TWI738646B - 醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種醫藥，包含：類鐸受體致效劑；及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物。

Description

醫藥組成物
本發明係關於包含類鐸受體(Toll-like receptor，TLR)致效劑、及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物之醫藥等。
近年，已開發出以專一性地表現於癌細胞之癌抗原作為標的之癌免疫療法。其中「癌疫苗療法」係藉由直接將癌抗原對於患者投予，在患者體內誘導針對癌抗原之專一性免疫反應進而使癌衰退的方法。作為對於患者投予之癌抗原，係使用癌抗原蛋白質本身、源自癌抗原之胜肽、編碼為該等之核酸、呈現有癌抗原之樹狀細胞及癌細胞本身等。
為了增強癌抗原所致之免疫反應的誘導，亦實施有將佐劑和癌抗原一起投予之情事。會利用刺激各種免疫活性細胞(immunocompetent cell)的細胞激素、或類鐸受體(TLR)致效劑等作為佐劑。
作為佐劑所使用的TLR致效劑，可使用TLR1-TLR10之任何的致效劑(例如非專利文獻1及2)。例如，TLR3係辨認源自病毒之雙股RNA且促進展現強抗病毒作用之I型干擾素的產生之自然免疫系統的一分子。已知作為TLR3致效劑所熟知的雙股RNA類似物之Poly I：C(亦稱為聚肌胞、Polyinosinic：polycytidylic acid)亦使用作為疫苗用佐劑(例如專利文獻1)。又，TLR9係辨認源自細菌、或病毒之非甲基化CpG DNA而發揮功能之自然免疫系統的一分子。已知TLR9之配體即CpG ODN(合成核酸CpG寡聚去氧核苷酸)亦具有疫苗用佐劑的效果。
又已知LAG-3亦使用作為疫苗用佐劑(例如專利文獻2)。LAG-3係淋巴細胞活化基因(lymphocyte activation gene 3)之轉譯產物，亦稱為CD223。已知LAG-3與MHC第二型分子結合，在活化T細胞的增殖、或維持T細胞的恆定性中進行負向控制，並在發揮調節性T細胞(regulatory T cell，Treg)的功能中擔任重要的角色、亦或涉及漿細胞用樹狀細胞之恆定性的控制。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本特表2011-506309號公報
[專利文獻2]日本特表2001-510806號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]OncoImmunology 1:5, 699-716; August 2012
[非專利文獻2]OncoImmunology 2:8, e25238; August 2013
本發明之課題係提供含有佐劑之新穎組合的醫藥。
本發明人們將各種佐劑單獨或組合使用並進行各種研究的結果發現：例如作為在誘導癌免疫係為有效之醫藥的新穎組合。
亦即，本發明係如下所述。
[1]
一種醫藥，包含：類鐸受體致效劑；及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物。
[2]
如[1]所記載之醫藥，係用來合併投予：類鐸受體致效劑；及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物。
[3]
如[1]或[2]所記載之醫藥，其中，前述類鐸受體致效劑為類鐸受體3致效劑或類鐸受體9致效劑。
[4]
如[1]至[3]中任一項所記載之醫藥，其中，前述類鐸受體致效劑為Poly I：C或其鹽。
[5]
如[1]至[4]中任一項所記載之醫藥，其中，前述LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物為LAG-3蛋白質與IgG之融合蛋白質(Fusion protein)。
[6]
如[1]至[5]中任一項所記載之醫藥，更包含至少1種誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質。
[7]
如[6]所記載之醫藥，係用來合併投予：類鐸受體致效劑；LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物；及至少1種誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質。
[8]
如[6]或[7]所記載之醫藥，其中，前述誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質為源自癌抗原之胜肽。
[9]
如[8]所記載之醫藥，含有2種以上源自癌抗原之胜肽。
[10]
如[1]至[9]中任一項所記載之醫藥，係用於癌疫苗療法。
[11]
如[1]至[10]中任一項所記載之醫藥，係為抗癌劑。
[12]
一種佐劑，係用於誘導針對癌細胞之專一性免疫反應、或用於癌疫苗療法；包含類鐸受體致效劑；LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物。
[13]
一種組合，係用於誘導針對癌細胞之專一性免疫反應、或用於癌疫苗療法；包含類鐸受體致效劑；LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物。
[14]
一種治療或預防患者疾病之方法，係將類鐸受體致效劑；及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物投予於需要該等之患者。
[15]
一種誘導針對癌細胞之專一性免疫反應的方法，係將類鐸受體致效劑；及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物投予於需要該等之患者。
根據本發明可提供包含佐劑新穎組合的醫藥。
[圖1]圖1表示將使用了源自癌抗原之胜肽的癌疫苗中的各種佐劑之效果進行比較之試驗方案(protocol)的概略。
[圖2]圖2表示在圖1的試驗中，使用PBS作為對照組之群組1的腫瘤尺寸變化。
[圖3]圖3表示在圖1的試驗中，使用IFA作為佐劑之群組2的腫瘤尺寸變化。
[圖4]圖4表示在圖1的試驗中，使用PT作為佐劑之群組3的腫瘤尺寸變化。
[圖5]圖5表示在圖1的試驗中，使用Poly I：C作為佐劑之群組4的腫瘤尺寸變化。
[圖6]圖6表示在圖1的試驗中，使用Poly I：C與CpG的組合作為佐劑之群組5的腫瘤尺寸變化。
[圖7]圖7表示在圖1的試驗中，使用LAG-3作為佐劑之群組6的腫瘤尺寸變化。
[圖8]圖8表示在圖1的試驗中，使用LAG-3與Poly I：C作為佐劑之群組7的腫瘤尺寸變化。
[圖9A]圖9A表示在和圖1相同的試驗中的腫瘤組織之蘇木紫．伊紅染色照片。
[圖9B]圖9B表示在和圖1相同的試驗中的腫瘤組織之細胞核及免疫細胞之螢光染色照片。
[圖10]圖10表示在和圖1相同的試驗中，於利用癌疫苗(使用LAG-3與Poly I：C作為佐劑時)抑制了腫瘤尺寸增大的小鼠，在日後再度接種腫瘤細胞並測量腫瘤尺寸增大的結果。
[圖11A]圖11A表示在和圖1相同的試驗中，從已接種癌疫苗的小鼠採取淋巴結，並將分離自淋巴結之免疫細胞與事先照射放射線而失活的腫瘤細胞共同培養後，測量免疫細胞之增殖能力的結果。
[圖11B]圖11B表示在和圖11A相同的共培養後，測量細胞上清液中之細胞激素等的量之結果。
[圖12A]圖12A表示在和圖1相同的試驗中，從已接種癌疫苗的小鼠採取淋巴結，並測量分離自淋巴結之CD8陽性免疫細胞中的細胞表面標記分子PD-1、BTLA、TIGIT及LAG-3的表現之結果。
[圖12B]圖12B表示在和圖1相同的試驗中，從已接種癌疫苗的小鼠採取淋巴結，並測量分離自淋巴結之CD4陽性免疫細胞中的細胞表面標記分子PD-1、BTLA、TIGIT及LAG-3的表現之結果。
[圖13]圖13A表示免疫細胞增殖能力之測量結果。圖13B表示IFN-gamma產生量之測量結果。
[圖14]圖14表示使用PBS作為對照組之群組1的腫瘤尺寸變化。
[圖15]圖15表示使用Poly I：C作為佐劑之群組2的腫瘤尺寸變化。
[圖16]圖16表示使用LAG-3與Poly I：C作為佐劑之群組3的腫瘤尺寸變化。
[圖17]圖17表示不使用P1A胜肽，僅使用LAG-3與Poly I：C之群組4的腫瘤尺寸變化。
[圖18]圖18表示使用RIBOXXOL作為佐劑之群組5的腫瘤尺寸變化。
[圖19]圖19表示使用LAG-3與RIBOXXOL的組合作為佐劑之群組6的腫瘤尺寸變化。
[圖20]圖20表示使用LAG-3與MPL的組合作為佐劑之群組7的腫瘤尺寸變化。
[圖21]圖21表示使用LAG-3與Imiquimod的組合作為佐劑之群組8的腫瘤尺寸變化。
[圖22]圖22表示使用LAG-3與CpG的組合作為佐劑之群組9的腫瘤尺寸變化。
[圖23]圖23表示使用IFA作為佐劑之群組1的腫瘤尺寸變化。
[圖24]圖24表示使用Poly I：C作為佐劑之群組2的腫瘤尺寸變化。
[圖25]圖25使用LAG-3作為佐劑之群組3的腫瘤尺寸變化。
[圖26]圖26表示使用LAG-3與Poly I：C作為佐劑之群組4的腫瘤尺寸變化。
利用實施發明用的形態具體地說明本發明，但本發明並非受限於實施以下發明用的形態，可進行各種變形而實施。
本發明相關之醫藥包含：TLR致效劑；及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物。
本說明書中「TLR致效劑」係指結合於任一TLR時會和天然的配體結合於TLR時同樣地給予刺激之分子。作為TLR致效劑已知有如Trends in Immunology Vol.30 No.1,23-32、Immunity 33,October 29,2010,492-503及World Journal of Vaccines,2011,1,33-78所記載的TLR之致效劑，可將該等公知的TLR之致效劑作為本發明中的TLR致效劑使用，例如可為TLR3致效劑、TLR4致效劑、TLR7致效劑、TLR8致效劑、TLR9致效劑或TLR10致效劑。其中，TLR致效劑亦可為TLR3致效劑或TLR9致效劑。
本說明書中「TLR3致效劑」係指結合於TLR3時會和天然的配體結合於TLR3時同樣地給予刺激之分子。TLR3會辨認源自病毒之雙股RNA並活化自然免疫系統。作為TLR3致效劑已知有與雙股RNA結構相似之合成雙股聚核苷酸的Poly I：C，但不限於此。使用於本發明時，Poly I：C亦可為其鹽，例如可為鈉鹽。作為TLR3致效劑亦可使用RIBOXXOL。
本說明書中「TLR4致效劑」係指結合於TLR4時會和天然的配體結合於TLR4時同樣地給予刺激之分子。TLR4會辨認源自細菌之脂多糖(LPS)並活化自然免疫系統。作為TLR4致效劑已知有MPL，但不限於此。使用於本發明時，MPL亦可為其鹽，例如可為鈉鹽。
本說明書中「TLR5致效劑」係指結合於TLR5時會和天然的配體結合於TLR5時同樣地給予刺激之分子。TLR5會辨認源自細菌之鞭毛蛋白(Flagellin)並活化自然免疫系統。作為TLR5致效劑已知有源自各種細菌之鞭毛蛋白或鞭毛蛋白之重組蛋白質，但不限於此。
本說明書中「TLR7致效劑」係指結合於TLR7時會和天然的配體結合於TLR7時同樣地給予刺激之分子。
又，本說明書中「TLR8致效劑」係指結合於TLR8時會和天然的配體結合於TLR8時同樣地給予刺激之分子。
TLR7及TLR8會辨認源自病毒之單股RNA並活化自然免疫系統。作為TLR7/8致效劑已知有Imiquimod，但不限於此。使用於本發明時，Imiquimod亦可為其鹽，例如可為鈉鹽。
本說明書中「TLR9致效劑」係指結合於TLR9時會和天然的配體結合於TLR9時同樣地給予刺激之分子。TLR9會辨認源自細菌、或病毒之CpG DNA並活化自然免疫系統。作為TLR9致效劑已知有CpG ODN，但不限於此。使用於本發明時，CpG ODN亦可為其鹽，例如可為鈉鹽。
本說明書中「LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物」係指LAG-3蛋白質、其功能性變體、或其功能性衍生物。本發明所使用的LAG-3蛋白質源自何種動物皆可，例如可為源自和投予本發明相關之醫藥的對象相同的動物之蛋白質。因此，本發明相關之醫藥若投予人類，可使用人類LAG-3。LAG-3蛋白質在人類的情況，係為具有如NCBI Accession No.P18627.5所示之胺基酸序列的蛋白質。
LAG-3蛋白質之功能性變體可列舉：(i)由LAG-3的胺基酸序列中經加成、取代、或缺失1或數個胺基酸而得之胺基酸序列構成的LAG-3之變體，且具有發揮本發明效果所必要的LAG-3蛋白質功能者、(ii)由和LAG-3之胺基酸序列至少具有80%以上、或85%以上、90%以上、95%以上、98%以上、99%以上之序列一致性之胺基酸序列構成的LAG-3之變體，且具有發揮本發明效果所必要的LAG-3 之功能者、(iii)LAG-3蛋白質、上述(i)之變體、或上述(ii)之變體的部分聚胜肽，且具有發揮本發明效果所必要的LAG-3蛋白質功能者。
本說明書中「1或數個」係指1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個。
本說明書中「胺基酸」使用其最廣的涵義，除了包含天然胺基酸，亦包含人工之胺基酸變體、衍生物。本說明書中胺基酸可列舉：天然蛋白性L-胺基酸；D-胺基酸；胺基酸變體及衍生物等經化學修飾之胺基酸；正白胺酸、β-丙胺酸、鳥胺酸等之天然非蛋白性胺基酸；及具有胺基酸的特徵之此業界所公知的特性之經化學合成的化合物等。作為非天然胺基酸之例子可列舉：α-甲基胺基酸(α-甲基丙胺酸等)、D-胺基酸、類組胺酸胺基酸(β-羥基-組胺酸、高組胺酸(homohistidine)、α-氟甲基-組胺酸及α-甲基-組胺酸等)、側鏈具有額外的亞甲基之胺基酸(「同源」胺基酸)及側鏈中具羧酸官能基之胺基酸被磺酸基取代之胺基酸(半胱胺酸等)。
作為LAG-3蛋白質之功能性衍生物可列舉：LAG-3蛋白質之全部或部分與其他蛋白質或聚胜肽之融合蛋白質、於LAG-3蛋白質加成醣鏈、或脂質而成之蛋白質等。作為LAG-3蛋白質之功能性衍生物之一例有LAG-3與IgG之融合蛋白質。作為LAG-3蛋白質之功能性衍生物可例示Journal of Translational Medicine 2014,12：97所記載之衍生物。
本發明相關之醫藥亦可包含：TLR致效劑；LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物；及誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質。
本說明書中，「誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質」若為可誘導在活體內破壞癌細胞、或誘導癌細胞之細胞凋亡的免疫反應之物質，則無特別限制，例如可列舉：癌抗原蛋白質、源自癌抗原之胜肽、編碼該等之核酸、癌抗原呈現細胞、腫瘤細胞本身。
本說明書中「癌抗原蛋白質」係免疫系統辨認為異物並進行攻擊之專一性地表現於癌細胞之蛋白質。可為表現於所有癌種類之癌細胞者，亦可為表現於特定癌種類之癌細胞者。作為癌抗原蛋白質宜為免疫原性強且正常細胞完全不會表現者。作為癌抗原蛋白質並無特別限定，可列舉Clin Cancer Res 2009；15(17)5323所記載者。具體而言可列舉：WT1、MUC1、LMP2、HPVE6、HPVE7、EGFRv III、HER-2/neu、MAGE-A3、非突變p53(p53nonmutant)、HSP70、GPC3、MUC1、Casp8、CDAM1、cMyb、EVC1、EVC2、Helios、Fas、NY-ESO-1、PSMA、GD2、CEA、MelanA/MART1、突變Ras(Ras mutant)、gp100、突變p53(p53 mutant)、蛋白酶3(Proteinase3(PR1))、bcr-abl、酪氨酸酶(Tyrosinase)、存活蛋白(Survivin)、PSA、hTERT、肉瘤易位斷點(Sarcoma translocation breakpoints)、EphA2、PAP、ML-IAP、AFP、EpCAM、ERG、NA17、PAX3、ALK、雄激素受體(Androgen receptor)、周期蛋白B1(Cyclin B1)、聚唾液酸(Polysialic acid)、MYCN、PhoC、TRP-2、GD3、岩藻糖基GM1(Fucosyl GM1)、間皮素(Mesothelin)、PSCA、MAGE A1、sLe、CYP1B1、PLAC1、GM3、BORIS、Tn、GloboH、ETV6-AML、NY-BR-1、 RGS5、SART3、STn、碳酸酐酶IX(Carbonic anhydrase IX)、PAX5、OY-TES1、精子蛋白17(Sperm protein 17)、LCK、HMWMAA、AKAP-4、SSX2、XAGE1、B7H3、豆莢蛋白(Legumain)、Tie2、Page4、VEGFR2、MAD-CT-1、FAP、PDGFR、MAD-CT-2、及Fos相關抗原1(Fos-related antigen 1)等，但不限定於該等。
本說明書中「源自癌抗原之胜肽」係具有癌抗原蛋白質之部分胺基酸序列之胜肽、或具有在該胺基酸序列中包含1或2個胺基酸的加成、取代或缺失之序列之胜肽、或與該胺基酸序列具有90%以上、95%以上、98%以上或99%以上之序列同一性之胜肽，且誘導攻擊癌細胞之免疫者。源自癌抗原之胜肽亦可製成由8個以上、11個以下胺基酸殘基構成者。於患者的皮下投予該胜肽的話，即會被樹狀細胞、或巨噬細胞等之抗原呈現細胞攝入並和HLA分子一起呈現於細胞表面。對所呈現之胜肽表現反應性之細胞傷害性T細胞(CTL)前驅細胞會進行株系生長(clona1 proliferation)，已增殖．分化之成熟CTL會經由淋巴流動而移動到癌組織。成熟CTL會攻擊表現出具有和所投予之胜肽相同序列之胜肽的癌細胞並誘導細胞凋亡。
本說明書中「核酸」只要是編碼癌抗原蛋白質或源自癌抗原之胜肽的核酸則無特別限制，包含RNA、DNA、PNA、LNA或該等之中2個以上的嵌合體。該等核酸可遵循公知的方法插入到載體等而對於患者投予，並於活體內表現癌抗原蛋白質或源自癌抗原之胜肽。
本說明書中「癌抗原呈現細胞」意指將源自癌抗原之胜肽結合於HLA分子而呈現在其表面之抗原呈現細胞。作為抗原呈現細胞可使用樹狀細胞、或巨噬細胞。尤其樹狀細胞之CTL誘導能力高。已呈現抗原之樹狀細胞，例如可藉由從患者本身之週邊血液分離單核球並使其分化成未成熟樹狀細胞後，於培養基添加癌抗原蛋白質或源自癌抗原之胜肽，再使其分化成成熟樹狀細胞而獲得。
作為實際開發中的癌疫苗有使用如下者：以腫瘤細胞萃取物致敏之樹狀細胞、以癌抗原與GM-CSF融合蛋白質致敏之樹狀細胞、源自HPV之L1蛋白質之非感染性類病毒顆粒與佐劑的組合等，該等亦包含於「誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質」。
本發明相關之醫藥亦可含有2種以上之「誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質」。例如，本發明相關之醫藥可製成含有源自2種以上不同的癌抗原蛋白質之源自癌抗原之胜肽者。
本發明相關之醫藥可使用於癌疫苗療法。此時，TLR致效劑與LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物作為佐劑而發揮功用，並增強「誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質」所致之免疫反應的誘導。如後述實施例所示，組合使用TLR致效劑與LAG-3蛋白質的話，即使在如各別單獨使用時無法得到效果之低用量，仍可獲得極高的抗腫瘤效果。
本說明書中「佐劑」意指藉由和誘導免疫反應之物質一起投予，而使該免疫反應的誘導增強之分子群。
癌疫苗療法可使用於癌的預防或治療之用。本說明書中，癌的預防或治療意指至少使如下之1種發生：減小腫瘤尺寸、延遲或停止腫瘤尺寸增大、妨礙癌的轉移(延遲或停止)、妨礙癌細胞的增殖(延遲或停止)、妨礙癌的復發(延遲或停止)及緩和與癌相關聯之一種或多種的症狀。
本說明書中用語「癌」使用其最廣的涵義，可列舉：星狀細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤(oligodendroglioma)、腦脊髓膜瘤(meningioma)、神經纖維瘤、神經膠質母細胞瘤(glioblastoma)、室管膜瘤(ependymoma)、神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、神經母細胞瘤、腦下垂體部位腫瘤(例如：垂體腺瘤)、神經管母細胞瘤(medulloblastoma)、黑色素瘤、腦腫瘤、前列腺癌、頭頸部癌、食道癌、腎癌、腎細胞癌、胰臟癌、乳癌、肺癌、結腸癌、大腸癌、胃癌、皮膚癌、卵巢癌、膀胱癌、纖維肉瘤、鱗狀上皮細胞癌(squamous cell carcinoma)、神經外胚層腫瘤(neuroectodermal tumor)、甲狀腺腫瘤、淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、肝細胞癌、間皮瘤(mesothelioma)及表皮樣癌(epidermoid carcinoma)等，但不限定於該等。
本發明亦包含含有TLR致效劑、及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物之癌疫苗療法用的佐劑。TLR致效劑可為和LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物合併投予用的佐劑，且LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物亦可為和TLR致效劑合併投予用的佐劑。該佐劑亦可和各種「誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物 質」一起對於患者投予。此處所謂「一起」的涵義，並非意指同時投予，而是意指在患者體內或體外，將TLR致效劑及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物對於患者投予，使TLR致效劑及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物能發揮作為癌疫苗療法中的佐劑的功能之情事。
在本發明中，可為含有與LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物合併投予用的TLR致效劑之醫藥，亦可為含有與TLR致效劑合併投予用的LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物之醫藥。
又，在本發明中，亦可為含有TLR致效劑之醫藥，係用來合併投予誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質、及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物，該含有TLR致效劑之醫藥係和LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物作為佐劑能增強對於誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質，理想為增強對於源自癌抗原之胜肽之免疫反應的誘導。在本發明中，亦可為含有LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物之醫藥，係用來合併投予誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質及TLR致效劑，該含有LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物之醫藥係和TLR致效劑作為佐劑能增強對於誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質，理想為增強對於源自癌抗原之胜肽之免疫反應的誘導。
亦可將本發明之含有TLR致效劑、及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物之醫藥，與TLR致效劑及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物作為醫藥的有效成分而使用。含有本發明相關 之TLR致效劑及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物作為有效成分之醫藥，如後述實施例所示，亦可使用作為展現高抗腫瘤效果之抗癌劑。本說明書中「抗癌劑」意指可使用於癌的預防或治療之藥劑。為抗癌劑之醫藥可含有TLR致效劑及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物作為有效成分，亦可更含有誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質。
又，本發明中，為抗癌劑之醫藥可含有誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質，理想為含有源自癌抗原之胜肽作為有效成分，且亦可含有TLR致效劑及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物作為佐劑。
可將本發明相關之醫藥的各成分溶於水溶性溶劑中，以製藥上允許的鹽的形態進行製劑而對於患者投予。如此製藥上允許的鹽的形態可列舉：生理上可接受之水溶性的鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽等的形式並緩衝成生理性pH之形態。又，使用水溶性溶劑之外亦可使用非水溶性溶劑，如此非水溶性溶劑可列舉例如：乙醇及丙二醇等的醇。
本發明相關之醫藥可作為醫藥組成物而使用，醫藥組成物之任一態樣皆可經口或非經口投予，其劑型並無特別限制。醫藥組成物的劑型可製成例如：液劑(例如注射劑)、分散劑、懸浮劑、錠劑、丸劑、粉末劑、塞劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、點鼻劑、點耳劑。
本發明相關之醫藥作為癌疫苗使用時亦可經口投予或非經口投予。非經口投予可使用例如：腹腔內投予、皮下投予、皮內投予、肌肉內投予、靜脈內投予、或鼻腔內投予。
本發明相關之醫藥的製劑化可遵循公知的方法實施。本發明之醫藥的製劑化中亦可使用藥學上可允許的擔體、或添加物(賦形劑、黏結劑、分散劑、崩解劑、潤滑劑、溶解劑、增溶劑、著色劑、風味劑、安定化劑、乳化劑、懸浮劑、吸收促進劑、界面活性劑、pH調整劑、防腐劑、及抗氧化劑等)。擔體及添加物之例可列舉：水、食鹽水、磷酸緩衝液、右旋葡萄糖(dextrose)、甘油、乙醇等藥學上允許的有機溶劑、膠原蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯聚合物、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、褐藻酸鈉、水溶性葡聚醣、羧甲基澱粉鈉、果膠、麩胺酸、天冬胺酸、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、三仙膠、阿拉伯膠、酪蛋白、瓊脂、聚乙二醇、二甘油、甘油、丙二醇、石臘脂、石蠟、硬脂醇、硬脂酸、人類血清白蛋白、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、玉米澱粉、微晶纖維素、界面活性劑、亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉氯化苯二甲烴銨、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞、對羥基苯甲酸甲酯、苯乙醇、氨、二硫蘇糖醇、2-巰基乙醇、碳酸鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、白糖、糖粉、蔗糖、果糖、葡萄糖、乳糖、還原麥芽糖糖漿、粉末還原麥芽糖糖漿、葡萄糖果糖糖液、果糖葡萄糖糖液，蜂蜜、赤藻醇、阿斯巴甜、糖精、糖精鈉及明膠等。
本發明相關之醫藥含有胜肽時，作為改善胜肽等之難以經黏膜吸收之難吸收性藥物的吸收之吸收促進劑可使用：聚氧伸乙基月桂基醚類、月桂基硫酸鈉、皂素等界面活性劑；甘膽酸(glycocholic acid)、去氧膽酸、牛膽酸等胆汁酸鹽；EDTA、水楊酸類等螯合劑；己酸、癸酸、月桂酸、油酸、亞麻油酸、混合微胞(micelle)等脂肪酸類；烯胺(enamine)衍生物、N-醯基膠原蛋白胜肽、N-醯基胺基酸、環糊精類、幾丁聚醣類、一氧化氮供體等。
本發明相關之醫藥含有胜肽時，可封入或吸附於聚乳酸．乙醇酸(PLGA)微膠囊或多孔性羥基磷灰石微粒等而賦予緩慢釋放性，亦可利用脈衝放出型離子導入(iontophoresis)貼附劑系統使其經皮吸收。
本發明相關之醫藥可為單一製劑而含有TLR致效劑、及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物，亦可為各別不同的製劑，亦即，含TLR致效劑之製劑、及含LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物之製劑的組合。
又，本發明相關之醫藥可為單一製劑而含有誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質、TLR致效劑、及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物，亦可為各別不同的製劑，亦即，含誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質之製劑、含TLR致效劑之製劑、及含LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物之製劑的組合。可為含誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質、TLR致效劑、及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物中2種成分之製劑與含剩下的1種成分之製劑的組合，若為3種成分的組合，亦可為含任意2種成分之製劑與含任意2種成分之製劑的組合。
又，本發明相關之醫藥亦可為套組(kit)。為套組時，套組可含TLR致效劑、及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物，亦可含誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質、TLR致效劑、及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物。
本發明相關之醫藥作為癌疫苗使用時亦可含追加的佐劑。追加的佐劑之例可列舉：氫氧化鋁、氫氧化鈉、磷酸鋁、磷酸鈣、明礬及羧乙烯聚合物等之沉降性佐劑；以及弗氏完全佐劑、弗氏不完全佐劑、流動石蠟、羊毛脂、MONTANIDE ISA763AV及MONTANIDE ISA51等之油性佐劑，但不限定。
本發明相關之醫藥在任意態樣皆可與其他抗癌劑併用，亦可和放射線療法、或外科性治療組合。其他抗癌劑可列舉：阿德力黴素(adriamycin)、道諾黴素(daunomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、順鉑(cisplatin)、長春新鹼(vincristine)、泛艾黴素(epirubicin)、胺甲喋呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、阿克拉黴素(aclacinomycin)、氮芥子氣(nitrogen mustard)、環磷醯胺、博萊黴素(bleomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、泰莫西芬(tamoxifen)及地塞米松(dexamethasone)等低分子化合物、或活化免疫活性細胞(immunocompetent cell)之細胞激素(例如：人類介白素-2、人類顆粒球巨噬細胞群落刺激因子、人類巨噬細胞群落刺激因子及人類介白素-12)等之蛋白質。
本發明亦包含投予治療有效量的本發明相關之醫藥而治療癌的方法。治療有效量可因應患者的症狀、年齡、性別、體重、敏感性差異、投予方法、投予間隔、製劑的種類等，由該技術領域中具有通常知識者適當地決定。
本發明中，藉由將類鐸受體致效劑、及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物投予於需要該等之患者，可治療或預防患者的疾病。又，本發明中亦提供將類鐸受體致效劑、及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物投予於需要該等之患者並誘導針對癌細胞之專一性免疫反應的方法。
在治療或預防患者的疾病時或誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之方法中，亦可更投予誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質，宜更投予源自癌抗原之胜肽。
藉由誘導針對癌細胞之專一性免疫反應，可更強力地發揮誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質，宜為源自癌抗原之胜肽的藥效。
本發明相關之醫藥宜合併投予。
合併投予本發明相關之醫藥係將TLR致效劑、及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物對於患者投予即可，各別以任意的組合，同時或不同時投予皆可。又，本發明相關之醫藥含有誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質時，將誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質、TLR致效劑、及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物，各別以任意的組合，同時或不同時投予皆可。
同時投予的情況，可為單一製劑形式同時投予，亦可在投予時，將TLR致效劑、及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物予以混合後調整作為投予製劑而同時投予。
不同時投予的情況，可在投予TLR致效劑後，投予LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物，亦可在投予LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物後，投予TLR致效劑。
又，本發明相關之醫藥含有誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質時，在同時投予的情況，可為單一製劑形式同時投予，亦可在投予時，將誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質、TLR致效劑、及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物予以混合後調整作為投予製劑而同時投予。
不同時投予的情況，可在投予誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質後，各別同時或不同時投予TLR致效劑、及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物，亦可在各別同時或不同時投予TLR致效劑、及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物後，投予誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質，又，亦可在投予TLR致效劑、及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物中之一方後，投予誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質，再投予TLR致效劑、及LAG-3蛋白質、LAG-3蛋白質之變體、或LAG-3蛋白質之衍生物中之另一方。不同時投予的情況，亦可因應各成分之特性，根據各成分之投予間隔，亦即，根據各別之投予方案而投予。
本說明書中所引用的全部專利文獻及非專利文獻之揭示內容，整體引用於本說明書作為參照。
[實施例1]
以下根據實施例具體地說明本發明，但本發明並不受該等任何限定。該技術領域中具有通常知識者可在不脫離本發明的意義而將本發明進行各種態樣地變化，該變化亦包含於本發明之範圍。
〔1.癌疫苗〕
遵循圖1所示之方案，比較使用有源自癌抗原之胜肽的癌疫苗中的各種佐劑之效果。
<材料>
將P815細胞(源自DBA/2小鼠之小鼠肥大細胞瘤)移植於DBA/2小鼠並用作為癌模式小鼠。
使用P815腫瘤的腫瘤抗原即由P1A蛋白質的部分序列所構成，已知受MHC之H-2Ld限制性(restriction)呈現之胜肽(以下稱「P1A胜肽」)作為源自癌抗原之胜肽。P1A胜肽的胺基酸序列為LPYLGWLVF(序列編號：1)。
使用表現出可辨認P1A胜肽之T細胞受體的T細胞作為P1A CTL。實驗係從本案發明人所擁有的P1A-CTL基因轉殖小鼠採取脾臟，利用TCR Vα8.3(基因導入後之TCR的標記)確認陽性率，並根據該陽性率確定P1A-CTL的細胞數而進行投予。
使用以下的物質作為佐劑：百日咳菌完整菌體(PT)(BioFarma,Bandung,Indonesia)
Poly I：C(TLR3致效劑)(Invivogen,SanDiego,USA)
CpG(TLR9致效劑)(Invivogen,SanDiego,USA)
IFA(不完全弗氏佐劑)(Seppic,Paris,France)
LAG-3(Adipogen,SanDiego,USA)
<方法>
對每1隻DBA/2小鼠以皮下接種5×105細胞數之P815腫瘤細胞，並定此日為Day 0。於Day 8對每1隻以靜脈注射2.5×105細胞數之P1A CTL。於Day 9及Day 16對每1隻小鼠以皮下注射將50μg之P1A胜肽與佐劑在PBS中混合而成的注射物。將小鼠每5隻一群分成7個群組，各別使用以下的佐劑。
群組1：PBS(對照組)
群組2：IFA(50μL/mouse)
群組3：PT(1×108/mouse)
群組4：Poly I：C(50μg/mouse)
群組5：Poly I：C(50μg/mouse)+CPG(10μg/mouse)
群組6：LAG-3(1μg/mouse)
群組7：LAG-3(1μg/mouse)+Poly I：C(50μg/mouse)
<結果>
針對Day 7之後之全部小鼠的腫瘤尺寸(mm3)之變化如圖2~8所示。
在群組1~群組6，腫瘤尺寸均緩緩地增大，許多小鼠在途中便死亡。到Day 70為止腫瘤尺寸不再增大而生存下來的小鼠，在群組2、群組3及群組6中為0隻，在群組1及群組4中為1隻，在群組5中為3隻，而在群組7中全部5隻小鼠的腫瘤尺寸均未見增大，直到Day 115仍生存。
〔2.免疫細胞朝癌組織之浸潤〕
對每1隻DBA/2小鼠以皮下接種5×105細胞數之P815腫瘤細胞作為癌模式小鼠，並定此日為Day 0。於Day 8對每1隻以靜脈注射2.5×105細胞數之P1A CTL。於Day 9及Day 14對每1隻小鼠以皮下注射將50μg之P1A胜肽與佐劑在PBS中混合而成的注射物。於各小鼠使用以下的佐劑。
群組1：IFA(50μL/mouse)
群組2：Poly I：C(50μg/mouse)
群組3：LAG-3(1μg/mouse)
群組4：LAG-3(1μg/mouse)+Poly I：C(50μg/mouse)
其後於Day21採取腫瘤組織，製作腫瘤組織切片之玻片標本後，利用蘇木紫．伊紅染色觀察組織影像，同時實施細胞核及免疫細胞(CD4細胞及CD8細胞)之螢光染色。
螢光組織染色使用以下的試藥。
細胞核：ProLong®含DAPI金抗螢光衰減劑(ProLong® Gold Antifade Reagent with DAPI)(Invitrogen)
CD4細胞1次抗體：已純化的大鼠抗小鼠CD4之IgG2b；選殖體：GK1.5(Rat Anti-Mouse CD4 Purified IgG2b.Clone：GK1.5)(eBioscience)
CD4細胞2次抗體：抗大鼠的IgG2b重鏈的小鼠單株抗體(2B10A8)(Mouse monoclonal(2B 10A8)Anti-Rat IgG2b heavy chain)(Alexa Fluor® 647)(abcam)
CD8細胞1次抗體：已純化的大鼠抗小鼠CD8α之IgG2a；選殖體：53-6.7(Rat Anti-Mouse CD8α Purified IgG2a.Clone：53-6.7)(eBioscience)
CD8細胞2次抗體：抗大鼠IgG2a重鏈的小鼠單株抗體(2A8F4)(Mouse monoclonal(2A 8F4)Anti-Rat IgG2a heavy chain)(Alexa Fluor® 488)(abcam)
蘇木紫．伊紅染色照片如圖9A所示，細胞核及免疫細胞之螢光染色照片如圖9B所示。組合LAG-3與Poly I：C作為佐劑時，觀察到CD4細胞及CD8細胞顯著地朝腫瘤組織浸潤。
〔3.腫瘤排斥(rejection)後之小鼠對同一腫瘤的排斥能力之維持〕
對每1隻DBA/2小鼠以皮下接種5×105細胞數之P815腫瘤細胞作為癌模式小鼠，並將此日定為Day 0。於Day 8對每1隻以靜脈注射2.5×105細胞數之P1A CTL。於Day 9及Day l4，對每1隻小鼠以皮下注射將50μg之P1A胜肽與佐劑於PBS中混合而成的注射物。使用LAG-3(1μg/mouse)+Poly I：C(50μg/mouse)作為佐劑。
接著，使用即使接種了P815腫瘤細胞仍未見腫瘤尺寸增大而判定為已排斥腫瘤之DBA/2小鼠以及未做任何處置之原始(naïve)DBA/2小鼠，再度對每1隻以皮下接種1×106細胞數之P815腫瘤細胞、或對每1隻以皮下接種1×106細胞數之L1210腫瘤細胞。針對判定為已排斥腫瘤之DBA/2小鼠，在最初接種P815細胞起115天後(Day115)，再度接種腫瘤細胞。
圖10左表示接種L1210細胞後之小鼠的平均腫瘤尺寸(mm3)之變化，圖10右表示接種P815細胞後之小鼠的平均腫瘤尺寸(mm3)之變化。均以○表示判定為已排斥腫瘤之DBA/2小鼠，●表示原始DBA/2小鼠。
於原始DBA/2小鼠，無論接種P815細胞及L1210細胞中任一者皆可觀察到腫瘤尺寸增大。另一方面，於判定為已排斥P815細胞所導致的腫瘤增大之小鼠，雖然可觀察到隨著接種不同腫瘤細胞即L1210細胞，其腫瘤尺寸會增大，但並未觀察到隨著接種P815細胞之腫瘤尺寸增大，確認在小鼠方面對於相同腫瘤維持排斥能力。
〔4.免疫細胞之增殖能力及細胞上清液中的細胞激素等之測量〕
對每1隻DBA/2小鼠以皮下接種5×105細胞數之P815腫瘤細胞作為癌模式小鼠，並將此日定為Day 0。於Day 8對每1隻以靜脈注射2.5×105細胞數之P1A CTL。於Day 9及Day 14，對每1隻小鼠以皮下注射將50μg之P1A胜肽與佐劑於PBS中混合而成的注射物。於各小鼠使用以下的佐劑。
群組1：IFA(50μL/mouse)
群組2：Poly I：C(50μg/mouse)
群組3：LAG-3(1μg/mouse)
群組4：LAG-3(1μg/mouse)+Poly I：C(50μg/mouse)
其後於Day21，採取腋窩或鼠蹊部的淋巴結之中接近腫瘤部位之淋巴結，將分離而得的1.5×105個免疫細胞與照射100Gy放射線的4×104個P815細胞共培養3天。
免疫細胞增殖能力係藉由將3H-thymidine以37KBq/well條件添加於培養上清液中，並於4小時後測量細胞所攝入的3H-thymidine之放射活性而進行測量。
細胞上清液中的細胞激素量使用Bio-Plex Pro小鼠細胞激素23-Plex免疫分析套組(Bio-Plex Pro mouse cytokine 23-Plex Immunoassay kit)(BIO-RAD)進行測量。
免疫細胞增殖能力的測量結果如圖11A所示，細胞激素等的測量結果如圖11B所示。
組合LAG-3與Poly I：C作為佐劑時可觀察到免疫細胞增殖能力增大。又，組合LAG-3與Poly I：C作為佐劑時可知細胞激素等之中IFN-gamma、GM-CSF、IL-4、IL-5、IL-17A之產生增加。
〔5.免疫細胞之細胞表面標記分子之測量〕
對每1隻DBA/2小鼠以皮下接種5×105細胞數之P815腫瘤細胞作為癌模式小鼠，並將此日定為Day 0。於Day 8對每1隻以靜脈注射2.5×105細胞數之P1A CTL。於Day 9及Day 14，對每1隻小鼠以皮下注射將50μg之P1A胜肽與佐劑於PBS中混合而成的注射物。於各小鼠使用以下的佐劑。
群組1：IFA(50μL/mouse)
群組2：Poly I：C(50μg/mouse)
群組3：LAG-3(1μg/mouse)
群組4：LAG-3(1μg/mouse)+Poly I：C(50μg/mouse)
其後於Day21，採取腋窩或鼠蹊部的淋巴結之中接近腫瘤部位之淋巴結，並回收CD8及Vα8.3表現陽性之細胞群(殺手T細胞)、或CD4及Vα8.3表現陽性之細胞群(輔助T細胞)。
測量細胞(CD4細胞及CD8細胞)之細胞表面標記分子即PD-1、BTLA、TIGIT及LAG-3的表現量。針對細胞表面標記分子之抗體使用如下所述抗體。
PD-1：抗小鼠CD279(PD-1)PE；選殖體：J43(Anti-Mouse CD279(PD-1)PE.Clone：J43)(eBioscience)
BTLA：抗小鼠CD272(BTLA)PE；選殖體：8F4(Anti-Mouse CD272(BTLA)PE.Clone：8F4)(eBioscience)
TIGIT：PE抗小鼠TIGIT(Vstm3)抗體；選殖體：1G9(PE anti-mouse TIGIT(Vstm3)Antibody.Clone：1G9)(BioLegend)
LAG-3：抗小鼠CD223(Lag-3)PE；選殖體：eBioC9B7W(C9B7W)(Anti-Mouse CD223(Lag-3)PE.Clone：eBioC9B7W(C9B7W))(eBioscience)
CD8細胞的結果如圖12A所示，CD4細胞的結果如圖12B所示。
組合LAG-3與Poly I：C作為佐劑時，在CD4陽性細胞及CD8陽性細胞兩者針對之PD-1、TIGIT、LAG-3均可觀察到表現量顯著地減少，但BTLA的表現量僅少量減少。
〔6.使用接種B16-F10黑色素瘤之模式小鼠的細胞激素等之測量〕
對每1隻C57BL/6小鼠以皮下接種1×105個B16-F10黑色素瘤細胞作為癌模式小鼠，並將此日定為Day 0。於Day 8對每1隻小鼠以皮下注射將50μg之gp100胜肽與佐劑於PBS中混合而成的注射物。於各小鼠使用以下的佐劑。gp100胜肽之胺基酸序列為KVPRNQDWL(序列編號：2)。
群組1：IFA(50μL/mouse)
群組2：Poly I：C(50μg/mouse)
群組3：LAG-3(1μg/mouse)
群組4：LAG-3(1μg/mouse)+Poly I：C(50μg/mouse)
其後於Day 14，採取腋窩或鼠蹊部的淋巴結之中接近腫瘤部位之淋巴結(或該兩者的淋巴結)，將分離而得的免疫細胞以每1孔(well)3×105個，在10、5、2.5或0μg/mL之gp100胜肽存在下進行培養。
免疫細胞增殖能力係藉由將3H-thymidine以37KBq/well添加於培養上清液中，於3天的培養期間中最後的10小時內測量細胞所攝入的3H-thymidine之放射活性而進行測量。
在10μg/mL之gp100胜肽存在下，培養3天後細胞上清液中的IFN-gamma產生量使用Bio-Plex Pro小鼠細胞激素23-Plex免疫分析套組(Bio-Plex Pro mouse cytokine 23-Plex Immunoassay kit)(BIO-RAD)進行測量。
免疫細胞增殖能力的測量結果如圖13A所示，IFN-gamma產生量的測量結果如圖13B所示。在圖13A中，●表示群組1、□表示群組2、■表示群組3、○表示群組4的結果。
在使用了接種B16-F10黑色素瘤之模式小鼠系統的情況，組合LAG-3與Poly I：C作為佐劑時，也可觀察到gp100腫瘤抗原專一性免疫細胞增殖能力的增大及IFN-gamma產生量的增加。
確認無論腫瘤模式系統及成為免疫抗原之胜肽的種類，組合LAG-3與Poly I：C作為佐劑時，均可發揮顯著的免疫系統之活化效果。
〔7.免疫佐劑組合所獲致之抑制腫瘤增殖之效果〕
使用以下的物質作為佐劑。
Poly I：C(TLR3致效劑)(Invivogen,SanDiego,USA)
RIBOXXOL(TLR3致效劑)(Riboxx,Radebeul,Germany)
MPL(TLR4致效劑)(Invivogen,SanDiego,USA)
Imiquimod(TLR7/8致效劑)(Invivogen,SanDiego,USA)
CpG(TLR9致效劑)(Invivogen,SanDiego,USA)
LAG-3(Adipogen,SanDiego,USA)
對每1隻DBA/2小鼠以皮下接種5×105細胞數之P815腫瘤細胞作為癌模式小鼠，並將此日定為Day 0。於Day 7對每1隻以靜脈注射2.5×105細胞數之P1A CTL。於Day 8及Day 15，對每1隻小鼠以皮下注射將50μg之P1A胜肽與佐劑於PBS中混合而成的注射物。將小鼠每4隻或5隻一群分成9群組，各別使用以下的佐劑。
群組1：僅P1A胜肽(對照組)
群組2：Poly I：C(50μg/mouse)
群組3：Poly I：C(50μg/mouse)+LAG-3(1μg/mouse)
群組4：無P1A胜肽，僅Poly I：C(50μg/mouse)+LAG-3(1μg/mouse)
群組5：RIBOXXOL(100μg/mouse)
群組6：RIBOXXOL(100μg/mouse)+LAG-3(1μg/mouse)
群組7：MPL(10μg/mouse)+LAG-3(1μg/mouse)
群組8：Imiquimod(50μg/mouse)+LAG-3(1μg/mouse)
群組9：CpG(10μg/mouse)+LAG-3(1μg/mouse)
針對Day 7之後之全部小鼠的腫瘤尺寸(mm3)之變化如圖14~20所示。
群組1在Day40之前5隻中的5隻全部死亡，但群組2的5隻中有4隻生存，群組3的5隻中有5隻生存，群組4的5隻中有2隻生存，群組5~群組7的5隻中有1隻生 存，此外，群組3的5隻中有3隻存活到Day66。由群組2~群組4、群組5與群組6的比較顯示了佐劑的併用效果。又，未投予P1A胜肽之群組4的小鼠在Day43前全部死亡，顯示投予佐劑與P1A胜肽兩者係為合適。
〔8.使用接種B16-F10黑色素瘤之模式小鼠之免疫佐劑組合所獲致之抑制腫瘤增殖之效果〕
對每1隻C57BL/6小鼠以皮下接種1×105個B16-F10黑色素瘤細胞作為癌模式小鼠，並將此日定為Day0。於Day5及Day12對每1隻小鼠以皮下注射將50μg之gp100胜肽與佐劑於PBS中混合而成的注射物共計2次。於各小鼠使用以下的佐劑。
群組1：IFA(50μL/mouse)
群組2：Poly I：C(50μg/mouse)
群組3：LAG-3(1μg/mouse)
群組4：LAG-3(1μg/mouse)+Poly I：C(50μg/mouse)
針對於Day 5之後之全部小鼠的腫瘤尺寸(mm3)之變化如圖21~24所示。
各群組中的5隻小鼠，於群組1在Day31、於群組2在Day35、於群組3在Day37時5隻全部死亡，另一方面，於群組4則在Day57死亡。與群組1相比，群組2及群組3並不認為具有顯著地延長生存時間之效果，但群組4相對於群組1、群組2及群組3之全部，確認顯著地延長生存時間。
序列編號：1表示P1A胜肽之胺基酸序列。
序列編號：2表示gp100胜肽之胺基酸序列。
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<120> 醫藥(medicament)
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<212> PRT
<213> 家鼷鼠(Mus musculus)
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Figure 105110968-A0305-02-0034-1
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 2
Figure 105110968-A0305-02-0035-2

Claims (6)

  1. 一種醫藥組成物，包含：Poly I：C或其鹽；及LAG-3蛋白質與IgG之融合蛋白質。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，係用來合併投予：Poly I：C或其鹽；及LAG-3蛋白質與IgG之融合蛋白質。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，更包含至少1種誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質。
  4. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，係用來合併投予：Poly I：C或其鹽；LAG-3蛋白質與IgG之融合蛋白質；及至少1種誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質。
  5. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中，該誘導針對癌細胞之專一性免疫反應之物質為源自癌抗原之胜肽。
  6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，含有2種以上源自癌抗原之胜肽。
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