ES2500921T3 - Composiciones para potenciar el transporte y la eficacia antisentido de análogos de ácidos nucleicos en células - Google Patents

Composiciones para potenciar el transporte y la eficacia antisentido de análogos de ácidos nucleicos en células Download PDF

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Abstract

Un conjugado de péptido-análogo de ácido nucleico, que comprende un péptido covalentemente unido a un análogo de ácido nucleico, análogo de ácido nucleico que comprende una cadena principal sustancialmente no cargada y una secuencia de bases de direccionamiento, y péptido que consiste en de ocho a dieciséis subunidades y que comprende al menos seis subunidades X, al menos dos subunidades Y y hasta tres subunidades Z opcionales, donde > 50% de las subunidades son subunidades X, en donde (a) cada subunidad X es independientemente arginina o un análogo de arginina, siendo el análogo de arginina un α-aminoácido catiónico que comprende una cadena lateral de estructura R1N>=C(NH2)R2, donde R1 es H o R; R2 es R, NH2, NHR o NR2, donde R es alquilo inferior o alquenilo inferior y comprende opcionalmente oxígeno o nitrógeno, o R1 y R2 pueden formar conjuntamente un anillo; y en donde la cadena lateral está unida al aminoácido a través de R1 o R2; (b) las al menos dos subunidades Y comprenden dos subunidades de α-aminoácido hidrófobo neutro que comprenden una cadena lateral de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo sustituida o no sustituida, en donde la cadena lateral de alquilo, alquenilo o alquinilo incluye a lo sumo un heteroátomo por cada seis átomos de carbono, y en donde las subunidades Y son contiguas o están flanqueando un componente conector; y (c) cada subunidad Z representa independientemente una subunidad de aminoácido seleccionada de entre alanina, asparagina, cisteína, glutamina, glicina, histidina, lisina, metionina, serina y treonina; en donde el péptido está opcionalmente unido al análogo de ácido nucleico a través de un conector seleccionado de entre: (i) una subunidad de cisteína; (ii) un componente conector no aminoácido sin carga; (iii) un α-aminoácido hidrófobo neutro que comprende una cadena lateral de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo sustituida o no sustituida, en donde la cadena lateral de alquilo, alquenilo o alquinilo incluye a lo sumo un heteroátomo por cada dos átomos de carbono; y (iv) un aminoácido hidrófobo neutro que tiene la estructura siguiente: -C(O)-(CH2)n-1(CHR)-NHen donde n es de 2 a 7 y R es H o metilo.

Description

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RRRRRRRRRFF 13
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DRDRRRRRRRRFF (isómero mixto) 14
D-R9F2
DRDRDRDRDRDRDRDRDRDFDFD (isómero D) 15
R9CF2
RRRRRRRRRCFF 16
R8CF2R
RRRRRRRRCFFR 17
R6CF2R3
RRRRRRCFFRRR 18
R5FCFR4
RRRRRFCFRRRR 19
R5F2R4
RRRRRFFRRRR 20
R4CF2R5
RRRRCFFRRRRR 21
R2CF2R7
RRCFFRRRRRRR 22
CF2R9
CFFRRRRRRRRR 23
CR9F2
CRRRRRRRRRFF 24
F2R9
FFRRRRRRRRR 25
R5F2CF2R4
RRRRRFFCFFRRRR 26
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R8F3
RRRRRRRRFFF 28
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RRRRRRRRRFFFF 29
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RRRRRRRRFF 30
R6F2
RRRRRRFF 31
R5F2
RRRRRFF 32
(RRAhx)4
RRAhxRRAhxRRAhxRRAhx 33
(RAhxR)4
RAhxRRAhxRRAhxRRAhxR 34
(AhxRR)4
AhxRRAhxRRAhxRRAhxRR 35
(RAhx)6
RAhxRAhxRAhxRAhxRAhxRAhx 36
(RAhxR)3
RAhxRRAhxRRAhxR 37
(RAhxR)2R
RAhxRRAhxRR 38
(RAhxR)2
RAhxRRAhxR 39
(RKAhx)4
RKAhxRKAhxRKAhxRKAhx 40
(RHAhx)4
RHAhxRHAhxRHAhxRHAhx 41
II. Actividad biológica de conjugados de transportador-PMO
Los transportadores peptídicos descritos en la presente memoria facilitan el suministro de oligómeros sustancialmente sin carga a células eucariotas vivas, a la vez que potencian significativamente la actividad 5 antisentido, como se demuestra más adelante para los PMOs. En una realización, el oligómero es un oligómero de morfolino sustancialmente sin carga como se describió anteriormente.
El suministro celular puede implicar compartimentos tanto citoplasmáticos como nucleares de la célula. Por consiguiente, en realizaciones seleccionadas, el oligómero antisentido incluye una secuencia de bases eficaz para hibridarse con una secuencia diana que incluye un sitio de corte y empalme en un mRNA preprocesado (pre-mRNA) 10 seleccionado. El oligómero antisentido puede incluir también una secuencia de bases eficaz para hibridarse con una secuencia diana que incluye un sitio de iniciación de la traducción en un mRNA seleccionado. El oligómero antisentido puede incluir también una secuencia específica de bases eficaz para hibridarse con una secuencia diana requerida para la replicación viral. En otro aspecto, el oligómero antisentido puede ser un agente antibacteriano, por ejemplo, al dirigirse a RNA ribosómico u otros ácidos nucleicos bacterianos, como se describe, por ejemplo, en las
15 Publicaciones de Patentes PCT otorgadas en propiedad común con el solicitante de la presente números WO O1/49775 y WO O1/42457 (Publicación de los EE.UU. nº 2002/0082226).
Como se demuestra en la presente memoria, los péptidos de transporte como los anteriormente descritos potencian enormemente la entrada en la célula de compuestos ligados, con relación a la incorporación del compuesto en ausencia del componente peptídico de transporte ligado, y con relación a la incorporación mediante un componente 20 de transporte ligado que no tiene las subunidades Y. Tal incorporación potenciada se pone de manifiesto
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Por lo tanto, se incubaron células HeLa o NIH3T3 con el conjugado, y seguidamente se trataron con tripsina, como se describe más adelante en Materiales y Métodos, se lavaron y se volvieron a sembrar en placas. Las células tratadas con tripsina tenían mucha menos fluorescencia que las células no tratadas con tripsina (Figura 6), aunque los patrones de fluorescencia eran similares.
Como se muestra también en la Figura 6, ambos conjugados con L-transportador y D-transportador dieron perfiles de asociación e internalización idénticos; por lo tanto, la disminución de la fluorescencia tras el tratamiento con tripsina no puede atribuirse únicamente a la digestión del péptido R9F2C por la tripsina. Esto sugiere que el conjugado se asocia con proteína(s) de membrana, que son digeridas por la tripsina.
Habiéndose mostrado que la tripsina puede eliminar eficazmente la mayor parte del conjugado unido a la membrana, los factores que afectan a la internalización del conjugado pudieron estudiarse por citometría de flujo en células tratadas con tripsina. Como se muestra en la Figura 7A, se observan aumentos graduales de fluorescencia, debidos a la internalización del conjugado, hasta los 700 minutos desde la incubación. Se ve también que la internalización es dependiente de la temperatura y la concentración, como se muestra en la Figura 7B. El perfil mostrado en la Figura 7B es similar al mostrado por el marcador de endocitosis FM4-64 (un colorante lipófilo fluorescente que marca la membrana plasmática y sufre luego endocitosis de manera dependiente del tiempo, la temperatura y la energía). La internalización del conjugado resultó casi completamente inhibida en las células pre-incubadas con el inhibidor metabólico NaN3, lo que indica que la internalización del conjugado de péptido-PMO es un proceso dependiente de la energía.
B. Actividad antisentido en cultivo celular
Se ensayaron varios conjugados de oligómero-componente transportador conforme a la invención para determinar su actividad antisentido in vitro (Ejemplo 6). Los datos descritos más adelante se obtuvieron dirigiendo una secuencia de corrección de corte y empalme de β-globina, fusionada a luciferasa. Específicamente, en el ensayo se utilizan células HeLa transfectadas de manera estable con el plásmido pLuc/705, que tiene un gen de luciferasa interrumpido por un intrón de β-globina humana mutado en el nucleótido 705, causando así un corte y empalme incorrectos. Un oligonucleótido antisentido que se dirige al sitio de corte y empalme 705, cuando se suministra eficazmente, corrige el corte y empalme y permite la expresión de la luciferasa. Para una descripción adicional del plásmido y el ensayo, véanse, por ejemplo, Kang, Cho et al. 1998; Yoo, Sazani et al. 1999. Dado que el núcleo celular es el sitio de corte y empalme del pre-mRNA, estos datos demuestran el suministro del oligómero al núcleo celular.
Se ha mostrado previamente que un conjugado de un PMO antisentido de 18 monómeros (ID. SEC. nº 1) con el oligopéptido rTat(57-49) (ID. SEC. nº 12) inhibe el corte y empalme aberrantes en este ensayo (Moulton, Hase et al. 2003). Se llevaron a cabo ensayos comparativos usando conjugados de rTat(57-49) y conjugados que contenían moléculas transportadoras, como se muestra en la Figura 8.
Como se muestra en la Figura, un conjugado que consistía en el PMO antisentido enlazado, a través de un resto de cisteína, a un péptido que tiene la secuencia Arg9Phe2 (R9F2, ID. SEC. nº 13), era mucho más eficaz en cuanto a suprimir el corte y empalme aberrantes que los conjugados que contenían los péptidos rTat(57-49) (RRRQRRKKR) y R9, enlazados también al PMO a través de un resto de cisteína.
La Figura 9 proporciona el nivel de células HeLa viables tras 24 horas de incubación con varios de estos conjugados en una concentración de 25 µM, mostrando la baja toxicidad de los conjugados.
Las Figuras 10-14 muestran el efecto de varias modificaciones estructurales del transportador sobre la actividad antisentido de los conjugados de PMO-transportador. En cada figura, los resultados se expresan en unidades lumínicas relativas (RLU; del inglés, relative light units) normalizadas a microgramo de proteína, basadas en la expresión de luciferasa en el ensayo pLuc705 descrito anteriormente. En los conjugados representados en estas figuras, el PMO está ligado, a través de un resto de cisteína, al extremo C o lado derecho de la secuencia del transportador según se ha escrito, y al extremo 5', o lado izquierdo según se ha escrito, del PMO.
La Figura10 muestra el efecto de variar la naturaleza o longitud del segmento hidrófilo del transportador. Como se muestra, los transportadores que contenían fenilalanina (Phe o F) resultaron ser más eficaces que los transportadores que contenían isoleucina (Ile o I). No pareció que el aumento de la longitud del segmento hidrófobo de 2 a 3 y a 4 subunidades de aminoácido aumentara la eficacia.
Parece que el número total de argininas en el transportador es significativo a la vista de los datos que se muestran en la Figura 11. Como se muestra en ella, en los oligopéptidos de la serie RnF2, los oligopéptidos donde n era 6 o menos eran mucho menos eficaces que aquellos donde n era 8 o 9. Véase también Moulton, Nelson et al., 2004.
Como se muestra en la Figura 12, se puede alterar la posición del segmento hidrófobo. En los datos representados por F2R9, el segmento R9 está en el extremo C y está ligado al PMO. De manera significativa, los datos muestran que la secuencia de subunidades catiónicas puede ser no contigua (R5F2R4). Más adelante se proporcionan más ejemplos en la Figura 15.
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incorporación potenciada del PMO conjugado con péptido en comparación con el PMO no conjugado, como se muestra en la Figura 27.
El efecto de múltiples inyecciones de PMO conjugado con péptido sobre la incorporación relativa y el tiempo de permanencia in vivo se analizó del modo siguiente. Se inyectaron por vía intravenosa (vena de la cola) 150 µg de 5 R5F2R4-C-DSscr-FL a hembras de ratón Y10A de nueve meses de edad (n = 3) los días 0, 3, 5 y 7. Once días después de la inyección, se sacrificaron los ratones y se prepararon suspensiones celulares individuales a partir del bazo y cuatro ganglios linfáticos de cada ratón. El análisis citométrico de flujo sin tinción de ambas preparaciones celulares se realizó como se describió anteriormente. Un porcentaje sustancial tanto de esplenocitos (6,6% ± 2,6) como de linfocitos (4,3% ± 0,7) resultó positivo con respecto a la incorporación de R5F2R4-C-DSscr-FL.
10 Tabla de Lista de Secuencias
Denominación
Secuencia (5' a 3' o N-terminal a C-terminal) ID. SEC. nº
705
5'- CCT CTT ACC TCA GTT ACA - acetilo-3' 1
705-FL
5'- CCT CTT ACC TCA GTT ACA - fluoresceína-3' 1
7052MM
5'- CCT CTT AAC TCC GTT ACA - acetilo-3' 2
7054MM
5'- CCT ATT AAC TCC GTT CCA - acetilo-3' 3
705SCR
5'-CTC TCT CAC CAT TGA CAT - acetilo-3' 4
c-myc
5'- ACG TTG AGG GGC ATC GTC GC-acetilo-3' 5
DEN5'CS
5'- CGT TTC AGC ATA TTG AAA GG-3' 6
DEN3'CS
5'- CCC AGC GTC AAT ATG CTG-3' 7
DEN AUG
5'- GGT TAT TCA TCA GAG ATC TG-3' 8
MHV lab
5'- GCC CAT CTT TGC CAT TAT GC-3' 9
DSscr
5'-AGT CTC GAC TTG CTA CCT CA-3 10
pTat
CYGRKKRRQRRR 11
rTat
RRRQRRKKR 12
R9F2
RRRRRRRRRFF 13
2d-R9F2
DRDRRRRRRRRFF (isómero mixto) 14
D-R9F2
DRDRDRDRDRDRDRDRDRDFDFD (isómero D) 15
R9CF2
RRRRRRRRRCFF 16
R8CF2R
RRRRRRRRCFFR 17
R6CF2R3
RRRRRRCFFRRR 18
R5FCFR4
RRRRRFCFRRRR 19
R5F2R4
RRRRRFFRRRR 20
R4CF2R5
RRRRCFFRRRRR 21
R2CF2R7
RRCFFRRRRRRR 22
CF2R9
CFFRRRRRRRRR 23
CR9F2
CRRRRRRRRRFF 24
F2R9
FFRRRRRRRRR 25
R5F2CF2R4
RRRRRFFCFFRRRR 26
R9I2
RRRRRRRRRII 27
R8F3
RRRRRRRRFFF 28
R9F4
RRRRRRRRRFFFF 29
R8F2
RRRRRRRRFF 30
R6F2
RRRRRRFF 31
R5F2
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(RRAhx)4
RRAhxRRAhxRRAhxRRAhx 33
(RAhxR)4
RAhxRRAhxRRAhxRRAhxR 34
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AhxRRAhxRRAhxRRAhxRR 35
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    imagen3
ES10174646.9T 2003-04-29 2004-04-29 Composiciones para potenciar el transporte y la eficacia antisentido de análogos de ácidos nucleicos en células Expired - Lifetime ES2500921T3 (es)

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US (4) US7468418B2 (es)
EP (2) EP2351844B1 (es)
AT (1) ATE479763T1 (es)
AU (2) AU2004235396B2 (es)
CA (1) CA2523672C (es)
DE (1) DE602004028930D1 (es)
DK (1) DK2351844T3 (es)
ES (2) ES2500921T3 (es)
WO (1) WO2004097017A2 (es)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8183339B1 (en) 1999-10-12 2012-05-22 Xigen S.A. Cell-permeable peptide inhibitors of the JNK signal transduction pathway
US20040082509A1 (en) * 1999-10-12 2004-04-29 Christophe Bonny Cell-permeable peptide inhibitors of the JNK signal transduction pathway
ES2500921T3 (es) 2003-04-29 2014-10-01 Sarepta Therapeutics, Inc. Composiciones para potenciar el transporte y la eficacia antisentido de análogos de ácidos nucleicos en células
US20050222068A1 (en) * 2003-10-23 2005-10-06 Mourich Dan V Method and antisense composition for selective inhibition of HIV infection in hematopoietic cells
US20050203041A1 (en) * 2003-09-23 2005-09-15 Mourich Dan V. Antisense compound and method for selectively killing activated T cells
US20050171044A1 (en) * 2003-12-24 2005-08-04 Stein David A. Oligonucleotide compound and method for treating nidovirus infections
US20050234002A1 (en) * 2004-01-23 2005-10-20 Mourich Dan V Antisense oligomers and methods for inducing immune tolerance and immunosuppression
US20050288246A1 (en) 2004-05-24 2005-12-29 Iversen Patrick L Peptide conjugated, inosine-substituted antisense oligomer compound and method
USRE48960E1 (en) 2004-06-28 2022-03-08 The University Of Western Australia Antisense oligonucleotides for inducing exon skipping and methods of use thereof
EP3808845A1 (en) 2004-06-28 2021-04-21 The University Of Western Australia Antisense oligonucleotides for inducing exon skipping and methods of use thereof
PT1766012E (pt) 2004-07-02 2011-09-05 Avi Biopharma Inc Método e composto antisense antibacteriano
US8129352B2 (en) * 2004-09-16 2012-03-06 Avi Biopharma, Inc. Antisense antiviral compound and method for treating ssRNA viral infection
US8357664B2 (en) * 2004-10-26 2013-01-22 Avi Biopharma, Inc. Antisense antiviral compound and method for treating influenza viral infection
US20100256041A1 (en) * 2004-11-12 2010-10-07 Christophe Bonny Conjugate Molecule Compounds With Enhanced Cell Uptake Activity
EP1656951A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-17 Xigen S.A. Conjugates with enhanced cell uptake activity
EP1855694B1 (en) * 2005-02-09 2020-12-02 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense composition for treating muscle atrophy
US20060240032A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-26 Hinrichs David J Immunomodulating compositions and methods for use in the treatment of human autoimmune diseases
US8067571B2 (en) 2005-07-13 2011-11-29 Avi Biopharma, Inc. Antibacterial antisense oligonucleotide and method
US7790694B2 (en) * 2005-07-13 2010-09-07 Avi Biopharma Inc. Antisense antibacterial method and compound
CA2614191C (en) * 2005-07-13 2015-06-30 Avi Biopharma, Inc. Antisense antibacterial method and compound
WO2007030691A2 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Avi Biopharma, Inc. Antisense antiviral compound and method for treating picornavirus infection
WO2007030576A2 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Avi Biopharma, Inc. Antisense antiviral compound and method for treating picornavirus infection
WO2007031098A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Xigen S.A. Cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway
US8080517B2 (en) * 2005-09-12 2011-12-20 Xigen Sa Cell-permeable peptide inhibitors of the JNK signal transduction pathway
US8501704B2 (en) 2005-11-08 2013-08-06 Sarepta Therapeutics, Inc. Immunosuppression compound and treatment method
US8785407B2 (en) * 2006-05-10 2014-07-22 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense antiviral agent and method for treating ssRNA viral infection
US20070265215A1 (en) * 2006-05-11 2007-11-15 Iversen Patrick L Antisense restenosis composition and method
CA2672886C (en) * 2006-12-29 2015-02-10 Revance Therapeutics, Inc. Transport molecules using reverse sequence hiv-tat polypeptides
CN101675067B (zh) * 2007-01-19 2013-09-11 凯制药公司 肽组合物的修饰以提高稳定性和递送效率
CA2691673A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Avi Biopharma, Inc. Tissue specific peptide conjugates and methods
US20100016215A1 (en) 2007-06-29 2010-01-21 Avi Biopharma, Inc. Compound and method for treating myotonic dystrophy
US7989608B2 (en) * 2007-12-28 2011-08-02 Avi Biopharma Inc. Immunomodulatory agents and methods of use
EP2119783A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-18 Prosensa Technologies B.V. Method for efficient exon (44) skipping in Duchenne Muscular Dystrophy and associated means
WO2009143865A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Xigen S.A. Use of cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway for the treatment of various diseases
WO2009143864A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Xigen S.A. Use of cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway for the treatment of chronic or non-chronic inflammatory digestive diseases
US8871918B2 (en) 2008-10-24 2014-10-28 Sarepta Therapeutics, Inc. Multiple exon skipping compositions for DMD
WO2010080554A1 (en) * 2008-12-17 2010-07-15 Avi Biopharma, Inc. Antisense compositions and methods for modulating contact hypersensitivity or contact dermatitis
WO2010072228A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Xigen S.A. Novel transporter constructs and transporter cargo conjugate molecules
US8603966B2 (en) * 2009-02-27 2013-12-10 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Amino acid-based compounds, their methods of use, and methods of screening
WO2010120262A1 (en) * 2009-04-14 2010-10-21 Smith Holdings, Llc Methods and compositions for the treatment of medical conditions involving cellular programming
US9296785B2 (en) 2009-04-17 2016-03-29 Wake Forest University Health Sciences IL-13 receptor binding peptides
US20110269665A1 (en) 2009-06-26 2011-11-03 Avi Biopharma, Inc. Compound and method for treating myotonic dystrophy
JP6057460B2 (ja) 2009-08-31 2017-01-11 ジェン−プローブ・インコーポレーテッド デングウイルスアッセイ
KR102581868B1 (ko) 2009-11-12 2023-10-04 더 유니버시티 오브 웨스턴 오스트레일리아 안티센스 분자 및 이를 이용한 질환 치료방법
TWI495473B (zh) 2009-11-13 2015-08-11 Sarepta Therapeutics Inc 反義抗病毒化合物及治療流感病毒感染的方法
WO2011064552A1 (en) * 2009-11-30 2011-06-03 Isis Innovation Limited Conjugates for delivery of biologically active compounds
JP5457813B2 (ja) * 2009-12-16 2014-04-02 ルネサスエレクトロニクス株式会社 Ａｄｐｌｌ回路、半導体装置及び携帯情報機器
WO2011084694A1 (en) 2009-12-17 2011-07-14 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Stabilized stat3 decoy oligonucleotides and uses therefor
EP2545173A2 (en) 2010-03-12 2013-01-16 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense modulation of nuclear hormone receptors
ES2816898T3 (es) 2010-05-13 2021-04-06 Sarepta Therapeutics Inc Compuestos que modulan la actividad de señalización de las interleucinas 17 y 23
US9050373B2 (en) 2010-05-13 2015-06-09 The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Pharmaceutical compositions comprising antisense oligonucleotides and methods of using same
JP2013530154A (ja) 2010-05-28 2013-07-25 サレプタ セラピューティクス， インコーポレイテッド 修飾されたサブユニット間結合および／または末端基を有するオリゴヌクレオチドアナログ
WO2011160653A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Xigen S.A. Novel jnk inhibitor molecules
US8198429B2 (en) 2010-08-09 2012-06-12 Avi Biopharma, Inc. Antisense antiviral compounds and methods for treating a filovirus infection
US10017763B2 (en) 2010-09-03 2018-07-10 Sarepta Therapeutics, Inc. dsRNA molecules comprising oligonucleotide analogs having modified intersubunit linkages and/or terminal groups
JP5857056B2 (ja) 2010-10-14 2016-02-10 ザイジェン インフラメーション エルティーディー 慢性又は非慢性の炎症性眼疾患を治療するためのｊｎｋシグナル伝達経路の細胞透過性ペプチド阻害剤の使用
US9161948B2 (en) 2011-05-05 2015-10-20 Sarepta Therapeutics, Inc. Peptide oligonucleotide conjugates
IL273838B (en) 2011-05-05 2022-09-01 Sarepta Therapeutics Inc Peptide and oligonucleotide conjugates, preparations containing them and their uses
WO2013033407A2 (en) 2011-08-30 2013-03-07 The Regents Of The University Of California Identification of small molecules that enhance therapeutic exon skipping
US20130085139A1 (en) 2011-10-04 2013-04-04 Royal Holloway And Bedford New College Oligomers
BR112014011875B1 (pt) 2011-11-18 2022-01-04 Sarepta Therapeutics, Inc Oligonucleotídeos funcionalmente modificados e subunidades dos mesmos
WO2013091670A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Xigen S.A. Novel jnk inhibitor molecules for treatment of various diseases
JP6542662B2 (ja) 2012-03-20 2019-07-10 サレプタ セラピューティクス， インコーポレイテッド オリゴヌクレオチドアナログのボロン酸結合体
WO2014011177A1 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Smith Holdings, Llc Antisense p53 phosphorodiamidate morpholino composititons, methods and indications
CA2906209A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping compositions for treating muscular dystrophy targeting the annealing site h44a (-07+15)
JP2016516066A (ja) 2013-03-15 2016-06-02 サレプタ セラピューティクス， インコーポレイテッド 筋ジストロフィを処置するための改善された組成物
US9885040B2 (en) * 2013-04-12 2018-02-06 The Curators Of The University Of Missouri SMN2 element 1 antisense compositions and methods and uses thereof
WO2014206427A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Xigen Inflammation Ltd. New use of cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway for the treatment of various diseases
CN105307670A (zh) 2013-06-26 2016-02-03 埃克西金炎症有限公司 Jnk信号转导途径的细胞渗透肽抑制剂用于治疗多种疾病的新用途
WO2015197097A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Xigen Inflammation Ltd. New use for jnk inhibitor molecules for treatment of various diseases
AU2015258895A1 (en) 2014-05-16 2016-11-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Antisense antibacterial compounds and methods
EP3569252B1 (en) 2014-05-19 2021-12-15 Oregon State University Antisense antibacterial compounds and methods
CN106459975B (zh) 2014-05-23 2020-03-27 建新公司 肽载体上的多个寡核苷酸部分
EP3240794A4 (en) 2014-12-31 2018-10-31 Oregon State University Antisense antibacterial compounds and methods
MA41795A (fr) 2015-03-18 2018-01-23 Sarepta Therapeutics Inc Exclusion d'un exon induite par des composés antisens dans la myostatine
WO2016196897A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Sarepta Therapeutics, Inc. Methods and compounds for treatment of lymphocyte-related diseases and conditions
EP3359668A4 (en) * 2015-10-09 2019-06-05 Sarepta Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DUCHENNE MUSCLE DYSTROPHY AND ASSOCIATED ILLNESSES THEREOF
US10907158B2 (en) 2015-12-23 2021-02-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Antisense antibacterial compounds and methods
AU2016379402B2 (en) 2015-12-23 2023-01-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Antisense antibacterial compounds and methods
CA3021267A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense oligomers and methods of using the same for treating diseases associated with the acid alpha-glucosidase gene
NZ747685A (en) 2016-04-29 2023-05-26 Sarepta Therapeutics Inc Oligonucleotide analogues targeting human lmna
KR20240006057A (ko) 2016-12-19 2024-01-12 사렙타 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 근육 이상증에 대한 엑손 스킵핑 올리고머 결합체
EP3554553B1 (en) 2016-12-19 2022-07-20 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomer conjugates for muscular dystrophy
CN206351680U (zh) * 2017-01-04 2017-07-25 上海蔚来汽车有限公司 自适应调整位置的加解锁夹具
TW201919682A (zh) 2017-08-08 2019-06-01 西班牙商阿爾米雷爾有限公司 活化Ｎｒｆ２路徑的新穎化合物
JP7441455B2 (ja) * 2017-09-22 2024-03-01 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド，ア ボディー コーポレイト 筋ジストロフィーの処置のためのチオモルホリノオリゴヌクレオチド
JP2020536057A (ja) 2017-09-28 2020-12-10 サレプタ セラピューティクス， インコーポレイテッド 筋ジストロフィーを処置するための併用療法
US20200248178A1 (en) 2017-09-28 2020-08-06 Sarepta Therapeutics, Inc. Combination therapies for treating muscular dystrophy
JP2020536058A (ja) 2017-09-28 2020-12-10 サレプタ セラピューティクス， インコーポレイテッド 筋ジストロフィーを処置するための併用療法
WO2019217682A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Ohio State Innovation Foundation Cyclic cell-penetrating peptides with one or more hydrophobic residues
EP4219717A3 (en) 2018-06-13 2023-12-20 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomers for muscular dystrophy
TW202020153A (zh) 2018-07-27 2020-06-01 美商薩羅塔治療公司 用於肌肉萎縮症之外顯子跳躍寡聚物
BR112021010982A2 (pt) * 2018-12-07 2021-08-31 Oxford University Innovation Limited Ligantes
CN113412330A (zh) 2018-12-13 2021-09-17 萨勒普塔医疗公司 用于肌营养不良的外显子跳跃寡聚物缀合物
WO2020214763A1 (en) 2019-04-18 2020-10-22 Sarepta Therapeutics, Inc. Compositions for treating muscular dystrophy
US20220289794A1 (en) * 2019-08-29 2022-09-15 AJK Biopharmaceutical, LLC Synthetic antimicrobial peptides
WO2021127650A1 (en) * 2019-12-19 2021-06-24 Entrada Therapeutics, Inc. Compositions for delivery of antisense compounds
US11987795B2 (en) 2020-11-24 2024-05-21 The Broad Institute, Inc. Methods of modulating SLC7A11 pre-mRNA transcripts for diseases and conditions associated with expression of SLC7A11
US20240327831A1 (en) 2020-12-23 2024-10-03 Sarepta Therapeutics, Inc. Compositions comprising exon skipping oligonucleotide conjugates for treating muscular dystrophy
US20230193282A1 (en) 2021-04-30 2023-06-22 Sarepta Therapeutics, Inc. Treatment methods for muscular dystrophy
JP2024536721A (ja) 2021-09-03 2024-10-08 サレプタ セラピューティクス， インコーポレイテッド 鏡像ペプチドによるアンチセンスオリゴマーの送達
EP4392558A1 (en) 2021-09-30 2024-07-03 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense oligonucleotides having one or more abasic units
US20240318179A1 (en) 2021-10-22 2024-09-26 Murdoch University Morpholino oligomers for treatment of peripheral myelin protein 22 related diseases
IL315280A (en) 2022-03-17 2024-10-01 Sarepta Therapeutics Inc Morpholino phosphorodiamidate oligomer conjugates
WO2024064237A2 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Sarepta Therapeutics, Inc. Dmd antisense oligonucleotide-mediated exon skipping efficiency
WO2024097822A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Sarepta Therapeutics, Inc. Formulation of an antisense oligomer conjugate

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
EP0639582B1 (en) 1985-03-15 1998-09-16 Antivirals Inc. Polynucleotide assay reagent and method
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US5506337A (en) 1985-03-15 1996-04-09 Antivirals Inc. Morpholino-subunit combinatorial library and method
US5521063A (en) 1985-03-15 1996-05-28 Antivirals Inc. Polynucleotide reagent containing chiral subunits and methods of use
US5217866A (en) 1985-03-15 1993-06-08 Anti-Gene Development Group Polynucleotide assay reagent and method
US5525465A (en) * 1987-10-28 1996-06-11 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Oligonucleotide-polyamide conjugates and methods of production and applications of the same
US5087617A (en) * 1989-02-15 1992-02-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for treatment of cancer using oligonucleotides
US5378841A (en) 1989-12-20 1995-01-03 Antivirals Inc. Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof
US5674980A (en) * 1989-12-21 1997-10-07 Biogen Inc Fusion protein comprising tat-derived transport moiety
CA2063529A1 (en) 1991-03-22 1992-09-23 Katsuro Tachibana Booster for therapy of diseases with ultrasound and pharmaceutical liquid composition containing the same
GB9209032D0 (en) * 1992-04-25 1992-06-10 Ciba Geigy Ag New peptide derivatives
JP2702285B2 (ja) 1992-08-21 1998-01-21 バイオジェン，インコーポレイテッド Ｔａｔ由来の輸送ポリペプチド
PT690726E (pt) * 1993-01-07 2002-05-31 Univ Jefferson Inibicao anti-sentido de c-myc para modular a proliferacao de celulas do musculo liso
GB9318288D0 (en) 1993-09-03 1993-10-20 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
US6068857A (en) 1993-09-09 2000-05-30 Schering Aktiengesellchaft Microparticles containing active ingredients, agents containing these microparticles, their use for ultrasound-controlled release of active ingredients, as well as a process for their production
GB9402867D0 (en) 1994-02-15 1994-04-06 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
GB9417941D0 (en) 1994-09-06 1994-10-26 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
US5648098A (en) 1995-10-17 1997-07-15 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Thrombolytic agents and methods of treatment for thrombosis
US6245747B1 (en) 1996-03-12 2001-06-12 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Targeted site specific antisense oligodeoxynucleotide delivery method
US5849727A (en) * 1996-06-28 1998-12-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for altering the biodistribution of biological agents
US6261537B1 (en) 1996-10-28 2001-07-17 Nycomed Imaging As Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors
US6143276A (en) 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
AU734827B2 (en) 1997-05-21 2001-06-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Composition and method for enhancing transport across biological membranes
DE69827260T2 (de) 1997-07-24 2006-02-16 PerSeptive Biosystems, Inc., Framingham Konjugate von transportpeptiden und nukleinsäureanaloga und deren verwendung
JP2002520298A (ja) 1998-07-13 2002-07-09 ザ・ボード・オブ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・ネブラスカ 標的化部位特異的薬物送達組成物および使用方法
JP2002523035A (ja) * 1998-08-25 2002-07-30 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４９個のヒト分泌タンパク質
JP2002535015A (ja) 1999-01-29 2002-10-22 エイブイアイ バイオファーマ， インコーポレイテッド 標的ｒｎａを検出するための非侵襲性方法
AU777499B2 (en) * 1999-04-08 2004-10-21 Gen-Probe Incorporated Antisense oligonucleotides comprising universal and/or degenerate bases
CA2374499A1 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Avi Biopharma, Inc. Antisense to c-myc for treatment of polycystic kidney disease
US6303573B1 (en) * 1999-06-07 2001-10-16 The Burnham Institute Heart homing peptides and methods of using same
US7229961B2 (en) * 1999-08-24 2007-06-12 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues
EP1210121A2 (en) * 1999-08-24 2002-06-05 Cellgate Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
US6669951B2 (en) * 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US20030104622A1 (en) * 1999-09-01 2003-06-05 Robbins Paul D. Identification of peptides that facilitate uptake and cytoplasmic and/or nuclear transport of proteins, DNA and viruses
CA2386192A1 (en) 1999-10-07 2001-04-12 Avi Biopharma, Inc. C-myc antisense-treated hematopoietic stem cell composition and method
EP1238071B1 (en) 1999-11-29 2008-04-23 Avi Biopharma, Inc. Uncharged antisense oligonucleotides targeted to bacterial 16s and 23s rrnas and their uses
WO2001049775A2 (en) 2000-01-04 2001-07-12 Avi Biopharma, Inc. Antisense antibacterial cell division composition and method
US20020009491A1 (en) 2000-02-14 2002-01-24 Rothbard Jonathan B. Compositions and methods for enhancing drug delivery across biological membranes and tissues
US20040170955A1 (en) * 2000-09-08 2004-09-02 Wadih Arap Human and mouse targeting peptides identified by phage display
US6559279B1 (en) * 2000-09-08 2003-05-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing peptide derivatized oligomeric compounds
EP1191097A1 (en) * 2000-09-21 2002-03-27 Leids Universitair Medisch Centrum Induction of exon skipping in eukaryotic cells
WO2002038764A2 (en) 2000-11-10 2002-05-16 The Regents Of The University Of California Il-17 receptor-like protein, uses thereof, and modulation of catabolic activity of il-17 cytokines on bone and cartilage
EP1364201A4 (en) * 2001-02-06 2005-01-05 Univ Auburn LIGAND SENSOR DEVICES AND USES THEREOF
AU2002250034A1 (en) * 2001-02-08 2002-08-19 Sequitur, Inc. Methods of light activated release 0f ligands from endosomes
ATE437647T1 (de) 2001-02-16 2009-08-15 Cellgate Inc Transporter mit beabstandeten arginin-teilchen
US7456146B2 (en) * 2001-05-09 2008-11-25 Ghc Research Development Corporation Lytic peptide prodrugs
NZ530101A (en) * 2001-05-17 2007-01-26 Avi Biopharma Inc Methods for treating cancer by administering an oligomer antisense to c-myc together with a cancer chemotherapeutic agent
AT413185B (de) 2001-05-17 2005-12-15 Blum Gmbh Julius Möbelschublade
JP3735292B2 (ja) * 2001-07-26 2006-01-18 三菱重工業株式会社 ダイエット効果のある健康食品および製剤
US6645974B2 (en) * 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
US20090075377A1 (en) * 2001-08-03 2009-03-19 Arbor Vita Corporation Molecular interactions in cells
US20030224353A1 (en) 2001-10-16 2003-12-04 Stein David A. Antisense antiviral agent and method for treating ssRNA viral infection
US7169814B2 (en) * 2001-12-11 2007-01-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Guanidinium transport reagents and conjugates
US7482016B2 (en) * 2003-03-19 2009-01-27 The J. David Gladstone Institutes Immunogenic compositions comprising HIV-1 acetylated Tat polypeptides
ES2500921T3 (es) 2003-04-29 2014-10-01 Sarepta Therapeutics, Inc. Composiciones para potenciar el transporte y la eficacia antisentido de análogos de ácidos nucleicos en células
MX341074B (es) 2003-07-08 2016-08-05 Genentech Inc Polipeptidos heterologos il-17 a/f y usos terapeuticos de los mismos.
DK1668031T3 (da) 2003-08-07 2008-06-30 Zymogenetics Inc Homogene præparater af IL-29
US20050203041A1 (en) 2003-09-23 2005-09-15 Mourich Dan V. Antisense compound and method for selectively killing activated T cells
US20050222068A1 (en) * 2003-10-23 2005-10-06 Mourich Dan V Method and antisense composition for selective inhibition of HIV infection in hematopoietic cells
US7786151B2 (en) * 2004-01-09 2010-08-31 Kinopharma, Inc. Therapeutic composition of treating abnormal splicing caused by the excessive kinase induction
US20050234002A1 (en) 2004-01-23 2005-10-20 Mourich Dan V Antisense oligomers and methods for inducing immune tolerance and immunosuppression
WO2005077333A2 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 University Of Florida Research Foundation, Inc. Gel-based delivery of recombinant adeno-associated virus vectors
US7402574B2 (en) 2004-03-12 2008-07-22 Avi Biopharma, Inc. Antisense composition and method for treating cancer
MXPA06012605A (es) 2004-05-04 2006-12-15 Nastech Pharm Co Composiciones y metodos para mejorar el suministro de acidos nucleicos en celulas y para modificar la expresion de genes objetivo en celulas.
US20050288246A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-29 Iversen Patrick L Peptide conjugated, inosine-substituted antisense oligomer compound and method
US20060014712A1 (en) * 2004-05-30 2006-01-19 Cemines, Inc. Controlled delivery of therapeutic compounds
EP3808845A1 (en) 2004-06-28 2021-04-21 The University Of Western Australia Antisense oligonucleotides for inducing exon skipping and methods of use thereof
CA2572151A1 (en) * 2004-06-30 2006-08-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising a non-phosphate backbone linkage
CN101084002B (zh) * 2004-09-02 2015-01-21 克格诺西有限公司 改进的apo e类似物及其使用方法
WO2006031996A2 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Targeting viruses using a modified sindbis glycoprotein
US8129352B2 (en) * 2004-09-16 2012-03-06 Avi Biopharma, Inc. Antisense antiviral compound and method for treating ssRNA viral infection
US8357664B2 (en) * 2004-10-26 2013-01-22 Avi Biopharma, Inc. Antisense antiviral compound and method for treating influenza viral infection
US7524829B2 (en) * 2004-11-01 2009-04-28 Avi Biopharma, Inc. Antisense antiviral compounds and methods for treating a filovirus infection
NZ538097A (en) 2005-02-07 2006-07-28 Ovita Ltd Method and compositions for improving wound healing
EP1855694B1 (en) * 2005-02-09 2020-12-02 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense composition for treating muscle atrophy
AU2006214473A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Interleukin-17F antibodies and other IL-17F signaling antagonists and uses therefor
AU2006239141A1 (en) * 2005-04-26 2006-11-02 Karyon-Ctt Ltd Diagnostic and therapeutic agents
WO2008005002A1 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Oligos Ets. Inc. Compositions and methods for the treatment of muscle wasting
CA2614191C (en) 2005-07-13 2015-06-30 Avi Biopharma, Inc. Antisense antibacterial method and compound
US8067571B2 (en) * 2005-07-13 2011-11-29 Avi Biopharma, Inc. Antibacterial antisense oligonucleotide and method
US7790694B2 (en) 2005-07-13 2010-09-07 Avi Biopharma Inc. Antisense antibacterial method and compound
WO2007030576A2 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Avi Biopharma, Inc. Antisense antiviral compound and method for treating picornavirus infection
WO2007030691A2 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Avi Biopharma, Inc. Antisense antiviral compound and method for treating picornavirus infection
US8137670B2 (en) * 2005-09-29 2012-03-20 Medimmune, Llc Method of identifying membrane IgE specific antibodies and use thereof for targeting IgE producing precursor cells
EP1954836B1 (en) 2005-11-08 2014-01-08 Sarepta Therapeutics, Inc. Immunosuppression compound and treatment method
US8501704B2 (en) 2005-11-08 2013-08-06 Sarepta Therapeutics, Inc. Immunosuppression compound and treatment method
ATE467688T1 (de) * 2006-03-07 2010-05-15 Avi Biopharma Inc Antivirale antisense-verbindung und verfahren zur behandlung von arenavirus-infektion
AU2007297861A1 (en) * 2006-05-10 2008-03-27 Avi Biopharma, Inc. Oligonucleotide analogs having cationic intersubunit linkages
US8785407B2 (en) * 2006-05-10 2014-07-22 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense antiviral agent and method for treating ssRNA viral infection
ATE524547T1 (de) * 2006-08-11 2011-09-15 Prosensa Technologies Bv Einzelsträngige oligonukleotide, welche komplementär zu repetitiven elementen sind, zur behandlung von dns-wiederholungen-instabilitäts- assoziierten erkrankungen
US20080199961A1 (en) 2006-08-25 2008-08-21 Avi Biopharma, Inc. ANTISENSE COMPOSITION AND METHOD FOR INHIBITION OF miRNA BIOGENESIS
US20080267978A1 (en) * 2006-08-28 2008-10-30 Mary Zutter Anti-angiogenic targets for cancer therapy
EP2066812A4 (en) * 2006-09-21 2010-04-28 Univ Rochester COMPOSITIONS AND METHODS RELATING TO SLIDER THERAPY OF PROTEINS FOR MYOTONIC DISTROPHY
FR2908999B1 (fr) * 2006-11-29 2012-04-27 Biomerieux Sa Nouveau medicament destine a l'inhibition, la prevention ou le traitement de la polyarthrite rhumatoide.
EP1938802A1 (en) 2006-12-22 2008-07-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Interfering RNAs targeting pro-inflammatory cytokines
CA2691673A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Avi Biopharma, Inc. Tissue specific peptide conjugates and methods
US20100016215A1 (en) 2007-06-29 2010-01-21 Avi Biopharma, Inc. Compound and method for treating myotonic dystrophy
US20110300154A1 (en) 2007-08-21 2011-12-08 Children's Medical Center Corporation Treatment of airway hyperreactivity
US20110039785A1 (en) 2007-12-20 2011-02-17 Angiochem Inc. Polypeptide-nucleic acid conjugates and uses thereof
US7989608B2 (en) * 2007-12-28 2011-08-02 Avi Biopharma Inc. Immunomodulatory agents and methods of use
WO2009144481A2 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Isis Innovation Limited Conjugates for delivery of biologically active compounds
US8871918B2 (en) 2008-10-24 2014-10-28 Sarepta Therapeutics, Inc. Multiple exon skipping compositions for DMD
CN102245640B (zh) 2008-12-09 2014-12-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
WO2010080554A1 (en) 2008-12-17 2010-07-15 Avi Biopharma, Inc. Antisense compositions and methods for modulating contact hypersensitivity or contact dermatitis
WO2010101663A2 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Live attenuated influenza virus vaccines comprising microrna response elements
US20110269665A1 (en) 2009-06-26 2011-11-03 Avi Biopharma, Inc. Compound and method for treating myotonic dystrophy
WO2011049603A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Biomarkers to identify hiv-specific t-cell subsets
TWI495473B (zh) 2009-11-13 2015-08-11 Sarepta Therapeutics Inc 反義抗病毒化合物及治療流感病毒感染的方法
EP2545173A2 (en) 2010-03-12 2013-01-16 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense modulation of nuclear hormone receptors
ES2816898T3 (es) * 2010-05-13 2021-04-06 Sarepta Therapeutics Inc Compuestos que modulan la actividad de señalización de las interleucinas 17 y 23
US9161948B2 (en) * 2011-05-05 2015-10-20 Sarepta Therapeutics, Inc. Peptide oligonucleotide conjugates

Also Published As

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EP1629105B1 (en) 2010-09-01
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