KR20220150353A - 면역 세포를 사용하여 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents
면역 세포를 사용하여 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 면역 세포, 예를 들어 T-세포, 예를 들어 CAR T-세포를 임의로 초항원 접합체와 조합하여 사용하여 암을 치료하기 위한 방법 또는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 암의 치료에 사용하기 위한 면역 세포, 예를 들어 T-세포, 예를 들어 CAR T-세포를 제조하는 방법을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 3월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/985,553을 우선권 주장하며, 이의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 대상체에서 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이고, 보다 특히, 본 발명은 면역 세포를, 임의로 초항원 접합체와 조합하여 사용하여 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물, 및 암의 치료에 사용하기 위한 면역 세포를 제조하는 방법에 관한 것이다.
미국 암 학회에 따르면, 미국에서 1백만명 초과의 사람들이 매년 암으로 진단된다. 암은 한번은 자연 제어 메카니즘에 따랐지만 비제어된 방식으로 계속 증식하는 암성 세포로 형질전환된 세포의 비제어된 증식으로부터 유발되는 질환이다.
키메라 항원 수용체 (CAR)는 면역 세포, 예를 들어 T 세포를 종양 표면 항원으로 재표적화하는 합성 수용체이다 (Sadelain et al. (2003), Nat. Rev. Cancer. 3(l):35-45, Sadelain et al. (2013) Cancer Discovery 3(4):388-398). CAR은 항원 결합 및 면역 세포 활성화 기능 둘 다를 제공한다. 초기에, CAR은 T-세포 활성화를 촉발하는 CD3제타 또는 Fc 수용체 신호전달 도메인에 연결된 항원 인식을 담당하는 항체-기반 종양-결합 요소, 예컨대 단일 쇄 Fv (scFv)를 함유하였다. 이후의 CAR 구축물은 화학불응성 B-세포 악성종양을 갖는 환자에서 고무적인 결과를 유도한 추가의 활성화 및 공동자극 신호전달 도메인을 포함하였다 (Brentjens et al. (2013) Sci. Trans. Med. 5(177): 177ra38, Brentjens et al. (2011) Blood 118(18): 4817-4828, Davila et al. (2014) Sci. Trans. Med. 6(224): 224ra25, Grupp et al. (2013) N. Engl. J. Med. 368(16): 1509-1518, Kalos et al. (2011) Sci. Trans. Med. 3(95): 95ra73). CAR 요법은 재발성 또는 불응성 대 B 세포 림프종을 갖는 환자의 하위세트 및 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)을 갖는 환자의 하위세트의 치료로부터 승인되었다. 그러나, 고형 종양을 표적화하는 CAR 요법은 보다 어려운 것으로 입증되었다 (예를 들어, 문헌 [Martinez et al. (2019) Front Immunol 10:128] 참조).
암 치료 및 관리에 있어서 상당한 진보가 이루어졌음에도 불구하고, 암을 치료하고 관리하기 위한 새롭고 효과적인 요법에 대한 필요가 여전히 진행 중이다.
본 발명은, 부분적으로, 대상체에서 암에 대한 표적화된 면역 반응이 암 항원에 결합하는 표적화 모이어티에 공유 연결된 초항원 (예를 들어, 조작된 포도상구균 장독소 초항원 SEA/E-120)을 포함하는 초항원 접합체를 면역 세포 (예를 들어, T-세포, 예를 들어 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포)와 조합함으로써 증진될 수 있다는 발견에 기초한다. 추가로, 초항원 접합체 및 면역 세포를 사용하는 항암 치료는 초항원에 결합하는 T-세포 수용체 (예를 들어, T-세포 수용체 β 가변형 7-9 (TRBV7-9)를 포함하는 T-세포 수용체)를 발현하는 면역 세포를 사용함으로써 증진될 수 있는 것으로 발견되었다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 (i) 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제1 암 항원에 결합하는 표적화 모이어티에 공유 연결된 초항원을 포함하는 초항원 접합체의 유효량; 및 (ii) 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제2 암 항원에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함하는 면역 세포 (예를 들어, 단리된 면역 세포)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 초항원은 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 초항원은 서열식별번호: 3의 아미노산 서열 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함한다.
특정 실시양태에서, 표적화 모이어티는 항체이다. 특정 실시양태에서, 항체는 항-5T4 항체, 예를 들어 5T4 암 항원에 결합하는 Fab 단편을 포함하는 항-5T4 항체이다. 특정 실시양태에서, 항-5T4 항체는 서열식별번호: 8의 아미노산 잔기 1-458을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 9의 아미노산 잔기 1-214를 포함하는 경쇄를 포함한다.
특정 실시양태에서, 초항원 접합체는 서열식별번호: 8을 포함하는 제1 단백질 쇄 및 서열식별번호: 9를 포함하는 제2 단백질 쇄를 포함한다.
특정 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, 단리된 면역 세포)는 T-세포, 자연 킬러 세포 (NK) 및 자연 킬러 T-세포 (NKT)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 면역 세포 (예를 들어, 단리된 면역 세포)는 T-세포, 예를 들어 TRBV7-9를 포함하는 T-세포 수용체를 포함하는 T-세포이다.
특정 실시양태에서, 제1 및 제2 암 항원은 동일하다. 특정 실시양태에서, 제1 및 제2 암 항원은 상이하다. 특정 실시양태에서, 제1 및/또는 제2 암 항원은 5T4, 메소텔린, 전립선 특이적 막 항원 (PSMA), 전립선 줄기 세포 항원 (PCSA), 탄산 안히드라제 IX (CAIX), 암배아성 항원 (CEA), CD5, CD7, CD10, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD34, CD38, CD41, CD44, CD47, CD49f, CD56, CD74, CD123, CD133, CD138, 상피 당단백질2 (EGP 2), 상피 당단백질-40 (EGP-40), 상피 세포 부착 분자 (EpCAM), 폴레이트-결합 단백질 (FBP), 태아 아세틸콜린 수용체 (AChR), 폴레이트 수용체-a 및 β (FRa 및 β), 강글리오시드 G2 (GD2), 강글리오시드 G3 (GD3), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 표피 성장 인자 수용체 2 (HER-2/ERB2), 표피 성장 인자 수용체 vIII (EGFRvIII), ERB3, ERB4, 인간 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제 (hTERT), 인터류킨-13 수용체 서브유닛 알파-2 (IL-13Ra2), K-경쇄, 키나제 삽입 도메인 수용체 (KDR), 루이스 A (CA19.9), 루이스 Y (LeY), LI 세포 부착 분자 (LICAM), 흑색종-연관 항원 1 (흑색종 항원 패밀리 A1, MAGE-A1), 뮤신 16 (MUC-16), 뮤신 1 (MUC-1), KG2D 리간드, 암-고환 항원 NY-ESO-1, 종양-연관 당단백질 72 (TAG-72), 혈관 내피 성장 인자 R2 (VEGF-R2), 윌름스 종양 단백질 (WT-1), 유형 1 티로신-단백질 키나제 막횡단 수용체 (ROR1), B7-H3 (CD276), B7-H6 (Nkp30), 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸-4 (CSPG4), DNAX 보조 분자 (DNAM-1), 에프린 유형 A 수용체 2 (EpHA2), 섬유모세포 연관 단백질 (FAP), Gp100/HLA-A2, 글리피칸 3 (GPC3), HA-IH, HERK-V, IL-1 IRa, 잠재성 막 단백질 1 (LMP1), 신경 세포-부착 분자 (N-CAM/CD56), 프로그램화된 세포 사멸 수용체 리간드 1 (PD-L1), B 세포 성숙 항원 (BCMA) 및 Trail 수용체 (TRAIL R)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 제1 및/또는 제2 암 항원은 5T4, EpCAM, HER2, EGFRViii 및 IL13Rα2로부터 선택되며, 예를 들어 제1 암 항원은 5T4이다.
특정 실시양태에서, 초항원 접합체 및 면역 세포 (예를 들어, 단리된 면역 세포)는 개별적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 초항원 접합체 및 면역 세포 (예를 들어, 단리된 면역 세포)는 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 초항원 접합체 및 면역 세포 (예를 들어, 단리된 면역 세포)는 동시에 투여된다. 특정 실시양태에서, 초항원 접합체 및 면역 세포 (예를 들어, 단리된 면역 세포)는 상이한 시간에 투여된다.
특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 PD-1 기반 억제제, 예를 들어 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 세미플리맙으로부터 선택된 항-PD-1 항체이다. 특정 실시양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 두르발루맙으로부터 선택된 항-PD-L1 항체이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (i) 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제1 암 항원에 결합하는 표적화 모이어티에 공유 연결된 초항원을 포함하는 초항원 접합체; (ii) 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제2 암 항원에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함하는 면역 세포 (예를 들어, 단리된 면역 세포); 및 (iii) 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 유효량의 상기 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 TRBV7-9를 포함하는 T-세포 수용체를 포함하는 T-세포 (예를 들어, 단리된 T-세포)를 확장시키는 방법을 제공한다. 방법은 T-세포를 (i) 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 초항원 및/또는 (ii) 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포와 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 초항원은 서열식별번호: 3의 아미노산 서열 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, MHC 부류 II를 포함하는 세포는 항원 제시 세포 (APC)이다. 특정 실시양태에서, MHC 부류 II를 포함하는 세포는 단핵구 및/또는 B-세포이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체의 치료에 사용하기 위한 T-세포 (예를 들어, 단리된 T-세포)를 생산하는 방법을 제공한다. 방법은 T-세포 (예를 들어, 대상체로부터 단리된 T-세포)를 (i) 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 초항원 및/또는 (ii) 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포와 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 초항원은 서열식별번호: 3의 아미노산 서열 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, MHC 부류 II를 포함하는 세포는 항원 제시 세포 (APC)이다. 특정 실시양태에서, MHC 부류 II를 포함하는 세포는 단핵구 및/또는 B-세포이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포를 생산하는 방법을 제공한다. 방법은 (a) T-세포 (예를 들어, 대상체로부터 단리된 T-세포)를 (i) 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 초항원 및/또는 (ii) 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포와 접촉시키고; (b) T-세포를 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 변형시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 초항원은 서열식별번호: 3의 아미노산 서열 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, MHC 부류 II를 포함하는 세포는 항원 제시 세포 (APC)이다. 특정 실시양태에서, MHC 부류 II를 포함하는 세포는 단핵구 및/또는 B-세포이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포를 생산하는 방법을 제공한다. 방법은 (a) 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 T-세포 (예를 들어, 대상체로부터 단리된 T-세포)를 변형시키고; (b) T-세포를 (i) 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 초항원 및/또는 (ii) 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포와 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 초항원은 서열식별번호: 3의 아미노산 서열 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, MHC 부류 II를 포함하는 세포는 항원 제시 세포 (APC)이다. 특정 실시양태에서, MHC 부류 II를 포함하는 세포는 단핵구 및/또는 B-세포이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포를 생산하는 방법을 제공한다. 방법은 T-세포 (예를 들어, 단리된 T-세포)를 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 변형시키는 것을 포함하며, 여기서 T-세포는 (i) 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 초항원 및/또는 (ii) 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포와 접촉되었다. 특정 실시양태에서, 초항원은 서열식별번호: 3의 아미노산 서열 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, MHC 부류 II를 포함하는 세포는 항원 제시 세포 (APC)이다. 특정 실시양태에서, MHC 부류 II를 포함하는 세포는 단핵구 및/또는 B-세포이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포를 생산하는 방법을 제공한다. 방법은 T-세포 (예를 들어, 단리된 T-세포)를 (i) 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 초항원 및/또는 (ii) 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 T-세포는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 변형되었다. 특정 실시양태에서, 초항원은 서열식별번호: 3의 아미노산 서열 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, MHC 부류 II를 포함하는 세포는 항원 제시 세포 (APC)이다. 특정 실시양태에서, MHC 부류 II를 포함하는 세포는 단핵구 및/또는 B-세포이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 방법 중 임의의 것에 의해 생산된 (i) T-세포 (예를 들어, 단리된 T-세포), (ii) CAR T-세포 (예를 들어, 단리된 CAR-T 세포), (iii) T-세포의 집단 (예를 들어, 단리된 T-세포의 집단) 또는 (iv) CAR T-세포의 집단 (예를 들어, 단리된 CAR T-세포의 집단)을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 유효량의 상기 T-세포 또는 CAR T-세포 또는 T-세포 또는 CAR T-세포의 집단을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제1 암 항원에 결합하는 표적화 모이어티에 공유 연결된 초항원을 포함하는 초항원 접합체의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제1 암 항원에 결합하는 표적화 모이어티에 공유 연결된 초항원을 포함하는 초항원 접합체의 유효량을 투여하는 것을 포함하지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 T-세포 (예를 들어, 단리된 T-세포)를 포함하며, 여기서 T-세포의 적어도 10%는 TRBV7-9를 포함하는 T-세포 수용체를 포함하는 것인 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, T-세포의 적어도 20%, 30% 또는 40%는 TRBV7-9를 포함하는 T-세포 수용체를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 유효량의 상기 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 변형되지 않은 T-세포에 비해 TRBV7-9의 발현이 증가되도록 변형된 T-세포 (예를 들어, 단리된 T-세포)를 제공한다. 특정 실시양태에서, T-세포는 TRBV7-9를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, T-세포는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 (i) 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제1 암 항원에 결합하는 표적화 모이어티에 공유 연결된 초항원을 포함하는 초항원 접합체의 유효량; 및/또는 (ii) 유효량의 상기 T-세포를 투여하는 것을 포함한다.
상기 암을 치료하는 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, 암은 5T4, 메소텔린, 전립선 특이적 막 항원 (PSMA), 전립선 줄기 세포 항원 (PCSA), 탄산 안히드라제 IX (CAIX), 암배아성 항원 (CEA), CD5, CD7, CD10, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD34, CD38, CD41, CD44, CD47, CD49f, CD56, CD74, CD123, CD133, CD138, 상피 당단백질2 (EGP 2), 상피 당단백질-40 (EGP-40), 상피 세포 부착 분자 (EpCAM), 폴레이트-결합 단백질 (FBP), 태아 아세틸콜린 수용체 (AChR), 폴레이트 수용체-a 및 β (FRa 및 β), 강글리오시드 G2 (GD2), 강글리오시드 G3 (GD3), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 표피 성장 인자 수용체 2 (HER-2/ERB2), 표피 성장 인자 수용체 vIII (EGFRvIII), ERB3, ERB4, 인간 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제 (hTERT), 인터류킨-13 수용체 서브유닛 알파-2 (IL-13Ra2), K-경쇄, 키나제 삽입 도메인 수용체 (KDR), 루이스 A (CA19.9), 루이스 Y (LeY), LI 세포 부착 분자 (LICAM), 흑색종-연관 항원 1 (흑색종 항원 패밀리 A1, MAGE-A1), 뮤신 16 (MUC-16), 뮤신 1 (MUC-1), KG2D 리간드, 암-고환 항원 NY-ESO-1, 종양-연관 당단백질 72 (TAG-72), 혈관 내피 성장 인자 R2 (VEGF-R2), 윌름스 종양 단백질 (WT-1), 유형 1 티로신-단백질 키나제 막횡단 수용체 (ROR1), B7-H3 (CD276), B7-H6 (Nkp30), 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸-4 (CSPG4), DNAX 보조 분자 (DNAM-1), 에프린 유형 A 수용체 2 (EpHA2), 섬유모세포 연관 단백질 (FAP), Gp100/HLA-A2, 글리피칸 3 (GPC3), HA-IH, HERK-V, IL-1 IRa, 잠재성 막 단백질 1 (LMP1), 신경 세포-부착 분자 (N-CAM/CD56), 프로그램화된 세포 사멸 수용체 리간드 1 (PD-L1), B 세포 성숙 항원 (BCMA) 및 Trail 수용체 (TRAIL R) 또는 그의 임의의 조합을 발현하는 암으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 암은 5T4, EpCAM, HER2, EGFRViii 및 IL13Rα2를 발현하는 암으로부터 선택되며, 예를 들어 암은 5T4-발현 암이다.
상기 암을 치료하는 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, 암은 고형 종양을 포함한다. 특정 실시양태에서, 암은 유방암, 방광암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 흑색종, 중피종, 비소세포 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포암 및 피부암으로부터 선택된다.
본 발명의 이들 및 다른 측면 및 특색은 하기 상세한 설명 및 청구범위에 기재되어 있다.
본 발명은 하기 도면을 참조하여 보다 완전히 이해될 수 있다.
도 1은 특정 야생형 및 변형된 초항원에서의 상동 A-E 영역을 보여주는 서열 정렬이다.
도 2는 2개의 단백질 쇄를 포함하는 예시적인 초항원 접합체인 나프투모맙 에스타페나톡스/아니아라(ANYARA)®에 상응하는 아미노산 서열이다. 제1 단백질 쇄는 서열식별번호: 7의 잔기 1 내지 458을 포함하고 (또한 서열식별번호: 8 참조), 서열식별번호: 7의 잔기 1 내지 222에 상응하는 키메라 5T4 Fab 중쇄 및 서열식별번호: 7의 잔기 223 내지 225에 상응하는 GGP 트리펩티드 링커를 통해 공유 연결된, 서열식별번호: 7의 잔기 226 내지 458에 상응하는 SEA/E-120 초항원을 포함한다. 제2 쇄는 서열식별번호: 7의 잔기 459 내지 672를 포함하고 (또한 서열식별번호: 9 참조), 키메라 5T4 Fab 경쇄를 포함한다. 2개의 단백질 쇄는 Fab 중쇄와 경쇄 사이의 비-공유 상호작용에 의해 함께 유지된다.
도 3은 예시적인 초항원 접합체인 나프투모맙 에스타페나톡스/아니아라®의 개략적 도시이다.
도 4는 두경부 종양 세포주 FaDu의 생존율에 대한 종양-표적화된 초항원 나프투모맙 에스타페나톡스 ("NAP")와 조합된 CAR T 세포의 효과를 예시하는 막대 차트이다. FaDu 세포의 생존율을 NAP (0.1 ng/ml)의 존재 또는 부재 하에 Her2 CAR T 세포 ("CAR T") 또는 음성 대조군 CAR T 세포 ("T 세포")와의 4시간 공동-배양 후에 측정하였다. 생존율을 비처리 대조군 ("T 세포 부재")에 대해 정규화하였다. 결과는 좌측에서 우측으로 하기에 대해 제시된다: 비처리 대조군 ("T 세포 부재"); NAP 부재 하의 음성 대조군 CAR T 세포 ("T 세포"); 0.1 ng/ml NAP 존재 하의 음성 대조군 CAR T 세포 ("T 세포"); NAP 부재 하에 0.25 μg의 CAR mRNA로 전기천공된 Her2 CAR T 세포 ("CAR T"); 및 0.1 ng/ml NAP 존재 하에 0.25 μg의 CAR mRNA로 전기천공된 Her2 CAR T 세포 ("CAR T"). 평균 ± SD; 일원 ANOVA (*** p= 0.0007 vs. 대조군, **** p< 0.0001 vs. 모든 시험군, NS = 유의하지 않음); # = αCD3 및 αCD28 항체의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포; & = NAP의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포 또는 T 세포.
도 5는 CAR 발현에 대한 상이한 CAR T 세포 활성화 방법의 효과를 예시한다. 활성화된 CAR T 세포에서의 myc-태그부착 CAR의 발현을 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. 표는 표시된 활성화 방법 후 CAR 발현을 나타내는 평균 형광 강도 (MFI)를 보여준다.
도 6은 표시된 활성화 조건 하에 성장시킨 TRBV7-9-발현 CD8+ T 세포의 백분율을 예시한다. TRBV7-9를 NAP-PE의 다량체로 염색하고, 유동 세포측정법에 의해 분석하였다.
도 7은 CAR T 세포 처리 후 두경부 종양 세포주 FaDu의 생존율에 의해 측정된 바와 같은, CAR T 세포 활성에 대한 상이한 CAR T 세포 활성화 방법의 효과를 예시하는 막대 차트이다. 표시된 방법에 의해 활성화된 Her2 CAR T 세포와의 4시간 공동-배양 후에 FaDu 세포의 생존율을 측정하였다. 생존 (생존율)을 비처리 대조군 ("CAR T 세포 부재")에 대해 정규화하였다. 결과는 좌측에서 우측으로 하기에 대해 제시된다: 비처리 대조군 ("CAR T 세포 부재"); αCD3 및 IL2의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포; αCD3, αCD28 및 IL2의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포; NAP (1 μg/ml) 및 IL2의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포; 및 NAP (10 μg/ml) 및 IL2의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포. n = 4; 평균 ± SD; 일원 ANOVA (**** p < 0.0001 vs CD3 또는 CD3/CD28).
도 8은 INFγ 및 탈과립화 마커 CD107a의 발현에 대한 상이한 CAR T 세포 활성화 방법의 효과를 예시한다. FaDu 종양 세포를 표시된 방법에 의해 활성화된 CD8+ CAR T 세포와 함께 4시간 동안 인큐베이션하였다. 대조군 T 세포를 임의의 표적 세포 없이 단독으로 인큐베이션하였다. 그 후, CD8+ CAR T 세포를 염색하고, 유동 세포측정법에 의해 INFγ 및 CD107a 발현에 대해 분석하였다 (도 8a). IFNγ (도 8b, 좌측) 및 CD107a (도 8b, 우측)를 발현하는 CD8+ CAR T 세포의 백분율이 제시된다. 결과는 좌측에서 우측으로 하기에 대해 제시된다: αCD3 및 IL2의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포; αCD3, αCD28 및 IL2의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포; NAP (1 μg/ml) 및 IL2의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포; 및 NAP (10 μg/ml) 및 IL2의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포.
도 9는 두경부 종양 세포주 FaDu의 생존율에 대한 NAP 또는 비접합 포도상구균 장독소 초항원 (SEA)과 조합된 CAR T 세포의 효과를 예시하는 막대 차트이다. 표시된 방법에 의해 활성화된 Her2 CAR T 세포와의 4시간 공동-배양 후에 FaDu 세포의 생존율을 측정하였다. 생존 (생존율)을 비처리 대조군에 대해 정규화하였다. 결과는 좌측에서 우측으로 하기에 대해 제시된다: T 세포 처리 부재 ("대조군"); NAP 또는 SEA 부재 하의 CAR T 세포 ("CAR T"); 0.01 ng/ml NAP 존재 하의 CAR T 세포 ("CAR T + NAP"); 0.01 ng/ml SEA 존재 하의 CAR T 세포 ("CAR T + SEA"). 평균 ± SD; 일원 ANOVA (**** p < 0.0001 vs. 모든 시험군, NS = 유의하지 않음); # = αCD3 및 αCD28 항체의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포; & = 10 μg/ml NAP의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포; λ = 10 ng/ml SEA의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포.
도 1은 특정 야생형 및 변형된 초항원에서의 상동 A-E 영역을 보여주는 서열 정렬이다.
도 2는 2개의 단백질 쇄를 포함하는 예시적인 초항원 접합체인 나프투모맙 에스타페나톡스/아니아라(ANYARA)®에 상응하는 아미노산 서열이다. 제1 단백질 쇄는 서열식별번호: 7의 잔기 1 내지 458을 포함하고 (또한 서열식별번호: 8 참조), 서열식별번호: 7의 잔기 1 내지 222에 상응하는 키메라 5T4 Fab 중쇄 및 서열식별번호: 7의 잔기 223 내지 225에 상응하는 GGP 트리펩티드 링커를 통해 공유 연결된, 서열식별번호: 7의 잔기 226 내지 458에 상응하는 SEA/E-120 초항원을 포함한다. 제2 쇄는 서열식별번호: 7의 잔기 459 내지 672를 포함하고 (또한 서열식별번호: 9 참조), 키메라 5T4 Fab 경쇄를 포함한다. 2개의 단백질 쇄는 Fab 중쇄와 경쇄 사이의 비-공유 상호작용에 의해 함께 유지된다.
도 3은 예시적인 초항원 접합체인 나프투모맙 에스타페나톡스/아니아라®의 개략적 도시이다.
도 4는 두경부 종양 세포주 FaDu의 생존율에 대한 종양-표적화된 초항원 나프투모맙 에스타페나톡스 ("NAP")와 조합된 CAR T 세포의 효과를 예시하는 막대 차트이다. FaDu 세포의 생존율을 NAP (0.1 ng/ml)의 존재 또는 부재 하에 Her2 CAR T 세포 ("CAR T") 또는 음성 대조군 CAR T 세포 ("T 세포")와의 4시간 공동-배양 후에 측정하였다. 생존율을 비처리 대조군 ("T 세포 부재")에 대해 정규화하였다. 결과는 좌측에서 우측으로 하기에 대해 제시된다: 비처리 대조군 ("T 세포 부재"); NAP 부재 하의 음성 대조군 CAR T 세포 ("T 세포"); 0.1 ng/ml NAP 존재 하의 음성 대조군 CAR T 세포 ("T 세포"); NAP 부재 하에 0.25 μg의 CAR mRNA로 전기천공된 Her2 CAR T 세포 ("CAR T"); 및 0.1 ng/ml NAP 존재 하에 0.25 μg의 CAR mRNA로 전기천공된 Her2 CAR T 세포 ("CAR T"). 평균 ± SD; 일원 ANOVA (*** p= 0.0007 vs. 대조군, **** p< 0.0001 vs. 모든 시험군, NS = 유의하지 않음); # = αCD3 및 αCD28 항체의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포; & = NAP의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포 또는 T 세포.
도 5는 CAR 발현에 대한 상이한 CAR T 세포 활성화 방법의 효과를 예시한다. 활성화된 CAR T 세포에서의 myc-태그부착 CAR의 발현을 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. 표는 표시된 활성화 방법 후 CAR 발현을 나타내는 평균 형광 강도 (MFI)를 보여준다.
도 6은 표시된 활성화 조건 하에 성장시킨 TRBV7-9-발현 CD8+ T 세포의 백분율을 예시한다. TRBV7-9를 NAP-PE의 다량체로 염색하고, 유동 세포측정법에 의해 분석하였다.
도 7은 CAR T 세포 처리 후 두경부 종양 세포주 FaDu의 생존율에 의해 측정된 바와 같은, CAR T 세포 활성에 대한 상이한 CAR T 세포 활성화 방법의 효과를 예시하는 막대 차트이다. 표시된 방법에 의해 활성화된 Her2 CAR T 세포와의 4시간 공동-배양 후에 FaDu 세포의 생존율을 측정하였다. 생존 (생존율)을 비처리 대조군 ("CAR T 세포 부재")에 대해 정규화하였다. 결과는 좌측에서 우측으로 하기에 대해 제시된다: 비처리 대조군 ("CAR T 세포 부재"); αCD3 및 IL2의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포; αCD3, αCD28 및 IL2의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포; NAP (1 μg/ml) 및 IL2의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포; 및 NAP (10 μg/ml) 및 IL2의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포. n = 4; 평균 ± SD; 일원 ANOVA (**** p < 0.0001 vs CD3 또는 CD3/CD28).
도 8은 INFγ 및 탈과립화 마커 CD107a의 발현에 대한 상이한 CAR T 세포 활성화 방법의 효과를 예시한다. FaDu 종양 세포를 표시된 방법에 의해 활성화된 CD8+ CAR T 세포와 함께 4시간 동안 인큐베이션하였다. 대조군 T 세포를 임의의 표적 세포 없이 단독으로 인큐베이션하였다. 그 후, CD8+ CAR T 세포를 염색하고, 유동 세포측정법에 의해 INFγ 및 CD107a 발현에 대해 분석하였다 (도 8a). IFNγ (도 8b, 좌측) 및 CD107a (도 8b, 우측)를 발현하는 CD8+ CAR T 세포의 백분율이 제시된다. 결과는 좌측에서 우측으로 하기에 대해 제시된다: αCD3 및 IL2의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포; αCD3, αCD28 및 IL2의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포; NAP (1 μg/ml) 및 IL2의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포; 및 NAP (10 μg/ml) 및 IL2의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포.
도 9는 두경부 종양 세포주 FaDu의 생존율에 대한 NAP 또는 비접합 포도상구균 장독소 초항원 (SEA)과 조합된 CAR T 세포의 효과를 예시하는 막대 차트이다. 표시된 방법에 의해 활성화된 Her2 CAR T 세포와의 4시간 공동-배양 후에 FaDu 세포의 생존율을 측정하였다. 생존 (생존율)을 비처리 대조군에 대해 정규화하였다. 결과는 좌측에서 우측으로 하기에 대해 제시된다: T 세포 처리 부재 ("대조군"); NAP 또는 SEA 부재 하의 CAR T 세포 ("CAR T"); 0.01 ng/ml NAP 존재 하의 CAR T 세포 ("CAR T + NAP"); 0.01 ng/ml SEA 존재 하의 CAR T 세포 ("CAR T + SEA"). 평균 ± SD; 일원 ANOVA (**** p < 0.0001 vs. 모든 시험군, NS = 유의하지 않음); # = αCD3 및 αCD28 항체의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포; & = 10 μg/ml NAP의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포; λ = 10 ng/ml SEA의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포.
본 발명은, 부분적으로, 대상체에서 암에 대한 표적화된 면역 반응이 암 항원에 결합하는 표적화 모이어티에 공유 연결된 초항원 (예를 들어, 조작된 포도상구균 장독소 초항원 SEA/E-120)을 포함하는 초항원 접합체를 면역 세포 (예를 들어, T-세포, 예를 들어 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포)와 조합함으로써 증진될 수 있다는 발견에 기초한다. 추가로, 초항원 접합체 및 면역 세포를 사용하는 항암 치료는 초항원에 결합하는 T-세포 수용체 (예를 들어, T-세포 수용체 β 가변형 7-9를 포함하는 T-세포 수용체)를 발현하는 면역 세포를 사용함으로써 증진될 수 있는 것으로 발견되었다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 (i) 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제1 암 항원에 결합하는 표적화 모이어티에 공유 연결된 초항원을 포함하는 초항원 접합체의 유효량; 및 (ii) 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제2 암 항원에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함하는 면역 세포 (예를 들어, 단리된 면역 세포)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (i) 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제1 암 항원에 결합하는 표적화 모이어티에 공유 연결된 초항원을 포함하는 초항원 접합체; (ii) 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제2 암 항원에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함하는 면역 세포 (예를 들어, 단리된 면역 세포); 및 (iii) 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 유효량의 상기 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 TRBV7-9를 포함하는 T-세포 수용체를 포함하는 T-세포 (예를 들어, 단리된 T-세포)를 확장시키는 방법을 제공한다. 방법은 T-세포를 (i) 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 초항원 및/또는 (ii) 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포와 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체의 치료에 사용하기 위한 T-세포 (예를 들어, 단리된 T-세포)를 생산하는 방법을 제공한다. 방법은 T-세포 (예를 들어, 대상체로부터 단리된 T-세포)를 (i) 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 초항원 및/또는 (ii) 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포와 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포를 생산하는 방법을 제공한다. 방법은 (a) T-세포 (예를 들어, 대상체로부터 단리된 T-세포)를 (i) 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 초항원 및/또는 (ii) 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포와 접촉시키고; (b) T-세포를 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 변형시키는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포를 생산하는 방법을 제공한다. 방법은 (a) T-세포 (예를 들어, 대상체로부터 단리된 T-세포)를 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 변형시키고; (b) T-세포를 (i) 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 초항원 및/또는 (ii) 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포와 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포를 생산하는 방법을 제공한다. 방법은 T-세포 (예를 들어, 단리된 T-세포)를 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 변형시키는 것을 포함하며, 여기서 T-세포는 (i) 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 초항원 및/또는 (ii) 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포와 접촉되었다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포를 생산하는 방법을 제공한다. 방법은 T-세포 (예를 들어, 단리된 T-세포)를 (i) 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 초항원 및/또는 (ii) 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 T-세포는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 변형되었다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 방법 중 임의의 것에 의해 생산된 T-세포 (예를 들어, 단리된 T-세포) 또는 CAR T-세포 (예를 들어, 단리된 CAR T-세포)를 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 방법 중 임의의 것에 의해 생산된 T-세포의 집단 (예를 들어, 단리된 T-세포의 집단) 또는 CAR T-세포의 집단 (예를 들어, 단리된 CAR T-세포의 집단)을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 유효량의 상기 T-세포 또는 CAR T-세포 또는 T-세포 또는 CAR T-세포의 집단을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제1 암 항원에 결합하는 표적화 모이어티에 공유 연결된 초항원을 포함하는 초항원 접합체의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제1 암 항원에 결합하는 표적화 모이어티에 공유 연결된 초항원을 포함하는 초항원 접합체의 유효량을 투여하는 것을 포함하지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 T-세포 (예를 들어, 단리된 T-세포)를 포함하며, 여기서 T-세포의 적어도 10%는 TRBV7-9를 포함하는 T-세포 수용체를 포함하는 것인 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 유효량의 상기 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 변형되지 않은 T-세포에 비해 TRBV7-9의 발현이 증가되도록 변형된 T-세포 (예를 들어, 단리된 T-세포)를 제공한다. 특정 실시양태에서, T-세포는 TRBV7-9를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 (i) 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제1 암 항원에 결합하는 표적화 모이어티에 공유 연결된 초항원을 포함하는 초항원 접합체의 유효량; 및/또는 (ii) 유효량의 상기 T-세포를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다양한 특색 및 측면이 하기에서 보다 상세히 논의된다.
I. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명의 목적을 위해, 하기 용어가 하기에 정의된다.
본원에 사용된 단수 용어는 하나 이상을 의미할 수 있다. 예를 들어, "초항원 및 면역 세포를 사용한 치료"와 같은 기재는 다음을 사용한 치료를 의미할 수 있다: 하나의 초항원 및 면역 세포; 하나 초과의 초항원 및 하나의 면역 세포; 하나의 초항원 및 하나 초과의 면역 세포; 또는 하나 초과의 초항원 및 하나 초과의 면역 세포.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 최적화되거나, 조작되거나 또는 화학적으로 접합된 무손상 항체 또는 항체의 항원-결합 단편 (예를 들어, 완전 인간 항체, 반합성 항체 또는 완전 합성 항체를 포함한 파지 디스플레이 항체)을 포함한, 무손상 항체 (예를 들어, 무손상 모노클로날 항체) 또는 항체의 항원-결합 단편을 의미하는 것으로 이해된다. 최적화된 항체의 예는 친화도-성숙 항체이다. 조작된 항체의 예는 Fc 최적화된 항체, 면역원성을 감소시키도록 조작된 항체 및 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체)이다. 항원-결합 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 단일 쇄 항체 (예를 들어, scFv), 미니바디 및 디아바디를 포함한다. 독소 모이어티에 접합된 항체는 화학적으로 접합된 항체의 예이다.
본원에 사용된 용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 의미하는 것으로 이해된다. 암의 예는 흑색종, 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 암의 보다 특정한 예는 편평 세포암 (예를 들어, 상피 편평 세포암), 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐 선암종 및 폐 편평세포 암종을 포함한 폐암, 복막암, 간세포성암, 위장암을 포함한 위암 또는 위의 암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 골암, 뇌암, 망막모세포종, 자궁내막암 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 고환암, 뿐만 아니라 두경부암, 검 또는 설암을 포함한다. 암은 암 또는 암성 세포를 포함하고, 예를 들어 암은 복수의 개별 암 또는 암성 세포, 예를 들어 백혈병, 또는 복수의 연관된 암 또는 암성 세포를 포함하는 종양을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "불응성"은 치료에 반응하지 않거나 또는 더 이상 반응하지 않는 암을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 불응성 암은 치료의 시작 전 또는 시작 시에 치료에 대해 저항성일 수 있다. 다른 실시양태에서, 불응성 암은 치료 동안 또는 치료 후에 저항성이 될 수 있다. 불응성 암은 또한 저항성 암으로도 불린다. 본원에 사용된 용어 "재발생" 또는 "재발"은 선행 치료에서의 양성 반응 (예를 들어, 종양 부담의 감소, 종양 부피의 감소, 종양 전이의 감소, 또는 치료에 대한 양성 반응을 나타내는 바이오마커의 조정) 후 불응성 암 또는 불응성 암의 징후 및 증상의 복귀를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "면역원"은 면역 반응을 유발 (촉발, 유도 또는 야기)하는 분자이다. 이러한 면역 반응은 항체 생산, 특정 세포, 예컨대, 예를 들어 특정 면역학적-적격 세포의 활성화, 또는 둘 다를 수반할 수 있다. 면역원은 많은 유형의 물질, 예컨대 비제한적으로 유기체로부터의 분자, 예컨대, 예를 들어 단백질, 단백질의 서브유닛, 사멸 또는 불활성화된 전세포 또는 용해물, 합성 분자 및 매우 다양한 다른 생물학적 및 비생물학적 작용제 둘 다로부터 유래될 수 있다. 실질적으로 모든 단백질을 포함한, 본질적으로 임의의 거대분자 (자연 발생 거대분자 또는 재조합 DNA 접근법을 통해 생산된 거대분자를 포함함)가 면역원으로서의 역할을 할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "면역원성"은 면역 반응을 유발 (촉발, 유도 또는 야기)하는 면역원의 능력에 관한 것이다. 상이한 분자는 상이한 정도의 면역원성을 가질 수 있고, 또 다른 분자와 비교하여 더 큰 면역원성을 갖는 분자는, 예를 들어 더 낮은 면역원성을 갖는 작용제보다 더 큰 면역 반응을 유발 (촉발, 유도 또는 야기)할 수 있는 것으로 공지되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "항원"은 항체, 특정 면역학적-적격 세포 또는 둘 다에 의해 인식되는 분자를 지칭한다. 항원은 많은 유형의 물질, 예컨대 비제한적으로 유기체로부터의 분자, 예컨대, 예를 들어 단백질, 단백질의 서브유닛, 핵산, 지질, 사멸 또는 불활성화된 전세포 또는 용해물, 합성 분자 및 매우 다양한 다른 생물학적 및 비-생물학적 작용제 둘 다로부터 유래될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항원성"은 항체, 특정 면역학적-적격 세포 또는 둘 다에 의해 인식되는 항원의 능력에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "에피토프 확산"은 항원에 대해 지시된 초기 에피토프-특이적 면역 반응으로부터 그 항원 상의 다른 에피토프 (분자내 확산) 또는 다른 항원 (분자간 확산)에 대한 면역 반응의 에피토프 특이성의 다양화를 지칭한다. 에피토프 확산은 대상체의 면역계가 원래 치료 프로토콜에 반응하여 면역계에 의해 초기에 인식되지 않은 추가의 표적 에피토프를 결정하게 함과 동시에 종양 집단에서 회피 변이체의 가능성을 감소시켜 질환의 진행에 영향을 미친다.
본원에 사용된 용어 "면역 반응"은 자극에 대한 면역계의 세포, 예컨대 B 세포, T 세포 (CD4+ 또는 CD8+), 조절 T 세포, 항원-제시 세포, 수지상 세포, 단핵구, 대식세포, NKT 세포, NK 세포, 호염기구, 호산구 또는 호중구에 의한 반응을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 반응은 특정한 항원에 대해 특이적이고 ("항원-특이적 반응"), 항원-특이적 수용체를 통한 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 B 세포에 의한 반응을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 면역 반응은 T 세포 반응, 예컨대 CD4+ 반응 또는 CD8+ 반응이다. 이들 세포에 의한 이러한 반응은, 예를 들어 세포독성, 증식, 시토카인 또는 케모카인 생산, 트래픽킹 또는 식세포작용을 포함할 수 있고, 반응을 겪는 면역 세포의 성질에 의존할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "주요 조직적합성 복합체" 또는 "MHC"는 조직적합성의 중요한 결정기인 유전자의 특이적 클러스터를 지칭하며, 이들 중 다수는 항원 제시에 수반되는 진화적으로 관련된 세포 표면 단백질을 코딩한다. 부류 I MHC 또는 MHC-I은 주로 CD8+ T 림프구 (CD8+ T-세포)에 대한 항원 제시에서 기능한다. 부류 II MHC 또는 MHC-II는 주로 CD4+ T 림프구 (CD4+ T-세포)에 대한 항원 제시에서 기능한다.
본원에 사용된 용어 "유래된", 예를 들어 "로부터 유래된"은, 예를 들어 생물학적 숙주, 예컨대 박테리아, 바이러스 및 진핵 세포 및 유기체로부터 유래된 야생형 분자 및 예를 들어 화학적 수단에 의해 변형되거나 재조합 발현 시스템에서 생산된 변형된 분자를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "혈청반응성인", "혈청반응" 또는 "혈청반응성"은 포유동물, 예컨대 비제한적으로 인간의 혈청에서 항체와 반응하는 작용제, 예컨대 분자의 능력을 의미하는 것으로 이해된다. 이는 항체가 작용제를 불활성화 또는 중화시키는지 여부에 상관없이, 예를 들어 분자에 특이적인 항체 및 분자에 결합하는 비특이적 항체를 포함한 모든 유형의 항체와의 반응을 포함한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 상이한 작용제는 서로에 대해 상이한 혈청반응성을 가질 수 있으며, 여기서 또 다른 작용제보다 더 낮은 혈청반응성을 갖는 작용제는, 예를 들어 더 높은 혈청반응성을 갖는 작용제보다 더 적은 항체와 반응하고/거나 항체에 대해 더 낮은 친화도 및/또는 결합력을 가질 것이다. 이는 또한 동물, 예컨대 포유동물, 예컨대 인간에서 항체 면역 반응을 도출하는 작용제의 능력을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "가용성 T-세포 수용체" 또는 "가용성 TCR"은, 수용체 쇄의 막횡단 영역이 결실 또는 돌연변이되어 수용체가 세포에 의해 발현될 때 막 내로 삽입, 횡단하지 않거나 또는 달리 그와 회합하지 않는 경우를 제외하고, 전장 (예를 들어, 막 결합된) 수용체의 쇄를 포함하는 "가용성" T-세포 수용체를 의미하는 것으로 이해된다. 가용성 T-세포 수용체는 야생형 수용체의 도메인의 단지 세포외 도메인 또는 세포외 단편만을 포함할 수 있다 (예를 들어, 막횡단 및 세포질 도메인이 결여되어 있음).
본원에 사용된 용어 "초항원"은 MHC 부류 II 분자 및 T-세포 수용체의 Vβ 도메인에 결합하여, 특정한 Vβ 유전자 절편을 발현하는 T-세포를 활성화시킴으로써, T-세포의 하위세트를 자극하는 분자의 부류를 의미하는 것으로 이해된다. 상기 용어는 야생형, 자연 발생 초항원, 예를 들어 특정 박테리아로부터 단리된 것 또는 그로부터의 비변형 유전자로부터 발현된 것, 뿐만 아니라 변형된 초항원을 포함하며, 여기서 예를 들어 초항원을 코딩하는 DNA 서열은, 예를 들어 표적화 모이어티를 갖는 융합 단백질을 생산하고/거나 초항원의 특정 특성, 예컨대 비제한적으로 그의 MHC 부류 II 결합 (예를 들어, 친화도를 감소시키기 위함) 및/또는 그의 혈청반응성 및/또는 그의 면역원성 및/또는 항원성 (예를 들어, 그의 혈청반응성을 감소시키기 위함)을 변경시키기 위해, 예를 들어 유전자 조작에 의해 변형되었다. 정의는 본원 또는 하기 미국 특허 및 특허 출원에 기재된 야생형 및 변형된 초항원 및 그의 임의의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함한다: 미국 특허 번호 5,858,363, 6,197,299, 6,514,498, 6,713,284, 6,692,746, 6,632,640, 6,632,441, 6,447,777, 6,399,332, 6,340,461, 6,338,845, 6,251,385, 6,221,351, 6,180,097, 6,126,945, 6,042,837, 6,713,284, 6,632,640, 6,632,441, 5,859,207, 5,728,388, 5,545,716, 5,519,114, 6,926,694, 7,125,554, 7,226,595, 7,226,601, 7,094,603, 7,087,235, 6,835,818, 7,198,398, 6,774,218, 6,913,755, 6,969,616 및 6,713,284, 미국 특허 출원 번호 2003/0157113, 2003/0124142, 2002/0177551, 2002/0141981, 2002/0115190, 2002/0051765 및 2001/0046501 및 PCT 국제 공개 번호 WO/03/094846.
본원에 사용된 용어 "표적화 모이어티"는 세포 분자, 예를 들어 세포 표면 분자, 바람직하게는 질환 특이적 분자, 예컨대 암 (또는 암성) 세포 상에서 우선적으로 발현된 항원에 결합할 수 있는 임의의 구조, 분자 또는 모이어티를 지칭한다. 예시적인 표적화 모이어티는 항체 (그의 항원 결합 단편을 포함함) 등, 가용성 T-세포 수용체, 인터류킨, 호르몬 및 성장 인자를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "종양-표적화된 초항원" 또는 "TTS" 또는 "암-표적화된 초항원"은 1종 이상의 표적화 모이어티와 (직접적으로 또는 간접적으로) 공유 연결된 1종 이상의 초항원을 포함하는 분자를 의미하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "T-세포 수용체"는 T-세포에 특이적인 수용체를 의미하는 것으로 이해되고, 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 용어의 이해를 포함한다. 용어는 또한, 예를 들어 불변 CD3 쇄와의 복합체로서 세포 막에서 발현된 고도 가변 α 또는 β 쇄의 디술피드-연결된 이종이량체를 포함하는 수용체 및 T-세포의 하위세트 상에서 CD3과의 복합체로서 세포 막에서 발현된 가변 γ 및 δ 쇄로 구성된 수용체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량" 및 "유효량"은 질환 또는 상태를 치료하는 데 있어서 적어도 일부 효과를 생성하는 활성제, 예를 들어 제약 활성제 또는 제약 조성물의 양을 의미하는 것으로 이해된다. 치유적 치료를 위해 본 발명을 실시하는 데 사용된 제약 활성제(들)의 유효량은 투여 방식, 대상체의 연령, 체중 및 전반적 건강에 따라 다르다. 유효량은 1회 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있고, 특정한 제제 또는 투여 경로로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에 기재된 방법 및 조성물에 의해 치료될 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 뮤린, 원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 보다 바람직하게는 인간을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 포유동물, 예를 들어 인간에서의 질환의 치료를 의미하는 것으로 이해된다. 이는 다음을 포함한다: (a) 질환을 억제하는 것, 즉 그의 발달을 정지시키는 것; 및 (b) 질환을 경감시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것; 및 (c) 질환을 치유하는 것. 치유적 치료와 관련하여 사용된 용어 "방지하다" 또는 "차단하다"는 주어진 행위, 작용, 활성 또는 사건을 완전히 방지 또는 차단하거나 또는 완전히는 아니지만 방지 또는 차단하는 (예를 들어, 부분적으로 방지 또는 차단하는) 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "암의 성장을 억제하다"는 시험관내 또는 생체내에서 암 또는 암성 세포의 성장 속도를 측정가능하게 저속화, 정지 또는 역전시키는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는, 세포 성장 속도의 결정에 적합한 검정을 사용하여 결정 시, 성장 속도는 20%, 30%, 50% 또는 70% 또는 그 초과로 저속화된다. 전형적으로, 성장 속도의 역전은 신생물성 세포에서 세포 사멸의 괴사 또는 아폽토시스 메카니즘을 개시 또는 가속화시켜, 신생물의 수축을 유발함으로써 달성된다.
본원에 사용된 용어 "변이체", "변이체들", "변형된", "변경된", "돌연변이된" 등은 참조 단백질, 펩티드 또는 다른 화합물과 상이한 단백질 또는 펩티드 및/또는 다른 작용제 및/또는 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 이러한 의미에서의 변이체는 하기 및 다른 곳에 보다 상세하게 기재된다. 예를 들어, 변이체의 핵산 서열 내 변화는 침묵성일 수 있으며, 예를 들어 이들은 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산을 변경시키지 않을 수 있다. 변경이 이러한 유형의 침묵 변화에 제한되는 경우에, 변이체는 참조 펩티드와 동일한 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 코딩할 것이다. 변이체의 핵산 서열 내 변화는 참조 핵산 서열에 의해 코딩되는 펩티드의 아미노산 서열을 변경시킬 수 있다. 이러한 핵산 변화는 하기에 논의된 바와 같이, 참조 서열에 의해 코딩되는 단백질 또는 펩티드에 아미노산 치환, 부가, 결실, 융합 및/또는 말단절단을 유발할 수 있다. 일반적으로, 아미노산 서열의 차이는 참조 및 변이체의 서열이 전체적으로 유사하고 많은 영역에서 동일하도록 제한된다. 변이체 및 참조 단백질 또는 펩티드는 1개 이상의 치환, 부가, 결실, 융합 및/또는 말단절단 (이는 임의의 조합으로 존재할 수 있음)에 의해 아미노산 서열이 상이할 수 있다. 변이체는 또한 말단 또는 내부 결실에 의한 것과 같이 참조 서열보다 더 짧음으로써 참조 단백질 또는 펩티드 서열과 상이한 본 발명의 단백질 또는 펩티드의 단편일 수 있다. 본 발명의 단백질 또는 펩티드의 또 다른 변이체는 또한 참조 단백질 또는 펩티드와 본질적으로 동일한 기능 또는 활성을 유지하는 단백질 또는 펩티드를 포함한다. 변이체는 또한 다음일 수 있다: (i) 아미노산 잔기 중 1개 이상이 보존된 또는 비-보존된 아미노산 잔기로 치환되고 이러한 치환된 아미노산 잔기가 유전자 코드에 의해 코딩되는 것일 수 있거나 아닐 수 있는 것인 변이체, 또는 (ii) 아미노산 잔기 중 1개 이상이 치환기를 포함하는 것인 변이체, 또는 (iii) 성숙 단백질 또는 펩티드가 또 다른 화합물, 예컨대 단백질 또는 펩티드의 반감기를 증가시키는 화합물 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜)과 융합된 것인 변이체, 또는 (iv) 추가의 아미노산이 성숙 단백질 또는 펩티드, 예컨대 리더 또는 분비 서열 또는 성숙 단백질 또는 펩티드의 정제에 사용되는 서열에 융합된 것인 변이체. 변이체는 돌연변이유발 기술 및/또는 핵산, 아미노산, 세포 또는 유기체에 적용된 것을 포함한 변경 메카니즘, 예컨대 화학적 변경, 융합, 보조물 등에 의해 제조될 수 있고/거나 재조합 수단에 의해 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "순차적 투여" 및 관련 용어는 적어도 1종의 작용제 (예를 들어, 초항원 접합체)와 적어도 1종의 추가의 작용제 (예를 들어, 면역 세포)의 투여를 지칭하고, 이들 작용제의 시차를 둔 용량 (즉, 시간-시차를 둔 용량) 및 투여량의 변화를 포함한다. 이는 하나의 작용제가 또 다른 작용제의 투여 전에 투여되거나, 그와 중첩되거나 (부분적으로 또는 총체적으로) 또는 그 후에 투여되는 것을 포함한다. 추가로, 용어 "순차적 투여" 및 관련 용어는 또한 적어도 1종의 초항원, 1종의 면역 세포 및 보다 많은 임의적인 추가의 화합물, 예컨대, 예를 들어 코르티코스테로이드, 면역 조정제, 및 대상체에게 투여되는 초항원 접합체에 대한 잠재적 면역반응성을 감소시키도록 설계된 또 다른 작용제의 투여를 포함한다.
본원에 사용된, 투여와 관련된 용어 "전신" 및 "전신으로"는 작용제가 단지 신체의 국재화된 부분, 예컨대 비제한적으로 종양 내 보다는 전신과 연관된 적어도 1종의 계, 예컨대 비제한적으로 순환계, 면역계 및 림프계에 노출되도록 하는 작용제의 투여를 의미하는 것으로 이해된다. 따라서, 예를 들어 전신 요법 또는 전신으로 투여되는 작용제는, 반대로 단지 표적 조직 보다는 전신과 연관된 적어도 1종의 계가 요법 또는 작용제에 노출되는 것인 요법 또는 작용제이다.
본원에 사용된 용어 "비경구 투여"는 화합물이 장을 통한 흡수를 수반하지 않으면서 대상체 내로 흡수되는 투여의 임의의 형태를 포함한다. 본 발명에 사용되는 예시적인 비경구 투여는 근육내, 정맥내, 복강내 또는 관절내 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "약"이 정량적 값 앞에 사용된 경우에, 본 발명은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 특정 정량적 값 그 자체를 또한 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약"은, 달리 나타내거나 추론되지 않는 한, 공칭 값으로부터의 ±10% 편차를 지칭한다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 값은 군 또는 범위로 개시된다. 구체적으로 기재는 이러한 군 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 0 내지 40 범위의 정수는 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 및 40을 개별적으로 개시하는 것으로 의도되고, 1 내지 20 범위의 정수는 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 조성물이 특정 성분을 갖거나, 포함하거나 또는 그로 구성되는 것으로 기재되는 경우, 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나, 포함하거나 또는 그로 구성되는 것으로 기재되는 경우, 추가적으로, 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 본 발명의 조성물이 존재하고, 언급된 처리 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 본 발명에 따른 공정 및 방법이 존재하는 것으로 고려된다.
본 출원에서, 요소 또는 성분이 언급된 요소 또는 성분의 목록에 포함되고/거나 그로부터 선택되는 경우, 상기 요소 또는 성분이 언급된 요소 또는 성분 중 어느 하나일 수 있거나 또는 상기 요소 또는 성분이 언급된 요소 또는 성분 중 2종 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
추가로, 본원에서 명백하든 내포되든 간에, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않는 한, 본원에 기재된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특색은 다양한 방식으로 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 화합물이 언급된 경우에, 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한, 그 화합물은 본 발명의 조성물 및/또는 본 발명의 방법의 다양한 실시양태에서 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 출원 내에서, 실시양태는 명확하고 정확한 출원이 기록되고 그려질 수 있도록 하는 방식으로 기재 및 도시되었지만, 실시양태는 본 발명의 교시 및 본 발명(들)으로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 조합 또는 분리될 수 있는 것으로 의도되고 인지될 것이다. 예를 들어, 본원에 기재 및 도시된 모든 특색은 본원에 기재 및 도시된 본 발명(들)의 모든 측면에 적용가능할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
표현 "중 적어도 하나"는 문맥 및 용도로부터 달리 이해되지 않는 한, 표현 다음에 언급된 대상 및 언급된 대상 중 2종 이상의 다양한 조합 각각을 개별적으로 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 3종 이상의 언급된 대상과 관련하여 표현 "및/또는"은 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "포함하다", "포함한다", "포함한", "가진다", "갖는다", "갖는", "함유하다", "함유한다" 또는 "함유하는" (그의 문법적 등가물 포함)의 사용은, 달리 구체적으로 언급되거나 문맥으로부터 이해되지 않는 한, 일반적으로 개방형 및 비제한적인 것으로, 예를 들어 추가의 언급되지 않은 요소 또는 단계를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
단계의 순서 또는 특정한 작용을 수행하는 순서는 본 발명이 작동가능하게 유지되는 한 중요하지 않은 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 2개 이상의 단계 또는 작용이 동시에 수행될 수 있다.
본원에서 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 용어, 예를 들어 "예컨대" 또는 "포함한"의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하기 위해 의도된 것이며, 청구되지 않는 한 본 발명의 범주에 대한 제한을 가하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 용어도 임의의 청구되지 않은 요소가 본 발명의 실시에서 필수적임을 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
II. 면역 세포
특히, 본 발명은 (i) 암의 치료에 유용한 면역 세포를 포함하는 방법 및 조성물 (여기서 면역 세포는 그대로 또는 초항원 접합체와 조합되어 사용될 수 있음) 및 (ii) 암의 치료에 유용한 면역 세포를 제조하는 방법을 제공한다.
면역 세포는, 예를 들어 림프구, 예컨대 B-세포 및 T-세포, 자연 킬러 세포 (NK-세포), 자연 킬러 T-세포 (NKT-세포), 골수 세포, 예컨대 단핵구, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 호염기구 및 과립구를 포함한다.
특정 실시양태에서, 면역 세포는, 예를 들어 배양된 T-세포, 예를 들어 1차 T-세포 또는 배양된 T-세포주, 예를 들어 Jurkat, SupTi 등으로부터의 T-세포, 또는 포유동물, 예를 들어 치료될 대상체로부터 수득된 T-세포일 수 있는 T-세포이다. 포유동물로부터 수득된 경우, T-세포는 혈액, 골수, 림프절, 흉선 또는 다른 조직 또는 유체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 수많은 공급원으로부터 수득될 수 있다. T-세포는 또한 풍부화 또는 정제될 수 있다. T-세포는 임의의 유형의 T-세포일 수 있고, CD4+/CD8+ 이중 양성 T-세포, CD4+ 헬퍼 T-세포, 예를 들어 Th1 및 Th2 세포, CD4+ T-세포, CD8+ T-세포 (예를 들어, 세포독성 T-세포), 종양 침윤 림프구 (TIL), 기억 T-세포 (예를 들어, 중심 기억 T-세포 및 이펙터 기억 T-세포), 나이브 T-세포 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 발생 단계의 것일 수 있다. 세포 (예를 들어, T-세포)는 치료될 대상체로부터 유래된 자가 세포 또는 대안적으로 공여자로부터 유래된 동종 세포를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, T-세포는 T-세포 수용체를 통해 항원, 예를 들어 암 항원에 결합한다. T-세포 수용체는 내인성 또는 재조합 T-세포 수용체일 수 있다. T-세포 수용체는 α- 및 β-쇄로 지칭되는 2개의 쇄를 포함하며, 이들은 T-세포의 표면 상에서 조합되어 MHC-제한된 항원을 인식할 수 있는 이종이량체 수용체를 형성한다. 각각의 α- 및 β-쇄는 2개의 영역인 불변 영역 및 가변 영역을 포함한다. α- 및 β-쇄의 각각의 가변 영역은 항원 결합 활성 및 결합 특이성을 T-세포 수용체에 부여하는 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 공지된 상보성 결정 영역 (CDR)으로 지칭되는 3개의 루프를 정의한다.
특정 실시양태에서, 면역 세포는 T-세포 수용체 β 가변형 7-9 (TRBV7-9)를 포함하는 T-세포 수용체를 포함한다. TRBV7-9의 예시적인 아미노산 서열은 서열식별번호: 11에 도시되어 있고, TRBV7-9를 코딩하는 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 12에 도시되어 있다. 용어 TRBV7-9는 야생형 TRBV7-9 서열에 비해 1개 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 변이체 및/또는 TRBV7-9를 포함한 융합 단백질 또는 접합체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 TRBV7-9의 "기능적 단편"은, 예를 들어 상응하는 전장 자연 발생 TRBV7-9의 SEA/E-120 결합 활성의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100%를 유지하는 전장 TRBV7-9의 단편을 지칭한다.
T-세포 수용체 β 가변형 7-9 (TRBV7-9)를 포함하는 T-세포 수용체를 포함하는 면역 세포, 예를 들어 T-세포를 포함하는 제약 조성물에서, 세포의 적어도 약 2%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 약 100%가 TRBV7-9를 포함하는 T-세포 수용체를 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 세포의 약 2% 내지 약 100%, 약 5% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 2% 내지 약 80%, 약 5% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 80%, 약 2% 내지 약 60%, 약 5% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 60%, 약 2% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 40%, 약 2% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 30%, 약 2% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 20%, 약 2% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 10% 또는 약 2% 내지 약 5%가 TRBV7-9를 포함하는 T-세포 수용체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 면역 세포, 예를 들어 T-세포 또는 NKT-세포는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 통해 항원, 예를 들어 암 항원에 결합하며, 즉 T-세포 또는 NKT-세포는 CAR을 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"은 항원-특이적 결합 모이어티 및 면역 수용체로부터 유래된 1개 이상의 신호전달 쇄를 포함한 임의의 인공 수용체를 지칭한다. CAR은 힌지 및 막횡단 영역을 통해 T-세포 신호전달 분자의 세포질 도메인 (예를 들어, T-세포 촉발 도메인 (예를 들어, CD3ζ로부터의 것)과 탠덤으로 존재하는 T-세포 공동자극 도메인 (예를 들어, CD28, CD137, OX40, ICOS 또는 CD27로부터의 것)) 및/또는 NK-세포 신호전달 분자의 세포질 도메인 (예를 들어, DNAX-활성화 단백질 12 (DAP12))에 커플링된 항원에 특이적인 항체의 단일 쇄 단편 가변 (scFv)을 포함할 수 있다. 키메라 항원 수용체를 발현하는 T-세포는 CAR T-세포로 지칭되고, 키메라 항원 수용체를 발현하는 NK-세포는 CAR NK-세포로 지칭되며, 키메라 항원 수용체를 발현하는 NKT-세포는 CAR NKT-세포로 지칭된다.
예시적인 CAR T-세포는 CD19 표적화된 CTL019 세포 (노파르티스(Novartis); 문헌 [Grupp et al. (2015) Blood 126:4983] 참조), JCAR014 (주노 테라퓨틱스(Juno Therapeutics)), JCAR015/19-28z 세포 (주노 테라퓨틱스; 문헌 [Park et al. (2015) J. Clin. Oncol. 33(15S):7010] 참조), JCAR017 세포 (주노 테라퓨틱스), KTE-C19 세포 (카이트 파마(Kite Pharma); 문헌 [Locke et al. (2015) Blood 126:3991] 참조) 및 UCART19 세포 (셀렉티스(Cellectis); 문헌 [Gouble et al. (2014) Blood 124:4689] 참조)를 포함한다. 추가의 예시적인 CD19 표적화된 CAR 또는 CD19 표적화된 CAR T-세포는 미국 특허 번호 7,446,179, 8,399,645, 미국 특허 공개 번호 US20130071414, US20140370045, US20140271635, US20170166623, US20150283178 및 US20170107286, 국제 (PCT) 공개 번호 WO2009091826, WO2012079000, WO2014153270, WO2014184143, WO2015095895, WO2016210293, WO2016139487 및 WO2016100232 및 문헌 [Makita et al. (2017) Cancer Science 108(6):1109-1118, Brentjens et al. (2011) Blood 118(18):4817, Davila et al. (2014) Sci. Transl. Med. 6(224):224, Lee et al. (2015) Lancet 385(9967):517, Brentjens et al. (2013) Sci. Transl. Med. 5(177):177, Grupp et al. (2013) N. Engl. J. Med. 368(16):1509, Porter et al. (2011) N. Engl. J. Med. 365(8):725, Kochenderfer et al. (2013) Blood, 및 Kalos et al. (2011) Sci. Transl. Med. 3(95):95]에 기재되어 있다. 예시적인 메소텔린 표적화된 CAR T-세포는 국제 (PCT) 공개 번호 WO2013142034, WO2015188141 및 WO2017040945에 기재되어 있다. 추가의 예시적인 CAR 또는 CAR T-세포는 미국 특허 번호 5,712,149, 5,906,936, 5,843,728, 6,083,751, 6,319,494, 7,446,190, 7,741,965, 8,399,645, 8,906,682, 9,181,527, 9,272,002 및 9,266,960, 미국 특허 공개 번호 US20160362472, US20160200824 및 US20160311917 및 국제 (PCT) 공개 번호 WO2015120180에 기재되어 있다. T-세포 수용체 녹아웃 및 CD123에 결합하는 키메라 항원 수용체를 함유하는 조작된 면역 세포는 국제 (PCT) 공개 번호 WO2016120220에 기재되어 있다.
CAR T-세포는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. T-세포는 말초 혈액 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출액, 비장 조직, 종양 및 T-세포주를 포함한 다수의 공급원으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, T-세포는 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수의 기술, 예컨대 피콜(Ficoll)™ 분리를 사용하여 대상체로부터 수집된 혈액 단위로부터 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 개체의 순환 혈액으로부터의 세포는 분리반출술에 의해 수득된다. 분리반출술 생성물은 전형적으로 림프구, 예컨대 T-세포, 단핵구, 과립구, B 세포, 다른 유핵 백혈구, 적혈구 및 혈소판을 함유한다. 분리반출술에 의해 수집된 세포를 세척하여 혈장 분획을 제거하고, 후속 가공 단계를 위해 세포를 적절한 완충제 또는 배지에 넣을 수 있다. 예를 들어, 세포를 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 세척할 수 있다. 세척 후에, 세포를 다양한 생체적합성 완충제, 예컨대, 예를 들어 Ca2+-무함유 또는 Mg2+-무함유 PBS, 플라스마라이트 A 또는 다른 염수 및/또는 완충제 용액 중에 재현탁시킬 수 있다. T-세포는 또한 적혈구를 용해시키고 단핵구를 고갈시킴으로써, 예를 들어 퍼콜 (PERCOLL)™ 구배를 통한 원심분리에 의해 또는 역류 원심 분리에 의해 말초 혈액 림프구로부터 단리될 수 있다. T-세포의 특이적 하위집단, 예컨대 CD3+, CD28+, CD4+, CD8+, CD45RA+ 및 CD45RO+ T-세포는 양성 또는 음성 선택 기술에 의해 추가로 단리될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, T-세포는 항-CD3/항-CD28-접합된 비드, 예컨대 디나비즈(DYNABEADS)® M-450 CD3/CD28 (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))과 함께 목적하는 T-세포의 양성 선택에 충분한 기간 동안 인큐베이션함으로써 단리된다.
T-세포는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 CAR을 발현하도록 조작될 수 있다. 일반적으로, CAR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터가 구축되고, 이러한 벡터는 T-세포의 집단 내로 형질감염 또는 형질도입된다. 예를 들어, CAR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터를 사용하여 세포 내로 전달될 수 있다. 예시적인 레트로바이러스 벡터는 pMSGV (뮤린 줄기 세포 바이러스-기반 스플라이스-gag 벡터)로부터 유래된 벡터 백본 pMSGV1-CD8-28BBZ를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 예시적인 렌티바이러스 벡터에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Dull et al., (1998) J. Virol 72:8463-8471] 및 미국 특허 번호 5,994,136, 6,682,907, 7,629,153, 8,329,462, 8,748,169, 9,101,584를 참조한다. 레트로바이러스 형질도입은 공지된 기술, 예컨대 문헌 [Johnson et al. (Blood 114, 535-546(2009))]의 것을 사용하여 수행될 수 있다. 형질도입된 T-세포 상의 CAR의 표면 발현은, 예를 들어 유동 세포측정법에 의해 결정될 수 있다. CAR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 또한 시험관내 전사된 mRNA를 사용하여 세포 내로 전달될 수 있다.
T-세포 및/또는 CAR을 발현하도록 조작된 T-세포는 일반적으로, 예를 들어 미국 특허 번호 6,352,694; 6,534,055; 6,905,680; 6,692,964; 5,858,358; 6,887,466; 6,905,681; 7,144,575; 7,067,318; 7,172,869; 7,232,566; 7,175,843; 5,883,223; 6,905,874; 6,797,514; 6,867,041; 및 미국 특허 출원 공개 번호 20060121005에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 활성화 및 확장될 수 있다. 일반적으로, T-세포는 CD3/TCR 복합체 연관 신호를 자극하는 작용제 및 T-세포의 표면 상의 공동-자극 분자를 자극하는 리간드와의 접촉에 의해 확장된다. 예를 들어, T-세포 집단은 항-CD3 항체, 항-CD28 항체, 항-CD2 항체 또는 단백질 키나제 C 활성화제 (예를 들어, 브리오스타틴) 및/또는 칼슘 이오노포어와의 접촉에 의해 자극될 수 있다.
CAR T-세포를 제조하는 추가의 방법은, 예를 들어 문헌 [Levine et al. (2016) Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 4:92-101]에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, CAR은 5T4, 메소텔린, 전립선 특이적 막 항원 (PSMA), 전립선 줄기 세포 항원 (PCSA), 탄산 안히드라제 IX (CAIX), 암배아성 항원 (CEA), CD5, CD7, CD10, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD34, CD38, CD41, CD44, CD47, CD49f, CD56, CD74, CD123, CD133, CD138, 상피 당단백질2 (EGP 2), 상피 당단백질-40 (EGP-40), 상피 세포 부착 분자 (EpCAM), 폴레이트-결합 단백질 (FBP), 태아 아세틸콜린 수용체 (AChR), 폴레이트 수용체-a 및 β (FRa 및 β), 강글리오시드 G2 (GD2), 강글리오시드 G3 (GD3), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 표피 성장 인자 수용체 2 (HER-2/ERB2), 표피 성장 인자 수용체 vIII (EGFRvIII), ERB3, ERB4, 인간 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제 (hTERT), 인터류킨-13 수용체 서브유닛 알파-2 (IL-13Ra2), K-경쇄, 키나제 삽입 도메인 수용체 (KDR), 루이스 A (CA19.9), 루이스 Y (LeY), LI 세포 부착 분자 (LICAM), 흑색종-연관 항원 1 (흑색종 항원 패밀리 A1, MAGE-A1), 뮤신 16 (MUC-16), 뮤신 1 (MUC-1), KG2D 리간드, 암-고환 항원 NY-ESO-1, 종양-연관 당단백질 72 (TAG-72), 혈관 내피 성장 인자 R2 (VEGF-R2), 윌름스 종양 단백질 (WT-1), 유형 1 티로신-단백질 키나제 막횡단 수용체 (ROR1), B7-H3 (CD276), B7-H6 (Nkp30), 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸-4 (CSPG4), DNAX 보조 분자 (DNAM-1), 에프린 유형 A 수용체 2 (EpHA2), 섬유모세포 연관 단백질 (FAP), Gp100/HLA-A2, 글리피칸 3 (GPC3), HA-IH, HERK-V, IL-1 IRa, 잠재성 막 단백질 1 (LMP1), 신경 세포-부착 분자 (N-CAM/CD56), 프로그램화된 세포 사멸 수용체 리간드 1 (PD-L1), B 세포 성숙 항원 (BCMA) 및 Trail 수용체 (TRAIL R)로부터 선택된 암 항원에 결합한다.
III. 초항원 접합체
A. 초항원
초항원은, 예를 들어 피코몰 농도에서 T 림프구를 활성화시킬 수 있는 박테리아 단백질, 바이러스 단백질 및 인간-조작된 단백질이다. 초항원은 또한 T 림프구 (T-세포)의 많은 하위세트를 활성화시킬 수 있다. 초항원은 프로세싱되지 않으면서 주요 조직적합성 복합체 I (MHCI)에 결합할 수 있고, 특히 통상적인 펩티드-결합 부위에서의 대부분의 다형성을 피하면서 MHC 부류 II 분자 상의 (예를 들어, 단핵구 상의) 항원-결합 홈 밖의 보존된 영역에 결합할 수 있다. 초항원은 또한 T-세포 수용체의 초가변 루프에 결합하기 보다는 T-세포 수용체 (TCR)의 Vβ 쇄에 결합할 수 있다. 박테리아 초항원의 예는 포도상구균 장독소 (SE), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) 외독소 (SPE), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 독성 쇼크-증후군 독소 (TSST-1), 포도상구균 유사분열촉진 외독소 (SME), 포도상구균 초항원 (SSA), 포도상구균 장독소 A (SEA), 포도상구균 장독소 A (SEB) 및 포도상구균 장독소 E (SEE)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
많은 초항원을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열이 단리 및 클로닝되었고, 이들 또는 변형된 (재조작된) 폴리뉴클레오티드 서열로부터 발현된 초항원이 항암 요법에 사용되었다 (하기 논의된 나프투모맙 에스타페나톡스/아니아라® 참조). 이들 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 발현된 초항원은 야생형 초항원, 변형된 초항원 또는 표적화 모이어티와 접합 또는 융합된 야생형 또는 변형된 초항원일 수 있다. 초항원은 포유동물, 예컨대 인간에게 직접적으로, 예를 들어 주사에 의해 투여될 수 있거나, 또는 예를 들어 신체 외부 초항원에 대한 환자 혈액의 노출에 의해 전달될 수 있거나, 또는 예를 들어 치료될 포유동물 내부에 초항원을 코딩하는 유전자를 배치하고 (예를 들어, 공지된 유전자 요법 방법 및 벡터를 통해, 예컨대, 예를 들어 유전자를 함유하고 이를 발현할 수 있는 세포를 통해) 포유동물 내에서 유전자를 발현시키는 것을 통해 전달될 수 있다.
초항원 및 포유동물에의 그의 투여의 예는 하기 미국 특허 및 특허 출원에 기재되어 있다: 미국 특허 번호 5,858,363, 6,197,299, 6,514,498, 6,713,284, 6,692,746, 6,632,640, 6,632,441, 6,447,777, 6,399,332, 6,340,461, 6,338,845, 6,251,385, 6,221,351, 6,180,097, 6,126,945, 6,042,837, 6,713,284, 6,632,640, 6,632,441, 5,859,207, 5,728,388, 5,545,716, 5,519,114, 6,926,694, 7,125,554, 7,226,595, 7,226,601, 7,094,603, 7,087,235, 6,835,818, 7,198,398, 6,774,218, 6,913,755, 6,969,616 및 6,713,284, 미국 특허 출원 번호 2003/0157113, 2003/0124142, 2002/0177551, 2002/0141981, 2002/0115190 및 2002/0051765 및 PCT 국제 공개 번호 WO/03/094846.
B. 변형된 초항원
본 발명의 범주 내에서, 초항원은 T 림프구를 자극하는 초항원의 능력을 유지하거나 증진시키는 변형을 포함한 다양한 방식으로 조작될 수 있고, 예를 들어 초항원의 다른 측면, 예컨대, 예를 들어 그의 혈청반응성 또는 면역원성을 변경시킬 수 있다. 변형된 초항원은 초항원 활성 (즉, T 림프구의 하위세트를 활성화시키는 능력)을 갖는 합성 분자를 포함한다.
초항원을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열에 대해, 그의 생물학적 유용성 또는 활성, 즉 종양 세포의 세포독성을 유발하기 위한 T-세포 반응 유도의 인지가능한 상실 없이, 다양한 변화가 이루어질 수 있는 것으로 고려된다. 추가로, MHC 부류 II 분자에 대한 초항원의 친화도는 초항원의 세포독성에 대해 최소 영향을 미치면서 감소될 수 있다. 이는, 예를 들어 초항원이 MHC 부류 II 항원에 결합하는 그의 야생형 능력을 유지하는 경우에 달리 발생할 수 있는 독성을 감소시키는 데 도움을 줄 수 있다 (이러한 경우에서와 같이, 부류 II 발현 세포, 예컨대 면역계 세포도 또한 초항원에 대한 반응에 의해 영향을 받을 수 있음).
초항원 (예를 들어, 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드)을 변형시키는 기술, 예컨대 합성 초항원을 제조하는 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 PCR 돌연변이유발, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 및 부위-특이적 돌연변이유발을 포함한다 (미국 특허 번호 5,220,007; 5,284,760; 5,354,670; 5,366,878; 5,389,514; 5,635,377; 및 5,789,166 참조).
일부 실시양태에서, 초항원은 그의 혈청반응성이 참조 야생형 초항원과 비교하여 감소되지만 T-세포를 활성화시키는 그의 능력은 야생형에 비해 유지 또는 증진되도록 변형될 수 있다. 이러한 변형된 초항원을 제조하기 위한 하나의 기술은 한 초항원으로부터의 특정 영역 내 특정 아미노산을 또 다른 것으로 치환시키는 것을 포함한다. 이는 SEA, SEE 및 SED를 포함하나 이에 제한되지는 않는 많은 초항원이 특정 기능에 연관된 특정 영역에서 서열 상동성을 공유하기 때문에 가능하다 (문헌 [Marrack and Kappler (1990) Science 248(4959): 1066]; 또한 상이한 야생형과 조작된 초항원 사이의 상동성 영역을 보여주는 도 1 참조). 예를 들어, 본 발명의 특정 실시양태에서, 목적하는 T-세포 활성화-유도 반응을 갖지만 목적하지 않은 높은 혈청반응성은 갖지 않는 초항원은, 생성된 초항원이 그의 T-세포 활성화 능력을 유지하지만 감소된 혈청반응성을 갖도록 변형된다.
인간의 혈청은 정상적으로 초항원에 대해 다양한 역가의 항체를 함유하는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지되고 이해된다. 포도상구균 초항원의 경우, 예를 들어 상대 역가는 TSST-1>SEB>SEC-1>SE3>SEC2>SEA>SED>SEE이다. 그 결과, 예를 들어 SEE (포도상구균 장독소 E)의 혈청반응성은, 예를 들어 SEA (포도상구균 장독소 A)의 것보다 더 낮다. 이러한 데이터에 기초하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 높은 역가 초항원, 예컨대, 예를 들어 SEB (포도상구균 장독소 B) 대신에 낮은 역가 초항원, 예컨대, 예를 들어 SEE를 투여하는 것을 선호할 수 있다. 그러나, 또한 발견된 바와 같이, 상이한 초항원은 서로에 대해 상이한 T-세포 활성화 특성을 갖고, 야생형 초항원의 경우, 최상의 T-세포 활성화 초항원은 종종 또한 바람직하지 않게 높은 혈청반응성을 갖는다.
이들 상대 역가는 때때로 혈청반응성으로 인한 잠재적 문제, 예컨대 중화 항체로 인한 문제에 상응한다. 따라서, 낮은 역가 초항원, 예컨대 SEA 또는 SEE의 사용은 비경구로 투여된 초항원의 혈청반응성을 감소시키거나 피하는 데 도움이 될 수 있다. 낮은 역가 초항원은, 예를 들어 일반 집단에서 전형적인 항-초항원 항체에 의해 측정 시 낮은 혈청반응성을 갖는다. 일부 경우에 그것은 또한 낮은 면역원성을 가질 수 있다. 이러한 낮은 역가 초항원은 본원에 기재된 바와 같이 그의 낮은 역가를 유지하기 위해 변형될 수 있다.
초항원을 변형시키기 위한 접근법은 목적하는 T-세포 활성화 특성 및 감소된 혈청반응성 둘 다 및 일부 경우에 또한 감소된 면역원성을 갖는 초항원을 생성시키는 데 사용될 수 있다. 초항원 사이의 특정 상동성 영역이 혈청반응성과 관련된다는 것을 고려하여, 목적하는 T-세포 활성화 및 목적하는 혈청반응성 및/또는 면역원성을 갖는 재조합 초항원을 조작하는 것이 가능하다. 추가로, 초항원 또는 포도상구균 장독소의 단백질 서열 및 면역학적 교차-반응성은 2개의 관련 군으로 나누어진다. 한 군은 SEA, SEE 및 SED로 이루어진다. 제2 군은 SPEA, SEC 및 SEB이다. 따라서, 포도상구균 장독소에 대해 지시된 높은 역가 또는 내인성 항체와의 교차-반응성을 감소 또는 제거하기 위해 낮은 역가 초항원을 선택하는 것이 가능하다.
혈청반응성에서 소정 역할을 하는 것으로 여겨지는 초항원 내의 영역은, 예를 들어 아미노산 잔기 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 및 27을 포함하는 영역 A; 아미노산 잔기 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 및 49를 포함하는 영역 B; 아미노산 잔기 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 및 84를 포함하는 영역 C; 아미노산 잔기 187, 188, 189 및 190을 포함하는 영역 D; 및 아미노산 잔기 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226 및 227을 포함하는 영역 E를 포함한다 (미국 특허 번호 7,125,554 및 본원 도 1 참조). 따라서, 이들 영역이, 예를 들어 아미노산 치환을 사용하여 돌연변이되어, 변경된 혈청반응성을 갖는 초항원을 생산할 수 있는 것으로 고려된다.
상기 열거된 초항원에 대한 폴리펩티드 또는 아미노산 서열은 임의의 서열 데이터 뱅크, 예를 들어 프로테인 데이터 뱅크(Protein Data Bank) 및/또는 진뱅크(GenBank)로부터 수득될 수 있다. 예시적인 진뱅크 수탁 번호는 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: SEE는 P12993이고; SEA는 P013163이고; SEB는 P01552이고; SEC1은 P01553이고; SED는 P20723이고; SEH는 AAA19777임.
본 발명의 특정 실시양태에서, 야생형 SEE 서열 (서열식별번호: 1) 또는 야생형 SEA 서열 (서열식별번호: 2)은 임의의 확인된 영역 A-E (도 1 참조) 내의 아미노산이 다른 아미노산으로 치환되도록 변형될 수 있다. 이러한 치환은, 예를 들어 K79, K81, K83 및 D227 또는 K79, K81, K83, K84 및 D227 또는 예를 들어 K79E, K81E, K83S 및 D227S 또는 K79E, K81E, K83S, K84S 및 D227A를 포함한다. 특정 실시양태에서, 초항원은 SEA/E-120 (서열식별번호: 3; 또한 미국 특허 번호 7,125,554 참조) 또는 SEAD227A (서열식별번호: 4; 또한 미국 특허 번호 7,226,601 참조)이다.
1. 변형된 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드
자연 발생 또는 참조 초항원을 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 생물학적 기능적 등가물은 별개의 서열을 함유하지만 동시에 자연 발생 또는 참조 초항원을 코딩하는 능력은 유지하도록 조작된 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 이는 유전자 코드의 축중성, 즉 동일한 아미노산을 코딩하는 다중 코돈의 존재로 인해 달성될 수 있다. 한 예에서, 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 능력을 방해하지 않으면서 그 폴리뉴클레오티드 내로 제한 효소 인식 서열을 도입하는 것이 가능하다. 다른 폴리뉴클레오티드 서열은, 상이하지만 참조 초항원에 대해 적어도 1종의 생물학적 특성 또는 활성에 있어서 기능상 실질적으로 등가 (예를 들어, 생물학적 특성 또는 활성, 예를 들어 비제한적으로 종양 세포의 세포독성을 유발하는 T-세포 반응을 유도하는 능력의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%)인 초항원을 코딩할 수 있다.
또 다른 예에서, 폴리뉴클레오티드는, 보다 유의한 변화를 함유할 수 있기는 하지만 참조 초항원에 대해 기능상 등가인 초항원일 수 있다 (그리고 이를 코딩할 수 있음). 특정 아미노산은, 예를 들어 항체의 항원-결합 영역, 기질 분자, 수용체 상의 결합 부위 등과 같은 구조와의 상호작용 결합 능력의 인지가능한 상실 없이 단백질 구조에서 다른 아미노산을 대체할 수 있다. 추가로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 생물학적 활성을 파괴하지 않을 수 있으며, 따라서 생성된 구조 변화는 종종 단백질이 그의 설계된 기능을 수행하는 능력에 영향을 미치는 것이 아니다. 따라서 본 발명의 목적을 여전히 충족시키면서 본원에 개시된 유전자 및 단백질의 서열에 다양한 변화가 이루어질 수 있는 것으로 고려된다.
아미노산 치환은 아미노산 측쇄 치환기의 상대 유사성, 예를 들어 그의 소수성, 친수성, 전하 및/또는 크기 등을 이용하도록 설계될 수 있다. 아미노산 측쇄 치환기의 크기, 형상 및/또는 유형의 분석에 의해, 아르기닌, 리신 및/또는 히스티딘이 모두 양으로 하전된 잔기이고/거나; 알라닌, 글리신 및/또는 세린이 모두 유사한 크기이고/거나; 페닐알라닌, 트립토판 및/또는 티로신이 모두 일반적으로 유사한 형상을 갖는 것으로 밝혀져 있다. 따라서, 이들 고려사항에 기초하여, 아르기닌, 리신 및/또는 히스티딘; 알라닌, 글리신 및/또는 세린; 및/또는 페닐알라닌, 트립토판 및/또는 티로신은 본원에서 생물학적 기능적 등가물로서 정의된다. 추가로, 비-자연 발생 아미노산을 도입하는 것이 가능할 수 있다. 다른 자연 발생 및 비-자연 발생 아미노산으로 아미노산 치환을 만드는 접근법은 미국 특허 번호 7,763,253에 기재되어 있다.
기능적 등가물의 관점에서, "생물학적 기능적 등가" 단백질 및/또는 폴리뉴클레오티드의 정의에 내포된 것은 허용되는 수준의 등가 생물학적 활성을 갖는 분자를 유지하면서 분자의 정의된 부분 내에서 제한된 수의 변화가 이루어질 수 있다는 개념인 것으로 이해된다. 따라서 생물학적 기능적 등가물은 선택된 아미노산 (또는 코돈)이 생물학적 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 치환될 수 있는 단백질 (및 폴리뉴클레오티드)인 것으로 간주된다. 기능적 활성은 종양 세포의 세포독성을 유발하는 T-세포 반응의 유도를 포함한다.
추가로, 변형된 초항원은, 상이하지만 이 경우 관련 폴리펩티드를 사용한 키메라 분자의 생성을 수반하는 "도메인 스와핑"을 통해 다양한 단백질의 상동 영역을 치환시킴으로써 생성될 수 있는 것으로 고려된다. 이들 분자의 기능적 관련 영역을 확인하기 위해 다양한 초항원 단백질을 비교함으로써 (예를 들어, 도 1 참조), 초항원 기능에 대한 이들 영역의 중요성을 결정하기 위해 이들 분자의 관련 도메인을 스와핑시키는 것이 가능하다. 이들 분자는, 이들 "키메라"가 가능하게는 동일한 기능을 제공하면서 자연 분자와 구별될 수 있다는 점에서 추가의 가치를 가질 수 있다.
특정 실시양태에서, 초항원은 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3 및 서열식별번호: 4로부터 선택된 참조 초항원의 서열에 대해 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 초항원은 임의로 참조 초항원의 생물학적 활성 또는 특성의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%를 유지한다.
특정 실시양태에서, 초항원은 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3 및 서열식별번호: 4로부터 선택된 초항원을 코딩하는 핵산에 대해 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 핵산에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 초항원은 임의로 참조 초항원의 생물학적 활성 또는 특성의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%를 유지한다.
서열 동일성은 관련 기술분야의 기술 내에 있는 다양한 방식으로, 예를 들어 공중 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 메그얼라인(Megalign) (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 결정될 수 있다. 프로그램 blastp, blastn, blastx, tblastn 및 tblastx에 의해 사용되는 알고리즘을 사용하는 BLAST (베이직 로컬 얼라인먼트 서치 툴(Basic Local Alignment Search Tool)) 분석 (문헌 [Karlin et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268; Altschul, (1993) J. Mol. Evol. 36, 290-300; Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402] (참조로 포함됨))은 서열 유사성 검색을 위해 조정된다. 서열 데이터베이스 검색에서의 기초적 문제의 논의를 위해, 문헌 [Altschul et al., (1994) Nature Genetics 6:119-129] (전문이 참조로 포함됨)을 참조한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비교될 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함한, 정렬 측정에 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 히스토그램, 설명, 정렬, 기대값 (즉, 데이터베이스 서열에 대한 매치를 보고하기 위한 통계적 유의성 한계값), 컷오프, 매트릭스 및 필터에 대한 검색 파라미터는 디폴트 설정이다. blastp, blastx, tblastn 및 tblastx에 의해 사용되는 디폴트 점수화 매트릭스는 BLOSUM62 매트릭스이다 (문헌 [Henikoff et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-10919] (전문이 참조로 포함됨)). 4개의 blastn 파라미터는 하기와 같이 조정될 수 있다: Q=10 (갭 생성 페널티); R=10 (갭 연장 페널티); wink=1 (질의에 따라 모든 wink.sup.th 위치에 워드 히트를 생성함); 및 gapw=16 (내부에 갭이 있는 정렬이 생성되는 윈도우 폭을 설정함). 등가 Blastp 파라미터 설정은 Q=9; R=2; wink=1 및 gapw=32일 수 있다. 검색은 또한 NCBI (국립 생물 정보 센터) BLAST 어드밴스드 옵션 파라미터를 사용하여 수행될 수 있다 (예를 들어: -G, 갭 개방 코스트 [정수]: 디폴트 = 뉴클레오티드의 경우 5/ 단백질의 경우 11; -E, 갭 연장 코스트 [정수]: 디폴트 = 뉴클레오티드의 경우 2/ 단백질의 경우 1; -q, 뉴클레오티드 미스매치에 대한 페널티 [정수]: 디폴트 = -3; -r, 뉴클레오티드 매치에 대한 리워드 [정수]: 디폴트 = 1; -e, 기대값 [실제]: 디폴트 = 10; -W, 워드 크기 [정수]: 디폴트 = 뉴클레오티드의 경우 11/ megablast의 경우 28/ 단백질의 경우 3; -y, 비트 단위의 blast 연장에 대한 드롭오프 (X): 디폴트 = blastn의 경우 20/ 기타의 경우 7; -X, 갭이 있는 정렬에 대한 X 드롭오프 값 (비트 단위): 디폴트 = blastn에 적용가능하지 않은 모든 프로그램에 대해 15; 및 -Z, 갭이 있는 정렬에 대한 최종 X 드롭오프 값 (비트 단위): blastn의 경우 50, 기타의 경우 25). 쌍별 단백질 정렬을 위한 ClustalW가 또한 사용될 수 있다 (디폴트 파라미터는, 예를 들어 Blosum62 매트릭스 및 갭 개방 페널티 = 10 및 갭 연장 페널티 = 0.1을 포함할 수 있음). GCG 패키지 버전 10.0에서 이용가능한 서열 사이의 Bestfit 비교는 DNA 파라미터 GAP=50 (갭 생성 페널티) 및 LEN=3 (갭 연장 페널티)을 사용하고, 단백질 비교에서의 등가의 설정은 GAP=8 및 LEN=2이다.
C. 표적화된 초항원
특이성을 증가시키기 위해, 초항원은 바람직하게는, 암 세포에 의해 우선적으로 발현된 항원, 예를 들어 세포 표면 항원, 예컨대 5T4에 결합하는 표적화된 초항원 접합체를 생성하기 위해 표적화 모이어티에 접합된다. 표적화 모이어티는 초항원을 암성 세포, 예를 들어 암성 세포의 표면에 결합시키는 데 사용될 수 있는 비히클이다. 표적화된 초항원 접합체는 다수의 T 림프구를 활성화시키는 능력을 유지하여야 한다. 예를 들어, 표적화된 초항원 접합체는 다수의 T-세포를 활성화시키고 이들을 표적화 모이어티에 결합된 종양-연관 항원을 함유하는 조직으로 지시하여야 한다. 이러한 상황에서, 특이적 표적 세포가 우선적으로 사멸되어, 신체의 나머지는 비교적 무해하게 된다. 비-특이적 항암제, 예컨대 세포증식억제성 화학요법 약물은 비특이적이고 치료될 종양과 연관되지 않은 다수의 세포를 사멸시키기 때문에, 이러한 유형의 요법이 바람직하다. 예를 들어, 표적화된 초항원 접합체를 사용한 연구는 종양 조직 내로의 세포독성 T 림프구 (CTL) 침윤에 의한 염증이 표적화된 초항원의 최초 주사에 반응하여 급속히 증가한다는 것을 제시하였다 (Dohlsten et al. (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:9791-9795). 종양 내로의 CTL 침윤에 의한 이러한 염증은 표적화된 초항원의 항종양 치료의 주요 이펙터 중 하나이다.
종양-표적화된 초항원은 암에 대한 면역요법을 나타내고 초항원에 접합된 표적화 모이어티를 함유하는 치료 융합 단백질이다 (Dohlsten et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:9287-9291; Dohlsten et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:8945-8949).
표적화 모이어티는 원칙적으로 세포 분자, 예를 들어 세포 표면 분자 및 바람직하게는 질환 특이적 분자에 결합할 수 있는 임의의 구조일 수 있다. 표적화 모이어티가 지시되는 표적화된 분자 (예를 들어, 항원)는 통상적으로 (a) 초항원이 결합하는 Vβ 쇄 에피토프 및 (b) 초항원이 결합하는 MHC 부류 II 에피토프와는 상이하다. 표적화 모이어티는 항체 (그의 항원 결합 단편을 포함함), 가용성 T-세포 수용체, 성장 인자, 인터류킨 (예를 들어, 인터류킨-2), 호르몬 등으로부터 선택될 수 있다.
특정의 바람직한 실시양태에서, 표적화 모이어티는 항체 (예를 들어, Fab, F(ab)2, Fv, 단일 쇄 항체 등)이다. 항체는 전형적으로 임의의 관심 세포 표면 항원에 대해 생성될 수 있기 때문에 이들은 매우 다양하고 유용한 세포-특이적 표적화 모이어티이다. 모노클로날 항체는 세포 표면 수용체, 종양-연관 항원 및 백혈구 계통-특이적 마커, 예컨대 CD 항원에 대해 생성되었다. 항체 가변 영역 유전자는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 하이브리도마 세포로부터 용이하게 단리될 수 있다. 표적화 모이어티를 생산하는 데 사용될 수 있는 예시적인 종양-연관 항원은 gp100, 멜란-A/MART, MAGE-A, MAGE (흑색종 항원 E), MAGE-3, MAGE-4, MAGEA3, 티로시나제, TRP2, NY-ESO-1, CEA (암배아성 항원), PSA, p53, 맘마글로빈-A, 서바이빈, MUC1 (뮤신1)/DF3, 메탈로판스티물린-1 (MPS-1), 시토크롬 P450 이소형 1B1, 90K/Mac-2 결합 단백질, Ep-CAM (MK-1), HSP-70, hTERT (TRT), LEA, LAGE-1/CAMEL, TAGE-1, GAGE, 5T4, gp70, SCP-1, c-myc, 시클린 B1, MDM2, p62, Koc, IMP1, RCAS1, TA90, OA1, CT-7, HOM-MEL-40/SSX-2, SSX-1, SSX-4, HOM-TES-14/SCP-1, HOM-TES-85, HDAC5, MBD2, TRIP4, NY--CO-45, KNSL6, HIP1R, Seb4D, KIAA1416, IMP1, 90K/Mac-2 결합 단백질, MDM2, NY/ESO, EGFRvIII, IL-13Rα2, HER2, GD2, EGFR, PDL1, 메소텔린, PSMA, TGFβRDN, LMP1, GPC3, Fra, MG7, CD133, CMET, PSCA, 글리피칸3, ROR1, NKR-2, CD70 및 LMNA를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 암-표적화 항체는 항-CD19 항체, 항-CD20 항체, 항-5T4 항체, 항-Ep-CAM 항체, 항-Her-2/neu 항체, 항-EGFR 항체, 항-CEA 항체, 항-전립선 특이적 막 항원 (PSMA) 항체 및 항-IGF-1R 항체를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 초항원은 면역학적 반응성 항체 단편, 예컨대 C215Fab, 5T4Fab (WO8907947 참조) 또는 C242Fab (WO9301303 참조)에 접합될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명에 사용될 수 있는 종양 표적화된 초항원의 예는 C215Fab-SEA (서열식별번호: 5), 5T4Fab-SEAD227A (서열식별번호: 6) 및 5T4Fab-SEA/E-120 (서열식별번호: 7, 도 2 및 도 3 참조)을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 바람직한 접합체는 항-5T4 항체의 Fab 단편 및 SEA/E-120 초항원의 융합 단백질인 나프투모맙 에스타페나톡스/아니아라®로 공지된 초항원 접합체이다. 나프투모맙 에스타페나톡스/아니아라®는 조작된 포도상구균 장독소 초항원 (SEA/E-120) 및 뮤린 IgG1/κ 항체 C242의 불변 영역 서열에 융합된 변형된 5T4 가변 영역 서열을 포함하는 표적화 5T4 Fab를 누적적으로 포함하는 2개의 단백질 쇄를 포함한다. 제1 단백질 쇄는 서열식별번호: 7의 잔기 1 내지 458을 포함하고 (또한 서열식별번호: 8 참조), 서열식별번호: 7의 잔기 1 내지 222에 상응하는 키메라 5T4 Fab 중쇄 및 서열식별번호: 7의 잔기 223 내지 225에 상응하는 GGP 트리펩티드 링커를 통해 공유 연결된, 서열식별번호: 7의 잔기 226 내지 458에 상응하는 SEA/E-120 초항원을 포함한다. 제2 쇄는 서열식별번호: 7의 잔기 459 내지 672를 포함하고 (또한 서열식별번호: 9 참조), 키메라 5T4 Fab 경쇄를 포함한다. 2개의 단백질 쇄는 Fab 중쇄와 경쇄 사이의 비-공유 상호작용에 의해 함께 유지된다. 서열식별번호: 7의 잔기 1-458은 서열식별번호: 8의 잔기 1-458에 상응하고, 서열식별번호: 7의 잔기 459-672는 서열식별번호: 9의 잔기 1-214에 상응한다. 나프투모맙 에스타페나톡스/아니아라®는 Fab 중쇄와 Fab 경쇄 사이의 비-공유 상호작용에 의해 함께 유지되는 서열식별번호: 8 및 9의 단백질을 포함한다. 나프투모맙 에스타페나톡스/아니아라®는 약 10 pM 농도에서 암 세포의 T-세포 매개 사멸을 유도하고, 접합체의 초항원 성분은 인간 항체 및 MHC 부류 II에 대한 낮은 결합을 갖도록 조작되었다.
표적화 모이어티를 기반으로 하는 다른 항체는 관련 기술분야에 공지되어 있으며 하기에 보다 상세하게 논의된 기술을 사용하여 설계, 변형, 발현 및 정제될 수 있는 것으로 고려된다.
표적화 모이어티의 또 다른 유형은 가용성 T-세포 수용체 (TCR)를 포함한다. 가용성 TCR의 일부 형태는 단지 세포외 도메인만을 함유하거나 또는 세포외 및 세포질 도메인을 함유할 수 있다. 미국 공개 출원 번호 U.S. 2002/119149, U.S. 2002/0142389, U.S. 2003/0144474 및 U.S. 2003/0175212 및 국제 공개 번호 WO2003020763; WO9960120 및 WO9960119에 기재된 바와 같이 TCR이 막 결합되지 않도록 막횡단 도메인이 결실 및/또는 변경된 가용성 TCR을 생산하기 위한 TCR의 다른 변형이 또한 구상될 수 있다.
표적화 모이어티는 재조합 기술을 사용하거나 또는 초항원에 표적화 모이어티를 화학적으로 연결시킴으로써 초항원에 접합될 수 있다.
1. 재조합 링커 (융합 단백질)
표적화 모이어티에 직접적으로 또는 간접적으로 (예를 들어, 링커를 함유하는 아미노산을 통해) 연결된 초항원을 코딩하는 유전자는 통상적인 재조합 DNA 기술을 사용하여 생성 및 발현될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 변형된 초항원의 아미노 말단은 표적화 모이어티의 카르복시 말단에 연결될 수 있거나 또는 그 반대의 경우일 수 있다. 표적화 모이어티로서의 역할을 할 수 있는 항체 또는 항체 단편의 경우, 경쇄 또는 중쇄가 융합 단백질을 생성하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, Fab 단편의 경우에, 변형된 초항원의 아미노 말단은 중쇄 항체 쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)에 연결될 수 있다. 일부 경우에, 변형된 초항원은 초항원에 VH 및 VL 도메인을 연결함으로써 Fab 단편에 연결될 수 있다. 대안적으로, 펩티드 링커가 초항원 및 표적화 모이어티를 함께 연결하는 데 사용될 수 있다. 링커가 사용되는 경우에, 링커는 바람직하게는 친수성 아미노산 잔기, 예컨대 Gln, Ser, Gly, Glu, Pro, His 및 Arg를 함유한다. 바람직한 링커는 1-10개의 아미노산 잔기, 보다 특히 3-7개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드 가교이다. 예시적인 링커는 트리펩티드 - GlyGlyPro -이다. 이들 접근법은 나프투모맙 에스타페나톡스/아니아라® 초항원 접합체의 설계 및 제조에 성공적으로 사용되었다.
2. 화학적 연결
또한 초항원이 화학적 연결을 통해 표적화 모이어티에 연결될 수 있는 것으로 고려된다. 초항원의 표적화 모이어티에 대한 화학적 연결은 링커, 예를 들어 펩티드 링커를 요구할 수 있다. 펩티드 링커는 바람직하게는 친수성이고, 아미드, 티오에테르, 디술피드 등으로부터 선택된 1종 이상의 반응성 모이어티를 나타낸다 (미국 특허 번호 5,858,363, 6,197,299 및 6,514,498 참조). 또한 화학적 연결이 동종- 또는 이종이관능성 가교 시약을 사용할 수 있는 것으로 고려된다. 초항원의 표적화 모이어티에 대한 화학적 연결은 종종 화합물 내 많은 위치에 존재하는 관능기 (예를 들어, 1급 아미노 기 또는 카르복시 기)를 이용한다.
IV. 발현 방법
관심 단백질, 예를 들어 초항원 접합체, 키메라 항원 수용체 및/또는 T-세포 수용체 서브유닛은 관심 단백질을 코딩하는 유전자를 적절한 발현 벡터 내로 혼입시킴으로써 관심 숙주 세포에서 발현될 수 있다.
숙주 세포는, 예를 들어 형질전환 또는 형질감염 기술에 의해, 핵산 서열을 혼입시키고 초항원을 발현하도록 유전자 조작될 수 있다. 숙주 세포 내로의 핵산 서열의 도입은 인산칼슘 형질감염, DEAE-덱스트란 매개 형질감염, 미세주사, 양이온성 지질-매개 형질감염, 전기천공, 형질도입, 스크레이프 로딩, 탄도적 도입, 감염 또는 다른 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법은 많은 표준 실험실 매뉴얼, 예컨대 문헌 [Davis et al. (1986) Basic Methods In Molecular Biology and Sambrook, et al. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.]에 기재되어 있다.
적절한 숙주 세포의 대표적인 예는 박테리아 세포, 예컨대 스트렙토코쿠스, 스타필로코쿠스, 이. 콜라이, 스트렙토미세스 및 바실루스 서브틸리스 세포; 진균 세포, 예컨대 효모 세포 및 아스페르길루스 세포; 곤충 세포, 예컨대 드로소필라 S2 및 스포도프테라 Sf9 세포; 포유동물 세포, 예컨대 CHO, COS, HeLa, C127, 3T3, BHK, HEK-293 및 보웨스 흑색종 세포를 포함한다.
재조합 DNA 기술이 사용되는 경우에, 관심 단백질은 표준 발현 벡터 및 발현 시스템을 사용하여 발현될 수 있다. 초항원을 코딩하는 핵산 서열을 함유하도록 유전자 조작된 발현 벡터가 숙주 세포 내로 도입 (예를 들어, 형질감염)되어 초항원을 생산한다 (예를 들어, 문헌 [Dohlsten et al. (1994), Forsberg et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:12430-12436, Erlandsson et al. (2003) J. Mol. Biol. 333:893-905] 및 WO2003002143 참조).
본원에 사용된 "발현 벡터"는 발현될 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 발현 제어 서열을 포함하는 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 지칭한다. 발현 벡터는 발현을 위한 충분한 시스-작용성 요소를 포함하며; 발현을 위한 다른 요소는 숙주 세포에 의해 또는 시험관내 발현 시스템에서 공급될 수 있다. 발현 벡터는 관련 기술분야에 공지된 모든 것, 예컨대 코스미드, 플라스미드 (예를 들어, 네이키드이거나 또는 리포솜에 함유됨), 레트로트랜스포손 (예를 들어, 피기백, 슬리핑 뷰티) 및 관심 재조합 폴리뉴클레오티드를 혼입시키는 바이러스 (예를 들어, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-연관 바이러스)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 발현 벡터는 바이러스 벡터이다. 용어 "바이러스"는 단백질-합성 또는 에너지-생성 메카니즘을 갖지 않는 편성 세포내 기생충을 지칭하는 것으로 본원에 사용된다. 예시적인 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터 (예를 들어, 렌티바이러스 벡터), 아데노바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 벡터, 헤르페스바이러스 벡터, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV) 벡터, 폴리오마바이러스 벡터 (예를 들어, 원숭이 공포형성 바이러스 40 (SV40) 벡터), 폭스바이러스 벡터 및 유사형 바이러스 벡터를 포함한다.
바이러스는 RNA 바이러스 (RNA로 구성된 게놈을 가짐) 또는 DNA 바이러스 (DNA로 구성된 게놈을 가짐)일 수 있다. 특정 실시양태에서, 바이러스 벡터는 DNA 바이러스 벡터이다. 예시적인 DNA 바이러스는 파르보바이러스 (예를 들어, 아데노-연관 바이러스), 아데노바이러스, 아스파르바이러스, 헤르페스바이러스 (예를 들어, 단순 포진 바이러스 1 및 2 (HSV-1 및 HSV-2), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 시토메갈로바이러스 (CMV)), 파필로마바이러스 (예를 들어, HPV), 폴리오마바이러스 (예를 들어, 원숭이 공포형성 바이러스 40 (SV40)) 및 폭스바이러스 (예를 들어, 백시니아 바이러스, 우두 바이러스, 천연두 바이러스, 계두 바이러스, 양두 바이러스, 점액종 바이러스)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 바이러스 벡터는 RNA 바이러스 벡터이다. 예시적인 RNA 바이러스는 분야바이러스 (예를 들어, 한타바이러스), 코로나바이러스, 플라비바이러스 (예를 들어, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 뎅기 바이러스), 간염 바이러스 (예를 들어, A형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스), 인플루엔자 바이러스 (예를 들어, 인플루엔자 바이러스 유형 A, 인플루엔자 바이러스 유형 B, 인플루엔자 바이러스 유형 C), 홍역 바이러스, 볼거리 바이러스, 노로바이러스 (예를 들어, 노워크 바이러스), 폴리오바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 레트로바이러스 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스-1 (HIV-1)) 및 토로바이러스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 발현 벡터는 관심 단백질, 예를 들어 초항원 접합체, 키메라 항원 수용체 및/또는 T-세포 수용체 서브유닛을 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 조절 서열 또는 프로모터를 포함한다. 용어 "작동가능하게 연결된"은 기능적 관계로의 폴리뉴클레오티드 요소의 연결을 지칭한다. 핵산 서열은 또 다른 핵산 서열과 기능적 관계로 배치될 때 "작동가능하게 연결"된다. 예를 들어, 프로모터 또는 인핸서는 유전자의 전사에 영향을 미치는 경우에 유전자에 작동가능하게 연결된다. 작동가능하게 연결된 뉴클레오티드 서열은 전형적으로 인접해 있다. 그러나, 인핸서는 일반적으로 프로모터로부터 수 킬로염기에 의해 분리될 때 기능하고, 인트론 서열은 가변적 길이를 가질 수 있기 때문에, 일부 폴리뉴클레오티드 요소는 작동가능하게 연결될 수 있지만 직접 플랭킹되지는 않을 수 있고, 심지어 상이한 대립유전자 또는 염색체로부터 트랜스로 기능할 수 있다.
사용될 수 있는 예시적인 프로모터는 레트로바이러스 LTR, SV40 프로모터, 인간 시토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터, U6 프로모터 또는 임의의 다른 프로모터 (예를 들어, 세포 프로모터, 예컨대 히스톤, pol III 및 β-액틴 프로모터를 포함하나 이에 제한되지는 않는 진핵 세포 프로모터)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 사용될 수 있는 다른 바이러스 프로모터는 아데노바이러스 프로모터, TK 프로모터 및 B19 파르보바이러스 프로모터를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 프로모터는 유도성 프로모터이다. 유도성 프로모터의 사용은 원하는 경우에 작동가능하게 연결된 폴리뉴클레오티드 서열의 발현이 켜지거나 꺼지도록 한다. 특정 실시양태에서, 프로모터는 외인성 분자 또는 활성, 예를 들어 메탈로티오닌 프로모터, 글루코코르티코이드 프로모터, 프로게스테론 프로모터 및 테트라시클린 프로모터의 존재 하에 유도된다. 특정 실시양태에서, 프로모터, 예를 들어 IL-2 프로모터, NFAT 프로모터, 세포 표면 단백질 프로모터 (예를 들어, CD69 프로모터 또는 PD-1 프로모터), 시토카인 프로모터 (예를 들어, TNF 프로모터), 세포 활성화 프로모터 (예를 들어, CTLA4, OX40 또는 CD40L 프로모터) 또는 세포 표면 부착 단백질 프로모터 (예를 들어, VLA-1 프로모터)는 종양 미세환경에서 유도된다.
특정 실시양태에서, 프로모터는 일 단위로 측정 시 신속하고 지속적인 발현을 매개한다 (예를 들어, CD69 프로모터). 특정 실시양태에서, 프로모터는 지연된 후기-유도성 발현을 매개한다 (예를 들어, VLA1 프로모터). 특정 실시양태에서, 프로모터는 신속한 일시적 발현을 매개한다 (예를 들어, TNF 프로모터, 극초기 반응 유전자 프로모터 등).
활성화의 특이적 동역학 (예를 들어, 초기 및/또는 후기 활성화)을 갖고/갖거나 유도된 유전자의 발현의 특이적 동역학 (예를 들어, 짧은 또는 긴 발현)을 갖는, 예를 들어 강한, 약한, 유도성, 조직-특이적, 발생-특이적 프로모터의 선택은 통상의 기술자의 통상의 기술 내에 있고, 본원에 함유된 교시로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다.
발현 또는 발현 조절을 위한 다른 시스템의 예는 "온-스위치" CAR (Wu et al. (2015) Science 350: aab4077), 조합 활성화 시스템 (Fedorov et al. (2014) Cancer Journal 20:160-165; Kloss et al. (2013) Nature Biotechnology 31:71-75), 독시시클린-유도성 CAR (Sakemura et al. (2016) Cancer Immunol. Res. 4:658-668), 항체-유도성 CAR (Hill et al. (2018) Nature Chemical Biology 14:112-117), 사멸 스위치 (Di Stasi et al. (2011) N. Engl. J. Med. 365:1673-1683 (2011); Budde et al. (2013) PLoS One 8: e82742), 일시정지 스위치 (Wei et al. (2012) Nature 488: 384-388), 조정가능한 수용체 시스템 (Ma et al. (2016) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113: E450-458; Rodgers et al. (2016) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113: E459-468; Kudo et al. (2014) Cancer Res. 74: 93-103) 및 증식 스위치 (Chen et al. (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 8531-8536)를 포함한다.
초항원에 대한 생산 시스템의 예는, 예를 들어 미국 특허 번호 6,962,694에서 발견된다.
렌티바이러스 벡터
특정 실시양태에서, 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터일 수 있다. 레트로바이러스 벡터의 예는 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 벡터, 비장 괴사 바이러스 벡터, 및 레트로바이러스, 예컨대 라우스 육종 바이러스, 하비 육종 바이러스, 조류 백혈증 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 골수증식성 육종 바이러스 및 유방 종양 바이러스로부터 유래된 벡터를 포함한다. 레트로바이러스 벡터는 진핵 세포 내로의 레트로바이러스-매개 유전자 전달을 매개하는 작용제로서 유용하다.
특정 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 예시적인 렌티바이러스 벡터는 인간 면역결핍 바이러스-1 (HIV-1), 인간 면역결핍 바이러스-2 (HIV-2), 원숭이 면역결핍 바이러스 (SIV), 고양이 면역결핍 바이러스 (FIV), 소 면역결핍 바이러스 (BIV), 젬브라나병 바이러스 (JDV), 말 감염성 빈혈 바이러스 (EIAV) 및 염소 관절염 뇌염 바이러스 (CAEV)로부터 유래된 벡터를 포함한다.
레트로바이러스 벡터는 전형적으로 바이러스의 구조 유전자를 코딩하는 대다수의 서열이 결실되고 관심 유전자(들)에 의해 대체되도록 구축된다. 종종, 구조 유전자 (즉, gag, pol 및 env)는 관련 기술분야에 공지된 유전자 조작 기술을 사용하여 레트로바이러스 백본으로부터 제거된다. 따라서, 최소 레트로바이러스 벡터는 5'에서 3'으로: 5' 긴 말단 반복부 (LTR), 패키징 신호, 임의적인 외인성 프로모터 및/또는 인핸서, 외인성 관심 유전자 및 3' LTR을 포함한다. 외인성 프로모터가 제공되지 않으면, 유전자 발현은 발현을 활성화시키기 위해 Tat의 존재를 요구하는 약한 프로모터인 5' LTR에 의해 구동된다. 구조 유전자는 렌티바이러스의 제조를 위해 별개의 벡터에 제공되어, 생산된 비리온을 복제-결손으로 만들 수 있다. 구체적으로, 렌티바이러스와 관련하여, 패키징 시스템은 Gag, Pol, Rev 및 Tat 유전자를 코딩하는 단일 패키징 벡터 및 외피 단백질 Env (통상적으로 그의 폭넓은 감염성으로 인해 VSV-G)를 코딩하는 제3의 별개의 벡터를 포함할 수 있다. 패키징 시스템의 안전성을 개선시키기 위해, 패키징 벡터를 분할하여, Rev를 하나의 벡터로부터 발현시키고, Gag 및 Pol을 또 다른 벡터로부터 발현시킬 수 있다. Tat는 또한 키메라 5' LTR을 포함하는 레트로바이러스 벡터를 사용함으로써 패키징 시스템으로부터 제거될 수 있으며, 여기서 5' LTR의 U3 영역이 이종 조절 요소로 대체된다.
유전자는 여러 일반적 방식으로 프로바이러스 백본에 혼입될 수 있다. 가장 간단한 구축은 레트로바이러스의 구조 유전자가 LTR 내의 바이러스 조절 서열의 제어 하에 전사되는 단일 유전자에 의해 대체된 것이다. 1개 초과의 유전자를 표적 세포 내로 도입할 수 있는 레트로바이러스 벡터가 또한 구축되었다. 통상적으로, 이러한 벡터에서, 하나의 유전자는 바이러스 LTR의 조절 제어 하에 있는 반면, 제2 유전자는 스플라이싱된 메시지로부터 발현되거나 그 자신의 내부 프로모터의 조절 하에 있다.
따라서, 새로운 유전자(들)는 각각 비리온 RNA의 전사 및 폴리아데닐화를 촉진하는 역할을 하는 5' 및 3' LTR이 플랭킹되어 있다. 용어 "긴 말단 반복부" 또는 "LTR"은 그의 천연 서열 콘텍스트에서 직접적 반복부이고 U3, R 및 U5 영역을 함유하는, 레트로바이러스 DNA의 말단에 위치한 염기 쌍의 도메인을 지칭한다. LTR은 일반적으로 레트로바이러스 유전자의 발현 (예를 들어, 유전자 전사체의 촉진, 개시 및 폴리아데닐화) 및 바이러스 복제에 기본적인 기능을 제공한다. LTR은 전사 제어 요소, 폴리아데닐화 신호 및 바이러스 게놈의 복제 및 통합에 필요한 서열을 포함한 수많은 조절 신호를 함유한다. U3 영역은 인핸서 및 프로모터 요소를 함유한다. U5 영역은 프라이머 결합 부위와 R 영역 사이의 서열이고, 폴리아데닐화 서열을 함유한다. R (반복) 영역은 U3 및 U5 영역이 플랭킹되어 있다. 특정 실시양태에서, R 영역은 트랜스-활성화제 (tat) 유전자 요소와 상호작용하여 바이러스 복제를 증진시키는 트랜스-활성화 반응 (TAR) 유전자 요소를 포함한다. 이러한 요소는 5' LTR의 U3 영역이 이종 프로모터에 의해 대체되는 실시양태에서는 요구되지 않는다.
특정 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터는 변형된 5' LTR 및/또는 3' LTR을 포함한다. 3' LTR의 변형은 종종 바이러스를 복제-결손으로 만듦으로써 렌티바이러스 또는 레트로바이러스 시스템의 안전성을 개선시키기 위해 이루어진다. 구체적 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터는 자기-불활성화 (SIN) 벡터이다. 본원에 사용된 바와 같이, SIN 레트로바이러스 벡터는 3' LTR U3 영역이 바이러스 복제의 제1 라운드 이후 바이러스 전사를 방지하도록 (예를 들어, 결실 또는 치환에 의해) 변형된 복제-결손 레트로바이러스 벡터를 지칭한다. 이는 3' LTR U3 영역이 바이러스 복제 동안 5' LTR U3 영역에 대한 주형으로서 사용됨에 따라 U3 인핸서-프로모터 없이는 바이러스 전사체가 제조될 수 없기 때문이다. 추가 실시양태에서, 3' LTR은 U5 영역이, 예를 들어 이상적인 폴리아데닐화 서열로 대체되도록 변형된다. LTR에 대한 변형, 예컨대 3' LTR, 5' LTR 또는 3' 및 5' LTR 둘 다에 대한 변형이 또한 본 발명에 포함된다는 것을 주목해야 한다.
특정 실시양태에서, 5' LTR의 U3 영역은 이종 프로모터로 대체되어 바이러스 입자의 생산 동안 바이러스 게놈의 전사를 구동한다. 사용될 수 있는 이종 프로모터의 예는, 예를 들어 바이러스 원숭이 바이러스 40 (SV40) (예를 들어, 초기 또는 후기), 시토메갈로바이러스 (CMV) (예를 들어, 극초기), 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 (MoMLV), 라우스 육종 바이러스 (RSV) 및 단순 포진 바이러스 (HSV) (티미딘 키나제) 프로모터를 포함한다. 전형적 프로모터는 Tat-비의존성 방식으로 높은 수준의 전사를 구동할 수 있다. 이러한 대체는 바이러스 생산 시스템에서 완전한 U3 서열이 없기 때문에 복제-적격 바이러스를 생성하는 재조합의 가능성을 감소시킨다.
게놈의 역전사에 필요한 서열 및 입자 (Psi 부위) 내로의 바이러스 RNA의 효율적인 패키징에 필요한 서열이 5' LTR에 인접한다. 본원에 사용된 용어 "패키징 신호" 또는 "패키징 서열"은 바이러스 입자 형성 동안 레트로바이러스 RNA 가닥의 캡시드화에 요구되는 레트로바이러스 게놈 내에 위치한 서열을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Clever et al., 1995 J. Virology, 69(4):2101-09] 참조). 패키징 신호는 바이러스 게놈의 캡시드화에 필요한 최소 패키징 신호 (또한 psi [Ψ] 서열로도 지칭됨)일 수 있다.
특정 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터 (예를 들어, 렌티바이러스 벡터)는 FLAP를 추가로 포함한다. 본원에 사용된 용어 "FLAP"는 서열이 레트로바이러스, 예를 들어 HIV-1 또는 HIV-2의 중심 폴리퓨린 트랙 및 중심 종결 서열 (cPPT 및 CTS)을 포함하는 핵산을 지칭한다. 적합한 FLAP 요소는 미국 특허 번호 6,682,907 및 문헌 [Zennou et al. (2000) Cell, 101:173]에 기재되어 있다. 역전사 동안, cPPT에서의 플러스-가닥 DNA의 중심 개시 및 CTS에서의 중심 종결은 3-가닥 DNA 구조: 중심 DNA 플랩의 형성으로 이어진다. 어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, DNA 플랩은 렌티바이러스 게놈 핵 내수송의 시스-활성 결정기로서 작용할 수 있고/거나 바이러스의 역가를 증가시킬 수 있다. 특정한 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터 백본은 벡터 내의 이종 관심 유전자의 상류 또는 하류에 1개 이상의 FLAP 요소를 포함한다. 예를 들어, 특정한 실시양태에서, 전달 플라스미드는 FLAP 요소를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 벡터는 HIV-1로부터 단리된 FLAP 요소를 포함한다.
특정 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터 (예를 들어, 렌티바이러스 벡터)는 외수송 요소를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터는 1개 이상의 외수송 요소를 포함한다. 용어 "외수송 요소"는 세포의 핵으로부터 세포질로 RNA 전사체의 수송을 조절하는 시스-작용성 전사후 조절 요소를 지칭한다. RNA 외수송 요소의 예는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) RRE (예를 들어, 문헌 [Cullen et al., (1991) J. Virol. 65: 1053; 및 Cullen et al., (1991) Cell 58: 423] 참조) 및 B형 간염 바이러스 전사후 조절 요소 (HPRE)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, RNA 외수송 요소는 유전자의 3' UTR 내에 위치하고, 하나 또는 다중 카피로서 삽입될 수 있다.
특정 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터 (예를 들어, 렌티바이러스 벡터)는 전사후 조절 요소를 추가로 포함한다. 다양한 전사후 조절 요소, 예를 들어 우드척 간염 바이러스 전사후 조절 요소 (WPRE; 문헌 [Zufferey et al., (1999) J. Virol., 73:2886] 참조); B형 간염 바이러스에 존재하는 전사후 조절 요소 (HPRE) (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 5:3864); 및 기타 (Liu et al., (1995), Genes Dev., 9:1766)가 이종 핵산의 발현을 증가시킬 수 있다. 전사후 조절 요소는 일반적으로 이종 핵산 서열의 3' 말단에 위치한다. 이러한 구성은 5' 부분이 이종 핵산 코딩 서열을 포함하고 3' 부분이 전사후 조절 요소 서열을 포함하는 mRNA 전사체의 합성을 유발한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 벡터는 전사후 조절 요소, 예컨대 WPRE 또는 HPRE가 결여되어 있거나 이를 포함하지 않는데, 이는 일부 경우에 이들 요소가 세포 형질전환의 위험을 증가시키고/거나 mRNA 전사체의 양을 실질적으로 또는 유의하게 증가시키지 않거나 mRNA 안정성을 증가시키지 않기 때문이다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명의 벡터는 추가의 안전 조치로서 WPRE 또는 HPRE가 결여되어 있거나 이를 포함하지 않는다.
이종 핵산 전사체의 효율적인 종결 및 폴리아데닐화를 지시하는 요소는 이종 유전자 발현을 증가시킨다. 전사 종결 신호는 일반적으로 폴리아데닐화 신호의 하류에서 발견된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터 (예를 들어, 렌티바이러스 벡터)는 폴리아데닐화 신호를 추가로 포함한다. 본원에 사용된 용어 "폴리아데닐화 신호" 또는 "폴리아데닐화 서열"은 RNA 폴리머라제 H에 의한 신생 RNA 전사체의 종결 및 폴리아데닐화 둘 다를 지시하는 DNA 서열을 나타낸다. 재조합 전사체의 효율적인 폴리아데닐화는 폴리아데닐화 신호가 결여된 전사체가 불안정하고 신속하게 분해되기 때문에 바람직하다. 본 발명의 벡터에 사용될 수 있는 폴리아데닐화 신호의 예시적인 예는 이상적인 폴리아데닐화 서열 (예를 들어, AATAAA, ATTAAA AGTAAA), 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 서열 (BGHpA), 토끼 β-글로빈 폴리아데닐화 서열 (rβgpA), 또는 관련 기술분야에 공지된 또 다른 적합한 이종 또는 내인성 폴리아데닐화 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터는 인슐레이터 요소를 추가로 포함한다. 인슐레이터 요소는 레트로바이러스-발현된 서열, 예를 들어 치료 유전자를 통합 부위 효과로부터 보호하는 데 기여할 수 있으며, 이는 게놈 DNA에 존재하는 시스-작용성 요소에 의해 매개될 수 있고, 전달된 서열의 탈조절된 발현을 유도할 수 있다 (즉, 위치 효과; 예를 들어, 문헌 [Burgess-Beusse et al., (2002) Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 99:16433; 및 Zhan et al., 2001, Hum. Genet., 109:471] 참조). 특정 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터는 하나 또는 둘 다의 LTR에 또는 세포 게놈 내로 통합되는 벡터의 영역 내 다른 곳에 인슐레이터 요소를 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 인슐레이터는 닭 β-글로빈 인슐레이터를 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (문헌 [Chung et al., (1993). Cell 74:505; Chung et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci., USA 94:575; 및 Bell et al., 1999. Cell 98:387] 참조). 인슐레이터 요소의 예는 β-글로빈 유전자좌로부터의 인슐레이터, 예컨대 닭 HS4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
렌티바이러스 벡터의 비제한적 예는 pLVX-EF1alpha-AcGFP1-C1 (클론테크(Clontech) 카탈로그 #631984), pLVX-EF1alpha-IRES-mCherry (클론테크 카탈로그 #631987), pLVX-Puro (클론테크 카탈로그 #632159), pLVX-IRES-Puro (클론테크 카탈로그 #632186), pLenti6/V5-DEST™ (써모 피셔), pLenti6.2/V5-DEST™ (써모 피셔), pLKO.1 (플라스미드 #10878, 애드진(Addgene)), pLKO.3G (플라스미드 #14748, 애드진), pSico (플라스미드 #11578, 애드진), pLJM1-EGFP (플라스미드 #19319, 애드진), FUGW (플라스미드 #14883, 애드진), pLVTHM (플라스미드 #12247, 애드진), pLVUT-tTR-KRAB (플라스미드 #11651, 애드진), pLL3.7 (플라스미드 #11795, 애드진), pLB (플라스미드 #11619, 애드진), pWPXL (플라스미드 #12257, 애드진), pWPI (플라스미드 #12254, 애드진), EF.CMV.RFP (플라스미드 #17619, 애드진), pLenti CMV Puro DEST (플라스미드 #17452, 애드진), pLenti-puro (플라스미드 #39481, 애드진), pULTRA (플라스미드 #24129, 애드진), pLX301 (플라스미드 #25895, 애드진), pHIV-EGFP (플라스미드 #21373, 애드진), pLV-mCherry (플라스미드 #36084, 애드진), pLionII (플라스미드 #1730, 애드진), pInducer10-mir-RUP-PheS (플라스미드 #44011, 애드진)를 포함한다. 이들 벡터는 치료 용도에 적합하도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 선택 마커 (예를 들어, puro, EGFP 또는 mCherry)는 결실되거나 또는 제2의 외인성 관심 유전자로 대체될 수 있다. 렌티바이러스 벡터의 추가 예는 미국 특허 번호 7,629,153, 7,198,950, 8,329,462, 6,863,884, 6,682,907, 7,745,179, 7,250,299, 5,994,136, 6,287,814, 6,013,516, 6,797,512, 6,544,771, 5,834,256, 6,958,226, 6,207,455, 6,531,123 및 6,352,694 및 PCT 공개 번호 WO2017/091786에 개시되어 있다.
아데노-연관 바이러스 (AAV) 벡터
특정 실시양태에서, 발현 벡터는 아데노-연관 바이러스 (AAV) 벡터이다. AAV는 데펜도파르보바이러스 속 및 파르보바이러스 과의 소형 비외피보유 이십면체 바이러스이다. AAV는 대략 4.7 kb의 단일-가닥 선형 DNA 게놈을 갖는다. AAV는 여러 조직 유형의 분열 및 정지 세포 둘 다를 감염시킬 수 있으며, 상이한 AAV 혈청형은 상이한 조직 향성을 나타낸다.
AAV는 혈청형 AAV-1 내지 AAV-12, 뿐만 아니라 비인간 영장류로부터의 100종 초과의 혈청형을 포함한, 수많은 혈청학적으로 구별가능한 유형을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Srivastava (2008) J. Cell Biochem., 105(1): 17-24 및 Gao et al. (2004) J. Virol., 78(12), 6381-6388] 참조). 본 발명에서 사용되는 AAV 벡터의 혈청형은 전달 효율, 조직 향성 및 면역원성에 기초하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다. 예를 들어, AAV-1, AAV-2, AAV-4, AAV-5, AAV-8 및 AAV-9는 중추 신경계로의 전달에 사용될 수 있고; AAV-1, AAV-8 및 AAV-9는 심장으로의 전달에 사용될 수 있고; AAV-2는 신장으로의 전달에 사용될 수 있고; AAV-7, AAV-8 및 AAV-9는 간으로의 전달에 사용될 수 있고; AAV-4, AAV-5, AAV-6, AAV-9는 폐로의 전달에 사용될 수 있고, AAV-8은 췌장으로의 전달에 사용될 수 있고, AAV-2, AAV-5 및 AAV-8은 광수용체 세포로의 전달에 사용될 수 있고; AAV-1, AAV-2, AAV-4, AAV-5 및 AAV-8은 망막 색소 상피로의 전달에 사용될 수 있고; AAV-1, AAV-6, AAV-7, AAV-8 및 AAV-9는 골격근으로의 전달에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, AAV 캡시드 단백질은 미국 특허 번호 7,198,951에 개시된 바와 같은 서열, 예컨대 비제한적으로 AAV-9 (미국 특허 번호 7,198,951의 서열식별번호: 1-3), AAV-2 (미국 특허 번호 7,198,951의 서열식별번호: 4), AAV-1 (미국 특허 번호 7,198,951의 서열식별번호: 5), AAV-3 (미국 특허 번호 7,198,951의 서열식별번호: 6) 및 AAV-8 (미국 특허 번호 7,198,951의 서열식별번호: 7)을 포함한다. 레서스 원숭이로부터 확인된 AAV 혈청형, 예를 들어 rh.8, rh.10, rh.39, rh.43 및 rh.74가 또한 본 발명에서 고려된다. 천연 AAV 혈청형 이외에, 변형된 AAV 캡시드가 전달 효율, 조직 향성 및 면역원성을 개선시키기 위해 개발되었다. 예시적인 천연 및 변형된 AAV 캡시드가 미국 특허 번호 7,906,111, 9,493,788 및 7,198,951 및 PCT 공개 번호 WO2017189964A2에 개시되어 있다.
야생형 AAV 게놈은 AAV 복제, 게놈 캡시드화 및 통합을 지시하는 신호 서열을 함유하는, 2개의 145개 뉴클레오티드 역전된 말단 반복부 (ITR)를 함유한다. ITR에 추가로, 3종의 AAV 프로모터인 p5, p19 및 p40이 rep 및 cap 유전자를 코딩하는 2종의 오픈 리딩 프레임의 발현을 구동한다. 단일 AAV 인트론의 차등 스플라이싱과 커플링된 2개의 rep 프로모터는 rep 유전자로부터 4종의 rep 단백질 (Rep 78, Rep 68, Rep 52 및 Rep 40)이 생산되도록 한다. Rep 단백질은 게놈 복제를 담당한다. Cap 유전자는 p40 프로모터로부터 발현되고, cap 유전자의 스플라이스 변이체인 3종의 캡시드 단백질 (VP1, VP2 및 VP3)을 코딩한다. 이들 단백질은 AAV 입자의 캡시드를 형성한다.
복제, 캡시드화 및 통합을 위한 시스-작용성 신호가 ITR 내에 함유되어 있기 때문에, 4.3 kb 내부 게놈의 일부 또는 모두가 외래 DNA, 예를 들어 외인성 관심 유전자에 대한 발현 카세트로 대체될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, AAV 벡터는 5' ITR 및 3' ITR이 플랭킹된 외인성 유전자에 대한 발현 카세트를 포함하는 게놈을 포함한다. ITR은 캡시드 또는 그의 유도체와 동일한 혈청형으로부터 유래될 수 있다. 대안적으로, ITR은 캡시드와 상이한 혈청형의 것일 수 있고, 이에 의해 유사형화 AAV를 생성한다. 특정 실시양태에서, ITR은 AAV-2로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, ITR은 AAV-5로부터 유래된다. ITR 중 적어도 하나는 말단 분해 부위를 돌연변이 또는 결실시켜 자기-상보적 AAV 벡터의 생산을 가능하게 하도록 변형될 수 있다.
rep 및 cap 단백질은 AAV 벡터를 생산하기 위해 플라스미드 상에, 예를 들어 트랜스로 제공될 수 있다. AAV 복제를 허용하는 숙주 세포주는 rep 및 cap 유전자, ITR-플랭킹된 발현 카세트 및 헬퍼 바이러스, 예를 들어 아데노바이러스 유전자 E1a, E1b55K, E2a, E4orf6 및 VA에 의해 제공되는 헬퍼 기능을 발현해야 한다 (Weitzman et al., Adeno-associated virus biology. Adeno-Associated Virus: Methods and Protocols, pp. 1-23, 2011). AAV 벡터를 생성하고 정제하는 방법은 상세하게 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Mueller et al., (2012) Current Protocols in Microbiology, 14D.1.1-14D.1.21, Production and Discovery of Novel Recombinant Adeno-Associated Viral Vectors] 참조). HEK293 세포, COS 세포, HeLa 세포, BHK 세포, Vero 세포, 뿐만 아니라 곤충 세포를 포함한 수많은 세포 유형이 AAV 벡터를 생산하는 데 적합하다 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,156,303, 5,387,484, 5,741,683, 5,691,176, 5,688,676 및 8,163,543, 미국 특허 공개 번호 20020081721 및 PCT 공개 번호 WO00/47757, WO00/24916 및 WO96/17947 참조). AAV 벡터는 전형적으로 ITR-플랭킹된 발현 카세트를 함유하는 1개의 플라스미드 및 추가의 AAV 및 헬퍼 바이러스 유전자를 제공하는 1개 이상의 추가의 플라스미드에 의해 이들 세포 유형에서 생산된다.
임의의 혈청형의 AAV가 본 발명에 사용될 수 있다. 유사하게, 임의의 아데노바이러스 유형이 사용될 수 있는 것으로 고려되고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 AAV 및 그의 목적하는 재조합 AAV 벡터 (rAAV)의 생산에 적합한 아데노바이러스 유형을 확인할 수 있을 것이다. AAV 입자는, 예를 들어 친화성 크로마토그래피, 이오딕사놀 구배 또는 CsCl 구배에 의해 정제될 수 있다.
AAV 벡터는 5.2 kb만큼 큰 특대형 게놈 또는 3.0 kb만큼 작은 게놈을 비롯하여, 크기가 4.7 kb이거나 또는 4.7 kb보다 더 크거나 더 작은 단일-가닥 게놈을 가질 수 있다. 따라서, AAV 벡터로부터 발현될 외인성 관심 유전자가 작은 경우에, AAV 게놈은 스터퍼 서열을 포함할 수 있다. 추가로, 벡터 게놈은 실질적으로 자기-상보적일 수 있고, 이에 의해 세포에서 신속한 발현을 가능하게 한다. 특정 실시양태에서, 자기-상보적 AAV 벡터의 게놈은 5'에서 3'으로: 5' ITR; 관심 유전자의 코딩 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터 및/또는 인핸서를 포함하는 제1 핵산 서열; 기능적 말단 분해 부위를 갖지 않는 변형된 ITR; 제1 핵산 서열에 대해 상보적 또는 실질적으로 상보적인 제2 핵산 서열; 및 3' ITR을 포함한다. 모든 유형의 게놈을 함유하는 AAV 벡터가 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합하다.
AAV 벡터의 비제한적 예는 pAAV-MCS (애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies)), pAAVK-EF1α-MCS (시스템 바이오(System Bio) 카탈로그 # AAV502A-1), pAAVK-EF1α-MCS1-CMV-MCS2 (시스템 바이오 카탈로그 # AAV503A-1), pAAV-ZsGreen1 (클론테크 카탈로그 #6231), pAAV-MCS2 (애드진 플라스미드 #46954), AAV-Stuffer (애드진 플라스미드 #106248), pAAVscCBPIGpluc (애드진 플라스미드 #35645), AAVS1_Puro_PGK1_3xFLAG_Twin_Strep (애드진 플라스미드 #68375), pAAV-RAM-d2TTA::TRE-MCS-WPRE-pA (애드진 플라스미드 #63931), pAAV-UbC (애드진 플라스미드 #62806), pAAVS1-P-MCS (애드진 플라스미드 #80488), pAAV-Gateway (애드진 플라스미드 #32671), pAAV-Puro_siKD (애드진 플라스미드 #86695), pAAVS1-Nst-MCS (애드진 플라스미드 #80487), pAAVS1-Nst-CAG-DEST (애드진 플라스미드 #80489), pAAVS1-P-CAG-DEST (애드진 플라스미드 #80490), pAAVf-EnhCB-lacZnls (애드진 플라스미드 #35642) 및 pAAVS1-shRNA (애드진 플라스미드 #82697)를 포함한다. 이들 벡터는 치료 용도에 적합하도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 외인성 관심 유전자는 다중 클로닝 부위에 삽입될 수 있고, 선택 마커 (예를 들어, puro 또는 형광 단백질을 코딩하는 유전자)는 결실되거나 또는 또 다른 (동일하거나 상이한) 외인성 관심 유전자로 대체될 수 있다. AAV 벡터의 추가 예는 미국 특허 번호 5,871,982, 6,270,996, 7,238,526, 6,943,019, 6,953,690, 9,150,882 및 8,298,818, 미국 특허 공개 번호 2009/0087413 및 PCT 공개 번호 WO2017075335A1, WO2017075338A2 및 WO2017201258A1에 개시되어 있다.
아데노바이러스 벡터
특정 실시양태에서, 바이러스 벡터는 아데노바이러스 벡터일 수 있다. 아데노바이러스는 뉴클레오캡시드 및 이중-가닥 선형 DNA 게놈으로 구성된 중간-크기 (90-100 nm)의 비-외피보유 (네이키드) 이십면체 바이러스이다. 용어 "아데노바이러스"는 인간, 소, 양, 말, 개, 돼지, 뮤린 및 원숭이 아데노바이러스 아속을 포함하나 이에 제한되지는 않는 아데노비리디아에 속의 임의의 바이러스를 지칭한다. 전형적으로, 아데노바이러스 벡터는 아데노바이러스의 아데노바이러스 게놈 내로 하나 이상의 돌연변이 (예를 들어, 결실, 삽입 또는 치환)를 도입하여, 예를 들어 유전자 전달을 위한 비-천연 핵산 서열의 아데노바이러스 내로의 삽입을 수용함으로써 생성된다.
인간 아데노바이러스는 아데노바이러스 벡터에 대한 아데노바이러스 게놈의 공급원으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 아데노바이러스는 하위군 A (예를 들어, 혈청형 12, 18 및 31), 하위군 B (예를 들어, 혈청형 3, 7, 11, 14, 16, 21, 34, 35 및 50), 하위군 C (예를 들어, 혈청형 1, 2, 5 및 6), 하위군 D (예를 들어, 혈청형 8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 20, 22-30, 32, 33, 36-39 및 42-48), 하위군 E (예를 들어, 혈청형 4), 하위군 F (예를 들어, 혈청형 40 및 41), 미분류 혈청군 (예를 들어, 혈청형 49 및 51) 또는 임의의 다른 아데노바이러스 혈청군 또는 혈청형의 것일 수 있다. 아데노바이러스 혈청형 1 내지 51은 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC, 버지니아주 마나사스)으로부터 입수가능하다. 비-군 C 아데노바이러스 벡터, 비-군 C 아데노바이러스 벡터의 생산 방법 및 비-군 C 아데노바이러스 벡터의 사용 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 5,801,030, 5,837,511 및 5,849,561 및 PCT 공개 번호 WO1997/012986 및 WO1998/053087에 개시되어 있다.
비-인간 아데노바이러스 (예를 들어, 유인원, 원숭이, 조류, 개, 양 또는 소 아데노바이러스)는 아데노바이러스 벡터를 생성하는 데 (즉, 아데노바이러스 벡터에 대한 아데노바이러스 게놈의 공급원으로서) 사용될 수 있다. 예를 들어, 아데노바이러스 벡터는 신세계 및 구세계 원숭이 둘 다를 포함한 원숭이 아데노바이러스를 기반으로 할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Virus Taxonomy: VHIth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses (2005)] 참조). 영장류를 감염시키는 아데노바이러스의 계통발생 분석은, 예를 들어 문헌 [Roy et al. (2009) PLoS Pathog. 5(7):e1000503]에 개시되어 있다. 고릴라 아데노바이러스가 아데노바이러스 벡터에 대한 아데노바이러스 게놈의 공급원으로서 사용될 수 있다. 고릴라 아데노바이러스 및 아데노바이러스 벡터는, 예를 들어 PCT 공개 번호 WO2013/052799, WO2013/052811 및 WO2013/052832에 기재되어 있다. 아데노바이러스 벡터는 또한 하위유형의 조합을 포함할 수 있고, 이에 의해 "키메라" 아데노바이러스 벡터일 수 있다.
아데노바이러스 벡터는 복제-적격, 조건부 복제-적격 또는 복제-결핍일 수 있다. 복제-적격 아데노바이러스 벡터는 전형적 숙주 세포, 즉 전형적으로 아데노바이러스에 의해 감염될 수 있는 세포에서 복제될 수 있다. 조건부-복제 아데노바이러스 벡터는 미리 결정된 조건 하에 복제되도록 조작된 아데노바이러스 벡터이다. 예를 들어, 복제-필수 유전자 기능, 예를 들어 아데노바이러스 초기 영역에 의해 코딩되는 유전자 기능은 유도성, 억제성 또는 조직-특이적 전사 제어 서열, 예를 들어 프로모터에 작동가능하게 연결될 수 있다. 조건부-복제 아데노바이러스 벡터는 미국 특허 번호 5,998,205에 추가로 기재되어 있다. 복제-결핍 아데노바이러스 벡터는 아데노바이러스 벡터가 전형적 숙주 세포, 특히 아데노바이러스 벡터에 의해 감염될 인간의 세포에서 복제되지 않도록, 예를 들어 1개 이상의 복제-필수 유전자 기능 또는 영역의 결핍의 결과로서, 복제에 요구되는 아데노바이러스 게놈의 1개 이상의 유전자 기능 또는 영역의 보완을 요구하는 아데노바이러스 벡터이다.
바람직하게는, 아데노바이러스 벡터는 복제-결핍이어서, 복제-결핍 아데노바이러스 벡터는 증식을 위해 (예를 들어, 아데노바이러스 벡터 입자를 형성하기 위해) 아데노바이러스 게놈의 1개 이상의 영역의 적어도 1개의 복제-필수 유전자 기능의 보완을 요구한다. 아데노바이러스 벡터는 아데노바이러스 게놈의 초기 영역 (즉, E1-E4 영역)만, 아데노바이러스 게놈의 후기 영역 (즉, L1-L5 영역)만, 아데노바이러스 게놈의 초기 및 후기 영역 둘 다 또는 모든 아데노바이러스 유전자 (즉, 고용량 아데노벡터 (HC-Ad))의 1개 이상의 복제-필수 유전자 기능이 결핍될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Morsy et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 965-976, Chen et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 1645-1650, 및 Kochanek et al. (1999) Hum. Gene Ther. 10(15):2451-9]을 참조한다. 복제-결핍 아데노바이러스 벡터의 예는 미국 특허 번호 5,837,511, 5,851,806, 5,994,106, 6,127,175, 6,482,616 및 7,195,896 및 PCT 공개 번호 WO1994/028152, WO1995/002697, WO1995/016772, WO1995/034671, WO1996/022378, WO1997/012986, WO1997/021826 및 WO2003/022311에 개시되어 있다.
본 발명의 복제-결핍 아데노바이러스 벡터는 높은 역가의 바이러스 벡터 스톡을 생성하기 위해 적절한 수준으로, 복제-결핍 아데노바이러스 벡터에 존재하지는 않지만 바이러스 증식에 요구되는 유전자 기능을 제공하는 보완적 세포주에서 생산될 수 있다. 이러한 보완적 세포주는 공지되어 있고, 293 세포 (예를 들어, 문헌 [Graham et al. (1977) J. Gen. Virol. 36:59-72]에 기재됨), PER.C6 세포 (예를 들어, PCT 공개 번호 WO1997/000326 및 미국 특허 번호 5,994,128 및 6,033,908에 기재됨) 및 293-ORF6 세포 (예를 들어, PCT 공개 번호 WO1995/034671 및 문헌 [Brough et al. (1997) J. Virol. 71: 9206-9213]에 기재됨)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 복제-결핍 아데노바이러스 벡터를 생산하기 위한 다른 적합한 보완적 세포주는, 발현되어 숙주 세포에서 바이러스 성장을 억제하는 트랜스진을 코딩하는 아데노바이러스 벡터를 증식시키기 위해 생성된 보완적 세포를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2008/0233650 참조). 추가의 적합한 보완적 세포는, 예를 들어 미국 특허 번호 6,677,156 및 6,682,929 및 PCT 공개 번호 WO2003/020879에 기재되어 있다. 아데노바이러스 벡터-함유 조성물을 위한 제제는, 예를 들어 미국 특허 번호 6,225,289 및 6,514,943 및 PCT 공개 번호 WO2000/034444에 추가로 기재되어 있다.
추가의 예시적인 아데노바이러스 벡터 및/또는 아데노바이러스 벡터를 제조 또는 증식시키는 방법은 미국 특허 번호 5,559,099, 5,837,511, 5,846,782, 5,851,806, 5,994,106, 5,994,128, 5,965,541, 5,981,225, 6,040,174, 6,020,191, 6,083,716, 6,113,913, 6,303,362, 7,067,310 및 9,073,980에 기재되어 있다.
상업적으로 입수가능한 아데노바이러스 벡터 시스템은 써모 피셔 사이언티픽으로부터 입수가능한 바이라파워(ViraPower)™ 아데노바이러스 발현 시스템, 애질런트 테크놀로지스로부터 입수가능한 애드이지(AdEasy)™ 아데노바이러스 벡터 시스템 및 다카라 바이오 유에스에이, 인크.(Takara Bio USA, Inc.)로부터 입수가능한 아데노-X(Adeno-X)™ 발현 시스템 3을 포함한다.
바이러스 벡터 생산
바이러스 벡터의 생산 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 전형적으로, 관심 바이러스는 감염성 바이러스 입자의 생산을 허용하도록 적합한 조건 하에 형질감염 또는 감염된 숙주 세포를 배양하는 것을 포함한 통상적인 기술을 사용하여 적합한 숙주 세포주에서 생산된다. 바이러스 유전자 및/또는 관심 유전자를 코딩하는 핵산은 플라스미드 내로 혼입되고, 통상적인 형질감염 또는 형질전환 기술을 통해 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 개시된 바이러스의 생산을 위한 예시적인 적합한 숙주 세포는 인간 세포주, 예컨대 HeLa, Hela-S3, HEK293, 911, A549, HER96 또는 PER-C6 세포를 포함한다. 구체적 생산 및 정제 조건은 사용된 바이러스 및 생산 시스템에 따라 달라질 것이다.
특정 실시양태에서, 생산자 세포는 대상체에게 직접 투여될 수 있지만, 그러나, 다른 실시양태에서는, 생산 후에, 감염성 바이러스 입자가 배양물로부터 회수되고 임의로 정제된다. 전형적 정제 단계는 플라크 정제, 원심분리, 예를 들어 염화세슘 구배 원심분리, 정화, 효소 처리, 예를 들어 벤조나제 또는 프로테아제 처리, 크로마토그래피 단계, 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피 또는 여과 단계를 포함할 수 있다.
단백질 정제
초항원 및/또는 초항원-표적화 모이어티 접합체는 바람직하게는 사용 전에 정제되며, 이는 다양한 정제 프로토콜을 사용하여 달성될 수 있다. 초항원 또는 초항원-표적화 모이어티 접합체를 다른 단백질로부터 분리하였으면, 부분적 또는 완전한 정제 (또는 균질성 수준으로의 정제)를 달성하기 위해 크로마토그래피 및 전기영동 기술을 사용하여 관심 단백질을 추가로 정제할 수 있다. 순수한 펩티드의 제조에 특히 적합한 분석 방법은 이온-교환 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피; 친화성 크로마토그래피; 폴리아크릴아미드 겔 전기영동; 등전 포커싱이다. 본원에 사용된 용어 "정제된"은 다른 성분으로부터 단리가능한 조성물을 지칭하는 것으로 의도되며, 여기서 관심 거대분자 (예를 들어, 단백질)는 그의 원래 상태에 비해 임의의 정도로 정제된다. 일반적으로, 용어 "정제된"은 다양한 다른 성분을 제거하기 위해 분획화에 적용된 거대분자를 지칭하며, 이는 그의 생물학적 활성을 실질적으로 유지한다. 용어 "실질적으로 정제된"은 관심 거대분자가 조성물의 주요 성분을 형성하는, 예컨대 조성물의 내용물의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95% 또는 그 초과를 구성하는 조성물을 지칭한다.
예를 들어 활성 분획의 비활성을 결정하고, SDS-PAGE 분석, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 임의의 다른 분획화 기술에 의해 분획 내에 주어진 단백질의 양을 평가하는 것을 포함한, 단백질의 정제의 정도를 정량화하기 위한 다양한 방법이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 단백질 정제에 사용하기에 적합한 다양한 기술은, 예를 들어 황산암모늄, PEG, 항체 등을 사용하거나 또는 열 변성에 의한 침전에 이어서 원심분리; 크로마토그래피 단계, 예컨대 이온 교환, 겔 여과, 역상, 히드록시아파타이트, 친화성 크로마토그래피; 등전 포커싱; 겔 전기영동; 및 상기 및 다른 기술의 조합을 포함한다. 다양한 정제 단계를 수행하는 순서는 변화될 수 있거나 또는 특정 단계가 생략될 수 있고, 여전히 실질적으로 정제된 단백질 또는 펩티드의 제조를 위한 적합한 방법이 얻어지는 것으로 고려된다.
V. 제약 조성물
치료 용도를 위해, 면역 세포 (예를 들어, 단리된 자연 발생 면역 세포 또는 본원에 기재된 조작된 면역 세포) 및/또는 초항원 접합체는 바람직하게는 제약상 허용되는 담체와 조합된다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 완충제, 담체 및 부형제를 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 임의의 표준 제약 담체, 예컨대 포스페이트 완충 염수 용액, 물, 에멀젼 (예를 들어, 예컨대 오일/물 또는 물/오일 에멀젼) 및 다양한 유형의 습윤제를 포함한다. 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 아주반트의 예에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]]을 참조한다. 제약상 허용되는 담체는 제약 투여와 상용성인 완충제, 용매, 분산 매질, 코팅, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 용도는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은, 예를 들어 조성물의 pH, 오스몰농도, 점도, 투명도, 색상, 등장성, 냄새, 멸균성, 안정성, 용해 또는 방출 속도, 흡착 또는 침투를 변형, 유지 또는 보존하기 위한 제제화 물질을 함유할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 적합한 제제화 물질은 아미노산 (예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신); 항미생물제; 항산화제 (예컨대 아스코르브산, 아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨); 완충제 (예컨대 보레이트, 비카르보네이트, 트리스-HCl, 시트레이트, 포스페이트 또는 다른 유기 산); 벌킹제 (예컨대 만니톨 또는 글리신); 킬레이트화제 (예컨대 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA)); 착물화제 (예컨대 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-시클로덱스트린 또는 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린); 충전제; 모노사카라이드; 디사카라이드; 및 다른 탄수화물 (예컨대 글루코스, 만노스 또는 덱스트린); 단백질 (예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린); 착색제, 향미제 및 희석제; 유화제; 친수성 중합체 (예컨대 폴리비닐피롤리돈); 저분자량 폴리펩티드; 염-형성 반대이온 (예컨대 나트륨); 보존제 (예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 페네틸 알콜, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산 또는 과산화수소); 용매 (예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜); 당 알콜 (예컨대 만니톨 또는 소르비톨); 현탁화제; 계면활성제 또는 습윤제 (예컨대 플루로닉스, PEG, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트 예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트, 트리톤, 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 틸록사폴); 안정성 증진제 (예컨대 수크로스 또는 소르비톨); 장성 증진제 (예컨대 알칼리 금속 할로겐화물, 바람직하게는 염화나트륨 또는 염화칼륨, 만니톨 소르비톨); 전달 비히클; 희석제; 부형제 및/또는 제약 아주반트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990] 참조).
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 나노입자, 예를 들어 중합체 나노입자, 리포솜 또는 미셀을 함유할 수 있다 (문헌 [Anselmo et al. (2016) Bioeng. Transl. Med. 1: 10-29] 참조).
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 지속- 또는 제어-전달 제제를 함유할 수 있다. 지속- 또는 제어-전달 수단, 예컨대 리포솜 담체, 생침식성 마이크로입자 또는 다공성 비드 및 데포 주사를 제제화하는 기술은 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 지속-방출 제제는, 예를 들어 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐 형태의 다공성 중합체 마이크로입자 또는 반투과성 중합체 매트릭스를 포함할 수 있다. 지속 방출 매트릭스는 폴리에스테르, 히드로겔, 폴리락티드, L-글루탐산 및 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 폴리 (2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 에틸렌 비닐 아세테이트 또는 폴리-D(-)-3-히드록시부티르산을 포함할 수 있다. 지속 방출 조성물은 또한 관련 기술분야에 공지된 임의의 여러 방법에 의해 제조될 수 있는 리포솜을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 면역 세포 및/또는 초항원 접합체를 함유하는 제약 조성물은 투여 단위 형태로 제시될 수 있고, 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 상용성이도록 제제화되어야 한다. 투여 경로의 예는 정맥내 (IV), 근육내, 피내, 흡입, 경피, 국소, 경점막, 척수강내 및 직장 투여이다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 면역 세포 및/또는 초항원 접합체를 함유하는 제약 조성물은 IV 주입에 의해 투여된다. 대안적으로, 작용제는 종종 데포 또는 지속 방출 제제로, 전신보다는 국부로, 예를 들어 작용 부위 내로 직접 작용제 또는 작용제들의 주사를 통해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 면역 세포 및/또는 초항원 접합체를 함유하는 제약 조성물은 종양내 주사에 의해 투여된다.
유용한 제제는 제약 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)]을 참조한다. 비경구 투여에 적합한 제제 성분은 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스를 포함한다.
정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리 염수, 정박테리아수, 크레모포르(Cremophor) ELTM (바스프(BASF), 뉴저지주 파시파니) 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS)를 포함한다. 담체는 제조 및 저장 조건 하에서 안정하여야 하고, 미생물에 대항하여 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜) 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 멸균된 것이다. 멸균은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 달성될 수 있다. 조성물이 동결건조되는 경우, 동결건조 및 재구성 전 또는 후에 필터 멸균이 수행될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은, 예를 들어 적어도 약 0.1%의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 활성 화합물은 단위 중량의 약 2% 내지 약 75% 또는 예를 들어 약 25% 내지 약 60% 및 그 안에서 추론가능한 임의의 범위를 차지할 수 있다. 용해도, 생체이용률, 생물학적 반감기, 투여 경로, 제품 보관 수명, 뿐만 아니라 다른 약리학적 고려사항과 같은 인자가 이러한 제약 제제를 제조하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 고려될 것이고, 따라서 다양한 투여량 및 치료 요법이 바람직할 수 있다. 이러한 결정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지되고 사용된다.
활성제는 암 세포의 성장 또는 증식을 감소, 저하, 억제 또는 달리 제거하거나, 아폽토시스를 유도하거나, 암 또는 종양의 혈관신생을 억제하거나, 전이를 억제하거나 또는 세포 내 세포독성을 유도하기에 효과적인 양 또는 양들로 투여된다. 암의 치유적 치료를 위해 본 발명을 실시하는 데 사용된 활성 화합물(들)의 유효량은 투여 방식, 대상체의 연령, 체중 및 전반적 건강에 따라 다르다. 이들 용어는 단일 작용제 단독, 예컨대 초항원 접합체 또는 면역 세포가 약하게 작용하거나 전혀 작용하지 않을 수 있지만, 예를 들어 비제한적으로 순차적 투여를 통해 서로 조합되는 경우에 2종 이상의 작용제가 상승작용적 결과를 나타내도록 작용을 하는 것인 상승작용적 상황을 포함한다.
일반적으로, 활성 성분의 치료 유효량은 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 예를 들어 1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 범위이다. 투여되는 양은 치료될 질환 또는 적응증의 유형 및 정도, 환자의 전반적 건강, 항체의 생체내 효력, 제약 제제 및 투여 경로와 같은 변수에 좌우될 것이다. 초기 투여량은 목적하는 혈액-수준 또는 조직-수준을 신속하게 달성하기 위해 상위 수준을 넘어 증가될 수 있다. 대안적으로, 초기 투여량은 최적량보다 더 적을 수 있고, 1일 투여량은 치료 과정 동안 점진적으로 증가될 수 있다. 인간 투여량은, 예를 들어 0.5 mg/kg 내지 20 mg/kg으로 실행되도록 설계된 통상적인 I상 용량 증량 연구에서 최적화될 수 있다. 투여 빈도는 투여 경로, 투여량, 항체의 혈청 반감기 및 치료될 질환과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예시적인 투여 빈도는 1일에 1회, 1주에 1회 및 2주마다 1회이다. 바람직한 투여 경로는 비경구, 예를 들어 정맥내 주입이다. 특정 실시양태에서, 초항원 접합체는 동결건조된 다음, 투여 시에 완충 염수 중에 재구성된다.
특정의 비제한적 예에서, 단리된, 자연 발생 또는 조작된 면역 세포, 예를 들어 T-세포의 용량은, 예를 들어 105 내지 109개 세포/kg, 105 내지 108개 세포/kg, 105 내지 107개 세포/kg, 105 내지 106개 세포/kg, 106 내지 109개 세포/kg, 106 내지 108개 세포/kg, 106 내지 107개 세포/kg, 107 내지 109개 세포/kg, 107 내지 108개 세포/kg 또는 108 내지 109개 세포/kg, 또는 106 내지 1011개 총 세포, 106 내지 1010개 총 세포, 106 내지 109개 총 세포, 106 내지 108개 총 세포, 106 내지 107개 총 세포, 107 내지 1011개 총 세포, 107 내지 1010개 총 세포, 107 내지 109개 총 세포, 107 내지 108개 총 세포, 108 내지 1011개 총 세포, 108 내지 1010개 총 세포 108 내지 109개 총 세포, 109 내지 1011개 총 세포, 109 내지 1010개 총 세포 또는 1010 내지 1011개 총 세포의 범위이다. 투여되는 양은 치료될 질환 또는 적응증의 유형 및 정도, 환자의 전반적 건강, 항체의 생체내 효력, 제약 제제 및 투여 경로와 같은 변수에 좌우될 것이다. 진행은 주기적 평가에 의해 모니터링될 수 있다.
특정 비제한적 예에서, 초항원 접합체의 용량은 또한 투여당 약 1 마이크로그램/kg/체중, 약 5 마이크로그램/kg/체중, 약 10 마이크로그램/kg/체중, 약 15 마이크로그램/kg/체중, 약 20 마이크로그램/kg/체중, 약 50 마이크로그램/kg/체중, 약 100 마이크로그램/kg/체중, 약 200 마이크로그램/kg/체중, 약 350 마이크로그램/kg/체중, 약 500 마이크로그램/kg/체중, 약 1 밀리그램/kg/체중, 약 5 밀리그램/kg/체중, 약 10 밀리그램/kg/체중, 약 50 밀리그램/kg/체중, 약 100 밀리그램/kg/체중, 약 200 밀리그램/kg/체중, 약 350 밀리그램/kg/체중, 약 500 밀리그램/kg/체중, 내지 약 1000 mg/kg/체중 또는 그 초과 및 그 안에서 추론가능한 임의의 범위를 포함할 수 있다. 본원에 열거된 수들로부터 추론가능한 범위의 비제한적 예는, 약 5 mg/kg/체중 내지 약 100 mg/kg/체중, 약 5 마이크로그램/kg/체중 내지 약 500 밀리그램/kg/체중, 약 1 마이크로그램/kg/체중 내지 약 100 밀리그램/kg/체중의 범위이다. 다른 예시적인 투여량 범위인, 약 1 마이크로그램/kg/체중 내지 약 1000 마이크로그램/kg/체중, 약 1 마이크로그램/kg/체중 내지 약 100 마이크로그램/kg/체중, 약 1 마이크로그램/kg/체중 내지 약 75 마이크로그램/kg/체중, 약 1 마이크로그램/kg/체중 내지 약 50 마이크로그램/kg/체중, 약 1 마이크로그램/kg/체중 내지 약 40 마이크로그램/kg/체중, 약 1 마이크로그램/kg/체중 내지 약 30 마이크로그램/kg/체중, 약 1 마이크로그램/kg/체중 내지 약 20 마이크로그램/kg/체중, 약 1 마이크로그램/kg/체중 내지 약 15 마이크로그램/kg/체중, 약 1 마이크로그램/kg/체중 내지 약 10 마이크로그램/kg/체중, 약 5 마이크로그램/kg/체중 내지 약 1000 마이크로그램/kg/체중, 약 5 마이크로그램/kg/체중 내지 약 100 마이크로그램/kg/체중, 약 5 마이크로그램/kg/체중 내지 약 75 마이크로그램/kg/체중, 약 5 마이크로그램/kg/체중 내지 약 50 마이크로그램/kg/체중, 약 5 마이크로그램/kg/체중 내지 약 40 마이크로그램/kg/체중, 약 5 마이크로그램/kg/체중 내지 약 30 마이크로그램/kg/체중, 약 5 마이크로그램/kg/체중 내지 약 20 마이크로그램/kg/체중, 약 5 마이크로그램/kg/체중 내지 약 15 마이크로그램/kg/체중, 약 5 마이크로그램/kg/체중 내지 약 10 마이크로그램/kg/체중, 약 10 마이크로그램/kg/체중 내지 약 1000 마이크로그램/kg/체중, 약 10 마이크로그램/kg/체중 내지 약 100 마이크로그램/kg/체중, 약 10 마이크로그램/kg/체중 내지 약 75 마이크로그램/kg/체중, 약 10 마이크로그램/kg/체중 내지 약 50 마이크로그램/kg/체중, 약 10 마이크로그램/kg/체중 내지 약 40 마이크로그램/kg/체중, 약 10 마이크로그램/kg/체중 내지 약 30 마이크로그램/kg/체중, 약 10 마이크로그램/kg/체중 내지 약 20 마이크로그램/kg/체중, 약 10 마이크로그램/kg/체중 내지 약 15 마이크로그램/kg/체중, 약 15 마이크로그램/kg/체중 내지 약 1000 마이크로그램/kg/체중, 약 15 마이크로그램/kg/체중 내지 약 100 마이크로그램/kg/체중, 약 15 마이크로그램/kg/체중 내지 약 75 마이크로그램/kg/체중, 약 15 마이크로그램/kg/체중 내지 약 50 마이크로그램/kg/체중, 약 15 마이크로그램/kg/체중 내지 약 40 마이크로그램/kg/체중, 약 15 마이크로그램/kg/체중 내지 약 30 마이크로그램/kg/체중, 약 15 마이크로그램/kg/체중 내지 약 20 마이크로그램/kg/체중, 약 20 마이크로그램/kg/체중 내지 약 1000 마이크로그램/kg/체중, 약 20 마이크로그램/kg/체중 내지 약 100 마이크로그램/kg/체중, 약 20 마이크로그램/kg/체중 내지 약 75 마이크로그램/kg/체중, 약 20 마이크로그램/kg/체중 내지 약 50 마이크로그램/kg/체중, 약 20 마이크로그램/kg/체중 내지 약 40 마이크로그램/kg/체중, 약 20 마이크로그램/kg/체중 내지 약 30 마이크로그램/kg/체중 등의 범위가 상기 기재된 수들에 기초하여 투여될 수 있다.
예를 들어 비제한적으로 초항원 접합체의 투여에 대한 특정 실시양태에서, 투여되는 초항원 접합체의 유효량 또는 용량은 0.01 내지 500 μg/kg 대상체 체중, 예를 들어 0.1-500 μg/kg 대상체 체중 및 예를 들어 1-100 μg/kg 대상체 체중의 범위의 양이다.
본원에 기재된 조성물은 국부로 또는 전신으로 투여될 수 있다. 투여는 일반적으로 비경구 투여일 것이다. 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 피하로, 보다 더 바람직한 실시양태에서는 정맥내로 투여된다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
VI. 치료 용도
본원에 개시된 조성물 및 방법은 대상체에서 다양한 형태의 암을 치료하거나 또는 대상체에서 암 성장을 억제하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 유효량의 개시된 면역 세포 및/또는 초항원 접합체를 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여 투여하여 대상체에서 암을 치료하는 것을 포함한다. 예를 들어, 개시된 면역 세포 및/또는 초항원 접합체는 암 세포의 성장 속도를 늦추고, 전이의 발생률 또는 수를 감소시키고, 종양 크기를 감소시키고, 종양 성장을 억제하고, 종양 또는 암 세포로의 혈액 공급을 감소시키고, 암 세포 또는 종양에 대한 면역 반응을 촉진하고, 암의 진행을, 예를 들어 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%만큼 방지 또는 억제하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 면역 세포 및/또는 초항원 접합체는 암을 치료하기 위해, 예를 들어 암을 갖는 대상체의 수명을, 예를 들어 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 1년, 5년 또는 10년만큼 증가시키기 위해 대상체에게 투여될 수 있다.
바람직하게는, 치료될 환자는 적절한 골수 기능 (말초 절대 과립구 수 >2,000개/mm3 및 혈소판 수 100,000개/mm3로 정의됨), 적절한 간 기능 (빌리루빈<1.5 mg/dl) 및 적절한 신장 기능 (크레아티닌<1.5 mg/dl)을 가질 것이다.
원발성 또는 전이성 흑색종, 선암종, 편평 세포 암종, 선편평 세포 암종, 흉선종, 림프종, 육종, 폐암, 간암, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병, 자궁암, 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 결장암, 다발성 골수종, 신경모세포종, NPC, 방광암, 자궁경부암 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 암이 본원에 기재된 방법 및 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 것으로 고려된다.
더욱이, 본원에 기재된 방법 및 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 암은 치료될 신체 위치 및/또는 계에 기초할 수 있으며, 예를 들어 비제한적으로 골암 (예를 들어, 유잉 패밀리의 종양, 골육종); 뇌암 (예를 들어, 성인 뇌 종양, (예를 들어, 성인 뇌 종양, 뇌간 신경교종 (소아기), 소뇌 성상세포종 (소아기), 뇌 성상세포종/악성 신경교종 (소아기), 상의세포종 (소아기), 수모세포종 (소아기), 천막상 원시 신경외배엽 종양 및 송과체모세포종 (소아기), 시각 경로 및 시상하부 신경교종 (소아기) 및 소아기 뇌 종양 (기타)); 유방암 (예를 들어, 여성 또는 남성 유방암); 소화기/위장암 (예를 들어, 항문암, 담관암 (간외), 카르시노이드 종양 (위장), 결장암, 식도암, 담낭암, 간암 (성인 원발성), 간암 (소아기), 췌장암, 소장암, 위의 (위) 암); 내분비암 (예를 들어, 부신피질 암종, 카르시노이드 종양 (위장), 도세포 암종 (내분비 췌장), 부갑상선암, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양, 갑상선암); 안암 (예를 들어, 흑색종 (안내), 망막모세포종); 비뇨생식기암 (예를 들어, 방광암, 신장 (신세포) 암, 음경암, 전립선암, 신우 및 요관 암 (이행 세포), 고환암, 요도암, 윌름스 종양 및 다른 소아기 신장 종양); 배세포암 (예를 들어, 두개외 배세포 종양 (소아기), 생식선외 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 고환암); 부인과암 (예를 들어, 자궁경부암, 자궁내막암, 임신성 영양막 종양, 난소 상피암, 난소 배세포 종양, 난소 저 악성 잠재 종양, 자궁 육종, 질암, 외음부암); 두경부암 (예를 들어, 하인두암, 후두암, 구순암 및 구강암, 잠재성 원발성인 전이성 편평 경부암, 비인두암, 구인두암, 부비동암 및 비강암, 부갑상선암, 타액선암); 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 소세포 폐암); 림프종 (예를 들어, AIDS-관련 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨 림프종 (성인), 호지킨 림프종 (소아기), 임신 동안의 호지킨 림프종, 균상 식육종, 비-호지킨 림프종 (성인), 비-호지킨 림프종 (소아기), 임신 동안의 비-호지킨 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 세자리 증후군, T-세포 림프종 (피부), 발덴스트롬 마크로불린혈증); 근골격암 (예를 들어, 유잉 패밀리의 종양, 골육종/골의 악성 섬유성 조직구종, 횡문근육종 (소아기), 연부 조직 육종 (성인), 연부 조직 육종 (소아기), 자궁 육종); 신경계암 (예를 들어, 성인 뇌 종양, 소아기 뇌 종양 (예를 들어, 뇌간 신경교종, 소뇌 성상세포종, 뇌 성상세포종/악성 신경교종, 상의세포종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽 종양 및 송과체모세포종, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 다른 뇌 종양), 신경모세포종, 뇌하수체 종양 원발성 중추 신경계 림프종); 호흡기/흉부암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 악성 중피종, 흉선종 및 흉선 암종); 및 피부암 (예를 들어, 피부 T-세포 림프종, 카포시 육종, 흑색종 및 피부암)이 있다.
방법은 다양한 암, 예를 들어 유방암, 방광암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 흑색종, 중피종, 비소세포 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포암 및 피부암으로부터 선택된 암을 치료하는 데 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
추가로, 암은 종양 세포로 구성된 종양을 포함할 수 있다. 예를 들어, 종양 세포는 흑색종 세포, 방광암 세포, 유방암 세포, 폐암 세포, 결장암 세포, 전립선암 세포, 간암 세포, 췌장암 세포, 위암 세포, 고환암 세포, 신암 세포, 난소암 세포, 림프암 세포, 피부암 세포, 뇌암 세포, 골암 세포 또는 연부 조직 암 세포를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 고형 종양의 예는 육종 및 암종, 예컨대 비제한적으로 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간세포암, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아성 암종, 윌름스 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 핍지교종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종을 포함한다.
치료 요법은 또한 달라질 수 있고, 종종 종양 유형, 종양 위치, 질환 진행 및 환자의 건강 및 연령에 좌우된다. 특정 유형의 종양은 보다 공격적인 치료 프로토콜을 요구할 수 있지만, 그러나 동시에, 환자는 보다 공격적인 치료 요법을 허용할 수 없을 수 있다. 임상의는 종종 관련 기술분야 내의 통상의 기술 및 치료 제제의 공지된 효능 및 독성 (존재하는 경우)에 기초하여 이러한 결정을 내리는데 가장 적합할 수 있다.
원발성 종양 또는 절제후 종양 층에 대한 전형적 치료 과정은 다중 용량을 수반할 수 있다. 전형적 원발성 종양 치료는 2주 기간에 걸쳐 6회 용량 적용을 수반할 수 있다. 2주 요법은 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과로 반복될 수 있다. 치료 과정 동안, 계획된 투여를 완료할 필요성이 재평가될 수 있다.
초항원 접합체를 사용한 면역요법은 종종 T 림프구의 신속한 (수시간 이내) 및 강력한 폴리클로날 활성화를 유발한다. 초항원 접합체 치료 주기는 4 내지 5회 매일 정맥내 초항원 접합체 약물 주사를 포함할 수 있다. 이러한 치료 주기는, 예를 들어 4 내지 6주 간격으로 주어질 수 있다. 종양 내로의 CTL 침윤에 의한 염증은 항종양 치료 초항원의 주요 이펙터 중 하나이다. CTL의 대량 활성화 및 분화의 단기간 후에, T-세포 반응은 다시 기준선 수준으로 신속하게 (4-5일 이내에) 감소한다. 따라서, 세포증식억제성 약물이 초항원 치료를 방해할 수 있는 림프구 증식의 기간은 짧고 잘-정의되어 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 초항원 접합체, 예를 들어 본원에서 고려되는 초항원 접합체가 2 내지 12주마다 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주마다) 연속 2 내지 6일 (예를 들어, 연속 2, 3, 4, 5 또는 6일) 동안 매일 투여된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 초항원 접합체, 예를 들어 본원에서 고려되는 초항원 접합체가 3 내지 4주마다 (예를 들어, 3 또는 4주) 연속 4일 동안 매일 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 신생물 또는 종양 세포를 초항원 접합체 및 면역 세포, 예를 들어 CAR T-세포와 동시에 접촉시키는 것을 수반할 수 있다. 이는 세포를 두 작용제를 포함하는 단일 조성물 또는 약리학적 제제와 접촉시킴으로써 또는 세포를 2종의 별개의 조성물 또는 제제와 동시에 접촉시킴으로써 달성될 수 있으며, 여기서 하나의 조성물은 초항원 접합체를 포함하고, 다른 것은 면역 세포, 예를 들어 CAR T-세포를 포함한다.
대안적으로, 초항원 접합체는 수분, 수일 내지 수주 범위의 간격으로 면역 세포, 예를 들어 CAR T-세포에 선행하거나 후속할 수 있다. 면역 세포, 예를 들어 CAR T-세포 및 초항원 접합체가 세포에 개별적으로 적용되는 실시양태에서, 초항원 접합체 및 면역 세포, 예를 들어 CAR T-세포가 여전히 세포에 대해 유리하게 조합된 효과를 발휘할 수 있도록, 각각의 전달 시간 사이에 상당한 기간이 지나지 않게 보장하여야 한다. 이러한 경우에, 세포를 두 양식과 서로 약 12-72시간 이내에 접촉시킬 수 있는 것으로 고려된다. 그러나, 일부 상황에서는, 각각의 투여 사이에 수일 (2, 3, 4, 5, 6 또는 7) 내지 수주 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8)가 경과하도록 치료 기간을 상당히 연장하는 것이 바람직할 수 있다.
초항원 접합체가 "A"이고, 면역 세포, 예를 들어 CAR T-세포가 "B"인 다양한 조합이 사용될 수 있다: A/B/A, B/A/B, B/B/A, A/A/B, A/B/B, B/A/A, A/B/B/B, B/A/B/B, B/B/B/A, B/B/A/B, A/A/B/B, A/B/A/B, A/B/B/A, B/B/A/A, B/A/B/A, B/A/A/B, A/A/A/B, B/A/A/A, A/B/A/A 및 A/A/B/A.
초항원 접합체와 조합되어 투여되는 면역 세포, 예를 들어 CAR T-세포의 유효량 또는 유효 용량은 적어도 상가적이지만 바람직하게는 상승작용적 항종양 효과를 생성하고 면역계 또는 T-세포 활성화의 증진을 방해 또는 억제하지 않는 용량인 것으로 고려된다. 면역 세포, 예를 들어 CAR T-세포가 초항원 접합체와 동시에 투여되는 경우에는, 면역 세포, 예를 들어 CAR T-세포는 초항원 접합체의 작용 메카니즘을 방해하지 않도록 저용량으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제 및/또는 양식과 조합되어 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "조합되어" 투여되는 것은, 대상체가 장애를 앓는 과정 동안 대상체에게 2종 (또는 그 초과)의 상이한 치료가 전달되어, 환자에 대한 치료의 효과가 한 시점에서 중첩되도록 하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 특정 실시양태에서, 하나의 치료의 전달은 제2의 전달이 시작될 때 여전히 발생하고 있어, 투여의 관점에서 중첩이 존재한다. 이는 때때로 본원에서 "동시" 또는 "공동 전달"로 지칭된다. 다른 실시양태에서, 하나의 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 어느 한 경우의 특정 실시양태에서, 치료는 조합 투여로 인해 보다 효과적이다. 예를 들어, 제2 치료가 보다 효과적이며, 예를 들어 제1 치료의 부재 하에 제2 치료가 투여된 경우에 관찰되는 것보다 더 적은 제2 치료로 동등한 효과가 관찰되거나 또는 제2 치료가 증상을 더 큰 정도로 감소시키거나, 또는 제1 치료로 유사한 상황이 관찰된다. 특정 실시양태에서, 전달은 증상 또는 장애와 관련된 다른 파라미터의 감소가 다른 치료의 부재 하에 전달된 하나의 치료로 관찰되는 것보다 더 크도록 이루어진다. 두 치료의 효과는 부분적으로 상가적이거나, 전체적으로 상가적이거나 또는 상가적 효과보다 더 클 수 있다. 전달은 전달된 제1 치료의 효과가 제2 치료가 전달될 때 여전히 검출가능하도록 이루어질 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 또는 조성물은 1종 이상의 추가의 요법, 예를 들어 수술, 방사선 요법 또는 또 다른 치료 제제의 투여와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 추가의 요법은 화학요법, 예를 들어 세포독성제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 요법은 표적화 요법, 예를 들어 티로신 키나제 억제제, 프로테아솜 억제제 또는 프로테아제 억제제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 요법은 항염증, 항혈관신생, 항섬유화 또는 항증식성 화합물, 예를 들어 스테로이드, 생물학적 면역조정제, 모노클로날 항체, 항체 단편, 압타머, siRNA, 안티센스 분자, 융합 단백질, 시토카인, 시토카인 수용체, 기관지확장제, 스타틴, 항염증제 (예를 들어 메토트렉세이트) 또는 NSAID를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 요법은 투여된 초항원 접합체에 대한 대상체의 가능한 면역반응성을 감소시키도록 설계된 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 투여된 초항원에 대한 면역반응성은, 예를 들어 대상체에서 항-초항원 항체의 생산을 감소시키는 항-CD20 항체 및/또는 항-CD19 항체와의 공-투여를 통해 감소될 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 요법은 상이한 부류의 치료제의 조합을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 또는 조성물은 면역강화제와 조합되어 투여된다.
특정 실시양태에서, 예시적인 면역강화제는 (a) 활성화 T-세포 신호전달을 자극할 수 있고, (b) 암성 세포와 T-세포 사이의 T-세포 억제 신호전달을 억제할 수 있고, (c) 비-인간 IgG1-매개 면역 반응 경로, 예를 들어 인간 IgG4 이뮤노글로불린-매개 경로를 통해 T-세포 확장, 활성화 및/또는 활성을 유도하는 억제 신호전달을 억제할 수 있고, (d) (a) 및 (b)의 조합, (e) (a) 및 (c)의 조합, (f) (b) 및 (c)의 조합, 및 (g) (a), (b) 및 (c)의 조합을 수행할 수 있다.
특정 실시양태에서, 면역강화제는 체크포인트 경로 억제제이다. 체크포인트 억제제는, 예를 들어 PD-1 길항제, PD-L1 길항제, CTLA-4 길항제, 아데노신 A2A 수용체 길항제, B7-H3 길항제, B7-H4 길항제, BTLA 길항제, KIR 길항제, LAG3 길항제, TIM-3 길항제, VISTA 길항제 또는 TIGIT 길항제로부터 선택될 수 있다.
PD-1은 과다활성 면역 반응을 방지하기 위해 적절한 시간에 T-세포 활성을 억제하거나 또는 달리 조정하는 면역계 체크포인트로서의 역할을 하는, T-세포의 표면 상에 존재하는 수용체이다. 그러나, 암 세포는 T-세포 활성을 차단하거나 또는 조정하기 위해 T-세포의 표면 상의 PD-1과 상호작용하는 리간드, 예를 들어 PD-L1, PD-L2 등을 발현함으로써 이러한 체크포인트를 이용할 수 있다. 이러한 접근법을 사용하여, 암은 T-세포 매개 면역 반응을 피할 수 있다.
CTLA-4 경로에서, T-세포 상의 CTLA-4와 (암 세포 보다는) 항원 제시 세포의 표면 상의 그의 리간드 (예를 들어, B7-1로도 공지된 CD80 및 CD86)와의 상호작용은 T-세포 억제를 유도한다. 그 결과, T-세포 활성화 또는 활성을 억제하는 리간드 (예를 들어, CD80 또는 CD86)는 암 세포보다는 항원 제시 세포 (면역계에서의 주요 세포 유형)에 의해 제공된다. CTLA-4 및 PD-1 결합 둘 다가 T-세포에 대해 유사한 부정적 영향을 갖지만, 하향조절의 시기, 담당 신호전달 메카니즘 및 이들 2종의 면역 체크포인트에 의한 면역 억제의 해부학적 위치는 상이하다 (American Journal of Clinical Oncology. Volume 39, Number 1, February 2016). T-세포 활성화의 초기 프라이밍 단계에 국한되는 CTLA-4와는 달리, PD-1은 훨씬 더 이후에 이펙터 단계 동안 기능한다 (Keir et al. (2008) Annu. Rev Immunol., 26:677-704). CTLA-4 및 PD-1은 독립적, 비-중복 작용 메카니즘을 갖는 2종의 T-세포-억제 수용체를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 면역강화제는 암성 세포에 의해 발현된 항원이 암성 세포와 T-세포 사이의 T-세포 억제 신호전달을 억제하는 것을 (완전히 또는 부분적으로) 방지한다. 한 실시양태에서, 이러한 면역강화제는 체크포인트 억제제, 예를 들어 PD-1-기반 억제제이다. 이러한 면역강화제의 예는, 예를 들어 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 및 항-PD-L2 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 초항원 접합체는 PD-1-기반 억제제와 함께 투여된다. PD-1-기반 억제제는 (i) PD-1 억제제, 즉 T-세포 상의 PD-1에 결합하여 관심 암 세포에 의해 발현된 PD-1 리간드의 결합을 방지하는 분자 (예를 들어, 항체 또는 소분자) 및/또는 (ii) PD-L 억제제, 예를 들어 PD-L1 또는 PD-L2 억제제, 즉 PD-1 리간드 (예를 들어, PD-L1 또는 PD-L2)에 결합하여 PD-1 리간드가 T-세포 상의 그의 동족 PD-1에 결합하는 것을 방지하는 분자 (예를 들어, 항체 또는 소분자)를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서 초항원 접합체는 CTLA-4 억제제, 예를 들어 항-CTLA-4 항체와 함께 투여된다. 예시적인 항-CTLA-4 항체는 미국 특허 번호 6,984,720, 6,682,736, 7,311,910; 7,307,064, 7,109,003, 7,132,281, 6,207,156, 7,807,797, 7,824,679, 8,143,379, 8,263,073, 8,318,916, 8,017,114, 8,784,815 및 8,883,984, 국제 (PCT) 공개 번호 WO98/42752, WO00/37504 및 WO01/14424 및 유럽 특허 번호 EP 1212422 B1에 기재되어 있다. 예시적인 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 및 트레멜리무맙을 포함한다.
특정 실시양태에서, 면역강화제는 암성 세포에 의해 발현된 항원이 인간 IgG4 (비-인간 IgG1) 매개 면역 반응 경로를 통해 (예를 들어 ADCC 경로를 통해서가 아니라) T-세포 확장, 활성화 및/또는 활성을 억제하는 것을 (완전히 또는 부분적으로) 방지한다. 이러한 실시양태에서, 초항원 접합체 및 면역강화제에 의해 강화된 면역 반응이 일부 ADCC 활성을 포함할 수 있지만, 면역 반응의 주요 성분(들)은 ADCC 활성을 수반하지 않는 것으로 고려된다. 대조적으로, 현재 면역요법에 사용되는 항체의 일부, 예컨대 이필리무맙 (항-CTLA-4 IgG1 모노클로날 항체)은 이펙터 세포 상의 Fc 수용체를 통해 그의 Fc 도메인을 통한 신호전달을 통한 ADCC를 통해 표적화 세포를 사멸시킬 수 있다. 이필리무맙은, 많은 다른 치료 항체와 같이, 인간 IgG1 이뮤노글로불린으로서 설계되었고, 이필리무맙이 CTLA-4와 CD80 또는 CD86 사이의 상호작용을 차단하지만, 그의 작용 메카니즘은 높은 수준의 세포 표면 CTLA-4를 발현하는 종양-침윤 조절 T-세포의 ADCC 고갈을 포함하는 것으로 여겨진다. (문헌 [Mahoney et al. (2015) Nature Reviews, Drug Discovery 14: 561-584].) CTLA-4가 T-세포 활성화를 음성적으로 제어하는 작용을 하는 T-세포의 하위세트 (조절 T-세포) 상에서 고도로 발현된다는 것을 고려하면, 항-CTLA-4 IgG1 항체가 투여되는 경우에, 조절 T-세포의 수는 ADCC를 통해 감소된다.
특정 실시양태에서, 작용 방식이 T-세포 집단을 유의하게 고갈시키지 않으면서 (예를 들어, T-세포 집단이 확장하는 것을 허용하면서) 주로 암 세포와 T-세포 사이의 억제 신호를 차단하는 면역강화제를 사용하는 것이 바람직하다. 이를 달성하기 위해, 인간 IgG4 이소형을 갖거나 이를 기반으로 하는 항체, 예를 들어 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 항-PD-L2 항체를 사용하는 것이 바람직하다. 인간 IgG4 이소형이 특정 상황에서 바람직한데, 이러한 항체 이소형이 인간 IgG1 이소형과 비교하여 ADCC 활성을 거의 또는 전혀 불러오지 않기 때문이다 (상기 문헌 [Mahoney et al. (2015)]). 따라서, 특정 실시양태에서, 면역강화제, 예를 들어 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 항-PD-L2 항체는 인간 IgG4 이소형을 갖거나 이를 기반으로 한다. 특정 실시양태에서, 면역강화제는 Treg를 고갈시키는 것으로 공지되지 않은 항체, 예를 들어 비-CTLA-4 체크포인트에 지시된 IgG4 항체 (예를 들어, 항-PD-1 IgG4 억제제)이다.
특정 실시양태에서, 면역강화제는 인간 IgG1 이소형 또는 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 및/또는 보체 매개 세포독성 (CDC)을 도출하는 또 다른 이소형을 갖거나 이를 기반으로 하는 항체이다. 다른 실시양태에서, 면역강화제는 인간 IgG4 이소형 또는 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 및/또는 보체 매개 세포독성 (CDC)을 거의 또는 전혀 도출하지 않는 또 다른 이소형을 갖거나 이를 기반으로 하는 항체이다.
예시적인 PD-1-기반 억제제는 미국 특허 번호 8,728,474, 8,952,136 및 9,073,994 및 EP 특허 번호 1537878B1에 기재되어 있다. 예시적인 항-PD-1 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 8,952,136, 8,779,105, 8,008,449, 8,741,295, 9,205,148, 9,181,342, 9,102,728, 9,102,727, 8,952,136, 8,927,697, 8,900,587, 8,735,553 및 7,488,802에 기재되어 있다. 예시적인 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)®, 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), 펨브롤리주맙 (키트루다(KEYTRUDA)®, 머크(Merck)), 세미플리맙 (리브타요(LIBTAYO)®, 레게네론(Regeneron)/사노피(Sanofi)), 스파르탈리주맙 (PDR001), MEDI0680 (AMP-514), 피딜리주맙 (CT-011), 도스탈리맙, 신틸리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 티슬렐리주맙 및 프롤골리맙을 포함한다. 예시적인 항-PD-L1 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 9,273,135, 7,943,743, 9,175,082, 8,741,295, 8,552,154 및 8,217,149에 기재되어 있다. 예시적인 항-PD-L1 항체는 아벨루맙 (바벤시오(BAVENCIO)®, EMD 세로노(EMD Serono)/화이자(Pfizer)), 아테졸리주맙 (테센트릭(TECENTRIQ)®, 제넨테크(Genentech)) 및 두르발루맙 (임핀지(IMFINZI)®, 메드이뮨(Medimmune)/아스트라제네카(AstraZeneca))을 포함한다.
특정 실시양태에서, 대상체는 PD-1-기반 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체, 예를 들어 본원에서 고려되는 항-PD-1 항체가 1 내지 5주마다 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5주마다) 투여된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PD-1-기반 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체, 예를 들어 본원에서 고려되는 항-PD-1 항체가 2 내지 4주마다 (예를 들어, 2, 3 또는 4주마다) 투여된다.
PD-1-기반 억제제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 기술을 사용하여 설계, 발현 및 정제될 수 있다. 항-PD-1 항체는 미국 특허 번호 8,728,474, 8,952,136 및 9,073,994에 기재된 바와 같이 설계, 발현, 정제, 제제화 및 투여될 수 있다.
다른 면역강화제 (예를 들어, 항체 및 다양한 소분자)는 하기 리간드 중 1종 이상을 수반하는 신호전달 경로를 표적화할 수 있다: B7-H3 (특히 전립선, 신세포, 비소세포 폐, 췌장, 위, 난소, 결장직장 세포 상에서 발견됨); B7-H4 (특히 유방, 신세포, 난소, 췌장, 흑색종 세포 상에서 발견됨); HHLA2 (특히 유방, 폐, 갑상선, 흑색종, 췌장, 난소, 간, 방광, 결장, 전립선, 신장 세포 상에서 발견됨); 갈렉틴 (특히 비소세포 폐, 결장직장 및 위 세포 상에서 발견됨); CD30 (특히 호지킨 림프종, 대세포 림프종 세포 상에서 발견됨); CD70 (특히 비-호지킨 림프종, 신세포 상에서 발견됨); ICOSL (특히 교모세포종, 흑색종 세포 상에서 발견됨); CD155 (특히 신장, 전립선, 췌장 교모세포종 세포 상에서 발견됨); 및 TIM3. 유사하게, 사용될 수 있는 다른 잠재적 면역강화제는, 예를 들어 4-1BB (CD137) 효능제 (예를 들어, 완전 인간 IgG4 항-CD137 항체 우렐루맙/BMS-663513), LAG3 억제제 (예를 들어, 인간화 IgG4 항-LAG3 항체 LAG525, 노파르티스(Novartis)); IDO 억제제 (예를 들어, 소분자 INCB024360, 인사이트 코포레이션(Incyte Corporation)), TGFβ 억제제 (예를 들어, 소분자 갈루니세르팁, 일라이 릴리(Eli Lilly)) 및 T-세포 및/또는 종양 세포 상에서 발견되는 다른 수용체 또는 리간드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 리간드 중 1종 이상을 수반하는 신호전달 경로를 표적화하는 면역강화제 (예를 들어, 항체 및 다양한 소분자)는 ADCC를 통해서가 아니라 효능제/길항제 상호작용에 기초한 제약 개입에 적용가능하다.
추가로 본 발명은 외과적 개입과 조합되어 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 외과적 개입의 경우에, 본 발명은 수술 전에, 예를 들어 수술불가능한 종양 대상체가 절제를 받도록 하기 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, 본 발명은 수술 시에 및/또는 그 후에, 잔류 또는 전이성 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 절제된 종양 층은 면역 세포 및/또는 초항원 접합체를 포함하는 제제로 주사 또는 관류될 수 있다. 관류는 절제후, 예를 들어 카테터를 수술 부위에 이식된 채로 남겨둠으로써 계속될 수 있다. 주기적 수술 후 치료가 또한 고려된다. 본 발명의 요법과 수술과의 임의의 조합은 본 발명의 범주 내에 있다.
연속 투여가 또한 적용될 수 있으며, 적절한 경우에, 예를 들어 종양이 절제되고 종양 층이 잔류 미세 질환을 제거하기 위해 치료된다. 시린지 또는 소작을 통한 전달이 바람직하다. 이러한 연속 관류는 치료 개시 후 약 1-2시간 내지 약 2-6시간, 내지 약 6-12시간, 내지 약 12-24시간, 내지 약 1-2일, 내지 약 1-2주 또는 그 초과의 기간 동안 일어날 수 있다. 일반적으로, 연속 관류를 통한 치료 조성물의 용량은 단일 또는 다중 주사에 의해 주어진 것과 등가일 것이며, 관류가 수행되는 동안의 기간에 걸쳐 조정된다. 추가로 사지 관류가, 특히 흑색종 및 육종의 치료에 있어서 본 발명의 치료 조성물을 투여하는 데 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
본원에 기재된 방법 또는 조성물과 조합되어 투여될 수 있는 예시적인 세포독성제는, 예를 들어 항미세관제, 토포이소머라제 억제제, 항대사물, 단백질 합성 및 분해 억제제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 플라틴화제, 핵산 합성의 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDAC 억제제, 예를 들어 보리노스타트 (SAHA, MK0683), 엔티노스타트 (MS-275), 파노비노스타트 (LBH589), 트리코스타틴 A (TSA), 모세티노스타트 (MGCD0103), 벨리노스타트 (PXD101), 로미뎁신 (FK228, 뎁시펩티드)), DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 에틸렌이민, 알킬 술포네이트, 트리아젠, 폴레이트 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, 빈카 알칼로이드, 탁산, 에포틸론, 삽입제, 신호 전달 경로를 방해할 수 있는 작용제, 아폽토시스 및 방사선을 촉진하는 작용제, 또는 표면 단백질에 결합하여 독성제를 전달하는 항체 분자 접합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 또는 조성물로 투여될 수 있는 세포독성제는 백금-기반 작용제 (예컨대 시스플라틴), 시클로포스파미드, 다카르바진, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 겜시타빈, 카페시타빈, 히드록시우레아, 토포테칸, 이리노테칸, 아자시티딘, 보리노스타트, 익사베필론, 보르테조밉, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀), 시토칼라신 B, 그라미시딘 D, 브로민화에티듐, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 콜키신, 안트라시클린 (예를 들어, 독소루비신 또는 에피루비신), 다우노루비신, 디히드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 아드리아마이신, 1-데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 퓨로마이신, 리신 또는 메이탄시노이드이다.
VII. 키트
추가로, 본 발명은, 예를 들어 초항원 접합체를 함유하는 제1 용기 및 면역 세포를 함유하는 제2 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 이러한 키트는 또한 추가의 작용제, 예컨대, 예를 들어 코르티코스테로이드 또는 또 다른 지질 조정제를 함유할 수 있다. 용기 수단은 그 자체가 시린지, 피펫 및/또는 다른 이러한 유사 장치일 수 있으며, 이로부터 제제는 신체의 특정 영역에 적용되고/거나, 동물 내로 주사되고/거나, 키트의 다른 성분과 함께 적용 및/또는 혼합될 수 있다.
키트는 적합하게 분취된 초항원 접합체 및/또는 면역 세포 및 임의로 본 발명의 지질 및/또는 추가의 작용제 조성물을 포함할 수 있다. 키트의 성분은 수성 매질 또는 동결건조 형태로 포장될 수 있다. 키트의 성분이 1종 및/또는 그 초과의 액체 용액 중에 제공되는 경우에, 액체 용액은 멸균 수용액이다.
실시예
하기 실시예는 단지 예시적이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주 또는 내용을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
본 실시예는 FaDu 두경부 종양 세포주에 대한 CAR T-세포와 조합된 종양-표적화된 초항원 접합체 나프투모맙 에스타페나톡스 (NAP)의 항암 효과를 시험하는 시험관내 연구를 기재한다.
말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 건강한 공여자로부터 단리하였다. PBMC는 T 세포 및 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포 (예를 들어 단핵구)를 포함한다. PBMC를 (i) 10 μg/ml NAP 및 20 유닛/ml IL-2와 함께 또는 (ii) CD3 및 CD28에 대한 항체 및 20 유닛/ml IL-2와 함께 4일 동안 인큐베이션하였다. 이어서, CD8+ T 세포를 단리하고, (i) 모노클로날 항-Her2 항체의 가변 중쇄 및 경쇄 도메인 및 힌지를 포함한 세포외 부분, (ii) 막횡단 도메인, (iii) CD3z로부터 유래된 신호전달 도메인 및 41BB로부터 유래된 공동자극 서열을 포함한 세포내 부분 및 (iv) 검출을 위한 myc 태그를 갖는 CAR을 발현하도록 추가로 변형시켰다. CAR을 발현하기 위해, CAR을 코딩하는 핵산을 pGEM4z 내로 클로닝하여, 시험관내 전사에 의한 CAR-코딩 mRNA의 생산을 가능하게 하였다. Her2 CAR 또는 음성 대조군 CAR (scFV가 결여됨)을 코딩하는 mRNA 0.25 μg을 최대 48시간 동안 발현을 위한 CD8+ T 세포 내로 전기천공하였다.
CAR에 의해 표적화된 항원 (Her2) 및 NAP에 의해 표적화된 항원 (5T4) 둘 다를 발현하는 FaDu 암 세포를 CD8+ T 세포와 함께 4시간 동안 인큐베이션하였다. 이펙터:표적 비 (T 세포:FaDu 세포)는 5였다. 지시된 경우, 0.1 ng/ml NAP를 검정에 첨가하였다. 처리 종료 시에, 현탁된 T 세포를 포함한 배양물 상청액을 제거하고, 암 세포의 생존율을 CCK-8 키트 (셀 카운팅 키트-8(Cell Counting Kit-8), 시그마 알드리치(Sigma Aldrich))로 제조업체의 프로토콜에 따라 시험하였다. 대조군 (T 세포 부재)의 생존율을 100%로 정규화하였다. 암 세포의 생존율 (%) = (처리군의 OD 값/대조군의 OD 값) x 100.
도 4에 제시된 바와 같이, Her2 CAR T 세포 단독 (CD3 및 CD28의 존재 하에 성장시킴)은 FaDu 암 세포의 생존율에 대한 유의한 효과가 없었다. T 세포 (NAP의 존재 하에 성장시킴)를 사용한 검정에서 NAP의 포함이 대조군에 비해 종양 세포의 생존율을 30% 감소시켰지만 (p = 0.0007), CAR T 세포 (NAP의 존재 하에 성장시킴) 및 0.1 μg/ml NAP의 조합이 가장 강한 효과를 가져, 암 세포 생존율의 75% 감소를 가져왔다 (p < 0.0001 vs. 모든 시험군). 이들 결과는 종양-표적화된 초항원 NAP와 조합된 CAR T-세포의 투여가 단독으로 투여되는 경우의 각각의 작용제의 상가적 효과보다 더 큰 증진된 항암 효과를 생성시킬 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 2
본 실시예는 CAR T 세포 효력에 대한 NAP로의 자극의 효과를 시험하는 연구를 기재한다.
말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 건강한 공여자로부터 단리하였다. PBMC는 T 세포 및 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포 (예를 들어 단핵구)를 포함한다. PBMC를 (i) NAP (1 또는 10 μg/ml) 및 IL-2 (20 유닛/ml), (ii) CD3 및 CD28에 대한 항체 및 IL-2 (20 유닛/ml), 또는 (iii) CD3에 대한 항체 및 고용량의 IL-2 (300 유닛/ml)와 함께 인큐베이션하였다. 4일의 자극 후에, CD8+ T-세포를 단리하고, 밤새 휴지시킨 다음, 실시예 2에 기재된 바와 같이 1 μg의 Her2 CAR mRNA를 사용한 전기천공에 의해 CAR 구축물을 발현하도록 유도하였다. 연구 당일에, CAR 구축물의 발현을 유동 세포측정법에 의해 정량화하였으며, 이는 모든 활성화 방법에 걸쳐 유사한 것으로 밝혀졌다 (도 5). TRBV7-9 발현을 피코에리트린 (PE)-표지된 NAP의 다량체를 사용하여 FACS에 의해 측정하였다. 결과는 TRBV7-9 CD8+ T 세포의 백분율이 CD3/CD28 자극에 비해 NAP 활성화 후 10배 풍부화되었다는 것을 보여주었다 (도 6).
CAR T-세포의 효력을 평가하기 위해, Her2-발현 FaDu 암 세포를 활성화된 Her2 CAR T-세포와 함께 4시간 동안 인큐베이션하였다. NAP는 이 검정에 첨가하지 않았다. 이펙터:표적 비 (T 세포:종양 세포)는 5:1이었다. 처리 종료 시에, FaDu 암 세포의 생존율을 실시예 2에 기재된 바와 같이 CCK8 키트로 결정하였다.
NAP로의 자극은 CAR 발현에 대한 효과를 갖지 않았지만, NAP-자극은 FaDu 암 세포에 대한 CAR T 세포의 효력을 유의하게 증진시켰다. CD3/CD28-자극된 CAR T 세포는 암 세포 생존율을 약 35%만큼 감소시킨 반면, NAP-자극된 CAR T 세포는 암 세포 생존율을 70% 초과만큼 감소시켰다 (p < 0.0001; 도 7). 추가로, CD3/CD28-자극된 CAR T 세포보다 더 큰 백분율의 NAP-자극된 CAR T 세포가 증가된 T-세포 활성의 지표인 INFγ 및 탈과립화 마커 CD107a를 발현하였다 (도 8). 놀랍게도, NAP가 시험된 실험 조건에 존재하지 않았더라도, NAP로의 선행 자극이 CAR T 세포 활성을 증가시켰다.
종합하면, 이들 결과는 NAP 활성화가 CAR T-세포 효력을 유의하게 증진시켰음을 입증하고, NAP-자극이 환자에게 투여하기 전 T 세포 (예를 들어, CAR T-세포)의 CD3/CD28-유도된 시험관내 활성화 및 확장을 포함한 표준 방법에 비해 개선된 것일 수 있음을 나타낸다.
실시예 3
본 실시예는 FaDu 두경부 종양 세포주에 대한 NAP 또는 비접합된 포도상구균 장독소 초항원 (SEA)과 조합된 CAR T 세포의 항암 효과를 비교하는 시험관내 연구를 기재한다.
말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 건강한 공여자로부터 단리하였다. PBMC는 T 세포 및 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포 (예를 들어 단핵구)를 포함한다. PBMC를 (i) NAP (10 μg/ml) 및 IL-2 (20 유닛/ml), (ii) SEA (10 ng/ml) 및 IL-2 (20 유닛/ml) 또는 (iii) CD3 및 CD28에 대한 항체 및 IL-2 (20 유닛/ml)와 함께 인큐베이션하였다. 자극 4일 후에, CD8+ T-세포를 단리하고, 밤새 휴지시킨 다음, 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 0.167 μg의 Her2 CAR mRNA를 사용한 전기천공에 의해 CAR 구축물을 발현하도록 유도하였다.
CAR에 의해 표적화된 항원 (Her2) 및 NAP에 의해 표적화된 항원 (5T4) 둘 다를 발현하는 FaDu 암 세포를 CD8+ T 세포와 함께 4시간 동안 인큐베이션하였다. 이펙터:표적 비 (T 세포:FaDu 세포)는 5였다. 지시된 경우에, 0.01 ng/ml NAP 또는 0.01 ng/ml SEA를 검정에 첨가하였다. 처리 종료 시에, FaDu 암 세포의 생존율을 실시예 1에 기재된 바와 같이 CCK8 키트로 결정하였다. 대조군 (T 세포 부재)의 생존율을 100%로 정규화하였다. 결과가 도 9에 제시된다.
SEA 및 CAR T 세포의 조합 (SEA의 존재 하에 성장시킴)은 FaDu 세포에 대해 비효과적이었다. CD3 및 CD28에 대한 항체의 존재 하에 성장시킨 CAR T 세포도 마찬가지로 비효과적이었다. 대조적으로, NAP 및 CAR T 세포의 조합 (NAP의 존재 하에 성장시킴)은 FaDu 세포 생존율을 76.2%만큼 감소시켰다 (p < 0.0001; 도 9). 이들 결과는 CAR T 세포 및 초항원 접합체 NAP의 조합이 CAR T 세포 및 비접합된 초항원 SEA의 조합에 비해 유의한 항암 효과를 갖는다는 것을 입증한다.
참조로 포함됨
본원에 언급된 각각의 특허 및 과학 문헌의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
등가물
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 특징을 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 따라서 상기 실시양태는 모든 면에서 본원에 기재된 발명을 제한하기 보다는 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 설명에 의해서가 아니라 첨부된 청구범위에 의해 나타내어지고, 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화는 그 안에 포괄되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> NEOTX THERAPEUTICS LTD.
<120> METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING CANCER WITH IMMUNE CELLS
<130> NTX-004WO
<150> US 62/985,553
<151> 2020-03-05
<160> 12
<170> PatentIn version 3.5
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<211> 233
<212> PRT
<213> Staphylococcus sp
<400> 1
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<213> Staphylococcus sp
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<211> 679
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Conjugated Protein
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (460)..(679)
<223> Light Chain
<400> 5
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutated and Conjugated Protein
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (459)..(672)
<223> Light Chain
<400> 6
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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<211> 672
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutated and Conjugated Protein
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (459)..(672)
<223> Light Chain
<400> 7
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Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe
565 570 575
Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys
580 585 590
Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile
595 600 605
Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln
610 615 620
Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr
625 630 635 640
Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His
645 650 655
Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Ser
660 665 670
<210> 8
<211> 458
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 8
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Val Thr Leu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Met Ile Thr Asn Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val
115 120 125
Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala
195 200 205
Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Ser Gly Gly
210 215 220
Pro Ser Glu Lys Ser Glu Glu Ile Asn Glu Lys Asp Leu Arg Lys Lys
225 230 235 240
Ser Glu Leu Gln Gly Thr Ala Leu Gly Asn Leu Lys Gln Ile Tyr Tyr
245 250 255
Tyr Asn Ser Lys Ala Ile Thr Ser Ser Glu Lys Ser Ala Asp Gln Phe
260 265 270
Leu Thr Asn Thr Leu Leu Phe Lys Gly Phe Phe Thr Gly His Pro Trp
275 280 285
Tyr Asn Asp Leu Leu Val Asp Leu Gly Ser Thr Ala Ala Thr Ser Glu
290 295 300
Tyr Glu Gly Ser Ser Val Asp Leu Tyr Gly Ala Tyr Tyr Gly Tyr Gln
305 310 315 320
Cys Ala Gly Gly Thr Pro Asn Lys Thr Ala Cys Met Tyr Gly Gly Val
325 330 335
Thr Leu His Asp Asn Asn Arg Leu Thr Glu Glu Lys Lys Val Pro Ile
340 345 350
Asn Leu Trp Ile Asp Gly Lys Gln Thr Thr Val Pro Ile Asp Lys Val
355 360 365
Lys Thr Ser Lys Lys Glu Val Thr Val Gln Glu Leu Asp Leu Gln Ala
370 375 380
Arg His Tyr Leu His Gly Lys Phe Gly Leu Tyr Asn Ser Asp Ser Phe
385 390 395 400
Gly Gly Lys Val Gln Arg Gly Leu Ile Val Phe His Ser Ser Glu Gly
405 410 415
Ser Thr Val Ser Tyr Asp Leu Phe Asp Ala Gln Gly Gln Tyr Pro Asp
420 425 430
Thr Leu Leu Arg Ile Tyr Arg Asp Asn Thr Thr Ile Ser Ser Thr Ser
435 440 445
Leu Ser Ile Ser Leu Tyr Leu Tyr Thr Thr
450 455
<210> 9
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 9
Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Thr Ser Leu Leu Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Tyr Thr Ser Ser Arg Tyr Ala Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Asn Ser Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160
Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190
Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Asn Glu Ser
210
<210> 10
<211> 233
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutated Protein
<400> 10
Ser Glu Lys Ser Glu Glu Ile Asn Glu Lys Asp Leu Arg Lys Lys Ser
1 5 10 15
Glu Leu Gln Gly Thr Ala Leu Gly Asn Leu Lys Gln Ile Tyr Tyr Tyr
20 25 30
Asn Glu Lys Ala Ile Thr Glu Asn Lys Glu Ser Asp Asp Gln Phe Leu
35 40 45
Glu Asn Thr Leu Leu Phe Lys Gly Phe Phe Thr Gly His Pro Trp Tyr
50 55 60
Asn Asp Leu Leu Val Asp Leu Gly Ser Lys Asp Ala Thr Asn Lys Tyr
65 70 75 80
Lys Gly Lys Lys Val Asp Leu Tyr Gly Ala Tyr Tyr Gly Tyr Gln Cys
85 90 95
Ala Gly Gly Thr Pro Asn Lys Thr Ala Cys Met Tyr Gly Gly Val Thr
100 105 110
Leu His Asp Asn Asn Arg Leu Thr Glu Glu Lys Lys Val Pro Ile Asn
115 120 125
Leu Trp Ile Asp Gly Lys Gln Thr Thr Val Pro Ile Asp Lys Val Lys
130 135 140
Thr Ser Lys Lys Glu Val Thr Val Gln Glu Leu Asp Leu Gln Ala Arg
145 150 155 160
His Tyr Leu His Gly Lys Phe Gly Leu Tyr Asn Ser Asp Ser Phe Gly
165 170 175
Gly Lys Val Gln Arg Gly Leu Ile Val Phe His Ser Ser Glu Gly Ser
180 185 190
Thr Val Ser Tyr Asp Leu Phe Asp Ala Gln Gly Gln Tyr Pro Asp Thr
195 200 205
Leu Leu Arg Ile Tyr Arg Asp Asn Lys Thr Ile Asn Ser Glu Asn Leu
210 215 220
His Ile Ala Leu Tyr Leu Tyr Thr Thr
225 230
<210> 11
<211> 115
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asn Pro Arg His Lys Ile Thr
20 25 30
Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His
35 40 45
Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu
65 70 75 80
Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Leu
115
<210> 12
<211> 473
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 12
atgggcacca gcctcctctg ctggatggcc ctgtgtctcc tgggggcagg tgagtcctca 60
gaacaccaag caatctcatt gtgtctgtgt atgtctgtgt gtgtgtgcgt gtgtgtgtgt 120
gtgtgtgtga tgactacaat tgttttcctc ctgttcccaa cttgtatctc cacagatcac 180
gcagatactg gagtctccca gaaccccaga cacaagatca caaagagggg acagaatgta 240
actttcaggt gtgatccaat ttctgaacac aaccgccttt attggtaccg acagaccctg 300
gggcagggcc cagagtttct gacttacttc cagaatgaag ctcaactaga aaaatcaagg 360
ctgctcagtg atcggttctc tgcagagagg cctaagggat ctttctccac cttggagatc 420
cagcgcacag agcaggggga ctcggccatg tatctctgtg ccagcagctt agc 473
Claims (54)
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 (i) 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제1 암 항원에 결합하는 표적화 모이어티에 공유 연결된 초항원을 포함하는 초항원 접합체의 유효량; 및 (ii) 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제2 암 항원에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함하는 면역 세포의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제2항에 있어서, 초항원이 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 초항원이 서열식별번호: 3의 아미노산 서열 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화 모이어티가 항체인 방법.
- 제4항에 있어서, 항체가 항-5T4 항체인 방법.
- 제5항에 있어서, 항-5T4 항체가 5T4 암 항원에 결합하는 Fab 단편을 포함하는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 항-5T4 항체가 서열식별번호: 8의 아미노산 잔기 1-458을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 9의 아미노산 잔기 1-214를 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 초항원 접합체가 서열식별번호: 8을 포함하는 제1 단백질 쇄 및 서열식별번호: 9를 포함하는 제2 단백질 쇄를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 세포가 T-세포, 자연 킬러 세포 (NK) 및 자연 킬러 T-세포 (NKT)로부터 선택된 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 면역 세포가 T-세포인 방법.
- 제10항에 있어서, T-세포가 TRBV7-9를 포함하는 T-세포 수용체를 포함하는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 제1 및/또는 제2 암 항원이 5T4, 메소텔린, 전립선 특이적 막 항원 (PSMA), 전립선 줄기 세포 항원 (PCSA), 탄산 안히드라제 IX (CAIX), 암배아성 항원 (CEA), CD5, CD7, CD10, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD34, CD38, CD41, CD44, CD47, CD49f, CD56, CD74, CD123, CD133, CD138, 상피 당단백질2 (EGP 2), 상피 당단백질-40 (EGP-40), 상피 세포 부착 분자 (EpCAM), 폴레이트-결합 단백질 (FBP), 태아 아세틸콜린 수용체 (AChR), 폴레이트 수용체-a 및 β (FRa 및 β), 강글리오시드 G2 (GD2), 강글리오시드 G3 (GD3), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 표피 성장 인자 수용체 2 (HER-2/ERB2), 표피 성장 인자 수용체 vIII (EGFRvIII), ERB3, ERB4, 인간 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제 (hTERT), 인터류킨-13 수용체 서브유닛 알파-2 (IL-13Ra2), K-경쇄, 키나제 삽입 도메인 수용체 (KDR), 루이스 A (CA19.9), 루이스 Y (LeY), LI 세포 부착 분자 (LICAM), 흑색종-연관 항원 1 (흑색종 항원 패밀리 A1, MAGE-A1), 뮤신 16 (MUC-16), 뮤신 1 (MUC-1), KG2D 리간드, 암-고환 항원 NY-ESO-1, 종양-연관 당단백질 72 (TAG-72), 혈관 내피 성장 인자 R2 (VEGF-R2), 윌름스 종양 단백질 (WT-1), 유형 1 티로신-단백질 키나제 막횡단 수용체 (ROR1), B7-H3 (CD276), B7-H6 (Nkp30), 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸-4 (CSPG4), DNAX 보조 분자 (DNAM-1), 에프린 유형 A 수용체 2 (EpHA2), 섬유모세포 연관 단백질 (FAP), Gp100/HLA-A2, 글리피칸 3 (GPC3), HA-IH, HERK-V, IL-1 IRa, 잠재성 막 단백질 1 (LMP1), 신경 세포-부착 분자 (N-CAM/CD56), 프로그램화된 세포 사멸 수용체 리간드 1 (PD-L1), B 세포 성숙 항원 (BCMA) 및 Trail 수용체 (TRAIL R)로부터 선택된 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 제1 및/또는 제2 암 항원이 5T4, EpCAM, HER2, EGFRViii 및 IL13Rα2로부터 선택된 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 제1 암 항원이 5T4인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 초항원 접합체 및 면역 세포가 개별적으로 또는 조합되어 투여되는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 초항원 접합체 및 면역 세포가 동시에 투여되는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 초항원 접합체 및 면역 세포가 상이한 시간에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 PD-1 기반 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제18항에 있어서, PD-1 기반 억제제가 PD-1 또는 PD-L1 억제제인 방법.
- 제19항에 있어서, PD-1 억제제가 항-PD-1 항체인 방법.
- 제20항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 세미플리맙으로부터 선택된 것인 방법.
- 제19항에 있어서, PD-L1 억제제가 항-PD-L1 항체인 방법.
- 제22항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 두르발루맙으로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간 대상체인 방법.
- (i) 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제1 암 항원에 결합하는 표적화 모이어티에 공유 연결된 초항원을 포함하는 초항원 접합체; (ii) 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제2 암 항원에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함하는 면역 세포; 및 (iii) 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제25항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- TRBV7-9를 포함하는 T-세포 수용체를 포함하는 T-세포를 (i) 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 초항원 및 (ii) 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, TRBV7-9를 포함하는 T-세포 수용체를 포함하는 T-세포를 확장시키는 방법.
- T-세포를 (i) 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 초항원 및 (ii) 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 치료에 사용하기 위한 T-세포를 생산하는 방법.
- a) T-세포를 (i) 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 초항원 및 (ii) 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포와 접촉시키고;
b) T-세포를 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 변형시키는 것
을 포함하는, 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포를 생산하는 방법. - a) T-세포를 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 변형시키고;
b) T-세포를 (i) 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 초항원 및 (ii) 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포와 접촉시키는 것
을 포함하는, 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포를 생산하는 방법. - T-세포를 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 변형시키는 것을 포함하며, 여기서 T-세포는 (i) 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 초항원 및 (ii) 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포와 접촉된 것인, 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포를 생산하는 방법.
- T-세포를 (i) 포도상구균 장독소 A 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 초항원 및 (ii) 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II를 포함하는 세포와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 T-세포는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 변형된 것인, 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포를 생산하는 방법.
- 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 초항원이 서열식별번호: 3의 아미노산 서열 또는 그의 면역학적 반응성 변이체 및/또는 단편을 포함하는 것인 방법.
- 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, MHC 부류 II를 포함하는 세포가 항원 제시 세포 (APC)인 방법.
- 제27항, 제28항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 T-세포.
- 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 CAR T-세포.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 (i) 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제1 암 항원에 결합하는 표적화 모이어티에 공유 연결된 초항원을 포함하는 초항원 접합체의 유효량; 및 (ii) 유효량의 제35항의 T-세포 또는 제36항의 CAR T-세포를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제35항의 T-세포 또는 제36항의 CAR T-세포를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제38항에 있어서, 대상체에게 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제1 암 항원에 결합하는 표적화 모이어티에 공유 연결된 초항원을 포함하는 초항원 접합체의 유효량을 투여하는 것을 포함하지 않는 방법.
- T-세포를 포함하며, 여기서 T-세포의 적어도 10%는 TRBV7-9를 포함하는 T-세포 수용체를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제40항에 있어서, T-세포의 적어도 20%가 TRBV7-9를 포함하는 T-세포 수용체를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제41항에 있어서, T-세포의 적어도 30%가 TRBV7-9를 포함하는 T-세포 수용체를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제42항에 있어서, T-세포의 적어도 40%가 TRBV7-9를 포함하는 T-세포 수용체를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 (i) 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제1 암 항원에 결합하는 표적화 모이어티에 공유 연결된 초항원을 포함하는 초항원 접합체의 유효량; 및 (ii) 유효량의 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 변형되지 않은 T-세포에 비해 TRBV7-9의 발현이 증가되도록 변형된 T-세포.
- 제46항에 있어서, TRBV7-9를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 포함하는 T-세포.
- 제47항에 있어서, 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하는 T-세포.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 (i) 대상체 내의 암성 세포에 의해 발현된 제1 암 항원에 결합하는 표적화 모이어티에 공유 연결된 초항원을 포함하는 초항원 접합체의 유효량; 및 (ii) 유효량의 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항의 T-세포를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제24항, 제26항, 제37항 내지 제39항, 제44항, 제45항 및 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 5T4, 메소텔린, 전립선 특이적 막 항원 (PSMA), 전립선 줄기 세포 항원 (PCSA), 탄산 안히드라제 IX (CAIX), 암배아성 항원 (CEA), CD5, CD7, CD10, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD34, CD38, CD41, CD44, CD47, CD49f, CD56, CD74, CD123, CD133, CD138, 상피 당단백질2 (EGP 2), 상피 당단백질-40 (EGP-40), 상피 세포 부착 분자 (EpCAM), 폴레이트-결합 단백질 (FBP), 태아 아세틸콜린 수용체 (AChR), 폴레이트 수용체-a 및 β (FRa 및 β), 강글리오시드 G2 (GD2), 강글리오시드 G3 (GD3), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 표피 성장 인자 수용체 2 (HER-2/ERB2), 표피 성장 인자 수용체 vIII (EGFRvIII), ERB3, ERB4, 인간 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제 (hTERT), 인터류킨-13 수용체 서브유닛 알파-2 (IL-13Ra2), K-경쇄, 키나제 삽입 도메인 수용체 (KDR), 루이스 A (CA19.9), 루이스 Y (LeY), LI 세포 부착 분자 (LICAM), 흑색종-연관 항원 1 (흑색종 항원 패밀리 A1, MAGE-A1), 뮤신 16 (MUC-16), 뮤신 1 (MUC-1), KG2D 리간드, 암-고환 항원 NY-ESO-1, 종양-연관 당단백질 72 (TAG-72), 혈관 내피 성장 인자 R2 (VEGF-R2), 윌름스 종양 단백질 (WT-1), 유형 1 티로신-단백질 키나제 막횡단 수용체 (ROR1), B7-H3 (CD276), B7-H6 (Nkp30), 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸-4 (CSPG4), DNAX 보조 분자 (DNAM-1), 에프린 유형 A 수용체 2 (EpHA2), 섬유모세포 연관 단백질 (FAP), Gp100/HLA-A2, 글리피칸 3 (GPC3), HA-IH, HERK-V, IL-1 IRa, 잠재성 막 단백질 1 (LMP1), 신경 세포-부착 분자 (N-CAM/CD56), 프로그램화된 세포 사멸 수용체 리간드 1 (PD-L1), B 세포 성숙 항원 (BCMA) 및 Trail 수용체 (TRAIL R)를 발현하는 암으로부터 선택된 것인 방법.
- 제50항에 있어서, 암이 5T4, EpCAM, HER2, EGFRViii 및 IL13Rα2를 발현하는 암으로부터 선택된 것인 방법.
- 제51항에 있어서, 암이 5T4-발현 암인 방법.
- 제1항 내지 제24항, 제26항, 제37항, 제42항 및 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제24항, 제26항, 제37항 내지 제39항, 제44항, 제45항 및 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 유방암, 방광암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 흑색종, 중피종, 비소세포 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포암 및 피부암으로부터 선택된 것인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| US202062985553P | 2020-03-05 | 2020-03-05 | |
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|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US692964A (en) | 1901-02-21 | 1902-02-11 | Yale Wonder Clock Company | Vending mechanism for coin-controlled apparatus. |
| US6544771B1 (en) | 1987-12-11 | 2003-04-08 | Cell Genesys, Inc. | Retroviral gene therapy vectors and therapeutic methods based thereon |
| WO1989007947A1 (en) | 1988-03-04 | 1989-09-08 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Improvements relating to antigens |
| US5906936A (en) | 1988-05-04 | 1999-05-25 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Endowing lymphocytes with antibody specificity |
| US6534055B1 (en) | 1988-11-23 | 2003-03-18 | Genetics Institute, Inc. | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
| US6352694B1 (en) | 1994-06-03 | 2002-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells |
| US5858358A (en) | 1992-04-07 | 1999-01-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
| US6905680B2 (en) | 1988-11-23 | 2005-06-14 | Genetics Institute, Inc. | Methods of treating HIV infected subjects |
| US5284760A (en) | 1989-04-03 | 1994-02-08 | Feinstone Stephen M | Techniques for producing site-directed mutagenesis of cloned DNA |
| US6042837A (en) | 1989-09-20 | 2000-03-28 | Kalland; Terje | Methods of staphylococcal enterotoxin directed cell-mediated cytotoxicity (SDCC) |
| US5728388A (en) | 1989-10-03 | 1998-03-17 | Terman; David S. | Method of cancer treatment |
| US6126945A (en) | 1989-10-03 | 2000-10-03 | Pharmacia Ab | Tumor killing effects of enterotoxins, superantigens, and related compounds |
| US5149797A (en) | 1990-02-15 | 1992-09-22 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides |
| US5220007A (en) | 1990-02-15 | 1993-06-15 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of RNA and production of encoded polypeptides |
| US5858363A (en) | 1990-07-20 | 1999-01-12 | Pharmacia & Upjohn Ab | Target specific antibody-superantigen conjugates and their preparation |
| US6197299B1 (en) | 1990-07-20 | 2001-03-06 | Pharmacia & Upjohn Ab | Antibody conjugates |
| US5173414A (en) | 1990-10-30 | 1992-12-22 | Applied Immune Sciences, Inc. | Production of recombinant adeno-associated virus vectors |
| US6319494B1 (en) | 1990-12-14 | 2001-11-20 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways |
| US5843728A (en) | 1991-03-07 | 1998-12-01 | The General Hospital Corporation | Redirection of cellular immunity by receptor chimeras |
| US6887471B1 (en) | 1991-06-27 | 2005-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Method to inhibit T cell interactions with soluble B7 |
| SE9102074D0 (sv) | 1991-07-03 | 1991-07-03 | Kabi Pharmacia Ab | Tomour antigen specific antibody |
| ATE239089T1 (de) | 1991-12-24 | 2003-05-15 | Harvard College | Gezielte punkt-mutagenese von dna |
| US5387484A (en) | 1992-07-07 | 1995-02-07 | International Business Machines Corporation | Two-sided mask for patterning of materials with electromagnetic radiation |
| US5389514A (en) | 1992-08-28 | 1995-02-14 | Fox Chase Cancer Center | Method for specifically altering the nucleotide sequence of RNA |
| US5545716A (en) | 1992-09-08 | 1996-08-13 | University Of Florida | Superantigen agonist and antagonist peptides |
| FR2705686B1 (fr) | 1993-05-28 | 1995-08-18 | Transgene Sa | Nouveaux adénovirus défectifs et lignées de complémentation correspondantes. |
| US5834256A (en) | 1993-06-11 | 1998-11-10 | Cell Genesys, Inc. | Method for production of high titer virus and high efficiency retroviral mediated transduction of mammalian cells |
| KR100356615B1 (ko) | 1993-07-13 | 2003-04-03 | 아방티 파르마 소시에테 아노님 | 결함아데노바이러스벡터및유전자치료에서그의사용 |
| US5519114A (en) | 1993-10-29 | 1996-05-21 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Retroviral superantigens, superantigen peptides, and methods of use |
| WO1995016772A1 (en) | 1993-12-14 | 1995-06-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Adenovirus gene expression system |
| US7175843B2 (en) | 1994-06-03 | 2007-02-13 | Genetics Institute, Llc | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
| JP3816518B2 (ja) | 1994-06-10 | 2006-08-30 | ジェンベク、インコーポレイティッド | 相補的なアデノウイルスベクター系と細胞系 |
| US5851806A (en) | 1994-06-10 | 1998-12-22 | Genvec, Inc. | Complementary adenoviral systems and cell lines |
| SE9402430L (sv) | 1994-07-11 | 1996-01-12 | Pharmacia Ab | Konjugat mellan modifierat superantigen och en målsökande förening samt användning av konjugaten |
| US5965541A (en) | 1995-11-28 | 1999-10-12 | Genvec, Inc. | Vectors and methods for gene transfer to cells |
| US5846782A (en) | 1995-11-28 | 1998-12-08 | Genvec, Inc. | Targeting adenovirus with use of constrained peptide motifs |
| US5559099A (en) | 1994-09-08 | 1996-09-24 | Genvec, Inc. | Penton base protein and methods of using same |
| US5856152A (en) | 1994-10-28 | 1999-01-05 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Hybrid adenovirus-AAV vector and methods of use therefor |
| US6083751A (en) | 1994-11-01 | 2000-07-04 | Targeted Genetics Corporation | Chimeric receptors for the generation of selectively-activatable TH-independent cytotoxic T cells |
| US5998205A (en) | 1994-11-28 | 1999-12-07 | Genetic Therapy, Inc. | Vectors for tissue-specific replication |
| FR2727689A1 (fr) | 1994-12-01 | 1996-06-07 | Transgene Sa | Nouveau procede de preparation d'un vecteur viral |
| JPH10511264A (ja) | 1994-12-06 | 1998-11-04 | ターゲティッド ジェネティックス コーポレイション | 高力価組換えａａｖベクターの生成のためのパッケージング細胞株 |
| IL116816A (en) | 1995-01-20 | 2003-05-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Cell for the production of a defective recombinant adenovirus or an adeno-associated virus and the various uses thereof |
| US5712149A (en) | 1995-02-03 | 1998-01-27 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric receptor molecules for delivery of co-stimulatory signals |
| US7067318B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for transfecting T cells |
| US6281010B1 (en) | 1995-06-05 | 2001-08-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Adenovirus gene therapy vehicle and cell line |
| US5688676A (en) | 1995-06-07 | 1997-11-18 | Research Foundation Of State University Of New York | In vitro packaging of adeno-associated virus DNA |
| US5741683A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-21 | The Research Foundation Of State University Of New York | In vitro packaging of adeno-associated virus DNA |
| DK0832241T3 (da) | 1995-06-07 | 2005-08-01 | Univ Minnesota | Streptokoktoksin A-mutanter og anvendelsesfremgangsmåder |
| DE69638058D1 (de) | 1995-06-15 | 2009-11-26 | Crucell Holland Bv | Verpackungssysteme für humane rekombinante Adenoviren zur Gentherapie |
| US5801030A (en) | 1995-09-01 | 1998-09-01 | Genvec, Inc. | Methods and vectors for site-specific recombination |
| US5837511A (en) | 1995-10-02 | 1998-11-17 | Cornell Research Foundation, Inc. | Non-group C adenoviral vectors |
| US6013516A (en) | 1995-10-06 | 2000-01-11 | The Salk Institute For Biological Studies | Vector and method of use for nucleic acid delivery to non-dividing cells |
| US5789166A (en) | 1995-12-08 | 1998-08-04 | Stratagene | Circular site-directed mutagenesis |
| SE9601245D0 (sv) | 1996-03-29 | 1996-03-29 | Pharmacia Ab | Chimeric superantigens and their use |
| TW517061B (en) | 1996-03-29 | 2003-01-11 | Pharmacia & Amp Upjohn Ab | Modified/chimeric superantigens and their use |
| WO1997036614A1 (en) | 1996-03-29 | 1997-10-09 | Terman David S | Polymerized staphylococcal protein a for treatment of diseases |
| US6083716A (en) | 1996-09-06 | 2000-07-04 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Chimpanzee adenovirus vectors |
| KR100615836B1 (ko) | 1996-12-06 | 2006-08-25 | 리전츠 오브 더 유니버스티 오브 미네소타 | 연쇄상구균 독소 ｃ의 돌연변이체 |
| CN1211487C (zh) | 1996-12-06 | 2005-07-20 | 明尼苏达大学董事会 | 链球菌毒素a突变体及其使用方法 |
| US6774218B2 (en) | 1996-12-06 | 2004-08-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Mutants of streptococcal toxin C and methods of use |
| WO1998026747A2 (en) | 1996-12-17 | 1998-06-25 | Terman David S | Superantigen based methods and compositions for treatment of diseases |
| US6541258B2 (en) | 1996-12-18 | 2003-04-01 | Targeted Genetics Corporation | AAV split-packaging genes and cell lines comprising such genes for use in the production of recombinant AAV vectors |
| WO1998042752A1 (en) | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Brigham And Women's Hospital Inc. | Immunotherapeutic ctla-4 binding peptides |
| US6020191A (en) | 1997-04-14 | 2000-02-01 | Genzyme Corporation | Adenoviral vectors capable of facilitating increased persistence of transgene expression |
| US6531123B1 (en) | 1997-05-01 | 2003-03-11 | Lung-Ji Chang | Lentiviral vectors |
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| US5849561A (en) | 1997-05-22 | 1998-12-15 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method for the production of non-group C adenoviral vectors |
| US6156303A (en) | 1997-06-11 | 2000-12-05 | University Of Washington | Adeno-associated virus (AAV) isolates and AAV vectors derived therefrom |
| US6713284B2 (en) | 1997-06-25 | 2004-03-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Bacterial superantigen vaccines |
| US7087235B2 (en) | 1997-06-25 | 2006-08-08 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Fusion protein of streptococcal pyrogenic exotoxins |
| KR20010022075A (ko) | 1997-07-21 | 2001-03-15 | 존 헤덴스트룀 | T세포활성화를유도하는슈퍼항원접합체에의한표적세포의세포용해 |
| US6136597A (en) | 1997-09-18 | 2000-10-24 | The Salk Institute For Biological Studies | RNA export element |
| AU9319198A (en) | 1997-09-19 | 1999-04-05 | Trustees Of The University Of Pennsylvania, The | Methods and vector constructs useful for production of recombinant aav |
| AU9397098A (en) | 1997-09-19 | 1999-04-12 | Trustees Of The University Of Pennsylvania, The | Methods and cell line useful for production of recombinant adeno-associated viruses |
| US5994136A (en) | 1997-12-12 | 1999-11-30 | Cell Genesys, Inc. | Method and means for producing high titer, safe, recombinant lentivirus vectors |
| WO1999036433A2 (en) | 1998-01-14 | 1999-07-22 | Morphogenesis, Inc. | Materials and methods for treating oncological disease |
| US6953690B1 (en) | 1998-03-20 | 2005-10-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for helper-free production of recombinant adeno-associated viruses |
| US5981225A (en) | 1998-04-16 | 1999-11-09 | Baylor College Of Medicine | Gene transfer vector, recombinant adenovirus particles containing the same, method for producing the same and method of use of the same |
| FR2777909B1 (fr) | 1998-04-24 | 2002-08-02 | Pasteur Institut | Utilisation de sequences d'adn de structure triplex pour le tranfert de sequences de nucleotides dans des cellules, vecteurs recombinants contenant ces sequences triplex |
| ID28040A (id) | 1998-05-19 | 2001-05-03 | Avidex Ltd | Reseptor sel t yang dapat larut |
| US6113913A (en) | 1998-06-26 | 2000-09-05 | Genvec, Inc. | Recombinant adenovirus |
| DE69940157D1 (en) | 1998-07-10 | 2009-02-05 | U S Medical Res Inst Of Infect | Anthrax-impfstoff |
| US6958226B1 (en) | 1998-09-11 | 2005-10-25 | The Children's Medical Center Corp. | Packaging cells comprising codon-optimized gagpol sequences and lacking lentiviral accessory proteins |
| MXPA01004169A (es) | 1998-10-27 | 2002-06-04 | Crucell Holland Bv | Produccion mejorada de vector de virus adenoasociados. |
| US6797512B1 (en) | 1998-11-13 | 2004-09-28 | Cell Genesys, Inc. | Selection system for generating efficient packaging cells for lentiviral vectors |
| US6303362B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-10-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Adenoviral vector and methods for making and using the same |
| US6225289B1 (en) | 1998-12-10 | 2001-05-01 | Genvec, Inc. | Methods and compositions for preserving adenoviral vectors |
| US7109003B2 (en) | 1998-12-23 | 2006-09-19 | Abgenix, Inc. | Methods for expressing and recovering human monoclonal antibodies to CTLA-4 |
| EP2112166B1 (en) | 1998-12-23 | 2018-11-21 | Pfizer Inc. | Human monoclonal antibodies to ctla-4 |
| US6682736B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-01-27 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to CTLA-4 |
| DE19905501B4 (de) | 1999-02-10 | 2005-05-19 | MediGene AG, Gesellschaft für molekularbiologische Kardiologie und Onkologie | Verfahren zur Herstellung eines rekombinanten Adeno-assoziierten Virus, geeignete Mittel hierzu sowie Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| EP1849873B1 (en) | 1999-04-29 | 2011-10-12 | Gbp Ip, Llc | Method and means for producing high titer, safe, recombinant lentivirus vectors |
| DE60033530T2 (de) | 1999-08-24 | 2007-10-31 | Medarex Inc. | Humane antikörper gegen ctla-4 und deren verwendungen |
| US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
| US20020177551A1 (en) | 2000-05-31 | 2002-11-28 | Terman David S. | Compositions and methods for treatment of neoplastic disease |
| US20040214783A1 (en) | 2002-05-08 | 2004-10-28 | Terman David S. | Compositions and methods for treatment of neoplastic disease |
| US20030157113A1 (en) | 1999-12-28 | 2003-08-21 | Terman David S. | Compositions and methods for treatment of neoplastic disease |
| US6867041B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-03-15 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
| US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
| JP2004500095A (ja) | 2000-02-24 | 2004-01-08 | エクサイト セラピーズ， インコーポレイテッド | 細胞の同時の刺激および濃縮 |
| US7572631B2 (en) | 2000-02-24 | 2009-08-11 | Invitrogen Corporation | Activation and expansion of T cells |
| US20010046501A1 (en) | 2000-03-14 | 2001-11-29 | Johnson Howard M. | Superantigen enhancement of specific immune responses |
| AU2001275246B2 (en) | 2000-06-05 | 2006-06-29 | Altor Bioscience Corporation | T cell receptor fusions and conjugates and methods of use thereof |
| JP4283430B2 (ja) | 2000-09-26 | 2009-06-24 | 株式会社カネカ | エンテロトキシンの吸着材、吸着除去方法および吸着器 |
| WO2002077029A2 (en) | 2000-11-07 | 2002-10-03 | City Of Hope | Cd19-specific redirected immune cells |
| US7575924B2 (en) | 2000-11-13 | 2009-08-18 | Research Development Foundation | Methods and compositions relating to improved lentiviral vectors and their applications |
| NZ544579A (en) | 2000-12-04 | 2007-12-21 | Auckland Uniservices Ltd | Immunomodulatory constructs and their uses |
| CN1369550A (zh) | 2001-02-16 | 2002-09-18 | 沈阳协合集团有限公司 | 一种金黄色葡萄球菌的培养物及其制备方法 |
| DE60233047D1 (de) | 2001-05-14 | 2009-09-03 | Gbp Ip Llc | Lentivirale vektoren kodierend für gerinnungsfaktoren für die gentherapie |
| SE0102327D0 (sv) | 2001-06-28 | 2001-06-28 | Active Biotech Ab | A novel engineered superantigen for human therapy |
| WO2003020879A2 (en) | 2001-07-23 | 2003-03-13 | Genvec, Inc. | Cells and methods for propagating adenoviral vectors |
| US6682929B2 (en) | 2001-07-23 | 2004-01-27 | Genvec, Inc. | Adenovector complementing cells |
| US6677156B2 (en) | 2001-07-23 | 2004-01-13 | Genvec, Inc. | Non-adenoviral gene product-based complementing cells for adenoviral vectors |
| ATE527347T1 (de) | 2001-08-02 | 2011-10-15 | Inst Clayton De La Rech | Verfahren und zusammensetzungen im zusammenhang mit verbesserten lentivirusvektor- produktionssystemen |
| PL208712B1 (pl) | 2001-08-31 | 2011-05-31 | Avidex Ltd | Rozpuszczalny receptor komórek T (sTCR), rozpuszczalna αβ-postać receptora komórek T (sTCR), wielowartościowy kompleks receptora komórek T (TCR), sposób wykrywania kompleksów MHC-peptyd, środek farmaceutyczny zawierający sTCR i/lub wielowartościowy kompleks TCR, cząsteczka kwasu nukleinowego, wektor, komórka gospodarz, sposób otrzymywania całości lub części łańcucha α TCR albo całości lub części łańcucha β TCR, sposób otrzymywania rozpuszczalnego receptora komórek T (sTCR), sposób otrzymywania rozpuszczalnej αβ-postaci receptora komórek T (sTCR) oraz sposób wykrywania kompleksów MHC-peptyd |
| JP2005503797A (ja) | 2001-09-13 | 2005-02-10 | ジェンベク、インコーポレイティッド | アデノウイルスベクター及び関連する系、並びに製造及び使用の方法 |
| IL161229A0 (en) | 2001-10-02 | 2004-09-27 | Inst Clayton De La Rech | Methods and compositions relating to restricted expression lentiviral vectors and their applications. |
| AU2002359284A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-30 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Adeno-associated virus (aav) serotype 9 sequences, vectors containing same, and uses therefor |
| DK1453547T3 (en) | 2001-12-17 | 2016-12-05 | Univ Pennsylvania | ADENOASSOCATED VIRUS (AAV) SEROTYPE 8 SEQUENCES, VECTORS CONTAINING THESE AND APPLICATIONS THEREOF |
| WO2003060097A2 (en) | 2002-01-10 | 2003-07-24 | National Jewish Medical And Research Center | USE OF SOLUBLE Ϝδ T CELL RECEPTORS FOR REGULATING T CELL FUNCTION |
| US6863884B2 (en) | 2002-05-01 | 2005-03-08 | Cell Genesys, Inc. | Pseudotyped retroviral vectors |
| US7446190B2 (en) | 2002-05-28 | 2008-11-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors |
| EP2243493A1 (en) | 2002-07-03 | 2010-10-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Immunopotentiative composition |
| MXPA05006828A (es) | 2002-12-23 | 2005-09-08 | Wyeth Corp | Anticuerpos contra pd-1, y sus usos. |
| US6926694B2 (en) | 2003-05-09 | 2005-08-09 | Medsolve Technologies, Llc | Apparatus and method for delivery of therapeutic and/or diagnostic agents |
| CA2534474C (en) | 2003-08-04 | 2014-09-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for treating cardiovascular disease using a soluble ctla4 molecule |
| AU2004278684B2 (en) | 2003-09-30 | 2011-05-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Adeno-associated virus (AAV) clades, sequences, vectors containing same, and uses therefor |
| US7435596B2 (en) | 2004-11-04 | 2008-10-14 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Modified cell line and method for expansion of NK cell |
| WO2006004834A2 (en) | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Fiberstars Incorporated | Adjustable-aim light pipe fixture |
| SE0402025D0 (sv) | 2004-08-13 | 2004-08-13 | Active Biotech Ab | Treatment of hyperproliferative disease with superantigens in combination with another anticancer agent |
| SI2161336T1 (sl) | 2005-05-09 | 2013-11-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Humana monoklonska protitelesa za programirano smrt 1 (PD-1) in postopki za zdravljenje raka ob uporabi anti-PD-1 protiteles samih ali v kombinaciji z drugimi imunoterapevtiki |
| US7741965B2 (en) | 2005-05-19 | 2010-06-22 | Chung Nam Electronics Co., Ltd. | Radio frequency identification (RFID) system |
| BRPI0613361A2 (pt) | 2005-07-01 | 2011-01-04 | Medarex Inc | anticorpo monoclonal humano isolado, composição, imunoconjugado, molécula biespecìfica, molécula de ácido nucleico isolada, vetor de expressão, célula hospedeira, camundongo transgênico, método para modular uma resposta imune num indivìduo, método para inibir crescimento de células tumorais num indivìduo, método para tratar uma doença infecciosa num indivìduo, método para aumentar uma resposta imune a um antìgeno num indivìduo, método para tratar ou prevenir uma doença inflamatória num indivìduo e método para preparar o anticorpo anti-pd-l1 |
| CA2622233C (en) | 2005-10-20 | 2015-01-20 | Amsterdam Molecular Therapeutics (Amt) B.V. | Improved aav vectors produced in insect cells |
| WO2007073513A2 (en) | 2005-11-10 | 2007-06-28 | Genvec, Inc. | Method for propagating adenoviral vectors encoding inhibitory gene products |
| WO2008016391A2 (en) | 2006-01-31 | 2008-02-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Self-complementary parvoviral vectors, and methods for making and using the same |
| WO2007127428A2 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Double-stranded/self-complementary vectors with a truncated cba promoter and methods of gene delivery |
| EP2535354B1 (en) | 2007-06-18 | 2017-01-11 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Antibodies to human programmed death receptor pd-1 |
| CN101815536A (zh) | 2007-10-01 | 2010-08-25 | 爱尔康研究有限公司 | 自补aav介导的干扰rna分子递送以治疗或预防眼病 |
| WO2009091826A2 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-23 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods related to a human cd19-specific chimeric antigen receptor (h-car) |
| WO2009100140A1 (en) | 2008-02-04 | 2009-08-13 | Medarex, Inc. | Anti-clta-4 antibodies with reduced blocking of binding of ctla-4 to b7 and uses thereof |
| US8927697B2 (en) | 2008-09-12 | 2015-01-06 | Isis Innovation Limited | PD-1 specific antibodies and uses thereof |
| WO2010029434A1 (en) | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Isis Innovation Limited | Pd-1 specific antibodies and uses thereof |
| AU2009296392B2 (en) | 2008-09-26 | 2016-06-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human anti-PD-1, PD-L1, and PD-L2 antibodies and uses therefor |
| KR20210060670A (ko) | 2008-12-09 | 2021-05-26 | 제넨테크, 인크. | 항-ｐｄ-ｌ１ 항체 및 ｔ 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도 |
| WO2010089411A2 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Universite De La Mediterranee | Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof |
| ES2750305T3 (es) | 2009-03-02 | 2020-03-25 | Univ California | Mutantes de E1A y E1B de adenovirus selectivos de tumor |
| WO2011059836A2 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-19 | Trustees Of Dartmouth College | T cell receptor-deficient t cell compositions |
| TW201134488A (en) | 2010-03-11 | 2011-10-16 | Ucb Pharma Sa | PD-1 antibodies |
| EP3305798A1 (en) | 2010-12-09 | 2018-04-11 | The Trustees of The University of Pennsylvania | Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer |
| ES2872077T3 (es) | 2011-04-08 | 2021-11-02 | Us Health | Receptor de antígenos quiméricos anti-variante III del receptor de factor de crecimiento epidérmico y uso de los mismos para el tratamiento de cáncer |
| KR101970025B1 (ko) | 2011-04-20 | 2019-04-17 | 메디뮨 엘엘씨 | Ｂ7-ｈ1 및 ｐｄ-1과 결합하는 항체 및 다른 분자들 |
| US20130071414A1 (en) | 2011-04-27 | 2013-03-21 | Gianpietro Dotti | Engineered cd19-specific t lymphocytes that coexpress il-15 and an inducible caspase-9 based suicide gene for the treatment of b-cell malignancies |
| JP6757120B2 (ja) | 2011-10-05 | 2020-09-16 | ジェンヴェック エルエルシー | アーフェンアデノウイルス（ゴリラ）又はアデノウイルスベクター、及び使用方法 |
| EP2764012B1 (en) | 2011-10-05 | 2022-02-23 | GenVec, Inc. | Adenoviral vectors and methods of use |
| JP6757121B2 (ja) | 2011-10-05 | 2020-09-16 | ジェンヴェック エルエルシー | シミアン（ゴリラ）アデノウイルス又はアデノウイルスベクター、及び使用方法 |
| US9272002B2 (en) | 2011-10-28 | 2016-03-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Fully human, anti-mesothelin specific chimeric immune receptor for redirected mesothelin-expressing cell targeting |
| MX2014010185A (es) | 2012-02-22 | 2014-11-14 | Univ Pennsylvania | Uso de dominio de señalizacion cd2 en receptores de antigeno quimericos de segunda generacion. |
| CA3116051C (en) | 2012-03-23 | 2023-09-26 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-mesothelin chimeric antigen receptors |
| WO2013181634A2 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Sorrento Therapeutics Inc. | Antigen binding proteins that bind pd-l1 |
| UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
| EP2997141B1 (en) | 2013-05-13 | 2022-10-12 | Cellectis | Cd19 specific chimeric antigen receptor and uses thereof |
| EP3995512A1 (en) | 2013-08-26 | 2022-05-11 | Hinrich Abken | Anti cd30 chimeric antigen receptor and its use |
| CN107011441B (zh) | 2013-09-13 | 2020-12-01 | 百济神州(广州)生物科技有限公司 | 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途 |
| ES2918501T3 (es) | 2013-12-19 | 2022-07-18 | Novartis Ag | Receptores de antígenos quiméricos de mesotelina humana y usos de los mismos |
| BR112016014156A8 (pt) | 2013-12-20 | 2023-04-11 | Hutchinson Fred Cancer Res | Moléculas efetoras quiméricas etiquetadas e receptores das mesmas |
| EP3102236A4 (en) | 2014-02-05 | 2017-08-30 | The University of Chicago | Chimeric antigen receptors recognizing cancer-specific tn glycopeptide variants |
| DK3129470T3 (da) | 2014-04-07 | 2021-07-05 | Novartis Ag | Behandling af cancer ved anvendelse af anti-CD19-kimær antigenreceptor |
| AU2015270912B9 (en) | 2014-06-02 | 2021-01-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric antigen receptors targeting CD-19 |
| ES2928000T3 (es) | 2014-06-06 | 2022-11-14 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Receptores de antígeno quimérico dirigidos a mesotelina y usos de los mismos |
| CN113846062A (zh) | 2014-07-25 | 2021-12-28 | 赛拉福柯蒂斯公司 | 用于嵌合抗原受体分子的调控表达的慢病毒载体 |
| WO2016100232A1 (en) | 2014-12-15 | 2016-06-23 | The Regents Of The University Of California | Bispecific or-gate chimeric antigen receptor responsive to cd19 and cd20 |
| AU2016212162A1 (en) | 2015-01-26 | 2017-07-13 | Cellectis | T cell receptor knock out engineered immune cells, endowed with chimeric antigen receptors binding to CD123 for the treatment of relapsed/refractory acute myeloid lymphoma or blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm |
| GB201503742D0 (en) | 2015-03-05 | 2015-04-22 | Ucl Business Plc | Chimeric antigen receptor |
| KR20170134642A (ko) | 2015-04-08 | 2017-12-06 | 노파르티스 아게 | Cd20 요법, cd22 요법, 및 cd19 키메라 항원 수용체 (car) - 발현 세포와의 조합 요법 |
| US11655452B2 (en) | 2015-06-25 | 2023-05-23 | Icell Gene Therapeutics Inc. | Chimeric antigen receptors (CARs), compositions and methods of use thereof |
| WO2017040945A1 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Immune cell compositions and methods of use |
| WO2017075335A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Voyager Therapeutics, Inc. | Regulatable expression using adeno-associated virus (aav) |
| AU2016343979A1 (en) | 2015-10-29 | 2018-05-10 | Voyager Therapeutics, Inc. | Delivery of central nervous system targeting polynucleotides |
| US10711282B2 (en) | 2015-11-23 | 2020-07-14 | Novartis Ag | Optimized lentiviral transfer vectors and uses thereof |
| CN109195988B (zh) * | 2016-01-10 | 2023-12-01 | 尼奥克斯医疗有限公司 | 用于增强超抗原介导的癌症免疫疗法效力的方法和组合物 |
| WO2017189964A2 (en) | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of disease |
| EP3458589A4 (en) | 2016-05-18 | 2020-01-01 | Voyager Therapeutics, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING HUNTINGTON'S DISEASE |
| AU2018235130B2 (en) * | 2017-03-15 | 2023-12-07 | Oxford Biomedica (Uk) Limited | Method |
| WO2019109047A1 (en) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Binding proteins specific for 5t4 and uses thereof |
-
2021
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