JP2020513815A - クラスター化短鎖反復回文配列エフェクター系に基づくウイルス検出用診断法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年3月15日に提出された米国特許仮出願第62/471,931号、2017年4月12日に提出された米国特許仮出願第62/484,857号、2017年7月7日に提出された米国特許仮出願第62/530,086号、2017年10月5日に提出された米国特許仮出願第62/568,315号、2017年11月17日に提出された米国特許仮出願第62/588,138号、および2017年12月8日に提出された米国特許仮出願第62/596,735号に対する優先権を主張するものである。上に特定された出願の全内容は参照により本明細書に完全に組み込まれる。
連邦政府による資金提供を受けた研究に関する陳述
[技術分野]
概説
CRISPRエフェクタータンパク質
ガイドRNA
RNA系マスキング構築物
増幅
標的RNA/DNAの濃縮
タンパク質の検出
装置
例示的な方法およびアッセイ
微生物への応用
微生物の検出
一塩基多様体の検出
rRNA配列に基づく検出
薬剤耐性のための選別
集合被覆法
微生物発生の監視
微生物性遺伝的摂動の選別
環境試料の選別
試料の種類
例示的な微生物
細菌
真菌
原生動物
寄生虫
ウイルス
マラリアの検出と監視
*2030年までにマラリアの発生数を少なくとも90%低減すること。
*2030年までにマラリアの死亡率を少なくとも90%低減させること。
*2030年までに少なくとも35カ国でマラリアを根絶すること。
*マラリアのないすべての国でのマラリア再流行を防ぐこと。
*マラリアの予防、診断、および治療への普遍的手段を確実にすること;
*根絶とマラリアのない状態の獲得に向かって努力を加速させること;および
*マラリアの監視を核心部への介入に転換すること。
バイオマーカーの検出
1つの試料または1組の試料を本明細書で記載する本発明によるCRISPR系を含む1つ以上の個別の容積に分配すること;
1種以上のガイドRNAが1種以上の標的分子に結合することができる十分な条件で前記試料または前記1組の試料をインキュベートすること;
前記1種以上のガイドRNAの1種以上の標的分子への結合によりCRISPRエフェクタータンパク質を活性化させること(ここで、CRISPRエフェクタータンパク質を活性化させると、検出可能な陽性信号が生成されるようにRNA系マスキング構築物が修飾される);および
検出可能な陽性信号を検出すること(ここで、検出可能な陽性信号の検出は、試料中に1種以上の標的分子が存在することを示す)を含む。
バイオマーカー試料の種類
循環腫瘍細胞
無細胞クロマチン
無細胞DNA(cfDNA)
エキソソーム
SNP検出および遺伝子型
1つの試料または1組の試料を本明細書で記載する本発明によるCRISPR系を含む1つ以上の個別の容積に分配すること;
前記1種以上のガイドRNAが1種以上の標的分子に結合することができる十分な条件で前記試料または前記1組の試料をインキュベートすること;
前記1種以上のガイドRNAの1種以上の標的分子への結合によりCRISPRエフェクタータンパク質を活性化させること(ここで、CRISPRエフェクタータンパク質を活性化させると、検出可能な陽性信号が生成されるようにRNA系マスキング構築物が修飾される);および
検出可能な陽性信号を検出すること(ここで、前記検出可能な陽性信号の検出は、試料中に特定の遺伝子型に固有の1種以上の標的分子が存在することを示す)を含む。
LOHの検出
後成的修飾の検出
出生前選別
癌および癌の薬剤耐性の検出
免疫治療の適用
核酸がタグ付けされたものを検出する
酵素
1.エフェクタータンパク質および対応する標的分子に結合するように設計された1種以上のガイドRNAを含むCRISPR系;および
RNA系マスキング構築物を含む、核酸検出システム。
2.エフェクタータンパク質、トリガーRNAに結合するように設計された1種以上のガイドRNAを含むCRISPR系;
RNA系マスキング構築物;および
マスクされたRNAポリメラーゼプロモーター結合部位またはマスクされたプライマー結合部位を含む1種以上の検出アプタマー含む、ポリペプチド検出システム。
3.核酸増幅試薬をさらに含む、段落1または2のシステム。
4.前記標的分子は標的DNAであり、前記システムは標的DNAに結合し、RNAポリメラーゼプロモーターを含むプライマーをさらに含む、段落1のシステム。
5.前記CRISPR系エフェクタータンパク質はRNA標的エフェクタータンパク質である、段落1〜4の何れか一項に記載のシステム。
6.前記RNA標的エフェクタータンパク質は1つ以上のHEPNドメインを含む、段落5のシステム。
7.前記1つ以上のHEPNドメインはRxxxxHモチーフ配列を含む、段落6のシステム。
8.前記RxxxHモチーフはR{N/H/K]X1X2X3H配列を含む、段落7のシステム。
9.X1はR、S、D、E、Q、N、G、またはYであり、X2は独立してI、S、T、V、またはLであり、X3は独立してL,F、N、Y、V、I、S、D、E、またはAである、段落8のシステム。
10.前記CRISPR RNA標的エフェクタータンパク質はC2c2である、段落1〜9の何れか一項に記載のシステム。
11.前記CRISPR RNA標的エフェクタータンパク質はC2c2である、段落6のシステム。
12.前記C2c2は20kbのCas1遺伝子である、段落11のシステム。
13.前記C2c2エフェクタータンパク質は、レプトトリキア、リステリア、コリネバクター、サッテレーラ、レジオネラ、トレポネーマ、フィリファクター、ユウバクテリウム、ストレプトコッカス、乳酸桿菌、マイコプラズマ、バクテロイデス、フラビイボラ、フラボバクテリウム、スフェロケタ、アゾスピリルム、グルコナセトバクター、ナイセリア、ロゼブリア、パルビバクラム、スタフィロコッカス、ニトラチフラクター、マイコプラズマ、カンピロバクター、およびラクノスピラからなる群より選択される属の生物に由来する、段落12のシステム。
14.前記C2c2エフェクタータンパク質は、レプトトリキア・シャーイイ;レプトトリキア・ウェイディイ(Lw2);リステリア・シーリゲリ;ラクノスピラ科細菌MA2020;ラクノスピラ科細菌NK4A179;[クロストリジウム属]アミノフィラムDSM 10710;カーノバクテリウム・ガリナルムDSM 4847;カーノバクテリウム・ガリナルムDSM 4847(第二のCRISPR座位);パルディバクター・プロピオニシゲネスWB4;リステリア・ウェイヘンステファネンシスFSL R9−0317;リステリア科細菌FSL M6−0635;レプトトリキア・ウェイディイF0279;ロドバクター・カプスラータSB 1003;ロドバクター・カプスラータR121;ロドバクター・カプスラータDE442;レプトトリキア・ブッカーリスC−1013−b;ヘルビニックス・ヘミセルロシリィティカ;[ユウバクテリウム]レクターレ;ユーバクテリウム科細菌CHKCI004;ブラウティア・マルセイユ−P2398種;およびレプトトリキア・オーラルタクソン879種F0557株からなる群より選択される生物由来である、段落13のシステム。さらに12個の非限定的な例として、ラクノスピラ科細菌NK4A144;クロロフレクサス・アグレガンス;デメキナ・アウランティアカ;タラソスピラTSL5−1種;シュードブチリビブリオOR37種;ブチリビブリオYAB3001種;ブラウティア・マルセイユ−P2398;レプトトリキア・マルセイユ−P3007種;バクテロイデス・イフアエ;ポリフィロモナス科細菌KH3CP3RA;リステリア・リパリア;およびインソリティスピリルム・ペレグリヌムがある。
15.前記C2c2エフェクタータンパク質は、L.ウェイディイF0279またはL.ウェイディイF0279(Lw2)C2c2エフェクタータンパク質である、段落14のシステム。
16.前記RNA系マスキング構築物は検出可能な陽性信号の生成を抑制する、段落1〜15の何れか一項に記載のシステム。
17.前記RNA系マスキング構築物は、前記検出可能な陽性信号をマスキングするか、あるいはその代わりに検出可能な陰性信号を生成することで検出可能な陽性信号の生成を抑制する、段落16のシステム。
18.前記RNA系マスキング構築物は、レポート構築物によってコードされる遺伝子産物の生成を抑制するサイレンシングRNAを含み、前記遺伝子産物は発現すると検出可能な陽性信号を生成する、段落16のシステム。
19.前記RNA系マスキング構築物は、前記検出可能な陰性信号を生成するリボザイムであり、前記検出可能な陽性信号は前記リボザイムが失活すると生成される、段落16のシステム。
20.前記リボザイムは基質を第一の色に変換し、前記基質は前記リボザイムが失活すると第二の色に変わる、段落19のシステム。
21.前記RNA系マスキング因子はRNAアプタマーであり、かつ/またはRNA結合阻害剤である、段落16のシステム。
22.前記アプタマーまたはRNA結合阻害剤は酵素を隔離し、基質に作用することで前記酵素は前記アプタマーまたはRNA結合阻害剤から放出される際に検出可能な信号を生成する、段落21のシステム。
23.前記アプタマーは、酵素を阻害して、前記酵素が基質からの検出可能な信号の生成を触媒することを防ぐ阻害性アプタマーであり、前記RNA結合阻害剤は酵素を阻害して、前記酵素が基質からの検出可能な信号の生成を触媒することを防ぐ、段落21のシステム。
24.前記酵素はトロンビン、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、または仔ウシアルカリホスファターゼである、段落23のシステム。
25.前記酵素はトロンビンであり、前記基質はトロンビンに対してペプチド基質に共有結合したパラニトロアニリドであるか、トロンビンに対してペプチド基質に共有結合した7−アミノ−4−メチルクマリンである、段落24のシステム。
26.前記アプタマーは、前記アプタマーから放出されると結合して検出可能な信号を生成する1対の因子を隔離する、段落21のシステム。
27.前記RNA系マスキング構築物は、検出可能なリガンドおよびマスキング成分が付加されるRNAオリゴヌクレオチドを含む、段落16のシステム。
28.前記RNA系マスキング構築物は架橋分子によって凝集体中で保持されるナノ粒子を含み、前記架橋分子の少なくとも一部はRNAを含み、前記溶液は前記ナノ粒子が溶液中で分配されると色が変化する、段落16のシステム。
29.前記ナノ粒子はコロイド金属である、段落28のシステム。
30.前記コロイド金属はコロイド金である、段落29のシステム。
31.前記RNA系マスキング構築物は、結合分子によって1つ以上の消光分子に結合されて量子ドットを含み、前記結合分子の少なくとも一部はRNAを含む、段落16のシステム。
32.前記RNA系マスキング構築物は、挿入剤と複合したRNAを含み、前記挿入剤は前記RNAが切断されると吸光度が変化する、段落16のシステム。
33.前記挿入剤はピロニン−Yまたはメチレンブルーである、段落32のシステム。
34.前記検出可能なリガンドは蛍光色素分子であり、前記マスキング成分は消光分子である、段落16のシステム。
35.前記マスキング構築物は、グアニン四重鎖形成配列に結合するように設計されたRNAオリゴヌクレオチドを含み、グアニン四重鎖構造は前記マスキング構築物が切断されると前記グアニン四重鎖形成配列によって形成され検出可能な陽性信号を生成する、段落16のシステム。
36.対応する標的分子に結合するように設計された前記1種以上のガイドRNAは、合成による不一致を含む、段落1〜35の何れか一項に記載のシステム。
37.前記不一致は前記標的分子のSNPまたは他の一塩基多様性の上流または下流にある、段落36に記載のシステム。
38.前記ガイドRNAの合成による不一致または一塩基多様性は前記スペーサーの位置3、4、5、または6、好ましくは位置3にある、段落36または37の検出システム。
39.前記ガイドRNAの合成による不一致は、前記スペーサーの位置1、2、3、4、5、6、7、8、または9、好ましくは位置5にある、段落36〜38の何れか一項に記載の検出システム。
40.前記合成による不一致は、前記ガイドRNAのSNPまたは他の一塩基多様性の1、2、3、4、または5ヌクレオチド、好ましくは2ヌクレオチド上流または下流にある、段落36〜39の何れか一項に記載の検出システム。
41.前記ガイドRNAは、野生型スペーサーに対して切断されたスペーサーを含む、段落36〜40の何れか一項に記載の検出システム。
42.前記ガイドRNAは、28未満のヌクレオチド、好ましくは20〜27ヌクレオチド(その範囲の両端を含む)を含むスペーサーを含む、段落41の検出システム。
43.ガイドRNAは、20〜25ヌクレオチドまたは20〜23ヌクレオチド、好ましくは20または23ヌクレオチドからなるスペーサーを含む、段落42の検出システム。
44.前記1種以上のガイドRNAは、標的RNAまたはDNAの一塩基多型を検出する、あるいはRNA転写物の多様体をスプライシングするように設計されている、段落1〜43の何れか一項に記載の検出システム。
45.試料中のウイルスを検出する方法であって、
段落1〜44の何れか一項に記載のCRISPR系を含む1つ以上の個別の容積に1つの試料または1組の試料を分配すること;
前記1種以上のガイドRNAが1種以上の標的分子に結合することができる十分な条件で前記試料または前記1組の試料をインキュベートすること;
前記1種以上のガイドRNAの1種以上の標的分子への結合によりCRISPRエフェクタータンパク質を活性化させること(ここで、CRISPRエフェクタータンパク質を活性化させると、検出可能な陽性信号が生成されるようにRNA系マスキング構築物が修飾される);および
前記検出可能な陽性信号を検出すること(ここで、前記検出可能な陽性信号の検出は前記試料中に1種以上のウイルスが存在することを示す)を含む、方法。
46.前記試料は2種類以上のウイルスを含み、前記方法は前記2種類以上のウイルスを区別する、段落45の方法。
47.前記ガイドRNAは前記1種以上のウイルスの一塩基多様体を検出する、段落45または46の方法。
48.前記ガイドRNAは、1つ以上の合成による不一致を含む、段落47の方法。
49.前記1つ以上のCRISPR系のガイドRNAは、それぞれ1組のウイルス中のウイルスおよび/またはウイルス株を検出する汎用ウイルスガイドRNAの組を含む、段落45〜47の何れか一項に記載の方法。
50.前記ガイドRNAは集合被覆法を用いて生成される、段落49の方法。
51.ウイルスを検出する方法であって、
段落1〜36の何れか一項に記載のCRISPR系を試料に曝すこと;
前記1種以上のガイドRNAを前記1種以上の微生物に特異的な標的RNAまたは1種以上のトリガーRNAに結合させることで検出可能な陽性信号が生成されるように前記RNAエフェクタータンパク質を活性化すること;および
前記検出可能な陽性信号を検出すること(ここで、前記検出可能な陽性信号の検出は前記試料中に1種以上のウイルスが存在することを示す)を含む、方法。
52.前記CRISPR系は基質の表面にあり、前記基質は前記試料に曝されている、段落51の方法。
53.同じまたは異なるCRISPR系が前記基質の複数の個別の位置に塗布される、段落52の方法。
54.同じまたは異なるCRISPR系が前記基質の複数の個別の位置に塗布される、段落53の方法。
55.前記基質は柔軟性材料の基質である、段落52〜54の何れか一項に記載の方法。
56.前記柔軟性材料の基質は紙の基質、布の基質、または柔軟性重合体の基質である、段落55の方法。
57.前記異なるCRISPR系はそれぞれの位置で異なる微生物を検出する、段落54の方法。
58.前記基質は、採取する流体に前記基質を一時的に浸す、試験する流体を前記基質に塗布する、あるいは試験する表面を前記基質と接触させることにより受動的に前記試料に曝される、段落55の方法。
59.前記試料は生物学的試料または環境試料である、段落58の方法。
60.前記環境試料は、食品試料、飲料試料、紙の表面、布の表面、金属の表面、木材の表面、プラスチックの表面、土壌試料、淡水試料、排水試料、生理食塩水試料、大気または他の気体試料に曝したもの、またはそれらの組合せから得られる、段落59の方法。
61.前記生体試料は、組織試料、唾液、血液、血漿、血清、糞便、尿、唾液、粘液、リンパ液、滑液、脳脊髄液、腹水、胸水、血清腫、膿、あるいは皮膚または粘膜表面の拭い液から得られる、段落59の方法。
62.前記環境試料または生体試料は生の試料であり、かつ/または前記1種以上の標的分子は前記方法を適用する前に前記試料から精製または増幅されていない、段落59〜61の何れか一項に記載の方法。
63.ウイルス性疾患の大流行および/または進行を監視する方法であって、
段落1〜36の何れか一項に記載のCRISPR系を試料に曝すこと;
検出可能な陽性信号が生成されるように非同義ウイルス変異を含む1種以上の標的分子に前記1種以上のガイドRNAを結合させることによりRNAエフェクタータンパク質を活性化させること;および
前記検出可能な陽性信号を検出すること(ここで、前記検出可能な陽性信号の検出は、前記試料中に存在するウイルスの種類を示す)を含む、方法。
64.前記CRISPR系を曝すことは、1種以上のCRISPR系を1つ以上の個別の容積内に配置すること、および試料または試料の一部を前記1つ以上の個別の容積に加えることを含む、段落63の方法。
65.ウイルス抗原および/またはウイルスに特異的な抗体について試料を選別する方法であって、
段落2〜36の何れか一項のCRISPR系を試料に曝すこと(ここで、前記1種以上のアプタマーは1種以上のウイルス抗原または1種以上のウイルスに特異的な抗体に結合し、前記アプタマーは、前記1種以上のアプタマーが結合する前記1種以上のウイルス抗原または1種以上のウイルスに特異的な抗体を同定するバーコードをコードし、前記ガイドRNAは前記バーコードを検出するように設計されている);
前記1種以上のガイドRNAを前記1種以上の微生物に特異的な標的RNAまたは1種以上のトリガーRNAに結合させることで検出可能な陽性信号が生成されるように前記RNAエフェクタータンパク質を活性化すること;および
前記検出可能な陽性信号を検出すること(ここで、前記検出可能な陽性信号の検出は、前記試料中に1種以上のウイルス抗原または1種以上のウイルスに特異的な抗体が存在することを示す)ことを含む、方法。
66.前記ウイルスはDNAウイルスである、段落45〜65の何れか一項に記載の方法。
67.前記DNAウイルスは、マイオウイルス科、ポドウイルス科、サイフォウイルス科、アロヘルペスウイルス科、ヘルペスウイルス科(ヒトヘルペスウイルス、および水痘帯状疱疹ウイルスを含む)、マロコヘルペスウイルス科、リポスリクスウイルス科,ルディウイルス科、アデノウイルス科、アンプラウイルス、アスコウイルス科、アスファウイルス科(アフリカ豚コレラウイルスを含む)、バキュロウイルス科、シカウダウイルス科(Cicaudaviridae)、クラバウイルス科(Clavaviridae)、コルチコウイルス科(Corticoviridae)、フセロウイルス科、ロブロウイルス科、グッタウイルス科、ヒトロサウイルス科、イリドウイルス科、マセイレウイルス科(Maseilleviridae)、ミミウイルス科、ヌディウイルス科、ニマウイルス科、パンドラウイルス科、パピローマウイルス科、フィコドナウイルス科、プラズマウイルス科、ポリドナウイルス科、ポリオーマウイルス科(シミアンウイルス40、JCウイルス、BKウイルスを含む)、ポックスウイルス科(牛痘および天然痘を含む)、スファエロリポウイルス科(Sphaerolipoviridae)、テクティウイルス科、ツリウイルス科(Turriviridae)、ディノドナウイルス(Dinodnavirus)、サルテロプロウイルス(Salterprovirus)、リジドウイルス(Rhizidovirus)、またはこれらの組合せである、段落66の方法。
68.前記ウイルス感染は二本鎖RNAウイルス、プラス鎖RNAウイルス、マイナス鎖RNAウイルス、レトロウイルス、またはこれらの組合せによって生じる、段落45〜65の何れか一項に記載の方法。
69.前記ウイルスはコロナウイルス科ウイルス、ピコルナウイルス科ウイルス、カリシウイルス科ウイルス、フラビウイルス科ウイルス、トガウイルス科ウイルス、ボルナウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ニューモウイルス亜科、ラブドウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、オルトミクソウイルス科、またはデルタウイルスである、段落68の方法。
70.前記ウイルスはコロナウイルス、SARS、ポリオウイルス、ライノウイルス、A型肝炎、ノーウォークウイルス、黄熱ウイルス、西ナイルウイルス、C型肝炎ウイルス、デング熱ウイルス、ジカウイルス、風疹ウイルス、ロスリバーウイルス、シンドビスウイルス、チクングニアウイルス、ボルナ病ウイルス、エボラウイルス、マールブルウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ニパウイルス、ヘンドラウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ヒト呼吸器多核体ウイルス、狂犬病ウイルス、ラッサウイルス、ハンタウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、インフルエンザ、またはD型肝炎ウイルスである、段落68の方法。
71.試料中の1種以上の微生物を検出する方法であって、
試料を段落1〜44の何れかによる核酸検出システムに接触させること;および
前記接触させた試料を側流免疫クロマトグラフアッセイにかけることを含む、方法。
72.前記核酸検出システムは、第一の分子および第二の分子を含むRNA系マスキング構築物を含み、前記側流免疫クロマトグラフアッセイは、好ましくは横型フローストリップ表面の個別の検出部位で前記第一の分子および第二の分子を検出することを含む、段落71による方法。
73.前記第一の分子および前記第二の分子は、前記第一または第二の分子を認識する抗体に結合することで検出され、前記結合分子を好ましくはサンドイッチ抗体により検出する、段落72による方法。
74.前記横型フローストリップは、前記第一の分子に向けられた上流の第一の抗体、および前記第二の分子に向けられた下流の第二の抗体を含み、前記標的核酸が前記試料中に存在しない場合は未切断のRNA系マスキング構築物が前記第一の抗体と結合し、前記標的核酸が前記試料中に存在する場合は切断されたRNA系マスキング構築物が前記第一の抗体と前記第二の抗体に結合する、段落72または73による方法。
75.ウイルスを検出する方法であって、
試料を対象者から得ること(ここで、前記試料は尿、血清、血液、または唾液である);
前記試料RNAを増幅すること;
前記試料を、エフェクタータンパク質、対応するウイルスに特異的な標的分子に結合するように設計された1種以上のガイドRNA、およびRNA系マスキング構築物と混合すること;
前記1種以上のガイドRNAを前記1種以上のウイルスに特異的な標的分子に結合させることで前記RNAエフェクタータンパク質を活性化すること(ここで、前記CRISPRエフェクタータンパク質を活性化させると、検出可能な陽性信号が生成されるように前記RNA系マスキング構築物が修飾される);および
前記信号を検出すること(ここで、前記信号の検出は前記ウイルスが存在することを示す)ことを含み、
前記方法は、前記試料からRNAを抽出する工程を含まない、方法。
76.前記増幅工程は、2時間、1時間、30分間、20分間、および10分間からなる群より選択される継続時間である、段落75の方法。
77.前記検出工程は、3時間、2時間、1時間、30分間、20分間、および10分間からなる群より選択される継続時間である、段落75の方法。
78.検出に必要な試料の容積は100μl〜1μlである、段落75の方法。
79.前記ウイルスはジカウイルスである、段落75の方法。
80.前記試料は2種類以上のウイルスを含み、前記2種類以上のウイルスを区別する、段落75の方法。
81.前記RNA系マスキング構築物は含む、段落75の方法。
[実施例]
実施例1 一般試験規約
2工程反応:
実施例2 レプトトリキア・ウェイディイ由来のC2C2はDNAとRNAの非常に高感度で特異的な検出を媒介する
方法
C2c2座位のクローニングおよび発現させるタンパク質
細菌による生体内C2c2効率アッセイ
核酸標的およびcrRNAの調製
NASBA等温増幅
リコンビナーゼポリメラーゼ増幅
LwC2c2タンパク質の精製
LwC2c2の副次検出
TaqManプローブによる定量PCR(qPCR)分析
SYBRグリーンIIを用いたリアルタイムRPA
レンチウイルスの調製および処理
ジカヒト血清試料の単離およびcDNA精製
ヒトの唾液からのゲノムDNA抽出
冷凍乾燥および紙への載置
細菌ゲノムDNAの抽出
デジタル液滴PCR定量
ヒト遺伝子型決定用の合成基準
腫瘍変異体無細胞DNA(cfDNA)の検出
蛍光度データの分析
ここで、AiおよびBiはそれぞれ、所与の個体についてアレルAまたはアレルBを感知するcrRNAのi個の技術的に同じ試料に対するSHERLOCK強度値を指す。典型的にはcrRNAにつき4つの技術的に同じ試料があるので、mおよびnは4と等しく、分母は所与のSNP座位および個体に対してcrRNA SHERLOCK強度値の8個すべての合計に等しい。2個のcrRNAがあるので、1つの個体に対するこれらcrRNAのそれぞれのcrRNA比平均は常に2である。従って、ホモ接合性の理想的な場合では、陽性アレルcrRNAに関する平均crRNA比は2であり、陰性アレルcrRNAに関する平均crRNA比はゼロである。ヘテロ接合性の理想的な場合では、2つのcrRNAのそれぞれの平均crRNA比は1である。
LwCas13a切断要件の特徴付け
リコンビナーゼポリメラーゼ増幅(RPA)および他の等温増幅法についての考察
1)Cas13a検出は定量的である(図15)が、リコンビナーゼが利用可能なすべてのATPを使ってしまうとすぐに飽和するためリアルタイムRPA定量は困難な場合がある。増幅を循環させることができるのでリアルタイムPCRは定量的であるが、RPAは増幅率を厳しく管理する機構を持たない。例えば、利用可能なマグネシウムまたはプライマーの濃度を低下させる、反応温度を下げる、あるいは効率のないプライマーを設計するなど、何らかの調節をして増幅速度を低下させてもよい。図31、図32、および図52など定量的SHERLOCKのいくつかの例を見たが、必ずしもこれに当てはまらず、鋳型に依存している。
2)RPA効率はプライマー設計に敏感な場合がある。製造者は、典型的には、平均GC含有量(40〜60%)で効率的なリコンビナーゼ結合を確実にするために長いプライマーを設計すること、および非常に高感度なプライマー対を見つけるために100プライマー対までを選別することを推奨する。本発明者らは、SHERLOCKについて、1分子感度でアトモル試験を達成するのに2つのプライマー対のみを設計しなければならないことを見出した。この強固さは、増幅産物の増幅での何らかの非効率性を相殺する構成的に活性なCas13a副次活性による信号のさらなる増幅によるものと思われる。この品質は、特に図34の細菌性病原体の同定にとって重要である。RPAには融解工程が含まれないので、細菌ゲノムの16S rRNA遺伝子部位など、非常に構造化された領域を増幅するには様々な問題があった。従って、プライマーの二次構造は1つの問題になり、増幅効率と感度を制限する。本明細書で開示される実施形態は、これらRPAに特異的な問題にも関わらずCas13aからのさらなる信号増幅のために成功していると思われる。
3)効率的なRPAのためには増幅配列の長さは短く(100〜200bp)なければならない。ほとんどの用途で、これは有意な問題ではなくおそらく利点ですらある(例えば、平均断片の大きさが160bpであるcfDNA検出)。例えば、汎用プライマーが細菌の検出に望ましい場合、および識別するSNPが広い領域に亘って広がっている場合など、増幅産物の長さが長いことが重要なことがある。
遺伝子操作による不一致の設計
合成基準を用いたSHERLOCKによる遺伝子型決定
SHERLOCKは、価格が手頃な適応可能なCRISPR−Dxプラットフォームである
結果
アッセイは液体中または紙の表面で高感度なウイルス検出が可能である
細菌性病原体の区別および遺伝子の区別
CRISPR RNA誘導RNA分解酵素の1塩基による不一致の特異性
唾液から精製したDNAを用いた高速遺伝子型決定
低アレル画分のcfDNAにおける癌性変異の検出
考察
CRISPR−Cas13a/C2c2による核酸検出:アトモル感度および一塩基特異性
実施例3 C2c2は感染を防ぎ、リンパ球性脈絡髄膜炎(LCMV)の複製を低下させる
実施例4 Cas13標的ガイドのためのLCMVの全ゲノム選別
実施例5 ジカcDNA、RNA、およびウイルス粒子の検出限界の決定
実施例6 デング熱ウイルスのSHERLOCKパネル
実施例7 様々なフラビウイルスのSHERLOCKパネル
実施例8 CRISPR−Cas13aによるウイルス診断
実施例8 方法
実施例9 プログラム可能なCas13に基づく抗ウイルス治療法およびコンパニオン診断法
参考文献
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実施例10 ウイルス性下痢疾患のCas13a/C2c2診断法の向上
ウイルス性病原体の検出用の比色分析読み出しの開発
下痢性疾患に対するウイルス性病原体の多重診断の開発
実施例11 体液から直接ウイルス検出をするためのHUDSON試験規約の使用
材料および方法
考察
●活性の高いcrRNAでの1つのさらなる不一致は、強力な識別に対して十分に活性を低下させない場合があり、いくつかのcrRNAで観察された。可能性のある解決としては、1)検出反応液に加える前にRPA生成物を希釈すること、あるいは2)低いcrRNA濃度を用いることが挙げられる。
●(鋳型の二次構造の変化により)RPA時に1つのアレルが他のアレルよりも優先的に増幅される場合、これはSHERLOCKの出力を偏らせる場合がある。本発明者らはこれを観察していないが、可能性がある。
●RNAの不安定な対合により、crRNAによっては、ワトソン・クリック型塩基対合の非存在下で弱く結合することがある。これは、本発明者らのA>GまたはG>A変異のいくつかで観察された(例えば、USA935)。crRNAの「U」は由来または祖先ヌクレオチドの何れとも結合することができる。しかしながら、このシナリオでも2つのアレルを区別するのは容易である。というのは、G標的crRNAは、Aと対合しないCヌクレオチドを含んでいるからである。
***
Claims (44)
- エフェクタータンパク質、および対応する標的分子に結合するように設計された1種以上のガイドRNAを含むCRISPR系;および
RNA系マスキング構築物を含み、
前記標的分子は1種以上のウイルス標的分子を含む、核酸検出システム。 - エフェクタータンパク質、およびトリガーRNAに結合するように設計された1種以上のガイドRNAを含むCRISPR系;
RNA系マスキング構築物;および
マスクされたRNAポリメラーゼプロモーター結合部位またはマスクされたプライマー結合部位を含む1種以上の検出アプタマーを含む、ポリペプチド検出システム。 - 試料中のウイルスを検出する方法であって、
請求項1または2のCRISPR系を含む1つ以上の個別の容積に1つの試料または1組の試料を分配すること;
前記1種以上のガイドRNAが前記1種以上の標的分子に結合することができる十分な条件で前記試料または前記1組の試料をインキュベートすること;
前記1種以上のガイドRNAの前記1種以上の標的分子への結合により前記CRISPRエフェクタータンパク質を活性化させること(ここで、前記CRISPRエフェクタータンパク質を活性化させると、検出可能な陽性信号が生成されるように前記RNA系マスキング構築物が修飾される);および
前記検出可能な陽性信号を検出すること(ここで、前記検出可能な陽性信号の検出は前記試料中に1種以上のウイルスが存在することを示す)を含む、方法。 - 前記試料は2種類以上のウイルスを含み、前記方法は前記2種類以上のウイルスを区別する、請求項3に記載の方法。
- 前記ガイドRNAは前記1種以上のウイルスの一塩基多様体を検出する、請求項3または4に記載の方法。
- 前記ガイドRNAは1つ以上の合成による不一致をさらに含む、請求項5に記載の方法。
- 前記1つ以上のCRISPR系のガイドRNAは、それぞれ1組のウイルス中のウイルスおよび/またはウイルス株を検出する汎用ウイルスガイドRNAの組を含む、請求項3〜5の何れか一項に記載に記載の方法。
- 前記ガイドRNAは集合被覆法を用いて生成される、請求項7に記載の方法。
- ウイルスを検出する方法であって、
請求項1または2の何れか一項に記載のCRISPR系を試料に曝すこと;
前記1種以上のガイドRNAを前記1種以上の微生物に特異的な標的RNAまたは1種以上のトリガーRNAに結合させることで検出可能な陽性信号が生成されるようにRNAエフェクタータンパク質を活性化すること;および
前記検出可能な陽性信号を検出すること(ここで、前記検出可能な陽性信号の検出は前記試料中に1種以上のウイルスが存在することを示す)を含む、方法。 - 前記CRISPR系は基質の表面にあり、前記基質は前記試料に曝されている、請求項9に記載の方法。
- 同じまたは異なるCRISPR系が前記基質の複数の個別の位置に塗布される、請求項10に記載の方法。
- 同じまたは異なるCRISPR系が前記基質の複数の個別の位置に塗布される、請求項11に記載の方法。
- 前記基質は柔軟性材料の基質である、請求項10〜12の何れかに記載の方法。
- 前記柔軟性材料の基質は、紙の基質、布の基質、または柔軟性重合体の基質である、請求項13に記載の方法。
- 前記異なるCRISPR系はそれぞれの位置で異なる微生物を検出する、請求項12に記載の方法。
- 前記基質は、採取する流体に前記基質を一時的に浸す、試験する流体を前記基質に塗布する、あるいは試験する表面を前記基質と接触させることにより受動的に前記試料に曝される、請求項13に記載の方法。
- 前記試料は生体試料または環境試料である、請求項16に記載の方法。
- 前記環境試料は、食品試料、飲料試料、紙の表面、布の表面、金属の表面、木材の表面、プラスチックの表面、土壌試料、淡水試料、排水試料、生理食塩水試料、大気または他の気体試料に曝したもの、またはそれらの組合せから得られる、請求項17に記載の方法。
- 前記生体試料は、組織試料、唾液、血液、血漿、血清、糞便、尿、唾液、粘液、リンパ液、滑液、脳脊髄液、腹水、胸水、血清腫、膿、あるいは皮膚または粘膜表面の拭い液から得られる、請求項17に記載の方法。
- 前記環境試料または生体試料は生の試料であり、かつ/または前記1つ以上の標的分子は前記方法を適用する前に前記試料から精製または増幅されていない、請求項17〜19の何れか一項に記載に記載の方法。
- ウイルス性疾患の大流行および/または進行を監視する方法であって、
請求項1または2のCRISPR系を試料に曝すこと;
検出可能な陽性信号が生成されるように非同義ウイルス変異を含む前記1つ以上の標的配列に前記1種以上のガイドRNAを結合させることによりRNAエフェクタータンパク質を活性化させること;および
前記検出可能な陽性信号を検出すること(ここで、前記検出可能な陽性信号の検出は、前記試料中に存在するウイルス株の種類を示す)を含む、方法。 - 前記CRISPR系を曝すことは、1種以上のCRISPR系を1つ以上の個別の容積内に配置すること、および試料または試料の一部を前記1つ以上の個別の容積に加えることを含む、請求項21に記載の方法。
- ウイルス抗原および/またはウイルスに特異的な抗体について試料を選別する方法であって、
請求項2のCRISPR系を試料に曝すこと(ここで、前記1種以上のアプタマーは1種以上のウイルス抗原または1種以上のウイルスに特異的な抗体に結合し、前記アプタマーは、前記1種以上のアプタマーが結合する前記1種以上のウイルス抗原または1種以上のウイルスに特異的な抗体を同定するバーコードをコードし、前記ガイドRNAは前記バーコードを検出するように設計されている);
前記1種以上のガイドRNAを前記1種以上の微生物に特異的な標的RNAまたは1種以上のトリガーRNAに結合させることで検出可能な陽性信号が生成されるように前記RNAエフェクタータンパク質を活性化すること;および
前記検出可能な陽性信号を検出すること(ここで、前記検出可能な陽性信号の検出は、前記試料中に1種以上のウイルス抗原または1種以上のウイルスに特異的な抗体が存在することを示す)を含む、方法。 - 前記ウイルスはDNAウイルスである、請求項3〜23の何れか一項に記載に記載の方法。
- 前記DNAウイルスは、マイオウイルス科、ポドウイルス科、サイフォウイルス科、アロヘルペスウイルス科、ヘルペスウイルス科(ヒトヘルペスウイルス、および水痘帯状疱疹ウイルスを含む)、マロコヘルペスウイルス科、リポスリクスウイルス科,ルディウイルス科、アデノウイルス科、アンプラウイルス科、アスコウイルス科、アスファウイルス科(アフリカ豚コレラウイルスを含む)、バキュロウイルス科、シカウダウイルス科(Cicaudaviridae)、クラバウイルス科(Clavaviridae)、コルチコウイルス科(Corticoviridae)、フセロウイルス科、グロブロウイルス科、グッタウイルス科、ヒトロサウイルス科、イリドウイルス科、マセイレウイルス科(Maseilleviridae)、ミミウイルス科、ヌディウイルス科、ニマウイルス科、パンドラウイルス科、パピローマウイルス科、フィコドナウイルス科、プラズマウイルス科、ポリドナウイルス科、ポリオーマウイルス科(シミアンウイルス40、JCウイルス、BKウイルスを含む)、ポックスウイルス科(牛痘および天然痘を含む)、スファエロリポウイルス科(Sphaerolipoviridae)、テクティウイルス科、ツリウイルス科(Turriviridae)、ディノドナウイルス(Dinodnavirus)、サルテロプロウイルス(Salterprovirus)、リジドウイルス(Rhizidovirus)、またはこれらの組合せである、請求項24に記載の方法。
- 前記ウイルス感染は二本鎖RNAウイルス、プラス鎖RNAウイルス、マイナス鎖RNAウイルス、レトロウイルス、またはこれらの組合せによって生じる、請求項3〜23の何れか一項に記載に記載の方法。
- 前記ウイルスはコロナウイルス科ウイルス、ピコルナウイルス科ウイルス、カリシウイルス科ウイルス、フラビウイルス科ウイルス、トガウイルス科ウイルス、ボルナウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ニューモウイルス亜科、ラブドウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、オルトミクソウイルス科、またはデルタウイルスである、請求項26に記載の方法。
- 前記ウイルスはコロナウイルス、SARS、ポリオウイルス、ライノウイルス、A型肝炎、ノーウォークウイルス、黄熱ウイルス、西ナイルウイルス、C型肝炎ウイルス、デング熱ウイルス、ジカウイルス、風疹ウイルス、ロスリバーウイルス、シンドビスウイルス、チクングニアウイルス、ボルナ病ウイルス、エボラウイルス、マールブルウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ニパウイルス、ヘンドラウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ヒト呼吸器多核体ウイルス、狂犬病ウイルス、ラッサウイルス、ハンタウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、インフルエンザ、またはD型肝炎ウイルスである、請求項26に記載の方法。
- 試料中の1種以上の微生物を検出する方法であって、
試料を請求項1または2の何れかによる核酸検出システムに接触させること;および
前記接触させた試料を側流免疫クロマトグラフアッセイにかけることを含む、方法。 - 前記核酸検出システムは、第一の分子および第二の分子を含むRNA系マスキング構築物を含み、前記側流免疫クロマトグラフアッセイは、好ましくは横型フローストリップ表面の個別の検出部位で前記第一の分子および第二の分子を検出することを含む、請求項29に記載の方法。
- 前記第一の分子および前記第二の分子は、前記第一または第二の分子を認識する抗体に結合し、かつ前記結合した分子を好ましくはサンドイッチ抗体により検出することで検出される、請求項30に記載の方法。
- 前記横型フローストリップは、前記第一の分子に向けられた上流の第一の抗体、および前記第二の分子に向けられた下流の第二の抗体を含み、前記標的核酸が前記試料中に存在しない場合は未切断のRNA系マスキング構築物が前記第一の抗体と結合し、前記標的核酸が前記試料中に存在する場合は切断されたRNA系マスキング構築物が前記第一の抗体と前記第二の抗体の両方に結合する、請求項30または31に記載の方法。
- ウイルスを検出する方法であって、
試料を対象者から得ること(ここで、前記試料は尿、血清、血液、または唾液である);
前記試料RNAを増幅すること;
前記試料を、エフェクタータンパク質、対応するウイルスに特異的な標的分子に結合するように設計された1種以上のガイドRNA、およびRNA系マスキング構築物と混合すること;
前記1種以上のガイドRNAを前記1種以上のウイルスに特異的な標的分子に結合させることで前記RNAエフェクタータンパク質を活性化すること(ここで、前記CRISPRエフェクタータンパク質を活性化させると、検出可能な陽性信号が生成されるように前記RNA系マスキング構築物が修飾される);および
前記信号を検出すること(ここで、前記信号の検出は前記ウイルスが存在することを示す)ことを含み、
前記方法は、前記試料からRNAを抽出する工程を含まない、方法。 - 前記増幅工程は2時間、1時間、30分間、20分間、および10分間からなる群より選択される継続時間である、請求項33に記載の方法。
- 前記検出工程は3時間、2時間、1時間、30分間、20分間、および10分間からなる群より選択される継続時間である、請求項33に記載の方法。
- 検出に必要な試料の容積は100μl〜1μlである、請求項33に記載の方法。
- 前記ウイルスはジカウイルスである、請求項33に記載の方法。
- 前記試料は2種類以上のウイルスを含み、前記2種類以上のウイルスを区別する、請求項33に記載の方法。
- 前記RNA系マスキング構築物は、検出可能なリガンドおよびマスキング成分が付加されるRNAオリゴヌクレオチドを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記方法は、前記試料RNAを増幅する前にヌクレアーゼ不活性工程およびウイルス不活性工程をさらに含む、請求項33に記載の方法。
- 前記ヌクレアーゼ不活性工程は37℃〜50℃の範囲の温度で行われる、請求項40に記載の方法。
- 前記ヌクレアーゼ不活性工程は、5分間、10分間、15分間、および20分間から選択される継続時間である、請求項40に記載の方法。
- 前記ウイルス不活性工程は64℃〜95℃の範囲の温度で行われる、請求項40に記載の方法。
- 前記ウイルス不活性工程は5分間である、請求項40に記載の方法。
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