CN113413464A - 抗pd-l1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抗PD‑L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用，属于医药生物技术领域，抗PD‑L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中，对急性呼吸窘迫综合征产生治疗作用时，不仅对急性呼吸窘迫综合征肺部炎症反应具有抑制作用，而且对急性呼吸窘迫综合征中性粒细胞自噬具有保护作用，还对急性呼吸窘迫综合征中性粒细胞外捕获网形成具有抑制作用。

Description

抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用
技术领域
本发明属于医药生物技术领域，具体涉及一种抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用。
背景技术
急性呼吸窘迫综合征是指心源性原因以外的各种原因所导致的以毛细血管弥漫性损伤和通透性增强为基础，肺水肿、透明膜形成和肺不张为主要病理变化，以进行性呼吸窘迫和难治性低氧血症为临床特征的急性呼吸衰竭综合征，病死率高，治疗复杂，常需机械通气维持氧合，然后至今仍无有效的药物治疗手段。
PD-L1是一种抑制性共刺激分子，可在抗原递呈过程中抑制T细胞反应，诱导淋巴细胞凋亡。研究表明脓毒症时多种免疫细胞高表达PD-L1，从而导致免疫功能低下，利用抗PD-L1抗体有望逆转免疫细胞功能障碍而改善脓毒症。但是抗PD-L1抗体带来的问题是可能会因增强免疫反应能力而导致炎症风暴，加重气管损伤。但是研究过程中发现，PD-L1并非仅仅发挥诱导淋巴细胞功能障碍的作用，还可促进中性粒细胞介导的炎症反应。在相关文章中描述了中性粒细胞PD-L1在脓毒症肺损伤中的作用，但是PD-L1并非单一来源于中性粒细胞，并不能证明抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗中的药用作用。此外，也有相关研究报道了抗PD-L1抗体可减轻脓毒症肝肺损伤，其采用的模型为盲肠结扎穿孔脓毒症模型，抗PD-L1抗体减轻脓毒症脏器损伤的原因可能在于缓解了脓毒症诱导的淋巴细胞凋亡，从而减轻脏器损伤，但是并不能证明抗PD-L1抗体对脓毒症诱导的急性呼吸窘迫综合征具有直接治疗作用。
发明内容
为解决上述问题，提供一种抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用，本发明采用了如下技术方案：
本发明提供了一种抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用。
本发明提供的抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用，还可以具有这样的特征，其中，所述应用为，抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中对肺部炎症的抑制作用。
本发明提供的抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用，还可以具有这样的特征，其中，所述应用为，抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中对中性粒细胞自噬的保护作用。
本发明提供的抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用，还可以具有这样的特征，其中，所述应用为，抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中对中性粒细胞外捕获网形成的抑制作用。
本发明提供的抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用，还可以具有这样的特征，其中，抗PD-L1抗体为可抑制PD-L1功能的中和性抗体。
本发明提供的抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用，还可以具有这样的特征，其中，急性呼吸窘迫综合征治疗药物的剂型为注射剂。
本发明提供的抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用，还可以具有这样的特征，其中，注射剂的给药途径为静脉注射或静脉滴注，抗PD-L1抗体的使用剂量范围为1mg/kg至10mg/kg。
发明作用与效果
抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中，对急性呼吸窘迫综合征产生治疗作用时，不仅对急性呼吸窘迫综合征肺部炎症反应具有抑制作用，而且对急性呼吸窘迫综合征中性粒细胞自噬具有保护作用，还对急性呼吸窘迫综合征中性粒细胞外捕获网形成具有抑制作用。
附图说明
图1是本发明实施例中四组小鼠肺组织切片对比图；
图2是本发明实施例中四组小鼠肺损伤病理评分对比表；
图3是本发明实施例中四组小鼠气管灌洗液蛋白质浓度对比表；
图4是本发明实施例中四组小鼠气管灌洗液中细胞数量对比表；
图5是本发明实施例中四组小鼠肺组织TNF-α、IL-1β、IL-6水平的对比表；
图6是本发明实施例中四组小鼠肺组织Beclin-1和L C3Ⅱ/Ⅰ对比图；
图7是本发明实施例中抗PD-L1抗体对急性呼吸窘迫综合征患者中性粒细胞外捕获网形成的影响。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下实施例结合附图对本发明抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用作具体阐述。
<实施例一>
本实施例为抗PD-L1抗体对急性呼吸窘迫综合征的治疗作用的研究。
1.1实验材料
雄性清洁级C57BL/6小鼠48只，分为4组，每组12只，22-25g，抗PD-L1抗体(购自美国赛默飞世尔科技公司),七氟烷，苏木精伊红染色剂，BCA试剂盒，Gr-1流式抗体。
1.2实验方法
利用七氟烷麻醉小鼠后气管内注射LPS(2mg/ml，100μl)诱导急性呼吸窘迫综合征。对照组以同样体积的生理盐水进行注射。实验小鼠分为对照组(control)，急性呼吸窘迫综合征组(LPS)，抗PD-L1抗体组(LPS+nAbs)，同型对照抗体组(LPS+Isotype)。建模后腹腔注射抗PD-L1抗体(50μg)或同型对照抗体(50μg)。观察24小时后处死小鼠，取肺组织或气管灌洗液。肺组织切片行苏木精伊红染色，气管灌洗液以BCA法测量蛋白质浓度，流式细胞仪检测灌洗液中细胞计数。
1.3实验结果
图1是本发明实施例中四组小鼠肺组织切片对比图；图2是本发明实施例中四组小鼠肺损伤病理评分对比表。
如图1和图2所示，与同行对照抗体组比，抗PD-L1抗体组小鼠肺损伤分级明显降低。
图3是本发明实施例中四组小鼠气管灌洗液蛋白质浓度对比表。
如图3所示，与同行对照抗体组比，抗PD-L1抗体组小鼠气管灌洗液蛋白质浓度明显降低。
图4是本发明实施例中四组小鼠气管灌洗液中细胞数量对比表。
如图4所示，与同行对照抗体组比，抗PD-L1抗体组小鼠细胞总数和中性粒细胞数量明显降低。
可见，如图1至图4所示，抗PD-L1抗体可减轻脓毒症诱导的急性呼吸窘迫综合征肺损伤，抑制气管灌洗液中的蛋白质渗出以及肺组织的中性粒细胞浸润，从而对急性呼吸窘迫综合征起到治疗作用。
<实施例二>
本实施例为抗PD-L1抗体对急性呼吸窘迫综合征肺部炎症反应的抑制作用的研究。
2.1实验材料
雄性清洁级C57BL/6小鼠24只，分为4组，每组6只，22-25g，抗PD-L1抗体(购自美国赛默飞世尔科技公司),七氟烷，TNF-α、IL-1β、IL-6ELISA试剂盒。
2.2实验方法
利用七氟烷麻醉小鼠后气管内注射LPS(2mg/ml，100μl)诱导急性呼吸窘迫综合征。对照组以同样体积的生理盐水进行注射。实验小鼠分为对照组，急性呼吸窘迫综合征组，抗PD-L1抗体组，同型对照抗体组。建模后腹腔注射抗PD-L1抗体(50μg)或同型对照抗体(50μg)。观察24小时后处死小鼠，取气管灌洗液，ELISA法测炎症因子浓度。
2.3实验结果
图5是本发明实施例中四组小鼠肺组织TNF-α、IL-1β、IL-6水平的对比表。
如图5所示，与同型对照组组比，抗PD-L1抗体组小鼠肺组织TNF-α、IL-1β、IL-6的MDA水平明显降低，表明抗PD-L1抗体可抑制急性呼吸窘迫综合征小鼠肺部的炎症反应。
<实施例三>
本实施例为抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征中调控中性粒细胞自噬的研究。
3.1实验材料
雄性清洁级C57BL/6小鼠24只，分为4组，每组6只，22-25g，抗PD-L1抗体(购自美国赛默飞世尔科技公司),七氟烷，Beclin-1、LC3和β-actinWB抗体。
3.2实验方法
利用七氟烷麻醉小鼠后气管内注射LPS(2mg/ml，100μl)诱导急性呼吸窘迫综合征。对照组以同样体积的生理盐水进行注射。实验小鼠分为对照组，急性呼吸窘迫综合征组，抗PD-L1抗体组，同型对照抗体组。建模后腹腔注射抗PD-L1抗体(50μg)或同型对照抗体(50μg)。观察24小时后处死小鼠，取肺组织匀浆离心后取上清行westernblot检测。
3.3实验结果
图6是本发明实施例中四组小鼠肺组织Beclin-1和L C3Ⅱ/Ⅰ对比图。
如图6所示，与同型对照组组比，抗PD-L1抗体组小鼠肺组织Beclin-1表达明显上调，LC3Ⅱ/Ⅰ显著升高，表明抗PD-L1抗体可诱导急性呼吸窘迫综合征肺损伤小鼠肺部的自噬反应，可能参与抗PD-L1抗体的肺保护作用。
<实施例四>
本实施例为抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征中抑制中性粒细胞外捕获网形成的研究。
4.1实验材料
抗PD-L1抗体(购自美国赛默飞世尔科技公司)、Percoll分离液、DMEM低糖培养液、胎牛血清、抗Cit-H3和MPO荧光抗体。
4.2实验方法
取急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者外周血5ml，以Percoll分离液梯度离心法分离外周血中性粒细胞，置于DMEM低糖培养液培养，并以抗PD-L1抗体(10μg/ml)体外刺激，观察4小时后收集细胞，免疫荧光技术观察中性粒细胞外捕获网的形成(Cit-H3和MPO共染色的情况)。
4.3实验结果
图7是本发明实施例中抗PD-L1抗体对急性呼吸窘迫综合征患者中性粒细胞外捕获网形成的影响。
如图7所示，与未经抗PD-L1抗体刺激的细胞相比，抗PD-L1抗体组细胞Cit-H3和MPO共染色的强度明显减弱，表明抗PD-L1抗体可抑制急性呼吸窘迫综合征患者中性粒细胞外捕获网的形成。
上述实施例仅用于举例说明本发明的具体实施方式，而本发明不限于上述实施例的描述范围。

Claims (7)

1.抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用，其特征在于：
其中，所述应用为，所述抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中对肺部炎症的抑制作用。
3.根据权利要求1所述的抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用，其特征在于：
其中，所述应用为，所述抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中对中性粒细胞自噬的保护作用。
4.根据权利要求1所述的抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用，其特征在于：
其中，所述应用为，所述抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中对中性粒细胞外捕获网形成的抑制作用。
5.根据权利要求1所述的抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用，其特征在于：
其中，所述抗PD-L1抗体为可抑制PD-L1功能的中和性抗体。
6.根据权利要求1所述的抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用，其特征在于：
其中，所述急性呼吸窘迫综合征治疗药物的剂型为注射剂。
所述注射剂的给药途径为静脉注射或静脉滴注。
7.根据权利要求6所述的抗PD-L1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用，其特征在于：
其中，所述抗PD-L1抗体的使用剂量范围为1mg/kg至10mg/kg。
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