JP7042255B2 - ヒトlmnaを標的にするオリゴヌクレオチド類縁体 - Google Patents
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Description
本出願に関連する配列表は、紙のコピーの代わりにテクストフォーマットで提供されており、参照により本出願に組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名称は、120178_503WO_SEQUENCE_LISTING.txtである。テキストファイルは、約6.5KBであり、2017年4月26日に作成され、EFSウエブを介して電子的に提出されている。
PCT公開第WO2013/086441号及び同第WO2013/086444号は、ヒトlmnaを標的にするアンチセンスオリゴマー及びヒトlmnaを標的にするオリゴヌクレオチド類縁体を使用する早老性ラミノパシーの治療方法を開示しているが、本開示のアンチセンスオリゴマー化合物及びその使用方法を開示していない。
HGPSにおけるLMNAの役割を考えると、LMNAプレmRNAのスプライシングを調節してプロジェリンの発現を排除するオリゴヌクレオチドが必要である。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、各Nuは、一緒になって標的指向化配列を形成する核酸塩基であり、
Zは、8~38の整数であり、
Tは、
から選択され、
Gは、細胞透過性ペプチド(「CPP」)、ならびに-C(O)(CH2)5NH-CPP-Ra、-C(O)(CH2)2NH-CPP-Ra、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP-Ra、-C(O)CH2NH-CPP-Ra及び
から選択されるリンカー部分であり、ここで、CPPは、CPPカルボキシ末端のアミド結合によりリンカー分部に結合しており、Raは、アミド結合によりCPPアミノ末端に結合しており、Raは、H、アセチル、ベンゾイル及びステアロイルから選択される。いくつかの実施形態において、Raはアセチルである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、各Nuは、一緒になって標的指向化配列を形成する核酸塩基であり、
Zは、8~38の整数であり、
Gは、細胞透過性ペプチド(「CPP」)、ならびに-C(O)(CH2)5NH-CPP-Ra、-C(O)(CH2)2NH-CPP-Ra、
-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP-Ra、-C(O)CH2NH-CPP-Ra及び
から選択されるリンカー部分であり、ここで、CPPは、CPPカルボキシ末端のアミド結合によりリンカー部分に結合しており、Raは、アミド結合によりCPPアミノ末端に結合しており、Raは、H、アセチル、ベンゾイル及びステアロイルから選択される。いくつかの実施形態において、Raはアセチルである。
-C(O)CH2NH-CPP及び式:
から選択され、式中、CPPは、CPPカルボキシ末端のアミド結合によりリンカー分部に結合しており、Raは、アミド結合によりCPPアミノ末端に結合しており、CPP-Raは、
のものであり、式中、Raは、H、アセチル、ベンゾイル及びステアロイルから選択され、Jは、4~9の整数である。特定の実施形態において、Jは6である。
のものであり、式中、Raは、H、アセチル、ベンゾイル及びステアロイルから選択され、Jは、4~9の整数である。特定の実施形態において、CPPは、配列番号11である。様々な実施形態において、Jは6である。いくつかの実施形態においてRaは、H及びアセチルから選択される。例えば、いくつかの実施形態において、RaはHである。特定の実施形態において、Raはアセチルである。
によって例示され、ここでRaは、H、アセチル、ベンゾイル及びステアロイルから選択される。いくつかの実施形態において、Raはアセチルである。
によって例示され、ここでRaは、H、アセチル、ベンゾイル及びステアロイルから選択される。特定の実施形態において、CPPは、配列番号11である。いくつかの実施形態において、Raはアセチルである。
a)配列番号3(CTGAGCCGCTGGCAGATGCCTTGTC)(ここで、Zは23である)及び
b)配列番号4(GAGGAGATGGGTCCACCCACCTGGG)(ここで、Zは23である)から選択される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式(I):
[式中、各Nuは、一緒になって標的指向化配列を形成する核酸塩基であり、
Tは、
Gは、細胞透過性ペプチド(「CPP」)、ならびに
-C(O)CH 2 NH-CPP-R a 及び
前記標的指向化配列は、
a)配列番号3(CTGAGCCGCTGGCAGATGCCTTGTC)(ここで、Zは23である)及び
b)配列番号4(GAGGAGATGGGTCCACCCACCTGGG)(ここで、Zは23である)から選択される]。
(項目2)
Gが、配列番号24または25から選択される、項目1に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目3)
Tが
(項目4)
CPP-R a が、
(項目5)
前記CPP-R a が
(項目6)
R a がアセチルである、項目1~5のいずれか1項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目7)
前記標的指向化配列が、配列番号3(CTGAGCCGCTGGCAGATGCCTTGTC)であり、Zが23である、項目1~6のいずれか1項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目8)
前記標的指向化配列が、配列番号4(GAGGAGATGGGTCCACCCACCTGGG)であり、Zが23である、項目1~6のいずれか1項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目9)
式(III):
[式中、各Nuは、一緒になって、
a)配列番号3(CTGAGCCGCTGGCAGATGCCTTGTC)(ここで、Zは23である)及び
b)配列番号4(GAGGAGATGGGTCCACCCACCTGGG)(ここで、Zは23である)から選択される標的指向化配列(5’から3’)を形成する核酸塩基である]。
(項目10)
前記標的配列が、配列番号3(CTGAGCCGCTGGCAGATGCCTTGTC)であり、Zが23である、項目9に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目11)
前記標的配列が、配列番号4(GAGGAGATGGGTCCACCCACCTGGG)であり、Zが23である、項目9に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目12)
前記アンチセンスオリゴマー化合物が、式(IV):
(項目13)
前記アンチセンスオリゴマー化合物が、式(IV):
(項目14)
(項目15)
前記アンチセンスオリゴマー化合物が、
(項目16)
前記アンチセンスオリゴマー化合物が、
(項目17)
(項目18)
前記アンチセンスオリゴマー化合物が、薬学的に許容される塩の0.6 HClである、項目1~17のいずれか1項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物。
(項目19)
項目1~18のいずれか1項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
(項目20)
ハッチンソン・ギルフォード早老症候群(HGPS)を、その必要性のある対象において治療する方法であって、項目1~18のいずれか1項に記載のアンチセンスオリゴマー化合物、または項目19に記載の薬学的に許容される組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本開示が属する当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものに類似する、または同等である任意の方法及び材料を本開示の実施または試験に使用することができるが、例示的な方法及び材料が記載される。本開示の目的において、以下の用語が下記に定義されている。
の部分を含む。
例には、下記に考察される、配列番号1及び/または2を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。
本開示のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、典型的には、(a)哺乳類細胞により能動的に取り込まれる能力を有し、(b)いったん取り込まれると、約45℃を超えるTmによって、標的RNAと二重鎖を形成する。特定の実施形態において、オリゴマー主鎖は、実質的に非荷電であってもよく、好ましくは細胞膜を横断する能動または促進輸送の基質として認識され得る。標的RNAと安定した二重鎖を形成するオリゴマーの能力は、標的に対するアンチセンスオリゴマー相補性の長さ及び程度、G:CとA:Tの塩基マッチの比、ならびに任意のミスマッチ塩基の位置を含む、オリゴマー主鎖の他の特徴にも関係し得る。細胞ヌクレアーゼに抵抗するアンチセンスオリゴマーの能力は、作用物質の存続及び細胞質への最終的な送達を促進することができる。
ペプチド核酸(PNA)は、主鎖がデオキシリボース主鎖と構造的に同形であり、ピリミジンまたはプリン塩基が結合しているN-(2-アミノエチル)グリシンユニットからなる、DNAの類縁体である。天然のピリミジン及びプリン塩基を含有するPNAは、ワトソン・クリック塩基対合則に従って相補的オリゴマーとハイブリッド形成し、塩基対認識に関してDNAを模倣する(Egholm,Buchardt et al.1993)。PNAの主鎖は、ホスホジエステル結合ではなくペプチド結合によって形成され、そのことがアンチセンス用途に好適にしている(下記の構造を参照すること)。主鎖は非荷電であり、通常より大きな熱安定性を示すPNA/DNAまたはPNA/RNA二重鎖をもたらす。PNAは、ヌクレアーゼまたはプロテアーゼによって認識されない。PNAの非限定例が下記に描写されている。
アンチセンスオリゴマー化合物は、「ロックド核酸」サブユニット(LNA)も含有することができる。「LNA」は架橋核酸(BNA)と呼ばれる修飾の部類のメンバーである。BNAは、リボース環の立体配置をC30エンド(ノーザン)糖の歪みにロックする共有結合的連結によって特徴づけられる。LNAでは、架橋は、2’-O位置と4’-C位置の間のメチレンから構成される。LNAは、主鎖の事前組織化(preorganization)及び塩基の積み重ねを増強して、ハイブリッド形成及び熱安定性を増加させる。
トリシクロ-DNA(tc-DNA)は、拘束DNA類縁体の部類であり、それぞれのヌクレオチドが、シクロプロパン環の導入により修飾されて、主鎖の立体構造柔軟性を制限し、主鎖幾何学のねじれ角γを最適化する。ホモ塩基(homobasic)アデニン及びチミン含有tc-DNAは、並外れて安定したA-T塩基対を相補的RNAと形成する。トリシクロ-DNA及びこれらの合成は、PCT特許出願公開第WO2010/115993号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本開示の化合物は、1個以上のトリシクロ-DNAヌクレオチドを組み込むことができ、いくつかの場合では、化合物は、全体がトリシクロ-DNAヌクレオチドによって構成され得る。
「2’O-Meオリゴマー」分子は、リボース分子の2’-OH残基にメチル基を担持する。2’-O-Me-RNAは、DNAと同じ(または、類似した)挙動を示すが、ヌクレアーゼ分解から保護されている。2’-O-Me-RNAを、更に安定化させるために、ホスホチオエートオリゴマー(PTO)と組み合わせることもできる。2’O-Meオリゴマー(ホスホジエステルまたはホスホチオエート)を、当該技術に日常的な技術によって合成することができる(例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Yoo et al.,Nucleic Acids Res.32:2008-16,2004を参照すること)。2’O-Meオリゴマーの非限定例が下記に描写されている。
2’-フルオロオリゴマーは、PCT特許出願公開第WO2004/043977号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本開示の化合物は、1個以上の2’O-メチル、2’O-MOE及び2’-Fサブユニットを組み込むことができ、本明細書に記載されているサブユニット間連結のいずれかを利用することができる。いくつかの場合、本開示の化合物は、全体が2’O-メチル、2’O-MOE、または2’-Fサブユニットから構成され得る。本開示の化合物の1つの実施形態は、全体が2’O-メチルサブユニットから構成される。
MCEは、本開示の化合物に有用な2’O修飾リボヌクレオシドの別の例である。ここで、2’OHは、2-(N-メチルカルバモイル)エチル部分に誘導体化されて、ヌクレアーゼ抵抗性を増加する。MCEオリゴマーの非限定例が以下に描写されている。
MCE及びこれらの合成は、Yamada et al.,J.Org.Chem.,76(9):3042-53に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本開示の化合物は、1個以上のMCEサブユニットを組み込むことができる。
立体特異的オリゴマーは、それぞれのリン含有連結の立体化学が、実質的に純粋な単一のオリゴマーが産生されるような合成方法によって固定されているものである。立体特異的オリゴマー非限定例が下記に描写されている。
モルホリノに基づいたオリゴマーは、核塩基を支持するモルホリノサブユニットを含むオリゴマーを指し、リボースの代わりにモルホリン環を含有する。例示的なヌクレオシド間連結には、例えば、1個のモルホリノサブユニットのモルホリン環窒素を、隣接するモルホリノサブユニットの4’環外炭素に接合させるホスホロアミデートまたはホスホロジアミデートヌクレオシド間連結が含まれる。それぞれのモルホリノサブユニットは、塩基特異的水素結合によってオリゴヌクレオチドの塩基に結合するのに有効なプリンまたはピリミジン核塩基を含む。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、各Nuは、一緒になって標的指向化配列を形成する核酸塩基であり、
Zは、8~38の整数であり、
Tは、
から選択され、
Gは、細胞透過性ペプチド(「CPP」)及び連結部分である。
-C(O)(CH2)2NH-CPP-Ra、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP-Ra、
-C(O)CH2NH-CPP-Ra及び
から選択され、ここで、CPPは、CPPカルボキシ末端のアミド結合によりリンカー部分に結合しており、Raは、アミド結合によりCPPアミノ末端Raに結合している部分であり、Raは、H、アセチル、ベンゾイル及びステアロイルから選択される。いくつかの実施形態において、Raはアセチルである。いくつかの実施形態において、CPPは、配列番号5~21から選択される。特定の実施形態において、Gは、配列番号22~25から選択される。いくつかの実施形態において、CPPは、配列番号11である。特定の実施形態において、Gは配列番号25である。
から選択され、ここで、CPPは、CPPカルボキシ末端のアミド結合によりリンカー部分に結合しており、Raは、アミド結合によりCPPアミノ末端に結合しており、Raは、H、アセチル、ベンゾイル及びステアロイルから選択され、CPPは、配列番号5~21から選択される。いくつかの実施形態において、CPPは、配列番号11である。いくつかの実施形態において、Raはアセチルである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、各Nuは、一緒になって標的指向化配列を形成する核酸塩基であり、
Zは、8~38の整数であり、
Gは、細胞透過性ペプチド(「CPP」)及び連結部分である。
-C(O)(CH2)2NH-CPP-Ra、-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP-Ra、
-C(O)CH2NH-CPP-Ra及び
から選択され、ここで、CPPは、CPPカルボキシ末端のアミド結合によりリンカー部分に結合しており、Raは、アミド結合によりCPPアミノ末端Raに結合している部分であり、Raは、H、アセチル、ベンゾイル及びステアロイルから選択される。いくつかの実施形態において、Raはアセチルである。いくつかの実施形態において、CPPは、配列番号5~21から選択される。特定の実施形態において、Gは、配列番22~25から選択される。いくつかの実施形態において、CPPは、配列番号11である。特定の実施形態において、Gは配列番号25である。
から選択され、ここで、CPPは、CPPカルボキシ末端のアミド結合によりリンカー部分に結合しており、Raは、アミド結合によりCPPアミノ末端に結合しており、Raは、H、アセチル、ベンゾイル及びステアロイルから選択され、CPPは、配列番号5~21から選択される。いくつかの実施形態において、CPPは、配列番号11である。特定の実施形態において、Gは、配列番号24又は25から選択される。いくつかの実施形態において、Gは、配列番号25である。
a)配列番号3(CTGAGCCGCTGGCAGATGCCTTGTC)(ここで、Zは23である)及び
b)配列番号4(GAGGAGATGGGTCCACCCACCTGGG)(ここで、Zは23である)から選択される。
PMOのCPP及びアルギニン豊富ペプチド抱合体(PPMO)
特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、細胞透過性ペプチド(本明細書において「CPP」と呼ばれる)に抱合されている。いくつかの実施形態において、CPPは、アルギニン豊富ペプチドである。用語「アルギニン豊富」は、それぞれ場合により1個以上の非荷電疎水性残基によって隔てられている少なくとも2個、好ましくは2、3、4、5、6、7、または8個のアルギニン残基を有し、場合により約6~14個のアミノ酸残基を含有するCPPを指す。下記に説明されるように、CPPは、好ましくは、そのカルボキシ末端において、リンカー(1個以上のアミノ酸でもよい)を介してアンチセンスオリゴヌクレオチドの3’末端及び/または5’末端に連結しており、また好ましくは、そのアミノ末端において、置換基Raによってキャップされており、ここでRaは、H、アセチル、ベンゾイル、またはステアロイルから選択される。いくつかの実施形態において、Raはアセチルである。
から選択されるリンカー部分であり、ここで、CPPは、CPPカルボキシ末端のアミド結合によりリンカー部分に結合しており、Raは、アミド結合によりCPPアミノ末端Raに結合している部分であり、Raは、H、アセチル、ベンゾイル及びステアロイルから選択される。いくつかの実施形態において、Raはアセチルである。いくつかの実施形態において、CPPは、配列番号5~21を含む、または、から選択される。いくつかの実施形態において、Gは、配列番号22~25を含む、または、から選択される。いくつかの実施形態において、CPPは、配列番号11である。いくつかの実施形態において、Gは、配列番号25である。
のものであり、式中、Raは、H、アセチル、ベンゾイル及びステアロイルから選択され、Jは、4~9の整数である。特定の実施形態において、Jは6である。
のものであり、式中、Raは、H、アセチル、ベンゾイル及びステアロイルから選択され、Jは、4~9の整数である。特定の実施形態において、CPPは、配列番号11である。様々な実施形態において、Jは6である。いくつかの実施形態においてRaは、H及びアセチルから選択される。例えば、いくつかの実施形態において、RaはHである。特定の実施形態において、Raはアセチルである。
によって例示され、ここでRaは、H、アセチル、ベンゾイル及びステアロイルから選択される。いくつかの実施形態において、Raはアセチルである。
によって例示され、ここでRaは、H、アセチル、ベンゾイル及びステアロイルから選択される。特定の実施形態において、CPPは、配列番号11である。いくつかの実施形態において、Raはアセチルである。
-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH-CPP-Ra、-C(O)CH2NH-CPP-Ra及び
から選択され、ここで、CPPは、CPPカルボキシ末端のアミド結合によりリンカー部分に結合しており、Raは、アミド結合によりCPPアミノ末端に結合しており、Raは、H、アセチル、ベンゾイル及びステアロイルから選択され、CPP-Raは、
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、各Nuは、一緒になって、
a)配列番号3(CTGAGCCGCTGGCAGATGCCTTGTC)(ここで、Zは23である)及び
b)配列番号4(GAGGAGATGGGTCCACCCACCTGGG)(ここで、Zは23である)から選択される標的指向化配列(5’から3’)を形成し、
Raは、H、アセチル、ベンゾイル及びステアロイルから選択される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり得、
式中、各Nuは、一緒になって、
a)配列番号3(CTGAGCCGCTGGCAGATGCCTTGTC)(ここで、Zは23である)及び
b)配列番号4(GAGGAGATGGGTCCACCCACCTGGG)(ここで、Zは23である)から選択される標的指向化配列(5’から3’)を形成し、
Raは、H、アセチル、ベンゾイル及びステアロイルから選択される。
及び
から選択される。
本発明は、本明細書に記載されているアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはそれを含有する薬学的組成物を対象に投与することによって、ラミノパシーなどの早老性疾患及び関連する疾患または状態を、必要性のある対象において治療する方法に関し、オリゴヌクレオチドは、LMNAプレmRNAのスプライシングを調節することによって、突然変異LMNAタンパク質mRNAの発現を阻害する。特定の態様において、例えば、これら及び関連する方法を、プロジェリン発現がHGPSなどの疾患に関連する臨床状況における早老性ラミノパシーの治療に適用することができる。これら及び関連する実施形態を、本発明の方法を他の治療と同時発生的に、または順次に実施することによって、早老性ラミノパシーを治療または低減する方法と組み合わせることもできる。
1.HGPSマウスモデル
ヒトBACクローンRP11-702H12(RPCI-11 Human BAC Library,BACPAC Resource Center at Children’s Hospital Oakland Research Institute,Oakland,CA)は、LMNA遺伝子(25.4kb)、ならびに3個の既知の他の遺伝子UBQLN4、MAPBPIP及びRAB25を含む染色体1qから164.4kbのゲノムDNAの挿入断片を含有する。BACクローンRP11-702H12のリコンビノジェニックターゲッティング(recombinogenic targeting)は、HGPS線維芽細胞株AG11498(Coriell Cell Repositories,NIAコレクション)のゲノムDNAにより生成されたG608G突然変異体を含有するシャトルフラグメント(shuttle fragment)によって実施した。HGPSのヒトBACG608G遺伝子導入マウスモデルは、全ての組織において、プロジェリンと呼ばれる突然変異ヒトLMNAタンパク質を発現する。マウスは、HGPS患者とほぼ同じ病理を提示する。ヘテロ接合状態において、マウスは、非応答性血管弾性を伴って、主幹動脈において血管平滑筋細胞(VSMC)の損失を実証している。ホモ接合状態では、マウスは、外膜の肥厚、全体的なリポジストロフィー、張り詰めた乾燥皮膚、薄毛、脊柱後弯、関節拘縮及び歩行制限を伴う、より進行性のVSMCの損失限定を示す。これらの導入遺伝子のコピーを2個有するマウスは、6~8月齢で早期に死亡している。
「Gly」は、グリシンカルボキシルでアミド結合により3’末端モルホリノサブユニット環窒素に結合しており、かつペプチドのCPPカルボキシ末端でアミド結合によりグリシンNH2にも結合しているグリシンリンカーを示す。「R」はアルギニンであり、「Ac」はアシルである。
LMNAを標的にするPPMOによる治療後のHGPSマウスのddPCR分析
Digital Droplet PCR(ddPCR)検査を実施して、PPMO1(配列番号3)及びPPMO2(配列番号4)による治療後のHGPS遺伝子導入マウスにおけるプロジェリン及び野生型LMNAの発現レベルを測定した。合計で37匹のマウスを以下の試験群に分けた。
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Claims (6)
- 前記アンチセンスオリゴマー化合物が、薬学的に許容される塩の0.6 HClである、請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物と、薬学的に許容される担体とを含む、ハッチンソン・ギルフォード早老症候群(HGPS)を治療するための薬学的組成物。
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