JP2019531763A - 遺伝子発現をモジュレートするための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国仮出願第62/384,603号(2016年9月7日提出)、同第62/416,501号(2016年11月2日提出)、同第62/439,327号(2016年12月27日提出)および同第62/542,703号(2017年8月8日提出)に対する優先権およびそれによる利益を主張する。これらの出願のそれぞれの内容は、参考により本明細書に援用される。
多くの疾患は、ある特定の遺伝子の発現の調節の欠陥によって引き起こされる。
特に、本開示は、遺伝子発現、細胞への送達(例えば、哺乳動物体細胞などの哺乳動物細胞;例えば、細胞膜を通る送達)をモジュレートするための様々な薬剤、組成物、および方法、ならびに関連する処置方法を提供する。本発明者らの知識に対して、本開示は、アンカー配列媒介接続(conjunction)を物理的に破壊する、および/または改変する部位特異的薬剤の初めての開示を提供する。本開示はまた、特に、遺伝的および/またはエピジェネティック的方法によってアンカー配列媒介接続を破壊する、および/または改変するように作用する部位特異的薬剤も提供する。
本明細書で使用される場合、用語「アンカー配列」とは、アンカー配列媒介接続、例えば、ループを形成するために十分に結合する接続核形成剤(例えば、核形成タンパク質)によって認識される配列を指す。一部の実施形態では、アンカー配列は、1つまたは複数のCTCF結合モチーフを含む。一部の実施形態では、アンカー配列は、遺伝子コード領域内に位置しない。一部の実施形態では、アンカー配列は、遺伝子間領域内に位置する。一部の実施形態では、アンカー配列は、エンハンサーまたはプロモーターのいずれかの中に位置しない。一部の実施形態では、アンカー配列は、任意の転写開始部位から少なくとも400bp、少なくとも450bp、少なくとも500bp、少なくとも550bp、少なくとも600bp、少なくとも650bp、少なくとも700bp、少なくとも750bp、少なくとも800bp、少なくとも850bp、少なくとも900bp、少なくとも950bp、または少なくとも1kb離れて位置する。一部の実施形態では、アンカー配列は、ゲノムインプリンティング、単一対立遺伝子発現、および/または単一対立遺伝子エピジェネティックマークを伴わない領域内に位置する。本開示の一部の実施形態では、他のアンカー配列(例えば、異なる文脈で接続核形成剤(例えば、CTCF)結合モチーフを含有してもよい配列)を標的化することなく、特定の1つまたは複数のアンカー配列を特異的に標的化することができる技術が提供される;そのような標的化されたアンカー配列を、「標的アンカー配列」と呼ぶことができる。一部の実施形態では、標的アンカー配列の配列および/または活性はモジュレートされるが、標的化されたアンカー配列と同じ系(例えば、同じ細胞中、および/または一部の実施形態では、同じ核酸分子上、例えば、同じ染色体上)に存在してもよい1つまたは複数の他のアンカー配列の配列および/または活性はモジュレートされない。
本明細書に記載されている組成物は、例えば、DNA、例えば、ゲノムDNA中のアンカー配列媒介接続を改変することにより、2次元クロマチン構造(例えば、当業者であれば理解するように、直鎖よりも高次の構造を有するものとして2次元で図示することができるアンカー配列媒介接続)を変化させて、対象における遺伝子発現をモジュレートする。
一部の実施形態では、アンカー配列媒介接続は、1つまたは複数のアンカー配列、1つまたは複数の遺伝子、およびエンハンシングまたはサイレンシング配列などの1つまたは複数の転写制御配列を含む。一部の実施形態では、転写制御配列は、アンカー配列媒介接続の内部、部分的に内部、または外部にある。
それぞれのアンカー配列媒介接続は、1つまたは複数のアンカー配列、例えば、複数を含む。アンカー配列を操作するか、または変化させて、天然に存在するループを破壊するか、または新しいループを形成させる(例えば、外因性ループを形成させるか、または外因性もしくは変化したアンカー配列を有する天然に存在しないループを形成させる、図3、4、および5を参照されたい)ことができる。そのような変更は、DNAの2次元構造を変化させることによって遺伝子発現をモジュレートし、例えば、それによって、標的遺伝子が遺伝子調節および制御因子(例えば、エンハンシングおよびサイレンシング/抑制配列)と相互作用する能力をモジュレートする。一部の実施形態では、クロマチン構造を、アンカー配列媒介接続のアンカー配列内の1つまたは複数のヌクレオチドを置換、付加または欠失させることによって改変する。
一部の実施形態では、アンカー配列媒介接続は、1つまたは複数、例えば、2、3、4、5個またはそれよりも多くの遺伝子を含む。
一部の実施形態では、標的遺伝子の発現は、アンカー配列媒介接続と付随する1つまたは複数の転写制御配列によって調節、モジュレート、または影響される。一部の実施形態では、アンカー配列媒介接続は、1つまたは複数の付随する遺伝子および1つまたは複数の転写制御配列を含む。例えば、標的遺伝子と1つまたは複数の転写制御配列は、少なくとも部分的には、アンカー配列媒介接続、例えば、1型アンカー配列媒介接続の内部に位置する。図6を参照されたい。図6に記載されるアンカー配列媒介接続を、「1型、EPサブタイプ」と呼ぶこともできる。
一部の実施形態では、標的遺伝子の発現は、アンカー配列媒介接続に付随するが、アンカー配列媒介接続のために接近できない1つまたは複数の転写制御配列によって調節、モジュレート、または影響される。例えば、遺伝子に付随するアンカー配列媒介接続は、1つまたは複数の転写制御配列が遺伝子の発現を調節する、モジュレートする、またはそれに影響する能力を破壊する。転写制御配列は、遺伝子から離れていてもよく、例えば、少なくとも部分的に、アンカー配列媒介接続に対して、遺伝子とは反対側に、例えば、内部または外部に存在する。例えば、遺伝子は、アンカー配列媒介接続の近接性のため、転写制御配列に接近できない。一部の実施形態では、1つまたは複数のエンハンシング配列は、アンカー配列媒介接続、例えば、2型アンカー配列媒介接続によって遺伝子から隔てられている。図6を参照されたい。
一部の実施形態では、標的遺伝子の発現は、アンカー配列媒介接続に付随するが、互いにアンカー配列媒介接続の同じ側に必ずしも位置しない1つまたは複数の転写制御配列によって調節、モジュレート、または影響される。例えば、アンカー配列媒介接続は、1つまたは複数の遺伝子に付随するし、1つまたは複数の転写制御配列は、少なくとも部分的には、アンカー配列媒介接続の内部および外部に存在する。一部の実施形態では、1つまたは複数のエンハンシング配列は、アンカー配列媒介接続の内部に存在し、1つまたは複数の抑制シグナル、例えば、サイレンシング配列は、アンカー配列媒介接続、例えば、3型アンカー配列媒介接続の外部に存在する。図6を参照されたい。
一部の実施形態では、標的遺伝子の発現は、アンカー配列媒介接続に付随するが、アンカー配列媒介接続の内部に必ずしも位置しない1つまたは複数の転写制御配列によって調節、モジュレート、または影響される。例えば、アンカー配列媒介接続は、1つまたは複数の遺伝子に付随し、1つまたは複数の転写制御配列は、少なくとも部分的には、アンカー配列媒介接続、例えば、4型アンカー配列媒介接続の内部および外部に存在する。図6を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物、薬剤、融合分子、または他の分子は、本明細書に記載されている1つまたは複数の標的化部分を含む。標的化部分は、下記:少なくとも1つの外因性アンカー配列;接続核形成分子に対する結合親和性を変化させることなどによる、少なくとも1つの接続核形成分子結合部位の変更;CTCF結合モチーフなどの少なくとも1つの共通ヌクレオチド配列の向きの変化;およびCTCF結合モチーフなどの、少なくとも1つのアンカー配列中の置換、付加または欠失のうちの少なくとも1つの変更のためにアンカー配列媒介接続を標的にすることができる。
一部の実施形態では、標的化部分は、核酸配列を含む。一部の実施形態では、核酸配列は、遺伝子または発現産物をコードする。
核酸配列は、ヌクレオシド、例えば、プリンまたはピリミジン、例えば、アデニン、シトシン、グアニン、チミンおよびウラシルを含んでもよい。一部の実施形態では、核酸配列は、1つまたは複数のヌクレオシドアナログを含む。ヌクレオシドアナログとしては、限定されるものではないが、5−フルオロウラシル;5−ブロモウラシル、5−クロロウラシル、5−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、4−アセチルシトシン、4−メチルベンズイミダゾール、5−(カルボキシヒドロキシルメチル)ウラシル、5−カルボキシメチルアミノメチル−2−チオウリジン、5−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、ジヒドロウリジン、ベータ−D−ガラクトシルケオシン、イノシン、N6−イソペンテニルアデニン、1−メチルグアニン、1−メチルイノシン、2,2−ジメチルグアニン、2−メチルアデニン、2−メチルグアニン、3−メチルシトシン、5−メチルシトシン、N6−アデニン、7−メチルグアニン、5−メチルアミノメチルウラシル、5−メトキシアミノメチル−2−チオウラシル、ベータ−D−マンノシルケオシン、5’−メトキシカルボキシメチルウラシル、5−メトキシウラシル、2−メチルチオ−N6−イソペンテニルアデニン、ウラシル−5−オキシ酢酸(v)、ワイブトキソシン、プソイドウラシル、ケオシン、2−チオシトシン、5−メチル−2−チオウラシル、2−チオウラシル、4−チオウラシル、5−メチルウラシル、ウラシル−5−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−5−オキシ酢酸(v)、5−メチル−2−チオウラシル、3−(3−アミノ−3−N−2−カルボキシプロピル)ウラシル、(acp3)w、2,6−ジアミノプリン、3−ニトロピロール、イノシン、チオウリジン、クエオシン、ワイオシン、ジアミノプリン、イソグアニン、イソシトシン、ジアミノピリミジン、2,4−ジフルオロトルエン、イソキノリン、ピロロ[2,3−β]ピリジン、およびプリンまたはピリミジン側鎖と塩基対を形成することができる任意の他のものなどのヌクレオシドアナログが挙げられる。
一部の実施形態では、標的化部分は、核酸配列、例えば、ガイドRNA(gRNA)を含む。一部の実施形態では、標的化部分は、ガイドRNAまたはガイドRNAをコードする核酸を含む。gRNA短鎖合成RNAは、Cas9結合にとって必要な「足場」配列およびゲノム標的のためのユーザーにより定義された約20ヌクレオチドの標的化配列から構成される。実際には、ガイドRNA配列は、一般に、17〜24ヌクレオチド(例えば、19、20、または21ヌクレオチド)の長さを有するように設計され、標的化された核酸配列と相補的である。カスタムgRNA生成器およびアルゴリズムは、有効なガイドRNAの設計における使用のために商業的に入手可能である。遺伝子編集はまた、天然に存在するcrRNA−tracrRNA複合体を模倣し、tracrRNA(ヌクレアーゼに結合するため)と、少なくとも1つのcrRNA(編集のために標的化された配列にヌクレアーゼを駆動するため)との両方を含有する操作された(合成)単一RNA分子である、キメラ「単一ガイドRNA」(「sgRNA」)を使用して達成されている。化学的に改変されたsgRNAもまた、ゲノム編集において有効であることが示されている;例えば、Hendelら(2015年)Nature Biotechnol.、985〜991頁を参照されたい。
一部の実施形態では、ベクター、例えば、ウイルスベクターは、標的化部分、例えば、接続核形成分子をコードする核酸を含む。
ある特定のRNA剤は、RNA干渉(RNAi)の生物学的プロセスにより遺伝子発現を阻害することができる。RNAi分子は、RNAまたは典型的には、15〜50塩基対(約18〜25塩基対など)を含有し、細胞内の発現される標的遺伝子中のコード配列と同一の(相補的な)またはほぼ同一の(実質的に相補的な)核酸塩基配列を有するRNA様構造を含む。RNAi分子としては、限定されるものではないが、低分子干渉RNA(siRNA)、二本鎖RNA(dsRNA)、マイクロRNA(miRNA)、低分子ヘアピンRNA(shRNA)、メロ二本鎖(meroduplex)、およびDicer基質(米国特許第8,084,599号、第8,349,809号および第8,513,207号)が挙げられる。一実施形態では、本開示は、本明細書に記載されているポリペプチド、例えば、接続核形成分子またはエピジェネティック改変剤をコードする遺伝子の発現を阻害するための組成物を含む。
一部の実施形態では、標的化部分は、ペプチドまたはタンパク質部分、例えば、DNA結合タンパク質、CRISPR成分タンパク質、接続核形成分子、ドミナントネガティブ接続核形成分子、エピジェネティック改変剤、またはその任意の組合せを含む。
一部の実施形態では、標的化部分は、タンパク質のDNA結合ドメインを含む。DNA結合タンパク質は、DNAへの結合において重要な役割を果たす異なる構造モチーフを有する。
一部の実施形態では、標的化部分(例えば、部位特異的標的化部分)は、遺伝子編集システムの1つまたは複数の成分を含む。本明細書を読む当業者であれば理解できるように、また、本明細書でさらに説明されるように、遺伝子編集システムの成分を、限定されるものではないが、遺伝子編集などの様々な状況において使用することができる。例えば、そのような成分を使用して、標的アンカー配列を物理的に改変する、遺伝的に改変する、および/またはエピジェネティックに改変する薬剤を標的にすることができる。
一部の実施形態では、標的化部分は、置換、付加および/または欠失のためにアンカー配列媒介接続の1つまたは複数のヌクレオチドを標的にする。例示的な遺伝子編集システムとしては、クラスター化調節介在ショートパリンドロームリピート(CRISPR)システム、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、および転写活性化因子様エフェクターに基づくヌクレアーゼ(TALEN)が挙げられる。ZFN、TALEN、およびCRISPRに基づく方法は、例えば、Gajら、Trends Biotechnol. 31巻、7号(2013年):397〜405頁に記載されている;遺伝子編集のCRISPR法は、例えば、Guanら、Application of CRISPR-Cas system ingene therapy: Pre-clinical progress in animal model. DNA Repair 2016年7月30日[印刷前に電子出版された];Zhengら、Precise gene deletion and replacementusing the CRISPR/Cas9 system in human cells. BioTechniques、57巻、3号、2014年9月、115〜124頁に記載されている。
一部の実施形態では、部位特異的gRNAは、構造I:
(I)X−Y−Z
(式中、XおよびZは、それぞれ、標的CTCF結合モチーフのための5’および3’部位特異的標的化配列であり、Yは、
(a)配列番号1の配列と相補的なRNA配列;
(b)配列番号1の配列と相補的なRNA配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%同一であるRNA配列;
(c)少なくとも1、2、3、4、5個であるが、15、12または10個未満のヌクレオチドの付加、置換または欠失を有する配列番号1の配列と相補的なRNA配列;
(d)配列番号2の配列と相補的なRNA配列;
(e)配列番号2の配列と相補的なRNA配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%同一であるRNA配列;
(f)少なくとも1、2、3、4、5個であるが、15、12または10個未満のヌクレオチドの付加、置換または欠失を有する配列番号2の配列と相補的なRNA配列
から選択される)
の配列を含む。
一部の実施形態では、標的化部分は、接続核形成分子、接続核形成分子をコードする核酸、またはその組合せを含む。一部の実施形態では、アンカー配列媒介接続は、第1のアンカー配列に結合した第1の接続核形成分子、非連続的な第2のアンカー配列に結合した第2の接続核形成分子、および第1と第2の接続核形成分子の間の会合によって媒介される。一部の実施形態では、接続核形成分子は、例えば、競合的結合によって、内因性接続核形成分子の、その結合部位への結合を破壊することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物、薬剤、および/または融合分子は、1つまたは複数の異種部分を含んでもよい。異種部分は、エフェクター(例えば、薬物、低分子)、タグ(例えば、フルオロフォア、KillerRedなどの光感受性薬剤)、または本明細書に記載されている編集部分もしくは標的化部分のいずれかであってもよい。
異種部分は、エフェクター活性を有するエフェクター部分であってもよい。エフェクター部分は、生物活性をモジュレートする、例えば、酵素活性、遺伝子発現、細胞シグナル伝達、および細胞または臓器機能を増加または減少させることができる。エフェクター活性はまた、転写または翻訳などの、調節因子の活性をモジュレートするための結合調節タンパク質を含んでもよい。エフェクター活性はまた、本明細書に記載されている活性化因子または阻害剤(または「ネガティブエフェクター」)機能を含んでもよい。例えば、異種部分は、酵素における基質親和性の増加を誘発することによって酵素活性を誘導してもよく、例えば、フルクトース2,6−ビスリン酸は、ホスホフルクトキナーゼ1を活性化し、インスリンに応答して解糖の速度を増大させる。別の例では、異種部分は、受容体への基質結合を阻害し、その活性化を阻害してもよく、例えば、ナルトレキソンおよびナロキソンは、それらを活性化することなくオピオイド受容体に結合し、オピオイドに結合する受容体の能力を遮断する。エフェクター活性はまた、タンパク質の安定性/分解および/または転写物の安定性/分解をモジュレートすることを含んでもよい。例えば、タンパク質を、ポリペプチドコファクター、ユビキチンによる分解のために、タンパク質上に標的化して、それらを分解のためにマークすることができる。別の例では、異種部分は、酵素の活性部位を遮断することによって酵素活性を阻害し、例えば、メトトレキサートは、天然の基質よりも1000倍固くジヒドロ葉酸リダクターゼに結合し、ヌクレオチド塩基合成を阻害する、ジヒドロ葉酸リダクターゼ酵素のためのコエンザイムである、テトラヒドロ葉酸の構造的アナログである。
一部の実施形態では、エフェクターは、阻害剤または「ネガティブエフェクター」である。アンカー配列媒介接続の形成をモジュレートするネガティブエフェクター部分の文脈において、一部の実施形態では、ネガティブエフェクター部分は、ネガティブエフェクター部分が存在しない場合と比較して存在する場合に、内因性核形成ポリペプチドの二量体化が減少することにより特徴付けられる。例えば、一部の実施形態では、ネガティブエフェクター部分は、内因性核形成ポリペプチドの二量体化ドメインのバリアント、またはその二量体化部分であるか、またはそれを含む。
例えば、ある特定の実施形態では、アンカー配列媒介接続を、ドミナントネガティブエフェクター、例えば、アンカー配列(例えば、CTCF結合モチーフ)を認識し、これに結合するが、不活性(例えば、突然変異した)二量体化ドメイン、例えば、機能的アンカー配列媒介接続を形成することができない二量体化ドメインを有するタンパク質の使用によって変化させる(例えば、破壊する)。例えば、CTCFの亜鉛フィンガードメインを、それが特定のアンカー配列に結合する(隣接する核酸を認識する亜鉛フィンガーを付加することにより)が、ホモ二量体化ドメインが、操作されたCTCFと、内因性形態のCTCFとの相互作用を防止するために変化するように変化させることができる。このタンパク質をコードするDNAを、それを必要とする対象に投与することができる。
一部の実施形態では、異種部分は、エピジェネティック改変剤である。本明細書に記載されている方法および組成物において有用なエピジェネティック改変剤としては、例えば、DNAメチル化、ヒストンアセチル化、およびRNA関連サイレンシングに影響する薬剤が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、エピジェネティック酵素(例えば、エピジェネティックマーク、例えば、アセチル化および/またはメチル化を生成する、または除去する酵素)の配列特異的標的化を含む。本明細書に記載されているCRISPR法を使用してアンカー配列に標的化することができる例示的なエピジェネティック酵素としては、DNAメチラーゼ(例えば、DNMT3a、DNMT3b、DNMTL)、DNA脱メチル化(例えば、TETファミリー)、ヒストンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ(例えば、HDAC1、HDAC2、HDAC3)、サーチュイン1、2、3、4、5、6、または7、リシン特異的ヒストンデメチラーゼ1(LSD1)、ヒストン−リシン−N−メチルトランスフェラーゼ(Setdb1)、真正染色質ヒストン−リシンN−メチルトランスフェラーゼ2(G9a)、ヒストン−リシンN−メチルトランスフェラーゼ(SUV39H1)、zeste相同体2のエンハンサー(EZH2)、ウイルスリシンメチルトランスフェラーゼ(vSET)、ヒストンメチルトランスフェラーゼ(SET2)、およびタンパク質−リシンN−メチルトランスフェラーゼ(SMYD2)が挙げられる。そのようなエピジェネティック改変剤の例は、例えば、de Grooteら、Nuc. Acids Res.(2012年):1〜18頁に記載されている。
異種部分は、本明細書に記載されているポリペプチドまたはポリペプチドに連結された別の異種部分を標識またはモニタリングするためのタグであってもよい。タグ付けまたはモニタリング部分を、化学的薬剤またはタンパク質分解もしくはインテインスプライシングなどの酵素的切断によって除去することができる。親和性タグは、親和性技術を使用してタグ付けされたポリペプチドを精製するのに有用であり得る。一部の例としては、キチン結合タンパク質(CBP)、マルトース結合タンパク質(MBP)、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)、およびポリ(His)タグが挙げられる。可溶化タグは、E.coliなどのシャペロン欠損種において発現される組換えタンパク質が、タンパク質の適切なフォールディングを補助し、それらを沈降から保護するのを助けるのに有用であり得る。一部の例としては、チオレドキシン(TRX)およびポリ(NANP)が挙げられる。タグ付けまたはモニタリング部分は、光感受性タグ、例えば、蛍光を含んでもよい。蛍光タグは、可視化にとって有用である。GFPおよびそのバリアントは、蛍光タグとして一般的に使用される一部の例である。タンパク質タグは、特異的酵素修飾(ビオチンリガーゼによるビオチン化など)または化学的修飾(蛍光イメージングのためのFlAsH−EDT2との反応など)を起こさせてもよい。タンパク質を複数の他の成分に接続するためには、タグ付け部分とモニタリング部分を組み合わせることが多い。タグ付けまたはモニタリング部分を、特異的タンパク質分解または酵素的切断(例えば、TEVプロテアーゼ、トロンビン、第Xa因子もしくはエンテロペプチダーゼによる)によって除去することもできる。
異種部分は、核酸であってもよい。核酸異種部分は、限定されるものではないが、DNA、RNA、および人工核酸を含んでもよい。核酸は、限定されるものではないが、ゲノムDNA、cDNA、改変DNA、アンチセンスDNAオリゴヌクレオチド、tRNA、mRNA、rRNA、改変RNA、miRNA、gRNA、およびsiRNAまたは他のRNAi分子を含んでもよい。一実施形態では、核酸は、遺伝子発現産物を標的にするためのsiRNAである。別の実施形態では、核酸は、本明細書に記載されている1つまたは複数のヌクレオシドアナログを含む。
異種部分は、ペプチドオリゴヌクレオチドコンジュゲートであってもよい。ペプチドオリゴヌクレオチドコンジュゲートは、ペプチド部分に連結された核酸部分を含むキメラ分子(ペプチド/核酸混合体など)を含む。一部の実施形態では、ペプチド部分は、本明細書に記載されている任意のペプチドまたはタンパク質部分を含んでもよい。一部の実施形態では、核酸部分は、本明細書に記載されている任意の核酸またはオリゴヌクレオチド、例えば、DNAもしくはRNA、または改変DNAもしくはRNAを含んでもよい。
異種部分は、ナノ粒子であってもよい。ナノ粒子は、約1〜約1000ナノメートル、約1〜約500ナノメートルのサイズ、約1〜約100nm、約30nm〜約200nm、約50nm〜約300nm、約75nm〜約200nm、約100nm〜約200nm、およびその間の任意の範囲のサイズを有する無機材料を含む。ナノ粒子は、ナノ規模の寸法の複合構造を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子は、典型的には球状であるが、ナノ粒子組成に応じて、異なる形態も可能である。ナノ粒子に対して外部の環境と接触するナノ粒子のポーションは、一般的には、ナノ粒子の表面と同定される。本明細書に記載されているナノ粒子においては、サイズ制限を、2次元に限定することができ、したがって、ナノ粒子は、約1〜約1000nmの直径を有する複合構造を含み、ここで、特定の直径は、ナノ粒子組成および実験設計によるナノ粒子の意図される使用に依存する。例えば、治療適用において使用されるナノ粒子は、典型的には、約200nmまたはそれ未満のサイズを有する。
一実施形態では、標的化部分は、アンカー配列媒介接続内の、1つまたは複数のDNAメチル化部位を変化させる、例えば、メチル化システインをチミンに突然変異させる低分子である。例えば、亜硫酸水素化合物、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素アンモニウム、または他の亜硫酸水素塩を使用して、1つまたは複数のDNAメチル化部位を変化させる、例えば、ヌクレオチド配列をシステインからチミンに変化させることができる。
異種部分は、オリゴヌクレオチドアプタマーであってもよい。アプタマー部分は、オリゴヌクレオチドまたはペプチドアプタマーである。オリゴヌクレオチドアプタマーは、高い親和性および特異性でタンパク質およびペプチドなどの予め選択された標的に結合することができる一本鎖DNAまたはRNA(ssDNAまたはssRNA)分子である。
異種部分は、ペプチドアプタマーであってもよい。ペプチドアプタマーは、12〜14kDaの低分子量のペプチドを含む、1つ(または複数)の短い可変ペプチドドメインを有する。ペプチドアプタマーを、細胞内部でのタンパク質間相互作用に特異的に結合し、これに干渉するように設計することができる。
一実施形態では、異種部分は、望ましくない薬物動態または薬力学(PK/PD)パラメーターを有する薬剤である。異種部分をポリペプチドに連結することにより、異種部分の標的化、吸収、および輸送などの少なくとも1つのPK/PDパラメーターを改善するか、またはオフターゲット部位への拡散、および毒性代謝などの、少なくとも1つの望ましくないPK/PDパラメーターを軽減することができる。例えば、本明細書に記載されているポリペプチドを、標的化/輸送が少ない薬剤、例えば、ドキソルビシン、ペニシリンなどのベータ−ラクタムに連結することにより、その特異性が改善される。別の例では、本明細書に記載されているポリペプチドを、吸収特性が低い薬剤、例えば、インスリン、ヒト成長ホルモンに連結することにより、その最小用量が改善される。別の例では、本明細書に記載されているポリペプチドを、毒性代謝特性を有する薬剤、例えば、高用量のアセトアミノフェンに連結することにより、その最大用量が改善される。
一態様では、組成物は、例えば、エンドソームとは無関係に、組成物が細胞内、例えば、対象内の標的位置に送達されるように、膜を通る移行を可能にする特性を有する本明細書に記載されているポリペプチドを含む。一部の実施形態では、標的化部分は、膜透過移行ポリペプチドを含む。
一実施形態では、膜透過移行ポリペプチドは、アミド骨格に連結された1つまたは複数の核酸側鎖を含む。ポリペプチド中の個々のアミノ酸単位は、アミド結合とその対応する側鎖とを含む。膜透過移行ポリペプチド中の1つまたは複数のアミノ酸単位は、アミノ酸側鎖の代わりの核酸側鎖と共に、ペプチド骨格と同様、アミド含有骨格、例えば、アミノエチル−グリシンを有する。ペプチド核酸(PNA)は、そのオリゴヌクレオチド対応物よりも高い親和性で相補的DNAおよびRNAにハイブリダイズすることが公知である。PNAのこの特徴は、本開示のポリペプチドを、核酸側鎖との安定的なハイブリッドにするだけでなく、同時に、中性骨格および疎水性側鎖は、ポリペプチド内の疎水性単位をもたらす。
一部の実施形態では、膜透過移行ポリペプチドは、約5〜約500、例えば、5〜400、5〜300、5〜250、5〜200、5〜150、5〜100アミノ酸単位長の範囲のサイズを有する。ポリペプチドは、約5〜約50アミノ酸、約5〜約40アミノ酸、約5〜約30アミノ酸、約5〜約25アミノ酸の範囲、または任意の他の範囲の長さを有してもよい。一実施形態では、ポリペプチドは、約10アミノ酸の長さを有する。別の実施形態では、ポリペプチドは、約15アミノ酸の長さを有する。別の実施形態では、ポリペプチドは、約20アミノ酸の長さを有する。別の実施形態では、ポリペプチドは、約25アミノ酸の長さを有する。別の実施形態では、ポリペプチドは、約30アミノ酸の長さを有する。
本明細書に記載されている治療タンパク質またはポリペプチドを作製する方法は、当業界で日常的である。一般的には、SmalesおよびJames(編)、TherapeuticProteins: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology)、Humana Press(2005年);およびCrommelin、SindelarおよびMeibohm(編)、Pharmaceutical Biotechnology: Fundamentals and Applications、Springer(2013年)を参照されたい。
本明細書に記載されているタンパク質またはポリペプチドはまた、リンカーを含んでもよい。一部の実施形態では、例えば、Casまたは改変Casタンパク質を含む第1のポリペプチドドメインと、DNAメチルトランスフェラーゼ活性を有する[または脱メチル化もしくはデアミナーゼ活性を伴う]ポリペプチドを含む第2のポリペプチドドメインとを含む、本明細書に記載されているタンパク質は、第1と第2のポリペプチドの間にリンカーを有する。一実施形態では、本明細書に記載されている1つまたは複数のポリペプチドは、リンカーを用いて連結される。リンカーは、化学的結合、例えば、1つまたは複数の共有結合または非共有結合であってもよい。一部の実施形態では、リンカーは、ペプチドリンカー(例えば、非ABXnCペプチド)である。そのようなリンカーは、2〜30アミノ酸、またはそれより長いものであってもよい。リンカーは、本明細書に記載されている可撓性、剛性または切断性のリンカーを含む。
組成物は、例えば、本明細書に記載されているリンカーを介して一緒に連結された複数(2つまたはそれよりも多く)の膜透過移行ポリペプチドを含んでもよい。
膜透過移行ポリペプチドが核酸側鎖を含む実施形態では、それは核酸と相互作用することができる。一実施形態では、ポリペプチド上の1つまたは複数の核酸側鎖は、核酸配列、例えば、ゲノムDNAなどのDNA、siRNAまたはmRNA分子などのRNAとハイブリダイズする。ポリペプチド上の核酸側鎖の1つまたは複数は、標的核酸配列中の1つまたは複数の核酸残基と特異的にハイブリダイズする。一実施形態では、ポリペプチドは互いに連結され、核酸側鎖は核酸配列(例えば、遺伝子座、mRNA、アンカー配列媒介接続のアンカー配列、例えば、CTCF結合モチーフ、コヘシン結合モチーフ、USF1結合モチーフ、YY1結合モチーフ、TATAボックス、ZNF143結合モチーフなど)にハイブリダイズする。
組成物は、共有結合もしくは非共有結合または本明細書に記載されているリンカーなどを介して、標的化部分の膜透過移行ポリペプチドに連結された本明細書に記載されている異種部分を含んでもよい。一実施形態では、組成物は、ペプチド結合を介してポリペプチドに連結された異種部分を含む。例えば、ポリペプチドのアミノ末端を、任意選択のリンカーを用いるペプチド結合などを介して、異種部分に連結する。別の実施形態では、ポリペプチドのカルボキシル末端を、異種部分に連結する。
(II)X−Y−Z
(式中、XおよびZは、それぞれ、標的CTCF結合モチーフのための5’および3’部位特異的標的化配列であり、Yは、
(a)配列番号1の配列と相補的なRNA配列;
(b)配列番号1の配列と相補的なRNA配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%同一であるRNA配列;
(c)少なくとも1、2、3、4、5個であるが、15、12または10個未満のヌクレオチドの付加、置換または欠失を有する配列番号1の配列と相補的なRNA配列;
(d)配列番号2の配列と相補的なRNA配列;
(e)配列番号2の配列と相補的なRNA配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%同一であるRNA配列;
(f)少なくとも1、2、3、4、5個であるが、15、12または10個未満のヌクレオチドの付加、置換または欠失を有する配列番号2の配列と相補的なRNA配列
から選択される)
の配列を含むgRNAに連結された膜透過移行ポリペプチドを含む。
(a)配列番号1を含むヌクレオチド配列;
(b)配列番号1と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%同一であるヌクレオチド配列;
(c)少なくとも1、2、3、4、5個であるが、15、12または10個未満のヌクレオチドの付加、置換または欠失を有する配列番号1を含むヌクレオチド配列;
(d)配列番号2を含むヌクレオチド配列;
(e)配列番号2と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%同一であるヌクレオチド配列;少なくとも1、2、3、4、5個であるが、15、12または10個未満のヌクレオチドの付加、置換または欠失を有する配列番号2を含むヌクレオチド配列
から選択されるHR鋳型と共に膜透過移行ポリペプチドに連結する。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている膜透過移行ポリペプチドは、例えば、投与後に、共有結合または非共有結合などを介して、他のポリペプチド、本明細書に記載されている異種部分、例えば、エフェクター分子、例えば、核酸、タンパク質、ペプチドもしくは他の分子、または他の薬剤、例えば、細胞内分子との結合を形成する能力を有する。一実施形態では、ポリペプチド上の1つまたは複数のアミノ酸は、グアノシンとの偽対を形成するアルギニンまたはヌクレオチド間リン酸結合またはポリマー間結合などを介して、核酸と連結することができる。一部の実施形態では、核酸は、ゲノムDNAなどのDNA、tRNAまたはmRNA分子などのRNAである。別の実施形態では、ポリペプチド上の1つまたは複数のアミノ酸は、タンパク質またはペプチドと連結することができる。
一部の実施形態では、組成物は、ペプチドまたはポリペプチドを含む融合分子などの融合分子を含む。本明細書を読む当業者であれば、用語「タンパク質融合物」が「タンパク質」(またはペプチドもしくはポリペプチド)成分を含む融合分子を指してもよいことを理解する。一部の実施形態では、タンパク質融合物は、本明細書に記載されている部分の1つまたは複数、例えば、核酸配列、ペプチドもしくはタンパク質部分、膜透過移行ポリペプチド、標的化ペプチド/アプタマー、または本明細書に記載されている他の異種部分を含む。
本明細書に記載されている方法は、例えば、DNA中のアンカー配列媒介接続を改変することにより、対象中での遺伝子発現をモジュレートするためにクロマチン構造(例えば、アンカー配列媒介接続)をモジュレートする。本明細書を読む当業者であれば、本明細書に記載されているモジュレーションが、その2次元表示を変化させる(例えば、ループまたは他のアンカー配列媒介接続を付加する、変化させる、または欠失させる)様式でクロマチン構造をモジュレートすることができることを理解するであろう;そのようなモジュレーションは、本明細書では、一般的な言い回しによれば、2次元構造のモジュレーションまたは改変と呼ばれる。
一部の実施形態では、アンカー配列媒介接続を可逆的に破壊するための組成物および方法が本明細書に記載される。例えば、破壊は、転写を一過的にモジュレートしてもよく、例えば、約30分〜約7日以下、または約1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、24時間、36時間、48時間、60時間、72時間、4日、5日、6日、7日以下、またはその間の任意の時間にわたって持続するモジュレーションであってもよい。
一部の実施形態では、アンカー配列媒介接続を不可逆的に破壊するための組成物または方法が本明細書に記載される。例えば、破壊は、天然に存在しないアンカー配列媒介接続を形成する転写を安定にモジュレートし、例えば、少なくとも約1時間〜約30日、または少なくとも約2時間、6時間、12時間、18時間、24時間、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日、もしくはそれより長い時間、またはその間の任意の時間にわたって持続するモジュレーションをもたらす。
一部の実施形態では、標的アンカー配列での部位特異的破壊によってアンカー配列媒介接続を変化させるための組成物、薬剤、融合分子、および/または方法が記載される。一部の実施形態では、そのような破壊は、アンカー媒介配列接続の形成および/または維持に物理的に干渉する、例えば、アンカー配列と核形成剤との結合に干渉する薬剤を使用して達成される。一部の実施形態では、薬剤は、立体的阻害によって、アンカー配列と、核形成剤との結合を破壊する。
一部の実施形態では、標的化された接続に付随するアンカー配列の部位特異的編集または突然変異により、アンカー配列媒介接続を変化させるための組成物、薬剤、融合分子、および/または方法が記載される。内因性の、または天然に存在するアンカー配列を変化させて、アンカー配列を不活化するか、もしくは欠失させる(例えば、それによって、アンカー配列媒介接続を破壊する)か、または変化させて、アンカー配列を突然変異させるか、もしくは置き換えて(例えば、親和性が変化した、例えば、親和性が低下した、もしくは親和性が増大した変化したアンカー配列を有するアンカー配列を、核形成タンパク質に突然変異させるか、もしくは置き換える)、標的化された接続の強度をモジュレートすることができる。例えば、1つまたは複数の外因性アンカー配列を、対象のゲノム中に組み込んで、例えば、標的遺伝子をサイレンシングするために、標的遺伝子を組み込む天然に存在しないアンカー配列接続を作出することができる。別の例では、外因性アンカー配列は、内因性アンカー配列とアンカー配列媒介接続を形成することができる。核形成タンパク質は、例えば、CTCF、コヘシン、USF1、YY1、TAF3、ZNF143結合モチーフ、またはアンカー配列媒介接続の形成を促進する別のポリペプチドであってもよい。
(a)配列番号1を含むヌクレオチド配列;
(b)配列番号1と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%同一であるヌクレオチド配列;
(c)少なくとも1、2、3、4、5個であるが、15、12または10個未満のヌクレオチドの付加、置換または欠失を有する配列番号1を含むヌクレオチド配列;
(d)配列番号2を含むヌクレオチド配列;
(e)配列番号2と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%同一であるヌクレオチド配列;
(f)少なくとも1、2、3、4、5個であるが、15、12または10個未満のヌクレオチドの付加、置換または欠失を有する配列番号2を含むヌクレオチド配列
から選択されるHR鋳型と共に投与する。
一部の実施形態では、部位特異的エピジェネティック改変(例えば、メチル化または脱メチル化)によってアンカー配列媒介接続を変化させるための組成物および方法が本明細書に記載される。内因性の、または天然に存在するアンカー配列を変化させて、そのメチル化を増加させる(例えば、それによって、核形成タンパク質の、アンカー配列への結合を減少させ、アンカー配列媒介接続を破壊もしくは防止する)、または変化させて、そのメチル化を減少させる(例えば、それによって、核形成タンパク質の、アンカー配列への結合を増加させ、アンカー配列媒介接続の強度を促進するか、もしくは増加させる)ことができる。核形成タンパク質は、例えば、CTCF、コヘシン、USF1、YY1、TAF3、ZNF143結合モチーフ、またはアンカー配列媒介接続の形成を促進する別のポリペプチドであってもよい。
一部の実施形態では、標的化された接続に付随する新しいアンカー配列を生成することによってアンカー配列媒介接続を変化させるための組成物、薬剤、融合分子、および/または方法が記載される。
一態様では、本開示は、アンカー配列媒介接続に標的化された変更を有する操作された細胞を含む組成物および方法を含む。別の態様では、本開示は、標的化された変更を有するアンカー配列媒介接続を含む操作された核酸配列を含む。
本明細書に記載されている方法は、例えば、細胞中での遺伝子活性、送達、および浸透率の幅広い制御を可能にする。一部の実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。一部の実施形態では、細胞は、体細胞である。一部の実施形態では、細胞は、一次細胞である。例えば、一部の実施形態では、細胞は、哺乳動物体細胞である。一部の実施形態では、哺乳動物体細胞は、一次細胞である。一部の実施形態では、哺乳動物体細胞は、非胚細胞である。
別の実施形態では、細胞または組織を、本明細書に記載されている1つまたは複数の組成物を用いて変化させて、1つまたは複数の外因性を産生することができる。
様々な実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物を、任意の投与経路による細胞および/または対象への送達のために製剤化することができる。対象への投与の様式は、注射、輸注、吸入、鼻内、眼内、局所送達、カニューレ間送達、または摂取を含んでもよい。注射としては、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、脳室あ内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、脳脊髄内、および胸骨内注射および輸注が挙げられる。一部の実施形態では、投与は、例えば、噴霧を用いる、エアロゾル吸入を含む。一部の実施形態では、投与は、全身(例えば、経口、直腸、鼻、舌下、頬、もしくは非経口)、腸(例えば、全身に広がる効果であるが、消化管を介して送達される)、または局部(例えば、皮膚への局部適用、硝子体内注射)である。一実施形態では、組成物は全身的に投与される。別の実施形態では、投与は非非経口であり、治療剤は非経口治療剤である。
本明細書に記載されている組成物および方法を使用して、ヒトおよび非ヒト動物における疾患を処置することができる。一態様では、本開示は、ゲノム中の標的遺伝子の発現を変化させる方法であって、ゲノムに、(a)標的化部分と、(b)遺伝子発現因子(エンハンシング配列、サイレンシング/抑制配列)を、標的遺伝子と作動可能に連結させる接続の形成を促進するアンカー配列を含むDNA配列とを含む医薬組成物を投与することを含む、方法を含む。一態様では、疾患または状態を処置する方法は、外因性接続核形成分子、接続核形成分子をコードする核酸、および配列標的化ポリペプチドと、接続核形成分子との融合物のうちの少なくとも1つから選択される標的化部分を対象に投与することを含む。以下の表は、本開示を用いて標的化することができる疾患の遺伝型の例を記載する。
本明細書に記載されている組成物および方法を使用して、ヒトおよび非ヒト動物における疾患を処置することができる。一態様では、疾患または状態を処置する方法は、本明細書に記載されている組成物を対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、核酸配列の転写、例えば、標的核酸配列の転写は、参照値、例えば、アンカー配列媒介接続の変化の非存在下での標的配列の転写と比較してモジュレートされる。
一実施形態では、本明細書に記載されている組成物の投与は、異種部分のみと比較して、標的化、吸収、および輸送などの異種部分の少なくとも1つの薬物動態もしくは薬力学パラメーターを改善するか、または異種部分のみと比較して、非標的位置への拡散、オフターゲット活性、および毒性代謝などの、少なくとも1つのトキシコキネティックパラメーターを軽減する(例えば、少なくとも5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%またはそれよりも大きく)。別の実施形態では、本明細書に記載されている組成物の投与は、異種部分の治療範囲を増大させる(例えば、少なくとも5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%またはそれよりも大きく)。別の実施形態では、本明細書に記載されている組成物の投与は、異種部分のみと比較して、最小有効用量を減少させる(例えば、少なくとも5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%またはそれよりも大きく)。別の実施形態では、本明細書に記載されている組成物の投与は、異種部分のみと比較して、最大許容用量を増加させる(例えば、少なくとも5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%またはそれよりも大きく)。別の実施形態では、組成物の投与は、非経口治療剤の非非経口投与などの、治療剤の有効性を増加させるか、またはその毒性を低下させる。別の実施形態では、本明細書に記載されている組成物の投与は、異種部分のみを比較して、毒性を低下させながら、異種部分の治療範囲を増大させる(例えば、少なくとも5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%またはそれよりも大きく)。
本明細書に記載されている組成物および方法を使用して、がんを処置することができる。本明細書に記載されている方法はまた、現存するがん治療剤を改善して、バイオアベイラビリティを増大させる、および/またはトキシコキネティクスを軽減することもできる。がんまたは新生物は、固形または液体がんを含み、良性または悪性腫瘍、および過形成を含み、消化管がん(非転移性または転移性結腸直腸がん、膵がん、胃がん、食道がん、肝細胞がん、胆管細胞がん、口腔がん、口唇がんなど);泌尿生殖器がん(ホルモン感受性またはホルモン抵抗性前立腺がん、腎細胞がん、膀胱がん、陰茎がんなど);婦人科がん(卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がんなど);肺がん(小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんなど);頭頸部がん(例えば、頭頸部扁平上皮がん);悪性神経膠腫、星状細胞腫、網膜芽腫および脳転移などのCNSがん;悪性中皮腫;非転移性または転移性乳がん(例えば、ホルモン抵抗性転移性乳がん);皮膚がん(悪性メラノーマ、基底細胞および扁平上皮皮膚がん、メルケル細胞癌、皮膚のリンパ腫、カポジ肉腫など);甲状腺がん;骨および軟部組織肉腫;ならびに血液新生物(多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、ホジキンリンパ腫など)を含む。
本明細書に記載されている方法は、神経疾患を処置することもできる。本明細書で使用される場合、「神経疾患」または「神経障害」は、脳、脊髄、または末梢神経に影響する疾患を含む、対象の神経系に影響する疾患または障害である。神経疾患または障害は、神経細胞またはグリア細胞などの神経系の支持細胞に影響し得る。神経疾患または障害の原因としては、感染、炎症、虚血、傷害、腫瘍、または遺伝性の病が挙げられる。神経疾患または障害は、神経変性疾患および筋変性疾患も含む。神経変性疾患の一部の例としては、限定されるものではないが、対象における筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、TDP−43を伴う前頭側頭型認知症、第17染色体と関連する前頭側頭型認知症、ピック病、パーキンソン病、ハンチントン病、ハンチントン舞踏病、軽度認知障害、レヴィー小体病、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、α−シヌクレイノパチー、タウオパチー、TDP−43の細胞内蓄積と関連する病理、および大脳皮質基底核変性症が挙げられる。神経疾患または障害の一部の他の例としては、限定されるものではないが、耳鳴り、てんかん、抑鬱、脳卒中、多発性硬化症、片頭痛、および不安が挙げられる。
本明細書に記載されている方法は、現存する急性および慢性感染治療剤を改善して、バイオアベイラビリティを増大させ、トキシコキネティクスを軽減することもできる。本明細書で使用される場合、「急性感染」とは、疾患または症状の急速な開始により特徴付けられる感染を指す。本明細書で使用される場合、「持続感染」または「慢性感染」は、感染性因子(例えば、ウイルス、細菌、寄生虫、マイコプラズマ、または真菌)が、免疫応答の誘導後でも感染宿主から消失しない、または除去されない感染を意味する。持続感染は、慢性感染、潜伏感染、または遅発性感染であってもよい。急性感染は比較的短時間であり(数日から数週間持続する)、免疫系によって体内から消散するが、持続感染は数ヶ月、数年、またはさらには生涯にわたって持続し得る。これらの感染はまた、細胞死滅を伴わず、またはさらには宿主細胞に過度の損傷をもたらすことなく、静止感染および増殖感染の段階を含む、長期間にわたって頻繁に再発し得る。哺乳動物は、当業界で公知の、また、例えば、米国特許第6,368,832号、第6,579,854号、および第6,808,710号に記載の任意の標準的な方法に従って、持続感染を有すると診断される。
i)レンチウイルスなどのRetroviridae科(例えば、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)およびデルタレトロウイルス(例えば、ヒトT細胞白血病ウイルスI(HTLV−I)、ヒトT細胞白血病ウイルスII(HTLV−II));Hepadnaviridae科(例えば、B型肝炎ウイルス(HBV))、Flaviviridae科(例えば、C型肝炎ウイルス(HCV))、Adenoviridae科(例えば、ヒトアデノウイルス)、Herpesviridae科(例えば、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)、単純ヘルペスウイルス2(HSV−2)、ヒトヘルペスウイルス6(HHV−6)、帯状疱疹ウイルス)、Papillomaviridae科(例えば、ヒトパピローマウイルス(HPV))、Parvoviridae科(例えば、パルボウイルスB19)、Polyomaviridae科(例えば、JCウイルスおよびBKウイルス)、Paramyxoviridae科(例えば、麻疹ウイルス)、Togaviridae科(例えば、風疹ウイルス)ならびにD型肝炎ウイルスなどの他のウイルスのメンバーを含むウイルス;
ii)以下の科:Salmonella(例えば、S.enterica Typhi)、Mycobacterium(例えば、M.tuberculosisおよびM.leprae)、Yersinia(Y.pestis)、Neisseria(例えば、N.meningitides、N.gonorrhea)、Burkholderia(例えば、B.pseudomallei)、Brucella、Chlamydia、Helicobacter、Treponema、Borrelia、Rickettsia、およびPseudomonasに由来するものなどの細菌;
iii)Leishmania、Toxoplasma、Trypanosoma、Plasmodium、Schistosoma、またはEncephalitozoonなどの寄生虫;ならびに
iv)プリオンタンパク質などのプリオン。
本明細書に記載されている組成物によって処置することができる一部のさらなる疾患としては、限定されるものではないが、インプリンティングまたは半接合性の単一対立遺伝子疾患、二対立遺伝子疾患、常染色体性劣性遺伝子疾患、常染色体性優性遺伝子疾患、およびヌクレオチド反復、例えば、メチル化による遺伝子のサイレンシングが、症状を駆動するトリヌクレオチド反復により特徴付けられる疾患が挙げられ、本開示の使用によって標的化して、影響された遺伝子の発現をモジュレートすることができる。そのような疾患の例としては、ヤコブセン症候群、嚢胞性線維症、鎌状赤血球貧血、およびテイサックス病、結節硬化症、マルファン症候群、神経線維腫症、網膜芽腫、ワーデンバーグ症候群、家族性高コレステロール血症、DRPLA(歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症)、HD(ハンチントン病)、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、シルバー・ラッセル症候群、SBMA(球脊髄性筋萎縮症)、SCA1(脊髄小脳失調1型)、SCA2(脊髄小脳失調2型)、SCA3(脊髄小脳失調3型またはマチャド・ジョセフ病)、SCA6(脊髄小脳失調6型)、SCA7(脊髄小脳失調7型)、SCA17(脊髄小脳失調17型)、FRAXA(脆弱X症候群)、FXTAS(脆弱X随伴振戦/失調症候群)、FRAXE(脆弱XE精神遅滞)、FRDA(フリードライヒ失調症)、FXNまたはX25、DM(筋強直性ジストロフィー)、SCA8(脊髄小脳失調8型)、およびSCA12(脊髄小脳失調12型)が挙げられる。
MYC遺伝子の発現を低下させるための、遺伝子改変、エピジェネティック改変および物理的摂動によるCTCFアンカー配列媒介接続の破壊
A1)CRISPR/Cas9による遺伝子改変
この実施例は、エピジェネティック改変によるMYC遺伝子付随CTCFアンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
この実施例は、アンカー配列でのCTCF結合を物理的に阻止することによるMYC遺伝子付随CTCFアンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
この実施例は、かさ高いエフェクター分子(この場合、融合タンパク質)を使用して、アンカー配列でのCTCF結合を物理的に阻止することによる、MYC遺伝子付随CTCFアンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
MYC遺伝子の発現を低下させるための、遺伝子改変、エピジェネティック改変および物理的摂動によるYY1アンカー配列媒介接続の破壊
YY1アンカー配列は、遠位のスーパーエンハンサーがMYCプロモーターに影響する場所の近くの、MYC遺伝子の上流に位置する。
この実施例は、エピジェネティック改変によるMYC遺伝子付随YY1アンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
C)物理的摂動
FOXJ3遺伝子の発現を低下させるための、遺伝子、エピジェネティックおよび物理的摂動によるCTCFアンカー配列媒介接続の破壊
この実施例は、CRISPR Cas9を使用した推定上のCTCFアンカー配列の遺伝的突然変異を通した、FOXJ3遺伝子1型アンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
この実施例は、アンカー配列でのおよびその近くでのヘテロクロマチンの形成による、FOXJ3遺伝子1型アンカー配列媒介接続の破壊を実証する。dCas9−KRABは、アンカー配列におけるおよびその近位のゲノム領域、例えばgRNA結合部位に特異的である酵素活性を有する転写リプレッサー融合タンパク質である。
この実施例は、アンカー配列でのCTCF結合を物理的に阻止することによる、FOXJ3遺伝子1型アンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
TUSC5遺伝子の発現を増加させるための、遺伝子改変、エピジェネティック改変および物理的摂動によるCTCFアンカー配列媒介接続の破壊
この実施例は、遺伝子改変によるTUSC5遺伝子付随CTCFアンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
この実施例は、エピジェネティック改変によるTUSC5遺伝子付随CTCFアンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
この実施例は、かさ高いエフェクター分子(この場合、融合タンパク質)を使用して、アンカー配列でのCTCF結合を物理的に阻止することによる、TUSC5遺伝子付随CTCFアンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
DAND5遺伝子の発現を増加させるための、遺伝子改変、エピジェネティック改変および物理的摂動によるCTCFアンカー配列媒介接続の破壊
この実施例は、遺伝子改変によるDAND5遺伝子付随CTCFアンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
この実施例は、エピジェネティック改変によるDAND5遺伝子付随CTCFアンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
この実施例は、かさ高いエフェクター分子(この場合、融合タンパク質)を使用して、アンカー配列でのCTCF結合を物理的に阻止することによる、DAND5遺伝子付随CTCFアンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
SHMT2遺伝子の発現を低下させるための、遺伝子改変、エピジェネティック改変および物理的摂動によるCTCFアンカー配列媒介接続の破壊
本実施例は、3型アンカー配列媒介接続内の遺伝子(この場合、SHMT2)の発現を低下させる様々な戦略を実証する。中でも、本実施例は、例えば、CTCFアンカー配列の改変および/または摂動を通したアンカー配列媒介接続の破壊により成功した遺伝子発現のモジュレーションを実証する。
この実施例は、遺伝子改変によるSHMT2遺伝子付随CTCFアンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
この実施例は、エピジェネティック改変によるSHMT2遺伝子付随CTCFアンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
この実施例は、アンカー配列でのCTCF結合を物理的に阻止することによるSHMT2遺伝子付随CTCFアンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
TTC21B遺伝子の発現を増加させるための、遺伝子改変によるCTCFアンカー配列媒介接続の破壊
この実施例は、TTC21B遺伝子発現を増加させる遺伝子改変によるCTCFアンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
この実施例は、TTC21B遺伝子発現を増加させるエピジェネティック改変によるCTCFアンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
この実施例は、アンカー配列でのCTCF結合を物理的に阻止することによるCTCFアンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
CDK6遺伝子の発現を低下させるための、遺伝子改変によるCTCFアンカー配列媒介接続の破壊
本実施例は、1型アンカー配列媒介接続内の遺伝子(この場合、CDK6)の発現を低下させる様々な戦略を実証する。中でも、本実施例は、例えば、CTCFアンカー配列の改変および/または摂動を通したアンカー配列媒介接続の破壊により成功した遺伝子発現のモジュレーションを実証する。
この実施例は、CRISPR Cas9テクノロジーを使用した推定上のCTCF部位の遺伝的突然変異を通した、CDK6遺伝子1型アンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
この実施例は、エピジェネティック改変によるCDK6遺伝子付随CTCFアンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
この実施例は、アンカー配列でのCTCF結合を物理的に阻止することによるCDK6遺伝子付随CTCFアンカー配列媒介接続の破壊を実証する。
アンカー配列媒介接続におけるCTCF結合のエピジェネティック破壊
本実施例は、アンカー配列媒介接続においてCTCF結合をエピジェネティックに破壊するために、開示される方法および薬剤を組み込む様々な治療戦略を実証する。
シュタイナート病としても公知の1型筋強直性ジストロフィー(DM1)は、重度の先天型およびより軽度の小児期発症型、ならびに成人発症型を有する。DM1に結び付けられる遺伝子はdmpkであり、その遺伝子産物は、MRCK p21活性化キナーゼおよびRhoファミリーのキナーゼに相同性のSer/Thrプロテインキナーゼである。この遺伝子の3’非翻訳領域は、5〜37コピーのCTGトリヌクレオチド反復配列を含有する。この不安定なモチーフの50〜5,000コピーへの増大は筋強直性ジストロフィーI型を引き起こし、それは、反復配列エレメントのコピー数の増加に伴って重症度が増加する。反復配列の増大は、この領域における遺伝子の発現を混乱させる局所のクロマチン構造の圧縮と関連する。健康なヒト細胞はdmpk反復配列領域に隣接しているCTCF部位に結合しているCTCFに富むが、DM1患者からの細胞はCTCF結合を欠いている(Choら、Antisense Transcription and ShortArticle Heterochromatin at the DM1 CTG Repeats Are Constrained by CTCF.Molecular Cell、第20巻、483〜489頁(2005年))。
脳における電位作動型Na+チャネルは、33から36kDaの補助βサブユニット(b1〜b4)と会合した260kDaのαサブユニットの複合体である。αサブユニットは、それぞれは6つのα螺旋膜貫通セグメント(S1〜S6)およびS5とS6を接続する孔ループを有する4つの内部反復ドメイン(I〜IV)に電圧センサーおよびイオン伝導孔を含む。会合したβサブユニットは、ゲーティングのカイネティクスおよび電圧依存を改変し、これらのサブユニットは、細胞外マトリックス、他の細胞接着分子および細胞骨格と相互作用する細胞接着分子である。I型ナトリウムチャネルNaV1.1は、哺乳動物における電位作動型ナトリウムチャネルファミリーのプロトタイプである。NaV1.1は、ニューロン細胞体に特異的に局在する。NaV1.1チャネルのレベルは出産後の第2週において急速に増加するので、NaV1.3は胎児および新生児の発生の間、ニューロンの細胞体において豊富であるが、成体齧歯動物では低下する。
CTCFとそのDNAアンカー配列の間の物理的干渉
Symphonyペプチドシンセサイザー(Protein Technologies、Tucson、AZ)でFmoc固相合成化学を使用してペプチドを合成する。Fmoc基(N−(9−フルオレニル)メトキシカルボニル)を20%ピペリジンによって除去し、0.4Mの4−メチルモルホリンを含有するDMF中の0.1MのHBTUを使用して、Fmoc−アミノ酸を60分間カップリングする。樹脂に結合したペプチドを脱保護し、トリフルオロ酢酸(TFA)を使用して樹脂から切断する。TFA溶液からペプチドを沈殿させるために、エチルエーテルを加える。沈殿したペプチドは、次に凍結乾燥する。
マウス胚性幹細胞(mESC)において、超エンハンシング配列を有する、活性化極性があるループであるmiR290ループのCTCFアンカー配列を標的にすることによって、このアプローチは実験的に試験される。dCas9−TET1とのポリペプチドベータ融合は、CTCFのルーピング機能に物理的に干渉する(ポリペプチド主鎖およびポリヌクレオチド配列によって媒介される)ために2つのCTCF部位に結合する配列特異的ポリヌクレオチドを含む。図14を参照する。
この実験系では、マウス胚性幹細胞は、標準のESC培地:10%FBS(Hyclone)、10μgの組換え白血病抑制因子(LIF)、0.1mMのb−mer−カプトエタノール(Sigma−Aldrich)、ペニシリン/ストレプトマイシン、1mMのL−グルタミンおよび1%非必須アミノ酸(全てInvitrogenから)を追加した(500ml)DMEMにより、照射されたマウス胚性線維芽細胞(MEF)で培養し、それらの増殖培地の中のポリペプチドに曝露させる。2、4、6時間の曝露の後、mRNAを細胞から抽出し、RT−PCRによって転写物の数について分析する:製造業者の使用説明書に従ってTrizolおよび続いてDirect−zol(Zymo Research)を使用して、細胞を収集する。第1鎖cDNA合成(Invitrogen SuperScript III)を使用して、RNAをcDNAに変換する。SYBR Green(Invitrogen)で定量的PCR反応を調製し、7900HT Fast ABI機器で実行する。
この実施例は、クリック化学反応によって複数のポリペプチドベータをライゲーションすることを実証する。
クリック反応では、無水DMSO(Acros、Geel、Belgium)に、スクシンイミジルエステル(5/6−カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステルおよびスクシンイミジル−2−(ビオチンアミド)エチル−1,3−ジチオプロピオネート、Thermo Fisher Scientific、Waltham、USA)を溶解する。0.05%ドデシルマルトシドを含有する20mMのリン酸Na緩衝剤pH7.2の中で、一級アミン標識を4℃で1時間実行する。
この実施例では、表現型は、好中球前駆体中のELANE遺伝子の転写を抑制することによって元に戻される。それを達成するために、多量体化されたポリペプチドベータをELANE遺伝子に付随するアンカー配列に相補性の核酸配列(例えば、caacggccgggccaaggctgtcgcaagaac、配列番号5)、図15を参照、にハイブリダイズし、骨髄性単球、前骨髄球および前単球に送達する。ポリペプチド−オリゴヌクレオチドは細胞膜および核膜を通過して、その標的アンカー配列にハイブリダイズし、それによって、ELANE遺伝子を有するアンカー配列媒介接続を破壊し、ポリペプチド−オリゴヌクレオチドハイブリッドはアンカー配列媒介接続に物理的に干渉し、したがって、ELANEの発現を低下させる。
このアプローチは、SCN患者に由来するiPSCにおいて試験される。ELANE突然変異の遺伝子補正が顆粒球形成の分化を回復するかどうか判定するために、ELANE ORFを補う核酸配列またはスクランブルされた配列を含有するポリペプチドにSCN iPSCを曝露させ、このポリペプチドの組込みについて選択する。0.5%N2補助剤、ビタミンAなしの1%B27補助剤、0.5%ヒト血清アルブミン、100μMのモノチオグリセロール、50μg/mlのアスコルビン酸、100ng/mlの組換えSCF、10ng/mlのIL−3および10ng/mlのGM−CSFを含有する骨髄増殖培地(3:1の比のIMDM+ハムのF12)での10日間の培養までに、iPSCはCD45+CD34+造血前駆体に分化する。0.5%N2補助剤、ビタミンAなしの1%B27補助剤、0.5%ヒト血清アルブミン、100μMのモノチオグリセロール、50μg/mlのアスコルビン酸および50ng/mlのG−CSF(Neupogenフィルグラスチム)を含有する顆粒球形成培養条件(3:1の比のIMDM+ハムのF12)を使用して、培養をさらに5日間分化させる。顆粒球形成分化段階で、低い(50ng/ml)または高い(1,000ng/ml)G−CSF用量で細胞を培養する。骨髄増殖および顆粒球形成の分化の間、230nM(NEのIC50の約5倍)の濃度のシベレスタット(Sigma−Aldrich)の存在下または非存在下において細胞を培養する。顆粒球形成の分化の終わりに、細胞をSuperfrost Plus Microscopeスライド(Fisher Scientific)の上へサイトスピンする。細胞をライト−ギムザ染色し、直立型顕微鏡(Motic BA310)を使用して、骨髄性細胞型(前骨髄球、骨髄球、後骨髄球、バンド、好中球および単球)について次にスコア評価する。前骨髄球を選別するために、骨髄増殖の終わりの細胞を、CD45−パシフィックブルー、CD34−PECy7、CD33−APC、CD11b−APCCy7(カタログ557754、クローンICRF44、BD Biosciences)およびCD15−FITC(カタログ562370、クローンW6D3、BD Biosciences)のために染色する。前骨髄球/骨髄球集団(CD45+/CD34−/CD33+/CD11b−/CD15dimと規定される)を、FACSによって選択する。
新規アンカー配列媒介接続の生成
A)外因性非メチル化ポリヌクレオチド−ポリペプチドエフェクターとのメチル化DNAのハイブリダイゼーションによる新規アンカー配列媒介接続の生成
この実施例は、対立遺伝子特異的アンカー配列媒介接続を形成するための、遺伝子発現のモジュレーションを実証する。
1つのポリペプチドベータは、H19−IGF2遺伝子座のCTCFアンカー配列を標的にする特異性を有する二本鎖の非メチル化CTCFアンカー配列を含有するように設計される。図16を参照する。本明細書に記載されているポリペプチドは、父方の対立遺伝子の1つの上で非メチル化CTCF結合モチーフを模倣し、単為生殖二染色体性によって引き起こされるベックウィズ−ヴィーデマン症候群患者からの細胞において母方の型のループを形成する。
この実験では、ベックウィズ−ヴィーデマン患者に由来する皮膚線維芽細胞を、標準の一次線維芽細胞培地:15%FBS(Hyclone)、0.1mMのb−mer−カプトエタノール(Sigma−Aldrich)、ペニシリン/ストレプトマイシン、1mMのL−グルタミンおよび1%非必須アミノ酸(全てInvitrogenから)を追加した(500ml)DMEMに平板培養し、それらの増殖培地の中のポリペプチドに曝露させる。2、4、6時間の曝露の後、mRNAを細胞から抽出し、RT−PCRによって転写物の数について分析する:製造業者の使用説明書に従ってTrizolおよび続いてDirect−zol(Zymo Research)を使用して、細胞を収集する。第1鎖cDNA合成(Invitrogen SuperScript III)を使用して、RNAをcDNAに変換する。SYBR Green(Invitrogen)で定量的PCR反応を調製し、7900HT Fast ABI機器で実行する。
例示的なアンカー配列
Claims (243)
- 部位特異的破壊剤であって、それが細胞内の内因性核形成ポリペプチドの結合と競合する十分な親和性で、前記細胞内の1つまたは複数の標的アンカー配列に特異的に結合し、前記細胞内の非標的アンカー配列に結合しないDNA結合部分を含む部位特異的破壊剤。
- 前記DNA結合部分に付随するネガティブエフェクター部分をさらに含み、前記DNA結合部分が前記1つまたは複数の標的アンカー配列に結合した場合、前記ネガティブエフェクター部分がそこに局在し、前記ネガティブエフェクター部分が、前記ネガティブエフェクター部分が存在しない場合と比較して存在する場合に、前記内因性核形成ポリペプチドの二量体化が減少することにより特徴付けられる、請求項1に記載の部位特異的破壊剤。
- 前記ネガティブエフェクター部分が、前記内因性核形成ポリペプチドの二量体化ドメインのバリアント、またはその二量体化部分であるか、またはそれを含む、請求項2に記載の部位特異的破壊剤。
- 前記DNA結合部分がポリマーであるか、またはそれを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の部位特異的破壊剤。
- 前記ポリマーがポリアミドであるか、またはそれを含む、請求項4に記載の部位特異的破壊剤。
- 前記ポリマーがオリゴヌクレオチドである、請求項4に記載の部位特異的破壊剤。
- 前記オリゴヌクレオチドが前記標的アンカー配列の相補体を含む配列を有する、請求項6に記載の部位特異的破壊剤。
- 前記オリゴヌクレオチドが化学的修飾を含む、請求項6または7に記載の部位特異的破壊剤。
- 前記ポリマーがペプチド核酸である、請求項4に記載の部位特異的破壊剤。
- 前記DNA結合部分がペプチド核酸混合体であるか、またはそれを含む、請求項4に記載の部位特異的破壊剤。
- 前記DNA結合部分がペプチドまたはポリペプチドであるか、またはそれを含む、請求項4のいずれか一項に記載の部位特異的破壊剤。
- 前記ポリペプチドが亜鉛フィンガーポリペプチドである、請求項11に記載の部位特異的破壊剤。
- 前記ポリペプチドが転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)ポリペプチドであるか、またはそれを含む、請求項13に記載の部位特異的破壊剤。
- 前記DNA結合部分が低分子であるか、またはそれを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の部位特異的破壊剤。
- 第1のアンカー配列と第2のアンカー配列とを含むアンカー配列媒介接続内の遺伝子の発現をモジュレートする方法であって、前記第1および/または第2のアンカー配列と、請求項1〜14のいずれか一項に記載の部位特異的破壊剤とを接触させるステップを含む、方法。
- 前記アンカー配列媒介接続が、少なくとも1つの内部転写制御配列を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記転写制御配列がエンハンシング配列である、請求項16に記載の方法。
- 前記転写制御配列がサイレンシングまたは抑制配列である、請求項16に記載の方法。
- 前記遺伝子が、少なくとも300塩基対だけ前記内部転写制御配列から離れている、請求項15〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1および/または前記第2のアンカー配列が、外部転写制御配列の500kb以内に位置する、請求項15〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記外部転写制御配列がエンハンシング配列である、請求項20に記載の方法。
- 前記外部転写制御配列がサイレンシングまたは抑制配列である、請求項20に記載の方法。
- 第1のアンカー配列と第2のアンカー配列とを含むアンカー配列媒介接続内の第1のアンカー配列の10kb以内の遺伝子の発現をモジュレートする方法であって、
前記第1および/または第2のアンカー配列と、請求項1〜14のいずれか一項に記載の部位特異的破壊剤とを接触させるステップ
を含む、方法。 - 前記アンカー配列媒介接続が、少なくとも1つの内部転写制御配列を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記転写制御配列がエンハンシング配列である、請求項24に記載の方法。
- 前記転写制御配列がサイレンシングまたは抑制配列である、請求項24に記載の方法。
- 前記遺伝子が、少なくとも300塩基対だけ前記内部転写制御配列から離れている、請求項24〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1および/または前記第2のアンカー配列が、外部転写制御配列の500kb以内に位置する、請求項23〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記外部転写制御配列がエンハンシング配列である、請求項28に記載の方法。
- 前記外部転写制御配列がサイレンシングまたは抑制配列である、請求項28に記載の方法。
- 第1のアンカー配列、第2のアンカー配列、および内部エンハンシング配列を含むアンカー配列媒介接続内の遺伝子の発現を減少させる方法であって、
前記第1および/または第2のアンカー配列と、請求項1〜14のいずれか一項に記載の部位特異的破壊剤とを接触させるステップ
を含む、方法。 - 前記第1および/または前記第2のアンカー配列が、外部サイレンシングまたは抑制配列の500kb以内に位置する、請求項31に記載の方法。
- 前記遺伝子が、少なくとも300塩基対だけ前記内部エンハンシング配列から離れている、請求項31または32に記載の方法。
- 第1のアンカー配列と第2のアンカー配列とを含むアンカー配列媒介接続内の遺伝子の発現を増加させる方法であって、前記第1および/または前記第2のアンカー配列が外部エンハンシング配列の10kb以内に位置し、
前記第1および/または第2のアンカー配列と、請求項1〜14のいずれか一項に記載の部位特異的破壊剤とを接触させるステップ
を含む、方法。 - 前記アンカー配列媒介接続が、内部エンハンシング配列をさらに含む、請求項34に記載の方法。
- 前記遺伝子が少なくとも300塩基対だけ前記内部エンハンシング配列から離れている、請求項35に記載の方法。
- (a)請求項1〜14のいずれか一項に記載の部位特異的破壊剤を哺乳動物細胞に送達するステップ
を含む方法。 - 前記哺乳動物細胞が体細胞である、請求項37に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞が一次細胞である、請求項37または38に記載の方法。
- 前記送達するステップがex vivoで実行される、請求項37〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記送達するステップの前に、対象から前記哺乳動物細胞を取り出すステップをさらに含む、請求項40に記載の方法。
- 前記送達するステップの後に、(b)前記哺乳動物細胞を対象に投与するステップをさらに含む、請求項40に記載の方法。
- 前記送達するステップが、前記部位特異的破壊剤を含む組成物を対象に投与することを含む、請求項37〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が疾患または状態を有する、請求項41または42に記載の方法。
- 前記送達するステップが細胞膜を横断する送達を含む、請求項37〜43のいずれか一項に記載の方法。
- (i)部位特異的標的化部分と、
(ii)脱アミノ化剤と
を含む融合分子であって、前記部位特異的標的化部分が、前記融合分子を、標的アンカー配列に標的化するが、少なくとも1つの非標的アンカー配列には標的化しない、融合分子。 - 前記標的アンカー配列がCTCF結合モチーフを含む、請求項46に記載の融合分子。
- 前記少なくとも1つの非標的アンカー配列もCTCF結合モチーフを含む、請求項47に記載の融合分子。
- 前記脱アミノ化剤がデアミナーゼである、請求項46〜48のいずれか一項に記載の融合分子。
- 前記部位特異的標的化部分が、Casポリペプチドと部位特異的ガイドRNAとを含む、請求項46〜49のいずれか一項に記載の融合分子。
- 前記Casポリペプチドが酵素的に不活性である、請求項50に記載の融合分子。
- 前記CasポリペプチドがCas9ポリペプチドである、請求項50または51に記載の融合分子。
- 前記脱アミノ化剤がオリゴヌクレオチドを含む、請求項46〜48のいずれか一項に記載の融合分子。
- 前記オリゴヌクレオチドが亜硫酸水素ナトリウムにコンジュゲートされている、請求項53に記載の融合分子。
- 前記部位特異的標的化部分がポリマーである、請求項46〜49のいずれか一項に記載の融合分子。
- 前記DNA結合部分がポリマーであるか、またはそれを含む、請求項46〜55のいずれか一項に記載の融合分子。
- 前記ポリマーがポリアミドであるか、またはそれを含む、請求項56に記載の融合分子。
- 前記ポリマーがオリゴヌクレオチドである、請求項56に記載の融合分子。
- 前記オリゴヌクレオチドが前記標的アンカー配列の相補体を含む配列を有する、請求項58に記載の融合分子。
- 前記オリゴヌクレオチドが化学的修飾を含む、請求項58または59に記載の融合分子。
- 前記ポリマーがペプチド核酸である、請求項56に記載の融合分子。
- 前記DNA結合部分がペプチド核酸混合体であるか、またはそれを含む、請求項46に記載の融合分子。
- 前記DNA結合部分がペプチドまたはポリペプチドであるか、またはそれを含む、請求項56に記載の融合分子。
- 前記ポリペプチドが亜鉛フィンガーポリペプチドである、請求項63に記載の融合分子。
- 前記ポリペプチドが転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)ポリペプチドであるか、またはそれを含む、請求項63に記載の融合分子。
- 前記DNA結合部分が低分子であるか、またはそれを含む、請求項46〜48のいずれか一項に記載の融合分子。
- (i)酵素的に不活性なCasポリペプチドと、脱アミノ化剤とを含む融合ポリペプチド、または前記融合ポリペプチドをコードする核酸;および
(ii)前記融合ポリペプチドを、標的アンカー配列に標的化するが、少なくとも1つの非標的アンカー配列には標的化しないガイドRNA
を含む組成物。 - 第1のアンカー配列と第2のアンカー配列とを含むアンカー配列媒介接続内の遺伝子の発現をモジュレートする方法であって、前記第1および/または第2のアンカー配列と、請求項46〜66のいずれか一項に記載の融合分子または請求項67に記載の組成物とを接触させるステップを含む、方法。
- 前記アンカー配列媒介接続が、少なくとも1つの内部転写制御配列を含む、請求項68に記載の方法。
- 前記転写制御配列がエンハンシング配列である、請求項69に記載の方法。
- 前記転写制御配列がサイレンシングまたは抑制配列である、請求項69に記載の方法。
- 前記遺伝子が、少なくとも300塩基対だけ前記内部転写制御配列から離れている、請求項69〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1および/または前記第2のアンカー配列が、外部転写制御配列の500kb以内に位置する、請求項69〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記外部転写制御配列がエンハンシング配列である、請求項73に記載の方法。
- 前記外部転写制御配列がサイレンシングまたは抑制配列である、請求項73に記載の方法。
- 第1のアンカー配列と第2のアンカー配列とを含むアンカー配列媒介接続内の第1のアンカー配列の10kb以内の遺伝子の発現をモジュレートする方法であって、
前記第1および/または第2のアンカー配列と、請求項46〜66のいずれか一項に記載の融合分子または請求項67に記載の組成物とを接触させるステップ
を含む、方法。 - 前記アンカー配列媒介接続が、少なくとも1つの内部転写制御配列を含む、請求項76に記載の方法。
- 前記転写制御配列がエンハンシング配列である、請求項77に記載の方法。
- 前記転写制御配列がサイレンシングまたは抑制配列である、請求項77に記載の方法。
- 前記遺伝子が、少なくとも300塩基対だけ前記内部転写制御配列から離れている、請求項77〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1および/または前記第2のアンカー配列が、外部転写制御配列の500kb以内に位置する、請求項76〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記外部転写制御配列がエンハンシング配列である、請求項81に記載の方法。
- 前記外部転写制御配列がサイレンシングまたは抑制配列である、請求項81に記載の方法。
- 第1のアンカー配列、第2のアンカー配列、および内部エンハンシング配列を含むアンカー配列媒介接続内の遺伝子の発現を減少させる方法であって、
前記第1および/または第2のアンカー配列と、請求項46〜66のいずれか一項に記載の融合分子または請求項67に記載の組成物とを接触させるステップ
を含む、方法。 - 前記第1および/または前記第2のアンカー配列が、外部サイレンシングまたは抑制配列の500kb以内に位置する、請求項84に記載の方法。
- 前記遺伝子が、少なくとも300塩基対だけ前記内部エンハンシング配列から離れている、請求項84または85に記載の方法。
- 第1のアンカー配列と第2のアンカー配列とを含むアンカー配列媒介接続内の遺伝子の発現を増加させる方法であって、前記第1および/または前記第2のアンカー配列が外部エンハンシング配列の10kb以内に位置し、
前記第1および/または第2のアンカー配列と、請求項46〜66のいずれか一項に記載の融合分子または請求項67に記載の組成物とを接触させるステップ
を含む、方法。 - 前記アンカー配列媒介接続が、内部エンハンシング配列をさらに含む、請求項87に記載の方法。
- 前記遺伝子が少なくとも300塩基対だけ前記内部エンハンシング配列から離れている、請求項88に記載の方法。
- (a)請求項46〜66のいずれか一項に記載の融合分子または請求項67に記載の組成物を哺乳動物細胞に送達するステップ
を含む方法。 - 前記哺乳動物細胞が体細胞である、請求項90に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞が一次細胞である、請求項90または91に記載の方法。
- 前記送達するステップがex vivoで実行される、請求項90〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記送達するステップの前に、対象から前記哺乳動物細胞を取り出すステップをさらに含む、請求項93に記載の方法。
- (b)前記哺乳動物細胞を対象に投与するステップをさらに含む、請求項93または94に記載の方法。
- 前記送達するステップが、前記請求項46〜66のいずれか一項に記載の融合分子または請求項67に記載の組成物を含む組成物を対象に投与することを含む、請求項90〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記送達するステップが細胞膜を横断する送達を含む、請求項90〜93のいずれか一項に記載の方法。
- (a)哺乳動物体細胞内のアンカー配列の1つまたは複数のヌクレオチドを置換する、付加する、または欠失させるステップ
を含む方法。 - 前記哺乳動物体細胞が一次細胞である、請求項98に記載の方法。
- 前記置換する、付加する、または欠失させるステップが、in vivoで実行される、請求項98に記載の方法。
- 前記置換する、付加する、または欠失させるステップが、ex vivoで実行される、請求項98に記載の方法。
- 前記哺乳動物体細胞が非胚細胞である、請求項98〜101のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンカー配列がゲノムアンカー配列である、請求項98〜102のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳動物体細胞を、疾患または状態を有する対象に送達するステップを含む方法であって、前記哺乳動物体細胞内のアンカー配列の1つまたは複数のヌクレオチドが置換されている、付加されている、または欠失している、方法。
- (a)哺乳動物体細胞を対象に投与するステップ
を含み、前記哺乳動物体細胞が前記対象から得られたものであり、請求項46〜66のいずれか一項に記載の融合分子または請求項67に記載の組成物がex vivoで前記哺乳動物細胞に送達されたものである、方法。 - 前記対象が哺乳動物である、請求項94〜96または105のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が疾患または状態を有する、請求項106に記載の方法。
- (i)部位特異的標的化部分および
(ii)エピジェネティック改変剤
を含む融合分子であって、前記部位特異的標的化部分が、前記融合分子を、標的アンカー配列に標的化するが、少なくとも1つの非標的アンカー配列には標的化しない、融合分子。 - 前記標的アンカー配列がCTCF結合モチーフを含む、請求項108に記載の融合分子。
- 前記少なくとも1つの非標的アンカー配列もCTCF結合モチーフを含む、請求項109に記載の融合分子。
- 前記エピジェネティック改変剤が、DNAメチラーゼ、DNAデメチラーゼ、ヒストンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、およびその組合せからなる群から選択される、請求項108〜110のいずれか一項に記載の融合分子。
- 前記部位特異的標的化部分が、Casポリペプチドと部位特異的ガイドRNAとを含む、請求項108〜111のいずれか一項に記載の融合分子。
- 前記Casポリペプチドが酵素的に不活性である、請求項112に記載の融合分子。
- 前記CasポリペプチドがCas9ポリペプチドである、請求項112または113に記載の融合分子。
- 前記部位特異的標的化部分がポリマーである、請求項108〜111のいずれか一項に記載の融合分子。
- 前記ポリマーがポリアミドであるか、またはそれを含む、請求項115に記載の融合分子。
- 前記ポリマーがオリゴヌクレオチドである、請求項115に記載の融合分子。
- 前記オリゴヌクレオチドが前記標的アンカー配列の相補体を含む配列を有する、請求項116に記載の融合分子。
- 前記オリゴヌクレオチドが化学的修飾を含む、請求項116に記載の融合分子。
- 前記ポリマーがペプチド核酸である、請求項115に記載の融合分子。
- 前記部位特異的標的化部分がペプチド核酸混合体であるか、またはそれを含む、請求項108に記載の融合分子。
- 前記部位特異的標的化結合部分がペプチドまたはポリペプチドであるか、またはそれを含む、請求項115に記載の融合分子。
- 前記ポリペプチドが亜鉛フィンガーポリペプチドである、請求項122に記載の融合分子。
- 前記ポリペプチドが転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)ポリペプチドであるか、またはそれを含む、請求項122に記載の融合分子。
- 前記部位特異的結合部分が低分子であるか、またはそれを含む、請求項108〜110のいずれか一項に記載の融合分子。
- アンカー配列を含む標的核酸と相補的な標的化ドメインを含む部位特異的ガイドRNA。
- 前記標的化ドメインが、前記アンカー配列を含む少なくとも1つの非標的核酸と相補的ではない、請求項126に記載の部位特異的ガイドRNA。
- 前記アンカー配列がCTCF結合モチーフを含む、請求項126または127に記載の部位特異的ガイドRNA。
- (i)酵素的に不活性なCasポリペプチドと、エピジェネティック改変剤とを含む融合ポリペプチド、または前記融合ポリペプチドをコードする核酸;および
(ii)前記融合ポリペプチドを、標的アンカー配列に標的化するが、少なくとも1つの非標的アンカー配列には標的化しないガイドRNA
を含む組成物。 - 第1のアンカー配列と第2のアンカー配列とを含むアンカー配列媒介接続内の遺伝子の発現をモジュレートする方法であって、
前記第1および/または第2のアンカー配列と、請求項108〜125のいずれか一項に記載の融合分子、請求項126〜128のいずれか一項に記載の部位特異的ガイドRNA、または請求項129に記載の組成物とを接触させるステップ
を含む、方法。 - 前記アンカー配列媒介接続が、少なくとも1つの内部転写制御配列を含む、請求項130に記載の方法。
- 前記転写制御配列がエンハンシング配列である、請求項131に記載の方法。
- 前記転写制御配列がサイレンシングまたは抑制配列である、請求項131に記載の方法。
- 前記遺伝子が、少なくとも300塩基対だけ前記内部転写制御配列から離れている、請求項130〜133のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1および/または前記第2のアンカー配列が、外部転写制御配列の500kb以内に位置する、請求項130〜134のいずれか一項に記載の方法。
- 前記外部転写制御配列がエンハンシング配列である、請求項135に記載の方法。
- 前記外部転写制御配列がサイレンシングまたは抑制配列である、請求項135に記載の方法。
- 第1のアンカー配列と第2のアンカー配列とを含むアンカー配列媒介接続内の第1のアンカー配列の10kb以内の遺伝子の発現をモジュレートする方法であって、
前記第1および/または第2のアンカー配列と、請求項108〜125のいずれか一項に記載の融合分子、請求項126〜128のいずれか一項に記載の部位特異的ガイドRNA、または請求項129に記載の組成物とを接触させるステップ
を含む、方法。 - 前記アンカー配列媒介接続が、少なくとも1つの内部転写制御配列を含む、請求項138記載の方法。
- 前記内部転写制御配列がエンハンシング配列である、請求項139に記載の方法。
- 前記内部転写制御配列がサイレンシングまたは抑制配列である、請求項139に記載の方法。
- 前記遺伝子が、少なくとも300塩基対だけ前記内部転写制御配列から離れている、請求項139〜141のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1および/または前記第2のアンカー配列が、外部転写制御配列の500kb以内に位置する、請求項138〜142のいずれか一項に記載の方法。
- 前記外部転写制御配列がエンハンシング配列である、請求項143に記載の方法。
- 前記外部転写制御配列がサイレンシングまたは抑制配列である、請求項143に記載の方法。
- 第1のアンカー配列、第2のアンカー配列、および内部エンハンシング配列を含むアンカー配列媒介接続内の遺伝子の発現を減少させる方法であって、
前記第1および/または第2のアンカー配列と、請求項108〜125のいずれか一項に記載の融合分子、請求項126〜128のいずれか一項に記載の部位特異的ガイドRNA、または請求項129に記載の組成物とを接触させるステップ
を含む、方法。 - 前記第1および/または前記第2のアンカー配列が、外部サイレンシングまたは抑制配列の500kb以内に位置する、請求項146に記載の方法。
- 前記遺伝子が、少なくとも300塩基対だけ前記内部エンハンシング配列から離れている、請求項146または147に記載の方法。
- 第1のアンカー配列と第2のアンカー配列とを含むアンカー配列媒介接続内の遺伝子の発現を増加させる方法であって、前記第1および/または前記第2のアンカー配列が外部エンハンシング配列の10kb以内に位置し、前記方法が、
前記第1および/または第2のアンカー配列と、請求項108〜125のいずれか一項に記載の融合分子、請求項126〜128のいずれか一項に記載の部位特異的ガイドRNA、または請求項129に記載の組成物とを接触させるステップ
を含む、方法。 - 前記アンカー配列媒介接続が、内部エンハンシング配列をさらに含む、請求項149に記載の方法。
- 前記遺伝子が少なくとも300塩基対だけ前記内部エンハンシング配列から離れている、請求項150に記載の方法。
- (a)請求項108〜125のいずれか一項に記載の融合分子、請求項126〜128のいずれか一項に記載の部位特異的ガイドRNA、または請求項129に記載の組成物を哺乳動物細胞に送達するステップ
を含む方法。 - 前記哺乳動物細胞が体細胞である、請求項152に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞が一次細胞である、請求項152または153に記載の方法。
- 前記送達するステップがex vivoで実行される、請求項152〜154のいずれか一項に記載の方法。
- 前記送達するステップの前に、対象から前記哺乳動物細胞を取り出すステップをさらに含む、請求項155に記載の方法。
- 前記送達するステップの後に、(b)前記哺乳動物細胞を対象に投与するステップをさらに含む、請求項155または156に記載の方法。
- 前記送達するステップが、請求項108〜125のいずれか一項に記載の融合分子、請求項126〜128のいずれか一項に記載の部位特異的ガイドRNA、または請求項129に記載の組成物を含む組成物を対象に投与することを含む、請求項152〜155のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が疾患または状態を有する、請求項156、157または158のいずれか一項に記載の方法。
- 前記送達するステップが細胞膜を横断する送達を含む、請求項152〜159のいずれか一項に記載の方法。
- 操作された部位特異的核形成剤であって、
それが細胞内の内因性核形成ポリペプチドの結合と競合する十分な親和性で、前記細胞内の1つまたは複数の標的配列に特異的に結合し、前記細胞内の非標的配列には結合しない、操作されたDNA結合部分;および
前記操作されたDNA結合部分に付随する核形成ポリペプチド二量体化ドメイン
を含み、前記操作されたDNA結合部分が前記少なくとも1つの標的配列で結合する場合、核形成ポリペプチド二量体化ドメインがそこに局在し、それぞれの少なくとも1つの標的配列が標的アンカー配列であり、
前記核形成ポリペプチド二量体化ドメインが前記標的アンカー配列に局在する場合、前記核形成ポリペプチド二量体化ドメインと核形成ポリペプチドとの相互作用がアンカー配列媒介接続を生成するように、前記少なくとも1つまたは複数の標的アンカー配列が、前記核形成ポリペプチドが結合するアンカー配列に対して配置されている、
操作された部位特異的核形成剤。 - 前記標的アンカー配列がCTCF結合モチーフを含まない、請求項1に記載の操作された部位特異的核形成剤。
- 第1のアンカー配列と第2のアンカー配列とを含むアンカー配列媒介接続内の遺伝子の発現をモジュレートする方法であって、
前記第1および/または第2のアンカー配列と、請求項161または162に記載の操作された部位特異的核形成剤とを接触させるステップ
を含む、方法。 - 前記アンカー配列媒介接続が、少なくとも1つの内部転写制御配列を含む、請求項163に記載の方法。
- 前記内部転写制御配列がエンハンシング配列である、請求項163に記載の方法。
- 前記内部転写制御配列がサイレンシングまたは抑制配列である、請求項163に記載の方法。
- 前記遺伝子が、少なくとも300塩基対だけ前記内部転写制御配列から離れている、請求項163〜166のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1および/または前記第2のアンカー配列が、外部転写制御配列の500kb以内に位置する、請求項163〜167のいずれか一項に記載の方法。
- 前記外部転写制御配列がエンハンシング配列である、請求項168に記載の方法。
- 前記外部転写制御配列がサイレンシングまたは抑制配列である、請求項168に記載の方法。
- 第1のアンカー配列と第2のアンカー配列とを含むアンカー配列媒介接続内の第1のアンカー配列の10kb以内の遺伝子の発現をモジュレートする方法であって、
前記第1および/または第2のアンカー配列と、請求項161または162に記載の操作された部位特異的核形成剤とを接触させるステップ
を含む、方法。 - 前記アンカー配列媒介接続が、少なくとも1つの内部転写制御配列を含む、請求項171に記載の方法。
- 前記内部転写制御配列がエンハンシング配列である、請求項172に記載の方法。
- 前記内部転写制御配列がサイレンシングまたは抑制配列である、請求項172に記載の方法。
- 前記遺伝子が、少なくとも300塩基対だけ前記内部転写制御配列から離れている、請求項171〜174のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1および/または前記第2のアンカー配列が、外部転写制御配列の500kb以内に位置する、請求項171〜175のいずれか一項に記載の方法。
- 前記外部転写制御配列がエンハンシング配列である、請求項176に記載の方法。
- 前記外部転写制御配列がサイレンシングまたは抑制配列である、請求項176に記載の方法。
- 第1のアンカー配列、第2のアンカー配列、および内部エンハンシング配列を含むアンカー配列媒介接続内の遺伝子の発現を減少させる方法であって、
前記第1および/または第2のアンカー配列と、請求項161または162に記載の操作された部位特異的核形成剤とを接触させるステップ
を含む、方法。 - 前記第1および/または前記第2のアンカー配列が、外部サイレンシングまたは抑制配列の500kb以内に位置する、請求項179に記載の方法。
- 前記遺伝子が、少なくとも300塩基対だけ前記内部エンハンシング配列から離れている、請求項179または180に記載の方法。
- 第1のアンカー配列と第2のアンカー配列とを含むアンカー配列媒介接続内の遺伝子の発現を増加させる方法であって、前記第1および/または前記第2のアンカー配列が外部エンハンシング配列の10kb以内に位置し、前記方法が、
前記第1および/または第2のアンカー配列と、請求項161または162に記載の操作された部位特異的核形成剤とを接触させるステップ
を含む、方法。 - 前記アンカー配列媒介接続が、内部エンハンシング配列をさらに含む、請求項182に記載の方法。
- 前記遺伝子が少なくとも300塩基対だけ前記内部エンハンシング配列から離れている、請求項183に記載の方法。
- (a)請求項161または162に記載の操作された部位特異的核形成剤を哺乳動物細胞に送達するステップ
を含む方法。 - 前記哺乳動物細胞が体細胞である、請求項185に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞が一次細胞である、請求項186に記載の方法。
- 前記送達するステップがex vivoで実行される、請求項185〜187のいずれか一項に記載の方法。
- 前記送達するステップの前に、対象から前記哺乳動物細胞を取り出すステップをさらに含む、請求項188に記載の方法。
- 前記送達するステップの後に、(b)前記哺乳動物細胞を対象に投与するステップをさらに含む、請求項188または189に記載の方法。
- 前記送達するステップが、請求項161または162に記載の操作された部位特異的核形成剤を含む組成物を哺乳動物細胞に対象に投与することを含む、請求項185〜187のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が疾患または状態を有する、請求項189、190または191のいずれか一項に記載の方法。
- 前記送達するステップが細胞膜を横断する送達を含む、請求項185〜192のいずれか一項に記載の方法。
- 発現ユニット中の標的遺伝子の発現をモジュレートする方法であって、
前記標的遺伝子または前記遺伝子の転写に影響するその付随する転写制御配列、例えば、アンカー配列の外側の配列を標的にする、またはその一部ではない標的化部分を用いてアンカー配列媒介接続の形成を変化させることによって、前記標的遺伝子の発現をモジュレートすることを含む、方法。 - 核酸配列、例えば、発現ユニット中の標的遺伝子の転写をモジュレートする方法であって、
前記アンカー配列媒介接続の形成を変化させるために、前記標的遺伝子または前記標的遺伝子の転写に影響するその付随する転写制御配列と非連続的な配列を標的にする標的化部分を用いてアンカー配列媒介接続の形成を変化させることを含む、方法。 - アンカー配列媒介接続のアンカー配列に結合し、前記アンカー配列媒介接続の形成を変化させる標的化部分を含む組成物であって、例えば、ヒト細胞中で、前記アンカー配列媒介接続に付随する標的遺伝子の転写をモジュレートする組成物を含む医薬調製物。
- アンカー配列媒介接続のアンカー配列に結合し、前記アンカー配列媒介接続の形成を変化させる(例えば、前記アンカー配列の、接続核形成分子に対する親和性を、例えば、少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、またはそれよりも大きく変化させる)標的化部分を含む組成物。
- 前記標的化部分が、
(i)化学物質、例えば、シトシン(C)またはアデニン(A)をモジュレートする化学物質(例えば、亜硫酸水素Na、亜硫酸水素アンモニウム)である、
(ii)酵素活性(メチルトランスフェラーゼ、デメチラーゼ、ヌクレアーゼ(例えば、Cas9)、デアミナーゼ)を有する、
(iii)前記アンカー配列媒介接続の形成を立体的に障害する、例えば、ssDNAオリゴ、ロックド核酸(LNA)、ペプチドオリゴヌクレオチドコンジュゲート(例えば、核酸側鎖を有する膜透過移行ポリペプチド)、架橋核酸(BNA)、ポリアミド、およびDNA結合分子を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲートである、エフェクター部分を含む、請求項194〜197のいずれか一項に記載の方法または組成物。 - 1つまたは複数の転写制御配列が、前記アンカー配列媒介接続、例えば、1型アンカー配列媒介接続の内部にある、請求項194〜198のいずれか一項に記載の方法または組成物。
- 1つまたは複数の転写制御配列が、例えば、2型アンカー配列媒介接続を含む前記アンカー配列媒介接続の外部にある、請求項194〜199のいずれか一項に記載の方法または組成物。
- 1つまたは複数の転写制御配列が、例えば、エンハンシング配列の内部にあり、少なくとも部分的には、例えば、サイレンシング配列、前記アンカー配列媒介接続、例えば、3型アンカー配列媒介接続の外部にある、請求項194〜200のいずれか一項に記載の方法または組成物。
- 1つまたは複数の転写制御配列が、例えば、エンハンシング配列の内部にあり、少なくとも部分的には、例えば、エンハンシング配列、前記アンカー配列媒介接続、例えば、4型アンカー配列媒介接続の外部にある、請求項194〜201のいずれか一項に記載の方法または組成物。
- (a)標的化部分と、(b)例えば、アンカー配列を含むDNA配列とを含む医薬組成物。
- DNAに対して作用するドメイン、例えば、酵素ドメイン(例えば、ヌクレアーゼドメイン、例えば、Cas9ドメイン、例えば、dCas9ドメイン;DNAメチルトランスフェラーゼ、デメチラーゼ、デアミナーゼ)を含むタンパク質を、前記タンパク質を標的アンカー配列媒介接続のアンカー配列に標的化する少なくとも1つのガイドRNA(gRNA)またはアンチセンスDNAオリゴヌクレオチドとの組合せで含む組成物であって、ヒト細胞中で、前記標的アンカー配列媒介接続を変化させるのに有効である組成物。
- アンカー配列媒介接続中のアンカー配列に結合して前記アンカー配列媒介接続のトポロジーを変化させる標的化部分、を含む組成物。
- Casまたは改変Casタンパク質ドメインを含む第1のポリペプチドと、DNAメチルトランスフェラーゼ活性を有する[または脱メチル化もしくはデアミナーゼ活性を伴う]ポリペプチドを含む第2のポリペプチドとを含むタンパク質を、前記タンパク質を標的アンカー配列媒介接続のアンカー配列に標的化する少なくとも1つのガイドRNA(gRNA)またはアンチセンスDNAオリゴヌクレオチドとの組合せで含む組成物であって、システムが、ヒト細胞中で、前記標的アンカー配列媒介接続を変化させるのに有効である、組成物。
- Casタンパク質と、前記Casタンパク質を、標的アンカー配列媒介接続のアンカー配列に標的化する少なくとも1つのガイドRNA(gRNA)とを含む医薬組成物であって、前記Casタンパク質が、前記標的アンカー配列に付随するアンカー配列媒介接続の形成を減少させる前記標的アンカー配列の突然変異を引き起こすのに有効である、医薬組成物。
- (a)Casまたは改変Casタンパク質を含む第1のポリペプチドドメインと、DNAメチルトランスフェラーゼ活性を有する[または脱メチル化もしくはデアミナーゼ活性を伴う]ポリペプチドを含む第2のポリペプチドドメインとを含むタンパク質をコードする核酸;および
(b)前記タンパク質を、標的細胞中の標的アンカー配列媒介接続のアンカー配列に標的化するための少なくとも1つのガイドRNA(gRNA)またはアンチセンスDNAオリゴヌクレオチドを含むキット。 - 哺乳動物対象における[遺伝子発現を変化させる/アンカー配列媒介接続を変化させる]方法であって、前記対象に(別々に、または同じ医薬組成物中で)、
a)(i)Casもしくは改変Casタンパク質を含む第1のポリペプチドドメインと、DNAメチルトランスフェラーゼ活性を有する[または脱メチル化もしくはデアミナーゼ活性を伴う]ポリペプチドを含む第2のポリペプチドドメインとを含むタンパク質または(ii)Casタンパク質を含む第1のポリペプチドドメインと、DNAメチルトランスフェラーゼ活性を有する[または脱メチル化もしくはデアミナーゼ活性を伴う]ポリペプチドを含む第2のポリペプチドドメインとを含むタンパク質をコードする核酸、および
b)アンカー配列媒介接続のアンカー配列を標的にする少なくとも1つのガイドRNA(gRNA)またはアンチセンスDNAオリゴヌクレオチド
を投与することを含む、方法。 - アンカー配列媒介接続のトポロジー、例えば、ループを変化させて、核酸配列の転写をモジュレートすることを含み、
前記アンカー配列媒介接続の前記トポロジーの変化が、前記核酸配列の転写をモジュレートする、クロマチン構造、例えば、2次元構造を改変する方法。 - 核酸配列の転写をモジュレートするために、複数のアンカー配列媒介接続のトポロジー、例えば、複数のループを変化させることを含み、
前記トポロジーの変化が、前記核酸配列の転写をモジュレートする、クロマチン構造、例えば、2次元構造を改変する方法。 - 核酸配列の転写に影響する、アンカー配列媒介接続、例えば、ループを変化させることを含み、
前記アンカー配列媒介接続の変化が、前記核酸配列の転写をモジュレートする、核酸配列の転写をモジュレートする方法。 - アンカー配列媒介接続の標的化された変更を含む、操作された細胞。
- 標的化された変更を有するアンカー配列媒介接続を含む、操作された核酸配列。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の操作された細胞または前記請求項のいずれか一項に記載の操作された核酸配列を含む医薬組成物。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の操作された細胞を含む複数の細胞。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の操作された核酸配列を含むベクター。
- 標的化された変更をアンカー配列媒介接続に導入して、核酸配列の転写をモジュレートするための組成物であって、前記アンカー配列に結合する標的化部分を含む組成物。
- 前記アンカー配列媒介接続内のアンカー配列に対する選択された結合親和性を有する合成接続核形成分子を含む組成物。
- 複数のアンカー配列、遺伝子配列、および転写モディファイアー配列を含む合成核酸。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の核酸を含むベクター。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の核酸を含む細胞。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の核酸を含む医薬組成物。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の核酸を含む組成物を投与することによって遺伝子の発現をモジュレートする方法。
- 選択された結合親和性を有する接続核形成分子を調製する方法。
- 外因性接続核形成分子、前記接続核形成分子をコードする核酸、または配列標的化ポリペプチドと、接続核形成分子との融合物から選択される標的化部分であって、アンカー配列媒介接続を変化させる標的化部分を対象に投与することを含む、疾患または状態を処置する方法。
- ABXnC(式中、Aは、核酸側鎖を有する、疎水性アミノ酸またはアミド含有骨格、例えば、アミノエチル−グリシンから選択され;BおよびCは、同じか、または異なっていてもよく、それぞれ独立に、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、リシン、およびそれらのアナログから選択され;Xは、それぞれ独立に、疎水性アミノ酸であるか、またはXは、それぞれ独立に、核酸側鎖を有する、アミド含有骨格、例えば、アミノエチル−グリシンであり;nは、1〜4の整数である)の少なくとも1つの配列をそれぞれ含む少なくとも1つのポリペプチドであって、
アンカー配列媒介接続内の核酸配列(例えば、アンカー配列媒介接続のアンカー配列、例えば、CTCF結合モチーフ、BORIS結合モチーフ、コヘシン結合モチーフ、USF1結合モチーフ、YY1結合モチーフ、TATAボックス、ZNF143結合モチーフなど)にハイブリダイズするポリペプチドをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物および方法。 - 標的遺伝子の発現を改変する方法であって、
前記標的遺伝子に付随するアンカー配列媒介接続を変化させること
を含み、前記変更が、前記標的遺伝子の転写をモジュレートする、方法。 - 標的遺伝子の発現を改変する方法であって、
前記請求項のいずれか一項に記載の組成物を、細胞、組織または対象に投与すること
を含む、方法。 - 核酸配列の転写をモジュレートする方法であって、
核酸配列の転写をモジュレートするアンカー配列媒介接続、例えば、ループを変化させるために、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含み、前記アンカー配列媒介接続の変化が、前記核酸配列の転写をモジュレートする、方法。 - 標的遺伝子の発現を変化させる方法であって、ゲノムに、(a)標的化部分と、(b)アンカー配列を含むDNA配列とを含む医薬組成物を投与することを含み、前記アンカー配列が、遺伝子発現因子(エンハンシング配列、サイレンシング/抑制配列)を、前記標的遺伝子と作動可能に連結させる接続の形成を促進する、方法。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物を提供することを含む遺伝子発現をモジュレートする方法であって、例えば、前記標的化部分が、CpG結合を阻害するエフェクター部分を含む、内因性エフェクターである、外因性エフェクターである、またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストである、方法。
- 治療剤を送達する方法であって、
前記請求項のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与することを含み、前記標的化部分が、前記治療剤であるエフェクター部分を含み、前記組成物が前記治療剤のみと比較して前記治療剤の細胞内送達を増加させ、前記組成物が遺伝子の転写をモジュレートする、方法。 - 細胞上の膜タンパク質をモジュレートする方法であって、
前記細胞と、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物とを接触させることを含み、前記組成物が、前記細胞を標的にし、前記膜タンパク質をモジュレートする、方法。 - 細胞と、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物とを接触させることを含み、前記組成物が前記細胞を標的にし、アポトーシスを誘導する、細胞死を誘導する方法。
- 治療剤のバイオアベイラビリティを増大させる方法であって、
前記請求項のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含み、前記治療剤が異種部分である、方法。 - 対象における疾患/障害/状態を処置する方法であって、
前記請求項のいずれかに記載の組成物を投与することを含み、前記組成物が転写をモジュレートして前記疾患/障害/状態を処置する、方法。 - 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、急性または慢性感染を処置する方法。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、がんを処置する方法。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、神経疾患または障害を処置する方法。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物を提供することを含む免疫寛容を誘導する方法であって、例えば、前記異種部分が抗原である、方法。
- Casまたは改変Casタンパク質を含む第1のポリペプチドドメインと、DNAメチルトランスフェラーゼ活性を有する[または脱メチル化もしくはデアミナーゼ活性を伴う]ポリペプチドを含む第2のポリペプチドドメインとを含むタンパク質を、前記タンパク質を標的アンカー配列媒介接続のアンカー配列に標的化する少なくとも1つのガイドRNA(gRNA)またはアンチセンスDNAオリゴヌクレオチドとの組合せで含む、薬学的使用のためのシステムであって、ヒト細胞中で、前記標的アンカー配列媒介接続を変化させるのに有効であるシステム。
- ヒト細胞中で、標的遺伝子の発現を変化させるためのシステムであって、
前記標的遺伝子に付随するアンカー配列と会合する標的化部分(例えば、gRNA、LDB)、
任意選択で、前記標的化部分に作動可能に連結した異種部分(例えば、酵素、例えば、ヌクレアーゼまたは脱活性化されたヌクレアーゼ(例えば、Cas9、dCas9)、メチラーゼ、デメチラーゼ、デアミナーゼ)を含み、前記アンカー配列によって媒介される接続をモジュレートし、前記標的遺伝子の発現を変化させるのに有効である、システム。
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CA3141900C (en) * | 2019-05-29 | 2023-06-06 | Encoded Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for selective gene regulation |
AU2020355000A1 (en) | 2019-09-23 | 2022-03-17 | Omega Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating apolipoprotein B (APOB) gene expression |
EP4034658A4 (en) * | 2019-09-23 | 2023-11-29 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | MODULATION OF GENOMIC COMPLEXES |
EP4041894A1 (en) | 2019-09-23 | 2022-08-17 | Omega Therapeutics, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING HEPATOCYTE NUCLEAR FACTOR 4-ALPHA (HNF4a) GENE EXPRESSION |
US20220267756A1 (en) * | 2019-09-23 | 2022-08-25 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Compositions and methods for modulating genomic complex integrity index |
JP2022553855A (ja) * | 2019-11-06 | 2022-12-26 | エメンドバイオ・インコーポレイテッド | 長さが21~30ヌクレオチドのガイド配列を使用したヘテロ接合elane遺伝子の対立遺伝子のさまざまなノックアウト |
EP4090737A4 (en) * | 2020-01-17 | 2024-02-14 | Nzumbe, Inc. | INDUCTION OF DNA STRAND BREAKS AT CHROMATIN TARGETS |
CN113574175A (zh) * | 2020-02-26 | 2021-10-29 | Imra日本公司 | 基因敲入方法、基因敲入细胞制作方法、基因敲入细胞、癌变风险评价方法、癌细胞制造方法和用于在它们中使用的试剂盒 |
BR112022017715A2 (pt) * | 2020-03-04 | 2022-11-16 | Flagship Pioneering Innovations Vi Llc | Métodos e composições para modular um genoma |
EP4118207A1 (en) | 2020-03-11 | 2023-01-18 | Omega Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating forkhead box p3 (foxp3) gene expression |
MX2022014008A (es) | 2020-05-08 | 2023-02-09 | Broad Inst Inc | Métodos y composiciones para la edición simultánea de ambas cadenas de una secuencia de nucleótidos de doble cadena objetivo. |
CN112301020B (zh) * | 2020-10-19 | 2024-04-12 | 复旦大学附属肿瘤医院 | Iii类脱氧核酶突变体及其制备方法与应用 |
CN114621959B (zh) * | 2020-12-08 | 2023-05-26 | 中国科学院海洋研究所 | 一种编码牙鲆igf2可溶性蛋白的基因及蛋白重组表达方法与应用 |
KR20240011120A (ko) * | 2020-12-22 | 2024-01-25 | 크로마 메디슨, 인크. | 후성유전학적 편집을 위한 조성물 및 방법 |
EP4308153A1 (en) * | 2021-03-16 | 2024-01-24 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for the treatment of conditions associated with nucleotide repeat expansion |
EP4367242A2 (en) | 2021-07-07 | 2024-05-15 | Omega Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating secreted frizzled receptor protein 1 (sfrp1) gene expression |
WO2023225349A2 (en) * | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Helex Inc. | Tissue specific methods and compositions for gene editing |
WO2023250427A2 (en) * | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Formulations for modulating myc expression |
WO2023250429A2 (en) * | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Combination therapies comprising myc modulation |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016070037A2 (en) * | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Massively parallel combinatorial genetics for crispr |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA200701782A3 (ru) | 2003-04-24 | 2008-04-28 | Инсайт Корпорейшн | Производные азаспироалканов в качестве ингибиторов металлопротеаз |
WO2009146033A2 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | Sma Foundation | Compositions and methods for modulating smn activity |
AU2009336191B2 (en) | 2008-12-18 | 2017-08-24 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Extended dicer substrate agents and methods for the specific inhibition of gene expression |
EP2414524B1 (en) | 2009-04-03 | 2017-08-23 | Centre National De La Recherche Scientifique | Gene transfer vectors comprising genetic insulator elements and methods to identify genetic insulator elements |
CA2807552A1 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
EP2694686B2 (en) * | 2011-04-06 | 2023-07-19 | The University of Chicago | COMPOSITION AND METHODS RELATED TO MODIFICATION OF 5-METHYLCYTOSINE (5mC) |
US9234213B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-01-12 | System Biosciences, Llc | Compositions and methods directed to CRISPR/Cas genomic engineering systems |
CN110540991B (zh) * | 2013-03-15 | 2023-10-24 | 通用医疗公司 | 使用截短的引导RNA(tru-gRNA)提高RNA引导的基因组编辑的特异性 |
US20160186208A1 (en) | 2013-04-16 | 2016-06-30 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods of Mutating, Modifying or Modulating Nucleic Acid in a Cell or Nonhuman Mammal |
US10167466B2 (en) | 2013-09-04 | 2019-01-01 | Csir | Site-specific nuclease single-cell assay targeting gene regulatory elements to silence gene expression |
US9737604B2 (en) * | 2013-09-06 | 2017-08-22 | President And Fellows Of Harvard College | Use of cationic lipids to deliver CAS9 |
EP3043826A4 (en) | 2013-09-13 | 2017-05-24 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotide compositions containing amino acids |
WO2015191780A2 (en) * | 2014-06-10 | 2015-12-17 | The General Hospital Corporation | Ccctc-binding factor (ctcf) rna interactome |
EP3157573A4 (en) | 2014-06-19 | 2018-02-21 | Moderna Therapeutics, Inc. | Alternative nucleic acid molecules and uses thereof |
US9816074B2 (en) * | 2014-07-25 | 2017-11-14 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for modulating nuclease-mediated genome engineering in hematopoietic stem cells |
US10077453B2 (en) * | 2014-07-30 | 2018-09-18 | President And Fellows Of Harvard College | CAS9 proteins including ligand-dependent inteins |
GB201418965D0 (ja) | 2014-10-24 | 2014-12-10 | Ospedale San Raffaele And Fond Telethon | |
US11680268B2 (en) * | 2014-11-07 | 2023-06-20 | Editas Medicine, Inc. | Methods for improving CRISPR/Cas-mediated genome-editing |
WO2016081798A1 (en) * | 2014-11-20 | 2016-05-26 | Children's Medical Center Corporation | Methods relating to the detection of recurrent and non-specific double strand breaks in the genome |
EP3227462B1 (en) | 2014-12-01 | 2020-04-22 | The Broad Institute, Inc. | Method for in situ determination of nucleic acid proximity |
US20170369855A1 (en) | 2014-12-24 | 2017-12-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Systems and methods for genome modification and regulation |
WO2016115326A1 (en) * | 2015-01-15 | 2016-07-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for modulating genome editing |
WO2016154330A1 (en) | 2015-03-23 | 2016-09-29 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Reporter of genomic methylation and uses thereof |
JP6873911B2 (ja) | 2015-04-06 | 2021-05-19 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | 初代細胞において標的核酸の遺伝子調節を誘導するためにインビトロで行う方法 |
EP3087974A1 (en) * | 2015-04-29 | 2016-11-02 | Rodos BioTarget GmbH | Targeted nanocarriers for targeted drug delivery of gene therapeutics |
US20170014449A1 (en) * | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Elwha LLC, a limited liability company of the State of Delaware | Site-specific epigenetic editing |
WO2017011710A2 (en) | 2015-07-14 | 2017-01-19 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Chromosome neighborhood structures and methods relating thereto |
WO2017031370A1 (en) * | 2015-08-18 | 2017-02-23 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for altering function and structure of chromatin loops and/or domains |
EP3344766B8 (en) | 2015-09-01 | 2021-03-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Systems and methods for selection of grna targeting strands for cas9 localization |
CA2998287A1 (en) * | 2015-09-24 | 2017-04-20 | Crispr Therapeutics Ag | Novel family of rna-programmable endonucleases and their uses in genome editing and other applications |
US20170130247A1 (en) | 2015-09-30 | 2017-05-11 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Compositions and methods for altering gene expression |
EP3390656B1 (en) | 2015-12-14 | 2020-04-08 | The General Hospital Corporation | Methods of detecting insulator dysfunction and oncogene activation for screening, diagnosis and treatment of patients in need thereof |
US11136597B2 (en) * | 2016-02-16 | 2021-10-05 | Yale University | Compositions for enhancing targeted gene editing and methods of use thereof |
GB201608000D0 (en) | 2016-05-06 | 2016-06-22 | Oxford Biodynamics Ltd | Chromosome detection |
JP7308143B2 (ja) * | 2016-08-19 | 2023-07-13 | ホワイトヘッド・インスティテュート・フォー・バイオメディカル・リサーチ | Dnaメチル化の編集方法 |
CA3035910A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-15 | Flagship Pioneering, Inc. | Methods and compositions for modulating gene expression |
WO2018111944A1 (en) | 2016-12-12 | 2018-06-21 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Regulation of transcription through ctcf loop anchors |
US11873496B2 (en) | 2017-01-09 | 2024-01-16 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods of altering gene expression by perturbing transcription factor multimers that structure regulatory loops |
US20210254056A1 (en) | 2017-05-05 | 2021-08-19 | Camp4 Therapeutics Corporation | Identification and targeted modulation of gene signaling networks |
CN111094581A (zh) | 2017-08-14 | 2020-05-01 | 4阵营疗法公司 | 治疗肝病的方法 |
EP3692152A4 (en) | 2017-10-04 | 2021-12-01 | The Broad Institute, Inc. | PROCESSES AND COMPOSITIONS FOR MODIFYING THE FUNCTION AND STRUCTURE OF CHROMATIN LOOPS AND / OR DOMAINS |
EP3587516B1 (en) | 2018-06-27 | 2024-05-22 | Ricoh Company, Ltd. | Ink, method of manufacturing acrylic resin particle, printing method, ink accommodating unit, and inkjet printing device |
-
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016070037A2 (en) * | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Massively parallel combinatorial genetics for crispr |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA, vol. 1809, JPN6021037535, 2011, pages 24 - 33, ISSN: 0004792759 * |
MOLECULAR CELL, vol. 60, JPN6021037536, 2015, pages 676 - 684, ISSN: 0004792758 * |
NATURE, vol. 529, JPN6021037537, 7 January 2016 (2016-01-07), pages 110 - 114, ISSN: 0004792757 * |
NATURE, vol. 533(7603), JPN6021037532, 19 May 2016 (2016-05-19), pages 420 - 4, ISSN: 0004792760 * |
NUCLEIC ACIDS RES., vol. 44(12), JPN6021037534, 8 July 2016 (2016-07-08), pages 5615 - 28, ISSN: 0004792761 * |
SCIENCE, vol. 337, JPN6021037533, 2012, pages 816 - 821, ISSN: 0004792756 * |
SCIENCE, vol. vol.347,issue 6225, JPN6021037538, 2015, pages 1017 - 1021, ISSN: 0004792755 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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