RU2709015C2 - Лекарственное средство - Google Patents
Лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2709015C2 RU2709015C2 RU2017134693A RU2017134693A RU2709015C2 RU 2709015 C2 RU2709015 C2 RU 2709015C2 RU 2017134693 A RU2017134693 A RU 2017134693A RU 2017134693 A RU2017134693 A RU 2017134693A RU 2709015 C2 RU2709015 C2 RU 2709015C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lag
- protein
- cancer
- variant
- derivative
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 77
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 166
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 111
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 47
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 36
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 32
- 239000003970 toll like receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229940123384 Toll-like receptor (TLR) agonist Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 claims abstract 12
- 229940124122 Toll-like receptor 3 agonist Drugs 0.000 claims abstract 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 47
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 43
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 43
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 36
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 33
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 claims description 20
- 108091036414 Polyinosinic:polycytidylic acid Proteins 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 75
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 73
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 98
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 81
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 72
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 72
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 66
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 58
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 48
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 48
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 27
- 101800001318 Capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 14
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 14
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 13
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- -1 homo-histidine Chemical compound 0.000 description 9
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 9
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 8
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 8
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 229940044655 toll-like receptor 9 agonist Drugs 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 6
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 6
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 5
- 102100033117 Toll-like receptor 9 Human genes 0.000 description 5
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 5
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 4
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 4
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 4
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 4
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 4
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 4
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;(3s,4r,5r)-1,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-2-one Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N 0.000 description 2
- FBFJOZZTIXSPPR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 FBFJOZZTIXSPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 2
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229940124613 TLR 7/8 agonist Drugs 0.000 description 2
- 229940124614 TLR 8 agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001571 immunoadjuvant effect Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KQMBIBBJWXGSEI-ROLXFIACSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxy-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(O)C1=CNC=N1 KQMBIBBJWXGSEI-ROLXFIACSA-N 0.000 description 1
- AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-(fluoromethyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound FC[C@@](N)(C(O)=O)CC1=CN=CN1 AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040079 A-kinase anchor protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710109924 A-kinase anchor protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100023003 Ankyrin repeat domain-containing protein 30A Human genes 0.000 description 1
- 101001007348 Arachis hypogaea Galactose-binding lectin Proteins 0.000 description 1
- 102100024003 Arf-GAP with SH3 domain, ANK repeat and PH domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000030431 Asparaginyl endopeptidase Human genes 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100027522 Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 1
- 101150056960 Casp8 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 101710163595 Chaperone protein DnaK Proteins 0.000 description 1
- 101100385253 Chiloscyllium indicum GM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102100035167 Coiled-coil domain-containing protein 54 Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010060385 Cyclin B1 Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102100027417 Cytochrome P450 1B1 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100095895 Drosophila melanogaster sle gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150049307 EEF1A2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100037074 Ellis-van Creveld syndrome protein Human genes 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003817 Fos-related antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000123 Fos-related antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102100032340 G2/mitotic-specific cyclin-B1 Human genes 0.000 description 1
- 101001077417 Gallus gallus Potassium voltage-gated channel subfamily H member 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 102100032530 Glypican-3 Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101710178376 Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101710152018 Heat shock cognate 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000757191 Homo sapiens Ankyrin repeat domain-containing protein 30A Proteins 0.000 description 1
- 101000936083 Homo sapiens Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000737052 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 54 Proteins 0.000 description 1
- 101000725164 Homo sapiens Cytochrome P450 1B1 Proteins 0.000 description 1
- 101000881890 Homo sapiens Ellis-van Creveld syndrome protein Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001014668 Homo sapiens Glypican-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000613490 Homo sapiens Paired box protein Pax-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000601724 Homo sapiens Paired box protein Pax-5 Proteins 0.000 description 1
- 101000691463 Homo sapiens Placenta-specific protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001136981 Homo sapiens Proteasome subunit beta type-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001094545 Homo sapiens Retrotransposon-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000824971 Homo sapiens Sperm surface protein Sp17 Proteins 0.000 description 1
- 101000873927 Homo sapiens Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000763537 Homo sapiens Toll-like receptor 10 Proteins 0.000 description 1
- 101001010792 Homo sapiens Transcriptional regulator ERG Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000814512 Homo sapiens X antigen family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000599037 Homo sapiens Zinc finger protein Helios Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101710123134 Ice-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101710082837 Ice-structuring protein Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 1
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 102100035135 Limbin Human genes 0.000 description 1
- 108050003065 Limbin Proteins 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000016200 MART-1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108700012912 MYCN Proteins 0.000 description 1
- 101150022024 MYCN gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 1
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- XXJSSOMQAJNWAL-UHFFFAOYSA-N Montanolide Natural products CC(=CC(=O)OC1CC(C)(O)C2CC=C(C)C2C3OC(=O)C(C)(OC(=O)C)C13)C XXJSSOMQAJNWAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 108700026495 N-Myc Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102100030124 N-myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101800000212 P1A protein Proteins 0.000 description 1
- 102100040891 Paired box protein Pax-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037504 Paired box protein Pax-5 Human genes 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 102100021768 Phosphoserine aminotransferase Human genes 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 102100026181 Placenta-specific protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100035764 Proteasome subunit beta type-9 Human genes 0.000 description 1
- 101710132701 Protein L1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100037421 Regulator of G-protein signaling 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710140403 Regulator of G-protein signaling 5 Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100035748 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100027009 Toll-like receptor 10 Human genes 0.000 description 1
- 101710107540 Type-2 ice-structuring protein Proteins 0.000 description 1
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000040856 WT1 Human genes 0.000 description 1
- 108700020467 WT1 Proteins 0.000 description 1
- 101150084041 WT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100039490 X antigen family member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037796 Zinc finger protein Helios Human genes 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N alpha-methyl-L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CN=CN1 HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000510 ammonia Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000005904 anticancer immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 108010055066 asparaginylendopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020420 bandung Nutrition 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940105990 diglycerin Drugs 0.000 description 1
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 1
- 229940040731 human interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000004213 neurilemma Anatomy 0.000 description 1
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 108040000983 polyphosphate:AMP phosphotransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001388 sodium aluminate Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 101150050955 stn gene Proteins 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/46449—Melanoma antigens
- A61K39/464492—Glycoprotein 100 [Gp100]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/05—Immunological preparations stimulating the reticulo-endothelial system, e.g. against cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/117—Nucleic acids having immunomodulatory properties, e.g. containing CpG-motifs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
- A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/57—Skin; melanoma
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и касается лекарственного средства для лечения рака, включающего агонист Toll-подобного рецептора и белок LAG-3, его вариант или производное, где агонист Toll-подобного рецептора является агонистом Toll-подобного рецептора 3, и белок LAG-3, его вариант или производное является слитым белком белка LAG-3 и IgG. Группа изобретений также касается применения комбинации, включающей агонист Toll-подобного рецептора и белок LAG-3, его вариант или производное, для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки. Группа изобретений обеспечивает снижение размера опухоли и повышение выживаемости. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 пр., 26 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству или подобному, содержащему агонист Toll-подобного рецептора и белок LAG-3, его вариант или производное.
Уровень техники
[0002]
В последнее время были разработаны способы иммунотерапии рака, направленные против раковых антигенов, специфически экспрессируемых в раковых клетках. В частности, "противораковая вакцинотерапия" является способом индукции регрессии рака при введении ракового антигена непосредственно больным для индукции иммунного ответа, специфичного к раковому антигену в теле больного. В качестве ракового антигена, вводимого больному, например, используют сам раковый антигенный белок, полученный из ракового антигена пептид, нуклеиновую кислоту, кодирующую их, дендритную клетку, презентирующую раковый антиген, и саму раковую клетку.
[0003]
Для усиления индукции иммунного ответа раковым антигеном, вместе с раковым антигеном вводят адъювант. В качестве адъюванта, например, используют цитокины, стимулирующие различные иммунокомпетентные клетки, а также агонисты Toll-подобного рецептора (TLR).
[0004]
В качестве агониста TLR, служащего адъювантом, может использоваться любой из агонистов TLR1-TLR10 (например, непатентные источники 1 и 2). Например, TLR3, который распознает вирусную двухцепочечную РНК и ускоряет продукцию интерферона I типа, проявляющего сильное противовирусное действие, является молекулой врожденной иммунной системы. Аналог двухцепочечной РНК, поли-I:C (также называемый полиинозиновой:полицитидиловой кислотой), который известен как агонист TLR3, как известно, применяется в качестве адъюванта вакцины (например, патентный источник 1). Кроме того, TLR9, который распознает бактериальную или вирусную неметилированную CpG ДНК и проявляет действие, является молекулой врожденной иммунной системы. CpG ODN (синтетическая нуклеиновая кислота - CpG олигодезоксинуклеотид), служащий в качестве TLR9-лиганда, как известно, обладает адъювантным действием в отношении вакцины.
[0005]
Известно, что LAG-3 также используется в качестве адъюванта для вакцины (например, патентный источник 2). LAG-3 является посттрансляционным продуктом гена активации лимфоцитов 3 и также назвается CD223. LAG-3 связывается с молекулой MHC II класса, обеспечивая негативную регуляцию пролиферации активированных Т-клеток и сохранение гомеостаза Т-клеток, играет важную роль в функции регуляторных Т-клеток (Treg) и, как также известно, учатствует в гомеостатической регуляции плазмоцитоидных дендритных клеток.
Список источников
Патентные источнки
[0006]
Патентный источник 1: национальная публикация международной заявки на патент 2011-506309
Патентный источник 2: национальная публикация международной заявки на патент 2001-510806
Непатентные источнки
[0007]
Непатентный источник 1: OncoImmunology 1: 5, 699-716; August 2012
Непатентный источник 2: OncoImmunology 2: 8, e25238; August 2013
Сущность изобретения
Техническая задача
[0008]
Цель настоящего изобретения заключается в предоставлении лекарственного средства, содержащего новую комбинацию адъювантов.
Решение задачи
[0009]
Авторы настоящего изобретения провели различные исследования с применением различных адъювантов, отдельно или в комбинации. В результате была обнаружена новая комбинация адъювантов, служащих в качестве лекарственного средства, применимого, например, для индукции противоракового иммунитета.
В частности, настоящее изобретение состоит в следующем.
[1]
Лекарственное средство, включающее:
агонист Toll-подобного рецептора и
белок LAG-3, его вариант или производное.
[2]
Лекарственное средство согласно [1] для комбинированного введения:
агониста Toll-подобного рецептора и
белка LAG-3, его варианта или производного.
[3]
Лекарственное средство согласно [1] или [2], где агонист Toll-подобного рецептора является агонистом Toll-подобного рецептора 3 или агонистом Toll-подобного рецептора 9.
[4]
Лекарственное средство согласно любому из [1]-[3], где агонистом Toll-подобного рецептора является поли-I:C или его соль.
[5]
Лекарственное средство согласно любому из [1]-[4], где белок LAG-3, его вариант или производное является слитым белком белка LAG-3 и IgG.
[6]
Лекарственное средство согласно любому из [1]-[5], дополнительно включающее вещество для индукции специфичного иммунного ответа по меньшей мере против одной раковой клетки.
[7]
Лекарственное средство согласно [6] для комбинированного введения:
агониста Toll-подобного рецептора,
белка LAG-3, его варианта или производного, и
вещества для индукции специфичного иммунного ответа по меньшей мере против одной раковой клетки.
[8]
Лекарственное средство согласно [6] или [7], где вещество для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки является полученным из ракового антигена пептидом.
[9]
Лекарственное средство согласно [8], включающее два или более полученных из ракового антигена пептидов.
[10]
Лекарственное средство согласно любому из [1]-[9] для применения в противораковой вакцинотерапии.
[11]
Лекарственное средство согласно любому из [1]-[10], где лекарственное средство является противоопухолевым средством.
[12]
Адъювант, включающий:
агонист Toll-подобного рецептора и
белок LAG-3, его вариант или производное,
для применения в индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки или для применения в противораковой вакцинотерапии.
[13]
Комбинация, включающая:
агонист Toll-подобного рецептора и
белок LAG-3, его вариант или производное,
для применения в индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки или в противораковой вакцинотерапии.
[14]
Способ лечения или предотвращения заболевания у больного, включающий введение:
агониста Toll-подобного рецептора и
белка LAG-3, его варианта или производного
нуждающемуся в этом больному.
[15]
Способ индукции специфичного иммунного ответа, включающий введение:
агониста Toll-подобного рецептора и
белка LAG-3, его варианта или производного
нуждающемуся в этом больному.
Преимущества изобретения
[0010]
Согласно настоящему изобретению можно получить лекарственное средство, содержащее новую комбинацию адъювантов.
Краткое описание чертежей
[0011]
[Фигура 1] На Фигуре 1 показан схематический протокол эксперимента для сравнения действия адъювантов в противораковой вакцине, в которой применяется полученный из ракового антигена пептид.
[Фигура 2] Фигура 2 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 1, в которой PBS использовали в качестве контроля в эксперименте, показанном на Фигуре 1.
[Фигура 3] Фигура 3 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 2, в которой НАФ использовали в качестве адъюванта в эксперименте, показанном на Фигуре 1.
[Фигура 4] Фигура 4 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 3, в которой PT использовали в качестве адъюванта в эксперименте, показанном на Фигуре 1.
[Фигура 5] Фигура 5 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 4, в которой поли-I:C использовали в качестве адъюванта в эксперименте, показанном на Фигуре 1.
[Фигура 6] Фигура 6 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 5, в которой комбинацию поли-I:C и CpG использовали в качестве адъюванта в эксперименте, показанном на Фигуре 1.
[Фигура 7] Фигура 7 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 6, в которой LAG-3 использовали в качестве адъюванта в эксперименте, показанном на Фигуре 1.
[Фигура 8] Фигура 8 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 7, в которой LAG-3 и поли-I:C использовали в качестве адъювантов в эксперименте, показанном на Фигуре 1.
[Фигура 9A] На Фигуре 9A показаны изображения опухолевой ткани, окрашенной гематоксилином-эозином, в таком же эксперименте, как на Фигуре 1.
[Фигура 9B] На Фигуре 9B показаны изображения ядер клеток и иммуноцитов в опухолевой ткани, окрашенной флуоресцентным красителем, в таком же эксперименте, как на Фигуре 1.
[Фигура 10] Фигура 10 является графиком, на котором показаны результаты измерения (увеличение) размера опухоли после повторного введения опухолевых клеток мыши, у которой увеличение размера опухоли было ранее успешно подавлено противораковой вакциной (в качестве адъювантов использовали LAG-3 и поли-I:C) в таком же эксперименте, как на Фигуре 1.
[Фигура 11A] Фигура 11A является графиком, на котором показаны результаты измерения пролиферативной способности иммуноцитов, которые были получены при заборе лимфатического узла у мыши после введения противораковой вакцины, в таком же эксперименте, как на Фигуре 1, при выделении иммуноцитов из лимфатического узла и совместном культивировании с опухолевыми клетками, предварительно инактивированными радиоактивным облучением.
[Фигура 11B] На Фигуре 11B показаны графики, на которых показаны результаты измерения цитокинов в клеточном супернатанте такой же сокультуры, как в эксперименте, показанном на Фигуре 11A.
[Фигура 12A] На Фигуре 12A показаны результаты измерения экспрессии молекул маркеров клеточной поверхности, PD-1, BTLA, TIGIT и LAG-3, присутствующих на поверхности CD8-положительных иммуноцитов, которые были получены при заборе лимфатического узла у мыши после введения противораковой вакцины, в таком же эксперименте, как на Фигуре 1, и при выделении иммуноцитов из лимфатического узла.
[Фигура 12B] На Фигуре 12B показаны результаты измерения экспрессии молекул маркеров клеточной поверхности, PD-1, BTLA, TIGIT и LAG-3, присутствующих на поверхности CD4-положительных иммуноцитов, которые были получены при заборе лимфатического узла у мыши после введения противораковой вакцины, в таком же эксперименте, как на Фигуре 1, и при выделении иммуноцитов из лимфатического узла.
[Фигура 13] Фигура 13A является графиком, на котором показаны результаты измерения пролиферативной способности иммуноцитов, и Фигура 13B является графиком, на котором показаны результаты измерения продукции ИФН-гамма.
[Фигура 14] Фигура 14 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 1, в которой PBS использовали в качестве контроля.
[Фигура 15] Фигура 15 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 2, в которой поли-I:C использовали в качестве адъюванта.
[Фигура 16] Фигура 16 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 3, в которой LAG-3 и поли-I:C использовали в качестве адъювантов.
[Фигура 17] Фигура 17 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 4, в которой использовали только LAG-3 и поли-I:C без использования пептида P1A.
[Фигура 18] Фигура 18 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 5, в которой RIBOXXOL использовали в качестве адъюванта.
[Фигура 19] Фигура 19 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 6, в которой комбинацию LAG-3 и RIBOXXOL использовали в качестве адъюванта.
[Фигура 20] Фигура 20 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 7, в которой комбинацию LAG-3 и MPL использовали в качестве адъюванта.
[Фигура 21] Фигура 21 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 8, в которой комбинацию LAG-3 и имиквимод использовали в качестве адъюванта.
[Фигура 22] Фигура 22 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 9, в которой комбинацию LAG-3 и CpG использовали в качестве адъюванта.
[Фигура 23] Фигура 23 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 1, в которой НАФ использовали в качестве адъюванта.
[Фигура 24] Фигура 24 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 2, в которой поли-I:C использовали в качестве адъюванта.
[Фигура 25] Фигура 25 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 3, в которой LAG-3 использовали в качестве адъюванта.
[Фигура 26] Фигура 26 является графиком, на котором показаны изменения размера опухоли в Группе 4, в которой LAG-3 и поли-I:C использовали в качестве адъювантов.
Описание вариантов осуществления
[0012]
Настоящее изобретение будет более подробно описано ниже посредством вариантов осуществления; однако настоящее изобретение не ограничивается вариантами осуществления и может быть изменено и осуществлено различными способами.
[0013]
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению включает агонист Toll-подобного рецептора (агонист TLR) и белок LAG-3, его вариант или производное.
[0014]
В настоящем описании "агонист Toll-подобного рецептора (агонист TLR)" относится к молекуле, которая связывается с любым из Toll-подобных рецепторов и обеспечивает такую же стимуляцию, какую обеспечивает природный лиганд при связывании с TLR. В качестве агониста TLR известны агонисты TLP, описанные в Trends in Immunology Vol.30 No.1, 23-32, Immunity 33, October 29, 2010, 492-503, и World Journal of Vaccines, 2011, 1, 33-78. Каждый из указанных TLR рецепторов, известных в уровне техники, может применяться в качестве агониста TLR настоящего изобретения; например, могут применяться агонист TLR3, агонист TLR4, агонист TLR7, агонист TLR8, агонист TLR9 или агонист TLR10. Из них в качестве агониста TLR могут применяться агонист TLR3 или агонист TLR9.
[0015]
В настоящем описании "агонист TLR3" относится к молекуле, которая связывается с TLR3 и обеспечивает такую же стимуляцию, какую обеспечивает природный лиганд при связывании с TLR3. TLR3 распознает вирусную двухцепочечную РНК, вызывая активацию врожденной иммунной системы. В качестве агониста TLR3 известен синтетический двухцепочечный полинуклеотид, поли-I:C, имеющий структуру, аналогичную двухцепочечной РНК; однако агонист TLR3 не ограничивается этим. В настоящем изобретении может применяться соль поли-I:C; например, может применяться его натриевая соль. В качестве агониста TLR3 может применяться RIBOXXOL.
[0016]
В настоящем описании "агонист TLR4" относится к молекуле, которая связывается с TLR4 и обеспечивает такую же стимуляцию, какую обеспечивает природный лиганд при связывании с TLR4. TLR4 распознает бактериальный липополисахарид (ЛПС), вызывая активацию врожденной иммунной системы. В качестве агониста TLR4 известен MPL; однако агонист TLR4 не ограничивается этим. В настоящем изобретении может применяться соль MPL; например, может применяться его натриевая соль.
[0017]
В настоящем описании "агонист TLR5" относится к молекуле, которая связывается с TLR5 и обеспечивает такую же стимуляцию, какую обеспечивает природный лиганд при связывании с TLR5. TLR5 распознает бактериальный флагеллин, вызывая активацию врожденной иммунной системы. В качестве агониста TLR5 известны флагеллины (белки), полученные из различных бактерий, или рекомбинантные белки флагеллины; однако агонист TLR5 не ограничивается этим.
[0018]
В настоящем описании "агонист TLR7" относится к молекуле, которая связывается с TLR7 и обеспечивает такую же стимуляцию, какую обеспечивает природный лиганд при связывании с TLR7.
Кроме того, в настоящем описании "агонист TLR8" относится к молекуле, которая связывается с TLR8 и обеспечивает такую же стимуляцию, какую обеспечивает природный лиганд при связывании с TLR8.
TLR7 и TLR8 распознают вирусную одноцепочечную РНК, вызывая активацию врожденной иммунной системы. В качестве агониста TLR7/8 известен имиквимод; однако агонист TLR7/8 не ограничивается этим. В настоящем изобретении может применяться соль имиквимода; например, может применяться его натриевая соль.
[0019]
В настоящем описании "агонист TLR9" относится к молекуле, которая связывается с TLR9 и обеспечивает такую же стимуляцию, какую обеспечивает природный лиганд при связывании с TLR9. TLR9 распознает бактериальную и вирусную CpG ДНК, вызывая активацию врожденной иммунной системы. В качестве агониста TLR9 известен CpG ODN; однако агонист TLR9 не ограничивается этим. В настоящем изобретении может применяться соль CpG ODN; например, может применяться его натриевая соль.
[0020]
В настоящем описании "белок LAG-3, его вариант или производное" относятся к белку LAG-3, его функциональному варианту или производному. Белок LAG-3, применяемый в настоящем изобретении, может быть получен из любого животного, например, такой белок может быть получен из того же животного, что и субъект, которому надлежит вводить лекарственное средство согласно настоящему изобретению. В частности, если лекарственное средство согласно настоящему изобретению вводят человеку, может применяться человеческий LAG-3. Человеческий белок LAG-3 является белком, имеющим аминокислотную последовательность, представленную в NCBI под рег. номером P18627.5.
[0021]
Примеры функционального варианта белка LAG-3 включают: (i) вариант LAG-3, состоящий из аминокислотной последовательности, которая является аминокислотной последовательностью LAG-3, имеющей дополнение, замену или делецию одной или нескольких аминокислот и обладающей функцией белка LAG-3, требуемой для проявления действия согласно настоящему изобретению, (ii) вариант LAG-3, имеющий идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью LAG-3 по меньшей мере 80% или больше, или 85% или больше, 90% или больше, 95% или больше, 98% или больше или 99% или больше, и обладающий функцией белка LAG-3, требуемой для проявления действия согласно настоящему изобретению, и (iii) неполный полипептид белка LAG-3, его варианта, определенного в (i) выше, или варианта, определенного в (ii) выше, обладающий функцией белка LAG-3, требуемой для проявления действия согласно настоящему изобретению.
В настоящем описании "одна или несколько аминокислот" относятся к 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислотам.
[0022]
В настоящем описании "аминокислота" используется в соответствующем наиболее широком смысле и включает природные аминокислоты, а также искусственные варианты и производные аминокислот. В настоящем описании примеры аминокислоты включают L-аминокислоты природных белков; D-аминокислоты; химически модифицированные аминокислоты, такие как варианты и производные аминокислот; природные аминокислоты, не входящие в состав белков, такие как норлейцин, β-аланин и орнитин; и химически синтезируемые соединения, обладающие свойствами аминокислот, известными в уровне техники. Примеры неприродных аминокислот включают α-метиламинокислоту (например, α-метилаланин), D-аминокислоту, гистидин-подобную аминокислоту (например, β-гидрокси-гистидин, гомогистидин, α-фторметил-гистидин и α-метил-гистидин), аминокислоты с дополнительным метиленом в боковой цепи (гомоаминокислоты) и аминокислоты (например, цистеин), в котором карбоксильная функциональная группа в боковой цепи аминокислоты заменена сульфоновой группой.
[0023]
Примеры функционального производного белка LAG-3 включают слитый белок всего или части белка LAG-3 и другого белка или полипептида, а также белок LAG-3 с присоединенной сахарной цепью и/или липидом. В качестве примера функционального производного белка LAG-3 - слитый белок LAG-3 и IgG. Примеры функционального производного белка LAG-3 включают производные, описанные в Journal of Translational Medicine 2014, 12: 97.
[0024]
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению может содержать агонист TLR, белок LAG-3, его вариант или производное и вещество для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки.
[0025]
В настоящем описании "вещество для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки" конкретно не ограничено при условии, что оно является веществом, способным индуцировать иммунный ответ, необходимый для разрушения раковых клеток in vivo и индукции апоптоза раковых клеток; например, можно указать белок ракового антигена, полученный из ракового антигена пептид, нуклеиновые кислоты, кодирующие их, презентирующую раковый антиген клетку и саму опухолевую клетку.
[0026]
В настоящем описании "белок ракового антигена" является белком, специфически экспрессируемым на раковой клетке и распознаваемым/атакуемым иммунной системой в качестве чужеродного тела. "Белок ракового антигена" может экспрессироваться на раковых клетках всех типов и определенного типа рака. В качестве белка ракового антигена предпочтителен белок, обладающий сильной иммуногенностью и никогда не экспрессирующийся в нормальных клетках. Примеры белка ракового антигена включают, без конкретного ограничения перечисленными, белки, описанные в Clin Cancer Res 2009; 15 (17) 5323. Их определенные примеры включают, без конкретного ограничения перечисленными, WT1, MUC1, LMP2, HPVE6, HPVE7, EGFRv III, HER-2/neu, MAGE-A3, немутантный p53, HSP70, GPC3, MUC1, Casp8, CDAM1, cMyb, EVC1, EVC2, Helios, Fas, NY-ESO-1, PSMA, GD2, CEA, MelanA/MART1, мутантный Ras, gp100, мутантный p53, Протеиназу 3 (PR1), bcr-abl, Тирозиназу, Сурвивин, PSA, hTERT, транслокационные точки разрыва саркомы, EphA2, PAP, ML-IAP, AFP, EpCAM, ERG, NA17, PAX3, ALK, андрогеновый рецептор, Циклин B1, полисиаловую кислоту, MYCN, PhoC, TRP-2, GD3, Фукозил GM1, Мезотелин, PSCA, MAGE A1, sLe, CYP1B1, PLAC1, GM3, BORIS, Tn, GloboH, ETV6-AML, NY-BR-1, RGS5, SART3, STn, карбоангидразу IX, PAX5, OY-TES1, белок спермы 17, LCK, HMWMAA, AKAP-4, SSX2, XAGE1, B7H3, Легумаин, Tie2, Page4, VEGFR2, MAD-CT-1, FAP, PDGFR, MAD-CT-2 и Fos-родственный антиген 1.
[0027]
В настоящем описании "полученный из ракового антигена пептид" относится к пептиду, имеющему часть аминокислотной последовательности белка ракового антигена, или к пептиду, имеющему последовательность, которая является такой же аминокислотной последовательностью, как выше, и содержащей дополнение, замену или делецию 1 или 2 аминокислот, или к пептиду, обладающему идентичностью последовательности с вышеуказанной аминокислотной последовательностью 90% или больше, 95% или больше, 98% или больше или 99% или больше и индуцирующему иммуноциты, которые атакуют раковые клетки. Полученный из ракового антигена пептид может состоять из 8 или более и 11 или менее остатков аминокислот. Такой пептид, если его подкожно вводят больному, включается в антигенпрезентирующие клетки, такие как дендритные клетки и макрофаги, и презентируется на поверхности клеток вместе с молекулами HLA. Клетки-предшественники цитотоксической Т-клетки (CTL), обладающие реактивностью в отношении презентированного пептида, клонально пролиферируют, и зрелые CTL клетки, которые пролиферировали и дифференцировались, мигрируют через ток лимфы в раковую ткань. Зрелые CTL атакуют раковую клетку, на которой экспрессирован пептид, имеющий ту же последовательность, что и введенный пептид, вызывая апоптоз.
[0028]
В настоящем описании "нуклеиновая кислота" кокретно не ограничена при условии, что она является нуклеиновой кислотой, кодирующей белок ракового антигена или полученный из ракового антигена пептид, и включает РНК, ДНК, ПНК, ЛНК или химеры двух или более из них. Такие нуклеиновые кислоты могут быть встроены, например, в вектор, в соответствии с известным методом, и затем введены больным, и могут экспрессировать белок ракового антигена или полученный из ракового антигена пептид in vivo.
[0029]
В настоящем описании "антигенпрезентирующая раковая клетка" относится к антигенпрезентирующей клетке, презентирующей полученный из ракового антигена пептид на своей поверхности посредством связывания с молекулой HLA. В качестве антигенпрезентирующей клетки могут применяться дендритные клетки и макрофаги. Дендритные клетки характеризуются особенно высокой индуцируемостью CTL. Презентирующие антиген дендритные клетки могут быть получены, например, при выделении мононуклеарных клеток из собственной периферической крови больного, дифференцировке мононуклеарных клеток в незрелые дендритные клетки и последующей дифференцировке в зрелые дендритные клетки после добавления белка ракового антигена или полученного из ракового антигена пептида в среду.
[0030]
В качестве противораковой вакцины, разрабатываемой в настоящее время, известны вакцины, в которых применяются дендритные клетки, сенсибилизированные экстрактом опухолевых клеток, дендритные клетки, сенсибилизированные слитым белком ракового антигена/ГМ-КСФ, а также комбинация неинфекционных вирусоподобных частиц полученного из ВПЧ белка L1 и адъюванта. Они включены в "вещество для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки".
[0031]
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению может содержать по меньшей мере два типа "веществ, индуцирующих специфичный иммунный ответ против раковой клетки". Например, лекарственное средство согласно настоящему изобретению может содержать два или более различных полученных из раковых антигенов пептидов.
[0032]
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению может применяться в качестве противораковой вакцинотерапии. В данном случае агонист TLR и белок LAG-3, его вариант или производное служат в качестве адъювантов и усиливают индукцию иммунного ответа "веществом для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки". Как показано в Примерах (описанных ниже), в случае применения агониста TLR и белка LAG-3 в комбинации, может быть получено крайне высокое противоопухолевое действие, даже при низкой дозе, при которой не может быть получено никакое действие, если они применяются отдельно.
В настоящем описании "адъювант" относится к молекуле(ам), которую вводят вместе с веществом для индукции иммунного ответа с целью усиления индукции иммунного ответа.
[0033]
Противораковая вакцинотерапия может применяться для профилактики или лечения рака. В настоящем описании профилактика или лечение рака относятся к инициированию по меньшей мере одного из следующих явлений: уменьшение размера опухоли, задержка или остановка увеличения размера опухоли, ингибирование (задержка или остановка) метастаза рака, ингибирование (задержка или остановка) пролиферации раковых клеток, ингибирование (задержка или остановка) рецидива рака и ослабление одного или более симптомов, связанных с раком.
[0034]
В настоящем описании термин "рак" используется в наиболее широком смысле. Примеры рака включают, без ограничения перечисленными, астроцитому, олигодендроглиому, менингиому, нейрофиброму, глиобластому, эпендимому, неврилеммому, нейрофибросаркому, нейробластому, опухоль гипофиза (например, в случае аденомы гипофиза), медуллобластому, меланому, опухоль головного мозга, рак предстательной железы, рак головы и шеи, рак пищевода, рак почки, почечно-клеточную карциному, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак легкого, рак толстой кишки, рак толстой и прямой кишки, рак желудка, рак кожи, рак яичника, рак мочевого пузыря, фибросаркому, плоскоклеточную карциному, нейроэктодермальную опухоль, опухоль щитовидной железы, лимфому, лейкоз, множественную миелому, гепатоцеллюлярную карциному, мезотелиому и эпидермоидную карциному.
[0035]
Настоящее изобретение включает адъювант, включающий агонист TLR и белок LAG-3, его вариант или производное для применения в противораковой вакцинотерапии. Агонист TLR является адъювантом, вводимым в комбинации с белком LAG-3, его вариантом или производным; тогда как белок LAG-3, его вариант или производное могут быть адъювантом, вводимым в комбинации с агонистом TLR. Такие адъюванты можно вводить больному вместе с различными "веществами, индуцирующими специфичный иммунный ответ против раковой клетки". Термин "вместе", используемый в настоящем описании, не означает параллельное введение, но означает, что агонист TLR и белок LAG-3, его вариант или производное вводят больному таким образом, что агонист TLR и белок LAG-3, его вариант или производное могут функционировать как адъюванты в соответствии с противораковой вакцинотерапией in vivo (в организме больного) и ex vivo.
В настоящем изобретении может быть предложено лекарственное средство, содержащее агонист TLR, для комбинированного введения с белком LAG-3, его вариантом или производным; или может быть предложено лекарственное средство, содержащее белок LAG-3, его вариант или производное, для комбинированного введения с агонистом TLR.
Кроме того, в настоящем изобретении может быть предложено лекарственное средство, содержащее агонист TLR, для комбинированного введения с веществом для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки и белком LAG-3, его вариантом или производным. Лекарственное средство, содержащее агонист TLR, может действовать, с белком LAG-3, его вариантом или производным, в качестве адъюванта для усиления индукции иммунного ответа веществом для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки, предпочтительно полученным из ракового антигена пептидом. В настоящем изобретении может быть предложено лекарственное средство, содержащее белок LAG-3, его вариант или производное, для комбинированного введения с веществом для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки и агонистом TLR. Лекарственное средство, содержащее белок LAG-3, его вариант или производное, могут действовать, с агонистом TLR, в качестве адъюванта для усиления индукции иммунного ответа веществом для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки, предпочтительно полученным из ракового антигена пептидом.
[0036]
В лекарственном средстве, содержащем агонист TLR и белок LAG-3, его вариант или производное согласно настоящему изобретению, агонист TLR и белок LAG-3, его вариант или производное могут применяться в качестве действующих веществ лекарственного средства. Лекарственное средство, содержащее агонист TLR и белок LAG-3, его вариант или производное в качестве действующих веществ согласно настоящему изобретению, как показано в Примерах (описанных ниже), может применяться в качестве противоопухолевого средства, обладающего сильным противоопухолевым действием. В настоящем описании "противоопухолевое средство" относится к средству, которое может применяться для предотвращения или лечения рака. Лекарственное средство, служащее в качестве противоопухолевого средства, может содержать агонист TLR и белок LAG-3, его вариант или производное в качестве действующих веществ, и может дополнительно содержать вещество для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки.
В настоящем изобретении лекарственное средство, служащее в качестве противоопухолевого средства, содержит вещество для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки, предпочтительно полученный из ракового антигена пептид, в качестве действующего вещества, и может содержать агонист TLR и белок LAG-3, его вариант или производное в качестве адъювантов.
[0037]
Компоненты лекарственного средства согласно настоящему изобретению растворяют в водорастворимом растворителе с получением фармацевтически приемлемых солей, после чего препарат, содержащий компоненты в форме солей, можно вводить больным. Примеры таких фармацевтически приемлемых солей включают физиологически приемлемые водорастворимые соли, такие как натриевую соль, калиевую соль, магниевую соль и кальциевую соль, которые доводят буфером до физиологического pH. Кроме водорастворимых растворителей может использоваться неводный растворитель. Примеры неводного растворителя включают спирты, такие как пропиленгликоль и этанол.
[0038]
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению может применяться в качестве фармацевтической композиции, которая имеет любую лекарственную форму, вводимую перорально или парентерально. Лекарственная форма конкретно не ограничена. Примеры лекарственной формы фармацевтической композиции могут включать жидкость (например, для инъекций), дисперсант, суспензию, таблетку, пилюлю, лекарственное средство в форме порошка, суппозиторий, порошок, тонкое зерно, гранулу, капсулу, сироп, назальные капли и ушные капли.
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению, в случае его применения в качестве противораковой вакцины, можно вводить перорально или парентерально. В качестве парентерального введения, например, можно применять внутрибрюшинное введение, подкожное введение, внутрикожное введение, внутримышечное введение, внутривенное введение или интраназальное введение.
[0039]
Препарат лекарственного средства согласно настоящему изобретению может быть получен в соответствии со способом, известным в уровне техники. В препарате лекарственного средства согласно настоящему изобретению могут применяться фармацевтически приемлемые носители и добавки (такие как вспомогательное вещество, связующее вещество, дисперсант, разрыхлитель, смазывающее вещество, растворитель, солюбилизатор, краситель, ароматизатор, стабилизатор, эмульгатор, суспендирующее вещество, улучшающее абсорбцию вещество, поверхностно-активное вещество, регулятор pH, консервант и антиоксидант). Примеры носителей и добавок включают фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как воду, раствор хлорида нитрия, фосфатный буфер, декстрозу, глицерин и этанол, коллаген, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксивиниловый полимер, натрий карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилат натрия, альгинат натрия, водорастворимый декстран, натрий карбоксиметилкрахмал, пектин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметил-целлюлозу, ксантановую камедь, гуммиарабик, казеин, агар, полиэтиленгликоль, диглицерин, глицерин, пропиленгликоль, вазелин, парафин, стеариловый спирт, стеариновую кислоту, человеческий сывороточный альбумин, маннит, сорбит, лактозу, глюкозу, кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, поверхностно-активное вещество, бисульфит натрия, бисульфат натрия, тиосульфат натрия, хлорид бензалкония, хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути, метилпарабен, фенилэтиловый спирт, аммиак, дитиотреитол, бета-меркаптоэтанол, карбонат натрия, борат натрия, фосфат натрия, ацетат натрия, бикарбонат натрия, сахарозу, тонкодисперсный сахар, сахарозу, фруктозу, глюкозу, лактозу, восстановленный мальтозный сироп, тонкодисперсный восстановленный мальтозный сироп, фруктозно-глюкозный сироп, фруктозно-глюкозный сахар, мед, эритрит, аспартам, сахарин, сахарин натрия и желатин.
[0040]
В случае, когда лекарственное средство согласно настоящему изобретению содержит пептид, может использоваться улучшающее абсорбцию вещество для улучшения абсорбции плохо абсорбируемого лекарственного средства (плохо абсорбируемого через слизистую лекарственного средства), такого как пептид. Соответствующие примеры включают поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтилен лауриловый эфир, лаурилсульфат натрия и сапонин; соли желчных кислот, таких как гликохолевая кислота, дезоксихолевая кислота и таурохолевая кислота; хелатообразующие вещества, такие как ЭДТА и соль салицил желчной кислоты; жирные кислоты, такие как капроновую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту и смешанную мицеллу; производное енамина, N-ацилколлагеновый пептид, N-ациламинокислоту, циклодекстрин, хитозан и донор оксида азота.
В случае, когда лекарственное средство согласно настоящему изобретению содержит пептид, лекарственное средство инкапсулировано, например, в микрокапсулах из полимолочной кислоты/гликолевой кислоты (PLGA), или адсорбировано на тонких частицах пористого гидроксиапатита с получением лекарственного средства с замедленным высвобождением, или лекарственное средство применяется в ионтофорезной трансдермальной системе с импульсным высвобождением, с получением трансдермального абсорбента.
[0041]
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению может быть одним препаратом, содержащим агонист TLR и белок LAG-3, его вариант или производное, или может быть комбинацией различных препаратов, т.е. препарата, содержащего агонист TLR, и препарата, содержащего белок LAG-3, его вариант или производное.
Также лекарственное средство согласно настоящему изобретению может быть одним препаратом, содержащим вещество для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки, агонист TLR и белок LAG-3, его вариант или производное, или может быть комбинацией различных препаратов, т.е. препарата, содержащего вещество для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки, препарата, содержащего агонист TLR, и препарата, содержащего белок LAG-3, его вариант или производное. В частности, препарат, содержащий два типа компонентов, выбранных из вещества для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки, агониста TLR и белка LAG-3, его варианта или производного, может применяться в комбинации с препаратом, содержащим другой оставшийся компонент. В случае если представлена комбинация трех типов компонентов, препарат, содержащий любые два типа компонентов, и препарат, содержащей любые два типа компонентов, могут применяться в комбинации.
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению может быть представлено в форме набора. В случае набора набор может содержать агонист TLR и белок LAG-3, его вариант или производное, или может содержать вещество для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки, агонист TLR и белок LAG-3, его вариант или производное.
[0042]
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению, если оно применяется в качестве противораковой вакцины, может содержать дополнительные адъюванты. Неограничивающие примеры дополнительных адъювантов включают осаждаемые адъюванты, такие как гидроксид алюминия, гидроксид натрия, фосфат алюминия, фосфат кальция, квасцы и карбоксивиниловый полимер, и масляные адъюванты, такие как полный адъювант Фрейнда, неполный адъювант Фрейнда, вазелиновое масло, ланолин, Montanide ISA763AV и Montanide ISA51.
[0043]
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению может применяться в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в любом варианте осуществления и может применяться в комбинации с лучевой терапией и хирургическим вмешательством. Примеры другого противоопухолевого средства включают низкомолекулярные соединения, такие как адриамицин, дауномицин, митомицин, цисплатин, винкристин, эпирубицин, метотрексат, 5-фторурацил, аклациномицин, азотистый иприт, циклофосфамид, блеомицин, даунорубицин, доксорубицин, винкристин, винбластин, виндезин, тамоксифен и дексаметазон; и белки, такие как цитокины, активирующие иммунокомпетентные клетки (например, человеческий интерлейкин 2, человеческий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, человеческий макрофагальный колониестимулирующий фактор и человеческий интерлейкин 12).
[0044]
Настоящее изобретение включает способ лечения рака путем введения лекарственного средства согласно настоящему изобретению в терапевтически эффективной дозе. Терапевтически эффективная доза может быть соответствующим образом определена специалистами в данной области, например, в зависимости от симптомов, возраста, пола, массы тела и различия в чувствительности больного, способа введения, интервала между введениями и типа препарата.
В настоящем изобретении лечить или предотвращать заболевание у больного можно путем введения агониста TLR и белка LAG-3, его варианта или производного нуждающемуся в этом больному. В настоящем изобретении предложен способ индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки посредством введения агониста TLR и белка LAG-3, его варианта или производного нуждающемуся в этом больному.
При лечении или предотвращении заболевания у больного или в способе индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки может быть дополнительно введено вещество для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки, предпочтительно полученный из ракового антигена пептид.
Лечебное действие вещества для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки, предпочтительно полученного из ракового антигена пептида, может сильнее проявляться при индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки.
[0045]
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению предпочтительно применяется для комбинированного введения.
Применение лекарственного средства согласно настоящему изобретению в комбинированном введении означает, что агонист TLR и белок LAG-3, его вариант или производное могут быть введены больному в любой комбинации, в одно время или в разное время. Если лекарственное средство согласно настоящему изобретению содержит вещество для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки, вещество для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки, агонист TLR и белок LAG-3, его вариант или производное могут быть введены в любой комбинации, в одно время или разное время.
При введении компонентов в одно время, компоненты можно вводить в одной лекарственной форме в одно время; в частности, агонист TLR и белок LAG-3, его вариант или производное могут быть смешаны во время введения с получением препарата и введены в одно время.
При введении компонентов в разное время, вводят агонист TLR, и после этого может быть введен белок LAG-3, его вариант или производное; или вводят белок LAG-3, его вариант или производное, и после этого может быть введен агонист TLR.
[0046]
При введении компонентов в одно время, если лекарственное средство согласно настоящему изобретению содержит вещество для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки, компоненты могут быть введены в одной лекарственной форме в одно время; в частности, вещество для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки, агонист TLR и белок LAG-3, его вариант или производное могут быть смешаны во время введения с получением препарата и введены в одно время.
При введении компонентов в разное время, вводят вещество для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки, и после этого агонист TLR и белок LAG-3, его вариант или производное вводят в одно время или в разное время; или агонист TLR и белок LAG-3, его вариант или производное могут быть введены в одно время или в разное время, и после этого может быть введено вещество для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки. В альтернативе вводят одно из агониста TLR и белка LAG-3, его варианта или производного, и после этого вводят вещество для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки, а затем может быть введен другой из агониста TLR и белка LAG-3, его варианта или производного. При введении компонентов в разное время, компоненты могут быть введены в зависимости от свойств и интервала между введением доз отдельных компонентов, другими словами, согласно схемам применения отдельных компонентов.
[0047]
Описания всех Патентных источников и Непатентных источников, цитируемых в настоящем описании, полностью включены в настоящую заявку посредством отсылки.
Пример 1
[0048]
Далее настоящее изобретение будет описано на основе Примера; впрочем, настоящее изобретение не ограничивается этим. Настоящее изобретение может быть изменено различными способами специалистами в данной области без отступления от объема настоящего изобретения, при этом такое изменение включено в объем настоящего изобретения.
[0049]
1. Противораковая вакцина
В соответствии с протоколом, показанным на Фигуре 1, сравнивали действие адъювантов в противораковых вакцинах, в которых применяется полученный из ракового антигена пептид.
[0050]
Материалы
В качестве модели рака на мышах применяли мышей DBA/2, которым перевивали клетки P815 (мышиной мастоцитомы, полученной в мышах DBA/2).
В качестве полученного из ракового антигена пептида применяли пептид (в дальнейшем указанный как "пептид P1A"), состоящий из неполной последовательности белка P1A, который является опухолевым антигеном опухоли P815 и, как известно, ограниченно презентирован H-2Ld MHC. Аминокислотная последовательность пептида P1A представлена последовательностью LPYLGWLVF (SEQ ID No: 1).
В качестве P1A CTL использовали Т-клетку, экспрессирующую Т-клеточный рецептор и распознающую пептид P1A. В эксперименте селезенку забирали у P1A-CTL трансгенной мыши, которая имелась у авторов настоящего изобретения, и процент положительных клеток проверяли по TCR Vα 8.3 (маркер TCR, полученный при введении гена). На основе процента положительных клеток определяли и вводили соответствующее количество P1A-CTL клеток.
В качестве адъювантов использовали следующие вещества.
Цельные бактериальные клетки коклюшной палочки (PT) (BioFarma, Bandung, Indonesia)
Поли-I:C (агонист TLR3) (Invivogen, SanDiego, USA)
CpG (агонист TLR9) (Invivogen, SanDiego, USA)
НАФ (неполный адъювант Фрейнда) (Seppic, Paris, France)
LAG-3 (Adipogen, SanDiego, USA)
[0051]
Методы
Опухолевые клетки P815 подкожно вводили мышам DBA/2 в количестве 5×105 клеток на мышь. День введения обозначали как День 0. В День 8 внутривенно вводили P1A CTL (2,5×105 клеток на мышь). В День 9 и День 16 подкожно вводили смесь пептида P1A (50 мкг на мышь) и адъюванта в PBS. Мышей распределяли в 9 групп, каждая из которых состояла из 5 мышей, и использовали следующие адъюванты, соответственно.
Группа 1: PBS (контроль)
Группа 2: НАФ (50 мкл/мышь)
Группа 3: PT (1×108/мышь)
Группа 4: поли-IC (50 мкг/мышь)
Группа 5: поли-IC (50 мкг/мышь)+CPG (10 мкг/мышь)
Группа 6: LAG-3 (1 мкг/мышь)
Группа 7: LAG-3 (1 мкг/мышь)+поли-IC (50 мкг/мышь)
[0052]
Результаты
Изменения размера опухоли (мм3) у всех мышей на День 7 и после показаны на Фигурах 2-8.
Во всех Группах 1-6 размеры опухоли постепенно увеличивались, и мыши главным образом погибали в середине исследования. Число мышей, доживших до Дня 70 без увеличения размера опухоли, составило 0 в Группах 2, 3 и 6, 1 в Группах 1 и 4, и 3 в Группе 5; однако в Группе 7 увеличение размера опухоли не наблюдали ни у одной из 5 мышей, при этом мыши выживали до Дня 115.
[0053]
2. Инфильтрация иммуноцитов в раковую ткань
Мышей для модели рака получали при подкожном введении опухолевых клеток P815 (5×105 клеток на мышь) мышам DBA/2. День введения обозначали как День 0. В День 8 внутривенно вводили P1A CTL (2,5×105 клеток на мышь). В День 9 и День 14 подкожно вводили смесь пептида P1A (50 мкг на мышь) и адъюванта в PBS. Следующие адъюванты использовали в соответствующих группах мышей.
Группа 1: НАФ (50 мкл/мышь)
Группа 2: поли-IC (50 мкг/мышь)
Группа 3: LAG-3 (1 мкг/мышь)
Группа 4: LAG-3 (1 мкг/мышь)+поли-IC (50 мкг/мышь)
В День 21 опухолевую ткань забирали и подготавливали препараты срезов опухолевой ткани. После этого изображение ткани исследовали при окрашивании гематоксилином-эозином; в то же время ядра клеток и иммуноциты (CD4 клетки и CD8 клетки) окрашивали флуоресцентным красителем.
При флуоресцентном окрашивании ткани использовали следующие реактивы.
Ядро клетки: препятствующий выгоранию флуоресцентного сигнала реактив ProLongR Gold с DAPI (Invitrogen)
Первичное антитело к CD4 клеткам: крысиный очищенный IgG2b против мышиного CD4. Клон: GK1.5 (eBioscience)
Вторичное антитело к CD4 клеткам: моноклональное мышиное антитело (2B 10A8) против тяжелой цепи IgG2b крысы (Alexa FluorR 647), (abcam)
Первичное антитело к CD8 клеткам: крысиный очищенный IgG2a против мышиного CD8α. Клон: 53-6.7 (eBioscience)
Вторичное антитело к CD8 клеткам: моноклональное мышиное антитело (2А 8F4) против тяжелой цепи IgG2a крысы (Alexa FluorR 488) (abcam)
[0054]
Изображения ткани, окрашенной гематоксилином-эозином, показаны на Фигуре 9A, и изображения ядер клеток и иммуноцитов, окрашенных флуоресцентным красителем, показаны на Фигуре 9B. В случае, когда LAG-3 и поли-IC использовали в комбинации в качестве адъюванта, наблюдали значительную инфильтрацию CD4 клеток и CD8 клеток в опухолевую ткань.
[0055]
3. Сохранение способности к отторжению той же опухоли у мышей после предыдущего отторжения опухоли
Клетки опухоли P815 подкожно вводили мышам DBA/2 в количестве 5×105 клеток на мышь и использовали их в качестве мышей в модели рака. День введения обозначали как День 0. В День 8 внутривенно вводили P1A CTL (2,5×105 клеток на мышь). В День 9 и День 14 подкожно вводили смесь пептида P1A (50 мкг на мышь) и адъюванта в PBS. В качестве адъюванта использовали LAG-3 (1 мкг/мышь)+поли-IC (50 мкг/мышь).
Затем мышам DBA/2, у которых не наблюдали увеличения размера опухоли, даже после введения опухолевых клеток P815, и которых определяли как отторгающих опухоль, и наивным мышам DBA/2, которых не подвергали никакой обработке, повторно подкожно вводили опухолевые клетки P815 (1×106 клеток на мышь) или опухолевые клетки L1210 (1×106 клеток на мышь). Мышам DBA/2, определенным как отторгающим опухоль, опухолевые клетки повторно вводили в День 115 после первого введения опухолевых клеток P815.
На Фигуре 10 (слева) показаны изменения среднего размера опухоли (мм3) у мышей после введения клеток L1210; тогда как на Фигуре 10 (справа) показаны изменения среднего размера опухоли (мм3) у мышей после введения клеток P815. На обеих фигурах незакрашенный круг обозначает мышей DBA/2, определенных как отторгающих опухоль мышей, и закрашенный круг обозначает наивных мышей DBA/2.
У наивных мышей DBA/2 наблюдали увеличение размера опухоли, даже если вводили любые из клеток P815 или клеток L1210. Напротив, у мышей, определенных как отторгающих рост опухолевых клеток P815, наблюдали увеличение размера опухоли при введении другого типа опухолевых клеток, т.е. клеток L1210; однако увеличение размера опухоли при введении клеток P815 не наблюдали. Было подтверждено, что способность отторгать такую же опухоль сохранялась.
[0056]
4. Определение пролиферативной способности иммуноцитов и измерение цитокинов в супернатанте клеток
Опухолевые клетки P815 подкожно вводили мышам DBA/2 в количестве 5×105 клеток на мышь для получения мышей в модели рака. День введения обозначали как День 0. В День 8 внутривенно вводили P1A CTL (2,5×105 клеток на мышь). В День 9 и День 14 подкожно вводили смесь пептида P1A (50 мкг на мышь) и адъюванта в PBS. Следующие адъюванты использовали в соответствующих группах мышей.
Группа 1: НАФ (50 мкл/мышь)
Группа 2: поли-IC (50 мкг/мышь)
Группа 3: LAG-3 (1 мкг/мышь)
Группа 4: LAG-3 (1 мкг/мышь)+поли-IC (50 мкг/мышь)
Из лимфатических узлов в подмышечной и паховой области лимфатический узел, расположенный близко к участку локализации опухоли, забирали в День 21 и выделяли иммуноциты. Иммуноциты (1,5×105 клеток) и клетки P815 (4×104 клеток), облученные 100 Гр, совместно культивировали в течение 3 дней.
Пролиферативную способность иммуноцитов определяли при добавлении 3H-тимидина (37 кБк/лунка) к супернатанту культуры и измеряли радиоактивность 3H-тимидина, поглощенного клетками через 4 часа.
Количества цитокинов в супернатанте клеток измеряли при помощи набора Bio-Plex Pro mouse cytokine 23-Plex Immunoassay kit (BIO-RAD).
Результаты измерения пролиферативной способности иммуноцитов показаны на Фигуре 11A, а результаты измерения цитокинов показаны на Фигуре 11B.
В случае использования комбинации LAG-3 и поли-IC в качестве адъюванта, пролиферативная способность иммуноцитов увеличилась. Было обнаружено, что продукция цитокинов ИФН-гамма, ГМ-КСФ, IL-4, IL-5 и IL-17A увеличилась при использовании LAG-3 и поли-IC в комбинации в качестве адъюванта.
[0057]
5. Измерение молекул маркеров клеточной поверхности иммуноцитов
Опухолевые клетки P815 подкожно вводили мышам DBA/2 в количестве 5×105 клеток на мышь для получения мышей в модели рака. День введения обозначали как День 0. В День 8 внутривенно вводили P1A CTL (2,5×105 клеток на мышь). В День 9 и День 14 подкожно вводили смесь пептида P1A (50 мкг на мышь) и адъюванта в PBS. Следующие адъюванты использовали в соответствующих группах мышей.
Группа 1: НАФ (50 мкл/мышь)
Группа 2: поли-IC (50 мкг/мышь)
Группа 3: LAG-3 (1 мкг/мышь)
Группа 4: LAG-3 (1 мкг/мышь)+поли-IC (50 мкг/мышь)
Из лимфатических узлов в подмышечной или паховой области, лимфатический узел, расположенный близко к участку локализации опухоли, забирали в День 21, и собирали группу положительных по экспрессии CD8 и Vα 8.3 клеток (киллерных Т-клеток) или группу положительных по экспрессии CD4 и Vα 8.3 клеток (Т-хелперов).
Измеряли уровни экспрессии молекул маркеров клеточной поверхности (на CD4 клетках и CD8 клетках), т.е. PD-1, BTLA, TIGIT и LAG-3. В качестве антител против молекул маркеров клеточной поверхности использовали следующие молекулы.
PD-1: антитело против мышиного CD279 (PD-1), PE. Клон: J43 (eBioscience)
BTLA: антитело против мышиного CD272 (BTLA), PE. Клон: 8F4 (eBioscience)
TIGIT: антитело против мышиного TIGIT (Vstm3), PE. Клон: 1G9 (BioLegend)
LAG-3: антитело против мышиного CD223 (LAG-3), PE. Клон: eBioC9B7W (C9B7W) (eBioscience)
Результаты CD8 клеток показаны на Фигуре 12A, и результаты CD4 клеток показаны на Фигуре 12B.
В случае, когда комбинацию LAG-3 и поли-IC использовали в качестве адъюванта, значительные уменьшения уровня экспрессии PD-1, TIGIT и LAG-3 наблюдали как в CD4-положительных клетках, так и в CD8-положительных клетках; однако уменьшение уровня экспрессии BTLA было низким.
[0058]
6. Измерение цитокинов при использовании мышей в модели введения меланомы B16-F10
Мышам C57BL/6 подкожно вводили клетки меланомы B16-F10 (1×105 клеток на мышь) для получения мышей в модели рака. День введения обозначали как День 0. В День 8 подкожно вводили смесь пептида gp100 (50 мкг на мышь) и адъюванта в PBS. Следующие вспомогательные вещества использовали в соответствующих группах мышей. Аминокислотная последовательность пептида gp100 представлена последовательностью KVPRNQDWL (SEQ ID No: 2).
Группа 1: НАФ (50 мкл/мышь)
Группа 2: поли-IC (50 мкг/мышь)
Группа 3: LAG-3 (1 мкг/мышь)
Группа 4: LAG-3 (1 мкг/мышь)+поли-IC (50 мкг/мышь)
Из лимфатических узлов в подмышечной или паховой области, лимфатический узел, расположенный близко к участку локализации опухоли (или оба лимфатических узла), забирали в День 14 и выделяли иммуноциты. Иммуноциты (3×105 клеток на лунку) культивировали в присутствии пептида gp100 (10, 5, 2,5 или 0 мкг/мл).
Пролиферативную способность иммуноцитов определяли при добавлении 3H-тимидина (37 кБк/лунка) к супернатанту культуры и измеряли радиоактивность 3H-тимидина, включенного в клетки за последние 10 часов периода культивирования продолжительностью 3 дня.
Количество ИФН-гамма в супернатанте клеток, полученном при культивировании 3 дня в присутствии пептида gp100 (10 мкг/мл), измеряли с помощью набора Bio-Plex Pro mice cytokine 23-Plex Immunoassay kit (BIO-RAD).
Результаты измерения пролиферативной способности иммуноцитов показаны на Фигуре 13A, и результаты измерения количества ИФН-гамма показаны на Фигуре 13B. На Фигуре 13A закрашенный круг обозначает результаты Группы 1, незакрашенный прямоугольник - Группы 2, закрашенный прямоугольник - Группы 3 и незакрашенный круг - Группы 4.
Даже в случае использования модели введения меланомы B16-F10 на мышах, если в качестве адъюванта использовали комбинацию LAG-3 и поли-IC, наблюдали увеличение пролиферативной способности иммуноцитов, специфичных к опухолевому антигену gp100, и увеличение продукции ИФН-гамма.
Было подтверждено, что при использовании комбинации LAG-3 и поли-IC в качестве адъюванта, значительное активирующее действие в отношении иммунной системы может проявляться независимо от системы модели опухоли и типа пептида, служащего в качестве иммунного антигена.
[0059]
7. Эффект подавления роста опухоли при воздействии комбинации иммуноадъювантов.
В качестве адъювантов использовали следующие вещества.
Поли-I:C (агонист TLR3) (Invivogen, SanDiego, USA)
RIBOXXOL (агонист TLR3) (Riboxx, Radebeul, Germany)
MPL (агонист TLR4) (Invivogen, SanDiego, USA)
Имиквимод (агонист TLR7/8) (Invivogen, SanDiego, USA)
CpG (агонист TLR9) (Invivogen, SanDiego, USA)
LAG-3 (Adipogen, SanDiego, USA)
Опухолевые клетки P815 подкожно вводили мышам DBA/2 в количестве 5×105 клеток на мышь для получения мышей в модели рака. День прививки обозначали как День 0. В День 7 внутривенно вводили P1A CTL (2,5×105 клеток на мышь). В День 8 и День 15 подкожно вводили смесь пептида P1A (50 мкг на мышь) и адъюванта в PBS. Мышей распределяли в 9 групп, каждая из которых состояла из 4 или 5 мышей, и использовали следующие адъюванты, соответственно.
Группа 1: только пептид P1A (контроль)
Группа 2: поли-IC (50 мкг/мышь)
Группа 3: поли-IC (50 мкг/мышь)+LAG-3 (1 мкг/мышь)
Группа 4: без пептида P1A, поли-IC (50 мкг/мышь)+один LAG-3 (1 мкг/мышь)
Группа 5: RIBOXXOL (100 мкг/мышь)
Группа 6: RIBOXXOL (100 мкг/мышь)+LAG-3 (1 мкг/мышь)
Группа 7: MPL (10 мкг/мышь)+LAG-3 (1 мкг/мышь)
Группа 8: Имиквимод (50 мкг/мышь)+LAG-3 (1 мкг/мышь)
Группа 9: CpG (10 мкг/мышь)+LAG-3 (1 мкг/мышь)
Изменение размера опухоли (мм3) в отношении всех мышей на День 7 и после показано на Фигурах 14-20.
В Группе 1 все 5 из 5 мышей погибли до Дня 40. Четыре из 5 мышей в Группе 2, 5 из 5 мышей в Группе 3, 2 из 5 мышей в Группе 4 и 1 из 5 мышей в Группах 5-7 выжили. Кроме того, в Группе 3, 3 из 5 мышей выживали до Дня 66. Действие комбинации адъювантов было продемонстрировано при сравнении Групп 2-4 и Групп 5 и 6. В Группе 4, где пептид P1A не вводили, все мыши погибли до Дня 43. Было продемонстрировано, что введение адъюванта и пептида P1A является предпочтительным.
[0060]
8. Ингибирование роста опухоли при воздействии комбинации иммуноадъювантов с использованием мышей в модели введения меланомы B16-F10
Мышам C57BL/6 подкожно вводили клетки меланомы B16-F10 (1×105 клеток на мышь) для получения мышей в модели рака.
День прививки обозначали как День 0. В День 5 и День 12, в общей сложности два раза, подкожно вводили смесь пептида gp100 (50 мкг на мышь) и адъюванта в PBS. Следующие адъюванты использовали в соответствующих группах мышей.
Группа 1: НАФ (50 мкл/мышь)
Группа 2: поли-IC (50 мкг/мышь)
Группа 3: LAG-3 (1 мкг/мышь)
Группа 4: LAG-3 (1 мкг/мышь)+поли-IC (50 мкг/мышь)
Изменения размера опухоли (мм3) у всех мышей на День 5 и после показаны на Фигурах 21-24. Все пять мышей погибли в День 31 в Группе 1, в День 35 в Группе 2 и в День 37 в Группе 3. Напротив, пять мышей погибли в Группе 4 в День 57. По сравнению с Группой 1, значимый эффект длительной выживаемости в Группах 2 и 3 не наблюдали; однако время выживаемости в Группе 4 было значительно увеличено по сравнению с любой из Групп 1, 2 и 3.
Список последовательностей в форме открытого текста
[0061]
SEQ ID No: 1 представляет собой аминокислотную последовательность пептида P1A.
SEQ ID No: 2 представляет собой аминокислотную последовательность пептида gp100.
Claims (22)
1. Лекарственное средство для лечения рака, включающее:
агонист Toll-подобного рецептора и
белок LAG-3, его вариант или производное,
где агонист Toll-подобного рецептора является агонистом Toll-подобного рецептора 3, и белок LAG-3, его вариант или производное является слитым белком белка LAG-3 и IgG.
2. Лекарственное средство по п.1 для комбинированного введения:
агониста Toll-подобного рецептора и
белка LAG-3, его варианта или производного.
3. Лекарственное средство по п.1, где агонистом Toll-подобного рецептора является поли-I:C или его соль.
4. Лекарственное средство по любому из пп.1-3, дополнительно включающее вещество для индукции специфичного иммунного ответа по меньшей мере против одного типа раковой клетки, где вещество для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки является полученным из ракового антигена пептидом.
5. Лекарственное средство по п.4 для комбинированного введения:
агониста Toll-подобного рецептора,
белка LAG-3, его варианта или производного, и
вещества для индукции специфичного иммунного ответа по меньшей мере против одного типа раковой клетки.
6. Лекарственное средство по п.5, включающее два или более полученных из ракового антигена пептидов.
7. Лекарственное средство по п.1 для применения в противораковой вакцинотерапии.
8. Лекарственное средство по п.7, где лекарственное средство является противоопухолевым средством.
9. Применение комбинации, включающей:
агонист Toll-подобного рецептора и
белок LAG-3, его вариант или производное,
для индукции специфичного иммунного ответа против раковой клетки, где агонист Toll-подобного рецептора является агонистом Toll-подобного рецептора 3, и белок LAG-3, его вариант или производное является слитым белком белка LAG-3 и IgG.
10. Лекарственное средство по п.4 для применения в противораковой вакцинотерапии.
11. Лекарственное средство по п.10, где лекарственное средство является противоопухолевым средством.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015078684 | 2015-04-07 | ||
JP2015-078684 | 2015-04-07 | ||
JP2015-198066 | 2015-10-05 | ||
JP2015198066 | 2015-10-05 | ||
JP2016-032046 | 2016-02-23 | ||
JP2016032046 | 2016-02-23 | ||
PCT/JP2016/061463 WO2016163489A1 (ja) | 2015-04-07 | 2016-04-07 | 医薬 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017134693A RU2017134693A (ru) | 2019-04-04 |
RU2017134693A3 RU2017134693A3 (ru) | 2019-09-20 |
RU2709015C2 true RU2709015C2 (ru) | 2019-12-13 |
Family
ID=57072456
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017134693A RU2709015C2 (ru) | 2015-04-07 | 2016-04-07 | Лекарственное средство |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10842848B2 (ru) |
EP (2) | EP3281641B1 (ru) |
JP (1) | JP6311094B2 (ru) |
CN (1) | CN107530432B (ru) |
AU (1) | AU2016244570B2 (ru) |
BR (1) | BR112017020404A2 (ru) |
CA (1) | CA2981468A1 (ru) |
DK (1) | DK3281641T3 (ru) |
ES (1) | ES2844049T3 (ru) |
RU (1) | RU2709015C2 (ru) |
TW (1) | TWI738646B (ru) |
WO (1) | WO2016163489A1 (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10875900B2 (en) | 2015-03-09 | 2020-12-29 | Cytlimic Inc. | Peptide derived from GPC3, pharmaceutical composition for treatment or prevention of cancer using same, immunity inducer, and method for producing antigen-presenting cells |
US11291718B2 (en) | 2016-10-11 | 2022-04-05 | Cytlimic Inc. | Method for treating cancer by administering a toll-like receptor agonist and LAG-3 IgG fusion protein |
US11304997B2 (en) | 2014-10-07 | 2022-04-19 | Cytlimic Inc. | HSP70-derived peptide, pharmaceutical composition for treating or preventing cancer using same, immunity inducer, and method for producing antigen-presenting cell |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3281641B1 (en) | 2015-04-07 | 2020-12-16 | Cytlimic Inc. | Adjuvant for cancer vaccines |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020192195A1 (en) * | 1997-07-25 | 2002-12-19 | Institut Gustave Roussy | Use of MHC class II ligands as adjuvant for vaccination and of LAG-3 in cancer treatment |
WO2014134355A1 (en) * | 2013-03-01 | 2014-09-04 | Astex Pharmaceuticals, Inc. | Drug combinations |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5196523A (en) | 1985-01-01 | 1993-03-23 | The University Of Southern California | Control of gene expression by glucose, calcium and temperature |
JPH08151396A (ja) | 1994-11-28 | 1996-06-11 | Teijin Ltd | Hla結合性オリゴペプチド及びそれを含有する免疫調節剤 |
CZ302706B6 (cs) | 1998-12-23 | 2011-09-14 | Pfizer Inc. | Lidská monoklonální protilátka, farmaceutická kompozice tuto protilátku obsahující, bunecná linie produkující tuto protilátku, izolovaná molekula kódující težký nebo lehký retezec uvedené protilátky, hostitelská bunka obsahující tuto izolovanou molek |
MXPA02001911A (es) | 1999-08-24 | 2003-07-21 | Medarex Inc | Anticuerpos ctla-4 humanos y sus usos. |
AU2002212236A1 (en) | 2000-09-13 | 2002-03-26 | Gabriele Multhoff | An hsp70 peptide stimulating natural killer (nk) cell activity and uses thereof |
CN1555272A (zh) | 2001-07-31 | 2004-12-15 | �ո��� | 调节免疫应答的组合物和方法 |
JP4406607B2 (ja) | 2002-08-26 | 2010-02-03 | オンコセラピー・サイエンス株式会社 | ペプチド及びこれを含む医薬 |
JP2006512391A (ja) | 2002-12-30 | 2006-04-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 組み合わせ免疫賦活薬 |
FR2863890B1 (fr) * | 2003-12-19 | 2006-03-24 | Aventis Pasteur | Composition immunostimulante |
EP3530736A3 (en) | 2005-05-09 | 2019-11-06 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
EA200702254A1 (ru) * | 2005-05-19 | 2008-06-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Вакцинная композиция, содержащая в-субъединицу термолабильного токсина e.coli и антиген и адъювант |
KR101304243B1 (ko) | 2005-08-09 | 2013-09-05 | 온코세라피 사이언스 가부시키가이샤 | HLA-A2 양성 환자용 글리피칸-3(glypican-3)유래의 암 거절항원 펩티드 및 그를 포함하는 의약 |
WO2007119515A1 (ja) | 2006-03-28 | 2007-10-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規腫瘍抗原ペプチド |
RU2333767C2 (ru) | 2006-03-31 | 2008-09-20 | Автономная некоммерческая организация "Институт молекулярной диагностики" (АНО "ИнМоДи") | Вакцинные композиции, способы их применения для профилактики и лечения меланомы и генетические конструкции для получения действующих компонентов композиции |
KR101454287B1 (ko) | 2006-10-17 | 2014-11-04 | 온코세라피 사이언스 가부시키가이샤 | Mphosph1 또는 depdc1 폴리펩티드를 발현하는 암에 대한 펩티드 백신 |
US20100137221A1 (en) | 2007-02-27 | 2010-06-03 | University Utah Research Foundation | Peptides that interact with topoisomerase i and methods thereof |
AU2008266951B2 (en) | 2007-06-18 | 2013-12-12 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Antibodies to human programmed death receptor PD-1 |
US8742068B2 (en) | 2007-07-06 | 2014-06-03 | Universiteit Utrecht Holding B.V. | Treatment and prevention of inflammatory diseases and autoimmune diseases |
JP2010538655A (ja) | 2007-09-12 | 2010-12-16 | アナフォア インコーポレイテッド | 自己免疫疾患についてのhsp70に基づく治療 |
KR100900837B1 (ko) | 2007-12-07 | 2009-06-04 | (주)두비엘 | 리포펩타이드와 폴리(i:c)를 아쥬반트로 포함하는 강력한백신 조성물 |
US9370558B2 (en) * | 2008-02-13 | 2016-06-21 | President And Fellows Of Harvard College | Controlled delivery of TLR agonists in structural polymeric devices |
CN108997498A (zh) | 2008-12-09 | 2018-12-14 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途 |
AU2010303464B2 (en) * | 2009-10-06 | 2014-05-01 | Panacela Labs Llc | Use of toll-like receptor and agonist for treating cancer |
EP3279215B1 (en) | 2009-11-24 | 2020-02-12 | MedImmune Limited | Targeted binding agents against b7-h1 |
KR101981873B1 (ko) | 2011-11-28 | 2019-05-23 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 항-pd-l1 항체 및 그의 용도 |
EA201491481A1 (ru) | 2012-02-07 | 2014-11-28 | Ла Хойя Инститьют Фор Эллерджи Энд Иммьюнолоджи | Аллергены тимофеевки луговой и способы и применения для модулирования иммунного ответа |
US20130217122A1 (en) | 2012-02-21 | 2013-08-22 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Expansion of Interferon-Gamma-Producing T-Cells Using Glypican-3 Peptide Library |
WO2013143026A1 (en) | 2012-03-31 | 2013-10-03 | Abmart (Shanghai) Co., Ltd | Peptide and antibody libraries and uses thereof |
TWI693073B (zh) | 2012-12-21 | 2020-05-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 對gpc3標的治療劑療法為有效之患者投與的gpc3標的治療劑 |
CN103961698A (zh) | 2013-02-05 | 2014-08-06 | 日东电工株式会社 | 经皮或粘膜给予用疫苗组合物 |
CN107073090A (zh) * | 2014-04-30 | 2017-08-18 | 哈佛学院董事会 | 结合的疫苗装置和杀死癌细胞的方法 |
AU2015329070B2 (en) | 2014-10-07 | 2018-11-22 | Nec Corporation | Hsp70-derived peptide, pharmaceutical composition for treating or preventing cancer using same, immunity inducer, and method for producing antigen-presenting cell |
ES2805829T3 (es) | 2015-03-09 | 2021-02-15 | Cytlimic Inc | Péptido derivado de GPC3, composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de cáncer usando el mismo, inductor de inmunidad y método para producir células presentadoras de antígeno |
EP3281641B1 (en) | 2015-04-07 | 2020-12-16 | Cytlimic Inc. | Adjuvant for cancer vaccines |
EP3492098A4 (en) | 2016-07-27 | 2020-02-12 | Advanced Innovation Development Co., Ltd. | IMMUNADJUVANS AGAINST CANCER |
EP3527216B1 (en) | 2016-10-11 | 2024-02-14 | NEC Corporation | A medicine comprising a toll-like receptor agonist, lag-3 protein, a hsp70-derived peptide and a gpc3-derived peptide |
-
2016
- 2016-04-07 EP EP16776655.9A patent/EP3281641B1/en active Active
- 2016-04-07 US US15/564,604 patent/US10842848B2/en active Active
- 2016-04-07 ES ES16776655T patent/ES2844049T3/es active Active
- 2016-04-07 WO PCT/JP2016/061463 patent/WO2016163489A1/ja active Application Filing
- 2016-04-07 CN CN201680020132.8A patent/CN107530432B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2016-04-07 AU AU2016244570A patent/AU2016244570B2/en active Active
- 2016-04-07 TW TW105110968A patent/TWI738646B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-04-07 BR BR112017020404-5A patent/BR112017020404A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-04-07 JP JP2017511073A patent/JP6311094B2/ja active Active
- 2016-04-07 EP EP20204940.9A patent/EP3797794A1/en not_active Withdrawn
- 2016-04-07 DK DK16776655.9T patent/DK3281641T3/da active
- 2016-04-07 RU RU2017134693A patent/RU2709015C2/ru active
- 2016-04-07 CA CA2981468A patent/CA2981468A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-07-22 US US16/935,534 patent/US11491204B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020192195A1 (en) * | 1997-07-25 | 2002-12-19 | Institut Gustave Roussy | Use of MHC class II ligands as adjuvant for vaccination and of LAG-3 in cancer treatment |
WO2014134355A1 (en) * | 2013-03-01 | 2014-09-04 | Astex Pharmaceuticals, Inc. | Drug combinations |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
GUHA M., Anticancer TLR agonists on the ropes.Nat Rev Drug Discov. 2012 Jun 29;11(7):503-5. doi: 10.1038/nrd3775. * |
GUHA M., Anticancer TLR agonists on the ropes.Nat Rev Drug Discov. 2012 Jun 29;11(7):503-5. doi: 10.1038/nrd3775. ROMANO E., et al., MART-1 peptide vaccination plus IMP321 (LAG-3Ig fusion protein) in patients receiving autologous PBMCs after lymphodepletion: results of a Phase I trial.J Transl Med. 2014 Apr 12;12:97. doi: 10.1186/1479-5876-12-97. * |
ROMANO E., et al., MART-1 peptide vaccination plus IMP321 (LAG-3Ig fusion protein) in patients receiving autologous PBMCs after lymphodepletion: results of a Phase I trial.J Transl Med. 2014 Apr 12;12:97. doi: 10.1186/1479-5876-12-97. * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11304997B2 (en) | 2014-10-07 | 2022-04-19 | Cytlimic Inc. | HSP70-derived peptide, pharmaceutical composition for treating or preventing cancer using same, immunity inducer, and method for producing antigen-presenting cell |
US10875900B2 (en) | 2015-03-09 | 2020-12-29 | Cytlimic Inc. | Peptide derived from GPC3, pharmaceutical composition for treatment or prevention of cancer using same, immunity inducer, and method for producing antigen-presenting cells |
US11291718B2 (en) | 2016-10-11 | 2022-04-05 | Cytlimic Inc. | Method for treating cancer by administering a toll-like receptor agonist and LAG-3 IgG fusion protein |
US11759518B2 (en) | 2016-10-11 | 2023-09-19 | Nec Corporation | Medicine for treating cancer by administering a toll-like receptor agonist and LAG-3 IgG fusion protein |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20210000916A1 (en) | 2021-01-07 |
AU2016244570A1 (en) | 2017-10-05 |
EP3281641A4 (en) | 2018-12-19 |
RU2017134693A (ru) | 2019-04-04 |
US10842848B2 (en) | 2020-11-24 |
AU2016244570B2 (en) | 2020-08-27 |
CN107530432B (zh) | 2021-04-27 |
EP3281641B1 (en) | 2020-12-16 |
DK3281641T3 (da) | 2021-01-18 |
CA2981468A1 (en) | 2016-10-13 |
WO2016163489A1 (ja) | 2016-10-13 |
EP3797794A1 (en) | 2021-03-31 |
TW201642907A (zh) | 2016-12-16 |
US20180071362A1 (en) | 2018-03-15 |
EP3281641A1 (en) | 2018-02-14 |
JPWO2016163489A1 (ja) | 2017-12-07 |
ES2844049T3 (es) | 2021-07-21 |
JP6311094B2 (ja) | 2018-04-18 |
US11491204B2 (en) | 2022-11-08 |
BR112017020404A2 (pt) | 2018-07-10 |
TWI738646B (zh) | 2021-09-11 |
CN107530432A (zh) | 2018-01-02 |
RU2017134693A3 (ru) | 2019-09-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11491204B2 (en) | Composition comprising poly I:C and LAG-3-IGG fusion protein | |
US11759518B2 (en) | Medicine for treating cancer by administering a toll-like receptor agonist and LAG-3 IgG fusion protein | |
ES2460899T3 (es) | Inmunoterapia basada en células cancerosas alógenas | |
ES2900262T3 (es) | Un medicamento para el uso en un método para inducir o extender una respuesta inmunitaria citotóxica celular | |
ES2353753T3 (es) | Procedimiento para la producción de lisados de células tumorales inducidas por temperatura para usar como compuestos inmunógenos. | |
US20140037606A1 (en) | Cell-based, anti-cancer vaccines | |
US20220401540A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
Jæhger | Preclinical Evaluation of Novel Drug Delivery Platforms for the Improvement of Adoptive T cell Therapy | |
JPWO2005011723A1 (ja) | 造血器腫瘍の予防および/または治療剤 | |
WO2019078296A1 (ja) | メソテリン由来のhla-a24拘束性エピトープペプチド | |
Jin et al. | Induction of innate immunity by nucleic acids: A potential adjuvant for cancer vaccines? |