RU2636023C2 - Антитела к pd-l1 и их применение для усиления функции т-клеток - Google Patents
Антитела к pd-l1 и их применение для усиления функции т-клеток Download PDFInfo
- Publication number
- RU2636023C2 RU2636023C2 RU2011128399A RU2011128399A RU2636023C2 RU 2636023 C2 RU2636023 C2 RU 2636023C2 RU 2011128399 A RU2011128399 A RU 2011128399A RU 2011128399 A RU2011128399 A RU 2011128399A RU 2636023 C2 RU2636023 C2 RU 2636023C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibody
- amino acid
- cells
- acid sequence
- seq
- Prior art date
Links
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 title description 166
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 title 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 140
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 139
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 139
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 121
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 112
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 79
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 58
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 34
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims abstract description 8
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims abstract 3
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 179
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 72
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 58
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 37
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 36
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 claims description 31
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 27
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 25
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 25
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 24
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 23
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 21
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 21
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 20
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 16
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 15
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 13
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 12
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 claims description 11
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 9
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 claims description 9
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 8
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 claims description 6
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 5
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 4
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 4
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical group [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 claims description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 claims description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims 1
- 102100025093 Zinc fingers and homeoboxes protein 2 Human genes 0.000 claims 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 98
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 74
- 230000006870 function Effects 0.000 description 73
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 73
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 64
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 62
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 55
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 44
- 230000004044 response Effects 0.000 description 43
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 42
- -1 B7-S1 Proteins 0.000 description 41
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 39
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 36
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 36
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 34
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 34
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 33
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 33
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 31
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 29
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 28
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 28
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 26
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 25
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 25
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 25
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 25
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 25
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 23
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 22
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 22
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 22
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 21
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 21
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 21
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 21
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 21
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 20
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 20
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 19
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 19
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 19
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 19
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 19
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 18
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 18
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 18
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 18
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 18
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 18
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 18
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 18
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 17
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 17
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 16
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 16
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 16
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 14
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 14
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 13
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 13
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 13
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 13
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 13
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 12
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 12
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 12
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 12
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 12
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 12
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 12
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 11
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 11
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 11
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 11
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 11
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 10
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 10
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 10
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 10
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 10
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 10
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 10
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 10
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 10
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 10
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 10
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 10
- LJBSAUIFGPSHCN-UHFFFAOYSA-N butenafine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C[NH+](C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 LJBSAUIFGPSHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 10
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 10
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 10
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 10
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 10
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 9
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 9
- 101100207070 Homo sapiens TNFSF8 gene Proteins 0.000 description 9
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 9
- 101100207071 Mus musculus Tnfsf8 gene Proteins 0.000 description 9
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 9
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 9
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 9
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 9
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 9
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 9
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 9
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 9
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 9
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 8
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 8
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 8
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 8
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 8
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 8
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 8
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 8
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 8
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 7
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 7
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 7
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 7
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 7
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 7
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 6
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 6
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 6
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 6
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 6
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 5
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 5
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 5
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 5
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 5
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 5
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 4
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 4
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 4
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 4
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 4
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 4
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 4
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 4
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 4
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 4
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 3
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 3
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 3
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 3
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 3
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 108091027305 Heteroduplex Proteins 0.000 description 3
- 101000764263 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Proteins 0.000 description 3
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 3
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 3
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 3
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 3
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 3
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 3
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 3
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 3
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 3
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024586 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 Human genes 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 3
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 3
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 229960005449 daclatasvir Drugs 0.000 description 3
- FKRSSPOQAMALKA-CUPIEXAXSA-N daclatasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=C(NC=2)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CN1 FKRSSPOQAMALKA-CUPIEXAXSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 3
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 3
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 3
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- 229950000234 emricasan Drugs 0.000 description 3
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 3
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 3
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 3
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 3
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 3
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 3
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N (3s)-3-[[(2s)-2-[[2-(2-tert-butylanilino)-2-oxoacetyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)COC=1C(=C(F)C=C(F)C=1F)F)C(=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1C(C)(C)C SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical class Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-fructofuranose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(O)(CO)O1 PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000002267 Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis Diseases 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005738 B7 Antigens Human genes 0.000 description 2
- 108010045634 B7 Antigens Proteins 0.000 description 2
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 2
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000508725 Elymus repens Species 0.000 description 2
- 101800001466 Envelope glycoprotein E1 Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 101000867232 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin II Proteins 0.000 description 2
- 241001524679 Escherichia virus M13 Species 0.000 description 2
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CATMPQFFVNKDEY-YPMHNXCESA-N Golotimod Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CC[C@@H](N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 CATMPQFFVNKDEY-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 2
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 2
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 2
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 2
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000840258 Homo sapiens Immunoglobulin J chain Proteins 0.000 description 2
- 101000620359 Homo sapiens Melanocyte protein PMEL Proteins 0.000 description 2
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 2
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 102100029571 Immunoglobulin J chain Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 2
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 2
- 239000006137 Luria-Bertani broth Substances 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- 230000027311 M phase Effects 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N Maltulose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)(CO)OCC1O NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032543 Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase and dual-specificity protein phosphatase PTEN Human genes 0.000 description 2
- 101710132081 Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase and dual-specificity protein phosphatase PTEN Proteins 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 102000000574 RNA-Induced Silencing Complex Human genes 0.000 description 2
- 108010016790 RNA-Induced Silencing Complex Proteins 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 2
- 230000020385 T cell costimulation Effects 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 241000405217 Viola <butterfly> Species 0.000 description 2
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 2
- HTJGLYIJVSDQAE-VWNXEWBOSA-N [(1s,6s,7s,8r,8ar)-1,7,8-trihydroxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-6-yl] butanoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC(=O)CCC)CN2CC[C@H](O)[C@@H]21 HTJGLYIJVSDQAE-VWNXEWBOSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229960002521 artenimol Drugs 0.000 description 2
- BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N artenimol Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229960002118 asunaprevir Drugs 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 2
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N beta-lapachone Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(=O)C2=C1OC(C)(C)CC2 QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 229960000517 boceprevir Drugs 0.000 description 2
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- PTOJXIKSKSASRB-UHFFFAOYSA-O candicine Chemical compound C[N+](C)(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 PTOJXIKSKSASRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 2
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- COFJBSXICYYSKG-OAUVCNBTSA-N cph2u7dndy Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 COFJBSXICYYSKG-OAUVCNBTSA-N 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- ZVTDLPBHTSMEJZ-JSZLBQEHSA-N danoprevir Chemical compound O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCC[C@@H](C(N1C[C@@H](C[C@H]1C(=O)N2)OC(=O)N1CC2=C(F)C=CC=C2C1)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C1CC1 ZVTDLPBHTSMEJZ-JSZLBQEHSA-N 0.000 description 2
- 229940099385 daraprim Drugs 0.000 description 2
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 2
- QDGZDCVAUDNJFG-FXQIFTODSA-N entecavir (anhydrous) Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C QDGZDCVAUDNJFG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 2
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 108010049353 golotimod Proteins 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 208000014136 immunodeficiency 16 Diseases 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N maltulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 2
- RICZEKWVNZFTNZ-LFGITCQGSA-N narlaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N1C[C@H]2[C@H](C2(C)C)[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C(=O)NC1(CS(=O)(=O)C(C)(C)C)CCCCC1 RICZEKWVNZFTNZ-LFGITCQGSA-N 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 210000004967 non-hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 2
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 2
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 2
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001539 poliomyelitis vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- FGHMGRXAHIXTBM-TWFJNEQDSA-N s-[2-[[(2r,3r,4r,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-(benzylamino)phosphoryl]oxyethyl] 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanethioate Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@](C)(O)[C@H](N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O1)O)OP(=O)(OCCSC(=O)C(C)(CO)C)NCC1=CC=CC=C1 FGHMGRXAHIXTBM-TWFJNEQDSA-N 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 208000008864 scrapie Diseases 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229960002091 simeprevir Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N taribavirin Chemical compound N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 2
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 2
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N (2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C[C@H](C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- RNEACARJKXYVND-KQGZCTBQSA-N (2r)-2-[[(5z)-5-[(5-ethylfuran-2-yl)methylidene]-4-oxo-1,3-thiazol-2-yl]amino]-2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound O1C(CC)=CC=C1\C=C/1C(=O)N=C(N[C@@H](C(O)=O)C=2C=CC(F)=CC=2)S\1 RNEACARJKXYVND-KQGZCTBQSA-N 0.000 description 1
- IRZRJANZDIOOIF-GAJNKVMBSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C=C1 IRZRJANZDIOOIF-GAJNKVMBSA-N 0.000 description 1
- CIDUJQMULVCIBT-MQDUPKMGSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4-amino-3-[[(2s,3r)-3-amino-6-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-6-(ethylamino)-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO1)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N CIDUJQMULVCIBT-MQDUPKMGSA-N 0.000 description 1
- HLQXYDHLDZTWDW-KAWPREARSA-N (2r,4s,5r)-1-(4-tert-butyl-3-methoxybenzoyl)-4-(methoxymethyl)-2-(pyrazol-1-ylmethyl)-5-(1,3-thiazol-2-yl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@]1(C[C@@H]([C@@H](N1C(=O)C=1C=C(OC)C(=CC=1)C(C)(C)C)C=1SC=CN=1)COC)C(O)=O)N1C=CC=N1 HLQXYDHLDZTWDW-KAWPREARSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- VESKBLGTHHPZJF-QNWVGRARSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-2-amino-3-[2-[bis[bis(2-chloroethyl)amino]phosphoryloxy]ethylsulfonyl]propanoyl]-[(r)-carboxy(phenyl)methyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N(CCCl)CCCl)OCCS(=O)(=O)C[C@H](N)C(=O)N(C(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VESKBLGTHHPZJF-QNWVGRARSA-N 0.000 description 1
- HLQXYDHLDZTWDW-JCWFFFCVSA-N (2s,4r,5s)-1-(4-tert-butyl-3-methoxybenzoyl)-4-(methoxymethyl)-2-(pyrazol-1-ylmethyl)-5-(1,3-thiazol-2-yl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@]1(C[C@H]([C@H](N1C(=O)C=1C=C(OC)C(=CC=1)C(C)(C)C)C=1SC=CN=1)COC)C(O)=O)N1C=CC=N1 HLQXYDHLDZTWDW-JCWFFFCVSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 1
- GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N (6r,7s)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- YQUCBFIQSJVCOR-JOCHJYFZSA-N (7r)-14-cyclohexyl-7-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-7,8-dihydro-6h-indolo[1,2-e][1,5]benzoxazocine-11-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](CN1C2=CC(=CC=C22)C(O)=O)N(C)CCN(C)C)OC3=CC=CC=C3C1=C2C1CCCCC1 YQUCBFIQSJVCOR-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- WRYLYDPHFGVWKC-JTQLQIEISA-N (R)-(-)-p-Menth-1-en-4-ol Natural products CC(C)[C@@]1(O)CCC(C)=CC1 WRYLYDPHFGVWKC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N (z)-7-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2-[[(1s)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]hept-2-enoic acid;(5r,6s)-3-[2-(aminomethylideneamino)ethylsulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCC\N=C/N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21.CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPQZUUQMTUIKBP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-5-nitro-1-imidazolyl)-2-propanol Chemical compound CC(O)CN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O KPQZUUQMTUIKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZDLINBBKAIPK-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 PXZDLINBBKAIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIIMUKXVVLRCAF-UHFFFAOYSA-N 10-(4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)decyl-triphenylphosphanium Chemical compound O=C1C(OC)=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCC[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C OIIMUKXVVLRCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- YFXGICNMLCGLHJ-RSKRLRQZSA-N 2,2-dimethylpropyl (2s)-2-[[[(2r,3r,4r,5r)-5-(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-naphthalen-1-yloxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(C)(C)C)OC[C@H]3O[C@H]([C@]([C@@H]3O)(C)O)N3C=4N=C(N)N=C(C=4N=C3)OC)=CC=CC2=C1 YFXGICNMLCGLHJ-RSKRLRQZSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKVYPTIWERNFSU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-hydroxycyclohexyl)-(4-methylcyclohexanecarbonyl)amino]-5-phenylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C)CCC1C(=O)N(C1=C(SC(=C1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1CCC(O)CC1 CKVYPTIWERNFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZXQBIKGWSLVEK-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylcyclohexanecarbonyl)-propan-2-ylamino]-5-phenylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C=2C=CC=CC=2)SC(C(O)=O)=C1N(C(C)C)C(=O)C1CCC(C)CC1 RZXQBIKGWSLVEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- ROSNVSQTEGHUKU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chloro-phenoxy)-benzenesulfonylmethyl]-tetrahydro-pyran-4-carboxylic acid hydroxyamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)CC1(C(=O)NO)CCOCC1 ROSNVSQTEGHUKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WRYLYDPHFGVWKC-UHFFFAOYSA-N 4-terpineol Chemical compound CC(C)C1(O)CCC(C)=CC1 WRYLYDPHFGVWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPMJNLCLKAKMLA-UHFFFAOYSA-N 5-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-3-[(4-hydroxycyclohexyl)-[(4-methylcyclohexyl)-oxomethyl]amino]-2-thiophenecarboxylic acid Chemical compound C1CC(C)CCC1C(=O)N(C1=C(SC(=C1)C#CC(C)(C)C)C(O)=O)C1CCC(O)CC1 WPMJNLCLKAKMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 5-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound O=C1SC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 5-azaniumylpentan-2-yl-(6-methoxyquinolin-8-yl)azanium;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDWVLJJJOTABN-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-[(2-hydroxyethyl)(methylsulfonyl)amino]-n-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC(N(CCO)S(C)(=O)=O)=C1C1CC1 WTDWVLJJJOTABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPPWMBQIDFTBEQ-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=CC(=CC=3)N3N=CN=C3)C2=C1 UPPWMBQIDFTBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N Aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007730 Akt signaling Effects 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241000282979 Alces alces Species 0.000 description 1
- OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N Alisporivir Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(CC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C1=O OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N Amodiaquine Chemical compound C1=C(O)C(CN(CC)CC)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 108010064760 Anidulafungin Proteins 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N Benznidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- GWZYPXHJIZCRAJ-UHFFFAOYSA-N Biliverdin Natural products CC1=C(C=C)C(=C/C2=NC(=Cc3[nH]c(C=C/4NC(=O)C(=C4C)C=C)c(C)c3CCC(=O)O)C(=C2C)CCC(=O)O)NC1=O GWZYPXHJIZCRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCNSAJSGRJSBKK-NSQVQWHSSA-N Biliverdin IX Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(\C=C/2C(=C(C)C(=C/C=3C(=C(C=C)C(=O)N=3)C)/N\2)CCC(O)=O)N1 RCNSAJSGRJSBKK-NSQVQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010005098 Blastomycosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 241000282817 Bovidae Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102100026008 Breakpoint cluster region protein Human genes 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N Buserelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037435 Combined immunodeficiency due to CD27 deficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000003874 Common Variable Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108020004394 Complementary RNA Proteins 0.000 description 1
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 108010072220 Cyclophilin A Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical class CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102000004594 DNA Polymerase I Human genes 0.000 description 1
- 108010017826 DNA Polymerase I Proteins 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 1
- 206010014096 Echinococciasis Diseases 0.000 description 1
- 208000009366 Echinococcosis Diseases 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 101100409165 Escherichia coli (strain K12) prc gene Proteins 0.000 description 1
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035519 G0 Phase Effects 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 102100029966 HLA class II histocompatibility antigen, DP alpha 1 chain Human genes 0.000 description 1
- 108010051539 HLA-DR2 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 101100508941 Halobacterium salinarum (strain ATCC 700922 / JCM 11081 / NRC-1) ppa gene Proteins 0.000 description 1
- FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N Halofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C([C@@H](O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N Haloprogin Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCC#CI)C=C1Cl CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000864089 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DP alpha 1 chain Proteins 0.000 description 1
- 101000930802 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DQ alpha 1 chain Proteins 0.000 description 1
- 101000968032 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DR beta 3 chain Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100046560 Homo sapiens TNFRSF14 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100370001 Homo sapiens TNFSF14 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000638255 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710093458 ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 241000274177 Juniperus sabina Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 238000012218 Kunkel's method Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017119 Labyrinth disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEPSBMMZQBMKHM-UHFFFAOYSA-N Lomatiol Natural products CC(=C/CC1=C(O)C(=O)c2ccccc2C1=O)CO MEPSBMMZQBMKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000018170 Lymphotoxin beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010091221 Lymphotoxin beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N Mafenide Chemical compound NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 241000378467 Melaleuca Species 0.000 description 1
- JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N Melarsoprol Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)[As]2SC(CO)CS2)=N1 JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010021062 Micafungin Proteins 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000090 Microsporidiosis Diseases 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101000956000 Mus musculus V-set domain containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 1
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 1
- 240000005125 Myrtus communis Species 0.000 description 1
- 235000013418 Myrtus communis Nutrition 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- OLUNPKFOFGZHRT-YGCVIUNWSA-N Naftifine hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OLUNPKFOFGZHRT-YGCVIUNWSA-N 0.000 description 1
- 241001481166 Nautilus Species 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 101100407828 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) ptr-3 gene Proteins 0.000 description 1
- ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N Nifurtimox Chemical compound CC1CS(=O)(=O)CCN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079246 OMPA outer membrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 241000282943 Odocoileus Species 0.000 description 1
- 241000282939 Odocoileus hemionus columbianus Species 0.000 description 1
- 108010005298 Oligodendrocyte-Myelin Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102100026746 Oligodendrocyte-myelin glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 208000005225 Opsoclonus-Myoclonus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 206010033767 Paracoccidioides infections Diseases 0.000 description 1
- 201000000301 Paracoccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 241001057811 Paracoccus <mealybug> Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- 102100034539 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Human genes 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 208000005155 Picornaviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 108090000316 Pitrilysin Proteins 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 208000021738 Plummer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 240000002505 Pogostemon cablin Species 0.000 description 1
- 235000011751 Pogostemon cablin Nutrition 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 241000677647 Proba Species 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710127332 Protease I Proteins 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 240000005809 Prunus persica Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- AWGBZRVEGDNLDZ-UHFFFAOYSA-N Rimocidin Natural products C1C(C(C(O)C2)C(O)=O)OC2(O)CC(O)CCCC(=O)CC(O)C(CC)C(=O)OC(CCC)CC=CC=CC=CC=CC1OC1OC(C)C(O)C(N)C1O AWGBZRVEGDNLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N Rimocidine Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@H](OC(=O)[C@@H](CC)[C@H](O)CC(=O)CCC[C@H](O)C[C@@]2(O)O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)C2)C(O)=O)C1)CCC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- CIEYTVIYYGTCCI-UHFFFAOYSA-N SJ000286565 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(=O)C2=C1 CIEYTVIYYGTCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 108091060271 Small temporal RNA Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- MHFMTUBUVQZIRE-WINRQGAFSA-N Sovaprevir Chemical compound C([C@H](C(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C=C2N=C(C=1)C=1C=CC=CC=1)OC)C(=O)N[C@]1([C@@H](C1)C=C)C(=O)NS(=O)(=O)C1CC1)C(C)(C)C)C(=O)N1CCCCC1 MHFMTUBUVQZIRE-WINRQGAFSA-N 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N Sulphormetoxin Chemical compound COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 108010092262 T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108700011582 TER 286 Proteins 0.000 description 1
- 102000003714 TNF receptor-associated factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000009 TNF receptor-associated factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 241000244155 Taenia Species 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 101710137710 Thioesterase 1/protease 1/lysophospholipase L1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000933173 Tragelaphus angasii Species 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 1
- 206010044608 Trichiniasis Diseases 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065158 Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 14 Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000274883 Urtica dioica Species 0.000 description 1
- 235000009108 Urtica dioica Nutrition 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000382509 Vania Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- 241000863000 Vitreoscilla Species 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRRNLILPWYYQNT-YFKPBYRVSA-N [(1s)-1-carboxy-4-oxopentyl]-diazonioazanide Chemical compound CC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)N=[N+]=[N-] IRRNLILPWYYQNT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZWELIJXAKMASLK-UGKPPGOTSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(5-amino-2-oxo-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)SC2=CN=C(N)N=C21 ZWELIJXAKMASLK-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- WWXBHTZSYYGCSG-UHFFFAOYSA-N [4-(carbamoylamino)phenyl]arsonic acid Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1 WWXBHTZSYYGCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 229940037127 actonel Drugs 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 229940026131 aftate Drugs 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 108010080374 albuferon Proteins 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 108010058359 alisporivir Proteins 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000961 alloantigen Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960001444 amodiaquine Drugs 0.000 description 1
- 229960003204 amorolfine Drugs 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N anidulafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@@H](C)O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=CC(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)C=C1 JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N 0.000 description 1
- 229960003348 anidulafungin Drugs 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000884 anti-protozoa Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030139 aptivus Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960000981 artemether Drugs 0.000 description 1
- NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N artemotil Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OCC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N 0.000 description 1
- 229960002970 artemotil Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009361 ascariasis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- DQSGVVGOPRWTKI-QVFAWCHISA-N atazanavir sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 DQSGVVGOPRWTKI-QVFAWCHISA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068561 atripla Drugs 0.000 description 1
- 230000008003 autocrine effect Effects 0.000 description 1
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023334 autosomal recessive lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940002637 baraclude Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000010953 base metal Substances 0.000 description 1
- ZTTKEBYSXUCBSE-QDFUAKMASA-N beclabuvir Chemical compound C1([C@@H]2C[C@@]2(CN2C3=CC(=CC=C33)C(=O)NS(=O)(=O)N(C)C)C(=O)N4[C@@H]5CC[C@H]4CN(C)C5)=CC(OC)=CC=C1C2=C3C1CCCCC1 ZTTKEBYSXUCBSE-QDFUAKMASA-N 0.000 description 1
- 229950010541 beclabuvir Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004001 benznidazole Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- YJEJKUQEXFSVCJ-WRFMNRASSA-N bevirimat Chemical compound C1C[C@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C YJEJKUQEXFSVCJ-WRFMNRASSA-N 0.000 description 1
- 229950002892 bevirimat Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 description 1
- QBUVFDKTZJNUPP-UHFFFAOYSA-N biliverdin-IXalpha Natural products N1C(=O)C(C)=C(C=C)C1=CC1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(C=C2C(=C(C)C(C=C3C(=C(C=C)C(=O)N3)C)=N2)CCC(O)=O)N1 QBUVFDKTZJNUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 229950008349 buparvaquone Drugs 0.000 description 1
- 229960005064 buserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 description 1
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 description 1
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L calcium;[(2r,3s)-1-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxycarbonylamino]-4-phenylbutan-2-yl] phosphate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]([C@H](OP([O-])([O-])=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 229950000776 carbarsone Drugs 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- JLQUFIHWVLZVTJ-UHFFFAOYSA-N carbosulfan Chemical compound CCCCN(CCCC)SN(C)C(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 JLQUFIHWVLZVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N 0.000 description 1
- 229960003034 caspofungin Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 description 1
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 description 1
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-O cefepime(1+) Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-O 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 1
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229950003414 celgosivir Drugs 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- KLLIVCPQDTYMLC-HDJSIYSDSA-N chembl292009 Chemical compound C1C[C@@H](C(C)(C)C)CC[C@@H]1CC1=C(O)C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O KLLIVCPQDTYMLC-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 238000011098 chromatofocusing Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- PJZPDFUUXKKDNB-KNINVFKUSA-N ciluprevir Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N2[C@H](C(N[C@@]3(C[C@H]3\C=C/CCCCC1)C(O)=O)=O)C[C@H](C2)OC=1C2=CC=C(C=C2N=C(C=1)C=1N=C(NC(C)C)SC=1)OC)C(=O)OC1CCCC1 PJZPDFUUXKKDNB-KNINVFKUSA-N 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000010632 citronella oil Substances 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005228 clioquinol Drugs 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229940088900 crixivan Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001939 cymbopogon martini roxb. stapf. oil Substances 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 229940087451 cytovene Drugs 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 1
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- 229960001418 dasabuvir Drugs 0.000 description 1
- NBRBXGKOEOGLOI-UHFFFAOYSA-N dasabuvir Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(C=2C=C3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC3=CC=2)C=C1N1C=CC(=O)NC1=O NBRBXGKOEOGLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- BMAIGAHXAJEULY-UKTHLTGXSA-N deleobuvir Chemical compound C12=CC=C(C(=O)NC3(CCC3)C=3N(C4=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C4N=3)C)C=C2N(C)C(C=2N=CC(Br)=CN=2)=C1C1CCCC1 BMAIGAHXAJEULY-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 229940075968 desenex Drugs 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229930016266 dihydroartemisinin Natural products 0.000 description 1
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 229940042397 direct acting antivirals cyclic amines Drugs 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N dithioerythritol Chemical compound SC[C@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960002030 edoxudine Drugs 0.000 description 1
- XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N edoxudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- 229940001018 emtriva Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229940072253 epivir Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041693 ertaczo Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- COWAAOSLGYXWBG-UHFFFAOYSA-N ethene;piperidine Chemical compound C=C.C1CCNCC1 COWAAOSLGYXWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCYAXXZCQKMTMO-QFIPXVFZSA-N ethyl (2s)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-(2,7-naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoate Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(NC=2C3=CN=CC=C3C=CN=2)=CC=1)C(=O)OCC)C1=C(Br)C(=O)C11CCCCC1 QCYAXXZCQKMTMO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 108010052305 exodeoxyribonuclease III Proteins 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- LLGDPTDZOVKFDU-XUHJSTDZSA-N faldaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C(=C2N=C(C=1)C=1N=C(NC(=O)C(C)C)SC=1)Br)OC)C(=O)N[C@]1([C@@H](C1)C=C)C(O)=O)C(C)(C)C)C(=O)OC1CCCC1 LLGDPTDZOVKFDU-XUHJSTDZSA-N 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 201000006061 fatal familial insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940063190 flagyl Drugs 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001447 fomivirsen Drugs 0.000 description 1
- XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N fomivirsen Chemical compound C1C(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC(CO)C1OP(O)(=S)OCC1OC(N(C)C(=O)\N=C(\N)C=C)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC(C(C1)OP(S)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)OC1N1C=C(C)C(=O)NC1=O XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKYYJFLRUUGHJ-SSJCJZGYSA-A fomivirsen sodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([S-])(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CO)[C@@H](OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DLKYYJFLRUUGHJ-SSJCJZGYSA-A 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 1
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 1
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 150000008195 galaktosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 108010050669 glucosidase I Proteins 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 125000003563 glycoside group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000005256 gram-negative cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015201 grapefruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229960003242 halofantrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001906 haloprogin Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940097709 hepsera Drugs 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 1
- 229930193320 herbimycin Natural products 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007236 host immunity Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 238000010237 hybrid technique Methods 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- KNOSIOWNDGUGFJ-UHFFFAOYSA-N hydroxysesamone Natural products C1=CC(O)=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(=O)C2=C1O KNOSIOWNDGUGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000374 ibacitabine Drugs 0.000 description 1
- WEVJJMPVVFNAHZ-RRKCRQDMSA-N ibacitabine Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 WEVJJMPVVFNAHZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700043043 inosine glycyl-cysteinyl-glutamate disodium Proteins 0.000 description 1
- 239000002919 insect venom Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940115474 intelence Drugs 0.000 description 1
- 108010045648 interferon omega 1 Proteins 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940088976 invirase Drugs 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950003954 isatoribine Drugs 0.000 description 1
- 229940111682 isentress Drugs 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940112586 kaletra Drugs 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089474 lamisil Drugs 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- SIUGQQMOYSVTAT-UHFFFAOYSA-N lapachol Natural products CC(=CCC1C(O)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SIUGQQMOYSVTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWPGNVFCJOPXFB-UHFFFAOYSA-N lapachol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C2=C1 CWPGNVFCJOPXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001320 lapatinib ditosylate Drugs 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940113354 lexiva Drugs 0.000 description 1
- 230000001795 light effect Effects 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 229940063175 lotrimin Drugs 0.000 description 1
- 229940092413 lotrimin ultra Drugs 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001278 lymphoproliferative syndrome 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 108010026228 mRNA guanylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229960003640 mafenide Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 1
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- XOGYVDXPYVPAAQ-SESJOKTNSA-M meglumine antimoniate Chemical compound O[Sb](=O)=O.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO XOGYVDXPYVPAAQ-SESJOKTNSA-M 0.000 description 1
- 229940005559 meglumine antimoniate Drugs 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001728 melarsoprol Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N methyl (8s)-8-(bromomethyl)-2-methyl-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)oxy-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H](CBr)CN(C1=C1)C(=O)C=2NC3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3C=2)=C2C(C(=O)OC)=C(C)NC2=C1OC(=O)N1CCN(C)CC1 QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002159 micafungin Drugs 0.000 description 1
- KOOAFHGJVIVFMZ-WZPXRXMFSA-M micafungin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS([O-])(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 KOOAFHGJVIVFMZ-WZPXRXMFSA-M 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N n-(1,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C)C(C)CC1NC(=O)N1CCCC1 AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZSTQYSBYEENY-RMKNXTFCSA-N n-[4-[(e)-2-[3-tert-butyl-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2-methoxyphenyl]ethenyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)C=C(C(C)(C)C)C(OC)=C1\C=C\C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 XMZSTQYSBYEENY-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- WJSGOXONRXFGRY-UHFFFAOYSA-N n-[[4-pentoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamothioyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OCCCCC)=CC=C1NC(=S)NC(=O)C1=CC=CN=C1 WJSGOXONRXFGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical class N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- 229940100527 naftin Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229950003504 narlaprevir Drugs 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000002018 neem oil Substances 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000012177 negative regulation of immune response Effects 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229960002644 nifurtimox Drugs 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical class 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 229950001189 oglufanide Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N oseltamivir acid Chemical compound CCC(CC)O[C@@H]1C=C(C(O)=O)C[C@H](N)[C@H]1NC(C)=O NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 1
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 description 1
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- UAUIUKWPKRJZJV-MDJGTQRPSA-N paritaprevir Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C[C@H](OC=3C4=CC=CC=C4C4=CC=CC=C4N=3)C[C@H]2C(=O)N[C@]2(C(=O)NS(=O)(=O)C3CC3)C[C@@H]2\C=C/CCCCC1 UAUIUKWPKRJZJV-MDJGTQRPSA-N 0.000 description 1
- 229960002754 paritaprevir Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940002988 pegasys Drugs 0.000 description 1
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N piperacillin Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229940072689 plaquenil Drugs 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 1
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- RYXIBQLRUHDYEE-UHFFFAOYSA-M potassium;5-(cyclohexen-1-yl)-3-[(4-methoxycyclohexyl)-(4-methylcyclohexanecarbonyl)amino]thiophene-2-carboxylate Chemical compound [K+].C1CC(OC)CCC1N(C1=C(SC(=C1)C=1CCCCC=1)C([O-])=O)C(=O)C1CCC(C)CC1 RYXIBQLRUHDYEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940068586 prezista Drugs 0.000 description 1
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 description 1
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000005211 primary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005385 proguanil Drugs 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- ABBQGOCHXSPKHJ-WUKNDPDISA-N prontosil Chemical compound NC1=CC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 ABBQGOCHXSPKHJ-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- TTZHDVOVKQGIBA-IAAJYNJHSA-N propan-2-yl (2s)-2-[[[(2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)COP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IAAJYNJHSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010043383 protease V Proteins 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N quinupristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000024833 regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- 229940061374 relenza Drugs 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 229940063627 rescriptor Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960001755 resorcinol Drugs 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940107904 reyataz Drugs 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004076 secnidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N simeprevir Chemical compound O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCN(C)C(=O)[C@H]1[C@H](C(N2)=O)C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C(=C2N=C(C=1)C=1SC=C(N=1)C(C)C)C)OC)NS(=O)(=O)C1CC1 JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N 0.000 description 1
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940112726 skelid Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SSERCMQZZYTNBY-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[(4-hydroxycyclohexyl)-(4-methylcyclohexanecarbonyl)amino]-5-phenylthiophene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C1CC(C)CCC1C(=O)N(C1=C(SC(=C1)C=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C1CCC(O)CC1 SSERCMQZZYTNBY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004215 spore Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004673 sulfadoxine Drugs 0.000 description 1
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 1
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940054565 sustiva Drugs 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000010677 tea tree oil Substances 0.000 description 1
- 229940111630 tea tree oil Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 description 1
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 description 1
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- 229940035290 tinactin Drugs 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- 101150065732 tir gene Proteins 0.000 description 1
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 229940031572 toxoid vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000012250 transgenic expression Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000003982 trichinellosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007588 trichinosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 1
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 101150057627 trxB gene Proteins 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 108010087967 type I signal peptidase Proteins 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 1
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229940023080 viracept Drugs 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940098802 viramune Drugs 0.000 description 1
- 229940053728 vitrasert Drugs 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- 229940087450 zerit Drugs 0.000 description 1
- 229940052255 ziagen Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
- C07K16/1036—Retroviridae, e.g. leukemia viruses
- C07K16/1045—Lentiviridae, e.g. HIV, FIV, SIV
- C07K16/1063—Lentiviridae, e.g. HIV, FIV, SIV env, e.g. gp41, gp110/120, gp160, V3, PND, CD4 binding site
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3046—Stomach, Intestines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
- C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/74—Inducing cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложено выделенное антитело к PD-L1 и его антигенсвязывающий фрагмент, охарактеризованные аминокислотными последовательностями гипервариабельных участков (HVR) в составе вариабельных областей тяжелой цепи и легкой цепи. Кроме того, описана выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая антитело; экспрессионный вектор; клетка-хозяин и способ получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. Также рассмотрена композиция, содержащая эффективное количество антитела к PD-L1 или антигенсвязывающего фрагмента; изделие производства, содержащее емкость с терапевтически эффективным количеством композиции; и способы лечения злокачественной опухоли и инфекции. Данное изобретение может найти дальнейшее применение в терапии. 11 н. и 49 з.п. ф-лы, 11 ил., 4 табл., 11 пр.
Description
Родственные заявки
Настоящая заявка притязает на приоритет согласно 35 USC 119(e) на основании предварительной заявки на выдачу патента № 61/121092, поданной 9 декабря 2008, описание которой включено в настоящее описание путем ссылки в полном объеме.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение, в общем, относится к иммунной функции и к усилению функции T-клеток, включая повышенную регуляцию опосредованных клетками иммунных ответов, и к лечению T-клеточных дисфункциональных расстройств.
Уровень техники
Костимуляция или предоставление двух отдельных сигналов T-клеткам является широко распространенной моделью активации покоящихся T-лимфоцитов антигенпрезентирующими клетками (APC, АПК). Lafferty et al., Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. 53: 27-42 (1975). Такая модель дополнительно предусматривает способность отличать свое от чужого и иммунную толерантность. Bretscher et al., Science 169: 1042-1049 (1970); Bretscher, P.A., P.N.A.S. USA 96: 185-190 (1999); Jenkins et al., J. Exp. Med. 165: 302-319 (1987). Трансдукция первого сигнала или специфичного для антигена сигнала осуществляется через T-клеточный рецептор (TCR) после распознавания чужеродного антигенного пептида, презентируемого в контексте главного комплекса гистосовместимости (MHC). Второй или костимулирующий сигнал доставляется к T-клеткам костимулирующими молекулами, экспрессируемыми на антигенпрезентирующих клетках (АПК), и индуцирует T-клетки, стимулируя клональную экспансию, секрецию цитокинов и эффекторную функцию. Lenschow et al., Ann. Rev. Immunol. 14: 233 (1996). В отсутствие костимуляции T-клетки могут становиться невосприимчивыми к антигенной стимуляции, не обеспечивают формирование эффективного иммунного ответа и, кроме того, могут приводить к истощению или толерантности к чужеродным антигенам.
Простая основанная на двух сигналах модель может быть чрезмерным упрощением, поскольку интенсивность сигнала TCR в действительности оказывает количественное влияние на активацию и дифференцировку T-клеток. Viola et al., Science 273: 104-106 (1996); Sloan-Lancaster, Nature 363: 156-159 (1993). Кроме того, активация T-клеток может происходить даже в отсутствие костимулирующего сигнала, если интенсивность сигнала TCR высока. Более важно то, что T-клетки получают как позитивные, так и негативные вторичные костимулирующие сигналы. Регулирование таких позитивных и негативных сигналов является важным для максимизации защитных иммунных ответов хозяина при сохранении иммунной толерантности и недопущении аутоиммунитета. Негативные вторичные сигналы, по-видимому, необходимы для индукции T-клеточной толерантности, тогда как позитивные сигналы стимулируют активацию T-клеток. Хотя простая основанная на двух сигналах модель все же дает правильное объяснение в случае «необученных» лимфоцитов, иммунный ответ хозяина является динамическим процессом, и подвергаемые воздействию антигена T-клетки также могут получать костимулирующие сигналы.
Механизм костимуляции представляет терапевтический интерес, так как показано, что управление костимулирующими сигналами обеспечивает средство либо для усиления, либо для прекращения основанного на клетках иммунного ответа. Недавно было обнаружено, что нарушение функции T-клеток или анергия возникает одновременно с индуцированной и длительной экспрессией ингибирующего рецептора, полипептида запрограммированной гибели 1 (PD-1). В результате целенаправленное терапевтическое воздействие, направленное на PD-1 и другие молекулы, которые передают сигнал посредством взаимодействий с PD-1, такие как лиганд пептида запрограммированной гибели 1 (PD-L1) и лиганд пептида запрограммированной гибели 2 (PD-L2), относится к области повышенного интереса. Ингибирование передачи сигнала PD-L1 было предложено в качестве средства усиления T-клеточного иммунитета для лечения злокачественной опухоли (например, опухолевого иммунитета) и инфекции, включая как острую, так и хроническую (например, персистирующую) инфекцию. Однако поскольку оптимальное терапевтическое средство, направленное к мишени в таком пути, должно быть все-таки поставлено на коммерческую основу, в области медицины существует значительная неудовлетворенная потребность в таких средствах.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к антителам к PD-L1, включая кодирующую их нуклеиновую кислоту и композиции, содержащие такие антитела, и к их применению с целью усиления функции T-клеток для осуществления повышающей регуляции опосредованных клетками иммунных ответов, и для лечения T-клеточных дисфункциональных расстройств, включая инфекцию (например, острую и хроническую) и опухолевый иммунитет.
В одном варианте изобретение относится к выделенному полипептиду вариабельной области тяжелой цепи, содержащему последовательность HVR-H1, HVR-H2 и HVR-H3, где:
(a) последовательность HVR-H1 представляет собой последовательность GFTFSX1SWIH (SEQ ID NO:1);
(b) последовательность HVR-H2 представляет собой последовательность AWIX2PYGGSX3YYADSVKG (SEQ ID NO:2);
(c) последовательность HVR-H3 представляет собой последовательность RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3);
и где: X1 означает D или G; X2 означает S или L; X3 означает T или S.
В одном конкретном аспекте X1 означает D; X2 означает S, и X3 означает T. В другом аспекте полипептид дополнительно содержит последовательности каркаса вариабельной области тяжелой цепи, расположенные между HVR согласно формуле: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4). В еще одном аспекте каркасные последовательности получены из консенсусных каркасных последовательностей человека. В следующем аспекте каркасные последовательности представляют собой консенсусный каркас VH подгруппы III. В еще одном аспекте, по меньшей мере, одна из каркасных последовательностей представляет собой следующую последовательность:
HC-FR1 представляет собой EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO:4)
HC-FR2 представляет собой WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO:5)
HC-FR3 представляет собой RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6)
HC-FR4 представляет собой WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:7).
В еще одном аспекте полипептид тяжелой цепи дополнительно объединен с вариабельной областью легкой цепи, содержащей HVR-L1, HVR-L2 и HVR-L3, где:
(a) последовательность HVR-L1 представляет собой RASQX4X5X6TX7X8A (SEQ ID NO:8);
(b) последовательность HVR-L2 представляет собой SASX9LX10S, (SEQ ID NO:9);
(c) последовательность HVR-L3 представляет собой QQX11X12X13X14PX15T (SEQ ID NO:10);
и где: X4 означает D или V; X5 означает V или I; X6 означает S или N; X7 означает A или F; X8 означает V или L; X9 означает F или T; X10 означает Y или A; X11 означает Y, G, F или S; X12 означает L, Y, F или W; X13 означает Y, N, A, T, G, F или I; X14 означает H, V, P, T или I; X15 означает A, W, R, P или T.
В еще одном аспекте X4 означает D; X5 означает V; X6 означает S; X7 означает A; X8 означает V; X9 означает F; X10 означает Y; X11 означает Y; X12 означает L; X13 означает Y; X14 означает H; X15 означает A. В еще одном аспекте легкая цепь дополнительно содержит каркасные последовательности вариабельной области легкой цепи, расположенные между HVR согласно формуле: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). В еще одном аспекте каркасные последовательности получены из консенсусных каркасных последовательностей человека. В еще одном аспекте каркасные последовательности представляют собой консенсусный каркас VL каппа I. В еще одном аспекте, по меньшей мере, одна из каркасных последовательностей представляет собой следующую последовательность:
LC-FR1 представляет собой DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO:11)
LC-FR2 представляет собой WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO:12)
LC-FR3 представляет собой GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO:13)
LC-FR4 представляет собой FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:14).
В другом варианте изобретение относится к выделенному антителу к PD-L1 или антигенсвязывающему фрагменту, содержащему последовательность вариабельной области тяжелой цепи и легкой цепи, где:
(a) тяжелая цепь содержит HVR-H1, HVR-H2 и HVR-H3, и где:
(i) последовательность HVR-H1 представляет собой GFTFSX1SWIH; (SEQ ID NO:1)
(ii) последовательность HVR-H2 представляет собой AWIX2PYGGSX3YYADSVKG (SEQ ID NO:2)
(iii) последовательность HVR-H3 представляет собой RHWPGGFDY и (SEQ ID NO:3),
(b) легкая цепь содержит HVR-L1, HVR-L2 и HVR-L3, и где:
(i) последовательность HVR-L1 представляет собой RASQX4X5X6TX7X8A (SEQ ID NO:8)
(ii) последовательность HVR-L2 представляет собой SASX9LX10S; и (SEQ ID NO:9)
(iii) последовательность HVR-L3 представляет собой QQX11X12X13X14PX15T; (SEQ ID NO:10)
и где: X1 означает D или G; X2 означает S или L; X3 означает T или S; X4 означает D или V; X5 означает V или I; X6 означает S или N; X7 означает A или F; X8 означает V или L; X9 означает F или T; X10 означает Y или A; X11 означает Y, G, F или S; X12 означает L, Y, F или W; X13 означает Y, N, A, T, G, F или I; X14 означает H, V, P, T или I; X15 означает A, W, R, P или T.
В конкретном аспекте X1 означает D; X2 означает S и X3 означает T. В другом аспекте X4 означает D; X5 означает V; X6 означает S; X7 означает A; X8 означает V; X9 означает F; X10 означает Y; X11 означает Y; X12 означает L; X13 означает Y; X14 означает H; X15 означает A. В еще одном аспекте X1 означает D; X2 означает S и X3 означает T, X4 означает D; X5 означает V; X6 означает S; X7 означает A; X8 означает V; X9 означает F; X10 означает Y; X11 означает Y; X12 означает L; X13 означает Y; X14 означает H и X15 означает A.
В следующем аспекте вариабельная область тяжелой цепи содержит одну или более каркасных последовательностей, расположенных между HVR следующим образом: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), и вариабельная область легкой цепи содержит одну или более каркасных последовательностей, расположенных между HVR следующим образом: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). В еще одном аспекте каркасные последовательности получены из консенсусных каркасных последовательностей человека. В еще одном аспекте каркасные последовательности тяжелой цепи получены из последовательности подгруппы I, II или III по Кабату. В еще одном аспекте каркасная последовательность тяжелой цепи представляет собой консенсусный каркас подгруппы III VH. В еще одном аспекте одна или более каркасных последовательностей тяжелой цепи представляют собой следующие последовательности:
В еще одном аспекте каркасные последовательности легкой цепи получены из последовательности подгруппы каппа I, II, II или IV по Кабату. В еще одном аспекте каркасные последовательности легкой цепи представляют собой консенсусный каркас VL каппа I. В еще одном аспекте одна или более каркасных последовательностей легкой цепи представляют собой следующие последовательности:
В еще одном конкретном аспекте антитело дополнительно содержит константную область человека или мыши. В еще одном аспекте константная область человека выбрана из группы, состоящей из IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. В еще одном конкретном аспекте константная область человека получена из IgG1. В еще одном аспекте константная область мыши выбрана из группы, состоящей из IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3. В еще одном аспекте константная область мыши получена из IgG2A. В еще одном дополнительном конкретном аспекте антитело обладает пониженной или минимальной эффекторной функцией. В еще одном конкретном аспекте минимальная эффекторная функция является результатом «Fc-мутации с утратой эффекторной функции» или отсутствия гликозилирования. В еще одном варианте изобретения Fc-мутация с утратой эффекторной функции представляет собой замену N297A или D265A/N297A в константной области.
В еще одном варианте изобретения предлагается антитело к PD-L1, содержащее последовательность вариабельной области тяжелой цепи и легкой цепи, где:
(a) тяжелая цепь дополнительно содержит последовательность HVR-H1, HVR-H2 и HVR-H3, имеющую, по меньшей мере, 85% идентичность последовательности с последовательностью GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:15), AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:16) и RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3), соответственно, или
(b) легкая цепь дополнительно содержит последовательность HVR-L1, HVR-L2 и HVR-L3, имеющую, по меньшей мере, 85% идентичность последовательности с последовательностью RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:17), SASFLYS (SEQ ID NO:18) и QQYLYHPAT (SEQ ID NO:19), соответственно.
В конкретном аспекте идентичность последовательности составляет 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%. В другом аспекте вариабельная область тяжелой цепи содержит одну или более каркасных последовательностей, расположенных между HVR следующим образом: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), и вариабельные области легкой цепи содержат одну или более каркасных последовательностей, расположенных между HVR следующим образом: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). В еще одном аспекте каркасные последовательности получены из консенсусных каркасных последовательностей человека. В еще одном аспекте каркасные последовательности тяжелой цепи получены из последовательности подгруппы I, II или III по Кабату. В еще одном аспекте каркасная последовательность тяжелой цепи представляет собой консенсусный каркас VH подгруппы III. В еще одном аспекте одна или более каркасных последовательностей тяжелой цепи представляют собой следующие последовательности:
В еще одном аспекте каркасные последовательности легкой цепи получены из последовательности каппа подгруппы I, II, II или IV по Кабату. В еще одном аспекте каркасные последовательности легкой цепи представляют собой консенсусный каркас VL каппа I. В еще одном аспекте одна или более каркасных последовательностей легкой цепи представляют собой следующие последовательности:
В еще одном конкретном аспекте антитело дополнительно содержит константную область человека или мыши. В еще одном аспекте константная область человека выбрана из группы, состоящей из IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. В еще одном конкретном аспекте константная область человека получена из IgG1. В еще одном аспекте константная область мыши выбрана из группы, состоящей из IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3. В еще одном аспекте константная область мыши получена из IgG2A. В еще одном дополнительном конкретном аспекте антитело обладает пониженной или минимальной эффекторной функцией. В еще одном конкретном аспекте минимальная эффекторная функция является результатом «Fc-мутации с утратой эффекторной функции» или отсутствия гликозилирования. В еще одном варианте изобретения Fc-мутация с утратой эффекторной функции представляет собой замену N297A или D265A/N297A в константной области.
В еще одном варианте изобретения предлагается выделенное антитело к PD-L1, содержащее последовательность вариабельной области тяжелой цепи и легкой цепи, где:
(a) последовательность тяжелой цепи имеет, по меньшей мере, 85% идентичность последовательности с последовательностью тяжелой цепи:
или
(b) последовательность легкой цепи имеет, по меньшей мере, 85% идентичность последовательности с последовательностью легкой цепи:
В конкретном аспекте идентичность последовательности составляет 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%. В другом аспекте вариабельная область тяжелой цепи содержит одну или более каркасных последовательностей, расположенных между HVR следующим образом: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), и вариабельные области легкой цепи содержат одну или более каркасных последовательностей, расположенных между HVR следующим образом: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). В еще одном аспекте каркасные последовательности получены из консенсусных каркасных последовательностей человека. В следующем аспекте каркасные последовательности тяжелой цепи получены из последовательности подгруппы I, II или III по Кабату. В еще одном аспекте каркасная последовательность тяжелой цепи представляет собой консенсусный каркас VH подгруппы III. В еще одном аспекте одна или более каркасных последовательностей тяжелой цепи представляют собой следующие последовательности:
В еще одном аспекте каркасные последовательности легкой цепи получены из последовательности каппа подгруппы I, II, II или IV по Кабату. В еще одном аспекте каркасные последовательности легкой цепи представляют собой консенсусный каркас VL каппа I. В еще одном аспекте одна или более каркасных последовательностей легкой цепи представляют собой следующие последовательности:
В еще одном конкретном аспекте антитело дополнительно содержит константную область человека или мыши. В еще одном аспекте константная область человека выбрана из группы, состоящей из IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. В еще одном конкретном аспекте константная область человека получена из IgG1. В еще одном аспекте константная область мыши выбрана из группы, состоящей из IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3. В еще одном аспекте константная область мыши получена из IgG2A. В еще одном дополнительном конкретном аспекте антитело обладает пониженной или минимальной эффекторной функцией. В еще одном конкретном аспекте минимальная эффекторная функция является результатом продуцирования в прокариотических клетках. В еще одном конкретном аспекте минимальная эффекторная функция является результатом «Fc-мутации с утратой эффекторной функции» или отсутствия гликозилирования. В еще одном варианте изобретения Fc-мутация с утратой эффекторной функции представляет собой замену N297A или D265A/N297A в константной области.
В еще одном варианте изобретение относится к композициям, содержащим любое из описанных выше антител к PD-L1 в сочетании, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем.
В еще одном варианте изобретение относится к выделенной нуклеиновой кислоте, кодирующей последовательность вариабельной области легкой цепи или тяжелой цепи антитела к PD-L1, где:
(a) тяжелая цепь дополнительно содержит последовательность HVR-H1, HVR-H2 и HVR-H3, имеющую, по меньшей мере, 85% идентичность последовательности с последовательностью GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:15), AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:16) и RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3), соответственно, и
(b) легкая цепь дополнительно содержит последовательность HVR-L1, HVR-L2 и HVR-L3, имеющую, по меньшей мере, 85% идентичность последовательности с последовательностью RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:17), SASFLYS (SEQ ID NO:18) и QQYLYHPAT (SEQ ID NO:19), соответственно.
В конкретном аспекте идентичность последовательности составляет 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%. В одном аспекте вариабельная область тяжелой цепи содержит одну или более каркасных последовательностей, расположенных между HVR следующим образом: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), и вариабельные области легкой цепи содержат одну или более каркасных последовательностей, расположенных между HVR следующим образом: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). В еще одном аспекте каркасные последовательности получены из консенсусных каркасных последовательностей человека. В следующем аспекте каркасные последовательности тяжелой цепи получены из последовательности подгруппы I, II или III по Кабату. В еще одном аспекте каркасная последовательность тяжелой цепи представляет собой консенсусный каркас VH подгруппы III. В еще одном аспекте одна или более каркасных последовательностей тяжелой цепи представляют собой следующие последовательности:
В еще одном аспекте каркасные последовательности легкой цепи получены из последовательности каппа подгруппы I, II, II или IV по Кабату. В еще одном аспекте каркасные последовательности легкой цепи представляют собой консенсусный каркас VL каппа I. В еще одном аспекте одна или более каркасных последовательностей легкой цепи представляют собой следующие последовательности:
В еще одном конкретном аспекте антитело дополнительно содержит константную область человека или мыши. В еще одном аспекте константная область человека выбрана из группы, состоящей из IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. В еще одном конкретном аспекте константная область человека получена из IgG1. В еще одном аспекте константная область мыши выбрана из группы, состоящей из IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3. В еще одном аспекте константная область мыши получена из IgG2A. В еще одном дополнительном конкретном аспекте антитело обладает пониженной или минимальной эффекторной функцией. В еще одном конкретном аспекте минимальная эффекторная функция является результатом продуцирования в прокариотических клетках. В еще одном конкретном аспекте минимальная эффекторная функция является результатом «Fc-мутации с утратой эффекторной функции» или отсутствия гликозилирования. В еще одном варианте Fc-мутация с утратой эффекторной функции представляет собой замену N297A или D265A/N297A в константной области.
В еще одном аспекте нуклеиновая кислота дополнительно содержится в векторе, подходящем для экспрессии нуклеиновой кислоты, кодирующей любое из ранее описанных антител к PD-L1. В еще одном конкретном аспекте вектор дополнительно содержится в клетке-хозяине, подходящей для экспрессии нуклеиновой кислоты. В еще одном конкретном аспекте клеткой-хозяином является эукариотическая клетка или прокариотическая клетка. В еще одном конкретном аспекте эукариотической клеткой является клетка млекопитающего, такая как клетка яичника китайского хомячка (CHO).
В еще одном варианте изобретение относится к способу получения антитела к PD-L1 или его антигенсвязывающего фрагмента, включающему культивирование клетки-хозяина, содержащей нуклеиновую кислоту, кодирующую ранее описанные антитела к PD-L1 или антигенсвязывающий фрагмент, в форме, подходящей для экспрессии, в условиях, подходящих для продуцирования такого антитела или фрагмента, и извлечение антитела или фрагмента.
В еще одном варианте изобретение относится к композиции, содержащей антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент, предлагаемые в изобретении, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
В еще одном варианте изобретение относится к изделию производства, включающему емкость, содержащую терапевтически эффективное количество композиции, описанной в настоящей публикации, и вкладыш в упаковку, в котором указано применение для лечения T-клеточного дисфункционального расстройства.
В еще одном варианте изобретение относится к изделию производства, содержащему любую из описанных выше композиций анти-PD-L1 в сочетании, по меньшей мере, с одной молекулой BNCA. В одном аспекте молекулы BNCA представляют собой антитело, антигенсвязывающий фрагмент антитела, олигопептид BNCA, РНК-и BNCA или малую молекулу BNCA. В другом аспекте негативная костимулирующая молекула B7 выбрана из группы, состоящей из: CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, B7.1, B7-H3 и B7-H4.
В еще одном варианте изделие производства содержит любую из описанных выше анти-PD-L1-композиций в сочетании с химиотерапевтическим средством. В одном аспекте химиотерапевтическим средством является гемцитабин.
В еще одном варианте изобретения предлагается изделие производства, содержащее любое из описанных выше антител к PD-L1 в сочетании с одним или более агонистами позитивной костимулирующей молекулы. В одном аспекте позитивная костимулирующая молекула представляет собой костимулирующую молекулу семейства B7. В другом аспекте позитивная костимулирующая молекула выбрана из группы, состоящей из: CD28, CD80, CD86, ICOS/ICOSL. В еще одном аспекте позитивная костимулирующая молекула представляет собой костимулирующую молекулу семейства TNFR. В следующем аспекте костимулирующая молекула TNFR выбрана из группы, состоящей из: OX40/OX40L, 4-1BB/4-1BBL, CD27/CD27L, CD30/CD30L и HVEM/LIGHT, и их растворимых фрагментов, конструкций и агонистических антител.
В еще одном варианте изобретения предлагается изделие производства, содержащее любое из описанных выше антител к PD-L1 в сочетании с одним или более антибиотиками. В одном аспекте антибиотик выбран из группы, состоящей из противовирусного средства, антибактериального средства, противогрибкового средства, противопротозойного средства.
В другом аспекте противовирусное средство выбрано из группы, состоящей из ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы, ингибиторов интегразы, ингибиторов проникновения или слияния, ингибиторов созревания, ингибиторов высвобождения вирусов, усилителей иммунного ответа, противовирусных синергетических усилителей, вакцин, печеночных агонистов и терапевтических средств из растительного сырья. В еще одном аспекте сочетание включает одну или более категорий противовирусных средств.
В еще одном варианте изобретения предлагается изделие производства, содержащее любое из описанных выше антител к PD-L1 в сочетании с одной или более вакцинами.
В еще одном варианте изобретение относится к способу усиления T-клеточной функции, включающему введение эффективного количества любого из описанных выше антител к PD-L1 или композиций. В одном аспекте антитело к PD-L1 или композиция делает дисфункциональные T-клетки недисфункциональными.
В еще одном варианте изобретение относится к способу лечения T-клеточного дисфункционального расстройства, включающему введение терапевтически эффективного количества любого из описанных выше антител к PD-L1 или композиций. В одном конкретном аспекте T-клеточным дисфункциональным расстройством является инфекция или опухолевый иммунитет. В другом аспекте инфекция является острой или хронической. В другом аспекте хроническая инфекция является персистирующей, латентной или медленно текущей. В еще одном аспекте хроническая инфекция является результатом действия патогена, выбранного из группы, состоящей из бактерий, вирусов, грибов и простейших. В следующем аспекте уровень патогена в организме хозяина снижают. В еще одном аспекте способ дополнительно включает лечение вакциной. В еще одном аспекте способ дополнительно включает лечение антибиотиком. В еще одном аспекте патогеном являются бактерии, и способ дополнительно включает введение антибактериального средства. В еще одном аспекте бактерии выбраны из группы, состоящей из: Mycobacterium spp., Salmonella spp., Listeria spp., Streptococcus spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Klebsiella spp., Borrelia spp., Bacterioides fragillis, Treponema spp. и Helicobacter pylori. В еще одном аспекте патогеном является вирус, и способ дополнительно включает введение противовирусного средства. В еще одном аспекте вирус выбран из группы, состоящей из: вируса гепатита-B, -C, вируса простого герпеса-I, -II, вируса иммунодефицита человека -I, -II, цитомегаловируса, вируса Эпштейн-Барр, вируса папилломы человека, T-клеточных лимфотрофических вирусов человека -I, -II, вируса ветряной оспы. В еще одном аспекте патогеном является гриб, и способ дополнительно включает введение противогрибкового средства. В еще одном аспекте расстройство выбрано из группы, состоящей из: аспергиллеза, бластомикоза, кандидоза (Candida albicans), кокцидиоидомикоза (Coccidioides immitis), гистоплазмоза, паракокцидиоидомикоза, микроспоридиоза. В еще одном аспекте патогеном является простейшее, и способ дополнительно включает введение противопротозойного средства. В еще одном аспекте расстройство выбрано из группы, состоящей из: лейшманиоза, плазмодиоза (т.е. малярии), криптоспоридиоза, токсоплазмоза, трипаносомоза и гельминтовых инфекций, включая инфекции, вызванные трематодами (например, шистосомоз), ленточными червями (например, эхинококкоз) и нематодами (например, трихиноз, аскаридоз, филариоз и стронгилоидоз).
В еще одном аспекте T-клеточным дисфункциональным расстройством является опухолевый иммунитет. В еще одном аспекте антитело к PD-L1 или композицию сочетают в схеме лечения, дополнительно включающей традиционную терапию, выбранную из группы, состоящей из: лучевой терапии, химиотерапии, целенаправленной терапии, иммунотерапии, гормональной терапии, ингибирования ангиогенеза и паллиативного лечения. В еще одном конкретном аспекте химиотерапевтическое лечение выбрано из группы, состоящей из: гемцитабина, циклофосфамида, доксорубицина, паклитаксела, цисплатина. В еще одном конкретном аспекте опухолевый иммунитет возникает в результате наличия злокачественной опухоли, выбранной из группы, состоящей из: рака молочной железы, легкого, ободочной кишки, яичника, меланомы, рака мочевого пузыря, почки, печени, слюнных желез, желудка, глиом, рака щитовидной железы, вилочковой железы, эпителиального рака, рака головы и шеи, рака ЖКТ и поджелудочной железы.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 является графической иллюстрацией, изображающей костимуляцию T-клеток молекулами клеточной поверхности семейства B7.
Фигура 2 является схематичным изображением дизайна эксперимента для анализа стимуляции T-клеток PMEL/B16.
Фигура 3 представляет собой гистограмму, показывающую влияние антитела к PD-L1 на антиген-специфичную функцию T-клеток на основании повышенной продукции IFN-γ в T-клетках CD8+ PMEL в ответ на пептид меланоцитов gp100. Как процентное содержание IFN-γ-продуцирующих T-клеток CD8+, так и уровни продукции ими IFN-γ повышены при стимуляции в присутствии антитела к PD-L1.
Фигура 4 представляет собой гистограмму, показывающую влияние антитела к PD-L1 на антиген-специфичную функцию T-клеток на основании повышения пролиферации овальбумин-специфичных T-клеток CD4+ антителом к PD-L1 YW243.55.S1 при вторичной стимуляции с использованием импульсно обработанных овальбумином B-клеток A20/АПК mPD-L1.
Фигура 5 представляет собой серию графиков FACS, показывающих усиление пролиферации T-клеток CD8 человека антителом к PD-L1 YW243.55S1 в реакции смешанных лимфоцитов. Также указан процент пролиферирующих клеток, измеренный при разбавлении в единицах интенсивности CFSE.
Фигура 6 является схемой дизайна эксперимента по лечению хронической инфекции LCMV химерной формой антитела к PD-L1 YW243.55S70. Стрелками обозначены временные точки для 6 доз анти-PD-L1, начиная с 14 дня после инфекции с использованием 2×106 БОЕ LCMV клона 13.
Фигуры 7A и 7B представляют собой графики, показывающие усиленную эффекторную функцию CD8 в клетках ex vivo после лечения in vivo хронической инфекции LCMV антителом к PD-L1 YW243.55.S70. Блокада PD-L1 антителом YW243.55.S70 увеличивала дегрануляцию T-клеток CD8+ (которую измеряли по увеличению поверхностного CD107A) (фиг.7A) и увеличивала % IFN-гамма-продуцирующих клеток в ответ на пептид gp33 LCMV (фиг.7B). Частоту встречаемости gp33-специфичных клеток выявляли окрашиванием H2-Db-gp33-пентамерами.
На фигурах 8A и 8B показано снижение титров LCMV в крови и ткани при хронической инфекции LCMV после лечения in vivo антителом к PD-L1. На фигуре 8A: титр вирусов в различных указанных тканях анализировали на 21 и 28 день, через одну и две недели после лечения антителом, соответственно. На фигуре 8B: титры вирусов в сыворотке анализировали в дни 0, 7, 14, 21 и 28, при этом инокуляцию LCMV осуществляли в 0 день и лечение начинали на 14 день.
На фигуре 9A показано значимое снижение роста опухоли карциномы ободочной кишки MC38.Ova в результате применения антитела к PD-L1 после терапевтического лечения верифицированных опухолей (лечение начинали на 14 день, когда опухоль имела размер 250 мм3). Фигура 9B представляет собой гистограмму, показывающую поверхностные уровни экспрессии PD-L1 на клетках MC38.Ova в культуре ткани, которые измеряли проточной цитометрией. PD-L2 не экспрессируется клетками MC38.Ova.
Фигура 10 является графиком, показывающим влияние лечения, блокирующего PD-L1, отдельно и в сочетании либо с анти-VEGF, либо с гемцитабином, на рост опухолей MC38.Ova у мышей C57BL/6.
На фигурах 11A-B показаны последовательности вариабельных областей тяжелой и легкой цепи, соответственно, 11 антител к PD-L1, идентифицированных с помощью фагового дисплея. Заштрихованные столбики показывают CDR с разными определениями, тогда как заключенные в прямоугольники области показывают протяженность HVR.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
Все публикации, указанные в настоящем описании, специально включены путем ссылки.
Общие способы
При практическом осуществлении настоящего изобретения, если не оговорено особо, будут использованы обычные методики молекулярной биологии (включая методику рекомбинантов), микробиологии, клеточной биологии, биохимии и иммунологии, которые известны специалистам в данной области. Такие методики полностью объяснены в литературе, например, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook et al., 1989); Oligonecleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed., 1987); Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds 1987, and periodic updates), PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., ed., 1994); A Practical Guide to Molecular Cloning (Perbal Bernard V., 1988); Phage Display: A Laboratory Manual (Barbas et al., 2001).
I. Иммунитет хозяина
A. Развитие и активация лимфоцитов
У человека два основных типа лимфоцитов: T (происходящие из тимуса) и B (происходящие из костного мозга). Такие клетки происходят из гематопоэтических стволовых клеток в костном мозге и печени плода, которые были коммитированы к лимфоидному пути развития. Потомство таких стволовых клеток следует по дивергентным путям, созревая либо до B-, либо до T-лимфоцитов. Развитие B-лимфоцитов человека происходит полностью в костном мозге. С другой стороны, T-клетки развиваются из незрелых предшественников, которые покидают костный мозг и перемещаются по кровяному руслу в тимус, где они пролиферируют и дифференцируются в зрелые T-лимфоциты.
Зрелые лимфоциты, которые происходят из тимуса или костного мозга, находятся в молчащем или «покоящемся» состоянии, т.е. они являются митотически неактивными. При распределении в кровообращении такие «нативные» или «необученные» лимфоциты перемещаются в различные вторичные или периферические лимфоидные органы, такие как селезенка, лимфатические узлы или миндалины. Большинство необученных лимфоцитов по своей природе имеют короткую продолжительность жизни и погибают в течение нескольких дней после того, как они покидают костный мозг или тимус. Однако если такая клетка получает сигналы, которые свидетельствуют о присутствии антигена, они могут активироваться и подвергаться последовательным раундам клеточного деления. Затем некоторые из образовавшихся клеток потомства возвращаются к покоящемуся состоянию, становясь лимфоцитами памяти - B- и T-клетками, которые по существу примированы для следующей встречи со стимулирующим аллергеном. Другим потомством активированных необученных лимфоцитов являются эффекторные клетки, которые живут только в течение нескольких дней, но осуществляют специфичные защитные активности.
Активация лимфоцитов относится к серии упорядоченных событий, которые проходит покоящийся лимфоцит, когда он стимулирован к делению и образованию клеток-потомков, некоторые из которых становятся эффекторными клетками. Полный ответ включает как индукцию клеточной пролиферации (митогенез), так и экспрессию иммунологических функций. Лимфоциты становятся активированными, когда специфичные лиганды связываются с рецепторами на их поверхности. Лиганды для T-клеток и B-клеток отличаются, но итоговые внутриклеточные физиологические механизмы сходны.
Некоторые чужеродные антигены могут индуцировать активацию лимфоцитов сами по себе, особенно крупные полимерные антигены, которые поперечно сшивают поверхностные иммуноглобулины на B-клетках или другие гликопротеины на T-клетках. Однако большинство антигенов не являются полимерами, и даже прямое связывание с B-клетками больших количеств не может привести к активации. Такие более распространенные антигены активируют B-клетки в случае костимуляции соседними активированными хелперными T-лимфоцитами. Такая стимуляция может осуществляться лимфокинами, секретируемыми T-клеткой, но наиболее эффективно может происходить при прямом контакте B-клетки с поверхностными белками T-клетки, которые взаимодействуют с некоторыми рецепторами на поверхности B-клеток, генерируя вторичный сигнал.
B. T-клетки
T-лимфоциты не экспрессируют иммуноглобулины, но вместо этого выявляют наличие чужеродных веществ с помощью поверхностных белков, называемых T-клеточными рецепторами (TCR). Такие рецепторы узнают антигены либо в результате прямого контакта, либо под влиянием активности других иммунных клеток. Вместе с макрофагами T-клетки относятся к основному типу клеток, вовлеченных в опосредованный клетками иммунитет.
В отличие от B-клеток, T-клетки могут выявлять чужеродные вещества только в конкретных ситуациях. В частности, T-лимфоциты будут узнавать чужеродный белок, только если он сначала расщепляется на небольшие пептиды, которые затем представляются на поверхности второй клетки хозяина, называемой антигенпрезентирующей клеткой (АПК). Многие типы клеток хозяина могут презентировать антигены в определенных условиях, но некоторые типы более специфично приспособлены для такой цели и являются особенно важными для регуляции активности T-клеток, включая макрофаги и другие B-клетки. Презентация антигенов отчасти зависит от конкретных белков, называемых белками главного комплекса гистосовместимости (MHC), на поверхности презентирующих клеток. Таким образом, чтобы стимулировать опосредованный клетками иммунитет, чужеродные пептиды должны быть презентированы T-клеткам в сочетании с пептидами MHC, и такое сочетание должно узнаваться T-клеточным рецептором.
Существуют две важные подгруппы T-клеток: цитотоксические T-лимфоциты (TC-клетки или CTL) и хелперные T-клетки (TH), которые могут быть приближенно идентифицированы на основе экспрессии на клеточной поверхности маркеров CD8 и CD4. Tc-клетки важны для защиты от вирусов и могут непосредственно убивать вирусы в результате узнавания некоторых экспрессируемых на клеточной поверхности вирусных пептидов. TH-клетки стимулируют пролиферацию, созревание и иммунологическую функцию других клеточных типов, например, секрецию лимфокинов для контроля активностей B-клеток, макрофагов и цитотоксических T-клеток. Как необученные T-лимфоциты, так и T-лимфоциты памяти обычно остаются в покоящемся состоянии, и в таком состоянии они не проявляют значимой хелперной или цитотоксической активности. При активации такие клетки подвергаются нескольким раундам митотического деления, продуцируя дочерние клетки. Некоторые из таких дочерних клеток возвращаются к покоящемуся состоянию в виде клеток памяти, а другие становятся эффекторными клетками, которые активно проявляют хелперную или цитотоксическую активность. Такие дочерние клетки сходны со своими родителями: клетки CD4+ могут давать только потомство CD4+, тогда как клетки CD8+ дают только потомство CD8+. Эффекторные T-клетки экспрессируют маркеры клеточной поверхности, которые не экспрессируются на покоящихся T-клетках, таких как CD25, CD28, CD29, CD40L, рецепторы трансферрина и белки MHC класса II. Когда активирующие стимулы отменяются, цитотоксическая или хелперная активность постепенно снижается в течение периода времени, составляющего несколько дней, так как эффекторные клетки либо погибают, либо возвращаются в покоящееся состояние.
Подобно активации B-клеток ответы T-лимфоцитов на большинство антигенов также требуют двух типов одновременных стимулов. Первым является антиген, который в том случае, если он соответствующим образом представлен белками MHC на антигенпрезентирующей клетке, может быть узнан и связан T-клеточными рецепторами. Хотя такой комплекс антиген-MHC посылает сигнал внутрь клетки, обычно он недостаточен для того, чтобы привести к активации T-клетки. Полная активация, такая, которая происходит с участием хелперных T-клеток, требует костимуляции другими специфичными лигандами, называемыми костимуляторами, которые экспрессируются на поверхности антигенпрезентирующей клетки. С другой стороны, активация цитотоксической T-клетки обычно требует IL-2, цитокина, секретируемого активированными хелперными T-клетками.
C. Иммунный ответ
Три основных функциональных свойства иммунной системы млекопитающих, отличающих ее от других средств защиты организма, включают: (1) специфичность - способность узнавать и отвечать или не отвечать по отдельности на огромное множество молекул-мишеней, (2) распознавание - способность отличать свое от чужого так, чтобы мирно сосуществовать со всеми многочисленными белками и другим органическим веществом, и все же энергично отвечать против чужеродного вещества, которое введено в организм, и (3) память - способность действовать по шаблону на основании опыта, так что последующие встречи с конкретным чужеродным патогеном будут стимулировать более быстрый и энергичный ответ, чем ответ, который имеет место при начальной встрече. Когда одна или более таких функций нарушены, возникает патологическое состояние.
Необученные лимфоциты непрерывно высвобождаются из первичных лимфоидных органов в периферию, причем каждый несет поверхностные рецепторы, которые способны к связыванию антигена. Связывание антигенов в B-клетках опосредовано поверхностно-связанными иммуноглобулинами, тогда как в T-клетках связывание опосредовано T-клеточными рецепторами. Когда необученные лимфоциты активируются, они пролиферируют, давая дочерние клетки, которые затем могут подвергаться следующим циклам активации и пролиферации. Скорость и интенсивность ответа на данный антиген в значительной степени определяются клональной селекцией: чем больше популяция дочерних клеток или клонов, специфичных для конкретного антигена, тем больше количество клеток, которые могут распознавать и принимать участие в иммунном ответе. Каждый иммунный ответ представляет собой сложную и сложно регулируемую последовательность событий, в которые вовлечено несколько типов клеток. Она запускается, когда иммуноген проникает в организм и встречается со специализированным классом клеток, называемых антигенпрезентирующими клетками (АПК). Такие АПК захватывают небольшое количество иммуногена и презентируют его в форме, которую могут узнавать антиген-специфичные хелперные T-лимфоциты. Затем хелперные T-клетки становятся активированными и, в свою очередь, стимулируют активацию других классов лимфоцитов, таких как B-клетки или цитотоксические T-клетки. Затем активированные лимфоциты пролиферируют и осуществляют свои специфичные эффекторные функции. На каждой стадии указанного процесса лимфоциты и АПК взаимодействуют друг с другом посредством прямого контакта или посредством секреции регуляторных цитокинов.
Экзогенные антигены, которые улавливаются АПК, подвергаются серии изменений, называемых процессингом антигенов. Такой процессинг, особенно белковых иммуногенов, заключается в денатурации и частичных протеолитических расщеплениях, так что иммуноген расщепляется на короткие пептиды. Ограниченное количество полученных в результате пептидов затем нековалентно ассоциируют с белками MHC класса II и транспортируются к поверхности АПК, такой процесс известен как презентация антигена. Хелперный T-лимфоцит CD4+, который вступает в прямой контакт с АПК, может активироваться, но это произойдет, если только он экспрессирует белок T-клеточного рецептора, который может узнавать и связывать комплекс конкретного пептида-MHC, презентированный АПК.
Хелперные T-клетки (TH-клетки) являются главными организаторами иммунного ответа, поскольку они необходимы для активации двух других лимфатических эффекторных клеток: цитотоксических T-клеток (Tc) и секретирующих антитела плазматических клеток. Активация TH происходит в начале иммунного ответа и требует, по меньшей мере, двух сигналов. Один сигнал обусловлен связыванием T-клеточного рецептора антигена с комплексом антигенный пептид-MHC на поверхности АПК, и такой сигнал передается через комплекс белка CD3, тогда как второй костимулирующий сигнал через АПК, как предполагают, является результатом связывания отдельного передающего сигнал белка на поверхности T-клетки со специфичным лигандом на АПК. Одним известным взаимодействием такого типа является взаимодействие T-клеточного белка CD28 и семейства поверхностных белков АПК, известного как B7. Другие пары поверхностных белков также могут опосредовать костимуляцию. Процесс костимуляции описан более подробно далее. Полагают, что антитела к PD-L1 согласно настоящему изобретению усиливают костимуляцию посредством антагонизма негативного костимулирующего сигнала, обусловленного передачей сигнала через PD-L1.
Два сигнала вместе заставляют хелперную T-клетку начать секрецию цитокина интерлейкина-2 (IL-2), а также начать экспрессию специфичных высоко аффинных рецепторов IL-2 на ее поверхности. IL-2 является высоко активным митогенным фактором для T-лимфоцитов и не является необходимым для пролиферативного ответа активированных T-клеток. Влияние IL-2 на клетку, из которой он секретируется - явление, известное как аутокринный эффект. Кроме того, было показано, что даже если T-клетка получила оба сигнала, она не будет пролиферировать, если ее собственные поверхностные рецепторы IL-2 блокированы. IL-2 также может действовать на клетки, находящиеся в непосредственной близости, оказывая так называемый паракринный эффект. Такой эффект особенно важен для активации Tc-клеток, которые обычно не продуцируют достаточного количества IL-2, чтобы стимулировать их собственную пролиферацию. Кроме IL-2 активированные TH-клетки секретируют другие цитокины и стимулируют рост, дифференцировку и функции B-клеток, макрофагов и других клеточных типов.
Контакт между АПК и антиген-специфичной TH-клеткой также оказывает влияние на АПК - одним из наиболее важных эффектов которого является высвобождение IL-1. Считается, что такой цитокин действует аутокринным путем, увеличивая поверхностную экспрессию белков MHC класса II и различных молекул адгезии, тем самым усиливая связывание TH-клетки и усиливая презентацию антигена. Одновременно IL-1 функционирует паракринным путем, действуя на TH-клетку, стимулируя секрецию IL-2 и экспрессию рецептора IL-2.
В ходе активации TH-клеток описанным выше образом некоторые B-клетки также могут захватывать иммуноген своими рецепторами антигенов, которые представляют собой связанные с мембраной формы антител, которые они будут позднее секретировать. В отличие от T-клеток, B-клетки узнают иммуноген в его свободной, непроцессированной форме. Специфичное связывание антигена обеспечивает один тип сигнала, который может приводить к активации B-клеток. Второй тип обеспечивается активированными TH-клетками, экспрессирующими белки, которые помогают активировать B-клетку путем связывания с неиммуноглобулиновыми рецепторами на ее поверхности. Такие полученные от TH сигналы, которые действуют на любую B-клетку, независимо от ее антигенной специфичности, известны как хелперные факторы. Такие хелперные факторы включают IL-2, IL-4 и IL-6. Однако помощь более эффективно достигается посредством контакта клетки с клеткой, который обеспечивает возможность белкам на поверхности T-клетки непосредственно контактировать с белками на B-клетке. Наиболее эффективная форма опосредованной контактом помощи имеет место в том случае, когда белок, называемый лигандом CD40 (CD40L), который экспрессируется на TH-клетках только после того, как они станут активированными, связывается с белком, называемым CD40, на B-клетках. В процессе, известном как активация свидетелей, контакт с активированной B-клеткой уже может быть достаточным для того, чтобы активировать покоящиеся B-клетки, даже если их поверхностные иммуноглобулины не были заняты антигеном.
Tc-лимфоциты функционируют, истребляя клетки, которые экспрессируют чужеродные антигены на своей поверхности, такие как инфицированные вирусом клетки хозяина. Большинство Tc-клеток экспрессирует CD8, а не CD4, и поэтому узнают антигены в ассоциации с белками MHC класса I, а не класса II. Когда соматическая клетка инфицирована вирусом, некоторые иммуногенные вирусные белки могут подвергаться процессингу в клетке, и затем полученные пептиды могут появляться в виде поверхностных комплексов с молекулами MHC класса I. Затем такие комплексы пептид-MHC могут распознаваться T-клеточным рецептором антиген-специфичного клона, генерируя один из двух сигналов, необходимых для активации Tc-клеток. Такой первый сигнал отдельно индуцирует высоко аффинные IL-2-рецепторы на Tc-клетке. Второй сигнал обеспечивается IL-2, секретируемым из соседнего активированного TH-лимфоцита. При получении обоих сигналов активированная Tc-клетка приобретает цитотоксическую активность, позволяющую ей убивать клетку, с которой она связана, а также любые другие клетки, несущие такие же комплексы пептид-MHC класса I. В некоторых случаях гибель имеет место в связи с тем, что Tc высвобождает специфичные токсины в клетку-мишень; в других случаях Tc заставляет клетку-мишень совершить суицид посредством апоптоза. Активированная Tc-клетка также пролиферирует, давая начало дополнительным Tc-клеткам с такой же антигенной специфичностью.
D. Костимуляция надсемейством иммуноглобулинов:
1. B7.1/B7.2-CD28/CTLA-4
Пожалуй, наиболее хорошо охарактеризованным путем костимуляции T-клеток является путь, который передает сигналы через B7.1(CD80)/B7.2(CD86)-CD28/CTLA-4(CD152). Такой путь передачи сигналов необходим для активации и толерантности T-клеток. Karandikar et al., J. Neuroimmunol. 89: 10-18 (1988); Oosterwegal et al., Curr. Opin Immunol. 11: 294-300 (1999); Salomon et al., Annu. Rev. Immunol. 19: 225-252 (2001); Sansom, D.M., Immunol. 101: 169-177 (2000); Chambers et al., Annu. Rev. Immunol. 19: 565-592 (2001).
B7.1 [Freeman et al., J. Exp. Med. 174: 625-631 (1991); Freedman et al., J. Immunol. 137: 3260-3267 (1987); Yokochi et al., J. Immunol. 128: 823-827 (1982)] и B7.2 [Freeman et al., Science 262: 909-911 (1993); Freeman et al., J. Exp. Med. 178: 2185-2192 (1993); Azuma et al., Nature 366: 76-79 (1993)] обладают двойной специфичностью по отношению к двум стимулирующим рецепторам CD-28 и CTLA-4. Aruffo et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 84: 8573-8577 (1987); Gross et al., J. Immunol. 144: 3201-3210 (1990). CD28 конститутивно экспрессируется на поверхности T-клеток [Gross et al, J. Immunol. 149: 380-388 (1992)], тогда как CTLA-4, рецептор с более высокой аффинностью, имеет экспрессию, которая подвергается быстрой повышающей регуляции после активации T-клеток. Peach et al., J. Exp. Med. 180: 2049-2058 (1994); Linsley et al., J. Exp. Med. 176: 1595-1604 (1992); Kinsley et al., Immunity 1: 793-801 (1994); Linsley et al., Immunity 4: 535-543 (1996). Большинство популяций АПК экспрессируют B7.2 конститутивно на низком уровне, который подвергается быстрой повышающей регуляции, тогда как B7.1 индуцируемым образом экспрессируется позже после активации. Freeman et al., Science 262: 909-911 (1993); Hathcock et al., J. Exp. Med. 180: 631-640 (1994). Заблаговременная экспрессия B7.2 и данные о нокауте у мышей свидетельствуют о том, что B7.2 является более важной костимулирующей молекулой для инициации иммунных ответов, но во всем остальном две молекулы имеют в значительной степени перекрывающиеся функции. McAdam et al., Immuno. Rev. 165: 631-640 (1994).
CD28 взаимодействует с B7.1 и B7.2, передавая сигнал, который действует синергетически с TCR-сигналом, стимулируя активацию T-клеток. Lenschow et al., Annu. Rev. Immunol 165: 233-258 (1996); Lanzavecchia et al., Cell 96: 1-4 (1999). В отсутствие TCR-сигнала передача сигнала CD28 не имеет физиологического значения. Передача сигнала CD28 регулирует порог активации T-клеток и значительно снижает количество занятых TCR, необходимых для активации T-клеток. Viola et al, Science 273: 104-106 (1996). Активация CD28 поддерживает T-клеточные ответы, стимулируя жизнеспособность T-клеток, тем самым обеспечивая возможность инициации цитокинами клональной экспансии и дифференцировки T-клеток. Thompson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 1333-1337 (1989); Lucas et al., J. Immunol. 154: 5757-5768 (1995); Shahinian et al., Science 261: 609-612 (1993); Sperling et al., J. Immunol. 157: 3909-3917 (1996); Boise et al., Immunity 3: 87-98 (1995). CD28 также оптимизирует ответы ранее активированных T-клеток, стимулируя продукцию интерлейкина 2 (IL-2) и жизнеспособность T-клеток. Хотя некоторые ответы не зависят от CD28, еще не ясно, является ли такая независимость от костимуляции результатом сильных антигенных стимулов или результатом зависимости от других неизвестных костимулирующих путей.
Активация CTLA-4 вызывает негативный сигнал, который ингибирует TCR- и CD-28-опосредованную сигнальную трансдукцию. Привлечение CTLA-4 приводит к ингибированию синтеза IL-2 и прохождения клеточного цикла и терминации T-клеточных ответов. Walunas et al., Immunity 1: 405-413 (1994); Walunas et al., J. Exp. Med. 183: 2541-2550 (1996); Krummel et al., J. Exp. Med. 182: 459-466 (1995); Brunner et al., J. Immunol. 162: 5813-5820 (1999); Greenwald et al., Immunity 14: 145-155 (2001). CTLA-4 играет важную роль в регуляции T-клеточных ответов, включая периферическую T-клеточную толерантность. Хотя не ясно, как координируется передача сигнала через CTLA-4 и CD28, некоторые возможные варианты включают вытеснение CD28 из конкуренции за связывание с B7, индукцию иммуносупрессивных цитокинов, прямой антагонизм передачи сигналов CD28 и/или TCR-опосредованную передачу сигналов.
В результате антагонизм CTLA-4 (например, антагонистические антитела к CTLA) и/или агонизм B7.1/B7.2/CD28 могут быть применимы для усиления иммунных ответов при лечении инфекции (например, острой и хронической) и опухолевого иммунитета.
2. Передача сигнала ICOS/ICOSL:
Другой путь взаимодействия между АПК и T-клетками осуществляется через ICOS (CD278) и ICOSL (B7-H2, CD275). Передача сигнала ICOS/ICOSL стимулирует дифференцировку и эффекторную функцию T-хелперных клеток и особенно важна для продукции интерлейкина-10 (IL-10), но играет более скромную роль в регуляции экспансии T-клеток и продукции IL-2, включая регуляторные T-клетки, T-клеточную толерантность и аутоиммунитет.
В отличие от CD28, ICOS не экспрессируется конститутивно на нативных T-клетках, но быстро индуцируется на T-клетках после вовлечения TCR. Hutloff et al., Nature 397: 263-266 (1999); Yoshinaga et al., Nature 402: 827-832 (1999); Beier et al., Eur. J. Immunol. 30: 3707-3717 (2000); Coyle et al., Immunity 13: 95-105 (2000); Mages et al., Eur. J. Immunol. 30: 1040-1047 (2000); McAdam et al., J. Immunol. 165: 5035-5040 (2000). Это свидетельствует о том, что ICOS предоставляет костимулирующий сигнал активированным T-клеткам. Хотя костимуляция CD28 усиливает экспрессию ICOS, и экспрессия ICOS снижается в отсутствие B7.1 и B7.2, ICOS не полностью зависит от сигналов CD28. McAdam et al., J. Immunol. 165: 5035-5040 (2000); Aicher et al., J. Immunol. 164: 4689-4696 (2000); Kopf et al, J. Exp. Med. 192: 53-61 (2000). ICOS подвергается повышающей регуляции на T-хелперных клетках обоих типов 1 и 2 (TH1 и TH2) во время начальной фазы дифференцировки, но уровни остаются высокими на TH2-клетках и снижаются на TH1-клетках. Картина экспрессии ICOS на T-клетках в зародышевых центрах (Beier et al., Eur. J. Immunol. 30: 3707-3717 (2000); Mages et al., Eur. J. Immunol. 30: 1040-1047 (2000)) свидетельствует о роли ICOS в T-клеточной помощи B-клеткам. Функциональные исследования это подтвердили, и даже была подтверждена экспрессия ICOS на B-клетках крыс, хотя и не на других видах. Tezuka et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 276: 335-345 (2000); McAdam et al., Nature 409: 102-105 (2001); Dong et al., Nature 409: 97-101 (2001); Dong et al., J. Immunol. 166: 3659-3662 (2001); Tafuri et al., Nature 409: 105-109 (2001).
Одной из ролей передачи сигнала ICOS/ICOSL, по-видимому, является регуляция продукции цитокинов (например, IL-4, IL-13) недавно активированными, а также эффекторными T-клетками. Hutloff et al., Nature 397: 263-266 (1999); Coyle et al., Immunity 13: 95-105 (2000); Dong et al., Nature 409: 97-101 (2001). В исследованиях аллергического заболевания дыхательных путей эффекторная функция TH2, но не дифференцировка TH2 обеспечивается блокадой ICOS. Tesciuba et al., J. Immunol. 167: 1996-2003 (2001). На основании свидетельств о том, что ICOS также может регулировать эффекторную функцию TH1, продуцирование цитокинов как TH1, так и TH2, может быть подавлено слитым белком ICOS-Ig при реактивации in vitro. Kopf et al., J. Exp. Med. 192: 53-61 (2000).
Другая возможная роль ICOS относится к поддержанию ответов TH1. В экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) для исследования рассеянного склероза, заболевания TH1, опосредованного миелин-специфичными T-клетками CD4+, показано, что результат блокады ICOS может отличаться в случае костимуляции во время примирования T-клеток от результата в случае костимуляции во время эффекторной фазы EAE. Dong et al., Nature 409: 97-101 (2001); Rottman et al., Nature Immunol. 2: 605-611 (2001); Sporici et al., Clin. Immunol. 100: 277-288 (2001). EAE, индуцированный миелиновым гликопротеином олигодендроцитов (MOG), в значительной степени обостряется у нокаутированных мышей ICOS-/- с повышенной продукцией IFN-γ по сравнению с диким типом. Аналогично, блокада ICOS во время индукции EAE обостряла заболевание, также приводя к повышенной продукции IFN-γ. Следовательно, блокада ICOS во время примирования приводит к TH1-поляризации ответа. Интересно, что примирование миелин-специфичных трансгенных по TCR T-клеток in vitro в присутствии ICOS-Ig ингибировало их способность индуцировать EAE, что абсолютно противоположно результатам блокады ICOS-Ig, наблюдаемой in vivo. Sporici et al., см. выше. Различие, связанное с противоположными результатами in vitro и in vivo, еще не ясно, но может отражать роль ICOS для IL-10-продуцирующих регуляторных T-клеток, а также эффекторных T-клеток во время блокады ICOS in vivo. Костимуляция посредством IL-10 очень эффективна в отношении повышения продукции IL-10 и более эффективна, чем костимуляция посредством CD28. Hutloff et al., см. выше. Регуляторная петля IL-10, IL-12 необходима для регуляции EAE, так как у мышей IL-10 -/-, но не у мышей IL4 -/- развивается более глубокая форма EAE. Segal et al., J. Exp. Med. 187: 537-546 (1998).
Еще одной возможной ролью ICOS является усиление зависимых от T-клеток гуморальных ответов B-клеток. У мышей ICOS-/- и ICOSL-/- показано, что ICOS требуется для зависимых от T-клеток B-клеточных ответов. Hutloff et al., Nature 397:263-66 (1999); Chapoval et al., Nat. Immunol. 2:269-74 (2001); Coyle et al., Immunity 13: 95-105 (2000); McAdam et al., Nature 409: 102-5 (2001); Tafuri et al., Nature 409: 105-9 (2001); Suh et al., Nat. Immunol. 4:899-906 (2003). У мышей ICOS-/- также показаны уменьшенные зародышевые центры в ответ на первичную иммунизацию, глубокие дефекты в образовании зародышевых центров в ответ на вторичную стимуляцию и дефекты в переключении классов IgG. Роль ICOS во взаимодействии T:B-клеток дополнительно подтвердили в результате идентификации гомозиготной утраты ICOS в T-клетках у пациентов с общим вариабельным иммунодефицитным заболеванием взрослых. Grimbacher et al., Nat. Immunol. 4: 261-68 (2003).
В результате агонизм ICOS/ICOSL (например, агонистические антитела к ICOS, растворимый лиганд ICOS/ICOSL) может быть применим для усиления иммунного ответа при лечении инфекции (например, острой и хронической) и/или опухолевого иммунитета.
3. Путь PD-1:
Важный негативный костимулирующий сигнал, регулирующий активацию T-клеток, дает рецептор запрограммированной гибели - 1 (PD-1)(CD279) и связывающиеся с ним партнеры-лиганды PD-L1 (B7-H1, CD274) и PD-L2 (B7-DC, CD273). Негативная регуляторная роль PD-1 была выявлена с помощью нокаутов по PD-1 (
Pdcd1
-/-), в случае которых существует склонность к аутоиммунитету. Nishimura
et al
.,
Immunity
11: 141-51 (1999); Nishimura
et al
.,
Science
291: 319-22 (2001). PD-1 является родственным CD28 и CTLA-4, но не имеет проксимального к мембране цистеина, который обеспечивает возможность гомодимеризации. Цитоплазматический домен PD-1 содержит основанный на тирозине мотив ингибирования иммунорецептора (ITIM, V/IxYxxL/V). PD-1 связывается только с PD-L1 и PD-L2. Freeman
et al
.,
J. Exp. Med.
192: 1-9 (2000); Dong
et al
.,
Nature Med.
5: 1365-1369 (1999); Latchman
et al
.,
Nature Immunol.
2: 261-268 (2001); Tseng
et al
.,
J. Exp. Med.
193: 839-846 (2001).
PD-1 может быть экспрессирован на T-клетках, B-клетках, природных T-клетках-киллерах, активированных моноцитах и дендритных клетках (DC, ДК). PD-1 экспрессируется активированными, но не экспрессируется нестимулированными T-клетками CD4+ и CD8+, B-клетками и миелоидными клетками человека. Это контрастирует с более ограниченной экспрессией CD28 и CTLA-4. Nishimura et al., Int. Immunol. 8: 773-80 (1996); Boettler et al., J. Virol. 80: 3532-40 (2006). Существует, по меньшей мере, 4 варианта PD-1, которые были клонированы из активированных T-клеток человека, включая транскрипты, в которых отсутствует (i) экзон 2, (ii) экзон 3, (iii) экзоны 2 и 3 или (iv) экзоны 2-4. Nielsen et al., Cell. Immunol. 235: 109-16 (2005). За исключением PD-1Δex3, все варианты экспрессируются на сходных уровнях в виде полноразмерного PD-1 в покоящихся мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC). Экспрессия всех вариантов в значительной степени индуцируется при активации T-клеток человека с помощью анти-CD3 и анти-CD28. Вариант PD-1Δex3 не имеет трансмембранного домена и похож на растворимый CTLA-4, который играет важную роль в аутоиммунитете. Ueda et al., Nature 423: 506-11 (2003). Указанным вариантом обогащена синовиальная жидкость и сыворотка пациентов с ревматоидным артритом. Wan et al., J. Immunol. 177: 8844-50 (2006).
Два лиганда PD-1 отличаются по своим картинам экспрессии. PD-L1 конститутивно экспрессируется на мышиных T- и B-клетках, ДК, макрофагах, мезенхимальных стволовых клетках и полученных из костного мозга тучных клетках. Yamazaki et al., J. Immunol. 169: 5538-45 (2002). PD-L1 экспрессируется на широком круге негематопоэтических клеток (например, клетках роговицы, легкого, сосудистого эпителия, непаренхимных клетках печени, мезенхимальных стволовых клетках, клетках панкреатических островков, синцитиотрофобластах плаценты, кератиноцитах и т.д.) [Keir et al., Annu. Rev. Immunol. 26: 677-704 (2008)] и подвергается повышающей регуляции в ряде клеточных типов после активации. Оба типа интерферонов (IFN) I и II являются повышающими регуляторами PD-L1. Eppihimer et al., Microcirculation 9: 133-45 (2002); Schreiner et al., J. Neuroimmunol. 155: 172-82 (2004). Экспрессия PD-L1 в клеточных линиях снижается при ингибировании MyD88, TRAF6 и MEK. Liu et al., Blood 110: 296-304 (2007). JAK2 также вовлечен в индукцию PD-L1. Lee et al., FEBS Lett. 580: 755-62 (2006); Liu et al., Blood 110: 296-304 (2007). Утрата или ингибирование фосфатазы и гомолога тензина (PTEN), клеточной фосфатазы, которая модифицирует фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K) и передачу сигнала Akt, повышали посттранскрипционную экспрессию PD-L1 в злокачественных опухолях. Parsa et al., Nat. Med. 13: 84-88 (2007).
Экспрессия PD-L2 более ограничена, чем PD-L1. PD-L2 индуцируемым образом экспрессируется на ДК, макрофагах и полученных из костного мозга тучных клетках. PD-L2 также экспрессируется примерно на половине-двух третьих покоящихся перитониальных B1-клеток, но не экспрессируется на обычных B-клетках B2. Zhong et al., Eur. J. Immunol. 37: 2405-10 (2007). Клетки B1 PD-L2+ связывают фосфатидилхолин и могут быть важными для врожденных иммунных ответов против бактериальных антигенов. Индукция PD-L2 интерфероном-γ, в частности, зависит от NF-KB. Liang et al., Eur. J. Immunol. 33: 2706-16 (2003). PD-L2 также может быть индуцирован на моноцитах и макрофагах под действием GM-CF, IL-4 и IFN-γ. Yamazaki et al., J. Immunol. 169: 5538-45 (2002); Loke et al., PNAS 100: 5336-41 (2003).
Передача сигнала PD-1 обычно оказывает больший эффект на продукцию цитокинов, чем на пролиферацию клеток, при этом значительное влияние оказывает на продукцию IFN-γ, TNF-α и IL-2. Опосредованная PD-1 передача ингибирующего сигнала также зависит от интенсивности передачи сигнала TCR, при этом более сильное ингибирование происходит при более низких уровнях стимуляции TCR. Такое снижение может быть преодолено костимуляцией посредством CD28 [Freeman et al., J. Exp. Med. 192: 1027-34 (2000)] или в присутствии IL-2 [Carter et al., Eur. J. Immunol. 32: 634-43 (2002)].
Получены доказательства того, что передача сигнала через PD-L1 и PD-L2 может быть двунаправленной. То есть, в дополнение к модификации передачи сигналов TCR или BCR, сигнал также может быть доставлен назад в клетки, экспрессирующие PD-L1 и PD-L2. Хотя не обнаружено, что обработка дендритных клеток природным антителом к PD-L2 человека, выделенным из организма пациента с макроглобулинемией Вальденстрема, приводит к повышающей регуляции MHC II или костимулирующих молекул B7, такие клетки продуцировали большее количество провоспалительных цитокинов, особенно TNF-α и IL-6, и стимулировали пролиферацию T-клеток. Nguyen et al., J. Exp. Med. 196: 1393-98 (2002). Обработка мышей таким антителом также (1) повышала резистентность к трансплантируемой меланоме b16 и быстро индуцировала специфичные для опухоли CTL. Radhakrishnan et al., J. Immunol. 170: 1830-38 (2003); Radhakrishnan et al., Cancer Res. 64: 4965-72 (2004); Heckman et al., Eur. J. Immunol. 37: 1827-35 (2007); (2) блокировала развитие воспалительного заболевания дыхательных путей в мышиной модели аллергической астмы. Radhakrishnan et al., J. Immunol. 173: 1360-65 (2004); Radhakrishnan et al, J. Allergy Clin. Immunol. 116: 668-74 (2005).
Дополнительным доказательством обратной передачи сигнала в дендритные клетки («ДК») является результат исследований ДК, полученных из костного мозга, культивируемых с растворимым PD-1 (домен EC PD-1, слитый с константной областью Ig - «s-PD-1»). Kuipers et al., Eur. J. Immunol. 36: 2472-82 (2006). Такой sPD-1 ингибировал активацию ДК и увеличивал продукцию IL-10, и такое действие было обратимо благодаря введению анти-PD-1.
Кроме того, в нескольких исследованиях показан рецептор для PD-L1 или PD-L2, который не зависит от PD-1. B7.1 уже идентифицирован как связывающий партнер для PD-L1. Butte et al., Immunity 27: 111-22 (2007). Исследования химического перекрестного сшивания свидетельствуют о том, что PD-L1 и B7.1 могут взаимодействовать посредством их IgV-подобных доменов. Взаимодействия B7.1:PD-L1 могут индуцировать ингибирующий сигнал для T-клеток. Лигирование PD-L1 на T-клетках CD4+ посредством B7.1 или лигирование B7.1 на T-клетках CD4+ посредством PD-L1 генерирует ингибирующий сигнал. В случае T-клеток, не имеющих CD28 и CTLA-4, обнаружена сниженная пролиферация и сниженная продукция цитокинов при стимуляции шариками, покрытыми анти-CD3 плюс B7.1. В T-клетках, у которых отсутствуют все рецепторы для B7.1 (т.е. CD28, CTLA-4 и PD-L1), пролиферация T-клеток и продукция цитокинов больше не ингибировалась шариками, покрытыми анти-CD3 плюс B7.1. Полученные данные свидетельствуют о том, что B7.1 действует специфично через PD-L1 на T-клетке в отсутствие CD28 и CTLA-4. Подобным образом, в T-клетках, не имеющих PD-1, обнаружены сниженная пролиферация и продукция цитокинов при стимуляции в присутствии шариков, покрытых анти-CD3 плюс PD-L1, что свидетельствует об ингибирующем действии лигирования PD-L1 с B7.1 на T-клетках. В случае T-клеток, у которых отсутствуют все известные рецепторы для PD-L1 (т.е. нет PD-1 и B7.1), пролиферация T-клеток больше на нарушалась шариками, покрытыми анти-CD3 плюс PD-L1. Таким образом, PD-L1 может оказывать ингибирующее влияние на T-клетки либо через B7.1, либо через PD-1.
Прямое взаимодействие между B7.1 и PD-L1 свидетельствует о том, что современные представления о костимуляции являются неполными, и подчеркивает важность экспрессии таких молекул на T-клетках. Исследования T-клеток PD-L1-/- показывают, что PD-L1 на T-клетках может приводить к понижающей регуляции продукции T-клеточных цитокинов. Latchman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 10691-96 (2004). Поскольку и PD-L1 и B7.1 экспрессируются на T-клетках, B-клетках, ДК и макрофагах, существует возможность для направленных взаимодействий между B7.1 и PD-L1 на таких типах клеток. Кроме того, PD-L1 на негематопоэтических клетках может взаимодействовать с B7.1, а также PD-1 на T-клетках, вызывая вопрос о том, вовлечен ли PD-L1 в их регуляцию. Одним возможным объяснением ингибирующего влияния взаимодействия B7.1:PD-L1 является то, что PD-L1 T-клеток может улавливать или выделять B7.1 АПК из взаимодействия с CD28.
В результате, антагонизм передачи сигнала через PD-L1, включая блокирование PD-L1, препятствующее взаимодействию с PD-1, B7.1 или обеими молекулами, тем самым предотвращающее передачу PD-L1 негативного костимулирующего сигнала к T-клеткам и другим антигенпрезентирующим клеткам, вероятно, усиливает иммунитет в ответ на инфекцию (например, острую и хроническую) и опухолевый иммунитет. Кроме того, антитела к PD-L1 согласно настоящему изобретению можно сочетать с антагонистами других компонентов передачи сигнала PD-1:PD-L1, например, антагонистическими антителами к PD-1 и к PD-L2.
4. B7-H3
Костимулирующие сигналы также передаются через B7-H3 (B7RP-2, CD276, PRO352), который широко экспрессируется в лимфоидных и нелимфоидных тканях. Chapoval et al., Nat. Immunol. 2: 269-74 (2001). У человека B7-H3 имеет два варианта 41g и 21g, причем форма 41g является преобладающей, тогда как вариант 21g преобладает у мыши. Sun et al., J. Immunol. 168: 6294-97 (2002); Steinberger et al., J. Immunol. 172: 2352-59 (2004); Ling et al, Genomics 82: 365-77 (2003).
Недавние исследования показали, что B7-H3 является и стимулятором и ингибитором T-клеточных ответов. Доказательством стимулирующей активации являются следующие факты: (1) в сочетании с анти-CD3 слияния B7-H3/Ig костимулировали пролиферацию T-клеток CD4+ и CD8+ и стимулировали IFN-γ и CD8-литическую активность (Chapoval et al., Nat. Immunol. 2: 269-74 (2001)); и (2) инъекция экспрессирующей B7-H3 плазмиды в опухоли модели лимфомы EL-4 приводила к полной регрессии 50% опухолей, которая зависела от T-клеток CD8+ и NK-клеток. Однако в нескольких недавних исследованиях показана ингибирующая роль такой молекулы. Нокауты АПК B7-H3-/- показывают двукратное увеличение пролиферации аллореактивных T-клеток в реакции MLR. Активация T-клеток CD4 антителами к CD3 и к CD28 была ингибирована в HLA-DR2, трансфицированных любой формой B7-H3. Ling et al., Genomics 82: 365-77 (2003). Результатом была пониженная пролиферация и сниженная продукция IFN-γ, TNF-α, IL-10 и GM-CSF. Согласование противоречивых результатов таких исследований может быть основано на существовании двух рецепторов для B7-H3 с противоположными функциями, подобно тому, как CD28 и CTLA-4 регулируют передачу сигнала через B7.1 и B7.2.
В результате, блокада передачи сигнала B7-H3 может вносить вклад в усиление иммунного ответа на инфекцию и опухолевый иммунитет в сочетании с антителами к PD-L1 согласно изобретению.
5. B7-H4
Самым последним дополнением к семейству B7 является B7-H4 (B7x, B7-S1, B7-H.5, VTCN1, PRO1291), который является негативным регулятором T-клеточных ответов. Zang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (18), 10388-10392 (2003); Watanabe et al., Nat. Immunol. 4(7), 670-679 (2003); Prasad, et al., Immunity 18(6), 863-873 (2003); Sica et al., Immunity 18(6), 849-861 (2003). B7-H4 человека и мыши широко экспрессируются как в лимфоидных (селезенка и тимус), так и нелимфоидных органах (включая легкое, печень, семенник, яичник, плаценту, скелетную мышцу, поджелудочную железу и тонкий кишечник). B7-H4 не выявлен в нормальных тканях человека при IHC (ИГХ) и не выявлена регуляция B7-H4 на уровне трансляции. ИГХ показывает, что B7-H4 в высокой степени экспрессируется в опухолях легкого и яичника, и анализ полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени показывает, что мышиный B7-H4 также в высокой степени экспрессируется в линиях клеток карциномы простаты, легкого и ободочной кишки. B7-H4 связывает еще неизвестный рецептор на активированных, но не на нативных T-клетках, который отличается от CTLA-4, ICOS, PD-I и рецептора для B7-H3. Хотя сначала сообщали, что BTLA является лигандом B7-H4, описанное связывание слияний B7-H4/Ig с клетками дикого типа, но не с клетками BTLA-/- заставляет сделать вывод о том, что HVEM, а не BTLA, является уникальным лигандом B7-H4. Sedy et al., Nat. Immunol. 6: 90-98 (2004).
Исследования трансфектантов B7-H4 и иммобилизованных слияний B7-H4/Ig показывают, что B7-H4 доставляет сигнал, который ингибирует TCR-опосредованную пролиферацию T-клеток CD4+ и CD8+, прохождение клеточного цикла в фазе G0/G1 и продукцию IL-2. Sica et al., Immunity 18: 849-61 (2003); Zang et al., PNAS 100: 10388-92 (2003); Prasad et al., Immunity 18: 863-73 (2003). Костимуляция B7.1 не может преодолеть B7-H4/Ig-индуцированное ингибирование. Блокирующее антитело к B7-H4 усиливало T-клеточную пролиферацию и продукцию IL-2 in vitro. Введение in vivo антитела к B7-H4 соизмеримо с введением гемоцианина морского блюдечка «замочная скважина» (KLH) в полном адъюванте Фрейнда (CFA) приводило к небольшому увеличению продукции IgM-антитела против KLH и двух-трехкратному увеличению T-клеточной пролиферации и продукции IL-2 при повторной стимуляции in vitro с использованием KLH, что свидетельствует о более высоком примировании T-клеток in vivo в присутствии анти-B7-H4. Блокирующее антитело к B7-H4 заметно ускоряло появление и увеличивало тяжесть EAE с повышением количества T-клеток CD4+ и CD8+ и макрофагов CD11b+ в головном мозге у обработанных анти-B7-H4 мышей в модели аутоиммунного заболевания. Объединенные имеющиеся экспериментальные данные о B7-H4 свидетельствуют о том, что он может осуществлять понижающую регуляцию иммунных ответов в периферических тканях и играет роль в регуляции T-клеточной толерантности. Экспрессия B7-H4 также может играть роль в ускользании опухолевого иммунитета от иммунных реакций хозяина. Choi et al., J. Immunol. 171: 4650-54 (2003). В результате, антагонизм B7-H4 может быть применим для усиления иммунного ответа на инфекцию и опухолевый иммунитет при сочетании с антителами к PD-L1 согласно изобретению.
6. BTLA:
Представитель B7-семейства BTLA (CD272, BTLA-1) функционально сходен с PD-1 и CTLA. Исходно идентифицированный как селектируемый маркер Th1-клеток BTLA экспрессируется только на лимфоцитах. Подобно CTLA-4, ICOS и PD-1, BTLA индуцируется на T-клетках во время активации. Однако в отличие от ICOS, который остается повышенным на Th2-клетках, но подвергается понижающей регуляции в Th1-клетках, BTLA продолжает экспрессироваться на Th1-клетках, но не на Th2-клетках. Подобно PD-1, BTLA также экспрессируется на B-клетках. Gavrieli et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 312: 1236-43 (2003). Однако BTLA экспрессируется как на покоящихся, так и на активированных B-клетках, тогда как PD-1 подвергается повышающей регуляции на активированных B-клетках. BTLA имеет два мотива ITIM.
BTLA оказывает ингибирующее влияние и на B- и на T-лимфоциты. Watanabe et al., Nat. Immunol. 4: 670-79 (2003). B-клетки BTLA-/- умеренно реагируют на анти-IgM, но проявляют повышенную реакцию на анти-CD3 in vitro. В поляризованных Th1-клетках BTLA-/- наблюдается двукратное увеличение ответа на воздействие антигена in vitro. In vivo у мышей BTLA-/- наблюдается трехкратное увеличение гаптен-специфичных гуморальных ответов и повышенная чувствительность к EAE. Фенотип мышей BTLA-/- похож на фенотип мышей PD-1-/-, проявляя повышенную чувствительность к аутоиммунитету, но такие фенотипы являются более слабо выраженными, чем у мышей CTLA-4-/-. Однако, с учетом роли BTLA в качестве негативного регулятора, его блокада может быть полезной для усиления иммунного ответа на инфекцию и противоопухолевого иммунитета в сочетании с антителами к PD-L1 согласно изобретению.
Интересно, как недавно было показано, что представитель надсемейства Ig BTLA также взаимодействует с представителем TNFR-семейства HVEM. Sedy et al., Nat. Immunol. 6: 90-98 (2005); Gonzalez et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 1116-1121 (2005). Обзор данных относительно HVEM приведен ниже в разделе «Костимуляторы семейства TNFR».
E. Костимуляторы семейства TNFR
1. OX40/OX40L (CD134)
Мыши с недостаточностью OX40 (CD 134, TXPG1L, TNFRSF4) и OX40L (CD134L, CD252, GP34, TNFSF4, TXGP1) имеют сниженные первичные ответы T-клеток CD4+ как на вирусные, так и на общие белковые антигены в реакциях контактной чувствительности. Chen et al., Immunity 11: 689-698 (1999); Kopf et al., Immunity 11: 699-708 (1999); Murata et al., J. Exp. Med. 191: 365-374 (2000); Gramaglia et al., J. Immunol. 165: 3043-3050 (2000). Более низкая частота антиген-специфичных эффекторных T-клеток создается в конце первичной реакции и развивается меньше T-клеток памяти. Gramaglia et al., см. выше. В отличие от T-клеток с недостаточностью CD27, ранняя пролиферация не нарушена в популяциях нативных T-клеток CD4+, которые имеют недостаточность OX40. Однако пониженная пролиферация и заметная апоптозная гибель клеток происходит через 4-5 дней после активации, что приводит к тому, что остается мало длительно живущих T-клеток. Rogers et al., Immunity 15: 445-455 (2001). В случае OX40-дефицитных T-клеток CD8+, начальное клеточное деление не затрагивается, но накопление первичных эффекторных клеток заметно снижено через 3-6 дней после встречи с антигеном. Croft et al., Nat. Immunol. 3: 609-620 (2003).
Трансгенная экспрессия OX40L дендритными клетками или T-клетками повышала количество отвечающих на антиген T-клеток CD4+ и вызывала аутоиммунно-подобные симптомы, которые ассоциированы с аномальной активацией T-клеток. Brocker et al., Eur. J. Immunol. 29: 1610-1616 (1999); Murata et al., J. Immunol. 169: 4628-4636 (2002). После иммунизации инъекция агонистических антител к OX40 приводит к накоплению большего количества антиген-реактивных T-клеток CD4+ в точке максимума первичного ответа и сопутствующему увеличению количества образуемых T-клеток памяти. Gramaglia et al., см. выше, Bansai-Pakala et al., Nature Med. 7: 907-912 (2001), Maxwell et al., J. Immunol. 164: 107-112 (2000); Weatherill et al., Cell. Immunol. 209: 63-75 (2001). Усиленное накопление первичных эффекторных CTL происходит, когда примированных антигеном мышей обрабатывают агонистическим антителом, специфичным для OX40. De Smedt et al., J. Immunol. 168: 661-670 (2002).
Полагают, что OX40 дает поздно действующий сигнал, который обеспечивает жизнеспособность новообразованных эффекторных клеток в точке максимума первичного иммунного ответа. Также имеются хорошие доказательства того, что OX40 функционирует ниже CD28 - в дополнение к повышенной экспрессии OX40, опосредованной сигналами CD28, функциональные анализы недостаточности CD28 по сравнению с недостаточностью OX40 показали, что ранние первичные T-клеточные ответы заметно нарушены в отсутствие сигналов CD28, но в отсутствие сигналов OX40 нарушены только поздние ответы. Rogers et al., Immunity 15: 445-455 (2001); Bertram et al., J. Immunol. 168: 3777-3785 (2002).
В результате, вероятным является то, что активация OX40/OX40L, например, посредством применения агонистических антител, может быть полезной в сочетании с антителами к PD-L1 согласно изобретению для лечения T-клеточных дисфункциональных расстройств.
2. 4-1BB (CD137)/4-1BBL
Подобно случаю с OX40/OX40L, в случае T-клеток, которые имеют недостаточность по 4-1BB (CD 137, TNFRSF9) и 4-1BBL (TNFSF9), наблюдают меньшее накопление антиген-реактивных T-клеток CD8+ при первичных ответах, когда 4-1BBL отсутствует, и развитие меньшего количества T-клеток памяти. DeBenedette et al., J. Immunol. 163: 4833-4841 (1999); Tan et al., J. Immunol. 163: 4859-4868 (1999); Tan et al., J. Immunol. 164: 2320-2325 (2000). Также блокирование 4-1BBL не изменяет начальный пролиферативный ответ T-клеток CD8+, но подавляет накопление эффекторных CTL в точке максимума первичного ответа через 3-6 дней, принуждая к апоптозу клетки, которые поделились несколько раз. Cooper et al., Eur. J. Immunol. 32: 521-529 (2002). Агонистические антитела к 4-1BB и анти-4-1BBL-трансфицированные АПК также давали сходные результаты: ответы CTL и T-клеток CD4+ заметно возрастают in vivo. Melero et al., Nature Med. 3: 682-685 (1997); Melero et al., Eur. J. Immunol. 28: 1116-1121 (1998); Takahashi et al., J. Immunol. 162: 5037-5040 (1999); Guinn et al., J. Immunol. 162: 5003-5010 (1999); Halstead et al., Nature Immunol. 3: 536-541 (2002); Takahashi et al., Immunol. Lett. 76: 183-191 (2001); Bansal-Pakala et al., J. Immunol. 169: 5005-5009 (2002). 4-1BB-специфичное антитело не изменяет начальный пролиферативный ответ, что подтверждает выводы экспериментов по блокированию 4-1BBL и подчеркивает наличие поздней активности 4-1BB в обеспечении сигналом жизнеспособности клеток.
Подобно OX40, как считают, 4-IBB дает поздно действующий сигнал, который обеспечивает жизнеспособность новообразованных эффекторных клеток в точке максимума первичного иммунного ответа. Также получены хорошие доказательства того, что 4-1BB функционирует позже, чем CD28 - в дополнение к повышенной экспрессии OX40 и 4-1BB, опосредованных сигналами CD28, функциональный анализ недостаточности CD28 по сравнению с недостаточностью 4-1BB показал, что ранние первичные ответы T-клеток заметно нарушены в отсутствие сигналов CD28, но в отсутствие сигналов OX40 нарушены только поздние ответы. Rogers et al., Immunity 15: 445-455 (2001); Bertram et al., J. Immunol. 168: 3777-3785 (2002).
Агонистическое антитело к CD137 может индуцировать регрессию опухолей в случае злокачественной опухоли, в которой CTL CD8+ играют центральную роль. Melero et al., Nat. Med. 3: 682-5 (1997); Hirano et al, Cancer Res. 65(3): 1089-96 (2005). Конститутивная и индуцируемая экспрессия PD-L1 придает резистентность таким опухолям, которая обратима при блокаде PD-L1. Hirano et al.
В результате, вероятным является то, что активация 4-1BB/4-BBL, например, посредством применения агонистических антител, особенно в сочетании с антагонистами PD-L1 (например, антителом к PD-L1) может быть полезной для лечения T-клеточных дисфункциональных расстройств.
3. CD27/CD27L (CD70)
Важность передачи сигнала CD27 (TNFRSF7, S152) и CD27L (CD70, TNFSF7) для начальных стадий T-клеточного ответа показана в исследованиях блокирования in vitro, при котором нарушали взаимодействия CD27/CD70. Oshima et al., Int. Immunol. 10: 517-526 (1998); Agematsu et al., J. Immunol. 153: 1421-1429 (1994); Hintzen et al., J. Immunol. 154: 2612-2623 (1995). T-клетки, в которых отсутствует CD27, сначала делятся нормально, но затем пролиферируют слабо через 3 или больше дней после активации. Hendriks et al., Nature Immunol. 1: 433-440 (2000). Полученные данные свидетельствуют о том, что CD27 принимает участие в стимуляции начальной экспансии популяции нативных T-клеток, либо благодаря ранней супрессии гибели T-клеток, либо благодаря действию на клеточный цикл, обеспечивая поддержание деления через 2-3 дня после активации. Это подтверждено исследованиями in vivo CD27-дефицитных мышей, у которых меньше количество антиген-специфичных ответов (дни 4-8) и развивается меньше T-клеток памяти на протяжении 3 или более недель. Hendriks et al., см. выше. Экспрессия CD27 рано подвергается повышающей регуляции после активации T-клеток, свидетельствуя о том, что он, главным образом, доставляет сигналы, которые поддерживают раннюю пролиферацию до максимальной точки эффекторного ответа.
В результате, вероятным является то, что активация CD27/CD27L, включая активацию посредством применения агонистических антител, особенно в сочетании с антителами к PD-L1, описанными в настоящей публикации, может быть полезной при лечении T-клеточных дисфункциональных расстройств.
4. CD30/CD30L (CD153)
Передача сигнала CD30 (TNFRSF8, Ki-1) и CD30L (CD153, TNFSF8) является костимулирующей для нескольких T-клеточных функций in vitro. Del Prete et al., J. Exp. Med. 182: 1655-1661 (1995), Bowen et al., J. Immunol. 156: 442-449 (1995). Блокирующие CD30L реагенты подавляли развитие Th2-клеток и усиливали развитие Th1-клеток in vitro. Такая активность соответствует данным, показывающим, что CD30 предпочтительно экспрессируется Th2-клетками и цитотоксическими клетками типа 2 Tc2. Del Prete et al., см. выше, Nakamura et al., J. Immunol. 158: 2090-2098 (1996). CD30 экспрессируется через 3-4 дня после активации нативных T-клеток при неполяризованных первичных ответах (Nakamura et al., см. выше), свидетельствуя о том, что его роль не ограничена подавляемыми цитокином типа 2 ответами.
Хотя точные механизмы передачи сигнала CD30/CD30L не выяснены, предполагалось, что он может быть сходен с OX40 и 4-1BB. Когда адоптивно переносимые антиген-специфичные T-клетки CD8+ переносят CD30L-дефицитным мышам, они не накапливаются в больших количествах в максимальной точке первичного ответа, и развивается меньше T-клеток памяти. В результате, CD30 также может предоставлять сигналы пролиферации и/или жизнеспособности, обеспечивая возможность образования больших количеств антиген-специфичных T-клеток в максимальной точке первичных ответов.
В результате, вероятным является то, что активация CD27/CD27L, включая активацию посредством применения агонистических антител, особенно в сочетании с антителами к PD-L1, описанными в настоящей публикации, может быть полезной для лечения T-клеточных дисфункциональных расстройств.
5. HVEM/LIGHT
Влияние HVEM (HVEA, ATAR, LIGHTR, TNFRSF14, PRO509) и LIGHT (CD258, HVEML, TR2, TNFSF14, PRO726) на костимуляцию T-клеток является сложным из-за 1) способности LIGHT также связывать рецептор лимфотоксина-β (LTβR) и 2) способности HVEM связывать растворимый LTα3. Таким образом, в любом исследовании эффекта HVEM/LIGHT следует также учитывать влияние других связывающих партнеров в случае такой системы передачи сигналов. Блокирование LIGHT может рано ингибировать пролиферацию T-клеток и секрецию цитокинов в реакциях смешанных аллогенных лимфоцитов (MLR). Tamada et al., J. Immunol. 164: 4105-4110 (200), Kwon et al., J. Biol. Chem. 272: 14272-14276 (1997); Harrop et al., J. Immunol. 161: 1786-1794 (1988); Tamada et al., Nature Med. 6: 283-289 (200). Продуцирование провоспалительных цитокинов подавляется, когда LIGHT блокирован в аллотрансплантатах сердца, не совпадающих по MHC. Ye et al., J. Exp. Med. 195: 795-800 (2002). Кроме того, аллогенные трансплантаты кожи отторгаются с замедленной кинетикой у реципиентов, имеющих недостаточность как LIGHT, так и CD28. Scheu et al., J. Exp. Med. 195: 1613-1624 (2002). Предполагают, что замедленное отторжение трансплантата может указывать на раннее подавление клональной экспансии T-клеток или продукции цитокинов. Такой вывод подтверждается (i) исследованиями in vitro, показывающими, что LIGHT-дефицитные спленоциты, отвечающие на аллоантиген, имели сниженную продукцию как TH1-, так и TH2-цитокинов и слабое формирование активности цитотоксических T-лимфоцитов (CTL) [Sheu et al., см. выше], и (ii) исследованиями in vivo, показывающими, что блокирование LIGHT снижает образование аллореактивных CTL. Tamada et al., Nature Med. 6: 283-289 (2000).
В результате, воздействие на HVEM/LIGHT, например, посредством применения агонистических антител, особенно в сочетании с антителами к PD-L1, описанными в настоящей публикации, может быть полезным для лечения T-клеточных дисфункциональных расстройств.
II. Определения
«Аллерген» или «иммуноген» представляет собой любую молекулу, которая запускает иммунный ответ. В используемом в настоящем описании смысле термин охватывает либо саму антигенную молекулу, либо ее источник, такой как пальцевое зерно, перхоть животных, яд насекомых или пищевой продукт. Указанный термин отличается от термина «антиген», который относится к молекуле, которая может специфично узнаваться иммуноглобулином или T-клеточным рецептором. Любое чужеродное вещество, способное индуцировать иммунный ответ, является потенциальным аллергеном. Известно, что множество различных химических веществ как природного, так и синтетического происхождения являются аллергенными. Сложные природные органические химические вещества, особенно белки, вероятно, вызывают опосредованную антителами аллергию, тогда как простые органические соединения, неорганические химические вещества и металлы более предпочтительно вызывают опосредованную T-клетками аллергию. В некоторых случаях один и тот же аллерген может быть ответственным за более чем один тип аллергии. Воздействие аллергена может осуществляться при вдыхании, инъекции или контакте с кожей.
«Дисфункция» в контексте иммунной дисфункции относится к состоянию пониженной иммунной реактивности при антигенной стимуляции. Термин включает общие элементы истощения и/или анергии, при которой может происходить узнавание антигена, но формируемый в результате иммунный ответ является неэффективным, чтобы бороться с инфекцией или ростом опухоли.
«Толерантность» или «иммунологическая толерантность» означает неспособность иммунной системы формировать защитный иммунный ответ по отношению к конкретному антигену. Толерантность может быть природной или аутотолерантностью, когда организм не атакует свои собственные белки и антигены, или она может быть индуцированной, возникающей в результате обработки иммунной системы. Центральная толерантность возникает в процессе развития лимфоцитов и действует в тимусе и костном мозге. В ходе этого процесса T- и B-лимфоциты, которые узнают собственные антигены, уничтожаются до того, как они разовьются в полностью иммунокомпетентные клетки. Указанный процесс является наиболее активным во время развития плода, но продолжается на протяжении жизни по мере образования незрелых лимфоцитов. Периферическая T-клеточная толерантность относится к функциональной нечувствительности к аутоантигенам, которые присутствуют в периферических тканях, и имеет место после того, как T- и B-клетки созревают и поступают на периферию. Такие процессы включают подавление аутореактивных клеток «регуляторными» T-клетками и формирование гипореактивности (анергии) в лимфоцитах, которые встречаются с антигеном, в отсутствие костимулирующих сигналов, которые сопровождают воспаление. «Приобретенная» или «индуцированная толерантность» относится к адаптации иммунной системы к внешним антигенам, характеризуемой отсутствием специфичной реактивности лимфоидных тканей на данный антиген, который в ином случае, вероятно, может индуцировать опосредованный клетками или гуморальный иммунитет. У взрослых толерантность может быть индуцирована клинически посредством многократного введения очень больших доз антигена или малых доз, которые ниже порога, необходимого для стимуляции иммунного ответа, например, посредством внутривенного или подъязычного введения растворимых антигенов. Иммуносупрессия также способствует индукции толерантности. Нарушение аутотолерантности может приводить к аутоиммунитету.
«Усиление T-клеточной функции» означает, что T-клетку индуцируют, заставляют или стимулируют так, чтобы она имела длительно действующую или усиленную биологическую функцию, или обновляют или реактивируют истощенные или неактивные T-клетки. Примеры усиления T-клеточной функции включают: повышенную секрецию γ-интерферона из T-клеток CD8+, повышенную пролиферацию, повышенную реактивность по отношению к антигену (например, элиминация вирусов или патогенов) по сравнению с уровнями перед вмешательством. В одном варианте осуществления изобретения уровень усиления составляет, по меньшей мере, 50%, альтернативно 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 120%, 150%, 200%. Способ измерения такого усиления известен специалисту в данной области.
«T-клеточное дисфункциональное расстройство» представляет собой расстройство или состояние T-клеток, характеризуемое пониженной реактивностью по отношению к антигенной стимуляции. В конкретном варианте T-клеточное дисфункциональное расстройство представляет собой расстройство, которое специфично ассоциировано с несоответствующей повышенной передачей сигнала через PD-1. В другом варианте T-клеточное дисфункциональное расстройство представляет собой расстройство, при котором T-клетки являются анергическими или обладают пониженной способностью секретировать цитокины, пролиферировать или проявлять цитолитическую активность. В конкретном аспекте пониженная реактивность приводит к неэффективному контролю патогена или опухоли, экспрессирующей иммуноген. Примеры T-клеточных дисфункциональных расстройств, характеризуемых нарушением функции T-клеток, включают неразрешенную острую инфекцию, хроническую инфекцию и опухолевый иммунитет.
«Хроническая инфекция» относится к инфекции, при которой инфекционный агент (например, патогены, такие как вирусы, бактерии, паразитические простейшие, грибы или тому подобное) индуцировал иммунный ответ у инфицированного хозяина, но который не был удален или элиминирован из организма данного хозяина как во время острой инфекции. Хронические инфекции могут быть персистирующими, латентными или медленно текущими. В то время как острые инфекции обычно разрешаются иммунной системой в течение нескольких суток или недель (например, грипп), персистирующие инфекции могут продолжаться на относительно низком уровне в течение месяцев, лет, десятилетий или всей жизни (например, гепатит B). Напротив, латентная инфекция характеризуется длительным периодом бессимптомной активности, сменяемым периодом быстро нарастающей выраженной инфекции и повышенных уровней патогена (например, простой герпес). Наконец, медленно текущая инфекция представляет собой инфекцию, характеризуемую постепенным и непрерывным увеличением симптомов заболевания, таких как длительный инкубационный период, с последующим затянутым и прогрессирующим течением болезни, начиная после появления клинических симптомов. В отличие от латентных и персистирующих инфекций, медленно текущая инфекция может не начинаться с началом острого периода размножения вируса (например, пикорнавирусная инфекция, виснавирус, скрепи, болезнь Крейцфельдта-Якоба). Примерами инфекционных агентов, способных индуцировать хроническую инфекцию, являются вирусы (например, цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр, вирус гепатита B, вирус гепатита C, вирус простого герпеса типов I и II, вирус иммунодефицита человека типов 1 и 2, вирус папилломы человека, лимфотрофические вирусы T-лимфоцитов человека типов 1 и 2, вирус ветряной оспы и тому подобное), бактерии (например, Mycobacterium tuberculosis, Listeria spp., Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Borrelia spp., Helicobacter pylori и тому подобное), паразитические простейшие (например, Leishmania spp., Plasmodium falciparum, Schistosoma spp., Toxoplasma spp., Trypanosoma spp., Taenia carssiceps и тому подобное) и грибы (например, Aspergillus spp., Candida albicans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Pneumocystis carinii и тому подобное). Дополнительные инфекционные агенты включают прионы или неправильно свернутые белки, которые поражают головной мозг или структуру нейронов в результате дальнейшего распространения неправильного фолдинга белка в таких тканях, что приводит к образованию амилоидных бляшек, которые вызывают гибель клеток, повреждение ткани и возможную смерть. Примеры заболевания, возникающего в результате прионной инфекции, включают: болезнь Крейцфельдта-Якоба и ее варианты, синдром Герстманна-Штаусслера-Шейнкера (GSS), фатальную семейную бессонницу (sFI), куру, скрепи, коровью губчатую энцефалопатию (BSE) у крупного рогатого скота (также известную как «коровье бешенство») и различные другие формы энцефалопатии у животных [например, трансмиссивная энцефалопатия норок (TME), хронический вастинг-синдром (CWD) у белохвостого оленя, лося и чернохвостого оленя, губчатая энцефалопатия кошек, энцефалопатия экзотических копытных животных (EUE) антилопы ньяла, антилопы бейза и большого куду, губчатая энцефалопатия страуса].
«Опухолевый иммунитет» относится к процессу, при котором опухоли ускользают от узнавания и элиминации иммунной системой. Таким образом, в качестве терапевтической концепции, опухолевый иммунитет «лечится», когда такое ускользание ослабляют, и опухоли узнаются и атакуются иммунной системой. Примеры узнавания опухоли включают связывание опухоли, сокращение опухоли и удаление опухоли.
«Антагонист негативного костимулирующего B7» («BNCA») представляет собой агент, который снижает, блокирует, ингибирует, отменяет или препятствует негативному костимулирующему сигналу, опосредованному прямо или опосредованному через белки клеточной поверхности, экспрессируемые на T-лимфоцитах, представителем семейства B7. В одном аспекте BNCA может либо отдельно, либо в сочетании с антителами к PD-1 согласно изобретению делать дисфункциональную T-клетку недисфункциональной. В другом аспекте BNCA может представлять собой агент, который ингибирует синтез нуклеиновой кислоты или белка, экспрессию, передачу сигнала и/или процессинг после экспрессии негативной костимулирующей молекулы B7. В еще одном аспекте BNCA представляет собой антитело, антигенсвязывающий фрагмент антитела, олигопептид BNCA, РНК-и BNCA или малую молекулу BNCA, которая снижает, блокирует, ингибирует, отменяет или препятствует сигнальной трансдукции негативной костимулирующей молекулой B7. Примеры негативных костимулирующих молекул B7 включают: CTLA-4, PD-L1, PD-1, B7.1 (экспрессируемый на T-клетках), PD-L2, B7-H3 и B7-H4.
Позитивный костимулирующий агонист представляет собой молекулу, которая увеличивает, усиливает, повышает или облегчает костимулирующий сигнал, опосредованный прямо или через белки клеточной поверхности, экспрессируемые на T-лимфоцитах. В одном аспекте позитивная костимулирующая молекула может представлять собой внеклеточный домен, растворимую конструкцию или агонистическое антитело, которое активирует позитивный костимулирующий путь. Примеры позитивных костимулирующих молекул включают молекулы надсемейства B7, например, B7.1, B7.2, CD28 и ICOS/ICOSL. Дополнительные примеры включают костимулирующие молекулы семейства TNFR, например, OX40/OX40L, 41-BB/41-BBL, CD27/CD27L, CD30/CD30L и HVEM/LIGHT.
«Малая молекула» или «малая органическая молекула» представляет собой молекулу, которая имеет молекулярную массу ниже примерно 500 дальтон.
«Интерферирующая РНК», «РНК-и», представляет собой РНК длиной 10-50 нуклеотидов, которая снижает экспрессию гена-мишени, при этом части нити в достаточной степени комплементарны (например, имеют, по меньшей мере, 80% идентичность с геном-мишенью). Способ интерференции РНК относится к специфичному для мишени подавлению экспрессии гена (т.е. «сайленсингу гена»), происходящему на посттранскрипционном уровне (например, на уровне трансляции), и включает все посттранскрипционные и транскрипционные механизмы опосредованного РНК ингибирования экспрессии гена, такие как механизмы, описанные в публикации P.D. Zamore, Science 296: 1265 (2002) и Hannan and Rossi, Nature 431: 371-378 (2004). Как используется в настоящем описании, РНК-и может быть в форме малой интерферирующей РНК (миРНК), короткой шпилечной РНК (кшРНК) и/или микро-РНК (микро-РНК). Такие молекулы РНК-и часто представляют собой двунитевые комплексы РНК, которые могут быть экспрессированы в форме отдельных комплементарных или частично комплементарных нитей РНК. Способы конструирования двунитевых комплексов РНК хорошо известны в данной области. Например, описание конструирования и синтеза подходящих кшРНК и миРНК можно найти в публикации Sandy et al., BioTechniques 39: 215-224 (2005).
«Малая интерферирующая РНК» или миРНК представляет собой дуплекс двунитевой РНК (днРНК) длиной от 10 до 50 нуклеотидов, который снижает экспрессию гена-мишени, в котором части первой нити в достаточной степени комплементарны (например, имеют, по меньшей мере, 80% идентичность с геном-мишенью). миРНК специально конструируют так, чтобы избежать противовирусного ответа, характеризуемого повышенным синтезом интерферона, ингибированием неспецифичного синтеза белка и распадом РНК, который часто приводит к суициду и гибели клетки, ассоциированной с использованием РНК-и в клетках млекопитающих. Paddison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(3): 1443-8. (2002).
Термин «шпилька» относится к образующей петлю структуре РНК из 7-20 нуклеотидов. «Короткая шпилечная РНК» или кшРНК представляет собой однонитевую РНК длиной от 10 до 50 нуклеотидов, характеризуемую изгибом в виде шпильки, которая снижает экспрессию гена-мишени, при этом части нити РНК в достаточной степени комплементарны (например, имеют, по меньшей мере, 80% идентичность с геном-мишенью). Термин «стебель-петля» относится к спариванию оснований между двумя областями одной и той же молекулы с образованием двойной спирали, которая заканчивается короткой неспаренной петлей, давая структуру в форме леденца на палочке.
«Микро-РНК» (ранее известная как «stRNA») представляет собой однонитевую РНК длиной примерно от 10 до 70 нуклеотидов, которая сначала транскрибируется в виде пре-микро-РНК, характеризуемой структурой «стебель-петля», которая затем процессируется в зрелую микро-РНК после дополнительного процессинга через индуцируемый РНК комплекс сайленсинга (RISC).
«Интерферирующая РНК BNCA» или «РНК-и BNCA» связывается, предпочтительно специфично, с нуклеиновой кислотой BNCA и снижает ее экспрессию. Это значит, что экспрессия негативной костимулирующей молекулы B7 ниже в присутствии BNCA-РНК-и по сравнению с экспрессией негативной костимулирующей молекулы B7 в контроле, когда BNCA-РНК-и отсутствует. BNCA-РНК-и может быть идентифицирована и синтезирована с использованием известных способов (Shi Y., Trends in Genetics 19(1): 9-12 (2003), WO2003056012, WO2003064621, WO2001/075164, WO2002/044321.
«Олигопептид BNCA» означает олигопептид, который связывается, предпочтительно специфично, с негативным костимулирующим полипептидом B7, включая рецептор, лиганд или компонент передачи сигнала, соответственно, которые описаны в настоящей публикации. Такие олигопептиды могут быть синтезированы химически с использованием известной методики синтеза олигопептидов или могут быть получены и очищены с использованием методики рекомбинантов. Такие олигопептиды обычно имеют длину, по меньшей мере, примерно 5 аминокислот, альтернативно, по меньшей мере, длину примерно 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100 аминокислот или больше. Такие олигопептиды могут быть идентифицированы без излишнего экспериментирования с использованием хорошо известных способов. В этом отношении следует отметить, что методика скрининга олигопептидных библиотек в отношении олигопептидов, которые способны специфично связываться с полипептидом-мишенью, хорошо известны в данной области (см., например, патенты США № 5556762, 5750373, 4708871, 4833092, 5223409, 5403484, 5571689, 5663143; публикации PCT № WO 84/03506 и WO84/03564; Geysen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81: 3998-4002 (1984); Geysen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82: 178-182 (1985); Geysen et al., in Synthetic Peptides as Antigens, 130-149 (1986); Geysen et al., J. Immunol. Meth. 102: 259-274 (1987); Schoofs et al., J. Immunol. 140: 611-616 (1988), Cwirla, S.E. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87: 6378 (1990); Lowman, H.B. et al. Biochemistry, 30: 10832 (1991); Clackson, T. et al. Nature, 352: 624 (1991); Marks, J.D. et al., J. Mol. Biol., 222: 581 (1991); Kang, A.S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 8363 (1991), и Smith, G. P., Current Opin Biotechnol., 2: 668 (1991).
«Низкомолекулярный антагонист BNCA» или «малая молекула BNCA» представляет собой органическую молекулу, отличную от олигопептида или антитела, как определено в настоящем описании, которая ингибирует, предпочтительно специфично, негативный костимулирующий полипептид B7. Такое ингибирование передачи негативного костимулирующего сигнала B7 предпочтительно делает дисфункциональные T-клетки отвечающими на антигенную стимуляцию. Пример малых молекул BNCA можно идентифицировать и химически синтезировать с использованием известной методики (см., например, публикации PCT № WO2000/00823 и WO2000/39585). Такие малые молекулы BNCA обычно имеют размер менее чем примерно 2000 дальтон, альтернативно менее чем примерно 1500, 750, 500, 250 или 200 дальтон, способны связываться, предпочтительно специфично, с негативным стимулирующим полипептидом B7, как описано в настоящей публикации, и могут быть идентифицированы без излишнего экспериментирования с использованием хорошо известной методики. В этом отношении следует отметить, что методика скрининга библиотек органических молекул в отношении молекул, которые способны связываться с полипептидом-мишенью, хорошо известны в данной области (см., например, публикации PCT № WO00/00823 и WO00/39585).
Термин «антибиотик» включает любую молекулу, которая специфично ингибирует или прекращает рост микроорганизмов, таких как вирусы, бактерии, грибы и простейшие, но не являются летальными для хозяина при вводимой концентрации и в используемых интервалах введения доз. Как используется в настоящем описании, термин антибиотик включает антибактериальное средство, противовирусное средство, противогрибковое средство и противопротозойное средство. В конкретном аспекте антибиотик является нетоксичным для хозяина при вводимой концентрации и в интервалах дозирования. Антибактериальные антибиотики или антибактериальные средства могут быть в широком смысле классифицированы либо как бактерицидные (т.е. непосредственно убивающие), либо как бактериостатические (т.е. предотвращающие деление) средства. Бактерицидные антибиотики можно дополнительно классифицировать как антибиотики узкого спектра (т.е. действующие только на небольшой класс подгруппы бактерий, например, грамотрицательных, и т.д.) или широкого спектра (т.е. действующие на широкий класс). Примеры антибиотиков включают: (i) аминогликозиды, например, амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин, тобрамицин, паромицин, (ii) ансамицины, например, гелданамицин, гербимицин, (iii) карбацефемы, например, лоракарбеф, (iv) карбапенемы, например, эртапенум, дорипенем, имипенем/циластатин, меропенем, (v) цефалоспорины (первого поколения), например, цефадроксил, цефазолин, цефалотин, цефалексин, (vi) цефалоспорины (второго поколения), например, цефлаклор, цефамандол, цефокситин, цефпрозил, цефуроксим, (vi) цефалоспорины (третьего поколения), например, цефиксим, цефдинир, цефдиторен, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, цефтазидим, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, (vii) цефалоспорины (четвертого поколения), например, цефепим, (viii) цефалоспорины (пятого поколения), например, цефтобипрол, (ix) гликопептиды, например, тейкопланин, ванкомицин, (x) макролиды, например, акситромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, тролеандомицин, телитромицин, спектиномицин, (xi) монобактамы, например, акстреонам, (xii) пенициллины, например, амоксициллин, ампициллин, акслоциллин, карбенициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, мезлоциллин, метициллин, нафцилин, оксациллин, пенициллин, пеперациллин, тикарциллин, (xiii) полипептидные антибиотики, например, бацитрацин, колистин, полимиксин B, (xiv) хинолоны, например, ципрофлоксацин, эноксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, лемефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, орфлоксацин, тровафлоксацин, (xv) сульфонамиды, например, мафенид, пронтосил, сульфацетамид, сульфаметизол, сульфаниламид, сульфасалазин, сульфизоксазол, триметоприм, триметоприм-сульфаметоксазол (TMP-SMX), (xvi) тетрациклины, например, демеклоциклин, доксициклин, миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин и (xvii) другие, такие как арспенамин, хлорамфеникол, клиндамицин, линкомицин, этамбутол, фосфомицин, фусидовая кислота, фуразолидон, изониазид, линезолид, метронидазол, мупироцин, нитрофурантоин, платензимицин, пиразинамид, хинупристин/далфопристин, рифампин/рифампицин или тинидазол.
Термин «противовирусное средство» включает любую молекулу, которая ингибирует или прекращает рост, болезнетворность и/или жизнеспособность вирусов. Термин включает лекарственные средства против ретровирусов, такие как (1) ингибиторы обратной транскриптазы, включая, например: (a) ингибиторы обратной транскриптазы, являющиеся аналогами нуклеозидов (NRTI) (например, ацикловир (ZOVIRAX®, ZOVIR®), цидофовир, азидотимидин/зидовудин (AZT, RETROVIR®), диданозин (ddI, VIDEX®; зальцитабин (ddC, HIVID®); ставудин (d4T, ZERIT®; ламивудин (3TC, EPIVIR®); абакавир (ZIAGEN®); эмтрицитабин (EMTRIVA®); бривудин (HELPIN®); энтекавир (BARACLUDE®); идоксуридин; вирамидин (тарибавирин, Valeant Pharmacueticals), ингибитор полимеразы, являющийся нуклеозидным аналогом цитидина, PCI-6130 и варианты пролекарства (например, R7128), Pharmasset/Roche; ингибитор, являющиеся нуклеозидным аналогом, Merck/Isis Pharmaceuticals - MK-0608, (b) ингибиторы обратной транскриптазы, являющиеся нуклеотидными аналогами (NtRTI) (например, тенофовир (VIREAD®); адефовир (PREVEON®, HEPSERA®; фомивирсен (VITRAVENE®); (c) ненуклеозидные аналоги обратной транскриптазы, (NNRTI), эфавиренц (SUSTIVA®, STOCRIN®); невирапин (VIRAMUNE®), делавирдин (RESCRIPTOR®), этравирин (INTELENCE®), ловирид; ненуклеозидный ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV, ViroChem Pharma - VCH-759, ненуклеозидный ингибитор полимеразы HCV, Pfizer - PF-868554; и (d) ингибиторы полимеразы, включая: РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса гепатита C, Boehringer Ingelheim - BILB-1941, ингибитор РНК-полимеразы Roche - R1626; ACH-0137171 - ингибитор репликазы Achillion Pharmaceuticals, R7128 - ингибитор полимеразы Roche/Pharmasset, ABT-333 и ABT-072 - ингибиторы полимеразы Abbott, BI 207127 - ингибитор полимеразы Boehringer Ingelheim, PSI-7851 - ингибитор полимеразы Pharmasset, ANA598 - ингибитор полимеразы Anadys Pharmaceuticals, MK-3281 - ингибитор полимеразы Merck, IDX184 - ингибитор полимеразы Idenix, GSK 625433 - ингибитор полимеразы Glaxo Smith Kline, INX-189 - ингибитор полимеразы Inhibitex, NM283 - ингибитор полимеразы Idenix, HCV796 - ингибитор полимеразы Wyeth, GL60667 и GS9190 - ингибиторы полимеразы Gilead, PF-008685540 - ингибитор полимеразы Pfizer, VCH759, VCH916, VX222 и VX759 - ингибиторы полимеразы Virochem, IDX184 и IDX375 - ингибиторы полимеразы Idenix, BMS650032 - ингибитор полимеразы Bristol Myers Squibb; (2) ингибиторы протеазы, включая, например: саквинавир (FOROVASE®/INVIRASE®), ритонавир (NORVIR®), индинавир (CRIXIVAN®), нелфинавир (VIRACEPT®), ампренавир (AGENERASE®), лопинавир (KALETRA®), атазанавир (REYATAZ®), фосампренавир (LEXIVA®), типранавир (APTIVUS®), дарунавир (PREZISTA®), телаправир (VX-950); ингибиторы протеаз HCV второго поколения Vertex Pharmaceuticals - VX-500 и VX-813; ингибитор протеазы NS3/4A Intermune/Roche - ITMN-191/R-7227, боцепревир, ингибитор протеазы Schering-Plough - SCH 503034, ингибитор протеазы NS3/4A HCV Medivir/Tibotec - TMC435/TMC435350, ACH-1625 - ингибитор протеазы Achillion Pharmaceuticals, ACH-806 - ингибитор протеазы Achillion/Gilead, BI201335 и BILN 2061 - ингибиторы протеазы Boehringer Ingelheim, SCH 900518/SP900518 (нарлапревир) - ингибитор протеазы Schering-Plough, MK-7009 - ингибитор протеазы Merck, BMS-650032, BMS-790052 и BMS-791325 - ингибиторы протеазы Bristol Myeres Squibb, R7227 - ингибитор протеазы Roche, PHX1766 - ингибитор протеазы Phenomix, AVL-181 - ингибитор протеазы Avila Therapeutics, биливердин, CTS-1027 - ингибитор протеазы Roche Biosciences, VX985 - ингибитор протеазы Vertex, VCH-759 и VCH-917 - ингибиторы протеазы Virochem/Vertex, IDX-136 и 316 - ингибиторы протеазы Idenix, ABT-450 - ингибитор протеазы Abbott, VBY 376 - ингибитор протеазы Virobay; (3) ингибиторы интегразы, включая, например: ралтегравир (ISENTRESS®), элвитегравир; (4) комбинированная терапия ингибиторами нуклеозидными аналогами/нуклеотидными аналогами, атрипла (тенофовир + эмбрицитабин + эфавиренц), комбивир (ламивудеин + зидовудин), (5) ингибиторы проникновения и слияния, включая, например: маравирок, энфувиртид, докозанол, антитело к CD4, антитело к gp120, антитело к CCR5, антагонисты NS5a HCV: (a) A-831, A-689 и AZD 2836 Arrow Therapeutics, (b) BMS-790052 и BMS-824393 Bristol Myers Squibb, (c) GSK-625433 Glaxo Smith Kline, (d) антагонисты NS4a ACH-1095; (5) ингибиторы созревания, включая, например: бевиримат и вивекон; (6) ингибиторы высвобождения вирусов, включая, например: занамивир (RELENZA®), оселтамивир (TAMIFLU®), арбидол; (7) усилители иммунного ответа, включая, например, интерферон-α (например, BLX-883 и BLX-883 CR Biolex Therapeutics, белерофон Nautilus Biotech, IFN-α длительного действия, IFN-α SR LG Life Sciences, IFN-α2b CR длительного действия и IFN-α2b XL Flamel Technologies, пегилированный IFN-α (например, ПЭГ-IFN-α-2a, PEGASYS®; ПЭГ-IFN-α-2b, PEGINTRON®), слитый белок IFN-α2b-сывороточный альбумин человека (ALBUFERON®); интерферон-β, включая IFN-β-1b (BETASERON®), интерферон-γ, интерферон-λ, пегилированный интерферон-λ (например, ПЭГ-rIL-29 ZymoGenetics/Novo Nordisk), интерферон-ω/лейкоцитарный интерферон II (например, Intarcia Therapeutics), агонисты toll-подобного рецептора 7, включая имиквимод, исаторибин и их пролекарственные варианты (например, ANA-975 и ANA-971) Anadys Pharmaceuticals, оглуфанид (IM862, L-Glu-L-Trp-OH) и их варианты, конъюгированные с липидами или гликозилом, Implicit Bioscience, NOV-205 (например, Molixan® - пептидное противовирусное средство Novelos Therapeutics, Inc.), противовирусный EHC18 Enzo Biochem, гамма-D-глутамил-L-триптофан (например, SCV-07, SciClone Pharmaceuticals/Verta), алоферон (например, алоферон-1-HGVSGHGQHGVHG, алоферон-2-GVSGHGQHGVHG), CPG 10101 - агонист TLR-9 Coley Pharmaceuticals/Actilon; (8) противовирусные синергетические усилители, т.е. мало проявляющие или не проявляющие противовирусных свойств по отдельности, но усиливающие эффект других противовирусных средств - например, хлорохин, сок грейпфрута, гидроксимочевина, лефлуномид, микофеноловая кислота, ресвератрол, ритонавир; а также другие противовирусные лекарственные средства, такие как амантадин, эдоксудин, фамцикловир (FAMVIR®), пенцикловир, фаскарнет, фосфонет, ганцикловир (CYTOVENE®, CYMEVENE®, VITRASERT®), гардасил, ибацитабин, имуновир, мороксидин, нексавир, перамивир, плеконарил, подофиллотоксин, рибавирин, римантадин, трифлуридин, тризивир, тромантадин, трувада, валацикловир, валганцикловир, видарабин, и усилители интерферона, такие как EMZ702 Transition Therapeutics, дигидрохлорид гистамина (например, Ceplene® + IFN-α); и (9) разнообразные или неклассифицированные противовирусные средства, такие как: KPE-02003002 (артенимол) Kemin Pharmaceuticals, митохинон - агонист антиоксиданта коэнзима Q10 Antipodean Pharmaceuticals, ингибиторы альфа-глюкозидазы I (например, MX-3253 - целгосивир Migenix Pharmaceuticals, кастаноспермин, антагонисты глюкокортикоидов (например, ингибиторы IRES HCV, мифепристон, VGX-410C VGX Pharmaceuticals), печеночные агонисты (например, PYN17 Phynova Pharmaceuticals), противовирусные средства на основе традиционной терапии растительными средствами, например, PYN18 Phynova Pharmaceuticals, ингибиторы каспазы (например, LB-84451 - LG Life Sciences, эмрикасан - PF-03491390/IDN-6556 Pfizer), аналоги циклоспорина, которые ингибируют репликацию вирусов, предотвращая связывание с циклофилином A (например, SDZ NIM 911 Novartis, Debio-025 Debiopharm),
Термин «противогрибковое средство» включает любую молекулу, которая ингибирует или прекращает рост, болезнетворность и/или жизнеспособность грибов. Термин включает, например, (1) полиеновые противогрибковые средства, такие как натамиин, римоцидин, филипин, нистатин, амфотерицин B, кандицин; (2) имидазолы, такие как миконазол, кетоконазол (LOTRIMIN®), эконазол, бифоназол, бутоконазол, фентиконазол, изоконазол, оксиконазол, сертаконазол (ERTACZO®), сулконазол, тиоконазол, (3) триазолы, такие как флуконазол, итраконазол, исавуконазол, равуконазол, посаконазол, вориконазол, терконазол; (4) аллиламины, такие как тербинафин (LAMISIL®), аморолфин, нафтифин (Naftin®), бутенафин (LOTRIMIN ULTRA®); (5) эхинокандины, такие как анидулафунгин, каспофунгин, микафунгин, и другие вещества с противогрибковыми свойствами, такие как бензойная кислота, цикклопикс, флуцитозин, гризеофульвин, генциановый фиолетовый, галопрогин, толнафтат (TINACTIN®, DESENEX®, AFTATE®), ундециленовая кислота, масло чайного дерева - ISO 4730 (масло Melaleuca, типа терпинен-4-ола), цитронелловое масло, сорго лимонное, апельсиновое масло, пальмарозовое масло, пачули, лимонный мирт, нимовое масло, кокосовое масло.
Термин «противопротозойное средство» или «средство против простейших» включает любую молекулу, которая ингибирует или прекращает рост, болезнетворность и/или жизнеспособность простейших организмов. Примеры противопротозойных средств включают: (1) противомалярийные средства, например, хинин, хинимакс, хинидин, хинимакс, хлорохин (ARALEN®), гидроксихлорохин (PLAQUENIL®), амодиахин, пириметамин (DARAPRIM®), сульфадоксин, прогуанил, мефлохин (LARIAM®), галофантрин, примахин, артемезинин и его производные (например, артеметер, артенсунат, дигидроартемизинин, артеэтер), клиндамицин и их сочетания; (2) ингибиторы протеазы и лекарственные средства бензнидазол, бупарваквон, карбарсон, клиохинол, дисульфирам, эфлорнитин, эметин, фуразолидон, меглумин антимониат, меларсопрол, метронидазол (FLAGYL®), милтефосин, нифуртимокс, нитазоксанид, орнидазол, сульфат паромомицина, пентамидин, пириметамин (DARAPRIM®), секнидазол, тинидазол.
Термин «вакцина», используемый в настоящем описании, относится к любому непатогенному иммуногену, который в случае прививки хозяину индуцирует защитный иммунитет против конкретного патогена. Вакцины могут быть в разных формах. Вакцины могут представлять собой целые организмы, которые имеют общие важные антигены с патогеном, но сами по себе не являются патогенными (например, вакцина коровьей оспы). Вакцины также могут быть получены из убитых (например, вакцина против полиомиелита Солка) или ослабленных организмов (утративших способность вызывать заболевание - например, вакцина против полиомиелита Сэбина). Вакцины также могут быть получены из очищенных макромолекул, выделенных из патогенного организма. Например, токсоидные вакцины (например, против столбняка и дифтерии), содержащие неактивную форму растворимого бактериального токсина - приводящие к продукции антител против токсинов, а не к иммунитету против интактных бактерий. Вакцины на основе субъединиц (например, гепатита B) содержат только один иммуногенный белок, выделенный из представляющего интерес патогена. Вакцины на основе конъюгата гаптена, в которых некоторые углеводные или полипептидные эпитопы, выделенные из представляющего интерес патогена, связаны с иммуногенным носителем, таким как столбнячный анатоксин. В указанных методиках по существу используют эпитопы в качестве гаптенов, чтобы индуцировать продукцию антител, которые затем узнают такой же эпитоп в нативном патогене. Однако для максимальной эффективности такие вакцины должны включать как B-клеточные, так и T-клеточные эпитопы, и T-клеточные эпитопы необходимо выбирать так, чтобы они могли быть узнаваемыми, презентированными и вызывать ответ иммунных систем хозяев.
В ДНК-вакцинах используют способность клеток-хозяев захватывать и экспрессировать ДНК, кодирующую патогенные белки, которую инъецируют внутримышечно.
Примерами противовирусных вакцин, которые можно использовать в сочетании с антителами к PD-L1 в способах, описанных в настоящей публикации, являются: HCV-вакцина (вирасом) Pevion Biotech., TG4040 (MVA-HCV Transgene viron, предназначенная для усиления клеточного (цитотоксических T-лимфоцитов CD4+ и CD8+) иммунного ответа против NS3, NS4 и NS5B, CHRONVAC® - ДНК-вакцина N53/4a с оптимизированными кодонами Inovio Biomedical, HCV/CpG-вакцины Novartis, GI-5005 - HCV-вакцина Globeimmune, смесь синтетических пептидов IC41, имеющих HCV-эпитопы для T-клеток CD4 и CD8, в сочетании с поли-L-аргинином, Intercell.
Ответы хозяина на иммуногены могут быть усилены, если их вводят в смеси с адъювантами. Иммунные адъюванты функционируют одним или более из следующих путей: (1) продлевают срок удерживания иммуногена, (2) увеличивают эффективный размер иммуногена (и, следовательно, стимулируют фагоцитоз и презентацию макрофагам), (3) стимулируют приток макрофагов или других иммунных клеток к месту инъекции или (4) стимулируют локальную продукцию цитокинов и других иммунологических активностей. Примеры адъювантов включают: полный адъювант Фрейнда (CFA), соли алюминия и полученные из микобактерий белки, такие как мурамилди- или трипептиды.
Термин «антитело» включает моноклональные антитела (включая полноразмерные антитела, которые имеют Fc-область иммуноглобулина), композиции антител с полиэпитопной специфичностью, полиспецифичные антитела (например, биспецифичные антитела, диатела и одноцепочечные молекулы, а также фрагменты антител (например, Fab, F(ab’)2 и Fv). Термин «иммуноглобулин» (Ig) используют в настоящем описании взаимозаменяемо с термином «антитело».
Основная 4-цепочечная единица антитела представляет собой гетеротетрамерный гликопротеин, состоящий из двух идентичных легких (L) цепей и двух идентичных тяжелых (H) цепей. IgM-антитело состоит из 5 основных гетеротетрамерных единиц вместе с дополнительным полипептидом, называемым J-цепью, и содержит 10 антигенсвязывающих участков, тогда как IgA-антитела содержат 2-5 основных 4-цепочечных единиц, которые могут полимеризоваться с образованием поливалентных блоков в сочетании с J-цепью. В случае IgG 4-цепочечная единица обычно составляет примерно 150000 дальтон. Каждая L-цепь связана с H-цепью одной ковалентной дисульфидной связью, тогда как две H-цепи связаны друг с другом одной или более дисульфидными связями, в зависимости от изотипа H-цепи. Каждая H- и L-цепь также имеет регулярно расположенные внутрицепочечные дисульфидные мостики. Каждая H-цепь имеет на N-конце вариабельный домен (VH), за которым следуют три константных домена (CH) для каждой α- и γ-цепей и четыре CH-домена для μ- и ε-изотипов. Каждая L-цепь имеет на N-конце вариабельный домен (VL), за которым следует константный домен на ее другом конце. VL расположена вдоль VH, а CL расположена вдоль первого константного домена тяжелой цепи (CH1). Полагают, что конкретные аминокислотные остатки образуют зону контакта между вариабельными доменами легкой цепи и тяжелой цепи. Спаривание VH и VL вместе создает один антигенсвязывающий участок. Структуру и свойства различных классов антител, см., например, в публикации Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, Daniel P. Sties, Abba I. Terr and Tristram G. Parsolw (eds), Appleton and Lange, Norwalk, CT, 1994, page 71 and Chapter 6. L-цепь любого вида позвоночных может быть отнесена к одному из двух явно отличающихся типов, называемых каппа и лямбда, на основании аминокислотных последовательностей их константных доменов. В зависимости от аминокислотной последовательности константного домена тяжелых цепей (CH) иммуноглобулины могут быть отнесены к разным классам или изотипам. Существует пять классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, имеющие тяжелые цепи, обозначаемые α, δ, ε, γ и μ, соответственно. Классы γ и α дополнительно делят на подклассы на основании относительно небольших различий в последовательности CH и функции, например, у человека экспрессируются следующие подклассы: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA1.
«Выделенным» антителом является антитело, которое было идентифицировано, отделено и/или извлечено из компонентов среды, в которой оно получено (например, природной или рекомбинантной). Предпочтительно, выделенный полипептид не ассоциирован со всеми другими компонентами среды, в которой он получен. Загрязняющими компонентами среды его получения, такими как компоненты из рекомбинантных трансфицированных клеток, являются вещества, которые могут мешать исследовательским, диагностическим или терапевтическим применениям антитела, и могут включать ферменты, гормоны и другие белковые или небелковые растворенные вещества. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения полипептид будет очищен: (1) в степени, составляющей более чем 95 мас.% антитела, которую определяют, например, способом Лоури, и в некоторых вариантах более чем 99 мас.%, (2) в такой степени, которая достаточна для получения, по меньшей мере, 15 остатков N-концевой или внутренней аминокислотной последовательности с использованием секвенатора с вращающимся цилиндром или (3) до гомогенности по оценке в SDS-PAGE в восстанавливающих или не восстанавливающих условиях с использованием окраски Кумасси синим или, предпочтительно, серебром. Выделенное антитело включает антитело, находящееся in situ в рекомбинантных клетках, так как, по меньшей мере, один компонент из природной среды антитела не будет присутствовать. Однако обычно выделенный полипептид или антитело могут быть получены, по меньшей мере, с помощью одной стадии очистки.
«Вариабельная область» или «вариабельный домен» антитела относится к аминоконцевым доменам тяжелой или легкой цепи антитела. Вариабельные домены тяжелой цепи и легкой цепи могут быть названы «VH» и «VL», соответственно. Такие домены обычно являются наиболее вариабельными частями антитела (относительно других антител такого же класса) и содержат антигенсвязывающие участки.
Термин «вариабельный» относится к тому факту, что некоторые части вариабельных доменов в значительной степени различаются по последовательности среди антител. V-домен опосредует связывание антигена и определяет специфичность конкретного антитела по отношению к его конкретному антигену. Однако вариабельность неравномерно распределена на протяжении вариабельных доменов. Напротив, она сконцентрирована в трех участках, называемых гипервариабельными областями (HVR), в вариабельных доменах как легкой цепи, так и тяжелой цепи. Более высоко консервативные части вариабельных доменов называют каркасными областями (FR). Каждый из вариабельных доменов нативных тяжелой и легкой цепей содержит четыре области FR, в основном принимающие конфигурацию β-слоев, соединенных тремя HVR, которые образуют петли, связывающие, а в некоторых случаях образующие часть бета-слоистой структуры. HVR в каждой цепи удерживаются вместе в непосредственной близости областями FR и с HVR из другой цепи вносят вклад в образование антигенсвязывающего участка антител (см. Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)). Константные домены непосредственно не вовлечены в связывание антитела с антигеном, но проявляют различные эффекторные функции, такие как участие антитела в зависимой от антител клеточной токсичности.
Термин «моноклональное антитело», используемый в настоящем описании, относится к антителу, полученному из популяции по существу гомогенных антител, т.е. отдельные антитела, составляющие популяцию, являются идентичными, за исключением возможных природных мутаций и/или посттрансляционных модификаций (например, изомеризации, амидирования), которые могут присутствовать в минорных количествах. Моноклональные антитела являются высоко специфичными, будучи направленными против одного антигенного участка. В отличие от препаратов поликлональных антител, которые обычно содержат разные антитела, направленные против разных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено против одной детерминанты на антигене. Кроме своей специфичности, моноклональные антитела имеют преимущество, состоящее в том, что они синтезируются в культуре гибридом, не содержат примесей других иммуноглобулинов. Определение «моноклональное» указывает на природу антитела как антитела, полученного из, по существу, гомогенной популяции антител, и его не следует рассматривать как требующее получения антитела каким-либо конкретным способом. Например, моноклональные антитела, используемые согласно настоящему изобретению, могут быть получены разными способами, включая, например, способ на основе гибридом (например, Kohler and Milstein, Nature, 256:495-97 (1975); Hongo et al., Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)), способы на основе рекомбинантной ДНК (см., например, патент США № 4816567), способы на основе фагового дисплея (см., например, Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); and Lee et al., J. Immunol. Methods 284 (1-2): 119-132 (2004) и способы получения антител человека или антител, подобных антителам человека, у животных, которые имеют части или полные локусы иммуноглобулинов человека, или гены, кодирующие последовательности иммуноглобулинов человека (см., например, WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993); патенты США №№ 5545807; 5545806; 5569825; 5625126; 5633425; и 5661016; Marks et al., Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); и Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995).
Термин «голое антитело» относится к антителу, которое не конъюгировано с цитотоксическим остатком или радиоактивной меткой.
Термины «полноразмерное антитело», «интактное антитело» или «целое антитело» используют взаимозаменяемо по отношению к антителу по существу в его интактной форме, в противоположность фрагменту антитела. В частности, целые антитела включают антитела с тяжелыми и легкими цепями, включая Fc-область. Константные домены могут представлять собой константные домены с нативной последовательностью (например, константные домены с нативной последовательностью человека) или их варианты по аминокислотной последовательности. В некоторых случаях интактное антитело может иметь одну или более эффекторных функций.
«Фрагмент антитела» содержит часть интактного антитела, предпочтительно антигенсвязывающую и/или вариабельную область интактного антитела. Примеры фрагментов антитела включают фрагменты Fab, Fab’, F(ab’)2 и Fv; диатела, линейные антитела (см. патент США 5641870, пример 2; Zapata et al., Protein Eng. 8(10): 1057-1062 [1995]); одноцепочечные молекулы антител и полиспецифичные антитела, образованные из фрагментов антител. Расщепление антител папаином дает два идентичных антигенсвязывающих фрагмента, называемых «Fab»-фрагментами, и остальной фрагмент «Fc», обозначение которого отражает способность легко кристаллизоваться. Fab-фрагмент состоит из полной L-цепи вместе с доменом вариабельной области H-цепи (VH) и первого константного домена одной тяжелой цепи (CH1). Каждый Fab-фрагмент является моновалентным по отношению к связыванию антигена, т.е. он имеет один антигенсвязывающий участок. Обработка антитела пепсином дает один большой F(ab’)2-фрагмент, который приблизительно соответствует двум связанным дисульфидом Fab-фрагментам, имеющим разную антигенсвязывающую активность, и еще способен перекрестно связывать антиген. Fab’-фрагменты отличаются от Fab-фрагментов наличием нескольких дополнительных остатков на карбоксильном конце домена CH1, включая один или более цистеинов из шарнирной области антитела. Fab’-SH в настоящем описании является обозначением Fab’, в котором остаток(ки) цистеина константных доменов несут свободную тиольную группу. F(ab’)2-фрагменты антител исходно были получены в виде пары Fab’-фрагментов, между которыми присутствовали цистеины шарнира. Также известны другие химические соединения фрагментов антител.
Fc-фрагмент содержит части карбоксильных концов обеих H-цепей, удерживаемые вместе дисульфидами. Эффекторные функции антител определяются последовательностями в Fc-области, области, которая также распознается Fc-рецепторами (FcR), найденными на некоторых типах клеток.
Фрагмент «Fv» является минимальным фрагментом антитела, который содержит полный сайт узнавания и связывания антигена. Такой фрагмент состоит из димера одного домена вариабельной области тяжелой цепи и одного домена вариабельной области легкой цепи в тесной нековалентной ассоциации. В результате фолдинга таких двух доменов образуются шесть гипервариабельных петель (по 3 петли из каждой H и L цепи), которые предоставляют аминокислотные остатки для связывания антигена и придают антителу специфичность связывания антигена. Однако даже один вариабельный домен (или половина Fv, содержащая только три HVR, специфичных по отношению к антигену) обладает способностью узнавать и связывать антиген, хотя обычно с более низкой аффинностью, чем полный участок связывания.
«Одноцепочечные Fv», также сокращенно называемые «sFv» или «scFv», представляют собой фрагменты антител, которые содержат VH- и VL-домены антитела, связанные в одной полипептидной цепи. Предпочтительно, sFv-полипептид дополнительно содержит полипептидный линкер между доменами VH и VL, который позволяет sFv образовывать структуру, необходимую для связывания антигена. Обзор, посвященный sFv, см. в публикации Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994).
«Функциональные фрагменты» антител согласно изобретению содержат часть интактного антитела, обычно включая антигенсвязывающую или вариабельную область интактного антитела или Fc-область антитела, которая сохраняет или имеет модифицированную способность связывать FcR. Примеры фрагментов антител включают линейное антитело, молекулы одноцепочечных антител и полиспецифичные антитела, образованные из фрагментов антител.
Термин «диатела» относится к небольшим фрагментам антител, полученным посредством конструирования sFv-фрагментов (см. предыдущий абзац) с короткими линкерами (примерно 5-10 остатков) между доменами VH и VL, так чтобы добиться межцепочечного, а не внутрицепочечного спаривания V-доменов, с получением при этом бивалентного фрагмента, т.е. фрагмента, имеющего два антигенсвязывающих участка. Биспецифичные диатела являются гетеродимерами двух «скрещенных» sFv-фрагментов, в которых домены VH и VL двух антител присутствуют в разных полипептидных цепях. Диатела более подробно описаны, например, в EP 404097, WO 93/11161, Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993).
Моноклональные антитела согласно изобретению, в частности, включают «химерные» антитела (иммуноглобулины), в которых часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителах, полученных от конкретного вида или относящихся к конкретному классу или подклассу антител, при этом остальная часть цепи (цепей) идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителах, полученных от другого вида или относящихся к другому классу или подклассу антител, а также фрагменты таких антител, при условии, что они проявляют требуемую биологическую активность (патент США № 4816567; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855 (1984)). Представляющие интерес химерные антитела согласно изобретению включают приматизированные (PRIMATIZED®) антитела, в которых антигенсвязывающая область антитела получена из антитела, продуцируемого, например, при иммунизации макак представляющим интерес антигеном. Используемый в настоящем описании термин «гуманизированное антитело» используют для подгруппы «химерных антител».
«Гуманизированные» формы антител животных, отличных от человека (например, мышей), представляют собой химерные антитела, которые содержат минимальную последовательность, полученную из иммуноглобулина животного, отличного от человека. В одном варианте осуществления изобретения гуманизированное антитело представляет собой иммуноглобулин человека (реципиентное антитело), в котором остатки из HVR (определение приведено ниже) реципиента заменены остатками из HVR вида, отличного от человека (донорное антитело), такого как мышь, крыса, кролик или примат, отличный от человека, обладающей требуемой специфичностью, аффинностью и/или емкостью. В некоторых случаях остатки каркаса (FR) иммуноглобулина человека заменяют соответствующими остатками животного, отличного от человека. Кроме того, гуманизированные антитела могут содержать остатки, которые не встречаются ни в реципиентном антителе, ни в донорном антителе. Такие модификации могут быть осуществлены для того, чтобы дополнительно повысить эффективность антитела, например, аффинность связывания. Как правило, гуманизированное антитело будет содержать по существу все из, по меньшей мере, одного и обычно двух вариабельных доменов, в которых все или по существу все гипервариабельные петли соответствуют петлям последовательности иммуноглобулина животного, отличного от человека, и все или по существу все области FR являются областями FR из последовательности иммуноглобулина человека, хотя области FR могут содержать одну или более замен отдельных остатков FR, которые улучшают эффективность антитела, например, аффинность связывания, изомеризацию, иммуногенность и т.д. Количество таких аминокислотных замен в FR обычно составляет не более 6 в H-цепи и не более 3 в L-цепи. Гуманизированное антитело необязательно также будет содержать, по меньшей мере, часть константной области иммуноглобулина (Fc), обычно константной области иммуноглобулина человека. Более подробное описание см. в публикациях Jones et al, Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); и Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992). См. также, например, публикации Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech., 5:428-433 (1994); и патенты США №№ 6982321 и 7087409.
«Человеческим антителом» является антитело, которое имеет аминокислотную последовательность, соответствующую аминокислотной последовательности антитела, продуцированного в организме человека и/или полученного с использованием любого способа получения человеческих антител, который описан в данной публикации. Такое определение человеческого антитела специально включает гуманизированное антитело, содержащее антигенсвязывающие остатки животного, отличного от человека. Человеческие антитела могут быть получены с использованием различных способов, известных в данной области, включая библиотеки в фаговом дисплее. Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991). Также подходящими для получения человеческих моноклональных антител являются способы, описанные в публикациях Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991). См. также van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001). Человеческие антитела также могут быть получены введением антигена трансгенному животному, которое было модифицировано для получения таких антител в ответ на антигенную стимуляцию, но эндогенные локусы у которых были сделаны недееспособными, например, иммунизированная ксеномышь (см., например, патенты США №№ 6075181 и 6150584 в отношении методики XENOMOUSE™). См. также, например, публикацию Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006) в отношении человеческих антител, созданных с использованием методики гибридом B-клеток человека.
Термин «гипервариабельная область», «HVR» или «HV» при использовании в настоящем описании относится к областям вариабельного домена антитела, которые являются гипервариабельными по последовательности и/или образуют структурно ограниченные петли. Как правило, антитела содержат шесть HVR; три в VH (H1, H2, H3) и три в VL (L1, L2, L3). В нативных антителах H3 и L3 проявляют наибольшее разнообразие шести HVR, и в частности, полагают, что H3 играет уникальную роль в придании высокой специфичности антителам. См., например, публикации Xu et al., Immunity 13:37-45 (2000); Johnson and Wu, в Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003). Действительно, природные антитела камелид, состоящие только из тяжелой цепи, являются функциональными и стабильными в отсутствие легкой цепи. См., например, публикации Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993); Sheriff et al., Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996).
Используют несколько вариантов определения границ HVR, и они рассматриваются в настоящем описании. Определяющие комплементарность области (CDR) согласно системе Kabat основаны на вариабельности последовательностей и наиболее широко используются (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)). Вместо этого Chothia рассматривает положение структурных петель (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). HVR AbM представляют собой компромисс между HVR согласно Kabat и структурными петлями согласно Chothia и используются в компьютерной программе для моделирования антител AbM Oxford Molecular. «Контактные» HVR основаны на анализе имеющихся кристаллических структур комплексов. Остатки для каждой из таких HVR указаны ниже.
HVR могут содержать следующие «расширенные HVR»: 24-36 или 24-34 (L1), 46-56 или 50-56 (L2) и 89-97 или 89-96 (L3) в VL и 26-35 (H1), 50-65 или 49-65 (H2) и 93-102, 94-102 или 95-102 (H3) в VH. Остатки вариабельных доменов пронумерованы согласно Kabat et al., выше, для каждого из приведенных определений.
Выражение «нумерация остатков вариабельного домена согласно Кабату» или «нумерация положений аминокислот согласно Кабату» и его варианты относятся к системе нумерации, используемой для вариабельных доменов тяжелой цепи или вариабельных доменов легкой цепи при обобщении данных об антителах в публикации Kabat et al., выше. При использовании такой системы нумерации реальная линейная аминокислотная последовательность может содержать меньше или может содержать дополнительные аминокислоты, что соответствует укорочению или инсерции в FR или HVR вариабельного домена. Например, вариабельный домен тяжелой цепи может содержать инсерцию одной аминокислоты (остаток 52a согласно нумерации Кабата) после остатка 52 в H2 и встроенные остатки (например, остатки 82a, 82b и 82c и т.д. согласно нумерации Кабата) после остатка 82 FR тяжелой цепи. Нумерация остатков согласно Кабату может быть определена для данного антитела в результате выравнивания областей гомологии последовательности антитела со «стандартной» последовательностью, пронумерованной по Кабату.
Остатки «каркаса» или «FR» представляют собой другие остатки вариабельного домена, отличные от остатков HVR, которая определена в настоящем описании.
«Консенсусным каркасом человека» или «акцепторным каркасом человека» является каркас, который имеет наиболее широко встречающиеся аминокислотные остатки при селекции каркасных последовательностей VL или VH иммуноглобулина человека. В основном, селекция последовательностей VL или VH иммуноглобулина человека осуществляется из подгруппы последовательностей вариабельных доменов. Обычно подгруппа последовательностей представляет собой подгруппу, описанную в публикации Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991). Примерами подгруппы в случае VL могут быть подгруппа каппа I, каппа II, каппа III или каппа IV согласно Kabat et al., выше. Кроме того, в случае VH подгруппой может быть подгруппа I, подгруппа II или подгруппа III согласно Kabat et al., выше. Альтернативно, консенсусный каркас человека может быть получен из описанного выше, в котором конкретные остатки изменены, например, когда остаток каркаса человека выбирают на основе его гомологии с донорным каркасом путем выравнивания последовательности донорного каркаса с коллекцией различных каркасных последовательностей человека. Акцепторный каркас человека, «полученный из» каркаса иммуноглобулина человека или консенсусного каркаса человека, может содержать такую же аминокислотную последовательность или он может содержать изменения существующей аминокислотной последовательности. В некоторых вариантах осуществления количество изменений существующих аминокислот составляет 10 или меньше, 9 или меньше, 8 или меньше, 7 или меньше, 6 или меньше, 5 или меньше, 4 или меньше, 3 или меньше, или 2 или меньше.
«Консенсусный каркас подгруппы III VH» содержит консенсусную последовательность, полученную из аминокислотных последовательностей в подгруппе III вариабельных областей тяжелой цепи согласно Kabat et al., выше. В одном варианте осуществления аминокислотная последовательность консенсусного каркаса подгруппы III VH содержит, по меньшей мере, часть или полностью каждую из следующих последовательностей:
«Консенсусный каркас подгруппы каппа I VL» содержит консенсусную последовательность, полученную из аминокислотных последовательностей в подгруппе I вариабельной области легкой цепи каппа согласно Kabat et al., выше. В одном варианте осуществления аминокислотная последовательность консенсусного каркаса подгруппы I VH содержит, по меньшей мере, часть или полностью каждую из следующих последовательностей:
«Аминокислотная модификация» в конкретном положении, например, Fc-области, относится к замене или делеции конкретного остатка или инсерции, по меньшей мере, одного аминокислотного остатка рядом с конкретным остатком. Инсерция «рядом» с конкретным остатком означает инсерцию в пределах одного-двух остатков от него. Инсерция может быть N-концевой или C-концевой по отношению к конкретному остатку. Предпочтительной аминокислотной модификацией согласно изобретению является замена.
Антитело с «созревшей аффинностью» представляет собой антитело с одним или более изменениями в одной или более его HVR, которые приводят к повышению аффинности антитела к антигену по сравнению с исходным антителом, которое не имеет такого изменения (изменений). В одном варианте осуществления антитела с созревшей аффинностью имеют наномолярные или даже пикомолярные аффинности по отношению к антигену-мишени. Антитела с созревшей аффинностью получают способами, известными в данной области. Например, Marks et al., в Bio/Technology 10:779-783 (1992) описывают созревание аффинности в результате перетасовки доменов VH и VL. Случайный мутагенез остатков HVR и/или каркаса описан например, в публикациях: Barbas et al., Proc Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al., Gene 169:147-155 (1995); Yelton et al., J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995); и Hawkins et al., J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992).
Используемый в настоящем описании термин «специфично связывается с» или является «специфичным для» относится к измеряемым и воспроизводимым взаимодействиям, таким как связывание между мишенью и антителом, которое является определяющим показателем наличия мишени в гетерогенной популяции молекул, включающей биологические молекулы. Например, антителом, которое специфично связывается с мишенью (которая может быть эпитопом), является антитело, которое связывает такую мишень с большей аффинностью, авидностью, легче и/или с большей продолжительностью, чем оно связывается с другими мишенями. В одном варианте осуществления степень связывания антитела с неродственной мишенью составляет менее чем примерно 10% от связывания антитела с данной мишенью, как измерено, например, с помощью радиоиммуноанализа (РИА). В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с мишенью, имеет константу диссоциации (Kd) ≤1 мкМ, ≤100 нМ, ≤10 нМ, ≤1 нМ или ≤0,1 нМ. В некоторых вариантах осуществления антитело специфично связывается с эпитопом на белке, который является консервативным в белке, полученном от разных видов. В другом варианте осуществления специфичное связывание может включать, но не обязательно, единственное связывание.
«Блокирующее» антитело или «антагонистическое» антитело представляет собой антитело, которое ингибирует или снижает биологическую активность антигена, с которым оно связывается. В некоторых вариантах осуществления блокирующие антитела или антагонистические антитела в значительной степени или полностью ингибируют биологическую активность антигена. Антитела к PD-L1 согласно изобретению блокируют передачу сигнала через PD-1, так что восстанавливается функциональный ответ T-клеток после дисфункционального состояния на стимуляцию антигеном.
«Агонистическое» или активирующее антитело представляет собой антитело, которое усиливает или инициирует передачу сигнала антигеном, с которым оно связывается. В некоторых вариантах осуществления агонистические антитела вызывают или активируют передачу сигнала в отсутствие природного лиганда.
Термин «твердая фаза» описывает неводную матрицу, на которой может быть закреплено антитело согласно настоящему изобретению. Примеры твердых фаз согласно настоящему изобретению включают твердые фазы, образованные частично или полностью из стекла (например, стекла с контролируемым размером пор), полисахаридов (например, агарозы), полиакриламидов, полистирола, поливинилового спирта и силиконов. В некоторых вариантах осуществления, в зависимости от контекста, твердая фаза может представлять собой лунку планшета для анализа; в других вариантах твердая фаза представляет собой колонку для очистки (например, колонку для аффинной хроматографии). Указанный термин также включает прерывистую твердую фазу из дискретных частиц, такую как твердые фазы, описанные в патенте США № 4275149.
«Эффекторные функции антитела» относятся к таким биологическим активностям, которые свойственны Fc-области (Fc-области с нативной последовательностью или Fc-области с вариантом аминокислотной последовательности) антитела, и которые варьируют в зависимости от изотипа антитела. Примеры эффекторных функций антител включают: связывание C1q и комплемент-зависимую цитотоксичность; связывание рецептора Fc; зависимую от антител опосредованную клетками цитотоксичность (ADCC); фагоцитоз; понижающую регуляцию рецепторов клеточной поверхности (например, B-клеточного рецептора) и активацию B-клеток. «Пониженная или минимизированная» эффекторная функция антитела означает функцию, которая снижена, по меньшей мере, на 50% (альтернативно на 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%) по сравнению с антителом дикого типа или немодифицированным антителом. Определение эффекторной функции антитела можно легко осуществить, и функция может быть измерена специалистом в данной области. В предпочтительном варианте осуществления нарушены эффекторные функции антител в связывании комплемента, комплемент-зависимой цитотоксичности и зависимой от антител цитотоксичности. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффекторная функция устранена в результате мутации в константной области, которая исключает гликозилирование, например, «мутация с утратой эффекторной функции». В одном аспекте мутация с утратой эффекторной функции представляет собой мутацию N297A или DANA (D265A + N297A) в CH2-области. Shields et al., J. Biol. Chem. 276(9): 6591-6604 (2001). Альтернативно, дополнительные мутации, приводящие к пониженной эффекторной функции или к ее устранению, включают: K322A и L234A/L235A (LALA). Альтернативно, эффекторная функция может быть понижена или устранена за счет способа получения, такого как экспрессия в клетках-хозяевах, не способных к гликозилированию (например, E. coli) или в которых имеет место измененная картина гликозилирования, которая является неэффективной или менее эффективной при стимулировании эффекторной функции (например, Shinkawa et al., J. Biol. Chem. 278(5): 3466-3473 (2003).
«Зависимая от антител опосредованная клетками цитотоксичность» или ADCC относится к форме цитотоксичности, при которой секретируемый Ig, связанный на Fc-рецепторах (FcR), присутствует на некоторых цитотоксических клетках (например, природных клетках-киллерах (NK), нейтрофилах и макрофагах), что позволяет таким цитотоксическим эффекторным клеткам специфично связываться с несущей антиген клеткой-мишенью и затем убивать клетку-мишень цитотоксинами. Антитела «вооружают» цитотоксические клетки и необходимы для того, чтобы убить клетку-мишень посредством такого механизма. Первичные клетки для опосредования ADCC, NK-клетки, экспрессируют только FcγRIII, тогда как моноциты экспрессируют FcγRI, FcγRII и FcγRIII. Экспрессия Fc на гематопоэтических клетках суммирована в таблице 3 на странице 464 в публикации Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991). Чтобы оценить ADCC-активность представляющей интерес молекулы, можно осуществить анализ ADCC in vitro, такой как анализ, описанный в патенте США № 5500362 или 5821337. Применимые эффекторные клетки для таких анализов включают мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) и природные клетки-киллеры (NK). Альтернативно или дополнительно, ADCC-активность представляющей интерес молекулы можно оценить in vivo, например, в животной модели, такой как модель, описанная в публикации Clynes et al. PNAS USA 95:652-656 (1998).
Если в описании не указано иное, то нумерация остатков в тяжелой цепи иммуноглобулина представляет собой нумерацию согласно указателю EU, как описано в публикации Kabat et al., выше. «Указатель EU, согласно Кабату» относится к нумерации остатков IgG1-антитела EU человека.
Термин «Fc-область» в настоящем описании используют для определения C-концевой области тяжелой цепи иммуноглобулина, включая Fc-области с нативной последовательностью и варианты Fc-области. Хотя границы Fc-области тяжелой цепи иммуноглобулина могут варьировать, Fc-область тяжелой цепи IgG человека обычно определяют участком от аминокислотного остатка в положении Cys226 или от Pro230 до его карбоксильного конца. C-концевой лизин (остаток 447 согласно системе нумерации EU) Fc-области может быть удален, например, во время получения или очистки антитела, или при рекомбинантном конструировании нуклеиновой кислоты, кодирующей тяжелую цепь антитела. Соответственно, композиция интактных антител может содержать популяции антител со всеми удаленными остатками K447, популяции антител без удаления остатков K447 и популяции антител, имеющие смесь антител с остатком K447 и без него. Подходящие Fc-области с нативными последовательностями для применения в антителах согласно изобретению включают IgG1, IgG2 (IgG2A, IgG2B), IgG3 и IgG4 человека.
Термины «Fc-рецептор» или «FcR» описывают рецептор, который связывается с Fc-областью антитела. Предпочтительным FcR является FcR человека с нативной последовательностью. Кроме того, предпочтительным FcR является FcR, который связывает IgG-антитело (гамма-рецептор) и который включает рецепторы подклассов FcγRI, FcγRII и FcγRIII, включая аллельные варианты и альтернативно сплайсируемые формы указанных рецепторов. Рецепторы FcγRII включают FcγRIIA («активирующий рецептор») и FcγRIIB («ингибирующий рецептор»), которые имеют сходные аминокислотные последовательности, которые отличаются главным образом своими цитоплазматическими доменами. Активирующий рецептор FcγRIIA содержит в своем цитоплазматическом домене основанный на тирозине мотив активации иммунорецептора (ITAM). Ингибирующий рецептор FcγRIIB содержит в своем цитоплазматическом домене основанный на тирозине мотив ингибирования иммунорецептора (ITIM) (см. M. Daëron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997)). Обзор, посвященный FcR, представлен в публикациях Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4: 25-34 (1994); и de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41 (1995). Другие FcR, включая FcR, которые будут идентифицированы в будущем, включены в данном описании в термин «FcR».
Термин «Fc-рецептор» или «FcR» также включает неонатальный рецептор, FcRn, который отвечает за перенос материнских IgG в плод (Guyer et al., J. Immunol. 117: 587 (1976) и Kim et al., J. Immunol. 24: 249 (1994)). Способы измерения связывания с FcRn известны (см., например, Ghetie and Ward, Immunol. Today 18: (12): 592-8 (1997); Ghetie et al., Nature Biotechnology 15 (7): 637-40 (1997); Hinton et al., J. Biol. Chem. 279 (8): 6213-6 (2004); WO 2004/92219 (Hinton et al.). Связывание с FcRn in vivo и время полужизни в сыворотке полипептидов, с высокой аффинностью связывающих FcRn человека, можно анализировать, например, у трансгенных мышей или в трансфицированных линиях клеток человека, экспрессирующих FcRn человека, или у приматов, которым вводят полипептиды, имеющие варианты области Fc. В WO 2004/42072 (Presta) описаны варианты антител с повышенным или уменьшенным связыванием с FcR. См. также, например, Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001).
«Эффекторными клетками» являются лейкоциты, которые экспрессируют один или более FcR и осуществляют эффекторные функции. В одном аспекте эффекторные клетки экспрессируют, по меньшей мере, FcγRIII и осуществляют ADCC-эффекторную функцию. Примеры лейкоцитов человека, которые опосредуют ADCC, включают мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), природные клетки-киллеры (NK), моноциты, цитотоксические T-клетки и нейтрофилы. Эффекторные клетки могут быть выделены из их природного источника, например крови. Эффекторные клетки обычно представляют собой лимфоциты, ассоциированные с эффекторной фазой, и функционируют, продуцируя цитокины (хелперные T-клетки), убивая клетки, инфицированные патогенами (цитотоксические T-клетки), или секретируя антитела (дифференцированные B-клетки).
«Комплемент-зависимая цитотоксичность» или «CDC» относится к лизису клетки-мишени в присутствии комплемента. Активация классического пути комплемента инициируется связыванием первого компонента системы комплемента (C1q) с антителами (соответствующего подкласса), которые связаны со своим антигеном. Чтобы оценить активацию комплемента, можно осуществить анализ CDC, например, как описано в публикации Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202: 163 (1996). Варианты антител с измененной аминокислотной последовательностью Fc-области и повышенной или пониженной способностью связывать C1q описаны в патенте США № 6194551B1 и в WO99/51642. Содержание указанных патентных публикаций специально включено в настоящее описание путем ссылки. См. также Idusogie et al., J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000).
Сайт N-гликозилирования в IgG находится в положении Asn297 в домене CH2. Настоящее изобретение также относится к композициям антигенсвязывающего, гуманизированного антитела, имеющего Fc-область со сниженной эффекторной функцией или не обладающего эффекторной функцией. Одним из способов достижения этого является замена A297N, которая, как показано ранее, отменяет связывание комплемента и эффекторную функцию («мутация с утратой эффекторной функции») антитела к CD20. Idusogie et al., выше. В результате такой мутации при продуцировании антител к PD-L1 согласно настоящему изобретению, содержащих такую Fc-мутацию, в клетках млекопитающих, таких как CHO, антитела не будут подвергаться гликозилированию, что, в свою очередь, приводит к пониженной или минимальной эффекторной функции. Альтернативно, эффекторная функция антитела может быть исключена без CH2-замены в результате экспрессии в клетках, отличных от клеток млекопитающих, таких как E. coli.
«Аффинность связывания» обычно относится к силе суммарных нековалентных взаимодействий между одним сайтом связывания молекулы (например, антитела) и его партнером по связыванию (например, антигеном). Если не указано иное, используемая в настоящем описании «аффинность связывания» относится к присущей молекулам аффинности связывания, которая отражает взаимодействие 1:1 между членами связывающейся пары (например, антителом и антигеном). Аффинность молекулы X по отношению к ее партнеру Y, как правило, может быть представлена константой диссоциации (Kd). Аффинность может быть измерена обычными способами, известными в данной области, включая способы, описанные в настоящей публикации. Низко аффинные антитела обычно связывают антиген медленно и имеют тенденцию легко диссоциировать, тогда как высоко аффинные антитела обычно связывают антиген быстрее и имеют тенденцию дольше оставаться связанными. В данной области известны различные способы измерения аффинности связывания, любой из которых можно использовать для целей настоящего изобретения. Конкретные иллюстративные варианты и примеры измерения аффинности связывания описаны ниже.
В одном варианте осуществления «Kd» или «значение Kd» согласно настоящему изобретению измеряют с помощью анализа связывания радиоактивно меченного антигена (РИА), осуществляемого с Fab-вариантом антитела и молекулой антигена, как описано на примере следующего анализа, в котором измеряют аффинность связывания в растворе Fab для антигена посредством уравновешивания Fab с минимальной концентрацией (125I)-меченного антигена в присутствии серии немеченого антигена для титрования, затем улавливая связанный антиген на покрытом антителом к Fab планшете (Chen, et al., (1999) J. Mol. Biol. 293:865-881). Чтобы создать условия для анализа, планшеты для микротитрования (Dynex) покрывают в течение ночи 5 мкг/мл улавливающего антитела к Fab (Cappel Labs) в 50 мМ карбонате натрия (pH 9,6), а затем блокируют 2% (мас./об.) бычьим сывороточным альбумином в PBS в течение двух-пяти часов при комнатной температуре (примерно 23°C). В не адсорбирующем планшете (Nunc №269620), 100 пМ или 26 пМ [125I]-антигена смешивают с серийными разведениями представляющего интерес Fab (в соответствии с оценкой антитела к VEGF, Fab-12, в публикации Presta et al., (1997) Cancer Res. 57:4593-4599). Затем представляющий интерес Fab инкубируют в течение ночи; однако инкубация может продолжаться в течение более длительного периода (например, 65 часов), чтобы гарантировать достижение равновесия. После этого смеси переносят в улавливающий планшет для инкубации при комнатной температуре в течение одного часа. Затем раствор удаляют и планшет промывают восемь раз 0,1% твин-20 в PBS. После высыхания планшетов добавляют по 150 мкл/лунку сцинтиллятора (MicroScint-20; Packard) и планшеты подвергают счету в гамма-счетчике Topcount (Packard) в течение десяти минут. Концентрации каждого Fab, дающего связывание, которое меньше или равно 20% от максимального связывания, выбирают для использования в анализах конкурентного связывания.
Согласно другому варианту осуществления Kd измеряют, используя анализы поверхностного плазмонного резонанса с применением устройства BIACORE®-2000 или BIACORE®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, N.J.), при 25°C с помощью чипов CM5 с иммобилизованным антигеном на уровне примерно 10 единиц ответного сигнала (RU). Кратко, биосенсорные чипы из карбоксиметилированного декстрана (CM5, BIAcore Inc.) активируют гидрохлоридом N-этил-N’-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) и N-гидроксисукцинимидом (NHS) согласно инструкциям поставщика. Антиген разбавляют 10 мМ ацетатом натрия, pH 4,8, до концентрации 5 мкг/мл (~0,2 мкМ) перед инъецированием со скоростью потока 5 мкл/минуту, чтобы достичь приблизительно 10 единиц ответного сигнала (RU) от связанного белка. После инъекции антигена инъецируют 1 М этаноламина, чтобы блокировать не вступившие в реакцию группы. Для кинетических измерений двукратные серийные разведения Fab (от 0,78 нМ до 500 нМ) инъецируют в PBS с 0,05% поверхностно-активным веществом твин-20 (PBST) при 25°C со скоростью потока примерно 25 мкл/мин. Скорости ассоциации (kon) и скорости диссоциации (koff) вычисляют, используя простую модель связывания Лэнгмюра «один к одному» (компьютерная программа для оценки BIAcore®, версия 3.2), посредством одновременной подгонки сенсограмм ассоциации и диссоциации. Равновесную константу диссоциации (Kd) вычисляют в виде отношения koff/kon. См., например, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999). Если скорость образования комплекса превышает 106M-1 сек-1 по данным указанного выше анализа поверхностного плазмонного резонанса, то скорость образования комплекса можно определить, используя методику гашения флуоресценции, которая позволяет измерять увеличение или уменьшение интенсивности испускания флуоресценции (возбуждение=295 нм; эмиссия=340 нм, полоса пропускания 16 нм) при 25°C, 20 нМ антитела против антигена (Fab-форма) в PBS, pH 7,2, в присутствии возрастающих концентраций антигена, причем измерения проводят на спектрометре, таком как спектрофотометр, оборудованный устройством для остановки потока (Aviv Instruments), или спектрофотометр SLM-Aminco™ серии 8000 (ThermoSpectronic), в кювете с перемешиванием содержимого.
«Скорость образования комплекса» или «скорость ассоциации» или «kon» согласно настоящему изобретению также можно определить, как описано выше, с использованием системы BIACORE®-2000 или BIACORE®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ) при 25°C с помощью чипов CM5 с иммобилизованным антигеном на уровне примерно 10 единиц ответного сигнала (RU). Кратко, биосенсорные чипы из карбоксиметилированного декстрана (CM5, BIAcore Inc.) активируют гидрохлоридом N-этил-N’-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) и N-гидроксисукцинимидом (NHS) согласно инструкциям поставщика. Антиген разбавляют 10 мМ ацетатом натрия, pH 4,8, до концентрации 5 мкг/мл (~0,2 мкМ) перед инъецированием со скоростью потока 5 мкл/мин, чтобы достичь приблизительно 10 единиц ответного сигнала (RU) от связанного белка. После инъекции антигена добавляют 1М этаноламина, чтобы блокировать не вступившие в реакцию группы. Для кинетических измерений двукратные серийные разведения Fab (от 0,78 нМ до 500 нМ) инъецируют в PBS с 0,05% твин-20 (PBST) при 25°C со скоростью потока примерно 25 мкл/мин. Скорости ассоциации (kon) и скорости диссоциации (koff) вычисляют, используя простую модель связывания Лэнгмюра «один к одному» (компьютерная программа для оценки BIAcore, версия 3.2), посредством одновременной подгонки сенсограмм ассоциации и диссоциации. Равновесную константу диссоциации (Kd) вычисляют в виде отношения koff/kon. См., например, Chen, Y., et al., (1999) J. Mol. Biol. 293:865-881. Однако если скорость образования комплекса превышает 106 M-1 сек-1 по данным указанного выше анализа поверхностного плазмонного резонанса, то скорость образования комплекса предпочтительно определяют, используя методику гашения флуоресценции, которая позволяет измерять увеличение или уменьшение интенсивности испускания флуоресценции (возбуждение=295 нм; эмиссия=340 нм, полоса пропускания 16 нм) при 25°C 20 нМ антитела против антигена (Fab-форма) в PBS, pH 7,2, в присутствии возрастающих концентраций антигена, причем измерения проводят на спектрометре, таком как спектрофотометр, оборудованный устройством для остановки потока (Aviv Instruments), или спектрофотометр SLM-Aminco серии 8000 (ThermoSpectronic), в кювете с перемешиванием содержимого.
Фраза «в значительной степени сниженный» или «в значительной степени отличающийся», используемая в настоящем описании, означает достаточно высокую степень различия между двумя числовыми значениями (обычно одно ассоциировано с определенной молекулой, а другое ассоциировано с эталонной молекулой/молекулой для сравнения), так что специалист в данной области может считать различие между двумя значениями статистически значимым в контексте биологического свойства, измеряемого указанными значениями (например, значениями Kd). Различие между указанными двумя значениями составляет, например, больше, чем примерно 10%, больше, чем примерно 20%, больше, чем примерно 30%, больше, чем примерно 40% и/или больше, чем примерно 50% от значения для эталонной молекулы/молекулы для сравнения.
Термин «по существу сходный» или «по существу такой же», используемый в настоящем описании, означает достаточно высокую степень сходства между двумя числовыми значениями (например, одно ассоциировано с антителом согласно изобретению, а другое ассоциировано с эталонным антителом/антителом для сравнения), так что специалист в данной области может считать различие между двумя значениями небольшим или биологически и/или статистически не значимым в контексте биологического признака, измеряемого указанными значениями (например, значениями Kd). Различие между двумя указанными значениями составляет, например, меньше, чем примерно 50%, меньше, чем примерно 40%, меньше, чем примерно 30%, меньше, чем примерно 20% и/или меньше, чем примерно 10% от значения для эталонного/сравниваемого антитела.
«Идентичность аминокислотных последовательностей в процентах (%)» и «гомологию» по отношению к пептидной, полипептидной последовательности или последовательности антитела определяют в виде процентного содержания аминокислотных остатков в выбранной для исследования последовательности, которые идентичны аминокислотным остаткам в конкретной пептидной или полипептидной последовательности, после выравнивания последовательностей и введения пробелов, если это необходимо, чтобы достичь максимальной идентичности последовательностей в процентах, и не принимая во внимание какие-либо консервативные замены как часть идентичности последовательностей. Выравнивания в целях определения идентичности аминокислотных последовательностей в процентах можно достичь различными путями, которые известны специалисту в данной области, например, с использованием общедоступной компьютерной программы, такой как компьютерная программа BLAST, BLAST-2, ALIGN или MEGALIGN™ (DNASTAR). Специалисты в данной области могут определить подходящие параметры для измерения выравнивания, включая любые алгоритмы, необходимые для достижения максимального выравнивания на протяжении всей длины сравниваемых последовательностей. Однако для целей настоящего изобретения значения идентичности аминокислотных последовательностей в % получают, используя компьютерную программу для сравнения последовательностей ALIGN-2, автором которой является Genentech, Inc. Исходный текст ALIGN-2 был подан вместе с документацией для пользователя в Бюро охраны авторских прав США, Washington D.C., 20559, где он зарегистрирован с номером регистрации Бюро охраны авторских прав США TXU510087. Программа ALIGN-2 общедоступна в Genentech, Inc., South San Francisco, California. Программа ALIGN-2 может быть компилирована для применения в операционной системе UNIX, предпочтительно цифровой UNIX V4.0D. Все параметры для сравнения последовательностей устанавливаются программой ALIGN-2 и не варьируют.
В ситуациях, когда ALIGN-2 применяют для сравнений аминокислотных последовательностей, идентичность аминокислотной последовательности в % для данной аминокислотной последовательности A по сравнению или по отношению к данной аминокислотной последовательности B (что альтернативно может быть перефразировано как данная аминокислотная последовательность A, которая имеет или содержит определенную идентичность аминокислотных последовательностей в % по сравнению или по отношению к данной аминокислотной последовательности B) рассчитывают следующим образом:
100×дробь X/Y
где X означает количество аминокислотных остатков, оцененных как идентичные совпадения программой выравнивания последовательностей ALIGN-2 при выравнивании указанной программой A и B, и где Y означает общее количество аминокислотных остатков в B. Будет понятно, что в том случае, когда длина аминокислотной последовательности A не равна длине аминокислотной последовательности B, идентичность аминокислотной последовательности A по сравнению с B в % не будет равна идентичности аминокислотной последовательности B по сравнению с A в %.
Если не указано иное, все значения идентичности аминокислотных последовательностей в %, используемые в настоящем описании, получены, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, с использованием компьютерной программы ALIGN-2.
«Выделенная» молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антитела согласно изобретению, представляет собой молекулу нуклеиновой кислоты, которая идентифицирована и отделена, по меньшей мере, от одной загрязняющей молекулы нуклеиновой кислоты, с которой она обычно ассоциирована в среде, в которой она продуцируется. Предпочтительно, выделенная нуклеиновая кислота свободна от ассоциации со всеми компонентами, ассоциированными со средой ее образования. Выделенные молекулы нуклеиновых кислот, кодирующие полипептиды и антитела согласно изобретению, имеют другую форму, отличную от той формы и окружения, в которых она встречается в природе. Поэтому выделенные молекулы нуклеиновой кислоты отличаются от нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептиды и антитела согласно изобретению, существующей в клетках в естественных условиях.
Термин «регуляторные последовательности» относится к последовательностям ДНК, необходимым для экспрессии функционально связанной кодирующей последовательности в организме конкретного хозяина. Регуляторные последовательности, которые подходят для прокариот, например, включают промотор, необязательно последовательность оператора и участок связывания рибосомы. Эукариотические клетки, как известно, используют промоторы, сигналы полиаденилирования и энхансеры.
Нуклеиновая кислота является «функционально связанной», когда она размещена в функциональной взаимосвязи с другой последовательностью нуклеиновой кислоты. Например, ДНК для препоследовательности или секреторного лидера является функционально связанной с ДНК для полипептида, если она экспрессируется в виде пребелка, который принимает участие в секреции полипептида; промотор или энхансер является функционально связанным с кодирующей последовательностью, если он влияет на транскрипцию последовательности; или участок связывания рибосомы является функционально связанным с кодирующей последовательностью, если он расположен так, чтобы способствовать трансляции. Как правило, «функционально связанные» означает, что последовательности ДНК, которые связаны, являются соседними и, в случае секреторного лидера, являются соседними и находятся в рамке считывания. Однако энхансеры не должны быть соседними. Связывание осуществляют лигированием в подходящих сайтах рестрикции. Если таких сайтов не существует, то используют синтетические олигонуклеотидные адаптеры или линкеры, согласно обычной практике.
Термин «меченный эпитопом» при использовании в настоящем описании относится к химерному полипептиду, содержащему полипептид или антитело, описанные в настоящей публикации, слитые с «полипептидной меткой». Полипептидная метка имеет достаточное количество остатков, чтобы обеспечить эпитоп, против которого может быть получено антитело, но еще является достаточно короткой, чтобы она не мешала активности полипептида, с которым она слита. Полипептидная метка предпочтительно также довольно уникальна, так что антитело по существу перекрестно не взаимодействует с другими эпитопами. Подходящие полипептидные метки обычно имеют, по меньшей мере, шесть аминокислотных остатков и обычно примерно от 8 до 50 аминокислотных остатков (предпочтительно примерно от 10 до 20 аминокислотных остатков).
Используемый в настоящем описании термин «иммуноадгезин» означает антитело-подобные молекулы, которые сочетают специфичность связывания гетерологичного белка («адгезию») с эффекторными функциями константных доменов иммуноглобулина. Структурно иммуноадгезины включают слияние аминокислотной последовательности с требуемой специфичностью связывания, которая отличается от сайта узнавания и связывания антигена антитела (т.е. является «гетерологичной»), и последовательности константного домена иммуноглобулина. Адгезиновая часть молекулы иммуноадгезина обычно представляет собой непрерывную аминокислотную последовательность, содержащую, по меньшей мере, участок связывания рецептора или лиганда. Последовательность константного домена иммуноглобулина в иммуноадгезине может быть получена из любого иммуноглобулина, такого как IgG-1, IgG-2 (включая IgG2A и IgG2B), IgG-3 или подтипы IgG-4, IgA (включая IgA-1 и IgA-2), IgE, IgD или IgM. Слияния Ig предпочтительно включают замену доменом полипептида или антитела, описанного в настоящей публикации, по меньшей мере, одной вариабельной области в молекуле Ig. В конкретном предпочтительном варианте осуществления слияние иммуноглобулина включает области шарнира, CH2 и CH3, или области шарнира, CH1, CH2 и CH3 молекулы IgG1. Описание получения слияний иммуноглобулина см. также в патенте США № 5428130, выданном 27 июня 1995. Например, иммуноадгезины, пригодные в качестве второго лекарственного средства, используемого для комбинированной терапии согласно изобретению, включают полипептиды, которые содержат внеклеточную часть или PD-1-связывающую часть PD-L1 или PD-L2, или наоборот, слитые с константным доменом последовательности иммуноглобулина.
«Слитый белок» и «слитый полипептид» относятся к полипептиду, имеющему две части, ковалентно связанные вместе, где каждая из частей представляет собой полипептид, обладающий другим свойством. Свойством может быть биологическое свойство, такое как активность in vitro или in vivo. Свойством также может быть простое химическое или физическое свойство, такое как связывание с молекулой-мишенью, катализ реакции и т.д. Две части могут быть связаны непосредственно одной пептидной связью или через пептидный линкер, в рамке считывания друг с другом.
«Стабильный» препарат представляет собой препарат, в котором имеющийся белок по существу сохраняет свои физическую и химическую стабильность и целостность при хранении. Различные аналитические способы для измерения стабильности белка имеются в данной области и описаны в публикациях Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, Pubs. (1991) и Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993). Стабильность может быть измерена при выбранной температуре в течение выбранного периода времени. Для быстрого скрининга препарат можно хранить при 40°C в течение от 2 недель до 1 месяца, и в выбранной временной точке измеряют стабильность. В том случае, когда препарат необходимо хранить при 2-8°C, как правило, препарат должен быть стабильным при 30°C или 40°C в течение, по меньшей мере, 1 месяца и/или стабильным при 2-8°C в течение, по меньшей мере, 2 лет. В том случае, когда препарат необходимо хранить при 30°C, как правило, препарат должен быть стабильным в течение, по меньшей мере, 2 лет при 30°C и/или стабильным при 40°C в течение, по меньшей мере, 6 месяцев. Например, степень агрегации во время хранения можно использовать в качестве показателя стабильности белка. Таким образом, «стабильный» препарат может представлять собой препарат, в котором менее чем примерно 10% и предпочтительно менее чем примерно 5% белка присутствует в виде агрегата в препарате. В других вариантах осуществления можно определить любое увеличение в образовании агрегата во время хранения препарата.
«Перерастворенный» препарат представляет собой препарат, который был получен растворением лиофилизированного препарата белка или антитела в разбавителе, так чтобы диспергировать белок по всему объему. Перерастворенный препарат подходит для введения (например, подкожного введения) пациенту с целью лечения представляющим интерес белком, и в некоторых вариантах осуществления изобретения может представлять собой препарат, который подходит для парентерального или внутривенного введения.
«Изотоничный» препарат представляет собой препарат, который по существу имеет такое же осмотическое давление, как и кровь человека. Изотоничные препараты, как правило, будут иметь осмотическое давление примерно от 250 до 350 мОсмоль. Термин «гипотоничный» описывает препарат с осмотическим давлением ниже осмотического давления крови человека. Соответственно, термин «гипертоничный» используют для описания препарата с осмотическим давлением выше осмотического давления крови человека. Изотоничность можно измерить, используя, например, осмометр давления пара или осмометр криоскопического типа. Препараты согласно настоящему изобретению являются гипертоничными в результате добавления соли и/или буфера.
«Носители», используемые в настоящем описании, включают фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы, которые являются нетоксичными для клетки или млекопитающего, подвергаемого его воздействию, в применяемых дозах и концентрациях. Часто физиологически приемлемым носителем является водный раствор, забуференный по pH. Примеры физиологически приемлемых носителей включают такие буферы, как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту; низкомолекулярный (менее чем примерно 10 остатков) полипептид; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как EDTA; сахарные спирты, такие как маннит или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; и/или неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, полиэтиленгликоль (ПЭГ), и плюроники (PLURONICS™).
«Вкладыш в упаковку» относится к инструкциям, обычно вкладываемым в коммерческие упаковки лекарственных средств, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозе, введении, противопоказаниях, других лекарственных средствах, сочетаемых с упакованным продуктом, и/или предупреждениях, касающихся применения таких лекарственных средств и т.д.
Термин «фармацевтически приемлемая кислота» включает неорганические и органические кислоты, которые являются нетоксичными в концентрации и в том виде, в котором они приготовлены. Например, подходящие неорганические кислоты включают хлористоводородную, перхлорную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, серную, сульфоновую, сульфиновую, сульфаниловую, фосфорную, угольную и т.д. Подходящие органические кислоты включают алкил-(с прямой и разветвленной цепью)карбоновые, ароматические, циклические, циклоалифатические, арилалифатические, гетероциклические, насыщенные, ненасыщенные, моно-, ди- и трикарбоновые кислоты, включая например, муравьиную, уксусную, 2-гидроксиуксусную, трифторуксусную, фенилуксусную, триметилуксусную, трет-бутилуксусную, антраниловую, пропионовую, 2-гидроксипропионовую, 2-оксопропионовую, малоновую, циклопентанпропионовую, 3-фенилпропионовую, масляную, бутандикислоту, бензойную, 3-(4-гидроксибензоил)бензойную, 2-ацетоксибензойную, аскорбиновую, коричную, лаурилсерную, стеариновую, муконовую, миндальную, янтарную, памовую, фумаровую, яблочную, малеиновую, гидроксималеиновую, малоновую, молочную, лимонную, винную, гликолевую, гликоновую, глюконовую, пировиноградную, глиоксиловую, щавелевую, мезиловую, янтарную, салициловую, фталевую, пальмовую, пальмеиновую, тиоциановую, метансульфоновую, этансульфоновую, 1,2-этандисульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, бензолсульфоновую, 4-хлорбензолсульфоновую, нафталин-2-сульфоновую, п-толуолсульфоновую, камфорсульфоновую, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновую, глюкогептоновую, 4,4’-метиленбис-3-(гидрокси-2-ен-1-карбоновую кислоту), гидроксинафтоевую кислоту.
Термин «фармацевтически приемлемые основания» включает неорганические и органические основания, которые являются нетоксичными в концентрации и в том виде, в котором они приготовлены. Например, подходящие основания включают основания, образованные из образующих неорганические основания металлов, таких как литий, натрий, калий, магний, кальций, аммоний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий, N-метилглюкамин, морфолин, пиперидин, и органические нетоксичные основания, включая первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы [например, N(R’)4 + (где R’ независимо означает H или C1-4-алкил, например, аммоний, трис)], например, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, тиметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминные смолы и тому подобное. Особенно предпочтительными органическими нетоксичными основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексиламин, холин и кофеин. Дополнительные фармацевтически приемлемые кислоты и основания, применимые в настоящем изобретении, включают кислоты и основания, которые получены из аминокислот, например, гистидина, глицина, фенилаланина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, лизина и аспарагина.
«Фармацевтически приемлемые» буферы и соли включают буферы и соли, полученные из кислотно- и основно-аддитивных солей описанных выше кислот и оснований. Конкретные буферы и/или соли включают гистидин, сукцинат и ацетат.
«Фармацевтически приемлемый сахар» представляет собой молекулу, которая при объединении с представляющим интерес белком по существу предотвращает или снижает химическую и/или физическую нестабильность белка при хранении. Когда препарат предназначен для лиофилизации и затем перерастворения, «фармацевтически приемлемые сахара» также известны как «криопротекторы». Примеры сахаров и их соответствующих сахарных спиртов включают: аминокислоту, такую как глутамат натрия или гистидин; метиламин, такой как бетаин; лиотропную соль, такую как сульфат магния; полиол, такой как трехосновные или имеющие большую молекулярную массу сахарные спирты, например, глицерин, декстран, эритритол, глицерин, арабит, ксилит, сорбит и маннит; пропиленгликоль; полиэтиленгликоль; плюроники (PLURONICS®); и их сочетания. Дополнительные примеры криопротекторов для лиофилизации включают глицерин, а также желатин и сахара меллибиозу, мелецитозу, рафинозу, маннотриозу и стахиозу. Примеры восстанавливающих сахаров включают глюкозу, мальтозу, лактозу, мальтулозу, изомальтулозу и лактолозу. Примеры не восстанавливающих сахаров включают не восстанавливающие гликозиды полигидроксисоединений, выбранных из сахарных спиртов, и другие полиспирты с неразветвленной цепью. Предпочтительными сахарными спиртами являются моногликозиды, особенно соединения, полученные восстановлением дисахаридов, таких как лактоза, мальтоза, лактулоза и мальтулоза. Боковая гликозидная группа может быть либо глюкозидной, либо галактозидной. Дополнительными примерами сахарных спиртов являются глюцит, мальтит, лактит и изомальтулоза. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми сахарами являются не восстанавливающие сахара трегалоза или сахароза. Фармацевтически приемлемые сахара добавляют к препарату в «защищающем количестве» (например, перед лиофилизацией), которое означает, что белок по существу сохраняет свою физическую и химическую стабильность и целостность во время хранения (например, после перерастворения и хранения).
«Разбавитель», представляющий интерес для настоящего изобретения, является фармацевтически приемлемым разбавителем (безопасным и нетоксичным для введения человеку) и применимым для получения жидкого препарата, такого как препарат, перерастворенный после лиофилизации. Примерами разбавителей являются стерильная вода, бактериостатическая вода для инъекции (BWFI), раствор с забуференным pH (например, фосфатно-солевой буфер), стерильный физиологический раствор, раствор Рингера или раствор декстрозы. В альтернативном варианте осуществления разбавители могут включать водные растворы солей и/или буферы.
«Консервант» представляет собой соединение, которое может быть добавлено к препаратам согласно изобретению, чтобы снизить бактериальную активность. Добавление консерванта может, например, облегчать получение многоразового (содержащего множество доз) препарата. Примеры возможных консервантов включают хлорид октадецилдиметилбензиламмония, хлорид гексаметония, хлорид бензалкония (смесь хлоридов алкилбензилдиметиламмония, в которых алкильные группы являются длинноцепочечными соединениями) и хлорид бензетония. Другие типы консервантов включают ароматические спирты, такие как фенол, бутиловый и бензиловый спирт, алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен, катехин, резорцин, циклогексанол, 3-пентанол и м-крезол. Наиболее предпочтительным консервантом для настоящего изобретения является бензиловый спирт.
«Лечение» относится к клиническому вмешательству с целью изменения естественного течения процесса в организме индивидуума или в клетке, подвергаемой лечению, и лечение можно осуществлять либо для профилактики, либо во время протекания клинической патологии. Требуемые эффекты лечения включают профилактику возникновения или рецидивов заболевания, предотвращение метастазов, снижение скорости прогрессирования заболевания, ослабление или облегчение патологического состояния и ремиссию или улучшенный прогноз. В некоторых вариантах осуществления антитела согласно изобретению используют для замедления развития заболевания или расстройства. Субъект успешно «подвергается лечению», например, с использованием апоптозных антител к PD-L1 согласно изобретению, если происходит ослабление одного или более симптомов, ассоциированных с T-клеточным дисфункциональным расстройством.
Термин «эффективное количество» относится, по меньшей мере, к количеству, эффективному в дозах и в течение необходимых периодов времени в отношении достижения требуемого или указанного эффекта, включая терапевтический или профилактический результат. Например, эффективное количество антител к PD-L1 согласно настоящему изобретению представляет собой, по меньшей мере, минимальную концентрацию, которая приводит к ингибированию передачи сигнала от PD-L1 либо через PD-1 на T-клетках, либо B7.1 на других АПК или и на тех и на других.
«Терапевтическое эффективное количество» представляет собой, по меньшей мере, минимальную концентрацию, необходимую для получения измеряемого улучшения или предотвращения конкретного заболевания. Терапевтически эффективное количество согласно настоящему изобретению может варьировать в зависимости от таких факторов, как состояние болезни, возраст, пол и масса пациента и способность антитела вызывать требуемый ответ у индивидуума. Терапевтически эффективное количество также представляет собой такое количество, при использовании которого любые токсические или вредные эффекты антитела перевешиваются терапевтически полезными эффектами. Например, терапевтически эффективное количество антител к PD-L1 согласно настоящему изобретению представляет собой, по меньшей мере, минимальную концентрацию, которая приводит к подавлению, по меньшей мере, одного симптома T-клеточного дисфункционального расстройства.
«Профилактически эффективное количество» относится к количеству, эффективному в дозах и в течение необходимого периода времени в отношении достижения требуемого профилактического результата. Например, профилактически эффективное количество антител к PD-L1 согласно настоящему изобретению, по меньшей мере, равно минимальной концентрации, которая предотвращает или ослабляет развитие, по меньшей мере, одного симптома T-клеточного дисфункционального расстройства.
«Хроническое» введение относится к введению лекарственного средства (средств) в длительном режиме, в противоположность неотложному типу введения, так чтобы поддерживать начальный терапевтический эффект (активность) в течение длительного периода времени. «Периодическое» введение означает лечение, которое не осуществляют постоянно без перерыва, а которое является циклическим по характеру.
«Млекопитающее» для целей лечения относится к любому животному, классифицируемому как млекопитающее, включая человека, домашних и сельскохозяйственных животных и животных в зоопарках, спортивных животных или комнатных животных, таких как собаки, лошади, кролики, коровы, свиньи, хомячки, песчанки, мыши, хорьки, крысы, кошки и т.д. Предпочтительно, млекопитающим является человек.
Термин «фармацевтический препарат» относится к препарату, который находится в такой форме, которая обеспечивает эффективную биологическую активность активного ингредиента и которая не содержит дополнительных компонентов, которые являются неприемлемо токсичным для субъекта, которому будет введен препарат. Такие препараты являются стерильными.
«Стерильный» препарат является асептическим или не содержит никаких живых микроорганизмов и их спор.
Термин «примерно», используемый в настоящем описании, относится к обычному диапазону ошибки для соответствующего значения, хорошо известному специалисту в данной области техники.
«Аутоиммунным расстройством» является заболевание или расстройство, возникающее и направленное против собственных тканей или органов пациента, или его косегрегация или проявление, или возникающее в результате состояние. Аутоиммунное заболевание может быть органо-специфичным заболеванием (т.е. иммунный ответ специфично направлен против системы органов, такой как эндокринная система, гематопоэтическая система, кожа, сердечно-легочная система, желудочно-кишечная система и система печени, почечная система, щитовидная железа, уши, нейромышечная система, центральная нервная система и т.д.) или системным заболеванием, которое может поражать множество систем органов (например, системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит (РА), полимиозит и т.д.). Предпочтительные заболевания включают аутоиммунные ревматологические расстройства (такие как, например, РА, синдром Шегрена, склеродерма, волчанка, такая как СКВ и волчаночный нефрит, полимиозит-дерматомиозит, криоглобулинемия, синдром антифосфолипидных антител и псориатический артрит), аутоиммунные желудочно-кишечные расстройства и расстройства печени (такие как, например, воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), аутоиммунный гастрит и пернициозная анемия, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит и целиакия), васкулиты (такие как, например, ANCA-негативный васкулит и ANCA-ассоциированный васкулит, включая васкулит Чарга-Штраусс, гранулематоз Вегенера и микроскопический полиангиит), аутоиммунные неврологические расстройства (такие как, например, рассеянный склероз, синдром опсоклонуса-миоклонуса, бульбоспинальный паралич, нейрооптикомиелит, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и аутоиммунные полиневропатии), почечные расстройства (такие как, например, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера и болезнь Бергера), аутоиммунные дерматологические расстройства (такие как, например, псориаз, крапивная лихорадка, крапивница, вульгарный пемфигус, буллезный пемфигоид и кожная красная волчанка), гематологические расстройства (такие как, например, тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, посттрансфузионная пурпура и аутоиммунная гемолитическая анемия), атеросклероз, увеит, аутоиммунные заболевания органов слуха (такие как, например, болезнь внутреннего уха и потеря слуха), болезнь Бехчета, синдром Рейно, трансплантат органа и аутоиммунные эндокринные расстройства (такие как, например, связанные с диабетом аутоиммунные заболевания, такие как инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM), болезнь Аддисона и аутоиммунное заболевание щитовидной железы (например, диффузный токсический зоб и тиреоидит)). Более предпочтительные заболевания включают, например, РА, язвенный колит, ANCA-ассоциированный васкулит, волчанку, рассеянный склероз, синдром Шегрена, диффузный токсический зоб, IDDM, пернициозную анемию, тиреоидит и гломерулонефрит.
Термин «цитотоксическое средство», используемый в настоящем описании, относится к веществу, которое ингибирует или предотвращает функцию клеток и/или вызывает разрушение клеток. Термин включает радиоактивные изотопы (например, 211At, 131I, 125I, 90Y, 186Re, 188Re, 153Sm, 212Bi, 32P и радиоактивные изотопы Lu) и токсины, такие как низкомолекулярные токсины или ферментативно активные токсины бактериального, грибкового, растительного или животного происхождения, или их фрагменты.
«Химиотерапевтическим средством» является химическое соединение, применимое для лечения злокачественной опухоли. Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид (CYTOXAN®); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метилмеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); дельта-9-тетрагидроканнабинол (дронабинол, MARINOL®); бета-лапахон; лапахол; колхицины; бетулиновую кислоту; камптотецин (включая синтетический аналог топотекан (HYCAMTIN®), CPT-11 (иринотекан, CAMPTOSAR®), ацетилкамптотецин, скополектин и 9-аминокамптотецин); бриостатин; пеметрексед; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); подофиллотоксин; подофиллиновую кислоту; тенипозид; криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; TLK-286; CDP323; пероральный ингибитор интегрина альфа-4; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, гидрохлорид оксида мехлорэтамина, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, в частности, калихеамицин гамма II и калихеамицин омега II (см., например, Nicolaou et al., Agnew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)); динемицин, включая динемицин A; эсперамицин; а также хромофор неокарциностатина и родственные хромофоры хромопротеинов - энедииновые антибиотики), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин (включая ADRIAMYCIN®, морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин, липосомный инъекционный доксорубицин-HCl (DOXIL®) и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат, гемцитабин (GEMZAR®), тегафур (UFTORAL®), капецитабин (XELODA®), эпотилон и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин и иматиниб (производное 2-фениламинопиримидина), а также другие ингибиторы c-Kit; средства, подавляющие функции надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; компенсатор фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфамида; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; ацетат эллиптиния; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; майтансиноиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2’,2”-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности, токсин T-2, верракурин A, роридин A и ангуидин); уретан; виндезин (ELDISINE®, FILDESIN®); дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид («Ara-C»); тиотепа; таксоиды, например паклитаксел (TAXOL®), препарат паклитаксела на основе сконструированных связанных с альбумином наночастиц (ABRAXANE™) и доксетаксел (TAXOTERE®); хлорамбуцил; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин (VELBAN®); платину; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин (ONCOVIN®); оксалиплатин; лейковорин; винорелбин (NAVELBINE®); новантрон; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; ибандронат; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого агента, указанного выше; а также сочетания двух или более указанных выше средств, такие как CHOP, сокращенное название комбинированной терапии циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизолоном, и FOLFOX, сокращенное название схемы лечения оксалиплатином (ELOXATIN™) в сочетании с 5-FU и лейковорином. Особенно предпочтительным химиотерапевтическим средством, применимым в сочетании с антителами к PD-L1 согласно изобретению, особенно для лечения опухолевого иммунитета, является гемцитабин.
Также в указанное определение включены противогормональные средства, которые действуют, регулируя, уменьшая, блокируя или ингибируя эффекты гормонов, которые могут стимулировать рост злокачественной опухоли, и часто их используют в форме системного лечения или лечения на уровне целого организма. Они сами могут быть гормонами. Примеры включают антиэстрогены и избирательные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM), включая, например, тамоксифен (включая тамоксифен NOLVADEX®), ралоксифен (EVISTA®), дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и торемифен (FARESTON®); антипрогестероны; понижающие регуляторы рецептора эстрогена (ERD); антагонисты рецептора эстрогена, такие как фулвестрант (FASLODEX®); средства, которые функционируют, подавляя или прекращая работу яичников, например, агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (LHRH), такие как ацетат лейпролида (LUPRON® и ELIGARD®), ацетат гозерелина, ацетат бузерелина и триптерелин; антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид и бикалутамид; и ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, которая регулирует продукцию эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, ацетат мегестрола (MEGASE®), эксеместан (AROMASIN®), форместан, фадрозол, ворозол (RIVISOR®), летрозол (FEMARA®) и анастрозол (ARIMIDEX®). Кроме того, такое определение химиотерапевтических средств включает бисфосфонаты, такие как клодронат (например, BONEFOS® или OSTAC®), этидронат (DIDROCAL®), NE-58095, золедроновую кислоту/золедронат (ZOMETA®), алендронат (FOSAMAX®), памидронат (AREDIA®), тилудронат (SKELID®) или ризедронат (ACTONEL®); а также троксацитабин (1,3-диоксолановый нуклеозидный аналог цитозина); антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, олигонуклеотиды, которые ингибируют экспрессию генов в путях передачи сигналов, вовлеченных в аномальную пролиферацию клеток, таких как, например, PKC-альфа, Raf, H-Ras и рецептор эпидермального фактора роста (EGF-R); вакцины, такие как вакцина THERATOPE® и вакцины для генной терапии, например, вакцина ALLOVECTIN®, вакцина LEUVECTIN® и вакцина VAXID®; ингибитор топоизомеразы 1 (например, LURTOTECAN®); антиэстроген, такой как фулвестрант; ингибитор Kit, такой как иматиниб или EXEL-0862 (ингибитор тирозинкиназы); ингибитор EGFR, такой как эрлотиниб или цетуксимаб; анти-VEGF-ингибитор, такой как бевацизумаб; аринотекан; rmRH (например, ABARELIX®); лапатиниб и дитозилат лапатиниба (низкомолекулярный двойной ингибитор тирозинкиназ ErbB-2 и EGFR, также известный как GW572016); 17AAG (производное гелданамицина, то есть ядовитое вещество белок теплового шока (Hsp) 90) и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из указанных выше средств.
«Ингибирующее рост средство» относится к соединению или композиции, которая ингибирует рост клетки, который зависит от активации рецептора либо in vitro, либо in vivo. Таким образом, ингибирующее рост средство включает средство, которое в значительной степени уменьшает процентное содержание зависимых от рецептора клеток в S-фазе. Примеры ингибирующих рост средств включают средства, которые блокируют прохождение клеточного цикла (в другом месте, отличном от S-фазы), такие как средства, которые индуцируют задержку в G1-фазе и задержку в M-фазе. Классические блокаторы M-фазы включают барвинок и алкалоиды барвинка (винкристин и винбластин), таксаны и ингибиторы топоизомеразы II, такие как доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин, этопозид и блеомицин. Средства, которые задерживают в G1, также распространяют свое действие на задержку в S-фазе, например, ДНК-алкилирующие агенты, такие как тамоксифен, преднизон, дакарбазин, мехлорэтамин, цисплатин, метотрексат, 5-фторурацил и ara-C. Дополнительную информацию можно найти в The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn and Israel, eds., Chapter 1, озаглавленная «Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs», Murakami et al. (WB Saunders: Philadelphia, 1995), особенно на p. 13. Таксаны (паклитаксел и доцетаксел) являются противоопухолевыми лекарственными средствами, полученными из тиса. Доцетаксел (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer), полученный из Европейского тиса, является полусинтетическим аналогом паклитаксела (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb).
Термин «цитокин» является родовым названием белков, высвобождаемых одной популяцией клеток, которые действуют на другую клетку в качестве межклеточных медиаторов. Примерами таких цитокинов являются лимфокины, монокины; интерлейкины (IL), такие как IL-1, IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15...IL35, включая rIL-2 PROLEUKIN®; фактор некроза опухоли, такой как TNF-α или TNF-β; и другие полипептидные факторы, включая LIF и лиганд kit (KL), хотя термин «интерлейкин» в настоящее время по существу стал синонимом цитокина. Используемый в данном описании термин «цитокин» включает белки из природных источников или из культуры рекомбинантных клеток и биологически активные эквиваленты цитокинов с нативной последовательностью, включая синтетически полученные низкомолекулярные единицы и их фармацевтически приемлемые производные и соли. Цитокины могут быть классифицированы по близости положения предполагаемой мишени, при этом аутокрин относится к действию на ту же самую клетку, из которой он секретирован, паракрин относится к действию, ограниченному непосредственной близлежащей областью, в которую секретируется цитокин, и эндокрин относится к действию в отдаленных областях организма. Иммунные цитокины также могут быть классифицированы по тому, как усиливают ли они ответ типа I (например, IFN-γ, TGF-β и т.д.), который способствует клеточному иммунитету, или ответ типа II (IL-4, IL-10, IL-13 и т.д.), который способствует опосредованному антителом или гуморальному иммунитету. Иммунные цитокины играют важную роль в костимуляции, созревании, пролиферации, активации, воспалении, росте, дифференцировке, продукции и секреции цитокинов, жизнеспособности различных иммунных клеток.
Термин «гормон» относится к полипептидным гормонам, которые обычно секретируются железистыми органами с протоками. К гормонам относятся, например, гормон роста, такой как гормон роста человека, N-метионил-гормон роста человека и бычий гормон роста; паратиреоидный гормон; тироксин; инсулин; проинсулин; релаксин; эстрадиол; гормонозамещающая терапия; андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан или тестолактон; прорелаксин; гликопротеиновые гормоны, такие как фолликулостимулирующий гормон (FSH), тиреостимулирующий гормон (TSH) и лютеинизирующий гормон (LH); пролактин; плацентарный лактоген, мышиный гонадотропин-ассоциированный пептид, гонадотропин-высвобождающий гормон; ингибин; активин; мюллерово ингибирующее вещество и тромбопоэтин. Используемый в настоящем описании термин гормон включает белки из природных источников или из культуры рекомбинантных клеток и биологически активные эквиваленты гормона с нативной последовательностью, включая синтетически полученные низкомолекулярные единицы и их фармацевтически приемлемые производные и соли.
III. Способы осуществления изобретения
A. Гуманизация с использованием фагового дисплея
Варианты с привитыми гипервариабельными областями, описанные в настоящей публикации, создавали посредством мутагенеза по Kunkel нуклеиновой кислоты, кодирующей акцепторные последовательности человека, с использованием отдельного олигонуклеотида для каждой гипервариабельной области. Kunkel et al., Methods Enzymol. 154:367-382 (1987). Соответствующие изменения могут быть введены в каркас и/или гипервариабельную область с использованием стандартной методики, чтобы скорректировать и восстановить правильные взаимодействия гипервариабельная область-антиген.
Фаг(мидный) дисплей (также называемый в настоящем описании фаговым дисплеем) можно использовать в качестве удобного и быстрого способа создания и скрининга множества различных возможных вариантов антител в библиотеке, созданной путем рандомизации последовательностей. Однако специалисту доступны другие способы получения и скрининга измененных антител.
Фаг(мидный) дисплей (также называемый в настоящем описании в некоторых контекстах фаговым дисплеем) можно использовать в качестве удобного и быстрого способа создания и скрининга множества различных возможных вариантов антител в библиотеке, созданной путем рандомизации последовательностей. Однако специалисту доступны другие способы получения и скрининга измененных антител.
Методика фаг(мидного) дисплея обеспечила эффективное средство для создания и отбора новых белков, которые связываются с лигандом, таким как антиген. Использование методики фаг(мидного) дисплея позволяет создавать большие библиотеки белковых вариантов, которые можно быстро отбирать в отношении таких последовательностей, которые связываются с молекулой-мишенью с высокой аффинностью. Нуклеиновые кислоты, кодирующие варианты полипептидов, обычно сливают с последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей белок оболочки вируса, такой как белок гена III или белок гена VIII. Разработаны моновалентные системы фагмидного дисплея, в которых последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую белок или полипептид, сливают с последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей часть белка гена III. (Bass, S., Proteins, 8:309 (1990); Lowman and Wells, Methods: A Companion to Methods in Enzymology, 3:205 (1991)). В моновалентной системе фагмидного дисплея слияние генов экспрессируется на низких уровнях, а также экспрессируются белки гена III дикого типа, так что инфекционность частиц сохраняется. Способы создания пептидных библиотек и скрининга таких библиотек описаны во многих патентах (например, в патенте США № 5723286, патенте США № 5432018, патенте США № 5580717, патенте США № 5427908 и в патенте США № 5498530).
Библиотеки антител или антигенсвязывающих полипептидов получены несколькими способами, включая изменение одного гена посредством инсерции случайных последовательностей ДНК или клонированием семейства родственных генов. Способы демонстрации антител или антигенсвязывающих фрагментов с использованием фаг(мидного) дисплея описаны в патентах США №№ 5750373, 5733743, 5837242, 5969108, 6172197, 5580717 и 5658727. Затем проводят скрининг библиотеки в отношении экспрессии антител или антигенсвязывающих белков с требуемыми характеристиками.
Способы замены выбранных аминокислот в матричной нуклеиновой кислоте хорошо разработаны в данной области, некоторые из которых описаны в данной публикации. Например, остатки гипервариабельной области могут быть заменены с использованием способа Kunkel. См., например, Kunkel et al., Methods Enzymol. 154:367-382 (1987).
Последовательность олигонуклеотидов содержит один или более сконструированных наборов для изменяемых остатков гипервариабельной области. Набор кодонов представляет собой набор разных триплетных нуклеотидных последовательностей, используемых для кодирования требуемых вариантов аминокислот. Наборы кодонов могут быть представлены с использованием символов для обозначения конкретных нуклеотидов или эквимолярных смесей нуклеотидов в соответствии с ИЮБ, как показано ниже.
Например, в наборе кодона DVK D может означать нуклеотиды A или G или T; V может означать A или G или C; и K может означать G или T. Такой набор кодона может представлять 18 разных кодонов и может кодировать аминокислоты Ala, Trp, Tyr, Lys, Thr, Asn, Lys, Ser, Arg, Asp, Glu, Gly и Cys. |
Наборы олигонуклеотидов или праймеров могут быть синтезированы с использованием стандартных способов. Набор олигонуклеотидов может быть синтезирован, например, посредством твердофазного синтеза, включая последовательности, которые представляют все возможные комбинации нуклеотидных триплетов, которые дает набор кодонов и которые будут кодировать требуемую ограниченную группу аминокислот. Синтез олигонуклеотидов с выбранной «вырожденностью» нуклеотидов в определенных положениях хорошо известен в данной области. Такие наборы олигонуклеотидов, имеющих определенные наборы кодонов, могут быть синтезированы с использованием коммерческих синтезаторов нуклеиновых кислот (доступных, например, от Applied Biosystems, Foster City, CA) или могут быть получены коммерчески (например, от Life Technologies, Rockville, MD). Поэтому набор синтезированных олигонуклеотидов, имеющих конкретный набор кодонов, обычно будет содержать множество олигонуклеотидов с разными последовательностями, причем различие определяется набором кодонов в полной последовательности. Олигонуклеотиды, используемые согласно изобретению, имеют последовательности, которые обеспечивают гибридизацию с матричной нуклеиновой кислотой вариабельного домена, а также могут содержать сайты для ферментов рестрикции в целях клонирования.
В одном способе последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие варианты аминокислот, могут быть созданы опосредованным олигонуклеотидами мутагенезом. Такой способ хорошо известен в данной области и описан в публикации Zoller et al. Nucleic Acids Res. 10:6487-6504 (1987). Кратко, последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие варианты аминокислот, создают гибридизацией набора олигонуклеотидов, кодирующих требуемые наборы кодонов, с матрицей ДНК, причем матрица представляет собой однонитевую форму плазмиды, содержащей последовательность матрицы нуклеиновой кислоты вариабельной области. После гибридизации используют ДНК-полимеразу, чтобы синтезировать полную вторую комплементарную нить матрицы, которая соответственно будет содержать олигонуклеотидный праймер и будет содержать наборы кодонов, которые обеспечивает набор олигонуклеотидов.
Как правило, используют олигонуклеотиды длиной, по меньшей мере, 25 нуклеотидов. Оптимальный олигонуклеотид будет иметь от 12 до 15 нуклеотидов, которые полностью комплементарны матрице с любой стороны от нуклеотида(ов), кодирующего мутацию(ии). Это гарантирует то, что олигонуклеотид будет правильно гибридизоваться с однонитевой молекулой ДНК-матрицы. Олигонуклеотиды легко синтезируют с использованием способов, известных в данной области, таких как способ, описанный в публикации Crea et al., Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA, 75:5765 (1978).
ДНК-матрицу создают с помощью таких векторов, которые получены либо из векторов на основе бактериофага M13 (подходящими являются коммерчески доступные векторы M13mp18 и M13mp19), либо из векторов, которые содержат участок начала репликации однонитевого фага, как описано в публикации Viera et al., Meth. Enzymol., 153:3 (1987). Таким образом, ДНК, которую необходимо подвергнуть мутациям, можно встроить в один из таких векторов, чтобы создать однонитевую матрицу. Получение однонитевой матрицы описано в разделах 4.21-4.41 Sambrook et al., выше.
Чтобы изменить нативную последовательность ДНК, олигонуклеотид гибридизуют с однонитевой матрицей в подходящих условиях гибридизации. Затем добавляют полимеризующий ДНК фермент, обычно ДНК-полимеразу T7 или фрагмент Кленова ДНК-полимеразы I, чтобы синтезировать комплементарную нить матрицы, используя олигонуклеотид в качестве праймера для синтеза. Гетеродуплексную молекулу образуют таким образом, что одна нить ДНК кодирует мутантную форму гена 1, а другая нить (исходная матрица) кодирует нативную неизмененную последовательность гена 1. Такой гетеродуплексной молекулой затем трансформируют подходящую клетку-хозяина, обычно прокариотическую, такую как E. coli JM101. После выращивания клеток их помещают на чашки с агарозой и проводят скрининг с использованием олигонуклеотидного праймера, радиоактивно меченного 32-фосфатом, чтобы идентифицировать бактериальные колонии, которые содержат мутантную ДНК.
Описанный непосредственно выше способ может быть модифицирован так, чтобы создать гомодуплексную молекулу, в которой обе нити плазмиды содержат мутацию(ии). Модификации заключаются в следующем: однонитевой олигонуклеотид отжигают с однонитевой матрицей, как описано выше. Смесь трех дезоксирибонуклеотидов, дезоксирибоаденозина (dATP), дезоксирибогуанозина (dGTP) и дезоксириботимидина (dTT), объединяют с модифицированным тиодезоксирибоцитозином, названным dCTP-(aS) (который может быть получен от Amersham). Такую смесь добавляют к комплексу матрица-олигонуклеотид. После добавления ДНК-полимеразы к данной смеси создают нить ДНК, идентичную матрице, за исключением мутированных оснований. Кроме того, такая новая нить ДНК будет содержать dCTP-(aS) вместо dCTP, который служит для ее защиты от расщепления эндонуклеазами рестрикции. После того как в матричной нити двунитевого гетеродуплекса делают одноцепочечный разрыв соответствующим ферментом рестрикции, матричную нить можно расщепить нуклеазой ExoIII или другой подходящей нуклеазой в другой области, отличной от области, содержащей сайт(сайты), которые необходимо подвергнуть мутациям. Затем реакцию останавливают, чтобы оставить молекулу, которая является однонитевой только частично. Затем образуют полный двунитевой гомодуплекс ДНК, используя ДНК-полимеразу в присутствии всех четырех дезоксирибонуклеотидтрифосфатов, АТФ и ДНК-лигазы. Такой гомодуплексной молекулой трансформируют подходящую клетку-хозяина.
Как указано ранее, последовательность набора олигонуклеотидов имеет достаточную длину, чтобы гибридизоваться с матричной нуклеиновой кислотой, а также, но не обязательно, может содержать сайты рестрикции. Матрица ДНК может быть создана с помощью таких векторов, которые получены либо из векторов на основе бактериофага M13, либо из векторов, которые содержат участок начала репликации однонитевого фага, как описано в публикации Viera et al., Meth. Enzymol., 153:3 (1987). Таким образом, ДНК, которую необходимо подвергнуть мутациям, должна быть встроена в один из таких векторов, чтобы создать однонитевую матрицу. Получение однонитевой матрицы описано в разделах 4.21-4.41 Sambrook et al., выше.
Согласно другому способу библиотека может быть создана благодаря получению наборов выше и ниже расположенных олигонуклеотидов, причем каждый набор имеет множество олигонуклеотидов с разными последовательностями, а разные последовательности определяются наборами кодонов, представленными в последовательности олигонуклеотидов. Наборы выше и ниже расположенных олигонуклеотидов, наряду с последовательностью матричной нуклеиновой кислоты вариабельного домена, можно использовать в полимеразной цепной реакции, чтобы создать «библиотеку» продуктов ПЦР. Продукты ПЦР могут быть названы «кассетами нуклеиновых кислот», так как они могут быть слиты с другими родственными или неродственными последовательностями нуклеиновых кислот, например, для белков оболочки вируса и доменов димеризации, с использованием разработанных способов молекулярной биологии.
Последовательность праймеров ПЦР включает один или более сконструированных наборов кодонов для доступных для растворителя и имеющих высокое разнообразие положений в гипервариабельной области. Как описано выше, набор кодонов представляет собой набор разных триплетных нуклеотидных последовательностей, используемых для кодирования требуемых вариантов аминокислот. Выбранные антитела, которые удовлетворяют требуемым критериям, которые отобраны на соответствующих стадиях скрининга/селекции, могут быть выделены и клонированы с использованием стандартных способов получения рекомбинантов.
B. Получение рекомбинантов
Изобретение также относится к выделенной нуклеиновой кислоте, кодирующей антитела к PD-L1, векторам и клеткам-хозяевам, содержащим такую нуклеиновую кислоту, и способам рекомбинации для получения антитела.
Для рекомбинантного получения антитела выделяют кодирующую его нуклеиновую кислоту и встраивают в реплицируемый вектор для дальнейшего клонирования (амплификации ДНК) или для экспрессии. ДНК, кодирующую моноклональное антитело, легко выделяют и секвенируют, используя обычные способы (например, используя олигонуклеотидные зонды, которые способны специфично связываться с генами, кодирующими тяжелые и легкие цепи антитела). Имеется множество подходящих векторов. Выбор вектора отчасти зависит от используемой клетки-хозяина. Как правило, предпочтительные клетки-хозяева имеют либо прокариотическое, либо эукариотическое (обычно от млекопитающих) происхождение.
1. Получение антител в прокариотических клетках
a) Конструирование векторов
Полинуклеотидные последовательности, кодирующие полипептидные компоненты антител согласно изобретению, могут быть получены с использованием стандартных способов рекомбинации. Требуемые полинуклеотидные последовательности могут быть выделены и секвенированы из продуцирующих антитела клеток, таких как клетки гибридомы. Альтернативно, полинуклеотиды могут быть синтезированы с использованием синтезатора нуклеотидов или способов ПЦР. После получения последовательности кодирующие полипептиды встраивают в рекомбинантный вектор, способный реплицироваться и экспрессировать гетерологичные полинуклеотиды в прокариотических хозяевах. Множество векторов, которые доступны и известны в данной области, можно использовать для целей настоящего изобретения. Отбор подходящего вектора, главным образом, будет зависеть от размера нуклеиновых кислот, встраиваемых в вектор, и конкретной клетки-хозяина, которую необходимо трансформировать вектором. Каждый вектор содержит различные компоненты, в зависимости от его функции (амплификация или экспрессия гетерологичного полинуклеотида, или и то и другое) и его совместимости с конкретной клеткой-хозяином, в которой он находится. Компоненты вектора обычно включают, без ограничения: участок начала репликации, маркерный ген для селекции, промотор, участок связывания с рибосомой (RBS), сигнальную последовательность, вставку гетерологичной нуклеиновой кислоты и последовательность терминации транскрипции.
Как правило, плазмидные векторы, содержащие репликон и регуляторные последовательности, которые происходят от вида, совместимого с клеткой-хозяином, используют с такими хозяевами. Вектор обычно несет сайт репликации, а также маркерные последовательности, которые способны обеспечивать фенотипическую селекцию в трансформированных клетках. Например, E. coli обычно трансформируют, используя pBR322, плазмиду, получаемую из вида E. coli. pBR322 содержит гены, кодирующие резистентность к ампициллину (Amp) и тетрациклину (Tet), и поэтому обеспечивает простые способы идентификации трансформированных клеток. pBR322, ее производные или другие плазмиды микроорганизмов или бактериофаги также могут содержать или могут быть модифицированы так, чтобы они содержали промоторы, которые могут быть использованы микроорганизмом для экспрессии эндогенных белков. Примеры производных pBR322, используемых для экспрессии конкретных антител, подробно описаны Carter et al. в патенте США № 5648237.
Кроме того, фаговые векторы, содержащие репликон и регуляторные последовательности, которые совместимы с микроорганизмом-хозяином, могут быть использованы в качестве трансформирующих векторов для таких хозяев. Например, бактериофаг, такой как GEM.TM.-11, может быть использован для получения рекомбинантного вектора, который можно использовать для трансформации чувствительных клеток-хозяев, таких как E. coli LE392.
Экспрессирующий вектор согласно изобретению может содержать две или более пар промотор-цистрон, каждая из которых кодирует полипептидные компоненты. Промотор представляет собой нетранслируемую регуляторную последовательность, расположенную выше (5’) от цистрона, которая модулирует его экспрессию. Прокариотические промоторы обычно делят на два класса, индуцируемые и конститутивные. Индуцируемым промотором является промотор, который инициирует повышенные уровни транскрипции цистрона, находящегося под его контролем, в ответ на изменения условий культивирования, например, присутствие или отсутствие питательного вещества или изменение температуры.
Хорошо известно большое количество промоторов, узнаваемых различными возможными клетками-хозяевами. Выбранный промотор может быть функционально связан с ДНК цистрона, кодирующей легкую или тяжелую цепь, посредством извлечения промотора из исходной ДНК с помощью расщепления ферментами рестрикции и встраивания выделенной промоторной последовательности в вектор согласно изобретению. Как нативную промоторную последовательность, так и многие гетерологичные промоторы можно использовать для управления амплификацией и/или экспрессией генов-мишеней. В некоторых вариантах осуществления изобретения используют гетерологичные промоторы, поскольку они обычно обеспечивают более высокую транскрипцию и более высокие уровни экспрессированного гена-мишени по сравнению с нативным промотором полипептида-мишени.
Промоторы, подходящие для использования в случае прокариотических хозяев, включают промотор PhoA, промоторные системы β-лактамазы и лактозы, промоторную систему триптофана (trp) и гибридные промоторы, такие как промотор tac или trc. Однако подходящими также являются и другие промоторы, которые являются функциональными в бактериях (такие как другие известные бактериальные или фаговые промоторы). Их нуклеотидные последовательности опубликованы, поэтому специалист может лигировать их оперативно с цистронами, кодирующими легкие и тяжелые цепи мишени (Siebenlist et al. (1980) Cell 20: 269), используя линкеры или адапторы, чтобы получить любые требуемые сайты рестрикции.
В одном аспекте каждый цистрон в рекомбинантном векторе содержит компонент в виде последовательности сигнала секреции, который управляет перемещением экспрессированных полипептидов через мембрану. Как правило, сигнальная последовательность может быть компонентом вектора, или она может быть частью ДНК полипептида-мишени, которую встраивают в вектор. Сигнальная последовательность, выбранная для цели настоящего изобретения, должна представлять собой последовательность, которая узнается и процессируется (т.е. отщепляется сигнальной пептидазой) в клетке-хозяине. Для прокариотических клеток-хозяев, которые не узнают и не процессируют сигнальные последовательности, нативные по отношению к гетерологичным полипептидам, сигнальную последовательность заменяют выбранной прокариотической сигнальной последовательностью, например, из группы, состоящей из лидеров щелочной фосфатазы, пенициллиназы, Ipp или термостабильного энтеротоксина II (STII), LamB, PhoE, PeIB, OmpA и MBP. В одном варианте осуществления изобретения сигнальными последовательностями, используемыми в обоих цистронах системы экспрессии, являются сигнальные последовательности STII или их варианты.
В другом аспекте продуцирование иммуноглобулинов согласно изобретению может происходить в цитоплазме клетки-хозяина, и поэтому не требуется присутствия сигнальных последовательностей секреции в каждом цистроне. В этом отношении легкие и тяжелые цепи иммуноглобулинов экспрессируются, подвергаются фолдингу и сборке с образованием функциональных иммуноглобулинов в цитоплазме. Некоторые штаммы-хозяева (например, штаммы E. coli trxB -) обеспечивают условия в цитоплазме, которые благоприятны для образования дисульфидной связи, таким образом обеспечивая правильный фолдинг и сборку экспрессированных субъединиц белка. Proba and Pluckthun Gene, 159:203 (1995).
Настоящее изобретение относится к системе экспрессии, в которой количественное соотношение экспрессированных полипептидных компонентов можно модулировать, чтобы максимизировать выход секретированных и правильно собранных антител согласно изобретению. Такое модулирование осуществляют, по меньшей мере частично, благодаря одновременному модулированию интенсивности трансляции полипептидных компонентов. Один из способов модулирования интенсивности трансляции описан Simmons et al. в патенте США № 5840523. В способе используют варианты области инициации трансляции (TIR) в цистроне. Для данной TIR может быть создана серия вариантов аминокислотных последовательностей или последовательностей нуклеиновых кислот с определенным диапазоном интенсивностей трансляции, таким образом обеспечивая удобные средства регулирования указанного фактора для получения требуемого уровня экспрессии конкретной цепи. Варианты TIR могут быть созданы обычными способами мутагенеза, которые приводят к изменениям кодонов, которые могут изменять аминокислотную последовательность, хотя предпочтительными являются молчащие изменения в нуклеотидной последовательности. Изменения в TIR могут включать, например, изменения количества или расположения последовательностей Шайна-Далгарно наряду с изменениями сигнальной последовательности. Одним из способов создания мутантных сигнальных последовательностей является создание «банка кодонов» в начале кодирующей последовательности, который не изменяет аминокислотную последовательность сигнальной последовательности (т.е. изменения являются молчащими). Это может быть осуществлено за счет изменения третьего положения нуклеотида в каждом кодоне; кроме того, некоторые аминокислоты, такие как лейцин, серин и аргинин, имеют множественные первые и вторые положения, которые могут дополнительно осложнять создание банка. Такой способ мутагенеза подробно описан в публикации Yansura et al. (1992) METHODS: A Companion to Methods in Enzymol. 4:151-158.
Предпочтительно создают набор векторов с диапазоном интенсивности TIR для каждого цистрона. Такой ограниченный набор обеспечивает сравнение уровней экспрессии каждой цепи, а также выхода требуемых продуктов в виде антител при различных комбинациях силы TIR. Силу TIR можно определить количественным анализом уровня экспрессии репортерного гена, как подробно описано Simmons et al. в патенте США № 5840523. На основании сравнения интенсивности трансляции отбирают требуемые отдельные TIR, которые можно объединять в экспрессирующих векторных конструкциях согласно изобретению.
b) Прокариотические клетки-хозяева.
Прокариотические клетки-хозяева, подходящие для экспрессии антител согласно изобретению, включают Archaebacteria и Eubacteria, такие как грамотрицательные или грамположительные организмы. Примеры применимых бактерий включат Escherichia (например, E. coli), Bacilli (например, B. subtilis), Enterobacteria, виды Pseudomonas (например, P. aeruginosa), Salmonella typhimurium, Serratia marcescans, Klebsiella, Proteus, Shigella, Rhizobia, Vitreoscilla или Paracoccus. В одном варианте осуществления используют грамотрицательные клетки. В одном варианте для изобретения используют клетки E. coli в качестве хозяев. Примеры штаммов E. coli включат штамм W3110 (Bachmann, Cellular and Molecular Biology, vol. 2 (Washington, D.C: American Society for Microbiology, 1987), pp. 1190-1219; ATCC депозит № 27325) и его производные, включая штамм 33D3, имеющий генотип W3110 ΔfhuA (ΔtonA)ptr3 lac Ig lacL8 ΔompTΔ(nmpc-fepE) degP41 kanR (патент США № 5639635). Также подходящими являются другие штаммы и их производные, такие как E. coli 294 (ATCC 31446), E. coli B, E. coli 1776 (ATCC 31537) и E. coli RV308 (ATCC 31608). Приведенные примеры являются иллюстративными, а не ограничивающими. Способы конструирования производных любой из указанных выше бактерий, имеющих определенные генотипы, известны в данной области и описаны, например, в публикации Bass et al., Proteins, 8:309-314 (1990). Как правило, необходимо отбирать подходящие бактерии, принимая во внимание способность репликона к репликации в клетках бактерии. Например, E. coli, Serratia или виды Salmonella могут подходить для использования в качестве хозяина, когда используют хорошо известные плазмиды, такие как pBR322, pBR325, pACYC177 или pKN410, для обеспечения репликона.
Обычно клетка-хозяин должна секретировать минимальные количества протеолитических ферментов, и желательно могут быть введены дополнительные ингибиторы протеаз в культуру клеток.
c) Продукция антител
Клетки-хозяева трансформируют описанными выше экспрессирующими векторами и культивирует в подходящей питательной среде, модифицированной соответствующим образом для индукции промоторов, селекции трансформантов или амплификации генов, кодирующих требуемые последовательности. Трансформация означает введение ДНК в прокариотического хозяина так, чтобы ДНК была реплицируемой либо в виде внехромосомного элемента, либо в виде интегрированного в хромосому элемента. В зависимости от используемой клетки-хозяина трансформацию осуществляют, используя стандартные способы, подходящие для таких клеток. Обработку кальцием, используя хлорид кальция, обычно применяют в случае бактериальных клеток, которые имеют прочные барьеры в виде клеточных стенок. В другом способе трансформации используют полиэтиленгликоль/ДМСО. В еще одном способе используют электропорацию.
Прокариотические клетки, используемые для получения антител согласно изобретению, выращивают в средах, известных в данной области и подходящих для культивирования выбранных клеток-хозяев. Примеры подходящих сред включают бульон Луриа (LB) плюс необходимые добавки питательных веществ. В некоторых вариантах осуществления среда также содержит агент для селекции, выбранный на основе конструкции экспрессирующего вектора, избирательно позволяющий расти прокариотическим клеткам, содержащим экспрессирующий вектор. Например, в среду добавляют ампициллин для роста клеток, экспрессирующих ген резистентности к ампициллину.
Любые другие необходимые добавки, кроме источников углерода, азота и неорганического фосфата, также могут быть включены в подходящих концентрациях посредством введения по отдельности или в виде смеси с другой добавкой или средой, такой как комплексный источник азота. Необязательно культуральная среда может содержать один или более восстановителей, выбранных из группы, состоящей из глутатиона, цистеина, цистамина, тиогликоллата, дитиоэритритола и дитиотреитола.
Прокариотические клетки-хозяева культивируют при подходящих температурах. Для роста E. coli, например, предпочтительная температура находится в диапазоне примерно от 20°C до примерно 39°C, более предпочтительно примерно от 25°C до примерно 37°C, еще более предпочтительно примерно 30°C. Значение pH среды может быть любым в диапазоне pH примерно от 5 до примерно 9, главным образом, в зависимости от организма-хозяина. Для E. coli pH предпочтительно составляет примерно от 6,8 до примерно 7,4 и более предпочтительно примерно 7,0.
Если в экспрессирующем векторе согласно изобретению используют индуцируемый промотор, то экспрессию белка индуцируют в условиях, подходящих для активации промотора. В одном аспекте изобретения используют промоторы PhoA для регулирования транскрипции полипептидов. Соответственно, трансформированные клетки-хозяева культивируют в ограниченной по фосфату среде для индукции. Предпочтительно, ограниченной по фосфату средой является среда C.R.A.P (см., например, Simmons et al., J. Immunol. Methods (2002), 263:133-147). Можно использовать множество других индукторов в соответствии с используемой векторной конструкцией, как известно в данной области.
Экспрессированные белки антител согласно настоящему изобретению секретируются и извлекаются из периплазмы клеток-хозяев. Извлечение белка обычно заключается в разрушении микроорганизма, как правило, такими способами, как осмотический шок, обработка ультразвуком или лизис. После разрушения клеток продукты распада клеток или целые клетки могут быть удалены центрифугированием или фильтрованием. Белки могут быть дополнительно очищены, например, методом аффинной хроматографии на смоле. Альтернативно, белки могут быть транспортированы в культуральную среду и выделены из нее. Клетки могут быть удалены из культуры, а супернатант культуры может быть отфильтрован и сконцентрирован для дополнительной очистки полученных белков. Экспрессированные полипептиды могут быть затем выделены и идентифицированы с использованием широко известных способов, таких как электрофорез в полиакриламидном геле (PAGE) и Вестерн-блот-анализ.
Альтернативно, продуцирование антител осуществляют в больших количествах способом ферментации. Доступны различные крупномасштабные способы ферментации с подпиткой для получения рекомбинантных белков. Крупномасштабные ферментеры имеют емкость, по меньшей мере, 1000 литров, предпочтительно имеют емкость примерно от 1000 до 100000 литров. В таких ферментерах используют лопастные мешалки для распределения кислорода и питательных веществ, особенно глюкозы (предпочтительный источник углерода/энергии). Ферментация в малом масштабе обычно относится к ферментации в ферментере, объемная емкость которого составляет не более чем примерно 100 литров и может составлять примерно от 1 литра до примерно 100 литров.
В ходе процесса ферментации индукцию экспрессии белка обычно инициируют после того, как клетки были выращены в подходящих условиях до требуемой плотности, например, до OD550, составляющей примерно 180-220, на такой стадии клетки находятся в ранней стационарной фазе. Можно использовать множество индукторов в соответствии с используемой векторной конструкцией, которые известны в данной области и описаны выше. Клетки можно выращивать в течение более коротких периодов перед индукцией. Клетки обычно индуцируют примерно в течение 12-50 часов, хотя можно использовать более длительные или более короткие периоды времени индукции.
Чтобы повысить выход продукции и качество антител согласно изобретению, можно модифицировать различные условия ферментации. Например, чтобы улучшить правильную сборку и фолдинг секретируемых полипептидов антител, можно использовать дополнительные векторы, сверхэкспрессирующие белки-шапероны, такие как белки Dsb (DsbA, DsbB, DsbC, DsbD и/или DsbG) или FkpA (пептидилпролил-цис,транс-изомераза с активностью шаперона) для котрансфекции прокариотических клеток-хозяев. Показано, что белки-шапероны облегчают правильный фолдинг и растворимость гетерологичных белков, продуцируемых в бактериальных клетках-хозяевах. Chen et al. (199) J Bio Chem 274:19601-19605; Georgiou et al., патент США № 6083715; Georgiou et al., патент США № 6027888; Bothmann and Pluckthun (2000) J. Biol. Chem. 275:17100-17105; Ramm and Pluckthun (2000) J. Biol. Chem. 275:17106-17113; Arie et al. (2001) Mol. Microbiol. 39:199-210.
Чтобы минимизировать протеолиз экспрессированных гетерологичных белков (особенно белков, которые являются протеолитически чувствительными), для настоящего изобретения можно использовать некоторые штаммы-хозяева, дефицитные по протеолитическим ферментам. Например, штаммы клеток-хозяев могут быть модифицированы для осуществления генетической(их) мутации(ий) в генах, кодирующих известные бактериальные протеазы, такие как протеаза III, OmpT, DegP, Tsp, протеаза I, протеаза Mi, протеаза V, протеаза VI и их сочетания. Некоторые дефицитные по протеазе штаммы E. coli доступны и описаны, например, в публикациях Joly et al. (1998), выше; Georgiou et al., патент США № 5264365; Georgiou et al., патент США № 5508192; Hara et al., Microbial Drug Resistance, 2:63-72 (1996).
Штаммы E. coli, дефицитные по протеолитическим ферментам и трансформированные плазмидами, сверхэкспрессирующими один или более белков-шаперонов, могут быть использованы в качестве клеток-хозяев в системе экспрессии, кодирующей антитела согласно изобретению.
d) Очистка антител
Белок антитела, полученный согласно изобретению, дополнительно очищают, чтобы получить препараты, которые по существу являются гомогенными, для дальнейших анализов и применений. Можно использовать стандартные способы очистки белков, известные в данной области. Примерами подходящих способов очистки являются следующие способы: фракционирование на иммуноаффинных или ионообменных колонках, преципитация этанолом, обращенно-фазная ВЭЖХ, хроматография на диоксиде кремния или на катионообменной смоле, такой как, DEAE, хроматофокусировка, SDS-PAGE, преципитация сульфатом аммония и гель-фильтрация с использованием, например, сефадекса G-75.
В одном аспекте белок A, иммобилизованный на твердой фазе, используют для иммуноаффинной очистки продуктов в виде полноразмерных антител согласно изобретению. Белок A представляет собой белок клеточной стенки с молекулярной массой 41 кД из Staphylococcus aureus, который связывается с высокой аффинностью с областью Fc антител. Lindmark et al. (1983) J. Immunol. Meth. 62:1-13. Твердой фазой, на которой иммобилизуют белок A, предпочтительно является колонка, имеющая стеклянную поверхность или поверхность из диоксида кремния, более предпочтительно стеклянная колонка с контролируемым размером пор или колонка с кремниевой кислотой. В некоторых применениях колонка покрыта реагентом, таким как глицерин, чтобы попытаться предотвратить неспецифичную адгезию загрязняющих веществ. Затем твердую фазу промывают, чтобы удалить примеси, неспецифично связанные с твердой фазой. Наконец, представляющее интерес антитело извлекают с твердой фазы элюированием.
2. Продуцирование антител в эукариотических клетках
Для эукариотической экспрессии компоненты вектора обычно включают, без ограничения, один или более из указанных ниже компонентов: сигнальную последовательность, участок начала репликации, один или более маркерных генов, энхансерный элемент, промотор и последовательность терминации транскрипции.
a) Компонент - сигнальная последовательность
Вектор для использования в эукариотическом хозяине также может содержать вставку, которая кодирует сигнальную последовательность или другой полипептид, имеющий специфичный сайт расщепления на N-конце зрелого белка или полипептида. Выбранная гетерологичная сигнальная последовательность предпочтительно представляет собой последовательность, которая узнается и процессируется (т.е. отщепляется сигнальной пептидазой) клеткой-хозяином. Для экспрессии в клетках млекопитающих имеются сигнальные последовательности млекопитающих, а также вирусные лидеры секреции, например, сигнал простого герпеса gD.
ДНК для такой области предшественника лигируют в рамке считывания с ДНК, кодирующей антитела согласно изобретению.
b) Компонент – участок начала репликации
Как правило, компонент, представленный участком начала репликации, не является необходимым для экспрессирующих векторов млекопитающих (источник SV40 обычно можно использовать только потому, что он содержит ранний промотор).
c) Компонент - ген для селекции
Экспрессирующие и клонирующие векторы могут содержать ген для селекции, также называемый селектируемым маркером. Обычно селектируемые гены кодируют белки, которые (a) придают резистентность к антибиотикам или другим токсинам, например, к ампициллину, неомицину, метотрексату или тетрациклину, (b) комплементируют ауксотрофные дефициты или (c) снабжают необходимыми питательными веществами, не доступными из сложных сред, например ген, кодирующий D-аланинрацемазу для Bacilli.
В одном примере схемы селекции используют лекарственное средство для задержки роста клетки-хозяина. Те клетки, которые успешно трансформированы гетерологичным геном, продуцируют белок, придающий резистентность к лекарственному средству, и таким образом выживают в режиме селекции. В примерах такой доминантной селекции используют лекарственные средства неомицин, микофеноловую кислоту и гигромицин.
Другим примером подходящих селектируемых маркеров для клеток млекопитающих являются маркеры, которые обеспечивают возможность идентификации клеток, компетентных в отношении поглощения нуклеиновой кислоты, кодирующей антитела согласно изобретению, такие как гены DHFR, тимидинкиназы, металлотионеина-I и -II, предпочтительно гены металлотионеинов приматов, аденозиндезаминазы, орнитиндекарбоксилазы и т.д.
Например, клетки, трансформированные селектируемым геном DHFR, сначала идентифицируют культивированием всех трансформантов в культуральной среде, которая содержит метотрексат (Mtx), конкурентный антагонист DHFR. Подходящей клеткой-хозяином при использовании DHFR дикого типа является линия клеток яичника китайского хомячка (CHO), дефицитных по активности DHFR (например, ATCC CRL-9096).
Альтернативно, клетки-хозяева (особенно хозяева дикого типа, которые содержат эндогенную DHFR), трансформированные или котрансфицированные последовательностями ДНК, кодирующими антитело, белок DHFR дикого типа и другой селектируемый маркер, такой как аминогликозид-3’-фосфотрансфераза (APH), можно отбирать по росту клеток в среде, содержащей агент для селекции, соответствующий селектируемому маркеру, такой как аминогликозидный антибиотик, например, канамицин, неомицин или G418. См. патент США № 4965199.
d) Промоторный компонент
Экспрессирующие и клонирующие векторы обычно содержат промотор, который распознается организмом-хозяином и функционально связан с нуклеиновой кислотой, кодирующей требуемые последовательности антител. Практически все эукариотические гены имеют AT-богатую область, расположенную примерно на 25-30 оснований выше сайта инициации транскрипции. Другой последовательностью, обнаруживаемой на 70-80 оснований выше страта транскрипции многих генов, является область CNCAAT, где N может быть любым нуклеотидом. На 3’-конце большинства эукариотических генов находится последовательность AATAAA, которая может быть сигналом для добавления поли-A-хвоста к 3’-концу кодирующей последовательности. Все такие последовательности могут быть встроены в эукариотические экспрессирующие векторы.
Другими промоторами, подходящими для применения в прокариотических хозяевах, являются промотор phoA, промоторные системы лактамазы и лактозы, промотор щелочной фосфатазы, промоторная система триптофана (trp) и гибридные промоторы, такие как промотор tac. Однако подходящими являются и другие известные бактериальные промоторы. Промоторы для применения в бактериальных системах также будут содержать последовательность Шайна-Далгарно (S.D.), функционально связанную с ДНК, кодирующей полипептид антитела.
Транскрипция полипептидов антител с векторов в клетках-хозяевах млекопитающих регулируется, например, промоторами, полученными из геномов вирусов, таких как вирус полиомы, поксвирус птиц, аденовирус (такой как аденовирус 2), вирус бычьей папилломы, вирус саркомы птиц, цитомегаловирус, ретровирус, вирус гепатита-B и наиболее предпочтительно вирус обезьян 40 (SV40), гетерологичными промоторами млекопитающих, например, промотором актина или промотором иммуноглобулина, промоторами теплового шока, при условии, что такие промоторы совместимы с системами клеток-хозяев.
Ранний и поздний промоторы вируса SV40 легко получают в виде рестрикционного фрагмента SV40, который также содержит участок начала репликации вируса SV40. Немедленно ранний промотор цитомегаловируса человека легко получают в виде фрагмента рестрикции HindIII E. Система для экспрессии ДНК в хозяевах-млекопитающих с использованием вируса бычьей папилломы в качестве вектора описана в патенте США № 4419446. Модификация такой системы описана в патенте США № 4601978. См. также Reyes et al., Nature 297:598-601 (1982) в отношении экспрессии кДНК β-интерферона человека в мышиных клетках под контролем промотора тимидинкиназы из вируса простого герпеса. Альтернативно, в качестве промотора можно использовать длинный концевой повтор вируса саркомы Рауса.
e) Компонент - энхансерный элемент
Транскрипцию ДНК, кодирующей антитела согласно настоящему изобретению, высшими эукариотами часто увеличивают встраиванием последовательности энхансера в вектор. В настоящее время известно много энхансерных последовательностей генов млекопитающих (глобина, эластазы, альбумина, α-фетопротеина и инсулина). Однако обычно используют энхансер из вируса эукариотических клеток. Примеры включают энхансер SV40, расположенный с поздней стороны от участка начала репликации (100-270 п.н.), энхансер раннего промотора цитомегаловируса, энхансер вируса полиомы, расположенный с поздней стороны от участка начала репликации, и аденовирусные энхансеры. См. также Yaniv, Nature 297:17-18 (1982) в отношении усиливающих элементов для активации эукариотических промоторов. Энхансер может быть сплайсирован в вектор в положении 5’- или 3’- по отношению к последовательности, кодирующей антитело, но предпочтительно расположен в сайте с 5’-стороны от промотора.
f) Компонент для терминации транскрипции
Экспрессирующие векторы, используемые в эукариотических клетках-хозяевах (дрожжей, грибов, насекомых, растений, животных, человека или нуклеированных клетках из других многоклеточных организмов), также могут содержать последовательности, необходимые для терминации транскрипции и для стабилизации мРНК. Такие последовательности обычно доступны из 5’- и иногда 3’-нетранслируемых областей эукариотических или вирусных ДНК или кДНК. Указанные области содержат нуклеотидные участки, транскрибируемые в виде полиаденилированных фрагментов в нетранслируемой части мРНК, кодирующей антитело. Одним из применимых компонентов для терминации транскрипции является область полиаденилирования бычьего гормона роста. См. WO94/11026 и описанные в заявке экспрессирующие векторы.
g) Селекция и трансформация клеток-хозяев
Подходящими клетками-хозяевами для клонирования или экспрессии ДНК в векторах согласно изобретению являются клетки высших эукариот, описанные в настоящей публикации, включая клетки-хозяева позвоночных. Размножение клеток позвоночных в культуре (культуре ткани) стало рутинной процедурой. Примерами применимых линий клеток-хозяев млекопитающих являются линия клеток почки обезьяны CV1, трансформированных SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651); линия клеток эмбриональной почки человека (клетки 293 или 293, субклонированные для роста в суспензионной культуре, Graham et al., J. Gen. Virol. 36:59 (1977)); клетки почки сирийского хомячка (BHK, ATCC CCL 10); клетки яичника китайского хомячка/-DHFR (CHO, Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); клетки Сертоли мышей (TM4, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980); клетки почки обезьяны (CV1 ATCC CCL 70); клетки почки африканской зеленой обезьяны (VERO-76, ATCC CRL-1587); клетки карциномы шейки матки человека (HELA, ATCC CCL 2); клетки почки собаки (MDCK, ATCC CCL 34); клетки печени крыс Buffalo (BRL 3A, ATCC CRL 1442); клетки легкого человека (W138, ATCC CCL 75); клетки печени человека (Hep G2, HB 8065); клетки опухоли молочной железы мыши (MMT 060562, ATCC CCL51); клетки TRI (Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)); клетки MRC 5; клетки FS4; и линия клеток гепатомы человека (Hep G2).
Клетки-хозяева трансформируют описанными выше экспрессирующими или клонирующими векторами для продукции антител и культивируют в обычных питательных средах, соответствующим образом модифицированных для индукции промоторов, селекции трансформантов или амплификации генов, кодирующих требуемые последовательности.
h) Культивирование клеток-хозяев
Клетки-хозяева, используемые для получения антитела согласно изобретению, можно культивировать во многих средах. Коммерчески доступные среды, такие как среда Хама F10 (Sigma), минимальная питательная среда ((MEM), (Sigma), RPMI-1640 (Sigma) и модифицированная по Дульбекко среда Игла ((DMEM), Sigma), подходят для культивирования клеток-хозяев. Кроме того, любую из сред, описанных в публикациях Ham et al., Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes et al., Anal. Biochem. 102:255 (1980), патентах США №№ 4767704, 4657866, 4927762, 4560655 или 5122469, WO 90/03430, WO 87/00195 или в патенте США Re. 30985, можно использовать в качестве культуральной среды для клеток-хозяев. Любая из указанных сред может быть дополнена при необходимости гормонами и/или другими факторами роста (такими как инсулин, трансферрин или эпидермальный фактор роста), солями (такими как хлориды и фосфаты натрия, кальция, магния), буферами (такими как HEPES), нуклеотидами (такими как аденозин и тимидин), антибиотиками (такими как лекарственное средство GENTAMYCIN™), микроэлементами (определяемыми как неорганические соединения, обычно присутствующие в конечных концентрациях в микромолярном диапазоне) и глюкозой или эквивалентным источником энергии. Любые другие необходимые добавки также могут быть включены в соответствующих концентрациях, которые могут быть известны специалистам в данной области. Условия культивирования, такие как температура, pH и тому подобное, представляют собой условия, используемые ранее в случае клеток-хозяев, отобранных для экспрессии, и условия будут известны специалисту в данной области.
i) Очистка антител
При использовании рекомбинантных способов антитело может быть получено внутриклеточно, в периплазматическом пространстве или непосредственно секретировано в среду. Если антитело получают внутриклеточно, то в качестве первой стадии частицы продуктов распада, либо клетки-хозяева, либо лизированные фрагменты извлекают центрифугированием или ультрацентрифугированием. Carter et al. (Bio/Technology 10:163-167 (1992)) описали способ выделения антител, которые секретируются в периплазматическое пространство E. coli. Кратко, пастообразную массу клеток размораживают в присутствии ацетата натрия (pH 3,5), EDTA и фенилметилсульфонилфторида (PMSF) в течение примерно 30 минут. Продукты распада клеток могут быть удалены центрифугированием. Когда антитело секретируется в среду, супернатанты из таких экспрессирующих систем обычно сначала концентрируют, используя коммерчески доступный фильтр для концентрирования белков, например, устройство для ультрафильтрации Amicon или Millipore Pellicon. На любой из указанных выше стадий может быть включен ингибитор протеазы, такой как PMSF, чтобы ингибировать протеолиз, и могут быть включены антибиотики, чтобы предотвратить рост случайных примесей.
Композиция антител, полученных из клеток, может быть очищена например, с использованием хроматографии на гидроксилапатите, гель-электрофореза, диализа и аффинной хроматографии, причем аффинная хроматография является предпочтительным способом очистки. Пригодность белка A в качестве аффинного лиганда зависит от вида и изотипа любого Fc-домена иммуноглобулина, который присутствует в антителе. Белок A можно использовать для очистки антител, которые основаны на иммуноглобулинах человека, содержащих тяжелые цепи 1, 2 или 4 (Lindmark et al., J. Immunol. Meth. 62:1-13 (1983)). Белок G рекомендуется для всех мышиных изотипов и для 3 человека (Guss et al., EMBO J. 5:1567-1575 (1986)). Матрицей, с которой связывают аффинный лиганд, наиболее часто является агароза, но имеются и другие матрицы. Механически стабильные матрицы, такие как стекло с контролируемым размером пор или поли(стиролдивинил)бензол, обеспечивают возможность более высоких скоростей потока и более коротких периодов времени обработки, чем можно достичь в случае агарозы. Если антитело содержит домен CH3, то для очистки пригодной является смола Bakerbond ABX™ (J. T. Baker, Phillipsburg, NJ). Также доступны другие способы очистки белка, такие как фракционирование на ионообменной колонке, преципитация этанолом, обращенно-фазная ВЭЖХ, хроматография на диоксиде кремния, хроматография на гепарин-SEPHAROSE™, хроматография на анионообменной или катионообменной смоле (например, на колонке с полиаспарагиновой кислотой), хроматофокусировка, SDS-PAGE и преципитация сульфатом аммония, в зависимости от антитела, которое необходимо извлечь.
После любой стадии (стадий) предварительной очистки смесь, содержащую представляющее интерес антитело и примеси, можно подвергнуть хроматографии, основанной на гидрофобном взаимодействии при низком pH, используя буфер для элюирования со значением pH в диапазоне примерно 2,5-4,5, предпочтительно осуществляемой при низких концентрациях соли (например, 0-0,25М соли).
C. Получение антител
1) Поликлональные антитела
Поликлональные антитела обычно вырабатываются у животных при многократных подкожных (п/к) или внутрибрюшинных (в/б) инъекциях соответствующего антигена и адъюванта. Может быть полезным конъюгирование соответствующего антигена с белком, который является иммуногенным для иммунизируемого вида, например, с гемоцианином морского блюдечка «замочная скважина» (KLH), сывороточным альбумином, бычьим тиреоглобулином или ингибитором трипсина сои, с использованием бифункционального или дериватизирующего агента, например, сложного эфира малеимидобензоилсульфосукцинимида (конъюгирование через остатки цистеина), N-гидроксисукцинимида (через остатки лизина), глутаральдегида, янтарного ангидрида, SOCl2 или R1N=C=NR, где R и R1 независимо означают низшие алкильные группы. Примеры адъювантов, которые можно использовать, включают полный адъювант Фрейнда и адъювант MPL-TDM (монофосфориллипид A, синтетический дикориномиколат трегалозы). Специалист в данной области может выбрать протокол иммунизации без излишнего экспериментирования.
Животных иммунизируют против антигена, иммуногенных конъюгатов или производных, комбинируя, например, 100 мкг или 5 мкг белка или конъюгата (для кроликов или мышей, соответственно) с 3 объемами полного адъюванта Фрейнда и инъецируя раствор внутрикожно в нескольких местах. Спустя один месяц животных подвергают бустер-иммунизации, используя от 1/5 до 1/10 исходного количества пептида или конъюгата в полном адъюванте Фрейнда, посредством подкожной инъекции в нескольких местах. Через семь-четырнадцать дней у животных берут кровь и анализируют сыворотку в отношении титра антител. Животных подвергают бустер-иммунизации вплоть до выхода титра на плато. Конъюгаты также могут быть получены в культуре рекомбинантных клеток в виде слияний белков. Также агрегирующие агенты, такие как квасцы, подходят для усиления иммунного ответа.
2) Моноклональные антитела
Моноклональные антитела получают из популяции по существу гомогенных антител, т.е. отдельные антитела, составляющие популяцию, являются идентичными, за исключением возможных природных мутаций и/или посттрансляционных модификаций (например, изомеризации, амидирования), которые могут присутствовать в минорных количествах. Таким образом, определение «моноклональное» указывает на характер антитела, не являющегося смесью разных антител.
Например, моноклональные антитела могут быть получены с использованием способа на основе гибридом, впервые описанного в публикации Kohler et al., Nature, 256:495 (1975), или могут быть получены способами на основе рекомбинантной ДНК (патент США № 4816567).
В способе на основе гибридом мышь или другого подходящего животного-хозяина, например хомячка, иммунизируют, как описано выше, чтобы вызвать появление лимфоцитов, которые продуцируют или способны продуцировать антитела, которые будут специфично связываться с белком, используемым для иммунизации. Альтернативно, лимфоциты можно иммунизировать in vitro. Затем лимфоциты сливают с клетками миеломы, используя подходящий агент для слияния, такой как полиэтиленгликоль, с образованием гибридомной клетки (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp.59-103 (Academic Press, 1986)).
Иммунизирующий агент обычно будет содержать антигенный белок или его слитый вариант. Как правило, используют либо лимфоциты периферической крови («PBL»), если требуются клетки человеческой природы, либо используют клетки селезенки или клетки лимфатических узлов, если требуются в качестве источников млекопитающие, отличные от человека. Затем лимфоциты сливают с иммортализованной клеточной линией, используя подходящее средство для слияния, такое как полиэтиленгликоль, с образованием гибридомной клетки. Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press (1986), pp. 59-103.
Иммортализованные линии клеток обычно представляют собой трансформированные клетки млекопитающих, в частности, клетки миеломы грызунов, быка или человека. Обычно используют линии клеток миеломы крысы или мыши. Полученные таким образом клетки гибридомы высевают и выращивают в подходящей культуральной среде, которая предпочтительно содержит одно или более веществ, которые ингибируют рост или жизнеспособность не слитых исходных клеток миеломы. Например, если в исходных клетках миеломы отсутствует фермент гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (HGPRT или HPRT), то в культуральную среду для гибридом обычно будут включать гипоксантин, аминоптерин и тимидин (среда HAT), и такие вещества предотвращают рост HGPRT-дефицитных клеток.
Предпочтительными иммортализованными клетками миеломы являются клетки, которые эффективно сливаются, поддерживают на стабильно высоком уровне продукцию антител отобранными продуцирующими антитела клетками и чувствительны к среде, такой как среда HAT. Среди таких клеток предпочтительными являются линии клеток миеломы мышей, такие как линии, полученные из опухолей мышей MOPC-21 и MPC-11, доступные от Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, California USA, и клетки SP-2 (и их производные, например, X63-Ag8-653), доступные от Американской коллекции типов культур, Manassas, Virginia USA. Линии клеток миеломы человека и гетеромиеломы мыши-человека также были описаны для получения моноклональных антител человека (Kozbor, J. Immunol., 133:3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)).
Культуральную среду, в которой выращивают клетки гибридомы, анализируют в отношении продукции моноклональных антител, направленных против антигена. Предпочтительно, специфичность связывания моноклональных антител, продуцируемых клетками гибридомы, можно определить с помощью иммунопреципитации или анализом связывания in vitro, таким как радиоиммуноанализ (РИА) или твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA).
Культуральную среду, в которой культивируют клетки гибридомы, можно анализировать в отношении присутствия моноклональных антител, направленных против антигена. Предпочтительно, аффинность и специфичность связывания моноклонального антитела можно определить с помощью иммунопреципитации или анализом связывания in vitro, таким как радиоиммуноанализ (РИА) или твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA). Такие способы и анализы известны в данной области. Например, аффинность связывания можно определить анализом по Скэтчарду (Scatchard), как описано в публикации Munson et al., Anal. Biochem., 107:220 (1980).
После идентификации клеток гибридомы, которые продуцируют антитела требуемой специфичности, аффинности и/или активности, клоны могут быть субклонированы способами лимитирующего разведения и выращены стандартными способами (Goding, выше). Подходящие культуральные среды для указанной цели включают, например, среду D-MEM или RPMI-1640. Кроме того, клетки гибридомы могут быть выращены in vivo в виде опухолей у млекопитающего.
Моноклональные антитела, секретируемые подклонами, соответствующим образом отделяют от культуральной среды, асцитной жидкости или сыворотки обычными способами очистки иммуноглобулинов, например, хроматографией с использованием белок A-сефарозы, гидроксилапатита, гель-электрофорезом, диализом или аффинной хроматографией.
Моноклональные антитела также могут быть получены способами на основе рекомбинантной ДНК, такими как способы, описанные в патенте США № 4816567, и как описано выше. ДНК, кодирующую моноклональные антитела, легко выделяют и секвенируют, используя обычные способы (например, используя олигонуклеотидные зонды, которые способны специфично связываться с генами, кодирующими тяжелые и легкие цепи мышиных антител). Клетки гибридомы служат в качестве предпочтительного источника такой ДНК. После выделения ДНК может быть помещена в экспрессирующие векторы, которые затем трансфицируют в клетки-хозяева, такие как клетки E. coli, клетки обезьян COS, клетки яичника китайского хомячка (CHO) или клетки миеломы, которые в ином случае не продуцируют белок иммуноглобулина, чтобы синтезировать моноклональные антитела в таких рекомбинантных клетках-хозяевах. Обзорные статьи, касающиеся рекомбинантной экспрессии в бактериях ДНК, кодирующей антитело, включают Skerra et al, Curr. Opinion in Immunol., 5:256-262 (1993) и Pluckthun, Immunol. Revs. 130:151-188 (1992).
В следующем варианте осуществления антитела могут быть выделены из фаговых библиотек антител, созданных с использованием способа, описанного в публикации McCafferty et al., Nature, 348:552-554 (1990). В публикациях Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) и Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991) описано выделение мышиных и человеческих антител, соответственно, с использованием фаговых библиотек. В последующих публикациях описано получение высоко аффинных (нМ-диапазон) антител человека с помощью перетасовки цепей (Marks et al., Bio/Technology, 10:779-783 (1992)), а также комбинаторной инфекции и рекомбинации in vivo в качестве методики конструирования очень больших фаговых библиотек (Waterhouse et al., Nucl. Acids. Res., 21:2265-2266 (1993)). Таким образом, указанные способы являются приемлемой альтернативой традиционным способам на основе продуцирующих моноклональные антитела гибридом для выделения моноклональных антител.
ДНК также может быть модифицирована, например, подстановкой кодирующей последовательности константных доменов тяжелой и легкой цепей человека вместо гомологичных мышиных последовательностей (патент США № 4816567; Morrison, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851 (1984)) или ковалентным связыванием с кодирующей иммуноглобулин последовательностью всей или части последовательности, кодирующей неиммуноглобулиновый полипептид. Обычно такими неиммуноглобулиновыми полипептидами заменяют константные домены антитела, или ими заменяют вариабельные домены одного антигенсвязывающего участка антитела, чтобы создать химерное бивалентное антитело, содержащее один антигенсвязывающий участок, обладающий специфичностью по отношению к одному антигену, и другой антигенсвязывающий участок, обладающий специфичностью по отношению к другому антигену.
Моноклональные антитела, описанные в настоящей публикации, могут быть моновалентными, причем получение таких антител хорошо известно в данной области. Например, один из способов заключается в рекомбинантной экспрессии легкой цепи и модифицированной тяжелой цепи иммуноглобулина. Тяжелую цепь обычно укорачивают в любой точке в Fc-области, так чтобы предотвратить поперечное связывание тяжелой цепи. Альтернативно, важные остатки цистеина могут быть заменены другим аминокислотным остатком или делетированы, чтобы предотвратить поперечное связывание. Способы in vitro также являются подходящими для получения моновалентных антител. Конструирование антител для получения их фрагментов, в частности Fab-фрагментов, можно осуществить, используя обычные способы, известные в данной области.
Химерные или гибридные антитела также могут быть получены in vitro с использованием известных способов химического синтеза белков, включая способы с использованием поперечно сшивающих агентов. Например, иммунотоксины могут быть сконструированы с использованием реакции дисульфидного обмена или путем образования тиоэфирной связи. Примеры подходящих реагентов для этой цели включают иминотиолат и метил-4-меркаптобутиримидат.
3) Гуманизированные антитела.
Антитела согласно изобретению могут дополнительно включать гуманизированные или человеческие антитела. Гуманизированные формы антител животных, отличных от человека (например, мышей), представляют собой химерные иммуноглобулины, цепи иммуноглобулинов или их фрагменты (такие как Fv, Fab, Fab’, F(ab’)2 или другие антигенсвязывающие подпоследовательности антител), которые содержат минимальную последовательность, происходящую из не принадлежащего человеку иммуноглобулина. Гуманизированные антитела включают иммуноглобулины человека (реципиентное антитело), в которых остатки из определяющей комплементарность области (CDR) (HVR, как использовано в настоящем описание) реципиента заменены остатками из CDR вида, отличного от человека (донорное антитело), такого как мышь, крыса или кролик, обладающей требуемой специфичностью, аффинностью и емкостью. В некоторых случаях остатки каркаса Fv иммуноглобулина человека заменяют соответствующими не принадлежащими человеку остатками. Гуманизированные антитела также могут содержать остатки, которые не встречаются ни в реципиентном антителе, ни в импортируемой CDR или каркасных последовательностях. Как правило, гуманизированное антитело будет содержать по существу целиком, по меньшей мере, один и обычно два вариабельных домена, в которых все или по существу все области CDR соответствуют областям CDR не принадлежащего человеку иммуноглобулина, и все или по существу все области FR являются областями FR консенсусной последовательности иммуноглобулина человека. Гуманизированное антитело необязательно также будет содержать, по меньшей мере, часть константной области иммуноглобулина (Fc), обычно константной области иммуноглобулина человека. Jones et al., Nature 321: 522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332: 323-329 (1988) и Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2: 593-596 (1992).
Способы гуманизации не принадлежащих человеку антител хорошо известны в данной области. В общем, гуманизированное антитело имеет один или более аминокислотных остатков, введенных в него из источника, который отличается от человека. Указанные не принадлежащие человеку аминокислотные остатки часто называют «импортируемыми» остатками, которые обычно берут из «импортируемого» вариабельного домена. Гуманизацию можно по существу выполнить, следуя способу Винтера и соавторов (Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988)), или заменой CDR или последовательностями CDR грызунов соответствующих последовательностей антитела человека. Соответственно, такие «гуманизированные» антитела являются химерными антителами (патент США № 4816567), где значительно меньшая часть, чем интактный вариабельный домен человека, была заменена соответствующей последовательностью вида, отличного от человека. На практике гуманизированные антитела обычно представляют собой антитела человека, в которых некоторые остатки CDR и, возможно, некоторые остатки FR заменены остатками из аналогичных участков антител грызунов.
Выбор вариабельных доменов человека, как легкой, так и тяжелой цепи, используемых для получения гуманизированных антител, очень важен для снижения антигенности. Согласно так называемому способу «оптимальной подгонки» последовательность вариабельного домена антитела грызуна подвергают скринингу по сравнению с полной библиотекой известных последовательностей вариабельных доменов человека. Последовательность человека, которая наиболее близка последовательности грызуна, затем берут в качестве каркаса человека (FR) для гуманизированного антитела. Sims et al., J. Immunol., 151:2296 (1993); Chothia et al., J. Mol. Biol., 196:901 (1987). В другом способе используют конкретный каркас, полученный из консенсусной последовательности полностью человеческих антител конкретной подгруппы легких или тяжелых цепей. Один и тот же каркас можно использовать для нескольких разных гуманизированных антител. Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol., 151:2623 (1993).
Кроме того, важно, чтобы антитела были гуманизированы с сохранением высокой аффинности по отношению к антигену и других благоприятных биологических свойств. Для достижения указанной цели, согласно предпочтительному способу, гуманизированные антитела получают, проводя анализ исходных последовательностей и различных концептуальных гуманизированных продуктов с использованием трехмерных моделей исходных и гуманизированных последовательностей. Трехмерные модели иммуноглобулинов общедоступны и известны специалистам в данной области. Доступны компьютерные программы, которые иллюстрируют и показывают возможные трехмерные конформационные структуры выбранных для исследования последовательностей иммуноглобулина. Исследование таких изображений позволяет проанализировать вероятную роль остатков в функционировании выбранной для исследования последовательности иммуноглобулина, т.е. анализировать остатки, которые влияют на способность выбранного для исследования иммуноглобулина связывать соответствующий ему антиген. Таким образом, могут быть выбраны и объединены остатки FR из реципиентных и импортируемых последовательностей так, чтобы достичь требуемых характеристик антитела, таких как повышенная аффинность по отношению к антигену(ам)-мишени. В общем, остатки CDR непосредственно и в наибольшей степени влияют на связывание антигена.
Рассматриваются различные формы гуманизированного антитела. Например, гуманизированное антитело может представлять собой фрагмент антитела, такой как Fab, который необязательно конъюгирован с одним или более цитотоксическими средствами для того, чтобы создать иммуноконъюгат. Альтернативно, гуманизированное антитело может представлять собой интактное антитело, такое как интактное IgG1-антитело.
4) Антитела человека
В качестве альтернативы гуманизации могут быть созданы антитела человека. Например, в настоящее время можно получать трансгенных животных (например, мышей), которые способны после иммунизации продуцировать полный репертуар антител человека в отсутствие продукции эндогенных иммуноглобулинов. Например, описано, что гомозиготная делеция гена соединяющей области тяжелой цепи (JH) антитела у химерных и мутантных по зародышевой линии мышей приводит к полному ингибированию продукции эндогенных антител. Перенос ряда генов иммуноглобулина зародышевой линии человека в таких мутантных по зародышевой линии мышей будет приводить к продукции антител человека при антигенной стимуляции. См., например, Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551 (1993); Jakobovits et al., Nature, 362:255-258 (1993); Bruggermann et al., Year in Immuno., 7:33 (1993), патент США № 5591669 и WO 97/17852.
Альтернативно, можно использовать фаговый дисплей для получения антител человека и фрагментов антител in vitro из репертуара генов вариабельных (V) доменов иммуноглобулина от неиммунизированных доноров. McCafferty et al., Nature 348:552-553 (1990); Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol. 227: 381 (1991). Согласно указанному способу гены V-доменов антител клонируют в рамке с геном либо основного, либо минорного белка оболочки нитчатого бактериофага, такого как M13 или fd, и они презентируются в виде функциональных фрагментов антител на поверхности фаговой частицы. Поскольку нитчатая частица содержит однонитевую копию ДНК фагового генома, то селекция на основе функциональных свойств антитела также приводит к селекции гена, кодирующего антитело, проявляющее такие свойства. Таким образом, фаг имитирует некоторые свойства B-клетки. Фаговый дисплей может быть выполнен в разных формах, обзор которых приведен, например, в публикации Johnson, Kevin S. and Chiswell, David J., Curr. Opin Struct. Biol. 3:564-571 (1993). Для фагового дисплея можно использовать несколько источников участков V-генов. Clackson et al. (Nature, 352:624-628 (1991)) выделили ряд разнообразных антител против оксазолона из небольшой случайной комбинаторной библиотеки V-генов, полученной из селезенок иммунизированных мышей. Можно сконструировать репертуар V-генов неиммунизированных людей-доноров и можно выделить антитела к ряду разнообразных антигенов (включая аутоантигены), по существу, следуя, например, способу, описанному в публикациях Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991) или Griffith et al., EMBO J. 12:725-734 (1993). См. также патенты США №№ 5565332 и 5573905.
Способы Cole et al. и Boerner et al. также доступны для получения человеческих моноклональных антител (Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985) и Boerner et al., J. Immunol., 147(1): 86-95 (1991)). Подобным образом антитела человека могут быть получены введением локусов иммуноглобулина человека в трансгенных животных, например, мышей, у которых эндогенные гены иммуноглобулинов были частично или полностью инактивированы. При стимуляции наблюдают продукцию антител человека, которая очень похожа на продукцию антител, наблюдаемую у людей во всех отношениях, включая реаранжировку генов, сборку и репертуар антител. Такой способ описан, например, в патентах США №№ 5545807, 5545806, 5569825, 5625126, 5633425, 5661016 и в следующих научных публикациях: Marks et al., Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-13 (1994), Fishwild et al., Nature Biotechnology 14: 845-51 (1996), Neuberger, Nature Biotechnology 14: 826 (1996) и Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995).
Наконец, антитела человека также могут быть образованы in vitro активированными B-клетками (см. патенты США 5567610 и 5229275).
5) Фрагменты антител
В некоторых случаях существуют преимущества использования фрагментов антител, а не целых антител. Меньший размер фрагментов обеспечивает быстрый клиренс и может приводить к улучшенному доступу к солидным опухолям.
Разработаны различные способы получения фрагментов антител. Традиционно такие фрагменты получали в результате протеолитического расщепления интактных антител (см., например, Morimoto et al., J. Biochem. Biophys. Method. 24:107-117 (1992); и Brennan et al., Science, 229:81 (1985)). Однако в настоящее время такие фрагменты могут непосредственно продуцироваться рекомбинантными клетками-хозяевами. Fab-, Fv- и ScFv-фрагменты антител могут быть экспрессированы и секретированы из E. coli, таким образом обеспечивая простое получение больших количеств таких фрагментов. Фрагменты антител могут быть выделены из фаговых библиотек антител, обсуждаемых выше. Альтернативно, Fab’-SH-фрагменты могут быть непосредственно извлечены из клеток E. coli и химически связаны с образованием F(ab’)2-фрагментов (Carter et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992)). Согласно другому способу F(ab’)2-фрагменты могут быть выделены непосредственно из культуры рекомбинантных клеток-хозяев. Fab- и F(ab’)2-фрагменты с увеличенным временем полужизни in vivo описаны в патенте США № 5869046. В других вариантах осуществления предпочтительное антитело представляет собой одноцепочечный Fv-фрагмент (scFv). См. WO 93/16185, патент США № 5571894 и патент США № 5587458). Фрагмент антитела также может представлять собой «линейное антитело», например такое, как описано в патенте США 5641870. Такие линейные фрагменты антител могут быть моноспецифичными или биспецифичными.
6) Зависимая от антител опосредованная ферментами пролекарственная терапия (ADEPT)
Антитела согласно настоящему изобретению также можно использовать в ADEPT посредством конъюгирования антитела с активирующим пролекарство ферментом, который превращает пролекарство (например, пептидил-содержащее химиотерапевтическое средство, см. WO 81/01145) в активное противоопухолевое средство. См., например, WO 88/07378 и патент США № 4975278.
Ферментным компонентом иммуноконъюгата, применимым для ADEPT, является любой фермент, способный активировать пролекарство таким образом, чтобы превратить его в его более активную цитотоксическую форму.
Ферменты, которые применимы в способе согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, гликозидазу, глюкозооксидазу, лизозим человека, глюкуронидазу человека, щелочную фосфатазу, применимую для превращения фосфатсодержащих пролекарств в свободные лекарственные средства; арилсульфатазу, применимую для превращения сульфатсодержащих пролекарств в свободные лекарственные средства; цитозиндезаминазу, применимую для превращения нетоксичного 5-фторцитозина в противоопухолевое лекарственное средство 5-фторурацил; протеазы, такие как протеаза Serratia, термолизин, субтилизин, карбоксипептидазы (например, карбоксипептидаза G2 и карбоксипептидаза A) и катепсины (такие как катепсины B и L), которые применимы для превращения пептидсодержащих пролекарств в свободные лекарственные средства; D-аланилкарбоксипептидазы, применимые для превращения пролекарств, которые содержат D-аминокислотные заменители; расщепляющие углеводы ферменты, такие как β-галактозидаза и нейраминидаза, применимые для превращения гликозилированных пролекарств в свободные лекарственные средства; β-лактамазу, применимую для превращения пролекарств, полученных с использованием β-лактамов, в свободные лекарственные средства; и пенициллинамидазы, такие как пенициллин-V-амидаза или пенициллин-G-амидаза, применимые для превращения лекарственных средств, полученных дериватизацией на атомах азота их амина феноксиацетильной или фенилацетильной группами, соответственно, в свободные лекарственные средства. Альтернативно, антитела с ферментативной активностью, также известные в данной области как «абзимы», можно использовать для превращения пролекарств согласно изобретению в свободные активные лекарственные средства (см., например, Massey, Nature 328: 457-458 (1987)). Конъюгаты антитело-абзим могут быть получены, как описано в настоящей публикации, для доставки абзима к популяции опухолевых клеток.
Указанные выше ферменты могут быть ковалентно связаны с полипептидом или антителами, описанными в настоящей публикации, способами, известными в данной области, такими как способы с использованием гетеробифункциональных поперечно сшивающих агентов, обсуждаемых выше. Альтернативно, слитые белки, содержащие, по меньшей мере, антигенсвязывающую область антитела согласно изобретению, связанную, по меньшей мере, с функционально активной частью фермента согласно изобретению, могут быть сконструированы с использованием способа рекомбинантной ДНК, хорошо известного в данной области (см., например, Neuberger et al., Nature 312: 604-608 (1984)).
7) Биспецифичные и полиспецифичные антитела
Биспецифичными антителами (BsAb, бс-Ат) являются антитела, которые обладают специфичностями связывания, по меньшей мере, двух разных эпитопов, включая эпитопы на одном и том же или на разных белках. Альтернативно, одно плечо может связывать антиген-мишень, а другое плечо можно комбинировать с плечом, которое связывается с запускающей молекулой на лейкоците, такой как молекула T-клеточного рецептора (например, CD3) или Fc-рецепторы для IgG (FcγR), такие как FcγR1 (CD64), FcγRII (CD32) и FcγRIII (CD16), так чтобы сфокусировать и локализовать защитные клеточные механизмы на клетке, экспрессирующей антиген-мишень. Такие антитела могут быть получены из полноразмерных антител или фрагментов антител (например, биспецифичные F(ab’)2-антитела).
Биспецифичные антитела также можно использовать для того, что локализовать цитотоксические средства в клетках, которые экспрессируют антиген-мишень. Такие антитела имеют одно плечо, которое связывает требуемый антиген, и другое плечо, которое связывает цитотоксическое средство (например, сапорин, анти-интерферон-α, алкалоид барвинка, цепь A рицина, метотрексат или меченный радиоактивным изотопом гаптен). Примеры известных биспецифичных антител включают анти-ErbB2/анти-FcgRIII (WO 96/16673), анти-ErbB2/анти-FcgRI (U.S.P. 5837234), анти-ErbB2/анти-CD3 (U.S.P. 5821337).
Способы получения биспецифичных антител известны в данной области. Традиционно получение полноразмерных биспецифичных антител основано на коэкспрессии двух пар тяжелая цепь-легкая цепь иммуноглобулина, причем две тяжелые цепи имеют разные специфичности. Millstein et al., Nature, 305:537-539 (1983). Вследствие случайного выбора тяжелых и легких цепей иммуноглобулина такие гибридомы (квадромы) продуцируют возможную смесь 10 разных молекул антител, из которых только одна имеет правильную биспецифичную структуру. Очистка правильной молекулы, которую обычно осуществляют, используя стадии аффинной хроматографии, является довольно громоздкой, а выходы продукта низкими. Аналогичные способы описаны в WO 93/08829 и в публикации Traunecker et al., EMBO J., 10:3655-3659 (1991).
Согласно другому способу вариабельные домены антител с требуемыми специфичностями связывания (участки связывания антитело-антиген) сливают с последовательностями константных доменов иммуноглобулина. Слияние предпочтительно осуществляют с константным доменом тяжелой цепи иммуноглобулина, содержащим, по меньшей мере, часть шарнирной области, областей CH2 и CH3. Предпочтительно иметь первую константную область тяжелой цепи (CH1), содержащую сайт, необходимый для связывания легкой цепи, присутствующий, по меньшей мере, в одном из слияний. ДНК, кодирующие слияния тяжелой цепи иммуноглобулина и, в случае необходимости, легкой цепи иммуноглобулина, встраивают в отдельные экспрессирующие векторы и котрансфицируют в подходящий организм хозяина. Это обеспечивает большую гибкость при корректировке взаимных соотношений трех полипептидных фрагментов в таких вариантах осуществления, когда неравные соотношения трех полипептидных цепей, используемых в конструкции, дают оптимальные выходы. Однако можно встраивать кодирующие последовательности для двух или всех трех полипептидных цепей в один экспрессирующий вектор в том случае, когда экспрессия, по меньшей мере, двух полипептидных цепей в равных соотношениях дает высокие выходы или когда соотношения не имеют особого значения.
В предпочтительном варианте осуществления указанного способа биспецифичные антитела состоят из гибридной тяжелой цепи иммуноглобулина с первой специфичностью связывания в одном плече и гибридной пары тяжелой цепи - легкой цепи иммуноглобулина (обеспечивающей вторую специфичность связывания) в другом плече. Обнаружено, что такая асимметричная структура облегчает отделение требуемого биспецифичного соединения от нежелательных комбинаций цепей иммуноглобулина, так как наличие легкой цепи иммуноглобулина только в одной половине биспецифичных молекул обеспечивает простой способ разделения. Такой способ описан в WO 94/04690. Более подробное описание создания биспецифичных антител см., например, в публикации Suresh et al., Methods in Enzymology, 121: 210 (1986).
Согласно другому способу, описанному в WO 96/27011 или U.S.P. 5731168, область контакта между парой молекул антител может быть сконструирована так, чтобы максимизировать процент гетеродимеров, которые извлекают из культуры рекомбинантных клеток. Предпочтительная область контакта включает, по меньшей мере, часть области CH3 константного домена антитела. В указанном способе одну или более небольших боковых цепей аминокислот из области контакта первой молекулы антитела заменяют более крупными боковыми цепями (например, тирозин или триптофан). Создают компенсирующие «впадины», имеющие размер идентичный или сходный с размером большой боковой цепи(цепей), на области контакта второй молекулы антитела, заменяя большие боковые цепи аминокислот меньшими боковыми цепями (например, аланин или треонин). Это обеспечивает механизм увеличения выхода гетеродимера по сравнению с другими нежелательными конечными продуктами, такими как гомодимеры.
Способы создания биспецифичных антител из фрагментов антител описаны в литературе. Например, биспецифичные антитела могут быть получены с использованием химического связывания. В публикации Brennan et al., Science 229: 81 (1985) описан способ, в котором интактные антитела протеолитически расщепляют, чтобы создать F(ab’)2-фрагменты. Полученные фрагменты восстанавливают в присутствии агента, образующего комплексы дитиола, арсенита натрия, чтобы стабилизировать соседние дитиолы и предотвратить образование межмолекулярного дисульфида. Затем созданные Fab’-фрагменты превращают в производные тионитробензоата (TNB). Один из Fab’-TNB-производных затем снова превращают в Fab’-TNB-производное с образованием биспецифичного антитела. Полученные биспецифичные антитела можно использовать в качестве агентов для избирательной иммобилизации ферментов.
Fab’-фрагменты могут быть непосредственно извлечены из E. coli и химически связаны с образованием биспецифичных антител. В публикации Shalaby et al., J. Exp. Med. 175: 217-225 (1992) описано получение полностью гуманизированной молекулы биспецифичного антитела на основе F(ab’)2. Каждый Fab’-фрагмент отдельно секретировался из клеток E. coli, и его подвергали химическому связыванию in vitro с образованием биспецифичного антитела. Образованное таким образом биспецифичное антитело способно связываться с клетками, сверхэкспрессирующими рецептор ErbB2, и нормальными T-клетками человека, а также запускать литическую активность цитотоксических лимфоцитов человека против мишеней опухоли молочной железы человека.
Также описаны различные способы получения и выделения бивалентных фрагментов антител непосредственно из культуры рекомбинантных клеток. Например, были получены бивалентные гетеродимеры с использованием лейциновых молний. Kostelny et al., J. Immunol., 148(5): 1547-1553 (1992). Пептиды лейциновой молнии из белков Fos и Jun связывали с Fab’-частями двух разных антител посредством слияния генов. Гомодимеры антител восстанавливали в шарнирной области с образованием мономеров, а затем снова окисляли с образованием гетеродимеров антител. Способ «диател», описанный в публикации Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 6444-6448 (1993), обеспечил альтернативный механизм получения биспецифичных/бивалентных фрагментов антител. Фрагменты содержат вариабельный домен тяжелой цепи (VH), связанный с вариабельным доменом легкой цепи (VL) линкером, который является слишком коротким, чтобы обеспечить возможность спаривания между двумя доменами на одной и той же цепи. Соответственно, домены VH и VL одного фрагмента вынуждены спариваться с комплементарными доменами VL и VH другого фрагмента, образуя тем самым два антигенсвязывающих участка. Также сообщалось о другой методике получения биспецифичных/бивалентных фрагментов антител с использованием димеров одноцепочечного Fv (sFv). См. Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994).
Рассматриваются антитела с более чем двумя валентностями. Например, могут быть получены триспецифичные антитела. Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991).
Типичные биспецифичные антитела могут связываться с двумя разными эпитопами на данной молекуле. Альтернативно, плечо против белка можно объединять с плечом, которое связывается с запускающей молекулой на лейкоците, такой как молекула T-клеточного рецептора (например, CD2, CD3, CD28 или B7) или Fc-рецепторы для IgG (FcγR), такие как FcγRI (CD64), FcγRII (CD32) и FcγRIII (CD 16), так чтобы сфокусировать и локализовать защитные клеточные механизмы на клетке, экспрессирующей конкретный белок. Биспецифичные антитела также можно использовать для того, чтобы локализовать цитотоксические средства в клетках, которые экспрессируют конкретный белок. Такие антитела имеют связывающее белок плечо и плечо, которое связывает цитотоксическое средство или хелатор радионуклида, такой как EOTUBE, DPTA, DOTA или TETA. Другое представляющее интерес биспецифичное антитело связывает представляющий интерес белок и, кроме того, связывает тканевой фактор (TF).
8) Поливалентные антитела
Поливалентное антитело может быть быстрее интернализовано (и/или подвергнуто катаболизму) клеткой, экспрессирующей антиген, с которым связываются антитела, чем бивалентное антитело. Антитела согласно настоящему изобретению могут представлять собой поливалентные антитела (которые не относятся к классу IgM) с тремя или более антигенсвязывающими участками (например, тетравалентные антитела), которые могут быть легко получены посредством рекомбинантной экспрессии нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептидные цепи антитела. Поливалентное антитело может содержать домен димеризации и три или более антигенсвязывающих участка. Предпочтительный домен димеризации содержит (или состоит из) Fc-область или шарнирную область. По такому плану антитело будет содержать Fc-область и три или более антигенсвязывающих участка, аминоконцевых по отношению к Fc-области. Предпочтительное поливалентное антитело согласно изобретению содержит (или состоит из) от трех до примерно восьми, но предпочтительно четыре антигенсвязывающих участка. Поливалентное антитело содержит, по меньшей мере, одну полипептидную цепь (и предпочтительно две полипептидных цепи), причем полипептидная цепь(цепи) содержит два или более вариабельных домена. Например, полипептидная цепь(цепи) может содержать VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc, где VD1 означает первый вариабельный домен, VD2 означает второй вариабельный домен, Fc означает одну полипептидную цепь Fc-области, X1 и X2 представляют аминокислоту или полипептид, и n равно 0 или 1. Например, полипептидная цепь(цепи) может содержать: цепь VH-CH1-гибкий линкер-VH-CH1-Fc-область или цепь VH-CH1-VH-CH1-Fc-область. Поливалентное антитело согласно изобретению предпочтительно дополнительно содержит, по меньшей мере, два (и предпочтительно четыре) полипептида вариабельного домена легкой цепи. Поливалентное антитело согласно изобретению может, например, содержать примерно от двух до примерно восьми полипептидов вариабельного домена легкой цепи. Полипептиды вариабельного домена легкой цепи, предусмотренные в настоящем изобретении, содержат вариабельный домен легкой цепи и необязательно дополнительно содержат домен CL.
9) Гетероконъюгаты антител
Гетероконъюгированные антитела также входят в объем настоящего изобретения. Гетероконъюгированные антитела состоят из двух ковалентно связанных антител. Например, одно из антител в гетероконъюгате может быть связано с авидином, а другое с биотином. Такие антитела, например, были предложены для того, чтобы направить клетки иммунной системы к нежелательным клеткам-мишеням (U.S.P. 4676980), и для лечения ВИЧ-инфекции (WO 91/00360, WO 92/200373 и EP 03089). Предполагается, что антитела могут быть получены in vitro с использованием известных способов химического синтеза белков, включая способы с использованием поперечно сшивающих агентов. Например, иммунотоксины могут быть сконструированы с использованием реакции дисульфидного обмена или путем образования тиоэфирной связи. Примеры подходящих реагентов для такой цепи включают иминотиолат и метил-4-меркаптобутиримидат и реагенты, описанные, например, в патенте США № 4676980. Гетероконъюгированные антитела могут быть получены с использованием любых обычных способов поперечного связывания. Подходящие поперечно сшивающие агенты хорошо известны в данной области и описаны в патенте США № 4676980 наряду с рядом способов образования поперечных сшивок.
10) Конструирование эффекторных функций
Может быть желательной модификация антитела согласно изобретению в отношении эффекторной функции Fc, например, чтобы модифицировать (например, повысить или исключить) антителозависимую опосредованную клетками цитотоксичность (ADCC) и/или комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC) антитела. В предпочтительном варианте осуществления Fc-эффекторную функцию антител к PD-L1 уменьшают или исключают. Этого можно добиться введением одной или более аминокислотных замен в Fc-область антитела. Альтернативно или дополнительно, остаток(ки) цистеина можно вводить в Fc-область, обеспечивая тем самым возможность образования межцепочечной дисульфидной связи в данной области. Созданное таким образом гомодимерное антитело может иметь улучшенную способность к интернализации и/или повышенному опосредованному комплементом цитолизу клеток и антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC). См. Caron et al., J. Exp Med. 176:1191-1195 (1992) и Shopes, B. J. Immunol. 148:2918-2922 (1992). Гомодимерные антитела с повышенной противоопухолевой активностью также могут быть получены с использованием гетеробифункциональных поперечно сшивающих агентов, которые описаны в публикации Wolff et al., Cancer Research 53:2560-2565 (1993). Альтернативно, может быть сконструировано антитело, которое имеет двойные Fc-области и в связи с этим обладает повышенной способностью к зависимому от комплемента лизису и ADCC. См. Stevenson et al. Anti-Cancer Drug Design 3:219-230 (1989).
Чтобы увеличить время полужизни антитела в сыворотке, можно включить в антитело (в частности, во фрагмент антитела) эпитоп связывания рецептора спасения, как описано, например, в патенте США 5739277. Используемый в данном описании термин «эпитоп связывания рецептора спасения» относится к эпитопу Fc-области молекулы IgG (например, IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4), который ответственен за увеличение времени полужизни молекулы IgG в сыворотке in vivo.
11) Другие модификации аминокислотной последовательности
Предполагается модификация(ии) аминокислотной последовательности антител, описанной в настоящей публикации. Например, может быть желательным улучшение аффинности связывания и/или других биологических свойств антитела. Варианты аминокислотной последовательности антитела получают введением соответствующих изменений нуклеотидов в нуклеиновую кислоту антитела или в ходе синтеза пептидов. Такие модификации включают, например, делеции и/или инсерции и/или замены остатков в аминокислотных последовательностях антитела. Осуществляют любое сочетание делеции, инсерции и замены, чтобы достичь конечной конструкции, при условии, что конечная конструкция обладает требуемыми характеристиками. Аминокислотные изменения также могут изменять посттрансляционный процессинг антитела, например, изменять количество или положение сайтов гликозилирования.
Применимый способ идентификации определенных остатков или областей антитела, которые являются предпочтительными местами для мутагенеза, называют «мутагенезом на основе сканирования аланином», который описан в Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085. В данном случае остаток или группу остатков-мишеней идентифицируют (например, заряженные остатки, такие как arg, asp, his, lys и glu) и заменяют нейтральными или отрицательно заряженными аминокислотами (наиболее предпочтительно аланином или полиаланином), чтобы повлиять на взаимодействие аминокислот с антигеном. Те положения аминокислот, которые проявляют функциональную чувствительность к заменам, затем улучшают введением дополнительных или других вариантов в сайты замены. Таким образом, хотя сайт для введения варианта аминокислотной последовательности определяют предварительно, природа мутации per se не нуждается в предварительном определении. Например, чтобы проанализировать эффективность мутации в данном участке, проводят сканирование аланином или случайный мутагенез в кодоне или области-мишени и осуществляют скрининг экспрессированных вариантов антител в отношении требуемой активности.
Инсерции в аминокислотной последовательности включают слияния на амино- и/или карбоксильном конце, диапазон длины которых составляет от одного остатка до полипептидов, содержащих сто или более остатков, а также инсерции внутри последовательности одного или нескольких аминокислотных остатков. Примеры концевых инсерций включают антитело с N-концевым остатком метионила или антитело, слитое с цитотоксическим полипептидом. Другие инсерционные варианты молекулы антитела включают слияние N- или C-конца антитела с ферментом (например, для ADEPT) или полипептидом, который увеличивает время полужизни антитела в сыворотке.
Другим типом варианта является вариант с аминокислотной заменой. Такие варианты имеют, по меньшей мере, один аминокислотный остаток в молекуле антитела, замененный другим остатком. Участки, представляющие наибольший интерес для основанного на заменах мутагенеза, включают гипервариабельные области, но также предполагаются изменения FR. Консервативные замены показаны в таблице A ниже под заголовком «предпочтительные замены». Если такие замены приводят к изменению биологической активности, то могут быть введены более существенные изменения, показанные в таблице A под заголовком «примеры замен» или дополнительно описанные ниже при описании классов аминокислот, и продукты подвергают скринингу.
Существенные модификации биологических свойств антитела осуществляют посредством отбора замен, которые в значительной степени отличаются по своему влиянию на сохранение (a) структуры полипептидного остова в области замены, например, в виде складчатой или спиральной конформации, (b) заряда или гидрофобности молекулы в сайте-мишени, или (c) объема боковой цепи. Встречающиеся в природе остатки делят на группы на основании сходства в свойствах их боковых цепей:
(1) гидрофобные: норлейцин, met, ala, val, leu, ile;
(2) нейтральные гидрофильные: cys, ser, thr;
(3) кислые: asp, glu;
(4) основные: asn, gln, his, lys, arg;
(5) остатки, которые влияют на ориентацию цепи: gly, pro; и
(6) ароматические: trp, tyr, phe.
Неконсервативные замены повлекут за собой обмен представителя одного из указанных классов с представителем другого класса.
Любой остаток цистеина, не вовлеченный в поддержание правильной конформации антитела, также может быть заменен, обычно серином, чтобы повысить стабильность молекулы к окислению и предотвратить аномальное поперечное связывание. Наоборот, цистеиновая связь(и) может быть добавлена в антитело, чтобы повысить его стабильность (особенно когда антитело представляет собой фрагмент антитела, такой как Fv-фрагмент).
Особенно предпочтительный тип варианта с заменами включает замену одного или более остатков гипервариабельной области исходного антитела (например, гуманизированного антитела или антитела человека). Как правило, полученный в результате вариант(ты), отобранный для дальнейшей разработки, будет иметь улучшенные биологические свойства по сравнению с исходным антителом, из которого он был получен. Подходящий способ создания таких вариантов с заменами заключается в созревании аффинности с использованием фагового дисплея. Кратко, несколько участков гипервариабельной области (например, 6-7 участков) подвергают мутациям, чтобы создать все возможные аминокислотные замены в каждом участке. Созданные таким образом варианты антител представляют в моновалентной форме на частицах нитчатого фага в виде слияний с продуктом гена III M13, упакованного в каждой частице. Затем проводят скрининг вариантов в фаговом дисплее в отношении их биологической активности (например, аффинности связывания), как описано в данной публикации. Чтобы идентифицировать участки гипервариабельной области – вероятные кандидаты для модификации, можно осуществить мутагенез на основе сканирования аланином для выявления остатков гипервариабельной области, которые вносят существенный вклад в связывание антигена. Альтернативно или дополнительно, может быть полезным анализ кристаллической структуры комплекса антиген-антитело, чтобы идентифицировать точки контакта между антителом и его мишенью (например, PD-L1, B7.1). Такие контактирующие остатки и соседние остатки являются кандидатами для замены в соответствии со способами, предлагаемыми в настоящем изобретении. После создания таких вариантов панель вариантов подвергают скринингу, который описан в данной публикации, и антитела с лучшими свойствами в одном или более соответствующих анализах могут быть отобраны для дальнейшей разработки.
Другой тип аминокислотного варианта антитела изменяет исходную картину гликозилирования антитела. Под изменением подразумевают удаление одного или более углеводных остатков, встречающихся в антителе, и/или добавление одного или более сайтов гликозилирования, которые не присутствуют в антителе.
Гликозилирование антител обычно является либо N-связанным, либо O-связанным. N-связанное относится к присоединению углеводного фрагмента к боковой цепи остатка аспарагина. Трипептидные последовательности аспарагин-X-серин и аспарагин-X-треонин, где X означает любую аминокислоту за исключением пролина, представляют собой узнаваемые последовательности для ферментативного присоединения углеводного фрагмента к боковой цепи аспарагина. Таким образом, присутствие любой из указанных трипептидных последовательностей в полипептиде создает потенциальный сайт гликозилирования. O-связанное гликозилирование относится к присоединению одного из сахаров N-ацетилгалактозамина, галактозы или ксилозы к гидроксиаминокислоте, чаще всего серину или треонину, хотя также могут быть использованы 5-гидроксипролин или 5-гидроксилизин.
Добавление сайтов гликозилирования к антителу обычно сопровождается изменением аминокислотной последовательности, так что она содержит одну или более описанных выше трипептидных последовательностей (в случае сайтов N-связанного гликозилирования). Изменение также можно осуществить добавлением или заменой одного или более остатков серина или треонина в последовательности исходного антитела (в случае сайтов O-связанного гликозилирования).
Молекулы нуклеиновых кислот, кодирующие варианты аминокислотных последовательностей антител согласно настоящему изобретению, получают различными способами, известными в данной области. Такие способы включают, без ограничения, выделение из природного источника (в случае встречающихся в природе вариантов аминокислотной последовательности) или получение опосредованным олигонуклеотидами (или сайт-специфичным) мутагенезом, мутагенезом на основе ПЦР и кассетным мутагенезом ранее полученных имеющих варианты или не имеющих вариантов версий.
12) Другие модификации антител
Антитела согласно настоящему изобретению могут быть дополнительно модифицированы так, чтобы они содержали дополнительные небелковые молекулы, которые известны в данной области и легко доступны. Предпочтительно молекулами, подходящими для дериватизации антитела, являются водорастворимые полимеры. Не ограничивающие примеры водорастворимых полимеров включают, без ограничения, полиэтиленгликоль (ПЭГ), сополимеры этиленгликоля/пропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, поли-1,3-диоксолан, поли-1,3,6-триоксан, сополимер этилен/малеиновый ангидрид, полиаминокислоты (либо гомополимеры, либо случайные сополимеры) и декстран или поли(н-винилпирролидон)полиэтиленгликоль, гомополимеры пропиленгликоля, сополимеры полипропиленоксид/этиленоксид, полиоксиэтилированные полиолы (например, глицерин), поливиниловый спирт и их смеси. Пропионовый альдегид полиэтиленгликоля может иметь преимущества при производстве благодаря его стабильности в воде. Полимер может иметь любую молекулярную массу и может быть разветвленным или неразветвленным. Количество полимеров, присоединенных к антителу, может варьировать, и если присоединяют более одного полимера, то они могут быть одинаковыми или разными молекулами. Как правило, количество и/или тип полимеров, используемых для дериватизации, можно определить на основе рассмотрения ряда факторов, включая, без ограничения, конкретные свойства или функции улучшаемого антитела, будет ли производное антитела использовано в терапии при определенных состояниях и т.д. Такие способы и другие подходящие препараты описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Alfonso Gennaro, Ed., Philadelphia College of Pharmacy and Science (2000).
D. Фармацевтические препараты
Терапевтические препараты готовят для хранения смешиванием активного ингредиента, имеющего требуемую степень чистоты, с необязательными фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или стабилизаторами (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams and Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, PA 2000). Приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в применяемых дозах и концентрациях и включают буферы, антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту, метионин, витамин E, метабисульфит натрия; консерванты, средства для изотоничности, стабилизаторы, комплексы с металлами (например, комплексы Zn-белок); хелатирующие средства, такие как EDTA и/или неионогенные поверхностно-активные вещества.
Когда терапевтическим средством является фрагмент антитела, предпочтительным является наименьший ингибирующий фрагмент, который специфично связывается со связывающим доменом белка-мишени. Например, на основании последовательностей вариабельной области антитела могут быть сконструированы фрагменты антител или даже пептидные молекулы, которые сохраняют способность связывать последовательность белка-мишени. Такие пептиды могут быть синтезированы химически и/или получены с использовании методики рекомбинантной ДНК (см., например, Marasco et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 7889-7893 [1993]).
Буферы используют для контроля pH в диапазоне, который оптимизирует терапевтическую эффективность, особенно если стабильность зависит от pH. Буферы предпочтительно присутствуют в концентрациях в диапазоне примерно от 50 мМ до примерно 250 мМ. Подходящие буферные средства для использования в настоящем изобретении включают как органические, так и неорганические кислоты и их соли. Например, цитрат, фосфат, сукцинат, тартрат, фумарат, глюконат, оксалат, лактат, ацетат. Кроме того, буферы могут состоять из гистидина и солей триметиламина, таких как трис.
Консерванты добавляют, чтобы замедлить рост микроорганизмов, и консерванты обычно присутствуют в диапазоне 0,2-1,0% (масс./об.). Подходящие консерванты для использования в настоящем изобретении включают хлорид октадецилдиметилбензиламмония; хлорид гексаметония; галогениды бензалкония (например, хлорид, бромид, йодид), хлорид бензетония; тимеросал, фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехин; резорцин; циклогексанол, 3-пентанол и м-крезол.
Средства для тоничности, иногда известные как «стабилизаторы», присутствуют для регуляции или поддержания тоничности жидкости в композиции. В случае использования с крупными заряженными биомолекулами, такими как белки и антитела, их часто называют «стабилизаторами», так как они могут взаимодействовать с заряженными группами боковых цепей аминокислот, тем самым снижая вероятность внутримолекулярных и межмолекулярных взаимодействий. Средства для тоничности могут присутствовать в любом количестве от 0,1 мас.% до 25 мас.%, предпочтительно от 1 до 5%, в расчете на относительные количества других ингредиентов. Предпочтительные средства для тоничности включают многоатомные сахарные спирты, предпочтительно трехатомные или сахарные спирты более высокой атомности, такие как глицерин, эритрит, арабит, ксилит, сорбит и маннит.
Дополнительные эксципиенты включают агенты, которые могут служить в качестве одного или более из следующих средств: (1) наполнителей, (2) усилителей растворимости, (3) стабилизаторов и (4) и средств, предотвращающих денатурацию или адгезию на стенке емкости. Такие эксципиенты включают: многоатомные сахарные спирты (перечисленные выше); аминокислоты, такие как аланин, глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин, лизин, орнитин, лейцин, 2-фенилаланин, глутаминовая кислота, треонин и т.д.; органические сахара или сахарные спирты, такие как сахароза, лактоза, лактит, трегалоза, стахиоза, манноза, сорбоза, ксилоза, рибоза, рибит, миоинозитоза, миоинозит, галактоза, галактит, глицерин, циклитолы (например, инозит), полиэтиленгликоль; содержащие серу восстановители, такие как мочевина, глутатион, тиоктовая кислота, тиогликолят натрия, тиоглицерин, α-монотиоглицерин и тиосульфат натрия; низкомолекулярные белки, такие как сывороточный альбумин человека, бычий сывороточный альбумин, желатин или другие иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; моносахариды (например, ксилоза, манноза, фруктоза, глюкоза; дисахариды (например, лактоза, мальтоза, сахароза); трисахариды, такие как рафиноза; и полисахариды, такие как декстрин или декстран.
Неионогенные поверхностно-активные вещества или детергенты (также известные как «увлажнители») присутствуют для того, чтобы помочь солюбилизировать терапевтическое средство, а также чтобы защитить терапевтический белок от индуцированной встряхиванием агрегации, что также позволяет препарату подвергаться воздействию сдвигового поверхностного натяжения без денатурации активного терапевтического белка или антитела. Неионогенные поверхностно-активные вещества присутствуют в диапазоне примерно от 0,05 мг/мл до примерно 1,0 мг/мл, предпочтительно примерно от 0,07 мг/мл до примерно 0,2 мг/мл.
Подходящие неионогенные поверхностно-активные вещества включают полисорбаты (20, 40, 60, 65, 80 и т.д.), полиоксамеры (184, 188 и т.д.), полиолы PLURONIC®, TRITON®, моноэфиры полиоксиэтиленсорбитана (TWEEN®-20, TWEEN®-80 и т.д.), лауромакрогол 400, полиоксил-40-стеарат, полиоксиэтиленированное и гидрированное касторовое масло 10, 50 и 60, моностеарат глицерина, сложный эфир жирной кислоты и сахарозы, метилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу. Анионогенные детергенты, которые могут быть использованы, включают лаурилсульфат натрия, сульфосукцинат диоктилнатрия и сульфонат диоктилнатрия. Катионогенные детергенты включают хлорид бензалкония или хлорид бензетония.
Чтобы использовать препараты для введения in vivo, они должны быть стерильными. Препарат можно сделать стерильным фильтрованием через стерильные фильтрующие мембраны. Терапевтические композиции согласно изобретению обычно помещают в емкость, имеющую стерильное входное отверстие, например, мешок для внутривенного раствора или флакон, имеющий пробку, прокалываемую иглой для подкожной инъекции.
Путь введения соответствует известным и приемлемым способам, таким как однократный болюс или многократные болюсы или инфузия в течение длительного периода времени подходящим способом, например, инъекция или инфузия подкожным, внутривенным, внутрибрюшинным, внутримышечным, внутриартериальным, внутрь пораженной ткани или внутрисуставным путями, местное введение, ингаляция или введение в виде средств длительного высвобождения или пролонгированного высвобождения.
Препарат согласно изобретению также может содержать более одного активного соединения, которое необходимо для лечения конкретного состояния, предпочтительно соединения с дополняющими активностями, которые не оказывают неблагоприятного влияния друг на друга. Альтернативно или дополнительно, композиция может содержать цитотоксическое средство, цитокин или ингибирующее рост средство. Такие молекулы соответственно присутствуют в сочетании в количествах, которые являются эффективными для предполагаемой цели.
Активные ингредиенты также могут быть заключены в микрокапсулы, приготовленные, например, способами коацервации или полимеризации на границе фаз, например, микрокапсулы из гидроксиметилцеллюлозы или желатиновые микрокапсулы и микрокапсулы из поли(метилметакрилата), соответственно, в коллоидные системы доставки лекарственных средств (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие способы описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences 18th edition, выше.
Стабильность белков и антител, описанных в настоящей публикации, может быть повышена за счет использования нетоксичных «водорастворимых солей поливалентных металлов». Примеры включают Ca2+, Mg2+, Zn2+, Fe2+, Fe3+, Cu2+, Sn2+, Sn4+, Al2+ и Al3+. Примеры анионов, которые могут образовывать водорастворимые соли с указанными выше катионами поливалентных металлов, включают анионы, образованные неорганическими кислотами и/или органическими кислотами. Такие водорастворимые соли имеют растворимость в воде (при 20°C), составляющую, по меньшей мере, примерно 20 мг/мл, альтернативно, по меньшей мере, примерно 100 мг/мл, альтернативно, по меньшей мере, примерно 200 мг/мл.
Подходящие неорганические кислоты, которые можно использовать, чтобы образовать «водорастворимые соли поливалентных металлов», включают хлористоводородную, уксусную, серную, азотную, тиоциановую и фосфорную кислоту. Подходящие органические кислоты, которые можно использовать, включают алифатические карбоновые кислоты и ароматические кислоты. Алифатические кислоты в рамках данного определения можно определить как насыщенные или ненасыщенные C2-9-карбоновые кислоты (например, алифатические моно-, ди- и трикарбоновые кислоты). Например, типичные монокарбоновые кислоты в рамках настоящего определения включают насыщенные C2-9-монокарбоновые кислоты уксусную, пропионовую, масляную, валериановую, капроновую, энантовую, каприловую, пеларгоновую и каприоновую, и ненасыщенные C2-9-монокарбоновые кислоты акриловую, пропиоловую, метакриловую, кротоновую и изокротоновую кислоты. Примеры дикарбоновых кислот включают насыщенные C2-9-дикарбоновые кислоты малоновую, янтарную, глутаровую, адипиновую и пимелиновую, тогда как ненасыщенные C2-9-дикарбоновые кислоты включают малеиновую, фумаровую, цитраконовую и мезаконовую кислоты. Примеры трикарбоновых кислот включают насыщенные C2-9-триккрбоновые кислоты трикарбаллиловую и 1,2,3-бутантрикарбоновую кислоту. Кроме того, карбоновые кислоты в рамках настоящего определения также могут содержать одну или две гидроксильных группы для образования гидроксикарбоновых кислот. Примеры гидроксикарбоновых кислот включают гликолевую, молочную, глицериновую, тартроновую, яблочную, винную и лимонную кислоту. Ароматические кислоты в рамках настоящего определения включают бензойную и салициловую кислоту.
Широко применяемые водорастворимые соли поливалентных металлов, которые можно использовать, чтобы помочь стабилизировать инкапсулированные полипептиды согласно настоящему изобретению, включают, например: (1) соли металлов, образованные неорганическими кислотами: галогениды (например, хлорид цинка, хлорид кальция), сульфаты, нитраты, фосфаты и тиоцианаты; (2) соли металлов, образованные алифатическими карбоновыми кислотами (например, ацетат кальция, ацетат цинка, пропионат кальция, гликолят цинка, лактат кальция, лактат цинка и тартрат цинка); и (3) соли металлов, образованные ароматическими карбоновыми кислотами: бензоаты (например, бензоат цинка) и салицилаты.
E. Способы лечения
Для профилактики или лечения заболевания подходящая доза активного средства будет зависеть от типа заболевания, подвергаемого лечению, как описано выше, тяжести и течения заболевания, от того, вводят ли средство в профилактических или терапевтических целях, предыдущей терапии, истории болезни пациента и реакции на средство, и решения лечащего врача. Средство соответствующим образом вводят пациенту за один раз или на протяжении серии введений.
В конкретном варианте осуществления изобретение относится к костимуляции в результате ослабления передачи сигнала через PD-1, в частности, в результате применения PD-L1-антител, которые предотвращают связывание с PD-1 и/или B7.1, а также к терапевтическому лечению T-клеточных дисфункциональных расстройств.
1. Инфекции
PD-1 и его лиганды (“PD-1:PD-L”) играют важную роль в регуляции иммунной защиты от патогенов, которые вызывают острые и хронические инфекции. Передача сигнала PD-1:PD-L играет ключевую роль в регуляции баланса между эффективной иммунной защитой от микроорганизмов и опосредованным иммунной системой повреждением ткани. Например, хотя у нокаутированных по PD-1 мышей клиренс аденовирусной инфекции происходит быстрее, чем у их аналогов дикого типа, у них развивается более тяжелое повреждение клеток печени. Iwai et al., J. Exp. Med. 198: 39-50 (2003). В мышиной модели герпесного стромального кератита блокирующее антитело к PD-L1 усиливало кератит, увеличивая экспансию HSV-1-специфичных эффекторных T-клеток CD4, продукцию IFN-γ и жизнеспособность таких клеток. Jun et al., FEBS Lett. 579: 6259-64 (2005).
Микроорганизмы, которые вызывают хроническую инфекцию, используют путь передачи сигнала PD-1:PD-L для ускользания от иммунных ответов хозяина, что приводит к хроническим инфекциям. Вирусы, которые вызывают хроническую инфекцию, могут приводить специфичные для вируса T-клетки к нефункциональному состоянию и, таким образом, к молчанию противовирусного T-клеточного ответа. Barber et al., Nature 439: 682-87 (2006); Wherry et al., J. Virol. 78: 5535-45 (2004). Истощение T-клеток или анергия T-клеток CD8+ является важной причиной неэффективной борьбы с вирусами во время хронических инфекций и является характерным признаком хронических LCMV-инфекций у мышей, а также инфекций ВИЧ, HBV, HCV и HTLV у человека и инфекции SIV у приматов. По-видимому, существует иерархическая прогрессирующая утрата функции в случае фенотипа истощаемых вирусом T-клеток CD8+, при этом сначала происходит утрата цитотоксичности и продукции IL-2 с последующей утратой продукции цитокинов эффекторов.
PD-1 подвергается повышающей регуляции при активации, и экспрессия поддерживается на высоком уровне истощенными популяциями T-клеток CD8+ у мышей с хронической инфекцией LCMV. Barber et al., см. выше. Введение антител, которые блокировали связывание PD-1:PD-L1, приводили к усиленным T-клеточным ответам и значимому снижению вирусной нагрузки. У стойко инфицированных мышей с неэффективным ответом TH CD4+ блокада PD-1:PD-L1 восстанавливала T-клетки CD8+ после дисфункционального состояния, приводя к пролиферации, секреции цитокинов, уничтожению инфицированных клеток и сниженной вирусной нагрузке, что убедительно указывает терапевтический подход к лечению хронических вирусных инфекций.
В результате выявление роли PD-1:PD-L в случае LCMV вызвало большой интерес к целенаправленному воздействию на такой путь с целью лечения хронической инфекции у человека. Экспрессия PD-1 является высокой на ВИЧ-специфичных [Petrovas et al., J. Exp. Med. 203: 2281-92 (2006); Day et al., Nature 443: 350-54 (2006); Traumann et al., Nat. Med. 12: 1198-202 (2006)], HBV-специфичных [Boettler et al., J. Virol. 80: 3532-40 (2006); Boni et al., J. Virol. 81: 4215-25 (2007)] и HCV-специфичных T-клетках [Urbani et al., J. Virol. 80: 11398-403 (2006)]. PD-L1 также подвергается повышающей регуляции на моноцитах CD14+ периферической крови и миелоидных ДК у пациентов с хронической HBV-инфекцией [Chen et al., J. Immunol. 178: 6634-41 (2007); Geng et al., J. Viral Hepat. 13: 725-33 (2006)], и на клетках CD14+ и T-клетках у пациентов с ВИЧ [Trabattoni et al., Blood 101: 2514-20 (2003)]. Блокирование взаимодействий PD-1:PD-L1 in vitro восстанавливало после истощения ВИЧ-специфичные, HBV-специфичные, HCV-специфичные и SIV-специфичные T-клетки CD8+ и CD4+ и восстанавливало пролиферацию и продукцию цитокинов. Petrovas et al., J. Exp. Med. 203: 2281-92 (2006); Day et al., выше; Trautmann et al., выше; Boni et al., выше; Urbani et al., выше; Velu et al., J. Virol. 81: 5819-28 (2007).
Степень экспрессии PD-1 также может быть полезным диагностическим маркером вирус-специфичных T-клеток CD8+, показывающим степень истощения T-клеток и тяжесть заболевания. Уровень экспрессии PD-1 на ВИЧ-специфичных T-клетках CD8+ коррелирует с вирусной нагрузкой, снижением количества CD4+ и сниженной способностью T-клеток CD8+ к пролиферации в ответ на ВИЧ-антиген in vitro. В соответствии с наблюдениями in vivo существует прямая корреляция между экспрессией PD-1 на ВИЧ-специфичных T-клетках CD4+ и вирусной нагрузкой. D'Souza et al., J. Immunol. 179: 1979-87 (2007). Пациенты с длительным отсутствием прогрессирования заболевания имеют функциональные ВИЧ-специфичные T-клетки памяти CD8+ с заметно более низкой экспрессией PD-1, в отличие от типичных пациентов с прогрессированием заболевания, экспрессия PD-1 у которых подвергается значительной повышающей регуляции, что коррелирует с пониженным количеством T-клеток CD4+, пониженным функционированием ВИЧ-специфичных эффекторных T-клеток памяти CD8+ и повышенной вирусной нагрузкой в плазме. Zhang et al., Blood 109: 4671-78 (2007).
Путь PD-1:PD-L также вовлечен в хроническое течение бактериальных инфекций. Helicobacter pylori вызывает хронический гастрит и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и является фактором риска для развития рака желудка. Во время инфекции H. pylori T-клеточные ответы являются недостаточными для освобождения от инфекции, приводя к персистирующей инфекции. После воздействия H. pylori in vitro или in vivo PD-L1 подвергается повышающей регуляции на эпителиальных клетках желудка. Эпителиальные клетки желудка экспрессируют молекулы MHC класса II и, как считают, выполняют важную функцию АПК во время инфекции H. pylori. Антитела к PD-L1, которые блокируют взаимодействие PD-1 с PD-L1, усиливают пролиферацию T-клеток и продукцию IL-2 в культурах эпителиальных клеток желудка, подвергнутых воздействию H. Pylori, и T-клеток CD4. Блокирование PD-L1 либо антителами, либо миРНК предотвращало образование регуляторных T-клеток, что свидетельствует о том, что PD-L1 может стимулировать подавление T-клеток и персистирующие инфекции, контролируя динамическое равновесие между регуляторными и эффекторными T-клетками во время инфекции H. pylori. Beswick et al., Infect. Immun. 75: 4334-41 (2007).
Паразитические черви также используют путь PD-1:PD-L1 для индукции макрофагов, которые подавляют иммунный ответ. Во время инфекций Taenia crassiceps (т.е. ленточного червя) у мышей PD-1 и PD-L2 подвергаются повышающей регуляции на активированных макрофагах, и T-клетки CD4+ экспрессируют PD-1. Блокирование PD-1, PD-L1 или PD-L2 значимо уменьшало подавление пролиферации T-клеток in vitro макрофагами от инфицированных ленточными червями мышей. Terrazas et al., Int. J. Parasitol. 35: 1349-58 (2005). Во время инфекции Shistosoma mansoni у мышей макрофаги экспрессируют высокие уровни PD-L1 и более умеренные уровни PD-L2. Анти-PD-L1 устраняет способность таких макрофагов подавлять пролиферацию T-клеток in vitro, тогда как анти-PD-L2 не оказывал такого влияния. Экспрессия PD-L1 на макрофагах от инфицированных мышей снижалась через 12 недель инфекции, коррелируя с отменой T-клеточной анергии. Smith et al., J. Immunol. 173: 1240-48 (2004).
2. Опухолевый иммунитет
Эмпирические доказательства опухолевого иммунитета включают (i) наблюдение спонтанной ремиссии, (ii) присутствие регистрируемого, но неэффективного иммунного ответа хозяина на опухоли, (iii) повышенное распространение первичных и вторичных злокачественных новообразований у иммунодефицитных пациентов, (iv) выявление повышенных уровней антител и T-лимфоцитов у пациентов с опухолями и (v) наблюдение того, что испытуемых животных можно иммунизировать против различных типов опухолей.
Исследования показали, что большинство опухолей у человека экспрессируют ассоциированные с опухолями антигены (TAA), которые могут узнаваться T-клетками и, следовательно, потенциально способны индуцировать иммунный ответ. Boon et al., Immunol. Today 16: 334-336 (1995). Ранняя фаза клинических испытаний была начата с вакцинации пациентов со злокачественными опухолями с использованием TAA или профессиональных антигенпрезентирующих клеток, на которые импульсно воздействовали TAA. Dudley et al., Science 298: 850-854 (2002); Gajewski et al., Clin. Cancer Res. 7: 895s-901s (2001); Marincola et al., Adv. Immunol. 74: 181-273 (2000); Peterson et al., J. Clin. Oncol. 21: 2342-2348 (2003). Во многих таких испытаниях была достигнута индукция специфичных для опухолевых антигенов T-клеток CD8+. Mackensen et al., Eur. Cytokine Netw. 10: 329-336 (1999); Peterson et al., выше. Также был проведен адоптивный перенос специфичных для опухолевых антигенов T-клеток пациентам и выявлен хоминг увеличенной популяции цитотоксических T-лимфоцитов (CTL) в места опухолей. Meidenbauer et al., J. Immunol. 170: 2161-2169 (2003). Однако несмотря на инфильтрацию опухоли иммунными эффекторными клетками, рост опухоли редко подвергается контролю.
Полностью установлено, что микроокружение опухоли может защищать опухолевые клетки от уничтожения иммунной системой. Ganss et al., Cancer Res. 58: 4673-4681 (1998); Singh et al., J. Exp. Med. 175: 139-146 (1992). Обнаружено, что растворимые факторы, а также связанные с мембранами молекулы, включая трансформирующий фактор роста β (TGF-β), интерлейкин (IL)-10, простагландин E2, FASL, лиганды CTLA-4, родственный фактору некроза опухоли индуцирующий апоптоз лиганд (TRAIL) и лиганд рецептора запрограммированной гибели 1 (PD-L1, aka B7-H1) экспрессируются опухолями и, как полагают, опосредуют ускользание от иммунной системы. Таким образом, блокада таких негативных регулирующих иммунитет сигналов на опухолевых клетках является многообещающим способом усиления специфичного для опухоли T-клеточного иммунитета (CD8+) in vivo.
Экспрессия PD-L1 на многих опухолях является компонентом такого подавления и может действовать во взаимодействии с другими иммунодепрессивными сигналами. PD-L1 негативно регулирует передачу сигнала T-клеточного рецептора. Показана экспрессия PD-L1 in situ на широком множестве солидных опухолей, включая злокачественные опухоли молочной железы, легкого, ободочной кишки, яичника, меланому, злокачественные опухоли мочевого пузыря, печени, слюнных желез, желудка, глиомы, злокачественные опухоли щитовидной железы, тимуса, эпителия, головы и шеи. Brown et al., J. Immunol. 170: 1257-66 (2003); Dong et al., Nat. Med. 8: 793-800 (2002); Hamanishi et al., PNAS 104: 3360-65 (2007); Strome et al., Cancer Res. 63: 6501-5 (2003); Inman et al., Cancer 109: 1499-505 (2007); Konishi et al., Clin. Cancer Res. 10: 5094-100 (2004); Nakanishi et al., Cancer Immunol. Immunother. 56: 1173-82 (2007); Nomi et al., Clin. Cancer Res. 13: 2151-57 (2004); Thompson et al., PNAS 101: 1714-79 (2004); Wu et al., Acta Histochem. 108: 19-24 (2006).
Иммунологическое окрашивание также показывает экспрессию PD-1:PD-L на различных злокачественных опухолях.
Интересно, что злокачественная опухоль также была охарактеризована как хроническое воспалительное заболевание. Coussens et al., Nature 420: 860-867 (2002). Хотя до 15% злокачественных опухолей во всем мире имеют непосредственно инфекционное происхождение [Kuper et al., J. Intern. Med. 248: 171-183 (2000)], многие опухоли являются родственными хроническому раздражению и воспалению. Zou et al, Ntu. Rev. Cancer 5: 263-274 (2005).
Исследования, относящиеся к влиянию экспрессии PD-L1 на опухолях на исход заболевания, показывают, что экспрессия PD-L1 строго коррелирует с неблагоприятным прогнозом в случае рака почки, яичника, мочевого пузыря, молочной железы, желудка и поджелудочной железы, но вероятно не в случае мелкоклеточного рака легкого. Hamanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104: 3360-65 (2007); Inman et al., Cancer 109: 1499-505 (2007); Konishi et al., Clin. Cancer Res. 10: 5094-100 (2004); Nakanishi et al., Cancer Immunol. Immunother. 56: 1173-82 (2007); Nomi et al., Clin. Cancer Res. 13: 2151-57 (2007); Thompson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 1714-79 (2004); Wu et al., Acta Histochem. 108: 19-24 (2006). Кроме того, такие исследования свидетельствуют о том, что более высокие уровни экспрессии PD-L1 на опухолях могут способствовать прогрессированию стадии опухоли и инвазии в более глубокие структуры ткани.
Путь PD-1:PD-L также может играть роль в гематологических злокачественных новообразованиях. PD-1 или PD-L1 редко экспрессируются B-клеточными злокачественными новообразованиями, но PD-L2 сверхэкспрессируется в злокачественных опухолях из клеток мантийной зоны. Brown et al., см. выше; Rosenwald et al., J. Exp. Med. 198: 851-62 (2003). PD-L1 экспрессируется на клетках множественной миеломы, но не на нормальных плазматических клетках. Экспансия T-клеток в ответ на клетки миеломы усиливается in vitro при блокаде PD-L1. Liu et al., Blood 110: 296-304 (2007). PD-L1 экспрессируется на некоторых первичных T-клеточных лимфомах, особенно анапластических крупноклеточных T-лимфомах, и PD-L1 экспрессируется на ассоциированной сети фолликулярных дендритных клеток. Dorfman et al., Am. J. Surg. Pathol. 30: 802-10 (2006). Анализ на микроматрицах дополнительно свидетельствует о том, что ассоциированные с опухолями T клетки отвечают на сигналы PD-1 in situ при лимфоме Ходжкина. Chemnitz et al., Blood 110: 3226-33 (2007). PD-1 и PD-L1 экспрессируются на T-клетках CD4+ в случае опосредованного HTLV-1 T-клеточного лейкоза взрослых и лимфомы. Shimauchi et al., Int. J. Cancer 121: 2585-90 (2007). Такие опухолевые клетки являются гипореактивными в отношении сигналов TCR, и блокада PD-1 увеличивала в них экспрессию TNF-α, но не экспрессию IFN-γ. Исследования на животных моделях показывают, что экспрессия PD-L1 на опухолях ингибирует активацию T-клеток и лизис опухолевых клеток, а в некоторых случаях приводит к повышенной, специфичной для опухоли гибели T-клеток. Dong et al., Nat. Med. 8: 793-800 (2006); Hirano et al., Cancer Res. 65: 1089-96 (2005).
Таким образом, подавление передачи сигнала через PD-L1 антителами к PD-L1 согласно изобретению с тем, чтобы усилить T-клеточную функцию, является перспективным с точки зрения ослабления опухолевого иммунитета и в результате может быть эффективным способом лечения злокачественной опухоли.
F. Комбинированная терапия
Способ согласно изобретению можно сочетать с известными способами лечения хронической инфекции или злокачественной опухоли, либо в виде объединенных или дополнительных стадий лечения, либо в виде дополнительных компонентов терапевтического препарата.
1. Злокачественная опухоль:
Усиление иммунной функции хозяина для борьбы с опухолями является предметом возрастающего интереса. Традиционные способы включают (i) усиление АПК, например, (a) инъекцию в опухоль ДНК, кодирующей чужеродные аллоантигены MHC, или (b) трансфекцию опухолевых клеток биопсии генами, которые повышают вероятность иммунного узнавания антигенов (например, иммуностимулирующие цитокины, GM-CSF, костимулирующие молекулы B7.1, B7.2) опухоли, (iii) адоптивную клеточную иммунотерапию или лечение активированными специфичными для опухоли T-клетками. Адоптивная клеточная иммунотерапия включает выделение инфильтрующих опухоль T-лимфоцитов хозяина, размножение популяции in vitro, например, в результате стимуляции IL-2 или опухолью, или и тем и другим. Кроме того, выделенные T-клетки, которые являются дисфункциональными, также могут быть активированы посредством применения in vitro антител к PD-L1 согласно изобретению. T-клетки, которые активированы таким образом, затем могут быть снова введены хозяину.
Традиционные терапии злокачественной опухоли включают следующие способы: (i) лучевую терапию (например, радиотерапию, рентгенотерапию, облучение) или применение ионизирующего излучения для того, чтобы убить злокачественные клетки и уменьшить размер опухолей. Лучевая терапия может быть применена либо наружно посредством наружной лучевой радиотерапии (EBRT), либо внутренне посредством брахитерапии; (ii) химиотерапию или применение цитотоксических лекарственных средств, которые в общем поражают быстро делящиеся клетки; (iii) целенаправленную терапию или средства, которые специфично воздействуют на белки, регуляция которых нарушена в злокачественных клетках (например, ингибиторы тирозинкиназы иматиниб, гефитиниб; моноклональные антитела, фотодинамическая терапия); (iv) иммунотерапию или усиление иммунного ответа хозяина (например, вакцина); (v) гормональную терапию или блокаду гормонов (например, когда опухоль является чувствительной к гормонам), (vi) ингибирование ангиогенеза или блокаду образования и роста кровеносных сосудов и (vii) паллиативную терапию или лечение, направленное на улучшение качества лечения, чтобы уменьшить боль, тошноту, рвоту, диарею и геморрагию. Лекарственные средства против боли, такие как морфин и оксикодон, противорвотные средства, такие как ондансетрон и апрепитант, могут позволить осуществлять более агрессивные схемы лечения.
При лечении злокачественной опухоли можно осуществлять любые описанные ранее традиционные способы лечения иммунитета злокачественных опухолей до, после или одновременно с введением антител к PD-L1 согласно изобретению. Кроме того, антитела к PD-L1 согласно изобретению можно вводить до, после или одновременно с обычными способами лечения злокачественной опухоли, такими как введение связывающихся с опухолями антител (например, моноклональных антител, конъюгированных с токсинами моноклональных антител) и/или введение химиотерапевтических средств.
2. Инфекция:
При лечении инфекции (например, острой и/или хронической) введение антител к PD-L1 согласно изобретению можно сочетать с традиционными способами лечения в дополнение или вместо стимуляции естественной иммунной защиты хозяина от инфекции. Природная иммунная защита хозяина от инфекции включает, без ограничения, воспаление, повышенную температуру, опосредованную антителами защиту хозяина, опосредованную T-лимфоцитами защиту хозяина, включая секрецию лимфокинов и цитотоксические T-клетки (особенно во время вирусной инфекции), опосредованный комплементом лизис и опсонизацию (облегченный фагоцитоз) и фагоцитоз. Способность антител к PD-L1 согласно изобретению повторно активировать дисфункицональные T-клетки может быть особенно полезной для лечения хронических инфекций, в частности, инфекций, при которых опосредованный клетками иммунитет необходим для полного выздоровления.
a. Бактерии
В случае инфекций, возникающих в результате бактериальной инфекции, антитела к PD-L1 согласно изобретению можно сочетать с одновременным, предварительным или последующим введением стандартных терапевтических средств для лечения бактериальной инфекции. Бактериальные инфекции в настоящее время наиболее часто лечат антибактериальными антибиотиками, но эффективной также может быть сыворотка, содержащая специфичные для патогена антитела от иммунизированных хозяев.
В случае бактерий, которые являются патогенными в результате секреции токсинов (токсогенные бактерии), вакцинация неактивным токсином и/или введение терапевтических средств, которые блокируют токсичность токсинов, являются особенно эффективными (например, поликлональная сыворотка, антитела, антибиотики и т.д.). Такие организмы включают Clostridium spp., bacillus spp., Corynebacterium spp., Vibrio chloerae, Bordetella pertussis, Staphylococcus spp., Streptococcus spp. Грамотрицательные бактерии, которые также обычно отвечают на такую традиционную терапию, включают энтеробактерии (например, Escherichia, Klebsiella, Proteus, Yersinia, Erwina), Salmonella и Pseudomonas aeruginosa. Инкапсулированные бактерии, которые резистентны к фагоцитозу и опсонизации и, следовательно, часто предотвращают более значительную стимуляцию иммунного клиренса, включают: Streptococcus spp., Haemophilus spp. Neisseria spp., Klebsiella spp. и Bacterioides fragillis.
Бактерии, которые ускользают от системы защиты хозяина посредством внедрения в клетки, так что они ускользают от антитела в сыворотке и комплемента после конкретного заражения. Клиренс таких инфекций почти полностью зависит от опосредованного T-лимфоцитами иммунитета, и такие инфекции особенно склонны к превращению в хронические инфекции. Конкретные примеры включают Salmonella (S. typhi, S. choleraesuis, S. enteritidis), Legionella spp., Listeria spp., Brucella spp. и Mycobacterium, включая M. tuberculosis, M. avium и M. leprae.
Спирохеты, включая Treponema spp., Borrelia spp. и Leptospira spp., представляют собой бактерии, которые вызывают персистирующие и латентные инфекции. Treponema palladium, патоген, вызывающий заболевание сифилис, является передаваемым половым путем заболеванием, которое может иметь тяжелые патологические последствия, если остается не вылеченным. Заболевание прогрессирует, проходя отдельные стадии. Начальной клинической стадией является язва или твердый шанкр на стадии внедрения трепонем. Затем следует период спирохетемии и метастатического распространения микроорганизмов, который продолжается, включая повторяющиеся циклы инфекции, и разрешается в состояние, известное как вторичный сифилис. После разрешения вторичного сифилиса заболевание вступает в бессимптомный латентный период, который может завершаться третичным сифилисом, который является серьезным и часто летальным состоянием. Третичный сифилис может проявляться (i) на сердце в виде аортита с образованием аневризмы и вторичной недостаточностью клапана аорты, (ii) в центральной нервной системе (сухотка спинного мозга, паралитическая деменция), (iii) глазах (интерстициальный кератит) или (iv) ушах (нервная глухота). Невенерические формы напоминают клинические проявления венерических форм, но передаются, главным образом, посредством прямого контакта и плохой гигиены. Такие формы включают фрамбезию (T. pallidum subp. pertenue), пинту (T. carateum) и беджель (T. pallidum subsp. endemicum).
Средства для лечения сифилиса включают пенициллин (например, пенициллин G), тетрациклин, доксициклин, цефтриаксон и азитромицин. Антитела к PD-L1 согласно изобретению могут быть наиболее предпочтительно введены для лечения латентного периода инфекции.
Болезнь Лайма, вызываемая Borrelia burgdorferi, передается человеку через укусы клещей. Заболевание вначале проявляется в виде локализованной сыпи с последующими подобными гриппу симптомами, включая недомогание, повышенную температуру, головную боль, ригидность затылочных мышц и артралгии. Последние проявления могут включать блуждающий артрит и полиартрит, неврологические и сердечные составляющие с парезом черепно-мозгового нерва и радикулопатией, миокардитом и аритмиями. Некоторые случаи болезни Лайма становятся персистирующими, приводя к необратимому повреждению, аналогичному повреждению при третичном сифилисе.
Современная терапия болезни Лайма, главным образом, включает введение антибиотиков. Резистентные к антибиотикам штаммы можно лечить гидроксихлорохином или метотрексатом. Невосприимчивых к антибиотикам пациентов с невропатической болью можно лечить габапентином. Миноциклин может быть полезным при поздней/хронической болезни Лайма с неврологическими или другими воспалительными проявлениями. Антитела к PD-L1 наиболее предпочтительно можно вводить для лечения латентного периода инфекции.
Другие формы боррелиоза, такие как формы, возникающие в результате инфекции B. recurentis, B. hermsii, B. turicatae, B. parikeri, B. hispanica, B. duttonii и B. persica, а также лептоспироз (например, L. interrogans), обычно разрешаются спонтанно, если титры в крови не достигают концентраций, вызывающих внутрипеченочную обструкцию.
b. Вирус
В случае инфекций вирусной природы антитела к PD-L1 согласно изобретению можно сочетать с одновременным, предварительным или последующим применением стандартных терапевтических средств для лечения вирусных инфекций. Такие стандартные терапевтические средства могут варьировать в зависимости от типа вируса, хотя почти во всех случаях эффективным может быть введение сыворотки человека, содержащей специфичные для вируса антитела (например, IgA, IgG).
1) Вирус гриппа
Инфекция вирусом гриппа приводит к повышенной температуре, кашлю, миалгии, головной боли и недомоганию, которые часто возникают при сезонных эпидемиях. Грипп также ассоциирован с рядом постинфекционных расстройств, таких как энцефалит, миоперикардит, синдром Гудпасчера и синдром Рея. Инфекция вирусом гриппа также подавляет нормальную легочную антибактериальную защиту, так что при выздоровлении пациента от гриппа имеется повышенный риск развития бактериальной пневмонии.
Поверхностные белки вируса гриппа имеют заметную вариабельность по антигенам в результате мутации и рекомбинации. Таким образом, цитолитические T-лимфоциты являются основным средством хозяина для элиминации вируса после инфекции. Вирус гриппа классифицируют на три основных типа: A, B и C. Вирус гриппа A является уникальным в том смысле, что он инфицирует как человека, так и многих других животных (например, свиней, лошадей, птиц и тюленей) и является главной причиной пандемического гриппа. Также, в том случае, когда клетка инфицирована двумя разными штаммами вируса гриппа A, сегментированные РНК-геномы двух исходных типов вируса смешиваются во время репликации, создавая гибридную реплику, что приводит к новым эпидемическим штаммам. Вирус гриппа B не реплицируется у животных и, следовательно, имеет меньшую генетическую вариабельность, а вирус гриппа C имеет только один серотип.
Большинство обычных терапевтических средств являются паллиативными, уменьшающими симптомы, возникающие в результате инфекции, тогда как иммунный ответ хозяина фактически устраняет заболевание. Однако некоторые штаммы (например, вируса гриппа A) могут вызывать более серьезное заболевание и смерть. Грипп типа A можно лечить как клинически, так и профилактически путем введения ингибиторов циклических аминов амантадина и римантадина, которые ингибируют репликацию вирусов. Однако клиническая применимость таких лекарственных средств ограничена вследствие относительно большой частоты развития побочных реакций, их узкого противовирусного спектра (только вирус гриппа A) и склонности вируса к резистентности. Введение сывороточного IgG-антитела к основным поверхностным белкам вируса гриппа, гемагглютинину и нейраминидазе, может предотвращать легочную инфекцию, тогда как IgA слизистой оболочки требуется для предотвращения инфекции верхних дыхательных путей и трахеи. Наиболее эффективным современным средством лечения гриппа является вакцинация посредством введения вируса, инактивированного формалином или β-пропиолактоном.
2) Вирус кори
После инкубационного периода в течение 9-11 дней у хозяев, инфицированных вирусом кори, развивается повышенная температура, кашель, насморк и конъюнктивит. В течение 1-2 дней развивается эритематозная, макулопапулезная сыпь, которая быстро распространяется по всему телу. Поскольку инфекция также подавляет клеточный иммунитет, то для хозяина существует повышенный риск развития бактериальных суперинфекций, включая средний отит, пневмонию и постинфекционный энцефаломиелит. Острая инфекция ассоциирована со значительным уровнем заболеваемости и смертности, особенно у молодых людей при плохом питании.
Лечение кори заключается в пассивном введении суммарного IgG человека, который может предотвращать инфекцию у неиммунизированных субъектов, даже если его принимать вплоть до одной недели после воздействия. Однако предварительная иммунизация живым ослабленным вирусом представляет собой наиболее эффективный способ лечения и предотвращает заболевание более чем у 95% иммунизированных людей. Так как существует один серотип такого вируса, то одна иммунизация или инфекция обычно приводит к защите от последующей инфекции на протяжении всей жизни.
У небольшой части инфицированных хозяев корь может развиваться в SSPE, который является хроническим прогрессирующим неврологическим расстройством, возникающим в результате персистирующей инфекции центральной нервной системы. SSPE вызывают клональные варианты вируса кори с дефектами, которые влияют на сборку и отпочковывание вирионов. У таких пациентов может быть желательной реактивация T-клеток антителами к PD-L1 согласно изобретению с целью облегчения выведения вирусов.
3) Вирус гепатита B
Вирус гепатита B (HB-V) является наиболее инфекционным из известных передающихся с кровью патогенов. Он является основной причиной острого и хронического гепатита и карциномы печени, а также продолжающейся в течение всей жизни хронической инфекции. После инфицирования вирус реплицируется в гепатоцитах, которые затем также сбрасывают поверхностный антиген HBsAg. Выявление избыточных уровней HBsAg в сыворотке используют в качестве стандартного способа диагностики инфекции вирусом гепатита B. Острая инфекция может разрешаться или она может развиваться в хроническую персистирующую инфекцию.
Современные средства для лечения в случае хронической инфекции HBV включают α-интерферон, который увеличивает экспрессию человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) класса I на поверхности гепатоцитов, тем самым облегчая их узнавание цитотоксическими T- лимфоцитами. Соответственно, нуклеозидные аналоги ганцикловир, фамцикловир и ламивудин также проявили некоторую эффективность при лечении HBV-инфекции в клиническом испытании. Дополнительные средства для лечения HBV включают пегилированный α-интерферон, аденфовир, энтекавир и телбивудин. Хотя пассивный иммунитет можно придать посредством парентерального введения сывороточных антител к HBsAg, вакцинация инактивированным или рекомбинантным HBsAg также придает резистентность к инфекции. Для терапевтической пользы антитела к PD-L1 согласно изобретению можно сочетать с традиционными способами лечения инфекций гепатита B.
4) Вирус гепатита C
Инфекция вирусом гепатита C (HC-V) может приводить к хронической форме гепатита и в результате к циррозу печени. Хотя симптомы сходны с симптомами инфекций гепатита B, четко выраженным отличием от HB-V является то, что инфицированные хозяева могут не иметь симптомов на протяжении 10-20 лет. Лечение инфекции HC-V включает введение комбинации α-интерферона и рибавирина. Многообещающим возможным средством для лечения инфекции HC-V является ингибитор протеазы телапревир (VX-960). Дополнительные средства для лечения включают: антитело к PD-1 (MDX-1106, Medarex), бавитуксимаб (антитело, которое связывает анионный фосфолипид фосфатидилсерин зависимым от B2-гликопротеина I образом, Peregrine Pharmaceuticals), антитело (антитела) против белка оболочки E2 вируса HPV (например, ATL 6865 - Ab68 + Ab65, XTL Pharmaceuticals) и Civacir® (поликлональный человеческий иммуноглобулин против HCV). Для терапевтической пользы антитела к PD-L1 согласно изобретению можно сочетать с одним или более указанными средствами для лечения инфекций гепатита C.
Ингибиторы протеазы, полимеразы и NS5A, которые могут быть использованы в сочетании с антителами к PD-L1 согласно изобретению для специфичного лечения инфекции гепатита C, включают следующие средства, указанные в таблице B.
5) Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
ВИЧ атакует клетки CD4+, включая T-лимфоциты, моноциты-макрофаги, фолликулярные дендритные клетки и клетки Лангерганса, и происходит истощение популяции клеток хелперов/индукторов CD4+. В результате хозяин приобретает тяжелую недостаточность опосредованного клетками иммунитета. Инфекция ВИЧ приводит к СПИДу, по меньшей мере, у 50% людей и передается при половом контакте, в результате введения инфицированной крови или продуктов крови, при искусственном оплодотворении инфицированной спермой, пользовании содержащими кровь иглами или шприцами и в результате передачи от инфицированной матери ребенку во время родов.
У хозяина, инфицированного ВИЧ, симптомы могут не наблюдаться или может развиваться острое заболевание, которое напоминает мононуклеоз - повышенная температура, головная боль, больное горло, недомогание и сыпь. Симптомы могут прогрессировать до прогрессирующей дисфункции иммунной системы, включая хроническое повышение температуры, ночную потливость, потерю массы, необъяснимую диарею, экзему, псориаз, себорейный дерматит, опоясывающий герпес, кандидоз ротовой полости и волосистую лейкоплакию ротовой полости. Оппортунистические инфекции у хозяина паразитов распространены у пациентов, у которых инфекции развиваются в СПИД.
Лечение ВИЧ заключается в противовирусной терапии, применении нуклеозидных аналогов, зидовудина (AST) отдельно или в сочетании с диданозином или зальцитабином, дидезоксиинозина, дидезоксицитидина, ламивудина, ставудина; ингибиторов обратной транскриптазы, таких как делавирдин, невирапин, ловирид, и ингибиторов протеиназы, таких как саквинавир, ритонавир, индинавир и нелфинавир. Для терапевтической пользы антитела к PD-L1 согласно изобретению можно сочетать с традиционными способами лечения ВИЧ-инфекций.
6) Цитомегаловирус
Цитомегаловирусная (CMV) инфекция часто ассоциирована с персистирующей, латентной и рецидивирующей инфекцией. CMV инфицирует и остается латентным в моноцитах и клетках-предшественниках моноцитов и гранулоцитов. Клинические симптомы CMV включают подобные мононуклеозу симптомы (т.е. повышенную температуру, увеличенные желез, недомогание) и тенденцию к развитию аллергической кожной сыпи на антибиотики. Вирус распространяется при прямом контакте. Вирус попадает в мочу, слюну, сперму и в меньшей степени в другие жидкости организма. Передача также может происходить от инфицированной матери плоду или новорожденному и при переливании крови и трансплантациях органов. Инфекция CMV приводит к общему нарушению клеточного иммунитета, характеризуемому нарушенными реакциями бласттрансформации с неспецифичными митогенами и специфичными CMV-антигенами, пониженной цитотоксической способностью и увеличением количества CD8-лимфоцитов и лимфоцитов CD4+.
Средства для лечения CMV-инфекции включают противовирусные средства ганцикловир, фоскарнет и цидовир, но такие лекарственные средства обычно назначают только пациентам с ослабленным иммунитетом. Для терапевтической пользы антитела к PD-L1 согласно изобретению можно сочетать с традиционными средствами лечения цитомегаловирусных инфекций.
7) Вирус Эпштейн-Барр
Вирус Эпштейн-Барр (EBV) может приводить к персистирующей и латентной инфекциям и, главным образом, атакует B-клетки. Инфекция EBV приводит к клиническому состоянию инфекционного мононуклеоза, который включает повышенную температуру, больное горло, часто с экссудатом, генерализованную лимфоаденопатию и спленомегалию. Также имеет место гепатит, который может развиваться в желтуху.
Хотя обычные способы лечения EBV-инфекций представляют собой способы, снимающие симптомы, EBV ассоциирован с развитием некоторых злокачественных опухолей, таких как лимфома Беркитта и носоглоточная злокачественная опухоль. Таким образом, удаление вирусной инфекции до появления таких осложнений может быть весьма полезным. Для терапевтической пользы антитела к PD-L1 согласно изобретению можно сочетать с традиционными способами лечения инфекции вирусом Эпштейн-Барр.
8) Вирус герпеса
Вирус простого герпеса (HSV) передается при прямом контакте с инфицированным хозяином. Прямая инфекция может быть бессимптомной, но обычно приводит к появлению волдырей, содержащих инфекционные частицы. Заболевание проявляется в виде циклов активных периодов заболевания, при этом поражения появляются и исчезают, так как вирусы латентно инфицируют нервный ганглий с последующими вспышками заболевания. Поражения могут быть на лице, гениталиях, глазах и/или руках. В некоторых случаях инфекция также может вызывать энцефалит.
Лечение герпетических инфекций направлено, главным образом, на разрешение вспышек симптомов и включает противовирусные лекарственные средства системного действия, такие как: ацикловир (например, Zovirax®), валацикловир, фамцикловир, пенцикловир, и местные лекарственные средства, такие как докозанол (Abreva®), тромантадин и зилактин. Клиренс латентных герпетических инфекций может иметь важное клиническое значение. Для терапевтической пользы антитела к PD-L1 согласно изобретению можно сочетать с традиционными способами лечения инфекций вируса герпеса.
9) HTLV
Человеческий T-лимфотрофический вирус (HTLV-1, HTLV-2) передается при половом контакте, грудном вскармливании или через зараженную кровь. Вирус активирует подгруппу TH-клеток, называемых Th1-клетками, приводя к их сверхпролиферации и сверхпродукции Th1-родственных цитокинов (например, IFN-γ и TNF-α). Это, в свою очередь, приводит к подавлению Th2-лимфоцитов и снижению продукции цитокинов Th2 (например, IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13), вызывая снижение способности инфицированного хозяина формировать адекватный иммунный ответ на проникающие микроорганизмы, когда для клиренса требуется Th2-зависимый ответ (например, паразитические инфекции, продуцирование антител слизистой оболочки и гуморальных антител).
HTLV-инфекции вызывают оппортунистические инфекции, приводящие к бронхоэктазии, дерматиту и суперинфекциям Staphylococcus spp. и Strongyloides spp., в результате вызывающим смерть от полимикробного сепсиса. HTLV-инфекция также может непосредственно приводить к T-клеточному лейкозу/лимфоме взрослых и заболеванию с прогрессирующей демиелинизацией верхних мотонейронов, известному как HAM/TSP. Клиренс латентных HTLV-инфекций может иметь важное клиническое значение. Для терапевтической пользы антитела к PD-L1 согласно изобретению можно сочетать с традиционными способами лечения HTLV-инфекций.
10) HPV
Вирус папилломы человека (HPV) главным образом поражает кератиноциты и встречается в двух формах: кожной и генитальной. Полагают, что передача осуществляется при прямом контакте и/или половым путем. Как кожная, так и генитальная HPV-инфекция может приводить к бородавкам и латентным инфекциям и иногда к рекуррентным инфекциям, которые находятся под контролем иммунитета хозяина, который контролирует симптомы и блокирует появление бородавок, но при этом у хозяина сохраняется способность передавать инфекцию другим.
Инфекция HPV также может приводить к некоторым злокачественным опухолям, таким как рак шейки матки, заднего прохода, вульвы, полового члена и рак полости рта и глотки. Не существует известных способов излечения от HPV-инфекции, но современное лечение заключается в местном применении имиквимода, который стимулирует иммунную систему для атаки пораженной области. Клиренс латентных HPV-инфекций может иметь большое клиническое значение. Для терапевтической пользы антитела к PD-L1 согласно изобретению можно сочетать с традиционными способами лечения HPV-инфекций.
c. Грибы
Грибковые инфекции или микозы могут приводить либо к первичной инфекции, либо к оппортунистической колонизации эндогенной флорой хозяев с ослабленной иммунной системой. Иммунитет против микозов, в основном, является клеточным, и в него вовлечены нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты и, вероятно, природные клетки-киллеры (NK). Микозы обычно не чувствительны к непосредственному уничтожению антителами и комплементом. Системные инвазивные микозы, возникающие в результате первичной инфекции, включают бластомикоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и паракокцидиоидомикоз. В случае хронических инфекций, возникающих в результате грибковых инфекций, антитела к PD-L1 согласно изобретению можно вводить до, одновременно или после любого из обычных известных средств для лечения таких микозов.
Бластомикозом, вызываемым Blastomyces dermatitis, заражаются через дыхательные пути, и он приводит к первичной легочной инфекции или гематогенно-диссеминированному заболеванию, поражающему преимущественно кожу, кости и мочеполовой тракт у мужчин. Первичное воздействие может быть бессимптомным или оно может вызывать гриппоподобный синдром. Такое заболевание может проявляться в хронической вялотекущей форме. Заболевание также ассоциировано с ослабленным иммунитетом, таким как у пациентов, больных СПИДом. Традиционная терапия инфекции B. dermatitis включает интраконазол, кетоконазол или внутривенную инъекцию амфотерицина B.
Кокцидиоидомикозом, вызываемым Coccidioides immitis, заражаются через дыхательные пути, и он может вызывать первичную легочную инфекцию, прогрессирующее заболевание легких или гематогенно-диссеминированное заболевание, поражающее преимущественно кожу, подкожные ткани, кости, суставы и мозговые оболочки. Первичное воздействие может быть бессимптомным (60%) или ассоциированным с гриппоподобным синдромом. Может иметь место пневмония, плеврит и образование полостей в легком. Метастатические проявления включают поражения кожи, включая узелки, язвы, свищевые ходы из более глубоких участков и веррукозные гранулемы, повреждения костей, суставов, влагалищ сухожилий и мозговых оболочек, включая менингит. Заболевание также ассоциировано с ослабленным иммунитетом, таким как у пациентов, больных СПИДом. Лечение кокцидиоидомикоза включает кетоконазол, интраконазол и флуконазол, особенно для длительной поддерживающей терапии в случае неменингеального заболевания. Менингеальные формы обычно лечат посредством интратекального введения амфотерицина B.
Гистоплазмоз, вызываемый Histoplasma capsulatum, является заболеванием ретикулоэндотелиальной системы, которым заражаются через дыхательные пути и в случае которого в макрофагах находятся очень мелкие дрожжи. Гистоплазмоз может вызывать первичную легочную инфекцию, прогрессирующее заболевание легких или гематогенно-диссеминированное заболевание, в которое вовлечена преимущественно ретикулоэндотелиальная система, поверхности слизистой оболочки и надпочечники. Реактивация латентных инфекций часто происходит у пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как пациенты, больные СПИДом. Первичное воздействие может быть бессимптомным или ассоциированным с гриппоподобным синдромом, включая пневмонию, плеврит, образование полостей в легком и медиастинальную аденопатию. Метастатические места включают ретикулоэндотелиальную систему (гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, анемия, лейкопения и тромбоцитопения), слизистые оболочки (ороназофарингеальные изъязвления), желудочно-кишечный тракт (мальабсорбция) и недостаточность надпочечников. Хотя большинство первичных инфекций разрешается спонтанно, при ассоциации с ослабленным иммунитетом, таким как у пациентов, больных СПИДом, возникают рецидивы, и инфекция ассоциирована с гематогенной пневмонией, РДСВ (ARDS), синдромом диссеминированной внутрисосудистой коагуляции (DIC, ДВС), гематогенно распространяемыми папулопустулами и менингитом. Гистоплазмоз лечат амфотерицином B (особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом в острой фазе заболевания с гематогенной диссеминацией), интраконазолом и кетоконазолом.
Паракокцидиоидомикоз, вызываемый Paracoccidioides brasiliensis, является приобретаемым при дыхании микозом, который может вызывать первичную легочную инфекцию или гематогенно диссеминированное заболевание, поражающее преимущественно кожу, слизистые оболочки, ретикулоэндотелиальную систему и надпочечники. Инфекция сначала может быть бессимптомной, но спящей, а затем пробуждается. Для лечения такой инфекции используют кетоконазол, интраконазол и сульфонамиды.
Системные инвазивные микозы, вызываемые оппортунистическими патогенами, которые возникают у хозяев с ослабленной иммунной системой, включают кандидамикоз, криптококкоз, аспергиллез, мукормикоз и пневмоцистоз. Благодаря повышению иммунного ответа при ослабленной иммунной системе антитела к PD-L1 согласно изобретению также могут иметь терапевтическую ценность при лечении таких состояний, особенно в сочетании с обычными средствами лечения.
Лечение кандидамикоза (вызванного Candida albicans, C. tropicalis, C. glabrata), криптококкоза (вызванного Cryptococcus neoformans), аспергиллеза (вызванного Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. tereus и A. niger) и мукормикоза (вызванного Rhizopus arrhizus, Rhizomuco, Absidia, Cunninghamella, Mortierella, Saksenaea spp.) можно осуществлять одним или более из следующих средств: имидазолом, кетоконазолом, интраконазолом, флуконазолом, амфотерицином B с флуцитозином или без него. Пневмоцистоз (вызываемый Pneumocystis carnii), классификация которого недавно изменена как заболевания, вызываемого не простейшими, а грибами, лечат триметопримом-сульфаметоксолом (TMP-SMZ) и внутривенно изетионатом пентамидина, а также дапсоном, TMP-дапсоном, триметрексатом, клиндамицином-примахином и атовагноном.
Классификация микроспоридиоза, вызываемого паразитами Microsporidia, недавно изменена как заболевания, вызываемого не простейшими, а грибами. Они являются одноклеточными организмами, которые имеют митосомы вместо митохондрий. Организмы, которые могут вызывать заболевание у людей, включают: Enterocytozoon bieneusi, Encephalitozoon hellem, Encephalitozoon intestinalis, Encephalitozoon cuniculi, Pleistophora spp, Trachipleistophora hominis, Trachipleistophora anthropophthera, Nosema connori, Nosema ocularum, Brachiola vesicularum, Vittaforma corneae, Microsporidium ceylonensis, Microsporidium africanum, Brachiola algerae.
Полагают, что инфекции передаются человеку при прямом контакте с животными, через зараженную воду или от другого инфицированного хозяина. После инфицирования клеток-хозяев спороплазма растет, делится и образует многоядерный плазмодий, который может иметь сложные жизненные циклы, включая как бесполое, так и половое размножение. Аутоинфекция последующими поколениями и хронические изнуряющие заболевания часто характеризуют микроспоридиальные инфекции.
Клинические проявления заболевания могут варьировать в зависимости от вида и иммунного статуса хозяина и включают конъюнктивит (например, V. corneae), хроническую диарею, мальабсорбцию и истощение (например, E. bieneusi, E. intestinalis).
Лечение глазного, кишечного и диссеминированного микроспороза включает введение албендазола. Местное применение фумагиллина также можно эффективно использовать для лечения микроспоридиального кератоконъюнктивита. Другие лекарственные средства включают противоглистные средства (например, албендазол), антибиотики (например, фумагиллин), иммуномодуляторы (например, талидомид), противопротозойные средства (например, метронидазол).
d. Простейшие
Заболевания, возникающие в результате паразитических расстройств, такие как малярия, шистосомоз и лейшманиоз, относятся к наиболее распространенным и важным проблемам здоровья в развивающихся странах. Такие заболевания представляют собой особую проблему, так как они могут ускользать от иммунитета хозяина различными способами, включая: 1) существование внутри клеток хозяина (например, лейшмании), 2) быстрое изменение поверхностных антигенов (например, трипаносомы) и 3) «маскировка» собственных клеток в виде клеток хозяина посредством презентирования антигенов хозяина (например, шистосоматоз). Применение иммунодепрессивных лекарственных средств для лечения злокачественной опухоли и вместе с трансплантацией органов, а также глобальная распространенность СПИДа могут приводить к реактивации латентных или субклинических инфекций Plasmodium spp., Toxoplasma spp., Leishmania spp., Cryptosporidium spp., Trypanosoma spp. и гельминтами.
В случае хронических инфекций в результате инфекций, вызванных простейшими паразитами, антитела к PD-L1 согласно изобретению можно комбинировать путем введения в сочетании, перед или после стандартных противопротозойных лекарственных средств.
Малярия, вызываемая паразитами рода Plasmodium (например, P. ovale, P. malariae, P. falciparum, P. vivax), начинает инфекционный цикл в виде спорозоита, который развивается в кишечнике самок малярийного комара. После переноса человеку такие спорозоиты проникают и размножаются в клетках печени, не индуцируя воспалительной реакции. Потомки таких организмов, называемые мерозоитами, затем проникают в эритроцитарные клетки и инициируют клиническую фазу заболевания, обычно характеризуемую перемежающейся лихорадкой. В тех регионах мира, где инфекция является эндемической, почти все жители являются носителями длительных хронических инфекций низкого уровня от низкой до средней патогенности, с возрастающими уровнями IgG-антител, обеспечивающими защиту от проникновения мерозоитов в эритроциты.
Имеющиеся в настоящее время противомалярийные лекарственные средства как для лечения клинического заболевания, так и для профилактики включают: артеметер-лумефантрин (терапия, например, Coarte®® и Riamet®), артесунат-амодиахин (терапия), артесунат-мефлохин (терапия), артесунат-сульфадоксин/пириметамин (терапия), атовахон-прогуанил, (терапия и профилактика, например, Malarone®), хинин (терапия), хлорохин (терапия и профилактика), котрифазид (терапия и профилактика), доксициклин (терапия и профилактика), мефлохин (терапия и профилактика, например, Lariam®), примахин (терапия только P. vivax и P. ovale; не для профилактики), прогуанил (профилактика), сульфадоксин-пириметамин (терапия и профилактика), гидроксихлорохин (терапия и профилактика, например, Plaquenil®).
Благодаря реактивации анергических T-клеток, антитела к PD-L1 согласно изобретению могут быть особенно полезным терапевтически средством, способствующим клиренсу малярийных паразитов.
Токсоплазмоз, вызываемый паразитами рода Toxoplasma, часто является бессимптомным, но в небольшой части может развиваться клиническое заболевание, диапазон которого может быть от доброкачественной лимфоаденопатии до острых или летальных инфекций центральной нервной системы. Источники инфекции включают цисты в сырой или плохо проваренной свинине или баранине и ооциты, выходящие в экскременты инфицированных кошек. Инфекция проникает в организм человека обычно через желудочно-кишечный тракт, и простейшие могут проникать и пролиферировать (в виде тахизоитов) практически в каждой клетке организма. Такие тахизоиты могут продуцировать цисты, заполненные небольшими, медленно растущими инфекционными частицами (брадизоиты), которые сохраняют жизнеспособность в течение длительных периодов времени, приводя к латентной хронической инфекции. Хозяева с ослабленной иммунной системой, такие как хозяева, принимающие иммунодепрессанты или страдающие от ВИЧ, особенно склонны к заболеванию токсоплазмозом.
Лекарственные средства, которые используют для лечения первичного токсоплазмоза, включают следующие средства: пириметамин, как в сочетании с антибиотиками (например, сульфадиазином, клиндамицином, спирамицином и миноциклином), так и без антибиотиков. Латентный токсоплазмоз можно лечить антибиотиком атоваквоном вместе с клиндамицином или без клиндамицина.
Лейшманиоз, вызываемый паразитами рода Leishmania, инфицирует макрофаги кожи и внутренних органов и передается человеку мошками. Так как в сыворотке имеются низкоспецифичные антитела или специфичные антитела отсутствуют, то основным путем клиренса инфекции, по-видимому, является опосредованный клетками иммунитет, обусловленный активированными T-клетками. Лейшманиоз в странах Старого Света, также известный как кожный лейшманиоз, вызывают несколько видов Leishmania: L. tropica, L. major и L. aethiopica. Лейшманиоз в странах Нового Света вызывают различные подвиды L. Mexicana и L. braziliensis. Такие паразиты индуцируют сильный опосредованный клетками иммунный ответ, но исход клинического заболевания, отчасти, также приводит к гуморальному ответу хозяина. Если у хозяина формируется подавленный или неадекватный клеточный ответ, то результатом является диффузный хронический кожный лейшманиоз, в случае которого мало надежды на спонтанное выздоровление (например, L. aethiopica, L. Mexicana). Если у хозяина формируется чрезмерный клеточный ответ, то результатом является люпоидный или рецидивирующий лейшманиоз с персистирующими, не склонными к изъязвлению лимфоидными бугорками по краю первичных поражений (например, L. tropica). Рецидивирующий лейшманиоз может проявляться через 1-10 лет после начального поражения. Существуют две формы заболевания, кожная и висцеральная, при этом кожная форма проявляется в поражениях кожи, при которых опосредованный клетками иммунитет является решающим для клиренса. В случае висцеральной формы опосредованный клетками иммунитет не достаточен или отсутствует, и заболевание клинически проявляется в виде поликлональной B-клеточной гипергаммаглобулинемии, лейкопении, спленомегалии и повышенной продукции TNF-α.
Милтефозин (например, Impavido®) и парамиоцин являются современными средствами для лечения как кожного, так и висцерального лейшманиоза.
Криптоспоридиоз вызывают инфекции простейшими рода Cryptosporidia, и причиной может быть прямой контакт человека с экскрементами инфицированных хозяев. Инфекция слизистой ткани человека может приводить к диарее. Заболевание обычно проявляется в виде острой инфекции, но она может стать хронической, особенно у людей с ослабленной иммунной системой. Лечение обычно является паллиативным, особенно восполнение потери жидкости, но успешными для выведения инфекции были паромомицин, азитромицин и сывороточный Ig (например, Lactobin-R®).
Трипаносомоз, вызываемый паразитом Trypanosoma (например, T. Brucei, подвиды gambiense, rodesiense), инфицирует людей и крупный рогатый скот при укусах мухи цеце. Проблема, которую создает этот патоген, обусловлена тем, что последующие поколения популяций презентируют разные поверхностные антигены. Инфекции характеризуются повышенными уровнями неспецифичных и не защищающих сывороточных иммуноглобулинов.
Лечение трипаносомоза включает внутривенное введение следующих средств: пентамидина (в случае T.b. gambiense), внутривенного сурамина (в случае T.b. rhodesiense), эфлорнитина, меларсопрола с нифуртимоксом и без него.
Глистные инфекции, вызываемые трематодами (например, Schistosoma spp.), цестодами и нематодами, приводят к общим иммунным ответам эозинофилии и выработке реагиновых антител, ответам, которые зависят от T-клеток.
Шистосомоз (также известный как бильгарция) вызывают Shistosoma mansoni, S. japonicum, S. haematobium и S. mekongi), которые начинают свой жизненный цикл в виде яиц в воде, из которых затем выходят мирацидии, которые проникают в улиток и дают множество поколений спороцист. Спороцисты, в свою очередь, дают начало вилохвостым церкариям, которые могут попадать в кровоток человека в виде шистосомул, которые мигрируют сначала в легкие, а затем в печень. Такие трематоды в конечном итоге спариваются и откладывают яйца в брыжеечные венулы. Хотя многие из таких яиц перемещаются в кишечник и экскретируются, некоторые задерживаются в подслизистой оболочке, воротных венулах печени и других органах тела. Гранулематозное воспаление, ассоциированное с задержанными яйцами, является определяющим симптомом хронического шистосомоза.
Лечение шистосомоза включает введение празиквантела (Praziquantel®), сурьмы, оксамниквина (S. mansoni) и миразида (Mirazid®).
Инфекции цестодами можно классифицировать на две группы, в случае одной в кишечнике присутствуют взрослые ленточные черви, такие как Diphyllobothrium latum и Taenia saginata, которые имеют ограниченный негуморальный иммунный эффект. Вторая группа описывает мигрирующие инцистирующиеся в тканях личинки ленточных червей, таких как Hymenolepis nana, Echinococcus granulosus и Taenia solium, которые индуцируют сильные парентеральные реакции хозяина и защитные антитела в сыворотке. Большинство серьезных цестодных инфекций у человека представляют собой эхинококкоз, который в случае внедрения в печень, легкие, головной мозг, почки или другие части тела может приводить к образованию гидатид.
Лечение эхинококкоза включает введение метронидазола, албендазола и хирургическое вмешательство, такое как удаление, аспирация, марсупиализация или оментопексия.
Нематоды являются наиболее широко варьирующими и широко распространенными гельминтами, которые инфицируют людей, вызывая такие расстройства, как трихинеллез, аскаридоз, филяриоз и стронгилоидоз. Трихинеллез, вызываемый Trichinella spiralis, может возникать в результате проглатывания личинки T. spiralis в сыром мясе или плохо проваренном мясе, таком как свинина. У человека инфекции вызывают сильный гуморальный ответ с повышенным IgM, с последующей продукцией IgG, затем быстрым удалением поврежденных антителами червей T-лимфоцитами.
Единственным известным средством для лечения, убивающим взрослых червей в кишечнике, является тиабендазол, тогда как известного средства, убивающего личинки, не существует.
Аскарида, также известная как гигантский круглый червь (Ascaris lumbricoides), является распространенным паразитом у людей, попадающим в организм при проглатывании загрязненных фекалиями веществ. Хотя у пациентов в течение очень длительных периодов могут не проявляться симптомы, пока личиночные стадии перемещаются по организму, они могут вызывать висцеральное повреждение, перитонит и воспаление, увеличение печени или селезенки, токсичность и пневмонию.
Лечение аскаридоза включает введение мебендазола (например, Vermox®), пиперазина, памоата пирантела (например, Antimint®®, Pin-Rid®, Pin-X®), албендазола, тиабендазола с пиперазином или без пиперазина, гексилрезорцинола, сантонина и масла Chenopodium. Антитела к PD-L1 согласно изобретению можно вводить в сочетании, перед или после введения таких терапевтических средств для лечения аскаридоза.
Филяриоз, вызываемый нематодами филяриями, передается человеку переносчиками насекомыми. Onchocerca volvulus, который вызывает онхоцеркоз или речную слепоту, передается при укусах мошек. Инфекционные личинки поселяются подкожно и развиваются во взрослых нематод, индуцируют фиброгенный ответ хозяина и дают большое количество микрофилярий, которые распространяются подкожно и по всему глазу, индуцируя затем кератит или ретинит, который затем приводит к утрате прозрачности роговицы. Лимфатический филяриоз возникает в результате инфекции Brugia spp. и Wuchereria spp. С течением времени рубцевание лимфатической ткани, особенно в паху, может препятствовать дренированию, приводя к обезображивающему состоянию слоновости.
Первичным лечением филяриоза является введение антибиотика ивермектина, абендазола и цитрата диэтилкарбамазина (DEC, Hetrazan®) вместе с ивермектином или албендазолом или без них. Другие средства для лечения включают доксициклин, который убивает симбиотические бактерии Вольбахия.
Стронгилоидоз, вызываемый паразитами рода Strongyloides (например, S. stercoralis, S. fulleborni), представляет собой заболевание, которым человек заражается через загрязненную фекалиями почву. Стронгилоиды могут существовать как в цикле свободноживущих организмов (рабдитовидные личинки, созревающие во взрослых червей), так и в цикле паразитов (филяриевидные личинки, созревающие во взрослых червей), которые проникают в кожу, перемещаются в легкие, затем в глотку и, в конце концов, поселяются в кишечнике. Также известно, что имеет место аутоинфекция Strongyloides, которая по существу является вторичной инфекцией последующими поколениями филяриевидных личинок.
Инфекции могут быть бессимптомными или могут характеризоваться болью в желудочно-кишечном тракте и диареей, синдромом Леффлера в легких (т.е. эозинофилией) и крапивницей. Также может иметь место эозинофилия крови. Так как персистирующая инфекция Strongyloides может имитировать пептическую язву, заболевание желчного пузыря и болезнь Крона, распространен ошибочный диагноз. Особенно это является проблемой у хозяев с ослабленным иммунитетом.
Известными средствами для лечения стронгилоидоза являются ивермектин, албендазол или тиабендазол, но поскольку такие лекарственные средства убивают только взрослых червей, необходимо повторное введение.
e. Вакцинация
Вакцинацию или введение антигенного вещества с целью индукции иммунитета к заболеванию обычно используют для предотвращения или ослабления эффектов инфекции патогеном. Можно использовать усиление иммунитета хозяина на нежелательные антигены, встречающиеся не только на инфекционных патогенах, но также на ткани хозяина, которая поражается заболеванием (например, злокачественной ткани). Традиционно вакцины получают из ослабленных или убитых целых патогенов, но они также могут представлять собой пептиды, презентирующие эпитопы на интактном патогене, которые специфично распознаются молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I или класса II человека. Пептидными антигенами, представляющими особый интерес, являются антигены, которые специфично распознаются T-клетками.
Недавно было показано, что сочетание терапевтической вакцинации с введением блокады PD-L1 на истощенных T-клетках CD8+ приводило к усиленной функции и вирусному контролю в мышиной модели хронической инфекции. Ha et al., J. Exp. Med. 205(3): 543-555 (2008). В результате, антитела к PD-L1, описанные в настоящей публикации, также можно сочетать с антигенной вакцинацией (например, введение перед, одновременно или после) для лечения инфекции (например, острой и хронической), возникающей в результате проникновения вирусов, бактерий, грибов или простейших, а также опухолевого иммунитета.
G. Фармацевтические дозы:
Дозы и требуемая концентрация лекарственного средства в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению могут варьировать в зависимости от конкретного предполагаемого применения. Определение соответствующей дозы или пути введения хорошо известно специалисту в данной области. Эксперименты на животных обеспечивают надежные указания для определения эффективных доз для терапии человека. Межвидовое масштабирование эффективных доз можно осуществлять, следуя принципам, установленным Mordenti J. И Chappell, W. (“The Use of Interspecies Scaling in Toxicokinetics”, в Toxicokinetics and New Drug Development, Yacobi et al., Eds, Pergamon Press, New York 1989, pp.42-46).
Когда используют введение in vivo полипептидов или антител, описанных в настоящей публикации, нормальные дозовые количества могут варьировать примерно от 10 нг/кг до примерно 100 мг/кг массы тела млекопитающего или больше в сутки, предпочтительно примерно от 1 мг/кг/сутки до 10 мг/кг/сутки, в зависимости от пути введения. Руководство по конкретным дозам и способам доставки представлено в литературе; см., например, патенты США №№ 4657760, 5206344 или 5225212. В объеме изобретения предусмотрено, что разные препараты будут эффективными в случае разных способов лечения и разных расстройств, и что введение, предназначенное для лечения конкретного органа или ткани, может требовать доставки таким образом, который отличается от доставки к другому органу или ткани. Кроме того, дозы можно вводить посредством одного или нескольких отдельных введений, или посредством непрерывной инфузии. В случае многократных введений на протяжении нескольких суток или больше, в зависимости от состояния, лечение продолжают до тех пор, пока не происходит требуемое подавление симптомов заболевания. Однако могут быть полезными другие схемы дозирования. Успешность такой терапии легко контролировать, используя обычные методики и анализы.
H. Введение препарата
Препараты согласно настоящему изобретению, включая без ограничения перерастворяемые и жидкие препараты, вводят млекопитающему, нуждающемуся в лечении антителами к PD-L1, предпочтительно человеку, известными способами, такими как внутривенное введение в виде болюса или непрерывная инфузия в течение определенного периода времени, внутримышечный, внутрибрюшинный, интрацереброспинальный, подкожный, внутрисуставной, интрасиновиальный, интратекальный, пероральный, местный или ингаляционный пути.
В предпочтительных вариантах осуществления препараты вводят млекопитающему подкожно (т.е. под кожу). Для таких целей препарат можно инъецировать с использованием шприца. Однако имеются другие устройства для введения препарата, такие как инъекционные устройства (например, устройства INJECT-EASE™ и GENJECT™); ручки-инжекторы (такие как GENPEN™); автоинжекторные устройства, безыгольные устройства (например, MEDIJECTOR™ и BIOJECTOR™); и системы доставки на основе кожного пластыря.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к наборам устройств для введения одной дозы. Такие наборы содержат емкость с водным препаратом терапевтического белка или антитела, включая однокамерные или многокамерные предварительно заполненные шприцы. Типичные предварительно заполненные шприцы доступны от Vetter GmbH, Ravensburg, Germany.
Подходящая доза («терапевтически эффективное количество») белка будет зависеть, например, от состояния, подвергаемого лечению, тяжести и течения заболевания, от того, вводят ли белок для профилактических или терапевтических целей, от предыдущей терапии, истории болезни пациента и ответа на антитело к PD-L1, формы применяемого препарата и решения лечащего врача. Антитело к PD-L1 соответствующим образом вводят пациенту за один раз или на протяжении серии обработок, и его можно вводить пациенту в любое время после диагностики. Антитело к PD-L1 можно вводить в виде единственного средства для лечения или вместе с другими лекарственными средствами или способами терапии, применимыми для лечения рассматриваемого состояния.
В случае антител к PD-L1 начальная выбранная доза может быть в диапазоне примерно 0,1-20 мг/кг для введения пациенту, которое может быть в форме одного или более отдельных введений. Однако могут быть применимы другие схемы дозирования. Успешность такой терапии легко контролировать, используя обычные методики.
Изделия производства
В другом варианте осуществления изобретения предлагается изделие производства, которое содержит препарат и предпочтительно инструкции по его применению. Изделие производства содержит емкость. Походящие емкости включают, например, бутылки, флаконы (например, флаконы с двойной камерой), шприцы (такие как шприцы с одной или с двумя камерами) и лабораторные пробирки. Емкость может быть изготовлена из множества материалов, таких как стекло или пластмасса. В емкости находится препарат. На этикетке, которая находится на емкости или прикреплена к емкости, могут быть приведены указания по перерастворению и/или применению. На ярлыке дополнительно может быть указано, что препарат применим или предназначен для подкожного введения и/или для лечения T-клеточного дисфункционального расстройства. Емкость, в которой содержится препарат, может представлять собой флакон для многократного применения, который позволяет осуществлять многократные введения (например, 2-6 введений) перерастворенного препарата. Изделие производства может дополнительно содержать вторую емкость, содержащую подходящий разбавитель (например, BWFI). После смешивания разбавителя и лиофилизированного препарата конечная концентрация белка в перерастворенном препарате обычно будет составлять, по меньшей мере, 50 мг/мл. Изделие производства может дополнительно содержать другие материалы, желательные с коммерческой точки зрения и точки зрения пользователя, включая другие буферы, разбавители, наполнители, иглы, шприцы и вкладыши в упаковку с инструкциями по применению.
Изобретение будет более полно понятно при обращении к следующим примерам. Однако их не следует считать ограничивающими объем изобретения. Все упоминания публикаций на протяжении описания непосредственно включены в настоящее описание путем ссылки.
В другом варианте осуществления изобретение относится к изделию производства, содержащему препараты, описанные в настоящей публикации, для введения с помощью автоинжекторного устройства. Автоинжектор может быть описан как инъекционное устройство, которое после активации будет доставлять свое содержимое без необходимости в дополнительном действии пациента или осуществляющего введение персонала. Такие устройства особенно подходят для самолечения терапевтическими препаратами, когда частота доставки должна быть постоянной и временной период доставки больше, чем несколько месяцев.
ПРИМЕР 1
Идентификация антител к PD-L1 в фаговых библиотеках
Сортировка и скрининг библиотек для идентификации антител к PD-L1
Слияния PD-L1-Fc человека (R&D Systems, № в каталоге 156-B7) и мыши (R&D Systems, № в каталоге 1019-B7) использовали в качестве антигенов для сортировки библиотек вариантов. В частности, фаговые библиотеки сортировали сначала против антигена человека, затем против антигена мыши, человека и мыши в последующих трех раундах. 96-луночные иммунологические планшеты Nunc Maxisorp® покрывали в течение ночи при 4°C антигеном-мишенью (10 мкг/мл) и блокировали в течение 1 часа при комнатной температуре блокирующим фаг буфером PBST (фосфатно-солевой буфер (PBS) и 1% (масс./об.) бычий сывороточный альбумин (БСА) и 0,05% (об./об.) твин-20). Фаговые библиотеки антител VH (см., например, Lee et al., J. Immunol. Meth. 284: 119-132, 2004) и VH/VL (см. Liang et al., J. Mol. Biol. 366: 815-829, 2007) добавляли в планшеты с антигеном по отдельности и инкубировали в течение ночи при комнатной температуре. На следующий день покрытые антигеном планшеты промывали десять раз PBT (PBS с 0,05% твина-20) и связанный фаг элюировали 50 мМ HCl и 500 мМ NaCl в течение 30 минут и нейтрализовали равным объемом 1 М основания трис (pH 7,5). Извлеченные фаги амплифицировали в клетках E. coli XL-1 Blue. Во время последующих раундов селекции инкубацию несущего антитело фага с покрытыми антигеном планшетами уменьшали до 2-3 часов, а жесткость промывки планшета постепенно увеличивали.
После 4 раундов пэннинга наблюдали значительное обогащение. Собирали 96 клонов при сортировке каждой из библиотек VH и VH/VL, чтобы определить, связываются ли они специфично как с человеческими, так и с мышиными PD-L1-Fc. Вариабельные области таких клонов секвенировали в ПЦР, чтобы идентифицировать клоны с уникальными последовательностями.
Исходные представляющие интерес клоны переводили в форму IgG клонированием областей VL и VH отдельных клонов в векторах LPG3 и LPG4 (Lee et al., см. выше), соответственно, временной экспрессией в клетках млекопитающих CHO и очисткой на колонке с белком A. Антитела на фаге 13 оценивали в отношении их способности блокировать взаимодействие между растворимым слитым белком PD-1-Fc и человеческим или мышиным PD-L1, экспрессированным в клетках 293 (значения IC50 указаны в таблице 1 - верхняя половина). YW243.55, антитело с наименьшим значением IC50 в отношении блокирования связывания PD-L1 человека с PD-1, выбирали для последующего созревания аффинности, чтобы повысить его аффинность к человеческому и мышиному PD-L1 (таблица 1). Антитело со сравнимой перекрестной реактивностью против видов приматов и мышей (а также сохраняющее аффинность к антигену человека) может представлять собой особенно ценное терапевтическое средство, поскольку то же самое антитело, которое было хорошо охарактеризовано в экспериментальных моделях, можно применять в клинических испытаниях на человеке. Это позволяет избежать неоднозначных результатов от применения специфичного для модели заменителя.
Конструирование библиотек для улучшения аффинности клонов, полученных из библиотеки VH
Фагмида pW0703 (полученная из фагмиды pV0350-2b (Lee et al., J. Mol. Biol 340: 1073-1093 (2004)), содержащая стоп-кодон (TAA) во всех положениях CDR-L3 и представляющая в виде дисплея моновалентный Fab на поверхности бактериофага M13, служила в качестве матрицы библиотеки для прививки вариабельных доменов тяжелой цепи (VH) представляющих интерес клонов из библиотеки VH для созревания аффинности. Для созревания аффинности использовали методики как жесткой, так и мягкой рандомизации. В случае жесткой рандомизации одну библиотеку легкой цепи с выбранными положениями трех CDR легкой цепи рандомизировали, используя аминокислоты, предназначенные для имитации природных антител человека, и создаваемая вырожденность ДНК соответствовала описанной Lee et al. (J. Mol. Biol. 340, 1073-1093 (2004)). В случае мягкой рандомизации мишенями были остатки в положениях 91-94 и 96 CDR-L3, 28-31 и 34-35 CDR-Hl, 50, 52 и 53-58 CDR-H2, 95-99 и 100A CDR-H3; и для рандомизации выбирали два разных сочетания петель CDR, L3/H1/H2 и L3/H3. Для достижения условий мягкой рандомизации, которые обеспечивали введение мутаций с частотой приблизительно 50% в выбранных положениях, синтезировали мутагенную ДНК с использованием смесей оснований 70-10-10-10, где более предпочтительными были нуклеотиды дикого типа (Gallop et al., Journal of Medicinal Chemistry 37: 1233-1251 (1994)).
Сортировка фагов для улучшения аффинности
Фаговые клоны, идентифицированные ранее, подвергали сортировке на планшетах в первом раунде с последующими пятью или шестью раундами сортировки в растворе. Сортировку библиотек осуществляли по отношению к PD-L1-Fc человека и мыши отдельно (R&D Systems, № в каталоге 156-B7, № в каталоге 1019-B7, соответственно). В случае использовании в качестве мишени PD-L1-Fc человека, в первом раунде сортировки на планшетах три библиотеки сортировали отдельно, используя покрытый мишенью планшет (планшет NUNC Maxisorp®), с внесением фага примерно 3 O.D./мл в 1% БСА и 0,05% твин-20 на 2 часа при комнатной температуре. После первого раунда сортировки на планшете осуществляли сортировку в растворе, чтобы повысить жесткость отбора. В случае сортировки в растворе 1 O.D./мл фага, полученного в результате размножения после первого раунда сортировки, инкубировали с 20 нМ биотинилированного белка-мишени (концентрация на основе значения IC50 исходного фагового клона) в 100 мкл буфера, содержащего 1% реагент Superblock (Pierce Biotechnology) и 0,05% твин-20, в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем смесь разбавляли в 10 раз 1% реагентом Superblock и вносили по 100 мкл/лунку в покрытые нейтравидином лунки (5 мкг/мл) на 15 минут при комнатной температуре, осторожно встряхивая, так что биотинилированная мишень связывает фаг. Лунки промывали 10 раз PBS-0,05% твин-20. Чтобы определить фоновое связывание, использовали контрольные лунки, содержащие фаг с мишенями, которые не были биотинилированы, которые улавливали на покрытых нейтравидином планшетах. Связанный фаг элюировали, используя 0,1 N HCl, в течение 20 минут, нейтрализовали 1/10 объема 1 М трис, pH 11, титровали и размножали для следующего раунда. Затем осуществляли еще пять раундов сортировки в растворе наряду с применением двух способов повышения жесткости отбора. Первый способ предназначен для селекции в отношении скорости ассоциации посредством снижения концентрации биотинилированного белка-мишени от 4 нМ до 0,5 нМ, а второй способ предназначен для селекции в отношении скорости диссоциации посредством добавления избыточного количества небиотинилированного белка-мишени (100-2000-кратного), чтобы исключить из конкуренции более слабые связывающие компоненты, либо при комнатной температуре, либо при 37°C. Также снижали внесение фага (0,1-0,5 O.D/мл), чтобы уменьшить фоновое связывание фага. В случае использования в качестве мишени PD-L1-Fc мыши, способ сортировки фага подобен способу, описанному выше для антигена PD-L1-Fc человека, с небольшими модификациями. В частности, использовали 100 нМ биотинилированного мышиного PD-L1-Fc для пэннинга в растворе сразу после первого раунда пэннинга на планшете. В четырех последующих раундах пэннинга в растворе концентрацию биотинилированной мишени снижали с 10 нМ до 1 нМ и добавляли 200-500-кратный избыток небиотинилированной мишени при комнатной температуре.
Затем проводили дополнительный скрининг клонов с созревшей аффинностью, используя способ ELISA для высокопроизводительного скрининга аффинности, описанный в следующем примере.
ELISA для высокопроизводительного скрининга аффинности (конкуренция в одном пятне)
Собирали колонии из седьмого и шестого раундов скрининга в случае мишени PD-L1 человека и мыши, соответственно. Колонии выращивали в течение ночи при 37°C в 150 мкл/лунку среды 2YT с добавлением 50 мкг/мл карбенициллина и 1×1010/мл KO7 в 96-луночном планшете (Falcon). Из того же планшета собирали колонию XL-1-инфицированного исходного фага в качестве контроля. 96-луночные планшеты Nunc Maxisorp® покрывали 100 мкл/лунку белка PD-L1-Fc человека и мыши (2 мкг/мл) по отдельности в PBS при 4°C в течение ночи или при комнатной температуре в течение 2 часов. Планшеты блокировали, используя 65 мкл 1% БСА, в течение 30 минут и 40 мкл 1% твин-20 еще в течение 30 минут.
Супернатант фага разбавляли 1:10 в буфере для ELISA (твердофазного иммуноферментного анализа) (PBS с 0,5% БСА, 0,05% твин-20) с добавлением или без добавления 10 нМ белка-мишени в общем объеме 100 мкл и инкубировали, по меньшей мере, в течение 1 часа при комнатной температуре в F-планшете (NUNC). 75 мкл смеси с белком-мишенью или без него переносили одновременно в покрытые белком-мишенью планшеты. Планшеты осторожно встряхивали в течение 15 минут, чтобы обеспечить возможность улавливания несвязанного фага с покрытым белком-мишенью планшетом. Планшет промывали, по меньшей мере, пять раз, используя PBS-0,05% твин-20. Связывание количественно оценивали, добавляя конъюгированное с пероксидазой хрена (HRP) антитело к M13 в буфере для ELISA (1:5000) и инкубируя в течение 30 минут при комнатной температуре. Планшеты промывали PBS-0,05% твин-20, по меньшей мере, пять раз. Затем в лунку добавляли 100 мкл/лунку смеси 1:1 субстрата пероксидазы 3,3’,5,5’-тетраметилбензидина (TMB) и раствора пероксидазы B (H2O2) (Kirkegaard-Perry Laboratories (Gaithersburg, MD)) и инкубировали в течение 5 минут при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением в каждую лунку 100 мкл 1М фосфорной кислоты (H3PO4) и оставляли для инкубации на 5 минут при комнатной температуре. OD (оптическую плотность) желтой окраски в каждой лунке определяли, используя стандартное считывающее устройство для планшетов ELISA, при 450 нм. Снижение OD (%) вычисляли с помощью следующего уравнения.
Снижение OD450нм (%)=[(OD450нм лунок с конкурентом)/(OD450нм лунки без конкурента)]×100
При сравнении со снижением OD450нм (%) в лунке с исходным фагом (100%) клоны, которые имели снижение OD450нм (%) меньше, чем 50%, как в случае человеческой, так и в случае мышиной мишени, отбирали для анализа последовательности. Уникальные клоны отбирали для получения фага, чтобы определить аффинность связывания (IC50 фага) по отношению к PD-L-Fc человека и мыши посредством сравнения с исходными клонами.
Материалы
hPD-1-Fc, hPD-L1-Fc, hB7.1-Fc, mPD-1-Fc, mPD-L1-Fc и mB7.1 приобретали у R & D Systems. Клетки 293, экспрессирующие hPD-L1, были созданы в Genentech с использованием стандартных способов. F(ab’)2 козы против Fc IgG человека приобретали у Jackson ImmunoResearch Laboratories.
Конъюгирование белков
Белки PD-1-Fc и B7.1-Fc биотинилировали, используя сульфо-NHS-LC-LC-биотин EZ-Link (Pierce), в течение 30 минут при комнатной температуре, как описано производителем. Избыток не вступившего в реакцию биотина удаляли, используя колонки для быстрого центрифугирования с высокой емкостью (Quick Spin High Capacity) с сефадексом G50 (Roche), как описано производителем.
F(ab’)2 козы против Fc IgG человека метили рутением, используя MSD-сульфо-метку-эфир NHS (Meso Scale Discovery), как описано производителем, и избыток не вступившей в реакцию сульфо-метки удаляли, используя колонку для быстрого центрифугирования с высокой емкостью с сефадексом G50.
ECL-анализ связывания с клетками для тестирования фаговых антител
Концентрации антител, приводящие к 50% ингибированию (IC50) связывания hPD-1-Fc с hPD-L1-экспрессирующими клетками 293, измеряли электрохемилюминесцентным (ECL) анализом связывания с клетками. Экспрессирующие hPD-L1 клетки 293 промывали фосфатно-солевым буфером (PBS) и высевали по 25000 клеток на лунку в 25 мкл PBS на 96-луночный планшет High Bind (Meso Scale Discovery). Клетки в планшете инкубировали при комнатной температуре, чтобы обеспечить клетке возможность прикрепиться к углеродной поверхности планшета. В каждую лунку добавляли 25 мкл 30% FBS и инкубировали планшет в течение 30 минут с умеренным встряхиванием, чтобы блокировать участки неспецифического связывания. Планшет три раза промывали PBS на устройстве для промывки микропланшетов для ELISA (ELx405 Select, Bio-Tek Instruments) в условиях мягкого диспергирования и аспирации. Избыток PBS в лунках удаляли, промокая планшет бумажными полотенцами. В каждую лунку добавляли 12,5 мкл антител в 2-кратной концентрации в 3% FBS в PBS (буфер для анализа), а затем 12,5 мкл раствора 4 мкг/мл (2-кратная концентрация) hPD-1-биотина в буфере для анализа и планшет инкубировали в течение одного часа с осторожным встряхиванием. Планшет 3 раза промывали PBS на устройстве для промывки микропланшетов и промокали планшет бумажными полотенцами. Добавляли 25 мкл раствора стрептавидина-рутения (Meso Scale Discovery) в концентрации 2 мкг/мл и инкубировали в буфере для анализа при комнатной температуре в течение 30 минут с осторожным встряхиванием. Промывали 3 раза PBS на устройстве для промывки микропланшетов и промокали планшет на бумажных полотенцах. Добавляли 150 мкл 1X буфера для регистрации MSD без поверхностно-активного вещества (Meso Scale Discovery). Регистрировали излучаемое люминесцентное свечение при 620 нм на считывающем устройстве Sector Imager 6000 (Meso Scale Discovery). Значения ECL анализировали для концентраций тестируемых антител, используемых в анализе, применяя подгонку нелинейным методом наименьших квадратов по четырем параметрам, чтобы получить значения IC50 каждого конкурента в анализе.
Результаты и обсуждение:
Были выбраны пятнадцать уникальных фаговых антител, полученных из YW243.55, которые связывают как человеческий, так и мышиный PD-L1, и преобразованы в полноразмерные IgG1-антитела для дальнейшей оценки. Последовательности вариабельных областей легкой и тяжелой цепи таких антител показаны на фигурах 11A и B.
Пятнадцать преобразованных антител тестировали в отношении их способности блокировать связывание PD-1 с клетками 293, экспрессирующими либо человеческий, либо мышиный PD-L1, используя электрохемилюминесцентный (ECL) анализ связывания с клетками. (таблица 1 - нижняя половина: в таблице 1 в графе «формат 1» описано связывание растворимого человеческого PD-1-Fc с клетками 293, трансфицированными человеческим PD-L1; в графе «формат 2» описано связывание мышиного PD-1-Fc с клетками 293, трансфицированными мышиным PD-L1, и в графе «формат 3» описано связывание человеческого PD-1 с клетками 293, трансфицированными мышиным PD-L1. Хотя все пятнадцать антител с улучшенной аффинностью имели значимую перекрестную реактивность по отношению к мышиному PD-L1, YW243.55S70 было выбрано в качестве основного кандидата для рассмотрения на основании его способности блокировать связывание как человеческого, так и мышиного PD-L1 с PD-1 (таблица 1: значения IC50 49 пМ и 22 пМ, соответственно).
ПРИМЕР 2
Характеристика антител к PD-L1 (BIAcore)
Аффинности связывания фаговых антител к PD-L1 YW243.55 и YW243.55S70 против рекомбинантного человеческого и мышиного PD-L1 измеряли на основе поверхностного плазмонного резонанса (SRP), используя прибор BIAcore™-3000. Рекомбинантным человеческим PD-L1-Fc (R&D Systems, № в каталоге 156-B7) и рекомбинантным мышиным PD-L1-Fc (R&D Systems, № в каталоге 1019-B7) непосредственно покрывали биосенсорные чипы CM5, достигая примерно 500 единиц сигнала (RU). Для измерения кинетики двукратные серийные разведения (от 3,9 нМ до 500 нМ) инъецировали в буфере PBT (PBS с 0,05% твина-20) при 25°C со скоростью потока 30 мкл/мин. Скорость ассоциации (kon) и скорость диссоциации (koff) вычисляли, используя простую модель связывания Ленгмюра «один к одному» (компьютерная программа оценки BIAcore, версия 3.2). Равновесную константу диссоциации (Kd) рассчитывали в виде отношения koff/kon.
Измеренные аффинности связывания клонов фаговых антител к PD-L1 YW243.55 и YW243.55.S70 указаны ниже в таблице 2.
ПРИМЕР 3A
Специфичность антител к PD-L1 для PD-L1 человека, макака-резус и мыши - FACS и анализ связывания радиолиганда с клетками
В данном примере показана специфичность антитела к PD-L1 согласно изобретению для PD-L1 человека, макака-резус и мыши. Кроме того, показана аффинность антитела по отношению к PD-L1 мыши и человека, экспрессированному на клеточной мембране трансфицированных клеток 293.
Человеческий и мышиный PD-L1 стабильно трансфицировали в клетки 293. Клетки собирали и высевали по 150000 клеток на лунку в 96-луночный планшет для исследований связывания.
Кровь макак-резус получали из Юго-западного фонда биомедицинских исследований (San Antonio, Texas). Кровь разбавляли равным объемом PBS и наслаивали на 96% фикол-пак (GE Healthcare) для отделения мононуклеарных клеток. Лизировали эритроциты, используя буфер для лизиса эритроцитов (Qiagen), и мононуклеарные клетки культивировали в течение ночи, используя 1,5×106 клеток/мл, с 5 нг/мл PMA плюс 1 мкМ иономицина в 6-луночных чашках. Культуральная среда представляла собой среду RPMI 1640 с 10% фетальной бычьей сыворотки, 20 мкМ HEPES и разведениями 1:100 следующих добавок фирмы Gibco: Gluta-MAX, пируват натрия, пенициллин/стрептомицин и заменимые аминокислоты. Клетки собирали на следующий день и аликвоты разносили в 96-луночный планшет для исследований связывания (примерно 120000 клеток на лунку).
PD-L1-антитело YW243.55.S70 или контрольное антитело герцептин (Herceptin®) титровали, начиная с 10 мкг/мл, используя трехкратные серийные разведения, и связывали с клетками в объемах по 50 мкл в течение 25 минут на льду. Клетки промывали и затем связывали с антителом против IgG человека-PE (Caltag) в концентрации 20 мкг/мл в течение 25 минут на льду. Клетки макак-резус также совместно окрашивали CD3-ФИТЦ и CD4-APC (BD Biosciences), чтобы отличить T-клетки CD4+.
Все образцы исследовали, используя прибор Beckman Dickinson FACSCalibur, и анализировали среднюю интенсивность флуоресценции по данным связывания PD-L1 как функцию концентрации антитела к PD-L1, используя компьютерную программу Tree Star, Inc. FlowJo®; значения EC50 (концентрация антитела, ассоциированная с полумаксимальным связыванием) вычисляли, используя Kaleidagraph. Кроме того, проводили исследования равновесного связывания, чтобы определить точные значения аффинностей (Kd) для связывания YW24355S70 с человеческим и мышиным PD-L1, экспрессированным на клетках 293 (пример 3B). Такие значения суммированы ниже в таблице 3.
ПРИМЕР 3B
Измерение аффинности антител к PD-L1 по отношению к человеческому и мышиному PD-L1 - анализ равновесного связывания радиолиганда с клетками
Клетки 293, трансфицированные человеческим или мышиным PD-L1, культивировали в среде для роста, которая состояла из среды RPMI 1640 с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), 2 мМ L-глутамина, 1X пенициллина-стрептомицина, при 37 градусах по Цельсию в присутствии 5% CO2. Клетки промывали буфером для связывания (50:50 DMEM/F12 с добавлением 2% FBS и 50 мМ Hepes, pH 7,2) и высевали в 96-луночные планшеты примерно по 230000 клеток в 0,2 мл буфера для связывания. Антитело к PD-L1, YW243.55.S70.hIgG, йодировали, используя способ Iodogen. Радиоактивно меченные антитела к PD-L1 очищали от свободного 125I-NA гель-фильтрацией, используя колонку NAP-5; очищенное антитело имело удельную активность 17,41 мккюри/мкг. Конкурентные реакционные смеси объемом 50 мкл, содержащие фиксированную концентрацию йодированного антитела и понижающиеся концентрации серийно разведенного немеченого антитела, помещали в 96-луночные планшеты. Стабильно трансфицированные линии клеток 293, экспрессирующие человеческий PD-L1 и мышиный PD-L1, культивировали в среде для роста, которая состояла из смеси сред 50:50 DMEM/F12 с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), 2 мМ L-глутамина, 1X пенициллина-стрептомицина, при 37°C в 5% CO2. Клетки промывали буфером для связывания (50:50 DMEM/F12 с 2% FBS, 50 мМ HEPES, pH 7,2, и 2 мМ азида натрия) и добавляли при плотности приблизительно 200000 клеток в 0,2 мл буфера для связывания к 50 мкл конкурентных реакционных смесей. Конечная концентрация йодированного антитела в каждой конкурентной реакционной смеси с клетками составляла ~150 пМ (~120000 имп./мин на 0,25 мл), и конечная концентрация немеченого антитела в конкурентной реакционной смеси с клетками варьировала, начиная с 500 нМ, и затем включая еще 10 концентраций, снижающихся в 2 раза. Конкурентные реакционные смеси с клетками инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре. Конкурентную реакционную смесь с клетками для каждой концентрации немеченого антитела анализировали в трех повторах. После 2-часовой инкубации конкурентные реакционные смеси переносили в планшет с фильтром Millipore Multiscreen и промывали 4 раза буфером для связывания, чтобы отделить свободное йодированное антитело от связанного. Фильтры подвергали счету в гамма-счетчике Wallac Wizard 1470 (PerkinElmer Life and Analytical Sciences Inc. Wellesley, MA). Данные связывания оценивали, используя компьютерную программу NewLigand (Genentech), в которой используется алгоритм подгонки Munson и Robard, чтобы определить аффинность связывания антитела. Musson et al., Anal. Biochem. 107: 220-39 (1980).
Значения Kd, которые определяли в анализе по Скатчарду, подтверждали значения EC50 для связывания антитела к PD-L1 с человеческим и мышиным PD-L1, как показано в таблице 3.
ПРИМЕР 4
Избирательность и аффинность антител к PD-L1 (IC50)
В данном примере показан анализ избирательности и аффинности связывания (в виде IC50), используемый для оценки полноразмерных антител к PD-L1 согласно настоящему изобретению в отношении их способности блокировать связывание PD-L1 как с PD-1, так и с B7.1.
Способы:
ELISA связывания hB7.1-Fc-биотин и hPD-1-Fc-биотин с hPD-L1-Fc (формат 4):
384-луночный планшет Nunc Maxisorp покрывали, используя по 25 мкл раствора 250 нг/мл hPD-L1-Fc в PBS, в течение ночи. Лунки промывали три раза 0,05% твина в PBS (буфер для промывки) на устройстве для промывки микропланшетов и блокировали лунки 0,5% БСА в PBS. В каждую лунку добавляли 12,5 мкл раствора антител в 2-кратной концентрации в 0,05% твине, 0,5% БСА в PBS (разбавитель для анализа) и затем 12,5 мкл раствора hB7.1-Fc-биотин в разбавителе для анализа в концентрации 250 нг/мл (2-кратная концентрация) и инкубировали планшет в течение полутора часов со встряхиванием. Лунки промывали шесть раз буфером для промывки и добавляли 25 мкл стрептавидина-HRP (1:40000 в разбавителе для анализа, GE Healthcare). Планшет инкубировали в течение 30 минут со встряхиванием и лунки шесть раз промывали буфером для промывки. Добавляли 25 мкл субстрата TMB (Kirkegaard and Perry Laboratories) на один час и реакцию останавливали, добавляя 25 мкл 1 М фосфорной кислоты. Регистрировали оптическую плотность при 450 нм и анализировали значения IC50 ECL-анализом связывания с клетками, как описано в примере 1.
Форматы 5, 6, 7:
В случае связывания hPD-1-Fc-биотина с hPD-L1-Fc (формат 5) использовали формат анализа, сходный с описанным выше анализом, за исключением того, что для связывания использовали hPD-1-Fc-биотин вместо hB7.1-Fc-биотина. Время взаимодействия с субстратом TMB составляло 17 минут.
В случае связывания mB7.1-Fc-биотина с mPD-L1-Fc (формат 6) формат сходен с форматом 5, за исключением того, что для покрывания планшета использовали mPD-L1-Fc вместо hPD-L1-Fc и для связывания использовали mB7.1-Fc-биотин вместо hB7.1-Fc-биотина. Время взаимодействия с субстратом TMB составляло 7 минут.
В случае связывания mPD-1-Fc-биотина с mPD-L1-Fc (формат 7) формат сходен с описанным выше ELISA для мыши, за исключением того, что для связывания использовали mPD-1-Fc-биотин вместо mB7.1-Fc-биотина. Время взаимодействия с субстратом TMB составляло 5 минут.
Результаты:
Оценка IC50 фагового антитела к PD-L1 с созревшей аффинностью YW243.55.S70 для блокирования взаимодействий между указанными связывающимися парами, приведена в таблице 4. Антитело YW243.55.S70 было способно блокировать связывание человеческого PD-L1 с hB7.1 Fc с полумаксимальной ингибирующей концентрацией 38 пМ, т.е. с концентрацией относительно сравнимой с его значением IC50 для блокирования взаимодействия PD-L1/PD-1 (42 пМ). Исследования Biacore, в которых измеряли способность YW243.55S70 блокировать взаимодействия PD-L1 с PD-1 и B7.1, согласуются с полученными результатами ELISA (данные не показаны).
ПРИМЕР 5
Усиление активности T-клеток CD4+ и CD8+
in vitro
антителом к PD-L1 YW243.55.S70
Анализ PMEL/B16
in vitro
В данном примере показано влияние антител к PD-L1 согласно изобретению на активацию трансгенных по T-клеточному рецептору T-клеток CD8+ PMEL, которое измеряли по усилению продукции γ-IFN в ответ на пептид меланоцитов gp100. В таком способе T-клетки CD8+ получают от трансгенных по TCR мышей PMEL, T-клетки CD8+ которых экспрессируют TCR, специфичный для пептида gp100. После очистки T-клеток CD8+ осуществляли множественные раунды стимуляции, чтобы получить и размножить активированные T-клетки CD8+, которые затем, в свою очередь, будут вызывать повышающую регуляцию экспрессии PD-1. Параллельно, клетки меланомы B16 обрабатывали IFN-γ, чтобы повысить экспрессию ими PD-L1. Затем клетки совместно культивировали в присутствии антитела к PD-L1 и оценивали влияние на продукцию IFN-γ. Клетки B16 выбирали для третичной стимуляции, поскольку они эндогенно экспрессируют низкие уровни пептида gp100 (в противоположность экзогенному применению пептида). Кроме того, поскольку такие клетки также не экспрессируют PD-L2, B7.1 или B7.2, минимизировано влияние дополнительной нерегулируемой передачи сигнала к PD-L1 (например, передачи сигнала через CD28 или CTLA-4 или PD-L2-индуцированной передачи сигнала через PD-1).
Анализ PMEL:
Как показано на фигуре 3, антитела к PD-L1 усиливают как процентное содержание продуцирующих IFN-γ T-клеток CD8+ PMEL, так и средние уровни IFN-γ, продуцированного в ответ на указанные количества пептида gp100.
Анализ D.011.10
in vitro
:
Сходный анализ с использованием овальбумин-специфичных трансгенных по TCR T-клеток CD4+ показывает повышенную пролиферацию T-клеток в присутствии антитела к PD-L1 после предварительной стимуляции пептидом овальбумина, чтобы индуцировать экспрессию PD-1 (фиг.4). При конечной стимуляции использовали облученные B-клетки A20, которые экспрессируют PD-L1, для презентации указанных концентраций пептида овальбумина T-клеткам DO.11.10. Примечательно, что вклад оси PD-1/PD-L1 является более выраженным при более низких степенях стимуляции рецептора антигена, на уровнях, которые ближе отражают физиологически значимую величину стимуляции.
Материалы и способы:
Анализ PMEL
Первичная стимуляция (0-4 день)
Селезенку и кишечные лимфатические узлы собирали от трансгенных по T-клеточному рецептору мышей PMEL. Органы измельчали до получения суспензий отдельных клеток и лизировали эритроциты. T-клетки CD8+ выделяли, используя набор для выделения T-клеток CD8+ и устройство для разделения клеток AutoMACS (Miltenyi Biotec) согласно инструкциям производителя.
Селезенку выделяли у нетрансгенной, совпадающей по полу мыши, измельчали до получения суспензии отдельных клеток и лизировали эритроциты. Клетки импульсно обрабатывали 0,1 мкг/мл пептида gp100 в течение двух часов при 37°C и промывали.
Клетки совместно культивировали в 96-луночном планшете с плоским дном, используя 200000 T-клеток CD8+ PMEL и 75000 импульсно обработанных gp100 спленоцитов, в течение 4 суток. Культуральная среда представляла собой среду Дульбекко, модифицированную по способу Исков, + 10% фетальной бычьей сыворотки + 20 мкМ HEPES и разведения 1:100 следующих добавок от Gibco: Gluta-MAX, пируват натрия, пенициллин/стрептомицин и заменимые аминокислоты.
Вторичная стимуляция (4-7 день)
Культуры PMEL осаждали центрифугированием и среду аспирировали, используя многоканальную пипетку. Добавляли свежую среду и перемешивали, чтобы промыть клетки, затем снова центрифугировали. Большую часть среды удаляли и добавляли антитела (Herceptin®, YW243.55.S70 или без добавления антитела) до конечной концентрации 10 мкг/мл. Условия создавали в лунках в двух повторах, так чтобы в конечной точке можно было оценить среднюю продукцию IFN-γ.
Клетки DC-1 импульсно обрабатывали 0,1 мкг/мл пептида gp100 в течение 2 часов при 37°C и промывали. Импульсно обработанные gp100 клетки DC-1 добавляли к промытым культурам PMEL по 40000 клеток/лунку. PMEL и DC-1 + антитело культивировали совместно в течение 3 суток.
Третья стимуляция (7-8 день)
За сутки до третьей стимуляции на 6 день клетки меланомы B16 инкубировали с 20 нг/мл мышиного IFN-γ (R&D Systems) в течение ночи, чтобы повысить экспрессию клетками PD-L1.
На 7 день культуры PMEL осаждали центрифугированием и среду аспирировали, используя многоканальную пипетку. Добавляли свежую среду и перемешивали, затем снова центрифугировали. Большую часть среды удаляли и добавляли антитела до конечной концентрации 10 мкг/мл.
После стимуляции в течение ночи с использованием IFN-γ клетки B16 промывали и делили на три группы для двухчасовой инкубации либо без gp100, либо в присутствии gp100 в концентрации 1 нг/мл (низкая концентрация gp100) и в присутствии gp100 в концентрации 10 нг/мл (высокая концентрация gp100). Клетки промывали, затем добавляли к промытым культурам PMEL + антитело по 40000 клеток на лунку и инкубировали вместе в течение ночи.
Внутриклеточное окрашивание IFN-γ на 8 день
Добавляли Golgi-Plug (BD Biosciences) в последние 5 часов культивирования согласно инструкциям производителя. Внутриклеточное окрашивание IFN-γ осуществляли, используя набор, содержащий раствор для фиксации/пермеабилизации Cytofix/Cytoperm BD Biosciences, согласно инструкциям производителя, и все окрашивающие антитела также от BD Biosciences. Клетки окрашивали поверхностно, используя CD8a-PE и Thy1.1-ФИТЦ, и внутриклеточно окрашивали, используя IFN-γ-APC в насыщающих концентрациях.
Все образцы исследовали, используя устройство FACSCalibur Beckman Dickinson, и данные анализировали, используя компьютерную программу Tree Star, Inc. FLOWJO™.
Анализ D011.10 in vitro
Собирали селезенки и кишечные лимфатические узлы трансгенных мышей D011.10, измельчали до получения суспензий одиночных клеток и лизировали эритроциты. Клетки инкубировали в течение 72 часов при плотности 1×106 клеток на мл в 6-луночных чашках с 0,3 мкМ пептида овальбумина. Культуральная среда представляла собой среду RPMI 1640 + 10% фетальной бычьей сыворотки + 20 мкМ HEPES и разведения 1:100 следующих добавок от Gibco: Gluta-MAX, пируват натрия, пенициллин/стрептомицин и заменимые аминокислоты.
После первичной стимуляции клетки собирали и очищали T-клетки CD4+, используя набор для очистки мышиных T-клеток CD4 согласно инструкциям производителя (Miltenyi Biotec). Очищенные T-клетки CD4+ затем оставляли на ночь.
На следующий день клетки собирали, промывали и инкубировали вместе с облученными (10000 рад) клетками A20. Совместное культивирование осуществляли в 96-луночных планшетах с U-образным дном в лунках в трех повторах, содержащих по 50000 T-клеток CD4+ и 40000 клеток A20, с титруемыми количествами пептида овальбумина и антителом в конечной концентрации 20 мкг/мл. Через 48 часов культуры импульсно обрабатывали в течение ночи 3H-тимидином (1 мккюри/лунку) и замораживали на следующий день. Позже планшеты размораживали, клетки собирали на устройстве для сбора клеток и регистрацию проводили на бета-счетчике.
ПРИМЕР 6
Повышенная пролиферация T-клеток CD8+ человека в смешанной реакции лимфоцитов под влиянием анти-PD-L1
На фигуре 5 показана способность анти-PD-L1 (например, YW243.55.S1) усиливать пролиферацию T-клеток CD8 человека в ответ на клетки от несовпадающего по MHC донора. Осуществляли обогащение отвечающих T-клеток CD8+ из цельной крови донора A, сначала используя RosetteSep® для T-клеток CD8+ (StemCell Technologies) согласно инструкциям производителя. Затем клетки разбавляли равным объемом фосфатно-солевого буфера (PBS) и разделяли градиентным центрифугированием после нанесения на фикол-пак плюс (GE Healthcare). После разделения клетки окрашивали CD8-APC (BD Biosciences) и обнаружили, что они на 78% представлены T-клетками CD8+. Клетки флуоресцентно метили, используя 2,5 мкМ индикаторного красителя CFSE (Molecular Probes).
Для того чтобы клетки служили в качестве аллогенных антигенпрезентирующих клеток (АПК), мононуклеарные клетки сначала выделяли из цельной крови донора B и затем истощали по T-клеткам CD3+. Кровь разбавляли равным объемом PBS и мононуклеарные клетки выделяли после градиентного центрифугирования на фиколе. Клетки окрашивали CD3-ФИТЦ (BD Biosciences), промывали и затем инкубировали с анти-ФИТЦ-микрошариками (Miltenyi Biotec). Затем осуществляли истощение по CD3-ФИТЦ-позитивным клеткам на сепараторе клеток AutoMACS (Miltenyi Biotec). Затем клетки облучали, используя 2500 рад в цезиевом облучателе.
Клетки совместно инкубировали в 96-луночном планшете с плоским дном, используя 150000 T-клеток CD8+ и 150000 АПК, в течение 5 суток с антителами в концентрации 10 мкг/мл. Культуральная среда представляла собой среду RPMI 1640 + 10% фетальной бычьей сыворотки + 20 мкМ HEPES и разведения 1:100 следующих добавок от Gibco: Gluta-MAX, пируват натрия, пенициллин/стрептомицин и заменимые аминокислоты.
На 5 день клетки собирали, промывали и окрашивали CD8-биотином и затем стрептавидином-PerCp (BD Biosciences). Образцы исследовали на устройстве FACSCalibur Beckman Dickinson и данные анализировали, используя компьютерную программу Tree Star, Inc. FlowJo.
Наблюдали приблизительно 45% усиление пролиферации T-клеток CD8 в ответ на клетки от несовпадающего по MHC донора в присутствии анти-PD-L1.
ПРИМЕР 7
Влияние блокады PD-L1 в модели инфекции LCMV in vivo
Показано, что T-клетки в условиях хронической стимуляции подвергаются повышающей регуляции и способствуют экспрессии ингибирующего рецептора PD-1. Лигирование PD-1 любым из его лигандов PD-L1 и PD-L2 вносит вклад в рефрактерное состояние хронически активированной T-клетки, ослабляя ее ответ на узнаваемый антиген. У мышей, персистентно инфицированных вирусом лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), блокада PD-1 или его лиганда PD-L1 достаточна для того, чтобы восстановить хронически невосприимчивые T-клетки, усиливая величину и функциональное качество противовирусного T-клеточного ответа. Подобным образом, у людей, хронически инфицированных ВИЧ или HCV, наблюдают T-клетки, невосприимчивые к стимуляции, активность которых может быть повышена in vitro в результате блокады PD-1 или PD-L1. Следовательно, активность блокады PD-L1 в модели LCMV свидетельствует о терапевтической возможности повышения противовирусного и противоопухолевого иммунитета.
В случае экспериментов in vivo по исследованию LCMV у мышей, авторы преобразовывали гуманизированное антитело к PD-L1 (YW243.55S70), клонируя полученные из фага последовательности вариабельных областей тяжелой и легкой цепи выше константных доменов тяжелой цепи IgG2a мыши и легкой цепи каппа мыши. Чтобы предотвратить опосредованную антителами цитотоксичность клеток, экспрессирующих PD-L1, в результате ингибирования связывания рецептора Fcγ, аминокислоты в положениях 265 (аспарагиновая кислота) и 297 (аспарагин) заменяли на аланин (DANA). Shields, RL et al. J. Biol. Chem. 2001 276(9): 6591-6604. Чтобы тестировать способность антитела к PD-L1 повышать противовирусный иммунитет при хронической инфекции, мышей инфицировали в 0 день, используя 2×106 бляшкообразующих единиц (БОЕ) LCMV клона 13 или штамма LCMV Armstrong в качестве контроля для сравнения. Схема дизайна эксперимента показана на фигуре 6. Инфекция клоном 13 приводит к хронической инфекции, характеризуемой T-клетками, количество которых увеличивается, но которые не способны эффективно осуществлять клиренс вируса, тогда как LCMV Armstrong подвергается клиренсу в течение 8-10 дней инфекции. На 14 день мышей начинали обрабатывать либо анти-PD-L1, либо контрольным mIgG, доставляемым в дозах 10 мг/кг 3 раза в неделю. На 21 и 28 день осуществляли анализ функции T-клеток CD8 и вирусных титров в крови и тканях.
В соответствии с опубликованными данными (Barber et al., Nature 439: 682-7 (2006) приведенный пример показывает способность антитела к PD-L1 усиливать ответ цитотоксических лимфоцитов на LCMV после 2-недельной обработки при хронической инфекции LCMV. На фигуре 7A показан % T-клеток CD8, которые экспрессируют CD107a на своей поверхности в ответ на LCMV-специфичный пептид gp33. Экспрессия на плазматической мембране CD107a, в норме экспрессируемого внутриклеточно, сопровождает процесс дегрануляции и поэтому служит в качестве суррогатного маркера дегрануляции. По сравнению с ответом клеток в случае острой инфекции LCMV Armstrong, клетки животных, инфицированных хроническим штаммом, клоном 13, имеют нарушенную дегрануляцию (группа контрольного Ig), тогда как блокада PD-L1 способна восстанавливать дегрануляцию CD8+ до уровней, сравнимых с уровнями, наблюдаемыми при инфекции Armstrong. Подобным образом, на фигуре 7B показан повышенный % IFN-γ-продуцирующих T-клеток CD8 в ответ на gp33 LCMV в группе, обработанной анти-PD-L1, по сравнению с группой, обработанной контрольным Ig.
Затем тестировали влияние антитела к PD-L1 на уменьшение количества или истребление вируса LCMV в крови и тканях. Графики на фигуре 8A показывают log-титры вирусов в указанной ткани у животных, обработанных контрольным Ig и PD-L1, на 21 и 28 день после инфекции клоном 13 LCMV. Обработку антителом начинали на 14 день после инфекции. Блокада PD-L1 приводила к высоко значимому уменьшению титров вируса в крови, печени, головном мозге, легком и почке. Поразительно, что у 3 из 5 мышей α-PD-L1-антитело снижало титры LCMV в крови до уровней ниже уровня регистрации (<1×10-5). В последующем эксперименте сравнимого дизайна удаление вируса из крови и печени наблюдали у 5/5 мышей, обрабатываемых в течение 2 недель анти-PD-L1 в дозах либо 10 мг/кг, либо 2 мг/кг 3 раза в неделю (данные не показаны). На нижнем графике показана кинетика снижения титра вирусов в крови и показано среднее снижение 96,8% в группе, обработанной анти-PD-L1, на 28 день по сравнению с контролем. Полученные данные подтверждают важность пути PD-1/PD-L1 в ингибировании T-клеточных ответов при хронических инфекциях и согласуются с данными о влиянии блокады PD-L1 in vitro на T-клетки, полученными для человеческих клеток с хроническими инфекциями, такими как гепатит C и ВИЧ.
Материалы и способы:
Определение продукции IFN-гамма в процентах T-клетками CD8 в ответ на пептид gp33 LCMV
Селезенки выделяли у инфицированных мышей и получали суспензию из отдельных клеток посредством измельчения органов в полной среде: IMDM (Invitrogen Inc., Carlsbad, CA), содержащей 10% инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ L-глутамина, 100 ед./мл пенициллина/стрептомицина и 10 мМ 2-меркаптоэтанола. Эритроциты лизировали, используя буфер для лизиса ACK (0,15 М NH4Cl, 10 мМ KHCO3, 0,1 мМ EDTA). Чтобы измерить антиген-специфичные ответы T-клеток CD8, спленоциты промывали в полной среде и повторно стимулировали in vitro в течение 4 часов пептидом GP33 LCMV (KAVYNFATC, ProImmune Inc., Bradenton, FL). 1×106 спленоцитов инкубировали в 96-луночных планшетах с плоским дном с 100 нг/мл пептида GP33 в присутствии 100 единиц/мл человеческого интерлейкина-2 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 1 мкл/мл брефелдина A и 1 мкл/мл (разведение 1:1000) монензина (BD pharmingen) и анти-CD107a-ФИТЦ (клон ID4B, BD Biosciences, San Jose, CA). После инкубации клетки промывали один раз в PBS, содержащем 2% фетальной бычьей сыворотки, и маркеры клеточной поверхности окрашивали, используя конъюгированные с флуорохромом антитела: анти-CD8-APC (клон 53.67, BD Biosciences, San Jose, CA) анти-CD4-PerCp-Cy5.5 (клон RM4-5, BD Biosciences, San Jose, CA) и анти-PD-1-PE (клон J43, BD Biosciences, San Jose, CA). Окрашивание внутриклеточного IFN-γ осуществляли с использованием набора Cytofix Cytoperm Plus (BD Biosciences, San Jose, CA) согласно инструкциям производителя, используя анти-IFN-γ-PE-Cy7 (клон XMG1.2, Bioscience Inc. San Diego, CA). Чтобы определить количество GP33-специфичных T-клеток CD8, свежие спленоциты окрашивали пентамерами GP33 (H2-Db, связанные с APC, ProImmune Inc., Bradenton, FL) согласно инструкциям производителя. Данные собирали, используя BD FACSAria (BD Biosciences, San Jose, CA), и анализировали с помощью компьютерной программы FlowJo (Tree Star Inc. Ashland OR).
Определение титров вируса LCMV:
Клетки фибросаркомы MC57 инфицировали 10-кратными серийными разведениями LCMV-содержащей крови или гомогената ткани в полной среде IMDM. Затем реакционную смесь инкубировали в течение 2-6 часов при 37°C в инкубаторе для культуры ткани, затем наслаивали среду DMEM, содержащую 1% метилцеллюлозы. После этого инкубировали в течение 3-5 суток, затем слой метилцеллюлозы удаляли аспирацией. Клетки фиксировали PBS/4% параформальдегидом, затем делали проницаемыми, используя 0,5% тритон-X, в течение 20 минут, промывали в PBS, затем блокировали в 10% FCS в течение 1 часа при умеренном качании. Окрашивание LCMV осуществляли с использованием VL4-антитела (1 час), промывали 2×, затем обрабатывали антителом против Ig крысы-HRP (1:400) в блокирующем буфере. Затем 3 раза промывали с последующим добавлением в лунки субстрата o-фенилендиамина (SIGMA P8806-50TAB 3 мг/таблетку) для проявления.
ПРИМЕР 8
Блокада PD-L1 в злокачественной опухоли
В настоящее время очевидно, что многие опухоли используют экспрессию лигандов PD-1 в качестве средства для ослабления противоопухолевых T-клеточных ответов. Несколько злокачественных опухолей человека охарактеризованы как опухоли, которые экспрессируют повышенные уровни PD-L1 как на опухолях, так и на инфильтрующих опухоли лейкоцитах, и такая повышенная экспрессия PD-L1 часто ассоциирована с худшим прогнозом. В моделях на мышиных опухолях показано сходное увеличение экспрессии PD-L1 в опухолях и показана роль пути PD-1/PD-L1 в ингибировании опухолевого иммунитета.
В настоящем примере описан эксперимент, демонстрирующий влияние блокирования PD-L1 на ортотопический опухолевый рост клеток карциномы прямой и ободочной кишки мышей MC38.Ova у сингенных мышей C57B6 (фигура 9A). Такие клетки экспрессируют овальбумин в результате ретровирусной трансдукции и экспрессируют PD-L1, но не экспрессируют PD-L2 на клеточной поверхности, как показано при анализе проточной цитометрией (гистограмма - фигура 10A). Мышам подкожно инокулировали 0,5 миллионов клеток MC38.Ova в 0 день. В 1 день или на 14 день (когда опухоли достигали среднего размера 250 мм3) мышей по 10 мышей/группу обрабатывали 10 мг/кг анти-PD-L1 (YW243.55S70-мышиный IgG2a-DANA), контрольного Ig или блокирующего антитела к CTLA4 (UC10-4F10-11) 3 раза в неделю в течение исследования. Блокада PD-L1 либо при раннем вмешательстве, либо при позднем вмешательстве является высоко эффективной в качестве единственного терапевтического средства для предотвращения опухолевого роста. Напротив, в случае блокады CTLA4, другой ингибирующей молекулы, экспрессируемой на T-клетках, не выявлено доказательство ингибирования опухолевого роста. Полученные результаты свидетельствуют об уникальной роли оси PD-1/PD-L1 по сравнению с CTLA4/B7 в подавлении противоопухолевого иммунного ответа и подтверждают возможность лечения злокачественных опухолей человека антителами, которые блокируют взаимодействие PD-L1 с PD-1 и B7.1.
Модель сингенных опухолей MC38.Ova: способы. В 0 день 70 животным подкожно инокулировали 0,5 миллионов клеток MC38.Ova в 100 микролитрах HBSS+матригель. Начиная с 1 дня, 20 мышей распределяли в 2 группы обработки (см. ниже: группа 1 или группа 2). В случае остальных 40 мышей давали возможность опухолям расти вплоть до 14 дня. Из этих 40 мышей 30 мышей со сходным размером опухолей распределяли на 3 группы обработки (группы 3-5). Опухоли измеряли и мышей взвешивали 2 раза в неделю. Мышей, которых не отбирали в указанные ниже группы обработки из-за отличающихся по объему опухолей, подвергали эвтаназии:
Группа 1: антитело к gp120, 10 мг/кг в/б, 100 мкл, 1 день, 3 раза/неделю
Группа 2: антитело к PD-L1, 10 мг/кг в/б, 100 мкл, 1 день, 3 раза/неделю
Группа 3: антитело к gp120, 10 мг/кг в/б, 100 мкл, 14 день, 3 раза/неделю
Группа 4: антитело к PD-L1, 10 мг/кг в/б, 100 мкл, 14 день, 3 раза/неделю
Группа 5: антитело к CTLA-4, 10 мг/кг в/б, 100 мкл, 14 день, 3 раза/неделю.
***В группах 1 и 2 введение дозы начинали в 1 день; в группах 3, 4 и 5 - на 14 день.
ПРИМЕР 9
Сочетания анти-PD-L1 с другими средствами для обеспечения противоопухолевого эффекта или повышающей иммунитет терапии - модель MC38.Ova
В 0 день 150 животным подкожно инокулировали 0,5 миллиона клеток MC38.Ova в 100 микролитрах HBSS + матригель. Давали возможность вырасти опухолям у мышей. Мышей взвешивали и измеряли 2 раза/неделю вплоть до 11 дня (когда объем опухолей составлял 100-200 мм3). На 11 день после измерения опухолей мышей распределяли на 12 групп обработки, указанных ниже. Мышей, не отобранных в указанные ниже группы обработки вследствие отличающихся по объему опухолей, подвергали эвтаназии. Обработку гемцитабином (группа 4) начинали на 12 день, тогда как обработку антителом в остальных группах начинали на 14 день. Все объемы составляли 100 мкл в инертном растворителе, дополнительные подробности приведены ниже:
Группа 1: антитело к gp120, 10 мг/кг в/б, 100 мкл, 3 раза/неделю ×5, n=10
Группа 2: антитело к PD-L1, 10 мг/кг в/б, 100 мкл, 3 раза/неделю ×5, n=10
Группа 3: антитело к VEGF, 5 мг/кг в/б, 100 мкл, 2 раза/неделю ×5, n=10
Группа 4: гемцитабин, 40 мг/кг в/б, 100 мкл, 12, 16, 20 день, n=10
Группа 5: антитело к PD-L1 + антитело к gp120, n=10
Группа 6: антитело к PD-L1 + антитело к VEGF, n=10
Группа 7: антитело к PD-L1 + гемцитабин, n=10
Группа 8: антитело к gp120 + гемцитабин, n=10
Группа 9: антитело к gp120 + анти-VEGF, n=10
День 12: У мышей из группы 1 ретроорбитально при анестезии брали кровь (100 микролитров) для анализа CBC.
День 14 и день 22: У мышей из группы 4 ретроорбитально при анестезии брали кровь (100 микролитров) для анализа CBC.
День 19: У всех мышей, за исключением группы 4, ретроорбитально при анестезии брали кровь (100 микролитров) для анализа CBC.
День 26: У всех мышей, за исключением группы 4, ретроорбитально при анестезии брали кровь (100 микролитров) для анализа PK.
Опухоли измеряли и мышей взвешивали 2 раза в неделю. Животных, у которых наблюдали потерю массы >15%, взвешивали ежедневно и подвергали эвтаназии, если они теряли >20% массы тела. Мыши подлежали эвтаназии, когда объемы опухолей превышали 3000 мм3 или спустя 3 месяца, если опухоли не образовывались.
Данное исследование показывает (фигура 10), что блокада PD-L1 более эффективна, чем α-VEGF и индуктивная схема введения гемцитабина отдельно.
ПРИМЕР 10
Экспрессия антитела к PD-L1 в клетках млекопитающих
Данный пример иллюстрирует получение потенциально гликозилированных форм антитела к PD-L1 посредством экспрессии рекомбинантов в клетках млекопитающих.
Вектор pRK5 (см. EP 307247, опубликованный 15 марта 1989) используют в качестве экспрессирующего вектора. Необязательно, ДНК, кодирующую легкую и/или тяжелую цепь антитела, лигируют в pRK5 с применением выбранных ферментов рестрикции для обеспечения инсерции такой ДНК, используя такие способы лигирования, как способы, описанные Sambrook et al., см. выше.
В одном варианте выбранными клетками-хозяевами могут быть клетки 293. Клетки 293 человека (ATCC CCL 1573) выращивают до слияния в планшетах для культуры ткани в такой среде, как DMEM с добавлением фетальной сыворотки теленка и, необязательно, питательных компонентов и/или антибиотиков. Примерно 10 мкг ДНК, кодирующей pRK5-антитело, смешивают примерно с 1 мкг ДНК, кодирующей ген РНК VA [Thimmappaya et al., Cell, 31: 543 (1982)] и растворяют в 500 мкл 1 мМ трис-HCl, 0,1 мМ EDTA, 0,227 М CaCl2. К полученной смеси по каплям добавляют 500 мкл 50 мМ HEPES (pH 7,35), 280 мМ NaCl, 1,5 мМ NaPO4 и дают возможность образоваться осадку в течение 10 минут при 25°C. Осадок суспендируют, добавляют к клеткам 293 и дают возможность осесть в течение примерно четырех часов при 37°C. Культуральную среду отсасывают и добавляют 2 мл 20% глицерина в PBS на 30 секунд. Затем клетки 293 промывают бессывороточной средой, добавляют свежую среду и клетки инкубируют в течение примерно 5 суток.
Приблизительно через 24 часа после трансфекции культуральную среду удаляют и заменяют либо культуральной средой (без добавок), либо культуральной средой, содержащей 200 мккюри/мл 35S-цистеина и 200 мккюри/мл 35S-метионина. После 12-часовой инкубации собирают кондиционированную среду, концентрируют центрифугированием с использованием фильтра и наносят на 15% SDS-гель. Обработанный гель можно высушить и экспонировать с пленкой в течение выбранного периода времени, чтобы выявить присутствие антитела. Культуры, содержащие трансфицированные клетки, можно подвергнуть дополнительной инкубации (в бессывороточной среде) и тестировать среду в выбранном биоанализе.
В альтернативном способе антитело можно вводить в клетки 293 временно, используя способ на основе сульфата декстрана, описанный Somparyrac et al. (Proc. Natl. Acad. Sci., 12: 7575 (1981)). Клетки 293 выращивают до максимальной плотности в роллерной (вращающейся) колбе и добавляют 700 мкг ДНК, кодирующей pRK5-антитело. Клетки из роллерной колбы сначала концентрируют центрифугированием и промывают PBS. Осадок ДНК-декстран инкубируют на осадке клеток в течение четырех часов. Клетки обрабатывают 20% глицерином в течение 90 секунд, промывают средой для культуры ткани и снова вносят в роллерную колбу, содержащую среду для культуры ткани, 5 мкг/мл бычьего инсулина и 0,1 мкг/мл бычьего трансферрина. Примерно через четыре дня кондиционированную среду центрифугируют и фильтруют, чтобы удалить клетки и продукты распада клеток. Затем образец, содержащий экспрессированное антитело, можно концентрировать и очистить любым выбранным способом, таким как диализ и/или колоночная хроматография.
В другом варианте осуществления антитело может быть экспрессировано в клетках CHO. ДНК, кодирующую антитело, лигированную в pRK5, можно трансфицировать в клетки CHO, используя известные реагенты, такие как CaPO4 или DEAE-декстран. Как описано выше, культуры клеток можно инкубировать и среду заменить на культуральную среду (без добавок) или среду, содержащую радиоактивную метку, такую как 35S-метионин. После определения наличия антитела культуральную среду можно заменить бессывороточной средой. Предпочтительно, культуры инкубируют в течение примерно 6 суток, а затем собирают кондиционированную среду. Среду, содержащую экспрессированное антитело, затем можно концентрировать и очистить любым выбранным способом.
Меченные эпитопом варианты антитела также могут быть экспрессированы в клетках-хозяевах CHO. ДНК, кодирующую антитело, лигированную в pRK5, можно выделить из pRK5-вектора в результате субклонирования. Вставку субклона можно подвергнуть ПЦР, чтобы слить в рамке с выбранной эпитопной меткой, такой как полигистидиновая метка, в экспрессирующем бакуловирусном векторе. Затем вставку ДНК, кодирующей меченное полигистидином антитело, можно субклонировать в управляемом векторе SV40, содержащем селектируемый маркер, такой как DHFR, для селекции стабильных клонов. Наконец, клетки CHO можно трансфицировать (как описано выше) управляемым вектором SV40. Можно осуществить мечение, как описано выше, чтобы подтвердить экспрессию. Затем культуральную среду, содержащую экспрессированное меченное полигистидином антитело, можно концентрировать и очистить любым выбранным способом, таким как аффинная хроматография с использованием Ni2+-хелата.
Антитело также может быть экспрессировано в клетках CHO и/или COS способом на основе временной экспрессии или в клетках CHO другим способом, обеспечивающим стабильную экспрессию.
Стабильную экспрессию в клетках CHO осуществляют, используя следующий способ. Белки экспрессируют в виде IgG-конструкции (иммуноадгезин), в которой последовательности, кодирующие растворимые формы (например, внеклеточные домены) соответствующих белков, сливают с последовательностью константной области IgG1, содержащей домены шарнира, CH2 и CH2, и/или они имеют меченную полигистидином форму.
После ПЦР-амплификации соответствующие ДНК субклонируют в экспрессирующем векторе CHO, используя стандартную методику, которая описана Ausubel et al. (Current Protocols of Molecular Biology, Unit 3.16, John Wiley and Sons (1997)). Экспрессирующие векторы CHO конструируют так, чтобы они имели совместимые сайты рестрикции с 5’- и 3’-стороны от представляющей интерес ДНК, чтобы обеспечить удобный челночный перенос кДНК. Вектор, используемый для экспрессии в клетках CHO, представляет собой вектор, описанный Lucas et al. (Nucl. Acids Res. 24:9 (1774-1779 (1996)), и в нем использован ранний промотор/энхансер SV40 для управления экспрессией представляющей интерес кДНК и ген дегидрофолатредуктазы (DHFR). Экспрессия DHFR позволяет осуществлять селекцию в отношении стабильного удерживания плазмиды после трансфекции.
Двенадцать микрограммов требуемой плазмидной ДНК вводят приблизительно в 10 миллионов клеток CHO, используя коммерчески доступные реагенты для трансфекции SUPERFECT® (Quiagen), DOSPER® или FUGENE® (Boehringer Mannheim). Клетки выращивают, как описано Lucas et al., см. выше. Примерно 3×107 клеток замораживают в ампуле для дальнейшего выращивания и получения, как описано ниже.
Ампулы, содержащие плазмидную ДНК, размораживают, помещая их на водяную баню, и перемешивают вихревым встряхиванием. Содержимое переносят пипеткой в центрифужную пробирку, содержащую 10 мл среды, и центрифугируют при 1000 об/мин в течение 5 минут. Супернатант аспирируют и клетки ресуспендируют в 10 мл селективной среды (0,2 мкМ профильтрованного PS20 с 5% 0,2 мкМ подвергнутой диафильтрации фетальной бычьей сыворотки). Затем аликвоты клеток вносят в роллерные колбы объемом 100 мл, содержащие 90 мл селективной среды. Через 1-2 дня клетки переносят в роллерную колбу объемом 250 мл, содержащую 150 мл селективной ростовой среды, и инкубируют при 37°C. Спустя еще 2-3 дня роллерные колбы объемом 250 мл, 500 мл и 2000 мл засевают, используя 3×105 клеток/мл. Среду для клеток заменяют свежей средой посредством центрифугирования и ресуспендирования в среде для продуцирования. Хотя можно использовать любую подходящую для CHO среду, в настоящее время используют среду для продуцирования, описанную в патенте США № 5122469, выданном 16 июня 1992. 3-Литровую роллерную колбу для продуцирования засевают, используя 1,2×106 клеток/мл. В 0 день определяют количество клеток и pH. В 1 день берут образец из роллерной колбы и начинают барботировать профильтрованным воздухом. На 2 день берут образец из роллерной колбы, температуру изменяют до 33°C и добавляют 30 мл раствора глюкозы в концентрации 500 г/л и 0,6 мл 10% противопенного средства (например, 35% полидиметилсилоксановой эмульсии, Dow Corning 365 Medical Grade Emulsion). В ходе продуцирования pH при необходимости корректируют, поддерживая его значение около 7,2. Через 10 дней, или когда жизнеспособность упадет ниже 70%, культуру клеток собирают центрифугированием и фильтрованием через 0,22 мкм-фильтр. Фильтрат либо хранят при 4°C, либо сразу наносят на колонки для очистки.
В случае меченых поли-His-конструкций белки очищают, используя Ni-NTA-колонку (Qiagen). Перед очисткой к кондиционированной среде добавляют имидазол до концентрации 5 мМ. Кондиционированную среду с помощью насоса загружают на Ni-NTA-колонку объемом 6 мл, уравновешенную при 4°C 20 мм Hepes-буфером, pH 7,4, содержащим 0,3 М NaCl и 5 мМ имидазола, с расходом 4-5 мл/мин. После загрузки колонку промывают дополнительным количеством буфера для уравновешивания и белок элюируют буфером для уравновешивания, содержащим 0,25 М имидазол. Затем высоко очищенный белок обессоливают в буфере для хранения, содержащем 10 мМ Hepes, 0,14 М NaCl и 4% маннита, pH 6.8, с использованием колонки G25 Superfine (Pharmacia) объемом 25 мл и хранят при -80°C.
Конструкции иммуноадгезинов (Fc-содержащих) очищают из кондиционированной среды следующим образом. Кондиционированную среду с помощью насоса загружают на колонку с белком A объемом 5 мл (Pharmacia), которая уравновешена 20 мМ Na-фосфатным буфером, pH 6.8. После загрузки колонку тщательно промывают буфером для уравновешивания перед элюированием с использованием 100 мМ лимонной кислоты, pH 3,5. Элюированный белок сразу же нейтрализуют, собирая фракции по 1 мл в пробирки, содержащие 275 мкл 1 М трис-буфера, pH 9. Затем в высокой степени очищенный белок обессоливают в буфере для хранения, как описано выше для поли-His-меченных белков. Гомогенность оценивают в SDS-полиакриламидных гелях и секвенированием N-концевых аминокислот способом расщепления по Эдману.
Пример 11
Экспрессия антитела к PD-L1 в E. coli
Данный пример иллюстрирует получение негликозилированной формы антитела к PD-L1 посредством экспрессии рекомбинантов в E. coli.
Последовательность ДНК, кодирующую антитело к PD-L1, сначала амплифицируют, используя выбранные ПЦР-праймеры. Праймеры должны содержать сайты для ферментов рестрикции, которые соответствуют сайтам для ферментов рестрикции в выбранном экспрессирующем векторе. Можно использовать множество экспрессирующих векторов. Примером подходящего вектора является pBR322 (полученная из E. coli; см. Bolivar et al., Gene, 2: 95 (1977)), которая содержит гены резистентности к ампициллину и тетрациклину. Вектор расщепляют ферментом рестрикции и дефосфорилируют. Затем ПЦР-амплифицированные последовательности лигируют в вектор. Вектор предпочтительно может содержать последовательности, которые кодируют ген резистентности к антибиотикам, промотор trp, полигистидиновый лидер (включая первые шесть кодонов STII, полигистидиновую последовательность и сайт расщепления энтерокиназы), область, кодирующую NPOR, терминатор транскрипции лямбда и ген argU.
Затем смесь для лигирования используют для трансформации выбранного штамма E. coli, используя способы, описанные Sambrook et al., см. выше. Трансформанты идентифицируют по их способности расти на чашках с LB, а затем отбирают резистентные к антибиотикам колонии. Плазмидную ДНК можно выделить и подтвердить с помощью рестрикционного анализа и секвенирования ДНК.
Отобранные клоны можно выращивать в течение ночи в жидкой культуральной среде, такой как бульон LB, с добавлением антибиотиков. Затем ночную культуру можно использовать для посева культуры в большом масштабе. Затем клетки выращивают до требуемой оптической плотности, при которой промотор экспрессии отключается.
После культивирования клеток еще в течение нескольких часов клетки могут быть собраны центрифугированием. Осадок клеток, полученный при центрифугировании, можно солюбилизировать, используя различные средства, известные в данной области, и затем солюбилизированное антитело можно очистить, используя металлохелатную колонку, в условиях, которые обеспечивают тесное связывание антитела.
Антитело к PD-L1 также может быть экспрессировано в E. coli в меченной поли-His форме с использованием следующего способа. ДНК, кодирующую антитело, сначала амплифицируют, используя выбранные ПЦР-праймеры. Праймеры содержат сайты ферментов рестрикции, которые соответствуют сайтам ферментов рестрикции в выбранном экспрессирующем векторе, и другие полезные последовательности, обеспечивающие эффективную и надежную инициацию трансляции, быструю очистку на металлохелатной колонке и протеолитическое удаление энтерокиназой. Затем ПЦР-амплифицированные меченные поли-His последовательности лигируют в экспрессирующий вектор, который используют для трансформации хозяина E. coli штамма 52 (W3110 fuhA(tonA)lon galE rpoHts(htpRts) clpP(lacIq). Трансформанты сначала выращивают в LB, содержащей 50 мг/мл карбенициллина, при 30°C со встряхиванием вплоть до достижения O.D.600 3-5. Затем культуры разбавляют в 50-100 раз в среде CRAP (полученной смешиванием 3,57 г (NH4)2SO4, 0,71 г цитрата натрия-2H2O, 1,07 г KCl, 5,36 г дрожжевого экстракта Difco, 5,36 г hycase SF Sheffield в 500 мл воды, а также 110 мМ MPOS, pH 7,3, 0,55% (масс./об.) глюкозы и 7 мМ MgSO4) и выращивают в течение приблизительно 20-30 часов при 30°C и встряхивании. Отбирают образцы для подтверждения экспрессии в анализе с использованием SDS-PAGE, и основную массу культуры центрифугируют, чтобы осадить клетки. Осадки клеток замораживают вплоть до очистки и рефолдинга.
Пастообразную массу E. coli из объема ферментации от 0,5 до 1 л (осадки 6-10 г) ресуспендируют в 10 объемах (масс./об.) раствора, содержащего 7 М гуанидин, 20 мМ трис-буфер, pH 8. Добавляют твердый сульфит натрия и тетратионат натрия до конечных концентраций 0,1 М и 0,02 М, соответственно, и раствор перемешивают в течение ночи при 4°C. Указанная стадия приводит к получению денатурированного белка с блокированием всех остатков цистеина посредством обработки сульфитом. Раствор центрифугируют при 40000 об/мин в ультрацентрифуге Beckman в течение 30 мин. Супернатант разбавляют 3-5 объемами буфера для металлохелатной колонки (6 М гуанидин, 20 мМ трис, pH 7,4) и фильтруют через 0,22-микронные фильтры для осветления. В зависимости от условия осветленный экстракт наносят на металлохелатную колонку Ni-NTA Qiagen, уравновешенную буфером для металлохелатной колонки. Колонку промывают дополнительным буфером, содержащим 50 мМ имидазол (Calbiochem, Utrol grade), pH 7,4. Белок элюируют буфером, содержащим 250 мМ имидазол. Фракции, содержащие требуемый белок, объединяют и хранят при 4°C. Концентрацию белка оценивают по его оптической плотности при 280 нм, используя коэффициент экстинкции, рассчитанный на основе аминокислотной последовательности.
Белки подвергают рефолдингу, медленно разбавляя образец в свежеприготовленном буфере для рефолдинга: 20 мМ трис, pH 8,6, 0,3 М NaCl, 2,5 М мочевина, 5 мМ цистеин, 20 мМ глицин и 1 мМ EDTA. Объемы для рефолдинга выбирают так, чтобы конечная концентрация белка составляла от 50 до 100 микрограмм/мл. Раствор для рефолдинга осторожно перемешивают при 4°C в течение 12-36 часов. Реакцию рефолдинга гасят добавлением ТФУК до конечной концентрации 0,4% (pH примерно 3). Перед дальнейшей очисткой белка раствор фильтруют через 0,22-микронный фильтр и добавляют ацетонитрил до конечной концентрации 2-10%. После рефолдинга белок подвергают хроматографии на колонке с обращенной фазой Poros R1/H, используя подвижный буфер 0,1% ТФУК и элюируя градиентом ацетонитрила от 10 до 80%. Аликвоты фракций с оптической плотностью A280 анализируют в SDS-полиакриламидных гелях и объединяют фракции, содержащие гомогенный, подвергнутый рефолдингу белок. Как правило, подвергнутые правильному рефолдингу формы большинства белков элюируются при наименьших концентрациях ацетонитрила, поскольку такие формы являются наиболее компактными, и их гидрофобные внутренние области защищены от взаимодействия с обращенно-фазной смолой. Агрегированные формы обычно элюируются при более высоких концентрациях ацетонитрила. Кроме отделения подвергнутых неправильному фолдингу белков от требуемой формы, стадия обращенно-фазной хроматографии также позволяет удалять эндотоксин из образцов.
Фракции, содержащие требуемые подвергнутые фолдингу антитела к PD-L1, объединяют и ацетонитрил удаляют с использованием слабого потока азота, направленного в раствор. Препараты белков готовят в 20 мМ Hepes, pH 6,8, с добавлением 0,14 М хлорида натрия и 4% маннита посредством диализа или гель-фильтрации с использованием смол G25 Superfine (Pharmacia), уравновешенных в буфере для приготовления препарата, и стерильно фильтруют.
Claims (88)
1. Выделенное антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент, включающие последовательности вариабельных областей тяжелой цепи и легкой цепи, где
(а) тяжелая цепь содержит HVR-H1, HVR-H2 и HVR-H3, где
(i) HVR-H1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15;
(ii) HVR-H2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16;
(iii) HVR-H3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; и
(b) легкая цепь содержит HVR-L1, HVR-L2 и HVR-L3, где
(i) HVR-L1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17;
(ii) HVR-L2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18;
(iii) HVR-L3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19.
2. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, содержащие:
(a) каркасные последовательности вариабельной области тяжелой цепи, расположенные между HVR согласно формуле: (НС-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), и
(b) каркасные последовательности вариабельной области легкой цепи, расположенные между HVR согласно формуле: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4).
3. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.2, где каркасные последовательности вариабельной области легкой цепи представляют собой консенсусный каркас VL каппа I.
4. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.2 или 3, где одна или более каркасных аминокислотных последовательностей вариабельной области легкой цепи содержат следующие последовательности:
LC-FR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11;
LC-FR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12;
LC-FR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13;
LC-FR4 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14.
5. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.4, где каркасные аминокислотные последовательности вариабельной области легкой цепи содержат следующие последовательности:
LC-FR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11;
LC-FR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12;
LC-FR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13;
LC-FR4 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14.
6. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.4 или 5, где каркасные последовательности вариабельной области тяжелой цепи представляют собой консенсусный каркас VH подгруппы III.
7. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.4-6, где одна или более каркасных последовательностей вариабельной области тяжелой цепи включают следующие последовательности:
HC-FR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4;
HC-FR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5;
HC-FR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6;
HC-FR4 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7.
8. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.7, где каркасные аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи содержат следующие последовательности:
HC-FR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4;
HC-FR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5;
HC-FR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6;
HC-FR4 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7.
9. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-8, где
(а) аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи имеет по меньшей мере 90% идентичности аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 20, и
(b) аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи имеет по меньшей мере 90% идентичности аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 21.
10. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.9, где аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи имеет по меньшей мере 95% идентичности аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 21.
11. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.9, где аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи имеет по меньшей мере 99% идентичности аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 21.
12. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.9, где аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи содержит аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 21.
13. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.9-12, где аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи имеет по меньшей мере 95% идентичности аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 20.
14. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.9-12, где аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи имеет по меньшей мере 99% идентичности аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 20.
15. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.9-12, где аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 20.
16. Выделенное антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент, включающие аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 20 и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 21.
17. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-16, дополнительно содержащие константную область человека.
18. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.17, где константная область выбрана из группы, состоящей из IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4.
19. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.18, где константная область получена из IgG1.
20. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-19, обладающие пониженной или минимальной эффекторной функцией.
21. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.20, где минимальная эффекторная функция является результатом Fc-мутации с утратой эффекторной функции.
22. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.21, где Fc-мутация с утратой эффекторной функции представляет собой мутацию N297A.
23. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.21, где Fc-мутация с утратой эффекторной функции представляет собой мутацию D265A/N297A.
24. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.20, где минимальная эффекторная функция является результатом отсутствия гликозилирования.
25. Композиция для лечения злокачественной опухоли, содержащая эффективное количество антитела к PD-L1 или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-24 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
26. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая антитело по любому из пп.1-24.
27. Экспрессионный вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п.26.
28. Клетка-хозяин для экспрессии антитела по любому из пп.1-24, содержащая вектор по п.27.
29. Клетка-хозяин по п.28, которая представляет собой эукариотическую клетку.
30. Клетка-хозяин по п.29, которая представляет собой клетку млекопитающего.
31. Клетка-хозяин по п.30, которая представляет собой клетку яичника китайского хомячка (СНО).
32. Способ получения антитела к PD-L1 или его антигенсвязывающего фрагмента, включающий культивирование клетки-хозяина по любому из пп.28-31 в условиях, подходящих для экспрессии вектора, кодирующего антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент, и извлечение указанных антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
33. Изделие производства для лечения злокачественной опухоли, содержащее емкость, содержащую терапевтически эффективное количество композиции по п.25 и вкладыш в упаковку, в котором указано применение.
34. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение терапевтически эффективного количества антитела по любому из пп.1-24 нуждающемуся в этом пациенту.
35. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции по п.25 нуждающемуся в этом пациенту.
36. Способ по п.34 или 35, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: рака молочной железы, легкого, ободочной кишки, яичника, меланомы, рака мочевого пузыря, почки, печени, слюнной железы, желудка, глиом, рака щитовидной железы, вилочковой железы, эпителиального рака, раков головы и шеи, рака желудка и поджелудочной железы.
37. Способ по п.34 или 35, дополнительно включающий введение химиотерапевтического средства.
38. Способ по п.37, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: рака молочной железы, легкого, ободочной кишки, яичника, меланомы, рака мочевого пузыря, почки, печени, слюнной железы, желудка, глиом, рака щитовидной железы, вилочковой железы, эпителиального рака, раков головы и шеи, рака желудка и поджелудочной железы.
39. Способ по п.37 или 38, где химиотерапевтическое средство представляет собой антитело к VEGF.
40. Способ по п.39, где антитело к VEGF представляет собой бевацизумаб.
41. Способ по п.37 или 38, где химиотерапевтическое средство представляет собой FOLFOX.
42. Способ по п.41, где FOLFOX представляет собой комбинацию оксалиплатина, 5-фторурацила и лейковорина.
43. Способ по п.37 или 38, где химиотерапевтическое средство представляет собой оксалиплатин.
44. Способ по п.37 или 38, где химиотерапевтическое средство представляет собой ингибитор RAF.
45. Способ лечения инфекции, включающий введение терапевтически эффективного количества антитела по любому из пп.1-24 нуждающемуся в этом пациенту.
46. Способ по п.45, дополнительно включающий введение антибиотика.
47. Способ по п.46, где антибиотик представляет собой противовирусное средство.
48. Способ по п.47, где противовирусное средство представляет собой ингибитор обратной транскриптазы.
49. Способ по п.48, где ингибитор обратной транскриптазы представляет собой ингибитор полимеразы.
50. Способ по п.47, где противовирусное средство представляет собой ингибитор протеазы.
51. Способ по п.45, дополнительно включающий введение по меньшей мере одной вакцины.
52. Способ по любому из пп.45-51, где инфекция является хронической.
53. Способ по п.52, где хроническая инфекция является персистирующей.
54. Способ по п.52, где хроническая инфекция является латентной.
55. Способ по п.52, где хроническая инфекция является медленной.
56. Способ по любому из пп.45-55, где инфекция вызвана патогеном, выбранным из группы, состоящей из бактерий, вирусов, грибов и простейших.
57. Способ по п.56, где патоген представляет собой бактерию, и способ дополнительно включает введение антибактериального средства.
58. Способ по п.56, где патоген представляет собой вирус, и способ дополнительно включает введение противовирусного средства.
59. Способ по п.56, где патоген представляет собой гриб, и способ дополнительно включает введение противогрибкового средства.
60. Способ по п.56, где патоген представляет собой простейшее, и способ дополнительно включает введение противопротозойного средства.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12109208P | 2008-12-09 | 2008-12-09 | |
US61/121,092 | 2008-12-09 | ||
PCT/US2009/067104 WO2010077634A1 (en) | 2008-12-09 | 2009-12-08 | Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017132160A Division RU2017132160A (ru) | 2008-12-09 | 2009-12-08 | Антитела к pd-l1 и их применение для усиления функции t-клеток |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011128399A RU2011128399A (ru) | 2013-01-20 |
RU2636023C2 true RU2636023C2 (ru) | 2017-11-17 |
Family
ID=42097246
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011128399A RU2636023C2 (ru) | 2008-12-09 | 2009-12-08 | Антитела к pd-l1 и их применение для усиления функции т-клеток |
RU2017132160A RU2017132160A (ru) | 2008-12-09 | 2009-12-08 | Антитела к pd-l1 и их применение для усиления функции t-клеток |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017132160A RU2017132160A (ru) | 2008-12-09 | 2009-12-08 | Антитела к pd-l1 и их применение для усиления функции t-клеток |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (11) | US8217149B2 (ru) |
EP (7) | EP3929216A1 (ru) |
JP (6) | JP5681638B2 (ru) |
KR (8) | KR20230070055A (ru) |
CN (4) | CN104479018B (ru) |
AR (2) | AR074563A1 (ru) |
AU (5) | AU2009333580B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0917592B1 (ru) |
CA (2) | CA3120172A1 (ru) |
CL (1) | CL2011001382A1 (ru) |
CO (1) | CO6390023A2 (ru) |
CR (2) | CR20160570A (ru) |
CY (2) | CY1118943T1 (ru) |
DK (2) | DK2376535T3 (ru) |
EC (1) | ECSP11011115A (ru) |
ES (1) | ES2628095T3 (ru) |
FI (1) | FI4209510T3 (ru) |
FR (1) | FR17C1050I2 (ru) |
HK (3) | HK1163130A1 (ru) |
HR (1) | HRP20170908T1 (ru) |
HU (2) | HUE034832T2 (ru) |
IL (4) | IL213353A (ru) |
LT (3) | LT4209510T (ru) |
LU (1) | LUC00051I2 (ru) |
MA (1) | MA32948B1 (ru) |
MX (3) | MX356367B (ru) |
MY (1) | MY188826A (ru) |
NL (1) | NL300914I2 (ru) |
NO (1) | NO2018006I1 (ru) |
NZ (2) | NZ717213A (ru) |
PE (2) | PE20141722A1 (ru) |
PL (1) | PL2376535T3 (ru) |
PT (1) | PT2376535T (ru) |
RU (2) | RU2636023C2 (ru) |
SG (3) | SG196798A1 (ru) |
SI (1) | SI2376535T1 (ru) |
TW (5) | TWI729512B (ru) |
UA (1) | UA109108C2 (ru) |
WO (1) | WO2010077634A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201102417B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2760132C1 (ru) * | 2017-12-01 | 2021-11-22 | ЭсБиАй ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. | Фармацевтическая композиция для усиления противоопухолевого эффекта ингибитора иммунной контрольной точки |
RU2786235C1 (ru) * | 2019-04-11 | 2022-12-19 | Скриппс Корея Энтибоди Инститьют | Антитела против лиганда 1 программируемой гибели и их применения |
Families Citing this family (1490)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7030219B2 (en) | 2000-04-28 | 2006-04-18 | Johns Hopkins University | B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules |
EP2277532A1 (en) | 2002-09-11 | 2011-01-26 | Genentech, Inc. | Novel composition and methods for the treatment of immune related diseases |
ES2500921T3 (es) | 2003-04-29 | 2014-10-01 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Composiciones para potenciar el transporte y la eficacia antisentido de análogos de ácidos nucleicos en células |
US8067571B2 (en) | 2005-07-13 | 2011-11-29 | Avi Biopharma, Inc. | Antibacterial antisense oligonucleotide and method |
US20100016215A1 (en) | 2007-06-29 | 2010-01-21 | Avi Biopharma, Inc. | Compound and method for treating myotonic dystrophy |
WO2009079592A2 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | California Institute Of Technology | Modulating immune system development and function through microrna mir-146 |
ES2848323T3 (es) | 2008-01-31 | 2021-08-06 | Inst Nat Sante Rech Med | Anticuerpos contra CD39 humano y uso de los mismos para inhibir la actividad de las células T reguladoras |
WO2009114085A2 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-17 | The University Of Miami | Allogeneic cancer cell-based immunotherapy |
CA3179151A1 (en) | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Genentech, Inc. | Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
US9017660B2 (en) | 2009-11-11 | 2015-04-28 | Advaxis, Inc. | Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of Her2/neu over-expressing tumors |
JP5757863B2 (ja) | 2008-05-19 | 2015-08-05 | アドバクシス インコーポレイテッド | 異種抗原のための二重送達システム |
US9650639B2 (en) | 2008-05-19 | 2017-05-16 | Advaxis, Inc. | Dual delivery system for heterologous antigens |
PL2350129T3 (pl) | 2008-08-25 | 2015-12-31 | Amplimmune Inc | Kompozycje antagonistów PD-1 i sposoby stosowania |
US8268314B2 (en) | 2008-10-08 | 2012-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies |
SG196798A1 (en) | 2008-12-09 | 2014-02-13 | Genentech Inc | Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function |
WO2011041613A2 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Combination immunotherapy for the treatment of cancer |
US8741591B2 (en) | 2009-10-09 | 2014-06-03 | The Research Foundation For The State University Of New York | pH-insensitive glucose indicator protein |
US10016617B2 (en) | 2009-11-11 | 2018-07-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination immuno therapy and radiotherapy for the treatment of Her-2-positive cancers |
CA2778714C (en) * | 2009-11-24 | 2018-02-27 | Medimmune Limited | Targeted binding agents against b7-h1 |
EP2504028A4 (en) * | 2009-11-24 | 2014-04-09 | Amplimmune Inc | SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2 |
CN102791738B (zh) | 2009-12-10 | 2015-10-07 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 优先结合人csf1r胞外域4的抗体及其用途 |
JP5894538B2 (ja) * | 2010-02-04 | 2016-03-30 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 炎症性ヒトTh17細胞の増殖および機能を決定的に調節するICOS |
CA3090304A1 (en) * | 2010-05-13 | 2011-11-17 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Antisense modulation of interleukins 17 and 23 signaling |
EP2575818A4 (en) | 2010-06-03 | 2013-11-06 | Pharmacyclics Inc | USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK) |
US9226958B2 (en) | 2010-10-01 | 2016-01-05 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Use of Listeria vaccine vectors to reverse vaccine unresponsiveness in parasitically infected individuals |
AR083847A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Novartis Ag | Variantes de fc (fragmento constante) silenciosas de los anticuerpos anti-cd40 |
EP3332804A1 (en) | 2011-03-11 | 2018-06-13 | Advaxis, Inc. | Listeria-based adjuvants |
WO2012149540A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | The Broad Institute Inc | Inhibitors of histone deacetylase |
US9161948B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-10-20 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Peptide oligonucleotide conjugates |
EP2709453B1 (en) * | 2011-05-16 | 2019-10-23 | Romark Laboratories, L.C. | Use of thiazolide compounds for the prevention and treatment of viral diseases, cancer and diseases caused by intracellular infections |
AU2016201747B2 (en) * | 2011-05-16 | 2017-06-01 | Romark Laboratories, L.C. | Use of thiazolide compounds for the prevention and treatment of viral diseases, cancer and diseases caused by intracellular infections |
EP2723380B1 (en) | 2011-06-24 | 2019-08-21 | Stephen D. Gillies | Light chain immunoglobulin fusion proteins and methods of use thereof |
CN107519486B (zh) * | 2011-06-24 | 2021-06-11 | 台北荣民总医院 | 于感染性与恶性疾病的治疗中提升免疫反应的方法 |
PL3409278T3 (pl) | 2011-07-21 | 2021-02-22 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej |
JP6238459B2 (ja) | 2011-08-01 | 2017-11-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Pd−1軸結合アンタゴニストとmek阻害剤を使用する癌の治療方法 |
PT2785375T (pt) * | 2011-11-28 | 2020-10-29 | Merck Patent Gmbh | Anticorpos anti-pd-l1 e usos destes |
WO2013102123A2 (en) * | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Novelmed Therapeutics, Inc. | Aglycosylated human antibody and fusion protein and uses thereof |
EP2804619B1 (en) * | 2012-01-16 | 2021-10-13 | Atox Bio Ltd. | Reltecimod for treatment of bacterial infections |
CN104411327A (zh) | 2012-03-12 | 2015-03-11 | 阿德瓦希斯公司 | 李斯特菌疫苗治疗以后的抑制细胞功能抑制 |
US20140004131A1 (en) | 2012-05-04 | 2014-01-02 | Novartis Ag | Antibody formulation |
SG10201700698WA (en) | 2012-05-15 | 2017-02-27 | Bristol Myers Squibb Co | Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
ES2742379T3 (es) | 2012-05-31 | 2020-02-14 | Hoffmann La Roche | Procedimientos de tratamiento del cáncer usando antagonistas de unión al eje de PD-1 y antagonistas de VEGF |
EP2854843A4 (en) | 2012-05-31 | 2016-06-01 | Sorrento Therapeutics Inc | ANTIGEN BINDING PROTEINS THAT BIND PD-L1 |
BR112014030812B1 (pt) | 2012-06-13 | 2022-11-08 | Incyte Holdings Corporation | Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr, seus usos, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima fgfr |
AR091649A1 (es) | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
CN104428315B (zh) | 2012-07-13 | 2017-09-29 | 罗氏格黎卡特股份公司 | 双特异性抗‑vegf/抗‑ang‑2抗体及其在治疗眼血管疾病中的应用 |
JP6575950B2 (ja) | 2012-07-24 | 2019-09-18 | ファーマサイクリックス エルエルシー | Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤に対する耐性を伴う変異 |
EP2877444B1 (en) | 2012-07-27 | 2020-09-02 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2014028502A1 (en) * | 2012-08-13 | 2014-02-20 | ImmunGene Inc. | Engineered antibody-interferon fusion molecules for treatment of autoimmune diseases |
CN114984062A (zh) | 2012-08-30 | 2022-09-02 | 安姆根有限公司 | 使用单纯疱疹病毒和免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤的方法 |
RS56624B1 (sr) | 2012-10-02 | 2018-03-30 | Bristol Myers Squibb Co | Kombinacija anti-kir antitela i anti-pd-1 antitela u lečenju kancera |
AU2013337277B2 (en) | 2012-11-05 | 2018-03-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel NTRK1 fusion molecules and uses thereof |
WO2014083178A1 (en) * | 2012-11-30 | 2014-06-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Identification of patients in need of pd-l1 inhibitor cotherapy |
CA2896797A1 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Dingfu Biotarget Co., Ltd | Agents for treating tumours, use and method thereof |
EP2945652B1 (en) | 2013-01-18 | 2021-07-07 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
EP2950814A4 (en) | 2013-01-31 | 2016-06-08 | Univ Jefferson | PD-L1 AND PD-L2 BASED FUSION PROTEINS AND USES THEREOF |
EP3626741A1 (en) | 2013-02-20 | 2020-03-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor |
US9573988B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-02-21 | Novartis Ag | Effective targeting of primary human leukemia using anti-CD123 chimeric antigen receptor engineered T cells |
LT2964638T (lt) | 2013-03-06 | 2017-12-27 | Astrazeneca Ab | Epidermio augimo faktoriaus receptoriaus aktyvinančių mutacijų formų chinazolino inhibitoriai |
AR095363A1 (es) * | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Genentech Inc | Biomarcadores y métodos para el tratamiento de condiciones relacionadas con pd-1 y pd-l1 |
KR20230070054A (ko) | 2013-03-15 | 2023-05-19 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법 |
UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
AU2014251087B2 (en) | 2013-04-09 | 2019-05-02 | Lixte Biotechnology, Inc. | Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes |
MX2015014181A (es) | 2013-04-09 | 2016-05-24 | Boston Biomedical Inc | 2-acetilnafto [2,3-b]furano -4,9-diona para uso en el tratamiento del cáncer. |
SG10201708520YA (en) | 2013-04-19 | 2017-12-28 | Incyte Corp | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
AR095882A1 (es) | 2013-04-22 | 2015-11-18 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9 |
WO2014195852A1 (en) | 2013-06-03 | 2014-12-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Combinations of an anti-pd-l1 antibody and a mek inhibitor and/or a braf inhibitor |
EP3004877A4 (en) | 2013-06-06 | 2017-04-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for identification, assessment prevention, and treatment of cancer using pd-l1 isoforms |
CN103304638B (zh) * | 2013-07-08 | 2014-12-03 | 郑州大学 | 具有抗肿瘤活性的pd-l1亲和肽及其应用 |
US9873740B2 (en) * | 2013-07-16 | 2018-01-23 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and TIGIT inhibitors |
CA2917858A1 (en) * | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Combining cd27 agonists and immune checkpoint inhibition for immune stimulation |
ES2760249T3 (es) * | 2013-08-08 | 2020-05-13 | Cytune Pharma | Composición farmacéutica combinada |
DK3030575T3 (en) | 2013-08-08 | 2018-10-22 | Cytune Pharma | IL-15 AND IL-15R-ALFA-SUSHI DOMAIN-BASED MODULOKINES |
RU2705795C2 (ru) | 2013-08-20 | 2019-11-12 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Лечение рака комбинацией антагониста pd-1 и динациклиба |
AR097306A1 (es) | 2013-08-20 | 2016-03-02 | Merck Sharp & Dohme | Modulación de la inmunidad tumoral |
CA2922607C (en) | 2013-09-06 | 2022-08-30 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators |
PL3041468T3 (pl) | 2013-09-06 | 2018-12-31 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Pierścieniowe związki peptydomimetyczne jako immunomodulatory |
EP3041828B1 (en) | 2013-09-06 | 2018-05-23 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives as immunomodulators |
WO2015038538A1 (en) * | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Medimmune, Llc | Compositions and methods for treating sepsis |
AR097584A1 (es) * | 2013-09-12 | 2016-03-23 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano |
EP4130044A1 (en) | 2013-09-13 | 2023-02-08 | BeiGene Switzerland GmbH | Anti-pd1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
KR20240033088A (ko) | 2013-09-20 | 2024-03-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하기 위한 항-lag-3 항체 및 항-pd-1 항체의 조합물 |
CA2925421C (en) | 2013-09-24 | 2023-08-29 | Medicenna Therapeutics, Inc. | Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof |
EP3049442A4 (en) | 2013-09-26 | 2017-06-28 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
EP3626742A1 (en) | 2013-09-27 | 2020-03-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-pdl1 antibody formulations |
CN104558177B (zh) * | 2013-10-25 | 2020-02-18 | 苏州思坦维生物技术股份有限公司 | 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及其编码序列与用途 |
CA2926856A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof |
WO2015066413A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Novartis Ag | Oxazolidinone hydroxamic acid compounds for the treatment of bacterial infections |
BR112016010716A8 (pt) | 2013-11-13 | 2020-04-22 | Novartis Ag | dose de reforço imunológico, baixa, de um inibidor de mtor, seu uso, e adjuvante de vacina |
EP3071697B1 (en) | 2013-11-22 | 2019-10-16 | DNAtrix, Inc. | Adenovirus expressing immune cell stimulatory receptor agonist(s) |
WO2015088930A1 (en) | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Immunohistochemical proximity assay for pd-1 positive cells and pd-ligand positive cells in tumor tissue |
WO2015094992A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists |
DE202014010499U1 (de) | 2013-12-17 | 2015-10-20 | Kymab Limited | Targeting von humaner PCSK9 zur Cholesterinbehandlung |
US20150210772A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-07-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody |
CN105934253A (zh) * | 2013-12-17 | 2016-09-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用pd-1轴结合拮抗剂和抗her2抗体治疗her2阳性癌症的方法 |
AU2014364606A1 (en) * | 2013-12-17 | 2016-07-07 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising OX40 binding agonists and PD-1 axis binding antagonists |
US10689432B2 (en) | 2013-12-18 | 2020-06-23 | Albert Einstein College Of Medicine | B7X and its derivatives for treating and preventing cardiovascular disease |
WO2015090230A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
US10023636B2 (en) | 2013-12-20 | 2018-07-17 | Intervet Inc. | Caninized murine antibodies to human PD-1 |
EP3087071B1 (en) | 2013-12-24 | 2018-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
CA3193936A1 (en) * | 2014-01-15 | 2015-07-23 | Kadmon Corporation, Llc | Immunomodulatory agents |
JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
TWI680138B (zh) | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗pd-l1之人類抗體 |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
RU2744880C1 (ru) | 2014-02-04 | 2021-03-16 | Инсайт Корпорейшн | Комбинация антагониста pd-1 и ингибитора ido1 для лечения рака |
AU2015214390B2 (en) | 2014-02-04 | 2020-05-07 | Merck Sharp & Dohme LLC. | Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR inhibitor for treating cancer |
EP3686219A1 (en) | 2014-02-04 | 2020-07-29 | Pfizer Inc | Combination of a pd-1 antagonist and a 4-1bb agonist for treating cancer |
CA2934979A1 (en) | 2014-02-10 | 2015-08-13 | Merck Patent Gmbh | Targeted tgf.beta. inhibition |
WO2015131176A1 (en) * | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Podack Eckhard R | Compositions, methods, and kits for treatment of cancer |
EP2915569A1 (en) | 2014-03-03 | 2015-09-09 | Cytune Pharma | IL-15/IL-15Ralpha based conjugates purification method |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
EP3114144A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-01-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent |
US10519237B2 (en) | 2014-03-12 | 2019-12-31 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
CN108025068A (zh) * | 2014-03-12 | 2018-05-11 | 耶达研究与开发有限公司 | 降低系统性调节性t细胞水平或活性来治疗cns的疾病和损伤 |
US10618963B2 (en) | 2014-03-12 | 2020-04-14 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
LT3116909T (lt) | 2014-03-14 | 2020-02-10 | Novartis Ag | Antikūno molekulės prieš lag-3 ir jų panaudojimas |
EP3119423B1 (en) | 2014-03-15 | 2022-12-14 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
AP2016009374A0 (en) | 2014-03-24 | 2016-08-31 | Novartis Ag | Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections |
SG11201607969XA (en) | 2014-03-31 | 2016-10-28 | Genentech Inc | Anti-ox40 antibodies and methods of use |
BR112016022345A2 (pt) | 2014-03-31 | 2017-10-10 | Genentech Inc | terapia de combinação compreendendo agentes antiangiogênese e agonistas de ligação de ox40 |
IL280215B (en) | 2014-04-07 | 2022-07-01 | Novartis Ag | Cancer treatment using a chimeric receptor antigen (car) against cd19 |
US20150307620A1 (en) * | 2014-04-16 | 2015-10-29 | University Of Connecticut | Linked immunotherapeutic agonists that costimulate multiple pathways |
CA2946398A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Superagonists, partial agonists and antagonists of interleukin-2 |
CN103936835B (zh) * | 2014-04-29 | 2016-03-30 | 郑州大学 | 具有抗肿瘤活性的靶向PD-L1IgV亲和肽D1 |
CN103936836B (zh) * | 2014-04-29 | 2016-03-30 | 郑州大学 | 具有抗肿瘤活性的靶向PD-L1IgV亲和肽D2 |
CA2949121A1 (en) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent |
US20170182003A1 (en) | 2014-05-23 | 2017-06-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination therapies for the treatment of cancer |
JP2017516779A (ja) | 2014-05-28 | 2017-06-22 | アイデニクス・ファーマシューティカルズ・エルエルシー | 癌治療のためのヌクレオシド誘導体 |
MA40041B1 (fr) | 2014-05-28 | 2021-03-31 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anticorps anti-gitr et leurs procédés d'utilisation |
JP6666905B2 (ja) | 2014-05-29 | 2020-03-18 | スプリング バイオサイエンス コーポレーション | Pd−l1抗体及びその使用 |
JP2017525753A (ja) | 2014-06-06 | 2017-09-07 | フレクサス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッドFlexus Biosciences, Inc. | 免疫調節剤 |
MX2016015456A (es) | 2014-06-06 | 2017-02-23 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos contra el receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides (gitr) y sus usos. |
CA2951278A1 (en) | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals having a humanized programmed cell death 1 gene |
CN104098651B (zh) * | 2014-06-30 | 2016-06-29 | 郑州大学 | 具有抗肿瘤活性的PD-L1 IgV亲和肽及其应用 |
KR102130600B1 (ko) * | 2014-07-03 | 2020-07-08 | 베이진 엘티디 | Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단 |
CA2954868C (en) * | 2014-07-11 | 2023-08-29 | Genentech, Inc. | Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof |
RU2733735C2 (ru) | 2014-07-15 | 2020-10-06 | Дженентек, Инк. | Композиции для лечения рака с применением антагонистов, связывающихся с компонентом сигнального пути pd-1, и ингибиторов mek |
CN106999561A (zh) | 2014-07-18 | 2017-08-01 | 阿德瓦希斯股份有限公司 | 用于治疗前列腺癌的pd‑1拮抗剂和基于李斯特菌的疫苗的组合 |
EP3172237A2 (en) | 2014-07-21 | 2017-05-31 | Novartis AG | Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor |
EP3193915A1 (en) | 2014-07-21 | 2017-07-26 | Novartis AG | Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars |
ES2805475T3 (es) | 2014-07-21 | 2021-02-12 | Novartis Ag | Tratamiento del cáncer utilizando un receptor antigénico quimérico de CD33 |
WO2016014553A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
WO2016014688A2 (en) | 2014-07-22 | 2016-01-28 | Junzhuan Qiu | Anti-pd-1 antibodies |
EP3660042B1 (en) | 2014-07-31 | 2023-01-11 | Novartis AG | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells |
JP6909153B2 (ja) | 2014-08-05 | 2021-07-28 | アポロミクス インコーポレイテッド | 抗pd−l1抗体 |
EP3177593A1 (en) | 2014-08-06 | 2017-06-14 | Novartis AG | Quinolone derivatives as antibacterials |
DK3179992T3 (da) | 2014-08-11 | 2022-07-11 | Acerta Pharma Bv | Terapeutisk kombination af en btk-inhibitor, en pd-1-inhibitor og/eller en pd-l1-inhibitor |
AU2015301460B2 (en) | 2014-08-14 | 2021-04-08 | Novartis Ag | Treatment of cancer using GFR alpha-4 chimeric antigen receptor |
EP3070102A1 (en) | 2015-03-18 | 2016-09-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy of antibodies human cd40 activating antibodies and anti human pld-1 antibodies |
AU2015303239A1 (en) * | 2014-08-14 | 2016-12-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of antibodies activating human CD40 and antibodies against human PD-L1 |
EP3712171A1 (en) | 2014-08-19 | 2020-09-23 | Novartis AG | Treatment of cancer using a cd123 chimeric antigen receptor |
US10695426B2 (en) | 2014-08-25 | 2020-06-30 | Pfizer Inc. | Combination of a PD-1 antagonist and an ALK inhibitor for treating cancer |
WO2016033555A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Halozyme, Inc. | Combination therapy with a hyaluronan-degrading enzyme and an immune checkpoint inhibitor |
EP3186284B1 (en) | 2014-08-28 | 2022-04-06 | BioAtla, Inc. | Conditionally active chimeric antigen receptors for modified t-cells |
DK3186283T3 (da) * | 2014-08-29 | 2020-03-02 | Hoffmann La Roche | Kombinationsbehandling med tumormålrettede IL-2- immuncytokinervarianter og antistoffer mod humant PD-L1 |
US9535074B2 (en) | 2014-09-08 | 2017-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Immunoassay for soluble PD-L1 |
EP3659621A1 (en) | 2014-09-13 | 2020-06-03 | Novartis AG | Combination therapies for cancer |
DK3193931T3 (da) | 2014-09-16 | 2020-10-19 | Innate Pharma | Neutralisering af hæmmende veje i lymfocytter |
MX2017003645A (es) | 2014-09-17 | 2017-05-30 | Novartis Ag | Direccion de celulas citotoxicas con receptores quimericos para inmunoterapia adoptiva. |
AU2015320678B2 (en) | 2014-09-23 | 2021-07-22 | Genentech, Inc. | Method of using anti-CD79b immunoconjugates |
US20170209574A1 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-27 | Novartis Ag | Combination therapies |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
WO2016057705A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Novartis Ag | Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof |
EP3736294A3 (en) | 2014-10-10 | 2021-02-17 | Innate Pharma | Cd73 blockade |
ES2908056T3 (es) | 2014-10-10 | 2022-04-27 | Idera Pharmaceuticals Inc | Tratamiento del cáncer por agonistas del TLR9 con inhibidores del punto de control |
KR102122463B1 (ko) | 2014-10-14 | 2020-06-15 | 할로자임, 아이엔씨 | 아데노신 디아미네이즈-2(ada2)의 조성물, 이의 변이체 및 이를 사용하는 방법 |
PE20171067A1 (es) | 2014-10-14 | 2017-07-24 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas |
JP6687612B2 (ja) | 2014-10-24 | 2020-04-22 | アストラゼネカ アクチボラグ | 組合せ |
GB201419084D0 (en) | 2014-10-27 | 2014-12-10 | Agency Science Tech & Res | Anti-PD-1 antibodies |
TWI711463B (zh) | 2014-10-29 | 2020-12-01 | 美商戊瑞治療有限公司 | 用於癌症之組合療法 |
WO2016070001A1 (en) * | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Jounce Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind b7-h4 |
KR20170086540A (ko) | 2014-11-03 | 2017-07-26 | 제넨테크, 인크. | T 세포 면역 하위세트를 검출하기 위한 검정 및 그의 사용 방법 |
US20160160290A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-06-09 | Genentech, Inc. | Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment |
JP7305300B2 (ja) | 2014-11-05 | 2023-07-10 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 併用免疫療法 |
UY36390A (es) | 2014-11-05 | 2016-06-01 | Flexus Biosciences Inc | Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen |
JP2017538678A (ja) | 2014-11-05 | 2017-12-28 | フレクサス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッドFlexus Biosciences, Inc. | 免疫調節剤 |
AR102537A1 (es) | 2014-11-05 | 2017-03-08 | Flexus Biosciences Inc | Agentes inmunomoduladores |
US20190076452A1 (en) * | 2014-11-11 | 2019-03-14 | Medimmune Limited | Therapeutic combinations for treating neoplasia |
WO2016075670A1 (en) | 2014-11-14 | 2016-05-19 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
CN106999583A (zh) * | 2014-11-17 | 2017-08-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法 |
PT3220927T (pt) | 2014-11-20 | 2022-02-07 | Promega Corp | Sistemas e métodos para avaliar moduladores de pontos de verificação imunitária |
MX2017006610A (es) | 2014-11-20 | 2017-09-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de moleculas de union a antigeno biespecificas activadoras de celulas t y antagonistas de union de eje de pd-1. |
HUE050596T2 (hu) | 2014-11-21 | 2020-12-28 | Bristol Myers Squibb Co | Antitestek CD73 ellen és azok felhasználásai |
MX2017006323A (es) | 2014-11-21 | 2017-08-21 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos que comprenden regiones constantes pesadas modificadas. |
JP6771464B2 (ja) | 2014-11-27 | 2020-10-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Cbpおよび/またはep300インヒビターとしての、4,5,6,7−テトラヒドロ−1h−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン化合物 |
WO2016090034A2 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Novartis Ag | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
US10442819B2 (en) | 2014-12-05 | 2019-10-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes |
US20160158360A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating cancer using pd-1 axis antagonists and hpk1 antagonists |
US10508108B2 (en) | 2014-12-05 | 2019-12-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes |
US10086000B2 (en) | 2014-12-05 | 2018-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes |
AU2015360736A1 (en) | 2014-12-09 | 2017-06-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | System and methods for deriving gene signature biomarkers of response to PD-1 antagonists |
CA2969803A1 (en) | 2014-12-16 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Isoxazole hydroxamic acid compounds as lpxc inhibitors |
IL300202B2 (en) | 2014-12-18 | 2024-04-01 | Amgen Inc | Stable frozen formulation for herpes simplex virus |
US20170340733A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-11-30 | Novartis Ag | Combination therapies |
WO2016100975A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Massachsetts Institute Ot Technology | Molecular biomarkers for cancer immunotherapy |
AR103232A1 (es) | 2014-12-22 | 2017-04-26 | Bristol Myers Squibb Co | ANTAGONISTAS DE TGFbR |
BR112017013385A2 (pt) | 2014-12-23 | 2018-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | anticorpos para tigit |
GB201500319D0 (en) | 2015-01-09 | 2015-02-25 | Agency Science Tech & Res | Anti-PD-L1 antibodies |
US11161907B2 (en) | 2015-02-02 | 2021-11-02 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
WO2016124558A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Ventana Medical Systems, Inc. | Histochemical assay for evaluating expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) |
US10983128B2 (en) | 2015-02-05 | 2021-04-20 | Bristol-Myers Squibb Company | CXCL11 and SMICA as predictive biomarkers for efficacy of anti-CTLA4 immunotherapy |
AU2016215175B2 (en) | 2015-02-06 | 2021-09-16 | Heat Biologics, Inc. | Vector co-expressing vaccine and costimulatory molecules |
WO2016128912A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
AU2016219822B2 (en) | 2015-02-20 | 2020-07-09 | Incyte Holdings Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
EP4279087A3 (en) | 2015-02-26 | 2024-01-31 | Merck Patent GmbH | Pd-1 / pd-l1 inhibitors for the treatment of cancer |
MX371167B (es) | 2015-03-02 | 2020-01-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de inhibidores del factor beta de crecimiento de transformacion (tgf-beta). |
WO2016141209A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and eribulin for treating cancer |
KR20170122809A (ko) | 2015-03-04 | 2017-11-06 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
MX2017011374A (es) | 2015-03-06 | 2018-01-23 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Método de tratamiento de cáncer asociado con una mutación de ras. |
MX2017011375A (es) | 2015-03-06 | 2018-01-23 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Método para tratar un tumor cerebral. |
US20180044429A1 (en) | 2015-03-09 | 2018-02-15 | Celldex Therapeutics, Inc. | Cd27 agonists |
US10449211B2 (en) | 2015-03-10 | 2019-10-22 | Aduro Biotech, Inc. | Compositions and methods for activating “stimulator of interferon gene”—dependent signalling |
WO2016142833A1 (en) | 2015-03-10 | 2016-09-15 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators |
IL292449B2 (en) | 2015-03-13 | 2024-02-01 | Cytomx Therapeutics Inc | Nucleic acids encoding antibodies against PDL1 and methods for their preparation |
EP3067062A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament |
US20180133327A1 (en) | 2015-03-16 | 2018-05-17 | Amal Therapeutics Sa | Cell Penetrating Peptides and Complexes Comprising the Same |
KR20170128567A (ko) | 2015-03-23 | 2017-11-22 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 항-ceacam6 항체 및 그의 용도 |
KR102610592B1 (ko) * | 2015-03-30 | 2023-12-07 | 주식회사 에스티큐브 | 당화 pd-l1에 특이적인 항체 및 그의 사용 방법 |
WO2016161286A1 (en) | 2015-04-03 | 2016-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase for the treatment of cancer |
ES2820768T3 (es) | 2015-04-03 | 2021-04-22 | Xoma Technology Ltd | Tratamiento del cáncer usando inhibidores de TGF-beta y PD-1 |
JP6955445B2 (ja) | 2015-04-07 | 2021-10-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アゴニスト性の活性を有する抗原結合複合体及びその使用方法 |
EP3280439A1 (en) * | 2015-04-07 | 2018-02-14 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Anti-pd-l1 immunotoxin for use in therapy |
TWI738646B (zh) | 2015-04-07 | 2021-09-11 | 日商賽多利克公司 | 醫藥組成物 |
EP3280795B1 (en) | 2015-04-07 | 2021-03-24 | Novartis AG | Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives |
WO2016162505A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-10-13 | F-Star Biotechnology Limited | Her2 binding agent therapies |
BR112017021688A2 (pt) | 2015-04-17 | 2018-08-14 | Bristol-Myers Squibb Company | composições compreendendo uma combinação de um anticorpo anti-pd-1 e outro anticorpo |
US20180094058A1 (en) * | 2015-04-17 | 2018-04-05 | Bioxcel Corporation | Compositions and methods for preventing tumor growth and treating cancer by targeting lectin galactoside-binding soluble 3 binding protein |
CN108473957A (zh) | 2015-04-17 | 2018-08-31 | 诺华股份有限公司 | 改善嵌合抗原受体表达细胞的功效和扩增的方法 |
ES2844799T3 (es) | 2015-04-17 | 2021-07-22 | Merck Sharp & Dohme | Biomarcadores sanguíneos de sensibilidad tumoral a antagonistas de PD-1 |
EP3286211A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-02-28 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
CN107406502A (zh) * | 2015-04-23 | 2017-11-28 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 结合血管生成素2的抗体与结合编程性死亡配体1的抗体的组合疗法 |
US20160362489A1 (en) | 2015-04-28 | 2016-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of PD-L1-Positive Melanoma Using an Anti-PD-1 Antibody |
US10174113B2 (en) | 2015-04-28 | 2019-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of PD-L1-negative melanoma using an anti-PD-1 antibody and an anti-CTLA-4 antibody |
US10683290B2 (en) | 2015-05-11 | 2020-06-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
ES2770349T3 (es) | 2015-05-12 | 2020-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de 5H-pirido[3,2-b]indol como agentes antineoplásicos |
US9725449B2 (en) | 2015-05-12 | 2017-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
WO2016183326A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2016189055A1 (en) | 2015-05-27 | 2016-12-01 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Nucleotides for the treatment of cancer |
US20180155429A1 (en) | 2015-05-28 | 2018-06-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody |
KR20180013881A (ko) | 2015-05-29 | 2018-02-07 | 제넨테크, 인크. | 암에서의 pd-l1 프로모터 메틸화 |
MX2017015046A (es) | 2015-05-29 | 2018-05-17 | Agenus Inc | Anticuerpos anti-antigeno 4 del linfocito t citotoxico (ctla-4) y metodos para uso de los mismos. |
WO2016196298A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnolstic methods for cancer |
US10751412B2 (en) | 2015-05-29 | 2020-08-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a PD-1 antagonist and CPG-C type oligonucleotide for treating cancer |
LT3303396T (lt) | 2015-05-29 | 2023-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antikūnai prieš ox40 ir jų panaudojimo būdai |
WO2016196389A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cell carcinoma |
JP2018521979A (ja) | 2015-06-03 | 2018-08-09 | ボストン バイオメディカル, インコーポレイテッド | 癌の治療に使用するための癌幹細胞性阻害剤および免疫療法剤を含む組成物 |
WO2016196897A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Methods and compounds for treatment of lymphocyte-related diseases and conditions |
WO2016200836A1 (en) | 2015-06-08 | 2016-12-15 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies |
AU2016274584A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-01-04 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies and PD-1 axis binding antagonists |
JP6865177B2 (ja) | 2015-06-11 | 2021-04-28 | バイオノミクス リミテッド | 医薬組み合わせおよびその使用 |
WO2016201354A1 (en) * | 2015-06-11 | 2016-12-15 | Globavir Biosciences, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
US10696745B2 (en) | 2015-06-11 | 2020-06-30 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Anti-PD-L1 antibodies |
EP3307778A1 (en) | 2015-06-12 | 2018-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of cancer by combined blockade of the pd-1 and cxcr4 signaling pathways |
MX2017016324A (es) * | 2015-06-16 | 2018-03-02 | Merck Patent Gmbh | Tratamientos de combinacion de antagonista de ligando 1 de muerte programada (pd-l1). |
JP6996983B2 (ja) * | 2015-06-16 | 2022-02-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗cll-1抗体及び使用方法 |
WO2016203432A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
JP6896650B2 (ja) | 2015-06-17 | 2021-06-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Pd−1軸結合アンタゴニスト及びタキサンを使用した局所進行性または転移性乳癌の治療方法 |
WO2016209936A1 (en) | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Duke University | Synergistic nanotherapy systems and methods of use thereof |
MX2018000261A (es) | 2015-06-24 | 2018-03-08 | Janssen Biotech Inc | Modulacion y tratamiento inmunes de tumores solidos con anticuerpos que se unen especificamente a cd38. |
EP3108897A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibodies against human csf-1r for use in inducing lymphocytosis in lymphomas or leukemias |
JP6892443B2 (ja) | 2015-06-24 | 2021-06-23 | イモデュロン セラピューティクス リミテッド | がん治療で使用するためのチェックポイント阻害剤及び全細胞マイコバクテリウム |
AU2016285920A1 (en) | 2015-06-29 | 2018-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to CD40 with enhanced agonist activity |
EA201890199A1 (ru) | 2015-07-02 | 2018-06-29 | Селджин Корпорейшн | Комбинированная терапия для лечения гемобластозов и солидных опухолей |
GB201511790D0 (en) | 2015-07-06 | 2015-08-19 | Iomet Pharma Ltd | Pharmaceutical compound |
CA2991059C (en) | 2015-07-13 | 2024-01-16 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Plinabulin monohydrate polymorphs |
EP3322731B1 (en) | 2015-07-14 | 2021-01-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating cancer using immune checkpoint inhibitor; antibody that binds to programmed death-1 receptor (pd-1) or programmed death ligand 1 (pd-l1) |
CA2991628C (en) | 2015-07-16 | 2020-04-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | A novel approach for treatment of cancer using immunomodulation |
KR20210089270A (ko) | 2015-07-16 | 2021-07-15 | 바이오카인 테라퓨틱스 리미티드 | 암 치료용 조성물 및 방법 |
AR105433A1 (es) | 2015-07-21 | 2017-10-04 | Novartis Ag | Métodos para mejorar la eficacia y expansión de las células inmunes |
RU2018106515A (ru) | 2015-07-21 | 2019-08-21 | Зе Чилдрен'С Медикал Сентер Корпорейшн | Pd-l1-экспрессирующие гемопоэтические стволовые клетки и применения |
KR20180034548A (ko) | 2015-07-28 | 2018-04-04 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Tgf 베타 수용체 길항제 |
EP3328407A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-06-06 | Novartis AG | Combination of pd-1 antagonist with an egfr inhibitor |
WO2017019897A1 (en) | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
ES2878188T3 (es) | 2015-07-29 | 2021-11-18 | Novartis Ag | Terapias de combinación que comprenden moléculas de anticuerpos contra LAG-3 |
CN106397592A (zh) * | 2015-07-31 | 2017-02-15 | 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 | 针对程序性死亡配体(pd-l1)的单域抗体及其衍生蛋白 |
WO2017020291A1 (en) * | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-pd-l1 antibodies |
CN106432494B9 (zh) * | 2015-08-11 | 2022-02-15 | 广州誉衡生物科技有限公司 | 新型抗-pd-1抗体 |
MX2018001644A (es) | 2015-08-11 | 2018-11-09 | Wuxi Biologics Cayman Inc | Anticuerpos anti-pd-1 novedosos. |
UA123701C2 (uk) | 2015-08-13 | 2021-05-19 | Мерк Шарп І Доум Корп. | Циклічні динуклеотидні сполуки як агоністи sting |
US11453697B1 (en) | 2015-08-13 | 2022-09-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
AR105654A1 (es) | 2015-08-24 | 2017-10-25 | Lilly Co Eli | Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada) |
US20180250303A1 (en) | 2015-08-25 | 2018-09-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Tgf beta receptor antagonists |
ES2955775T3 (es) | 2015-08-27 | 2023-12-07 | Inst Nat Sante Rech Med | Métodos para predecir el tiempo de supervivencia de pacientes que padecen cáncer de pulmón |
EP3344996A2 (en) | 2015-09-03 | 2018-07-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Biomarkers predictive of cytokine release syndrome |
CN108348571B (zh) | 2015-09-03 | 2022-03-22 | 艾瑞朗医疗公司 | 拟肽大环化合物及其用途 |
MA44909A (fr) | 2015-09-15 | 2018-07-25 | Acerta Pharma Bv | Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk |
BR112018005862A2 (pt) | 2015-09-25 | 2018-10-16 | Genentech, Inc. | anticorpos, anticorpos isolados, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método de produção do anticorpo, imunoconjugado, composição, usos dos anticorpos, métodos para tratar ou retardar a progressão de um câncer e de uma doença e para aumentar, potencializar ou estimular uma resposta ou função imune e kit |
WO2017055326A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample |
WO2017055484A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for determining the metabolic status of lymphomas |
WO2017055320A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of cytotoxic lymphocytes in a tissue sample |
WO2017055325A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of nk cells in a tissue sample |
WO2017055327A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample |
WO2017055324A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample |
WO2017055321A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of fibroblasts in a tissue sample |
WO2017055322A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample |
WO2017055319A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of b cells in a tissue sample |
JP2018529719A (ja) | 2015-09-30 | 2018-10-11 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | Alk陰性がんを処置するためのpd−1系結合アンタゴニストおよびalk阻害剤の組合せ |
ES2900482T3 (es) | 2015-10-01 | 2022-03-17 | Gilead Sciences Inc | Combinación de un inhibidor de Btk y un inhibidor de punto de control para el tratamiento del cáncer |
CR20180163A (es) | 2015-10-02 | 2018-05-25 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos biespecíficos específicos para un receptor de tnf coestimulador |
WO2017060397A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases |
CN106565836B (zh) * | 2015-10-10 | 2020-08-18 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 高亲和力的可溶性pdl-1分子 |
EP3362475B1 (en) | 2015-10-12 | 2023-08-30 | Innate Pharma | Cd73 blocking agents |
CN108135934A (zh) | 2015-10-19 | 2018-06-08 | 永恒生物科技股份有限公司 | 通过组合疗法治疗实体或淋巴肿瘤的方法 |
US10149887B2 (en) | 2015-10-23 | 2018-12-11 | Canbas Co., Ltd. | Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment |
MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
MA43186B1 (fr) | 2015-11-03 | 2022-03-31 | Janssen Biotech Inc | Anticorps se liant spécifiquement à pd-1 et leurs utilisations |
WO2017077382A1 (en) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Orionis Biosciences Nv | Bi-functional chimeric proteins and uses thereof |
WO2017087280A1 (en) | 2015-11-16 | 2017-05-26 | Genentech, Inc. | Methods of treating her2-positive cancer |
CN107614529B (zh) * | 2015-11-17 | 2019-11-12 | 苏州盛迪亚生物医药有限公司 | Pd-l1抗体、其抗原结合片段及其医药用途 |
JP2018538263A (ja) | 2015-11-18 | 2018-12-27 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 抗pd−1抗体および抗ctla−4抗体の組合せを用いる肺癌の処置法 |
KR20180081591A (ko) | 2015-11-19 | 2018-07-16 | 제넨테크, 인크. | B-raf 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
JP6983776B2 (ja) | 2015-11-19 | 2021-12-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | グルココルチコイド誘発腫瘍壊死因子受容体(gitr)に対する抗体およびその使用 |
MX2018006477A (es) | 2015-12-02 | 2018-09-03 | Agenus Inc | Anticuerpos y metodos de uso de estos. |
EP3366691A1 (en) | 2015-12-03 | 2018-08-29 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting |
RS61029B1 (sr) * | 2015-12-07 | 2020-12-31 | Merck Patent Gmbh | Vodena formulacija koja sadrži avelumab antitelo na pd-1 |
WO2017098421A1 (en) | 2015-12-08 | 2017-06-15 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Benzothiadiazine compounds |
EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
KR20180085740A (ko) | 2015-12-09 | 2018-07-27 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항-약물 항체의 형성을 감소시키기 위한 ii형 항-cd20 항체 |
CN108602829A (zh) | 2015-12-15 | 2018-09-28 | 百时美施贵宝公司 | Cxcr4受体拮抗剂 |
WO2017106062A1 (en) | 2015-12-15 | 2017-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors |
MX2018007423A (es) | 2015-12-17 | 2018-11-09 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas. |
GB201522311D0 (en) | 2015-12-17 | 2016-02-03 | Photocure Asa | Use |
GB201522309D0 (en) | 2015-12-17 | 2016-02-03 | Photocure Asa | Use |
CN109069623A (zh) | 2015-12-18 | 2018-12-21 | 诺华股份有限公司 | 靶向CD32b的抗体及其使用方法 |
WO2017106630A1 (en) | 2015-12-18 | 2017-06-22 | The General Hospital Corporation | Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof |
UA126113C2 (uk) | 2015-12-22 | 2022-08-17 | Інсайт Корпорейшн | Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори |
US11413340B2 (en) | 2015-12-22 | 2022-08-16 | Novartis Ag | Mesothelin chimeric antigen receptor (CAR) and antibody against PD-L1 inhibitor for combined use in anticancer therapy |
EP4039699A1 (en) | 2015-12-23 | 2022-08-10 | ModernaTX, Inc. | Methods of using ox40 ligand encoding polynucleotides |
CN106939047B (zh) * | 2016-01-04 | 2021-08-31 | 江苏怀瑜药业有限公司 | 一种pd-l1抗体及其制备方法 |
US20200264165A1 (en) | 2016-01-04 | 2020-08-20 | Inserm (Institut National De La Sante Et De Larecherche Medicale) | Use of pd-1 and tim-3 as a measure for cd8+ cells in predicting and treating renal cell carcinoma |
US9938254B2 (en) | 2016-01-08 | 2018-04-10 | Celgene Corporation | Antiproliferative compounds, and their pharmaceutical compositions and uses |
EP3693019A1 (en) | 2016-01-08 | 2020-08-12 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-tumor agent containing immunomodulator |
KR20180097615A (ko) | 2016-01-08 | 2018-08-31 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Pd-1 축 결합 길항물질 및 항-cea/항-cd3 이중특이성 항체를 사용하는 cea-양성 암의 치료 방법 |
AU2017205167B2 (en) | 2016-01-08 | 2021-07-01 | Celgene Corporation | Formulations of 2-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide |
US10189808B2 (en) | 2016-01-08 | 2019-01-29 | Celgene Corporation | Solid forms of 2-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide, and their pharmaceutical compositions and uses |
US20170198051A1 (en) | 2016-01-11 | 2017-07-13 | Inhibrx Lp | Multivalent and multispecific ox40-binding fusion proteins |
SG11201805532XA (en) | 2016-01-11 | 2018-07-30 | Inhibrx Inc | Multivalent and multispecific 41bb-binding fusion proteins |
HUE052893T2 (hu) | 2016-01-13 | 2021-05-28 | Acerta Pharma Bv | Antifolát és BTK-gátló terápiás kombinációi |
KR20180101549A (ko) | 2016-01-21 | 2018-09-12 | 이나뜨 파르마 | 림프구에서의 저해 경로의 중화 |
US10822415B2 (en) | 2016-01-28 | 2020-11-03 | Inserm (Institut National De La Santéet De La Recherche Médicale) | Methods for enhancing the potency of the immune checkpoint inhibitors |
US10918737B2 (en) | 2016-01-28 | 2021-02-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancer |
WO2017129763A1 (en) | 2016-01-28 | 2017-08-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of signet ring cell gastric cancer |
EP3411407B1 (en) | 2016-02-05 | 2024-04-03 | Orionis Biosciences BV | Bispecific signaling agents and uses thereof |
WO2017139231A1 (en) | 2016-02-08 | 2017-08-17 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Compositions containing tucaresol or its analogs |
US11219635B2 (en) | 2016-02-19 | 2022-01-11 | City Of Hope | Bi-specific aptamer |
AU2017219216B2 (en) | 2016-02-19 | 2019-12-19 | Novartis Ag | Tetracyclic pyridone compounds as antivirals |
EP4086285A1 (en) | 2016-02-25 | 2022-11-09 | Cell Medica Switzerland AG | Binding members to pd-l1 |
MX2018010295A (es) | 2016-02-26 | 2019-06-06 | Inst Nat Sante Rech Med | Anticuerpos que tienen especificidad para atenuador de linfocitos b y t (btla) y usos de los mismos. |
CA3015913A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-09-08 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cancer |
CN109196121B (zh) | 2016-02-29 | 2022-01-04 | 基因泰克公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
JP6918816B2 (ja) | 2016-03-01 | 2021-08-18 | ノース カロライナ ステート ユニバーシティ | マイクロニードルパッチ支援送達による強化されたがん免疫療法 |
SG10201601719RA (en) | 2016-03-04 | 2017-10-30 | Agency Science Tech & Res | Anti-LAG-3 Antibodies |
BR112018067368A2 (pt) | 2016-03-04 | 2019-01-15 | Bristol-Myers Squibb Company | terapia de combinação com anticorpos anti-cd73 |
EP3309177B1 (en) * | 2016-03-04 | 2020-05-13 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | Pdl-1 antibody, pharmaceutical composition thereof, and uses thereof |
RU2018134771A (ru) | 2016-03-04 | 2020-04-06 | Новартис Аг | Клетки, экспрессирующие множество молекул химерных антигенных рецепторов (car), и их применение |
WO2017153433A1 (en) | 2016-03-08 | 2017-09-14 | Innate Pharma | Siglec neutralizing antibodies |
WO2017153952A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives |
WO2017156349A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Cold Genesys, Inc. | Methods of treating solid or lymphatic tumors by combination therapy |
WO2017160599A1 (en) | 2016-03-14 | 2017-09-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of cd300b antagonists to treat sepsis and septic shock |
CN114085836B (zh) * | 2016-03-14 | 2024-01-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于减少pd-l1表达的寡核苷酸 |
US11767362B1 (en) | 2016-03-15 | 2023-09-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of treating cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-GPC3 antibodies |
CA3016474A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | Mersana Therapeutics, Inc. | Napi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
WO2017161032A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | North Carolina State University | Nanoparticles, controlled-release dosage forms, and methods for delivering an immunotherapeutic agent |
FI3429618T3 (fi) | 2016-03-16 | 2024-03-15 | Amal Therapeutics Sa | Immuunijäjestelmän tarkistuspisteen modulaattorin ja soluun tunkeutuvan peptidin, cargon ja tlr-peptidiagonistin kompleksin yhdistelmä lääketieteelliseen käyttöön |
US11287428B2 (en) | 2016-03-16 | 2022-03-29 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | PD1 and PDL-1 expression during progression from myelodysplastic syndrome to acute myelogenous leukemia |
US10822416B2 (en) | 2016-03-23 | 2020-11-03 | Mabspace Biosciences (Suzhou) Co., Ltd | Anti-PD-L1 antibodies |
WO2017165742A1 (en) | 2016-03-24 | 2017-09-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in anti-ctla4 anti-pd-1 combination treatments |
US11760803B2 (en) | 2016-03-24 | 2023-09-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in immune oncology treatments |
FI3433257T3 (fi) | 2016-03-24 | 2024-01-08 | Novartis Ag | Alkynyylinukleosidianalogeja ihmisen rinoviruksen estäjinä |
WO2017167921A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Centre Léon-Bérard | Lymphocytes expressing cd73 in cancerous patient dictates therapy |
EP3225253A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-04 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des Öffentlichen Rechts | Cancer therapy with an oncolytic virus combined with a checkpoint inhibitor |
US11209441B2 (en) | 2016-04-05 | 2021-12-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cytokine profiling analysis |
CA3019630A1 (en) | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides useful as protein modulators |
AU2017247806B2 (en) | 2016-04-07 | 2019-11-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides useful as protein modulators |
AU2017248354A1 (en) | 2016-04-08 | 2018-10-04 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases |
CA3020830A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Vivia Biotech, S.L | Ex vivo bite.rtm. activated t cells |
IL262251B2 (en) | 2016-04-14 | 2023-09-01 | Ose Immunotherapeutics | New anti-syrap antibodies and their medical applications |
CA3019921A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
MX2018012493A (es) | 2016-04-15 | 2019-06-06 | Genentech Inc | Métodos para controlar y tratar el cáncer. |
SG10201913248VA (en) | 2016-04-18 | 2020-02-27 | Celldex Therapeutics Inc | Agonistic antibodies that bind human cd40 and uses thereof |
RU2018140960A (ru) * | 2016-04-25 | 2020-05-26 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Композиции, содержащие комбинированный состав на основе антител к pd-l1 и ctla-4 |
CN105695406A (zh) * | 2016-04-27 | 2016-06-22 | 天津普瑞赛尔生物科技有限公司 | 制备具有高效肿瘤杀伤性dc-cik免疫细胞的方法及制得的dc-cik免疫细胞 |
EP3452030A4 (en) | 2016-05-04 | 2019-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | INHIBITORS OF INDOLEAMINE-2,3-DIOXYGENASE AND METHOD FOR THEIR USE |
EP3452450A1 (en) | 2016-05-04 | 2019-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
WO2017192874A1 (en) | 2016-05-04 | 2017-11-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Albumin-binding immunomodulatory compositions and methods of use thereof |
JP2019516681A (ja) | 2016-05-04 | 2019-06-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法 |
JP2019516687A (ja) | 2016-05-04 | 2019-06-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法 |
WO2017192840A1 (en) | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
US10604531B2 (en) | 2016-05-05 | 2020-03-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors |
JP6979971B2 (ja) * | 2016-05-09 | 2021-12-15 | アイジーエム バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | 抗pd−l1抗体 |
SG10201603721TA (en) | 2016-05-10 | 2017-12-28 | Agency Science Tech & Res | Anti-CTLA-4 Antibodies |
CN109563141A (zh) | 2016-05-13 | 2019-04-02 | 奥里尼斯生物科学公司 | 对非细胞结构的治疗性靶向 |
TWI755395B (zh) | 2016-05-13 | 2022-02-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗-pd-1抗體與輻射治療癌症之組合 |
ES2930255T3 (es) | 2016-05-13 | 2022-12-09 | Bioatla Inc | Anticuerpos anti-Ror2, fragmentos de anticuerpos, sus inmunoconjugados y usos de los mismos |
WO2017197243A1 (en) * | 2016-05-13 | 2017-11-16 | Ohio State Innovation Foundation | Cblb inhibition for treating fungal infections |
CA3023883A1 (en) | 2016-05-13 | 2017-11-16 | Orionis Biosciences Nv | Targeted mutant interferon-beta and uses thereof |
CA3024465A1 (en) | 2016-05-17 | 2017-11-23 | Genentech, Inc. | Stromal gene signatures for diagnosis and use in immunotherapy |
EP3458083B1 (en) | 2016-05-18 | 2022-11-02 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding interleukin-12 (il12) and uses thereof |
EP3458474B1 (en) | 2016-05-18 | 2022-07-06 | ModernaTX, Inc. | Combinations of mrnas encoding immune modulating polypeptides and uses thereof |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
MA45025A (fr) | 2016-05-20 | 2019-03-27 | Lilly Co Eli | Traitement d'association utilisant des inhibiteurs de notch et de pd-1 ou pd-l1 |
DK3458053T3 (da) | 2016-05-20 | 2022-02-21 | Biohaven Therapeutics Ltd | Anvendelse af riluzol, riluzolprodrugs eller riluzolanaloger med immunterapier til cancerbehandling |
JP7014736B2 (ja) | 2016-05-24 | 2022-02-01 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの処置のためのピラゾロピリジン誘導体 |
MA45122A (fr) | 2016-05-24 | 2019-04-10 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibiteurs hétérocycliques de cbp/ep300 et leur utilisation dans le traitement du cancer |
WO2017202962A1 (en) | 2016-05-24 | 2017-11-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of non small cell lung cancer (nsclc) that coexists with chronic obstructive pulmonary disease (copd) |
KR20230003387A (ko) | 2016-05-25 | 2023-01-05 | 엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔 | 암 치료 방법 및 조성물 |
BR112018074463A2 (pt) | 2016-05-27 | 2019-03-06 | Agenus Inc. | anticorpos anti-tim-3 e métodos de uso dos mesmos. |
EP3463405A4 (en) | 2016-05-27 | 2020-02-26 | DNAtrix, Inc. | ADENOVIRUS AND IMMUNOMODULATORY POLYTHERAPY |
US10994033B2 (en) | 2016-06-01 | 2021-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Imaging methods using 18F-radiolabeled biologics |
WO2018220099A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
EP3252078A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
PT3464368T (pt) | 2016-06-02 | 2023-08-17 | Bristol Myers Squibb Co | Utilização de um anticorpo anti-pd-1 em combinação com um anticorpo anti-cd30 no tratamento de linfoma |
KR20190015377A (ko) | 2016-06-02 | 2019-02-13 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 불응성 호지킨 림프종에서의 니볼루맙을 사용한 pd-1 차단 |
AU2017275782A1 (en) | 2016-06-02 | 2019-01-24 | Ultimovacs As | A vaccine in combination with an immune checkpoint inhibitor for use in treating cancer |
JP2019517512A (ja) | 2016-06-03 | 2019-06-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 結腸直腸癌を有する患者の処置における抗pd−1抗体の使用 |
WO2017210624A1 (en) | 2016-06-03 | 2017-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-pd-1 antibody for use in a method of treating a tumor |
EP3463454A1 (en) | 2016-06-03 | 2019-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-pd-1 antibody for use in a method of treatment of recurrent small cell lung cancer |
RU2760348C2 (ru) | 2016-06-06 | 2021-11-24 | Бейондспринг Фармасьютикалс, Инк. | Способ уменьшения нейтропении |
CN109563071B (zh) | 2016-06-08 | 2021-08-03 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 作为atf4途径抑制剂的化学化合物 |
US10851053B2 (en) | 2016-06-08 | 2020-12-01 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
SG11201811003PA (en) | 2016-06-13 | 2019-01-30 | I Mab | Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof |
AU2017283480A1 (en) | 2016-06-13 | 2019-01-24 | Torque Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for promoting immune cell function |
HUE050796T2 (hu) | 2016-06-14 | 2021-01-28 | Novartis Ag | (R)-4-(5-(ciklopropiletinil)izoxazol-3-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilszulfonil)butánamid kristályos formája baktériumellenes szerként |
WO2017216685A1 (en) | 2016-06-16 | 2017-12-21 | Novartis Ag | Pentacyclic pyridone compounds as antivirals |
WO2017216686A1 (en) | 2016-06-16 | 2017-12-21 | Novartis Ag | 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals |
US9567399B1 (en) | 2016-06-20 | 2017-02-14 | Kymab Limited | Antibodies and immunocytokines |
WO2018029474A2 (en) | 2016-08-09 | 2018-02-15 | Kymab Limited | Anti-icos antibodies |
KR102531889B1 (ko) | 2016-06-20 | 2023-05-17 | 키맵 리미티드 | 항-pd-l1 및 il-2 사이토카인 |
MD3472167T2 (ro) | 2016-06-20 | 2023-02-28 | Incyte Corp | Compuși heterociclici ca imunomodulatori |
EP3474856B1 (en) | 2016-06-24 | 2022-09-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
WO2018006005A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Oncorus, Inc. | Pseudotyped oncolytic viral delivery of therapeutic polypeptides |
AU2017293423B2 (en) | 2016-07-05 | 2023-05-25 | Beigene, Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer |
WO2018009466A1 (en) | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Aduro Biotech, Inc. | Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof |
WO2018011166A2 (en) | 2016-07-12 | 2018-01-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample |
WO2018014001A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Multiple bi-specific binding domain constructs with different epitope binding to treat cancer |
US10077306B2 (en) | 2016-07-14 | 2018-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against TIM3 and uses thereof |
GB201612520D0 (en) | 2016-07-19 | 2016-08-31 | F-Star Beta Ltd | Binding molecules |
CA3031047A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Isoquinoline derivatives as perk inhibitors |
WO2018017708A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | University Of Utah Research Foundation | Cd229 car t cells and methods of use thereof |
WO2018017633A1 (en) | 2016-07-21 | 2018-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS |
CN106243223B (zh) * | 2016-07-28 | 2019-03-05 | 北京百特美博生物科技有限公司 | 抗人pdl1抗体及其用途 |
JP2019525934A (ja) | 2016-07-29 | 2019-09-12 | イーライ リリー アンド カンパニー | 癌の治療に使用するためのメレスチニブおよび抗pd−l1または抗pd−1阻害剤を用いた組み合わせ治療 |
US20210369746A1 (en) | 2016-08-01 | 2021-12-02 | Molecular Templates, Inc. | Administration of hypoxia activated prodrugs in combination with immune modulatory agents for treating cancer |
ES2899036T3 (es) | 2016-08-04 | 2022-03-09 | Innovent Biologics Suzhou Co Ltd | Nanocuerpo anti-PD-L1 y su uso |
EP3495391A4 (en) * | 2016-08-05 | 2020-08-19 | Y-Biologics Inc. | ANTIBODIES AGAINST PROGRAMMED DEATH LIGAND 1 (PD-L1) AND USE OF IT |
WO2018026249A1 (ko) * | 2016-08-05 | 2018-02-08 | 주식회사 와이바이오로직스 | 프로그램화된 세포 사멸 단백질 리간드-1 (pd-l1)에 대한 항체 및 이의 용도 |
JP2019530434A (ja) | 2016-08-05 | 2019-10-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法 |
WO2018029124A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
CN116640214A (zh) | 2016-08-09 | 2023-08-25 | 科马布有限公司 | 分离抗体及其应用 |
KR20190038829A (ko) | 2016-08-12 | 2019-04-09 | 제넨테크, 인크. | Mek 억제제, pd-1 축 억제제, 및 vegf 억제제를 사용한 조합 요법 |
WO2018029336A1 (en) | 2016-08-12 | 2018-02-15 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for determining whether a subject was administered with an activator of the ppar beta/delta pathway. |
EP3497130B1 (en) | 2016-08-12 | 2021-10-27 | Merck Patent GmbH | Combination therapy for cancer |
CA3032331A1 (en) | 2016-08-17 | 2018-02-22 | Compugen Ltd. | Anti-tigit antibodies, anti-pvrig antibodies and combinations thereof |
WO2018033135A1 (en) | 2016-08-19 | 2018-02-22 | Beigene, Ltd. | Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers |
US20210284733A1 (en) * | 2016-08-22 | 2021-09-16 | Arbutus Biopharma Corporation | Anti-pd-1 antibodies, or fragments thereof, for treating hepatitis b |
JP7138094B2 (ja) | 2016-08-25 | 2022-09-15 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | マクロファージ活性化剤と組み合わせた抗csf-1r抗体の間欠投与 |
KR20190040990A (ko) | 2016-08-26 | 2019-04-19 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법 |
WO2018041118A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Beijing Biocytogen Co., Ltd | Genetically modified non-human animal with human or chimeric pd-l1 |
CN107815466B (zh) | 2016-08-31 | 2020-03-13 | 百奥赛图江苏基因生物技术有限公司 | 人源化基因改造动物模型的制备方法及应用 |
CN110121352B (zh) | 2016-09-01 | 2020-12-11 | 嵌合体生物工程公司 | Gold优化的car t-细胞 |
CN110191720A (zh) | 2016-09-09 | 2019-08-30 | Tg治疗有限公司 | 用于治疗血液学癌症的抗-CD20抗体、PI 3激酶-δ抑制剂以及抗-PD-1或抗-PD-L1抗体的组合 |
WO2018048975A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment |
WO2018047109A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Novartis Ag | Polycyclic pyridone compounds as antivirals |
WO2018046736A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer |
WO2018046738A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer |
KR20230109771A (ko) * | 2016-09-13 | 2023-07-20 | 노쓰 캐롤라이나 스테이트 유니버시티 | 혈소판 조성물 및 치료제의 전달 방법 |
KR20190053909A (ko) | 2016-09-16 | 2019-05-20 | 바이오노믹스 리미티드 | 항체와 체크포인트 면역 억제제의 병용 요법 |
KR20230131498A (ko) | 2016-09-21 | 2023-09-13 | 아말 테라퓨틱스 에스에이 | 암 치료를 위한, 세포 투과 펩타이드, 멀티 에피토프 및 tlr 펩타이드 작용제를 포함하는 융합체 |
AU2017332161A1 (en) | 2016-09-21 | 2019-04-04 | The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Chimeric antigen receptor (car) that targets chemokine receptor CCR4 and its use |
WO2018055080A1 (en) | 2016-09-22 | 2018-03-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof |
WO2018057955A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific antibody molecules comprising lambda and kappa light chains |
CN117510643A (zh) | 2016-09-23 | 2024-02-06 | 美勒斯公司 | 调节细胞表达的生物活性的结合分子 |
CN109844536B (zh) | 2016-09-26 | 2023-04-14 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 预测对pd-1轴抑制剂的响应 |
MX2019003569A (es) | 2016-09-27 | 2020-07-22 | Oncologie Inc | Metodos para tratar el cancer con bavituximab en funcion de niveles de b2 glucoproteina 1 y ensayos de estos. |
JOP20190061A1 (ar) | 2016-09-28 | 2019-03-26 | Novartis Ag | مثبطات بيتا-لاكتاماز |
JP2019534251A (ja) | 2016-09-29 | 2019-11-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Mek阻害剤、pd−1軸阻害剤、及びタキサンを用いた併用療法 |
ES2893532T3 (es) | 2016-10-04 | 2022-02-09 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos de benzo[b]tiofeno como agonistas de STING |
MX2019003934A (es) | 2016-10-06 | 2019-07-10 | Genentech Inc | Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer. |
CA3039451A1 (en) | 2016-10-06 | 2018-04-12 | Pfizer Inc. | Dosing regimen of avelumab for the treatment of cancer |
EP3523331A1 (en) | 2016-10-07 | 2019-08-14 | Novartis AG | Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer |
US11712465B2 (en) | 2016-10-07 | 2023-08-01 | Enterome S.A. | Microbiota sequence variants of tumor-related antigenic epitopes |
EP3522916A2 (en) | 2016-10-07 | 2019-08-14 | Enterome S.A. | Immunogenic compounds for cancer therapy |
KR20240007316A (ko) | 2016-10-07 | 2024-01-16 | 엔터롬 에스.에이. | 암 치료를 위한 면역원성 화합물 |
US11666649B2 (en) | 2016-10-11 | 2023-06-06 | University Of Miami | Vectors and vaccine cells for immunity against Zika virus |
EP3527216B1 (en) | 2016-10-11 | 2024-02-14 | NEC Corporation | A medicine comprising a toll-like receptor agonist, lag-3 protein, a hsp70-derived peptide and a gpc3-derived peptide |
IL265800B2 (en) | 2016-10-11 | 2023-10-01 | Agenus Inc | Anti-LAG-3 antibodies and methods of using them |
CA3040465A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and eribulin for treating urothelial cancer |
WO2018071576A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-04-19 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Treatment of tumors by inhibition of cd300f |
WO2018073753A1 (en) | 2016-10-18 | 2018-04-26 | Novartis Ag | Fused tetracyclic pyridone compounds as antivirals |
WO2018075447A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Combination of braf inhibitor, talimogene laherparepvec, and immune checkpoint inhibitor for use in the treatment cancer (melanoma) |
CN110114368A (zh) | 2016-10-24 | 2019-08-09 | 奥睿尼斯生物科学公司 | 靶向突变干扰素-γ及其用途 |
CN110099925A (zh) | 2016-10-28 | 2019-08-06 | 百时美施贵宝公司 | 使用抗pd-1抗体治疗尿道上皮癌的方法 |
WO2018081531A2 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for human t-cell activation |
EP3532091A2 (en) | 2016-10-29 | 2019-09-04 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-mic antibidies and methods of use |
JP7011657B2 (ja) * | 2016-10-30 | 2022-02-10 | シャンハイ・ヘンリウス・バイオテック・インコーポレイテッド | 抗pd-l1抗体および変異型 |
TWI788307B (zh) | 2016-10-31 | 2023-01-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞 |
MX2019004621A (es) | 2016-11-02 | 2019-11-28 | Engmab Sarl | Anticuerpo biespecifico contra bcma y cd3 y un farmaco inmunologico para uso combinado en el tratamiento del mieloma multiple. |
EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
CN110072890B (zh) | 2016-11-03 | 2022-11-29 | 百时美施贵宝公司 | 可活化的抗ctla-4抗体及其用途 |
AU2017355512A1 (en) | 2016-11-04 | 2019-05-23 | Aximmune, Inc. | Beta-alethine, immune modulators, and uses thereof |
US10342785B2 (en) | 2016-11-04 | 2019-07-09 | Askat Inc. | Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer |
EP3538140A1 (en) | 2016-11-14 | 2019-09-18 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation |
TWI791471B (zh) | 2016-11-15 | 2023-02-11 | 美商建南德克公司 | 用於用抗cd20/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥 |
US10660909B2 (en) | 2016-11-17 | 2020-05-26 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using chemokine antagonists |
US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
WO2018091542A1 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases |
WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
US11135307B2 (en) | 2016-11-23 | 2021-10-05 | Mersana Therapeutics, Inc. | Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates |
WO2018102427A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | Boston Biomedical, Inc. | Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof |
WO2018099539A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | Horst Lindhofer | Combination of t-cell redirecting multifunctional antibodies with immune checkpoint modulators and uses thereof |
AU2017368155B2 (en) | 2016-11-30 | 2022-02-24 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treatment of cancer comprising TIGIT-binding agents |
KR20190090822A (ko) | 2016-12-01 | 2019-08-02 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 조합 요법 |
JP2020511407A (ja) | 2016-12-01 | 2020-04-16 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 併用療法 |
CN110248678A (zh) | 2016-12-03 | 2019-09-17 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 调节car-t细胞的方法 |
WO2018106738A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof |
LT3551660T (lt) | 2016-12-07 | 2023-12-27 | Agenus Inc. | Antikūnai prieš ctla-4 ir jų naudojimo būdai |
KR102603681B1 (ko) | 2016-12-07 | 2023-11-17 | 아게누스 인코포레이티드 | 항체 및 이의 사용방법 |
EP3552626A4 (en) | 2016-12-12 | 2020-06-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | ASSOCIATION OF AN ANTIBODY DRUG CONJUGATE AND AN IMMUNE CONTROL POINT INHIBITOR |
CN110366562A (zh) | 2016-12-12 | 2019-10-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用抗pd-l1抗体和抗雄激素治疗癌症的方法 |
AU2017378226A1 (en) | 2016-12-14 | 2019-06-20 | Janssen Biotech, Inc. | CD8A-binding fibronectin type III domains |
US10597438B2 (en) | 2016-12-14 | 2020-03-24 | Janssen Biotech, Inc. | PD-L1 binding fibronectin type III domains |
US10611823B2 (en) | 2016-12-14 | 2020-04-07 | Hanssen Biotech, Inc | CD137 binding fibronectin type III domains |
WO2018112360A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Evelo Biosciences, Inc. | Combination therapies for treating cancer |
WO2018112364A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Evelo Biosciences, Inc. | Combination therapies for treating melanoma |
CN117752798A (zh) | 2016-12-19 | 2024-03-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用靶向性4-1bb(cd137)激动剂的组合疗法 |
MY197635A (en) | 2016-12-22 | 2023-06-29 | Incyte Corp | Benzooxazole derivatives as immunomodulators |
CN110072553B (zh) | 2016-12-22 | 2023-09-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 在抗pd-l1/pd1治疗失败之后抗csf-1r抗体与抗pd-l1抗体组合对肿瘤的治疗 |
MX2019007615A (es) | 2016-12-23 | 2019-11-05 | Univ Johns Hopkins | Imagenología de celulas tumorales e inmunitarias basadas en expresion de pd-l1. |
EP3558377A1 (en) | 2016-12-23 | 2019-10-30 | Virttu Biologics Limited | Treatment of cancer |
EP3559032A1 (en) | 2016-12-23 | 2019-10-30 | Innate Pharma | Heterodimeric antigen binding proteins |
EP3559045A4 (en) * | 2016-12-23 | 2020-08-19 | REMD Biotherapeutics, Inc. | IMMUNOTHERAPY USING ANTIBODIES THAT BIND TO A TIMED DEATH LIGAND 1 (PD-L1) |
WO2018122245A1 (en) | 2016-12-28 | 2018-07-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting the survival time of patients suffering from cms3 colorectal cancer |
WO2018122249A1 (en) | 2016-12-28 | 2018-07-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of patients suffering from a microsatellite stable colorectal cancer |
US20190315852A1 (en) | 2017-01-05 | 2019-10-17 | Netris Pharma | Combined treatment with netrin-1 interfering drug and immune checkpoint inhibitors drugs |
US10961239B2 (en) | 2017-01-05 | 2021-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | TGF beta receptor antagonists |
CN110431135A (zh) | 2017-01-06 | 2019-11-08 | 大连万春布林医药有限公司 | 微管蛋白结合化合物及其治疗用途 |
US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
EP3565560A4 (en) | 2017-01-09 | 2021-01-13 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | PREDICTIVE AND DIAGNOSTIC PROCEDURES FOR PROSTATE CANCER |
US11034667B2 (en) | 2017-01-09 | 2021-06-15 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
MX2019008346A (es) | 2017-01-13 | 2019-09-09 | Agenus Inc | Receptores de celulas t que se unen a ny-eso-1 y metodos de uso de estos. |
AU2018211064A1 (en) | 2017-01-18 | 2019-09-05 | Genentech, Inc. | Idiotypic antibodies against anti-PD-L1 antibodies and uses thereof |
EP3570840A1 (en) | 2017-01-20 | 2019-11-27 | Exelixis, Inc. | Combinations of cabozantinib and atezolizumab to treat cancer |
TWI812494B (zh) | 2017-01-20 | 2023-08-11 | 美商阿克思生物科學有限公司 | 用於治療癌症相關病症之唑嘧啶 |
WO2018137681A1 (en) | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Beigene, Ltd. | Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
AU2018212788A1 (en) | 2017-01-27 | 2019-07-25 | Janssen Biotech, Inc. | Cyclic dinucleotides as STING agonists |
AU2018212787B2 (en) | 2017-01-27 | 2023-10-26 | Janssen Biotech, Inc. | Cyclic dinucleotides as sting agonists |
WO2018140671A1 (en) | 2017-01-27 | 2018-08-02 | Celgene Corporation | 3-(1-oxo-4-((4-((3-oxomorpholino) methyl)benzyl)oxy)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and isotopologues thereof |
CA3052190A1 (en) | 2017-02-01 | 2018-08-09 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing neutropenia |
JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
EP3577138A1 (en) | 2017-02-06 | 2019-12-11 | Innate Pharma | Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide |
JP2020505955A (ja) | 2017-02-06 | 2020-02-27 | オリオンズ バイオサイエンス インコーポレイテッド | 標的化改変型インターフェロン及びその使用 |
KR102642385B1 (ko) | 2017-02-06 | 2024-03-04 | 오리오니스 바이오사이언시스 엔브이 | 표적화된 키메라 단백질 및 이의 용도 |
WO2018146148A1 (en) | 2017-02-07 | 2018-08-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A method for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy |
WO2018146128A1 (en) | 2017-02-07 | 2018-08-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Detection of kit polymorphism for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy |
EP3579874B1 (en) | 2017-02-10 | 2021-07-21 | Novartis AG | 1-(4-amino-5-bromo-6-(1 h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)-1 h-pyrazol-4-ol and use thereof in the treatment of cancer |
ES2895641T3 (es) * | 2017-02-10 | 2022-02-22 | Chiome Bioscience Inc | Método para fomentar la diversificación de una región variable de anticuerpos |
WO2018151820A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof |
CN110662764B (zh) * | 2017-02-16 | 2023-08-22 | 湘潭腾华生物科技有限公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)抗体及其治疗用途 |
TWI674261B (zh) | 2017-02-17 | 2019-10-11 | 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 | Nlrp3 調節劑 |
EP3585812A1 (en) | 2017-02-21 | 2020-01-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-pd-1 antibodies for treatment of lung cancer |
CN108456251A (zh) * | 2017-02-21 | 2018-08-28 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd-l1抗体及其应用 |
CA3052767A1 (en) | 2017-02-27 | 2018-08-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides as kinase inhibitors |
EP3585486A1 (en) | 2017-02-27 | 2020-01-01 | Novartis AG | Dosing schedule for a combination of ceritinib and an anti-pd-1 antibody molecule |
WO2018160538A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Mersana Therapeutics, Inc. | Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates |
MX2019010295A (es) | 2017-03-01 | 2019-11-21 | Genentech Inc | Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer. |
EP3592769A1 (en) | 2017-03-09 | 2020-01-15 | Genmab A/S | Antibodies against pd-l1 |
SG11201908391XA (en) | 2017-03-15 | 2019-10-30 | Cue Biopharma Inc | Methods for modulating an immune response |
AU2018235944B2 (en) | 2017-03-15 | 2024-01-04 | Amgen Inc. | Use of oncolytic viruses, alone or in combination with a checkpoint inhibitor, for the treatment of cancer |
EP3596075B1 (en) | 2017-03-15 | 2023-10-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Azaindoles as inhibitors of hpk1 |
JP7308150B2 (ja) | 2017-03-16 | 2023-07-13 | イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム | 癌を処置するための組成物及び方法 |
US20210186982A1 (en) | 2017-03-24 | 2021-06-24 | Universite Nice Sophia Antipolis | Methods and compositions for treating melanoma |
US20200048321A1 (en) * | 2017-03-24 | 2020-02-13 | Orpheus Bioscience Inc. | Pantids for treatment of autoimmune disorders |
CN108623686A (zh) | 2017-03-25 | 2018-10-09 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗ox40抗体及其用途 |
JP7029822B2 (ja) * | 2017-03-29 | 2022-03-04 | タイペイ・メディカル・ユニバーシティ | 抗原特異的t細胞及びその使用 |
KR102644408B1 (ko) | 2017-03-30 | 2024-03-07 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 암의 치료를 위한 항-pd-l1 항체 및 dna-pk 억제제의 병용 |
MX2019011511A (es) | 2017-03-30 | 2019-11-18 | Hoffmann La Roche | Naftiridinas como inhibidores de cinasa 1 progenitora hematopoyetica (hpk1). |
US20200033324A1 (en) * | 2017-03-31 | 2020-01-30 | Sony Corporation | Information processing device, information processing method, and cell analyzing system |
EP3601355A1 (en) | 2017-03-31 | 2020-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
KR20200020662A (ko) | 2017-04-03 | 2020-02-26 | 온콜로지, 인크. | 면역-종양학 제제와 함께 ps-표적화 항체를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
WO2018187260A1 (en) | 2017-04-04 | 2018-10-11 | Heat Biologics, Inc. | Intratumoral vaccination |
US11603407B2 (en) | 2017-04-06 | 2023-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stable antibody formulation |
TWI788340B (zh) | 2017-04-07 | 2023-01-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗icos促效劑抗體及其用途 |
KR102629972B1 (ko) | 2017-04-13 | 2024-01-29 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-cd137 항체 및 이의 사용 방법 |
MX2019012187A (es) | 2017-04-13 | 2019-11-25 | Hoffmann La Roche | Un inmunoconjugado de interleuquina-2, un agonista de cd40 y opcionalmente un antagonista de union al eje pd-1 para uso en metodos para tratar cancer. |
CA3058478A1 (en) | 2017-04-14 | 2018-10-18 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
RU2665790C1 (ru) * | 2017-04-17 | 2018-09-04 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Моноклональное антитело к pd-l1 |
SG11201909041SA (en) * | 2017-04-18 | 2019-11-28 | R Pharm Overseas Inc | Anti-pd-l1 antibody and use thereof |
US11738009B2 (en) | 2017-04-18 | 2023-08-29 | Tempest Therapeutics, Inc. | Bicyclic compounds and their use in the treatment of cancer |
EP3612563A1 (en) | 2017-04-19 | 2020-02-26 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules and uses thereof |
CN106939049B (zh) | 2017-04-20 | 2019-10-01 | 苏州思坦维生物技术股份有限公司 | 拮抗抑制人pd-1抗原与其配体结合的单克隆抗体及其制备方法与应用 |
BR112019022009A2 (pt) | 2017-04-21 | 2020-05-12 | Sillajen, Inc. | Terapia de combinação de vírus vaccinia oncolítico e inibidor de ponto de verificação |
TWI778050B (zh) | 2017-04-21 | 2022-09-21 | 美商醫肯納腫瘤學公司 | 吲哚ahr抑制劑及其用途 |
JP2020517699A (ja) | 2017-04-26 | 2020-06-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | ジスルフィド結合の還元を最小限にする抗体製造法 |
AR111419A1 (es) | 2017-04-27 | 2019-07-10 | Novartis Ag | Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales |
EP3615068A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
US20200385472A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-12-10 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof |
US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
AR111651A1 (es) | 2017-04-28 | 2019-08-07 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
CA3062061A1 (en) | 2017-05-01 | 2018-11-08 | Agenus Inc. | Anti-tigit antibodies and methods of use thereof |
AR111658A1 (es) | 2017-05-05 | 2019-08-07 | Novartis Ag | 2-quinolinonas tricíclicas como agentes antibacteriales |
WO2018209049A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
EP3623389A4 (en) * | 2017-05-12 | 2021-01-20 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | FUSION PROTEIN WITH TGF RECEPTOR AND ITS MEDICAL USES |
EP3621624B1 (en) | 2017-05-12 | 2023-08-30 | Merck Sharp & Dohme LLC | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
JP7090347B2 (ja) | 2017-05-12 | 2022-06-24 | ハープーン セラピューティクス,インク. | メソテリン結合タンパク質 |
CA3062487A1 (en) * | 2017-05-16 | 2018-11-22 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Pd-l1 antibody pharmaceutical composition and use thereof |
KR20200006115A (ko) | 2017-05-16 | 2020-01-17 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-gitr 효능제 항체에 의한 암의 치료 |
EP3634417B1 (en) | 2017-05-17 | 2023-07-12 | Arcus Biosciences, Inc. | Quinazoline-pyrazole derivatives for the treatment of cancer-related disorders |
JP2020520923A (ja) | 2017-05-17 | 2020-07-16 | ボストン バイオメディカル, インコーポレイテッド | がんを処置するための方法 |
MA49144A (fr) | 2017-05-18 | 2020-03-25 | Tesaro Inc | Polythérapies pour le traitement du cancer |
WO2018213731A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (il12) polypeptides and uses thereof |
JP2020521751A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 修飾重鎖定常領域を含む抗体 |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
MX2019014192A (es) | 2017-05-29 | 2021-04-12 | Gamamabs Pharma | Inhibidor de inmunosupresion asociado al cancer. |
CA3065304A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising an anti-lag-3 antibody or an anti-lag-3 antibody and an anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody |
MX2019012038A (es) | 2017-05-30 | 2019-11-18 | Bristol Myers Squibb Co | Composiciones que comprenden una combinacion de un anticuerpo anti gen 3 de activacion del linfocito (lag-3), un inhibidor de la trayectoria del receptor de muerte programada 1 (pd-1), y un agente inmunoterapeutico. |
BR112019020610A2 (pt) | 2017-05-30 | 2020-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | tratamento de tumores positivos para o lag-3 |
WO2018222901A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof |
JOP20190279A1 (ar) | 2017-05-31 | 2019-11-28 | Novartis Ag | الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة |
JP2020522512A (ja) | 2017-05-31 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー., インコーポレイテッド | Btn1a1に免疫特異的に結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
WO2018223004A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Xencor, Inc. | Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3 |
BR112019025035A2 (pt) | 2017-06-01 | 2020-06-30 | Compugen Ltd. | método para tratar câncer |
EP3630839A1 (en) | 2017-06-01 | 2020-04-08 | Xencor, Inc. | Bispecific antibodies that bind cd 123 cd3 |
KR20200016899A (ko) | 2017-06-01 | 2020-02-17 | 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. | 활성화가능 항-pdl1 항체, 및 이의 이용 방법 |
CN110678483B (zh) | 2017-06-01 | 2023-09-22 | 百时美施贵宝公司 | 用抗pd-1抗体治疗肿瘤的方法 |
BR112019025403A2 (pt) | 2017-06-02 | 2020-08-18 | Juno Therapeutics Inc | artigos de fabricação e métodos para tratamento usando terapia celular adotiva |
US11542331B2 (en) | 2017-06-06 | 2023-01-03 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to BTN1A1 or BTN1A1-ligands |
EP3634496A4 (en) * | 2017-06-06 | 2021-09-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | METHOD FOR RISING AWARENESS IN CANCER CELLS AGAINST T-CELL-MEDIATED KILLING BY MODULATING MOLECULAR SIGNAL PATHS |
WO2018225093A1 (en) | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors |
WO2018225033A1 (en) | 2017-06-09 | 2018-12-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapy |
CA3061959A1 (en) | 2017-06-09 | 2018-12-13 | Providence Health & Services - Oregon | Utilization of cd39 and cd103 for identification of human tumor reactive t cells for treatment of cancer |
WO2018229715A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof |
EP3641814A4 (en) | 2017-06-19 | 2021-06-23 | Medicenna Therapeutics Inc. | USES AND METHODS FOR IL-2 SUPERAGONISTS, AGONISTS, AND FUSIONS THEREOF |
GB201709808D0 (en) | 2017-06-20 | 2017-08-02 | Kymab Ltd | Antibodies |
JP2020524157A (ja) | 2017-06-20 | 2020-08-13 | アンスティテュート キュリー | がん併用療法における使用のためのsuv39h1ヒストンメチルトランスフェラーゼの阻害剤 |
BR112019027402A2 (pt) | 2017-06-22 | 2020-07-07 | Celgene Corporation | tratamento de carcinoma hepatocelular caracterizado por infecção pelo vírus da hepatite b |
EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
PE20200717A1 (es) | 2017-06-22 | 2020-07-21 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a cd73 y usos de las mismas |
WO2018235056A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | IL-1BETA BINDING ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER |
TW201904993A (zh) | 2017-06-22 | 2019-02-01 | 瑞士商諾華公司 | IL-1β 結合抗體之用途 |
CN110831972B (zh) * | 2017-06-25 | 2023-05-12 | 西雅图免疫公司 | 抗pd-l1抗体及其制备和使用方法 |
CA3066518A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for hepatocellular carcinoma |
CA3066747A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Novartis Ag | Dosage regimens for anti-tim-3 antibodies and uses thereof |
EP3645040A4 (en) | 2017-06-27 | 2021-05-05 | Neuracle Science Co., Ltd | USE OF ANTI-FAM19A5 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCERS |
JP2020526194A (ja) | 2017-06-29 | 2020-08-31 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 免疫療法薬と関連する毒性を評価するためのマウスモデル |
EP3644993B1 (en) | 2017-06-30 | 2023-08-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Amorphous and crystalline forms of ido inhibitors |
MX2019015886A (es) | 2017-06-30 | 2020-09-10 | Celgene Corp | Composiciones y metodos de uso de 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-diox opiperidin-3-il)-1-0xoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid a. |
CA3068395A1 (en) | 2017-07-03 | 2019-01-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 2-(4-chlorophenoxy)-n-((1-(2-(4-chlorophenoxy)ethynazetidin-3-yl)methyl)acetamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases |
JP2020525513A (ja) | 2017-07-03 | 2020-08-27 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 癌および他の疾患を治療するためのatf4阻害剤としてのn−(3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−2−シクロブタン−1−カルボキサミド誘導体および関連化合物 |
JP7438098B2 (ja) * | 2017-07-06 | 2024-02-26 | メルス ナムローゼ フェンノートシャップ | 細胞により発現される生物学的活性を調節する結合分子 |
AU2018298676A1 (en) | 2017-07-10 | 2019-12-19 | Innate Pharma | Siglec-9-neutralizing antibodies |
WO2019014100A1 (en) | 2017-07-10 | 2019-01-17 | Celgene Corporation | ANTIPROLIFERATIVE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF |
SG11202000248UA (en) | 2017-07-14 | 2020-02-27 | Innate Tumor Immunity Inc | Nlrp3 modulators |
WO2019016174A1 (en) | 2017-07-18 | 2019-01-24 | Institut Gustave Roussy | METHOD FOR ASSESSING RESPONSE TO TARGETING DRUG PD-1 / PDL-1 MEDICINES |
JP2020527572A (ja) | 2017-07-20 | 2020-09-10 | ノバルティス アーゲー | 抗lag−3抗体の投薬量レジメンおよびその使用 |
AU2018304458B2 (en) | 2017-07-21 | 2021-12-09 | Foundation Medicine, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
US11926664B2 (en) | 2017-07-25 | 2024-03-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for modulating monocytopoiesis |
WO2019021208A1 (en) | 2017-07-27 | 2019-01-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS |
EP3658914A1 (en) | 2017-07-28 | 2020-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Predictive peripheral blood biomarker for checkpoint inhibitors |
WO2019023525A1 (en) * | 2017-07-28 | 2019-01-31 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | ENHANCED IMMUNOTHERAPY OF CANCER USING TARGETED TRANSCRIPTION MODULATORS |
AU2018311966A1 (en) | 2017-08-04 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Llc | Benzo[b]thiophene sting agonists for cancer treatment |
CN116333131A (zh) | 2017-08-04 | 2023-06-27 | 健玛保 | 与pd-l1和cd137结合的结合剂及其用途 |
WO2019027857A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | COMBINATIONS OF PD-1 ANTAGONISTS AND STING BENZO [B] THIOPHENIC AGONISTS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
JP2020530003A (ja) | 2017-08-07 | 2020-10-15 | アムジェン インコーポレイテッド | 抗pd−l1抗体及び腫瘍溶解性ウイルスでの、肝転移を伴う三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの処置 |
WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
MX2020001793A (es) | 2017-08-17 | 2020-07-22 | Ikena Oncology Inc | Inhibidores del receptor de hidrocarburos de arilo (ahr) y usos de los mismos. |
TWI785098B (zh) | 2017-08-18 | 2022-12-01 | 開曼群島商科賽睿生命科學公司 | Tg02之多晶型 |
CN111094982A (zh) | 2017-08-28 | 2020-05-01 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗和诊断癌症的tim-3拮抗剂 |
CN111278854A (zh) | 2017-09-04 | 2020-06-12 | 艾吉纳斯公司 | 与混合谱系白血病(mll)特异性磷酸肽结合的t细胞受体和其使用方法 |
UY37866A (es) | 2017-09-07 | 2019-03-29 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp. |
WO2019053617A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | CHEMICAL COMPOUNDS |
US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
EP3684410A1 (en) | 2017-09-19 | 2020-07-29 | Institut Curie | Agonist of aryl hydrocarbon receptor for use in cancer combination therapy |
EP3684413A1 (en) | 2017-09-20 | 2020-07-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Dosage regimen for combination therapy using pd-1 axis binding antagonists and gpc3 targeting agent |
JP7366031B2 (ja) | 2017-09-22 | 2023-10-20 | カイメラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | タンパク質分解剤およびそれらの使用 |
WO2019060693A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN LIGANDS AND USES THEREOF |
WO2019060708A1 (en) * | 2017-09-22 | 2019-03-28 | The Children's Medical Center Corporation | TREATMENT OF TYPE 1 DIABETES AND AUTOIMMUNE DISEASES OR DISORDERS |
WO2019061324A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Curis Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS |
MX2020003770A (es) | 2017-09-30 | 2020-07-29 | Tesaro Inc | Terapias de combinacion para tratar cancer. |
EA039662B1 (ru) | 2017-10-03 | 2022-02-24 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Антитела, специфичные к cd47 и pd-l1 |
JP7291130B2 (ja) | 2017-10-05 | 2023-06-14 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | インターフェロン遺伝子の刺激物質(sting)の調節物質 |
EP3692033A1 (en) | 2017-10-05 | 2020-08-12 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Modulators of stimulator of interferon genes (sting) useful in treating hiv |
US11801240B2 (en) | 2017-10-06 | 2023-10-31 | Tesaro, Inc. | Combination therapies and uses thereof |
BR112020006809A2 (pt) | 2017-10-06 | 2020-10-06 | Innate Pharma | anticorpos, agente, uso, composto, composição farmacêutica, kits e composição ou uso |
EP3694541A2 (en) | 2017-10-09 | 2020-08-19 | Enterome S.A. | Microbiota sequence variants of tumor-related antigenic epitopes |
US11649212B2 (en) | 2017-10-09 | 2023-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
WO2019074824A1 (en) | 2017-10-09 | 2019-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE |
KR20200063153A (ko) | 2017-10-10 | 2020-06-04 | 누맙 세러퓨틱스 아게 | Cd137을 표적화하는 항체 및 이의 사용 방법 |
EP3470426A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-17 | Numab Therapeutics AG | Multispecific antibody |
WO2019072868A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Numab Therapeutics AG | MULTISPECIFIC ANTIBODIES |
US11230601B2 (en) | 2017-10-10 | 2022-01-25 | Tilos Therapeutics, Inc. | Methods of using anti-lap antibodies |
BR112020006669A2 (pt) | 2017-10-11 | 2020-09-24 | Aurigene Discovery Technologies Limited | formas cristalinas de 1,2,4-oxadiazol 3-substituído |
CN111511766A (zh) | 2017-10-13 | 2020-08-07 | Ose免疫疗法 | 修饰的抗SIRPa抗体及其应用 |
US20200239577A1 (en) | 2017-10-15 | 2020-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
CA3079310A1 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Vivia Biotech, S.L. | Bite-activated car-t cells |
TW201925223A (zh) | 2017-10-18 | 2019-07-01 | 美商艾爾潘免疫科學有限公司 | 變異型icos 配位體免疫調節蛋白及相關組合物及方法 |
MX2020004074A (es) | 2017-10-19 | 2020-10-16 | Debiopharm Int Sa | Producto de combinacion para el tratamiento de cancer. |
EP3700933A1 (en) | 2017-10-25 | 2020-09-02 | Novartis AG | Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof |
US11718679B2 (en) | 2017-10-31 | 2023-08-08 | Compass Therapeutics Llc | CD137 antibodies and PD-1 antagonists and uses thereof |
US20210132042A1 (en) | 2017-11-01 | 2021-05-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy |
WO2019089921A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunostimulatory agonistic antibodies for use in treating cancer |
BR112020008323A2 (pt) | 2017-11-01 | 2020-11-03 | Juno Therapeutics Inc | anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b |
EP3703692A4 (en) | 2017-11-01 | 2021-04-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NEW SUBSTITUTED TETRAHYDROQUINOLINE COMPOUNDS USED AS INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE (IDO) INHIBITORS |
KR20200116077A (ko) | 2017-11-01 | 2020-10-08 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | B 세포 성숙 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 및 암호화 폴리뉴클레오타이드 |
US20200237906A1 (en) * | 2017-11-02 | 2020-07-30 | Nanjing Shunxin Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical Composition of Humanized Monoclonal Anti-PD-L1 Antibody |
EA202090746A1 (ru) | 2017-11-03 | 2020-08-17 | Ориджен Дискавери Текнолоджис Лимитед | Двойные ингибиторы путей tim-3 и pd-1 |
CN111213059B (zh) | 2017-11-06 | 2024-01-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
ES2925450T3 (es) | 2017-11-06 | 2022-10-18 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de isofuranona útiles como inhibidores de HPK1 |
KR20200084333A (ko) | 2017-11-06 | 2020-07-10 | 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 | 면역조절을 위한 병행 요법 |
US20210292415A1 (en) | 2017-11-06 | 2021-09-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor |
AU2018363880B2 (en) * | 2017-11-08 | 2022-04-07 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Immunogenic compositions and uses therefor |
US20200353050A1 (en) | 2017-11-10 | 2020-11-12 | Armo Biosciences, Inc. | Compositions and methods of use of interleukin-10 in combination with immune check-point pathway inhibitors |
MX2020004930A (es) | 2017-11-14 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos de biarilo sustituido novedosos como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido). |
WO2019099294A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
TWI698238B (zh) | 2017-11-14 | 2020-07-11 | 美商輝瑞股份有限公司 | Ezh2抑制劑組合治療 |
US20210079015A1 (en) | 2017-11-17 | 2021-03-18 | Novartis Ag | Novel dihydroisoxazole compounds and their use for the treatment of hepatitis b |
AU2018367524B2 (en) | 2017-11-17 | 2022-09-15 | Merck Sharp & Dohme Llc | Antibodies specific for immunoglobulin-like transcript 3 (ILT3) and uses thereof |
BR112020010020A2 (pt) * | 2017-11-20 | 2020-11-10 | Taizhou Mabtech Pharmaceutical Co., Ltd | uma proteína de fusão bifuncional direcionada a cd47 e pd-l1 |
US11679148B2 (en) | 2017-11-24 | 2023-06-20 | Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) | Methods and compositions for treating cancers |
US11638760B2 (en) | 2017-11-27 | 2023-05-02 | Mersana Therapeutics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates |
US11786529B2 (en) | 2017-11-29 | 2023-10-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors |
TW201925782A (zh) | 2017-11-30 | 2019-07-01 | 瑞士商諾華公司 | 靶向bcma之嵌合抗原受體及其用途 |
MX2020005562A (es) | 2017-11-30 | 2020-08-20 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-pd-l1 y métodos para utilizarlos para la detección de pd-l1. |
CN111615521A (zh) * | 2017-12-04 | 2020-09-01 | 北京韩美药品有限公司 | 抗pd-l1/抗cd47天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备 |
EP3720881A1 (en) | 2017-12-08 | 2020-10-14 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules and uses thereof |
KR20200099178A (ko) | 2017-12-15 | 2020-08-21 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | Sting 작용제로서의 환상 다이뉴클레오티드 |
WO2019118937A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof |
US11629189B2 (en) | 2017-12-19 | 2023-04-18 | Kymab Limited | Bispecific antibody for ICOS and PD-L1 |
GB201721338D0 (en) | 2017-12-19 | 2018-01-31 | Kymab Ltd | Anti-icos Antibodies |
CN111741976A (zh) | 2017-12-19 | 2020-10-02 | F星贝塔有限公司 | 包括pd-l1抗原结合位点的fc结合片段 |
JP2021507906A (ja) | 2017-12-20 | 2021-02-25 | ノバルティス アーゲー | 抗ウイルス剤としての融合三環式ピラゾロ−ジヒドロピラジニル−ピリドン化合物 |
US11685761B2 (en) | 2017-12-20 | 2023-06-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
TW201929908A (zh) | 2017-12-21 | 2019-08-01 | 美商梅爾莎納醫療公司 | 吡咯并苯并二氮呯抗體共軛物 |
BR112020012997A2 (pt) | 2017-12-26 | 2020-12-01 | Kymera Therapeutics, Inc. | degradadores de irak e usos dos mesmos |
CN109970857B (zh) | 2017-12-27 | 2022-09-30 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗pd-l1抗体及其用途 |
WO2019129054A1 (zh) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 三链抗体、其制备方法及其用途 |
WO2019129137A1 (zh) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
CN111788227A (zh) | 2017-12-27 | 2020-10-16 | 百时美施贵宝公司 | 抗cd40抗体及其用途 |
CN109970856B (zh) | 2017-12-27 | 2022-08-23 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
WO2019129136A1 (zh) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗pd-l1抗体及其用途 |
TW201930350A (zh) * | 2017-12-28 | 2019-08-01 | 大陸商南京傳奇生物科技有限公司 | 針對pd-l1之抗體及其變異體 |
US11865081B2 (en) | 2017-12-29 | 2024-01-09 | Virogin Biotech Canada Ltd. | Oncolytic viral delivery of therapeutic polypeptides |
CN111867619A (zh) * | 2018-01-03 | 2020-10-30 | 曲生物制品公司 | 过继性细胞治疗的先天寻靶 |
EP3735590A1 (en) | 2018-01-04 | 2020-11-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma resistant |
WO2019136112A1 (en) | 2018-01-05 | 2019-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
EP3737408A1 (en) | 2018-01-08 | 2020-11-18 | Novartis AG | Immune-enhancing rnas for combination with chimeric antigen receptor therapy |
WO2019139921A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
WO2019137397A1 (zh) * | 2018-01-10 | 2019-07-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Pd-l1抗体、其抗原结合片段及医药用途 |
CA3084370A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer |
US20210177781A9 (en) | 2018-01-12 | 2021-06-17 | KDAc Therapeutics, Inc. | Combination of a selective histone deacetylase 3 (hdac3) inhibitor and an immunotherapy agent for the treatment of cancer |
CN111886255A (zh) | 2018-01-12 | 2020-11-03 | 百时美施贵宝公司 | 抗tim3抗体及其用途 |
US11485743B2 (en) | 2018-01-12 | 2022-11-01 | Kymera Therapeutics, Inc. | Protein degraders and uses thereof |
WO2019140387A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Kymera Therapeutics, Inc. | Crbn ligands and uses thereof |
KR20200109339A (ko) | 2018-01-16 | 2020-09-22 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Tim3에 대한 항체를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
EP3740509A4 (en) | 2018-01-17 | 2022-06-22 | Apexigen, Inc. | ANTI-PD-L1 ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
WO2019144126A1 (en) | 2018-01-22 | 2019-07-25 | Pascal Biosciences Inc. | Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells |
BR112020014574A2 (pt) | 2018-01-22 | 2020-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Composições e métodos para o tratamento do câncer |
US11786523B2 (en) | 2018-01-24 | 2023-10-17 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for reducing thrombocytopenia |
CA3089769A1 (en) | 2018-01-29 | 2019-08-01 | Merck Patent Gmbh | Gcn2 inhibitors and uses thereof |
SG11202006701TA (en) | 2018-01-29 | 2020-08-28 | Merck Patent Gmbh | Gcn2 inhibitors and uses thereof |
JP7383620B2 (ja) | 2018-01-31 | 2023-11-20 | セルジーン コーポレイション | 養子細胞療法およびチェックポイント阻害剤を使用する併用療法 |
EP3746116A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-12-09 | Novartis AG | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
WO2019152979A1 (en) | 2018-02-05 | 2019-08-08 | Orionis Biosciences, Inc. | Fibroblast binding agents and use thereof |
WO2019157124A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of a tetanus toxoid, anti-ox40 antibody and/or anti-pd-1 antibody to treat tumors |
EP3752203A1 (en) | 2018-02-13 | 2020-12-23 | Novartis AG | Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15 |
EP3756012A1 (en) | 2018-02-21 | 2020-12-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of sk1 as biomarker for predicting response to immunecheckpoint inhibitors |
WO2019165315A1 (en) | 2018-02-23 | 2019-08-29 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using chemokine antagonists alone or in combination |
AU2019225249A1 (en) | 2018-02-26 | 2020-09-17 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-PD-L1 antagonist antibodies |
TW202000666A (zh) | 2018-02-27 | 2020-01-01 | 美商英塞特公司 | 作為a2a/a2b抑制劑之咪唑并嘧啶及三唑并嘧啶 |
US20200405763A1 (en) * | 2018-02-27 | 2020-12-31 | The Methodist Hospital System | Irf-4 engineered t cells and uses thereof in treating cancer |
CN111801331A (zh) | 2018-02-28 | 2020-10-20 | 诺华股份有限公司 | 吲哚-2-羰基化合物及其用于治疗乙型肝炎的用途 |
CA3090620A1 (en) | 2018-03-06 | 2019-09-12 | Institut Curie | Inhibitor of setdb1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy |
RU2020133451A (ru) | 2018-03-12 | 2022-04-12 | Инститьют Насьонал Де Ла Санте Et De La Решерш Медикаль (Инсерм) | Применение терапевтически эффективной комбинации химиотерапиии и ингибитора контрольной точки иммунного ответа с миметиком ограничения калорийности для лечения рака |
JP2021517130A (ja) | 2018-03-13 | 2021-07-15 | オーセ イミュノセラピューティクスOse Immunotherapeutics | 抗ヒトSIRPav1抗体の使用および抗v1抗体を製造する方法 |
EP3766499A4 (en) * | 2018-03-13 | 2021-04-21 | Osaka University | TUMOR IMMUNE STIMULATOR |
WO2019178362A1 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
US20210009711A1 (en) | 2018-03-14 | 2021-01-14 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules and uses thereof |
WO2019175243A1 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Merck Patent Gmbh | Compounds and uses thereof to treat tumors in a subject |
MX2021015518A (es) | 2018-03-14 | 2022-07-21 | Surface Oncology Inc | Anticuerpos que se unen a cd39 y sus usos. |
US20210017283A1 (en) | 2018-03-21 | 2021-01-21 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Antibodies Binding to Vista at Acidic pH |
US11332524B2 (en) | 2018-03-22 | 2022-05-17 | Surface Oncology, Inc. | Anti-IL-27 antibodies and uses thereof |
AU2019236865A1 (en) | 2018-03-23 | 2020-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against MICA and/or MICB and uses thereof |
WO2019184909A1 (zh) | 2018-03-27 | 2019-10-03 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 新型抗体分子、其制备方法及其用途 |
CN110305210B (zh) | 2018-03-27 | 2023-02-28 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 新型抗体分子、其制备方法及其用途 |
CN108546298B (zh) * | 2018-03-29 | 2021-05-14 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种特异性结合pd-1的单克隆抗体 |
WO2019185792A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Philogen S.P.A | Cancer treatment using immunoconjugates and immune check-point inhibitors |
CN108546299B (zh) * | 2018-03-29 | 2019-09-24 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 解除pd-1对机体免疫抑制的靶向分子 |
JP2021519771A (ja) | 2018-03-30 | 2021-08-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 腫瘍を処置する方法 |
US11952424B2 (en) | 2018-03-30 | 2024-04-09 | Merus N.V. | Multivalent antibody |
EP3774765A4 (en) | 2018-04-03 | 2021-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aza-benzothiophene compounds as sting agonists |
KR20200139203A (ko) | 2018-04-03 | 2020-12-11 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Sting 효능제로서의 벤조티오펜 및 관련 화합물 |
JP2021520201A (ja) | 2018-04-04 | 2021-08-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 抗cd27抗体およびその使用 |
US11874276B2 (en) | 2018-04-05 | 2024-01-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy |
WO2019193540A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors |
WO2019193541A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors |
CN112218657A (zh) | 2018-04-12 | 2021-01-12 | 百时美施贵宝公司 | Cd73拮抗剂抗体和pd-1/pd-l1轴拮抗剂抗体的抗癌组合疗法 |
US20210147547A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof |
AU2019254237A1 (en) | 2018-04-16 | 2020-12-03 | Onquality Pharmaceuticals China Ltd. | Method for preventing or treating side effects of cancer therapy |
CN108727504B (zh) * | 2018-04-16 | 2021-08-27 | 泉州向日葵生物科技有限公司 | 一种ifn与抗pd-l1抗体的融合蛋白及其应用 |
WO2019204257A1 (en) | 2018-04-16 | 2019-10-24 | Arrys Therapeutics, Inc. | Ep4 inhibitors and use thereof |
US10968201B2 (en) | 2018-04-17 | 2021-04-06 | Tempest Therapeutics, Inc. | Bicyclic carboxamides and methods of use thereof |
MX2020010910A (es) | 2018-04-18 | 2021-02-09 | Xencor Inc | Proteinas de fusion heterodimericas dirigidas a pd-1 que contienen proteinas de fusion il-15 / il-15ra fc y dominios de union al antigeno pd-1 y usos de los mismos. |
CA3097625A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Xencor, Inc. | Il-15/il-15ra heterodimeric fc fusion proteins and uses thereof |
EP3781689A1 (en) | 2018-04-19 | 2021-02-24 | Checkmate Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic rig-i-like receptor agonists |
EP3781687A4 (en) | 2018-04-20 | 2022-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NEW RIG-I SUBSTITUTED AGONISTS: COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
BR112020021539A2 (pt) | 2018-04-25 | 2021-01-19 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Moduladores de nlrp3 |
EP3784688A2 (en) | 2018-04-26 | 2021-03-03 | Agenus Inc. | Heat shock protein-binding peptide compositions and methods of use thereof |
WO2019207030A1 (en) | 2018-04-26 | 2019-10-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting a response with an immune checkpoint inhibitor in a patient suffering from a lung cancer |
EP3784351A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-03-03 | Novartis AG | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
WO2019213340A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Uracil derivatives as mer-axl inhibitors |
WO2019211492A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Tollys | Tlr3 ligands that activate both epithelial and myeloid cells |
TW202014201A (zh) | 2018-05-04 | 2020-04-16 | 德商馬克專利公司 | 用於治療癌症之PD-1/PD-L1,TGFβ及DNA-PK之組合抑制 |
KR20210018265A (ko) | 2018-05-04 | 2021-02-17 | 인사이트 코포레이션 | Fgfr 억제제의 고체 형태 및 이의 제조 방법 |
SG11202010882XA (en) | 2018-05-04 | 2020-11-27 | Incyte Corp | Salts of an fgfr inhibitor |
SG11202011117VA (en) | 2018-05-15 | 2020-12-30 | Medimmune Ltd | Treatment of cancer |
GB201807924D0 (en) | 2018-05-16 | 2018-06-27 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
CA3100731A1 (en) | 2018-05-18 | 2019-11-21 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors |
BR112020023756A2 (pt) | 2018-05-23 | 2021-02-09 | Celgene Corporation | tratamento de mieloma múltiplo e uso de biomarcadores para 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila |
JP7293256B2 (ja) | 2018-05-23 | 2023-06-19 | セルジーン コーポレイション | 併用のためのbcma及びcd3に対する抗増殖性化合物及び二重特異性抗体 |
AR126019A1 (es) | 2018-05-30 | 2023-09-06 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
WO2019232244A2 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
TW202017569A (zh) | 2018-05-31 | 2020-05-16 | 美商佩樂敦治療公司 | 用於抑制cd73之組合物及方法 |
US11352320B2 (en) | 2018-05-31 | 2022-06-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors |
CN112165974A (zh) | 2018-05-31 | 2021-01-01 | 诺华股份有限公司 | 乙型肝炎抗体 |
TW202016136A (zh) | 2018-06-01 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | 針對bcma之結合分子及其用途 |
CN112512578A (zh) | 2018-06-01 | 2021-03-16 | 诺华股份有限公司 | 结合cd123和cd3的双特异性抗体的给药 |
CN112566938A (zh) | 2018-06-03 | 2021-03-26 | 拉姆卡普生物测试有限公司 | 针对ceacam5和cd47的双特异性抗体 |
CN110563842B (zh) * | 2018-06-06 | 2022-07-29 | 浙江博锐生物制药有限公司 | 针对程序性死亡配体(pd-l1)的抗体及其应用 |
US11266615B2 (en) | 2018-06-08 | 2022-03-08 | Harrow Ip, Llc | Pyrimethamine-based pharmaceutical compositions and methods for fabricating thereof |
EP3813803A1 (en) | 2018-06-08 | 2021-05-05 | Harrow IP, LLC | Pyrimethamine-based pharmaceutical compositions and methods for fabricating thereof |
MX2020013443A (es) | 2018-06-13 | 2021-02-26 | Novartis Ag | Receptores de antigeno quimerico de bcma y usos de los mismos. |
KR20210035805A (ko) | 2018-06-15 | 2021-04-01 | 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 브이, 인크. | 세포후 신호전달 인자의 조절을 통한 면역 활성의 증가 |
CN112334486A (zh) | 2018-06-18 | 2021-02-05 | 先天制药公司 | 用于治疗癌症的组合物和方法 |
JP7097465B2 (ja) | 2018-06-19 | 2022-07-07 | アルモ・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド | キメラ抗原受容体細胞療法と併用するil-10剤の組成およびその使用方法 |
US11180531B2 (en) | 2018-06-22 | 2021-11-23 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4 |
MA52968A (fr) | 2018-06-23 | 2021-04-28 | Hoffmann La Roche | Méthodes de traitement du cancer du poumon à l'aide d'un antagoniste de liaison à l'axe pd-1, d'un agent de platine et d'un inhibiteur de la topoisomérase ii |
WO2020006016A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Naphthyridinone compounds useful as t cell activators |
PE20210469A1 (es) | 2018-06-27 | 2021-03-08 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de naftiridinona sustituidos utiles como activadores de celulas t |
CA3105448A1 (en) | 2018-07-03 | 2020-01-09 | Elstar Therapeutics, Inc. | Anti-tcr antibody molecules and uses thereof |
EP3818082A1 (en) | 2018-07-04 | 2021-05-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel bispecific agonistic 4-1bb antigen binding molecules |
WO2020010177A1 (en) | 2018-07-06 | 2020-01-09 | Kymera Therapeutics, Inc. | Tricyclic crbn ligands and uses thereof |
TWI819024B (zh) | 2018-07-09 | 2023-10-21 | 美商戊瑞治療有限公司 | 結合至ilt4的抗體 |
US20210253528A1 (en) | 2018-07-09 | 2021-08-19 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
AU2019301944B2 (en) | 2018-07-10 | 2022-02-24 | Novartis Ag | 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of IKAROS Family Zinc Finger 2 (IKZF2)-dependent diseases |
CN112673092B (zh) | 2018-07-11 | 2024-03-29 | 阿克蒂姆治疗有限公司 | 工程化的免疫刺激性细菌菌株及其用途 |
PE20210687A1 (es) | 2018-07-11 | 2021-04-08 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos de union a vista a ph acido |
GB201811408D0 (en) | 2018-07-12 | 2018-08-29 | F Star Beta Ltd | CD137 Binding Molecules |
WO2020011966A1 (en) | 2018-07-12 | 2020-01-16 | F-Star Beta Limited | Antibody molecules that bind cd137 and ox40 |
BR112021000394A2 (pt) | 2018-07-12 | 2021-04-06 | F-Star Beta Limited | Moléculas de anticorpo que se ligam a pd-l1 e cd137 |
WO2020014583A1 (en) | 2018-07-13 | 2020-01-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Ox-40 agonist, pd-1 pathway inhibitor and ctla-4 inhibitor combination for use in a mehtod of treating a cancer or a solid tumor |
KR20210034622A (ko) | 2018-07-18 | 2021-03-30 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제, 항 대사제, 및 백금 제제를 이용한 폐암 치료 방법 |
KR20210032488A (ko) | 2018-07-20 | 2021-03-24 | 서피스 온콜로지, 인크. | 항-cd112r 조성물 및 방법 |
US20210355113A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
WO2020023355A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
TW202012405A (zh) | 2018-07-24 | 2020-04-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 萘啶化合物及其用途 |
US20210301020A1 (en) | 2018-07-24 | 2021-09-30 | Amgen Inc. | Combination of lilrb1/2 pathway inhibitors and pd-1 pathway inhibitors |
EP3826722A1 (en) | 2018-07-24 | 2021-06-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Isoquinoline compounds and uses thereof |
CN112041348B (zh) | 2018-07-25 | 2023-09-22 | 天境生物科技(上海)有限公司 | 抗cd73抗pd-l1双特异性抗体 |
EP3826660A1 (en) | 2018-07-26 | 2021-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 combination therapy for the treatment of cancer |
US20210236633A1 (en) | 2018-08-06 | 2021-08-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating cancers |
WO2020031107A1 (en) | 2018-08-08 | 2020-02-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
JP2021534101A (ja) | 2018-08-09 | 2021-12-09 | ヴェルソー セラピューティクス, インコーポレイテッド | Ccr2及びcsf1rを標的とするためのオリゴヌクレオチド組成物ならびにその使用 |
CN112601761A (zh) | 2018-08-13 | 2021-04-02 | 印希比股份有限公司 | 结合ox40的多肽及其用途 |
CN113038989A (zh) | 2018-08-16 | 2021-06-25 | 先天肿瘤免疫公司 | 咪唑并[4,5-c]喹啉衍生的nlrp3调节剂 |
CN112888677A (zh) | 2018-08-16 | 2021-06-01 | 先天肿瘤免疫公司 | 被取代的4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉化合物及其改进的制备方法 |
CN112996567A (zh) | 2018-08-16 | 2021-06-18 | 先天肿瘤免疫公司 | 咪唑并[4,5-c]喹啉衍生的nlrp3-调节剂 |
AU2019324388A1 (en) * | 2018-08-20 | 2021-03-18 | 1Globe Biomedical Co., Ltd. | Novel cancer immunotherapy antibody compositions |
EP3843849A1 (en) | 2018-08-27 | 2021-07-07 | Pieris Pharmaceuticals GmbH | Combination therapies comprising cd137/her2 bispecific agents and pd-1 axis inhibitors and uses thereof |
US10959986B2 (en) | 2018-08-29 | 2021-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
WO2020044206A1 (en) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer |
US11253525B2 (en) | 2018-08-29 | 2022-02-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
JP7397874B2 (ja) | 2018-08-30 | 2023-12-13 | エイチシーダブリュー バイオロジックス インコーポレイテッド | 多鎖キメラポリペプチドおよびその使用 |
SG11202101780WA (en) | 2018-08-30 | 2021-03-30 | Hcw Biologics Inc | Single-chain chimeric polypeptides and uses thereof |
CA3109361A1 (en) | 2018-08-30 | 2020-03-05 | HCW Biologics, Inc. | Single-chain and multi-chain chimeric polypeptides and uses thereof |
TW202031273A (zh) | 2018-08-31 | 2020-09-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 抗pd-1抗體難治療性之非小細胞肺癌(nsclc)病患的治療 |
TW202024023A (zh) | 2018-09-03 | 2020-07-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
WO2020048942A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses |
WO2020051333A1 (en) | 2018-09-07 | 2020-03-12 | Pfizer Inc. | Anti-avb8 antibodies and compositions and uses thereof |
JP2021536476A (ja) * | 2018-09-07 | 2021-12-27 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 免疫チェックポイント阻害のための組成物および方法 |
EP3846793B1 (en) | 2018-09-07 | 2024-01-24 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
WO2020053742A2 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Novartis Ag | Anti-hla-hbv peptide antibodies |
CA3112326A1 (en) | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Novartis Ag | Antiviral pyridopyrazinedione compounds |
CA3111401A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
EP3852752A1 (en) | 2018-09-19 | 2021-07-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Spirocyclic 2,3-dihydro-7-azaindole compounds and uses thereof |
JP2022511337A (ja) | 2018-09-19 | 2022-01-31 | インサーム (インスティテュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ ルシェルシェ メディカル) | 免疫チェックポイント治療に抵抗性のある癌の治療のための方法および医薬組成物 |
BR112021003678A2 (pt) | 2018-09-20 | 2021-05-18 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | métodos para criopreservar tecido de tumor, para fabricar, para preparar e para expandir linfócitos infiltrantes de tumor, para tratar um indivíduo com câncer e para tratar câncer para um indivíduo humano, e, fragmento de tumor criopreservado . |
EP3857230B1 (en) | 2018-09-21 | 2023-06-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic methods for triple-negative breast cancer |
JP7425049B2 (ja) | 2018-09-25 | 2024-01-30 | ハープーン セラピューティクス,インク. | Dll3結合タンパク質および使用方法 |
KR20210066837A (ko) | 2018-09-26 | 2021-06-07 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 암 치료를 위한 pd-1 안타고니스트, atr 억제제 및 백금화제의 조합 |
JP7465272B2 (ja) | 2018-09-27 | 2024-04-10 | マレンゴ・セラピューティクス,インコーポレーテッド | Csf1r/ccr2多特異性抗体 |
US20210347851A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-11-11 | Novartis Ag | Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies |
CN110960679A (zh) * | 2018-09-28 | 2020-04-07 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 一种抗肿瘤的药物组合物及其应用 |
US20220047633A1 (en) | 2018-09-28 | 2022-02-17 | Novartis Ag | Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies |
IL305106A (en) | 2018-09-29 | 2023-10-01 | Novartis Ag | A process for producing a compound to inhibit the activity of SHP2 |
JP7433304B2 (ja) | 2018-09-30 | 2024-02-19 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | シンノリン化合物および癌などのhpk1依存性障害の治療 |
WO2020070053A1 (en) | 2018-10-01 | 2020-04-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses |
TW202024053A (zh) | 2018-10-02 | 2020-07-01 | 美商建南德克公司 | 異喹啉化合物及其用途 |
WO2020072695A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Genentech, Inc. | 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof |
EP3861016A2 (en) | 2018-10-03 | 2021-08-11 | Xencor, Inc. | Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
CN112839962A (zh) | 2018-10-09 | 2021-05-25 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗癌症的抗mertk抗体 |
TW202035445A (zh) | 2018-10-10 | 2020-10-01 | 美商帝洛斯療法股份有限公司 | 抗lap抗體變異體及其用途 |
US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
US11377477B2 (en) | 2018-10-12 | 2022-07-05 | Xencor, Inc. | PD-1 targeted IL-15/IL-15RALPHA fc fusion proteins and uses in combination therapies thereof |
CN112867803A (zh) | 2018-10-16 | 2021-05-28 | 诺华股份有限公司 | 单独的或与免疫标志物组合的肿瘤突变负荷作为生物标志物用于预测对靶向疗法的应答 |
WO2020081493A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Molecular Templates, Inc. | Pd-l1 binding proteins |
CA3116324A1 (en) | 2018-10-18 | 2020-04-23 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
JP2022505113A (ja) | 2018-10-18 | 2022-01-14 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 固形腫瘍の処置のためのβig-h3アンタゴニストと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせ |
CN113286611A (zh) | 2018-10-19 | 2021-08-20 | 百时美施贵宝公司 | 用于黑色素瘤的组合疗法 |
MX2021004603A (es) | 2018-10-22 | 2021-09-08 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Dosificacion. |
JP2022505647A (ja) | 2018-10-23 | 2022-01-14 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 腫瘍の処置方法 |
US11564995B2 (en) | 2018-10-29 | 2023-01-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Peptide-nanoparticle conjugates |
CA3117050A1 (en) | 2018-10-29 | 2020-05-07 | Mersana Therapeutics, Inc. | Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers |
KR20210084552A (ko) | 2018-10-29 | 2021-07-07 | 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 | 향상된 암 면역요법을 위한 면역관문 억제제와 복합체화된 덴드리틱 폴리머 |
WO2020089811A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Novartis Ag | Dc-sign antibody drug conjugates |
JP2022512917A (ja) | 2018-11-01 | 2022-02-07 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | B細胞成熟抗原に特異的なキメラ抗原受容体を使用する処置方法 |
EP3873464A4 (en) | 2018-11-01 | 2022-06-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS AS INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS |
JP2022506598A (ja) | 2018-11-01 | 2022-01-17 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | Gタンパク質共役受容体クラスcグループ5メンバーd(gprc5d)に特異的なキメラ抗原受容体 |
US20210403469A1 (en) | 2018-11-06 | 2021-12-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted tricyclic compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors |
CN113454111A (zh) | 2018-11-06 | 2021-09-28 | 健玛保 | 抗体配制剂 |
US20220001026A1 (en) | 2018-11-08 | 2022-01-06 | Modernatx, Inc. | Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients |
KR20210091152A (ko) | 2018-11-14 | 2021-07-21 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | 암의 치료를 위한 항-ceacam6 및 항-pd-1 또는 항-pd-l1 항체의 제약 조합물 |
WO2020102375A1 (en) | 2018-11-14 | 2020-05-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Intralesional administration of pd-1 inhibitors for treating skin cancer |
TW202028222A (zh) | 2018-11-14 | 2020-08-01 | 美商Ionis製藥公司 | Foxp3表現之調節劑 |
AU2019380307A1 (en) | 2018-11-16 | 2021-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-NKG2A antibodies and uses thereof |
EP3880231A1 (en) | 2018-11-16 | 2021-09-22 | NeoImmuneTech, Inc. | Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and an immune checkpoint inhibitor |
KR20210104713A (ko) | 2018-11-16 | 2021-08-25 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | B 세포 악성 종양 치료를 위한 조작된 t 세포 투약 방법 |
WO2020102804A2 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Arqule, Inc. | Pharmaceutical combination for treatment of cancer |
WO2020106560A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use |
WO2020104496A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Bispecific antibody targeting transferrin receptor 1 and soluble antigen |
JP2022507734A (ja) | 2018-11-20 | 2022-01-18 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 置換アミノトリアゾロピリミジン及びアミノトリアゾロピラジンアデノシン受容体アンタゴニスト、医薬組成物及びそれらの使用 |
AU2019385497A1 (en) | 2018-11-20 | 2021-06-17 | Cornell University | Macrocyclic complexes of radionuclides and their use in radiotherapy of cancer |
WO2020104479A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating cancers and resistant cancers with anti transferrin receptor 1 antibodies |
EP3886842A1 (en) | 2018-11-26 | 2021-10-06 | Debiopharm International SA | Combination treatment of hiv infections |
EP3887397A1 (en) | 2018-11-28 | 2021-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies comprising modified heavy constant regions |
US20230008022A1 (en) | 2018-11-28 | 2023-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
US20220018828A1 (en) | 2018-11-28 | 2022-01-20 | Inserm (Institut National De La Santé Et La Recherche Médicale | Methods and kit for assaying lytic potential of immune effector cells |
WO2020109570A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Gbg Forschungs Gmbh | Method for predicting the response to cancer immunotherapy in cancer patients |
JOP20210117A1 (ar) | 2018-11-30 | 2023-01-30 | Merck Sharp & Dohme | مشتقات أمينو ترايازولو كوينازولين بها استبدال في الموضع-9 كمضادات مستقبل أدينوزين، تركيبات صيدلانية واستخدامها |
KR20210117260A (ko) | 2018-11-30 | 2021-09-28 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 입양 세포 요법을 사용한 치료방법 |
IL310831A (en) | 2018-11-30 | 2024-04-01 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Compounds useful in curing HIV |
WO2020113233A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
EP3891508A1 (en) | 2018-12-04 | 2021-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring |
EP3890749A4 (en) | 2018-12-04 | 2022-08-03 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT |
JP2022511502A (ja) | 2018-12-05 | 2022-01-31 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの免疫療法のための診断方法及び診断用組成物 |
WO2020115261A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma |
WO2020115262A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes |
EP3894401A2 (en) | 2018-12-11 | 2021-10-20 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Naphthyridine and quinoline derivatives useful as alk5 inhibitors |
WO2020120592A1 (en) | 2018-12-12 | 2020-06-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for predicting and treating melanoma |
EP3897624A1 (en) | 2018-12-17 | 2021-10-27 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Use of sulconazole as a furin inhibitor |
WO2020127411A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating cancers by immuno-modulation using antibodies against cathespin-d |
TW202039542A (zh) | 2018-12-19 | 2020-11-01 | 美商庫爾生物製藥有限公司 | 多聚體t細胞調節多肽及其使用方法 |
EP3670659A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-24 | Abivax | Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer |
CN113438961A (zh) | 2018-12-20 | 2021-09-24 | Xencor股份有限公司 | 含有IL-15/IL-15Rα和NKG2D抗原结合结构域的靶向异二聚体Fc融合蛋白 |
CN109627336A (zh) * | 2018-12-20 | 2019-04-16 | 南京昂科利医药科技创新研究院有限公司 | 一种表达pd-l1单链抗体的新城疫溶瘤病毒的制备方法及应用 |
EP3897637A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Novartis AG | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
WO2020128637A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer |
US20220025036A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-01-27 | Novartis Ag | Use of il-1beta binding antibodies |
WO2020127885A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Compositions for treating cancers and resistant cancers |
CN113474048A (zh) | 2018-12-21 | 2021-10-01 | Aim免疫科技有限公司 | 用于癌症治疗的组合物和方法 |
US20200369762A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Use of il-1beta binding antibodies |
BR112021011900A2 (pt) | 2018-12-21 | 2021-09-08 | Novartis Ag | Anticorpos para pmel17 e conjugados dos mesmos |
WO2020128893A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Pfizer Inc. | Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist |
KR20210108422A (ko) | 2018-12-21 | 2021-09-02 | 노파르티스 아게 | IL-1β 결합 항체의 용도 |
CA3124690A1 (en) | 2018-12-27 | 2020-07-02 | Amgen Inc. | Lyophilized virus formulations |
KR20210110838A (ko) | 2018-12-28 | 2021-09-09 | 트랜스진 에스.에이. | M2 결함성 폭스바이러스 |
WO2020141199A1 (en) | 2019-01-03 | 2020-07-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cd8+ t cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer |
US11660297B2 (en) | 2019-01-09 | 2023-05-30 | Celgene Corporation | Antiproliferative compounds and second active agents for combined use |
CA3125756A1 (en) | 2019-01-09 | 2020-07-16 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and salts thereof, and compositions comprising and methods of using the same |
CN113597301A (zh) | 2019-01-09 | 2021-11-02 | 细胞基因公司 | 包含(s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈的药物组合物以及使用它的方法 |
CN113301963A (zh) | 2019-01-14 | 2021-08-24 | 先天肿瘤免疫公司 | 用于治疗癌症的作为nlrp3调节剂的取代的喹唑啉类 |
EP3911417B1 (en) | 2019-01-14 | 2022-10-26 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Heterocyclic nlrp3 modulators , for use in the treatment of cancer |
CN113286786A (zh) | 2019-01-14 | 2021-08-20 | 先天肿瘤免疫公司 | Nlrp3调节剂 |
JP2022517112A (ja) | 2019-01-14 | 2022-03-04 | イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド | Nlrp3モジュレーター |
CN113710702A (zh) | 2019-01-14 | 2021-11-26 | 健泰科生物技术公司 | 用pd-1轴结合拮抗剂和rna疫苗治疗癌症的方法 |
CA3126741A1 (en) | 2019-01-15 | 2020-07-23 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Mutated interleukin-34 (il-34) polypeptides and uses thereof in therapy |
MA54863A (fr) | 2019-01-29 | 2021-12-08 | Juno Therapeutics Inc | Anticorps et récepteurs antigéniques chimériques spécifiques du récepteur orphelin-1 de type récepteur à tyrosine kinase (ror1) |
TWI829857B (zh) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶 |
JP7442536B2 (ja) | 2019-01-30 | 2024-03-04 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | ガンを患っている被験体が免疫チェックポイント阻害剤で反応を達成するかを特定するための方法及び組成物 |
WO2020161083A1 (en) | 2019-02-04 | 2020-08-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for modulating blood-brain barrier |
JP2022519649A (ja) | 2019-02-08 | 2022-03-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの診断および治療方法 |
WO2020167990A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
US20220098674A1 (en) | 2019-02-13 | 2022-03-31 | Inserm (Institut National De La Santé Et Dr La Recherch Médicale) | Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer |
EP3924521A4 (en) | 2019-02-15 | 2023-03-29 | IncellDx, Inc. | BLADDER-ASSOCIATED SPECIMEN ASSAY, IDENTIFICATION AND TREATMENT OF BLADDER-ASSOCIATED NEOPLASIA, AND KITS FOR USE THEREOF |
EA202192019A1 (ru) | 2019-02-15 | 2021-11-02 | Новартис Аг | Производные 3-(1-оксо-5-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона и пути их применения |
CN113329792A (zh) | 2019-02-15 | 2021-08-31 | 诺华股份有限公司 | 取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
US11384083B2 (en) | 2019-02-15 | 2022-07-12 | Incyte Corporation | Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors |
TW202045181A (zh) | 2019-02-15 | 2020-12-16 | 美商英塞特公司 | 細胞週期蛋白依賴性激酶2生物標記物及其用途 |
WO2020169472A2 (en) | 2019-02-18 | 2020-08-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of inducing phenotypic changes in macrophages |
CN113710270A (zh) | 2019-02-19 | 2021-11-26 | 迈斯特治疗公司 | 产生可用于治疗癌症的自体t细胞的方法及其组合物 |
EP3929213A4 (en) * | 2019-02-21 | 2023-03-08 | Eucure (Beijing) Biopharma Co., Ltd | ANTI-PD-L1 ANTIBODIES AND ITS USE |
MX2021010228A (es) | 2019-02-28 | 2021-10-26 | Regeneron Pharma | Administracion de inhibidores de pd-1 para el tratamiento de cancer de piel. |
WO2020180959A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Incyte Corporation | Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors |
MX2021010458A (es) | 2019-03-05 | 2021-09-21 | Amgen Inc | Uso de virus oncoliticos para el tratamiento del cancer. |
CN113677707A (zh) | 2019-03-06 | 2021-11-19 | 瑞泽恩制药公司 | 用于在治疗癌症中增强效力的il-4/il-13途径抑制剂 |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
EP3938403A1 (en) | 2019-03-14 | 2022-01-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Treatment of cancer with her2xcd3 bispecific antibodies in combination with anti-her2 mab |
WO2020187998A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Fundació Privada Institut D'investigació Oncològica De Vall Hebron | Combination therapy with omomyc and an antibody binding pd-1 or ctla-4 for the treatment of cancer |
JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病(aml)の処置 |
EP3941463A1 (en) | 2019-03-22 | 2022-01-26 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same |
JP2022527298A (ja) | 2019-03-26 | 2022-06-01 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン | Stat3の低分子分解誘導剤 |
KR20210146349A (ko) | 2019-03-28 | 2021-12-03 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하는 방법 |
EP3946625A1 (en) | 2019-03-28 | 2022-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
JP2022526565A (ja) | 2019-03-29 | 2022-05-25 | ウニヴェルズィテート チューリッヒ | コンパートメント、特にCNSへの局所送達のためのFc修飾生物学的製剤 |
US20220185831A1 (en) | 2019-03-29 | 2022-06-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Stat3 protein degraders |
WO2020205662A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Myst Therapeutics, Inc. | Ex vivo methods for producing a t cell therapeutic and related compositions and methods |
EP3948289A1 (en) | 2019-03-29 | 2022-02-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Modulators of cell surface protein interactions and methods and compositions related to same |
US11919904B2 (en) | 2019-03-29 | 2024-03-05 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors |
TW202102543A (zh) | 2019-03-29 | 2021-01-16 | 美商安進公司 | 溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途 |
WO2020201362A2 (en) | 2019-04-02 | 2020-10-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions |
EP3946462A1 (en) | 2019-04-02 | 2022-02-09 | BicycleTX Limited | Bicycle toxin conjugates and uses thereof |
AU2020253955A1 (en) | 2019-04-03 | 2021-09-09 | Targimmune Therapeutics Ag | Immunotherapy for the treatment of cancer |
WO2020205688A1 (en) | 2019-04-04 | 2020-10-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes |
SG11202110829YA (en) | 2019-04-05 | 2021-10-28 | Kymera Therapeutics Inc | Stat degraders and uses thereof |
WO2020208060A1 (en) | 2019-04-09 | 2020-10-15 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer |
EA202192800A1 (ru) | 2019-04-12 | 2022-03-30 | Васкулар Биодженикс Лтд | Способы противоопухолевой терапии |
WO2020212484A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders |
JP2022529269A (ja) * | 2019-04-18 | 2022-06-20 | キューエルエスエフ バイオセラピューティック インコーポレイテッド | ヒト化抗pd-l1抗体 |
CA3134522A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-10-22 | Genentech, Inc. | Anti-mertk antibodies and their methods of use |
EP3725370A1 (en) * | 2019-04-19 | 2020-10-21 | ImmunoBrain Checkpoint, Inc. | Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease |
CA3136698A1 (en) | 2019-04-23 | 2020-10-29 | Innate Pharma | Cd73 blocking antibodies |
JP7212990B2 (ja) | 2019-04-26 | 2023-01-26 | アイ-エムエービー バイオファーマ ユーエス リミテッド | ヒトpd‐l1抗体 |
US20220220565A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-07-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma |
WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
WO2020223469A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer |
WO2020223558A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors |
AU2020270376A1 (en) | 2019-05-03 | 2021-10-07 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer with an anti-PD-L1 antibody |
WO2020227159A2 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Methods of modulating immune activity |
WO2020225552A1 (en) | 2019-05-06 | 2020-11-12 | Medimmune Limited | Combination of monalizumab, durvalumab, chemotherapy and bevacizumab or cetuximab for the treatment of colorectal cancer |
IL287801A (en) | 2019-05-07 | 2022-07-01 | Immunicom Inc | Augmentation of responses to checkpoint inhibitors using in vitro apheresis |
JP2022533194A (ja) | 2019-05-16 | 2022-07-21 | スティングセラ インコーポレイテッド | ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン酢酸誘導体および使用方法 |
EP3969438A1 (en) | 2019-05-16 | 2022-03-23 | Stingthera, Inc. | Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use |
IL266728B (en) | 2019-05-19 | 2020-11-30 | Yeda Res & Dev | Identification of recurrent mutant neopeptides |
CN114555610A (zh) | 2019-05-20 | 2022-05-27 | 麻省理工学院 | 硼酸酯前药及其用途 |
JP2022534889A (ja) | 2019-05-24 | 2022-08-04 | ファイザー・インコーポレイテッド | Cdk阻害剤を使用した組合せ療法 |
EP3976832A1 (en) | 2019-05-30 | 2022-04-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy |
JP2022534967A (ja) | 2019-05-30 | 2022-08-04 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 多腫瘍遺伝子シグネチャーおよびその使用 |
JP2022534981A (ja) | 2019-05-30 | 2022-08-04 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 細胞局在化シグネチャーおよび組み合わせ治療 |
CA3141826A1 (en) | 2019-05-31 | 2020-12-03 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
US11246906B2 (en) | 2019-06-11 | 2022-02-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Compositions and methods for subcutaneous administration of cancer immunotherapy |
EP3983084A1 (en) | 2019-06-12 | 2022-04-20 | Vanderbilt University | Amino acid transport inhibitors and the uses thereof |
CN114269715A (zh) | 2019-06-12 | 2022-04-01 | 范德比尔特大学 | 作为氨基酸转运抑制剂的二苄基胺 |
WO2020248156A1 (zh) * | 2019-06-12 | 2020-12-17 | 苏州工业园区唯可达生物科技有限公司 | Pd-l1靶向结合剂及其用途 |
AU2020294797A1 (en) | 2019-06-21 | 2021-12-23 | HCW Biologics, Inc. | Multi-chain chimeric polypeptides and uses thereof |
KR20220036998A (ko) | 2019-06-25 | 2022-03-23 | 이노벤트 바이오로직스 (쑤저우) 컴퍼니, 리미티드 | 항 cd47/pd-l1 이중특이성 항체를 포함하는 제제, 이의 제조 방법 및 용도 |
WO2020260547A1 (en) | 2019-06-27 | 2020-12-30 | Rigontec Gmbh | Design method for optimized rig-i ligands |
AU2020298572A1 (en) | 2019-07-02 | 2021-11-18 | Fred Hutchinson Cancer Center | Recombinant Ad35 vectors and related gene therapy improvements |
WO2021003417A1 (en) | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof |
US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
KR20220029651A (ko) | 2019-07-09 | 2022-03-08 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | Sting 작용제 및 관문 저해제의 투여 |
CA3138560A1 (en) | 2019-07-16 | 2021-01-21 | Shaomeng Wang | Imidazopyrimidines as eed inhibitors and the use thereof |
GB201910304D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201910305D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
US11083705B2 (en) | 2019-07-26 | 2021-08-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating tumor |
WO2021019526A1 (en) | 2019-07-29 | 2021-02-04 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of treating and diagnosing lung cancer |
WO2021026009A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Mersana Therapeutics, Inc. | Bis-[n-((5-carbamoyl)-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-pyrazol-5-carboxamide] derivatives and related compounds as sting (stimulator of interferon genes) agonists for the treatment of cancer |
EP4007592A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | LanthioPep B.V. | Angiotensin type 2 (at2) receptor agonists for use in the treatment of cancer |
WO2021024020A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer |
AU2020328507A1 (en) | 2019-08-12 | 2022-03-17 | Purinomia Biotech, Inc. | Methods and compositions for promoting and potentiating T-cell mediated immune responses through ADCC targeting of CD39 expressing cells |
EP4013750A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-06-22 | Incyte Corporation | Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors |
GB201912107D0 (en) | 2019-08-22 | 2019-10-09 | Amazentis Sa | Combination |
US20220305048A1 (en) | 2019-08-26 | 2022-09-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Use of heparin to promote type 1 interferon signaling |
CA3151824A1 (en) | 2019-08-27 | 2021-03-04 | The Regents Of The University Of Michigan | Cereblon e3 ligase inhibitors |
AR119821A1 (es) | 2019-08-28 | 2022-01-12 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t |
CA3114467A1 (en) | 2019-08-29 | 2021-03-04 | Remegen Co., Ltd. | Anti pd-l1 antibody and use thereof |
CR20220076A (es) | 2019-08-30 | 2022-06-24 | Agenus Inc | Anticuerpos anti-cd96 y sus métodos de uso |
WO2021048292A1 (en) | 2019-09-11 | 2021-03-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma |
WO2021050964A1 (en) | 2019-09-13 | 2021-03-18 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
WO2021055329A1 (en) | 2019-09-16 | 2021-03-25 | Surface Oncology, Inc. | Anti-cd39 antibody compositions and methods |
CA3151022A1 (en) | 2019-09-17 | 2021-03-25 | Bial - R&D Investments, S.A. | Substituted n-heterocyclic carboxamides as acid ceramidase inhibitors and their use as medicaments |
CA3150700A1 (en) | 2019-09-17 | 2021-03-25 | Renato T. Skerlj | IMIDAZOLE SUBSTITUTE CARBOXAMIDES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS |
CA3150906A1 (en) | 2019-09-17 | 2021-03-25 | Renato T. Skerlj | Substituted, saturated and unsaturated n-heterocyclic carboxamides and related compounds for their use in the treatment of medical disorders |
KR20220064983A (ko) | 2019-09-18 | 2022-05-19 | 노파르티스 아게 | Nkg2d 융합 단백질 및 이의 용도 |
TW202124446A (zh) | 2019-09-18 | 2021-07-01 | 瑞士商諾華公司 | 與entpd2抗體之組合療法 |
WO2021055816A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Molecular Templates, Inc. | Pd-l1 binding molecules comprising shiga toxin a subunit scaffolds |
KR20220113353A (ko) | 2019-09-18 | 2022-08-12 | 람캅 바이오 알파 에이지 | Ceacam5 및 cd3에 대한 이중특이적 항체 |
EP4031578A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-07-27 | Novartis AG | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
EP4031576A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-07-27 | Molecular Templates, Inc. | Pd-l1 binding molecules comprising shiga toxin a subunit scaffolds |
US20220380368A1 (en) | 2019-09-19 | 2022-12-01 | The Regents Of The University Of Michigan | Spirocyclic androgen receptor protein degraders |
KR20220065816A (ko) | 2019-09-19 | 2022-05-20 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 산성 pH에서 VISTA에 결합하는 항체 |
CA3155090A1 (en) | 2019-09-20 | 2021-03-25 | Transgene | Combination of a poxvirus encoding hpv polypeptides and il-2 with an anti-pd-l1 antibody |
AU2020350795A1 (en) | 2019-09-22 | 2022-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Quantitative spatial profiling for LAG-3 antagonist therapy |
AU2020353079A1 (en) | 2019-09-25 | 2022-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Composite biomarker for cancer therapy |
TW202128752A (zh) | 2019-09-25 | 2021-08-01 | 美商表面腫瘤學公司 | 抗il﹘27抗體及其用途 |
TW202126649A (zh) | 2019-09-26 | 2021-07-16 | 瑞士商諾華公司 | 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物 |
EP4034562A2 (en) | 2019-09-27 | 2022-08-03 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Antigen binding proteins |
CR20220127A (es) | 2019-09-27 | 2022-05-27 | Genentech Inc | Administración de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1 |
EP4037693A1 (en) | 2019-09-30 | 2022-08-10 | Astrazeneca AB | Combination treatment for cancer |
EP3800201A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities |
EP4037700A2 (en) | 2019-10-03 | 2022-08-10 | Xencor, Inc. | Targeted il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
US20220354811A1 (en) | 2019-10-03 | 2022-11-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for modulating macrophages polarization |
US20220363776A1 (en) | 2019-10-04 | 2022-11-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer |
TW202128757A (zh) | 2019-10-11 | 2021-08-01 | 美商建南德克公司 | 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白 |
EP4041731A1 (en) | 2019-10-11 | 2022-08-17 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as cdk2 inhibitors |
US20210106649A1 (en) * | 2019-10-11 | 2021-04-15 | TOBEBIO Novel Drug Laboratory Co., Ltd. | Synergistic combination of chemotherapy and peptide for treating cancer |
CN114786682A (zh) | 2019-10-14 | 2022-07-22 | Aro生物疗法公司 | 结合cd71的纤维粘连蛋白iii型结构域 |
WO2021076574A2 (en) | 2019-10-14 | 2021-04-22 | Aro Biotherapeutics Company | Fn3 domain-sirna conjugates and uses thereof |
JP2022552324A (ja) | 2019-10-14 | 2022-12-15 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤としての二環式複素環 |
WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
WO2021074391A1 (en) | 2019-10-17 | 2021-04-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosing nasal intestinal type adenocarcinomas |
BR112022007376A2 (pt) | 2019-10-21 | 2022-07-05 | Novartis Ag | Terapias de combinação com venetoclax e inibidores de tim-3 |
JP2022553306A (ja) | 2019-10-21 | 2022-12-22 | ノバルティス アーゲー | Tim-3阻害剤およびその使用 |
EP4048795A1 (en) | 2019-10-23 | 2022-08-31 | Checkmate Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic rig-i-like receptor agonists |
TW202128761A (zh) | 2019-10-25 | 2021-08-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 抗garp抗體與免疫調節劑之組合 |
CN112724127B (zh) | 2019-10-28 | 2023-02-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 五元杂环氧代羧酸类化合物及其医药用途 |
WO2021083959A1 (en) | 2019-10-29 | 2021-05-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating uveal melanoma |
MX2022005056A (es) | 2019-10-29 | 2022-05-18 | Eisai R&D Man Co Ltd | Combinacion de un antagonista de pd-1, un inhibidor tirosina cinasa de vegfr/fgfr/ret y un inhibidor de cbp/beta-catenina para el tratamiento del cancer. |
US20220409642A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-12-29 | Astrazeneca Ab | Combination therapy for treating cancer |
WO2021092220A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
WO2021092221A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
MX2022005400A (es) | 2019-11-06 | 2022-05-24 | Genentech Inc | Metodos de diagnostico y terapeuticos para el tratamiento de canceres hematologicos. |
EP4055609A1 (en) | 2019-11-07 | 2022-09-14 | Oncxerna Therapeutics, Inc. | Classification of tumor microenvironments |
BR112022008191A2 (pt) | 2019-11-08 | 2022-07-12 | Bristol Myers Squibb Co | Terapia com antagonista de lag-3 para melanoma |
BR112022009031A2 (pt) | 2019-11-11 | 2022-10-11 | Incyte Corp | Sais e formas cristalinas de um inibidor de pd-1/pd-l1 |
TW202130618A (zh) | 2019-11-13 | 2021-08-16 | 美商建南德克公司 | 治療性化合物及使用方法 |
EP4058465A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-09-21 | Cohbar Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
MX2022005839A (es) | 2019-11-19 | 2022-06-09 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos utiles como inhibidores de la proteina helios. |
US20230000864A1 (en) | 2019-11-22 | 2023-01-05 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Solid dose pharmaceutical composition |
MX2022006213A (es) | 2019-11-22 | 2022-06-22 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Piridinas sustituidas y metodos de uso. |
CN115279764A (zh) | 2019-11-26 | 2022-11-01 | 医肯纳肿瘤学公司 | 多晶型咔唑衍生物及其用途 |
WO2021108109A1 (en) * | 2019-11-26 | 2021-06-03 | Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. | Modulators of t-cell activity |
JP2023504400A (ja) | 2019-11-26 | 2023-02-03 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | (r)-n-(4-クロロフェニル)-2-((1s,4s)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの塩/共結晶 |
KR20220104217A (ko) | 2019-11-26 | 2022-07-26 | 노파르티스 아게 | Cd19 및 cd22 키메라 항원 수용체 및 이의 용도 |
US20220401540A1 (en) | 2019-11-27 | 2022-12-22 | Cytlimic Inc. | Pharmaceutical composition |
IL293350A (en) | 2019-11-27 | 2022-07-01 | Myst Therapeutics Llc | A method for producing tumor-reactive t cells using modulatory substances |
EP3831849A1 (en) | 2019-12-02 | 2021-06-09 | LamKap Bio beta AG | Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 |
EP4069695A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Incyte Corporation | Derivatives of an fgfr inhibitor |
CA3163875A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
EP4069683A1 (en) | 2019-12-06 | 2022-10-12 | Mersana Therapeutics, Inc. | Dimeric compounds as sting agonists |
CR20220322A (es) | 2019-12-09 | 2022-07-28 | Genentech Inc | Formulaciones de anticuerpos anti-pd-l1 |
US20230114107A1 (en) | 2019-12-17 | 2023-04-13 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Combination anti-cancer therapies with inducers of iron-dependent cellular disassembly |
WO2021127283A2 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
JP2023509366A (ja) | 2019-12-17 | 2023-03-08 | カイメラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | Irak分解剤およびそれらの使用 |
MX2022006932A (es) | 2019-12-19 | 2022-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | Combinaciones de inhibidores de diacilglicerol cinasas (dgk) y antagonistas de puntos de control. |
EP4076508A1 (en) | 2019-12-19 | 2022-10-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and vaccine compositions to treat cancers |
BR112022011902A2 (pt) | 2019-12-20 | 2022-09-06 | Novartis Ag | Terapias de combinação |
AR120823A1 (es) | 2019-12-23 | 2022-03-23 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t |
EP4081524A1 (en) | 2019-12-23 | 2022-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heteroaryl compounds useful as t cell activators |
KR20220120624A (ko) | 2019-12-23 | 2022-08-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | T 세포 활성화제로서 유용한 치환된 피페라진 유도체 |
JP2023507847A (ja) | 2019-12-23 | 2023-02-27 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | T細胞アクティベーターとして有用な置換キナゾリニル化合物 |
JP2023509394A (ja) | 2019-12-23 | 2023-03-08 | カイメラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | Smarca分解剤およびそれらの使用 |
US20230061608A1 (en) | 2019-12-23 | 2023-03-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted quinolinonyl piperazine compounds useful as t cell activators |
CN110974958B (zh) * | 2019-12-25 | 2020-08-21 | 北京东方百泰生物科技有限公司 | 一种抗pd-l1单克隆抗体的注射制剂 |
CN113045655A (zh) | 2019-12-27 | 2021-06-29 | 高诚生物医药(香港)有限公司 | 抗ox40抗体及其用途 |
CA3166549A1 (en) | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising a2a/a2b and pd-1/pd-l1 inhibitors |
EP4084821A4 (en) | 2020-01-03 | 2024-04-24 | Marengo Therapeutics Inc | CD33-BINDING MULTIFUNCTIONAL MOLECULES AND THEIR USES |
JP2023517794A (ja) | 2020-01-06 | 2023-04-27 | ハイファイバイオ(ホンコン)リミテッド | 抗tnfr2抗体及びその使用 |
JP2023510429A (ja) | 2020-01-07 | 2023-03-13 | ハイファイバイオ (エイチケー) リミテッド | 抗ガレクチン-9抗体およびその使用 |
MX2022008214A (es) | 2020-01-09 | 2022-08-08 | Hoffmann La Roche | Nuevas moleculas de union al antigeno que contienen el trimero de 4-1bbl. |
US20230348458A1 (en) | 2020-01-10 | 2023-11-02 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Nlrp3 modulators |
WO2021146370A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Blueprint Medicines Corporation | Map4k1 inhibitors |
EP4090770A1 (en) | 2020-01-17 | 2022-11-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma |
CA3167413A1 (en) | 2020-01-17 | 2021-07-22 | Novartis Ag | Combination comprising a tim-3 inhibitor and a hypomethylating agent for use in treating myelodysplastic syndrome or chronic myelomonocytic leukemia |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
CA3166407A1 (en) | 2020-01-29 | 2021-08-05 | Merus N.V. | Means and method for modulating fimmune cell engaging effects |
AU2021213969A1 (en) | 2020-01-30 | 2022-09-01 | ONA Therapeutics S.L. | Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis |
WO2021152400A1 (en) | 2020-01-30 | 2021-08-05 | Gnubiotics Sciences Sa | Compositions comprising pig stomach mucins and uses thereof |
AU2021212197A1 (en) | 2020-01-31 | 2022-08-04 | BioNTech SE | Methods of inducing neoepitope-specific T cells with a PD-1 axis binding antagonist and an RNA vaccine |
WO2021156360A1 (en) | 2020-02-05 | 2021-08-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for discontinuing a treatment with a tyrosine kinase inhibitor (tki) |
CN115362167A (zh) | 2020-02-06 | 2022-11-18 | 百时美施贵宝公司 | Il-10及其用途 |
EP4100016A1 (en) | 2020-02-07 | 2022-12-14 | AI Therapeutics, Inc. | Anti-viral compositions and methods of use |
WO2021167885A1 (en) * | 2020-02-21 | 2021-08-26 | Macrogenics, Inc. | Cd137 binding molecules and uses thereof |
IL295896A (en) | 2020-02-26 | 2022-10-01 | Biograph 55 Inc | c19 c38 bispecific antibodies |
JP2023516636A (ja) | 2020-02-27 | 2023-04-20 | ミスト セラピューティクス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 腫瘍反応性t細胞のエクスビボ富化および増大のための方法ならびに関連するその組成物 |
CN116568341A (zh) | 2020-02-28 | 2023-08-08 | 百时美施贵宝公司 | 基于纤连蛋白的放射性标记的支架和抗体及其治疗诊断用途 |
US20230113705A1 (en) | 2020-02-28 | 2023-04-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosing, prognosing and managing treatment of breast cancer |
TW202146452A (zh) | 2020-02-28 | 2021-12-16 | 瑞士商諾華公司 | 結合cd123和cd3之雙特異性抗體的給藥 |
AR121506A1 (es) | 2020-03-03 | 2022-06-08 | Pic Therapeutics Inc | Inhibidores del eif4e y sus usos |
KR20220150353A (ko) | 2020-03-05 | 2022-11-10 | 네오티엑스 테라퓨틱스 엘티디. | 면역 세포를 사용하여 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
AU2021230385A1 (en) | 2020-03-06 | 2022-09-22 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising AXL/MER and PD-1/PD-L1 inhibitors |
MX2022010912A (es) | 2020-03-06 | 2022-11-09 | Celgene Quanticel Res Inc | Combinacion de un inhibidor de desmetilasa-1 especifica de lisina (lsd-1) y nivolumab para usarse en el tratamiento de cancer de pulmon de celulas peque?as (sclc) o cancer de pulmon de celulas no peque?as escamosas (sqnsclc). |
US20230235073A1 (en) | 2020-03-06 | 2023-07-27 | Ona Therapeutics, S.L. | Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer |
WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
US20230093147A1 (en) | 2020-03-09 | 2023-03-23 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions relating to improved combination therapies |
EP3878446A1 (en) | 2020-03-09 | 2021-09-15 | Universite De Geneve | Hsd11b1 inhibitors for use in immunotherapy and uses thereof |
US20230140384A1 (en) | 2020-03-09 | 2023-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity |
IL295569A (en) | 2020-03-19 | 2022-10-01 | Arcus Biosciences Inc | Tetralin and tetrahydroquinoline compounds as inhibitors of hif-2alpha |
IL296451A (en) | 2020-03-19 | 2022-11-01 | Kymera Therapeutics Inc | mdm2 joints and their uses |
JP2023519254A (ja) | 2020-03-23 | 2023-05-10 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | がんを処置するための抗ccr8抗体 |
TW202140441A (zh) | 2020-03-23 | 2021-11-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 經取代之側氧基異吲哚啉化合物 |
US20230159573A1 (en) | 2020-03-26 | 2023-05-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule stat protein degraders |
WO2021203131A1 (en) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Substituted pyrimidines and methods of use |
CN115698717A (zh) | 2020-04-03 | 2023-02-03 | 基因泰克公司 | 癌症的治疗和诊断方法 |
WO2021205444A1 (en) | 2020-04-06 | 2021-10-14 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of diagnosing cancer and predicting responsiveness to therapy |
US20230272056A1 (en) | 2020-04-09 | 2023-08-31 | Merck Sharp & Dohme Llc | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
WO2021207689A2 (en) | 2020-04-10 | 2021-10-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and uses related to cell therapy engineered with a chimeric antigen receptor targeting b-cell maturation antigen |
US20230149543A1 (en) | 2020-04-14 | 2023-05-18 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer based upon an icos antbody and a pd-l1 antibody tgf-bets-receptor fusion protein |
AU2021254794A1 (en) | 2020-04-16 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Fused tricyclic KRAS inhibitors |
WO2021216920A1 (en) | 2020-04-22 | 2021-10-28 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy |
TW202206100A (zh) | 2020-04-27 | 2022-02-16 | 美商西健公司 | 癌症之治療 |
JP2023523450A (ja) | 2020-04-28 | 2023-06-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物 |
US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
EP4147052A1 (en) | 2020-05-05 | 2023-03-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Predicting response to pd-1 axis inhibitors |
BR112022022335A2 (pt) | 2020-05-05 | 2023-01-10 | Teon Therapeutics Inc | Moduladores de receptor canabinoide tipo 2 (cb2) e usos dos mesmos |
US20230183214A1 (en) | 2020-05-06 | 2023-06-15 | Merck Sharp & Dohme Llc | Il4i1 inhibitors and methods of use |
US11739102B2 (en) | 2020-05-13 | 2023-08-29 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors |
US20230192867A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to garp |
WO2021239838A2 (en) | 2020-05-26 | 2021-12-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov-2) polypeptides and uses thereof for vaccine purposes |
IL298273A (en) | 2020-05-26 | 2023-01-01 | Regeneron Pharma | Methods for the treatment of cervical cancer using the administration of the pd-1 inhibitory antibody Semilimb |
WO2021243207A1 (en) | 2020-05-28 | 2021-12-02 | Modernatx, Inc. | Use of mrnas encoding ox40l, il-23 and il-36gamma for treating cancer |
US20230173095A1 (en) | 2020-05-29 | 2023-06-08 | President And Fellows Of Harvard College | Living cells engineered with polyphenol-functionalized biologically active nanocomplexes |
IL298608A (en) | 2020-06-01 | 2023-01-01 | Hcw Biologics Inc | Methods for treating disorders related to aging |
WO2021247003A1 (en) | 2020-06-01 | 2021-12-09 | HCW Biologics, Inc. | Methods of treating aging-related disorders |
PE20231078A1 (es) | 2020-06-02 | 2023-07-17 | Arcus Biosciences Inc | Anticuerpos anti-tigit |
TW202210483A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak降解劑之結晶型 |
WO2021245071A1 (en) | 2020-06-03 | 2021-12-09 | Mv Biotherapeutics Sa | Combination of an atp-hydrolyzing enzyme and an immune checkpoint modulator and uses thereof |
WO2021249969A1 (en) | 2020-06-10 | 2021-12-16 | Merck Patent Gmbh | Combination product for the treatment of cancer diseases |
TW202214623A (zh) | 2020-06-10 | 2022-04-16 | 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 | 結晶型alk5抑制劑及其用途 |
JP2023529206A (ja) | 2020-06-12 | 2023-07-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がん免疫療法のための方法及び組成物 |
CA3181820A1 (en) | 2020-06-16 | 2021-12-23 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer |
TW202200616A (zh) | 2020-06-18 | 2022-01-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗tigit抗體及pd-1軸結合拮抗劑之治療 |
WO2021258010A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Gossamer Bio Services, Inc. | Oxime compounds useful as t cell activators |
MX2022015852A (es) | 2020-06-23 | 2023-01-24 | Novartis Ag | Regimen de dosificacion que comprende derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona. |
WO2021262969A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | The General Hospital Corporation | Materials and methods of treating cancer |
KR20230027082A (ko) | 2020-06-25 | 2023-02-27 | 셀진 코포레이션 | 조합 요법을 사용한 암의 치료 방법 |
MX2022016548A (es) | 2020-06-26 | 2023-03-14 | Amgen Inc | Muteínas de il-10 y proteínas de fusión de las mismas. |
WO2022006179A1 (en) | 2020-06-29 | 2022-01-06 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Viruses engineered to promote thanotransmission and their use in treating cancer |
WO2022004760A1 (ja) * | 2020-06-30 | 2022-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | 抗ccr8抗体と化学療法剤の併用 |
JP2023531305A (ja) | 2020-06-30 | 2023-07-21 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 術前補助療法後の固形癌患者の再発及び/又は死亡のリスクを予測するための方法。 |
US20230266322A1 (en) | 2020-06-30 | 2023-08-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery |
WO2022003554A1 (en) | 2020-07-01 | 2022-01-06 | Pfizer Inc. | Biomarkers for pd-1 axis binding antagonist therapy |
WO2022010854A1 (en) | 2020-07-07 | 2022-01-13 | Celgene Corporation | Pharmaceutical compositions comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)m ethyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and methods of using the same |
JP2023532768A (ja) | 2020-07-07 | 2023-07-31 | バイオエヌテック エスエー | Hpv陽性癌の治療用rna |
US20230257365A1 (en) | 2020-07-10 | 2023-08-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule androgen receptor protein degraders |
WO2022011205A1 (en) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Androgen receptor protein degraders |
US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
US20230266332A1 (en) | 2020-07-28 | 2023-08-24 | Inserm (Institut National De La Santè Et De La Recherch Médicale) | Methods and compositions for preventing and treating a cancer |
KR20230044480A (ko) | 2020-07-30 | 2023-04-04 | 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 | 돌연변이 림프종의 치료 방법 |
EP4188549A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Novartis AG | Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
WO2022031710A2 (en) * | 2020-08-04 | 2022-02-10 | Exelixis, Inc. | Multispecific binding agents and uses thereof |
AU2021320226A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-03-23 | Synthekine, Inc. | gp130 binding molecules and methods of use |
CA3190415A1 (en) | 2020-08-05 | 2022-02-10 | Synthekine, Inc. | Il2rb/il2rg synthetic cytokines |
EP4192880A2 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Synthekine, Inc. | Il10 receptor binding molecules and methods of use |
EP4192866A2 (en) | 2020-08-10 | 2023-06-14 | GV20 Therapeutics LLC | Compositions and methods for treating autoimmune diseases and cancers by targeting igsf8 |
WO2022036146A1 (en) | 2020-08-12 | 2022-02-17 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
JP2023537412A (ja) | 2020-08-13 | 2023-08-31 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 目的の細胞を標的とするためのil-2の向け直し方法 |
AU2021327130A1 (en) | 2020-08-17 | 2023-03-02 | Bicycletx Limited | Bicycle conjugates specific for Nectin-4 and uses thereof |
KR20230074487A (ko) | 2020-08-26 | 2023-05-30 | 마렝고 테라퓨틱스, 인크. | Trbc1 또는 trbc2를 검출하는 방법 |
CA3168743A1 (en) | 2020-08-26 | 2022-03-03 | Matthew G. Fury | Methods of treating cancer by administering a pd-1 inhibitor |
WO2022047189A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma |
WO2022047093A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras |
EP4204453A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-07-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Cell localization signature and immunotherapy |
CN111808196B (zh) * | 2020-08-31 | 2020-12-29 | 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
EP4208482A1 (en) | 2020-09-02 | 2023-07-12 | Pharmabcine Inc. | Combination therapy of a pd-1 antagonist and an antagonist for vegfr-2 for treating patients with cancer |
US11932692B2 (en) | 2020-09-03 | 2024-03-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer pain by administering a PD-1 inhibitor |
CR20230155A (es) | 2020-09-14 | 2023-06-27 | Boehringer Ingelheim Int | Vacuna heteróloga de estímulo primario |
KR20230070256A (ko) | 2020-09-17 | 2023-05-22 | 상하이 린-크레스트 엔터프라이즈 매니지먼트 컴퍼니 리미티드 | 이중특이성 재조합 단백질 및 이의 용도 |
CN111920948B (zh) * | 2020-09-25 | 2021-02-02 | 安可瑞(山西)生物细胞有限公司 | 包含免疫细胞的药物组合物用于治疗癌症 |
WO2022072783A1 (en) | 2020-10-02 | 2022-04-07 | Incyte Corporation | Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras |
CN116406369A (zh) | 2020-10-05 | 2023-07-07 | 百时美施贵宝公司 | 用于浓缩蛋白质的方法 |
WO2022076596A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6 |
WO2022074152A1 (en) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Targimmune Therapeutics Ag | Immunotherapy for the treatment of cancer |
CN116685325A (zh) | 2020-10-20 | 2023-09-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Pd-1轴结合拮抗剂和lrrk2抑制剂的组合疗法 |
AR123855A1 (es) | 2020-10-20 | 2023-01-18 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-mertk conjugados con peg y métodos de uso |
US20240101666A1 (en) | 2020-10-23 | 2024-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for lung cancer |
WO2022084531A1 (en) | 2020-10-23 | 2022-04-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating glioma |
WO2022093981A1 (en) | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists |
WO2022094567A1 (en) | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Ikena Oncology, Inc. | Combination of an ahr inhibitor with a pdx inhibitor or doxorubicine |
AU2021374590A1 (en) | 2020-11-04 | 2023-06-01 | Genentech, Inc. | Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
IL302396A (en) | 2020-11-04 | 2023-06-01 | Genentech Inc | Dosage for treatment with bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies |
EP4240493A2 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates |
MX2023005362A (es) | 2020-11-06 | 2023-06-22 | Incyte Corp | Proceso para hacer un inhibidor de proteina de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de muerte programada 1 (pd-l1) y sales y formas cristalinas del mismo. |
WO2022099018A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Incyte Corporation | Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor |
WO2022099075A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Incyte Corporation | Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor |
WO2022097060A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
TW202233248A (zh) | 2020-11-08 | 2022-09-01 | 美商西健公司 | 組合療法 |
KR20230106645A (ko) | 2020-11-11 | 2023-07-13 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 항체-약물 콘주게이트와 항 SIRPα 항체의 조합 |
JP2023554587A (ja) | 2020-11-12 | 2023-12-28 | アンセルム(アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル) | Sars-cov-2 スパイクタンパク質の受容体結合ドメインにコンジュゲートまたは融合している抗体およびワクチン目的でのそれらの使用 |
WO2022103904A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | Genentech, Inc. | Methods and compositions comprising a krasg12c inhibitor and a pd-l1 binding antagonist for treating lung cancer |
EP4244391A1 (en) | 2020-11-16 | 2023-09-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma |
EP4244392A1 (en) | 2020-11-16 | 2023-09-20 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma |
WO2022101463A1 (en) | 2020-11-16 | 2022-05-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death |
CA3200671A1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-27 | Seagen Inc. | Methods of treating cancer with a combination of tucatinib and an anti-pd-1/anti-pd-l1 antibody |
KR20230110254A (ko) | 2020-11-18 | 2023-07-21 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | Sting 작용제, 관문 저해제, 및 방사선의 투여 |
AU2021392040A1 (en) | 2020-12-02 | 2023-06-29 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
WO2022119830A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for neoadjuvant and adjuvant urothelial carcinoma therapy |
WO2022120353A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
WO2022120179A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signatures and uses thereof |
CA3201219A1 (en) | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Mir Ali | Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof |
WO2022125497A1 (en) | 2020-12-08 | 2022-06-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Eganelisib for use in the treatment of pd-l1 negative cancer |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
CA3202416A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Pieter Fokko VAN LOO | Multispecific antibodies for the treatment of cancer |
EP4262986A1 (en) | 2020-12-16 | 2023-10-25 | Gossamer Bio Services, Inc. | Compounds useful as t cell activators |
IL301701A (en) | 2020-12-18 | 2023-05-01 | Lamkap Bio Beta Ag | Bispecific antibodies against CEACAM5 and CD47 |
TW202245808A (zh) | 2020-12-21 | 2022-12-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於治療癌症之治療性rna |
WO2022135667A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Therapeutic rna for treating cancer |
WO2022135666A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Treatment schedule for cytokine proteins |
AU2021416156A1 (en) | 2020-12-28 | 2023-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumors |
JP2024503265A (ja) | 2020-12-28 | 2024-01-25 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗体組成物およびその使用の方法 |
KR20230157940A (ko) | 2020-12-29 | 2023-11-17 | 인사이트 코포레이션 | A2a/a2b 저해제, pd-1/pd-l1 저해제 및 항-cd73 항체를포함하는 병용 요법 |
WO2022148736A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Transgene | Vectorization of muc1 t cell engager |
EP4274850A1 (en) | 2021-01-08 | 2023-11-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy using an anti-fucosyl-gm1 antibody |
KR20230146528A (ko) | 2021-01-11 | 2023-10-19 | 바이사이클티엑스 리미티드 | 암을 치료하기 위한 방법 |
WO2022150788A2 (en) | 2021-01-11 | 2022-07-14 | Synthekine, Inc. | Compositions and methods related to receptor pairing |
JP2024503654A (ja) | 2021-01-13 | 2024-01-26 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 併用療法 |
CN116963773A (zh) | 2021-01-21 | 2023-10-27 | 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 | 治疗肿瘤的组合物及方法 |
TW202241508A (zh) | 2021-01-29 | 2022-11-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 細胞介素相關之腫瘤浸潤性淋巴球組合物及方法 |
WO2022162569A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-04 | Novartis Ag | Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof |
WO2022167445A1 (en) | 2021-02-02 | 2022-08-11 | Liminal Biosciences Limited | Gpr84 antagonists and uses thereof |
EP4288427A1 (en) | 2021-02-02 | 2023-12-13 | Liminal Biosciences Limited | Gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2022171121A1 (zh) | 2021-02-10 | 2022-08-18 | 同润生物医药(上海)有限公司 | 治疗肿瘤的方法和组合 |
CR20230382A (es) | 2021-02-12 | 2023-09-06 | Hoffmann La Roche | Derivados de tetrahidroazepina bicíclicos para el tratamiento del cáncer |
TW202245789A (zh) | 2021-02-15 | 2022-12-01 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak4降解劑及其用途 |
CN116917273A (zh) | 2021-03-02 | 2023-10-20 | 葛兰素史克知识产权发展有限公司 | 作为dnmt1抑制剂的经取代的吡啶 |
WO2022187419A1 (en) | 2021-03-03 | 2022-09-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule degraders of androgen receptor |
WO2022187423A1 (en) | 2021-03-03 | 2022-09-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Cereblon ligands |
JP2024510947A (ja) | 2021-03-05 | 2024-03-12 | レアダルティス、ソシエダッド リミターダ | 三量体ポリペプチドおよびがん治療におけるその使用 |
JP2024509192A (ja) | 2021-03-05 | 2024-02-29 | ニンバス サターン, インコーポレイテッド | Hpk1アンタゴニスト及びその使用 |
EP4305041A1 (en) | 2021-03-08 | 2024-01-17 | Blueprint Medicines Corporation | Map4k1 inhibitors |
WO2022197641A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Rapt Therapeutics, Inc. | 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases |
WO2022194908A1 (en) | 2021-03-17 | 2022-09-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma |
CN117321418A (zh) | 2021-03-18 | 2023-12-29 | 诺华股份有限公司 | 癌症生物标志物及其使用方法 |
CA3212571A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Trained Therapeutix Discovery, Inc. | Compounds for regulating trained immunity, and their methods of use |
KR20230159590A (ko) | 2021-03-23 | 2023-11-21 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Pd-1 억제제를 투여함에 의한 면역억제 또는 면역손상된 환자에서 암을 치료하는 방법 |
TW202304506A (zh) | 2021-03-25 | 2023-02-01 | 日商安斯泰來製藥公司 | 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症 |
EP4314348A1 (en) | 2021-03-25 | 2024-02-07 | Oncxerna Therapeutics, Inc. | Targeted therapies in cancer |
CA3207652A1 (en) | 2021-03-26 | 2022-09-29 | Stephanie Cornen | Cytokine anchors for nkp46-binding nk cell engager proteins |
EP4316518A1 (en) * | 2021-03-29 | 2024-02-07 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Drug combination of toll-like receptor 7 agonist and anti-pd-l1 antibody |
IL307262A (en) | 2021-03-29 | 2023-11-01 | Juno Therapeutics Inc | METHODS FOR DOSAGE AND THERAPY IN COMBINATION OF CHECKPOINT INHIBITOR AND CAR T CELL THERAPY |
EP4314060A1 (en) | 2021-03-31 | 2024-02-07 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Antigen binding proteins and combinations thereof |
KR20230165276A (ko) | 2021-03-31 | 2023-12-05 | 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 브이, 인크. | 타노트랜스미션 폴리펩티드 및 암의 치료에서의 이의 용도 |
EP4314068A1 (en) | 2021-04-02 | 2024-02-07 | The Regents Of The University Of California | Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof |
KR20230167067A (ko) | 2021-04-05 | 2023-12-07 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 암의 치료를 위한 피리디닐 치환된 옥소이소인돌린 화합물 |
JP2024515243A (ja) | 2021-04-06 | 2024-04-08 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | ピリジニル置換されたオキソイソインドリン化合物 |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
JP2024514836A (ja) | 2021-04-08 | 2024-04-03 | ニューリックス セラピューティクス,インコーポレイテッド | Cbl-b阻害化合物との組み合わせ療法 |
WO2022216993A2 (en) | 2021-04-08 | 2022-10-13 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifuntional molecules binding to tcr and uses thereof |
IL307419A (en) | 2021-04-09 | 2023-12-01 | Ose Immunotherapeutics | A new scaffold for bifunctional molecules with improved properties |
JP2024513246A (ja) | 2021-04-09 | 2024-03-22 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Raf阻害剤及びpd-1軸阻害剤を用いた併用治療 |
TW202304999A (zh) | 2021-04-09 | 2023-02-01 | 美商思進公司 | 以抗tigit抗體治療癌症之方法 |
WO2022214652A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Ose Immunotherapeutics | Scaffold for bifunctioanl molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains |
EP4323405A1 (en) | 2021-04-12 | 2024-02-21 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent |
KR20230170039A (ko) | 2021-04-13 | 2023-12-18 | 뉴베일런트, 아이엔씨. | Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클 |
EP4322938A1 (en) | 2021-04-14 | 2024-02-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | New method to improve nk cells cytotoxicity |
EP4074835A1 (en) | 2021-04-15 | 2022-10-19 | Deutsches Krebsforschungszentrum - Stiftung des öffentlichen Rechts / Universität Heidelberg | H-1 pv expressing rnai effectors |
AU2022258829A1 (en) | 2021-04-16 | 2023-10-26 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates and methods for making thereof |
KR20230172548A (ko) | 2021-04-16 | 2023-12-22 | 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 | Mek 억제제 및 이의 용도 |
WO2022226100A1 (en) | 2021-04-20 | 2022-10-27 | Seagen Inc. | Modulation of antibody-dependent cellular cytotoxicity |
EP4326903A1 (en) | 2021-04-23 | 2024-02-28 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and compositions for treating cell senescence accumulation related disease |
WO2022229966A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | T cell receptors directed against ras-derived recurrent neoantigens and methods of identifying same |
JP2024516230A (ja) | 2021-04-30 | 2024-04-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんのための治療及び診断方法並びに組成物 |
EP4330282A1 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate |
WO2022227015A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Il4i1 inhibitors and methods of use |
KR20240005809A (ko) | 2021-05-07 | 2024-01-12 | 서피스 온콜로지, 엘엘씨 | 항-il-27 항체 및 이의 용도 |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
WO2022243378A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-11-24 | Kymab Limited | Uses of anti-icos antibodies |
EP4341261A1 (en) | 2021-05-21 | 2024-03-27 | Arcus Biosciences, Inc. | Axl compounds |
WO2022242737A1 (zh) | 2021-05-21 | 2022-11-24 | 天津立博美华基因科技有限责任公司 | 药物组合及其用途 |
TW202313603A (zh) | 2021-05-21 | 2023-04-01 | 美商阿克思生物科學有限公司 | Axl抑制劑化合物 |
CN117412767A (zh) | 2021-05-25 | 2024-01-16 | 雪绒花免疫公司 | C-x-c基序趋化因子受体6(cxcr6)结合分子及其使用方法 |
WO2022247972A2 (es) | 2021-05-26 | 2022-12-01 | Centro De Inmunologia Molecular | Uso de composiciones terapéuticas para el tratamiento de pacientes con tumores de origen epitelial |
WO2022251359A1 (en) | 2021-05-26 | 2022-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Bicyclic inhibitors of alk5 and methods of use |
TW202307210A (zh) | 2021-06-01 | 2023-02-16 | 瑞士商諾華公司 | Cd19和cd22嵌合抗原受體及其用途 |
CA3218692A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-sirp-alpha antibodies |
GB202107994D0 (en) | 2021-06-04 | 2021-07-21 | Kymab Ltd | Treatment of cancer |
CA3218590A1 (en) | 2021-06-07 | 2022-12-15 | Providence Health & Services - Oregon | Cxcr5, pd-1, and icos expressing tumor reactive cd4 t cells and their use |
AR126102A1 (es) | 2021-06-09 | 2023-09-13 | Incyte Corp | Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr |
WO2022258691A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkg2d, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
WO2022258678A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkp30, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
TW202313610A (zh) | 2021-06-09 | 2023-04-01 | 美商英塞特公司 | 作為fgfr抑制劑之三環雜環 |
EP4352098A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkp46, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
KR20240026507A (ko) | 2021-06-29 | 2024-02-28 | 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 브이, 인크. | 타노트랜스미션을 촉진시키도록 엔지니어링된 면역 세포 및 이의 용도 |
BR112023026966A2 (pt) | 2021-07-02 | 2024-03-12 | Hoffmann La Roche | Métodos para tratar um indivíduo com melanoma, para alcançar uma resposta clínica, para tratar um indivíduo com linfoma não hodgkin, para tratar uma população de indivíduos com linfoma não hodgkin e para tratar um indivíduo com câncer colorretal metastático |
WO2023280790A1 (en) | 2021-07-05 | 2023-01-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma |
TW202317565A (zh) | 2021-07-07 | 2023-05-01 | 美商英塞特公司 | 作為kras抑制劑的三環化合物 |
WO2023285552A1 (en) | 2021-07-13 | 2023-01-19 | BioNTech SE | Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer |
TW202321237A (zh) | 2021-07-14 | 2023-06-01 | 美商纜圖藥品公司 | Map4k1抑制劑 |
WO2023287896A1 (en) | 2021-07-14 | 2023-01-19 | Incyte Corporation | Tricyclic compounds as inhibitors of kras |
WO2023288264A1 (en) | 2021-07-15 | 2023-01-19 | Blueprint Medicines Corporation | Map4k1 inhibitors |
KR20240038991A (ko) | 2021-07-19 | 2024-03-26 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 암을 치료하기 위한 체크포인트 저해제 및 종양용해 바이러스의 조합 |
CA3224180A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods and compositions for treating cancer |
WO2023010094A2 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
AU2022320051A1 (en) | 2021-07-30 | 2024-01-25 | ONA Therapeutics S.L. | Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer |
WO2023010080A1 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | Seagen Inc. | Treatment for cancer |
CN113413464A (zh) * | 2021-08-09 | 2021-09-21 | 中国人民解放军海军军医大学第一附属医院 | 抗pd-l1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用 |
WO2023016564A1 (zh) | 2021-08-12 | 2023-02-16 | 上海才致药成生物科技有限公司 | 靶向GPC3的抗体干扰素α融合蛋白及其用途 |
IL310662A (en) | 2021-08-23 | 2024-04-01 | Immunitas Therapeutics Inc | Anti-CD161 antibodies and their uses |
IL310924A (en) | 2021-08-25 | 2024-04-01 | Pic Therapeutics Inc | EIF4E inhibitors and their uses |
WO2023028238A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-03-02 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
CA3229855A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-03-09 | Incyte Corporation | Naphthyridine compounds as inhibitors of kras |
TW202325306A (zh) | 2021-09-02 | 2023-07-01 | 美商天恩治療有限公司 | 改良免疫細胞之生長及功能的方法 |
WO2023031366A1 (en) | 2021-09-02 | 2023-03-09 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Anti-cecam6 antibodies with reduced side-effects |
WO2023039089A1 (en) | 2021-09-08 | 2023-03-16 | Twentyeight-Seven, Inc. | Papd5 and/or papd7 inhibiting 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives |
US20230151005A1 (en) | 2021-09-21 | 2023-05-18 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras |
WO2023056403A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists |
WO2023051926A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | BioNTech SE | Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists |
CA3234375A1 (en) | 2021-10-01 | 2023-04-06 | Incyte Corporation | Pyrazoloquinoline kras inhibitors |
TW202327595A (zh) | 2021-10-05 | 2023-07-16 | 美商輝瑞大藥廠 | 用於治療癌症之氮雜內醯胺化合物的組合 |
TW202333802A (zh) | 2021-10-11 | 2023-09-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於肺癌之治療性rna(二) |
US11939328B2 (en) | 2021-10-14 | 2024-03-26 | Incyte Corporation | Quinoline compounds as inhibitors of KRAS |
CA3234821A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | Suman Kumar VODNALA | Methods for culturing immune cells |
AU2022375806A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer |
WO2023078900A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating triple negative breast cancer (tnbc) |
WO2023079428A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Pfizer Inc. | Combination therapies using tlr7/8 agonist |
WO2023081730A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Teon Therapeutics, Inc. | 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer |
WO2023080900A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer |
WO2023083439A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | BioNTech SE | Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment |
WO2023088968A1 (en) | 2021-11-17 | 2023-05-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Universal sarbecovirus vaccines |
TW202320792A (zh) | 2021-11-22 | 2023-06-01 | 美商英塞特公司 | 包含fgfr抑制劑及kras抑制劑之組合療法 |
US20230203062A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-29 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
WO2023097195A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Genentech, Inc. | Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer |
WO2023097211A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | The University Of Southern California | Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy |
US20230203010A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-29 | Incyte Corporation | Bicyclic amine cdk12 inhibitors |
WO2023104910A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Tessa Therapeutics Ltd. | Treatment of lymphoma |
US20230183251A1 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as cdk12 inhibitors |
WO2023114984A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
WO2023118165A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma |
WO2023122772A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gossamer Bio Services, Inc. | Oxime derivatives useful as t cell activators |
WO2023122777A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gossamer Bio Services, Inc. | Oxime derivatives useful as t cell activators |
WO2023122778A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gossamer Bio Services, Inc. | Pyridazinone derivatives useful as t cell activators |
US20230192722A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-22 | Incyte Corporation | Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof |
WO2023129438A1 (en) | 2021-12-28 | 2023-07-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydrogel compositions for use for depletion of tumor associated macrophages |
WO2023130081A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Neoimmunetech, Inc. | Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and vegf antagonist |
WO2023137161A1 (en) | 2022-01-14 | 2023-07-20 | Amgen Inc. | Triple blockade of tigit, cd112r, and pd-l1 |
WO2023147371A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for hepatocellular carcinoma |
WO2023143478A1 (en) * | 2022-01-27 | 2023-08-03 | Crown Bioscience Inc. | Novel anti-cd4 and anti-pd-l1 bispecific antibodies |
JP7444182B2 (ja) | 2022-01-28 | 2024-03-06 | トヨタ自動車株式会社 | 車両用スロープ展開装置 |
WO2023147488A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Cytokine associated tumor infiltrating lymphocytes compositions and methods |
WO2023150186A1 (en) | 2022-02-01 | 2023-08-10 | Arvinas Operations, Inc. | Dgk targeting compounds and uses thereof |
WO2023154799A1 (en) | 2022-02-14 | 2023-08-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Combination immunotherapy for treating cancer |
TW202342474A (zh) | 2022-02-14 | 2023-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物 |
CN114181310B (zh) * | 2022-02-14 | 2022-07-05 | 中山康方生物医药有限公司 | 抗tigit抗体、其药物组合物及用途 |
WO2023159102A1 (en) | 2022-02-17 | 2023-08-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of checkpoint inhibitors and oncolytic virus for treating cancer |
WO2023161453A1 (en) | 2022-02-24 | 2023-08-31 | Amazentis Sa | Uses of urolithins |
WO2023164638A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for colorectal carcinoma |
WO2023166418A2 (en) | 2022-03-03 | 2023-09-07 | Pfizer Inc. | Multispecific antibodies and uses thereof |
WO2023168404A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor |
US20230279004A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-07 | Incyte Corporation | Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor |
WO2023170606A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Alentis Therapeutics Ag | Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability |
WO2023173057A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023173053A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023174210A1 (en) | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Laekna Limited | Combination treatment for cancer |
WO2023178192A1 (en) | 2022-03-15 | 2023-09-21 | Compugen Ltd. | Il-18bp antagonist antibodies and their use in monotherapy and combination therapy in the treatment of cancer |
WO2023178329A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of isolating polypeptides |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023192478A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer |
WO2023196988A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Modernatx, Inc. | Methods of use of mrnas encoding il-12 |
WO2023196987A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
WO2023196964A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Machine learning identification, classification, and quantification of tertiary lymphoid structures |
WO2023194656A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Tilt Biotherapeutics Oy | Monoclonal pd-l1 antibodies |
US20230406930A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-12-21 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use |
WO2023201291A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of mosunetuzumab and methods of use |
WO2023211889A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Ikena Oncology, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023220703A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Methods and compositions comprising a shp2 inhibitor and a pd-l1 binding antagonist |
WO2023222854A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Kymab Limited | Uses of anti-icos antibodies |
WO2023228095A1 (en) | 2022-05-24 | 2023-11-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate |
WO2023230205A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023230541A1 (en) | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Viiv Healthcare Company | Piperazine derivatives useful in hiv therapy |
WO2023235847A1 (en) | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023240156A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Tidal Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof |
TW202402279A (zh) | 2022-06-08 | 2024-01-16 | 美商英塞特公司 | 作為dgk抑制劑之三環三唑并化合物 |
WO2023242351A1 (en) | 2022-06-16 | 2023-12-21 | Lamkap Bio Beta Ag | Combination therapy of bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 and bispecific antibodies against ceacam5 and cd3 |
WO2023250430A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Incyte Corporation | Bicyclic amine cdk12 inhibitors |
WO2023250400A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Juno Therapeutics, Inc. | Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells |
WO2024015731A1 (en) | 2022-07-11 | 2024-01-18 | Incyte Corporation | Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants |
WO2024015803A2 (en) | 2022-07-11 | 2024-01-18 | Autonomous Therapeutics, Inc. | Encrypted rna and methods of its use |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024015372A1 (en) | 2022-07-14 | 2024-01-18 | Teon Therapeutics, Inc. | Adenosine receptor antagonists and uses thereof |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024023740A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Astrazeneca Ab | Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors |
WO2024023750A1 (en) | 2022-07-28 | 2024-02-01 | Astrazeneca Uk Limited | Combination of antibody-drug conjugate and bispecific checkpoint inhibitor |
WO2024028364A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024028365A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024028363A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof |
US20240041929A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma |
WO2024036100A1 (en) | 2022-08-08 | 2024-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrazolyl compounds useful as t cell activators |
WO2024036101A1 (en) | 2022-08-09 | 2024-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Tertiary amine substituted bicyclic compounds useful as t cell activators |
WO2024033400A1 (en) | 2022-08-10 | 2024-02-15 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Sk2 inhibitor for the treatment of pancreatic cancer |
WO2024033399A1 (en) | 2022-08-10 | 2024-02-15 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Sigmar1 ligand for the treatment of pancreatic cancer |
WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
WO2024033389A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033388A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033457A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2024052356A1 (en) | 2022-09-06 | 2024-03-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer |
WO2024054992A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of separating chelator |
WO2024056716A1 (en) | 2022-09-14 | 2024-03-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of dilated cardiomyopathy |
WO2024069009A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Alentis Therapeutics Ag | Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma |
WO2024077166A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating lung cancer |
WO2024077191A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer |
WO2024077095A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer |
CN116444675B (zh) * | 2023-05-11 | 2023-12-22 | 亲和(武汉)生命科技有限责任公司 | 一种Pfu DNA聚合酶纳米抗体及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003042402A2 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof |
WO2007005874A2 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1) |
WO2008071447A2 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences that modulate the interaction between cells of the immune system |
Family Cites Families (418)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US30985A (en) | 1860-12-18 | Thomas l | ||
US5432A (en) | 1848-02-01 | Improvement in machinery for knitting | ||
US18A (en) | 1836-08-31 | Thomas blanchard | ||
USRE30985E (en) | 1978-01-01 | 1982-06-29 | Serum-free cell culture media | |
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
US4657760A (en) | 1979-03-20 | 1987-04-14 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Methods and compositions using monoclonal antibody to human T cells |
WO1981001145A1 (en) | 1979-10-18 | 1981-04-30 | Univ Illinois | Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs |
US4419446A (en) | 1980-12-31 | 1983-12-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Recombinant DNA process utilizing a papilloma virus DNA as a vector |
US4601978A (en) | 1982-11-24 | 1986-07-22 | The Regents Of The University Of California | Mammalian metallothionein promoter system |
US4560655A (en) | 1982-12-16 | 1985-12-24 | Immunex Corporation | Serum-free cell culture medium and process for making same |
US4657866A (en) | 1982-12-21 | 1987-04-14 | Sudhir Kumar | Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media |
EP0138854B1 (en) | 1983-03-08 | 1992-11-04 | Chiron Mimotopes Pty. Ltd. | Antigenically active amino acid sequences |
NZ207394A (en) | 1983-03-08 | 1987-03-06 | Commw Serum Lab Commission | Detecting or determining sequence of amino acids |
WO1984003506A1 (en) | 1983-03-08 | 1984-09-13 | Commw Serum Lab Commission | Antigenically active amino acid sequences |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4767704A (en) | 1983-10-07 | 1988-08-30 | Columbia University In The City Of New York | Protein-free culture medium |
US4965199A (en) | 1984-04-20 | 1990-10-23 | Genentech, Inc. | Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection |
NZ215865A (en) | 1985-04-22 | 1988-10-28 | Commw Serum Lab Commission | Method of determining the active site of a receptor-binding analogue |
US5206344A (en) | 1985-06-26 | 1993-04-27 | Cetus Oncology Corporation | Interleukin-2 muteins and polymer conjugation thereof |
GB8516415D0 (en) | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Celltech Ltd | Culture of animal cells |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
US4927762A (en) | 1986-04-01 | 1990-05-22 | Cell Enterprises, Inc. | Cell culture medium with antioxidant |
US5567610A (en) | 1986-09-04 | 1996-10-22 | Bioinvent International Ab | Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
GB8705477D0 (en) | 1987-03-09 | 1987-04-15 | Carlton Med Prod | Drug delivery systems |
US4975278A (en) | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
IL87737A (en) | 1987-09-11 | 1993-08-18 | Genentech Inc | Method for culturing polypeptide factor dependent vertebrate recombinant cells |
ES2058199T3 (es) | 1987-09-23 | 1994-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heteroconjugados de anticuerpos para la eliminacion de celulas infectadas por el vih. |
US5571689A (en) | 1988-06-16 | 1996-11-05 | Washington University | Method of N-acylating peptide and proteins with diheteroatom substituted analogs of myristic acid |
US5663143A (en) | 1988-09-02 | 1997-09-02 | Dyax Corp. | Engineered human-derived kunitz domains that inhibit human neutrophil elastase |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
EP0435911B1 (en) | 1988-09-23 | 1996-03-13 | Cetus Oncology Corporation | Cell culture medium for enhanced cell growth, culture longevity and product expression |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5175384A (en) | 1988-12-05 | 1992-12-29 | Genpharm International | Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice |
US5225538A (en) | 1989-02-23 | 1993-07-06 | Genentech, Inc. | Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
CA2062795A1 (en) | 1989-06-29 | 1990-12-30 | Michael W. Fanger | Bispecific reagents for aids therapy |
US5225212A (en) | 1989-10-20 | 1993-07-06 | Liposome Technology, Inc. | Microreservoir liposome composition and method |
US5859205A (en) * | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
CA2050918A1 (en) | 1990-01-12 | 1991-07-13 | Raju Kucherlapati | Generation of xenogeneic antibodies |
US5229275A (en) | 1990-04-26 | 1993-07-20 | Akzo N.V. | In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
US5723286A (en) | 1990-06-20 | 1998-03-03 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening systems |
WO1992000373A1 (en) | 1990-06-29 | 1992-01-09 | Biosource Genetics Corporation | Melanin production by transformed microorganisms |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
ES2108048T3 (es) | 1990-08-29 | 1997-12-16 | Genpharm Int | Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5122469A (en) | 1990-10-03 | 1992-06-16 | Genentech, Inc. | Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins |
US5264365A (en) | 1990-11-09 | 1993-11-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Protease-deficient bacterial strains for production of proteolytically sensitive polypeptides |
US5508192A (en) | 1990-11-09 | 1996-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Bacterial host strains for producing proteolytically sensitive polypeptides |
DE69130831T2 (de) | 1990-11-21 | 1999-09-16 | Iterex Pharma Lp | Synthese äquimolarer mischungen vielzähliger oligomere, speziell oligopeptidmischungen |
DE69129154T2 (de) | 1990-12-03 | 1998-08-20 | Genentech Inc | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
AU662148B2 (en) | 1991-04-10 | 1995-08-24 | Scripps Research Institute, The | Heterodimeric receptor libraries using phagemids |
JPH06507398A (ja) | 1991-05-14 | 1994-08-25 | リプリジェン コーポレーション | Hiv感染治療のための異種複合抗体 |
EP0590058B1 (en) | 1991-06-14 | 2003-11-26 | Genentech, Inc. | HUMANIZED Heregulin ANTIBODy |
JP3951062B2 (ja) | 1991-09-19 | 2007-08-01 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 少なくとも遊離のチオールとして存在するシステインを有する抗体フラグメントの大腸菌での発現、2官能性F(ab’)2抗体の産生のための使用 |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
US5270170A (en) | 1991-10-16 | 1993-12-14 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening method |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
AU3178993A (en) | 1991-11-25 | 1993-06-28 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
ATE419355T1 (de) | 1992-02-06 | 2009-01-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5573905A (en) | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
JPH08500017A (ja) | 1992-08-17 | 1996-01-09 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 二特異的免疫アドヘジン |
DK0669836T3 (da) | 1992-11-13 | 1996-10-14 | Idec Pharma Corp | Terapeutisk anvendelse af kimære og radioaktivt mærkede antistoffer og humant B-lymfocytbegrænset differentieringsantigen til behandling af B-cellelymfom |
EP0672142B1 (en) | 1992-12-04 | 2001-02-28 | Medical Research Council | Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use |
CA2143491C (en) * | 1994-03-01 | 2011-02-22 | Yasumasa Ishida | A novel peptide related to human programmed cell death and dna encoding it |
US5639635A (en) | 1994-11-03 | 1997-06-17 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
EP1241264A1 (en) | 1994-12-02 | 2002-09-18 | Chiron Corporation | Monoclonal antibodies to colon cancer antigen |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5739277A (en) | 1995-04-14 | 1998-04-14 | Genentech Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
KR100654645B1 (ko) | 1995-04-27 | 2007-04-04 | 아브게닉스, 인크. | 면역화된 제노마우스 유래의 인간 항체 |
EP0823941A4 (en) | 1995-04-28 | 2001-09-19 | Abgenix Inc | HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES |
US5837234A (en) | 1995-06-07 | 1998-11-17 | Cytotherapeutics, Inc. | Bioartificial organ containing cells encapsulated in a permselective polyether suflfone membrane |
DE19544393A1 (de) | 1995-11-15 | 1997-05-22 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Synergistische herbizide Mischungen |
AU2660397A (en) | 1996-04-05 | 1997-10-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for producing soluble, biologically-active disulfide bond-containing eukaryotic proteins in bacterial cells |
ATE549918T1 (de) | 1996-12-03 | 2012-04-15 | Amgen Fremont Inc | Menschliche antikörper, die ausdrücklich menschliches tnf alpha binden |
WO2001034629A1 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Human Genome Sciences, Inc. | 21 human secreted proteins |
US6083715A (en) | 1997-06-09 | 2000-07-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for producing heterologous disulfide bond-containing polypeptides in bacterial cells |
PT1034298E (pt) | 1997-12-05 | 2012-02-03 | Scripps Research Inst | Humanização de anticorpo murino |
DE69937291T2 (de) | 1998-04-02 | 2008-07-10 | Genentech, Inc., South San Francisco | Antikörpervarianten und fragmente davon |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6335155B1 (en) | 1998-06-26 | 2002-01-01 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules |
WO2000026227A1 (en) | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Ldl related protein and uses thereof |
US6406884B1 (en) | 1999-06-18 | 2002-06-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Secreted proteins and uses thereof |
US20030027998A1 (en) | 1998-10-30 | 2003-02-06 | Holtzman Douglas A. | Novel genes encoding proteins having prognostic, diagnostic, preventive, therapeutic, and other uses |
US20060205034A1 (en) | 1998-10-30 | 2006-09-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Novel genes encoding proteins having prognostic, diagnostic, preventive, therapeutic, and other uses |
EP1141708A1 (en) | 1998-12-28 | 2001-10-10 | Sunesis Pharmaceuticals Inc. | Identifying small organic molecule ligands for binding |
US20080213778A1 (en) | 1998-12-30 | 2008-09-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Novel genes encoding proteins having prognostic, diagnostic, preventive, therapeutic, and other uses |
EP1710299A3 (en) | 1998-12-30 | 2007-01-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Secreted proteins and nucleic acids encoding them |
EP1140976A4 (en) | 1998-12-30 | 2003-05-21 | Millennium Pharm Inc | SECRETED PROTEINS AND THEIR USES |
US7041474B2 (en) * | 1998-12-30 | 2006-05-09 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid encoding human tango 509 |
AU2396700A (en) | 1998-12-30 | 2000-07-31 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Secreted proteins and uses thereof |
US20120270219A1 (en) | 1998-12-30 | 2012-10-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Novel genes encoding proteins having prognostic, diagnostic, preventive, therapeutic, and other uses |
WO2000050442A2 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Secreted proteins and uses thereof |
EP1173456A4 (en) | 1999-03-01 | 2005-10-12 | Millennium Pharm Inc | SECRETED PROTEINS AND NUCLEIC ACIDS ENCODING THEM |
EP1444260A4 (en) | 1999-05-14 | 2004-08-25 | Millennium Pharm Inc | SECRETED PROTEINS AND THEIR USE |
WO2001000672A1 (en) | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Secreted proteins and uses thereof |
WO2001000673A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Membrane-associated and secreted proteins and uses thereof |
EP1074617A3 (en) | 1999-07-29 | 2004-04-21 | Research Association for Biotechnology | Primers for synthesising full-length cDNA and their use |
JP2002171977A (ja) | 1999-07-29 | 2002-06-18 | Herikkusu Kenkyusho:Kk | 新規なヒトsh2蛋白質 |
JP2002191363A (ja) | 1999-07-29 | 2002-07-09 | Herikkusu Kenkyusho:Kk | 全長cDNA合成用プライマー、およびその用途 |
US6908748B2 (en) | 1999-07-29 | 2005-06-21 | Kenji Sobue | Genes associated with the maintenance of differentiation of smooth muscle cells |
AU6180900A (en) | 1999-07-29 | 2001-02-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel genes encoding protein kinase/protein phosphatase |
WO2001009346A1 (fr) | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Ota, Toshio | Gene codant pour une nouvelle proteine de type adenylate kinase 3 (ak3) |
AU6181000A (en) | 1999-07-29 | 2001-02-19 | Chugai Research Institute For Molecular Medicine, Inc. | Novel genes encoding protein kinase/protein phosphatase |
WO2001009317A1 (fr) | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Helix Research Institute | Gene associe au cancer de l'estomac |
WO2001009319A1 (fr) | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Helix Research Institute | Gene exprime specifiquement dans le muscle cardiaque foetal humain |
WO2001009349A1 (fr) | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Helix Research Institute | Nouveaux genes codant pour une proteine de type serine protease |
AU6394400A (en) | 1999-07-30 | 2001-02-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Secreted proteins and uses thereof |
JP4896327B2 (ja) * | 1999-08-23 | 2012-03-14 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | Pd−1、b7−4の受容体、およびその使用 |
WO2001014556A1 (en) * | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Novel b7-4 molecules and uses therefor |
EP1218411A4 (en) | 1999-09-20 | 2004-09-01 | Millennium Pharm Inc | SECRETED PROTEINS AND THEIR USES |
WO2001023523A2 (en) | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Secreted proteins and uses thereof |
US20070219125A1 (en) | 1999-11-17 | 2007-09-20 | Cojocaru Gad S | Novel thrombospondin-1 polynucleotides encoding variant thrombospondin-1 polypeptides and methods using same |
WO2001036632A2 (en) | 1999-11-17 | 2001-05-25 | Compugen Ltd. | Variants of alternative splicing |
WO2001039722A2 (en) | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h1, a novel immunoregulatory molecule |
US6803192B1 (en) * | 1999-11-30 | 2004-10-12 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-H1, a novel immunoregulatory molecule |
EP1908780B1 (en) * | 2000-01-03 | 2012-08-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Novel chimeric proteins and methods for using the same |
WO2001068134A2 (en) * | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Genetics Institute, Inc. | Therapies that improve graft survival, using antibodies against a b7 antigen |
NZ522045A (en) | 2000-03-30 | 2007-05-31 | Whitehead Biomedical Inst | RNA sequence-specific mediators of RNA interference |
JP2003530839A (ja) * | 2000-04-12 | 2003-10-21 | プリンシピア ファーマスーティカル コーポレイション | アルブミン融合タンパク質 |
US6936450B2 (en) | 2000-04-12 | 2005-08-30 | Compugen Ltd. | Variants of protein kinases |
US7030219B2 (en) * | 2000-04-28 | 2006-04-18 | Johns Hopkins University | B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules |
US20030031675A1 (en) | 2000-06-06 | 2003-02-13 | Mikesell Glen E. | B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation |
EP1292619B1 (en) | 2000-06-06 | 2008-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | B7-related nucleic acids and polypeptides and their uses for immunomodulation |
US7323174B1 (en) * | 2000-06-12 | 2008-01-29 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Modulation of immune response and methods based thereon |
NZ522844A (en) | 2000-06-28 | 2005-02-25 | Brigham & Womens Hospital | PD-L2 molecules: novel PD-1 ligands and methods to identify compounds to modulate T cell activation |
US6635750B1 (en) * | 2000-07-20 | 2003-10-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | B7-H2 nucleic acids, members of the B7 family |
EP1328624B1 (en) | 2000-09-20 | 2011-11-09 | Amgen Inc. | B7-like molecules and uses thereof |
WO2002039813A1 (fr) * | 2000-11-15 | 2002-05-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Souris sans pd-1 et utilisation de celle-ci |
US20060014166A1 (en) | 2004-01-27 | 2006-01-19 | Yossi Cohen | Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of endometriosis |
US7601692B2 (en) | 2000-11-28 | 2009-10-13 | Compugen Ltd. | MCP-1 splice variants and methods of using same |
JP3523245B1 (ja) | 2000-11-30 | 2004-04-26 | メダレックス,インコーポレーテッド | ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物 |
ES2728168T3 (es) | 2000-12-01 | 2019-10-22 | Max Planck Gesellschaft | Moléculas pequeñas de ARN que median en la interferencia de ARN |
US9249229B2 (en) | 2000-12-08 | 2016-02-02 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof |
US20060057651A1 (en) | 2000-12-08 | 2006-03-16 | Bowdish Katherine S | Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof |
AU2002246632B2 (en) | 2000-12-08 | 2007-04-05 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Chronic lymphocytic leukemia cell line and its use for producing an antibody |
US7408041B2 (en) | 2000-12-08 | 2008-08-05 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof |
US20040198661A1 (en) | 2000-12-08 | 2004-10-07 | Bowdish Katherine S. | Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof |
US20030180309A1 (en) | 2001-01-08 | 2003-09-25 | Baum Peter R. | Human B7 polypeptides |
US20040005557A1 (en) | 2001-01-16 | 2004-01-08 | Muralidhara Padigaru | Proteins, polynucleotides encoding them and methods of using the same |
WO2002068647A2 (en) | 2001-01-16 | 2002-09-06 | Curagen Corporation | Proteins, polynucleotides encoding them and methods of using the same |
US7754208B2 (en) * | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
AU2002240818C1 (en) | 2001-03-14 | 2008-11-06 | Agilent Technologies, Inc. | MHC molecule constructs and their uses for diagnosis and therapy |
WO2002077208A1 (de) | 2001-03-27 | 2002-10-03 | Genethor Gmbh | Antigen-abhängige reduktion von spezifischen immunreaktionen durch beeinflussung der co-stimulation |
AR036993A1 (es) * | 2001-04-02 | 2004-10-20 | Wyeth Corp | Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas |
WO2002079499A1 (en) | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Wyeth | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
WO2002080952A2 (en) | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Lorantis Limited | Therapeutic use and identification of modulators of a hedgehog signalling pathway or one of its target pathways |
AU2002258941A1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-11-05 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of enhancing cell responsiveness |
FR2824567B1 (fr) * | 2001-05-11 | 2003-08-08 | Inst Nat Sante Rech Med | Procede d'obtention de lymphocytes tr1 regulateurs specifiques d'antigene |
WO2002092792A2 (de) | 2001-05-16 | 2002-11-21 | Genethor Gmbh | Antigen-abhängige reduktion von spezifischen immunreaktionen durch beeinflussung der co-stimulation |
US20060276422A1 (en) * | 2001-05-18 | 2006-12-07 | Nassim Usman | RNA interference mediated inhibition of B7-H1 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20030003953A1 (en) * | 2001-06-18 | 2003-01-02 | Comverse Network Systems Ltd. | Multi-user chat service in a cellular network |
ATE524495T1 (de) | 2001-07-31 | 2011-09-15 | Ono Pharmaceutical Co | Pd-1-spezifische substanz |
US20040033497A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Alarcon-Riquelme Marta E. | Polymorphisms of PD-1 |
US20040101876A1 (en) | 2002-05-31 | 2004-05-27 | Liat Mintz | Methods and systems for annotating biomolecular sequences |
US7678769B2 (en) | 2001-09-14 | 2010-03-16 | Compugen, Ltd. | Hepatocyte growth factor receptor splice variants and methods of using same |
US20040248157A1 (en) | 2001-09-14 | 2004-12-09 | Michal Ayalon-Soffer | Novel polynucleotides encoding soluble polypeptides and methods using same |
US20100183573A1 (en) | 2001-09-14 | 2010-07-22 | Compugen Ltd. | Hepatocyte growth factor receptor splice variants and methods of using same |
US20040142325A1 (en) | 2001-09-14 | 2004-07-22 | Liat Mintz | Methods and systems for annotating biomolecular sequences |
CA2842429A1 (en) | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of inflammatory bowel disorders |
GB0130955D0 (en) | 2001-12-24 | 2002-02-13 | Cancer Res Ventures | Expression system |
US7638326B2 (en) * | 2002-01-03 | 2009-12-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform |
US20030166282A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-09-04 | David Brown | High potency siRNAS for reducing the expression of target genes |
AR038568A1 (es) | 2002-02-20 | 2005-01-19 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-a beta y su uso |
EP2865688A1 (en) | 2002-03-01 | 2015-04-29 | Immunomedics, Inc. | Internalizing anti-CD74 antibodies and methods of use |
IL148993A0 (en) | 2002-04-04 | 2002-11-10 | Yissum Res Dev Co | Broad-spectrum in-vivo effective superantigen toxin antagonists based on the interaction between cd28 and the superantigen and uses thereof |
US8535672B2 (en) * | 2002-04-04 | 2013-09-17 | Yissum Research Development Of The Hebrew University Of Jerusalem | Broad-spectrum in-vivo effective superantigen toxin antagonists based on the interaction between CD28 and the superantigen and uses thereof |
EP2305710A3 (en) * | 2002-06-03 | 2013-05-29 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
CA2388441A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-10 | Wei-Ping Min | Immunomodulation using rna interference |
US7595048B2 (en) * | 2002-07-03 | 2009-09-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treatment of cancer by inhibiting the immunosuppressive signal induced by PD-1 |
JP2004121218A (ja) * | 2002-08-06 | 2004-04-22 | Jenokkusu Soyaku Kenkyusho:Kk | 気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患の検査方法 |
US7217797B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
CA2502413A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-21 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Quantitative analysis of protein isoforms using matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry |
US7449300B2 (en) * | 2002-11-21 | 2008-11-11 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Detection of antibodies specific for B7-H1 in subjects with diseases or pathological conditions mediated by activated T cells |
US7439042B2 (en) * | 2002-12-16 | 2008-10-21 | Globeimmune, Inc. | Yeast-based therapeutic for chronic hepatitis C infection |
CN1753912B (zh) | 2002-12-23 | 2011-11-02 | 惠氏公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
US6808748B2 (en) | 2003-01-23 | 2004-10-26 | Applied Materials, Inc. | Hydrogen assisted HDP-CVD deposition process for aggressive gap-fill technology |
JP4532409B2 (ja) * | 2003-01-23 | 2010-08-25 | 小野薬品工業株式会社 | ヒトpd−1に対し特異性を有する物質 |
KR20120084343A (ko) | 2003-03-04 | 2012-07-27 | 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 만성 림프성 백혈병 세포로부터 유래된 폴리펩티드와 항체 및 이들의 용도 |
AU2003272065A1 (en) | 2003-04-03 | 2004-10-25 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Broad-spectrum in-vivo effective superantigen toxin antagonists based on the interaction between cd28 and the superantigen and uses thereof |
US20040248205A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-12-09 | Stern Lawrence J. | Major histocompatibility complex (MHC)-peptide arrays |
PT1698642E (pt) * | 2003-12-26 | 2009-01-13 | Shinetsu Chemical Co | Processo para a produção de polímero de cloreto de vinilo |
US20090075257A1 (en) | 2004-01-27 | 2009-03-19 | Compugen Ltd. | Novel nucleic acid sequences and methods of use thereof for diagnosis |
US20090215046A1 (en) | 2004-01-27 | 2009-08-27 | Compugen Ltd. | Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays methods of use thereof for diagnosis of colon cancer |
US20060040278A1 (en) | 2004-01-27 | 2006-02-23 | Cojocaru Gad S | Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of ovarian cancer |
US20060183131A1 (en) | 2004-01-27 | 2006-08-17 | Amir Toporik | Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of breast cancer |
US20080182299A1 (en) | 2004-01-27 | 2008-07-31 | Compugent Ltd. | Novel brain natriuretic peptide variants and methods of use thereof |
US7569662B2 (en) | 2004-01-27 | 2009-08-04 | Compugen Ltd | Nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of lung cancer |
US7368548B2 (en) | 2004-01-27 | 2008-05-06 | Compugen Ltd. | Nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of prostate cancer |
EP1749025A2 (en) | 2004-01-27 | 2007-02-07 | Compugen Ltd. | Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of colon cancer |
AU2005206389A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-08-04 | Compugen Ltd. | Methods of identifying putative gene products by interspecies sequence comparison and biomolecular sequences uncovered thereby |
WO2005072055A2 (en) | 2004-01-27 | 2005-08-11 | Compugen Usa, Inc. | Novel brain natriuretic peptide variants and methods of use thereof |
US7345142B2 (en) | 2004-01-27 | 2008-03-18 | Compugen Ltd. | Nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of cardiac disease |
WO2005072340A2 (en) | 2004-01-27 | 2005-08-11 | Compugen Ltd. | Novel polynucleotides encoding polypeptides and methods using same |
EP1735342A2 (en) | 2004-01-27 | 2006-12-27 | Compugen USA, Inc. | Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis |
EP1713900A4 (en) | 2004-01-27 | 2009-06-17 | Compugen Ltd | METHOD AND SYSTEMS FOR COMMENTING BIOMOLECULAR SEQUENCES |
AU2005248530A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-12-08 | Compugen Ltd. | Differential expression of markers in ovarian cancer |
US7667001B1 (en) | 2004-01-27 | 2010-02-23 | Compugen Ltd. | Nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of lung cancer |
WO2006035273A2 (en) | 2004-01-27 | 2006-04-06 | Compugen Usa, Inc. | Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis |
WO2006021874A2 (en) | 2004-01-27 | 2006-03-02 | Compugen Usa, Inc. | Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of prostate cancer |
CA2555509A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-07-27 | Compugen Usa, Inc. | Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of lung cancer |
US7842459B2 (en) | 2004-01-27 | 2010-11-30 | Compugen Ltd. | Nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis |
US20060263786A1 (en) | 2004-01-27 | 2006-11-23 | Rotem Sorek | Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of colon cancer |
US7332569B2 (en) | 2004-01-27 | 2008-02-19 | Compugen Ltd. | Brain natriuretic peptide spliced variant |
WO2005072050A2 (en) | 2004-01-27 | 2005-08-11 | Compugen Usa, Inc. | Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of breast cancer |
US7714100B2 (en) | 2004-01-27 | 2010-05-11 | Compugen Ltd | Nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of cardiac disease |
EP1713827A2 (en) | 2004-01-27 | 2006-10-25 | Compugen Ltd. | Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of cardiac disease |
KR20050082389A (ko) * | 2004-02-18 | 2005-08-23 | 메덱스젠 주식회사 | 직렬 연쇄체를 갖는 면역접합체를 포함하는 장기이식합병증 치료용 약제학적 조성물 |
AU2005250408B2 (en) * | 2004-05-27 | 2010-09-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Novel artificial antigen presenting cells and uses therefor |
EP2481750A1 (en) | 2004-06-30 | 2012-08-01 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | B7-DC binding antibody |
US20060099203A1 (en) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Pease Larry R | B7-DC binding antibody |
US7501119B2 (en) | 2004-06-30 | 2009-03-10 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and molecules for modulating an immune response |
US20060003452A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-05 | Virxsys Corporation | Vector packaging cell line |
PT1810026T (pt) * | 2004-10-06 | 2018-06-11 | Mayo Found Medical Education & Res | B7-h1 e pd-1 no tratamento do carcinona de células renais |
WO2006043271A1 (en) | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Compugen Ltd. | Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis |
WO2006054297A2 (en) | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Compugen Ltd. | Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis |
KR20070086218A (ko) * | 2004-12-17 | 2007-08-27 | 제넨테크, 인크. | 자가면역 질환에 대한 이전 요법에 실패했던 환자에서의,자가면역 질환의 항-혈관신생 요법 |
AU2005323025A1 (en) * | 2004-12-31 | 2006-07-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Polypeptides that bind BR3 and uses thereof |
WO2006072954A2 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Compugen Ltd. | Novel il-6 polynucleotides encoding variant il-6 polypeptides and methods using same |
US7906635B2 (en) | 2005-01-27 | 2011-03-15 | Compugen Ltd. | Nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of ovarian cancer |
EP1851543A2 (en) | 2005-02-24 | 2007-11-07 | Compugen Ltd. | Novel diagnostic markers, especially for in vivo imaging, and assays and methods of use thereof |
CN105315373B (zh) | 2005-05-09 | 2018-11-09 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
ES2609429T3 (es) * | 2005-05-12 | 2017-04-20 | Zymogenetics, Inc. | Composiciones y métodos para modular respuestas inmunitarias |
CA2545557A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-11-30 | Mcgill University | Stromal antigen-presenting cells and use thereof |
PL2397156T3 (pl) | 2005-06-08 | 2017-07-31 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Sposoby i kompozycje do leczenia uporczywych infekcji i nowotworu poprzez hamowanie ścieżki zaprogramowanej śmierci komórki 1 (PD-1) |
EP1891218A2 (en) | 2005-06-08 | 2008-02-27 | Compugen Ltd. | Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis |
JP2006345852A (ja) * | 2005-06-16 | 2006-12-28 | Virxsys Corp | 抗体複合体 |
CA2624535A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Compugen Ltd. | Hepatocyte growth factor receptor splice variants and methods of using same |
EP1777523A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | An in vitro method for the prognosis of progression of a cancer and of the outcome in a patient and means for performing said method |
ES2618543T3 (es) * | 2005-11-23 | 2017-06-21 | Genentech, Inc. | Métodos y composiciones relacionados con ensayos de linfocitos B |
AU2006321888A1 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Immunostimulatory compositions and methods |
WO2007082154A2 (en) | 2006-01-05 | 2007-07-19 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h1 and b7-h4 in cancer |
US20100015642A1 (en) | 2006-01-05 | 2010-01-21 | Kwon Eugene D | B7-h1 and survivin in cancer |
US20100015143A1 (en) | 2006-03-22 | 2010-01-21 | Tracy Hussell | Compositions and Methods Relating to Modulation of Immune System Components |
US20070243548A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-18 | Elias Georges | Calumenin-directed diagnostics and therapeutics for cancer and chemotherapeutic drug resistance |
WO2007124361A2 (en) | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Soluble b7-h1 |
US20100166741A1 (en) | 2006-07-13 | 2010-07-01 | Genentech , Inc. | Altered br-3 binding polypeptides |
WO2008011344A2 (en) | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Nationwide Children's Hospital Inc. | Disruption of programmed death-1 (pd-1) ligands to adjuvant adeno-associated virus vector vaccines |
GB0615662D0 (en) * | 2006-08-07 | 2006-09-13 | Affitech As | Antibody |
WO2008034076A2 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | The Johns Hopkins University | Cyclophosphamide in combination with immune therapeutics |
WO2008085562A2 (en) * | 2006-09-20 | 2008-07-17 | The Johns Hopkins University | Combinatorieal therapy of cancer and infectious diseases with anti-b7-h1 antibodies |
WO2008057632A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Differential gene expression in physiological and pathological angiogenesis |
AU2007325283B2 (en) | 2006-11-27 | 2012-08-30 | Diadexus, Inc. | Ovr110 antibody compositions and methods of use |
NZ629273A (en) | 2006-12-27 | 2015-02-27 | Harvard College | Compositions and methods for the treatment of infections and tumors |
WO2008091643A2 (en) | 2007-01-23 | 2008-07-31 | Altarex Medical Corp. | In vitro culture system to evaluate synergy in targeting immune suppressive pathways concurrent to immunotherapy |
JP2010516786A (ja) | 2007-01-26 | 2010-05-20 | ユニバーシティー オブ ルイヴィル リサーチ ファウンデーション,インコーポレーテッド | ワクチンとしての使用のためのエキソソーム成分の改変 |
KR20090114443A (ko) | 2007-02-09 | 2009-11-03 | 제넨테크, 인크. | 항-Robo4 항체 및 그의 용도 |
WO2008116468A2 (en) | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Dako Denmark A/S | Mhc peptide complexes and uses thereof in infectious diseases |
EP3023436A1 (en) | 2007-07-03 | 2016-05-25 | Dako Denmark A/S | Improved methods for generation, labeling and use of mhc multimers |
US9243052B2 (en) | 2007-08-17 | 2016-01-26 | Daniel Olive | Method for treating and diagnosing hematologic malignancies |
EP2195342A1 (en) | 2007-09-07 | 2010-06-16 | Ablynx N.V. | Binding molecules with multiple binding sites, compositions comprising the same and uses thereof |
US8062852B2 (en) | 2007-10-01 | 2011-11-22 | The Children's Hospital And Regional Medical Center | Detection and treatment of autoimmune disorders |
BRPI0819349B1 (pt) | 2007-10-31 | 2018-05-08 | Idexx Lab Inc | métodos de distinguir entre animais que foram ou não infectados com e. canis, e de determinar a presença de um anticorpo ou fragmentos de ligação de antígeno, composição e kit |
CA2742926A1 (en) | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Universite De Montreal | Pd-1 modulation and uses thereof |
US20100285039A1 (en) | 2008-01-03 | 2010-11-11 | The Johns Hopkins University | B7-H1 (CD274) Antagonists Induce Apoptosis of Tumor Cells |
WO2009108341A1 (en) | 2008-02-28 | 2009-09-03 | Argos Therapeutics, Inc. | Transient expression of immunomodulatory polypeptides for the prevention and treatment of autoimmune disease, allergy and transplant rejection |
US20110020325A1 (en) | 2008-02-29 | 2011-01-27 | Kwon Eugene D | Methods for reducing granulomatous inflammation |
WO2009114335A2 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Merck & Co., Inc. | Pd-1 binding proteins |
US8246016B2 (en) | 2008-07-18 | 2012-08-21 | Uop Llc | Downcomer for a gas-liquid contacting device |
WO2010014784A2 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases |
PL2350129T3 (pl) | 2008-08-25 | 2015-12-31 | Amplimmune Inc | Kompozycje antagonistów PD-1 i sposoby stosowania |
WO2010027828A2 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-11 | Amplimmune, Inc. | Pd-1 antagonists and methods of use thereof |
KR101050829B1 (ko) | 2008-10-02 | 2011-07-20 | 서울대학교산학협력단 | 항 pd-1 항체 또는 항 pd-l1 항체를 포함하는 항암제 |
WO2010056735A1 (en) | 2008-11-11 | 2010-05-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for inhibiting an oncogenic protein to enhance immunogenicity |
US20110229411A1 (en) | 2008-11-27 | 2011-09-22 | Institut Gustave Roussy | Use of p2x7 pathway for assessing the sensitivity of a subject to a cancer treatment |
CA2744449C (en) | 2008-11-28 | 2019-01-29 | Emory University | Methods for the treatment of infections and tumors |
SG196798A1 (en) * | 2008-12-09 | 2014-02-13 | Genentech Inc | Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function |
LT2769737T (lt) | 2009-07-20 | 2017-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-ctla4 antikūno derinys su etopozidu, skirtas sinerginiam proliferacinių ligų gydymui |
CA2778714C (en) | 2009-11-24 | 2018-02-27 | Medimmune Limited | Targeted binding agents against b7-h1 |
EP2504028A4 (en) | 2009-11-24 | 2014-04-09 | Amplimmune Inc | SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2 |
PL2542590T5 (pl) | 2010-03-05 | 2020-08-10 | The Johns Hopkins University | Kompozycje i sposoby dla ukierunkowanych immunomodulatorowych przeciwciał i białek fuzyjnych |
EP2571577A1 (en) | 2010-05-17 | 2013-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Improved immunotherapeutic dosing regimens and combinations thereof |
WO2012037551A2 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Irx Therapeutics, Inc. | Primary cell-derived biologic and wt1 synthetic long peptide vaccine |
HUE051674T2 (hu) | 2010-09-24 | 2021-03-29 | Niels Grabe | Eszközök és eljárások rákos beteg kezelésére adott válaszának elõrejelzésére |
ES2669310T3 (es) | 2011-04-20 | 2018-05-24 | Medimmune, Llc | Anticuerpos y otras moléculas que se unen con B7-H1 y PD-1 |
JP6238459B2 (ja) | 2011-08-01 | 2017-11-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Pd−1軸結合アンタゴニストとmek阻害剤を使用する癌の治療方法 |
PT2785375T (pt) | 2011-11-28 | 2020-10-29 | Merck Patent Gmbh | Anticorpos anti-pd-l1 e usos destes |
WO2013085893A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Immunomedics, Inc. | Therapeutic use of anti-cd22 antibodies for inducing trogocytosis |
US9757458B2 (en) | 2011-12-05 | 2017-09-12 | Immunomedics, Inc. | Crosslinking of CD22 by epratuzumab triggers BCR signaling and caspase-dependent apoptosis in hematopoietic cancer cells |
US20140212425A1 (en) | 2011-12-05 | 2014-07-31 | Immunomedics, Inc. | Therapeutic use of anti-cd22 antibodies for inducing trogocytosis |
US20150004175A1 (en) | 2011-12-13 | 2015-01-01 | Yale University | Compositions and Methods for Reducing CTL Exhaustion |
CA2862390A1 (en) | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Dnatrix, Inc. | Biomarkers and combination therapies using oncolytic virus and immunomodulation |
WO2013164754A2 (en) | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Pfizer Inc. | Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens |
WO2013172926A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Yale University | Immune biomarkers and assays predictive of clinical response to immunotherapy for cancer |
SG10201700698WA (en) | 2012-05-15 | 2017-02-27 | Bristol Myers Squibb Co | Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
AU2013262655A1 (en) | 2012-05-16 | 2014-12-04 | John Wayne Cancer Institute | Immunological markers for adjuvant therapy in melanoma |
EP2854843A4 (en) | 2012-05-31 | 2016-06-01 | Sorrento Therapeutics Inc | ANTIGEN BINDING PROTEINS THAT BIND PD-L1 |
ES2742379T3 (es) | 2012-05-31 | 2020-02-14 | Hoffmann La Roche | Procedimientos de tratamiento del cáncer usando antagonistas de unión al eje de PD-1 y antagonistas de VEGF |
US9845356B2 (en) | 2012-08-03 | 2017-12-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Single agent anti-PD-L1 and PD-L2 dual binding antibodies and methods of use |
JP6559566B2 (ja) | 2012-08-06 | 2019-08-14 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 癌患者をスクリーニングするための方法及びキット |
WO2014028560A2 (en) | 2012-08-14 | 2014-02-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease |
US9682143B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-06-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for inducing immune response to disease |
US9382329B2 (en) | 2012-08-14 | 2016-07-05 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Disease therapy by inducing immune response to Trop-2 expressing cells |
US20150231241A1 (en) | 2012-08-14 | 2015-08-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for inducing immune response to disease |
WO2014083178A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Identification of patients in need of pd-l1 inhibitor cotherapy |
AR093984A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano |
CA2896797A1 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Dingfu Biotarget Co., Ltd | Agents for treating tumours, use and method thereof |
WO2014122271A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of patients suffering from diffuse large b-cell lymphomas |
EP2958571B1 (en) | 2013-02-21 | 2024-04-10 | Michele Maio | Dna hypomethylating agents for cancer therapy |
WO2014165082A2 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Medimmune, Llc | Antibodies and methods of detection |
EP2971128B1 (en) | 2013-03-15 | 2023-03-01 | Veracyte, Inc. | Biomarkers for diagnosis of lung diseases and methods of use thereof |
KR20230070054A (ko) | 2013-03-15 | 2023-05-19 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법 |
US20160084839A1 (en) | 2013-04-02 | 2016-03-24 | Marisa Dolled-Filhart | Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue |
JP6361039B2 (ja) | 2013-04-03 | 2018-07-25 | アイビーシー ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 疾患に対する免疫反応を誘導するための併用療法 |
WO2014194293A1 (en) | 2013-05-30 | 2014-12-04 | Amplimmune, Inc. | Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof |
EP3003316B1 (en) | 2013-05-31 | 2020-07-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination therapies for cancer |
EP3004877A4 (en) | 2013-06-06 | 2017-04-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for identification, assessment prevention, and treatment of cancer using pd-l1 isoforms |
WO2015035112A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-12 | The Johns Hopkins University | Cancer therapy via a combination of epigenetic modulation and immune modulation |
GB201316024D0 (en) | 2013-09-09 | 2013-10-23 | Almac Diagnostics Ltd | Molecular diagnostic test for lung cancer |
WO2015035365A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | The Nohns Hopkins University | Targeting the m2-tumor associated macrophage for cancer therapy |
WO2015038538A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Medimmune, Llc | Compositions and methods for treating sepsis |
EP3626742A1 (en) | 2013-09-27 | 2020-03-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-pdl1 antibody formulations |
WO2015050663A1 (en) | 2013-10-01 | 2015-04-09 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods for treating cancer in patients with elevated levels of bim |
CA2926690A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods and compositions for regulatory t-cell ablation |
EP3060919A4 (en) | 2013-10-25 | 2018-02-14 | Nodality, Inc. | Methods and compositions for immunomodulation |
CN104558177B (zh) | 2013-10-25 | 2020-02-18 | 苏州思坦维生物技术股份有限公司 | 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及其编码序列与用途 |
CA2926856A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof |
WO2015069770A1 (en) | 2013-11-05 | 2015-05-14 | Cognate Bioservices, Inc. | Combinations of checkpoint inhibitors and therapeutics to treat cancer |
US20160299146A1 (en) | 2013-11-20 | 2016-10-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Kynurenine Pathway Biomarkers Predictive of Anti-Immune Checkpoint Inhibitor Response |
WO2015081158A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating hiv by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
WO2015088930A1 (en) | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Immunohistochemical proximity assay for pd-1 positive cells and pd-ligand positive cells in tumor tissue |
WO2015088847A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Glaxosmithkline Llc | Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor |
RS59480B1 (sr) | 2013-12-12 | 2019-12-31 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Pd-1 antitelo, njegov fragment koji se vezuje na antigen, i njegova medicinska primena |
US8986691B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
US9045548B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-02 | Kymab Limited | Precision Medicine by targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
AU2014364606A1 (en) | 2013-12-17 | 2016-07-07 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising OX40 binding agonists and PD-1 axis binding antagonists |
US9067998B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-30 | Kymab Limited | Targeting PD-1 variants for treatment of cancer |
US8945560B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-02-03 | Kymab Limited | Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R |
US9017678B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-04-28 | Kymab Limited | Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R |
US8992927B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-31 | Kymab Limited | Targeting human NAV1.7 variants for treatment of pain |
EP2886558A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-24 | Kymab Limited | Antibodies for use in treating conditions related to specific PCSK9 variants in specific patient populations |
US9045545B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-02 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer |
US9914769B2 (en) | 2014-07-15 | 2018-03-13 | Kymab Limited | Precision medicine for cholesterol treatment |
EP2975058A1 (en) | 2014-07-15 | 2016-01-20 | Kymab Limited | Antibodies for use in treating conditions related to specific PCSK9 variants in specific patient populations |
CN105934253A (zh) | 2013-12-17 | 2016-09-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用pd-1轴结合拮抗剂和抗her2抗体治疗her2阳性癌症的方法 |
US9051378B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-09 | Kymab Limited | Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
US8883157B1 (en) | 2013-12-17 | 2014-11-11 | Kymab Limited | Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
US20150210772A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-07-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody |
US9034332B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-05-19 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
US9023359B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-05-05 | Kymab Limited | Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
US8986694B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Targeting human nav1.7 variants for treatment of pain |
WO2015092393A2 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Kymab Limited | Human targets |
WO2015095868A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Wake Forest University Health Sciences | Methods and compositions for increasing protective antibody levels induced by pneumococcal polysaccharide vaccines |
GB201322725D0 (en) | 2013-12-20 | 2014-02-05 | Immodulon Therapeutics Ltd | Cancer therapy |
US20160340407A1 (en) | 2014-01-14 | 2016-11-24 | Dana-Farber Camcer Institute, Inc. | Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms |
CA3193936A1 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | Kadmon Corporation, Llc | Immunomodulatory agents |
TWI680138B (zh) | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗pd-l1之人類抗體 |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
US20170175197A1 (en) | 2014-01-29 | 2017-06-22 | Caris Mpi, Inc. | Molecular profiling of immune modulators |
WO2015117164A1 (en) | 2014-02-03 | 2015-08-06 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Tumor-associated macrophages and methods and compositions for targeting cancer therapy and identifying potential responders |
WO2015114146A1 (en) | 2014-02-03 | 2015-08-06 | Sividon Diagnostics Gmbh | Method for predicting the response to an anti-her2 containing therapy and/or chemotherapy in patients with breast cancer |
EP3102233A4 (en) | 2014-02-05 | 2017-11-22 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods and compositions for treating cancer and infectious diseases |
US10619210B2 (en) | 2014-02-07 | 2020-04-14 | The Johns Hopkins University | Predicting response to epigenetic drug therapy |
CA2937236C (en) | 2014-02-21 | 2023-03-07 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Disease therapy by inducing immune response to trop-2 expressing cells |
US20170107577A1 (en) | 2014-03-11 | 2017-04-20 | The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research | Determining Cancer Aggressiveness, Prognosis and Responsiveness to Treatment |
CN114081946A (zh) | 2014-03-12 | 2022-02-25 | 耶达研究与开发有限公司 | 降低系统性调节性t细胞水平或活性来治疗cns疾病和损伤 |
WO2015157623A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Immune gene signatures in urothelial carcinoma (uc) |
WO2015164743A2 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Tumor suppressor and oncogene biomarkers predictive of anti-immune checkpoint inhibitor response |
WO2015162596A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Immunid | Use of immune diversity as a predictive marker for identifying patients likely to respond to an anti-ctla4 treatment |
US10302653B2 (en) | 2014-05-22 | 2019-05-28 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Distinguishing antagonistic and agonistic anti B7-H1 antibodies |
WO2015178746A1 (ko) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | 주식회사 제넥신 | Pd-l1 융합 단백질 및 이의 용도 |
US20170115291A1 (en) | 2014-05-28 | 2017-04-27 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Activating JAK Kinase Biomarkers Predictive of Anti-Immune Checkpoint Inhibitor Response |
US20160031990A1 (en) | 2014-05-29 | 2016-02-04 | Medlmmune, Llc | Antagonists of pdl-1 and pd-1 for the treatment of hpv-negative cancers |
JP6666905B2 (ja) | 2014-05-29 | 2020-03-18 | スプリング バイオサイエンス コーポレーション | Pd−l1抗体及びその使用 |
CA2951278A1 (en) | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals having a humanized programmed cell death 1 gene |
KR102130600B1 (ko) | 2014-07-03 | 2020-07-08 | 베이진 엘티디 | Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단 |
DK3166976T3 (da) | 2014-07-09 | 2022-04-11 | Birdie Biopharmaceuticals Inc | Anti-pd-l1-kombinationer til behandling af tumorer |
JP6279733B2 (ja) | 2014-07-09 | 2018-02-14 | 日本全薬工業株式会社 | 抗イヌpd−1抗体又は抗イヌpd−l1抗体 |
CN112546230A (zh) | 2014-07-09 | 2021-03-26 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法 |
US9150660B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-10-06 | Kymab Limited | Precision Medicine by targeting human NAV1.8 variants for treatment of pain |
US9139648B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-09-22 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain |
DE202015008974U1 (de) | 2014-07-15 | 2016-06-30 | Kymab Limited | Targeting von humaner PCSK9 zur Cholesterinbehandlung |
EP3332790A1 (en) | 2014-07-15 | 2018-06-13 | Kymab Limited | Antibodies for use in treating conditions related to specific pcsk9 variants in specific patients populations |
GB201413162D0 (en) | 2014-07-24 | 2014-09-10 | Immusmol Sas | Prediction of cancer treatment based on determination of enzymes or metabolites of the kynurenine pathway |
US11186640B2 (en) | 2014-07-31 | 2021-11-30 | The University Of Western Australia | Method for the identification of immunotherapy-drug combinations using a network approach |
ES2847311T3 (es) | 2014-08-05 | 2021-08-02 | MabQuest SA | Reactivos inmunológicos que se unen a PD-1 |
JP6909153B2 (ja) | 2014-08-05 | 2021-07-28 | アポロミクス インコーポレイテッド | 抗pd−l1抗体 |
CN106794246B (zh) | 2014-08-08 | 2021-10-15 | OncoQuest制药有限公司 | 肿瘤抗原特异性抗体和tlr3刺激以增强检查点干扰癌症疗法的性能 |
WO2016023916A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Kymab Limited | Treatment of disease using ligand binding to targets of interest |
AU2015303239A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-12-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of antibodies activating human CD40 and antibodies against human PD-L1 |
WO2016027273A1 (en) | 2014-08-19 | 2016-02-25 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd | Methods for predicting and monitoring cancer patients' response to treatment by measuring myeloid derived suppressor cells (mdscs) |
DK3186283T3 (da) | 2014-08-29 | 2020-03-02 | Hoffmann La Roche | Kombinationsbehandling med tumormålrettede IL-2- immuncytokinervarianter og antistoffer mod humant PD-L1 |
CN112546238A (zh) | 2014-09-01 | 2021-03-26 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物 |
WO2016034718A1 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Medimmune Limited | Methods for identifying patients responsive to anti-pd-l1 antibody therapy using markers (cxcl9, krt8.trim29, and ifngamma) |
US9535074B2 (en) | 2014-09-08 | 2017-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Immunoassay for soluble PD-L1 |
EP3659621A1 (en) | 2014-09-13 | 2020-06-03 | Novartis AG | Combination therapies for cancer |
WO2016044736A1 (en) | 2014-09-18 | 2016-03-24 | Cell Signaling Technology, Inc. | Altered antibodies and methods of making the same |
WO2016049385A1 (en) | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for cancer treatment and treatment selection |
AU2015326996B2 (en) | 2014-09-30 | 2021-05-20 | Intervet International B.V. | PD-L1 antibodies binding canine PD-L1 |
US20170209574A1 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-27 | Novartis Ag | Combination therapies |
WO2016057933A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Global Biopharma, Inc. | Methods for treating and/or preventing a tumor growth, invasion and/or metastasis |
WO2016061256A1 (en) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | The University Of Chicago | Nanoparticles for photodynamic therapy, x-ray induced photodynamic therapy, radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, and any combination thereof |
PE20171067A1 (es) | 2014-10-14 | 2017-07-24 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas |
US20170242016A1 (en) | 2014-10-15 | 2017-08-24 | Epic Sciences, Inc. | Circulating tumor cell diagnostics for therapy targeting pd-l1 |
WO2016059602A2 (en) | 2014-10-16 | 2016-04-21 | Glaxo Group Limited | Methods of treating cancer and related compositions |
AU2015343425A1 (en) | 2014-11-04 | 2017-05-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anti-galectin antibody biomarkers predictive of anti-immune checkpoint and anti-angiogenesis responses |
WO2016073760A1 (en) | 2014-11-05 | 2016-05-12 | The Regents Of The University Of California | Methods for stratifying non-responders to therapies that block pd1/pdl1 axis |
WO2016071701A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Kymab Limited | Treatment of disease using ligand binding to targets of interest |
US20190076452A1 (en) | 2014-11-11 | 2019-03-14 | Medimmune Limited | Therapeutic combinations for treating neoplasia |
CN106999583A (zh) | 2014-11-17 | 2017-08-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法 |
MA40737A (fr) | 2014-11-21 | 2017-07-04 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Déterminants de la réponse d'un cancer à une immunothérapie par blocage de pd-1 |
WO2016089873A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Celgene Corporation | Combination therapies |
AU2016274584A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-01-04 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies and PD-1 axis binding antagonists |
JP6996983B2 (ja) | 2015-06-16 | 2022-02-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗cll-1抗体及び使用方法 |
-
2009
- 2009-12-08 SG SG2014001614A patent/SG196798A1/en unknown
- 2009-12-08 KR KR1020237015324A patent/KR20230070055A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-12-08 CN CN201410743500.4A patent/CN104479018B/zh active Active
- 2009-12-08 RU RU2011128399A patent/RU2636023C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-12-08 BR BRPI0917592-0A patent/BRPI0917592B1/pt active IP Right Grant
- 2009-12-08 UA UAA201108595A patent/UA109108C2/ru unknown
- 2009-12-08 EP EP21169871.7A patent/EP3929216A1/en not_active Withdrawn
- 2009-12-08 EP EP22180770.4A patent/EP4169951A1/en not_active Withdrawn
- 2009-12-08 ES ES09764997.4T patent/ES2628095T3/es active Active
- 2009-12-08 HU HUE09764997A patent/HUE034832T2/hu unknown
- 2009-12-08 WO PCT/US2009/067104 patent/WO2010077634A1/en active Application Filing
- 2009-12-08 EP EP23214687.8A patent/EP4331604A2/en active Pending
- 2009-12-08 US US12/633,339 patent/US8217149B2/en active Active
- 2009-12-08 LT LTEP22215991.5T patent/LT4209510T/lt unknown
- 2009-12-08 PL PL09764997T patent/PL2376535T3/pl unknown
- 2009-12-08 DK DK09764997.4T patent/DK2376535T3/en active
- 2009-12-08 LT LTEP09764997.4T patent/LT2376535T/lt unknown
- 2009-12-08 EP EP18177113.0A patent/EP3447073A1/en not_active Withdrawn
- 2009-12-08 RU RU2017132160A patent/RU2017132160A/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-12-08 CA CA3120172A patent/CA3120172A1/en active Pending
- 2009-12-08 MX MX2016009486A patent/MX356367B/es unknown
- 2009-12-08 AU AU2009333580A patent/AU2009333580B2/en active Active
- 2009-12-08 KR KR1020197016653A patent/KR20190069615A/ko active Application Filing
- 2009-12-08 FI FIEP22215991.5T patent/FI4209510T3/fi active
- 2009-12-08 KR KR1020227011061A patent/KR20220047668A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-12-08 SG SG2011042173A patent/SG172059A1/en unknown
- 2009-12-08 EP EP17162438.0A patent/EP3255060A1/en not_active Withdrawn
- 2009-12-08 TW TW108135242A patent/TWI729512B/zh active
- 2009-12-08 CN CN200980149532.9A patent/CN102245640B/zh active Active
- 2009-12-08 KR KR1020177026686A patent/KR20170113681A/ko active Application Filing
- 2009-12-08 KR KR1020217015160A patent/KR20210060670A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-12-08 CR CR20160570A patent/CR20160570A/es unknown
- 2009-12-08 CN CN202210551253.2A patent/CN114835812A/zh active Pending
- 2009-12-08 KR KR1020117013128A patent/KR101782570B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-08 JP JP2011540819A patent/JP5681638B2/ja active Active
- 2009-12-08 TW TW102134843A patent/TWI605828B/zh active
- 2009-12-08 KR KR1020207012431A patent/KR20200047793A/ko active Application Filing
- 2009-12-08 MA MA33995A patent/MA32948B1/fr unknown
- 2009-12-08 CA CA2740806A patent/CA2740806C/en active Active
- 2009-12-08 MX MX2013001859A patent/MX342591B/es unknown
- 2009-12-08 PT PT97649974T patent/PT2376535T/pt unknown
- 2009-12-08 KR KR1020187022311A patent/KR20180089573A/ko active Application Filing
- 2009-12-08 DK DK22215991.5T patent/DK4209510T3/da active
- 2009-12-08 PE PE2014001134A patent/PE20141722A1/es active IP Right Grant
- 2009-12-08 TW TW110115088A patent/TW202206454A/zh unknown
- 2009-12-08 MX MX2011005853A patent/MX2011005853A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-08 EP EP09764997.4A patent/EP2376535B9/en not_active Revoked
- 2009-12-08 SG SG10201708690SA patent/SG10201708690SA/en unknown
- 2009-12-08 SI SI200931672A patent/SI2376535T1/sl unknown
- 2009-12-08 MY MYPI2011002606A patent/MY188826A/en unknown
- 2009-12-08 EP EP22215991.5A patent/EP4209510B1/en active Active
- 2009-12-08 PE PE2011001188A patent/PE20120341A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-08 NZ NZ717213A patent/NZ717213A/en unknown
- 2009-12-08 TW TW105118618A patent/TWI686405B/zh active
- 2009-12-08 NZ NZ592119A patent/NZ592119A/xx unknown
- 2009-12-08 TW TW098141907A patent/TWI419705B/zh active
- 2009-12-08 CN CN201810947420.9A patent/CN108997498A/zh active Pending
- 2009-12-09 AR ARP090104766A patent/AR074563A1/es active IP Right Grant
-
2011
- 2011-03-31 ZA ZA2011/02417A patent/ZA201102417B/en unknown
- 2011-05-24 CO CO11064204A patent/CO6390023A2/es active IP Right Grant
- 2011-06-05 IL IL213353A patent/IL213353A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2011-06-07 CR CR20110316A patent/CR20110316A/es unknown
- 2011-06-08 CL CL2011001382A patent/CL2011001382A1/es unknown
- 2011-06-08 EC EC2011011115A patent/ECSP11011115A/es unknown
-
2012
- 2012-04-16 HK HK12103694.9A patent/HK1163130A1/xx unknown
- 2012-05-23 US US13/478,511 patent/US20130045201A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-23 US US13/478,421 patent/US20130045200A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-24 US US13/479,470 patent/US20130045202A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-07-30 US US13/954,796 patent/US20140065135A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-11-11 US US14/538,072 patent/US20150322153A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-01-09 JP JP2015003298A patent/JP6178349B2/ja active Active
- 2015-08-17 HK HK15107929.4A patent/HK1207387A1/xx unknown
- 2015-09-04 US US14/846,457 patent/US20160222117A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-06-09 AU AU2016203867A patent/AU2016203867B2/en active Active
- 2016-10-26 US US15/335,278 patent/US9920123B2/en active Active
- 2016-11-22 IL IL249127A patent/IL249127B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-04-06 JP JP2017075787A patent/JP6509935B2/ja active Active
- 2017-06-14 HR HRP20170908TT patent/HRP20170908T1/hr unknown
- 2017-06-28 CY CY20171100689T patent/CY1118943T1/el unknown
- 2017-11-27 FR FR17C1050C patent/FR17C1050I2/fr active Active
- 2017-11-28 HU HUS1700049C patent/HUS1700049I1/hu unknown
- 2017-11-29 NL NL300914C patent/NL300914I2/nl unknown
- 2017-11-29 LU LU00051C patent/LUC00051I2/fr unknown
- 2017-12-06 CY CY2017043C patent/CY2017043I2/el unknown
- 2017-12-19 LT LTPA2017041C patent/LTC2376535I2/lt unknown
-
2018
- 2018-01-26 US US15/881,611 patent/US20190016807A1/en not_active Abandoned
- 2018-02-14 NO NO2018006C patent/NO2018006I1/no unknown
- 2018-05-09 AU AU2018203226A patent/AU2018203226B2/en active Active
- 2018-05-30 HK HK18107040.5A patent/HK1247621A1/zh unknown
- 2018-12-24 IL IL263931A patent/IL263931B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-04-03 JP JP2019071460A patent/JP2019122409A/ja active Pending
-
2020
- 2020-04-01 AR ARP200100913A patent/AR118559A2/es unknown
- 2020-04-21 US US16/854,707 patent/US20210032345A1/en not_active Abandoned
- 2020-07-09 AU AU2020204593A patent/AU2020204593B2/en active Active
- 2020-10-13 IL IL278007A patent/IL278007A/en unknown
-
2021
- 2021-12-02 JP JP2021196323A patent/JP7332671B2/ja active Active
-
2023
- 2023-01-26 US US18/160,094 patent/US20230287127A1/en active Pending
- 2023-08-10 JP JP2023131222A patent/JP2023154034A/ja active Pending
-
2024
- 2024-02-12 AU AU2024200864A patent/AU2024200864A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003042402A2 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof |
WO2007005874A2 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1) |
WO2008071447A2 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences that modulate the interaction between cells of the immune system |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BARBER D. L. et al., "Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection" Nature (2005), 439(7077): 682-687. * |
BUTTE M. J. et al., "Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses", Immunity (2007), 27(1), 111-122. * |
BUTTE M. J. et al., "Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses", Immunity (2007), 27(1), 111-122. ЖУКОВА О. Б. и др., "Модуляция программируемой гибели лимфоцитов периферической крови при хронической вирусной инфекции." Цитология (2007), 49(1), 26-31. * |
ЖУКОВА О. Б. и др., "Модуляция программируемой гибели лимфоцитов периферической крови при хронической вирусной инфекции." Цитология (2007), 49(1), 26-31. * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2760132C1 (ru) * | 2017-12-01 | 2021-11-22 | ЭсБиАй ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. | Фармацевтическая композиция для усиления противоопухолевого эффекта ингибитора иммунной контрольной точки |
US11266619B2 (en) | 2017-12-01 | 2022-03-08 | Sbi Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for enhancing antitumor effect by immune checkpoint inhibitor |
RU2804490C2 (ru) * | 2018-08-20 | 2023-10-02 | 1Глоуб Биомедикал Ко., Лтд. | Новые композиции антител для иммунотерапии рака |
RU2803460C2 (ru) * | 2018-12-21 | 2023-09-13 | Синоселлтех Лтд. | Гуманизированное антитело против pd-1 и его применение |
RU2786235C1 (ru) * | 2019-04-11 | 2022-12-19 | Скриппс Корея Энтибоди Инститьют | Антитела против лиганда 1 программируемой гибели и их применения |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7332671B2 (ja) | 抗pd-l1抗体およびt細胞機能を増強するためのそれらの使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20160519 |
|
FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20170511 |