KR20190140918A - 바이러스 검출을 위한 crispr 이펙터 시스템 기반 진단 - Google Patents

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제임스 조셉 콜린스
펑 장
오마르 아부다예
조나단 구텐버그
에릭 에스 랜더
파디스 사베티
캐서린 아만다 프레지
카메론 마이어볼드
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더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드
프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지
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Abstract

본 명세서는 이펙터 단백질 및 상응하는 표적 분자에 결합하도록 디자인된 하나 이상의 RNA를 포함하는 CRISPR 시스템; RNA-기반 차폐성 구성체; 및 임의로, 샘플 중 표적 RNA 분자를 증폭시키기 위한 핵산 증폭 시약을 포함하는 핵산 검출 시스템을 제공한다. 다른 양상에서, 실시형태는 이펙터 단백질 및 기폭제 RNA에 결합하도록 디자인된 하나 이상의 가이드 RNA를 포함하는 CRISPR 시스템, RNA-기반 차폐성 구성체; 및 차폐된 RNA 중합효소 프로모터 결합 부위 또는 차폐된 프라이머 결합 부위를 포함하는 하나 이상의 검출 앱타머를 포함하는 폴리펩티드 검출 시스템을 제공한다. 일부 실시형태에서, 시스템은 샘플 중 바이러스를 검출하는데 사용될 수 있다.

Description

바이러스 검출을 위한 CRISPR 이펙터 시스템 기반 진단
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2017년 3월 15일 출원된 미국 가출원 번호 62/471,931, 2017년 4월 12일 출원된 미국 가출원 번호 62/484,857, 2017년 7월 17일 출원된 미국 가출원 번호 62/530,086, 2017년 10월 5일 출원된 미국 가출원 번호 62/568,315, 2017년 11월 17일 출원된 미국 가출원 번호 62/588,138, 및 2017년 12월 8일 출원된 미국 가출원 번호 62/596,735에 대한 우선권을 청구한다. 상기 확인된 출원들의 전체 내용은 참조로 본 명세서에 완전히 편입된다.
정부 지원 연구에 관한 진술
본 발명은 미국 국립 보건원이 수여하는 보조금 번호 MH100706, MH110049, AI110818, 및 미국 국방 위협 감소국이 수여하는 보조금 번호 HDTRA1-14-1-0006 하의 정부 지원으로 수행되었다. 정부는 본 발명의 일부 권리를 갖는다.
기술 분야
본 명세서에 개시된 주제는 일반적으로 CRISPR 이펙터 시스템의 사용과 관련된 신속 진단에 관한 것이다.
핵산은 생물학적 정보의 보편적인 서명이다. 휴대용 플랫폼 상에서 고감도 및 단일-염기 특이성으로 핵산을 신속하게 검출하는 능력은 많은 질환에 대한 진단 및 모니터링에 대변혁을 일으키고, 가치있는 유행병학 정보를 제공하며, 보편화가능한 과학 도구로서의 역할을 할 잠재력을 갖는다. 많은 방법들이 핵산을 검출하기 위해 개발되었지만 (Du et al., 2017; Green et al., 2014; Kumar et al., 2014; Pardee et al., 2014; Pardee et al., 2016; Urdea et al., 2006), 그들은 필연적으로 감도, 특이성, 단순성, 및 속도 간에 상충을 겪게 된다. 예를 들어, qPCR 접근법은 민감하지만 값비싸고, 실험실 환경에서 고도로 훈련된 조작자에게 사용성이 제한되는 복잡한 장비에 의존한다. 다른 접근법, 예컨대 등온성 핵산 증폭과 휴대용 플랫폼을 조합한 새로운 방법 (Du et al., 2017; Pardee et al., 2016)은 현장 현시 (POC) 상황에서 높은 검출 특이성을 제공하지만, 낮은 감도로 인해 다소 제한적인 적용성을 갖는다. 핵산 진단이 다양한 건강관리 적용분야와 점점 더 관련되고 있으므로, 저비용으로 높은 특이성 및 감도를 제공하는 검출 기술이 임상 및 기초 연구 환경 둘 모두에서 상당히 유용할 것이다.
일 양상에서, 본 발명은 이펙터 단백질 및 상응하는 표적 분자에 결합하도록 디자인된 하나 이상의 가이드 RNA를 포함하는 CRISPR 시스템; RNA-기반 차폐성 구성체; 및 임의로 샘플 중 표적 RNA 분자를 증폭시키기 위한 핵산 증폭 시약을 포함하는 핵산 검출 시스템을 제공한다. 다른 양상에서, 실시형태는 이펙터 단백질 및 기폭제 RNA에 결합하도록 디자인된 하나 이상의 가이드 RNA를 포함하는 CRISPR 시스템, RNA-기반 차폐성 구성체; 및 차폐된 RNA 중합효소 프로모터 결합 부위 또는 차폐된 프라이머 결합 부위를 포함하는 하나 이상의 검출 앱타머를 포함하는 폴리펩티드 검출 시스템을 제공한다.
추가 실시형태에서, 시스템은 핵산 증폭 시약을 더 포함할 수 있다. 핵산 증폭 시약은 RNA 중합효소 프로모터를 포함하는 프라이머를 포함할 수 있다. 일정한 실시형태에서, 샘플 핵산은 RNA 중합효소 프로모터를 포함하는 DNA 주형을 수득하기 위해 증폭되고, 그리하여 표적 RNA 분자가 전사에 의해 생성될 수 있다. 핵산은 DNA일 수 있고 본 명세서에 기술된 임의의 방법으로 증폭될 수 있다. 핵산은 RNA일 수 있고 본 명세서에 기술된 바와 같은 역전사 방법으로 증폭될 수 있다. 앱타머 서열은 프라이머 결합 부위의 탈차폐시 증폭될 수 있고, 그리하여 기폭제 RNA가 증폭된 DNA 생성물로부터 전사된다. 표적 분자는 표적 DNA일 수 있고 시스템은 표적 DNA에 결합하고 RNA 중합효소 프로모터를 포함하는 프라이머를 더 포함할 수 있다.
일례의 실시형태에서, CRISPR 시스템 이펙터 단백질은 RNA-표적화 이펙터 단백질이다. RNA-표적화 이펙터 단백질의 예에는 C2c2 (이제 Cas13a라고 함), Cas13b, 및 Cas13a가 포함된다. 본 명세서에서 용어 "C2c2"는 "Cas13a"와 상호교환적으로 사용된다는 것을 이해하게 될 것이다. 다른 예의 실시형태에서, RNA-표적화 이펙터 단백질은 C2c2이다. 다른 실시형태에서, C2c2 이펙터 단백질은 렙토트리키아 (Leptotrichia), 리스테리아 (Listeria), 코리네박터 (Corynebacter), 수테렐라 (Sutterella), 레지오넬라 (Legionella), 트레포네마 (Treponema), 필리팩토르 (Filifactor), 유박테리움 (Eubacterium), 스트렙토코커스 (Streptococcus), 락토바실러스 (Lactobacillus), 마이코플라스마 (Mycoplasma), 박테로이데스 (Bacteroides), 플라비이볼라 (Flaviivola), 플라보박테리움 (Flavobacterium), 스파에로차에타 (Sphaerochaeta), 아조스피릴럼 (Azospirillum), 글루콘아세토박터 (Gluconacetobacter), 네이세리아 (Neisseria), 로세부리아 (Roseburia), 파르비바큐럼 (Parvibaculum), 스타필로코커스 (Staphylococcus), 니트라티프락토르 (Nitratifractor), 마이코플라스마 (Mycoplasma), 캄필로박터 (Campylobacter), 및 라크노스피라 (Lachnospira)로 이루어진 군으로부터 선택되는 속의 유기체로부터 유래되거나, 또는 C2c2 이펙터 단백질은 렙토트리키아 샤히 (Leptotrichia shahii), 렙토트리키아 와데이 (Leptotrichia wadei), 리스테리아 실리게리 (Listeria seeligeri), 클로스트리듐 아미노필럼 (Clostridium aminophilum), 카르노박테리움 갈리나럼 (Carnobacterium gallinarum), 팔루디박터 프로피오니시게네스 (Paludibacter propionicigenes), 리스테리아 웨이헨스테파넨시스 (Listeria weihenstephanensis)로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기체이거나, 또는 C2c2 이펙터 단백질은 엘. 와데이 (L. wadei) F0279 또는 엘. 와데이 F0279 (Lw2) C2C2 이펙터 단백질이다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 가이드 RNA는 표적 RNA 또는 DNA 중에서 단일 뉴클레오티드 다형성, 전사물의 스플라이스 변이체, 또는 프레임시프트 돌연변이를 검출하도록 디자인된다. 　
다른 실시형태에서, 하나 이상의 가이드 RNA는 질환 상태에 대한 진단상의 하나 이상의 표적 분자에 결합하도록 디자인된다. 여전히 추가의 실시형태에서, 질환 상태는 감염, 장기 질환, 혈액 질환, 면역계 질환, 암, 뇌 및 신경계 질환, 내분비 질환, 임신 또는 출산-관련 질환, 유전 질환, 또는 환경적-획득 질환이다. 여전히 추가의 실시형태에서, 질환 상태는 암이거나 자가면역 질환이거나 또는 감염이다.
추가 실시형태에서, 하나 이상의 가이드 RNA는 암 특이적 체세포 돌연변이를 포함하는 하나 이상의 표적 분자에 결합하도록 디자인된다. 암 특이적 돌연변이는 약제 내성을 부여할 수 있다. 약제 내성 돌연변이는 이브루티닙, 엘로티닙, 이마티닙, 제피티닙, 크리조티닙, 트라스투주맙, 베무라페닙, RAF/MEK, 체크포인트 차단 요법, 또는 항에스트로겐 요법을 사용한 치료에 의해 유도될 수 있다. 암 특이적 돌연변이는 프로그램된 사멸-리간드 1 (PD-L1), 안드로겐 수용체 (AR), 브루톤 티로신 키나제 (BTK), 상피 성장 인자 수용체 (EGFR), BCR-Abl, c-kit, PIK3CA, HER2, EML4-ALK, KRAS, ALK, ROS1, AKT1, BRAF, MEK1, MEK2, NRAS, RAC1, 및 ESR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질을 코딩하는 하나 이상의 유전자에 존재할 수 있다. 암 특이적 돌연변이는 CASP8, B2M, PIK3CA, SMC1A, ARID5B, TET2, ALPK2, COL5A1, TP53, DNER, NCOR1, MORC4, CIC, IRF6, MYOCD, ANKLE1, CNKSR1, NF1, SOS1, ARID2, CUL4B, DDX3X, FUBP1, TCP11L2, HLA-A, B 또는 C, CSNK2A1, MET, ASXL1, PD-L1, PD-L2, IDO1, IDO2, ALOX12B 및 ALOX15B로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자 내 돌연변이일 수 있거나, 또는 전체-염색체 사건을 배제하고, 하기 염색체 밴드 중 어느 하나에 영향을 미치는 카피수 획득일 수 있다: 　6q16.1-q21, 6q22.31-q24.1, 6q25.1-q26, 7p11.2-q11.1, 8p23.1, 8p11.23-p11.21 (IDO1, IDO2 함유), 9p24.2-p23 (PDL1, PDL2 함유), 10p15.3, 10p15.1-p13, 11p14.1, 12p13.32-p13.2, 17p13.1 (ALOX12B, ALOX15B 함유), 및 22q11.1-q11.21.
추가 실시형태에서, 하나 이상의 가이드 RNA는 이형접합성 소실 (LOH) 마커를 포함하는 하나 이상의 표적 분자에 결합하도록 디자인될 수 있다.
추가 실시형태에서, 하나 이상의 가이드 RNA는 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)을 포함하는 하나 이상의 표적 분자에 결합하도록 디자인될 수 있다. 질환은 심장 질환일 수 있고 표적 분자는 VKORC1, CYP2C9, 및 CYP2C19일 수 있다.
추가 실시형태에서, 질환 상태는 임신 또는 출산-관련 질환 또는 유전 질환일 수 있다. 샘플은 혈액 샘플일 수 있거나 또는 점액성 샘플일 수 있다. 질환은 세염색체증 13, 세염색체증 16, 세염색체증 18, 클라인펠터 증후군 (47, XXY), (47, XYY) 및 (47, XXX), 터너 증후군, 다운 증후군 (세염색체증 21), 낭포성 섬유증, 헌팅톤 질환, 베타 탈라세미아, 근긴장성 이영양증, 겸상 적혈구 빈혈증, 포르피린증, 취약-X 염색체-증후군, 로버트슨 전좌증, 안젤만 증후군, 디조지 증후군 및 울프-허쉬호른 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
추가 실시형태에서, 감염은 바이러스, 박테리아, 또는 진균에 의해 야기되거나, 또는 감염은 바이러스 감염이다. 　특별한 실시형태에서, 바이러스 감염은 이중-가닥 RNA 바이러스, 포지티브 센스 RNA 바이러스, 네거티브 센스 RNA 바이러스, 레트로바이러스, 또는 이의 조합에 의해 야기되거나, 또는 바이러스 감염은 코로나바이러스과 바이러스, 피코르나바이러스과 바이러스, 칼리시바이러스과 바이러스, 플라비바이러스과 바이러스, 토가바이러스과 바이러스, 보르나바이러스과, 필로바이러스과, 파라믹소바이러스과, 뉴모바이러스과, 라브도바이러스과, 아레나바이러스과, 부니아바이러스과, 오르쏘믹소바이러스과, 또는 델타바이러스에 의해 야기되거나, 또는 바이러스 감염은 코로나바이러스, SARS, 폴리오바이러스, 리노바이러스, A형 간염 바이러스, 노르워크 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, C형 간염 바이러스, 뎅기열 바이러스, 지카 바이러스, 루벨라 바이러스, 로스 리버 바이러스, 신드비스 바이러스, 치쿤구니아 바이러스, 보르나병 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스, 홍역 바이러스, 유행성이하선염 바이러스, 니파 바이러스, 헨드라 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 인간 호흡기 세포융합 바이러스, 공수병 바이러스, 라싸 바이러스, 한타바이러스, 크림-콩고 출혈열 바이러스, 인플루엔자, 또는 D형 간염 바이러스에 의해 야기된다. 　
본 발명의 다른 실시형태에서, RNA-기반 차폐성 구성체는 검출가능한 양성 신호의 발생을 억제하거나, 또는 RNA-기반 차폐성 구성체는 검출가능한 양성 신호를 차폐하거나 또는 그 대신 검출가능한 음성 신호를 발생시켜서 검출가능한 양성 신호의 발생을 억제하거나, 또는 RNA-기반 차폐성 구성체는 리포팅 구성체에 의해 코팅된 유전자 생성물의 발생을 억제하는 침묵화 RNA를 포함하고, 여기서 유전자 생성물은 발현될 때 검출가능한 양성 신호를 발생시킨다.
추가 실시형태에서, RNA-기반 차폐성 구성체는 음성 검출가능한 신호를 발생시키는 리보자임이고, 여기서 양성 검출가능한 신호는 리보자임이 탈활성화될 때 발생되거나, 또는 리보자임은 기질을 제1 색상으로 전환시키고 여기서 기질은 리보자임이 탈활성화될 때 제2 색상으로 전환된다.
다른 실시형태에서, RNA-기반 차폐제는 RNA 앱타머이거나, 또는 앱타머는 효소를 격리시키고, 효소는 기질에 대해 작용하여 앱타머로부터 방출될 때 검출가능한 신호를 발생시키거나, 또는 앱타머는 앱타머로부터 방출될 때 검출가능한 신호를 발생시키도록 조합되는 작용제의 쌍을 격리시킨다.
다른 실시형태에서, RNA-기반 차폐성 구성체는 검출가능한 리간드 및 차폐성 성분이 부착되는 RNA 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 다른 실시형태에서, 검출가능한 리간드는 형광단이고 차폐성 성분은 소광제 분자이거나, 또는 표적 RNA 분자를 증폭시키기 위한 시약, 예컨대, 제한없이 NASBA 또는 RPA 시약이다.
다른 양상에서, 본 발명은 하나 이상의 개별 이산 부피를 포함하는 진단 장치를 제공하고, 각각의 개별 이산 부피는 CRISPR 이펙터 단백질, 상응하는 표적 분자에 결합하도록 디자인된 하나 이상의 가이드 RNA, RNA-기반 차폐성 구성체를 포함하고, 임의로 핵산 증폭 시약을 더 포함한다. 　
다른 양상에서, 본 발명은 하나 이상의 개별 이산 부피를 포함하는 진단 장치를 제공하고, 각각의 개별 이산 부피는 CRISPR 이펙터 단백질, 기폭제 RNA에 결합하도록 디자인된 하나 이상의 가이드 RNA, 차폐된 RNA 중합효소 프로모터 결합 부위 또는 차폐된 프라이머 결합 부위를 포함하는 하나 이상의 검출 앱타머를 포함하고, 임의로 핵산 증폭 시약을 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 개별 이산 부피는 액적이거나, 또는 개별 이산 부피는 고형 기재 상에 한정되거나, 또는 개별 이산 부피는 마이크로웰이거나, 또는 개별 이산 부피는 기재, 예컨대 종이 기재 상에 한정된 스폿이다.
일정한 다른 예의 실시형태에서, 핵산 검출 시스템은 하나 이상의 바이러스 표적을 검출하도록 디자인되고 항바이러스 요법과 함께 사용된다. 일정한 예의 실시형태에서, 항바이러스 요법은 클래스 2, VI형 CRISPR-기반 항바이러스 시스템이다. 예를 들어, 핵산 검출 시스템은 적절한 치료제를 선택하기 위해, 소정 대발생 (outbreak) 중에 우세하거나 또는 특정 환자를 감염시키는 바이러스 균주의 약제 내성 또는 감수성에 대한 항바이러스 시스템과 함께 사용될 수 있다. 이것은 그 발생이 치료 내성을 초래하는 것으로 알려진 돌연변이를 비롯하여 요법의 과정 중에 발생된 신규 돌연변이를 검출할 수 있는 진단 시스템을 포함한다. 본 명세서에 개시된 이러한 진단 시스템 실시형태는 적절한 초기 항바이러스 요법을 선택하고 또한 출현할 수 있는 내성 돌연변이체에 대응하여 항바이러스 요법을 변형시키기 위해 항바이러스 요법제에 대한 동반 진단으로서 사용될 수 있다. 항바이러스제가 클래스 2, VI형 CRISPR-기반 항바이러스 요법인 일례의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 진단 시스템은 표적 바이러스원 핵산 서열에 대하여 이펙터 단백질을 유도시키도록, 클래스 2, VI형 CRISPR-기반 항바이러스 요법에 의해 사용되는 가이드 서열을 선택 및/또는 변형시키는데 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, RNA 표적화 이펙터 단백질은 CRISPR VI형 RNA-표적화 이펙터 단백질 예컨대 C2c2, Cas13b, 또는 Cas13c이다. 일정한 예의 실시형태에서, C2c2 이펙터 단백질은 렙토트리키아, 리스테리아, 코리네박터, 수테렐라, 레지오넬라, 트레포네마, 필리팩토르, 유박테리움, 스트렙토코커스, 락토바실러스, 마이코플라스마, 박테로이데스, 플라비이볼라, 플라보박테리움, 스파에로차에타, 아조스피릴럼, 글루콘아세토박터, 네이세리아, 로세부리아, 파르비바큘럼, 스타필로코커스, 니트라티프락토르, 마이코플라스마 및 캄필로박터로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기체로부터 유래되거나, 또는 C2c2 이펙터 단백질은 렙토트리키아 샤히, 엘. 와데이, 리스테리아 실리게리, 라크노스피라과 박테리아, 클로스트리듐 아미노필럼, 카르노박테리움 갈리나럼, 팔루디박터 프로피오니시게네스, 리스테리아 웨이헨스테파넨시스, 리스테리아과 박테리움, 및 로도박터 캡슐라터스로 이루어진 군으로부터 선택되고, C2c2 이펙터 단백질은 엘. 와데이 F0279 또는 엘. 와데이 F0279 (Lw2) C2c2 이펙터 단백질이다. 　다른 실시형태에서, 하나 이상의 가이드 RNA는 질환 상태의 진단상의 하나 이상의 표적 RNA 서열에 결합하도록 디자인된다.
일정한 예의 실시형태에서, RNA-기반 차폐성 구성체는 검출가능한 양성 신호의 발생을 억제하거나, 또는 RNA-기반 차폐성 구성체는 검출가능한 양성 신호를 차폐하거나 또는 대신에 검출가능한 음성 신호를 발생시켜 검출가능한 양성 신호의 발생을 억제하거나, 또는 RNA-기반 차폐성 구성체는 리포팅 구성체에 의해 코딩되는 유전자 생성물의 발생을 억제하는 침묵화 RNA를 포함하고, 여기서 유전자 생성물은 발현될 때 검출가능한 양성 신호를 발생시킨다.
다른 예의 실시형태에서, RNA-기반 차폐성 구성체는 음성 검출가능한 신호를 발생시키는 리보자임이고, 여기서 양성 검출가능한 신호는 리보자임이 탈활성화될 때 발생된다. 일례의 실시형태에서, 리보자임은 기질을 제1 색상으로 전환시키고 여기서 기질은 리보자임이 탈활성될 때 제2 색상으로 전환된다. 다른 예의 실시형태에서, RNA-기반 차폐제는 효소를 격리시키는 앱타머이고, 여기서 효소는 기질에 대해 작용하여 앱타머로부터 방출될 때 검출가능한 신호를 발생시키거나, 또는 앱타머는 앱타머로부터 방출될 때 검출가능한 신호를 발생시키도록 조합되는 작용제의 쌍을 격리시킨다.
다른 예의 실시형태에서, RNA-기반 차폐성 구성체는 검출가능한 리간드 올리고뉴클레오티드 및 차폐성 성분이 결합하는 RNA 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일정한 예의 실시형태에서, 검출가능한 리간드는 형광단이고 차폐성 성분은 소광제 분자이다.
다른 양상에서, 본 발명은 샘플 중에서 표적 RNA를 검출하기 위한 방법을 제공하고, 방법은 샘플 또는 샘플의 세트를 하나 이상의 개별 이산 부피에 분배시키는 단계로서, 개별 이산 부피는 이펙터 단백질, 하나 이상의 가이드 RNA를 포함하는 CRISPR 시스템, RNA-기반 차폐성 구성체를 포함하는 것인 단계; 하나 이상의 가이드 RNA와 하나 이상의 표적 분자의 결합을 허용하기에 충분한 조건 하에서 샘플 또는 샘플의 세트를 인큐베이션시키는 단계; 하나 이상의 가이드 RNA와 하나 이상의 표적 분자의 결합을 통해서 CRISPR 이펙터 단백질을 활성화시키는 단계로서, CRISPR 이펙터 단백질의 활성화는 그 결과로 RNA-기반 차폐성 구성체의 변형이 일어나서 검출가능한 양성 신호가 생성되는 것인 단계; 및 검출가능한 양성 신호를 검출하는 단계로서, 검출가능한 양성 신호의 검출은 샘플 중에 하나 이상의 표적 분자의 존재를 의미하는 것인 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 샘플 중에서 펩티드를 검출하기 위한 방법을 제공하고, 방법은 개별 이산 부피의 세트에 샘플 또는 샘플의 세트를 분배시키는 단계로서, 개별 이산 부피는 펩티드 검출 앱타머, 이펙터 단백질, 하나 이상의 가이드 RNA를 포함하는 CRISPR 시스템, RNA-기반 차폐성 구성체를 포함하고, 펩티드 검출 앱타머는 차폐된 RNA 중합효소 부위를 포함하고 하나 이상의 표적 분자에 결합하도록 구성되는 것인 단계; 펩티드 검출 앱타머와 하나 이상의 표적 분자의 결합을 허용하기에 충분한 조건 하에서 샘플 또는 샘플의 세트를 인큐베이션시키는 단계로서, 앱타머와 상응하는 표적 분자의 결합은 RNA 중합효소 결합 부위를 노출시켜서 그 결과로 기폭제 RNA의 RNA 합성이 일어나는 것인 단계; 하나 이상의 가이드 RNA와 기폭제 RNA의 결합을 통해서 CRISPR 이펙터 단백질을 활성화시키는 단계로서, CRISPR 이펙터 단백질의 활성화는 그 결과로 RNA-기반 차폐성 구성체의 변형이 일어나서 검출가능한 양성 신호가 생성되는 것인 단계; 및 검출가능한 양성 신호를 검출하는 단계로서, 검출가능한 양성 신호의 검출은 샘플 중에 하나 이상의 표적 분자의 존재를 의미하는 것인 단계를 포함한다.
일정한 예의 실시형태에서, 이러한 방법은 샘플 RNA 또는 기폭제 RNA를 증폭시키는 단계를 더 포함한다. 다른 실시형태에서, RNA를 증폭시키는 단계는 NASBA 또는 RPA에 의한 증폭을 포함한다. 　
일정한 예의 실시형태에서, CRISPR 이펙터 단백질은 CRISPR VI형 RNA-표적화 이펙터 단백질, 예컨대 C2c2 또는 Cas13b이다. 다른 예의 실시형태에서, C2c2 이펙터 단백질은 렙토트리키아, 리스테리아, 코리네박터, 수테렐라, 레지오넬라, 트레포네마, 필리팩토르, 유박테리움, 스트렙토코커스, 락토바실러스, 마이코플라스마, 박테로이데스, 플리비이볼라, 플라보박테리움, 스파에로차에타, 아조스피릴럼, 글루콘아세토박터, 네이세리아, 루세부리아, 파르비바큘럼, 스타필로코커스, 니트라티프락토르, 마이코플라스마 및 캄필로박터로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기체로부터 유래되거나, 또는 C2c2 이펙터 단백질은 렙토트리키아 샤히, 엘. 와데이, 리스테리아 실리게리, 라크노스피라과 박테리움, 클로스트리듐 아미노필럼, 카르노박테리움 갈리나럼, 팔루디박터 프로피오니시게네스, 리스테리아 웨이헨스테파넨시스, 리스테리아과 박테리움 및 로도박터 캡슐라터스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특별한 실시형태에서, C2c2 이펙터 단백질은 엘. 와데이 F0279 또는 엘. 와데이 F0279 (Lw2) C2C2 이펙터 단백질이다.
일정한 예의 실시형태에서, 하나 이상의 가이드 RNA는 질환 상태에 대한 진단상의 하나 이상의 표적 분자에 결합하도록 디자인된다. 일정한 다른 예의 실시형태에서, 질환 상태는 감염, 장기 질환, 혈액 질환, 면역계 질환, 암, 뇌 및 신경계 질환, 내분비 질환, 임신 또는 출산 관련 질환, 유전 질환, 또는 환경-획득 질환, 암, 또는 진균 감염, 박테리아 감염, 기생충 감염, 또는 바이러스 감염이다.
일정한 예의 실시형태에서, RNA-기반 차폐성 구성체는 검출가능한 양성 신호의 발생을 억제하거나, 또는 RNA-기반 차폐성 구성체는 검출가능한 양성 신호를 차폐하거나 또는 대신에 검출가능한 음성 신호를 발생시켜서 검출가능한 양성 신호의 발생을 억제하거나, 또는 RNA-기반 차폐성 구성체는 리포팅 구성체에 의해 코딩되는 유전자 생성물의 발생을 억제하는 침묵화 RNA를 포함하고, 여기서 유전자 생성물은 발현될 때 검출가능한 양성 신호를 발생시키거나, 또는 RNA-기반 차폐성 구성체는 음성 검출가능한 신호를 발생시키는 리보자임이고, 여기서 양성 검출가능한 신호는 리보자임이 불활성화될 때 발생된다. 다른 예의 실시형태에서, 리보자임은 기질을 제1 상태로 전환시키고, 여기서 기질은 리보자임이 불활성화될 때 제2 상태로 전환되거나, 또는 RNA-기반 차폐제는 앱타머이거나, 또는 앱타머는 효소를 격리시키고, 여기서 효소는 기질에 대해 작용하여 앱타머로부터 방출될 때 검출가능한 신호를 발생시키거나, 또는 앱타머는 앱타머로부터 방출될 때 검출가능한 신호를 발생시키도록 조합되는 작용제의 쌍을 격리시킨다. 여전히 추가의 실시형태에서, RNA-기반 차폐성 구성체는 RNA 올리고뉴클레오티드의 제1 말단 상에 검출가능한 리간드 및 RNA 올리고뉴클레오티드의 제2 말단 상에 차폐성 성분을 갖는 RNA 올리고뉴클레오티드를 포함하거나, 또는 검출가능한 리간드는 형광단이고 차폐성 성분은 소광제 분자이다.
일정한 예의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법, 시스템 및 장치는 태아 소뇌증과 연관된 SNP를 검출하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 실시형태를 사용하여 검출할 수 있는 태아 소뇌증 돌연변이의 예는 [Yuan et al. Science 10.1126/science.aam7120 (2017)]에 개시되어 있다.
예로서 실시형태의 이들 및 다른 양상, 목적, 특성 및 장점은 예시적인 예의 실시형태의 하기 구체적인 설명을 고려 시 통상의 기술을 갖는 자에게 자명할 것이다.
도 1은 일례의 C2c2 기반 CRISPR 이펙터 시스템의 개략도이다.
도 2는 (A) 렙토트리키아 와데이 유래 CRISPR/C2c2 유전자좌의 개략도를 제공한다. LwC2c2 및 LshC2c2 시스템 유래의 대표적인 crRNA 구조가 도시되어 있다 (SEQ ID NO. 142 및 143). (B) C2c2 활성에 대한 생체내 박테리아 어세이의 개략도. 프로토스페이서는 암피실린-내성 플라스미드의 베타-락타마제 유전자의 상류에 클로닝되고, 이 구성체는 표적화 또는 비표적화 스페이서와 함께 C2c2를 발현하는 이. 콜라이를 형질전환시킨다. 성공적인 형질전환체는 활성을 정량하기 위해 계측된다. (C) LwC2c2 및 LshC2c2 생체내 활성의 정량 (n=2 생물학적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄). (D) LwC2c2의 최종 크기 배제 겔 여과. (E) LwC2c2 단계식 정제의 쿠마시 블루 염색된 아크릴아미드 겔. (F) 상이한 PFS 표적에 대한 LwC2c2의 활성. LwC2c2는 스페이서에 측접된 가변 3' PFS를 갖는 형광성 RNA에 대해 표적화되고, 반응 생성물은 변성 겔 상에서 가시화되었다. LwC2c2는 G PFS에 대해 약간의 선호도를 보인다.
도 3-6은 3시간 동안 5분 간격으로 측정된, (96+48)*2 = 288회 반응으로, 2개 풀의 crRNA, 무 crRNA 조건, 기술적 중복물을 사용하고, 4종의 상이한 양의 단백질/crRNA (1:4, 1:16, 1:32, 1:64)에서 1 ㎍, 100 ng, 10 ng, 및 1 ng의 표적을 사용한 상이한 희석물에서 일례의 차폐성 구성체의 검출을 도시한다.
도 7 - 일정한 예의 실시형태에 따라서, 차폐성 구성체 및 CRISPR 이펙터 단백질을 사용한 일례의 검출 계획의 계략도를 제공한다.
도 8 - 상이한 풀의 가이드 RNA를 사용해 표적을 검출할 때 시간 경과에 따른 형광도의 변화를 도시하는 그래프의 세트를 제공한다.
도 9 - CRISPR 이펙터 단백질의 다양한 농도에서 표적 RNA의 상이한 희석물에 걸쳐 검출된 정규화된 형광도를 도시하는 그래프를 제공한다.
도 10 - NASBA 증폭 반응의 일반 단계를 도시하는 개략도이다.
도 11 - 3종의 상이한 프라이머 세트를 사용하여 NASBA에 의해 증폭시킨 다음 소광된 형광성 프로브를 사용한 C2c2 부차적 검출이 수행된 핵산 표적 ssRNA 1의 검출을 도시하는 그래프를 제공한다. (n=2 기술적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄)
도 12 - 부차적 효과가 렌티바이러스 표적 RNA의 존재를 검출하는데 사용될 수 있다는 것을 보여주는 그래프를 제공한다.
도 13 - 부차적 효과 및 NASBA가 aM 농도에서 종을 검출할 수 있다는 것을 입증하는 그래프를 제공한다.
도 14 - 부차적 효과 및 NASBA가 저농도 샘플을 신속하게 구별한다는 것을 입증하는 그래프를 제공한다.
도 15 - 특정한 시점에서 정규화된 형광도가 샘플 투입 농도를 예측한다는 것을 도시한다. 증폭없이 Cas13a 검출로부터 형광도 측정은 투입 RNA 농도와 상호관련된다. (n=2 생물학적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄).
도 16 - 반응에 관여하는 성분을 도시한 RPA 반응의 개략도를 제공한다.
도 17 - SHERLOCK의 개략도로서, 적절하게 RPA 또는 RT-RPA 단계의 도입을 통해서 DNA 또는 RNA 표적 둘 모두의 검출을 도시하는 개략도를 제공한다. 표적 RNA의 인식 시, 부차적 효과는 C2c2가 절단성 리포터를 절단하게 하여, 형광이 발생된다. RNA 또는 DNA의 단일-분자의 양은 리콤비나제 중합효소 증폭 (RPA)을 통해서 DNA로 증폭될 수 있고 전사되어 RNA를 생성시켜서, 그 다음에 C2c2에 의해 검출된다.
도 18 - C2c2 부차적 검출을 통해 검출된 ssRNA 표적의 개략도를 제공한다 (SEQ ID NO. 144 및 145).
도 19 - RPA를 사용한 단일분자 DNA 검출을 입증하는 그래프 세트를 제공한다 (즉, C2c2 첨가의 15분 이내).
도 20 - RPA 반응에 T7 중합효소의 혼합이 DNA 검출에 부정적으로 영향을 미친다는 것을 입증하는 그래프의 세트를 제공한다.
도 21 - RPA 반응에 중합효소의 혼합이 DNA 검출에 부정적으로 영향을 미치지 않는다는 것을 입증하는 그래프의 세트를 제공한다.
도 22 - RPA, T7 전사, 및 C2c2 검출 반응은 상용성이고 동시에 인큐베이션했을 때 단일 분자 검출을 달성한다는 것을 입증하는 그래프를 제공한다 (n=2 기술적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄).
도 23 - 신속한 RPA-RNA 시간 인큐베이션의 효율을 입증하는 그래프의 세트를 제공한다.
도 24 - T7 중합효소 양 증가는 RPA-RNA에 대한 감도를 증대시킨다는 것을 입증하는 그래프의 세트를 제공한다.
도 25 - 1.5x 효소에 의한 원-포트 반응을 사용한 RPA-DNA 검출 어세이의 결과를 도시한 그래프의 세트를 제공한다. 단일 분자 (2 aM) 검출이 30분 정도로 조기에 획득되었다.
도 26 - RPA-DNA 원-포트 반응이 투입 농도에 비해 형광도의 정량적 감소를 입증한다는 것을 입증하는 그래프의 세트를 제공한다. 적합화된 그래프는 표적 투입 농도 및 출력 형광도 간 상관성을 밝혀준다.
도 27 - (A) 증폭없이 RNA의 C2c2 검출은 50 fM에 이르는 농도에서 ssRNA 표적을 검출할 수 있고 (n=2 기술적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄), (B) RPA-C2c2 반응이 단일-분자 DNA 검출을 할 수 있다 (n=4 기술적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄)는 것을 입증하는 그래프의 세트를 제공한다.
도 28 - 일정한 예의 실시형태에 따라서 발생된 C2c2 신호가 종이 기재 상에서 20 pM 표적을 검출할 수 있다는 것을 입증하는 그래프의 세트를 제공한다.
도 29 - 특이적인 RNAse 억제제가 종이 상에서 배경 신호를 제거할 수 있다는 것을 보여주는 그래프를 제공한다.
도 30 - 유리 섬유 기재 상에서 일정한 예의 실시형태에 따른 시스템을 사용한 검출을 도시하는 그래프의 세트이다.
도 31 - (A) 내지 (D)를 제공하는 그래프의 세트를 제공한다: (A) 일정한 예의 실시형태에 따른 지카 RNA 검출의 계략도. 렌티바이러스는 지카 RNA 또는 C2c2 부차적 검출에 의해 표적화된 또는 상동성 뎅기 RNA 단편과 함께 패키징되었다. 배지는 48시간 후에 회수하여 열 용해, RT-RPA, 및 C2c2 검출을 수행한다. (B) RT-RAP-C2c2 검출은 지카 렌티바이러스 입자의 고도로 민감한 검출을 할 수 있다 (n=4 기술적 복제물, 양측 스튜던트 t-검정; *****, p<0.0001; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄). (C) 일정한 예의 실시형태에 따른, 종이 상의 동결-건조된 C2c2를 사용한 지카 RNA 검출의 개략도. (D) 종이-기반 어세이는 지카 렌티바이러스 입자의 고도로 민감한 검출을 할 수 있다 (n-4 기술적 복제물, 양측 스튜던트 t-검정; ****, p<0.0001; **, p<0.01, 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄).
도 32 - (A) - (B)를 입증하는 그래프의 세트를 제공한다: (A) 인간 혈청으로부터 단리된 지카 RNA의 C2c2 검출에 대한 개략도. 혈청 중 지카 RNA에 대해 역전사, RNA의 RNase H 분해, cDNA의 RPA, 및 C2c2 검출이 수행된다. (B) C2c2는 인간 지카 혈청 샘플의 고도로 민감한 검출을 할 수 있다. 표시된 지카 RNA의 농도는 qPCR로 검증되었다 (n=4 기술적 복제물, 양측 스튜던트 t-검정; ****, p < 0.0001; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄).
도 33 - (A) - (G)를 입증하는 그래프의 세트를 제공한다: (A) 동결-건조된 C2c2가 낮은 펨토몰라 범위에서 ssRNA 1의 민감한 검출을 할 수 있다. C2c2는 액상 형태 (B) 또는 동결 건조 (C)로 종이 상에서 200 pM ssRNA 1 표적의 신속한 검출을 할 수 있다. 반응은 용액 중 (D) (n=3) 및 동결-건조 형태 (E) (n=3)로 합성된 지카 RNA 단편의 민감한 검출을 할 수 있다. (F) 투입 농도 및 검출된 형광도 간 유의한 상관성을 보여주는 인간 지카 cDNA 검출에 대한 정량적 그래프. (G) ssRNA1 1의 C2c2 검출은 다양한 양의 인간 혈청 존재 하에서 수행되었다 (달리 표시하지 않으면 n=2 기술적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄).
도 34 - (A) 범용 V3 RPA 프라이머 세트를 사용한 박테리아 게놈 유래의 16S rRNA 유전자의 C2c2 검출의 개략도, 및 (B) 일정한 예의 실시형태에 따라 수행된 어세이를 사용한 이. 콜라이 또는 피. 애루지노사 gDNA의 민감하고 특이적인 검출을 획득하는 능력을 제공한다 (n=4 기술적 복제물, 양측 스튜던트 t-검정; ****, p < 0.0001; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄). Ec, 에스케리치아 콜라이 (Escherichia coli); Kp, 클렙시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumoniae); Pa, 슈도모나스 애루지노사 (Pseudomonas aeruginosa); Mt, 마이코박테리움 튜버큘로시스 (Mycobacterium tuberculosis); Sa, 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus).
도 35 - (A) - (B)를 입증하는 그래프의 세트를 제공한다: (A) 클렙시엘라 뉴모니아의 4종의 상이한 임상 단리주 유래의 2종의 상이한 카르바페넴-내성 유전자 (KPC 및 NDM-1)의 검출, 및 (B) 카르바페넴-내성 유전자의 검출 (파트 A)은 KPC 및 NDM-1 crRNA 어세이 간 신호의 비율로서 정규화된다 (n=2 기술적 복제물, 양측 스튜던트 t-검정; ****, p < 0.0001; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄).
도 36 - (A) - (C)를 입증하는 그래프의 세트를 제공한다: (A) C2c2가 단일 미스매치에 민감하지 않지만, 추가의 미스매치를 갖는 crRNA와 로딩될 때 표적 내 단일 뉴클레오티드 편차를 구별할 수 있다. ssRNA 표적 1-3은 crRNA 내 다양한 위치에 합성 미스매치를 함유하는 10종의 스페이서를 갖는, 11종의 crRNA로 검출되었다. 미스매치된 스페이서는 표적 1의 감소된 절단을 보이지 않았지만, 미스매치 표적 2 및 3의 억제된 절단을 보였다 (SEQ ID NO. 146 내지 159). (B) 합성 미스매치를 갖는 단일-염기 특이적 스페이서의 합리적 디자인을 위한 과정을 도시한 개략도. 합성 미스매치는 관심 SNP 또는 염기에 근접하여 위치된다 (SEQ ID NO. 160 내지 164). (C) 균주 SNP의 고도의 특이적 검출은 절두된 (23개 뉴클레오티드) crRNA에 의한 C2c2 검출을 사용하여 오직 하나의 뉴클레오티드가 상이한 아메리카 RNA 표적 대비 지카 아프리카의 구별을 가능하게 한다 (n=2 기술적 복제물, 단측 스튜던트 t-검정; *, p < 0.05; ****, p < 0.0001; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄).
도 37 - (A) - (D)를 입증하는 세트의 그래프를 제공한다: (A) 검출에 사용된 지카 균주 표적 영역 및 crRNA 서열의 개략도 (SEQ ID NO. 165 내지 170). 표적 내 SNP는 적색 또는 파란색으로 강조되고 가이드 서열 내 합성 미스매치는 적색으로 표시된다. (B) 균주 SNP의 고도의 특이적 검출은 SHERLOCK을 사용하여 아메리카 RNA 표적 대비 지카 아프리카 표적의 구별을 가능하게 한다 (n=2 기술적 복제물, 양측 스튜던트 t-검정; ****, p < 0.0001; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄) (SEQ ID NO. 171 내지 176). (C) 검출에 사용된 뎅기 균주 표적 영역 및 crRNA 서열의 개략도. 표적의 SNP는 적색 또는 파란색으로 강조되어 있고 가이드 서열의 합성 미스매치는 적색으로 표시된다. (D) 균주 SNP의 고도의 특이적 검출은 SHERLOCK를 사용하여 균주 3 RNA 표적 대비 뎅기 균주 1의 구별을 가능하게 한다 (n=2 기술적 복제물, 양측 스튜던트 t-검정; ****, p < 0.0001; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄).
도 38 - (A) - (D)를 도시한 그래프의 세트를 제공한다: (A) C2c2로 검출된 인간 SNP의 위치를 도시한 서코스 그래프. (B) 일정한 예의 실시형태에 따라서 수행된 어세이는 인간 SNP들을 구별할 수 있다. SHERLOCK은 인간 게놈의 4종의 상이한 SNP 부위에서 4종의 상이한 개체를 정확하게 유전자형분석할 수 있다. 각 개체에 대한 유전자형 및 대립유전자-감지 crRNA의 정체는 각 그래프의 아래에 주석을 달았다 (n=4 기술적 복제물; 양측 스튜던트 t-검정; *, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001; ****, p < 0.0001; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄). (C) 일정한 예의 실시형태에 따른 cfDNA의 검출을 위한 과정의 개략도 (예컨대 암 돌연변이의 세포-무함유 DNA 검출). (D) EGFR L858R 및 BRAF V600E를 검출하기 위한 예로서 crRNA 서열. (SEQ ID NO. 177 내지 182). 세포-무함유 DNA의 암 돌연변이에 대해 어세이된 2종 게놈 유전자좌의 서열. 파란색으로 강조된 SNP를 갖는 표적 게놈 서열 및 적색으로 표시된 합성 미스매치를 갖는 돌연변이체/야생형 감지 crRNA 서열이 도시되어 있다.
도 39 - C2c2가 EGFR L858R (C) 또는 BRAF V600E (B) 소수 대립유전자 유래의 모의 세포-무함유 DNA 샘플에서 돌연변이체 소수 대립유전자를 검출할 수 있다는 것을 입증하는 그래프의 세트를 제공한다. (n=4 기술적 복제물, 양측 스튜던트 t-검정; *, p<0.05; **, p<0.01, ****, P<0.0001; 막대는 ± s.e.m.를 나타냄)
도 40 - (A) - (B)를 입증하는 그래프의 세트를 제공한다: (A) 어세이는 rs5082에서 유전자형을 구별할 수 있다 (n=4 기술적 복제물; *, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001; ****, p < 0.0001; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄). (B) 어세이는 원심분리하여, 변성 및 끓인 타액에서 직접 유래된 gDNA의 rs601338에서 유전자형을 구별할 수 있다 (n=3 기술적 복제물; *, p < 0.05; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄).
도 41 - (A) - (B)를 제공한다: (A) 오직 단일 미스매치만이 ssDNA 1과 상이한 표적의 배경에서 ssDNA 1에 대해 수행된 일례의 실시형태의 개략도. (B) 어세이는 미스매치된 배경 (ssDNA와 오직 단일 미스매치만 상이한 표적)의 존재 하에서 ssDNA 1의 단일 뉴클레오티드 특이성 검출을 달성한다. 표적 DNA의 다양한 농도를 하나의 미스매치를 갖는 과량의 배경 DNA와 조합하고 어세이로 검출하였다.
도 42 는 상이한 염료 Cy5를 갖는 차폐성 구성체가 또한 효과적인 검출을 가능하게 한다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 43 은 금 나노입자 비색 기반 어세이의 개략도이다. AuNP는 DNA 링커 및 RNA 브릿지의 조합을 사용해 응집된다. RNase 활성의 첨가 시, ssRNA 브릿지가 절단되고 AuNP가 방출되어, 적색 쪽으로의 특징적인 색상 이동이 야기된다.
도 44 는 520 nm에서 분산된 나노입자의 색상 이동을 검출하는 능력을 도시하는 그래프이다. 나노입자는 도 43에 도시된 일례의 실시형태를 기반으로 하였고 다양한 농도로 RNase A의 첨가를 사용해 분산되었다.
도 45 는 RNase 비색 시험이 정량적이라는 것을 도시하는 그래프이다.
도 46 은 분산된 나노입자에서 색상 이동이 시각적으로 검출가능하다는 것을 도시한 마이크로웰 플레이트의 사진이다.
도 47 은 비색 이동이 종이 기재 상에서 가시적이라는 것을 입증하는 사진이다. 시험은 10분 동안 37℃에서 유리 섬유 934-AH 상에서 수행되었다.
도 48 은 단백질 또는 소형 분자의 검출을 위한 일정한 예의 실시형태에 따른 입체형태 전환 앱타머의 개략도이다. 결찰된 생성물 (B)은 미결찰된 투입 생성물을 검출할 수 없는 RNA-표적화 이펙터에 대한 완벽한 표적으로서 사용된다 (SEQ ID NO. 202 및 424).
도 49 는 앱타머-기반 결찰이 RPA-검출가능한 기질을 생성시킬 수 있다는 것을 보여주는 겔의 이미지이다. 앱타머는 다양한 수준의 트롬빈과 인큐베이션된 후에 프로브와 결찰되었다. 결찰된 구성체는 3분 RPA 반응을 위한 주형으로서 사용되었다. 500 nM 트롬빈은 배경값보다 유의하게 더 높은 수준의 증폭된 표적을 갖는다.
도 50 은 선택된 C2c2 오르쏘로그의 HEPN 도메인의 아미노산 서열을 도시한다 (SEQ ID NO. 204-233).
도 51 - RPA 증폭에 의한 RNA의 Cas13a 검출 (SHERLOCK)은 Cas13a 단독보다 훨씬 민감하게, ∼2 aM에 이르는 농도에서 ssRNA 표적을 검출할 수 있다 (n=4 기술적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄).
도 52 - Cas13a 검출은 바이러스 및 박테리아 병원체를 감지하는데 사용될 수 있다. (A) 인간 임상 샘플로부터 단리된 ZIKV RNA의 SHERLOCK 검출의 개략도. (B) SHERLOCK은 인간 ZIKV-양성 혈청 (들) 또는 소변 (U) 샘플의 고도로 민감한 검출을 할 수 있다. 도시된 ZIKV RNA의 대략적인 농도는 qPCR에 의해 결정되었다. (n=4 기술적 복제물, 양측 스튜던트 t-검정; ****, p < 0.0001; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄; n.d., 검출 안됨).
도 53 - 프라이머 세트 2 (도 11의 것)를 사용한 NASBA 및 SHERLOCK에 의한 ssRNA 1의 검출의 비교. (n=2 기술적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄)
도 54 - RPA 및 단일-반응 SHERLOCK에 의한 핵산 증폭. (A) 도 1C에서 사용된 희석물에 대한 ssRNA 1의 디지털-액적 PCR 정량. ddPCR 결과를 기반으로 희석물에 대해 조정된 농도는 막대 그래프 위에 표시된다. (B) 도 1D에서 사용된 희석물에 대한 ssDNA 1의 디지털-액적 PCR 정량. ddPCR 결과를 기반으로 희석물에 대해 조정된 농도는 막대 그래프 위에 표시된다. (C) RPA, T7 전사, 및 Cas13a 검출 반응은 상용성이고 동시에 인큐베이션될 때 DNA 2의 단일 분자 검출을 달성한다. (n=3 기술적 복제물, 양측 스튜던트 t-검정; n.s., 유의하지 않음; **, p < 0.01; ****, p < 0.0001; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄).
도 55 - SHERLOCK과 다른 민감한 핵산 검출 도구의 비교. (A) 디지털-액적 PCR에 의한 ssDNA 1 연속 희석물의 검출 분석 (n=4 기술적 복제물, 양측 스튜던트 t-검정; n.s., 유의하지 않음; *, p < 0.05; **, p < 0.01; ****, p < 0.0001; 적색 선은 평균을 나타내고, 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄. 측정 카피/㎕가 10-1 미만인 샘플은 도시하지 않음). (B) 정량적 PCR에 의한 ssDNA 1 연속 희석물의 검출 분석 (n=16 기술적 복제물, 양측 스튜던트 t-검정; n.s., 유의하지 않음; **, p < 0.01; ****, p < 0.0001; 적색 선은 평균을 나타내고, 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄. 상대적 신호가 10-10 미만인 샘플은 도시하지 않음). (C) SYBR Green II에 의한 RPA로 ssDNA 1 연속 희석물의 검출 분석 (n=4 기술적 복제물, 양측 스튜던트 t-검정; *, p < 0.05; **, p < 0.01; 적색 선은 평균을 나타내고, 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄. 상대적 신호가 100 미만인 샘플은 도시하지 않음). (D) SHERLOCK에 의한 ssDNA 1 연속 희석물의 검출 분석 (n=4 기술적 복제물, 양측 스튜던트 t-검정; **, p < 0.01; ****, p < 0.0001; 적색 선은 평균을 나타내고, 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄. 상대적 신호가 100 미만인 샘플은 도시하지 않음). (E) 4개 유형의 검출 방법에서 일련의 ssDNA 1 희석물에 대한 변동 계수 백분율. (F) 4개 유형의 검출 방법에서 6e2, 6e1, 6e0, 및 6e-1의 ssDNA 1 희석물에 대한 변동 계수의 평균 백분율 (막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄).
도 56 - 임상적 박테리아 단리주에서 카르바파넴 내성의 검출. 이. 콜라이 대조군 및 클렙시엘라 뉴모니아의 5종의 임상 단리주 유래의 2종의 상이한 카르바페넴-내성 유전자 (KPC 및 NDM-1)의 검출 (n=4 기술적 복제물, 양측 스튜던트 t-검정; ****, p < 0.0001; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄; n.d., 검출 안됨).
도 57 - 표적 서열 내 단일 미스매치 및 절두된 스페이서에 대한 LwCas13a 감도의 특징규명. (A) (B)-(G)에서 사용된 절두된 스페이서 crRNA의 서열 (SEQ ID NO. 425-436). 또한 적색으로 강조된 단일 염기쌍 편차를 갖는 ssRNA 1 및 2의 서열이 도시되어 있다. 합성 미스매치를 함유하는 crRNA는 적색으로 표시된 미스매치 위치를 보여준다. (B) 위치 1-7에 합성 미스매치를 갖는 28 nt 스페이서 crRNA의 경우 ssRNA 1 및 2에 대한 부차적 절단 활성 (n=4 기술적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄). (C) (B)에서 시험된 crRNA의 특이성 비율. 특이성 비율은 표적-적중 (on-target) RNA (ssRNA 1) 부차적 절단 대 비-표적 (off-target) RNA (ssRNA 2) 부차적 절단의 비율로서 계산된다 (n=4 기술적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄). (D) 위치 1-7에 합성 미스매치를 갖는 23 nt 스페이서 crRNA의 경우 ssRNA 1 및 2에 대한 부차적 절단 활성 (n=4 기술적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄). (E) (D)에서 시험된 crRNA의 특이성 비율. 특이성 비율은 표적-적중 RNA (ssRNA 1) 부차적 절단 대 비-표적 RNA (ssRNA 2) 부차적 절단의 비율로서 계산된다 (n=4 기술적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄). (F) 위치 1-7에 합성 미스매치를 갖는 20 nt 스페이서 crRNA의 경우 ssRNA 1 및 2에 대한 부차적 절단 활성 (n=4 기술적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄). (G) (F)에서 시험된 crRNA의 특이성 비율. 특이성 비율은 표적-적중 RNA (ssRNA 1) 부차적 절단 대 비-표적 RNA (ssRNA 2) 부차적 절단의 비율로서 계산된다 (n=4 기술적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄).
도 58 - 표적 서열 내 돌연변이에 대한 이상적인 합성 미스매치 위치의 식별. (A) ssRNA 1 및 ssRNA 사이의 돌연변이를 검출하기 위한 이상적인 합성 미스매치 위치의 평가를 위한 서열 (SEQ ID NO. 437 - 462). 각각의 표적 상에서, 색상 (적색) 표시된 위치에 합성 미스매치를 갖는 crRNA가 시험된다. 각각의 합성 미스매치 crRNA의 세트는 돌연변이 위치가 스페이서의 서열에 대한 위치로 이동되게 디자인된다. 스페이서는 돌연변이가 스페이서 내 위치 3, 4, 5, 및 6에서 평가되도록 디자인된다. (B) 다양한 위치에 합성 미스매치를 갖는 crRNA의 경우 ssRNA 1 및 2에 대한 부차적 절단 활성. 스페이서:표적 듀플렉스 영역 내 위치 3, 4, 5 또는 6에 돌연변이를 갖는 crRNA의 4개 세트가 존재한다 (n=4 기술적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄). (C) (B)에서 시험된 crRNA의 특이성 비율. 특이성 비율은 표적-적중 RNA (ssRNA 1) 부차적 절단 대 비-표적 RNA (ssRNA 2) 부차적 절단의 비율로서 계산된다 (n=4 기술적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄).
도 59 - 추가 유전자좌에서 SHERLOCK에 의한 유전자형 분석 및 끓인 타액으로부터 직접 유전자형 분석. SHERLOCK은 원심분리되고, 변성된, 끓인 타액으로부터 직접 유래된 게놈 DNA의 rs601338 SNP 부위에서 유전자형들을 구별할 수 있다 (n=4 기술적 복제물, 양측 스튜던트 t-검정; **, p < 0.01; ****, p < 0.001; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄).
도 60 - 인간 SNP를 정확하게 유전자형 분석하기 위한 합성 유전자형 표준물의 개발. (A) PCR-증폭된 유전자형 표준물에 대해 비교된 4 개체 각각에 대한 rs601338 SNP 부위에서의 SHERLOCK에 의한 유전자형 분석 (n=4 기술적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄). (B) PCR-증폭된 유전자형 표준물에 대해 비교된 4 개체 각각에 대한 rs4363657 SNP 부위에서의 SHERLOCK에 의한 유전자형 분석 (n=4 기술적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄). (C) rs601338 SNP 부위에서의 합성 표준물 및 각 개체에 대한 SHERLOCK 결과 간 산출된 p-값의 히트맵. 히트맵은 각각의 대립유전자-감지 crRNA에 대해 도시된다. 히트맵 색상 맵은 비유의성 (p > 0.05)은 적색이고 유의성 (p < 0.05)은 파란색이도록 조정된다 (n=4 기술적 복제물, 일원 ANOVA). (D) rs4363657 SNP 부위에서의 합성 표준물 및 각 개체에 대한 SHERLOCK 결과 간에 산출된 p-값의 히트맵. 히트맵은 대립유전자-감지 crRNA 각각에 대해 도시되어 있다. 히트맵 색상 맵은 비유의성 (p > 0.05)은 적색이고 유의성 (p < 0.05)은 파란색이도록 조정된다 (n=4 기술적 복제물, 일원 ANOVA). (E) SHERLOCK 유전자형 분석의 p-값 히트맵 결과를 이해하기 위한 지침. 유전자형 분석은 개체 및 대립유전자 합성 표준물 간에 p-값 > 0.05에 상응하는 대립유전자를 선택하여 쉽게 판정될 수 있다. 적색 블록은 합성 표준물 및 개체의 SHERLOCK 결과 간 비유의한 편차 및 그에 따라 유전자형-양성 결과에 상응한다. 파란색 블록은 합성 표준물 및 개체의 SHERLOCK 결과 간 유의한 편차 및 그에 따라 유전자형-음성 결과에 상응한다.
도 61 - 미스매치된 배경 표적의 소분획으로서 ssDNA 1의 검출. 인간 게놈 DNA의 배경 상에서 ssDNA 1의 연속 희석물의 SHERLOCK 검출. 검출하려는 ssDNA 1 표적 및 배경 게놈 DNA 간에 서열 유사성이 없어야 한다는 것을 주의한다 (n=2 기술적 복제물; 막대는 평균 ± s.e.m.을 나타냄).
도 62 - 지카 바이러스를 갖는 환자 유래의 소변 (A) 또는 혈청 (B) 샘플을 5분 동안 95℃ (소변) 또는 65℃ (혈청)에서 열 불활성화시켰다. 일례의 실시형태에 따라서 1 마이크로리터의 불활성화된 소변 또는 혈청이 2시간 RPA 반응과 이후 3시간 C2c2/Cas13a 검출 반응을 위한 투입물로서 사용되었다. 오차 막대는 검출 반응에 대한 n=4 기술적 복제물을 기반으로 1 SD를 의미한다.
도 63 - 지카 바이러스를 갖는 환자 유래 소변 샘플은 5분 동안 95℃에서 열-불활성화되었다. 일례의 실시형태에 따라서, 1 마이크로리터의 불활성화된 소변을 30분 RPA 반응과 이후 3시간 (A) 또는 1시간 (B) C2c2/Cas13 검출 반응을 위한 투입물로서 사용하였다. 오차 막대는 검출 반응에 대한 n=4 기술적 복제물을 기반으로 1 SD를 의미한다.
도 64 - 지카 바이러스를 갖는 환자 유래 소변 샘플을 5분 동안 95℃에서 열-불활성화시켰다. 1 마이크로리터의 불활성화된 소변을 20분 RPA 반응과 이후에 1시간의 C2c2/Cas13a 검출 반응을 위한 투입물로서 사용하였다. 건강한 인간 소변은 음성 대조군으로서 사용하였다. 오차 막대는 검출 반응을 위한 n=4 기술적 복제물을 기반으로 1 SD를 의미한다.
도 65 - 지카 바이러스를 갖는 환자 유래의 소변 샘플은 5분 동안 95℃에서 열-불활성화시켰다. 1 마이크로리터의 불활성화된 소변을 20분 RPA 반응과 이후에 가이드 RNA의 존재 또는 부재 하에서 1시간 C2c2/Cas13a 검출 반응을 위한 투입물로서 사용하였다. 데이타는 가이드를 함유하는 검출 반응으로부터 가이드 무함유 검출 반응의 평균 형광도 값을 차감하여 정규화된다. 건강한 인간 소변은 음성 대조군으로서 사용되었다. 오차 막대는 검출 반응에 대한 n=4 기술적 복제물을 기반으로 1 SD를 의미한다.
도 66 - 일례의 실시형태에 따라서, 4종의 상이한 가이드 RNA 디자인에 의한 2종의 말라리아 특이적 표적의 검출을 도시한다 (SEQ ID NO. 463-474).
도 67 - 절편화된 LCMV 게놈을 따라서 디자인된 가이드 RNA의 위치를 도시한다. 가이드 RNA S1-S6은 MCMV S RNA (이의 S1 및 S6은 각각 5' UTR 및 3' UTR에 결합함)에 상보적이다. 가이드 RNA L1-L6은 MCMV L RNA (이의 L1 및 L6은 각각 5' UTR 및 3' UTR에 결합함)에 상보적이다. 모든 가이드 RNA는 코딩 가닥에 결합한다.
도 68 - Cas13a 및 LCMV-특이적 가이드 RNA 발현은 세포 배양 시에 LCMV 복제를 감소시킨다. A) HEK293FT 세포를 Cas13a 및 LCMV를 표적화하는 단일 가이드 RNA 또는 비-표적화 대조군을 발현하는 플라스미드로 형질감염시켰다. 형질감염후 24시간에, 세포를 5의 MOI로 LCMV로 감염시켰고, 바이러스 역가는 배양 상청액 중 바이러스 RNA의 RT-qPCR을 사용해 감염후 48시간에 측정하였다. B) 바이러스 복제의 억제. 빈 벡터, 비-표적 #1 및 비-표적 #2은 음성 대조군으로 간주한다. S1-S5 및 L1-L6은 LCMV 게놈의 다양한 영역을 표적으로 한다. 오차 막대는 n=3-6 생물학적 복제물을 기반으로 1 표준 편차를 의미한다.
도 69 - 바이러스 복제의 억제. LCMV 감염된 포유동물 293FT 세포는 표시된 C2c2 및 가이드 플라스미드로 형질감염되었다. 그래프는 각각의 형질감염된 가이드 플라스미드에 대한 막대에 대해서 마이크로리터 당 게놈 당량으로서 RT-qPCR 값을 나타낸다. 빈 벡터, 비-표적 #1 및 비-표적 #2는 음성 대조군으로 간주한다. S1-S5 및 L1-L6은 LCMV 게놈의 다양한 영역을 표적으로 한다. 오차 막대는 n=6 생물학적 복제물을 기반으로 1 표준 편차를 의미한다.
도 70 - 다수 가이드의 조합은 LCMV 복제의 Cas13a-매개 억제를 증강시킨다. HEK293FT 세포는 Cas13a 및 LCMV을 표적화하는 하나 이상의 가이드 RNA 또는 비표적화 대조군을 발현하는 플라스미드들로 형질감염되었다. LCMV 감염은 5의 MOI로 형질감염후 24시간에 수행되었고, 바이러스 역가는 배양 상청액 중 바이러스 RNA의 RT-qPCR을 사용하여 감염후 48시간에 측정하였다. 빈 벡터, 비-표적 #1 및 비-표적 #2는 음성 대조군으로 간주된다. 오차 막대는 n=6 생물학적 복제물을 기반으로 1 표준 편차를 나타낸다.
도 71 - 바이러스 복제를 감소시키는 가이드의 분획. LCMV 감염 후 48시간에 평균 GFP 형광도는 모든 가이드에 대해서 3개 복제물로부터 계산되었다. 각각의 LCMV 표적화 가이드에 대한 배수-변화는 LCMV 표적화 가이드에 대한 대조군 가이드의 평균 형광도의 비율로서 계산되었다. P 값은 양측, 독립 t 검정을 사용해 계산되었다. 표적화 가이드는 0.05 이하의 p 값 및 2 이상의 배수 변화 (FC)를 갖는 임의 가이드가 고려되었다. 원형 도표는 LCMV의 4개 단백질의 코딩 및 넌코딩 영역에 상응하는 웨지로 표에 표시된 데이타를 그래프화한다. 나머지 가이드는 p 값 및 Fc 임계치를 통과하지 못한 LCMV 표적화 가이드이다.
도 72 - 표적화 가이드의 표적화 효율의 분포도. 0.05의 p-값 임계치를 통과한 가이드에 대한 GFP 형광도의 배수 변화 분포도 (LCMV 표적화 가이드 대비 대조군 가이드). 이 그래프에 도시되지 않았지만, 8개 가이드는 GFP 형광도가 50배 초과로 감소되었다 (* 8개 가이드는 > 50배 감소를 보임).
도 73 - 대조군 (빈 가이드 벡터)과 비교하여 L의 코딩 영역을 표적화하는 가이드 (#104)에 대한 GFP (즉, LCMV 복제)의 감소를 예시하는 대표적인 이미지 (각 가이드에 대해 3개 복제물). 이미지는 4x의 배율로 LCMV 감염 후 48시간에 찍었다. 배수 변화 2.72, p 값 0.047.
도 74 - 0.05의 p-값 임계치 및 2의 배수 변화 임계치를 통과한 모든 가이드에 대한 LCMV-표적화 가이드 대비 대조군 가이드의 감염후 48시간의 GFP 형광도의 배수 변화. x-축 상의 각 위치는 LCMV 전체-게놈 스크린에서 시험된 가이드이다. 이 임계치를 통과하지 못한 임의 가이드는 1로서 표시되었다. 형광도가 배경치 이하인 임의의 가이드 경우에, 배수 변화는 관찰된 최대 배수 변화로서 설정된다.
도 75 - Cas13a-기반 진단은 지카 바이러스 핵산을 민감하게 검출할 수 있다. 지카 바이러스 cDNA는 건강한 인간 소변 및 물에 연속 희석하였고, 내생성 인간 RNase는 불활성화시켰으며, 바이러스 cDNA를 정량하기 위해 SHERLOCK 프로토콜을 사용하였다 (a). 몇몇 cDNA 샘플은 또한 환자 소변 또는 혈청에서 시험되었고 (b), 가이드 RNA의 조합은 지카 바이러스 대발생 동안 상이한 국가에서 수집된 환자 샘플을 구별하는데 사용되었다 (c). 오차 막대는 1 표준 편차를 나타낸다. 약어: DOM = 도미니카 공화국, DOMUSA = 도미니카 공화국/USA, HND = 온두라스, USA = 미국.
도 76 - 일정한 예의 실시형태에 따라서 지카의 단일 카피 검출을 보여주는 그래프를 제공한다.
도 77 - 지카 바이러스 특이적 RPA 프라이머 및 지카 바이러스 특이적 crRNA에 의한 SHERLOCK 방법을 사용한 지카 cDNA (a), RNA (b),및 바이러스 입자 (c)의 검출 한계를 예시한다. 오차 막대는 3개 기술적 복제물의 1 S.D.를 나타낸다. 비투입은 물 또는 소변에 뉴클레아제-무함유 물의 첨가였다.
도 78 - 패널 A는 바이러스 샘플 중에서 단일 뉴클레오티드 변이체를 검출하는 개략도이다. 패널 B는 SHERLOCK 방법에 의해 시험된 3개 SNP의 게놈 위치를 입증하는 개략도이다. 패널 C는 SNP가 발생된 위치를 갖는 2015년 지카 바이러스 대발생 동안 발생된 SNP를 나타내는 그래프를 도시한다. 패널 D는 1시간 시점에 야생형 cRNA 대비 돌연변이체 cRNA 간 형광도 비율을 나타낸다. 패널 E는 각각의 crRNA에 대해서 샘플 각각에 대해 도 78D에 표시된 log2 전환된 형광도 비욜을 나타낸 히트맵을 도시한다. 0을 초과하는 값은 돌연변이체 변이의 존재를 의미한다. 패널 F는 S139N 변이에 대한 데이타를 도시한 그래프이다. 진한 음영 처리 막대는 S139N 표적화 crRNA가 검출 반응에 사용되었을 때 측정된 형광도를 나타내고 보다 밝은 막대는 N139S 표적화 crRNA가 사용되었을 때 측정된 형광도를 나타낸다. 오차 막대는 3개 기숙적 복제물에 따른 1 S.D.를 나타낸다.
도 79 - 패널 A는 다수-혈청형 뎅기 SHERLOCK 패널이 어떻게 작용하는가를 보여주는 개략도를 도시한다. 패널 B에서, x-축 상의 각각의 틱은 SHERLOCK 반응을 위한 투입물로서 사용된 gblock 주형을 나타낸다. 각각의 보라색 음영은 혈청형 특이적 crRNA를 나타낸다. 오차 막대는 3개 기술적 복제물에 의한 1 S.D.를 나타낸다. 패널 C는 log10 척도의 형광도로서 (b)의 막대 그래프의 다른 대표도를 도시한다.
도 80 - 플라비바이러스 SHERLOCK 패널이 어떻게 작용하는가를 표시한 개략도가 패널 A에 도시되어 있다. 패널 B에서, x-축 상의 각각의 틱은 SHERLOCK 반응을 위한 투입물로서 사용된 gblock 주형을 나타낸다. 패널 C에서, x-축 상의 각 틱은 동시 감염을 검출하는 SHERLOCK의 능력을 모의하기 위해서 SHERLOCK 반응을 위한 투입물로서 사용된 2개 gblock 주형을 나타낸다. 각각의 교대식 흰색 및 회색 블록 내에서, 각각의 막대는 각 블록에 보존된 ZIKV crRNA, WNV crRNA, DENV crRNA, 및 YFV crRNA의 순서로 시험된 가이드에 의한 형광도이다. 패널 B 및 C에서, 각각의 색상은 바이러스-특이적 crRNA를 나타낸다. 오차 막대는 3개 기술적 복제물에 의한 1 S.D.를 나타낸다.
도 81 - 패널 A 및 B는 각각 도 80B 및 80C의 막대 그래프에 표시된 측정된 형광도의 대안적인 대표도를 도시한다. 경사도는 3시간에서의 log10 척도의 형광도이다.
도 82 - 임상 샘플 및 모기 풀로부터 민감한 ZIKV 검출. (A) 임상 샘플에 적용된 SHERLOCK의 개략도. 핵산은 앰상 샘플로부터 추출되며 표적 분자는 리콤비나제 중합효소 증폭 (RPA)에 의해 증폭된다. RNA 샘플은 RPA 전에 역전사 (RT)된다. RPA 생성물은 T7 RNA 중합효소 (dsDNA RPA 생성물의 시험관내 전사를 위함), 정제된 Cas13a, crRNA, 및 절단 시 형광발광하는 RNA 리포터를 함유하는 반응을 사용해 검출된다. (B) 2016년 ZIKV 대발생 동안 수집된 40개 샘플에 대한 SHERLOCK 시험. SHERLOCK은 20분의 RPA 반응 및 1시간의 Cas13a 검출로 cDNA에 대해서 수행되었다. 파란색 파선은 ZIKV의 존재 또는 부재에 대한 임계치를 의미한다 (상세 설명은 방법 참조). (C) 앰플리콘 PCR 수율에 대한 SHERLOCK 형광도의 비교. SHERLOCK 및 앰플리콘 PCR은 (B)에 표시된 40종 ZIKV cDNA 샘플에 대해 수행되었다. 앰플리콘 PCR 수율은 ZIKV 게놈을 타일링하는 프라이머 풀을 사용한 2회의 개별 증폭 반응의 최소 농도 (ng/㎕)이다. 파선은 ZIKV의 존재 또는 부재를 결정하기 위한 임계치를 의미한다: SHERLOCK의 경우 파란색, 앰플리콘 PCR의 경우 적색. 벤 다이어그램은 각 방법에서 이들 임계치를 통과한 샘플의 수를 나타낸다. 일부 경우에서, 데이타 점이 겹쳐져서, 괄호 안 숫자로 표시된다. N.D.: 미검출.
도 83 - 소변으로부터 ZIKV cDNA, RNA, 및 입자의 직접 검출. (A) SHERLOCK를 사용한 미처리된 건강한 인간 소변 (적색)에 희석된 ZIKV cDNA의 검출. (B) SHERLOCK을 사용하여 미처리 (적색)되거나 또는 처리 (파란색)된 건강한 인간 소변에 희석된 ZIKV RNA의 검출. (C) SHERLOCK을 사용하여 PBS (회색) 또는 미처리된 건강한 인간 소변 (적색)에 희석된 ZIKV 입자의 검출. 비희석된 바이러스 스톡은 검은색으로 표시된다. 가장 희석된 샘플 및 비투입의 경우 3시간에서의 형광도가 표시되어 있다 (삽도). 모든 패널에서, 샘플은 희석 직후에 TCEP/EDTA로 처리하였고 가열하여 바이러스 및 RNase 둘 모두를 불활성화시켰다. 가열 처리 길이는 계략도에 표시되어 있다. 오차 막대는 3개 기술적 복제물을 기반으로 1 S.D.를 의미한다.
도 84 - SHERLOCK 패널은 바이러스 종 및 혈청형을 구별할 수 있다. (A) SHERLOCK를 사용하여 4종의 관련된 플라비바이러스의 검출. (B) 3시간에 표적-특이적 형광도는 막대 그래프 및 히트맵 둘 모두에서 각 바이러스에 대한 각각의 crRNA에 대해서 표시되어 있다. (C) 3시간에 표적-특이적 형광도는 2종의 바이러스 표적이 단일 샘플에 존재할 때 표시된다. (D) SHERLOCK을 사용한 DENV 혈청형 1-4의 검출. (E) 3시간에 표적-특이적 형광도는 각각의 DENV 혈청형에 대한 혈청형-특이적 crRNA에 대해서 표시되어 있다. 표적-특이적 형광도는 비투입의 crRNA의 형광도 대비 crRNA에 대한 각각의 표적의 형광도이다. 모든 패널에서, 오차 막대는 3개 기술적 복제물 기반의 1 S.D.를 의미한다.
도 85 - 대발생으로부터의 적응성 및 기능적 ZIKV 돌연변이의 식별. (A) SHERLOCK 어세이가 SNP 식별을 위해 어떻게 디자인되었는가를 도시한 개략도. 선구 crRNA는 밝은 색을 사용해 표시되어 있고 유래 crRNA는 진한색을 사용해 표시되어 있다. (B) 2016년 ZIKV 대발생으로부터의 3개 SNP에 대한 SHERLOCK 어세이. 출원인은 각각의 SNP의 게놈 위치 및 그들의 진화적 관련성을 설명하는 단순화된 계통도를 도시한다. (C) 합성 표적을 사용한 시험 SNP 식별. 유래 crRNA (진한색) 및 선구 crRNA (연한색)에 대한 형광도 값이 3개의 영역-특이적 SNP에 대해 표시되어 있다. (D) 2016년 ZIKV 대발생 유래의 샘플에서 영역-특이적 SNP의 식별. 도미니카 공화국 (DOM), 미국 (USA), 및 온두라스 (HND) 유래의 cDNA 샘플은 3가지 SNP 식별 어세이를 사용해 평가되었다. 출원인은 각각의 SNP 및 각각의 샘플에 대한 형광도 비율 (선구 crRNA 형광도로 나눈 유래 crRNA 형광도)을 도시한다. (E) 히트맵으로서 (D)의 log2-전환 데이타의 가시화. (F) 소두증과 연관된 ZIKV SNP의 식별. (C)에서 처럼, 진한색은 crRNA를 의미하고 연한색은 선구 crRNA를 의미한다. 모든 패널에서, 오차 막대는 3개의 기술적 복제물을 기반으로 1 S.D.를 의미한다.
도 86 - SHERLOCK은 고감도로 ZIKV cDNA를 검출할 수 있다. 출원인은 ZIKV cDNA의 연속 희석물에 대한 20분의 RPA 및 1시간의 검출 이후 SHERLOCK 형광도를 도시한다. 오차 막대는 3개 기술적 복제물을 기반으로 1 S.D.를 의미한다. 이 실험에서, RNase Alert v1 (IDT)은 RNA 리포터로서 사용되었다.
도 87 - (A-D) 2016년 ZIKV 대발생 유래의 40종 cDNA 샘플에 대한 1시간에서의 SHERLOCK 형광도 데이타. 샘플 명칭은 기원 국가, 샘플 수집 년도와 이어서 샘플 명 및 샘플 유형을 의미한다. 샘플 유형은 다음과 같이 표시된다: PLA: 　혈장 샘플, SER: 혈청 샘플, URI: 소변 샘플, MOS: 모기 풀. 기원 국가는 약어를 사용해 표시된다: HND: 온두라스, DOM: 도미니카 공화국, USA: 미국. 오차 막대는 3개 기술적 복제물을 기반으로 1 S.D.를 의미한다. 각 그래프에 표시된 양성 대조군 (보라색)은 배양된 바이러스 씨드 스톡 (PE243)이다. 음성 대조군은 오렌지 색으로 표시되어 있다.
도 88 - 앰플리콘 PCR 프라이머 풀 데이타 및 임계치. (A) 각각의 cDNA 샘플에 대한 각각의 2개 앰플리콘 PCR 프라이머 풀로부터의 ng/㎕ 농도 (Agilent TapeStation으로 측정)의 산점도. 일부 경우에서, 데이타 점이 거의 겹쳐있어서, 괄호 안에 숫자로 표시된다. N.D.: 미검출. 양성 대조군 (보라색 십자가)은 배양된 바이러스 씨드 스톡 (PE243)이고 음성 대조군 (오렌지색 x)은 1개의 비투입 대조군 및 4개의 단일 도너 건강한 소변 샘플이다. (B) 최근의 지카 시퀀싱 노력에 의한 게놈 커버리지 대비 앰플리콘 PCR 수율 (ng/㎕)의 산점도 (Metsky et al. 2017). 앰플리콘 PCR 수율은 2개 앰플리콘 PCR 풀의 최소 앰플리콘 DNA 농도로서 정의된다 (Agilent TapeStation로 측정). 게놈 커버리지는 1로 정규화된다. 시퀀싱 라이브러리의 기술적 복제물은 개별 원형으로서 표시된다. (C) 출원인은 다양한 앰플리콘 PCR 수율 임계치에 대한 정밀도 (참 양성 및 거짓 양성의 총합으로 나눈 참 양성), 재현율 (감도), 및 F0.5 통계를 도시한다. 앰플리콘 PCR 수율에 대한 임계치는 F0.5 통계를 최대화하기 위해 선택되었다.
도 89 - 열 및 화학 처리를 사용한 RNase 불활성화. RNase A (1 μg/ml) 또는 건강한 인간 소변의 연속 1:4 희석물은 각각 100 mM 및 1 mM의 최종 농도의 TCEP 및 EDTA로 처리되었다. 샘플은 95℃에서 10분 동안 인큐베이션시킨 후에, RNase Alert v1 (IDT)을 각 샘플에 첨가하였고 형광도를 모니터링하여 뉴클레아제 활성을 결정하였다. 형광도 값은 37℃에서 1시간의 인큐베이션 후에 표시된다. 오차 막대는 3개 기술적 복제물을 기반으로 1 S.D.를 의미한다.
도 90 - (A) 소변의 전처리는 SHERLOCK에 의한 민감한 RNA 검출을 가능하게 한다. 출원인은 물에 희석된 RNA (파란색), 및 100 mM TCEP 및 1 mM EDTA와 10분 동안 95℃에서 전처리된 소변에 희석된 RNA (연한 적색)에 대한 검출 1시간 후 형광도 데이타를 도시한다. (B) 캐리어 RNA는 SHERLOCK 감도를 개선시키지 않는다. 출원인은 100 ng의 캐리어 RNA의 존재 또는 부재 하에서 부분적으로 불활성화된 건강한 인간 소변 중에 ZIKV RNA를 희석하였다 (상세 설명은 방법 참조함). (A)에서 처럼, 1시간의 검출을 사용하였다. 오차 막대는 3개 기술적 복제물을 기반으로 1 S.D.를 의미한다.
도 91 - 저온에서 RNase 불활성화. 출원인은 건강한 인간 소변을 50℃에서 20분 이후에 95℃에서 5분 동안 인큐베이션시키는 2-단계 가열 불활성화 프로토콜을 시험하였다. RNA는 50℃ 단계 이후이지만 95℃ 단계 전에 소변에 희석되었다. 오차 막대는 3개 기술적 복제물을 기반으로 1 S.D.를 의미한다.
도 92 - 플라비바이러스 패널 시간 과정. 각각의 패널은 5분마다 형광도를 측정하는 3-시간 시간 과정 동안 각각의 플라비바이러스 표적 및 비투입 대조군에 대한 바이러스-특이적 crRNA의 배경치-보정된 형광도를 도시한다. 오차 막대는 3개 기술적 복제물을 기반으로 1 S.D.이다.
도 93 - 플라비바이러스 패널 동시 감염 시간 과정. 각각의 패널은 5분마다 형광도를 측정하는 3-시간 시간 과정 동안 2개의 플라비바이러스를 갖는 샘플에 대한 모든 crRNA의 배경치-보정된 형광도를 도시한다. 각각의 패널은 또한 비투입 대조군에 대해서 각각의 crRNA에 대해 관찰된 배경치-보정된 형광도를 포함한다. 오차 막대는 3개 기술적 복제물을 기반으로 하는 1 S.D.이다.
도 94 - 뎅기 패널 시간 과정. 각각의 패널은 5분마다 형광도를 측정하는 3-시간 시간 과정 동안 모든 DENV 혈청형 및 비투입에 대한 DENV 혈청형-특이적 crRNA의 배경치-보정된 형광도를 도시한다. 오차 막대는 3개 기술적 복제물을 기반으로 하는 1 S.D.이다.
도 95 - SNP 디자인 타임라인. 출원인은 SHERLOCK-기반 SNP 식별 어세이를 디자인, 구축 및 시험하는데 필요한 단계를 도시한다. 총 소요 시간은 1주 미만이다.
도 96 - 대안적인 crRNA 디자인에 의한 ZIKV 소두증-연관 SNP 구별. SNP는 crRNA의 7번째 위치에 있으며, crRNA에 유입된 합성 미스매치는 존재하지 않는다. 진한색은 유래 crRNA를 의미하고 연한색은 선구 crRNA를 의미한다. 오차 막대는 3개 기술적 복제물을 기반으로 하는 1 S.D.를 의미한다.
도 97 - HIV 역전사효소에서 6종 약물-내성 돌연변이를 식별할 수 있는 SHERLOCK 어세이. 출원인은 SNP 식별 지수를 도시하고, 이것은 선구 주형에 대한 형광도 비율로 나눈 유래 주형에 대한 형광도 비율을 취하여 계산된다 (상세 설명은 방법 참조). 이 지수는 선구 및 유래 대립유전자를 구별하는 능력이 없다면 1과 동일하고, 2개 대립유전자를 구별하는 능력이 증가함에 따라 증가된다. 오차 막대는 3개 기술적 복제물을 기반으로 1 S.D.를 의미한다.
도 98 - SHERLOCK이 높은 감도로 ZIKV cDNA를 검출할 수 있다는 것을 예시한다. ZIKV cDNA의 연속 희석물에 대한 20분의 RPA 및 1시간의 검출 이후에 SHERLOCK 형광도 값을 도시한다. 0.9 aM의 감도는 2 aM = 1 cp/㎕로서 단일 카피 감도와 동등하고 2 ㎕의 샘플이 투입물로서 사용되었다. 오차 막대는 3개 기술적 복제물을 기반으로 1 S.D.를 의미한다.
도 99 - 환자 샘플 및 임상 단리주 유래의 ZIKV 및 DENV 검출을 도시한다. (A) SHERLOCK의 개략도. 핵산은 임상 샘플로부터 추출되고, 표적은 투입물로서 RNA 또는 DNA (각각 RT-RPA 또는 RPA)를 사용하는 RPA에 의해 증폭된다. RPA 생성물은 T7 RNA 중합효소, Cas13, 표적-특이적 crRNA, 및 절단 시 형광발광하는 RNA 리포터를 함유하는 반응으로 검출된다. 우리는 (B) 2015년-2016년 ZIKV 광역유행 동안 수집된 37명 환자 샘플로부터 유래된 cDNA 및 (C) Altona RealStar 지카 바이러스 RT-PCR 어세이에 의해 머리-대-머리 비교된 16명 환자 샘플 유래의 cDNA에 대해 SHERLOCK을 시험하였다. +: ZIKV 씨드 스톡 cDNA (3x102 cp/㎕) 및 ×: 비투입. (D) 24명 DENV-양성 환자 샘플 및 임상 단리주로부터 추출된 RNA에 대한 SHERLOCK. 파란색 파선: ZIKV 또는 DENV의 존재 또는 부재에 대한 임계치 (방법 참조).
도 100 - SHERLOCK 및 다른 핵산 증폭 시험간 비교를 도시한다. (A) SHERLOCK 대 Altona RealStar 지카 바이러스 RT-PCR 어세이, 및 (B) SHERLOCK 대 Altona RealStar 지카 바이러스 RT-PCR 어세이 및 Hologic Aptima 지카 바이러스 어세이의 결과를 비교하는 벤 다이어그램을 도시한다.
도 101 - SHERLOCK 및 다른 진단 방법에 의해 표적화된 ZIKV 게놈 영역의 개략도. PCR 앰플리콘은 전체 ZIKV 게놈을 타일링하는 반면, SHERLOCK ZIKV 어세이는 보다 짧은 앰플리콘으로 ZIKV 게놈의 단지 하나 영역을 표적으로 한다. Altona RealStar RT-PCR 어세이 및 Hologic Aptima TMA 어세이는 또한 ZIKV 게놈 내 개별, 짧은 앰플리콘을 표적으로 한다 (이들 앰플리콘의 위치 및 크기는 사유이고 그러므로 개략도로 표시되지 않음). PCR 프라이머 (∼400 nt의 생성물 길이를 가짐)에 의해 증폭시킬 수 없는 고도로 단편화된 RNA를 갖는 임상 샘플을 갖는 것이 가능하다. 반대로, ∼120 nt SHERLOCK 앰플리콘을 함유하지 않는 부분 ZIKV 게놈을 갖는 임상 샘플을 갖는 것이 가능하다.
도 102 - 4종 DENV 혈청형 유래의 RNA에 대한 범-뎅기 SHERLOCK의 한계 검출을 예시하는 그래프를 도시한다. (A-D) 합성 주형으로부터 유래된 DENV RNA의 연속 희석물에 대한 20분의 RPA 및 1시간의 검출 후 SHERLOCK 형광도 값. 1 ㎕의 샘플이 투입물로서 사용되었다. 오차 막대는 3개 기술적 복제물을 기반으로 하는 1 S.D.를 의미한다.
도 103 - 환자 샘플 및 임상 단리주에 적용된 범-뎅기 SHERLOCK을 예시한다. (A) DENV 혈청형으로 표시된 4종 씨드 스톡 및 24종 샘플로부터 추출된 RNA에 대한 범-뎅기 SHERLOCK 형광도. (B-D) Cas13 검출의 1시간에 14종 인간 혈청 샘플 (B), 1시간에 10종의 배양된 임상 단리주 (C), 및 1시간에 4종 DENV 씨드 스톡 (D)으로부터 추출된 RNA에 대한 범-뎅기 SHERLOCK 형광도.
도 104 - HUDSON 및 SHERLOCK에 의한 체액 중 ZIKV 및 DENV의 직접 검출. (A) HUDSON 및 SHERLOCK을 사용한 직접 바이러스 검출의 개략도. (B-C) 건강한 인간 혈청 (핑크색, B) 또는 건강한 인간 타액 (파란색, C)에 희석된 입자 중에서 ZIKV RNA의 검출. 실험으로서 A 및 B에서 사용된 동일한 PBS 대조군이 함께 수행되었다. (D) 건강한 인간 소변 (노란색)에 희석된 입자 중 ZIKV RNA의 검출. 검은색: 비희석 바이러스 스톡. 회색: PBS 중 희석물. 오차 막대는 3개 기술적 복제물을 기반으로 하는 1 S.D.를 의미한다. (E-F) 환자 혈청 (E) 및 타액 샘플 (F)로부터 직접적으로 DENV RNA의 검출. (G) (E-F)에 표시된 샘플 유래의 DENV의 측류 검출. 모든 샘플은 가열 전에 TCEP/EDTA로 처리되었다.
도 105 - SHERLOCK을 사용하여 건강한 인간 전혈 (적색), 건강한 인간 혈장 (보라색), 건강한 인간 혈청 (핑크색) 또는 물 (회색)에 희석된 ZIKV cDNA를 사용하여, 혈액 생성물로부터 직접적으로 ZIKV cDNA의 검출을 예시하는 그래프를 도시한다. 희석 직후에, 체액은 50℃에서 5분 동안, 이후에 64℃에서 5분 동안 100 mM TCEP 및 1 mM EDTA와 함께 처리되었다. 오차 막대는 3개 기술적 복제물을 기반으로 1 S.D.를 의미한다.
도 106 - SHERLOCK을 사용하여 건강한 인간 타액 (파란색) 또는 물 (회색)에 희석된 ZIKV cDNA를 사용해, 타액으로부터 직접적으로 ZIKV cDNA의 검출을 예시하는 그래프를 도시한다. 희석 직후에, 체액은 50℃에서 5분 동안, 이후 64℃에서 5분 동안 100 mM TCEP 및 1 mM EDTA와 함께 처리되었다. 오차 막대는 3개 기술적 복제물을 기반으로 하는 1 S.D.를 의미한다.
도 107 - 전혈, 혈장, 및 소변의 신속한 RNase 불활성화를 예시하는 그래프를 도시한다. 건강한 인간 전혈, 혈장, 및 소변은 표시된 대로 희석하였고 50℃에서 5분 동안 100 mM TCEP 및 1 mM EDTA와 함께 불활성화되었다. RNase 활성은 37℃에서 1시간의 인큐베이션 이후에 2 U/㎕ 쥐과 RNase 억제제 (NEB)의 존재 하에서 RNase Alert v2 (Thermo)를 사용하여 측정되었다. 2개 기술적 복제물이 각 조건에 표시되어 있다 (오렌지 및 검은색 막대).
도 108 - 전혈에 희석된 지카 바이러스의 검출을 예시하는 그래프. 1시간의 검출 후에 건강한 인간 전혈 (적색)에 희석된 입자 중 ZIKV RNA의 검출. 샘플은 50℃에서 5분 동안 가열하고 더하여 5분 동안 64℃에서 100 mM TCEP 및 1 mM EDTA와 함께 처리하였다. 실험으로서 도 104A 및 도 104B에서 사용된 동일한 PBS 대조군이 함께 수행되었다. 오차 막대는 3개 기술적 복제물을 기반으로 1 S.D.를 의미한다.
도 109 - 체액의 체온 가열 불활성화를 예시하는 그래프. 건강한 인간 전혈, 혈청, 타액, 및 소변은 표시된 대로 희석되었고 37℃에서 20분 동안 100 mM TCEP 및 1 mM EDTA와 함께 불활성화되었다. RNase 활성은 37℃에서 1시간의 인큐베이션 이후에 2U/㎕ 쥐과 RNase 억제제 (NEB)의 존재 하에서 RNase Alert v2 (Thermo)를 사용하여 측정하였다. 2개 기술적 복제물이 각 조건에 표시되어 있다 (오렌지색 및 검은색 막대).
도 110 - 전혈, 혈청, 및 타액에 희석된 뎅기 바이러스의 검출을 예시하는 그래프. 1시간의 검출 후에 건강한 인간 전혈 (적색, A), 혈청 (핑크색, B), 또는 건강한 인간 타액 (파란색, C)에 희석된 입자 중 DENV RNA의 검출. 샘플은 20분 동안 37℃에서 가열하였고, 더해서 불활성화를 위해 5분 동안 64℃에서 100 mM TCEP 및 1 mM EDTA와 함께 처리하였다. 실험으로서 모든 패널에서 사용된 동일한 PBS 대조군이 함께 수행되었다. mL 당 병소-형성 유닛 (FFU/mL)의 DENV 역가가 표시되어 있다. 오차 막대는 3개의 기술적 복제물을 기반으로 하는 1 S.D. 를 의미한다.
도 111 - 뎅기 임상 샘플 RNA 혈청형의 막대 그래프를 도시한다. (A-D) 1종 DENV1 샘플 (A), DENV2 및 DENV3이 존재하는 2종 샘플 및 2종 DENV2 샘플 (B), 4종 DENV3 샘플 (C), 및 3종 DENV4 샘플 (D)로부터 추출된 RNA를 사용해 시험된 혈청형을 구별하기 위한 SHERLOCK DENV 패널. 형광도 값은 3시간의 Cas13 검출 후에 표시된다. 오차 막대는 3개의 기술적 복제물을 기반으로 하는 1 S.D.를 의미한다.
도 112 - 적응성 및 기능적 ZIKV 돌연변이의 식별을 예시한다. (A) SNP 식별을 위한 SHERLOCK 어세이. 진한색: 유래 crRNA, 연한색: 선구 crRNA. (B-C) 합성 표적 (104 cp/㎕) 및 바이러스 씨드스톡 cDNA (3x102 cp/㎕)를 사용하여 시험된, SNP의 게놈 위치 및 단순화된 계통도를 포함한, 2015년-2016년 ZIKV 광역유행으로부터의 3개의 영역-특이적 SNP. (D-E) 도미니카 공화국 (DOM), 미국 (USA), 및 온두라스 (HND)로부터의 ZIKV cDNA 샘플에서 영역-특이적 SNP의 식별. 각 샘플에서 각 SNP에 대한 형광도 비율 (선구 cRNA 형광도로 나눈 유래 crRNA 형광도)이 막대 그래프로 표시되어 있다 (히트맵에서 log2-전환된 데이타). (F) 새로운 SNP에 대한 SHERLOCK 어세이를 개발하기 위한 타임라인 (도 113이 더 상세함). (G-H) 형광 및 비색 검출에 의한 소두증-연관된 ZIKV 돌연변이 (PrM S139N)의 식별. 모든 패널에서, 오차 막대는 3개 기술적 복제물을 기반으로 하는 1 S.D.를 의미한다.
도 113 - SNP 디자인 타임라인을 예시한다. 우리는 각 단계에 필요한 실제 시간과 함께, SHERLOCK-기반 SNP 식별 어세이를 디자인, 구축 및 시험하는데 필요한 단계들을 도시한다. 전체 소요 시간은 1주 미만이다.
도 114 - 시각적 판독치로 소변에 희석된 지카 바이러스의 측류 검출을 예시한다. 우리는 소변에 희석된 지카 바이러스의 측류 검출을 도시한다 (도 104C). 상층 밴드는 시험 밴드이고 하층 밴드는 대조군 밴드이다. 1시간의 검출 이후에 PBS 및 소변 희석물 둘 모두에서 마이크로리터 당 10개 카피수에서 희미한 밴드가 보인다.
일반 정의
달리 정의하지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 분야의 당업자가 공통으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 분자 생물학의 공통 용어 및 기술의 정의는 다음의 문헌들에서 확인할 수 있다: [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition (1989) (Sambrook, Fritsch, and Maniatis)]; [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 4th edition (2012) (Green and Sambrook)]; [Current Protocols in Molecular Biology (1987) (F.M. Ausubel et al. eds.)]; 시리즈 [Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2]: [A Practical Approach (1995) (M.J. MacPherson, B.D. Hames, and G.R. Taylor eds.)]: [Antibodies, A Laboratory Manual (1988) (Harlow and Lane, eds.)]: [Antibodies A Laboratory Manual, 2nd edition 2013 (E.A. Greenfield ed.)]; [Animal Cell Culture (1987) (R.I. Freshney, ed.)]; [Benjamin Lewin, Genes IX, published by Jones and Bartlet, 2008 (ISBN 0763752223)]; [Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, published by Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0632021829)]; [Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, published by VCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 9780471185710)]; [Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, N.Y. 1994), March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 4th ed., John Wiley & Sons (New York, N.Y. 1992)]; 및 [Marten H. Hofker and Jan van Deursen, Transgenic Mouse Methods and Protocols, 2nd edition (2011)].
본 명세서에서 사용되는 단수형 "한", "하나" 및 "그"는 문맥에서 명확하게 달리 명시하지 않으면 단수 및 복수 참조 둘 모두를 포함한다.
용어 "임의로" 또는 "임의로는"은 후속 기술된 사건, 상황 또는 치환이 존재할 수 있거나 또는 존재하지 않을 수 있고, 그 설명은 사건 또는 상황이 존재하는 예 및 그렇지 않은 예를 포함한다는 것을 의미한다.
종결점에 의한 수치 범위의 열거는 개별 범위 내에 포함되는 모든 수치 및 분수를 비롯하여 열거된 종결점을 포함한다.
측정가능한 값 예컨대 매개변수, 양, 시간 지속기간 등을 언급할 때 본 명세서에서 사용되는 용어 "약" 또는 "대략"은 명시된 값의 변동 및 그로부터의 변동, 예컨대 명시된 값의 +/-10% 이하, +/-5% 이하, +/-1% 이하, 및 +/-0.1% 이하의 변동 및 명시된 값으로부터의 이러한 변동을, 이러한 변동이 개시된 발명을 수행하는데 적절하다면 포괄하는 것을 의미한다. 수식어 "약" 또는 "대략"이 언급하는 값이 그 자체로 역시 특별히, 그리고 바람직하게 개시된다는 것을 이해해야 한다.
본 명세서 전반에서 "하나의 실시형태", "일 실시형태", "일례의 실시형태"의 언급은 그 실시형태와 함께 기술된 특정한 특성, 구조 또는 특징이 본 발명의 적어도 한 실시형태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반의 다양한 부분에서 어구 "하나의 실시형태에서", "일 실시형태에서" 또는 "일례의 실시형태"의 출현은 반드시 모두가 동일한 실시형태를 언급하지 않지만, 그럴수도 있다. 뿐만 아니라, 특정한 특성, 구조 또는 특징은 하나 이상의 실시형태에서, 본 개시 내용으로부터 당업자에게 자명하게 되는 바와 같이, 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다. 더 나아가서, 본 명세서에 기술된 일부 실시형태가 다른 실시형태에 포함된 일부를 포함하지만 다른 특성은 포함하지 않지만, 상이한 실시형태의 특성의 조합은 본 발명의 범주 내에 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 첨부된 청구항에서, 임의의 청구된 실시형태는 임의의 조합으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 인용되는 모든 출판물, 공개된 특허 문서, 및 특허 출원은 각각의 개별 출판물, 공개된 특허 문서, 또는 특허 출원이 참조로 편입되는 것으로 특별하고 개별적으로 표시되는 바와 같은 정도로 참조로 본 명세서에 편입된다.
개요
미생물 CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) 및 CRISPR-연관 (CRISPR-Cas) 적응 면역계는 프로그램가능한 엔도뉴클레아제, 예컨대 Cas9 및 Cpf1을 함유한다 (Shmakov et al., 2017; Zetsche et al., 2015). Cas9 및 Cpf1이 DNA를 표적화하지만, C2c2를 포함하는, 단일 이펙터 RNA-가이드된 RNase가 최근에 발견 (Shmakov et al., 2015)되었고 특징규명 (Abudayyeh et al., 2016; Smargon et al., 2017)되어, 특이적 RNA 감지를 위한 플랫폼을 제공한다. RNA-가이드된 RNase는 표적 RNA를 절단하기 위해 CRISPR RNA (crRNA)를 사용하여 쉽고 편리하게 재프로그램될 수 있다. 오직 이의 DNA 표적만을 절단하는 DNA 엔도뉴클레아제 Cas9 및 Cpf1과는 달리, C2c2와 같은 RNA-가이드된 RNase는 이의 RNA 표적을 절단한 이후에 활성인 채로 남아서, 근접한 비-표적화된 RNA의 "부차적" 절단을 초래한다 (Abudayyeh et al., 2016). 이러한 crRNA-프로그램된 부차적 RNA 절단 활성은 판독으로서 제공될 수 있는 시험관내 비특이적 RNA 분해 또는 생체내 프로그램된 세포 사멸을 촉발하여 특이적 RNA의 존재를 검출하기 위해 RNA-가이드된 RNase를 사용할 기회를 제시한다 (Abudayyeh et al., 2016; East-Seletsky et al., 2016).
본 명세서에 개시된 실시형태는 아토몰라 감도로 강건한 CRISPR-기반 진단을 제공하기 위해 RNA 표적화 이펙터를 이용하였다. 본 명세서에서 개시된 실시형태는 비슷한 수준의 감도로 DNA 및 RNA 둘 모두를 검출할 수 있고, 단일 염기쌍 편차를 기반으로 비-표적과 표적을 구별할 수 있다. 게다가, 본 명세서에서 개시된 실시형태는 편리한 유통 및 현장현지 (POC) 적용을 위해 동결-건조 형태로 제조될 수 있다. 이러한 실시형태는 예를 들어, 바이러스 검출, 박테리아 균주 유형 분석, 민감한 유전자형 분석, 및 질환-연관된 세포-무함유 DNA의 검출을 포함하는, 인간 건강의 다수 시나리오에서 유용하다.
전세계적으로 감염성 미생물을 진단하기 위해서, 새롭게 식별된 작용제를 검출하기 위해 빠르고, 민감하며, 저비용의, 사용자-친화적인 신속하게 적응가능한 어세이에 대한 요구가 존재한다. 본 명세서에 개시된 실시형태는 Cas13-기반 SHERLOCK 플랫폼이 단일-카피 감도로 임상 샘플 및 모기 풀에서 지카 바이러스 (ZIKV)를 검출할 수 있다는 것을 입증하고 < 2시간에 소변으로부터 직접적으로 ZIKV를 검출할 수 있다는 것을 보여준다. 출원인은 뎅기 바이러스 혈청형 1-4를 구별하고, 영역-특이적 변이체를 사용하여 2016년 대발생 유래의 ZIKV의 균주를 식별하기 위해, 4종의 플라비바이러스를 동시에 검출하기 위한 어세이를 더욱 개발하였다. 마지막으로, 출원인은 이의 공개 1주일 이내에 태아 소두증과 연관된 ZIKV 변이체를 식별하기 위한 어세이를 개발하였고 시험하였다. 이것은 SHERLOCK이 체액으로부터 직접적으로 바이러스를 검출할 수 있고, 다수의 병원성 바이러스를 구별할 수 있으며, 임상적으로 중요한 표현형을 담당하는 돌연변이를 식별하도록 신속하게 업데이트될 수 있다는 것을 입증한다.
일 양상에서, 본 명세서에서 개시된 실시형태는 CRISPR 시스템, 상응하는 표적 분자에 결합하도록 디자인된 하나 이상의 가이드 RNA, 차폐성 구성체, 및 임의로 샘플 중 표적 핵산 분자를 증폭하기 위한 증폭 시약을 포함하는 핵산 검출 시스템에 관한 것이다. 일정한 예의 실시형태에서, 시스템은 하나 이상의 검출 앱타머를 더 포함할 수 있다. 하나 이상의 검출 앱타머는 RNA 중합효소 부위 또는 프라이머 결합 부위를 포함할 수 있다. 하나 이상의 검출 앱타머는 하나 이상의 표적 폴리펩티드에 특이적으로 결합하고, RNA 중합효소 부위 또는 프라이머 결합 부위는 오직 표적 펩티드에 검출 앱타머의 결합시에만 노출되도록 구성된다. RNA 중합효소 부위의 노출은 주형으로서 앱타머 서열을 사용하는 기폭제 RNA 올리고뉴클레오티드의 생성을 용이하게 한다. 따라서, 이러한 실시형태에서, 하나 이상의 가이드 RNA는 기폭제 RNA에 결합하도록 구성된다.
다른 양상에서, 본 명세서에서 개시된 실시형태는 다수개의 개별 이산 부피를 포함하는 진단 장치에 관한 것이다. 각각의 개별 이산 부피는 CRISPR 이펙터 단백질, 상응하는 표적 분자에 결합하도록 디자인된 하나 이상의 가이드 RNA, 및 차폐성 구성체를 포함한다. 일정한 예의 실시형태에서, RNA 증폭 시약은 개별 이산 부피에 사전-로딩될 수 있거나 또는 각각의 개별 이산 부피에 샘플의 첨가와 동시발생적으로 또는 후속하여 개별 이산 부피에 첨가될 수 있다. 장치는 미세유체 기반 장치, 착용형 장치, 또는 개별 이산 부피를 한정하는 가요성 재료 기재를 포함하는 장치일 수 있다.
다른 양상에서, 본 명세서에서 개시된 실시형태는 샘플 또는 샘플의 세트를 개별 이산 부피의 세트에 분배시키는 단계를 포함하는, 샘플 내에서 표적 핵산을 검출하기 위한 방법에 관한 것으로서, 각각의 개별 이산 부피는 CRISPR 이펙터 단백질, 하나의 표적 올리고뉴클레오티드에 결합하도록 디자인된 하나 이상의 가이드 RNA, 및 차폐성 구성체를 포함한다. 이후에 샘플의 세트는 하나 이상의 가이드 RNA의 하나 이상의 표적 분자와의 결합을 허용하는데 충분한 조건 하에서 유지된다. 그 다음으로 하나 이상의 가이드 RNA의 표적 핵산과의 결합은 CRISPR 이펙터 단백질을 활성화시킨다. 활성화되면, CRISPR 이펙터 단백질은 예를 들어 차폐성 구성체를 절단시키고 차폐성 구성체를 탈활성화시켜서 검출가능한 양성 신호가 노출되거나, 방출되거나, 또는 발생된다. 개별 이산 부피에서 양성 검출가능한 신호의 검출은 표적 분자의 존재를 의미한다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에서 개시된 실시형태는 폴리펩티드를 검출하기 위한 방법에 관한 것이다. 폴리펩티드를 검출하기 위한 방법은 상기 기술된 표적 핵산을 검출하기 위한 방법과 유사하다. 그러나, 펩티드 검출 앱타머가 또한 포함된다. 펩티드 검출 앱타머는 상기 기술된 바와 같이 기능하고 표적 폴리펩티드에 결합시 기폭제 올리고뉴클레오티드의 생성을 촉진한다. 가이드 RNA는 기폭제 올리고뉴클레오티드를 인식하도록 디자인되어서 CRISPR 이펙터 단백질을 활성화시킨다. 활성화된 CRISPR 이펙터 단백질에 의한 차폐성 구성체의 탈활성화는 검출가능한 양성 신호의 탈차폐, 방출, 또는 발생을 초래한다.
CRISPR 이펙터 단백질
일반적으로, 본 명세서 및 문헌, 예컨대 WO 2014/093622 (PCT/US2013/074667)에서 사용되는 CRISPR-Cas 또는 CRISPR 시스템은 Cas 유전자를 코딩하는 서열, tracr (trans-activating CRISPR) 서열 (예를 들어, tracrRNA 또는 활성 부분 tracrRNA), tracr-메이트 서열 ("직접 반복부" 및 내생성 CRISPR 시스템의 경우에 tracrRNA-프로세싱된 부분 직접 반복부를 포괄), 가이드 서열 (또한 내생성 CRISPR 시스템의 경우에 "스페이서"라고 함), 또는 그 용어가 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "RNA(들)" (예를 들어, 가이드 Cas에 대한 RNA(들), 예컨대 Cas9, 예를 들어, CRISPR RNA 및 트랜스활성화 (tracr) RNA 또는 단일 가이드 RNA (sgRNA) (키메라 RNA)) 또는 CRISPR 유전자좌 유래의 다른 서열 및 전사물을 포함하는, CRISPR-연관된 ("Cas") 유전자의 활성을 유도하거나 또는 이의 발현에 관여하는 전사물 및 다른 엘리먼트들을 집합적으로 의미한다. 일반적으로, CRISPR 시스템은 표적 서열의 부위에서 CRISPR 복합체의 형성을 촉진하는 엘리먼트를 특징으로 한다 (내생성 CRISPR 시스템의 경우에 프로토스페이서라고도 함). CRISPR 단백질이 C2c2 단백질인 경우에, tracrRNA는 필요하지 않다. C2c2는 문헌 [Abudayyeh et al. (2016) "C2c2 is a single-component programmable RNA-guided RNA-targeting CRISPR effector"; Science; DOI: 10.1126/science.aaf5573]; 및 [Shmakov et al. (2015) "Discovery and Functional Characterization of Diverse Class 2 CRISPR-Cas Systems", Molecular Cell, DOI: dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2015.10.008]에 기술되어 있고, 이들은 그 전문을 참조로 본 명세서에 편입시킨다. Cas13b는 문헌 [Smargon et al. (2017) "Cas13b Is a Type VI-B CRISPR-Associated RNA-Guided RNases Differentially Regulated by Accessory Proteins Csx27 and Csx28," Molecular Cell. 65, 1-13; dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2016.12.023.]에 기술되어 있고, 이의 전문을 참조로 본 명세서에 편입시킨다.
일정 실시형태에서, 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM) 또는 PAM-유사 모티프는 관심 표적 유전자좌와 본 명세서에 개시된 바와 같은 이펙터 단백질 복합체의 결합을 유도한다. 일부 실시형태에서, PAM은 5' PAM (즉, 프로토스페이서의 5' 말단의 상류에 위치)일 수 있다. 다른 실시형태에서, PAM은 3' PAM (즉, 프로토스페이서의 5' 말단의 하류에 위치)일 수 있다. 용어 "PAM"은 용어 "PFS" 또는 "프로토스페이서 측접 부위" 또는 "프로토스페이서 측접 서열"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
바람직한 실시형태에서, CRISPR 이펙터 단백질은 3' PAM을 인식할 수 있다. 일정 실시형태에서, CRISPR 이펙터 단백질은 5' H인 3' PAM을 인식할 수 있고, 여기서 H는 A, C 또는 U이다. 일정 실시형태에서, 이펙터 단백질은 렙토트리키아 샤히 C2c2p, 보다 바람직하게 렙토트리키아 샤히 DSM 19757 C2c2일 수 있고, 3' PAM은 5' H이다.
CRISPR 복합체의 형성에 있어서, "표적 서열"은 표적 서열과 가이드 서열 간 하이브리드화가 CRISPR 복합체의 형성을 촉진하는 경우에, 가이드 서열이 상보성을 갖도록 디자인된 서열을 의미한다. 표적 서열은 RNA 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 용어 "표적 RNA"는 표적 서열이거나 또는 그를 포함하는 RNA 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 달리 말해서, 표적 RNA는 gRNA, 즉 가이드 서열의 일부분이 상보성을 갖도로 디자인되고 CRISPR 이펙터 단백질 및 gRNA를 포함하는 복합체에 의해 매개되는 이펙터 기능이 유도되는 RNA 폴리뉴클레오티드일 수 있거나 또는 RNA 폴리뉴클레오티드의 일부분일 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적 서열은 세포의 핵 또는 세포질에 위치된다.
CRISPR 이펙터 단백질, 특히 C2c2를 코딩하는 핵산 분자는 유리하게 코돈 최적화된 CRISPR 이펙터 단백질이다. 코돈 최적화된 서열의 일례는 이러한 예에서 진핵생물, 예를 들어 인간에서의 발현 (즉, 인간에서 발현을 위해 최적화됨), 또는 본 명세서에 기술된 바와 같은 다른 진핵생물, 동물 또는 포유동물에서의 발현을 위해 최적화된 서열이고, 예를 들어 WO 2014/093622 (PCT/US2013/074667)의 SaCas9 인간 코돈 최적화된 서열을 참조한다. 이것이 바람직하지만, 다른 예가 가능하고 인간 이외의 다른 숙주 종에 대한 코돈 최적화, 또는 특별한 장기에 대한 코돈 최적화가 공지되어 있다는 것을 이해하게 될 것이다. 일부 실시형태에서, CRISPR 이펙터 단백질을 코딩하는 효소 코딩 서열은 특정한 세포, 예컨대 진핵생물 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화된다. 진핵생물 세포는 제한없이 인간, 또는 본 명세서에 기술된 바와 같은 인간이외의 진핵생물 또는 동물 또는 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 개, 가축, 또는 인간이외의 포유동물 또는 영장류를 포함하는, 특정한 유기체, 예컨대 식물 또는 포유동물의 것일 수 있거나 또는 그로부터 유래될 수 있다. 일부 실시형태에서, 인간 또는 동물에게 임의의 실질적인 의학적 이득없이 그들에게 고통을 야기할 가능성이 있는 인간의 생식선의 유전적 정체성을 변형시키기 위한 방법 및/또는 동물의 유전적 정체성을 변형시키기 위한 방법, 및 그러한 방법으로 초래된 동물은 배제될 수 있다. 일반적으로, 코돈 최적화는 천연 서열의 적어도 하나의 코돈 (예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50개 또는 그 이상의 코돈)을 천연 아미노산 서열을 유지시키면서 숙주 세포의 유전자에서 보다 빈번하게 또는 가장 빈번하게 사용되는 코돈으로 치환시켜 관심 숙주 세포에서의 증강된 발현을 위해 핵산 서열을 변형시키는 방법에 관한 것이다. 다양한 종은 특정한 아미노산의 일정 코돈에 대해 특정 편향성을 나타낸다. 코돈 편향성 (유기체 간 코돈 용법의 편차)은 종종 이후에 특히 번역하려는 코돈의 특성 및 특정한 전달 RNA (tRNA) 분자의 이용가능성에 의존적이라고 여겨지는, 메신저 RNA (mRNA)의 번역 효율과 상관있다. 세포에서 선택된 tRNA의 우세성은 일반적으로 펩티드 합성에서 가장 빈번하게 사용되는 코돈의 반영이다. 따라서, 유전자는 코돈 최적화를 기반으로 소정 유기체에서 최적 유전자 발현을 위해 재단될 수 있다. 코돈 용법 표는 예를 들어 kazusa.orjp/codon/에서 입수할 수 있는 "코돈 용법 데이타베이스"에서 쉽게 입수할 수 있고, 이들 표를 다양한 방식으로 조정할 수 있다. 문헌 [Nakamura, Y., et al. "Codon usage tabulated from the international DNA sequence databases: status for the year 2000" Nucl. Acids Res. 28:292 (2000)]을 참조한다. 특정한 숙주 세포에서 발현을 위해 특정한 서열을 코돈 최적화하기 위한 컴퓨터 알고리즘이 또한 이용가능하며, 예컨대 Gene Forge (Aptagen; Jacobus, PA)를 또한 이용할 수 있다. 일부 실시형태에서, Cas를 코딩하는 서열에서 하나 이상의 코돈 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50개 또는 그 이상, 또는 모든 코돈)은 특정한 아미노산에 대해 가장 빈번하게 사용되는 코돈에 상응한다.
일정 실시형태에서, 본 명세서에서 기술되는 방법은 Cas 유전자이식 세포, 특히 C2c2 유전자이식 세포를 제공하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 하나 이상의 가이드 RNA를 코딩하는 하나 이상의 핵산은 하나 이상의 관심 유전자의 프로모터를 포함하는 조절 엘리먼트와 세포에서 작동적으로 연결되어 제공되거나 또는 도입된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "Cas 유전자이식 세포"는 Cas 유전자가 게놈에 통합된 세포, 예컨대 진핵생물 세포를 의미한다. 세포의 성질, 유형 또는 기원은 본 발명에 따라서 특별히 제한되지 않는다. 또한 Cas 이식유전자가 세포에 도입되는 방식은 다양할 수 있고 당분야에 공지된 바와 같은 임의의 방법일 수 있다. 일정 실시형태에서, Cas 유전자이식 세포는 단리된 세포에 Cas 이식유전자를 도입시켜 수득된다. 일정한 다른 실시형태에서, Cas 유전자이식 세포는 Cas 유전자이식 유기체로부터 세포를 단리하여 수득된다. 예로서, 제한없이, 본 명세서에서 언급되는 Cas 유전자이식 세포는 Cas 유전자이식 진핵생물, 예컨대 Cas 넉-인 진핵생물로부터 유래될 수 있다. 참조로 본 명세서에 편입되는 WO 2014/093622 (PCT/US13/74667)를 참조한다. Rosa 유전자좌를 표적화하는 것에 관한 Sangamo BioSciences, Inc.에게 양도된 미국 공개 특허 출원 제20120017290호 및 제 20110265198호의 방법은 본 발명의 CRISPR Cas 시스템을 이용하도록 변형될 수 있다. Rosa 유전자좌를 표적화하는 것에 관한 Cellectis에게 양도된 미국 공개 특허 출원 제20130236946호의 방법은 또한 본 발명의 CRISPR Cas 시스템을 이용하도록 변형될 수 있다. 추가 예로서 Cas9 넉-인 마우스를 설명하는 [Platt et. al. (Cell; 159(2):440-455 (2014))]를 참조하고, 이것을 참조로 본 명세서에 편입시킨다. Cas 이식유전자는 Lox-Stop-polyA-Lox(LSL) 카세트를 더 포함할 수 있어서 Cas 발현이 Cre 리콤비나제에 의해 유도될 수 있게 한다. 대안적으로, Cas 유전자이식 세포는 단리된 세포에 Cas 이식유전자를 도입시켜서 수득될 수 있다. 이식유전자의 전달 시스템은 당분야에 충분히 공지되어 있다. 예로서, Cas 이식유전자는 역시 본 명세서의 다른 곳에 기술된 바와 같이, 벡터 (예를 들어, AAV, 아데노바이러스, 렌티바이러스) 및/또는 입자 및/또는 나노입자 전달을 통해서 예를 들어 진핵생물 세포에 전달될 수 있다.
본 명세서에서 언급하는 바와 같은 세포, 예컨대 Cas 유전자이식 세포는 표적 유전자좌로 Cas를 가이딩할 수 있는 RNA와 복합체 형성시 Cas의 서열 특이적 작용으로 발생된 돌연변이 또는 통합된 Cas 유전자를 갖는 것 이외에도 게놈 변경을 더 포함할 수 있다는 것을 당업자는 이해하게 될 것이다.
일정 양상에서 본 발명은 예를 들어 세포에 Cas 및/또는 Cas를 표적 유전자좌로 가이딩할 수 있는 RNA (즉, 가이드 RNA)를 전달 또는 도입시킬뿐만 아니라, 이들 성분을 증식 (예를 들어, 원핵생물 세포에서)시키기 위한 벡터를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "벡터"는 한 환경에서 다른 환경으로 독립체의 전달을 허용하거나 또는 용이하게 하는 도구이다. 이것은 삽입된 절편의 복제가 일어나게 하기 위해서 다른 DNA 절편이 삽입될 수 있는 레플리콘, 예컨대 플라스미드, 파지 또는 코스미드이다. 일반적으로, 벡터는 적절한 제어 엘리먼트와 회합될 때 복제될 수 있다. 일반적으로, 용어 "벡터"는 연결된 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 의미한다. 벡터는 제한없이, 단일-가닥, 이중-가닥, 또는 부분 이중-가닥인 핵산 분자; 하나 이상의 자유 말단을 포함하거나, 자유 말단이 없는 (예를 들어, 원형) 핵산 분자; DNA, RNA, 또는 둘 모두를 포함하는 핵산 분자; 및 당분야에 공지된 다른 다양한 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 벡터의 한 유형은 예컨대 표준 분자 클로닝 기술에 의해서 추가의 DNA 절편이 삽입될 수 있는 원형 이중 가닥 DNA 루프를 의미하는 "플라스미드"이다. 벡터의 다른 유형은 바이러스 벡터로서, 바이러스-유래 DNA 또는 RNA 서열이 바이러스 (예를 들어, 레트로바이러스, 복제 결함성 레트로바이러스, 아데노바이러스, 복제 결함성 아데노바이러스, 및 아데노-연합 바이러스 (AAV)) 내로의 패키징을 위해 벡터에 존재한다. 바이러스 벡터는 또한 숙주 세포로의 형질감염을 위해 바이러스가 운반하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일정 벡터는 그들이 도입되는 숙주 세포에서 자율 복제될 수 있다 (예를 들어, 박테리아 복제 기원을 갖는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터). 다른 벡터 (예를 들어, 비에피솜 포유동물 벡터)는 숙주 세포로 도입시 숙주 세포의 게놈에 통합되고, 그리하여 숙주 게놈과 함께 복제된다. 게다가, 일정한 벡터는 그들이 작동적으로 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본 명세서에서 "발현 벡터"라고 한다. 재조합 DNA 기술에서 이용되는 공통 발현 벡터는 종종 플라스미드의 형태이다.
재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서 핵산의 발현에 적합한 형태인 본 발명의 핵산을 포함할 수 있고, 이것은 발현시키려는 핵산 서열에 작동적으로 연결되는, 발현에 사용하려는 숙주 세포를 기반으로 선택될 수 있는 하나 이상의 조절 엘리먼트를 재조합 발현 벡터가 포함한다는 것을 의미한다. 재조합 발현 벡터 내에서, "작동적으로 연결된"은 (예를 들어, 시험관내 전사/번역 시스템 또는 벡터가 숙주 세포로 발현될 때 숙주 세포에서) 관심 뉴클레오티드 서열이 뉴클레오티드 서열의 발현을 허용하는 방식으로 조절 엘리먼트(들)에 연결된 것을 의미하고자 한다. 재조합 및 클로닝 방법과 관련하여, US 2004-0171156 A1으로서 2004년 9월 2일에 공개된 미국 특허 출원 10/815,730을 언급하며, 이의 내용은 그 전문을 참조로 본 명세서에 편입된다. 따라서, 본 명세서에서 개시된 실시형태는 또한 CRISPR 이펙터 시스템을 포함하는 유전자이식 세포를 포함할 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 유전자이식 세포는 개별 이산 부피로서 기능할 수 있다. 달리 말해서, 차폐성 구성체를 포함하는 샘플은 예를 들어 적합한 전달 소포체로 세포에 전달될 수 있고 표적이 절단 소포체에 존재하면 CRISPR 이펙터가 활성화되고 검출가능한 신호가 발생된다.
벡터 (들)는 조절 엘리먼트(들), 예를 들어, 프로모터(들)를 포함할 수 있다. 벡터(들)는 Cas 코딩 서열을 포함할 수 있고/있거나, 단일하지만, 가능하게는 또한 적어도 3개 또는 8개 또는 16개 또는 32개 또는 48개 또는 50개 가이드 RNA(들) (예를 들어, sgRNA) 코딩 서열, 예컨대 1-2개, 1-3개, 1-4개, 1-5개, 3-6개, 3-7개, 3-8개, 3-9개, 3-10개, 3-8개, 3-16개, 3-30개, 3-32개, 3-48개, 3-50개 RNA(들) (예를 들어, sgRNA)를 포함할 수도 있다. 각각의 RNA (예를 들어, sgRNA)를 위한 프로모터가 존재할 수 있는 단일 벡터에서, 유리하게 약 16개 이하의 RNA(들)가 존재할 때; 및, 단일 벡터가 16개 초과의 RNA(들)를 제공할 때, 하나 이상의 프로모터(들)는 하나를 초과하는 RNA(들)의 발현을 구동시킬 수 있으며, 예를 들어, 32개의 RNA(들)가 존재할 때, 각각의 프로모터는 2개의 RNA(들)의 발현을 구동시킬 수 있고, 48개 RNA(들)가 존재할 때, 각각의 프로모터는 3개의 RNA(들)의 발현을 구동시킬 수 있다. 단순 연산 및 충분히 확립된 클로닝 프로토콜 및 본 개시 내용의 교시에 의해서 당업자는 적합한 예시적인 벡터 예컨대 AAV, 및 적합한 프로모터 예컨대 U6 프로모터를 위한 RNA(들)에 대해 본 발명을 쉽게 실시할 수 있다. 예를 들어, AAV의 패키징 한계는 ∼4.7 kb이다. 단일 U6-gRNA의 길이 (클로닝용 제한효소 부위 포함)는 361 bp이다. 그러므로, 당업자는 약 12-16개, 예를 들어, 13개 U6-gRNA 카세트를 단일 벡터에 쉽게 적합화시킬 수 있다. 이것은 임의의 적합한 수단, 예컨대 TALE 조립에 사용된 골든 게이트 전략 (게놈-engineering.org/taleffectors/)에 의해 조립될 수 있다. 당업자는 또한 대략 1.5배 만큼 U6-gRNA의 수를 증가시키기 위해서, 예를 들어 12-16개, 예를 들어, 13개에서 대략 18-24개, 예를 들어, 약 19개 U6-gRNA로 증가시키기 위해서 탠덤 가이드 전략을 사용할 수 있다. 그러므로, 당업자는 단일 벡터, 예를 들어 AAV 벡터에서 대략 18-24개, 예를 들어, 약 19개 프로모터-RNA, 예를 들어, U6-gRNA에 쉽게 도달할 수 있다. 벡터에서 RNA 및 프로모터의 수를 증가시키기 위한 추가 수단은 절단가능한 서열에 의해 이격된 RNA의 어레이를 발현시키기 위해 단일 프로모터 (예를 들어, U6)를 사용하는 것이다. 그리고 벡터에서 프로모터-RNA의 수를 증가시키기 위한 다른 추가 수단은 코딩 서열 또는 유전자의 인트론 내에서 절단가능한 서열에 의해 이격된 프로모터-RNA의 어레이를 발현시키는 것이고, 이러한 예에서 조직 특이적 방식으로 긴 RNA의 전사를 가능하게 하고 발현을 증가시킬 수 있는, 중합효소 II 프로모터를 사용하는 것이 유리하다. (예를 들어, nar.oxfordjournals.org/content/34/7/e53.short 및 nature.com/mt/journal/v16/n9/abs/mt2008144a.html을 참조함). 유리한 실시형태에서, AAV는 최대 약 50종 유전자를 표적화하는 U6 탠덤 gRNA를 패키징할 수 있다. 따라서, 당업자의 지식 및 본 개시 내용의 교시로부터 당업자는 특히 임의의 과도한 실험없이, 본 명세서에 기술된 RNA 또는 가이드의 수에 관하여 - 하나 이상의 프로모터에 작동적으로 또는 기능적으로 연결되거나 또는 제어 하에 있는 다수의 RNA 또는 가이드를 발현하는 벡터(들), 예를 들어 단일 벡터를 쉽게 만들고 사용할 수 있다.
가이드 RNA(들) 코딩 서열 및/또는 Cas 코딩 서열은 기능적으로 또는 작동적으로 조절 엘리먼트(들)에 연결될 수 있고 그리하여 조절 엘리먼트(들)는 발현을 구동시킨다. 프로모터(들)는 항상성 프로모터(들) 및/또는 조건적 프로모터(들) 및/또는 유도성 프로모터(들) 및/또는 조직 특이적 프로모터(들)일 수 있다. 프로모터는 RNA 중합효소, pol I, pol II, pol III, T7, U6, H1, 레트로바이러스, 라우스 육종 바이러스 (RSV) LTR 프로모터, 사이토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터, SV40 프로모터, 디히드로폴레이트 리덕타제 프로모터, β-액틴 프로모터, 포스포글리세롤 키나제 (PGK) 프로모터, 및 EF1α 프로모터로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 유리한 프로모터는 프로모터 U6이다.
일부 실시형태에서, 핵산-표적화 시스템의 하나 이상의 엘리먼트는 내생성 CRISPR RNA-표적화 시스템을 포함하는 특정한 유기체로부터 유래된다. 일정한 예의 실시형태에서, 이펙터 단백질 CRISPR RNA-표적화 시스템은 제한없이 본 명세서에 기술된 HEPN 도메인, 당분야에 공지된 HEPN 도메인, 및 공통 서열 모티프와 비교하여 HEPN 도메인으로 인식되는 도메인을 포함하는, 적어도 하나의 HEPN 도메인을 포함한다. 몇몇 이러한 도메인이 본 명세서에 제공된다. 비제한적인 하나의 예에서, 공통 서열은 본 명세서에 제공되는 C2c2 또는 Cas13b 오르쏘로그의 서열로부터 유래될 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 이펙터 단백질은 단일 HEPN 도메인을 포함한다. 일정한 다른 일례의 실시형태에서, 이펙터 단백질은 2종의 HEPN 도메인을 포함한다.
일례의 실시형태에서 이펙터 단백질은 RxxxxH 모티프 서열을 포함하는 하나 이상의 HEPN 도메인을 포함한다. RxxxxH 모티프 서열은 제한없이, 본 명세서에 기술된 HEPN 도메인 또는 당분야에 공지된 HEPN 도메인일 수 있다. RxxxxH 모티프 서열은 둘 이상의 HEPN 도메인의 일부를 조합하여 생성된 모티프 서열을 더 포함한다. 언급된 바와 같이, 공통 서열은 발명의 명칭 "Novel CRISPR Enzymes and Systems"의 U.S. 가출원 번호 62/432,240, 2017년 3월 15일에 출원된 발명의 명칭 "Novel Type VI CRISPR Orthologs and Systems"의 U.S. 가출원 번호 62/471,710, 및 대리인 서류 번호 47627-05-2133으로 표지되고 2017년 4월 12일 출원된 발명의 명칭 "Novel Type VI CRISPR Orthologs and Systems"의 U.S. 가출원에 개시된 오르쏘로그의 서열로부터 유래될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, HEPN 도메인은 R{N/H/K}X1X2X3H의 서열을 포함하는 적어도 하나의 RxxxxH 모티프를 포함한다. 본 발명의 일 실시형태에서, HEPN 도메인은 R{N/H}X1X2X3H의 서열을 포함하는 RxxxxH 모티프를 포함한다. 본 발명의 일 실시형태에서, HEPN 도메인은 R{N/K}X1X2X3H의 서열을 포함한다. 일정 실시형태에서, X1 은 R, S, D, E, Q, N, G, Y, 또는 H이다. 일정 실시형태에서, X2 는 I, S, T, V, 또는 L이다. 일정 실시형태에서, X3 은 L, F, N, Y, V, I, S, D, E, 또는 A이다.
본 발명에 따라 사용을 위한 추가의 이펙터는 예를 들어, 제한되는 것은 아니나, cas1 유전자의 시작으로부터 20 kb 및 cas1 유전자의 끝으로부터 20 kb 이내에서, cas1 유전자에 대한 그들의 근접성으로 식별될 수 있다. 일정 실시형태에서, 이펙터 단백질은 적어도 하나의 HEPN 도메인 및 적어도 500개 아미노산을 포함하고, C2c2 이펙터 단백질은 천연적으로 Cas 유전자 또는 CRISPR 어레이의 상류 또는 하류의 20 kb 이내로 원핵생물 게놈에 존재한다. Cas 단백질의 비제한적인 예는 Cas1, Cas1B, Cas2, Cas3, Cas4, Cas5, Cas6, Cas7, Cas8, Cas9 (Csn1 및 Csx12라고도 알려짐), Cas10, Csy1, Csy2, Csy3, Cse1, Cse2, Csc1, Csc2, Csa5, Csn2, Csm2, Csm3, Csm4, Csm5, Csm6, Cmr1, Cmr3, Cmr4, Cmr5, Cmr6, Csb1, Csb2, Csb3, Csx17, Csx14, Csx10, Csx16, CsaX, Csx3, Csx1, Csx15, Csf1, Csf2, Csf3, Csf4, 이의 상동체, 또는 이의 변형된 형태를 포함한다. 일정한 예의 실시형태에서, C2c2 이펙터 단백질은 천연적으로 Cas 1 유전자의 상류 또는 하류의 20 kb 이내로 원핵생물 게놈에 존재한다. 용어 "오르쏘로그 (orthologue, 또는 ortholog) 및 "상동체 (homologue, 또는 homolog)는 당분야에 충분히 공지되어 있다. 추가의 지침에 의해서, 본 명세서에서 사용되는 단백질의 "상동체"는 상동체인 단백질과 동일하거나 또는 유사한 기능을 수행하는 동일한 종의 단백질이다. 그러나 상동성 단백질은 구조적으로 관련될 필요가 없거나, 또는 오직 부분적으로 구조적으로 관련된다. 본 명세서에서 사용되는 단백질의 "오르쏘로그"는 오르쏘로그인 단백질과 동일하거나 또는 유사한 기능을 수행하는 상이한 종의 단백질이다. 그러나 오르쏘로그 단백질은 구조적으로 관련될 필요가 없거나, 또는 오직 부분적으로 구조적으로 관련된다.
특히 실시형태, VI형 RNA-표적화 Cas 효소는 C2c2이다. 다른 일례의 실시형태에서, VI형 RNA-표적화 Cas 효소는 Cas 13b이다. 특히 실시형태, 본 명세서에서 언급되는 VI형 단백질 예컨대 C2c2의 상동체 또는 오르쏘로그는 VI형 단백질 예컨대 C2c2와 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 보다 바람직하게 적어도 85%, 보다 더 바람직하게 적어도 90%, 예컨대 예를 들면 적어도 95%의 서열 상동성 또는 동일성 (예를 들어, 렙토트리키아 샤히 C2c2, 라크노스피라과 박테리아 MA2020 C2c2, 라크노스피라과 박테리아 NK4A179 C2c2, 클로스트리듐 아미노필럼 (DSM 10710) C2c2, 카르노박테리움 갈리나럼 (DSM 4847) C2c2, 팔루디박터 프로피오니시게네스 (WB4) C2c2, 리스테리아 웨이헨스테파넨시스 (FSL R9-0317) C2c2, 리스테리아과 박테리아 (FSL M6-0635) C2c2, 리스테리아 뉴요켄시스 (FSL M6-0635) C2c2, 렙토트리키아 와데이 (F0279) C2c2, 로도박터 캡슐라터스 (SB 1003) C2c2, 로도박터 캡슐라터스 (R121) C2c2, 로도박터 캡슐라터스 (DE442) C2c2, 렙토트리키아 와데이 (Lw2) C2c2, 또는 리스테리아 실리게리 C2c2 중 임의의 야생형 서열 기반)을 갖는다. 추가 실시형태에서, 본 명세서에서 언급되는 VI형 단백질 예컨대 C2c2의 상동체 또는 오르쏘로그는 야생형 C2c2와 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 보다 바람직하게 적어도 85%, 보다 더 바람직하게 적어도 90%, 예컨대 예를 들면 적어도 95%의 서열 동일성 (예를 들어, 렙토트리키아 샤히 C2c2, 라크노스피라과 박테리아 MA2020 C2c2, 라크노스피라과 박테리아 NK4A179 C2c2, 클로스트리듐 아미노필럼 (DSM 10710) C2c2, 카르노박테리움 갈리나럼 (DSM 4847) C2c2, 팔루디박터 프로피오니시게네스 (WB4) C2c2, 리스테리아 웨이헨스테파넨시스 (FSL R9-0317) C2c2, 리스테리아과 박테리아 (FSL M6-0635) C2c2, 리스테리아 뉴요켄시스 (FSL M6-0635) C2c2, 렙토트리키아 와데이 (F0279) C2c2, 로도박터 캡슐라터스 (SB 1003) C2c2, 로도박터 캡슐라터스 (R121) C2c2, 로도박터 캡슐라터스 (DE442) C2c2, 렙토트리키아 와데이 (Lw2) C2c2, 또는 리스테리아 실리게리 C2c2 중 임의의 야생형 서열 기반)을 갖는다.
일정한 다른 일례의 실시형태에서, CRISPR 시스템 이펙터 단백질은 C2c2 뉴클레아제이다. C2c2의 활성은 2종 HEPN 도메인의 존재에 의존할 수 있다. 이들은 RNase 도메인, 즉 RNA를 절단하는 뉴클레아제 (특히 엔도뉴클레아제)인 것으로 확인되었다. C2c2 HEPN은 또한 DNA, 또는 잠재적으로 DNA 및/또는 RNA를 표적화할 수 있다. C2c2의 HEPN 도메인이 그들의 야생형 형태로, 적어도 RNA에 결합하여 절단시킬 수 있다는 것을 기초로, C2c2 이펙터 단백질이 RNase 기능을 갖는 것이 바람직하다. C2c2 CRISPR 시스템과 관련하여, 2016년 6월 17일에 출원된 U.S. 가출원 번호 62/351,662 및 2016년 8월 17일에 출원된 U.S. 가출원 번호62/376,377을 참조한다. 또한 2016년 6월 17일 출원된 U.S. 가출원 62/351,803을 참조한다. 또한, 브로드 연구소 번호 10035.PA4 및 대리인 서류 번호 47627.03.2133을 보유하는 2016년 12월 8일 출원된 발명의 명칭 "Novel Crispr Enzymes and Systems"의 U.S. 가출원을 참조한다. 문헌 [East-Seletsky et al. "Two distinct RNase activities of CRISPR-C2c2 enable guide-RNA processing and RNA detection" Nature doi:10/1038/nature19802] 및 [Abudayyeh et al. "C2c2 is a single-component programmable RNA-guided RNA targeting CRISPR effector" bioRxiv doi:10.1101/054742]을 더 참조한다.
CRISPR 시스템에서 RNase 기능은 공지되어 있으며, 예를 들어 mRNA 표적화는 일정 III형 CRISPR-Cas 시스템의 경우에 보고되었고 (Hale et al., 2014, Genes Dev, vol. 28, 2432-2443; Hale et al., 2009, Cell, vol. 139, 945-956; Peng et al., 2015, Nucleic Aids research, vol. 43, 406-417) 상당한 장점을 제공한다. 스타필로코커스 에피더미스 (Staphylococcus epidermis) III-A형 시스템에서, 표적 전역의 전사는 그 결과로 Cas10-Csm 리보뉴클레오단백질 이펙터 단백질 복합체 내의 독립적인 활성 부위에 의해 매개되는, 표적 DNA 및 이의 전사물의 절단을 야기시킨다 (Samai et al., 2015, Cell, vol. 151, 1164-1174). 따라서 본 이펙터 단백질을 통한 CRISPR-Cas 시스템, 조성물 또는 RNA 표적화 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, Cas 단백질은 제한없이 렙토트리키아, 리스테리아, 코리네박터, 수테렐라, 레지오넬라, 트레포네마, 필리팩토르, 유박테리움, 스트렙토코커스, 락토바실러스, 마이코플라스마, 박테로이데스, 플라비이볼라, 플라보박테리움, 스파에로차에타, 아조스피릴룸, 글루콘아세토박터, 네이세리아, 로세부리아, 파르비바큘럼, 스타필로코커스, 니트라티프락토르, 마이코플라스마 및 캄필로박터를 포함하는 속의 유기체의 C2c2 오르쏘로그일 수 있다. 이러한 속의 유기체 종이 달리 본 명세서에서 기술될 수 있다.
CRISPR-Cas 시스템 효소의 오르쏘로그를 식별하는 일부 방법은 관심 게놈에서 tracr 서열을 식별하는 단계를 포함할 수 있다. tracr 서열의 식별은 하기의 단계들과 관련될 수 있다: CRISPR 효소를 포함하는 CRISPR 영역을 식별하기 위해 데이타베이스에서 직접 반복부 또는 tracr 메이트 서열에 대한 검색 단계. 센스 및 안티센스 양쪽 방향으로 CRISPR 효소에 측접하는 CRISPR 영역에서 상동성 서열의 검색 단계. 전사 종결인자 및 2차 구조의 조사. 직접 반복부 또는 tracr 메이트 서열은 아니지만 직접 반복부 또는 tracr 메이트 서열과 50% 초과의 동일성을 갖는 잠재적 tracr 서열로서 임의 서열을 식별하는 단계. 잠재적 tracr 서열을 선택하고 그와 회합되는 전사 종결인자 서열을 분석하는 단계.
본 명세서에 기술된 임의의 기능성이 다수의 오르쏘로그 유래 단편을 포함하는 키메라 효소를 포함하여, 다른 오르쏘로그 유래 CRISPR 효소로 조작될 수 있다는 것을 이해하게 될 것이다. 이러한 오르쏘로그의 예는 본 명세서의 다른 부분에 기술되어 있다. 따라서, 키메라 효소는 제한없이 렙토트리키아, 리스테리아, 코리네박터, 수테렐라, 레지오넬라, 트레포네마, 필리팩토르, 유박테리움, 스트렙토코커스, 락토바실러스, 마이코플라스마, 박테로이데스, 플라비이볼라, 플라보박테리움, 스파에로차에타, 아조스피릴룸, 글루콘아세토박터, 네이세리아, 로세부리아, 파르비바큘럼, 스타필로코커스, 니트라티프락토르, 마이코플라스마 및 캄필로박터를 포함하는 유기체의 CRISPR 효소 오르쏘로그의 단편을 포함할 수 있다. 키메라 효소는 제1 단편 및 제2 단편을 포함할 수 있고, 단편은 본 명세서에 언급된 속의 유기체 또는 본 명세서에 언급된 종의 유기체의 CRISPR 효소 오르쏘로그의 것일 수 있으며, 유리하게 단편은 상이한 종의 CRISPR 효소 오르쏘로그로부터 유래된다.
실시형태에서, 본 명세서에서 언급되는 바와 같은 C2c2 단백질은 또한 C2c2의 기능성 변이체 또는 이의 상동체 또는 오르쏘로그를 포괄한다. 본 명세서에서 사용 시 단백질의 "기능성 변이체"는 그 단백질의 활성을 적어도 부분적으로 보유하는 그러한 단백질의 변이체를 의미한다. 기능성 변이체는 다형체 등을 포함하여는, 돌연변이체 (삽입, 결실, 또는 치환 돌연변이체일 수 있음)를 포함할 수 있다. 기능성 변이체에는 또한 다른, 일반적으로 미관련된, 핵산, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드와 이러한 단백질의 융합 생성물이 포함된다. 기능성 변이체는 천연 발생일 수 있거나 또는 만들어 진 것일 수 있다. 실시형태는 조작되거나 또는 비천연 발생된 VI형 RNA-표적화 이펙터 단백질을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, C2c2 또는 이의 오르쏘로그 또는 상동체를 코딩하는 핵산 분자(들)는 진핵생물 세포에서 발현을 위해 코돈-최적화될 수 있다. 진핵생물은 본 명세서에서 논의되는 바와 같을 수 있다. 핵산 분자(들)는 조작될 수 있거나 또는 비천연 발생일 수 있다.
일 실시형태에서, C2c2 또는 이의 오르쏘로그 또는 상동체는 하나 이상의 돌연변이를 가질 수 있다 (그에 따라 이를 코딩하는 핵산 분자(들)는 돌연변이(들)를 가질 수 있음). 돌연변이는 인공적으로 도입된 돌연변이일 수 있고 제한없이 촉매성 도메인에 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. Cas9 효소에 대한 촉매성 도메인의 예는 제한없이 RuvC I, RuvC II, RuvC III 및 HNH 도메인을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, C2c2 또는 이의 오르쏘로그 또는 상동체는 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 돌연변이는 인공적으로 도입된 돌연변이일 수 있고 제한없이 촉매성 도메인에 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. Cas 효소에 대한 촉매성 도메인의 예는 제한없이 HEPN 도메인을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, C2c2 또는 이의 오르쏘로그 또는 상동체는 기능성 도메인에 작동적으로 연결되거나 또는 융합된 일반 핵산 결합 단백질로서 사용될 수 있다. 예시적인 기능성 도메인은 제한없이 번역 개시인자, 번역 활성인자, 번역 억제인자, 뉴클레아제, 특히 리보뉴클레아제, 스플라이시오솜, 비드, 광 유도성/제어성 도메인 또는 화학 유도성/제어성 도메인을 포함할 수 있다.
일정한 예의 실시형태에서, C2c2 이펙터 단백질은 렙토트리키아, 리스테리아, 코리네박터, 수테렐라, 레지오넬라, 트레포네마, 필리팩토르, 유박테리움, 스트렙토코커스, 락토바실러스, 마이코플라스마, 박테로이데스, 플라비이볼라, 플라보박테리움, 스파에로차에타, 아조스피릴룸, 글루콘아세토박터, 네이세리아, 로세부리아, 파르비바큘럼, 스타필로코커스, 니트라티프락토르, 마이코플라스마, 및 캄필로박터로 이루어진 군으로부터 선택된 유기체로부터 유래될 수 있다.
일정 실시형태에서, 이펙터 단백질은 리스테리아 sp. C2c2p, 바람직하게 리스테리아 실리게리아 C2c2p, 보다 바람직하게 리스테리아 실리게리아 혈청형 1/2b str. SLCC3954 C2c2p일 수 있고 crRNA 서열은 5' 29-nt 직접 반복부 (DR) 및 15-nt 내지 18-nt 스페이서를 갖는 44 내지 47개 뉴클레오티드 길이일 수 있다.
일정 실시형태에서, 이펙터 단백질은 렙토트리키아 sp. C2c2p, 바람직하게 렙토트리키아 샤히 C2c2p, 보다 바람직하게 렙토트리키아 샤히 DSM 19757 C2c2p일 수 있고, crRNA 서열은 적어도 24 nt의 5' 직접 반복부, 예컨대 5' 24-28-nt 직접 반복부 (DR) 및 적어도 14 nt의 스페이서, 예컨대 14-nt 내지 28-nt 스페이서, 또는 적어도 18 nt의 스페이서, 예컨대 19 nt, 20 nt, 21 nt, 22 nt, 또는 그 이상의 nt, 예컨대 18-28 nt, 19-28 nt, 20-28 nt, 21-28 nt, 또는 22-28 nt의 스페이서를 갖는, 42 내지 58개 뉴클레오티드 길이일 수 있다.
일정한 예의 실시형태에서, 이펙터 단백질은 렙토트리키아 sp., 렙토트리키아 와데이 F0279, 또는 리스테리아 sp., 바람직하게 리스테리아 뉴요켄시스 FSL M6-0635일 수 있다.
일정한 예의 실시형태에서, 본 발명의 C2c2 이펙터 단백질은 제한없이, 하기의 21개 오르쏘로그 종 (다수 CRISPR 유전자좌 포함): 렙토트리키아 샤히; 렙토트리키아 와데이 (Lw2); 리스테리아 실리게리 라크노스피라과 박테리아 MA2020; 라크노스피라과 박테리아 NK4A179; [클로스트리듐] 아미노필럼 DSM 10710; 카르노박테리움 갈리나럼 DSM 4847; 카르노박테리움 갈리나럼 DSM 4847 (제2 CRISPR 유전자좌); 팔루디박터 프로피오니시게네스 WB4; 리스테리아 웨이헨스테파넨시스 FSL R9-0317; 리스테리아과 박테리아 FSL M6-0635; 렙토트리키아 와데이 F0279; 로도박터 캡슐라터스 SB 1003; 로도박터 캡슐라터스 R121; 로도박터 캡슐라터스 DE442; 렙토트리키아 부칼리스 C-1013-b; 허르비직스 헤미셀룰로실리티카; [유박테리움] 렉탈레; 유박테리아과 박테리아 CHKCI004; 블라우티아 sp. 마르세이유-P2398; 및 렙토트리키아 sp. 경구 분류군 879 str. F0557을 포함한다. 12종의 추가의 비제한적인 예는 라크노스피라과 박테리아 NK4A144; 클로로플렉서스 아그레간스 (Chloroflexus aggregans); 데메퀴나 아우란티아카 (Demequina aurantiaca); 탈라소스피라 (Thalassospira) sp. TSL5-1; 슈도부티리비브리오 (Pseudobutyrivibrio) sp. OR37; 부티리비브리오 (Butyrivibrio) sp. YAB3001; 블라우티아 (Blautia) sp. 마르세이유-P2398; 렙토트리키아 sp. 마르세이유-P3007; 박테로이데스 이후아에 (Bacteroides ihuae); 폴피로모나다과 (Porphyromonadaceae) 박테리아 KH3CP3RA; 리스테리아 리파리아 (Listeria riparia); 및 인솔리티스피릴럼 페레그리넘 (Insolitispirillum peregrinum)이다.
일정 실시형태에서, 본 발명에 따른 C2c2 단백질은 하기 표에 기술된 바와 같은 오르쏘로그 중 하나이거나 또는 그로부터 유래되거나, 또는 하기 표에 기술된 바와 같은 오르쏘로그 중 둘 이상의 키메라 단백질이거나, 또는 이종성/기능성 도메인과 융합되거나 또는 융합되지 않고, 본 명세서의 다른 곳에 정의된 바와 같은 사멸 C2c2, 분할 C2c2, 탈안정화 C2c2 등을 포함한, 하기 표에 기술된 바와 같은 오르쏘로그 중 하나의 돌연변이체 또는 변이체 (또는 키메라 돌연변이체 또는 변이체)이다.
일정한 예의 실시형태에서, C2c2 이펙터 단백질은 하기 표 1로부터 선택된다 (SEQ. ID. No. 600-615가 또한 포함됨)
표 1
Figure pct00001
Figure pct00002
상기 종의 야생형 단백질 서열은 하기 표 2에 열거되어 있다. 일정한 실시형태에서, C2c2 단백질을 코딩하는 핵산 서열이 제공된다.
표 2
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
본 발명의 일 실시형태에서, 렙토트리키아 샤히 C2c2, 라크노스피라과 박테리아 MA2020 C2c2, 라크노스피라과 박테리아 NK4A179 C2c2, 클로스트리듐 아미노필럼 (DSM 10710) C2c2, 카르노박테리움 갈리나럼 (DSM 4847) C2c2, 팔루디박터 프로피오니시게네스 (WB4) C2c2, 리스테리아 웨이헨스테파넨시스 (FSL R9-0317) C2c2, 리스테리아과 박테리아 (FSL M6-0635) C2c2, 리스테리아 뉴요켄시스 (FSL M6-0635) C2c2, 렙토트리키아 와데이 (F0279) C2c2, 로도박터 캡슐라터스 (SB 1003) C2c2, 로도박터 캡슐라터스 (R121) C2c2, 로도박터 캡슐라터스 (DE442) C2c2, 렙토트리키아 와데이 (Lw2) C2c2, 또는 리스테리아 실리게리 C2c2 중 임의의 야생형 서열과 적어도 80% 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 이펙터 단백질이 제공된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 이펙터 단백질은 제한없이 본 명세서에 기술된 공통 서열을 포함하는 VI형 이펙터 단백질 공통 서열과 적어도 80% 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명에 따라서, 공통 서열은 제한없이 C2c2 기능을 매개하는 C2c2 오르쏘로그의 촉매성 잔기 및 HEPN 모티프를 포함하여, 보존된 아미노산 잔기 및 모티프의 위치를 찾는데 도움이 될 수 있는, 다수의 C2c2 오르쏘로그로부터 생성될 수 있다. Geneious 정렬을 사용하여 상기 언급된 33종 오르쏘로그로부터 생성시킨, 하나의 이러한 공통 서열은 SEQ ID NO: 325이다.
다른 비제한적인 예에서, 공통 서열의 생성 및 보존된 잔기의 식별을 보조하기 위한 서열 정렬 도구는 MUSCLE 정렬 도구 (www.ebi.ac.uk/Tools/msa/muscle/)이다. 예를 들어, MUSCLE을 사용하여, C2c2 오르쏘로그 중에서 보존된 하기 아미노산이 렙토트리키아 와데이 C2c2에서 식별될 수 있다: K2; K5; V6; E301; L331; I335; N341; G351; K352; E375; L392; L396; D403; F446; I466; I470; R474 (HEPN); H475; H479 (HEPN), E508; P556; L561; I595; Y596; F600; Y669; I673; F681; L685; Y761; L676; L779; Y782; L836; D847; Y863; L869; I872; K879; I933; L954; I958; R961; Y965; E970; R971; D972; R1046 (HEPN), H1051 (HEPN), Y1075; D1076; K1078; K1080; I1083; I1090.
고도로 보존된 잔기를 보여주는 HEPN 도메인의 예시적인 서열 정렬은 도 50에 도시되어 있다.
일정한 예의 실시형태에서, the RNA-표적화 이펙터 단백질은 VI형-B 이펙터 단백질, 예컨대 Cas13b 및 그룹 29 또는 그룹 30 단백질이다. 일정한 예의 실시형태에서, RNA-표적화 이펙터 단백질은 하나 이상의 HEPN 도메인을 포함한다. 일정한 예의 실시형태에서, RNA-표적화 이펙터 단백질은 C-말단 HEPN 도메인, N-말단 HEPN 도메인, 또는 둘 모두를 포함한다. 본 발명의 문맥에서 사용될 수 있는 예로서 VI형-B 이펙터 단백질과 관련하여, 2016년 10월 21일에 출원된 발명의 명칭 "Novel CRISPR Enzymes and Systems"의 US 출원 번호 15/331,792, 및 2016년 10월 21일 출원된 발명의 명칭 "Novel CRISPR Enzymes and Systems"의 국제 특허 출원 번호 PCT/US2016/058302, 및 [Smargon et al. "Cas13b is a Type VI-B CRISPR-associated RNA-Guided RNase differentially regulated by accessory proteins Csx27 and Csx28" Molecular Cell, 65, 1-13 (2017); dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2016.12.023], 및 2017년 3월 15일 출원된 발명의 명칭 "Cas13b Orthologues CRISPR Enzymes and Systems"로 양도된 미국 가출원 번호를 참조한다. 특정한 실시형태에서, Cas13b 효소는 베르게이엘라 주헬컴으로부터 유래된다. 일정한 다른 예의 실시형태에서, 이펙터 단백질은 표 3에 열거된 임의 서열과 적어도 80%의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열이거나, 또는 그를 포함한다 (또한 SEQ. ID. No. 479-566 참조).
표 3
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
일정한 예의 실시형태에서, 클래스 2 VI형 CRISPR 시스템은 Cas13c 시스템이다. 일정한 예의 실시형태에서, Cas13c 오르쏘로그는 포유동물 세포에서 발현을 위한 Cas13c 오르쏘로그를 포함하여, 하기 표 4로부터 선택된다.
표 4
Figure pct00010
일정한 예의 실시형태에서, RNA-표적화 이펙터 단백질은 2017년 6월 26일 출원된 미국 가출원 번호 62/525,165, 및 2017년 8월 16일 출원된 PCT 출원 번호 US 2017/047193에 개시된 바와 같은 Cas13c 이펙터 단백질이다. 예로서 Cas13c의 야생형 오르쏘로그 서열은 하기 표 5에 제공된다.
표 5
Figure pct00011
가이드 RNA
본 명세서에서 사용되는 용어 "crRNA" 또는 "가이드 RNA" 또는 "단일 가이드 RNA", "gRNA"는 표적 핵산 서열과 하이브리드화하고 표적 핵산 서열에 대한 gRNA 및 CRISPR 이펙터 단백질을 포함하는 RNA-표적화 복합체의 서열-특이적 결합을 유도하는 표적 핵산 서열과 충분한 상보성을 갖는 임의의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 일반적으로, gRNA는 (i) CRISPR 이펙터 단백질과 복합체를 형성할 수 있고, (ii) 표적 서열과 하이브리드화하고, 표적 서열에 대해 CRISPR 복합체의 서열-특이적 결합을 유도하기 위해 표적 폴리뉴클레오티드 서열과 충분한 상보성을 갖는 서열을 포함하는 임의의 폴리뉴클레오티드 서열일 수 있다. 본 명세서에서 사용시 용어 "CRISPR 이펙터 단백질과 복합체를 형성할 수 있는"은 표적 RNA와 서열 특이적 방식으로 결합할 수 있고 상기 표적 RNA에 대해 기능을 발휘할 수 있는 복합체를 형성하도록 gRNA와 CRISPR 이펙터 단백질에 의해 특이적 결합을 허용하는 구조를 갖는 gRNA를 의미한다. gRNA의 구조적 성분은 직접 반복부 및 가이드 서열 (또는 스페이서)을 포함할 수 있다. 표적 RNA와의 서열 특이적 결합은 표적 RNA와 상보적인 "가이드 서열", gRNA의 일부에 의해 매개된다. 본 발명의 실시형태에서, 용어 가이드 RNA, 즉 표적 유전자좌로 Cas를 가이딩할 수 있는 RNA는 상기에 인용된 문서 예컨대 WO 2014/093622 (PCT/US2013/074667)에서 처럼 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "여기서 가이드 서열이 하이브리드화할 수 있는"은 그와 하이브리드화하고 표적 RNA와 CRISPR 복합체의 결합을 매개하기 위해 표적 서열과 충분한 상보성을 갖는 gRNA의 세부항목을 의미한다. 일반적으로, 가이드 서열은 표적 서열과 하이브리드화하고 표적 서열에 대한 CRISPR 복합체의 서열-특이적 결합을 유도하도록 표적 폴리뉴클레오티드 서열과 충분한 상보성을 갖는 임의의 폴리뉴클레오티드 서열이다. 일부 실시형태에서, 적합한 정렬 알고리즘을 사용해 최적으로 정렬시, 가이드 서열과 이의 상응하는 표적 서열 간 상보성 정도는 약 50%, 60%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97.5%, 99% 또는 그 이상이다. 최적 정렬은 서열을 정렬하기 위한 임의의 적합한 알고리즘의 사용으로 결정될 수 있고, 이의 비제한적인 예는 스미스-워터만 (Smith-Waterman) 알고리즘, 니들만-분취 (Needleman-Wunsch) 알고리즘, 버로우스-윌러 (Burrows-Wheeler) 전환 기반 알고리즘 (예를 들어, 버로우 윌러 얼라이너), ClustalW, Clustal X, BLAT, Novoalign (Novocraft Technologies; novocraft.com에서 이용가능), ELAND (Illumina, San Diego, CA), SOAP (soap.genomics.org.cn에서 이용가능), 및 Maq (maq.sourceforge.net에서 이용가능)을 포함한다.
일정한 실시형태에서, 본 명세서에서 제공하는 CRISPR 시스템은 가이드 서열을 포함하는 crRNA 또는 유사한 폴리뉴클레오티드를 사용할 수 있고, 여기서 폴리뉴클레오티드는 RNA, DNA 또는 RNA 및 DNA의 혼합물이고/이거나, 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 서열은 제한없이 천연 crRNA의 구조, 예컨대 벌지, 헤어핀 또는 스템 루프 구조를 포함하는, 임의의 구조를 포함할 수 있다. 일정한 실시형태에서, 가이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드는 RNA 또는 DNA 서열일 수 있는 제2 폴리뉴클레오티드 서열과 듀플렉스를 형성한다.
일정한 실시형태에서, 화학적으로 변형된 가이드 RNA가 사용된다. 가이드 RNA의 화학적 변형의 예는 제한없이 하나 이상의 말단 뉴클레오티드에서 2'-O-메틸 (M), 2'-O-메틸 3'포스포로티오에이트 (MS), 또는 2'-O-메틸 3'티오PACE (MSP)의 도입을 포함한다. 이러한 화학적으로 변형된 가이드 RNA는 표적-적중 대 비-표적 특이성이 예측가능하지 않지만, 비변형된 가이드 RNA와 비교하여 증가된 안정성 및 증가된 활성을 포함할 수 있다. (2015년 6월 29일자로 온라인 공개된 [Hendel, 2015, Nat Biotechnol. 33(9):985-9, doi: 10.1038/nbt.3290] 참조). 화학적으로 변형된 가이드 RNA는 제한없이, 리보스 고리의 2' 및 4' 탄소 사이에 메틸렌 브릿지를 포함하는 잠김 핵산 (LNA) 및 포스포로티오에이트 연결을 갖는 RNA를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 가이드 서열은 약 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 75개 뉴클레오티드 길이, 또는 그 이상의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시형태에서, 가이드 서열은 약 75, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12개 미만의 뉴클레오티드 길이, 또는 그 이하의 뉴클레오티드 길이이다. 바람직하게, 가이드 서열은 10 내지 30개 뉴클레오티드 길이이다. 표적 서열과 CRISPR 복합체의 서열-특이적 결합을 유도하는 가이드 서열의 능력은 임의의 적합한 어세이를 통해 평가될 수 있다. 예를 들어, 시험하려는 가이드 서열을 포함하여, CRISPR 복합체를 형성하는데 충분한 CRISPR 시스템의 성분은 예컨대 CRISPR 서열의 성분을 코딩하는 벡터로 형질감염시킨 후에, 표적 서열 내에서 우선적인 절단의 평가, 예컨대 서베이어 (Surveyor) 어세이에 의해서 상응하는 표적 서열을 갖는 숙주 세포에 제공될 수 있다. 유사하게, 표적 RNA의 절단은 표적 서열, 시험하려는 가이드 서열을 포함하는 CRISPR 복합체의 성분 및 시험 가이드 서열과 상이한 대조군 가이드 서열을 제공하고, 시험 및 대조군 가이드 서열 반응 간에 표적 서열의 결합 또는 절단 속도를 비교하여 시험관에서 평가될 수 있다. 다른 어세이가 가능하고, 당업자에게 일어날 수 있다.
가이드 서열, 및 그리하여 핵산-표적화 가이드 RNA는 임의의 표적 핵산 서열을 표적화하기 위해 선택될 수 있다. CRISPR 복합체의 형성 상황에서, "표적 서열"은 가이드 서열이 상보성을 갖도록 디자인되는 서열을 의미하고, 여기서 표적 서열과 가이드 서열 간 하이브리드화는 CRISPR 복합체의 형성을 촉진한다. 표적 서열은 RNA 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 용어 "표적 RNA"는 표적 서열이거나 또는 그를 포함하는 RNA 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 달리 말해서, 표적 RNA는 gRNA, 즉 가이드 서열의 일부분이 상보성을 갖도록 디자인되고 CRISPR 이펙터 단백질 및 gRNA를 포함하는 복합체에 의해 매개되는 이펙터 기능이 유도되게 하는 RNA 폴리뉴클레오티드 또는 RNA 폴리뉴클레오티드의 일부분일 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적 서열은 세포의 핵 또는 세포질에 위치된다. 표적 서열은 DNA일 수 있다. 표적 서열은 임의의 RNA 서열일 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적 서열은 메신저 RNA (mRNA), 프리-mRNA, 리보솜 RNA (rRNA), 전달 RNA (tRNA), 마이크로-RNA (miRNA), 소형 간섭 RNA (siRNA), 소형 핵 RNA (snRNA), 소형 핵 RNA (snoRNA), 이중 가닥 RNA (dsRNA), 넌코딩 RNA (ncRNA), 긴 넌코딩 RNA (lncRNA), 및 소형 세포질 RNA (scRNA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 RNA 분자 내 서열일 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, 표적 서열은 mRNA, 프리-mRNA, 및 rRNA로 이루어진 군으로부터 선택되는 RNA 분자 내 서열일 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, 표적 서열은 ncRNA, 및 lncRNA로 이루어진 군으로부터 선택되는 RNA 분자 내 서열일 수 있다. 일부 보다 바람직한 실시형태에서, 표적 서열은 mRNA 분자 또는 프리-mRNA 분자 내 서열일 수 있다.
일부 실시형태에서, 핵산-표적화 가이드 RNA는 RNA-표적화 가이드 RNA 내 2차 구조의 정도를 감소시키도록 선택된다. 일부 실시형태에서, 핵산-표적화 가이드 RNA의 약 75%, 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1% 미만, 또는 그 이하의 뉴클레오티드가 최적으로 폴딩될 때 자기-상보적 염기 쌍형성에 참여한다. 최적 폴딩은 임의의 적합한 폴리뉴클레오티드 폴딩 알고리즘에 의해 결정될 수 있다. 일부 프로그램은 깁스 (Gibbs) 자유 에너지의 계산을 기반으로 한다. 한가지 이러한 알고리즘의 예는 Zuker 및 Stiegler (Nucleic Acids Res. 9 (1981), 133-148)가 기술한 바와 같은 mFold이다. 다른 예의 폴딩 알고리즘은 중심 구조 예측 알고리즘을 사용하여, 비엔나 대학의 이론 화학 연구소 (Institute for Theoretical Chemistry at the University of Vienna)에서 개발한 온라인 웹서버 RNAfold이다 (예를 들어, [A.R. Gruber et al., 2008, Cell 106(1): 23-24]; 및 [PA Carr and GM Church, 2009, Nature Biotechnology 27(12): 1151-62] 참조).
일정한 실시형태에서, 가이드 RNA 또는 crRNA는 직접 반복 (DR) 서열 및 가이드 서열 또는 스페이서 서열을 포함할 수 있거나, 그로 본질적으로 이루어질 수 있거나, 또는 그로 이루어진다. 일정한 실시형태에서, 가이드 RNA 또는 crRNA는 가이스 서열 또는 스페이서 서열에 융합되거나 또는 연결된 직접 반복 서열을 포함할 수 있거나, 본질적으로 그로 이루어질 수 있거나, 또는 그로 이루어질 수 있다. 일정한 실시형태에서, 직접 반복 서열은 가이드 서열 또는 스페이서 서열의 상류 (즉, 5')에 위치될 수 있다. 다른 실시형태에서, 직접 반복 서열은 가이드 서열 또는 스페이서 서열의 하류 (즉, 3')에 위치될 수 있다.
일정한 실시형태에서, crRNA는 스템 루프, 바람직하게 단일 스템 루프를 포함한다. 일정한 실시형태에서, 직접 반복 서열은 스템 루프, 바람직하게 단일 스템 루프를 형성한다.
일정한 실시형태에서, 가이드 RNA의 스페이서 길이는 15 내지 35 nt이다. 일정한 실시형태에서, 가이드 RNA의 스페이서 길이는 적어도 15개 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 18 nt, 예컨대 적어도 19, 20, 21, 22 nt 이상이다. 일정한 실시형태에서, 스페이서 길이는 15 내지 17 nt, 예를 들어, 15, 16, 또는 17 nt,17 내지 20 nt, 예를 들어, 17, 18, 19, 또는 20 nt, 20 내지 24 nt, 예를 들어, 20, 21, 22, 23, 또는 24 nt, 23 내지 25 nt, 예를 들어, 23, 24, 또는 25 nt, 24 내지 27 nt, 예를 들어, 24, 25, 26, 또는 27 nt, 27-30 nt, 예를 들어, 27, 28, 29, 또는 30 nt, 30-35 nt, 예를 들어, 30, 31, 32, 33, 34, 또는 35 nt, 또는 35 nt 이상의 길이이다.
일정한 실시형태에서, 가이드 RNA의 스페이서 길이는 28개 미만의 뉴클레오티드이다. 일정한 실시형태에서, 가이드 RNA의 스페이서 길이는 적어도 18개 뉴클레오티드 및 28개 미만의 뉴클레오티드이다. 일정한 실시형태에서, 가이드 RNA의 스페이서 길이는 19 내지 28개 뉴클레오티드이다. 일정한 실시형태에서, 가이드 RNA의 스페이서 길이는 19 내지 25개 뉴클레오티드이다. 일정한 실시형태에서, 가이드 RNA의 스페이서 길이는 20개 뉴클레오티드이다. 일정한 실시형태에서, 가이드 RNA의 스페이서 길이는 23개 뉴클레오티드이다. 일정한 실시형태에서, 가이드 RNA의 스페이서 길이는 25개 뉴클레오티드이다.
고전적인 CRISPR-Cas 시스템에서, 가이드 서열과 이의 상응하는 표적 서열 간 상보성 정도는 약 50%, 60%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97.5%, 99%, 또는 100% 이상일 수 있거나; 가이드 또는 RNA 또는 sgRNA는 약 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 75개, 또는 그 이상의 뉴클레오티드 길이일 수 있거나; 또는 가이드 또는 RNA 또는 sgRNA는 약 75, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12개 미만의 뉴클레오티드 길이, 또는 그 이하의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 그러나, 본 발명의 양상은 비-표적 상호작용을 감소시키는 것이고, 예를 들어 낮은 상보성을 갖는 표적 서열과 상호작용하는 가이드를 감소시키는 것이다. 실제로, 예에서, 80% 내지 약 95% 상보성, 예를 들어, 83%-84% 또는 88-89% 또는 94-95% 초과의 상보성을 갖는 비-표적 서열 및 표적 서열을 구별할 수 있는 CRISPR-Cas 시스템을 생성시키는 돌연변이를 포함한다는 것을 보여준다 (예를 들어, 18개 뉴클레오티드를 갖는 표적과 1, 2 또는 3개 미스매치를 갖는 18개 뉴클레오티드의 비-표적을 구별함). 따라서, 본 발명의 문맥에서, 가이드 서열과 이의 상응하는 표적 서열 간 상보성의 정도는 94.5% 또는 95% 또는 95.5% 또는 96% 또는 96.5% 또는 97% 또는 97.5% 또는 98% 또는 98.5% 또는 99% 또는 99.5% 또는 99.9%, 또는 100%를 초과한다. 비표적은 그 서열과 가이드 간에 100% 또는 99.9% 또는 99.5% 또는 99% 또는 99% 또는 98.5% 또는 98% 또는 97.5% 또는 97% 또는 96.5% 또는 96% 또는 95.5% 또는 95% 또는 94.5% 또는 94% 또는 93% 또는 92% 또는 91% 또는 90% 또는 89% 또는 88% 또는 87% 또는 86% 또는 85% 또는 84% 또는 83% 또는 82% 또는 81% 또는 80% 미만의 상보성이고, 비표적은 그 서열과 가이드 간에 100% 또는 99.9% 또는 99.5% 또는 99% 또는 99% 또는 98.5% 또는 98% 또는 97.5% 또는 97% 또는 96.5% 또는 96% 또는 95.5% 또는 95% 또는 94.5%의 상보성인 것이 유리하다.
일정한 실시형태에서, 절단 효율의 조절은 스페이서/표적을 따라 미스매치의 위치를 포함하여, 스페이서 서열 및 표적 서열 간에 미스매치, 예를 들어 하나 이상의 미스매치, 예컨대 1 또는 2개 미스매치의 도입에 의해 활용할 수 있다. 예를 들어 보다 중심 (즉, 3' 또는 5'이 아님)에 이중 미스매치가 존재할수록, 절단 효율이 보다 영향받는다. 따라서, 스페이서를 따라서 미스매치 위치를 선택함으로써, 절단 효율이 조절될 수 있다. 예로서, 표적의 100% 미만의 절단이 바람직하면 (예를 들어, 세포 개체군에서), 스페이서 및 표적 서열 간에 하나 이상, 예컨대 바람직하게 2개 미스매치가 스페이서 서열에 도입될 수 있다. 미스매치 위치의 스페이서를 따라서 보다 중심일수록, 절단 비율은 더 낮다.
일정한 예의 실시형태에서, 절단 효율은 단일 뉴클레오티드, 예컨대 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP), 변이, 또는 (점) 돌연변이가 다른 둘 이상의 표적을 구별할 수 있는 단일 가이드를 디자인하기 위해 활용될 수 있다. CRISPR 이펙터는 SNP (또는 다른 단일 뉴클레오티드 변이)에 대한 감도를 감소시킬 수 있고 일정한 수준의 효율로 SNP 표적을 계속 절달할 수 있다. 따라서, 2개 표적, 또는 표적 세트의 경우에, 가이드 RNA는 표적 중 하나와 상보적인 뉴클레오티드 서열, 즉 표적-적중 SNP를 갖도록 디자인될 수 있다. 가이드 RNA는 합성 미스매치를 갖도록 더욱 디자인된다. 본 명세서에서 사용되는 "합성 미스매치"는 천연 발생 SNP의 상류 또는 하류에 도입되는 비천연 발생 미스매치, 예컨대 상류 또는 하류에 5개 이하의 뉴클레오티드, 예를 들어 상류 또는 하류에 4, 3, 2, 또는 1개의 뉴클레오티드, 바람직하게 상류 또는 하류에 3개 이하의 뉴클레오티드, 더 바람직하게 상류 또는 하류에 2개 이하의 뉴클레오티드, 가장 바람직하게 상류 또는 하류에 1개 뉴클레오티드 (즉, SNP에 인접)를 의미한다. CRISPR 이펙터는 표적-적중 SNP에 결합할 때, 오직 단일 미스매치는 합성 미스매치와 함께 형성될 것이고 CRISPR 이펙터는 계속 활성화될 것이고 검출가능한 신호가 생성될 것이다. 가이드 RNA가 비-표적 SNP와 하이브리드화될 때, SNP로부터의 미스매치 및 합성 미스매치의 2개 미스매치가 형성될 것이고, 검출가능한 신호는 발생되지 않는다. 따라서, 본 명세서에 개시된 시스템은 개체군 내에서 SNP를 구별하도록 디자인될 것이다. 예를 들어, 시스템은 단일 SNP가 상이한 병원성 균주를 구별하거나 또는 일정한 질환 특이적 SNP, 예컨대 제한없이 질환 연관된 SNP, 예컨대 제한없이 암 연관된 SNP를 검출하는데 사용될 수 있다.
일정한 실시형태에서, 가이드 RNA는 SNP가 스페이서 서열의 (5' 말단에서 시작하여) 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30에 위치되도록 디자인된다. 일정한 실시형태에서, 가이드 RNA는 SNP가 스페이서 서열의 (5' 말단에서 시작하여) 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9에 위치되도록 디자인된다. 일정한 실시형태에서, 가이드 RNA는 SNP가 스페이서 서열의 (5' 말단에서 시작하여) 위치 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7에 위치되도록 디자인된다. 일정한 실시형태에서, 가이드 RNA는 SNP가 스페이서 서열의 (5' 말단에서 시작하여) 위치 3, 4, 5, 또는 6에 위치되도록 디자인된다. 일정한 실시형태에서, 가이드 RNA는 SNP가 스페이서 서열의 (5' 말단에서 시작하여) 위치 3에 위치되도록 디자인된다.
일정한 실시형태에서, 가이드 RNA는 미스매치 (예를 들어, 합성 미스매치, 즉 SNP 이외의 추가 돌연변이)가 스페이서 서열의 (5' 말단에서 시작하여) 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30에 위치되도록 디자인된다. 일정한 실시형태에서, 가이드 RNA는 미스매치가 스페이서 서열의 (5' 말단에서 시작하여) 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9에 위치되도록 디자인된다. 일정한 실시형태에서, 가이드 RNA는 미스매치가 스페이서 서열의 (5' 말단에서 시작하여) 위치 4, 5, 6, 또는 7에 위치되도록 디자인된다. 일정한 실시형태에서, 가이드 RNA는 미스매치가 스페이서 서열의 (5' 말단에서 시작하여) 위치 5에 위치하도록 디자인된다.
일정한 실시형태에서, 가이드 RNA는 미스매치가 SNP의 상류 2개 뉴클레오티드 (즉, 하나의 개재 뉴클레오티드)에 위치되도록 디자인된다.
일정한 실시형태에서, 가이드 RNA는 미스매치가 SNP의 하류 2개 뉴클레오티드 (즉, 하나의 개재 뉴클레오티드)에 위치되도록 디자인된다.
일정한 실시형태에서, 가이드 RNA는 미스매치가 스페이서 서열의 (5' 말단에서 시작하여) 위치 5에 위치되록 SNP가 스페이서 서열의 (5' 말단에서 시작하여) 위치 3에 위치되도록 디자인된다.
본 명세서에 기술된 실시형태는 본 명세서에 기술된 바와 같이 벡터를 세포에 전달하는 단계를 포함하는 본 명세서에 기술된 바와 같은 진핵생물 세포 (시험관내, 즉 단리된 진핵생물 세포)에서 하나 이상의 뉴클레오티드 변형을 유도하는 것을 이해한다. 돌연변이(들)는 가이드(들) RNA(들)를 통해서 세포(들)의 각 표적 서열에서 하나 이상의 뉴클레오티드의 도입, 결실 또는 치환을 포함할 수 있다. 돌연변이는 가이드(들) RNA(들)를 통해서 상기 세포(들)의 각 표적 서열에서 1-75개 뉴클레오티드의 도입, 결실 또는 치환을 포함할 수 있다. 돌연변이는 가이드(들) RNA(들)를 통해서 상기 세포(들)의 각 표적 서열에서 1, 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 또는 75개 뉴클레오티드의 도입, 결실 또는 치환을 포함할 수 있다. 돌연변이는 가이드(들) RNA(들)를 통해서 상기 세포(들)의 각 표적 서열에서 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 또는 75개 뉴클레오티드의 도입, 결실 또는 치환을 포함할 수 있다. 돌연변이는 가이드(들) RNA(들)를 통해서 상기 세포(들)의 각 표적 서열에 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 또는 75개 뉴클레오티드의 도입, 결실 또는 치환을 포함한다. 돌연변이는 가이드(들) RNA(들)를 통해서 상기 세포(들)의 각 표적 서열에 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 또는 75개 뉴클레오티드의 도입, 결실 또는 치환을 포함할 수 있다. 돌연변이는 가이드(들) RNA(들)를 통해서 상기 세포(들)의 각 표적 서열에 40, 45, 50, 75, 100, 200, 300, 400 또는 500개 뉴클레오티드의 도입, 결실 또는 치환을 포함할 수 있다.
전형적으로, 내생성 CRISPR 시스템의 상황에서, CRISPR 복합체 (표적 서열과 하이브리드화하고 하나 이상의 Cas 단백질과 복합체를 형성하는 가이드 서열 포함)의 형성은 그 결과로 표적 서열 내 또는 그 근처 (예를 들어, 표적 서열로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 50개 이상의 염기쌍 이내)에서 절단을 일으키지만, 특히 RNA 표적의 경우에, 예를 들어 2차 구조에 의존적일 수 있다.
RNA-기반 차폐성 구성체
본 명세서에서 사용되는 "차폐성 구성체"는 본 명세서에 기술되는 활성화된 CRISPR 시스템 이펙터 단백질에 의해 절단될 수 있거나 또는 달리 탈활성화될 수 있는 분자를 의미한다. 용어 "차폐성 구성체"는 또한 대안적으로 "검출 구성체"라고 할 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 차폐성 구성체는 RNA-기반 차폐성 구성체이다. 차폐성 구성체는 양성 검출가능한 신호의 발생 또는 검출을 방지한다. 양성 검출가능한 신호는 광학, 형광, 화학발광, 전기화학 또는 당분야에 공지된 다른 검출 방법을 사용하여 검출할 수 있는 임의 신호일 수 있다. 차폐성 구성체는 차폐성 구성체가 제거되거나 또는 달리 침묵화될 때까지 검출가능한 양성 신호의 존재를 차폐할 수 있거나 또는 검출가능한 양성 신호의 발생을 방지할 수 있다. 용어 "양성 검출가능한 신호"는 차폐성 구성체의 존재 하에서 검출가능할 수 있는 다른 검출가능한 신호를 구별하는데 사용된다. 예를 들어, 일정한 실시형태에서, 제1 신호는 차폐제가 존재할 때 검출될 수 있고 (즉, 음성 검출가능한 신호), 이후에 표적 분자의 검출 및 활성화된 CRISPR 이펙터 단백질에 의한 차폐제의 절단 또는 탈활성화 시에 제2 신호 (예를 들어, 양성 검출가능한 신호)로 전환된다.
일정한 예의 실시형태에서, 차폐성 구성체는 유전자 생성물의 발생을 억제할 수 있다. 유전자 생성물은 샘플에 첨가되는 리포터 구성체에 의해 코딩될 수 있다. 차폐성 구성체는 RNA 간섭 경로에 관여하는 간섭 RNA, 예컨대 shRHN 또는 siRNA일 수 있다. 차폐성 구성체는 또한 마이크로RNA (miRNA)를 포함할 수 있다. 존재하면, 차폐성 구성체는 유전자 생성물의 발현을 억제한다. 유전자 생성물은 형광성 단백질 또는 다른 RNA 전사물 또는 달리 표지화된 프로브 또는 항체에 의해서 검출가능하지만 차폐성 구성체의 존재를 위한 단백질일 수 있다. 이펙터 단백질의 활성화 시에 차폐성 구성체는 절단되거나 또는 달리 침묵화되어서 양성 검출가능한 신호로서 유전자 생성물의 발현 및 검출이 가능하게 된다.
일정한 예의 실시형태에서, 차폐성 구성체는 차폐성 구성체로부터 하나 이상의 시약의 방출이 검출가능한 양성 신호의 발생을 일으키도록 검출가능한 양성 신호를 발생시키는데 필요한 하나 이상의 시약을 격리시킬 수 있다. 하나 이상의 시약은 비색 신호, 화학발광 신호, 형광 신호 또는 임의의 다른 검출가능한 신호를 생성시키도록 조합될 수 있고 이러한 목적에 적합한 것으로 알려진 임의의 시약을 포함할 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 하나 이상의 시약은 하나 이상의 시약에 결합하는 RNA 앱타머에 의해 격리된다. 하나 이상의 시약은 이펙터 단백질이 표적 분자의 검출 시에 활성화될 때 방출된다. 일정한 예의 실시형태에서, 하나 이상의 시약은 단백질이 단백질에 하나 이상의 RNA 앱타머의 결합에 의해 검출가능한 신호를 발생시킬 수 없도록 억제되거나 또는 격리되는, 검출가능한 신호, 예컨대 비색, 화학발광 또는 형광발광 신호의 발생을 촉진할 수 있는, 단백질, 예컨대 효소이다. 본 명세서에 개시된 이펙터 단백질의 활성화 시에, RNA 앱타머는 그들이 더 이상 검출가능한 신호를 발생시키는 단백질의 능력을 억제하지 않는 정도로 절단되거나 또는 분해된다. 일정한 예의 실시형태에서, 앱타머는 트롬빈 억제제 앱타머이다. 일정한 예의 실시형태에서, 트롬빈 억제제 앱타머는 GGGAACAAAGCUGAAGUACUUACCC의 서열 (SEQ ID NO: 414)을 갖는다. 이러한 앱타머가 절단될 때, 트롬빈은 활성화될 것이고 펩티드 비색 또는 형광 기질을 절단할 것이다. 일정한 예의 실시형태에서, 비색 기질은 트롬빈에 대한 펩티드 기질에 공유적으로 연결된 파라-니트로아닐리드 (pNA)이다. 트롬빈에 의해 절단 시, pNA가 방출되고 노란 색상이 되어 쉽게 육안으로 볼 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 형광 기질은 형광도 검출기를 사용하여 검출할 수 있는 7-아미노-4-메틸쿠마린이다. 억제성 앱타머는 또한 상기에 제시된 일반 원리 내에서 홀스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP), 베타--갈락토시다제, 또는 소 알칼리 포스파타제 (CAP)에 대해 사용될 수 있다.
일정한 실시형태에서, RNAse 활성은 효소-억제성 앱타머의 절단을 통해 비색적으로 검출된다. RNAse 활성을 비색 신호로 전환시키는 하나의 잠재적인 방식은 비색 출력을 생성시킬 수 있는 효소의 재활성화와 RNA 앱타머의 절단을 커플링시키는 것이다. RNA 절단의 부재 하에서, 온전한 앱타머는 효소 표적에 결합하여 이의 활성을 억제하게 될 것이다. 이러한 판독 시스템의 장점은 효소가 추가 증폭 단계를 제공한다는 것이다: 부차적 활성 (예를 들어, Cas13a 부차적 활성)을 통해서 앱타머로부터 유리되면, 비색 효소는 비색 생성물을 계속 생성시켜서, 신호의 배가를 일으키게 될 것이다.
일정한 실시형태에서, 비색 판독의 효소를 억제하는 현존 앱타머가 사용된다. 비색 판독되는 몇몇 앱타머/효소 쌍에는 예컨대 트롬빈, 단백질 C, 호중구 엘라스타제 및 서브스틸리신이 존재한다. 이들 프로테아제는 pNA를 기반으로 비색 기질을 가지며 상업적으로 입수가능하다. 일정한 실시형태에서, 일반적인 비색 효소를 표적화하는 신규한 앱타머가 사용된다. 일반적인 강건한 효소, 예컨대 베타-갈락토시다제, 홀스래디쉬 퍼옥시다제 또는 소 장 알칼리 포스파타제는 선택 전략 예컨대 SELEX에 의해 디자인된 조작된 앱타머에 의해 표적화될 수 있다. 이러한 전략은 나노몰 결합 효율로 앱타머의 신속한 선택을 가능하게 하고 비색 판독을 위한 추가의 효소/앱타머 쌍의 개발에 사용될 수 있다.
일정한 실시형태에서, RNAse 활성은 RNA-속박 억제제의 절단을 통해서 비색으로 검출된다. 많은 일반 비색 효소는 경쟁적, 가역적 억제제를 가지며, 예를 들어 베타-갈락토시다제는 갈락토스에 의해 억제될 수 있다. 많은 이들 억제제는 약하지만, 그들의 효과는 국소 농도를 증가시켜서 증가될 수 있다. 억제제의 국소 농도를 RNAse 활성과 연결시킴으로써, 비색 효소 및 억제제 쌍은 RNAse 센서에 조작될 수 있다. 소형-분자 억제제를 기반으로 하는 비색 RNAse 센서는 3종의 성분을 포함하는데, 비색 효소, 억제제, 및 억제제를 효소에 속박시키는, 억제제와 효소 둘 모두에 공유적으로 연결된 브릿징 RNA이다. 미절단된 구성에서, 효소는 소형 분자의 증가된 국소 농도에 의해 억제되고, RNA가 (예를 들어, Cas13a 부차적 절단에 의해) 절단될 때, 억제제가 방출될 것이고 비색 효소가 활성화될 것이다.
일정한 실시형태에서, RNAse 활성은 G-사중체의 형성 및/또는 활성화를 통해 비색적으로 검출된다. DNA의 G 사중체는 헴 (철 (III)-프로토폴피린 IX)과 복합체를 형성하여 퍼옥시다제 활성을 갖는 DNAzyme을 형성할 수 있다. 퍼옥시다제 기질 (예를 들어, ABTS: (2,2'-아지노비스 [3-에틸벤조티아졸린-6-술폰산]-디암모늄 염))이 공급될 때, 과산화수소의 존재 하에서 G-사중체-헴 복합체가 기질의 산화를 야기하고, 그 다음에 용액 중에서 녹색을 형성시킨다. G-사중체 형성 DNA 서열의 예는 GGGTAGGGCGGGTTGGGA (SEQ. ID. No. 415)이다. 이러한 DNA 앱타머와 RNA 서열을 하이브리드화시킴으로써, G-사중체 구조의 형성은 제한될 것이다. RNAse 부차적 활성화 (예를 들어, C2c2-복합체 부차적 활성화) 시에, RNA 스테이플은 절단되어서 G 사중체가 형성되고 헴이 결합할 수 있게 될 것이다. 이러한 전략은 RNAse 활성화 이후에 추가 증폭이 존재한다는 것을 의미하는, 색상 형성이 효소적이기 때문에 특히 매력적이다.
일정한 예의 실시형태에서, 차폐성 구성체는 개별 이산 부피 (하기에 더욱 정의됨) 내에 고형 기재 상에 고정화될 수 있고 단일 시약을 격리시킬 수 있다. 예를 들어, 시약은 염료를 포함하는 비드일 수 있다. 고정화 시약에 의해 격리될 때, 개별 비드는 너무 확산되어 검출가능한 신호를 발생시키지 못하지만, 차폐성 구성체로부터 방출 시에 예를 들어 응집에 의해서 또는 용액 농도의 단순 증가에 의해서 검출가능한 신호를 발생시킬 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 고정된 차폐제는 표적 분자의 검출 시에 활성화된 이펙터 단백질에 의해 절단될 수 있는 RNA-기반 앱타머이다.
일정한 다른 예의 실시형태에서, 차폐성 구성체는 용액 중 고정화 시약에 결합하여서 용액 중에 유리된 별개의 표지된 결합 파트너에 결합하는 시약의 능력을 차단한다. 따라서, 샘플에 세척 단계의 적용 시, 표지된 결합 파트너는 표적 분자의 부재 하에서 샘플을 세척해 낼 수 있다. 그러나, 이펙터 단백질이 활성화되면, 차폐성 구성체는 시약에 결합하는 차폐성 구성체의 능력을 방해하도록 충분한 정도로 절단되어서 표지된 결합 파트너가 고정화 시약과 결합할 수 있게 한다. 따라서, 표지된 결합 파트너는 세척 단계 후에 남아서 샘플 중에 표적 분자의 존재를 의미한다. 일정한 양상에서, 고정화 시약에 결합하는 차폐성 구성체는 RNA 앱타머이다. 고정화 시약은 단백질일 수 있고 표지된 결합 파트너는 표지된 항체일 수 있다. 대안적으로, 고정화 시약은 스트렙타비딘일 수 있고 표지된 결합 파트너는 표지된 바이오틴일 수 있다. 상기 실시형태에서 사용되는 결합 파트너 상의 표지는 당분야에 공지된 임의의 검출가능한 표지일 수 있다. 또한, 다른 공지된 결합 파트너는 여기에 기술된 전체 디자인에 따라서 사용될 수 있다.
일정한 예의 실시형태에서, 차폐성 구성체는 리보자임을 포함할 수 있다. 리보자임은 촉매적 특성을 갖는 RNA 분자이다. 천연 및 조작 리보자임으로서, 본 명세서에 개시된 이펙터 단백질에 의해 표적화될 수 있는, RNA를 포함하거나, 또는 그로 이루어진다. 리보자임은 음성 검출가능한 신호를 발생시키거나 또는 양성 대조군 신호의 발생을 방지하는 반응을 촉매하도록 선택될 수 있거나 또는 조작될 수 있다. 활성화된 이펙터 단백질 분자에 의한 리보자임의 탈활성화 시에 반응 음성 대조군 신호를 발생시키거나 또는 양성 검출가능한 신호의 발생을 방지하는 반응을 제거하여서, 양성 검출가능한 신호를 검출가능하게 한다. 일례의 실시형태에서, 리보자임은 용액이 제1 색상을 나타내게 하는 비색 반응을 촉매할 수 있다. 리보자임이 탈활성화될 때 용액은 제2 색상으로 바뀌고, 제2 색상은 검출가능한 양성 신호이다. 리보자임이 비색 반응을 촉매하는데 어떻게 사용될 수 있는가에 대한 예는 [Zhao et al. "Signal amplification of glucosamine-6-phosphate based on ribozyme glmS," Biosens Bioelectron. 2014; 16:337-42]에 기술되어 있고, 본 명세서에 개시된 실시형태의 문맥에서 이러한 시스템이 작용하도록 어떻게 변형될 수 있는가에 대한 예를 제공한다. 대안적으로, 리보자임은 존재하는 경우에, 예를 들어 RNA 전사물의 절단 생성물을 발생시킬 수 있다. 따라서, 양성 검출가능한 신호의 검출은 오직 리보자임의 부재 하에서만 발생되는 비절단된 RNA 전사물의 검출을 포함할 수 있다.
일례의 실시형태에서, 차폐성 구성체는 검출제가 응집되는지 또는 용액에 분산되는지 여부에 따라서 생상을 변화시키는 검출제를 포함한다. 예를 들어, 일정한 나노입자, 예컨대 콜로이드 금은 그들이 응집물로부터 분산된 입자로 이동하면서 가시적인 보라색에서 붉은 색으로 색상 이동을 겪는다. 따라서, 일정한 예의 실시형태에서, 이러한 검출제는 하나 이상의 브릿지 분자에 의해 응집물로 유지될 수 있다. 예를 들어, 도 43을 참조한다. 브릿지 분자의 적어도 일부분은 RNA를 포함한다. 본 명세서에 개시된 이펙터 단백질의 활성화 시에, 브릿지 분자의 RNA 일부분은 절단되어서 검출제가 분산될 수 있게 하고 색상의 상응하는 변화를 일으킬 수 있다. 예를 들어, 도 45를 참조한다. 일정한 예의 실시형태에서, 브릿지 분자는 RNA 분자이다. 일정한 예의 실시형태에서, 검출제는 콜로이드 금속이다. 콜로이드 금속 재료는 액체, 히드로졸 또는 금속 졸에 분산된 수불용성 금속 입자 또는 금속 화합물을 포함할 수 있다. 콜로이드 금속은 주기율표의 그룹 IA, IB, IIB 및 IIIB의 금속을 비롯하여, 전이 금속, 특히 그룹 VIII의 것으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 금속은 금, 은, 알루미늄, 루테늄, 아연, 철, 니켈 및 칼슘을 포함한다. 다른 적합한 금속은 또한 모든 그들의 다양한 산화 상태의 하기의 것들을 포함한다: 리튬, 소듐, 마그네슘, 포타슘, 스칸듐, 티타늄, 바나듐, 크롬, 망간, 코발트, 구리, 갈륨, 스트론튬, 니오븀, 몰리브데늄, 팔라듐, 인듐, 주석, 텅스텐, 레늄, 플래티늄, 및 가돌리늄. 금속은 바람직하게 적절한 금속 화합물로부터 유래된 이온 형태, 예를 들어 A13+, Ru3+, Zn2+, Fe3+, Ni2+ 및 Ca2+ 이온으로 제공된다.
RNA 브릿지가 활성화된 CRISPR 이펙터에 의해 절단되면, 앞서 언급된 색상 이동이 관찰된다. 일정한 예의 실시형태에서, 입자는 콜로이드 금속이다. 일정한 다른 예의 실시형태에서, 콜로이드 금속은 콜로이드 금이다. 일정한 예의 실시형태에서, 콜로이드 나노입자는 15 nm 금 나노입자 (AuNPs)이다. 콜로이드 금 나노입자의 고유한 표면 특성에 기인하여, 최대 흡광도는 용액 중에 완전하게 분산되고 육안으로 색상이 적색으로 보일 때 520 nm에서 관찰된다. AuNP의 응집 시에, 그들은 최대 흡광도에서 적색-이동이 나타나고 색이 더 진하게 보여서, 궁극적으로 진한 보라색 응집물로서 용액으로부터 침전된다. 일정한 예의 실시형태에서, 나노입자는 나노입자의 표면으로부터 연장되는 DNA 링커를 포함하도록 변형된다. 개별 입자는 DNA 링커의 적어도 일부분과 RNA의 각 말단에서 하이브리드화되는 단일 가닥 RNA (ssRNA) 브릿지에 의해 함께 연결된다. 따라서, 나노입자는 진한 침전물로서 보이는, 응집물 및 연결 입자의 그물망을 형성하게 된다. 본 명세서에 개시된 CRISPR 이펙터의 활성화 시에, ssRNA 브릿지는 절단되어서, 연결된 메쉬로부터 AU NPS를 방출하고 가시적인 적색 색상을 생성한다. 예로서 DNA 링커 및 RNA 브릿지 서열은 하기에 열거되어 있다. DNA 링커의 말단 상의 티올 링커는 AuNPS와의 표면 접합을 위해 사용될 수 있다. 다른 형태의 접합이 사용될 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 각각의 DNA 링커에 대해 하나씩, AuNP의 2개 개체군이 발생될 수 있다. 이것은 적절한 배향으로 ssRNA 브릿지의 적절한 결합을 촉진하는데 도움이 될 것이다. 일정한 예의 실시형태에서, 제1 DNA 링커는 3' 말단에 의해 접합되는 한편 제2 DNA 링커는 5' 말단에 의해 접합된다.
표 6
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일부 실시형태에서, 핵산-표적화 시스템의 하나 이상의 엘리먼트는 내생성 CRISPR RNA-표적화 시스템을 포함하는 특정한 유기체로부터 유래된다. 일정한 실시형태에서, CRISPR RNA-표적화 시스템은 유박테리움 (Eubacterium) 및 루미노코커스 (Ruminococcus)에서 발견된다. 일정한 실시형태에서, 이펙터 단백질은 표적화 및 부차적 ssRNA 절단 활성을 포함한다. 일정한 실시형태에서, 이펙터 단백질은 이중 HEPN 도메인을 포함한다. 일정한 실시형태에서, 이펙터 단백질은 Cas13a의 나선-1 도메인에 대한 대응부가 결여된다. 일정한 실시형태에서, 이펙터 단백질은 928 aa의 중간치 크기로, 이전에 특징규명된 클래스 2 CRISPR 이펙터보다 더 작다. 이러한 중간치 크기는 Cas13c보다 190 aa (17%)이 작고, Cas13b 보다 200 aa 초과 (18%)로 작으며, Cas13a보다 300 aa (26%) 초과로 작다. 일정한 실시형태에서, 이펙터 단백질은 측접 서열에 대한 요건을 갖지 않는다 (예를 들어, PFS, PAM).
일정한 실시형태에서, 이펙터 단백질 유전자좌 구조는 WYL 도메인 함유 보조 단백질을 포함한다 (그래서 이들 도메인의 본래 식별된 그룹에 보존된 3개 아미노산 이후에 표시; 예를 들어, WYL 도메인 IPR026881 참조). 일정한 실시형태에서, WYL 도메인 보조 단백질은 적어도 하나의 헬릭스-턴-헬릭스 (HTH) 또는 리본-헬릭스-헬릭스 (RHH) DNA-결합 도메인을 포함한다. 일정한 실시형태에서, WYL 도메인 함유 보조 단백질은 RNA-표적화 이펙터 단백질의 표적화 및 부차적 ssRNA 절단 활성 둘 모두를 증가시킨다. 일정한 실시형태에서, WYL 도메인 함유 보조 단백질은 N-말단 RHH 도메인을 비롯하여, 본래 WYL 모티프에 상응하는 불변 티로신-류신 더블렛을 포함하는, 주로 소수성 보존 잔기의 패턴을 포함한다. 일정한 실시형태에서, WYL 도메인 함유 보조 단백질은 WYL1이다. WYL1은 주로 루미노코커스와 연관된 단일 WYL-도메인 단백질이다.
다른 예의 실시형태에서, VI형 RNA-표적화 Cas 효소는 Cas 13d이다. 일정한 실시형태에서, Cas13d는 유박테리움 시라에움 (Eubacterium siraeum) DSM 15702 (EsCas13d) 또는 루미노코커스 sp. N15.MGS-57 (RspCas13d)이다 (예를 들어, [Yan et al., Cas13d Is a Compact RNA-Targeting Type VI CRISPR Effector Positively Modulated by a WYL-Domain-Containing Accessory Protein, Molecular Cell (2018), doi.org/10.1016/j.molcel.2018.02.028] 참조). RspCas13d 및 EsCas13d는 측접 서열 요건 (예를 들어, PFS, PAM)을 갖지 않는다.
일정한 다른 예의 실시형태에서, 차폐성 구성체는 검출가능한 표지 및 그 검출가능한 표지의 차폐제가 부착되는 RNA 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 이러한 검출가능한 표지/차폐제 쌍의 예는 형광단 및 형광단의 소광제가 있다. 형광단의 소광은 형광단 및 다른 형광단 또는 비형광 분자 간 비형광성 복합체의 형성 결과로서 일어날 수 있다. 이러한 기전은 바닥-상태 복합체 형성, 정적 소광, 또는 접촉 소광으로서 알려져 있다. 따라서, RNA 올리고뉴클레오티드는 형광단 및 소광제가 접촉 소광이 일어나도록 충분히 근접하도록 디자인될 수 있다. 형광단 및 그들의 동족 소광제는 당분야에 공지되어 있고, 당업자에 의해서 이러한 목적을 위해 선택될 수 있다. 특정한 형광단/소광제 쌍은 본 발명의 상황에서 핵심적이지 않고, 오직 형광단/소광제 쌍의 선택이 형광단의 차폐를 보장한다. 본 명세서에 개시된 이펙터 단백질의 활성화 시에, RNA 올리고뉴클레오티드는 절단되고 그리하여 접촉 소광 효과를 유지하는데 필요한 형광단 및 소광제 간 근접성을 잘라낸다. 따라서, 형광단의 검출은 샘플 중 표적 분자의 존재를 결정하는데 사용될 수 있다.
일정한 다른 예의 실시형태에서, 차폐성 구성체는 하나 이상의 금속 나노입자, 예컨대 금 나노입자가 부착되는 하나 이상의 RNA 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 차폐성 구성체는 닫힌 루프를 형성하는 다수의 RNA 올리고뉴클레오티드에 의해 가교된 다수의 금속 나노입자를 포함한다. 일 실시형태에서, 차폐성 구성체는 닫힌 루프를 형성하는 3개의 RNA 올리고뉴클레오티드에 의해 교차된 3개의 금 나노입자를 포함한다. 일부 실시형태에서, CRISPR 이펙터 단백질에 의한 RNA 올리고뉴클레오티드의 절단은 금속 나노입자에 의해 생성되는 검출가능한 신호를 야기시킨다.
일정한 다른 예의 실시형태에서, 차폐성 구성체는 하나 이상의 퀀텀 도트가 부착되는 하나 이상의 RNA 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, CRISPR 이펙터 단백질에 의한 RNA 올리고뉴클레오티드의 절단은 퀀텀 도트에 의해 생성되는 검출가능한 신호를 야기시킨다.
일례의 실시형태에서, 차폐성 구성체는 퀀텀 도트를 포함할 수 있다. 퀀텀 도트는 표면에 부착되는 다수의 링커 분자를 가질 수 있다. 링커 분자의 적어도 일부분은 RNA를 포함한다. 링커 분자는 한쪽 말단에서 퀀텀 도트에 부착되고 링커의 길이를 따라서 또는 말단부에서 하나 이상의 소광제에 부착되어서 소광제가 퀀텀 도트의 소광이 일어나도록 충분히 근접하게 유지된다. 링커는 분지될 수 있다. 상기처럼, 퀀텀 도트/소광제 쌍은 핵심적이지 않고, 오직 퀀텀 도트/소광제 쌍의 선택이 형광단의 차폐를 보장한다. 퀀텀 도트 및 그들의 동족 소광제는 당분야에 공지되어 있고 당업자에 의해서 이러한 목적을 위해 선택될 수 있다. 본 명세서에 개시된 이펙터 단백질의 활성화 시, 링커 분자의 RNA 부분은 절단되어서 소광 효과를 유지하는데 필요한 하나 이상의 소광제 및 퀀텀 도트 간 근접성을 제거한다. 일정한 예의 실시형태에서, 퀀텀 도트는 스트렙타비딘 접합된다. RNA는 바이오틴 링커를 통해서 부착되고 서열 /5Biosg/UCUCGUACGUUC/3IAbRQSp/ (SEQ ID NO: 416) 또는 /5Biosg/UCUCGUACGUUCUCUCGUACGUUC/3IAbRQSp/ (SEQ ID NO: 417)을 갖는 소광 분자를 동원하며, 여기서 /5Biosg/는 바이오틴 태그이고 /3lAbRQSp/는 아이오와 블랙 소광제이다. 절단 시, 본 명세서에 개시된 활성화된 이펙터에 의해서 퀀텀 도트는 가시적으로 형광발광할 것이다.
유사한 방식으로, 형광 에너지 전달 (FRET)은 검출가능한 양성 신호를 발생시키기 위해 사용될 수 있다. FRET는 에너지 여기된 형광단 (즉, "도너 형광단")으로부터의 광자가 다른 분자 (즉, "억셉터") 내 전자의 에너지 상태를 더 높은 진동 수준의 여기된 단일항 상태로 상승시키는 비복사 과정이다. 도너 형광단은 그 형광단의 특징적인 형광을 발광하지 않고 바닥 상태로 되돌아간다. 억셉터는 다른 형광단일 수 있거나 또는 비형광성 분자일 수 있다. 억셉터가 형광단이면, 전달된 에너지는 그 형광단의 특징적인 형광으로서 발광된다. 억셉터가 비형광성 분자라면 흡수된 에너지는 열로서 소실된다. 따라서, 본 명세서에 개시된 실시형태의 상황에서, 형광단/소광제 쌍은 올리고뉴클레오티드 분자에 부착된 도너 형광단/억셉터 쌍으로 교체된다. 온전할 때, 차폐성 구성체는 억셉터로부터 방출되는 열 또는 형광에 의해 검출되는 제1 신호 (음성 검출가능한 신호)를 발생시킨다. 본 명세서에 개시된 이펙터 단백질의 활성화 시 RNA 올리고뉴클레오티드는 절단되고 FRET은 파괴되어서 도너 형광단의 형광이 이제 검출된다 (양성 검출가능한 신호).
일정한 예의 실시형태에서, 차폐성 구성체는 짧은 뉴클레오티드로 긴 RNA의 절단에 대응하여 그들 흡광도를 변화시키는 인터컬레이팅 염료의 사용을 포함한다. 몇몇 이러한 염료가 존재한다. 예를 들어, 파이로닌-Y는 RNA와 복합체를 형성하게 될 것이고, 572 nm에서 흡광도를 갖는 복합체를 형성하게 될 것이다. RNA의 절단은 그 결과로 흡광도의 소실 및 색상 변화를 일으킨다. 메틸렌 블루는 유사한 방식으로 사용될 수 있고, RNA 절단 시 688 nm에서의 흡광도가 변화한다. 따라서, 일정한 예의 실시형태에서, 차폐성 구성체는 본 명세서에 개시된 이펙터 단백질에 의한 RNA의 절단 시에 흡광도를 변화시키는 RNA 및 인터컬레이트 염료 복합체를 포함한다.
증폭
일정한 예의 실시형태에서, 표적 RNA 및/또는 DNA는 CRISPR 이펙터 단백질을 활성화시키기 전에 증폭될 수 있다. 임의의 적합한 RNA 또는 DNA 증폭 기술이 사용될 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, RNA 또는 DNA 증폭은 등온성 증폭이다. 일정한 예의 실시형태에서, 등온성 증폭은 핵산 서열분석-기반 증폭 (NASBA), 리콤비나제 중합효소 증폭 (RPA), 루프-매개 등온성 증폭 (LAMP), 가닥 치환 증폭 (SDA), 헬리카제-의존적 증폭 (HDA), 또는 닉킹 효소 증폭 반응 (NEAR)일 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 비등온성 증폭 방법은 제한없이, PCR, 다중 치환 증폭 (MDA), 롤링 써클 증폭 (RCA), 리가제 연쇄 반응 (LCR), 또는 세분화 증폭 방법 (RAM)을 포함하는 것이 사용될 수 있다.
일정한 예의 실시형태에서, RNA 또는 DNA 증폭은 RNA/DNA 듀플렉스를 형성하기 위해 서열-특이적 역방향 프라이머에 의한 표적 RNA의 역전사에 의해 개시되는 NASBA이다. 그 다음으로 RNase H는 RNA 주형을 분해하는데 사용되어서, 프로모터, 예컨대 T7 프로모터를 함유하는 전방향 프라이머가 결합되어 상보성 가닥의 연장을 개시할 수 있고, 이중-가닥 DNA 생성물이 생성된다. DNA 주형의 RNA 중합효소 프로모터-매개 전사가 표적 RNA 서열의 카피를 생성시킨다. 중요한 것은, 신규 표적 RNA 각각이 가이드 RNA에 의해 검출될 수 있고 그리하여 어세이의 감도를 더 증강시킬 수 있다는 것이다. 그러고 나서, 가이드 RNA에 의한 표적 RNA의 결합이 CRISPR 이펙터 단백질의 활성화를 야기시키고 방법은 상기 약술된 대로 진행된다. NASBA 반응은 예를 들어 대략 41℃의 중간 등온 조건 하에서 진행될 수 있다는 추가의 장점을 가져서, 임상 실험실로부터 멀리 떨어진 현장에서 조기 및 직접 검출을 위해 배치된 시스템 및 장치에 적합하다.
일정한 다른 일례의 실시형태에서, 리콤비나제 중합효소 증폭 (RPA) 반응은 표적 핵산을 증폭시키는데 사용될 수 있다. RPA 반응은 듀플렉스 DNA의 상동성 서열과 서열-특이적 프라이머의 쌍을 형성할 수 있는 리콤비나제를 적용한다. 표적 DNA가 존재하면, DNA 증폭이 개시되고 다른 샘플 조작 예컨대 열 순환 또는 화학적 용융이 필요하지 않다. 전체 RPA 증폭 시스템은 건조된 제제로서 안정하고 냉동없이 안전하게 수송될 수 있다. RPA 반응은 또한 37-42℃의 최적 반응 온도로 등온 온도에서 수행될 수 있다. 서열 특이적 프라이머는 검출하려는 표적 핵산 서열을 포함하는 서열을 증폭시키도록 디자인된다. 일정한 예의 실시형태에서, RNA 중합효소 프로모터, 예컨대 T7 프로모터는 프라이머 중 하나에 첨가된다. 그 결과로 표적 서열 및 RNA 중합효소 프로모터를 포함하는 증폭된 이중-가닥 DNA 생성물이 얻어진다. RPA 반응 이후, 또는 그 동안, RNA 중합효소가 첨가되어 이중-가닥 DNA 주형으로부터 RNA를 생성시키게 될 것이다. 이어서, 증폭된 표적 RNA가 그 다음으로 CRISPR 이펙터 시스템에 의해 검출될 수 있다. 이러한 방식으로 표적 DNA는 본 명세서에 개시된 실시형태를 사용하여 검출될 수 있다. RPA 반응은 또한 표적 RNA를 증폭시키는데 사용될 수 있다. 표적 RNA는 먼저 역전사효소를 사용해 cDNA로 전환되고, 그 다음으로 제2 가닥 DNA 합성이 후속되며, 이 시점에 RPA 반응은 상기 약술된 대로 진행된다.
따라서, 일정한 예의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 시스템은 증폭 시약을 포함할 수 있다. 핵산의 증폭에 유용한 상이한 성분 또는 시약은 본 명세서에 기술되어 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 바와 같은 증폭 시약은 완충제, 예컨대 Tris 완충제를 포함할 수 있다. Tris 완충제는 예를 들어, 제한없이, 1 mM, 2 mM, 3 mM, 4 mM, 5 mM, 6 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM, 25 mM, 50 mM, 75 mM, 1 M 등의 농도를 포함하여, 바람직한 적용 또는 용도에 적절한 임의 농도로 사용될 수 있다. 당업자는 완충제 예컨대 본 발명에서 사용을 위한 Tris의 적절한 농도를 결정할 수 있을 것이다.
염, 예컨대 마그네슘 클로라이드 (MgCl2), 포타슘 클로라이드 (KCl), 또는 소듐 클로라이드 (NaCl)가 핵산 단편의 증폭을 개선시키기 위해서, 증폭 반응, 예컨대 PCR에 포함될 수 있다. 염 농도가 특정한 반응 및 적용분야에 의존적일 것이지만, 일부 실시형태에서, 특정한 크기의 핵산 단편은 특정한 염 농도에서 최적 결과를 생성시킬 수 있을 것이다. 바람직한 결과를 생성시키기 위해서, 더 큰 생성물은 변경된 염 농도, 전형적으로 더 낮은 염을 요구할 수 있는 한편, 더 작은 생성물의 증폭은 더 높은 염 농도에서 보다 양호한 결과를 생성시킬 수 있을 것이다. 당업자는 염 농도의 변경과 함께, 염의 존재 및/또는 농도가 생물학적 또는 화학적 반응의 엄격도를 변경시킬 수 있고, 그러므로 본 명세서에 기술된 바와 같이 본 발명의 반응을 위해 적절한 조건을 제공하는 임의의 염을 사용할 수 있다는 것을 이해하게 될 것이다.
생물학적 또는 화학적 반응의 다른 성분은 세포 안의 물질의 분석을 위해 세포를 파쇄하거나 또는 용해시키기 위해 세포 용해 성분을 포함할 수 있다. 세포 용해 성분은 제한없이, 세제, 상기 기술된 바와 같은 염, 예컨대 NaCl, KCl, 암모늄 술페이트 [(NH4)2SO4], 또는 다른 것들을 포함할 수 있다. 본 발명에 적절할 수 있는 세제는 Triton X-100, 소듐 도데실 술페이트 (SDS), CHAPS (3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트), 에틸 트리메틸 암모늄 브로마이드, 노닐 페녹시폴리에톡실에탄올 (NP-40)을 포함할 수 있다. 세제의 농도는 특정 적용분야에 의존적일 수 있고, 일부 경우에서 반응에 특이적일 수 있다. 증폭 반응은 예컨대 제한없이, 100 nM, 150 nM, 200 nM, 250 nM, 300 nM, 350 nM, 400 nM, 450 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM, 1 mM, 2 mM, 3 mM, 4 mM, 5 mM, 6 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 20 mM, 30 mM, 40 mM, 50 mM, 60 mM, 70 mM, 80 mM, 90 mM, 100 mM, 150 mM, 200 mM, 250 mM, 300 mM, 350 mM, 400 mM, 450 mM, 500 mM 등의 농도를 포함하여, 본 발명에 적절한 임의 농도로 사용되는 dNTP 및 핵산 프라이머를 포함할 수 있다. 유사하게, 본 발명에 따라서 유용한 중합효소는 Taq 중합효소, Q5 중합효소 등을 포함하는, 당분야에 공지되어 있고 본 발명에서 유용한 임의의 특이적이거나 또는 일반적인 중합효소일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 증폭 시약은 핫-스타트 증폭에서 사용에 적절할 수 있다. 핫 스타트 증폭은 어댑터 분자 또는 올리고의 이량체화를 감소시키거나 또는 제거시키기 위해서, 또는 달리 원치않는 증폭 생성물 또는 인공물을 방지하고 바람직한 생성물의 최적 증폭을 수득하기 위해서 일부 실시형태에서 유리할 수 있다. 증폭에 사용을 위한 본 발명에 기술된 많은 성분이 또한 핫-스타트 증폭에서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 핫-스타트 증폭에서 사용하기에 적절한 시약 또는 성분은 적절하다면 조성물 성분 중 하나 이상 대신에 사용될 수 있다. 예를 들어, 중합효소 또는 다른 시약은 특정한 온도 또는 다른 반응 조건에서 바람직한 활성을 나타내는 것이 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 시약은 핫-스타트 증폭에서 사용을 위해 디자인되거나 또는 최적화된 것을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 중합효소는 전위 이후 또는 특정한 온도에 도달 이후에 활성화될 수 있다. 이러한 중합효소는 항체-기반 또는 앱타머-기반일 수 있다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 중합효소는 당분야에 공지되어 있다. 이러한 시약의 예는 제한없이, 핫-스타트 중합효소, 핫-스타트 dNTP, 및 광-케이징된 dNTP를 포함할 수 있다. 이러한 시약은 공지되어 있고 당분야에서 입수가능하다. 당업자는 개별 시약에 적절하게 최적 온도를 결정할 수 있을 것이다.
핵산의 증폭은 특별한 열 순환 기계 또는 장비를 사용해 수행될 수 있고, 단일 반응으로 또는 대량으로 수행될 수 있어, 임의의 바람직한 횟수의 반응이 동시에 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 증폭은 미세유체 또는 로봇식 장치를 사용해 수행될 수 있거나, 또는 바람직한 증폭을 달성하도록 온도의 수동 변경을 사용해 수행될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 특정한 적용분야 또는 재료를 위한 최적 반응 조건을 수득하기 위해 최적화가 수행될 수 있다. 당업자는 충분한 증폭을 수득하도록 반응 조건을 이해하게 될 것이고 최적화시킬 수 있을 것이다.
일정 실시형태에서, 본 발명의 방법 또는 시스템에 의한 DNA의 검출은 검출 전에 (증폭된) DNA를 RNA로 전사시키는 것을 필요로 한다.
표적 RNA/DNA 농축
일정한 예의 실시형태에서, 표적 RNA 또는 DNA는 먼저 표적 RNA 또는 DNA의 검출 또는 증폭 전에 농축될 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 이러한 농축은 CRISPR 이펙터 시스템에 의한 표적 핵산의 결합에 의해 획득될 수 있다.
현재의 표적-특이적 농축 프로토콜은 프로브와의 하이브리드화 이전에 단일-가닥 핵산을 필요로 한다. 다양한 장점 중에서, 본 발명의 실시형태는 이러한 단계를 생략할 수 있고 이중 가닥 (부분 또는 완전 이중 가닥) DNA를 직접 표적화할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 개시된 실시형태는 등온 농축을 허용하는 보다 빠른 운동학 및 보다 용이한 작업흐름을 제공하는 효소-구동 표적화 방법이다. 일정한 예의 실시형태에서, 농축은 20-37℃ 정도로 낮은 온도에서 일어날 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 상이한 표적 핵산에 대한 가이드 RNA의 세트가 단일 어세이에서 사용되어, 다수의 표적 및/또는 단일 표적의 다수 변이체의 검출을 가능하게 한다.
일정한 예의 실시형태에서, 데드 CRISPR 이펙터 단백질은 용액 중에서 표적 핵산에 결합할 수 있고 그 이후에 상기 용액으로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, 표적 핵산에 결합된 데드 CRISPR 이펙터 단백질은 데드 CRISPR 이펙터 단백질에 특이적으로 결합하는, 항체 또는 다른 분자, 예컨대 앱타머를 사용해 용액으로부터 단리될 수 있다.
다른 일례의 실시형태에서, 데드 CRISPR 이펙터 단백질은 고형 기재에 결합될 수 있다. 고정된 기재는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드의 부착에 적절하거나 또는 적절하도록 변형될 수 있는 임의 재료를 의미할 수 있다. 가능한 기재는 제한없이, 유리 및 변형된 기능성 유리, 플라스틱 (아크릴, 폴리스티렌 및 스티렌과 다른 재료의 공중합체, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌, 폴리우레탄, Teflon™ 등 포함), 다당류, 나일론 또는 니트로셀룰로스, 세라믹, 레진, 규소 및 변형 규소를 포함하는 실리카 또는 실리카-기반 재료, 탄소, 금속, 무기 유리, 플라스틱, 광학 섬유 번들 및 다양한 다른 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고형 지지체는 규칙적인 패턴으로 분자의 고정에 적합한 패턴화된 표면을 포함한다. 일정한 실시형태에서, 패턴화된 표면은 고형 지지체의 노출된 층 내 또는 그 위의 상이한 영역의 배열을 의미한다. 일부 실시형태에서, 고형 지지체는 표면의 웰 또는 오목부의 어레이를 포함한다. 고형 지지체의 조성 및 기하학적 구조는 이의 용도에 따라 다양할 수 있다. 일부 실시형태에서, 고형 지지체는 평면 구조 예컨대 슬라이드, 칩, 마이크로칩 및/또는 어레이이다. 이와 같이, 기재의 표면은 평면층의 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 일부 지지체는 플로우셀의 하나 이상의 표면을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "플로우셀"은 하나 이상의 유체 시약이 흐를 수 있는 고형 표면을 포함하는 챔버를 의미한다. 본 개시 내용의 방법에서 쉽게 사용할 수 있는 예시적인 플로우셀 및 관련 유체 시스템 및 검출 플랫폼은 예를 들어, 문헌 [Bentley et al. Nature 456:53-59 (2008)], WO 04/0918497, US 7,057,026; WO 91/06678; WO 07/123744; US 7,329,492; US 7,211,414; US 7,315,019; US 7,405,281, 및 US 2008/0108082에 기술되어 있다. 일부 실시형태에서, 고형 지지체 또는 이의 표면은 비평면, 예컨대 튜브 또는 용기의 내부 또는 외부 표면이다. 일부 실시형태에서, 고형 지지체는 미세구 또는 비드를 포함한다. "미세구", "비드", "입자"는 제한없이, 플라스틱, 세라믹, 유리 및 폴리스티렌을 포함하는 다양한 재료로 만들어진 소형 개별 입자를 의미하는 것으로 고형 기재의 상황 내에서 의미하고자 한다. 일정 실시형태에서, 미세구는 자성 미세구 또는 비드이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 비드는 다공성일 수 있다. 비드 크기는 나노미터, 예를 들어 100 nm에서 밀리미터, 예를 들어 1 mm의 범위이다.
다음으로, 표적 핵산을 함유하거나, 또는 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 기재에 노출시켜서 결합된 데드 CRISPR 이펙터 단백질에 표적 핵산이 결합할 수 있게 할 수 있다. 비-표적 분자는 세척해 버릴 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 이후에, 표적 핵산은 본 명세서에 개시된 방법을 사용하여 추가 검출을 위해 CRISPR 이펙터 단백질/가이드 RNA 복합체로부터 방출될 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 표적 핵산은 본 명세서에 기술된 바와 같이 먼저 증폭될 수 있다.
일정한 예의 실시형태에서, CRISPR 이펙터는 결합 태그로 표지될 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, CRISPR 이펙터는 화학적으로 태그화될 수 있다. 예를 들어, CRISPR 이펙터는 화학적으로 바이오틴화될 수 있다. 다른 일례의 실시형태에서 CRISPR 이펙터에 융합체를 코딩하는 추가 서열을 첨가하여 융합체를 생성시킬 수 있다. 이러한 융합체의 일례는 고유한 15개 아미노산 펩티드 태그 상에 단일 바이오틴의 고도로 표적화된 효소 접합을 적용하는 AviTag™ 이다. 일정 실시형태에서, CRISPR 이펙터는 포획 태그 예컨대, 제한없이, GST, Myc, 헤마글루티닌 (HA), 녹색 형광성 단백질 (GFP), flag, His 태그, TAP 태그, 및 Fc 태그로 표지될 수 있다. 결합 태그는 융합체, 화학적 태그, 또는 포획 태그인지 여부와 무관하게, 표적 핵산에 결합되면 CRISPR 이펙터 시스템을 풀다운하거나 또는 고형 기재 상에 CRISPR 이펙터 시스템을 고정시키는데 사용될 수 있다.
일정한 예의 실시형태에서, 가이드 RNA는 결합 태그로 표지될 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 전체 가이드 RNA는 하나 이상의 바이오틴화된 뉴클레오티드, 예컨대, 바이오틴화된 우라실을 도입시킨 시험관내 전사 (IVT)를 사용하여 표지될 수 있다. 일부 실시형태에서, 바이오틴은 화학적으로 또는 효소적으로 가이드 RNA에 첨가될 수 있고, 예컨대 가이드 RNA의 3' 말단에 하나 이상의 바이오틴 기의 첨가일 수 있다. 결합 태그는 예를 들어, 가이드 RNA/표적 핵산을 스트렙타비딘 코팅된 고형 기재에 노출시켜서, 결합이 발생된 이후 가이드 RNA/표적 핵산 복합체를 풀다운하는데 사용될 수 있다.
따라서, 일정한 예의 실시형태에서, 조작되거나 또는 비천연 발생된 CRISPR 이펙터는 농축 목적에 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 변형은 이펙터 단백질의 하나 이상의 아미노산 잔기의 돌연변이를 포함할 수 있다. 하나 이상의 돌연변이는 이펙터 단백질의 하나 이상의 촉매적으로 활성인 도메인에 존재할 수 있다. 이펙터 단백질은 상기 하나 이상의 돌연변이가 결여된 이펙터 단백질과 비교하여 뉴클레아제 활성이 감소될 수 있거나 또는 제거될 수 있다. 이펙터 단백질은 관심 표적 유전자좌에서 RNA 가닥의 절단을 유도하지 않을 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이는 2개의 돌연변이를 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 잔기는 C2c2 이펙터 단백질, 예를 들어, 조작되거나 또는 비천연 발생된 이펙터 단백질 또는 C2c2에서 변형된다. 특히 실시형태, 돌연변이된 아미노산 잔기의 하나 이상의 변형은 R597, H602, R1278 및 H1283 (Lsh C2c2 아미노산이라고 함)에 상응하는 C2c2에서의 것 중 하나 이상, 예컨대 돌연변이 R597A, H602A, R1278A 및 H1283A, 또는 Lsh C2c2 오르쏘로그의 상응하는 아미노산 잔기 중이다.
특히 실시형태, 돌연변이된 아미노산 잔기의 하나 이상의 변형은 C2c2 공통 번호매김에 따라서 K2, K39, V40, E479, L514, V518, N524, G534, K535, E580, L597, V602, D630, F676, L709, I713, R717 (HEPN), N718, H722 (HEPN), E773, P823, V828, I879, Y880, F884, Y997, L1001, F1009, L1013, Y1093, L1099, L1111, Y1114, L1203, D1222, Y1244, L1250, L1253, K1261, I1334, L1355, L1359, R1362, Y1366, E1371, R1372, D1373, R1509 (HEPN), H1514 (HEPN), Y1543, D1544, K1546, K1548, V1551, I1558에 상응하는 C2c2의 것들 중 하나이다. 일정 실시형태에서, 돌연변이된 아미노산 잔기의 하나 이상의 변형은 R717 및 R1509에 상응하는 C2c2의 것들 중 하나 이상이다. 일정 실시형태에서, 돌연변이된 아미노산 잔기의 하나 이상의 변형은 K2, K39, K535, K1261, R1362, R1372, K1546 및 K1548에 상응하는 C2c2의 것 중 하나 이상이다. 일정 실시형태에서, 상기 돌연변이는 그 결과로 변경되거나 또는 변형된 활성을 갖는 단백질을 야기시킨다. 일정 실시형태에서, 상기 돌연변이는 감소된 활성, 예컨대 감소된 특이성을 갖는 단백질을 야기시킨다. 일정 실시형태에서, 상기 돌연변이는 촉매 활성이 없는 단백질 (즉, "데드" C2c2)을 야기시킨다. 일 실시형태에서, 상기 아미노산 잔기는 Lsh C2c2 아미노산 잔기에 상응하거나, 또는 상이한 종 유래 C2c2 단백질의 상응하는 아미노산 잔기에 해당된다. 장치는 이들 단계를 용이하게 할 수 있다.
상기 농축 시스템은 또한 일정한 핵산의 샘플을 감손시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 가이드 RNA는 샘플로부터 비-표적 RNA를 제거하기 위해 비-표적 RNA에 결합하도록 디자인될 수 있다. 일례의 실시형태에서 가이드 RNA는 특정한 핵산 변이를 보유하는 핵산에 결합하도록 디자인될 수 있다. 예를 들어, 소정 샘플에서 더 높은 카피수의 비-변이체 핵산이 예상될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 실시형태는 또한 검출 CRISPR 이펙터 시스템이 소정 샘플에서 표적 변이체 서열을 검출할 수 있는 효율을 증가시키도록, 샘플로부터 비-변이체 핵산을 제거시키는데 사용될 수 있다.
단백질의 검출
본 명세서에 개시된 시스템, 장치, 및 방법은 또한 특이적으로 구성된 폴리펩티드 검출 앱타머의 도입을 통해서 핵산의 검출 이외에도 폴리펩티드 (또는 다른 분자)의 검출에 적합화될 수 있다. 폴리펩티드 검출 앱타머는 상기 기술된 차폐성 구성체 앱타머와 별개이다. 첫번째로, 앱타머는 하나 이상의 표적 분자에 특이적으로 결합하도록 디자인된다. 일례의 실시형태에서 표적 분자는 표적 폴리펩티드이다. 다른 일례의 실시형태에서 표적 분자는 표적 화학적 화합물, 예컨대 표적 치료 분자이다. 소정 표적에 대한 특이성으로 앱타머를 디자인하고 선택하기 위한 방법, 예컨대 SELEX는 당분야에 공지되어 있다. 소정 표적에 대한 특이성이외에도, 앱타머는 RNA 중합효소 프로모터 결합 부위를 도입시키도록 더욱 디자인된다. 일정한 예의 실시형태에서, RNA 중합효소 프로모터는 T7 프로모터이다. 표적에 결합 이전에, RNA 중합효소 부위는 RNA 중합효소에 접근가능하지 않거나 또는 달리 인식가능하지 않다. 그러나, 앱타머는 표적의 결합 시 앱타머의 구조가 입체형태 변화를 겪어서 RNA 중합효소 프로모터가 노출되도록 구성된다. RNA 중합효소 프로모터의 하류의 앱타머 서열은 RNA 중합효소에 의한 기폭제 RNA 올리고뉴클레오티드의 생성을 위한 주형으로서 작용한다. 따라서, 앱타머의 주형 부분은 소정 앱타머 및 이의 표적을 식별하는 바코드 또는 다른 식별 서열을 더 도입시킬 수 있다. 상기 기술된 바와 같은 가이드 RNA는 이들 특이적 기폭제 올리고뉴클레오티드 서열을 인식하도록 디자인될 수 있다. 기폭제 올리고뉴클레오티드에 가이드 RNA의 결합은 CRISPR 이펙터 단백질을 활성화시키고, 이전에 기술된 바와 같이 차폐성 구성체를 탈활성화시켜서 양성 검출가능한 신호를 발생시키도록 진행된다.
따라서, 일정한 예의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 샘플 또는 샘플의 세트를 개별 이산 부피의 세트에 분배시키는 단계로서, 각각의 개별 이산 부피는 펩티드 검출 앱타머, CRISPR 이펙터 단백질, 하나 이상의 가이드 RNA, 차폐성 구성체를 포함하는 것인 단계, 및 샘플 또는 샘플의 세트를 하나 이상의 표적 분자에 펩티드 검출 앱타머의 결합을 허용하는 충분한 조건 하에서 인큐베이션시키는 단계로서, 상응하는 표적에 대한 앱타머의 결합은 RNA 중합효소 프로모터 결합 부위를 노출시켜서 그 결과로 RNA 중합효소 프로모터 결합 부위에 RNA 중합효소의 결합을 통해 기폭제 RNA의 합성이 일어나는 것인 단계의 추가 단계를 포함한다.
다른 일례의 실시형태에서 앱타머의 결합은 표적 폴리펩티드에 앱타머의 결합 시 프라이머 결합 부위를 노출시킬 수 있다. 예를 들어, 앱타머는 RPA 프라이머 결합 부위를 노출시킬 수 있다. 따라서, 프라이머의 첨가 또는 포함은 증폭 반응, 예컨대 상기 약술된 바와 같은 RPA 반응에 공급되어 질 것이다.
일정한 예의 실시형태에서, 앱타머는 관심 표적에 결합 시 제2 구조를 변화시키고 단일-가닥 DNA의 신규 영역을 노출시키는, 입체형태-전환 앱타머일 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 단일-가닥 DNA의 이들 신규-영역은 결찰을 위한 기질로서 사용될 수 있고, 앱타머를 연장시키고 본 명세서에서 개시된 실시형태를 사용하여 특이적으로 검출될 수 있는 더 긴 ssDNA 분자를 생성시킬 수 있다. 앱타머 디자인은 포도당과 같은, 저-에피토프 표적의 검출을 위한 3원 복합체와 더 조합될 수 있다 (Yang et al. 2015: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.analchem.5b01634). 입체형태 이동 앱타머 및 상응하는 가이드 RNA (crRNA)의 예는 하기 표 7에 표시되어 있다.
표 7
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장치
본 명세서에 기술된 장치는 진단 장치 상에서 구체화될 수 있다. 장치 내에 다수의 개별 이산 부피를 한정할 수 있는 수많은 기재 및 장치의 구성이 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "개별 이산 부피"는 별개의 공간, 예컨대 용기, 리셉타클, 또는 표적 분자의 이동을 방지 및/또는 억제하는 특성에 의해 한정할 수 있는 다른 임의의 한정된 부피 또는 공간, 예를 들어 물리적 특성 예컨대 불투과성 또는 반투과성일 수 있는, 벽, 예를 들어 웰의 벽, 튜브 또는 액적의 표면에 의해 한정되거나, 또는 다른 수단 예컨대 표적 분자 및 색인가능한 핵산 식별자 (예를 들어, 핵산 바코드)를 함유할 수 있는 화학적, 확산 속도 제한된, 전자기, 또는 광조사, 또는 이의 임의 조합에 의해 한정되는 부피 또는 공간을 의미한다. "확산 속도 제한" (확산 한정 부피)이란 확산이 한 스트림에서 다른 스트림으로 표적 분자의 이동을 제한하게 되는 2개의 평행한 층류 스트림의 경우에서 처럼 확산 제한이 효과적으로 공간 또는 부피를 한정하기 때문에 일정한 분자 또는 반응에만 접근가능한 공간을 의미한다. "화학적" 한정된 부피 또는 공간이란 예를 들어 겔 비드가 예컨대 비드의 내부로 진입할 수 있는 종의 선택을 가능하게 할 수 있는 비드의 표면 전하, 매트릭스 크기 또는 다른 물리적 특성에 의해서, 다른 것들은 아니지만, 비드로의 진입에 일정한 종을 배제할 수 있는 경우에, 그들의 화학적 또는 분자적 특성, 예컨대 크기때문에, 오직 일정한 표적 분자가 존재할 수 있는 공간을 의미한다. "전자기적으로" 한정된 부피 또는 공간이란 표적 분자 또는 그들 지지체의 전자기 특성 예컨대 전하 또는 자성이 자기장 내에서 또는 직접적으로 자석 상에서 자성 입자를 포획하는 것과 같이, 공간에서 일정한 영역을 한정하는데 사용될 수 있는 공간을 의미한다. "광학적으로" 한정된 부피란 한정된 공간 또는 부피내 표적 분자만이 표지될 수 있도록 가시광, 자외선, 적외선, 또는 다른 파장의 광으로 조사하여 한정될 수 있는 임의의 공간 영역을 의미한다. 무벽, 또는 반투과성 이산 부피의 사용의 한가지 장점은 일부 시약, 예컨대 완충제, 화학적 활성인자, 또는 다른 작용제가 이산 부피를 통해서 통과할 수 있는 한편, 다른 재료, 예컨대 표적 분자는 이산 부피 또는 공간에 유지될 수 있다는 것이다. 전형적으로, 이산 부피는 표지화를 가능하게 하는 조건 하에서 색인가능한 핵산 식별자로 표적 분자의 표지화에 적합한 유체 매질 (예를 들어, 수용액, 오일, 완충제, 및/또는 세포 성장을 지지할 수 있는 배지)을 포함할 수 있다. 개시된 방법에서 유용한 예시적인 이산 부피 또는 공간은 특히 액적 (예를 들어, 미세유체 액적 및/또는 에멀션 액적), 히드로겔 비드 또는 다른 중합체 구조 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트 비드 또는 아가로스 비드), 조직 슬라이드 (예를 들어, 화학적, 광학적, 또는 물리적 수단으로 한정된 특정한 영역, 부피 또는 공간을 갖는 고정 포르말린 파라핀 포매된 슬라이드), 정돈된 어레이 또는 무작위 패턴으로 시약을 배치하여 한정된 영역을 갖는 현미경 슬라이드, 튜브 (예컨대, 원심분리 튜브, 미세원심분리 튜브, 시험관, 큐벳, 코니칼 튜브 등), 병 (예컨대 유리병, 플라스틱병, 세라믹 병, 엘렌메이어 플라스크, 섬광 바이알 등), 웰 (예컨대 플레이트의 웰), 플레이트, 파이펫, 또는 파이펫 팁을 포함한다. 일정한 실시형태에서, 구획은 유중수 에멀션 중 수성 액적이다. 특정한 실시형태에서, 정확하고 균일한 부피를 요구하는 본 명세서에 기술된 임의의 적용, 방법, 또는 시스템은 음향 액체 분배기의 사용을 채택할 수 있다.
일정한 예의 실시형태에서, 장치는 많은 스폿이 한정될 수 있는 가요성 재료 기재를 포함한다. 진단 및 바이오센싱에서 사용이 적합한 가요성 기재 재료는 당분야에 공지되어 있다. 가요성 기재 재료는 식물 유래 섬유, 예컨대 셀룰로스계 섬유로 만들어질 수 있거나, 또는 가요성 중합체 예컨대 가요성 폴리에스테르 필름 및 다른 중합체 유형으로 제조될 수 있다. 각각의 한정된 스폿 내에서, 본 명세서에 기술된 시스템의 시약은 개별 스폿에 적용된다. 각각의 스폿은 상이한 가이드 RNA 또는 가이드 RNA의 세트를 제외하고, 동일한 시약을 함유할 수 있거나, 또는 적용가능한 경우에, 한번에 다수의 표적을 스크리닝하기 위한 상이한 검출 앱타머를 함유할 수 있다. 따라서, 본 명세서의 시스템 및 장치는 동일 표적의 존재에 대해서 다수의 공급원 (예를 들어, 상이한 개체 유래의 다수 임상 샘플) 유래 샘플을 스크리닝할 수 있거나, 또는 샘플 중 다수의 상이한 표적의 존재에 대해서 제한된 수의 표적, 또는 단일 샘플의 분취액 (또는 동일 공급원 유래 다수의 샘플)에 대해 스크리닝할 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 시스템의 엘리먼트는 종이 또는 직물 기재 상에서 동결 건조된다. 일정한 예의 장치에서 사용할 수 있는 예시적인 가요성 재료 기반 기재는 문헌 [Pardee et al. Cell. 2016, 165(5):1255-66] 및 [Pardee et al. Cell. 2014, 159(4):950-54]에 개시되어 있다. 혈액을 포함한, 생물학적 유체에 사용을 위한 적합한 가요성 재료-기반 기재는 Shevkoplyas 등의 발명의 명칭 "Paper based diagnostic test"의 국제 공개 특허 출원 WO/2013/071301, Siegel 등의 발명의 명칭 "Paper-based microfluidic systems"의 미국 공개 특허 출원 번호 2011/0111517, 및 문헌 [Shafiee et al. "Paper and Flexible Substrates as Materials for Biosensing Platforms to Detect Multiple Biotargets" Scientific Reports 5:8719 (2015)]에 개시되어 있다. 착용형 진단 장치에서 사용에 적합한 것들을 포함하여, 추가의 가요성 기반 재료는 문헌 [Wang et al. "Flexible Substrate-Based Devices for Point-of-Care Diagnostics" Cell 34(11):909-21 (2016)]에 개시되어 있다. 추가의 가요성 기반 재료는 니트로셀룰로스, 폴리카보네이트, 메틸에틸 셀룰로스, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF), 폴리스티렌, 또는 유리 (예를 들어, US20120238008 참조)를 포함할 수 있다. 일정한 실시형태에서, 이산 부피는 소수성 표면, 예컨대 제한없이, 왁스, 포토레지스트, 또는 고형 잉크에 의해 이격된다.
일부 실시형태에서, 선량계 또는 뱃지는 사용자가 일정한 미생물 또는 다른 작용제에 노출을 통지하게 하는 센서 또는 지시자로서 제공하는 것이 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 시스템은 특정한 병원체를 검출하는데 사용될 수 있다. 유사하게, 상기 개시된 앱타머 기반 실시형태는 폴리펩티드를 비롯하여, 특이적 앱타머가 결합할 수 있는, 다른 작용제, 예컨대 화학제 둘 모두를 검출하는데 사용될 수 있다. 이러한 장치는 예를 들어, 생물전 또는 화학전 작용제 검출을 위해, 가능한 신속하게 잠재적으로 위험한 미생물에 노출에 관한 정보를 제공하기 위해서, 군인 또는 다른 병사를 비롯하여, 임상의, 연구자, 병원 의료진 등의 감시에 유용할 수 있다. 다른 실시형태에서, 이러한 감시 뱃지는 면역약화 환자, 화상 환자, 화학요법을 겪은 환자, 어린이, 또는 노령 개체에서 위험한 미생물 또는 병원체에 노출을 방지하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 시스템 및 장치를 사용하여 분석할 수 있는 샘플 공급원은 대상체의 생물학적 샘플 또는 환경적 샘플을 포함한다. 환경적 샘플은 표면 또는 유체를 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 제한없이, 타액, 혈액, 혈장, 혈청, 대변, 소변, 객담, 점액질, 림프, 활액, 척수액, 뇌척수액, 피부 또는 점막의 스왑 (swab), 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일례의 실시형태에서, 환경적 샘플은 식품 또는 다른 민감한 조성물 및 재료의 제조에서 사용되는 표면과 같은, 고형 표면으로부터 채취된다.
다른 일례의 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 시스템의 엘리먼트는 일회용 기재, 예컨대 표면 또는 샘플 유체를 면봉으로 닦는데 사용되는 면봉 또는 직물 상에 위치될 수 있다. 예를 들어, 시스템은 식품, 예컨대 과일 또는 야채의 표면을 면봉으로 닦아서 식품 상에 병원체의 존재에 대해 시험하는데 사용될 수 있다. 유사하게, 일회용 기재는 일정한 미생물 또는 작용제의 검출을 위해서, 예컨대 검색 스크리닝에서 사용을 위해서 다른 표면을 면봉으로 닦는데 사용될 수 있다. 일회용 기재는 또한 포렌식에서 적용을 가질 수 있고, 여기서 CRISPR 시스템은 샘플에 존재하는 생물학적 물질의 유형을 결정하기 위해서 의심되거나, 또는 일정한 조직 또는 세포 마커를 식별하는데 사용할 수 있는, 예를 들어 식별 DNA SNP를 검출하도록 디자인된다. 유사하게, 일회용 기재는 환자 유래 샘플 - 예컨대 구강 유래 타액 샘플 - 또는 피부의 스왑을 수집하는데 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 샘플 또는 스왑은 육류 제품 상에 또는 그 내에 오염물의 존재 또는 부재를 검출하기 위해서 육류 제품에서 채취될 수 있다.
식품, 임상, 산업, 및 다른 환경 상황의 경우 근실시간 미생물 진단이 필요하다 (예를 들어, [Lu TK, Bowers J, and Koeris MS., Trends Biotechnol. 2013 Jun;31(6):325-7] 참조). 일정 실시형태에서, 본 발명은 병원체 (예를 들어, 캄필로박터 제주니, (Campylobacter jejuni), 클로스트리듐 퍼프린젠스 (Clostridium perfringens), 살모넬라 (Salmonella) spp., 에스케리치아 콜라이 (Escherichia coli), 바실러스 세레우스 (Bacillus cereus), 리스테리아 모노시토게네스 (Listeria monocytogenes), 시겔라 (Shigella) spp., 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcal aureus), 스타필로코커스 엔테리티스 (Staphylococcal enteritis), 스트렙토코커스 (Streptococcus), 비브리오 콜레라 (Vibrio cholerae), 비브리오 파라해몰리티커스 (Vibrio parahaemolyticus), 비브리오 벌니피커스 (Vibrio vulnificus), 여시니아 엔테로콜리티카 (Yersinia enterocolitica) 및 여시니아 슈도튜버큘로시스 (Yersinia pseudotuberculosis), 브루셀라 (Brucella) spp., 코리네박테리움 울세란스 (Corynebacterium ulcerans), 콕시엘라 부르네티이 (Coxiella burnetii), 또는 플레시오모나스 시겔로이데스 (Plesiomonas shigelloides))에 특이적인 가이드 RNA를 사용하는 식품유래 병원체의 신속한 검출을 위해 사용된다.
일정 실시형태에서, 장치는 플로우 스트립이거나 또는 그를 포함한다. 예를 들면, 측류 스트립은 색상을 통해 RNAse (예를 들어, C2c2) 검출을 가능하게 한다. RNA 리포터는 5' 말단에 부착된 제1 분자 (예컨대 예를 들면 FITC) 및 3' 말단에 부착된 제2 분자 (예컨대 예를 들면 바이오틴)를 갖도록 변형된다 (또는 역도 같음). 측류 스트립은 항-제1 분자 (예를 들어, 항-FITC) 항체가 제1 라인에서 하이브리드화되고 항-제2 분자 (예를 들어, 항-바이오틴) 항체는 제2 하류 라인에서 하이브리드화되는 2개 포획 라인을 갖도록 디자인된다. SHERLOCK 반응물이 스트립 아래로 흐르면서, 미절단된 리포터는 제1 포획 라인에서 항-제1 분자 항체에 결합하게 되는 한편, 절단된 리포터는 제2 분자를 방출하게 되고 제2 포획 라인에서 제2 분자 결합을 가능하게 한다. 예를 들면 나노입자, 예컨대 금 나노입자에 접합된, 제2 분자 샌드위치 항체는 제1 또는 제2 라인에서 임의의 제2 분자에 결합하게 될 것이고 그 결과 강력한 판독치/신호 (예를 들어, 색상)를 야기시키게 될 것이다. 리포터가 더 절단되면서, 더 많은 신호가 제2 포획 라인에서 축적되어지고 적은 신호가 제1 라인에서 나타나게 될 것이다. 일정한 양상에서, 본 발명은 핵산 또는 폴리펩티드를 검출하기 위해서 본 명세서에 기술된 바와 같은 추적 스트립의 사용에 관한 것이다. 일정한 양상에서, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 플로우 스트립으로 핵산 또는 폴리펩티드를 검출하기 위한 방법, 예를 들어 (측면) 흐름 시험법 또는 (측면) 흐름 면역크로마토그래피 어세이에 관한 것이다.
일정한 예의 실시형태에서, 장치는 상이한 액적 (즉, 개별 이산 부피)을 생성시키고/시키거나 병합시키는 미세유체 장치이다. 예를 들어, 액적의 제1 세트는 스크리닝하려는 샘플을 함유하게 형성될 수 있고 액적의 제2 세트는 본 명세서에 기술된 시스템의 엘리먼트를 함유하게 형성된다. 그 다음으로, 액적의 제1 및 제2 세트를 병합시키고 나서 본 명세서에 기술된 바와 같은 진단 방법은 병합된 액적 세트 상에서 수행된다. 본 명세서에 개시된 미세유체 장치는 실리콘-기반 칩일 수 있고 제한없이, 핫 엠보싱, 엘라스토머의 성형, 사출 성형, LIGA, 소프트 리쏘그라피, 규소 제작 및 관련 박막 프로세싱 기술을 포함한, 다양한 기술을 사용하여 제작될 수 있다. 미세유체 장치를 제작하기 위한 적합한 재료는 제한없이, 환형 올레핀 공중합체 (COC), 폴리카보네이트, 폴리(디메틸실록산) (PDMS), 및 폴리(메틸아크릴레이트) (PMMA)를 포함한다. 일 구체예에서, PDMS의 소프트 리쏘그라피는 미세유체 장치를 제조하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 몰드는 기재 내에서 흐름 채널, 밸브 및 필터의 위치를 한정하는 포토리쏘그라피를 사용해 제조될 수 있다. 기재 재료를 몰드에 붓고 경화되게 하여 스탬프를 생성시킨다. 그 다음으로, 스탬프는 고형 지지체, 예컨대 제한없이, 유리에 밀봉된다. 일부 단백질을 흡착하고 일정한 생물학적 프로세스를 억제할 수 있는, 일부 중합체, 예컨대 PDMS의 소수성 성질에 기인하여, 부동태화제가 필요할 수 있다 (Schoffner et al. Nucleic Acids Research, 1996, 24:375-379). 적합한 부동태화제는 당분야에 공지되어 있고, 제한없이, 실란, 파릴렌, n-도데실-b-D-마토시드 (DDM), 플루론산, Tween-20, 다른 유사한 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 알부민, 콜라겐, 및 다른 유사한 단백질 및 펩티드를 포함한다.
일정한 예의 실시형태에서, 시스템 및/또는 장치는 유세포측정 판독으로 전환을 위해 적합화될 수 있거나 또는 단일 실험에서 수백만 세포의 모든 민감하고 정량적인 측정을 가능하게 하고 현행 흐름-기반 방법, 예컨대 PrimeFlow 어세이 시에 개선된다. 일정한 예의 실시형태에서, 세포는 이후에 유세포측정에 의한 분석에 적합한 단일-세포 액적으로의 캐스트일 수 있는, 미중합된 겔 단량체를 함유하는 액적의 캐스트일 수 있다. 형광성 검출가능한 표지를 포함하는 검출 구성체는 미중합된 겔 단량체를 포함하는 액적으로의 캐스트일 수 있다. 액적 내에 비드를 형성하기 위해 겔 단량체의 중합 시. 겔 중합은 자유-라디칼 형성을 통하기 때문에, 형광성 리포터는 겔에 공유 결합된다. 검출 구성체는 링커, 예컨대 아민을 포함하도록 더욱 변형될 수 있다. 소광제는 겔 형성 후에 첨가될 수 있고 링커를 통해서 리포터 구성체에 결합하게 될 것이다. 따라서, 소광제는 겔에 결합되지 않고, CRISPR 이펙터 단백질에 의해서 리포터가 절단될 때 자유롭게 확산된다. 액적에서 신호의 증폭은 하이브리드화 연쇄 반응 (HCR 개시제) 증폭과 검출 구성체를 커플링하여 획득될 수 있다. DNA/RNA 하이브리드 헤어핀은 RNase 민감성 도메인을 갖는 헤어핀 루프를 포함할 수 있는 겔에 도입될 수 있다. RNase 민감성 도메인을 갖는 헤어핀 루프 내에서 가닥 치환 토우홀드를 보호함으로써, HCR 개시제는 CRISPR 이펙터 단백질에 의한 헤어핀 루프의 절단 이후에 선택적으로 탈보호될 수 있다. 토우홀드 매개된 가닥 치환을 통해서 HCR 개시제의 탈보호 이후, 형광성 HCR 단량체는 겔로 세척되어서 개시제가 탈보호되는 경우에 신호를 증폭시킬 수 있게 한다.
본 발명이 상황에서 사용할 수 있는 미세유체 장치의 예는 문헌 [Hou et al. "Direct Dectection and drug-resistance profiling of bacteremias using inertial microfluidics" Lap Chip. 15(10):2297-2307 (2016)]에 기술되어 있다.
본 명세서에 기술된 시스템은 대상체의 생물학적 샘플, 예컨대 생물학적 유체를 클리닉 환경 외부에서 평가하고 의료 전문가가 접속할 수 있는 중심 서버에 원격으로 어세이의 결과를 보고하는 착용형 의료 장치에 더 도입될 수 있다. 장치는 Peeters 등의 발명의 명칭 "Needle-free Blood Draw"의 미국 공개 특허 출원 번호2015/0342509, Andrew Conrad의 발명의 명칭 "Nanoparticle Phoresis"의 미국 공개 특허 출원 번호 2015/0065821에 개시된 장치와 같은, 혈액을 자가-샘플채취하는 능력을 포함할 수 있다.
일정한 예의 실시형태에서, 장치는 개별 웰, 예컨대 마이크로플레이트 웰을 포함할 수 있다. 마이크로플레이트 웰의 크기는 표준 6, 24, 96, 384, 1536, 3456, 또는 9600 크기 웰의 크기일 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 시스템의 엘리먼트는 동결 건조될 수 있고 유통 및 사용 전에 웰의 표면 상에 적용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 장치는 입구 및 출구 포트를 더 포함할 수 있고, 이들은 차례로 밸브, 튜브, 채널, 챔버, 및 시린지 및/또는 장치 내부 및 외부로 유체의 유입 및 추출을 위한 펌프에 이후에 연결될 수 있다. 장치는 미세유체 장치 내에서 유체의 지향성 움직임을 가능하게 하는 유체 흐름 액츄에이터에 연결될 수 있다. 예시적인 액츄에이터는 제한없이, 시린지 펌프, 기계 작동식 재순환 펌프, 전기삼투 펌프, 벌브, 벨로우, 다이어프램, 또는 유체를 움직이게 하려는 버블을 포함한다. 일정한 예의 실시형태에서, 장치는 장치를 통해서 유체를 움직이게 함께 작동하는 프로그램가능한 밸브를 갖는 제어기에 연결된다. 일정한 예의 실시형태에서, 장치는 하기에 더욱 상세하게 기술되는 제어기에 연결된다. 장치는 장치 상의 입구 포트에 삽입을 위한 금속 핀으로 종결되는 튜빙에 의해서 흐름 액츄에이터, 제어기, 및 샘플 로딩 장치에 연결될 수 있다.
본 명세서에 도시된 바와 같이, 시스템의 엘리먼트는 동결건조될 때 안정하고, 그러므로, 지지 장치를 필요로 하지 않는 실시형태가 또한 고려되며, 즉, 시스템은 본 명세서에 개시된 반응을 지지하게 되는 임의의 표면 또는 유체에 적용될 수 있고, 그 표면 또는 용액으로부터 양성 검출가능한 신호의 검출을 가능하게 한다. 동결-건조 이외에도, 시스템은 또한 펠렛화된 형태로 안정하게 저장되고 이용될 수 있다. 적합한 펠렛화 형태를 형성하는데 유용한 중합체는 당분야에 공지되어 있다.
일정 실시형태에서, CRISPR 이펙터 단백질은 장치에서 각각의 이산 부피에 결합된다. 각각의 이산 부피는 상이한 표적 분자에 특이적인 상이한 가이드 RNA를 포함할 수 있다. 일정 실시형태에서, 샘플은 각각이 표적 분자에 특이적인 가이드 RNA를 포함하는 하나를 초과하는 이산 부피를 포함하는 고형 기재에 노출된다. 이론에 국한하지 않으나, 각각의 가이드 RNA는 샘플 유래의 이의 표적 분자를 포획하게 될 것이고 샘플은 개별 어세이로 나뉘어질 필요가 없다. 따라서, 중요한 샘플을 보존할 수 있다. 이펙터 단백질은 친화성 태그를 포함하는 융합 단백질일 수 있다. 친화성 태그는 당분야에 충분히 공지되어 있다 (예를 들어, HA 태그, Myc 태그, Flag 태그, His 태그, 바이오틴). 이펙터 단백질은 바이오틴 분자에 연결될 수 있고 이산 부피는 스트렙타비딘을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, CRISPR 이펙터 단백질은 이펙터 단백질에 특이적인 항체에 의해 결합된다. CRISPR 효소에 결합하는 방법은 이전에 기술된 바 있다 (예를 들어, US20140356867A1 참조).
본 명세서에 개시된 장치는 또한 다른 방법에 의해 샘플을 분석하기 위해 당분야에 공지된 현장현시 (POC) 장치의 엘리먼트를 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [St John and Price, "Existing and Emerging Technologies for Point-of-Care Testing" (Clin Biochem Rev. 2014 Aug; 35(3): 155-167)]을 참조한다.
본 발명은 무선 랩-온-칩 (LOC) 진단 센서 시스템에 의해 사용될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 9,470,699 "Diagnostic radio frequency identification sensors and applications thereof" 참조). 일정한 실시형태에서, 본 발명은 무선 장치 (예를 들어, 휴대폰, 개인 정보용 단말기 (PDA), 타블렛)에 의해 제어되는 LOC에서 수행되고 결과가 상기 장치에 보고된다.
RFID (Radio frequency identification) 태그 시스템은 RFID 판독기 (인터로게이트라고도 함)에 의한 수신을 위해 데이타를 전송하는 RFID 태그를 포함한다. 전형적인 RFID 시스템에서, 개별 객체 (예를 들어, 상점 상품)는 트랜스폰더를 함유하는 상대적으로 소형의 태그가 장착된다. 트랜스폰더는 고유한 전자 제품 코드가 제공되는 메모리 칩을 갖는다. RFID 판독기는 통신 프로토콜의 사용을 통해서 태그 내 트랜스폰더를 활성화시키는 신호를 방출한다. 따라서, RFID 판독기는 태그에 대한 데이타를 읽고 쓸 수 있다. 추가적으로, RFID 태그 판독기는 RFID 태그 시스템 어플리케이션에 따라서 데이타를 처리한다. 현재, 수동형 및 능동형 RFID 태그가 존재한다. 수동형 RFID 태그 내부 전력원을 함유하지 않지만, FRID 판독기로부터 수신된 라디오 주파수 신호에 의해 작동된다. 대안적으로, 능동형 RFID 태그는 이 활성형 RFID 태그가 더 큰 전파 범위 및 메모리 용량을 보유할 수 있게 하는 내부 전력원을 함유한다. 수동형 대 능동형 태그의 사용은 특정한 적용 분야에 따라 좌우된다.
랩-온-더 칩 기술은 과학 문헌에 충분히 설명되어 있고, 다수의 미세유체 채널, 투입 또는 화학적 웰로 이루어진다. 웰 내에서의 반응은 RFID 전자 칩으로부터의 전도성 리드가 시험 웰 각각에 직접 연결될 수 있으므로 RFID 태그 기술을 사용하여 측정될 수 있다. 안테나는 장치의 후면 상에 직접적으로 또는 전자 칩의 다른 층에 장착되거나 또는 인쇄될 수 있다. 더 나아가서, 리드, 안테나 및 전자 칩은 LOC 칩에 내장될 수 있고, 그리하여 전극 또는 전자 장치의 단락을 방지한다. LOC가 복합체 샘플 분리 및 분석을 가능하게 하므로, 이러한 기술은 LOC 시험을 복잡하거나 또는 값비싼 판독기와 독립적으로 수행하는 것을 가능하게 한다. 대신 단순 무선 장치 예컨대 휴대폰 또는 PDA를 사용할 수 있다. 일 구체예에서, 무선 장치는 또한 보다 복잡한 LOC 분석을 위한 미세유체 채널의 분리 및 제어를 통제한다. 일 구체예에서, LED 및 다른 전자 측정 또는 감지 장치는 LOC-RFID 칩에 포함된다. 이론에 국한하려는 것이 아니나, 이러한 기술은 일회성이어서 분리 및 혼합을 요구하는 복잡한 시험을 실험실 밖에서 수행하는 것을 가능하게 한다.
바람직한 실시형태에서, LOC는 미세유체 장치일 수 있다. LOC는 수동형 칩일 수 있고, 여기서 칩은 무선 장치를 통해서 작동되고 제어된다. 일정 실시형태에서, LOC는 시약을 수용하기 위한 미세유체 채널 및 샘플을 도입시키기 위한 채널을 포함한다. 일정 실시형태에서, 무선 장치로부터의 신호는 전력을 LOC에 전달하여 샘플 및 어세이 시약의 혼합을 활성화시킨다. 특히, 본 발명의 경우에서, 시스템은 차폐제, CRISPR 이펙터 단백질, 및 표적 분자에 특이적인 가이드 RNA를 포함할 수 있다. LOC의 활성화 시, 미세유체 장치는 샘플 및 어세이 시약을 혼합할 수 있다. 혼합 시, 센서는 신호를 검출하고 결과를 무선 장치로 전송한다. 일정 실시형태에서, 비차폐제는 전도성 RNA 분자이다. 전도성 RNA 분자는 전도성 재료에 부착될 수 있다. 전도성 분자는 전도성 나노입자, 전도성 단백질, 단백질 또는 라텍스에 부착되는 금속 입자 또는 전도성인 다른 비드일 수 있다. 일정 실시형태에서, DNA 또는 RNA가 사용되면 전도성 분자는 부응하는 DNA 또는 RNA 가닥에 직접 부착될 수 있다. 전도성 분자의 방출은 센서에 걸쳐 검출될 수 있다. 어세이는 단일 단계 과정일 수 있다.
표면 면적의 전기 전도성은 측정할 수 있으므로 정밀하게 정량된 결과가 일회용 무선 RFID 전기-어세이에서 가능하다. 더 나아가서, 시험 면적은 매우 작아서 소정 면적에서 더 많은 시험을 수행할 수 있게 하여 그 결과로 비용이 절감될 수 있다. 일정 실시형태에서, 각각이 센서에 고정된 상이한 CRISPR 이펙터 단백질 및 가이드 RNA와 연합된 별개의 센서가 다수의 표적 분사를 검출하는데 사용된다. 이론에 국한하려는 것은 아니나, 상이한 센서의 활성화는 무선 장치에 의해 구별될 수 있다.
본 명세서에 기술된 전도성 방법이외에도, 일회용 RFID 어세이를 위한 기본적인 저비용 통신 및 전력 플랫폼 때문에 RFID 또는 블루투스에 의존하는 다른 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 광학 수단을 사용하여 소정 표적 분자의 존재 및 수준을 평가할 수 있다. 일정 실시형태에서, 광학 센서는 형광성 차폐제의 탈차폐를 검출한다.
일정 실시형태에서, 본 발명의 장치는 어세이의 진단 판독을 위한 소형 휴대용 장치를 포함할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Vashist et al., Commercial Smartphone-Based Devices and Smart Applications for Personalized Healthcare Monitoring and Management, Diagnostics 2014, 4(3), 104-128]; mReader from Mobile Assay; 및 Holomic Rapid Diagnostic Test Reader 참조).
본 명세서에 언급된 바와 같이, 일정한 실시형태는 실시형태가 신호를 판독하기 위해 보다 복잡한 검출 장비로의 접근이 제한될 수 있는 자원 부족 환경 및/또는 POC 상황에서 이용될 때 일부 부수적인 이득을 갖는 비색성 변화를 통한 검출을 가능하게 한다. 그러나, 본 명세서에 개시된 휴대용 실시형태는 또한 가시 범위 밖의 신호의 검출할 수 있게 하는 소형 분광광도계와 커플링될 수 있다. 본 발명과 조합하여 사용할 수 있는 소형 분광광도계 장치의 예는 문헌 [Das et al. "Ultra-portable, wireless smartphone spectrophotometer for rapid, non-destructive testing of fruit ripeness." Nature Scientific Reports. 2016, 6:32504, DOI: 10.1038/srep32504]에 기술되어 있다. 마지막으로, 퀀텀 도트-기반 차폐성 구성체를 이용하는 일정한 구체예에서, 소형 UV 광, 또는 다른 적합한 장치의 사용은 퀀텀 도트에 의해 제공되는 거의 완전한 퀀텀 수율 덕분에 신호를 검출하는데 성공적으로 사용될 수 있다.
예시적인 방법 및 어세이
어세이 플랫폼의 저비용 및 적응성은 그 자체로 (i) 일반적인 RNA/DNA/단백질 정량, (ii) 신속한, 복합 RNA/DNA 및 단백질 발현 검출, 및 (iii) 임상 및 환경적 샘플 둘 모두에서 표적 핵산, 펩티드 및 단백질의 민감한 검출을 포함하는 수많은 적용성을 부여한다. 추가적으로, 본 명세서에 개시된 시스템은 생물학적 환경, 예컨대 세포 내에서 전사물의 검출을 위해 개조될 수 있다. 본 명세서에 기술된 CRISPR 이펙터의 고도로 특이적인 성질을 고려하면, 살아있는 세포에서 전사물 또는 질환-연관 돌연변이의 대립유전자 특이적 발현을 추적하는 것이 가능할 수 있다.
일정한 예의 실시형태에서, 단일 표적에 특이적인 단일 가이드 RNA가 개별 부피에 위치된다. 각 부피는 상이한 샘플 또는 동일한 샘플의 분취액을 수용할 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 개별 표적에 대한 각각의 다수의 가이드 RNA는 단일 웰에 위치될 수 있어서, 다수의 표적이 상이한 웰에서 스크리닝될 수 있다. 단일 부피에서 다수의 가이드 RNA를 검출하기 위해서, 일정한 예의 실시형태에서, 상이한 특이성을 갖는 다수의 이펙터 단백질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 상이한 서열 특이성을 갖는 상이한 오르쏘로그가 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나의 오르쏘로그는 A를 우선적으로 절단할 수 있는 한편, 다른 것은 C, U, 또는 T를 우선적으로 절단할 수 있다. 따라서, 단일 뉴클레오티드의 전부이거나, 또는 그의 실질적으로 일부분을 포함하는 가이드 RNA는 각각 상이한 형광단을 갖는 것이 발생될 수 있다. 이러한 방식으로 최대 4종의 상이한 표적이 단일 개별 이산 부피에서 스크리닝될 수 있다.
본 명세서에서 입증하는 바와 같이, CRISPR 이펙터 시스템은 표적 분자의 아토몰라 농도에 이르기까지 검출할 수 있다. 예를 들어, 도 13, 14, 19, 22 및 하기에 기술된 실시예를 참조한다. 상기 시스템의 감도 덕분에, 신속하고 민감한 검출이 요구되는 많은 적용분야가 본 명세서에 개시된 실시형태로부터 이득을 얻을 수 있고, 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 간주된다. 예시적인 어세이 및 적용분야는 하기에 더욱 상세하게 기술된다.
미생물 적용분야
일정한 예의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 시스템, 장치 및 방법은 샘플, 예컨대 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 중 하나 이상의 미생물원의 존재를 검출하는 것에 관한 것이다. 일정한 예의 실시형태에서, 미생물은 박테리아, 진균, 효모, 원생동물, 기생충, 또는 바이러스일 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 방법은 미생물 종의 신속한 식별, 미생물 단백질 (항원), 항체, 항체 유전자의 존재의 모니터링, 일정 표현형 (예를 들어, 박테리아 내성)의 검출, 질환 진행 및/또는 대발생의 모니터링, 및 항생제 스크리닝을 요구하는 다른 방법과 (또는 조합하여) 다른 방법에서 사용을 위해 적합화될 수 있다. 본 명세서에 개시된 실시형태의 신속하고 민감한 진단 능력, 단일 뉴클레오티드 편차에 이르는, 미생물 종 유형의 검출, 및 POC 장치로서 배치되는 능력 때문에, 본 명세서에서 개시된 실시형태는 가이드 치료 계획, 예컨대 적절한 항생제 또는 항바이러스제의 선택에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 실시형태는 또한 미생물 오염의 존재에 대해 환경적 샘플 (공기, 물, 표면, 식품 등)을 스크리닝하는데 사용될 수 있다.
미생물 종, 예컨대 박테리아, 바이러스, 진균, 효모 또는 기생충 종 등을 식별하는 방법을 개시한다. 특히 본 명세서에서 개시된 실시형태는 단일 샘플 내에서, 또는 다수 샘플에 걸쳐서 미생물 종을 식별하고 구별하여, 많은 상이한 미생물의 인식을 가능하게 하는 방법 및 시스템을 기술한다. 본 발명은 샘플 중 표적 핵산 서열의 존재를 검출하여, 생물학적 또는 환경적 샘플 중에서 하나 이상의 유기체, 예를 들어, 박테리아, 바이러스, 효모, 원생동물, 및 진균 또는 이의 조합 중 2종 이상을 구별하고, 병원체의 검출을 가능하게 한다. 샘플로부터 수득된 양성 신호는 미생물의 존재를 의미한다. 다수 미생물은 하나를 초과하는 이펙터 단백질의 사용을 적용하여, 본 발명의 방법 및 시스템을 사용해 동시에 식별될 수 있고, 여기서 각각의 이펙터 단백질 표적은 특이적 미생물 표적 서열이다. 이러한 방식으로, 임의 수의 미생물을 한번에 검출할 수 있는 다층 분석을 특정한 대상체에 대해 수행할 수 있다. 일부 실시형태에서, 다수 미생물의 동시 검출은 하나 이상의 미생물 종을 식별할 수 있는 프로브의 세트를 사용하여 수행할 수 있다.
샘플의 복합 분석은 샘플의 대규모 검출을 가능하게 하여 분석 시간 및 비용을 절감한다. 그러나, 복합 분석은 종종 생물학적 샘플의 이용가능성에 의해 제한된다. 그러나, 본 발명에 따라서, 복합 분석의 대안은 다수 이펙터 단백질을 단일 샘플에 첨가할 수 있고 각각의 차폐성 구성체는 개별 소광제 염료와 조합할 수 있도록 수행될 수 있다. 이러한 경우에서, 양성 신호는 단일 샘플 중 복합 검출을 위해 개별적으로 각각의 소광제 염료로부터 수득될 수 있다.
본 명세서는 샘플 중 하나 이상의 유기체의 둘 이상의 종을 구별하기 위한 방법을 개시한다. 이 방법은 또한 샘플 중 하나 이상의 유기체의 하나 이상의 종을 검출할 수 있게 한다.
미생물 검출
일부 실시형태에서, 샘플 중 미생물을 검출하기 위한 방법은 샘플 또는 샘플의 세트를 하나 이상의 개별 이산 부피에 분배하는 단계로서, 개별 이산 부피는 본 명세서에 기술된 바와 같은 CRISPR 시스템을 포함하는 것인 단계; 하나 이상의 가이드 RNA와 하나 이상의 미생물-특이적 표적의 결합을 가능하게 하는 충분한 조건 하에서 샘플 또는 샘플의 세트를 인큐베이션시키는 단계; 하나 이상의 가이드 RNA와 하나 이상의 표적 분자의 결합을 통해서 CRISPR 이펙터 단백질을 활성화시키는 단계로서, CRISPR 이펙터 단백질의 활성화는 그 결과로 RNA-기반 차폐성 구성체의 변형을 야기하여 검출가능한 양성 신호가 발생되는 것인 단계; 및 검출가능한 양성 신호를 검출하는 단계로서, 검출가능한 양성 신호의 검출은 샘플 중 하나 이상의 표적 분자의 존재를 의미하는 것인 단계를 포함한다. 하나 이상의 표적 분자는 둘 이상의 미생물 종/균주를 서로 구별하는데 사용될 수 있는 표적 뉴클레오티드 타이드 서열을 포함하는 mRNA, gDNA (코딩 또는 넌코딩), trRNA, 또는 RNA일 수 있다. 가이드 RNA는 표적 서열을 검출하도록 디자인될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 실시형태는 또한 가이드 RNA와 표적 RNA 서열 간 하이브리드화를 개선시키는 일정 단계들을 또한 이용할 수 있다. 리보핵산 하이브리드화를 향상시키는 방법은 참조로 본 명세서에 편입시킨 발명의 명칭 "Enhanced Methods of Ribonucleic Acid Hybridization"의 WO 2015/085194에 개시되어 있다. 미생물-특이적 표적은 RNA 또는 DNA 또는 단백질일 수 있다. DNA 방법이면 본 명세서에 기술된 바와 같은 RNA 중합효소 프로모터를 도입한 DNA 프라이머의 사용을 더 포함할 수 있다. 표적이 단백질이면 방법은 본 명세서에 기술된 단백질에 특이적인 단계 및 앱타머를 이용하게 될 것이다.
단일 뉴클레오티드 변이의 검출
일부 실시형태에서, 하나 이상의 식별된 표적 서열은 본 명세서에 기술된 바와 같은 표적 서열에 특이적이고 그에 결합하는 가이드 RNA를 사용해 검출될 수 있다. 본 발명의 시스템 및 방법은 상이한 미생물 종에 존재하는 단일 뉴클레오티드 다형성을 구별할 수 있고, 그러므로, 본 발명에 따라서 다수 가이드 RNA의 사용은 종 간 구별하는데 사용될 수 있는 표적 서열의 수를 더 확장시키거나 또는 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 하나 이상의 가이드 RNA는 종, 속, 과, 목, 강, 문, 계, 또는 표현형, 또는 이의 조합으로 미생물들을 구별을 할 수 있다.
rRNA 서열 기반 검출
일정한 예의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 장치, 시스템, 및 방법은 샘플 중 다수 미생물 종을 구별하는데 사용될 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 식별은 16S, 23S, 및 5S 서브유닛을 포함하는, 리보솜 RNA 서열을 기반으로 할 수 있다. 관련 rRNA 서열을 식별하기 위한 방법은 미국 공개 특허 출원 번호 2017/0029872에 개시되어 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 가이드 RNA의 세트는 각각의 종 또는 균주에 고유한 가변 영역에 의해 각각의 종을 구별하도록 디자인될 수 있다. 가이드 RNA는 속, 과, 목, 강, 문, 계 수준, 또는 이의 조합으로 미생물을 구별하는 RNA 유전자를 표적화하도록 디자인될 수 있다. 증폭이 사용되는 일정한 예의 실시형태에서, 증폭 프라이머의 세트는 리보솜 RNA 서열의 불변 영역에 측접하도록 디자인될 수 있고 가이드 RNA는 가변 내부 영역에 의해 각각의 종을 구별하도록 디자인될 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 프라이머 및 가이드 RNA는 각각 16S 서브유닛 내 보존 및 가변 영역에 대해 디자인될 수 있다. 종 또는 종의 서브셋에 걸쳐 고유하게 가변적인 다른 유전자 또는 게놈 영역 예컨대 RecA 유전자 패밀리, RNA 중합효소 β 서브유닛이 역시 사용될 수 있다. 다른 적합한 계통 마커, 및 이를 식별하기 위한 방법은 예를 들어, 문헌 [Wu et al. arXiv:1307.8690 [q-bio.GN]]에 기술되어 있다.
일정한 예의 실시형태에서, 방법 또는 진단은 동시에 다수의 계통 및/또는 표현형 수준에 걸쳐 미생물을 스크리닝하도록 디자인된다. 예를 들어, 방법 또는 진단은 상이한 가이드 RNA와 다수의 CRISPR 시스템의 사용을 포함할 수 있다. 가이드 RNA의 제1 세트는 예를 들어 마이코박테리아, 그람 양성, 및 그람 음성 박테리아를 구별할 수 있다. 이들 일반적인 부류들은 더욱 세분화될 수 있다. 예를 들어, 가이드 RNA는 그람 음성 박테리아 내에서 장내 및 비장내 박테리아를 구별하는 방법 또는 진단에서 디자인되어 사용될 수 있다. 가이드 RNA의 제2 세트는 속 또는 종 수준에서 미생물을 구별하도록 디자인될 수 있다. 따라서, 그들 부류 중 하나 내에 속하는 소정 샘플 중에서 식별되는 박테리아 종의 각각의 속에 대해 모든 마이코박테리아, 그람 양성, 그람 음성 (장내 및 비장내로 더 분류됨)을 식별하는 매트릭스가 생성될 수 있다. 다른 미생물 유형을 분류하기 위한 다른 수단이 또한 고려되고 상기 기술된 일반 구조를 따르게 될 것이다.
약제 내성에 대한 스크리닝
일정한 예의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 장치, 시스템 및 방법은 관심 미생물 유전자, 예를 들어 항생제 및/또는 항바이러스 내성 유전자에 대해 스크리닝하는데 사용될 수 있다. 가이드 RNA는 기지의 관심 유전자들을 구별하도록 디자인될 수 있다. 이후에, 임상 샘플을 포함한 샘플들은 이러한 유전자의 검출을 위해서 본 명세서에서 개시된 실시형태를 사용하여 스크리닝될 수 있다. POC에서 약제 내성에 대해 스크리닝하는 능력은 적절한 치료 계획을 선택하는데 있어 대단한 이득을 가지게 된다. 일정한 예의 실시형태에서, 항생제 내성 유전자는 KPC, NDM1, CTX-M15, OXA-48를 포함하는, 카르바페네마제이다. 다른 항생제 내성 유전자가 공지되어 있고 예를 들어 종합 항생체 내성 데이타베이스 (Comprehensive Antibiotic Resistance Database)에서 확인할 수 있다 (Jia et al. "CARD 2017: expansion and model-centric curation of the Comprehensive Antibiotic Resistance Database." Nucleic Acids Research, 45, D566-573).
리바비린은 수많은 RNA 바이러스를 공격하는 효과적인 항바이러스제이다. 몇몇 임상적으로 중요한 바이러스는 구제역 바이러스 (doi:10.1128/JVI.03594-13); 폴리오 바이러스 (Pfeifer and Kirkegaard. PNAS, 100(12):7289-7294, 2003); 및 C형 간염 바이러스 (Pfeiffer and Kirkegaard, J. Virol. 79(4):2346-2355, 2005)를 포함하는 리바비린 내성을 진화시켜왔다. 많은 다른 지속성 RNA 바이러스, 예컨대 간염 바이러스 및 HIV는 현존하는 항바이러스 약제에 대한 내성을 진화시켜왔다: B형 간염 바이러스 (라미부딘, 테노포비어, 엔테카비어) (doi:10/1002/hep22900); C형 간염 바이러스 (텔라프레비어, BILN2061, ITMN-191, SCh6, 보세프레비어, AG-021541, ACH-806) (doi:10.1002/hep.22549); 및 HIV (다제 내성 돌연변이) (hivb.standford.edu). 본 명세서에서 개시된 실시형태는 특히 이러한 변이체를 검출하는데 사용될 수 있다.
약제 내성이외에도, 본 명세서에서 개시된 실시형태로 검출할 수 있는 수많은 임상적으로 관련된 돌연변이, 예컨대 LCMV의 지속성 대 급성 감염 (doi:10.1073/pnas.1019304108), 및 에볼라의 증가된 감염성 (Diehl et al. Cell. 2016, 167(4):1088-1098) 등이 존재한다.
본 명세서의 다른 곳에 기술된 바와 같이, 밀접하게 관련된 미생물 종 (예를 들어, 소정 표적 서열에 오직 단일 뉴클레오티드 편차만 가짐)은 gRNA에 합성 미스매치의 도입에 의해 구별될 수 있다.
세트 커버 접근법
특정 실시형태에서, 예를 들어, 미생물의 정의된 세트 내의 모든 미생물 종을 식별할 수 있는 가이드 RNA의 세트가 디자인된다. 이러한 방법이 기술되는 일정한 예의 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 가이드 RNA를 생성시키기 위한 방법은 참조로 본 명세서에 편입시킨, WO 2017/040316에 개시된 방법과 비교할 수 있다. WO 2017040316에 기술된 바와 같이, 세트 커버 해법은 전체 표적 서열 또는 표적 서열의 세트, 예를 들어 게놈 서열의 세트를 포괄하는데 필요한 최소 수의 표적 서열 프로브 또는 가이드 RNA를 식별할 수 있다. 세트 커버 접근법은 전형적으로 20 내지 50개 염기쌍 범위에서, 프라이머 및/또는 마이크로어레이 프로브를 식별하기 위해 이전에 사용되었었다. 예를 들어, 하기의 문헌들을 참조한다: [Pearson et al., 　cs.virginia.edu/∼robins/papers/primers_dam11_final.pdf.], [Jabado et al. Nucleic Acids Res. 2006 34(22):6605-11], [Jabado et al. Nucleic Acids Res. 2008, 36(1):e3 doi10.1093/nar/gkm1106], [Duitama et al. Nucleic Acids Res. 2009, 37(8):2483-2492], [Phillippy et al. BMC Bioinformatics. 2009, 10:293 doi:10.1186/1471-2105-10-293]. 그러나, 이러한 접근법은 일반적으로 각각의 프라이머/프로브를 k-량체로서 처리하는 단계 및 정확한 매치를 검색하는 단계 또는 접미사 어레이를 사용하여 부정확한 매치를 허용하는 단계를 포함하였다. 또한, 방법은 일반적으로 각각의 투입 서열이 오직 하나의 프라이머 또는 프로브에 의해 결합되는 것을 필요로 하고, 서열을 따라서 이러한 결합의 위치가 비관련적이도록 프라이머 또는 프로브를 선택하여 하이브리드화를 검출하는 2원 접근법을 취한다. 대안적인 방법은 표적 게놈을 사전 정해진 창으로 나누고 효과적으로 이들 창을 이원 접근법 하에서 개별 투입 서열로서 처리할 수 있으며, 즉, 그들은 소정 프로브 또는 가이드 RNA가 각각의 창 내에서 결합하는지 여부를 결정하고 모든 창이 일부 프로브 또는 가이드 RNA의 상태에 의해 결합되는 것을 요구한다. 효과적으로, 이들 접근법은 전체 투입 서열 또는 투입 서열의 사전-정의된 창으로서 세트 포괄 문제 내 "유니버스"의 각 엘리먼트를 처리하고, 각각의 엘리먼트는 엘리먼트 내에서 프로브 또는 가이드 RNA의 시작이 결합되면 "포괄됨"으로 간주된다. 이들 접근법은 상이한 프로브 또는 가이드 RNA 디자인이 소정 표적 서열을 포괄하도록 허용하는 유동성을 제한한다.
대조적으로, 본 명세서에 개시된 실시형태는 더 긴 프로브 또는 가이드 RNA 길이, 예를 들어, 하이브리드 선택 시퀀싱에 적합한 70 bp 내지 200의 범위를 검출하는 것에 관한 것이다. 또한, 본 명세서에서 WO 2017/040316에 개시된 방법은 대량 및/또는 가변적 표적 서열 세트에서 모든 종 및/또는 균주 서열의 검출 시퀀싱을 식별하고 용이하게 할 수 있는 프로브 또는 가이드 RNA 세트를 한정할 수 있는 범-표적 서열 접근법을 취하도록 적용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 방법은 단일 어세이에서 다수의 상이한 바이러스, 또는 소정 바이러스의 모든 변이체를 식별하는데 사용될 수 있다. 더 나아가서, 본 명세서에 개시된 방법은 세트 커버 문제에서 "유니버스"의 각 엘리먼트를 표적 서열의 뉴클레오티드인 것으로 처리하고, 각 엘리먼트는 엘리먼트를 포함하는 표적 게놈의 일부 절편에 프로브 또는 가이드 RNA가 결합하는 한 "포괄됨"으로 간주된다. 이들 유형의 세트 커버 방법은 이전 방법의 이원 접근법 대신에 사용될 수 있고, 본 명세서에 개시된 방법은 어떻게 프로브 또는 가이드 RNA가 표적 서열과 하이브리드화할 수 있는가에 대한 더 나은 모델이 된다. 단지 소정 가이드 RNA 서열이 소정 창에 결합하는지 또는 결합하지 않는지를 질문하기 보다는, 이러한 접근법은 하이브리드화 패턴을 검출하는데 사용될 수 있으며, 즉, 소정 프로브 또는 가이드 RNA가 표적 서열 또는 표적 서열들에 결합하는 경우라면, 샘플로부터의 농축 및 임의의 그리고 모든 표적 서열의 시퀀싱을 할 수 있기에 충분한 정도로 표적 서열의 세트를 포괄하기 위해 필요한 프로브 또는 가이드 RNA의 최소 개수를 그들 하이브리드화 패턴으로부터 결정한다. 이들 하이브리드화 패턴은 기능 상실을 최소화하는 일정 매개변수를 한정하고, 그리하여 예를 들어, 각각의 종의 다양성을 반영하기 위해서, 매개변수를 각 종에 대해 다양화시킬 수 있는 방식을 비롯하여, 프로브 또는 가이드 RNA 디자인 상황에서 이전에 적용된 것과 같은, 세트 커버 해법의 간단한 적용을 사용해 획득할 수 없는 계산적으로 효율적인 방식으로 최소의 프로브 또는 가이드 RNA의 식별을 가능하게 한다.
다수 전사물 존재도를 검출하는 능력은 특정한 표현형을 의미하는 고유한 미생물 서명의 생성을 가능하게 할 수 있다. 다양한 기계 학습 기술은 유전자 서명을 유래시키는데 사용될 수 있다. 따라서, CRISPR 시스템의 가이드 RNA는 일정한 표현형을 검출하기 위해서 유전자 서명에 의해 한정되는 바이오마커의 상대적 수준을 식별 및/또는 정량하는데 사용될 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 유전자 서명은 항생제에 대한 감수성, 항생제에 대한 내성, 또는 이의 조합을 의미한다.
본 발명의 일 양상에서, 방법은 하나 이상의 병원체를 검출하는 단계를 포함한다. 이러한 방식으로, 개별 미생물에 의한 대상체의 감염 간 구별이 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 구별은 특별한 질환, 예를 들어, 질환의 상이한 변이형의 임상의에 의한 검출 또는 진단을 가능하게 할 수 있다. 바람직하게 병원체 서열은 병원체의 게놈 또는 이의 단편이다. 방법은 병원체의 진화를 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 병원체의 진화를 결정하는 단계는 병원체 돌연변이, 예를 들어 뉴클레오티드 결실, 뉴클레오티드 삽입, 뉴클레오티드 치환의 식별을 포함할 수 있다. 후자의 경우, 비동의성, 동의성, 및 넌코딩 치환이 존재한다. 돌연변이는 대발생 동안 보다 빈번하게 비동의성이다. 방법은 상기 기술된 바와 같이 분석된 2개 병원체 서열 간 치환율을 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 돌연변이가 유해하거나 또는 심지어 적응성인지 여부는 기능적 분석을 필요로 하지만, 비동의성 돌연변이의 속도는 이러한 유행병의 계속적인 진행이 병원체 적응의 기회를 제공할 수 있다는 것을 시사하므로, 신속한 격리의 필요성을 강조한다. 따라서, 방법은 바이러스 적응의 위험성을 평가하는 단계를 더 포함할 수 있고, 여기서 비동의성 돌연변이의 수를 결정한다 (Gire, et al., Science 345, 1369, 2014).
미생물 대발생의 모니터링
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 CRISPR 시스템 또는 이의 사용 방법은 병원체 대발생의 진화를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 방법은 하나 이상의 대상체 유래의 다수개의 샘플로부터 하나 이상의 표적 서열을 검출하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 표적 서열은 대발생을 야기하는 미생물 유래의 서열이다. 이러한 방법은 병원체 전파의 패턴, 또는 병원체에 의해 야기되는 질병 대발생에 관여하는 기전을 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
병원체 전파의 패턴은 병원체의 천연 병원소로부터의 계속적인 신규 전파 또는 천연 병원소로부터의 단일 전파 후 대상체 대 대상체 전파 (예를 들어, 인간 대 인간 전파) 또는 이 둘의 혼합을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 병원체 전파는 박테리아 또는 바이러스 전파일 수 있고, 이러한 경우에, 표적 서열은 바람직하게 미생물 게놈 또는 이의 단편일 수 있다. 일 구체예에서, 병원체 전파의 패턴은 병원체 전파의 조기 패턴, 즉 병원체 대발생의 시작 시의 패턴이다. 대발생의 시작 시 병원체 전파의 패턴 결정은 가능한 가장 빠른 시점에 대발생을 중단시킬 가능성을 증가시키고 그리하여 지역 및 국가간 전파 확률을 감소시킨다.
병원체 전파의 패턴을 결정하는 단계는 본 명세서에 기술된 방법에 따라서 병원체 서열을 검출하는 단계를 포함할 수 있다. 병원체 전파의 패턴을 결정하는 단계는 대상체 간 병원체 서열의 공유된 숙주 내 변이를 검출하는 단계 및 공유된 숙주내 변이가 시간적 패턴을 보이는지 여부를 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 관찰된 숙주내 및 숙주간 변이의 패턴은 전파 및 역학에 관한 중요한 통찰력을 제공한다 (Gire, et al., 2014).
시간적 패턴을 보이는 대상체 간 공유된 숙주내 변이의 검출은 다수 공급원으로부터의 대상체 감염 (중복감염), 샘플 오염 재발성 돌연변이 (돌연변이를 강화하기 위한 균형 선택의 유무와 무관), 또는 전파 사슬의 초기에 돌연변이에 의해 발생된 약간의 발산된 바이러스의 동시-전파에 의해 설명될 수 있기 때문에 대상체 간 (특히 인간 사이)에 전파 관련성을 의미한다 (Park, et al., Cell 161(7):1516-1526, 2015). 대상체 간 공유된 숙주내 변이의 검출은 공통 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 위치에 위치하는 숙주내 변이체의 검출을 포함할 수 있다. 공통 (SNP) 위치에 위치된 숙주내 변이체의 양성 검출은 숙주내 변이체에 대한 주요 설명으로서 중복감염 및 오염을 의미한다. 중복감염 및 오염은 숙주간 변이체로서 나타나는 SNP 빈도를 기반으로 구별될 수 있다 (Park, et al., 2015). 그렇지 않으면 중복감염 및 오염은 배제시킬 수 있다. 이 후자의 경우에, 대상체 간 공유된 숙주내 변이의 검출은 동의성 및 비동의성 변이체의 빈도를 평가하는 단계 및 동의성 및 비동의성 변이체의 빈도를 서로 비교하는 단계를 더 포함할 수 있다. 비동의성 돌연변이는 단백질의 아미노산을 변경시키는 돌연변이이고, 아마도 그 결과로 자연 선택을 겪은 미생물에서 생물학적 변화를 야기시킬 듯 하다. 동의성 치환은 아미노산 서열을 변경시키지 않는다. 동의성 및 비동의성 변이체의 동일한 빈도는 중성적으로 진화하는 숙주내 변이체를 의미한다. 동의성 및 비동의성 변이체의 빈도가 다르면, 숙주내 변이체는 아마도 균형 선택에 의해 유지될 것이다. 동의성 및 비동의성 변이체의 빈도가 낮으면, 이것은 재발성 돌연변이를 의미한다. 동의성 및 비동의성 변이체의 빈도가 높으면, 이것은 동시-전파를 의미한다 (Park, et al., 2015).
에볼라 바이러스처럼, 라싸 바이러스 (LASV)는 사망률이 높은 출혈열을 야기시킬 수 있다. Andersen 등은 임상 및 설치류 저장 샘플로부터 거의 200종의 LASV 서열의 게놈 카탈로그를 생성시켰다 (Andersen, et al., Cell Volume 162, Issue 4, p 738-750, 13 August 2015). Andersen 등은 2013-2015년 EVD 광역유행이 인간-대-인간 전파에 의해 자극된데 반해, LASV 감염은 주로 병원소-대-인간 감염에 의한다는 것을 보여준다. Andersen 등은 서아프리카 전역에서 LASV의 확산을 밝혀주었고 이러한 이동은 LASV 게놈 존재비, 사망률, 코돈 적응, 및 번역 효율의 변화가 수반되었다는 것을 보여준다. 방법은 제1 병원체 서열을 제2 병원체 서열과 계통발생적으로 비교하는 단계, 및 제1 및 제2 병원체 서열 간 계통발생적 연결성이 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 제2 병원체 서열이 초기 기준 서열일 수 있다. 계통발생적 연결성이 존재하면, 방법은 제1 병원체 서열의 계통발생을 제2 병원체 서열에 기원시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 따라서, 제1 병원체 서열의 계통을 구축하는 것이 가능하다 (Park, et al., 2015).
방법은 돌연변이가 유해성 또는 적응성인지 여부를 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 유해성 돌연변이는 전파-손상 바이러스 및 실활성 감염을 의미하고, 따라서 정상적으로 오직 개별 대상체에만 존재한다. 하나의 개별 대상체에 고유한 돌연변이는 계통수의 외부 분지에서 발생되는 것인데 반해, 내부 분지 돌연변이는 다수 샘플 (즉, 다수 대상체)에 존재하는 것이다. 더 높은 비율의 비동의성 치환은 계통수의 외부 분지를 특징으로 한다 (Park, et al., 2015).
계통수의 내부 분지에서, 선택은 유해성 돌연변이를 여과시켜 버릴 더 많은 기회를 가졌었다. 정의에 의해 내부 분지는 다수의 후손 계통을 생성시켰고 그러므로 아마도 적응 비용으로 돌연변이를 포함시킬 가능성이 덜할 것이다. 따라서, 더 낮은 비율의 비동의성 치환은 내부 분지를 의미한다 (Park, et al., 2015).
아마도 적응도에 대한 영향이 덜한, 동의성 돌연변이는 내부 및 외부 분지상에서 보다 비슷한 빈도로 발생하였다 (Park, et al., 2015).
시퀀싱된 표적 서열, 예컨대 바이러스 게놈을 분석하여, 2014년 에볼라 대발생 동안과 같은 광역유행 에피소드의 중증도에 대한 원인이 되는 기전을 발견하는 것이 가능하다. 예를 들어, 이전 대발생 유래의 모든 20종 게놈에 대해서 2014년 대발생의 게놈의 계통발생적 비교를 만든 Gire 등은 2014년 서아프리카 바이러스가 아마도 지난 십여년 내에 중앙 아프리카로부터 확산된 것 같다고 제안한다. 다른 에볼라 바이러스 게놈으로부터의 분기를 이용하여 계통발생을 기원시키는 것은 문제가 있었다 (6, 13). 그러나, 가장 오래된 대발생에 대해 계통수를 기원시키는 것은 샘플 날짜와 뿌리부터 첨단까지의 거리 사이에 강력한 상관성을 밝혀주었고, 치환율은 년간 부위 당 8 × 10-4 였다 (13). 이것은 가장 최근의 대발생 3건의 계통이 모두 대략 2004년 경에, 대체로 동일한 시점에 공통 조상으로부터 분기되었다는 것을 시사하고, 각각의 대발생이 이의 천연 병원소의 동일한 유전적으로 다양한 바이러스 개체군으로부터의 독립적인 동물원성 감염 사건을 나타낸다는 가설을 뒷받침한다. 그들은 또한 2014년 EBOV 대발생이 천연 병원소로부터의 단일 전파와 그 이후 대발생 동안 인간 대 인간 전파에 의해 야기되었을 것임을 발견하였다. 그들 결과는 또한 시에라리온에서의 유행병 에피소드가 대략 동일 시점에 기니로부터의 2종의 유전적으로 별개인 바이러스의 유입에 기인하였을 것이라고 시사한다 (Gire, et al., 2014).
특히 인간 대 인간 전파 덕분에, 라싸 바이러스가 이의 원점으로부터 어떻게 확산되었는가를 결정하고 심지어 이러한 확산 400년의 역사를 역추적하는 것이 또한 가능하였다 (Andersen, et al., Cell 162(4):738-50, 2015).
2013-2015년 EBOV 대발생 동안 필요했던 작업 및 대발생 현장에서 의료진이 직면했던 어려움과 관련하여, 보다 일반적으로, 본 발명의 방법은 소수의 선택된 프로브를 사용하여 시퀀싱을 수행하는 것을 가능하게 만들어서 시퀀싱을 가속화시킬 수 있고, 따라서 샘플 채취부터 결과 입수까지 필요한 시간을 단축시킬 수 있다. 뿐만 아니라, 키트 및 시스템은 현장에서 사용가능하게 디자인될 수 있어서 환자의 진단이 샘플을 국가 또는 세계의 다른 부분으로 수송하거나 또는 발송할 필요없이 쉽게 수행될 수 있다.
상기 기술된 임의의 방법에서, 표적 서열 또는 이의 단편의 시퀀싱은 상기 기술된 임의의 시퀀싱 방법을 사용할 수 있다. 뿐만 아니라, 표적 서열 또는 이의 단편의 시퀀싱은 근실시간 시퀀싱일 수 있다. 표적 서열 또는 이의 단편의 시퀀싱은 이전에 기술된 방법에 따라서 수행될 수 있다 (실험 과정: [Matranga et al., 2014]; 및 [Gire, et al., 2014]). 표적 서열 또는 이의 단편의 시퀀싱은 다수개의 표적 서열의 병행 시퀀싱을 포함할 수 있다. 표적 서열 또는 이의 단편의 시퀀싱은 Illumina 시퀀싱을 포함할 수 있다.
선택된 프로브의 하나 이상과 하이브리드화하는 표적 서역 또는 이의 단편의 분석은 식별 분석일 수 있는데, 표적 서열 또는 이의 단편과 선택된 프로브의 하이브리드화는 샘플 내에 표적 서열의 존재를 의미한다.
현재, 1차 진단은 환자가 갖고 있는 증상을 기반으로 한다. 그러나, 다양한 질환은 동일한 증상을 공유할 수 있으므로 진단은 통계에 많이 의존한다. 예를 들어, 말라리아는 감기-유사 증상: 두통, 발열, 오한, 관절통, 구토, 용혈성 빈혈, 황달, 소변 중 헤모글로빈, 망막 손상, 및 경련을 촉발시킨다. 이들 증상은 또한 패혈증, 위장염, 및 바이러스 질환에서 공통이다. 그들 중에서, 에볼라 출혈열은 하기의 증상, 발열, 인후염, 근육통, 두통, 구토, 설사, 발진, 간 및 신장 기능 감소, 내부 및 외부 출혈을 갖는다.
환자가 예를 들어 열대 아프리카의 의료단에 출석했을 때, 기초 진단은 통계적으로 아프리카의 그 지역 내에서 말라리아가 가장 개연성있는 질환이기 때문에 말라리아로 결론내릴 것이다. 그러한 결과로 환자가 실제로 그 질환에 걸리지 않았을지라도 말라리아에 대해 치료받게 되어 결국 환자는 올바르게 치료되지 않게 된다. 이러한 올바른 치료의 부족은 특히 환자가 걸린 질환이 빠른 진화를 나타낼 때 생명 위협적일 수 있다. 환자에게 제공된 치료가 비효과적이고, 올바른 진단을 해서 환자에게 적절한 치료를 투여하는 것을 의료진이 깨닫기 전에 너무 늦을 수도 있다.
본 발명의 방법은 이러한 상황에 대한 해결책을 제공한다. 실제로, 가이드 RNA의 개수는 극적으로 감소될 수 있기 때문에, 다수의 질환, 예를 들어 바이러스 감염을 동시에 진단할 수 있도록, 단일 칩 상에, 각각의 그룹이 하나의 질환에 대해 특이적인, 그룹들에 분배되는 선택된 프로브를 제공하는 것을 가능하게 만든다. 본 발명 덕분에, 3종이 넘는 질환을 단일 칩 상에서 진단할 수 있고, 바람직하게, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20종을 초과하는 질환을 동시에 진단할 수 있으며, 바람직하게 질환은 소정 지리적 영역의 개체군 내에서 가장 일반적으로 발병되는 것이다. 선택된 프로브의 각 그룹이 진단된 질환 중 하나에 대해 특이적이므로, 보다 정확한 진단을 수행할 수 있고, 따라서 환자에게 부적절한 치료를 투여할 위험성이 감소된다.
다른 경우에서, 바이러스 감염과 같은 질환은 임의의 증상없이 발병될 수 있거나, 또는 증상을 야기하지만 환자가 의료진에게 나타나기 전에 소멸되었다. 이러한 경우에, 환자는 임의의 의료 지원을 찾지 않거나 또는 출석날 증상의 부재로 인해 진단이 복잡해 진다.
본 발명은 또한 핵산, 예컨대 미가공, 비정제 샘플 중 mRNA의 검출을 기반으로 질환의 진단, 병원체의 식별 및 치료의 최적화를 위한 다른 방법과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 이러한 상황을 해결하기 위한 강력한 도구를 제공한다. 실제로, 각각의 그룹이 소정 지역의 집단 내에서 발병된 가장 일반적인 질환 중 하나에 특이적인, 선택된 가이드 RNA의 다수 그룹이 단일 진단에 포함되므로, 의료진은 오직 환자로부터 채취된 생물학적 샘플을 칩과 접촉시키는 것만을 필요로 한다. 칩의 판독은 환자가 걸린 질환을 밝혀준다.
일부 경우에서, 환자는 특정 증상의 진단을 위해 의료진에게 출석한다. 본 발명의 방법은 어떠한 질환이 이들 증상을 야기시켰는지를 식별할뿐만 아니라 동시에 환자가 자각하지 못한 다른 질환을 앓고 있는지 여부를 결정하는 것을 가능하게 만든다.
이러한 정보는 대발생의 기전을 찾을 때 최고로 중요할 것이다. 실제로, 동일한 바이러스를 갖는 환자 그룹은 또한 대상체 대 대상체 전파 연결성을 시사하는 시간적 패턴을 보인다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 CRISPR 시스템 또는 이의 사용 방법은 바이러스 질환을 앓는 환자에서 질환 결과를 예측하는데 사용될 수 있다. 특별한 실시형태에서, 이러한 바이러스 질환은 라싸열을 포함할 수 있지만, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 라싸열 질환 결과와 관련된 특별한 인자는 연령, 신장 손상 정도 및/또는 CNS 손상을 포함할 수 있지만, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
미생물 유전자 교란의 스크리닝
일정한 예의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 CRISPR 시스템은 미생물의 유전적 교란을 스크리닝하는데 사용될 수 있다. 이러한 방법은 예를 들어 미생물 경로 및 기능적 네트워크를 설계하기 위해 유용할 수 있다. 미생물 세포는 유전자 변형될 수 있고 그런 후에 상이한 실험 조건 하에서 스크리닝될 수 있다. 상기 기술된 바와 같이, 본 명세서에서 개시된 실시형태는 복합적 방식으로 단일 개별 이산 부피에서 단일 표적, 또는 단일 샘플에서 다수 표적 분자에 대해 스크리닝될 수 있다. 유전자 변형된 미생물은 특정한 미생물 세포 또는 미생물 세포의 개체군에 의해 운반되는 특정한 유전자 변형을 식별하는 핵산 바코드 서열을 포함하도록 변형될 수 있다. 바코드는 식별자로서 사용되는 뉴클레오티드의 짧은 서열 (예를 들어, DNA, RNA, 또는 이의 조합)이다. 핵산 바코드는 4-100개 뉴클레오티드의 길이를 가질 수 있고 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 바코드로 세포를 식별하기 위한 방법은 당분야에 공지되어 있다. 따라서, 본 명세서에 기술된 CRISPR 이펙터 시스템의 가이드 RNA는 바코드를 검출하는데 사용될 수 있다. 양성 검출가능한 신호의 검출은 샘플에서 특정한 유전자 변형의 존재를 의미한다. 본 명세서에 개시된 방법은 시험되는 실험 조건 하에서 유전자 변형의 효과를 의미하는 상보성 유전자형 또는 표현형 판독을 검출하는 다른 방법과 조합될 수 있다. 스크리닝하려는 유전자 변형은 제한없이, 유전자 넉-인, 유전자 넉-아웃, 역위, 전좌, 전이, 또는 하나 이상의 뉴클레오티드 삽입, 결실, 치환, 돌연변이, 또는 기능적 결과 예컨대 변경된 단백질 안정성 또는 검출을 갖는 에피토프를 코딩하는 핵산의 첨가를 포함한다. 유사한 방식으로, 본 명세서에 기술된 방법은 유전자 조절 엘리먼트 및 유전자 발현 모듈의 특별한 배열의 기능성을 스크리닝하기 위해 합성 생물학 적용분야에서 사용될 수 있다.
일정한 예의 실시형태에서, 방법은 하이포모프를 스크리닝하는데 사용될 수 있다. 하이포모프의 생성 및 핵심 박테리아 기능성 유전자의 식별에서 그들의 용도 및 신규 항생제 치료제의 식별은 참조로 본 명세서에 편입시킨, 2016년 11월 4일 출원된 발명의 명칭 "Multiplex High-Resolution Detection of Micro-organism Strains, Related Kits, Diagnostic Methods and Screening Assays"의 PCT/US2016/060730에 개시된 바와 같다.
상이한 실험 조건은 상이한 화학제, 화학제의 조합, 상이한 농도의 화학제 또는 화학제의 조합, 화학제 또는 화학제의 조합에 대한 상이한 노출 기간, 상이한 물리적 변수, 또는 모두에 미생물의 노출을 포함할 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 화학제는 항생제 또는 항바이러스제이다. 스크리닝하려는 상이한 물리적 매개변수는 상이한 온도, 대기압, 상이한 대기 및 비대기 가스 농도, 상이한 pH 수준, 상이한 배양 배지 조성, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
환경적 샘플의 스크리닝
본 명세서에 개시된 방법은 표적 핵산 또는 폴리펩티드의 존재를 검출하여 오염에 대해 환경적 샘플을 스크리닝하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명은 미생물을 검출하는 방법을 제공하고, 이 방법은 본 명세서에 기술된 바와 같은 CRISPR 시스템을 샘플에 노출시키는 단계; 하나 이상의 가이드 RNA와 하나 이상의 미생물-특이적 표적 RNA 또는 하나 이상의 기폭제 RNA의 결합을 통해서 RNA 이펙터 단백질을 활성화시켜 검출가능한 양성 신호를 생성시키는 단계를 포함한다. 양성 신호가 검출될 수 있고 샘플 중 하나 이상의 미생물의 존재를 의미한다. 일부 실시형태에서, CRISPR 시스템은 본 명세서에 기술된 바와 같이 기재 상에 존재할 수 있고, 기재는 샘플에 노출될 수 있다. 다른 실시형태에서, 동일한 CRISPR 시스템, 및/또는 상이한 CRISPR 시스템이 기재 상의 다수의 별개 위치에 적용될 수 있다. 추가 실시형태에서, 상이한 CRISPR 시스템은 각 위치에서 상이한 미생물을 검출할 수 있다. 상기에 더욱 상술한 바와 같이, 기재는 예를 들어 제한없이, 종이 기재, 파브릭 기재, 또는 가요성 중합체-기반 기재를 포함하는, 가요성 재료 기재일 수 있다.
본 발명에 따라서, 기재는 샘플채취하려는 유체 중에 기재를 일시적으로 함침시키거나, 기재에 시험하려는 유체를 도포하거나, 또는 시험하려는 표면을 기재와 접촉시켜서, 수동적으로 샘플에 노출될 수 있다. 기재에 샘플을 유입시키는 임의의 수단이 적절하게 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명에서 사용을 위한 샘플은 생물학적 또는 환경적 샘플, 예컨대 식품 샘플 (신선 과일 또는 채소, 육류), 음료 샘플, 종이 표면, 파브릭 표면, 금속 표면, 목재 표면, 플라스틱 표면, 토양 샘플, 담수 샘플, 폐수 샘플, 염수 샘플, 대기 공기 또는 다른 가스 샘플에의 노출, 또는 이의 조합일 수 있다. 예를 들어, 제한없이 금속, 목재, 플라스틱, 고무 등을 포함하는 임의의 재료로 만들어진 가정용/상업적/산업적 표면을 면봉으로 닦아서 오염을 시험할 수 있다. 토양 샘플은 병원성 박테리아 또는 기생충, 또는 다른 미생물의 존재, 환경적 목적 및/또는 인간, 동물 또는 식물 질환 검사를 위해 시험될 수 있다. 물 샘플 예컨대 담수 샘플, 폐수 샘플, 또는 염수 샘플은 예를 들어, 크립토스포리듐 파르븀 (Cryptosporidium parvum), 지아르디아 람블리아 (Giardia lamblia), 또는 다른 미생물 오염의 존재를 검출하기 위해, 청정도 및 안정성, 및/또는 휴대성에 대해 평가될 수 있다. 추가 실시형태에서, 생물학적 샘플은 제한없이 조직 샘플, 타액, 혈액, 혈장, 혈청, 대변, 소변, 객담, 점액질, 림프, 활액, 뇌척수액, 복수, 흉수, 혈청종, 고름, 또는 피부 또는 점막 표면의 스왑을 포함하는 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 특정한 실시형태에서, 환경적 샘플 또는 생물학적 샘플은 미가공 샘플일 수 있고/있거나 하나 이상의 표적 분자는 방법의 적용 이전에 샘플로부터 정제되지 않을 수 있거나 또는 증폭되지 않을 수 있다. 미생물의 식별은 임의의 많은 적용분야에서 유용하고/하거나 필요할 수 있고, 따라서 당업자가 적절하다고 여기는 임의 출처 유래의 임의 유형의 샘플이 본 발명에 따라서 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 레스토랑 또는 다른 식품 제공처에서 박테리아, 예컨대 이. 콜라이에 의한 식품 오염의 점검; 식품 표면; 살모넬라 (Salmonella), 캄필로박터 (Campylobacter), 또는 이. 콜라이와 같은 병원체에 대한 물 검사; 또한 제조사 및 규제 기관이 육류원의 순도를 결정하기 위해 식품 품질 점검; 병원체 예컨대 레지오넬라 (Legionella)에 의한 공기 오염의 확인; 페디오코커스 (Pediococcus) 및 락토바실러스 (Lactobacillus)와 같은 병원체에 의한 맥주의 오염 또는 부패 여부 점검; 제조 동안 박테리아 또는 진균에 의한 살균 또는 미살균 치즈의 오염.
본 발명에 따라서 미생물은 식품 또는 소모성 제품 부패를 초래하는 미생물 또는 병원성 미생물일 수 있다. 병원성 미생물은 병원성일 수 있거나 또는 아니면 인간, 동물 또는 식물에게 바람직하지 않을 수 있다. 인간 또는 동물 목적을 위해, 미생물은 질환을 야기할 수 있거나 또는 질병을 일으킬 수 있다. 본 발명의 동물 또는 수의학적 적용은 미생물에 감염된 동물을 식별할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법 및 시스템은 제한없이, 켄넬 코프, 공수병 바이러스, 및 심장사상충을 포함하는 병원체로 반려동물을 식별할 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법 및 시스템은 육종 목적으로 친자 감별에 사용될 수 있다. 식물 미생물은 식물에 유해하거나 또는 질환을 초래할 수 있고, 수확량을 감소시킬 수 있거나 또는 색상, 맛, 견실성, 냄새와 같은 특성을 변경시킬 수 있고, 식품 또는 소비성 오염 목적의 경우, 미생물은 식품 또는 소모성 제품의 맛, 냄새, 색상, 견실성 또는 다른 상업적 특성에 부정적으로 영향을 미칠 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 미생물은 박테리아 종이다. 박테리아는 정신친화성 (psychotroph), 대장균형, 락트산 박테리아, 또는 포자-형성 박테리아일 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 박테리아는 질환 또는 질병을 야기하는 임의의 박테리아 종일 수 있거나, 또는 아니면 원치않는 생성물 또는 특성을 일으킨다. 본 발명에 따라서 박테리아는 인간, 동물 또는 식물에 병원성일 수 있다.
샘플 유형
본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기에 적절한 샘플은 유기체 또는 이의 일부분, 예컨대 식물, 동물, 박테리아 등으로부터 수득된 임의의 통상적인 생물학적 샘플을 포함한다. 특정 실시형태에서, 생물학적 샘플은 동물 대상체, 예컨대 인간 대상체로부터 수득된다. 생물학적 샘플은 제한없이, 단일 세포 유기체, 예컨대 박테리아, 효모, 원생동물, 및 아메바 등, 다세포 유기체 (예컨대 식물 또는 동물로서, 건강하거나 또는 외관상 건강한 인간 대상체 또는 진단 또는 검사해야 하는 병태 또는 질환, 예컨대 병원성 미생물, 예컨대 병원성 박테리아 또는 바이러스에 의한 감염에 걸린 인간 환자 유래 샘플 포함)를 포함한 임의의 살아있는 유기체로부터 수득되거나, 그로부터 배출되거나, 또는 분비되는 임의의 고형 또는 유체 샘플이다. 예를 들어, 생물학적 샘플은 예를 들어, 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 대변, 객담, 점액질, 림프액, 활액, 담즙, 복수, 흉수, 혈청종, 타액, 뇌척수액, 수양액 또는 유리체액, 또는 임의의 신체 분비물, 여출액, 삼출액 (예를 들어, 농양 또는 감염 또는 염증의 임의의 다른 부위로부터 수득된 유체), 또는 관절로부터 수득된 유체 (예를 들어, 정상 관절 또는 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍성 또는 패혈성 관절염에 걸린 관절), 또는 피부 또는 점막 표면의 스왑으로부터 수득된 생물학적 유체일 수 있다.
샘플은 또한 임의의 장기 또는 조직으로부터 수득된 샘플 (생검 또는 부검 표본, 예컨대 종양 생검 포함)일 수 있거나 또는 세포 (초대 세포 또는 배양 세포이건 무관) 또는 임의 세포, 조직 또는 장기에 의해 조건화된 배지를 포함할 수 있다. 예시적인 샘플은 제한없이, 세포, 세포 용해물, 혈액 도말 샘플, 세포원심분리 제조물, 세포학 도말 샘플, 체액 (예를 들어, 혈액, 혈장, 혈청, 타액, 객담, 소변, 기관지폐포 세척액, 정액 등), 조직 생검 (예를 들어, 종양 생검), 세침 흡인물, 및/또는 조직 절편 (예를 들어, 크라이오스태트 조직 절편 및/또는 파라핀-포매 조직 절편)을 포함한다. 다른 예에서, 샘플은 순환성 종양 세포 (세포 표면 마커로 식별할 수 있음)를 포함한다. 특정한 예에서, 샘플은 직접적으로 (예를 들어, 신선 또는 냉동) 사용되거나, 또는 사용 전에, 예를 들어 고정 (예를 들어, 포르말린 사용) 및/또는 왁스에 포매 (예컨대 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 조직 샘플)에 의해 조작될 수 있다. 대상체로부터 조직을 수득하는 임의 방법이 이용될 수 있고, 사용되는 방법의 선택은 다양한 인자들 예컨대 조직의 유형, 대상체의 연령, 또는 의사가 이용가능한 절차에 의존하게 된다는 것을 이해하게 될 것이다. 이러한 샘플의 획득을 위한 표준 기술은 당분야에서 입수가능하다. 예를 들어, 문헌 [Schluger et al., J. Exp. Med. 176:1327-33 (1992)]; [Bigby et al., Am. Rev. Respir. Dis. 133:515-18 (1986)]; [Kovacs et al., NEJM 318:589-93 (1988)]; 및 [Ognibene et al., Am. Rev. Respir. Dis. 129:929-32 (1984)]을 참조한다.
다른 실시형태에서, 샘플은 환경적 샘플, 예컨대 물, 토양, 또는 표면 예컨대 산업적 또는 의학적 표면일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미국 공개 특허 출원 번호 2013/0190196에 개시된 바와 같은 방법은 고도의 감도 및 특이도로 미가공 세포 샘플로부터 직접적으로 유래된, 핵산 서명, 특히 RNA 수준의 검출에 적용될 수 있다. 각각의 관심 병원체에 특이적인 서열은 BLAST 소프트웨어에 의해서 다른 유기체의 모든 코딩 서열과 관심 병원체 유래 코딩 서열을 비교하여 식별될 수 있거나 또는 선택될 수 있다.
본 개시 내용의 몇몇 실시형태는 임상적 혈액 샘플을 성공적으로 분획화하기 위해 당분야에 공지된 절차 및 접근법의 사용을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Han Wei Hou et al., Microfluidic Devices for Blood Fractionation, Micromachines 2011, 2, 319-343]; [Ali Asgar S. Bhagat et al., Dean Flow Fractionation (DFF) Isolation of Circulating Tumor Cells (CTCs) from Blood, 15th International Conference on Miniaturized Systems for Chemistry and Life Sciences, October 2-6, 2011, Seattle, WA]; 및 국제 공개 특허 출원 번호 WO2011109762에 기술된 절차를 참조하고, 이들의 개시 내용은 본 명세서에 그들 전체로 참조로 편입된다. 혈액 샘플은 검사 목적을 위해 샘플 크기를 증가시키도록 일반적으로 배양으로 확장된다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플은 배양에 의한 확장 필요없이 본 명세서에 기술된 바와 같은 방법에서 사용될 수 있다.
또한, 본 개시 내용의 몇몇 실시형태는 그 개시 내용이 전체로 참조로 본 명세서에 편입되는, [Han Wei Hou et al., Pathogen Isolation from Whole Blood Using Spiral Microchannel, Case No. 15995JR, Massachusetts Institute of Technology, 원고 준비중]에 기술된 바와 같이, 나선형 마이크로채널을 사용하여 전혈로부터 병원체를 성공적으로 단리하기 위해 당분야에 공지된 절차 및 접근법의 사용을 포함한다.
본 명세서에서 개시된 실시형태의 증가된 감도때문에, 일정한 예의 실시형태에서, 어세이 및 방법은 검출하려는 표적 분자를 샘플로부터 더 분획화시키거나 또는 정제시키지 않는 샘플 또는 미가공 샘플에 대해 수행될 수 있다.
미생물의 예
본 명세서에 개시된 실시형태는 수많은 상이한 미생물을 검출하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 미생물은 박테리아, 진균, 원생동물, 기생충 및 바이러스를 포함한다.
박테리아
다음은 본 명세서에서 개시된 실시형태를 사용하여 검출될 수 있는 미생물 유형의 예시적인 목록을 제공한다. 일정한 예의 실시형태에서, 미생물은 박테리아이다. 개시된 방법에 따라서 검출할 수 있는 박테리아의 예는 제한없이 특히 아시네토박터 바우만니 (Acinetobacter baumanii), 악티노바실러스 (Actinobacillus) sp., 악티노마이세테스 (Actinomycetes), 악티노마이세트 (Actinomyces) sp. (예컨대 악티노마이세스 이스라엘리 (Actinomyces israelii) 및 악티노마이세스 나에스룬디 (Actinomyces naeslundii)), 애로모나스 (Aeromonas) sp. (예컨대 애로모나스 히드로필라 (Aeromonas hydrophila), 애로모나스 베로니 (Aeromonas veronii) 생물형 소브리아 (애로모나스 소브리아 (Aeromonas sobria), 및 애로모나스 카비아에 (Aeromonas caviae)), 아나플라스마 파고시토필럼 (Anaplasma phagocytophilum), 아나플라스마 마르기날레 (Anaplasma marginale), 알칼리게네스 실로소시단스 (Alcaligenes xylosoxidans), 아시네토박터 바우마니이 (Acinetobacter baumanii), 악티노바실러스 악티노마이세템코미탄스 (Actinobacillus actinomycetemcomitans), 바실러스 (Bacillus) sp. (예컨대, 바실러스 안트라시스 (Bacillus anthracis), 바실러스 세레우스 (Bacillus cereus), 바실러스 서브틸리스 (Bacillus subtilis), 바실러스 투린지엔시스 (Bacillus thuringiensis), 및 바실러스 스테아로써모필러스 (Bacillus stearothermophilus)), 박테로이데스 (Bacteroides) sp. (예컨대, 박테로이데스 프라길리스 (Bacteroides fragilis)), 바르토넬라 (Bartonella) sp. (예컨대, 바르토넬라 바실리포르미스 (Bartonella bacilliformis) 및 바르토넬라 헨셀라에 (Bartonella henselae), 비피도박테리움 (Bifidobacterium) sp., 보르데텔라 (Bordetella) sp. (예컨대, 보르데텔라 퍼투시스 (Bordetella pertussis), 보르데텔라 파라퍼투시스 (Bordetella parapertussis), 및 포르데텔라 브론치셉티카 (Bordetella bronchiseptica)), 보렐리아 (Borrelia) sp. (예컨대, 보렐리아 레쿠렌티스 (Borrelia recurrentis), 및 보렐리아 부르그도르페리 (Borrelia burgdorferi)), 브루셀라 (Brucella) sp. (예컨대, 브루셀라 아보르투스 (Brucella abortus), 브루셀라 카니스 (Brucella canis), 브루셀라 멜린텐시스 (Brucella melintensis) 및 브루셀라 수이스 (Brucella suis)), 버크홀데리아 (Burkholderia) sp. (예컨대, 버크홀데리아 슈도말레이 (Burkholderia pseudomallei) 및 버크홀데리아 세파시아 (Burkholderia cepacia)), 캄필로박터 (Campylobacter) sp. (예컨대, 캄필로박터 제주니 (Campylobacter jejuni), 캄필로박터 콜라이 (Campylobacter coli), 캄필로박터 라리 (Campylobacter lari) 및 캄필로박터 페투스 (Campylobacter fetus)), 카프노시토파가 (Capnocytophaga) sp., 카디오박테리움 호미니스 (Cardiobacterium hominis), 클라미디아 트라코마티스 (Chlamydia trachomatis), 클라미도필라 뉴모니아에 (Chlamydophila pneumoniae), 클라미도필라 프시타시 (Chlamydophila psittaci), 시트로박터 (Citrobacter) sp. 콕시엘라 부르네티이 (Coxiella burnetii), 코리네박테리움 (Corynebacterium) sp. (예컨대, 코리네박테리움 디프테리아에 (Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테리움 제이케움 (Corynebacterium jeikeum) 및 코리네박테리움 (Corynebacterium)), 클로스트리듐 (Clostridium) sp. (예컨대 클로스트리듐 퍼프린젠스 (Clostridium perfringens), 클로스트리듐 디피실 (Clostridium difficile), 클로스트리듐 보툴리늄 (Clostridium botulinum) 및 클로스트리듐 테타니 (Clostridium tetani)), 에이케넬라 코로덴스 (Eikenella corrodens), 엔테로박터 (Enterobacter) sp. (예컨대, 엔테로박터 애로제네스 (Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 아글로머란스 (Enterobacter agglomerans), 엔테로박터 클로아카에 (Enterobacter cloacae) 및 기회감염성 에스케리치아 콜라이 (Escherichia coli), 예컨대 장독소원성 이. 콜라이 (E. coli), 장침습성 이. 콜라이, 장병원성 이. 콜라이, 장출혈성 이. 콜라이, 장응집성 이. 콜라이 및 요로병원성 이. 콜라이를 포함한, 에스케리치아 콜라이), 엔테로코커스 (Enterococcus) sp. (예컨대, 엔테로코커스 패칼리스 (Enterococcus faecalis) 및 엔테로코커스 패시움 (Enterococcus faecium)), 엘리키아 (Ehrlichia) sp. (예컨대, 엘리키아 카페엔시아 (Ehrlichia chafeensia) 및 엘리키아 카니스 (Ehrlichia canis)), 에피더모피톤 플로코섬 (Epidermophyton floccosum), 에리시펠로트릭스 루시오파티아에 (Erysipelothrix rhusiopathiae), 유박테리움 (Eubacterium) sp., 프란시셀라 툴라렌시스 (Francisella tularensis), 푸소박테리움 뉴클레아텀 (Fusobacterium nucleatum), 가드네렐라 바지날리스 (Gardnerella vaginalis), 게멜라 모빌로럼 (Gemella morbillorum), 해모필러스 (Haemophilus) sp. (예컨대, 해모필러스 인플루엔자 (Haemophilus Influenzae), 해모필러스 두크레이이 (Haemophilus ducreyi), 해모필러스 애집티우스 (Haemophilus aegyptius), 해모필러스 파라인플루엔자에 (Haemophilus Parainfluenzae), 해모필러스 해몰리티커스 (Haemophilus haemolyticus) 및 해모필러스 파라해몰리티커스 (Haemophilus parahaemolyticus), 헬리코박터 (Helicobacter) sp. (예컨대, 헬리코박터 필로리 (Helicobacter pylori), 헬리코박터 시나에디 (Helicobacter cinaedi) 및 헬리코박터 펜넬리아에 (Helicobacter fennelliae)), 킨겔라 킨기이 (Kingella kingii), 클렙시엘라 (Klebsiella) sp. (예컨대, 클렙시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumoniae), 클렙시엘라 그라눌로마티스 (Klebsiella granulomatis) 및 클렙시엘라 옥시토카 (Klebsiella oxytoca)), 락토바실러스 (Lactobacillus) sp., 리스테리아 모노시토제네스 (Listeria monocytogenes), 렙토스피라 인테로간스 (Leptospira interrogans), 레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila), 렙토스피라 인테로간스 (Leptospira interrogans), 펩토스트렙토코커스 (Peptostreptococcus) sp., 만헤이미아 헤몰리티카 (Mannheimia hemolytica), 마이크로스포럼 카니스 (Microsporum canis), 모라셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis), 모르가넬라 (Morganella) sp., 모빌룬커스 (Mobiluncus) sp., 마이크로코커스 (Micrococcus) sp., 마이코박테리움 (Mycobacterium) sp. (예컨대, 마이코박테리움 레프라에 (Mycobacterium leprae), 마이코박테리움 튜버큘로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 파라튜버큘로시스 (Mycobacterium paratuberculosis), 마이코박테리움 인트라셀룰라레 (Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 마이코박테리움 보비스 (Mycobacterium bovis), 및 마이코박테리움 마리넘 (Mycobacterium marinum)), 마이코플라즘 (Mycoplasm) sp. (예컨대, 마이코플라스마 뉴모니아에 (Mycoplasma pneumoniae), 마이코플라스마 호미니스 (Mycoplasma hominis) 및 마이코플라스마 제니탈리움 (Mycoplalsma genitalium)), 노카르디아 (Nocardia) sp. (예컨대, 노카르디아 아스테로이데스 (Nocardia asteroides), 노카르디아 시리아시제오르기카 (Nocardia cyriacigeorgica) 및 노카르디아 브라실리엔시스 (Nocardia brasiliensis)), 네이세리아 (Neisseria) sp. (예컨대, 네이세리아 고노레아 (Neisseria gonorrhoeae) 및 네이세리아 메닌지티디스 (Neisseria meningitidis)), 파스퇴렐라 멀토시다 (Pasteurella multocida), 피티로스포럼 오르비쿨라레 (Pityrosporum orbiculare) (말라세지아 푸르푸르 (Malassezia furfur)), 플레시오모나스 시겔로이데스 (Plesiomonas shigelloides), 프레보텔라 (Prevotella) sp., 폴피로모나스 (Porphyromonas) sp., 프레보텔라 멜라니노제니카 (Prevotella melaninogenica), 프로테우스 (Proteus) sp. (예컨대, 프로테우스 불가리스 (Proteus vulgaris) 및 프로테우스 미라빌리스 (Proteus mirabilis)), 프로비덴시아 (Providencia) sp. (예컨대, 프로비덴시아 알칼리파시엔스 (Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리 (Providencia rettgeri) 및 프로비덴시아 스투아르티 (Providencia stuartii)), 슈도모나스 애루지노사 (Pseudomonas aeruginosa), 프로피오니박테리움 아크네스 (Propionibacterium acnes), 로도코커스 에쿠이 (Rhodococcus equi), 리켓치아 (Rickettsia) sp. (예컨대, 리켓치아 리켓치이 (Rickettsia rickettsii), 리켓치아 아카리 (Rickettsia akari) 및 리켓치아 프로와제키이 (Rickettsia prowazekii), 오리엔티아 쯔쯔가무시 (Orientia tsutsugamushi) (이전: 리켓치아 쯔쯔가무시 (Rickettsia tsutsugamushi)) 및 리켓치아 티피 (Rickettsia typhi)), 로도코커스 (Rhodococcus) sp., 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens), 스테노트로포모나스 말토필라 (Stenotrophomonas maltophilia), 살모넬라 (Salmonella) sp. (예컨대, 살모넬라 엔테리카 (Salmonella enterica), 살모넬라 티피 (Salmonella typhi), 살모넬라 파라티피 (Salmonella paratyphi), 살모넬라 엔테리티디스 (Salmonella enteritidis), 살모넬라 콜레라수이스 (Salmonella cholerasuis) 및 살모넬라 티피뮤리움 (Salmonella typhimurium)), 세라티아 (Serratia) sp. (예컨대, 세라티아 마르세산스 (Serratia marcesans) 및 세라티아 리퀴파시엔스 (Serratia liquifaciens)), 시겔라 (Shigella) sp. (예컨대, 시겔라 디센테리아에 (Shigella dysenteriae), 시겔라 프렉스네리 (Shigella flexneri), 시겔라 보이디이 (Shigella boydii) 및 시겔라 손네이 (Shigella sonnei)), 스타필로코커스 (Staphylococcus) sp. (예컨대 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스 (Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 헤몰리티커스 (Staphylococcus hemolyticus), 스타필로코커스 사프로피티커스 (Staphylococcus saprophyticus)), 스트렙토코커스 (Streptococcus) sp. (예컨대, 스트렙토코커스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae) (예를 들어, 클로람페니콜-내성 혈청형 4 스트렙토코커스 뉴모니아, 스펙티노마이신-내성 혈청형 6B 스트렙토코커스 뉴모니아, 스트렙토마이신-내성 혈청형 9V 스트렙토코커스 뉴모니아, 에리쓰로마이신-내성 혈청형 14 스트렙토코커스 뉴모니아, 옵토킨-내성 혈청형 14 스트렙토코커스 뉴모니아, 리팜피신-내성 혈청형 18C 스트렙토코커스 뉴모니아, 테트라사이클린-내성 혈청형 19F 스트렙토코커스 뉴모니아, 페니실린-내성 혈청형 19F 스트렙토코커스 뉴모니아, 및 트리메토프림-내성 혈청형 23F 스트렙토코커스 뉴모니아, 클로람페니콜-내성 혈청형 4 스트렙토코커스 뉴모니아, 스펙티노마이신-내성 혈청형 6B 스트렙토코커스 뉴모니아, 스트렙토마이신-내성 혈청형 9V 스트렙토코커스 뉴모니아, 옵토킨-내성 혈청형 14 스트렙토코커스 뉴모니아, 리팜피신-내성 혈청형 18C 스트렙토코커스 뉴모니아, 페니실린-내성 혈청형 19F 스트렙토코커스 뉴모니아, 또는 트리메토프림-내성 혈청형 23F 스트렙토코커스 뉴모니아), 스트렙토코커스 아갈락티아 (Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 뮤탄스 (Streptococcus mutans), 스트렙토코커스 피로제네스 (Streptococcus pyogenes), 그룹 A 스트렙토코커스, 스트렙토코커스 피로제네스, 그룹 B 스트렙토코커스, 스트렙토코커스 아갈락티아, 그룹 C 스트렙토코커스, 스트렙토코커스 안지노서스 (Streptococcus anginosus), 스트렙토코커스 에퀴스밀리스 (Streptococcus equismilis), 그룹 D 스트렙토코커스, 스트렙토코커스 보비스 (Streptococcus bovis), 그룹 F 스트렙토코커스, 및 스트렙토코커스 안지노서스 그룹 G 스트렙토코커스), 스피릴럼 미너스 (Spirillum minus), 스트렙토바실러스 모닐리포르미 (Streptobacillus moniliformi), 트레포네마 (Treponema) sp. (예컨대, 트레포네마 카라테움 (Treponema carateum), 트레포네마 페테누에 (Treponema petenue), 트레포네마 팔리둠 (Treponema pallidum) 및 트레포네마 엔데미컴 (Treponema endemicum), 트리코피톤 루브럼 (Trichophyton rubrum), 티. 멘타그로피테스 (T. mentagrophytes), 프로테리마 위펠리이 (Tropheryma whippelii), 우레아플라스마 우레아리티컴 (Ureaplasma urealyticum), 베일로넬라 (Veillonella) sp., 비브리오 (Vibrio) sp. (예컨대, 비브리오 콜레라에 (Vibrio cholerae), 비브리오 파라헤몰리티커스 (Vibrio parahemolyticus), 비브리오 벌니피커스 (Vibrio vulnificus), 비브리오 파라해몰리티커스 (Vibrio parahaemolyticus), 비브리오 벌니피커스 (Vibrio vulnificus), 비브리오 알기놀리티커스 (Vibrio alginolyticus), 비브리오 미미커스 (Vibrio mimicus), 비브리오 홀리사에 (Vibrio hollisae), 비브리오 플루비알리스 (Vibrio fluvialis), 비브리오 멧치니코비이 (Vibrio metchnikovii), 비브리오 담셀라 (Vibrio damsela) 및 비브리오 퍼니시이 (Vibrio furnisii)), 여시니아 (Yersinia) sp. (예컨대, 여시니아 엔테로콜리티카 (Yersinia enterocolitica), 여시니아 페스티스 (Yersinia pestis), 및 여시니아 슈도튜버큘로시스 (Yersinia pseudotuberculosis)) 및 잔토모나스 말토필리아 (Xanthomonas maltophilia) 중 어느 하나 이상 (또는 이의 임의 조합)을 포함한다.
진균
일정한 예의 실시형태에서, 미생물은 진균 또는 진균 종이다. 개시된 방법에 따라서 검출할 수 있는 진균의 예는 제한없이 아스퍼질러스 (Aspergillus), 블라스토마이세스 (Blastomyces), 칸디디아시스 (Candidiasis), 콕시디오도마이코시스 (Coccidiodomycosis), 크립토코커스 네오포르만스 (Cryptococcus neoformans), 크립토코커스 가티 (Cryptococcus gatti), sp., 히스토플라스마 (Histoplasma) sp. (예컨대, 히스토플라스마 캡술라텀 (Histoplasma capsulatum), 뉴모시스티스 sp. (예컨대, 뉴모시스티스 지로벡시이 (Pneumocystis jirovecii)), 스타키보트리스 (예컨대, 스타키보트리스 카르타럼 (Stachybotrys chartarum)), 무크로임코시스 (Mucroymcosis), 스포로트릭스 (Sporothrix), 진균성 눈 감염 백선, 엑세로힐럼 (Exserohilum), 클라도스포리움 (Cladosporium) 중 어느 하나 이상 (또는 이의 임의 조합)을 포함한다.
일정한 예의 실시형태에서, 진균은 효모이다. 개시된 방법에 따라서 검출할 수 있는 효모의 예는 제한없이 아스퍼질러스 (Aspergillus) 종 (예컨대, 아스퍼질러스 푸미가터스 (Aspergillus fumigatus), 아스퍼질러스 플라버스 (Aspergillus flavus) 및 아스퍼질러스 클라바터스 (Aspergillus clavatus)), 크립토코커스 (Cryptococcus) sp. (예컨대, 크립토코커스 네오포르만스 (Cryptococcus neoformans), 크립토코커스 가티 (Cryptococcus gattii), 크립토코커스 라우렌티이 (Cryptococcus laurentii) 및 크립토코커스 알비더스 (ryptococcus albidus), 지오트리컴 (Geotrichum) 종, 사카로마이세스 (Saccharomyces) 종, 한세눌라 (Hansenula) 종, 칸디다 종 (예컨대 칸디다 알비칸스 (Candida albicans), 클루이베로마이세스 (Kluyveromyces) 종, 데바리오마이세스 (Debaryomyces) 종, 피키아 (Pichia) 종, 또는 이의 조합 중 하나 이상 (또는 이의 조합)을 포함한다. 일정한 예의 실시형태에서, 진균은 곰팡이이다. 곰팡이의 예는 제한없이, 제한없이, 페니실리움 (Penicillium) 종, 클라도스포리움 (Cladosporium) 종, 비소클라미스 (Byssochlamys) 종, 또는 이의 조합을 포함한다.
원생동물
일정한 예의 실시형태에서, 미생물은 원생동물이다. 개시된 방법 및 장치에 따라서 검출할 수 있는 원생동물의 예는 제한없이 유글레노조아 (Euglenozoa), 헤테로로보세아 (Heterolobosea), 디플로모나디다 (Diplomonadida), 아메보조아 (Amoebozoa), 블라스토시스틱 (Blastocystic), 및 아피콤플렉사 (Apicomplexa) 중 어느 하나 이상 (또는 이의 임의 조합)을 포함한다. 예시적인 유글레노자는 제한없이, 트리파노소마 크루지 (Trypanosoma cruzi) (샤가스 병), 티. 브루세이 감비엔스 (T. brucei gambiense), 티. 브루세이 로데시엔스 (T. brucei rhodesiense), 리슈마니아 브라질리엔시스 (Leishmania braziliensis), 엘. 인판텀 (L. infantum), 엘. 멕시카나 (L. mexicana), 엘. 마조르 (L. major), 엘. 트로피카 (L. tropica), 및 엘. 도노바니 (L. donovani)를 포함한다. 예시적인 헤테로로보세아는 제한없이, 내글레리아 파울러리 (Naegleria fowleri)를 포함한다. 예시적인 디플로모나디드는 제한없이, 지아르디아 인테스티날리스 (Giardia intestinalis) (지. 람블리아 (G. lamblia), 지. 듀오데날리스 (G. duodenalis))를 포함한다. 예시적인 아메보조아는 제한없이, 아칸타메바 카스텔라니이 (Acanthamoeba castellanii), 발라무티아 마드릴라리스 (Balamuthia madrillaris), 엔타메바 히스톨리티카 (Entamoeba histolytica)를 포함한다. 예시적인 블라스토시스트는 제한없이, 블라스토시스틱 호미니스 (Blastocystic hominis)를 포함한다. 예시적인 아피콤플렉사는 제한없이, 바베시아 미크로티 (Babesia microti), 크립토스포리듐 파르븀 (Cryptosporidium parvum), 시클로스포라 카이에타넨시스 (Cyclospora cayetanensis), 플라스모듐 팔시파럼 (Plasmodium falciparum), 피. 비박스 (P. vivax), 피. 오발레 (P. ovale), 피. 말라리아에 (P. malariae), 및 톡소플라스마 곤디 (Toxoplasma gondii)를 포함한다.
기생충
일정한 예의 실시형태에서, 미생물은 기생충이다. 개시된 방법에 따라서 검출할 수 있는 기생충의 예는 제한없이 온코세르카 (Onchocerca) 종 및 플라스모듐 (Plasmodium) 종 중 하나 이상 (또는 이의 임의 조합)을 포함한다.
바이러스
일정한 예의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 시스템, 장치, 및 방법은 샘플에서 바이러스를 검출하는 것에 관한 것이다. 본 명세서에서 개시된 실시형태는 (예를 들어, 대상체 또는 식물의) 바이러스 감염을 검출하거나, 또는 단일 뉴클레오티드 다형성이 상이한 바이러스 균주를 포함하여, 바이러스 균주의 결정에 사용될 수 있다. 바이러스는 DNA 바이러스, RNA 바이러스, 또는 레트로바이러스일 수 있다. 본 발명에서 유용한 바이러스의 비제한적인 예는 제한없이, 에볼라, 홍역, SARS, 치쿤구니아, 간염, 마르부르크, 황열, MERS, 뎅기, 라싸, 인플루엔자, 라브도바이러스 또는 HIV를 포함한다. 간염 바이러스는 A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, 또는 C형 간염 바이러스를 포함할 수 있다. 인플루엔자 바이러스는 예를 들어, A형 인플루엔자 또는 B형 인플루엔자를 포함할 수 있다. HIV는 HIV 1 또는 HIV 2를 포함할 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 바이러스 서열은 인간 호흡기 세포융합 바이러스, 수단 에볼라 바이러스, 분디분교 바이러스, 타이 포레스트 에볼라 바이러스, 레스톤 에볼라 바이러스, 아키모타, 애데스 플라비바이러스, 아구아카테 바이러스, 아까바네 바이러스, 알레티노피드 렙타레나바이러스, 알파우아요 맘마레나바이러스, 아마파리 엠마레나 바이러스, 안데스 바이러스, 아포이 바이러스, 아라반 바이러스, 아로아 바이러스, 아룸워트 바이러스, 대서양 연어 파라믹소바이러스, 오스트레일리아 박쥐 릿사바이러스, 조류 보르나바이러스, 조류 메타뉴모바이러스, 조류 파라믹소바이러스, 펭귄 또는 포클랜드섬 바이러스, BK 폴리오마바이러스, 바가자 바이러스, 반나 바이러스, 박쥐 헤페바이러스, 박쥐 사포바이러스, 베어 캐년 맘마레나바이러스, 베일롱 바이러스, 베타코로노아바이러스, 베타파필로마바이러스 1-6, 반자 바이러스, 보켈로 박쥐 릿사바이러스, 보르나병 바이러스, 버번 바이러스, 소 헤파시바이러스, 소 파라인플루엔자 바이러스 3, 소 호흡기 세포융합 바이러스, 브라조란 바이러스, 부니암웨라 바이러스, 칼리시바이러스과 바이러스, 캘리포니아 뇌염 바이러스, 칸디루 바이러스, 개 디스템퍼 바이러스, 개 뉴모바이러스, 체다 바이러스, 세포융합제 바이러스, 세타시안 모르빌리바이러스, 찬디푸라 바이러스, 챠오양 바이러스, 차파레 맘마레나바이러스, 치쿤구니아 바이러스, 콜로버스 원숭이 파필로마바이러스, 콜로라도 진드기열 바이러스, 우두 바이러스, 크림-콩고 출혈열 바이러스, 쿨렉스 플라비바이러스, 쿠픽시 맘마레나바이러스, 뎅기 바이러스, 도브라바-벨그라데 바이러스, 동강 바이러스, 두그베 바이러스, 듀벤헤이즈 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 엔테베 박쥐 바이러스, 장바이러스 A-D, 유럽 박쥐 릿사바이러스 1-2, 이야크 바이러스, 고양이 모빌리바이러스, 페르-드-랑스 파라믹소바이러스, 피츠로이 리버 바이러스, 플라비바이러스과 바이러스, 플렉살 맘마레나바이러스, GB 바이러스 C, 가이로 바이러스, 제미서큘러바이러스, 거위 파라믹소바이러스 SF02, 그레이트 아일랜드 바이러스, 구아나리토 맘마레나바이러스, 한탄 바이러스, 한타바이러스 Z10, 하트랜드 바이러스, 헨드라 바이러스, A/B/C/E형 간염 바이러스, 델타형 간염 바이러스, 인간 보카바이러스, 인간 코로나바이러스, 인간 내생성 레트로바이러스 K, 인간 장 코로나바이러스, 인간 생식기-연관 원형 DNA 바이러스-1, 인간 헤르페스바이러스 1-8, 인간 면역결핍 바이러스 1/2, 인간 마스타데노바이러스 A-G, 인간 파필로마바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스 1-4, 인간 파라에코바이러스, 인간 피코비르나바이러스, 인간 스마코바이러스, 이코마 릿사바이러스, 일헤우스 바이러스, 인플루엔자 A-C, 입피 맘마레나바이러스, 이르쿠트 바이러스, J-바이러스, JC 폴리오마바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 후닌 맘마레나바이러스, KI 폴리오마바이러스, 카디피로 바이러스, 카미티 리버 바이러스, 케두구 바이러스, 후잔트 바이러스, 코코베라 바이러스, 키아사누 삼림병 바이러스, 라고스 박쥐 바이러스, 란가트 바이러스, 라싸 맘마레나바이러스, 라티노 맘마레나바이러스, 레오파즈 힐 바이러스, 랴오닝 바이러스, 류간 바이러스, 로우비 바이러스, 루핑 일 바이러스, 룰요 맘마레나바이러스, 루나 맘마레나바이러스, 렁크 바이러스, 림프구성 맥락수막염 맘마레나바이러스, 릿사바이러스 오테르노, MSSI2＼.225 바이러스, 마츄포 맘마레나바이러스, 마마스트로바이러스 1, 만자닐라 바이러스, 마푸에라 바이러스, 마르부르그 바이러스, 마야로 바이러스, 홍역 바이러스, 메낭글 바이러스, 메르카데오 바이러스, 메르켈 세포 폴리오마바이러스, 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스, 모발라 맘마레나바이러스, 모독 바이러스, 모이장 바이러스, 모콜로 바이러스, 원두증 바이러스, 몬타나 미오티스 류코엔찰리티스 바이러스, 모페이아 라사 바이러스 재편성체 29, 모페이아 맘마레나바이러스, 모로고로 바이러스, 모스만 바이러스, 유행성이하선염 바이러스, 쥣과동물 폐렴 바이러스, 머레이 밸리 뇌염 바이러스, 나리바 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 니파 바이러스, 노르워크 바이러스, 노르웨이 박쥐 헤파시바이러스, 은타야 바이러스, 오니옹-니옹 바이러스, 올리베로스 맘마레나바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 오로퓨스 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 5, 파라나 맘마레나바이러스, 파라마타 리버 바이러스, 가성 우역 바이러스, 피찬드 맘마레나바이러스, 피코르나바이러스과 바이러스, 피리탈 맘마레나바이러스, 피시헤페바이러스 A, 돼지 파라인플루엔자 바이러스 1, 돼지 루불라바이러스, 파와산 바이러스, 영장류 T-림프친화성 바이러스 1-2, 영장류 적혈파보바이러스 1, 푼타 토로 바이러스, 푸울말라 바이러스, 꽝빈 바이러스, 공수병 바이러스, 라즈단 바이러스, 파충류 보르나바이러스 1, 리노바이러스 A-B, 리프트 밸리 발열 바이러스, 우역 바이러스, 리오 브라보 바이러스, 설치류 토크 테노 바이러스, 설치류 헤파시바이러스, 로스 리버 바이러스, 로타바이러스 A-I, 로얄 팜 바이러스, 루벨라 바이러스, 사비아 맘마레나바이러스, 세일럼 바이러스, 모래파리열 나폴리 바이러스, 모래파리열 시칠리아 바이러스, 사포로 바이러스, 사투페리 바이러스, 물개 아넬로바이러스, 셈리키 포레스트 바이러스, 센다이 바이러스, 서울 바이러스, 세픽 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스, 혈소판감소증 증후군 수반 중증 발열 바이러스, 샤몬다 바이러스, 시모니 박쥐 바이러스, 슈니 바이러스, 심부 바이러스, 원숭이 토크 테노 바이러스, 시미언 바이러스 40-41, 신 놈브레 바이러스, 신드비스 바이러스, 소형 아넬로바이러스, 소수가 바이러스, 스페인 염소 뇌염 바이러스, 스폰드웨니 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 선샤인 바이러스, TTV-유사 미니 바이러스, 타카리브 맘마레나바이러스, 타일라 바이러스, 타마나 박쥐 바이러스, 타미아미 맘마레나바이러스, 템부수 바이러스, 토고토 바이러스, 토타팔라얌 바이러스, 진드기-매개 뇌염 바이러스, 티오만 바이러스, 토가바이러스과 바이러스, 토크 테노 카니스 바이러스, 토크 테노 두루쿨리 바이러스, 토크 테노 펠리스 바이러스, 토크 테노 미디 바이러스, 토크 테노 수스 바이러스, 토크테노 타카린 바이러스, 토크 테노 바이러스, 토크 테노 잘로퍼스 바이러스, 투호코 바이러스, 툴라 바이러스, 투파이아 파라믹소바이러스, 우수투 바이러스, 유우쿠니에미 바이러스, 백시니아 바이러스, 바리올라 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 수포성 구내염 인디아나 바이러스, WU 폴리오마바이러스, 웨셀스브론 바이러스, 서부 코카시안 박쥐 바이러스, 웨스트나일 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스, 화이트워터 아로요 맘마레나바이러스, 황열 바이러스, 요코세 바이러스, 유그 보그다노박 바이러스, 자이르 에볼라바이러스, 지카 바이러스, 또는 자이고사카로마이세스 바일리 바이러스 Z 바이러스 서열일 수 있다. 검출할 수 있는 RNA 바이러스의 예는 코로나바이러스과 바이러스, 피코르나바이러스과 바이러스, 칼리시바이러스과 바이러스, 플라비바이러스과 바이러스, 토가바이러스과 바이러스, 보르나바이러스과, 필로바이러스과, 파라믹소바이러스과, 뉴모바이러스과, 라브도바이러스과, 아레나바이러스과, 부니아바이러스과, 오르쏘믹소바이러스과, 또는 델타바이러스 중 하나 이상 (또는 이의 임의 조합)을 포함한다. 일정한 예의 실시형태에서, 바이러스는 코로나바이러스, SARS, 폴리오바이러스, 리노바이러스, A형 간염 바이러스, 노르워크 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트나일 바이러스, C형 간염 바이러스, 뎅기열 바이러스, 지카 바이러스, 루벨라 바이러스, 로스 리버 바이러스, 신드비스 바이러스, 치쿤구니아 바이러스, 보르나병 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스, 홍역 바이러스, 유행성이하선염 바이러스, 니파 바이러스, 헨드라 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 인간 호흡기 세포융합 바이러스, 공수병 바이러스, 라싸 바이러스, 한타바이러스, 크림-콩고 출혈열 바이러스, 인플루엔자, 또는 D형 간염 바이러스이다.
일정한 예의 실시형태에서, 바이러스는 담배 모자이크 바이러스 (TMV), 토마토 반점 위조 바이러스 (TSWV), 오이 모자이크 바이러스 (CMV), 감자 바이러스 Y (PVY), RT 바이러스 콜리플라워 모자이크 바이러스 (CaMV), 자두 곰보 바이러스 (PPV), 브롬 모자이크 바이러스 (BMV), 감자 바이러스 X (PVX), 감귤 트리스테자 바이러스 (CTV), 보리 황화 위축 바이러스 (BYDV), 감자 잎말림 바이러스 (PLRV), 토마토 덤불 위축 바이러스 (TBSV), 벼 퉁그로 구형 바이러스 (RTSV), 벼 누렁 얼룩 바이러스 (RYMV), 흰잎 벼 바이러스 (RHBV), 옥수수 라야도 피노 바이러스 (MRFV), 옥수수 난장이 모자이크 바이러스 (MDMV), 사탕수수 모자이크 바이러스 (SCMV), 고구마 모틀 바이러스 (SPFMV), 고구마 선켄 베인 클로스테로바이러스 (SPSVV), 포도 부채잎 바이러스 (GFLV), 포도 바이러스 A (GVA), 포도 바이러스 B (GVB), 포도 잎반점 바이러스 (GFkV), 포도 잎말림-연관 바이러스-1, 포도 잎말림-연관 바이러스-2, 및 포도 잎말림-연관 바이러스-3 (GLRaV-1, GLRaV-2, 및 GLRaV-3), 아라비스 모자이크 바이러스 (ArMV), 또는 루페스트리스 고접병-연관 바이러스 (RSPaV)를 포함하는 군으로부터 선택되는 식물 바이러스일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 표적 RNA 분자는 상기 병원체의 일부이거나 또는 상기 병원체의 DNA 분자로부터 전사된다. 예를 들어, 표적 서열은 RNA 바이러스의 게놈에 포함될 수 있다. CRISPR 이펙터 단백질은 상기 병원체가 상기 식물을 감염시키거나 또는 감염시켰다면 상기 식물 중 상기 병원체의 상기 표적 RNA 분자를 가수분해시키는 것이 더 바람직하다. 따라서 CRISPR 시스템 (또는 이의 완료에 필요한 부분)이 치료적으로, 즉 감염이 일어난 이후에, 또는 예방적으로, 즉 감염이 일어나기 전에 적용되는 경우 둘 모두에서 식물 병원체 유래 표적 RNA 분자를 절단할 수 있는 것이 바람직하다.
일정한 예의 실시형태에서, 바이러스는 레트로바이러스일 수 있다. 본 명세서에서 개시된 실시형태를 사용하여 검출할 수 있는 예시적인 레트로바이러스는 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 렌티바이러스, 스푸마바이러스의 바이러스 속, 또는 메타바이러스과, 슈도바이러스과, 및 레트로바이로스과 (HIV 포함), 헤파드나바이러스과 (B형 간염 바이러스 바이러스 포함), 및 콜리모바이러스과 (콜리플라워 모자이크 바이러스 포함)의 바이러스과 중 하나 이상 또는 이의 임의 조합을 포함한다.
일정한 예의 실시형태에서, 바이러스는 DNA 바이러스이다. 본 명세서에서 개시된 실시형태를 사용하여 검출할 수 있는 예시적인 DNA 바이러스는 특히 미오바이러스과, 포도바이러스과, 시포바이러스과, 알로헤르페스바이러스과, 헤르페스바이러스과 (인간 헤르페스 바이러스 및 바리셀라 조스터 바이러스 포함), 말로코헤르페스바이러스과, 리포트릭스바이러스과, 루디바이러스과, 아데노바이러스과, 암풀라바이러스과, 아스코바이러스과, 아스파르바이러스과 (아프리카 돼지 열병 바이러스 포함), 배큘로바이러스과, 시카우다바이러스과, 클라바바이러스과, 코르티코바이러스과, 푸셀로바이러스과, 글로불로바이러스과, 굿타바이러스과, 히트로사바이러스과, 이리도바이러스과, 마르세이유바이러스과, 미미바이러스과, 누디바이러스과, 니마바이러스과, 판도라바이러스과, 파필로마바이러스과, 피코드나바이러스과, 플라스마바이러스과, 폴리드나바이러스, 폴리오마바이러스과 (시미언 바이러스 40, JC 바이러스, BK 바이러스 포함), 폭스바이러스과 (우두 및 천연두 포함), 스파에롤리포바이러스과, 텍티바이러스과, 투리바이러스과, 디노드나바이러스, 살테르프로바이러스, 리지도바이러스의 바이러스과 중 하나 이상 (또는 이의 임의 조합)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 박테리아 감염을 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 종-특이적 박테리아 감염을 진단하는 방법은 대상체로부터 박테리아 리보솜 리보핵산을 포함하는 샘플을 수득하는 단계; 샘플을 기술된 하나 이상의 프로브와 접촉시키는 단계, 및 샘플에 존재하는 박테리아 리보솜 리보핵산 서열과 프로브 간 하이브리드화를 검출하는 단계로서 설명되고, 여기서 하이브리드화의 검출은 대상체가 에스케리치아 콜라이 (Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 애루지노사 (Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 아시네토박터 바우만니 (Acinetobacter baumannii), 칸디다 알비칸스 (Candida albicans), 엔테로박터 클로아카에 (Enterobacter cloacae), 엔테로코커스 패칼리스 (Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 패시움 (Enterococcus faecium), 프로테우스 미라빌리스 (Proteus mirabilis), 스타필로코커스 아갈락티아 (Staphylococcus agalactiae), 또는 스타필로코커스 말토필리아 (Staphylococcus maltophilia) 또는 이의 조합으로 감염된 것을 의미한다.
일정한 예의 실시형태에서, 바이러스는 하기 표 8에 열거된 바이러스이거나, 또는 표시된 속/과의 바이러스이다.
표 8
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
일정한 실시형태에서, 바이러스는 하기 표에 열거된 바이러스이다.
Figure pct00021
일정한 실시형태에서, 바이러스는 하기 표 9에 열거된 바이러스이다.
표 9
Figure pct00022
일정한 실시형태에서, 바이러스는 약제 내성 바이러스이다. 예로서 제한없이, 바이러스는 리바비린 내성 바이러스일 수 있다. 리바비린은 수많은 RNA 바이러스를 공격하는 매우 효과적인 항바이러스제이다. 리바비린 내성을 진화시킨 몇몇 중요한 바이러스는 하기와 같다. 수족구병 바이러스: (doi:10.1128/JVI.03594-13). 폴리오 바이러스: (www.pnas.org/content/100/12/7289.full.pdf). C형 간염 바이러스: (jvi.asm.org/content/79/4/2346.full). 수많은 다른 지속성 RNA 바이러스, 예컨대 A형 간염 바이러스 및 HIV는 현존 항바이러스 약제에 대한 내성을 진화시켰다. B형 간염 바이러스 (라미부딘, 테노포비어, 엔테카비어): (doi:10.1002/hep.22900). C형 간염 바이러스 (텔라프레비어, BILN2061, ITMN-191, SCH6, 보세프레비어, AG-021541, ACH-806): (doi:10.1002/hep.22549). HIV는 많은 약제 내성 돌연변이를 가지며, 더 많은 정보는 hivdb.stanford.edu/를 참조한다. 약제 내성외에, 본 명세서에 기술된 바와 같이 본 발명에 따른 CRISPR 시스템으로 표적화될 수 있는 수많은 임상적으로 관련된 돌연변이가 존재한다. 예를 들어, LCMV의 지속성 대 급성 감염: (doi:10.1073/pnas.1019304108); 또는 에볼라의 증가된 감염성 (http://doi.org/10.1016/j.cell.2016.10.014 및 http://doi.org/10.1016/j.cell.2016.10.013)이 있다.
말라리아 검출 및 모니터링
말라리아는 플라스모듐 (Plasmodium) 기생충에 의해 야기되는 모기-매개 병상이다. 이 기생충은 감염된 암컷 아노펠레스 (Anopheles) 모기에게 물려서 사람에게 확산된다. 5종의 플라스모듐 종이 인간에서 말라리아를 야기시킨다: 플라스모듐 팔시파럼 (Plasmodium falciparum), 플라스모듐 비박스 (Plasmodium vivax), 플라스모듐 오발레 (Plasmodium ovale), 플라스모듐 말라리아에 (Plasmodium malariae), 및 플라스모듐 크노우레시 (Plasmodium knowlesi). 그들 중에서, 세계 보건 기구 (WHO)에 따라서, 플라스모듐 팔시파럼 및 플라스모듐 비박스가 가장 큰 위협의 원인이다. 피. 팔시파럼은 아프리카 대륙에서 가장 우세한 말라리아 기생충이고 전세계적으로 대부분의 말라리아-관련 사망의 원인이다. 피. 비박스는 사하라 사막 남부 아프리카 밖의 대부분의 국가에서 우세한 말라리아 기생충이다.
2015년에, 91개 국가 및 지역에서 말라리아 전파가 계속 진행되었었다. 최근 WHO가 추산한 바에 따르면, 2억 1,200만 건의 말라리아가 발생하였고, 429 000명이 사망하였다. 말라리아 전파가 높은 지역에서, 5세 이하의 어린이가 특히 감염, 질병 및 사망에 감수성이고, 전체 말라리아 사망 중 2/3 (70%) 이상이 이 연령군에서 발생한다. 2010년 내지 2015년 사이에, 5세 이하 말라리아 사망률은 전세계적으로 29%로 감소되었다. 그러나, 말라리아는 2분마다 어린이의 생명을 앗아가서, 여전히 5세 이하 어린이의 주요 사망인자로 남아있다.
WHO가 설명하는 바와 같이, 말라리아는 급성 열병이다. 비면역 개체에서, 증상은 감염성 모기 물림 이후 7일 또는 그 이후에 나타난다. 최초 증상 - 발열, 두통, 오한 및 구토 - 은 약할 수 있어서 말라리아로 인식하는 것이 어려울 수 있지만, 24시간 이내에 치료하지 않으면, 피. 팔시파럼 말라리아는 중증 질병으로 진행될 수 있고, 종종 사망을 초래할 수 있다.
중증 말라리아에 걸린 어린이는 빈번하게 하기 증상 중 하나 이상이 발생된다: 중증 빈혈증, 대사성 산증과 관련된 호흡 곤란, 또는 뇌 말라리아. 성인에서, 다기관 관여가 또한 빈번하다. 말라리아 풍토병 지역에서, 사람들은 부분 면역성이 생겨서, 무증상성 감염이 발생될 수 있다.
신속하고 효율적인 진단 검사의 개발은 공중 위생과 높은 관련성이 있다. 게다가, 말라리아의 조기 진단 및 치료는 질환을 감소시키고 사망을 방지할 뿐만 아니라 말라리아 전파를 감소시키는데 기여한다. WHO 권고에 따라서, 의심되는 말라리아의 모든 사례는 치료 투여 전에 기생충-기반 진단 검사 (특히 신속한 진단 검사 사용)를 사용해 확진해야만 한다 (["WHO Guidelines for the treatment of malaria", 3판, 2015년 5월 출간] 참고).
항말라리아 요법에 대한 내성은 치료 전략을 대폭적으로 감소시키는 중대한 건강 문제를 의미한다. 게다가, WHO 웹사이트에 보고된 바와 같이, 이전 세대 약물, 예컨대 클로로퀸 및 술파독신/피리메타민 (SP)에 대한 피. 팔시파럼의 내성은 1950년대 및 1960년대에 널리 퍼지게 되었고, 말라리아 방제 노력을 약화시키고 어린이 생존 획득을 후퇴시켰다. 따라서, WHO는 항말라리아 약제 내성의 일상적인 모니터링을 권고한다. 실제로, 정확한 진단은 부적절한 치료를 피할 수 있고 항말라리아 약제에 대한 내성 확대를 제한할 수 있다.
이러한 맥락에서, 2015년 5월에 세계 보건 총회가 채택한 - 말라리아 2016-2030에 대한 WHO 세계 기술 전략 (WHO Global Technical Strategy for Malaria 2016-2030)은 모든 말라리아-풍토병 국가에 기술적 체계를 제공한다. 이것은 그들이 말라리아 방제 및 박멸에 대한 작업을 하면서 지역 및 국가 프로그램을 안내 및 지원하고자 하는 것이다. 전략은 다음을 포함하여, 야심적이지만 달성가능한 세계적 목표를 설정한다:
● 2030년까지 적어도 90%까지 말라리아 사례 발병률 감소.
● 2030년까지 적어도 90%? 말라리아 사망률 감소.
● 2030년까지 적어도 35개 국가에서 말라리아 박멸.
● 모든 말라리아 청정 국가에서 말라리아의 부활 방지.
이러한 전략은 2년에 걸친 광범위한 협의 과정의 결과였고 70개 회원국의 400명이 넘는 기술 전문가의 참여가 수반되었다. 이것은 3가지 핵심 축을 기반으로 한다:
● 말라리아, 예방, 진단 및 치료에 대한 보편적 접근 보장;
● 말라리아-청정 상태의 달성 및 박멸에 대한 노력 가속화; 및
● 말라리아 감시를 핵심 개입으로 전환.
플라스모듐에 대한 치료는 아릴-아미노 알콜 예컨대 퀴닌 또는 퀴닌 유도체 예컨대 클로로퀸, 아모디아퀸, 메플로퀸, 피페라퀸, 루메판트린, 프리마퀸; 친지성 히드록시나프토퀴논 유사체, 예컨대 아토바퀴온; 항엽산 약제, 예컨대 술파 약제 술파독신, 답손 및 피리메타민; 프로구아닐; 아토바퀴온/프로구아닐 병용; 아테미신 약제; 및 이의 조합을 포함한다.
모기-매개 병원체의 존재에 대한 진단상 표적 서열은 그 게놈 유래 서열을 포함하여, 플라스모듐, 특히 인간에 영향을 미치는 플라스모디아 종 예컨대 플라스모듐 팔시파럼, 플라스모듐 비박스, 플라스모듐 오발레, 플라스모듐 말라리아에, 및 플라스모듐 크노우레시의 존재에 대한 진단상 서열을 포함한다.
플라스모듐, 특히 인간에 영향을 미치는 플라스모디아 종, 예컨대 플라스모듐 팔시파럼, 플라스모듐 비박스, 플라스모듐 오발레, 플라스모듐 말라리아에, 및 플라스모듐 노우레시에 대한 치료에 대한 약제 내성을 모니터링하기 위한 진단상 표적 서열.
추가 표적 서열은 플라스모듐 기생충에게 필수적인 생물학적 과정에 관여되는 단백질 및 특히 수송체 단백질, 예컨대 약제/대사산물 수송체 패밀리 유래 단백질, 기질 전좌에 관여되는 ATP-결합 카세트 (ABC) 단백질, 예컨대 ABC 수송체 C 서브패밀리 또는 Na+/H+ 교환체, 막 글루타티온 S-트랜스퍼라제; 폴레이트 경로에 관여되는 단백질, 예컨대 디히드롭테로에이트신타제, 디히드로폴레이트 리덕타제 활성 또는 디히드로폴레이트 리덕타제-티미딜레이트 신타제; 및 내부 미토콘트리아 막에 걸친 양자의 전좌에 관여되는 단백질 및 특히 시토크롬 b 복합체를 코딩하는 표적 분자/핵산 분자를 포함하는 서열을 포함한다. 추가의 표적은 또한 헴 중합효소를 코딩하는 유전자(들)를 포함할 수 있다.
추가 표적 서열은 피. 팔시파럼 클로로퀸 내성 수송체 유전자 (pfcrt), 피. 팔시파럼 다제 내성 수송체 1 (pfmdr1), 피. 팔시파럼 다제 내성-연관된 단백질 유전자 (Pfmrp), 피. 팔시파럼 Na+/H+ 교환체 유전자 (pfnhe), 피. 팔시파럼 이출 단백질 1을 코딩하는 유전자, 피. 팔시파럼 Ca2+ 수송 6 (pfatp6); 피. 팔시파럼 디히드롭테로에이트 신타제 (pfdhps), 디히드로폴레이트 리덕타제 활성 (pfdhpr) 및 디히드로폴레이트 리덕타제-티미딜레이트 신타제 (pfdhfr) 유전자, 시토크롬 b 유전자, gtp 시클로히드롤라제 및 Kelch13 (K13) 유전자를 비롯하여 다른 플라스모듐 종에서 그들의 기능적 이종성 유전자로부터 선택될 수 있는, 필수적인 생물학적 과정에 관여되는 단백질을 코딩하는 표적 분자/핵산 분자를 포함한다.
수많은 돌연변이, 특히 단일 점 돌연변이는 현행 치료의 표적이고 특별한 내성 표현형과 연관된 단백질에서 식별되었다. 따라서, 본 발명은 모기-매개 기생충, 예컨대 플라스모듐의 다양한 내성 표현형의 검출을 가능하게 한다.
본 발명은 표적 핵산/분자에서 하나 이상의 돌연변이(들) 및 특히 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성을 검출하는 것을 가능하게 한다. 따라서, 하기의 돌연변이 중 어느 하나 또는 그들의 조합은 약제 내성 마커로서 사용될 수 있고 본 발명에 따라서 검출될 수 있다.
피. 팔시파럼 K13의 단일 점 돌연변이는 위치 252, 441, 446, 449, 458, 493, 539, 543, 553, 561, 568, 574, 578, 580, 675, 476, 469, 481, 522, 537, 538, 579, 584 및 719에서 하기의 단일 점 돌연변이, 및 특히 돌연변이 E252Q, P441L, F446I, G449A, N458Y, Y493H, R539T, I543T, P553L, R561H, V568G, P574L, A578S, C580Y, A675V, M476I; C469Y; A481V; S522C; N537I; N537D; G538V; M579I; D584V; 및 H719N을 포함한다. 이들 돌연변이는 일반적으로 아르테미신 약제 내성 표현형과 연관된다 (Artemisinin and artemisinin-based combination therapy resistance April 2016 WHO/HTM/GMP/2016.5).
피. 팔시파럼 디히드로폴레이트 리덕타제 (DHFR) (PfDHFR-TS, PFD0830w)에서, 중요한 다형성은 위치 108, 51, 59 및 164에 돌연변이, 특히 피리메타민에 대한 내성을 조정하는 108D, 164L, 51I 및 59R을 포함한다. 다른 다형성은 또한 술파독신에 대한 내성과 연관된 437G, 581G, 540E, 436A 및 613S를 포함한다. 추가의 관찰된 돌연변이는 Ser108Asn, Asn51Ile, Cys59Arg, Ile164Leu, Cys50Arg, Ile164Leu, Asn188Lys, Ser189Arg 및 Val213Ala, Ser108Thr 및 Ala16Val을 포함한다. 돌연변이 Ser108Asn, Asn51Ile, Cys59Arg, Ile164Leu, Cys50Arg, Ile164Leu은 피리메타민 기반 요법 및/또는 클로로구아닌-답손 병용 요법 내성과 연관된다. 시클로구아닐 내성은 이중 돌연변이 Ser108Thr 및 Ala16Val과 연관되는 것으로 보인다. dhfr의 증폭은 또한 내성 특히 피리메타민 내성과 높은 관련성이 있을 수 있다.
피. 팔시파럼 디히드롭테로에이트 신타제 (DHPS) (PfDHPS, PF08_0095)에서, 중요한 다형성은 위치 436, 437, 581 및 613에서의 돌연변이 Ser436Ala/Phe, Ala437Gly, Lys540Glu, Ala581Gly 및 Ala613Thr/Ser을 포함한다. 위치 581 및/또는 613의 다형성은 또한 술파독신-피리메타민 기반 요법에 대한 내성과 연관되었다.
피. 팔시파럼 클로로퀸-내성 수송체 (PfCRT)에서, 위치 76의 다형성, 특히 돌연변이 Lys76Thr은 클로로퀸에 대한 내성과 연관된다. 추가 다형성은 클로로퀸 내성과 연관될 수 있는 Cys72Ser, Met74Ile, Asn75Glu, Ala220Ser, Gln271Glu, Asn326Ser, Ile356Thr 및 Arg371Ile를 포함한다. PfCRT는 또한 잔기 S33, S411 및 T416에서 인산화되고, 이것은 단백질의 특이성 또는 수송 활성을 조절할 수 있다.
피. 팔시파럼 다제-내성 수송체 1 (PfMDR1) (PFE1150w)에서, 위치 86, 184, 1034, 1042에서의 다형성, 특히 Asn86Tyr, Tyr184-Phe, Ser1034Cys, Asn1042Asp 및 Asp1246Tyr이 식별되었고 루메판트린, 아르테미시닌, 퀴닌, 메오퀸, 할로판트린 및 클로로퀸에 대한 감수성에 영향을 미친다고 보고되었다. 추가적으로, PfMDR1의 증폭은 루메판트린, 아르테미시닌, 퀴닌, 메오퀸 및 할로판트린에 대한 감소된 감수성과 연관되고, PfMDR1의 탈증폭은 클로로퀸 내성의 증가를 초래한다. pfmdr1의 증폭이 또한 검출될 수 있다. PfMDR1의 인산화 상태가 또한 높은 관련성이 있다.
피. 팔시파럼 다제-내성 연관 단백질 (PfMRP) (유전자 참조 PFA0590w)에서, 위치 191 및/또는 437에서의 다형성, 예컨대 Y191H 및 A437S가 식별되었고 클로로퀸 내성 표현형과 연관되었다.
피. 팔시파럼 NA+/H+ 교환체 (PfNHE) (ref PF13_0019)에서, 미세부수체 ms4670에서 DNNND의 증가된 반복성은 퀴닌 내성에 대한 마커일 수 있다.
시토크롬 be 유전자 (cytb, mal_mito_3)에 의해 코딩되는 시토크롬 b 단백질의 유비퀴놀 결합 부위를 변경시키는 돌연변이는 아토바퀴온 내성과 연관된다. 위치 26, 268, 276, 133 및 280의 돌연변이, 특히 Tyr26Asn, Tyr268Ser, M1331 및 G280D는 아토바퀴온 내성과 연관될 수 있다.
예를 들어 피. 비박스에서 Pf MDR1의 상동체인 PvMDR1의 돌연변이는 클로로퀸 내성와 연관되는데, 특히 위치 976의 다형성 예컨대 돌연변이 Y976F이다.
상기 돌연변이는 단백질 서열과 관련하여 정의된다. 그러나, 당업자는 또한 핵산 표적 서열로서 식별되는, SNPS를 포함하는, 상응하는 돌연변이를 결정할 수 있다.
다른 식별된 약제-내성 마커는 예를 들어 그 내용이 참조로 본 명세서에 편입되는, 문헌 ["Susceptibility of Plasmodium falciparum to antimalarial drugs (1996-2004)"; WHO; Artemisinin and artemisinin-based combination therapy resistance (April 2016 WHO/HTM/GMP/2016.5)]; ["Drug-resistant malaria: molecular mechanisms and implications for public health" FEBS Lett. 2011 Jun 6;585(11):1551-62. doi:10.1016/j.febslet.2011.04.042. Epub 2011 Apr 23. Review. PubMed PMID: 21530510]에 기술된 바와 같이 당분야에 공지되어 있다.
본 발명에 따라서 검출할 수 있는 폴리펩티드와 관련하여, 본 명세서에 언급된 모든 유전자의 유전자 생성물은 표적으로서 사용될 수 있다. 상응하게, 이러한 폴리펩티드는 종 식별, 유형분석 및/또는 약제 내성의 검출에 사용될 수 있다는 것을 고려한다.
일정한 예의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 시스템, 장치 및 방법은 샘플, 예컨대 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 중에 하나 이상의 모기-매개 기생충의 존재를 검출하는 것에 관한 것이다. 일정한 예의 실시형태에서, 기생충은 종 플라스모듐 팔시파럼, 플라스모듐 비박스, 플라스모듐 오발레, 플라스모듐 말라리아에 또는 플라스모듐 노우레시로부터 선택될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 방법은 기생충 종의 신속 식별, 기생충의 존재 및 기생충 형태 (예를 들어 다양한 단계의 감염 및 기생충 생활-주기, 예컨대 적혈구-외부 주기, 적혈구내 주기, 포자생식 주기에 상응; 기생충 형태는 메로조이트, 스포로조이트, 스키존트, 가메토사이트를 포함)의 모니터링; 일정 표현형 (예를 들어, 병원체 약제 내성)의 검출, 질환 진행 및/또는 대발생의 모니터링, 및 치료 (약제) 스크리닝을 필요로 하는 다른 방법과 함께 다른 방법에서 (또는 조합으로) 사용을 위해 적합화될 수 있다. 또한, 말라리아의 경우에, 감염성 물림 이후에 장시간이 지나갈 수 있는데, 즉 환자가 증상을 보이지 않는 긴 인큐베이션 기간이 지날 수 있다. 유사하게, 예방적 처치는 증상의 출현을 지연시킬 수 있고, 장기간의 무증상 기간이 또한 재발 전에 관찰될 수 있다. 이러한 지연은 오진단 또는 지연 진단을 쉽게 초래할 수 있고, 따라서 치료의 유효성을 손상시킬 수 있다.
본 명세서에 개시된 실시형태의 신속하고 민감한 진단 능력, 단일 뉴클레오티드 편차에 이르는, 기생충 유형의 검출, 및 POC 장치로서 배치되는 능력 때문에, 본 명세서에 개시된 실시형태는 치료 계획, 예컨대 적절한 치료 과정의 선택을 가이드하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 실시형태는 또한 기생충의 존재 및 유형분석을 위해 환경적 샘플 (모기 개체군 등)을 스크리닝하는데 사용될 수 있다. 실시형태는 또한 모기-매개 기생충 및 다른 모기-매개 병원체를 동시에 검출하도록 변형시킬 수 있다. 일부 예에서, 말라리아 및 다른 모기-매개 병원체는 초기에 유사한 증상으로 존재할 수 있다. 따라서, 신속하게 감염 유형을 구별하는 능력은 중요한 치료 결정을 가이드할 수 있다. 말라리아와 함께 검출될 수 있는 다른 모기-매개 병원체는 뎅기, 웨스트나일 바이러스, 치쿤구니아, 황열, 필라리아증, 일본 뇌염, 세인트 루이스 뇌염, 서부 말 뇌염, 동부 말 뇌염, 베네수엘라 말 뇌염, 라크로스 뇌염, 및 지카를 포함한다.
일정한 예의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 장치, 시스템 및 방법은 샘플 중에서 다수의 모기-매개 기생충 종을 구별하는데 사용될 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 식별은 18S, 16S, 23S, 및 5S 서브유닛을 포함하는, 리보솜 RNA 서열을 기반으로 할 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 식별은 게놈에 다수 카피로 존재하는 유전자, 예컨대 CYTB와 같은 미토콘트리아 유전자의 서열을 기반으로 할 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 식별은 고도로 발현되고/되거나 고도로 보존된 유전자 예컨대 GAPDH, 히스톤 H2B, 에놀라제, 또는 LDH의 서열을 기반으로 할 수 있다. 관련 rRNA 서열을 식별하기 위한 방법은 미국 공개 특허 출원 번호 2017/0029872에 개시되어 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 가이드 RNA의 세트는 각각의 종 또는 균주에 고유한 가변 영역에 의해 각각의 종을 구별하도록 디자인될 수 있다. 가이드 RNA는 또한 속, 과, 문, 강, 문계 수준, 또는 이의 조합으로 미생물을 구별하는 RNA 유전자를 표적화하도록 디자인될 수 있다. 증폭이 사용되는 일정한 예의 실시형태에서, 증폭 프라이머의 세트는 리보솜 RNA 서열의 측접하는 불변 영역에 대해 디자인될 수 있고 가이드 RNA는 가변 내부 영역에 의해 각각의 종을 구별하도록 디자인될 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 프라이머 및 가이드 RNA는 개별적으로 16S 서브유닛 내의 보존 및 가변 영역에 대해 디자인될 수 있다. 종 또는 종의 서브유닛에 걸쳐서 고유하게 가변적인 다른 유전자 또는 게놈 영역 예컨대 RecA 유전자 패밀리, RNA 중합효소 β 서브유닛이 역시 사용될 수 있다. 다른 적합한 계통발생적 마커, 및 이를 식별하기 위한 방법은 예를 들어, [Wu et al. arXiv:1307.8690 [q-bio.GN]]에 기술되어 있다.
일정한 예의 실시형태에서, 종 식별은 게놈에 다수 카피로 존재하는 유전자, 예컨대 CYTB와 같은 미토콘드리아 유전자를 기반으로 수행될 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 종 식별은 고도로 발현되고/되거나 고도로 보존된 유전자 예컨대 GAPDH, 히스톤 H2B, 에놀라제, 또는 LDH를 기반으로 수행될 수 있다.
일정한 예의 실시형태에서, 방법 또는 진단은 다수의 계통발생 및/또는 표현형 수준에 걸쳐서 동시에 모기-매개 기생충을 스크리닝하도록 디자인된다. 예를 들어, 방법 또는 진단은 상이한 가이드 RNA와 다수의 CRISPR 시스템의 사용을 포함할 수 있다. 가이드 RNA의 제1 세트는 예를 들어 플라스모듐 팔시파럼 또는 플라스모듐 비박스를 구별할 수 있다. 이들 일반 부류는 더욱 세분화될 수 있다. 예를 들어, 가이드 RNA는 일반적으로 또는 특별한 약제 또는 약제의 조합에 대해서, 약제-내성 균주를 구별하는 방법 또는 진단으로 디자인되어 사용될 수 있다. 가이드 RNA의 제2 세트는 종 수준에서 미생물을 구별하도록 디자인될 수 있다. 따라서, 매트릭스는 약제 내성에 따라서 더욱 분류되는, 모든 모기-매개 기생충 종 또는 하위종을 식별하도록 생성될 수 있다. 전술한 내용은 단지 예시의 목적이다. 모기-매개 기생충의 다른 유형을 분류하기 위한 다른 수단이 또한 고려되고 상기 기술된 일반 구조를 따를 수 있다.
일정한 예의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 장치, 시스템 및 방법은 관심 모기-매개 기생충 유전자, 예를 들어 약제 내성 유전자에 대해서 스크리닝하는데 사용될 수 있다. 가이드 RNA는 기지의 관심 유전자를 구별하도록 디자인될 수 있다. 임상 샘플을 포함하는, 샘플들은 이후에 하나 이상의 이러한 유전자의 검출을 위해 본 명세서에 개시된 실시형태를 사용하여 스크리닝될 수 있다. POC에서 약제 내성에 대해 스크리닝하는 능력은 적절한 치료 계획을 선택하는데 엄청난 이득을 가지게 된다. 일정한 예의 실시형태에서, 약제 내성 유전자는 단백질 예컨대 수송체 단백질, 예컨대 약제/대사산물 수송체 패밀리 유래 단백질, 기질 전좌에 관여하는 ATP-결합 카세트 (ABC) 단백질, 예컨대 ABC 수송체 C 서브패밀리 또는 Na+/H+ 교환체; 폴레이트 경로에 관여하는 단백질, 예컨대 디히드롭테로에이트 신타제, 디히드로폴레이트 리덕타제 활성 또는 디히드로폴레이트 리덕타제-티미딜레이트 신타제; 및 내부 미토콘트리아 막에 걸쳐 양자의 전좌에 관여하는 단백질, 특히 시토크롬 b 복합체를 코딩하는 유전자이다. 추가의 표적은 또한 헴 중합효소를 코딩하는 유전자(들)를 포함할 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 약제 내성 유전자는 피. 팔시파럼 클로로퀸 내성 수송체 유전자 (pfcrt), 피. 팔시파럼 다제 내성 수송체 1 (pfmdr1), 피. 팔시파럼 다제 내성-연관된 단백질 유전자 (Pfmrp), 피. 팔시파럼 Na+/H+ 교환체 유전자 (pfnhe), 피. 팔시파럼 Ca2+ 수성 ATPase 6 (pfatp6), 피. 팔시파럼 디히드롭테로에이트 신타제 (pfdhps), 디히드로폴레이트 리덕타제 활성 (pfdhpr) 및 디히드로폴레이트 리덕타제-티미딜레이트 신타제 (pfdhfr) 유전자, 시토크롬 b 유전자, GTP 시클로히드롤라제 및 Kelch13 (K13) 유전자를 비롯하여 다른 플라스모듐 종의 그들의 기능적 이종성 유전자로부터 선택된다. 다른 식별된 약제-내성 마커는 예를 들어, 그 내용이 참조로 본 명세서에 편입되는, ["Susceptibility of Plasmodium falciparum to antimalarial drugs (1996-2004)"; WHO; Artemisinin and artemisinin-based combination therapy resistance (April 2016 WHO/HTM/GMP/2016.5)]; ["Drug-resistant malaria: molecular mechanisms and implications for public health" FEBS Lett. 2011 Jun 6;585(11):1551-62. doi:10.1016/j.febslet.2011.04.042. Epub 2011 Apr 23. Review. PubMed PMID: 21530510]에 기술된 바와 같이, 당분야에 공지되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 CRISPR 시스템, 검출 시스템 또는 이의 사용 방법은 모기-매개 기생충 대발생의 진화를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 방법은 하나 이상의 대상체 유래의 다수개 샘플로부터 하나 이상의 표적 서열을 검출하는 단계로서, 표적 서열은 모기-매개 기생충 확산 또는 대발생을 야기하는 서열인 단계를 포함할 수 있다. 이러한 방법은 모기-매개 기생충 전파의 패턴, 또는 모기-매개 기생충에 의해 야기된 질환 대발생에 관여하는 기전을 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 샘플은 하나 이상의 인간으로부터 유래될 수 있고/있거나, 하나 이상의 모기로부터 유래될 수 있다.
병원체 전파의 패턴은 모기-매개 기생충의 천연 병원소로부터 계속되는 신규 전파 또는 천연 병원소로부터 단일 전파 이후 다른 전파 (예를 들어, 모기에 교차로) 또는 이 둘의 혼합을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 표적 서열은 바람직하게 모기-매개 기생충 게놈 내 서열 또는 이의 단편이다. 일 구체예에서, 모기-매개 기생충 전파의 패턴은 모기-매개 기생충 전파의 초기 패턴, 즉 모기-매개 기생충 대발생의 시작시의 것이다. 대발생의 시작 시에 모기-매개 기생충 전파의 패턴 결정은 가능한 가장 빠른 시간에 대발생을 중단시킬 가능성을 증가시키고 그리하여 지역 및 국가간 전파 확률을 감소시킨다.
모기-매개 기생충 전파의 패턴 결정은 본 명세서에 기술된 방법에 따라서 모기-매개 기생충 서열을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 병원체 전파의 패턴을 결정하는 단계는 대상체 내에서 모기-매개 기생충 서열의 공유된 숙주내 변이를 검출하는 단계 및 공유된 숙주내 변이가 시간적 패턴을 보이는지 여부를 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 관찰된 숙주내 및 숙주간 변이의 패턴은 전파 및 역학에 관한 중요한 통찰을 제공한다 (Gire, et al., 2014).
본 명세서에 개시된 다른 샘플 유형 이외에도, 샘플은 하나 이상의 모기로부터 유래될 수 있고, 예를 들어 샘플은 모기 타액을 포함할 수 있다.
바이오마커 검출
일정한 예의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 시스템, 장치 및 방법은 바이오마커 검출에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 시스템, 장치 및 방법은 SNP 검출 및/또는 유전자형 분석에 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 시스템, 장치 및 방법은 또한 이상 유전자 발현을 특징으로 하는 임의의 질환 상태 또는 장애의 검출에 사용될 수 있다. 이상 유전자 발현은 발현된 유전자, 발현의 위치 및 발현도에서의 이상성을 포함한다. 다른 질환 중에서도 심혈관, 면역 장애, 및 암과 관련된 다수의 전사물 또는 단백질 마커가 검출될 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 본 명세서에서 개시된 실시형태는 용해를 포함하는 질환, 예컨대 간 섬유증 및 억제성/폐색성 폐 질환의 세포-무함유 DNA 검출에 사용될 수 있다. 일정한 예의 실시형태에서, 실시형태는 세포-무함유 DNA의 태아기 검사를 위한 보다 빠르고 보다 휴대가능한 검출에 이용될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 실시형태는 특히 심혈관 건강, 지질/대사성 서명, 인종성 식별, 친자 일치, 인간 ID (예를 들어, SNP 서명의 범죄 데이타베이스에 용의자 대조)와 연관된 상이한 SNP의 패널을 스크리닝하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 실시형태는 또한 암 종양과 관련되고 그로부터 방출되는 돌연변이의 세포-무함유 DNA 검출에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 실시형태는 또한 예를 들어, 소정 육류 제품에서 상이한 동물원의 신속한 검출을 제공하여, 육류 품질의 검출에도 사용될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 실시형태는 DNA와 관련된 유전자 편집 또는 GMO의 검출을 위해 사용될 수 있다. 본 명세서의 다른 곳에 기술된 바와 같이, 밀접하게 관련된 유전자형/대립유전자 또는 바이오마커 (예를 들어, 소정 표적 서열에 오직 단일 뉴클레오티드 편차를 가짐)는 gRNA에 합성 미스매치의 도입에 의해 구별될 수 있다.
일 양상에서, 본 발명은 샘플에서 표적 핵산을 검출하기 위한 방법에 관한 것으로서, 이 방법은
샘플 또는 샘플의 세트를 하나 이상의 개별 이산 부피에 분배하는 단계로서, 개별 이산 부피는 본 명세서에 기술된 바와 같이 본 발명에 따른 CRISPR 시스템을 포함하는 것인 단계;
샘플 또는 샘플의 세트를 하나 이상의 가이드 RNA의 하나 이상의 표적 분자와의 결합을 허용하기에 충분한 조건 하에서 인큐베이션시키는 단계;
하나 이상의 가이드 RNA와 하나 이상의 표적 분자의 결합을 통해서 CRISPR 이펙터 단백질을 활성화시키는 단계로서, CRISPR 이펙터 단백질의 활성화는 그 결과로 RNA-기반 차폐성 구성체의 변형을 야기시켜 검출가능한 양성 신호가 발생되는 것인 단계; 및
검출가능한 양성 신호를 검출하는 단계로서, 검출가능한 양성 신호의 검출은 샘플 중 하나 이상의 표적 분자의 존재를 의미하는 것인 단계를 포함한다.
바이오마커 샘플 유형
본 명세서에 기술된 어세이의 감도는 표적 핵산이 희석되거나 샘플 재료가 제한적인 샘플을 포함하여, 광범위하게 다양한 생물학적 샘플 중 표적 핵산의 검출에 충분히 적합하다. 바이오마커 스크리닝은 제한없이, 타액, 소변, 혈액, 대변, 객담, 및 뇌척수 유체를 포함하는, 수많은 샘플 유형에 대해 수행될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 실시형태는 또한 유전자의 상향조절 및/또는 하향조절을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 샘플은 오직 과발현된 유전자만 어세이의 검출 한계값 이상으로 남도록 연속 희석될 수 있다.
일정 실시형태에서, 본 발명은 생물학적 유체 (예를 들어, 소변, 혈액 혈청 또는 혈청, 객담, 뇌척수 유체)의 샘플을 수득하는 단계, 및 DNA를 추출하는 단계를 제공한다. 검출하려는 돌연변이체 뉴클레오티드 서열은 거대 분자의 분획일 수 있거나, 또는 초기에 별개 분자로서 존재할 수 있다.
일정 실시형태에서, DNA는 암 환자의 혈장/혈청으로부터 단리된다. 비교를 위해서, DNA 샘플은 신생물 조직으로부터 단리되고 제2 샘플은 동일 환자 유래 비신생물성 조직 (대조군), 예를 들어 림프구로부터 단리될 수 있다. 비신생물성 조직은 상이한 장기 출처로부터 유래될 수 있거나 또는 신생물성 조직과 동일한 유형일 수 있다. 일정 실시형태에서, 혈액 샘플을 채혈하고 혈장은 원심분리를 통해서 혈액 세포로부터 즉시 분리시킨다. 혈청은 여과될 수 있고 DNA 추출 전에 동결 저장될 수 있다.
일정한 예의 실시형태에서, 표적 핵산은 미가공 또는 미처리된 샘플, 예컨대 혈청, 혈청, 타액, 뇌척수액, 객담, 또는 소변으로부터 직접 검출된다. 일정한 예의 실시형태에서, 표적 핵산은 세포-무함유 DNA이다.
순환성 종양 조직
일 구체예에서, 순환성 세포 (예를 들어, 순환성 종양 세포 (CTC))는 본 발명으로 어세이될 수 있다. 본 명세서에 기술된 임의 방법에서 사용을 위한 순환성 종양 세포 (CTC)의 단리가 수행될 수 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 순환성 세포의 특이적이고 민감한 검출 및 포획을 달성하는 예시적인 기술은 설명된 바 있다 ([Mostert B, et al., Circulating tumor cells (CTCs): detection methods and their clinical relevance in breast cancer. Cancer Treat Rev. 2009;35:463-474]; 및 [Talasaz AH, et al., Isolating highly enriched populations of circulating epithelial cells and other rare cells from blood using a magnetic sweeper device. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106:3970-3975]). 105-106 말초 혈액 단핵 세포의 배경에서 하나 정도로 적은 CTC가 존재할 수 있다 (Ross A A, et al., Detection and viability of tumor cells in peripheral blood stem cell collections from breast cancer patients using immunocytochemical and clonogenic assay techniques. Blood. 1993,82:2605-2610). CellSearch® 플랫폼은 EPCAM-발현 상피 세포를 농축하기 위해 상피 세포 부착 분자 (EpCAM)에 대한 항체로 코팅된 면역자성 비드를 사용하고, 그 이후에 면역 염색하여 사이토케라틴 염색의 존재 및 백혈구 마커 CD45의 부재를 확인하여 포획 세포가 상피 종양 세포인 것을 확인한다 ([Momburg F, et al., Immunohistochemical study of the expression of a Mr 34,000 human epithelium-specific surface glycoprotein in normal and malignant tissues. Cancer Res. 1987;47:2883-2891]; 및 [Allard WJ, et al., Tumor cells circulate in the peripheral blood of all major carcinomas but not in healthy subjects or patients with nonmalignant diseases. Clin Cancer Res. 2004; 10:6897-6904]). 포획된 세포의 수는 진행성 질환을 갖는 유방, 직결장 및 전립선 암 환자에 대한 예후 중요성을 갖는 것을 유망하게 입증하였다 ([Cohen SJ, et al., J Clin Oncol. 2008;26:3213-3221]; [Cristofanilli M, et al. N Engl J Med. 2004;351:781-791]; [Cristofanilli M, et al., J Clin Oncol. 2005;23: 1420-1430]; 및 [de Bono JS, et al. Clin Cancer Res. 2008; 14:6302-6309]).
본 발명은 또한 CTC-칩 기술로 CTC를 단리하기 위해 제공된다. CTC-칩은 CTC가 결합하는 항-EpCAM 항체가 코팅된 수천개의 마이크로포스트를 함유하는 챔버를 통해서 혈액이 흐르는 미세유체 기반 CTC 포획 장치이다 (Nagrath S, et al. Isolation of rare circulating tumor cells in Cancer patients by microchip technology. Nature. 2007;450: 1235-1239). CTC-칩은 CellSearch® 시스템과 비교하여 CTC 계측치 및 순도의 유의한 증가를 제공하고 (Maheswaran S, et al. Detection of mutations in EGFR in circulating lung-cancer cells, N Engl J Med. 2008;359:366-377), 양쪽 플랫폼은 후속 분자 분석에 사용될 수 있다.
세포-무함유 염색질
일정 실시형태에서, 세포-무함유 크로마틴 단편을 본 발명에 따라서 단리하고 분석한다. 뉴클레오솜은 건강한 개체를 비롯하여 질환 상태에 의해 영향받은 개체의 혈청에서 검출될 수 있다 (Stroun et al., Annals of the New York Academy of Sciences 906: 161-168 (2000)). 게다가, 뉴클레오솜의 혈청 농도는 양성 및 악성 질환, 예컨대 암 및 자가면역 질환을 앓는 환자에서 상당히 더 높다 (Holdenrieder et al (2001) Int J Cancer 95, 1 14-120, Trejo-Becerril et al (2003) Int J Cancer 104, 663-668; Kuroi et al 1999 Breast Cancer 6, 361-364; Kuroi et al (2001) Int j Oncology 19, 143-148; Amoura et al (1997) Arth Rheum 40, 2217-2225; Williams et al (2001) J Rheumatol 28, 81-94). 이론에 국한하려는 것은 아니나, 종양 보유 환자에서 뉴클레오솜의 고농도는 증식하는 종양에서 자발적으로 발생되는, 아폽토시스로부터 유래된다. 혈액에서 순환하는 뉴클레오솜은 고유하게 변형된 히스톤을 함유한다. 예를 들어, 미국 공개 특허 출원 번호 2005/0069931 (2005년 3월 31일)은 질환의 진단 지시자로서 특이적 히스톤 N-말단 변형에 대해 유도된 항체의 사용에 관한 것으로서, 진단/스크리닝 목적을 위해 수반된 DNA의 정제 및 분석을 촉진하기 위해 환자의 혈액 또는 혈청 샘플로부터 뉴클레오솜을 단리하기 위해 이러한 히스톤-특이적 항체를 적용한다. 따라서, 본 발명은 예를 들어, 종양 돌연변이를 검출하고 모니터링하기 위해서 염색질 결합된 DNA를 사용할 수 있다. 변형된 히스톤과 회합된 DNA의 식별은 질환 및 선천적 결함의 진단 마커로서 제공될 수 있다.
따라서, 다른 실시형태에서, 단리된 염색질 단편은 순환성 염색질, 바람직하게 순환성 모노 및 올리고뉴클레오솜으로부터 유래된다. 단리된 염색질 단편은 생물학적 샘플로부터 유래될 수 있다. 생물학적 샘플은 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자로부터 유래될 수 있다. 생물학적 샘플은 혈청, 혈장, 림프, 혈액, 혈액 분획, 소변, 활액, 척추액, 타액, 순환성 종양 세포 또는 점액일 수 있다.
세포-무함유 DNA (cfDNA)
일정 실시형태에서, 본 발명은 세포 무함유 DNA (cfDNA)를 검출하는데 사용될 수 있다. 혈장 또는 혈청 중 세포 무함유 DNA는 비침습성 진단 도구로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포 무함유 태아 DNA를 연구하였고 호환성 RhD 인자의 검사, X-연결된 유전자 질병에 대한 성별 결정, 단일 유전자 질병에 대한 검사, 자간전증의 식별에 대해 최적화되었다. 예를 들어, 모계 혈장에서 cfDNA의 태아 세포 분획의 시퀀싱은 태아 염색체 이수성과 연관된 카피수 변화를 검출하기 위한 신뢰할만한 접근법이다. 다른 예의 경우, 암 환자로부터 단리된 cfDNA는 치료 결정과 관련된 핵심 유전자에서 돌연변이를 검출하는데 사용되었다.
일정한 예의 실시형태에서, 본 개시 내용은 환자 샘플로부터 직접적으로 cfDNA를 검출하는 것을 제공한다. 일정한 다른 예의 실시형태에서, 본 개시 내용은 표적 cfDNA를 검출하기 전에 상기 개시된 농축 실시형태를 사용하여 cfDNA를 농축시키는 것을 제공한다.
엑소솜
일 구체예에서, 엑소솜은 본 발명에 의해 어세이될 수 있다. 엑소솜은 RNA를 함유하는 것으로 확인된 소형 세포외 소포체이다. 초원심분리, 여과, 화학적 침전, 크기 배제 크로마토그래피, 및 미세유체학에 의한 엑소솜의 단리는 당분야에 공지되어 있다. 일 실시형태에서 엑소솜은 엑소솜 바이오마커를 사용해 정제된다. 생물학적 샘플로부터 엑소솜의 단리 및 정제는 임의의 공지 방법으로 수행될 수 있다 (예를 들어, WO2016172598A1 참조).
SNP 검출 및 유전자형 분석
일정 실시형태에서, 본 발명은 생물학적 샘플 중에 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 존재를 검출하는데 사용될 수 있다. SNP는 출산 검사 (예를 들어, 성별 결정, 태아 결함)에 관한 것일 수 있다. 그들은 범죄 수사에 관한 것일 수 있다. 일 구체예에서, 범죄 수사의 용의자는 본 발명에 의해 식별될 수 있다. 이론에 국한하려는 것은 아니나, 핵산 기반 법의학 증거는 검사되는 샘플이 제한적일 수 있으므로 용의자 또는 피해자의 유전 물질을 검출하는데 이용할 수 있는 가장 민감한 어세이를 요구할 수 있다.
다른 실시형태에서, 질환과 연관된 SNP는 본 발명에 의해 포괄된다. 질환과 연관된 SNP는 당분야에서 충분히 공지되어 있고 당업자가 적합한 가이드 RNA를 디자인하기 위해 본 발명의 방법을 적용할 수 있다 (예를 들어, www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar?term=human%5Borgn%5D 참조).
일 양상에서, 본 발명은 유전자형 분석, 예컨대 SNP 유전자형 분석을 위한 방법에 관한 것으로서, 이 방법은
a) 샘플 또는 샘플의 세트를 하나 이상의 개별 이산 부피에 분배시키는 단계로서, 개별 이산 부피는 본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명에 따른 CRISPR 시스템을 포함하는 것인 단계;
b) 샘플 또는 샘플의 세트를 하나 이상의 가이드 RNA의 하나 이상의 표적 분자와의 결합을 허용하기에 충분한 조건 하에서 인큐베이션시키는 단계;
c) 하나 이상의 가이드 RNA와 하나 이상의 표적 분자의 결합을 통해서 CRISPR 이펙터 단백질을 활성화시키는 단계로서, CRISPR 이펙터 단백질의 활성화는 그 결과로 RNA-기반 차폐성 구성체의 변형을 야기시켜서 검출가능한 양성 신호가 발생되는 것인 단계; 및
d) 검출가능한 양성 신호를 검출하는 단계로서, 검출가능한 양성 신호의 검출은 샘플 중에 특정한 유전자형을 특징으로 하는 하나 이상의 표적 분자의 존재를 의미하는 것인 단계를 포함한다.
일정 실시형태에서, 검출가능한 신호는 예컨대 예를 들면 도 60의 일례의 실시형태에 예시된 바와 같은, 하나 이상의 표준 신호, 바람직하게 합성 표준 신호와 (예를 들어, 신호 강도의 비교에 의해) 비교된다. 일정 실시형태에서, 표준물은 특정한 유전자형이거나 또는 그에 상응한다. 일정 실시형태에서, 표준물은 특정한 SNP 또는 다른 (단일) 뉴클레오티드 변이를 포함한다. 일정 실시형태에서, 표준물은 (PCR-증폭된) 유전자형 표준물이다. 일정 실시형태에서, 표준물은 DNA이거나 또는 그를 포함한다. 일정 실시형태에서, 표준물은 RNA이거나 또는 그를 포함한다. 일정 실시형태에서, 표준물은 DNA로부터 전사된 RNA이거나 또는 그를 포함한다. 일정 실시형태에서, 표준물은 RNA로부터 역전사된 DNA이거나 또는 그를 포함한다. 일정 실시형태에서, 검출가능한 신호는 하나 이상의 표준물과 비교되고, 그 각각은 기지의 유전자형, 예컨대 SNP 또는 다른 (단일) 뉴클레오티드 변이에 상응한다. 일정 실시형태에서, 검출가능한 신호는 하나 이상의 표준 신호와 비교되고 비교는 단측 또는 양측 ANOVA 등에 의한, 통계 분석, 예컨대 모수 또는 비모수 통계 분석을 포함한다. 일정 실시형태에서, 검출가능한 신호는 하나 이상의 표준 신호와 비교되고 검출가능한 신호가 표준으로부터 (통계적으로) 유의하게 벗어나지 않는 경우에, 그 표현형은 상기 표준에 상응하는 유전자형으로서 결정된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 응급 약물유전체학에 대한 신속한 유전자형 분석을 가능하게 한다. 일 구체예에서, 단일 현장 어세이가 응급실로 옮겨온 환자를 유전자분석하는데 사용될 수 있다. 환자는 혈액 응고를 갖는 것으로 의심될 수 있고 응급의는 투여하기 위한 혈액 희석제의 용량을 결정하는 것이 필요하다. 예시적인 실시형태에서, 본 발명은 마커 예컨대 VKORC1, CYP2C9, 및 CYP2C19의 유전자분석을 기반으로 심근경색 또는 졸중 치료 동안 혈액 희석제의 투여를 위한 지침을 제공할 수 있다. 일 구체예에서, 혈액 희석제는 항응고제 와파린이다 (Holford, NH (December 1986). "Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Warfarin Understanding the Dose-Effect Relationship". Clinical Pharmacokinetics. Springer International Publishing. 11 (6): 483-504). 혈액 응고와 연관된 유전자는 당분야에 공지되어 있다 (예를 들어, US20060166239A1; [Litin SC, Gastineau DA (1995) "Current concepts in anticoagulant therapy". Mayo Clin. Proc. 70 (3): 266-72]; 및 [Rusdiana et al., Responsiveness to low-dose warfarin associated with genetic variants of VKORC1, CYP2C9, CYP2C19, and CYP4F2 in an Indonesian population. Eur J Clin Pharmacol. 2013 Mar;69(3):395-405] 참조). 특히, VKORC1 1639 (또는 3673) 단일-뉴클레오티드 다형성에서, 공통 ("야생형") G 대립유전자는 A 대립유전자로 치환된다. A 대립유전자 (또는 "A 일배체형")를 갖는 사람은 G 대립유전자 (또는 "비-A 일배체형")를 갖는 사람보다 덜 VKORC1을 생성시킨다. 이들 변이체의 출현율은 또한 인종에 따라 다양하며, 백인 중 37% 및 아프리카인의 14%가 A 대립유전자를 보유한다. 최종 결과는 응고 인자의 감소된 수이고, 그에 따라 응고 능력의 감소이다.
일정한 예의 실시형태에서, 환자에서 SNP를 검출하기 위한 유전 물질의 이용가능성은 DNA 또는 RNA 샘플의 증폭없이 SNP를 검출하는 것을 가능하게 한다. 유전자형 분석의 경우에서, 시험되는 생물학적 샘플은 쉽게 수득된다. 일정한 예의 실시형태에서, 본 발명의 인큐베이션 시간은 단축될 수 있다. 어세이는 효소 반응이 발생되는데 필요한 시간 기간에 수행될 수 있다. 당업자는 5분 동안 생물학적 반응 (예를 들어, 5분 결찰)을 수행할 수 있다. 본 발명은 혈액으로부터 DNA를 수득하기 위해서 자동화 DNA 추출 장치를 사용할 수 있다. 다음으로 DNA는 이펙터 단백질에 대한 표적 분자를 생성시키는 반응에 첨가될 수 있다. 표적 분자가 생성되면 즉시, 차폐제가 절단되어 신호가 검출될 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 본 발명은 약제 (예를 들어, 혈액 희석제)를 투여하기 전에 유전자형을 결정하기 위해 PCR 신속 진단을 가능하게 한다. 증폭 단계가 사용되는 경우에서, 모든 반응은 한 단계 과정으로 동일 반응에서 일어난다. 바람직한 실시형태에서, POC 어세이는 시간 미만, 바람직하게 10분, 20분, 30분, 40분, 또는 50분으로 수행될 수 있다.
일정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 시스템, 장치 및 방법은 장형 넌코딩 RNA (lncRNA)의 존재 또는 발현도를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 일정한 lncRNA의 발현은 질환 상태 및/또는 약제 내성과 연관된다. 특히 일정한 lncRNA (예를 들어, TCONS_00011252, NR_034078, TCONS_00010506, TCONS_00026344, TCONS_00015940, TCONS_00028298, TCONS_00026380, TCONS_0009861, TCONS_00026521, TCONS_00016127, NR_125939, NR_033834, TCONS_00021026, TCONS_00006579, NR_109890, 및 NR_026873)는 암 치료에 대한 내성, 예컨대 흑색종 (예를 들어, 결절성 흑색종, 악성 흑색점, 악성 흑색점 흑색종, 말단 흑자 흑색종, 표재 확산 흑색종, 점막 흑색종, 용종양 흑색종, 섬유조직형성 흑색종, 무멜라닌성 흑색종, 및 연조직 흑색종)을 치료하기 위한 하나 이상의 BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙, 다브라페닙, 소라페닙, GDC-0879, PLX-4720, 및 LGX818)에 대한 내성과 연관된다. 본 명세서에 기술된 다양한 실시형태를 사용하는 lncRNA의 검출은 질환 진단 및/또는 치료 옵션의 선택을 용이하게 할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 특히 요법의 신속한 투여가 치료 결과에 중요한 상황에서, 가이드 DNA- 또는 RNA-표적화 요법 (예를 들어, CRISPR, TALE, 징크 핑커 단백질, RNAi)을 가이드할 수 있다.
LOH 검출
암 세포는 정상 세포와 비교했을 때 유전 물질 (DNA)의 상실을 겪는다. 전부는 아니지만, 거의 전부의 암이 겪는 유전자 물질의 이러한 결실은 "이형접합성의 상실" (LOH)이라고 한다. 이형접합성의 상실 (LOH)은 전체 유전자 및 주변 염색체 영역의 상실을 일으키는 총 염색체 사건이다. 이형접합성의 상실은 암에서의 일반적인 발생이고, 이것은 상실된 영역의 기능적 종양 억제인자 유전자의 부재를 의미할 수 있다. 그러나, 상실은 여전히 염색체 쌍의 나머지 염색체 상에 남은 하나의 기능성 유전자가 존재하기 때문에 침묵될 수 있다. 종양 억제인자 유전자의 나머지 카피는 점 돌연변이에 의해 불활성화될 수 있어서, 종양 억제인자 유전자의 상실을 초래할 수 있다. 암 세포 유래 유전 물질의 상실은 그 결과로 염색체 상의 특정한 유전자좌에서 세포 생존능 또는 세포 성장에 필수적인 유전자의 둘 이상의 대립유전자 중 하나의 선택적 상실을 야기시킬 수 있다.
"LOH 마커"는 정상 세포와 비교했을 때, 암 또는 다른 질환과 연관된 결실, 변경, 또는 증폭의, 미세부수체 유전자좌로부터의 DNA이다. LOH 마커는 종종 종양 억제인자 유전자 또는 다른, 일반적으로 종양 관련 유전자의 상실과 연관된다.
용어 "미세부수체"은 인간 게놈에 광범위하게 분포된 DNA의 짧은 반복 서열을 의미한다. 미세부수체는 2 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 범위인 직렬로 반복되는 (즉, 인접한) DNA 모티프의 부분이고, 전형적으로 5-50회 반복된다. 예를 들어, 서열 TATATATATA (SEQ ID NO. 418)은 디뉴클레오티드 미세부수체이고, GTCGTCGTCGTCGTC (SEQ ID NO. 419)는 트리뉴클레오티드 미세부수체이다 (A는 아데닌이고, G는 구아닌이고, C는 시토신이고, T는 티민임). 이러한 미세부수체의 반복 길이에서 체세포 변경은 종양의 특징적인 특성을 대표하는 것으로 확인되었다. 가이드 RNA는 이러한 미세부수체를 검출하도록 디자인될 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명은 검출가능한 신호의 정량을 기반으로 증폭 및 결실뿐만 아니라, 반복 길이에서의 변경을 검출하는데 사용될 수 있다. 일정한 미세부수체는 유전자의 조절 측접 또는 인트론 영역에, 또는 직접적으로 유전자의 코돈에 위치된다. 이러한 경우에서 미세부수체 돌연변이는 표현형 변화 및 질환, 특히 트리플렛 확장 질환, 예컨대 취약 X 증후군 및 헌팅톤 질환을 초래할 수 있다.
특별한 염색체 영역 상의 빈번한 이형접합성의 상실 (LOH)는 많은 종류의 악성종에서 보고되었다. 특별한 염색체 영역 상의 대립유전자 상실은 다양한 악성종에서 관찰되는 가장 일반적인 유전자 변형이며, 따라서 미세부수체 분석은 체액 유래 시료, 예컨대 폐암의 경우 객담 및 방광암의 경우 소변에서 암 세포의 DNA를 검출하기 위해 적용되었다 (Rouleau, et al. Nature 363, 515-521 (1993); and Latif, et al. Science 260, 1317-1320 (1993)). 더욱이, 가용성 DNA의 두드러지게 증가된 농도가 암 및 일부 다른 질환을 갖는 개체의 혈장에 존재하고, 이것은 세포 무함유 혈청 또는 혈장이 미세부수체 비정상성을 갖는 암 DNA를 검출하는데 사용될 수 있다는 것이 확고해졌다 ([Kamp, et al. Science 264, 436-440 (1994)]; 및 [Steck, et al. Nat Genet. 15(4), 356-362 (1997)]). 2개 그룹은 소세포 폐암 또는 두경부 암을 갖는 제한된 수의 환자의 혈장 또는 혈청에서 미세부수체 변경을 보고하였다 ([Hahn, et al. Science 271, 350-353 (1996)]; 및 [Miozzo, et al. Cancer Res. 56, 2285-2288 (1996)]). 흑색종 환자의 혈청 및 종양에서 이형접합성의 상실의 검출이 또한 이전에 확인되었다 (예를 들어, 미국 특허 번호 US6465177B1 참조).
따라서, 암을 앓고 있거나 또는 암의 위험성이 있는 대상체에서 LOH 마커를 검출하는 것이 유리하다. 본 발명은 종양 세포에서 LOH를 검출하는데 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 순환성 종양 세포는 생물학적 샘플로서 사용될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 혈청 또는 혈장으로부터 수득된 세포 무함유 DNA는 LOH를 비침습적으로 검출 및/또는 모니터링하는데 사용된다. 다른 실시형태에서, 생물학적 샘플은 본 명세서에 기술된 임의 샘플 (예를 들어, 방광암에 대한 소변 샘플)일 수 있다. 이론에 국한하려는 것은 아니나, 본 발명은 임의의 종래 방법과 비교하여 개선된 감도로 LOH 마커를 검출하는데 사용될 수 있고, 따라서, 돌연변이 사건의 조기 검출을 제공한다. 일 구체예에서, LOH는 생물학적 유체에서 검출되는 반면, LOH의 존재는 암의 발생과 연관된다. 본 명세서에 기술된 방법 및 시스템은 암과 연관된 특별한 대립유전자의 LOH를 검출하기 위한 비침습성의 신속하고 정확한 방법을 제공함으로써, 종래 기술, 예컨대 PCR 또는 조직 생검에 비해 상당한 진보를 나타낸다. 따라서, 본 발명은 화학예방, 화학요법, 면역요법 또는 다른 치료를 겪은 고위험 환자를 모니터링하고 고위험 집단을 스크리닝하기 위해 사용할 수 있는 방법 및 시스템을 제공한다.
본 발명의 방법은 오직 체액 예컨대 혈액으로부터의 DNA 추출만을 필요로 하기 때문에, 임의 시점에 반복적으로 한 환자에 대해 수행될 수 있다. 혈액은 수술 이전 또는 이후; 치료, 예컨대 화학요법, 방사선 요법, 유전자 요법 또는 면역요법 이전, 그 동안, 및 이후; 또는 질환 진행, 안정, 또는 재발에 대한 치료 후 추적 조사 동안 채혈되어 LOH에 대해 모니터링된다. 이론에 국한하려는 것은 아니지만, 본 발명의 방법은 또한 LOH 마커가 개별 환자의 종양에 특이적이므로 그 환자에게 특이적인 LOH 마커에 의해 준임상 질환 존재 또는 재발을 검출하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 다수 전이가 존재한다면 종양 특이적 LOH 마커를 사용해 검출될 수 있다.
후성적 변형의 검출
암 또는 암 진행을 의미하는 히스톤 변이, DNA 변형, 및 히스톤 변형이 본 발명에서 사용될 수 있다. 예를 들어, U.S. 공개 특허 출원 20140206014는 암 샘플이 건강한 대상체와 비교하여 상승된 뉴클레오솜 H2AZ, 마크로H2A1.1, 5-메틸시토신, P-H2AX(Ser139) 수준을 갖는다고 기술하고 있다. 개체에 암 세포의 존재는 암 세포의 증가된 아폽토시스의 결과로서 혈중 세포 무함유 뉴클레오솜의 더 높은 수준을 생성시킬 수 있다. 일 구체예에서, 아폽토시스와 연관된 마커에 대해 유도된 항체, 예컨대 H2B Ser 14(P)가 아폽토시스된 신생물 세포로부터 방출된 단일 뉴클레오솜을 확인하는데 사용될 수 있다. 따라서, 종양 세포로부터 발생된 DNA는 높은 감도 및 정확도로 본 발명에 따라 유리하게 분석될 수 있다.
태아기 스크리닝
일정 실시형태에서, 본 발명의 방법 및 시스템은 태아기 스크리닝에서 사용될 수 있다. 일정 실시형태에서, 세포-무함유 DNA는 태아기 스크리닝의 방법에서 사용된다. 일정 실시형태에서, 단일 뉴클레오솜 또는 올리고뉴클레오솜과 연관된 DNA는 본 발명으로 검출될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 단일 뉴클레오솜 또는 올리고뉴클레오솜과 연관된 DNA의 검출은 태아기 스크리닝을 위해 사용된다. 일정 실시형태에서, 세포-무함유 염색질 단편은 태아기 스크리닝의 방법에서 사용된다.
태아기 진단 또는 태아기 스크리닝은 태어나기 전 태아 또는 배아에서 질환 또는 병태의 검사를 의미한다. 목적은 선천성 결손증 예컨대 신경관 결손, 다운 증후군, 염색체 이상, 유전적 장애 및 다른 병태, 예컨대 이분 척추, 구개열, 테이 삭스 병, 겸상 적혈구 빈혈증, 탈라세미아, 낭포성 섬유증, 근이영양증, 및 취약 X 증후군을 검출하는 것이다. 스크리닝은 또한 태아 성별 판별에 사용될 수도 있다. 공통 검사 절차는 양수천자, 목덜미 투명대 초음파를 포함한 초음파검사, 혈청 마커 검사, 또는 유전자 스크리닝을 포함한다. 일부 경우에서, 검사는 태아가 유산될 것인지 여부를 결정하도록 투여되지만, 의사 및 환자는 이것이 또한 고위험 임신을 조기에 진단하는데 유용하다는 것을 확인하여 신생아가 적절한 관리를 받을 수 있는 3차 요양 병원에서 출산 일정을 잡을 수 있다.
산모의 혈액에 존재하는 태아 세포가 있고, 이들 세포는 태아 DNA-기반 진단을 위한 태아 염색체의 잠재적인 공급원이 존재한다는 것은 알려져 있었다. 추가적으로, 태아 DNA는 산모 혈액 중 총 DNA의 약 2 내지 10% 범위이다. 현재 이용가능한 태아 유전자 검사는 일반적으로 침습성 시술이 관여된다. 예를 들어, 임신 대략 10 내지 12주인 임산부에게 수행된 융모막 채취법 (CVS) 및 대략 14-16주에 수행된 양수천자는 모두 태아에서 염색체 이상성을 검사하기 위한 샘플을 수득하기 위해 침습성 시술을 함유한다. 이들 채취 시술을 통해 수득된 태아 세포는 일반적으로 세포유전 또는 형광성 제자리 하이브리드화 (FISH) 분석을 사용해 염색체 이상성에 대해 검사된다. 세포-무함유 태아 DNA는 임신 6주정도로 조기에 임산부의 혈장 및 혈청에 존재하는 것으로 확인되었고, 농도는 임신 동안 상승하여 출산전에 최고이다. 이들 세포는 임신 초기에 나타나므로, 그들은 정확하고, 비침습적인, 제1 삼분기 검사의 기초를 형성할 수 있다. 이론에 국한하려는 것은 아니나, 본 발명은 소량의 태아 DNA를 검출하는데 전례없는 감도를 제공한다. 이록에 국한하려는 것은 아니나, 풍부한 양의 산모 DNA가 일반적으로 관심 태아 DNA와 함께 부수적으로 회수되므로, 태아 DNA 정량 및 돌연변이 검출에서 감도가 감소된다. 본 발명은 예상치않게 높은 감도의 어세이를 통해서 이러한 문제를 극복한다.
히스톤의 H3 부류는 4종의 상이한 단백질 유형으로 이루어진다: 주요 유형, H3.1 및 H3.2; 대체 유형, H3.3; 및 고환 특이적 변이, H3t. H3.1 및 H3.2은 밀접하게 관련되지만, 오직 Ser96에서만 상이하고, H3.1은 적어도 5개 아미노산 위치에서 H3.3과 상이하다. 또한, H3.1은 간, 신장 및 심장을 포함한 성인 조직에서 이의 존재와 비교하여, 태아 간에 고도로 농축되어 있다. 성인 인간 조직에서, H3.3 변이체는 H3.1 변이체보다 더 풍부한데 반해, 태아 간의 경우 그 반대가 사실이다. 본 발명은 태아 및 산모 세포 및/또는 태아 핵산을 모두 포함하는 산모의 생물학적 샘플에서 태아 뉴클레오솜 및 태아 핵산을 검출하기 위해 이들 차이를 이용할 수 있다.
일 구체예에서, 태아 뉴클레오솜은 혈액으로부터 수득될 수 있다. 다른 실시형태에서, 태아 뉴클레오솜은 자궁경관 점액성 샘플로부터 수득된다. 일정 실시형태에서, 자궁경관 점액성 샘플은 임신의 제2 삼분기의 초기 또는 임신의 제1 삼분기의 후기에 임산부로부터의 세척액 또는 스왑을 통해 수득된다. 샘플은 점액에 포획된 DNA를 방출시키기 위해 인큐베이터에 놓여질 수 있다. 인큐베이터는 37℃로 설정될 수 있다. 샘플은 대략 15분 내지 30분 동안 흔들어줄 수 있다. 점액은 DNA를 방출시키는 목적을 위해 뮤시나제로 더 용해될 수 있다. 샘플은 또한 태아뉴클레오솜을 방출시키도록 아폽토시스를 유도하기 위해서, 당분야에 충분히 공지된 바와 같이, 화학적 처리와 같은 조건이 가해질 수 있다. 따라서, 자궁경관 점액성 샘플은 아폽토시스를 유도하는 작용제로 처리될 수 있고, 그리하여 태아 뉴클레오솜이 방출된다. 순환성 태아 DNA의 농축과 관련하여, 미국 공개 특허 출원 번호 20070243549 및 20100240054를 참조한다. 본 발명은 오직 소량의 뉴클레오솜 또는 DNA가 태아로부터 기원할 수 있는 경우에 태아기 스크리닝에 방법 및 시스템을 적용할 때 특히 유리하다.
본 발명에 따른 태아기 스크리닝은 제한없이, 세염색체증 13, 세염색체증 16, 세염색체증 18, 클라인펠터 증후군 (47, XXY), (47, XYY) 및 (47, XXX), 터너 증후군, 다운 증후군 (세염색체증 21), 낭포성 섬유증, 헌팅톤 질환, 베타 탈라세미아, 근긴장성 이영양증, 겸상 적혈구 빈혈증, 포르피린증, 취약-X 염색체-증후군, 로버트슨 전좌증, 안젤만 증후군, 디조지 증후군 및 울프-허쉬호른 증후군을 포함하는 질환을 위한 것일 수 있다.
본 발명의 몇몇 추가 양상은 미국 국립 보건원의 웹사이트 상에 주제 세부 항목 유전적 장애 (health.nih.gov/topic/Genetic Disorders의 웹사이트)에 기술된 광범위한 유전 질환과 연관된 결손을 진단, 예후 및/또는 치료하는 것에 관한 것이다.
암 및 암 약제 내성 검출
일정 실시형태에서, 본 발명은 암과 연관된 유전자 및 돌연변이를 검출하는데 사용될 수 있다. 일정 실시형태에서, 내성과 연관된 돌연변이가 검출된다. 내성 종양 세포의 증폭 또는 종양 세포의 클론 개체군에서 내성 돌연변이의 출현이 치료 동안 발생될 수 있다 (예를 들어, [Burger JA, et al., Clonal evolution in patients with chronic lymphocytic leukaemia developing resistance to BTK inhibition. Nat Commun. 2016 May 20;7:11589]; [Landau DA, et al., mutations driving CLL and their evolution in progression and relapse. Nature. 2015 Oct 22;526(7574):525-30]; [Landau DA, et al., Clonal evolution in hematological malignancies and therapeutic implications. Leukemia. 2014 Jan;28(1):34-43]; 및 [Landau DA, et al., Evolution and impact of subclonal mutations in chronic lymphocytic leukemia. Cell. 2013 Feb 14;152(4):714-26] 참조). 따라서, 이러한 돌연변이의 검출은 고도로 민감한 어세이를 요구하고 모니터링은 반복적인 생검을 필요로한다. 반복적인 생검은 불편하고, 침습적이며 값비싸다. 내성 돌연변이는 당분야에 공지된 종래 방법을 사용하여 혈액 샘플 또는 다른 비침습적으로 채취된 생물학적 샘플 (예를 들어, 혈액, 타액, 소변)에서 검출하는 것이 어려울 수 있다. 내성 돌연변이는 화학요법, 표적화 요법, 또는 면역요법에 대한 내성과 연관된 돌연변이를 의미할 수 있다.
일정 실시형태에서, 돌연변이는 암 진행을 검출하는데 사용될 수 있는 개별 암에서 발생된다. 일 구체예에서, 종양에 대항하는 T-세포 세포용해성 활성과 관련된 돌연변이가 특징규명되었고 본 발명에 의해 검출될 수 있다 (예를 들어, [Rooney et al., Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity, Cell. 2015 January 15; 160(1-2): 48-61] 참조). 개별 맞춤 요법이 이들 돌연변이의 검출을 기반으로 환자를 위해 개발될 수 있다 (예를 들어, WO2016100975A1 참조). 일정 실시형태에서, 세포용해성 활성과 연관된 암 특이적 돌연변이는 CASP8, B2M, PIK3CA, SMC1A, ARID5B, TET2, ALPK2, COL5A1, TP53, DNER, NCOR1, MORC4, CIC, IRF6, MYOCD, ANKLE1, CNKSR1, NF1, SOS1, ARID2, CUL4B, DDX3X, FUBP1, TCP11L2, HLA-A, B 또는 C, CSNK2A1, MET, ASXL1, PD-L1, PD-L2, IDO1, IDO2, ALOX12B 및 ALOX15B로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자 내 돌연변이, 또는 카피수 획득일 수 있고, 임의의 하기 염색체 밴드에 영향을 미치는 전체-염색체 사건은 배제시킨다: 6q16.1q21, 6q22.31q24.1, 6q25.1q26, 7p11.2q11.1, 8p23.1, 8p11.23p11.21 (IDO1, IDO2 함유), 9p24.2p23 (PDL1, PDL2 함유), 10p15.3, 10p15.1p13, 11p14.1, 12p13.32p13.2, 17p13.1 (ALOX12B, ALOX15B 함유), 및 22q11.1q11.21.
일정 실시형태에서, 본 발명은 치료 과정 동안 및 치료가 완료된 후 암 돌연변이 (예를 들어, 내성 돌연변이)를 검출하기 위해 사용된다. 본 발명의 감도는 치료 동안 발생된 클론 돌연변이의 비침습성 검출을 가능하게 할 수 있고 질환의 재발을 검출하는데 사용될 수 있다.
일정한 예의 실시형태에서, 마이크로RNA (miRNA) 및/또는 차등적으로 발현된 miRNA의 miRNA 서명의 검출은 암의 진행을 검출하거나 또는 모니터링하고/하거나 암 요법에 대한 약제 내성을 검출하는데 사용될 수 있다. 예로서, Nadal 등 (Nature Scientific Reports, (2015) doi:10.1038/srep12464)은 미소세포 폐암 (NSCLC)을 검출하는데 사용할 수 있는 mRNA 서명을 기술하고 있다.
일정한 예의 실시형태에서, 세포의 클론 하위개체군 내 내성 돌연변이의 존재는 치료 계획을 결정하는데 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 환자를 치료하기 위한 개별 맞춤 요법은 공통 종양 돌연변이를 기반으로 투여될 수 있다. 일정 실시형태에서, 공통 돌연변이는 치료에 대응하여 발생되고 약제 내성을 초래한다. 일정 실시형태에서, 본 발명은 돌연변이 또는 이러한 약제 내성 돌연변이를 보유하는 세포의 증폭을 획득한 세포에 대해 환자를 모니터링하는데 사용될 수 있다.
다양한 화학요법제, 특히 표적화 요법 예컨대 티로신 키나제 억제제에 의한 치료는 빈번하게 치료제의 활성에 저항하는 표적 분자 내 신규 돌연변이를 초래한다. 이러한 내성을 극복하기 위한 다중 전략은 이들 돌연변이에 의해 영향받지 않는 2세대 요법의 개발 및 내성 돌연변이의 하류에서 작용하는 것들을 포함하는 다중 작용제에 의한 치료를 포함하는 것들이 평가 중에 있다. 일례의 실시형태에서, 표적화 브루톤 티로신 키나제 (BTK)를 표적화하고 CLL 및 일정 림프종에 사용되는 분자인, 이브루티닙에 대한 공통 돌연변이는 위치 481 (BTK/C481S)에서 시스테인의 세린으로의 변화이다. 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 티로신 키나제 도메인을 표적으로 하는 엘로티닙은 폐암의 치료에서 일반적으로 사용되며, 내성 종양이 요법 이후에 변함없이 발생된다. 내성 클론에서 발견되는 공통 돌연변이는 위치 790에서 트레오닌의 메티오닌으로의 돌연변이이다.
본 발명으로 검출될 수 있는 공통 내성 돌연변이 및 암 환자의 개체군 간에 공유되는 비침묵 돌연변이는 당분야에 공지되어 있다 (예를 들어, WO/2016/187508 참조). 일정 실시형태에서, 약제 내성 돌연변이는 이브루티닙, 엘로티닙, 이마티닙, 제피티닙, 크리조티닙, 트라스투주맙, 베무라페닙, RAF/MEK, 체크 포인트 차단 요법, 또는 항에스트로겐 요법을 사용한 치료에 의해 유도될 수 있다. 일정 실시형태에서, 암 특이적 돌연변이는 프로그램된 사멸-리간드 1 (PD-L1), 안드로겐 수용체 (AR), 브루톤 티로신 키나제 (BTK), 상피 성장 인자 수용체 (EGFR), BCR-Abl, c-kit, PIK3CA, HER2, EML4-ALK, KRAS, ALK, ROS1, AKT1, BRAF, MEK1, MEK2, NRAS, RAC1, 및 ESR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질을 코딩하는 하나 이상의 유전자에 존재한다.
면역 체크포인트는 면역 반응을 둔화시키거나 또는 중지시키고 면역 세포의 비제어 활성에 의한 과도한 조직 손상을 방지하는 억제성 경로이다. 일정 실시형태에서, 표적화된 면역 체크포인트는 프로그램된 사멸-1 (PD-1 또는 CD279) 유전자 (PDCD1)이다. 다른 실시형태에서, 표적화된 면역 체크포인트는 세포독성 T-림프구-연관 항원 (CTLA-4)이다. 추가의 실시형태에서, 표적화된 면역 체크포인트는 CD28 및 CTLA4 Ig 수퍼패밀리의 다른 구성원 예컨대 BTLA, LAG3, ICOS, PDL1 또는 KIR이다. 더욱 추가의 실시형태에서, 표적화된 면역 체크포인트는 TNFR 수퍼패밀리의 구성원 예컨대 CD40, OX40, CD137, GITR, CD27 또는 TIM-3이다.
최근에, 종양 및 그들 미세환경에서 유전자 발현은 단일 세포 수준에서 특징규명되었다 (예를 들어, [Tirosh, et al. Dissecting the multicellular ecosystem of metastatic melanoma by single cell RNA-seq. Science 352, 189-196, doi:10.1126/science.aad0501 (2016))]; [Tirosh et al., Single-cell RNA-seq supports a developmental hierarchy in human oligodendroglioma. Nature. 2016 Nov 10;539(7628):309-313. doi: 10.1038/nature20123. Epub 2016 Nov 2]; 및 국제 공개 특허 출원 번호 WO 2017004153 A1 참조). 일정 실시형태에서, 유전자 서명은 본 발명을 사용해 검출될 수 있다. 일 실시형태에서, 보체 유전자가 종양 미세환경에서 모니터링되거나 또는 검출된다. 일 실시형태에서 MITF 및 AXL 프로그램이 모니터링되거나 또는 검출된다. 일 구체예에서, 종양 특이적 줄기 세포 또는 전구체 세포 서명이 검출된다. 이러한 서명은 면역 반응의 상태 및 종양의 상태를 의미한다. 일정 실시형태에서, 증식, 치료에 대한 내성 및 면역 세포의 존재비 관점에서 종양의 상태를 검출할 수 있다.
따라서, 일정 실시형태에서, 본 발명은 특히 질환 재발 또는 공통 내성 돌 연변이의 발생을 모니터링하기 위해, 순환성 DNA, 예컨대 종양 DNA에 대한 저비용의 신속한, 복합 암 검출 패널을 제공한다.
면역요법 적용분야
본 명세서에서 개시된 실시형태는 또한 추가 면역요법 상황에서 유용할 수 있다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 대상체에서 면역 반응을 진단, 예후화 및/또는 병기구분하는 방법은 하나 이상의 바이오마커의 발현, 활성 및/또는 기능의 제1 수준을 검출하는 단계 및 검출된 수준을 대조군 수준과 비교하는 단계를 포함하고 여기서 검출된 수준과 대조군 수준의 차이는 대상체에서 면역 반응의 존재를 의미한다.
일정 실시형태에서, 본 발명은 종양 침윤성 림프구 (TIL)의 기능이상 또는 활성화를 결정하는데 사용될 수 있다. TIL은 기지 방법을 사용하여 종양으로부터 단리될 수 있다. TIL은 양자 세포 전달 요법에서 그들을 사용할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 분석될 수 있다. 추가적으로, 키메라 항원 수용체 T 세포 (CAR T 세포)는 그들을 대상체에게 투여하기 전에 기능이상 또는 활성화의 서명에 대해 분석될 수 있다. 기능이상 및 활성화된 T 세포에 대한 예시적인 서명은 기술되어 있다 (예를 들어, [Singer M, et al., A Distinct Gene Module for Dysfunction Uncoupled from Activation in Tumor-Infiltrating T Cells. Cell. 2016 Sep 8;166(6):1500-1511.e9. doi: 10.1016/j.cell.2016.08.052] 참조).
일부 실시형태에서, C2c2는 면역 세포, 예컨대 T 세포 (예를 들어, CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포)의 상태를 평가하는데 사용된다. 특히, T 세포 활성화 및/또는 기능이상은 예를 들어 T 세포 상태 중 하나 이상과 연관된 유전자 또는 유전자 서명을 기반으로 결정될 수 있다. 이러한 방식으로, c2c2는 T 세포의 하나 이상의 하위개체군의 존재를 결정하는데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, C2c2는 진단 어세이에서 사용될 수 있거나 또는 환자가 면역요법 또는 다른 유형의 요법을 투여하기에 적합한지 여부를 결정하는 방법으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 유전자 또는 바이오마커 서명의 검출은 환자가 소정 치료에 반응하는지 여부, 또는 환자가 반응하지 않으면, 이것이 T 세포 기능이상에 기인하는 것인지 여부를 결정하기 위해 c2c2를 통해서 수행할 수 있다. 이러한 검출은 환자가 수용하기에 최고로 적합한 유형의 요법에 관해 유용하다. 예를 들어, 환자가 면역요법을 수용하는지 여부.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 시스템 및 어세이는 임상의가 요법 (예를 들어, 양자 세포 전달 (ACT) 요법)에 대한 환자의 반응이 세포 기능이상에 기인하는지 여부, 및 그렇다면 바이오마커 서명에 걸친 상향조절 및 하향조절의 수준이 문제를 해결할 수 있게 할 것인지 여부를 확인할 수 있게 한다. 예를 들어, ACT를 받은 환자가 비반응성이면, ACT의 일부로서 투여된 세포는 세포 활성화 및/또는 기능이상 상태와 연관된 것으로 알려진 바이오마커 서명의 상대적 발현도를 결정하기 위해 본 명세서에 개시된 어세이를 통해 어세이될 수 있다. 특정한 억제성 수용체 또는 분자가 ACT 세포에서 상향조절되면, 환자는 그 수용체 또는 분자의 억제제로 처치될 수 있다. 특정한 자극성 수용체 또는 분자가 ACT 세포에서 하향 조절되면, 환자는 그 수용체 또는 분자의 효현제로 처치될 수 있다.
일정한 예의 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 시스템, 방법 및 장치는 특정한 세포 유형, 세포 표현형, 또는 세포 상태를 식별하는 유전자 서명을 스크리닝하는데 사용될 수 있다. 유사하게, 압축 감지와 같은 방법의 사용을 통해서, 본 명세서에서 개시된 실시형태는 전사체를 검출하는데 사용될 수 있다. 유전자 발현 데이타는 고도로 구조화되어서, 일부 유전자의 발현도는 다른 것들의 발현도를 예측한다. 유전자 발현 데이타가 고도로 구조적이라는 지식은 시스템에서 자유도의 수가 적다는 가정을 가능하게 하고, 이것은 상대적 유전자 존재비의 계산을 위한 기초가 희박하다고 가정하는 것을 가능케 한다. 어떠한 유전자가 상호작용할 것인가에 대한 임의의 특별한 지식없이 출원인이 언더샘플링하면서 비선형 상호작용 조건을 회복할 수 있게 하는 몇몇 생물학적 동기 부여 가설을 만드는 것이 가능하다. 특히, 출원인이 유전자 상호작용을 저순위, 희박, 또는 이들의 조합이라고 가정한다면, 자유도의 진짜 수가 완전한 조합적 확장에 비해 작고, 이것은 출원인이 상대적으로 작은 수의 교란으로 지표를 추론할 수 있게 한다. 이들 가정으로 작업하여, 압축 감지 및 매트릭스 완성의 분석 이론을 사용하여 언더샘플링된 조합적 교란 실험을 디자인할 수 있다. 또한, 커넬-학습 프레임워크를 사용하여 임의의 개별 상호작용 계수를 직접적으로 학습하지 않고 조합적 교란의 예측 함수를 구축하여 언더샘플링을 적용할 수 있다. 압축 감지는 포괄적인 유전자-발현 프로파일을 수득하기 위해서 검출하려는 표적 전사물의 최소 수를 확인하기 위한 방식을 제공한다. 압축 감지를 위한 방법은 참조로 본 명세서에 편입시킨, 2016년 10월 27일 출원된 PCT/US2016/059230 "Systems and Methods for Determining Relative Abundances of Biomolecules"에 개시되어 있다. 최소 전사물 표적 세트를 식별하기 위해 압축 감지와 같은 방법을 사용하게 되는 경우라면, 상응하는 가이드 RNA의 세트는 상기 전사물을 검출하도록 디자인될 수 있다. 따라서, 일정한 예의 실시형태에서, 세포의 유전자-발현 프로파일을 수득하기 위한 방법은 본 명세서에 개시된 실시형태를 사용하여, 세포 또는 세포 개체군의 유전자-발현 프로파일을 제공하는 최소 전사물 세트를 검출하는 단계를 포함한다.
핵산 태그화된 항목의 검출
대안적으로, 본 명세서에 기술된 실시형태는 핵산 식별자를 검출하는데 사용될 수 있다. 핵산 식별자는 특정한 물품을 식별하는데 사용될 수 있는 넌-코딩 핵산이다. 일례의 핵산 식별자, 예컨대 DNA 워터마크는 [Heider and Barnekow. "DNA watermarks: A proof of concept" BMC Molecular Biology 9:40 (2008)]에 기술되어 있다. 　핵산 식별자는 또한 핵산 바코드일 수 있다. 핵산 기반 바코드는 회합된 분자, 예컨대 표적 분자 및/또는 표적 핵산에 대한 식별자로서 사용되는 짧은 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, DNA, RNA, 또는 이의 조합)이다. 핵산 바코드는 적어도, 예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100개 뉴클레오티드의 길이를 가질 수 있고, 단일-가닥 형태일 수 있거나 또는 이중-가닥 형태일 수 있다. 하나 이상의 핵산 바코드는 표적 분자 및/또는 표적 핵산에 부착, 또는 "태그화"될 수 있다. 이러한 부착은 직접적 (예를 들어, 표적 분자에 바코드의 공유 또는 비공유 결합)일 수 있거나 또는 간접적 (예를 들어, 추가 분자, 예를 들어, 특이적 결합제, 예컨대 항체 (또는 다른 단백질) 또는 바코드 수용 어댑터 (또는 다른 핵산 분자)를 통해서) 일 수 있다. 표적 분자 및/또는 표적 핵산은 조합적인 방식으로 다수 핵산 바코드, 예컨대 핵산 바코드 콘카테머로 표지될 수 있다. 전형적으로, 핵산 바코드는 특정한 구획 (예를 들어, 이산 부피)으로부터, 특정한 물리적 특성 (예를 들어, 친화성, 길이, 서열 등)을 갖는 것으로, 또는 일정한 치료 조건을 겪은 것으로, 표적 분자 및/또는 표적 핵산을 식별하는데 사용된다. 표적 분자 및/또는 표적 핵산은 모든 이들 특성 (및 그 이상)에 관한 정보를 제공하도록 다수의 핵산 바코드와 회합될 수 있다. 핵산-바코드를 생성시키는 방법은 예를 들어, 국제 공개 특허 출원 번호 WO/2014/047561에 개시되어 있다.
효소
본 출원은 RNA 절단 및 검출의 상이한 적용분야에 특히 적합하게 만드는 강건한 활성을 입증한 C2c2의 오르쏘로그를 더 제공한다. 이들 적용분아는 제한없이 본 명세서에 기술된 것들을 포함한다. 보다 특히, 시험된 다른 것들보다 강력한 활성을 갖는것으로 입증된 오르쏘로그는 렙토트리키아 와데이 (LwC2c2) 유기체로부터 식별된 C2c2 오르쏘로그이다. 따라서 본 출원은 관심 표적 유전자좌를 변형시키기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 C2c2 이펙터 단백질, 보다 특히 본 명세서에 기술된 바와 같이 증가된 활성을 갖는 C2c2 이펙터 단백질 및 하나 이상의 핵산 성분을 포함하는 비천연 발생되거나 또는 조작된 조성물을 상기 유전자좌에 전달하는 단계를 포함하고, 여기서 적어도 하나 이상의 핵산 성분은 조작되고, 하나 이상의 핵산 성분은 복합체를 관심 표적으로 유도시키고 이펙터 단백질은 하나 이상의 핵산 성분과 복합체를 형성하며 복합체는 관심 표적 유전자좌에 결합한다. 특정한 실시형태에서, 관심 표적 유전자좌는 RNA를 포함한다. 본 출원은 RNA 서열 특이적 간섭, RNA 서열 특이적 유전자 조절, RNA 또는 RNA 생성물 또는 lincRNA 또는 넌-코딩 RNA, 또는 핵 RNA, 또는 mRNA의 스크리닝, 돌연변이유발법, 형광 제자리 하이브리드화, 또는 브리딩에서 증가된 활성을 갖는 Cc2 이펙터 단백질의 용도를 더 제공한다.
본 명세서에 개시된 실시형태는 또한 미국 가출원 번호 62/568,309; 62/610,144; 및 62/623,529를 비롯하여, [Gootenberg et al. (Science doi:10.1126/science.aaq0179 (2018))]에 개시된 바와 같은 측류 어세이를 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 추가 실시형태는 하기 번호매겨진 단락에 기술된다.
1. 핵산 검출 시스템으로서,
이펙터 단백질 및 상응하는 표적 분자에 결합하도록 디자인된 하나 이상의 가이드 RNA를 포함하는 CRISPR 시스템; 및
RNA-기반 차폐성 구성체를 포함하는 핵산 검출 시스템.
2. 폴리펩티드 검출 시스템으로서,
이펙터 단백질 및 기폭제 RNA에 결합하도록 디자인된 하나 이상의 가이드 RNA를 포함하는 CRISPR 시스템;
RNA-기반 차폐성 구성체; 및
차폐된 RNA 중합효소 프로모터 결합 부위 또는 차폐된 프라이머 결합 부위를 포함하는 하나 이상의 검출 앱타머를 포함하는 폴리펩티드 검출 시스템.
3. 단락 1 또는 2의 시스템에 있어서, 핵산 증폭 시약을 더 포함한다.
4. 단락 1의 시스템에 있어서, 표적 분자는 표적 DNA이고 표적 DNA에 결합하고 RNA 중합효소 프로모터를 포함하는 프라이머를 더 포함한다.
5. 단락 1 내지 4 중 어느 하나의 시스템에 있어서, CRISPR 시스템 이펙터 단백질은 RNA-표적화 이펙터 단백질이다.
6. 단락 5의 시스템에 있어서, RNA-표적화 이펙터 단백질은 하나 이상의 HEPN 도메인을 포함한다.
7. 단락 6의 시스템에 있어서, 하나 이상의 HEPN 도메인은 RxxxxH 모티프 서열을 포함한다.
8. 단락 7의 시스템에 있어서, RxxxH 모티프는 R{N/H/K]X1X2X3H 서열을 포함한다.
9. 단락 8의 시스템에 있어서, X1 은 R, S, D, E, Q, N, G, 또는 Y이고, X2 는 독립적으로 I, S, T, V, 또는 L이고, X3 은 독립적으로 L, F, N, Y, V, I, S, D, E, 또는 A이다.
10. 단락 1 내지 9 중 어느 하나의 시스템에 있어서, CRISPR RNA-표적화 이펙터 단백질은 C2c2이다.
11. 단락 6의 시스템에 있어서, CRISPR RNA-표적화 이펙터 단백질은 C2c2이다.
12. 단락 11의 시스템에 있어서, C2c2는 Cas 1 유전자의 20 kb 이내에 존재한다.
13. 단락 12의 시스템에 있어서, C2c2 이펙터 단백질은 렙토트리키아, 코리네박터, 수테렐라, 레지오넬라, 트레포네마, 필리팩토르, 유박테리움, 스트렙토코커스, 락토바실러스, 마이코플라스마, 박테로이데스, 플라비이볼라, 플라보박테리움, 스파에로차에타, 아조스피릴럼, 글루콘아세토박터, 네이세리아, 로세부리아, 파르비바쿨럼, 스타필로코커스, 니트라티프락토르, 마이코플라스마, 캄필로박터, 및 라크노스피라로 이루어진 군으로부터 선택되는 속의 유기체로부터 유래된다.
14. 단락 13의 시스템에 있어서, C2c2 이펙터 단백질은 렙토트리키아 샤히; 렙토트리키아 와데이 (Lw2); 리스테리아 실리게리; 라크노스피라과 박테리움 MA2020; 라크노스피라과 박테리움 NK4A179; [클로스트리듐] 아미노필럼 DSM 10710; 카르노박테리움 갈리나럼 DSM 4847; 카르노박테리움 갈리나럼 DSM 4847 (제2 CRISPR 유전자좌); 팔루디박터 프로피오니시게네스 WB4; 리스테리아 웨이헨스테파넨시스 FSL R9-0317; 리스테리아과 박테리움 FSL M6-0635; 렙토트리키아 와데이 F0279; 로도박터 캡슐라터스 SB 1003; 로도박터 캡슐라터스 R121; 로도박터 캡슐라터스 DE442; 렙토트리키아 부칼리스 C-1013-b; 헤르비닉스 헤미셀룰로실리티카; [유박테리움] 렉탈레; 유박테리아과 박테리움 CHKCI004; 블라우티아 sp. 마르세이유-P2398; 및 렙토트리키아 sp. 경구 분류군 879 str. F0557으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기체로부터 유래된다. 12종의 추가의 비제한적인 예는 라크노스피라과 박테리아 NK4A144; 클로로플렉서스 아그레간스; 데메퀴나 아우란티아카; 탈라쏘스피라 sp. TSL5-1; 슈도부티리비브리오 sp. OR37; 부티리비브리오 sp. YAB3001; 블라우티아 sp. 마르세이유-P2398; 렙토트리키아 sp. 마르세이유-P3007; 박테로이데스 이후아에; 폴피로모나다과 박테리움 KH3CP3RA; 리스테리아 리파리아; 및 인솔리티스피릴럼 페레그리넘이다.
15. 단락 14의 시스템에 있어서, C2c2 이펙터 단백질은 엘. 와데이 F0279 또는 엘. 와데이 F0279 (Lw2) C2c2 이펙터 단백질이다.
16. 단락 1 내지 15 중 어느 하나의 시스템에 있어서, RNA-기반 차폐성 구성체는 검출가능한 양성 신호의 발생을 억제한다.
17. 단락 16의 시스템에 있어서, RNA-기반 차폐성 구성체는 검출가능한 양성 신호을 차폐하거나, 또는 그 대신 검출가능한 음성 신호를 발생시켜 검출가능한 양성 신호의 발생을 억제한다.
18. 단락 16의 시스템에 있어서, RNA-기반 차폐성 구성체는 리포팅 구성체에 의해 코딩되는 유전자 생성물의 발생을 억제하는 침묵화 RNA를 포함하고, 유전자 생성물은 발현될 때 검출가능한 양성 신호를 발생시킨다.
19. 단락 16의 시스템에 있어서, RNA-기반 차폐성 구성체는 음성 검출가능한 신호를 발생시키는 리보자임이고, 양성 검출가능한 신호는 리보자임이 탈활성화될 때 발생된다.
20. 단락 19의 시스템에 있어서, 리보자임은 기질을 제1 색상으로 전환시키고 기질은 리보자임이 탈활성화될 때 제2 색상으로 전환된다.
21. 단락 16의 시스템에 있어서, RNA-기반 차폐제는 RNA 앱타머이고/이거나, RNA-속박형 억제제를 포함한다.
22. 단락 21의 시스템에 있어서, 앱타머 또는 RNA-속박형 억제제는 효소를 격리시키고, 효소는 기질에 대한 작용에 의해서 앱타머 또는 RNA 속박된 억제제로부터 방출시 검출가능한 신호를 발생시킨다.
23. 단락 21의 시스템에 있어서, 앱타머는 효소를 억제하고 효소가 기질로부터 검출가능한 신호의 발생을 촉매하는 것을 방지하는 억제성 앱타머이거나 또는 RNA-속박된 억제제는 효소를 억제하고 효소가 기질로부터 검출가능한 신호의 발생을 촉매하는 것을 방지한다.
24. 단락 23의 시스템에 있어서, 효소는 트롬빈, 홀스래디쉬 퍼옥시다제, 베타-갈락토시다제, 또는 소 알칼리 포스파타제이다.
25. 단락 24의 시스템에 있어서, 효소는 트롬빈이고 기질은 트롬빈에 대한 펩티드 기질에 공유적으로 연결된 파라-니트로아닐리드, 또는 트롬빈에 대한 펩티드 기질에 공유적으로 연결된 7-아미노-4-메틸쿠마린이다.
26. 단락 21의 시스템에 있어서, 앱타머는 앱타머로부터 방출될 때 조합되어 검출가능한 신호를 발생시키는 작용제의 쌍을 격리시킨다.
27. 단락 16의 시스템에 있어서, RNA-기반 차폐성 구성체는 검출가능한 리간드 및 차폐성 성분이 부착되는 RNA 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
28. 단락 16의 시스템에 있어서, RNA-기반 차폐성 구성체는 브릿지 분자에 의해 응집물로 유지되는 나노입자를 포함하고, 브릿지 분자의 적어도 일부분은 RNA를 포함하고, 용액은 나노입자가 용액 중에 분배될 때 색상 이동을 겪는다.
29. 단락 28의 시스템에 있어서, 나노입자는 콜로이드 금속이다.
30. 단락 29의 시스템에 있어서, 콜로이드 금속은 콜로이드 금이다.
31. 단락 16의 시스템에 있어서, RNA-기반 차폐성 구성체는 연결 분자에 의해 하나 이상의 소광제 분자에 연결된 퀀텀 도트를 포함하고, 연결 분자의 적어도 일부분은 RNA를 포함한다.
32. 단락 16의 시스템에 있어서, RNA-기반 차폐성 구성체는 인터컬레이팅제와 복합체로 RNA를 포함하고, 인터컬레이팅제는 RNA의 절단 시에 흡광도를 변화시킨다.
33. 단락 32의 시스템에 있어서, 인터컬레이팅제는 파이로닌-Y 또는 메틸렌 블루이다.
34. 단락 16의 시스템에 있어서, 검출가능한 리간드는 형광단이고 차폐성 성분은 소광제 분자이다.
35. 단락 16의 시스템에 있어서, 상기 차폐성 구성체는 G-사중체 형성 서열에 결합하도록 디자인된 RNA 올리고뉴클레오티드를 포함하고, G-사중체 구조는 차폐성 구성체의 절단 시에 G-사중체 형성 서열에 의해 형성되고, G-사중체 구조는 검출가능한 양성 신호를 발생시킨다.
36. 단락가 1 내지 35 중 어느 하나에 따른 시스템에 있어서, 상응하는 표적 분자에 결합하도록 디자인된 하나 이상의 가이드 RNA는 합성 미스매치를 포함한다.
37. 단락 36에 따른 시스템에 있어서, 상기 미스매치는 상기 표적 분자의 SNP 또는 다른 단일 뉴클레오티드 변이의 상류 또는 하류에 존재한다.
38. 단락 36 또는 37의 검출 시스템에 있어서, 상기 가이드 RNA의 상기 합성 미스매치 또는 다른 단일 뉴클레오티드 변이는 스페이서의 위치 3, 4, 5, 또는 6, 바람직하게 위치 3에 존재한다.
39. 단락 36 내지 38 중 어느 하나의 검출 시스템으로서, 상기 가이드 RNA의 상기 합성 미스매치는 스페이서의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9, 바람직하게 위치 5에 존재한다.
40. 단락 36 내지 39 중 어느 하나의 검출 시스템으로서, 상기 합성 미스매치는 상기 가이드 RNA의 상기 SNP 또는 다른 단일 뉴클레오티드 변이의 1, 2, 3, 4, 또는 5개 뉴클레오티드 상류 또는 하류, 바람직하게 2개 뉴클레오티드, 바람직하게 하류에 존재한다.
41. 단락 36 내지 40 중 어느 하나의 검출 시스템에 있어서, 상기 가이드 RNA는 야생형 스페이서에 비해서 절두된 스페이서를 포함한다.
42. 단락 41의 검출 시스템에 있어서, 상기 가이드 RNA는 28개 미만의 뉴클레오티드, 바람직하게 20 내지 27개 뉴클레오티드를 포함하는 스페이서를 포함한다.
43. 단락 42의 검출 시스템에 있어서, 가이드 RNA는 20-25개 뉴클레오티드 또는 20-23개 뉴클레오티드, 예컨대 바람직하게 20개 또는 23개 뉴클레오티드로 이루어진 스페이서를 포함한다.
44. 단락 1 내지 43 중 어느 하나의 검출 시스템에 있어서, 하나 이상의 가이드 RNA는 표적 RNA 또는 DNA의 단일 뉴클레오티드 다형성, 또는 RNA 전사물의 스플라이스 변이를 검출하도록 디자인된다.
45. 샘플 중에서 바이러스를 검출하기 위한 방법으로서,
샘플 또는 샘플의 세트를 하나 이상의 개별 이산 부피에 분배시키는 단계로서, 개별 이산 부피는 단락 1 내지 44 중 어느 하나의 CRISPR 시스템을 포함하는 것인 단계;
하나 이상의 가이드 RNA와 하나 이상의 표적 분자의 결합을 허용하기에 충분한 조건 하에서 샘플 또는 샘플의 세트를 인큐베이션시키는 단계;
하나 이상의 가이드 RNA와 하나 이상의 표적 분자의 결합을 통해서 CRISPR 이펙터 단백질을 활성화시키는 단계로서, CRISPR 이펙터 단백질의 활성화는 그 결과로 RNA-기반 차폐성 구성체의 변형을 일으켜서 검출가능한 양성 신호를 발생시키는 것인 단계; 및
검출가능한 양성 신호를 검출하는 단계로서, 검출가능한 양성 신호의 검출은 샘플 중에 하나 이상의 바이러스의 존재를 의미하는 것인 단계를 포함한다.
46. 단락 45의 방법으로서, 샘플은 2종 이상의 바이러스를 포함하고, 방법은 2종 이상의 바이러스를 구별한다.
47. 단락 45 또는 46의 방법에 있어서, 가이드 RNA는 하나 이상의 바이러스의 단일 뉴클레오티드 변이체를 검출한다.
48. 단락 47의 방법에 있어서, 가이드 RNA는 하나 이상의 합성 미스매치를 더 포함한다.
49. 단락 45 내지 47 중 어느 하나의 방법에 있어서, 하나 이상의 CRISPR 시스템의 가이드 RNA는 바이러스 세트에서 각각의 바이러스 및/또는 바이러스 균주를 검출하는 범-바이러스 가이드 RNA 세트를 포함한다.
50. 단락 49의 방법에 있어서, 가이드 RNA는 세트 커버 접근법을 사용해 유래된다.
51. 바이러스를 검출하는 방법으로서,
단락 1 내지 36 중 어느 하나의 CRISPR 시스템을 샘플에 노출시키는 단계;
하나 이상의 가이드 RNA와 하나 이상의 미생물-특이적 표적 RNA 또는 하나 이상의 기폭제 RNA의 결합을 통해서 RNA 이펙터 단백질을 활성화시켜 검출가능한 양성 신호를 생성시키는 단계; 및
검출가능한 양성 신호를 검출하는 단계로서, 검출가능한 양성 신호의 검출은 샘플 중에 하나 이상의 바이러스의 존재를 의미하는 것인 단계를 포함한다.
52. 단락 51의 방법에 있어서, CRISPR 시스템은 기재 상에 존재하고, 기재는 샘플에 노출된다.
53. 단락 52의 방법에 있어서, 동일하거나 또는 상이한 CRISPR 시스템이 기재 상의 다수의 이산 위치에 적용된다.
54. 단락 53의 방법에 있어서, 동일하거나 또는 상이한 CRISPR 시스템이 기재 상의 다수의 이산 위치에 적용된다.
55. 단락 52 내지 54 중 어느 하나의 방법에 있어서, 기재는 가요성 재료 기재이다.
56. 단락 55의 방법에 있어서, 가요성 재료 기재는 종이 기재, 섬유 기재, 또는 가요성 중합체-기반 기재이다.
57. 단락 54의 방법에 있어서, 상이한 CRISPR 시스템은 각각의 위치에서 상이한 미생물을 검출한다.
58. 단락 55의 방법에 있어서, 기재는 샘플 채취하려는 유체 중에 기재를 일시적으로 함침시키거나, 기재에 시험하려는 유체를 도포하거나, 또는 시험하려는 표면을 기재와 접촉시켜서, 수동적으로 샘플에 노출된다.
59. 단락 58의 방법에 있어서, 샘플은 생물학적 또는 환경적 샘플이다.
60. 단락 59의 방법에 있어서, 환경적 샘플은 음식 샘플, 음료 샘플, 종이 표면, 패브릭 표면, 금속 표면, 목재 표면, 플라스틱 표면, 토양 샘플, 담수 샘플, 폐수 샘플, 염수 샘플,대기 또는 다른 가스 샘플에 노출, 또는 이의 조합으로부터 수득된다.
61. 단락 59의 방법에 있어서, 생물학적 샘플은 조직 샘플, 타액, 혈액, 혈장, 혈청, 분변, 소변, 객담, 점액, 림프, 활액, 뇌척수액, 복수, 흉수, 혈청종, 고름, 또는 피부 또는 점막 표면의 스왑으로부터 수득된다.
62. 단락 59 내지 61 중 어느 하나의 방법에 있어서, 환경적 샘플 또는 생물학적 샘플은 미정제 샘플이고/이거나 하나 이상의 표적 분자는 방법의 적용 전에 샘플로부터 정제되지 않거나 또는 증폭되지 않는다.
63. 바이러스 질환 대발생 및/또는 진화를 모니터링하기 위한 방법으로서,
단락 1 내지 36 중 어느 하나의 CRISPR 시스템을 샘플에 노출시키는 단계;
하나 이상의 가이드 RNA 및 비동의 바이러스 돌연변이를 포함하는 하나 이상의 표적 서열의 결합을 통해서 RNA 이펙터 단백질을 활성화시켜서 검출가능한 양성 신호를 생성시키는 단계; 및
검출가능한 양성 신호를 검출하는 단계로서, 검출가능한 양성 신호의 검출은 샘플에 존재하는 바이러스 균주의 유형을 의미하는 것인 단계를 포함한다.
64. 단락 63의 방법에 있어서, CRISPR 시스템의 노출 단계는 하나 이상의 개별 이산 부피 내에 하나 이상의 CRISPR 시스템을 위치시키는 단계 및 샘플 또는 샘플 분취액을 하나 이상의 개별 이산 부피에 첨가하는 단계를 포함한다.
65. 바이러스 항원 및/또는 바이러스 특이적 항체에 대해 샘플을 스크리닝하기 위한 방법으로서,
단락 2 내지 36 중 어느 하나의 CRISPR 시스템을 샘플에 노출시키는 단계로서, 하나 이상의 앱타머는 하나 이상의 바이러스 항원 또는 하나 이상의 바이러스-특이적 항체에 결합하고, 앱타머는 하나 이상의 앱타머가 결합하는 하나 이상의 바이러스 항원 또는 하나 이상의 바이러스-특이적 항체를 식별하는 바코드를 코딩하고, 가이드-RNA는 바코드를 검출하도록 디자인되는 것인 단계;
하나 이상의 가이드 RNA와 하나 이상의 미생물-특이적 표적 RNA 또는 하나 이상의 기폭제 RNA의 결합을 통해서 RNA 이펙터 단백질을 활성화시켜서 검출가능한 양성 신호를 생성시키는 단계; 및
검출가능한 양성 신호를 검출하는 단계로서, 검출가능한 양성 신호의 검출은 샘플 중에 하나 이상의 바이러스 항원 또는 하나 이상의 바이러스 특이적 항체의 존재를 의미하는 것인 단계를 포함한다.
66. 단락 45 내지 65 중 어느 하나의 방법에 있어서, 바이러스는 DNA 바이러스이다.
67. 단락 66의 방법에 있어서, DNA 바이러스는 미오바이러스과, 포도바이러스과, 시포바이러스과, 알로헤르페스바이러스과, 헤르페스바이러스과 (인간 헤르페스 바이러스, 및 바리셀라 조스터 바이러스 포함), 말로코헤르페스바이러스과, 리포트릭스바이러스과, 루디바이러스과, 아데노바이러스과, 암풀라바이러스과, 아스코바이러스과, 아스파바이러스과 (아프리카 돼지 열병 바이러스 포함), 배큘로바이러스과, 시카우다바이러스과, 클라바바이러스과, 코르티코바이러스과, 푸셀로바이러스과, 글로불로바이러스과, 구타바이러스과, 히트로사바이러스과, 이리도바이러스과, 마르세이유바이러스과, 미미바이러스과, 누디바이러스과, 니마바이러스과, 판도라바이러스과, 파필로마바이러스과, 피코드나바이러스과, 플라스마바이러스과, 폴리드나바이러스, 폴리오마바이러스과 (시미언 바이러스 40, JC 바이러스, BK 바이러스 포함), 폭스바이러스과 (우두 및 천연두 포함), 스파에롤리포바이러스과, 텍티바이러스과, 투리바이러스과, 디노드나바이러스, 살터프로바이러스, 리지도바이러스, 또는 이의 조합이다.
68. 단락 45 내지 65 중 어느 하나의 방법에 있어서, 바이러스 감염은 이중 가닥 RNA 바이러스, 포지티브 센스 RNA 바이러스, 네거티브 센스 RNA 바이러스, 레트로바이러스, 또는 이의 조합에 의해 야기된다.
69. 단락 68의 방법에 있어서, 바이러스는 코로나바이러스과 바이러스, 피코르나바이러스과 바이러스, 칼리시바이러스과 바이러스, 플라비바이러스과 바이러스, 토가바이러스과 바이러스, 보르나바이러스과, 필로바이러스과, 파라믹소바이러스과, 뉴모바이러스과, 라브도바이러스과, 아레나바이러스과, 부니아바이러스과, 오르쏘믹소바이러스과, 또는 델타바이러스이다.
70. 단락 68의 방법에 있어서, 바이러스는 코로나바이러스, SARS, 폴리오바이러스, 리노바이러스, A형 간염 바이러스, 노르워크 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, C형 간염 바이러스, 뎅기열 바이러스, 지카 바이러스, 루벨라 바이러스, 로스 리버 바이러스, 신드비스 바이러스, 치쿤구니아 바이러스, 보르나병 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스, 홍역 바이러스, 유행성이하선염 바이러스, 니파 바이러스, 헨드라 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 인간 호흡기 세포융합 바이러스, 공수병 바이러스, 라싸 바이러스, 한타바이러스, 크림-콩고 출혈열 바이러스, 인플루엔자, 또는 D형 간염 바이러스이다.
71. 샘플 중에서 하나 이상의 미생물을 검출하기 위한 방법으로서,
샘플을 단락 1 내지 44 중 어느 하나에 따른 핵산 검출 시스템과 접촉시키는 단계; 및
상기 접촉된 샘플을 측류 면역크로마토그래피 어세이에 적용시키는 단계를 포함한다.
72. 단락 71에 따른 방법에 있어서, 상기 핵산 검출 시스템은 제1 및 제2 분자를 포함하는 RNA-기반 차폐성 구성체를 포함하고, 상기 측류 면역크로마토그래피 어세이는 바람직하게 측류 스트립 상의 이산 검출 부위에서 상기 제1 및 제2 분자를 검출하는 단계를 포함한다.
73. 단락 72에 따른 방법에 있어서, 상기 제1 분자 및 상기 제2 분자는 상기 제1 또는 제2 분자를 인식하는 항체에 결합시키는 단계 및 상기 결합된 분자를, 바람직하게 샌드위치 항체에 의해 검출하는 단계에 의하여 검출된다.
74. 단락 72 또는 73에 따른 방법에 있어서, 상기 측류 스트립은 상기 제1 분자에 대해서 유도된 상류 제1 항체, 및 상기 제2 분자에 대해 유도된 하류 제2 항체를 포함하고, 미절단된 RNA-기반 차폐성 구성체는 표적 핵산이 상기 샘플에 존재하지 않으면 상기 제1 항체에 의해 결합되고, 절단된 RNA-기반 차폐성 구성체는 표적 핵산이 상기 샘플에 존재하면 상기 제1 항체 및 상기 제2 항체 둘 모두에 의해 결합된다.
75. 바이러스를 검출하는 방법으로서,
대상체로부터 샘플을 수득하는 방법으로서, 샘플은 소변, 혈청, 혈액 또는 타액인 단계;
샘플 RNA를 증폭시키는 단계;
샘플을 이펙터 단백질, 바이러스-특이적 표적 분자에 결합하도록 디자인된 하나 이상의 가이드 RNA, 및 RNA-기반 차폐성 구성체와 조합시키는 단계,
하나 이상의 가이드 RNA와 하나 이상의 바이러스-특이적 표적 RNA의 결합을 통해서 RNA 이펙터 단백질을 활성화시키는 단계로서, CRISPR 이펙터 단백질의 활성화는 그 결과로 RNA-기반 차폐성 구성체의 변형이 일어나서 검출가능한 양성 신호가 생성되는 것인 단계; 및
신호를 검출하는 단계로서, 신호의 검출은 바이러스의 존재를 의미하는 것인 단계를 포함하고,
방법은 샘플로부터 RNA를 추출하는 단계는 포함하지 않는다.
76. 단락 75의 방법에 있어서, 증폭 단계는 2시간, 1시간, 30분, 20분 및 10분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 지속기간에 의한다.
77. 단락 75의 방법에 있어서, 검출 단계는 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분 및 10분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 지속기간에 의한다.
78. 단락 75의 방법에 있어서, 검출에 필요한 샘플의 부피는 100 ㎕ 내지 1 ㎕이다.
79. 단락 75의 방법에 있어서, 바이러스는 지카 바이러스이다.
80. 단락 75의 방법에 있어서, 샘플은 2종 이상의 바이러스를 포함하고, 방법은 2종 이상의 바이러스를 구별한다.
81. 단락 75의 방법에 있어서, RNA-기반 차폐성 구성체는 포함한다.
실시예
실시예 1 - 일반 프로토콜
DNA 및 RNA에 대한 C2c2 진단 시험을 수행하기 위한 2가지 방식이 존재한다. 이러한 프로토콜은 또한 검출 앱타머의 전달 이후에 단백질 검출 변이체와 함께 사용될 수 있다. 첫번째는 증폭 및 C2c2 검출이 개별적으로 수행되는 2 단계 반응이다. 두번째는 모든 것을 한 반응에서 조합하는 것이고 이것을 2-단계 반응이라고 부른다. 보다 고농도의 샘플에 대해서 증폭이 필요하지 않을 수 있으므로 증폭이 내포되지 않은 개별 C2c2 프로토콜을 갖는것이 좋다는 것을 기억해두는 것이 중요하다.
표 10. CRISPR 이펙터 단독 - 비증폭:
Figure pct00023
반응 완충액은 40 mM Tris-HCl, 60 mM NaCl, pH 7.3이다.
이 반응은 20분 내지 3시간 동안 37℃에서 수행한다. 여기: 485 nm/20 nm, 방출: 528 nm/20 nm에서 판독한다. 단일 분자 감도에 대한 신호는 20분에 시작하여 검출될 수 있지만 물론 감도는 장시간의 반응 시간 동안 더 높아진다.
2 단계 반응:
표 11. RPA 증폭 믹스
Figure pct00024
이 반응물을 함께 혼합한 후에 2개 내지 3개의 냉동 건조된 효소 믹스 튜브를 재현탁시킨다. 반응이 시작되도록 5 ㎕의 280 mM MgAc를 믹스에 첨가한다. 반응은 10분 내지 20분 동안 수행된다. 각각의 반응물은 20 ㎕이고 이것은 최대 5회 반응에 충분하다.
표 12. C2c2 검출 믹스
Figure pct00025
반응 완충액은 40 mM Tris-HCl, 60 mM NaCl, pH 7.3이다.
이것은 20분 내지 3시간 동안 수행된다. 단일 분자 감도를 확인하기 위한 최소 검출 시간은 약 20분이다. 보다 장시간 동안 반응을 수행하는 것은 단지 감도를 증대시킨다.
표 13. 원 포트 반응:
Figure pct00026
참조된 NEB 키트는 HighScribe T7 고수율 키트이다. 완충액을 재현탁하기 위해서, 1.5x 농축물을 사용한다: 동결 건조된 기질의 3개 튜브를 59 ㎕의 완충액에 재현탁시키고 상기의 믹스에서 사용한다. 각각의 반응물은 20 ㎕이고 이것은 5회 반응 가치로 충분하다. 이 반응에 의한 단일 분자 감도는 30분 내지 40분정도로 초기에 관찰되었다.
실시예 2 - 렙토트리키아 와데이 유래 C2c2는 DNA 및 RNA의 고도로 민감하고 특이적인 검출을 매개한다
신속하고, 저렴하며 민감한 핵산 검출은 현장현시 병원체 검출, 유전자형분석, 및 질환 모니터링을 보조할 수 있다. RNA-가이드된, RNA-표적화 CRISPR 이펙터 Cas13a (이전에 C2c2로서 알려짐)는 표적 인식 시에 무차별적 RNAse 활성의 "부차적 효과"를 나타낸다. 우리는 Cas13a의 부차적 효과를 등온 증폭과 조합하여 CRISPR-기반 진단 (CRISPR-Dx)을 확립하고, 신속한 DNA 또는 RNA 검출에 아토몰라 감도 및 단일-염기 미스매치 특이성을 제공한다. 우리는 지카 및 뎅기 바이러스의 특별한 균주를 검출하고, 병원성 박테리아를 구별하고, 인간 DNA를 유전자형분석하며, 무세포 종양 DNA 돌연변이를 식별하기 위해서, SHERLOCK (Specific High Sensitivity Enzymatic Reporter UnLOCKing)이라고 불리는 이러한 Cas13a-기반 분자 검출 플랫폼을 사용한다. 뿐만 아니라, SHERLOCK 반응 시약은 골드-체인 독립성 및 장기간 저장을 위해 동결건조될 수 있고, 현장 적용을 위해 종이 상에서 쉽게 재구성될 수 있다.
휴대용 플랫폼 상에서 고감도 및 단일-염기 특이성으로 핵산을 신속하게 검출하는 능력은 질환 진단 및 모니터링, 역학, 및 일반적인 실험실 업무를 보조할 수 있을 것이다. 핵산을 검출하기 위한 방법 (1-6)이 존재하지만, 감도, 특이성, 단순성, 비용 및 속도 간 상충성을 갖는다. 미생물 CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) 및 CRISPR-연관된 (CRISPR-Cas) 적응성 면역계는 CRISPR-기반 진단법 (CRISPR-Dx)에 영향을 미칠 수 있는 프로그램가능한 엔도뉴클레아제를 함유한다. 일부 Cas 효소가 DNA를 표적으로 하지만 (7, 8), 단일 이펙터 RNA-가이드된 RNase, 예컨대 Cas13a (이전에 C2c2라고 알려짐) (8)는 CRISPR RNA (crRNA) (9-11)에 의해 재프로그램될 수 있어서 특이적 RNA 감지를 위한 플랫폼을 제공한다. 이의 RNA 표적의 인식 시에, 활성화된 Cas13a는 근처 비표적화된 RNA의 "부차적" 절단에 관여된다 (10). 이러한 crRNA-프로그램된 부차적 절단 활성은 Cas13a가 생체 내에서 프로그램된 세포 사멸을 촉발시키거나 (10) 또는 시험관 내에서 표지된 RNA의 비특이적 분해 (10, 12)에 의해서 특이적 RNA의 존재를 검출가능하게 한다. 여기서 우리는 표적의 실시간 검출을 허용하는, 상업적 리포터 RNA의 3 Cas13a-매개 부차적 절단 및 핵산 증폭을 기반으로 하는 아토콜라 감도의 시험관내 핵산 검출 플랫폼, SHERLOCK (Specific High Sensitivity Enzymatic Reporter UnLOCKing) (12)을 설명한다 (도 17).
방법
발현을 위한 C2c2 유전자좌 및 단백질의 클로닝
박테리아 생체내 효율 어세이의 경우에, 렙토트리키아 와데이 F0279 및 렙토트리키아 샤히 유래 C2c2 단백질은 포유동물 발현을 위해 코돈-최적화된 유전자로서 주문하였고 (Genscript,, Jiangsu, China) 베타-락타마제 표적화 또는 비표적화 스페이서가 측접된 상응하는 직접 반복부와 함께 pACYC184 골격에 클로닝하였다. 스페이서 발현은 J23119 프로모터를 통해 구동시켰다.
단백질 정제를 위해서, 포유동물 코돈-최적화된 C2c2 단백질은 단백질 정제를 위해 박테리아 발현 벡터 (Ilya Finkelstein에게서 선물로 받은 6x His/Twin Strep SUMO, pET-기반 발현 벡터)에 클로닝되었다.
박테리아 생체 내 C2c2 효율 어세이
LwC2c2 및 LshC2c2 생체내 효율 플라스미드 및 이전에 기술된 베타-락타마제 플라스미드 (Abudayyeh 2016)는 NovaBlue Singles 컴피턴트 세포 (Millipore)에 각각 90 ng 및 25 ng으로 공동 형질전환시켰다. 형질전환 이후에, 세포 희석물은 암피실린 및 클로람페니콜 LB-한천 플레이트 상에 플레이팅시켰고 밤새 37℃에서 인큐베이션시켰다. 콜로니는 다음 날에 계측하였다.
핵산 표적 및 crRNA 제조
핵산 표적은 KAPA Hifi Hot Start (Kapa Biosystems)를 사용하여 PCR 증폭시켰고, MinElute 겔 추출 키트 (Qiagen)를 사용하여 겔 추출 및 정제하였다. 정제된 dsDNA는 HiScribe T7 Quick High Yield RNA 합성 키트 (New England Biolabs)를 사용하여 T7 중합효소와 밤새 30℃에서 인큐베이션시켰고 RNA는 MEGAclear 전사 클린-업 키트 (Thermo Fisher)에 의해 정제하였다.
crRNA의 제조를 위해서, 구성체는 첨부된 T7 프로모터 서열을 갖는 DNA (Integrated DNA Technologies)로서 주문하였다. crRNA DNA는 짧은 T7 프라이머 (최종 농도 10 μM)에 어닐링시켰고 HiScribe T7 Quick High Yield RNA 합성 키트 (New England Biolabs)를 사용하여 T7 중합효소와 밤새 37℃에서 인큐베이션시켰다. crRNA는 RNAXP 클린 비드 (Beckman Coulter)를 사용하여, 비드 대 반응 부피의 2x 비율에서, 추가의 1.8x 이소프로판올 (Sigma)을 보충하여 정제하였다.
NASBA 등온 증폭
NASBA 반응의 상세 설명은 [Pardee 2016]에 기술되어 있다. 20 ㎕의 총 반응 부피를 위해서, 6.7 ㎕의 반응 완충액 (Life Sciences, NECB-24), 3.3 ㎕의 뉴클레오티드 믹스 (Life Sciences, NECN-24), 0.5 ㎕의 뉴클레아제-무함유 물, 0.4 ㎕의 12.5 μM NASBA 프라이머, 0.1 ㎕의 RNase 억제제 (Roche, 03335402001) 및 4 ㎕의 RNA 앰플리콘 (또는 음성 대조군의 경우 물)을 4℃에서 어셈블링하였고 65℃에서 2분 및 그 다음으로 41℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 5 ㎕의 효소 믹스 (Life Sciences, NEC-1-24)를 각 반응물에 첨가하였고, 반응 혼합물은 41℃에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. NASBA 프라이머는 5'-AATTCTAATACGACTCACTATAGGGGGATCCTCTAGAAATATGGATT-3' (SEQ ID NO: 16) 및 5'-CTCGTATGTTGTGTGGAATTGT-3' (SEQ ID NO: 17)이었고, 밑줄 부분은 T7 프로모터 서열을 표시한다.
리콤비나제 중합효소 증폭
RPA를 위한 프라이머는 앰플리콘 크기 (100 내지 140 nt), 프라이머 용융 온도 (54℃ 내지 67℃) 및 프라이머 크기 (30 내지 35 nt)를 제외하고, 디폴트 매개변수를 사용하는 NCBI 프라이머 blast (Ye et al., BMC Bioinformaics 13, 134 (2012))를 사용해 디자인하였다. 다음으로 프라이머는 DNA로서 주문하였다 (Integrated DNA Technologies).
RPA 및 RT-RPA 반응 진행은 각각 TwistAmp® Basic 또는 TwistAmp® Basic RT (TwistDx)의 지시에 따랐지만, 예외적으로 280 mM MgAc를 주형 투입 전에 첨가하였다. 반응은 달리 기술하지 않으면 1 ㎕의 투입물을 사용해 2시간 동안 37℃에서 진행하였다.
LwC2c2 단백질 정제
C2c2 박테리아 발현 벡터는 Rosetta™ 2(DE3) pLysS Singles 컴피턴트 세포 (Millipore)를 형질전환시켰다. Terrific Broth 4 성장 배지 (12 g/L 트립톤, 24 g/L 효모 추출물, 9.4 g/L K2HPO, 2.2 g/L KH2PO4, Sigma) (TB)에 성장시킨 16 mL의 출발 배양물을 사용하여 4 L의 TB를 접종시켰고, 0.6의 OD600까지 37℃, 300 RPM에서 인큐베이션시켰다. 이 시점에, 단백질 발현은 IPTG (Sigma)를 500 μM의 최종 농도까지 보충하여 유도시켰고, 세포는 단백질 발현을 위해서 18℃로 16시간 동안 냉각시켰다. 그 다음으로 세포는 5200 g, 15분, 4℃로 원심분리시켰다. 세포 펠렛을 회수하였고 이후의 정제를 위해서 -80℃에 저장하였다.
단백질 정제의 모든 후속 단계는 4℃에서 수행된다. 세포 펠렛을 파쇄하였고 프로테아제 억제제 (완전 초 EDTA-무함유 정제), 리소자임, 및 벤조나제가 보충된 용해 완충액 (20 mM Tris-Hcl, 500 mM NaCl, 1 mM DTT, pH 8.0)에 재현탁시킨 후에 다음의 조건에 따라서 초음파처리하였다 (Sonifier 450, Branson, Danbury, CT): 총 10분의 초음파처리 시간으로, 1초 동안 100의 진폭으로 수행하고 2초 동안 휴식. 용해물은 1시간 동안 4℃에서 10,000 g로 원심분리하여 맑게 만들었고 상청액은 Stericup 0.22 미크론 필터 (EMD Millipore)를 통해서 여과시켰다. 여과시킨 상청액을 StrepTactin 세파로스 (GE)에 적용하였고 회전하면서 1시간 동안 인큐베이션시킨 후 단백질-결합된 StrepTactin 수지를 3회 용해 완충액으로 세척하였다. 수지는 250 유닛의 SUMO 프로테아제 (ThermoFisher)와 함께 SUMO 분해 완충액 (30 mM Tris-HCl, 500 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.15% Igepal (NP-40), pH 8.0)에 재현탁시켰고 밤새 4℃에서 회전하면서 인큐베이션시켰다. 분해는 SDS-PAGE 및 쿠마시 블루 염색으로 확인하였고 단백질 용리물은 수지를 스핀 다운시켜 단리하였다. 단백질은 5 mL의 HiTrap SP HP 양이온 교환 컬럼 (GE Healthcare Life Sciences) 상에 FPLC (AKTA PURE, GE Healthcare Life Sciences)를 통해 로딩되었고 용리 완충액 (20 mM Tris-HCl, 1 mM DTT, 5% 글리세롤, pH 8.0) 중 130 mM에서 2 M NaCl의 염 농도구배로 용리시켰다. 최종 분획은 LwC2c2의 존재에 대해 SDS-PAGE를 통해 시험되었고 단백질을 함유하는 분획을 모아서 원심분리 필터 유닛을 통해 1 mL로 S200 완충액 (10 mM HEPES, 1 M NaCl, 5 mM MgCl2, 2 mM DTT, pH 7.0) 중에 농축시켰다. 농축된 단백질은 겔 여과 컬럼 (Superdex® 200 Increase 10/300 GL, GE Healthcare Life Sciences) 상에 FPLC를 통해 로딩되었다. 겔 여과로부터의 최종 분획은 SDS-PAGE를 통해 분석되었고 LwC2c2를 함유하는 분획을 모아서 저장 완충액 (600 mM NaCl, 50 mM Tris-HCl pH 7.5, 5% 글리세롤, 2 mM DTT)으로 완충액 교환시켰고 저장을 위해 -80℃에 냉동시켰다.
LwC2c2 부차적 검출
달리 표시하지 않으면, 검출 어세이는 뉴클레아제 어세이 완충액 (40 mM Tris-HCl, 60 mM NaCl, 6 mM MgCl2, pH 7.3) 중 45 nM의 정제된 LwC2c2, 22.5 nM의 crRNA, 125 nM의 기질 리포터 (Thermo Scientific RNAse Alert v2), 2 ㎕의 쥐과 RNase 억제제, 100 ng의 배경 전체 RNA 및 다양한 양의 투입 핵산 표적을 사용해 수행되었다. 투입물이 RPA 반응으로부터의 T7 프로모터를 포함하는 증폭된 DNA라면, 상기 C2c2 반응은 1 mM ATP, 1 mM GTP, 1 mM UTP, 1 mM CTP 및 0.6 ㎕의 T7 중합효소 믹스 (NEB)를 포함하도록 변형되었다. 반응은 형광 동역학을 5분마다 측정하는 형광 플레이트 판독기 (BioTek) 상에서 (달리 표시하지 않으면) 1시간 내지 3시간 동안 37℃에서 진행될 수 있게 하였다.
RPA-DNA 증폭, DNA의 RNA로의 T7 중합효소 전환 및 C2c2 검출을 조합한 원-포트 반응은 상기 반응 조건을 RPA 증폭 믹스와 통합하여 수행하였다. 간략하게, 50 ㎕의 원-포트 어세이는 0.48 μM 전방향 프라이머, 0.48 μM 역방향 프라이머, 1x RPA 재수화 완충액, 다양한 양의 DNA 투입물, 45 nM LwC2c2 재조합 단백질, 22.5 nM crRNA, 250 ng 배경 전체 RNA, 200 nM 기질 리포터 (RNase alert v2), 4 ㎕ RNase 억제제, 2 mM ATP, 2 mM GTP, 2 mM UTP, 2 mM CTP, 1 ㎕ T7 중합효소 믹스, 5 mM MgCl2, 및 14 mM MgAc로 이루어졌다.
TaqMan 프로브를 사용한 정량적 PCR (qPCR) 분석
SHERLOCK 정량을 다른 확립된 방법과 비교하기 위해서, ssDNA 1의 연속 희석물에 대해 qPCR을 수행하였다. TaqMan 프로브 및 프라이머 세트 (하기 서열)는 ssDNA 1에 대해서 디자인되었고 IDT에 의해 합성되었다. 어세이는 TaqMan Fast Advanced Master Mix (Thermo Fisher)를 사용해 수행되었고 Roche LightCycler 480에서 측정되었다.
표 14. qPCR 프라이머/프로브 서열.
Figure pct00027
SYBR Green II에 의한 실시간 RPA
SHERLOCK 정량을 다른 확립된 방법과 비교하기 위해서, 우리는 ssDNA 1의 연속 희석물에 대해 RPA를 수행하였다. 실시간으로 DNA의 축적을 정량하기 위해서, 우리는 1x SYBR Green II (Thermo Fisher)을 상기 기술된 전형적인 RPA 반응 혼합물에 첨가하였고, 이것은 핵산의 양과 상관있는 형광 신호를 제공한다. 반응은 5분마다 형광 동역학을 측정하는 형광 플레이트 판독기 (BioTek) 상에서 1시간 동안 37℃에서 진행될 수 있게 하였다.
렌티바이러스 제조 및 프로세싱
렌티바이러스 제조 및 프로세싱은 이전에 공지된 방법을 기반으로 하였다. 간략하게, 지카 또는 뎅기 RNA 단편을 포함하는 10 μg의 pSB700 유도체, 7.5 μg의 psPAX2, 및 2.5 μg의 pMD2.G는 HeBS-CaCl2 방법을 사용하여 HEK293FT 세포 (Life Technologies, R7007)를 형질감염시켰다. 배지를 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신 및 4 mM GlutaMAX가 보충된 DMEM (ThermoFisher Scientific)으로 바꾼 후 28시간에, 상청액은 0.45 μm의 시린지 필터를 사용하여 여과되었다. ViralBind 렌티바이러스 정제 키트 (Cell Biolabs, VPK-104) 및 Lenti-X 농축기 (Clontech, 631231)를 사용하여 상청액으로부터 렌티바이러스를 정제하고 제조하였다. 바이러스 농축물은 QuickTiter 렌티바이러스 키트 (Cell Biolabs, VPK-112)를 사용하여 정량되었다. 바이러스 샘플은 7% 인간 혈청 (Sigma, H4522)에 섞었고 95℃로 2분 동안 가열하였고 RPA에 대한 투입물로서 사용되었다.
지카 인간 혈청 샘플의 단리 및 cDNA 정제
의심되는 지카 양성 인간 혈청 또는 소변 샘플은 AVL 완충액 (Qiagen)으로 불활성화시켰고 RNA의 단리는 QIAamp 바이러스 RNA 미니키트 (Qiagen)를 사용해 획득되었다. 단리된 RNA는 무작위 프라이머, dNTP, 및 샘플 RNA를 혼합하여 cDNA로 전환된 후에 7분 동안 70℃에서 열 변성시켰다. 다음으로 변성된 RNA는 22-25℃에서 10분, 50℃에서 45분, 55℃에서 15분, 및 80℃에서 10분 동안 인큐베이션시키는 Superscript III (Invitrogen)에 의해 역전사시켰다. 이어서 cDNA는 20분 동안 37℃에서 RNAse H (New England Biolabs)와 인큐베이션시켜서 RNA:cDNA 하이브리드의 RNA를 파괴시켰다. 　
인간 타액으로부터 게놈 DNA 추출
2 mL의 타액은 채취 전 30분간 음식 또는 음료 섭취가 제한된, 지원자로부터 채취되었다. 그 다음으로 샘플은 키트 프로토콜이 추천하는 대로 QIAamp® DNA 혈액 미니 키트 (Qiagen)를 사용하여 처리되었다. 끓인 타액 샘플의 경우, 400 ㎕의 포스페이트 완충 염수 (Sigma)가 100 ㎕의 지원자 타액에 첨가되었고 5분 동안 1800 g에서 원심분리되었다. 상청액을 폐기하였고 펠렛은 95℃에서 5분 동안 인큐베이션하기 전에 0.2% Triton X-100 (Sigma)이 존재하는 포스페이트 완충 염수에 재현탁시켰다. 1 ㎕의 샘플은 RPA 반응에 직접 투입물로서 사용되었다.
동결-건조 및 종이 침착
유리 섬유 필터지 (Whatman, 1827-021)는 90분 동안 오토클레이빙시켰고 (Consolidated Stills and Sterilizers, MKII), 5% 뉴클레아제-무함유 BSA (EMD Millipore, 126609-10GM) 중에서 밤새 차단시켰다. 필터지를 뉴클레아제-무함유 물 (Life technologies, AM9932)로 1회 세정한 후에, 그들을 4% RNAsecureTM (Life technologies, AM7006)과 60℃에서 20분 동안 인큐베이션시켰고 3회 이상 뉴클레아제-무함유 물로 세정하였다. 처리된 필터지는 사용 전에 20분 동안 80℃의 핫 플레이트 (Cole-Parmer, IKA C-Mag HS7)에서 건조시켰다. 앞서 표시된 바와 같은 1.8 ㎕의 C2c2 반응 혼합물을 검고, 투명한 바닥 384-웰 플레이트 (Corning, 3544)에 위치된 디스크 (2 mm) 상에 더하였다. 동결-건조 시험을 위해서, 반응 혼합물 디스크를 함유하는 플레이트를 액체 질소에서 순간 동결시켰고 [Pardee et al] (2)에 기술된 바와 같이 밤새 동결-건조시켰다. RPA 샘플은 뉴클레아제-무함유 물에 1:10으로 희석시켰고, 1.8 ㎕의 혼합물을 종이 디스크 상에 로딩시켰고 플레이트 판독기 (BioTek Neo)를 사용하여 37℃에서 인큐베이션시켰다.
박테리아 게놈 DNA 추출
CRE 검출을 포함하는 실험의 경우, 박테리아 배양물은 용원성 액체배지 (lysogeny broth; LB)에서 중간 대수기까지 성장시켰고, 그 다음에 펠렛화시키고, 적절하게 그람 음성 또는 그람 양성 박테리아에 대한 제조사의 프로토콜을 사용하여 Qiagen DNeasy 혈액 및 조직 키트를 사용해 gDNA 추출 및 정제를 수행하였다. gDNA는 Quant-It dsDNA 어세이를 통해서 Qubit 형광계에서 정량하였고 이의 품질은 200-300 nm 흡광도 스펙트럼을 통해 Nanodrop 분광광도계에서 평가하였다.
이. 콜라이와 피. 애루지노사를 구별하는 실험의 경우, 박테리아 배양은 초기 정지기까지 LB (Luria-Bertani) 액체 배지에서 성장시켰다. 1.0 mL의 이. 콜라이와 피. 애루지노사 둘 모두는 휴대용 PureLyse 박테리아 gDNA 추출 키트 (Claremont BioSolutions)를 사용해 처리하였다. 1X 결합 완충액은 3분 동안 배터리-작동 용해 카트리지를 통해서 통과시키기 전에 박테리아 배양물에 첨가되었다. 물 중 0.5X 결합 완충액은 150 ㎕의 물로 용리되기 전에 세척 용액으로서 사용되었다.
디지탈 액적 PCR 정량
도 1C에서 사용된 ssDNA 1 및 ssRNA 1 표준 희석물의 농도를 확인하기 위해서, 우리는 디지탈-액적 PCR (ddPCR)을 수행하였다. DNA 정량을 위해서, 액적은 ssDNA 1 서열을 표적화하도록 디자인된 PrimeTime qPCR 프로브/프라이머 어세이와 프로브용 ddPCR 수퍼믹스 (dUTP 없음)를 사용하여 만들었다. RNA 정량을 위해서, 액적은 ssRNA 1 서열을 표적화하도록 디자인된 PrimeTime qPCR 프로브/프라이머 어세이와 프로브용 1-단계 RT-ddPCR 키트를 사용해 만들었다. 액적은 양쪽 경우에 QX200 액적 발생기 (BioRad)를 사용하여 발생시켰고 PCR 플레이트로 옮겼다. 액적-기반 증폭은 키트의 프로토콜에 기술된 바와 같이 열순환기에서 수행되었고 이후에 핵산 농도는 QX200 액적 판독기에서의 측정을 통해 결정되었다.
인간 유전자형 분석을 위한 합성 표준물
인간 샘플 유전자형의 정확한 호출을 위한 표준물을 생성시키기 위해서, 우리는 2종의 동형접합 유전자형 각각을 대표하는 인간 게놈 DNA로부터 ∼200 bp 영역을 증폭시키기 위해 SNP 표적 주변 프라이머를 디자인하였다. 그 다음으로 이형접합 표준물은 1:1 비율로 동형접합 표준물을 혼합하여 만들었다. 이어서 이들 표준물은 등가의 게놈 농도 (∼0.56 fg/㎕)로 희석하였고 실제 인간 샘플과 함께 SHERLOCK에 대한 투입물로서 사용하였다.
종양 돌연변이체 세포 무함유-DNA (cfDNA)의 검출
실제 환자 cfDNA 샘플을 모의하는 모의 cfDNA 표준물은 상업적 판매처 (Horizon Discovery Group)에서 구매하였다. 이들 표준물은 BRAF V600E 및 EGFR L858R 돌연변이체에 대한 4개의 대립유전자 분획 (100% WT 및 0.1%, 1%, 및 5% 돌연변이체)으로서 제공되었다. 3 ㎕의 이들 표준물을 투입물로서 SHERLOCK에 제공하였다.
형광도 데이타의 분석
배경치 차감 형광도 데이타를 계산하기 위해서, 샘플의 초기 형광도를 차감하여 상이한 조건 간 비교를 가능하게 하였다. 배경 조건 (비투입 또는 무 crRNA 조건)에 대한 형광도를 샘플로부터 차감하여 배경치 차감 형광도를 발생시켰다.
SNP 또는 균주 구별을 위한 가이드 비율은 샘플-대-샘플 전체 변이에 대해 조정하기 위해서, 가이드 값의 총합으로 각 가이드를 나누어서 계산하였다. SNP 또는 균주 구별을 위한 crRNA 비율은 다음과 같이 샘플-대-샘플 전체 변이에 대해 조정하기 위해 계산되었다:
Figure pct00028
여기서 Ai 및 Bi는 소정 개체에 대해, 각각 대립유전자 A 또는 대립유전자 B를 감지하는 crRNA의 기술적 복제물 i에 대한 SHERLOCK 강도 값을 의미한다. 전형적으로 우리는 crRNA 당 4개 기술적 복제물을 갖기 때문에, m 및 n은 4와 같고 분모는 소정 SNP 유전자좌 및 개체에 대한 전체 8개의 crRNA SHERLOCK 강도 값의 총합과 동등하다. 2개 crRNA가 존재하기 때문에, 개체에 대한 각각의 crRNA에 걸친 crRNA 비율 평균은 총합이 항상 2이다. 그러므로, 동형접합성의 이상적인 경우에, 양성 대립유전자 crRNA에 대한 평균 crRNA 비율은 2가 될 것이고 음성 대립유전자 crRNA에 대한 평균 crRNA 비율은 0이 될 것이다. 이형접합성의 이상적인 경우에서, 2개 crRNA 각각에 대한 평균 crRNA 비율은 1이 될 것이다.
LwCas13a 절단 요건의 특징규명.
프로토스페이서 측접 부위 (PFS)는 Cas13a에 의한 강건한 리보뉴클레아제 활성에 필요한 표적 부위 근처에 존재하는 특이적 모티프이다. PFS는 표적 부위의 3'에 위치되고 H (G가 아님)로서 우리 그룹에 의해 LshCas13a에 대해 이전에 특징규명되었다 (1). 이러한 모티프는 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM), 클래스 2 시스템을 표적화하는 DNA에 대한 서열 제한과 유사하지만, 내생성 시스템의 CRISPR 유전자좌의 자기-표적화를 방지하는데 관여되지 않으므로 기능적으로 상이하다. Cas13a의 향후 구조 연구는 아마도 Cas13a:crRNA 표적 복합체 형성 및 절단 활성을 위한 PFS의 중요성을 밝혀줄 것이다.
우리는 이. 콜라이로부터 재조합 LwCas13a 단백질을 정제하였고 (도 2D-E) 각각의 가능한 프로토스페이서 측접 부위 (PFS) 뉴클레오티드 (A, U, C 또는 G)를 갖는 173-nt ssRNA를 절단하는 이의 능력을 어세이하였다 (도 2F). LshCas13a와 유사하게, LwCas13a는 A, U, 또는 C PFS를 갖는 표적을 강건하게 절단할 수 있었고, G PFS를 갖는 ssRNA에 대한 활성은 덜하다. 우리가 G PFS를 갖는 ssRNA 1에 대한 보다 약한 활성을 확인하였지만, 우리는 여전히 G PFS 모티프를 갖는 2개 표적 부위에 대한 강건한 검출을 확인한다 (표 3; rs601338 crRNA 및 지카 표적화 crRNA 2). H PFS가 모든 상황에서 요구되는 것은 아니고 많은 경우에서 강력한 절단 또는 부차적 활성은 G PFS에 의해 획득될 수 있을 것으로 보인다.
리콤비나제 중합효소 증폭 (RPA) 및 다른 등온 증폭 전략의 고찰.
리콤비나제 중합효소 증폭 (RPA)은 3종의 필수적인 효소: 리콤비나제, 단일-가닥 DNA-결합 단백질 (SSB), 및 가닥 치환 중합효소로 이루어진 등온 증폭 기술이다. RPA는 효소가 모두 대략 37℃의 일정한 온도에서 작동되므로 온도 조절을 요구하지 않으므로써, 다른 증폭 전략, 특히 중합효소 연쇄 반응 (PCR)에 존재하는 많은 기술적 어려움을 극복한다. RPA는 이중 가닥 주형의 전반적인 용융 및 프라이머 어닐링을 위한 온도 사이클링을 생체내 DNA 복제 및 복구에 의해 영감받은 효소적 접근법으로 교체시킨다. 리콤비나제-프라이머 복합체는 이중 가닥 DNA를 스캐닝하고 상보적 부위에서 가닥 교환을 촉진한다. 가닥 교환은 SSB에 의해 안정화되어, 프라이머가 계속 결합 상태로 유지될 수 있게 한다. 리콤비나제의 자발적인 탈조립은 이의 ADP-결합 상태로 발생되어, 가닥-치환 중합효소가 침입하여 프라이머를 확장시킬 수 있게 하고, 현장현시 및 필드 상황에서 이용불가능한 복잡한 장비없이 증폭될 수 있게 한다. 37℃ 내지 42℃의 온도 범위에서 이러한 과정의 주기적 반복은 기하급수적 DNA 증폭을 일으킨다. 공개된 본래 배합물은 가닥-치환 중합효소로서 바실러스 서브틸리스 (Bacillus subtilis) Pol I (Bsu), 리콤비나제로서 T4 uvsX, 및 단일-가닥 DNA 결합 단백질로서 T4 gp32를 사용하지만 (2), 본 연구에서 사용된 TwistDx가 판매하는 현행 배합물에 어떠한 성분이 존재하는가는 불명확하다.
추가적으로, RPA는 많은 제한을 갖는다:
1) Cas13a 검출은 정량적이지만 (도 15), 실시간 RPA 정량은 리콤비나제가 모든 이용가능한 ATP를 이용할 때 이의 신속한 포화때문에 어려울 수 있다. 실시간 PCR은 증폭을 순환시키는 능력때문에 정량적인 한편, RPA는 증폭의 속도를 강력하게 제어하는 기전을 갖지 않는다. 증폭 속도를 감소시키기 위해서, 예컨대 이용가능한 마그네슘 또는 프라이머 농도를 감소시키기 위해, 반응 온도를 저하시키기 위해, 또는 비효율적인 프라이머를 디자인하기 위해서 일정한 조절을 할 수 있다. 우리는 정량적 SHERLOCK의 일부 예를, 예컨대 도 31, 32, 및 52에서 확인하지만, 이것이 항상 그러한 경우는 아니고 주형에 의존하게 된다.
2) RPA 효율성은 프라이머 디자인에 민감할 수 있다. 제조하는 전형적으로 평균 GC 함량 (40-60%)으로 효율적인 리콤비나제 결합을 보장하도록 보다 긴 프라이머를 디자인하고 고도로 민감한 프라이머 쌍을 찾기 위해 최대 100개 프라이머 쌍을 스크리닝하는 것을 추천한다. 우리는 단일 분자 감도로 아토몰라 시험을 달성하기 위해서 우리가 오직 2개 프라이머 쌍을 디자인해야 한다는 것을 SHERLOCK으로 확인하였다. 이러한 강건성은 앰플리콘 증폭에서 임의의 비효율성을 오프셋시키는 항상적으로 활성인 Cas13a 부차적 활성에 의한 신호의 추가적 증폭에 기인하는 듯 하다. 이러한 품질은 도 34에서의 우리의 박테리아 병원체 식별을 위해 특히 중요하다. RPA에 관여되는 용융 단계가 존재하지 않기 때문에 고도로 구조적인 영역 예컨대 16S rRNA 유전자 부위를 박테리아 게놈에서 증폭시켜서 이슈들을 실험하였다. 따라서, 프라이머의 2차 구조가 증폭 효율 및 그에 따라 감도를 제한하는 이슈가 된다. 본 명세서에서 개시된 실시형태는 Cas13a로부터의 추가적인 신호 증폭 때문에 이들 RPA-특이적 이슈에도 불구하고 성공적이라고 여겨졌다.
3) 증폭 서열 길이는 효율적인 RPA를 위해 짧아야 한다 (100-200 bp). 대부분의 적용을 위해서, 이것은 중요한 이슈는 아니며 아마도 장점이다 (예를 들어, 평균 단편 길이가 160 bp인 cfDNA 검출). 예컨대 범용 프라이머가 박테리아 검출에 바람직하고 구별을 위한 SNP가 거대 영역 상에 확산된 경우에, 때때로 큰 앰플리콘 길이가 중요하다.
SHERLOCK의 모듈성은 임의의 증폭 기술, 심지어 비등온성 접근법을 T7 전사 및 Cas13a 검출 이전에 사용하는 것을 가능하게 한다. 이러한 모듈성은 T7 프로모터를 임의의 증폭된 DNA 투입물에 대해 검출을 수행할 수 있게 하는 단일 반응으로 T7 및 Cas13a 단계의 상용성에 의해 가능하게 된다. RPA를 사용하기 전에, 핵산 서열 기반 증폭 (NASBA) (3, 4)은 우리의 검출 어세이를 위해 시도되었다 (도 10). 그러나, NASBA는 Cas13a의 감도를 극적으로 개선시키지는 않았다 (도 11 및 53). 검출 전에 적용될 수 있는 다른 증폭 기술은 PCR, 루프 매개된 등온성 증폭 (LAMP) (5), 가닥 치환 증폭 (SDA) (6), 헬리카제-의존적 증폭 (HDA) (7), 및 닉킹 효소 증폭 반응 (NEAR) (8)을 포함한다. 임의의 등온 기술을 교환하는 능력은 SHERLOCK이 임의의 한 증폭 기술의 특별한 한계를 극복할 수 있게 한다.
조작된 미스매치의 디자인
우리는 LshCas13a 표적 절단이 표적:crRNA 듀플렉스에 둘 이상의 미스매치가 존재할 때 감소되었지만 단일 미스매치에 의해 비교적 영향을 받지 않는다는, 우리가 LwCas13a 부차적 절단에 대해 확인한 관찰을 이전에 보여주었다 (도 36A). 우리는 crRNA 스페이서 서열에 추가적인 돌연변이를 도입함으로써, 오직 단일 미스매치만이 존재하므로, 우리는 표적-적중 부차적 절단을 유지하면서 추가의 미스매치 (총 2개 미스매치)에 의해 표적에 대해 부차적 절단을 탈안정화시키게 되었다고 가정하였다. 증가된 특이성을 조작하는 확률을 시험하기 위해서, 우리는 ssRNA 1을 표적화하는 다수의 crRNA를 디자인하였고 단일 미스매치만큼 차이나는 표적의 부차적 절단을 최소화시키고 표적-적중 부차적 절단을 최적화하기 위해서 crRNA의 길이에 걸쳐 미스매치를 포함시켰다 (도 36A). 우리는 이들 미스매치가 ssRNA 1의 부차적 절단을 감소시키지 않지만, 추가의 미스매치를 포함하는 표적 (ssRNA 2)에 대한 신호를 유의하게 감소시킨 것을 관찰하였다. ssRNA 1 및 2를 최고로 구별하는 디자인된 crRNA는 ssRNA 2 미스매치에 가까운 합성 미스매치를 포함하여, 하이브리드화된 RNA에 "버블", 또는 뒤틀림을 생성시켰다. 표적에 존재하는 합성 미스매치 및 추가의 미스매치의 조화 (즉, 이중 미스매치)에 의해 야기된 감도의 손실은 연속하거나 또는 근접한 이중 미스매치에 대한 LshCas13a 및 LwCas13a의 감도와 일치되고 단일-뉴클레오티드 구별을 할 수 있는 crRNA의 합리적 디자인의 기초를 제시한다 (도 36B).
ZIKV 및 DENV 균주의 미스매치 검출을 위해서, 우리의 전체 길이 crRNA는 2개 미스매치를 함유하였다 (도 37A, B). 균주 간 높은 서열 분기성에 기인하여, 우리는 2개 게놈 간 오직 단일 뉴클레오티드 편차를 갖는 28 nt의 연속되는 스트렛치를 발현할 수 없었다. 그러나, 우리는 보다 짧은 crRNA가 여전히 기능할 것으로 예측하였고, 스페이서 서열에 합성 미스매치 및 표적 서열에 오직 하나의 미스매치를 포함하는 2종의 ZIKV 균주 내 표적에 대해 보다 짧은 23 nt의 crRNA를 디자인하였다. 이들 crRNA는 여전히 ZIKV의 아프리카 및 아메리카 균주를 구별할 수 있었다 (도 36C). 23 nt 및 20 nt crRNA의 후속 시험은 스페이서 길이의 감소가 활성을 감소시키지만 단일 미스매치를 구별하는 능력을 유지하거나 또는 증강시키는 것을 보여준다 (도 57A-G). 단일-뉴클레오티드 돌연변이 구별을 촉진하기 위해 어떻게 합성 미스매치를 도입시킬 수 있는가를 더욱 이해하기 위해서, 우리는 3종의 상이한 스페이서 길이: 28, 23, 및 20 nt에서 스페이서의 처음 7개 위치에 걸쳐 합성 미스매치를 타일링시켰다 (도 57A). 제3 위치에 돌연변이를 갖는 표적 상에서, LwCas13a는 표적-적중 활성의 더 낮은 수준에도 불구하고, 보다 짧은 스페이서 길이에서 개선된 감도로, 스페이서의 위치 5에 합성 미스매치가 존재할 때 최고 특이도를 보인다 (도 57B-G). 우리는 또한 위치 3-6에 걸쳐 표적 돌연변이를 이동시켰고 돌연변이 주변 스페이서에서 합성 미스매치를 타일링시켰다 (도 58).
합성 표준물을 사용하여 SHERLOCK에 의한 유전자형 분석
SNP 유전자좌의 PCR 증폭으로 생성된 합성 표준물의 평가는 유전자형의 정확한 식별을 가능하게 한다 (도 60A,B). 개체의 샘플 및 합성 표준물의 SHERLOCK 결과 간 모든 비교를 계산함으로써 (ANOVA), 가장 유사한 SHERLOCK 검출 강도를 갖는 합성 표준물을 찾아서 각각의 개체의 유전자형을 식별할 수 있다 (도 60C, D). 이러한 SHERLOCK 유전자형 분석 접근법은 임의의 SNP 유전자좌에 대해 일반화가능하다 (도 60E).
SHERLOCK은 입수가능하고, 적합화가능한 CRISPR-Dx 플랫폼이다 .
SHERLOCK의 비용 분석을 위해서, crRNA의 합성을 위한 DNA 주형, RPA에서 사용되는 프라이머, 공통 완충액 (MgCl2, Tris HCl, 글리세롤, NaCl, DTT), 유리 미세섬유 필터지, 및 RNAsecure 시약을 포함한, 무시할만한 비용으로 결정된 시약은 생략하였다. DNA 주형의 경우, IDT로부터의 울트라머 합성은 40회 시험관내 전사 반응 (각각 ∼10,000 반응에 충분함)을 위한 재료는 ∼$70로 제공되어, crRNA 합성에 무시할만한 비용을 첨가하였다. RPA 프라이머의 경우, 30 nt DNA 프라이머의 25 nmole IDT 합성은 ∼$10로 제공되어서, 5000 SHERLOCK 반응에 적합한 재료를 제공하였다. 유리 미세섬유 종이는 $0.50/시트로 이용가능하고, 수백회 SHERLOCK 반응에 충분하다. 4% RNAsecure 시약은 $7.20/mL의 비용으로 500회 시험에 충분하다.
또한, 모든 실험의 경우, 종이-기반 어세이를 제외하고, 384-웰 플레이트 (Corning 3544)는 $0.036/반응의 비용으로 사용되었다. 무시할만한 비용때문에, 이것은 전체 비용 분석에 포함되지 않았다. 추가적으로, SHERLOCK-POC는 플라스틱 용기의 사용을 필요로 하지 않는데, 종이 상에서 쉽게 수행될 수 있기 때문이다. 본 명세서에 사용되는 SHERLOCK에 대한 판독 방법은 필터 세트 또는 모노크로메이트가 장착된 플레이트 판독기였다. 자본 투자로서, 판독기의 비용은 계산에 포함되지 않았는데, 더 ?은 반응이 장비 상에서 실시되므로 비용이 급격하게 감소되어 무시할만하기 때문이다. POC 적용을 위해서, 더 싸고 휴대가능한 대안이 사용될 수 있는데, 예컨대 휴대용 분광광도계 (9) 또는 휴대용 전자 판독기 (4)는 < $200로 장비의 비용을 절감시킨다. 이들 보다 휴대가능한 해법은 대량 장비와 비교하여 판독의 속도 및 용이함을 줄이게 되는 한편, 그들은 보다 광범위한 사용을 가능하게 한다.
결과
본 명세서에 기술된 어세이 및 시스템은 일반적으로 증폭 및 검출의 2-단계 과정을 포함할 수 있다. 제1 단계 동안, RNA 또는 DNA인 핵산 샘플은 예를 들어 등온성 증폭에 의해 증폭된다. 제2 단계에서, 증폭된 DNA는 RNA로 전사되고 그 이후에 표적 핵산 서열의 존재를 검출하기 위해서 프로그램된 CRISPR 이펙터, 예컨대 C2c2, 및 crRNA와 인큐베이션시킨다. 검출할 수 있기 위해서, 소광된 형광단으로 표지된 리포터 RNA가 반응에 첨가된다. 리포터 RNA의 부차적 절단은 그 결과로 형광단이 탈소광을 야기시키고 핵산 표적의 실시한 검출을 가능하게 한다 (도 17A).
강건한 신호 검출을 획득하기 위해서, C2c2의 오르쏘로그는 유기체 렙토트리키아 와데이 (LwC2c2)로부터 식별되었고 평가되었다. LwC2c2 단백질의 활성은 이것을 이. 콜라이에서 합성 CRISPR 어레이와 함께 발현시키고, 암피실린 선별 하에서 박테리아의 사멸을 초래하는, 베타-락타마제 mRNA 내 표적 부위를 절단하도록 프로그래밍하여 평가하였다 (도 2B). LwC2c2 유전자좌에서 LshC2c2 유전자좌에 비해 적은 생존 이. 콜라이 콜로니가 관찰되어서, LwC2c2 오르쏘로그의 더 높은 절단 활성이 입증되었다 (도 2C). 다음으로 인간-코돈 최적화된 LwC2c2 단백질을 이. 콜라이로부터 정제하였고 (도 2D-E) 173-nt ssRNA를 절단하는 이의 능력은 상이한 프로토스페이서 측접 부위 (PFS) 뉴클레오티드에 의해 어세이하였다 (도 2F). LwC2c2는 가능한 4종의 PFS 표적 각각을 절단할 수 있었고, G PFS를 갖는 ssRNA에 대해 약간 적은 활성을 가졌다.
LwC2c2 RNase 부차적 활성의 실시간 측정은 상업적으로 이용가능한 RNA 형광 플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다 (도 17A). LwC2c2 활성의 기준치 감도를 결정하기 위해서, LwC2c2는 ssRNA 표적 1 (ssRNA 1) 및 ssRNA 표적 내 부위에 상보성인 crRNA와, RNA 센서 프로브와 함께 인큐베이션시켰다 (도 18). 이것은 다른 최신 핵산 검출 기술 (Pardee et al., 2014) 보다 더 민감하지만, 펨토몰라 이하의 검출 성능을 요구하는 많은 진단 적용분야에 충분히 민감하지 않은 ∼50 fM의 감도를 산출하였다 (도 27A) (Barletta et al., 2004; Emmadi et al., 2011; Rissin et al., 2010; Song et al., 2013).
감도를 증가시키기 위해서, 등온성 증폭 단계가 LwC2c2와의 인큐베이션 이전에 첨가되었다. LwC2c2-매개 검출과 이전에 사용된 등온성 증폭 접근법 예컨대 핵산 서열 기반 증폭 (NASBA)(Compton, 1991; Pardee et al., 2016)과의 커플링은 일정한 정도로 감도를 개선시켰다 (도 11). 대안적인 등온성 증폭 접근법, 리콤비나제 중합효소 증폭 (RPA) (Piepenburg et al., 2006)은 2시간 내에 기하급수적으로 DNA를 증폭시키기 위해 사용될 수 있는 것을 시험하였다. RPA 프라이머 상에 T7 RNA 중합효소 프로모터를 첨가함으로써, 증폭된 DNA는 LwC2c2에 의한 후속 검출을 위해 RNA로 전환될 수 있다 (도 17). 따라서, 일정한 예의 실시형태에서, 어세이는 RPA에 의한 증폭, DAN에서 RNA로의 T7 RNA 중합효소 전환, 및 소광된 리포터로부터 형광의 후속 검출, C2c2 노출에 의한 RNA의 후속 검출의 조합을 포함한다.
ssRNA 1의 합성된 DNA 형태에 대해 예시적인 방법을 사용하여, 반응 당 1-10 분자 범위에서 아토몰라 감도를 획득하는 것이 가능하였다 (도 27B, left). 검출의 정확도를 검증하기 위해서, 투입 DNA의 농도는 디지털-액적 PCR에 의해 정량하였고 최저 검출가능한 표적 농도 (2 aM)가 마이크로리터 당 단일 분자의 농도에서 였다는 것을 확인하였다. 역전사 단계의 첨가로, RPA는 또한 RNA를 dsDNA 형태로 증폭시킬 수 있어서, 우리가 ssRNA 1에 대해 아토몰라 감도를 획득할 수 있게 한다 (27B, 우측). 유사하게, RNA 표적의 농도는 디지털-액적 PCR에 의해 확인하였다. POC 진단 시험으로서 기능하는 일례의 방법의 가변성을 평가하기 위해서, 단일 반응에서 기능하는 모든 성분 - RPA, T7 중합효소 증폭, 및 LwC2c2 검출 -의 능력을 시험하였고 원-포트 형태의 어세이로 아토몰라 감도를 확인하였다 (도 22).
어세이는 액체 또는 종이 상에서 민감한 바이러스 검출을 할 수 있다
다음으로 어세이가 고감도를 요구하는 감염성 질환 적용시에 효과적이고 휴대용 진단으로 이득을 얻을 수 있는지 여부를 결정하였다. 모델 시스템에서 검출을 시험하기 위해서, 지카 바이러스의 RNA 단편을 보유하는 렌티바이러스 및 관련 플라비바이러스 뎅기 (Dejnirattisai et al., 2016)를 생성시켰고 바이러스 입자의 수를 정량하였다 (도 31A). 모의군 바이러스의 수준은 2 aM에 이르기까지 검출하였다. 동시에, 지카 및 뎅기 RNA 단편을 함유하는 이들 대용 바이러스 간 분명한 구별을 보여주는 것이 또한 가능하였다 (도 31B). 유통을 위한 콜드 체인 의존성을 제거하기 위해 어세이가 동결-건조와 상용성인지 여부를 결정하기 위해서, 반응 성분을 동결-건조시켰다. 동결건조된 성분을 재수화시키기 위해 샘플을 사용한 후, 20 fM의 ssRNA 1이 검출되었다 (도 33A). 자원-부족한 POC 상황은 사용 편이성의 용이함때문에 종이 시험으로 이득을 얻을 수 있으므로, 유리 섬유 종이 상에서 C2c2 검출의 활성을 또한 평가하였고 종이-스폿팅된 C2c2 반응이 표적 검출할 수 있다는 것을 확인하였다 (도 33B). 조합하여, C2c2 검출 반응의 동결 건조 및 종이-스폿팅은 그 결과로 ssRNA 1의 민감한 검출을 야기시켰다 (도 33C). 유사한 수준의 감도가 또한 용액 중 LwC2c2 및 동결 건조 LwC2c2 간에 합성 지카 바이러스 RNA 단편의 검출에 대해 관찰되었고, 동결건조된 SHERLOCK의 강건함 및 신속한, POC 지카 바이러스 진단에 대한 잠재성을 입증하였다 (도 33D-E). 이러한 목적을 위해서, 어세이의 POC 변동의 능력을 시험하여 뎅기 RNA로부터 지카 RNA를 구별하는 능력을 결정하였다 (도 31C). 종이-스폿팅 및 동결건조가 판독의 절대 신호를 약간 감소시켰지만, 어세이는 뎅기 대조군 서열을 갖는 모의군 바이러스의 검출과 비교하여, 20 aM 정도로 낮은 농도에서 모의군 지카 바이러스를 여전히 유의하게 검출하였다 (도 31D).
인간에서 지카 바이러스 RNA 수준은 인간 타액에서 3 x 106 카피수/mL (4.9 fM) 및 환자 혈청에서 7.2 x 105 카피수/mL (1.2 fM) 정도로 낮은 것으로 보고되었다 (Barzon et al., 2016; Gourinat et al., 2015; Lanciotti et al., 2008). 수득된 환자 샘플로부터 1.25 x 103 카피수/mL (2.1 aM) 정도로 낮은 농도가 관찰되었다. 어세이가 저-역가 임상 단리주의 지카 바이러스 검출을 할 수 있는지 여부를 평가하기 위해서, 바이러스 RNA를 환자로부터 추출하였고 역전사시켰고 최종 cDNA를 어세이를 위한 투입물로서 사용하였다 (도 32A). 지카 인간 혈청 샘플에 대한 유의한 검출은 1.25 카피수/㎕에 이르는 농도 (2.1 aM)에서 관찰되었다 (도 32B). 뿐만 아니라, 환자 샘플 유래의 신호는 지카 바이러스 RNA 카피수를 예측하였고 바이러스 존재량을 예측하는데 사용될 수 있었다 (도 31F). 핵산 정제가 이용불가능한 질환 상황의 경우에 광범위한 적용가능성을 시험하기 위해서, 인간 혈청에 섞인 ssRNA 1의 검출을 시험하였고, 어세이가 2% 이하의 혈청 수준에서 활성화되었다는 것을 결정하였다 (도 33G).
박테리아 병원체 구별 및 유전자 구별
어세이가 박테리아 병원체를 구별하는데 사용될 수 있는지 여부를 결정하기 위해서, 보존된 측접 영역이 박테리아 종에 걸쳐 범용 RNA 프라이머를 사용가능하게 하고, 가변 내부 영역이 종을 구별할 수 있게 하므로, 16S V3 영역이 초기 표적으로서 선택되었다. 5종의 가능한 표적화 crRNA의 패널이 병원성 균주 및 단리된 이. 콜라이 및 슈도모나스 애루지노사 gDNA에 대해 디자인되었 (도 34A). 이 어세이는 이. 콜라이 또는 피. 애루지노사 gDNA를 구별할 수 있었고 다른 종의 crRNA에 대한 낮은 배경값 신호를 확인하였다 (도 34 A, B).
어세이는 또한 관심 박테리아 유전자, 예컨대 항생제-내성 유 전자를 신속하게 검출하고 구별하도록 적합화될 수 있다. 카르바페넴-내성 엔테로박테리아 (CRE)는 중요한 신흥 공중 보건 도전이다 (Gupta et al., 2011). 시험이 카르바페넴-내성 유전자를 구별할 수 있는지, 카르바페넴-내성 유전자를 검출하는 어세이의 능력을 평가하였다. 클렙시엘유라 뉴모니아는 클렙시엘라 뉴모니아 카르바페네마제 (KPC) 또는 뉴 델리 메탈로-베타-락타마제 1 (NDM-1) 내성 유전자를 보유하는 임상 단리주로부터 수득하였고 유전자를 구별하기 위해 crRNA를 디자인하였다. 모든 CRE는 이들 내성 유전자가 결여된 박테리아에 대해 유의한 신호를 가졌고 (도 35A) 우리는 내성의 KPC 및 NDM-1 균주를 유의하게 구별할 수 있었다 (도 35B).
CRISPR RNA-가이드된 RNase의 단일-염기 미스매치 특이성
일정한 CRISPR RNA-가이드된 RNase 오르쏘로그, 예컨대 LshC2c2는 단일-염기 미스매치를 쉽게 구별하지 못한다는 것이 확인되었다 (Abudayyeh et al., 2016). 본 명세서에서 입증하는 바와 같이, LwC2c2는 또한 이러한 특성을 공유한다 (도 37A). LwC2c2 절단의 특이도를 증가시키기 위해서, crRNA:표적 듀플렉스에 합성 미스매치를 도입시키기 위한 시스템은 미스매치에 대한 총 감도를 증가시키고 단일-염기 미스매치 감도를 가능하게 하는 것을 개발하였다. 표적 1에 대한 다수 crRNA가 디자인되었고 crRNA의 길이에 걸쳐 미스매치를 포함시켜서 (도 37A) 표적-적중 절단을 최적화시켰고 단일 미스매치 만큼 상이한 표적의 절단을 최소화시켰다. 이들 미스매치는 ssRNA 표적 1의 절단 효율을 감소시키지 않았지만, 추가 미스매치를 포함하는 표적 (ssRNA 표적 2)에 대한 신호는 유의하게 감소시켰다. 표적 1 및 2를 최선으로 구별하는 디자인된 crRNA는 표적 2 미스매치에 가깝게 합성 미스매치를 포함하여, "버블"을 생성시켰다. 표적에 존재하는 합성 미스매치 및 추가 미스매치의 합동 (즉, 이중 미스매치)에 의해 야기된 감도의 손실은 연속되거나 또는 가까운 이중 미스매치에 대한 LshC2c2의 감도와 일치되고 (Abudayyeh et al., 2016) 단일-뉴클레오티드 구별을 할 수 있는 crRNA의 합리적 디자인을 위한 형태를 제시한다 (도 37B).
단일-염기 미스매치를 인식하도록 C2c2를 조작할 수 있다는 것이 입증되었으므로, 이러한 조작된 특이도가 밀접하게 관련된 바이러스 병원체를 구별하는데 사용될 수 있는지 여부를 결정하였다. 다수의 crRNA는 지카 바이러스의 아프리카 또는 아메리카 균주 (도 37A) 및 뎅기 바이러스의 균주 1 또는 3 (도 37C)을 검출하도록 디자인되었다. 이들 crRNA는 스페이서 서열 내에 합성 미스매치를 포함하였고, 합성 미스매치에 기인하여 표적-적중 균주와 듀플렉스 형성될 때 단일 버블을 형성되게 하였다. 그러나, 합성 미스매치 스페이서가 비-표적 균주와 듀플렉스 형성될 때 2개 버블이 합성 미스매치 및 SNP 미스매치로 인해 형성된다. 합성 미스매치 crRNA는 비-표적 균주보다 유의하게 더 높은 신호를 갖는 그들 상응하는 균주를 검출하였고 강건한 균주 구별을 가능하게 하였다 (도 37B, 37D). 균주 간 유의한 서열 유사성에 기인하여, 진짜 단일-뉴클레오티드 균주 구별을 입증하기 위해서 2개 게놈 간에 오직 단일 뉴클레오티드 차이를 갖는 28 nt의 연속적인 스트렛치를 찾는 것이 가능하지 않았다. 그러나, 그들이 LshC2c2를 갖고 (Abudayyeh et al., 2016), 따라서 보다 짧은 23-nt crRNA는 스페이서 서열에 합성 미스매치 및 표적 서열에 오직 하나의 미스매치를 포함하는 2종의 지카 균주의 표적에 대해 디자인되었으므로, 보다 짧은 crRNA가 여전히 기능성일 것으로 예측되었다. 이들 crRNA는 고감도로 지카의 아프리카 및 아메리카 균주를 여전히 구별할 수 있었다 (도 36C).
타액으로부터 정제된 DNA를 사용한 신속한 유전자형 분석
인간 타액으로부터 신속한 유전자형 분석은 응급 약물유전체 상황 또는 재택 진단에서 유용할 수 있다. 유전자형분석을 위한 본 명세서에 개시된 실시형태의 가능성을 입증하기 위해서, 5개 유전자좌가 금본위제로서 23andMe 유전자형 데이타를 사용해 C2c2 검출을 벤치마킹하기 위해 선택되었다 (Eriksson et al., 2010) (도 38A). 5개 유전자좌는 약제, 예컨대 스타틴 또는 아세타미노펜에 대한 감도, 노로바이러스 감수성, 및 심장 질환의 위험성을 포함하여, 광범위한 기능적 연관성을 포괄한다 (표 15).
표 15: 시험된 SNP 변이체
Figure pct00029
4명 인간 대상체 유래의 타액을 채취하였고 1시간 이내에 간단한 상업적 키트를 사용해 게놈 DNA를 정제하였다. 4명 대상체는 5개 유전자좌에 걸쳐 유전자형의 다양한 세트를 가졌고, 유전자형 분석을 위한 어세이를 벤치마킹하기 위해 충분히 넓은 샘플 공간을 제공한다. 5개의 SNP 유전자좌 각각의 경우, 대상체의 게놈 DNA는 적절한 프라이머에 의한 RPA를 사용해 증폭하였고 그 이후에 2종의 가능한 대립유전자 중 하나를 특이적으로 검출하도록 디자인된 crRNA의 쌍 및 LwC2c2로 검출하였다 (도 38B). 어세이는 높은 유의성으로 대립유전자를 구별하고 동형접합 및 이형접합 유전자형 둘 모두를 추론하기에 충분히 특이적이었다. DNA 추출 프로토콜이 검출 전에 타액에 대해 수행되었기 때문에, 어세이는 임의의 추가 추출없이 5분 동안 95℃로 가열된 타액을 사용하여 POC 유전자형분석을 보다 더 처리가능하게 만들 수 있는지 여부를 결정하기 위해 시험하였다. 어세이는 그 타액이 5분 동안 가열 후 증폭 및 C2c2 검출을 겪은 2명 환자를 올바르게 유전자형분석할 수 있었다 (도 40B).
저-대립유전자 분획에서 cfDNA 중 암성 돌연변이의 검출
어세이가 표적 중 단일 뉴클레오티드 편차에 고도로 특이적이기 때문에, 시험은 어세이가 세포-무함유 DNA (cfDNA)에서 암 돌연변이를 검출하기에 충분히 민감한지 여부를 결정하기 위해 고안되었다. cfDNA 단편은 야생형 cfDNA 단편의 적은 비율 (0.1% 내지 5%)이었다 (Bettegowda et al., 2014; Newman et al., 2014; Olmedillas Lopez et al., 2016; Qin et al., 2016). cfDNA 분야에서 상당한 도전은 이들 돌연변이를 검출하는 것인데 그들이 전형적으로 혈액 중 배경으로 발견되는 높은 수준의 비-돌연변이된 DNA를 고려하면 발견되는 것이 어렵기 때문이다 (Bettegowda et al., 2014; Newman et al., 2014; Qin et al., 2016). POC cfDNA 암 검사는 또한 특히 관해에 대해 위험성이 있는 환자에 대해, 암 존재의 정기적 스크리닝을 위해 유용할 수 있다.
야생형 배경에서 돌연변이체 DNA를 검출하는 어세이의 능력은 crRNA 표적 부위에 단일 돌연변이를 갖는 ssDNA1의 배경에서 dsDNA 표적 1을 희석하여 결정하였다 (도 41A-B). LwC2c2는 배경 dsDNA의 0.1% 정도로 낮은 수준까지 그리고 dsDNA 1의 아토몰라 농도 내에서 dsDNA 1을 감지할 수 있다. 이러한 결과는 배경 돌연변이체 dsDNA 1의 LwC2c2 절단이 0.1% 대립유전자 분획에서 표적-적중 dsDNA의 강건한 검출을 가능하게 하도록 충분히 낮다를 것을 보여준다. 0.1% 미만의 수준에서, 배경 활성은 아마도 올바른 표적의 임의의 추가의 유의한 검출을 막게 되는 문제일 것이다.
어세이가 임상적으로 관련된 범위에서 대립유전자 분획을 갖는 합성 표적을 감지할 수 있기 때문에, 어세이가 cfDNA에서 암 돌연변이를 검출할 수 있는지 여부를 평가하였다. 2종의 상이한 암 돌연변이, EGFR L858R 및 BRAF V600E에 대한 RPA 프라이머를 디자인하였고, 상업적 cfDNA 표준물은 시험하려는 실제 인간 cfDNA 샘플을 닮은 5%, 1%, 및 0.1%의 대립유전자 분획인 것을 사용하였다. 야생형 대립유전자와 돌연변이체 대립유전자를 구별할 수 있는 crRNA의 쌍을 사용하여 (도 38C), 돌연변이체 유전자좌 둘 모두에 대한 0.1% 대립유전자 분획의 검출을 달성하였다 (도 39 A-B).
고찰
등온성 증폭 및 소광된 형광 프로브와 C2c2의 천연 특성을 조합함으로써, 본 명세서에 개시된 어세이 및 시스템은 RNA 및 DNA를 검출하기 위한 다재다능하고, 강건한 방법으로서, 감염성 질환 적용 및 신속한 유전자형 분석을 포함한 다양한 신속 진단에 적합하다는 것이 입증되었다. 본 명세서에 개시된 어세이 및 시스템의 주요 장점은 새로운 POC 시험이 $0.6/시험 정도로 낮은 비용으로 수일 내에 재디자인되고 합성될 수 있다는 것이다.
많은 인간 질환 적용이 단일 미스매치를 검출하는 능력을 필요로 하므로 crRNA의 스페이서 서열에 합성 미스매치를 도입시켜 표적 서열 내 단일 미스매치에 고도로 특이적이도록 crRNA를 조작하여 합리적인 접근법을 개발하였다. CRISPR 이펙터에 의해 특이도를 획득하기 위한 다른 접근법은 수십여개의 가이드 디자인에 대한 스크리닝-기반 방법에 의존적이다 (Chavez et al., 2016). 디자인된 미스매치 crRNA를 사용하여, 단일 미스매치가 상이한 부위에서 지카 및 뎅기 바이러스 균주의 구별, 인간 타액 gDNA로부터 SNP의 신속한 유전자형 분석, 및 cfDNA 샘플에서 암 돌연변이의 검출을 입증하였다.
어세이 플랫폼의 저비용 및 적용성은 그 자체로 (i) 특이적 qPCR 어세이, 예컨대 Taqman을 대신하여 일반적인 RNA/DNA 정량 경험, (ii) 마이크로어레이와 유사한 신속한, 복합 RNA 발현 검출, 및 (iii) 다른 민감한 검출 적용, 예컨대 식품 중 다른 공급원 유래 핵산 오염의 검출을 포함하는, 추가 적용에 제공된다. 추가적으로, C2c2는 잠재적으로 생물학적 환경, 예컨대, 세포에서 전사물의 검출을 위해 사용될 수 있고, C2c2 검출의 고도로 특이적인 성질을 고려하면, 살아있는 세포에서 질환-연관된 돌연변이 또는 전사물의 대립유전자 특이적 발현을 추적하는 것이 가능할 수 있다. 앱타머의 광범위한 이용가능성을 사용하여, 앱타머에 의한 단백질의 검출을 RPA에 대한 은성 증폭 부위의 노출과 커플링시킨 후 C2c2 검출을 후속하여 단백질을 감지하는 것이 가능할 수도 있다.
CRISPR-Cas13a/C2c2에 의한 핵산 검출: 아토몰라 감도 및 단일 뉴클레오티드 특이도
강건한 신호 검출을 획득하기 위해서, 우리는 렙토트리키아 샤히(LshCas13a)에 비해 더 큰 RNA-가이드된 RNase 활성을 나타내는, 렙토트리키아 와데이 (LwCas13a) 유래 Cas13a의 오르쏘로그를 식별하였다 (10) (도 2, 또한 상기 "LwCas13a 요건의 특징규명" 참조). ssRNA 표적 1 (ssRNA 1), crRNA, 및 리포터 (소광된 형광 RNA)와 인큐베이션된 LwCas13a (도 18) (13)는 ∼50 fM의 검출 감도를 산출하였고 (도 51, 15), 이것은 많은 진단 적용에 충분하게 민감하지 않다 (12, 14-16). 그러므로 우리는 Cas13a-based 검출과 상이한 등온성 증폭 단계의 조합을 조사하였다 (도 10, 11, 53, 16) (17, 18). 조사된 방법 중에서, 리콤비나제 중합효소 증폭 (RPA) (18)은 최대 감도를 제공하였고 T7 전사와 커플링되어 LwCas13a에 의한 후속 검출을 위해 증폭된 DNA를 RNA로 전환시킬 수 있다 (역시 상기 "리콤비나제 중합효소 증폭 (RPA) 및 다른 등온성 증폭 전략의 설명" 참조). 우리는 RPA에 의한 증폭, 증폭된 DNA를 RNA로의 T7 RNA 중합효소 전사, 및 SHERLOCK으로서 리포터 신호의 Cas13a 부차적 RNA 절단-매개 방출에 의한 표적 RNA의 검출의 이러한 조합을 의미한다.
RNA (역전사와 커플링했을 경우) 또는 DNA 표적의 검출을 위해 SHERLOCK의 감도를 먼저 결정하였다. 우리는 디지털-액적 PCR (ddPCR)로 검증한 바와 같이, RNA 및 DNA 둘 모두에 대해 단일 분자 감도를 획득하였다 (도 27, 51, 54A, B). 아토몰라 감도는 우리가 모든 SHERLOCK 성분을 단일 반응으로 조합했을 때 유지되었고, 현장현시 (POC) 진단으로서 이 플랫폼의 가변성을 입증하였다 (도 54C). SHERLOCK은 그 둘 모두가 민감한 핵산 검출법으로 확립된 ddPCR 및 정량적 PCR (qPCR)과 유사한 수준의 감도를 갖는데 반해, RPA 단독은 낮은 수준의 표적을 검출할 만큼 충분히 민감하지 않았다 (도 55A-D). 게다가, SHERLOCK은 복제물에 걸쳐 변동 계수에 의해 측정하였을 시, ddPCR, qPCR, 및 RPA 보다 적은 변동을 보인다 (도 55E-F).
다음으로 우리는 고감도를 요구하는 감염성 질환 적용분야에서 SHERLOCK이 효과적인지 여부를 조사하였다. 우리는 지카 바이러스 (ZIKV) 또는 관련 플라비바이러스 뎅기 (DENV)의 게놈 단편을 보유하는 렌티바이러스를 생성시켰다 (19) (도 31A). SHERLOCK은 2 aM에 이르기 까지 바이러스 입자를 검출하였고 ZIKV 및 DENV를 구별할 수 있었다 (도 31B). 필드에서 SHERLOCK의 잠재적인 사용을 조사하기 위해서, 우리는 먼저 동결건조시키고 후속하여 재수화시킨 Cas13acrRNA 복합체 (20)는 20 fM의 비증폭된 ssRNA 1을 검출할 수 있고 (도 33A) 표적 검출은 또한 유리 섬유 종이 상에서 가능하였다 (도 33B)는 것을 입증하였다. SHERLOCK의 나머지 성분은 또한 동결-건조로 처리할 수 있고: RPA는 대기 온도에서 동결건조된 시약으로서 제공되고, 우리는 T7 중합효소가 동결-건조를 견딘다는 것을 이전에 입증하였다 (2). 조합하여, Cas13a 검출 반응물의 동결-건조 및 종이-스폿팅은 그 결과로 수성 반응과 비슷한 수준으로 ssRNA 1의 민감한 검출을 야기하였다 (도 33C-E). 종이-스폿팅 및 동결건조는 판독의 절대 신호를 약간 감소시켰지만, SHERLOCK (도 31C)은 20 aM 정도로 낮은 농도에서 모의군 ZIKV 바이러스를 쉽게 검출할 수 있었다 (도 31D). SHERLOCK은 또한 역가가 2 x 103 카피수/mL (3.2 aM) 정도로 낮을 수 있는 임상 단리물 (혈청, 소변 또는 타액) 중에서 ZIKV를 검출할 수 있다 (21). 환자 혈청 또는 소변 샘플로부터 추출하였고 cDNA로 역전사된 ZIKV RNA (도 32E 및 52A)는 1.25 x 103 카피수/mL (2.1 aM)에 이르는 농도에서 검출될 수 있었고, qPCR을 통해 입증되었다 (도 32F 및 52B). 뿐만 아니라, 환자 샘플 유래 신호는 ZIKV RNA 카피수를 예측하였고 바이러스 존재량을 예측하는데 사용할 수 있었다 (도 33F). 핵산 정제없이 샘플 검출을 모의하기 위해서, 우리는 인간 혈청에 섞인 ssRNA 1의 검출을 측정하였고, Cas13a가 2% 정도로 많은 혈청을 함유하는 반응물 중에서 RNA를 검출할 수 있었다 (도 33G). CRISPR-dx에 대한 다른 중요한 역학적 적용은 박테리아 병원체의 식별 및 특이적 박테리아 유전자의 검출이다. 우리는 보존된 측접 영역이 범용 RPA 프라이머를 박테리아 종에 걸쳐 사용하는 것이 가능하고 가변 내부 영역이 종의 구별을 가능하게 하는 16S rRNA 유전자 V3 영역을 표적으로 하였다. 이. 콜라이 및 슈도모나스 애루지노사로부터 단리된 gDNA 및 상이한 병원체 균주에 대한 5종의 가능한 표적화 crRNA의 패널 (도 34A)에서, SHERLOCK은 정확하게 균주를 유전자형 분석하였고 낮은 교차-반응성을 보였다 (도 34B). 추가적으로, 우리는 2종의 상이한 내성 유전자: 클렙시엘라 뉴모니아 카르바페네마제 (KPC) 및 뉴 델리 메탈로-베타-락타마제 1 (NDM-1)에 의해 클렙시엘라 뉴모니아의 임상 단리주들을 구별하기 위해 SHERLOCK을 사용할 수 있었다 (22) (도 56).
SHERLOCK의 특이도를 증가시키기 위해서, 우리는 단일-염기 미스매치가 상이한 표적들을 LwCas13a가 구별할 수 있게 하는 crRNA:표적 듀플렉스에 합성 미스매치를 도입시켰다 (도 36A,B; 상기 "조작된 미스매치의 디자인" 참조). 우리는 ZIKV의 아프리카 또는 아메리카 균주 (도 37A) 및 DENV의 균주 1 또는 3 (도 37C)을 검출하기 위해 스페이서 서열에 합성 미스매치를 갖는 다수의 crRNA를 디자인하였다. 합성 미스매치 crRNA는 비-표적 균주보다 유의하게 더 높은 신호를 갖는 그들의 상응하는 균주를 검출하였고 (양측 스튜던트 t-검정; p < 0.01), 단일 미스매치를 기반으로 강건한 균주 구별을 가능하게 하였다 (도 37B, D, 36C). 추가의 특징규명은 Cas13a 검출이 돌연변이가 스페이서의 위치 3에 존재하고 합성 미스매치가 위치 5에 존재할 때 표적-적중 감도를 유지하면서 최대 특이도를 달성한다는 것을 밝혔다 (도 57 및 58). 단일-염기 차이를 검출하기 위한 능력은 신속한 인간 유전자형분석을 위해 SHERLOCK을 사용하는 기회를 열어준다. 우리는 광범위한 건강-관련 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP)을 포괄하는 5개 유전자좌를 선택하였고 (표 1) 이들 SNP에서 금본위 표준으로서 23andMe 유전자형분석 데이타를 사용하여 SHERLOCK 검출을 벤치마킹하였다 (23) (도 38A). 우리는 관심 유전자좌에 걸쳐 다양한 유전자형을 갖는 4명 인간 대상체로부터 타액을 채취하였고, 상업적 컬럼 정제 또는 5분간 직접 가열을 통해서 게놈 DNA를 추출하였다 (20). SHERLOCK은 동형접합 및 이형접합 유전자형 둘 모두를 추론하기에 충분한 특이도 및 높은 유의성으로 대립유전자를 구별하였다 (도 38B, 40, 59, 60; 또한 "합성 표준물을 사용한 SHERLOCK에 의한 유전자형 분석" 참조). 마지막으로, 우리는 환자 혈액 중 높은 야생형 DNA의 수준 때문에 도전이 되는, 세포 무함유 (cf) DNA 단편에서 낮은 빈도의 암 돌연변이를 SHERLOCK이 검출할 수 있는지 여부를 결정하고자 하였다 (24-26). 우리는 먼저 SHERLOCK이 게놈 DNA의 배경에서 희석된 아토몰라 농도에서 ssDNA 1을 검출할 수 있다는 것을 확인하였다 (도 61). 다음으로, 우리는 SHERLOCK이 또한 임상적으로 관련있는 범위인, 0.1% 정도로 낮은 배경 DNA 수준에서 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)-함유 대립유전자를 검출할 수 있다는 것을 확인하였다 (도 41A, B). 다음으로, 우리는 0.1%로 낮은 대립유전자 분획을 갖는 모의군 cfDNA 샘플에서, 2종의 상이한 암 돌연변이, EGFR L858R 및 BRAF V600E를 검출할 수 있다는 것을 입증하였다 (도 38,39) (20).
SHERLOCK 플랫폼은 (i) 특이적 qPCR 어세이, 예컨대 TaqMan 대신 일반적인 RNA/DNA 정량, (ii) 신속한, 복합 RNA 발현 검출, 및 (iii) 다른 민감한 검출 적용분야, 예컨대 핵산 오염의 검출을 포함하는 추가 적용분야를 제공한다. 추가적으로, Cas13a는 잠재적으로 생물학적 환경 내에서 전사물을 검출할 수 있었고 살아있는 세포 내 질환-연관 돌연변이 또는 전사물의 대립유전자-특이적 발현을 추적할 수 있었다. 우리는 SHERLOCK이 감염성 질환 적용분야 및 민감한 유전자형 분석을 포함하는 신속한 진단에 적합한, RNA 및 DNA를 검출하기 위한 다재다능하고, 강건한 방법이라는 것을 보여주었다. SHERLOCK 종이 검사는, 거의 모든 시험된 crRNA가 높은 감도 및 특이성을 일으켰으므로, 신뢰를 갖고, 수일 내에 $0.61/시험 정도로 낮은 비용으로 재디자인 및 합성될 수 있다 (상기 "SHERLOCK는 입수가능하고, 적합화가능한 CRISPR-Dx 플랫폼이다" 참조). 이들 품질은 CRISPR-Dx의 능력을 강조하고 생물학적 분자의 신속하고, 강건하며 민감한 검출을 위한 새로운 길을 열어준다.
표 16: 사용된 RPA 프라이머
Figure pct00030
Figure pct00031
표 17: 사용된 crRNA 서열
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
표 18: 본 실시예에서 사용된 RNA 및 DNA 표적
Figure pct00035
표 19: 본 실시예에서 사용된 플라스미드
Figure pct00036
실시예 3 - C2c2는 감염을 예방하고 림프구성 맥락수막염 (LCMV)의 복제를 감소시킨다
가이드 RNA는 도 67에 표시되고 하기 표 20에 열거된 바와 같이, LCMV 게놈의 다양한 영역에 결합하도록 디자인되었다.
표 20
Figure pct00037
핵 이출 신호를 갖는 msfGFP에 융합된 렙토트리키아 와데이 (Lw) C2c2/Cas13a를 발현하는 플라스미드, 및 가이드 RNA를 발현하는 플라스미드는 Lipofectamine 2000을 사용하여 293FT 세포를 형질감염시켰다. 293FT 세포는 lipofectamine-플라스미드 혼합물 첨가와 동시에 플레이팅되었다. 24시간 후에, 형질감염된 293FT 세포는 LCMV 암스트롱 (MOI 5, 1시간) (바이러스 역가는 Vero 세포를 사용한 병소 형성 유닛 어세이를 통해 결정되었음)으로 감염시켰다. 감염 1시간 이후에 세포를 시트레이트 완충액으로 세척하여 세포를 감염시키지 않은 감염 배지 중에 잔존하는 바이러스를 파괴시켰다. 감염 후 48시간에, 바이러스-함유 상청액을 제거하였고 뉴클레아제-무함유 물에 1:10으로 희석하고 나서 LCMV GP에 대한 프라이머를 사용하는 RT-qPCR를 위한 투입물로서 사용하였다. 결과는 도 68에 도시되어 있다.
293FT 세포는 LCMV 감염 전 1일에 플레이팅하였고, 감염은 대략 80 내지 85%의 합류점에서 수행하였다. 플레이팅 후 24시간에, 293FT 세포를 LCMV 암스트롱 (MOI 5, 1시간) (바이러스 역가는 Vero 세포를 사용한 병소 형성 유닛 어세이로 결정함)으로 감염시켰다. 감염 1시간 후에, 세포를 시트레이트 완충액으로 세척하여 세포를 감염시키지 않은 감염 배지 중에 잔존하는 바이러스를 파괴시켰다. 24시간 후에, 핵 이출 신호를 갖는 msfGFP에 융합된 Lw C2c2/Cas13a를 발현하는 플라스미드, 및 가이드 RNA를 발현하는 플라스미드는 Lipofectamine 2000을 사용하여 293FT 세포를 형질감염시켰다. 감염 48시간 후에, 바이러스-함유 상청액을 제거하였고 뉴클레아제-무함유 물에 1:10으로 희석시킨 후 LCMV GP에 대한 프라이머를 사용하는 RT-qPCR을 위한 투입물로서 사용하였다. 결과는 도 69에 도시되어 있다.
핵 이출 신호를 갖는 msfGFP에 융합된 Lw C2c2/Cas13a를 발현하는 플라스미드, 및 가이드 RNA(들)를 발현하는 단일 플라스미드 또는 다수 플라스미드는 Lipofectamine 2000을 사용하여 293FT 세포를 형질감염시켰다. 293FT 세포는 lipofectamine-플라스미드 혼합물 첨가와 동시에 플레이팅되었다. 세포는 1 내지 4종의 상이한 가이드 RNA로 형질감염되었다. 24시간 후에, 세포는 LCMV 암스트롱 (MOI 5, 1시간) (바이러스 역가는 Vero 세포를 사용한 병소 형성 유닛 어세이를 통해 결정됨)으로 감염되었다. 감염 1시간 후에, 세포는 시트레이트 완충액으로 세척하여 세포를 감염시키지 않은 감염 배지 중에 잔조하는 바이러스를 파괴시켰다. 감염후 48시간에, 바이러스-함유 상청액을 제거하였고 뉴클레아제-무함유 물에 1:10으로 희석하였고 이어서 LCMV GP에 대한 프라이머를 사용하는 RT-qPCR을 위한 투입물로서 사용하였다. 결과는 도 70에 도시되어 있다.
도 68-70을 통해서, 바이러스 RNA를 표적화하도록 디자인된 CRISPR 시스템이 바이러스 복제를 감소시킬 수 있고, 따라서 바이러스 존재량을 감소시킬 수 있으며, 이것은 다수의 가이드 RNA를 사용했을 때 더 더욱 현저하다는 것이 명확해졌다.
실시예 4 - Cas13 표적화 가이드에 대한 LCMV의 전체 게놈 스크리닝
게놈-전영역 스크리닝을 수행하여 가장 효율적인 가이드 RNA를 식별하였다. 283개 가이드 RNA를 LCMV 게놈 전반에서 타일링하였는데 코딩 가닥 (207개 가이드) 상에서 50 nt 마다, 그리고 넌코딩 가닥 (76개 가이드) 상에서 150 nt 마다이다.
LCMV 스크리닝 디자인 및 접근법: LCMV 복제를 감소시키는 가이드에 대한 전체-게놈 스크리닝을 수행하기 위해서 가이드는 LCMV 게놈의 S 및 L 절편 둘 모두에 걸쳐 타일링하였다. 코딩 영역의 경우, 28 nt 가이드가 코딩 영역을 따라 50 nt 마다 디자인되었다. 넌코딩 영역의 경우, 가이드는 150 nt 마다 디자인되었다. 4종의 단백질 (GPC, NP (또는 dN), Z 및 L)에 대한 4개 코딩 영역이 LCMV에 존재하고 이들 4종 단백질 각각은 그들 자신의 넌코딩 영역을 갖는다. 이러한 전략을 사용하여, 전체 283개 가이드가 시험되었다: GPC: 넌코딩 영역에 11개 가이드 및 코딩 영역에 32개 가이드; NP: 넌코딩 영역에 12개 가이드 및 코딩 영역에 35개 가이드; Z: 넌코딩 영역에 4개 가이드 및 코딩 영역에 7개 가이드; L: 넌코딩 영역에 49개 가이드 및 코딩 영역에 133개 가이드. 개별 gRNA의 스페이서 서열을 비롯하여, LCMV 게놈 및 LMCV 유전자 내에서 그들의 상대적 위치는 하기 표 21에 제공된다.
표 21
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
스크리닝을 수행하기 위해서, HEK293FT 세포는 lipofectamine 2000을 사용하여 BFP 형광성을 갖는 Cas13a를 코딩하는 플라스미드 및 단일 가이드를 코딩하는 플라스미드로 역형질감염되었다. 1개 빈 벡터, 및 2개 비-표적 가이드의 3개 대조군 가이드가 또한 역형질감염되었다. 형질감염 후 24시간에, 세포는 1시간 동안 MOI 1로 GFP-발현 LCMV에 의해 감염되었다. 감염 후 48시간 (역형질감염 후 72시간)에 GFP 형광도로 측정되는 바이러스 복제를 측정하였다. 바이러스 복제를 감소시키는 가이드의 분획은 도 71 및 하기 표 22에 제공된다. GFP 형광도의 배수 변화로 측정된, 바이러스 감소량은 도 72에 제공된다. 도 73은 GFP의 감소를 예시하는 대표적인 이미지를 제공한다. 도 74로부터 표적화 가이드가 LCMV 게놈을 따라서 밀집되어 있다는 것이 명확하다.
표 22
Figure pct00045
표 23
Figure pct00046
실시예 5 - 지카 cDNA, RNA, 및 바이러스 입자의 검출 한계의 결정
지카 바이러스 cDNA, RNA, 및 바이러스 입자의 검출 한계는 지카 바이러스 특이적 RPA 프라이머 및 지카 바이러스 특이적 crRNA에 의한 SHERLOCK 방법을 사용해 결정되었다.
cDNA를 검출하기 위해서, 바이러스 씨드 스톡으로부터 유래된 지카 바이러스 cDNA를 물 또는 소변에 희석하였다. 열 불활성화는 임상 샘플 중 바이러스 입자의 열 불활성화 처리를 모의할 뿐만 아니라 인간 소변에 존재하는 RNase를 불활성화시키기 위해 수행되었다. RPA를 20분 동안 수행한 후에 Cas13a 검출하였고 여기서 막대 그래프에 도시된 형광도는 1시간에 측정된 것이다 (도 77A).
RNA를 검출하기 위해서, 바이러스 씨드 스톡으로부터 유래된 지카 바이러스 RNA는 물, 소변, 또는 이전에 열 및 RNase 불활성화된 소변에 희석하였다. 건강한 소변을 열 및 RNase 불활성화시키기 위해서, TCEP/EDTA는 열 처리 전에 첨가된다. 이러한 처리는 RNA의 분해를 방지하기 위한 RNase 불활성화의 중요성을 보여준다. RT-RPA는 20분 동안 수행된 후에 Cas13a 검출이 수행되고 막대 그래프로 도시된 형광도는 1시간에 측정된 것이다 (도 77B).
바이러스 입자를 검출하기 위해서, 세포 배양 상청액으로부터의 지카 바이러스 입자는 PBS 또는 소변에 희석하였다. 그 다음으로 샘플은 TCEP/EDTA와 함께 열 및 RNase 불활성화되었고 25분 열 처리 (55℃에서 20분, 95℃에서 5분)되었다. 이러한 2 단계 열 처리는 바이러스 입자로부터 RNA의 방출 전에 소변 중 RNase의 불활성화를 가능하게 한다 (지카 바이러스 입자는 65℃ 이하의 온도에서 안정함). 95℃ 단계는 RNase 불활성화 후에 바이러스 입자로부터 RNA를 방출시킨다. RT-RPA은 20분 동안 수행되었고 그 이후에 Cas13a 검출이 후속되며 막대 그래프에 도시된 형광도는 1시간에 측정된 것이다 (도 77C).
바이러스 샘플 중 단일 뉴클레오티드 변이체는 다음과 같이 검출되었다. 샘플은 돌연변이체 서열을 표적으로 하는 crRNA와 야생형 서열을 표적화하는 crRNA 둘 모두에 의해 시험되었고 상대적 형광도를 사용하여 존재하는 대립유전자를 결정하였다 (도 78A).　
도 78B는 SHERLOCK 방법으로 시험된 3 SNP의 게놈 위치를 입증한다. 단순화된 계통도는 SNP 간 관련성을 입증하며 여기서 SNP는 2015년 지카 바이러스 대발생 동안 발생되었다.　
도 78C은 SNP가 발생된 지역에 따른 2015년 지카 바이러스 대발생 동안 발생된 상이한 SNP에 상응하는 그래프를 도시한다. 각각의 막대는 돌연변이체 변이 또는 야생형 변이에 상응하는 서열을 갖는 합성 gBlock, 선구 서열 (즉, 돌연변이체 변이없음)을 보유하는 씨드 스톡으로부터 유래된 cDNA 또는 비투입 (물)을 나타낸다. 각각의 샘플은 20분 RPA에 의해 증폭시켰고 막대는 검출 반응 1시간에서의 형광도를 나타낸다. 보다 진한 음영 막대는 돌연변이체 crRNA가 검출 반응에 사용되었을 때 측정된 형광도를 나타내고 보다 연한 막대는 야생형 crRNA가 사용되었을 때 측정된 형광도를 나타낸다.
cDNA는 3종의 임상 샘플로부터 유래되었다. 하나는 2015년 지카 대발생의 각 현장과 연관되고, 선구 서열 (돌연변이체 변이없음)을 갖는 씨드 스톡으로부터 유래된 cDNA를 돌연변이체 crRNA 및 야생형 crRNA로 시험하였다. 도 78D에 도시된 그래프는 1시간 시점에 야생형 cRNA에 대한 돌연변이체 cRNA 간 형광도 비율을 나타낸다. 1 초과의 비율은 돌연변이체 crRNA는 야생형 crRNA의 것보다 더 큰 형광도를 갖는다는 것을 의미하고 따라서 시험된 샘플 중 돌연변이체 변이의 존재를 의미한다. 보라색은 DOMUSA SNP이고, 오렌지색은 USA SNP이며, 녹색은 HND SNP이다.
도 78E의 히트맵은 crRNA 각각에 대한 각 샘플에 대해서 도 78D에 도시된 log2 형질전환된 형광도 비율을 나타낸다. 0 초과의 값은 돌연변이체 변이의 존재를 의미한다.
S139N은 최근의 지카 대발생 동안 관찰되는 소두증 표현형에서 역할을 하는 것으로 최근에 식별된 변이이다 (Yuan, L. 2017. Science). 도 78F의 각각의 막대는 S139N 변이 또는 the N139S 변이에 상응하는 서열을 갖는 합성 gBlock, S139N 변이를 보유하는 씨드 스톡으로부터 유래된 cDNA, 또는 비투입 (물)을 나타낸다. 각각의 샘플은 20분의 RPA에 의해 증폭시켰고 막대는 1시간의 검출 반응에서의 형광도를 나타낸다. 진하게 음영된 막대는 S139N 표적화 crRNA가 검출 반응에 사용되었을 때 측정된 형광도를 나타내고 보다 연한 막대는 N139S 표적화 crRNA를 사용했을 때 측정된 형광도를 나타낸다. 우리는 RPA 프라이머 및 가이드를 디자인할 수 있었고 이 방법의 속도/실시간 성질을 강조하는 - 소두증과 이러한 변이를 연관시키는 공개 1주 내에 그들을 시험할 수 있었다.
실시예 6 - 뎅기 바이러스에 대한 SHERLOCK 패널
다수-혈청형 뎅기 SHERLOCK 패널은 도 79A에 예시되어 있다. 뎅기 특이적인 RPA 프라이머의 한 세트가 RPA 동안 사용된다. 그러고 나서 RPA 반응은 혈청형 특이적 가이드가 뎅기 바이러스의 4종 혈청형을 구별할 수 있도록 각 반응에 존재하는 4개 반응으로 분할시킨다. 도 79B에서, x-축 상의 각 틱은 SHERLOCK 반응을 위한 투입물로서 사용된 gblock 주형을 나타낸다. 각 주형은 RPA 프라이머의 단일 세트를 사용해 증폭시켰고 그 다음으로 각각의 RPA 반응물은 각각의 crRNA (DENV1 crRNA, DENV2 crRNA, DENV3 crRNA, 및 DENV4 crRNA)에 대해서 시험되었다. RPA 반응은 20분 동안 수행되었고, 막대 그래프에 도시된 형광도는 3시간에 측정된 것이다. 각각의 보라색 음영은 혈청형 특이적 crRNA를 의미한다. 이 막대 그래프의 대안적인 표현은 log10 척도의 형광도로서 도 79C에 도시되어 있다.
실시예 7 - 다양한 플라바이러스에 대한 SHERLOCK 패널
도 80A는 플라비바이러스 SHERLOCK 패널이 어떻게 작동하는지를 예시한다. 4종의 상이한 관련된 플라비바이러스를 증폭시킬 수 있는 RPA 프라이머의 한 세트가 RPA에서 사용된다. 그 다음으로 RPA 반응은 바이러스 특이적 가이드가 지카 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 뎅기 바이러스, 및 황열 바이러스의 존재를 구별할 수 있도록 각 반응에 존재하는 4개 반응으로 분할된다. 도 80B에서, x-축 상의 각각의 틱은 SHERLOCK 반응을 위한 투입물로서 사용된 gblock 주형을 나타낸다. 각각의 주형은 RPA 프라이머의 단일 세트를 사용해 증폭시켰고 그 다음으로 각각의 RPA 반응은 각각의 crRNA (ZIKV crRNA, WNV crRNA, DENV crRNA, 및 YFV crRNA)에 대해서 시험되었다. RPA 반응은 20분 동안 수행되었고, 막대 그래프에 도시된 형광도는 3시간에 측정된 것이다. 각각의 색상은 바이러스-특이적 crRNA를 나타낸다. 도 80C에서, x-축 상의 각각의 틱은 동시 감염을 검출하는 SHERLOCK의 능력을 모의하기 위해 SHERLOCK 반응을 위한 투입물로서 사용된 2종의 glock 주형을 나타낸다. 각각의 반응은 RPA 프라이머의 단일 세트를 사용해 증폭시켰고 그 다음으로 각각의 RPA 반응은 각각의 crRNA (ZIKV crRNA, WNV crRNA, DENV crRNA, 및 YFV crRNA)에 대해서 시험되었다. RPA 반응은 20분 동안 수행되었고, 막대 그래프에 도시된 형광도는 3시에 측정된 것이다. 각각의 색상은 바이러스-특이적 crRNA를 나타낸다. 각각의 교대식 흰색 및 회색 블록 내에서, 각각의 막대는 각 블록에 보존된 ZIKV crRNA, WNV crRNA, DENV crRNA, 및 YFV crRNA의 순서로 시험된 가이드로부터 발생된 형광도를 나타낸다. 도 80B 및 80C의 막대 그래프에 표시된 측정된 형광도의 대안적인 표현은 각각 도 81A 및 81B에 도시된다.
실시예 8 - CRISPR-Cas13a에 의한 바이러스 진단
출원인은 지카 바이러스를 소변으로부터 직접 검출하고, 다수의 병원성 바이러스를 구별하며, 임상적으로 관련된 적응성 돌연변이를 식별하기 위해 CRISPR-Cas13 검출 플랫폼 SHERLOCK을 사용한다.
최근의 바이러스 대발생은 특히 임상 실험실로부터 멀리 떨어진 지역에서, 바이러스 감염 진단의 상당한 도전을 강조하였다. 바이러스 진단은 부분적으로 ZIKA가 인간 시료에서 낮은 역가로 유지되고 일시적 감염이기 때문에, 2016년 ZIKV 대발생 동안 특히 어려워었다. 현존하는 진단 기술의 제한으로 인해, 바이러스는 최초 사례가 임상적으로 확진되기 전에 수개월 동안 퍼지게 되었다 (Metsky et al. 2017). 예를 들어, 핵산 검출은 매우 민감하고 신속하게 적응가능하지만, 값비싼 샘플 조작 및 값비싼 기계를 필요로 한다. 반대로, 항원-기반 및 항체-기반 시험은 보다 빠르고 최소의 장비를 요구하지만, 감소된 감도 및 특이성을 갖고 개발하는데 수개월이 걸릴 수 있다. 이상적인 진단은 핵산 진단의 감도, 특이성 및 탄력성을 항원-기반 시험의 저비용 및 속도와 조합시키는 것이다. 이러한 진단은 출현된 바이러스 대발생에 직면하여 신속하게 개발되고 배치될 수 있고, 현장에서 질환 감시에 적합할 것이다.
여기서, 출원인은 Cas13-기반 핵산 검출 플랫폼 SHERLOCK (Specific High Sensitivity Enzymatic Reporter UnLOCKing)을 사용하는 바이러스 진단을 개발한다 (도 82A). Cas13, RNA-가이드된 리보뉴클레아제는 부차적 절단을 통해서 > 1,000-배의 신호를 증폭시킬 수 있고, crRNA:표적 쌍형성을 기반으로 증강된 특이성을 제공한다. Cas13은 또한 새로운 바이러스 병원체 또는 돌연변이가 단지 crRNA 서열을 변화시켜서 표적화될 수 있으므로 고도로 적응가능한 바이러스 진단 플랫폼을 가능하게 한다. 리콤비나제 중합효소 증폭 (RPA)을 사용하는 상류 등온 증폭과 Cas13a의 페어링은 값비싼 기계의 필요없이 이의 감도를 더 증가시킨다. 이러한 SHERLOCK 플랫폼을 사용하여, 출원인은 체액으로부터 직접 바이러스를 검출하고, 바이러스 패널을 생성시켜 다수의 바이러스 종 및 균주를 구별하며, 임상적으로 관련된 돌연변이를 식별하기 위한 진단을 개발한다.
출원인은 먼저 ZIKV에 대한 SHERLOCK 어세이의 감도를 조사하였고 (Gootenberg et al. 2017), 이것이 ZIKV cDNA에 대해 단일-카피수 (1 cp) 감도를 갖는다는 것을 확인하였다 (도 86). 출원인은 2016년 ZIKV 대발생으로부터의 샘플로부터 유래된 40종의 cDNA 세트에 대한 SHERLOCK의 성능을 평가하였다 (도 82B, 도 87). 이것은 ZIKV를 갖는 환자 유래의 37종 샘플 (13종 혈장 샘플, 13종 혈청 샘플, 및 11종 소변 샘플) 및 모기 풀 유래의 3종 샘플을 포함하였다. 출원인은 37종 임상 샘플 중 25종 (68%), 및3종 모기 풀의 3종 (100%) 유래의 cDNA에서 ZIKV를 검출할 수 있었다. 출원인은 이들 40종 cDNA 샘플에 대한 SHERLOCK 검출과 전체 ZIKV cDNA가 35개 표적 부위를 함유하는 2종의 상이한 PCR 프라이머 풀을 사용하여 타일링 및 증폭되는 훨씬 더 관여된 앰플리콘 PCR 방법을 비교하였다(Quick et al. 2017) (도 82C). 출원인은 Agilent Tapestation을 사용하여 이들 앰플리콘 PCR 생성물을 정량하였고, 게놈 서열 커버리지에 의해 측정시 정확도를 최대화하도록 ZIKV의 존재 또는 부재를 결정하기 위한 임계치 (적색 파선)를 선택하였다 (도 88, 상세 설명은 방법 참조). 적어도 하나의 방법을 사용하여 양성이었던 32종 샘플 중에서, 25종이 양쪽 방법에 의해 양성이었고, 78% 합치율이었다 (벤 다이어그램 참조). 양쪽 방법은 앰플리콘 PCR에 의한 전체 게놈의 타일링, 및 또한 SHERLOCK (1 ㎕)보다 앰플리콘 PCR (2.5 ㎕)의 경우 더 많은 투입 부피를 사용함에도 불구하고, 동일한 성능을 가졌다. 이들 결과는 SHERLOCK의 감도 및 임상 샘플에 대한 이의 성공적인 적용성을 입증한다.
핵산 추출은 시간 소모적이고, 전문적인 지식을 필요로 하며, 종종 현장에서 실현가능하지 않다. 따라서, 출원인은 추출없이 소변으로부터 핵산을 증폭 및 검출할 수 있는 SHERLOCK 프로토콜을 개발하였다. 출원인은
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1 μg/mL로 소변에 존재하는, RNase를 불활성화시키고 바이러스 입자를 용해시키기 위해 열 및 화학적 감소의 조합을 사용하였다 (도 89) (Weickmann and Glitz 1982). 출원인은 희석없이 RPA로의 투입물로서 이렇게 처리된 소변을 직접 사용하였다. 이러한 접근법은 소변에 희석된 ZIKV cDNA의 단일-카피 검출을 가능하게 하였다 (도 83A). ZIKV RNA가 미처리된 소변에 희석되면, 감도는 3.6 fM (1,800 cp/㎕)까지 감소되었는데, 아마도 RNase 분해에 기인하는 듯 하였다 (도 83B). 처리된 소변에 ZIKV RNA의 희석은 물과 비교하여 동등하게 민감한 검출을 가능하게 하였다 (36 aM 또는 18 cp/㎕, 도 90). 자연적으로, ZIKV RNA는 RNA를 분해로부터 보호하는, 바이러스 입자에 캡슐화된다. 출원인은 샘플를 먼저 RNase를 불활성화시키기 위해 ZIKV 입자의 용융 온도 이하에서 가열시킨 후에, 바이러스 입자를 용해 및 불활성화시키기 위해 95℃에서 5분 동안 가열하는 2-단계 열 불활성화 프로토콜을 개발하였다 (도 91) (Muller et al. 2016). 이것은 < 2시간 내에 20 aM (10 cp/㎕)로 감염성 입자로부터의 ZIKV의 민감한 검출을 가능하게 하였다 (도 83C). 소변 중 6 aM (3 cp/㎕)의 감도에 도달하기 위해서, 출원인은 < 4시간의 총 소요 시간 동안, 3-시간 검출 단계를 사용하였다 (도 83C 삽도).
많은 유전자 및 항원성이 유사한 플라비바이러스는 미국 및 아프리카 내에서 함께 순환되고 있으므로, 출원인은 관련된 바이러스 종을 검출하고 바이러스 혈청형들을 구별하기 위해서 진단 패턴을 개발함으로써 SHERLOCK을 확장시켰다. 실험실에서 개발된 프로브 디자인 알고리즘을 사용하여, 출원인은 범용-플라비바이러스 RPA 프라이머 영역으로서 제공되기에 충분하게 보존된 ZIKV, 뎅기 바이러스 (DENV), 웨스트 나일 바이러스 (WNV), 및 황열 바이러스 (YFV) 내 영역을 신속하게 식별할 수 있다. 이러한 방식으로, RPA 프라이머의 단일쌍은 임의의 4종 바이러스를 증폭시킬 수 있고 그 이후에 종-특이적 crRNA는 소정 샘플 중에 어떠한 바이러스 또는 바이러스들이 존재하는 가를 검출할 수 있다 (도 84A). 출원인은 범용 플라비바이러스 RPA 프라이머를 발견하였고 바이러스-특이적 crRNA는 < 0.22% 교차-반응성으로 고도로 특이적인 방식으로 합성 ZIKV, DENV, WNV, 및 YFV DNA 표적의 존재를 검출할 수 있었다 (도 84B, 도 92). 이러한 어세이는 또한 플라비바이러스의 모든 쌍별 조합의 존재를 검출할 수 있어서, 모의 동시 감염을 검출하는 이의 능력이 입증된다 (도 84C, 도 93). 관련 바이러스를 특이적으로 검출하는 것 이외에도, 출원인은 DENV-특이적 RPA 프라이머 및 혈청형-특이적 crRNA를 사용하여 상이한 DENV 혈청형들을 구별하기 위해 SHERLOCK 패널을 디자인하였다 (도 84D). 출원인은 < 3.2% 교차-반응성으로 DENV 혈청형들을 구별할 수 있었다 (도 84E, 도 94). 그러므로, SHERLOCK은 바이러스-특이적 또는 혈청형-특이적 RPA 프라이머에 대한 필요없이 관련 바이러스 또는 혈청형을 검출하고 구별하도록 확장될 수 있다.
SHERLOCK은 현장-배치가능한 변이 식별을 위해 독특하게 준비된다. 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 식별은 전형적으로 값비싼 샘플 프로세싱을 필요로 하고 혈장에 배치되는 것이 어려운 시퀀싱 기술의 사용을 포함한다. SHERLOCK은 crRNA의 3번째 위치에 SNP 및 crRNA의 5번째 위치에 합성 미스매치를 위치시켜 SNP 식별에 사용될 수 있다 (Gootenberg et al. 2017). 출원인은 2016년 ZIKV 대발생으로부터의 3개 영역-특이적 SNP에 대한 SHERLOCK 진단을 디자인하였다 (도 85B). 출원인은 합성 표적 및 선구 바이러스 씨드스톡에 대한 이들 어세이 각각의 성능을 검증하였다 (도 85C). 샘플의 유전자형 분석을 위해서, 출원인은 선구 crRNA의 것 (도 85A, 연한 막대)에 대한 유래 crRNA (도 85A, 진한 막대)의 형광도의 비율을 이용한다. 이러한 비율은 SNP를 함유하는 샘플의 경우에 1을 초과해야 하고, SNP를 함유하지 않는 샘플의 경우에는 1 미만이어야 한다. 출원인은 온두라스 및 도미니카 공화국의 환자, 및 미국의 모기 풀로부터 유래된 cDNA 샘플에 대해 SNP 어세이를 시험하였다 (도 85D). 출원인은 막대 그래프 (도 85D) 및 히트맵 (도 85E)에 도시된 바와 같이 예상되는 형광도 비율을 관찰하였다. 이들 결과는 SHERLOCK의 단일-뉴클레오티드 특이성을 강조한다.
마지막으로, 출원인은 SHERLOCK이 출현된 기능성 돌연변이를 식별하도록 신속하게 조정될 수 있다는 것을 입증하였다. 태아 소두증의 원인이 되는 prM 중 ZIKV 점 돌연변이 (S139N)를 기술한 보고서 (Yuan et al. 2017) (도 95)의 공개 1주일 이내에, 출원인은 S139N 돌연변이가 존재하거나 또는 부재하는 핵산 서열을 구별할 수 있는 SHERLOCK을 디자인하고, 주문하였으며, 성공적으로 시험하였다 (도 85F). 출원인은 139S 및 139N 대립유전자를 역시 구별할 수 있는 대안적인 crRNA 디자인 (무 합성 미스매치 및 위치 7에 SNP)을 시험하였다 (도 96). 임상적으로 관련된 돌연변이에 대한 새로운 SHERLOCK 진단을 개발하는 용이함을 더욱 예시하기 위해서, 출원인은 1주일 이내에 HIV 역전사효소 내에서 가장 공통적으로 관찰되는 6종의 약제-내성 돌연변이에 대한 어세이를 개발하였다 (도 97). 이들 개발은 SHERLOCK 플랫폼의 적응성 및 특이성을 강조한다.
출원인은 감도, 속도, 사용자 친근성, 및 바이러스 진단 패널을 복합화시키는 능력 및 임상적으로 관련된 SNP의 유전자형을 분석하는 능력을 포함한 바이러스 SHERLOCK 진단의 다양한 유용한 특성을 입증하였다. 샘플 프로세싱을 위한 신속한 소요 시간 및 저요건은 가까운 미래에 SHERLOCK의 현장 시험을 가능하게 해야 한다. 또한, SHERLOCK 진단은 출혈열, 성적 전파 감염, 및 호흡기 질병을 비롯하여, 신종 바이러스 병원체를 포함하여, 광범위하게 다양한 바이러스 질환에 대해 개발하는 것이 용이해야 한다.
실시예 8 - 방법
임상 샘플/윤리적 진술. 이 연구에서 사용된 임상 샘플은 종합 건강 병원 (Hospital General de la Plaza de la Salud) (산토 도밍고, 도미니카 공화국 소재), 플로리다 보건부 (Florida Department of Health) (탤러해시, 플로리다 소재), 및 온두라스 국립 대학교 (Universidad Nacional Autonoma de Honduras) (테구시갈파, 온두라스 소재)의 기관 검토 위원회/윤리 검토 위원회에 의해 평가되고 승인된 임상 연구로부터 유래되었다. 매사추세츠 공과 대학 (Massachusetts Institute of Technology) (MIT)의 기관 검토 위원회/윤리 검토 위원회 및 브로드 연구소 (Broad Institute)의 연구 주제 계획 사무국은 앞서 열거된 기관이 채취한 샘플의 사용에 관한 승인을 제공하였다.
LwCas13a 및 crRNA의 생성. LwCas13a는 기술된 대로 정제하였다 (Gootenberg et al. 2017). crRNA DNA 주형은 1x Taq 반응 완충액 (NEB) 중 10 μM의 최종 농도로 T7 프로모터 올리고뉴클레오티드에 어닐링시켰다. 이것은 95℃에서 5분의 변성 이후에 분 당 5℃로 4℃까지 낮추어서 어닐링하는 것을 포함하였다. crRNA는 HiScribe T7 High Yield RNA 합성 키트 (NEB)를 사용하여 시험관내에서 전사되었다. 전사는 짧은 RNA 전사물에 대한 제조사의 지시서에 따라 수행되었고, 부피는 30 ㎕로 조정되었다. 반응물은 밤새 37℃에서 인큐베이션되었다. 전사물은 반응 부피에 대한 비드의 2x 비율 및 1.8x 이소프로판올의 추가 보충에 의해 RNAClean XP 비드 (Beckman Coulter)를 사용하여 정제되었다.
샘플 제조. 바이러스 RNA는 제조사의 지시서에 따라서 캐리어 RNA와 함께 QIAamp 바이러스 RNA 미니 키트 (QIAGEN)를 사용하여 140 ㎕의 투입 재료로부터 추출되었다. 샘플은 60 ㎕로 용리되었고 -80℃에 저장하였다.
cDNA를 생성시키기 위해서, 5 ㎕의 추출된 RNA는 이전에 공개된 방법을 사용하여 단일-가닥 cDNA로 전환시켰다 (Matranga et al. 2014). 간략하게, RNA는 SuperScript III 및 무작위 헥사머 프라이머를 사용해 역전사되었다. RNA-DNA 듀플렉스는 RNase H를 사용해 분해되었다.
단독 배양 단리주, ZIKV 페르남부쿠 (단리주 PE243, KX197192.1)는 ZIKV 검출 실험에서 선구 서열에 대한 대조군 또는 양성 대조군으로서 사용되었다. 바이러스 RNA는 씨드 스톡 샘플로부터 추출되었다.
소변 샘플의 RNase 불활성화는 TCEP/EDTA의 첨가 및 샘플의 가열에 의해 수행되었다. TCEP 및 EDTA는 각각 100 mM 및 1 mM의 최종 농도로 소변에 첨가되었다. 2개 프로토콜이 사용되었다: 95℃에서 10분 동안 1-단계 불활성화, 또는 50℃에서 20분 이후에 95℃에서 5분의 2-단계 불활성화. 불활성화는 열순환기 (Eppendorf MasterCycler) 또는 건열 블록을 사용해 수행되었다.
RPA 반응 및 프라이머 디자인. RPA 반응의 경우, Twist-Dx RT-RPA 키트가 제조사의 지시서에 따라서 사용되었다. 프라이머 농도는 480 nM이었다. RNA를 포함하는 증폭 반응의 경우에, 쥐과 RNase 억제제 (NEB M3014L)가 마이크로리터 당 2 유닛의 최종 농도로 사용되었다.
ZIKV 검출의 경우, 최근 공개물 (Gootenberg et al. 2017)의 RPA 프라이머 RP819/RP821이 사용되었다. 플라비바이러스 패널의 경우, RPA 프라이머 FLAVI-NS5fwd-1/FLAVI-NS5rev-1이 사용되었다. 뎅기 바이러스 패널의 경우, RPA 프라이머 DENV-3UTRfwd-1/DENV-3UTRrev-1이 사용되었다. 영역-특이적 지카 SNP 검출의 경우, RPA 프라이머 DOMUSA-5249-fwd/DOMUSA-5249-rev (DOMUSA5249 SNP), USA-935-fwd/USA-935-rev (USA935 SNP), 및 HND-2788-fwd/HND-2788-rev (HND2788 SNP)가 사용되었다. 소두증과 연관된 지카 SNP를 검출하기 위해서, RPA 프라이머 ZIKV-mcep-fwd 및 ZIKV-mcep-rev가 사용되었다. HIV 역전사효소 내 약제-내성 SNP를 검출하기 위해서, RPA 프라이머 HIVRT-149F/HIVRT-348R (K65R, K103N, 및 V106M SNP), 및 HIV-462F / HIVRT-601R (Y181C, M184V, 및 G190A SNP)이 사용되었다.
Cas13a 검출 반응 및 crRNA 디자인. 검출 반응은 25 ng의 배경 RNA가 100 ng 대신 사용된 것을 제외하고, 기술된 대로 수행되었다 (Gootenberg et al. 2017). 이것은 리포터 올리고뉴클레오티드의 임의의 거짓 절단을 도입시키지 않고 반응 속도를 증가시킨다. 달리 표시하지 않으면, RNase Alert v2 (Thermo)가 리포터로서 사용되었다. Biotek 마이크로플레이트 판독기 (Synergy H4, Neo2, 및 Cytation 5)가 검출 반응의 형광도를 측정하기 위해 사용되었다. 형광도 동역학은 최대 3시간 동안 5분마다 판독하면서 485 nm에서의 여기 및 520 nm에서의 방출을 모노크로메이터를 사용해 모니터링하였다. 출원인은 상이한 기계 간 감도의 유의한 편차를 관찰하지 못하였다.
ZIKV 검출의 경우, crRNA는 최근 공개물 (Gootenberg et al. 2017)의 "지카 표적화 crRNA 2"를 사용하였다. 플라비바이러스 패널의 경우, crRNA로서 ZIKV-NS5at9227 (ZIKV), DENV-NS5at9127 (DENV), WNV-NS5at9243 (WNV), 및 YFV-NS5at9122 (YFV)가 사용되었다. 뎅기 바이러스 패널의 경우, crRNA로서 D1-3UTRat10457 (DENV1), D2-3UTRat10433 (DENV2), D3-3UTRat10419 (DENV3), 및 D4-3UTRat10366 (DENV4)이 사용되었다. 영역-특이적 지카 SNP 검출의 경우, crRNA로서 DOMUSA-5249-선구/DOMUSA-5249-유래 (DOMUSA5249 SNP), USA-935-선구/USA-935-유래 (USA935 SNP), 및 HND-2788-선구/HND-2788-유래 (HND2788 SNP)가 사용되었다. 소두증과 연관된 지카 SNP를 검출하기 위해서, crRNA로서 ZIKV-mcep-snp3syn5-선구/ZIKV-mcep-snp3syn5-유래 (도 85F에 도시된 디자인), 및 crRNA로서 ZIKV-mcep-snp7-선구/ZIKV-mcep-snp7-유래 (도 96에 도시된 디자인)가 사용되었다. HIV 역전사효소 내 약제-내성 SNP를 검출하기 위해서, crRNA로서 HIVRT-K65R-선구/HIVRT-K65R-유래 (K65R SNP), crRNA로서 HIVRT-K103N-선구/HIVRT-K103N-유래 (K103N SNP), crRNA로서 HIVRT-V016M-선구/HIVRT-V106M-유래 (V106M SNP), crRNA로서 HIVRT-Y181C-선구/HIVRT-Y181C-유래 (Y181C SNP), crRNA로서 HIVRT-M184V-선구/HIVRT-M184V-유래 (M184V SNP), 및 crRNA로서 HIVRT-G190A-선구/HIVRT-G190A-유래 (G190A SNP)가 사용되었다.
데이타 분석. 배경치 보정은 최소 형광도가 관찰되었을 때인, 10분 (도 82-84) 또는 20분 (도 85) 이후의 형광도 값을 차감하여 수행되었다. 플라비바이러스 패널 및 뎅기 바이러스 패널의 경우, 배경치 보정된 형광도는 표적-특이적 형광도에 대해 정규화되었다. 표적 특이적 형광도는 각 시점에서 동일한 crRNA에 의한 소정 DNA 표적의 배경치 보정된 형광도로부터 차감된 소정 crRNA에 의한 비투입 (물) 대조군의 평균 배경치 보정된 형광도이다.
2016년 대발생 유래 ZIKV 샘플의 분석 경우 (도 82), 임계치를 사용하여 ZIKV의 존재 또는 부재를 결정하였다. SHERLOCK 형광도 임계치는 5종의 샘플: 4종의 단일-도너 건강한 인간 소변 샘플 및 하나의 비투입 물 대조군으로부터의 배경치-차감 형광도를 사용하여 결정되었다. 즉, 이들 5종의 각 샘플 (s)의 경우에, 출원인은 3개 기술적 복제물에 대한 형광도의 평균 (m s) 및 표준 편차 (σs)를 사용하였다. 임계치는 5개 값의 중간치 {m s + 3σs}로 설정되었다. 앰플리콘 PCR 수율에 대한 임계치는 게놈 조립으로부터의 정보를 사용하여 결정되었다. 먼저, 앰플리콘 PCR 수율은 2종 앰플리콘 PCR 풀 각각으로부터의 최소 농도를 취하여 각 샘플에 대해 계산되었다 (도 87A). 그 다음으로 목표는 게놈의 특정한 표적화 부분 (r)이 샘플에 존재하는지 여부를 최고로 예측하는 수율을 결정하는 것이다 (이 경우에, RPA 앰플리콘은 출원인이 SHERLOCK을 사용해 검출). r 이 샘플 (s)에 존재할 확률, Prs(r)은 s의 cDNA로부터 시퀀싱되고 조립된 ZIKV 게놈의 분율로서 추산될 수 있다. (게놈 전반에서 확률의 계산은 커버리지의 결여가 r이 존재하지 않는다는 것을 반드시 의미하는 것이 아니기 때문에 r에서 게놈 내 커버리지가 존재하는지 여부를 단순하게 살펴보는 것이 선호됨). 이러한 분석에 대한 데이타는 ZIKV 대발생의 최근 게놈 시퀀싱 연구에 의한 개별적인 기술적 복제물로부터 얻는다 (Metsky et al. 2017). 앰플리콘 PCR 수율 대 포괄된 게놈의 분율에 대한 그래프는 도 87B에 도시되어 있다. 값 Prs(r)은 임계치의 선택을 위한 정밀도 및 재현율을 추산하는데 사용될 수 있다. 특히, r 을 갖는 샘플 수의 추산치는 모든 샘플에 걸친 Prs(r)의 총합이다. 유사하게, 그 앰플리콘 PCR 수율이 소정 임계치를 초과하는 샘플 P 중에서, r 의 존재를 갖는 것으로 정확하게 표지된 수는 P 의 샘플 전반에서 Prs(r)의 총합으로서 추산된다. 도 87C는 임계치의 각 선택을 위한 정밀도 및 재현율을 비롯하여, ZIKV의 표적화된 부분을 갖는 것으로서 샘플을 정확하게 분류시키는 임계치의 능력을 고려하는 복합 매트릭스인 F0.5 점수를 도시한다. 앰플리콘 PCR 수율 임계치는 F0.5 점수를 최대로 설정하였다.
SNP 식별을 위해서, 배경치-차감 형광도 값은 선구-표적화 및 유래-표적화 crRNA를 사용해 계산되었다. 출원인은 SNP의 존재 또는 부재를 결정하기 위해서 선구 배경치-차감 형광도에 대한 유래 배경치-차감 형광도의 비율을 사용하였다. HIV SNP의 경우 (도 97), 출원인은 선구 대립유전자에 대한 형광도 비율로 나눈 유래 대립유전자에 대한 형광도 비율의 비율인, SNP 식별 지수를 계산하였다. SNP 식별 지수는 2개 대립유전자 간 구별력이 없으면 1과 동일하고, 2개 대립유전자 간 형광도 비율이 달라지면 증가된다.
ZIKV 검출 실험. PE243 씨드스톡 cDNA는 6.8 x 104 cp/㎕의 스톡 농도에서 사용되었다. cDNA는 초순수 물 (Life Technologies), 또는 건강한 소변 (Lee Biosolutions)에 1:10으로 연속적으로 희석되었다. 4-8 ㎕의 각 샘플을 불활성화시켰고, 1-2 ㎕가 RPA 반응을 위한 투입물로서 사용되었다. PE243 씨드스톡 RNA는 2.72 x 105 cp/㎕에서 사용되었다. RNA은 초순수 물 (Life Technologies), 또는 건강한 소변 (Lee Biosolutions)에 1:10으로 연속적으로 희석되었다. 4-8 ㎕의 각각의 샘플을 불활성화시켰고, 1-2 ㎕가 RPA 반응을 위한 투입물로서 사용되었다.
배양된 단리 균주 PRVABC59 (KU501215)가 바이러스 입자 실험에 사용되었다. PRVABC59는 곤충 및 인간이외의 영장류 세포주에서 배양되었고 본래 스톡은 ATCC (ATCC VR-1843)에서 구매하였다.
바이러스 패널 실험. 플라비바이러스 패널 및 뎅기 바이러스 패널 둘 모두의 경우에, 합성적으로 유래된 DNA 주형이 104 카피수/㎕의 농도로 투입물로서 사용되었다. 비투입 (물) 대조군은 시험된 각각의 crRNA에 대한 음성 대조군으로서 사용되었다. 모든 실험에서, RPA 반응 중 MgAc 농도는 20 mM까지 즈가되었고 3개 기술적 복제물이 사용되었다.
플라비바이러스 패널의 경우, ZIKV 주형 서열은 (KX197192), DENV (NC_001477.1), WNV (NC_09942.1), 및 YFV (AY968065.1)로부터 유래되었다. RPA 반응은 이들 플라비바이러스에 대해 NS5의 일부분을 증폭시킨다.
뎅기 바이러스 패널의 경우, DENV1 주형 서열은 (KM204119.1), DENV2 (KM204118.1), DENV3 (KU050695.1), DENV4 (JQ822247.1)로부터 유래되었다. RPA 반응은 DENV1-4의 3'UTR 영역의 일부분을 증폭시킨다.
SNP 식별 실험. 영역-특이적 SNP 식별을 위해서, 선구 또는 유래 대립유전자를 갖는 ZIKV 게놈의 400-nt 단편을 함유하는 합성 주형을 사용하여 SNP 식별 어세이의 성능을 검증하였다. 또한, 3개 국가 (USA, 온두라스, 및 도미니카 공화국)로부터의 ZIKV cDNA 샘플을 사용하여 모기 풀 및 임상 샘플에 대한 성능을 확인하였다. PE243 씨드스톡 cDNA (KX197192.1)는 300 cp/㎕로 아웃그룹 대조군으로서 사용되었다. 또한, 비투입 (물) 대조군이 사용되었다. 소두증-연관 SNP 식별 실험의 경우, 선구 또는 유래 대립유전자를 갖는 ZIKV 게놈의 400-nt 단편을 함유하는 합성 주형은 104 cp/㎕로 사용되었고, PE243 씨드스톡 cDNA는 300 cp/㎕로 사용되었다. HIV 약제 내성 SNP 식별 실험의 경우, 선구 또는 유래 대립유전자를 갖는 HIV 게놈의 468-nt 단편을 함유하는 합성 주형은 104 cp/㎕로 사용되었다. 모든 SNP 식별 실험에서, 3개 기술적 복제물이 사용되었다.
실시예 9 - 프로그램가능한 Cas13-기반 항바이러스 치료제 및 동반 진단
감염성 질환은 우리의 건강 및 안전을 위협하지만, 금본위제 진단 및 치료는 제한된 유효성을 갖고 수십년이 된 과학 및 시스템을 기반으로 한다. 대부분의 감염성 질환은 미진단 및 미치료된 채로 지나가고, 대발생은 검출하는데 너무 오래 걸린다. 핵산 진단은 오직 11종의 바이러스에 대해서만 승인되었고, 단지 9종의 바이러스 질환만이 FDA-승인된 항바이러스 요법으로 치료될 수 있다 (De Clercq and Li, 2016). 이것은 우리가 인간을 감염시키는 것으로 알려진 바이러스 병원체 중 10% 미만을 진단하고 치료할 수 있다는 것을 의미한다 (Hulo et al., 2011). 뿐만 아니라, 바이러스는 요법에 대한 내성을 신속하게 진화시킬 수 있어서, 우리의 현존 항바이러스 무기의 효율을 제한한다. 전세계 어디에서든 감염성 질병을 신속하고 정확하게 진단할 수 있고, 공지 및 신규 감염성 위협 둘 모두를 식별하고 추적할 수 있으며, 진단을 통해 알아낼 수 있는 항바이러스 치료를 개발할 수 있는 신규한 도구를 개발하려는 급박한 요구가 존재한다.
출원인은 최근에 특이적 RNA 서열을 검출하고 절단하기 위해 영향을 미칠수 있는 CRISPR-Cas113 시스템을 발굴하였고, 감염성 질환에 대한 그들의 잠재적인 적용성을 입증하였다 (Abudayyeh et al., 2016; Gootenberg et al., 2017). Cas13은 RNA 표적 인식, 예컨대 병원체 핵산에 대해 리보뉴클레아제 활성을 나타내는 RNA-가이드된, RNA-표적화 CRISPR 이펙터이다. 바이러스 RNA를 직접적으로 표적화하는 CRISPR-Cas13 시스템을 프로그래밍함으로써, 출원인은 고도의 복합 바이러스 요법을 비롯한 바이러스 진단을 개발할 수 있다. 따라서 CRISPR-Cas13 시스템이 RNA 바이러스에 적용을 위해 준비되고 qPCR 진단 및 shRNA 요법에 대한 보다 특이적인 대안이 될 수 있다.
여기서 출원인은 바이러스 감염을 갖는 환자의 진단 및 치료에 대해 기술된 결함을 해결하는 새로운 접근법을 제공한다. 출원인은 바이러스 위협에 대응하고 약제 내성의 진화를 예방하도록 프로그램가능한 요법을 개발하기 위해 Cas13-기반 시스템을 사용할 것이다. 또한, 출원인은 특이적 다형성 (예를 들어, 약제-내성 돌연변이)를 포함하여, 특이적 병원체 서열을 식별하기 위해 빠르고, 민감하며, 저렴한 동반 진단을 생성시킬 것이다. 이것은 바이러스 복제를 억제하기 위한 강력한, 적응성 전략을 입증할 것이고 새로운 진단 및 요법 적용성을 개발하기 위해 Cas13의 중요성을 강조할 것이다. 보다 광범위하게, 유사한 접근법은 감염원을 신속하게 식별하고 환자를 치료하기 위한 새로운 최전선 도구로서 Cas13-기반 시스템을 배치할 수 있다.
항바이러스 약제가 대부분의 신종 바이러스에 대해 존재하는 것이 아니고, 소형 분자, 짧은 간섭 RNA 및 항체를 포함한 이용가능한 직접-작용 항바이러스제는 전형적으로 소수의 고도로 돌연변이가능한 바이러스 단백질 또는 RNA를 표적으로 한다. 이것은 RNA 바이러스가 빠르게 진화하고, 현존 요법제에 대한 내성을 쉽게 획득할 수 있기 때문에 문제가 된다. Cas13-기반 시스템은 바이러스 RNA를 직접적으로 표적화하고, 신규 바이러스 또는 신종 대발생 병원체에 대해 탄력적으로 조정할 수 있는 고도의 복합적인, 프로그램가능한 항바이러스 요법을 제공한다. Cas13-기반 요법은 바이러스에 대한 현존 항바이러스 화합물과 그러한 화합물이 존재하는 경우에 조합하여 사용할 수 있어서, 특이적 약제 내성 돌연변이의 출현율을 감소시킬 수 있다. 아마도 가장 중요한 것은, 바이러스가 특이적 Cas13 가이드 RNA 서열에 대한 내성을 진화시키면, 상이한 가이드 RNA 서열로 전환되거나, 또는 새로운 돌연변이를 표적화하도록 새로운 가이드 서열을 디자인하는 것이 용이하다. 이러한 접근법은 Cas13-기반 요법에 대한 내성의 광범위 발생을 예방해야 하고 현행 항바이러스 요법이 직면한 공통 도전을 해결해야 한다.
현재의 금본위제 병원체 진단은 종종 값비싸고, 느리며, 바이러스 감염을 검출하기 위한 충분한 감도가 결여되어 있다. 표준 분자 증폭 방법, 예컨대 RT-qPCR은 전형적으로 핵산 추출 및 값비싼 열순환 기계를 요구한다. 면역어세이, 예컨대 ELISA는 단일 표적만을 검출할 수 있고, 항원성이 유사한 표적과 교차 반응할 수 있으며, 신규 또는 신종 위협을 다루기 위해 신속하게 개발 또는 업데이트될 수 없다. 신규한 CRISPR-기반 플랫폼 (SHERLOCK)은 단일-분자 검출 감도 및 단일 뉴클레오티드 다형성 특이성으로 바이러스 질환의 진단을 전환시킬 수 있다 (Gootenberg et al., 2017). 출원인은 Cas13-기반 요법을 통지하기 위해 동반 진단으로서 사용을 위해 SERLOCK을 조정할 수 있다. 이를 위해서, 출원인은 정제된 핵산 대신에 직접적으로 투입물로서 임상 샘플을 사용하도록 기술을 조정함으로써 높은 성능으로 < 1시간까지 소요 시간을 감소시킬 수 있다. 뿐만 아니라, 출원인은 공지되거나 또는 예측되는 요법 내성 돌연변이를 식별하게 되는 특별한 Cas13-기반 진단을 개발할 것이다. 이들 특성은 Cas13-기반 진단이 치료적 용도를 보완할 수 있게 할 것이다.
치료제의 개발을 위한 Cas13-기반 시스템은 Cas9에 대해 언급된 바와 같은 잠재적인 비-표적 효과에 대한 우려를 제기할 수 있다. Cas9의 많은 적용성은 이후에 영구적이고 유전적인 변화를 코딩하는 DNA를 편집하는 그 능력과 관련된다. 대조적으로, Cas13은 이것이 RNA를 표적화하기 때문에 상이한 적용성을 가지며, 가이드-유도된 변화는 유전가능하지 않다. Cas13-유도된 변화가 유전가능하지 않지만, Cas13은 여전히 세포의 내부 또는 외부의 RNA 분자를 조절, 검출 또는 이미지화하는데 사용될 수 있어서 바이러스 질환의 연구를 위한 도구로서 이의 영향력을 보여준다.
출원인은 2종의 포유동물 바이러스: 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV) 및 인플루엔자의 복제를 효율적으로 억제하는 Cas13 오르쏘로그 및 상응하는 가이드 RNA 서열의 세트를 개발할 것이다. 또한, 출원인은 Cas13에 대한 전달 방법을 시험하고, Cas13의 비-표적 활성에 대해 스크리닝하며, Cas13 요법에 대응하여 바이러스 진화 및 가이드-내성을 연구하기 위해 파일럿 실험을 수행할 것이다. 출원인은 신속한 소요 시간, 인플루엔자 검출 및 인플루엔자 A, B 및 C를 구별하기 위한 어세이 디자인, 및 무장비 진단을 위한 측류 어세이에 대한 개선된 진단 프로토콜을 개발할 것이다.
SHERLOCK 진단 플랫폼은 신속하고, 광역의, 현장-배치가능한 진단으로서, 감염성 질환 시험을 변혁시킬 잠재성을 갖는다. 이의 기술적 진보 및 상업화 잠재성의 평가는 현존하는 일반적인 진단 접근법, 예컨대 면역어세이 및 핵산 증폭 전략의 맥락 내에서 만들어질 것이다. 따라서, 개발 단계에서 우리는 감도 및 특이성, 결과까지의 시간, 반응 당 비용, 온도 안정성, 외인적 장비 요건, 및 사용 및 해석의 용이성을 포함한, 이의 성능 매트릭스를 평가할 것이다. 예비 결과는 SHERLOCK이 현존하는 FDA 승인된 병원체 진단 접근법과 호의적으로 비교될 것임을 시사한다.
이러한 접근법과 관련된 5가지의 핵심 기술적 도전이 존재한다: 개별 가이드 RNA의 효율, 가이드 내성의 진화, 비-표적 뉴클레아제 활성, 인플루엔자 복제를 표적화하는 용이함, 및 동반 Cas13-기반 진단의 감도.
첫번째 기술적 도전은 개별 가이드 RNA에 의해 바이러스 게놈을 표적화하는 높은 효율을 보장하는 것이다. 프로모터 강도에 의해 결정되는 비속도로 게놈으로부터 생성되는 메신저 RNA와 달리, 바이러스 게놈은 기하급수적으로 복제된다. 바이러스 복제를 적절하게 억제하기 위해서, Cas13-매개된 절단 활성은 새로운 바이러스 게놈의 합성 속도를 능가해야만 한다. 출원인은 이러한 위험을 완화시키고 고도로 효과적인 게놈 절단을 보장하도록 2개 접근법을 적용할 수 있다: 더 높은 뉴클레아제 활성을 갖는 오르쏘로그를 찾기 위해 Cas13 오르쏘로그의 스크리닝, 및 최적 가이드 서열을 찾기 위해 바이러스 게놈의 스크리닝. 이들 결과는 보다 더 높은 표적화 효율을 산출하도록 조합될 수 있다. Cas13 오르쏘로그의 뉴클레아제 활성을 최적화하고 최적 가이드 서열을 스크리닝함으로써, 출원인은 적어도 10배의 바이러스 복제 넉다운을 획득하고자 계획한다. 다수개의 가이드를 동시에 조합하여, 출원인은 적어도 20배의 바이러스 복제 넉다운을 획득하고자 계획한다.
두번째 기술적 도전은 바이러스가 가이드 표적화에 대한 내성을 진화시킬 수 있다는 것이다. 이것은 표적 부위 내 직접 돌연변이에 의해서, 또는 표적 절단의 효과를 보상하는 게놈의 다른 부분 내 돌연변이를 통해 발생될 수 있다. RNA 바이러스는 발생 당 염기 당 대략 10-4 치환의 비교적 높은 돌연변이 속도를 갖는 것으로 알려져 있다 (Sanjuan et al., 2010). 가이드 RNA가 전형적으로 바이러스 게놈의 28-뉴클레오티드 영역을 표적화한다는 것을 고려하면, 이것은 표적 영역 내 단일 돌연변이의 확률이 대략 3 x 10-3 이라는 것을 의미한다. 출원인은 표적 영역 내 2개 돌연변이가 표적 절단을 방지하는데 필요하다는 Cas13에 대한 이전의 특징규명을 알고 있다 (Abudayyeh et al., 2016). 2개 돌연변이가 독립적으로 발생된다고 추정하면, 단일 영역에서 발생된 가이드 내성의 확률은 대략 10-5 이다. 이들 계산은 가이드의 풀이 배가 방식으로 내성 진화의 확률을 더 감소시켜야 하므로, 가이드 풀링의 중요성을 예시한다 (예를 들어, 2개 가이드의 경우 10-10, 3개 가이드의 경우 10-15). 가이드 풀링이외에도, 출원인은 (존재한다면) 요법 내성의 진화를 지도화하기 위해 Cas13-기반 요법의 이전 및 이후에 바이러스 개체군을 시퀀싱하여 이러한 도전을 특이적으로 해결할 것이다.
세번째 기술적 도전은 Cas13에 의한 비-표적 뉴클레아제 활성이다. 비-표적 뉴클레아제 활성은 동물 모델 또는 환자에서 부작용을 유도할 수 있기 때문에 중요하다. 그러나, Cas13 및 Cas9에 의한 비-표적 절단의 상대적 효과들을 구별하기 위해 중요하다. Cas9가 DNA를 표적화하므로, 임의의 비-표적 절단 사건은 영향받는 세포의 게놈에 영구적인 변화를 초래할 것이다. 그러나, Cas13은 RNA를 표적화하므로 비-표적 절단은 메신저 RNA의 반감기가 24시간 미만인 경향이 있어서 유전자 발현에 대해 오직 일시적인 효과만을 가질 것이다 (Yang et al., 2003). Cas13 및 Cas9 간 이러한 대조에도 불구하고, 출원인은 Cas13의 임의의 비-표적 절단 활성을 측정하기 위해 Cas13 절단의 존재 및 부재 하에서 세포의 전사체를 시퀀싱할 수 있다. 특히, 출원인은 시퀀싱에 의해서 루시퍼라제 전사물을 표적화하는 siRNA 및 Cas13 가이드 간 비-표적 효과를 비교할 것이다. 비-표적 효과가 가이드 특이적이라면, 출원인은 또한 최고 표적화 가이드의 비-표적 효과를 평가할 것이다. 출원인은 Cas13이 siRNa보다 적어도 2-배 낮은 비-표적 절단 활성을 가질 것으로 예상한다.
네번째 기술적 도전은 인플루엔자 A를 표적화하는 능력이다. LCMV와 대조적으로, 인플루엔자 A는 감염된 세포의 핵에서 이의 게놈을 복제하고 게놈은 인플루엔자 A 단백질과 복합체를 이루어서 리보뉴클레오단백질 (RNP)을 형성한다 (Knipe and Howley, 2007). 출원인은 종합적인 전체-게놈 스크리닝을 진행하기 전에 이전에 공개된 shRNA로부터 유래된 소수의 가이드를 사용한 파일럿 실험을 통해 인플루엔자 A의 표적화를 최적화할 수 있다 (Wang et al., 2017; Huang et al., 2017; Stoppani et al., 2015; Xu et al., 2015; Wang et al., 2016; McMillen et al., 2016). 특히, 출원인은 Cas13의 국재화 (핵 대 시토졸)를 최적화할 수 있고 이러한 RNA 종은 RNP가 없고 그리하여 보다 쉽게 표적화될 수 있으므로 포지티브 센스 mRNA를 표적화하도록 가이드를 디자인하는 것이 보다 효과적인가를 인식할 수 있다. 이들 전략이 목표 표적화 효율을 획득하지 못하면, 출원인은 융합 단백질의 생성을 통해 Cas9의 기능을 변경시키기 위한 전략과 유사하게, 이들 RNP를 탈안정화시키기 위해 Cas13을 다른 단백질과 융합시킬 수 있다 (Dominguez et al., 2016). 인플루엔자에 대한 현행 핵산 표적화 전략은 siRNA를 포함하는데, 이것은 세포 배양 모델에서 인플루엔자 복제의 80% 내지 95% 넉다운 또는 적어도 5배 감소를 나타낸다고 보고되었다 (Huang et al., 2017; Xu et al., 2015). 출원인은 인플루엔자를 표적화하는 단일 가이드 또는 다수 가이드를 사용하여, 특히 > 5배의, 유사하거나 또는 증가된 수준의 바이러스 복제 감소를 획득할 수 있다.
마지막 기술적 도전은 동반 Cas13-기반 진료의 감도이다. 이것은 바이러스가 환자에서 만연되기 전에 그 바이러스를 검출할 수 있는 것을 보장하는데 중요하다. 이것은 저빈도에서 검출하는 것이 초기에는 어렵지만, 고빈도에서 검출하는 것이 훨씬 더 쉬운, 요법 내성 돌연변이의 상황에서 특히 관련있다. 안타깝게도, 용법 내성 돌연변이가 환자에서 고빈도에 도달하는 시간까지, 손상은 이미 일어났었다. 보다 민감하고, 신속한 Cas13-기반 진단은 보다 빠른 검출을 가능하게 할 것이다. 이들 이유로, 출원인은 Cas13-기반 인플루엔자 진단에 대해 50 aM (마이크로리터 당 25 카피수)의 매우 엄격한 임계치를 설정하였다. 이러한 임계치는 비강 스왑 중 중간치 인플루엔자 A 역가보다 실질적으로 낮고, 마이크로리터 당 104 RNA 카피수이다 (Ngaosuwankul et al., 2010).
참조문헌
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
실시예 10 - 바이러스 설사병에 대한 개선된 Cas13a/C2c2 진단
설사병은 매년 50만명 이상의 사망 원인이 되고, 그 대부분이 개발도상국의 어린이이다 (Walker CL, Rudan I, Liu L, et al. Global burden of childhood pneumonia and diarrhoea. Lancet 2013;381:1405-16). 이들 질환 중에서, 로타바이러스는 주요한 사망 원인이고, 노로바이러스와 같은 다른 바이러스는 전세계적으로 심각한 대발생을 야기시킨다. 이들 감염은 종종 미확진되거나, 또는 박테리아로 오진되어 적절하지 않는 항생제 치료를 초래하여, 환자 증상을 악화시키고 항생제 내성을 촉진한다. 이러한 심각한 공중 보건 문제를 해결하기 위해서, 신속하고, 저렴하며, 민감한 시험이 바이러스 설사병의 진단을 위해 매우 요구된다.
출원인은 설사병 진단을 생성시키기 위해 최근에 발굴된 RNA 가이드된, RNA-표적화 핵 Cas13a/C2c2를 사용할 수 있다. 진단은 환자가 의사로 하여금 박테리아 및 바이러스 감염을 구별할 수 있게 하여서, 치료 용법에 영향을 미지게 되므로, 환자 치료를 위한 결정적인 제1 단계이다. SHERLOCK (Specific High Sensitivity Enzymatic Reporter UnLOCKing)이라고 하는 CRISPR-Dx 플랫폼은 콜드 체인 독립적이고 휴대가능한 핵산 검출을 위한 민감하고 특이적인 도구이다.
모델로서 바이러스 설사병을 사용하여, 출원인은 SHERLOCK 기술을 기반으로 신속하고, 현장-적용가능한 진단 방법을 생성시킬 수 있다. 많은 임상적 상황에서, 진단이 가능하더라도, 바이러스 질환을 진단하는데 48시간 이상이 걸린다. 1시간으로 총 어세이 시간의 단축 및 형광도-기반 판독에서 비색 출력으로의 이동을 포함한, SHERLOCK에 대한 몇몇 핵심적인 기술적 향상으로, 출원인은 단순한 가열 블록을 사용하여 작업할 수 있고 임상 작업자가 육안으로 분석할 수 있는 시험을 생성시킬 수 있다. 이것은 값비싸고, 시간-소모적이며, 샘플 분해를 야기시킬 수 있는, 중앙집중적 실험실로 샘플을 운송해야 하는 필요성을 피하게 된다. 이러한 지연은 지역적 또는 계절성 질환 대발생 동안 특히 결정적이며, 여기서는 신속한 공중 보건 대응이 신종 감염원의 추가 확산을 예방할 수 있다.
인간을 감염시키고 질환을 야기하는 대략 22종의 공지된 바이러스과가 존재하고, 이 숫자는 지속적인 개체군 확대로 인해 증가되고 있다 (Woolhouse ME, Howey R, Gaunt E, Reilly L, Chase-Topping M, Savill N. Temporal trends in the discovery of human viruses. Proc Biol Sci 2008;275:2111-5). 많은 이들 질환은 환자 치료에 결정적인 제1 단계로서, 적절한 진단이 결여되어 있다. RT-qPCR 및 ELISA와 같은 현행 금본위제 진단은 특수 장비를 필요로 하고, 콜드 체인은 시간 소모적이고, 높은 간접비를 갖는다. 신속한 항원-기반 진단은 개발이 도전적임을 입증하였다. 이들 제한에 기인하여, 저수입 상황에서 대발생 동안 특이적 바이러스 병원체를 검출하기 위해 사용할 수 있는 신속하고, 저렴하며, 민감한 진단 도구에 대한 엄청난 요구가 존대한다. 출원인은 아동 사망률의 주요 원인 중 하나인, 설사병에 대한 바이러스 진단을 개발할 수 있고 개선시킬 수 있다. 새로운 CRISPR-Cas13a/C2c2 시스템은 이것을 바이러스 진단을 위한 최적 시스템으로 만드는, DNA 또는 RNA로부터 유래된 특이적 RNA 서열을 재빠르게 인식하고 절단시키는 능력을 갖는다 (Abudayyeh OO, Gootenberg JS, Konermann S, et al. C2c2 is a single-component programmable RNA-guided RNA-targeting CRISPR effector. Science 2016;353:aaf5573). 게다가, 새로운 시험은 수일 안에 디자인할 수 있고 배치할 수 있기 때문에 대발생에 특히 적합하다.
SHERLOCK의 다른 감염성 질환에 대한 높은 감도 및 성공적인 적용성을 고려하면, 이러한 검출 플랫폼은 현장현시 진단을 개선시키고 설사 바이러스 병원체에 대한 신속하고, 현장 배치가능하고 복합적인 시험을 개발하기 위한 이상적인 후보물이다. 이러한 접근법은 중증 질환의 진단을 개선시킬 것이고, 환자 관리를 개선시킬 것이며, 부적절한 항생체의 사용을 감소시킬 것이다.
현행 진단 방법의 주용한 제한 인자 중 하나는 환자 검사 및 실험실 결과 사이의 지체 시간이다. 로타바이러스 및 노로바이러스와 같은 바이러스 경우에, 이러한 지연은 치명적인 효과를 가질 수 있다. Cas13a/C2c2 검출 반응의 속도를 증가시키고, 핵산 추출을 요구하지 않는 검출 프로토콜을 개발하여, "실시간" 진단을 달성할 수 있다. 출원인은 샘플 채취부터 결과까지 1시간 미만의 소요 시간을 가질 수 있다.
통용되는 핵산 검출 시험 예컨대 RT-qPCR은 숙주 재료 (혈청, 소변, 분변) 중 PCR 억제제로 인해 증폭 전에 추출을 필요로 한다. 이것은 추출이 시간 소모적이고 숙련된 기술자를 필요로 하므로 상당한 제한이다. 따라서, 샘플은 전형적으로 중앙집중 실험실에서 취급되고, 즉시 프로세싱되지 않는다. SHERLOCK에 의해 사용되는 등온 증폭 방법은 숙주 재료에 의해 억제되지 않아서, 샘플 제조 프로토콜이 현장에서 신속한 바이러스 검출을 위해 소변 및 분변으로부터 직접적으로 증폭될 수 있게 한다.
출원인은 서열 디자인을 통해서 그리고 검출 반응의 조성을 변화시켜서 증폭 속도를 최적화시킬 것이다. 이전 작업은 등온 증폭 프라이머가 다양한 성능을 갖는다는 것을 입증하였고, 그래서 출원인은 개선된 성능을 갖는 것을 식별하기 위해 적어도 10개 프라이머 쌍을 스크리닝할 것이다. 출원인은 Cas13a/C2c2가 특정한 서열 모티프를 절단하기 위한 선호도를 갖는다는 것을 확인하였으므로, 유사한 방식으로 가이드 서열을 최적화할 것이다. 출원인은 또한 검출 속도를 더욱 증강시키기 위해서 T7 중합효소 농도, rNTP 농도, 배경 RNA 농도, 및 마그네슘 농도를 최적화할 것이다. 현행 검출 반응의 반복은 전형적으로 민감한 핵산 검출을 달성하는데 2시간 이상이 걸리지만, 최적화는 1시간 미만 및 가능하게는 30분 정도로 짧게 감소시킬 수 있다.
육안 병원체 검출을 위한 비색 판독의 개발
임상 진단에 대한 가장 큰 제한 요소 중 하나는 많은 전세계적으로 많은 임상적 상황에서 강력한 인프라의 결여이다. 현행 진단은 종종 값비싼 기계 및 높은 수준의 기술 기술 훈련을 요구하지만, 많은 클리닉에서는 전력과 같은 기본 인프라가 문제이다. 현행 Cas13a/C2c2 검출을 형광 출력에서 육안 색상-변화로 옮김으로써, 출원인은 값비싸고 에너지-소모적인 기계를 필요로 하지 않고 임의의 건강관리 작업자가 수행할 수 있는 사용자-친화적인 진단을 생성시킬 수 있다.
출원인은 비색 검출을 위해 2가지 상이한 접근법을 사용할 수 있다: 무색 기질로부터 유색 생성물을 생성시키는 효소 리포터 (예를 들어, lacZ, 퍼옥시다제, 베타 글루코로니다제) 및 나노입자 개체군을 탈응집시키고 나노입자가 용액에 용해됨에 따라 색상 이동을 야기시켜서 뉴클레아제 활성을 색상 변화로 직접적으로 전환시킬 수 있는 단일-가닥 RNA에 의해 연결된 금 나노입자의 클러스터. 출원인은 그들이 색상 변화를 결정하는 용이함 및 속도에 대해 상충성을 가지므로, 특히 종이 상에서의 판독으로서, 이들 2개 방법의 성능을 신중하게 평가할 것이다. 최고-성능 접근법은 특이적 핵산 서열의 존재에 대해 보고하는 이의 능력을 더욱 검증하기 위해 임상 샘플을 사용해 시험될 것이다.
설사병에 대한 바이러스 병원체 다중 진단의 개발
로타바이러스, 노로바이러스, 노르워크 바이러스, 사이토메갈로바이러스를 포함한 설사 및 바이러스 간염을 야기하는 바이러스는 종종 미진단된다. 이들 바이러스 감염은 높은 사망률 및 이환율을 초래하고 종종 약물, 예컨대 항생제에 의해 심화된다. 출원인은 환자 관리에 대한 정보를 제공하고, 바이러스 대발생을 신속하게 검출하며, 필요없는 항생제 사용을 감소시키는데 도움을 주기 위해 설사 감염이 바이러스성인지를 결정할 수 있는 다중 진단을 개발할 수 있다.
분변, 소변 및 혈액 유래 임상 샘플, 및 바이러스 씨드스톡은 각 병원체에 대한 SHERLOCK을 개발하는데 사용될 것이다. 출원인은 결합 영역 내에서 뉴클레오티드 다양성을 고려하기 위해 다수의 서열 정렬을 사용해 프라이머 쌍 및 가이드를 디자인할 것이다. 바이러스 RNA는 리콤비나제 중합효소 증폭 (RPA) 반응을 겪을 것이고, T7 RNA 중합효소는 증폭된 DNA를 RNA로 전사시키기 위해 첨가될 것이고, 출원인은 Cas13a 및 평가를 위한 소광된 형광 리포터 및 비색-기반 시스템으로 이루어진 새로운 반응 믹스에 최종 RNA를 첨가할 것이다.
실시예 11 - 체액으로부터 직접적으로 바이러스 검출을 위한 HUDSON 프로토콜의 사용
임의 상황에서 바이러스 검출에서 탁월한 SHERLOCK을 위해서, 시각적 판독과 환자 샘플로부터 직접 검출을 할 수 있는 방법을 페어링시켜야 한다. 우리는 환자 샘플에 대한 ZIKV 및 DENV 검출을 위한 SHERLOCK의 성능을 시험하였고 최근에 SHERLOCKv2의 일부로서 보여준, 비색 판독과 체액으로부터 직접적으로 ZIKV 및 DENV의 빠르고 민감한 검출을 가능하게 하는 방법인, HUDSON (Heating Unextracted Diagnostic Samples to Obliterate Nucleases)을 개발하였다 (Gootenberg et al. Science doi:10.1126/science.aaq0179; 2018). 추가적으로, 우리는 다수의 바이러스 종 및 균주를 구별하고 임상적으로 관련된 돌연변이를 식별하기 위해 SHERLOCK 어세이를 디자인하였다.
환자 샘플에서 ZIKV 및 DENV의 검출은 SHERLOCK의 감도의 엄격한 시험 및 바이러스 다양성에 대한 이의 내성을 제공한다. 우리의 ZIKV SHERLOCK 어세이는 씨드스톡 cDNA에 대해 시험될 때 단일-카피수 (1 cp/㎕) 감도를 가졌다 (도 98). 우리는 2015-2016년 ZIKV 광역유행 동안 채취된 샘플로부터 유래된 40종의 cDNA, ZIKV 감염이 의심되는 환자 샘플 유래의 37종 및 모기 풀 유래 3종에 대해서 이의 성능을 평가하였다 (도 87, 99B, 및 표 24). 이들 환자 유래의 16종 샘플에 대해서, 우리는 상업적으로 입수가능한 Altona Realstar 지카 바이러스 RT-PCR 어세이를 포함하여 다른 핵산 증폭 시험과 이의 감도 및 특이성을 비교하여 SEHRLOCK을 벤치마킹하였다 (도 82C, 88A-C, 99C, 100, 101, 표 25, 및 고찰 참조). Altona 어세이에 의해 양성으로 시험된 10종 샘플 중에서, 전체 10종은 SHERLOCK에 의해 검출 (100% 감도)되었고; 나머지 6종 샘플은 양쪽 어세이에 의해 음성이었다 (100% 특이성, 100% 합치율). 우리의 ZIKV 어세이는 건강한 소변 및 물에 대해 시험했을 때 거짓 양성이 없었다 (도 99B). 그 다음으로 우리는 ZIKV 감염과 유사한 증상을 갖는 관련있지만 보다 다양한 플라비바이러스인 DENV를 검출하는 SHERLOCK의 능력을 검증하였다. 모든 24종의 RT-PCR-양성 DENV RNA 샘플은 1시간 검출 이후에 DENV 양성으로 확인되었다 (도 99D, 102, 103, 및 표 26). SHERLOCK은 ZIKV 및 DENV 환자 샘플로부터 추출된 바이러스 핵산을 민감하게 그리고 특이적으로 검출한다.
표 24
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SHERLOCK이 추출된 핵산을 검출하는데 탁월하지만, 현장-배치가능한, 신속한 진단 시험은 체액 중에서 바이러스 핵산을 검출하기 위한 추출 단계를 요구해서는 안된다. ZIKV 및 DENV를 포함한, 많은 바이러스는 소변 또는 타액에서 발산되고, 샘플채취는 침습성이 아니다 (Paz-Bailey et al. N. Engl. J. Med doi:10.1056/NEJMoa1613108 (2017); Andries et al. PLoS Negl. Trop. Dis. 9, e0004100 (2015)). SHERLOCK을 통해서 체액으로부터 직접적으로 바이러스 핵산을 검출하기 위해서, 우리는 열 및 화학적 감소를 사용하여 체액에 존재하는 높은 수준의 RNase를 불활성화시키고 바이러스 입자를 용해시키는 방법, HUDSON을 개발하였다 (도 104A 및 89) (Weickmann et al. J. Biol. Chem. 257:8705-8710 (1982)). HUDSON-처리된 소변 또는 타액은 후속 증폭 또는 검출을 억제하지 않고, 희석 또는 정제 (혈액 생성물은 가열동안 응고를 피하기 위해서 1:3으로 희석됨)없이 RPA 반응에 직접적으로 첨가될 수 있다. HUDSON 및 SHERLOCK은 소변, 전혈, 혈장, 혈청, 또는 타액에 섞인 유리 ZIKV 핵산의 민감한 검출을 가능하게 한다 (도 83A, 83B, 90A, 105, 및 106). 바이러스 핵산이 감염성 입자에 캡슐화되는 임상적 감염을 모방하기 위해서, 우리는 감염성 ZIKV 입자를 체액에 섞었다. SHERLOCK과 조합된 HUDSON (도 91 및 107)은 전혈 (도 108) 또는 혈청 (도 104B) 중 90 aM (45 cp/㎕), 타액 (도 104C) 중 0.9 aM (∼1 cp/㎕), 및 소변 중 20 aM (10 cp/㎕)로 감염성 입자로부터 ZIKV RNA의 민감한 검출을 허용하였다. 총 소요 시간은 형광 및 비색 판독으로 < 2 시간이었다 (도 104D 및 114). HUDSON 및 SHERLOCK의 감도는 1-1,000 cp/㎕ 범위인, 환자 샘플 중에서 관찰된 ZIKV RNA 농도와 비슷하다 (Faye et al. J. Clin. Virol. 43:96-101 (2008); Paz-Bailey et al. N. Engl. J. Med. Doi:10.1056/NEJMoa1613108 (2017)). 범-DENV SHERLOCK 어세이와 페어링된 HUDSON은 전혈, 혈청 및 타액 중에서 DENV를 검출하였다 (도 109 및 110). DENV는 8종 환자 혈청 샘플 중 8종 (도 104E) 및 시험된 3종 환자 타액 샘플 중 3종으로부터 직접적으로 검출 (도 104F)되었고, 혈청 중에서 보다 낮은 바이러스 역가에도 불구하고 타액으로부터 총 소요 시간은 < 1시간이었다 (Andries et al. PLoS Negl. Trop. Dis. 9, e0004100 (2015)). 우리는 측류 스트립을 사용하여 비색 판독으로 DENV를 직접적으로 검출하였고 (도 104G), 최소 장비로 체액으로부터 직접적으로 ZIKV 또는 DENV를 검출할 수 있는 SHERLOCK 파이프라인에 대한 HUDSON을 보여준다.
많은 유전자 및 항원성이 유사한 플라비바이러스가 함께 순환되고 유사한 증상을 가지기 때문에, 우리는 관련된 바이러스 종 및 혈청형을 구별하기 위한 진단 패널을 개발하였다. 우리는 ZIKV, DENV, 웨스트 나일 바이러스 (WNV), 및 황열 바이러스 (YFV) 게놈 내 보존된 영역을 식별하였고 임의의 4종 바이러스 및 종-특이적 crRNA를 증폭할 수 있는 범-플라비바이러스 RPA 프라이머를 사용하여 플라비바이러스 패널을 디자인하였다 (도 84A). 이러한 패널은 < 0.22% 비-표적 형광도로 합성 ZIKV, DENV, WNV, 및 YFV DNA 표적을 검출하였고 (도 84B, 92, 및 방법 참조), 이들 4종 바이러스의 모든 쌍별 조합의 존재를 식별하여서, 모의 동시 감염을 검출하는 능력을 입증하였다 (도 84B, 84C, 및 93). 우리는 또한 < 3.2% 비-표적 형광도로 DENV 혈청형 1-4를 구별할 수 있는 DENV-특이적 RPA 프라이머 및 혈청형-특이적 crRNA (도 84D)를 사용하여 패널을 디자인하였다 (도 84D, 79C, 및 94). 비-표적 형광도의 이러한 낮은 수준은 혈청형들을 구별하는데 100% 특이성을 가능하게 하고, 현행 혈청형 식별 접근법에 대한 대안법을 제공한다 (Waggoner et al. J. Clin. Microbiol. 51:3418-3420 (2013)). DENV 패널은 12종의 RT-PCR-혈청형 분석된 환자 샘플 또는 임상 단리주의 혈청형을 확인하였고 (도 84D 및 111), 일반적으로 관찰된 현상인, 혼합된 감염으로 2종 임상 단리주를 식별하였다 (Requena-Castro et al. Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 112:520-522 (2017)). 그러므로 SHERLOCK은 단일 증폭 반응을 사용하여 관련된 바이러스 또는 혈청형을 구별하기 위해 확대될 수 있다.
SHERLOCK은 현장-배치가능한 변이 식별을 위해 독특하게 균형잡혀서, 미생물 위협의 실시간 추적을 가능하게 할 것이다. 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 유전자형 분석은 전형적으로 값비싼 샘플 프로세싱, 값비싼 장비, 제한적인 현장-배치성을 요구하는, PCR 및 형광- 또는 질량 분광-기반 검출을 포함한다 (Kim et al. Annu. Rev. Biomed. Eng. 9:289-320 (2007)). SHERLOCK은 SNP 근처의 crRNA에 합성 미스매치를 위치시키고, 각각의 표적을 선구-특이적 및 유래-특이적 crRNA을 시험하여 SNP를 식별할 수 있다 (도 112A) (Gootenberg et al. Science 356:438-442 (2017)). 우리는 2015-2016년 ZIKV 광역유행으로부터 유래된 3종의 영역-특이적 SNP에 대한 진단을 디자인하였고 (도 112B) 합성 표적, 바이러스 씨드스톡, 및 온두라스, 도미니카 공화국 및 미국으로부터의 cDNA 샘플에서 이들 SNP를 식별하였다 (도 112C-E). 이들 결과는 SHERLOCK이 ZIKV 광역유형으로부터의 샘플 중에서 SNP를 식별할 수 있다는 것을 입증하고 SHERLOCK의 단일-뉴클레오티드 특이성을 강조한다.
바이러스 예컨대 ZIKV 및 HIV에 대한 신종 약제 내성 및 다른 임상적으로 관련된 돌연변이의 신속한 식별은 상당한 유용성을 갖게 된다. 태아 소두증과 최근에 연관된 PrM 영역 (S139N) 중 ZIKV 점 돌연변이는 변이 식별을 위한 어세이의 신속한 개발을 위해서 시험 사례로서 사용되었다 (Yuan et al. Science eaam7120 (2017)). 리포터의 공개 1주일 이내 (도 112F 및 113)에, 우리는 S139N 돌연변이에 대한 다수의 SHERLOCK 어세이를 개발하였고 (도 96 및 112G), 시각적 판독으로 2015-2016년 ZIKV 광역유행으로부터의 환자 샘플 중에서 돌연변이를 식별할 수 있다 (도 112H). 많은 임상적으로 관련된 돌연변이에 대한 SHERLOCK 진단을 개발하는 용이함을 더욱 예시하기 위해서, 우리는 1주 내에 HIV 역전사효소에서 가장 일반적으로 관찰되는 6종의 약제 내성 돌연변이에 대한 어세이를 디자인하였고 시험하였다 (Rhee et al. Nucleic Acids Res. 31:298-303 (2003)) (도 97). 이들 예는 SHERLOCK이 거의 실시간으로 임상적으로 관련된 변이를 모니터링하기 위해 사용될 수 있다는 것을 강조한다.
HUDSON 및 SHERLOCK을 조합하여, 우리는 높은 성능 및 최소 장비 또는 샘플 프로세싱 요건으로 현장-배치가능한 바이러스 진단 플랫폼을 생성시켰다. 이러한 플랫폼은 신속한 항원 시험 (Bosch et al. Sci. Transl. Med 9 (2017), doi:10.1126/scitrtanslmed.aan1589; Balmaseda et al. PNAS USA 114:8384-8389 (2017); Priyamvada et al. PNAS USA 113:7852-7857 (2016))과 유사한 속도 및 장비 요건으로, 증폭-기반 핵산 진단만큼 민감하고 특이적이다 (Piepenburg et al. PLoS Biol. 4, e204 (2006)); Yu et al. Angew. Chem. Int. Ed Engl. 56, 992-996 (2017); Eboigbodin et al. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 86:369-371 (2016); Pardee et al. Cell 165:1255-1266 (2016); Chotiwan et al. Sci. Transl. Med. 9 (2017) doi:10.1126/scitranslmed.aag0538; Van Ness et al. PNAS 100:4504-4509 (2003)). 뿐만 아니라, 이러한 접근법은 다중화 검출할 수 있도록 규모조정된, 체액에 존재하는 임의의 바이러스를 사실상 검출하도록 쉽게 조정될 수 있고 (Gootenberg et al. Science doi:10.1126/science.aaq0179 (2018)), 시약은 콜드-체인 독립성을 위해 동결건조될 수 있다 (Gootenberg et al. Science 356:438-442 (2017)). Cas13-기반 검출은 바이러스 감염의 효과적이고, 신속한 진단이 가능하게 전세계의 거의 모든 곳에서 실행할 수 있는 잠재성을 갖는 유망한 차세대 진단 전략이다.
재료 및 방법
임상 샘플/윤리적 진술. 이 실험에 사용된 임상 샘플은 이 연구에서 사용된 임상 샘플은 종합 건강 병원 (Hospital General de la Plaza de la Salud) (산토 도밍고, 도미니카 공화국 소재), 플로리다 보건부 (Florida Department of Health) (탤러해시, 플로리다 소재), 및 온두라스 국립 대학교 (Universidad Nacional Autonoma de Honduras) (테구시갈파, 온두라스 소재)의 기관 검토 위원회/윤리 검토 위원회에 의해 평가되고 승인된 임상 연구로부터 유래되었다. 매사추세츠 공과 대학 (Massachusetts Institute of Technology) (MIT)의 기관 검토 위원회/윤리 검토 위원회 및 브로드 연구소 (Broad Institute)의 연구 주제 계획 사무국은 앞서 열거된 기관이 채취한 샘플의 사용에 관한 승인을 제공하였다. 뎅기 바이러스 임상 샘플의 경우, 브로드 연구소의 기관 검토 위원회/윤리 검토 위원회가 샘플의 사용에 대한 승인을 제공하였다.
지카 바이러스 (ZIKV) 임상 샘플은 2015-2016년 지카 광역유행 동안 채취되었고 협력 현장에 따라서 Hologic Aptima ZIKV 어세이, 또는 공개된 ZIKV RT-PCR 또는 RT-qPCR 어세이를 통해 협력 현장에서 시험하였다. 핵산 시험 및 결과는 표 24에 보고되어 있다. 이들 채취된 임상 샘플로부터 추출된 RNA는 메타유전체학 및 표적화 시퀀싱 및 이전에 공개된 게놈 (Metsky et al. Nature 546:411-415 (2017))에 대해 준비되었고 이들 40종의 조제물로부터의 cDNA는 SHERLOCK 및 앰플리콘 PCR 성능을 비교하기 위한 투입물로서 사용되었다. 16종의 이들 샘플로부터 추출된 RNA는 또한 Altona RealStar 지카 바이러스 RT-PCR 키트를 사용하여 시험되었고, 어세이의 상세내용은 하기에서 확인되고 시험된 샘플 및 그들 결과는 표 25에 보고되어 있다.
확진된 양성 뎅기 바이러스 (DENV) 환자 혈청 샘플은 브로드 연구소 바이러스 유전체학 구상회 (Broad Institute Viral Genomics Initiative)를 위한 DENV의 비교 유전체학으로부터의 과잉량이었다. 또한, 4종의 확인된 DENV 양성 환자 혈청 샘플 및 3종의 일치되는 타액 샘플은 Boca Biolistics에서 수득되었다. DENV RT-PCR 양성 인간 혈청 샘플, 및 임상 단리주로부터 추출된 RNA는 브로드 연구소 바이러스 유전체학 구상회를 위한 DENV의 비교 유전체학으로부터의 과잉량이었다. 임상 단리주는 C6/36 세포 상에서 인간 혈청을 배양하고 하기 약술된 RNA 추출 프로토콜에 의해 세포 상청액으로부터 RNA를 회수하여 제조되었다.
LwCas13a 및 crRNA의 생성. LwCas13a는 인-하우스에 기술된 대로 (Gootenberg et al. Science 356:438-442 (2017)) 또는 Genscript를 통해서 정제되었다. crRNA DNA 주형은 1x Taq 반응 완충액 (NEB) 중 10 μM의 최종 농도로 T7 프로모터 올리고뉴클레오티드에 어닐링되었다. 이것은 95℃에서 5분의 변성에 이어서 분 당 5℃로 4℃까지 낮춘 어닐링을 포함하였다. crRNA는 HiScribe T7 고수율 RNA 합성 키트 (NEB)를 사용하여 시험관내에서 전사되었다. 전사는 30 ㎕로 규모 확장시킨 부피로, 짧은 RNA 전사물에 대한 제조사의 지시서에 따라 수행되었다. 반응은 밤새 37℃에서 인큐베이션되었다. 전사물은 비드 대 반응 부피의 2x 비율과 1.8x 이소프로판올의 추가적인 보충으로 RNAClean XP 비드 (Beckman Coulter)를 사용해 정제되었다. 일부 crRNA는 Integrated DNA Technologies (IDT)에 의해 합성되었다.
샘플 제조. 바이러스 RNA는 제조사의 지시서에 따라서 캐리어 RNA와 QIAamp 바이러스 RNA 미니 키트 (QIAGEN)를 사용해 140 ㎕의 투입 재료로부터 추출되었다. 샘플은 60 ㎕의 뉴클레아제 무함유 물에 용리시켰고 사용 전까지 -80℃에 저장하였다.
cDNA를 생성시키기 위해서, 5 ㎕의 추출된 RNA는 이전에 공개된 방법을 사용하여 단일-가닥 cDNA로 전환시켰다 (Matranga et al. Genome Biol. 15:519 (2014)). 간단히, RNA는 SuperScript III (Invitrogen) 및 무작위 헥사머 프라이머를 사용해 역전사되었다. RNA-DNA 듀플렉스는 RNase H를 사용해 분해시켰다. cDNA는 사용 전까지 -20℃에 저장하였다. 일부 실험 (도 99C 및 100)에서, 역전사는 RNase H 처리없이, 20분 동안 55℃에서 SuperScript IV를 사용해 수행되었다.
단독 배양된 단리주, ZIKV 페르남부쿠 (단리주 PE243, KX197192.1)는 ZIKV 검출 실험에서 선구 서열에 대한 대조군으로서 또는 양성 대조군으로서 사용되었다. 바이러스 RNA는 상기 기술된 RNA 추출 방법을 사용하여 140 ㎕의 씨드 스톡 샘플로부터 추출되었다.
소변 샘플의 RNase 불활성화는 TCEP/EDTA의 첨가 및 샘플의 가열을 통해서 수행되었다. TCEP 및 EDTA는 각각 100 mM 및 1 mM의 최종 농도로 소변 샘플에 첨가되었다. 2개 프로토콜이 사용되었다: 95℃에서 10분 동안 1-단계 불활성화, 또는 50℃에서 20분 이후에 95℃에서 5분동안의 2-단계 불활성화. 열순환기 또는 건열 블록을 사용해 불활성화를 수행하였다.
전혈, 혈장, 혈청, 및 타액 샘플 중 지카 바이러스의 RNase 불활성화는 TCEP/EDTA의 첨가 및 샘플의 가열에 의해 수행되었다. TCEP 및 EDTA는 각각 100 mM 및 1 mM의 최종 농도로 소변 샘플에 첨가되었다. 50℃에서 5분 이후에 64℃에서 5분 (혈액 생성물 또는 타액), 또는 50℃에서 20분 이후에 95℃에서 5분 (소변)의 2-단계 불활성화가 사용되었다. 불활성화는 열순환기 또는 건열 블록을 사용하여 수행되었다.
전혈, 혈청, 및 타액 샘플 중 DENV의 RNase 불활성화는 TCEP/EDTA의 첨가 및 샘플의 가열에 의해 수행되었다. TCEP 및 EDTA는 각각 100 mM 및 1 mM의 최종 농도로 소변 샘플에 첨가되었다. 42℃ (또는 일부 실험에서, 37℃)에서 20분 이후에 64℃에서 5분의 2-단계 불활성화가 사용되었다. 불활성화는 열순환기를 사용해 수행되었다.
RPA 반응 및 프라이머 디자인. RPA 반응의 경우, Twist-Dx RT-RPA 키트는 제조사의 지시서에 따라서 사용되었다. 프라이머 농도는 480 nM이었다. RNA를 포함하는 증폭 반응의 경우, 쥐과 RNase 억제제 (NEB M3014L)는 마이크로리터 당 2 유닛의 최종 농도로 사용되었다. 모든 RPA 반응은 달리 명시하지 않으면 20분이었다.
ZIKV 검출의 경우, 최근 공개물로부터의 RPA 프라이머 RP819/RP821이 사용되었다 (Gootenberg et al. Science 356:438-442 (2017)). 혈청형과 무관하게 범-DENV 검출을 위해서, 공개된 RPA 프라이머 DENV1-3-RPA-RP4/DENV1-3-RPA-FP13 및 DENV4-RPA-RP2/DENV4-RPA-FP3의 동일 믹스가 사용되었다 (Abd El Wahed et al. PLoS One 10, e0129682 (2015)). 플라비바이러스 패널의 경우, RPA 프라이머 FLAVI-NS5fwd-1/FLAVI-NS5rev-1이 사용되었다. 혈청형들을 구별하기 위한 DENV 패널의 경우, RPA 프라이머 DENV-3UTRfwd-1/DENV-3UTRrev-1이 사용되었다. 영역-특이적 지카 SNP 검출을 위해서, RPA 프라이머 DOMUSA-5249-fwd/DOMUSA-5249-rev (DOMUSA5249 SNP), USA-935-fwd/USA-935-rev (USA935 SNP), 및 HND-2788-fwd/HND-2788-rev (HND2788 SNP)가 사용되었다. 소두증과 연관된 지카 SNP를 검출하기 위해서, RPA 프라이머 ZIKV-mcep-fwd 및 ZIKV-mcep-rev가 사용되었다. HIV 역전사효소에서 약제-내성 SNP를 검출하기 위해서, RPA 프라이머 HIVRT-149F/HIVRT-348R (K65R, K103N, 및 V106M SNP), 및 HIV-462F/HIVRT-601R (Y181C, M184V, 및 G190A SNP)이 사용되었다. RPA 프라이머 명칭 및 서열의 완전한 목록은 표 28을 참조한다.
표 27. DENV 환자 샘플 및 임상 단리주에 대한 메타데이타.
우리는 국가 기원, 샘플 유형, 및 사용된 도면(들)을 포함하여, 24종 DENV RNA 샘플, 8종의 혈청 환자 샘플, 3종의 타액 샘플에 대한 다양한 정보를 표시한다.
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표 28. 본 연구에서 사용된 RPA 프라이머 서열의 목록.
전방향 프라이머는 그들의 5' 말단에 T7 프로모터 서열 프라이머 gaaatTAATACGACTCACTATAggg)을 함유한다.
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Cas13 검출 반응 및 crRNA 디자인. 검출 반응은 반응 당 배경 RNA 투입량을 100 ng에서 0-25 ng으로 감소시킨 것을 제외하고 기술된 대로 수행하였다 (Gootenberg et al. Science 356:438-442 (2017)). 이것은 리포터 올리고뉴클레오티드의 임의의 거짓 절단을 도입시키지 않고 반응 속도를 증가시킨다. 달리 표시하지 않으면, RNase Alert v2 (Thermo)는 리포터로서 사용하였다. Biotek 마이크로플레이트 판독기 (Synergy H4, Neo2, 및 Cytation 5)가 검출 반응의 형광도를 측정하기 위해 사용되었다. 형광도 동역학은 최대 3시간 동안 5분마다 판독하면서 485 nm에서의 여기 및 520 nm에서의 방출로 모노크로메이터를 사용해 모니터링되었다. 우리는 상이한 기계들 간 감도의 유의한 편차를 검출하지 못하였고, 따라서 기계는 상호교환적으로 이용하였다. 보고된 형광도 값은 배경치 차감되거나 또는 주형-특이적인 값이었다. 보고된 시점은 도면 캡션에 언급되어 있다.
ZIKV 검출의 경우, 최근의 공개물에서의 crRNA "지카 표적화 crRNA 2" (Gootenberg et al. Science 356:438-442 (2017))가 사용되었다. 혈청형과 무관하게 범-DENV 검출을 위해, 3종 crRNA의 동일 믹스 및 D1-3UTRat10660, D2/3-3UTrat10635, D4-3UTRat10620이 사용되었다. 플라비바이러스 패널의 경우, crRNA ZIKV-NS5at9227 (ZIKV), DENV-NS5at9127 (DENV), WNV-NS5at9243 (WNV), 및 YFV-NS5at9122 (YFV)가 사용되었다. 혈청형들을 구별하기 위한 DENV 패널의 경우, crRNA로서 D1-3UTRat10457 (DENV1), D2-3UTRat10433 (DENV2), D3-3UTRat10419 (DENV3), 및 D4-3UTRat10366 (DENV4)이 사용되었다. 영역-특이적 지카 SNP 검출의 경우, crRNA로서 DOMUSA-5249-선구/DOMUSA-5249-유래 (DOMUSA5249 SNP), USA-935-선구/USA-935-유래 (USA935 SNP), 및 HND-2788-선구/HND-2788-유래 (HND2788 SNP)가 사용되었다. 소두증과 연관된 지카 SNP를 검출하기 위해서, crRNA로서 ZIKV-mcep-snp3syn5-선구/ZIKV-mcep-snp3syn5-유래 (도 112F에 도시된 디자인), 및 crRNA ZIKV-mcep-snp7-선구/ZIKV-mcep-snp7-유래 (도 105에 도시된 디자인)가 사용되었다. HIV 역전사효소 중에서 약제-내성 SNP를 검출하기 위해서, crRNA로서 HIVRT-K65R-선구/HIVRT-K65R-유래 (K65R SNP), HIVRT-K103N-선구/HIVRT-K103N-유래 (K103N SNP), HIVRT-V016M-선구/HIVRT-V106M-유래 (V106M SNP), HIVRT-Y181C-선구/HIVRT-Y181C-유래 (Y181C SNP), HIVRT-M184V-선구/HIVRT-M184V-유래 (M184V SNP), 및 HIVRT-G190A-선구/HIVRT-G190A-유래 (G190A SNP)가 사용되었다. crRNA 명칭 및 스페이서 서열의 완전한 목록의 경우, 표 29를 참조한다. 활성에 대한 crRNA 서열 및 2차 구조의 효과에 관한 추가 고찰의 경우, 고찰을 참조한다.
표 29. 본 연구에서 사용된 crRNA 스페이서 서열의 목록
본 연구에서 사용되는 모든 crRNA는 동일한 직접 반복 서열 (GAUUUAGACUACCCCAAAAACGAAGGGGACUAAAAC)을 함유한다. T7 시험관내 전사 동안 증가된 수율을 위한 5' GGG는 T7 프로모터 서열 프라이머 (gaaatTAATACGACTCACTATAggg)로 코딩된다.
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측류 검출 반응. 측류 검출은 상업적으로 입수가능한 검출 스트립 (Milenia Hybridetect 1, TwistDx, Cambridge, UK)과 주문 프로브 올리고뉴클레오티드 (LF-polyU, 서열은 표 30 참조)를 사용하여 달성하였다. Cas13 검출 반응물은 Hybridetect 어세이 완충액에 1:5로 희석되었고, 그 다음에 스트립을 삽입시키고 5분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 다음으로 스트립을 제거하고 스마트폰 카메라를 사용해 사진찍었다.
표 30. 본 연구에서 사용된 합성 표적 서열 및 RNA 리포터의 목록.
모든 합성 표적은 IDT로부터 gBlock으로서 주문하였고, 그들의 5' 말단에 25 개뉴클레오티드 T7 프로모터 서열 프라이머 서열 (gaaatTAATACGACTCACTATAggg)을 함유한다. 이것은 RPA 증폭 이전 또는 이후에 gBlock의 시험관내 전사를 가능하게 한다. 형광 리포터는 IDT로부터 HPLC-정제된 RNA 올리고뉴클레오티드로서 주문하였다.
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RT-PCR 실험. ZIKV 검출을 위한 RT-PCR는 Lightcycler 96 RT-PCR 기계 (Roche) 상에서 제조사의 사양에 따라서 Altona RealStar 지카 바이러스 RT-PCR 키트 (RUO 버전)를 사용해 수행하였다. 환자 샘플로부터 추출된 10 ㎕의 ZIKV RNA는 RT-PCR을 위한 투입물로서 사용되었다. 1 ㎕의 내부 대조군 (IC)이 각 샘플에 대해 사용되었다.
데이타 분석. 배경치 차감은 최소 형광도가 관찰되었을 때, 0분 (도 98, 99D, 102, 103), 10분 (도 84, 99B-C, 및 104) 또는 20분 (도 112) 이후에 형광도 값을 차감하여 수행되었다. 플라비바이러스 패널 및 DENV 패널 둘 모두의 경우에, 배경치 차감된 형광도는 표적-특이적 형광도에 대해 정규화시켰다. 표적 특이적 형광도는 각 시점에 동일한 crRNA와 소정 DNA 표적의 배경치 차감 형광도로부터 차감된 소정 crRNA와 비투입 (물) 대조군의 평균 배경치 차감 형광도이다.
2015-2016년 광역유행으로부터의 ZIKV 샘플의 분석 (도 99B)을 위해서, 임계치는 ZIKV의 존재 또는 부재를 결정하는데 사용되었다. ZIKV SHERLOCK 형광도 임계치는 5종의 음성 대조군 샘플로부터 배경치 차감 형광도를 사용하여 결정되었다: 4종의 단일-도너 건강한 인간 소변 샘플 및 1종의 비투입 물 대조군. 즉, 이들 5종의 각 샘플에 대해서, 우리는 3개의 기술적 복제물 전반에서 형광도의 평균 (m s) 및 표준 편차 (σs)를 사용하였다. 임계치는 5개 값의 중간치 {m s+3σs}로 설정되었다. 도 1C의 경우에, 동일한 계산 {m s+3σs}이 임계치를 결정하기 위해 하나의 비투입 대조군을 사용해 수행되었다. 앰플리콘 PCR 수율에 대한 임계치는 게놈 조립으로부터의 정보를 사용해 결정되었다. 첫째로, 앰플리콘 PCR 수율은 2종의 앰플리콘 PCR 풀 각각으로부터의 최소 농도를 사용해 각 샘플에 대해 계산되었다 (도 87A). 그 다음으로 목표는 게놈의 특정 표적 부분 (r)이 샘플에 존재하는지 여부를 최고로 예측하는 수율을 결정하는 것이다 (이 경우에, 우리는 SHERLOCK을 사용하여 RPA 앰플리콘을 검출함). r 이 샘플 (s)에 존재할 확률, Prs(r)은 s의 cDNA로부터의 시퀀싱되고 조립된 ZIKV 게놈의 분율로서 추산될 수 있다. (게놈 전반에서 확률의 계산은 커버리지의 결여가 반드시 r이 존재하지 않는다는 것을 의미하지 않기 때문에 r에서 게놈 내 커버리지가 존재하는지 여부를 간단히 살펴보는 것인 선호됨). 이러한 분석에 대한 데이타는 ZIKV 광역유행의 최근 게놈 시퀀싱 연구로부터의 개별 기술적 복제물에 의한 것이다 (Metsky et al. Nature 546:411-415 (2017)). 앰플리콘 PCR 수율 대 포괄된 게놈의 분율에 대한 그래프는 도 88B에 도시되어 있다. 값 Prs(r)은 임계치의 선택을 위해 정밀도 및 재현율을 추산하는데 사용될 수 있다. 특히, r 을 갖는 샘플의 수의 추산치는 모든 샘플 전반에서 Prs(r)의 총합이다. 유사하게, 그의 앰플리콘 PCR 수율이 소정 임계치를 초과하는 샘플 P 중에서, r 의 존재를 갖는 것으로 정확하게 표지된 수는 P 의 샘플 전반에서 Prs(r)의 총합으로서 추산된다. 도 87C는 임계치의 각 선택을 위한 정밀도 및 재현율을 비롯하여, ZIKV의 표적화된 부분을 갖는 것으로 샘플을 정확하게 분류하는 임계치의 능력을 고려하는 복합 매트릭스인 F0.5 점수를 도시한다. 앰플리콘 PCR 수율 임계치는 F0.5 점수를 최대로 설정하였다. 앰플리콘 PCR 및 다른 방법과 비교된 SHERLOCK의 감도 및 특이성의 추가적인 고찰의 경우, 고찰을 참조한다.
DENV SHERLOCK 형광도 임계치는 ZIKV 어세이에 대해 상기 기술된 것과 유사하게 계산되었다. 8종의 비투입 음성 대조군으로부터의 배경치 차감 형광도는 임계치를 결정하는데 사용되었다. 이들 8종의 각각의 비투입 대조군 s 의 경우에, 우리는 3개 기술적 복제물에 걸쳐서 형광도의 평균 (m s) 및 표준 편차 (σs)를 사용하였고 임계치는 8종 값의 중간치 {m s+_3σs}로 설정되었다.
다수바이러스 또는 혈청형 패널의 경우, 우리는 패널 내 다른 crRNA에 대해 각 표적에 대한 비-표적 형광도를 계산하였다. 이것은 3시간 검출 시점 (최대 형광도가 관찰되었거나 또는 신호가 포화되었을 때)에 일치되는 표적:crRNA 쌍에 대해 관찰된 표적-특이적 형광도에 비해서 불일치 표적:crRNA 쌍에 대한 표적-특이적 형광도의 백분율을 계산하여 수행되었다. 본 내용에서 보고되는 비-표적 형광도는 소정 패널에서 4개 표적에 대해 관찰된 최대치였다.
SNP 식별의 경우, 배경치 차감 형광도 값은 선구-표적화 및 유래-표적화 crRNA를 사용하여 계산하였다. 우리는 SNP의 존재 또는 부재를 결정하기 위해 선구 배경치-차감 형광도에 대해 유래 배경치-차감 형광도의 비율을 사용하였다. HIV SNP의 경우 (도 106), 우리는 선구 대립유전자에 대한 형광도 비율로 나눈 유래 대립유전자에 대한 형광도 비율의 비율인, SNP 식별 지수를 계산하였다. SNP 식별 지수는 2개 대립유전자 간에 구별력이 존재하지 않으면 1과 동일하고, 2개 대립유전자 간 형광도 비율이 분기되면 증가된다. SHERLOCK을 사용하여 개별 SNP를 구별하는 용이함에 영향을 미치는 인자들에 대한 추가 고찰의 경우, 고찰을 참조한다.
ZIKV 및 DENV 검출 실험. PE243 (MF352141.1) 씨드스톡 cDNA는 6.8 x 104 cp/㎕의 스톡 농도에서 사용되었다. cDNA는 초순수 물 (Life Technologies), 또는 건강한 소변 (Lee Biosolutions)에 1:10으로 연속 희석되었다. 4-8 ㎕의 각각의 샘플을 불활성화시켰고, 1-2 ㎕를 RPA 반응을 위한 투입물로서 사용하였다. PE243 씨드스톡 RNA는 2.72 x 105 cp/㎕로 사용하였다. 바이러스는 2015년 5월 13일에 발진이 있었던 열성 환자로부터 최초로 단리되었고, Vero 세포 계대는 2016년 브라질에서, FIOCRUZ 페르남부쿠 실험실 (E. Marques), 및 MIT Gehrke 실험실에서 수행되었다. PE243은 브라질 지카 유행병 유래의 최초 단리주 중 하나이다 (Donald et al. PLoS Negl. Trop. Dis. 10, e0005048 (2016)). RNA는 초순수 물 (Life Technologies), 또는 건강한 소변 (Lee Biosolutions) 중에 1:10으로 연속으로 희석되었다. 4-8 ㎕의 각각의 샘플을 불활성화시켰고, 1-2 ㎕를 RPA 반응을 위한 투입물로서 사용하였다. 우리는 DENV 검출에 14 mM MgAc 및 ZIKV 검출에 17 mM MgAc를 사용하였다.
푸에르토리코로부터의 배양된 단리주, ZIKV 균주 PRVABC59 (KU501215) (Donald et al. PLoS Negl. Trop. Dis. 10, e0005048 (2016); Lanciotti et al. Emerg. Infect. Dis. 22:933-935 (2016))는 USA의 BEI 저장소 카탈로그 번호 ATCC VR-1843를 통해 획득하였고 건강한 소변, 타액, 전혈, 및 혈청 샘플에 바이러스의 첨가에 사용되었다. PRVABC59는 곤충 및 인간외 영장류 세포주에서 배양하였다. HuH-7 인간 간암 세포는 기술된 바와 같이 바이러스 스톡 중 감염성 입자를 유래시키는데 사용되었다 (Lambeth et al. J. Clin. Microbiol. 43:3267-3272 (2005)). 배양된 단리주, DENV2 균주 뉴기니아 C (NGC)는 건강한 타액 (Lee Biosolutions), 전혈 (Research Blood Components), 및 혈청 (Millipore Sigma) 중 바이러스의 희석에 사용되었다
바이러스 패널 실험. 플라비바이러스과의 4종의 상이한 바이러스 (ZIKV, DENV, WNV, 및 YFV) 간 서열 다양성을 설명하기 위해서, 우리는 방법 CATCH (Compact Aggregation of Targets for Comprehensive Hybridization)을 적용하여 범-플라비바이러스 RPA 프라이머쌍에 적합한 보존된 영역을 탐색하였다. 이 방법의 실행은 MIC 라이센스 하에 GitHub 상에서 이용가능하였다 (https://github.com/broadinstitute/catch). 이 방법은 NS5의 보존된 영역 내 프라이머 쌍에 대한 우리의 탐색을 협소화시켜주었다.
플라비바이러스 패널 및 DENV 패널의 초기 시험의 경우, 합성 유래 DNA 주형이 104 카피수/㎕의 농도로 투입물로서 사용되었다. 비투입 (물) 대조군은 시험된 crRNA 각각에 대한 음성 대조군으로서 사용되었다. 모든 패널 실험에서, 3개 기술적 복제물이 사용되었다. 모든 플라비바이러스 패널 실험에서, RPA 반응 중 MgAc 농도는 20 mM인데 반해서 모든 DENV 패널 실험에서 RPA 중 MgAc 농도는 14 mM이었다.
플라비바이러스 패널의 초기 시험의 경우, ZIKV 주형 서열은 (KX197192), DENV (NC_001477.1), WNV (NC_09942.1), 및 YFV (AY968065.1)로부터 유래되었다. RPA 반응은 이들 플라비바이러스에 대한 NS5의 일부분을 증폭시킨다.
DENV 패널의 초기 시험의 경우, DENV1 합성 주형 서열은 (KM204119.1), DENV2 (KM204118.1), DENV3 (KU050695.1), DENV4 (JQ822247.1)로부터 유래되었다. RPA 반응은 DENV 1-4의 3' UTR 영역의 일부분을 증폭시킨다. DENV 패널은 임상 샘플 및 씨드 스톡으로부터 추출된 RNA에 대해 추가적으로 시험되었다.
SNP 식별 실험. 영역-특이적 SNP 식별을 위해서, 선구 또는 유래 대립유전자를 갖는 ZIKV 게놈의 400-nt 단편을 함유하는 합성 주형을 사용하여 SNP 어세이의 성능을 검증하였다. 또한, 3개 국가 (USA, 온두라스, 및 도미니카 공화국)로부터의 ZIKV cDNA 샘플을 사용하여 모기 풀 및 임상 샘플에 대한 성능을 검증하는데 사용하였다. 이들 cDNA 샘플에 관한 추가 정보는 표 24를 참조한다. PE243 씨드스톡 cDNA (KX197192.1)은 300 cp/㎕로 아웃그룹 대조군으로서 사용되었다. 또한, 비투입 (물) 대조군이 사용되었다. 소두증-연관 SNP 식별 실험의 경우, 선구 또는 유래 대립유전자를 갖는 ZIKV 게놈의 400-nt 단편을 함유하는 합성 주형은 104 cp/㎕로 사용되었고, PE243 씨드스톡 cDNA는 300 cp/㎕로 사용되었다. HIV 약제 내성 SNP 식별 실험의 경우, 선구 또는 유래 대립유전자를 갖는 HIV 게놈의 468-nt 단편을 함유하는 합성 주형이 104 cp/㎕로 사용되었다. 합성 주형 명칭 및 서열의 완전한 목록은 표 30을 참조한다. 모든 SNP 식별 실험에서, 3개 기술적 복제물이 사용되었다.
고찰
ZIKV 검출을 위한 SHERLOCK의 감도 및 특이성의 고찰. 우리는 SHERLOCK이 핵산 검출을 위한 매우 민감하고 특이적인 방법이라는 것을 확인하였다. ZIKV 검출은 ZIKV가 낮은 바이러스 역가 및 샘플 분해로 인해 검출하는 것이 악명높은 도전이기 때문에, 많은 부분에서 SHERLOCK의 감소의 핵심 시험이었다 (Paz-Bailey et al. N. Engl. J. Med. Doi:10.1056NEJMoa1613108 (2017)). 우리는 소정 샘플 중에서 ZIKV 핵산의 존재 또는 부재를 결정하기 위해 SHERLOCK 및 앰플리콘 PCR 둘 모두로 2015-2016년 ZIKV 광역유행으로부터의 3종 모기 풀 및 37종의 의심되는 양성 환자 샘플 세트를 시험하였다. 이들 환자로부터 16종의 샘플에 대해서, 우리는 2종의 FDA-EUA-승인된 ZIKV 진단: 1) Hologic Aptima ZIKV 어세이, 및 2) Altona RealStar 지카 바이러스 RT-PCR 어세이와 SHERLOCK을 비교할 수 있었다.
SHERLOCK 및 Altona RealStar 지카 바이러스 RT-PCR 어세이를 비교하기 위해서, 우리는 16종의 환자 샘플 세트에 대해서 양쪽 어세이를 비교하였다. 우리는 역전사 조건 및 투입 부피가 다음과 같이 동일하도록 2개 어세이를 수행하였다: 20분 역전사 및 10 ㎕의 투입물. cDNA역전사 반응 조건에 기인하여 RNA 투입물로부터 1:4로 희석하여서, 우리가 SHERLOCK를 위해 사용한 RNA 양은 Altona 키트에서 사용된 양의 ¼이다. 우리는 2종 방법 간에 동일한 감도를 관찰하였고, 16종 샘플 중 10종은 각 방법에 의해 양성이었고 전체적으로 100% 합치율이었다 (도 99C 및 100).
다음으로 우리는 SHERLOCK 및 Altona 어세이를 훨씬 더 많은 투입 부피 (> 500 ㎕)를 사용하는, Hologic Aptima 지카 바이러스 어세이와 비교하였다. Altona 어세이 및 SHERLOCK 둘 모두에 의해 양성인 모든 10종 샘플은 Hologic 어세이에 의해 양성이었다 (표 25). 3종의 샘플은 Hologic 어세이에 의해 양성이었지만, 나머지 2 어세이에 의해서는 그렇지 않았는데, 아마도 Hologic 어세이에 대한 > 50x로 더 큰 샘플 투입 부피에 기인하는 듯 하다. 결론적으로, SHERLOCK은 ZIKV 검출에 대해 RT-PCR 어세이와 동등한 감도를 가지며, Hologic 어세이에 비해 이의 감도는 투입 부피에 의해 제한된다.
앰플리콘 PCR 데이타의 포함에 대한 우리의 근거는 부분 게놈이 매우 일반적인 ZIKV 광역유행 동안 광범위 게놈 시퀀싱을 수행 (Metsky et al. Nature 546:411-415 (2017))하는 동안의 우리의 관찰을 기반으로 하였다. 이것은 게놈-전반의 비교자는 단일-앰플리콘 접근법 예컨대 RT-PCR보다 더 높은 감도를 제공한다는 것을 시사한다. 앰플리콘 PCR 접근법을 사용하여, 우리는 Agilent tapestation을 사용하여 앰플리콘 PCR 생성물을 정량하였고, ZIKV의 존재 또는 부재를 결정하기 위해 2 ng/㎕의 임계치를 선택하였고, 이것은 앰플리콘 PCR 생성물의 게놈 서열 커버리지에 의해 측정시, 정확도를 최대화한다 (도 100, 상세사항은 방법 참조). 그들이 표적으로 하는 ZIKV의 영역 간 편차에도 불구하고 2개 방법 간에 높은 합치율 (82.5%)이 존재하였다 (도 84C 및 88A-C). 앰플리콘 PCR방법은 전체 ZIKV 게놈을 타일링하는 반면, SHERLOCK은 300-400 nt 길이의 PCR 앰플리콘보다 짧은 128 nt 길이의 오직 하나의 앰플리콘을 사용한다 (도 101). 따라서, 고도로 분해된 샘플 (짧은 RNA 단편을 가짐)은 앰플리콘 PCR에 의한 것보다 SHERLOCK에 의해 보다 쉽게 검출하는 것이 가능하다. 반대로, 만약 SHERLOCK 앰플리콘 그 자체가 분해되지만 게놈의 나머지 부분은 그렇지 않다면, 앰플리콘 PCR은 샘플에 존재하는 게놈의 나머지 부분을 검출할 것이다.
SHERLOCK의 이러한 감도는 높은 특이성과 페어링된다. 우리는 다양한 SHERLOCK 어세이를 사용하여 SNP-감도, 혈청형 식별, 및 종-수준 특이성을 확인하였다. 우리는 또한 건강한 체액, 물, 및 일부 경우에 다른 바이러스 유래 핵산을 포함하는, 수많은 음성 대조군을 시험하였다. 이들 결과를 기반으로, 우리는 SHERLOCK을 사용하여 (만약 있다면) 많은 거짓-양성을 관찰할 것으로 기대하지 않는다.
SHERLOCK 성능의 가변성 이유. 원본 SHERLOCK 논문의 보충 문서에 기술된 바와 같이, RPA 성능은 매우 가변적이고 주형 서열, 앰플리콘 길이 및 다른 인자들에 의존한다 (Gootenberg et al. Science 356:438-442 (2017)). Cas13 검출 단계는 RPA 앰플리콘의 투입 농도에 따라서, 100 내지 1,000 또는 그 이상의 배율만큼 형광 신호를 증폭시킨다. 그 결과로서, SHERLOCK은 그 변이가 매우 큰 규모가 아니면 RPA 증폭 또는 Cas13 검출에서 변이에 대해 상당히 강건하다.
다수바이러스 및 다수-혈청 패널을 디자인하기 위해서, 우리는 관련 RNA 바이러스의 현저한 서열 다양성을 포착하기 위해 축퇴성 RPA 프라이머를 사용하였다. 일부 경우에서, 프라이머 축퇴성은 상이한 표적에 대해 가변적인 증폭 효율을 초래할 수 있다. 일반적으로, 이것은 RPA 반응을 최적화 (프라이머 및 마그네슘 농도 등을 조정)하여 관리될 수 있다.
RPA 변이 이외에도, 우리는 crRNA 성능에 대한 스페이서 GC 함량, 폴리U의 스트렛치, 및 2차 구조의 효과에 기인하여 SHERLOCK의 Cas13 검출 단계에서 일부 변이를 관찰하였다. 일부 crRNA는 다른 것들보다 더 활성이 있고, 일부 crRNA는 표적의 부재 (즉, 비투입 대조군) 하에서 더 많은 활성을 보인다. 우리는 또한 일부 crRNA가 시험관내 전사 이후에 다른 것보다 덜 순수하다는 것을 관찰하였다. 그러나, 정제 이후에, 거의 모든 crRNA가 고도로 활성적이다 (대부분의 스페이서가 그 자체와 쌍형성할 수 있는 경우와 같이, 스페이서의 바람직하지 않은 2차 구조에 기인한 몇몇은 제외).
플라비바이러스 패널에서 보다 낮은 ZIKV 형광도 (도 84B)는 상기 기술된 인자들의 조합 (이 연구에서 사용된 다른 crRNA의 경우와 유사)에 기인할 것이다.
SHERLOCK에 의한 SNP 구별에 영향을 미치는 인자들. 상이한 스페이서 RNA 서열은 SHERLOCK의 검출 단계에서 상이한 수준의 성능을 갖는 것으로 관찰되었다. 성능에서 이들 편차를 초래하는 인자들이 상기 기술되어 있지만, SNP 검출과 관련된 영향도 존재한다.
SNP 검출은 1개 또는 2개 뉴클레오티드가 표적 서열과 상이한 crRNA의 쌍에 의존하므로, 서열-의존적으로 표적 분자에 대해 차등적인 활성을 갖는다. SNP 식별은 crRNA 및 표적 RNA 간에 제2 미스매치의 존재가 부차적 절단에서 관찰가능한 편차를 초래할 때 성공적이다. 그러므로, 다음은 SNP 식별의 성공을 제한할 수 있다:
●_ 고도로 활성인 crRNA 내 추가의 단일 미스매치는 강력한 식별을 위해 충분히 활성을 감소시키지 않을 수 있고 일부 crRNA에 대해 관찰되었다. 가능한 해결책은 1) 검출 반응에 첨가 전에 RPA 생성물의 희석, 또는 2) 더 낮은 crRNA 농도의 사용을 포함한다.
●_ 하나의 대립유전자가 (주형의 2차 구조 변화에 기인하여) RPA 동안 나머지를 우선적으로 증폭시킨다면, 이것은 SHERLOCK의 출력을 편향시킬 수 있다. 우리는 이것을 관찰하지 못하였지만, 가능성은 있다.
●_ RNA의 워블 (Wobble) 쌍형성은 왓슨-크릭 (Watson-Crick) 염기 쌍형성의 부재 하에서 일부 crRNA가 약하게 결합하게 할 것이다. 이것은 우리의 A>G 또는 G>A 돌연변이 (예를 들어, USA935) 중 일부에서 관찰되었다. crRNA의 "U"는 유래 또는 선구 뉴클레오티드에 결합할 수 있다. 그러나, 이러한 시나리오에서도 G-표적화 crRNA가 A와 쌍형성하지 않을 C 뉴클레오티드를 함유할 것이므로, 2개 대립유전자를 구별하는 것이 용이하다.
이들 제한성을 고려하여, (스페이서를 단축시켜 획득될 수 있는) 활성이 보다 낮은 crRNA가 SNP 검출에 더 양호하게 적합할 수 있고, 워블 염기쌍이 SHERLOCK 신호에 대한 효과를 가질 수 있지만 SNP 식별을 완전하게 제거하지 않을 것이다.
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본 발명의 기술된 방법, 약학 조성물 및 키트의 다양한 변형 및 이형은 본 발명의 범주 및 사조를 벗어나지 않고 당업자에게 분명해질 것이다. 본 발명이 특별한 실시형태와 함께 기술되어 있지만, 더욱 변형될 수 있고 청구되는 본 발명이 이러한 특별한 실시형태에 과도하게 제한되어서는 안된다는 것을 이해하게 될 것이다. 실제로, 당업자에게 자명한 본 발명을 수행하기 위해 기술된 방식의 다양한 변형은 본 발명의 범주 내에 포함하고자 한다. 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리에 따른 본 발명의 임의의 이형, 용도, 또는 개조를 포괄하고자 하고 본 개시내용으로부터의 이러한 이탈의 포함은 본 발명이 속하는 분야 내에서 공지의 통상적인 관례 내이고 이전에 기재된 본 명세서의 본질적인 특성에 적용될 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> The BROAD Institute, Inc. 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ggaaaauccc uucuggugug 60 uuuaugu 67 <210> 105 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 105 gggaaaaucc cuucuggugu guuuaugu 28 <210> 106 <211> 62 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 106 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacg gauacuucau gaugccagcu 60 gc 62 <210> 107 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 107 ggauacuuca ugaugccagc ugc 23 <210> 108 <211> 62 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 108 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacg gauuguucau gaugccagcu 60 gc 62 <210> 109 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 109 ggauuguuca ugaugccagc ugc 23 <210> 110 <211> 62 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 110 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacg gguacuucau gaugccagcu 60 gc 62 <210> 111 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 111 ggguacuuca ugaugccagc ugc 23 <210> 112 <211> 62 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 112 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacg gguuguucau gaugccagcu 60 gc 62 <210> 113 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 113 ggguuguuca ugaugccagc ugc 23 <210> 114 <211> 67 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 114 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacu acuacgcuuc agccuacugc 60 aaaucca 67 <210> 115 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 115 uacuacgcuu cagccuacug caaaucca 28 <210> 116 <211> 67 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 116 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacu auuacgcuuc agccuacugc 60 aaaucca 67 <210> 117 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 117 uauuacgcuu cagccuacug caaaucca 28 <210> 118 <211> 67 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 118 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacg acagaaaugu ccuuuuccca 60 auccuau 67 <210> 119 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 119 gacagaaaug uccuuuuccc aauccuau 28 <210> 120 <211> 67 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 120 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacg auagaaaugu ccuuuuccca 60 auccuau 67 <210> 121 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 121 gauagaaaug uccuuuuccc aauccuau 28 <210> 122 <211> 67 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 122 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaaca ccgacucuuu uuuguauuuc 60 caguaga 67 <210> 123 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 123 accgacucuu uuuuguauuu ccaguaga 28 <210> 124 <211> 67 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 124 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaaca cugacucuuu uuuguauuuc 60 caguaga 67 <210> 125 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 125 acugacucuu uuuuguauuu ccaguaga 28 <210> 126 <211> 67 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 126 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacc uacaccuucu accaccaccu 60 ccgccag 67 <210> 127 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 127 cuacaccuuc uaccaccacc uccgccag 28 <210> 128 <211> 67 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 128 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacc ugcaccuucu accaccaccu 60 ccgccag 67 <210> 129 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 129 cugcaccuuc uaccaccacc uccgccag 28 <210> 130 <211> 67 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 130 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacg agagcaacag gaagcaggau 60 uccaagu 67 <210> 131 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 131 gagagcaaca ggaagcagga uuccaagu 28 <210> 132 <211> 67 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 132 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacg aaagcaacag gaagcaggau 60 uccaagu 67 <210> 133 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 133 gaaagcaaca ggaagcagga uuccaagu 28 <210> 134 <211> 67 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 134 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacc caggccaaaa ucugugaucu 60 ugacaug 67 <210> 135 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 135 ccaggccaaa aucugugauc uugacaug 28 <210> 136 <211> 67 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 136 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacc ccggccaaaa ucugugaucu 60 ugacaug 67 <210> 137 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 137 cccggccaaa aucugugauc uugacaug 28 <210> 138 <211> 67 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 138 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacu caguguagcu agaccaaaau 60 caccuau 67 <210> 139 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 139 ucaguguagc uagaccaaaa ucaccuau 28 <210> 140 <211> 67 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 140 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacu cuguguagcu agaccaaaau 60 caccuau 67 <210> 141 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 141 ucuguguagc uagaccaaaa ucaccuau 28 <210> 142 <211> 44 <212> RNA <213> Leptotrichia wadei <220> <221> misc_feature <222> (16)..(44) <223> N represents any nucleotide <400> 142 gcaaggggac uaaaacnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnn 44 <210> 143 <211> 44 <212> RNA <213> Leptotrichia wadei <220> <221> misc_feature <222> (7)..(44) <223> "n" represents any nucleotide <400> 143 cgaaggggac uaaaacnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnn 44 <210> 144 <211> 70 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 144 uacccgggga uccucuagaa auauggauua cuugguagaa cagcaaucua cucgaccugc 60 aggcaugcaa 70 <210> 145 <211> 44 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> "n" represents any nucleotide <400> 145 gcaaggggac naaaacuaga uugcuguucu accaaguaau ccau 44 <210> 146 <211> 10 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 146 tagattgctg 10 <210> 147 <211> 10 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 147 aagattgctg 10 <210> 148 <211> 10 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 148 ttgattgctg 10 <210> 149 <211> 10 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 149 tacattgctg 10 <210> 150 <211> 10 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 150 tagtttgctg 10 <210> 151 <211> 10 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 151 tagaatgctg 10 <210> 152 <211> 10 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 152 tagatagctg 10 <210> 153 <211> 10 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 153 tagattcctg 10 <210> 154 <211> 10 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 154 tagattggtg 10 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Synthetic <400> 163 gcaaggggac uaaaacggau acuucaugau gccagcugcu guuc 44 <210> 164 <211> 58 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 164 gugcugccca gaagagaacg gcagcuggca ucaugaagaa ccccguugug gauggaau 58 <210> 165 <211> 58 <212> RNA <213> Flavivirus sp. <400> 165 gugcugccca gaagagaaca gcagcuggca ucaugaagaa ucccguugug gauggaau 58 <210> 166 <211> 28 <212> RNA <213> Flavivirus sp. <400> 166 ggauuguuca ugaugccagc ugcuguuc 28 <210> 167 <211> 44 <212> RNA <213> Flavivirus sp. <400> 167 gcaaggggac uaaaacggau acuucaugau gccagcugcu guuc 44 <210> 168 <211> 58 <212> RNA <213> Flavivirus sp. <400> 168 gugcugccca gaagagaacg gcagcuggca ucaugaagaa cccuguugug gauggaau 58 <210> 169 <211> 28 <212> RNA <213> Flavivirus sp. <400> 169 ggguacuuca ugaugccagc ugccguuc 28 <210> 170 <211> 44 <212> RNA <213> Flavivirus sp. <400> 170 gcaaggggac uaaaacgggu uguucaugau gccagcugcc guuc 44 <210> 171 <211> 58 <212> RNA <213> Flavivirus sp. <400> 171 aaaugcugcu ggacaacauc aacacaccag aagggauuau accagcucuc uuugaacc 58 <210> 172 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 172 gguaaaaucc cuucuggugu guugaugu 28 <210> 173 <211> 44 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 173 gcaaggggac uaaaacgguu uaaucccuuc ugguguguug augu 44 <210> 174 <211> 58 <212> RNA <213> Flavivirus sp <400> 174 aaaugcuccu ugacaacaua aacacaccag aagggauuau cccagcccuc uuugagcc 58 <210> 175 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 175 uguauuugug uggucuuccc uaauuggg 28 <210> 176 <211> 44 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 176 gcaaggggac uaaaacggga aaaucccuuc ugguguguuu augu 44 <210> 177 <211> 39 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 177 caccgcagca ugucaagauc acagauuuug ggcgggcca 39 <210> 178 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 178 cccggccaaa aucugugauc uugacaug 28 <210> 179 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 179 ccaggccaaa aucugugauc uugacaug 28 <210> 180 <211> 39 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 180 caguaaaaau aggugauuuu ggucuagcua cagagaaau 39 <210> 181 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 181 ucuguguagc uagaccaaaa ucaccuau 28 <210> 182 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 182 ucaguguagc uagaccaaaa ucaccuau 28 <210> 183 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (25)..(25) <223> 3ThioMC3-D <400> 183 ttataactat tcctaaaaaa aaaaa 25 <210> 184 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> 5ThioMC6-D <400> 184 aaaaaaaaaa ctcccctaat aacaat 26 <210> 185 <211> 45 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 185 ggguaggaau aguuauaauu ucccuuuccc auuguuauua gggag 45 <210> 186 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 186 tgtggttggt gtggttggtt catggtcata ttggtttttt tttttttttc caaccacagt 60 ctctgt 66 <210> 187 <211> 35 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 187 ggttggtagt ctcgaattgc tctctttcac tggcc 35 <210> 188 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 188 gaaattaata cgactcacta tagggggttg gttcatggtc atattggt 48 <210> 189 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 189 gaaattaata cgactcacta tagggggttg gtgtggttgg ttcatggtca tattggt 57 <210> 190 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 190 ggccagtgaa agagagcaat tcgagactac c 31 <210> 191 <211> 64 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 191 gauuuagacu accccaaaaa cgaaggggac uaaaacccag ugaaagagag caauucgaga 60 cuac 64 <210> 192 <211> 64 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 192 gauuuagacu accccaaaaa cgaaggggac uaaaacaaag agagcaauuc gagacuacca 60 acca 64 <210> 193 <211> 64 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 193 gauuuagacu accccaaaaa cgaaggggac uaaaacagac uaccaaccac agagacugug 60 guug 64 <210> 194 <211> 106 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 194 gttagatcgc aagcatatca ttgcgcttgc gatctaactg ctgcgccgcc gggaaaatac 60 tgtacggtta gatcgcatag tctcgaattg ctctctttca ctggcc 106 <210> 195 <211> 71 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 195 gttagatcgc aagcatatca ttgcgcttgc gatctaactg ctgcgccgcc gggaaaatac 60 tgtacggtta g 71 <210> 196 <211> 35 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 196 atcgcatagt ctcgaattgc tctctttcac tggcc 35 <210> 197 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 197 gaaattaata cgactcacta tagggatcgc aagcatatca ttgcgcttgc 50 <210> 198 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 198 ggccagtgaa agagagcaat tcgagactat g 31 <210> 199 <211> 64 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 199 gauuuagacu accccaaaaa cgaaggggac uaaaacccag ugaaagagag caauucgaga 60 cuau 64 <210> 200 <211> 64 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 200 gauuuagacu accccaaaaa cgaaggggac uaaaacagag caauucgaga cuaugcgauc 60 uaac 64 <210> 201 <211> 64 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 201 gauuuagacu accccaaaaa cgaaggggac uaaaacacua ugcgaucuaa ccguacagua 60 uuuu 64 <210> 202 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 202 tgtggttggt gtggttggtt catggtcata ttggtttttt tttttttttc caaccacagt 60 ctctgt 66 <210> 203 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 203 ggttggtagt ctcgaattgc tctct 25 <210> 204 <211> 18 <212> PRT <213> Leptotrichia shahii <400> 204 Ile Arg Lys Phe Thr Lys Ile Gly Thr Asn Glu Arg Asn Arg Ile Leu 1 5 10 15 His Ala <210> 205 <211> 15 <212> PRT <213> Leptotrichia shahii <400> 205 Ser Ile Arg Asn Tyr Ile Ser His Phe Tyr Ile Val Arg Asn Pro 1 5 10 15 <210> 206 <211> 18 <212> PRT <213> Lachnospiraceae bacterium MA2020 <400> 206 Leu Tyr Ser Leu Lys Ser Met Leu Tyr Ser Met Arg Asn Ser Ser Phe 1 5 10 15 His Phe <210> 207 <211> 15 <212> PRT <213> Lachnospiraceae bacterium MA2020 <400> 207 Ile Phe Arg Asn Glu Ile Asp His Phe His Tyr Phe Tyr Asp Arg 1 5 10 15 <210> 208 <211> 18 <212> PRT <213> Lachnospiraceae <400> 208 Leu Thr Asp Leu Lys Asp Val Ile Tyr Ser Met Arg Asn Asp Ser Phe 1 5 10 15 His Tyr <210> 209 <211> 15 <212> PRT <213> Lachnospiraceae <400> 209 Glu Leu Arg Asn Tyr Ile Glu His Phe Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe 1 5 10 15 <210> 210 <211> 18 <212> PRT <213> Clostridium aminophilum DSM 10710 <400> 210 Ala Asp Asp Leu Arg Lys Ala Ile Tyr Ser Leu Arg Asn Glu Thr Phe 1 5 10 15 His Phe <210> 211 <211> 15 <212> PRT <213> Clostridium aminophilum DSM 10710 <400> 211 Asp Val Arg Lys Tyr Val Asp His Phe Lys Tyr Tyr Ala Thr Ser 1 5 10 15 <210> 212 <211> 18 <212> PRT <213> Carnobacterium gallinarum DSM 4847 <400> 212 Ile Trp Ala Leu Arg Gly Ser Val Gln Gln Ile Arg Asn Glu Ile Phe 1 5 10 15 His Ser <210> 213 <211> 15 <212> PRT <213> Carnobacterium gallinarum <400> 213 Lys Ile Arg Asn Gln Thr Ala His Leu Ser Val Leu Gln Leu Glu 1 5 10 15 <210> 214 <211> 18 <212> PRT <213> Carnobacterium gallinarum DSM 4847 <400> 214 Leu Trp Ala Ile Arg Gly Ala Val Gln Arg Val Arg Asn Gln Ile Phe 1 5 10 15 His Gln <210> 215 <211> 15 <212> PRT <213> Carnobacterium gallinarum DSM 4847 <400> 215 Glu Ile Arg Asn Asn Ile Ala His Leu His Val Leu Arg Asn Asp 1 5 10 15 <210> 216 <211> 18 <212> PRT <213> Paludibacter propionicigenes WB4 <400> 216 Leu Trp Gly Ile Arg Gly Ala Val Gln Gln Ile Arg Asn Asn Val Asn 1 5 10 15 His Tyr <210> 217 <211> 15 <212> PRT <213> Paludibacter propionicigenes WB4 <400> 217 Asp Ile Arg Asn His Ile Ala His Phe Asn Tyr Leu Thr Lys Asp 1 5 10 15 <210> 218 <211> 18 <212> PRT <213> Listeria weihenstephanensis FSL R9-0317 <400> 218 Ile Trp Ala Ile Arg Gly Ser Ile Gln Gln Ile Arg Asn Glu Val Tyr 1 5 10 15 His Cys <210> 219 <211> 15 <212> PRT <213> Listeria weihenstephanensis FSL R9-0317 <400> 219 Asn Ala Arg Asn His Ile Ala His Leu Asn Tyr Leu Ser Leu Lys 1 5 10 15 <210> 220 <211> 18 <212> PRT <213> Listeriaceae bacterium FSL M6-0635 <400> 220 Ile Trp Ala Ile Arg Gly Ser Ile Gln Gln Ile Arg Asn Glu Val Tyr 1 5 10 15 His Cys <210> 221 <211> 15 <212> PRT <213> Listeriaceae bacterium FSL M6-0635 <400> 221 Asn Ala Arg Asn His Ile Ala His Leu Asn Tyr Leu Ser Leu Lys 1 5 10 15 <210> 222 <211> 18 <212> PRT <213> Leptotrichia wadei F0279 <400> 222 Val Phe Ala Leu Leu Arg Tyr Leu Arg Gly Cys Arg Asn Gln Thr Phe 1 5 10 15 His Leu <210> 223 <211> 15 <212> PRT <213> Leptotrichia wadei F0279 <400> 223 Tyr Ile Arg Asn Tyr Ile Ala His Phe Asn Tyr Ile Pro His Ala 1 5 10 15 <210> 224 <211> 18 <212> PRT <213> Rhodobacter capsulatus SB 1003 <400> 224 Val Phe Ala Leu Leu Arg Tyr Leu Arg Gly Cys Arg Asn Gln Thr Phe 1 5 10 15 His Leu <210> 225 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 225 Gln Thr Arg Lys Asp Leu Ala His Phe Asn Val Leu Asp Arg Ala 1 5 10 15 <210> 226 <211> 18 <212> PRT <213> Rhodobacter capsulatus R12 <400> 226 Val Phe Ala Leu Leu Arg Tyr Leu Arg Gly Cys Arg Asn Gln Thr Phe 1 5 10 15 His Leu <210> 227 <211> 15 <212> PRT <213> Rhodobacter capsulatus R121 <400> 227 Gln Thr Arg Lys Asp Leu Ala His Phe Asn Val Leu Asp Arg Ala 1 5 10 15 <210> 228 <211> 18 <212> PRT <213> Rhodobacter capsulatus DE442 <400> 228 Val Phe Ala Leu Leu Arg Tyr Leu Arg Gly Cys Arg Asn Gln Thr Phe 1 5 10 15 His Leu <210> 229 <211> 15 <212> PRT <213> Rhodobacter capsulatus DE-442 <400> 229 Gln Thr Arg Lys Asp Leu Ala His Phe Asn Val Leu Asp Arg Ala 1 5 10 15 <210> 230 <211> 18 <212> PRT <213> Leptotrichia wadei (Lw2) <400> 230 Phe Ala Asn Ile Asp Glu Ala Ile Ser Ser Ile Arg His Gly Ile Val 1 5 10 15 His Phe <210> 231 <211> 15 <212> PRT <213> Leptotrichia wadei (Lw2) <400> 231 Tyr Ile Arg Asn Tyr Ile Ala His Phe Asn Tyr Ile Pro His Ala 1 5 10 15 <210> 232 <211> 18 <212> PRT <213> Listeria seeligen <400> 232 Ser Trp Gly Leu Arg Gly Ala Ile Ala Pro Ile Arg Asn Glu Ile Ile 1 5 10 15 His Leu <210> 233 <211> 15 <212> PRT <213> Listeria seeligen <400> 233 Glu Lys Arg Asn Asn Ile Ser His Phe Asn Tyr Leu Asn Gly Gln 1 5 10 15 <210> 234 <211> 62 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 234 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacu agaaugcugu ucuaccaagu 60 aa 62 <210> 235 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 235 uagaaugcug uucuaccaag uaa 23 <210> 236 <211> 62 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GGGGAUUUAGACUACCCCAAAAACGAAGGGGACUAAAACUAGAUAGCUGUUCUACCAAGUAA <400> 236 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacu agauagcugu ucuaccaagu 60 aa 62 <210> 237 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 237 uagauagcug uucuaccaag uaa 23 <210> 238 <211> 62 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 238 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacu agauuccugu ucuaccaagu 60 aa 62 <210> 239 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 239 uagauuccug uucuaccaag uaa 23 <210> 240 <211> 59 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 240 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaaca agauugcugu ucuaccaag 59 <210> 241 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 241 aagauugcug uucuaccaag 20 <210> 242 <211> 59 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 242 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacu ugauugcugu ucuaccaag 59 <210> 243 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 243 uugauugcug uucuaccaag 20 <210> 244 <211> 59 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 244 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacu aguuugcugu ucuaccaag 59 <210> 245 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 245 uaguuugcug uucuaccaag 20 <210> 246 <211> 59 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 246 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacu agaaugcugu ucuaccaag 59 <210> 247 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 247 uagaaugcug uucuaccaag 20 <210> 248 <211> 59 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 248 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacu agauagcugu ucuaccaag 59 <210> 249 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 249 uagauagcug uucuaccaag 20 <210> 250 <211> 59 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 250 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacu agauuccugu ucuaccaag 59 <210> 251 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> UAGAUUCCUGUUCUACCAAG <400> 251 uagauuccug uucuaccaag 20 <210> 252 <211> 67 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 252 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacc uagauugcug uucuaccaag 60 uaaucca 67 <210> 253 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 253 cuagauugcu guucuaccaa guaaucca 28 <210> 254 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gacuaaaaca guagauagcu guucuaccaa 60 guaaucc 67 <210> 275 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 275 aguagauagc uguucuacca aguaaucc 28 <210> 276 <211> 67 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 276 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacg acuagauugc uguucuacca 60 aguaauc 67 <210> 277 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 277 gacuagauug cuguucuacc aaguaauc 28 <210> 278 <211> 67 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 278 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacg agaagauugc uguucuacca 60 aguaauc 67 <210> 279 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 279 gagaagauug cuguucuacc aaguaauc 28 <210> 280 <211> 67 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 280 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacg aguugauugc uguucuacca 60 aguaauc 67 <210> 281 <211> 28 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 281 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gaauucgagc ucgguacccg gggauccucu agaaauaugg auuacuuggu 60 agaacagcaa ucuacucgac cugcaggcau gcaagcuugg cguaaucaug gucauagcug 120 uuuccugugu uuauccgcuc acaauuccac acaacauacg agccggaagc auaaag 176 <210> 289 <211> 176 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 289 gggggccagu gaauucgagc ucgguacccg gggauccucu agaaauaugg auuacuuggu 60 agaacagcaa ucuagucgac cugcaggcau gcaagcuugg cguaaucaug gucauagcug 120 uuuccugugu uuauccgcuc acaauuccac acaacauacg agccggaagc auaaag 176 <210> 290 <211> 176 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 290 gggggccagu gaauucgagc ucgguacccg gggauccucu agaaauaugg auuacuuggu 60 agaacagcaa ucuaaucgac cugcaggcau gcaagcuugg cguaaucaug gucauagcug 120 uuuccugugu uuauccgcuc acaauuccac acaacauacg agccggaagc auaaag 176 <210> 291 <211> 176 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 291 gggggccagu gaauucgagc ucgguacccg gggauccucu agaaauaugg auuacuuggu 60 agaacagcaa ucuauucgac cugcaggcau gcaagcuugg cguaaucaug gucauagcug 120 uuuccugugu uuauccgcuc acaauuccac acaacauacg agccggaagc auaaag 176 <210> 292 <211> 173 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 292 ggccagtgaa ttcgagctcg gtacccgggg atcctctaga aatatggatt acttggtaga 60 acagcaatct actcgacctg caggcatgca agcttggcgt aatcatggtc atagctgttt 120 cctgtgttta tccgctcaca attccacaca acatacgagc cggaagcata aag 173 <210> 293 <211> 189 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 293 gagtacgtcc gcttcaccgg ctacccctgc tcctggacct tctaccacca cctccgccag 60 gagatcctcc aggagttcac cctgcacgac cacgtgcggg aggaggccca gaagttcctg 120 cggggcctgc aggtgaacgg gagccggccg ggcacctttg taggggtcca tgttcgccga 180 ggggactat 189 <210> 294 <211> 334 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 294 agcuggagug uuguuuggua ugggcaaagg gaugccauuc uacgcauggg acuuuggagu 60 cccgcugcua augauagguu gcuacucaca auuaacaccc cugacccuaa uaguggccau 120 cauuuugcuc guggcgcacu acauguacuu gaucccaggg cugcaggcag cagcugcgcg 180 ugcugcccag aagagaacgg cagcuggcau caugaagaac ccuguugugg auggaauagu 240 ggugacugac auugacacaa ugacaauuga cccccaagug gagaaaaaga ugggacaggu 300 gcuacucaua gcaguagccg ucuccagcgc caua 334 <210> 295 <211> 334 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 295 ggcagcuaua uugaugggac uugacaaggg auggccaaua ucgaagaugg acauaggagu 60 uccacuucuc gccuuagggu gcuauuccca ggugaaccca uugacacuga cagcggcggu 120 guugauguua guggcucauu augccauaau uggaccagga cugcaagcaa aggccacuag 180 agaagcucaa aaaaggacag cggccggaau aaugaaaaau ccaaccguag acgggauugu 240 ugcaauagac uuggauccug ugguuuauga uacaaaauuu gaaaaacagc uaggccaaau 300 aauguuacug auacuuugua caucacagau ccuc 334 <210> 296 <211> 337 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 296 gggagcugga guguuguuug guaugggcaa agggaugcca uucuacgcau gggacuuugg 60 agucccgcug cuaaugauag guugcuacuc acaauuaaca ccccugaccc uaauaguggc 120 caucauuuug cucguggcgc acuacaugua cuugauccca gggcugcagg cagcagcugc 180 gcgugcugcc cagaagagaa cggcagcugg caucaugaag aacccuguug 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gacuaaaaca agauugcugu ucuaccaagu 60 aa 62 <210> 304 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 304 aagauugcug uucuaccaag uaa 23 <210> 305 <211> 62 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 305 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacu ugauugcugu ucuaccaagu 60 aa 62 <210> 306 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 306 uugauugcug uucuaccaag uaa 23 <210> 307 <211> 62 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 307 ggggauuuag acuaccccaa aaacgaaggg gacuaaaacu aguuugcugu ucuaccaagu 60 aa 62 <210> 308 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 308 uaguuugcug uucuaccaag uaa 23 <210> 309 <211> 1159 <212> PRT <213> Leptorichia buccalis C-1013-b <400> 309 Met Lys Val Thr Lys Val Gly Gly Ile Ser His Lys Lys Tyr Thr Ser 1 5 10 15 Glu Gly Arg Leu Val Lys Ser Glu Ser Glu Glu Asn Arg Thr Asp Glu 20 25 30 Arg Leu Ser Ala Leu Leu Asn Met Arg Leu Asp Met Tyr Ile Lys 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<222> (7)..(9) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (14)..(16) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (20)..(20) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (22)..(22) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (29)..(29) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (36)..(36) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (42)..(43) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (48)..(48) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (52)..(53) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (57)..(57) <223> Xaa can be any naturally occurring 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<222> (367)..(367) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (371)..(371) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (374)..(375) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (378)..(378) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (392)..(392) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (402)..(402) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (414)..(415) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (418)..(418) <223> "Xaa" at position 90 is Amino Acid code "J" - Leu or Ile <220> <221> misc_feature <222> (446)..(446) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (448)..(449) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (451)..(451) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (467)..(467) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (489)..(489) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (500)..(500) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (510)..(510) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (514)..(514) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (528)..(529) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (532)..(532) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (539)..(539) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (547)..(548) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (551)..(551) <223> Xaa can be any naturally occurring amino 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(662)..(662) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (682)..(682) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (686)..(686) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (688)..(688) <223> "Xaa" at position 90 is Amino Acid code "J" - Leu or Ile <220> <221> misc_feature <222> (691)..(691) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (698)..(698) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (706)..(706) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (723)..(723) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (737)..(737) <223> "Xaa" at position 90 is Amino Acid code "J" - Leu or Ile <220> <221> misc_feature <222> (738)..(738) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (760)..(761) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (771)..(771) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (773)..(773) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (779)..(779) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (786)..(786) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (790)..(790) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (798)..(798) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (800)..(800) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (834)..(834) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (843)..(843) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (851)..(852) <223> Xaa can be any naturally occurring amino 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(966)..(966) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (970)..(970) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (985)..(985) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (996)..(996) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 325 Met Lys Ile Ser Lys Val Xaa Xaa Xaa Val Xaa Lys Lys Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Gly Lys Leu Xaa Lys Xaa Val Asn Glu Arg Asn Arg Xaa Ala Lys Arg 20 25 30 Leu Ser Asn Xaa Leu Asx Lys Tyr Ile Xaa Xaa Ile Asp Lys Ile Xaa 35 40 45 Lys Lys Glu Xaa Xaa Lys Lys Phe Xaa Ala Xaa Glu Glu Ile Thr Leu 50 55 60 Lys Leu Asn Gln Xaa Xaa Xaa Asx Xaa Leu Xaa Lys Ala Xaa Xaa Asp 65 70 75 80 Leu Arg Lys Asp Asn Xaa Tyr Ser Xaa Xaa Lys Lys Ile Leu His Asn 85 90 95 Glu Asp Ile Asn Xaa Glu Glu Xaa Glu Leu Leu Ile Asn Asp Xaa Leu 100 105 110 Glu Lys Leu Xaa Lys Ile Glu Ser Xaa Lys Tyr Ser Tyr Gln Lys Xaa 115 120 125 Xaa Xaa Asn Tyr Xaa Met Ser Val Gln Glu His 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gaatggtgct 480 gttgaatcaa caggttct 498 <210> 989 <211> 498 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 989 gaaattaata cgactcacta tagggagagg caggagtcct gtggtagaag gcaaaactaa 60 catgaaacaa ggctagaagt caggtcggat taagccatag tacggaaaaa actatgctac 120 ctgtgagccc cgtccaagga cgttaaaaga agtcaggcca ttacaaatgc catagcttga 180 gtaaactgtg cagcctgtag ctccacctga gaaggtgtaa aaaatctggg aggccacaaa 240 ccatggaagc tgtacgcatg gcgtagtgga ctagcggtta gaggagaccc ctcccttaca 300 aatcgcagca acaatggggg cccaaggtga gatgaagctg tagtctcact ggaaggacta 360 gaggttagag gagacccccc caaaacaaaa aacagcatat tgacgctggg aaagaccaga 420 gatcctgctg tctcctcagc atcattccag gcacagaacg ccagaaaatg gaatggtgct 480 gttgaatcaa caggttct 498 <210> 990 <211> 497 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 990 gaaattaata cgactcacta tagggagaga ttcaggaagg aggaggagtc agagggagcc 60 atttggtaaa agcaggaggc aaactgtcag gccaccttaa gccacagtac ggaagaagct 120 gtgcagcctg tgagccccgt ccaaggacgt taaaagaaga agtcaggccc aaaagccacg 180 gtttgagcaa accgtgctgc ctgtagctcc gtcgtgggga cgtaaagcct gggaggctgc 240 aaaccgtgga agctgtacgc acggtgtagc agactagtgg ttagaggaga cccctcccat 300 gacacaacgc agcagcgggg cccgagcact gagggaagct gtacctcctg caaaggacta 360 gaggttatag gagacccccc gcaaacaaaa acagcatatt gacgctggga gagaccagag 420 atcctgctgt ctcctcagca tcattccagg cacagaacgc cagaaaatgg aatggtgctg 480 ttgaatcaac aggttct 497 <210> 991 <211> 498 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 991 gaaattaata cgactcacta tagggatctg atcggaaaag aggaatatgt ggattacatg 60 ccagccatga aaagatacag cgctcctttc gagagtgaag gagttctgta attgttaaca 120 acaaacacca aagggaccat tgaagtcagg ccacttgtgc cacggcttga gcaaaccgtg 180 ctgcctgtag ctccgccaat aatgggaggc gtaaaattcc cagggaggcc atgcgccacg 240 gaagctgtac gcgtggcata ttggactagc ggttagagga gacccctccc atcactgaca 300 aaacgcagca aaaaaggggg cccgaagcca ggaggaagct gtactcctgg tggaaggact 360 agaggttaga ggagaccccc ccaacacaaa aacagcatat tgacgctggg aaagaccaga 420 gatcctgctg tctctgcaac atcaatccag 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ctgggaaaac 240 caggagagtt cttcccgaaa tagtccgtga agctataaaa acaagactcc gtactgtgat 300 cttagctcca accagggttg tcgctgctga aatggaggaa gcccttagag ggcttccagt 360 gcgttatatg acaacagcag tcaatgtcac ccactctgga acagaaatcg tcgacttaat 420 gtgcc 425 <210> 994 <211> 425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 994 gaaattaata cgactcacta tagggtgtgt acggaacctg ccatcacaaa aaaggtgaag 60 cacggagatc tagaagagct gtgacgctcc cctcccattc cactaggaag ctgcaaacgc 120 ggtcgcaaac ctggttggaa tcaagagaat acacaaagca cttgattaga gtcgaaaatt 180 ggatattcag gaaccctggc ttcgcgttag cagcagctgc catcgcttgg cttttgggaa 240 gctcaacgag ccaaaaagtc atatacttgg tcatgatact gctgattgcc ccggcataca 300 gcatcaggtg cataggagtc agcaataggg actttgtgga aggtatgtca ggtgggactt 360 gggttgatat tgtcttggaa catggaggtt gtgtcaccgt aatggcacag gacaaaccga 420 ctgtc 425 <210> 995 <211> 425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 995 gaaattaata cgactcacta tagggtgtgt acggaacctg ccatcacaaa aaaggtgaag 60 cacggagatc tagaagagct 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997 <211> 425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 997 gaaattaata cgactcacta tagggtcccc ccgtagattg gcagcagcag tcaagcaagc 60 ctgggaagat ggtatctgcg ggatctcctc tgtttcaaga atggaaaaca tcatgtggag 120 atcagtagaa ggggagctca acgcaatcct ggaagagaat ggagttcaac tgacggtcgt 180 tgtgggatct gtaaaaaacc ccatgtgggg agctccacag agattgcccg tgcctgtgaa 240 cgagctgccc cacggctgga aggcttgggg gaaatcgcac ttcgtcagag cagcaaagac 300 aaataacagc tttgtcgtgg atggtgacac actgaaggaa tgcccactca aacatagagc 360 atggaacagc tttcttgtgg aggatcatgg gttcggggta tttcacacta gtgtctggct 420 caagg 425 <210> 998 <211> 425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 998 gaaattaata cgactcacta tagggctcat caatagatgg ggttcagtgg ggaaaaaaga 60 ggctatggaa ataataaaga agttcaagaa agatctggct gccatgctga gaataatcaa 120 tgctaggaag gagaagaaga gacggggcgc agatactagt gtcggaattg ttggcctcct 180 gctgaccaca gctatggcag cggaggtcac tagacgtggg agtgcatact atatgtactt 240 ggacagaagc gatgctgggg aggccatatc ttttccaacc acattgggga tgaataagtg 300 ttatatacag atcatggatc ttggacacat gtgtgatgcc accatgagct atgaatgccc 360 tatgctggat gagggggtgg aaccagatga cgtcgattgt tggtgcaaca cgacgtcaac 420 ttggg 425 <210> 999 <211> 493 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 999 gaaattaata cgactcacta tagggtcaaa aattgggcct gaaaatccat acaatactcc 60 agtatttgcc ataaagaaaa aagacagtac taaatggaga aaattagtag atttcagaga 120 acttaataag agaactcaag acttctggga agttcaatta ggaataccac atcccgcagg 180 gttaaaaaag aaaaaatcag taacagtact ggatgtgggt gatgcatatt tttcagttcc 240 cttagataaa gacttcagga agtatactgc atttaccata cctagtataa acaatgagac 300 accagggatt agatatcagt acaatgtgct tccacaggga tggaaaggat caccagcaat 360 attccaaagt agcatgacaa aaatcttaga gccttttaga aaacaaaatc cagacatagt 420 tatctatcaa tacatggatg atttgtatgt aggatctgac ttagaaatag ggcagcatag 480 aacaaaaata gag 493 <210> 1000 <211> 493 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1000 gaaattaata cgactcacta tagggtcaaa aattgggcct gaaaatccat acaatactcc 60 agtatttgcc ataaagaaaa aagacagtac taaatggaga aaattagtag atttcagaga 120 acttaataag agaactcaag acttctggga agttcaatta ggaataccac atcccgcagg 180 gttaaaaaag aaaaaatcag taacagtact ggatgtgggt gatgcatatt tttcagttcc 240 cttagataaa gacttcagga agtatactgc atttaccata cctagtataa acaatgagac 300 accagggatt agatatcagt acaatgtgct tccacaggga tggaaaggat caccagcaat 360 attccaaagt agcatgacaa aaatcttaga gccttttaga aaacaaaatc cagacatagt 420 tatctatcaa tacatggatg atttgtatgt aggatctgac ttagaaatag ggcagcatag 480 aacaaaaata gag 493 <210> 1001 <211> 493 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1001 gaaattaata cgactcacta tagggtcaaa aattgggcct gaaaatccat acaatactcc 60 agtatttgcc ataaagagaa aagacagtac taaatggaga aaattagtag atttcagaga 120 acttaataag agaactcaag acttctggga agttcaatta ggaataccac atcccgcagg 180 gttaaaaaag aaaaaatcag taacagtact ggatgtgggt gatgcatatt tttcagttcc 240 cttagataaa gacttcagga agtatactgc atttaccata cctagtataa acaatgagac 300 accagggatt agatatcagt acaatgtgct tccacaggga tggaaaggat caccagcaat 360 attccaaagt agcatgacaa aaatcttaga gccttttaga aaacaaaatc cagacatagt 420 tatctatcaa tacatggatg atttgtatgt aggatctgac ttagaaatag ggcagcatag 480 aacaaaaata gag 493 <210> 1002 <211> 493 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1002 gaaattaata cgactcacta tagggtcaaa aattgggcct gaaaatccat acaatactcc 60 agtatttgcc ataaagaaaa aagacagtac taaatggaga aaattagtag atttcagaga 120 acttaataag agaactcaag acttctggga agttcaatta ggaataccac atcccgcagg 180 gttaaaaaag aacaaatcag taacagtact ggatgtgggt gatgcatatt tttcagttcc 240 cttagataaa gacttcagga agtatactgc atttaccata cctagtataa acaatgagac 300 accagggatt agatatcagt acaatgtgct tccacaggga tggaaaggat caccagcaat 360 attccaaagt agcatgacaa aaatcttaga gccttttaga aaacaaaatc cagacatagt 420 tatctatcaa tacatggatg atttgtatgt aggatctgac ttagaaatag ggcagcatag 480 aacaaaaata gag 493 <210> 1003 <211> 493 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1003 gaaattaata cgactcacta tagggtcaaa aattgggcct gaaaatccat 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tccacaggga tggaaaggat caccagcaat 360 attccaaagt agcatgacaa aaatcttaga gccttttaga aaacaaaatc cagacatagt 420 tatctgtcaa tacatggatg atttgtatgt aggatctgac ttagaaatag ggcagcatag 480 aacaaaaata gag 493 <210> 1005 <211> 493 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1005 gaaattaata cgactcacta tagggtcaaa aattgggcct gaaaatccat acaatactcc 60 agtatttgcc ataaagaaaa aagacagtac taaatggaga aaattagtag atttcagaga 120 acttaataag agaactcaag acttctggga agttcaatta ggaataccac atcccgcagg 180 gttaaaaaag aaaaaatcag taacagtact ggatgtgggt gatgcatatt tttcagttcc 240 cttagataaa gacttcagga agtatactgc atttaccata cctagtataa acaatgagac 300 accagggatt agatatcagt acaatgtgct tccacaggga tggaaaggat caccagcaat 360 attccaaagt agcatgacaa aaatcttaga gccttttaga aaacaaaatc cagacatagt 420 tatctatcaa tacgtggatg atttgtatgt aggatctgac ttagaaatag ggcagcatag 480 aacaaaaata gag 493 <210> 1006 <211> 493 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1006 gaaattaata cgactcacta tagggtcaaa aattgggcct gaaaatccat acaatactcc 60 agtatttgcc ataaagaaaa aagacagtac taaatggaga aaattagtag atttcagaga 120 acttaataag agaactcaag acttctggga agttcaatta ggaataccac atcccgcagg 180 gttaaaaaag aaaaaatcag taacagtact ggatgtgggt gatgcatatt tttcagttcc 240 cttagataaa gacttcagga agtatactgc atttaccata cctagtataa acaatgagac 300 accagggatt agatatcagt acaatgtgct tccacaggga tggaaaggat caccagcaat 360 attccaaagt agcatgacaa aaatcttaga gccttttaga aaacaaaatc cagacatagt 420 tatctatcaa tacatggatg atttgtatgt agcatctgac ttagaaatag ggcagcatag 480 aacaaaaata gag 493 <210> 1007 <211> 14 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> 56-FAM <220> <221> misc_feature <222> (14)..(14) <223> 3Bio <400> 1007 uuuuuuuuuu uuuu 14 <210> 1008 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1008 gauuuagacu accccaaaaa cgaaggggac uaaaac 36

Claims (44)

  1. 이펙터 단백질 및 상응하는 표적 분자에 결합하도록 디자인된 하나 이상의 가이드 RNA를 포함하는 CRISPR 시스템; 및
    RNA-기반 차폐성 구성체
    를 포함하는 핵산 검출 시스템으로서,
    표적 분자는 하나 이상의 바이러스 표적 분자를 포함하는 것인 핵산 검출 시스템.
  2. 이펙터 단백질 및 기폭제 RNA에 결합하도록 디자인된 하나 이상의 가이드 RNA를 포함하는 CRISPR 시스템;
    RNA-기반 차폐성 구성체; 및
    차폐된 RNA 중합효소 프로모터 결합 부위 또는 차폐된 프라이머 결합 부위를 포함하는 하나 이상의 검출 앱타머
    를 포함하는 폴리펩티드 검출 시스템.
  3. 샘플 중에서 바이러스를 검출하기 위한 방법으로서,
    샘플 또는 샘플의 세트를 하나 이상의 개별 이산 부피에 분배시키는 단계로서, 개별 이산 부피는 제1항 또는 제2항의 CRISPR 시스템을 포함하는 것인 단계;
    하나 이상의 가이드 RNA와 하나 이상의 표적 분자의 결합을 허용하기에 충분한 조건 하에서 샘플 또는 샘플의 세트를 인큐베이션시키는 단계;
    하나 이상의 가이드 RNA와 하나 이상의 표적 분자의 결합을 통해서 CRISPR 이펙터 단백질을 활성화시키는 단계로서, CRISPR 이펙터 단백질의 활성화는 그 결과로 RNA-기반 차폐성 구성체의 변형이 일어나서 검출가능한 양성 신호가 발생되는 것인 단계; 및
    검출가능한 양성 신호를 검출하는 단계로서, 검출가능한 양성 신호의 검출은 샘플 중에 하나 이상의 바이러스의 존재를 의미하는 것인 단계
    를 포함하는 것인 검출 방법.
  4. 제3항에 있어서, 샘플은 2종 이상의 바이러스를 포함하고, 방법은 2종 이상의 바이러스를 구별하는 것인 검출 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 가이드 RNA는 하나 이상의 바이러스의 단일 뉴클레오티드 변이체를 검출하는 것인 검출 방법.
  6. 제5항에 있어서, 가이드 RNA는 하나 이상의 합성 미스매치를 더 포함하는 것인 검출 방법.
  7. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 CRISPR 시스템의 가이드 RNA는 바이러스 세트의 각각의 바이러스 및/또는 바이러스 균주를 검출하는 범-바이러스 가이드 RNA 세트를 포함하는 것인 검출 방법.
  8. 제7항에 있어서, 가이드 RNA는 세트 커버 접근법을 사용하여 유래되는 것인 검출 방법.
  9. 바이러스를 검출하는 방법으로서,
    제1항 또는 제2항의 CRISPR 시스템을 샘플에 노출시키는 단계;
    하나 이상의 가이드 RNA와 하나 이상의 미생물-특이적 표적 RNA 또는 하나 이상의 기폭제 RNA의 결합을 통해서 RNA 이펙터 단백질을 활성화시켜 검출가능한 양성 신호를 생성시키는 단계; 및
    검출가능한 양성 신호를 검출하는 단계로서, 검출가능한 양성 신호의 검출은 샘플 중에 하나 이상의 바이러스의 존재를 의미하는 것인 단계
    를 포함하는 것인 검출 방법.
  10. 제9항에 있어서, CRISPR 시스템은 기재 상에 존재하고, 기재가 샘플에 노출되는 것인 검출 방법.
  11. 제10항에 있어서, 동일하거나 또는 상이한 CRISPR 시스템이 기재 상의 다수의 이산 위치에 적용되는 것인 검출 방법.
  12. 제11항에 있어서, 동일하거나 또는 상이한 CRISPR 시스템이 기재 상의 다수의 이산 위치에 적용되는 것인 검출 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 기재는 가요성 재료 기재인 검출 방법.
  14. 제13항에 있어서, 가요성 재료 기재는 종이 기재, 패브릭 기재, 또는 가요성 중합체-기반 기재인 검출 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상이한 CRISPR 시스템은 각 위치에서 상이한 미생물을 검출하는 것인 검출 방법.
  16. 제13항에 있어서, 기재는 샘플채취하려는 유체에 기재를 일시적으로 함침시키거나, 시험하려는 유체를 기재에 도포하거나, 또는 시험하려는 표면을 기재와 접촉시켜서, 수동적으로 샘플에 노출되는 것인 검출 방법.
  17. 제16항에 있어서, 샘플은 생물학적 또는 환경적 샘플인 검출 방법.
  18. 제17항에 있어서, 환경적 샘플은 음식 샘플, 음료 샘플, 종이 표면, 패브릭 표면, 금속 표면, 목재 표면, 플라스틱 표면, 토양 샘플, 담수 샘플, 폐수 샘플, 염수 샘플, 대기 또는 다른 가스 노출 샘플, 또는 이의 조합으로부터 수득되는 것인 검출 방법.
  19. 제17항에 있어서, 생물학적 샘플은 조직 샘플, 타액, 혈액, 혈장, 혈청, 분변, 소변, 객담, 점액, 림프, 활액, 뇌척수액, 복수, 흉수, 혈청종, 고름, 또는 피부 또는 점막 표면의 스왑으로부터 수득되는 것인 검출 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환경적 샘플 또는 생물학적 샘플은 미정제 샘플이고/이거나, 하나 이상의 표적 분자는 방법의 적용 전에 샘플로부터 정제되지 않거나 또는 증폭되지 않는 것인 검출 방법.
  21. 바이러스 질환 대발생 및/또는 진화를 모니터링하기 위한 방법으로서,
    제1항 또는 제2항의 CRISPR 시스템을 샘플에 노출시키는 단계;
    하나 이상의 가이드 RNA와 비동의 바이러스 돌연변이를 포함하는 하나 이상의 표적 서열의 결합을 통해서 RNA 이펙터 단백질을 활성화시켜 검출가능한 양성 신호를 생성시키는 단계; 및
    검출가능한 양성 신호를 검출하는 단계로서, 검출가능한 양성 신호의 검출은 샘플 중에 존재하는 바이러스 균주의 유형을 의미하는 것인 단계
    를 포함하는 것인 모니터링 방법.
  22. 제21항에 있어서, CRISPR 시스템을 노출시키는 단계는 하나 이상의 CRISPR 시스템을 하나 이상의 개별 이산 부피 내에 위치시키는 단계 및 샘플 또는 샘플 분취액을 하나 이상의 개별 이산 부피에 첨가하는 단계를 포함하는 것인 모니터링 방법.
  23. 바이러스 항원 및/또는 바이러스 특이적 항체에 대해 샘플을 스크리닝하기 위한 방법으로서,
    제2항의 CRISPR 시스템을 샘플에 노출시키는 단계로서, 하나 이상의 앱타머가 하나 이상의 바이러스 항원 또는 하나 이상의 바이러스-특이적 항체에 결합하고, 앱타머는 하나 이상의 앱타머가 결합하는 하나 이상의 바이러스 항원 또는 하나 이상의 바이러스-특이적 항체를 식별하는 바코드를 코딩하고, 가이드-RNA는 바코드를 검출하도록 디자인되는 것인 단계;
    하나 이상의 가이드 RNA와 하나 이상의 미생물-특이적 표적 RNA 또는 하나 이상의 기폭제 RNA의 결합을 통해서 RNA 이펙터 단백질을 활성화시켜 검출가능한 양성 신호를 생성시키는 단계; 및
    검출가능한 양성 신호를 검출하는 단계로서, 검출가능한 양성 신호의 검출은 샘플 중에 하나 이상의 바이러스 항원 또는 하나 이상의 바이러스 특이적 항체의 존재를 의미하는 것인 단계
    를 포함하는 것인 스크리닝 방법.
  24. 제3항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스는 DNA 바이러스인 방법.
  25. 제24항에 있어서, DNA 바이러스는 미오바이러스과, 포도바이러스과, 시포바이러스과, 알로헤르페스바이러스과, 헤르페스바이러스과 (인간 헤르페스 바이러스, 및 바리셀라 조스터 바이러스 포함), 말로코헤르페스바이러스과, 리포트릭스바이러스과, 루디바이러스과, 아데노바이러스과, 암풀라바이러스과, 아스코바이러스과, 아스파바이러스과 (아프리카 돼지 열병 바이러스 포함), 배큘로바이러스과, 시카우다바이러스과, 클라바바이러스과, 코르티코바이러스과, 푸셀로바이러스과, 글로불로바이러스과, 구타바이러스과, 히트로사바이러스과, 이리도바이러스과, 마르세이유바이러스과, 미미바이러스과, 누디바이러스과, 니마바이러스과, 판도라바이러스과, 파필로마바이러스과, 피코드나바이러스과, 플라스마바이러스과, 폴리드나바이러스, 폴리오마바이러스과 (시미언 바이러스 40, JC 바이러스, BK 바이러스 포함), 폭스바이러스과 (우두 및 천연두 포함), 스파에롤리포바이러스과, 텍티바이러스과, 투리바이러스과, 디노드나바이러스, 살터프로바이러스, 리지도바이러스, 또는 이의 조합인 방법.
  26. 제3항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염은 이중 가닥 RNA 바이러스, 포지티브 센스 RNA 바이러스, 네거티브 센스 RNA 바이러스, 레트로바이러스, 또는 이의 조합에 의해 야기되는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 바이러스는 코로나바이러스과 바이러스, 피코르나바이러스과 바이러스, 칼리시바이러스과 바이러스, 플라비바이러스과 바이러스, 토가바이러스과 바이러스, 보르나바이러스과, 필로바이러스과, 파라믹소바이러스과, 뉴모바이러스과, 라브도바이러스과, 아레나바이러스과, 부니아바이러스과, 오르쏘믹소바이러스과, 또는 델타바이러스인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 바이러스는 코로나바이러스, SARS, 폴리오바이러스, 리노바이러스, A형 간염 바이러스, 노르워크 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, C형 간염 바이러스, 뎅기열 바이러스, 지카 바이러스, 루벨라 바이러스, 로스 리버 바이러스, 신드비스 바이러스, 치쿤구니아 바이러스, 보르나병 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스, 홍역 바이러스, 유행성이하선염 바이러스, 니파 바이러스, 헨드라 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 인간 호흡기 세포융합 바이러스, 공수병 바이러스, 라싸 바이러스, 한타바이러스, 크림-콩고 출혈열 바이러스, 인플루엔자, 또는 D형 간염 바이러스인 방법.
  29. 샘플 중에서 하나 이상의 미생물을 검출하기 위한 방법으로서,
    샘플을 제1항 또는 제2항에 따른 핵산 검출 시스템과 접촉시키는 단계; 및
    상기 접촉된 샘플을 측류 면역크로마토그래피 어세이에 적용시키는 단계
    를 포함하는 것인 검출 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 핵산 검출 시스템은 제1 및 제2 분자를 포함하는 RNA-기반 차폐성 구성체를 포함하고, 상기 측류 면역크로마토그래피 어세이는 바람직하게 측류 스트립 상의 이산 검출 부위에서 상기 제1 및 제2 분자를 검출하는 단계를 포함하는 것인 검출 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 제1 분자 및 상기 제2 분자는 상기 제1 또는 제2 분자를 인식하는 항체에 결합시키는 단계 및 상기 결합된 분자를, 바람직하게 샌드위치 항체를 사용해 검출하는 단계에 의해 검출되는 것인 검출 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 측류 스트립은 상기 제1 분자에 대해 유도된 상류 제1 항체, 및 상기 제2 분자에 대해 유도된 하류 제2 항체를 포함하고, 미절단된 RNA-기반 차폐성 구성체는 표적 핵산이 상기 샘플에 존재하지 않으면 상기 제1 항체에 의해 결합되고, 절단된 RNA-기반 차폐성 구성체는 표적 핵산이 상기 샘플에 존재하면 상기 제1 항체 및 상기 제2 항체 둘 모두에 의해 결합되는 것인 검출 방법.
  33. 바이러스를 검출하는 방법으로서,
    대상체로부터 샘플을 수득하는 단계로서, 샘플은 소변, 혈청, 혈액 또는 타액인 단계;
    샘플 RNA를 증폭시키는 단계;
    샘플을 이펙터 단백질, 상응하는 바이러스-특이적 표적 분자에 결합하도록 디자인된 하나 이상의 가이드 RNA, 및 RNA-기반 차폐성 구성체와 조합시키는 단계,
    하나 이상의 가이드 RNA와 하나 이상의 바이러스-특이적 표적 RNA의 결합을 통해서 RNA 이펙터 단백질을 활성화시키는 단계로서, CRISPR 이펙터 단백질의 활성화는 그 결과로 RNA-기반 차폐성 구성체의 변형을 일으켜서 검출가능한 양성 신호가 생성되는 것인 단계; 및
    신호를 검출하는 단계로서, 신호의 검출은 바이러스의 존재를 의미하는 것인 단계
    를 포함하고, 방법은 샘플로부터 RNA를 추출하는 단계를 포함하지 않는 것인 검출 방법.
  34. 제33항에 있어서, 증폭 단계는 2시간, 1시간, 30분, 20분 및 10분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 지속 기간 동안인 검출 방법.
  35. 제33항에 있어서, 검출 단계는 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분 및 10분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 지속 기간 동안인 검출 방법.
  36. 제33항에 있어서, 검출에 필요한 샘플의 부피는 100 ㎕ 내지 1 ㎕인 검출 방법.
  37. 제33항에 있어서, 바이러스는 지카 바이러스인 검출 방법.
  38. 제33항에 있어서, 샘플은 2종 이상의 바이러스를 포함하고, 방법은 2종 이상의 바이러스를 구별하는 것인 검출 방법.
  39. 제33항에 있어서, RNA-기반 차폐성 구성체는 검출가능한 리간드 및 차폐성 성분이 부착되는 RNA 올리고뉴클레오티드를 포함하는 것인 검출 방법.
  40. 제33항에 있어서, 방법은 샘플 RNA를 증폭시키는 단계 전에 뉴클레아제 불활성화 단계 및 바이러스 불활성화 단계를 더 포함하는 것인 검출 방법.
  41. 제40항에 있어서, 뉴클레아제 불활성화 단계는 37℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행되는 것인 검출 방법.
  42. 제40항에 있어서, 뉴클레아제 불활성화 단계는 5분, 10분, 15분, 및 20분으로부터 선택되는 지속 기간 동안인 검출 방법.
  43. 제40항에 있어서, 바이러스 불활성화 단계는 64℃ 내지 95℃ 범위의 온도에서 수행되는 것인 검출 방법.
  44. 제40항에 있어서, 바이러스 불활성화 단계는 5분인 검출 방법.
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