede empeorar con el ejercicio. Las anomalías adicionales durante el ejercicio que pueden indicar la presencia de FPI incluyen consumo máximo de oxígeno reducido, reserva ventilatoria disminuida, patrón de respiración de alta frecuencia/volumen de corriente bajo y ventilación submáxima alta relacionados en parte con el espacio muerto fisiológico elevado y la desaturación arterial. Una característica adicional indicativa de la FPI es la presencia de hipertensión pulmonar.

En algunas realizaciones, se usan uno o más de los siguientes parámetros de la función pulmonar para seleccionar sujetos para terapia con un anticuerpo anti-CTGF o para monitorizar la respuesta a la terapia con anticuerpos anti-CTGF: VC, FVC, FVC% pronosticado, RV, FEV, PEFR, IRV, FIF, FRC, IC, TLC, ERV, TV, o MVV. En realizaciones particulares, se usan los parámetros de la función pulmonar TLC, FVC y FVC% pronosticados para seleccionar y/o monitorizar sujetos.

Los sujetos que son particularmente adecuados para el tratamiento de acuerdo con la invención son aquellos que tienen un valor pronosticado de FVC% de por lo menos el 55%, 60%, 63%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, o el 95% de una persona de raza o etnia género, edad, altura y peso emparejado de manera similar. En otras realizaciones, los sujetos adecuados para el tratamiento con la invención son aquellos que tienen un valor pronosticado de FVC% no superior al 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95 %. En realizaciones adicionales, los sujetos adecuados para el tratamiento tienen un valor pronosticado de FVC% de entre el 55% y 85%, 60% y 80%, 55% y 80%, 60% y 70%, 70% y 90%, 60% y 90% %, o 70% y 95%. En realizaciones particulares, los sujetos tienen un valor pronosticado de FVC% de aproximadamente el 55%-85%.

Los sujetos adicionales que son particularmente adecuados para el tratamiento con la invención son aquellos que tienen por lo menos un 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, o el 95% de la TLC pronosticada de una persona normal de raza o etnia, género, edad, altura y peso emparejados de manera similar. En otras realizaciones, los sujetos adecuados para el tratamiento con la invención son aquellos que no tienen más del 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90 %, o 95% de la TLC pronosticada. En realizaciones adicionales, los sujetos adecuados para el tratamiento tienen entre el 40% y 95%, 45% y 90%, 50% y 85%, 55% y 85%, 50% y 70%, 60% y 80%, o 70% y 95% de la TLC pronosticada.

Sujetos adicionales que son particularmente adecuados para el tratamiento con la invención son aquellos que tienen por lo menos un 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, o 95% del FEV1 pronosticado de una persona normal de raza o etnia, género, edad, altura y peso emparejados de manera similar. En otras realizaciones, los sujetos adecuados para el tratamiento con la invención son aquellos que no tienen más del 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90 %, o el 95% del FEV1 pronosticado. En realizaciones adicionales, los sujetos adecuados para el tratamiento tienen entre el 40% y 95%, 45% y 90%, 50% y 85%, 55% y 85%, 50% y 70%, 60% y 80%, o 70% y 95% del FEV1 pronosticado.

En realizaciones adicionales, los sujetos adecuados para el tratamiento con un anticuerpo anti-CTGF tienen una tasa de deterioro patológico en uno o más parámetros de la función pulmonar de por lo menos el 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800% o 1.000% sobre la tasa esperada de disminución para una persona normal de raza o etnia, género, edad, altura y peso emparejados de manera similar.

Los sujetos que son particularmente adecuados para el tratamiento con la invención incluyen además aquellos que tienen un valor de DLCO% pronosticado corregido para la hemoglobina en sangre de por lo menos un 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95%. En otras realizaciones, los sujetos adecuados para el tratamiento con la invención son aquellos que tienen un valor de DLCO% pronosticado corregido para hemoglobina en sangre de por lo menos un 25%, pero no más del 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65 %, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95%. En realizaciones adicionales, los sujetos adecuados para el tratamiento tienen un valor pronosticado de DLCO corregido para hemoglobina en sangre entre el 30% y 95%, 40% y 90%, 45% y 85%, 50% y 90% o 60% y 80%.

Sujetos adicionales que son particularmente adecuados para el tratamiento con la invención son aquellos que tienen un SaO2 de por lo menos el 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%., 96%, 97%, 98% o 99%. En otras realizaciones, los sujetos adecuados para el tratamiento con la invención son aquellos que tienen un SaO2 de por lo menos el 70%, pero no más del 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97%, 98% o 99%. En realizaciones adicionales, los sujetos adecuados para el tratamiento tienen un SaO2 de entre el 70% y 95%, 70% y 99%, o 80% y 99%.

Otros sujetos que son particularmente adecuados para el tratamiento con la invención son aquellos que tienen un [A-a]PO2 de por lo menos 10 mmHg, 20 mmHg, 30 mmHg, 40 mmHg, 50 mmHg, 75 mmHg, 100 mmHg, 125 mmHg, 150 mmHg, 175 mmHg, 200 mmHg o 250 mmHg. En otras realizaciones, los sujetos adecuados para el tratamiento tienen un [A-a]PO2 entre 10 mmHg y 50 mmHg, 10 mmHg y 100 mmHg, 10 mmHg y 200 mmHg, 20 mmHg y 250 mmHg, 50 mmHg y 250 mmHg, o 100 mmHg y 250 mmHg.

Sujetos adicionales que son particularmente adecuados para el tratamiento con la invención son aquellos que no tienen más de 20 años, 25 años, 30 años, 35 años, 40 años, 45 años, 50 años, 55 años, 60 años, 65 años, 70 años, 75 años, 80 años, 85 años, o 90 años. En otras realizaciones, los sujetos que son particularmente adecuados para el tratamiento con la invención son aquellos que no tienen menos de 20 años, 25 años, 30 años, 35 años, 40 años, 45 años, 50 años, 55 años, 60 años, 65 años, 70 años, 75 años, 80 años, 85 años, o 90 años. En realizaciones adicionales, los sujetos que son particularmente adecuados para el tratamiento con la invención son aquellos sujetos que tienen entre 30 años y 80 años,, 40 años y 90 años, 50 años y 100 años o 55 años y 95 años.

La invención también es adecuada para el tratamiento de sujetos con FPI que se habían tratado previamente con terapias convencionales, incluyendo corticosteroides y/o fármacos inmunosupresores, y no respondieron.

La invención es adicionalmente adecuada para sujetos que están en riesgo de desarrollar FPI. Aquellos en riesgo incluyen fumadores anteriores y actuales; las del género masculino; aquellos con una edad de 60 años o más; aquellos con enfermedad de reflujo gastroesofágico o aquellos con una predisposición genética a desarrollar FPI. Terapia de combinación

En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTGF es para su uso en el tratamiento de la FPI en combinación con una o más terapias adicionales. Como se usa en la presente, el término "en combinación" se refiere a la administración del anticuerpo anti-CTGF antes, junto con, o después de la administración de una o más terapias adicionales para su uso en el tratamiento de la FPI. El uso del término "en combinación" no restringe el orden en el que se administra el anticuerpo anti-CTGF y la o más terapias adicionales a un sujeto. Las terapias adicionales pueden administrarse por la misma vía o por una vía de administración diferente a la usada para el anticuerpo anti-CTGF.

Las terapias farmacológicas actuales para la FPI incluyen la administración de antiinflamatorios e inmunosupresores. Los fármacos antiinflamatorios incluyen corticosteroides como beclometasona, betametasona, budesonida, clobetasol, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluticasona, halobetasol, hidrocortisona, metilprednisolona, mometasona, prednisolona, prednisona, y triamcinolona. En algunas realizaciones, el corticosteroide se administra como un aerosol, mientras que en otras realizaciones, el corticosteroide se administra por vía oral. En realizaciones particulares, un anticuerpo anti-CTGF se administra en combinación con prednisona.

Los fármacos antiinflamatorios incluyen además antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como los inhibidores de COX no selectivos y los inhibidores de COX-2 selectivos. Los inhibidores de COX no selectivos incluyen, pero no están limitados a, derivados del ácido salicílico (por ejemplo, aspirina, salicilatos de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, sulfasalazina, mesalamina y olsalazina), derivados de paraaminofenol (por ejemplo, acetaminofeno), ácidos acéticos de indol e indeno (por ejemplo, tolmetin, diclofenaco y ketorolac),ácidos heteroaril acéticos (por ejemplo, abuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenprofeno, ibuprofeno, naproxeno y oxaprozin), ácidos antranílicos o fenamatos (ácido mefenámico y ácido meclofenámico), ácidos enólicos (por ejemplo, oxicams como piroxicam y meloxicam) y alcanonas (por ejemplo, nabumetona). Los inhibidores de selectivos COX-2 incluyen, pero no están limitados a, furanonas sustituidas con diarilo (por ejemplo, rofecoxib), pirazoles sustituidos con diarilo (por ejemplo, celecoxib), ácidos indol acéticos (por ejemplo, etodolac) y sulfonanilidas (por ejemplo, nimesulida).

En realizaciones adicionales, la invención incluye la administración de un anticuerpo anti-CTGF en combinación con uno o más inhibidores de TNF que incluyen, pero no están limitados a, etanercept (Enbrel®), adalimumab (HUMIRA®) o infliximab (Remicade®).

Los ejemplos de fármacos inmunosupresores que pueden administrarse en combinación con anticuerpos anti-CTGF incluyen, pero no están limitados a, metotrexato, ciclofosfamida, mizoribina, clorambucilo, ciclosporina, tacrolimus (FK506; ProGraf™), micofenolato mofetil (CellCept®), azatioprina (6-mercaptopurina), sirolimus (rapamicina), desoxiespergualina, leflunomida y sus análogos de malononitriloamida. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTGF se administra en combinación con azatioprina. En otras realizaciones, se administran uno o más fármacos inmunosupresores como un aerosol. (Ver Patente de Estados Unidos N° de Serie 8.158.110).

En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-CTGF pueden administrarse en combinación con uno o más antioxidantes. Los agentes antioxidantes incluyen, pero no están limitados a, glutatión, taurina, niacina y N-acetilcisteína (NAC). En realizaciones particulares, el anticuerpo anti-CTGF se administra en combinación con NAC. En realizaciones adicionales, los anticuerpos anti-CTGF pueden administrarse en combinación con uno o más agentes antifibróticos, incluyendo, pero no limitados a, colchicina, relaxina, halfuginona, suramina, prostaglandina E2 o d-penicilamina.

En realizaciones adicionales, un anticuerpo anti-CTGF se administra en combinación con por lo menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de: pirfenidona (Esbriet®); intedanib (Vargatef®); un anticuerpo anti- (proteína 1 quimioatrayente de monocitos humanos), por ejemplo, Carlumab; un anticuerpo anti-IL13, por ejemplo, QAX-576, talidomida; un inhibidor de quinasa N-terminal c-Jun (JNK), por ejemplo, CC-930; un anticuerpo anti-CD 20, por ejemplo, Rituximab®, interferon-gamma 1b (Actimmune®); mesilato de imatinib (Gleevac®); monóxido de carbono inhalado; azatioprina; un anticuerpo anti-TGF-p, por ejemplo, GC1008; amiloide de suero humano recombinante P/pentraxina 2 (PRM-151); células madre mesenquimales placentarias; minociclina; un anticuerpo similar anti-lisil oxidasa 2 (LOXL20), por ejemplo, GS 6624; un inhibidor de 5-lipoxigenasa, por ejemplo, Zileuton®; octreotida (Sandostatin®); un agente quelante de cobre (tetratiomolibdato); un antagonista del receptor de endotelina, por ejemplo, bosentan; un antagonista del receptor del ácido lisofosfatídico 1 (LPA1), por ejemplo, AM152; y un antagnonista del receptor de angiotensina II, por ejemplo, Losarían®. El tratamiento combinado incluye además la administración en aerosol de un agente adicional, como el interferón-Y (Solicitud de Patente de Estados Unidos N° de Serie 12/319851).

En realizaciones específicas, el intervalo de tiempo entre la administración de un anticuerpo anti-CTGF y la administración de una o más terapias adicionales puede ser de aproximadamente 0 a 15 minutos, de 0 a 30 minutos, de 30 minutos a 60 minutos, de 1 a 2 horas, de 2 a 6 horas, de 2 a 12 horas, de 12 a 24 horas, de 1 a 2 días, de 2 a 4 días, de 4 a 7 días, de 1 a 2 semanas, de 2 a 4 semanas, de 4 a 12 semanas, de 12 a 24 semanas, o de 24 a 52 semanas. En ciertas realizaciones, un anticuerpo anti-CTGF y una o más terapias adicionales se administran con menos de 1 día, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, un mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses o 1 año de diferencia.

En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-CTGF se administra en combinación con un medicamento para controlar o aliviar los síntomas asociados con la FPI. En algunas realizaciones, el síntoma asociado con la FPI es tos, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), pérdida de peso, fatiga o malestar general. En realizaciones adicionales, el anticuerpo anti-CTGF se administra en combinación con rehabilitación pulmonar que puede incluir ejercicio, asesoramiento nutricional, asesoramiento para dejar de fumar, asesoramiento psicológico, asesoramiento grupal, técnicas de respiración o técnicas para conservar energía. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-CTGF se administra en combinación con terapia de oxígeno u oxígeno suplementario. En realizaciones adicionales, el anticuerpo anti-CTGF se administra en combinación con inmunización para prevenir la gripe o infección neumocócica.

En algunas realizaciones, el intervalo de tiempo entre la administración de un anticuerpo anti-CTGF y la administración de una o más terapias de soporte o sintomáticas puede ser de aproximadamente 0 a 15 minutos, de 0 a 30 minutos, de 30 minutos a 60 minutos, de 1 a 2 horas, de 2 a 6 horas, de 2 a 12 horas, de 12 a 24 horas, de 1 a 2 días, de 2 a 4 días, de 4 a 7 días, de 1 a 2 semanas, de 2 a 4 semanas, de 4 a 12 semanas, de 12 a 24 semanas, o de 24 a 52 semanas. En ciertas realizaciones, un anticuerpo anti-CTGF y una o más terapias de soporte o sintomáticas para los síntomas de FPI se administran con menos de 1 día, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, un mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, o 1 año de diferencia.

En algunas realizaciones, la administración de un anticuerpo anti-CTGF y una o más terapias adicionales tienen un efecto aditivo, mientras que en otras realizaciones la combinación de terapias tiene un efecto sinérgico. En realizaciones específicas, un efecto sinérgico de una terapia de combinación permite el uso de dosificaciones más bajas (por ejemplo, dosis convencionales subóptimas) de la terapia adicional, por ejemplo, prednisona. En otras realizaciones, el efecto sinérgico de una terapia de combinación permite una administración menos frecuente de la terapia adicional a un sujeto. En ciertas realizaciones, la capacidad de utilizar dosificaciones más bajas de una terapia adicional y/o de administrar la terapia adicional reduce con menos frecuencia la toxicidad asociada con la administración de la terapia adicional, sin reducir la eficacia de la terapia adicional. En algunas realizaciones, un efecto sinérgico da como resultado una eficiencia mejorada de un anticuerpo anti-CTGF y/o las terapias adicionales en el tratamiento de la FPI. En algunas realizaciones, el método de tratamiento reduce, estabiliza o revierte la fibrosis pulmonar en un sujeto con FPI sin producir la serie o gravedad de eventos adversos que están asociados con el uso de corticosteroides o agentes inmunosupresores.

La combinación de un anticuerpo anti-CTGF y una o más terapias adicionales puede administrarse a un sujeto en la misma composición farmacéutica. Alternativamente, un anticuerpo anti-CTGF y una o más terapias adicionales pueden administrarse simultáneamente a un sujeto en composiciones farmacéuticas separadas. Un anticuerpo anti-CTGF y una o más terapias adicionales también pueden administrarse a un sujeto por la misma vía de administración o por diferentes vías de administración.

Artículos de fabricación

Las presentes composiciones pueden, si se desea, presentarse en un paquete o dispositivo dispensador que contiene una o más formas de dosificación unitaria que contienen el anticuerpo anti-CTGF. Dicho paquete o dispositivo puede, por ejemplo, comprender láminas de metal o plástico, tapones de vidrio y caucho, como en viales o jeringuillas. El recipiente mantiene o contiene una composición de anticuerpo anti-CTGF que es eficaz para tratar la FPI y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica). El recipiente que mantiene las composiciones de anticuerpos anti-CTGF puede marcarse adicionalmente para el tratamiento de la FPI. El paquete o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones para la administración que incluyen orientación específica con respecto a las cantidades de dosificación para el anticuerpo anti-CTGF.

El artículo de fabricación puede comprender además un recipiente adicional que comprende un tampón diluyente farmacéuticamente aceptable, como agua bacteriostática para inyección (BWFI), solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer y/o solución de dextrosa. El artículo de fabricación puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y de usuario, que incluyen otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringuillas.

Estas y otras realizaciones de la presente invención se les ocurrirán fácilmente a los expertos en la técnica a la vista de la divulgación en la presente.

EJEMPLOS

La invención se entenderá adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos, que se pretende que sean puramente ejemplares de la invención. La presente invención no está limitada en su alcance por las realizaciones ejemplificadas, que se pretende sean ilustraciones de aspectos únicos de la invención solamente. Cualquier método que sea funcionalmente equivalente está dentro del alcance de la invención. Varias modificaciones de la invención, además de las descritas en la presente, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior y las figuras acompañantes. Se pretende que tales modificaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1: Estudio de fase I del anticuerpo monoclonal anti-CTGF CLN1 en fibrosis pulmonar idiopática Se realizó un estudio de fase I, abierto, de dosis única, de grupo secuencial, de escalada de dosis de CLNI en 21 sujetos con FPI bien definida. Los sujetos eran caucásicos con una edad media ±SD de 63 ±9 años (intervalo, 42-79 años); y el 76% eran varones. La duración media de la FPI al ingreso al estudio era de 571 ± 608 días (intervalo, 64-2893 días).

Un anticuerpo anti-CTGF humano, CLN1, se infundió por vía intravenosa durante 2 horas a una dosis de 1 mg/kg (n=6), 3 mg/kg (n=9) y 10 mg/kg (n=6). Todas las dosis de CLN1 fueron bien toleradas y no se observó toxicidad relacionada con la infusión o limitativa de la dosis. Los sujetos se monitorizaron por seguridad hasta 1 año después de la administración, donde todas las dosis de CLN1 demostraron perfiles de seguridad aceptables.

Se realizaron pruebas de parámetros de la función pulmonar de referencia (TLC, RV, FVC, FEV1) y mediciones de gases en sangre (DLCO, [A-a]PO2 y SaO2) los días -15 a -4 antes del tratamiento (Tabla 1) Los sujetos demostraron parámetros de la función pulmonar significativamente comprometidos con un patrón de disfunción ventilatoria restrictiva con transferencia de gas reducida.

Después del tratamiento con el anticuerpo anti-CTGF, los sujetos se volvieron a analizar para determinar los parámetros de la función pulmonar y las mediciones de gases en sangre 28 días, 6 meses y 1 año después del tratamiento. No se observaron cambios medios significativos en los parámetros de la función pulmonar de referencia en ningún grupo de dosis 28 días después del tratamiento (Tabla 1). Además, 5 (23,8%) sujetos tuvieron cambios negativos clínicamente significativos en los valores de FVC, definidos como una disminución de > 10% desde el valor de referencia; y 3 (14,3%) tuvieron una disminución de >10% en los valores de capacidad pulmonar total (TLC). Ningún sujeto tuvo un aumento en los valores de FVC o TLC >0% dentro de los 28 días posteriores al tratamiento. Adicionalmente, no se observaron cambios medios significativos en las mediciones de gases en sangre en ningún grupo de dosis 28 días después del tratamiento (Tabla 1). En dos (9,5%) sujetos, la DLCO disminuyó >10% desde el valor de referencia. En tres (14,3%) sujetos, (A-a)PO2 aumento 12-16 mmHg desde el valor de referencia hasta el día 28.

Los datos se presentan como media (desviación estándar). TLC: capacidad pulmonar total; FVC: capacidad vital forzada; FEV1 : volumen espiratorio forzado en 1 segundo; Hgb: hemoglobina; DLCO: capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono; SaO2 : saturación arterial de oxihemoglobina; (A-a) PO2: gradiente de tensión de oxígeno alveolar-arterial.

Al final del período de seguimiento de 12 meses, 15 de los 21 (71,4%) sujetos habían completado las evaluaciones finales de 12 meses especificadas en el protocolo. De los seis sujetos restantes (28,6%), tres murieron de enfermedad progresiva, dos retiraron su consentimiento, y el investigador retiró a uno debido al empeoramiento de la FPI, que requería un trasplante bilateral de pulmón. A lo largo de los períodos de seguimiento de 6 y 12 meses, la mayoría de los sujetos continuaron mostrando signos de progresión de la enfermedad, incluyendo un aumento de las anomalías respiratorias y cambios clínicamente significativos en los parámetros de la función pulmonar y las mediciones de gases en sangre.

Ejemplo 2: Un estudio de fase 2a, abierto, de un solo grupo para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de CLN1 en sujetos con fibrosis idiopática

Diseño del estudio

El estudio es un ensayo multicéntrico de un solo grupo abierto de fase 2a en sujetos con FPI de moderada a grave. Se estudiaron la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de un anticuerpo anti-CTGF (CLNI) a una dosis de 15 mg/kg cada 3 semanas en 46 sujetos que completaron 12 semanas de tratamiento, 32 sujetos que completaron 24 semanas de tratamiento y 15 Sujetos que completaron 36 semanas de tratamiento.

La duración inicial planeada de la participación de un sujeto es de 60 semanas, incluido un período de selección de hasta 6 semanas, un período de tratamiento de 45 semanas, y un período de seguimiento de 9 semanas. Como los resultados preliminares demostraron la estabilización o reversión de la enfermedad en una sub población de sujetos, el estudio se amplió para proporcionar a estos sujetos que respondieron la opción de continuar el tratamiento durante un año adicional.

Los sujetos elegibles, de 35 a 80 años de edad, requerían un diagnóstico clínico de FPI según lo definido por la declaración de consenso internacional de la American Thoracic Society y European Respiratory Society (Am J Respir Crit Care Med (2000) 161: (2 Pt 1):646- 664), junto con uno de los siguientes: una exploración TCAR obtenido durante la selección que mostrase una FPI definitiva, o una exploración TCAR obtenido durante la selección que fuese consistente con una FPI más una biopsia pulmonar quirúrgica en los 36 meses anteriores a la inscripción que mostrase una neumonía intersticial habitual definida (UIP). El diagnóstico de la FPI debía tener una duración de <5 años, y los sujetos debían tener evidencia de progresión de la FPI en los 3 a 12 meses anteriores a la inscripción, lo que se expresa como un empeoramiento de la enfermedad en base a exploraciones TCAR, una disminución del FVC% pronosticado de por lo menos el 10%, u otra evidencia objetiva de progresión de la enfermedad. Los criterios de inclusión incluyeron además el requisito de 10%-50% de fibrosis parenquimatosa por TCAR; menos del 25% de panal en todo el pulmón; un FVC% pronosticado de entre 45%-85%; y un ^dL^cO% pronosticado de más del 30%.

Los sujetos elegibles se sometieron a una evaluación de detección inicial que incluyó una revisión del historial médico de cada individuo y los estudios de imágenes de tórax disponibles. La evaluación de selección incluyó además un examen físico completo y mediciones de laboratorio clínico de referencia. Los sujetos elegibles regresaron para una exploración TCAR del tórax para determinar si se cumplieron los criterios radiográficos para el grado de fibrosis pulmonar. Los sujetos que permanecieron elegibles se inscribieron en el estudio y comenzaron el tratamiento. Los sujetos se monitorizan por seguridad después de cada infusión. La inscripción se cerró después de que ingresasen 54 sujetos.

La dosis inicial de anticuerpo anti-CTGF (CLNI) se basó en el peso del Día 1 durante las primeras 12 semanas. Las dosis posteriores del anticuerpo anti-CTGF se basaron en el primer peso al comienzo de cada período posterior de 12 semanas. La primera administración de anticuerpo anti-CTGF se administró en no menos de 2 horas. Si la primera administración se toleró bien y no se observaron eventos adversos (EA) relacionados con el arrastre durante la infusión o el período de observación posterior de 1 hora, la segunda administración del anticuerpo anti-CTGF se administró en no menos de 1 hora. Si la segunda administración se toleró bien y sin EA relacionados con el fármaco, todos los períodos de infusión posteriores se acortaron a no menos de media hora.

Las pruebas de laboratorio clínico para evaluar la seguridad se realizaron en la primera visita de selección, en cada visita para las tres primeras infusiones y luego se continuaron a intervalos de 6 semanas. Las pruebas de laboratorio clínico se realizan hasta la Semana 48. Los parámetros de eficacia (parámetros de función pulmonar, mediciones de gases en sangre y resultados informados por el paciente (disnea y calidad de vida) se evalúan en las semanas 12, 24, 36 y 48. La TCAr de tórax se obtiene en la semana 24 y la semana 48.

Se analizaron los parámetros de la función pulmonar para determinar el cambio desde el valor de referencia (determinación de la tasa de deterioro) en FVC,F^vC% pronosticado, TLC y FRC. La DLCO se analizó para determinar el cambio desde el valor de referencia (determinación de la tasa de deterioro) en DLCO% o DLC^o% pronosticado, ajustado para hemoglobina.

Las exploraciones TCAR de seguimiento en la semana 24 se compararon con la exploración TCAR de referencia mediante puntuación visual ("mejor", "sin cambios", "peor") de manera ciega. Las exploraciones TCAR de seguimiento también se compararon con la exploración TCAR de referencia a través de un sistema de puntuación de análisis CAD (MedQIA, Los Angeles, CA) que es similar al divulgado por Kim et al. (Kim et al. Clin Exp Rheumatol. (2010) 28 (5 Suppl 62): 926-835; Kim et al. Eur Radiol (2011) 21: 2455-2465). Se midió el porcentaje de cambio en tres parámetros radiográficos pulmonares: opacidades de vidrio esmerilado, fibrosis y formación de panal por zona pulmonar o lóbulo y también para el pulmón completo. Además, también se calculó QILD para cada sujeto.

Datos

A continuación se presenta un análisis preliminar de los datos. Los datos incluyen datos de los parámetros de la función pulmonar de 46 sujetos que completaron 12 semanas de tratamiento, 32 sujetos que completaron 24 semanas de tratamiento y 15 sujetos que completaron 36 semanas de tratamiento. Además, los datos incluyeron exploraciones TCAR de referencia y de 24 semanas de 12 sujetos.

La gravedad de la enfermedad al inicio del estudio, medida como FVC% pronosticado, varió del 42,5 al 86,0%, con una mediana de 63,2%, n=47. La FVC media fue de 2,61 l.

Los sujetos tratados con un anticuerpo anti-CTGF (CLN1) a 15 mg/kg cada 3 semanas experimentaron un cambio en la FVC desde el valor de referencia en la semana 12 después del inicio del tratamiento de -0,04 litros (n=46), lo mismo que el cambio observado en sujetos con FPI de un grupo de placebo compuesto derivado de ensayos clínicos recientes de FPI, -0,04 litros. (Tabla 2.) En la semana 24 después del inicio de la terapia, el cambio en la FVC desde el valor de referencia fue de -0,09 litros (n=32), que se aproxima de nuevo al cambio observado en sujetos con FPI del grupo de placebo compuesto derivado de los ensayos clínicos recientes de FPI. En la semana 36, los sujetos tratados con anticuerpos anti-CTGF demostraron una estabilización en la tasa de deterioro patológico en FVC desde el valor de referencia con un cambio neto de -0,08 litros (n=15) desde el valor de referencia en comparación con el cambio extrapolado de -0,12 litros observado en sujetos con FPI del grupo de placebo compuesto derivado de ensayos clínicos recientes.

Tabla 2. Cambio en FVC desde el valor de referencia

Un examen del cambio en FVC (litros) desde el valor de referencia en la semana 24 y la semana 36 después del inicio de la terapia basado en el valor de FVC% pronosticado de referencia de los sujetos mostró que, en general, los sujetos con un mayor valor de FVC% pronosticado de referencia respondieron mejor al tratamiento. La Figura 1 Las líneas de regresión para los cambios en FVC en comparación con el valor de FVC% pronosticado de referencia mostraron que los sujetos con un valor de FVC% pronosticado de referencia de por lo menos el valor de referencia mediano del 63% experimentaron una estabilización de la enfermedad o un aumento de la FVC (reversión del deterioro patológico) en la Semana 24 y Semana la 36.

Un análisis del cambio en la FVC (en litros) a partir de el valor de referencia de los sujetos tratados con un anticuerpo anti-CTGF que tenía un FVC% pronosticado de referencia de por lo menos el 55% demostró que después de aproximarse al cambio en la FVC observado en los sujetos con FPI en la semana 24. hubo una mejora en la FVC en la semana 36, una reversión en la tasa de deterioro patológico. Figura 2 y Tabla 2

Un examen del cambio en la FVC (en litros) desde el valor de referencia en sujetos que demostraron una mejoría (reversión en el deterioro patológico) en la FVC en la semana 12 después del inicio del tratamiento con un anticuerpo anti-CTGF reveló que la mejoría en la FVC persistió hasta la Semana 36 con una ganancia neta en FVC de alrededor de 0,04 litros. Figura 3 y Tabla 2 Por el contrario, el cambio en la FVC para los sujetos con FPI en el grupo de placebo compuesto derivado de ensayos clínicos recientes fue de aproximadamente -0,12 litros desde el valor de referencia en la Semana 36.

El examen de otro parámetro de la función pulmonar, FVC% pronosticado, reveló que los sujetos tratados con el anticuerpo anti-CTGF (CLN1) a 15 mg/kg cada 3 semanas experimentaron un cambio en el FVC% pronosticado desde el valor de referencia en la semana 12 después del inicio de la terapia de -0,80% (reducción en la tasa de deterioro patológico) en comparación con un cambio de ~1,36% observado en sujetos del grupo de placebo compuesto derivado de ensayos clínicos recientes de FPI. Tabla 3 En la semana 24 después del inicio de la terapia, el cambio en el FVC% pronosticado para los sujetos tratados con un anticuerpo anti-CTGF fue de -1,93% en comparación con un cambio de -2,73% para los sujetos en el grupo de placebo compuesto derivado de ensayos clínicos de FPI recientes. En la semana 36, los sujetos tratados con el anticuerpo anti-CTGF tuvieron un cambio desde el valor de referencia de -1,11% que demuestra una reversión en la tasa de deterioro patológico en el FVC% pronosticado en comparación con la Semana 24. Por el contrario, en la Semana 36 sujetos con FPI del grupo de placebo compuesto tuvieron un cambio del valor de referencia en el FVC% pronosticado de -4,09%.

La inspección de los resultados reveló que los sujetos tratados con un anticuerpo anti-CTGF que tenían un FVC% pronosticado de referencia de por lo menos el 55% no mostraron cambios apreciables respecto del FVC% de referencia pronosticado en la Semana 12. Tabla 3 En la Semana 24, el cambio en el FVC% pronosticado desde el valor de referencia fue de -1,24%, luego se recuperó a 0,09% por encima del valor de referencia en la Semana 36, lo que demuestra una reversión en la tasa de deterioro patológico de los valores de FVC% pronosticados para estos sujetos.

Sorprendentemente, en la semana 12, aproximadamente el 30% de los sujetos demostraron un cambio positivo en el FVC% pronosticado desde el valor de referencia. Tabla 3 Estos sujetos con un cambio medio de 1,27% en el FVC% pronosticado se denominaron "respondedores" y demuestran que el tratamiento con un anticuerpo anti-CTGF puede revertir la tasa de deterioro patológico de la función pulmonar. La respuesta positiva fue duradera, durando hasta por lo menos la semana 36.

Las exploraciones TCAR de 12 sujetos en la semana 24 se compararon con sus respectivas exploraciones TCAR de referencia para evaluar los cambios en la fibrosis pulmonar de los lóbulos pulmonares individuales o en el pulmón completo usando análisis CAD. Se examinaron tres parámetros radiográficos pulmonares: opacidades de vidrio esmerilado, fibrosis y formación de panal. Adicionalmente, también se determinó QILD. Aproximadamente la mitad de los sujetos demostraron una reversión en la extensión de dos o más parámetros radiográficos pulmonares tanto en el lóbulo pulmonar más grave (Figura 4) y el pulmón completo (Figura 5). Aproximadamente una cuarta parte de los sujetos parecían tener una enfermedad estable en base a tanto el análisis de CAD del lóbulo pulmonar más grave como del pulmón completo. La dirección y la extensión del cambio en los parámetros radiográficos pulmonares entre el lóbulo pulmonar más grave y el pulmón completo fueron similares para los sujetos individuales. Estos datos representan la primera demostración de una reversión en la extensión de la fibrosis pulmonar en sujetos con FPI.

Un examen de los resultados del análisis de CAD y los valores de FVC% pronosticados en la Semana 24 en comparación con los valores de FVC% pronosticados de referencias demostró que las reversiones en los parámetros radiográficos pulmonares y los aumentos en los valores de FVC% pronosticados estaban correlacionados. (Figura 6) Además, los sujetos con valores de FVC% pronosticados de referencia más altos, en general, respondieron mejor a la terapia con anticuerpos anti-CTGF. Más específicamente, se descubrió un valor de FVC% pronosticado de referencia umbral, >63%, en el que, los sujetos que ingresaron al ensayo con un FVC% pronosticado de referencia >63%, mostraron generalmente una mejora en la fibrosis pulmonar después del tratamiento con un anticuerpo anti-CTGF, como lo demuestra una disminución en la extensión de los parámetros radiográficos pulmonares.

Recopilación y análisis de datos en curso

En los puntos de temporales apropiados, se determinan la concentración en plasma máxima (Cmax) y el nivel mínimo (Cmin) del anticuerpo anti-CTGF (CLN1). El área bajo la curva (AUC) para la exposición de anticuerpos se calcula para los sujetos usando extrapolación lineal o log-lineal.

La función pulmonar y las pruebas de DLCO se continúan hasta la semana 48 y los cambios en FVC,FVC% pronosticado, TLC, FRC, DLCo y DLCO% pronosticado se analizan para respuestas clínicamente significativas, como mejoras de >10% y >5% en las mediciones de referencia.

Se obtienen exploraciones TCAR de seguimiento en la Semana 48 y se comparan con las exploraciones TCAR de referencia y de la Semana 24 mediante puntuación visual y análisis CAD como se detalla anteriormente para las exploraciones TCAR de 24 semanas. Se calcula la proporción de respondedores y su intervalo de confianza del 95%.

La supervivencia libre de progresión mediana se estima usando el método de Kaplan-Meier a partir del análisis de la proporción de sujetos que cumplen los criterios de progresión de la enfermedad durante el estudio. Actualización de ensayos clínicos

Se inscribieron en el estudio un total de 54 sujetos, ahora denominado "Cohorte 1", de los cuales se trataron 53 sujetos. Cuarenta y cuatro sujetos fueron vistos en la semana 24 con 39 sujetos completando el tratamiento y el seguimiento. Quince sujetos se retiraron con 5 de los retiros voluntariamente, 3 debido al trasplante de pulmón y 6 relacionados con eventos adversos que no se asociaron con el tratamiento con anticuerpos anti-CTGF.

Los datos demográficos de los pacientes inscritos incluyen una edad media de 67,3. El ochenta y tres por ciento de los sujetos eran hombres. La gravedad de la enfermedad al inicio del estudio, medida como FVC% pronosticado varió del 42,5% a 86% con un FVC% pronosticada mediano del 63,2% y un FVC% pronosticado medio del 62,5%. El DLCO% pronosticado mediano fue del 47,0% y el DLCO% pronosticado medio fue del 49,5%.

El análisis de muestras de plasma de sujetos para determinar la concentración de anticuerpos anti-CTGF después de la primera infusión demostró una Cmax media del Día 1 de 336 pg/ml, SD ±86 pg/ml, n=35 y una Cmin media de la Semana 3 de 23 pg/ml. SD ±10 g/ml, n=34. La Semana 24 (8a infusión) la Cmax media era 34l g/ml, SD ±11 5, n=33, similar a la Cmax de la primera infusión. La Cmin de la Semana 27 de 42 pg/ml, SD 25 pg/ml, n=30 fue mayor que el valor de la Cmin de la Semana 3. La Cmax media de la Semana 45 fue de 225 pg/ml, SD=84 pg/ml, n=19. La Cmin media de la semana 48 fue de 47 pg/ml, SD=22 pg/ml, n=18.

Las pruebas de los parámetros de la función pulmonar demostraron que la desaceleración de la tasa de deterioro patológico en la función pulmonar observada con los sujetos iniciales continuó. Figura 7 La tasa de deterioro en el FVC% pronosticado desde el valor de referencia para todos los sujetos tratados se redujo en comparación con los controles históricos tratados con placebo. Además, se observó que los sujetos inscritos con un FVC% pronosticado de referencia de más del 55% experimentaron una reducción incluso mayor en la tasa de deterioro de este parámetro de función pulmonar en comparación con todos los sujetos tratados con un anticuerpo anti-CTGF o controles históricos.

La sorprendente disminución y estabilizaciones en los parámetros radiográficos pulmonares observados con los 12 sujetos iniciales en la Semana 24 continuaron cuando las exploraciones TCAR de pulmones completos de 46 sujetos se examinaron mediante análisis CAD y se compararon con sus respectivas exploraciones TCAR de referencia. Figuras 8 y 9. Aproximadamente el 59% de los sujetos tuvo una disminución (reversión) o estabilización del parámetro radiográfico pulmonar, fibrosis. Figura 8. De manera similar, el 60% de los sujetos tuvo una disminución (reversión) o estabilización de QILD. Figura 9. El análisis CAD del lóbulo pulmonar más grave demostró tasas de respuesta similares a las del pulmón completo. Adicionalmente, los tres parámetros pulmonares radiográficos demostraron ser mutables con la terapia con anticuerpos anti-CTGF. Además, una disminución en QILD se asoció habitualmente con una disminución en por lo menos dos parámetros pulmonares radiográficos. De manera similar, un aumento en QILD se asoció habitualmente con un aumento en por lo menos dos parámetros radiográficos pulmonares.

La disminución (reversión) y la estabilización de los parámetros radiográficos pulmonares observada en la Semana 24 se mantuvo por lo menos en la Semana 48, con ligeras reducciones en el porcentaje total de sujetos dentro de estos grupos. Figuras 10 y 11. La respuesta de los sujetos individuales a la terapia con anticuerpos anti-CTGF persistió generalmente durante el período de tratamiento. Figura 12. Los sujetos que mostraron una disminución (reversión) en QILD en la semana 24 continuaron generalmente mostrando una disminución (reversión) en QILD en la semana 48. Los sujetos que tenían QILD estable en la semana 24 habitualmente continuaron mostrando QILD estable en la semana 48. De manera similar, los sujetos que mostraron un aumento en QILD en la Semana 24, continuaron mostrando generalmente un aumento en QILD en la Semana 48. Los resultados demuestran que el análisis CAD de exploraciones TCAR puede usarse para diagnosticar sujetos con FPI que se tratan con un anticuerpo anti-CTGF. En particular, la extensión de QlLD en la semana 24 puede usarse para seleccionar sujetos para un tratamiento adicional con un anticuerpo anti-CTGF. Por ejemplo, los sujetos que demuestran una disminución o estabilización de QILD en la Semana 24 pueden seleccionarse para continuar el tratamiento con un anticuerpo anti-CTGF, mientras que los sujetos que demuestran un aumento en QILD pueden cambiarse a un protocolo de tratamiento diferente.

Para explorar más a fondo la relación entre los cambios en los parámetros radiográficos pulmonares y los parámetros funcionales pulmonares, los sujetos fueron segregados en base a los resultados de QIL^den la Semana 24 y su cambio en el ^fV^c% pronosticado desde el FVC% pronosticado de referencia durante el tiempo. Figura 13 Los sujetos en la Semana 24 con un aumento en QILD en comparación con la QILD de referencia continuaron perdiendo la función pulmonar a un ritmo similar al de los placebos históricos. Por el contrario, los sujetos en la Semana 24 con una disminución en QILD o QILD estable en comparación con su QILD de referencia tuvieron una desaceleración similar en la tasa de deterioro patológico de este parámetro de la función pulmonar. La diferencia en la tasa de pérdida de la función pulmonar entre los sujetos que mostraron un aumento en QILD desde el valor de referencia a las 24 Semanas y los sujetos del grupo combinado de sujetos que a las 24 semanas tenían una disminución en la QILD o una QILD estable en comparación con el valor de referencia fue estadísticamente significativa (p <0,004). La diferencia en la función pulmonar entre estos grupos continuó hasta por lo menos la Semana 48 (p <0,05). Estos resultados demuestran la correlación entre la estabilización o la mejora en la morfología pulmonar a través de TCAR y la mejora en la función pulmonar. Estos resultados confirman además que los cambios en la morfología pulmonar determinados por las mediciones radiográficas en serie pueden usarse para los sujetos pronosticados que reciben terapia con anticuerpos anti-CTGF para la FPI. En particular, estos resultados demuestran que los cambios en la extensión de QILD en la Semana 24 pueden usarse para los sujetos pronosticados. Los sujetos con QILD estable o disminuida en la semana 24 en comparación con el valor de referencia tienen generalmente una reducción marcada en la tasa de deterioro patológico del FVC% pronosticado. Esta reducción en la tasa de deterioro se mantiene por lo menos hasta la semana 48 con un tratamiento continuo con un anticuerpo anti-CTGF. Por otra parte, los sujetos que tienen QILD aumentado en la semana 24 en comparación con el valor de referencia generalmente continúan mostrando una tasa de deterioro en el FVC% pronosticado que es similar a los controles históricos. "Los sujetos en la semana 24 que han aumentado el QILD en comparación con su QILD en el valor de referencia pueden cambiarse a un protocolo de tratamiento diferente que puede incluir una dosis de anticuerpos anti-CTGF más alta.

La relación entre las mejoras en los parámetros radiográficos pulmonares y las mejoras en los parámetros de la función pulmonar para los sujetos tratados con un anticuerpo anti-CTGF se examinó adicionalmente mediante análisis de correlación. Figuras 14 y 15 y Tabla 6 Los análisis muestran que la reducción de la fibrosis pulmonar desde el valor de referencia, medida radiográficamente, se correlaciona con la mejora de la función pulmonar, medida por el cambio en el FVC% pronosticado desde el valor de referencia, en sujetos que recibieron terapia con anticuerpos anti-CTGF.

Tabla 6. Análisis de correlación de Pearson

Se examinó el cambio en los resultados de FVC% pronosticado en la Semana 48 para los sujetos que experimentaron menos de un cambio del -3% desde el valor de referencia y los sujetos que experimentaron un cambio de más del -3% desde el valor de referencia en la Semana 48. Figura 16 Los resultados muestran que en la semana 48, los sujetos que experimentaron un cambio en el FVC% pronosticado por encima del -3% en comparación con el valor de referencia (40% del total de sujetos) inicial ganaron un ligero aumento en la función pulmonar en la Semana 12 que se mantuvo por lo menos hasta la semana 48. Por el contrario, en la Semana 48, los sujetos que experimentaron un cambio en el FVC% pronosticado por debajo del -3% en comparación con el valor de referencia (60% del total de sujetos) mostraron un deterioro continuo en la función pulmonar que fue similar a los resultados observados en los controles históricos con placebo. Los resultados demuestran que, en general, los sujetos que experimentaron a lo sumo un deterioro moderado (<-3% de cambio) en el FVC% pronosticado ganaron función pulmonar después del tratamiento con un anticuerpo anti-CTGF.

A los sujetos que experimentaron menos de un -3% de cambio en el FVC% pronosticado desde el valor de referencia en la Semana 48 se les permitió continuar el tratamiento durante un segundo año (15 mg/kg IV Q 3 semanas durante un total de 45 semanas) para probar la hipótesis de que un tratamiento más largo con un anticuerpo anti-CTGF mantendría o incluso mejoraría los parámetros de la función pulmonar. Diecinueve sujetos eligieron continuar el tratamiento y serán monitorizados como antes con pruebas de los parámetros de la función pulmonar cada 12 semanas y exploraciones TCAR en las semanas 24 y 48 de este segundo curso de tratamiento.

En resumen, los datos clínicos de la Cohorte 1 demuestran que el tratamiento con un anticuerpo anti-CTGF puede ralentizar la tasa de deterioro patológico en la función pulmonar en sujetos con FPI. Además, en algunos sujetos, el tratamiento con un anticuerpo anti-CTGF puede mejorar la función pulmonar o detener el deterioro (estabilizar) en la función pulmonar. Adicionalmente, el tratamiento con un anticuerpo anti-CTGF puede revertir la fibrosis pulmonar o prevenir la progresión (estabilización) de la fibrosis pulmonar, como se evidencia por los cambios en las imágenes radiográficas a lo largo del tiempo. En particular, las mejoras observadas en la función pulmonar están asociadas con las mejoras en la estructura pulmonar, es decir, la reversión o estabilización de los parámetros radiográficos pulmonares. Los resultados apoyan el tratamiento continuado de sujetos con el anticuerpo anti-CTGF CLN1 a 15 mg/kg y el inicio de un segundo grupo de estudio para estudiar la respuesta terapéutica a una dosis de anticuerpos más alta.

Cohorte 2

En base a los sorprendentes resultados logrados con la administración de 15 mg/kg de un anticuerpo anti-CTGF, junto con el conocimiento de que el uso del anticuerpo anti-CTGF, CLN1, en otras indicaciones a una dosis de hasta 45 mg/kg IV Q 2 semanas no ha identificado ningún problema de seguridad importante, se inició una segunda cohorte para el tratamiento de la FPI. Los sujetos están siendo tratados con 30 mg/kg IV Q 3 semanas. El criterio de ingreso para la Cohorte 2 es el mismo que para la Cohorte 1, con la excepción de que los sujetos elegibles requieren un FVC% pronosticado del >55%. Hasta la fecha, se han inscrito 32 sujetos.

Los resultados del estudio de la función pulmonar iniciales en la semana 12 para 14 sujetos sugieren que una dosis de anticuerpo más alta puede mejorar aún más los parámetros de la función pulmonar. Figura 17 Los sujetos experimentaron una reversión en la tasa esperada de deterioro desde el valor inicial de los valores de FVC% pronosticados, es decir, el aumento del cambio en sus valores de FVC% pronosticados fue positivo demostrando una mejora en la función pulmonar en comparación con el valor de referencia.

Perfil de seguridad

El tratamiento con el anticuerpo anti-CTGF, CLN1, es bien tolerado. El patrón de eventos adversos fue consistente con la demografía y la enfermedad subyacente en la población que se estudiaba. En la semana 36, no se evaluaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento con CLN1 y hubo 3 muertes, todas relacionadas con la progresión de la FPI, y una exacerbación aguda de la FPI hasta la fecha en los sujetos inscritos.

Hasta la finalización de la Cohorte 1, no se identificaron problemas de seguridad significativos relacionados con la administración de CLN1. Adicionalmente, no hubo más muertes o exacerbaciones agudas de la FPI.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un anticuerpo anti- factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) para su uso en un método para tratar la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) en un sujeto con necesidad de ello, el método comprendiendo administrar por lo menos 15 mg/kg de un anticuerpo anti-CTGF al sujeto, tratando de este modo la FPI en el sujeto, en donde, antes de la administración, el sujeto tiene un porcentaje de capacidad vital forzada (FVC%) pronosticado de más del 55%, y en donde el anticuerpo anti-CTGF tiene la misma secuencia de aminoácidos que el anticuerpo producido por la línea celular identificada por el N° de acceso ATCC PTA-6006.

2. El anticuerpo anti-CTGF para su uso como se reivindica en la reivindicación 1, en donde, antes de la administración, el sujeto tiene menos del 50% de fibrosis parenquimatosa.

3. El anticuerpo anti-CTGF para su uso como se reivindica en la reivindicación 1, en donde, antes de la administración, el sujeto tiene menos del 25% de panal en el pulmón completo.

4. El anticuerpo anti-CTGF para su uso como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el sujeto recibió un diagnóstico de FPI menos de 5 años antes de la administración.

5. El anticuerpo anti-CTGF para su uso como se reivindica en la reivindicación 1, en donde tratar la FPI comprende estabilizar o producir por lo menos una reducción del 2%, en comparación con una medición de referencia, en uno o más parámetros radiográficos pulmonares seleccionados del grupo que consiste de opacidades de vidrio esmerilado, fibrosis, y formación de panal.

6. El anticuerpo anti-CTGF para su uso como se reivindica en la reivindicación 1, en donde tratar la FPI comprende aumentar la FVC del sujeto en por lo menos 0,05 litros en comparación con una medición de FVC de referencia.

7. El anticuerpo anti-CTGF para su uso como se reivindica en la reivindicación 1, en el que tratar la FPI comprende aumentar el FVC% pronosticado del sujeto en por lo menos un 0,5% en comparación con una medición del FVC% pronosticado de referencia.