KR20180088442A

KR20180088442A - 병원내 폐렴의 예방 또는 치료 방법

Info

Publication number: KR20180088442A
Application number: KR1020187018422A
Authority: KR
Inventors: 하산 재프리; 안토니오 디기안도메니코; 마이클 매카시; 샹-칭 유; 카를로스 케이. 스토버; 브라이언 비숍
Original assignee: 메디뮨 리미티드
Priority date: 2015-11-30
Filing date: 2016-11-28
Publication date: 2018-08-03
Also published as: CN108368149A; IL259509A; AU2016362202A1; HK1254854A1; SG10201913100WA; CA3005665A1; SG11201803794YA; EP3383884A1; US11066461B2; JP2018535227A; AU2016362202A8; JP7110095B2; US20180355026A1; JP2022163050A; US20220041695A1; HK1257193A1; AU2016362202B2; WO2017095744A1; EP3383884A4

Abstract

병원내 질환, 예컨대, 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa)에 의해 야기된 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다. 이 방법에는 슈도모나스 에어루기노사 Psl 및 PcrV에 특이적으로 결합하는 특정 용량의 이중특이적 항체를 감수성 인간에 투여하는 단계가 포함된다.

Description

병원내 폐렴의 예방 또는 치료 방법

서열 목록

본 출원은 ASCII 형식으로 전자 제출된 서열 목록을 포함하며 본원에 그 전문이 참조로 포함된다. 2016년 11월 17일에 생성된 상기 ASCII 사본은 PSEUD-200-WO-PCT_SL.txt로 명명되며 22,415 바이트 크기이다.

슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa; P. aeruginosa)는 중요한 병원내 병원체이며, 폐렴은 그의 가장 우려되는 징후 중 하나이다. 기계적 인공호흡(ventilation)은 슈도모나스 에어루기노사에 의해 야기되는 병원내 폐렴에 대한 가장 중요한 위험 요인이며, 누적 위험은 인공호흡 기간과 함께 증가한다(Zahar, JR, et al. Crit Care Med. 2009 Sep;37(9):2545-51). 한 연구에서, 슈도모나스 에어루기노사는 기계적으로 인공호흡 중이 아닌 환자에 의해 집중 치료실(ICU)에서 획득되는 미생물학적으로 확인된 폐렴 케이스의 13%를, 그리고 인공호흡 중인 환자에서는 케이스의 24%를 차지하였다(Esperatti et al, Am J Respir Care Med. 2010 Dec 15;182(12):1533-9). 세계적인 역학 데이터의 검토에서, 슈도모나스 에어루기노사는 인공호흡기-관련 폐렴(ventilator-asociated pneumonia)의 대략 27%를 야기하였다(VAP; Jones, Clin Infect Dis . 2010 Aug 1;51 Suppl 1:S81-7). 슈도모나스 에어루기노사의 기도 집락(colonisation)은 또 다른 중요 위험 요인이다(Rehm and Kollef, Poster #367. 43rd Critical Care Congress, Society of Critical Care Medicine (SCCM); 9-13 January 2014, San Francisco CA, USA). 항생제의 존재에도 불구하고, 폐렴, 특히 슈도모나스 에어루기노사로 인한 VAP는 유의미한 사망률 및 유병률, 증가된 ICU 및 병원 체류 기간 및 상당한 경제적 부담과 여전히 연관되어 있다.

ICU 내 환자는 심각한 폐렴 감염 발생 위험에 처해 있으며 기계적 인공호흡은 ICU에서 폐렴에 대한 위험을 증가시킨다. 슈도모나스 에어루기노사는 증가된 병원 체류(55.4일 대 7.2일), ICU 체류(14.8일 대 1.1일) 및 기계적 인공호흡에 대한 더 많은 필요성(62.3% 대 7.4%)뿐만 아니라 환자 사망률(20.2% 대 3.1%)에 유의미하게 기여하는 ICU 폐렴의 주요 원인이다(Kyaw MH, et al. J Infect Dis . (2005) 192(3):377-386). 추가로, 다중-약물 내성은 슈도모나스 에어루기노사 감염의 관리를 복잡하게 만들었다. 제한된 항미생물 치료 옵션을 가지고, 신규한 접근, 예컨대 슈도모나스 에어루기노사의 예방을 위한 면역예방에 대한 고려는 충족되지 않은 중요한 필요성을 해결할 것이다.

MEDI3902는 슈도모나스 에어루기노사 표면 상의 PcrV 단백질 및 Psl 엑소다당류 둘 다에 선택적으로 결합하는 2가의 이중특이적 인간 면역글로불린 G1(IgG1) 카파 모노클로날 항체(mAb)이다. 약리학 연구는 MEDI3902가 3개의 별도 작용 기전: 항-세포독성, 옵소닌 매개 포식작용 및 사멸 및 세포에 대한 슈도모나스 에어루기노사 부착의 억제를 매개할 수 있음을 실증하였다. 온전한 슈도모나스 에어루기노사 상의 PcrV에 대한 결합은 3형 분비(T3S) 인젝티좀(injectisome)-매개 세포독성 및 숙주 세포에 대한 손상을 예방한다. Psl에 대한 결합은 숙주 효과기 세포에 의한 슈도모나스 에어루기노사의 옵소닌 매개 포식성 사멸(OPK)을 매개하며 숙주 상피 세포에 대한 슈도모나스 에어루기노사 부착을 억제한다(DiGiandomenico et al, J Exp Med. 2012 Jul 2:209(7):1273-87).

MEDI3902는 슈도모나스 에어루기노사 뮤린 감염 모델에서 매우 보호적이었다. 예컨대, PCT 공개 번호 WO 2013/070615, PCT 공개 번호 WO 2014/074528, PCT 출원 번호 PCT/US2015/029063 및 PCT 출원 번호 PCT/US2015/036576을 참고한다. 또한, MEDI3902는 항생제-민감성 및 항생제-내성 슈도모나스 에어루기노사 모두에 대한 별도 항생제 클래스로 슈도모나스 에어루기노사 폐렴에 대한 항생제 치료법의 상승적 강화를 제공하였다.

요약

본 개시는 감수성 인간 대상체에서 병원내 감염의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 방법에는 슈도모나스 에어루기노사 Psl 및 PcrV에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체(예컨대, MEDI3902)의 약 500 mg 내지 약 3000 mg, 예컨대, 약 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg, 1500 mg 또는 약 3000 mg을 대상체에 투여하는 단계 및 투여일로부터 21일에 걸쳐 증상에 대해 대상체를 모니터링하는 단계가 포함된다. 방법에 따르면, 투여-후 21일차에 대상체는 무-증상일 수도 있고 또는 위약이 투여된 감수성 인간 대상체 코호트에 비해 덜 중증인 증상을 나타낼 수도 있다. 소정 양태에서, 병원내 감염은 폐렴, 예컨대, 슈도모나스 에어루기노사 폐렴, 박테리아혈증, 뼈 감염, 관절 감염, 피부 감염, 화상 감염, 상처 감염, 또는 이의 임의의 조합일 수 있다.

본 개시는 감수성 인간 대상체에서 폐렴, 예컨대, 슈도모나스 에어루기노사 폐렴의 예방 또는 치료 방법을 추가로 제공하며, 방법에는 슈도모나스 에어루기노사 Psl 및 PcrV에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체(예컨대, MEDI3902)의 약 500 mg 내지 약 3000 mg, 예컨대, 약 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg, 1500 mg 또는 약 3000 mg을 대상체에 투여하는 단계 및 투여일로부터 21일에 걸쳐 폐렴 증상에 대해 대상체를 모니터링하는 단계가 포함된다. 방법에 따르면, 적어도 투여-후 21일차에 대상체는 폐렴이 없을 수도 있고 또는 위약이 투여된 감수성 인간 대상체 코호트에 비해 덜 중증인 증상을 나타낼 수도 있다.

일부 구현예에서, 이중특이적 항체(예컨대, MEDI3902)의 혈청 표적 수준은 적어도 약 1 ㎍/mL, 적어도 약 2 ㎍/mL, 적어도 약 3 ㎍/mL, 적어도 약 4 ㎍/mL, 또는 적어도 약 5 ㎍/mL이다. 다른 구현예에서, 이중특이적 항체(예컨대, MEDI3902)의 혈청 표적 수준은 적어도 약 1.7 ㎍/mL이다. 추가 구현예에서, 이중특이적 항체(예컨대, MEDI3902)의 혈청 표적 수준은 적어도 약 5.3 ㎍/mL이다. 일부 구현예에서, 투여는 이중특이적 항체의 투여 후 21일에 걸쳐 적어도 1 ㎍/mL, 적어도 약 2 ㎍/mL, 적어도 약 3 ㎍/mL, 적어도 약 4 ㎍/mL, 또는 적어도 약 5 ㎍/mL의 이중특이적 항체(예컨대, MEDI3902)의 혈청 수준을 생성한다. 다른 구현예에서, 투여는 이중특이적 항체의 투여 후 21일에 걸쳐 적어도 1.7 ㎍/mL의 이중특이적 항체(예컨대, MEDI3902)의 혈청 수준을 생성한다. 추가 구현예에서, 이중특이적 항체(예컨대, MEDI3902)의 혈청 표적 수준은 적어도 약 5.3 ㎍/mL이다.

일부 구현예에서, 감수성 인간 대상체에서 병원내 감염의 예방 또는 치료 방법은 상보성 결정 영역(CDR) 세트: HCDR1-Psl, HCDR2-Psl, HCDR3-Psl, LCDR1-Psl, LCDR2-Psl 및 LCDR3-Psl을 포함하는 슈도모나스 에어루기노사 Psl에 특이적으로 결합하는 결합 도메인으로서, HCDR1-Psl은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열을 가지고, HCDR2-Psl은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 가지고, HCDR3-Psl은 SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 가지고, LCDR1-Psl은 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 가지고, LCDR2-Psl은 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열을 가지고, LCDR3-Psl은 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 가지는 결합 도메인; 및 CDR 세트: HCDR1-PcrV, HCDR2-PcrV, HCDR3-PcrV, LCDR1-PcrV, LCDR2-PcrV 및 LCDR3-PcrV를 포함하는 슈도모나스 에어루기노사 PcrV에 특이적으로 결합하는 결합 도메인으로서, HCDR1-PcrV는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 가지고, HCDR2-PcrV는 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 가지고, HCDR3-PcrV는 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 가지고, LCDR1-PcrV는 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 가지고, LCDR2-PcrV는 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 가지고, LCDR3-PcrV는 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 가지는 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 소정 양태에서, 이중특이적 항체는 중쇄 및 경쇄를 갖는다. 중쇄에는 화학식 VH-CH1-H1-L1-S-L2-H2-CH2-CH3이 포함되며, 식 중 VH는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 항-슈도모나스 에어루기노사 PcrV 중쇄 가변 도메인이며, CH1은 중쇄 불변 영역 도메인-1이고, H1은 제1 중쇄 힌지 영역 단편이고, L1은 제1 링커이고, S는 SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함하는 항-슈도모나스 에어루기노사 Psl ScFv 분자이고, L2는 제2 링커이고, H2는 제2 중쇄 힌지 영역 단편이고, CH2는 중쇄 불변 영역 도메인-2이고 및 CH3은 중쇄 불변 영역 도메인-3이다. 경쇄에는 화학식 VL-CL이 포함되며, 식 중 VL은 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열을 포함하는 항-슈도모나스 에어루기노사 PcrV 경쇄 가변 도메인이고, CL에는 항체 경쇄 카파 불변 영역 또는 항체 경쇄 람다 영역이 포함된다. 소정 양태에서, CH1에는 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열이 포함될 수 있다. 소정 양태에서 L1 및 L2는 동일하거나 상이할 수 있고, (a) [GGGGS]n(식 중 n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5임)(SEQ ID NO: 23), (b) [GGGG]n(식 중 n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5임)(SEQ ID NO: 24), 또는 (a) 및 (b)의 조합이 독립적으로 포함될 수 있다. 소정 양태에서, H1에는 아미노산 서열 EPKSC(SEQ ID NO: 17)가 포함될 수 있다. 소정 양태에서, H2에는 아미노산 서열 DKTHTCPPCP(SEQ ID NO: 18)가 포함될 수 있다. 소정 양태에서, CH2-CH3에는 SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열이 포함될 수 있다. 소정 양태에서 CH2-CH3에는 SEQ ID NO: 20의 아미노산 서열이 포함될 수 있다. 소정 양태에서, 이중특이적 항체의 중쇄에는 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열이 포함될 수 있고, 경쇄에는 SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열이 포함된다.

본원에 제공된 방법에 따르면, 이중특이적 항체(예컨대, MEDI3902)는 단회 정맥내(IV) 주입으로 투여될 수 있다.

본원에 제공된 방법에 따르면, 이중특이적 항체의 투여 시 대상체는 기도, 예컨대, 하기도에 슈도모나스 에어루기노사가 집락될 수 있다. 소정 양태에서, 대상체는 투여 시 폐렴 증상을 갖지 않는다. 소정 양태에서, 대상체의 기도는 이중특이적 항체의 투여 1일, 2일, 3일, 또는 4일 전에 슈도모나스 에어루기노사가 집락되어 있다. 집락은, 예컨대 이중특이적 항체의 투여 전 36시간 내에 기관 흡인물에서 슈도모나스 에어루기노사의 검출에 의해 측정될 수 있다. 소정 양태에서, 대상체의 기도는 추가로 이중특이적 항체의 투여 시 스태필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)가 집락될 수 있다.

소정 양태에서, 대상체는 입원할 예정이거나, 현재, 예컨대 집중 치료실(ICU)에 입원 중이거나, 최근 입원했거나, 기계적 인공호흡기를 이용 중이거나, 예컨대 기관내 또는 코기관 튜브를 통해 삽관되거나 인공호흡 중이거나, 또는 이의 임의의 조합이다. 본원에 제공된 방법에 따르면, 이중특이적 항체의 투여는 기계적 인공호흡 동안, 또는 기계적 인공호흡이 더 이상 요구되지 않은 뒤 폐렴 위험을 감소시킬 수 있다.

소정 양태에서 폐렴의 미생물학적 확인에는 배양에 의해 슈도모나스 에어루기노사에 대해 양성인 호흡기 표본, 슈도모나스 에어루기노사에 대해 양성인 혈액 배양, 슈도모나스 에어루기노사에 대해 양성인 흉수 흡인물 또는 폐 조직 배양, 또는 이의 임의의 조합이 포함될 수 있다.

소정 양태에서, 대상체는 대상체에 이중특이적 항체(예컨대, MEDI3902)의 투여 전에 집락되어 있는 슈도모나스 에어루기노사 균주에 대해 활성으로 간주되는 항생제를 수여받지 않았다. 다른 양태에서, 방법에는 대상체에 대해 항생제를 투여하는 단계가 추가로 포함된다. 소정 양태에서, 대상체에 집락되어 있는 슈도모나스 에어루기노사 균주는 항생제에 민감성일 수도 있고, 또는 항생제에 내성이거나 부분 내성일 수도 있다. 항생제가 투여되는 경우, 이는 이중특이적 항체의 투여 전에, 이중특이적 항체의 투여와 동시에, 이중특이적 항체의 투여 후에, 또는 이의 임의의 조합으로 투여될 수 있다.

소정 양태에서 방법에는 대상체에 항히스타민을 투여하는 단계가 추가로 포함될 수 있다. 항히스타민이 투여되는 경우, 이는 이중특이적 항체의 투여 전에, 이중특이적 항체의 투여와 동시에, 이중특이적 항체의 투여 후에, 또는 이의 임의의 조합으로 투여될 수 있다.

도 1은 IIb상 임상 시험 연구 프로토콜의 순서도를 제공한다. ADA = 항-약물 항체; IV = 정맥내; N = 대상체의 수; PK = 약물동력학. 효능은 투여 후 21일에 걸쳐(22일) 평가될 것이다; 안전성, PK 및 ADA는 투여 후 49일에 걸쳐(50일) 평가될 것이다. 샘플 크기는 대략 50%의 대상체가 등록된 후 변경될 수 있고, 전체 모집단의 이벤트율 및/또는 감소율의 맹검처리된 평가에 기반하여 투여 후 21일에 걸쳐 추적될 수 있다.
도 2 박테리아 병원체에서 유도된 모노클로날 항체(예컨대, MEDI4893)에 있어서 ICU 환자에서 관찰된 증가된 제거에 기반하여, 단회 용량의 MEDI3902 후 기계적 인공호흡 중인 ICU 환자에 대해 약물동력학을 모델링하였다. (A) 단회 용량의 1500 mg MEDI3902는 90% 초과 대상체에서 21일 이상 동안 약 1 ㎍/mL의 혈청 노출을 유지할 것으로 예측된다. (B) 단회 용량의 3000 mg MEDI3902는 90% 초과 대상체에서 21일 이상 동안 약 1.7 ㎍/mL의 혈청 노출을 유지할 것으로 예측된다.
도 3 6206 급성 폐렴 모델 시스템에서 MEDI3902-치료된 마우스의 생체내 생존 연구. 마우스(n=6)를 이소형 대조군 IgG(음성 대조군, 0.75 mg/kg) 또는 3개 용량: 1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 또는 0.2 mg/kg의 MEDI3902로 치료하였다. 치료-후 24시간째에, 모든 마우스를 약 2x10⁵ CFU/동물의 슈도모나스 에어루기노사 균주 6206으로 감염시켰다. 모든 마우스를 168시간 동안 모니터링하였다. 모든 대조군 마우스는 감염 후 대략 120시간까지 감염으로 사망하였다. 모든 MEDI3902-치료된 동물은 생존하였다. 결과를 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 곡선으로 나타낸다.

약어

본 개시에서 이용된 약어를 표 1에 기재한다.

약어

약어 또는 특수 용어	정의
ADA	항-약물 항체
AE	유해 이벤트
AESI	특별 관심 유해 이벤트
APACHE-II	급성 생리 및 만성 건강 평가-II
AUC	농도 시간 곡선 하 면적
AUC_∞	시간 0부터 무한까지의 농도-시간 곡선 하 면적
AUC_22일 _~29일	22일부터 29일까지의 농도 시간 곡선 하 면적
BAL	기관지폐포 세척액
C_max	평균 관찰 최대 농도
CPIS	임상적 폐 감염 스코어
EC₉₀	90% 생존과 연관된 유효 혈청 농도
FiO₂	흡입 산소 분율
ICU	집중 치료실
Ig	면역글로불린
IgG1	면역글로불린 G1
IL	인터류킨
ITT	치료-의도
IV	정맥내
LLOQ	정량 하한
mAb	모노클로날 항체
O₂	산소
OPK	옵소닌 매개 포식성 사멸
슈도모나스 에어루기노사(P. aeruginosa)	슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa)
PaO₂	산소 분압
PCR	중합효소 연쇄 반응
PD	약력학
PK	약물동력학
RBC	적혈구
SAE	심각한 유해 이벤트
SOFA	순차적 기관 부전 평가
TEAE	치료-응급 유해 이벤트
TESAE	치료-응급 심각한 유해 이벤트
VAP	인공호흡기-관련 폐렴
Vd_ss	항정 상태에서의 분포 부피
WBC	백혈구
w/v	중량/부피

정의

용어 부정관사("a" 또는 "an") 대상체는 하나 이상의 그 대상체를 나타냄이 주지된다; 예를 들어, "결합 분자(a binding molecule)"는 하나 이상의 결합 분자를 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 부정관사("a"(또는 "an")), "하나 이상의" 및 "적어도 하나의"는 본원에서 상호 교환적으로 이용될 수 있다.

또한, 본원에서 이용되는 경우 "및/또는"은 다른 것을 포함하는 또는 포함하지 않는 2개의 명시된 특징 또는 성분 각각의 구체적 개시로 간주되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 이용되는 용어 및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)를 포함하려는 것이다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에서 이용되는 용어 "및/또는"은 각각의 다음 양태: A, B 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독)를 포괄하려는 것이다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 이용되는 기술적 및 과학적 용어는 본 개시가 관련되는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌[the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 the Oxford Dictionary Of Biochemistry and Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]는 본 개시에서 이용되는 여러 용어의 일반 사전을 당업자에게 제공한다.

단위, 접두어 및 기호는 이의 국제 단위 시스템(Syst

me International de Unites(SI))에서 허용되는 형태로 표시된다. 수치 범위는 범위를 정의하는 수치를 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 아미노산 서열은 왼쪽에서 오른쪽으로 아미노에서 카복시 배향으로 기재된다. 본원에 제공된 제목은 다양한 양태 또는 본 개시의 양태의 제한이 아니며, 이는 전체로서 명세서를 참조할 수 있다. 따라서, 바로 아래에 정의된 용어는 그 전문 명세서를 참조하여 보다 자세히 정의된다.

소정 결합 분자, 또는 이의 항원-결합 단편, 변이체, 또는 유도체가 본원에 개시된다. 자연-발생 항체와 같은 전체-크기 항체를 구체적으로 나타내지 않는 한, 용어 "결합 분자"는 전체-크기 항체뿐만 아니라 이러한 항체, 예컨대 자연-발생 항체 또는 면역글로불린 분자 또는 항체 분자와 유사한 방식으로 항원에 결합하는 조작된 항체 분자 또는 단편의 항원-결합 단편, 변이체, 유사체, 또는 유도체를 포괄한다.

본원에서 이용되는 용어 "결합 분자"는 그 가장 광의의 개념에서 항원 결정기에 특이적으로 결합하는 분자를 나타낸다. 본원에 추가 기재된 바와 같이, 결합 분자는 하나 이상의 "결합 도메인"을 포함할 수 있다. 본원에서 이용되는 "결합 도메인"은 주어진 항원 결정기, 또는 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 2-차원 또는 3-차원 폴리펩타이드 구조이다. 결합 분자의 비제한적 예는 상이한 항원 결정기 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 적어도 2개의 별도 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항체 또는 이의 단편이다. 소정 양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 이중특이적 항체는 제1 에피토프에 결합하는 제1 결합 도메인 결합 및 제2 에피토프에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 것으로 언급될 수 있다.

용어 "항체" 및 "면역글로불린"은 본원에서 상호 교환적으로 이용될 수 있다. 항체(또는 본원에 개시된 바와 같은 이의 단편, 변이체, 또는 유도체는 적어도 중쇄의 가변 도메인 및 적어도 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인을 포함한다. 척추동물 시스템에서의 기본 면역글로불린 구조는 비교적 잘 이해되어 있다. 예컨대, 문헌[Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988)]을 참고한다.

아래에서 보다 상세히 논의될 바와 같이, 용어 "면역글로불린"은 생화학적으로 구별될 수 있는 다양하고 광범위한 클래스의 폴리펩타이드를 포함한다. 당업자는 중쇄가 이들 중 일부 서브클래스(예컨대, γ1 내지 γ4)를 가지며, 감마, 뮤, 알파, 델타 또는 엡실론(γ, μ, α, δ, ε)으로 분류됨을 이해할 것이다. 항체의 "클래스"를 각각 IgG, IgM, IgA IgG 또는 IgE로 결정하는 것은 상기 사슬의 성질이다. 면역글로불린 서브클래스(이소형), 예컨대, IgG₁, IgG₂, IgG₃, IgG₄, IgA₁ 등은 잘 특성규명되어 있고, 기능적 특화를 부여함이 공지되어 있다. 각각의 이러한 클래스 및 이소형의 변경된 버전은 본 개시의 측면에서 당업자에게 쉽게 식별 가능하며, 이에 따라 본 개시의 범위 내에 있다.

경쇄는 카파 또는 람다(κ, λ)로 분류된다. 각각의 중쇄 클래스는 카파 또는 람다 경쇄에 결합될 수 있다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄는 서로 공유 결합되며, 2개 중쇄의 "꼬리" 부분은 공유 디설파이드 결합 또는 면역글로불린이 하이브리도마, B 세포 또는 유전적으로 조작된 숙주 세포에 의해 생성되는 경우 비-공유 결합에 의해 서로 결합된다. 중쇄에서, 아미노산 서열은 Y 배치의 포크형 말단에서의 N-말단으로부터 각 사슬의 하부에서의 C-말단으로 진행된다.

경쇄 및 중쇄는 둘 다 구조적 및 기능적 상동성 영역으로 구분된다. 용어 "불변" 및 "가변"은 기능적으로 이용된다. 이에 관해, 경쇄(VL) 및 중쇄(VH) 부분 둘 다의 가변 도메인이 항원 인식 및 특이성을 결정함이 이해될 것이다. 반대로, 경쇄의 불변 도메인(CL) 및 중쇄(CH1, CH2 또는 CH3)의 불변 도메인은 중요한 생물학적 특성, 예컨대 분비, 태반통과 이동성, Fc 수용체 결합, 보체 결합 등을 부여한다. 관례 상, 불변 영역 도메인의 넘버링은 이들이 항체의 항원 결합 부위 또는 아미노-말단에서 더 멀어짐에 따라 증가한다. N-말단 부분은 가변 영역이며 C-말단 부분에는 불변 영역이 있다; CH3 및 CL 도메인은 실제로 중쇄 및 경쇄 각각의 카복시-말단을 포함한다.

상기 나타낸 바와 같이, 가변 영역은 결합 분자가 항원 상의 에피토프를 선택적으로 인식하고 이에 특이적으로 결합할 수 있도록 한다. 즉, 결합 분자, 예컨대, 항체의 VL 도메인 및 VH 도메인, 또는 상보성 결정 영역(CDR)의 하위세트가 조합하여 3차원 항원 결합 부위를 정의하는 가변 영역을 형성한다. 상기 사차 결합 분자 구조는 Y의 각 팔의 말단에 존재하는 항원 결합 부위를 형성한다. 보다 구체적으로, 항원 결합 부위는 각각의 VH 및 VL 사슬 상의 3개의 CDR에 의해 정의된다.

자연 발생 항체에서, 각각의 항원 결합 도메인에 존재하는 6개의 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항체가 수성 환경에서 그 3차원 배치를 취함에 따라 특이적으로 배치되어 항원 결합 도메인을 형성하는 짧은, 비-근접 아미노산 서열이다. "프레임워크" 영역으로 불리는 항원 결합 도메인 내의 나머지 아미노산은 더 적은 분자-간 가변성을 나타낸다. 프레임워크 영역은 대개 β-시트 입체형태를 취하며 CDR은 β-시트 구조를 연결하고, 일부 경우 그 부분을 형성하는 루프를 형성한다. 따라서, 프레임워크 영역은 사슬-간, 비-공유 상호작용에 의해 정확한 배향으로 CDR 배치를 제공하는 스캐폴드를 형성하는 작용을 한다. 배치된 CDR에 의해 형성된 항원 결합 도메인은 면역반응성 항원 상에서 에피토프와 상보적인 표면을 정의한다. 상기 상보적 표면은 그 인지체 에피토프에 대한 항체의 비-공유 결합을 촉진한다. 각각 CDR 및 프레임워크 영역을 포함하는 아미노산은 이들이 정확히 정의되었으므로, 당업자에 의해 임의의 주어진 중쇄 또는 경쇄 가면 영역에 대해 쉽게 확인될 수 있다(본원에 이의 전문이 참조로 포함되는 문헌["Sequences of Proteins of Immunological Interest," Kabat, E., et al., U.S. Department of Health and Human Services,(1983); 및 Chothia and Lesk, J. Mol . Biol., 196:901-917 (1987)] 참고).

항체 또는 이의 항원-결합 단편, 변이체, 또는 유도체에는 비제한적으로 모노클로날, 인간, 인간화, 또는 키메라 항체, 단일쇄 Fv(scFv) 및 다중특이적 항체, 예컨대, 이중특이적 항체가 포함된다. ScFv 분자는 당분야에 공지되어 있고, 예컨대 US 특허 5,892,019에 기재되어 있다. 본 개시에 의해 포괄되는 면역글로불린 또는 항체 분자는 임의의 유형(예컨대, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스(예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스의 면역글로불린 분자일 수 있다.

"특이적으로 결합한다"는 일반적으로 결합 분자, 예컨대, 이중특이적 항체 또는 이의 단편, 변이체, 또는 유도체가 항원 결합 도메인을 통해 에피토프에 결합하며, 결합이 항원 결합 도메인 및 에피토프 간에 일부 상보성을 수반함을 의미한다. 본원에 제공된 결합 분자는 동일하거나 상이할 수 있고, 동일한 에피토프, 또는 2개 이상의 상이한 에피토프에 결합할 수 있는 1개, 2개, 3개, 4개 이상의 결합 도메인을 함유할 수 있다. 상기 정의에 따르면, 결합 분자는 무작위의, 관련되지 않은 에피토프에 결합할 것보다 더 쉽게 그 항원 결합 도메인을 통해 에피토프에 결합하는 경우, 그 에피토프에 "특이적으로 결합한다"고 언급된다. 용어 "특이성"은 소정 결합 분자가 소정 에피토프에 결합하는 상대적 친화도를 정량하기 위해 본원에서 이용된다. 예를 들어, 결합 분자 "A"는 결합 분자 "B"보다 주어진 에피토프에 대해 더 높은 특이성을 갖는 것으로 간주될 수도 있고, 또는 결합 분자 "A"는 관련된 에피토프 "D"에 대해 갖는 것보다 높은 특이성으로 에피토프 "C"에 결합하는 것으로 언급될 수도 있다.

단일쇄 항체를 포함하는 항체 단편은 단독으로 또는 다음: 힌지 영역, CH1, CH2 및 CH3 도메인 중 전체 또는 일부와 함께 가변 영역(들)을 포함할 수 있다. 가변 영역(들)과 힌지 영역, CH1, CH2 및 CH3 도메인의 임의의 조합을 또한 포함하는 항원-결합 단편도 포함된다. 본원에 개시된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 조류 및 포유류를 포함하는 임의의 동물 기원에서 유래할 수 있다. 항체는 인간, 뮤린, 당나귀, 토끼, 염소, 기니아픽, 낙타, 라마, 말 또는 닭 항체일 수 있다. 본원에서 이용되는 "인간" 항체에는 인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 항체가 포함되며 인간 면역글로불린 라이브러리로부터 또는 아래에 그리고 예를 들어 U.S. 특허 번호 5,939,598(Kucherlapati et al.)에 기재된 바와 같이, 하나 이상의 인간 면역글로불린에 대해 트랜스제닉이고 내인성 면역글로불린을 발현하지 않는 동물로부터 단리된 항체가 포함된다.

본원에서 이용되는 용어 "경쇄 부분"에는 면역글로불린 경쇄로부터 유래된 아미노산 서열이 포함된다. 경쇄 부분은 적어도 하나의 VL 또는 CL 도메인을 포함한다.

본원에서 이용되는 용어 "다중특이적 항체" 또는 "이중특이적 항체"는 단일 항체 분자 내에 2개 이상의 상이한 항원 또는 에피토프에 대해 특이적인 결합 도메인을 갖는 항체를 나타낸다. 정규 항체 구조에 부가하여 다른 분자가 2개의 결합 특이성을 가지고 구축될 수 있음이 이해될 것이다. 이중특이적 항체에 의한 항원 결합이 동시적이거나 순차적일 수 있음이 추가로 이해될 것이다. 트리오마 및 하이드리드 하이브리도마는 이중특이적 항체를 분비할 수 있는 세포주의 두 예이다. 이중특이적 항체는 또한 재조합 수단에 의해 구축될 수 있다(Stroehlein and Heiss, Future Oncol . 6:1387-94 (2010); Mabry and Snavely, IDrugs. 13:543-9 (2010)).

본원에서 이용되는 용어 "조작된 항체"는 중쇄 및 경쇄 또는 둘 다에서의 가변 도메인이 공지된 특이성의 항체로부터 하나 이상의 CDR의 적어도 부분적인 대체에 의해, 그리고 필요한 경우, 부분적인 프레임워크 영역 대체 및 서열 변화에 의해 변형된 항체를 나타낸다. CDR은 프레임워크 영역이 유래되는 항체와 동일한 클래스 또는 심지어 같은 서브클래스의 항체로부터 유래될 수 있지만, CDR은 상이한 클래스의 항체로부터 그리고 바람직하게는 상이한 종으로부터의 항체로부터 유래될 것임이 고려된다. 공지된 특이성의 비-인간 항체로부터의 하나 이상의 "공여체" CDR이 인간 중쇄 또는 경쇄 프레임워크 영역 내로 그래프팅된 조작된 항체가 본원에서 "인간화 항체"로 불린다. 하나의 가변 도메인의 항원 결합능을 다른 도메인으로 전달하기 위해 모든 CDR을 공여체 가변 영역으로부터의 전체 CDR로 대체할 필요는 없을 수 있다. 오히려, 표적 결합 부위의 활성을 유지하기 위해 필요한 잔기를 전달하는 것만 필요할 수 있다. 예컨대, U.S. 특허 번호 5,585,089, 5,693,761, 5,693,762 및 6,180,370에 나타낸 설명에 따라, 일상적 실험의 수행에 의해 또는 시행 착오 평가에 의해 기능적인 조작된 또는 인간화 항체를 수득하는 것은 당업자의 능력 내에 확실히 속할 것이다.

본원에서 이용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 그 목적이 감염, 예컨대 폐렴, 박테리아혈증, 복막염, 패혈증, 및/또는 농양으로 임상 진단된 대상체에서 감염성 제제의 박테리아 부담을 제거하거나 줄이기 위한 치료적 처치를 나타낸다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상되는 생존에 비해 연장되는 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 자에는 이미 감염, 병태, 또는 장애를 갖는 자뿐만 아니라 병태 또는 장애를 갖기 쉬운 자 또는 병태 또는 장애가 예방되어야 하는 자, 예컨대 박테리아 감염, 예컨대, 슈도모나스 에어루기노사 감염에 감수성인 화상 환자 또는 면역억제된 환자가 포함된다.

본원에서 이용되는 용어 "예방하다" 또는 "경감하다"는 그 목적이 원치 않는 생리적 변화, 감염, 또는 장애를 예방하거나 지연시키는(감소시키는) 것인 방지적 또는 예방적 조치를 의미한다. 유익하거나 요망되는 임상 결과에는 비제한적으로 검출 가능하건 검출 불가능하건, 증상의 완화, 질환 정도의 경감, 안정화된(즉, 악화되지 않은) 질환 상태, 대상체에서 감염성 제제, 예컨대 슈도모나스 에어루기노사의 제거 또는 감소, 질환 진행의 지체 또는 지연, 질환 상태의 개량 또는 억제 및 구제(부분적이건 전체적이건)가 포함된다.

본원에서 이용되는 용어 "병원내 질환" 및 "병원내 감염"은 병원 또는 다른 헬스케어 시설에서 발생하거나 기원하는 질환 또는 감염을 나타낸다. 병원내 감염은 전형적으로 병원 또는 다른 헬스케어 시설에서 걸리는 감염이며, 감염성 제제, 예컨대 항생제에 대해 내성인 박테리아에 의해 야기될 수 있다. 소정 양태에서, 병원내 감염은 대상체가 병원 또는 헬스케어 시설에 들어가기 전에 존재하거나 인큐베이션 중이 아니며, 대상체가 병원 또는 헬스케어 시설에 들어간 후 획득되거나 걸린다.

유사하게, "의인성 질환" 또는 "의인성 감염"은 의학적 관리 결과 야기되거나 발생하는 것이다.

"대상체" 또는 "개체" 또는 "동물" 또는 "환자" 또는 "포유류"는 진단, 예진, 또는 치료법이 요망되는 임의의 대상체, 예컨대, 포유류 대상체를 의미한다. 포유류 대상체에는 인간, 가축 동물, 농장 동물 및 동물원, 스포츠, 또는 애완 동물, 예컨대 개, 고양이, 기니아 픽, 토끼, 래트, 마우스, 말, 소, 젖소, 곰 등이 포함된다.

"항-슈도모나스 에어루기노사 Psl 및 PcrV 이중특이적 결합 분자의 투여로 이익을 얻을 대상체" 및 "치료를 필요로 하는 동물"과 같은 본원에서 이용되는 어구에는 항-슈도모나스(Pseudomonas) Psl 및 PcrV 이중특이적 결합 분자, 예컨대 이중특이적 항체의 투여로 이익을 얻을 대상체, 예컨대 포유류 대상체가 포함된다. 이러한 결합 분자는, 예컨대, 슈도모나스(Pseudomonas) Psl 또는 PcrV의 검출을 위해(예컨대, 진단 절차를 위해) 및/또는 치료, 즉 항-슈도모나스 에어루기노사 Psl 및 PcrV 이중특이적 결합 분자를 이용한 질환의 억제 또는 예방을 위해 이용될 수 있다. 본원에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 항-슈도모나스 에어루기노사 Psl 및 PcrV 이중특이적 결합 분자는 컨쥬게이트되지 않은 형태로 이용될 수도 있고, 또는 예컨대, 약물, 전구약물, 또는 동위원소에 컨쥬게이트될 수도 있다.

본원에서 이용되는 용어 "감수성 대상체" 또는 "감수성 인간 대상체"는 이전 또는 현재의 부상 또는 질환, 예컨대 집중 치료실에서의, 계획된, 현재의, 또는 이전 입원, 예컨대, 삽관 또는 기관절개술을 통한 기계적 인공호흡을 통한, 보조 호흡, 및/또는 예컨대 기도에서, 슈도모나스 에어루기노사의 공지된 집락으로 인해, 질환, 예컨대, 슈도모나스 에어루기노사와 연관된 질환에 걸릴 위험, 예컨대, 저위험, 중위험, 또는 고위험에 처한 대상체, 예컨대, 인간 환자를 나타내며, 여기서 슈도모나스 에어루기노사는 일부 경우에서 항생제 내성일 수 있다. 소정 양태에서 슈도모나스 에어루기노사가 집락된 대상체는 무-증상일 수도 있고, 또는 경도, 중등도, 또는 중증도 질환 증상, 예컨대 본원에서 다른 곳에 기재된 바와 같은 폐렴 증상을 나타낼 수도 있다. 이전 또는 현재의 감염은, 예컨대, 화상 감염, 관절 감염, 상처 감염, 피부 감염, 복강내 감염, 박테리아혈증, 복막염, 패혈증, 농양, 뼈 감염, 또는 둘 이상의 이러한 감염의 조합일 수 있다. 소정 양태에서 대상체는 급성 폐렴, 화상 부상, 각막 감염, 낭성 섬유증, 또는 이의 조합을 가질 수 있거나, 이에 걸릴 위험에 처할 수 있다. 소정 양태에서, 감수성 인간 대상체는 질환, 예컨대, 병원내 질환, 의인성 질환, 또는 슈도모나스 에어루기노사에 의해 야기된 질환이 발생하는 것을 예방하기 위해, 또는 슈도모나스 에어루기노사 감염으로 초래된 질환 또는 감염 증상을 경감시키기 위해, 예컨대 완화하거나, 감소시키거나, 낮추거나, 줄이거나, 약화시키거나, 가볍게 하거나, 감쇠시키거나, 억제하거나, 해소하기 위해, 또는 슈도모나스 에어루기노사로 초래된 감염을 치료하기 위해, 예컨대 슈도모나스 에어루기노사 감염의 박테리아 부담을 제거하거나 낮추기 위해, 본원에 제공된 바와 같은 이중특이적 항체로 치료될 수 있다. 소정 양태에서 감수성 인간 대상체는, 예컨대 본원에 제공된 방법에 의해 치료 가능한 질환에 걸릴 위험 요인(상기 주지된 바와 같음)에 기반하여, 또는 치료를 필요로 하는 기존 증상으로 인해, 치료를 필요로 하는 대상체이다.

이중특이적 항체

본 개시에 의해 제공된 방법은 이중특이적 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이용하며, 이는 슈도모나스 에어루기노사 Psl 및 PcrV에 특이적으로 결합한다. 본원에 개시된 이중특이적 항체 또는 이의 단편은 폴리펩타이드, 예컨대, 면역글로불린 분자로부터 유래되는 Psl-특이적 및 PcrV-특이적 항원 결합 영역을 인코딩하는 아미노산 서열을 포함한다. 명명된 단백질"로부터 유래된" 폴리펩타이드 또는 아미노산 서열은 폴리펩타이드의 기원을 나타낸다. 소정 경우에서, 특정 시작 폴리펩타이드 또는 아미노산 서열로부터 유래되는 폴리펩타이드 또는 아미노산 서열은 시작 서열 또는 이의 부분의 아미노산 서열과 본질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지며, 여기서 부분은 적어도 10개 내지 20개의 아미노산, 적어도 20개 내지 30개의 아미노산, 적어도 30개 내지 50개의 아미노산으로 구성되거나, 다른 경우 시작 서열에서 그 기원을 갖는 것으로 당업자에게 확인 가능하다.

본원에 제공된 방법에서 이용하기 위한 예시적 이중특이적 항체는, 예컨대, PCT 공개 번호 WO 2013/070615, PCT 공개 번호 WO 2014/074528, PCT 출원 번호 PCT/US2015/029063 및 PCT 출원 번호 PCT/US2015/036576에 개시되며, 그 개시는 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.

본원에 제공된 방법에서 이용하기 위한 이중특이적 항체의 예시적 부분을 표 2에 나타낸다. VH, VL 및 scFv 서열에서의 CDR은 밑줄친다. 링커 서열은 두줄로 밑줄친다.

서열

SEQ ID NO:	설명	아미노산 서열
1	항-PcrV VH
2	HCDR1-PcrV
3	HCDR2-PcrV
4	HCDR3-PcrV
5	항-PcrV VL
6	LCDR1-PcrV
7	LCDR2-PcrV
8	LCDR3-PcrV
9	항-Psl scFv
10	HCDR1-Psl
11	HCDR2-Psl
12	HCDR3-Psl
13	LCDR1-Psl
14	LCDR2-Psl
15	LCDR3-Psl
16	CH1
17	H1
18	H2
19	CH2-CH3	여기서 X₁은 M 또는 Y이고, X₂는 S 또는 T이고, X₃은 T 또는 E임
20	CH2-CH3
21	MEDI3902 중쇄
22	MEDI3902 경쇄

본원에서 방법에 따라 투여될 이중특이적 항체에는 상보성 결정 영역(CDR) 세트: HCDR1-Psl, HCDR2-Psl, HCDR3-Psl, LCDR1-Psl, LCDR2-Psl 및 LCDR3-Psl를 포함하는 슈도모나스 에어루기노사 Psl에 특이적으로 결합하는 결합 도메인으로서, HCDR1-Psl은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열을 가지고, HCDR2-Psl은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 가지고, HCDR3-Psl은 SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 가지고, LCDR1-Psl은 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 가지고, LCDR2-Psl은 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열을 가지고, LCDR3-Psl은 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 가지는 결합 도메인; 및 CDR 세트: HCDR1-PcrV, HCDR2-PcrV, HCDR3-PcrV, LCDR1-PcrV, LCDR2-PcrV 및 LCDR3-PcrV를 포함하는 슈도모나스 에어루기노사 PcrV에 특이적으로 결합하는 결합 도메인으로서, HCDR1-PcrV는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 가지고, HCDR2-PcrV는 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 가지고, HCDR3-PcrV는 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 가지고, LCDR1-PcrV는 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 가지고, LCDR2-PcrV는 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 가지고, LCDR3-PcrV는 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 가지는 결합 도메인이 포함된다. 구현예에서, 이중특이적 항체는 중쇄 및 경쇄를 갖는다. 중쇄에는 화학식 VH-CH1-H1-L1-S-L2-H2-CH2-CH3이 포함되며, 식 중 VH는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 항-슈도모나스 에어루기노사 PcrV 중쇄 가변 도메인이고, CH1은 중쇄 불변 영역 도메인-1이고, H1은 제1 중쇄 힌지 영역 단편이고, L1은 제1 링커이고, S는 SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함하는 항-슈도모나스 에어루기노사 Psl ScFv 분자이고, L2는 제2 링커이고, H2는 제2 중쇄 힌지 영역 단편이고, CH2는 중쇄 불변 영역 도메인-2이고 및 CH3은 중쇄 불변 영역 도메인-3이다. 경쇄에는 화학식 VL-CL이 포함되며, 식 중 VL은 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열을 포함하는 항-슈도모나스 에어루기노사 PcrV 경쇄 가변 도메인이며 CL에는 항체 경쇄 카파 불변 영역 또는 항체 경쇄 람다 영역이 포함된다. 소정 양태에서, CH1에는 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열이 포함될 수 있다. 소정 양태에서 L1 및 L2는 동일하거나 상이할 수 있고, (a) [GGGGS]n(식 중 n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5임)(SEQ ID NO: 23), (b) [GGGG]n(식 중 n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5임)(SEQ ID NO: 24), 또는 (a) 및 (b)의 조합이 독립적으로 포함될 수 있다. 소정 양태에서, H1에는 아미노산 서열 EPKSC(SEQ ID NO: 17)가 포함될 수 있다. 소정 양태에서, H2에는 아미노산 서열 DKTHTCPPCP(SEQ ID NO: 18)가 포함될 수 있다. 소정 양태에서, CH2-CH3에는 SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열이 포함될 수 있다. 소정 양태에서 CH2-CH3에는 SEQ ID NO: 20의 아미노산 서열이 포함될 수 있다. 소정 양태에서, 이중특이적 항체의 중쇄에는 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열이 포함될 수 있고, 경쇄에는 SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열이 포함된다.

항-슈도모나스 에어루기노사 Psl 및 PcrV 이중특이적 결합 분자를 포함하는 약학 조성물

본 개시에서 이용되는 약학 조성물은 당업자에게 널리 공지된 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 비경구 투여용 조제물에는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다.

단회 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 항-슈도모나스 에어루기노사 Psl 및 PcrV 이중특이적 항체 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체의 양은 치료되는 대상체 및 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 예시적인 투여량 요법에는 약 500 mg 내지 약 3000 mg, 예컨대, 약 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg, 1500 mg 또는 약 3000 mg의 항-슈도모나스 에어루기노사 Psl 및 PcrV 이중특이적 항체의 단회 정맥내 주입이 포함된다. 투여량 요법은 또한 요망되는 최적 반응(예컨대, 방지적 반응 또는 치료적 처치 반응)을 제공하기 위해 조정될 수 있다.

항-슈도모나스 에어루기노사 Psl 및 PcrV 이중특이적 항체 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체의 투여 경로는, 예를 들어, 비경구일 수 있다. 본원에서 이용되는 용어 비경구에는, 예컨대, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 또는 피하 투여가 포함된다. 적합한 투여 형태는 주사용, 특히 정맥내 또는 동맥내 주사용 또는 적하용 용액일 것이다.

항-슈도모나스 에어루기노사 Psl 및 PcrV 이중특이적 항체 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체는 슈도모나스 에어루기노사 감염의 생체내 치료 또는 예방을 위한 약학적 유효량으로 투여될 수 있다. 이에 관해, 개시된 결합 분자는 투여를 촉진하고 활성 제제의 안정성을 도모하기 위해 제형화될 수 있음이 이해될 것이다.

본 개시의 범위를 유지하며, 항-슈도모나스 에어루기노사 Psl 및 PcrV 이중특이적 항체 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체는 치료 효과를 생성하기 충분한 양으로 상기 언급된 치료 방법에 따라 인간 또는 다른 동물에게 투여될 수 있다. 본원에 개시된 항-슈도모나스 에어루기노사 Psl 및 PcrV 이중특이적 항체 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체는 공지된 기법에 따라 본 개시의 항체를 통상적인 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 제조되는 통상적인 투여형으로 이러한 인간 또는 다른 동물에 투여될 수 있다.

슈도모나스 에어루기노사 감염의 치료를 위한 본 개시의 조성물의 유효 용량은 투여 수단, 표적 부위, 환자의 생리적 상태, 환자가 인간인지 동물인지 여부, 투여되는 다른 약제 및 치료가 방지적인지 치료적인지 여부를 포함하는 여러 상이한 요인에 따라 변한다. 보통, 환자는 인간이지만, 트랜스제닉 포유류를 포함하는 비-인간 포유류도 치료될 수 있다. 치료 투여량은 안전성 및 효능을 최적화하기 위해 당업자에게 공지된 일상적 방법을 이용해서 적정될 수 있다.

항-슈도모나스 에어루기노사 Psl 및 PcrV 이중특이적 항체 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체는 당업자에게 공지된 다양한 요인에 따라, 여러 경우 다양한 빈도로, 예컨대 단회 용량으로 투여될 수 있다.

병원내 감염의 예방 또는 치료 방법

본 개시는 감수성 인간 대상체에서 병원내 감염의 예방 방법을 제공하며, 방법에는 슈도모나스 에어루기노사 Psl 및 PcrV에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체의 약 500 mg 내지 약 3000 mg, 예컨대, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg, 1500 mg 또는 3000 mg의 용량을 대상체에 투여하는 단계가 포함된다. 이중특이적 항체는, 예컨대, 약 500 mg 내지 약 3000 mg, 예컨대, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg, 1500 mg, 또는 3000 mg의 단회 용량으로 투여될 수 있다. 소정 양태에서 이중특이적 항체는 IV 주입으로 투여될 수 있다. 본원에서 다른 곳에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 감수성 인간 대상체는 병원내 감염에 걸릴 위험에 처해 있지만 투여 시 감염을 갖지 않거나 감염의 증상을 나타내지 않는 사람; 또는 개입 또는 경감을 필요로 하는 병원내 감염에 걸린 사람이다. 방법에는, 예컨대 1일, 3일, 5일, 7일, 10일, 15일, 21일, 28일, 또는 30일에 걸쳐, 이중특이적 항체의 투여 후 증상에 대해 대상체를 모니터링하는 단계가 추가로 포함된다. 하나의 구현예에서, 방법에는 투여일로부터 적어도 약 21일 이상에 걸쳐 증상에 대해 대상체를 모니터링하는 단계가 포함된다. "병원내 감염"은 본원에서 다른 곳에 정의되며, 예컨대, 폐렴, 박테리아혈증, 뼈 감염, 관절 감염, 피부 감염, 화상 감염, 상처 감염, 복막염, 패혈증 및/또는 농양이 포함된다. 병원내 감염, 예컨대, 폐렴과 연관된 증상은 당분야에 공지되어 있으며, 예시적 증상은 아래의 실시예에 기재된다. 소정 양태에서 병원내 감염은 슈도모나스 에어루기노사에 의해 야기되거나 악화된다. 상기 방법에 따르면, 인간 대상체는, 예컨대, 투여-후 1일, 3일, 5일, 8일, 10일, 15일, 21일, 28일, 또는 30일차에, 대상체가 무-증상으로 유지되거나(대상체가 투여 시 무증상인 경우) 또는 MEDI3902로 치료되지 않은 경우 예상되는 것보다 덜 중증인 증상을 나타내는 경우, 성공적으로 치료된 것이다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체는 투여-후 21일차에, 대상체가 무-증상으로 유지되거나(대상체가 투여 시 무증상인 경우) 또는 MEDI3902로 치료되지 않은 경우 예상되는 것보다 덜 중증인 증상을 나타내는 경우, 성공적으로 치료된 것이다. 또 다른 구현예에서, 인간 대상체는 투여-후 28일차 또는 30일차에, 대상체가 무-증상으로 유지되거나(대상체가 투여 시 무증상인 경우) 또는 MEDI3902로 치료되지 않은 경우 예상되는 것보다 덜 중증인 증상을 나타내는 경우, 성공적으로 치료된 것이다.

또 다른 양태에서 본 개시는 감수성 인간 대상체에서 폐렴, 예컨대 병원에서 획득되거나 병원에서 획득되지 않은 폐렴의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 방법에는 슈도모나스 에어루기노사 Psl 및 PcrV에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체의 약 500 mg 내지 약 3000 mg, 예컨대, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg, 1500 mg 또는 3000 mg의 용량을 대상체에 투여하는 단계가 포함된다. 이중특이적 항체는, 예컨대, 약 500 mg 내지 약 3000 mg, 예컨대, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg, 1500 mg, 또는 3000 mg의 단회 용량으로 투여될 수 있다. 소정 양태에서 이중특이적 항체는 IV 주입으로 투여될 수 있다. 소정 양태에서 폐렴은 병원내 또는 의인성이다. 본원에서 다른 곳에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 감수성 인간 대상체는 폐렴에 걸릴 위험에 처해 있지만 투여 시 폐렴 증상을 갖지 않는 사람; 또는 개입 또는 경감을 필요로 하는 폐렴에 걸린 사람이다. 방법에는, 예컨대 1일, 3일, 5일, 7일, 10일, 15일, 21일, 28일, 또는 30일에 걸쳐, 이중특이적 항체의 투여 후 폐렴 증상에 대해 대상체를 모니터링하는 단계가 추가로 포함된다. 하나의 구현예에서, 방법에는 투여일로부터 적어도 약 21일에 걸쳐 증상에 대해 대상체를 모니터링하는 단계가 포함된다. 폐렴과 연관된 증상은 당분야에 공지되어 있으며, 예시적 증상은 아래의 실시예에 기재된다. 소정 양태에서 폐렴은 슈도모나스 에어루기노사에 의해 야기되거나 악화된다. 상기 방법에 따르면, 인간 대상체는, 예컨대, 투여-후 1일, 3일, 5일, 8일, 10일, 15일, 21일, 28일, 또는 30일차에, 대상체가 무-증상으로 유지되거나(대상체가 투여 시 무증상인 경우) 또는 MEDI3902로 치료되지 않은 경우 예상되는 것보다 덜 중증인 증상을 나타내는 경우, 성공적으로 치료된 것이다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체는 투여-후 7일차에, 대상체가 무-증상으로 유지되거나(대상체가 투여 시 무증상인 경우) 또는 MEDI3902로 치료되지 않은 경우 예상되는 것보다 덜 중증인 증상을 나타내는 경우, 성공적으로 치료된 것이다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체는 투여-후 21일차에, 대상체가 무-증상으로 유지되거나(대상체가 투여 시 무증상인 경우) 또는 MEDI3902로 치료되지 않은 경우 예상되는 것보다 덜 중증인 증상을 나타내는 경우, 성공적으로 치료된 것이다. 또 다른 구현예에서, 인간 대상체는 투여-후 28일 또는 30일차에, 대상체가 무-증상으로 유지되거나(대상체가 투여 시 무증상인 경우) 또는 MEDI3902로 치료되지 않은 경우 예상되는 것보다 덜 중증인 증상을 나타내는 경우, 성공적으로 치료된 것이다.

또 다른 양태에서 본 개시는 감수성 인간 대상체에서 슈도모나스 에어루기노사에 의해 야기되는 질환, 예컨대 폐렴, 기관기관지염, 박테리아혈증, 심내막염, 수막염, 중이염, 세균성 각막염, 안구내염, 골수염, 위장관 질환, 피부 감염, 패혈증, 또는 이의 임의의 조합의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 방법에는 슈도모나스 에어루기노사 Psl 및 PcrV에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체의 약 500 mg 내지 약 3000 mg, 예컨대, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg, 1500 mg 또는 3000 mg의 용량을 대상체에 투여하는 단계가 포함된다. 이중특이적 항체는, 예컨대, 약 500 mg 내지 약 3000 mg, 예컨대, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg, 1500 mg, 또는 3000 mg의 단회 용량으로 투여될 수 있다. 소정 양태에서 이중특이적 항체는 IV 주입으로 투여될 수 있다. 소정 양태에서 슈도모나스 에어루기노사에 의해 야기되는 질환은 병원내 또는 의인성이다. 본원에서 다른 곳에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 감수성 인간 대상체는 본원에 제공된 방법에 의해 치료 가능하거나 예방 가능한 질환에 걸릴 위험에 처해 있지만 투여 시 질환 증상을 갖지 않는 사람; 또는 치료, 개입 또는 경감을 필요로 하는 슈도모나스 에어루기노사에 의해 야기된 질환에 걸린 사람이다. 방법에는, 예컨대 1일, 3일, 5일, 8일, 10일, 15일, 21일, 28일, 또는 30일에 걸쳐, 이중특이적 항체의 투여 후 질환 증상에 대해 대상체를 모니터링하는 단계가 추가로 포함된다. 하나의 구현예에서, 방법에는 투여일로부터 적어도 약 21일에 걸쳐 증상에 대해 대상체를 모니터링하는 단계가 포함된다. 폐렴과 연관된 증상은 당분야에 공지되어 있으며, 예시적 증상은 아래의 실시예에 기재된다. 상기 방법에 따르면, 인간 대상체는, 예컨대, 투여-후 1일, 3일, 5일, 8일, 10일, 15일, 21일, 28일, 또는 30일차에, 대상체가 무-증상으로 유지되거나(대상체가 투여 시 무증상인 경우) 또는 MEDI3902로 치료되지 않은 경우 예상되는 것보다 덜 중증인 증상을 나타내는 경우, 성공적으로 치료된 것이다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체는 투여-후 7일차에, 대상체가 무-증상으로 유지되거나(대상체가 투여 시 무증상인 경우) 또는 MEDI3902로 치료되지 않은 경우 예상되는 것보다 덜 중증인 증상을 나타내는 경우, 성공적으로 치료된 것이다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체는 투여-후 21일차에, 대상체가 무-증상으로 유지되거나(대상체가 투여 시 무증상인 경우) 또는 MEDI3902로 치료되지 않은 경우 예상되는 것보다 덜 중증인 증상을 나타내는 경우, 성공적으로 치료된 것이다. 또 다른 구현예에서, 인간 대상체는 투여-후 28일 또는 30일차에, 대상체가 무-증상으로 유지되거나(대상체가 투여 시 무증상인 경우) 또는 MEDI3902로 치료되지 않은 경우 예상되는 것보다 덜 중증인 증상을 나타내는 경우, 성공적으로 치료된 것이다.

소정 양태에서 본원의 방법에 따라 투여될 이중특이적 항체에는 상보성-결정 영역(CDR) 세트: HCDR1-Psl, HCDR2-Psl, HCDR3-Psl, LCDR1-Psl, LCDR2-Psl 및 LCDR3-Psl을 포함하는 Psl에 특이적으로 결합하는 결합 도메인으로서, HCDR1-Psl은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열을 가지고, HCDR2-Psl은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 가지고, HCDR3-Psl은 SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 가지고, LCDR1-Psl은 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 가지고, LCDR2-Psl은 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열을 가지고, LCDR3-Psl은 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 가지는 결합 도메인; 및 HCDR1-PcrV, HCDR2-PcrV, HCDR3-PcrV, LCDR1-PcrV, LCDR2-PcrV 및 LCDR3-PcrV를 포함하는 PcrV에 특이적으로 결합하는 결합 도메인으로서, HCDR1-PcrV는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 가지고, HCDR2-PcrV는 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 가지고, HCDR3-PcrV는 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 가지고, LCDR1-PcrV는 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 가지고, LCDR2-PcrV는 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 가지고, LCDR3-PcrV는 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 가지는 결합 도메인이 포함된다. 구현예에서, 이중특이적 항체는 중쇄 및 경쇄를 갖는다. 중쇄에는 화학식 VH-CH1-H1-L1-S-L2-H2-CH2-CH3이 포함되며, 식 중 VH는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 항-PcrV 중쇄 가변 도메인이며, CH1은 중쇄 불변 영역 도메인-1이고, H1은 제1 중쇄 힌지 영역 단편이고, L1은 제1 링커이고, S는 SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함하는 항-Psl ScFv 분자이고, L2는 제2 링커이고, H2는 제2 중쇄 힌지 영역 단편이고, CH2는 중쇄 불변 영역 도메인-2이고 및 CH3은 중쇄 불변 영역 도메인-3이다. 경쇄에는 화학식 VL-CL이 포함되며, 식 중 VL은 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열을 포함하는 항-PcrV 경쇄 가변 도메인이고, CL에는 항체 경쇄 카파 불변 영역 또는 항체 경쇄 람다 영역이 포함된다. 소정 양태에서, CH1에는 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열이 포함될 수 있다. 소정 양태에서 L1 및 L2는 동일하거나 상이할 수 있고, (a) [GGGGS]n(식 중 n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5임)(SEQ ID NO: 23), (b) [GGGG]n(식 중 n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5임)(SEQ ID NO: 24), 또는 (a) 및 (b)의 조합이 독립적으로 포함될 수 있다. 소정 양태에서, H1에는 아미노산 서열 EPKSC(SEQ ID NO: 17)가 포함될 수 있다. 소정 양태에서, H2에는 아미노산 서열 DKTHTCPPCP(SEQ ID NO: 18)가 포함될 수 있다. 소정 양태에서, CH2-CH3에는 SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열이 포함될 수 있다. 소정 양태에서 CH2-CH3에는 SEQ ID NO: 20의 아미노산 서열이 포함될 수 있다. 소정 양태에서, 이중특이적 항체의 중쇄에는 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열이 포함될 수 있고, 경쇄에는 SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열이 포함된다.

본원에 제공된 방법에서 이용하기 위한 이중특이적 항체는, 예컨대, 약 500 mg 내지 약 3000 mg, 예컨대, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg, 1500 mg, 또는 3000 mg의 단회 용량으로 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 이중특이적 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 혈청 표적 수준은 약 1 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 9 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 약 4 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 약 5 ㎍/mL 내지 약 6 ㎍/mL, 약 5 ㎍/mL 내지 약 7 ㎍/mL, 5 ㎍/mL 내지 약 8 ㎍/mL, 5 ㎍/mL 내지 약 9 ㎍/mL, 또는 약 5 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL의 범위이다. 다른 구현예에서, 이중특이적 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 혈청 표적 수준은 약 1 ㎍/mL 내지 약 6 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 4 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 3 ㎍/mL, 또는 약 1 ㎍/mL 내지 약 2 ㎍/mL의 범위이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 혈청 표적 수준은 적어도 1.7 ㎍/mL이다. 또 다른 구현예에서, 이중특이적 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 혈청 표적 수준은 적어도 5.3 ㎍/mL이다. 약 1.7 ㎍/mL의 혈청 표적 수준은 80% 내지 90% 초과의 슈도모나스 에어루기노사 균주에 의해 야기되는 감염을 예방하거나 치료할 것으로 예상된다. 약 5.3 ㎍/mL의 혈청 표적 수준은 가장 강한 슈도모나스 에어루기노사 균주(예컨대, 고병독성이고 항생제에 내성인 균주, 예컨대 ARC3928 및 ARC3502)에 의해 야기되는 감염을 예방하거나 치료할 것으로 예상된다.

소정 양태에서 본원에 제공된 방법에서 이용하기 위한 이중특이적 항체는 IV 주입으로 투여될 수 있다.

본원에 제공된 방법은 본원에서 다른 곳에 기재된 바와 같은 감수성 인간 대상체와의 이용에 적합하다. 예에는 입원할 예정이거나, 현재 입원 중이거나, 최근 입원했거나, 기계적 인공호흡기를 이용할 예정이거나, 현재 또는 최근 이용 중이거나, 또는 이의 조합인 대상체가 포함된다. 일부 경우에서, 입원은 집중 치료실(ICU)에서의 입원일 수 있다. 필요한 경우, 기계적 인공호흡은 삽관을 통한, 예컨대 기관내 또는 코기관 튜브를 통한, 또는 기관절개술을 통한 것일 수 있다. 기계적 인공호흡을 이용할 예정이거나, 현재, 또는 최근 이용 중인 환자는 호흡기 감염, 예컨대, 폐렴, 예컨대, 슈도모나스 에어루기노사 폐렴에 걸릴 위험이 고조될 수 있다. 기계적 인공호흡이 바람직한 상황에서, 개시된 방법에 의해 제공된 바와 같은 이중특이적 항체의 투여는, 예를 들어, 현재 기계적 인공호흡 중이거나, 기계적 인공호흡이 더 이상 요구되지 않은 뒤, 또는 이의 조합인 동안, 폐렴에 걸릴 위험을 줄일 수 있다.

소정 양태에서 대상체는 이중특이적 항체의 투여 시, 기도, 예컨대, 하기도에 슈도모나스 에어루기노사가 집락되어 있다. 소정 양태에서 대상체의 기도는 이중특이적 항체의 투여 1일, 2일, 3일, 또는 4일 전에 슈도모나스 에어루기노사가 집락되어 있다. 집락은, 예컨대 이중특이적 항체의 투여 전 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 또는 96시간 내에 기관 흡인물 중 슈도모나스 에어루기노사의 검출에 의해 측정될 수 있다. 본원에 제공된 방법의 소정 양태에서, 대상체는 이중특이적 항체의 투여 전에 대상체에 집락되어 있는 슈도모나스 에어루기노사 균주에 대해 활성으로 간주되는 항생제를 수여받지 않았다. 소정 양태에서, 대상체의 기도는 이중특이적 항체의 투여 시 스태필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 의해 추가 집락될 수 있다.

소정 양태에서 대상체는 이중특이적 항체의 투여 시 폐렴 증상을 갖지 않는다. 증상은 임상적 만성 감염 스코어(CPIS)에 따라 측정될 수 있다. 증상의 부재는, 예컨대 이중특이적 항체의 투여 24시간 전에 대상체가 6 미만의 CPIS를 갖는 경우 추정될 수 있다.

본원에 제공된 방법에는 이중특이적 항체의 투여 후, 질환 증상, 예컨대, 폐렴 증상에 대해 대상체를 모니터링하는 단계가 포함된다. 소정 양태에서, 대상체는 흉부 x-선, 폐렴의 호흡기 징후 또는 증상의 관찰, 폐렴의 미생물학적 확인, 또는 이의 임의의 조합에 의해 폐렴에 대해 모니터링될 수 있다. 대상체는, 예컨대 폐렴과 일치하는 새롭거나 악화되는 침윤물이 흉부 x-선 상에서 관찰되는 경우, 대상체가 적어도 2개의 소소한 또는 적어도 1개의 주요한 폐렴의 호흡기 징후 또는 증상을 나타내는 경우, 대상체로부터 수득된 표본이 배양에 의해 슈도모나스 에어루기노사에 대해 양성인 경우, 또는 이의 임의의 조합인 경우, 폐렴을 갖는 것으로 결정될 수 있다. 소정 양태에서 표본은 대상체의 호흡기 분비물이다. 호흡기 분비물은 뱉어낸 가래로부터, 기관내 흡인에 의해, 기관지 폐포 세척액으로 기관지경술에 의해, 삽관된 대상체에서 보호-표본 브러쉬 샘플링의 이용에 의해, 또는 이의 임의의 조합에 의해 수득될 수 있다.

폐렴의 소소한 호흡기 징후 또는 증상에는 비제한적으로 약 38℃ 초과의 체온, 약 35℃ 미만의 코어 체온, 약 10,000세포/세제곱밀리미터(mm³) 초과의 백혈구 수, 약 4,500세포/mm³ 미만의 백혈구 수, 약 15% 초과의 밴드 호중구 수, 화농성 기관내 분비물 또는 가래의 신규 생성, 신규 청진 소견, 타진에 대한 둔탁함, 기침의 신규 개시, 호흡곤란, 빠른 호흡, 저산소혈증, 또는 이의 임의의 조합이 포함된다. 폐렴의 주요한 호흡기 징후 또는 증상에는 비제한적으로 적어도 4시간 동안 유지되는 약 240 mm Hg 미만의 PaO₂/FiO₂ 비율을 포함하는 산소화를 증강시키기 위해 인공호흡 지원 시스템에서 수행된 급성 변화, 적어도 4시간 동안 유지되는 약 50 mm Hg 초과의 PaO₂/FiO₂ 비율 감소, 비-기계적으로 인공호흡 중인 대상체에서 기계적 인공호흡을 개시하거나 재개시할 필요성, 또는 이의 임의의 조합이 포함될 수 있다. 폐렴의 생물학적 확인에는 비제한적으로 배양에 의해 슈도모나스 에어루기노사에 대해 양성인 호흡기 표본, 슈도모나스 에어루기노사에 대해 양성인 혈액 배양, 슈도모나스 에어루기노사에 대해 양성인 흉수 흡인물 또는 폐 조직 배양, 또는 이의 임의의 조합이 포함될 수 있다.

소정 양태에서, 본 개시에 의해 제공된 방법에는 이중특이적 항체의 투여 전에, 이와 동시에, 및/또는 후에 대상체에 항생제를 투여하는 단계가 추가로 포함될 수 있다. 적합한 항생제에는 비제한적으로 아미노글리코사이드, 티카르실린, 우레이도페니실린, 시프로플록사신, 세페핌, 젠타미신, 아미카신, 토브라마이신, 세프타지딤, 아즈트레오남, 세포탁심, 또는 이의 임의의 조합이 포함될 수 있다. 적합한 투여량 및 치료 길이는 헬스케어 제공자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 소정 양태에서, 대상체에 집락되어 있는 슈도모나스 에어루기노사 균주는 투여를 위해 선택된 항생제에 대해 민감성이다. 그러나, 다른 양태에서, 대상체에 집락되어 있는 슈도모나스 에어루기노사 균주는 투여를 위해 선택된 하나 이상의 이용 가능한 항생제에 대해 내성이거나 부분 내성이다. 예를 들어, 전임상 연구에서, MEDI3902는 항생제-민감성 및 항생제-내성 슈도모나스 에어루기노사 둘 다에 대해 별도의 항생제 클래스를 이용하여 슈도모나스 에어루기노사 폐렴에 대한 항생제 치료법의 상승적 강화를 나타내었다.

소정 양태에서, 본 개시에 의해 제공된 방법에는 이중특이적 항체의 투여 전에, 이와 동시에, 및/또는 후에 대상체에 항히스타민을 투여하는 단계가 추가로 포함될 수 있다. 적합한 항히스타민에는 비제한적으로 디펜하이드라민, 클레마스틴, 덱스클로르페니라민, 아젤라스틴, 세티리진, 데스롤라타딘, 펙소페나딘, 레보세티리진, 롤라타딘, 올로파타딘, 또는 이의 임의의 조합이 포함될 수 있다. 적합한 투여량 및 치료 길이는 헬스케어 제공자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

소정 양태에서, 본 개시에 의해 제공되는 방법에는 이중특이적 항체의 혈청 약물동력학, 이중특이적 항체의 기관 분비 약물동력학, 또는 이의 조합에 대해 대상체를 모니터링하는 단계가 포함된다. 대상체는, 예컨대, 이중특이적 항체의 투여 후 7일, 14일, 21일, 28일, 30일, 35일, 42일, 또는 49일에 걸쳐 적어도 약 1 ㎍/mL, 적어도 약 2 ㎍/mL, 적어도 약 3 ㎍/mL, 적어도 약 4 ㎍/mL, 적어도 약 5 ㎍/mL, 또는 적어도 약 5.3 ㎍/mL 이상의 이중특이적 항체의 혈청 수준을 유지할 수 있다. 예를 들어, 대상체는 이중특이적 항체의 투여 후 7일, 14일, 21일, 28일, 30일, 35일, 42일, 또는 49일에 걸쳐 적어도 약 1.7 ㎍/mL, 또는 적어도 약 5.3 ㎍/mL 이상의 이중특이적 항체의 혈청 수준을 유지할 수 있다. 박테리아 병원체에서 유도된 모노클로날 항체(예컨대, MEDI4893)에 대해 ICU 환자에서 관찰된 증가된 제거에 기반하여, 단회 용량의 MEDI3902 후 기계적 인공호흡 중인 ICU 환자에 대해 약물동력학을 모델링하였다. 단회 용량의 1500 mg MEDI3902는 90% 초과 대상체에서 21일 이상 동안 약 1 ㎍/mL의 혈청 노출을 유지할 것으로 예측된다. 단회 용량의 3000 mg MEDI3902는 90% 초과 대상체에서 21일 이상 동안 약 1.7 ㎍/mL의 혈청 노출을 유지할 것으로 예측된다. 건강한 자원자에서의 약물동력학에 기반하여(예컨대, ICU 환자에서 관찰된 것과 유사한 증가된 제거가 없음), 단회 용량의 500 mg, 1500 mg 또는 3000 mg은 90% 초과 대상체에서 21일 이상 동안 약 1 ㎍/mL, 예를 들어 90% 초과 대상체에서 21일 이상 동안 1.7 ㎍/mL, 예컨대 90% 초과 대상체에서 21일 이상 동안 약 5.3 ㎍/mL의 혈청 노출을 유지할 것으로 예상된다. 당연히, 이중특이적 항체의 혈청 수준은 이중특이적 항체의 혈청 수준은 모니터링 기간에 걸쳐 변할 것이며, 투여되는 이중특이적 항체의 용량에 따라 이중특이적 항체의 최대 농도, 또는 약 100 ㎍/mL, 약 200 ㎍/mL, 약 300 ㎍/mL, 약 400 ㎍/mL, 약 500 ㎍/mL, 또는 약 600 ㎍/mL 초과의 C_max에 도달할 수 있다. 소정 양태에서, 시간 0부터 무한까지의 농도-시간 곡선 하 면적(AUC_∞)이 측정될 수 있다. 예를 들어, AUC_∞는 1500 mg 용량의 이중특이적 항체에 있어서, 예컨대, 약 2000 ㎍·일/mL 내지 약 6000 ㎍·일/mL, 예컨대, 약 4000 ㎍·일/mL일 수 있다. 소정 양태에서, 혈청 말단 반감기가 측정될 수 있다. 소정 양태에서 항정 상태에서의 분포 부피(Vd_ss)가 측정될 수 있다. 대상체는 이중특이적 항체의 투여 후 7일, 14일, 21일, 28일, 30일, 35일, 42일, 49일 이상에 걸쳐 약물동력학 파라미터에 대해 모니터링될 수 있다. 소정 양태에서 대상체는 21일에 걸쳐 모니터링될 수 있다. 소정 양태에서 대상체는 49일에 걸쳐 모니터링될 수 있다.

다음 개시된 구현예는 단순히 대표예이다. 따라서, 다음 실시예에 개시된 구체적 구조, 기능 및 절차 상세내용은 제한으로 해석되어서는 안 된다.

실시예

실시예 1: 임상 시험 1상 연구

건강한 성인 대상체에서 MEDI3902의 단회 상승 IV 용량의 안전성 및 관용성을 평가하는 1상, 인간 최초, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 용량-증량 연구를 수행하였다. 250 mg(n = 3), 750 mg(n = 15), 1500 mg(n = 15), 또는 3000 mg(n = 9) 용량의 MEDI3902를 투여받은 42명의 대상체 및 위약을 수여받은 14명의 대상체에서 최종 연구 방문(투여 60일 후/61일차)에 걸쳐 유해 이벤트(AE), PK 및 ADA 데이터를 수집하였다. MEDI3902군 및 위약군 둘 다에서 모든 AE는 중증도 등급 1 또는 등급 2였다. 가장 빈번하게 보고된 AE는 등급 1 또는 등급 2 주입-관련 반응(전체 MEDI3902군에서 15/42 대상체[35.7%]; 위약군에는 없음) 및 등급 1 또는 등급 2 두통(전체 MEDI3902군에서 6/42 대상체[14.3%]; 위약군에서 2/14 대상체[14.3%])이었다. 특별 관심 유해 이벤트(AESI)에는 주입-관련 반응 이벤트(전체 MEDI3902군에서 15/42 대상체[35.7%]; 위약군에는 없음)가 포함되었으며, 이는 디펜하이드라민의 처리 및 주입 속도의 지연에 의해 경감되었다. 대부분의 주입-관련 반응 이벤트는 주입 동안 또는 직후 또는 다음날까지 해소되었다. 2명의 대상체(750 mg MEDI3902 용량군에서 1명의 대상체 및 3000 mg 용량군에서 1명의 대상체)는 주입-관련 반응으로 인해 투여를 완료하지 않았다. 심각한 유해 이벤트(SAE)는 보고되지 않았다.

MEDI3902의 PK 및 면역원성을 1상 연구에서의 건강한 성인 자원자에서 연구하였다. 혈청 중 MEDI3902 농도 정량을 위해 및 MEDI3902에 대한 ADA의 검출을 위해 혈액 샘플을 투여 전 및 투여 후 60일까지의 다양한 시점에 수집하였다. IV 주입 후, MEDI3902는 건강한 성인 대상체에서 선형 PK를 나타내었다. 주입 직후 혈청 피크 농도가 관찰되었고, 경시적으로 이중-지수적 방식으로 감퇴하였다. 250 mg 용량 코호트에서 MEDI3902 농도는 투여 후 42일까지 측정 가능했던 반면, 다른 고-용량 코호트는 투여 후 60일에 걸쳐 측정 가능한 혈청 농도를 가졌다. 단회 용량의 750 mg IV는 상기 코호트에서 대부분의 대상체에 대해 28일 동안 5.3 ㎍/mL의 표적 수준을 초과하는 혈청 노출을 유지하였다. 혈청 중 MEDI3902 노출은 250 mg 내지 1500 mg에서 대략 용량-비례적 방식으로 증가하였고, 1500 mg 내지 3000 mg에서 용량 비례적 방식보다 약간 더 적었다. C_max는 250 mg에서 100 ㎍/mL부터 1500 mg에서 468 ㎍/mL 그리고 3000 mg에서 838 ㎍/mL로 증가하였다. 시간 0부터 무한까지의 농도-시간 곡선 하 면적(AUC_∞)은 250 mg에서 694 ㎍·일/mL부터 1500 mg에서 4246 ㎍·일/mL까지 용량-비례적으로 증가하였다. 3000 mg에서의 AUC_∞는 6540 ㎍·일/mL이었다. 혈청 말단 반감기는 7일 내지 9일로 추산되었다. 항정 상태에서의 분포 부피(Vd_ss)는 3.4 L 내지 4.9 L로, 혈관외 공간 내로의 제한된 분포를 시사하였다. 42명의 대상체 중, 코호트 4(3000 mg)에서의 1명의 대상체는 투여 후 61일차에 ADA 양성으로 평가되었다. 상기 대상체에서 MEDI3902의 혈청 농도는 투여 후 45일차에 급속히 감소하였고, 투여 후 60일차에 정량 하한(LLOQ) 미만 수준으로 떨어져서, MEDI3902 PK에 대한 ADA의 영향을 제시하였다.

MEDI3902는 최초 1상 연구에서 일반적으로 안전한 것으로 확인되었다.

실시예 2: 임상 시험 2b상 연구

2상, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 단회-용량, 용량-범위, 개념-증명에서, 대략 429명의 대상체의 등록을 받고, 주로 유럽 내인 대략 120개 장소에서 투여하게 된다. 대상체는 1500 mg 또는 3000 mg MEDI3902, 또는 위약의 단회 IV 용량을 수여받도록 1:1:1 비율로 무작위 할당될 것이다. 투여 방식을 또한 MEDI3902 1500 mg(또는 3000 mg) 또는 위약의 단회 IV 투여 간 1:1 무작위화로 변화시킬 수 있다. 무작위화는 지리적 지역에 의해 및 대상체가 무작위화 전 96시간 내에 항-슈도모나스 에어루기노사 항생제 치료(72시간 이하 기간)를 수여받았는지 여부에 의해 계층화될 것이다. 대상체는 50일(연구 제품 투여 후 49일)에 걸쳐 추적될 것이다(도 1).

등록하기 위해, 대상체는 18세 이상이고, 집중 치료실에 있고, 현재 삽관되어 기계적 인공호흡기를 이용 중이고, 연구 진입 시 적어도 3일 동안 삽관되어 기계적 인공호흡기를 이용 중일 것이 예상된다. 대상체는 또한 무작위화 전 36시간 내에 슈도모나스 에어루기노사에 대해 양성인 기관 샘플을 갖지만, 현재 슈도모나스 에어루기노사-관련 질환이 없는 것으로 실증되는 바와 같이, 하기도에 슈도모나스 에어루기노사가 집락되어야 한다. 해소된 폐렴 증거를 갖는 대상체는 등록할 수 있다.

대상체는 이들이 등록 시 또는 MEDI3902를 수여받기 전에 급성으로 확인되거나 추정되는 슈도모나스(Pseudomonas) 질환을 갖는 경우 참여에 적격이 아니다. 대상체는 또한 이들이 이전에 모노클로날 항체를 수여받았거나, 이들이 MEDI3902 투여 전의 지난 24시간 내에 6 이상의 임상적 폐 감염 스코어(CPIS)를 갖거나, 또는 무작위화 시 이들이 25 이상의 급성 생리 및 만성 건강 평가-II(APACHE-II) 스코어 또는 12 이상의 SOFA 스코어를 갖는 경우, 참여에 적격이 아니다. 폐렴을 진단할 능력을 손상시킬 활성 폐 질환(예컨대, 폐 "백색화"를 갖는 활성 결핵 또는 진균 질환, 폐색성 폐암, 대형 흉막 삼출 또는 고름집, 낭성 섬유증, 또는 급성 호흡 곤란 증후군)을 갖는 대상체는 적격이 아니다. 병원 입원 전에 기관절개술-의존적인 대상체 및 40%를 초과하는 체표면적에 화상을 갖는 대상체는 적격이 아니다. 또한, 대상체는 이들이 무작위화 전 96시간 내에 72시간 초과 동안 항-슈도모나스 에어루기노사 항생제를 수여받은 경우 적격이 아니며, 여기서 항생제는 대상체에 집락되어 있는 슈도모나스 에어루기노사 균주에 대해 활성으로 간주되거나, 항-슈도모나스 에어루기노사 항생제의 수신이 진행 중인 것으로 예상된다.

대상체는 1일차에 IV 주입을 통해 투여된 단회 용량의 1500 mg MEDI3902, 3000 mg MEDI3902, 또는 위약을 수여받도록 무작위 할당될 것이다. 모든 대상체에는 연구 약제 주입의 시작 전 15분 내지 30분 내에 항히스타민, 예를 들어, 50 mg 디펜하이드라민 IV, 클레마스틴 2 mg IV, 또는 덱스클로르페니라민 5 mg IV(또는 급성 알러지성 반응의 관리를 위해 일상적인 임상 관례에서 이용되는 또 다른 항히스타민 조제물)가 사전 투약될 것이다. 연구 제품 주입 시작 전 항히스타민과 조합된 아세트아미노펜 650 mg 경구 및/또는 메틸프레드니솔론 20 mg IV, 또는 아세트아미노펜 및/또는 메틸프레드니솔론을 포함하거나 포함하지 않는 파모티딘 20 mg 경구와 함께 항히스타민의 추가 사전투약이 승인될 수 있다.

본 연구에 대한 일차 효능 종결점은 슈도모나스 에어루기노사 병원내 폐렴에 대해 위험에 처한 기계적으로 인공호흡 중인 대상체에서 단회 용량의 MEDI3902의 투여 후 21일(22일)에 걸쳐 슈도모나스 에어루기노사에 의해 야기되는 병원내 폐렴의 발생률이다. 투여량 수준은 1상 연구로부터의 데이터(실시예 1 참고), 전임상 약리 연구로부터의 PK/PD 데이터(예컨대, 뮤린 슈도모나스 에어루기노사-유도 치사 폐렴 모델에서의 EC₉₀), 박테리아 병원체에서 유도된 다른 모노클로날 항체의 ICU 환자에서 관찰된 증가된 제거에 기반한 PK 모델링(도 2) 및 10일의 VAP 개시까지의 시간 중앙값(범위)의 임상 보고에 기반하여 선택되었다. 일부 기계적으로 인공호흡 중인 대상체는 21-일 투여 후 기간에 걸쳐 계속 기계적 인공호흡을 필요로 할 것이지만, 일부 대상체는 상기 기간 동안 인공호흡기가 제거될 수 있다. 이들 후자의 대상체에서는 더 이상 기계적 인공호흡을 필요로 하지 않은 뒤, 슈도모나스 에어루기노사에 의해 야기된 병원내 폐렴이 발생할 수 있으므로, 일차 효능은 21-일 투여 후 기간 동안 이들이 기계적 인공호흡을 계속 유지하는지 또는 제거하는지 여부와 무관하게, 등록 시 기계적 인공호흡 중인 대상체에서 평가될 것이다. 이차 효능 종결점은 기계적 인공호흡 동안 슈도모나스 에어루기노사에 의해 야기된 병원내 폐렴의 발생률 및 기계적 인공호흡이 투여 후 21일에 걸쳐 더 이상 요구되지 않은 뒤 슈도모나스 에어루기노사에 의해 야기된 병원내 폐렴의 발생률을 별도로 평가할 것이다.

일차 안전성 종결점은 투여 후 49일에 걸쳐 TEAE, TESAE 및 AESI를 평가할 것이다.

이차 종결점(투여 후 49일에 걸쳐 MEDI3902 혈청 농도, PK 파라미터 및 MEDI3902에 대한 ADA 반응)은 생체내 MEDI3902의 존재를 평가하도록 설계된다.

데이터 분석은 모든 대상체가 연구를 종료한 후 수행될 것이다. 효능, 약물동력학(PK), 항-약물 항체(ADA) 및 안전성의 분석은 1500 mg(및 가능하게는 3000 mg)의 MEDI3902의 단회 IV 투여가 허용 가능한 안전성 프로필을 가지며 투여 후 21일에 걸쳐 하기도에 슈도모나스 에어루기노사가 집락된 집중 치료실(ICU)에서 기계적으로 인공호흡 중인 대상체에서(진단 시 기계적 인공호흡과 무관) 슈도모나스 에어루기노사 폐렴의 발생률을 감소시킬 수 있음을 실증하기 위해 마지막 대상체가 투여 후 49일에 걸쳐 추적을 완료한 후 수집된 모든 데이터 상에서 수행될 것이다.

대상체가 삽관된 채 유지되는 경우, 기관 흡인물 샘플을 2일, 4일(±1일), 8일(±1일), 15일(±1일), 29일(±1일) 및 50일(±1일)차에 슈도모나스 에어루기노사 집락의 미생물학적 평가를 위해 수집한다.

대상체를 병원에 있는 동안 매일, 그리고 병원 퇴원 후 증상에 따라, 폐렴 및 다른 심각한 슈도모나스 에어루기노사 감염의 임상 증상에 대해 모니터링한다. 이러한 시점에, 모니터링에는 신체 검사 및 활력 징후의 평가가 포함된다. 병원에 있는 동안, 대상체가 기계적 인공호흡 동안에는 CPIS를 매일 평가한다.

심각한 슈도모나스 에어루기노사 감염으로 추정되는 대상체에 있어서, 임상 증상(CPIS, SOFA, 신체 검사 및 활력 징후)을 개시일에 그리고 해소까지 매일 평가한다. 개시일 및 이후 2일에 심각한 슈도모나스 에어루기노사 감염이 추정되는 모든 대상체에서 혈액 샘플을 분석한다. 슈도모나스 에어루기노사 폐렴에 대해 양성인 자에서, 이들이 슈도모나스 에어루기노사에 대해 음성일 때까지 2일마다 혈액 샘플링 분석을 반복한다. 개시일 및 이후 2일에 삽관된 심각한 슈도모나스 에어루기노사 감염이 추정되는 대상체에서 기관 또는 기관지 흡인물을 분석한다. 해소 시까지 슈도모나스 에어루기노사 폐렴에 대해 양성인 자에서 기관 또는 기관지 흡인물 분석을 매일 반복한다. 개시일 및 이후 2일에 삽관되지 않은, 심각한 슈도모나스 에어루기노사 감염이 추정되는 대상체에서 뱉어진 가래를 분석한다(임상 관리를 위해 기관지경술이 수행되고 BAL 또는 PSB 샘플이 이용 가능하지 않은 한). 해소 시까지 슈도모나스 에어루기노사 폐렴에 대해 양성인 자에서 뱉어진 가래 분석을 2일마다 반복한다. 개시일에 심각한 슈도모나스 에어루기노사 감염이 추정되는 대상체에서 흉부 X-선을 수행한다. 임상적으로 해소를 거친 것으로 시사되는 확인된 폐렴을 갖는 자에서 흉부 X-선을 반복한다.

슈도모나스 에어루기노사 폐렴의 진단 시 기계적으로 인공호흡 중인 대상체에서, 진단을 위한 기준은 대상체가 임의의 다른 비-감염 케이스에 기인하지 않는 다음의 방사선학적, 임상적 및 미생물학적 신규 개시 증상/징후를 실증할 것을 필요로 한다.

1. 방사선학적 기준:

a. 이벤트(자격을 갖춘 방사선의에 의한 진단)의 24시간 내에 수득된 흉부 x-선 상에서 폐렴과 일치하는 신규 또는 악화된 침윤물

및

2. 임상적 기준: 적어도 2개 의 다음의 소소한 또는 1개 의 주요한 신규 개시 호흡기 징후 또는 증상:

소소한 기준:

b. 전신 감염 징후(다음 중 하나 이상): 비정상적 온도(구강 또는 고막 온도 38℃ 초과 또는 코어 온도 38.3℃ 이상 또는 35℃ 미만의 코어 체온으로 정의되는 저체온), 및/또는 비정상적 WBC수(WBC 수 10,000세포/mm³ 초과, WBC 수 4,500세포/mm³ 미만, 또는 15% 초과 밴드 호중구)

c. 신규 화농성 기관내 분비물의 생성

d. 폐렴/폐 경화와 일치하는 신규 신체 검사 소견, 예컨대 청진 소견(예컨대, 수포음, 건성수포음, 기관지 호흡음) 또는 타진에 대한 둔탁함

주요한 기준:

e. 다음에 의해 결정되는, 산소화를 강화시키기 위해 인공호흡 지원 시스템에서 수행되는 급성 변화:

i. 적어도 4시간 동안 유지되는 240 mm Hg 미만의 PaO₂/FiO₂ 비율 또는

ii. 적어도 4시간 동안 유지되는 50 mm Hg 이상의 PaO₂/FiO₂ 감소

및

3. 미생물학적 확인(이벤트 개시 24시간 내에 수득됨): 다음 중 적어도 1개 :

f. 배양에 의해 슈도모나스 에어루기노사(P aeruginosa)에 대해 양성인 호흡기 표본에는 기관내 흡인에 의해 또는 삽관된 대상체에서의 BAL 또는 PSB 샘플링을 포함하는 기관지경술에 의해 수득된 호흡기 분비물의 표본이 포함된다. 삽관되지 않았지만 기계적 인공호흡의 프로토콜 정의에 부합하는 대상체에서, 뱉어진 가래 표본이 허용 가능할 것이다.

g. 슈도모나스 에어루기노사(P aeruginosa)에 대해 양성인 혈액 배양(폐 외부의 뚜렷한 일차 감염원 없음)

h. 폐렴 에피소드 동안 슈도모나스 에어루기노사(P aeruginosa)에 대해 양성인 흉수 흡인물 또는 폐 조직 배양(대상체의 필요한 임상 관리의 일환으로 수득되는 경우에만).

대상체는 이들에 기관내 또는 코기관 튜브가 삽관되고 양압 인공호흡 지원을 받는 중인 경우 또는 이들에 기관내 또는 코기관 튜브가 삽관되지 않았지만 지난 24시간 내에 8시간 이상의 양압 인공호흡을 필요로 한 경우, 기계적으로 인공호흡 중인 것으로 간주된다.

슈도모나스 에어루기노사 폐렴의 진단 시 기계적으로 인공호흡 중이 아닌 대상체에서, 진단 기준은 대상체가 임의의 다른 비-감염 케이스에 기인하지 않는 다음의 방사선학적, 임상적 및 생물학적 신규 개시 증상/징후를 실증할 것을 필요로 한다.

4. 방사선학적 기준:

i. 이벤트(자격을 갖춘 방사선의에 의해 진단됨)의 24시간 내에 수득된 흉부 x-선 상에서 폐렴과 일치하는 신규 또는 악화되는 침윤물

및

5. 임상적 기준: 적어도 2개 의 다음의 소소한 또는 1개 의 주요한 신규 개시 호흡기 징후 또는 증상:

소소한 기준:

j. 전신 감염 징후(다음 중 하나 이상): 비정상적 온도(구강 또는 고막 온도 38℃ 초과 또는 코어 온도 38.3℃ 이상 또는 35℃ 미만의 코어 체온으로 정의되는 저체온), 및/또는 비정상적 WBC수(WBC 수 10,000세포/mm³ 초과, WBC 수 4,500세포/mm³ 미만, 또는 15% 초과 밴드 호중구)

k. 신규 기침 개시(또는 기침의 악화)

l. 화농성 가래의 생성

m. 폐렴/폐 경화와 일치하는 신규 신체 검사 소견, 예컨대 청진 소견(예컨대, 수포음, 건성수포음, 기관지 호흡음), 타진에 대한 둔탁함, 또는 흉막 흉통

n. 다음과 같이 정의되는 호흡곤란, 빠른 호흡(분당 30호흡 초과의 호흡률), 또는 저산소혈증:

iii. 기준선보다 낮은 경우, 실 공기 상에서 산소(O₂) 포화도 90% 미만 또는 PaO₂ 60 mm Hg 미만, 또는

iv. 이벤트-전 기준선 O₂ 포화도를 유지하기 위해 보충 O₂를 개시하거나 지속된(3시간 이상) 보충 O₂를 증가시킬 필요성

주요한 기준:

o. 호흡기 부전 또는 호흡 상태의 악화로 인해 비-침습적 기계적 인공호흡을 개시하거나 침습적 기계적 인공호흡을 재-개시할 필요성

및

6. 미생물학적 확인(이벤트 개시 72시간 내에 수득됨): 다음 중 적어도 1개 :

p. 배양에 의해 슈도모나스 에어루기노사에 대해 양성인 호흡기 표본. 뱉어진 가래 또는 (대상체의 필요한 임상 관리의 일환으로 수득되는 경우에만) BAL 또는 PSB 샘플링을 포함하는 기관지경술에 의해 수득된 호흡기 분비물의 표본이 포함됨

q. 슈도모나스 에어루기노사(P aeruginosa)에 대해 양성인 혈액 배양(폐 외부의 뚜렷한 일차 감염원 없음)

r. 슈도모나스 에어루기노사(P aeruginosa)에 대해 양성인 흉수 흡인물 또는 폐 조직 배양(대상체의 필요한 임상 관리의 일환으로 수득되는 경우에만).

대상체는 기관내 또는 코기관 튜브가 배치되지 않고 대상체가 적어도 8시간 동안 양압 인공호흡 지원을 필요로 하지 않는 경우, 기계적으로 인공호흡 중이 아닌 것으로 간주된다.

투여 후 21일에 걸쳐 슈도모나스 에어루기노사 폐렴의 발생률을 계산하여 1500 mg 또는 3000 mg MEDI3902의 투여가 슈도모나스 에어루기노사 폐렴의 발생률을 감소시킴을 실증한다. 기계적 인공호흡 중인 대상체 및 기계적 인공호흡이 더 이상 요구되지 않는 대상체에서 투여 후 21일에 걸친 슈도모나스 에어루기노사 폐렴의 발생률이 비교될 것이다.

유해 이벤트 및 신규 개시 만성 질환을 검토하여 1500 또는 3000 mg MEDI3902의 투여가 안전함을 실증한다.

실시예 3: MEDI3902가 더 낮은 박테리아 부담에서 급성 폐렴 모델에서의 치사율을 감소시킴

MEDI3902 투여의 생체내 효과를 급성 폐렴 모델을 이용하여 마우스에서 연구하였다. 마우스군(n=6)에 감소하는 농도의 MEDI3902(1.0 mg/kg, 0.5 mg/kg, 또는 0.2 mg/kg) 또는 이소형 대조군 IgG 항체(음성 대조군, 0.75 mg/kg)를 복강내(IP) 주사하였다. 치료 24시간 후, 모든 마우스를 2 x 10⁵ CFU 슈도모나스 에어루기노사 균주 6206(1x LD₁₀₀)으로 비내 감염시켰다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 모든 대조군 치료 동물은 감염 후 120시간까지 감염으로 사망하였다. 그러나, MEDI3902는 1 x LD₁₀₀에서도, 모든 용량에 걸쳐 완벽한 보호를 나타내었으며, 인간에서 1.7 ㎍/mL의 더 낮은 표적 혈청 수준이 슈도모나스 에어루기노사의 대부분의 균주에 걸쳐 보호를 제공할 것임을 제시하였다.

본 개시의 폭 및 범위는 임의의 상술된 예시적 구현예에 의해 제한되지 않으며, 다음의 청구범위 및 이의 균등부에 따라서만 정의된다.

SEQUENCE LISTING <110> MEDIMMUNE, LLC <120> METHOD FOR PREVENTING NOSOCOMIAL PNEUMONIA <130> PSEUD-200-WO-PCT <140> <141> <150> 62/260,935 <151> 2015-11-30 <160> 24 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Thr Met Ser Gly Ile Thr Ala Tyr Tyr Thr Asp Asp Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Glu Phe Leu Pro Gly Thr His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Ser Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 3 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 Ala Ile Thr Met Ser Gly Ile Thr Ala Tyr Tyr Thr Asp Asp Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 4 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 4 Glu Glu Phe Leu Pro Gly Thr His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 5 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 5 Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Tyr Asn Tyr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly 1 5 10 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 7 Ser Ala Ser Thr Leu Gln Ser 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8 Leu Gln Asp Tyr Asn Tyr Pro Trp Thr 1 5 <210> 9 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 9 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Pro Tyr 20 25 30 Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile His Ser Ser Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Lys Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Asp Trp Asp Arg Leu Arg Ala Leu Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr 130 135 140 Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile 145 150 155 160 Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Ser His Leu Asn Trp Tyr Gln 165 170 175 Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn 180 185 190 Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 195 200 205 Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr 210 215 220 Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr Gly Ala Trp Asn Trp Phe Gly Cys Gly 225 230 235 240 Thr Lys Val Glu Ile Lys 245 <210> 10 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 10 Pro Tyr Tyr Trp Thr 1 5 <210> 11 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 11 Tyr Ile His Ser Ser Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 12 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 12 Ala Asp Trp Asp Arg Leu Arg Ala Leu Asp Ile 1 5 10 <210> 13 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 13 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Ser His Leu Asn 1 5 10 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 14 Gly Ala Ser Asn Leu Gln Ser 1 5 <210> 15 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 15 Gln Gln Ser Thr Gly Ala Trp Asn Trp 1 5 <210> 16 <211> 98 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 16 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val <210> 17 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 17 Glu Pro Lys Ser Cys 1 5 <210> 18 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 18 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 <210> 19 <211> 217 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Met or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Thr or Glu <400> 19 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 1 5 10 15 Pro Lys Asp Thr Leu Xaa Ile Xaa Arg Xaa Pro Glu Val Thr Cys Val 20 25 30 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 35 40 45 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 50 55 60 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 65 70 75 80 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 85 90 95 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 100 105 110 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 115 120 125 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 130 135 140 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 145 150 155 160 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Ser Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 165 170 175 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 180 185 190 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 195 200 205 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 210 215 <210> 20 <211> 217 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 20 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 1 5 10 15 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 20 25 30 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 35 40 45 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 50 55 60 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 65 70 75 80 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 85 90 95 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 100 105 110 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 115 120 125 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 130 135 140 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 145 150 155 160 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 165 170 175 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 180 185 190 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 195 200 205 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 210 215 <210> 21 <211> 720 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 21 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Thr Met Ser Gly Ile Thr Ala Tyr Tyr Thr Asp Asp Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Glu Phe Leu Pro Gly Thr His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 130 135 140 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 165 170 175 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 195 200 205 Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 210 215 220 Lys Ser Cys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln 225 230 235 240 Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser 245 250 255 Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Pro Tyr Tyr Trp Thr 260 265 270 Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Leu Ile Gly Tyr Ile 275 280 285 His Ser Ser Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val 290 295 300 Thr Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Lys Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser 305 310 315 320 Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Asp 325 330 335 Trp Asp Arg Leu Arg Ala Leu Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val 340 345 350 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 355 360 365 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro 370 375 380 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 385 390 395 400 Ala Ser Gln Ser Ile Arg Ser His Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 405 410 415 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Gln Ser 420 425 430 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 435 440 445 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 450 455 460 Gln Gln Ser Thr Gly Ala Trp Asn Trp Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val 465 470 475 480 Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr 485 490 495 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 500 505 510 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 515 520 525 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 530 535 540 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 545 550 555 560 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 565 570 575 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 580 585 590 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 595 600 605 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 610 615 620 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 625 630 635 640 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 645 650 655 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 660 665 670 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 675 680 685 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 690 695 700 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 705 710 715 720 <210> 22 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 22 Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Tyr Asn Tyr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 23 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(25) <223> This sequence may encompass 0-5 'Gly Gly Gly Gly Ser' repeating units <400> 23 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 <210> 24 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic linker sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(20) <223> This sequence may encompass 0-5 'Gly Gly Gly Gly' repeating units <400> 24 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly 20

Claims

감수성 인간 대상체에서의 병원내 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa) Psl 및 PcrV에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체의 약 500 mg 내지 약 3000 mg을 대상체에 투여하는 단계 및 투여일로부터 21일 동안 증상에 대해 대상체를 모니터링하는 단계를 포함하며; 투여-후 21일차에 대상체는 무-증상으로 유지되거나 위약이 투여된 감수성 인간 대상체 코호트에 비해 덜 중증인 증상을 나타내고;
이중특이적 항체는 상보성 결정 영역(CDR) 세트: HCDR1-Psl, HCDR2-Psl, HCDR3-Psl, LCDR1-Psl, LCDR2-Psl 및 LCDR3-Psl을 포함하는 슈도모나스 에어루기노사 Psl에 특이적으로 결합하는 결합 도메인으로서, HCDR1-Psl은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열을 가지고, HCDR2-Psl은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 가지고, HCDR3-Psl은 SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 가지고, LCDR1-Psl은 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 가지고, LCDR2-Psl은 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열을 가지고, LCDR3-Psl은 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 가지는 결합 도메인; 및 CDR 세트: HCDR1-PcrV, HCDR2-PcrV, HCDR3-PcrV, LCDR1-PcrV, LCDR2-PcrV 및 LCDR3-PcrV를 포함하는 슈도모나스 에어루기노사 PcrV에 특이적으로 결합하는 결합 도메인으로서, HCDR1-PcrV는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 가지고, HCDR2-PcrV는 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 가지고, HCDR3-PcrV는 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 가지고, LCDR1-PcrV는 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 가지고, LCDR2-PcrV는 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 가지고, LCDR3-PcrV는 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 가지는 결합 도메인을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 병원내 감염이 폐렴, 박테리아혈증, 뼈 감염, 관절 감염, 피부 감염, 화상 감염, 상처 감염, 또는 이의 임의의 조합인 방법.
제2항에 있어서, 병원내 감염이 폐렴인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 폐렴이 슈도모나스 에어루기노사에 의해 야기되는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1500 mg 또는 약 3000 mg의 이중특이적 항체가 투여되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CH1이 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, L1 및 L2가 동일하거나 상이하며, (a) [GGGGS]n(식 중 n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5임)(SEQ ID NO: 23), (b) [GGGG]n(식 중 n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5임)(SEQ ID NO: 24), 또는 (a) 및 (b)의 조합을 독립적으로 포함하는 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, H1이 아미노산 서열 EPKSC(SEQ ID NO: 17)를 포함하는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, H2가 아미노산 서열 DKTHTCPPCP(SEQ ID NO: 18)를 포함하는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CH2-CH3이 SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
제10항에 있어서, CH2-CH3이 SEQ ID NO: 20의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄가 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약 500 내지 약 3000 mg의 이중특이적 항체가 단회 정맥내 주입으로 투여되는 방법.
제1항 내지 제13항[0009] 중 어느 한 항에 있어서, 투여 시 대상체는 기도에 슈도모나스 에어루기노사가 집락되어 있는 방법.
제14항에 있어서, 대상체가 투여 시 폐렴 증상을 갖지 않는 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 대상체는 하기도에 슈도모나스 에어루기노사가 집락되어 있는 방법.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 기도에 이중특이적 항체의 투여 1일, 2일, 3일, 또는 4일 전에 슈도모나스 에어루기노사가 집락되어 있는 방법.
제17항에 있어서, 집락이 이중특이적 항체의 투여 전 36시간 내에 기관흡인물에서 슈도모나스 에어루기노사의 검출에 의해 측정되는 방법.
제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 기도가 이중특이적 항체의 투여 시 스태필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 의해 추가로 집락되어 있는 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 입원할 예정이거나, 현재 입원 중이거나, 최근 입원했거나, 기계적 인공호흡기를 이용 중이거나, 또는 이의 조합인 방법.
제20항에 있어서, 대상체가 집중 치료실(ICU)에 입원 중인 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 대상체가 삽관되어 있는 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 대상체가 기관내 또는 코기관 튜브를 통해 기계적으로 인공호흡 중인 방법.
제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가, 기계적 인공호흡 동안 폐렴의 위험을 감소시키는 방법.
제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는, 기계적 인공호흡이 더 이상 요구되지 않은 뒤 폐렴 위험을 감소시키는 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 1500 mg의 이중특이적 항체가 투여되는 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 3000 mg의 이중특이적 항체가 투여되는 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 투여 전에 대상체에 집락되어 있는 슈도모나스 에어루기노사 균주에 대해 활성인 항생제를 대상체가 수여받지 않았던, 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에 항생제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제29항에 있어서, 대상체에 집락되어 있는 슈도모나스 에어루기노사 균주가 항생제에 민감성인 방법.
제29항에 있어서, 대상체에 집락되어 있는 슈도모나스 에어루기노사 균주가 항생제에 내성이거나 부분 내성인 방법.
제29항 내지 제1항 중 어느 한 항에 있어서, 항생제가 이중특이적 항체의 투여 전에, 이중특이적 항체의 투여와 동시에, 이중특이적 항체의 투여 후에, 또는 이의 임의의 조합으로 투여되는 방법.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이중특이적 항체의 투여 후 21일에 걸쳐 적어도 약 1 ㎍/ml의 이중특이적 항체의 혈청 농도를 유지하는 방법.
제33항에 있어서, 대상체가 이중특이적 항체의 투여 후 21일에 걸쳐 적어도 5.3 ㎍/ml의 이중특이적 항체의 혈청 농도를 유지하는 방법.
제33항에 있어서, 대상체가 이중특이적 항체의 투여 후 약 7일, 약 21일, 또는 약 28일에 걸쳐 적어도 1.7 ㎍/ml의 이중특이적 항체의 혈청 농도를 유지하는 방법.