JP2023113627A - シトシンからグアニンへの塩基編集因子 - Google Patents
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Abstract
【課題】核酸(例えば、ゲノムのDNA)におけるシトシン(C)からグアニン(G)への変化を誘導する能力のある融合蛋白質を提供する。【解決手段】(i)核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)、および(ii)シチジンデアミナーゼドメイン、および(iii)ウラシル結合蛋白質(UBP)を含む、融合蛋白質。napDNAbpは、Cas9ドメインを含んでよく、Cas9ニッカーゼ(nCas9)でよい。ウラシル結合蛋白質は、ウラシルDNAグルコシラーゼ(UDG)酵素であってよい。【選択図】なし
Description
発明の背景
核酸配列の標的編集(例えば、標的切断またはゲノムDNA中への特異的改変の標的導入)は、遺伝子機能の研究にとって極めて有望なアプローチであり、またヒト遺伝子疾患のための新しい治療(therapies)を提供する見込みも有している。多くの遺伝子疾患は原理上、ゲノム中の特定の場所での特定のヌクレオチド変化をもたらすこと(例えば、疾患に関連する遺伝子の特定のコドンにおけるC→G変化またはG→C変化)によって処置され得るところ、かかる精密な遺伝子編集を達成するためのプログラム可能なやり方の開発は、強力で新しい研究ツールならびに遺伝子編集ベースの治療法(therapeutics)に対して見込みのある新しいアプローチの両方に代表される。
核酸配列の標的編集(例えば、標的切断またはゲノムDNA中への特異的改変の標的導入)は、遺伝子機能の研究にとって極めて有望なアプローチであり、またヒト遺伝子疾患のための新しい治療(therapies)を提供する見込みも有している。多くの遺伝子疾患は原理上、ゲノム中の特定の場所での特定のヌクレオチド変化をもたらすこと(例えば、疾患に関連する遺伝子の特定のコドンにおけるC→G変化またはG→C変化)によって処置され得るところ、かかる精密な遺伝子編集を達成するためのプログラム可能なやり方の開発は、強力で新しい研究ツールならびに遺伝子編集ベースの治療法(therapeutics)に対して見込みのある新しいアプローチの両方に代表される。
本明細書に提供されるのは、ポリヌクレオチド(例えば、DNA)を変更する組成物、キット、および方法、例えば、ポリヌクレオチドの中のシトシン→グアニン変異を生成することである。本明細書に極めてより詳細に記載されるように、塩基編集(例えば、C→G編集)は、核酸塩基(例えば、シトシン(C))を除去することによって成し遂げられ、これにより核酸配列内の脱塩基部位を生成する。脱塩基部位と反対の核酸塩基(例えば、グアニン)は、次いで、例えば内因的な損傷乗り越えDNAポリメラーゼによって異なる核酸塩基(例えば、シトシン)と置き換えられる。本明細書に記載される塩基編集融合蛋白質は、核酸内(例えば、ゲノムDNA)で特異的な変異(例えば、C→G変異)を生成する能力があり、それは、例えば、核酸変異(例えばC→G、またはG→C変異)に関連する疾患を処置することに使用し得る。
C→G塩基編集因子の1つの例は、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(例えば、Cas9ドメイン)、ウラシルDNAグリコシラーゼ(UDG)ドメイン、およびシチジンデアミナーゼを含有する融合蛋白質を包含する。特定の理論に束縛されることを望まないが、かかる塩基編集融合蛋白質は、特異的な核酸配列と結合する(例えば、Cas9ドメインを介して)ことが可能であり、核酸配列内のシトシンをウリジンへ脱アミノ化し、それは、次いでUDGによって核酸分子から切除され得る。脱塩基部位と反対の核酸塩基は、次いで、例えば、内因性損傷乗り越えポリメラーゼによって、別の塩基(例えば、シトシン)により、置き換えられ得る。典型的に、塩基修復マシナリー(例えば、細胞において)は、脱塩基部位と反対の核酸塩基をシトシンに置き換えるものの、他の塩基(例えば、アデニン、グアニン、またはチミン)が、脱塩基部位と反対の核酸塩基を置き換えてもよい。さらに、損傷乗り越えポリメラーゼを塩基編集因子の中へ組み込むことは、脱塩基部位と反対のシトシン組み込みを、増加し得ることが見いだされた。よって、塩基編集因子は、種々の損傷乗り越えポリメラーゼを組み込むように操作され、塩基編集効率を改善した。脱塩基部位と反対のCの組み込みに対する優先性を増加する損傷乗り越えポリメラーゼは、C→G核酸塩基編集を改善する。非C核酸塩基(例えば、アデニン、グアニン、およびチミン)を優先的に組み込む他の損傷乗り越えポリメラーゼが使用されて、代わりの変異(例えば、C→A変異)を生成してもよいことが理解されるべきである。
別の例として、塩基編集融合蛋白質は、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(例えば、Cas9ドメイン)、および核酸塩基(例えば、シトシン)を除去する塩基除去酵素を包含してもよい。上に記載されるように、シトシンをウリジンへ脱アミノ化しおよびウリジンをUDGを使用して切除することよりもむしろ、塩基編集因子は、第1の脱アミノ化をすることなしに、シトシンまたはチミンンなどの核酸塩基を認識し及び除去する塩基除去酵素を包含してもよい。よって、塩基編集因子(例えば、C→G塩基編集因子)は、核酸分子からシトシンまたはチミンを除去する塩基除去酵素に核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(例えば、Cas9ドメイン)を融合することによって、操作られた。さらにより、上に記載される塩基編集因子によって、損傷乗り越えポリメラーゼは、この塩基編集因子の中へ組み込まれ、塩基編集因子の塩基除去酵素によって生まれた脱塩基部位と反対のシトシン組み込みを増加させた。例示的な塩基編集蛋白質および塩基編集ストラテジーをアウトラインする模式図表示は、例えば図1~6、33~36、40および52において見られ得る。
いくつかの態様において、本開示は、塩基編集能力のある融合蛋白質を提供する。例示的な塩基編集融合蛋白質は、以下を包含する。いくつかの態様において、融合蛋白質は、(i)核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)、(ii)シチジンデアミナーゼドメイン、および(iii)ウラシル結合蛋白質(UBP)を包含する。いくつかの態様において、融合蛋白質は、(iv)核酸ポリメラーゼドメイン(NAP)をさらに含む。別の例として、融合蛋白質は、(i)核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)、(ii)シチジンデアミナーゼドメイン、および(iii)核酸ポリメラーゼ(NAP)ドメインを含んでもよい。別の例として、融合蛋白質は、(i)核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)、および(ii)塩基除去酵素(BEE)を含んでもよい。いくつかの態様において、融合蛋白質は、(iii)核酸ポリメラーゼ(NAP)ドメインをさらに包含する。塩基編集因子および塩基編集因子を使用する方法は、さらに詳細に以下に記載される。
定義
本明細書におよびクレームに使用されるとき、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈上明白に他に示される場合を除き、単数または複数を含む。よって、例えば、「薬剤(an agent)」への言及は、単数の剤および複数のかかる剤を含む。
本明細書におよびクレームに使用されるとき、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈上明白に他に示される場合を除き、単数または複数を含む。よって、例えば、「薬剤(an agent)」への言及は、単数の剤および複数のかかる剤を含む。
本明細書において使用される、用語「デアミナーゼ」または「デアミナーゼドメイン」は、脱アミノ化反応を触媒する蛋白質または酵素を指す。いくつかの態様において、デアミナーゼまたはデアミナーゼドメインは、シチジンまたはデオキシシチジンの加水分解的脱アミノ化をそれぞれ触媒してウリジンまたはデオキシウリジンにするシチジンデアミナーゼである。いくつかの態様において、デアミナーゼまたはデアミナーゼドメインは、シチジンデアミナーゼドメインであり、シトシンからウラシルへの加水分解的脱アミノ化を触媒する、シチジンデアミナーゼである。いくつかの態様において、用語「デアミナーゼ」または「デアミナーゼドメイン」は、ヒト、チンパンジー、ゴリラ、サル、ウシ、イヌ、ラットまたはマウスなどの、生体からの天然に生じるデアミナーゼである。いくつかの態様において、デアミナーゼまたはデアミナーゼドメインは、生物からの天然のデアミナーゼのバリアントであり、自然界に存在しない。例えば、いくつかの態様において、デアミナーゼまたはデアミナーゼドメインは、生物からの天然のデアミナーゼと少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。
用語「塩基編集因子(BE)」、または「核酸塩基編集因子(NBE)」は、核酸配列(例として、DNAまたはRNA)内の塩基(例として、A、T、C、G、またはU)を改変させることが可能なポリペプチドを含む薬剤を指す。いくつかの態様において、塩基編集因子は、核酸内の塩基を脱アミノ化することが可能である。いくつかの態様において、塩基編集因子は、DNA分子内の塩基を脱アミノ化することが可能である。いくつかの態様において、塩基編集因子は、DNA中のシトシン(C)を脱アミノ化することが可能である。いくつかの態様において、塩基編集因子は、DNA分子内の塩基を切除することが可能である。いくつかの態様において、塩基編集因子は、核酸(例えば、DNAまたはRNA)分子内のアデニン、グアニン、シトシン、チミンまたはウラシルを切除することが可能である。いくつかの態様において、塩基編集因子は、シチジンデアミナーゼに融合される核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)を含む蛋白質である(例えば、融合蛋白質)。いくつかの態様において、塩基編集因子は、ウラシルDNAグルコシラーゼ(UDG)などのウラシル結合タンパク質(UBP)に融合される。いくつかの態様において、塩基編集因子は、核酸ポリメラーゼ(NAP)ドメインに融合される。いくつかの態様において、(NAP)ドメインは、損傷乗り越えDNAポリメラーゼである。いくつかの態様において、塩基編集因子は、napDNAbp、シチジンデアミナーゼおよびUBP(例えば、UDG)を含む。いくつかの態様において、塩基編集因子は、napDNAbp、シチジンデアミナーゼ、および核酸ポリメラーゼ(例えば、損傷乗り越えDNAポリメラーゼ)を含む。いくつかの態様において、塩基編集因子は、napDNAbp、シチジンデアミナーゼ、UBP(例えば、UDG)、および核酸ポリメラーゼ(例えば、損傷乗り越えDNAポリメラーゼ)を含む。
いくつかの態様において、塩基編集因子のnapDNAbpは、Cas9ドメインである。いくつかの態様において、塩基編集因子は、シチジンデアミナーゼに融合されるCas9蛋白質を含む。いくつかの態様において、塩基編集因子は、シチジンデアミナーゼに融合されるCas9ニッカーゼ(nCas9)を含む。いくつかの態様において、Cas9ニッカーゼは、D10A変異を含み、および、配列番号6の残基840においてヒスチジン、またはCas9を二本鎖核酸のただ1つの鎖を切断する能力を与える、配列番号4~26のいずれか1つなどの本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異を含む。いくつかの態様において、塩基編集因子は、シチジンデアミナーゼに融合されるヌクレアーゼ不活性Cas9(dCas9)を含む。いくつかの態様において、dCas9ドメインは、配列番号6の変異、D10AおよびH840A、または、Cas9蛋白質のヌクレアーゼ活性を不活性化する、配列番号4~26のいずれか1つなどの本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異を含む。
用語「リンカー」は、本明細書に使用されるとき、2つの分子または部分、例えばヌクレアーゼ不活性Cas9ドメインおよび核酸編集ドメイン(例として、シチジンデアミナーゼ)などの、例として融合蛋白質の2つのドメインを連結する、結合(例として共有結合)、化学基、または分子を指す。いくつかの態様において、リンカーは、RNAによってプログラム可能なヌクレアーゼのgRNA結合ドメイン(Cas9ヌクレアーゼドメインを含む)と、核酸編集蛋白質の触媒ドメインとを結び合わせる。いくつかの態様において、リンカーは、dCas9と核酸編集蛋白質とを結び合わせる。典型的には、リンカーは、2つの基、分子、もしくは他の部分の間に位置しているか、またはそれらによってフランキングされており、および共有結合を介して各々に接続されており、よって2つを接続している。いくつかの態様において、リンカーは、アミノ酸または複数のアミノ酸(例として、ペプチドまたは蛋白質)である。いくつかの態様において、リンカーは、有機分子、基、ポリマー、または化学的部分(chemical moiety)である。いくつかの態様において、リンカーは、5~100アミノ酸長、例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、30~35、35~40、40~45、45~50、50~60、60~70、70~80、80~90、90~100、100~150、または150~200アミノ酸長である。より長いかまたはより短いリンカーもまた企図される。いくつかの態様において、アミノ酸配列SGSETPGTSESATPES(配列番号102)を含むが、これもまた、XTENリンカーとして言及されてもよい。いくつかの態様において、リンカーは、アミノ酸配列SGGS(配列番号103)を含む。いくつかの態様において、リンカーは、(SGGS)n(配列番号103)、(GGGS)n(配列番号104)、(GGGGS)n(配列番号105)、(G)n(配列番号121)、(EAAAK)n(配列番号106)、(GGS)n(配列番号122)、SGSETPGTSESATPES(配列番号102)、(XP)nモチーフ(配列番号123)、SGGSSGSETPGTSESATPESSGGS(配列番号107)、SGGSSGGSSGSETPGTSESATPESSGGSSGGS(配列番号108)、GGSGGSPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGGSGGS(配列番号109)、SGGSGGSGGS(配列番号120)、または、これらのいずれかの組み合わせも含み、ここでnは、独立して1と30との間の整数であり、およびここでXは、任意のアミノ酸でもある。いくつかの態様において、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15である。
用語「変異」は、本明細書に使用されるとき、配列(例として、核酸配列またはアミノ酸配列)内の残基の別の残基との置換、または配列内の1以上の残基の欠失もしくは挿入を指す。変異は、典型的には、配列内の本来の残基の同定、その後に前記残基の位置の同定、および新たに置換された残基のアイデンティティーの同定が続くことによって、本明細書に記載される。本明細書に提供されるアミノ酸置換(変異)を作製するための様々な方法は、当該技術分野において周知であり、例えばGreen and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2012))によって提供される。
本明細書において使用される、「ウラシル結合蛋白質」またはUBPは、ウラシルに結合することが可能である、蛋白質を指す。いくつかの態様において、ウラシル結合蛋白質は、ウラシル修飾酵素である。いくつかの態様において、ウラシル結合蛋白質は、ウラシル塩基除去酵素である。いくつかの態様において、ウラシル結合蛋白質は、ウラシルDNAグルコシラーゼ(UDG)である。いくつかの態様において、ウラシル結合蛋白質は、ウラシルと、野生型UDG(例えば、ヒトUDG)がウラシルに結合する親和性の、少なくとも1%、2%、3%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または少なくとも95%である親和性で結合する。
本明細書において使用される、用語「塩基除去酵素」または「BEE」は、核酸分子(例えば、DNAまたはRNA)から塩基(例えばA、T、C、GまたはU)を除去することが可能である、蛋白質を指す。いくつかの態様において、BEEは、DNAからシトシンを除去することが可能である。いくつかの態様において、BEEは、DNAからチミンを除去することが可能である。例示的なBEEは、限定されることなしに、Sangら、“A Unique Uracil-DNA binding protein of the uracil DNA glycosylase superfamily,” Nucleic Acids Research, Vol. 43, No. 17 2015によって記載されるように、UDG Tyr147Ala、およびUDG Asn204Aspを包含し、その全体の内容は、本明細書に参照により組み込まれる。
用語「核酸ポリメラーゼ」または「NAP」という用語は、核酸分子(例えば、DNAおよびRNA)をヌクレオチド(例えば、デオキシリボヌクレオチドおよびリボヌクレオチド)から合成する酵素を指す。いくつかの態様において、NAPはDNAポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、損傷乗り越えDNAポリメラーゼである。例えば、複製フォークをリスタートすること、または、DNA損傷の存在によるゲノム中の残存するギャップを満たすことによって、損傷乗り越えDNAポリメラーゼは、変異誘発において役割を担う。例示的な損傷乗り越えポリメラーゼは、限定されることなしに、Polベータ、Polラムダ、Polエタ、Polミュー、Polイオタ、Polカッパ、Polアルファ、Polデルタ、Polガンマ、およびPolニューを包含する。
用語「核局在配列」または「NLS」は、細胞核中への蛋白質の移入を、例えば核輸送によって促進するアミノ酸配列を指す。核局在配列は、当該技術分野において知られ、および当業者に明らかであるだろう。いくつかの態様において、NLSは、単節型NLS(monopartite NLS)である。いくつかの態様において、NLSは、双節型NLS(bipartite NLS)である。双節型NLSは、比較的短いスペーサー配列(例えば、2~20のアミノ酸、5~15までのアミノ酸、または8~12のアミノ酸)によって分けられている。例えば、NLS配列は、Plankらの、2000年11月23日に出願され、2001年5月31日にWO/2001/038547として公開された、国際PCT出願PCT/EP2000/011690、およびKaethar,K.M.Vらによる、“Application of bioinformatics-coupled experimental analysis reveals a new transport-competent nuclear localization signal in the nucleoptotein of Influenza A virus strain” BMC Cell Biol, 2008, 9: 22に記載され、各々の内容は、例示的な核局在配列のそれらの開示について参照することにより本明細書に組み込まれる)。いくつかの態様において、NLSは、アミノ酸配列PKKKRKV(配列番号41)、MDSLLMNRRKFLYQFKNVRWAKGRRETYLC(配列番号42)、KRTADGSEFESPKKKRKV(配列番号43)、KRGINDRNFWRGENGRKTR(配列番号44)、KKTGGPIYRRVDGKWRR(配列番号45)、RRELILYDKEEIRRIWR(配列番号46)、またはAVSRKRKA(配列番号47)を含む。
用語「核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質」または「napDNAbp」は、napDNAbpを特異的な核酸配列へ誘導するガイド核酸などの核酸(例として、DNAまたはRNA)と結び付く蛋白質を指す。例えば、Cas9蛋白質は、Cas9蛋白質を、ガイドRNAに相補性を有する特異的なDNA配列へ誘導するガイドRNAと結び付き得る。いくつかの態様において、napDNAbpは、クラス2微生物CRISPR-Casエフェクターである。いくつかの態様において、napDNAbpは、Cas9ドメイン、例えば、ヌクレアーゼ活性Cas9(nuclease active Cas9)、Cas9ニッカーゼ(nCas9)、またはヌクレアーゼ不活性Cas9(dCas9)である。核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質の例は、限定せずに、Cas9(例として、dCas9およびnCas9)、CasX、CasY、Cpf1、C2c1、C2c2、C2C3、およびアルゴノートを含む。しかしながら、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質がまた、RNAに結合する核酸プログラム可能な蛋白質も含むことは、理解されるはずである。例えば、napDNAbpは、napDNAbpをRNAへ誘導する核酸に関連することがある。他の核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質もまた、本開示において具体的に挙げられていないとしても、本開示の範囲内にある。
用語「Cas9」または「Cas9ドメイン」は、Cas9蛋白質、またはそのフラグメント(例として、Cas9の活性型、不活性型、または部分的活性型のDNA切断ドメイン、および/またはCas9のgRNA結合ドメインを含む蛋白質)を含むRNA誘導型ヌクレアーゼを指す。Cas9ヌクレアーゼはまた、ときにcasn1ヌクレアーゼまたはCRISPR(clustered regularly interspaced short palindromic repeat)関連ヌクレアーゼとも言及される。CRISPRは、可動性(mobile)遺伝子エレメント(ウイルス、転位性エレメント、および接合型プラスミド)に対する防御を提供する適応免疫システムである。CRISPRクラスターは、スペーサー、前駆(antecedent)可動性エレメントに相補的な配列、および核酸に侵入する標的(target invading nucleic acids)を含有する。CRISPRクラスターは、転写されプロセシングされてCRISPR RNA(crRNA)になる。II型CRISPRシステムにおいて、プレcrRNA(pre-crRNA)の正しいプロセシングは、トランスにコードされた小型RNA(trans-encoded small RNA)(tracrRNA)、内在性リボヌクレアーゼ3(rnc)、およびCas9蛋白質を要求する。tracrRNAは、リボヌクレアーゼ3に補助される(aided)プレcrRNAのプロセシングのためのガイドとして働く。その後、Cas9/crRNA/tracrRNAは、スペーサーに相補的な直鎖状または環状のdsDNA標的を、エンドヌクレアーゼ的に(endonucleolytically)切断する。crRNAに相補的ではない標的鎖は、先ずエンドヌクレアーゼ的に切られ、次いで3’-5’エキソヌクレアーゼ的に(exonucleolytically)トリミングされる。自然界において、DNA結合およびDNA切断は、典型的には、蛋白質および両方のRNAを要求する。しかしながら、単一のガイドRNA(「sgRNA」または単に「gNRA」)は、crRNAとtracrRNAとの両面を単一のRNA種に組み込むように操作され得る。例として、Jinek M., Chylinski K., Fonfara I., Hauer M., Doudna J.A., Charpentier E. Science 337:816-821(2012)を参照(この全内容は、参照により本明細書に組み込まれる)。Cas9は、CRISPRリピート配列中の短いモチーフ(PAMまたはプロトスペーサー隣接モチーフ)を認識することで、自己対非自己を区別するのに役立つ。Cas9ヌクレアーゼ配列および構造は、当業者に周知である(例として、“Complete genome sequence of an M1 strain of Streptococcus pyogenes.” Ferretti et al., J.J., McShan W.M., Ajdic D.J., Savic D.J., Savic G., Lyon K., Primeaux C, Sezate S., Suvorov A.N., Kenton S., Lai H.S., Lin S.P., Qian Y., Jia H.G., Najar F.Z., Ren Q., Zhu H., Song L., White J., Yuan X., Clifton S.W., Roe B.A., McLaughlin R.E., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98:4658-4663(2001);“CRISPR RNA maturation by trans-encoded small RNA and host factor RNase III.” Deltcheva E., Chylinski K., Sharma CM., Gonzales K., Chao Y., Pirzada Z. A., Eckert M.R., Vogel J., Charpentier E., Nature 471:602-607(2011);および“A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity.” Jinek M., Chylinski K., Fonfara I, Hauer M., Doudna J. A., Charpentier E. Science 337:816-821(2012)を参照。これらの各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる)。Cas9オーソログは、S. pyogenesおよびS. thermophilusを含むがこれらに限定されない様々な種において記載されている。追加の好適なCas9ヌクレアーゼおよび配列は、本開示に基づき当業者には明らかであろう。かかるCas9ヌクレアーゼおよび配列は、Chylinski, Rhun, and Charpentier, “The tracrRNA and Cas9 families of type II CRISPR-Cas immunity systems” (2013) RNA Biology 10:5, 726-737(この全内容は、参照により本明細書に組み込まれる)に開示される生物および遺伝子座からのCas9配列を含む。いくつかの態様において、Cas9ヌクレアーゼは、不活性(例として、不活性化)DNA切断ドメインを有する、つまりCas9は、ニッカーゼである。
ヌクレアーゼ不活性化型Cas9蛋白質は、交換可能に「dCas9」蛋白質(ヌクレアーゼ「不活性」なCas9)と言われ得る。不活性型DNA切断ドメインを有するCas9蛋白質(またはそのフラグメント)を生成するための方法は公知である(例えば、Jinek et al., Science. 337:816-821(2012); Qi et al., "Repurposing CRISPR as an RNA-Guided Platform for Sequence-Specific Control of Gene Expression" (2013) Cell. 28; 152(5): 1173-83参照。そのそれぞれの内容全体は参照によって本明細書に組み込まれる)。例えば、Cas9のDNA切断ドメインは、2つのサブドメイン、HNHヌクレアーゼサブドメインおよびRuvC1サブドメインを包含することが公知である。HNHサブドメインはgRNAに対して相補的な鎖を切断するのに対して、RuvC1サブドメインは非相補鎖を切断する。これらのサブドメイン内の変異は、Cas9のヌクレアーゼ活性を抑制し得る。例えば、変異D10AおよびH840AはS. pyogenesのCas9のヌクレアーゼ活性を完全に不活性化する(Jinek et al., Science. 337:816-821(2012); Qi et al., Cell. 28; 152(5): 1173-83 (2013))。いくつかの態様においては、Cas9のフラグメントを含む蛋白質が提供される。例えば、いくつかの態様において、蛋白質は、2つのCas9ドメイン:(1)Cas9のgRNA結合ドメイン;または(2)Cas9のDNA切断ドメインの1つを含む。いくつかの態様において、Cas9またはそのフラグメントを含む蛋白質は、「Cas9バリアント」と言われる。Cas9バリアントはCas9またはそのフラグメントとの相同性を持ち合う。例えば、Cas9バリアントは、野生型Cas9と少なくとも約70%同一、少なくとも約80%同一、少なくとも約90%同一、少なくとも約95%同一、少なくとも約96%同一、少なくとも約97%同一、少なくとも約98%同一、少なくとも約99%同一、少なくとも約99.5%同一、または少なくとも約99.9%同一である。いくつかの態様において、Cas9バリアントは、野生型Cas9と比較して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、またはより多くのアミノ酸変化を有し得る。いくつかの態様において、Cas9バリアントはCas9のフラグメント(例えば、gRNA結合ドメインまたはDNA切断ドメイン)を含み、フラグメントは、野生型Cas9の対応するフラグメントと少なくとも約70%同一、少なくとも約80%同一、少なくとも約90%同一、少なくとも約95%同一、少なくとも約96%同一、少なくとも約97%同一、少なくとも約98%同一、少なくとも約99%同一、少なくとも約99.5%同一、または少なくとも約99.9%同一である。いくつかの態様において、フラグメントは、対応する野生型Cas9のアミノ酸長の少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%同一、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%である。
いくつかの態様において、フラグメントは少なくとも100アミノ酸長である。いくつかの態様において、フラグメントは、少なくとも100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、または1300アミノ酸長である。いくつかの態様において、野生型Cas9は、Streptococcus pyogenes由来のCas9(NCBI参照配列:NC_017053.1、配列番号1(ヌクレオチド);配列番号4(アミノ酸))に対応する。
いくつかの態様において、野生型Cas9は、配列番号2(ヌクレオチド)および/または配列番号5(アミノ酸)に対応するか、または含む。
いくつかの態様において、野生型Cas9は、Streptococcus pyogenes由来のCas9(NCBI参照配列:NC_002737.2、配列番号3(ヌクレオチド);およびユニポート参照配列:Q99ZW2、配列番号6(アミノ酸))に対応する。
いくつかの態様において、Cas9は:Corynebacterium ulcerans(NCBI Refs: NC_015683.1, NC_017317.1);Corynebacterium diphtheria(NCBI Refs: NC_016782.1, NC_016786.1);Spiroplasma syrphidicola(NCBI Ref: NC_021284.1);Prevotella intermedia(NCBI Ref: NC_017861.1);Spiroplasma taiwanense(NCBI Ref: NC_021846.1);Streptococcus iniae(NCBI Ref: NC_021314.1);Belliella baltica(NCBI Ref: NC_018010.1);Psychroflexus torquisl(NCBI Ref: NC_018721.1);Streptococcus thermophilus(NCBI Ref: YP_820832.1)、Listeria innocua(NCBI Ref: NP_472073.1)、Campylobacter jejuni(NCBI Ref: YP_002344900.1)、もしくはNeisseria meningitidis(NCBI Ref: YP_002342100.1)からのCas9、または任意の他の生物からのCas9を言う。
いくつかの態様において、dCas9は、Cas9ヌクレアーゼ活性を不活性化する1つ以上の変異を有するCas9アミノ酸配列に対応するか、またはその一部または全部を含む。例えば、いくつかの態様において、dCas9ドメインは、配列番号6のD10およびH840A変異または別のCas9における対応する変異を含む。いくつかの態様において、dCas9は、配列番号7のアミノ酸を含む(D10およびH840A)。
いくつかの態様において、Cas9ドメインは、D10A変異を含み、一方で、配列番号6によって提供されるアミノ酸配列における位置840、または配列番号4~26によって提供される任意のアミノ酸配列において記載されるCas9など対応する位置の残基はヒスチジンのままである。いかなる特定の理論によって拘束されようとすることを望まないが、H840触媒残基の存在は、標的Aの反対のTを含有する、編集されない(例えば脱アミノ化されない)鎖を切断するCas9の活性を維持する。H840の回復(例えば、dCas9のA840から)は、Aを含有する標的鎖の切断をもたらさない。かかるCas9バリアントは、gRNAによって定義される標的配列に基づいて特定の場所に単一鎖のDNA切断(ニック)を生成する能力があり、編集されない鎖の修復に至り、最終的には編集されない鎖のTからCへの変化をもたらす。
他の態様においては、D10AおよびH840A以外の変異を有するdCas9バリアントが提供され、これは例えばヌクレアーゼ不活性化型Cas9(dCas9)をもたらす。かかる変異は、例として、D10およびH840における他のアミノ酸置換、またはCas9のヌクレアーゼドメイン内の他の置換(例えば、HNHヌクレアーゼサブドメインおよび/またはRuvC1サブドメインにおける置換)を包含する。いくつかの態様においては、dCas9のバリアントまたはホモログ(例えば、配列番号6、7、8、9、または22のバリアント)が提供され、これらは、配列番号6、7、8、9、または22と少なくとも約70%同一、少なくとも約80%同一、少なくとも約90%同一、少なくとも約95%同一、少なくとも約98%同一、少なくとも約99%同一、少なくとも約99.5%同一、または少なくとも約99.9%同一である。いくつかの態様においては、dCas9のバリアント(例えば、配列番号6、7、8、9、または22のバリアント)が提供され、配列番号7、8、9、または22よりも約5アミノ酸、約10アミノ酸、約15アミノ酸、約20アミノ酸、約25アミノ酸、約30アミノ酸、約40アミノ酸、約50アミノ酸、約75アミノ酸、約100アミノ酸、またはより多い程度短いか、または長いアミノ酸配列を有する。
いくつかの態様において、本明細書において提供されるCas9融合蛋白質は、Cas9蛋白質の全長アミノ酸配列、例えば本明細書において提供されるCas9配列の1つを含む。他の態様において、しかしながら、本明細書において提供される融合蛋白質は、全長Cas9配列ではなくそのフラグメントのみを含む。例えば、いくつかの態様において、本明細書において提供されるCas9融合蛋白質はCas9フラグメントを含み、フラグメントはcrRNAおよびtracrRNAまたはsgRNAに結合するが、例えばそれがヌクレアーゼドメインの短縮版のみを含むか、またはヌクレアーゼドメインを全く含まないという点で、機能的なヌクレアーゼドメインを含まない。
好適なCas9ドメインおよびCas9フラグメントの例示的なアミノ酸配列は本明細書において提供されており、Cas9ドメインおよびフラグメントの追加の好適な配列は当業者には明らかであろう。
いくつかの態様において、Cas9は:Corynebacterium ulcerans(NCBI Refs: NC_015683.1, NC_017317.1);Corynebacterium diphtheria(NCBI Refs: NC_016782.1, NC_016786.1);Spiroplasma syrphidicola(NCBI Ref: NC_021284.1);Prevotella intermedia(NCBI Ref: NC_017861.1);Spiroplasma taiwanense(NCBI Ref: NC_021846.1);Streptococcus iniae(NCBI Ref: NC_021314.1);Belliella baltica(NCBI Ref: NC_018010.1);Psychroflexus torquisI(NCBI Ref: NC_018721.1);Streptococcus thermophilus(NCBI Ref: YP_820832.1);Listeria innocua(NCBI Ref: NP_472073.1);Campylobacter jejuni(NCBI Ref: YP_002344900.1);またはNeisseria meningitidis(NCBI Ref: YP_002342100.1)からのCas9を指す。
これらのバリアントおよびホモログを包含する、追加のCas9蛋白質(例えば、ヌクレアーゼ不活性型Cas9(nuclease dead Cas9)(dCas9)、Cas9ニッカーゼ(nCas9)、またはヌクレアーゼ活性Cas9)が、この開示の範囲内であることは、理解されるべきである。例示的なCas9蛋白質は、限定することなく、以下に提供されるものを含む。いくつかの態様において、Cas9蛋白質は、ヌクレアーゼ不活性型Cas9(dCas9)である。いくつかの態様において、dCas9は、アミノ酸配列(配列番号7、8、9、または22)を含む。いくつかの態様において、Cas9蛋白質は、Cas9ニッカーゼ(nCas9)である。いくつかの態様において、nCas9は、アミノ酸配列(配列番号10、13、16、または21)を含む。いくつかの態様において、Cas9蛋白質は、ヌクレアーゼ活性Cas9である。いくつかの態様において、ヌクレアーゼ活性Cas9は、アミノ酸配列(配列番号4、5、6、11、12、14、15、16、17、18、19、20、23、24、25、または26)を含む。
例示的な触媒不活性型Cas9(dCas9):
例示的なCas9ニッカーゼ(nCas9):
例示的な触媒不活性型Cas9(dCas9):
例示的な触媒不活性型Cas9(dCas9):
例示的な触媒不活性型Cas9(dCas9):
本明細書において使用される、用語「Cas9ニッカーゼ」は、二本鎖の核酸分子(例えば、二本鎖のDNA分子)のうちの1つの鎖のみを切断することが可能であるCas9の蛋白質を指す。いくつかの態様において、Cas9ニッカーゼは、D10A変異を含み、および配列番号6のH840ヒスチジン、または配列番号4~26のいずれか1つなどに提供されるCas9のいずれにおいても対応する変異を有する。例えば、Cas9ニッカーゼは、配列番号10、13、16、または21において掲げられるアミノ酸配列を含むことがある。かかるCas9ニッカーゼは、活性化HNHヌクレアーゼドメインを有し、およびDNAの非標的鎖、つまりgRNAによって結合される鎖を切断することが可能である。さらに、かかるCas9ニッカーゼは、不活性化RuvCヌクレアーゼドメインを有し、およびDNAの標的鎖、つまり塩基の編集が所望される鎖を切断することが可能ではない。
いくつかの態様において、Cas9は、単細胞原核微生物のドメインおよび界を構成する古細菌(例えばナノ古細菌)由来のCas9を指す。いくつかの態様において、Cas9は、例えば、Burstein et al., “New CRISPR-Cas systems from uncultivated microbes.” Cell Res. 2017 Feb 21. doi: 10.1038/cr.2017.21(その内容全体は参照によってここで組み込まれる)において記載される、CasXまたはCasYを指す。ゲノム解析メタゲノミクスを用いて、古細菌ドメインの生命において最初に報告されたCas9を含む、多数のCRISPR-Casシステムが同定されている。この多様なCas9蛋白質は、活性CRISPR-Casシステムの一部として、ほとんど研究されていないナノ古細菌に見出だされた。細菌において、これまで知られていなかった2つのシステムであるCRISPR-CasXおよびCRISPR-CasYが発見され、これらはこれまでに発見されたものの中で最もコンパクトである。いくつかの態様において、Cas9は、CasX、またはCasXのバリアントを言う。いくつかの態様において、Cas9は、CasY、またはCasYのバリアントを言う。他のRNA誘導型DNA結合蛋白質が、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)として用いられてもよいこと、および本開示の範囲内であることは理解されるべきである。
いくつかの態様において、本明細書において提供される、任意の融合蛋白質の核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)は、CasXまたはCasY蛋白質であってもよい。いくつかの態様において、napDNAbpは、CasX蛋白質である。いくつかの態様において、CasX蛋白質は、ヌクレアーゼ不活性CasX蛋白質(dCasX)、CasXニッカーゼ(CaxXn)またはヌクレアーゼ活性CasXである。いくつかの態様において、napDNAbpは、CasY蛋白質である。いくつかの態様において、CasY蛋白質は、ヌクレアーゼ不活性CasY蛋白質(dCasY)、CasYニッカーゼ(CaxYn)またはヌクレアーゼ活性CasYである。いくつかの態様において、napDNAbpは、天然に存在するCasXまたはCasY蛋白質と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、napDNAbpは、天然に存在するCasXまたはCasY蛋白質である。いくつかの態様において、napDNAbpは、配列番号27~29のいずれか1つと少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、napDNAbpは、配列番号27~29のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。他の細菌種由来のCasXおよびCasYが、本開示に従って、用いられてもよいことは理解されるべきである。
本明細書において用いられる用語「有効量」は、所望の生物学的応答を誘起するために十分である生物活性物質の量を言う。例えば、いくつかの態様において、核酸塩基編集因子の有効量は、核酸塩基編集因子によって特異的に結合される標的部位の変異を誘導するために十分である、核酸塩基編集因子の量を言い得る。いくつかの態様において、本明細書において提供される融合蛋白質、例えば核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質とデアミナーゼドメイン(例えば、アデノシンデアミナーゼドメイン)とを含む融合蛋白質の有効量は、融合蛋白質によって特異的に結合および編集される標的部位の編集を誘導するために十分である融合蛋白質の量を言い得る。当業者によって理解されるであろうが、物質、例えば融合蛋白質、核酸塩基編集因子、デアミナーゼ、ハイブリッド蛋白質、蛋白質二量体、蛋白質(または蛋白質二量体)とポリヌクレオチドとの複合体、またはポリヌクレオチドの有効量は、例えば所望の生物学的応答、例えば、編集されるべき特定のアレル、ゲノム、または標的部位、ターゲティングされようとする細胞または組織、および用いられようとする物質のような種々の因子に依存して変わり得る。
本明細書において用いられる用語「核酸」および「核酸分子」は、核酸塩基と酸部分とを含む化合物、例えば、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはヌクレオチドのポリマーを言う。典型的には、ポリマー核酸、例えば3つ以上のヌクレオチドを含む核酸分子は直鎖状分子であり、その中の隣接するヌクレオチド同士はホスホジエステル結合によって違いにリンクされている。いくつかの態様において、「核酸」は個々の核酸残基(例えば、ヌクレオチドおよび/またはヌクレオシド)を言う。いくつかの態様において、「核酸」は、3つ以上の個々のヌクレオチド残基を含むオリゴヌクレオチド鎖を言う。本明細書において用いられる用語「オリゴヌクレオチド」および「ポリヌクレオチド」は、ヌクレオチドのポリマー(例えば、ひとつながりの少なくとも3ヌクレオチド)を言うために交換可能に用いられ得る。いくつかの態様において、「核酸」は、RNAならびに一本および/または二本鎖DNAを包摂する。核酸は、例えばゲノム、転写物、mRNA、tRNA、rRNA、siRNA、snRNA、プラスミド、コスミド、染色体、染色分体、または他の天然に存在する核酸分子の文脈で天然に存在し得る。他方で、核酸分子は、天然に存在しない分子、例えば、組み換えDNAもしくはRNA、人工染色体、操作されたゲノム、またはそのフラグメント、あるいは合成DNA、RNA、DNA/RNAハイブリッドであり得、あるいは、天然に存在しないヌクレオチドまたはヌクレオシドを包含する。さらにその上に、用語「核酸」、「DNA」、「RNA」、および/または類似の用語は、核酸アナログ、例えばホスホジエステルバックボーン以外を有するアナログを包含する。核酸は、天然のソースから精製、組み換え発現システムを用いて産生および任意に精製、化学合成などされ得る。適切なところでは、例えば化学合成された分子のケースにおいては、核酸は、ヌクレオシドアナログ、例えば化学修飾された塩基または糖を有するアナログ、およびバックボーン改変を含み得る。核酸配列は、別様に示されない限り5’から3’方向に提示される。いくつかの態様において、核酸は、天然ヌクレオシド(例えば、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、およびデオキシシチジン);ヌクレオシドアナログ(例えば、2-アミノアデノシン、2-チオチミジン、イノシン、ピロロ-ピリミジン、3-メチルアデノシン、5-メチルシチジン、2-アミノアデノシン、C5-ブロモウリジン、C5-フルオロウリジン、C5-ヨードウリジン、C5-プロピニル-ウリジン、C5-プロピニル-シチジン、C5-メチルシチジン、2-アミノアデノシン、7-デアザアデノシン、7-デアザグアノシン、8-オキソアデノシン、8-オキソグアノシン、O(6)-メチルグアニン、および2-チオシチジン);化学修飾された塩基;生物学的に改変された塩基(例えば、メチル化塩基);インターカレーションされた塩基;修飾された糖(例えば、2’-フルオロリボース、リボース、2’-デオキシリボース、アラビノース、およびヘキソース);および/または修飾されたリン酸基(例えば、ホスホロチオエートおよび5’-N-ホスホロアミダイト結合)であるか、またはそれを含む。
本明細書において用いられる用語「増殖性疾患」は、細胞または細胞集団が異常に高まった増殖速度を見せるという点で細胞または組織ホメオスタシスが乱れている任意の疾患を言う。増殖性疾患は、過増殖性疾患、例えば前新生物性の過形成状態および新生物疾患を包含する。新生物疾患は細胞の異常な増殖を特徴とし、良性および悪性新生物両方を包含する。悪性新生物はがんともまた言われる。
用語「蛋白質」、「ペプチド」、および「ポリペプチド」は本明細書においては交換可能に用いられ、ペプチド(アミド)結合によって一緒にリンクされたアミノ酸残基のポリマーを言う。用語は、任意のサイズ、構造、または機能の蛋白質、ペプチド、またはポリペプチドを言う。典型的には、蛋白質、ペプチド、またはポリペプチドは少なくとも3アミノ酸の長さであろう。蛋白質、ペプチド、またはポリペプチドは、個々の蛋白質または蛋白質のコレクションを言い得る。蛋白質、ペプチド、またはポリペプチド中のアミノ酸の1つ以上は、例えば、化学的実体、例えば炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、コンジュゲーション、官能化、または他の改変のためのリンカーなどの追加によって改変され得る。蛋白質、ペプチド、またはポリペプチドは、単分子でもまたあり得、または多分子複合体であり得る。蛋白質、ペプチド、またはポリペプチドは、天然に存在する蛋白質またはペプチドの単にフラグメントであり得る。蛋白質、ペプチド、またはポリペプチドは、天然に存在、組み換え体、もしくは合成、またはそれらの組み合わせであり得る。
本明細書において用いられる用語「融合蛋白質」は、少なくとも2つの異なる蛋白質からの蛋白質ドメインを含むハイブリッドポリペプチドを言う。1つの蛋白質は、融合蛋白質のアミノ末端(N末端)部分またはカルボキシ末端(C末端)部分に位置し得、それゆえにそれぞれ「アミノ末端融合蛋白質」または「カルボキシ末端融合蛋白質」を形成する。蛋白質は、異なるドメイン、例えば、核酸編集蛋白質の核酸結合ドメイン(例えば、標的部位への蛋白質の結合をもたらすCas9のgRNA結合ドメイン)および核酸切断ドメインまたは触媒ドメインを含み得る。いくつかの態様において、蛋白質は、蛋白質性部分、例えば核酸結合ドメインを構成するアミノ酸配列と、有機化合物、例えば核酸切断物質として働き得る化合物とを含む。いくつかの態様において、蛋白質は、核酸、例えばRNAとの複合体であるか、またはそれと会合している。本明細書において提供される蛋白質のいずれかは、当分野において公知の任意の方法によって産生され得る。例えば、本明細書において提供される蛋白質は、組み換え蛋白質発現および精製によって産生され得、これはペプチドリンカーを含む融合蛋白質に特に適している。組み換え蛋白質発現および精製のための方法は周知であり、Green and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2012))に記載されているものを包含し、その内容全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
用語「RNAによってプログラム可能なヌクレアーゼ」および「RNA誘導型ヌクレアーゼ」は本明細書においては交換可能に用いられ、切断の標的ではない1つ以上のRNAと複合体を形成する(例えば、それと結合または会合する)ヌクレアーゼを言う。いくつかの態様において、RNAによってプログラム可能なヌクレアーゼは、RNAとの複合体であるときに、ヌクレアーゼ:RNA複合体と言われ得る。典型的には、結合されたRNA(単数または複数)はガイドRNA(gRNA)と言われる。gRNAは、2つ以上のRNAの複合体としてまたは単一のRNA分子として存在し得る。単一のRNA分子として存在するgRNAはシングルガイドRNA(sgRNA)と言われ得るが、「gRNA」は、単分子としてまたは2つ以上の分子の複合体としてのどちらかで存在するガイドRNAを言うために交換可能に用いられる。典型的には、単一のRNA種として存在するgRNAは2つのドメイン:(1)標的核酸との相同性を持ち合う(例えば、かつ標的へのCas9複合体の結合をもたらす)ドメイン;および(2)Cas9蛋白質に結合するドメインを含む。いくつかの態様において、ドメイン(2)は、tracrRNAとして公知の配列に対応し、ステムループ構造を含む。例えば、いくつかの態様において、ドメイン(2)は、Jinek et al., Science 337:816-821(2012)によって提供されているtracrRNAと同一または相同であり、その内容全体は参照によって本明細書に組み込まれる。gRNAの他の例(例えば、ドメイン2を包含するもの)は、「Switchable Cas9 Nucleases And Uses Thereof」と題する2013年9月6日出願の米国仮特許出願U.S.S.N.61/874,682および「Delivery System For Functional Nucleases」と題する2013年9月6日出願の米国仮特許出願U.S.S.N.61/874,746に見出され得、それぞれの内容全体はそれらの全体が参照によってここで組み込まれる。いくつかの態様において、gRNAはドメイン(1)および(2)の2つ以上を含み、「延長型gRNA」と言われ得る。例えば、延長型gRNAは、例えば2つ以上のCas9蛋白質に結合し、本明細書に記載される2つ以上の別々の領域において標的核酸に結合するであろう。gRNAは標的を相補するヌクレオチド配列を含み、これが前記標的部位へのヌクレアーゼ/RNA複合体の結合を媒介し、ヌクレアーゼ:RNA複合体の配列特異性を提供する。いくつかの態様において、RNAによってプログラム可能なヌクレアーゼは(CRISPR関連システム)Cas9エンドヌクレアーゼ、例えばStreptococcus pyogenesからのCas9(Csn1)である(例えば、“Complete genome sequence of an M1 strain of Streptococcus pyogenes.” Ferretti J. J., McShan W.M., Ajdic D.J., Savic D.J., Savic G., Lyon K., Primeaux C, Sezate S., Suvorov A.N., Kenton S., Lai H.S., Lin S.P., Qian Y., Jia H.G., Najar F.Z., Ren Q., Zhu H., Song L., White J., Yuan X., Clifton S.W., Roe B.A., McLaughlin R.E., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98:4658-4663(2001);"CRISPR RNA maturation by trans-encoded small RNA and host factor RNase III." Deltcheva E., Chylinski K., Sharma CM., Gonzales K., Chao Y., Pirzada Z.A., Eckert M.R., Vogel J., Charpentier E., Nature 471 :602-607(2011);および"A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity." Jinek M., Chylinski K., Fonfara I, Hauer M., Doudna J. A., Charpentier E. Science 337:816-821(2012)参照。そのそれぞれの内容全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
RNAによってプログラム可能なヌクレアーゼ(例えばCas9)は標的DNA切断部位へのRNA:DNAハイブリダイゼーションを実践するので、原理的には、これらの蛋白質は、ガイドRNAによって規定される任意の配列にターゲティングされる能力がある。RNAによってプログラム可能なヌクレアーゼ、例えばCas9を部位特異的切断に(例えば、ゲノムを改変するために)使用する方法は、当分野において公知である(例えば、Cong, L. et al., Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science 339, 819-823 (2013);Mali, P. et al., RNA-guided human genome engineering via Cas 9. Science 339, 823-826 (2013);Hwang, W.Y. et al., Efficient genome editing in zebrafish using a CRISPR-Cas system. Nature biotechnology 31, 227-229 (2013);Jinek, M. et al., RNA-programmed genome editing in human cells. eLife 2, e00471 (2013); Dicarlo, J.E. et al., Genome engineering in Saccharomyces cerevisiae using CRISPR-Cas systems. Nucleic acids research (2013);Jiang, W. et al., RNA-guided editing of bacterial genomes using CRISPR-Cas systems. Nature biotechnology 31, 233-239 (2013)を参照;そのそれぞれの内容全体は参照によって本明細書に組み込まれる)。
本明細書において用いられる用語「対象」は、個体生物、例えば個体哺乳動物を言う。いくつかの態様において、対象はヒトである。いくつかの態様において、対象は非ヒト哺乳動物である。いくつかの態様において、対象は非ヒト霊長動物である。いくつかの態様において、対象はげっ歯動物である。いくつかの態様において、対象はヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、またはイヌである。いくつかの態様において、対象は脊椎動物、両生類、爬虫類、魚類、昆虫、ハエ、または線虫である。いくつかの態様において、対象は研究動物である。いくつかの態様において、対象は遺伝子操作されており、例えば遺伝子操作された非ヒト対象である。対象は、どちらかの性、および発達の任意のステージであり得る。
用語「標的部位」は、シチジンデアミナーゼを含む融合蛋白質(例えば、本明細書において提供されるdCas9-シチジンデアミナーゼ融合蛋白質)などの塩基編集因子によって修飾される核酸分子中の配列を指す。
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載される疾患もしくは異常またはその1つ以上の症状を後戻りさせるか、軽減するか、その始まりを遅らせるか、またはその進行を阻害することを狙った臨床的介入を指す。本明細書において用いられる用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載される疾患もしくは異常またはその1つ以上の症状を後戻りさせるか、軽減するか、その始まりを遅らせるか、またはその進行を阻害することを狙った臨床的介入を言う。いくつかの態様において、処置は、1つ以上の症状が発生した後におよび/または疾患が診断された後に投与され得る。他の態様において、処置は、症状の不在下において、例えば、症状を防止するかもしくはその始まりを遅らせるか、または疾患の始まりもしくは進行を阻害するために投与され得る。例えば、処置は、(例えば、症状の既往に照らして、および/または遺伝学的または他の易罹患性因子に照らして)症状の始まりに先立って易罹患性の個体に投与され得る。処置は、症状が解消した後にもまた、例えばそれらの再発を防止するかまたは遅らせるために継続され得る。
蛋白質または核酸の文脈において本明細書において用いられる用語「組み換え体」は、天然に存在せず、ヒトによる操作の産物である蛋白質または核酸を言う。例えば、いくつかの態様において、組み換え蛋白質または核酸分子は、任意の天然に存在する配列と比較して少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、または少なくとも7つの変異を含むアミノ酸またはヌクレオチド配列を含む。
発明の詳細な説明
核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)
本開示のいくつかの側面は、塩基編集因子などの蛋白質を、特定の核酸(例えばDNAまたはRNA)配列へとガイドするために用いられ得る、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質を提供する。核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質は、Cas9(例えば、dCas9およびnCas9)、CasX、CasY、Cpf1、C2c1、C2c2、C2C3、およびアルゴノートを包含するが、これに限定されない。Cas9とは異なるPAM特異性を有する核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質の一例は、プレボテラ属(Prevotella)およびフランシセラ1(Francisella)由来のクラスター化され、規則的に間隔が空いている短い回分配列リピート(Cpf1)である。Cas9と同様に、Cpf1もまたクラス2CRISPRエフェクターである。Cpf1が、Cas9とは別個の特徴との強固なDNA干渉を仲介することが示されている。Cpf1は、tracrRNAを欠く単一RNA-誘導型エンドヌクレアーゼであり、T-リッチプロトスペーサー隣接モチーフ(TTN、TTTN、またはYTN)を利用する。さらに、Cpf1はねじれ型DNAの二本鎖切断を介してDNAを切断する。16のCpf1-ファミリー蛋白質の中で、AcidaminococcusおよびLachnospiraceae由来の2つの酵素がヒト細胞において効率的なゲノム編集活性を有することが示されている。Cpf1蛋白質は、当分野において公知であり、例えば以前に、Yamano et al., “Crystal stucture of Cpf1 in complex with guide RNA and target DNA.” Cell (165) 2016, p. 949-962に記載されており、その内容全体は参照として本明細書に組み込まれる。
核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)
本開示のいくつかの側面は、塩基編集因子などの蛋白質を、特定の核酸(例えばDNAまたはRNA)配列へとガイドするために用いられ得る、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質を提供する。核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質は、Cas9(例えば、dCas9およびnCas9)、CasX、CasY、Cpf1、C2c1、C2c2、C2C3、およびアルゴノートを包含するが、これに限定されない。Cas9とは異なるPAM特異性を有する核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質の一例は、プレボテラ属(Prevotella)およびフランシセラ1(Francisella)由来のクラスター化され、規則的に間隔が空いている短い回分配列リピート(Cpf1)である。Cas9と同様に、Cpf1もまたクラス2CRISPRエフェクターである。Cpf1が、Cas9とは別個の特徴との強固なDNA干渉を仲介することが示されている。Cpf1は、tracrRNAを欠く単一RNA-誘導型エンドヌクレアーゼであり、T-リッチプロトスペーサー隣接モチーフ(TTN、TTTN、またはYTN)を利用する。さらに、Cpf1はねじれ型DNAの二本鎖切断を介してDNAを切断する。16のCpf1-ファミリー蛋白質の中で、AcidaminococcusおよびLachnospiraceae由来の2つの酵素がヒト細胞において効率的なゲノム編集活性を有することが示されている。Cpf1蛋白質は、当分野において公知であり、例えば以前に、Yamano et al., “Crystal stucture of Cpf1 in complex with guide RNA and target DNA.” Cell (165) 2016, p. 949-962に記載されており、その内容全体は参照として本明細書に組み込まれる。
ガイドヌクレオチド配列-プログラム可能なDNA結合蛋白質ドメインとして使用され得るヌクレアーゼ-不活性Cpf1(dCpf1)バリアントもまた本組成物および方法において役立つ。Cpf1蛋白質は、Cas9のRuvCドメインと同様であるRuvC-様エンドヌクレアーゼドメインを有するが、HNHエンドヌクレアーゼドメインは有しておらず、Cpf1のN-末端がCas9のアルファ-ヘリックス認識ローブ(lobe)を有していない。Cpf1のRuvC様ドメインが両DNA鎖の切断を担うことおよびRuvC様ドメインの不活性化がCpf1のヌクレアーゼ活性を不活性にすることが、Zetsche et al., Cell, 163, 759-771, 2015(参照により本明細書に組み込まれている)に示されていた。例えば、Francisella novicida Cpf1(配列番号30)におけるD917A、E1006A、またはD1255Aに対応する変異は、Cpf1のヌクレアーゼ活性を不活性にする。いくつかの態様において、本開示のdCpf1は、配列番号30におけるD917A、E1006A、D1255A、D917A/E1006A、D917A/D1255A、E1006A/D1255A、またはD917A/E1006A/D1255Aに対応する変異を含む。Cpf1のRuvCドメインを不活性にする任意の変異、例えば、置換変異、欠失、または挿入は、本開示に従って使用され得る。
いくつかの態様において、本明細書において提供される融合蛋白質のいずれかの核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)は、Cpf1蛋白質であり得る。いくつかの態様において、Cpf1蛋白質は、Cpf1ニッカーゼ(nCpf1)である。いくつかの態様において、Cpf1蛋白質は、ヌクレアーゼ不活性Cpf1(dCpf1)である。いくつかの態様において、Cpf1、nCpf1、またはdCpf1は、配列番号30~37のいずれか1つと少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または少なくとも(at ease)99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、dCpf1は、配列番号30~37のいずれか1つと少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも(at ease)99.5%同一であるアミノ酸配列を含み、配列番号30におけるD917A、E1006A、D1255A、D917A/E1006A、D917A/D1255A、E1006A/D1255A、またはD917A/E1006A/D1255Aに対応する変異または他の(ahother)Cpf1における対応する変異を含む。いくつかの態様において、dCpf1は、配列番号30~37のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。他の細菌種に由来するCpf1もまた、本開示に従って使用され得ることは理解されるべきである。
野生型Francisella novicida Cpf1(配列番号30)(D917、E1006、およびD1255は太字および下線付きである)
Francisella novicida Cpf1 D917A(配列番号31)(A917、E1006、およびD1255は、太字および下線付きである)
Francisella Novicida Cpf1 E1006A(配列番号32)(D917、A1006、およびD1255は、太字および下線付きである)
Francisella Novicida Cpf1 D1255A (配列番号33) (D917、E1006、およびA1255は、太字および下線付きである)
Francisella novicida Cpf1 D917A/E1006A/D1255A(配列番号34)(A917、A1006、およびA1255は太字および下線付きである)
Francisella novicida Cpf1 D917A/D1255A(配列番号35)(A917、A1006、およびA1255は太字および下線付きである)
Francisella novicida Cpf1 E1006A/D1255A(配列番号36)(D917、A1006、およびA1255は太字および下線付きである)」
Francisella Novicida Cpf1 D917A/E1006A/D1255A(配列番号37)(A917、A1006、およびA1255は、太字および下線付きである)
いくつかの態様において、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)は、古典的な(NGG)PAM配列を要求しない核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質である。いくつかの態様において、napDNAbpはアルゴノート蛋白質である。かかる核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質の一例は、Natronobacterium gregoryi由来のアルゴノート蛋白質(NgAgo)である。NgAgoはssDNA-誘導型エンドヌクレアーゼである。NgAgoは、約24ヌクレオチドの5’リン酸化ssDNA(gDNA)に結合し、それをその標的部位にガイドし、gDNA部位においてDNA二本鎖切断を生じさせるであろう。Cas9とは対照的に、NgAgo-gDNAシステムは、プロトスペーサー隣接モチーフ(PAM)を要求しない。ヌクレアーゼ不活性NgAgo(dNgAgo)を使用することは、標的化され得る塩基を大きく拡張し得る。NgAgoの特徴づけおよび使用は、Gao et al., Nat Biotechnol., 2016 Jul;34(7):768-73. PubMed PMID: 27136078; Swarts et al., Nature. 507(7491) (2014):258-61;およびSwarts et al., Nucleic Acids Res. 43(10) (2015):5120-9に記載されており、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれている。Natronobacterium gregoryiアルゴノートの配列は配列番号38によって提供されている。
野生型Natronobacterium gregoryi アルゴノート(配列番号38)
いくつかの態様において、napDNAbpは、アルゴノート蛋白質の原核生物ホモログである。アルゴノート蛋白質の原核生物ホモログは公知であり、例えば、Makarova K., et al., “Prolaryotic homologys of Argonaute proteins are predicted to function as key components of a novel system of defense against mobile genetic elements”, Biol Direct. 2009 Aug 25;4:29. doi: 10.1186/1745-6150-4-29において記載されており、その内容全体は参照によって本明細書により組み込まれる。いくつかの態様において、napDNAbpは、Marinitoga piezophilaアルゴノート(MpAgo)蛋白質である。CRISPR-関連Marinitoga piezophilaアルゴノート(MpAgo)蛋白質は、5’-リン酸化ガイドを使用して、単一鎖標的配列を切断する。5’ガイドは、すべての公知のアルゴノートにより用いられる。MpAgo-RNA複合体の結晶構造は、5’リン酸相互作用を妨げる残基を含むガイド鎖結合部位を示している。このデータは、5’-ヒドロキシル化ガイドについての非古典的な特異性を伴うアルゴノートサブクラスの進化を示唆している。例えば、Kaya et al., “A bacterial argonaute with noncanonical guide RNA specificity”, Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Apr 12;113(15):4057-62を参照し、その内容全体は参照によって本明細書に組み込まれる。他のアルゴノート蛋白質は、使用され得、本開示の範囲内にあることを理解されるべきである。
いくつかの態様において、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)は、微生物CRISPR-Casシステムの単一エフェクターである。微生物CRISPR-Casシステムの単一エフェクターは、Cas9、Cpf1、C2c1、C2c2、およびC2c3を包含するが、これに限定されない。典型的に、微生物CRISPR-Casシステムは、クラス1およびクラス2システムに分割される。Class1システムは、マルチサブユニットエフェクター複合体を有し、一方クラス2システムは、単一蛋白質エフェクターを有する。例えば、Cas9およびCpf1はクラス2エフェクターである。Cas9およびCpf1に加えて、3つの別個のクラス2 CRISPR-Casシステム(C2c1、C2c2、およびC2c3)が、Shmakov et al., “Discovery and Functional Characterization of Diverse Class 2 CRISPR Cas Systems”, Mol. Cell, 2015 Nov 5; 60(3): 385-397に記載されており、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。C2c1およびC2c3の2つのシステムのエフェクターは、Cpf1に関するRuvC-様エンドヌクレアーゼドメインを含有する。第3のシステム、C2c2は、2つのHEPN RNaseドメインに基づくエフェクターを含有する。成熟したCRISPR RNAの生産は、C2c1によるCRISPR RNAの生産とは異なり、tracrRNAとは独立である。C2c1は、DNA切断についてCRISPR RNAおよびtracrRNAの両方に依存している。細菌のC2c2は、その活性型RNA単一鎖RNA分解活性とは別個にCRISPR RNAの成熟について独特なRNase活性を所有することを示されている。これらのRNase機能は、互いにおよび、CPf1のCRISPR RNAプロセシング挙動とは異なる。例えば、East-Seletsky, et al., “Two distinct RNase activities of CRISPR-C2c2 enable guide RNA processing and RNA detection”, Nature, 2016 Oct 13;538(7624):270-273を参照し、その内容全体は、参照によって本明細書に組み込まれる。Leptotrichia shahiiにおけるC2c2のインビトロ生化学的分析は、C2c2が単一CRISPR RNAによる誘導型であり、相補的プロトスペーサーを運搬するssRNA標的を切断するようプログラムされ得ることを示している。2つの保存されたHEPNドメインにおける触媒残基は、切断を仲介する。触媒残基における変異は、触媒不活性型RNA結合蛋白質を生成する。例えば、Abudayyeh et al., “C2c2 is a single-component programmable RNA-guided RNA-targeting CRISPR effector”, Science, 2016 Aug 5; 353(6299)を参照し、その内容全体は、参照によって本明細書に組み込まれる。
Alicyclobaccillus acidoterrastris C2c1(AacC2c1)の結晶構造は、キメラ単一-分子ガイドRNA(sgRNA)と複合していると報告されている。例えば、Liu et al., “C2c1-sgRNA Complex Structure Reveals RNA-Guided DNA Cleavage Mechanism”, Mol. Cell, 2017 Jan 19;65(2):310-322を参照し、その内容全体は、参照によって本明細書に組み込まれる。結晶構造はまた、Alicyclobacillus acidoterrestris C2c1において三重複合体として標的DNAに結合したものを報告している。例えば、Yang et al., “PAM-dependent Target DNA Recognition and Cleavage by C2C1 CRISPR-Cas endonuclease”, Cell, 2016 Dec 15;167(7):1814-1828を参照し、その内容全体は、参照によって本明細書に組み込まれている。標的および非標的DNA鎖の両方で、AacC2c1の触媒能力のあるコンホメーションは、捕捉され、標的DNAのスタガー7ヌクレオチド切断の結果生じるC2c1-仲介切断と、単一RuvC触媒ポケット内に独立して位置する。C2c1三重複合体と前もって同定されたCas9およびCpf1の対応物との間の構造の比較は、CRISPR-Cas9システムにより使用されたメカニズムの多様性を説明している。
いくつかの態様において、本明細書において提供される、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)の任意の融合蛋白質は、C2c1、C2c2、またはC2c3蛋白質であり得る。いくつかの態様において、napDNAbpはC2c1蛋白質である。いくつかの態様において、napDNAbpはC2c2蛋白質である。いくつかの態様において、napDNAbpはC2c3蛋白質である。いくつかの態様において、napDNAbpは、天然に生じるC2c1、C2c2、またはC2c3蛋白質と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも(at ease)99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、napDNAbpは、天然に生じるC2c1、C2c2、またはC2c3蛋白質である。いくつかの態様において、napDNAbpは、配列番号39または40のいずれか1つと少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも(at ease)99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。他の細菌種由来のC2c1、C2c2、またはC2c3もまた、本開示に従って使用され得ることを理解されるべきである。
核塩基編集因子のCas9ドメイン
いくつかの側面において、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)は、Cas9ドメインである。非限定的な、例示的なCas9ドメインは、本明細書において提供される。Cas9ドメインは、ヌクレアーゼ活性Cas9ドメイン、ヌクレアーゼ不活性Cas9ドメイン、またはCas9ニッカーゼであってもよい。 いくつかの態様において、Cas9ドメインは、ヌクレアーゼ活性ドメインである。例えば、Cas9ドメインは、二本鎖核酸の両方の鎖を切る(例えば二本鎖DNA分子の両方の鎖)、Cas9ドメインであってもよい。いくつかの態様において、Cas9ドメインは、配列番号4~29に提示される、いずれか1つのアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、Cas9ドメインは、本明細書に提供されるいずれかのCas9または配列番号4~29において提示される1つのアミノ酸配列に、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%、同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、Cas9ドメインは、本明細書に提供されるいずれかのCas9または配列番号4~29において提示されるいずれか1つのアミノ酸配列と比較して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50またはより多くの変異を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、Cas9ドメインは、本明細書に提供される任意のCas9または配列番号4~29において提示されるいずれか1つのアミノ酸配列と比較して、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも 60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、少なくとも500、少なくとも600、少なくとも700、少なくとも800、少なくとも900、少なくとも1000、少なくとも1100、または少なくとも1200同一である近接しているアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの側面において、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)は、Cas9ドメインである。非限定的な、例示的なCas9ドメインは、本明細書において提供される。Cas9ドメインは、ヌクレアーゼ活性Cas9ドメイン、ヌクレアーゼ不活性Cas9ドメイン、またはCas9ニッカーゼであってもよい。 いくつかの態様において、Cas9ドメインは、ヌクレアーゼ活性ドメインである。例えば、Cas9ドメインは、二本鎖核酸の両方の鎖を切る(例えば二本鎖DNA分子の両方の鎖)、Cas9ドメインであってもよい。いくつかの態様において、Cas9ドメインは、配列番号4~29に提示される、いずれか1つのアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、Cas9ドメインは、本明細書に提供されるいずれかのCas9または配列番号4~29において提示される1つのアミノ酸配列に、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%、同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、Cas9ドメインは、本明細書に提供されるいずれかのCas9または配列番号4~29において提示されるいずれか1つのアミノ酸配列と比較して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50またはより多くの変異を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、Cas9ドメインは、本明細書に提供される任意のCas9または配列番号4~29において提示されるいずれか1つのアミノ酸配列と比較して、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも 60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、少なくとも500、少なくとも600、少なくとも700、少なくとも800、少なくとも900、少なくとも1000、少なくとも1100、または少なくとも1200同一である近接しているアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、Cas9ドメインは、ヌクレアーゼ不活性ドメイン(dCas)である。例えば、dCas9ドメインは、二本鎖核酸分子のいずれの鎖も切断することなく、二本鎖核酸分子に結合してもよい(例えば、gRNA分子を介して)。いくつかの態様において、ヌクレアーゼ不活性dCas9ドメインは、配列番号6に提示されるアミノ酸配列のD10X変異およびH840X変異、または配列番号4~26において提供されるアミノ酸配列のいずれか1つのアミノ酸配列などの、本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異を含み、ここでXが、アミノ酸の任意の変化である。いくつかの態様において、ヌクレアーゼ不活性dCas9ドメインは、配列番号6に提示されるアミノ酸配列のD10A変異およびH840A変異、または、配列番号4~26において提供されるアミノ酸配列のいずれか1つのアミノ酸配列などの、本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異などを含む。1つの例として、ヌクレアーゼ不活性Cas9ドメインは、配列番号9において提示されるアミノ酸配列(Cloning vector pPlatTET-gRNA2,Accession No.BAV54124)を含む。
追加の好適なヌクレアーゼ不活性dCas9ドメインは、本開示および当該技術分野における知識に基づき当業者に明らかだろうし、および本開示の範囲内である。かかる追加の例示的な好適なヌクレアーゼ不活性Cas9ドメインは、しかし限定されないが、D10A/H840A、D10A/D839A/H840A、およびD10A/D839A/H840A/N863A変異型ドメインを包含する(Prashant et al., Cas 9 transcriptional activators for target specificity screening and paired nickases for cooperative genome engineering. Nature Biotechnology. 2013; 31(9): 833-838を参照、その内容全体は参照によって本明細書に組み込まれる)。いくつかの態様において、dCas9ドメインは、本明細書に提供されるいずれかのdCas9ドメインと、少なくとも60%、少なくとも 65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、Cas9ドメインは、配列番号7、8、9、または22に提示されるいずれか1つのアミノ酸配列と比較して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、またはより多くの変異を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、Cas9ドメインは、配列番号7、8、9、または22に提示されるいずれか1つのアミノ酸配列と比較して、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、少なくとも500、少なくとも600、少なくとも700、少なくとも800、少なくとも900、少なくとも1000、少なくとも1100、または少なくとも1200同一である近接しているアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、Cas9ドメインは、Cas9ニッカーゼである。Cas9ニッカーゼは、二本鎖核酸分子(例えば、二本鎖DNA分子)のただ1つの鎖を切断することが可能であるCas9蛋白質であってもよい。いくつかの態様においてCas9ニッカーゼは、二本鎖核酸分子の標的鎖を切断し、これは、Cas9に結合したgRNA(例えば、sgRNA)の塩基対である(相補的な)鎖をCas9ニッカーゼが切断することを意味する。いくつかの態様において、Cas9ニッカーゼは、D10A変異を含み、および配列番号6の840位置においてヒスチジンを有し、または配列番号4~26のいずれか1つのような本明細書に提供される任意のCas9における変異を含む。例えば、Cas9ニッカーゼは、配列番号10、13、16、または21において提示されるアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの態様において、Cas9ニッカーゼは、二本鎖核酸分子の非標的、塩基の編集されていない鎖を切断し、これは、Cas9ニッカーゼがCas9に結合したgRNA(例えば、sgRNA)に塩基対ではない鎖を切断することを意味する。いくつかの態様において、Cas9ニッカーゼは、H840A変異を含み、および配列番号6の位置10に、アスパラギン酸残基、または配列番号4~26のいずれか1つなどの、本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異を有する。いくつかの態様において、Cas9ニッカーゼは、本明細書に提供されるいずれか1つのCas9ニッカーゼに、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。追加の好適なCas9ニッカーゼは、本開示および当該技術分野における知識に基づいて明らかだろうし、および本開示の範囲内である。
減少したPAM排他性をともなうCas9ドメイン
開示のいくつかの側面は、異なるPAM特異性を有するCas9ドメインを提供する。典型的に、S.pyogenes(SpCas9)からのCas9などのCas9蛋白質は、特定の核酸領域に結合するのに、古典的なNGGPAM配列を要求し、そこで、「NGG」における「N」は、アデニン(A)、チミン(T)、グアニン(G)、またはシトシン(C)、およびGは、グアニンである。これは、ゲノム内の所望される塩基を編集する能力を限定することがある。いくつかの態様において、本明細書に提供される融合蛋白質を編集する、塩基は、正確な場所に位置することが必要であり、例えば、PAMの上流のおよそ15塩基である領域(例えば、「脱アミノ化するウィンドウ」)の4塩基内に標的塩基が存在する。Komor, A.C., et al., “Programmable editing of a target base in genomic DNA without double-stranded DNA cleavage” Nature 533, 420-424 (2016)、を参照、その内容全体は、参照によって本明細書に組み込まれる。いくつかの態様において、脱アミノ化ウィンドウは、2、3、4、5、6、7、8、9、または10塩基領域内である。いくつかの態様において、脱アミノ化ウィンドウは、PAMの5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25塩基上流である。よって、いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、古典的な(例えば、NGG)PAM配列を含有しないヌクレオチド配列に結合することが可能であるCas9ドメインを含有することがある。非古典的なPAM配列に結合するCas9ドメインは、当該技術分野において記載されてきており、および当業者に明らかであるだろう。例えば、非古典的なPAM配列に結合するCas9ドメインは、Kleinstiver, B. P., et al., “Engineered CRISPR-Cas9 nucleases with altered PAM specificities” Nature 523, 481-485 (2015); and Kleinstiver, B. P., et al., “Broadening the targetting range of Staphylococcus aureus CRISPR-Cas9 by modifying PAM recognition” Nature Biotechnology 33, 1293-1298 (2015)、に記載されており;各々の全体の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
開示のいくつかの側面は、異なるPAM特異性を有するCas9ドメインを提供する。典型的に、S.pyogenes(SpCas9)からのCas9などのCas9蛋白質は、特定の核酸領域に結合するのに、古典的なNGGPAM配列を要求し、そこで、「NGG」における「N」は、アデニン(A)、チミン(T)、グアニン(G)、またはシトシン(C)、およびGは、グアニンである。これは、ゲノム内の所望される塩基を編集する能力を限定することがある。いくつかの態様において、本明細書に提供される融合蛋白質を編集する、塩基は、正確な場所に位置することが必要であり、例えば、PAMの上流のおよそ15塩基である領域(例えば、「脱アミノ化するウィンドウ」)の4塩基内に標的塩基が存在する。Komor, A.C., et al., “Programmable editing of a target base in genomic DNA without double-stranded DNA cleavage” Nature 533, 420-424 (2016)、を参照、その内容全体は、参照によって本明細書に組み込まれる。いくつかの態様において、脱アミノ化ウィンドウは、2、3、4、5、6、7、8、9、または10塩基領域内である。いくつかの態様において、脱アミノ化ウィンドウは、PAMの5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25塩基上流である。よって、いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、古典的な(例えば、NGG)PAM配列を含有しないヌクレオチド配列に結合することが可能であるCas9ドメインを含有することがある。非古典的なPAM配列に結合するCas9ドメインは、当該技術分野において記載されてきており、および当業者に明らかであるだろう。例えば、非古典的なPAM配列に結合するCas9ドメインは、Kleinstiver, B. P., et al., “Engineered CRISPR-Cas9 nucleases with altered PAM specificities” Nature 523, 481-485 (2015); and Kleinstiver, B. P., et al., “Broadening the targetting range of Staphylococcus aureus CRISPR-Cas9 by modifying PAM recognition” Nature Biotechnology 33, 1293-1298 (2015)、に記載されており;各々の全体の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、Cas9ドメインは、Staphylococcus aureus(SaCas9)からのCas9ドメインである。いくつかの態様において、SaCas9ドメインは、ヌクレアーゼ活性SaCas9、ヌクレアーゼ不活性SaCas9(SaCas9d)、またはSaCas9ニッカーゼ(SaCas9n)である。いくつかの態様において、SaCas9は、アミノ酸配列配列番号12を含む。いくつかの態様において、SaCas9は、配列番号12のN579X変異を含み、または配列番号13または14において提供される任意のアミノ酸配列における対応する変異を含み、ここで、Xは、Nを除く任意のアミノ酸である。いくつかの態様において、SaCas9は、配列番号12のN579A変異、または、配列番号13または14において提供される任意のアミノ酸配列における対応する変異を含む。
いくつかの態様において、SaCas9ドメイン、SaCas9dドメイン、またはSaCas9nドメインは、非古典的なPAMを有する核酸配列に結合し得る。いくつかの態様において、SaCas9ドメイン、SaCas9dドメイン、またはSaCas9nドメインは、NNGRRT PAM配列を有する核酸配列に結合し得、そこでN=A、T、C、またはG、およびR=AまたはGである。いくつかの態様において、SaCas9ドメインは、配列番号12におけるE781X、N967XおよびR1014X変異の1つ以上、または配列番号13または14において提供される任意のアミノ酸における対応する変異を含み、そこで、Xは任意のアミノ酸である。いくつかの態様において、SaCas9ドメインは、配列番号12のE781K、N967K、およびR1014H変異の1つ以上、または、配列番号13または14において提供される任意のアミノ酸における対応する変異の1つ以上を含む。いくつかの態様において、SaCas9ドメインは、配列番号12のE781K、N967K、またはR1014H変異を1つ、または配列番号13または14において提供される任意のアミノ酸における対応する変異を含む。
いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質のCas9ドメインは、配列番号12~14のいずれか1つに少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である、アミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質のCas9ドメインは、配列番号12~14のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質のCas9ドメインは、配列番号12~14のいずれか1つのアミノ酸配列からなる。
例示的なSaCas9配列
下線付きであり、および太字である配列番号12の残基N579は、変異されて(例えば、A579へ)SaCas9ニッカーゼを生み出すことがある。
例示的なSaCas9n配列
配列番号12の残基A579から変異されてSaCas9ニッカーゼを生み出し得る配列番号13のN579は、下線付きであり、および太字である。
例示的なSaKKH Cas9
配列番号12の残基A579から変異されてSaCas9ニッカーゼを生み出し得る、配列番号14の残基A579は、下線付きであり、および太字である。配列番号12のE781、N967、およびR1014から変異され、SaKKH Cas9を生み出し得る配列番号14の残基K781、K967、およびH1014は、下線付きでありおよび斜体である。
いくつかの態様において、Cas9ドメインは、Streptococcus Pyogenes(SpCas9)からのCas9ドメインである。いくつかの態様において、SpCas9ドメインは、ヌクレアーゼ活性化SpCas9、ヌクレアーゼ不活性SpCas9(SpCas9d)、またはSpCas9ニッカーゼ(SpCas9n)である。いくつかの態様において、SpCas9は、アミノ酸配列配列番号15を含む。いくつかの態様において、SpCas9は、配列番号15のD9X変異、または、配列番号4~26において提供される任意のアミノ酸配列などの、任意のCas9における対応する変異を含み、ここでXは、Dを除く任意のアミノ酸である。いくつかの態様において、SpCas9は、配列番号15のD9A変異、または、配列番号4~26において提供される任意のアミノ酸配列などの、本明細書において提供される任意のCas9における対応する変異を含む。いくつかの態様において、SpCas9ドメイン、SpCas9dドメイン、またはSpCas9nドメインは、非古典的なPAMを有する核酸配列に結合し得る。いくつかの態様において、SpCas9ドメイン、SpCas9dドメイン、またはSpCas9nドメインは、NGG、NGA、またはNGCG PAM配列を有する核酸配列に結合し得る。いくつかの態様において、SpCas9ドメインは、配列番号15のD1134X、R1334X、およびT1336X変異の1つ以上、または配列番号4~26において提供される任意のアミノ酸配列などの、本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異を含み、ここでXは、任意のアミノ酸である。いくつかの態様において、SpCas9ドメインは、配列番号15のD1134E、R1334Q、およびT1336R変異の1つ以上、または配列番号4~26において提供される任意のアミノ酸配列などの本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異を含む。いくつかの態様において、SpCas9ドメインは、配列番号15のD1134Eの1つ、R1334Qの1つ、およびT1336Rの1つの変異、または配列番号4~26において提供される任意のアミノ酸配列などの本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異を含む。いくつかの態様において、SpCas9ドメインは、配列番号15のD1134X、R1334X、およびT1336X変異の1つ以上、または配列番号4~26において提供される任意のアミノ酸配列などの、本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異を含み、ここでXは、任意のアミノ酸である。いくつかの態様において、SpCas9ドメインは、配列番号15のD1134V、R1334Q、およびT1336R変異の1つ以上、または配列番号4~26において提供される任意のアミノ酸配列などの、本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異を含む。いくつかの態様において、SpCas9ドメインは、配列番号15のD1134Vの1つ、R1334Qの1つ、およびT1336R変異の1つ、または配列番号4~26において提供される任意のアミノ酸配列などの、本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異を含む。いくつかの態様において、SpCas9ドメインは、配列番号15のD1134X、G1217X、T1334X、およびT1336Xの変異の1つ以上、または配列番号4~26において提供される任意のアミノ酸配列などの、本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異を含み、ここでXは、任意のアミノ酸である。いくつかの態様において、SpCas9ドメインは、配列番号15のD1134V、G1217R、T1334Q、およびT1336Rの変異の1つ以上、または配列番号4~26において提供される任意のアミノ酸配列などの、本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異を含む。いくつかの態様において、SpCas9ドメインは、配列番号15のD1134Vの1つ、G1217Rの1つ、T1334Qの1つ、およびT1336Rの1つの変異、または配列番号4~26において提供される任意のアミノ酸配列などの、本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異を含む。
いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質のCas9ドメインは、配列番号15~19のいずれか1つに少なくとも60%、少なくとも 65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である、アミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質のCas9ドメインは、配列番号15~19のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質のCas9ドメインは、配列番号15~19のいずれか1つのアミノ酸配列からなる。
例示的なSpCas9
例示的なSpCas9n
例示的なSpEQRCas9
配列番号15のD1134、R1334、およびT1336から変異され、SpEQR Cas9を生み出し得る、配列番号17のE1134、Q1334、およびR1336は、下線付きでありおよび太字である。
例示的なSpVQRCas9
配列番号15のD1134、R1334、およびT1336から変異され、SpVQR Cas9を生み出し得る、配列番号18のV1134、Q1334、およびR1336は、下線付きでありおよび太字である。
例示的なSpVRERCas9
配列番号15のD1134、G1217、R1334、およびT1336から変異され、SpVRER Cas9を生み出し得る、配列番号19のV1134、R1217、Q1334、およびR1336は、下線付きでありおよび太字である。
高いフィデリティのCas9ドメイン
本開示のいくつかの側面は、本明細書に提供される核酸塩基編集因子の高いフィデリティCas9ドメインを提供する。いくつかの態様において、高いフィデリティのCas9ドメインは、対応する野生型Cas9ドメインと比較して、Cas9ドメインとDNAの糖リン酸バックボーンとの間の静電気の相互作用を減少させる1つ以上の変異を含む、操作されたCas9ドメインである。特定の理論に束縛されることを望まないが、DNAの糖リン酸バックボーンとの減少した静電気の相互作用を有する高いフィデリティのCas9ドメインは、より少ないオフターゲット効果を有する。いくつかの態様において、Cas9ドメイン(例えば、野生型Cas9ドメイン)は、Cas9ドメインとDNAの糖リン酸バックボーンとの間の会合を減少させる1つ以上の変異を有する。いくつかの態様において、Cas9ドメインは、Cas9ドメインとDNAの糖リン酸バックボーンとの間の会合を、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、またはより多くの程度減少させる1つ以上の変異を含む。
本開示のいくつかの側面は、本明細書に提供される核酸塩基編集因子の高いフィデリティCas9ドメインを提供する。いくつかの態様において、高いフィデリティのCas9ドメインは、対応する野生型Cas9ドメインと比較して、Cas9ドメインとDNAの糖リン酸バックボーンとの間の静電気の相互作用を減少させる1つ以上の変異を含む、操作されたCas9ドメインである。特定の理論に束縛されることを望まないが、DNAの糖リン酸バックボーンとの減少した静電気の相互作用を有する高いフィデリティのCas9ドメインは、より少ないオフターゲット効果を有する。いくつかの態様において、Cas9ドメイン(例えば、野生型Cas9ドメイン)は、Cas9ドメインとDNAの糖リン酸バックボーンとの間の会合を減少させる1つ以上の変異を有する。いくつかの態様において、Cas9ドメインは、Cas9ドメインとDNAの糖リン酸バックボーンとの間の会合を、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、またはより多くの程度減少させる1つ以上の変異を含む。
いくつかの態様において、本明細書に提供される任意のCas9融合蛋白質は、配列番号6に提供されるアミノ酸配列のN497X、R661X、Q695X、および/またはQ926X変異の1つ以上、または配列番号4~26において提供される任意のアミノ酸配列などの、本明細書において提供される任意のCas9における対応する変異を含み、ここでXは、任意のアミノ酸である。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意のCas9融合蛋白質は、配列番号6において提供されるアミノ酸配列のN497A、R661A、Q695A、および/またはQ926A変異の1つ以上、または、配列番号4~26において提供される任意のアミノ酸配列などの本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異を含む。いくつかの態様において、Cas9ドメインは、配列番号6において提供されるアミノ酸配列のD10A変異、配列番号4~26において提供される任意のアミノ酸配列などの、本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異を含む。いくつかの態様において、Cas9ドメイン(例えば、本明細書に提供される任意の融合蛋白質)は、配列番号20に提示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、Cas9ドメインは、配列番号20に、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。高いフィデリティをもつCas9ドメインは、当該技術分野において知られ、および当業者に明らかであるだろう。例えば、高いフィデリティをもつCas9ドメインは、Kleinstiver, B.P., et al. “High-fidelity CRISPR-Cas 9 nucleases with no detectable genome-wide off-target effects.” Nature 529, 490-495 (2016); and Slaymaker, I.M., et al. “Rationally engineered Cas nucleases with improved specificity.” Science 351, 84-88 (2015);において記載され、各々の全体の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
例えば、本明細書に提供される任意のC→G塩基編集因子など、本明細書に提供される任意の塩基編集因子が、本明細書に記載されるようにCas9ドメイン変更することによって高いフィデリティの塩基編集因子に変換され、例えば、高いフィデリティのC→G塩基編集因子などの高いフィデリティ塩基編集因子を生成してもよいことを理解されるべきである。いくつかの態様において、高いフィデリティのCas9ドメインは、dCas9ドメインである。いくつかの態様において、高いフィデリティのCas9ドメインは、nCas9ドメインである。
配列番号6のCas9に対する変異が、太字および下線付きで示される、高いフィデリティCas9ドメイン
本開示は、本明細書に提供される任意のnapDNAbpsの短縮などの、napDNAbpsのフラグメントをもまた提供する。いくつかの態様において、napDNAbpsは、N末端短縮であり、そこで1つ以上のアミノ酸は、napDNAbpsのN末端から欠ける。いくつかの態様において、napDNAbpは、NapDNAbpsのN末端から、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50のアミノ酸が欠けている。例えば、napDNAbpのN末端短縮は、配列番号4~40のいずれか1つにおいて提供されるnapDNAbpのいずれか1つなどの本明細書に提供される任意のnapDNAbpのN末端短縮であってもよい。いくつかの態様において、napDNAbpは、C末端短縮であり、そこで1つ以上のアミノ酸は、napDNAbpのC末端から欠けている。いくつかの態様において、napDNAbpは、napDNAbpのC末端から、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50のアミノ酸が欠けている。例えば、napDNAbpのC末端短縮は、配列番号4~40のいずれか1つにおいて提供されるNAPなどの本明細書に提供される任意のnapDNAbpのC末端短縮であってもよい。
いくつかの態様において、本明細書に提供される任意のnapDNAbpsは、配列番号4~40において提供されるnapDNAbpsのいずれか1つなどの、本明細書に提供される任意のnapDNAbpsと比較して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、またはより多くのアミノ酸変化を有する。
ウラシル結合蛋白質(UBP)
ウラシル結合蛋白質またはUBPは、ウラシルに結合することが可能である蛋白質を指す。いくつかの態様において、ウラシル結合蛋白質は、ウラシル修飾酵素である。いくつかの態様において、ウラシル結合蛋白質は、ウラシル塩基除去酵素である。いくつかの態様において、ウラシル結合蛋白質は、ウラシルDNAグルコシラーゼ(UDG)である。いくつかの態様において、ウラシル結合蛋白質は、野生型UDG(例えば、ヒトUDG)がウラシルに結合する親和性の、少なくとも1%、2%、3%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または少なくとも95%である親和性で、ウラシルに結合する。いくつかの態様において、ウラシル結合蛋白質は、ウラシルに結合する野生型UDG(例えば、ヒトUDG)などの、野生型ウラシル結合蛋白質と比較して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、またはより多くのアミノ酸変化を有することがある。
ウラシル結合蛋白質またはUBPは、ウラシルに結合することが可能である蛋白質を指す。いくつかの態様において、ウラシル結合蛋白質は、ウラシル修飾酵素である。いくつかの態様において、ウラシル結合蛋白質は、ウラシル塩基除去酵素である。いくつかの態様において、ウラシル結合蛋白質は、ウラシルDNAグルコシラーゼ(UDG)である。いくつかの態様において、ウラシル結合蛋白質は、野生型UDG(例えば、ヒトUDG)がウラシルに結合する親和性の、少なくとも1%、2%、3%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または少なくとも95%である親和性で、ウラシルに結合する。いくつかの態様において、ウラシル結合蛋白質は、ウラシルに結合する野生型UDG(例えば、ヒトUDG)などの、野生型ウラシル結合蛋白質と比較して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、またはより多くのアミノ酸変化を有することがある。
いくつかの態様において、UBPは、ウラシル修飾酵素である。いくつかの態様において、UBPは、ウラシル塩基除去酵素である。いくつかの態様において、UBPは、ウラシルDNAグリコシラーゼである。いくつかの態様において、UBPは、本明細書に提供される任意のウラシル結合蛋白質である。例えば、UBPは、UDG、UdgX、UdgX*、UdgX_On、またはSMUG1であってもよい。いくつかの態様において、UBPは、ウラシル結合蛋白質、ウラシル塩基除去酵素、またはウラシルDNAグルコシラーゼ(UDG)酵素に、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、UBPは、本明細書に提供される任意のウラシル結合蛋白質に、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含み、例えば以下に提供されるUBPおよびUBPバリアントのいずれかである。いくつかの態様において、UBPは、配列番号48~53のいずれか1つに少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、UBPは、配列番号48~53のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ウラシル結合蛋白質は、配列番号48~53のいずれか1つなどの、本明細書に提供される任意のUBPと比較して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、またはより多くのアミノ酸変化を有する。
本開示は、本明細書に提供される任意のUBPの短縮などの、UBPのフラグメントもまた提供する。いくつかの態様において、UBPは、N末端短縮であり、そこで1つ以上のアミノ酸は、UBPのN末端から欠けている。いくつかの態様において、UBPは、UBPのN末端から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50のアミノ酸が欠けている。例えば、UBPのN末端短縮は、配列番号48~53のいずれか1つにおいて提供されるUBPのいずれか1つなどの本明細書に提供される任意のUBPのN末端短縮であってもよい。いくつかの態様において、UBPは、C末端短縮であり、そこで1つ以上のアミノ酸が、UBPのC末端から欠けている。いくつかの態様において、UBPは、UBPのC末端から、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50のアミノ酸が欠けている。例えば、UBPのC末端短縮は、配列番号48~53のいずれか1つにおいて提供されるいずれか1つのUBPなどの、本明細書に提供される任意のUBPのC末端の短縮であってもよい。
他のUBPは、当業者に明らかであるだろうしおよび本開示の範囲内であることを理解されるべきである。例えば、UBPは、Sang et al., “A Unique uracil-DNA binding proteinof the uracil DNA glycosylase superfamily,” Nucleic Acids Research, Vol. 43, No. 17 2015において、前もって記載されており、その内容全体は、参照によって本明細書に組み込まれる。
UDG
UdgX
UdgX*(R107S)
UdgX_On(H109S)
Rev7
Smug1
UDG
核酸ポリメラーゼ(NAP)
核酸ポリメラーゼ、またはNAPは、ヌクレオチド(例えば、デオキシリボヌクレオチドおよびリボヌクレオチド)から核酸分子(例えばDNAおよびRNA)を合成する酵素を指す。いくつかの態様において、NAPは、DNAポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、損傷乗り越えポリメラーゼである。損傷乗り越えポリメラーゼは、例えば、複製フォークをリスタートすること、またはDNA損傷の存在によるゲノムにおいて残存するギャップを満たすことによって、変異誘発において役割を担う。例示的な損傷乗り越えポリメラーゼは、Polベータ、Polラムダ、Polエタ、Polミュ―、Polイオタ、Polカッパ、Polアルファ、Polデルタ、Polガンマ、およびPolニューを包含する。
核酸ポリメラーゼ、またはNAPは、ヌクレオチド(例えば、デオキシリボヌクレオチドおよびリボヌクレオチド)から核酸分子(例えばDNAおよびRNA)を合成する酵素を指す。いくつかの態様において、NAPは、DNAポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、損傷乗り越えポリメラーゼである。損傷乗り越えポリメラーゼは、例えば、複製フォークをリスタートすること、またはDNA損傷の存在によるゲノムにおいて残存するギャップを満たすことによって、変異誘発において役割を担う。例示的な損傷乗り越えポリメラーゼは、Polベータ、Polラムダ、Polエタ、Polミュ―、Polイオタ、Polカッパ、Polアルファ、Polデルタ、Polガンマ、およびPolニューを包含する。
いくつかの態様において、NAPは、真核生物の核酸ポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPはDNAポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、損傷乗り越えDNAポリメラーゼ活性を有する。いくつかの態様において、NAPは、損傷乗り越えDNAポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、Rev7、Rev1複合体、ポリメラーゼイオタ、ポリメラーゼカッパ、またはポリメラーゼエタである。いくつかの態様において、NAPは、真核生物のポリメラーゼアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン、ガンマ、エタ、イオタ、カッパ、ラムダ、ミューまたはニューである。いくつかの態様において、NAPは、天然に存在する核酸ポリメラーゼ(例えば、損傷乗り越えDNAポリメラーゼ)に、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、NAPは、例えば、下の本明細書に提供される任意の核酸ポリメラーゼに、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。例えば、NAPは、配列番号54~64のいずれか1つに、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸を含んでもよい。いくつかの態様において、NAPは、配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。他のNAPは、当業者に明らかであるだろうし、および本開示の範囲内であることを理解されるべきである。いくつかの態様において、NAPは、配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、核酸ポリメラーゼは、配列番号54~64のいずれか1つなどの、本明細書に提供される任意のNAPと比較して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、またはより多くのアミノ酸変化を有する。
本開示は、本明細書に提供される任意のNAPの短縮などの、NAPのフラグメントもまた提供する。いくつかの態様において、NAPは、N末端短縮であり、そこで1つ以上のアミノ酸はNAPのN末端から欠けている。いくつかの態様において、NAPは、NAPのN末端から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50のアミノ酸が欠けている。例えば、NAPのN末端短縮は、配列番号54~64のいずれか1つにおいて提供されるNAPのいずれか1つなどの、本明細書に提供される任意のNAPのN末端短縮であってもよい。いくつかの態様において、NAPは、C末端短縮であり、そこで1つ以上のアミノ酸はNAPのC末端から欠けている。いくつかの態様において、NAPは、NAPのC末端から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50のアミノ酸が欠けている。例えば、NAPのC末端短縮は、配列番号54~64のいずれか1つにおいて提供されるNAPのいずれか1つなどの、本明細書に提供される任意のNAPのC末端短縮であってもよい。
Polベータ
Pol ラムダ
Polエタ
Polミュー
Polイオタ
Polカッパ
Polアルファ
Polデルタ
Polガンマ
Polニュー
Rev1
Polベータ
塩基除去酵素(BEE)
塩基除去酵素、またはBEEは、核酸分子(例えば、DNAまたはRNA)から塩基(例えば、A、T、C、G、またはU)を除去することが可能である、蛋白質を指す。いくつかの態様において、BEEは、DNAからシトシンを除去することが可能である。いくつかの態様において、BEEは、DNAからチミンを除去することが可能である。例示的なBEEは、限定されることなしに、Sang et al., “A Unique uracil-DNA binding protein of the uracil DNA glycosylase superfamily,” Nucleic Acids Research, Vol. 43, No. 17 2015、において記載されるように、UDG Tyr147AlaおよびUDG Asn204Aspを包含し;その内容全体は、参照によって本明細書に組み込まれる。
塩基除去酵素、またはBEEは、核酸分子(例えば、DNAまたはRNA)から塩基(例えば、A、T、C、G、またはU)を除去することが可能である、蛋白質を指す。いくつかの態様において、BEEは、DNAからシトシンを除去することが可能である。いくつかの態様において、BEEは、DNAからチミンを除去することが可能である。例示的なBEEは、限定されることなしに、Sang et al., “A Unique uracil-DNA binding protein of the uracil DNA glycosylase superfamily,” Nucleic Acids Research, Vol. 43, No. 17 2015、において記載されるように、UDG Tyr147AlaおよびUDG Asn204Aspを包含し;その内容全体は、参照によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、塩基除去酵素(BEE)は、シトシン、チミン、アデニン、グアニン、またはウラシル塩基除去酵素である。いくつかの態様において、塩基除去酵素(BEE)は、シトシン塩基除去酵素である。いくつかの態様において、BEEは、チミン塩基除去酵素である。いくつかの態様において、塩基除去酵素は、天然に生じるBEEに、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、塩基除去酵素は、本明細書に提供される任意のBEEに、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含み、例えば、下のUDG(Tyr147Ala)、またはUDG(Asn204Asp)である。いくつかの態様において、塩基除去酵素は、配列番号65~66のいずれか1つに少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、塩基除去酵素は、配列番号65~66のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、塩基除去酵素は、配列番号65~66のいずれか1つなどの、本明細書に提供される任意のBEEと比較して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、またはより多くのアミノ酸変化を有する。
開示は、本明細書に提供される任意のBEEの短縮などの、BEEのフラグメントもまた提供する。いくつかの態様において、BEEは、N末端短縮であり、そこで1つ以上のアミノ酸は、BEEのN末端から欠けている。いくつかの態様において、BEEは、BEEのN末端から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50のアミノ酸が欠けている。例えば、BEEのN末端短縮は、配列番号65~66のいずれか1つにおいて提供されるBEEのいずれか1つなどの、本明細書に提供される任意のBEEのN末端短縮であってもよい。いくつかの態様において、BEEは、C末端短縮であり、そこで1つ以上のアミノ酸は、BEEのC末端から欠けている。いくつかの態様において、BEEは、BEEのC末端から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50のアミノ酸が欠けている。例えば、BEEのC末端短縮は、本明細書に提供される任意のBEEのC末端短縮であってもよく、配列番号65~66のいずれか1つにおいて提供されるBEEのいずれか1つなどである。
他のBEEは、当業者に明らかであるだろうし、および本開示の範囲内であることを理解されるべきである。例えば、BEEは、Sang et al., “A Unique uracil-DNA binding protein of the uracil DNA glycosylase superfamily,” Nucleic Acids Research, Vol. 43, No. 17 2015において、前もって記載され;その内容全体は、参照によって本明細書に組み込まれる。
UDG(Tyr147Ala)-変異された残基は、太字および下線付きによって示される。
UDG(Asn204Asp)-変異された残基は、太字および下線付きによって示される。
UDG(Tyr147Ala)-変異された残基は、太字および下線付きによって示される。
デアミナーゼドメイン
いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質または塩基編集因子は、シチジンデアミナーゼドメインを含む。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、CからUへの塩基変化を触媒し得る。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、アポリポ蛋白質B mRNA編集複合体(APOBEC)ファミリーデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC1デアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC2デアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC3デアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC3Aデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC3Bデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC3Cデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC3Dデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC3Eデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC3Fデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC3Gデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC3Hデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC4デアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、活性化誘導 デアミナーゼ(AID)である。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、脊椎動物のデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、非脊椎動物のデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、ヒト、チンパンジー、ゴリラ、サル、ウシ、イヌ、ラット、マウスのデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、ヒトデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、ラットデアミナーゼ、例えばrAPOBEC1である。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、Petromyzon marinusシチジンデアミナーゼ1(pmCDA1)である。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、ヒトAPOBEC3G(配列番号77)である。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、ヒトAPOBEC3Gのフラグメントである(配列番号100)。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、D316R_D317R変異(配列番号99)を含むヒトAPOBEC3Gのバリアントである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、ヒトAPOBEC3Gのフラグメントであり、および配列番号77(配列番号101)におけるD316R_D317R変異に対応する変異を含む。
いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質または塩基編集因子は、シチジンデアミナーゼドメインを含む。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、CからUへの塩基変化を触媒し得る。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、アポリポ蛋白質B mRNA編集複合体(APOBEC)ファミリーデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC1デアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC2デアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC3デアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC3Aデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC3Bデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC3Cデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC3Dデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC3Eデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC3Fデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC3Gデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC3Hデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、APOBEC4デアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、活性化誘導 デアミナーゼ(AID)である。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、脊椎動物のデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、非脊椎動物のデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、ヒト、チンパンジー、ゴリラ、サル、ウシ、イヌ、ラット、マウスのデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、ヒトデアミナーゼである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、ラットデアミナーゼ、例えばrAPOBEC1である。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、Petromyzon marinusシチジンデアミナーゼ1(pmCDA1)である。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、ヒトAPOBEC3G(配列番号77)である。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、ヒトAPOBEC3Gのフラグメントである(配列番号100)。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、D316R_D317R変異(配列番号99)を含むヒトAPOBEC3Gのバリアントである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、ヒトAPOBEC3Gのフラグメントであり、および配列番号77(配列番号101)におけるD316R_D317R変異に対応する変異を含む。
いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、天然に生じるシチジンデアミナーゼに、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、本明細書に提供される任意のシチジンデアミナーゼに、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、配列番号67~101のいずれか1つのデアミナーゼドメインに、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%同一である。いくつかの態様において、核酸編集ドメインは、配列番号67~101のいずれか1つのアミノ酸配列を含む核酸編集ドメインである。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、配列番号67~101のいずれか1つなどの、本明細書に提供される任意のシチジンデアミナーゼドメインに比較して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、またはより多くのアミノ酸変化を有する。
本開示は、本明細書に提供される任意のシチジンデアミナーゼドメインの短縮など、シチジンデアミナーゼドメインのフラグメントをもまた提供する。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、N末端短縮、そこで1つ以上のアミノ酸が、シチジンデアミナーゼドメインのN末端から欠けている。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、シチジンデアミナーゼドメインのN末端から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50のアミノ酸が欠けている。例えば、シチジンデアミナーゼドメインのN末端短縮は、配列番号67~101のいずれか1つにおいて提供されるシチジンデアミナーゼドメインのいずれか1つなどの、本明細書に提供される任意のシチジンデアミナーゼドメインのN末端短縮であってもよい。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、C末端短縮であり、そこで1つ以上のアミノ酸は、シチジンデアミナーゼドメインのC-末端から欠けている。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼドメインは、シチジンデアミナーゼドメインのC末端から、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50のアミノ酸が欠けている。例えば、シチジンデアミナーゼドメインのC末端短縮は、配列番号67~101のいずれか1つにおいて提供されるシチジンデアミナーゼドメインのいずれか1つなどの、本明細書に提供される任意のシチジンデアミナーゼドメインのC末端短縮であってもよい。
いくつかの例示的なシチジンデアミナーゼドメインは、限定されることなしに、下に提供されるものを包含する。いくつかの態様において、例えば、局在化シグナルなしのドメインなど(核局在配列、核外移行シグナルなし、細胞質の局在化シグナルなし)、それぞれの配列の活性ドメインが使用され得ることが理解されるべきである。
ヒトAID:
マウスAI:
イヌAID:
ウシAID:
ラットAID
マウスAPOBEC-3:
ラットAPOBEC-3:
アカゲザルAPOBEC-3G:
チンパンジーAPOBEC-3G:
ミドリザルAPOBEC-3G:
ヒトAPOBEC-3G:
ヒトAPOBEC-3F:
ヒトAPOBEC-3B:
ラットAPOBEC3:
ウシAPOBEC-3B:
チンパンジーAPOBEC-3B:
ヒトAPOBEC-3C:
ゴリラAPOBEC3C
ヒトAPOBEC-3A:
アカゲザルAPOBEC-3A:
ウシAPOBEC-3A:
ヒトAPOBEC-3H:
アカゲザルAPOBEC-3H:
ヒトAPOBEC-3D:
ヒトAPOBEC-1
マウスAPOBEC-1:
ラットAPOBEC-1:
ヒトAPOBEC-2
マウスAPOBEC-2:
ラットAPOBEC-2:
ウシAPOBEC-2:
Petromyzon marinusCDA1(pmCDA1)
ヒトAPOBEC3G D316R_D317R
ヒトAPOBEC3GチェーンA
ヒトAPOBEC3GチェーンA D120R_D121R
塩基編集因子の編集ウィンドウを調節する、デアミナーゼドメイン
本開示のいくつかの側面は、本明細書に提供される任意の融合蛋白質のデアミナーゼドメインの触媒活性を調節すること、例えば、デアミナーゼドメインにおいて点変異を作製することによって、融合蛋白質(例えば、塩基編集因子)の加工性に影響を与えるという認識に基づく。例えば、塩基編集融合蛋白質内のデアミナーゼドメインの触媒活性を減らす、しかし除かない変異は、デアミナーゼドメインが標的残基に隣接する残基の脱アミノ化を触媒するだろうことの可能性をより低くし得、これにより脱アミノ化ウィンドウを狭める。脱アミノ化ウィンドウを狭める能力は、特定の標的残基に隣接する残基の望まれない脱アミノ酸を防止してもよく、それは、オフターゲット効果を減少させるか、または防止する。
本開示のいくつかの側面は、本明細書に提供される任意の融合蛋白質のデアミナーゼドメインの触媒活性を調節すること、例えば、デアミナーゼドメインにおいて点変異を作製することによって、融合蛋白質(例えば、塩基編集因子)の加工性に影響を与えるという認識に基づく。例えば、塩基編集融合蛋白質内のデアミナーゼドメインの触媒活性を減らす、しかし除かない変異は、デアミナーゼドメインが標的残基に隣接する残基の脱アミノ化を触媒するだろうことの可能性をより低くし得、これにより脱アミノ化ウィンドウを狭める。脱アミノ化ウィンドウを狭める能力は、特定の標的残基に隣接する残基の望まれない脱アミノ酸を防止してもよく、それは、オフターゲット効果を減少させるか、または防止する。
いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、触媒デアミナーゼ活性を減らしているデアミナーゼドメイン(例えば、シチジンデアミナーゼドメイン)を含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、適切な対照と比較すると、減少した触媒デアミナーゼ活性を有するデアミナーゼドメイン(例えば、シチジンデアミナーゼドメイン)を含む。例えば、適切な対照は、デアミナーゼの中に1つ以上の変異を導入することの前のデアミナーゼのデアミナーゼ活性であり得る。他の態様において、適切な対照は、野生型デアミナーゼであり得る。いくつかの態様において、適切な対照は、野生型アポリポ蛋白質B mRNA編集複合体(APOBEC)ファミリーデアミナーゼである。いくつかの態様において、適切な対照は、APOBEC1デアミナーゼ、APOBEC2デアミナーゼ、APOBEC3Aデアミナーゼ、APOBEC3Bデアミナーゼ、APOBEC3Cデアミナーゼ、APOBEC3Dデアミナーゼ、APOBEC3Fデアミナーゼ、APOBEC3Gデアミナーゼ、またはAPOBEC3Hデアミナーゼである。いくつかの態様において、適切な対照は、活性化誘導のデアミナーゼ(AID)である。いくつかの態様において、適切な対照は、Petromyzon marinus(pmCDA1)からのシチジンデアミナーゼ1である。いくつかの態様において、デアミナーゼドメインは、適切な対照と比較すると、少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%少ない触媒デアミナーゼ活性を有するデアミナーゼドメインであってもよい。
いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、以下:rAPOBEC1(配列番号93)のH121X、H122X、R126X、R126X、R118X、W90X、W90X、およびR132Xからなる群から選択される1つ以上の変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含み、ここでXは任意のアミノ酸である。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、以下:rAPOBEC1(配列番号93)のH121R、H122R、R126A、R126E、R118A、W90A、W90YおよびR132Eからなる群から選択される1つ以上の変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。
いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、以下:hAPOBEC3G(配列番号77)のD316X、D317X、R320X、R320X、R313X、W285X、W285X、R326Xからなる群から選択される1つ以上の変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含み、ここでXは任意のアミノ酸である。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、以下:hAPOBEC3G(配列番号77)のD316R、D317R、R320A、R320E、R313A、W285A、W285Y、R326Eからなる群から選択される1つ以上の変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。
いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、rAPOBEC1(配列番号93)のH121RおよびH122Rの変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、rAPOBEC1(配列番号93)のR126A変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、rAPOBEC1(配列番号93)のR126E変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、rAPOBEC1(配列番号93)のR118A変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける、1つ以上の対応する変異を含むAPOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、rAPOBEC1(配列番号93)のW90A変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、rAPOBEC1(配列番号93)のW90Y変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、rAPOBEC1(配列番号93)のR132E変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、rAPOBEC1(配列番号93)のW90YおよびR126E変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、rAPOBEC1(配列番号93)のR126EおよびR132E変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、rAPOBEC1(配列番号93)のW90YおよびR132E変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、rAPOBEC1(配列番号93)のW90Y、R126EおよびR132E変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。
いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、hAPOBEC3G(配列番号77)のD316RおよびD317R変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、hAPOBEC3G(配列番号77)のR320A変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、hAPOBEC3G(配列番号77)のR320E変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、hAPOBEC3G(配列番号77)のR313A変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、hAPOBEC3G(配列番号77)のW285A変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、hAPOBEC3G(配列番号77)のW285Y変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、hAPOBEC3G(配列番号77)のR326E変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、hAPOBEC3G(配列番号77)のW285YおよびR320E変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、hAPOBEC3G(配列番号77)のR320EおよびR326E変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、hAPOBEC3G(配列番号77)のW285YおよびR326E変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、hAPOBEC3G(配列番号77)のW285Y、R320E、およびR326E変異、または別のAPOBECデアミナーゼにおける1つ以上の対応する変異を含む、APOBECデアミナーゼを含む。
ヌクレアーゼプログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)、シチジンデアミナーゼ、およびウラシル結合蛋白質(UBP)を含む融合蛋白質
本開示のいくつかの側面は、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)、シチジンデアミナーゼ、およびウラシル結合蛋白質(UBP)を含む融合蛋白質を提供する。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、塩基編集因子である。いくつかの態様において、UBPは、ウラシル修飾酵素である。いくつかの態様において、UBPは、ウラシル塩基除去酵素である。いくつかの態様において、UBPは、ウラシルDNAグリコシラーゼである。いくつかの態様において、UBPは、本明細書に提供される任意のウラシル結合蛋白質である。例えば、UBPは、UDG、UdgX、UdgX*、UdgX_On、またはSMUG1であってもよい。いくつかの態様において、UBPは、ウラシル結合蛋白質、ウラシル塩基除去酵素またはウラシルDNAグルコシラーゼ(UDG)酵素に、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、UBPは、本明細書に提供される任意のウラシル結合蛋白質に、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。例えば、UBPは、配列番号48~53のいずれか1つに、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの態様において、UBPは、配列番号48~53のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。
本開示のいくつかの側面は、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)、シチジンデアミナーゼ、およびウラシル結合蛋白質(UBP)を含む融合蛋白質を提供する。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、塩基編集因子である。いくつかの態様において、UBPは、ウラシル修飾酵素である。いくつかの態様において、UBPは、ウラシル塩基除去酵素である。いくつかの態様において、UBPは、ウラシルDNAグリコシラーゼである。いくつかの態様において、UBPは、本明細書に提供される任意のウラシル結合蛋白質である。例えば、UBPは、UDG、UdgX、UdgX*、UdgX_On、またはSMUG1であってもよい。いくつかの態様において、UBPは、ウラシル結合蛋白質、ウラシル塩基除去酵素またはウラシルDNAグルコシラーゼ(UDG)酵素に、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、UBPは、本明細書に提供される任意のウラシル結合蛋白質に、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。例えば、UBPは、配列番号48~53のいずれか1つに、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの態様において、UBPは、配列番号48~53のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、napDNAbpは、Cas9ドメイン、Cpf1ドメイン、CasXドメイン、CasYドメイン、C2clドメイン、C2c2ドメイン、C2c3ドメイン、またはアルゴノートドメインである。いくつかの態様において、napDNAbpは、本明細書に提供される任意のnapDNAbpである。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質のnapDNAbpは、Cas9ドメインである。Cas9ドメインは、本明細書に提供される任意のCas9ドメインまたはCas9蛋白質(例えば、dCas9またはnCas9)であってもよい。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意のCas9ドメインまたはCas9蛋白質(例えば、dCas9またはnCas9)は、本明細書に提供される任意のシチジンデアミナーゼドメインと融合されてもよい。いくつかの態様において、融合蛋白質は、構造:
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-[UBP]-COOH;
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[UBP]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[UBP]-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[UBP]-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;
NH2-[napDNAbp]-[UBP]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;または
NH2-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-[UBP]-COOH
を含む。
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-[UBP]-COOH;
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[UBP]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[UBP]-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[UBP]-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;
NH2-[napDNAbp]-[UBP]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;または
NH2-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-[UBP]-COOH
を含む。
いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼ、napDNAbp(例えば、Cas9ドメイン)、およびUBPを含む融合蛋白質は、リンカー配列を包含しない。いくつかの態様において、リンカーは、シチジンデアミナーゼドメインとnapDNAbpとの間に存在する。いくつかの態様において、リンカーは、シチジンデアミナーゼドメインとUBPとの間に存在する。いくつかの態様において、リンカーは、napDNAbpとUBPとの間に存在する。いくつかの態様において、上の一般構成において使用される「-」は、任意のリンカーの存在を示す。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼとnapDNAbp、シチジンデアミナーゼとUBP、および/またはnapDNAbpとUBPは、本明細書に提供される任意のリンカーを介して融合される。例えば、いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼとnapDNAbp、シチジンデアミナーゼとUBP、および/またはnapDNAbpとUBPは、「リンカー」と題する項において下に提供される任意のリンカーを介して融合される。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼとnapDNAbp、シチジンデアミナーゼとUBP、および/またはnapDNAbpとUBPは、1から200の間のアミノ酸を含むリンカーを介して融合される。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼとnapDNAbp、シチジンデアミナーゼとUBP、および/またはnapDNAbpとUBPは、1~5、1~10、1~20、1~30、1~40、1~50、1~60、1~80、1~100、1~150、1~200、5~10、5~20、5~30、5~40、5~60、5~80、5~100、5~150、5~200、10~20、10~30、10~40、10~50、10~60、10~80、10~100、10~150、10~200、20~30、20~40、20~50、20~60、20~80、20~100、20~150、20~200、30~40、30~50、30~60、30~80、30~100、30~150、30~200、40~50、40~60、40~80、40~100、40~150、40~200、50~60、50~80、50~100、50~150、50~200、60~80、60~100、60~150、60~200、80~100、80~150、80~200、100~150、100~200、または150~200のアミノ酸長を含むリンカーを介して融合される。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼとnapDNAbp、シチジンデアミナーゼとUBP、および/またはnapDNAbpとUBPは、4、16、24、32、91または104アミノ酸長を含むリンカーを介して融合される。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼとnapDNAbp、シチジンデアミナーゼとUBP、および/またはnapDNAbpとUBPは、
SGSETPGTSESATPES(配列番号102)、
SGGS(配列番号103)、
SGGSSGSETPGTSESATPESSGGS(配列番号107)、
SGGSSGGSSGSETPGTSESATPESSGGSSGGS(配列番号108)、
GGSGGSPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGGSGGS(配列番号109)、または
SGGSGGSGGS(配列番号120)
のアミノ酸配列を含むリンカーを介して融合される。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼとnapDNAbp、シチジンデアミナーゼとUBP、および/またはnapDNAbpとUBPは、アミノ酸配列SGSETPGTSESATPES(配列番号102)を含むリンカーを介して融合され、それはまた、XTENリンカーとしても言及される。
SGSETPGTSESATPES(配列番号102)、
SGGS(配列番号103)、
SGGSSGSETPGTSESATPESSGGS(配列番号107)、
SGGSSGGSSGSETPGTSESATPESSGGSSGGS(配列番号108)、
GGSGGSPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGGSGGS(配列番号109)、または
SGGSGGSGGS(配列番号120)
のアミノ酸配列を含むリンカーを介して融合される。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼとnapDNAbp、シチジンデアミナーゼとUBP、および/またはnapDNAbpとUBPは、アミノ酸配列SGSETPGTSESATPES(配列番号102)を含むリンカーを介して融合され、それはまた、XTENリンカーとしても言及される。
ヌクレアーゼプログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)、シチジンデアミナーゼ、および核酸ポリメラーゼ(NAP)ドメインを含む、融合蛋白質
本開示のいくつかの側面は、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)、シチジンデアミナーゼおよび核酸ポリメラーゼ(NAP)ドメインを含む融合蛋白質を提供する。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、塩基編集因子である。いくつかの態様において、NAPは、真核生物の核酸ポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、DNAポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、損傷乗り越えポリメラーゼ活性を有する。いくつかの態様において、NAPは、損傷乗り越えDNAポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、Rev7、Rev1複合体、ポリメラーゼイオタ、ポリメラーゼカッパ、またはポリメラーゼエタである。いくつかの態様において、NAPは、真核生物のポリメラーゼアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン、ガンマ、エタ、イオタ、カッパ、ラムダ、ミュー、またはニューである。いくつかの態様において、NAPは、核酸ポリメラーゼ(例えば、損傷乗り越えDNAポリメラーゼ)に少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、NAPは、本明細書に提供される任意の核酸ポリメラーゼ配列に少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。例えば、NAPは、配列番号54~64のいずれか1つに、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、NAPは、配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。
本開示のいくつかの側面は、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)、シチジンデアミナーゼおよび核酸ポリメラーゼ(NAP)ドメインを含む融合蛋白質を提供する。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、塩基編集因子である。いくつかの態様において、NAPは、真核生物の核酸ポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、DNAポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、損傷乗り越えポリメラーゼ活性を有する。いくつかの態様において、NAPは、損傷乗り越えDNAポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、Rev7、Rev1複合体、ポリメラーゼイオタ、ポリメラーゼカッパ、またはポリメラーゼエタである。いくつかの態様において、NAPは、真核生物のポリメラーゼアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン、ガンマ、エタ、イオタ、カッパ、ラムダ、ミュー、またはニューである。いくつかの態様において、NAPは、核酸ポリメラーゼ(例えば、損傷乗り越えDNAポリメラーゼ)に少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、NAPは、本明細書に提供される任意の核酸ポリメラーゼ配列に少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。例えば、NAPは、配列番号54~64のいずれか1つに、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、NAPは、配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、napDNAbpは、Cas9ドメイン、Cpf1ドメイン、CasXドメイン、CasYドメイン、C2lドメイン、C2c2ドメイン、C2c3ドメイン、またはアルゴノートドメインである。いくつかの態様において、napDNAbpは、本明細書に提供される任意のnapDNAbpである。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質のnapDNAbpは、Cas9ドメインである。Cas9ドメインは、本明細書に提供される任意のCas9ドメインまたはCas9蛋白質(例えば、dCas9またはnCas9)であり得る。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意のCas9ドメインまたはCas9蛋白質(例えば、dCas9またはnCas9)は、本明細書に提供されるシチジンデアミナーゼのいずれかに融合されてもよい。いくつかの態様において、融合蛋白質は、構造:
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-[NAP]-COOH;
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[NAP]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[NAP]-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[NAP]-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;
NH2-[napDNAbp]-[NAP]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;または
NH2-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-[NAP]-COOH
を含む。
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-[NAP]-COOH;
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[NAP]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[NAP]-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[NAP]-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;
NH2-[napDNAbp]-[NAP]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;または
NH2-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-[NAP]-COOH
を含む。
いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼ、napDNAbp(例えば, Cas9ドメイン)、およびNAPを含む融合蛋白質は、リンカー配列を包含しない。いくつかの態様において、リンカーは、シチジンデアミナーゼドメインとnapDNAbpの間に存在する。いくつかの態様において、リンカーは、シチジンデアミナーゼドメインとNAPの間に存在する。いくつかの態様において、リンカーは、napDNAbpとNAPの間に存在する。いくつかの態様において、上の一般構成において使用される「-」は、任意のリンカーの存在を示す。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼとnapDNAbp、シチジンデアミナーゼとNAP、および/またはnapDNAbpとNAPは、本明細書に提供される任意のリンカーを介して融合される。例えば、いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼとnapDNAbp、シチジンデアミナーゼとNAP、および/またはnapDNAbpとNAPは、「リンカー」と題する項において下に提供される、任意のリンカーを介して融合される。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼとnapDNAbp、シチジンデアミナーゼとNAP、および/またはnapDNAbpとNAPは、1と200の間のアミノ酸を含むリンカーを介して融合される。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼとnapDNAbp、シチジンデアミナーゼとNAP、および/またはnapDNAbpとNAPは、1~5、1~10、1~20、1~30、1~40、1~50、1~60、1~80、1~100、1~150、1~200、5~10、5~20、5~30、5~40、5~60、5~80、5~100、5~150、5~200、10~20、10~30、10~40、10~50、10~60、10~80、10~100、10~150、10~200、20~30、20~40、20~50、20~60、20~80、20~100、20~150、20~200、30~40、30~50、30~60、30~80、30~100、30~150、30~200、40~50、40~60、40~80、40~100、40~150、40~200、50~60、50~80、50~100、50~150、50~200、60~80、60~100、60~150、60~200、80~100、80~150、80~200、100~150、100~200、または150~200のアミノ酸長を含むリンカーを介して融合される。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼとnapDNAbp、シチジンデアミナーゼとNAP、および/またはnapDNAbpとNAPは、4、16、32、または104アミノ酸長を含むリンカーを介して融合される。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼとnapDNAbp、シチジンデアミナーゼとNAP、および/またはnapDNAbpとNAPは、
GSETPGTSESATPES(配列番号102)、
SGGS(配列番号103)、
SGGSSGSETPGTSESATPESSGGS(配列番号107)、
SGGSSGGSSGSETPGTSESATPESSGGSSGGS(配列番号108)、
GGSGGSPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGGSGGS(配列番号109)、または
SGGSGGSGGS(配列番号120)のアミノ酸配列を含む、リンカーを介して融合される。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼとnapDNAbp、シチジンデアミナーゼとNAP、および/またはnapDNAbpとNAPは、アミノ酸配列SGSETPGTSESATPES(配列番号102)を含むリンカーを介して融合され、それは、XTENリンカーとしてもまた言及されてもよい。
GSETPGTSESATPES(配列番号102)、
SGGS(配列番号103)、
SGGSSGSETPGTSESATPESSGGS(配列番号107)、
SGGSSGGSSGSETPGTSESATPESSGGSSGGS(配列番号108)、
GGSGGSPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGGSGGS(配列番号109)、または
SGGSGGSGGS(配列番号120)のアミノ酸配列を含む、リンカーを介して融合される。いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼとnapDNAbp、シチジンデアミナーゼとNAP、および/またはnapDNAbpとNAPは、アミノ酸配列SGSETPGTSESATPES(配列番号102)を含むリンカーを介して融合され、それは、XTENリンカーとしてもまた言及されてもよい。
ヌクレアーゼプログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)、シチジンデアミナーゼ、ウラシル結合蛋白質(UBP)、および核酸ポリメラーゼ(NAP)ドメインを含む融合蛋白質
本開示のいくつかの側面は、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)、シチジンデアミナーゼ、ウラシル結合蛋白質(UBP)、および核酸ポリメラーゼ(NAP)ドメインを含む、融合蛋白質を提供する。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、塩基編集因子である。いくつかの態様において、NAPは、真核生物の核酸ポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、DNAポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、損傷乗り越えポリメラーゼ活性を有する。いくつかの態様において、NAPは、損傷乗り越えDNAポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、Rev7、Rev1複合体、ポリメラーゼイオタ、ポリメラーゼカッパ、またはポリメラーゼエタである。いくつかの態様において、NAPは、真核生物のポリメラーゼアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン、ガンマ、エタ、イオタ、カッパ、ラムダ、ミュー、またはニューである。いくつかの態様において、NAPは、核酸ポリメラーゼ(例えば、損傷乗り越えDNAポリメラーゼ)に少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一である、アミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、NAPは、本明細書に提供される任意の核酸ポリメラーゼに、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。例えば、NAPは、配列番号54~64のいずれか1つに少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5% 同一であるアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの態様において、NAPは、配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。
本開示のいくつかの側面は、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)、シチジンデアミナーゼ、ウラシル結合蛋白質(UBP)、および核酸ポリメラーゼ(NAP)ドメインを含む、融合蛋白質を提供する。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、塩基編集因子である。いくつかの態様において、NAPは、真核生物の核酸ポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、DNAポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、損傷乗り越えポリメラーゼ活性を有する。いくつかの態様において、NAPは、損傷乗り越えDNAポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、Rev7、Rev1複合体、ポリメラーゼイオタ、ポリメラーゼカッパ、またはポリメラーゼエタである。いくつかの態様において、NAPは、真核生物のポリメラーゼアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン、ガンマ、エタ、イオタ、カッパ、ラムダ、ミュー、またはニューである。いくつかの態様において、NAPは、核酸ポリメラーゼ(例えば、損傷乗り越えDNAポリメラーゼ)に少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一である、アミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、NAPは、本明細書に提供される任意の核酸ポリメラーゼに、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。例えば、NAPは、配列番号54~64のいずれか1つに少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5% 同一であるアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの態様において、NAPは、配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、UBPは、ウラシル修飾酵素である。いくつかの態様において、UBPは、ウラシル塩素除去酵素である。いくつかの態様において、UBPは、ウラシルDNAグリコシラーゼである。いくつかの態様において、UBPは、本明細書に提供される任意のウラシル結合蛋白質である。例えば、UBPは、UDG、UdgX、UdgX*、UdgX_On、またはSMUG1であってもよい。いくつかの態様において、UBPは、ウラシル結合蛋白質、ウラシル塩基除去酵素、またはウラシルDNAグルコシラーゼ(UDG)酵素に、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、UBPは、本明細書に提供される任意のウラシル結合蛋白質に、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。例えば、UBPは、配列番号48~53のいずれか1つに、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの態様において、UBPは、配列番号48~53のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、napDNAbpは、Cas9ドメイン、Cpf1ドメイン、CasXドメイン、CasYドメイン、C2lドメイン、C2c2ドメイン、C2c3ドメイン、またはアルゴノートドメインである。いくつかの態様において、napDNAbpは、本明細書に提供される任意のnapDNAbpである。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質のnapDNAbpは、Cas9ドメインである。Cas9ドメインは、本明細書に提供される任意のCas9ドメインまたはCas9蛋白質(例えば、dCas9またはnCas9)であり得る。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意のCas9ドメインまたはCas9蛋白質(例えば、dCas9またはnCas9)は、本明細書に提供されるシチジンデアミナーゼのいずれかに融合されてもよい。いくつかの態様において、融合蛋白質は、構造:
NH2-[NAP]-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-[UBP]-COOH;
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[NAP]-[napDNAbp]-[UBP]-COOH;
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-[NAP]-[UBP]-COOH;
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-[UBP]-[NAP]-COOH;
NH2-[NAP]-[シチジンデアミナーゼ]-[UBP]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[NAP]-[UBP]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[UBP]-[NAP]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[UBP]-[napDNAbp]-[NAP]-COOH;
NH2-[NAP]-[UBP]-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[UBP]-[NAP]-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[UBP]-[シチジンデアミナーゼ]-[NAP]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[UBP]-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-[NAP]-COOH;
NH2-[NAP]-[UBP]-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;
NH2-[UBP]-[NAP]-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;
NH2-[UBP]-[napDNAbp]-[NAP]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;
NH2-[UBP]-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-[NAP]-COOH;
NH2-[NAP]-[napDNAbp]-[UBP]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;
NH2-[napDNAbp]-[NAP]-[UBP]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;
NH2-[napDNAbp]-[UBP]-[NAP]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;
NH2-[napDNAbp]-[UBP]-[シチジンデアミナーゼ]-[NAP]-COOH;
NH2-[NAP]-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-[UBP]-COOH;
NH2-[napDNAbp]-[NAP]-[シチジンデアミナーゼ]-[UBP]-COOH;
NH2-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-[NAP]-[UBP]-COOH;または
NH2-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-[UBP]-[NAP]-COOH
を含む。
NH2-[NAP]-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-[UBP]-COOH;
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[NAP]-[napDNAbp]-[UBP]-COOH;
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-[NAP]-[UBP]-COOH;
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-[UBP]-[NAP]-COOH;
NH2-[NAP]-[シチジンデアミナーゼ]-[UBP]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[NAP]-[UBP]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[UBP]-[NAP]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[シチジンデアミナーゼ]-[UBP]-[napDNAbp]-[NAP]-COOH;
NH2-[NAP]-[UBP]-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[UBP]-[NAP]-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[UBP]-[シチジンデアミナーゼ]-[NAP]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[UBP]-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-[NAP]-COOH;
NH2-[NAP]-[UBP]-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;
NH2-[UBP]-[NAP]-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;
NH2-[UBP]-[napDNAbp]-[NAP]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;
NH2-[UBP]-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-[NAP]-COOH;
NH2-[NAP]-[napDNAbp]-[UBP]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;
NH2-[napDNAbp]-[NAP]-[UBP]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;
NH2-[napDNAbp]-[UBP]-[NAP]-[シチジンデアミナーゼ]-COOH;
NH2-[napDNAbp]-[UBP]-[シチジンデアミナーゼ]-[NAP]-COOH;
NH2-[NAP]-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-[UBP]-COOH;
NH2-[napDNAbp]-[NAP]-[シチジンデアミナーゼ]-[UBP]-COOH;
NH2-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-[NAP]-[UBP]-COOH;または
NH2-[napDNAbp]-[シチジンデアミナーゼ]-[UBP]-[NAP]-COOH
を含む。
いくつかの態様において、シチジンデアミナーゼ、napDNAbp(例えば、Cas9ドメイン)、UBP、およびNAPを含む融合蛋白質は、リンカー配列を包含しない。いくつかの態様において、リンカーは、シチジンデアミナーゼドメインと、napDNAbp、NAP、および/またはUBPの間に存在する。いくつかの態様において、リンカーは、napDNAbpと、シチジンデアミナーゼドメイン、NAP、および/またはUBPの間に存在する。いくつかの態様において、リンカーは、NAPと、シチジンデアミナーゼ、napDNAbp、および/またはUBPの間に存在する。いくつかの態様において、リンカーは、UBPと、シチジンデアミナーゼ、napDNAbp、およびNAPの間に存在する。 いくつかの態様において、上の一般構成において使用される「-」は、任意のリンカーの存在を示す。いくつかの態様において、リンカーは、本明細書に、例えば、「リンカー」と題する項において、提供される任意のリンカーである。いくつかの態様において、リンカーは、1と200の間のアミノ酸を含む。いくつかの態様において、リンカーは、1~5、1~10、1~20、1~30、1~40、1~50、1~60、1~80、1~100、1~150、1~200、5~10、5~20、5~30、5~40、5~60、5~80、5~100、5~150、5~200、10~20、10~30、10~40、10~50、10~60、10~80、10~100、10~150、10~200、20~30、20~40、20~50、20~60、20~80、20~100、20~150、20~200、30~40、30~50、30~60、30~80、30~100、30~150、30~200、40~50、40~60、40~80、40~100、40~150、40~200、50~60、50~80、50~100、50~150、50~200、60~80、60~100、60~150、60~200、80~100、80~150、80~200、100~150、100~200、または150~200のアミノ酸長を含む。いくつかの態様において、4、16、32、または104アミノ酸長を含むリンカー。
いくつかの態様において、
SGSETPGTSESATPES(配列番号102)、SGGS(配列番号103)、
SGGSSGSETPGTSESATPESSGGS(配列番号107)、
SGGSSGGSSGSETPGTSESATPESSGGSSGGS(配列番号108)、
GGSGGSPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGGSGGS(配列番号109)、
またはSGGSGGSGGS(配列番号120)
のアミノ酸配列を含むリンカー。
いくつかの態様において、リンカーは、アミノ酸配列SGSETPGTSESATPES(配列番号102)を含み、それはXTENリンカーとしてもまた言及されることがある。
いくつかの態様において、
SGSETPGTSESATPES(配列番号102)、SGGS(配列番号103)、
SGGSSGSETPGTSESATPESSGGS(配列番号107)、
SGGSSGGSSGSETPGTSESATPESSGGSSGGS(配列番号108)、
GGSGGSPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGGSGGS(配列番号109)、
またはSGGSGGSGGS(配列番号120)
のアミノ酸配列を含むリンカー。
いくつかの態様において、リンカーは、アミノ酸配列SGSETPGTSESATPES(配列番号102)を含み、それはXTENリンカーとしてもまた言及されることがある。
ヌクレアーゼプログラム可能なDNA結合蛋白質および塩基除去酵素(BEE)を含む融合蛋白質
本開示のいくつかの側面は、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)、および塩基除去酵素を含む、融合蛋白質を提供する。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、塩基編集因子である。いくつかの態様において、塩基除去酵素(BEE)は、シトシン、チミン、アデニン、グアニン、またはウラシル塩基除去酵素である。いくつかの態様において、塩基除去酵素(BEE)は、シトシン塩基除去酵素である。いくつかの態様において、BEEはチミン塩基除去酵素である。いくつかの態様において、塩基除去酵素は、天然に生じるBEEに少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、塩基除去酵素は、配列番号65または66のいずれか1つに少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、塩基除去酵素は、配列番号65または66のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。
本開示のいくつかの側面は、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)、および塩基除去酵素を含む、融合蛋白質を提供する。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質は、塩基編集因子である。いくつかの態様において、塩基除去酵素(BEE)は、シトシン、チミン、アデニン、グアニン、またはウラシル塩基除去酵素である。いくつかの態様において、塩基除去酵素(BEE)は、シトシン塩基除去酵素である。いくつかの態様において、BEEはチミン塩基除去酵素である。いくつかの態様において、塩基除去酵素は、天然に生じるBEEに少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、塩基除去酵素は、配列番号65または66のいずれか1つに少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、塩基除去酵素は、配列番号65または66のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、napDNAbpは、Cas9ドメイン、Cpf1ドメイン、CasXドメイン、CasYドメイン、C21ドメイン、C2c2ドメイン、C2c3ドメイン、またはアルゴノートドメインである。いくつかの態様において、napDNAbpは、本明細書に提供される任意のnapDNAbpである。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意の融合蛋白質のnapDNAbpは、Cas9ドメインである。Cas9ドメインは、本明細書に提供される任意のCas9ドメインまたはCas9蛋白質(例えば、dCas9またはnCas9)であり得る。いくつかの態様において、本明細書に提供される任意のCas9ドメインまたはCas9蛋白質(例えば、dCas9またはnCas9)は、本明細書に提供されるシチジンデアミナーゼのいずれかに融合されてもよい。いくつかの態様において、融合蛋白質は、構造:
NH2-[BEE]-[napDNAbp]-COOH;または
NH2-[napDNAbp]-[BEE]-COOH;
を含む。
NH2-[BEE]-[napDNAbp]-COOH;または
NH2-[napDNAbp]-[BEE]-COOH;
を含む。
いくつかの態様において、融合蛋白質は、核酸ポリメラーゼ(NAP)をさらに含む。いくつかの態様において、NAPは、真核生物の核酸ポリメラーゼである。
いくつかの態様において、NAPは、DNAポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、損傷乗り越えポリメラーゼ活性を有する。いくつかの態様において、NAPは、損傷乗り越えDNAポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、Rev7、Rev1複合体、ポリメラーゼイオタ、ポリメラーゼカッパ、またはポリメラーゼエタである。いくつかの態様において、NAPは、真核生物のポリメラーゼアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン、ガンマ、エタ、イオタ、カッパ、ラムダ、ミュー、またはニューである。いくつかの態様において、NAPは、核酸ポリメラーゼ(例えば、損傷乗り越えDNAポリメラーゼ)に、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、NAPは、本明細書に提供される任意の核酸ポリメラーゼに少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。例えば、NAPは、配列番号54~64のいずれか1つに少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの態様において、NAPは、配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、融合蛋白質は、構造:
NH2-[BEE]-[napDNAbp]-[NAP]-COOH;
NH2-[BEE]-[NAP]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[NAP]-[BEE]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[NAP]-[napDNAbp]-[BEE]-COOH;
NH2-[napDNAbp]-[NAP]-[BEE]-COOH;または
NH2-[napDNAbp]-[BEE]-[NAP]-COOH
を含む。
いくつかの態様において、NAPは、DNAポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、損傷乗り越えポリメラーゼ活性を有する。いくつかの態様において、NAPは、損傷乗り越えDNAポリメラーゼである。いくつかの態様において、NAPは、Rev7、Rev1複合体、ポリメラーゼイオタ、ポリメラーゼカッパ、またはポリメラーゼエタである。いくつかの態様において、NAPは、真核生物のポリメラーゼアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン、ガンマ、エタ、イオタ、カッパ、ラムダ、ミュー、またはニューである。いくつかの態様において、NAPは、核酸ポリメラーゼ(例えば、損傷乗り越えDNAポリメラーゼ)に、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、NAPは、本明細書に提供される任意の核酸ポリメラーゼに少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含む。例えば、NAPは、配列番号54~64のいずれか1つに少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%同一であるアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの態様において、NAPは、配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、融合蛋白質は、構造:
NH2-[BEE]-[napDNAbp]-[NAP]-COOH;
NH2-[BEE]-[NAP]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[NAP]-[BEE]-[napDNAbp]-COOH;
NH2-[NAP]-[napDNAbp]-[BEE]-COOH;
NH2-[napDNAbp]-[NAP]-[BEE]-COOH;または
NH2-[napDNAbp]-[BEE]-[NAP]-COOH
を含む。
いくつかの態様において、napDNAbp(例えば、Cas9ドメイン)、およびBEEを含む融合蛋白質は、リンカー配列を包含しない。いくつかの態様において、napDNAbp(例えば、Cas9ドメイン)、BEE、およびNAPを含む融合蛋白質は、リンカー配列を包含しない。いくつかの態様において、リンカーは、napDNAbpとBEEの間に存在する。いくつかの態様において、リンカーは、BEEとNAPおよび/またはnapDNAbpの間に存在する。いくつかの態様において、リンカーは、NAPとBEEおよび/またはnapDNAbpとの間に存在する。いくつかの態様において、リンカーは、napDNAbpとBEEおよび/またはNAPとの間に存在する。いくつかの態様において、上の一般構成において使用される「-」は、任意のリンカーの存在を示す。いくつかの態様において、リンカーは、例えば、「リンカー」と題する項においてなど、本明細書に提供される任意のリンカーである。いくつかの態様において、リンカーは、1と200の間のアミノ酸を含む。いくつかの態様において、リンカーは、1~5、1~10、1~20、1~30、1~40、1~50、1~60、1~80、1~100、1~150、1~200、5~10、5~20、5~30、5~40、5~60、5~80、5~100、5~150、5~200、10~20、10~30、10~40、10~50、10~60、10~80、10~100、10~150、10~200、20~30、20~40、20~50、20~60、20~80、20~100、20~150、20~200、30~40、30~50、30~60、30~80、30~100、30~150、30~200、40~50、40~60、40~80、40~100、40~150、40~200、50~60、50~80、50~100、50~150、50~200、60~80、60~100、60~150、60~200、80~100、80~150、80~200、100~150、100~200、または150~200のアミノ酸長を含む。いくつかの態様において、4、16、32、または104アミノ酸長を含むリンカー。いくつかの態様において、
SGSETPGTSESATPES(配列番号102)、SGGS(配列番号103)、
SGGSSGSETPGTSESATPESSGGS(配列番号107)、
SGGSSGGSSGSETPGTSESATPESSGGSSGGS(配列番号108)、
GGSGGSPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGGSGGS(配列番号109)、または
SGGSGGSGGS(配列番号120)
のアミノ酸配列を含むリンカー。いくつかの態様において、リンカーは、XTENリンカーとしてもまた言及されてもよい、アミノ酸配列SGSETPGTSESATPES(配列番号102)を含む。
SGSETPGTSESATPES(配列番号102)、SGGS(配列番号103)、
SGGSSGSETPGTSESATPESSGGS(配列番号107)、
SGGSSGGSSGSETPGTSESATPESSGGSSGGS(配列番号108)、
GGSGGSPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGGSGGS(配列番号109)、または
SGGSGGSGGS(配列番号120)
のアミノ酸配列を含むリンカー。いくつかの態様において、リンカーは、XTENリンカーとしてもまた言及されてもよい、アミノ酸配列SGSETPGTSESATPES(配列番号102)を含む。
核局在配列(NLS)を含む融合蛋白質
いくつかの態様において、本明細書において提供される融合蛋白質は、1つ以上の核標的配列、例えば、核局在配列(NLS)をさらに含む。いくつかの態様において、NLSは、NLSを含む、細胞核への蛋白質の移入を促進する(例えば、核輸送により)アミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、本明細書において提供される任意の融合蛋白質は、核局在配列(NLS)さらに含む。いくつかの態様において、NLSは融合蛋白質のN末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSは融合蛋白質のC末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはnapDNAbpのN末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはnapDNAbpのC末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはNAPのN末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはNAPのC末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはシチジンデアミナーゼのN末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはシチジンデアミナーゼのC末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはUBPのN末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはUBPのC末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはBEEのN末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはBEEのC末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSは1つ以上のリンカーを介して融合蛋白質に融合されている。いくつかの態様において、NLSはリンカーを用いないで融合蛋白質に融合されている。いくつかの態様において、NLSは本明細書において提供される、または参照されるNLS配列のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、NLSは配列番号41または配列番号42で示されるアミノ酸配列を含む。追加の核局在配列は当分野において知られており、当業者にとって明らかであるだろう。例えば、NLS配列はPlank et al.,PCT/EP2000/011690において記載されており、その内容は例示的な核局在配列の開示についての参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの態様において、NLSは、アミノ酸配列PKKKRKV(配列番号41)、MDSLLMNRRKFLYQFKNVRWAKGRRETYLC(配列番号42)、KRTADGSEFESPKKKRKV(配列番号43)、KRGINDRNFWRGENGRKTR(配列番号44)、KKTGGPIYRRVDGKWRR(配列番号45)、RRELILYDKEEIRRIWR(配列番号46)、またはAVSRKRKA(配列番号47)を含む。
いくつかの態様において、本明細書において提供される融合蛋白質は、1つ以上の核標的配列、例えば、核局在配列(NLS)をさらに含む。いくつかの態様において、NLSは、NLSを含む、細胞核への蛋白質の移入を促進する(例えば、核輸送により)アミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、本明細書において提供される任意の融合蛋白質は、核局在配列(NLS)さらに含む。いくつかの態様において、NLSは融合蛋白質のN末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSは融合蛋白質のC末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはnapDNAbpのN末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはnapDNAbpのC末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはNAPのN末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはNAPのC末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはシチジンデアミナーゼのN末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはシチジンデアミナーゼのC末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはUBPのN末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはUBPのC末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはBEEのN末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSはBEEのC末端に融合されている。いくつかの態様において、NLSは1つ以上のリンカーを介して融合蛋白質に融合されている。いくつかの態様において、NLSはリンカーを用いないで融合蛋白質に融合されている。いくつかの態様において、NLSは本明細書において提供される、または参照されるNLS配列のいずれか1つのアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、NLSは配列番号41または配列番号42で示されるアミノ酸配列を含む。追加の核局在配列は当分野において知られており、当業者にとって明らかであるだろう。例えば、NLS配列はPlank et al.,PCT/EP2000/011690において記載されており、その内容は例示的な核局在配列の開示についての参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの態様において、NLSは、アミノ酸配列PKKKRKV(配列番号41)、MDSLLMNRRKFLYQFKNVRWAKGRRETYLC(配列番号42)、KRTADGSEFESPKKKRKV(配列番号43)、KRGINDRNFWRGENGRKTR(配列番号44)、KKTGGPIYRRVDGKWRR(配列番号45)、RRELILYDKEEIRRIWR(配列番号46)、またはAVSRKRKA(配列番号47)を含む。
リンカー
ある種の態様においては、リンカーが、本明細書に記載の蛋白質または蛋白質ドメインのいずれかをリンクするために用いられ得る。リンカーは共有結合ほども単純であり得、または、これは長さが多くの原子であるポリマーリンカーであり得る。ある種の態様において、リンカーはポリペプチド(polypeptide)であるか、またはアミノ酸に基づく。他の態様において、リンカーはペプチド様ではない。ある種の態様において、リンカーは共有結合である(例えば、炭素-炭素結合、ジスルフィド結合、炭素-ヘテロ原子結合など)。ある種の態様において、リンカーはアミド結合の炭素-窒素結合である。ある種の態様において、リンカーは、環状または非環状の、置換または無置換の、分岐または非分岐の、脂肪族またはヘテロ脂肪族リンカーである。ある種の態様において、リンカーはポリマー性である(例えば、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリエステルなど)。ある種の態様において、リンカーはアミノアルカン酸のモノマー、二量体、またはポリマーを含む。ある種の態様において、リンカーはアミノアルカン酸を含む(例えば、グリシン、エタン酸、アラニン、ベータ-アラニン、3-アミノプロパン酸、4-アミノ酪酸、5-ペンタン酸など)。ある種の態様において、リンカーはアミノヘキサン酸(Ahx)のモノマー、二量体、またはポリマーを含む。ある種の態様において、リンカーは炭素環部分に基づく(例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン)。他の態様において、リンカーはポリエチレングリコール部分(PEG)を含む。他の態様において、リンカーはアミノ酸を含む。ある種の態様において、リンカーはペプチドを含む。ある種の態様において、リンカーはアリールまたはヘテロアリール部分を含む。ある種の態様において、リンカーはフェニル環に基づく。リンカーは、ペプチドからリンカーへの求核剤の取り付けを促すための官能部分(例えば、チオール、アミノ)を包含し得る。いずれかの求電子剤がリンカーの一部として用いられ得る。例示的な求電子剤は、活性エステル、活性アミド、マイケルアクセプター、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリール、ハロゲン化アシルおよびイソチオシアネートを包含し、しかしこれらに限定されない。
ある種の態様においては、リンカーが、本明細書に記載の蛋白質または蛋白質ドメインのいずれかをリンクするために用いられ得る。リンカーは共有結合ほども単純であり得、または、これは長さが多くの原子であるポリマーリンカーであり得る。ある種の態様において、リンカーはポリペプチド(polypeptide)であるか、またはアミノ酸に基づく。他の態様において、リンカーはペプチド様ではない。ある種の態様において、リンカーは共有結合である(例えば、炭素-炭素結合、ジスルフィド結合、炭素-ヘテロ原子結合など)。ある種の態様において、リンカーはアミド結合の炭素-窒素結合である。ある種の態様において、リンカーは、環状または非環状の、置換または無置換の、分岐または非分岐の、脂肪族またはヘテロ脂肪族リンカーである。ある種の態様において、リンカーはポリマー性である(例えば、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリエステルなど)。ある種の態様において、リンカーはアミノアルカン酸のモノマー、二量体、またはポリマーを含む。ある種の態様において、リンカーはアミノアルカン酸を含む(例えば、グリシン、エタン酸、アラニン、ベータ-アラニン、3-アミノプロパン酸、4-アミノ酪酸、5-ペンタン酸など)。ある種の態様において、リンカーはアミノヘキサン酸(Ahx)のモノマー、二量体、またはポリマーを含む。ある種の態様において、リンカーは炭素環部分に基づく(例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン)。他の態様において、リンカーはポリエチレングリコール部分(PEG)を含む。他の態様において、リンカーはアミノ酸を含む。ある種の態様において、リンカーはペプチドを含む。ある種の態様において、リンカーはアリールまたはヘテロアリール部分を含む。ある種の態様において、リンカーはフェニル環に基づく。リンカーは、ペプチドからリンカーへの求核剤の取り付けを促すための官能部分(例えば、チオール、アミノ)を包含し得る。いずれかの求電子剤がリンカーの一部として用いられ得る。例示的な求電子剤は、活性エステル、活性アミド、マイケルアクセプター、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリール、ハロゲン化アシルおよびイソチオシアネートを包含し、しかしこれらに限定されない。
いくつかの態様において、リンカーはアミノ酸(単数)または、複数のアミノ酸(複数)(例えば、ペプチドまたは蛋白質)である。いくつかの態様において、リンカーは結合(例えば、共有結合)、有機分子、基、ポリマー、または化学部位である。いくつかの態様において、リンカーは5~100アミノ酸長である。例としては、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、30~35、35~40、40~45、45~50、50~60、60~70、70~80、80~90、90~100、100~110、110~120、120~130、130~140、140~150、または150~200アミノ酸長である。より長いまたは短いリンカーもまた、企図される。いくつかの態様において、リンカーは、XTENリンカーとも言及されることのあるアミノ酸配列SGSETPGTSESATPES(配列番号102)を含む。いくつかの態様において、リンカーは、アミノ酸配列SGGS(配列番号103)を含む。いくつかの態様において、リンカーは、(SGGS)n(配列番号103)、(GGGS)n(配列番号104)、(GGGGS)n(配列番号105)、(G)n(配列番号121)、(EAAAK)n(配列番号106)、(GGS)n(配列番号122)、SGSETPGTSESATPES(配列番号102)、SGGSGGSGGS(配列番号120)、または、(XP)nモチーフ(配列番号123)、またはそれらのいずれの組み合わせを含み、ここで、nは、独立して1と30との間の整数であり、およびここでXは、任意のアミノ酸である。いくつかの態様において、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15である。いくつかの態様において、リンカーは、SGSETPGTSESATPES(配列番号102)、およびSGGS(配列番号103)を含む。いくつかの態様において、リンカーは、SGGSSGSETPGTSESATPESSGGS(配列番号107)を含む。いくつかの態様において、リンカーは、SGGSSGGSSGSETPGTSESATPESSGGSSGGS(配列番号108)を含む。いくつかの態様において、リンカーは、GGSGGSPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGGSGGS(配列番号109)を含む。いくつかの態様において、リンカーは、SGGSGGSGGS(配列番号120)を含む。
核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)は、ガイド核酸と複合する
本開示のいくつかの側面は、本明細書において提供される融合蛋白質のいずれか、および融合蛋白質のnapDNAbpに結合したガイド核酸を含む複合体を提供する。本開示のいくつかの側面は、本明細書において提供される、任意の融合蛋白質、および融合蛋白質のCas9ドメイン(例えば、dCas9、ヌクレアーゼ活性型Cas9、またはCas9ニッカーゼ)に結合したガイドRNAを含む複合体を提供する。
本開示のいくつかの側面は、本明細書において提供される融合蛋白質のいずれか、および融合蛋白質のnapDNAbpに結合したガイド核酸を含む複合体を提供する。本開示のいくつかの側面は、本明細書において提供される、任意の融合蛋白質、および融合蛋白質のCas9ドメイン(例えば、dCas9、ヌクレアーゼ活性型Cas9、またはCas9ニッカーゼ)に結合したガイドRNAを含む複合体を提供する。
いくつかの態様において、ガイド核酸(例えば、ガイドRNA)は、15~100ヌクレオチドの長さであり、標的配列に対して相補的である少なくとも10個の一続きのヌクレオチドの配列を含む。いくつかの態様において、ガイドRNAは、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50ヌクレオチドの長さである。いくつかの態様において、ガイドRNAは、標的配列に対して相補的である15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、または40個の一続きのヌクレオチドの配列を含む。いくつかの態様において、標的配列はDNA配列である。いくつかの態様において、標的配列は、RNA配列である。いくつかの態様において、標的配列は、哺乳動物のゲノムにおける配列である。いくつかの態様において、標的配列は、ヒトのゲノムの中の配列である。いくつかの態様において、標的配列の3’末端は、古典的なPAM配列(NGG)に、直ちに隣接する。いくつかの態様において、ガイド核酸(例えば、ガイドRNA)は、疾患や異常に関連するガイド核酸に相補的である。いくつかの態様において、ガイド核酸(例えば、ガイドRNA)は、本明細書に提供される任意の疾患または異常に関する変異を有する疾患または障害に関する配列に相補的である。いくつかの態様において、ガイド核酸(例えば、ガイドRNA)は、本明細書に提供される疾患または障害にする任意の遺伝子に相補的である。
融合蛋白質を使用する方法
本開示の、いくつかの側面は、本明細書に提供される任意の融合蛋白質(例えば塩基編集因子)、またはガイド核酸(例えば、gRNA)および本明細書に提供される融合蛋白質(例えば、塩基編集因子)を含む、複合体を使用する方法を提供する。例えば、本開示のいくつかの側面は、DNAまたはRNA分子を、本明細書において提供される融合蛋白質または塩基編集因子のいずれかと、および、少なくとも1つのガイド核酸(e.g.ガイドRNA)と接触させる方法を提供し、ここにおいて、該ガイド核酸(例えば、ガイドRNA)は、約15~100ヌクレオチド長であり、標的配列に対して相補的である、少なくとも10の一続きのヌクレオチドを含む。いくつかの態様において、標的配列の3’末端は、古典的なspCas9PAM配列(NGG)に、直ちに隣接する。いくつかの態様において、標的配列の3’末端は、古典的なspCas9PAM配列(NGG)に、直ちに隣接しない。いくつかの態様において、標的配列の3’末端は、AGC、GAG、TTT、GTG、またはCAA配列に、直ちに隣接する。
本開示の、いくつかの側面は、本明細書に提供される任意の融合蛋白質(例えば塩基編集因子)、またはガイド核酸(例えば、gRNA)および本明細書に提供される融合蛋白質(例えば、塩基編集因子)を含む、複合体を使用する方法を提供する。例えば、本開示のいくつかの側面は、DNAまたはRNA分子を、本明細書において提供される融合蛋白質または塩基編集因子のいずれかと、および、少なくとも1つのガイド核酸(e.g.ガイドRNA)と接触させる方法を提供し、ここにおいて、該ガイド核酸(例えば、ガイドRNA)は、約15~100ヌクレオチド長であり、標的配列に対して相補的である、少なくとも10の一続きのヌクレオチドを含む。いくつかの態様において、標的配列の3’末端は、古典的なspCas9PAM配列(NGG)に、直ちに隣接する。いくつかの態様において、標的配列の3’末端は、古典的なspCas9PAM配列(NGG)に、直ちに隣接しない。いくつかの態様において、標的配列の3’末端は、AGC、GAG、TTT、GTG、またはCAA配列に、直ちに隣接する。
いくつかの態様において、標的DNA配列は、疾患または障害に関する配列を含む。いくつかの態様において、標的DNA配列は、疾患または障害に関連する点変異を含む。いくつかの態様において、融合蛋白質の活性(例えば、napDNAbp、シチジンデアミナーゼ、およびウラシル結合蛋白質UBP)、または複合体は、点変異の修正という結果になる。いくつかの態様において、標的DNA配列は、疾患または障害に関連するG→C、またはC→G点変異を含み、およびここで、変異C塩基の脱アミノ化および/または切除は、疾患または障害に関連しない配列という結果になる。いくつかの態様において、標的DNA配列は、蛋白質をコードし、および点変異はコドンに存在し、野生型コドンと比較して、変異コドンによってコードされるアミノ酸における変化という結果になる。いくつかの態様において、変異Cの脱アミノ化は、変異コドンによってコードされるアミノ酸の変化という結果になる。いくつかの態様において、変異Cの脱アミノ化は、野生型アミノ酸をコードするコドンという結果になる。いくつかの態様において、接触は、対象中のin vivoである。いくつかの態様において、対象は、疾患または障害を有するか、あるいは、疾患または障害を有すると診断されている。いくつかの態様において、疾患または障害は、22q13.3欠失症候群;2-メチル-3-ヒドロキシ酪酸尿;3メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ1欠損症;3-メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ2欠損症;3-メチルグルタコン酸尿症2型;3-メチルグルタコン酸尿症3型;3-メチルグルタコン酸尿症V型;3-オキソ-5アルファステロイドデルタ4-デヒドロゲナーゼ欠損症;46、XY性転換、タイプ1;46、XY真の雌雄同体、SRY関連;4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ欠損症;異常な顔の形; 異常なグリコシル化(CDG IIa);軟骨形成2型;色覚異常2;色覚異常5;色覚異常6;色覚異常7;後天性ヘモグロビンH病;先端仙骨指症I型;ホルモン抵抗性を伴う、または伴わない先端骨形成不全1;ホルモン抵抗性を伴うまたは伴わない、先端骨形成不全症2;先端顔面骨異形成症、シンシナティ型;ACTH抵抗;急性神経障害性ゴーシェ病;アダムス・オリバー症候群;アダムス・オリバー症候群2;アダムス・オリバー症候群4;アダムス・オリバー症候群6;アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症;アデニロコハク酸リアーゼ欠損症;思春期ネフロン癆;副腎白質ジストロフィー;成人性接合部表皮水疱症;成人神経セロイドリポフスチン症;ADULT症候群;加齢黄斑変性14;加齢黄斑変性3;アイカルディ・グティエール症候群5;アイカルディ・グティエール症候群6;アレクサンダー病;アルファサラセミア;アルファBクリスタリン障害;アルポート症候群、常染色体劣性;アルポート症候群、X連鎖劣性;小児期の交互の片麻痺2;アルツハイマー病;アルツハイマー病、1型;アルツハイマー病、3型;エナメル質形成不全症、低成熟型、IIA3;エナメル質形成不全、1E型;アーミッシュ致死小頭症;AML-急性骨髄性白血病;アミロイド形成性トランスサイレチンアミロイドーシス;筋萎縮性側索硬化症16、若年性;筋萎縮性側索硬化症6、常染色体劣性;筋萎縮性側索硬化症1型;筋萎縮性側索硬化症10型;筋萎縮性側索硬化症2型;筋萎縮性側索硬化症9型;アンデルセンタウィル症候群;貧血、先天性赤血球生成異常、タイプIV;G6PD欠乏による貧血、非球状赤血球溶血;貧血、鉄芽球性、ピリドキシン不応性、常染色体劣性;エンジェルマン症候群;腎症、動脈瘤、筋肉のけいれんを伴う遺伝性血管障害;免疫不全を伴う無汗性外胚葉性形成異常;無爪症;生殖器の異常とステロイド合成障害を伴うアントリー・ビクスラー症候群;生殖器の異常またはステロイド合成障害のないアントリー・ビクスラー症候群;再生不良性貧血;アポリポタンパク質a-i欠乏症;アルギナーゼ欠損症;不整脈誘発性右室心筋症;不整脈誘発性右室心筋症、11型; 不整脈誘発性右室心筋症、9型;乳児期の動脈石灰化;動脈蛇行症候群;先天性遠位1型多関節症;関節不整脈腎機能障害胆汁うっ滞症候群;関節不整脈、遠位、5d型;アート症候群(Arts syndrome);アスパルチルグルコサミン尿症、フィンランド型;窒息性胸部ジストロフィー2;ビタミンE欠乏症を伴う運動失調;毛細血管拡張性運動失調症候群;毛細血管拡張性運動失調症様障害;アテオステオジェネシス(Atelosteogenesis)1型;心房細動;心房細動、家族性、10;心房中隔欠損4;球果萎縮症;ATR-X症候群;非典型溶血性尿毒症症候群1;聴神経障害、常染色体劣性、1;耳介顆症候群1;自己免疫疾患、多系統、乳児発症;自己免疫性リンパ増殖性症候群、1A型;自己免疫性リンパ増殖性症候群、V型;常染色体優性夜間前頭葉てんかん;ミトコンドリアDNA欠失を伴う常染色体優性進行性外眼筋麻痺2;ミトコンドリアDNA欠失を伴う常染色体優性進行性外眼筋麻痺3;ミトコンドリアDNA欠失を伴う常染色体優性進行性外眼筋麻痺4;常染色体劣性先天性魚鱗癬1;常染色体劣性先天性魚鱗癬5;常染色体劣性低リン血症性ビタミンD難治性くる病;アクセンフェルト・リーガー異常;アクセンフェルト・リーガー症候群1型;アクセンフェルト・リーガー症候群タイプ3;バラター・ウィンター症候群1;バーデ・ビードル症候群;バーデ・ビードル症候群10;バーデ・ビードル症候群12;バーデ・ビードル症候群2;バーデ・ビードル症候群3;バーデ・ビードル症候群4;バーデ・ビードル症候群9;バーター症候群出生前2型;バーター症候群、4b型;基底核疾患、ビオチン反応性;ベッカー型筋ジストロフィー;良性家族性新生児発作1;良性家族性新生児乳児発作;良性再発性肝内胆汁うっ滞2;バーナード・スーリエ症候群、B型;ベータサラセミア;ビエッティ結晶性角膜網膜ジストロフィー;胆汁酸合成障害、先天性、2;ビオチニダーゼ欠損症;出血性障害、血小板型、19;血液型--ルテラン阻害剤;ブルーム症候群;ボスリー・サリー・アロレイン症候群;ブーシェノイハウザー症候群;短指症B2型;乳がん;乳-卵巣がん、家族性1;乳-卵巣がん、家族性2;気管支拡張症;ブラウン・ビアレット・ヴァン・レーレ(Brown-Vialetto-Van Laere)症候群;ブラウン・ビアレット・ヴァン・レーレ(Brown-Vialetto-Van Laere)症候群2;水疱性魚鱗癬性紅皮症;バーキットリンパ腫;カンプトメリック異形成;キャップミオパチー2;炭水化物欠乏性糖タンパク質症候群I型;炭水化物欠乏糖タンパク質症候群II型;結腸癌;膵臓癌;心不整脈;致死性乳児チトクロームCオキシダーゼ欠損症、心脳筋障害3;心臓顔面皮膚症候群;心臓顔面皮膚症候群2;心筋症;心筋症、制限的;カーニー複合体、1型;カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI欠損症;白内障1;感音難聴、ダウン症候群のような顔の外観、低身長および精神遅滞を伴う白内障、先天性;カテコールアミン作動性多形性心室頻拍;中核疾患;中枢性早熟症;小脳性運動失調および性腺機能低下性性腺機能低下症;進行性外眼筋麻痺を伴う小児小脳性運動失調症;小脳性運動失調、難聴、ナルコレプシー;脳アミロイド血管障害、APP関連;皮質下梗塞および白質脳症を伴う脳常染色体優性動脈障害;脳海綿状奇形1;脳性麻痺、痙性四肢麻痺、1;脳-下顎-下顎症候群;神経セロイドリポフスチン症1;神経セロイドリポフスチン症10;神経セロイドリポフスチン症ニューロン6;神経セロイドリポフスチン症7;神経セロイドリポフスチン症8;神経セロイドリポフスチン症、13;神経セロイドリポフスチン症、2;Ch\xc3\xa9diak-ヒガシ症候群;チャー症候群;シャルコー・マリー・トゥース病;シャルコー・マリー・トゥース病1B型;シャルコー・マリー・トゥース病2B型;シャルコー・マリー・トゥース病2D型;シャルコー・マリー・トゥース病2I型;シャルコー・マリー・トゥース病2K型;シャルコー・マリー・トゥース病、軸索、声帯麻痺、常染色体劣性;シャルコー・マリー・トゥース病、脱髄、1C型;シャルコー・マリー・トゥース病、優性中間型(dominant intermediate)E;シャルコー・マリー・トゥース病、2型;シャルコー・マリー・トゥース病、2A2型;シャルコー・マリー・トゥース病、4C型;シャルコー・マリー・トゥース病、4G型;シャルコー・マリー・トゥース病、IA型;シャルコー・マリー・トゥース病、IE型;シャルコー・マリー・トゥース病、IF型;シャルコー・マリー・トゥース病、X連鎖劣性、5型;CHARGE関連;小児症候群;コレスタノール貯蔵疾患;コレステロールモノオキシゲナーゼ(側鎖切断)欠損症; 軟骨異形成症1、X連鎖劣性;チョップ症候群;染色体9q欠失症候群;慢性肉芽腫症、X連鎖;毛様体ジスキネジア、原発、14;毛様体ジスキネジア、原発、19;毛様体ジスキネジア、原発性、3;毛様体ジスキネジア、原発性、7;頭蓋骨異形成症;コケイン症候群A型;Coffin-Lowry症候群;コーエン症候群;コール疾患;大腸がん、遺伝性、非ポリポーシス、1型;グラニューロマを伴う複合型細胞性体液性免疫欠損;複合型酸化的リン酸化欠損症24;複合型酸化的リン酸化欠損症9;分類不能型免疫不全症7;補体成分9欠乏症;錐体杆体ジストロフィー10;錐体杆体ジストロフィー11;錐体杆体ジストロフィー3;錐体杆体ジストロフィー5;錐体杆体ジストロフィー6;先天性副腎形成不全、X連鎖;先天性巨核球性血小板減少症;先天性無虹彩症;先天性輸精管両側欠如;先天性白内障、難聴、および神経退化;先天性拘縮性くも膜症;先天性葉酸吸収欠損;グリコシル化の先天性障害1K型;グリコシル化の先天性障害1M型;グリコシル化の先天性障害1t型;グリコシル化の先天性障害1u型;グリコシル化の先天性障害2C型;先天性全身性リポジストロフィー1型;先天性全身性リポジストロフィー2型;先天性心疾患、複数型、1、X連鎖;先天性ラクターゼ欠損症;先天性QT延長症候群;脳および眼の異常を伴う先天性筋ジストロフィー・ジストログリカノパシー、A2型;脳および眼の異常を伴う先天性筋ジストロフィー・ジストログリカノパシー、A7型;精神遅滞を伴う先天性筋ジストロフィー・ジストログリカノパチー、B1型;精神遅滞を伴う先天性筋ジストロフィー・ジストログリカノパチー、B2型;繊維型の不均衡を伴う先天性ミオパチー;先天性筋強直症、常染色体優性型;先天性筋強直症、常染色体劣性型;先天性定常夜盲、常染色体優性3;先天性定常夜間失明、1A型;先天性定常夜間失明症、1F型;コプロポルフィリア;角膜ジストロフィー、フックス内皮、8;角膜上皮ジストロフィー;角膜の脆弱性、ケロト球、青い強膜、および関節の過剰運動;コーネリア・デ・ランゲ症候群1;コーネリア・デ・ランゲ症候群4;他の脳奇形3を伴う、皮質形成異常、複雑型;コルチゾン還元酵素欠損症1;カウデン症候群2;頭蓋外胚葉異形成1;頭蓋顔面難聴手症候群;頭蓋骨関節症;頭蓋癒合症;頭蓋癒合症3;頭蓋骨癒合症および歯の異常;クレアチン欠乏症、X連鎖;クリグラー・ナジャー症候群、1型;クルーゾン症候群;クリプトフタルモス症候群;停留精巣、片側性または両側性;クッシング指節癒合症;BeareおよびStevensonのCutis Gyrata症候群;シスタチオニン尿症;嚢胞性線維症;シスチン症、眼の非腎障害;チトクロームcオキシダーゼ欠損症;ダノン疾患;難聴、常染色体優性12;難聴、常染色体優性20;難聴、常染色体劣性1A;難聴、常染色体劣性63;難聴、常染色体劣性8;難聴、常染色体劣性9;アセチルCoAアセチルトランスフェラーゼ欠損症;アルファ-マンノシダーゼ欠損症;フェロキシダーゼ欠損症;グリセロールキナーゼ欠損症;グアニジノエタテートメチルトランスフェラーゼ欠損症;ヒドロキシメチルグルタリルCoAリアーゼ欠損症;ヨウ化物ペルオキシダーゼ欠損症;マロニルCoAデカルボキシラーゼ欠損症;UDPグルコース-ヘキソース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ欠損症;音声および言語発達遅延;デルタサラセミア;Dent疾患1;デスブコイ
症候群;デスモステロール症;DFNA2非症候性難聴;糖尿病2型;糖尿病、インスリン依存性、20;Digitorenocerebral症候群;拡張型心筋症1FF;拡張型心筋症1G;拡張型心筋症1S;拡張型心筋症1X;拡張型心筋症3B;シトクロムp450酸化還元酵素欠損によるステロイド生成障害;遠位遺伝性運動神経障害2B型;口内炎-リンパ浮腫症候群;ダッシュ症候群;デュシェンヌ型筋ジストロフィー;ディスケラット症先天性常染色体優性;先天性ディスケラット症X連鎖;先天性ディスケラット症、常染色体優性、2;先天性ディスケラット症、常染色体劣性、5;ジストニア1;ジストニア27;ジストニア5、ドーパ反応型;高フェニルアラニン血症を伴うまたは伴わないジストニア、ドーパ反応性、常染色体劣性;早期乳児てんかん性脳症13;早期乳児てんかん性脳症2;早期乳児てんかん性脳症8;早期乳児てんかん性脳症9;早期筋クローヌス脳症;外胚葉異形成合指症候群1;欠指症、外胚葉異形成、および口唇/口蓋裂症候群3;エーラース・ダンロス症候群、古典型;エーラース・ダンロス症候群、ヒドロキシリジン欠乏症;エーラース・ダンロス症候群、筋収縮型;エーラース・ダンロス症候群、4型;アイヒスフェルト型先天性筋ジストロフィー;エリプトサイトーシス3;子宮内膜癌;終板アセチルコリンエステラーゼ欠損症;前庭水道肥大症候群;エンテロキナーゼ欠損症;単純性表皮水疱症、ケブナー型;てんかん、夜間前頭葉、3型;てんかん、進行性筋クローヌス1A(UnverrichtおよびLundborg);てんかん、進行性筋クローヌス2b;てんかん性脳症、早期乳児、1;てんかん性脳症、早期乳児、24;てんかん性脳症、早期乳児、28;てんかん性脳症、早期乳児、31;骨端軟骨異形成、ミウラ型;突発性運動失調1型;突発性運動失調、6型;突発性疼痛症候群、家族性、3;赤血球増加症、家族性、2;赤血球増加症、家族性、3;運動失調を伴うエリスロケラット皮膚炎;滲出性硝子体網膜症1;滲出性硝子体網膜症5;Fabry疾患;Fabry疾患、心臓バリアント;第V因子および第VIII因子、複合欠損症、2;蕁麻疹と難聴を伴う家族性アミロイド腎症;家族性乳がん;家族性寒冷蕁麻疹;家族性熱性けいれん8;家族性片麻痺片頭痛3型;家族性肥大型心筋症1;家族性肥大型心筋症10;家族性肥大型心筋症11;家族性肥大型心筋症20;家族性肥大型心筋症23;家族性肥大型心筋症4;家族性肥大型心筋症6;家族性形成不全、糸球体嚢胞腎;家族性乳児筋無力症;家族性若年性痛風;家族性地中海熱;骨髄性悪性腫瘍を伴う家族性血小板障害;家族性孔脳症;家族性皮膚ポルフィリン症;家族性内臓アミロイドーシス、オスタータグ型;ファンコニ貧血、補完グループC;ファンコニ貧血、補完グループF;ファンコニ貧血、補完グループG;ファンコニ貧血、補完グループJ;ファンコニ貧血、補完グループT;ファーバー脂肪肉芽腫症;胎児ヘモグロビン量的形質遺伝子座1;胎児ヘモグロビン量的形質遺伝子座6;線維軟骨形成;精神遅滞を伴うまたは伴わない言語障害を伴う焦点てんかん;限局性糸球体硬化症6;中心窩形成不全および初老性白内障症候群;前鼻異形成1;前鼻異形成2;前頭側頭型認知症;フルクトースビホスファターゼ欠損症;フマラーゼ欠損症;ガラクトシルセラミドベータ-ガラクトシダーゼ欠損症;胆嚢疾患4;Gamstorp-Wohlfart症候群;ガングリオシドシアリダーゼ欠損症;ガングリオシドーシスGM1 3型;ガードナー症候群;赤血球生成異常を伴うGATA-1関連血小板減少症;Gaucher疾患;Gaucher疾患3C型;ゴーシェ病、周産期致死;Gaucher疾患、1型;熱性けいれんを伴う全身性てんかん、1型;熱性けいれんを伴う全身性てんかん、2型;熱性けいれんを伴う全身性てんかん、9型;ゲルストマン・シュトラウスラー・シャインカー症候群;グランツマン血栓症;緑内障1、開放隅角、F;緑内障、先天性;全体(global)発達遅延;グルココルチコイド欠乏症4;グルタル酸尿症、1型;グリコーゲン貯蔵疾患IIIa;グリコーゲン貯蔵疾患IV、先天性神経筋;グリコーゲン貯蔵疾患IXB;グリコーゲン貯蔵心臓の疾患、先天致死性;グリコーゲン貯蔵疾患、II型;グリコーゲン貯蔵疾患、IV型;グリコーゲン貯蔵疾患、V型;グリコーゲン貯蔵疾患、VI型;グリコシルホスファチジルイノシトール欠乏症;灰色の血小板症候群;グリス細胞I症候群2型;発育と精神遅滞、下顎顔面骨異形成症、小頭症、口蓋裂;免疫不全を伴う成長ホルモン非感受性;ヘモクロマトーシス1型;ヘモクロマトーシス3型;ヘキソキナーゼ欠損による溶血性貧血;グルコースリン酸イソメラーゼ欠損による溶血性貧血、非球状赤血球症;アセルロプラスミン血症による全身性ヘモジデローシス;ヘンネカムリンパ管拡張症-リンパ浮腫症候群;遺伝性先天性末端皮膚炎;遺伝性血管浮腫1型;遺伝性乳がんおよび卵巣がん症候群;遺伝性がん素因症候群;遺伝性びまん性胃がん;スフェロイドを伴う遺伝性びまん性白質脳症;遺伝性第II因子欠乏症;遺伝性第IX因子欠乏症;遺伝性第VIII因子欠乏症;遺伝性第XI因子欠乏症;遺伝性フルクトスリア;遺伝性平滑筋腫症および腎細胞がん;I型遺伝性リンパ浮腫;遺伝性神経痛性筋萎縮症;遺伝性非ポリポーシス大腸がん5型;遺伝性非ポリポーシス大腸腫瘍;遺伝性膵炎;遺伝性傍神経節腫-褐色細胞腫症候群;遺伝性パイロポイキロサイトーシス;遺伝性感覚神経障害1D型;遺伝性鉄芽球性貧血;ヘテロタキシー、内臓、X連鎖;異所形成;ヒルシュスプルング疾患神経節芽細胞腫;組織球性骨髄性網状赤血球症;全前脳症11;全前脳症2;全前脳症3;全前脳症4;MTHFR欠乏によるホモシステイン血症;CBS欠乏によるホモシスチン尿症;ハーラー症候群;甲状腺好酸性細胞癌;ハッチンソン・ギルフォード症候群;高カルシウム尿症、小児期、自然治癒;高コレステロール血症;過剰驚愕症3;遺伝性ハイパーエクプレシア;高フェリチン血症白内障症候群;高リポ蛋白質血症、I型;高リポ蛋白質血症、ID型;高リジン血症;高オルニチン血症-高アンモニア血症-ホモシトルリン尿症症候群;高プロインスリン血症;顔面中央部の突出、近視、精神遅滞、および骨の脆弱性を伴う重度の両眼隔離症;肥大型心筋症;低カルシウム血症、常染色体優性1;低カルシウム血症、常染色体優性1、バーター症候群;軟骨形成不全;鉄過剰を伴う低色素性小球性貧血;肝臓グリコーゲン合成酵素の欠損を伴う低血糖;嗅覚低下を伴うまたは伴わない性腺機能低下性性腺機能低下症13;脱汗性X連鎖外胚葉形成異常;低カリウム血症の定期的な麻痺1;低マグネシウム血症1、腸;眼球の関与を伴う低マグネシウム血症5、腎;低マグネシウム血症、発作、および精神遅滞;低髄鞘形成性白質ジストロフィー7;乏歯症および/または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を伴うまたは伴わない、低髄鞘形成性白質ジストロフィー8;低蛋白質血症、異化亢進性;甲状腺機能低下症、先天性、非甲状腺腫、1;甲状腺機能低下症、先天性、非甲状腺腫性、5;甲状腺機能低下症、先天性、非甲状腺腫性、6;貧毛症6;貧毛症-リンパ浮腫-毛細血管拡張症症候群;I細胞疾患; 尋常性魚鱗癬;特発性大脳基底核石灰化5;免疫不全12;免疫不全23;免疫不全24;免疫不全30;免疫不全31a;免疫不全31C;高IgM1型の免疫不全;封入体ミオパチー2;乳児小脳網膜の変性;乳児GM1ガングリオシドーシス;乳児の低ホスファターゼ症;乳児眼振、X連鎖;インスリン抵抗性糖尿病および黒皮症;知的障害;中間型メープルシロップ尿疾患2型;侵襲性肺炎球菌感染症、再発性孤立、2;虹彩-角膜-線維柱形成不全;脳内の鉄蓄積;ジャクソン・ワイス症候群;ヤコブ・クロイツフェルト病;ジュベール症候群23;若年性GM>1<ガングリオシドーシス;若年性ポリポーシス症候群;歌舞伎メイクアップ症候群;カルマン症候群3;カルマン症候群4;カルマン症候群5;カルマン症候群6;円錐角膜1;コールシュッター症候群;クーゲルベルク・ヴェランダー病;ラフォラ病;ランガー中等度異形成症候群;ラロン型孤立性ソマトトロピン欠損;ラーセン症候群、優性型;妊娠の母体急性脂肪肝を伴うLchad欠乏症;レーバー先天性黒内障13;レーバー先天性黒内障4;レーバー先天性黒内障9;リー病;レオパード症候群;レオパード症候群1;レオパード症候群2;レプラショーニズム症候群;レリ・ヴァイル異軟骨症;レッシュ・ナイハン症候群;白質ジストロフィー、低髄鞘形成、6;運動失調を伴う白質脳症;脳幹および脊髄の関与および乳酸上昇を伴う白質脳症;白質消失を伴う白質脳症;ライディッヒ細胞無形成;リー・フラウメニ症候群1;肢帯型筋ジストロフィー;肢帯型筋ジストロフィー、1B型;肢帯型筋ジストロフィー、1C型;肢帯型筋ジストロフィー、1E型;肢帯型筋ジストロフィー、2A型;肢帯型筋ジストロフィー、2B型;肢帯型筋ジストロフィー、2E型;肢帯型筋ジストロフィー、2F型;肢帯型筋ジストロフィー、2L型;肢帯筋ジストロフィー-ジストログリカノパチー、C1型;肢帯型筋ジストロフィー-ジストログリカノパチー、C14型;肢帯型筋ジストロフィー-ジストログリカノパチー、C2型;肢帯型筋ジストロフィー-ジストログリカノパチー、C7型;滑脳症1;QT延長症候群1;QT延長症候群13;QT延長症候群15;QT延長症候群2;QT延長症候群9;QT延長症候群、LQT1サブタイプ;長鎖3-ヒドロキシアシルCoA脱水素酵素欠損症;ロウ症候群;黄体形成ホルモン抵抗性、女性;リンパ増殖性症候群1;リンパ増殖性症候群1、X連鎖;リンチ症候群I;リンチ症候群II;マクロ血小板減少症、家族性、バーナード・スリエ型;中心錐体に関与する黄斑ジストロフィー;マジード症候群;食道の悪性腫瘍;前立腺の悪性腫瘍;下顎骨異形成症;メープルシロップ尿疾患;メープルシロップ尿疾患1A型;メープルシロップ尿疾患2型;マルファン症候群;マリー・ウンナの遺伝性貧毛症1;若年者の成人発症型2型糖尿病;若年者の成人発症型3型糖尿病;中鎖アシルCoA脱水素酵素;マイヤー・ゴーリン症候群5;メルニック・フレーザー症候群;MEN2表現型:未分類;MEN2表現型:不明;メンケス癖髪症候群;閉経期、自然、年齢、量的形質遺伝子座3;精神遅滞30、X連鎖;橋と小脳の形成不全を伴う精神遅滞と小頭症;精神遅滞、常染色体優性13;精神遅滞、常染色体優性16;精神遅滞、常染色体優性29;精神遅滞、常染色体優性38;精神遅滞、常染色体優性7;精神遅滞、常染色体劣性34;精神遅滞、常染色体劣性49;精神遅滞、ステレオタイプ運動、てんかん、および/または脳奇形;精神遅滞、症候性、Claes-Jensen型、X連鎖;精神遅滞、X連鎖、症候群13;精神遅滞、X連鎖、症候群32;精神遅滞、X連鎖、症候群、レイモンド型;精神遅滞、X連鎖、症候群、wuタイプ;精神遅滞-低張相症候群X連鎖、1;メロシン欠損先天性筋ジストロフィー;メタクロマチック白質ジストロフィー;骨幹端軟骨異形成症、シュミット型;メチルコバラミン欠乏症、cblgタイプ;メチルマロン酸尿症、mut(0)タイプ;小頭症および絨毛網膜症、常染色体劣性、2;絨毛網膜症、リンパ浮腫、または精神遅滞を伴うまたは伴わない小頭症;小球性貧血;陰茎;微小眼球症候群3;微小眼球症症候群5;分離した小眼球症3;分離した小眼球症6;孤立性小眼球症、コロボーマ7;糖尿病の微小血管合併症7;軽度の非PKU高フェニルアラニン血症;ミトコンドリア複合体I欠損症;ミトコンドリア複合体II欠損症;ミトコンドリア複合体III欠損症;ミトコンドリアDNA枯渇症候群13(脳筋障害型);ミトコンドリアDNA枯渇症候群2;ミトコンドリアDNA枯渇症候群9(メチルマロン酸尿症を伴う脳筋障害);ミトコンドリア短鎖エノイルCoAヒドラターゼ欠損症;ミトコンドリア三機能性蛋白質欠損症;三好筋ジストロフィー1;三好筋ジストロフィー3;モール・トラネビャエル症候群;多彩異数性モザイク症候群;モワット・ウィルソン症候群;ムコリピドーシスIIIガンマ;ムコ多糖症VI型;ムコ多糖症、MPS-II;ムコ多糖症、MP
S-III-B;ムコ多糖症、MPS-I-S;ムコ多糖症、MPS-IV-A;ムコ多糖症、MPS-IV-B;ムンケ症候群;ムリブリーナニズム症候群;複数の先天異常;多発性内分泌腫瘍、1型;多発性内分泌腫瘍、2型;多発性内分泌腫瘍、2a型;多発性骨端異形成1;多発性骨端異形成症5;複数の外骨腫2型;多発性翼状片症候群エスコバール型;複数のスルファターゼ欠損症;角膜真皮の切断;筋無力症、肢帯、家族性;アセチルコリン受容体欠損症に関連する先天性筋無力症候群、9;アセチルコリン受容体欠損症に関連する、先天性筋無力症候群、9;シナプス前およびシナプス後欠損を伴う先天性筋無力症候群;先天性筋無力症候群、尿細管凝集2;筋無力症候群、先天性スローチャネル型;筋クローヌスてんかんミオパチー感覚性運動失調;筋クローヌス、家族性皮質;筋原線維性ミオパチー1;ミオキミア1;姿勢筋萎縮を伴う筋障害、X連鎖;ミオパチー、アクチン、先天性、過剰な細い筋フィラメント;ミオパチー、中心核の;ミオパチー、遠位、1;ミオパチー、分離したミトコンドリアの、常染色体優性;ミオパチー、体重の減少、X連鎖、早期発症、重度;先天性筋強直症;爪疾患、非症候性先天性、8;小眼球症4;ナルコレプシー7;ネイティブアメリカンミオパチー;ナバホ神経肝障害;ネマリンミオパチー3;新生児低血圧症;新生児のインスリン依存性糖尿病;シトリン欠乏による新生児肝内胆汁うっ滞;卵巣の腫瘍;腎結石/骨粗鬆症、低リン血症、2;ネフロン癆16;ネフロン癆18;ネフローゼ症候群、10型;Neu-Laxova症候群1;脳鉄蓄積を伴う神経変性5;脳下垂体糖尿病尿崩症;ニコライデス・バライサー症候群;ニーマン・ピック病C1型;ニーマン・ピック病、A型;ニーマン・ピック病、B型;ニーマン・ピック病、c1型、少年型;埜中ミオパチー;非ケトン性高グリシン血症;ヌーナン症候群1;ヌーナン症候群5;ヌーナン症候群7;ヌーナン症候群8;提供されない;指定されていない;眼皮膚白皮症3型;眼咽頭筋ジストロフィー;眼異形成症;視神経萎縮9;視神経萎縮および白内障、常染色体優性;視神経低形成および中枢神経系の異常;口腔顔面デジタル症候群;オルニチンアミノトランスフェラーゼ欠損症;オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ欠損症;口腔顔面裂溝11;オロファシオデジタル症候群6;オロト酸尿症;骨形成不全症12型;骨形成不全症13型;骨形成不全症III型;正常な強膜を伴う骨形成不全、優性型;骨形成不全、劣性周産期致死;大理石骨病常染色体優性タイプ1;大理石骨病常染色体劣性7;耳口蓋デジタル症候群、I型;厚皮骨膜症症候群;パリスター・ホール症候群;パピヨン-レフ\ xc3 \ xa8vre症候群;傍神経節腫1;傍神経節腫4;副甲状腺癌;頭頂孔2;パーキンソン病1;パーキンソン病7;パーキンソン病9;発作性夜間ヘモグロビン尿症1;部分ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症;剥離性皮膚症候群、先端部タイプ;Pelger-Hu \ xc3 \ xabtの異常;ペリツェウス・メルツバッハ病;ペンドレッド症候群;永久的な新生児糖尿病;ペルオキシソーム生合成障害6B;ペルオキシソーム生合成障害9B;ポイツ・ジェガーズ症候群;ファイファー症候群;フェニルケトン尿症;褐色細胞腫;ホスホグリセリン酸キナーゼ1欠損症;ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ超活性;感光性トリコチオジストロフィー;ピアソン症候群;色素性淡蒼球変性;ピットホプキンス症候群;ピットホプキンス様症候群2;下垂体依存性副腎皮質機能亢進症;下垂体ホルモン欠乏症、複合型1;下垂体ホルモン欠乏症、複合型4;下垂体ホルモン欠乏症,複合型5;血小板型出血障害16;凝集性赤血球症候群;結節性多発動脈炎;多発性嚢胞腎疾患、乳児型;ポリグルコサン体ミオパチー2;多小脳回、両側前頭頭頂;多発神経障害、難聴、運動失調、網膜色素変性、白内障;先天性小脳形成不全、1B型;先天性小脳形成不全、1c型;先天性小脳形成不全、9型;ポレッティボルトシャウザー症候群;軸前多指症2;早期の染色分体分離特性;早発性卵巣障害5;早発性卵巣不全7;早発性卵巣障害9;原発性常染色体劣性小頭症1;原発性常染色体劣性小頭症2;原発性常染色体劣性小頭症5;原発性常染色体劣性小頭症6;原発性毛様体ジスキネジア;原発性拡張型心筋症;原発性家族性肥大型心筋症;原発性高シュウ酸尿症、I型;原発性高シュウ酸尿症、III型;原発性限局性皮膚アミロイドーシス1;原発性開放隅角緑内障若年発症1;原発性肺高血圧;原発性肺高血圧4;プリムローズ症候群;進行性骨化性筋炎;進行性硬化性ポリジストロフィー;増殖性血管障害および水頭症-水頭症症候群;X連鎖のプロペルジン欠乏症;プロピオン酸血症;疑似ハーラー多発性ジストロフィー;偽性低アルドステロン症1型常染色体優性;偽性低アルドステロン症2B型;偽性低アルドステロン症、2型;偽性副甲状腺機能低下症1A型;弾性線維性仮性黄色腫;多発性凝固因子欠乏症を伴う弾性線維性仮性黄色腫;遺伝性出血性毛細血管拡張症に関する肺動脈高血圧;肺線維症および/または骨髄機能不全、テロメアに関する、2;濃化異骨症;ピリドキシン依存性てんかん;ピルビン酸デヒドロゲナーゼE1-アルファ欠損症;橈骨形成不全-血小板減少症候群;レイン症候群;ラソパシー;劣性ジストロフィー表皮水疱症;ライフェンシュタイン症候群;腎カルニチン輸送障害;腎細胞癌、乳頭、1;腎異形成;腎低尿酸血症2;溶血性貧血を伴う腎尿細管性アシドーシス;網膜錐体ジストロフィー3A;色素性網膜炎;網膜色素変性症10;網膜色素変性症11;網膜色素変性症14;色素性網膜炎2;網膜色素変性症25;網膜色素変性症33;網膜色素変性症35;色素性網膜炎4;網膜色素変性症43;網膜色素変性症50;網膜色素変性症56;色素性網膜炎73;色素性網膜炎74;網膜芽細胞腫;レット障害;レット症候群、先天性バリアント;レット症候群、zappellaバリアント;ラブドイド腫瘍素因症候群2;根粒性軟骨異形成症1型;リエンホフ症候群;ロバーツ-SC恐怖症症候群;ロビノー症候群;RRM2B関連ミトコンドリア疾患;ルビンシュタイン・タイビ症候群;セートレ・ヒョツェン症候群;肩甲骨筋障害、X連鎖優性;シンドラー病、1型;シンドラー病、3型;シュナイダー結晶性角膜ジストロフィー;セッケル症候群1;発作;選択的歯非形成1(selective tooth agenesis 1);シニア・ローケン症候群8;感覚性運動失調性ニューロパシー、構音障害、および眼不全麻痺;セサミ(SeSAME)症候群;アデノシンデアミナーゼ欠損症による重度の複合型免疫不全;重度の複合型免疫不全と小頭症、発育異常、電離放射線に対する感受性;重度の先天性好中球減少症;重度の先天性好中球減少症4、常染色体劣性;乳児期の重度の筋クローヌスてんかん;重度のX連鎖筋管ミオパチー;QT短縮症候群;QT短縮症候群2;非特異的骨格異常を伴う低身長;低身長、外耳道閉鎖、下顎形成不全、骨格異常;低身長、特発性、常染色体;低身長、特発性、X連鎖;多指症を伴う、または伴わない短指胸部形成異常13;多指症を伴う短胸部形成異常14;多指症を伴うまたは伴わない仮肋骨胸部形成異常3;シュプリンツェン症候群;シュプリンツェン・ゴールドバーグ症候群;シュワックマン症候群;シアル酸貯蔵疾患、重度の乳児性型;シアリドーシス、II型;洞機能不全症候群2、常染色体優性;B細胞免疫不全、周期性発熱、および発達遅延を伴う鉄芽球性貧血;シトステロール血症;Sj \ xc3 \ xb6gren-Larsson症候群;スミス・レムリ・オピッツ症候群;ソースビー眼底変性症;ソトス症候群1;ソトス症候群2;痙性運動失調Charlevoix-Saguenay型;痙性対麻痺11、常染色体劣性;痙性対麻痺30、常染色体劣性;痙性対麻痺4、常染色体優性;痙性対麻痺54、常染色体劣性;痙性対麻痺6;痙性対麻痺7;痙性対麻痺8;精子形成不全8;球状赤血球症4型;スフィンゴ脂質活性化剤蛋白質1欠乏症;スフィンゴミエリン/コレステロールリピドーシス;脊髄性筋萎縮症、下肢優位2、常染色体優性;脊髄性筋萎縮症、II型;脊髄小脳失調症14;脊髄小脳性運動失調21;脊髄小脳性運動失調35;脊髄小脳性運動失調38;脊髄小脳性運動失調、常染色体劣性12;脊椎肋骨異骨症2;関節弛緩を伴う骨幹端異形成;脊椎骨幹端骨異形成、パキスタン型;先天性脊椎骨端異形成症;錐体杆体ジストロフィーを伴う脊椎骨幹端骨異形成;頭頸部の扁平上皮癌;シュタルガルト病1;シュタルガルト病3;スチール症候群;スティックラー症候群1型;硬い皮膚症候群(Stiff skin syndrome);刺痛関連脈管障害、乳児発症;亜急性神経障害性ゴーシェ病;スクシニルCoAアセトアセテートトランスフェラーゼ欠損症;スーパーオキシドジスムターゼ、細胞外の上昇;弁上大動脈狭窄;指節癒合症-短指症症候群;合指症9型;タンジール病;足根手根連合症候群;テイ・サックス疾患;テイ・サックス疾患、B1バリアント;T細胞前リンパ球性白血病;テンプル・バライサー症候群;腹部前軸短指症症候群;ファロー四徴;胸部大動脈瘤および大動脈解離;血小板減少症2;血小板減少症、X連鎖;血小板減少症、X連鎖、間欠性;活性化された蛋白質C耐性による血栓症;血栓症、遺伝性、蛋白質C欠乏、常染色体優性による;血栓症、遺伝性、蛋白質C欠乏、常染色体劣性による;甲状腺がん、非髄質、4;甲状腺機能障害1;甲状腺毒性の定期的な麻痺;ティーツ症候群;歯の無形成、選択的、3;歯の無形成、選択的、X連鎖、1;一過性新生児糖尿病1;一過性新生児糖尿病2;トリーチャーコリンズ症候群2;毛状指節異形成症I型;魚鱗癬を伴うトリグリセリド貯蔵疾患;トリオースリン酸イソメラーゼ欠損症;三指節親指;結節性硬化症1;結節性硬化症2;結節性硬化症候群;チロシナーゼ陰性眼皮膚白皮症;チロシナーゼ陽性の眼皮膚白皮症;チロシン血症2型;ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー;未分類;ウンフェルリヒト・ルントボルク症候群;アップショー・シュルマン症候群;ウリジン-5‘-一リン酸ヒドロラーゼ欠損症による、溶血性貧血;アッシャー症候群、1D型;アッシャー症候群、1F型;アッシャー症候群、2A型;ファンデルワーデ症候群;多彩なポルフィリン症;大頭症と脳室肥大を有するベイター症候群(vater association);心室中隔欠損3;ビタミンD依存性くる病、1型;ビタミンD依存性くる病、2型;ビタミンk依存性凝固因子、複合欠乏症、1;卵形ジストロフィー;フォン・ヒッペル・リンダウ症候群;フォン・ヴィルブランド病、2b型;ワールデンブルグ症候群1型;ワールデンブルグ症候群2E型、神経学的関与なし;ワールデンブルグ症候群4A型;ワールデンブルグ症候群4B型;ワールデンブルグ症候群4C型;ウォーカー・ワールブルグ先天性筋ジストロフィー;ウォーバーグマイクロ症候群3;いぼ、低ガンマグロブリン血症、感染症、および骨髄性細胞貯留;ウェルドニッヒ・ホフマン病;ウェルナー症候群;ウィアッカー症候群;ヴィーデマン・シュタイナー症候群;ウィンチェスター症候群;ウルフラム症候群2;遺伝性乾燥有口赤血球症(Xerocytosis);色素性乾皮症、グループD;色素性乾皮症、グループG;X連鎖ガンマグロブリン血症;X連鎖遺伝性運動神経および感覚神経症;ステリルスルファターゼ欠損症を伴うX連鎖魚鱗癬;X連鎖精神遅滞41;X連鎖精神遅滞90;X連鎖脳室周囲の異所形成;Zimmermann-Laband症候群;またはZimmermann-Laband症候群2である。
症候群;デスモステロール症;DFNA2非症候性難聴;糖尿病2型;糖尿病、インスリン依存性、20;Digitorenocerebral症候群;拡張型心筋症1FF;拡張型心筋症1G;拡張型心筋症1S;拡張型心筋症1X;拡張型心筋症3B;シトクロムp450酸化還元酵素欠損によるステロイド生成障害;遠位遺伝性運動神経障害2B型;口内炎-リンパ浮腫症候群;ダッシュ症候群;デュシェンヌ型筋ジストロフィー;ディスケラット症先天性常染色体優性;先天性ディスケラット症X連鎖;先天性ディスケラット症、常染色体優性、2;先天性ディスケラット症、常染色体劣性、5;ジストニア1;ジストニア27;ジストニア5、ドーパ反応型;高フェニルアラニン血症を伴うまたは伴わないジストニア、ドーパ反応性、常染色体劣性;早期乳児てんかん性脳症13;早期乳児てんかん性脳症2;早期乳児てんかん性脳症8;早期乳児てんかん性脳症9;早期筋クローヌス脳症;外胚葉異形成合指症候群1;欠指症、外胚葉異形成、および口唇/口蓋裂症候群3;エーラース・ダンロス症候群、古典型;エーラース・ダンロス症候群、ヒドロキシリジン欠乏症;エーラース・ダンロス症候群、筋収縮型;エーラース・ダンロス症候群、4型;アイヒスフェルト型先天性筋ジストロフィー;エリプトサイトーシス3;子宮内膜癌;終板アセチルコリンエステラーゼ欠損症;前庭水道肥大症候群;エンテロキナーゼ欠損症;単純性表皮水疱症、ケブナー型;てんかん、夜間前頭葉、3型;てんかん、進行性筋クローヌス1A(UnverrichtおよびLundborg);てんかん、進行性筋クローヌス2b;てんかん性脳症、早期乳児、1;てんかん性脳症、早期乳児、24;てんかん性脳症、早期乳児、28;てんかん性脳症、早期乳児、31;骨端軟骨異形成、ミウラ型;突発性運動失調1型;突発性運動失調、6型;突発性疼痛症候群、家族性、3;赤血球増加症、家族性、2;赤血球増加症、家族性、3;運動失調を伴うエリスロケラット皮膚炎;滲出性硝子体網膜症1;滲出性硝子体網膜症5;Fabry疾患;Fabry疾患、心臓バリアント;第V因子および第VIII因子、複合欠損症、2;蕁麻疹と難聴を伴う家族性アミロイド腎症;家族性乳がん;家族性寒冷蕁麻疹;家族性熱性けいれん8;家族性片麻痺片頭痛3型;家族性肥大型心筋症1;家族性肥大型心筋症10;家族性肥大型心筋症11;家族性肥大型心筋症20;家族性肥大型心筋症23;家族性肥大型心筋症4;家族性肥大型心筋症6;家族性形成不全、糸球体嚢胞腎;家族性乳児筋無力症;家族性若年性痛風;家族性地中海熱;骨髄性悪性腫瘍を伴う家族性血小板障害;家族性孔脳症;家族性皮膚ポルフィリン症;家族性内臓アミロイドーシス、オスタータグ型;ファンコニ貧血、補完グループC;ファンコニ貧血、補完グループF;ファンコニ貧血、補完グループG;ファンコニ貧血、補完グループJ;ファンコニ貧血、補完グループT;ファーバー脂肪肉芽腫症;胎児ヘモグロビン量的形質遺伝子座1;胎児ヘモグロビン量的形質遺伝子座6;線維軟骨形成;精神遅滞を伴うまたは伴わない言語障害を伴う焦点てんかん;限局性糸球体硬化症6;中心窩形成不全および初老性白内障症候群;前鼻異形成1;前鼻異形成2;前頭側頭型認知症;フルクトースビホスファターゼ欠損症;フマラーゼ欠損症;ガラクトシルセラミドベータ-ガラクトシダーゼ欠損症;胆嚢疾患4;Gamstorp-Wohlfart症候群;ガングリオシドシアリダーゼ欠損症;ガングリオシドーシスGM1 3型;ガードナー症候群;赤血球生成異常を伴うGATA-1関連血小板減少症;Gaucher疾患;Gaucher疾患3C型;ゴーシェ病、周産期致死;Gaucher疾患、1型;熱性けいれんを伴う全身性てんかん、1型;熱性けいれんを伴う全身性てんかん、2型;熱性けいれんを伴う全身性てんかん、9型;ゲルストマン・シュトラウスラー・シャインカー症候群;グランツマン血栓症;緑内障1、開放隅角、F;緑内障、先天性;全体(global)発達遅延;グルココルチコイド欠乏症4;グルタル酸尿症、1型;グリコーゲン貯蔵疾患IIIa;グリコーゲン貯蔵疾患IV、先天性神経筋;グリコーゲン貯蔵疾患IXB;グリコーゲン貯蔵心臓の疾患、先天致死性;グリコーゲン貯蔵疾患、II型;グリコーゲン貯蔵疾患、IV型;グリコーゲン貯蔵疾患、V型;グリコーゲン貯蔵疾患、VI型;グリコシルホスファチジルイノシトール欠乏症;灰色の血小板症候群;グリス細胞I症候群2型;発育と精神遅滞、下顎顔面骨異形成症、小頭症、口蓋裂;免疫不全を伴う成長ホルモン非感受性;ヘモクロマトーシス1型;ヘモクロマトーシス3型;ヘキソキナーゼ欠損による溶血性貧血;グルコースリン酸イソメラーゼ欠損による溶血性貧血、非球状赤血球症;アセルロプラスミン血症による全身性ヘモジデローシス;ヘンネカムリンパ管拡張症-リンパ浮腫症候群;遺伝性先天性末端皮膚炎;遺伝性血管浮腫1型;遺伝性乳がんおよび卵巣がん症候群;遺伝性がん素因症候群;遺伝性びまん性胃がん;スフェロイドを伴う遺伝性びまん性白質脳症;遺伝性第II因子欠乏症;遺伝性第IX因子欠乏症;遺伝性第VIII因子欠乏症;遺伝性第XI因子欠乏症;遺伝性フルクトスリア;遺伝性平滑筋腫症および腎細胞がん;I型遺伝性リンパ浮腫;遺伝性神経痛性筋萎縮症;遺伝性非ポリポーシス大腸がん5型;遺伝性非ポリポーシス大腸腫瘍;遺伝性膵炎;遺伝性傍神経節腫-褐色細胞腫症候群;遺伝性パイロポイキロサイトーシス;遺伝性感覚神経障害1D型;遺伝性鉄芽球性貧血;ヘテロタキシー、内臓、X連鎖;異所形成;ヒルシュスプルング疾患神経節芽細胞腫;組織球性骨髄性網状赤血球症;全前脳症11;全前脳症2;全前脳症3;全前脳症4;MTHFR欠乏によるホモシステイン血症;CBS欠乏によるホモシスチン尿症;ハーラー症候群;甲状腺好酸性細胞癌;ハッチンソン・ギルフォード症候群;高カルシウム尿症、小児期、自然治癒;高コレステロール血症;過剰驚愕症3;遺伝性ハイパーエクプレシア;高フェリチン血症白内障症候群;高リポ蛋白質血症、I型;高リポ蛋白質血症、ID型;高リジン血症;高オルニチン血症-高アンモニア血症-ホモシトルリン尿症症候群;高プロインスリン血症;顔面中央部の突出、近視、精神遅滞、および骨の脆弱性を伴う重度の両眼隔離症;肥大型心筋症;低カルシウム血症、常染色体優性1;低カルシウム血症、常染色体優性1、バーター症候群;軟骨形成不全;鉄過剰を伴う低色素性小球性貧血;肝臓グリコーゲン合成酵素の欠損を伴う低血糖;嗅覚低下を伴うまたは伴わない性腺機能低下性性腺機能低下症13;脱汗性X連鎖外胚葉形成異常;低カリウム血症の定期的な麻痺1;低マグネシウム血症1、腸;眼球の関与を伴う低マグネシウム血症5、腎;低マグネシウム血症、発作、および精神遅滞;低髄鞘形成性白質ジストロフィー7;乏歯症および/または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を伴うまたは伴わない、低髄鞘形成性白質ジストロフィー8;低蛋白質血症、異化亢進性;甲状腺機能低下症、先天性、非甲状腺腫、1;甲状腺機能低下症、先天性、非甲状腺腫性、5;甲状腺機能低下症、先天性、非甲状腺腫性、6;貧毛症6;貧毛症-リンパ浮腫-毛細血管拡張症症候群;I細胞疾患; 尋常性魚鱗癬;特発性大脳基底核石灰化5;免疫不全12;免疫不全23;免疫不全24;免疫不全30;免疫不全31a;免疫不全31C;高IgM1型の免疫不全;封入体ミオパチー2;乳児小脳網膜の変性;乳児GM1ガングリオシドーシス;乳児の低ホスファターゼ症;乳児眼振、X連鎖;インスリン抵抗性糖尿病および黒皮症;知的障害;中間型メープルシロップ尿疾患2型;侵襲性肺炎球菌感染症、再発性孤立、2;虹彩-角膜-線維柱形成不全;脳内の鉄蓄積;ジャクソン・ワイス症候群;ヤコブ・クロイツフェルト病;ジュベール症候群23;若年性GM>1<ガングリオシドーシス;若年性ポリポーシス症候群;歌舞伎メイクアップ症候群;カルマン症候群3;カルマン症候群4;カルマン症候群5;カルマン症候群6;円錐角膜1;コールシュッター症候群;クーゲルベルク・ヴェランダー病;ラフォラ病;ランガー中等度異形成症候群;ラロン型孤立性ソマトトロピン欠損;ラーセン症候群、優性型;妊娠の母体急性脂肪肝を伴うLchad欠乏症;レーバー先天性黒内障13;レーバー先天性黒内障4;レーバー先天性黒内障9;リー病;レオパード症候群;レオパード症候群1;レオパード症候群2;レプラショーニズム症候群;レリ・ヴァイル異軟骨症;レッシュ・ナイハン症候群;白質ジストロフィー、低髄鞘形成、6;運動失調を伴う白質脳症;脳幹および脊髄の関与および乳酸上昇を伴う白質脳症;白質消失を伴う白質脳症;ライディッヒ細胞無形成;リー・フラウメニ症候群1;肢帯型筋ジストロフィー;肢帯型筋ジストロフィー、1B型;肢帯型筋ジストロフィー、1C型;肢帯型筋ジストロフィー、1E型;肢帯型筋ジストロフィー、2A型;肢帯型筋ジストロフィー、2B型;肢帯型筋ジストロフィー、2E型;肢帯型筋ジストロフィー、2F型;肢帯型筋ジストロフィー、2L型;肢帯筋ジストロフィー-ジストログリカノパチー、C1型;肢帯型筋ジストロフィー-ジストログリカノパチー、C14型;肢帯型筋ジストロフィー-ジストログリカノパチー、C2型;肢帯型筋ジストロフィー-ジストログリカノパチー、C7型;滑脳症1;QT延長症候群1;QT延長症候群13;QT延長症候群15;QT延長症候群2;QT延長症候群9;QT延長症候群、LQT1サブタイプ;長鎖3-ヒドロキシアシルCoA脱水素酵素欠損症;ロウ症候群;黄体形成ホルモン抵抗性、女性;リンパ増殖性症候群1;リンパ増殖性症候群1、X連鎖;リンチ症候群I;リンチ症候群II;マクロ血小板減少症、家族性、バーナード・スリエ型;中心錐体に関与する黄斑ジストロフィー;マジード症候群;食道の悪性腫瘍;前立腺の悪性腫瘍;下顎骨異形成症;メープルシロップ尿疾患;メープルシロップ尿疾患1A型;メープルシロップ尿疾患2型;マルファン症候群;マリー・ウンナの遺伝性貧毛症1;若年者の成人発症型2型糖尿病;若年者の成人発症型3型糖尿病;中鎖アシルCoA脱水素酵素;マイヤー・ゴーリン症候群5;メルニック・フレーザー症候群;MEN2表現型:未分類;MEN2表現型:不明;メンケス癖髪症候群;閉経期、自然、年齢、量的形質遺伝子座3;精神遅滞30、X連鎖;橋と小脳の形成不全を伴う精神遅滞と小頭症;精神遅滞、常染色体優性13;精神遅滞、常染色体優性16;精神遅滞、常染色体優性29;精神遅滞、常染色体優性38;精神遅滞、常染色体優性7;精神遅滞、常染色体劣性34;精神遅滞、常染色体劣性49;精神遅滞、ステレオタイプ運動、てんかん、および/または脳奇形;精神遅滞、症候性、Claes-Jensen型、X連鎖;精神遅滞、X連鎖、症候群13;精神遅滞、X連鎖、症候群32;精神遅滞、X連鎖、症候群、レイモンド型;精神遅滞、X連鎖、症候群、wuタイプ;精神遅滞-低張相症候群X連鎖、1;メロシン欠損先天性筋ジストロフィー;メタクロマチック白質ジストロフィー;骨幹端軟骨異形成症、シュミット型;メチルコバラミン欠乏症、cblgタイプ;メチルマロン酸尿症、mut(0)タイプ;小頭症および絨毛網膜症、常染色体劣性、2;絨毛網膜症、リンパ浮腫、または精神遅滞を伴うまたは伴わない小頭症;小球性貧血;陰茎;微小眼球症候群3;微小眼球症症候群5;分離した小眼球症3;分離した小眼球症6;孤立性小眼球症、コロボーマ7;糖尿病の微小血管合併症7;軽度の非PKU高フェニルアラニン血症;ミトコンドリア複合体I欠損症;ミトコンドリア複合体II欠損症;ミトコンドリア複合体III欠損症;ミトコンドリアDNA枯渇症候群13(脳筋障害型);ミトコンドリアDNA枯渇症候群2;ミトコンドリアDNA枯渇症候群9(メチルマロン酸尿症を伴う脳筋障害);ミトコンドリア短鎖エノイルCoAヒドラターゼ欠損症;ミトコンドリア三機能性蛋白質欠損症;三好筋ジストロフィー1;三好筋ジストロフィー3;モール・トラネビャエル症候群;多彩異数性モザイク症候群;モワット・ウィルソン症候群;ムコリピドーシスIIIガンマ;ムコ多糖症VI型;ムコ多糖症、MPS-II;ムコ多糖症、MP
S-III-B;ムコ多糖症、MPS-I-S;ムコ多糖症、MPS-IV-A;ムコ多糖症、MPS-IV-B;ムンケ症候群;ムリブリーナニズム症候群;複数の先天異常;多発性内分泌腫瘍、1型;多発性内分泌腫瘍、2型;多発性内分泌腫瘍、2a型;多発性骨端異形成1;多発性骨端異形成症5;複数の外骨腫2型;多発性翼状片症候群エスコバール型;複数のスルファターゼ欠損症;角膜真皮の切断;筋無力症、肢帯、家族性;アセチルコリン受容体欠損症に関連する先天性筋無力症候群、9;アセチルコリン受容体欠損症に関連する、先天性筋無力症候群、9;シナプス前およびシナプス後欠損を伴う先天性筋無力症候群;先天性筋無力症候群、尿細管凝集2;筋無力症候群、先天性スローチャネル型;筋クローヌスてんかんミオパチー感覚性運動失調;筋クローヌス、家族性皮質;筋原線維性ミオパチー1;ミオキミア1;姿勢筋萎縮を伴う筋障害、X連鎖;ミオパチー、アクチン、先天性、過剰な細い筋フィラメント;ミオパチー、中心核の;ミオパチー、遠位、1;ミオパチー、分離したミトコンドリアの、常染色体優性;ミオパチー、体重の減少、X連鎖、早期発症、重度;先天性筋強直症;爪疾患、非症候性先天性、8;小眼球症4;ナルコレプシー7;ネイティブアメリカンミオパチー;ナバホ神経肝障害;ネマリンミオパチー3;新生児低血圧症;新生児のインスリン依存性糖尿病;シトリン欠乏による新生児肝内胆汁うっ滞;卵巣の腫瘍;腎結石/骨粗鬆症、低リン血症、2;ネフロン癆16;ネフロン癆18;ネフローゼ症候群、10型;Neu-Laxova症候群1;脳鉄蓄積を伴う神経変性5;脳下垂体糖尿病尿崩症;ニコライデス・バライサー症候群;ニーマン・ピック病C1型;ニーマン・ピック病、A型;ニーマン・ピック病、B型;ニーマン・ピック病、c1型、少年型;埜中ミオパチー;非ケトン性高グリシン血症;ヌーナン症候群1;ヌーナン症候群5;ヌーナン症候群7;ヌーナン症候群8;提供されない;指定されていない;眼皮膚白皮症3型;眼咽頭筋ジストロフィー;眼異形成症;視神経萎縮9;視神経萎縮および白内障、常染色体優性;視神経低形成および中枢神経系の異常;口腔顔面デジタル症候群;オルニチンアミノトランスフェラーゼ欠損症;オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ欠損症;口腔顔面裂溝11;オロファシオデジタル症候群6;オロト酸尿症;骨形成不全症12型;骨形成不全症13型;骨形成不全症III型;正常な強膜を伴う骨形成不全、優性型;骨形成不全、劣性周産期致死;大理石骨病常染色体優性タイプ1;大理石骨病常染色体劣性7;耳口蓋デジタル症候群、I型;厚皮骨膜症症候群;パリスター・ホール症候群;パピヨン-レフ\ xc3 \ xa8vre症候群;傍神経節腫1;傍神経節腫4;副甲状腺癌;頭頂孔2;パーキンソン病1;パーキンソン病7;パーキンソン病9;発作性夜間ヘモグロビン尿症1;部分ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症;剥離性皮膚症候群、先端部タイプ;Pelger-Hu \ xc3 \ xabtの異常;ペリツェウス・メルツバッハ病;ペンドレッド症候群;永久的な新生児糖尿病;ペルオキシソーム生合成障害6B;ペルオキシソーム生合成障害9B;ポイツ・ジェガーズ症候群;ファイファー症候群;フェニルケトン尿症;褐色細胞腫;ホスホグリセリン酸キナーゼ1欠損症;ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ超活性;感光性トリコチオジストロフィー;ピアソン症候群;色素性淡蒼球変性;ピットホプキンス症候群;ピットホプキンス様症候群2;下垂体依存性副腎皮質機能亢進症;下垂体ホルモン欠乏症、複合型1;下垂体ホルモン欠乏症、複合型4;下垂体ホルモン欠乏症,複合型5;血小板型出血障害16;凝集性赤血球症候群;結節性多発動脈炎;多発性嚢胞腎疾患、乳児型;ポリグルコサン体ミオパチー2;多小脳回、両側前頭頭頂;多発神経障害、難聴、運動失調、網膜色素変性、白内障;先天性小脳形成不全、1B型;先天性小脳形成不全、1c型;先天性小脳形成不全、9型;ポレッティボルトシャウザー症候群;軸前多指症2;早期の染色分体分離特性;早発性卵巣障害5;早発性卵巣不全7;早発性卵巣障害9;原発性常染色体劣性小頭症1;原発性常染色体劣性小頭症2;原発性常染色体劣性小頭症5;原発性常染色体劣性小頭症6;原発性毛様体ジスキネジア;原発性拡張型心筋症;原発性家族性肥大型心筋症;原発性高シュウ酸尿症、I型;原発性高シュウ酸尿症、III型;原発性限局性皮膚アミロイドーシス1;原発性開放隅角緑内障若年発症1;原発性肺高血圧;原発性肺高血圧4;プリムローズ症候群;進行性骨化性筋炎;進行性硬化性ポリジストロフィー;増殖性血管障害および水頭症-水頭症症候群;X連鎖のプロペルジン欠乏症;プロピオン酸血症;疑似ハーラー多発性ジストロフィー;偽性低アルドステロン症1型常染色体優性;偽性低アルドステロン症2B型;偽性低アルドステロン症、2型;偽性副甲状腺機能低下症1A型;弾性線維性仮性黄色腫;多発性凝固因子欠乏症を伴う弾性線維性仮性黄色腫;遺伝性出血性毛細血管拡張症に関する肺動脈高血圧;肺線維症および/または骨髄機能不全、テロメアに関する、2;濃化異骨症;ピリドキシン依存性てんかん;ピルビン酸デヒドロゲナーゼE1-アルファ欠損症;橈骨形成不全-血小板減少症候群;レイン症候群;ラソパシー;劣性ジストロフィー表皮水疱症;ライフェンシュタイン症候群;腎カルニチン輸送障害;腎細胞癌、乳頭、1;腎異形成;腎低尿酸血症2;溶血性貧血を伴う腎尿細管性アシドーシス;網膜錐体ジストロフィー3A;色素性網膜炎;網膜色素変性症10;網膜色素変性症11;網膜色素変性症14;色素性網膜炎2;網膜色素変性症25;網膜色素変性症33;網膜色素変性症35;色素性網膜炎4;網膜色素変性症43;網膜色素変性症50;網膜色素変性症56;色素性網膜炎73;色素性網膜炎74;網膜芽細胞腫;レット障害;レット症候群、先天性バリアント;レット症候群、zappellaバリアント;ラブドイド腫瘍素因症候群2;根粒性軟骨異形成症1型;リエンホフ症候群;ロバーツ-SC恐怖症症候群;ロビノー症候群;RRM2B関連ミトコンドリア疾患;ルビンシュタイン・タイビ症候群;セートレ・ヒョツェン症候群;肩甲骨筋障害、X連鎖優性;シンドラー病、1型;シンドラー病、3型;シュナイダー結晶性角膜ジストロフィー;セッケル症候群1;発作;選択的歯非形成1(selective tooth agenesis 1);シニア・ローケン症候群8;感覚性運動失調性ニューロパシー、構音障害、および眼不全麻痺;セサミ(SeSAME)症候群;アデノシンデアミナーゼ欠損症による重度の複合型免疫不全;重度の複合型免疫不全と小頭症、発育異常、電離放射線に対する感受性;重度の先天性好中球減少症;重度の先天性好中球減少症4、常染色体劣性;乳児期の重度の筋クローヌスてんかん;重度のX連鎖筋管ミオパチー;QT短縮症候群;QT短縮症候群2;非特異的骨格異常を伴う低身長;低身長、外耳道閉鎖、下顎形成不全、骨格異常;低身長、特発性、常染色体;低身長、特発性、X連鎖;多指症を伴う、または伴わない短指胸部形成異常13;多指症を伴う短胸部形成異常14;多指症を伴うまたは伴わない仮肋骨胸部形成異常3;シュプリンツェン症候群;シュプリンツェン・ゴールドバーグ症候群;シュワックマン症候群;シアル酸貯蔵疾患、重度の乳児性型;シアリドーシス、II型;洞機能不全症候群2、常染色体優性;B細胞免疫不全、周期性発熱、および発達遅延を伴う鉄芽球性貧血;シトステロール血症;Sj \ xc3 \ xb6gren-Larsson症候群;スミス・レムリ・オピッツ症候群;ソースビー眼底変性症;ソトス症候群1;ソトス症候群2;痙性運動失調Charlevoix-Saguenay型;痙性対麻痺11、常染色体劣性;痙性対麻痺30、常染色体劣性;痙性対麻痺4、常染色体優性;痙性対麻痺54、常染色体劣性;痙性対麻痺6;痙性対麻痺7;痙性対麻痺8;精子形成不全8;球状赤血球症4型;スフィンゴ脂質活性化剤蛋白質1欠乏症;スフィンゴミエリン/コレステロールリピドーシス;脊髄性筋萎縮症、下肢優位2、常染色体優性;脊髄性筋萎縮症、II型;脊髄小脳失調症14;脊髄小脳性運動失調21;脊髄小脳性運動失調35;脊髄小脳性運動失調38;脊髄小脳性運動失調、常染色体劣性12;脊椎肋骨異骨症2;関節弛緩を伴う骨幹端異形成;脊椎骨幹端骨異形成、パキスタン型;先天性脊椎骨端異形成症;錐体杆体ジストロフィーを伴う脊椎骨幹端骨異形成;頭頸部の扁平上皮癌;シュタルガルト病1;シュタルガルト病3;スチール症候群;スティックラー症候群1型;硬い皮膚症候群(Stiff skin syndrome);刺痛関連脈管障害、乳児発症;亜急性神経障害性ゴーシェ病;スクシニルCoAアセトアセテートトランスフェラーゼ欠損症;スーパーオキシドジスムターゼ、細胞外の上昇;弁上大動脈狭窄;指節癒合症-短指症症候群;合指症9型;タンジール病;足根手根連合症候群;テイ・サックス疾患;テイ・サックス疾患、B1バリアント;T細胞前リンパ球性白血病;テンプル・バライサー症候群;腹部前軸短指症症候群;ファロー四徴;胸部大動脈瘤および大動脈解離;血小板減少症2;血小板減少症、X連鎖;血小板減少症、X連鎖、間欠性;活性化された蛋白質C耐性による血栓症;血栓症、遺伝性、蛋白質C欠乏、常染色体優性による;血栓症、遺伝性、蛋白質C欠乏、常染色体劣性による;甲状腺がん、非髄質、4;甲状腺機能障害1;甲状腺毒性の定期的な麻痺;ティーツ症候群;歯の無形成、選択的、3;歯の無形成、選択的、X連鎖、1;一過性新生児糖尿病1;一過性新生児糖尿病2;トリーチャーコリンズ症候群2;毛状指節異形成症I型;魚鱗癬を伴うトリグリセリド貯蔵疾患;トリオースリン酸イソメラーゼ欠損症;三指節親指;結節性硬化症1;結節性硬化症2;結節性硬化症候群;チロシナーゼ陰性眼皮膚白皮症;チロシナーゼ陽性の眼皮膚白皮症;チロシン血症2型;ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー;未分類;ウンフェルリヒト・ルントボルク症候群;アップショー・シュルマン症候群;ウリジン-5‘-一リン酸ヒドロラーゼ欠損症による、溶血性貧血;アッシャー症候群、1D型;アッシャー症候群、1F型;アッシャー症候群、2A型;ファンデルワーデ症候群;多彩なポルフィリン症;大頭症と脳室肥大を有するベイター症候群(vater association);心室中隔欠損3;ビタミンD依存性くる病、1型;ビタミンD依存性くる病、2型;ビタミンk依存性凝固因子、複合欠乏症、1;卵形ジストロフィー;フォン・ヒッペル・リンダウ症候群;フォン・ヴィルブランド病、2b型;ワールデンブルグ症候群1型;ワールデンブルグ症候群2E型、神経学的関与なし;ワールデンブルグ症候群4A型;ワールデンブルグ症候群4B型;ワールデンブルグ症候群4C型;ウォーカー・ワールブルグ先天性筋ジストロフィー;ウォーバーグマイクロ症候群3;いぼ、低ガンマグロブリン血症、感染症、および骨髄性細胞貯留;ウェルドニッヒ・ホフマン病;ウェルナー症候群;ウィアッカー症候群;ヴィーデマン・シュタイナー症候群;ウィンチェスター症候群;ウルフラム症候群2;遺伝性乾燥有口赤血球症(Xerocytosis);色素性乾皮症、グループD;色素性乾皮症、グループG;X連鎖ガンマグロブリン血症;X連鎖遺伝性運動神経および感覚神経症;ステリルスルファターゼ欠損症を伴うX連鎖魚鱗癬;X連鎖精神遅滞41;X連鎖精神遅滞90;X連鎖脳室周囲の異所形成;Zimmermann-Laband症候群;またはZimmermann-Laband症候群2である。
いくつかの態様において、標的DNA配列は、疾患または障害に関連する配列を含む。いくつかの態様において、標的DNA配列は、疾患または障害に関連する点変異を含む。いくつかの態様において、疾患または障害に関連する点変異は、疾患または障害に関連する遺伝子である。いくつかの態様において、 疾患または障害に関連する遺伝子は、AARS2、AASS、ABCA1、ABCA4、ABCB11、ABCB6、ABCC6、ABCC8、ABCD1、ABCG8、ABHD12、ABHD5、ACADM、ACAT1、ACE、ACO2、ACTA1、ACTB、ACTG1、ACTN2、ACVR1、ACVRL1、ADA、ADAMTS13、ADAR、ADGRG1、ADSL、AFF4、AGA、AGBL1、AGL、AGPAT2、AGRN、AGXT、AIPL1、AKR1D1、ALAD、ALAS2、ALDH3A2、ALDH7A1、ALDOB、ALG1、ALPL、ALS2、ALX3、ALX4、AMPD2、AMT、ANKS6、ANO5、APC、APOA1、APOE、APP、APRT、AQP2、AR、ARHGEF9、ARID2、ARL6、ARSA、ARSB、ARSE、ARX、ASAH1、ASB10、ASPM、ATF6、ATL1、ATM、ATP13A2、ATP1A3、ATP6V1B2、ATP7A、ATR、ATRX、AVP、B2M、B3GALT6、BAAT、BARD1、BBS10、BBS12、BBS2、BBS4、BBS9、BCKDHA、BCKDHB、BCS1L、BEST1、BHLHA9、BICD2、BLM、BMP1、BMP4、BMPR2、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、BTD、BTK、C10orf2、C1GALT1C1、C5orf42、C9、CA1、CACNA1S、CALM2、CANT1、CAPN3、CASK、CASQ2、CASR、CAV3、CBS、CCBE1、CCDC39、CD40LG、CDC6、CDC73、CDH1、CDH23、CDKL5、CDKN2A、CDON、CECR1、CENPJ、CEP120、CEP83、CFP、CFTR、CHAT、CHCHD10、CHD7、CHRNA1、CHRNB2、CHRNG、CHST14、CHSY1、CLCN1、CLCN2、CLCN5、CLCNKA、CLDN16、CLDN19、CLIC2、CLN6、CLN8、CNGA3、CNNM2、CNTNAP2、COA5、COL11A1、COL1A1、COL1A2、COL27A1、COL2A1、COL3A1、COL4A1、COL4A5、COL5A1、COL5A2、COL6A1、COL6A3、COL7A1、COLQ、COMP、CP、CPOX、CPT1A、CPT2、CR2、CRADD、CREBBP、CRH、CRX、CRYAB、CSF1R、CSTB、CTH、CTLA4、CTNS、CTPS1、CTSC、CTSD、CTSF、CTSK、CUL3、CXCR4、CYBB、CYP1B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP4F22、CYP4V2、CYP7B1、DARS2、DBT、DCLRE1C、DCX、DDHD2、DES、DGUOK、DHCR24、DHCR7、DKC1、DLG3、DLL4、DMD、DMP1、DNAH11、DNAH5、DNAJB6、DNAJC19、DNM1、DNM2、DNMT1、DOCK6、DOK7、DOLK、DPAGT1、DPM2、DSC2、DSP、DYNC1H1、DYNC2H1、DYRK1A、DYSF、ECEL1、ECHS1、EDA、EDN3、EEF1A2、EFHC1、EFTUD2、EGLN1、EHMT1、EIF2B5、ELN、ELOVL4、ELOVL5、EMP2、ENPP1、EOGT、ERCC2、ERCC8、ESCO2、ETFDH、EXOSC3、EXOSC8、EXT2、EYA1、EYS、F12、F2、F5、F8、F9、FAM20C、FANCA、FANCF、FANCG、FAS、FBLN5、FBN1、FBN2、FBP1、FBXL4、FCGR3B、FGF8、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FH、FHL1、FKTN、FLCN、FLG、FLNA、FLNB、FLT4、FLVCR2、FOXC1、FOXE1、FOXG1、FOXL2、FRAS1、FRMD7、FTL、FUS、G6PC3、G6PD、GAA、GABRA1、GABRG2、GAD1、GALC、GALNS、GALT、GAMT、GARS、GATA1、GATA6、GBA、GBA2、GBE1、GCDH、GCH1、GCK、GDAP1、GDI1、GFAP、GGCX、GHR、GJA8、GJB1、GJB2、GK、GLB1、GLI3、GLRA1、GMPPB、GNAI3、GNAS、GNAT1、GNE、GNPTAB、GNPTG、GPI、GPIHBP1、GPT2、GRIA3、GRIN2A、GRIN2B、GRIP1、GRN、GSC、GUCY2D、GYG1、GYS2、H6PD、HADHB、HBB、HBD、HBG1、HBG2、HCN1、HCN4、HESX1、HEXA、HFE、HFM1、HGSNAT、HINT1、HK1、HMGCL、HNF1A、HNF1B、HOGA1、HOXA1、HPD、HPGD、HPRT1、HR、HSD17B10、HSPB1、IDS、IDUA、IFT122、IFT80、IGHMBP2、IKBKG、IL11RA、IL12RB1、IMPDH1、IMPG2、INF2、ING1、INPPL1、INSL3、INSR、IRF6、IRX5、ISPD、ITGA2B、ITGB3、ITK、JAGN1、KCNA1、KCNH1、KCNH2、KCNJ1、KCNJ10、KCNJ11、KCNJ18、KCNJ2、KCNJ5、KCNK3、KCNQ1、KCNQ2、KCNQ4、KDM5C、KIAA0196、KIAA0586、KIF11、KIF1A、KIF2A、KISS1、KISS1R、KLF1、KMT2A、KMT2D、KRAS、KRIT1、KRT1、KRT5、KRT6A、LAMA1、LAMA2、LAMB2、LAMB3、LAMP2、LBR、LCT、LDLR、LIPA、LITAF、LMBR1、LMNA、LPIN2、LPL、LRIT3、LRP5、LRRC6、LRTOMT、LYST、LYZ、MAD1L1、MAF、MALT1、MAN2B1、MAPK1、MASTL、MATN3、MC2R、MCCC1、MCCC2、MCFD2、MCM8、MCOLN1、MCPH1、MECP2、MEF2C、MEFV、MEN1、MESP2、MET、MFN2、MFSD8、MGAT2、MITF、MKKS、MLH1、MLYCD、MMACHC、MMP14、MOG、MPL、MPV17、MPZ、MRE11A、MRPL3、MSH2、MSH6、MSR1、MSX1、MT-ATP6、MTHFR、MTM1、MT-ND1、MTR、MUSK、MUT、MYBPC3、MYC、MYH7、MYL2、MYL3、MYO1E、MYOC、NAGA、NAGLU、NARS2、NBEAL2、NBN、NDP、NDUFA1、NDUFA13、NDUFAF3、NDUFS8、NEFL、NEU1、NEXN、NFIX、NHEJ1、NHLRC1、NIPA1、NIPBL、NKX2-5、NLRP3、NMNAT1、NNT、NOBOX、NOG、NOL3、NOTCH3、NPC1、NPR2、NR0B1、NR3C2、NR5A1、NRXN1、NSD1、NSDHL、NT5C3A、NYX、OAT、OCA2、OCRL、OFD1、OPA3、OPCML、OSMR、OTC、OTOF、OTX2、OXCT1、PAFAH1B1、PAH、PAK3、PALB2、PANK2、PAPSS2、PARK7、PAX2、PAX3、PAX6、PAX9、PCCA、PCCB、PCDH15、PCDH19、PCYT1A、PDE4D、PDE6A、PDE6B、PDE6C、PDE6H、PDGFB、PDHA1、PET100、PEX10、PEX7、PGK1、PGM1、PGM3、PHGDH、PHKB、PHOX2B、PIEZO1、PIGM、PITPNM3、PITX2、PKHD1、PKP2、PLA2G6、PLK4、PLOD1、PLP1、PMM2、PMP22、PMS2、PNPLA6、POLG、POLG2、POLR1A、POLR1D、POLR3A、POLR3B、POMT1、POMT2、POR、POU1F1、PPOX、PPT1、PRKACG、PRKAG2、PRKAR1A、PRKCG、PRNP、PROC、PROK2、PROKR2、PRPF31、PRPS1、PRSS56、PSAP、PSEN1、PTEN、PTPN11、PURA、PVRL4、PYGL、PYGM、RAB18、RAB27A、RAB7A、RAD21、RAD51C、RAF1、RAG2、RAX、RAX2、RB1、RBM8A、RDH12、RET、RHO、RIT1、RNF216、ROGDI、RP2、RPGR、RPS6KA3、RRM2B、RSPO4、RUNX1、RUNX2、RYR1、RYR2、SACS、SAMHD1、SBDS、SCN11A、SCN1A、SCN2A、SCN5A、SCN8A、SCNN1B、SDHAF1、SDHB、SDHD、SEMA4A、SEPN1、SERPINF1、SERPING1、SETBP1、SGCB、SGCD、SH2D1A、SH3TC2、SHANK3、SHH、SHOX、SIGMAR1、SIX3、SKI、SLC11A2、SLC17A5、SLC19A3、SLC1A3、SLC22A5、SLC25A13、SLC25A15、SLC25A19、SLC25A22、SLC25A38、SLC25A4、SLC26A4、SLC2A10、SLC2A9、SLC33A1、SLC35C1、SLC39A4、SLC46A1、SLC4A1、SLC52A2、SLC52A3、SLC5A5、SLC6A5、SLC6A8、SLC9A3R1、SMAD2、SMAD4、SMARCA2、SMARCA4、SMN1、SMPD1、SNCA、SNRNP200、SNRPB、SOD1、SOD3、SOX9、SPAST、SPATA5、SPG11、SPG7、SPTB、SRD5A2、SRY、STAC3、STAR、STAT1、STAT3、STAT5B、STK11、STS、STX1B、STXBP1、SUCLG1、SUMF1、TARDBP、TAZ、TBC1D24、TBX1、TBX20、TCF12、TCF4、TECTA、TERC、TERT、TFAP2B、TFR2、TGFB3、TGFBI、TGFBR2、TGIF1、TGM1、TGM5、TGM6、THRA、THRB、TIMM8A、TK2、TMEM173、TMEM240、TMEM98、TMPRSS15、TMPRSS3、TMPRSS6、TNFRSF11A、TNNI3、TNNT1、TOR1A、TP53、TP63、TPI1、TPM1、TPM2、TPM3、TPO、TPP1、TRIM37、TRNT1、TRPM6、TRPS1、TSC1、TSC2、TSHR、TSPAN12、TTPA、TTR、TUBB4A、TULP1、TYMP、TYR、TYRP1、UBE2T、UBE3A、UBIAD1、UMOD、UMPS、UROD、USH2A、USP8、VDR、VHL、VPS13B、VPS33B、VWF、WAS、WDR19、WDR45、WDR62、WDR72、WFS1、WNK4、WNT5A、WRN、WT1、WWOX、ZBTB20、ZC4H2、ZDHHC9、ZEB2、ZFP57、ZIC3、またはZNF469からなる群から選択される。
いくつかの態様は、本明細書において提供される、DNAを編集する融合蛋白質を使用するための方法を、提供する。いくつかの態様において、融合蛋白質は、標的核酸塩基、例えばC残基を脱アミノ化することにより、核酸に点変異を導入するために用いられる。いくつかの態様において、融合蛋白質は、標的CをUに脱アミノ化するために使用され、次いで、C残基によって以前に占有されていた脱塩基部位を作成するために除去される。いくつかの態様において、標的核酸塩基の脱アミノ化は、遺伝子欠損の修正、例えば遺伝子産物の機能喪失に至る点変異の修正をもたらす。いくつかの態様において、本明細書に提供される方法は、疾患または障害に関連する遺伝子産物をコードする遺伝子またはアレイに不活性化する点変異を導入するために使用される。例としては、いくつかの態様において、がん遺伝子の中に、DNA編集する融合蛋白質を用いて不活性化する点変異を導入する方法(例えば、増殖性疾患の処置において)が、本明細書において提供される。不活性化する変異は、いくつかの態様において、コードする配列において、未熟な終止コドンを、生成することがあり、それは、例えば、完全な長さの蛋白質の機能を欠く、正常より短い蛋白質という、正常より短い遺伝子産物の発現をもたらす。
いくつかの態様において、本明細書において提供される方法の目的は、ゲノム編集をすることを介して、機能不全の遺伝子の機能を、取り戻すことである。本明細書において提供される、核酸塩基編集蛋白質は、例えば、ヒト細胞培養において、疾患に関係する変異を修正することによる遺伝子編集に基づくインビトロにおけるヒトの治療に、有効にされ得る。本明細書において提供される、核酸塩基編集する蛋白質、例えば、核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(例えば、Cas9)およびシチジンデアミナーゼ、およびウラシル結合蛋白質を含む融合蛋白質が、C→GまたはC→Tの変異のいずれの一点を、修正することに使用され得ることは、当業者によって理解されるだろう。第1のケースにおいて、変異C→Uの脱アミノ化、および続くUの切除は、変異を修正し、および後者のケースにおいて、C→Uの脱アミノ化、および変異Gと塩基対とされるUの続く切除は、一順の複製に続き、変異を修正する。
疾患関連遺伝子およびアレルの点変異の上首尾な修正は、治療および基礎研究に用途を有する遺伝子修正のための新たな戦略を開く。核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)、シチジンデアミナーゼ、およびウラシル結合蛋白質を含む、開示される融合蛋白質のような、部位特異的な一塩基改変システムは、「逆」遺伝子治療にもまた用途を有し、ある種の遺伝子機能が故意に抑圧または喪失される。それらのケースにおいて、タンパク質における不活性化変異をもたらす、部位特異的に残基を変異させることは、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで蛋白質機能を喪失または阻害させるために使用され得る。
本開示は、本明細書において提供されるDNA編集融合蛋白質によって修正され得る点変異に関連する、またはそれによって引き起こされる疾患と診断された、対象の処置のための方法を提供する。例えば、いくつかの態様においては、かかる疾患、例えば上に記載されているような点変異に関連するがんを有する対象に、点変異(例えば、C→GまたはG→C点変異)を修正する、または疾患関連遺伝子に不活性化変異を導入する塩基編集融合蛋白質の有効量を投与することを含む方法が提供される。いくつかの態様において、疾患は増殖性疾患である。いくつかの態様において、疾患は遺伝子疾患である。いくつかの態様において、疾患は新生物疾患である。いくつかの態様において、疾患は代謝疾患である。いくつかの態様において、疾患はリソソーム蓄積症である。点変異を修正または疾患関連遺伝子に不活性化変異を導入することによって処置され得る他の疾患は、当業者には公知であろう。本開示はこの点で限定されない
本開示は、病原性のG→CまたはC→Gの変異を含む遺伝子のリストを、提供する。かかる病原性のG→CまたはC→Gへの変異は、本明細書において提供される方法および組成物を使用することによって、修正されてもよく、例としては、CからGに変異させること、および/またはGからCに変異させること、それによって遺伝子の機能を回復する。
いくつかの態様において、融合蛋白質は、古典的なPAMを認識し、したがって、隣接配列中の古典的なPAM、例えばNGGでそれぞれ病原性のG→CまたはC→Gへの変異を修正することができる。例えば、古典的なPAMを認識するCas9蛋白質は、配列番号6によって提供されるStreptococcus pyogenes Cas9のアミノ酸配列または配列番号6のRuvCおよびHNHドメインを含むそのフラグメントと少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に提供されるnapDNAbp(例えば、Cas9ドメイン)を含む融合蛋白質のいずれかを、標的部位、例えば編集される点変異を含む部位に標的化するために、例えばsgRNAなどのガイドRNAと共に融合蛋白質を共発現させることが典型的に必要であることは、当業者に明らかだろう。本明細書の他の箇所でより詳細に説明されるように、ガイドRNAは、典型的には、Cas9結合を可能にするtracrRNAフレームワーク、およびCas9:核酸編集酵素/ドメイン融合蛋白質に配列特異性を付与するガイド配列を含む。いくつかの態様において、ガイドRNAは、構造5’-[ガイド配列]-guuuuagagcuagaaauagcaaguuaaaauaaaggcuaguccguuaucaacuugaaaaaguggcaccgagucggugcuuuuu-3’(配列番号119)を含み、ここで、ガイド配列は、標的配列に相補的である配列を含む。いくつかの態様において、ガイド配列は、標的核酸に相補的な核酸配列を含む。ガイド配列は典型的には20ヌクレオチド長である。Cas9:核酸編集酵素/ドメイン融合蛋白質を特定のゲノム標的部位に標的化するための好適なガイドRNAの配列は、本開示に基づいて当業者に明らかであろう。かかる好適なガイドRNA配列は、典型的には、編集される標的ヌクレオチドの上流または下流の50ヌクレオチド以内の核酸配列に相補的であるガイド配列を含む。
塩基編集因子効率
本開示のいくつかの側面は、ここで提供される塩基編集因子のいずれかが、インデルの有意な割合を生成することなしに特定のヌクレオチド塩基を改変することができるという認識に基づく。ここで用いられる「インデル」は、核酸へのヌクレオチド塩基の挿入または欠失を言う。かかる挿入または欠失は、遺伝子のコード領域内のフレームシフト変異に至り得る。いくつかの態様においては、核酸中に多数の挿入または欠失(すなわちインデル)を生成することなしに、核酸中の特定のヌクレオチドを効率的に改変する(例えば変異させるかまたは脱アミノ化する)塩基編集因子を創ることが望ましい。ある種の態様において、ここで提供される塩基編集因子のいずれかは、インデルと比べて、意図される改変(例えば、点変異または脱アミノ化)のより高い割合を生成することができる。いくつかの態様において、ここで提供される塩基編集因子は、1:1超である意図される点変異対インデルの比を生成することができる。いくつかの態様において、ここで提供される塩基編集因子は、少なくとも1.5:1、少なくとも2:1、少なくとも2.5:1、少なくとも3:1、少なくとも3.5:1、少なくとも4:1、少なくとも4.5:1、少なくとも5:1、少なくとも5.5:1、少なくとも6:1、少なくとも6.5:1、少なくとも7:1、少なくとも7.5:1、少なくとも8:1、少なくとも10:1、少なくとも12:1、少なくとも15:1、少なくとも20:1、少なくとも25:1、少なくとも30:1、少なくとも40:1、少なくとも50:1、少なくとも100:1、少なくとも200:1、少なくとも300:1、少なくとも400:1、少なくとも500:1、少なくとも600:1、少なくとも700:1、少なくとも800:1、少なくとも900:1、もしくは少なくとも1000:1、またはより多くである意図される点変異対インデルの比を生成することができる。意図される変異およびインデルの数は、いずれかの好適な方法、例えば下の例に用いられている方法を用いて決定され得る。いくつかの態様において、インデル頻度を計算するために、インデルが生じる可能性があるウインドウの両側に隣接する2つの10bp配列に対する正確な一致について、配列決定リードがスキャンされる。正確に一致するものが見つからない場合、リードは分析から除外される。このインデルウインドウの長さが参照配列と正確に一致する場合、リードはインデルを含まないものとして分類される。インデルウインドウが参照配列より2塩基以上長いかまたは短い場合、配列決定のリードはそれぞれ挿入または欠失として分類される。
本開示のいくつかの側面は、ここで提供される塩基編集因子のいずれかが、インデルの有意な割合を生成することなしに特定のヌクレオチド塩基を改変することができるという認識に基づく。ここで用いられる「インデル」は、核酸へのヌクレオチド塩基の挿入または欠失を言う。かかる挿入または欠失は、遺伝子のコード領域内のフレームシフト変異に至り得る。いくつかの態様においては、核酸中に多数の挿入または欠失(すなわちインデル)を生成することなしに、核酸中の特定のヌクレオチドを効率的に改変する(例えば変異させるかまたは脱アミノ化する)塩基編集因子を創ることが望ましい。ある種の態様において、ここで提供される塩基編集因子のいずれかは、インデルと比べて、意図される改変(例えば、点変異または脱アミノ化)のより高い割合を生成することができる。いくつかの態様において、ここで提供される塩基編集因子は、1:1超である意図される点変異対インデルの比を生成することができる。いくつかの態様において、ここで提供される塩基編集因子は、少なくとも1.5:1、少なくとも2:1、少なくとも2.5:1、少なくとも3:1、少なくとも3.5:1、少なくとも4:1、少なくとも4.5:1、少なくとも5:1、少なくとも5.5:1、少なくとも6:1、少なくとも6.5:1、少なくとも7:1、少なくとも7.5:1、少なくとも8:1、少なくとも10:1、少なくとも12:1、少なくとも15:1、少なくとも20:1、少なくとも25:1、少なくとも30:1、少なくとも40:1、少なくとも50:1、少なくとも100:1、少なくとも200:1、少なくとも300:1、少なくとも400:1、少なくとも500:1、少なくとも600:1、少なくとも700:1、少なくとも800:1、少なくとも900:1、もしくは少なくとも1000:1、またはより多くである意図される点変異対インデルの比を生成することができる。意図される変異およびインデルの数は、いずれかの好適な方法、例えば下の例に用いられている方法を用いて決定され得る。いくつかの態様において、インデル頻度を計算するために、インデルが生じる可能性があるウインドウの両側に隣接する2つの10bp配列に対する正確な一致について、配列決定リードがスキャンされる。正確に一致するものが見つからない場合、リードは分析から除外される。このインデルウインドウの長さが参照配列と正確に一致する場合、リードはインデルを含まないものとして分類される。インデルウインドウが参照配列より2塩基以上長いかまたは短い場合、配列決定のリードはそれぞれ挿入または欠失として分類される。
いくつかの態様において、ここに提供される塩基編集因子は、核酸のある領域におけるインデルの形成を限定することが可能である。いくつかの態様において、領域は、塩基編集因子によって標的化されるヌクレオチド、または塩基編集因子によって標的化されるヌクレオチドの2、3、4、5、6、7、8、9、または10ヌクレオチド以内の領域である。いくつかの態様において、ここに提供される塩基編集因子のいずれかは、核酸のある領域におけるインデルの形成を、1%未満、1.5%未満、2%未満、2.5%未満、3%未満、3.5%未満、4%未満、4.5%未満、5%未満、6%未満、7%未満、8%未満、9%未満、10%未満、12%未満、15%未満、または20%未満に限定することが可能である。ある核酸領域において形成されるインデルの数は、核酸(例えば、細胞のゲノム中の核酸)が塩基編集因子に対して暴露される時間の量に依存し得る。いくつかの態様において、インデルの数または割合は、塩基編集因子に対する核酸(例えば、細胞のゲノム中の核酸)の暴露の少なくとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも6時間、少なくとも12時間、少なくとも24時間、少なくとも36時間、少なくとも48時間、少なくとも3日、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも7日、少なくとも10日、または少なくとも14日の後に決定される。
本開示のいくつかの側面は、ここで提供される塩基編集因子のいずれかが、意図されない点変異などの意図されない変異の有意な数を生成することなしに、核酸(例えば、対象のゲノム中の核酸)中の点変異などの意図される変異を効率的に生成することができるという認識に基づく。いくつかの態様において、意図される変異は、意図される変異を創るように特異的に設計されたgRNAに結合した特異的な塩基編集因子によって生成する変異である。いくつかの態様において、意図される変異は、疾患または障害に関連する変異である。いくつかの態様において、意図される変異は、疾患または障害に関連するシトシン(C)→グアニン(G)点変異である。いくつかの態様において、意図される変異は、疾患または異常に関連するグアニン(G)→シトシン(C)点変異である。いくつかの態様において、意図される変異は、遺伝子のコード領域内のシトシン(C)→グアニン(G)点変異である。いくつかの態様において、意図される変異は、遺伝子のコード領域内のグアニン(G)→シトシン(C)点変異である。いくつかの態様において、意図される変異は、ストップコドン、例えば未成熟ストップコドンを遺伝子のコード領域内に創る点変異である。いくつかの態様において、意図される変異は、ストップコドンを消去する変異である。いくつかの態様において、意図される変異は、遺伝子のスプライシングを変改する変異である。いくつかの態様において、意図される変異は、遺伝子の制御配列(例えば、遺伝子プロモーターまたは遺伝子リプレッサー)を変改する変異である。いくつかの態様において、ここで提供される塩基編集因子のいずれかは、1:1超である意図される変異対意図されない変異の比(例えば、意図される点変異:意図されない点変異)を生成することができる。いくつかの態様において、ここで提供される塩基編集因子のいずれかは、少なくとも1.5:1、少なくとも2:l、少なくとも2.5:1、少なくとも3:l、少なくとも3.5:1、少なくとも4:l、少なくとも4.5:1、少なくとも5:1、少なくとも5.5:1、少なくとも6:1、少なくとも6.5:1、少なくとも7:1、少なくとも7.5:1、少なくとも8:1、少なくとも10:1、少なくとも12:1、少なくとも15:1、少なくとも20:1、少なくとも25:1、少なくとも30:1、少なくとも40:1、少なくとも50:1、少なくとも100:1、少なくとも150:1、少なくとも200:1、少なくとも250:1、少なくとも500:1、もしくは少なくとも1000:1、またはより多くである、意図される変異対意図されない変異の比(例えば、意図される点変異:意図されない点変異)を生成することができる。ここで「塩基編集因子効率」の項に記載されている塩基編集因子の特徴が、ここで提供される融合蛋白質、または融合蛋白質を使用する方法のいずれかに適用され得るということは理解されるはずである。
核酸編集のための方法
本開示のいくつかの側面は、核酸を編集するための方法を提供する。いくつかの態様において、方法は、核酸の核酸塩基(例えば、二本鎖DNA配列の塩基対)を編集するための方法である。いくつかの態様において、方法は、a)核酸(例えば、二本鎖DNA配列)の標的領域を、塩基編集因子(例えば、シチジンデアミナーゼおよびウラシル結合蛋白質に融合したCas9ドメイン)およびガイド核酸(例えばgRNA)を含む複合体と接触させ、標的領域が標的の核酸塩基対を含むステップと、b)前記標的領域において鎖分離を誘導するステップと、c)標的領域の単一鎖上の前記標的核酸塩基対の第1の核酸塩基を第2の核酸塩基に変換するステップと、d)第2の核酸塩基を切除し、それにより脱塩基部位を創り出すステップと、e)第1の核酸塩基に対して相補的な第3の核酸塩基を、シトシン(C)である第4の核酸塩基によって置き換るステップを含む。いくつかの態様において、方法は、核酸中における20%未満のインデル形成をもたらす。いくつかの態様においてステップbが省かれるということは理解されるはずである。いくつかの態様において、第1の核酸塩基はシトシン(C)である。いくつかの態様において、第2の核酸塩基は脱アミノ化されたシトシンまたはウラシルである。いくつかの態様において、第3の核酸塩基はグアニンである。いくつかの態様において、第4の核酸塩基はシトシン(C)である。いくつかの態様において、第5の核酸塩基は、ステップ(d)において、生成された脱塩基部位の中へ連結される。いくつかの態様において第5の核酸塩基はグアニン(G)である。いくつかの態様において、方法は、19%、18%、16%、14%、12%、10%、8%、6%、4%、2%、1%、0.5%、0.2%未満、または0.1%未満のインデル形成をもたらす。いくつかの態様においては、意図される塩基対の少なくとも5%が編集される。いくつかの態様においては、意図される塩基対の少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、または50%が編集される。
本開示のいくつかの側面は、核酸を編集するための方法を提供する。いくつかの態様において、方法は、核酸の核酸塩基(例えば、二本鎖DNA配列の塩基対)を編集するための方法である。いくつかの態様において、方法は、a)核酸(例えば、二本鎖DNA配列)の標的領域を、塩基編集因子(例えば、シチジンデアミナーゼおよびウラシル結合蛋白質に融合したCas9ドメイン)およびガイド核酸(例えばgRNA)を含む複合体と接触させ、標的領域が標的の核酸塩基対を含むステップと、b)前記標的領域において鎖分離を誘導するステップと、c)標的領域の単一鎖上の前記標的核酸塩基対の第1の核酸塩基を第2の核酸塩基に変換するステップと、d)第2の核酸塩基を切除し、それにより脱塩基部位を創り出すステップと、e)第1の核酸塩基に対して相補的な第3の核酸塩基を、シトシン(C)である第4の核酸塩基によって置き換るステップを含む。いくつかの態様において、方法は、核酸中における20%未満のインデル形成をもたらす。いくつかの態様においてステップbが省かれるということは理解されるはずである。いくつかの態様において、第1の核酸塩基はシトシン(C)である。いくつかの態様において、第2の核酸塩基は脱アミノ化されたシトシンまたはウラシルである。いくつかの態様において、第3の核酸塩基はグアニンである。いくつかの態様において、第4の核酸塩基はシトシン(C)である。いくつかの態様において、第5の核酸塩基は、ステップ(d)において、生成された脱塩基部位の中へ連結される。いくつかの態様において第5の核酸塩基はグアニン(G)である。いくつかの態様において、方法は、19%、18%、16%、14%、12%、10%、8%、6%、4%、2%、1%、0.5%、0.2%未満、または0.1%未満のインデル形成をもたらす。いくつかの態様においては、意図される塩基対の少なくとも5%が編集される。いくつかの態様においては、意図される塩基対の少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、または50%が編集される。
いくつかの態様において、標的ヌクレオチド中の意図される産物対意図されない産物の比は、少なくとも2:1、5:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1、もしくは200:1、またはより多くである。いくつかの態様において、意図される点変異対インデル形成の比は、1:1、10:1、50:1、100:1、500:1、もしくは1000:1、またはより多くである。いくつかの態様において、切られる単一鎖(ニックが入る鎖)はガイド核酸にハイブリダイゼーションする。いくつかの態様において、切られる単一鎖は、第1の核酸塩基を含む鎖とは反対である。いくつかの態様において、塩基編集因子はCas9ドメインを含む。いくつかの態様において、塩基編集因子はニッカーゼ活性を含む。いくつかの態様において、意図される編集された塩基対はPAM部位の上流である。いくつかの態様において、意図される編集された塩基対は、PAM部位の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ヌクレオチド上流である。いくつかの態様において、意図される編集された塩基対はPAM部位の下流である。いくつかの態様において、意図される編集された塩基対は、PAM部位の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ヌクレオチド下流である。いくつかの態様において、方法は古典的な(例えばNGG)PAM部位を要求しない。いくつかの態様において、核酸塩基編集因子はリンカーを含む。いくつかの態様において、リンカーは長さが1~25アミノ酸である。いくつかの態様において、リンカーは長さが5~20アミノ酸である。いくつかの態様において、リンカーは長さが10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20アミノ酸である。いくつかの態様において、標的領域は標的ウインドウを含み、標的ウインドウは標的核酸塩基対を含む。いくつかの態様において、標的ウインドウは1~10ヌクレオチドを含む。いくつかの態様において、標的ウインドウは長さが1~9、1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、1~3、1~2、または1ヌクレオチドである。いくつかの態様において、標的ウインドウは長さが1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ヌクレオチドである。いくつかの態様において、意図される編集された塩基対は標的ウインドウ内にある。いくつかの態様において、標的ウインドウは、意図される編集された塩基対を含む。いくつかの態様において、方法は、ここで提供される塩基編集因子のいずれかを用いて行われる。いくつかの態様において、標的ウインドウは脱アミノ化ウインドウである。
いくつかの態様において、本開示は、ヌクレオチドを編集するための方法を提供する。いくつかの態様において、本開示は、二本鎖DNA配列の核酸塩基対を編集するための方法を提供する。いくつかの態様において、方法は、a)二本鎖DNA配列の標的領域を、塩基編集因子およびガイド核酸(例えばgRNA)を含む複合体と接触させ、標的領域が標的核酸塩基対を含むこと、b)前記標的領域において鎖分離を誘導すること、c)標的領域の単一鎖上の前記標的核酸塩基対の第1の核酸塩基を第2の核酸塩基に変換すること、d)第2の核酸塩基を切除し、それによって、脱塩基部位を創出すること、e)第1の核酸塩基に対して相補的な第3の核酸塩基を、シトシン(C)である第4の核酸塩基によって置き換えることを含み、意図される編集された塩基対を生成する効率は少なくとも5%である。いくつかの態様においてステップbが省かれるということは理解されるはずである。いくつかの態様においては、意図される塩基対の少なくとも5%が編集される。いくつかの態様においては、意図される塩基対の少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、または50%が編集される。いくつかの態様において、方法は、19%、18%、16%、14%、12%、10%、8%、6%、4%、2%、1%、0.5%、0.2%未満、または0.1%未満のインデル形成を引き起こす。いくつかの態様において、標的ヌクレオチドにおける意図される産物対意図されない産物の比は、少なくとも2:1、5:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1、もしくは200:1、またはより多くである。いくつかの態様において、意図される点変異対インデル形成の比は、1:1、10:1、50:1、100:1、500:1、もしくは1000:1、またはより多くである。いくつかの態様において、切られる単一鎖はガイド核酸にハイブリダーゼーションする。いくつかの態様において、核酸塩基編集因子はニッカーゼ活性を含む。いくつかの態様において、意図される編集された塩基対はPAM部位の上流である。いくつかの態様において、意図される編集された塩基対は、PAM部位の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ヌクレオチド上流である。いくつかの態様において、意図される編集された塩基対はPAM部位の下流である。いくつかの態様において、意図される編集された塩基対は、PAM部位の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ヌクレオチド下流である。いくつかの態様において、方法は古典的な(例えばNGG)PAM部位を要求しない。いくつかの態様において、核酸塩基編集因子はリンカーを含む。いくつかの態様において、リンカーは長さが1~25アミノ酸である。いくつかの態様において、リンカーは長さが5~20アミノ酸である。いくつかの態様において、リンカーは長さが10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20アミノ酸である。いくつかの態様において、標的領域は標的ウインドウを含み、標的ウインドウは標的核酸塩基対を含む。いくつかの態様において、標的ウインドウは1~10ヌクレオチドを含む。いくつかの態様において、標的ウインドウは長さが1~9、1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、1~3、1~2、または1ヌクレオチドである。いくつかの態様において、標的ウインドウは長さが1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ヌクレオチドである。いくつかの態様において、意図される編集された塩基対は、標的ウインドウ内に存在する。いくつかの態様において、標的ウインドウは意図される編集された塩基対を含む。いくつかの態様において、核酸塩基編集因子はここで提供される塩基編集因子のいずれか1つである。
医薬組成物
本開示の他の側面は、ここに記載の、塩基編集因子、融合蛋白質、または融合蛋白質-gRNA複合体のいずれかを含む医薬組成物に関する。ここで使用される用語「医薬組成物」は、医薬用途のために処方された組成物を指す。いくつかの態様において、医薬組成物は薬学的に許容可能な担体をさらに含む。いくつかの態様において、医薬組成物は追加の薬剤(例えば、特異的送達、半減期の延長、または他の治療用化合物用)を含む。
本開示の他の側面は、ここに記載の、塩基編集因子、融合蛋白質、または融合蛋白質-gRNA複合体のいずれかを含む医薬組成物に関する。ここで使用される用語「医薬組成物」は、医薬用途のために処方された組成物を指す。いくつかの態様において、医薬組成物は薬学的に許容可能な担体をさらに含む。いくつかの態様において、医薬組成物は追加の薬剤(例えば、特異的送達、半減期の延長、または他の治療用化合物用)を含む。
ここで使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な担体」は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤(例えば、潤滑剤、タルクマグネシウム、カルシウムまたは亜鉛ステアラート、ステアリン酸)などの薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクル、または、化合物を身体の1つの部位(例えば送達部位)から別の部位(例えば器官、組織または身体の一部)に運搬または輸送することに関与する溶媒封入材料を意味する。薬学的に許容可能な担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そして対象の組織に有害ではない(例えば、生理学的適合性、無菌性、生理学的pHなど)という意味で「許容可能」である。薬学的に許容可能な担体として役立ち得る材料のいくつかの例は、以下を含む:(1)ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖;(2)コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン;(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体;(4)粉末トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルク等の潤滑剤;(8)カカオバター、座剤用ワックス等の賦形剤;(9)ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油;(10)プロピレングリコールなどのグリコール;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール(PEG)等のポリオール;(12)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)発熱物質を含まない水;(17)等張食塩水;(18)リンガー溶液;(19)エチルアルコール;(20)pH緩衝溶液;(21)ポリエステル、ポリカーボネートおよび/またはポリ無水物;(22)ポリペプチドおよびアミノ酸などの増量剤;(23)血清アルブミン、HDLおよびLDLなどの血清成分;(22)エタノールなどのC2~C12アルコール;および(23)医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質。湿潤剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた製剤中に存在することができる。用語「賦形剤」、「担体」、「薬学的に許容可能な担体」などは、ここでは互換的に使用される。
いくつかの態様において、医薬組成物は、例えば遺伝子編集のために、対象に送達するために製剤化される。ここに記載の医薬組成物の好適な投与経路は、限定されないが、局所、皮下、経皮、皮内、病巣内、関節内、腹腔内、膀胱内、経粘膜、歯肉、歯内、蝸牛内、経鼓室、臓器内、硬膜外、クモ膜下腔内、筋肉内、静脈内、血管内、骨内、眼周囲、腫瘍内、脳内、および脳室内の投与を含む。
いくつかの態様において、ここに記載の医薬組成物は罹患部位(例えば腫瘍部位)に局所投与される。いくつかの態様において、ここに記載の医薬組成物は、注射によって、カテーテルによって、座薬によって、またはインプラントによって対象に投与され、インプラントは多孔性、非多孔性、またはゼラチン状材料であり、シアラスティック膜などの膜、または繊維を含む。
他の態様において、ここに記載の医薬組成物は制御された放出システムで送達される。一態様において、ポンプを使用することができる(例えば、Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Sefton, 1989, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574を参照)。別の態様において、ポリマー材料を使用することができる。(例えば、Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., CRC Press, Boca Raton, Fla., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., Wiley, New York, 1984); Ranger and Peppas, 1983, Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61を参照。またLevy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105も参照。)他の制御された放出系は、例えば、上記のLangerに論じられている。
いくつかの態様において、医薬組成物は、対象、例えばヒトへの静脈内または皮下投与に適した組成物として日常的な手順に従って製剤化される。いくつかの態様において、注射による投与のための医薬組成物は、滅菌等張水性緩衝の溶液である。必要に応じて医薬は、可溶化剤、および、注射部位の痛みを和らげるためのリグノカインなどの局所麻酔薬も含み得る。一般に、成分は別々に供給されるか、または例えば活性薬剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの密封容器中の乾燥凍結乾燥粉末または無水濃縮物などの単位剤形として一緒に混合されて供給される。医薬を注入により投与する場合、滅菌医薬品グレードの水または生理食塩水を含む注入ボトルを用いて投薬することができる。医薬組成物を注射により投与する場合、成分を投与前に混合することができるように、注射用滅菌水または食塩水のアンプルを提供することができる。
全身投与用の医薬組成物は、液体、例えば、無菌食塩水、乳酸加リンガー液またはハンクス液であり得る。さらに、医薬組成物は固体形態であり、使用直前に再溶解または懸濁することができる。凍結乾燥形態もまた企図される。
医薬組成物は、非経口投与にも適している、リポソームまたは微結晶などの脂質粒子またはベシクル内に含有させることができる。粒子は、組成物がその中に含まれている限り、単層または多層などの任意の好適な構造であり得る。化合物は、フソジェニック脂質ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、低レベル(5~10モル%)のカチオン性脂質を含有する「安定化プラスミド-脂質粒子」(SPLP)中に捕捉され、そしてポリエチレングリコール(PEG)コーティングによって安定化され得る(Zhang Y. P. et al., Gene Ther. 1999, 6:1438-47)。N-[1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメチル-アンモニウムメチルサルフェート、または「DOTAP」などの正荷電脂質は、かかる粒子およびベシクルに特に好ましい。かかる脂質粒子の調製はよく知られている。例えば、米国特許第4,880,635号;第4,906,477号;第4,911,928号;第4,917,951号;第4,920,016号;および第4,921,757号を参照。これらのそれぞれは、参照によりここに組み込まれる。
ここに記載の医薬組成物は、例えば単位用量として投与または包装することができる。本開示の医薬組成物に関して使用される場合の用語「単位用量」は、対象に対する単位投与量として好適な物理的に別々の単位を指し、各単位は、必要な希釈剤、すなわち、担体またはビヒクルに関連して、所望の治療効果を生じるように計算された既定量の活性材料を含む。
さらに、医薬組成物は、(a)凍結乾燥形態の本発明の化合物(例えば、融合蛋白質または塩基編集因子)を含有する容器、および(b)注射用の薬学的に許容可能な希釈剤(例えば、滅菌水)を含有する第2の容器を含む医薬キットとして提供され得る。薬学的に許容可能な希釈剤は、本発明の凍結乾燥化合物の再構成または希釈に使用することができる。かかる容器(単数または複数)に任意に付随するのは、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知であり得、同通知は、人的管理のための製造、使用、または販売の機関による承認を反映する。
別の側面において、上記の疾患の処置に有用な材料を含む製品が含まれる。いくつかの態様において、製品は容器およびラベルを含む。好適な容器は、例えば、瓶、バイアル、注射器、および試験管を含む。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。いくつかの態様において、容器は、ここに記載の疾患を処置するのに有効であり、無菌アクセスポートを有してもよい組成物を保持する。例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る。組成物中の活性剤は本発明の化合物である。いくつかの態様において、容器上のまたは容器に付随するラベルは、組成物が選択した疾患を処置するために使用されることを示す。製品はさらに、リン酸緩衝食塩水、リンガー液、またはデキストロース溶液などの薬学的に許容可能な緩衝液を含む第2の容器を含み得る。それはさらに、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、注射器、および使用のための指示とともに添付文書を含む、商業的および使用者の観点から望ましい他の材料を含み得る。
キット、 ベクター、細胞
この開示のいくつかの側面は、(a)本明細書に提供される任意の融合タンパク質をコードする核酸配列、および(b)(a)の配列の発現を駆動する異種プロモーターを含む核酸コンストラクトを含むキットを提供する。いくつかの態様において、キットは、ガイドRNAバックボーンをコードする発現コンストラクトをさらに含み、ここでコンストラクトは、標的配列と同一または相補的な核酸配列のガイドRNAバックボーンへのクローニングを可能にするように位置するクローニング部位を含む。
この開示のいくつかの側面は、(a)本明細書に提供される任意の融合タンパク質をコードする核酸配列、および(b)(a)の配列の発現を駆動する異種プロモーターを含む核酸コンストラクトを含むキットを提供する。いくつかの態様において、キットは、ガイドRNAバックボーンをコードする発現コンストラクトをさらに含み、ここでコンストラクトは、標的配列と同一または相補的な核酸配列のガイドRNAバックボーンへのクローニングを可能にするように位置するクローニング部位を含む。
本開示のいくつかの側面は、本明細書に提供される融合タンパク質のnapDNAbp(例えば、Cas9蛋白質)をコードするポリヌクレオチドを提供する。本開示のいくつかの側面は、かかるポリヌクレオチドを含む、ベクターを提供する。いくつかの態様において、ベクターは、ポリヌクレオチドの発現を駆動する異種プロモータを含む。
本開示のいくつかの側面は、本明細書に提供される任意の融合蛋白質、本明細書に提供される任意の融合蛋白質をコードする核酸分子、本明細書に提供される任意の融合蛋白質およびgRNAを含む複合体、および/または本明細書に提供される任意のベクターを提供する。
上記のレポーターシステムの例示的な態様の説明は、例示目的でのみ提供されており、限定的であることを意味していない。追加のレポーターシステム、例えば、上に詳細に記載されている例示的なシステムの変形形態もまた、本開示に包含される。
例
脱塩基部位の生成を介するシトシン(C)→グアニン(G)塩基編集因子および操作された特異的な修復
HEK2、RNF2、およびFANCF部位についてのシーケンシングデータは、下に与えられる。表示されるデータは、ウィンドウにおいて最も編集されたCについての塩基編集値を表す。これはHEK2についてのC6、RNF2についてのC6、およびFANCFについてのC6である。塩基編集の前および後の3つの異なる部位についての配列は、以下の通りである:
;
;および
HEK2およびRNF2の両方について、非標的鎖は、シーケンシングされた(この鎖は標的C’に相補的なG’を含有する)。FANCFについて、標的鎖は、シーケンシングされた(この鎖は、標的C’sを含有する)。C→T塩基編集についての模式図(例えば、C→T塩基編集因子であるBE3を使用する)およびC→G塩基編集は、図1および2において示される。特定のDNAポリメラーゼは、脱塩基部に反対の塩基をGと置き換えることが知られる。C→G塩基編集を達成する1つのストラテジーは、脱塩基部位の創造を誘導し、次いでかかるポリメラーゼを補充するまたは繋ぎとめ、脱塩基部位に反対のGをCによって置き換えることである。これは、ポリメラーゼのあらかじめ決定された塩基優先性に基づきCおよびTが切除されおよびすべてのポリメラーゼを用いて修復され得る場合、すべての編集因子に対するアクセスを提供し得るだろう。
脱塩基部位の生成を介するシトシン(C)→グアニン(G)塩基編集因子および操作された特異的な修復
HEK2、RNF2、およびFANCF部位についてのシーケンシングデータは、下に与えられる。表示されるデータは、ウィンドウにおいて最も編集されたCについての塩基編集値を表す。これはHEK2についてのC6、RNF2についてのC6、およびFANCFについてのC6である。塩基編集の前および後の3つの異なる部位についての配列は、以下の通りである:
異なる融合コンストラクトは、下に要約され、および表1に示される。UdgXは、最小のウラシル切除活性でウラシルにきつく結合すると知られるUDGのアイソフォームである。UdgX*は、Sangらによるin vitroアッセイによって、ウラシル切除活性を欠損すると観察されたUdgX(Sang et al. NAR, 2015)の変異されたバージョンである。UdX_Onは、Sangらにおいて報告された同じin vitroアッセイにおいて増加するウラシル切除活性を有すると観察された別の変異されたバージョンのUdgX(Sang et al. NAR, 2015)である。UDGは、脱塩基部位を創り出すDNAからウラシルの切除を担う酵素である。Rev7は、脱塩基部位の反対にCを組み込むと知られる、Rev1/Rev3/Rev7複合体の構成要素である。Rev1は、上に記載の複合体の酵素的構成要素である。ポリメラーゼアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン、ガンマ、エタ、イオタ、カッパ、ラムダ、ミューおよびニューは、脱塩基部位の反対への塩基の組み込みに対して異なる優先性をもつ真核生物のポリメラーゼである。
例において使用されるコンストラクト:
BE_完全長-これは、シチジンデアミナーゼ、nCas9、およびウラシルグリコシラーゼ阻害剤(UGI)ドメインを含む、C→T塩基編集因子コンストラクトである。
BE3_NoUGI-このコンストラクトは、UGIドメインを欠如する、上に記載のBE3コンストラクトである。
Cas9ニッカ―ゼ配列-BE3において使用される。
dCas9配列-BE2において使用される
BE3_UDGによってUGIを置き換える、UdgXバリアント、ポリメラーゼ - 下のコンストラクトにおいて、NLS配列は、下線付きによって同定されおよびリンカーは斜体によって同定される。下の配列において示される「[UGI]」は、UDG、UDGバリアント(例えば、UDG、UdgX*(R107S)、およびUdgX_On(H109S))、Rev7、およびSmug1が挿入された場所を同定する(BE3のUGIよりむしろ)。下の配列において示される「[ポリメラーゼ]」は、ポリメラーゼ(例えば、Polベータ、Polラムダ、Polエタ、Polミュー、Polイオタ、Polカッパ、Polアルファ、Polデルタ、Polガンマ、およびPolニュー)、およびRev1が挿入された場所を同定する。
N末端UDG(UDG(Tyr147Ala)またはUDG(Asn204Asp)を挿入する)+C末端におけるCas9ニッカーゼおよびポリメラーゼ - 下のコンストラクトにおいて、NLS配列は、下線付きで同定され、およびリンカーは斜体で同定される。下の配列において示される「[UDGバリアント]」は、UDG Tyr147AlaおよびUDG Asn204Asp、が挿入された場所を同定する。下の配列において示される「[ポリメラーゼ]」は、ポリメラーゼ(例えば、Polベータ、Polラムダ、Polエタ、Polミュー、Polイオタ、Polカッパ、Polアルファ、Polデルタ、Polガンマ、およびPolニュー)、およびRev1が挿入された場所を同定する。
BE_完全長-これは、シチジンデアミナーゼ、nCas9、およびウラシルグリコシラーゼ阻害剤(UGI)ドメインを含む、C→T塩基編集因子コンストラクトである。
例1:C→Gアプローチ1-脱塩基部位形成を増加する
脱塩基部位が、より効率的に生成される場合、C→G塩基編集経路を介するフラックスの合計は、増加するだろう。このアプローチにおいて使用される塩基編集因子の模式図表示が、図3および4に示される。UdgXを使用し、最小のウラシル切除活性でウラシルにきつく結合すると同定されるUDGの相同分子種は、C→G編集の量を増加する。特定の理論に束縛されることを望まないが、Uにほぼ共有結合するUdgXは、損傷乗り越えポリメラーゼタイプの修復を扇動する傷害を擬態する。さらに、UdgXは、低いレベルの触媒活性を有し、それはきつい結合と組み合わせて、Uを切除しおよび脱塩基部位形成をもたらす。脱塩基部位形成は、オフターゲット生成物を許容し、およびこの損傷の優先的な生成は、より多くの生成物をもたらす。これは、異なる実験および塩基編集因子を介して指示され、そして図5および6において説明される。
脱塩基部位が、より効率的に生成される場合、C→G塩基編集経路を介するフラックスの合計は、増加するだろう。このアプローチにおいて使用される塩基編集因子の模式図表示が、図3および4に示される。UdgXを使用し、最小のウラシル切除活性でウラシルにきつく結合すると同定されるUDGの相同分子種は、C→G編集の量を増加する。特定の理論に束縛されることを望まないが、Uにほぼ共有結合するUdgXは、損傷乗り越えポリメラーゼタイプの修復を扇動する傷害を擬態する。さらに、UdgXは、低いレベルの触媒活性を有し、それはきつい結合と組み合わせて、Uを切除しおよび脱塩基部位形成をもたらす。脱塩基部位形成は、オフターゲット生成物を許容し、およびこの損傷の優先的な生成は、より多くの生成物をもたらす。これは、異なる実験および塩基編集因子を介して指示され、そして図5および6において説明される。
WT細胞におけるHEK2、RNF2、およびFANCF部位でのC→G塩基編集の結果は、7つの塩基編集因子(BE3;BE3_UdgX;BE3_UdgX*;BE2_UdgX_On;BE3_UdgX_On;BE2_UDG;およびBE3_UDG)を使用して、図7~15において示される。それらの図は、標準のC→T編集からの配列の動揺(perturbation)に対し、高、中、および低寛容性を有する3つの代表の部位での最も編集された位置(C6)におけるC→G塩基編集についての結果を示す。
種々のC→G塩基編集因子(BE3;BEUDG_UdgX;BE2_UNG;BE3_UNG;BE2UdgX_On;BE3UdgX_On;およびSMUG1)を使用するUDG-/-細胞におけるHEK2、RNF2、およびFANCF部位でのC→G塩基編集の結果が、図16~24において示される。
種々のC→G塩基編集因子(BE3;BE3_UdgX;BE2_UNG;BE3_UNG;BE2UdgX_On;BE3UdgX_On;およびSMUG1)を使用するRev1-/-細胞におけるHEK2、RNF2、およびFANCF部位でのC→G塩基編集の結果が、図25~30において示される。
種々のC→G塩基編集因子(BE3;BE3_UdgX;BE2_UNG;BE3_UNG;BE2UdgX_On;BE3UdgX_On;およびSMUG1)を使用する3つのそれぞれの細胞タイプ(WT、UDG-/-、およびREV1-/-細胞)におけるHEK2、RNF2、およびFANCF部位でのC→G塩基編集因子の結果は、図31および32において要約される。
例2:C→Gアプローチ2-脱塩基部位の反対へのC組み込みを増加する
脱塩基部位の反対へのC組み込みについての優先性の増加は、全体のC→G塩基編集の増加をもたらすはずである。このアプローチについての模式図およびこのアプローチに使用される塩基編集因子は、図33および34において説明される。C→G塩基編集のためのこのアプローチに使用され得る種々のポリメラーゼは、図35において示される。簡単には、脱塩基部位の生成は、Cから非T生成物の形成をもたらす。Rev1はdCトランスフェラーゼ活性を有する。この経路を除くこと、またはどのように脱塩基傷害が修復されるかを変えることは、新しい塩基編集因子をもたらすはずである。この経路がこの生成物の形成を単独で担う場合、Rev1-/-ノックアウト細胞株は、C→G編集を欠損するはずである。種々のポリメラーゼの融合は、脱塩基部位へ反対の修復についてのポリメラーゼ優先性に基づき、反対の鎖の修復をもたらし、C→G塩基編集を増加することをもたらすはずである。例示的な塩基編集因子は、図36において説明される。
脱塩基部位の反対へのC組み込みについての優先性の増加は、全体のC→G塩基編集の増加をもたらすはずである。このアプローチについての模式図およびこのアプローチに使用される塩基編集因子は、図33および34において説明される。C→G塩基編集のためのこのアプローチに使用され得る種々のポリメラーゼは、図35において示される。簡単には、脱塩基部位の生成は、Cから非T生成物の形成をもたらす。Rev1はdCトランスフェラーゼ活性を有する。この経路を除くこと、またはどのように脱塩基傷害が修復されるかを変えることは、新しい塩基編集因子をもたらすはずである。この経路がこの生成物の形成を単独で担う場合、Rev1-/-ノックアウト細胞株は、C→G編集を欠損するはずである。種々のポリメラーゼの融合は、脱塩基部位へ反対の修復についてのポリメラーゼ優先性に基づき、反対の鎖の修復をもたらし、C→G塩基編集を増加することをもたらすはずである。例示的な塩基編集因子は、図36において説明される。
種々の塩基編集因子(BE3;BE3_UdgX;BE2_UdgX_On;BE3_UdgX_On;BE2_UDG;およびBE3_UDG)を使用するWT細胞におけるHEK2、RNF2、およびFANCF部位でのC→G塩基編集の結果は、図37~39において示される。
ヒトポリメラーゼη、ι、κ、およびREV1による、脱塩基部位およびGの反対への1塩基組み込みについての安定した状態の運動パラメータは、表2において与えられる。Choi et al. J mol Bio. 2010、を参照)。
ヒトポリメラーゼαおよびδ/PCNAによる脱塩基部位およびGの反対への1塩基組み込みについての安定した状態の運動パラメータは、表3において与えられる。
例3:C→Gアプローチ3-脱塩基形成およびC組み込みの両方を増加する
増加されるC→G塩基編集のために脱塩基形成およびC組み込みの両方を増加するための塩基編集因子の模式図が、図40において説明される。コンストラクトに繋ぎ留められるポリメラーゼの追加、特にPolカッパは、C→G塩基編集を増加する。PolカッパまたはPolイオタのいずれかにより繋ぎ留められるコンストラクトを使用する、HEK2、RNF2およびFANCF部位での塩基編集の結果は、図41に示される。WT細胞におけるシトシン残基での、HEK2、RNF2、およびFACF部位における、追加のポリメラーゼに繋ぎ留められるコンストラクトを使用する塩基編集の結果が、図42~47において示される。UDG147は、Tを直接的に除去し、およびC→G塩基編集を増加する酵素である(図42~44)、一方で、UDG204は、Cを直接的に除去し、およびC→G塩基編集を増加する酵素(図45~47)である。
増加されるC→G塩基編集のために脱塩基形成およびC組み込みの両方を増加するための塩基編集因子の模式図が、図40において説明される。コンストラクトに繋ぎ留められるポリメラーゼの追加、特にPolカッパは、C→G塩基編集を増加する。PolカッパまたはPolイオタのいずれかにより繋ぎ留められるコンストラクトを使用する、HEK2、RNF2およびFANCF部位での塩基編集の結果は、図41に示される。WT細胞におけるシトシン残基での、HEK2、RNF2、およびFACF部位における、追加のポリメラーゼに繋ぎ留められるコンストラクトを使用する塩基編集の結果が、図42~47において示される。UDG147は、Tを直接的に除去し、およびC→G塩基編集を増加する酵素である(図42~44)、一方で、UDG204は、Cを直接的に除去し、およびC→G塩基編集を増加する酵素(図45~47)である。
例4:C→Gアプローチ4-代わりの修復経路を除きC→Gフラックスを増加する
C→G編集を改善する1つの方法は、代わりの修復の経路を除くまたは下方調節することである。1つの例として、タンパク質MSH2-/-修復経路を除くことは、C→G塩基編集の増加をもたらすことがあることが、図48に示される。種々の塩基編集因子(BE3;BE3_UdgX;BE2_UdgX_On;BE3_UdgX_On;BE2_UDG;およびBE3_UDG)を使用するMSH2-/-細胞におけるHEK2、RNF2、およびFANCF部位でのC→G塩基編集の結果は、図49~51に示される。
C→G編集を改善する1つの方法は、代わりの修復の経路を除くまたは下方調節することである。1つの例として、タンパク質MSH2-/-修復経路を除くことは、C→G塩基編集の増加をもたらすことがあることが、図48に示される。種々の塩基編集因子(BE3;BE3_UdgX;BE2_UdgX_On;BE3_UdgX_On;BE2_UDG;およびBE3_UDG)を使用するMSH2-/-細胞におけるHEK2、RNF2、およびFANCF部位でのC→G塩基編集の結果は、図49~51に示される。
例5:C→Gアプローチ5-トランス(in trans)構成要素の発現
一緒に機能する塩基編集因子構成要素を同定するための1つのアプローチは、それらの構成要素を、細胞において、トランスで一緒に発現することである。C→G変異を誘導する塩基編集因子構成要素(例えば、ポリメラーゼ、ウラシル結合蛋白質、塩基除去酵素、シチジンデアミナーゼ、および/または核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質)が同定されれば、それらは、繋ぎ留められ、塩基編集因子を生成し得る。APOBEC-Cas9ニッカーゼに融合され発現されるUDGおよびUdgXバリアントおよびトランスに同時に過剰発現されるTLSポリメラーゼは、RNF2部位でのC→G編集をもたらす。構成要素のトランスでの発現を説明する模式図は、図52において示される。
一緒に機能する塩基編集因子構成要素を同定するための1つのアプローチは、それらの構成要素を、細胞において、トランスで一緒に発現することである。C→G変異を誘導する塩基編集因子構成要素(例えば、ポリメラーゼ、ウラシル結合蛋白質、塩基除去酵素、シチジンデアミナーゼ、および/または核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質)が同定されれば、それらは、繋ぎ留められ、塩基編集因子を生成し得る。APOBEC-Cas9ニッカーゼに融合され発現されるUDGおよびUdgXバリアントおよびトランスに同時に過剰発現されるTLSポリメラーゼは、RNF2部位でのC→G編集をもたらす。構成要素のトランスでの発現を説明する模式図は、図52において示される。
種々のポリメラーゼ(Polカッパ、Polエタ、Polイオタ、REV1、Polベータ、およびPolデルタ)による、トランスで発現される、5つの異なる塩基編集因子(BE3;BE3_UdgX;BE2_UdgX_On;BE3_UdgX_On;BE2_UDG;およびBE3_UDG)を使用するHEK293細胞におけるHEK2、RNF2、およびFANCFにおける塩基編集の結果が、図53~55に示される。
参考文献
参考文献
例6:-Cas9バリアント配列
本開示は、Cas9バリアント、例えば1つ以上の生物からのCas9蛋白質を提供し、これは1つ以上の変異を含み得る(例えば、dCas9またはCas9ニッカーゼを創るため)。いくつかの態様において、下でアステリスク(asterek)によって同定されているCas9蛋白質のアミノ酸残基の1つ以上は、変異させられ得る。いくつかの態様において、配列番号6によって提供されるアミノ酸配列のD10および/またはH840残基、または配列番号4~26によって提供されるアミノ酸配列のいずれか1つなどにおける、本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異は、変異している。いくつかの態様において、配列番号6によって提供されるアミノ酸配列のD10残基、または配列番号4~26によって提供されるアミノ酸配列のいずれか1つなどにおける、本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異は、Dを除く任意のアミノ酸残基に変異している。いくつかの態様において、配列番号6によって提供されるアミノ酸配列のD10残基、または配列番号4~26によって提供されるアミノ酸配列のいずれか1つなどにおける、本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異は、Aに変異している。いくつかの態様において、配列番号6によって提供されるアミノ酸配列のH840残基、または配列番号4~26によって提供される任意のアミノ酸配列などの任意のCas9における対応する残基は、Hである。いくつかの態様において、配列番号6によって提供されるアミノ酸配列のH840残基、または配列番号4~26によって提供される任意のアミノ酸配列などの任意のCas9における対応する変異は、Hを除くいずれかのアミノ酸残基に変異している。いくつかの態様において、配列番号6によって提供されるアミノ酸配列のH840残基、または配列番号4~26によって提供される任意のアミノ酸配列などの、任意のCas9における対応する変異は、Aに変異している。いくつかの態様において、配列番号6によって提供されるアミノ酸配列のD10残基、または配列番号4~26によって提供される任意のアミノ酸配列などの、任意のCas9における対応する残基は、Dである。
本開示は、Cas9バリアント、例えば1つ以上の生物からのCas9蛋白質を提供し、これは1つ以上の変異を含み得る(例えば、dCas9またはCas9ニッカーゼを創るため)。いくつかの態様において、下でアステリスク(asterek)によって同定されているCas9蛋白質のアミノ酸残基の1つ以上は、変異させられ得る。いくつかの態様において、配列番号6によって提供されるアミノ酸配列のD10および/またはH840残基、または配列番号4~26によって提供されるアミノ酸配列のいずれか1つなどにおける、本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異は、変異している。いくつかの態様において、配列番号6によって提供されるアミノ酸配列のD10残基、または配列番号4~26によって提供されるアミノ酸配列のいずれか1つなどにおける、本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異は、Dを除く任意のアミノ酸残基に変異している。いくつかの態様において、配列番号6によって提供されるアミノ酸配列のD10残基、または配列番号4~26によって提供されるアミノ酸配列のいずれか1つなどにおける、本明細書に提供される任意のCas9における対応する変異は、Aに変異している。いくつかの態様において、配列番号6によって提供されるアミノ酸配列のH840残基、または配列番号4~26によって提供される任意のアミノ酸配列などの任意のCas9における対応する残基は、Hである。いくつかの態様において、配列番号6によって提供されるアミノ酸配列のH840残基、または配列番号4~26によって提供される任意のアミノ酸配列などの任意のCas9における対応する変異は、Hを除くいずれかのアミノ酸残基に変異している。いくつかの態様において、配列番号6によって提供されるアミノ酸配列のH840残基、または配列番号4~26によって提供される任意のアミノ酸配列などの、任意のCas9における対応する変異は、Aに変異している。いくつかの態様において、配列番号6によって提供されるアミノ酸配列のD10残基、または配列番号4~26によって提供される任意のアミノ酸配列などの、任意のCas9における対応する残基は、Dである。
種々の種からのCas9配列をアラインメントして、配列番号6のD10およびH840の対応する相同なアミノ酸残基が他のCas9蛋白質中に同定され、相同なアミノ酸残基の対応する変異を有するCas9バリアントの生成を許し得るかどうかを決定した。アラインメントはNCBI Constraint-based Multiple Alignment Tool(COBALT(st-va.ncbi.nlm.nih.gov/tools/cobaltにおいてアクセス可能)を用いて、次のパラメータによって実施した。アラインメントパラメータ:Gap Penalties -11, -1;End-Gap Penalties -5, -1。CDDパラメータ:Use RPS BLAST on;Blast E-value 0.003;Find Conserved columns and Recompute on。クエリクラスタリングパラメータ:Use query clusters on;Word Size 4;Max cluster distance 0.8;Alphabet Regular。
4つのCas9配列の例示的なアラインメントを下に提供する。アラインメント中のCas9配列は、配列1(S1):配列番号23|WP_010922251|gi 499224711|II型CRISPR RNA誘導型エンドヌクレアーゼCas9[Streptococcus pyogenes];配列2(S2):配列番号24|WP_039695303|gi 746743737|II型CRISPR RNA誘導型エンドヌクレアーゼCas9 [Streptococcus gallolyticus];配列3(S3):配列番号25|WP_045635197|gi 782887988|II型CRISPR RNA誘導型エンドヌクレアーゼCas9[Streptococcus mitis]; 配列4(S4):配列番号26|5AXW_A|gi 924443546|Staphylococcus Aureus Cas9である。HNHドメイン(太字かつ下線)およびRuvCドメイン(枠囲み)が4つの配列のそれぞれについて同定されている。S1中のアミノ酸残基10および840とアラインメントされた配列中の相同なアミノ酸とは、それぞれのアミノ酸残基の次にアステリスクによって同定されている。
アラインメントは、当分野において公知のアラインメントプログラムおよびアルゴリズムを用いて、参照配列または参照残基とアラインメントするアミノ酸配列または残基を同定することによって、参照Cas9アミノ酸配列またはアミノ酸残基に対して相同であるアミノ酸配列およびアミノ酸残基が、異なる種からのCas9配列を包含するがこれに限定されないCas9配列バリアントから同定され得るということを実証している。本開示は、配列番号23~26中のアステリスクによって同定されているアミノ酸残基の1つ以上(例えば、それぞれS1、S2、S3、およびS4)がここに記載されるように変異した、Cas9バリアントを提供する。配列番号23~26においてアステリスクによって同定されている残基に対応する配列番号6のCas9の残基D10およびH840は、ここにおいて「相同な」または「対応する」残基と言われる。かかる相同な残基は、例えば上に記載されているように配列アラインメントによって、参照配列または残基とアラインメントする配列または残基を同定することによって同定され得る。類似に、ここにおける配列番号6中の同定された変異、例えば配列番号6の残基10および840の変異に対応するCas9配列の変異は、ここにおいて「相同な」または「対応する」変異と言われる。例えば、上の4つのアラインメントされた配列について、配列番号6またはS1(配列番号23)のD10A変異に対応する変異は、S2ではD11A、S3ではD10A、S4ではD13Aであり;配列番号6またはS1(配列番号23)のH840Aに対応する変異は、S2ではH850A、S3ではH842A、S4ではH560Aである。
さらに、異なる種からの数個のCas9配列が、上に概述される同じアルゴリズムおよびアラインメントパラメータそ使用して、アラインメントされている。異なる種からの数個のCas9配列(「632公開」の配列番号11~260)を、上で概述されている同じアルゴリズムおよびアラインメントパラメータを用いてアラインメントし、および、例えば、「核酸塩基編集因子およびその使用」と題され、2017年4月27日に公開された特許公開WO2017/070632(「632公開」)において示され、本明細書に参照によって組み込まれる。他のCas9蛋白質の残基に対して相同なアミノ酸残基を、この方法で同定し、これを使用して、他のCas9蛋白質へ対応する変異を導入してもよい。配列番号6の残基10および840に対して相同なアミノ酸残基を、上で概述されている同じ様式で同定した。アラインメントは本明細書に提供され、参照によって組み込まれる。HNHドメイン(太字かつ下線)およびRuvCドメイン(枠囲み)が4つの配列のそれぞれについて同定されている(配列番号23~26)。配列番号6のアミノ酸残基10および840に対応する単一の残基はアラインメント中の配列番号23において枠囲みされており、アラインメントされた配列中の対応するアミノ酸残基の同定を許す。
均等物および範囲、参照による組み込み
当業者は、ここに記載されている発明の特定の態様に対する多くの均等物を認識し、または日常的な実験のみを用いて確かめることができるであろう。本発明の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、むしろ添付の請求項に記載の通りである。
当業者は、ここに記載されている発明の特定の態様に対する多くの均等物を認識し、または日常的な実験のみを用いて確かめることができるであろう。本発明の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、むしろ添付の請求項に記載の通りである。
請求項において、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、そうでないと示されていない限り、または文脈から明らかでない限り、1以上を意味し得る。グループの1以上のメンバーの間の「or」を含む請求項または説明は、そうでないと示されていない限り、または文脈から明らかでない限り、1、1より多く、またはすべてのグループメンバーが所与の製品またはプロセスに存在し、用いられ、またはそうでなければ関連がある場合に満足すると考えられる。発明は、そのグループの正確に1のメンバーが所与の製品またはプロセスに存在し、用いられ、またはそうでなければ関連がある態様を含む。発明はまた、1より多く、またはすべてのグループメンバーが、所与の製品またはプロセスに存在し、用いられ、またはそうでなければ関連する態様も含む。
さらに、発明は、1以上の請求項からの、または説明の関連する部分からの1以上の制限、要素、条項、説明用語などが別の請求項に導入される、すべての変形、組み合わせ、および並び換えを包含することを理解されたい。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の別の請求項に見出される1以上の制限を含むように修正することができる。さらに、請求項が組成物を記載している場合、そうでないと示されていない限り、または矛盾または不一致が生じることが当業者に明らかでない限り、ここに開示された目的のいずれかに組成物を使用する方法が含まれ、ここに開示された製造方法または当該技術分野において知られた他の方法のいずれかにしたがって組成物を製造する方法が含まれることを理解されたい。
要素がリストとして、例えばマーカッシュグループフォーマットで提示されている場合、要素の各サブグループも開示されており、任意の要素(単数または複数)をそのグループから除去することができることを理解されたい。用語「含む(comprising)」は、開かれていることを意図しており、追加の要素またはステップを含めることを可能にすることにも留意されたい。一般に、発明または発明の態様が特定の要素、特徴、ステップなどを含むものとして言及されている場合、発明の所定の態様または発明の側面はかかる要素、特徴、ステップなどからなるかまたは本質的になることも理解されるべきである。簡潔にするために、それらの態様は、ここでこれらの言葉で具体的に説明されていない。したがって、1以上の要素、特徴、ステップなどを含む発明の各態様について、発明はまた、それらの要素、特徴、ステップなどからなるかまたは本質的になる態様を提供する。
範囲が与えられているところでは、エンドポイントが包含される。さらにその上に、発明の種々の態様において、別様に示されないかまたは文脈および/もしくは当業者の理解から別様に明白でない限り、範囲として表されている値は、記された範囲内のいずれかの特定の値を、文脈が明瞭に別様に述べていない限り範囲の下限の単位の十分の一までとり得るということは理解されるはずである。別様に示されないかまたは文脈および/もしくは当業者の理解から別様に明白でない限り、範囲として表されている値は所与の範囲内のいずれかの部分範囲をとり得、部分範囲のエンドポイントは範囲の下限の単位の十分の一と同じ程度の正確度で表されるということもまた理解されるはずである。
加えて、本発明のいずれかの具体的な態様が請求項のいずれか1つ以上から明示的に除外され得るということは理解されるであろう。範囲が与えられているところでは、範囲内のいずれかの値が請求項のいずれか1つ以上から明示的に除外され得る。本発明の組成物および/または方法のいずれかの態様、要素、特徴、用途、または側面は、いずれか1つ以上の請求項から除外され得る。簡潔性の目的のために、1つ以上の要素、特徴、目的、または側面が除外された態様の全てがここに明示的に示されているわけではない。
上記に列挙したものを含む、ここに記載のすべての刊行物、特許および配列データベースの記載は、あたかも各個別の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されるように参照によりその全体がここに組み入れられる。矛盾がある場合、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配するであろう。
Claims (181)
- (i)核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)、および(ii)シチジンデアミナーゼドメイン、および(iii)ウラシル結合蛋白質(UBP)を含む、融合蛋白質。
- ウラシル結合蛋白質が、ウラシル修飾酵素である、請求項1に記載の融合蛋白質。
- ウラシル結合蛋白質が、ウラシル塩基除去酵素である、請求項1または2に記載の融合蛋白質。
- ウラシル結合蛋白質が、ウラシルDNAグルコシラーゼ(UDG)酵素である、請求項1~3のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- ウラシルDNAグルコシラーゼ(UDG)酵素が、ヒト、マウス、ラット、イヌ、サル、ウシ、アカゲザル、チンパンジー、ゴリラ、ヤツメウナギ、またはウラシルDNAグルコシラーゼ(UDG)活性を有する、それらの任意の変異型からである、請求項4に記載の融合蛋白質。
- ウラシル結合蛋白質が、配列番号49(UdgX)のアミノ酸配列に少なくとも80%、85%、90%、95%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含むUdgXである、請求項1~5のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- ウラシル結合蛋白質が、配列番号49(UdgX)のアミノ酸配列を含む、請求項6に記載の融合蛋白質。
- ウラシル結合蛋白質が、配列番号48(UDG)のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含む、UDGである、請求項1~5のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- ウラシル結合蛋白質が、配列番号48(UDG)のアミノ酸配列を含む、請求項8に記載の融合蛋白質。
- ウラシル結合蛋白質が、配列番号50(UdgX*)のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含む、UdgX*である、請求項1~5のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- ウラシル結合蛋白質が、配列番号50(UdgX*)のアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の融合蛋白質。
- ウラシル結合蛋白質が、配列番号51(UdgX_Оn)のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含むUdgX_Оnである、請求項1~5のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- ウラシル結合蛋白質が、配列番号51(UdgX_Оn)のアミノ酸配列を含む、請求項12に記載の融合蛋白質。
- ウラシル結合蛋白質が、配列番号53(SMUG1)のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含む、SMUG1である、請求項1~5のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- ウラシル結合蛋白質が、配列番号53(SMUG1)のアミノ酸配列を含む、請求項14に記載の融合蛋白質。
- 融合蛋白質が、構造:[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-[UBP]を含み、ここで各々の「 ]-[ 」の例が、任意のリンカーを含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- シチジンデアミナーゼおよびnapDNAbpが、リンカーを介して融合される、請求項1~16のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- シチジンデアミナーゼおよびnapDNAbpが、配列番号102~109のいずれか1つのアミノ酸配列を含むリンカーを介して融合されている、請求項17に記載の融合蛋白質。
- napDNAbpおよびUBPが、リンカーを介して融合されている、請求項1~18いずれか一項のいずれかの融合蛋白質。
- napDNAbpおよびUBPが、配列番号102~109のいずれか1つのアミノ酸配列を含むリンカーを介して融合されている、請求項19に記載の融合蛋白質。
- 融合蛋白質が、(iv)核酸ポリメラーゼドメイン(NAP)を、さらに含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、真核生物の核酸ポリメラーゼドメインである、請求項21に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、DNAポリメラーゼドメインである、請求項21または22に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、損傷乗り越えポリメラーゼ活性を有する、請求項21~23のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、損傷乗り越えDNAポリメラーゼである、請求項21~24いずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、Rev7、Rev1複合体、ポリメラーゼイオタ、ポリメラーゼカッパ、およびポリメラーゼエタからである、請求項21~25のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン、ガンマ、エタ、イオタ、カッパ、ラムダ、ミューおよびニューからなる真核生物のポリメラーゼの群から選択される、請求項21~25いずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項21~27のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項21~28のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 融合蛋白質が、構造:
[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-[UBP]-[NAP];
[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-[NAP]-[UBP];
[シチジンデアミナーゼ]-[NAP]-[napDNAbp]-[UBP];または、
[NAP]-[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-[UBP];を含み、ここで、「 ]-[ 」のどの場合も、任意のリンカーを含む、請求項21~29のいずれか一項に記載の前記融合蛋白質。 - NAPおよびUBPが、リンカーを介して融合されている、請求項21~30いずれか一項に記載の融合蛋白質。
- NAPおよびUBPが、配列番号102~109のいずれか1つのアミノ酸配列を含むリンカーを介して融合されている、請求項31の融合蛋白質。
- NAPおよびnapDNAbpが、リンカーを介して融合されている、請求項21~32いずれか一項に記載の融合蛋白質。
- NAPおよびnapDNAbpが、配列番号102~109のいずれか1つのアミノ酸配列を含むリンカーを介して融合される、請求項33に記載の融合蛋白質。
- NAPおよびシチジンデアミナーゼが、リンカーを介して融合されている、請求項21~34いずれか一項に記載のいずれかの融合蛋白質。
- NAPおよびシチジンデアミナーゼが、配列番号102~109のいずれか1つのアミノ酸配列を含むリンカーを介して融合されている、請求項35に記載の融合蛋白質。
- napDNAbpが、Cas9ドメインを含む、請求項1~36のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- Cas9ドメインが、配列番号4~26のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項37に記載の融合蛋白質。
- Cas9ドメインが、配列番号4~26のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項37または38に記載の融合蛋白質。
- Cas9ドメインが、Cas9ニッカーゼ(nCas9)である、請求項37に記載の融合蛋白質。
- Cas9ニッカーゼ(nCas9)が、配列番号10、13、16または21のいずれか1つに少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項40に記載の融合蛋白質。
- nCas9が、配列番号10、13、16または21のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項40または41に記載の融合蛋白質。
- Cas9ドメインがヌクレアーゼ不活性Cas9(dCas9)である、請求項37に記載の融合蛋白質。
- ヌクレアーゼ不活性Cas9(dCas9)が、配列番号7、8、9または22のいずれか1つに少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項43に記載の融合蛋白質。
- dCas9が、配列番号7、8、9または22のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項43または44に記載の融合蛋白質。
- (i)核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)、および(ii)シチジンデアミナーゼドメイン、および(iii)核酸ポリメラーゼ(NAP)ドメインを含む融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、真核生物の核酸ポリメラーゼドメインである、請求項46に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、DNAポリメラーゼドメインである、請求項46または47に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、損傷乗り越えポリメラーゼ活性を有する、請求項46~48のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、損傷乗り越えDNAポリメラーゼである、請求項46~49のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、Rev7、Rev1複合体、ポリメラーゼイオタ、ポリメラーゼカッパおよびポリメラーゼエタからである、請求項46~50のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン、ガンマ、エタ、イオタ、カッパ、ラムダ、ミューおよびニューからなる真核生物の ポリメラーゼの群から選択される、請求項46~51のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 核酸 ポリメラーゼドメインが、配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項46~52のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項46~53のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- シチジンデアミナーゼドメインが、アポリポ蛋白質B mRNA編集複合体(APOBEC)ファミリーデアミナーゼからのデアミナーゼである、請求項1~54のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- APOBECファミリーデアミナーゼが、APOBEC1デアミナーゼ、APOBEC2デアミナーゼ、APOBEC3Aデアミナーゼ、APOBEC3Bデアミナーゼ、APOBEC3Cデアミナーゼ、APOBEC3Dデアミナーゼ、APOBEC3Fデアミナーゼ、APOBEC3Gデアミナーゼ、およびAPOBEC3Hデアミナーゼからなる群から選択される、請求項55に記載の融合蛋白質。
- シチジンデアミナーゼドメインが、配列番号67~101のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1~56のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- シチジンデアミナーゼドメインが、配列番号67~101のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項1~57のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- シチジンデアミナーゼドメインが、配列番号93のW90Y、R126E、およびR132Eからなる群から選択される1つ以上の変異、または別のAPOBECデアミナミナーゼにおける1つ以上の対応する変異、を含むラットAPOBEC1(rAPOBEC1)デアミナーゼである、請求項1~57のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- シチジンデアミナーゼドメインが、配列番号91のW90Y、Q126E、およびR132Eからなる群から選択される1つ以上の変異、または別のAPOBECデアミナミナーゼにおける1つ以上の対応する変異、を含むヒトAPOBEC1(hAPOBEC1)デアミナーゼである、請求項1~57のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- シチジンデアミナーゼドメインが、配列番号77のW285Y、R320E、およびR326Eからなる群から選択される1つ以上の変異、または別のAPOBECデアミナミナーゼにおける1つ以上の対応する変異、を含むヒトAPOBEC3G(hAPOBEC3G)デアミナーゼである、請求項1~57のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- シチジンデアミナーゼドメインが、活性化誘導デアミナーゼ(AID)である、請求項1~54のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- シチジンデアミナーゼドメインが、Petromyzon marinusからのシチジンデアミナーゼ1(pmCDA1)である、請求項1~54のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- napDNAbpが、Cas9ドメインである、請求項46~63のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- Cas9ドメインが、配列番号4~26のいずれか1つに少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項64に記載の融合蛋白質。
- Cas9ドメインが、配列番号4~26のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項64または65に記載の融合蛋白質。
- Cas9ドメインが、Cas9ニッカーゼ(nCas9)である、請求項64に記載の融合蛋白質。
- Cas9ニッカーゼ(nCas9)が、配列番号10、13、16、または21に少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項67に記載の融合蛋白質。
- nCas9が、配列番号10、13、16、または21のアミノ酸配列を含む、請求項67または68に記載の融合蛋白質。
- Cas9ドメインが、ヌクレアーゼ不活性Cas9(dCas9)である、請求項64に記載の融合蛋白質。
- ヌクレアーゼ不活性Cas9(dCas9)が、配列番号7、8、9、または22に少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項70に記載の融合蛋白質。
- ヌクレアーゼ不活性Cas9(dCas9)が、配列番号7、8、9、または22のアミノ酸配列を含む請求項70または71に記載の融合蛋白質。
- 融合蛋白質が、構造:[シチジンデアミナーゼ]-[napDNAbp]-[NAP]を含み、ここで、「 ]-[ 」のどの場合も、任意のリンカーを含む、請求項46~72のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- シチジンデアミナーゼおよびnapDNAbpが、リンカーを介して融合されている、請求項46~73のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- シチジンデアミナーゼおよびnapDNAbpが、配列番号102~109のいずれか1つのアミノ酸配列を含むリンカーを介して融合されている、請求項74に記載の融合蛋白質。
- napDNAbpおよびNAPが、リンカーを介して融合されている、請求項46~75のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- napDNAbおよびNAPが、配列番号102~109のいずれか1つのアミノ酸配列を含むリンカーを介して融合される、請求項76に記載の融合蛋白質。
- (i)核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質(napDNAbp)、および(ii)塩基除去酵素(BEE)を含む、融合蛋白質。
- 塩基除去酵素が、シトシン(C)またはチミン(T)塩基除去酵素である、請求項78に記載の融合蛋白質。
- 塩基除去酵素が、シトシン(C)塩基除去酵素である、請求項78または79に記載の融合蛋白質。
- 塩基除去酵素が、配列番号48に少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含み、および配列番号48のアミノ酸残基156においてAを含む、請求項79または80に記載の融合蛋白質。
- 塩基除去酵素が、配列番号65のアミノ酸配列を含む、請求項80または81に記載の融合蛋白質。
- 塩基除去酵素が、チミン(T)塩基除去酵素である、請求項78または79の融合蛋白質。
- 塩基除去酵素が、配列番号48に少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含み、および配列番号48のアミノ酸残基213においてDを含む、請求項83に記載の融合蛋白質。
- 塩基除去酵素が、配列番号66のアミノ酸配列を含む、請求項B6またはB7に記載の融合蛋白質。
- 融合蛋白質が、構造:[napDNAbp]-[BEE]、または[BEE]-[napDNAbp]を含み、ここで、「 ]-[ 」のどの場合も、任意のリンカーを含む、請求項78~85のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- BEEおよびnapDNAbpが、リンカーを介して融合されている、請求項78~86のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- BEEおよびnapDNAbpが、配列番号102~109のいずれか1つのアミノ酸配列を含むリンカーを介して融合されている、請求項86または87に記載の融合蛋白質。
- 融合蛋白質が、(iii)核酸ポリメラーゼドメイン(NAP)をさらに含む、請求項78~88のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、真核生物の核酸ポリメラーゼドメインである、請求項89に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、DNAポリメラーゼドメインである、請求項89または90に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、損傷乗り越えポリメラーゼ活性を有する、請求項89~91のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、損傷乗り越えDNAポリメラーゼである、請求項89~92のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、Rev7、Rev1複合体、ポリメラーゼイオタ、ポリメラーゼカッパ、およびポリメラーゼエタからである、請求項89~93のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン、ガンマ、エタ、イオタ、カッパ、ラムダ、ミューおよびニューからなる真核生物の核酸ポリメラーゼの群から選択される、請求項89~94のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列に、少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項89~95のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 核酸ポリメラーゼドメインが、配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項89~96に記載の融合蛋白質。
- 融合蛋白質が、構造:
「napDNAbp」-[BEE]-[NAP];
[napDNAbp]-[NAP]-[BEE];
[NAP]-[napDNAbp]-[BEE];
[NAP]-[BEE]-[napDNAbp];
[BEE]-[napDNAbp]-[NAP];または
[BEE]-[NAP]-[napDNAbp]を含み、
ここで、「 ]-[ 」のどの場合も、任意のリンカーを含む、請求項89~97のいずれか一項に記載の融合蛋白質。 - NAPとBEEが、リンカーを介して融合されている、請求項89~98のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- NAPとBEEが、配列番号102~109のいずれか1つのアミノ酸配列を含むリンカーを介して融合されている、請求項99に記載の融合蛋白質。
- BEEとnapDNAbpが、リンカーを介して融合されている、請求項89~100のいずれか一項のいずれかに記載の融合蛋白質。
- BEEとnapDNAbpが、配列番号102~109のいずれか1つのアミノ酸を含むリンカーを介して融合されている、請求項101に記載の融合蛋白質。
- BEEとnapDNAbpが、リンカーを介して融合されている、請求項89~102のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- BEEとnapDNAbpが、配列番号102~109のいずれか1つのアミノ酸を含むリンカーを介して融合される、請求項103に記載の融合蛋白質。
- napDNAbpが、Cas9ドメインを含む、請求項78~104のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- Cas9ドメインが、配列番号4~26のいずれか1つに少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項105に記載の融合蛋白質。
- Cas9ドメインが、配列番号4~26のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項105または106に記載の融合蛋白質。
- Cas9ドメインが、Cas9ニッカーゼ(nCas9)である、請求項105に記載の融合蛋白質。
- Cas9ニッカーゼ(nCas9)が、配列番号10、13、16、または21に少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項108に記載の融合蛋白質。
- nCas9が、配列番号10、13、16、または21のアミノ酸配列を含む、請求項108または109に記載の融合蛋白質。
- Cas9ドメインが、ヌクレアーゼ不活性Cas9(dCas9)である、請求項105に記載の融合蛋白質。
- ヌクレアーゼ不活性Cas9(dCas9)が、配列番号7、8、9、または22に少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項111に記載の融合蛋白質。
- dCas9が、配列番号7、8、9、または22のアミノ酸配列を含む、請求項B34またはB35に記載の融合蛋白質。
- 以下:
(i)配列番号4~40のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも80%同一である第1のアミノ酸配列;
(ii)配列番号67~101のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも80%同一である第2のアミノ酸配列;および
(iii)配列番号48~53のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも80%同一である第3のアミノ酸配列を含む、融合蛋白質。 - (iv)配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも80%同一である第4のアミノ酸配列をさらに含む、請求項114に記載の前記融合蛋白質。
- 第1アミノ酸配列が、配列番号4~40のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも85%、90%、95%、98%、または99%同一である、請求項114または115に記載の融合蛋白質。
- 第2のアミノ酸配列が、配列番号67~101のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも85%、90%、95%、98%、または99%同一である、請求項114~116のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 第3のアミノ酸配列が、配列番号48~53のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも85%、90%、95%、98%、または99%同一である、請求項114~117のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 第4のアミノ酸配列が、配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも85%、90%、95%、98%、または99%同一である、請求項115~118のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 融合蛋白質が、構造:
NH2-[第2のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第2のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第1のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第1のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第3のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第3のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-COOH;を含み、ここで「-」の各々が、任意のリンカーを含む、請求項114~119のいずれか一項に記載の融合蛋白質。 - 融合蛋白質が、構造:
NH2-[第4のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第2のアミノ酸配列]-[第4のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第2のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-[第4のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第2のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-[第4のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第4のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第2のアミノ酸配列]-[第4のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第2のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-[第4のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第2のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-[第4のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第4のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第1のアミノ酸配列]-[第4のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第1のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-[第4のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第1のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-[第4のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第4のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第1のアミノ酸配列]-[第4のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第1のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-[第4のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第1のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-[第4のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第4のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第3のアミノ酸配列]-[第4のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第3のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-[第4のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第3のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-[第4のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第4のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第3のアミノ酸配列]-[第4のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第3のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-[第4のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第3のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-[第4のアミノ酸配列]-COOH;
を含み、ここで、「-」の各々が、任意のリンカーを含む、請求項115~119のいずれか一項に記載の融合蛋白質。 - 以下:
(i)配列番号4~40のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも80%同一である第1のアミノ酸配列;
(ii)配列番号67~101のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも80%同一である第2のアミノ酸配列;および
(iii)配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも80%同一である第3のアミノ酸配列、
を含む、融合蛋白質。 - 第1のアミノ酸配列が、配列番号4~40のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも85%、90%、95%、98%、または99%同一である、請求項122に記載の融合蛋白質。
- 第2のアミノ酸配列が、配列番号67~101のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも85%、90%、95%、98%、または99%同一である、請求項122~123のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 第3のアミノ酸配列が、配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも85%、90%、95%、98%、または99%同一である、請求項122~124のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 融合蛋白質が、構造:
NH2-[第2のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第2のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第1のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第1のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第3のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第3のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-COOH;
を含み、ここで「-」の各々が任意のリンカーを含む、請求項122~125のいずれか一項に記載の前記融合蛋白質。 - 以下:
(i)配列番号4~40のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも80%同一である第1のアミノ酸配列;
(ii)配列番号65または66のアミノ酸配列に少なくとも80%同一である、第2のアミノ酸配列;
を含む融合蛋白質。 - (iii)配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも80%同一である第3のアミノ酸配列をさらに含む、請求項127に記載の融合蛋白質。
- 第1のアミノ酸配列が、配列番号4~40のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも85%、90%、95%、98%、または99%同一である、請求項127または128に記載の融合蛋白質。
- 第2のアミノ酸配列が、配列番号65または66のアミノ酸配列に少なくとも85%、90%、95%、98%、または99%同一である、請求項127~129のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 第3のアミノ酸配列が、配列番号54~64のいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも85%、90%、95%、98%、または99%同一である、請求項128~130のいずれか一項に記載の融合蛋白質。
- 融合蛋白質が、構造:
NH2-[第2のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-COOH;または
NH2-[第1のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-COOH;
を含み、ここで「-」の各々が、任意のリンカーを含む、請求項127~131のいずれか一項に記載の融合蛋白質。 - 融合蛋白質が、構造:
NH2-[第2のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第2のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第1のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第1のアミノ酸配列]-[第3のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第3のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-COOH;
NH2-[第3のアミノ酸配列]-[第2のアミノ酸配列]-[第1のアミノ酸配列]-COOH;
を含み、ここで「-」の各々が、任意のリンカーを含む、請求項128~131のいずれか一項に記載の融合蛋白質。 - 核酸分子および請求項1~133のいずれか一項に記載の融合蛋白質を含む、複合体。
- 核酸分子が、RNAである、請求項134に記載の複合体。
- 核酸分子が、gRNAである、請求項134または135に記載の複合体。
- 核酸分子が、sgRNAである、請求項134~136のいずれか一項に記載の複合体。
- 請求項1~133のいずれか一項に記載の融合蛋白質を含む、医薬組成物。
- 請求項134~137のいずれか一項に記載の複合体を含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項138または139に記載の医薬組成物。
- 核酸分子を請求項1~133のいずれか一項に記載の融合蛋白質に、または請求項134~137のいずれか一項の複合体に接触することを含む、方法。
- 核酸分子が、DNAである、請求項141に記載の方法。
- 核酸分子が、ゲノムのDNAである、請求項141または142に記載の方法。
- 二本鎖DNA配列の核酸塩基対を編集する方法であって、方法が:
a)二本鎖DNA配列の標的領域を、核塩基編集因子およびガイド核酸を含む複合体と接触すること、ここで、標的領域が、標的核酸塩基対を含み;
b)前記標的領域の鎖分離を誘導すること;および
c)標的領域の単一鎖において、シトシンまたはチミンを切除すること、を含む前記方法。 - ステップcが、標的領域の単一鎖においてシトシンを切除することを含む、請求項144に記載の方法。
- 二本鎖DNA配列の核酸塩基対を編集するための方法で、方法が:
a)二本鎖DNA配列の標的領域を核酸プログラム可能なDNA結合蛋白質と接触させること、ここで、標的領域は、標的核酸塩基対を含み;
b)標的領域の前記標的核酸塩基対の第1核酸塩基を切除すること;および
c)第1核酸塩基を、第1核酸塩基とは異なる第2核酸塩基と置き換えること;を含む前記方法。 - 核酸コンストラクトを含むキットであって:
(a)請求項1~133のいずれか一項に記載の融合蛋白質をコードする核酸配列;および
(b)(a)の発現を駆動する、異種プロモーター
を含む、前記キット。 - 請求項1~133のいずれか一項に記載の融合蛋白質をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項148に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項1~133のいずれか一項に記載の融合蛋白質を含む、細胞。
- 請求項134~137のいずれか一項に記載の複合体を含む、細胞。
- 請求項1~133のいずれか一項に記載の融合蛋白質をコードする核酸分子を含む、細胞。
- 細胞が、in vitroに存在する、請求項150~152のいずれか一項に記載の細胞。
- 細胞が、in vivoに存在する、請求項150~152のいずれか一項に記載の細胞。
- 疾患または障害を有するまたは有することが疑われる対象を処置する方法で、請求項1~133のいずれか一項に記載の融合蛋白質、134~137のいずれか一項に記載の複合体、請求項148に記載のポリヌクレオチド、または請求項149に記載のベクターを、対象へ投与することを含む、前記方法。
- 二本鎖DNA配列の核酸塩基対を編集するための方法で、方法が:
a.二本鎖DNA配列の標的領域を核酸塩基編集因子およびガイド核酸を含む複合体に接触させること、ここで、標的領域が標的核酸塩基対を含む;
b.前記標的領域の鎖分離を誘導すること;
c.標的領域の単一鎖における前記標的核酸塩基対の第1の核酸塩基を第2の核酸塩基へ変換すること;
d.二本鎖のDNA配列から前記第2核酸塩基を切除して、脱塩基の部位を産生すること;および
e.前記標的領域の1つの鎖だけを切ること;
ここで、脱塩基の部位に反対の第3の核酸塩基が、第4の核酸塩基によって置き換えられること;を含む、前記方法。 - 20%未満から1%未満までのインデル形成を引き起こす、請求項156に記載の方法。
- 第4の核酸塩基に相補的な第5の核酸塩基を、脱塩基の部位の中へ挿入することをさらに含み、それにより意図される編集された塩基対を生成する、請求項156に記載の方法。
- 意図される編集された塩基対を生成する効率が、少なくとも5%である、請求項158に記載の方法。
- 効率が、少なくとも10%から少なくとも50%にわたる、請求項159に記載の方法。
- 意図される編集された塩基対に対する意図されない編集された塩基対の比が2:1から10:1である、請求項158に記載の方法。
- 意図される編集された塩基対に対するインデル形成の比が、2:1から200:1にわたる、請求項158に記載の方法。
- 切断される鎖が、ガイド核酸にハイブリダイゼーションされる、請求項156に記載の方法。
- 切断された単一鎖が、第一核酸塩基を含む鎖に反対である、請求項156に記載の方法。
- 第1核酸塩基が、シトシンである、請求項156に記載の方法。
- 第2の核酸塩基が、ウラシルである、請求項156に記載の方法。
- 核酸塩基編集因子が、ウラシル結合蛋白質を含む、請求項156に記載の方法。
- 核酸塩基編集因子が、ニッカーゼ活性を含む、請求項156に記載の方法。
- 意図される編集された塩基対が、PAM部位の上流である、請求項159に記載の方法。
- 意図される編集された塩基対が、PAM部位の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ヌクレオチド上流である、請求項169に記載の方法。
- 意図される編集された塩基対が、PAM部位の下流である、請求項158に記載の方法。
- 意図される編集された塩基対が、PAM部位の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ヌクレオチド下流である、請求項171に記載の方法。
- 核酸塩基編集因子が、リンカーを含む、請求項156に記載の方法。
- リンカーが1~25アミノ酸長である、請求項173に記載の方法。
- リンカーが5~20アミノ酸長である、請求項173に記載の方法。
- リンカーが、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20アミノ酸長である、請求項173に記載の方法。
- 標的領域が標的ウインドウを含み、標的ウインドウが標的核酸塩基対を含む、請求項156に記載の方法。
- 標的ウインドウが1~10のヌクレオチドを含む、請求項177に記載の方法。
- 標的ウインドウが、1~9、1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、1~3、1~2、または1ヌクレオチド長である、請求項177に記載の方法。
- 標的ウインドウが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ヌクレオチド長である、請求項177に記載の方法。
- 標的ウインドウが、意図される編集された塩基対を含む、請求項177~180のいずれか一項に記載の方法。
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