TWI719938B - 多重細菌感染之治療 - Google Patents
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Abstract
本文提供預防及治療多重細菌感染之方法,其包括投與有效量之特異性結合至該多重細菌感染中至少一種細菌所產生之抗原決定基之抗體或其抗原結合片段。例如,可將特異性結合至金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)α毒素之抗體投與至患有多重細菌感染(包括金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa))之患者,以抑制綠膿桿菌之生長。
Description
該技術係關於使用抗細菌抗體或其抗原結合片段治療及預防感染,包括多重細菌感染。
由於環境特別適宜,諸如弱化的免疫系統,伺機性感染係較頻繁及/或較嚴重之感染。其常存在於住院及/或免疫抑制患者中。通常,伺機性感染係多重微生物性,亦即涉及多重感染物。兩種重要的伺機性細菌係金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)。
金黃色葡萄球菌(S.aureus)係常聚居在健康人類鼻子及皮膚上之革蘭氏陽性兼性好氧叢生(clump-forming)球菌。人口中約20至30%在任何特定時間感染金黃色葡萄球菌。黏膜及表皮屏障(皮膚)通常防止金黃色葡萄球菌感染,但伺機性金黃色葡萄球菌感染可能變得嚴重,導致各種疾病或病症,其非限制性實例包括菌血症、蜂巢組織炎、眼瞼感染、食物中毒、關節感染、皮膚感染、燙傷樣皮膚症候群、毒性休克症候群、肺炎、骨髓炎、心內膜炎、腦膜炎及膿腫形成。
綠膿桿菌(P.aeruginosa)係導致急性及慢性感染之革蘭氏陰性菌。綠膿桿菌係西方國家醫院獲得性感染之常見病因。其係燒傷者及免疫功能低下個體中菌血症之常見病原體。其亦係院內革蘭氏陰性肺炎之最常見病因,特別在機械通氣患者中,且係患有囊腫纖化症之個
體之肺中之最流行病原體。
感染諸如金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌之細菌與發病率及死亡率增加有關,且通常自同一患者單離金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌。鑑於此及多重抗藥性漸增之事實,需要用於預防及治療細菌感染(包括多重細菌感染)之新穎策略。
本文提供預防及治療多重細菌感染之方法,其包括投與有效量之特異性結合至該多重細菌感染中至少一種細菌所產生之抗原決定基之抗體或其抗原結合片段。例如,可將特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體投與至患有多重細菌感染(包括金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌)之患者,以抑制綠膿桿菌之生長。
在某些態樣中,治療或預防患者之多重細菌感染之方法包括投與特異性結合至金黃色葡萄球菌(S.aureus)抗原之抗體或其抗原結合片段,其中該多重細菌感染包括金黃色葡萄球菌及至少一種其他細菌。在某些態樣中,該金黃色葡萄球菌強化該患者中該至少一種其他細菌之生長。在某些態樣中,該投與抑制該至少一種其他細菌之生長。在某些態樣中,該至少一種其他細菌係假單孢菌屬(Pseudomonas)。在某些態樣中,該假單孢菌屬係綠膿桿菌。
在某些態樣中,治療或預防患者之多重細菌感染之方法包括投與特異性結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段,其中該多重細菌感染包括綠膿桿菌及至少一種其他細菌。在某些態樣中,該綠膿桿菌強化該至少一種其他細菌之生長。在某些態樣中,該投與抑制該至少一種其他細菌之生長。在某些態樣中,該至少一種其他細菌係葡萄球菌屬(Staphylococcus)。在某些態樣中,該葡萄球菌屬係金黃色葡萄球菌。
在某些態樣中,抑制患者中之綠膿桿菌生長之方法包括向該患
者投與特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原之抗體或其抗原結合片段。
在某些態樣中,減少患者中之金黃色葡萄球菌菌落形成單位(CFU)之方法包括向該患者投與特異性結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段。
在某些態樣中,抗體或其抗原結合片段特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原,且該金黃色葡萄球菌抗原係α毒素。在某些態樣中,該結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段會結合至與包含以下VH及VL序列之抗體相同之α毒素抗原決定基:SEQ ID NOs:20及19;SEQ ID NOs:22及21;SEQ ID NOs:24及23;SEQ ID NOs:26及25;SEQ ID NOs:28及27;SEQ ID NOs:29及30;SEQ ID NOs:31及32;SEQ ID NOs:33及34;SEQ ID NOs:35及36;SEQ ID NOs:37及38;SEQ ID NOs:39及40;SEQ ID NOs:41及42;SEQ ID NOs:43及44;SEQ ID NOs:45及46;SEQ ID NOs:47及48;SEQ ID NOs:49及46;SEQ ID NOs:50及46;SEQ ID NOs:50及51;或SEQ ID NOs:67及51。在某些態樣中,該結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段係包含以下之抗體或其抗原結合片段:(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO:7、10、13或57之VH CDR1;(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO:8、11、14、17、58或63之VH CDR2;(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO:9、12、15、18、16、53、54、55、66、59、60或64之VH CDR3;(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO:1或4之VL CDR1;(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO:2、5、61或65之VL CDR2;及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO:3、6、52、56或62之VL CDR3。在某些態樣中,該結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段包括SEQ ID NOs:7、8、9、1、2及3;SEQ ID NOs:10、11、12、1、2及3;SEQ ID NOs:13、14、15、4、5及6;SEQ ID NOs:7、17、18、1、2及3;SEQ ID NOs:7、8、16、1、2及52;SEQ ID NOs:7、8、53、1、2及
52;SEQ ID NOs:7、8、54、1、2及52;SEQ ID NOs:7、8、55、1、2及56;SEQ ID NOs:7、8、55、1、2及52;SEQ ID NOs:7、8、66、1、2及52;SEQ ID NOs:7、8、53、1、2及56;SEQ ID NOs:57、58、59、1、2及56;SEQ ID NOs:7、8、60、1、61及62;SEQ ID NOs:57、63、59、1、2及56;SEQ ID NOs:57、63、64、1、2及56;SEQ ID NOs:57、63、64、1、65及62;或SEQ ID NOs:57、58、59、1、65及67之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在某些態樣中,該結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段之VH及VL包含胺基酸序列SEQ ID NOs:20及19;SEQ ID NOs:22及21;SEQ ID NOs:24及23;SEQ ID NOs:26及25;SEQ ID NOs:28及27;SEQ ID NOs:29及30;SEQ ID NOs:31及32;SEQ ID NOs:33及34;SEQ ID NOs:35及36;SEQ ID NOs:37及38;SEQ ID NOs:39及40;SEQ ID NOs:41及42;SEQ ID NOs:43及44;SEQ ID NOs:45及46;SEQ ID NOs:47及48;SEQ ID NOs:49及46;SEQ ID NOs:50及46;SEQ ID NOs:50及51;或SEQ ID NOs:67及51。
在某些態樣中,該結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段會結合至與包含SEQ ID NOs:45及46之VH及VL序列之抗體相同之α毒素抗原決定基。在某些態樣中,該結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段包括分別為SEQ ID NOs:57、58、59、1、2及56之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列。在某些態樣中,該結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段之VH及VL包含胺基酸序列SEQ ID NOs:45及46。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段包括含胺基酸序列SEQ ID NO:68之重鏈及含胺基酸序列SEQ ID NO:69之輕鏈。
在某些態樣中,抗體或其抗原結合片段特異性結合至綠膿桿菌
抗原,且該綠膿桿菌抗原係Psl、PcrV或Psl及PcrV兩者。在某些態樣中,該抗體或其抗原結合片段特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV。
在某些態樣中,該結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段會結合至與包含SEQ ID NOs:79及72之VH及VL序列之抗體相同之綠膿桿菌Psl抗原決定基。在某些態樣中,該結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段會結合至與包含SEQ ID NOs:81及82之VH及VL序列之抗體相同之綠膿桿菌PcrV抗原決定基。在某些態樣中,該結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段會結合至與包含SEQ ID NOs:79及72之VH及VL序列之抗體相同之綠膿桿菌Psl抗原決定基,且結合至與包含SEQ ID NOs:81及82之VH及VL序列之抗體相同之綠膿桿菌PcrV抗原決定基。
在某些態樣中,該結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段會結合至與包含SEQ ID NOs:96及97之VH及VL序列之抗體相同之綠膿桿菌Psl抗原決定基。在某些態樣中,該結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段會結合至與包含SEQ ID NOs:98及99之VH及VL序列之抗體相同之綠膿桿菌PcrV抗原決定基。在某些態樣中,該結合至綠膿桿菌的抗原之抗體或其抗原結合片段會結合至與包含SEQ ID NOs:96及97之VH及VL序列之抗體相同之綠膿桿菌Psl抗原決定基,且結合至與包含SEQ ID NOs:98及99之VH及VL序列之抗體相同之綠膿桿菌PcrV抗原決定基。
在某些態樣中,該結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段包括SEQ ID NOs:73、74、80、76、77及78或SEQ ID NOs:73、74、94、76、77及95之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列。在某些態樣中,該結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段包括SEQ ID NOs:83、84、85、86、87及88之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序
列。在某些態樣中,該結合至綠膿桿菌抗原(例如,Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段包括SEQ ID NOs:73、74、80、76、77及78或SEQ ID NOs:73、74、94、76、77及95之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列,且包括SEQ ID NOs:83、84、85、86、87及88之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列。在某些態樣中,SEQ ID NOs:73、74、80、76、77及78或SEQ ID NOs:73、74、94、76、77及95之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列係在ScFv中。在某些態樣中,SEQ ID NOs:83、84、85、86、87及88之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列係在ScFv中。在某些態樣中,SEQ ID NOs:83、84、85、86、87及88之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列係在IgG中。在某些態樣中,SEQ ID NOs:73、74、80、76、77及78或SEQ ID NOs:73、74、94、76、77及95之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列係在IgG中。
在某些態樣中,該結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段包括VH序列SEQ ID NO:79及VL序列SEQ ID NO:72。在某些態樣中,該結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段包括VH序列SEQ ID NO:81及VL序列SEQ ID NO:82。在某些態樣中,該結合至綠膿桿菌抗原(例如,Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段包括VH序列SEQ ID NO:79、VL序列SEQ ID NO:72、VH序列SEQ ID NO:81及VL序列SEQ ID NO:82。在某些態樣中,VH序列SEQ ID NO:79及VL序列SEQ ID NO:72係在ScFv中。在某些態樣中,VH序列SEQ ID NO:81及VL序列SEQ ID NO:82係在ScFv中。在某些態樣中,VH序列SEQ ID NO:81及VL序列SEQ ID NO:82係在IgG中。在某些態樣中,VH序列
SEQ ID NO:79及VL序列SEQ ID NO:72係在IgG中。在某些態樣中,IgG包含YTE突變。
在某些態樣中,該結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段包括胺基酸序列SEQ ID NO:89。在某些態樣中,該結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段包括胺基酸序列SEQ ID NO:90。在某些態樣中,該結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段包括胺基酸序列SEQ ID NO:91。
在某些態樣中,該結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段包括含胺基酸序列SEQ ID NO:93之重鏈及含胺基酸序列SEQ ID NO:92之輕鏈。
在某些態樣中,該結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段包括VH序列SEQ ID NO:96及VL序列SEQ ID NO:97。在某些態樣中,該結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段包括VH序列SEQ ID NO:98及VL序列SEQ ID NO:99。在某些態樣中,該結合至綠膿桿菌抗原(例如,Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段包括VH序列SEQ ID NO:96、VL序列SEQ ID NO:97、VH序列SEQ ID NO:98及VL序列SEQ ID NO:99。在某些態樣中,VH序列SEQ ID NO:96及VL序列SEQ ID NO:97係在ScFv中。在某些態樣中,VH序列SEQ ID NO:98及VL序列SEQ ID NO:99係在ScFv中。在某些態樣中,VH序列SEQ ID NO:98及VL序列SEQ ID NO:99係在IgG中。在某些態樣中,VH序列SEQ ID NO:96及VL序列SEQ ID NO:97係在IgG中。在某些態樣中,IgG包含YTE突變。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括含胺基酸序列SEQ ID NO:101之重鏈及含胺基酸序列SEQ ID NO:100之輕鏈。
在某些態樣中,該抗體或其抗原結合片段(例如,結合至金黃色
葡萄球菌抗原之抗體或其抗原結合片段或結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段)係投與兩個或更多個預防或治療週期。
在某些態樣中,本文所提供之方法包括投與抗體或其抗原結合片段(例如,結合至金黃色葡萄球菌抗原之抗體或其抗原結合片段或結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段),及投與第二抗菌劑。
在某些態樣中,該多重細菌感染係眼睛感染、肺感染、燒傷感染、創傷感染、外科創傷感染、皮膚感染、軟組織感染、血液感染、骨感染、或該等感染中兩者或更多者之組合。
在某些態樣中,該患者患有急性肺炎、燒傷、角膜感染、囊腫纖化症、通氣相關肺炎、皮膚感染、創傷感染或其組合。
在某些態樣中,該患者住院。
在某些態樣中,本文所提供之方法包括投與抗體或其抗原結合片段(例如,結合至金黃色葡萄球菌抗原之抗體或其抗原結合片段或結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段),且導致圖1至10中所示及實例1至4中所述結果。
圖1顯示接種綠膿桿菌菌株6077(A)或金黃色葡萄球菌菌株SF8300(B)之小鼠之存活率。
圖2A顯示接種綠膿桿菌(「PA 6077」)、金黃色葡萄球菌(「SA SF8300」)(「組合(Combo)感染」)之小鼠之存活率。圖2B顯示來自接種綠膿桿菌及/或金黃色葡萄球菌之小鼠肺之綠膿桿菌(「PA CFU」)及金黃色葡萄球菌(「SA CFU」)之菌落形成單位(CFU)。
圖3顯示在接種綠膿桿菌(「PA」)、金黃色葡萄球菌(「SA」)或兩者(SA+PA)之小鼠中測得之綠膿桿菌(「PA計數」)及金黃色葡萄球菌(「SA計數」)之CFU。
圖4顯示CFU/每mL經接種小鼠之肺勻漿。給小鼠單獨接種野生型金黃色葡萄球菌(「SA SF8300 WT」)(圓形)或其與綠膿桿菌(「PA 6077」)之組合(三角形),其中在接種後4、8、24及48小時測量金黃色葡萄球菌之水平。亦給小鼠單獨接種綠膿桿菌(「PA 6077」)(正方形)或其與野生型金黃色葡萄球菌(「SA SF8300 WT」)之組合,其中在接種後4、8、24及48小時測量綠膿桿菌(「PA」)之水平。
圖5顯示接種野生型金黃色葡萄球菌(「SA SF8300 WT」)、編碼α毒素之基因中包含缺失之金黃色葡萄球菌(「SA SF8300 △hla」)、綠膿桿菌(「PA 6077」)或其組合之小鼠之存活率。
圖6A顯示接受金黃色葡萄球菌α毒素(「AT」)、綠膿桿菌(「PA 6077」)、綠膿桿菌與α毒素之組合或綠膿桿菌與α毒素及抗-α毒素抗體(LC10)之組合之小鼠之存活率。圖6B亦顯示接受金黃色葡萄球菌α毒素(「AT」)及綠膿桿菌(「PA 6077」)之小鼠之存活率,且亦顯示接受野生型金黃色葡萄球菌(「SA SF8300 WT」)、野生型金黃色葡萄球菌(「SA SF8300 WT」)與綠膿桿菌(「PA 6077」)之組合、或綠膿桿菌(「PA 6077」)及獲得自熱滅活金黃色葡萄球菌之細胞小球(「SA HK細胞」)或獲得自熱滅活金黃色葡萄球菌之上清液(「SA HK SUP」)之小鼠之存活率。
圖7顯示單獨經綠膿桿菌(「PA 6077」)或其與野生型金黃色葡萄球菌(「SA SF8300 WT」)、編碼α毒素之基因中含缺失之金黃色葡萄球菌(「SA SF8300 △hla」)、α毒素(AT)或α毒素及抗-α毒素抗體LC10兩者之組合處理之小鼠之綠膿桿菌之水平。
圖8顯示接受對照抗體(「R347」)、抗-金黃色葡萄球菌α毒素抗體(「LC10」)、抗-綠膿桿菌抗體(「3902」)、或抗-金黃色葡萄球菌α毒素抗體(「LC10」)與抗-綠膿桿菌抗體(「3902」)之組合,然後接種金黃色葡萄球菌(「SA」)及綠膿桿菌(「PA」)之小鼠之存活率。
圖9顯示在接種金黃色葡萄球菌(「SA」)及綠膿桿菌(「PA」)前48小時、前24小時或後1小時接受15mg/kg抗-金黃色葡萄球菌α毒素抗體(「LC10」)與1mg/kg抗-綠膿桿菌抗體(「3902」)或15mg/kg對照抗體(「R347」)之組合之小鼠之存活率。
圖10顯示接受15mg/kg抗-金黃色葡萄球菌α毒素抗體(「LC10」)、1mg/kg抗-綠膿桿菌抗體(「3902」)或15mg/kg對照抗體(「R347」)之小鼠中之金黃色葡萄球菌(「SA CFU」)及綠膿桿菌(「PA CFU」)之水平。
圖11顯示LC10減少肺CFU及擴散。A)給小鼠組注射LC10(□)或同型對照IgG(○),並在24h後用1e5 CFU綠膿桿菌及5e7 CFU金黃色葡萄球菌或綠膿桿菌+AT經鼻內激發。在所示時間時移除肺及脾,以測定CFU。(B)在如上所述經鼻內激發後,單獨感染(Sa)或共同感染(Sa+Pa(Sa))的小鼠之小鼠脾臟在所示時間點時之金黃色葡萄球菌細菌負荷。(C)在單獨感染、共同感染及共同感染加上用LC10預防之情形下,在24及48h時自遠端器官回收之綠膿桿菌之數目。
圖12顯示,α-毒素在肺感染模型中亦強化克雷白氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)及鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)毒力。A)使小鼠組經鼻內感染克雷白氏肺炎桿菌5e1(■)、克雷白氏肺炎桿菌(K.pneumoniae)5e1+金黃色葡萄球菌(5e7)(△)、克雷白氏肺炎桿菌5e1+AT(●)、金黃色葡萄球菌(△)。監測7天之存活率,B)給動物注射LC10(△)或同型IgG(▲),並在24h後如上所述用克雷白氏肺炎桿菌+金黃色葡萄球菌、或克雷白氏肺炎桿菌+AT LC10(○)、或同型IgG(●)經鼻內激發。在激發後24h自肺(C)及脾(D)回收CFU。E)使小鼠組經鼻內感染鮑氏不動桿菌(A.baumannii)(8e5)(■)、鮑氏不動桿菌8e5+金黃色葡萄球菌(5e7)(△)、鮑氏不動桿菌8e5+AT(●)、金黃色葡萄球菌(△)。給動物注射LC10(△)或同型IgG(▲),並在24h後
用鮑氏不動桿菌+金黃色葡萄球菌、或鮑氏不動桿菌+AT LC10(○)、或同型IgG(●)經鼻內激發。在激發後24h自肺(F)及脾(G)回收CFU。
應注意,術語「一(a)」或「一種(an)」實體係指一或多個該實體;「一種抗體或其抗原結合片段」應理解為代表一或多種抗體或其抗原結合片段。因此,術語「一」(或「一種」)、「一或多種」、及「至少一種」可在本文中互換使用。
術語「抗體」意指透過免疫球蛋白分子之可變區內之至少一個抗原識別位點識別並特異性結合目標(諸如蛋白質、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂質或上述之組合)之免疫球蛋白分子。如本文所使用,術語「抗體」包括完整多株抗體、完整單株抗體、抗體片段(諸如Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段)、單鏈Fv(scFv)突變體、自至少兩種完整抗體產生之多特異性抗體(諸如雙特異性抗體)、嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體、含抗體之抗原決定部分之融合蛋白、及含抗原識別位點之任何其他經修飾免疫球蛋白分子,只要該等抗體顯示期望生物活性即可。抗體可係任何五大類免疫球蛋白:IgA、IgD、IgE、IgG及IgM、或其亞類(同型物)(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2),依據係其重鏈恆定域之身份,分別稱為α、δ、ε、γ及μ。不同類型之免疫球蛋白具有不同且眾所周知之亞單位結構及三維構型。抗體可係裸抗體或結合至其他分子,諸如毒素、放射性同位素等。
術語「抗體片段」係指完整抗體之一部分,且係指完整抗體之抗原決定可變區。抗體片段之實例包括(但不限於)Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段、線抗體、單鏈抗體及由抗體片段所形成之多特異性抗體。
「單株抗體」係指參與高度特異性識別並結合至單一抗原決定子或抗原決定基之均質性抗體群。與之相比,多株抗體通常包括針對不同抗原決定子之不同抗體。
術語「單株抗體」包括完整全長單株抗體及抗體片段(諸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、單鏈(scFv)突變體、含抗體部分之融合蛋白及含抗原識別位點之任何其他經修飾免疫球蛋白分子。此外,「單株抗體」係指以任何數量之方式(包括(但不限於)藉由融合瘤、噬菌體篩選、重組表現及轉基因動物)製得之此等抗體。
術語「人類化抗體」係指衍生自經工程化以包含最少非人類(例如,鼠科)序列之非人類(例如,鼠科)免疫球蛋白之抗體。通常,人類化抗體係其中互補決定區(CDR)之殘基被非人類物種(例如,小鼠、大鼠、兔子或倉鼠)之具有期望特異性、親和性及能力之CDR之殘基置換之人類免疫球蛋白(Jones等人,1986,Nature,321:522-525;Riechmann等人,1988,Nature,332:323-327;Verhoeyen等人,1988,Science,239:1534-1536)。在一些實例中,人類免疫球蛋白之Fv框架區(FW)殘基被非人類物種之具有期望特異性、親和性及能力之抗體中之相應殘基置換。
人類化抗體可藉由取代Fv框架區中及/或經置換之非人類殘基內之其他殘基進一步修飾,以改善及最優化抗體特異性、親和性及/或能力。一般而言,人類化抗體將包括實質上所有至少一個(及通常兩個或三個)可變域,其含有對應非人類免疫球蛋白之所有或實質上所有CDR區,而所有或實質上所有FR區係彼等人類免疫球蛋白共有序列者。人類化抗體亦可包括(通常)人類免疫球蛋白之免疫球蛋白恆定區或恆定域(Fc)之至少一部分。用於產生人類化抗體之方法實例描述在美國專利案第5,225,539號或第5,639,641號中。
抗體之「可變區」係指抗體輕鏈之可變區或抗體重鏈之可變區或其組合。重鏈及輕鏈之可變區各由四個由三個亦稱為超變區之互補決定區(CDR)連接之框架區(FW)組成。各鏈中之CDR係藉由FW區與另一鏈之CDR緊緊結合在一起,促進形成抗體之抗原結合位點。至少
有兩種確定CDR之技術:(1)基於跨物種序列可變性之方法(亦即,Kabat等人Sequences of Proteins of Immunological Interest,(第5版,1991,National Institutes of Health,BethesdaMd.));及(2)基於抗原-抗體複合物之結晶研究之方法(Al-lazikani等人(1997)J.Molec.Biol.273:927-948))。此外,相關技術中有時使用此等兩種方法之組合確定CDR。
當提及可變域中之殘基時,通常使用Kabat編號系統(輕鏈之約殘基1-107及重鏈之殘基1-113)(例如,Kabat等人,Sequences of Immunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。
如Kabat中之胺基酸位置編號係指用於Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)中之彙編抗體之重鏈可變區或輕鏈可變區之編碼系統。使用此編號系統,實際線性胺基酸序列可包含對應縮短之可變域之FW或CDR或插入至可變域之FW或CDR中之較少或其他胺基酸。例如,重鏈可變域可在H2之殘基52後包括單個胺基酸插入(根據Kabat之殘基52a)及在重鏈FW殘基82後包括插入殘基(例如,根據Kabat之殘基82a、82b及82c等)。
可藉由對齊具有「標準」Kabat編號序列之抗體之序列之同源區確定給定抗體之殘基之Kabat編號。Chothia係指結構環之位置(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。Chothia CDR-H1環(當使用Kabat編號協議)之末端在H32與H34之間變化,端視該環之長度而定(此係因為Kabat編號方案將插入物置於H35A及H35B處;若35A及35B均不存在,則該環在32處結束;若僅存在35A,則該環在33處結束;若35A及35B均存在,則該環在34處結束)。AbM超變區代表Kabat CDR與Chothia結構環間之折中,且被Oxford Molecular's AbM抗體建模軟體採用。
如本文所使用,該Fc區包括含抗體之恆定區但不含第一恆定區免疫球蛋白域之多肽。因此,Fc係指IgA、IgD及IgG之最後兩個恆定區免疫球蛋白域,及IgE及IgM之最後三個恆定區免疫球蛋白域,及N端連接此等結構域之可撓性鉸鏈。就IgA及IgM而言,Fc可包括J鏈。就IgG而言,Fc包括免疫球蛋白域Cgamma2及Cgamma3(Cγ2及Cγ3)以及Cgamma1(Cγ1)與Cgamma2(Cγ2)間之鉸鏈。雖然Fc區之邊界可變化,但人類IgG重鏈Fc區通常經定義以包含其羧基端之殘基C226或P230,其中該編號係依據Kabat中所列EU索引(Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。Fc可係指單獨此區域,或在抗體、抗體片段或Fc融合蛋白之語境中指代此區域。已在許多不同Fc位置觀察到多型性,包括(但不限於)藉助EU索引編號之位置270、272、312、315、356及358,且因此所呈現序列與先前技術之序列間可存在略微差異。
術語「人類抗體」意指人類所產生之抗體或使用相關技術中已知之任何技術製得之具有相當於人類所產生之抗體之胺基酸序列之抗體。人類抗體之此定義包括完整或全長抗體、其片段及/或包含至少
一條人類重鏈及/或輕鏈多肽之抗體(諸如包含鼠科輕鏈及人類重鏈多肽之抗體)。
術語「嵌合抗體」係指其中免疫球蛋白分子之胺基酸序列係衍生自兩種或更多種物種之抗體。通常,輕鏈及重鏈之可變區均相當於衍生自一個哺乳動物物種(例如,小鼠、大鼠、兔子等)且具有期望特異性、親和性及能力之抗體之可變區,而恆定區與衍生自另一物種(通常為人類)之抗體中之序列同源,以避免在該物種中引起免疫反應。
「結合親和力」通常係指分子(例如抗體)之單個結合位點與其結合伴侶(例如抗原)間之非共價相互作用之總強度。如本文所使用,除非另有指示,否則「結合親和力」係指內在結合親和力,其反映結合對(例如,抗體及抗原)成員間之1:1相互作用。分子X對其伴侶Y之親和力通常可由解離常數(KD)表示。可藉由相關技術中已知之常見方法測量親和力,包括彼等本文所述者。低親和力抗體通常緩慢結合抗原,且易於解離,而高親和力抗體通常較快速結合抗原,且保持結合較長時間。相關技術中已知各種測量結合親和力之方法,其中任一者均可用於本發明。
如本文所使用之術語「雙特異性抗體」係指在單個抗體分子內具有針對兩種不同抗原之結合位點之抗體。應暸解,除典型抗體結構以外,其他分子可經構築具有兩種結合特異性。應進一步暸解,雙特異性抗體之抗原結合可同時或依次。三體雜交瘤及混合雜交瘤係可分泌雙特異性抗體之兩種細胞系實例。亦可藉由重組方式構築雙特異性抗體。
所謂「特異性結合」,其通常意指抗體經由其抗原結合域結合至抗原決定基,且該結合需要抗原結合域與抗原決定基間具有一定互補性。根據此定義,當一抗體經由其抗原結合域結合至某一抗原決定基
比結合至隨機無關抗原決定基更容易時,則認為該抗體「特異性結合」至該抗原決定基。本文使用術語「特異性」來描述某一抗體結合至某一抗原決定基之相對親和力。例如,可認為抗體「A」針對給定抗原決定基之特異性高於抗體「B」,或可以說抗體「A」結合至抗原決定基「C」之特異性高於其針對相關抗原決定基「D」之特異性。
所謂「優先結合」,其意指與結合至相關、相似、同源或類似抗原決定基相比,該抗體更容易特異性結合至某一抗原決定基。因此,「優先結合」至給定抗原決定基之抗體將比結合至相關抗原決定基更有可能結合至該抗原決定基,即使此抗體可與該相關抗原決定基交叉反應。
若一抗體優先結合至給定抗原決定基,以致其在一定程度上阻止參照抗體結合至該抗原決定基,則該抗體「競爭性抑制」該參照抗體對該給定抗原決定基之結合。可藉由相關技術中已知之任何方法確定競爭性抑制,例如競爭性ELISA分析。可以說某一抗體競爭性抑制參照抗體結合至給定抗原決定基達至少90%、至少80%、至少70%、至少60%或至少50%。
術語「YTE」突變係指引入至IgG之重鏈中之三種突變M252Y、S254T及T256E之組合,其中編號係依據Kabat中所列EU索引。參見美國專利案第7,658,921號中,該案之全文以引用的方式併入本文中。
諸如「治療(treating)」或「緩和(alleviating)」係指治癒、減緩、減少確診病理病症或病狀(例如感染)之症狀及/或阻止其進展之治療性措施。因此,彼等需要治療者包括彼等已確診患有或疑似患有病狀者。在某些實施例中,若患者表現出以下一或多者,則個體之微生物感染被本發明方法成功「治療」:微生物感染症狀減少;患者中之該微生物之數量減少或完全消失(例如,使用獲得自該患者之樣本評估);患者中之該微生物之指示物(例如金黃色葡萄球菌之α毒素)之量
減少或完全消失;及/或該感染之症狀之嚴重性及/或頻率下降。
預防性(Prophylactic或preventative)措施係指預防及/或減緩目標病理病症或病狀(例如感染)之發展。因此,彼等需要預防性措施者包括彼等易於患上該病症者及彼等需預防該病症者。
術語「醫藥調配物」、「醫藥組合物」係指形式呈使得活性成分之生物活性有效,且不含對將投與該調配物之個體具有不可接受毒性之其他組分之製劑。該調配物可係無菌。
如本文所揭示之抗體或免疫偶聯物之「有效量」係足以實現具體指出目的之量。可由經驗或以常規方式確定與所述目的相關之「有效量」。
與一或多種其他治療劑組合投與包括同時(simultaneous(concurrent))投與及以任何順序連續投與。
抗葡萄球菌屬抗體及其抗原結合片段
在某些態樣中,根據本文所提供之方法使用之抗體或其抗原結合片段特異性結合至葡萄球菌屬抗原(例如,多肽及/或碳水化合物)。
在某些態樣中,該抗體或其抗原結合片段特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原(例如,多肽及/或碳水化合物)。金黃色葡萄球菌表現許多毒力因子,包括莢膜多糖及蛋白毒素。一種毒力因子通常與金黃色葡萄球菌感染有關,亦即主要細胞毒性劑係α毒素(亦稱為α-溶血素或Hla),一種由大多數金黃色葡萄球菌致病菌株產生之孔形成溶血胞外蛋白。該毒素在易感細胞(諸如白血球、血小板、成熟紅血球、周邊血液單核細胞、巨噬細胞、角質細胞、纖維母細胞及內皮細胞)之膜上形成溶血孔。α毒素孔形成作用通常導致細胞機能障礙或溶解。因此,在某些態樣中,該抗體或其抗原結合片段特異性結合金黃色葡萄球菌α毒素。在某些態樣中,該金黃色葡萄球菌α毒素包含胺基酸序列SEQ ID NO:70。
在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段係揭示於US 2014/0072577(其全文以引用的方式併入本文中)中之抗體或其抗原結合片段。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段係揭示於WO 2012/109285(其全文以引用的方式併入本文中)中之抗體或其抗原結合片段。
在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段會結合與2A3.1、10A7.5、12B8.19、28F6.1、25E9.1、QD20、QD33、QD37、QD3、QD4、QD23、QD32、2A3GL、LC10、TVES、3H7KAD、LC9、LC4或LC5(列於下表2中)相同之α毒素抗原決定基。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段會結合至與LC10相同之α毒素抗原決定基。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段會競爭性抑制2A3.1、10A7.5、12B8.19、28F6.1、25E9.1、QD20、QD33、QD37、QD3、QD4、QD23、QD32、2A3GL、LC10、TVES、3H7KAD、LC9、LC4或LC5結合至金黃色葡萄球菌α毒素。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段會競爭性抑制LC10結合至金黃色葡萄球菌α毒素。
在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段會結合至與包含以下重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)序列之抗體相同之α毒素抗原決定基:SEQ ID NOs:20及19;SEQ ID NOs:22及21;SEQ ID NOs:24及23;SEQ ID NOs:26及25;SEQ ID NOs:28及27;SEQ ID NOs:29及30;SEQ ID NOs:31及32;SEQ ID NOs:33及34;SEQ ID NOs:35及36;SEQ ID NOs:37及38;SEQ ID NOs:39及40;SEQ ID NOs:41及42;SEQ ID NOs:43及44;SEQ ID NOs:45及46;SEQ ID NOs:47及48;SEQ ID NOs:49及46;SEQ ID NOs:50及46;SEQ ID NOs:50及51;或SEQ ID NOs:67及51。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段會結合至與包含SEQ ID NOs:45及46之VH及VL序列之抗體相同之α毒素抗原決定基。
在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段會競爭性抑制包含以下VH及VL序列之抗體結合至金黃色葡萄球菌α毒素:SEQ ID NOs:20及19;SEQ ID NOs:22及21;SEQ ID NOs:24及23;SEQ ID NOs:26及25;SEQ ID NOs:28及27;SEQ ID NOs:29及30;SEQ ID NOs:31及32;SEQ ID NOs:33及34;SEQ ID NOs:35及36;SEQ ID NOs:37及38;SEQ ID NOs:39及40;
SEQ ID NOs:41及42;SEQ ID NOs:43及44;SEQ ID NOs:45及46;SEQ ID NOs:47及48;SEQ ID NOs:49及46;SEQ ID NOs:50及46;SEQ ID NOs:50及51;或SEQ ID NOs:67及51。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段會競爭性抑制包含SEQ ID NOs:45及46之VH及VL序列之抗體結合至金黃色葡萄球菌α毒素。
在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段係包含以下之抗體或其抗原結合片段:(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO:7、10、13或57之VH CDR1;(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO:8、11、14、17、58或63之VH CDR2;(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO:9、12、15、18、16、53、54、55、59、60、64或66之VH CDR3;(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO:1或4之VL CDR1;(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO:2、5、61或65之VL CDR2;及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO:3、6、52、56或62之VL CDR3。
在某些態樣中,該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3包括胺基酸序列SEQ ID NOs:7、8、9、1、2及3;SEQ ID NOs:10、11、12、1、2及3;SEQ ID NOs:13、14、15、4、5及6;SEQ ID NOs:7、17、18、1、2及3;SEQ ID NOs:7、8、16、1、2及52;SEQ ID NOs:7、8、53、1、2及52;SEQ ID NOs:7、8、54、1、2及52;SEQ ID NOs:7、8、55、1、2及56;SEQ ID NOs:7、8、55、1、2及52;SEQ ID NOs:7、8、66、1、2及52;SEQ ID NOs:7、8、53、1、2及56;SEQ ID NOs:57、58、59、1、2及56;SEQ ID NOs:7、8、60、1、61及62;SEQ ID NOs:57、63、59、1、2及56;SEQ ID NOs:57、63、64、1、2及56;SEQ ID NOs:57、63、64、1、65及62;或SEQ ID NOs:57、58、59、1、65及67。在某些態樣中,該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL
CDR2及VL CDR3相當於胺基酸序列SEQ ID NOs:57、58、59、1、2及56。
在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:20、22、24、26、28、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50或67具有至少75%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:19、21、23、25、27、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48或51具有至少75%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:20、22、24、26、28、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50或67具有至少80%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:19、21、23、25、27、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48或51具有至少80%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:20、22、24、26、28、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50或67具有至少85%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:19、21、23、25、27、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48或51具有至少85%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:20、22、24、26、28、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50或67具有至少90%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:19、21、23、25、27、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48或51具有至少90%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:20、22、24、26、28、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50或67具有至
少95%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:19、21、23、25、27、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48或51具有至少95%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:20、22、24、26、28、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50或67具有至少98%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:19、21、23、25、27、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48或51具有至少98%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:20、22、24、26、28、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、50或67具有至少99%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:19、21、23、25、27、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48或51具有至少99%一致性之VL。
在某些態樣中,該VH及VL相當於胺基酸序列SEQ ID NOs:20及19;SEQ ID NOs:22及21;SEQ ID NOs:24及23;SEQ ID NOs:26及25;SEQ ID NOs:28及27;SEQ ID NOs:29及30;SEQ ID NOs:31及32;SEQ ID NOs:33及34;SEQ ID NOs:35及36;SEQ ID NOs:37及38;SEQ ID NOs:39及40;SEQ ID NOs:41及42;SEQ ID NOs:43及44;SEQ ID NOs:45及46;SEQ ID NOs:47及48;SEQ ID NOs:49及46;SEQ ID NOs:50及46;SEQ ID NOs:50及51;或SEQ ID NOs:67及51。在某些態樣中,該VH及VL相當於胺基酸序列SEQ ID NOs:45及46。
在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段包括含胺基酸序列SEQ ID NO:68之重鏈及含胺基酸序列SEQ ID NO:69之輕鏈(亦即,MEDI4893)。
在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或
其抗原結合片段會結合至SEQ ID NO:70之金黃色葡萄球菌α毒素之片段,其包含(a)SEQ ID NO:70之胺基酸261-272;(b)SEQ ID NO:70之胺基酸173-201;(c)SEQ ID NO:70之胺基酸261-272及SEQ ID NO:70之胺基酸173-201;或(d)SEQ ID NO:70之胺基酸248-277。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段會結合至SEQ ID NO:70之金黃色葡萄球菌α毒素之片段,其係由(a)SEQ ID NO:70之胺基酸261-272;(b)SEQ ID NO:70之胺基酸173-201;(c)SEQ ID NO:70之胺基酸261-272及SEQ ID NO:70之胺基酸173-201;或(d)SEQ ID NO:70之胺基酸248-277組成。
在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段(a)具有針對α毒素之約13nM或更小之親和力常數(KD);(b)結合至α毒素單體,但不會抑制α毒素結合至α毒素受體;(c)抑制α毒素寡聚體形成達至少50%、60%、70%、80%、90%或95%;(d)使α毒素溶細胞活性減少至少50%、60%、70%、80%、90%或95%(例如,由細胞溶解及溶血分析測定);(e)減少細胞浸潤及促發炎細胞介素釋放;或(f)其組合。
在某些實施例中,如本文所述之抗體或其抗原結合片段以不大以下數值之解離常數(KD)為特徵之親和力特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原決定基(例如,α毒素):5 x 10-2M、10-2M、5 x 10-3M、10-3M、5 x 10-4M、10-4M、5 x 10-5M、10-5M、5 x 10-6M、10-6M、5 x 10-7M、10-7M、5 x 10-8M、10-8M、5 x 10-9M、10-9M、5 x 10-10M、10-10M、5 x 10-11M、10-11M、5 x 10-12M、10-12M、5 x 10-13M、10-13M、5 x 10-14M、10-14M、5 x 10-15M或10-15M。
在某些實施例中,抗-α毒素抗體或抗原結合片段改變α毒素、α毒素表現細胞或其他細菌細胞之生物性質。在某些實施例中,抗-α毒素抗體或抗原結合片段藉由結合至多肽及抑制α毒素單體組裝成跨膜孔
(例如,α毒素七聚物)中和α毒素之生物活性。可使用相關技術中已知之方法,使用(在一些情形下)市售試劑進行中和分析。α毒素之中和作用通常以IC50衡量,為1X10-6M或更小、1X10-7M或更小、1X10-8M或更小、1X10-9M或更小、1X10-10M或更小及1X10-11M或更小。在某些實施例中,抗-α毒素抗體或片段中和α毒素寡聚化並形成跨膜孔之能力。術語「50%抑制濃度」(縮寫為「IC50」)代表抑制劑(例如,本文所提供之抗-α毒素抗體或片段)50%抑制該抑制劑標靶分子之給定活性之(例如,α毒素寡聚化形成跨膜孔七聚物複合物)所需之濃度。較低IC50值通常對應較強效抑制劑。
在一些實施例中,抗-α毒素抗體或片段抑制α毒素之一或多種生物活性。如本文所使用之術語「抑制」係指生物活性之任何統計學上顯著的下降,包括完全阻斷活性。例如,「抑制」可係指生物活性下降約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在某些實施例中,抗-α毒素抗體或片段抑制α毒素之一或多種生物活性達至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。
在某些態樣中,抗-α毒素抗體或片段可耗盡致病金黃色葡萄球菌所分泌之α毒素。在某些態樣中,抗-α毒素抗體或片段可達成金黃色葡萄球菌所分泌之α毒素之至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%或約100%耗盡。
在某些實施例中,抗-α毒素抗體或片段可抑制活體外刺激之α毒素活性(例如,受體結合、寡聚化)及/或表現或分泌α毒素之細胞之增殖。抗-α毒素抗體或片段有時抑制活體外α毒素活性,金黃色葡萄球菌致病性之至少約10%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%或至少約75%。此項技術中已知測量細胞增
殖、致病性及α溶血素活性之方法。
在某些實施例中,抗-α毒素抗體或抗原結合片段可抑制一或多種直接或間接響應金黃色葡萄球菌感染及/或α毒素表現及功能所產生之環境之可誘導基因之表現。在具體實施例中,抗-α毒素抗體或抗原結合片段抑制一或多種直接或間接響應金黃色葡萄球菌感染及/或α毒素表現及功能所產生之環境之可誘導基因之表現達至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少120%、至少140%、至少160%、至少180%或至少200%。
抗假單孢菌屬抗體及其抗原結合片段
在某些態樣中,根據本文所提供之方法使用之抗體或其抗原結合片段特異性結合至假單孢菌屬抗原(例如,多肽及/或碳水化合物)。在某些態樣中,該抗體或其抗原結合片段特異性結合至螢光假單孢菌(Pseudomonas fluorescens)、臭味假單孢菌(Pseudomonas putida)、產鹼假單孢菌(Pseudomonas alcaligenes)或綠膿桿菌抗原(例如,多肽及/或碳水化合物)。在某些態樣中,該抗體或其抗原結合片段特異性結合至綠膿桿菌抗原(例如,多肽及/或碳水化合物)。
在某些態樣中,該抗體或其抗原結合片段特異性結合至綠膿桿菌Psl胞外多糖。Psl胞外多糖係由D-甘露糖、L-鼠李糖及D-葡萄糖組成之重複五糖聚合物。據報道,Psl1錨定至綠膿桿菌表面,且據信在促進定居宿主組織及建立/維持生物膜形成方面具有重要作用。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段係揭示於WO 2012/170807、WO 2013/070615或WO 2014/074528(各者之全文以引用的方式併入本文中)中之抗體或其抗原結合片段。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結
合片段會結合至與Cam-003、Cam-004、Cam-005、WapR-001、WapR-002、WapR-003、WapR-004、WapR-007、WapR-016或WapR-004RAD(如WO 2012/170807中所揭示,該案之全文以引用的方式併入本文中)相同之綠膿桿菌Psl抗原決定基。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段會競爭性抑制Cam-003、Cam-004、Cam-005、WapR-001、WapR-002、WapR-003、WapR-004、WapR-007、WapR-016或WapR-004RAD結合至綠膿桿菌Psl。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段係包含含Cam-003、Cam-004、Cam-005、WapR-001、WapR-002、WapR-003、WapR-004、WapR-007、WapR-016或WapR-004RAD之VH CDR1、VH CDR2、VH、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列之VH CDR1、VH CDR2、VH、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列之抗體或其抗原結合片段。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對Cam-003、Cam-004、Cam-005、WapR-001、WapR-002、WapR-003、WapR-004、WapR-007、WapR-016或WapR-004RAD之VH及VL具有至少75%一致性之重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對Cam-003、Cam-004、Cam-005、WapR-001、WapR-002、WapR-003、WapR-004、WapR-007、WapR-016或WapR-004RAD之VH及VL具有至少80%一致性之VH及VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對Cam-003、Cam-004、Cam-005、WapR-001、WapR-002、WapR-003、WapR-004、WapR-007、WapR-016或WapR-004RAD之VH及VL具有至少85%一致性之VH及VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿
菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對Cam-003、Cam-004、Cam-005、WapR-001、WapR-002、WapR-003、WapR-004、WapR-007、WapR-016或WapR-004RAD之VH及VL具有至少90%一致性之VH及VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對Cam-003、Cam-004、Cam-005、WapR-001、WapR-002、WapR-003、WapR-004、WapR-007、WapR-016或WapR-004RAD之VH及VL具有至少95%一致性之VH及VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對Cam-003、Cam-004、Cam-005、WapR-001、WapR-002、WapR-003、WapR-004、WapR-007、WapR-016或WapR-004RAD之VH及VL具有至少98%一致性之VH及VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對Cam-003、Cam-004、Cam-005、WapR-001、WapR-002、WapR-003、WapR-004、WapR-007、WapR-016或WapR-004RAD之VH及VL具有至少99%一致性之VH及VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括具有Cam-003、Cam-004、Cam-005、WapR-001、WapR-002、WapR-003、WapR-004、WapR-007、WapR-016或WapR-004RAD之VH及VL序列之VH及VL。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段會結合至與WapR-004、WapR-004RAD或Psl0096相同之綠膿桿菌Psl抗原決定基。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌之抗體或其抗原結合片段會競爭性抑制WapR-004、WapR-004RAD或Psl0096結合至綠膿桿菌Psl。下表3中提供WapR-004、WapR-004RAD及Psl0096之序列。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段會結合至與包含SEQ ID NOs:71及72;SEQ ID NOs:79及72;或SEQ ID NOs:96及97之VH及VL序列之抗體相同之抗原決定基。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段會結合至與包含SEQ ID NOs:79及72之VH及VL序列之抗體相同之抗原決定基。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段會結合至與包含SEQ ID NOs:96及97之VH及VL序列之抗體相同之抗原決定基。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段會競爭性抑制包含SEQ ID NOs:71及72;SEQ ID NOs:79及72;或SEQ ID NOs:96及97之VH及VL序列之抗體結合至綠膿桿菌Psl。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl毒素之抗體或其抗原結合片段會競爭性抑制包含SEQ ID NOs:79及72之VH及VL序列之抗體結合至綠膿桿菌Psl。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl毒素之抗體或其抗原結合片段會競爭性抑制包含SEQ ID NOs:96及97之VH及VL序列之抗體結合至綠膿桿菌Psl。
在某些態樣中,該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3相當於胺基酸序列SEQ ID NOs:73、74、75、76、77及78;或SEQ ID NOs:73、74、80、76、77及78。在某些
態樣中,該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3相當於胺基酸序列SEQ ID NOs:73、74、80、76、77及78。在某些態樣中,該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3相當於胺基酸序列SEQ ID NOs:73、74、94、76、77及95。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:71或79具有至少75%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少75%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:71或79具有至少75%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少75%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:71或79具有至少80%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少80%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:71或79具有至少85%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少85%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:71或79具有至少90%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少90%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:71或79具有至少95%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少95%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:71或79具有至少98%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少98%一致性之
VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:71或79具有至少99%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少99%一致性之VL。在某些態樣中,該VH及VL包含胺基酸序列SEQ ID NOs:71及72;或SEQ ID NOs:79及72。在某些態樣中,該VH及VL包含胺基酸序列SEQ ID NOs:79及72。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少75%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少75%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少75%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少75%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少80%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少80%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少85%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少90%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少90%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少95%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少95%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少98%一致性之
VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少98%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少99%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少99%一致性之VL。在某些態樣中,該VH及VL包含胺基酸序列SEQ ID NOs:96及97。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl之抗體或其抗原結合片段係生殖系經最優化之Wap-004-RAD。在某些態樣中,該生殖系經最優化之Wap-004-RAD係Psl0096、Psl0170、Psl0225、Psl0304、Psl0337、Psl348、Psl0567、Psl0573、Psl0574、Psl0582、Psl0584、Psl0585、Psl0588或Psl0589(如WO 2014/074528中所述,其全文以引用的方式併入本文中)。在某些態樣中,該生殖系經最優化之Wap-004-RAD係Psl0096、Psl0225、Psl0337、Psl0567或Psl0588。在某些態樣中,該生殖系經最優化之Wap-004-RAD係Psl0096。
在某些態樣中,該抗體或其抗原結合片段特異性結合至綠膿桿菌PcrV。PcrV係III型分泌系統之相對保守組分。PcrV似乎係III型分泌系統之移位裝置之主要組分,其介導III型分泌毒素遞送至目標真核細胞中。針對PcrV之主動及被動免疫改良感染細胞毒性綠膿桿菌之小鼠之急性肺損傷及死亡率。針對PcrV之免疫之主要作用係由於阻斷III型分泌毒素移位進入真核細胞中。在某些態樣中,該綠膿桿菌PcRV包含基因庫寄存編號AAC45935或AAO91771之胺基酸序列。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段係揭示於WO 2013/070615或WO 2014/074528(其全文以引用的方式併入本文中)中之抗體或其抗原結合片段。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段會結合至與29D2、V2L2、V2L2-GL、V2L2-P4M、V2L2-
MFS、V2L2-MD或V2L2-MR(如WO 2013/070615及/或WO 2014/074528中所揭示,各者之全文以引用的方式併入本文中)相同之綠膿桿菌PcrV抗原決定基。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌之抗體或其抗原結合片段會競爭性抑制29D2、V2L2、V2L2-GL、V2L2-P4M、V2L2-MFS、V2L2-MD或V2L2-MR結合至綠膿桿菌PcrV。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段係包含含29D2、V2L2、V2L2-GL、V2L2-P4M、V2L2-MFS、V2L2-MD或V2L2-MR之VH CDR1、VH CDR2、VH、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列之VH CDR1、VH CDR2、VH、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列之抗體或其抗原結合片段。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對29D2、V2L2、V2L2-GL、V2L2-P4M、V2L2-MFS、V2L2-MD或V2L2-MR之VH及VL具有至少75%一致性之VH及VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對29D2、V2L2、V2L2-GL、V2L2-P4M、V2L2-MFS、V2L2-MD或V2L2-MR之VH及VL具有至少80%一致性之VH及VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對29D2、V2L2、V2L2-GL、V2L2-P4M、V2L2-MFS、V2L2-MD或V2L2-MR之VH及VL具有至少85%一致性之VH及VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對29D2、V2L2、V2L2-GL、V2L2-P4M、V2L2-MFS、V2L2-MD或V2L2-MR之VH及VL具有至少90%一致性之VH及VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對29D2、V2L2、V2L2-GL、V2L2-P4M、V2L2-MFS、V2L2-MD或V2L2-MR之VH及VL具有至少95%一致性之VH及
VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對29D2、V2L2、V2L2-GL、V2L2-P4M、V2L2-MFS、V2L2-MD或V2L2-MR之VH及VL具有至少98%一致性之VH及VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對29D2、V2L2、V2L2-GL、V2L2-P4M、V2L2-MFS、V2L2-MD或V2L2-MR之VH及VL具有至少99%一致性之VH及VL。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括具有29D2、V2L2、V2L2-GL、V2L2-P4M、V2L2-MES、V2L2-MD或V2L2-MR之VH及VL序列之VH及VL。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段會結合至與V2L2相同之綠膿桿菌PcrV抗原決定基。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌之抗體或其抗原結合片段會競爭性抑制V2L2結合至綠膿桿菌PcrV。下表4中提供V2L2及V2L2-MD之序列。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段會結合至與包含SEQ ID NOs:81及82或SEQ ID NOs:98及99之VH及VL序列之抗體相同之PcrV抗原決定基。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段會競爭性抑制包含SEQ ID NOs:81及82或SEQ ID NOs:98及99之VH及VL序列之抗體結合至綠膿桿菌PcrV。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段係包含SEQ ID NOs:83-88之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列之抗體或其抗原結合片段。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:81具有至少75%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少75%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:81具有至少80%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少80%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:81具有至少85%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少85%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:81具有至少90%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少90%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:81具有至少95%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少95%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:81具有至少98%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少99%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:81具有至少99%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少99%一致性之VL。在某些態樣中,該VH及VL包含胺基酸序列SEQ ID NOs:81及
82。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少75%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少75%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少80%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少80%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少85%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少85%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少90%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少90%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少95%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少95%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少98%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少99%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少99%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少99%一致性之VL。在某些態樣中,該VH及VL包含胺基酸序列SEQ ID NOs:98及99。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段係生殖系經最優化之V2L2。在某些態樣中,該生殖系經最
優化之V2L2係V2L2生殖系(germlined)Mab(V2L2-GL)或經V2L2-GL優化之Mab(例如,V2L2-P4M、V2L2-MFS、V2L2-MD或V2L2-MR)(WO 2014/074528中所述,其全文以引用的方式併入本文中)。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌PcrV之抗體或其抗原結合片段可干擾III型毒素分泌系統之活性。
在某些態樣中,該抗體或其抗原結合片段係特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之雙特異性抗體或其抗原結合片段。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段係揭示於WO 2013/070615及/或WO 2014/074528(其全文以引用的方式併入本文中)中之抗體或其抗原結合片段。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段會結合至與包含SEQ ID NOs:79及72或SEQ ID NOs:96及97之VH及VL序列之抗體相同之Psl抗原決定基。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段會結合至與包含SEQ ID NOs:81及82或SEQ ID NOs:98及99之VH及VL序列之抗體相同之PcrV抗原決定基。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段會結合至與包含相當於SEQ ID NOs:79及72或SEQ ID NOs:96及97之VH及VL序列之抗體相同之Psl抗原決定基及與包含SEQ ID NOs:81及82或SEQ ID NOs:98及99之VH及VL序列之抗體相同之PcrV抗原決定基。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段會競爭性抑制包含SEQ ID NOs:79及72或SEQ ID NOs:96及97之VH及VL序列之抗體結合至綠膿桿菌Psl。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段會競爭性抑制包含SEQ ID NOs:81及82或SEQ ID NOs:98及99之VH及VL序列之抗體結合至綠膿桿菌PcrV。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌
Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段會競爭性抑制包含SEQ ID NOs:79及72或SEQ ID NOs:96及97之VH及VL序列之抗體結合至綠膿桿菌Psl及會競爭性抑制包含SEQ ID NOs:81及82或SEQ ID NOs:98及99之VH及VL序列之抗體結合至綠膿桿菌PcrV。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括SEQ ID NOs:73、74、80、76、77及78或SEQ ID NOs:73、74、94、76、77及95之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括SEQ ID NOs:83-88之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括SEQ ID NOs:73、74、80、76、77及78或SEQ ID NOs:73、74、94、76、77及95之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列以及相當於胺基酸序列SEQ ID NOs:83-88之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:79具有至少75%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少75%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:79具有至少80%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少80%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:79具有至少85%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少85%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其
抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:79具有至少90%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少90%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:79具有至少95%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少95%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:79具有至少98%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少98%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:79具有至少99%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少99%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs:79及72之VH及VL。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少75%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少75%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少80%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少80%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少85%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少90%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少90%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗
原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少95%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少95%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少98%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少98%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少99%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少99%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs:96及97之VH及VL。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:81具有至少75%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少75%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:81具有至少80%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少80%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:81具有至少85%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少85%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:81具有至少90%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少90%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:81具有至少95%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少95%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其
抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:81具有至少98%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少98%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:81具有至少99%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少99%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs:81及82之VH及VL。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少75%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少75%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少80%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少80%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少85%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少85%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少90%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少90%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少95%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少95%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少98%一致性之VH,且包括至少98%與相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少98%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之
抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少99%一致性之VH,且包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少99%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包含具有胺基酸序列SEQ ID NOs:98及99之VH及VL。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:79具有至少75%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:81具有至少75%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少75%一致性之VL、相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少75%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:79具有至少80%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:81具有至少80%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少80%一致性之VL、及相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少80%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:79具有至少90%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:81具有至少90%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少90%一致性之VL、及相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少90%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:79具有至少95%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:81具有至少95%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少95%一致性之VL、及相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少95%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:79具有至少98%一致性之VH、相對胺基酸序
列SEQ ID NO:81具有至少98%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少98%一致性之VL、及相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少98%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:79具有至少99%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:81具有至少99%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:72具有至少99%一致性之VL、及相對胺基酸序列SEQ ID NO:82具有至少99%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括含胺基酸序列SEQ ID NO:79之VH、含胺基酸序列SEQ ID NO:81之VH、含胺基酸序列SEQ ID NO:72之VL、及含胺基酸序列SEQ ID NO:82之VL。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少75%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少75%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少75%一致性之VL、及相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少75%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少80%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少80%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少80%一致性之VL、及相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少80%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少90%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少90%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少90%一致性之VL、及相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少90%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其
抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少95%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少95%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少95%一致性之VL、及相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少95%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少98%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少98%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少98%一致性之VL、及相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少98%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌的Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括相對胺基酸序列SEQ ID NO:96具有至少99%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:98具有至少99%一致性之VH、相對胺基酸序列SEQ ID NO:97具有至少99%一致性之VL、及相對胺基酸序列SEQ ID NO:99具有至少99%一致性之VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括含胺基酸序列SEQ ID NO:96之VH、含胺基酸序列SEQ ID NO:98之VH、含胺基酸序列SEQ ID NO:97之VL、及含胺基酸序列SEQ ID NO:99之VL。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括含WapR-004RAD(SEQ ID NOs:79及72)及/或V2L2抗體(SEQ ID NOs:81及82)之VH及VL序列之ScFv。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括含WapR-004RAD之VH及VL序列(SEQ ID NOs:79及72)及/或V2L2 IgG之ScFv。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括含V2L2之VH及VL序列(SEQ ID NOs:81及82)及/或WapR-004RAD IgG之ScFv。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括WapR-004RAD之VH-
CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3序列(亦即,分別為SEQ ID NOs:73、74、80、76、77及78)。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括V2L2之VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3序列(亦即,分別為SEQ ID NOs:83、84、85、86、87及88)。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括WapR-004RAD之VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3序列(亦即,分別為SEQ ID NOs:73、74、80、76、77及78)以及V2L2之VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3序列(亦即,分別為SEQ ID NOs:83、84、85、86、87及88)。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括SEQ ID NO:89(Bs3中之W4-RAD ScFv)、SEQ ID NO:90(Bs2中之W4-RAD ScFv-V2L2)或SEQ ID NO:91(Bs4中之W4-RAD ScFv)之胺基酸。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括胺基酸序列SEQ ID NO:92(Bs4-V2L2-2C之輕鏈)。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括胺基酸序列SEQ ID NO:93(Bs4-V2L2-2C之重鏈)。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括胺基酸序列SEQ ID NO:92(Bs4-V2L2-2C之輕鏈)及胺基酸序列SEQ ID NO:93(Bs4-V2L2-2C之重鏈)。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段係Bs2-V2L2、Bs3-V2L2、Bs4-V2L2、Bs2-V2L2-2C、Bs3-V2L2-2C、Bs4-V2L2-2C(亦稱為Bs4-WT)、Bs4-V2L2-2C-YTE或Bs2-W4-RAD-2C(如WO 2013/070615或WO 2014/074528中所揭示,其全文以引用的方式併入本文中)。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括含Psl0096(SEQ ID NOs:96及97)及/或V2L2-MD(SEQ ID NOs:98及99)之VH及VL序列之ScFv。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括含Psl0096之VH及VL序列(SEQ ID NOs:96及97)及/或V2L2-MD IgG之ScFv。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括含V2L2-MD之VH及VL序列(SEQ ID NOs:98及99)及/或Psl0096 IgG之ScFv。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括Psl0096之VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3序列(亦即,分別為SEQ ID NOs:73、74、94、76、77及95)。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括V2L2-MD之VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3序列(亦即,分別為SEQ ID NOs:83、84、85、86、87及88)。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括Psl0096之VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3序列(亦即,分別為SEQ ID NOs:73、74、94、76、77及95)以及V2L2-MD之VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3序列(亦即,分別為SEQ ID NOs:83、84、85、86、87及88)。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段係BS4-GLO(如WO 2014/074528中所揭示,其全文以引用的方式併入本文中)。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括抗-Psl scFv Psl0096及抗-PcrV V2L2-MD VH及VL。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括抗-PcrV ScFv及抗-Psl VH及VL。
在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段包括含胺基酸序列SEQ ID NO:100之輕鏈及含胺基酸序列SEQ ID NO:101之重鏈。
在某些實施例中,如本文所述之抗體或其抗原結合片段以不大於以下數值之解離常數(KD)為特徵之親和力特異性結合至綠膿桿菌抗原決定基(例如,Psl、PcrV或Psl及PcrV):5 x 10-2M、10-2M、5 x 10-3M、10-3M、5 x 10-4M、10-4M、5 x 10-5M、10-5M、5 x 10-6M、10-6M、5 x 10-7M、10-7M、5 x 10-8M、10-8M、5 x 10-9M、10-9M、5 x 10-10M、10-10M、5 x 10-11M、10-11M、5 x 10-12M、10-12M、5 x 10-13M、10-13M、5 x 10-14M、10-14M、5 x 10-15M或10-15M。
在某些態樣中,該特異性結合至假單抱菌屬Psl及/或PcrV之抗體或其抗原結合片段(a)抑制綠膿桿菌附接至上皮細胞;(b)促進、介導或增強綠膿桿菌之調理吞噬殺滅(opsonophagocytic killing)(OPK);(c)抑制綠膿桿菌附接至上皮細胞;及/或(d)干擾III型毒素分泌系統之活性。
醫藥組合物
在某些實施例中,本文所提供之抗-葡萄球菌屬抗體及/或抗-假單孢菌屬抗體或抗原結合片段可與醫藥上可接受的載劑調配成醫藥(治療)組合物,且可藉由相關技術中已知之各種方法投與。投與途徑及/或模式可根據期望結果變化。如本文所使用,將含抗-葡萄球菌屬抗體及/或抗-假單孢菌屬抗體或抗原結合片段之醫藥調配物稱為相關技術之調配物。術語「醫藥上可接受的載劑」意指一或多種不會干擾活性成分之生物活性之有效性之非毒性材料。此等製劑一般包含鹽、緩衝劑、保存劑、相容性載劑及視需要之其他治療劑。此等醫藥上可接受的製劑一般亦包含相容性固體或液體填充劑、稀釋劑或適合投與
至人類之封裝物質。術語「載劑」表示與活性成分組合促進施加之天然或合成有機或無機成分。該等醫藥組合物之組分亦可與當前技術之抗體或其抗原結合片段以使得沒有將會實質上削弱期望醫藥療效之相互作用之方式相互組合。
當前技術之治療組合物可針對特定劑量進行調配。可調整給藥方案以提供最佳期望反應(例如,治療反應)。例如,可投與單一大劑量,可經時投與若干分次劑量,或可根據治療情形之迫切性成比例減少或增加劑量。特別有利地是,調配呈劑量單位形式之非經腸組合物,以便於投與及劑量之均勻性。如本文所使用之單位劑型係指適合作為單一劑型用於待治療個體之物理離散單元;各單元含有經計算以產生期望療效之預定量之活性化合物,及與其締合之期望醫藥載劑。
當前技術之治療組合物可經調配用於特定投與途徑,諸如經口、經鼻、經肺、局部(包括口腔及舌下)、直腸、陰道及/或非經腸投與。該等調配物可方便地以單位劑型存在且可藉由藥學技術中已知的任何方法來製備。可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分之量將根據所治療之個體及特定投與模式而變化。可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分之量通常將為組合物產生治療效果之量。
治療及預防方法
如本文所提供,可藉由投與結合至多重細菌感染中之至少一種細菌之抗原決定基之抗體或其抗原結合片段來治療或預防該多重細菌感染。
因此,某些態樣係關於治療或預防有此需要之患者之多重細菌感染之方法,其包括向該患者投與特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原之抗體或其抗原結合片段,其中該多重細菌感染包括金黃色葡萄球菌及至少一種其他細菌。一實施例係關於一種治療或預防有此需要之患者之多重細菌感染之方法,其包括向該患者投與特異性結合至金黃色
葡萄球菌抗原之抗體或其抗原結合片段,其中該多重細菌感染包括金黃色葡萄球菌及至少一種其他細菌,其中該金黃色葡萄球菌強化該至少一種其他細菌之生長。在一實施例中,金黃色葡萄球菌α毒素強化該至少一種其他細菌之生長。投與該抗-金黃色葡萄球菌抗體或其抗原結合片段(例如,抗-α毒素抗體或其抗原結合片段)可抑制至少一種其他細菌之生長。投與該抗-金黃色葡萄球菌抗體或其抗原結合片段(例如,抗-α毒素抗體或其抗原結合片段)可增加存活率。投與該抗-金黃色葡萄球菌抗體或其抗原結合片段(例如,抗-α毒素抗體或其抗原結合片段)可降低死亡率。
一實施例係關於一種治療或預防有此需要之患者之多重細菌感染之方法,其包括向該患者投與特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原之抗體或其抗原結合片段,其中該多重細菌感染包括金黃色葡萄球菌及假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)。一實施例係關於一種治療或預防有此需要之患者之多重細菌感染之方法,其包括向該患者投與特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原之抗體或其抗原結合片段,其中該多重細菌感染包括金黃色葡萄球菌及假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌),其中該金黃色葡萄球菌強化該假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)之生長。在一實施例中,金黃色葡萄球菌α毒素強化該假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)之生長。投與該抗-金黃色葡萄球菌抗體或其抗原結合片段(例如,抗-α毒素抗體或其抗原結合片段)可抑制該假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)之生長。投與該抗-金黃色葡萄球菌抗體或其抗原結合片段(例如,抗-α毒素抗體或其抗原結合片段)可增加存活率。投與該抗-金黃色葡萄球菌抗體或其抗原結合片段(例如,抗-α毒素抗體或其抗原結合片段)可降低死亡率。
某些態樣係關於治療或預防有此需要之患者之多重細菌感染之方法,其包括向該患者投與特異性結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗
原結合片段,其中該多重細菌感染包括綠膿桿菌及至少一種其他細菌。一實施例係關於一種治療或預防有此需要之患者之多重細菌感染之方法,其包括向該患者投與特異性結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段,其中該多重細菌感染包括綠膿桿菌及至少一種其他細菌,其中該綠膿桿菌強化該至少一種其他細菌之生長。投與該抗-綠膿桿菌抗體或其抗原結合片段(特異性結合至Psl、PcrV或Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段)可抑制至少一種其他細菌之生長。投與該抗-綠膿桿菌抗體或其抗原結合片段(特異性結合至Psl、PcrV或Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段)可增加存活率。投與該抗-綠膿桿菌抗體或其抗原結合片段(特異性結合至Psl、PcrV或Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段)可降低死亡率。
一實施例係關於一種治療或預防有此需要之患者之多重細菌感染之方法,其包括向該患者投與特異性結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段,其中該多重細菌感染包括綠膿桿菌及葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)。一實施例係關於一種治療或預防有此需要之患者之多重細菌感染之方法,其包括向該患者投與特異性結合至綠膿桿菌抗原之抗體或其抗原結合片段,其中該多重細菌感染包括綠膿桿菌及葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌),其中該綠膿桿菌強化該葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)之生長。投與該抗-綠膿桿菌抗體或其抗原結合片段(特異性結合至Psl、PcrV或Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段)可抑制該葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)之生長。投與該抗-綠膿桿菌抗體或其抗原結合片段(特異性結合至Psl、PcrV或Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段)可增加存活率。投與該抗-綠膿桿菌抗體或其抗原結合片段(特異性結合至Psl、PcrV或Psl及PcrV之抗體或其抗原結合片段)可降低死亡率。
某些態樣係關於抑制患者中之假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)之生
長之方法,其包括向有此需要之患者投與抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或其抗原結合片段特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原(例如,α毒素)。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原(例如,α毒素)之抗體或其抗原結合片段抑制假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)之生長達25%。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原(例如,α毒素)之抗體或其抗原結合片段抑制假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)之生長達50%。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原(例如,α毒素)之抗體或其抗原結合片段抑制假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)之生長達75%。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原(例如,α毒素)之抗體或其抗原結合片段抑制假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)之生長達80%。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原(例如,α毒素)之抗體或其抗原結合片段抑制假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)之生長達85%。在某些態樣中,該特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原(例如,α毒素)之抗體或其抗原結合片段抑制假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)之生長達90%。
獲得自患有多重細菌感染之患者之樣本中之群落形成單位(CFU)之數量可提供該感染之嚴重性之指示。在某些態樣中,投與特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原(例如,α毒素)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)CFU減少至少50%。在某些態樣中,投與特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原(例如,α毒素)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)CFU減少至少75%。在某些態樣中,投與特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原(例如,α毒素)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)CFU減少至少80%。在某些態樣中,投與特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原(例如,α毒素)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之假單孢
菌屬(例如,綠膿桿菌)CFU減少至少85%。在某些態樣中,投與特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原(例如,α毒素)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)CFU減少至少90%。在某些態樣中,投與特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原(例如,α毒素)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之假單抱菌屬(例如,綠膿桿菌)CFU減少至少95%。在某些態樣中,投與特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原(例如,α毒素)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)CFU減少至少96%。在某些態樣中,投與特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原(例如,α毒素)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)CFU減少至少97%。在某些態樣中,投與特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原(例如,α毒素)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)CFU減少至少98%。在某些態樣中,投與特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原(例如,α毒素)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)CFU減少至少99%。在某些態樣中,投與特異性結合至金黃色葡萄球菌抗原(例如,α毒素)之抗體或其抗原結合片段消除自患者之樣本中之假單孢菌屬(例如,綠膿桿菌)CFU。
某些態樣係關於抑制患者中之葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)之生長之方法,其包括向有此需要之患者投與抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或其抗原結合片段特異性結合至綠膿桿菌抗原(例如,Pcs1、PcrV或Psl及PcrV)。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌抗原(例如,Pcs1、PcrV或者Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段抑制葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)之生長達25%。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌抗原(例如,Pcsl、PcrV或Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段抑制葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)之生
長達50%。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌抗原(例如,Pcs1、PcrV或Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段抑制葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)之生長達75%。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌抗原(例如,Pcs1、PcrV或Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段抑制葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)之生長達80%。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌抗原(例如,Pcs1、PcrV或Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段抑制葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)之生長達85%。在某些態樣中,該特異性結合至綠膿桿菌抗原(例如,Pcs1、PcrV或Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段抑制葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)之生長達90%。
在某些態樣中,投與特異性結合至綠膿桿菌抗原(例如,Pcs1、PcrV或Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)CFU減少至少50%。在某些態樣中,投與特異性結合至綠膿桿菌抗原(例如,Pcs1、PcrV或Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)CFU減少至少75%。在某些態樣中,投與特異性結合至綠膿桿菌抗原(例如,Pcs1、PcrV或Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)CFU減少至少80%。在某些態樣中,投與特異性結合至綠膿桿菌抗原(例如,Pcs1、PcrV或Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)CFU減少至少85%。在某些態樣中,投與特異性結合至綠膿桿菌抗原(例如,Pcs1、PcrV或Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)CFU減少至少90%。在某些態樣中,投與特異性結合至綠膿桿菌抗原(例如,Pcs1、PcrV或Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之葡萄球菌屬(例
如,金黃色葡萄球菌)CFU減少至少95%。在某些態樣中,投與特異性結合至綠膿桿菌抗原(例如,Pcs1、PcrV或者Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)CFU減少至少96%。在某些態樣中,投與特異性結合至綠膿桿菌抗原(例如,Pcs1、PcrV或Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)CFU減少至少97%。在某些態樣中,投與特異性結合至綠膿桿菌的抗原(例如,Pcs1、PcrV或Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)CFU減少至少98%。在某些態樣中,投與特異性結合至綠膿桿菌抗原(例如,Pcs1、PcrV或Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段使獲得自患者之樣本中之葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)CFU減少至少99%。在某些態樣中,投與特異性結合至綠膿桿菌抗原(例如,Pcs1、PcrV或Psl及PcrV)之抗體或其抗原結合片段消除獲得自患者之樣本中之葡萄球菌屬(例如,金黃色葡萄球菌)CFU。
在某些態樣中,該多重細菌感染係眼睛感染、肺感染、燒傷感染、創傷感染、外科創傷感染、皮膚感染、軟組織感染、血液感染、骨感染、或該等感染中兩者或更多者之組合。
在某些態樣中,該患者罹患急性肺炎、燒傷、角膜感染、囊腫纖化症、通氣相關肺炎、皮膚感染、創傷感染或其組合。
熟習此項技術者熟知或容易確定製備及投與抗細菌抗體或其抗原結合片段(例如,抗-葡萄球菌屬、抗-金黃色葡萄球菌、抗-α毒素、抗-假單孢菌屬、抗-綠膿桿菌、抗-Psl、抗-PcrV或抗-Psl及PcrV抗體或其抗原結合片段)之方法。該等抗細菌抗體或其抗原結合片段之投與途徑可為(例如)經口、非經腸、經吸入投與或局部。如本文所使用之術語非經腸投與包括(例如)靜脈內、動脈內、腹膜內、肌肉內或皮
下投與。適合的投與形式將為適於注射、尤其適於靜脈內或動脈內注射或滴注之溶液。然而,在與本文教示相容之其他方法中,抗細菌抗體或其抗原結合片段可直接遞送至有害細胞群體之部位(例如,感染),從而增加病變組織曝露至治療劑。例如,抗細菌抗體或其抗原結合片段可直接投與至眼組織、燒傷組織或肺組織。
抗細菌抗體或其抗原結合片段(例如,抗-葡萄球菌屬、抗-金黃色葡萄球菌、抗-α毒素、抗-假單孢菌屬、抗-綠膿桿菌、抗-Psl、抗-PcrV或抗-Psl及PcrV抗體或其抗原結合片段)可以醫藥有效量投與,以用於活體內治療多重細菌感染(例如,包含葡萄球菌屬及/或假單孢菌屬細菌之感染)。就此而言,應暸解,該等抗體或其抗原結合片段可經調配,以便於投與及促進活性劑之穩定性。
在某些實施例中,抗細菌抗體或其抗原結合片段(例如,抗-葡萄球菌屬、抗-金黃色葡萄球菌、抗-α毒素、抗-假單孢菌屬、抗-綠膿桿菌、抗-Psl、抗-PcrV或抗-Psl及PcrV抗體或其抗原結合片段)可與其他抗菌劑(諸如抗生素)組合使用。抗生素包括(例如)β-內醯胺抗生素(諸如頭孢力新(cephalexin))、磺胺類藥物(例如複方新諾明/三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲異噁唑(co-trimoxazole/trimethoprim-sulfamethoxazole))、四環素類(例如去氧羥四環素(doxycycline)及米諾四環素(minocycline))、氯林絲菌素(clindamycin)、萬古黴素(vancomycin)、利奈唑胺(linezolid)、達托黴素(daptomycin)、替考拉寧(teicoplanin)、奎奴普丁(quinupristin)/達福普丁(dalfopristin)(synercid)、替加環素(tigecycline)、環丙沙星(ciprofloxacin)、美洛培南(meropenem)、妥布黴素(tobramycin)及氨曲南(aztreonam)。在某些實施例中,該抗生素為環丙沙星。
實例
實例1:金黃色葡萄球菌強化感染綠膿桿菌
給小鼠接種綠膿桿菌菌株6077或金黃色葡萄球菌菌株SF8300,並評估其存活率。在3%異氟烷/O2中簡單麻醉小鼠(n=10),並將50μl細菌(不同濃度)沉積於鼻孔末端。監測死亡率,持續七天。如圖1A中所示,所有經7.5e4菌落形成單位(CFU)之綠膿桿菌處理之小鼠在七天時間內均存活,但經8.00e5 CFU處理之小鼠無一存活。此外,所有經1.25e8 CFU金黃色葡萄球菌處理之小鼠在七天時間內均存活,但經2.25e8或3.25e8 CFU金黃色葡萄球菌處理之小鼠無一存活(圖1B)。
為研究共同感染動力學,給小鼠接種綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌之混合物,接種之最終濃度為5.5e7 CFU金黃色葡萄球菌/小鼠及1.1e5 CFU綠膿桿菌/小鼠。監測死亡率,持續七天。如圖1中所示,當單獨投與時,此等劑量遠低於致死劑量。因此,大多數經綠膿桿菌或金黃色葡萄球菌處理之小鼠存活(圖2A)。然而,經該組合處理之小鼠無一存活(圖2A)。
亦檢查小鼠中之綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌定居。在此等實驗中,用如上所述之綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌之組合接種該小鼠,並在不同時間給五隻小鼠/組實施安樂死。移除其肺,並在1mL磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中均質化後,將等分式樣接種於甘露糖醇-鹽瓊脂上,以確定金黃色葡萄球菌之數量,及接種於假單孢菌屬分離瓊脂上,以確定綠膿桿菌之數量。接種綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌之小鼠中之綠膿桿菌之水平顯著高於僅接種綠膿桿菌之小鼠(圖2B)。此外,在接種後24小時及36小時,接種綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌之小鼠中之綠膿桿菌之水平均顯著高於僅接種綠膿桿菌之小鼠(圖3)。在另一實驗中,亦檢查接種6.1e7 CFU金黃色葡萄球菌及/或1.3e5 CFU綠膿桿菌之小鼠中之定居。在此等實驗中,接種後48小時,接種綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌之小鼠中之金黃色葡萄球菌之水平顯著高於僅接種金黃色葡萄球菌之小鼠(圖4)。
此等數據證實,金黃色葡萄球菌強化綠膿桿菌之生長。此外,此等數據亦證實,在肺感染模型中通常次致死激發劑量之金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌組合增加致死率。下文顯示肺共同感染模型中之綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌激發劑量之滴定概述,其中鼻內激發涉及綠膿桿菌菌株:6077(exoU):LD100=~1e6及金黃色葡萄球菌菌株:SF8300(cMRSA):LD100=~2e8。
實例2:金黃色葡萄球菌α毒素強化感染綠膿桿菌
為判定金黃色葡萄球菌α毒素是否為金黃色葡萄球菌強化綠膿桿菌生長所必需,用編碼α毒素(亦稱為α-溶血素(hla))之基因中含缺失之金黃色葡萄球菌菌株進行試驗。在此等實驗中,小鼠僅接種野生型(WT)或突變型(△hla)金黃色葡萄球菌(單一感染)或其與綠膿桿菌之組合(混合感染)。然後在接種後24小時及36小時測量金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌之水平。與接種野生型金黃色葡萄球菌相比,接種缺乏α毒素之金黃色葡萄球菌(△hla)之小鼠中之金黃色葡萄球菌水平更低。此外,與接種野生型金黃色葡萄球菌相比,接種缺乏α毒素之金黃色葡萄球菌(△hla)之小鼠中之綠膿桿菌水平更低。
亦評估金黃色葡萄球菌α毒素對小鼠存活率之影響。給小鼠接種1e8 CFU野生型金黃色葡萄球菌、1e8 CFU缺乏α毒素之金黃色葡萄球菌、1e5 CFU綠膿桿菌或其組合。如圖5中所示,接受野生型金黃色
葡萄球菌及綠膿桿菌兩者之小鼠無一存活。另一方面,所有接受綠膿桿菌或缺乏α毒素之金黃色葡萄球菌之小鼠均存活(圖5)。值得注意的是,與接受野生型金黃色葡萄球菌與綠膿桿菌組合之小鼠相比,更多接受缺乏α毒素之金黃色葡萄球菌與綠膿桿菌組合之小鼠存活(圖5)。
為判定金黃色葡萄球菌α毒素是否足以強化綠膿桿菌生長,給小鼠接種1e5 CFU綠膿桿菌、0.1μg α毒素或其組合。彼等僅接種綠膿桿菌或α毒素之小鼠存活,但許多接種該組合之小鼠未存活(圖6A)。因此,當與綠膿桿菌組合時,天然α毒素增加死亡率。在接種前24小時投與抗-α毒素抗體LC10足以逆轉此效果。接受LC10後接受綠膿桿菌及α毒素之組合之小鼠存活(圖6A)。
其他實驗證實,經熱滅活之金黃色葡萄球菌無法強化綠膿桿菌之生長。接種1e5 CFU綠膿桿菌與獲得自經熱滅活之金黃色葡萄球菌之細胞小球或上清液組合之小鼠存活(圖6B)。
經處理小鼠中之綠膿桿菌水平之分析揭示類似結果。特定言之,僅接種1e5 CFU綠膿桿菌之小鼠顯示低水平之綠膿桿菌生長(圖7)。然而,共同接種1e8 CFU金黃色葡萄球菌、1e8 CFU缺乏α毒素之金黃色葡萄球菌或0.1mg α毒素中之任一者增加綠膿桿菌(圖7)。投與15mg/kg LC10及0.1mg α毒素防止綠膿桿菌增加(圖7)。
此等數據表明,金黃色葡萄球菌之α毒素對金黃色葡萄球菌強化綠膿桿菌之生長之能力很重要,且足以強化綠膿桿菌之生長。此外,抗-金黃色葡萄球菌α毒素抗體抑制α毒素介導之綠膿桿菌生長。
實例3:在金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌多細菌感染模型中抗-α毒素及抗-綠膿桿菌抗體之組合促進存活
為判定抗體是否可增加共同接種綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌之小鼠之存活,給予小鼠15mg/kg LC10(抗-金黃色葡萄球菌α毒素抗體)與1mg/kg MEDI3902(結合綠膿桿菌Psl及PcrV之雙特異性抗體)或
15mg/kg同型對照抗體(R347)之組合。在接種1e5 CFU綠膿桿菌及/或1e8 CFU金黃色葡萄球菌前24小時,投與該等抗體。僅接種金黃色葡萄球菌或綠膿桿菌之小鼠存活(圖8)。然而,當接受對照抗體時,接種金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌兩者之小鼠未存活(圖8)。投與LC10及MEDI3902抗體可挽救接受金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌兩者之小鼠(圖8)。
進行類似實驗,其中接種物中金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌之量有所不同。接種物包含5e7 CFU金黃色葡萄球菌及1.1e5 CFU綠膿桿菌。與對照抗體(R347)相比,LC10及MEDI3902抗體之組合使小鼠在七天內之存活率急劇增加。
為評估投與保護性抗-金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌抗體之時機之重要性,在三個不同時間給予小鼠15mg/kg LC10及1mg/kg MEDI3902或15mg/kg R347:接種前48小時、接種前24小時或接種後1小時。所有小鼠接種5e7-1e8 CFU金黃色葡萄球菌及5e4 CFU綠膿桿菌。與投與對照抗體相比,在三個受試時間之任一時間時投與均足以增加小鼠在七天內之存活率(圖9)。
此等數據證實,抗-金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌抗體之組合預防混合金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌菌落之感染。
實例4:抗-α毒素抗體足以抑制綠膿桿菌在金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌共同感染模型中之生長
為檢查個別抗體對金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌之混合菌落之生長之影響,給予小鼠(i)15mg/kg LC10及1mg/kg MEDI3902之組合;(ii)15mg/kg LC10;(iii)1mg/kg MEDI3902;或(iv)15mg/kg對照抗體(R347)。在小鼠接種5e7 CFU金黃色葡萄球菌及1e5 CFU綠膿桿菌前24小時投與該等抗體。在感染後24小時收穫肺,並將勻漿接種於選擇性瓊脂上,以評估金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌生長。出乎意料地,投
與抗-金黃色葡萄球菌α毒素抗體使金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌生長減慢,且投與抗-綠膿桿菌抗體使金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌生長減慢(圖10)。
此等數據證實,抗-金黃色葡萄球菌α毒素抗體可抑制含金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌之混合菌落中之綠膿桿菌之生長。此外,抗-綠膿桿菌抗體減少金黃色葡萄球菌/綠膿桿菌共同感染模型中之金黃色葡萄球菌CFU。
實例5:綠膿桿菌之增殖及全身擴散與氣道屏障完整性之AT相依性損失相關
AT在上皮細胞表面上結合至其受體ADAM10導致因接合蛋白之再組織所致之血管滲漏及細胞溶解(Bubeck Nat Med ADAM10 gp junction)。來自感染金黃色葡萄球菌或以AT處理之小鼠之肺切片中觀察到上皮壞死。此外,感染金黃色葡萄球菌或AT之小鼠中觀察到氣道血紅素增加,表明存在紅血細胞。因此,吾人假設AT可藉由擾動上皮屏障促進革蘭氏陰性菌擴散。在金黃色葡萄球菌或純AT之混合感染中,與僅感染綠膿桿菌之動物相比,脾含有明顯更多綠膿桿菌(圖11A)。在單獨感染或共同感染的小鼠組中,小鼠脾中之金黃色葡萄球菌細菌負荷無差異(圖11B)。以LC10預防顯著減少在24及48h自遠端器官回收之綠膿桿菌之數目(圖11C)。此等數據證實,AT促進綠膿桿菌在混合感染期間之全身擴散。
實例6:金黃色葡萄球菌AT強化感染各種革蘭氏陰性細菌
為判定AT之效果是否對綠膿桿菌具有特異性或可在SA共同感染其他革蘭氏陰性生物期間觀察到,以克雷白氏肺炎桿菌或鮑氏不動桿菌進行SA共同感染。次致死IN激發劑量之5e1 CFU/小鼠之克雷白氏肺炎桿菌或1e6 CFU/小鼠之鮑氏不動桿菌(分別為1/20及1/10 LD100)及5e7 CFU/小鼠之金黃色葡萄球菌導致90-100%致死率,且與單獨感
染革蘭氏陰性菌相比,肺及遠端組織中之革蘭氏陰性細菌負荷增加(圖12B、C、E、F)。與Pa結果類似,LC10預防及共同感染△hla預防致命性且減少革蘭氏陰性細菌負荷,表明AT在強化共同感染此等病原體方面亦起到關鍵作用。與此假說相一致,共同投與次致死AT劑量及Kp或Ab足以強化革蘭氏陰性病原體之生長,及誘導致死感染。此等數據顯示,金黃色葡萄球菌AT表現強化氣道感染一系列革蘭氏陰性伺機性細菌病原體。
僅使用一般實驗法,熟習此項技術者將瞭解或能夠確定文中所述揭示內容之特定態樣之許多等效項。以下申請專利範圍意欲涵蓋此等等效項。
本文引用各種公開案,其全部揭示內容以引用的方式併入本文中。
雖然為清楚理解起見,已藉由插圖及實例相當詳細地說明前述本發明,但當明瞭,可在附隨申請專利範圍之範疇內實施某些改變及修改。
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Claims (13)
- 一種特異性結合至金黃色葡萄球菌(S.aureus)α毒素之抗體或其抗原結合片段之用途,其用於製造用於治療或預防患者之多重細菌感染之藥劑,其中該多重細菌感染包括金黃色葡萄球菌及至少一種革蘭氏陰性細菌,其中該金黃色葡萄球菌α毒素強化該至少一種革蘭氏陰性細菌之生長,且其中該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段包含(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之VH CDR1;(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之VH CDR2;(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之VH CDR3;(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之VL CDR1;(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO:2之VL CDR2;及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之VL CDR3。
- 如請求項1之用途,其中該至少一種革蘭氏陰性細菌係假單孢菌屬(Pseudomonas)、克雷白氏菌屬(Klebsiella)或不動桿菌屬(Acinetobacter)。
- 如請求項2之用途,其中該假單孢菌屬係綠膿桿菌(P.aeruginosa),該克雷白氏菌屬係克雷白氏肺炎桿菌(K.pneumoniae),或該不動桿菌屬係鮑氏不動桿菌(A.baumannii)。
- 一種特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段之用途,其用於製造用於抑制患者中之綠膿桿菌生長之藥劑,其中該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段為包含以下之抗體或其抗原結合片段:(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO:57之VH CDR1;(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO:58之VH CDR2;(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO:59之VH CDR3;(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之VL CDR1;(e)包含胺基酸序 列SEQ ID NO:2之VL CDR2;及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO:56之VL CDR3。
- 如請求項1至4中任一項之用途,其中該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段之VH及VL包含胺基酸序列SEQ ID NOs:45及46。
- 如請求項5之用途,其中該特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素之抗體或其抗原結合片段包括含胺基酸序列SEQ ID NO:68之重鏈及含胺基酸序列SEQ ID NO:69之輕鏈。
- 如請求項1至4中任一項之用途,其中該藥劑係投與兩個或更多個預防或治療週期。
- 如請求項1至4中任一項之用途,其中該藥劑另外包含第二抗菌劑。
- 如請求項8之用途,其中該第二抗菌劑係抗生素。
- 如請求項9之用途,其中該抗生素係環丙沙星(ciprofloxacin)。
- 如請求項1至4中任一項之用途,其中該多重細菌感染係眼睛感染、肺感染、燒傷感染、創傷感染、外科創傷感染、皮膚感染、軟組織感染、血液感染、骨感染、或該等感染中兩者或更多者之組合。
- 如請求項1至4中任一項之用途,其中該患者患有急性肺炎、燒傷、角膜感染、囊腫纖化症、通氣相關肺炎、皮膚感染、創傷感染或其組合。
- 如請求項1至4中任一項之用途,其中該患者住院。
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