ES2882827T3 - Péptido inductor de inmunidad derivado de HSP70 - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer, que comprende un péptido que comprende 8 o más residuos de aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 7 y que consiste en 11 o menos residuos de aminoácidos, en la que el péptido puede unirse a uno o más tipos de moléculas de HLA.
Description
DESCRIPCIÓN
Péptido inductor de inmunidad derivado de HSP70
Campo técnico
La presente invención se refiere a un péptido derivado de HSP70, más específicamente a un péptido inmunogénico para presentar un antígeno a una célula T a través de la unión a un antígeno leucocitario humano, a una composición farmacéutica para tratar o prevenir el cáncer usando el mismo, a un inductor de inmunidad, a un método para producir una célula presentadora de antígeno, y similares.
Técnica anterior
Aunque se considera que las células cancerosas siempre aparecen de manera incidental en un organismo vivo, se plantea la hipótesis de que la reacción por parte de la inmunidad natural se produce normalmente para la eliminación de un antígeno canceroso específico derivado de células cancerosas y que, a continuación, se induce una respuesta inmunitaria específica para provocar la reacción de eliminación de las células cancerosas por parte de los linfocitos y otras células.
El reconocimiento de un antígeno derivado de una célula cancerosa requiere la formación de un complejo por parte de un antígeno leucocitario humano (HLA) presente en la superficie celular y un linfocito. La molécula de h La , como antígeno mayor de histocompatibilidad, se divide a grandes rasgos en moléculas de clase I (HLA tipos A, B y C) y moléculas de clase II (HLA tipos DP, DQ y DR). La reacción de eliminación de una célula cancerosa por parte de un linfocito T citotóxico (CTL) se induce mediante el reconocimiento específico de un antígeno canceroso (epítopo de CTL) que consiste en de 8 a 11 aminoácidos y que se presenta en una molécula de HLA de clase I en la superficie de la célula cancerosa por un receptor de antígenos de células T (TCR) en el CTL.
La búsqueda de péptidos inmunogénicos se ha llevado a cabo actualmente con vistas a su aplicación para el tratamiento o la prevención de diversas enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario; por ejemplo, la patente japonesa abierta a consulta por el público n.° 08-151396 divulga que un oligopéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos concreta tiene capacidad de unión a HLA.
Lista de referencias
Bibliografía de patentes
Documento de patente 1: patente japonesa abierta a consulta por el público n.° 08-151396
Okochi et al., J. Biosci. Bioeng., vol. 105, n.° 3, 2008, páginas 198-203 se refiere a la identificación de epítopos restringidos a HLA-A24 con alta afinidad a Hsp70 usando matrices de péptidos.
Sumario de la invención
Problema técnico
Se conocen muchos péptidos que tienen con capacidad de unión a HLA; sin embargo, existe además una necesidad de péptidos capaces de usarse para el tratamiento o la prevención de diversos cánceres. Dado que el gen de HLA es rico en polimorfismo, también existe la necesidad de péptidos inmunogénicos de múltiples tipos, cada uno de ellos adaptable a una pluralidad de tipos de HLA.
Solución al problema
En vista de las circunstancias descritas anteriormente, la presente invención tiene el objeto de proporcionar un péptido inmunogénico, tal como se define en las reivindicaciones, capaz de unirse a una molécula de HLA de clase I, en particular un péptido capaz de inducir CTL, una composición farmacéutica para tratar o prevenir el cáncer usando el péptido, un inductor de inmunidad y un método para producir una célula presentadora de antígeno.
La invención se define en las reivindicaciones. Además, la presente divulgación incluye los siguientes aspectos no reivindicados (1) a (10).
(1) Un péptido que comprende 8 o más residuos de aminoácidos consecutivos en una secuencia de aminoácidos de cualquiera de SEQ ID NO: 1 a 6 u 8 a 15 y que consiste en 11 o menos residuos de aminoácidos.
(2) El péptido según (1), en el que en la secuencia de aminoácidos se sustituyen, se insertan, se delecionan o se añaden 1 o varios aminoácidos, y el péptido tiene inmunogenicidad.
(3) El péptido según (2), en el que en la secuencia de aminoácidos, el aminoácido en la posición 2 está sustituido por tirosina, fenilalanina, metionina, triptófano, valina, leucina o glutamina, y/o el aminoácido en el extremo terminal C está sustituido por fenilalanina, leucina, isoleucina, triptófano, metionina o valina.
(4) Una composición farmacéutica para tratar o prevenir el cáncer, que comprende el péptido según uno cualquiera de (1) a (3).
(5) La composición farmacéutica según (4), en la que la composición está en forma de vacuna.
(6) La composición farmacéutica según (4) o (5), en la que el péptido puede unirse a uno o más tipos de moléculas de HLA.
(7) Un inductor de inmunidad, que comprende el péptido según uno cualquiera de (1) a (3).
(8) El inductor de inmunidad según (7), en el que el inductor es para inducir un linfocito T citotóxico.
(9) El inductor de inmunidad según (7) u (8), en el que el péptido puede unirse a uno o más tipos de moléculas de HLA.
(10) Un método para producir una célula presentadora de antígeno que tiene una actividad inductora de CTL, que comprenda una etapa de poner en contacto el péptido según uno cualquiera de (1) a (3) con una célula presentadora de antígeno in vitro.
Efectos ventajosos de la invención
En los últimos años se ha prestado atención a la inmunoterapia como método para tratar el cáncer. Se espera considerablemente que el péptido de la presente invención, tal como se define en las reivindicaciones, sea útil como vacuna contra el cáncer debido a su alta capacidad de unión a HLA y también a su alta capacidad de inducción de CTL. También se prevén sus aplicaciones a diversas inmunoterapias, en particular a la terapia con células dendríticas. La familia de proteínas de choque térmico (HSP) está implicada en diversas funciones celulares, tales como el plegado, el transporte, la modificación y la protección de una proteína, como chaperona molecular (Zugel, U. y Kaufmann, S.H.: Role of heat-shock proteins in protection from and pathogenesis of infectious diseases, Clin. Microbiol. Rev. 12: 19-39, 1999). Las HSP se clasifican en 8 familias: HSP110, HSP90, HSP70, HSP60, HSP40, HSP28, HSP27 y HSP25, en función de su tamaño molecular. Además, se sabe que las HSP están implicadas en la muerte celular (apoptosis), y se dividen a grandes rasgos en 2 grupos: un grupo que inhibe la apoptosis y otro que la induce.
La HSP70 es una proteína de choque térmico que inhibe la apoptosis, y se ha demostrado que la alta expresión de la HSP70 está implicada en la supervivencia de las células en diversas situaciones, tales como la transformación maligna de las células. De hecho, se ha informado de que la proteína HSP 70 de la que deriva el péptido de la presente invención se expresa en diversos cánceres. (por ejemplo,
1. Yoshida et al., Anticancer Res. 2009 Feb; 29(2):539-44
2. Ciocca DR, Clark GM, Tandon AK, Fuqua SA, Welch WJ y McGuire WL: Heat-shock protein hsp70 in patients with axillary lymph node-negative breast cancer: prognostic implications. J Natl Cancer Inst 85: 570-574, 1993
3. Kaur J y Ralhan R: Differential expression of 70-kDa heatshock protein in human oral tumorigenesis. Int J Cancer 63: 774-779, 1995
4. Park CS, Joo IS, Song SY, Kim DS, Bae DS y Lee JH: An immunohistochemical analysis of heat-shock protein 70, p53, and estrogen receptor status in carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 74: 53-60, 1999
5. Cornford PA, Dodson AR, Parsons KF, Desmond AD, Woolfenden A, Fordham M, Neoptolemos JP, Ke Y y Foster C: Heat-shock protein expression independently predicts clinical outcome in prostate cancer. Cancer Res 60: 7099 7105, 2000
6. Malusecka E, Zborek A, Krzyzowska-Gruca S y Krawczyk Z: Expression of heat-shock proteins HSP70 and HSP27 in primary non-small cell lung carcinomas. An immunohistochemical study. Anticancer Res 21: 1015-1021,2001 7. Chuma M, Sakamoto M, Yamazaki K, Ohta T, Ohki M, Asaka M y Hirohashi S: Expression profiling in multistage hepatocarcinogenesis: identification of HSP70 as a molecular marker of early hepatocellular carcinoma. Hepatology 37: 198-207, 2003
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El péptido de la presente invención puede unirse a una pluralidad de tipos de HLA. Por tanto, el péptido de la presente invención permite, por ejemplo, proporcionar una vacuna contra el cáncer y una terapia con células dendríticas que cubran una gama extremadamente amplia de pacientes con cáncer.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1] La figura 1 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo ELISPOT (el número de células productoras de IFN-y) cuando las muestras derivadas de pacientes con cáncer de hígado (tipo HLA: 02: 01/24:02) que han recibido terapia con células dendríticas HSP70 se estimularon con el péptido de SEQ ID NO: 7, 9 ó 15.
[Figura 2] La figura 2 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo ELISPOT (el número de células productoras de IFN-y) cuando las muestras derivadas de pacientes con cáncer de hígado (tipo HLA: 02: 01/33:03) que han recibido terapia con células dendríticas HSP70 se estimularon con el péptido de SEQ ID NO: 7, 9 ó 15.
[Figura 3] La figura 3 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo ELISPOT (el número de células productoras de IFN-y) cuando las muestras derivadas de pacientes con cáncer de hígado (tipo HLA: 02: 06/24:02) que han recibido terapia con células dendríticas HSP70 se estimularon con el péptido de SEQ ID NO: 7, 9 ó 15.
[Figura 4] La figura 4 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo ELISA (el número de células productoras de IFN-y) cuando las muestras derivadas de pacientes con cáncer de hígado (tipo HLA: 24: 02/26:01) que han recibido terapia con células dendríticas HSP70 se estimularon con el péptido de SEQ ID NO: 7, 9 ó 15.
[Figura 5] La figura 5 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo ELISA (el número de células productoras de IFN-y) cuando las muestras derivadas de pacientes con cáncer de hígado (tipo HLA: 24: 02/26:01) que han recibido terapia con células dendríticas HSP70 se estimularon con el péptido de SEQ ID NO: 5, 6, 7, 9, 10 ó 15.
[Figura 6] La figura 6 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo ELISA (el número de células productoras de IFN-y) cuando las muestras derivadas de pacientes con cáncer de hígado (tipo HLA: 24: 02/24:02) que han recibido terapia con células dendríticas HSP70 se estimularon con el péptido de SEQ ID NO: 5, 6, 7, 9 ó 10.
Descripción de las realizaciones
1. Péptido inmunogénico
Los péptidos según la presente divulgación son cada uno un péptido que comprende 8 o más residuos de aminoácidos consecutivos en una secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NO: 1 a 15 y que consiste en 11 o menos, preferiblemente 10 o menos, más preferiblemente 9 o menos residuos de aminoácidos en total. El péptido de la presente divulgación puede ser un péptido que consiste en una secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NO: 1 a 15. El péptido de la presente invención deriva de HSP70, que es una de las proteínas de choque térmico. Se ha seleccionado una secuencia de aminoácidos cuya capacidad de unión a la molécula de HLA es de 3 o más en términos de un valor -log Kd, y la capacidad de unión en este caso se predijo mediante la hipótesis obtenida usando un método de experimento de aprendizaje activo (patente japonesa abierta a consulta por el público n.° 08-151396) basándose en la secuencia de aminoácidos que constituye la HSP70.
La secuencia de aminoácidos que constituye cada péptido de la presente divulgación y su puntuación de predicción de unión al HLA se muestran en la tabla 1 a continuación.
[Tabla 1]
El péptido de la presente invención tiene una capacidad de unión a HLA y tiene inmunogenicidad (a continuación en el presente documento a veces denominado simplemente “péptido de HLA’ o “péptido inmunogénico”). Tal como se usa en el presente documento, “ inmunogenicidad” significa la capacidad de inducir una respuesta inmunitaria y, por ejemplo, significa que tiene una actividad inductora de CTL y, por consiguiente, que tiene una actividad citotóxica contra las células cancerosas.
En una realización preferida, el péptido de la presente divulgación es un péptido de HLA múltiple capaz de unirse a una pluralidad de alelotipos del gen de HLA-A. Por ejemplo, el péptido de SEQ ID NO: 7 se une fuertemente a un producto del gen de HLA-A*24:02 (una molécula de HLA-A*24:02), a un producto del gen de HLA-A*02:01 (una molécula de HLA-A*02:01) y a un producto del gen de HLA-A*02:06 (una molécula de HLA-A*02:06), y tiene una alta inmunogenicidad.
El subtipo de HLA al que puede unirse el péptido de la presente divulgación no se limita a HLA-A*24:02, HLA-A*02:01 o HLA-A*02:06. Sin embargo, estos subtipos de HLA cubren el orden del 85% de las personas orientales, incluidos los japoneses, y del orden del 55% de las personas occidentales; por tanto, se considera que el péptido de HLA múltiple de la presente divulgación logra una amplia cobertura de pacientes, por ejemplo, en inmunoterapia.
El péptido de la presente divulgación puede modificarse en los residuos de aminoácidos que constituyen la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NO: 1 a 15 o una parte de las mismas, siempre que conserve la inmunogenicidad. La secuencia de aminoácidos de cada uno de las SEQ ID NO: 1 a 15 se refiere a un estado que se presenta en una célula presentadora de antígeno; sin embargo, cuando el péptido de la presente divulgación se administra directamente en el cuerpo, el péptido experimenta a veces cambios, tales como la digestión de su extremo terminal en los órganos digestivos y similares, dependiendo de la vía de administración. Así, antes de su incorporación a una célula presentadora de antígeno, el péptido de la presente divulgación puede estar presente en forma de un precursor que se forma añadiendo uno o más residuos de aminoácidos o similares en el extremo N-terminal y/o C-terminal, de manera que se mantenga la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NO: 1 a 15 al unirse a una molécula de h La de clase I predeterminada en la célula presentadora de antígeno.
Además, el péptido de la presente divulgación puede tener uno o varios residuos de aminoácidos que constituyen el péptido de la presente invención sustituidos, insertados, delecionados o añadidos, y/o tener modificaciones, tales como la adición de cadenas de azúcar, la oxidación de cadenas laterales y/o la fosforilación, siempre que el péptido tenga la inmunogenicidad deseada. “Aminoácido” se usa en el presente documento en su sentido más amplio e incluye variantes y derivados de aminoácidos artificiales además de aminoácidos naturales. Los ejemplos de aminoácidos en el presente documento incluyen L-aminoácidos proteicos naturales; D-aminoácidos; aminoácidos modificados químicamente, tales como variantes y derivados de aminoácidos; aminoácidos no proteicos naturales, tales como norleucina, p-alanina y ornitina; y los compuestos sintetizados químicamente que tienen propiedades conocidas en la técnica, característico de los aminoácidos. Los ejemplos de aminoácidos no naturales incluyen a-metilaminoácidos (por ejemplo, a-metilalanina), D-aminoácidos, aminoácidos similares a la histidina (por ejemplo, p-hidroxi-histidina, homohistidina, a-fluorometil-histidina y a-metil-histidina), aminoácidos que tienen un metileno adicional en la cadena lateral (aminoácidos “homo”) y aminoácidos en cada uno de los cuales el grupo funcional del ácido carboxílico de la cadena lateral está sustituido por un grupo ácido sulfónico (por ejemplo, ácido cisteico).
Para la sustitución de un residuo de aminoácido, y similares, en consideración a la regularidad de una secuencia peptídica que tiene una capacidad de unión a HLA(J. Immunol., 152: pág. 3913, 1994; Immunogenetics, 41: pág. 178, 1995; J. Immunol., 155: pág. 4307, 1994), los expertos en la técnica pueden sustituir adecuadamente un residuo de aminoácido como constituyente del péptido de la presente invención.
Más específicamente, en el caso de un péptido que se une a una molécula de HLA-A*24:02, el aminoácido en la posición 2 del péptido puede sustituirse por tirosina, fenilalanina, metionina o triptófano, y/o el aminoácido C-terminal puede sustituirse por fenilalanina, leucina, isoleucina, triptófano o metionina. En el caso de un péptido que se une a
una molécula de HLA-A*02:01, el aminoácido en la posición 2 puede sustituirse por leucina o metionina, y/o el aminoácido C-terminal puede sustituirse por valina o leucina. Además, en el caso de un péptido que se une a una molécula de HLA-A*02:06, el aminoácido en la posición 2 puede sustituirse por valina o glutamina, y/o el aminoácido C-terminal puede sustituirse por valina o leucina.
Cada péptido de la presente divulgación puede producirse mediante una técnica conocida por los expertos en la técnica. Por ejemplo, puede sintetizarse artificialmente mediante un método en fase sólida, tal como el método Fmoc o el método tBoc, o un método en fase líquida. Un péptido deseado también puede producirse expresando un polinucleótido que codifica para el péptido de la presente invención o un vector recombinante que contiene el polinucleótido. Cada uno de los péptidos así obtenidos puede identificarse usando una técnica conocida por los expertos en la técnica. Por ejemplo, puede identificarse usando el método de degradación de Edman o un método de espectrometría de masas.
2. Composición farmacéutica
La composición farmacéutica para tratar o prevenir el cáncer según la presente divulgación contiene, como principio activo, por ejemplo, un péptido que contiene 8 o más residuos de aminoácidos consecutivos en una o más secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 1 a 15 y que consiste en 11 o menos, preferiblemente 10 o menos, más preferiblemente 9 o menos residuos de aminoácidos en total. El péptido contenido en la composición farmacéutica puede ser un péptido que consiste en una secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NO: 1 a 15. El péptido es tal como se definió anteriormente en el presente documento.
El péptido de la presente invención induce CTL al presentarse en una célula presentadora de antígeno, y el CTL inducido lesiona una célula cancerosa. Así, el principio activo de la composición farmacéutica de la presente divulgación no se limita al péptido de la presente invención, y puede ser un componente capaz de inducir directa o indirectamente el CTL, por ejemplo, un polinucleótido que codifica para el péptido o un vector que contiene el polinucleótido, o una célula presentadora de antígeno que presenta un complejo del péptido y una molécula de HLA en la superficie o un exosoma secretado por la célula presentadora de antígeno, o una combinación de los mismos. Los ejemplos de la célula presentadora de antígeno usada incluyen un macrófago y una célula dendrítica; sin embargo, es preferible usar la célula dendrítica, que tiene una alta capacidad de inducción de CTL. La composición farmacéutica de la presente divulgación puede contener cualquier otro componente conocido para su uso para la terapia contra el cáncer, tal como una quimiocina, una citocina, un factor de necrosis tumoral y un agente quimioterápico. La dosis del péptido puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 1 a 10 mg por día cuando el paciente es un adulto. Sin embargo, la dosis varía dependiendo de la edad y el peso corporal del paciente, el método de administración, y similares y, por tanto, se determina adecuadamente por los expertos en la técnica.
Se considera que la composición farmacéutica de la presente invención es útil para la destrucción de células cancerosas mediante, por ejemplo, pero sin limitarse a, el siguiente mecanismo de acción. La administración de la composición farmacéutica de la presente invención a un determinado paciente con cáncer da como resultado que el péptido en la composición farmacéutica se presente en un estado en el que se une a una molécula de HLA en la superficie de la célula presentadora de antígeno. Al reconocer el péptido en una célula presentadora de antígeno de este tipo, el CTL se activa, prolifera y circula sistémicamente. Cuando el CTL específico del péptido entra en el tejido canceroso, reconoce el mismo péptido derivado de un antígeno canceroso específico, uniéndose de manera natural a una molécula de HLA presente en la superficie de la célula cancerosa para destruir la célula cancerosa. Esta acción contribuye al tratamiento del cáncer.
La composición farmacéutica de la presente invención puede usarse no sólo para tratar el cáncer sino también para prevenir el cáncer. Por ejemplo, la administración de la composición farmacéutica de la presente invención en un cuerpo humano sano induce CTL, y el linfocito T citotóxico inducido permanece en el cuerpo y, por tanto, cuando se produce una célula cancerosa en particular, puede dañar la célula cancerosa. De manera similar, la composición puede administrarse a un cuerpo humano después de tratar el cáncer para prevenir la recidiva del cáncer.
Cualquier cáncer que exprese HSP70 se contempla como un cáncer que va a tratarse o prevenirse. Los ejemplos más específicos del cáncer de interés incluyen, pero no pretenden limitarse a, cáncer de páncreas, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer sanguíneo, tumor cerebral, cáncer renal y cáncer cutáneo. Por ejemplo, dado que la HSP70 de la que deriva el péptido de la presente invención está sobreexpresada en el cáncer hepatocelular, se considera que el péptido de la presente invención es eficaz particularmente para tratar o prevenir el cáncer hepatocelular. Cuando está presente una pluralidad de cánceres que van a tratarse o prevenirse, la composición farmacéutica de la presente divulgación puede contener una pluralidad de principios activos, incluyendo el péptido inmunogénico.
La composición farmacéutica de la presente invención puede disolverse en un disolvente acuoso, formularse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y administrarse a los pacientes. Los ejemplos de la forma de una sal farmacéuticamente aceptable de este tipo incluyen una forma tamponada a pH fisiológico en forma de una sal soluble en agua fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal de sodio, potasio, magnesio o calcio. Además del disolvente soluble en agua, también puede usarse un disolvente no soluble en agua; los ejemplos de un disolvente no soluble en
agua de este tipo incluyen alcoholes, tales como etanol y propilenglicol.
La formulación que contiene la composición farmacéutica de la presente realización puede contener agentes para diversos propósitos; los ejemplos de tales agentes incluyen un conservante y un agente tampón. Los ejemplos del conservante incluyen bisulfito de sodio, bisulfato de sodio, tiosulfato de sodio, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, metilparabeno, poli(alcohol vinílico), alcohol feniletílico, amoníaco, ditiotreitol y betamercaptoetanol. Los ejemplos del agente tampón incluyen carbonato de sodio, borato de sodio, fosfato de sodio, acetato de sodio y bicarbonato de sodio. Estos agentes pueden estar presentes en una cantidad capaz de mantener el pH de un sistema entre 2 y 9, preferiblemente entre 4 y 8.
La forma de dosificación de la composición farmacéutica de la presente divulgación no está particularmente limitada; sin embargo, cuando se usa en forma de vacuna, los ejemplos de su forma de dosificación incluyen inyecciones (intramusculares, subcutáneas e intracutáneas), formulaciones orales y formulaciones en gotas nasales. Cuando la composición farmacéutica de la presente divulgación está en forma de vacuna, puede ser una vacuna de cóctel mixto que contiene una pluralidad de principios activos. Por ejemplo, una vacuna de este tipo puede contener dos o más de los péptidos de las SEQ ID NO: 1 a 15, o contener una pluralidad de principios activos mediante combinación con otros principios activos.
La vacuna de la presente divulgación puede ser una vacuna que contiene un componente inerte que contiene un componente que es un componente distinto de la composición farmacéutica, no tiene actividad per se y tiene el efecto de potenciar adicionalmente el efecto de la composición farmacéutica como vacuna. Los ejemplos del componente inerte incluyen un adyuvante y un toxoide. Los ejemplos del adyuvante incluyen, pero no pretenden limitarse a, los de tipo precipitación, tales como hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio y fosfato de calcio, y los de tipo oleoso, tales como adyuvante completo de Freund y adyuvante incompleto de Freund.
Cuando se presenta en forma de vacuna, la composición farmacéutica de la presente divulgación se administra preferiblemente en el organismo mediante inyección o infusión, tal como administración intracutánea, subcutánea o intramuscular, o mediante administración dérmica o inhalación a través de la mucosa de la nariz, la faringe o similares. Su dosis individual puede establecerse entre una dosis capaz de inducir significativamente linfocitos T citotóxicos y una dosis en la que un número significativo de células no cancerosas experimentan lesiones.
La composición farmacéutica de la presente divulgación se contempla no sólo para su administración a un cuerpo humano sino también para su uso extracorpóreo. Más específicamente, la composición farmacéutica de la presente divulgación puede usarse con el propósito de estimular una célula presentadora de antígeno in vitro o ex vivo para aumentar su actividad inductora de CTL. Por ejemplo, en un caso en el que la composición farmacéutica de la presente divulgación se usa para la terapia con células dendríticas para el cáncer, la composición puede ponerse en contacto con células presentadoras de antígeno, tal como células dendríticas, derivadas de un paciente que necesita tratamiento o prevención del cáncer por adelantado, seguido de la administración de las células presentadoras de antígeno al paciente devolviéndolas al cuerpo del paciente. El péptido contenido en la composición farmacéutica puede introducirse en una célula presentadora de antígeno, por ejemplo, mediante un método de lipofección o un método de inyección. Cuando se usa un polinucleótido que codifica para el péptido de la presente invención en una aplicación de este tipo, el polinucleótido puede introducirse en una célula presentadora de antígeno mediante una técnica conocida en la técnica. Por ejemplo, una célula presentadora de antígeno derivada de un paciente puede transformarse in vitro usando un polinucleótido de interés o un vector que codifica para el polinucleótido mediante un método de lipofección, un método de electroporación, un método de microinyección, un método de fusión celular, un método de dextrano DEAE, un método de fosfato de calcio, o similares.
3. Inductor de inmunidad
El inductor de inmunidad según la presente divulgación contiene, como principio activo, por ejemplo, un péptido que contiene 8 o más residuos de aminoácidos consecutivos en una o más secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 1 a 15, y que consiste en 11 o menos, preferiblemente 10 o menos, más preferiblemente 9 o menos residuos de aminoácidos en total. El péptido contenido en el inductor de inmunidad puede ser un péptido que consiste en una secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NO: 1 a 15. El péptido es tal como se definió anteriormente en el presente documento.
Se considera que el péptido de la presente invención induce la inmunidad al presentarse en una célula presentadora de antígeno. Así, el principio activo del inductor de inmunidad de la presente divulgación no se limita al péptido de la presente invención, y puede ser un componente capaz de inducir directa o indirectamente la inmunidad, por ejemplo, un polinucleótido que codifica para el péptido de la presente invención o un vector de expresión que contiene el péptido, o una célula presentadora de antígeno que presenta un complejo del péptido y una molécula de HLA en la superficie o un exosoma secretado por la célula presentadora de antígeno, o una combinación de los mismos. Los ejemplos de la célula presentadora de antígeno usada incluyen un macrófago y una célula dendrítica; sin embargo, es preferible usar la célula dendrítica, que tiene una alta capacidad de inducción de CTL.
El inductor de inmunidad de la presente divulgación se contempla no sólo para su administración a un cuerpo humano
sino también para su uso extracorpóreo. Más específicamente, el inductor de inmunidad de la presente divulgación puede usarse con el propósito de estimular una célula presentadora de antígeno in vitro o ex vivo para aumentar su actividad inductora de cTl. Por ejemplo, en un caso en el que el inductor de inmunidad de la presente divulgación se usa para la terapia con células dendríticas, el inductor puede ponerse en contacto con células presentadoras de antígeno, tales como células dendríticas, derivadas de un paciente que necesita la inducción de la inmunidad por adelantado, seguido de la administración de las células presentadoras de antígeno al paciente devolviéndolas al cuerpo del paciente. El péptido contenido en el inductor de inmunidad puede introducirse en una célula presentadora de antígeno, por ejemplo, mediante transfección a través de un liposoma (un método de lipofección) o un método de inyección. Cuando se usa un polinucleótido que codifica para el péptido de la presente invención en una aplicación de este tipo, el polinucleótido puede introducirse en una célula presentadora de antígeno mediante una técnica conocida en la técnica. Por ejemplo, una célula presentadora de antígeno derivada de un paciente puede transformarse in vitro usando un polinucleótido de interés o un vector que expresa el polinucleótido mediante un método de lipofección, un método de electroporación, un método de microinyección, un método de fusión celular, un método de dextrano DEAE, un método de fosfato de calcio, o similares.
Tal como se usa en el presente documento, “ inducción de inmunidad” significa la inducción de una respuesta inmunitaria, por ejemplo, el aumento de la actividad inductora de CTL de una célula presentadora de antígeno, y adicionalmente el aumento de la actividad citotóxica de CTL contra una célula cancerosa. Tal como se usa en el presente documento, “ inducción de CTL” significa la inducción o proliferación de CTL que reconocen específicamente un determinado antígeno, o la diferenciación de un linfocito T indiferenciado en una célula efectora que tiene la capacidad de destruir una célula diana (actividad citotóxica), tal como una célula cancerosa, y/o el aumento de la actividad citotóxica de CTL mediante la presentación del péptido de la presente invención en la superficie de la célula presentadora de antígeno in vitro o in vivo. La actividad inductora de CTL puede medirse evaluando la producción de citocinas (por ejemplo, interferón (IFN)-y)) por parte de CTL. Por ejemplo, la actividad inductora de CTL puede medirse evaluando un aumento de las células productoras de citocinas inducidas a partir de células precursoras por células presentadoras de antígeno, tales como monocitos de sangre periférica, estimuladas con el péptido de la presente invención, usando un inmunoensayo conocido de alta sensibilidad, tal como ELISPOT (ImmunoSpot ligado a enzimas). La actividad citotóxica también puede medirse mediante un método conocido, tal como un método de liberación de 51Cr. Cuando la actividad se aumenta significativamente, por ejemplo, en un 5% o más, un 10% o más, un 20% o más, preferiblemente un 50% o más, en comparación con el control, puede evaluarse que se ha inducido inmunidad o CTL.
4. Método para producir célula presentadora de antígeno
El método de producción de una célula presentadora de antígeno según la presente divulgación incluye una etapa de poner en contacto, por ejemplo, un péptido que contiene 8 o más residuos de aminoácidos consecutivos en una o más secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 1 a 15, y que consiste en 11 o menos, preferiblemente 10 o menos, más preferiblemente 9 o menos residuos de aminoácidos en total, con una célula presentadora de antígeno in vitro. El péptido usado en el método de producción de la presente divulgación puede ser un péptido que consiste en una secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NO: 1 a 15. El péptido es tal como se definió anteriormente en el presente documento.
Se considera que el péptido usado en el método de producción de la presente invención se une a una molécula de HLA de clase I en la superficie de la célula presentadora de antígeno, se presenta a CTL como un péptido antigénico y, por tanto, induce la actividad de CTL de la célula presentadora de antígeno. Así, el componente que va a ponerse en contacto con una célula presentadora de antígeno no se limita al péptido de la presente invención, y puede ser un componente capaz de inducir directa o indirectamente CTL, por ejemplo, un polinucleótido que codifica para el péptido o un vector que contiene el polinucleótido, o una célula presentadora de antígeno que presenta un complejo del péptido y una molécula de HLA en la superficie o un exosoma secretado por la célula presentadora de antígeno, o una combinación de los mismos. Los ejemplos de la célula presentadora de antígeno usada incluyen un macrófago y una célula dendrítica; sin embargo, es preferible usar la célula dendrítica, que tiene una alta capacidad de inducción de CTL.
La célula presentadora de antígeno producida mediante el método de producción de la presente invención se contempla no sólo para su uso como principio activo de la composición farmacéutica o inductor de inmunidad, sino también para la inmunoterapia y similares. Por ejemplo, en un caso en el que las células presentadoras de antígeno producidas se usan para la terapia con células dendríticas para el cáncer, las células pueden ponerse en contacto con células presentadoras de antígeno, tales como células dendríticas, que tienen una baja capacidad de inducción de CTL, derivadas de un paciente que necesita la inducción de la inmunidad por adelantado, seguido de la administración de las células presentadoras de antígeno al paciente devolviéndolas al cuerpo del paciente. El péptido de la presente invención puede introducirse en una célula presentadora de antígeno, por ejemplo, mediante transfección a través de un liposoma (un método de lipofección) o un método de inyección. Cuando se usa un polinucleótido que codifica para el péptido de la presente invención en una aplicación de este tipo, el polinucleótido puede introducirse en una célula presentadora de antígeno mediante una técnica conocida en la técnica. Por ejemplo, una célula presentadora de antígeno derivada de un paciente puede transformarse in vitro usando un polinucleótido de interés o un vector que codifica para el polinucleótido mediante un método de lipofección, un método de electroporación, un método de microinyección, un método de fusión celular, un método de dextrano DEAE, un método de fosfato de calcio, o similares.
Ejemplo 1
La presente divulgación se describirá más específicamente a continuación con referencia a los ejemplos. Sin embargo, no se pretende que la presente divulgación se limite a los mismos.
Específicamente, los procedimientos de predicción, experimento y evaluación en este ejemplo se llevaron a cabo basándose en el diseño del experimento de aprendizaje activo descrito en la publicación internacional n.° WO 2006/004182. Se creó una norma repitiendo las siguientes etapas en conjunto.
(1) Se prueba una vez un algoritmo de aprendizaje de bajo rango que se describirá a continuación en el presente documento. Es decir, se genera una pluralidad de hipótesis basadas en el remuestreo aleatorio de los datos acumulados, y el punto en el que la varianza de los valores predichos de los puntos de consulta candidatos generados aleatoriamente (péptidos) es la mayor se elige como punto de consulta que va a experimentarse.
(2) El péptido en el punto de consulta elegido se produce mediante métodos de síntesis y purificación que se describirán a continuación en el presente documento. La capacidad de unión real se mide mediante un experimento que se describirá a continuación en el presente documento, y se añade a los datos acumulados.
Realizar un método de aprendizaje activo de este tipo podría reducir el número de experimentos de unión que, de otro modo, habría de llevarse a cabo para todos los quinientos mil millones (= 209) o más de sustancias candidatas de péptidos de unión a HLA que consisten en 9 residuos de aminoácidos.
Usando la norma descrita anteriormente, se extrajeron las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NO: 1 a 15. <Síntesis y purificación del péptido>
Los péptidos que tienen las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NO: 1 a 15 se sintetizaron manualmente mediante el método en fase sólida de Merrifield usando aminoácidos Fmoc. Los resultantes se desprotegieron y se sometieron entonces a una purificación por HPLC en fase inversa usando una columna C18 hasta alcanzar una pureza del 95% o más. La identificación de los péptidos y la confirmación de su pureza se realizaron mediante espectrometría de masas MALDI-TOF (AB SCIEX MALDI-TOF/TOF5800). La cuantificación de los péptidos se llevó a cabo mediante el ensayo Micro BCA (Thermo Scienftific Co., Ltd.) usando BSA como proteína convencional.
<Experimento de unión del péptido a la molécula de HLA-A*24:02>
La capacidad de unión de cada péptido a la molécula de HLA-A*24:02 como producto del gen de HLA-A*24:02 se midió usando células C1R-A24 que expresaban la molécula de HLA-A*24:02 (las células preparadas por el Prof. Masafumi Takeguchi, de la Universidad de Kumamoto, fueron cedidas por el Prof. adjunto Masaki Yasukawa, de la Universidad de Ehime, con permiso).
En primer lugar, se expusieron células C1R-A24 a condiciones ácidas de pH 3,3 durante 30 segundos para disociar y retirar péptidos endógenos que estaban originalmente unidos a la molécula de HLA-A*24:02 y una cadena ligera, p2m, que se asociaba comúnmente a las moléculas de HLA de clase I. Después de la neutralización, se añadió p2m purificada a las células C1R-A24, que a su vez se añadieron a unas series de dilución de péptidos. A continuación, las mezclas se incubaron cada una en hielo durante 4 horas. El conjunto de 3 moléculas (MHC-pep) que consistía en la molécula de HLA-A*24:02, el péptido y p2 m que se había reasociada durante la incubación se tiñó con un anticuerpo monoclonal marcado con fluorescencia, 17A12, que reconocía el conjunto.
Posteriormente, se midió cuantitativamente el número de MHC-pep por célula C1R-A24 (que es proporcional a la intensidad fluorescente del anticuerpo fluorescente anterior) usando un analizador celular fluorescente, FACScan (Becton, Dickinson and Company). La constante de disociación de unión, valor Kd, entre la molécula de HLA-A*24:02 y el péptido se calculó a partir de la intensidad fluorescente promedio por célula usando un método como el publicado en un artículo del presente inventor (Udaka et al., Immunogenetics, 51, 816-828, 2000).
<Experimento de unión del péptido a la molécula de HLA-A*02:01>
La capacidad de unión de cada péptido a la molécula de HLA-A*02:01 como producto del gen de HLA-A*02:01 se midió usando una línea celular, T2, (adquirida de ATCC) que expresaba la molécula de HLA-A*02:01.
Las células T2 y las p2m purificadas se añadieron a unas series de dilución por etapas de un péptido cuya capacidad de unión iba a medirse, que se incubó a continuación a 37°C durante 4 horas. La molécula de HLA-A*02:01 cuyo nivel de expresión aumentó de manera dependiente de la concentración en este punto de tiempo se tiñó con un anticuerpo monoclonal marcado con fluorescencia específico para el ensamblaje, BB7.2.
Después de eso, se midió la cantidad de fluorescencia por célula usando un citómetro de flujo, y se calculó la constante
de disociación, el valor Kd, usando un método publicado en un artículo del presente inventor (Udaka et al., Immunogenetics, 51, 816-828, 2000).
Experimento de unión del péptido a la molécula de HLA-A*02:06>
La capacidad de unión de cada péptido a la molécula de HLA-A*02:06 como producto del gen de HLA-A*02:06 se midió usando células RA2.6 (una línea celular recién preparada en la Universidad de Kochi) en la que se introdujo el ADNc del gen de HLA-A*02:06 en RMAS como línea celular deficiente en TAP (transportador asociado al procesamiento de antígenos) de ratón.
En primer lugar, las células RA2.6 se cultivaron durante la noche a 26°C para acumular las moléculas de HLA-A*02:06 no unidas al péptido en la superficie celular. Se les añadió cualquiera de las series de dilución del péptido para su unión a 26°C durante 60 minutos.
Posteriormente, la mezcla se cultivó a 35°C durante 4 horas, lo que dio como resultado la desnaturalización de la molécula vacía de HLA-A*02:06 no unida al péptido y la pérdida de su estructura estérica. Se añadió un anticuerpo monoclonal marcado con fluorescencia, BB7.2, que reconoce específicamente la molécula de HLA-A*02:06 unida al péptido, y se incubó en hielo durante 20 minutos para teñir las células.
Después de eso, se midió la cantidad de fluorescencia por célula usando un citómetro de flujo, y se calculó la constante de disociación, el valor Kd, usando un método publicado en un artículo del presente inventor (Udaka et al., Immunogenetics, 51, 816-828, 2000).
<Resultado de la evaluación del experimento de unión>
Como resultado, se obtuvieron los datos del experimento de unión de los péptidos de la presente divulgación a cada molécula de HLA, tal como se muestra en la siguiente tabla.
[Tabla 2]
Las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NO: 1 a 15 derivan de la secuencia de longitud completa de la proteína genómica predeterminada de HSP70 mostrada en la SEQ ID NO: 16.
<Prueba de inducción de la inmunidad del péptido>
(1) Preparación de células dendríticas estimuladas por péptidos
• Día 0 a 9 (inducción de células dendríticas)
Los monocitos se separaron de la sangre periférica recogida de un paciente con cáncer hepatocelular según un método de leucaféresis. Los monocitos separados se cultivaron durante 6 días con la adición de 800 U/ml de GM-CSF y 500 U/ml de IL-4. Además, se añadieron 300 U/ml de TNF-a a la disolución de cultivo, que se cultivó entonces durante 4 días para inducir células dendríticas maduras. Posteriormente, se introdujo en las mismas el ARNm de HSP70 mediante un método de electroporación y, de este modo, se prepararon células dendríticas que presentaban un péptido antigénico derivado de HSP70.
Las células dendríticas en las que se introdujeron 1 * 107, 2 * 107 o 3 * 107 de ARNm de HSP70 (células dendríticas de HSP70) se administraron en el muslo del paciente con cáncer hepatocelular mediante inyección subcutánea (terapia con células dendríticas de HSP70). La administración subcutánea de las células dendríticas de HSP70 preparadas mediante el mismo método se repitió cada 3 semanas. De los monocitos de sangre periférica obtenidos por aféresis del paciente con cáncer de hígado tratado 2 veces o más con la terapia con células dendríticas de HSP70, se cultivó una fracción celular adherida al matraz de cultivo en medio AIM-CM (nombre comercial “Gibco” de Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.) a 37°C durante 10 días. Durante el cultivo, se añadieron al medio 15 |il de IL-4 y 30 |il de factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) el día 0 y el día 3, y se añadieron 15 |il de IL-4, 30 |il de GM-CSF y 75 |il de factor de necrosis tumoral (TNF)-a el día 5.
• - Día 10 (estimulación con péptido y recuperación de células dendríticas)
Las células dendríticas inducidas a partir de monocitos se recuperaron de nuevo en medio AIM-CM, y los péptidos de la presente divulgación (SEQ ID NO: 5, 6, 7, 9, 10 y 15) se añadieron cada uno a 20 |ig/ml. A continuación, el medio que contenía las células dendríticas se cultivó a 37°C durante 2 horas. Se usaron los siguientes péptidos como controles positivos y negativos.
Control positivo para HLA-A24:02 (LMP2 de EBV, 419-427: TYGPVFMCL (SEQ ID NO: 17))
Control negativo para HLA-A24:02 (env de VIH gp160, 584-592: RYLRDQQLL (SEQ ID NO: 18))
Control positivo para HLA-A02:01 (MP de influenza A, 58-66: GILGFVFTL (SEQ ID NO: 19))
Control negativo para HLA-A02:01 (gag p17 de VIH, 77-85: SLYNTVATL (SEQ ID NO: 20))
Control positivo para HLA-A02:06 (LMP2 de EBV 453-461: LTAGFLIFL (SEQ ID NO: 21))
Control negativo para HLA-A02:06 (gag p24 de VIH 341-349: ATLEEMMTA (SEQ ID NO: 22))
Las células dendríticas se recuperaron, se lavaron 3 veces o más con una cantidad suficiente de medio AIM-CM y se contaron.
(2) Preparación de células CD8T
• - Día 0 a 9
De los monocitos de sangre periférica obtenidos por aféresis del paciente con cáncer de hígado tratado 2 veces o más con la terapia con células dendríticas HSP70, se cultivó una fracción de células flotantes (incluyendo linfocitos) que no se adhirieron al matraz de cultivo en medio AIM-CM (de GIBCO Co., Ltd.) a 37°C durante 10 días. Durante el cultivo, se añadieron 40 |il de IL-2 al medio el día 4 y el día 6.
• - Día 10
Usando el kit de selección negativa de CD8 (de Miltenyi Biotec), se separaron las células CD8T del medio y se contaron.
(3) Cocultivo
Las células dendríticas y las células CD8T obtenidas en (1) y (2) anteriores se cocultivaron en medio AIM a 37°C en las siguientes condiciones.
• Células CD8T: 5 * 105 células/pocillo
• Células dendríticas: 2 * 105 células/pocillo
• - Día 12 ó 13
Al medio anterior se añadieron 0,4 ml/pocillo de medio AIM-CM que contenía IL-2 en una cantidad de 20 U/ml.
Claims (4)
1. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer, que comprende un péptido que comprende 8 o más residuos de aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 7 y que consiste en 11 o menos residuos de aminoácidos, en la que el péptido puede unirse a uno o más tipos de moléculas de HLA.
2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición está en forma de vacuna.
3. Inductor de inmunidad para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer, que comprende un péptido, en el que el péptido comprende 8 o más residuos de aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 7 y consiste en 11 o menos residuos de aminoácidos, en el que el péptido puede unirse a uno o más tipos de moléculas de HLA.
4. Inductor de inmunidad para su uso según la reivindicación 3, en el que el inductor es para inducir un linfocito T citotóxico.
Método para producir una célula presentadora de antígeno que tiene una actividad inductora de CTL, que comprende una etapa de poner en contacto un péptido con una célula presentadora de antígeno in vitro, en el que el péptido comprende 8 o más residuos de aminoácidos consecutivos de SEQ ID NO: 7 y consiste en 11 o menos residuos de aminoácidos, en el que el péptido puede unirse a uno o más tipos de moléculas de HLA.
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