ES2609429T3 - Composiciones y métodos para modular respuestas inmunitarias - Google Patents

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ES2609429T3 ES11171236.0T ES11171236T ES2609429T3 ES 2609429 T3 ES2609429 T3 ES 2609429T3 ES 11171236 T ES11171236 T ES 11171236T ES 2609429 T3 ES2609429 T3 ES 2609429T3
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Janine Bilsborough
James W. West
Cameron Brandt
Frederick J. Ramsdell
Edward D. Howard
Eric M. Chadwick
Zeren Gao
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Abstract

Un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo que se unen especificamente con un polipeptido de zB7R1, en donde dicho polipeptido DE zB7R1 consiste en: (i) una secuencia de restos de aminoacidos que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con los restos de aminoacidos 16-140 de la SEQ ID NO: 2; (ii) una secuencia de restos de aminoacidos que tiene al menos un 95 % de identidad de secuencia con los restos de aminoacidos 27-208 de la SEQ ID NO: 6; o (ii) una secuencia de aminoacidos seleccionada del grupo que consiste en: SEQ ID NO: 3 y SEQ ID NO: 7; en donde dicho anticuerpo estimula la senalizacion mediada por zB7R1.

Description

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Pueden seleccionarse agentes miméticos o agonistas de zB7R1 adecuados del grupo que comprende o consiste en anticuerpos anti zB7R1 activadores de función ("anticuerpos agonistas") capaces de unirse con al menos una parte del dominio extracelular de zB7R1 (SEQ ID NO: 3 o 7) y estimular la señalización mediada por zB7R1, vectores de terapia génica capaces de producir de forma recombinante moléculas de zB7R1 funcionales de forma intracelular,
5 moléculas pequeñas potenciadoras de la expresión de zB7R1 y/o señalización mediada por zB7R1, y similares. De forma similar, pueden seleccionarse agentes miméticos de contrarreceptores de zB7R1 adecuados del grupo que comprende o consiste en polipéptidos de contrarreceptores a zB7R1 solubles, tales como CD155, y proteínas de fusión capaces de activar la señalización mediada por zB7R1, moléculas pequeñas potenciadoras de la interacción entre un contrarreceptor de zB7R1 y zB7R1 así como potenciadores de la expresión de un contrarreceptor de zB7R1, vectores de terapia génica capaces de producir de forma recombinante moléculas de contrarreceptor de zB7R1 funcionales de forma intracelular, y similares.
Por lo tanto, en una realización más específica de la divulgación, se proporcionan métodos para estimular, aumentar y/o mejorar la actividad de linfocitos que comprende poner en contacto un linfocito B o T con un antagonista de
15 señalización mediada por zB7R1, comprendiendo dicho antagonista al menos un agente bioactivo seleccionado del grupo que consiste en polipéptidos de zB7R1 solubles, proteínas de fusión de zB7R1 solubles, anticuerpos anti zB7R1 capaces de unirse con al menos una parte del dominio extracelular de zB7R1 e interferir con la señalización mediada por zB7R1, moléculas pequeñas inhibidoras de la expresión de zB7R1 y/o señalización mediada por zB7R1, anticuerpos anti contrarreceptores de zB7R1 capaces de unirse con al menos una parte del dominio extracelular de un contrarreceptor de zB7R1 e interferir con la interacción de un contrarreceptor de zB7R1 y zB7R1, moléculas pequeñas inhibidoras de la interacción entre un contrarreceptor de zB7R1 y zB7R1, polipéptidos de contrarreceptor de zB7R1 solubles y proteínas de fusión de contrarreceptor de zB7R1 incapaces de activar la señalización mediada por zB7R1 y secuencias de ARN de interferencia.
25 En una realización particularmente preferida de la divulgación, se proporcionan métodos para aumentar una respuesta inmunitaria del hospedador a la estimulación antigénica, que comprenden la administración al hospedador de al menos uno de los antagonistas anteriormente mencionados de señalización mediada por zB7R1. Convenientemente, la estimulación antigénica puede ser de antígenos patógenos, antígenos de vacuna y/o antígenos tumorales.
En una realización específica de la divulgación, se proporcionan métodos para estimular una respuesta inmunitaria celular contra antígenos tumorales distintos de un contrarreceptor de zB7R1, que comprenden administrar a un paciente de cáncer al menos uno de los antagonistas o agentes de bloqueo objeto para inhibir la señalización negativa mediada por zB7R1 y aumentar de este modo la respuesta de células T dirigida contra antígenos tumorales
35 distintos de un contrarreceptor de zB7R1 presente en el tejido canceroso.
En una realización específica adicional de la divulgación, se proporcionan métodos para inhibir, atenuar y/o reducir la actividad de linfocitos que comprende poner en contacto un linfocito B o T con un agonista de señalización mediada por zB7R1, seleccionándose dicho agonista del grupo que consiste en polipéptidos de contrarreceptor de zB7R1 solubles y proteínas de fusión de contrarreceptor de zB7R1 capaces de activar la señalización mediada por zB7R1, anticuerpos anti zB7R1 activadores de función capaces de unirse con al menos una parte del dominio extracelular de zB7R1 y estimular la señalización mediada por zB7R1, vectores de terapia génica capaces de producir de formar recombinante moléculas de zB7R1 funcionales intracelularmente, moléculas pequeñas potenciadoras de la expresión de zB7R1 y/o señalización mediada por zB7R1, moléculas pequeñas potenciadoras
45 de la interacción entre un contrarreceptor de zB7R1 y zB7R1, moléculas pequeñas potenciadoras de la expresión de contrarreceptor a zB7R1 y vectores de terapia génica capaces de producir de forma recombinante moléculas de contrarreceptor a zB7R1 funcionales intracelularmente. La invención proporciona un método in vitro para reducir la actividad de linfocitos T, que comprende poner en contacto un linfocito T positivo para zB7R1 con un agonista de zB7R1, en el que dicho agonista comprende un anticuerpo anti zB7R1 como se define en las reivindicaciones, y en el que dicho contacto aumenta la atenuación de al menos una actividad de linfocito T mediada por señalización de zB7R1.
En una realización particularmente preferida de la divulgación, se proporcionan métodos para suprimir una respuesta inmunitaria del hospedador a estimulación antigénica, que comprende la administración al hospedador de al menos
55 uno de los agonistas anteriormente mencionados de señalización mediada por zB7R1. Convenientemente, la estimulación antigénica puede ser de autoantígenos en el contexto de enfermedad autoinmunitaria o de antígenos donantes presentes en órganos y tejidos trasplantados.
En un aspecto alternativo de la divulgación, la presente memoria descriptiva proporciona agentes bioactivos y métodos para modular la interacción de una célula que expresa contrarreceptor de zB7R1 y un linfocito que expresa zB7R1. Se proporcionan agentes bioactivos y métodos para interferir con la interacción de células tumorales positivas para contrarreceptor a zB7R1 con células T, dando como resultado la inhibición de la señalización mediada por zB7R1 negativa. La célula T puede ser una célula CD4+ o una célula CD8+. La célula T CD4+ puede ser una célula Th1.
65 En otra realización preferida de la divulgación, se proporcionan agentes bioactivos y métodos para imitar o potenciar
7
la interacción de un contrarreceptor de zB7R1/ células no linfoides no tumorales positivas para CD155 con células T positivas para zB7R1, reduciendo de este modo la actividad de células T. La célula T puede ser una célula T CD4+ o una célula T CD8+. La célula T CD4+ puede ser una célula Th1.
5 En un aspecto adicional de la divulgación, se proporcionan métodos para tratar cánceres caracterizados por la presencia de células tumorales que expresan un contrarreceptor a zB7R1. En una realización de la divulgación, estos métodos comprenden administrar a un sujeto mamífero al menos uno de los antagonistas de señalización mediada por zB7R1 desvelada en el presente documento, bien sola o bien junto con protocolos de inmunoterapia, quimioterapia y/o radioterapia de cáncer alternativos. En una realización preferida, se administra al menos un
10 antagonista de zB7R1 o antagonista de CD155 a un sujeto que tiene células tumorales positivas para un contrarreceptor a zB7R1, en el que dicho agente de bloqueo es capaz de interferir con la interacción de zB7R1 y un contrarreceptor de zB7R1 e inhibir la señalización mediada por zB7R1. Preferentemente, la administración de dichos agentes de bloqueo es eficaz para aumentar la actividad de células T dirigida contra antígenos tumorales distintos de un contrarreceptor de zB7R1 en las células tumorales, y en particular, para aumentar la actividad de células T
15 citotóxicas. Aún más preferentemente, la administración de los antagonistas objeto es eficaz para inhibir el crecimiento de las células tumorales que expresan contrarreceptor de zB7R1.
También se contempla que el zB7R1 objeto y/o un contrarreceptor de zB7R1/bloqueo de CD155 proporcionados en el presente documento puedan encontrar combinación sinérgica con bloqueo de CTLA-4 como se describe en las
20 patentes de Estados Unidos n.º 5.855.887; 5.811.097 y 6.051.227, y publicación internacional WO 00/32231.
En un aspecto adicional, se proporcionan métodos para tratar trastornos autoinmunitarios caracterizados por la expresión ausente o aberrante de un contrarreceptor de zB7R1 en células hospedadoras no linfoides no tumorales sometidas a ataque autoinmunitario. En una realización de la divulgación, estos métodos comprenden administrar a 25 un sujeto mamífero al menos uno de los agonistas de señalización mediada por zB7R1 desvelados en el presente documento, bien solos o bien junto con protocolos de inmunoterapia y/o inmunosupresores alternativos. En una realización preferida de la divulgación, se administra al menos un agonista de zB7R1 o CD15 a un sujeto que tiene linfocitos positivos para zB7R1 autorreactivos, en el que dicho agonista es capaz de reemplazar y/o aumentar la interacción de zB7R1 y CD155 y reemplazar o aumentar la señalización mediada por zB7R1. Preferentemente, la
30 administración de dichos agonistas es eficaz en la reducción de la actividad de linfocitos autorreactivos dirigidos contra células hospedadoras no linfoides no tumorales, y particularmente actividad de CTL CD8+ y Th1 CD4+ autorreactivos, y actividad de células B.
En un aspecto adicional más, se proporcionan métodos para mejorar el resultado de trasplantes de órganos y tejidos
35 y prolongar la supervivencia de injertos. En una realización de la divulgación, estos métodos comprenden administrar a un receptor de trasplante al menos un agente de los agonistas o antagonistas de señalización mediada por zB7R1 desvelados en el presente documento, bien solos o bien junto con protocolos de inmunoterapia y/o inmunosupresores alternativos. En una realización preferida de la divulgación, se administra al menos un agente mimético de zB7R1 (por ejemplo, un receptor soluble que bloquea la unión de un zB7R1 de superficie celular con su
40 contrarreceptor, o un anticuerpo agonista que se une con zB7R1 e induce la señalización) al receptor de trasplante, en el que dicho agente mimético es capaz de reemplazar y/o aumentar la interacción de zB7R1 y un contrarreceptor de zB7R1 y reemplazar o aumentar la señalización mediada por zB7R1. Preferentemente, la administración de dichos agentes miméticos es eficaz para reducir la respuesta inmunitaria del receptor contra antígenos donantes presentes en el injerto, particularmente la respuesta de CTL citolítica y la respuesta de células B. Aún más
45 preferentemente, la administración de los agentes miméticos objeto es eficaz para desplazar a la respuesta de células T auxiliares de una respuesta de tipo Th-1 desfavorable a una respuesta de tipo Th-2 más favorable, como se describe en más detalle en el presente documento.
Tratamiento de enfermedad autoinmunitaria
50 La presente memoria descriptiva también proporciona composiciones y métodos para inhibir respuestas autoinmunitarias. En una realización preferida, se proporcionan composiciones y métodos para inhibir la actividad de células T y B autorreactivas que reconocen específicamente autoantígenos. Convenientemente, estas composiciones y métodos pueden usarse para inhibir la destrucción de células no tumorales mediadas por uno o
55 más autoantígenos.
Las composiciones preferidas para uso en el tratamiento de enfermedad autoinmunitaria comprenden agentes que median en la señalización de zB7R1 descritos en el presente documento incluyendo, por ejemplo, los agentes miméticos, agonistas o antagonistas anteriormente descritos. Los agentes especialmente preferidos incluyen 60 fragmentos de proteína de zB7R1 que comprenden el dominio extracelular de zB7R1 (SEQ ID NO: 3 o 7), o una parte del mismo; proteínas de fusión zB7R1-Ig que comprenden el dominio extracelular de zB7R1 (SEQ ID NO: 3), o una parte del mismo; anticuerpos anti zB7R1 o CD155 activadores de función; péptidos que imitan zB7R1 o su contrarreceptor, CD155 (miméticos); y composiciones químicas de moléculas pequeñas que imitan la interacción natural de zB7R1 con su contrarreceptor. También se prefieren composiciones capaces de unirse con zB7R1, bien
65 de una manera reticulada o bien como mezclas policlonales.
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célula”, “específica de tejido” o “específica de orgánulo”.
Un “potenciador” es un tipo de elemento regulador que puede aumentar la eficacia de transcripción, independientemente de la distancia u orientación del potenciador en relación con el sitio de inicio de la transcripción.
5 "ADN heterólogo" se refiere a una molécula de ADN, o una población de moléculas de ADN, que no existe de forma natural dentro de una célula hospedadora dada. Las moléculas de ADN heterólogas de una célula hospedadora particular pueden contener ADN derivado de la especie celular hospedadora (es decir, ADN endógeno) siempre que ese ADN del hospedador se combina con ADN no de hospedador (es decir, ADN exógeno). Por ejemplo, una molécula de ADN que contiene un segmento de ADN no de hospedador que codifica un polipéptido unido operativamente con un segmento de ADN del hospedador que comprende un promotor de la transcripción se considera una molécula de ADN heteróloga. Por el contrario, una molécula de ADN heteróloga puede comprender un gen endógeno unido operativamente con un promotor exógeno. Como otra ilustración, una molécula de ADN que comprende un gen derivado de una célula de tipo silvestre se considera ADN heterólogo si esa molécula de ADN se
15 introduce en una célula mutante que carece del gen de tipo silvestre.
Un “polipéptido” es un polímero de restos de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos, bien producidos de forma natural o bien de forma sintética. Los polipéptidos de menos de aproximadamente 10 restos de aminoácidos se denominan habitualmente “péptidos”.
Una “proteína” es una macromolécula que comprende una o más cadenas polipeptídicas. Una proteína también puede comprender componentes no peptídicos, tales como grupos de carbohidrato. Los carbohidratos y otros sustituyentes no peptídicos pueden añadirse a una proteína por la célula en la que se produce la proteína, y variarán con el tipo de célula. Las proteínas se definen en el presente documento con respecto a sus estructuras de cadena
25 principal de aminoácidos; los sustituyentes tales como grupos de carbohidrato en general no se especifican, pero pueden no obstante estar presentes.
Un péptido o polipéptido codificado por una molécula de ADN no de hospedador es un péptido o polipéptido “heterólogo”.
Un “vector de clonación” es una molécula de ácido nucleico, tal como un plásmido, cósmido o bacteriófago, que tienen la capacidad de replicar de forma autónoma en una célula hospedadora. Los vectores de clonación normalmente contienen uno o un número pequeño de sitios de reconocimiento de endonucleasa de restricción que permiten la inserción de una molécula de ácido nucleico de una manera determinable sin pérdida de una función
35 biológica esencial del vector, así como secuencias de nucleótidos que codifican un gen marcador que es adecuado para uso en la identificación y selección de células transformadas con el vector de clonación. Los genes marcadores normalmente incluyen genes que proporcionan resistencia a tetraciclina o resistencia a ampicilina.
Un “vector de expresión” es una molécula de ácido nucleico que codifica un gen que se expresa en una célula hospedadora. normalmente, un vector de expresión comprende un promotor de la transcripción, un gen y un terminador de la transcripción. La expresión génica se sitúa habitualmente bajo el control de un promotor, y se dice que dicho gen está “unido operativamente” al promotor. De forma similar, un elemento regulador y un promotor central están unidos operativamente si el elemento regulador modula la actividad del promotor central.
45 Un “hospedador recombinante” es una célula que contiene una molécula de ácido nucleico heteróloga, tal como un vector de clonación o vector de expresión. En el presente contexto, un ejemplo de un hospedador recombinante es una célula que produce zB7R1 de un vector de expresión. Por el contrario, zB7R1 puede producirse por una célula que es una “fuente natural” de zB7R1, y que carece de un vector de expresión.
Los "transformantes integradores" son células hospedadoras recombinantes, en las que se ha integrado ADN heterólogo en el ADN genómico de las células.
Una "proteína de fusión" es una proteína híbrida expresada por una molécula de ácido nucleico que comprende secuencias de nucleótidos de al menos dos genes. Por ejemplo, una proteína de fusión puede comprender al menos
55 parte de un polipéptido de zB7R1 fusionado con un polipéptido que se une con una matriz de afinidad. Dicha proteína de fusión proporciona un medio para aislar grandes cantidades de zB7R1 usando cromatografía de afinidad.
El término "receptor" indica una proteína asociada a célula que se une con una molécula bioactiva denominada un “contrarreceptor”. Esta interacción media en el efecto del contrarreceptor en la célula. Los receptores pueden estar unidos a membrana, ser citosólicos o nucleares; monoméricos (por ejemplo, receptor de hormona estimulante del tiroides, receptor beta adrenérgico) o multiméricos (por ejemplo, receptor de PDGF, receptor de hormona del crecimiento, receptor de IL-3, receptor de GM-CSF, receptor de G-CSF, receptor de eritropoyetina y receptor de IL6). Los receptores unidos a membrana se caracterizan por una estructura multidominio que comprende un dominio 65 de unión a contrarreceptor extracelular y un dominio efector intracelular que está implicado normalmente en la transducción de señal. En ciertos receptores unidos a membrana, el dominio de unión a contrarreceptor extracelular
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K
G|T M A|C
S
C|G S C|G
W
A|T W A|T
H
A|C|T D A|G|T
B
D|G|T V A|C|G
V
A|C|G B C|G|T
D
A|G|T H A|C|T
N
A|C|G|T N A|C|G|T
Los codones degenerados, que abarcan todos los posibles codones para un aminoácido dado, se exponen en la Tabla 2.
Tabla 2
Aminoácido
Código de Una Letra Codones Codón Degenerado
Cys
C TGC TGT TGY
Ser
S AGC AGT TCA TCC TCG TCT WSN
Thr
T ACA ACC ACG ACT ACN
Pro
P CCA CCC CCG CCT CCN
Ala
A GCA GCC GCG GCT GCN
Gly
G GGA GGC GGG GGT GGN
Asn
N AAC AAT AAY
Asp
D GAC GAT GAY
Glu
E GAA GAG GAR
Gln
Q CAA CAG CAR
His
H CAC CAT CAY
Arg
R AGA AGG CGA CGC CGG CGT MGN
Lys
K AAA AAG AAR
Met
M ATG ATG
Ile
I ATA ATC ATT ATH
Leu
L CTC CTC CTG CTT TATA TTG YTN
Val
V GTA GTC GTG GTT GTN
Phe
F TTC TTT TTY
Tyr
Y TAC TAT TAY
Trp
W TGG TGG
Ter
· TAA TAG TGA TRR
Asn|Asp
B RAY
Glu|Gln
Z SAR
Cualquiera
X NNN
Un experto en la materia apreciará que se introduce algo de ambigüedad en la determinación de un codón degenerado, que es representativo de todos los posibles codones que codifican un aminoácido. Por ejemplo, el codón degenerado para serina (WSN) puede, en algunas circunstancias, codificar arginina (AGR) y el codón 10 degenerado de arginina (MGN) puede, en algunas circunstancias, codificar serina (AGY). Existe una relación similar entre codones que codifican fenilalanina y leucina. Por lo tanto, algunos polinucleótidos abarcados por la secuencia degenerada pueden codificar secuencias de aminoácidos variantes, pero un experto habitual en la materia puede identificar fácilmente dichas secuencias variantes por referencia a las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. Las secuencias variantes pueden ensayarse fácilmente con respecto a funcionalidad como se describe en el
15 presente documento.
Diferentes especies pueden mostrar “uso codónico preferente”. En general, véase, Grantham et al., Nucl. Acids Res.
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25 codificarse por ACA, ACC, ACG o ACT, pero en células de mamífero ACC es el codón más habitualmente usado; en otras especies, por ejemplo, células de insecto, levadura, virus o bacterias, pueden preferirse diferentes codones de Thr. Pueden introducirse codones preferentes para una especie particular en los polinucleótidos desvelados en el presente documento por diversos métodos conocidos en la técnica. La introducción de secuencias codónicas preferentes en ADN recombinante puede, por ejemplo, potenciar la producción de la proteína haciendo la traducción
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