CN108368149A - 用于预防或治疗医源性肺炎的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种用于预防或治疗医源性疾病，例如由铜绿假单胞菌引起的疾病的方法。该方法包括向易感人类受试者给予指定剂量的特异性结合铜绿假单胞菌Psl和PcrV的双特异性抗体。

Description

用于预防或治疗医源性肺炎的方法
序列表
本申请含有已以ASCII格式以电子方式提交且通过引用以其全部内容结合在此的序列表。所述ASCII副本创建于2016年11月17日，名称为PSEUD-200-WO-PCT_SL.txt并且大小为22,415字节。
背景技术
铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa)是一种重要的医源性病原体，并且肺炎是其最相关的表现形式之一。机械通气是由铜绿假单胞菌引起医源性肺炎的最重要的风险因素，随着通气时间的延长累积风险增加(Zahar,JR,et al.Crit CareMed.2009Sep；37(9):2545-51[Zahar,JR,等人，危重病医学杂志，2009年9月；37(9):2545-51])。在一项研究中，铜绿假单胞菌占在重症监护病房(ICU)中非机械通气患者获得的微生物学确认的肺炎病例的13％，并且占机械通气患者中的肺炎病例的24％(Esperatti etal,Am JRespir CareMed.2010Dec 15；182(12):1533-9[Esperatti等人，美国呼吸与危重病医学，2010年12月15日；182(12):1533-9])。在全球流行病学数据的综述中，铜绿假单胞菌引起大约27％的呼吸机相关性肺炎(VAP；Jones,Clin InfectDis.2010Aug 1；51Suppl1:S81-7[Jones，临床传染病，2010年8月1日；51增刊1:S81-7])。铜绿假单胞菌的呼吸道定植是另一个重要的风险因素(Rehm and Kollef,Poster#367.43rd Critical CareCongress,Society ofCritical Care Medicine(SCCM)；9-13January 2014,SanFrancisco CA,USA[Rehm和Kollef，第43届危重病医学会议海报#367，美国危重病医学学会(SCCM)；2014年1月9-13日，美国加州洛杉矶])。尽管存在抗生素，但由于铜绿假单胞菌引起的肺炎(特别是VAP)仍然与显著的死亡率和发病率、增加的ICU和医院停留时间以及巨大的经济负担相关联。
ICU中的患者处于发展严重肺炎感染的风险下，并且机械通气会增加ICU中的肺炎风险。铜绿假单胞菌是引起ICU肺炎的主要原因，ICU肺炎显著地造成增加的住院时间(55.4天相对于7.2天)、ICU停留时间(14.8天相对于1.1天)和更大的机械通气需求(62.3％相对于7.4％)以及患者死亡率(20.2％相对于3.1％)。(Kyaw MH,et al.JInfect Dis.(2005)192(3):377-386[Kyaw MH,等人，传染病杂志，(2005)192(3):377-386])。另外，多重耐药性使铜绿假单胞菌感染的管理变得复杂。在有限的抗微生物治疗选项下，考虑新的方法，诸如用于预防铜绿假单胞菌的免疫预防，将解决一项重要的未满足的需求。
MEDI3902是一种二价双特异性人类免疫球蛋白G1(IgG1)κ单克隆抗体(mAb)，该抗体选择性结合铜绿假单胞菌表面上的PcrV蛋白和Psl胞外多糖。药理学研究已证明MEDI3902能够介导三种不同的作用机制：抗细胞毒性、调理吞噬和杀灭，以及抑制铜绿假单胞菌附着到细胞。与完整铜绿假单胞菌上的PcrV结合防止了3型分泌(T3S)注射体(injectisome)介导的细胞毒性和对宿主细胞的损伤。与Psl结合介导了宿主效应细胞对铜绿假单胞菌的调理吞噬杀灭(OPK)并抑制铜绿假单胞菌附着到宿主上皮细胞(DiGiandomenico et al,JExp Med.2012Jul 2:209(7):1273-87[DiGiandomenico等人，实验医学杂志，2012年7月2日：209(7):1273-87])。
MEDI3902在铜绿假单胞菌鼠类感染模型中具有高保护性。参见例如，PCT公开号WO2013/070615、PCT公开号WO 2014/074528、PCT申请号PCT/US 2015/029063以及PCT申请号PCT/US 2015/036576。此外，MEDI3902提供针对铜绿假单胞菌肺炎的抗生素疗法与针对抗生素敏感性和抗生素耐药性铜绿假单胞菌的不同抗生素类别的协同增强。
发明内容
本披露提供了一种预防或治疗易感人类受试者中的医源性感染的方法，其中该方法包括向该受试者给予约500至约3000mg，例如约500、600、700、750、1000、1500或约3000mg的特异性结合铜绿假单胞菌Psl和PcrV的双特异性抗体(例如MEDI3902)，并且从给予当天开始的21天内监测该受试者的症状。根据该方法，在给予后21天，该受试者可以是无症状的或可以相对于给予安慰剂的易感人类受试者的群组显示出严重性更小的症状。在某些方面中，医源性感染可以是肺炎(例如铜绿假单胞菌肺炎)、菌血症、骨感染、关节感染、皮肤感染、烧伤感染、伤口感染、或其任何组合。
本披露还提供了一种预防或治疗易感人类受试者中的肺炎(例如铜绿假单胞菌肺炎)的方法，其中该方法包括向该受试者给予约500至约3000mg，例如约500、600、700、750、1000、1500或约3000mg的特异性结合铜绿假单胞菌Psl和PcrV的双特异性抗体(例如MEDI3902)，并且从给予当天开始的21天内监测该受试者的肺炎症状。根据该方法，在给予后至少21天，该受试者可以是无肺炎的或可以相对于给予安慰剂的易感人类受试者的群组显示出严重性更小的症状。
在一些实施例中，双特异性抗体(例如MEDI3902)的血清靶标水平是至少约1μg/mL、至少约2μg/mL、至少约3μg/mL、至少约4μg/mL、或至少约5μg/mL。在其他实施例中，双特异性抗体(例如MEDI3902)的血清靶标水平是至少约1.7μg/mL。在另外的实施例中，双特异性抗体(例如MEDI3902)的血清靶标水平是至少约5.3μg/mL。在一些实施例中，在给予双特异性抗体之后的第21天，该给予产生至少1μg/mL、至少约2μg/mL、至少约3μg/mL、至少约4μg/mL、或至少约5μg/mL的双特异性抗体(例如MEDI3902)的血清水平。在其他实施例中，在给予双特异性抗体之后的第21天，该给予产生至少1.7μg/mL的双特异性抗体(例如MEDI3902)的血清水平。在另外的实施例中，双特异性抗体(例如MEDI3902)的血清靶标水平是至少约5.3μg/mL
在一些实施例中，预防或治疗易感人类受试者中的医源性感染的方法包括给予双特异性抗体，该双特异性抗体包含特异性结合铜绿假单胞菌Psl的结合结构域，该结合结构域包含一组互补决定区(CDR)：HCDR1-Psl、HCDR2-Psl、HCDR3-Psl、LCDR1-Psl、LCDR2-Psl以及LCDR3-Psl，其中HCDR1-Psl具有氨基酸序列SEQ ID NO:10，HCDR2-Psl具有氨基酸序列SEQ ID NO:11，HCDR3-Psl具有氨基酸序列SEQ ID NO:12，LCDR1-Psl具有氨基酸序列SEQID NO:13，LCDR2-Psl具有氨基酸序列SEQ ID NO:14，并且LCDR3-Psl具有氨基酸序列SEQID NO:15；以及特异性结合铜绿假单胞菌PcrV的结合结构域，该结合结构域包含一组CDR：HCDR1-PcrV、HCDR2-PcrV、HCDR3-PcrV、LCDR1-PcrV、LCDR2-PcrV以及LCDR3-PcrV，其中HCDR1-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，HCDR2-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:3，HCDR3-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，LCDR1-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:6，LCDR2-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:7，并且LCDR3-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:8。在某些方面中，双特异性抗体具有重链和轻链。该重链包含式VH-CH1-H1-L1-S-L2-H2-CH2-CH3，其中VH是包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的抗铜绿假单胞菌PcrV重链可变结构域，CH1是重链恒定区结构域-1，H1是第一重链铰链区片段，L1是第一接头，S是包含氨基酸序列SEQID NO:9的抗铜绿假单胞菌Psl ScFv分子，L2是第二接头，H2是第二重链铰链区片段，CH2是重链恒定区结构域-2，并且CH3是重链恒定区结构域-3。该轻链包含式VL-CL，其中VL是包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的抗铜绿假单胞菌PcrV轻链可变结构域，并且CL包含抗体轻链κ恒定区或抗体轻链λ区。在某些方面中，CH1可以包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在某些方面中，L1和L2可以是相同的或不同的，并且可以独立地包含(a)[GGGGS]n，其中n是0、1、2、3、4或5(SEQ ID NO:23)；(b)[GGGG]n，其中n是0、1、2、3、4或5(SEQ ID NO:24)；或者(a)与(b)的组合。在某些方面中，H1可以包含氨基酸序列EPKSC(SEQ ID NO:17)。在某些方面中，H2可以包含氨基酸序列DKTHTCPPCP(SEQ ID NO:18)。在某些方面中，CH2-CH3可以包含氨基酸序列SEQ ID NO:19。在某些方面中，CH2-CH3可以包含氨基酸序列SEQ ID NO:20。在某些方面中，双特异性抗体的重链可以包含氨基酸序列SEQ ID NO:21，并且轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:22。
根据在此提供的方法，双特异性抗体(例如MEDI3902)可以作为单次静脉内(IV)输注给予。
根据在此提供的方法，在给予双特异性抗体时，受试者可以在呼吸道(例如下呼吸道)中定植有铜绿假单胞菌。在某些方面中，受试者在给予时不具有肺炎症状。在某些方面中，在给予该双特异性抗体之前一天、两天、三天或四天，该受试者的呼吸道定植有铜绿假单胞菌。定植可以例如通过在给予该双特异性抗体之前36小时内在气管吸出物中检测铜绿假单胞菌来测量。在某些方面中，在给予该双特异性抗体时，该受试者的呼吸道可以另外定植有金黄色葡萄球菌。
在某些方面中，该受试者即将住院、当前住院(例如在重症监护病房(ICU)中)、最近住院、在使用机械呼吸机(例如通过气管内或鼻气管插管来插管或通气)或其任何组合。根据在此提供的方法，给予该双特异性抗体可以降低机械通气的同时或不再需要机械通气之后的肺炎风险。
在某些方面中，肺炎的微生物学确认可以包括通过培养对铜绿假单胞菌呈阳性的呼吸道样本、对铜绿假单胞菌呈阳性的血液培养物、对铜绿假单胞菌呈阳性的胸膜液吸出物或肺组织培养物、或其任何组合。
在某些方面中，该受试者在给予该双特异性抗体(例如，MEDI3902)之前未接受被认为针对该受试者所定植有的铜绿假单胞菌菌株具有活性的抗生素。在其他方面中，该方法可以进一步包括向受试者给予抗生素。在某些方面中，受试者所定植有的铜绿假单胞菌菌株可以对抗生素敏感，或者可以对抗生素耐药或部分耐药。当给予抗生素时，该抗生素可以在给予该双特异性抗体之前给予、与给予该双特异性抗体同时给予、在给予该双特异性抗体之后给予、或其任何组合。
在某些方面中，该方法可以进一步包括向受试者给予抗组胺剂。当给予抗组胺剂时，该抗生素可以在给予该双特异性抗体之前给予、与给予该双特异性抗体同时给予、在给予该双特异性抗体之后给予、或其任何组合。
附图说明
图1提供了IIb期临床试验研究方案的流程图。ADA＝抗药抗体；IV＝静脉内；N＝受试者数量；PK＝药代动力学。疗效将在给药后21天(第22天)进行评定；安全性、PK和ADA将在给药后49天(第50天)进行评定。基于总群体中的事件率和/或减退率的盲法评定，样本大小可以在招募大约50％的受试者之后进行修改，并在给药后21天进行追踪。
图2基于ICU患者中观察到的针对细菌病原体的单克隆抗体(例如MEDI4893)的增加的清除率，在单次剂量的MEDI3902之后对于使用机械通气的ICU患者的药代动力学建模。(A)预测单次剂量1500mg MEDI3902在>90％的受试者中持续≥21天维持约1μg/mL的血清暴露。(B)预测单次剂量3000mg MEDI3902在>90％的受试者中持续≥21天维持约1.7μg/mL的血清暴露。
图3在6206急性肺炎模型系统中的MEDI3902处理的小鼠的体内存活研究。用同种型对照IgG(阴性对照，0.75mg/kg)或MEDI3902以以下三种剂量处理小鼠(n＝6)：1mg/kg、0.5mg/kg或0.2mg/kg。在处理后二十四小时，将所有小鼠用约2×105CFU/动物的铜绿假单胞菌菌株6206感染。对所有小鼠监测168小时。在感染后大约120小时，所有对照组小鼠均死于感染。所有MEDI3902处理的动物都存活下来。结果表示为卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)存活曲线。
具体实施方式
缩写
在本披露中使用的缩写列出在表1中。
表1：缩写
定义
应当指出，术语“一个/种(a或an)”实体是指一个/种或多个/种该实体；例如，“一种结合分子”应理解为表示一种或多种结合分子。因此，术语“一个/种(a或an)”、“一个/种或多个/种”和“至少一个/种”可在本文中互换使用。
此外，当在此使用时“和/或”被理解为这两个指定的特征或组分每一者与或不与另一者的特定披露。因此，术语“和/或”如本文的短语诸如“A和/或B”中使用时，旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)、以及“B”(单独)。同样，术语“和/或”如在短语诸如“A、B和/或C”中使用时旨在涵盖以下方面中的每一者：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。
除非另外定义，否则本文所使用的技术和科学术语具有与本披露涉及的领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。例如，Concise Dictionary of Biomedicine andMolecular Biology[简明生物医学和分子生物学词典]，Juo,Pei-Show，第2版，2002，CRC出版社；Dictionary of Cell and Molecular Biology[细胞和分子生物学词典]，第3版，1999，Academic Press[学术出版社]；以及Oxford Dictionary Of Biochemistry AndMolecular Biology[生物化学和分子生物学牛津词典],修订版,2000,Oxford UniversityPress[牛津大学出版社]为技术人员提供在本披露中使用的许多术语的通用词典注释。
单位、前缀和符号均以它们的国际单位系统(SI)接受形式表示。数值范围包括限定该范围的数字。除非另外说明，否则氨基酸序列以氨基至羧基取向从左向右书写。本文提供的小标题不是本披露的不同方面或各方面的限制，可以通过作为一个整体参考本说明书来获得这些方面。因此，通过以其全文参考说明书，更充分地定义了紧接着在下文中定义的术语。
在此披露了某些结合分子、或其抗原结合片段、变体、或衍生物。除非确切地提及全尺寸的抗体诸如天然存在的抗体，否则术语“结合分子”涵盖全尺寸抗体以及这类抗体的抗原结合片段、变体、类似物或衍生物，例如天然存在的抗体或免疫球蛋白分子或工程化抗体分子或以类似于抗体分子的方式结合抗原的片段。
如本文所使用，术语“结合分子”在其最广泛含义上是指特异性结合抗原决定簇的分子。如本文进一步描述的，结合分子可包含一个或多个“结合结构域”。如本文所使用，“结合结构域”是可以特异性结合给定的抗原决定簇或表位的二维或三维多肽结构。结合分子的非限制性实例是双特异性抗体或其片段，该双特异性抗体或其片段包含特异性结合不同抗原决定簇或表位的至少两个不同的结合结构域。在某些方面中，可以据说本文所提供的双特异性抗体包含结合第一表位的第一结合结构域和结合第二表位的第二结合结构域。
术语“抗体”和“免疫球蛋白”可在本文中互换使用。如本文所披露的抗体(或其片段、变体、或衍生物包含至少重链的可变结构域以及至少重链和轻链的可变结构域。脊椎动物系统的基本免疫球蛋白结构已得到相对充分地理解。参见例如Harlow et al.,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nded.1988)[Harlow等人，抗体：实验室手册，(冷泉港实验室出版社，第2版，1988)]。
如下文更详细地讨论，术语“免疫球蛋白”包含可在生物化学上区分的广泛的不同类别的多肽。本领域技术人员应理解，重链被分类为、、、或ε(γ、μ、α、δ、ε)，它们之中有一些亚类(例如，γ1-γ4)。此链的性质决定了抗体的“类别”分别是IgG、IgM、IgA IgG或IgE。免疫球蛋白亚类(同种型)例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1等被充分表征，并且已知可赋予功能特化。这些类别和同种型中每一种的修饰形式在考虑本披露的情况下对于本领域技术人员而言是可容易辨别的，并且因此处于本披露的范围内。
轻链被分类为κ或λ(κ、λ)。每个重链类别可以与κ或λ轻链结合。通常，轻链和重链彼此共价键合，并且当免疫球蛋白由杂交瘤、B细胞或遗传工程化的宿主细胞产生时，两个重链的“尾”部分通过共价二硫键或非共价键来彼此键合。在重链中，氨基酸序列从Y构型的分叉端的N末端延伸至每条链底部的C末端。
轻链和重链两者均划分到具有结构和功能同源性的区域之中。术语“恒定”和“可变”是在功能上使用。在这方面，应理解轻(VL)链和重(VH)链部分二者的可变结构域决定抗原识别和特异性。相反地，轻链(CL)和重链(CH1、CH2或CH3)的恒定结构域赋予重要的生物特性，诸如分泌、经胎盘移动性、Fc受体结合、补体结合等。按照惯例，恒定区结构域的编号随着它们变得更远离抗体的抗原结合位点或氨基末端而增加。N末端部分是可变区，并且C末端部分是恒定区；CH3和CL结构域实际上分别包含重链和轻链的羧基末端。
如上文所指示，可变区允许结合分子选择性地识别并特异性结合抗原上的表位。即，结合分子(例如抗体)的VL结构域和VH结构域或互补决定区(CDR)的亚类组合以形成限定三维抗原结合位点的可变区。该四元结合分子结构形成存在于Y的每个臂的末端处的抗原结合位点。更具体地，抗原结合位点由VH和VL链的每一个上的三个CDR限定。
在天然存在的抗体中，存在于每个抗原结合结构域中的六个“互补决定区”或“CDR”是短的、非连续的氨基酸序列，这些氨基酸被特别地定位以在抗体在水性环境中呈现其三维构型时形成抗原结合结构域。被称为“框架”区的抗原结合结构域中的其余氨基酸显示较小分子间变化性。框架区大部分采用β-折叠构象，并且CDR形成多个环，这些环连接并且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分。因此，框架区起作用以形成支架，该支架提供通过链间的非共价相互作用将CDR以正确取向进行定位。由所定位的CDR形成的抗原结合结构域定义了与免疫反应性抗原上的表位互补的表面。这种互补表面促进抗体与其同源表位的非共价结合。分别构成CDR和框架区的氨基酸可以由本领域普通技术人员针对任何给定的重链或轻链可变区来容易地鉴别，因为它们已经得到了精确地定义(参见"Sequences ofProteins of Immunological Interest,"Kabat,E.,et al.,U.S.Department ofHealthand Human Services,(1983)[“免疫学上关注的蛋白质序列”Kabat,E.等人，美国卫生和公众服务部，(1983)]；以及Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.,196:901-917(1987)[Chothia和Lesk，分子生物学杂志，196：901-917(1987)]，这些文献通过引用以其全部内容结合在此)。
抗体或其抗原结合片段、变体、或衍生物包括但不限于单克隆抗体(tomonoclonal)、人类抗体、人源化抗体、或嵌合抗体、单链Fv(scFv)以及多特异性抗体(例如双特异性抗体)。ScFv分子在本领域中是已知的并且描述于例如美国专利5,892,019之中。本披露涵盖的免疫球蛋白或抗体分子可以是任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、以及IgY)、类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、以及IgA2)或亚类的免疫球蛋白分子。
“特异性结合”一般是指结合分子，例如双特异性抗体或其片段、变体或衍生物，经由抗原结合结构域结合表位，并且这种结合需要抗原结合结构域与该表位之间有一定的互补性。如本文提供的结合分子可以含有一个、两个、三个、四个或更多个结合结构域，这些结合结构域可以是相同的或不同的并且可以结合相同的表位或者结合两个或更多个不同的表位。根据此定义，当与结合分子结合随机、不相关的表位相比该结合分子更容易经由其抗原结合域来结合一个表位时，该结合分子被认为是“特异性结合”该表位。术语“特异性”在本文中用于对某种结合分子结合某种表位的相对亲和力进行定性。例如，与结合分子“B”相比，结合分子“A”可被视为针对给定的表位具有更高的特异性，或者与结合分子“A”针对相关表位“D”所具有的特异性相比，结合分子“A”可被认为以更高的特异性结合表位“C”。
包括单链抗体在内的抗体片段可以包含单独的或与以下结构的整体或一部分组合的一个或多个可变区：铰链区、CH1、CH2和CH3结构域。还包括抗原结合片段，该抗原结合片段还包含一个或多个可变区与铰链区、CH1、CH2和CH3结构域的任何组合。本文披露的抗体或其抗原结合片段可以来自任何动物来源，包括鸟类和哺乳动物。抗体可以是人类、鼠类、驴、兔、山羊、豚鼠、骆驼、美洲驼、马或鸡抗体。如本文所使用，“人类”抗体包括具有人类免疫球蛋白的氨基酸序列的抗体，并且包括从人类免疫球蛋白文库分离的抗体或从针对一种或多种人免疫球蛋白转基因并且不表达内源性免疫球蛋白的动物分离的抗体，如下文和例如Kucherlapati等人的美国专利号5,939,598中所述。
如本文所使用，术语“轻链部分”包含来源于免疫球蛋白轻链的氨基酸序列。轻链部分包含VL或CL结构域中的至少一个。
如本文所使用，术语“多特异性抗体”或“双特异性抗体”是指在单个抗体分子内对两种或更多种不同抗原或表位具有特异性的结合结构域的抗体。应理解，除标准抗体结构之外的其他分子可以构建成具有两种结合特异性。应进一步理解，抗原可同时地或依次地与双特异性抗体结合。三源杂交瘤和杂种杂交瘤是可以分泌双特异性抗体的细胞系的两个实例。双特异性抗体也可以通过重组手段来构建。(and Heiss,Future Oncol.6:1387-94(2010)[和Heiss，未来肿瘤学6:1387-94(2010)]；Mabry and Snavely,IDrugs.13:543-9(2010)[Mabry和Snavely，新药学13:543-9(2010)])。
如本文所使用，术语“工程化抗体”是指重链和轻链中任一者或两者中的可变结构域是通过至少部分替换来自具有已知特异性的抗体的一个或多个CDR并且必要时通过部分框架区替换和序列变化来改变的抗体。虽然CDR可来源于与框架区所来源的抗体相同的类别或甚至亚类别的抗体，但是设想CDR将来源于不同类别的抗体并且优选来源于来自不同物种的抗体。其中来自具有已知特异性的非人类抗体的一个或多个“供体”CDR被移植至人类重链或轻链框架区中的工程化抗体在本文中被称为“人源化抗体”。可能不必用来自供体可变区的完整CDR来替换所有CDR以将一个可变结构域的抗原结合能力转移至另一个。而是，可能只需要转移维持靶标结合位点的活性所必需的那些残基。考虑到例如美国专利号5,585,089、5,693,761、5,693,762、以及6,180,370中所阐明的解释，本领域技术人员完全有能力通过进行常规实验或通过试错试验(trial and error testing)来获得功能工程化或人源化的抗体。
如本文所使用，术语““治疗(treat/treatment)”是指治疗性治疗，其中目标在于临床诊断患有感染诸如肺炎、菌血症、腹膜炎、败血症和/或脓肿的受试者中清除或降低感染原的细菌负担。“治疗”还可以意指与未接受治疗时的预期存活相比延长的存活。需要治疗的那些受试者包括已患有感染、病状或病症的那些受试者、以及易于患有病状或病症的那些受试者、或者有待预防病状或病症的那些受试者，例如易患细菌感染(例如铜绿假单胞菌感染)的烧伤患者或免疫抑制患者。
如本文所使用，术语“预防”或“减轻”是指预防性(prophylactic)或防止性(preventative)措施，其中目标在于预防或减慢(减轻)不希望的生理变化、感染或病症。有益的或所希望的临床结果包括但不限于缓解症状、减小疾病程度、稳定疾病状态(即不恶化)、清除或减少受试者体内的感染原诸如铜绿假单胞菌、延迟或减慢疾病进展、改善或缓和疾病状态、以及不论可检测到或不可检测到的减轻(不论部分或完全)。
如本文所使用，术语“医源性疾病”和“医源性感染”是指发生或起源于医院或其他医疗保健机构的疾病或感染。医源性感染通常是在医院或其他医疗保健机构中罹患(contract)的感染，并且可以由感染原(例如对抗生素耐药的细菌)引起。在某些方面中，医源性感染在受试者进入医院或医疗保健机构之前不存在或潜伏，是在受试者进入医院或医疗保健机构之后获得或罹患的。
类似地，“医原性疾病”或“医原性感染”是因为医疗护理引起或发生的疾病或感染。
“受试者”或“个体”或“动物”或“患者”或“哺乳动物”意指希望诊断、预后或治疗的任何受试者，例如哺乳动物受试者。哺乳动物受试者包括人类、家畜、农畜、以及动物园、体育或宠物动物，诸如犬、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、马、牛、奶牛、熊等。
如本文所使用，短语诸如“会受益于抗铜绿假单胞菌Psl和PcrV双特异性结合分子的给予的受试者”以及“需要治疗的动物”包括会受益于抗铜绿假单胞菌Psl和PcrV双特异性结合分子(诸如双特异性抗体)的给予的受试者，诸如哺乳动物受试者。这类结合分子可以用于例如对假单胞菌Psl或PcrV进行的检测(例如用于诊断程序)和/或用于治疗，即用抗铜绿假单胞菌Psl和PcrV双特异性结合分子缓和或预防疾病。如本文更详细地描述的，抗铜绿假单胞菌Psl和PcrV双特异性结合分子可以未缀合的形式使用或者可以缀合至例如药物、前药或同位素。
如本文所使用，术语“易感受试者”或“易感人类受试者”是指由于先前或当前的损伤或疾病、计划中的、当前的或先前的住院(例如在重症监护病房中)、辅助呼吸(例如经由通过插管或气管造口的机械通气)、和/或铜绿假单胞菌(其中在一些情况下铜绿假单胞菌可以是抗生素耐药的)在例如呼吸道中的已知定植，而处于罹患疾病(例如与铜绿假单胞菌相关的疾病)的风险(例如低风险、中等风险或高风险)中的受试者，例如人类患者。在某些方面中，定植有铜绿假单胞菌的受试者可以是无症状的，或者可以表现出轻度、中度或重度疾病症状，例如本文其他地方描述的肺炎症状。先前或当前的感染可以是例如烧伤感染、关节感染、伤口感染、皮肤感染、腹腔内感染、菌血症、腹膜炎、败血症、脓肿、骨感染或者两种或更多种这类感染的组合。在某些方面中，受试者可以患有以下感染或者处于罹患以下感染的风险下：急性肺炎、烧伤、角膜感染、囊性纤维化或其组合。在某些方面中，易感人类受试者可以用本文提供的双特异性抗体治疗以预防疾病(例如医源性疾病、医原性疾病或由铜绿假单胞菌引起的疾病)的发生，或者以减轻例如缓解、降低、减少、减弱、弱化、减轻、削弱、缓和或解除由铜绿假单胞菌感染引起的疾病或感染症状，或者以治疗由铜绿假单胞菌引起的感染例如消除或降低铜绿假单胞菌感染的细菌负担。在某些方面中，易感人类受试者是例如基于罹患通过本文提供的方法可治疗的疾病的风险因素(如上所述)或因为需要治疗的现有症状而需要治疗的受试者。
双特异性抗体
本披露提供的方法利用了特异性结合铜绿假单胞菌Psl和PcrV的双特异性抗体或其抗原结合片段。在此披露的双特异性抗体或其片段包括多肽，例如编码例如来源于免疫球蛋白分子的Psl特异性和/或PcrV特异性抗原结合区的氨基酸序列。“来源于”指定蛋白质的多肽或氨基酸序列是指多肽的来源。在某些情况下，来源于特定起始多肽或氨基酸序列的多肽或氨基酸序列具有基本上与起始序列或其一部分一致的氨基酸序列，其中该部分由至少10-20个氨基酸、至少20-30个氨基酸、至少30-50个氨基酸组成，或者该氨基酸序列可以其他方式被本领域普通技术人员鉴别为起源于起始序列。
用于在此提供的方法中的示例性双特异性抗体披露于例如PCT公开号WO 2013/070615、PCT公开号WO2014/074528、PCT申请号PCT/US2015/029063以及PCT申请号PCT/US2015/036576，这些专利的披露内容通过引用以其全部内容结合在此。
用于在此提供的方法中的双特异性抗体的示例性部分呈现在表2中。VH、VL和scFv序列中的CDR被加下划线。接头序列被加双下划线。
表2：序列
有待根据在此的方法给予的双特异性抗体包含特异性结合铜绿假单胞菌Psl的结合结构域，该结合结构域包含一组互补决定区(CDR)：HCDR1-Psl、HCDR2-Psl、HCDR3-Psl、LCDR1-Psl、LCDR2-Psl以及LCDR3-Psl，其中HCDR1-Psl具有氨基酸序列SEQ ID NO:10，HCDR2-Psl具有氨基酸序列SEQ ID NO:11，HCDR3-Psl具有氨基酸序列SEQ ID NO:12，LCDR1-Psl具有氨基酸序列SEQ ID NO:13，LCDR2-Psl具有氨基酸序列SEQ ID NO:14，并且LCDR3-Psl具有氨基酸序列SEQ ID NO:15；以及特异性结合铜绿假单胞菌PcrV的结合结构域，该结合结构域包含一组CDR：HCDR1-PcrV、HCDR2-PcrV、HCDR3-PcrV、LCDR1-PcrV、LCDR2-PcrV以及LCDR3-PcrV，其中HCDR1-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，HCDR2-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:3，HCDR3-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，LCDR1-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:6，LCDR2-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:7，并且LCDR3-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:8。在实施例中，双特异性抗体具有重链和轻链。重链包含式VH-CH1-H1-L1-S-L2-H2-CH2-CH3，其中VH是包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的抗铜绿假单胞菌PcrV重链可变结构域，其中CH1是重链恒定区结构域-1，H1是第一重链铰链区片段，L1是第一接头，S是包含氨基酸序列SEQ ID NO:9的抗铜绿假单胞菌Psl ScFv分子，L2是第二接头，H2是第二重链铰链区片段，CH2是重链恒定区结构域-2，并且CH3是重链恒定区结构域-3。轻链包含式VL-CL，其中VL是包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的抗铜绿假单胞菌PcrV轻链可变结构域，并且CL包含抗体轻链κ恒定区或抗体轻链λ区。在某些方面中，CH1可以包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在某些方面中，L1和L2可以是相同的或不同的，并且可以独立地包含(a)[GGGGS]n，其中n是0、1、2、3、4或5(SEQ ID NO:23)；(b)[GGGG]n，其中n是0、1、2、3、4或5(SEQ ID NO:24)；或者(a)与(b)的组合。在某些方面中，H1可以包含氨基酸序列EPKSC(SEQ ID NO:17)。在某些方面中，H2可以包含氨基酸序列DKTHTCPPCP(SEQ ID NO:18)。在某些方面中，CH2-CH3可以包含氨基酸序列SEQ ID NO:19。在某些方面中，CH2-CH3可以包含氨基酸序列SEQ ID NO:20。在某些方面中，双特异性抗体的重链可以包含氨基酸序列SEQ ID NO:21，并且轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:22。
包含抗铜绿假单胞菌Psl和PcrV双特异性结合分子的药物组合物
用于本披露中的药物组合物包含本领域普通技术人员熟知的药学上可接受的载体。用于肠胃外给予的制剂包括无菌水性或非水性溶液、混悬液以及乳液。
可与载体材料相组合以产生单一剂型的抗铜绿假单胞菌Psl和/或PcrV双特异性抗体或其片段、变体或衍生物的量将根据所治疗的受试者和具体给予模式而变化。示例性剂量方案包括单次静脉内输注约500至约3000mg，例如约500mg、600、700、750、1000、1500或约3000mg的抗铜绿假单胞菌Psl和PcrV双特异性抗体。还可以调整剂量方案以提供最佳的所希望的应答(例如，预防性应答或治疗性治疗应答)。
抗铜绿假单胞菌Psl和PcrV双特异性抗体或其片段、变体或衍生物的给予途径可以是例如肠胃外。如在此使用，术语肠胃外包括例如静脉内、动脉内、腹膜内、肌肉内或皮下给予。适合的给予形式将是注射用溶液，特别是用于静脉内或动脉内注射或滴注的溶液。
抗铜绿假单胞菌Psl和PcrV双特异性抗体或其片段、变体或衍生物可以药学有效量给予以用于体内治疗或预防铜绿假单胞菌感染。在这方面，应理解可以配制所披露的结合分子以便有助于给予并且促进活性剂的稳定性。
与本披露的范围一致，抗铜绿假单胞菌Psl和PcrV双特异性抗体或其片段、变体或衍生物可以根据上述治疗方法以足以产生治疗效果的量给予人类或其他动物。在此披露的抗铜绿假单胞菌Psl和PcrV双特异性抗体或其片段、变体或衍生物可以常规剂型给予此人类或其他动物，该剂型是根据已知技术通过将本披露的抗体与常规药学上可接受的载体或稀释剂组合来制备。
用于治疗铜绿假单胞菌感染的本披露的组合物的有效剂量根据许多不同因素而变化，这些因素包括给予方式、靶标部位、患者生理状态、患者是人类还是动物、所给予的其他药剂、以及治疗是预防性还是治疗性的。通常，患者是人类，但是也可以治疗非人类哺乳动物，包括转基因哺乳动物。可以使用本领域技术人员已知的常规方法滴定治疗剂量以优化安全性和功效。
根据本领域技术人员已知的不同因素，抗铜绿假单胞菌Psl和PcrV双特异性抗体或其片段、变体或衍生物可以在多种情况下以不同频率(例如作为单次剂量)给予。
用于预防或治疗医源性肺炎的方法
本披露提供了一种预防易感人类受试者中的医源性感染的方法，其中该方法包括向该受试者给予约500mg至约3000mg，例如500mg、600mg、700mg、750mg、1000mg、1500mg或3000mg剂量的特异性结合铜绿假单胞菌Psl和PcrV的双特异性抗体。双特异性抗体可以例如作为约500mg至约3000mg、例如500mg、600mg、700mg、750mg、1000mg、1500mg或3000mg的单次剂量来给予。在某些方面中，双特异性抗体可以作为IV输注来给予。如本文其他地方更详细描述的，易感人类受试者是处于罹患医源性感染的风险下但在给予时不具有感染或没有显示感染症状的人；或者罹患需要干预或减缓的医源性感染的人。该方法进一步包括在给予双特异性抗体之后例如1天、3天、5天、7天、10天、15天、21天、28天或30天内监测受试者的症状。在一个实施例中，该方法包括从给予当天起至少约21天或更长时间内监测受试者的症状。“医源性感染”本文其他地方定义并且包括例如肺炎、菌血症、骨感染、关节感染、皮肤感染、烧伤感染、伤口感染、腹膜炎、败血症和/或脓肿。与医源性感染(例如肺炎)相关联的症状是本领域中已知的，并且示例性症状描述于下文的实例中。在某些方面中，医源性感染由铜绿假单胞菌引起或加剧。根据此方法，如果例如在给予后1天、3天、5天、8天、10天、15天、21天、28天或30天，受试者保持无症状(如果受试者在给予时无症状)或者表现出的症状不如未用MEDI3902治疗时预期的症状那样严重，则人类受试者被成功治疗。在一个实施例中，如果在给予后21天，受试者保持无症状(如果受试者在给予时无症状)或者表现出的症状不如未用MEDI3902治疗时预期的症状那样严重，则人类受试者被成功治疗。在另一个实施例中，如果在给予后28天或30天，受试者保持无症状(如果受试者在给予时无症状)或者表现出的症状不如未用MEDI3902治疗时预期的症状那样严重，则人类受试者被成功治疗。
在另一个方面中，本披露提供了一种预防或治疗易感人类受试者中的肺炎(例如医院获得性肺炎或非医院获得性肺炎)的方法，其中该方法包括向受试者给予约500mg至约3000mg，例如500mg、600mg、700mg、750mg、1000mg、1500mg或3000mg剂量的特异性结合铜绿假单胞菌Psl和PcrV的双特异性抗体。双特异性抗体可以例如作为约500mg至约3000mg，例如500mg、600mg、700mg、750mg、1000mg、1500mg或3000mg的单次剂量来给予。在某些方面中，双特异性抗体可以作为IV输注来给予。在某些方面中，肺炎是医源性的或医原性的。如本文其他地方更详细描述的，易感人类受试者是处于罹患肺炎的风险下但在给予时不具有肺炎症状的人；或者罹患需要干预或减缓的肺炎的人。该方法进一步包括在给予双特异性抗体之后例如1天、3天、5天、7天、10天、15天、21天、28天或30天内监测受试者的肺炎症状。在一个实施例中，该方法包括从给予当天起至少约21天监测受试者的症状。与肺炎相关联的症状是本领域已知的，并且示例性症状描述于下文的实例中。在某些方面中，肺炎由铜绿假单胞菌引起或加剧。根据此方法，如果例如在给予后1天、3天、5天、8天、10天、15天、21天、28天或30天，受试者保持无症状(如果受试者在给予时无症状)或者表现出的症状不如未用MEDI3902治疗时预期的症状那样严重，则人类受试者被成功治疗。在一个实施例中，如果在给予后7天，受试者保持无症状(如果受试者在给予时无症状)或者表现出的症状不如未用MEDI3902治疗时预期的症状那样严重，则人类受试者被成功治疗。在一个实施例中，如果在给予后21天，受试者保持无症状(如果受试者在给予时无症状)或者表现出的症状不如未用MEDI3902治疗时预期的症状那样严重，则人类受试者被成功治疗。在另一个实施例中，如果在给予后28天或30天，受试者保持无症状(如果受试者在给予时无症状)或者表现出的症状不如未用MEDI3902治疗时预期的症状那样严重，则人类受试者被成功治疗。
在另一个方面中，本披露提供了一种预防或治疗易感人类受试者中由铜绿假单胞菌引起的疾病例如肺炎、气管支气管炎、菌血症、心内膜炎、脑膜炎、中耳炎、细菌性角膜炎、眼内炎、骨髓炎、胃肠疾病、皮肤感染、败血症或其任何组合的方法，其中该方法包括向受试者给予约500mg至约3000mg，例如500mg、600mg、700mg、750mg、1000mg、1500mg或3000mg剂量的特异性结合铜绿假单胞菌Psl和PcrV的双特异性抗体。双特异性抗体可以例如作为约500mg至约3000mg，例如500mg、600mg、700mg、750mg、1000mg、1500mg或3000mg的单次剂量来给予。在某些方面中，双特异性抗体可以作为IV输注来给予。在某些方面中，由铜绿假单胞菌引起的疾病是医源性的或医原性的。如本文其他地方更详细描述的，易感人类受试者是处于罹患通过在此提供的方法可治疗或可预防的疾病的风险下但在给予时不具有疾病症状的人；或者罹患需要治疗、干预或减缓的由铜绿假单胞菌引起的疾病的人。该方法进一步包括在给予双特异性抗体之后例如1天、3天、5天、8天、10天、15天、21天、28天或30天内监测受试者的疾病症状。在一个实施例中，该方法包括从给予当天起至少约21天内监测受试者的症状。与肺炎相关联的症状是本领域已知的，并且示例性症状描述于下文的实例中。根据此方法，如果例如在给予后1天、3天、5天、8天、10天、15天、21天、28天或30天，受试者保持无症状(如果受试者在给予时无症状)或者表现出的症状不如未用MEDI3902治疗时预期的症状那样严重，则人类受试者被成功治疗。在一个实施例中，如果在给予后7天，受试者保持无症状(如果受试者在给予时无症状)或者表现出的症状不如未用MEDI3902治疗时预期的症状那样严重，则人类受试者被成功治疗。在一个实施例中，如果在给予后21天，受试者保持无症状(如果受试者在给予时无症状)或者表现出的症状不如未用MEDI3902治疗时预期的症状那样严重，则人类受试者被成功治疗。在另一个实施例中，如果在给予后28天或30天，受试者保持无症状(如果受试者在给予时无症状)或者表现出的症状不如未用MEDI3902治疗时预期的症状那样严重，则人类受试者被成功治疗。
在某些方面中，有待根据在此的方法给予的双特异性抗体包含特异性结合Psl的结合结构域，该结合结构域包含一组互补决定区(CDR)：HCDR1-Psl、HCDR2-Psl、HCDR3-Psl、LCDR1-Psl、LCDR2-Psl以及LCDR3-Psl，其中HCDR1-Psl具有氨基酸序列SEQ ID NO:10，HCDR2-Psl具有氨基酸序列SEQ ID NO:11，HCDR3-Psl具有氨基酸序列SEQ ID NO:12，LCDR1-Psl具有氨基酸序列SEQ ID NO:13，LCDR2-Psl具有氨基酸序列SEQ ID NO:14，并且LCDR3-Psl具有氨基酸序列SEQ ID NO:15；以及特异性结合PcrV的结合结构域，该结合结构域包含HCDR1-PcrV、HCDR2-PcrV、HCDR3-PcrV、LCDR1-PcrV、LCDR2-PcrV以及LCDR3-PcrV，其中HCDR1-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，HCDR2-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:3，HCDR3-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，LCDR1-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:6，LCDR2-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:7，并且LCDR3-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:8。在实施例中，双特异性抗体具有重链和轻链。重链包含式VH-CH1-H1-L1-S-L2-H2-CH2-CH3，其中VH是包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的抗PcrV重链可变结构域，其中CH1是重链恒定区结构域-1，H1是第一重链铰链区片段，L1是第一接头，S是包含氨基酸序列SEQ ID NO:9的抗Psl ScFv分子，L2是第二接头，H2是第二重链铰链区片段，CH2是重链恒定区结构域-2，并且CH3是重链恒定区结构域-3。轻链包含式VL-CL，其中VL是包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的抗PcrV轻链可变结构域，并且CL包含抗体轻链κ恒定区或抗体轻链λ区。在某些方面中，CH1可以包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。在某些方面中，L1和L2可以是相同的或不同的，并且可以独立地包含(a)[GGGGS]n，其中n是0、1、2、3、4或5(SEQ ID NO:23)；(b)[GGGG]n，其中n是0、1、2、3、4或5(SEQ ID NO:24)；或者(a)与(b)的组合。在某些方面中，H1可以包含氨基酸序列EPKSC(SEQ ID NO:17)。在某些方面中，H2可以包含氨基酸序列DKTHTCPPCP(SEQ ID NO:18)。在某些方面中，CH2-CH3可以包含氨基酸序列SEQ ID NO:19。在某些方面中，CH2-CH3可以包含氨基酸序列SEQ ID NO:20。在某些方面中，双特异性抗体的重链可以包含氨基酸序列SEQ ID NO:21，并且轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:22。
用于在此提供的方法中的双特异性抗体可以例如作为约500mg至约3000mg，例如500mg、600mg、700mg、750mg、1000mg、1500mg或3000mg的单次剂量来给予。
在一些实施例中，双特异性抗体或其抗原结合片段的血清靶标水平是在约1μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约9μg/mL、约3μg/mL至约8μg/mL、约4μg/mL至约7μg/mL、约5μg/mL至约6μg/mL、约5μg/mL至约7μg/mL、5μg/mL至约8μg/mL、5μg/mL至约9μg/mL、或约5μg/mL至约10μg/mL的范围内。在其他实施例中，双特异性抗体或其抗原结合片段的血清靶标水平是在约1μg/mL至约6μg/mL、约1μg/mL至约5μg/mL、约1μg/mL至约4μg/mL、约1μg/mL至约3μg/mL、或约1μg/mL至约2μg/mL的范围内。在一个实施例中，双特异性抗体或其抗原结合片段的血清靶标水平是至少1.7μg/mL。在另一个实施例中，双特异性抗体或其抗原结合片段的血清靶标水平是至少5.3μg/mL。预期约1.7μg/mL血清靶标水平预防或治疗由>80％-90％的铜绿假单胞菌菌株引起的感染。预期约5.3μg/mL血清靶标水平预防或治疗由最顽强的铜绿假单胞菌菌株(例如高毒性并对抗生素耐药的菌株，诸如ARC3928和ARC3502)引起的感染。
在某些方面中，用于在此提供的方法中的双特异性抗体可以作为IV输注来给予。
在此提供的方法适用于如本文其他地方描述的易感人类受试者。实例包括即将住院、当前住院、最近住院、最近住院、即将、当前或最近使用机械呼吸机或其组合的受试者。在一些情况下，住院可以是在重症监护病房(ICU)内。如果需要的话，机械通气可以是通过插管(例如通过气管内或鼻气管插管)或通过气管造口进行。即将、或当前、或最近进行机械通气的患者可以具有增加的罹患呼吸道感染(例如肺炎，例如铜绿假单胞菌肺炎)的风险。在指示机械通气的那些情况下，如所披露的方法提供的双特异性抗体的给予可以例如在当前进行机械通气时、不再需要机械通气之后或其组合的情况下降低罹患肺炎的风险。
在某些方面中，在给予该双特异性抗体时，该受试者在呼吸道(例如下呼吸道)中定植有铜绿假单胞菌。在某些方面中，在给予双特异性抗体之前一天、两天、三天或四天，受试者的呼吸道定植有铜绿假单胞菌。定植可以例如通过在给予双特异性抗体之前6小时、12小时、24小时、48小时、72小时或96小时内在气管吸出物中检测铜绿假单胞菌来测量。于在此提供的方法的某些方面中，该受试者在给予该双特异性抗体之前未接受被认为针对该受试者所定植有的铜绿假单胞菌菌株具有活性的抗生素。在某些方面中，在给予该双特异性抗体时，该受试者的呼吸道可以另外定植有金黄色葡萄球菌。
在某些方面中，受试者在给予双特异性抗体时不具有肺炎症状。症状可根据临床肺部感染评分(CPIS)进行测量。例如如果在给予双特异性抗体之前24小时受试者具有小于6的CPIS，可以推断缺乏症状。
在此提供的方法包括在给予双特异性抗体之后监测受试者的疾病症状，例如肺炎症状。在某些方面中，可以通过胸部X射线、观察肺炎的呼吸体征或症状、对肺炎进行微生物学确认或其任何组合来监测受试者的肺炎。例如当在胸部X射线上观察到与肺炎一致的新的或恶化的浸润时、当受试者表现出至少两种轻微的或至少一种主要的肺炎呼吸体征或症状时、当从受试者获得的样本对铜绿假单胞菌的培养呈阳性时、或其任何组合时，可以确定受试者患有肺炎。在某些方面中，样本是受试者的呼吸道分泌物。呼吸道分泌物可以通过气管内吸出、通过利用支气管肺泡灌洗的支气管镜检查、通过在插管受试者中使用受保护的样本刷取样、或其任何组合从咳出的痰中获得。
肺炎的轻微呼吸体征或症状包括但不限于大于约38℃的体温、小于约35℃的体核温度、大于约10,000个细胞/立方毫米(mm3)的白血细胞计数、小于约4,500个细胞/mm3的白血细胞计数、大于约15％的带状核嗜中性白细胞计数、新的化脓性气管内分泌物或痰的产生、新的听诊结果、叩诊浊音、新发病的咳嗽、呼吸困难、呼吸急促、低氧血症或其任何组合。肺炎的主要呼吸体征或症状可以包括但不限于在通气支持系统中进行的急性改变以增强氧合，该急性改变包括维持PaO2/FiO2比率小于约240mmHg至少四小时、维持PaO2/FiO2比率大于约50mmHg至少四小时、在非机械通气的受试者中开始或重新开始机械通气的必要性、或其任何组合。肺炎的微生物学确认可以包括但不限于对铜绿假单胞菌培养呈阳性的呼吸道样本、对铜绿假单胞菌呈阳性的血液培养物、对铜绿假单胞菌呈阳性的胸膜液吸出物或肺组织培养物、或其任何组合。
在某些方面中，本披露提供的方法可以进一步包括在给予双特异性抗体之前、同时和/或之后向受试者给予抗生素。适合的抗生素可以包括但不限于氨基糖苷、替卡西林、脲基青霉素、环丙沙星、头孢吡肟、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、头孢他啶、氨曲南、头孢噻肟、或其任何组合。医疗保健提供者可以容易地确定适合的剂量和治疗时间。在某些方面中，受试者所定植有的铜绿假单胞菌菌株对选择用于给予的抗生素敏感。然而，在其他方面中，受试者所定植有的铜绿假单胞菌菌株对选择用于给予的一种或多种可用的抗生素耐药或部分耐药。在临床前研究中，例如，MEDI3902表现出针对铜绿假单胞菌肺炎的抗生素疗法与针对抗生素敏感性和抗生素耐药性铜绿假单胞菌的不同抗生素类别的协同增强。
在某些方面中，本披露提供的方法可以进一步包括在给予双特异性抗体之前、同时和/或之后向受试者给予抗组胺剂。适合的抗组胺剂可以包括但不限于苯海拉明、氯马斯汀、右氯苯那敏、氮卓斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪、氯雷他定、奥洛他定、或其任何组合。医疗保健提供者可以容易地确定适合的剂量和治疗时间。
在某些方面中，本披露提供的方法包括监测受试者的双特异性抗体的血清药代动力学、双特异性抗体的气管分泌药代动力学、或其组合。受试者可以在给予双特异性抗体之后第7天、第14天、第21天、第28天、第30天、第35天、第42天或第49天内维持例如至少约1μg/mL、至少约2μg/mL、至少约3μg/mL、至少约4μg/mL、至少约5μg/mL或至少约5.3μg/mL或更多的双特异性抗体的血清水平。例如，受试者可以在给予双特异性抗体之后第7天、第14天、第21天、第28天、第30天、第35天、第42天或第49天内维持至少约1.7μg/mL或至少约5.3μg/mL或更多的双特异性抗体的血清水平。基于ICU患者中观察到的针对细菌病原体的单克隆抗体(例如MEDI4893)的清除增加，在MEDI3902的单次剂量之后对于使用机械通气的ICU患者的药代动力学建模。预测单次剂量1500mg MEDI3902在>90％的受试者中持续≥21天维持约1μg/mL的血清暴露。预测单次剂量3000mg MEDI3902在>90％的受试者中持续≥21天维持约1.7μg/mL的血清暴露。基于健康志愿者的药代动力学(例如，没有像在ICU患者中观察到的那样的清除增加)，预期500mg、1500mg或3000mg的单次剂量在>90％的受试者中持续≥21天维持约1μg/mL的血清暴露，例如在>90％的受试者中持续≥21天维持约1.7μg/mL，诸如在>90％的受试者中持续≥21天维持约5.3μg/mL。当然，双特异性抗体的血清水平将在整个监测期内变化，并且根据所给予的双特异性抗体的剂量可以达到约100μg/mL、约200μg/mL、约300μg/mL、约400μg/mL、约500μg/mL或大于约600μg/mL的双特异性抗体的最大浓度或Cmax。在某些方面中，可以测量从零到无穷大时间的浓度时间曲线下面积(AUC∞)。例如，对于1500mg剂量的双特异性抗体，AUC∞可以是例如约2000μg·天/mL至约6000μg·天/mL，例如约4000μg·天/mL。在某些方面中，可以测量血清终末半衰期。在某些方面中，可以测量稳态分布容积(Vdss)。可以在给予双特异性抗体之后第7天、第14天、第21天、第28天、第30天、第35天、第42天、第49天或更长时间内监测受试者的药代动力学参数。在某些方面中，可以在第21天内监测受试者。在某些方面中，可以在第49天内监测受试者。
以下披露的实例仅仅是代表性的。因此，在以下实例中披露的具体结构、功能和程序细节不应被理解为限制性的。
实例
实例1：1期临床试验研究
进行1期、首先在人类中的、随机、双盲、安慰剂对照的剂量递增研究，该研究评估了MEDI3902单次上升IV剂量在健康成人受试者中的安全性和耐受性。在接受剂量为250mg(n＝3)、750mg(n＝15)、1500mg(n＝15)或3000mg(n＝9)的MEDI3902的42位受试者和接受安慰剂的14位受试者中，收集不良事件(AE)、PK和ADA数据，直至最后一次研究访视(给药后60天/第61天)。MEDI3902组和安慰剂组二者中的所有AE在严重性方面均为1级或2级。最频繁报道的不良事件是1级或2级输注相关反应(在整个MEDI3902组中15/42位受试者[35.7％]；安慰剂组中没有)以及1级或2级头痛(在整个MEDI3902组中6/42位受试者[14.3％]；安慰剂组中2/14位受试者[14.3％])。特别感兴趣的不良事件(AESI)包括输注相关反应事件(在整个MEDI3902组中15/42位受试者[35.7.7％]；安慰剂组没有)，该输注相关反应事件通过用苯海拉明治疗并减慢输注速度来减缓。输注相关反应的大多数事件在输注期间消退或之后立即消退或在第二天消退。由于输注相关反应，两位受试者(750mg MEDI3902剂量组中的1位受试者和3000mg剂量组中的1位受试者)未完成给药。未报道严重不良事件(SAE)。
在1期研究中，在健康成人志愿者中研究了MEDI3902的PK和免疫原性。在给药前收集血液样品并在给药后高达60天的不同时间点收集血液样品，以用于定量血清中的MEDI3902浓度并检测针对MEDI3902的ADA。在静脉输注之后，MEDI3902在健康成人受试者中表现出线性PK。血清峰值浓度在输注后立即观察到，并且随着时间推移以双指数方式下降。250mg剂量群组中的MEDI3902浓度在给药后42天内可测量，而其他高剂量群组在给药后60天内具有可测量的血清浓度。对于此群组中的大多数受试者，单次剂量750mg IV维持高于靶标水平5.3μg/mL的血清暴露，持续28天。血清中的MEDI3902暴露以大致与剂量成比例的方式从250mg增加至1500mg，并且以略小于与剂量成比例的方式从1500mg增加至3000mg。Cmax从250mg时的100μg/mL增加到1500mg时的468μg/mL，并增加到3000mg时的838μg/mL。从零到无穷大时间的浓度时间曲线下面积(AUC∞)以与剂量成比例方式从250mg时的694μg·天/mL增加到1500mg时的4246μg·天/mL。3000mg时的AUC∞为6540μg·天/mL。估计血清终末半衰期为7-9天。稳态分布容积(Vdss)为3.4-4.9L，这指示血管内空间的有限分布。在42位受试者中，群组4中的1位受试者(3000mg)在给药后第61天测试ADA阳性。MEDI3902在此受试者中的血清浓度在给药后45天迅速降低，并且在给药后60天降至低于定量下限(LLOQ)的水平，这表明ADA对MEDI3902PK的影响。
已发现MEDI3902在初始1期研究中通常是安全的。
实例2：2b期临床试验研究
在2期、随机、双盲、安慰剂对照的、单次剂量、剂量范围的概念证明中，主要在欧洲的大约120个地点招募大约429位受试者并被给药。受试者将以1:1:1比率随机分配接受1500mg或3000mg MEDI3902的单次IV剂量或安慰剂。给药方案也可以变成在1500mg(或3000mg)MEDI3902的单次IV剂量或安慰剂之间1:1随机化。随机化将根据地理区域以及根据受试者在随机化之前96小时内是否接受抗铜绿假单胞菌抗生素治疗(持续时间≤72小时)进行分层。受试者将被追踪到第50天(在研究产品给予后49天)(图1)。
为了招募，需要受试者年满18岁或以上、在重症监护病房中、当前插管并机械通气、并且预期在进入研究时维持插管和机械通气至少3天。如通过在随机化之前36小时内具有对铜绿假单胞菌呈阳性的气管样品所证明的，受试者还必须在下呼吸道中定植有铜绿假单胞菌，但目前没有铜绿假单胞菌相关的疾病。可以招募具有肺炎消退证据的受试者。
如果受试者在招募时或接受MEDI3902之前患有急性确认或疑似假单胞菌属疾病，则他们无资格参加。如果受试者先前接受过单克隆抗体、如果受试者在MEDI3902给药前24小时内具有六或更大的临床肺部感染评分(CPIS)、或者如果受试者在随机化时具有大于或等于25的急性生理学和慢性健康评估-II(APACHE-II)评分或大于或等于12的SOFA评分，则他们也无资格参加。患有将会损害诊断肺炎的能力的活动性肺部疾病(例如活动性肺结核或真菌性疾病、阻塞性肺癌、大量胸腔积液或脓胸、囊性纤维化或急性呼吸窘迫综合征伴肺“白化”)的受试者没有资格。在入院之前依赖气管造口的受试者和超过40％身体表面烧伤的受试者没有资格。另外，如果受试者在随机化之前96小时内接受抗铜绿假单胞菌抗生素超过72小时，则这些受试者没有资格，其中该抗生素被认为具有针对受试者所定植有的铜绿假单胞菌菌株的活性，或者其中预期持续接受该抗铜绿假单胞菌抗生素。
受试者将被随机分配以在第1天接受经由IV输注给予的单次剂量1500mgMEDI3902、3000mg MEDI3902或安慰剂。所有受试者都将在开始研究药物输注之前15-30分钟内预先服用抗组胺剂，例如50mg苯海拉明IV、氯马斯汀2mg IV或右氯苯那敏5mg IV(或在用于管理急性过敏反应的常规临床实践中利用的另一种抗组胺制剂)。可以授权受试者在开始研究产品输注之前用以下各项另外预先服药：对乙酰氨基酚650mg口服和/或甲泼尼龙20mg IV与抗组胺剂组合，或抗组胺剂以及法莫替丁20mg口服与或不与对乙酰氨基酚和/或甲泼尼龙组合。
本研究的主要疗效终点是处于铜绿假单胞菌医源性肺炎风险下的机械通气患者在单次剂量的MEDI3902之后21天内(第22天)由铜绿假单胞菌引起的医源性肺炎的发生率。基于来自1期研究(参见实例1)的数据、来自临床前药理学研究的PK/PD数据(例如，鼠类铜绿假单胞菌诱导的致死性肺炎模型中的EC90)、基于针对细菌病原体的其他单克隆抗体在ICU患者中观察到的清除增加的PK建模(图2)、以及关于10天的VAP发作的中值(范围)时间的临床报道，来选择剂量水平。一些机械通气的受试者在整个给药后21天时间段将仍需要机械通气，但一些受试者在此期间可能会断开呼吸机。由于这些后面受试者在他们不再需要机械通气之后可能会发生由铜绿假单胞菌引起的医源性肺炎，所以将评估在招募时进行机器通气的受试者中的主要疗效，而不管他们在给药后21天时间段期间是保持还是断开机械通气。次要疗效终点将单独评估在进行机械通气时由铜绿假单胞菌引起的医源性肺炎的发生率，以及在给药后21天内不再需要机械通气之后由铜绿假单胞菌引起的医源性肺炎的发生率。
主要安全性终点将在给药后49天内评定TEAE、TESAE和AESI。
次要终点(给药后49天内的MEDI3902血清浓度、PK参数和对MEDI3902的ADA应答)被设计来评定MEDI3902在体内的存在。
数据分析将在所有受试者完成该研究之后执行。将对在给药后49天内最后一位受试者完成随访之后收集的所有数据进行功效、药代动力学(PK)、抗药物抗体(ADA)以及安全性的分析，以证明单次IV剂量1500mg(并且可能为3000mg)的MEDI3902具有可接受的安全性特征并且能够在给药后21天内降低铜绿假单胞菌肺炎在处于重症监护病房(ICU)中且下呼吸道中定植有铜绿假单胞菌的机械通气受试者中的发生率(不考虑诊断时的机械通气)。
在第2天、第4(±1)天、第8(±1)天、第15(±1)天、第29(±1)天以及第50(±1)天收集气管吸出物样品以用于铜绿假单胞菌定植的微生物学评定，条件是受试者保持插管。
在住院期间每天监测受试者的肺炎和其他严重铜绿假单胞菌感染的临床症状，并根据出院后的症状进行监测。在这些时候，该监测包括身体检查和生命体征评估。在住院期间，每天评定CPIS，同时受试者保持机械通气。
对于患有疑似严重铜绿假单胞菌感染的受试者，在发病当天评定临床症状(CPIS、SOFA、身体检查和生命体征)，并且然后每天评定直至消退。在发病当天和接下来两天内分析所有患有疑似严重铜绿假单胞菌感染的受试者的血液样品。在对铜绿假单胞菌肺炎呈阳性的受试者中每隔一天重复一次血液取样分析，直到他们对铜绿假单胞菌呈阴性。在发病当天和接下来两天内分析所有患有疑似严重铜绿假单胞菌感染的插管的受试者的气管和支气管吸出物。在对铜绿假单胞菌肺炎呈阳性的受试者中，每天重复一次气管或支气管吸出物分析，直到消退。在发病当天和接下来两天内分析患有疑似严重铜绿假单胞菌感染的未插管(除非执行支气管镜检查以用于临床管理和可用的BAL或PSB样品)的受试者咳出的痰。在对铜绿假单胞菌肺炎呈阳性的受试者中，每隔一天重复一次咳出痰分析，直到消退。在发病当天对患有疑似严重铜绿假单胞菌感染的受试者执行胸部X射线。在如临床指示的患有确认的肺炎的受试者中重复胸部X射线，直到消退。
在诊断铜绿假单胞菌肺炎时机械通气的受试者中，诊断标准要求受试者证明以下放射学、临床和微生物学新发病症状/体征不是因为任何其他非感染性情况。
1.放射学标准：
a.在事件后24小时内获得的胸部X射线上与肺炎一致的新的或恶化的浸润(由合格的放射科医生诊断)
以及
2.临床标准：新发病的至少2个以下次要的呼吸体征或症状或1个主要的呼吸体征或症状：
次要标准：
b.感染的全身体征(以下中的一个或多个)：异常体温(口腔温度或鼓室温度>38℃或体核温度≥38.3℃或体温过低，定义为体核温度<35℃)和/或异常的WBC计数(WBC计数>10,000个细胞/mm3、WBC计数<4,500个细胞/mm3或>15％带状核嗜中性白细胞)
c.新的化脓性气管内分泌物的产生
d.与肺炎/肺实变一致的新的身体检查结果，诸如听诊结果(例如啰音、干啰音、支气管呼吸音)或叩诊浊音
主要标准：
e.通气支持系统中进行急性改变以增强氧合，如通过以下确定的：
i.PaO2/FiO2比率<240mmHg维持至少4小时，或者
ii.PaO2/FiO2降低≥50mmHg维持至少4小时
以及
3.微生物学确认(在事件发生后24小时内获得)：以下中的至少1个：
f.对铜绿假单胞菌培养呈阳性的呼吸样本包括在插管受试者中通过气管内吸出或通过经由BAL或PSB取样进行的支气管镜检查获得的呼吸道分泌物样本。在未插管但符合机械通气协议定义的受试者中，咳出痰的样本是可接受的。
g.对铜绿假单胞菌呈阳性的血液培养物(并且肺外没有明显的主要感染源)
h.在肺炎发作期间对铜绿假单胞菌呈阳性的胸膜液吸出物或肺组织培养物(只有作为受试者必要的临床管理的一部分获得)。
如果受试者通过气管内或鼻气管插管来插管并接受正压通气支持，或者如果他们气管内或鼻气管未插管，但在过去24小时内需要8小时或更长时间的正压通气，则认为受试者机械通气。
在诊断铜绿假单胞菌肺炎时未机械通气的受试者中，诊断标准要求受试者证明以下放射学、临床和微生物学新发病症状/体征不是因为任何其他非感染性情况。
4.放射学标准：
i.在事件后24小时内获得的胸部X射线上与肺炎一致的新的或恶化的浸润(由合格的放射科医生诊断)
以及
5.临床标准：新发病的至少2个以下次要的呼吸体征或症状或1个主要的呼吸体征或症状：
次要标准：
j.感染的全身体征(以下中的一个或多个)：异常体温(口腔温度或鼓室温度>38℃或体核温度≥38.3℃或体温过低，定义为体核温度<35℃)和/或异常的WBC计数(WBC计数>10,000个细胞/mm3、WBC计数<4,500个细胞/mm3或>15％带状核嗜中性白细胞)
k.新发病的咳嗽(或咳嗽恶化)
l.化脓性痰的产生
m.与肺炎/肺实变一致的新的身体检查结果，诸如听诊结果(例如啰音、干啰音、支气管呼吸音)、叩诊浊音或胸痛
n.呼吸困难、呼吸急促(呼吸频率>30次/分钟)或如下定义的低氧血症：
iii.如果低于基线，则在室内空气中氧(O2)饱和度<90％或PaO2<60mmHg，或者
iv.需要开始或增加持续(≥3小时)的O2补充以维持事件前基线O2饱和度
主要标准：
o.由于呼吸衰竭或呼吸状态恶化而需要开始无创机械通气或重新开始有创机械通气
以及
6.微生物学确认(事件发生后72小时内获得的)：以下中的至少1个：
p.对铜绿假单胞菌培养呈阳性的呼吸道样本。包括咳出的痰或(只有作为受试者必要的临床管理的一部分获得)通过经由BAL或PSB取样进行的支气管镜检查获得的呼吸道分泌物样本
q.对铜绿假单胞菌呈阳性的血液培养物(并且肺外没有其他明显的主要感染源)
r.对铜绿假单胞菌呈阳性的胸膜液吸出物或肺组织培养物(只有作为受试者必要的临床管理的一部分获得)。
当气管内或鼻气管插管未处于适当位置并且受试者至少8小时不需要正通气支持时，不认为受试者机械通气。
计算给药后21天内铜绿假单胞菌肺炎的发生率以证明给予1500mg或3000mgMEDI3902降低铜绿假单胞菌肺炎的发生率。在机械通气的受试者和不再需要机械通气的受试者中，将比较给药后21天内铜绿假单胞菌肺炎的发生率。
评论不良事件和新发病的慢性疾病以证明给予1500或3000mgMEDI3902是安全的。
实例3：在较低细菌负担下，MEDI3902降低了急性肺炎模型中的致死率
在小鼠中使用急性肺炎模型研究MEDI3902给予的体内效应。用减少浓度的MEDI3902(1.0mg/kg、0.5mg/kg或0.2mg/kg)或同种型对照IgG抗体(阴性对照，0.75mg/kg)腹膜内注射(IP)小鼠组(n＝6)。在治疗后二十四小时，将所有小鼠用2×105CFU铜绿假单胞菌菌株6206(1×LD100)进行鼻内感染。如图3所示，在感染后120小时，所有对照处理的动物都死于感染。然而，MEDI3902在所有剂量下均显示完全保护，即使在1×LD100下也是如此，这表明人类中1.7μg/mL的较低靶标血清水平将提供针对大多数铜绿假单胞菌菌株的保护。
本披露的宽度和范围应当不限于以上描述的示例性实施例中的任一个，而应当仅根据以下权利要求书和它们的等效物来限定。
序列表
<110> 医学免疫有限责任公司（MEDIMMUNE, LLC）
<120> 用于预防医源性肺炎的方法
<130> PSEUD-200-WO-PCT
<140>
<141>
<150> 62/260,935
<151> 2015-11-30
<160> 24
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 1
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Met Ser Gly Ile Thr Ala Tyr Tyr Thr Asp Asp Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Glu Phe Leu Pro Gly Thr His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<400> 2
Ser Tyr Ala Met Asn
1 5
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<400> 3
Ala Ile Thr Met Ser Gly Ile Thr Ala Tyr Tyr Thr Asp Asp Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 4
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<400> 4
Glu Glu Phe Leu Pro Gly Thr His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 5
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<400> 5
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Tyr Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 6
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<400> 6
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly
1 5 10
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<400> 7
Ser Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<400> 8
Leu Gln Asp Tyr Asn Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 9
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<400> 9
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Pro Tyr
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Leu Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile His Ser Ser Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Lys Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Asp Trp Asp Arg Leu Arg Ala Leu Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr
130 135 140
Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile
145 150 155 160
Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Ser His Leu Asn Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn
180 185 190
Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
195 200 205
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr
210 215 220
Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr Gly Ala Trp Asn Trp Phe Gly Cys Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 10
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<400> 10
Pro Tyr Tyr Trp Thr
1 5
<210> 11
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<400> 11
Tyr Ile His Ser Ser Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<400> 12
Ala Asp Trp Asp Arg Leu Arg Ala Leu Asp Ile
1 5 10
<210> 13
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<400> 13
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Ser His Leu Asn
1 5 10
<210> 14
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<400> 14
Gly Ala Ser Asn Leu Gln Ser
1 5
<210> 15
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<400> 15
Gln Gln Ser Thr Gly Ala Trp Asn Trp
1 5
<210> 16
<211> 98
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 16
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val
<210> 17
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<400> 17
Glu Pro Lys Ser Cys
1 5
<210> 18
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成肽
<400> 18
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 19
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> Met或Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Thr或Glu
<400> 19
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Xaa Ile Xaa Arg Xaa Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Ser Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 20
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 20
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 21
<211> 720
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 21
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Met Ser Gly Ile Thr Ala Tyr Tyr Thr Asp Asp Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Glu Phe Leu Pro Gly Thr His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln
225 230 235 240
Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser
245 250 255
Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Pro Tyr Tyr Trp Thr
260 265 270
Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Leu Ile Gly Tyr Ile
275 280 285
His Ser Ser Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val
290 295 300
Thr Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Lys Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser
305 310 315 320
Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Asp
325 330 335
Trp Asp Arg Leu Arg Ala Leu Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
340 345 350
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
355 360 365
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro
370 375 380
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg
385 390 395 400
Ala Ser Gln Ser Ile Arg Ser His Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
405 410 415
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Gln Ser
420 425 430
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
435 440 445
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
450 455 460
Gln Gln Ser Thr Gly Ala Trp Asn Trp Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val
465 470 475 480
Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr
485 490 495
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
500 505 510
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
515 520 525
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
530 535 540
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
545 550 555 560
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
565 570 575
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
580 585 590
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
595 600 605
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
610 615 620
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
625 630 635 640
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
645 650 655
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
660 665 670
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
675 680 685
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
690 695 700
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
705 710 715 720
<210> 22
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 22
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Tyr Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 23
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成接头序列
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(25)
<223> 此序列可涵盖0-5个‘Gly Gly Gly Gly Ser’重复单元
<400> 23
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 24
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成接头序列
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(20)
<223> 此序列可涵盖0-5个‘Gly Gly Gly Gly’重复单元
<400> 24
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly
20

Claims (35)

1.一种预防或治疗易感人类受试者中的医源性感染的方法，该方法包括向该受试者给予约500至约3000mg特异性结合铜绿假单胞菌Psl和PcrV的双特异性抗体，并且从给予当天开始的21天内监测该受试者的症状；其中在给予后21天，该受试者保持无症状或相对于给予安慰剂的易感人类受试者的群组显示出严重性更小的症状；
其中该双特异性抗体包含特异性结合铜绿假单胞菌Psl的结合结构域，该结合结构域包含一组互补决定区(CDR)：HCDR1-Psl、HCDR2-Psl、HCDR3-Psl、LCDR1-Psl、LCDR2-Psl以及LCDR3-Psl，其中HCDR1-Psl具有氨基酸序列SEQ ID NO:10，HCDR2-Psl具有氨基酸序列SEQID NO:11，HCDR3-Psl具有氨基酸序列SEQ ID NO:12，LCDR1-Psl具有氨基酸序列SEQ IDNO:13，LCDR2-Psl具有氨基酸序列SEQ ID NO:14，并且LCDR3-Psl具有氨基酸序列SEQ IDNO:15；以及特异性结合铜绿假单胞菌PcrV的结合结构域，该结合结构域包含一组CDR：HCDR1-PcrV、HCDR2-PcrV、HCDR3-PcrV、LCDR1-PcrV、LCDR2-PcrV以及LCDR3-PcrV，其中HCDR1-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，HCDR2-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:3，HCDR3-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，LCDR1-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:6，LCDR2-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:7，并且LCDR3-PcrV具有氨基酸序列SEQ ID NO:8。
2.如权利要求1所述的方法，其中该医源性感染是肺炎、菌血症、骨感染、关节感染、皮肤感染、烧伤感染、伤口感染、或其任何组合。
3.如权利要求2所述的方法，其中该医源性感染是肺炎。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该肺炎是由铜绿假单胞菌引起的。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中约1500mg或约3000mg的该双特异性抗体被给予。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中CH1包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中L1和L2是相同的或不同的，并且独立地包含(a)[GGGGS]n，其中n是0、1、2、3、4或5(SEQ ID NO:23)；(b)[GGGG]n，其中n是0、1、2、3、4或5(SEQ ID NO:24)；或者(a)与(b)的组合。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中H1包含氨基酸序列EPKSC(SEQ ID NO:17)。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中H2包含氨基酸序列DKTHTCPPCP(SEQ IDNO:18)。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中CH2-CH3包含氨基酸序列SEQ ID NO:19。
11.如权利要求10所述的方法，其中CH2-CH3包含氨基酸序列SEQ ID NO:20。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:21，并且该轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:22。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中约500或约3000mg的该双特异性抗体作为单次静脉内输注来给予。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中在给予时该受试者在呼吸道中定植有铜绿假单胞菌。
15.如权利要求14所述的方法，其中该受试者在给予时不具有肺炎症状。
16.如权利要求14或权利要求15所述的方法，其中该受试者在下呼吸道中定植有铜绿假单胞菌。
17.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其中在给予该双特异性抗体之前一天、两天、三天或四天，该受试者的呼吸道定植有铜绿假单胞菌。
18.如权利要求17所述的方法，其中定植通过在给予该双特异性抗体之前36小时内在气管吸出物中检测铜绿假单胞菌来测量。
19.如权利要求14至18中的一项所述的方法，其中在给予该双特异性抗体时，该受试者的呼吸道另外定植有金黄色葡萄球菌。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中该受试者即将住院、当前住院、最近住院、在使用机械呼吸机、或其组合。
21.如权利要求20所述的方法，其中该受试者入住医院重症监护病房(ICU)。
22.如权利要求20或权利要求21所述的方法，其中该受试者是插管的。
23.如权利要求20或权利要求21所述的方法，其中该受试者通过气管内或鼻气管插管进行机械通气。
24.如权利要求20至23中任一项所述的方法，其中该给予降低在机械通气时的肺炎风险。
25.如权利要求20至24中任一项所述的方法，其中该给予降低在不再需要机械通气之后的肺炎风险。
26.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中1500mg的该双特异性抗体被给予。
27.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中3000mg的该双特异性抗体被给予。
28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中该受试者在给予该双特异性抗体之前未接受针对该受试者所定植有的铜绿假单胞菌菌株具有活性的抗生素。
29.如权利要求1至28中任一项所述的方法，该方法进一步包括向该受试者给予抗生素。
30.如权利要求29所述的方法，其中该受试者所定植有的该铜绿假单胞菌菌株对该抗生素敏感。
31.如权利要求29所述的方法，其中该受试者所定植有的该铜绿假单胞菌菌株对该抗生素耐药或部分耐药。
32.如权利要求29至1中任一项所述的方法，其中该抗生素在给予该双特异性抗体之前给予、与给予该双特异性抗体同时给予、在给予该双特异性抗体之后给予、或其任何组合。
33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中该受试者在给予该双特异性抗体之后第21天内维持至少约1μg/ml的该双特异性抗体的血清浓度。
34.如权利要求33所述的方法，其中该受试者在给予该双特异性抗体后第21天内维持至少5.3μg/ml的该双特异性抗体的血清浓度。
35.如权利要求33所述的方法，其中该受试者在给予该双特异性抗体后约7天、约21天或约28天内维持至少1.7μg/mL的该双特异性抗体的血清浓度。
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