JP4361545B2 - ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＤｅａｔｈ１（ＰＤ−１）に対するヒトモノクローナル抗体および抗ＰＤ−１抗体単独または他の免疫療法と併用した癌治療方法 - Google Patents

ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＤｅａｔｈ１（ＰＤ−１）に対するヒトモノクローナル抗体および抗ＰＤ−１抗体単独または他の免疫療法と併用した癌治療方法 Download PDF

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Description

本発明は、一般的に、ヒト疾患治療における免疫療法とそれに関連した有害事象の低減に関する。さらに詳細には、本発明は、癌を治療するためのおよび／またはそれぞれの抗体治療に関連した有害事象の頻度または重篤度を低減するための、抗ＰＤ−１抗体の用途および抗ＣＴＬＡ−４と抗ＰＤ−１抗体との併用を含む併用免疫療法の用途に関する。
タンパク質のＰｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ １（ＰＤ−１）は、ＣＤ２８ファミリーレセプターの阻害メンバーであり、ＣＤ２８ファミリーには、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳおよびＢＴＬＡもまた含まれる。ＰＤ−１は、活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞および骨髄細胞上で発現する（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３）。当該ファミリーの最初のメンバーであるＣＤ２８およびＩＣＯＳは、モノクローナル抗体添加後のＴ細胞増殖上昇に及ぼす機能的影響により発見された（非特許文献４、非特許文献５）。ＰＤ−１は、アポトーシス細胞中における異なった発現をスクリーニングすることにより発見された（非特許文献６）。当該ファミリーの他のメンバーであるＣＴＬＡ−４とＢＴＬＡは、それぞれ、細胞傷害性Ｔリンパ球とＴＨ１細胞中における異なった発現をスクリーニングすることにより発見された。ＣＤ２８、ＩＣＯＳおよびＣＴＬＡ−４は全て、対になっていないシステイン残基を有しており、それらはホモダイマー化を可能にする。対照的に、ＰＤ−１はモノマーとして存在すると考えられており、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに特徴的な対になっていないシステインを有していない。
ＰＤ−１遺伝子は、Ｉｇ遺伝子スーパーファミリーの一部である５５ｋＤａのＩ型膜貫通タンパク質である（非特許文献７）。ＰＤ−１は、膜近位免疫レセプターチロシン阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）および膜遠位のチロシンベーススイッチモチーフ（ＩＴＳＭ）（非特許文献８、非特許文献９）を含む。ＰＤ−１は、ＣＴＬＡ−４に構造的に類似しているが、Ｂ７−１およびＢ７−２結合に重要なＭＹＰＰＰＹモチーフを欠損している。ＰＤ−１に対する２個のリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が同定されており、ＰＤ−１に結合するとＴ細胞活性化を負に制御することが明らかとなっている（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２）。ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２は両者ともに、ＰＤ−１に結合するが、他のＣＤ２８ファミリーメンバーには結合しないＢ７ホモログである。ＰＤ−１の一つのリガンドであるＰＤ−Ｌ１は、様々なヒト癌に豊富に存在している（非特許文献１３）。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用の結果、腫瘍浸潤性リンパ球の減少、Ｔ細胞レセプター媒介性増殖の低下、および癌性細胞による免疫回避が起こる（非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６）。免疫抑制は、ＰＤ−Ｌ１とのＰＤ−１の局所的相互作用を阻害することにより回復でき、ＰＤ−Ｌ２とのＰＤ−２との相互作用が同様に阻害される時、その効果は付加的である（非特許文献１７、非特許文献１８）。
ＰＤ−１は、活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞および骨髄細胞上で発現するＣＤ２８ファミリーの阻害メンバーである（非特許文献１、非特許文献１９、非特許文献３）。ＰＤ−１欠損動物は、自己免疫性心筋症および関節炎および腎炎を伴うループス様症候群を含む様々な自己免疫性表現型を発症する（非特許文献２０、非特許文献２１）。さらに、ＰＤ−１は、自己免疫性脳脊髄炎、全身性ループスエリテマトーデス、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、Ｉ型糖尿病およびリウマチ性関節炎に重要な役割を果たすことがわかった（非特許文献２２、非特許文献２３および非特許文献２４）。マウスＢ細胞腫瘍株において、ＰＤ−１のＩＴＳＭは、ＢＣＲ媒介Ｃａ２＋の流れおよび下流エフェクター分子のチロシンリン酸化を阻害する際に必須であることが明らかになった（非特許文献２５）。
Ａｇａｔａら、同上 Ｏｋａｚａｋｉら（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４：３９１７７９−８２ Ｂｅｎｎｅｔｔら（２００３）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７０：７１１−８ Ｈｕｔｌｏｆｆら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ ３９７：２６３−２６６ Ｈａｎｓｅｎら（１９８０）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｓ １０：２４７−２６０ Ｉｓｈｉｄａら（１９９２）ＥＭＢＯ Ｊ． １１：３８８７−９５ Ａｇａｔａら（１９９６）Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ８：７６５−７２ Ｔｈｏｍａｓ、Ｍ．Ｌ．（１９９５）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １８１：１９５３−６ Ｖｉｖｉｅｒ，ＥおよびＤａｅｒｏｎ，Ｍ（１９９７）Ｉｍｍｕｎｏｌｏ Ｔｏｄａｙ １８：２８６−９１ Ｆｒｅｅｍａｎら（２０００）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９２：１０２７−３４ Ｌａｔｃｈｍａｎら（２００１）Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２：２６１−８ Ｃａｒｔｅｒら（２００２）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３２：６３４−４３ Ｄｏｎｇら（２００２）Ｎａｔ．Ｍｅｄ． ８：７８７−９ Ｄｏｎｇら（２００３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ． ８１：２８１−７ Ｂｌａｎｋら（２００５）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５４：３０７−３１４ Ｋｏｎｉｓｈｉら（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １０：５０９４−１００ Ｉｗａｉら（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ' ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９９：１２２９３−７ Ｂｒｏｗｎら（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７０：１２５７−６６ Ｏｋａｚａｋｉら（２００２）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４：３９１７７９−８２ Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １１：１４１−５１ Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら（２００１）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９１：３１９−２２ Ｓａｌａｍａら（２００３）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９８：７１−７８ ＰｒｏｋｕｎｉａおよびＡｌａｒｃｏｎ−Ｒｉｑｕｅｌｍｅ（２００４）Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ １３：Ｒ１４３ Ｎｉｅｌｓｅｎら（２００４）Ｌｕｐｕｓ １３：５１０ Ｏｋａｚａｋｉら（２００１）ＰＮＡＳ ９８：１３８６６−７１
したがって、ＰＤ−１を認識する薬剤およびそのような薬剤の使用方法が望まれている。
本発明は、ＰＤ−１に結合し数々の望ましい性質を示す単離モノクローナル抗体、特に、ヒトモノクローナル抗体を提供する。これらの性質には、例えば、ヒトＰＤ−１への高親和性結合が含まれるが、これは、ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳのいずれかとの実質的交差反応性を欠如している。さらに、本発明の抗体は免疫応答を調節することが明らかとなった。したがって、本発明のもう一つの側面は、抗ＰＤ−１抗体を用いて免疫応答を調節する方法に関する。特に、本発明は、抗ＰＤ−１抗体を用いてインビボで腫瘍細胞増殖を阻害する方法を提供する。
本発明は、一面において、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分に関し、ここで、当該抗体は、下記の性質の少なくともひとつを示す。
（ａ）ＫＤが１×１０−７Ｍ以下でヒトＰＤ−１に結合する。
（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない。
（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を上昇させる。
（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる。
（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる。
（ｆ）ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する。
（ｇ）ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１に対する結合を阻害する。
（ｈ）抗原特異的記憶応答を刺激する。
（ｉ）抗体応答を刺激する。
（ｊ）腫瘍細胞増殖をインビボで阻害する。
別の態様において、当該抗体は、例えば、マウス抗体、キメラ抗体またはヒト化抗体であることもできるが、好適には、当該抗体はヒト抗体である。
さらに好適な態様において、当該抗体は、ヒトＰＤ−１に対してＫＤが５×１０−８Ｍ以下で結合し、ヒトＰＤ−１に対してＫＤが１×１０−８Ｍ以下で結合し、ヒトＰＤ−１に対してＫＤが５×１０−９Ｍ以下で結合し、またはヒトＰＤ−１に対してＫＤが１×１０−８ＭとＫＤ１×１０−１０Ｍの間で結合する。
別の態様において、本発明は、
（ａ）配列番号１、２、３、４、５、６および７から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号８、９、１０、１１、１２、１３および１４から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含む参考抗体とＰＤ−１に対する結合を交差競合する単離ヒトモノクローナル抗体またはその結合部分を提供する。
さまざまな態様において、当該参考抗体は、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含むか、または当該参考抗体は、
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含むか、または当該参考抗体は、
（ａ）配列番号３のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含むか、または当該参考抗体は、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含むか、または当該参考抗体は、
（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含むか、または当該参考抗体は、
（ａ）配列番号６のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含むか、または当該参考抗体は、
（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含む。
別の面において、本発明は、さらに、ヒトＶＨ３−３３遺伝子の産物であるかまたはそれに由来する重鎖可変領域を含む単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分に関し、ここで、当該抗体は特異的にＰＤ−１に結合する。本発明は、さらに、ヒトＶＨ４−３９遺伝子の産物であるかまたはそれに由来する重鎖可変領域を含み、抗体が特異的にＰＤ−１に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分に関する。本発明はさらに、ヒトＶＫＬ６遺伝子の産物であるかまたはそれに由来する軽鎖可変領域を含み、抗体が特異的にＰＤ−１に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。本発明は、さらに、ヒトＶＫＬ１５遺伝子の産物であるかまたはそれに由来する軽鎖可変領域を含み、抗体が特異的にＰＤ−１に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分に関する。
好適な態様において、本発明は、
（ａ）ヒトＶＨ３−３３遺伝子の重鎖可変領域および
（ｂ）ヒトＶＫＬ６遺伝子の軽鎖可変領域
を含み、抗体が特異的にＰＤ−１に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
別の好適な態様において、本発明は、
（ａ）ヒトＶＨ４−３９遺伝子の重鎖可変領域および
（ｂ）ヒトＶＫＬ１５遺伝子の軽鎖可変領域
を含み、抗体が特異的にＰＤ−１に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
別の面において、本発明は、
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域およびＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域
を含み、
（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号２９、３０、３１、３２、３３、３４および３５、およびその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含み、
（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号５０、５１、５２、５３、５４、５５および５６、およびその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含み、
（ｃ）当該抗体は特異的にＰＤ−１に結合する、
単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
好適には、当該重鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号２２、２３、２４、２５、２６、２７および２８、およびその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号４３、４４、４５、４６、４７、４８および４９、およびその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む。好適には、当該重鎖可変領域ＣＤＲ１配列は、配列番号１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１、およびその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列は、配列番号３６、３７、３８、３９、４０、４１および４２、およびその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む。
さらに別の面において、本発明は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
（ａ）当該重鎖可変領域は、配列番号１、２、３、４、５、６および７から構成される群から選択されたアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、
（ｂ）当該軽鎖可変領域は、配列番号８、９、１０、１１、１２、１３および１４から構成される群から選択されたアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、
（ｃ）当該抗体は、ヒトＰＤ−１に対してＫＤが１×１０−７Ｍ以下で結合し、
（ｄ）当該抗体は、ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに対して実質的に結合しない、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
好適な態様において、当該抗体は、さらに、下記の性質の少なくともひとつを有する。
（ａ）当該抗体は、ＭＬＲアッセイにおいてＴ細胞増殖を上昇させる。
（ｂ）当該抗体は、ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増大させる。
（ｃ）当該抗体は、ＭＬＲアッセイにおいてインターロイキン−２（ＩＬ−２）分泌を増大させる。
さらにまたはこれとは別に、当該抗体は、上記に述べた他の特徴の一つ以上を有することができる。
好適な態様において、本発明は：
（ａ）配列番号１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２２、２３、２４、２５、２６、２７および２８から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２９、３０、３１、３２、３３、３４および３５から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３６、３７、３８、３９、４０、４１および４２から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４３、４４、４５、４６、４７、４８および４９から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｆ）配列番号５０、５１、５２、５３、５４、５５および５６から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含み、抗体が、ＰＤ−１と特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
好適な組み合わせは、
（ａ）配列番号１５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
別の好適な組み合わせは、
（ａ）配列番号１６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
さらに別の好適な組み合わせは、
（ａ）配列番号１７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
別の好適な組み合わせは、
（ａ）配列番号１８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
別の好適な組み合わせは、
（ａ）配列番号１９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
別の好適な組み合わせは、
（ａ）配列番号２０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
別の好適な組み合わせは、
（ａ）配列番号２１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
他の好適な本発明の抗体およびその抗原結合部分は：
（ａ）配列番号１、２、３、４、５、６および７から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号８、９、１０、１１、１２、１３および１４から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含み、当該抗体はＰＤ−１に特異的に結合する。
好適な組み合わせは、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
別の好適な組み合わせは、
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
別の好適な組み合わせは、
（ａ）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
別の好適な組み合わせは、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
別の好適な組み合わせは、
（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
別の好適な組み合わせは、
（ａ）配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
別の好適な組み合わせは、
（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
本発明の抗体は、例えば、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプの全長抗体であることが可能である。これとは別に、当該抗体は、ＦａｂまたはＦａｂ´２断片のような抗体断片または一重鎖抗体であってもよい。
本発明は、また、サイトトキシンまたは放射性元素のような治療薬剤に結合させた本発明の抗体またはその抗原結合部分を含む免疫複合物を提供する。本発明は、また、当該抗体またはその抗原結合部分とは異なる結合特異性を有する第２の機能的部分に結合させた本発明の抗体またはその抗原結合部分を含む二特異性分子を提供する。
本発明の抗体またはその抗原結合部分、または免疫複合物または二特異性分子、ならびに薬学的に許容できる担体を含む組成物も提供される。
本発明の抗体またはその抗原結合部分をコードする核酸分子ならびに当該核酸を含む発現ベクターおよび当該発現ベクターを含む宿主も、本発明に包含される。さらに、本発明は、ヒト免疫グロブリン重鎖および軽鎖トランスジーンを含む形質転換マウスを提供し、ここで、当該マウスは、本発明の抗体を発現し、さらに、このようなマウスから調製したハイブリドーマも提供され、ここで、当該ハイブリドーマは、本発明の抗体を産生する。
さらに別の面において、本発明は、被験者に対して本発明の抗体またはその抗原結合部分を、被験者における免疫応答を調節するように投与し、被験者における免疫応答を調節する方法を提供する。好適には、本発明の抗体は、当該被験者における免疫応答を増強させるか、刺激するか、または上昇させる。
別の面において、本発明は、被験者に対して治療有効量の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む、被験者における腫瘍細胞増殖を阻害する方法を提供する。本発明の抗体は、その代わりに他の抗ＰＤ−１抗体も（または本発明の抗ＰＤ−１抗体と併用して）使用できるものの、本方法における用途に好適である。例えば、キメラ、ヒト化または完全ヒト抗ＰＤ−１抗体を腫瘍増殖阻害方法に使用できる。
別の面において、本発明は、被験者に対して治療有効量の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む、被験者における感染性疾患を治療する方法を提供する。本発明の抗体は、代わりに他の抗ＰＤ−１抗体も（または本発明の抗ＰＤ−１抗体と併用して）使用できるものの、本方法における用途に好適である。例えば、キメラ、ヒト化または完全ヒト抗ＰＤ−１抗体を感染性疾患治療方法に使用できる。
さらに、本発明は、被験者に対して（ｉ）抗原および（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を投与し、被験者における当該抗原に対する免疫応答を増強させることを含む、被験者における当該抗原に対する免疫応答を増強する方法を提供する。当該抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌性抗原、または病原体からの抗原であってもよい。本発明の抗体は、代わりに他の抗ＰＤ−１抗体も（または本発明の抗ＰＤ−１抗体と併用して）使用できるものの、本方法における用途に好適である。例えば、キメラ、ヒト化または完全にヒトの抗ＰＤ−１抗体を被験者における抗原に対する免疫応答増強方法に使用できる。
本発明はまた、本発明で提供した抗ＰＤ−１抗体の配列に基づく“第２世代”抗ＰＤ−１抗体を作成する方法を提供する。例えば、本発明は、
（ａ）（ｉ）配列番号１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１から構成される群から選択したＣＤＲ１配列および／または配列番号２２、２３、２４、２５、２６、２７および２８から構成される群から選択したＣＤＲ２配列；および／または配列番号２９、３０、３１、３２、３３、３４および３５から構成される群から選択したＣＤＲ３配列を含む重鎖可変抗体配列；または（ｉｉ）配列番号３６、３７、３８、３９、４０、４１および４２から構成される群から選択したＣＤＲ１配列および／または配列番号４３、４４、４５、４６、４７、４８および４９から構成される群から選択したＣＤＲ２配列；および／または配列番号５０、５１、５２、５３、５４、５５および５６から構成される群から選択したＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変抗体配列を提供すること；
（ｂ）重鎖可変領域抗体配列および軽鎖可変領域抗体配列から選択した少なくとも１個の可変領域抗体配列内部の少なくとも１個のアミノ酸残基を改変し、少なくとも１個の改変抗体配列を作成すること；および
（ｃ）当該改変抗体配列をタンパク質として発現させること
を含む、抗ＰＤ−１抗体を調製する方法を提供する
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明および実施例から明らかであるが、それらに限定されるものではない。本明細書に引用したあらゆる参考文献、ＧｅｎＢａｎｋエントリ、特許および公表特許明細書の内容は、ここに明確に参照として取り込まれる。
本発明は、一面において、ＰＤ−１に特異的に結合する単離したモノクローナル抗体、特に、ヒトモノクローナル抗体に関する。ある態様において、本発明の抗体は、ＰＤ−１に対する高親和性結合、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに対する交差反応性の欠如、Ｔ細胞増殖刺激能、混合リンパ球反応におけるＩＦＮ−γおよび／またはインターロイキン−２（ＩＬ−２）分泌を刺激する能力、１個以上のＰＤ−１リガンド（例えば、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２）の結合阻害能力、カニクイザルＰＤ−１との交差反応能力、抗原特異的記憶応答を刺激する能力、抗体応答刺激能力および／またはインビボにおける腫瘍細胞増殖阻害能力のような１個以上の望ましい機能的性質を有している。さらにまたはこれとは別に、本発明の抗体は、特定の重鎖および軽鎖生殖細胞型配列に由来しているかおよび／または特定のアミノ酸配列を含むＣＤＲ領域のような特定の構造的特徴を有している。別の面において、本発明は、ＰＤ−１に特異的に結合するモノクローナル抗体とＣＴＬＡ−４に特異的に結合するモノクローナル抗体の併用に関する。
本発明は、例えば、単離抗体、当該抗体を作製する方法、当該抗体を含む免疫複合物および二重特異性分子、および本発明の当該抗体、免疫複合物または二重特異性分子を含有する薬剤組成物を提供する。
別の面において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体を用いて被験者における腫瘍細胞増殖を阻害する方法に関する。本文に明らかにしたように、抗ＰＤ−１抗体は、インビボにおいて腫瘍細胞増殖を阻害できる。本発明は、また、免疫応答調節ならびに癌または感染性疾患のような疾患治療または防御的自己免疫応答刺激または（例えば、問題の抗原とともに抗ＰＤ−１抗体を同時投与することによって）抗原特異的免疫応答を刺激するための当該抗体を用いた方法に関する。
本発明をさらに容易に理解できるようにするため、用語を最初に定義する。詳細な説明において、追加の定義を述べる。
用語“Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ １”、“Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ １”、“タンパク質ＰＤ−１”、“ＰＤ−１”、“ＰＤ１”、“ＰＤＣＤ１”、“ｈＰＤ−１”および“ｈＰＤ−１”は、相互に交換使用され、ヒトＰＤ−１の改変体、アイソフォーム、種ホモログ、およびＰＤ−１と少なくとも１個の共通エピトープを有するアナログを含む。完全なＰＤ−１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｕ６４８６３で同定される。
用語“細胞毒性Ｔリンパ球関連抗原−４”、“ＣＴＬＡ−４”、“ＣＴＬＡ４”、“ＣＴＬＡ−４抗原”および“ＣＤ１５２”（例えば、Ｍｕｒａｔａ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．（１９９９）１５５：４５３−４６０を参照）は、相互に交換使用され、ヒトＣＴＬＡ−４の改変体、アイソフォーム、種ホモログ、およびＣＴＬＡ−４と少なくとも１個の共通エピトープを有するアナログを含む。完全なＣＴＬＡ−４配列は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｌ１５００６で同定される（例えば、Ｂａｌｚａｎｏ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｐｐｌ．（１９９２）７：２８−３２を参照）。
用語“免疫応答”とは、例えば、リンパ球、抗原提示細胞、食細胞、顆粒球、およびそれら細胞または肝臓によって産生された可溶性巨大分子（抗体、サイトカインおよび補体を含む）の作用を称し、その結果、病原体感染、細胞若しくは病原体に侵された組織、癌性細胞の人体からの選択的傷害、その破壊若しくは撲滅、または自己免疫若しくは病原性炎症の場合には、正常ヒト細胞若しくは組織の選択的傷害、破壊または撲滅が起こる。
“シグナル伝達経路”とは、細胞のある部分から細胞の別の部分への信号伝達において役割を果たしている様々なシグナル伝達分子間の生化学的関係を称している。本文では、“細胞表面レセプター”という文言には、例えば、細胞の形質膜を横断して信号を受けとり、この信号を伝達できる分子および分子の複合体が含まれるものとして使用する。本発明の“細胞表面レセプター”の場合には、ＰＤ−１レセプターがある。
用語“抗体”は、本文では、全長抗体およびそのいかなる抗原結合断片（すなわち、“抗原結合部分”）またはその一重鎖を含むものとして使用する。“抗体”は、ジスルフィド結合で連結された少なくとも２個の重鎖（Ｈ）と２個の軽鎖（Ｌ）を含む糖タンパク質またはその抗原結合部分を称する。各重鎖は、重鎖可変領域（本文においてＶＨと略す。）と重鎖定常領域とから構成されている。重鎖定常領域は、３個のドメインＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３から構成されている。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本文においてＶＬと略す。）と軽鎖定常領域から構成されている。軽鎖定常領域は、１個のドメインＣＬで構成されている。ＶＨおよびＶＬ領域はさらに、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される変異性の高い領域に小分割され、それらには、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されより保存性の高い領域が散在している。各ＶＨおよびＶＬは、３個のＣＤＲと４個のＦＲで構成され、下記の順序、すなわち、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端へ配置されている。当該重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含んでいる。抗体の定常領域は、イムノグロブリンの宿主組織または因子への結合を媒介でき、それらには、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および旧来の補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）が含まれる。
ここで用いられる抗体の“抗原結合部分”（または、単に“抗体部分”）という用語は、本文において、特異的に抗原（例えば、ＰＤ−１）に結合する能力を保持する抗体の１個以上の断片を称するものとして使用する。抗体の抗原結合機能が全長抗体の断片によって行われることが明らかとなっている。抗体の“抗原結合部分”という用語に含まれる結合断片の例として、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインから構成される１価の断片であるＦａｂ断片、（ｉｉ）ヒンジ領域中ジスルフィド架橋で結合した２個のＦａｂ断片を含む２価の断片であるＦ（ａｂ´）２断片、（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインから構成されるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体のシングルアームのＶＬおよびＶＨドメインで構成されるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインから構成されるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄら、（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４−５４６）、および（ｖｉ）単離相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。さらに、Ｆｖ断片の２個のドメインであるＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子によりコードされているが、それらは、組み換え技術を用いてそれらを単一タンパク質鎖として作製できる合成リンカーにより連結でき、この鎖中では、ＶＬおよびＶＨ領域が対となって１価の分子を形成する（単一鎖のＦｖ（ｓｃＦｖ）。Ｂｉｒｄら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３−４２６；およびＨｕｓｔｏｎら、（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９−５８８３）。このような単一鎖の抗体も、抗体の“抗原結合部分”という用語に含まれる。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来の技術を用いて得られ、当該断片について、未改変抗体の場合と同様に有用性を求めてスクリーニングされる。
ここでは、“単離抗体”とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を称する（例えば、ＰＤ−１に特異的に結合するが、ＰＤ−１以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）ものとして使用する。しかし、ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、他の種由来のＰＤ−１のような他の抗原に対する交差反応性を有することもある。さらに、単離抗体は、実質的に他の細胞性物質および／または化学物質を含まない。
ここでの“モノクローナル抗体”または“モノクローナル抗体組成物”という用語は、単一分子組成物の抗体分子の調製物を称するものとして使用する。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して単一結合特異性と親和性を示す。
ここでの“ヒト抗体”という用語とは、フレームワークとＣＤＲ領域の両方ともにヒト生殖細胞型免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を含むものとして使用する。さらに、もし抗体が定常領域を含むならば、この定常領域もヒト生殖細胞型イムノグロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞型イムノグロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロにおけるランダムまたは部位特異的変異誘発またはインビボにおける体細胞変異により導入される変異）も含むものとする。しかし、ここでは、“ヒト抗体”という用語は、マウスのような別の哺乳種の生殖細胞型に由来するＣＤＲ配列をヒトフレームワーク配列上に融合させた抗体も含むことを意図していない。
“ヒトモノクローナル抗体”という用語は、単一結合特異性を示す抗体を称し、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両者ともにヒト生殖細胞型イムノグロブイン配列に由来する可変領域を有している。１つの態様において、ヒトモノクローナル抗体は、例えば、形質転換マウスのような不死化細胞に融合させたヒト重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有する形質転換非ヒト動物から得られたＢ細胞を含むハイブリドーマによって産生される。
ここでの“組み換えヒト抗体”という用語、（ａ）ヒトイムノグロブイン遺伝子のために形質転換またはトランス染色体されている動物（例えば、マウス）から単離された抗体、またはそれらから調製したハイブリドーマから単離した抗体（以下にさらに明記される）、（ｂ）ヒト抗体発現のために形質転換した宿主細胞、例えば、トランスフェクトーマから単離した抗体、（ｃ）組み換え、組み合わせヒト抗体ライブラリーから単離した抗体、および（ｄ）ヒトイムノグロブリン遺伝子配列を他のＤＮＡ配列にスプライシングすることを含む他の全ての手段によって調製、発現、創製または単離した抗体のような組み換え手段によって、調製、発現、創製または単離した全てのヒト抗体を含む。このような組み換えヒト抗体は、フレームワークおよびＣＤＲ配列がヒト生殖細胞型イムノグロブリン配列に由来している可変領域を有している。しかし、ある態様においては、このような組み換えヒト抗体をインビトロ変異誘発処理（または、ヒトＩｇ配列のために形質転換処理した動物を使用する際には、インビボ体細胞変異誘発処理）に供することができ、したがって、組み換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列はヒト生殖細胞型ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、それに関連しているもののインビボでヒト抗体生殖細胞型レパートリ内部に天然には存在しないであろう配列である。
ここでの“アイソタイプ”とは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を称するものとして使用する。
“抗原認識抗体”および“抗原特異的抗体”という用語は、ここで、用語“抗原に特異的に結合する抗体”と相互に使用する。
“ヒト抗体誘導体”という用語とは、ヒト抗体と別の物質または抗体との複合物のようなヒト抗体の全ての修飾形状を称する。
“ヒト化抗体”という用語は、マウスのような別の哺乳種の生殖細胞型に由来するＣＤＲ配列をヒトフレームワーク配列上に移植した抗体を称する。追加のフレームワーク領域改変も、ヒトフレームワーク配列内部で行うこともできる。
“キメラ抗体”という用語は、可変領域配列が１種に由来し、定常領域配列が別の種に由来する抗体を称し、例えば、可変領域配列がマウス抗体に由来し、定常領域配列がヒト抗体に由来する抗体である。
ここでは、“ヒトＰＤ−１に特異的に結合する”抗体とは、ヒトＰＤ−１に対してＫＤが１×１０−７Ｍ以下、さらに好適には、ＫＤが５×１０−８Ｍ以下で結合し、さらに好適には、ＫＤが１×１０−８Ｍ以下で結合し、さらに好適には、ＫＤが５×１０−９Ｍ以下で結合する抗体を称するものとして使用する。
“Ｋａｓｓｏｃ”または“Ｋａ”という用語は、ここでは、特定抗体−抗原相互作用の結合速度を称し、一方、用語“Ｋｄｉｓ”または“Ｋｄ”は、ここでは、特定抗体−抗原相互作用の解離速度と称する。本文では、用語“ＫＤ”は、当該解離速度と称するが、それは、“Ｋａ”に対する“Ｋｄ”の比率（すなわち、Ｋｄ／Ｋａ）から算出され、モル濃度（Ｍ）で表される。抗体のＫｄ値は、当該技術で確立した手法により決定できる。抗体のＫＤ決定のための好適な方法は、表面プラズマ共鳴を用いることによって、好適にはＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムのようなバイオセンサーシステムを用いることによる。
本文では、ＩｇＧ抗体についての用語“高親和性”とは、ＫＤが１０−８Ｍ以下、好適には１０−９Ｍ以下、さらに好適には１０−１０Ｍ以下の標的抗原に対するＫＤを有する抗体を称するものとして使用する。しかし、“高親和性”結合は、他の抗体アイソタイプに対しては変動する。例えば、ＩｇＭアイソタイプに対する“高親和性”結合は、ＫＤが１０−７Ｍ以下、さらに好適には１０−８Ｍ以下、さらに好適には１０−９Ｍ以下のＫＤを有する抗体を称する。
用語“治療”または“療法”は、症状（例えば、疾患）、その症状の兆候を治癒し、癒し、緩和し、軽減し、改善し、治療し、改善し、改良し若しくは処置するため、疾患の症状、合併症、生化学的指標の発生を予防しもしくは遅らせるため、またはそうでない場合には当該疾患、症状若しくは疾患のそれ以上の発生を統計的に有意に停止させるかもしくは阻害するために活性物質を投与することを称する。
ここでは、“有害事象”（ＡＥ）とは、医療を用いることに関連したすべての好ましくなくかつ一般的には故意でなく、さらには望ましくない症候（臨床検査所見異常を含む）、症状または疾患として使用する。例えば、有害事象とは、治療に応答しての免疫系の活性化または免疫系細胞（例えば、Ｔ細胞）の拡大に関連していることもある。医療には１種以上のＡＥを伴うことがあり、各ＡＥは、重篤度が同一であることも異なることもある。“有害事象を改善できる”方法とは、異なる医療レジメ使用に関連した１種以上のＡＥの頻度および／または重篤度を低下させる医療レジメを意味する。
ここでは、“高増殖性疾患”とは、細胞増殖が正常レベルを超える状態を称するものとして使用する。例えば、高増殖性疾患または障害には、悪性疾患（例えば、食道癌、結腸癌、胆のう癌）および非悪性疾患（例えば、アテローム硬化症、良性過形成、良性前立腺肥大）が含まれる。
ここでは、“治療量以下”とは、高増殖性疾患（例えば、癌）治療に単独で投与した際治療化合物の通常量または典型的量よりも低い当該治療化合物（例えば、抗体）の投与量を意味するものとして使用する。例えば、ＣＴＬＡ−４抗体の治療量以下とは、抗ＣＴＬＡ−４抗体の公知量である約３ｍｇ／ｋｇ未満の抗体１回量を称するものとして使用する。
別のという意味の語句（例えば、“または”）を使用したときには、代替物のいずれかひとつ、両者またはそのいかなる組み合わせをも意味するものと理解する。本文では、不定冠詞“ａ”または“ａｎ”とは、全ての記述したまたは数え上げた成分の“１個以上”を称するものと理解されたい。
ここでは、“約”または“基本的に含む”とは、当業者が決定した特定値の許容可能な誤差範囲内部にあることを意味し、その値がどのようにして測定または決定されたか、すなわち、測定系の限界に部分的に依存する。例えば、“約”または“基本的に含む”とは、１または当技術で１回当たりの１標準偏差以上の範囲内であることを意味することができる。これとは別に、“約”または“基本的に含む”とは、２０％までの範囲を意味することもできる。さらに、生物系システムまたはプロセスに関する場合、特に、当該用語は、大きさが一桁大きいかまたは値の５倍までを意味することができる。特定値が明細書およびクレームで述べられており、他に断りがなければ、“約”または“基本的に含む”の意味は、その特定値の許容できる誤差範囲内部にあるとみなすべきである。
ここでは、全ての濃度範囲、百分率範囲、比率範囲または整数範囲は、記載の範囲内部の全ての整数値を含むものとみなすべきであり、他に断りがなければ、適当である場合には、その端数（整数の１０分の１とか１００分の１）も含む。
ここでは、“被験者”という用語は、全てのヒトまたは非ヒト動物を含むものとして使用する。用語“非ヒト動物”とは、非ヒト霊長、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生、爬虫等のような哺乳および非哺乳のような全ての脊椎動物を含む。断りがあるとき以外には、用語“患者”または“被験者”は相互交換して使用する。
本発明の様々な面を、さらに下記の細区分で詳細に説明する。
抗ＰＤ−１抗体
本発明の抗体は、抗体の特定の機能的特徴または性質によって特徴づけられる。例えば、当該抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合する（例えば、ヒトＰＤ−１に結合し、カニクイザルのような他の種由来のＰＤ−１に交差反応できる）。好適には、本発明の抗体はヒトＰＤ−１に対してＫＤが１×１０−７以下の高親和性で結合する。本発明の抗ＰＤ−１抗体は、好適には下記の性質を１個以上示す。
（ａ）ＫＤが１×１０−７Ｍ以下でヒトＰＤ−１に結合する。
（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない。
（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を上昇させる。
（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる。
（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてインターロイキン−２（ＩＬ−２）分泌を増加させる。
（ｆ）ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する。
（ｇ）ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１に対する結合を阻害する。
（ｈ）抗原特異的記憶応答を刺激する。
（ｉ）抗体応答を刺激する。
（ｊ）腫瘍細胞増殖をインビボで阻害する。
好適には、当該抗体は、ヒトＰＤ−１に対してＫＤが５×１０−８Ｍ以下で結合し、ヒトＰＤ−１に対してＫＤが１×１０−８Ｍ以下で結合し、ヒトＰＤ−１に対してＫＤが５×１０−９Ｍ以下で結合し、またはヒトＰＤ−１に対してＫＤ１×１０−８Ｍ〜ＫＤ１×１０−１０Ｍで結合する。
本発明の抗体は、上記特徴のうちの２個、３個、４個または５個以上の上記特徴のいかなる組み合わせをも示すことができる。
ＰＤ−１抗体の結合能を評価するための標準的アッセイが当該技術で公知であり、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロットおよびＲＩＡを含む。当該抗体の結合動態（例えば、結合親和性）もまた、ビアコア（Ｂｉａｃｏｒｅ）分析のような当該技術で公知の標準的アッセイによって評価できる。上述の特徴のいずれを評価するための適切なアッセイは、実施例において詳細に記載されている。
モノクローナル抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４
本発明の好適な抗体は、実施例１と２に述べたように単離および構造解析したヒトモノクローナル抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４である。１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４のＶＨアミノ酸配列は、それぞれ配列番号１、２、３、４、５、６および７である。１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４のＶＬアミノ酸配列は、それぞれ配列番号８、９、１０、１１、１２、１３および１４である。
これらの抗体がそれぞれＰＤ−１に結合できるとすると、このＶＨおよびＶＬ配列を“混合して適合させ”、本発明の他の抗ＰＤ−１結合分子を作製できる。このような“混合適合させた”抗体のＰＤ−１結合は、上記に述べ実施例にも述べた結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）によって試験できる。好適には、ＶＨおよびＶＬ鎖を混合適合させ、特定のＶＨ／ＶＬ対由来のＶＨ配列を構造的に類似のＶＨ配列で置き換える。同様に、特定のＶＨ／ＶＬ対由来のＶＬ配列を構造的に類似のＶＬ配列で置き換える。
したがって、一面において、本発明は、
（ａ）配列番号１、２、３、４、５、６および７から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号８、９、１０、１１、１２、１３および１４から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含み、抗体が、ＰＤ−１、好適には、ヒトＰＤ−１に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
好適な重鎖および軽鎖組み合わせには：
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含むか、または
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含むか、または
（ａ）配列番号３のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含むか、または
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含むか、または
（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含むか、または
（ａ）配列番号６のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含むか、または
（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域および
（ｂ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含む。
別の面において、本発明は、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４またはその組み合わせの重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体を提供する。１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４のＶＨ ＣＤＲ１のアミノ酸配列を、それぞれ配列番号１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１に示した。１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４のＶＨ ＣＤＲ２のアミノ酸配列を、それぞれ配列番号２２、２３、２４、２５、２６、２７および２８に示した。１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４のＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を、それぞれ配列番号２９、３０、３１、３２、３３、３４および３５に示した。１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４のＶＫ ＣＤＲ１のアミノ酸配列を、それぞれ配列番号３６、３７、３８、３９、４０、４１および４２に示した。１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４のＶＫ ＣＤＲ２のアミノ酸配列を、それぞれ配列番号４３、４４、４５、４６、４７、４８および４９に示した。１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４のＶＫ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を、それぞれ配列番号５０、５１、５２、５３、５４、５５および５６に示した。当該ＣＤＲ領域は、Ｋａｂａｔシステム（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版、米国保健・保健省、ＮＩＨ発行、第９１−３２４２号）を用いて描いた。
これらの抗体のそれぞれがＰＤ−１に結合できることおよび抗原結合特異性が主にＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域によって提供されるならば、ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列とＶｋ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を“混合して適合させ”（すなわち、各抗体はＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３とＶＫ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含まなければならないが、異なる抗体由来のＣＤＲを混合適合させることができる）本発明の他の抗ＰＤ−１結合分子を作製できる。このような“混合適合させた”抗体のＰＤ−１結合は、上記に述べ実施例にも述べた結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ、ビアコア分析）によって試験できる。好適には、ＶＨ ＣＤＲ配列を混合適合させ、特定のＶＨ配列由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３は構造的に類似のＣＤＲ配列で置き換える。同様にＶＫＣＤＲ配列を混合適合させ、特定のＶＫ配列由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３は構造的に類似のＣＤＲ配列（）で置き換える。新規のＶＨおよびＶＬ配列をモノクロナール抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４についてここで開示したＣＤＲ配列由来の構造的に類似の配列で、１個以上のＶＨおよび／またはＶＬＣＤＲ領域を置き換えることによって作製できることは当業者には明らかであろう。
したがって、別の態様において、本発明はさらに：
（ａ）配列番号１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号２２、２３、２４、２５、２６、２７および２８から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号２９、３０、３１、３２、３３、３４および３５から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号３６、３７、３８、３９、４０、４１および４２から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号４３、４４、４５、４６、４７、４８および４９から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｆ）配列番号５０、５１、５２、５３、５４、５５および５６から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含み、抗体がＰＤ−１に、好適にはヒトＰＤ−１に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
好適な態様において、当該抗体は
（ａ）配列番号１５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
別の好適な態様において、当該抗体は
（ａ）配列番号１６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
さらに別の好適な態様において、当該抗体は
（ａ）配列番号１７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
別の好適な態様において、当該抗体は
（ａ）配列番号１８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
別の好適な態様において、当該抗体は
（ａ）配列番号１９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２および
（ｆ）配列番号５４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
特定の生殖細胞型配列を有する抗体
ある態様において、本発明の抗体は、特定の生殖細胞型重鎖イムノグロブリン遺伝子由来の重鎖可変領域および／または特定の生殖細胞型軽鎖イムノグロブリン遺伝子由来の軽鎖可変領域を含む。
例えば、好適な態様において、本発明は、ヒトＶＨ３−３３遺伝子の産物であるかまたはそれに由来する重鎖可変領域を含み、抗体がＰＤ−１に、好適にはヒトＰＤ−１に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。別の好適な態様において、本発明は、ヒトＶＨ４−３９遺伝子の産物であるかまたはそれに由来する重鎖可変領域を含み、抗体がＰＤ−１に、好適にはヒトＰＤ−１に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。さらに、好適な態様において、本発明は、ヒトＶＫＬ６遺伝子の産物であるかまたはそれに由来する軽鎖可変領域を含み、抗体がＰＤ−１に、好適にはヒトＰＤ−１に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。さらに、別の好適な態様において、本発明は、ヒトＶＫＬ１５遺伝子の産物であるかまたはそれに由来する軽鎖可変領域を含み、抗体がＰＤ−１に、好適にはヒトＰＤ−１に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。さらに、好適な態様において、本発明は、抗体が
（ａ）ヒトＶＨ３−３３または４−３９遺伝子（この遺伝子は、それぞれ配列番号７１または７３に記載のアミノ酸配列をコードする）の産物であるかまたはそれに由来する重鎖可変領域を含み、
（ｂ）ヒトＶＫＬ６またはＬ１５遺伝子（この遺伝子は、それぞれ配列番号７２または７４に記載のアミノ酸配列をコードする）の産物であるかまたはそれに由来する軽鎖可変領域を含み、
（ｃ）ＰＤ−１に特異的に結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
ＶＨ３−３３およびＶＫＬ６のＶＨおよびＶＫをそれぞれ有する抗体の例としては、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４および７Ｄ３である。ＶＨ４−３９とＶＫＬ１５のＶＨおよびＶＫをそれぞれ有する抗体例は、４Ａ１１および５Ｆ４である。
ここでは、ヒト抗体は、この抗体の可変領域がヒト生殖細胞型イムノグロブリン遺伝子を用いるシステムから得られるならば、特定の生殖細胞型配列の“産物”であるかまたは“それに由来する”重鎖または軽鎖可変領域を含む。このようなシステムには、ヒトイムノグロブイン遺伝子を有する形質転換マウスを問題の抗原で免疫するかまたはファージディスプレイヒトイムノグロブリン遺伝子ライブラリーを問題の抗原でスクリーニングすることを含む。ヒト生殖細胞型イムノグロブイン配列の“産物”であるかまたは“それに由来する”ヒト抗体は、ヒト抗体のアミノ酸配列をヒト生殖細胞型イムノグロブリンのアミノ酸配列と比較し、配列上ヒト抗体配列に最も近い（即ち最大同一性％）ヒト生殖細胞型イムノグロブリン配列を選択することによって、そのものとして同定できる。ヒト生殖細胞型イムノグロブイン配列の“産物”であるかまたは“それに由来する”ヒト抗体は、例えば、天然の体細胞変異または意図的な部位特異的変異導入によって、生殖細胞型配列と比較して相違するアミノ酸を含有することもできる。しかし、選択したヒト抗体は典型的には、アミノ酸配列上、ヒト生殖細胞型イムノグロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であり、他の種（例えば、マウス生殖細胞型配列）の生殖細胞型イムノグロブインアミノ酸配列と比較した際、ヒトのものであるとヒト抗体を特定するアミノ酸残基を含んでいる。ある場合には、ヒト抗体は、少なくともアミノ酸配列上、ヒト生殖細胞型イムノグロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるかまたは少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％同一であることもある。典型的には、特定のヒト生殖細胞型配列に由来するヒト抗体は、ヒト生殖細胞型イムノグロブイン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と１０個以下のアミノ酸の相違を示す。ある場合には、当該ヒト抗体は、ヒト生殖細胞型イムノグロブイン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と５個以下、または４、３、２または１個以下のアミノ酸差を示す。
相同抗体
さらに別の態様において、本発明の抗体は、ここに記載の好適な抗体のアミノ酸配列に相同のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含み、ここで、当該抗体は、本発明の抗ＰＤ−１抗体の望ましい機能的性質を保持している。
例えば、本発明は、
（ａ）重鎖可変領域は、配列番号１、２、３、４、５、６および７から構成される群から選択されたアミノ酸配列に対して少なくとも８０％相同のアミノ酸配列を含み、
（ｂ）軽鎖可変領域は、配列番号８、９、１０、１１、１２、１３および１４から構成される群から選択されたアミノ酸配列に対して少なくとも８０％相同のアミノ酸配列を含み、当該抗体が下記の性質：
（ｃ）ＫＤ１×１０−７Ｍ以下でヒトＰＤ−１に結合する、
（ｄ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない、
（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＴ細胞増殖を増大させる、
（ｆ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる、
（ｇ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる、
（ｈ）ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する、
（ｉ）ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１に対する結合を阻害する、
（ｊ）抗原特異的記憶応答を刺激する、
（ｋ）抗体応答を刺激する、
（ｌ）腫瘍細胞増殖をインビボで阻害する、
のうちの１個以上を示す重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含む単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
他の態様において、ＶＨおよび／またはＶＬアミノ酸配列は、上述の配列に対して８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であってもよい。上述の配列のＶＨおよびＶＬ領域に対して高い（すなわち、８０％以上）相同性を有するＶＨおよびＶＬ領域を有する抗体は、配列番号５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９および７０をコードする核酸分子の変異誘発性（例えば、部位特異的またはＰＣＲ媒介性変異誘発性）によって得ることができ、その後、機能（すなわち、上記（ｃ）から（ｌ）に記載の機能）保持については、ここに説明した機能的アッセイを用いて、コードされた改変抗体を試験する。
本文に述べたように、２つのアミノ酸配列間の相同性百分率は、その２つの同一性百分率と同じである。２つの配列間の同一性百分率は、その２つの配列を最適に配列させるために導入する必要のあるギャップ数および各ギャップの長さを考慮して、当該配列が共有する同一位置の数の関数である（すなわち、相同性％＝＃同一位置の数／＃総位置数×１００）。配列比較と２つの配列の同一性百分率の決定は、下記の非限定的な事例に述べたように、数学的アルゴリズムを用いて達成できる。
２個のアミノ酸配列の同一性百分率は、ＡＬＩＧＮプログラムに取り入れたＥ．ＭｅｙｅｒｓとＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．、４：１１−１７（１９８８））のアルゴリズムを用いて、ＰＡＭ１２０重み残基表、１２のギャップ長ペナルティと４のギャップペナルティを用いて決定できる。さらに、２つのアミノ酸配列の同一性百分率は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（
1151649245004_0
で入手可能）においてＧＡＰプログラムに取り入れたＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３（１９７０））アルゴリズムを用いて、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか、１６、１４、１２、１０、８、６または４のギャップ重みおよび１、２、３、４、５または６の長さ重みを用いて決定できる。
さらにまたはこれとは別に、本発明のタンパク質配列は、公表されたデータベースに対してサーチを行うための“クエリー配列”としてさらに用い、例えば、関連配列の同定のために使用することができる。このようなサーチは、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−１０のＸＢＬＡＳＴプログラム（ヴァージョン２．０）を用いて実行できる。ＢＬＡＳＴタンパク質サーチは、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワードレングス＝３を用いて実行して、本発明の抗体分子に相同のアミノ酸配列を得ることができる。比較目的のためギャップ付きのアラインメントを得るため、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９７）、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９−３４０２に記載のように用いることができる。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを用いる際、それぞれのプログラム（例 ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用できる。（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ．を参照）。
保存的修飾体を有する抗体
ある態様において、本発明の抗体は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域とＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、ここで、これらのＣＤＲ配列の１つ以上は、ここに記載の好適な抗体に基づく特定のアミノ酸配列（例えば、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４）またはその保存的修飾体を含み、かつ、当該抗体は、本発明の抗ＰＤ−１抗体の望ましい機能的性質を保持している。したがって、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域とＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、
（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号２９、３０、３１、３２、３３、３４および３５のアミノ酸配列およびその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含み、
（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号５０、５１、５２、５３、５４、５５および５６のアミノ酸配列およびその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含み、
抗体が下記の性質：
（ｃ）抗体が、ＫＤ１×１０−７Ｍ以下でヒトＰＤ−１に結合する、
（ｄ）抗体が、ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない、
（ｅ）抗体が、ＭＬＲアッセイにおいてＴ細胞増殖を上昇させる、
（ｆ）抗体が、ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる、
（ｇ）抗体が、ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる、
（ｈ）抗体が、ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する、
（ｉ）抗体が、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１に対する結合を阻害する、
（ｊ）抗体が、抗原特異的記憶応答を刺激する、
（ｋ）抗体が、抗体応答を刺激する、
（ｌ）抗体が、腫瘍細胞増殖をインビボで阻害する、
のうちの１個以上を示す単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
好適な態様において、当該重鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号２２、２３、２４、２５、２６、２７および２８のアミノ酸配列およびその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号４３、４４、４５、４６、４７、４８および４９のアミノ酸配列およびその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む。別の好適な態様において、当該重鎖可変領域ＣＤＲ１配列は、配列番号１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１のアミノ酸配列およびその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含み；当該軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列は、配列番号３６、３７、３８、３９、４０、４１および４２のアミノ酸配列およびその保存的修飾体から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含む。
ここでは、“保存配列修飾”とは、当該アミノ酸配列を含む抗体の結合特性に有意な影響を及ぼさないかまたは改変しないアミノ酸修飾を称するものとして使用する。このような保存的修飾体には、アミノ酸置換、付加および欠失を含む。修飾は、本発明の抗体に、部位特異的変異およびＰＣＲ媒介性変異のような当該技術で公知の標準的手法により導入できる。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基を類似の側鎖を有するアミノ酸で置き換えることをいう。類似側鎖を有するアミノ酸残基ファミリーは、当該技術で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非電荷極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、ベータ分枝側鎖を有するアミノ酸（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。したがって、本発明の抗体のＣＤＲ領域内部の１つ以上のアミノ酸残基は、同一側鎖ファミリーの他のアミノ酸残基で置き換えることができ、改変した抗体は、本文に述べた機能的アッセイを用いて保持機能（すなわち、上記の（ｃ）から（ｌ）に述べた機能）について試験できる。
本発明の抗ＰＤ−１抗体と同一エピトープに結合する抗体
別の態様において、本発明は、本発明のＰＤ−１モノクローナル抗体のいずれかと同一のヒトＰＤ−１上エピトープに結合する抗体（すなわち、本発明のモノクローナル抗体のいずれかとＰＤ−１結合を交差競合する能力を有する抗体）を提供する。好適な態様において、交差競合研究の参考抗体は、モノクローナル抗体１７Ｄ８（それぞれ配列番号１および８に示したようなＶＨおよびＶＬを有する）、またはモノクローナル抗体２Ｄ３（それぞれ配列番号２および９に示したようなＶＨおよびＶＬを有する）、またはモノクローナル抗体４Ｈ１（それぞれ配列番号３および１０に示したようなＶＨおよびＶＬを有する）、またはモノクローナル抗体５Ｃ４（それぞれ配列番号４および１１に示したようなＶＨおよびＶＬを有する）、またはモノクローナル抗体４Ａ１１（それぞれ配列番号５および１２に示したようなＶＨおよびＶＬを有する）、またはモノクローナル抗体７Ｄ３（それぞれ配列番号６および１３に示したようなＶＨおよびＶＬを有する）、またはモノクローナル抗体５Ｆ４（それぞれ配列番号７および１４に示したようなＶＨおよびＶＬを有する）であってもよい。このような交差競合性抗体は、標準的なＰＤ−１結合アッセイにおいて１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４と交差競合する能力に基づいて同定できる。例えば、ビアコア分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーを用いて、本発明の抗体との交差競合を明らかにすることもできる。ヒトＰＤ−１に対する１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４の結合を阻害する試験抗体の能力は、試験抗体がヒトＰＤ−１に対する結合を１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４と競合でき、従って、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１と同一のヒトＰＤ−１上エピトープに結合することを明らかにする。好適な態様において、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４と同一のヒトＰＤ−１上エピトープに結合する抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。このようなヒトモノクローナル抗体は、実施例に記載のようにして調製して単離できる。
工学的に作製しかつ修飾した抗体
本発明の抗体は、修飾抗体を工学的に作製するための出発物質として、ここに開示した１つ以上のＶＨおよび／またはＶＬ配列を有する抗体を用いて調製でき、ここで、当該修飾抗体は、当該出発物質から改変された性質を有することがある。抗体は、１つ以上の可変領域（すなわち、ＶＨおよび／またはＶＬ）内部、例えば、１つ以上のＣＤＲ領域内部および／または１つ以上のフレームワーク領域内部の１つ以上の残基を修飾することによって工学的に作製できる。さらにまたはこれとは別に、抗体は、例えば、抗体のエフェクター機能を改変するために定常領域内部の残基を修飾することによって工学的に作製できる。
実施可能な可変領域エンジニアリングの一つの例は、ＣＤＲグラフトである。抗体は、主に６個の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）に局在するアミノ酸残基を介して標的抗原と相互作用する。このため、ＣＤＲ内部のアミノ酸配列は、ＣＤＲ外部の配列よりもそれぞれの抗体間でより多様性が高い。ＣＤＲ配列はほとんどの抗原抗体相互作用に関与しているので、異なる性質を有する異なる抗体由来のフレームワーク配列に移植した特定の天然抗体由来ＣＤＲ配列を含む発現ベクターを構築することによって、この特定の天然抗体の性質を模倣する組み換え抗体を発現させることが可能である（例 Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ、Ｌ．ら（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３−３２７、Ｊｏｎｅｓ，Ｐ．ら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２−５２５、Ｑｕｅｅｎ，Ｃ．ら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｅｅ．ＵＳＡ ８６：１００２９−１００３３、Ｗｉｎｔｅｒの米国特許５，２２５、５３９およびＱｕｅｅｎらの米国特許５，５３０，１０１，５，５８５，０８９，５，６９３，７６２および６，１８０，３７０を参照）。
したがって、本発明の別の態様は、それぞれ配列番号１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１、配列番号２２、２３、２４、２５、２６、２７および２８、および配列番号２９、３０、３１、３２、３３、３４および３５から構成される群から選択したアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域、およびそれぞれ配列番号３６、３７、３８、３９、４０、４１および４２、配列番号４３、４４、４５、４６、４７、４８および４９および配列番号５０、５１、５２、５３、５４、５５および５６から構成される群から選択したアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。したがって、上記抗体は、モノクローナル抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４のＶＨおよびＶＬＣＤＲ配列を含むが、これらの抗体と異なるフレームワーク配列も含むことができる。
このようなフレームワーク配列は、公表されたＤＮＡデータベースまたは生殖細胞型抗体遺伝子配列を含む公表された文献から得ることができる。例えば、ヒト重鎖および軽鎖可変領域遺伝子についての生殖細胞型ＤＮＡ配列は、“ＶＢａｓｅ”ヒト生殖細胞型配列データベース（インターネットでｗｗｗ．ｍｒｃ−ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ｖｂａｓｅから入手可能）ならびにＫａｂａｔ，Ｅ．ら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、米国健康およびヒトサービス部、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１−３２４２、Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ｉ．Ｍ．ら（１９９２）“Ｔｈｅ Ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｒｍｌｉｎｅ ＶＨ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ Ｒｅｖｅａｌｓ ａｂｏｕｔ Ｆｉｆｔｙ Ｇｒｏｕｐｓ ｏｆ ＶＨ Ｓｅｇｍｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ Ｌｏｏｐｓ”、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：７７６−７９８；およびＣｏｘ，Ｊ．Ｐ．Ｌ．ら（１９９４）“Ａ Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｒｍ−ｌｉｎｅ ＶＨ Ｓｅｇｍｅｎｔｓ Ｒｅｖｅａｌｓ ａ Ｓｔｒｏｎｇ Ｂｉａｓ ｉｎ ｔｈｅｉｒ Ｕｓａｇｅ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：８２７−８３６；それらのそれぞれの内容は、本文で参考として引用している。別の例として、ヒト重鎖および軽鎖可変領域遺伝子の生殖細胞型ＤＮＡ配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベース中で同定できる。例えば、ＨＣｏ７ ＨｕＭＡｂマウス中で認められる下記の重鎖生殖細胞型配列は、１−６９（ＮＧ＿００１０１０９、ＮＴ＿０２４６３７およびＢＣ０７０３３３）、３−３３（ＮＧ＿００１０１０９およびＮＴ＿０２４６３７）および３−７（ＮＧ＿００１０１０９およびＮＴ＿０２４６３７）の付属ＧｅｎＢａｎｋ登録番号で入手可能である。別の例として、ＨＣｏ１２ ＨｕＭＡｂマウス中で見られる下記の重鎖生殖細胞型配列は、１−６９（ＮＧ＿００１０１０９、ＮＴ＿０２４６３７およびＢＣ０７０３３３）、５−５１（ＮＧ＿００１０１０９およびＮＴ＿０２４６３７）、４−３４（ＮＧ＿００１０１０９およびＮＴ＿０２４６３７）、３−３０．３（ＡＪ５５６６４４）および３−２３（ＡＪ４０６６７８）の付属ＧｅｎＢａｎｋ登録番号で入手可能である。
本発明の抗体における使用に好適なフレームワーク配列は、本発明の選択抗体によって使用されたフレームワーク配列に構造的に類似するものであり、例えば、本発明の好適なモノクローナル抗体において用いられたＶＨ３−３３フレームワーク配列（配列番号７１）および／またはＶＨ４−３９フレームワーク配列（配列番号７３）および／またはＶＫＬ６フレームワーク配列（配列番号７２）および／またはＶＫＬ１５フレームワーク配列（配列番号７４）に類似である。ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列およびＶＫ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列は、フレームワーク配列が由来する生殖細胞型イムノグロブリン遺伝子に認められるものと同一の配列を有するフレームワーク領域に移植でき、または当該ＣＤＲ配列は、当該生殖細胞型配列と比較して１つ以上の変異を含むフレームワーク領域に移植できる。例えば、ある場合において、フレームワーク領域内部の残基を変異させ、当該抗体の抗原結合能力を保持するかまたは増強することが有益であることが見出されている（例えば、Ｑｕｅｅｎらの米国特許５，５３０，１０１；５，５８５，０８９；５，６９３，７６２および６，１８０，３７０を参照）。
別のタイプの可変領域の修飾としては、ＶＨおよび／またはＶＫ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３領域内部のアミノ酸残基を変異させ、それによって問題の抗体の１つ以上の結合性質を改善させることである。部位特異的変異またはＰＣＲ媒介性変異を実施して変異を導入でき、抗体結合または問題の他の機能的性質に及ぼす効果を、インビトロまたはインビボアッセイでここに述べたようにおよび実施例に述べたようにして評価できる。好適には、（上記に述べたような）保存的修飾体を導入する。当該変異は、アミノ酸置換、付加または欠失であるが、好適には置換である。さらに、典型的には、ＣＤＲ領域内の１個以下、２個以下、３個以下、４個以下または５個以下の残基を改変する。
したがって、別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１から構成される群から選択されたアミノ酸配列または配列番号１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１と比較して１個、２個、３個、４個または５個のアミノ酸置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域、（ｂ）配列番号２２、２３、２４、２５、２６、２７および２８から構成される群から選択されたアミノ酸配列または配列番号２２、２３、２４、２５、２６、２７および２８と比較して１個、２個、３個、４個または５個のアミノ酸置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域、（ｃ）配列番号２９、３０、３１、３２、３３、３４および３５から構成される群から選択されたアミノ酸配列または配列番号２９、３０、３１、３２、３３、３４および３５と比較して１個、２個、３個、４個または５個のアミノ酸置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域、（ｄ）配列番号３６、３７、３８、３９、４０、４１および４２から構成される群から選択されたアミノ酸配列または配列番号３６、３７、３８、３９、４０、４１および４２と比較して１個、２個、３個、４個または５個のアミノ酸置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を含むＶＫ ＣＤＲ１領域、（ｅ）配列番号４３、４４、４５、４６、４７、４８および４９から構成される群から選択されたアミノ酸配列または配列番号４３、４４、４５、４６、４７、４８および４９と比較して１個、２個、３個、４個または５個のアミノ酸置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を含むＶＫ ＣＤＲ２領域；および（ｆ）配列番号５０、５１、５２、５３、５４、５５および５６から構成される群から選択されたアミノ酸配列または配列番号５０、５１、５２、５３、５４、５５および５６と比較して１個、２個、３個、４個または５個のアミノ酸置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を含むＶＫ ＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域を含む単離抗ＰＤ−１モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
工学的に作製した本発明の抗体には、例えば、抗体の性質を改良するためにＶＨおよび／またはＶＫ内部のフレームワーク残基に修飾を行ったものを含む。典型的には、このようなフレームワーク修飾は、抗体の免疫原性を減ずるために行われる。例えば、ひとつの手法は、生殖細胞型配列に対応する１個以上のフレームワーク残基を“バック変異”させる。さらに詳細には、体細胞変異を受けた抗体は、抗体が由来する生殖細胞型配列と異なるフレームワーク残基を含むことができる。このような残基は、抗体が由来する生殖細胞型配列に対して抗体フレームワーク配列を比較することによって識別できる。
例えば、下記の表１は、重鎖親生殖細胞型配列と異なる抗ＰＤ−１抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４のフレームワーク領域中におけるアミノ酸変化数を示している。フレームワーク領域配列中の１個以上のアミノ酸残基をそれらの生殖細胞型配置に戻すため、体細胞変異を、例えば、部位特異的変異誘発またはＰＣＲ媒介性変異誘発によって、生殖細胞型配列に“バック変異”させることができる。
アミノ酸変化は、軽鎖親生殖細胞型配列と異なる抗ＰＤ−１抗体のフレームワーク領域中でも起こりうる。例えば、１７Ｄ８について、Ｖｋのアミノ酸残基＃４７（ＦＲ２内部）はイソロイシンであるが、一方、対応するＶＫＬ６生殖細胞型配列におけるこの残基はロイシンである。フレームワーク領域配列をそれらの生殖細胞型配置に戻すため、体細胞変異を、例えば、部位特異的変異誘発またはＰＣＲ媒介性変異（例えば、１７Ｄ８のＶＫの残基＃４７（ＦＲ２の＃１３）は、イソロイシンからロイシンに“バック変異”させることができる）によって、生殖細胞型配列に“バック変異”させることができる。
別の例として、４Ａ１１について、Ｖｋのアミノ酸残基＃２０（ＦＲ１内部）はセリンであるが、一方、対応するＶＫＬ１５生殖細胞型配列におけるこの残基はスレオニンである。フレームワーク領域配列をそれらの生殖細胞型配置に戻すため、例えば、４Ａ１１のＶＫの残基＃２０をセリンからスレオニンに“バック変異”させることができる。このような“バック変異”抗体も、本発明に包含するものとしている。
１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４および７Ｄ３についてのＶＨ領域の親生殖細胞型ＶＨ３−３３配列に対する配置を図８に示した。４Ａ１１と５Ｆ４についての親生殖細胞型ＶＨ４−３９配列に対するＶＨ領域の配置を図１１に示した。
Figure 0004361545
別のタイプのフレームワーク修飾では、当該フレームワーク領域内部の１個以上の残基または１個以上のＣＤＲ領域内部の１個以上の残基を変異させ、Ｔ細胞エピトープを除去し、それによって抗体の潜在的免疫原性を低下させることが必要である。この手法は“脱免疫”とも称され、さらに詳細には、Ｃａｒｒらによる米国特許公報２００３０１５３０４３に記載されている。
フレームワークまたはＣＤＲ領域内部に作製した修飾に加えて、またはそれとは別に、本発明の抗体を工学的に処理し、Ｆｃ領域内部に修飾を行い、典型的には、血清半減期、補体固定、Ｆｃレセプター結合および／または抗原依存性細胞傷害性のような１個以上の抗体の機能的特徴を改変する。さらに、本発明の抗体は、化学的に修飾でき（例えば、１個以上の化学成分を当該抗体に付加できる）、または修飾してそのグリコシル化を改変させ、また、抗体の１個以上の機能的特徴を改変させることもできる。これらのそれぞれの態様を、さらに下記で詳細に説明する。Ｆｃ領域中の残基の数字は、ＫａｂａｔのＥＵインデックスの数字である。
一つの態様において、ＣＨ１のヒンジ領域をヒンジ領域中のシステイン残基数を、例えば、増加させるかまたは低下させるなど改変させるように修飾する。この手法は、さらにＢｏｄｍｅｒらの米国特許５，６７７，４２５に記載されている。ＣＨ１のヒンジ領域中のシステイン残基数を改変し、例えば、軽鎖および重鎖の集合を促進させるかまたは抗体安定性を増すかあるいは減じる。
別の態様において、抗体の生物学的半減期を短くするため、抗体のＦｃヒンジ領域を変異させる。さらに詳細には、抗体が天然のＦｃヒンジドメインＳｐＡ結合に比較して、不完全なブドウ球菌タンパク質Ａ（ＳｐＡ）結合を持つように、１個以上のアミノ酸変異をＦｃヒンジ断片のＣＨ２−ＣＨ３ドメイン界面領域に導入する。この手法は、Ｗａｒｄらの米国特許６，１６５，７４５に詳細に記載されている。
別の態様において、当該抗体を修飾して、その生物学的半減期を長くする。様々な手法が可能である。例えば、１個以上の下記変異：Ｗａｒｄの米国特許６，２７７，３７５に記載のようなＴ２５２Ｌ、Ｔ２５４Ｓ、Ｔ２５６Ｆを導入できる。これとは別に、Ｐｒｅｓｔａらの米国特許５，８６９，０４６および６，１２１，０２２に記載されているとおり、生物学的半減期を長くするため、ＣＨ１またはＣＬ領域内部で抗体を改変し、ＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ２ドメインの２個のループから取ったサルベージレセプター結合エピトープを含ませる。
さらに他の態様において、Ｆｃ領域を、少なくとも１個のアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で置き換え改変し、抗体のエフェクター機能を改変する。例えば、アミノ酸残基２３４、２３５、２３６、２３７、２９７、３１８、３２０および３２２から選択した１個以上のアミノ酸を、抗体がエフェクターリガンドに対して改変された親和性を有するが、親抗体の抗原結合能は保持するように、異なるアミノ酸残基で置き換えることができる。親和性を改変したエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃレセプターまたは補体のＣ１成分であってもよい。この手法は、両者ともにＷｉｎｔｅｒらの米国特許５，６２４，８２１および５，６４８，２６０に詳細に記載されている。
別の態様において、アミノ酸残基３２９、３３１および３２２から選択した１個以上のアミノ酸を、抗体が改変されたＣ１ｑ結合および／または低下若しくは停止した補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を有するように異なるアミノ酸残基で置き換えることができる。この手法は、さらに詳細に、Ｉｄｕｓｏｇｉｅらの米国特許６，１９４，５５１に記載されている。
別の例において、アミノ酸位置２３１および２３９内部の１個以上のアミノ酸残基を改変し、それによって抗体の補体固定能力を改変する。この手法は、さらに詳細に、ＢｏｄｍｅｒらのＰＣＴ公報ＷＯ９４／２９３５１に記載されている。
さらに別の例において、Ｆｃ領域を修飾して、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する抗体の能力を増加させるかおよび／または下記の２３８、２３９、２４８、２４９、２５２、２５４、２５５、２５６、２５８、２６５、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７６、２７８、２８０、２８３、２８５、２８６、２８９、２９０、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９８、３０１、３０３、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２４、３２６、３２７、３２９、３３０、３３１、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３４０、３６０、３７３、３７６、３７８、３８２、３８８、３８９、３９８、４１４、４１６、４１９、４３０、４３４、４３５、４３７、４３８または４３９の位置にある１個以上のアミノ酸を修飾することによって、Ｆｃγレセプターに対する抗体の親和性を増加させる。この手法は、Ｐｒｅｓｔａにより、ＰＣＴ公報ＷＯ００／４２０７２にさらに説明されている。さらに、ヒトＩｇＧ１上のＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩおよびＦｃＲｎに対する結合部位は、マップに示されており、改良された結合を有する改変体も記載されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２７６：６５９１−６６０４を参照）。２５６、２９０、２９８、３３３、３３４および３３９の位置における特異的変異がＦｃγＲＩＩＩに対する結合を改善することが示されている。さらに、下記のＴ２５６Ａ／Ｓ２９８Ａ、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ、Ｓ２９８Ａ／Ｋ２２４ＡおよびＳ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａの組み合わせ変異体がＦｃγＲＩＩＩ結合を改善することが示されている。
さらに別の態様において、抗体をグリコシル化修飾する。例えば、非グリコシル化抗体を作製できる（すなわち、当該抗体はグリコシル化を欠いている）。グリコシル化改変は、例えば、抗原に対する抗体の親和性を高めることができる。このような炭水化物修飾は、例えば、抗体配列内部の１個以上のグリコシル化部位を改変することによって達成できる。例えば、１個以上のアミノ酸置換を作製し、その結果、１個以上の可変領域フレームワークグリコシル化部位を消失させ、それによってその部位でのグリコシル化を消失させる。このような非グリコシル化は、抗原に対する抗体の親和性を高めることができる。このような手法は、さらに詳細に、Ｃｏらによる米国特許５，７１４，３５０および６，３５０，８６１に記載されている。
さらにまたはこれとは別に、フコシル残基量が少ない低フコシル化抗体または二分性ＧｌｃＮａｃ構造が増加した抗体のような改変されたタイプのグリコシル化を有する抗体を作製できる。このような改変グリコシル化パターンは、抗体のＡＤＣＣ能力を高めることが明らかになっている。このような炭水化物修飾は、例えば、改変グリコシル化機構を有する宿主細胞中で抗体を発現させることによって達成できる。改変グリコシル化機構を有する細胞は先行技術で説明されており、本発明の組み換え抗体を発現させる宿主細胞として使用し、それによって改変グリコシル化を有する抗体を産生させる。例えば、細胞株Ｍｓ７０４、Ｍｓ７０５およびＭｓ７０９は、フコシルトランスフェラーゼ遺伝子ＦＵＴ８α（１，６）フコシルトランスフェラーゼを欠失しており、ＭＳ７０４、Ｍｓ７０５およびＭｓ７０９細胞株で発現した抗体がその炭水化物上にフコースを欠失している。Ｍｓ７０４、Ｍｓ７０５およびＭｓ７０９のＦＵＴ８−／−細胞株は、２つのリプレイスメントベクター（Ｙａｍａｎｅらによる米国特許公報２００４０１１０７０４およびＹａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉら（２００４）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ ８７：６１４−２２を参照）を用いて、ＣＨＯ／ＤＧ４４細胞中でＦＵＴ８遺伝子を標的破壊することによって作製した。別の例として、ＨａｎａｉらによるＥＰ１，１７６，１９５は、機能的に破壊されたＦＵＴ８遺伝子を有する細胞株を記載している。この遺伝子はフコシルトランスフェラーゼをコードしており、このような細胞株中で発現した抗体は、α １，６結合関連酵素の減少または消失によって低フコシル化を示している。Ｈａｎａｉらは、抗体のＦｃ領域に結合するかまたはその酵素活性を有していないＮ−アセチルグルコサミンにフコースを付加する酵素活性が低い細胞株、例えば、ラット骨髄細胞株ＹＢ２／０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１６６２）についても述べている。ＰｒｅｓｔａによるＰＣＴ公報ＷＯ０３／０３５８３５には、フコースをＡｓｎ（２９７）結合炭水化物に結合させる能力が低下しており、その結果、その宿主細胞中で発現した抗体のフコシル化が低下することになる様々なＣＨＯ細胞やＬｅｃ１３細胞について記載されている（同様に、Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２６７３３−２６７４０を参照）。ＵｍａｎａらによるＰＣＴ公報ＷＯ９９／５４３４２は、糖タンパク質修飾グリコシルトランスフェラーゼ（例えば、β（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ）を発現するように工学的に作製した細胞株を記載しており、この工学的に作製した細胞株中で発現した抗体が、二分性ＧｌｃＮａｃ構造の増加を示し、その結果、抗体のＡＤＣＣ活性が増加することになる（同様に、Ｕｍａｎａら（１９９９）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ． １７：１７６−１８０参照）。これとは別に、抗体のフコース残基は、フコシダーゼ酵素を用いて切断除去することができる。例えば、当該フコシダーゼ α−Ｌ−フコシダーゼは、抗体からフコシル残基を除去する（Ｔａｒｅｎｔｉｎｏ，Ａ．Ｌ．ら（１９７５）Ｂｉｏｃｈｅｍ． １４：５５１６−２３）。
本発明で検討した抗体の別の修飾は、ＰＥＧ化である。抗体をＰＥＧ化し、例えば、抗体の生物学的（例えば、血清中）半減期を長くすることができる。抗体をＰＥＧ化するため、抗体またはその断片を通常、ＰＥＧの反応性エステルまたはアルデヒド誘導体のようなポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と１個以上のＰＥＧ基が抗体または抗体断片に結合するようになる条件化で反応させる。好適には、ＰＥＧ化は、反応性ＰＥＧ分子（または類似の反応性水溶性ポリマー）とのアシル化反応またはアルキル化反応により、実施する。ここでは、用語“ポリエチレングリコール”とは、モノ（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ−またはアリルオキシ−ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール−マレイミドのような他のタンパク質を誘導体化するために用いるいかなる形状のＰＥＧをも含むものとする。ある態様においてＰＥＧ化される抗体は非グリコシレーションされた抗体である。タンパク質ＰＥＧ化方法は、当該技術により公知であり、本発明の抗体にも適用できる。例えば、ＮｉｓｈｉｍｕｒａらによるＥＰ０１５４３１６およびＩｓｈｉｋａｗａらによるＥＰ０４０１３８４が参照できる。
抗体の工学的処理方法
上記にも述べたように、ここに開示したＶＨおよびＶＫ配列を有する抗ＰＤ−１抗体を用いて、ＶＨおよび／またはＶＫ配列またはそれに結合した定常領域を修飾することによって、新しい抗ＰＤ−１抗体を作製できる。したがって、本発明の別の面において、本発明の抗ＰＤ−１抗体の構造的特徴、例えば、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４を用いてヒトＰＤ−１に対する結合のような本発明の抗体の少なくとも一つの機能的特徴を保持する構造的に関連した抗ＰＤ−１抗体を作製できる。例えば、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４またはその変異体の１個以上のＣＤＲ領域を公知のフレームワーク領域および／または他のＣＤＲと組み換えで組み合わせて、付加的な組み換え工学で作成された本発明の抗体を上述のように作製できる。他の修飾タイプには、前章で述べたものが含まれる。工学的方法の出発物質は、ここで提供したＶＨおよび／またはＶＫ配列の１個以上またはその１個以上のＣＤＲ領域である。工学的抗体を作製するため、ＶＨおよび／またはＶＫ配列の１個以上またはその１個以上のＣＤＲ領域を有する抗体を実際に調製（すなわち、タンパク質として発現させる）する必要はない。むしろ、配列に含まれる情報を出発物質として用いて当初の配列に由来する“第二世代”配列を作製し、次に、この“第二世代”配列をタンパク質として調製し発現させる。
したがって、別の態様において、本発明は、
（ａ）（ｉ）配列番号１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１から構成される群から選択したＣＤＲ１配列、配列番号２２、２３、２４、２５、２６、２７および２８から構成される群から選択したＣＤＲ２配列、および／または配列番号２９、３０、３１、３２、３３、３４および３５から構成される群から選択したＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域抗体配列、および／または（ｉｉ）配列番号３６、３７、３８、３９、４０、４１および４２から構成される群から選択したＣＤＲ１配列、配列番号４３、４４、４５、４６、４７、４８および４９から構成される群から選択したＣＤＲ２配列、および／または配列番号５０、５１、５２、５３、５４、５５および５６から構成される群から選択したＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を提供すること、
（ｂ）重鎖可変領域抗体配列および／または軽鎖可変領域抗体配列から選択した少なくとも１個の可変領域抗体配列内部の少なくとも１個のアミノ酸残基を改変し、少なくとも１個の改変抗体配列を作成すること；および
（ｃ）当該改変抗体配列をタンパク質として発現させること、
を含む抗ＰＤ−１抗体を調製する方法を提供する。
標準的な分子生物学的技術を用いて改変抗体配列を調製、発現できる。
好適には、改変抗体配列によってコードされた抗体は、ここに記載した抗ＰＤ−１抗体の機能的特徴の一つ、一部または全てを保持するものであり、その機能的特徴には下記が含まれるが、それらに限定されない。
（ａ）当該抗体は、ＫＤが１×１０−７Ｍ以下でヒトＰＤ−１に結合する。
（ｂ）当該抗体は、ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない。
（ｃ）当該抗体は、ＭＬＲアッセイにおいてＴ細胞増殖を増大させる。
（ｄ）当該抗体は、ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる。
（ｅ）当該抗体は、ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる。
（ｆ）当該抗体は、ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する。
（ｇ）当該抗体は、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１に対する結合を阻害する。
（ｈ）当該抗体は、抗原特異的記憶応答を刺激する。
（ｉ）当該抗体は、抗体応答を刺激する。
（ｊ）当該抗体は、腫瘍細胞増殖をインビボで阻害する。
改変抗体の機能的特徴は、先行技術が利用可能でおよび／またはここに記載した標準的アッセイ、例えば、実施例に述べたもの（例えば、フローサイトメトリ、結合アッセイ）を用いて評価できる。
本発明の抗体を工学的に作製する方法のある態様において、抗ＰＤ−１抗体コード配列の全体または一部に沿ってランダムにまたは選択的に変異を導入でき、生成した修飾抗ＰＤ−１抗体について、ここに記載したような結合活性および／または他の機能的特徴をスクリーニングできる。変異方法は先行技術に記載されている。例えば、ＳｈｏｒｔのＰＣＴ公報ＷＯ０２／０９２７８０は、飽和突然変異法、合成ライゲーション連結法またはそれらの組み合わせを用いて抗体変異を作製し、スクリーニングする方法を記載している。これとは別に、ＬａｚａｒらによるＰＣＴ公報ＷＯ０３／０７４６７９は、抗体の物理化学的性質を最適化するため、コンピュータによりスクリーニングする方法を用いる方法を記載している。
本発明の抗体をコードする核酸分子
本発明の別の面は、本発明の抗体をコードする核酸分子に関する。核酸は、細胞溶解物として、細胞全体または部分精製若しくは実質的に純粋な形状で存在できる。核酸は、アルカリ／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌ結合、カラムクロマトグラフィ、アガロースゲル電気泳動およびその他当該技術の周知の方法を含む標準的技術によって、例えば、他の細胞性核酸またはタンパク質のような他の細胞性成分または他の夾雑物から精製して取り出す際に“単離される”かまたは“実質的に純粋にされる”。Ｆ．Ａｕｓｕｂｅｌら（１９８７）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照。本発明の核酸は、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡであってもよく、イントロン配列を含んでいてもよいし、含まなくてもよい。好適な態様において、当該核酸はｃＤＮＡ分子である。
本発明の核酸は、標準的な分子生物学的技術を用いて得ることができる。ハイブリドーマ（例えば、さらに下記で説明するようなヒトイムノグロブリン遺伝子を有する形質転換マウスから調製したハイブリドーマ）発現抗体の場合には、ハイブリドーマ作製抗体の軽鎖および重鎖をコードするｃＤＮＡは、標準的ＰＣＲ増幅法またはｃＤＮＡクローニング技術によって得ることができる。イムノグロブリン遺伝子ライブラリーから（例えば、ファージディスプレイ技術を用いて）得られた抗体の場合には、抗体をコードする核酸をライブラリーから回収できる。
本発明の好適な核酸分子は、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３または５Ｆ４モノクローナル抗体のＶＨおよびＶＬ配列をコードするものである。１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４のＶＨ配列をコードするＤＮＡ配列は、それぞれ配列番号５７、５８、５９、６０、６１、６２および６３で示される。１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４のＶＬ配列をコードするＤＮＡ配列は、それぞれ配列番号６４、６５、６６、６７、６８、６９および７０に示されている。
ＶＨおよびＶＬ部分をコードするＤＮＡ断片を一旦得ると、これらのＤＮＡ断片は、さらに、標準的な組み換えＤＮＡ技術によって処理し、例えば、可変領域遺伝子を全長抗体鎖遺伝子、Ｆａｂ断片遺伝子またはｓｃＦｖ遺伝子に変換できる。これらの操作において、ＶＬまたはＶＨをコードするＤＮＡ断片は、抗体定常領域または可動性リンカーのような別のタンパク質をコードする別のＤＮＡ断片に適切に作用するように連結させる。ここで使われる用語“適切に作用するように連結する”とは、２つのＤＮＡ断片が、この２つのＤＮＡ断片でコードされるアミノ酸配列がインフレームの状態で結合することを意味する。
ＶＨ領域をコードする単離ＤＮＡは、重鎖定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）をコードする別のＤＮＡ分子にＶＨをコードするＤＮＡを適切に作用するように連結することによって全長重鎖遺伝子に変換できる。ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は、当該技術において公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ、Ｅ．Ａ．ら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版、米国保健・保健省、ＮＩＨ発行、第９１−３２４２号を参照）、これらの領域を含むＤＮＡ断片は、標準的ＰＣＲ増幅法で得られる。重鎖定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭまたはＩｇＤ定常領域であってもよいが、最も好適には、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。Ｆａｂ断片重鎖遺伝子について、ＶＨをコードするＤＮＡは、重鎖ＣＨ１定常領域のみをコードする別のＤＮＡ分子に適切に作用するように連結できる。
ＶＬ領域をコードする単離ＤＮＡは、軽鎖定常領域ＣＬをコードする別のＤＮＡ分子にＶＬをコードするＤＮＡを適切に作用するように連結することによって、全長軽鎖遺伝子（ならびにＦａｂ軽鎖遺伝子）に変換できる。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は、当該技術において公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版、米国保健・保健省、ＮＩＨ発行、第９１−３２４２号を参照）、これらの領域を網羅するＤＮＡ断片は、標準的ＰＣＲ増幅法によって得ることができる。軽鎖定常領域は、κまたはλ定常領域であってもよいが、最も好適には、κ定常領域である。
ｓｃＦｖ遺伝子作製のため、ＶＨおよびＶＬをコードするＤＮＡ断片は、例えば、アミノ酸配列（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）３をコードする可動性リンカーをコードする別の断片に適切に作用するように連結させ、ＶＨおよびＶＬ配列を連続的な一重鎖タンパク質として発現できるようにし、ＶＬおよびＶＨ領域はこの可動性リンカーで結合されている（例えば、Ｂｉｒｄら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３−４２６、Ｈｕｓｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８５、５８７９−５８８３；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２−５５４参照）。
本発明のモノクローナル抗体作製
本発明のモノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）は、例えば、ＫｏｈｌｅｒとＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５の標準的体細胞ハイブリダイゼーション技術のような従来のモノクローナル抗体方法を含む様々な手法によって作製できる。体細胞ハイブリダイゼーション操作が好適であるが、原則的には、モノクローナル抗体作製のための他の技術として、例えば、Ｂリンパ細胞のウイルス性または癌性形質転換を用いることができる。
ハイブリドーマ調製のための好適な動物は、マウスである。マウスにおけるハイブリドーマ産生は、非常に確立された操作である。免疫化プロトコールおよび免疫した融合用脾臓細胞単離のための技術は、当該技術において公知である。融合パートナー（例えば、マウス骨髄細胞）および融合操作も公知である。
本発明のキメラまたはヒト化抗体は、上記のように調製したマウスモノクローナル抗体配列に基づき調製できる。重鎖および軽鎖イムノグロブリンをコードするＤＮＡは、標準的な生物学的技術を用いて、問題のマウスハイブリドーマから得ることができ、工学的に処理した非マウス（例えば、ヒト）イムノグロブリン配列を含ませることができる。例えば、キメラ抗体作製のため、マウス可変領域を、当該技術において公知の方法を用いてヒト定常領域に連結させることができる（例えば、Ｃａｂｉｌｌｙらの米国特許４，８１６，５６７）。ヒト化抗体作製のため、マウスＣＤＲ領域を、当該技術において公知の方法を用いてヒトフレームワークに挿入できる（例えば、Ｗｉｎｔｅｒの米国特許５，２２５，５３９および米国特許５，５３０，１０１、Ｑｕｅｅｎらの米国特許５，５８５，０８９および６，１８０，３７０を参照）。
好適な態様において、本発明の抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。ＰＤ−１に対して作製したヒトモノクローナル抗体は、マウス系よりはむしろヒト免疫系部分を含む形質転換またはトランス染色体マウスを用いて産生させることができる。これらの形質転換およびトランス染色体マウスには、ここでＨｕＭＡｂマウスおよびＫＭマウス（商標）とそれぞれ称したマウスが含まれ、本文で“ヒトＩｇマウス”と総称する。
ＨｕＭＡｂマウス（登録商標）（Ｍｅｄａｒｅｘ社）は、内因性μおよびκ鎖座（例えば、Ｌｏｎｂｅｒｇら（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ ３６８（６４７４）：８５６−８５９）を不活性化する標的変異とともに、非再配置ヒト重鎖（μおよびκ）およびκ軽鎖イムノグロブリン配列をコードするヒトイムノグロブリン遺伝子ミニ遺伝子座を含む。したがって、当該マウスは、マウスＩｇＭまたはκ発現低下を示し、免疫化に応答して、導入したヒト重鎖および軽鎖トランスジーンがクラススイッチングと体細胞変異を受け、高親和性のヒトＩｇＧκモノクローナルを産生する（Ｌｏｎｂｅｒｇ、Ｎ．ら（１９９４）同上；Ｌｏｎｂｅｒｇ、Ｎ．（１９９４）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １１３：４９−１０１中でレビュー、Ｌｏｂｅｒｇ，Ｎ．およびＨｕｓｚａｒ，Ｄ．（１９９５）Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １３：６５−９３およびＨａｒｄｉｎｇ，Ｆ．およびＬｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．（１９９５）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ７６４：５３６−５４６）。ＨｕＭａｂマウスの調製とその使用およびこのようなマウスが有するゲノム修飾は、さらに、Ｔａｉｌｏｒ，Ｌ．（１９９２）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０：３２８７−６２９５、Ｃｈｅｎ，Ｊ．ら（１９９３）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５：６４７−６５６、Ｔｕａｉｌｌｏｎら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：３７２０−３７２４、Ｃｈｏｉら（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ４：１１７−１２３、Ｃｈｅｎ，Ｊ．ら（１９９３）ＥＭＢＯ Ｊ． １２：８２１−８３０、Ｔｕａｉｌｌｏｎら（１９９４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５２：２９１２−２９２０、Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．ら（１９９４）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：５７９−５９１、およびＦｉｓｈｗｉｌｄ，Ｄ．ら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４：８４５−８５１に記載されており、それらの全ての内容は、ここに、特に断ってその全文を参考として引用している。さらに、米国特許５，５４５，８０６、５，５６９，８２５、５，６２５，１２６、５，６３３，４２５、５，７８９，６５０、５，８７７，３９７、５，６６１，０１６、５，８１４，３１８、５，８７４，２９９および５，７７０，４２９を参照、全てＬｏｎｂｅｒｇとＫａｙによる、Ｓｕｒａｎｉらの米国特許５，５４５，８０７、ＬｏｎｂｅｒｇおよびＫａｙのＰＣＴ公報ＷＯ９２／０３９１８、ＷＯ９３／１２２２７、ＷＯ９４／２５５８５、ＷＯ９７／１３８５２、ＷＯ９８／２４８８４およびＷＯ９９／４５９６２、およびＫｏｒｍａｎらのＰＣＴ公報ＷＯ０１／１４４２４を参照。
別の態様において、本発明のヒト抗体は、ヒト重鎖トランスジーンとヒト軽鎖トランス染色体を有するマウスのようなトランスジーンおよびトランス染色体上にヒトイムノグロブリン配列を有するマウスを用いて作製できる。本文でこのようなマウスを“ＫＭマウス（商標）”と称し、ＩｓｈｉｄａらのＰＣＴ公報ＷＯ０２／４３４７８に詳細に記載されている。
さらに、ヒトイムノグロブリン遺伝子を発現する別の形質転換動物システムは、公知技術により利用可能であり、本発明の抗ＰＤ−１抗体を作製するために使用できる。例えば、ゼノマウス（Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅ）（Ａｂｇｅｎｉｘ社）と称されている別の形質転換系も用いることができ、このようなマウスは、例えば、米国特許５，９３９，５９８、６，０７５，１８１、６，１１４，５９８、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉらの６，１５０，５８４および６，１６２，９６３に記載されている。
さらに、ヒトイムノグロブリン遺伝子を発現する別の形質転換動物システムは、公知技術により利用可能であり、本発明の抗ＰＤ−１抗体を作製するために使用できる。例えば、“Ｔｃマウス”）と称されているヒト重鎖トランス染色体とヒト軽鎖トランス染色体を両者ともに有するマウスも使用でき、このようなマウスは、Ｔｏｍｉｚｕｋａら（２０００）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：７２２−７２７に記載されている。さらに、ヒト重鎖および軽鎖トランス染色体を有するウシも先行技術において記載されており（Ｋｕｒｏｉｗａら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０：８８９−８９４）、本発明の抗ＰＤ−１抗体作製に使用できる。
また、本発明のヒトモノクローナル抗体は、ヒトイムノグロブリン遺伝子ライブラリースクリーニングのためのファージディスプレイ方法を用いて調製できる。ヒト抗体単離のためのこのようなファージディスプレイ方法は、公知技術において確立されている。例えば、Ｌａｄｎｅｒらの米国特許５，２２３，４０９、５，４０３，４８４および５，５７１，６９８、Ｄｏｗｅｒらの米国特許５，４２７，９０８および５，５８０，７１７、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙらの米国特許５，９６９，１０８および６，１７２，１９７、およびＧｒｉｆｆｉｔｈｓらの米国特許５，８８５，７９３、６，５２１，４０４、６，５４４，７３１、６，５５５，３１３、６，５８２，９１５および６，５９３，０８１を参照。
また、本発明のヒトモノクローナル抗体は、免疫によりヒト抗体応答が起こるように、ヒト免疫細胞を再構築したＳＣＩＤマウスを用いて調製できる。このようなマウスは、例えば、Ｗｉｌｓｏｎらの米国特許５，４７６，９９６および５，６９８，７６７に記載されている。
ヒトＩｇマウスの免疫
ヒトＩｇマウスを用いて本発明のヒト抗体を作製する場合、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．ら（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ ３６８（６４７４）；８５６−８５９、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ，Ｄ．ら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４：８４５−８５１およびＰＣＴ公報ＷＯ９８／２４８８４およびＷＯ０１／１４４２４に記載されているようにして、精製または高含量のＰＤ−１抗原および／または組み換えＰＤ−１またはＰＤ−１融合タンパク質により、このようなマウスを免疫できる。好適には、６−１６週齢の当該マウスに対して最初の注入を行う。例えば、ＰＤ−１抗原の精製または組み換え調製物（５−５０μｇ）を用いて、腹腔中でヒトＩｇマウスに免疫できる。
ＰＤ−１に対する全長ヒトモノクローナル抗体を作製するための詳細な操作を、下記の実施例１に述べた。様々な抗原による累積的な経験により、完全フロイントアジュバントの抗原で最初に腹腔内（ＩＰ）免疫し、次に２週おきに不完全フロイントアジュバントの抗原でＩＰ免疫（最大６まで）した時、形質転換マウスが応答することが明らかにされている。しかし、フロイント以外のアジュバントも有効であることがわかる。さらに、アジュバントの非存在下において全細胞が極めて免疫原性が高いことがわかっている。この免疫応答を、眼窩後方出血により得られた血漿サンプルによる免疫化プロトコール過程でモニターできる。血漿は、ＥＬＩＳＡ（下記で述べたように）によりスクリーニングでき、十分な抗ＰＤ−１ヒトイムノグロブリン力価を有するマウスを融合に使用できる。マウスを、屠殺３日前に抗原を静注することでブーストし、脾臓を取り出した。各免疫化について２−３回融合を実施する必要がある。通常、６〜２４匹のマウスを各抗原について免疫する。通常、ＨＣｏ７およびＨＣｏ１２株の両者を使用する。さらに、ＨＣｏ７およびＨＣｏ１２トランスジーンの両者を、２つの異なるヒト重鎖導入遺伝子（ＨＣｏ７／ＨＣｏ１２）を有する１匹のマウスで作製できる。これとは別に、またはこれに加えて、ＫＭマウス（商標）系統を、実施例１に記載のようにして使用できる。
本発明のヒトモノクローナル抗体産生ハイブリドーマの作製
本発明のヒトモノクローナル抗体産生ハイブリドーマ作製のため、免疫したマウス由来の脾臓および／またはリンパ節細胞を単離し、マウス骨髄細胞株のような適切な不死化細胞株に融合できる。得られたハイブリドーマについて、抗原特異的抗体の産生をスクリーニングできる。例えば、免疫したマウス由来の脾臓リンパ球の単細胞懸濁物を、５０％ＰＥＧにより、６分の１数のＰ３Ｘ６３−Ａｇ８．６５３非分泌マウス骨髄細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ１５８０）に融合できる。これとは別に、免疫したマウス由来の脾臓リンパ球の単細胞懸濁物を、サイトパルス大型チェンバー細胞融合エレクトロポレータ（Ｃｙｔｏ Ｐｕｌｓｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｇｌｅｎ Ｂｕｒｎｉｅ，ＭＤ）を用いて電場に基づく電気融合法により融合させることができる。細胞は、約２×１０５で平底マイクロタイタープレートに播種し、２０％胎児クローン血清、１８％“６５３”調製培地、５％オリゲン（ＩＧＥＮ）、４ｍＭ Ｌ−グルタミン、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０５５ｍＭ ２−メルカプトメタノール、５０単位／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬ ストレプトマイシン、５０ｍｇ／ｍＬ ゲンタマイシンおよび１ｘＨＡＴ（Ｓｉｇｍａ；ＨＡＴを、注入２４時間後に添加する）を含む選択培地中で２週間インキュベーションする。約２週後、細胞を、ＨＡＴをＨＴに置き換えた培地中で培養する。次に、それぞれのウェルをＥＬＩＳＡでスクリーニングし、ヒトモノクローナルＩｇＭおよびＩｇＧ抗体をスクリーニングする。いったん広範なハイブリドーマ増殖が起こると、培地は、通常、１０−１４日後に観察できる。抗体分泌ハイブリドーマを再播種し、再度スクリーニングし、もしヒトＩｇＧがまだ陽性であるならば、モノクローナル抗体を少なくとも２回、限定希釈によってサブクローニングする。次に、安定なサブクローンをインビトロで培養し、少量の抗体を組織培地に産生させ、特性解析する。
ヒトモノクローナル抗体を精製するため、選択したハイブリドーマを２リットルのスピナーフラスコ中で増殖させ、モノクローナル抗体を精製できる。上清をろ過し、濃縮した後、プロテインＡ−セファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）によるアフィニティクロマトグラフィを行う。溶出したＩｇＧをゲル電気泳動と高速液体クロマトグラフィでチェックし、純度を確認できる。緩衝液はＰＢＳに交換し、濃度は、１．４３吸光係数を用いてＯＤ２８０で決定できる。モノクローナル抗体を等量に分け、−８０℃で保存できる。
本発明のモノクローナル抗体産生トランスフェクトーマの作製
また、本発明の抗体は、例えば、当該技術において周知の組み換えＤＮＡ技術と遺伝子トランスフェクション技術を組み合わせて用いて、宿主細胞中で産生させることができる（例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２）。
例えば、抗体またはその抗体断片発現のため、部分または全長軽鎖および重鎖をコードするＤＮＡは、標準的な分子生物学技術（例えば、ＰＣＲ増幅または問題の抗体を発現するハイブリドーマを用いたｃＤＮＡクローニング）により得られ、このＤＮＡを、遺伝子が適切に作用するように転写および翻訳調節配列に連結されるように、発現ベクター中に挿入できる。この本文において、用語“適切に作用するように連結する”とは、ベクター内部の転写および翻訳調節配列が抗体遺伝子の転写と翻訳を制御するというそれらの目的機能を果たすようにベクターに連結されることを意図している。発現ベクターと発現調節配列は、使用した発現宿主細胞に適合するように選択する。抗体軽鎖遺伝子および抗体重鎖遺伝子を別々のベクターに挿入できるが、さらに典型的には、両者の遺伝子ともに同一発現ベクターに挿入する。抗体遺伝子は、標準的方法（例えば、抗体遺伝子断片上の相補性制限部位とベクターとのライゲーション、または制限部位が全く存在しないならば、平滑末端ライゲーション）によって発現ベクター中に挿入される。ここに述べた抗体の軽鎖および重鎖可変領域を用いて、ＶＨセグメントがベクター内部のＣＨセグメントに作用可能なように連結され、ＶＫセグメントはベクター内部のＣＬセグメントに作用可能なように連結されるよう、それらを所望のアイソタイプの重鎖定常および軽鎖定常領域をすでにコードしている発現ベクター中に挿入することによって、いかなる抗体のアイソタイプの全長抗体遺伝子をも創製できる。さらにまたはこれとは別に、組み換え発現ベクターは、宿主細胞から抗体鎖の分泌を促進するシグナルペプチドをコードできる。当該抗体鎖遺伝子は、シグナルペプチドがインフレームで抗体鎖遺伝子のアミノ末端に連結されるようにベクター中にクローニングできる。当該シグナルペプチドは、イムノグロブリンシグナルペプチドまたは非相同シグナルペプチド（すなわち、非イムノグロブリンタンパク質由来のシグナルペプチド）であってもよい。
抗体鎖遺伝子に加えて、本発明の組み換え発現ベクターは、宿主細胞中において抗体鎖遺伝子の発現を調節できる制御配列を有している。用語“制御配列”とは、抗体鎖遺伝子の転写または翻訳を調節するプロモーター、エンハンサーおよび他の発現調節エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含む。このような制御配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ（Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １８５、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ（１９９０））に記載されている。当業者は、制御配列の選択を含む発現ベクターの設計が形質転換される宿主細胞の選択、所望のタンパク質の発現レベル等のような因子に依存することを理解できる。哺乳類宿主細胞発現のための好適な制御配列には、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）、アデノウイルス（例えば、アデノウイルス主要後期プロモーター（ＡｄＭＬＰ）およびパピローマに由来するプロモーターおよび／またはエンハンサーのような、哺乳類細胞におけるタンパク質高発現を指示するウイルスエレメントを含む。これとは別に、ユビキチンプロモーターまたはβ−グロビンプロモーターのような非ウイルス制御配列も使用できる。さらに、制御エレメントは、ＳＲαプロモーターシステムのような異なる起源由来の配列で構成され、それらはＳＶ４０アーリープロモーターおよびヒトＴ細胞白血病ウイルス１型の長い末端繰り返し由来の配列を含む（Ｔａｋｅｂｅ，Ｙ．ら（１９８８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ． ８：４６６−４７２）。
抗体鎖遺伝子および制御配列に加えて、本発明の組み換え発現ベクターは、宿主細胞中におけるベクターの複製を制御する配列（例えば、複製開始点）および選択マーカー遺伝子のような付加的配列も有することができる。当該選択マーカー遺伝子は、ベクターを導入した宿主細胞の選択を促進する（例えば、全てＡｘｅｌらの米国特許４，３９９，２１６、４，６３４，６６５および５，１７９，０１７を参照）。例えば、典型的には、選択マーカー遺伝子は、ベクターを導入した宿主細胞上でＧ４１８、ハイグロマイシンまたはメトトレキセートのような薬物に対する耐性を付与する。好適な選択マーカー遺伝子には、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子（メトトレキセート選択／増幅とともにｄｈｆｒ−宿主細胞中で使用するため）およびｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８選択用）を含む。
軽鎖および重鎖発現のため、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクターは、標準的な技術により宿主細胞に導入できる。用語“トランスフェクション”の様々な形態は、外来性ＤＮＡを原核生物または真核生物宿主細胞に導入するために一般的に用いた広範囲の技術を包含することを意図しており、例えば、エレクトロポレーション、カルシウム−ホスフェート沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラントランスフェクション等である。本発明の抗体を原核生物または真核生物の宿主細胞のいずれにも発現させることは理論的には可能であるが、そのような真核細胞、特に、哺乳類細胞が原核生物に比べて、適切に折りたたまれ、免疫学的に活性のある抗体を集合させ分泌させやすいため、真核細胞での抗体の発現、さらにもっとも好適には哺乳類宿主細胞での抗体の発現が最も好適である。抗体遺伝子の原核生物における発現は高収率の活性抗体産生には無効であると報告されている（Ｂｏｓｓ，Ｍ．Ａ．およびＷｏｏｄ、Ｃ．Ｒ．（１９８５）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ６：１２−１３）。
本発明の組み換え抗体発現のために好適な哺乳類宿主細胞には、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）（例えば、Ｒ．Ｊ．ＫａｕｆｍａｎおよびＰ．Ａ．Ｓｈａｒｐ（１９８２）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１−６２１に記載されているようなＤＨＦＲ選択可能マーカーとともに使用したｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞を含み、ＵｒｌａｕｂおよびＣｈａｓｉｎ（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ＵＳＡ ７７：４２１６−４２２０に記載されている）、ＮＳＯ骨髄細胞、ＣＯＳ細胞およびＳＰ２細胞が含まれる。特に、ＮＳＯ骨髄細胞とともに使用する場合には、別の好適な発現システムは、ＷＯ８７／０４４６２、ＷＯ８９／０１０３６およびＥＰ３３８，８４１に開示されたＧＳ遺伝子発現システムである。抗体遺伝子をコードする組み換え発現ベクターを哺乳類宿主細胞中に導入する時、宿主細胞中で抗体を発現させるまたはさらに好適には宿主細胞を増殖させる培地中に抗体を分泌させるだけの十分な時間宿主細胞を培養することによって、抗体は産生される。抗体は標準的なタンパク質精製方法を用いて培地から回収できる。
抗原への抗体結合の特性解析
本発明の抗体について、例えば、標準的ＥＬＩＳＡによってＰＤ−１への結合を試験できる。簡単に述べると、マイクロタイタープレートをＰＢＳ中０．２５μｇ／ｍＬの精製ＰＤ−１でコートし、次に、ＰＢＳ中５％のウシ血清アルブミンでブロックする。抗体希釈物（例えば、ＰＤ−１免疫マウス由来の血漿の希釈物）を各ウェルに添加し、３７℃で１−２時間インキュベーションする。プレートをＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで洗浄し、次に、アルカリホスファターゼ結合第２試薬（例えば、ヒト抗体用には、ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ−特異的ポリクローナル試薬）とともに３７℃で１時間、インキュベーションする。洗浄後、プレートをｐＮＰＰ基質（１ｍｇ／ｍＬ）で発色させ、ＯＤ４０６−６５０で分析する。好適には、最大力価を示したマウスを融合用に用いる。
上述のようなＥＬＩＳＡアッセイも同様に用いて、ＰＤ−１抗原と陽性反応を示すハイブリドーマをスクリーニングする。ＰＤ−１に高親和力で結合するハイブリドーマをサブクローニングし、さらに特性解析する。各ハイブリドーマから親細胞の反応性を保持するクローンを１個（ＥＬＩＳＡにより）選択し、抗体精製のために５−１０個のバイアル細胞バンクを作成し、−１４０℃で保存する。
抗ＰＤ−１抗体精製のため、選択したハイブリドーマを２リットルのスピナーフラスコ中で増殖させることができ、モノクローナル抗体を精製する。上清をろ過し濃縮した後、プロテインＡ−セファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）によるアフィニティクロマトグラフィを行う。溶出したＩｇＧをゲル電気泳動と高速液体クロマトグラフィでチェックし、純度を確認できる。緩衝液は、ＰＢＳに交換し、濃度は、１．４３吸光係数を用いてＯＤ２８０で決定できる。モノクローナル抗体を一定分量に分け、−８０℃で保存できる。
選択した抗ＰＤ−１モノクローナル抗体が独自のエピトープに結合したかどうかを決定するため、各抗体を市販の試薬（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を用いてビオチン化できる。非標識モノクローナル抗体とビオチン化モノクローナル抗体を用いた競合実験を、ＰＤ−１塗布ＥＬＩＳＡプレートを用いて上記のように実施できる。ビオチン化ｍＡｂ結合は、ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼプローブにより検出できる。
精製した抗体のアイソタイプを決定するため、アイソタイプＥＬＩＳＡを特定アイソタイプの抗体に特異的な試薬を用いて実施できる。例えば、ヒトモノクローナル抗体のアイソタイプ決定のため、マイクロタイタープレートウェルを１μｇ／ｍＬの抗ヒトイムノグロブリンで、一晩、４℃でコートできる。１％ＢＳＡでブロックした後、プレートを試験モノクローナル抗体または精製アイソタイプコントロール１μｇ／ｍＬ以下と室温で１〜２時間反応させる。次に、当該ウェルをヒトＩｇＧ１またはヒトＩｇＭ特異的アルカリホスファターゼ結合プローブと反応させる。プレートを上記のようにして発色分析する。
抗ＰＤ−１ヒトＩｇＧは、さらに、ウェスタンブロッティングによりＰＤ−１抗原との反応性を試験できる。簡単に述べると、ＰＤ−１を調製し、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動に供することができる。電気泳動後、分離した抗原をニトロセルロース膜に移し、１０％ウシ胎児血清でブロックし、試験すべきモノクローナル抗体により調べることができる。ヒトＩｇＧ結合は、抗ヒトＩｇＧアルカリホスファターゼを用いて検出し、ＢＣＩＰ／ＮＢＴ基質錠剤（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）により発色させることができる。
免疫複合物
別の面において、本発明は、サイトトキシン、薬物（例えば、免疫抑制剤）または放射性トキシンのような治療分子に複合させた抗ＰＤ−１抗体またはその断片を特徴とする。このような複合物は、ここで、“免疫複合物”と称する。１個以上のサイトトキシンを含む免疫複合物は、“イムノトキシン”と称される。サイトトキシン、すなわち、細胞傷害性物質には、細胞に有害な（例えば、死滅させる）いかなる物質も含まれる。例として、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジハイドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシンおよびそのアナログまたはホモログを含む。また、治療薬には、例えば、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルデカルバジン）、アルカリ化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブチル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロソスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびシス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（旧ダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（旧アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアンスラマイシン（ＡＭＣ））、および有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）が含まれる。
本発明の抗体に複合できる治療薬サイトトキシンの他の好適な例として、デュオカルマイシン、カリケアミシン、マイタンシンおよびオーリスタチン並びにそれらの誘導体が含まれる。カリケアミシン抗体複合物の例は、市販されている（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標）；Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）。
サイトトキシンは、先行技術であるリンカー技術を用いて本発明の抗体に結合できる。サイトトキシンを抗体に結合するために用いたリンカータイプの例として、ヒドラゾン、チオエーテル、エステル、ジスルフィドおよびペプチド含有リンカーが含まれるが、これらに限定されない。リンカーは、例えば、リソソームコンパートメント内部の低ｐＨによる切断を受けやすいか、カテプシン（例えば、カテプシンＢ、Ｃ、Ｄ）のような癌組織中に主に発現するプロテアーゼのような、プロテアーゼによる切断を受けやすいものが選択される。
サイトトキシンのタイプ、リンカーおよび抗体に治療物質を結合する方法をさらに検討するためには、Ｓａｉｔｏ，Ｇ．ら（２００３）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ． ５５：１９９−２１５、Ｔｒａｉｌ，Ｐ．Ａ．ら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５２：３２８−３３７、Ｐａｙｎｅ，Ｇ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３：２０７−２１２、Ａｌｌｅｎ、Ｔ．Ｍ．（２００２）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２：７５０−７６３、Ｐａｓｔａｎ，Ｉ．およびＫｒｅｉｔｍａｎ，Ｒ．Ｊ．（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ３：１０８９−１０９１、Ｓｅｎｔｅｒ，Ｐ．Ｄ．およびＳｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｊ．（２００１）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ． ５３：２４７−２６４も参照できる。
また、本発明の抗体は放射性同位元素に結合させ、放射性免疫複合物と称される細胞傷害性放射性薬物を作製できる。診断または治療に使用するための抗体結合放射性同位元素の例として、ヨード１３１、インジウム１１１、イットリウム９０およびルテチウム１７７が含まれるが、これらに限定されない。放射免疫複合物を調製する方法は、先行技術で確立されている。放射免疫複合物の例は市販されており、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＢｅｘｘａｒ（商標）（Ｃｏｒｉｘａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれ、類似の方法を用いて本発明の抗体を用いて放射免疫複合物を調製できる。
ある生物応答を修飾するために、本発明の抗体複合物を用いることができるが、薬物分子は、旧来の化学的治療薬剤のみに限定されるとみなされない。例えば、薬物分子は所望の生物活性を有するタンパク質またはポリペプチドであってもよい。このようなタンパク質には、アブリン、リシンＡ、シュードモナス菌体外毒素またはジフテリアトキシンのような、例えば、酵素的に活性の毒物またはその活性断片、腫瘍壊死因子またはインターフェロン−γのようなタンパク質、または、例えば、リンホカイン、インターロイキン−１（“ＩＬ−１”）、インターロイキン−２（“ＩＬ−２”）、インターロイキン−６（“ＩＬ−６”）、顆粒マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（“Ｇ−ＣＳＦ”）または他の増殖因子のような生物学的応答調節物質が含まれる。
このような治療分子を抗体に結合するための技術は、周知で、例えば、Ａｒｎｏｎら“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＯＦ Ｄｒｕｇｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ”、ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄら（編著）、ｐｐ．２４３−５６（Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９８５）、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”、 ｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（第２版）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら（編著）、ｐｐ．６２３−５３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．１９８７）、Ｔｈｏｒｐｅ， “Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ Ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅｎｔｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ： Ａ ｒｅｖｉｅｗ“，ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ‘８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａら（編著）、ｐｐ．４７５−５０６（１９８５）、”Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｒｅｓｕｌｔｓ，Ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅ Ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ“、ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂａｌｄｗｉｎら（編著）、ｐｐ．３０３−１６（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ１９８５）、ａｎｄ Ｔｈｏｒｐｅら、”Ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｔｏｘｉｎ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ“、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．、６２：１１９−５８（１９８２）を参照できる。
二重特異性分子
別の面において、本発明は、本発明の抗ＰＤ−１抗体またはその断片を含む二重特異性分子を特徴とする。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、誘導体化することができ、または、例えば、別のペプチドまたはタンパク質（例えば、別の抗体またはレセプターに対するリガンド）のような別の機能分子に連結することによって、少なくとも２つの異なる結合部位または標的分子に結合する二重特異性分子を作製できる。本発明の抗体は、実際に、誘導体化することもできあるいは１つ以上の他の機能分子に連結することによって、２つ以上の異なる結合部位および／または標的分子に結合する多重特異性分子を作製することができる。このような多重特異性分子も、本文中、用語“二重特異性分子”に含まれるものとする。本発明の二重特異性分子を作製するため、二重特異性分子ができるように本発明の抗体を別の抗体、抗体断片、ペプチドまたは結合模倣物のような１つ以上の結合分子に機能的に（例えば、化学的カップリング、遺伝的融合、非共有結合またはその他で）連結することができる。
したがって、本発明には、ＰＤ−１に対する少なくとも１つの第一の結合特異性と第二の標的エピトープに対する第二の結合特異性を含む二重特異性分子を含む。本発明の特定の態様において、第２標的エピトープは、例えば、ヒトＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）またはヒトＦｃαレセプター（ＣＤ８９）のようなＦｃレセプターである。したがって、本発明は、ＦｃγＲＩまたはＦｃαＲを発現するエフェクター細胞（例えば、単球、マクロファージまたは多形核細胞（ＰＭＮｓ））およびＰＤ−１を発現している標的細胞の両者に結合できる二重特異性分子を含む。これらの二重特異性分子は、ＰＤ−１発現細胞をエフェクター細胞の標的とさせ、ＰＤ−１発現細胞の食作用、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、サイトカイン放出、またはスーパーオキサイドアニオン産生のようなＦｃレセプターを介したエフェクター細胞活性を惹起する。
二重特異性分子が多重特異特異性である本発明の態様において、さらに、当該分子は、抗Ｆｃ結合特異性と抗ＰＤ−１結合特異性の他に、第三の結合特異性を有することができる。一つの態様において、第三の結合特異性は、例えば、抗増強因子（ＥＦ）部分のような細胞傷害活性に関与し、それによって標的細胞に対する免疫応答を増強する表面タンパク質に結合する分子である。この“抗増強因子部分”とは、例えば、抗原またはレセプターのようなある分子に結合し、その結果、Ｆｃレセプターまたは標的細胞抗原の結合決定基の効果を増強する抗体、抗体の機能的断片またはリガンドであってもよい。“抗増強因子部分”は、Ｆｃレセプターまたは標的細胞抗原に結合できる。これとは別に、抗増強因子部分は、第１および第２結合特異性が結合する物質とは異なる物質に結合してもよい。例えば、抗増強因子部分は、細胞傷害性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＩＣＡＭ−１を介して）または、標的細胞に対する免疫応答を増強するような他の免疫細胞と結合することができる。
一つの態様において、本発明の二重特異性分子は、結合特異性として、抗体または、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖまたは一重鎖Ｆｖのようなその抗体の断片を少なくとも１つ含む。また、本抗体は軽鎖若しくは重鎖ダイマーであるかまたはＦｖのようなその最小断片若しくはその内容を本文で断って参考として引用しているＬａｄｎｅｒら、米国特許４，９４６，７７８に記載の一本鎖構築物であってもよい。
一つの態様において、Ｆｃγレセプターに対する結合特異性は、モノクローナル抗体によって提供され、その結合は、ヒトイムノグロブリンＧ（ＩｇＧ）によって阻害されない。本文中、用語“ＩｇＧレセプター”は、第１染色体上に位置する８個のγ鎖遺伝子のいずれかを示す。これらの遺伝子は、総計１２個の膜貫通型または可溶化型レセプターのアイソフォームをコードし、それらは、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）およびＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）の３種のＦｃγクラスに分けられる。一つの好適な態様としては、当該Ｆｃγレセプターは、ヒト高親和性ＦＣγＲＩである。ヒトＦｃγＲＩは、７２ｋＤａの分子であり、ＩｇＧ単量体に対して高親和性を示す（１０８−１０９Ｍ−１）。
好適な抗Ｆｃγモノクローナル抗体の作製と特異性解析には、ＦａｎｇｅｒらによりＰＣＴ公報ＷＯ８８／０００５２および米国特許４，９５４，６１７に記載されているものがあり、これらの開示は全て本文で参考文献として引用している。これらの抗体は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩまたはＦｃγＲＩＩＩのエピトープに、レセプターのＦｃγ結合部位から離れた部位で結合し、従って、それらの結合が生理学的レベルのＩｇＧによっては実質的に阻害されない。本発明で有用な特異的抗ＦｃγＲＩ抗体は、ｍＡｂ２２、ｍＡｂ３２、ｍＡｂ４４、ｍＡｂ６２およびｍＡｂ１９７である。ｍＡｂ３２産生ハイブリドーマは、アメリカンタイプカルチャーコレクションからＡＴＣＣ 寄託番号ＨＢ９４６９として入手可能である。他の態様において、抗Ｆｃγレセプター抗体は、モノクローナル抗体２２のヒト型抗体である（Ｈ２２）。Ｈ２２抗体の産生と特異性解析は、Ｇｒａｚｉａｎｏ，Ｒ．Ｆ．ら（１９９５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５５（１０）：４９９６−５００２およびＰＣＴ公報ＷＯ９４／１０３３２に記載されている。Ｈ２２抗体産生細胞株は、アメリカンタイプカルチャーコレクションにＨＡ０２２ＣＬ１として寄託され、寄託番号ＣＲＬ１１１７７を有している。
さらに、他の好適な態様において、Ｆｃレセプターに対する結合特異性は、例えば、Ｆｃ−αレセプター（ＦｃαＲＩ（ＣＤ８９））のようなヒトＩｇＡレセプターに結合する抗体によって付与され、その結合は、好適には、ヒトイムノグロブリンＡ（ＩｇＡ）によって阻害されない。用語“ＩｇＡレセプター”は、第１９染色体に位置する１個のα−遺伝子（ＦｃαＲＩ）の遺伝子産物を含むことを意味する。この遺伝子は、５５〜１１０ｋＤａの数個のオルタナティブスプライシングされた膜貫通型アイソフォームをコードすることが知られている。ＦｃαＲＩ（ＣＤ８９）は、単球／マクロファージ、好酸球性および好中球性顆粒球上で構成的に発現されるが、非エフェクター細胞群上では発現しない。ＦｃαＲＩは、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２の両者に対して中程度の親和性（約５×１０７Ｍ−１）を有しており、Ｇ−ＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦのようなサイトカインによって増加する（Ｍｏｒｔｏｎ，Ｈ．Ｃ．ら（１９９６）Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６：４２３−４４０）。４個のＦｃαＲＩ特異的モノクローナル抗体がＡ３、Ａ５９、Ａ６２およびＡ７７として同定されており、それらは、ＩｇＡリガンド結合ドメインの外側でＦｃαＲＩを結合することが記載されている（Ｍｏｎｔｅｉｒｏ，Ｒ．Ｃ．ら（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８：１７６４）。
ＦｃαＲＩおよびＦｃγＲＩは、本発明の二重特異性分子として用いる場合、好適なトリガーレセプターであり、その理由としては、それらが、（１）主に、例えば、単球、ＰＭＮ、マクロファージおよび樹状細胞のような免疫エフェクター細胞で発現されること、（２）高レベルで発現すること（例えば、５０００−１００，０００／細胞）、（３）細胞傷害活性の媒介するもの（例えば、ＡＤＣＣ、食作用）、（４）自己抗原を含むそれらを標的化した抗原の抗原提示増強を介することが挙げられる。
ヒトモノクローナル抗体が好適であるが、本発明の二重特異性分子で使用できる他の抗体は、マウス、キメラおよびヒト化モノクローナル抗体である。
本発明の二重特異性分子は、例えば、抗ＦｃＲおよび抗ＰＤ−１結合特異性のような構成要素となる結合特異性を当業者における公知の方法を用いて結合することによって、調製できる。例えば、二重特異性分子の各結合特異性は、別々に作製し、その後互いに連結できる。結合特異性がタンパク質またはペプチドである時、様々なカップリングまたは架橋剤を共有結合に使用できる。架橋剤の例として、プロテインＡ、カルボジイミド、Ｎ−サクシンイミジル−Ｓ−アセチル−チオアセテート（ＳＡＴＡ）、５，５´−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）、ｏ−フェニレンジマレイミド（ｏＰＤＭ）、Ｎ−サクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）およびスルホスクインイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（スルホ−ＳＭＣＣ）（例えば、Ｋａｒｐｏｖｓｋｙら（１９８４）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ． １６０：１６８６、Ｌｉｕ，ＭＡら（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：８６４８を参照）が含まれる。他の方法には、Ｐａｕｌｕｓ（１９８５）Ｂｅｈｒｉｎｇ Ｉｎｓ．Ｍｉｔｔ． Ｎｏ．７８、１１８−１３２、Ｂｒｅｎｎａｎら（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１−８３、およびＧｌｅｎｎｉｅら（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １３９：２３６７−２３７５に記載のものが含まれる。好適な結合剤は、ＳＡＴＡおよびスルホ−ＳＭＣＣであり、両者ともにＰｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）から入手可能である。
結合特異性が抗体である時、それらは、２個の重鎖Ｃ末端ヒンジ領域のスルフィドリル結合により結合できる。特に好適な態様において、結合させる前にヒンジ領域を奇数の、好適には１つのスルフィドリル残基を含むように修飾する。
あるいは、２つの結合特異性を同一ベクター中でコードでき、同一宿主細胞中で発現させ、構築させることができる。この方法は、二重特異性分子がｍＡｂ×ｍＡｂ、ｍＡｂ×Ｆａｂ、Ｆａｂ×Ｆ（ａｂ’）２またはリガンド×Ｆａｂ融合タンパク質である場合に特に有効である。本発明の二重特異性分子は、一重鎖抗体および結合決定基を含む一重鎖分子であるか、または、２個の結合決定基を含む一重鎖二重特異性分子であってもよい。二重特異性分子は、少なくとも２個の一重鎖分子を含むこともできる。二重特異性分子調製方法は、例えば、米国特許５，２６０，２０３、米国特許５，４５５，０３０、米国特許４，８８１，１７５、米国特許５，１３２，４０５、米国特許５，０９１，５１３、米国特許５，４７６，７８６、米国特許５，０１３，６５３、米国特許５，２５８，４９８、米国特許５，４８２，８５８に記載されている。
二重特異性分子のそれらの特異的標的への結合は、例えば、酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、ＦＡＣＳ分析、バイオアッセイ（例えば、増殖阻害）またはウェスタンブロットアッセイにより確認できる。これらのそれぞれのアッセイは、一般に、特に問題となっているタンパク質−抗体複合体の存在を、問題の複合体に特異的な標識試薬（例えば、抗体）を用いて検出する。例えば、ＦｃＲ−抗体複合体は、例えば、抗体−ＦｃＲ複合体を認識して特異的に結合する酵素結合抗体または抗体断片を用いて検出できる。あるいは、当該複合体は、様々な他のイムノアッセイのいずれかを用いて検出できる。例えば、抗体を放射性標識し、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）で使用できる（例えば、本文で参考として引用したＷｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｂ．、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｔｒａｉｎｉｎｇ Ｃｏｕｒｓｅ ｏｎ Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ Ａｓｓａｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ， Ｔｈｅ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｍａｒｃｈ、１９８６を参照）。放射性同位元素は、γカウンターまたはシンチレーションカウンターを用いてまたはオートラジオグラフィのような手段により検出できる。
薬剤組成物
本発明は、例えば、本発明のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を１種またはその組み合わせを含有し、薬学的に許容できる担体とともに処方された医薬組成物を提供するという側面がある。このような組成物は、本発明の（例えば、２種以上の異なる）抗体、または免疫複合物または二重特異性分子を１個、または、その組み合わせを含んでいてもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、標的抗原上の異なるエピトープに結合するかまたは補完的活性を有する抗体（または免疫複合物または二重特異性抗体）の組み合わせを含むことができる。
本発明の医薬組成物は、また、併用療法すなわち他の物質と組み合わせて投与することができる。例えば、併用療法は、その他の抗炎症剤または免疫抑制剤を少なくとも１つ組み合わせた本発明の抗ＰＤ−１抗体を含んでいてもよい。併用療法で使用できる治療物質の例として、より詳細に下記で本発明の抗体使用についての章で説明されている。
本文中、“薬学的に許容できる担体”には、いかなる溶媒、分散剤、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張および吸収遅延物質等が全て含まれ、それらは生理的に両立できる。好適には、当該担体は、（例えば、注入または点滴による）静注、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または上皮投与に適している。投与経路に応じて、活性化合物、すなわち、抗体、免疫複合物または二重特異性分子は、化合物を不活性化する可能性のある酸や他の自然条件の作用から化合物を保護する物質で被覆することもできる。
本発明の医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容できる塩を含むことができる。“薬学的に許容できる塩”とは、親化合物が目的とする生物活性を保持するが、目的としない毒性効果を全く示さない塩を称する（例えば、Ｂｅｒｇｅｓ，Ｓ．Ｍ．ら（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ． ６６：１−１９を参照）。このような塩の例として、酸付加塩および塩基付加塩を含む。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、燐等のような無毒性の無機酸由来ならびに脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等のような無毒性の有機酸に由来するものが含まれる。塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のようなアルカリ土金属ならびにＮ，Ｎ’−ジベンチルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカイン等のような無毒の有機アミン由来のものが含まれる。
また、本発明の薬剤組成物は薬学的に許容できる抗酸化剤を含むことができる。薬学的に許容できる抗酸化剤の例として、（１）アスコルビン酸、システインハイドロクロライド、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性抗酸化剤、（２）アスコルビルパルミテート、ブチル化ハイドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ハイドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガレート、α−トコフェロール等のような油溶性抗酸化剤、および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような金属キレート剤が含まれる。
本発明の薬剤組成物に使用できる適切な水性および非水性担体の例として、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびその適切な混合物、オリーブオイルのような植物油、およびエチルオレイン酸のような注入可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、レシチンのような被覆物質を使用すること、分散体の場合、必要な粒子径を保持すること、および界面活性剤を使用することによって保持することができる。
また、これらの組成物は保存剤、湿潤化剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含むことができる。微生物存在の防止は、殺菌操作、同上のようにおよび、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等のような様々な抗菌剤および抗真菌剤を包含させることによって確保できる。また、糖、塩化ナトリウム等のような等張化剤を当該組成物に含ませることが望ましい。さらに、注射製剤形態の吸収を持続させることは、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅らせる物質を包含させることによって実現することができる。
薬学的に許容できる担体には、無菌の注射用溶液または分散体を即時調製するための無菌水溶液または分散体および無菌粉末が含まれる。このような媒体および物質を薬学的に活性の物質のために使用することが当該技術において知られている。これまで従来の媒体または物質が当該活性化合物と両立できなかったので、本発明の薬剤組成物中でそれを使用することを検討している。補助的な活性化合物もまた、当該組成物中に組み込むことができる。
治療用組成物は、通常、製造および保存条件下で無菌でかつ安定でなければならない。当該組成物は、溶液、ミクロエマルジョン、リポゾームまたはその他高濃度の薬物に適した、しつらえた構造体として製剤化できる。当該担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびその適切な混合物を含む溶媒または分散媒体であってもよい。適切な流動性は、レシチンのようなコーティング剤を使用すること、分散体の場合必要な粒子径を保持することおよび界面活性剤を使用することによって保持できる。多くの場合、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールのようなポリアルコールまたは塩化ナトリウムのような等張化剤を当該組成物に含有させることが望ましい。モノステアリン酸アルミニウム塩およびゼラチンのような吸収を遅らせる物質を包含させることによって、注射用組成物の吸収を持続させることができる。
無菌の注射用溶液は、必要量の活性化合物を、上記に述べた成分の一つまたはそれらの組み合わせとともに適切な溶媒中に組み込み、必要に応じて無菌的精密ろ過をすることにより調製できる。一般的に、分散体は、基本的分散媒体と上記に述べたものの中から必要な他の成分を含む無菌媒体中に活性化合物を組み込むことによって調製する。無菌の注射用溶液調製のための無菌粉末の場合、好適な調製方法は真空乾燥および凍結乾燥（凍結乾燥）であり、活性成分に、事前に無菌ろ過した溶液からのあらゆる所望の追加成分を加えた粉末を産生できる。
一単位投与形態を作製するために担体物質と組み合わせられる活性成分の量は、治療すべき対象と特定の投与様式に応じて変わる。一単位投与形態を作製するために担体物質と組み合わせられる活性成分の量は、一般的に、治療効果をもたらす組成物量である。一般的に、この活性成分の量は、１００％のうち、薬学的に許容できる担体との配合中、約０．０１％〜約９９％、好適には約０．１％〜約７０％、さらに好適には約１％〜約３０％の範囲である。
投与法は、目的とする最適な応答（例えば、治療応答）をもたらすように調整される。例えば、単回のボーラスで投与することができるか、数回に投与量を分けて時間をかけて投与することもでき、または治療状況の緊急性に応じて投与量を減ずるかまたは増量することもできる。特に、投与の容易性および投与量の均一性のため、非経口組成物を単位投与形態として製剤化するのが好都合である。本文中、単位投与形態とは、治療対象に対する単位投与として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要な薬剤担体と関連させて所望の治療効果をもたらすために計算され、あらかじめ決定した量の活性化合物を含む。本発明の単位投与形態の仕様は、（ａ）活性化合物の独自の特異性と目的とする特定の治療効果、および（ｂ）個人への治療感受性のため、そのような活性化合物を調剤する技術に固有の限界により規定されかつ直接それらに依存する。
抗体投与のため、当該投与量は、約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、さらに一般的には０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲である。例えば、投与量は、約０．３ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ体重、３ｍｇ／ｋｇ体重、５ｍｇ／ｋｇ体重または１０ｍｇ／ｋｇ体重であるかまたは１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。典型的な治療方法には、例えば、週１回投与、２週間おきに１回投与、３週おきに１回投与、４週おきに１回投与、月１回投与、３ヶ月おきに１回投与または３〜６ヶ月おきに１回投与を伴う。本発明の抗ＰＤ−１抗体の好適な投与方法は、静注投与により、１ｍｇ／ｋｇ体重または３ｍｇ／ｋｇ体重であり、当該抗体は、下記の投与スケジュール、すなわち、（ｉ）投与６回を４週おきに、次に３週おき、（ｉｉ）３週おき、（ｉｉｉ）３ｍｇ／ｋｇ体重を１回、次に３週おきに１ｍｇ／ｋｇ体重の一つを用いて投与される。
ある方法では、異なる結合特異性を有する２種以上のモノクローナル抗体を同時に投与し、この場合、投与した各抗体の投与量は、例示した範囲内に入る。通常、抗体は、複数回投与される。単回投与間隔は、例えば、毎週、毎月、３カ月おきまたは１年おきとすることができる。また、患者の標的抗原に対する抗体の血中レベルを測定することによって示唆されるように、不定期とすることもできる。血漿中の抗体濃度を約１〜１０００μｇ／ｍＬとなるように調整する方法や、約２５〜３００μｇ／ｍＬとなるように調整する方法もある。
あるいは、抗体は、徐放性製剤として投与することもでき、この場合、投与頻度を少なくすることが必要となる。投与量と頻度は、患者における抗体の半減期に依存して変わる。一般的に、ヒト抗体の半減期が最も長く、次に、ヒト化抗体、キメラ抗体、非ヒト抗体が続く。投与量と投与頻度は、治療が予防なのか治療なのかにより変わる。予防的用途においては、比較的低用量が比較的頻度が低く、長期にわたり投与される。寿命のある限り治療を受けることになる患者もいる。治療的用途では、疾患進行を遅らせるかまたは停止させるまで、好ましくは、患者が部分的または完全に疾患症状の改善を示すまで、比較的高用量を比較的短期間に必要とすることがある。その後、患者は、予防的方法で投与される。
本発明の医薬組成物中における活性成分の実際の投与レベルを変化させることで、毒性を起こすことなしに、特定患者に対して目的とする治療応答を得る有効な活性成分、組成および投与様式を得ることができる。選択した投与量は、本発明で使用した特定組成物、そのエステル、その塩若しくはそのアミドの活性、投与経路、投与時間、使用した特定化合物の排泄速度、治療期間、他の薬物、化合物および／または使用した特定組成物と併用使用した物質、治療患者の年齢、性、体重、状態、全般的健康および既往歴および医療技術において周知の因子を含む様々な薬物動態因子に左右される。
本発明の抗ＰＤ−１抗体の“治療有効投与量”は、疾患症状の重篤度の低下、疾患に由来する症状が消失する期間の頻度と期間の増加、または疾患に罹患したことによる不全または障害の予防につながるものである。例えば、腫瘍治療のための“治療有効投与量”は、未処理被験者に比較して、好適には少なくとも約２０％、さらに好適には少なくとも約４０％、はるかに好適には約６０％、さらに好適には約８０％だけ、細胞増殖すなわち腫瘍増殖を阻害する。化合物の腫瘍増殖阻害能は、ヒト腫瘍における有効性を予測できる動物モデル系で評価できる。これとは別に、このような組成物の特性は、当業者に公知のアッセイによって化合物の阻害活性、例えば、インビトロにおける阻害能を調べることによって評価することができる。治療化合物の治療有効投与量は、腫瘍の大きさを減じるか、またはそうでなければ、被験者の症状を改善させる。当業者は、被験者の大きさ、被験者の症状の重篤度、および特定組成物または選択した投与経路のような要素に基づき量を決定することができる。
別の面において、本開示は、ここに記載の抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体をその一部に含む医薬キットを提供する。当該キットは、また、さらに高増殖性疾患（ここに述べた癌のような）を治療するために用いる指示書を含んでいてもよい。別の態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体は、単位投与形態として共に包装することもできる。
ある態様において、異なる結合特異性を有する（例えば、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４のような）２種以上のモノクローナル抗体を同時に投与し、この場合、投与した各抗体の投与量は、例示した範囲内に入る。抗体は、単回投与することができ、またはより一般的には、複数回投与できる。単回投与間隔は、例えば、１週間、１か月、３か月、１年間が可能である。単回投与間隔は、患者において標的抗原に対する抗体の血中レベルを測定することによって示されるように、不規則であってもよい。血漿中抗体濃度約１〜１０００μｇ／ｍＬを達成するように調整される方法や、約２５〜３００μｇ／ｍＬを達成するように調整される方法もある。
本発明の組成物は、当該技術で公知の様々な方法の１つ以上の方法を用いて、１種以上の投与経路にて投与することもできる。当業者には明らかであろうが、投与経路および／または様式は、目的とする結果に応じて変わる。本発明の抗体の好適な投与経路は、例えば、注射または輸液によって、静脈内、筋肉内、皮膚内、腹腔内、皮下、脊髄投与または他の非経口投与経路を含む。本文中、用語“非経口投与”とは、腸および局所投与以外の通常の注入による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腹腔内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮膚内、腹腔内、経気管的、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注入および点滴が含まれるが、これらに限定されない。
あるいは、本発明の抗体は、局所、上皮のような非経口経路で、または、例えば、鼻腔内、口腔内、膣内、直腸内、舌下または局所で粘膜投与経路により投与できる。
活性化合物は、インプラント、経皮パッチおよびミクロカプセル包含デリバリシステムのような徐放性製剤のような、迅速放出に対して当該化合物を保護する担体とともに調製できる。エチレンビニルアセテート、ポリアンハイドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステルおよびポリ乳酸といった、生分解性、生体適合性ポリマーも使用できる。このような製剤の調製方法は多くが特許を得ており、すなわち、当業者に一般に公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編著，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７８参照。
治療用組成物は、当該技術において公知の医療用具により投与できる。例えば、好適な態様において、本発明の治療組成物は、米国特許５，３９９，１６３、５，３８３，８５１、５，３１２，３３５、５，０６４，４１３、４，９４１，８８０、４，７９０，８２４または４，５９６，５５６に開示された用具のような針のない皮下注入用具により投与できる。本発明で有用な公知のインプラントおよびモジュールの例として、制御された速度で医薬を投薬するためのインプラント可能なミクロインフィージョンポンプを開示した米国特許４，４８７，６０３、皮膚から医薬を投与するための治療用具を開示した米国特許４，４８６，１９４、精密な点滴速度で医薬を運搬するための医薬インヒュージョンポンプを開示した米国特許４，４４７，２３３、連続的薬物運搬のための可変フローインプラント可能な点滴装置を開示した米国特許４，４４７，２２４、複数チャンバーコンパートメントを有する浸透圧ドラッグデリバリシステムを開示した米国特許４，４３９，１９６および浸透圧ドラッグデリバリシステムを開示した米国特許４，４７５，１９６が含まれる。これらの特許は参考として本文に組み込まれている。他にも多くのインプラント、デリバリシステムおよびモジュールが当業者に公知である。
ある態様において、本発明のヒトモノクローナル抗体を製剤化して、インビボにおける適切な分布を確保することができる。例えば、血液−脳関門（ＢＢＢ）バリアは、多くの高親和性化合物を排除する。本発明の治療化合物がＢＢＢを（もし望むならば）確実に通過できるようにするため、それらを、例えば、リポソーム中に処方することができる。リポゾーム製造方法については、例えば、米国特許４，５２２，８１１；５，３７４，５４８；および５，３９９，３３１を参照できる。当該リポソームは、特定細胞または臓器に選択的に運搬される一種以上の分子を含むことができ、それによって標的ドラッグデリバリを増強できる（例えば、Ｖ．ＶＲａｎａｄｅ（１９８９）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：６８５を参照）。標的となる分子の例として、葉酸またはビオチン（例えば、Ｌｏｗらによる米国特許５，４１６，０１６を参照）、マンノシド（Ｕｍｅｚａｗａら（１９８８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ． １５３：１０３８）、抗体（Ｐ．Ｇ．Ｂｌｏｅｍａｎら（１９９５）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３５７：１４０、Ｍ．Ｏｗａｉｓら（１９９５）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９：１８０）、界面活性剤プロテインＡレセプター（Ｂｒｉｓｃｏｅら（１９９５）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ． １２３３：１３４）、ｐ１２０（Ｓｃｈｒｅｉｅｒら（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６９：９０９０）が含まれ、また、Ｋ．Ｋｅｉｎａｎｅｎｎ；Ｍ．Ｌ．Ｌａｕｋｋａｎｅｎ（１９９４）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ３４６：１２３、Ｊ．Ｊ．Ｋｉｌｌｉｏｎ；Ｉ．Ｊ．Ｆｉｄｌｅｒ（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２７３を参照することができる。
本発明の用途および方法
本発明の抗体、抗体組成物および方法は、例えば、ＰＤ−１検出またはＰＤ−１阻害により免疫応答を増強の検出といった、多数のインビトロおよびインビボ用途を有している。好適な態様において、本発明の抗体はヒト抗体である。例えば、これらの分子は、培養細胞に対してインビトロでまたはエクスビボであるいはヒト被験者に対して、例えば、インビボで投与して、様々な状況において免疫性を高めることができる。したがって、一面において、本発明は、被験者の免疫応答が修正されるように本発明の抗体またはその抗原結合部分を当該被験者に投与することを含む、被験者に対する免疫応答を修正する方法を提供する。好適には、当該応答は、増強、刺激または上方制御される。
本文中、用語“被験者”とは、ヒトおよび非ヒト動物類を含むことを意味している。非ヒト動物には、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類等のような哺乳類および非哺乳類である、全脊椎動物類が含まれる。非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシおよびウマのような哺乳類が好適である。好適な被験者には、免疫応答増強を必要としているヒト患者が含まれる。当該方法は、Ｔ細胞介在性免疫応答を促進することにより治療できる疾患を有するヒト患者の治療に特に適している。特定の態様において、当該方法は、インビボにおける癌細胞治療に適している。免疫性の抗原特異的増強を図るため、抗ＰＤ−１抗体を関係する抗原とともに投与することができる。ＰＤ−１に対する抗体を別の物質とともに投与するときには、それらは、順番にまたは同時に投与できる。
本発明は、さらに、抗体またはその部分とヒトＰＤ−１との複合体形成を可能とする条件下で、ヒトＰＤ−１に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分にサンプルまたは対照サンプルを接触させることを含む、サンプル中におけるヒトＰＤ−１抗原存在を検出するかまたはヒトＰＤ−１抗原量を測定する方法を提供する。次に、複合体の形成を検出し、ここで、対照サンプルとサンプル間の複合体形成の違いから、サンプル中におけるヒトＰＤ−１抗原の存在が示唆される。
ＣＤ２８、ＩＣＯＳおよびＣＴＬＡ−４に比較して本発明の抗体のＰＤ−１に対する特異的結合があれば、本発明の抗体を用いて細胞表面においてＰＤ−１発現を特異的に検出でき、さらにこれを用いて、免疫親和性精製によりＰＤ−１を精製できる。
癌
抗体によるＰＤ−１阻害は、患者において癌性細胞に対する免疫応答を増強できる。ＰＤ−１に対するリガンドＰＤ−Ｌ１は、正常なヒト細胞では発現されないが、様々なヒト癌には多く発現している（Ｄｏｎｇら（２００２）Ｎａｔ Ｍｅｄ ８：７８７−９）。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との相互作用の結果、腫瘍浸潤性リンパ球の減少、Ｔ細胞レセプターを介した増殖の低下、癌性細胞による免疫回避が起こる（Ｄｏｎｇら（２００３）Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ８１：２８１−７、Ｂｌａｎｋら（２００５）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５４：３０７−３１４、Ｋｏｎｉｓｈｉら（２００４）Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １０：５０９４−１００）。免疫抑制は、ＰＤ−Ｌ１に対するＰＤ−１の局所相互作用を阻害することによって元に戻すことができ、ＰＤ−Ｌ２に対するＰＤ−１の相互作用を同様に阻害する時、その効果は相加的である（Ｉｗａｉら（２００２）ＰＮＡＳ ９９：１２２９３−７、Ｂｒｏｗｎら（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７０：１２５７−６６）。これまでの研究において、Ｔ細胞増殖がＰＤ−Ｌ１に対するＰＤ−１の相互作用を阻害することによって回復できることが示されているが、インビボにおいて、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害による癌腫瘍の増殖に対する直接的な効果については全く報告がない。本発明は、一面において、癌性腫瘍の増殖を阻害するように抗ＰＤ−１抗体を用いる、被験者のインビボ治療に関する。抗ＰＤ−１抗体だけを用いて癌性腫瘍の増殖を阻害できる。あるいは、抗ＰＤ−１抗体を、他の免疫原性物質、標準的癌治療または他の抗体と組み合わせて、下記に記載のように用いることができる。
したがって、本発明は、一つの態様において、被験者における腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供し、当該被験者に対して治療有効量の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む。好適には、当該抗体は（ここに記載のヒト抗ヒトＰＤ−１抗体のいずれかのような）ヒト抗ＰＤ−１抗体である。さらにまたはこれとは別に、当該抗体は、キメラまたはヒト化抗ＰＤ−１抗体であってもよい。
本発明の抗体を用いて増殖を阻害できる好適な癌は、免疫療法に応答する一般的な癌を含む。治療に好適な癌の例は限定されないが、メラノーマ（例えば、転移性悪性メラノーマ）、腎癌（例えば、透明細胞カルシノーマ）、前立腺癌（例えば、ホルモン難治性前立腺アデノカルシノーマ）、乳癌、結腸癌および肺癌（例えば、非小細胞肺癌）が含まれる。さらに、本発明の抗体でその増殖が阻害できる難治性または再発性の悪性疾患が含まれる。
本発明の方法を用いて治療できる他の癌の例としては、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚若しくは眼窩内悪性メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管のカルシノーマ、子宮内膜カルシノーマ、子宮頚部カルシノーマ、膣カルシノーマ、外陰部カルシノーマ、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性若しくは急性白血病、小児固形癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓若しくは尿管の癌、腎盂カルシノーマ、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍新脈管形成、脊椎腫瘍、脳幹グリオーム、下垂体アデノーマ、カポシ肉腫、扁平上皮癌、扁平細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベスト誘発癌を含む環境誘発癌および上記癌の組み合わせが挙げられる。また、本発明は、転移性癌、特にＰＤ−Ｌ１を発現する転移性癌の治療に有用である（Ｉｗａｉら（２００５）Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：１３３−１４４）。
ＰＤ−１に対する抗体は、適宜、癌性細胞、精製腫瘍抗原（組み換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子を含む）、細胞および免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子を導入した細胞のような免疫原性物質と組み合わせることができる（Ｈｅら（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７３：４９１９−２８）。使用できる腫瘍ワクチンの例として、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴ１および／またはチロシナーゼのペプチドのようなメラノーマ抗原のペプチド、またはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するように形質転換した腫瘍細胞（下記でさらに説明）が含まれる。
ヒトにおいて、ある腫瘍が、メラノーマのように免疫原性であることが示されている。ＰＤ−１阻害によりＴ細胞活性化閾値をあげることによって、宿主における腫瘍応答を活性化できる。
ＰＤ−１阻害は、ワクチンプロトコールと組み合わせる時、最も有効であるようである。腫瘍に対するワクチンの接種について、多くの試験方法が工夫されてきた（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｓ．、２０００、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅｓ，ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ：６０−６２、Ｌｏｇｏｔｈｅｔｉｃｓ，Ｃ．，２０００、ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ：３００−３０２、Ｋｈａｙａｔ，Ｄ．２０００，ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ：４１４−４２８、Ｆｏｏｎ，Ｋ．２０００，ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ：７３０−７３８、また、Ｒｅｓｔｉｆｏ，Ｎ．およびＳｚｎｏｌ，Ｍ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅｓ，Ｃｈ．６１，ｐｐ．３０２３−３０４３ 、ＤｅＶｉｔａ，Ｖ．ら（編著）、１９９７、Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ． Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎを参照）。これらの戦略の一つとして、ワクチンは自己または同種異系の腫瘍細胞を用いて調製される。これらの細胞性ワクチンは、腫瘍細胞を形質転換してＧＭ−ＣＳＦを発現させる時、最も有効であることが明らかとなっている。ＧＭ−ＣＳＦは、腫瘍ワクチンにとって抗原提示の強力な活性化剤であることが明らかとなっている（Ｄｒａｎｏｆｆら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：３５３９−４３）。
様々な腫瘍における遺伝子発現と大規模遺伝子発現パターンの研究により、いわゆる腫瘍特異的抗原が定義されることになった（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、ＳＡ（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １０：２８１−７）。多くの場合、これらの腫瘍特異的抗原は、腫瘍中および腫瘍化した細胞中で発現する分化抗原であり、例えば、メラノサイト抗原ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原およびＴｒｐ−２である。さらに重要なこととして、これらの抗原の多くが宿主において認められる腫瘍特異的Ｔ細胞の標的であることを明らかにすることができる。ＰＤ−１阻害薬は、腫瘍で発現した組み換えタンパク質および／またはペプチドの集団と組み合わせて、これらのタンパク質に対する免疫応答を生み出すために使用できる。これらのタンパク質は、通常、免疫系によって自己抗原としてみなされるため、それらに対して寛容である。また、腫瘍抗原にはタンパク質テロメラーゼが含まれ、これは、染色体のテロメアの合成に必要なものであり、８５％を超えるヒト癌中で発現しているが、限られた数の体細胞組織中でしか発現していない（Ｋｉｍ，Ｎら（１９９４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６６：２０１１−２０１３）。（これらの体細胞組織は、様々な手段で免疫攻撃から保護されている）。腫瘍抗原はまた、タンパク質配列を改変するかまたは２個の関連のない配列（すなわち、フィラデルフィア染色体におけるｂｃｒ−ａｂ１）の融合タンパク質を生じる体細胞変異であるため、癌細胞に発現する“新抗原”であり得るか、またはＢ細胞腫瘍由来のイデオタイプであり得る。
他の腫瘍ワクチンには、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶおよびＨＣＶ）およびカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）のようなヒトの癌に関連するウイルス由来のタンパク質を含むことができる。ＰＤ−１阻害と併用して使用できる、腫瘍特異的抗原の他の形態としては、腫瘍組織それ自体から単離した精製熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）である。これらの熱ショックタンパク質は、腫瘍細胞由来のタンパク質断片を含み、これらのＨＳＰｓは、腫瘍免疫性惹起のために抗原提示細胞への運搬が極めて効率的である（Ｓｕｏｔ，Ｒ＆Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｐ（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６９：１５８５−１５８８；Ｔａｍｕｒａ，Ｙ．ら（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８：１１７−１２０）。
樹状細胞（ＤＣ）は、抗原特異的応答を引き起こすために用いることができる強力な抗原提示細胞である。ＤＣは、エクスビボで作り出すことでき、腫瘍細胞抽出物と同様、様々なタンパク質およびペプチド抗原を産生し得る（Ｎｅｓｔｌｅ，Ｆ．ら（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４：３２８−３３２）。ＤＣはまた、遺伝的手段により形質導入することができ、同様にこれらの腫瘍抗原を発現させることができる。ＤＣはまた、免疫を目的として直接腫瘍細胞に融合させている（Ｋｕｇｌｅｒ、Ａ．ら（２０００）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６：３３２−３３６）。ワクチンの接種方法としては、ＤＣ免疫をＰＤ−１阻害と効果的に組み合わせ、より強力な抗腫瘍応答を活性化する。
ＰＤ−１阻害薬はまた、標準的な癌の治療法と組み合わせることができる。ＰＤ−１阻害薬は、化学療法とも効果的に組み合わせることができる。これらの場合、投与した化学療法剤の投与量を少なくすることも可能である（Ｍｏｋｙｒ，Ｍ．ら（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８：５３０１−５３０４）。このような組み合わせの例としては、メラノーマ治療のため、デカルバチンと併用した抗ＰＤ−１抗体が挙げられる。このような組み合わせの他の例としては、メラノーマ治療のためのインターロイキン−２（ＩＬ−２）と併用した抗ＰＤ−１抗体が挙げられる。ＰＤ−１阻害薬と化学療法を併用して用いることの背景にある科学的理論とは、ほとんどの化学療法化合物の細胞毒性作用の結果である細胞死が、抗原提示経路における腫瘍抗原レベルの増加をもたらすはずであるというものである。細胞死を介してＰＤ−１阻害薬との相乗作用をもたらす他の組合せ療法は、放射線、外科、およびホルモン療法である。これらのプロトコールはそれぞれ、宿主中で腫瘍抗原のもとを作る。血管新生阻害剤はまた、ＰＤ−１阻害と組み合わせることができる。血管新生阻害は、宿主抗原提示経路に腫瘍抗原を供給できる細胞死を腫瘍に対して起こす。
ＰＤ−１を阻害する抗体は、また、ＦｃαまたはＦｃγレセプターを発現するエフェクター細胞を腫瘍細胞に誘導する二重特異性抗体と併用して用いることができる（例えば、米国特許５，９２２，８４５および５，８３７，２４３を参照）。二重特異性抗体を用いて、２個の別々の抗原を標的とすることもできる。例えば、抗Ｆｃレセプター／抗腫瘍抗原（例えば、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ）二重特異性抗体を用いて、腫瘍部位をマクロファージの標的とすることができる。この標的化によって、より効果的に腫瘍特異的応答を活性化できる。これらの応答に対するＴ細胞の活性は、ＰＤ−１阻害薬を用いることによって増強できる。あるいは、抗原を直接、腫瘍抗原と樹状細胞特異的細胞表面マーカーに結合する二重特異性抗体を用いてＤＣに送達することもできる。
腫瘍は、極めて様々なメカニズムにより宿主免疫監視を回避する。これらのメカニズムの多くは、腫瘍に発現しかつ免疫抑制性であるタンパク質を不活性化することにより克服できる。これらには、特に、ＴＧＦ−β（Ｋｅｈｒｌ、Ｊ．ら（１９８６）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ． １６３：１０３７−１０５０）、ＩＬ−１０（Ｈｏｗａｒｄ，Ｍ．＆Ｏ´Ｇａｒｒａ，Ａ．（１９９２）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ １３：１９８−２００）、およびＦａｓリガンド（Ｈａｈｎｅ，）Ｍ．ら（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４：１３６３−１３６５）が含まれる。これらすべてのそれぞれに対する抗体は、抗ＰＤ−１と併用して用いることができ、免疫抑制剤の効果に対抗しかつ宿主による腫瘍免疫応答に有利に作用する。
宿主免疫応答性を活性化させるために用いられ得る他の抗体は、抗ＰＤ−１と併用して用いることができる。これらには、ＤＣ機能と抗原提示を活性化させる樹状細胞の表面上の分子が含まれる。抗ＣＤ４０抗体は、事実上、Ｔ細胞ヘルパー活性の代わりとなることができ（Ｒｉｄｇｅ，Ｊ．ら（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ ３９３：４７４−４７８）、ＰＤ−１抗体と併用して用いることができる（Ｉｔｏ、Ｎ．ら（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ ２０１（５）５２７−４０）。ＣＴＬＡ−４（例えば、米国特許５，８１１，０９７）、ＯＸ−４０（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ａ．ら（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌ １６４：２１６０−２１６９）、４−１ＢＢ（Ｍｅｌｅｒｏ，Ｉ．ら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３：６８２−６８５（１９９７））およびＩＣＯＳ（Ｈｕｔｌｏｆｆ，Ａ．ら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ ３９７：２６２−２６６）のようなＴ細胞共刺激性の分子に対する抗体活性化によっても、Ｔ細胞活性化レベルを増加することができる。
現在、骨髄移植は様々な造血系由来の腫瘍の治療に使用されている。移植片対宿主疾患がこの治療の結果として起こるが、治療上の利益は、移植片対腫瘍応答から得ることができる。ＰＤ−１阻害薬を用いて、ドナーから移植した腫瘍特異的Ｔ細胞の効果を高めることができる。
また、腫瘍に対する抗原特異的Ｔ細胞のため、抗原特異的Ｔ細胞のエクスビボ活性化と進展ならびにこれらの細胞をレシピーエントに養子移入することを含む試験的な治療プロトコールもいくつか存在する（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｒ．＆Ｒｉｄｄｅｌｌ，Ｓ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：５４６−５１）。これらの方法を用いて、ＣＭＶのような感染性物質に対するＴ細胞応答を活性化することもできる。抗ＰＤ−１抗体存在下におけるエクスビボ活性化は、養子移入されたＴ細胞の頻度および活性を高めると予測できる。
感染性疾患
本発明の他の方法としては、特定の毒素または病原体に暴露した患者を治療するものが挙げられる。したがって、本発明の別の側面においては、被験者に対して抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を、当該被験者の感染性疾患を治療できるように投与することを含む、当該被験者における感染性疾患を治療する方法を提供できる。好適には、当該抗体は、（本文で記載のヒト抗ＰＤ−１抗体のいずれかのような）ヒト抗ヒトＰＤ−１抗体である。さらにまたはこれとは別に、当該抗体はキメラまたはヒト化抗体であってもよい。
上記したような腫瘍への適用と同様に、抗体介在性のＰＤ−１阻害薬は単独でまたはワクチンと併用してアジュバントとして用いることで、病原体、毒素および自己抗原に対する免疫応答を刺激することができる。この治療手法が特に有用な病原体の例として、現在有効なワクチンが全くない病原体、または従来のワクチンが完全に有効ではない病原体が含まれる。これらには、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、＆Ｃ）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リューシュマニア、黄色ブドウ球菌、緑膿菌が含まれるが、それらに限定されない。ＰＤ−１阻害薬は、特に感染経過に伴い変化した抗原を提示するＨＩＶのような物質によって確立した感染に対して特に有用である。これらの新規エピトープは、抗ヒトＰＤ−１を投与した時点では外来性と認識され、従って、ＰＤ−１を介した負のシグナルによって低下しない強力なＴ細胞応答を惹起する。
本発明の方法で治療可能な感染症を起こす病原性ウイルスの例としては、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、ＢまたはＣ）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、およびＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体ウイルス、おたふくかぜウイルス、ロタウイルス、はしかウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクチシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスが挙げられる。
本発明の方法で治療可能な感染症を起こす病原菌の例としては、クラミジア、リケッチアバクテリア、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、ニューモコッカス、髄膜炎菌およびコノコッカス、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、テタヌス、ボツリズム、炭素菌、ペスト、レストスピラ症およびライムス病菌が挙げられる。
本発明の方法で治療可能な感染症を起こす病原性真菌の例としては、カンジダ（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリス等）、クリプトコッカスネオフォルマンス、アスパルギルス（フミガツス、ニゲル等）、ムコラレス属（ムコル、アブスディア、リゾファス）、スポロスリックスシェンキ、ブラストマイセスデルマチチディス、パラコッキジオイデスブラシリエンシス、コッキジオイデスイミチスおよびヒストプラズマカプスラツムが挙げられる。
本発明の方法で治療可能な感染症を起こす病原性寄生体の例としては、赤痢アメーバ寄生体、大腸バランチジウム、ナエグレリアファウレリ、アカンテャモエーバ種、ジアルジアランビア、クリプトスポリジウム種、ニューモシスチスカリニ、プラスモディウムビバックス、バベシアミクロチ、トリパノゾーマブルーセイ、クルーズトリパノゾーマ、リューシュマニアドノヴァニ、トキシプラズマゴンジ、およびブラジル鉤虫が挙げられる。
上記方法の全てにおいて、ＰＤ−１阻害薬は、サイトカイン療法（例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２）または二重特異性抗体療法のような腫瘍抗原の提示増強を付与する他の形態の免疫療法と併用することできる（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４−６４４８、Ｐｏｌｊａｋ（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２：１１２１−１１２３を参照）。
自己免疫反応
抗ＰＤ−１抗体は、自己免疫応答を惹起し増幅できる。実際、腫瘍細胞とペプチドワクチンを用いた抗腫瘍応答の誘発により、多くの抗腫瘍応答には、抗自己反応性を伴う（抗ＣＴＬＡ−４＋ＧＭ−ＣＳＦ修飾Ｂ１６メラノーマに見られる脱色、 ｖａｎ Ｅｌｓａｓら、同上、Ｔｒｐ−２ワクチンマウスにおける脱色（Ｏｖｅｒｗｉｊｋ、Ｗ．ら（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９６：２９８２−２９８７）；ＴＲＡＭＰ腫瘍細胞ワクチンにより惹起された自己免疫前立腺炎（Ｈｕｒｗｉｔｚ，Ａ．（２０００）同上）；メラノーマペプチド抗原ワクチン化およびヒト臨床治験で観察された尋常性白斑（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，ＳＡおよびＷｈｉｔｅ，ＤＥ（１９９６）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． Ｅｍｐｈａｓｉｓ Ｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９（１）：８１−４）。
したがって、疾患治療としてこれらの自己タンパク質に対する免疫応答を効率的に起こすためのワクチン接種プロトコールを考案するため、抗ＰＤ−１阻害薬をさまざまな自己タンパク質とともに用いることを考えることも可能である。例えば、アルツハイマー病は、脳内アミロイド沈着物中におけるＡβタンパク質の不適切な集積を伴い、アミロイドに対する抗体応答は、これらのアミロイド沈着物を一掃できる（Ｓｃｈｅｎｋら、（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ ４００：１７３−１７７）。
他の自己タンパク質はまた、ＩｇＥのような標的として、アレルギーおよび喘息治療のために使用でき、リウマチ性関節炎のためにＴＮＦαが使用できる。最後に、様々なホルモンに対する抗体応答が、抗ＰＤ−１抗体の使用により誘発できる。生殖ホルモンに対する中和抗体応答は、避妊のために使用できる。特定腫瘍増殖のために必要なホルモンおよび他の可溶性因子に対する中和抗体の応答性はまた、ワクチン標的としての可能性があると考えることができる。
抗ＰＤ−１抗体の使用において上記に記載した同様の方法は、治療のための自己免疫応答を誘発するために使用でき、アルツハイマー病におけるＡβ、ＴＮＦαのようなサイトカインおよびＩｇＥを含むアミロイド沈着物のような他の自己抗原の不適切な集積を有する患者を治療できる。
ワクチン
抗ＰＤ−１抗体は、抗ＰＤ−１抗体を問題となる抗原（例えば、ワクチン）を同時投与することによって抗原特異的応答を刺激することができる。したがって、別の側面において、本発明は、被験者に対して（ｉ）抗原、および（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を投与し、被験者における抗原に対する免疫応答を増強することを含む、被験者における抗原に対する免疫応答を増強する方法を提供することができる。好適には、当該抗体は、ヒト抗ヒトＰＤ−１抗体（上述のヒト抗ＰＤ−１抗体のいずれかのような）である。さらにまたはこれとは別に、当該抗体は、キメラまたはヒト化抗体であってもよい。その抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原または病原体由来の抗原であってもよい。このような抗原の例として、上述の腫瘍抗原（または腫瘍ワクチン）若しくは上述のウイルス、細菌または他の病原体由来の抗原が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の抗体組成物（例えば、ヒトモノクローナル抗体、多重特異性および二重特異性分子並びに免疫複合物）をインビボおよびインビトロで投与する適切な経路は、当該技術により周知であり、当業者によって選択できる。例えば、抗体組成物は、注入（例えば、静注または皮下）によって投与できる。使用する分子の適切な投与量は、被験者の年齢および体重および抗体組成物の濃度および／または処方に依存する。
先にも述べたように、本発明のヒト抗ＰＤ−１抗体は、細胞毒性物質、放射性毒性物質または免疫抑制物質のような一種以上の他の治療物質と共投与できる。抗体は、当該物質に（免疫複合体として）連結させることができ、または、当該物質とは別々に投与できる。後者の場合（別々の投与の場合）、抗体は当該物質の前に、後にまたは同時に投与できるか、または、例えば、放射線のような抗癌療法のような他の公知の療法により共投与できる。このような治療物質には、特に、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、シスプラチンブレオマイシン硫酸塩、カルムスチン、クロラムブシル、デカルバチンおよびシクロホスファマイドヒドロキシウレアのような抗腫瘍物質が含まれるが、それらはそれ自体、患者にとって有毒であるかまたは準毒性であるレベルでのみ有効である。シスプラチンは、１００ｍｇ／投与として４週おきに静注し、アドリアマイシンは、６０〜７５ｍｇ／ｍＬ投与として２１日おきに静注する。本発明のヒト抗ＰＤ−１またはその抗原結合部分の化学療法剤との共投与は、異なるメカニズムで作用する二種の抗癌剤が付与され、それらは、ヒト腫瘍細胞に対して細胞毒性効果をもたらす。このような共投与は、薬物耐性の進展または抗体に反応しなくなるという腫瘍細胞の抗原性の変化に起因する問題を解決できる。
本発明の範囲にはまた、本発明の抗体組成物（例えば、ヒト抗体、二重特異性若しくは多重特異性分子または免疫複合物）と使用説明書を含むキットが含まれる。当該キットはさらに、少なくとも一個の付加的試薬または一種以上の本発明のヒト抗体（例えば、第１ヒト抗体と異なるＰＤ−１抗原エピトープに結合する相補性活性を有するヒト抗体）を含むことができる。キットは、通常、キット内容物の目的用途を示したラベルを有している。用語ラベルは、すべての文書を含み、キットの上面またはキットとともに付与されるか、そうでない場合にはキットに添付される。
併用療法
本発明は、部分的に、下記の実験データに基づいている。マウス腫瘍モデル（ＭＣ３８結腸癌およびＳＡ１／Ｎ線維肉腫）を用いて、免疫刺激治療用抗体−抗ＣＴＬＡ−４および抗ＰＤ−１を組み合わせることによって、腫瘍を治療するインビボ効果を検討した。併用免疫療法は、腫瘍細胞移植と同時に（実施例１４と１７）または形成された腫瘍となるまでに十分な時間腫瘍細胞を移植後（実施例１５、１６および１８）に行われた。抗体治療タイミングにかかわらず、単独での抗ＣＴＬＡ−４抗体治療および単独での抗ＰＤ−１抗体（ラット抗マウスＰＤ−１をマウスイムノグロブリンＦｃ領域で修飾したキメラ抗体、実施例１を参照）治療は、ＭＣ３８腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖の低下に中等度の効果を示した（例えば、図２１、２４および２７を参照）。抗ＣＴＬＡ−４抗体は単独でも、ＳＡ１／Ｎ腫瘍モデルにおいて非常に効果的で（図３０Ｄを参照）、このモデルにおける併用試験では、抗ＣＴＬＡ−４抗体の必要量は低用量であった。にもかかわらず、抗ＣＴＬＡ−４抗体と抗ＰＤ−１抗体の併用治療は、腫瘍増殖の低下に対し、いずれかの抗体単独による治療に比較して予想外の極めて高い効果を示した（例えば、図２１Ｄ、２４Ｄ、３０Ｆおよび３３Ｈ−Ｊを参照）。さらに、実施例１４、１６および１８の結果は、抗ＣＴＬＡ−４抗体と抗ＰＤ−１抗体の併用治療が、いずれかの抗体単独に比較して最適治療用量以下でも有意の（相乗的）効果を示すことが明らかである（すなわち、併用療法は、いずれかの単独療法よりも治療用量以下で驚くほど高い効果を示した）。理論にしばられることなく、ＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４阻害によるＴ細胞活性化閾値の上昇によって、抗腫瘍応答を宿主中で活性化することができる。
一つの態様において、本発明は、ＰＤ−１抗体およびＣＴＬＡ−４抗体を被験者に投与することを含む、高増殖性疾患を治療する方法を提供することができる。さらなる態様において、抗ＰＤ−１抗体を治療用量以下で投与し、抗ＣＴＬＡ−４抗体を治療用量以下で投与し、または両者を治療用量以下で投与する。別の態様において、本発明は、被験者に対して抗ＰＤ−１抗体と治療量以下の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む、免疫刺激剤による高増殖性疾患治療に関連する有害事象を回避する方法を提供する。当該被験者がヒトである実施形態も存在する。また、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒト配列モノクローナル抗体１０Ｄ１であり、抗ＰＤ−１抗体は、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４および４Ａ１１のようなヒト配列モノクローナル抗体であるような実施形態も存在する。ヒト配列モノクローナル抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４および４Ａ１１は、米国仮特許６０／６７９，４６６に記載のようにして単離し構造解析されている。
本発明の抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）およびヒト配列抗体は、例えば、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５のような標準的体細胞ハイブリダイゼーション法のような従来のモノクローナル抗体方法を含め、様々な技術により作製できる。例えば、Ｂリンパ球のウイルス性または発癌性形質転換のような、モノクローナル抗体産生のためのいかなる技術も使用できる。ハイブリドーマ調製のための一つの動物系は、マウスの系である。マウスにおけるハイブリドーマ産生は、非常によく確立された操作である。免疫プロトコールと融合する免疫脾臓細胞を単離する技術は、当該技術で公知である。融合パートナー（例えば、マウス骨髄細胞）および融合操作もまた、公知である（例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照）。
本発明の抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４上のエピトープに結合するため、ヒトＢ７カウンターレセプターとヒトＣＴＬＡ−４の相互作用を阻害することができる。ヒトＣＴＬＡ−４のヒトＢ７との相互作用は、ヒトＣＴＬＡ−４レセプターを有するＴ細胞の不活性化を起こすシグナルを伝達するので、相互作用を拮抗することは、ヒトＣＴＬＡ−４レセプターを有するＴ細胞活性化を効果的に誘発するか、増強するかまたは持続させるため、免疫応答を持続させたりまたは増強したりする。抗ＣＴＬＡ−４抗体は米国特許５，８１１，０９７、５，８５５，８８７、６，０５１，２２７中に、ＰＣＴ出願公報ＷＯ０１／１４４２４およびＷＯ００／３７５０４中におよび米国特許公報２００２／００３９５８１中に記載されている。これらの参考文献はそれぞれ、ここで、抗ＣＴＬＡ−４抗体の説明する目的のため参考文献として引用している。臨床抗ＣＴＬＡ−４抗体の例としては、ヒトモノクローナル抗体１０Ｄ１であり、ＷＯ０１／１４４２４および米国特許出願０９／６４４，６６８に開示されている。抗体１０Ｄ１は、単独またはワクチン、化学療法またはインターロイキン−２と組み合わせて単回投与または複数回投与で、転移性メラノーマ、前立腺癌、リンパ腫、腎細胞癌、乳癌、卵巣癌およびＨＩＶと診断された５００名以上の患者に対して投与された。本発明の方法に含まれる他の抗ＣＴＬＡ−４抗体は、例えば、ＷＯ９８／４２７５２、ＷＯ００／３７５０４、米国特許６，２０７，１５６、Ｈｕｒｗｉｔｚら（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５（１７）：１００６７−１００７１、Ｃａｍａｃｈｏら（２００４）Ｊ．Ｃｌｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２２（１４５）：アブストラクト番号２５０５（抗体ＣＰ−６７５２０６）、およびＭｏｋｙｒら（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５８：５３０１−５３０４に開示されている。本発明の方法には、ヒト配列抗体、好適にはモノクローナル抗体である抗ＣＴＬＡ−４抗体の使用する実施形態も存在し、また、モノクローナル抗体１０Ｄ１を使用する実施形態も存在する。
ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４に対してＫＤが５×１０−８Ｍ以下で結合し、ヒトＣＴＬＡ−４に対してＫＤが１×１０−８Ｍ以下で結合し、ヒトＣＴＬＡ−４に対してＫＤが５×１０−９Ｍ以下で結合し、またはヒトＣＴＬＡ−４に対してＫＤが１×１０−８Ｍ〜ＫＤ１×１０−１０Ｍの間で結合する。
抗体の組み合わせは、ＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４の阻害による高増殖性疾患に対する免疫応答の増強に有用である。好適な態様において、本発明の抗体は、ヒト抗体である。例えば、これらの分子は、インビトロまたはエクスビボにおける培養細胞または、例えば、インビボでヒト被験者に投与することができ、様々な状況における免疫性を増強することができる。したがって、本発明は、被験者における免疫応答が変化するような本発明の抗体の組み合わせまたはそれらの抗原結合部分の組み合わせを被験者に投与して、当該被験者における免疫応答が修飾されるようにすることを含む、被験者の免疫応答を変化させる方法を提供するという側面がある。好適には、当該応答は、増強、刺激または上方制御される。別の態様において、本開示は、被験者に対して抗ＰＤ−１抗体と治療用量以下のの抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む、免疫刺激治療剤により高増殖性疾患治療に関連した有害事象の回避方法を提供する。
抗体によるＰＤ−１とＣＴＬＡ−４の阻害は、患者における癌性細胞に対する免疫応答を増強できる。本開示の抗体を用いて増殖を阻害できる癌には、一般的に免疫療法応答性の癌が含まれる。本開示の併用療法による治療に適した癌の代表例としては、メラノーマ（例えば、転移性悪性メラノーマ）、腎癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌および肺癌（例えば、非小細胞肺癌）を含む。本発明の方法を用いて治療できる他の癌の例として、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼窩内悪性メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管のカルシノーマ、子宮内膜カルシノーマ、子宮頚部カルシノーマ、膣カルシノーマ、外陰部カルシノーマ、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児固形癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎盂カルシノーマ、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍新脈管形成、脊椎腫瘍、脳幹グライオーマ、脳下垂体アデノーマ、カポシ肉腫、表皮腫、扁平細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベスト誘発癌を含む環境誘発癌、および上記癌の組み合わせを含む。本発明はまた、転移性癌の治療に有用である。
ある態様において、ここで論じた治療用抗体の併用は、薬学的に許容できる担体中の単独組成物として同時に投与できるか、薬学的に許容できる担体中の個々の組成物として各抗体とともに同時に投与することもできる。他の実施形態としては、併用する治療用抗体は、順次投与することができる。例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１抗体は、最初に抗ＣＴＬＡ−４抗体を、次に抗ＰＤ−１を投与する、あるいは最初に抗ＰＤ−１を、次に抗ＣＴＬＡ−４を投与するというように順次投与することができる。さらにもし一種以上の併用療法の投与が順次投与されるならば、順次投与の順番は、各投与時点で逆にすることもあるいは同一順番にすることもでき、順次投与を、同時投与と組み合わせることもできるし、あるいはその併用物を投与することもできる。例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体と抗ＰＤ−１抗体の併用の最初の投与は同時投与とし、第２回目の投与は、抗ＣＴＬＡ−４を最初に、次に抗ＰＤ−１を投与し、第３回目の投与は、抗ＰＤ−１を最初に、次に抗ＣＴＬＡ−４を投与することができる。投与方法として他の代表例としては、抗ＰＤ−１を最初に抗ＣＴＬＡ−４を次に行うという初回投与を行い、その後は同時投与を行うこともできる。
必要に応じて、さらに、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体の併用を、癌性細胞、精製腫瘍抗原（組み換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子を含む）、細胞および免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子を移入した細胞のような免疫原性物質と組み合わせることができる（Ｈｅら（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７３：４９１９−２８）。使用できる腫瘍ワクチンの例には、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴ１および／またはチロシナーゼのペプチドのようなメラノーマ抗原のペプチドまたはサイトカインＧＭ−ＣＳＦ発現のために移入した腫瘍細胞（下記でさらに説明）を含む。
ＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４の複合的な阻害は、さらに、ワクチンプロトコールと併用することができる。腫瘍に対するワクチン接種について、多くの試験的方法が工夫されてきた（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｓ．、２０００、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅｓ，ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ：６０−６２、Ｌｏｇｏｔｈｅｔｉｓ，Ｃ．，２０００、ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ：３００−３０２、Ｋｈａｙａｔ，Ｄ．２０００，ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ：４１４−４２８、Ｆｏｏｎ，Ｋ（２０００）ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ：７３０−７３８、また、ＲｅｓｔｉｆｏおよびＳｚｎｏｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅｓ，Ｃｈ．６１，ｐｐ．３０２３−３０４３ （ＤｅＶｉｔａ，Ｖ．ら（編著）、１９９７、Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ． Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ中）を参照）。これら方法の一つとして、自己または同種異系の腫瘍細胞を用いてワクチンを調製する方法が存在する。これらの細胞性ワクチンは、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように腫瘍細胞を形質転換した時、最も有効であることが明らかとなっている。ＧＭ−ＣＳＦは、腫瘍ワクチン接種にとって抗原提示の強力な活性化剤であることが明らかとなっている（Ｄｒａｎｏｆｆら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：３５３９−４３）。
様々な腫瘍における遺伝子発現と大規模な遺伝子発現パターンの研究により、いわゆる腫瘍特異的抗原が定義されることになった（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １０：２８１−７）。多くの場合、これらの腫瘍特異的抗原は、腫瘍中および腫瘍が起こった細胞中で発現する分化抗原であり、例えば、メラノサイト抗原ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原およびＴｒｐ−２である。さらに重要なこととして、これらの抗原の多くが宿主において発見された腫瘍特異的Ｔ細胞の標的であることを示されている。ある態様において、ここに述べた抗原組成物を用いた、ＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４による複合的な阻害は、腫瘍で発現した組み換えタンパク質および／またはペプチドの集団とともに、これらのタンパク質に対する免疫応答を生み出すために用いることができる。これらのタンパク質は、通常、免疫系によって自己抗原とみなさるため、それらに対して寛容である。腫瘍抗原にはまた、タンパク質テロメラーゼを含むことができ、それは、染色体テロメアの合成に必要でかつそれは８５％を超えるヒト癌と限定された体細胞組織にみで発現する（Ｋｉｍ，Ｎら（１９９４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６６：２０１１−２０１３）。（これらの体細胞組織は、さまざまな手段で免疫攻撃から保護されている）。腫瘍抗原は、タンパク質配列を改変するかまたは２個の関連のない配列（すなわち、フィラデルフィア染色体におけるｂｃｒ−ａｂ１）の融合タンパク質を生じる体細胞変異であるため、癌細胞に発現する“新抗原”であり得るか、またはＢ細胞腫瘍由来のイデオタイプであり得る。
他の腫瘍ワクチンには、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶおよびＨＣＶ）およびカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）のようなヒト癌で指摘されているウイルス由来のタンパク質を含むことができる。ＰＤ−１阻害薬と併用して使用できる、腫瘍特異的抗原の別の形態は、腫瘍組織それ自体から単離した精製熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）である。これらの熱ショックタンパク質は、腫瘍細胞由来のタンパク質断片を含み、これらのＨＳＰは、腫瘍免疫性惹起のために抗原提示細胞への運搬が極めて効率的である（Ｓｕｏｔ，Ｒ＆Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｐ（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６９：１５８５−１５８８、Ｔａｍｕｒａ，Ｙ．ら（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８：１１７−１２０）。
樹状細胞（ＤＣ）は、抗原特異的応答を引き起こすために使用できる強力な抗原提示細胞である。ＤＣは、エクスビボで作り出すことができ、腫瘍細胞抽出物と同様、様々なタンパク質およびペプチド抗原および腫瘍細胞抽出物を産生することができる（Ｎｅｓｔｌｅ，Ｆ．ら（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４：３２８−３３２）。ＤＣはまた、遺伝的手段により形質導入でき、同様にこれらの腫瘍抗原を発現させることができる。ＤＣはまた、免疫を目的として直接腫瘍細胞に融合させている（Ｋｕｇｌｅｒ、Ａ．ら（２０００）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６：３３２−３３６）。ワクチン化方法として、ＤＣ免疫をＰＤ−１とＣＴＬＡ−４複合阻害薬と効果的にさらに組み合わせることで、より強力な抗腫瘍応答を活性化することができる。
ＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４複合阻害薬はまた、標準的な癌の治療法と組み合わせることができる。例えば、ＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４の複合阻害薬は、化学療法とも効果的に組み合わせることができる。これらの場合、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体を併用することで観察されたように、ここに開示した併用して投与する化学療法剤の投与量を少なくすることも可能である（Ｍｏｋｙｒら（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８：５３０１−５３０４）。このような組み合わせの例としては、メラノーマ治療のため、さらに、デカルバチンと併用して組み合わせた抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体が挙げられる。このような組み合わせの他の例としては、メラノーマ治療のためのインターロイキン−２（ＩＬ−２）と併用した抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体が挙げられる。ＰＤ−１と抗ＣＴＬＡ−４複合阻害薬と化学療法を併用することの背後にある科学的理論とは、ほとんどの化学療法化合物の細胞毒性作用がもたらす細胞死が、抗原提示経路における腫瘍抗原レベルの増加をもたらすはずであるということである。細胞死を介したＰＤ−１とＣＴＬＡ−４複合阻害薬と相乗作用をもたらす他の組合せ療法は、放射線、外科およびホルモン療法である。これらのプロトコールのそれぞれは、宿主中で腫瘍抗原の起源を作る。血管新生阻害剤はまた、ＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４複合阻害薬と組み合わせることができる。血管新生阻害は腫瘍細胞死を起こすことによって、宿主抗原提示経路に腫瘍抗原を供給できる。
ＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４阻害抗体の併用はまた、腫瘍細胞をＦｃαまたはＦｃγレセプター発現エフェクター細胞の標的とするような二重特異性抗体と併用して用いることができる（例えば、米国特許５，９２２，８４５および５，８３７，２４３を参照）。二重特異性抗体を用いて、２種の別々の抗原を標的とすることもできる。例えば、抗Ｆｃレセプター／抗腫瘍抗原（例えば、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ）二重特異性抗体は、腫瘍部位をマクロファージの標的としている。この標的化によって、より効果的に腫瘍特異的応答を活性化できる。これらの応答におけるＴ細胞の攻撃力は、ＰＤ−１とＣＴＬＡ−４複合阻害薬の使用により増強することができる。これとは別に、抗原を直接、腫瘍抗原と樹状細胞特異的細胞表面マーカーに結合する二重特異性抗体を用いてＤＣに運搬させることもできる。
別の例として、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体併用は、リツキサン（登録商標）（リツキシマブ）、ハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）、ベキサール（登録商標）（トシツモマブ）、ゼバリン（登録商標）（イブリツモマブ）、カムパス（登録商標）（アレムツズマブ）、リンホサイド（登録商標）（エプルチズマブ）、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）、およびタルセバ（登録商標）（エルロチニブ）等のような抗腫瘍抗体と併用して用いることができる。一例として、理論に拘束されることはないが、抗癌抗体または毒素と結合させた抗癌抗体を用いて治療することによって、ＣＴＬＡ−４またはＰＤ−１介在性免疫応答を増強するであろう癌細胞死（例えば、腫瘍細胞）をもたらすことができる。実施形態として、例えば、高増殖性疾患（例えば、癌性腫瘍）の治療には、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体と同時または順次またはその組み合わせによる併用して用いる抗癌抗体を含んでいてもよく、それらは、宿主による抗腫瘍免疫応答を増強することができる。
腫瘍は、極めて様々なメカニズムにより宿主免疫監視を回避する。これらのメカニズムの多くは、腫瘍に発現しかつ免疫抑制性であるタンパク質を不活性化することにより克服できる。これらには、特に、ＴＧＦ−β（Ｋｅｈｒｌ、Ｊ．ら（１９８６）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ． １６３：１０３７−１０５０）、ＩＬ−１０（Ｈｏｗａｒｄ，Ｍ．＆Ｏ´Ｇａｒｒａ，Ａ．（１９９２）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ １３：１９８−２００）、およびＦａｓリガンド（Ｈａｈｎｅ，Ｍ．ら（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４：１３６３−１３６５）が含まれる。これらすべてのそれぞれに対する抗体は、抗ＰＤ−１と抗ＣＴＬＡ−４の組み合わせと併用して用いることができ、免疫抑制剤の効果に対抗しかつ宿主による腫瘍免疫応答に有利に作用する。
宿主免疫応答性を活性化させるために使用できる他の抗体は、抗ＰＤ−１と抗ＣＴＬＡ−４の組み合わせと併用して用いることができる。これらには、ＤＣ機能と抗原提示を活性化させる樹状細胞の表面上の分子が含まれる。抗ＣＤ４０抗体は、有効にＴ細胞ヘルパー活性の代わりとなることができ（Ｒｉｄｇｅ，Ｊ．ら（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ ３９３：４７４−４７８）、ＰＤ−１抗体およびＣＴＬＡ−４抗体と併用使用できる（Ｉｔｏ、Ｎ．ら（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ ２０１（５）５２７−４０）。ＯＸ−４０（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ａ．ら（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌ １６４：２１６０−２１６９）、４−１ＢＢ（Ｍｅｌｅｒｏ，Ｉ．ら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３：６８２−６８５（１９９７））およびＩＣＯＳ（Ｈｕｔｌｏｆｆ，Ａ．ら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ ３９７：２６２−２６６）のようなＴ細胞共刺激性の分子に対する抗体活性化もまた、Ｔ細胞の活性化レベルを増加することができる。
骨髄移植は現在、様々な造血系由来の腫瘍の治療に使用されている。移植片対宿主疾患がこの治療の結末であるので、治療上の利益は、移植片対腫瘍応答から得ることができる。抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４複合阻害薬を用いて、ドナーから移植した腫瘍特異的Ｔ細胞の効果を高めることができる。
また、腫瘍に対する抗原特異的Ｔ細胞を誘発するため、抗原特異的Ｔ細胞のエクスビボ活性化および進展ならびにこれらの細胞のレシピーエントへの養子導入を含む試験的な治療プロトコールがいくつか存在する（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｒ．＆Ｒｉｄｄｅｌｌ，Ｓ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：５４６−５１）。これらの方法は、ＣＭＶのような感染性物質に対するＴ細胞応答を活性化するために用いることもできる。抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体存在下におけるエクスビボ活性化は、養子導入したＴ細胞の頻度および活性を高めると予測できる。
本文に述べたように、免疫刺激治療の抗体療法後、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体による治療後の消化管（下痢および大腸炎）および皮膚（発疹および膿胞）のような臓器は免疫関連性の有害事象を示す。例えば、非結腸性消化管免疫関連性の有害事象もまた、抗ＣＴＬＡ−４抗体療法後の食道（食道炎）、十二指腸（十二指腸炎）および回腸（回腸炎）で観察されている。
ある態様において、本発明は、被験者に対して抗ＰＤ−１抗体と治療用量以下の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む、免疫刺激剤による高増殖性疾患治療に関連する有害事象を回避する方法を提供する。例えば、本発明の方法は、非吸収性ステロイドを患者に投与することを含む、免疫刺激治療抗体−誘発回腸炎または下痢の頻度を低下させる方法を提供する。免疫刺激治療抗体を投与されるいずれの患者もこのような抗体によって誘発された回腸炎または下痢を発症するリスクがあるので、この全患者群は、本発明の方法による治療に適している。ステロイドは炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を治療しかつＩＢＤの増悪を防止するために投与されてきたのであるが、それらは、ＩＢＤと診断されなかった患者のＩＢＤを予防するために（その頻度を低下させるために）使用されたことはなかった。ステロイドに関連した深刻な副作用は、非吸収性ステロイドでさえも予防用途には適していなかった。
さらに態様において、ＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４複合阻害（すなわち、免疫刺激治療抗体抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４）はさらに、いかなる非吸収性ステロイドの使用とも組み合わせることができる。本文中、“非吸収性ステロイド”とは、肝での代謝後ステロイドの生体利用性が約２０％未満と低くなるように広い初回通過代謝を示す糖質コルチコイドステロイドである。本発明の一態様において、非吸収性ステロイドは、ブデソニドである。ブデソニドは局所作用性の糖質コルチコイドで、経口投与後、主に、肝により広く代謝される。ＥＮＴＯＣＯＲＴ ＥＣ（登録商標）（アストラ−ゼネカ）はブデソニドのｐＨおよび時間依存性経口製剤であり、回腸への薬物運搬および結腸全体における薬物運搬を最適化するように開発された。ＥＮＴＯＣＯＲＴ ＥＣ（登録商標）は、米国において回腸および／または下向結腸を巻き込む軽度から中等度のクローン病の治療に承認されている。クローン病治療のための通常の用量のＥＮＴＯＣＯＲＴ ＥＣ（登録商標）は、６〜９ｍｇ／日である。ＥＮＴＯＣＯＲＴ ＥＣ（登録商標）は、消化管粘膜から吸収され保持される前に小腸において放出される。いったん消化管粘膜標的組織を通過すると、ＥＮＴＯＣＯＲＴ ＥＣ（登録商標）は、肝のサイトクロームＰ４５０系で広く代謝物に代謝されるが、糖質コルチコイド活性は無視できる。したがって、生体利用性は低い（約１０％）。ブデソニドの生体利用性が低いことから、ファーストパス代謝がそれほど広範ではない他の糖質コルチコイドに比較して治療率が改善されることになる。ブデソニドは有害事象はほとんどなく、全身作用性のコルチコステロイドに比較して、視床下部−下垂体抑制は少ない。しかし、ＥＮＴＯＣＯＲＴ ＥＣ（登録商標）の慢性的投与の結果、高コルチコイド症や副腎抑制のような全身的糖質コルチコイド効果が起こることになる。ＰＤＲ 第５８版、２００４；６０８−６１０を参照。
さらに別の態様において、非吸収性ステロイドと組み合わせたＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４複合阻害（すなわち、免疫刺激治療抗体抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４）はさらに、サリシレートと組み合わせることができる。サリシレートには、例えば、スルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆ＵｐＪｏｈｎ）、オルサラジン（ＤＩＰＥＮＴＵＭ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆ＵｐＪｏｈｎ）、バルサラジド（ＣＯＬＡＺＡＬ（登録商標）、Ｓａｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）およびメサラミン（ＡＳＡＣＯＬ（登録商標）、Ｐｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＰＥＮＴＡＳＡ（登録商標）、Ｓｈｉｒｅ ＵＳ；ＣＡＮＡＳＡ（登録商標），Ａｘｃａｎ Ｓｃａｎｄｉｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．；ＲＯＷＡＳＡ（登録商標）、Ｓｏｌｖａｙ）のような５−ＡＳＡ剤が含まれる。
本発明の方法によれば、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体および非吸収性ステロイドと併用投与したサリシレートは、免疫刺激抗体によって誘発された大腸炎頻度を低下させる目的で、サリシレートおよび非吸収性ステロイドの重複または順次投与を含んでいてもよい。したがって、例えば、本発明の免疫刺激抗体によって誘発された大腸炎頻度を低下させる方法は、サリシレートおよび非吸収性ステロイドを同時にまたは順次（例えば、サリシレートを非吸収性ステロイドの６時間後に投与する）またはそのいかなる組み合わせ投与も含む。さらに本発明によれば、サリシレートおよび非吸収性ステロイドは、同一経路（例えば、両者を経口投与する）または異なる経路（例えば、サリシレートを経口投与し、非吸収性ステロイドを直腸投与する）により投与でき、それらは、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体投与に用いた経路とは異なっていてもよい。
本発明をさらに下記の実施例で説明するが、それらは、さらに限定するものとしてはみなしてはいけない。本明細書で引用した図全ておよび参考文献、特許および公表された特許出願は、本文で参考文献として組み込まれている。
実施例
実施例１
ＰＤ−１に対するヒトモノクローナル抗体の作製
抗原
抗原として、免疫プロトコールでは、（ｉ）ＰＤ−１の細胞外部分を含む組み換え融合タンパク質および（ｉｉ）膜結合全長ＰＤ−１の両者を利用した。両抗原とも、ＣＨＯ細胞株中で組み換えトランスフェクション方法により作製した。
形質転換ＨｕＭａｂおよびＫＭマウス（商標）
ＰＤ−１に対する完全ヒトモノクローナル抗体を、それぞれがヒト抗体遺伝子を発現するＨｕＭａｂ形質転換マウスのＨＣｏ７系と形質転換トランス染色体マウスのＫＭ系を用いて調製した。これらのマウス系のそれぞれにおいて、内因性マウスκ軽鎖遺伝子を、Ｃｈｅｎら（１９９３）ＥＭＢＯ Ｊ． １２：８１１−８２０に記載のようにホモ接合により破壊し、内因性マウス重鎖遺伝子は、ＰＣＴ公報ＷＯ０１／０９１８７の実施例１に記載のように、ホモ接合により破壊した。これらのマウス系のそれぞれは、Ｆｉｓｈｗｉｌｄら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４：８４５−８５１に記載されているようにヒトκ軽鎖導入遺伝子ＫＣｏ５を有している。ＨＣｏ７系は、米国特許５，５４５，８０６、５，６２５，８２５、および５，５４５，８０７に記載されているように、ＨＣｏ７ヒト重鎖導入遺伝子を有している。ＫＭ系は、ＰＣＴ公報ＷＯ０２／４３４７８に記載されているように、ＳＣ２０トランス染色体を含む。
ＨｕＭａｂおよびＫＭの免疫
ＰＤ−１に対する完全ヒトモノクローナル抗体を産生させるため、ＨｕＭａｂおよびＫＭマウス（商標）を、精製組み換えＰＤ−１融合タンパク質およびＰＤ−１移入ＣＨＯ細胞を抗原として免疫した。ＨｕＭａｂマウスのための一般的免疫スキームは、Ｌｏｎｂｅｒｇ、Ｎ．ら（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ ３６８（６４７４）：８５６−８５９；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ，Ｄ．ら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４：８４５−８５１およびＰＣＴ公報ＷＯ９８／２４８８４に記載されている。当該マウスは、第１回抗原注入時に６−１６週齢であった。ＰＤ−１融合タンパク質抗原と５−１０×１０６細胞の精製組み換え調製物（５〜５０μｇ）を用いて、ＨｕＭａｂマウスおよびＫＭマウス（商標）を腹腔内、皮下（Ｓｃ）または足蹠注入により免疫した。
形質転換マウスは完全フロイントアジュバントまたはＲｉｂｉアジュバント中抗原で、腹腔内に、２回免疫し、次に不完全フロイントアジュバントまたはＲｉｂｉアジュバント中抗原により（総計１１回まで）、腹腔内に３〜２１日間免疫した。免疫応答は、眼窩後方出血によりモニタリングした。血漿は、ＥＬＩＳＡ（下記に説明）によりスクリーニングし、抗ＰＤ−１ヒトイムノグロブリンの十分な力価をもつマウスを融合に用いた。屠殺３日前にマウスに抗原を静注によりブーストし、脾臓を除去した。典型的には、各抗原について１０〜３５回の注入を行った。数ダースのマウスを各抗原について免疫した。
抗ＰＤ−１抗体産生ＨｕＭａｂまたはＫＭマウス（商標）の選択
ＰＤ−１に結合する抗体を産生するＨｕＭａｂまたはＫＭマウス（商標）を選択するため、免疫マウス由来の血清をＦｉｓｈｗｉｌｄ，Ｄ．ら（１９９６）に記載のようにＥＬＩＳＡによって試験した。簡単に述べると、マイクロタイタープレートに、ＰＢＳ中１〜２μｇ／ｍＬで形質移入ＣＨＯ細胞由来の精製組み換えＰＤ−１融合タンパク質をコートし、１００μＬ／ウェルを４℃で一晩インキュベーションし、次に、２００μＬ／ウェルのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ（０．０５％）中５％ウシ胎児血清によりブロックした。ＰＤ−１免疫マウス由来の血清希釈物を各ウェルに添加し、室温で１〜２時間インキュベーションした。このプレートをＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで洗浄し、その後、西洋わさびパーオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヤギ抗ヒトＩｇＧポリクローナル抗体とともに室温で１時間インキュベーションした。洗浄後、プレートをＡＢＴＳ基質（Ｓｉｇｍａ，Ａ−１８８８，０．２２ｍｇ／ｍＬ）で発色させ、分光光度計によりＯＤ４１５−４９５で分析した。最大力価の抗ＰＤ−１抗体を産生したマウスを融合に使用した。融合は、下記に記載のように実施し、ハイブリドーマ上清を、ＥＬＩＳＡにより抗ＰＤ−１活性について試験した。
ＰＤ−１に対するヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマの産生：
ＨｕＭａｂまたはＫＭマウスから単離したマウス脾臓細胞を、標準的プロトコールによるＰＥＧまたはＣｙｔｏ Ｐｕｌｓｅ大型チェンバー細胞融合エレクトポレータ（Ｃｙｔｏ Ｐｕｌｓｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｇｌｅｎ Ｂｕｒｎｉｅ，ＭＤ）を用いる電場に基づくエレクトロフュージョンを用いて、マウス骨髄細胞株に融合させた。生成したハイブリドーマは、次に抗原結合抗体の産生をスクリーニングした。免疫マウスからの脾臓細胞の単細胞懸濁物を、５０％ＰＥＧ（Ｓｉｇｍａ）により、その４分の１数のＳＰ２／０非分泌性マウス骨髄細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ１５８１）に融合させた。細胞を、約１×１０５／ウェルで平底マイクロタイタープレートに接種し、１０％胎児クローン血清、１０％Ｐ３８８Ｄ１（ＡＴＣＣ，ＣＲＬ ＴＩＢ−６３）調製培地、ＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，ＣＲＬ １００１３、高グルコース、Ｌ−グルタミンおよびピルビン酸ナトリウムを有する）中３〜５％オリゲン（ＩＧＥＮ）及び５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０５５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、５０ｍｇ／ｍＬ ゲンタマイシン、および１ＸＨＡＴ（Ｓｉｇｍａ、ＣＲＬ Ｐ−７１８５）を含む選択培地中で約２週間、インキュベーションした。１〜２週後、細胞を、ＨＡＴをＨＴに置き換えた培地中で培養した。次に、それぞれのウェルを、ヒト抗ＰＤ−１モノクローナルＩｇＧ抗体についてＥＬＩＳＡ（上記で記載）でスクリーニングした。いったん強いハイブリドーマ増殖が起こったならば、培地を通常１０〜１４日後にモニタリングした。抗体分泌ハイブリドーマを再度接種し、再度スクリーニングし、もしヒトＩｇＧがまだ陽性であるならば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体を少なくとも２回、限定希釈によってサブクローニングした。次に、安定なサブクローンをインビトロで培養し、少量の抗体を組織培地に産生させ、さらに特性解析した。
ハイブリドーマ１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４を選択し、さらに分析した。
実施例２
ヒトモノクローナル抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４の構造特性解析
１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４の重鎖および軽鎖可変領域をコードするｃＤＮＡ配列を、標準的ＰＣＲ技術を用いて１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４ハイブリドーマからそれぞれ得て、標準的ＤＮＡ配列決定技術を用いて配列決定した。
１７Ｄ８の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図１Ａおよび配列番号５７および１にそれぞれ示した。
１７Ｄ８の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図１Ｂおよび配列番号６４および８にそれぞれ示した。
１７Ｄ８重鎖イムノグロブリン配列を公知のヒト生殖細胞型イムノグロブリン重鎖配列と比較し、１７Ｄ８重鎖がヒト生殖細胞型ＶＨ３−３３由来のＶＨ部分、未決定Ｄ部分、およびヒト生殖細胞型ＪＨ４ｂ由来のＪＨ部分を利用することを明らかにした。１７Ｄ８ ＶＨ配列の生殖細胞ＶＨ３−３３配列への配列比較を図８に示した。さらに１７Ｄ８ ＶＨ配列をＣＤＲ領域決定のＫａｂａｔシステムを用いて分析し、図１Ａおよび８ならびにそれぞれ配列番号１５、２２および２９に示した重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ３領域を図示できた。
１７Ｄ８軽鎖イムノグロブリン配列を公知のヒト生殖細胞型イムノグロブリン軽鎖配列と比較し、１７Ｄ８軽鎖がヒト生殖細胞型ＶＫ Ｌ６由来のＶＬ部分およびヒト生殖細胞型ＪＫ４由来のＪＫ部分を利用することを明らかにした。１７Ｄ８ ＶＬ配列の生殖細胞ＶＫ Ｌ６配列への配列比較を図９に示した。さらに１７Ｄ８ ＶＬ配列をＣＤＲ領域決定のＫａｂａｔシステムを用いて分析し、図１Ｂおよび９ならびにそれぞれ配列番号３６、４３および５０に示した軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ３領域を図示できた。
２Ｄ３の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図２Ａおよび配列番号５８および２にそれぞれ示した。
２Ｄ３の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図２Ｂおよび配列番号６５および９にそれぞれ示した。
２Ｄ３重鎖イムノグロブリン配列を公知のヒト生殖細胞型イムノグロブリン重鎖配列と比較し、２Ｄ３重鎖がヒト生殖細胞型ＶＨ３−３３由来のＶＨ部分、ヒト生殖細胞型７−２７由来のＤ部分、およびヒト生殖細胞型ＪＨ４ｂ由来のＪＨ部分を利用することを明らかにした。２Ｄ３ ＶＨ配列の生殖細胞ＶＨ３−３３配列への配置を図８に示した。さらに２Ｄ３ ＶＨ配列をＣＤＲ領域決定のＫａｂａｔシステムを用いて分析し、図２Ａおよび８ならびにそれぞれ配列番号１６、２３および３０に示した重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ３領域を図示できた。
２Ｄ３軽鎖イムノグロブリン配列を公知のヒト生殖細胞型イムノグロブリン軽鎖配列と比較し、２Ｄ３軽鎖がヒト生殖細胞型ＶＫ Ｌ６由来のＶＬ部分およびヒト生殖細胞型ＪＫ４由来のＪＫ部分を利用することを明らかにした。２Ｄ３ ＶＬ配列の生殖細胞ＶＫ Ｌ６配列への配列比較を図９に示した。さらに２Ｄ３ ＶＬ配列をＣＤＲ領域決定のＫａｂａｔシステムを用いて分析し、図２Ｂおよび９ならびにそれぞれ配列番号３７、４４および５１に示した軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ３領域を図示できた。
４Ｈ１の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図３Ａおよび配列番号５９および３にそれぞれ示した。
４Ｈ１の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図３Ｂおよび配列番号６６および１０にそれぞれ示した。
４Ｈ１重鎖イムノグロブリン配列を公知のヒト生殖細胞型イムノグロブリン重鎖配列と比較し、４Ｈ１重鎖がヒト生殖細胞型ＶＨ３−３３由来のＶＨ部分、未決定Ｄ部分、およびヒト生殖細胞型ＪＨ ４ｂ由来のＪＨ部分を利用することを明らかにした。４Ｈ１ ＶＨ配列の生殖細胞ＶＨ３−３３配列への配列比較を図８に示した。さらに４Ｈ１ ＶＨ配列をＣＤＲ領域決定のＫａｂａｔシステムを用いて分析し、図３Ａおよび８ならびにそれぞれ配列番号１７、２４および３１に示した重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ３領域を図示できた。
４Ｈ１軽鎖イムノグロブリン配列を公知のヒト生殖細胞型イムノグロブリン軽鎖配列と比較し、４Ｈ１軽鎖がヒト生殖細胞型ＶＫ Ｌ６由来のＶＬ部分およびヒト生殖細胞型ＪＫ １由来のＪＫ部分を利用することを明らかにした。４Ｈ１ ＶＬ配列の生殖細胞ＶＫ Ｌ６配列への配列比較を図１０に示した。さらに、４Ｈ１ ＶＬ配列をＣＤＲ領域決定のＫａｂａｔシステムを用いて分析し、図３Ｂおよび１０ならびにそれぞれ配列番号３８、４５および５２に示した軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ３領域を図示できた。
５Ｃ４の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図４Ａおよび配列番号６０および４にそれぞれ示した。
５Ｃ４の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図４Ｂおよび配列番号６７および１１にそれぞれ示した。
５Ｃ４重鎖イムノグロブリン配列を公知のヒト生殖細胞型イムノグロブリン重鎖配列と比較し、５Ｃ４重鎖がヒト生殖細胞型ＶＨ３−３３由来のＶＨ部分、未決定Ｄ部分、およびヒト生殖細胞型ＪＨ ４ｂ由来のＪＨ部分を利用することを明らかにした。５Ｃ４ ＶＨ配列との生殖細胞ＶＨ３−３３配列への配列比較を図８に示した。さらに５Ｃ４ ＶＨ配列をＣＤＲ領域決定のＫａｂａｔシステムを用いて分析し、図４Ａおよび８ならびにそれぞれ配列番号１８、２５および３２に示した重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ３領域を図示できた。
５Ｃ４軽鎖イムノグロブリン配列を公知のヒト生殖細胞型イムノグロブリン軽鎖配列と比較し、５Ｃ４軽鎖がヒト生殖細胞型ＶＫ Ｌ６由来のＶＬ部分およびヒト生殖細胞型ＪＫ １由来のＪＫ部分を利用することを明らかにした。５Ｃ４ ＶＬ配列の生殖細胞ＶＫ Ｌ６配列への配列比較を図１０に示した。さらに５Ｃ４ ＶＬ配列をＣＤＲ領域決定のＫａｂａｔシステムを用いて分析し、図４Ｂおよび１０ならびにそれぞれ配列番号３９、４６および５３に示した軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ３領域を図示できた。
４Ａ１１の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図５Ａおよび配列番号６１および５にそれぞれ示した。
４Ａ１１の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図５Ｂおよび配列番号６８および１２にそれぞれ示した。
４Ａ１１重鎖イムノグロブリン配列を公知のヒト生殖細胞型イムノグロブリン重鎖配列と比較し、４Ａ１１重鎖がヒト生殖細胞型ＶＨ４−３９由来のＶＨ部分、ヒト生殖細胞型３−９由来のＤ部分、およびヒト生殖細胞型ＪＨ ４ｂ由来のＪＨ部分を利用することを明らかにした。４Ａ１１ ＶＨ配列の生殖細胞ＶＨ４−３９配列への配列比較を図１１に示した。さらに、４Ａ１１ ＶＨ配列をＣＤＲ領域決定のＫａｂａｔシステムを用いて分析し、図５Ａおよび１１ならびにそれぞれ配列番号１９、２６および３３に示した重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ３領域を図示できた。
４Ａ１１軽鎖イムノグロブリン配列を公知のヒト生殖細胞型イムノグロブリン軽鎖配列と比較し、４Ａ１１軽鎖がヒト生殖細胞型ＶＫ Ｌ１５由来のＶＬ部分およびヒト生殖細胞型ＪＫ １由来のＪＫ部分を利用することを明らかにした。４Ａ１１ ＶＬ配列の生殖細胞ＶＫ Ｌ６配列への配列比較を図１２に示した。さらに、４Ａ１１ ＶＬ配列をＣＤＲ領域決定のＫａｂａｔシステムを用いて分析し、図５Ｂおよび１２ならびにそれぞれ配列番号４０、４７および５４に示した軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ３領域を図示できた。
７Ｄ３の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図７Ａおよび配列番号６２および６にそれぞれ示した。
７Ｄ３の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図７Ｂおよび配列番号６９および１３にそれぞれ示した。
７Ｄ３重鎖イムノグロブリン配列を公知のヒト生殖細胞型イムノグロブリン重鎖配列と比較し、７Ｄ３重鎖がヒト生殖細胞型ＶＨ３−３３由来のＶＨ部分、ヒト生殖細胞型７−２７Ｄ部分、およびヒト生殖細胞型ＪＨ ４ｂ由来のＪＨ部分を利用することを明らかにした。７Ｄ３ ＶＨ配列の生殖細胞ＶＨ３−３３配列への配列比較を図８に示した。さらに、７Ｄ３ ＶＨ配列をＣＤＲ領域決定のＫａｂａｔシステムを用いて分析し、図６Ａおよび８ならびにそれぞれ配列番号２０、２７および３４に示した重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ３領域を図示できた。
７Ｄ３軽鎖イムノグロブリン配列を公知のヒト生殖細胞型イムノグロブリン軽鎖配列と比較し、７Ｄ３軽鎖がヒト生殖細胞型ＶＫ Ｌ６由来のＶＬ部分およびヒト生殖細胞型ＪＫ ４由来のＪＫ部分を利用することを明らかにした。７Ｄ３ ＶＬ配列の生殖細胞ＶＫ Ｌ６配列への配列比較を図９に示した。さらに７Ｄ３ ＶＬ配列をＣＤＲ領域決定のＫａｂａｔシステムを用いて分析し、図６Ｂおよび９ならびにそれぞれ配列番号４１、４８および５５に示した軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ３領域を図示できた。
５Ｆ４の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図７Ａおよび配列番号６３および７にそれぞれ示した。
５Ｆ４の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図７Ｂおよび配列番号７０および１４にそれぞれ示した。
５Ｆ４重鎖イムノグロブリン配列を公知のヒト生殖細胞型イムノグロブリン重鎖配列と比較し、５Ｆ４重鎖がヒト生殖細胞型ＶＨ４−３９由来のＶＨ部分、ヒト生殖細胞３−９由来のＤ部分、およびヒト生殖細胞型ＪＨ ４ｂ由来のＪＨ部分を利用することを明らかにした。５Ｆ４ ＶＨ配列の生殖細胞ＶＨ４−３９配列への配列比較を図１１に示した。さらに、５Ｆ４ ＶＨ配列をＣＤＲ領域決定のＫａｂａｔシステムを用いて分析し、図７Ａおよび１１ならびにそれぞれ配列番号２１、２８および３５に示した重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ３領域を図示できた。
５Ｆ４軽鎖イムノグロブリン配列を公知のヒト生殖細胞型イムノグロブリン軽鎖配列と比較し、５Ｆ４軽鎖がヒト生殖細胞型ＶＫ Ｌ１５由来のＶＬ部分およびヒト生殖細胞型ＪＫ １由来のＪＫ部分を利用することを明らかにした。５Ｆ４ ＶＬ配列の生殖細胞ＶＫ Ｌ６配列への配列比較を図１２に示した。さらに、５Ｆ４ ＶＬ配列をＣＤＲ領域決定のＫａｂａｔシステムを用いて分析し、図７Ｂおよび１２ならびにそれぞれ配列番号４２、４９および５６に示した軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ３領域を図示できた。
実施例３
抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体の結合特性および結合動態の特性解析
この実施例では、抗ＰＤ−１抗体の結合特性および結合動態をビアコア分析により調べた。結合特性および交差競合性は、フローサイトメトリーによって調べた。
結合親和性と動態
抗ＰＤ−１抗体は、ビアコア分析（Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）によって親和性と結合動態を特性解析した。精製した組み換えヒトＰＤ−１融合タンパク質を、１級アミンによりＣＭ５チップ（カルボキシメチルデキストラン塗布チップ）に標準的アミンカップリング化学およびビアコアが提供しているキットを用いて、共有結合させた。結合は、濃度２６７ｎＭでかつフロー速度５０μＬ／分でＨＢＳ ＥＰ緩衝液（ビアコアＡＢ提供）中に抗体を流すことによって測定した。抗原抗体会合動態は、３分間追跡し、解離動態は、７分間追跡した。会合および解離曲線は、ＢＩＡ評価ソフトウェア（Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ）を用いて、１：１ラングミュア結合モデルに適合した。結合定数推定においてアビィディティ効果を最小とするため、会合および解離相に対応する最初のデータ部分のみを適合に使用した。決定したＫＤ、ｋｏｎおよびｋｏｆｆ値を表２に示した。
Figure 0004361545
フローサイトメトリによる結合特性
細胞表面で組み換えヒトＰＤ−１を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を作製し、ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体の特異性をフローサイトメトリーで決定するために用いた。ＣＨＯ細胞に、膜型ＰＤ−１をコードする全長ｃＤＮＡを含む発現プラスミドを移入させた。５Ｃ４および４Ｈ１抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体の結合を、移入細胞と２０μｇ／ｍＬの抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体とをインキュベーションすることによって評価した。細胞を洗浄し、結合をＦＩＴＣ−標識抗ヒトＩｇＧ Ａｂにより検出した。フローサイトメトリー分析を、ＦＡＣＳスキャンフローサイトメトリー（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を用いて行った。結果を、図１３Ａ（５Ｃ４）および１３Ｂ（４Ｈ１）に示した。抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体は、ＰＤ−１移入ＣＨＯ細胞に結合したが、ヒトＰＤ−１を移入していなかったＣＨＯ細胞には結合しなかった。これらのデータは、ＰＤ−１に対する抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体の特異性を明らかにしている。
他のＣＤ２８ファミリーメンバーに対するＥＬＩＳＡによる結合特性
ＣＤ２８ファミリーメンバーに対する抗ＰＤ−１抗体の結合比較を、４種の異なるＣＤ２８ファミリーメンバーを用いる標準的ＥＬＩＳＡにより行い、ＰＤ−１に対する結合特性を調べた。
ＣＤ２８ファミリーメンバーＩＣＯＳ、ＣＴＬＡ−４およびＣＤ２８（Ｒ＆Ｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）の融合タンパク質を、抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４および４Ａ１１に対する結合について試験した。標準的ＥＬＩＳＡ操作を実施した。抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体は、濃度２０μｇ／ｍＬで添加した。西洋わさびパーオキシダーゼ（ＨＲＰ）を結合したヤギ抗ヒトＩｇＧ（κ鎖特異的）ポリクローナル抗体を第２抗体として用いた。結果を図１４に示した。抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４のそれぞれは、高い特異性でＰＤ−１に結合したが、他のＣＤ２８ファミリーメンバーには結合しなかった。
実施例４
ヒトおよびサル細胞表面で発現したＰＤ−１に対する抗ＰＤ−１抗体結合の特性解析
抗ＰＤ−１抗体について、細胞表面におけるＰＤ−１発現細胞への結合をフローサイトメトリーによって試験した。
活性化ヒトＴ細胞、サル末梢血単核球（ＰＢＭＣ）およびＰＤ−１移入ＣＨＯ細胞をそれぞれ、抗体結合について試験した。ヒトＴ細胞およびカニクイザルＰＢＭＣを、抗ＣＤ３抗体により活性化させ、ヒト抗ＰＤ−１モノクローナル抗体による結合前にＴ細胞上にＰＤ−１発現を誘導させた。５Ｃ４および４Ｈ１抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体の結合は、移入細胞を抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体のＩｇＧまたはＩｇＧ４のいずれかと異なる濃度でインキュベーションすることによって評価した。細胞を洗浄し、結合をＦＩＴＣ−標識抗ヒトＩｇＧ Ａｂにより検出した。フローサイトメトリー分析は、ＦＡＣＳスキャンフローサイトメトリー（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を用いて行った。その結果を図１５Ａ（活性化ヒトＴ細胞）、１５Ｂ（カニクイザルＰＢＭＣ）および１５Ｃ（ＰＤ−１移入ＣＨＯ細胞）に示した。抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体５Ｃ４および４Ｈ１は、活性化Ｔ細胞、活性化サルＰＢＭＣおよびヒトＰＤ−１移入ＣＨＯ細胞に結合し、染色の平均蛍光強度（ＭＦＩ）によって測定した。これらのデータは、抗ＰＤ−１ ＨｕＭａｂが、ヒトおよびカニクイザル細胞表面ＰＤ−１の両者に結合することを明らかにしている。
実施例５
混合リンパ球反応における細胞増殖およびサイトカイン産生に及ぼすヒト抗ＰＤ−１抗体の効果
混合リンパ球反応を用いて、リンパ球エフェクター細胞へのＰＤ−１経路を阻害する効果を明らかにした。本アッセイにおけるＴ細胞について、抗ＰＤ−１ ＨｕＭａｂ抗体存在下または非存在下における増殖、ＩＦＮ−γ分泌およびＩＬ−２分泌を試験した。
ヒトＴ細胞は、ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞高含量カラム（Ｒ＆Ｄシステム）を用いてＰＢＭＣから精製した。各培養物は、１０５個の精製Ｔ細胞と１０４個の同種異系の樹状細胞を総容量２００μＬ中に含んでいた。抗ＰＤ−１モノクローナル抗体５Ｃ４、４Ｈ１、１７Ｄ８、２Ｄ３または５Ｃ４のＦａｂ断片部分を、異なる抗体濃度で各培養物に添加した。抗体を全く用いないかまたはアイソタイプコントロール抗体を、陰性コントロールとして使用した。細胞を３７℃で５日間培養した。第５日後、培地１００μＬを各培養物から採取し、サイトカインを測定した。ＩＦＮ−γと他の抗体のレベルは、ＯｐｔＥＩＡ ＥＬＩＳＡキット（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて測定した。細胞を３Ｈ−チミジンで標識し、さらに１８時間培養し、細胞増殖を分析した。その結果を図１６Ａ（Ｔ細胞増殖）、１６Ｂ（ＩＦＮ−γ分泌）および１６Ｃ（ＩＬ−２分泌）に示した。抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体は、Ｔ細胞増殖、ＩＦＮ−γ分泌およびＩＬ−２分泌を濃度依存的に促進した。５Ｃ４のＦａｂ断片もまたＴ細胞増殖、ＩＦＮ−γ分泌およびＩＬ−２分泌を濃度依存的に促進した。対照的に、アイソタイプコントロール抗体を含む培養物は、Ｔ細胞増殖、ＩＦＮ−γまたはＩＬ−２分泌の上昇を示さなかった。
実施例６
ヒト抗ＰＤ−１抗体によるＰＤ−１に対するリガンド結合阻害
抗ＰＤ−１ ＨｕＭａｂを、フローサイトメトリー分析を用いることによって移入ＣＨＯ細胞上で発現したＰＤ−１に対するリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の結合阻害能を試験した。
ＰＤ−１発現ＣＨＯ細胞は、ＦＡＣＳ緩衝液（４％ウシ胎児血清を有するＰＢＳ）中に懸濁した。様々な濃度の抗ＰＤ−１ ＨｕＭａｂ ５Ｃ４および４Ｈ１を当該細胞懸濁液に添加し、４℃で３０分間インキュベーションした。未結合抗体を洗浄除去し、ＦＩＴＣ−標識ＰＤ−Ｌ１融合タンパク質またはＦＩＴＣ−標識ＰＤ−Ｌ２融合タンパク質を当該試験管に添加し、４℃で３０分間インキュベーションした。フローサイトメトリー分析は、ＦＡＣＳスキャンフローサイトメータ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を用いて実施した。その結果を図１７Ａ（ＰＤ−Ｌ１の阻害）および１７Ｂ（ＰＤ−Ｌ２の阻害）に示した。抗ＰＤ−１モノクローナル抗体５Ｃ４および４Ｈ１は、ヒトＰＤ−１移入ＣＨＯ細胞に対するＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２結合を阻害し、染色の平均蛍光強度（ＭＦＩ）によって測定した。これらのデータは、抗ＰＤ−１ ＨｕＭａｂが、細胞表面ＰＤ−１に対するリガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両者）結合を阻害することを明らかにしている。
実施例７
ヒト血中におけるサイトカイン放出に及ぼすヒト抗ＰＤ−１抗体の効果
抗ＰＤ−１ ＨｕＭａｂが単独でヒト血球からのサイトカイン放出を刺激するかどうかを決定するため、抗ＰＤ−１ ＨｕＭａｂを新鮮ヒト全血と混合した。
ヘパリン化新鮮ヒト全血５００μＬを各ウェルに添加した。抗ＰＤ−１ ＨｕＭａｂ（４Ｈ１または５Ｃ４、後者は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのいずれかである）１０μｇまたは１００μｇを各ウェルに添加した。一部のウェルを、陽性コントロールとしての抗ＣＤ３抗体またはアイソタイプにマッチングさせた陰性コントロールとしてのヒトＩｇＧ１またはヒトＩｇＧ４抗体とインキュベーションした。細胞を６または２４時間、３７℃でインキュベーションした。細胞をスピンダウンし、血漿を採取し、サイトカインＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２をサイトカインサイトメータビーズアレイアッセイ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて測定した。各サイトカインの濃度（ｐｇ／ｍＬ）は、下記で、６時間インキュベーションのものは表３ａに示され、２４時間インキュベーションのものは表３ｂに示されている。その結果は、ヒト抗ＰＤ−１抗体５Ｃ４および４Ｈ１単独による処理は、ヒト血球を刺激してＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２のいずれのサイトカインの放出も行わないことを示している。
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実施例８
Ｔ細胞のアポトーシスに及ぼす抗ＰＤ−１抗体の効果
Ｔ細胞のアポトーシス誘導に及ぼす抗ＰＤ−１抗体の効果を、アネキシンＶ染色試験を用いて測定した。
Ｔ細胞は、実施例５に記載のように混合リンパ球反応において培養した。抗ＰＤ−１抗体５Ｃ４を、濃度２５μｇ／ｍＬで試験管に添加した。非特異的抗体をコントロールとして使用した。アネキシンＶおよびヨウ化プロピオジウムを、標準的プロトコールにより添加した（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。混合物を、暗所で１５分間、室温でインキュベーションし、次に、ＦＡＣＳスキャンフローサイトメータ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を用いて解析した。その結果を図１８に示した。抗ＰＤ−１抗体５Ｃ４は、Ｔ細胞アポトーシスに対して効果を有していなかった。
実施例９
ウイルス陽性ドナー由来ウイルス刺激ＰＢＭＣ細胞によるサイトカイン分泌に及ぼす抗ＰＤ−１抗体の効果
この例では、ＣＭＶ陽性ドナーから末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を単離し、抗ＰＤ−１抗体存在下または非存在下ＣＭＶ溶解物に暴露し、当該抗体の抗原刺激サイトカイン分泌に及ぼす効果を調べた。
ＣＭＶ陽性ドナー由来２×１０５ヒトＰＢＭＣを総量２００μＬ中で培養し、ＣＭＶ感染細胞の溶解物とともに各ウェルに添加した。抗ＰＤ−１ ＨｕＭＡｂ ５Ｃ４を様々な濃度で各ウェルに４日間添加した。第４日後、培地１００μＬを各培養物から取り出し、サイトカインを測定した。ＩＦＮ−γのレベルを、ＯｐｔＥＩＡ ＥＬＩＳＡキット（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて測定した。細胞を３Ｈ−チミジンで標識し、さらに１８時間培養し、細胞増殖を分析した。細胞増殖は、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて分析した。その結果を図１９に示した。抗ＰＤ−１ ＨｕＭａｂ ５Ｃ４は、濃度依存的にＩＦＮ−γ分泌を増加させた。これらの結果は、抗ＰＤ−１ ＨｕＭＡｂｓが先に抗原に対して刺激されたＰＢＭＣ細胞から記憶Ｔ細胞応答においてＩＦＮ−γ放出を刺激できることを示唆している。
実施例１０
抗原に対する二次抗体応答に及ぼす抗ＰＤ−１抗体の効果
マウスをＴＩ−抗原（ＤＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ）により免疫し、再度チャレンジし、さらに、ラット抗マウスＰＤ−１抗体または対照抗体により処理し、抗体力価に及ぼす抗ＰＤ−１抗体の効果を調べた。
雌性Ｃ５７ＢＬ６マウスを６匹マウス／群の２群に分けた。１群は、対照ラットＩｇＧで処理し、他群はラット抗マウスＰＤ−１抗体で処理した。当該マウスを、第０日に５０μＬのＣＦＡ中のＤＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ（Ｔ１−抗原）５μｇで腹腔内に免疫した。対照ラットＩｇＧ抗体またはラットｍＰＤ−１抗体（２００μｇ／マウス）を、−１日、０日および２日に腹腔内に投与した。４週後、マウスを５０μＬのＩＦＡ中のＤＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ（ＴＩ−抗原）５μｇで、第０日に腹腔内に再チャレンジした。ラット抗ｍＰＤ−１抗体または対照抗体（２００μｇ／マウス）を腹腔内に第０日および１日に投与した。抗体力価は、ブースト後第７日に標準的ＥＬＩＳＡアッセイによって測定した。その結果を下記の表４に示した。抗ｍＰＤ−１抗体で処理したマウスにおいて、ＩｇＭおよびＩｇＧ３アイソタイプの両者は、対照抗体で処理したマウスに比較して、Ｔ１抗原チャレンジ後力価の最大増加を示した。これらの結果は、抗ＰＤ−１処理が、Ｔ１抗原に応答して抗体力価を増加できることを示している。
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実施例１１
抗ＰＤ−１抗体を用いたインビボ腫瘍モデルへの処理
癌性腫瘍を移植したマウスをインビボで、抗ＰＤ−１抗体で処理し、腫瘍増殖に及ぼす抗体のインビボ効果を調べた。陽性対象として、抗ＣＴＬＡ−４抗体を用いたが、その理由は、このような抗体が腫瘍増殖をインビボで阻害することが明らかとされているからである。
この実験において、使用した抗ＰＤ−１抗体は、周知の実験技術を用いて作製したキメララット抗マウスＰＤ−１抗体であった。ラット抗マウスＰＤ−１抗体を作製するため、組み換えマウスＰＤ−１融合タンパク質（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ． １０２１−ＰＤ）を発現させるために移入されたマウス細胞でラットを免疫し、モノクローナル抗体を、ＥＬＩＳＡによってマウスＰＤ−１抗原に対する結合でスクリーニングした。次に、ラット抗ＰＤ−１抗体Ｖ領域を、マウスＩｇＧ１定常領域に標準的な分子生物学技術を用いて、組み換えて結合させ、ＥＬＩＳＡおよびＦＡＣＳによってマウスＰＤ−１に対する結合を再度スクリーニングした。ここで使用したキメララット抗マウスＰＤ−１抗体を４Ｈ２と称する。
腫瘍試験のため、週齢６〜８週の雌性ＡＪマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を体重により無作為に６群に分けた。第０日に、マウスの右側腹皮下に、２００μＬのＤＭＥＭ培地に溶解した２×１０６ ＳＡ１／Ｎ線維肉腫細胞を注入した。マウスをＰＢＳ溶媒または抗体１０ｍｇ／ｋｇで処理した。その動物に抗体または溶媒を含む約２００μＬのＰＢＳを、第１、４、８および１１日に腹腔内注入により投与した。各群は動物１０匹を含み、当該群は、（ｉ）溶媒群、（ｉｉ）対照マウスＩｇＧ、（ｉｉｉ）対照ハムスターＩｇＧ、（ｉｖ）ハムスター抗マウスＣＴＬＡ−４抗体および（ｖ）キメラ抗ＰＤ−１抗体４Ｈ２で構成されていた。そのマウスを、週に２回、約６週間における腫瘍増殖をモニタリングした。電子カリパスを用いて、腫瘍を３次元（高さ×幅×長さ）で測定し、腫瘍容積を計算した。腫瘍が腫瘍終点（１５００ｍｍ３）に到達したかあるいは１５％を超える体重減少を示した時、マウスを安楽死させた。その結果を図２０に示した。抗ＰＤ−１抗体は、対照群で約２５日から約４０日まで腫瘍終点（１５００ｍｍ３）に到達する平均時間延長を示した。したがって、抗ＰＤ−１抗体による処理は、腫瘍増殖に直接的なインビボ阻害効果を有している。
実施例１２
キメラ（ラット−マウス）抗ＰＤ−１抗体４Ｈ２の産生
マウスＰＤ−１抗体に対するラットモノクローナル抗体（ラット抗ｍＰＤ−１）を、標準的ハイブリドーマ作製方法（ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５、およびＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照）を用いてｍＰＤ−１−ｈＦｃ融合タンパク質で免疫したラットから作製した。ハイブリドーマ８個をサブクローニングし、抗体を単離し、ｍＰＤ−１に対するマウスＰＤ−Ｌ２（ｍＰＤ−Ｌ２）結合を阻害する能力をスクリーニングした。ｍＰＤ−１に対するｍＰＤ−Ｌ２結合を阻害できる数種の抗ｍＰＤ−１抗体を同定し（例えば、４Ｈ２活性、図４１を参照）、これらの数種のタンパク質のｍＰＤ−１−Ｆｃ融合タンパク質の結合アフィニティをＥＬＩＳＡによって決定した（図４２）。
抗体４Ｈ２．Ｂ３をさらに特性解析し、それを、ここで“４Ｈ２”とも称する。マウスＰＤ−１発現ＣＨＯ細胞を構築し、４Ｈ２ 抗ＰＤ−１抗体と２００μｇ／ｍＬ〜０．０１２μｇ／ｍＬの範囲の濃度でインキュベーションし、４Ｈ２のＰＤ−１に対する結合アフィニティを決定した。ＰＤ−１発現ＣＨＯ細胞に対する抗ｍＰＤ−１抗体の結合は、ＦＩＴＣ結合ロバ抗ラットＩｇＧとインキュベーションすることによって検出し、ＦＡＣＳにより測定した。抗ｍＰＤ−１抗体は、約０．３８μｇ（図４３）のＥＣ５０（５０％有効濃度）とＫＤ ４．７×１０−９Ｍを有していた。ＰＤ−１に対するＰＤ−Ｌ１結合阻害を調べるため、同アッセイを行った。ただし、細胞は０．１６μｇのｍＰＤ−Ｌ１−ｈＦｃ融合タンパク質とともインキュベーションし、次に、ＰＤ−１発現ＣＨＯ細胞に対するＰＤ−Ｌ１結合は、ＦＩＴＣ結合ヤギ抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ特異的）とインキュベーションし、ＦＡＣＳ（ＭＦＩ、平均蛍光強度）により結合シグナルを測定することによって検出した。抗ｍＰＤ−１抗体は、約０．７２μｇのＥＣ５０を有していた（図４４）。
マウス腫瘍モデルにおいて使用するため、マウス免疫系が免疫治療抗体を中和しないように（すなわち、抗体がそれによってよりすぐれた薬物動態を有するように）およびＦｃレセプター相互作用を低下させることによって抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を回避する（すなわち、それにより抗ＰＤ−１による阻害が、ＡＤＣＣ効果により障害された状態で評価できる）ため、４Ｈ２ラット抗ｍＰＤ−１を修飾する必要があった。当初のラット抗ｍＰＤ−１抗体４Ｈ２は、ラットＩｇＧ２ａアイソタイプであることがわかった。したがって、４Ｈ２抗体のＦｃ部分を、マウスＩｇＧ１アイソタイプ由来のＦｃ部分と置き換えた。上記アッセイを用いて、ラット−マウスキメラ４Ｈ２のｍＰＤ−１に対する結合アフィニティが、ラット４Ｈ２．Ｂ３抗ｍＰＤ−１抗体に匹敵することがわかった（図４５）。同様に、ＰＤ−１に対するＰＤ−１Ｌ１結合阻害は、両抗体に匹敵した（図４６）。したがって、ラット−マウスキメラ４Ｈ２抗ｍＰＤ−１抗体を用いて、抗ＣＴＬＡ−４併用抗ＰＤ−１の治療効果を調べた。
実施例１３
腫瘍形成と増殖に及ぼす併用療法（抗ＣＴＬＡ−４および抗ＰＤ−１抗体）のインビボ効果
ＭＣ３８結直腸癌細胞（ＰＤ−Ｌ１−）（Ｄｒ．Ｎ．Ｒｅｓｔｉｆｏ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ、またはＪｅｆｆｒｅｙ Ｓｃｈｌｏｍ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに（２×１０６細胞／マウス）で移植した。第０日（すなわち、マウスにＭＣ３８細胞を移植した日）において、それぞれマウス１０匹で構成した４群のそれぞれに：（１）マウスＩｇＧ（対照）、（２）抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体９Ｄ９（Ｊ．Ａｌｌｉｓｏｎ，Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ−Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹから得たマウス抗マウスＣＴＬＡ−４抗体）、（３）抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２（ラット抗マウスＰＤ−１をマウスＦｃ抗原で修飾したキメラ抗体、実施例６に記載）または（４）抗ＣＴＬＡ−４抗体９Ｄ９および抗ＰＤ−１抗体４Ｈ２のいずれかを、腹腔内（ＩＰ）注入した。次に、第３、６および１０日に、抗体注入を行った。単独抗体による処理は、１０ｍｇ／ｋｇで投与し、抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１抗体併用は、各抗体５ｍｇ／ｋｇで投与した（すなわち、総抗体１０ｍｇ／ｋｇ）。電子カリパスを用いて、腫瘍を３次元（高さ×幅×長さ）で測定し、腫瘍容積を計算した。腫瘍が指定された腫瘍終点に到達した時、マウスを安楽死させた。その結果を表５および図２１に示した。
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ＩｇＧ群のマウス８匹は、およそ第３０日までには腫瘍終点に到達し、ＩｇＧ群のマウス２匹（８６０６６および８７２６０）は、潰瘍性腫瘍を有していた（図２１Ａ）。抗ＣＴＬＡ−４単独群において、マウス７匹がおよそ第６０日までには腫瘍終点に到達し、マウス１匹が、潰瘍性腫瘍を有しており（８４９５２）、マウス１匹が１５００ｍｍ３未満の腫瘍容積を有しており（８５２４６）、さらに１匹のマウスが無腫瘍であった（８６０５７）（図２１Ｂ）。抗ＰＤ−１抗体単独群において、マウス６匹は、およそ第６０日までには腫瘍終点に到達し、マウス１匹（８６０５５）が、潰瘍性腫瘍を有しており、マウス３匹が無腫瘍であった（８４９５５、８５２３９および８６７５０）（図２１Ｃ）。抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１抗体併用群において、マウス４匹は、約第４０日までには腫瘍終点に到達し、マウス６匹が無腫瘍であった（８４５９６、８５２４０、８６０５６、８６０７１、８６０８２および８６７６１）（図２１Ｄ）。
図２２は、第２１日に測定した平均腫瘍容積がＩｇＧ対照群では約２９５５ｍｍ３であり、抗ＣＴＬＡ−４抗体単独群では約６５５ｍｍ３であり、抗ＰＤ−１抗体単独群では約５１０ｍｍ３であり、抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１抗体併用群では約２８０ｍｍ３であることを示している。図２３は、第２１日に測定した腫瘍容積中央値がＩｇＧ対照群では約２７１５ｍｍ３であり、抗ＣＴＬＡ−４抗体単独群では約６２５ｍｍ３であり、抗ＰＤ−１抗体単独群では約５２５ｍｍ３であり、抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１抗体併用群では約１０ｍｍ３であることを示している（さらに、第３２日までには０ｍｍ３まで低下している）。
本試験は、マウス腫瘍モデルにおいて、ＣＴＬＡ−４抗体単独処理およびＰＤ−１抗体単独処理が腫瘍増殖に対して中等度の効果を有していること、およびＣＴＬＡ−４抗体とＰＤ−１抗体の併用治療が、腫瘍増殖に対して有意に高い効果を有していることを示している。ＣＴＬＡ−４抗体およびＰＤ−１抗体による併用療法が、それぞれを１０ｍｇ／ｋｇの高用量で投与した各抗体単独の効果に比較して、各抗体５ｍｇ／ｋｇの投与量で腫瘍増殖に対して、はるかに有意な効果を有していたことには興味深い。
実施例１４
形成された腫瘍の増殖に及ぼす併用療法（抗ＣＴＬＡ−４および抗ＰＤ−１抗体）のインビボ効果
ＭＣ３８結直腸癌細胞（ＰＤ−Ｌ１−）をＣ５７ＢＬ／６マウスに（２×１０６細胞／マウスで）腫瘍形成に十分な時間（約６乃至７日）移植した。移植後第６日（第−１日）において腫瘍測定を行い、その後の抗体治療のため、マウスを平均腫瘍容積（約２５０ｍｍ３）に基づき無作為に１１群に振り分けた。第０日において（すなわち、ＭＣ３８細胞を移植後１週）、マウスに（１）マウスＩｇＧ（対照）、（２）抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体９Ｄ９、（３）抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２、または（４）抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体９Ｄ９および抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２を、濃度１０ｍｇ／ｋｇ／マウスでＩＰ注入した。また、抗体は、第３、６および１０日に投与した。使用したモノクローナル抗体組成は、低レベルのエンドトキシンを有し、有意に凝集することはなかった。電子カリパスを用いて、腫瘍を３次元（高さ×幅×長さ）で測定し、腫瘍容積を計算した。腫瘍測定は、第０日（治療開始時点の腫瘍は、容積約１２５ｍｍ３であった）、および抗体注入後第３、６、１０、１３、１７および２０日に行った。マウスは、腫瘍が所定の腫瘍終点（１５００ｍｍ３のような特定の腫瘍容積および／または、マウスが約１５％を超える体重減少を示した時）、マウスを安楽死させた。
ＩｇＧ群における全マウス１１匹は、およそ第１７日までには腫瘍終点に到達した（図２４Ａ）。抗ＣＴＬＡ−４単独群では、マウス１１匹のうちの７匹がおよそ第１２日までには腫瘍終点に到達した（図２４Ｂ）。抗ＰＤ−１抗体単独群では、マウス４匹がおよそ第１３日までに腫瘍終点に到達し、マウス２匹が無腫瘍であった（図２４Ｃ）。抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１抗体併用群では、マウス１匹がおよそ第１７日までには腫瘍終点に到達し、マウス１匹がおよそ第４５日までには腫瘍終点に到達し、マウス９匹が第４５日において無腫瘍であった（図２４Ｄ）。
図２５は、第１０日に測定した平均腫瘍容積がＩｇＧ対照群では約１４８５ｍｍ３であり、抗ＣＴＬＡ−４抗体単独群では約１０１０ｍｍ３であり、抗ＰＤ−１抗体単独群では約６９５ｍｍ３であり、抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１抗体併用群では約８０ｍｍ３であることを示している。図２６は、第１０日に測定した腫瘍容積中央値がＩｇＧ対照群では約１３６５ｍｍ３であり、抗ＣＴＬＡ−４抗体単独群では約１０６０ｍｍ３であり；抗ＰＤ−１抗体単独群では約４８０ｍｍ３であり、抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１抗体併用群では約１５ｍｍ３であることを示している（さらに、第１７日までには０ｍｍ３まで低下している）。
本研究は、マウス腫瘍モデルにおいて、ＣＴＬＡ−４抗体とＰＤ−１抗体の併用処理が、腫瘍がすでに十分に確立されている時でさえもいずれかの抗体単独よりも腫瘍増殖に対して有意に高い効果を有していることを示している。
実施例１５
形成された腫瘍の増殖に及ぼす併用療法（抗ＣＴＬＡ−４および抗ＰＤ−１抗体）の投与量測定
実施例３に記載のように、ＭＣ３８結直腸癌細胞（ＰＤ−Ｌ１−）をＣ５７ＢＬ／６マウスに（２×１０６細胞／マウスで）腫瘍形成に十分な時間（約６〜７日）移植した。マウス１０匹の群に対して、第０、３、６および１０日に下記のように腹腔内注入した。（Ａ）群 マウスＩｇＧ（対照、２０ｍｇ／ｋｇ）、（Ｂ）群 抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２（１０ｍｇ／ｋｇ）およびマウスＩｇＧ（１０ｍｇ／ｋｇ）、（Ｃ）群 抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体９Ｄ９（１０ｍｇ／ｋｇ）およびマウスＩｇＧ（１０ｍｇ／ｋｇ）、（Ｄ）群 抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体９Ｄ９（１０ｍｇ／ｋｇ）および抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２（１０ｍｇ／ｋｇ）、（Ｅ）群 抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体９Ｄ９（３ｍｇ／ｋｇ）および抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２（３ｍｇ／ｋｇ）、または（Ｆ）群 抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体９Ｄ９（１ｍｇ／ｋｇ）および抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２（１ｍｇ／ｋｇ）。電子カリパスを用いて、腫瘍を３次元（高さ×幅×長さ）で測定し、腫瘍容積を計算した。腫瘍測定は、処理開始時点（すなわち、第０日において、腫瘍は平均容積約９０ｍｍ３であった）、および抗体処理後第３、６、１０、１３、１７および２０日に行った。マウスを、腫瘍が所定の腫瘍終点（１５００ｍｍ３のような特定の腫瘍容積および／またはマウスが約１５％を超える体重減少を示した時）に達した時、安楽死させた。
図２７Ａは、対照マウス１０匹全てが腫瘍終点に到達したことを示している。図２７Ｂは、１０ｍｇ／ｋｇ抗ＰＤ−１抗体（Ｂ群）で処理した群では、腫瘍終点に到達したマウスが６匹であり、約７５０ｍｍ３以下の容積を有する腫瘍を有しているマウスが４匹であることを示している。図２７Ｃは、１０ｍｇ／ｋｇ抗ＣＴＬＡ−４抗体（Ｃ群）で処理した群では、腫瘍終点に到達したマウスが３匹であり、約１０００ｍｍ３以下の容積を有する腫瘍を有しているマウスが７匹であることを示している。図２７Ｄは、１０ｍｇ／ｋｇ抗ＰＤ−１抗体と１０ｍｇ／ｋｇ抗ＣＴＬＡ−４抗体を併用で処理した群（Ｄ群）では、約１０００ｍｍ３以下の容積を有する腫瘍を有しているマウスが２匹であり、腫瘍を全く有していないマウスが８匹であることを示している。図２７Ｅは、３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４抗体と３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体で併用処理した群（Ｅ群）では、腫瘍終点に到達したマウスが１匹であり、約５００ｍｍ３以下の容積を有する腫瘍を有しているマウスが７匹、および無腫瘍のマウスが２匹であることを示している。図２７Ｆは、１ｍｇ／ｋｇ抗ＣＴＬＡ−４抗体と抗ＰＤ−１抗体１ｍｇ／ｋｇで併用処理した群（Ｆ群）では、腫瘍終点に到達したマウスが４匹であり、約１１００ｍｍ３以下の容積を有する腫瘍を有しているマウスが５匹、および無腫瘍マウスが１匹であることを示している。
図２７Ｇおよび図２７Ｈは、最初に抗ＰＤ−１抗体で次に抗ＣＴＬＡ−４抗体であるいはその逆に順次処理したマウスにおける腫瘍容積を示している。図２７Ｇのマウスは、最初に１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４抗体を第０日および３日にそれぞれ投与され、次に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体を第６日および１０日のそれぞれにおいて投与されている。図２７Ｈのマウスは、最初に１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体を第０日および３日にそれぞれ投与され、次に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４１抗体を第６日および１０日のそれぞれにおいて投与されている。Ｇ群について、第２７日において、マウス８匹が腫瘍終点に到達し、マウス１匹が非常に小さい腫瘍を有しており（かなり遅れて、最終的に成長が止まった）、マウス１匹が無腫瘍であった。Ｈ群について、第２７日において、マウス８匹が腫瘍終点に到達し、マウス２匹が無腫瘍であった。
図２８は、ＩｇＧ対照群では第１０日において測定した平均腫瘍容積が約１２５０ｍｍ３であり、ＩｇＧ対照を伴う抗ＰＤ−１抗体では約４７０ｍｍ３であり、ＩｇＧ対照を伴う抗ＣＴＬＡ−４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）では約２９０ｍｍ３であり（第６日に測定）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）および抗ＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）併用群では約４０ｍｍ３であり、抗ＣＴＬＡ−４抗体（３ｍｇ／ｋｇ）および抗ＰＤ−１抗体（３ｍｇ／ｋｇ）併用群では約１６５ｍｍ３であり；および抗ＣＴＬＡ−４抗体（１ｍｇ／ｋｇ）および抗ＰＤ−１抗体（１ｍｇ／ｋｇ）併用群では約４００ｍｍ３であることを示している。図２９は、ＩｇＧ対照群では第１３日において測定した腫瘍容積中央値が約１６８０ｍｍ３であり、ＩｇＧ対照を伴う抗ＰＤ−１抗体では約４００ｍｍ３であり、ＩｇＧ対照を伴う抗ＣＴＬＡ−４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）では６６０ｍｍ３であり、抗ＣＴＬＡ−４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）および抗ＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）併用群では約０ｍｍ３であり、抗ＣＴＬＡ−４抗体（３ｍｇ／ｋｇ）および抗ＰＤ−１抗体（３ｍｇ／ｋｇ）併用群では約９０ｍｍ３であり、および抗ＣＴＬＡ−４抗体（１ｍｇ／ｋｇ）および抗ＰＤ−１抗体（１ｍｇ／ｋｇ）併用群では約６５０ｍｍ３であることを示している。抗ＣＴＬＡ−４抗体と抗ＰＤ−１抗体の併用処理では、本試験の第２７日において無腫瘍マウスの各群当たりの数は、８／１０（１０ｍｇ／ｋｇ）、２／１０（３ｍｇ／ｋｇ）および１／１０（１ｍｇ／ｋｇ）であった（データを示さず）。
本研究は、ＣＴＬＡ−４抗体とＰＤ−１抗体の併用処理が用量依存性に機能し、両抗体を単独処理したときよりも低用量においても、さらに腫瘍が十分に形成されている時でさえも、腫瘍増殖に有意に高い効果を有していることを示している。さらに、前記抗体は、順次投与でき（最初に抗ＣＴＬＡ−４を次に抗ＰＤ−１抗体を投与する、あるいはその逆で）、その併用は抗体単独療法よりもはるかに優れている。
実施例１６
線維肉腫形成および増殖に及ぼす併用療法（抗ＣＴＬＡ−４と抗ＰＤ−１抗体）のインビボ効果
ＳＡ１／Ｎ線維肉腫細胞（ＰＤ−Ｌ１−）（Ｌｅａｃｈら（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７１：１７３４−１７３６）を、第０日にＡ／Ｊマウスに皮下移植した（２×１０６細胞／マウス）。移植後第１、４、７および１１日に、下記：（Ａ）群 ＰＢＳ（“溶媒”と称する）単独、（Ｂ）群 マウスＩｇＧ（対照、マウス当たり１０ｍｇ／ｋｇ）、（Ｃ）群 抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２（マウス当たり１０ｍｇ／ｋｇ）、（Ｄ）群 抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体９Ｄ９（マウス当たり１０ｍｇ／ｋｇまたは０．２ｍｇ／ｋｇ）、（Ｅ）群 抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体９Ｄ９（マウス当たり０．２ｍｇ／ｋｇ）と併用した抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２（マウス当たり１０ｍｇ／ｋｇ）のようにマウスに腹腔内投与した。本試験を４１日間継続し、本試験過程での様々な時点で腫瘍測定を行った（図２９参照）。腫瘍容積は、電子カリパスを用いて３次元（高さ×幅×長さ）で腫瘍を測定し、計算した。腫瘍が１５００ｍｍ３の所定の腫瘍終点に到達したかあるいは潰瘍化腫瘍になった時に、マウスを安楽死させた。
図３０Ａおよび３０Ｂは、対照２０匹中１９匹（Ａ群で９／１０、Ｂ群で１０／１０）のマウスが腫瘍終点に達するかまたは潰瘍性腫瘍を発症したことを示している。図３０Ｃは、１０ｍｇ／ｋｇ抗ＰＤ−１抗体で処理した群（Ｃ群）では、腫瘍終点に到達したマウスが６匹（２匹は容積が１５００ｍｍ３を超えており、４匹は潰瘍性腫瘍を有していた）であり、および腫瘍を全く有していないマウスが４匹であることを示している。図３０Ｄは、１０ｍｇ／ｋｇ抗ＣＴＬＡ−４抗体で処理した群（Ｄ群）では、腫瘍終点に到達したマウスが５匹（２匹は容積が１５００ｍｍ３を超えており、３匹は潰瘍性腫瘍を有していた）であり、１匹のマウスは小さな腫瘍（約７０ｍｍ３の容積）があり、および腫瘍を全く有していないマウスが４匹であることを示している。図３０Ｅは、０．２ｍｇ／ｋｇ抗ＣＴＬＡ−４で処理した群（Ｅ群）では、腫瘍終点に到達したマウスが１０匹（６匹は容積が１５００ｍｍ３を超えており、４匹は潰瘍化腫瘍を有していた）であることを示している。図３０Ｆは、０．２ｍｇ／ｋｇ抗ＣＴＬＡ−４抗体と併用した１０ｍｇ／ｋｇ抗ＰＤ−１抗体で処理した群（Ｆ群）では、腫瘍終点に到達したマウスが２匹（１匹は容積が１５００ｍｍ３を超えており、１匹は潰瘍化腫瘍を有していた）であり、および腫瘍を全く有していないマウスが８匹であることを示している。
図３１および３２は、本試験過程全体にわたる処理および未処理マウスに発現した腫瘍容積の平均および中央値をそれぞれ示している。これらの抗体で処理したマウスにおける腫瘍増殖阻害を、対照抗体マウスＩｇＧで処理したマウスと比較し、表６に示した。
Figure 0004361545
これらのデータはさらに、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む併用療法がいずれかの抗体単独による処理よりも実質的に効果的であることを示している。実際、併用は、併用療法が治療用量以下の抗ＣＴＬＡ−４抗体を含むときでさえも単独抗体治療よりもはるかに効果的である。腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現が同様に抗腫瘍Ｔ細胞応答を阻害することになるという点において、ＰＤ−Ｌ１の存在が抗体の単独療法における効果に影響を有しいるかもしれないが、これらのデータもまた、驚くべきことに、腫瘍上でのＰＤ−Ｌ１の存在または非存在がこの抗体併用による治療効果に全く影響していないらしいことを示唆している（図４０を参照）。
実施例１７
ＰＤ−Ｌ１−線維肉腫の増殖に及ぼす併用療法（抗ＣＴＬＡ−４と抗ＰＤ−１抗体）のインビボ効果と用量測定
ＳＡ１／Ｎ線維肉腫細胞（ＰＤ−Ｌ１−）を、第０日に腫瘍形成に十分な時間（約７日）、Ａ／Ｊマウスに皮下移植した（２×１０６細胞／マウス）。移植後第７、１０、１３および１６日に、平均１１０ｍｍ３の腫瘍容積を有するマウス８匹の１０群に、下記：（Ａ）群 ＰＢＳ（“溶媒”と称する）単独、（Ｂ）群 マウスＩｇＧ（対照、１０ｍｇ／ｋｇ／マウス）、（Ｃ）群 抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体９Ｄ９（０．２５ｍｇ／ｋｇ／マウス）、（Ｄ）群 抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体９Ｄ９（０．５ｍｇ／ｋｇ／マウス）、（Ｅ）群 抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体９Ｄ９（５ｍｇ／ｋｇ／マウス）、（Ｆ）群 抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２（３ｍｇ／ｋｇ／マウス）、（Ｇ）群 抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２（１０ｍｇ／ｋｇ／マウス）、（Ｈ）群 抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体９Ｄ９（０．２５ｍｇ／ｋｇ／マウス）と抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２（１０ｍｇ／ｋｇ／マウス）との併用、（Ｉ）群 抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体９Ｄ９（０．５ｍｇ／ｋｇ／マウス）と抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２（１０ｍｇ／ｋｇ／マウス）との併用、および（Ｊ）群 抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体９Ｄ９（０．５ｍｇ／ｋｇ／マウス）と抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２（３ｍｇ／ｋｇ／マウス）との併用、のようにＩＰ投与した。
移植後第１０、１３、１６および１９日に、平均２５５ｍｍ３の腫瘍容積を有するマウス６匹の２群に、下記：（Ｋ）群 マウスＩｇＧ（対照、１０ｍｇ／ｋｇ／マウス）、および（Ｌ）群 抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体９Ｄ９（１ｍｇ／ｋｇ／マウス）と抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２（１０ｍｇ／ｋｇ／マウス）との併用、のようにＩＰ投与した。本試験を５１日間継続し、本試験過程での様々な時点で腫瘍測定を行った（図３３−３８参照）。腫瘍容積は、電子カリパスを用いて３次元（高さ×幅×長さ）で腫瘍を測定し、計算した。腫瘍が１５００ｍｍ３の所定の腫瘍終点に到達したかあるいは潰瘍化腫瘍になった時に、マウスを安楽死させた。
図３３は、当初の容積約１１０ｍｍ３（すなわち、最初の抗体処理時点において）を有する腫瘍マウスにおける免疫刺激抗体治療に対する応答を示している。図３３Ａおよび３３Ｂは、対照マウス全１６匹（ＡおよびＢ群）が腫瘍終点に到達することを示している（１５００ｍｍ３を超える腫瘍容積のマウス１５匹および潰瘍化腫瘍のマウス１匹）。図３３Ｃ−３３Ｅは、癌に侵されたマウスが抗ＣＴＬＡ−４抗体処理に用量依存性に応答することを示している（例えば、０．２５ｍｇ／ｋｇ投与Ｃ群では７／８匹が腫瘍終点に達し、マウス１匹が２００ｍｍ３未満の腫瘍容積しか有しておらず、一方、５ｍｇ／ｋｇ投与Ｅ群では、６／８匹が腫瘍終点に達し、２／８匹が無腫瘍であった）。図３３Ｆおよび３３Ｇは、抗ＰＤ−１抗体用量（Ｆ群は、３ｍｇ／ｋｇ投与を受けており、一方、Ｇ群は１０ｍｇ／ｋｇ投与を受けていた）にかかわらずおよそ同等に応答した。対照的に、１０または３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体を０．２５または０．５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４抗体とともに併用処理されていたマウス（グループＨ、ＩとＪ）は、腫瘍増殖が有意に低下していた。例えば、図３３Ｊは、３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体を０．５ｍｇ／ｋｇ抗ＣＴＬＡ−４抗体とともに併用処理されていた群（Ｊ群）では、マウス２匹が潰瘍性腫瘍を有しており、マウス２匹の腫瘍容積は５００ｍｍ３未満であり、マウス４匹は無腫瘍であったことを示している。図３４（平均腫瘍容積）および図３５（腫瘍容積中央値）は、併用した抗ＣＴＬＡ−４抗体の治療レベル以下での驚くべき効果とともに、抗ＣＴＬＡ−４抗体と併用した抗ＰＤ−１抗体の予測外の相乗効果を示している。
図３６は、大型腫瘍をもつマウス、すなわち、当初の容積約２５０ｍｍ３（すなわち、最初の抗体処理時点において）を有するものにおける免疫刺激抗体治療に対する応答を示している。図３６Ａは、対照マウス全６匹（Ｋ群）が腫瘍終点に到達することを示している（１５００ｍｍ３を超える腫瘍容積のマウス４匹および潰瘍性腫瘍のマウス２匹）。図３６Ｂは、１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４抗体と１０ｍｇ／ｋｇ抗ＰＤ−１抗体とが併用処理された群（Ｌ群）では、マウス１匹が潰瘍性腫瘍を有しており、マウス４匹の腫瘍容積は１５００ｍｍ３を超えており、マウス１匹は無腫瘍であったことを示している。腫瘍容積平均および中央値を、図３７および３８に示した。
これらの抗体で処理したマウスにおける腫瘍増殖阻害を対照抗体マウスＩｇＧで処理したマウスと比較し、表７と図３９に示した。
Figure 0004361545
これらのデータは、さらに、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む併用療法がいずれかの抗体単独による処理よりも実質的に効果的であることを示している。また、驚くべきことに免疫刺激治療抗体の併用の相乗効果を損なうことなく、各抗体用量を減ずることができる。この併用療法は、腫瘍容量がより成熟していても（すなわち、より大型のもの）有効であるようである。
実施例１８
抗ＰＤ−１抗体処理およびＰＤ−Ｌ１−線維肉腫細胞の再チャレンジ後のマウスにおける腫瘍免疫
腫瘍細胞によるチャレンジと抗ＰＤ−１抗体処理（すなわち、実施例５および６に記載の有効性試験に類似の処理）でも腫瘍を有さず生き延びたマウスを、次に、腫瘍細胞で再チャレンジし、このような処理後の腫瘍形成に対する免疫性を調べた。簡単に述べると、最初のチャレンジにおいて、ＳＡ１／Ｎ線維肉腫細胞（ＰＤ−Ｌ１−）を、第０日にＡ／Ｊマウスに皮下移植した（１×１０６細胞／マウス）。各群に、移植後第１、４、７、１０、１４、１７日および２０日に、マウスＩｇＧ（対照、マウス当たり１０ｍｇ／ｋｇ）または様々な用量の抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２（３０、１０、３、１、および０．３ｍｇ／ｋｇ）の一つを腹腔内注入した。腫瘍形成および容積を、試験完了まで週２回、精密電子カリパスを用いてモニタリングした。マウス８匹の群は、抗ＰＤ１抗体処理後も無腫瘍であった（４匹は３０ｍｇ／ｋｇで処理し、２匹は３ｍｇ／ｋｇで処理し、１匹は０．３ｍｇ／ｋｇで処理した）。
８匹の処理した無腫瘍Ａ／Ｊマウスを、皮下に１×１０６ＳＡ１／Ｎ線維肉腫細胞／マウスを移入することで再チャレンジした。対照として、９匹の未処理マウスに、皮下に１×１０６ＳＡ１／Ｎ線維肉腫細胞／マウスを移入した。腫瘍形成と容積を、精密電子カリパスにより週に２回、移入後第６２日までモニタリングした。９匹の未処理（対照）マウス全ては、線維肉腫細胞の移入後第２２日までに腫瘍終点に到達した。対照的に、線維肉腫細胞で再チャレンジした８匹の無腫瘍マウスは、移入後第６２日まで腫瘍を発現しなかった。図４７は、未処置および再チャレンジしたマウスの平均腫瘍容積を示している。これらの結果は、抗ＰＤ−１のような抗体処理が、腫瘍形成可能な細胞存在下においてさえも、処理対象に腫瘍形成に対する免疫性を付与することを示している。
実施例１９
結直腸癌細胞で再チャレンジしたマウスにおける単一抗体療法（抗ＰＤ−１）または併用抗体療法（抗ＣＴＬＡ−４および抗ＰＤ−１）後のＰＤ−Ｌ１−腫瘍免疫性
腫瘍細胞によるチャレンジと抗ＰＤ−１抗体単独または抗ＣＴＬＡ−４抗体と抗ＰＤ−１抗体との併用（すなわち、実施例２−４に記載の有効性試験に類似の処理）による治療でも腫瘍を有さず生き延びたマウスを、次に、腫瘍細胞で再チャレンジし、このような処理後の腫瘍形成に対する免疫性を調べた。簡単に述べると、最初のチャレンジにおいて、ＭＣ３８結直腸癌細胞（ＰＤ−Ｌ１−）を、第０日にＣ５７ＢＬ／６マウスに皮下移植した（２×１０６細胞／マウス）。各群に、移植後第０、３、６および１０日に下記の一つを腹腔内注入した。（１）マウスＩｇＧ（対照、１０ｍｇ／ｋｇ／マウス）、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２、または（３）抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体９Ｄ９と抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２との併用。腫瘍増殖は、精密電子カリパスにより実施例１５に記載のようにしてモニタリングした。１１匹のマウス群は、抗ＰＤ−１抗体処理後（総計２匹）または併用抗ＰＤ−１／抗ＣＴＬＡ−４抗体処理後（総計９匹）も無腫瘍であった。
１１匹の処理した無腫瘍のＣ５７ＢＬ／６マウスの皮下に、２×１０７個のＭＣ３８結直腸癌細胞／マウスを移入することで再チャレンジした（すなわち、当初のチャレンジよりも１０倍多い細胞用量）。対照として、７匹の未処理マウスに、２×１０７個のＭＣ３８結直腸癌細胞／マウスを移入した。腫瘍形成と容積を、精密電子カリパスにより、再チャレンジ試験期間の間（少なくとも２０日）、モニタリングした。図４８は、７匹の未処理マウス全て（対照）が腫瘍を発症し、結直腸癌細胞の移入後第１８日までに腫瘍終点に到達したことを示している。対照的に、結直腸癌細胞で再チャレンジした１１匹の無腫瘍マウスは全て、移入後第１８日まで腫瘍を発現しなかった。図４９は、未処置および再チャレンジマウスの平均腫瘍容積を示している。これらのデータは、抗体単独療法と同様に、ＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４阻害を起こす抗体療法が腫瘍再発に対して持続的な免疫性を付与することを示唆している。
実施例２０
形成された腫瘍の増殖に及ぼす併用療法（抗ＣＴＬＡ−４および抗ＰＤ−１抗体）のインビボ効果
ＣＴ２６結直腸癌細胞を、ＢＡＬＢ／Ｃマウスに腫瘍形成できる十分な時間（約１０日）移植した（２×１０６細胞／マウス）。移植後第１０日において、腫瘍測定を行い、マウスを平均腫瘍容積（約２５０ｍｍ３）に基づき無作為に５群に分け、次に抗体療法を行った。第０日（すなわち、ＣＴ２６細胞を移入１０日後）において、マウスに（１）マウスＩｇＧ（対照）、（２）抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体９Ｄ９、（３）抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２または（４）マウス当たり濃度１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体９Ｄ９と抗ＰＤ−１モノクローナル抗体４Ｈ２を腹腔注入した。抗体注入は、第３、６および１０日にも行った。使用したモノクローナル抗体組成物は、低レベルのエンドドキシンを有しており、有意に凝集することはなかった。電子カリパスを用いて、腫瘍を３次元（高さ×幅×長さ）で測定し、腫瘍容積を計算した。腫瘍測定は、第０日（処理開始時点における腫瘍は、約１２５ｍｍ３の容積を有していた）に行い、抗体注入後３、６、１０、１３、１７および２０日にも行った。腫瘍が所定の腫瘍終点（１５００ｍｍ３のような特定腫瘍容積および／またはマウスが約１５％の体重減少を示した時点）に到達した時に、マウスを安楽死させた。結果は図５０に示されている。本試験では、マウス腫瘍モデルにおいて、ＣＴＬＡ−４抗体およびＰＤ−１抗体の併用処理が、腫瘍がすでに十分に確立している時でさえもいずれかの抗体単独よりもはるかに高い効果を腫瘍増殖に対して有することを示唆している。
実施例２１
制御性Ｔ細胞機能に及ぼすヒト抗ＰＤ−１抗体の効果
制御性Ｔ細胞は、免疫応答を抑制するリンパ球である。この実施例において、制御性Ｔ細胞を、抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体の存在下または非存在下においてＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞の増殖およびＩＦＮ−γ分泌その阻害機能について試験した。
制御性Ｔ細胞を、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を用いてＰＢＭＣから精製した。制御性Ｔ細胞を、制御性Ｔ細胞に対するＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞の比率が２：１となるよう精製ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞と同種異系樹状細胞を含む混合リンパ球反応物（上記参照）に添加した。抗ＰＤ−１モノクローナル抗体５Ｃ４は、濃度１０μｇ／ｍＬ濃度で添加した。無抗体またはイソタイプ対照抗体のいずれかを陰性コントロールとして用いた。培養上清物を第５日に採取し、サイトカイン測定をＢｅａｄｌｙｔｅ サイトカイン検出システム（Ｕｐｓｔａｔｅ）を用いて行った。細胞に３Ｈ−チミジンを標識し、さらに、１８時間培養し、細胞増殖を分析した。その結果を、図５１Ａ（Ｔ細胞増殖）および５１Ｂ（ＩＦＮ−γ分泌）に示した。抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体５Ｃ４を添加すると、Ｔｒｅｇ細胞による増殖阻害およびＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞のＩＦＮ−γ分泌阻害を部分的に緩和し、抗ＰＤ−１抗体が制御性Ｔ細胞に効果を有していることを示唆している。
実施例２２
ヒト抗ＰＤ−１抗体のＴ細胞活性化に及ぼす効果
この実施例において、抗ＰＤ−１抗体５Ｃ４によるＰＤ−１経路の阻害がＴ細胞活性化に及ぼす効果を調べた。精製ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｄｙｎａｌ ＣＤ４ Ｔ細胞精製キット）を１μｇ／ｍＬの可溶性抗ＣＤ３抗体（ＢＤ）により、自己単球または単球由来樹状細胞（ＤＣｓ）存在下において活性化した。単球を、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＣＤ１４単球精製キットを用いて精製し、単球をＧＭ−ＣＳＦおよびＩＬ−４（Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ）とともに７日間培養後、ＤＣをインビトロで産生させた。力価検定した抗ＰＤ−１抗体または関連のないアイソタイプ対照ｍＡｂの存在下または非存在下３日間活性化した後、培養上清を採取し、ＩＦＮγ分泌のＥＬＩＳＡ分析と行い、一方、Ｔ細胞増殖を測定するため、トリチウム化チミジンをアッセイ中、最終１８時間時点で添加した。図５２Ａおよび５２Ｂに示した結果は、抗ＰＤ−１抗体によるＰＤ−１阻害の結果、Ｔ細胞増殖とＩＦＮ−γ分泌が増強された。単球存在下における抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体によるＴ細胞活性化に及ぼす（特に、ＩＦＮ−γ分泌に及ぼす）相乗的効果もまた、観察された。
実施例２３
抗ＰＤ−１抗体のＡＤＣＣ活性評価
この実施例において、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）アッセイを実施し、抗ＰＤ−１抗体が標的細胞に対してＡＤＣＣを誘発できるか評価した。５Ｃ４の２種のバージョンであるヒトＩｇＧ１のＦｃ領域を有するもの（５Ｃ４−ＩｇＧ１）とヒトＩｇＧ４のＦｃ領域を有するもの（５Ｃ４−ＩｇＧ４）を本アッセイで評価した。Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのＤｅｌｆｉａ Ｃｅｌｌ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｋｉｔを本アッセイに用いた。簡単に述べると、精製ヒトＣＤ４ Ｔ細胞（Ｄｙｎａｌ ＣＤ４ Ｔ細胞精製キット）を、プレート結合抗ＣＤ３抗体（ＢＤ）により活性化し、ＰＤ−１発現を誘発させた。次に、標的活性化ＣＤ４ Ｔ細胞をＢＡＴＤＡ試薬で標識した。標識ＣＤ４ Ｔ細胞を、Ｖ底９６ウェルプレートに添加し、ヒトＰＢＭＣ（標的（Ｅ／Ｔ）細胞に対するエフェクターの比は５０：１）に添加し、抗体を設計した。３７℃で１時間インキュベーションした後、プレートをスピンダウンした。上清を平底９６ウェルプレートに移し、プレートをＲｕｂｙＳｔａｒ プレートリーダーで読み取った。その結果は、５Ｃ４−ＩｇＧ４が活性化ＣＤ４ Ｔ細胞においてＡＤＣＣを媒介せず、一方、５Ｃ４−ＩｇＧ１は、活性化ＣＤ４ Ｔ細胞においてＡＤＣＣを媒介した（図５３）が、このことは、ＡＤＣＣ活性が抗ＰＤ−１抗体のＦｃ領域に関連していることを示唆している。
実施例２４
抗ＰＤ−１抗体の補体依存性細胞傷害活性の評価
この実施例において、抗ＰＤ−１抗体の補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を調べた。５Ｃ４の２種のバージョンであるヒトＩｇＧ１（５Ｃ４−ＩｇＧ１）のＦｃ領域を有するものとヒトＩｇＧ４のＦｃ領域を有するもの（５Ｃ４−ＩｇＧ４）を本アッセイで評価した。簡単に述べると、精製ヒトＣＤ４ Ｔ細胞（Ｄｙｎａｌ ＣＤ４ Ｔ細胞精製キット）を、プレート結合抗ＣＤ３抗体（ＢＤ）により活性化し、ＰＤ−１発現を誘発させた。抗ＰＤ−１抗体（５Ｃ４）および対照抗体の５０μｇ／ｍＬから６４０ｐｇ／ｍＬまでの系列希釈を、ヒト補体（Ｑｕｉｄｅｌ−Ａ１１３）存在下においてＣＤＣについて試験した。Ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｓ）を用いて細胞傷害を測定した。プレートを蛍光プレートリーダ（ＥＸ５３０ ＥＭ５９０）により測定した。生細胞数は、蛍光単位に比例している。その結果は、５Ｃ４−ＩｇＧ１または５Ｃ４−ＩｇＧ４のいずれも活性化ＣＤ４ Ｔ細胞上でＣＤＣを媒介せず、一方、陽性対照抗体（抗ＨＬＡ−Ａ−ＡＢＣ抗体）は媒介した（図５４）。
実施例２５
ヒトＴ細胞上におけるＰＤ−１発現の評価
この実施例では、異なるドナー由来ヒトＰＢＭＣを、様々な細胞サブセット上でのＰＤ−１発現について、ＦＡＣＳにより調べた。ビオチン化抗ＰＤ−１は、細胞表面におけるＰＤ−１分子検出時に、市販の抗ＰＤ−１抗体よりもはるかに高い感度を示し、それを本アッセイに用いた。結合抗体を、ＰＥ結合ストレプトアビジンを用いて検出した。フローサイトメトリー分析を、ＦＡＣＳスキャンフローサイトメトリー（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）およびＦｌｏｗｊｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ）を用いて実施した。ＰＤ−１発現は、いくつかの末梢ヒトＴ細胞上で検出されたが、Ｂ細胞または単球上では検出されなかった。Ｔ細胞サブセットをさらに調べ、ＣＤ４およびＣＤ８記憶およびエフェクターＴ細胞上でＰＤ−１が発現するが、未処理のＣＤ４またはＣＤ８ Ｔ細胞にはないことを示唆している。
本発明は、ここに記載の具体的態様によって、その範囲を限定されない。実際に、本文に記載のものに加えて本発明の様々な改良も、先の説明および付属の図面から当業者には明らかである。このような改良は、付属の請求の範囲内に入るものと意図している。したがって、本発明は、請求の範囲に包含される均等物の全範囲に沿って付属の請求の範囲の用語のみによって限定されるべきである。
１７Ｄ８ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域の塩基配列（配列番号５７）およびアミノ酸配列（配列番号１）を示している。ＣＤＲ１（配列番号１５）、ＣＤＲ２（配列番号２２）およびＣＤＲ３（配列番号２９）領域を図示し、そのＶ、ＤおよびＪの生殖細胞型の由来を示している。 １７Ｄ８ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域の塩基配列（配列番号６４）およびアミノ酸配列（配列番号８）を示している。ＣＤＲ１（配列番号３６）、ＣＤＲ２（配列番号４３）およびＣＤＲ３（配列番号５０）領域を図示し、そのＶおよびＪ生殖細胞型の由来を示している。 ２Ｄ３ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域の塩基配列（配列番号５８）およびアミノ酸配列（配列番号２）を示している。ＣＤＲ１（配列番号１６）、ＣＤＲ２（配列番号２３）およびＣＤＲ３（配列番号３０）領域を図示し、そのＶおよびＪ生殖細胞型の由来を示している。 ２Ｄ３ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域の塩基配列（配列番号６５）およびアミノ酸配列（配列番号９）を示している。ＣＤＲ１（配列番号３７）、ＣＤＲ２（配列番号４４）およびＣＤＲ３（配列番号５１）領域を図示し、そのＶおよびＪ生殖細胞型の由来を示している。 ４Ｈ１ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域の塩基配列（配列番号５９）およびアミノ酸配列（配列番号３）を示している。ＣＤＲ１（配列番号１７）、ＣＤＲ２（配列番号２４）およびＣＤＲ３（配列番号３１）領域を図示し、そのＶおよびＪ生殖細胞型の由来を示している。 ４Ｈ１ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域の塩基配列（配列番号６６）およびアミノ酸配列（配列番号１０）を示している。ＣＤＲ１（配列番号３８）、ＣＤＲ２（配列番号４５）およびＣＤＲ３（配列番号５２）領域を図示し、そのＶおよびＪ生殖細胞型の由来を示している。 ５Ｃ４ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域の塩基配列（配列番号６０）およびアミノ酸配列（配列番号４）を示している。ＣＤＲ１（配列番号１８）、ＣＤＲ２（配列番号２５）およびＣＤＲ３（配列番号３２）領域を図示し、そのＶおよびＪ生殖細胞型の由来を示している。 ５Ｃ４ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域の塩基配列（配列番号６７）およびアミノ酸配列（配列番号１１）を示している。ＣＤＲ１（配列番号３９）、ＣＤＲ２（配列番号４６）およびＣＤＲ３（配列番号５３）領域を図示し、そのＶおよびＪ生殖細胞型の由来を示している。 ４Ａ１１ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域の塩基配列（配列番号６１）およびアミノ酸配列（配列番号５）を示している。ＣＤＲ１（配列番号１９）、ＣＤＲ２（配列番号２６）およびＣＤＲ３（配列番号３３）領域を図示し、そのＶおよびＪ生殖細胞型の由来を示している。 ４Ａ１１ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域の塩基配列（配列番号６８）およびアミノ酸配列（配列番号１２）を示している。ＣＤＲ１（配列番号４０）、ＣＤＲ２（配列番号４７）およびＣＤＲ３（配列番号５４）領域を図示し、そのＶおよびＪ生殖細胞型の由来を示している。 ７Ｄ３ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域の塩基配列（配列番号６２）およびアミノ酸配列（配列番号６）を示している。ＣＤＲ１（配列番号２０）、ＣＤＲ２（配列番号２７）およびＣＤＲ３（配列番号３４）領域を図示し、そのＶおよびＪ生殖細胞型の由来を示している。 ７Ｄ３ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域の塩基配列（配列番号６９）およびアミノ酸配列（配列番号１３）を示している。ＣＤＲ１（配列番号４１）、ＣＤＲ２（配列番号４８）およびＣＤＲ３（配列番号５５）領域を図示し、そのＶおよびＪ生殖細胞型の由来を示している。 ５Ｆ４ヒトモノクローナル抗体の重鎖可変領域の塩基配列（配列番号６３）およびアミノ酸配列（配列番号７）を示している。ＣＤＲ１（配列番号２１）、ＣＤＲ２（配列番号２８）およびＣＤＲ３（配列番号３５）領域を図示し、そのＶおよびＪ生殖細胞型の由来を示している。 ５Ｆ４ヒトモノクローナル抗体の軽鎖可変領域の塩基配列（配列番号７０）およびアミノ酸配列（配列番号１４）を示している。ＣＤＲ１（配列番号４２）、ＣＤＲ２（配列番号４９）およびＣＤＲ３（配列番号５６）領域を図示し、そのＶおよびＪ生殖細胞型の由来を示している。 １７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４および７Ｄ３の重鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖細胞ＶH ３−３３のアミノ酸配列（配列番号７１）との配列比較を示している。 １７Ｄ８、２Ｄ３および７Ｄ３の軽鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖細胞ＶK Ｌ６のアミノ酸配列（配列番号７３）との配列比較を示している。 ４Ｈ１と５Ｃ４の軽鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖細胞ＶK Ｌ６のアミノ酸配列（配列番号７３）との配列比較を示している。 ４Ａ１１と５Ｆ４の重鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖細胞ＶH ４−３９のアミノ酸配列（配列番号７２）との配列比較を示している。 ４Ａ１１と５Ｆ４の軽鎖可変領域のアミノ酸配列とヒト生殖細胞ＶK Ｌ１５のアミノ酸配列（配列番号７４）との配列比較を示している。 図１３Ａ−１３Ｂは、ヒトＰＤ−１に対して作製したヒトモノクローナル抗体５Ｃ４および４Ｈ１が全長ヒトＰＤ−１を移入したＣＨＯ細胞の細胞表面に結合することを明らかにしたフローサイトメトリー実験結果を示している。図１３Ａは、５Ｃ４についてのフローサイトメトリープロットを示している。図１３Ｂは、４Ｈ１についてのフローサイトメトリープロットを示している。細線は、ＣＨＯ細胞に対する結合を示し、太線は、ＣＨＯ ｈＰＤ−１細胞に対する結合を示している。 ヒトＰＤ−１に対して作製したヒトモノクローナル抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４および４Ａ１１がＰＤ−１に特異的に結合し、他のＣＤ２８ファミリーメンバーには結合しないことを示したグラフを示している。 図１５Ａ−１５Ｃは、ヒトＰＤ−１に対して作製したヒトモノクローナル抗体５Ｃ４および４Ｈ１が細胞表面においてＰＤ−１に結合することを明らかにしたフローサイトメトリー実験結果を示している。図１５Ａは、活性化ヒトＴ細胞への結合を示している。 図１５Ｂは、カニクイザルＴ細胞への結合を示している。 図１５Ｃは、ＰＤ−１発現ＣＨＯ移入細胞に対する結合を示している。 図１６Ａ−１６Ｃは、ヒトＰＤ−１に対するヒトモノクローナル抗体がＴ細胞増殖、ＩＦＮ−γ分泌およびＩＬ−２分泌を混合リンパ球反応アッセイにおいて促進することを明らかにした実験結果を示している。図１６Ａは、濃度依存的なＴ細胞増殖を示す棒グラフである。 図１６Ｂは、濃度依存的なＩＦＮ−γ分泌を示した棒グラフである。 図１６Ｃは、濃度依存的なＩＬ−２分泌を示した棒グラフである。 図１７Ａ−１７Ｂは、ヒトＰＤ−１に対して作製したヒトモノクローナル抗体が、ＰＤ−１発現ＣＨＯ移入細胞に対するＰＤ−Ｌ１およびＰＤ-Ｌ２の結合を阻害することを明らかにしたフローサイトメトリー実験結果を示している。図１７Ａは、ＰＤ−Ｌ１結合阻害を示す棒グラフである。 図１７Ｂは、ＰＤ−Ｌ２結合阻害を示す棒グラフである。 ヒトＰＤ−１に対して作製したヒトモノクローナル抗体がＴ細胞アポトーシスを促進しないことを明らかにしたフローサイトメトリー実験結果を示している。 抗ＰＤ−１ ＨｕＭａｂｓがＰＢＭＣｓをＣＭＶ溶解物および抗ＰＤ−１で刺激したときＣＭＶ陽性ドナーからのＰＢＭＣｓによるＩＦＮγ分泌に対して濃度依存的効果を有していることを明らかにした実験結果を示している。 抗ＰＤ−１抗体によるマウス腫瘍のインビボ処理が腫瘍増殖を阻害することを明らかにしたマウスモデル系における腫瘍増殖実験の結果を示している。 図２１Ａ〜２１Ｄは、ＭＣ３８結腸腫瘍細胞（ＰＤ−Ｌ１-）を移植し、同日に下記の処方の一つで処置したマウスにおける経時的腫瘍容積を示している：（Ａ）マウスＩｇＧ（対照）、（Ｂ）抗ＣＴＬＡ−４、（Ｃ）抗ＰＤ−１または（Ｄ）抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１抗体。このマウスは、第３、６および１０日において実施例１３に記載のようにその後抗体処理を受け、腫瘍容積を６０日間にわたりモニタリングした。 図２１に示したマウスの平均腫瘍容積を示している。 図２１に示したマウスの腫瘍容積中央値を示している。 図２４Ａ〜図２４Ｄは、ＭＣ３８結腸腫瘍細胞（ＰＤ−Ｌ１-）を移植し、１週後下記の処方の一つで処置したマウスにおける経時的腫瘍容積を示している：（Ａ）マウスＩｇＧ（対照）、（Ｂ）抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、（Ｃ）抗ＰＤ−１、または（Ｄ）抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１抗体。処理第１日における腫瘍容積は、３１５ｍｍ3であった。マウスは、第３、６および１０日において実施例１４に記載のようにその後抗体処理を受けた。 図２４に示したマウスの平均腫瘍容積を示している。 図２４に示したマウスの腫瘍容積中央値を示している。 図２７Ａ−Ｈは、ＭＣ３８結腸腫瘍細胞（ＰＤ−Ｌ１-）を移植し（第−７日）、その後、移植後第０、３、６および１０日に下記の処方の一つで（実施例１５に記載のように）処置したマウスにおける経時的平均腫瘍容積値を示している。図２７Ａは、対照としてのマウスＩｇＧ（２０ｍｇ／ｋｇ、Ｘ20）で処置した結果を示す。 図２７Ｂは、抗ＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）およびマウスＩｇＧ（１０ｍｇ／ｋｇ）（Ｐ10Ｘ10）で処置した結果を示す。 図２７Ｃは、抗ＣＴＬＡ−４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）およびマウスＩｇＧ（１０ｍｇ／ｋｇ）（Ｃ10Ｘ10）で処置した結果を示す。 図２７Ｄは、抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１抗体（各１０ｍｇ／ｋｇ）（Ｃ10Ｐ10）で処置した結果を示す。 図２７Ｅは、抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１抗体（各３ｍｇ／ｋｇ）（Ｃ3Ｐ3）で処置した結果を示す。 図２７Ｆは、抗ＣＴＬＡ−４抗体およびＰＤ−１抗体（各１ｍｇ／ｋｇ）（Ｃ1Ｘ1）で処置した結果を示す。 図２７Ｇは、抗ＣＴＬＡ−４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ、第０日）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ、第３日）、抗ＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ、第６日）、および抗ＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ、第１０日）（Ｃ10Ｃ10Ｐ10Ｐ10）で順次処理した結果を示す。 図２７Ｈは、抗ＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ、第０日）、抗ＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ、第３日）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ、第６日）および抗ＣＴＬＡ−４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ、第１０日）（Ｐ10Ｐ10Ｃ10Ｃ10）で順次処理した結果を示す。 図２７に示したマウスの平均腫瘍容積を示している。 図２７に示したマウスの腫瘍容積中央値を示している。 図３０Ａ〜３０Ｆは、ＳＡ１／Ｎ線維肉腫細胞（ＰＤ−Ｌ１-）を移植し、１日後に下記の処方の一つで処置したマウスにおける経時的腫瘍容積を示している。このマウスは、その後第４、７および１１日において実施例１６に記載のようにその後抗体処理を受け、腫瘍容積を４１日間にわたりモニタリングした。図３０Ａは、ＡＰＢＳ（溶媒対照）で処置した結果を示す。 図３０Ｂは、マウスＩｇＧ（抗体対照、１０ｍｇ／ｋｇ）で処置した結果を示す。 図３０Ｃは、抗ＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）で処置した結果を示す。 図３０Ｄは、抗ＣＴＬＡ−４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）で処置した結果を示す。 図３０Ｅは、抗ＣＴＬＡ−４抗体（０．２ｍｇ／ｋｇ）で処置した結果を示す。 図３０Ｆは、抗ＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）および抗ＣＴＬＡ−４抗体（０．２ｍｇ／ｋｇ）で処置した結果を示す。 図２９に示したマウスの平均腫瘍容積を示している。 図２９に示したマウスの腫瘍容積中央値を示している。 図３３Ａ〜３３Ｊは、ＳＡ１／Ｎ線維肉腫細胞（ＰＤ−Ｌ１-）を移植し、その後、移植後第７、１０、１３および１７日に下記の処方のひとつで（実施例１７に記載のように）処置したマウスにおける経時的腫瘍容積を示している。処理第１日の腫瘍容積は、約１１０ｍｍ3であった。図３３Ａは、ＰＢＳ（溶媒対照）を示す。 図３３Ｂは、マウスＩｇＧ（抗体対照、１０ｍｇ／ｋｇ）を示す。 図３３Ｃは、抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体（０．２５ｍｇ／ｋｇ）を示す。 図３３Ｄは、抗ＣＴＬＡ−４抗体（０．５ｍｇ／ｋｇ）を示す。 図３３Ｅは、抗ＣＴＬＡ−４抗体（５ｍｇ／ｋｇ）を示す。 図３３Ｆは、抗ＰＤ−１抗体（３ｍｇ／ｋｇ）を示す。 図３３Ｇは、抗ＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）を示す。 図３３Ｈは、抗ＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）および抗ＣＴＬＡ−４抗体（０．２５ｍｇ／ｋｇ）を示す。 図３３Ｉは、抗ＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）および抗ＣＴＬＡ−４抗体（０．５ｍｇ／ｋｇ）を示す。 図３３Ｊは、抗ＰＤ−１抗体（３ｍｇ／ｋｇ）および抗ＣＴＬＡ−４抗体（０．５ｍｇ／ｋｇ）を示す。 図３３に示したマウスの平均腫瘍容積を示している。 図３３に示したマウスの腫瘍容積中央値を示している。 図３６Ａ〜３６Ｂは、ＳＡ１／ＮＡ線維肉腫細胞（ＰＤ−Ｌ１-）を移植し、その後、移植後第１０、１３、１６および１９日に下記の処方の一つで（実施例１７に記載のように）処置したマウスにおける経時的腫瘍容積を示している：（Ａ）マウスＩｇＧ（抗体対照、１０ｍｇ／ｋｇ）、または（Ｂ）抗ＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）および抗ＣＴＬＡ−４抗体（１ｍｇ／ｋｇ）。処理第１日の腫瘍容積は、約２５０ｍｍ3であった。 図３６に示したマウスの平均腫瘍容積を示している。 図３６に示したマウスの腫瘍容積中央値を示している。 図３３および図３６に示した腫瘍容積から計算された腫瘍阻害平均率および中央値を示している。 図４０Ａ〜４０Ｄは、ＲＥＮＣＡ腎アデノカルシノーマ細胞（ＰＤ−Ｌ１+）を皮下移植し（Ｍｕｒｐｈｙ ａｎｄ Ｈｒｕｓｈｅｓｋｙ（１９７３）Ｊ．Ｎａｔ'ｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５０：１０１３−１０２５）（第１２日）、次に、移植後第０、３、６および９日において下記の処理のうちのひとつで腹腔内治療したＢＡＬＢ／ｃマウスにおける腫瘍容積を示している。処理第１日の腫瘍容積は、約１１５ｍｍ3であった。図４０Ａは、マウスＩｇＧ（抗体対照、２０ｍｇ／ｋｇ）で処置した結果を示す。 図４０Ｂは、抗ＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）で処置した結果を示す。 図４０Ｃは、抗ＣＴＬＡ−４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）で処置した結果を示す。 図４０Ｄは、抗ＣＴＬＡ−４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）と抗ＰＤ−１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）との併用で処置した結果を示す。 マウスＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合タンパク質のマウスＰＤ−１（ｍＰＤ−１）に対する結合が、抗ｍＰＤ−１抗体４Ｈ２により、用量依存的に阻害されることを示している。結合は、ＦＩＴＣ−標識ロバ−抗ラットＩｇＧの蛍光をＥＬＩＳＡにより測定することによって検出する。ＭＦＩ（平均蛍光強度）が高ければ高いほど結合も強い。 固定化ｍＰＤ−１−Ｆｃ融合タンパク質に対する抗ｍＰＤ−１抗体のＥＬＩＳＡによる結合曲線を示している。 ｍＰＤ−１−発現ＣＨＯ細胞に対するラット抗ｍＰＤ−１抗体４Ｈ２．Ｂ３の結合曲線を示している。結合は、ＦＩＴＣ結合ロバ抗ラットＩｇＧにより検出し、ＦＡＣＳ（ＭＦＩ）により測定した。 高濃度抗ｍＰＤ−１抗体４Ｈ２．Ｂ３の存在下における、ｍＰＤ−１発現ＣＨＯ細胞に対するｍＰＤ−Ｌ１−ｈＦｃ融合タンパク質の結合曲線を示している。結合は、ＦＩＴＣ結合ヤギ抗ヒトＩｇＧにより検出し、ＦＡＣＳ（ＭＦＩ）により測定した。 キメララット：マウス抗ｍＰＤ−１抗体４Ｈ２に比較して、ｍＰＤ−１発現ＣＨＯ細胞に対するラット抗ｍＰＤ−１抗体４Ｈ２．Ｂ３の結合曲線を示している。 高濃度ｍＰＤ−１抗体４Ｈ２．Ｂ３またはキメララット：マウス抗ｍＰＤ−１抗体４Ｈ２の存在下における、ｍＰＤ−１発現ＣＨＯ細胞に対するｍＰＤ−Ｌ１−ｈＦｃ融合タンパク質の結合曲線を示している。 抗ＰＤ−１抗体で先に処理し、ＳＡ１／Ｎ線維肉腫細胞（ＰＤ−Ｌ１-）で再チャレンジした腫瘍を有さないマウスの平均腫瘍容積を示している。また、ＳＡ１／Ｎ線維肉腫細胞を移植した未処理マウス（対照、先にチャレンジまたは処理を受けていない）の平均腫瘍容積を示した。 ＭＣ３８結腸細胞癌移植（ＰＤ−Ｌ１-）を移植し、抗ＰＤ−１抗体または抗ＣＴＬＡ−４抗体と抗ＰＤ−１抗体との併用による処理を受けた後も無腫瘍で生存し、最初の処理よりも１０倍以上のＭＣ３８結腸腫瘍細胞で再チャンレジしたマウスのそれぞれにおける経時的腫瘍容積を示している。また、ＭＣ３８結腸腫瘍細胞を移植した未処理マウス（対照、先にチャレンジまたは処理を受けていない）の平均腫瘍容積を示した。 図４８におけるマウスの平均腫瘍容積を示している。 ＣＴ２６結腸腫瘍細胞を移植したマウスのそれぞれの平均腫瘍容積を示す。 図５１Ａ−Ｂは、ヒトＰＤ−１に対するヒトモノクローナル抗体がＴ制御細胞を含む培養物中においてＴ細胞増殖とＩＦＮ−γ分泌を促進することを明らかにした実験結果を示している。図５１Ａは、濃度依存的なＴ細胞増殖をＨｕＭＡｂ ５Ｃ４を用いて示した棒グラフを示している。図５１Ｂは、濃度依存的なＩＦＮ−γ分泌をＨｕＭＡｂ ５Ｃ４を用いて示した棒グラフを示している。 図５２Ａ−Ｂは、ヒトＰＤ−１に対するヒトモノクローナル抗体が活性化Ｔ細胞を含む培養物中においてＴ細胞増殖とＩＦＮ−γ分泌を促進することを明らかにした実験結果を示している。図５２Ａは、濃度依存的なＴ細胞増殖をＨｕＭＡｂ ５Ｃ４を用いて示した棒グラフを示しており、図５２Ｂは、濃度依存的なＩＦＮ−γ分泌をＨｕＭＡｂ ５Ｃ４を用いて示した棒グラフを示している。 ヒトモノクローナル抗ＰＤ−１抗体がヒト活性化Ｔ細胞をＡＤＣＣ濃度依存的に死滅させることを明らかにした抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の結果を、抗ＰＤ−１抗体のＦｃ領域と関連させて示した。 ヒトモノクローナル抗ＰＤ−１抗体がヒト活性化Ｔ細胞をＣＤＣ濃度依存的に死滅させないことを明らかにした補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）アッセイの結果を示した。

Claims (5)

  1. （ａ）配列番号１８のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３２のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３９のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４６のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域ＣＤＲ２および（ｆ）配列番号５３のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体であって、ヒトＰＤ−１と特異的に結合する単離ヒトモノクローナルＩｇＧ４抗体。
  2. （ａ）配列番号４のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域および（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む請求項１記載の単離ヒトモノクローナルＩｇＧ４抗体。
  3. さらに、（ａ）ＫＤ５ｘ１０−９Ｍ以下でヒトＰＤ−１に結合し、（ｂ）ヒトＩＣＯＳ、ヒトＣＴＬＡ−４およびヒトＣＤ２８には結合せず、ならびに（ｃ）ＡＤＣＣ活性およびＣＤＣ活性を持たないことを特徴とする請求項２記載の単離ヒトモノクローナルＩｇＧ４抗体。
  4. ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞に対する制御性Ｔ細胞による抑制を解除することを特徴とする請求項３記載の単離ヒトモノクローナルＩｇＧ４抗体。
  5. 抗原特異的記憶応答を刺激する特徴を有する請求項３記載の単離ヒトモノクローナルＩｇＧ４抗体。
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WO (1) WO2006121168A1 (ja)

Families Citing this family (2189)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
BR0309254A (pt) * 2002-04-12 2005-03-01 Medarex Inc Uso de um anticorpo anti-ctla-4
EP1537878B1 (en) 2002-07-03 2010-09-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Immunopotentiating compositions
US20040121370A1 (en) 2002-09-11 2004-06-24 Genentech, Inc. Novel composition and methods for the treatment of immune related diseases
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
EP2418278A3 (en) 2005-05-09 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
ME02461B (me) 2005-05-10 2017-02-20 Incyte Holdings Corp Modulatori indoleamina 2,3-dioksigenaze i metode za upotrebu istih
DK1907000T4 (da) 2005-06-08 2020-03-30 The President And Fellows Of Harvard College Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling af persisterende HIV-infektioner ved hæmning af reaktionsvejen for programmeret celledød 1 (PD-1).
KR101607288B1 (ko) 2005-07-01 2016-04-05 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
DE102005046490A1 (de) 2005-09-28 2007-03-29 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Modifikationen von RNA, die zu einer erhöhten Transkriptstabilität und Translationseffizienz führen
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007067959A2 (en) 2005-12-07 2007-06-14 Medarex, Inc. Ctla-4 antibody dosage escalation regimens
JP5093097B2 (ja) 2006-03-03 2012-12-05 小野薬品工業株式会社 細胞表面機能分子の細胞外領域多量体
AU2007342338A1 (en) * 2006-09-20 2008-07-17 The Johns Hopkins University Combinatorial therapy of cancer and infectious diseases with anti-B7-H1 antibodies
CA2947292C (en) * 2006-12-27 2019-07-23 Emory University Compositions and methods for the treatment of infections and tumors
AU2013200388B2 (en) * 2006-12-27 2014-10-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for the treatment of infections and tumors
US20100055111A1 (en) * 2007-02-14 2010-03-04 Med. College Of Georgia Research Institute, Inc. Indoleamine 2,3-dioxygenase, pd-1/pd-l pathways, and ctla4 pathways in the activation of regulatory t cells
WO2008151088A2 (en) 2007-06-01 2008-12-11 University Of Maryland, Baltimore Immunoglobulin constant region fc receptor binding agents
EP2535354B1 (en) * 2007-06-18 2017-01-11 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
AU2014201367B2 (en) * 2007-06-18 2016-01-28 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
WO2009014708A2 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
EP2195347A1 (en) 2007-08-17 2010-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for treating and diagnosing hematologic malignancies
US8647822B2 (en) 2007-11-28 2014-02-11 Oregon Health & Science University Determining whether a test compound modulates PD-1 activity in activated immune cells using gene expression profiles
PT2238170T (pt) 2008-01-31 2017-02-21 Inserm - Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale Anticorpos contra cd39 humano e seu uso para inibição da actividade de células t reguladoras
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
EP3605088A1 (en) 2008-04-09 2020-02-05 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US9017660B2 (en) 2009-11-11 2015-04-28 Advaxis, Inc. Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of Her2/neu over-expressing tumors
DK2853269T3 (da) 2008-05-19 2019-08-05 Advaxis Inc Dobbelt indgivelsessystem til heterologe antigener, der omfatter en rekombinant Listeria-stamme svækket ved mutation af dal/dat og deletion af ActA, der omfatter et nukleinsyremolekyle, der koder for et listeriolysin O-prostataspecifikt antigenfusionsprotein
US9650639B2 (en) 2008-05-19 2017-05-16 Advaxis, Inc. Dual delivery system for heterologous antigens
WO2010001617A1 (en) * 2008-07-04 2010-01-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Use of an efficacy marker for optimizing therapeutic efficacy of an anti-human pd-1 antibody on cancers
SG10201805844QA (en) * 2008-07-08 2018-08-30 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2010014784A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
US20110159023A1 (en) * 2008-08-25 2011-06-30 Solomon Langermann Pd-1 antagonists and methods for treating infectious disease
EA023148B1 (ru) 2008-08-25 2016-04-29 Эмплиммьюн, Инк. Композиции на основе антагонистов pd-1 и их применение
CA2736816C (en) 2008-09-12 2018-05-22 Isis Innovation Limited Pd-1 specific antibodies and uses thereof
WO2010029435A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Isis Innovation Limited Pd-1 specific antibodies and uses thereof
HUE030807T2 (en) 2008-09-26 2017-05-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Human anti-PD-1, anti-PD-L1 and anti-PD-L2 antibodies and their applications
WO2010056816A2 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Schering Corporation βGI-IGG INTRON FOR ENHANCED ANTI-IGF1 R EXPRESSION
US11542328B2 (en) 2008-11-14 2023-01-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Therapeutic and diagnostic methods relating to cancer stem cells
ES2796111T3 (es) * 2008-11-14 2020-11-25 Brigham & Womens Hospital Inc Métodos terapéuticos relacionados con células madre cancerosas
JP5520961B2 (ja) 2008-11-28 2014-06-11 エモリー ユニバーシティ 感染症および腫瘍を処置するための方法
TWI729512B (zh) 2008-12-09 2021-06-01 美商建南德克公司 抗pd-l1抗體及其於增進t細胞功能之用途
EP3192811A1 (en) * 2009-02-09 2017-07-19 Université d'Aix-Marseille Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
SI2415470T1 (sl) 2009-03-30 2016-12-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Liposomski sestavek
WO2010148501A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Soricimed Biopharma Inc. Soricidin derived peptides and methods for the detection of trpv-6 cancers and drug delivery
US8394922B2 (en) 2009-08-03 2013-03-12 Medarex, Inc. Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof
EP2482849B1 (en) * 2009-09-30 2018-06-06 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination immunotherapy for the treatment of cancer
PL2488204T3 (pl) 2009-10-16 2016-10-31 Kombinacja terapeutyczna i zastosowanie przeciwciał antagonistycznych względem dll4 i środków antyhipertensyjnych
US10016617B2 (en) 2009-11-11 2018-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combination immuno therapy and radiotherapy for the treatment of Her-2-positive cancers
TW201134488A (en) * 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
CN102892786B (zh) 2010-03-11 2016-03-16 Ucb医药有限公司 Pd-1抗体
US10787701B2 (en) 2010-04-05 2020-09-29 Prognosys Biosciences, Inc. Spatially encoded biological assays
US20110288545A1 (en) * 2010-04-22 2011-11-24 Old Dominion University Research Foundation Method and Device for Ablation of Cancer and Resistance to New Cancer Growth
PT3023788T (pt) 2010-05-14 2020-05-18 Massachusetts Gen Hospital Composições de neoantigénios específicos de tumor para utilização no tratamento de tumores
US20130064831A1 (en) * 2010-05-17 2013-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Immunotherapeutic dosing regimens and combinations thereof
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
JP2013532153A (ja) 2010-06-18 2013-08-15 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体
EP2598533B1 (en) 2010-07-28 2019-02-20 Gliknik Inc. Fusion proteins of natural human protein fragments to create orderly multimerized immunoglobulin fc compositions
US8822663B2 (en) 2010-08-06 2014-09-02 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
CA2821992A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
EP2621527A4 (en) 2010-10-01 2015-12-09 Univ Pennsylvania USE OF LISTERIA VACCINE VECTORS TO REVERSE VACCINE IMMUNITY IN PATIENTS WITH PARASITIC INFECTIONS
EP2625292B1 (en) 2010-10-07 2018-12-05 The General Hospital Corporation Biomarkers of cancer
CA2860170C (en) 2010-12-22 2022-06-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Superagonists and antagonists of interleukin-2
CN103687611A (zh) 2011-03-11 2014-03-26 阿德瓦希斯公司 基于李斯特菌属的佐剂
KR102031020B1 (ko) 2011-03-31 2019-10-14 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 인간 프로그램화된 사멸 수용체 pd-1에 대한 항체의 안정한 제제 및 관련된 치료
DE12722942T1 (de) 2011-03-31 2021-09-30 Modernatx, Inc. Freisetzung und formulierung von manipulierten nukleinsäuren
DK2699264T3 (en) * 2011-04-20 2018-06-25 Medimmune Llc ANTIBODIES AND OTHER MOLECULES BINDING B7-H1 AND PD-1
HRP20230443T1 (hr) 2011-05-24 2023-09-15 BioNTech SE Individualizirana cjepiva protiv raka
US8852599B2 (en) 2011-05-26 2014-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunoconjugates, compositions for making them, and methods of making and use
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN103796680A (zh) * 2011-06-21 2014-05-14 约翰霍普金斯大学 用于增强针对赘生物的基于免疫的治疗的聚焦放射
EP3409278B8 (en) 2011-07-21 2020-11-04 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
BR122022000334B1 (pt) * 2011-08-01 2023-03-21 Genentech, Inc Composição farmacêutica compreendendo um antagonista de ligação ao eixo pd-1 e um inibidor de mek
ES2893855T3 (es) * 2011-08-11 2022-02-10 Ono Pharmaceutical Co Agente terapéutico para enfermedades autoinmunes que comprende agonista de PD-1
UA116528C2 (uk) 2011-08-30 2018-04-10 Астекс Фармасьютікалз, Інк. Склад, набір, фармацевтична композиція, що містять похідні децитабіну, їх отримання і застосування
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
DK3485903T5 (da) 2011-09-23 2024-09-02 Mereo Biopharma 5 Inc Vegf/dll4-bindende midler og anvendelser deraf
HRP20220250T1 (hr) 2011-10-03 2022-04-29 Modernatx, Inc. Modificirani nukleozidi, nukleotidi i nukleinske kiseline, te njihove uporabe
GB201117313D0 (en) 2011-10-07 2011-11-16 Gt Biolog Ltd Bacterium for use in medicine
US11951157B2 (en) 2011-10-11 2024-04-09 Universitat Zurich Methods of treating malignant tumour with IL-12 and anti-PD-1 antibody
AU2012322999B2 (en) 2011-10-11 2017-08-10 Universitat Zurich Prorektorat Mnw Combination medicament comprising IL-12 and an agent for blockade of T-cell inhibitory molecules for tumour therapy
NZ626750A (en) 2011-11-29 2015-08-28 Ono Pharmaceutical Co Purinone derivative hydrochloride
SI2791160T1 (sl) 2011-12-16 2022-07-29 Modernatx, Inc. Sestave modificirane MRNA
MX363923B (es) 2011-12-28 2019-04-08 Galectin Therapeutics Inc Composicion de farmaco de carbohidrato novedoso para el tratamiento de enfermedades humanas.
EP2807194A4 (en) * 2012-01-27 2015-12-02 Gliknik Inc FUSION PROTEINS WITH IGG2 HINGEOMS
EP3520809B1 (en) * 2012-02-03 2025-08-06 Emory University Immunostimulatory compositions.
TW201336851A (zh) 2012-02-13 2013-09-16 必治妥美雅史谷比公司 烯二炔化合物，其共軛物及彼等之用途與方法
BR112014018005B1 (pt) 2012-02-15 2021-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Uso de um complexo não covalente imobilizado
AU2013232291B8 (en) 2012-03-12 2016-07-21 Advaxis, Inc. Suppressor cell function inhibition following listeria vaccine treatment
WO2013143555A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 Biontech Ag Rna formulation for immunotherapy
US10501512B2 (en) 2012-04-02 2019-12-10 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides
AU2013243952A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9610250B2 (en) 2012-04-12 2017-04-04 Yale University Nanolipogel vehicles for controlled delivery of different pharmaceutical agents
WO2013169693A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer using an il-21 polypeptide and an anti-pd-1 antibody
KR102702287B1 (ko) 2012-05-15 2024-09-04 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Pd-1/pd-l1 신호전달을 방해하는 것에 의한 암 면역요법
EP2855528B1 (en) * 2012-05-31 2019-06-19 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-l1 axis binding antagonists and vegf antagonists
ES2984771T3 (es) 2012-06-13 2024-10-31 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
UY34887A (es) * 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
WO2014009535A2 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time and treatment responsiveness of a patient suffering from a solid cancer with a signature of at least 7 genes
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
EP2890715B1 (en) * 2012-08-03 2020-12-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Single agent anti-pd-l1 and pd-l2 dual binding antibodies and methods of use
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
US10131712B2 (en) * 2012-08-14 2018-11-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with T-cell redirecting bispecific antibodies and checkpoint inhibitors
WO2014028560A2 (en) * 2012-08-14 2014-02-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease
US20150231241A1 (en) 2012-08-14 2015-08-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
KR20150058236A (ko) 2012-08-20 2015-05-28 글리크닉 인코포레이티드 항원 결합 및 다가 fc 감마 수용체 결합 활성을 가진 분자
ES2871910T3 (es) 2012-08-30 2021-11-02 Amgen Inc Un método para tratar el melanoma usando un virus de herpes simple y un inhibidor de puntos de control inmunitario
WO2014043708A1 (en) 2012-09-17 2014-03-20 Traber Peter G Method for enhancing specific immunotherapies in cancer treatment
WO2014047085A2 (en) * 2012-09-20 2014-03-27 Rongfu Wang Prostate-specific tumor antigen and uses thereof
AU2013327116C1 (en) 2012-10-02 2018-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-KIR antibodies and anti-PD-1 antibodies to treat cancer
BR112015008118A2 (pt) * 2012-10-12 2017-12-05 Brigham & Womens Hospital Inc reforço da resposta imune
EP4592400A3 (en) 2012-10-17 2025-10-29 10x Genomics Sweden AB Methods and product for optimising localised or spatial detection of gene expression in a tissue sample
US10047164B2 (en) * 2012-10-19 2018-08-14 Opsona Therapeutics Limited Methods and compositions for the treatment of pancreatic cancer
AU2013335004B2 (en) * 2012-10-22 2018-06-28 Oneness Biotech Co. LTD Antibodies to interleukin-6 and uses thereof
AU2013337264B2 (en) 2012-11-05 2018-03-08 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
SMT202200337T1 (it) 2012-11-26 2022-09-14 Modernatx Inc Rna modificato al livello del terminale
AU2013351542B2 (en) 2012-11-28 2018-08-09 BioNTech SE Individualized vaccines for cancer
CN104968364A (zh) 2012-12-03 2015-10-07 百时美施贵宝公司 强化免疫调变性Fc融合蛋白的抗癌活性
EP3939614A1 (en) 2013-01-18 2022-01-19 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
CN103965363B (zh) * 2013-02-06 2021-01-15 上海白泽生物科技有限公司 与pd-1和vegf高效结合的融合蛋白、其编码序列及用途
EP2954327A1 (en) 2013-02-07 2015-12-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from diffuse large b-cell lymphomas
HUE033626T2 (en) 2013-02-14 2017-12-28 Bristol Myers Squibb Co Tubulysin compounds, methods of preparation and use
CN111139256A (zh) 2013-02-20 2020-05-12 诺华股份有限公司 使用人源化抗EGFRvIII嵌合抗原受体治疗癌症
US9573988B2 (en) 2013-02-20 2017-02-21 Novartis Ag Effective targeting of primary human leukemia using anti-CD123 chimeric antigen receptor engineered T cells
EP3292873B1 (en) 2013-02-22 2019-05-01 CureVac AG Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway
ES2649180T3 (es) 2013-02-22 2018-01-10 Curevac Ag Combinación de vacunación e inhibición de la ruta PD-1
MY175869A (en) 2013-02-26 2020-07-14 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Compositions and methods for immunotherapy
EP3563836A1 (en) 2013-03-01 2019-11-06 Astex Pharmaceuticals, Inc. Drug combinations
SI2964638T1 (sl) 2013-03-06 2017-11-30 Astrazeneca Ab Kinazolinski inhibitorji aktiviranja mutantnih oblik receptorja epidermalnega rastnega faktorja
WO2014159562A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Combination of dr5 agonist and anti-pd-1 antagonist and methods of use
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
KR20220053691A (ko) 2013-03-15 2022-04-29 제넨테크, 인크. Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
UY35468A (es) 2013-03-16 2014-10-31 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19
EP2981821B2 (en) 2013-04-02 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue
WO2014163684A1 (en) * 2013-04-03 2014-10-09 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
SG11201508358RA (en) 2013-04-09 2015-11-27 Boston Biomedical Inc 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan -4,9-dione for use on treating cancer
EP2983661B1 (en) 2013-04-09 2024-05-29 Lixte Biotechnology, Inc. Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes
GB201306536D0 (en) 2013-04-10 2013-05-22 Gt Biolog Ltd Polypeptide and immune modulation
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
PT2992017T (pt) * 2013-05-02 2021-01-29 Anaptysbio Inc Anticorpos dirigidos contra a morte programada 1 (pd-1)
WO2014180490A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Biontech Ag Predicting immunogenicity of t cell epitopes
CN103242448B (zh) * 2013-05-27 2015-01-14 郑州大学 一种全人源化抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用
WO2014194293A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Amplimmune, Inc. Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof
WO2014193898A1 (en) * 2013-05-31 2014-12-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination therapies for cancer
HK1221964A1 (zh) * 2013-05-31 2017-06-16 Sorrento Therapeutics, Inc. 与pd-1结合的抗原结合蛋白
US20160145355A1 (en) * 2013-06-24 2016-05-26 Biomed Valley Discoveries, Inc. Bispecific antibodies
CN104250302B (zh) * 2013-06-26 2017-11-14 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd‑1抗体及其应用
RU2702108C2 (ru) * 2013-07-16 2019-10-04 Дженентек, Инк. Способы лечения рака с использованием антагонистов, связывающих с осью pd-1, и ингибиторов tigit
CA2917858A1 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. Combining cd27 agonists and immune checkpoint inhibition for immune stimulation
LT3030262T (lt) 2013-08-08 2020-03-10 Cytune Pharma Kombinuota farmacinė kompozicija
EP3995507B1 (en) 2013-08-08 2023-10-04 Cytune Pharma Il-15 and il-15ralpha sushi domain based on modulokines
WO2015023879A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 William Marsh Rice University Derivatives of uncialamycin, methods of synthesis and their use as antitumor agents
ES2827679T3 (es) 2013-08-20 2021-05-24 Merck Sharp & Dohme Tratamiento del cáncer con una combinación de un antagonista de PD-1 y dinaciclib
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
KR20160075506A (ko) 2013-09-06 2016-06-29 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 면역조절제로서 사이클릭 펩티도미메틱 화합물
JP2016532711A (ja) 2013-09-06 2016-10-20 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 免疫調節剤としての１，３，４−オキサジアゾール及び１，３，４−チアジアゾールの誘導体
JP6521977B2 (ja) 2013-09-06 2019-05-29 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 免疫調節剤としての１，２，４−オキサジアゾール誘導体
US10077305B2 (en) 2013-09-10 2018-09-18 Medimmune Limited Antibodies against PD-1 and uses thereof
RS63571B9 (sr) 2013-09-13 2023-02-28 Beigene Switzerland Gmbh Anti-pd1 antitela i njihova primena kao terapeutska i dijagnostička sredstva
EP3508502B1 (en) 2013-09-20 2023-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-lag-3 antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat tumors
CA2925421C (en) 2013-09-24 2023-08-29 Medicenna Therapeutics, Inc. Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
US10023626B2 (en) 2013-09-30 2018-07-17 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
US10323076B2 (en) 2013-10-03 2019-06-18 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
CN104558177B (zh) * 2013-10-25 2020-02-18 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及其编码序列与用途
CN104560884A (zh) * 2013-10-25 2015-04-29 苏州思坦维生物技术有限责任公司 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及分泌它的杂交瘤细胞系与用途
WO2015066413A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Novartis Ag Oxazolidinone hydroxamic acid compounds for the treatment of bacterial infections
CA2929277C (en) 2013-11-01 2018-01-16 Yale University Delivery vehicles comprising il-2 and losartan
IL292510A (en) * 2013-11-05 2022-06-01 Cognate Bioservices Inc Combinations of checkpoint inhibitors and therapeutics to treat cancer
WO2015067586A2 (en) 2013-11-07 2015-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of an anti cd20 antibody with a btk inhibitor
CN105848674A (zh) * 2013-11-11 2016-08-10 阿尔莫生物科技股份有限公司 将白细胞介素-10用于治疗疾病和病症的方法
US20150140036A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Novartis Institutes For Biomedical Research, Inc. Low, immune enhancing, dose mtor inhibitors and uses thereof
CA2931322A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Dnatrix, Inc. Adenovirus expressing immune cell stimulatory receptor agonist(s)
RU2697522C1 (ru) * 2013-11-25 2019-08-15 СиСиЭйЭм БАЙОТЕРАПЬЮТИКС ЛТД. Композиции, содержащие анти-сеасам 1 и анти-pd антитела для терапии рака
WO2015077717A1 (en) 2013-11-25 2015-05-28 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer by means of the dna methylation status
US11725237B2 (en) 2013-12-05 2023-08-15 The Broad Institute Inc. Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data
EA201691073A1 (ru) 2013-12-05 2016-12-30 РФЕМБ ХОЛДИНГС, ЭлЭлСи Иммунотерапия рака с помощью радиочастотного электрического пробоя мембраны (rf-emb)
EP3079772B1 (en) 2013-12-10 2020-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for pd-1 positive cells and pd-ligand positive cells in tumor tissue
PL3081576T3 (pl) * 2013-12-12 2020-03-31 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Przeciwciało anty pd-1, jego fragment wiążący antygen i ich zastosowanie medyczne
US9067998B1 (en) * 2014-07-15 2015-06-30 Kymab Limited Targeting PD-1 variants for treatment of cancer
AU2014364606A1 (en) 2013-12-17 2016-07-07 Genentech, Inc. Combination therapy comprising OX40 binding agonists and PD-1 axis binding antagonists
EP3084003A4 (en) 2013-12-17 2017-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists
MY189089A (en) 2013-12-17 2022-01-25 Genentech Inc Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
WO2015095410A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody
US10640569B2 (en) 2013-12-19 2020-05-05 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
EP3082853A2 (en) * 2013-12-20 2016-10-26 The Broad Institute, Inc. Combination therapy with neoantigen vaccine
RU2732604C2 (ru) 2013-12-20 2020-09-21 Интервет Интернэшнл Б.В. Антитела к pd-1 собак
CA2935375C (en) * 2014-01-06 2023-08-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Pd1 and pdl1 antibodies and vaccine combinations and use of same for immunotherapy
US10548985B2 (en) 2014-01-10 2020-02-04 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions for treating EGFR expressing tumors
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
WO2015112534A2 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Medimmune, Llc Compositions and methods for modulating and redirecting immune responses
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI681969B (zh) * 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
ES2783026T3 (es) 2014-02-04 2020-09-16 Pfizer Combinación de un antagonista de PD-1 y un agonista de 4-1BB para el tratamiento de cáncer
JP2017508785A (ja) 2014-02-04 2017-03-30 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 癌を治療するためのｐｄ−１アンタゴニストおよびｉｄｏ１阻害剤の組み合わせ
EP3498734B1 (en) 2014-02-04 2021-09-01 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor for treating cancer
HRP20210377T1 (hr) * 2014-02-21 2021-04-16 Nektar Therapeutics Il-2rbeta-selektivni agonisti u kombinaciji s anti-ctla-4 protutijelom ili anti-pd-1 protutijelom
US20170165364A1 (en) * 2014-02-21 2017-06-15 Idac Theranostics, Inc. Therapeutic agent for solid cancer
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
KR20220127940A (ko) * 2014-03-05 2022-09-20 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체 및 또 다른 항암제의 조합물을 이용한 신장암의 치료
EP3590529A1 (en) 2014-03-12 2020-01-08 CureVac AG Combination of vaccination and ox40 agonists
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
CN114081946A (zh) 2014-03-12 2022-02-25 耶达研究与开发有限公司 降低系统性调节性t细胞水平或活性来治疗cns疾病和损伤
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
EP3660050A1 (en) 2014-03-14 2020-06-03 Novartis AG Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
WO2015142675A2 (en) 2014-03-15 2015-09-24 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
ES2719136T3 (es) 2014-03-24 2019-07-08 Novartis Ag Compuestos orgánicos de monobactam para el tratamiento de infecciones bacterianas
AU2015240884B2 (en) * 2014-03-31 2020-06-18 Biomed Valley Discoveries, Inc. Use of bacteria, bacterial products, and other immunoregulatory entities in combination with anti-CTLA-4 and/or anti-PD-1 antibodies to treat solid tumor malignancies
MX2016012779A (es) 2014-03-31 2017-04-27 Genentech Inc Terapia de combinacion con agentes antiangiogénesis y agonistas de unión a ox40.
AU2015241037B2 (en) 2014-03-31 2020-10-15 Genentech, Inc. Anti-OX40 antibodies and methods of use
CN104974253A (zh) * 2014-04-01 2015-10-14 上海中信国健药业股份有限公司 抗ctla-4/pd-1双特异性抗体、其制备方法及应用
US9987258B2 (en) 2014-04-06 2018-06-05 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Histone deacetylase as a modulator of PDL1 expression and activity
LT3129470T (lt) 2014-04-07 2021-07-12 Novartis Ag Vėžio gydymas naudojant anti-cd19 chimerinį antigeno receptorių
ES2980788T3 (es) 2014-04-10 2024-10-03 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Expansión mejorada de linfocitos infiltrantes de tumores para terapia celular adoptiva
WO2015164815A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Superagonists, partial agonists and antagonists of interleukin-2
CN105031630A (zh) * 2014-04-28 2015-11-11 四川大学 同时分泌pd-1中和抗体和gm-csf因子的肿瘤细胞疫苗及其制备方法
HUE052968T2 (hu) 2014-04-30 2021-05-28 Fujifilm Corp Liposzóma kompozíció és annak elõállítási eljárása
NZ725459A (en) * 2014-05-13 2023-04-28 Bavarian Nordic As Combination therapy for treating cancer with a recombinant poxvirus expressing a tumor antigen and an immune checkpoint molecule antagonist or agonist
DK3142689T3 (da) * 2014-05-13 2021-02-15 Bavarian Nordic As Kombinationsbehandling til behandling af cancer med en koppevirus, som udtrykker et tumorantigen, og et monoklonalt antistof mod tim-3
CN115590953A (zh) * 2014-05-15 2023-01-13 百时美施贵宝公司（Us） 使用抗pd-1抗体和另一种抗癌剂的组合治疗肺癌
CN106572993B (zh) 2014-05-23 2019-07-16 卫材R&D管理有限公司 Ep4拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用
CA2947939A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Idenix Pharmaceuticals Llc Nucleoside derivatives for the treatment of cancer
TW202132337A (zh) 2014-05-28 2021-09-01 美商艾吉納斯公司 抗糖皮質素誘導性ｔｎｆｒ家族相關性受體（ｇｉｔｒ）抗體類及使用彼等之方法
AU2015271709B2 (en) 2014-06-06 2020-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) and uses thereof
CN106604635B (zh) * 2014-06-19 2020-01-14 瑞泽恩制药公司 具有人源化程序性细胞死亡1基因的非人动物
EP3760208B1 (en) 2014-06-25 2024-05-29 The General Hospital Corporation Targeting human satellite ii (hsatii)
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
US10544225B2 (en) 2014-07-03 2020-01-28 Beigene, Ltd. Anti-PD-L1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
US10398765B2 (en) * 2014-07-03 2019-09-03 Yale University Dickkopf2 (Dkk2) inhibition suppresses tumor formation
CA2954446A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
CN106687122B (zh) * 2014-07-10 2020-11-10 百奥赛诺公司 β-葡聚糖与影响肿瘤微环境的抗癌剂的组合
RU2715038C2 (ru) 2014-07-11 2020-02-21 Дженентек, Инк. Антитела анти-pd-l1 и способы их диагностического применения
CN107072984B (zh) * 2014-07-15 2021-10-01 约翰·霍普金斯大学 源自骨髓的抑制细胞的抑制和免疫检查点阻断
CA2954508A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Genentech, Inc. Compositions for treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
EP3552615B8 (en) 2014-07-16 2022-03-02 Transgene Oncolytic virus for expression of immune checkpoint modulators
EP3169340B1 (en) 2014-07-16 2020-09-02 Institut Gustave Roussy Combination of oncolytic virus with immune checkpoint modulators
MA40344A (fr) 2014-07-18 2016-01-21 Advaxis Inc Combinaison d'un antagoniste de pd-1 et d'un vaccin à base de listeria pour le traitement du cancer
SG10201913765YA (en) 2014-07-21 2020-03-30 Novartis Ag Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
EP3193915A1 (en) 2014-07-21 2017-07-26 Novartis AG Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
CN106573052B (zh) * 2014-07-22 2021-04-06 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗pd-1抗体
CN105330740B (zh) * 2014-07-30 2018-08-17 珠海市丽珠单抗生物技术有限公司 抗pd-1抗体及其应用
EP3660042B1 (en) 2014-07-31 2023-01-11 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
CN105296433B (zh) 2014-08-01 2018-02-09 中山康方生物医药有限公司 一种ctla4抗体、其药物组合物及其用途
KR102357893B1 (ko) 2014-08-05 2022-02-04 맵퀘스트 에스아 Pd-1 에 결합하는 면역학적 시약
US9982052B2 (en) 2014-08-05 2018-05-29 MabQuest, SA Immunological reagents
WO2016022630A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Jiping Zha Anti-pd-l1 antibodies
CN107001316A (zh) 2014-08-06 2017-08-01 诺华股份有限公司 作为抗菌剂的喹诺酮衍生物
US20170239351A1 (en) 2014-08-11 2017-08-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, a PD-1 Inhibitor, and/or a PD-L1 Inhibitor
CN114099671A (zh) 2014-08-12 2022-03-01 鳄鱼生物科学公司 利用抗cd40抗体的组合疗法
US20170224777A1 (en) 2014-08-12 2017-08-10 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and a cancer vaccine
EP3180018B1 (en) 2014-08-12 2019-07-24 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2 and integrin-binding-fc-fusion protein
JP6919118B2 (ja) 2014-08-14 2021-08-18 ノバルティス アーゲー ＧＦＲα−４キメラ抗原受容体を用いる癌の治療
AU2015305531B2 (en) 2014-08-19 2021-05-20 Novartis Ag Anti-CD123 chimeric antigen receptor (CAR) for use in cancer treatment
KR20170042778A (ko) 2014-08-19 2017-04-19 고꾸리츠 다이가꾸 호우징 오까야마 다이가꾸 면역 세포의 기능 증강 방법 및 면역 세포의 다기능성 평가 방법
CA2955676A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer
ES2727137T3 (es) 2014-08-28 2019-10-14 Halozyme Inc Terapia combinada con una enzima de degradación de hialuronano y un inhibidor de puntos de control inmunitario
CN106660964B (zh) 2014-08-28 2021-09-03 卫材R&D管理有限公司 高纯度喹啉衍生物及其生产方法
WO2016030455A1 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 Medimmune Limited Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small lung cancer
CN112546238A (zh) 2014-09-01 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
EP3191095A2 (en) * 2014-09-08 2017-07-19 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating cancer comprising administering a ppar-gamma agonist
US9535074B2 (en) 2014-09-08 2017-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunoassay for soluble PD-L1
KR20170060042A (ko) * 2014-09-13 2017-05-31 노파르티스 아게 Alk 억제제의 조합 요법
CN113929782B (zh) 2014-09-16 2024-06-21 依奈特制药公司 对淋巴细胞中抑制途径的中和
KR20250067191A (ko) 2014-09-17 2025-05-14 노파르티스 아게 입양 면역요법을 위한 키메라 수용체에 의한 세포독성 세포의 표적화
EP3262071B8 (en) 2014-09-23 2022-05-18 F. Hoffmann-La Roche AG Method of using anti-cd79b immunoconjugates
WO2016045732A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Stable formulations of lipids and liposomes
CA2961987A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Intervet International B.V. Pd-l1 antibodies binding canine pd-l1
US20170209574A1 (en) 2014-10-03 2017-07-27 Novartis Ag Combination therapies
CN114107424A (zh) 2014-10-08 2022-03-01 诺华股份有限公司 预测针对嵌合抗原受体疗法的治疗应答性的生物标志及其用途
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
US10766966B2 (en) 2014-10-10 2020-09-08 Innate Pharma CD73 blockade
IL251669B2 (en) 2014-10-10 2023-02-01 Idera Pharmaceuticals Inc Cancer treatment using a tlr9 agonist with checkpoint inhibitors
US9732119B2 (en) 2014-10-10 2017-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
CN114920840A (zh) 2014-10-14 2022-08-19 诺华股份有限公司 针对pd-l1的抗体分子及其用途
KR102122463B1 (ko) 2014-10-14 2020-06-15 할로자임, 아이엔씨 아데노신 디아미네이즈-2(ada2)의 조성물, 이의 변이체 및 이를 사용하는 방법
KR102397720B1 (ko) * 2014-10-16 2022-05-13 에피자임, 인코포레이티드 암을 치료하기 위한 방법
WO2016059602A2 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
WO2016064969A1 (en) * 2014-10-21 2016-04-28 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with immune stimulators
GB201419084D0 (en) * 2014-10-27 2014-12-10 Agency Science Tech & Res Anti-PD-1 antibodies
LT3212670T (lt) 2014-10-29 2021-02-10 Five Prime Therapeutics, Inc. Kombinuotasis vėžio gydymas
JP6827415B2 (ja) * 2014-10-31 2021-02-10 メレオ バイオファーマ ５ インコーポレイテッド 疾患の処置のための併用療法
SG11201703448QA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Genentech Inc Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
RU2017119231A (ru) 2014-11-03 2018-12-06 Дженентек, Инк. Способы и биомаркеры для прогнозирования эффективности и оценки лечения агонистом ох40
JP7305300B2 (ja) 2014-11-05 2023-07-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 併用免疫療法
EP3215163B1 (en) * 2014-11-06 2021-03-10 Biothera, Inc. Beta-glucan methods and compositions that affect the tumor microenvironment
PT3215528T (pt) 2014-11-06 2019-10-11 Hoffmann La Roche Variantes da região fc com ligação modificada ao fcrn e métodos de utilização
US10077287B2 (en) 2014-11-10 2018-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Tubulysin analogs and methods of making and use
WO2016077397A2 (en) * 2014-11-11 2016-05-19 Sutro Biopharma, Inc. Anti-pd-1 antibodies, compositions comprising anti-pd-1 antibodies and methods of using anti-pd-1 antibodies
KR20170080697A (ko) 2014-11-13 2017-07-10 더 존스 홉킨스 유니버시티 관문 차단 및 미소부수체 불안정성
CN108064244B (zh) 2014-11-14 2021-09-17 诺华股份有限公司 抗体药物缀合物
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
SG10201807625PA (en) 2014-11-17 2018-10-30 Genentech Inc Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
PL3220927T3 (pl) 2014-11-20 2022-05-02 Promega Corporation Układy i sposoby oceny modulatorów punktów kontrolnych układu odpornościowego
ES2926673T3 (es) 2014-11-20 2022-10-27 Hoffmann La Roche Politerapia de moléculas de unión a antígeno biespecíficas activadoras de linfocitos T y antagonistas de la unión al eje de PD-1
HRP20201756T8 (hr) 2014-11-21 2021-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Antitijela koja sadrže modificirane regije teškog lanca
TWI711630B (zh) 2014-11-21 2020-12-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗ｃｄ７３抗體及其用途
CN114591420A (zh) 2014-11-25 2022-06-07 百时美施贵宝公司 用于成像的新型pd-l1结合多肽
US11229713B2 (en) 2014-11-25 2022-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compositions for 18F-radiolabeling of biologics
WO2016086200A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
WO2016090034A2 (en) 2014-12-03 2016-06-09 Novartis Ag Methods for b cell preconditioning in car therapy
MX2017007097A (es) 2014-12-04 2017-09-05 Bristol Myers Squibb Co Combinacion de anticuerpos anti-cs1 y anti-muerte programada 1 (pd1) para tratar cancer (mieloma).
KR102597989B1 (ko) 2014-12-04 2023-11-02 얀센 바이오테크 인코포레이티드 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 항-cd38 항체
EP3226689B1 (en) 2014-12-05 2020-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
EP3226688B1 (en) 2014-12-05 2020-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
JP2017537929A (ja) 2014-12-05 2017-12-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸アンタゴニスト及びｈｐｋ１アンタゴニストを用いたがん治療のための方法及び組成物
US10086000B2 (en) 2014-12-05 2018-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
US20170058043A1 (en) 2014-12-06 2017-03-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Bispecific antibody for cancer immunotherapy
ES3015000T3 (en) * 2014-12-08 2025-04-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Methods for upregulating immune responses using combinations of anti-rgmb and anti-pd-1 agents
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
RU2017123117A (ru) 2014-12-09 2019-01-10 Мерк Шарп И Доум Корп. Система и способы получения биомаркеров генных сигнатур ответа на антагонисты pd-1
UA121225C2 (uk) 2014-12-16 2020-04-27 Новартіс Аг СПОЛУКИ ІЗОКСАЗОЛГІДРОКСАМОВОЇ КИСЛОТИ ЯК ІНГІБІТОРИ LpxC
US9861680B2 (en) 2014-12-18 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
IL300202B2 (en) 2014-12-18 2024-04-01 Amgen Inc Stable frozen formulation for herpes simplex virus
US9944678B2 (en) 2014-12-19 2018-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
US10993997B2 (en) 2014-12-19 2021-05-04 The Broad Institute, Inc. Methods for profiling the t cell repertoire
EP3234193B1 (en) 2014-12-19 2020-07-15 Massachusetts Institute of Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
US20170363614A1 (en) * 2014-12-22 2017-12-21 Enumeral Biomedical Holdings, Inc. Methods For Screening Therapeutic Compounds
EP3237446B1 (en) * 2014-12-22 2021-05-05 PD-1 Acquisition Group, LLC Anti-pd-1 antibodies
US11639385B2 (en) 2014-12-22 2023-05-02 Pd-1 Acquisition Group, Llc Anti-PD-1 antibodies
JP6180663B2 (ja) 2014-12-23 2017-08-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｔｉｇｉｔに対する抗体
KR20170091157A (ko) 2014-12-23 2017-08-08 4디 파마 리서치 리미티드 피린 폴리펩티드 및 면역 조정
CN104479020B (zh) * 2014-12-26 2019-08-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 一种抗pd-1人源抗体
GB201500319D0 (en) 2015-01-09 2015-02-25 Agency Science Tech & Res Anti-PD-L1 antibodies
PE20171185A1 (es) 2015-01-14 2017-08-22 Bristol Myers Squibb Co Dimeros de benzodiazepina unidos con puentes de heteroarileno, conjugados de estos, y sus metodos de preparacion y uso
CA2971757A1 (en) * 2015-01-20 2016-07-28 Immunexcite, Inc. Compositions and methods for cancer immunotherapy
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
US11786457B2 (en) 2015-01-30 2023-10-17 President And Fellows Of Harvard College Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy
JP6723249B2 (ja) 2015-01-30 2020-07-15 アールエフイーエムビー ホールディングス リミテッド ライアビリティ カンパニー 軟部組織を切除するためのシステムおよび方法
US11161907B2 (en) 2015-02-02 2021-11-02 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
US20160222060A1 (en) 2015-02-04 2016-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016127052A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Cxcl11 and smica as predictive biomarkers for efficacy of anti-ctla4 immunotherapy
EA201791768A1 (ru) * 2015-02-06 2018-07-31 КАДМОН КОРПОРЕЙШН, ЭлЭлСи Иммуномодулирующие агенты
WO2016128912A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor
AU2016219204B2 (en) * 2015-02-12 2021-01-21 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Use of Plinabulin in combination with immune checkpoint inhibitors
WO2016128060A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Biontech Ag Predicting t cell epitopes useful for vaccination
CN107949397A (zh) 2015-02-13 2018-04-20 特兰斯吉恩股份有限公司 免疫治疗疫苗和抗体组合治疗
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
PL3263106T3 (pl) 2015-02-25 2024-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny
RU2714233C2 (ru) 2015-02-26 2020-02-13 Мерк Патент Гмбх Ингибиторы pd-1 / pd-l1 для лечения рака
AR103726A1 (es) * 2015-02-27 2017-05-31 Merck Sharp & Dohme Cristales de anticuerpos monoclonales anti-pd-1 humanos
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
EP3265122B1 (en) 2015-03-04 2022-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of pembrolizumab and eribulin for treating triple-negative breast cancer
JP6769982B2 (ja) 2015-03-06 2020-10-14 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ変異と関連するがんの治療方法
KR102623404B1 (ko) 2015-03-06 2024-01-11 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 뇌 종양 치료 방법
JO3746B1 (ar) 2015-03-10 2021-01-31 Aduro Biotech Inc تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون"
SMT202200163T1 (it) 2015-03-10 2022-05-12 Aurigene Discovery Tech Ltd Composti di 1,2,4-0ssadiazolo e tiadiazolo come immunomodulatori
EP3067062A1 (en) 2015-03-13 2016-09-14 Ipsen Pharma S.A.S. Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament
WO2016149201A2 (en) 2015-03-13 2016-09-22 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof
US9809625B2 (en) 2015-03-18 2017-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
RS59878B1 (sr) 2015-03-23 2020-03-31 Bayer Pharma AG Anti-ceacam6 antitela i njihova primena
US10426847B2 (en) 2015-03-26 2019-10-01 Oncosec Medical Incorporated Method for the treatment of malignancies
CN114380909A (zh) 2015-03-30 2022-04-22 斯特库比股份有限公司 特异性针对糖基化的pd-l1的抗体及其使用方法
US11933786B2 (en) 2015-03-30 2024-03-19 Stcube, Inc. Antibodies specific to glycosylated PD-L1 and methods of use thereof
MA41866A (fr) * 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
IL283006B2 (en) 2015-04-01 2023-10-01 Anaptysbio Inc Antibodies directed against t cell immunoglobulin and mucin protein 3 (tim-3)
WO2016161441A1 (en) 2015-04-03 2016-10-06 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Combination immunotherapy for small cell lung cancer
EP3277716B1 (en) 2015-04-03 2020-06-24 XOMA Technology Ltd. Treatment of cancer using inhibitors of tgf-beta and pd-1
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
DK3281641T3 (da) 2015-04-07 2021-01-18 Cytlimic Inc Adjuvans til cancervacciner
EP3280736A1 (en) 2015-04-07 2018-02-14 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
US20180140602A1 (en) 2015-04-07 2018-05-24 Novartis Ag Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
HRP20220893T1 (hr) 2015-04-08 2022-10-14 Novartis Ag Cd20 terapije, cd22 terapije, i kombinirane terapije sa stanicom koja eksprimira cd19 kimerni antigenski receptor
BR112017020952A2 (pt) 2015-04-13 2018-07-10 Five Prime Therapeutics Inc método de tratamento de câncer, composição e uso da composição
EP3283619B1 (en) 2015-04-17 2023-04-05 Novartis AG Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
US11326211B2 (en) 2015-04-17 2022-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Blood-based biomarkers of tumor sensitivity to PD-1 antagonists
KR20250004095A (ko) 2015-04-17 2025-01-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체 및 또 다른 항체의 조합물을 포함하는 조성물
US12128069B2 (en) 2015-04-23 2024-10-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
WO2016176504A1 (en) 2015-04-28 2016-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1-positive melanoma using an anti-pd-1 antibody
KR20170138555A (ko) 2015-04-28 2017-12-15 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체 및 항-ctla-4 항체를 사용한 pd-l1-음성 흑색종의 치료
JP6810396B2 (ja) 2015-04-30 2021-01-06 国立大学法人京都大学 Ｐｄ−ｌ１（ｃｄ２７４）の異常を指標としたｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１阻害剤の治療効果予測方法
RU2017142352A (ru) 2015-05-06 2019-06-06 Снипр Текнолоджиз Лимитед Изменение популяций микроорганизмов и модификация микробиоты
MX2017014381A (es) 2015-05-12 2018-03-02 Genentech Inc Metodos terapeuticos y diagnosticos para cancer.
CN104987421A (zh) * 2015-05-13 2015-10-21 北京比洋生物技术有限公司 抗ctla-4和pd-1的双重可变结构域免疫球蛋白
EP4086264B1 (en) 2015-05-18 2023-10-25 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
WO2016187508A2 (en) 2015-05-20 2016-11-24 The Broad Institute Inc. Shared neoantigens
IL319936A (en) 2015-05-20 2025-05-01 Janssen Biotech Inc Anti-CD38 antibodies for the treatment of light chain amyloidosis and other CD38-positive hematological malignancies
KR20190080992A (ko) 2015-05-21 2019-07-08 하푼 테라퓨틱스, 인크. 삼중특이성 결합 단백질 및 사용 방법
AU2016267059B2 (en) * 2015-05-22 2020-08-13 Translational Drug Development Llc Benzamide and active compound compositions and methods of use
CN104931690A (zh) * 2015-05-22 2015-09-23 华中科技大学同济医学院附属协和医院 一种pd-1抗体检测试剂盒及其应用
EP3303361A1 (en) 2015-05-27 2018-04-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Nucleotides for the treatment of cancer
US20180155429A1 (en) 2015-05-28 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
US20160347836A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of hodgkin's lymphoma using an anti-pd-1 antibody
MX2017015041A (es) 2015-05-29 2018-02-26 Squibb Bristol Myers Co Anticuerpos contra el miembro 4 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (ox40) y sus usos.
BR112017025562A2 (pt) 2015-05-29 2018-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. métodos para tratar câncer em um indivíduo e para tratar um indivíduo humano diagnosticado com câncer
JP7144935B2 (ja) 2015-05-29 2022-09-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌のための治療方法及び診断方法
WO2016196389A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
SI3303394T1 (sl) 2015-05-29 2020-10-30 Agenus Inc. Protitelesa proti-CTLA-4 in postopki njihove uporabe
WO2016196218A1 (en) 2015-05-31 2016-12-08 Curegenix Corporation Combination compositions for immunotherapy
AU2016270750B2 (en) 2015-06-01 2022-06-16 The University Of Chicago Treatment of cancer by manipulation of commensal microflora
US20180140572A1 (en) 2015-06-03 2018-05-24 Boston Biomedical, Inc. Compositions comprising a cancer stemness inhibitor and an immunotherapeutic agent for use in treating cancer
WO2016197067A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Gm-csf/cd40l vaccine and checkpoint inhibitor combination therapy
EP3303399A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
TWI773646B (zh) 2015-06-08 2022-08-11 美商宏觀基因股份有限公司 結合lag-3的分子和其使用方法
CN105061597B (zh) * 2015-06-09 2016-04-27 北京东方百泰生物科技有限公司 一种抗pd-1的单克隆抗体及其获得方法
KR20180012856A (ko) 2015-06-12 2018-02-06 매카이 메디컬 파운데이션 더 프레즈비티리언 처치 인 타이완 매카이 메모리얼 호스피탈 면역반응의 조절을 위한 방법 및 폴리펩타이드
JP2018516969A (ja) 2015-06-12 2018-06-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｐｄ−１およびｃｘｃｒ４シグナル伝達経路の組合せ遮断による癌の処置
TWI870335B (zh) 2015-06-12 2025-01-21 美商宏觀基因股份有限公司 變異的嵌合4d5抗體及其與抗pd-1抗體聯合用於治療癌症的應用
MA41010B1 (fr) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
PL3240554T3 (pl) 2015-06-15 2020-02-28 4D Pharma Research Limited Blautia stercosis i wexlerae do stosowania w leczeniu chorób zapalnych i autoimmunologicznych
RS59038B1 (sr) 2015-06-15 2019-08-30 4D Pharma Res Ltd Kompozicije koje sadrže bakterijske sojeve
JP6426264B2 (ja) 2015-06-15 2018-11-21 フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド４Ｄ Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ 細菌株を含む組成物
ES2886107T3 (es) 2015-06-16 2021-12-16 Prism Biolab Co Ltd Antineoplásico
AU2016280003B2 (en) 2015-06-16 2021-09-16 Merck Patent Gmbh PD-L1 antagonist combination treatments
US20190194315A1 (en) 2015-06-17 2019-06-27 Novartis Ag Antibody drug conjugates
CN116327953A (zh) 2015-06-17 2023-06-27 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd-1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗局部晚期或转移性乳腺癌的方法
AU2016281641B2 (en) 2015-06-23 2022-01-20 Eureka Therapeutics, Inc. Novel PD-1 immune modulating agents
HRP20240338T1 (hr) 2015-06-24 2024-05-24 Janssen Biotech, Inc. Imunomodulacija i liječenje solidnih tumora s protutijelima koja se specifično vežu na cd38
MX2017016502A (es) 2015-06-29 2018-03-12 Univ Rockefeller Anticuerpos contra cd40 con actividad agonista mejorada.
PL3313528T3 (pl) 2015-06-29 2021-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Schematy dawkowania immunoterapeutycznego obejmujące pomalidomid i przeciwciało anty-cs1 w leczeniu raka
EP3316874A4 (en) 2015-06-30 2019-03-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania TOPICAL AND INJECTABLE RESIQUIMOD COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF NEOPLASTIC GUM DISEASES
CN108024535A (zh) 2015-07-02 2018-05-11 大塚制药株式会社 冻干药物组合物
JP6727237B2 (ja) * 2015-07-02 2020-07-22 セルジーン コーポレイション 血液がん及び固形腫瘍の治療のための併用療法
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
BR112018000768A2 (pt) * 2015-07-13 2018-09-25 Cytomx Therapeutics Inc anticorpos anti-pd-1, anticorpos anti-pd-1 ativáveis e métodos de uso dos mesmos
ES2910035T3 (es) 2015-07-13 2022-05-11 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Composiciones de plinabulina
SMT202100131T1 (it) * 2015-07-14 2021-05-07 Bristol Myers Squibb Co Metodo di trattamento di un cancro usando un inibitore di checkpoint immunitari; anticorpo che si lega al recettore della morte programmata-1 (pd-1) o al ligando della morte programmata 1 (pd-l1)
NZ739503A (en) 2015-07-16 2023-06-30 Bioxcel Therapeutics Inc A novel approach for treatment of cancer using immunomodulation
WO2017009842A2 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Biokine Therapeutics Ltd. Compositions and methods for treating cancer
AU2016297014B2 (en) 2015-07-21 2021-06-17 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells
ES2860988T3 (es) * 2015-07-22 2021-10-05 Inatherys Anticuerpos anti-TFR y su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos e inflamatorios
AU2016297862C1 (en) 2015-07-24 2022-12-15 Gliknik Inc. Fusion proteins of human protein fragments to create orderly multimerized immunoglobulin Fc compositions with enhanced complement binding
CN106699888B (zh) * 2015-07-28 2020-11-06 上海昀怡健康科技发展有限公司 一种pd-1抗体及其制备方法和应用
PL3317301T3 (pl) 2015-07-29 2021-11-15 Novartis Ag Terapie skojarzone zawierające cząsteczki przeciwciał przeciw lag-3
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3328407A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination of pd-1 antagonist with an egfr inhibitor
US11001628B2 (en) 2015-07-29 2021-05-11 Novartis Ag Combined use of anti PD-1 and anti M-CSF antibodies in the treatment of cancer
US20180222982A1 (en) 2015-07-29 2018-08-09 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
SG10202010506TA (en) 2015-07-30 2020-11-27 Macrogenics Inc Pd-1-binding molecules and methods of use thereof
EP3331916A1 (en) 2015-08-04 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
US20180222990A1 (en) 2015-08-04 2018-08-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Treatments and Uses and Methods Thereof
EP3331918A1 (en) * 2015-08-04 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
JP2018526989A (ja) 2015-08-07 2018-09-20 ピエリス ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー Ｌａｇ−３およびｐｄ−１に特異的な新規融合ポリペプチド
WO2017025871A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
WO2017024465A1 (en) 2015-08-10 2017-02-16 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
AU2016305697B2 (en) * 2015-08-11 2023-02-02 WuXi Biologics Ireland Limited Novel anti-PD-1 antibodies
WO2017024515A1 (en) * 2015-08-11 2017-02-16 Wuxi Biologics (Cayman) Inc. Novel anti-pd-1 antibodies
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CA2995365C (en) 2015-08-13 2021-10-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
AU2016309356B2 (en) 2015-08-20 2021-06-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
JP6791951B2 (ja) 2015-08-27 2020-11-25 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 肺ガンを患っている患者の生存時間を予測するための方法
CN107949573B (zh) 2015-09-01 2022-05-03 艾吉纳斯公司 抗-pd-1抗体及其使用方法
NZ740351A (en) 2015-09-03 2022-10-28 Ono Pharmaceutical Co Immunity enhancing agent for cancer by allergin-1 antagonist
US20170114098A1 (en) 2015-09-03 2017-04-27 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
US11747346B2 (en) 2015-09-03 2023-09-05 Novartis Ag Biomarkers predictive of cytokine release syndrome
CN114230571B (zh) 2015-09-14 2025-07-08 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
WO2017049143A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of reducing liver pd-1-expressing cd8+t cells using pd-1 fc fusion proteins that bind fc receptors
ES2968074T3 (es) 2015-09-23 2024-05-07 Mereo Biopharma 5 Inc Anticuerpo bi-específico anti-VEGF/DLL4 para su uso en el tratamiento del cáncer de ovario resistente al platino
MY186016A (en) 2015-09-25 2021-06-14 Genentech Inc Anti-tigit antibodies and methods of use
US10954300B2 (en) * 2015-09-28 2021-03-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of pentoxifylline with immune checkpoint-blockade therapies for the treatment of melanoma
RU2731418C2 (ru) * 2015-09-28 2020-09-02 Сучжоу Санкадия Биофармасьютикалз Ко., Лтд. Стабильный фармацевтический препарат на основе антитела к pd-1 и его применение в медицине
ES2839212T3 (es) 2015-09-29 2021-07-05 Inst Nat Sante Rech Med Métodos para determinar el estado metabólico de linfomas B
WO2017055321A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of fibroblasts in a tissue sample
WO2017055320A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cytotoxic lymphocytes in a tissue sample
WO2017055325A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of nk cells in a tissue sample
CA3000638C (en) * 2015-09-29 2024-02-27 Asia Biotech Pte. Ltd. Pd-1 antibodies and uses thereof
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
KR20180054824A (ko) * 2015-09-29 2018-05-24 셀진 코포레이션 Pd-1 결합 단백질 및 이의 사용 방법
WO2017055319A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of b cells in a tissue sample
JP2018529719A (ja) 2015-09-30 2018-10-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ａｌｋ陰性がんを処置するためのｐｄ−１系結合アンタゴニストおよびａｌｋ阻害剤の組合せ
CN108368510B (zh) 2015-09-30 2023-09-01 詹森生物科技公司 特异性结合人cd40的激动性抗体和使用方法
AR106188A1 (es) 2015-10-01 2017-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización
JP2018530550A (ja) 2015-10-01 2018-10-18 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド 癌を治療するためのｂｔｋ阻害剤とチェックポイント阻害剤との組合せ
CN114773481B (zh) 2015-10-02 2025-04-29 豪夫迈·罗氏有限公司 对pd1和tim3特异性的双特异性抗体
JP6875385B2 (ja) 2015-10-02 2021-05-26 シムフォゲン・アクティーゼルスカブＳｙｍｐｈｏｇｅｎ Ａ／Ｓ 抗ｐｄ−１抗体および組成物
US12030942B2 (en) 2015-10-02 2024-07-09 Les Laboratoires Servier Anti-PD-1 antibodies and compositions
RU2746409C1 (ru) 2015-10-02 2021-04-13 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антитела к pd1 и способы их применения
WO2017059902A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh 3' utr sequences for stabilization of rna
HK1251475A1 (zh) 2015-10-08 2019-02-01 Macrogenics, Inc. 用於癌症治疗的联合疗法
WO2017060397A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases
US20180280435A1 (en) * 2015-10-09 2018-10-04 Virginia Commonwealth University T cell delivery of mda-7/il-24 to improve therapeutic eradication of cancer and generate protective antitumor immunity
WO2017064043A1 (en) 2015-10-12 2017-04-20 Innate Pharma Cd73 blocking agents
WO2017066414A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Endocyte, Inc. Drug delivery conjugates for use in combination therapy
US11207393B2 (en) 2015-10-16 2021-12-28 President And Fellows Of Harvard College Regulatory T cell PD-1 modulation for regulating T cell effector immune responses
ES2994611T3 (en) 2015-10-19 2025-01-27 Cg Oncology Inc Methods of treating solid or lymphatic tumors by combination therapy
US10149887B2 (en) * 2015-10-23 2018-12-11 Canbas Co., Ltd. Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment
CN105238762A (zh) * 2015-10-26 2016-01-13 无锡傲锐东源生物科技有限公司 抗pd-1蛋白单克隆抗体杂交瘤细胞及其产生的抗pd-1单克隆抗体和应用
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
CN106632674B (zh) * 2015-10-30 2018-11-16 泽达生物医药有限公司 一种抗pd-1单克隆抗体、其药物组合物及其用途
WO2017079202A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of cd40 activation and immune checkpoint blockade
EP3371208B8 (en) 2015-11-02 2024-10-23 Five Prime Therapeutics, Inc. Cd80 extracellular domain polypeptides and their use in cancer treatment
MY198562A (en) * 2015-11-03 2023-09-05 Janssen Biotech Inc Antibodies specifically binding pd-1 and their uses
EP4516319A3 (en) 2015-11-03 2025-05-07 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses
WO2017079622A1 (en) * 2015-11-04 2017-05-11 Emory University Immune cells with dnmt3a gene modifications and methods related thereto
EP3371210B1 (en) * 2015-11-04 2022-05-25 Taipei Veterans General Hospital Combination therapy for malignant diseases
EP3371311B1 (en) 2015-11-06 2021-07-21 Orionis Biosciences BV Bi-functional chimeric proteins and uses thereof
WO2017079746A2 (en) 2015-11-07 2017-05-11 Multivir Inc. Methods and compositions comprising tumor suppressor gene therapy and immune checkpoint blockade for the treatment of cancer
JP7157662B2 (ja) * 2015-11-12 2022-10-20 ホオキパ バイオテック ジーエムビーエイチ 癌ワクチンとしてのアレナウイルス粒子
CN106699889A (zh) * 2015-11-18 2017-05-24 礼进生物医药科技（上海）有限公司 抗pd-1抗体及其治疗用途
PT3377534T (pt) 2015-11-18 2025-07-10 Bristol Myers Squibb Co Tratamento do cancro do pulmão utilizando uma combinação de um anticorpo anti-pd-1 e de um anticorpo anti-ctla-4
JP6983776B2 (ja) 2015-11-19 2021-12-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company グルココルチコイド誘発腫瘍壊死因子受容体（ｇｉｔｒ）に対する抗体およびその使用
KR102702851B1 (ko) 2015-11-19 2024-09-05 제넨테크, 인크. B-raf 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 사용하여 암을 치료하는 방법
CA3005781C (en) 2015-11-20 2019-01-22 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains
CN108368174B (zh) 2015-11-23 2023-04-14 戊瑞治疗有限公司 用于癌症治疗的单独fgfr2抑制剂或与免疫刺激剂的组合
JP2019505476A (ja) 2015-12-01 2019-02-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 組合せ処置およびその方法
EP3383430A4 (en) 2015-12-02 2019-12-18 Agenus Inc. ANTIBODIES AND METHOD FOR USE THEREOF
EP3383412A4 (en) * 2015-12-02 2019-06-05 Stcube, Inc. SPECIFIC ANTIBODIES TO GLYCOSED PD-1 AND METHOD OF USE THEREOF
CR20180286A (es) 2015-12-03 2018-07-16 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleotidos de purina cíclicos como moduladores de sting
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
KR102850929B1 (ko) 2015-12-09 2025-08-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-약물 항체의 형성을 감소시키기 위한 ii형 항-cd20 항체
US10590169B2 (en) * 2015-12-09 2020-03-17 Virogin Biotech Canada Ltd Compositions and methods for inhibiting CD279 interactions
US10954301B2 (en) 2015-12-14 2021-03-23 Macrogenics, Inc. Bispecific molecules having immunoreactivity with PD-1 and CTLA-4, and methods of use thereof
WO2017106062A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
SG11201804969PA (en) * 2015-12-15 2018-07-30 Oncoimmune Inc Chimeric and humanized anti-human ctla4 monoclonal antibodies and uses thereof
GB201522309D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Photocure Asa Use
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
US10392442B2 (en) 2015-12-17 2019-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment
JP2019506844A (ja) 2015-12-18 2019-03-14 ノバルティス アーゲー ＣＤ３２ｂを標的とする抗体およびその使用方法
EP3389720A1 (en) 2015-12-18 2018-10-24 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
US11091556B2 (en) 2015-12-18 2021-08-17 Intervet Inc. Caninized human antibodies to human IL-4R alpha
CA3005696A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Intervet International B.V. Caninized human antibodies to human and canine il-4r alpha
KR20180089433A (ko) 2015-12-21 2018-08-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 부위-특이적 접합을 위한 변이체 항체
US11413340B2 (en) 2015-12-22 2022-08-16 Novartis Ag Mesothelin chimeric antigen receptor (CAR) and antibody against PD-L1 inhibitor for combined use in anticancer therapy
MY199705A (en) 2015-12-22 2023-11-20 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
HRP20231156T1 (hr) 2015-12-22 2024-01-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Kombinacija anti-pd-1 antitijela i bispecifičnih anti-cd20/anti-cd3 antitijela za liječenje raka
CN105669864B (zh) 2015-12-23 2018-10-16 杭州尚健生物技术有限公司 抗人程序性死亡受体1抗体及其制备方法和用途
PL3394093T3 (pl) 2015-12-23 2022-05-16 Modernatx, Inc. Metody stosowania polinukleotydów kodujących ligand ox40
CA3048193A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-29 Moonshot Pharma Llc Methods for inducing an immune response by promoting premature termination codon read-through
WO2017118634A1 (en) 2016-01-04 2017-07-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pd-1 and tim-3 as a measure for cd8+ cells in predicting and treating renal cell carcinoma
CN115252792A (zh) 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
JP6871256B2 (ja) 2016-01-08 2021-05-12 セルジーン コーポレイション ２−（４−クロロフェニル）−ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製剤
EP3399981B1 (en) 2016-01-08 2023-08-02 Celgene Corporation Solid forms of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide, and their pharmaceutical compositions and uses
PL3399978T3 (pl) 2016-01-08 2021-04-06 Celgene Corporation Związki antyproliferacyjne oraz ich kompozycje farmaceutyczne i zastosowania
KR20180097615A (ko) 2016-01-08 2018-08-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd-1 축 결합 길항물질 및 항-cea/항-cd3 이중특이성 항체를 사용하는 cea-양성 암의 치료 방법
WO2017122130A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Novartis Ag Immune-stimulating humanized monoclonal antibodies against human interleukin-2, and fusion proteins thereof
WO2017122175A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of an antifolate and a btk inhibitor
CN109069628A (zh) 2016-01-14 2018-12-21 Bps生物科学有限公司 抗pd-1抗体及其用途
EP3402517B1 (en) * 2016-01-15 2025-08-20 RFEMB Holdings, LLC Immunologic treatment of cancer by using a tumor ablation technic together with a combination of a ctla-4 inhibitor, a pd-1 inhibitor and gm-csf
RS61901B1 (sr) 2016-01-21 2021-06-30 Innate Pharma Neutralizacija inhibitornih puteva u limfocitima
DK3964529T3 (da) * 2016-01-22 2025-06-30 MabQuest SA Ikke-blokerende pd1-specifikke antistoffer
US11214617B2 (en) 2016-01-22 2022-01-04 MabQuest SA Immunological reagents
CA3010224A1 (en) 2016-01-22 2017-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-coagulation factor xi antibodies
KR20180101584A (ko) * 2016-01-27 2018-09-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체 및 또 다른 항암제의 조합을 사용하는 폐암의 치료
WO2017129763A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of signet ring cell gastric cancer
WO2017129790A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancer
US10822415B2 (en) 2016-01-28 2020-11-03 Inserm (Institut National De La Santéet De La Recherche Médicale) Methods for enhancing the potency of the immune checkpoint inhibitors
EP3411065B1 (en) 2016-02-05 2021-03-31 Orionis Biosciences BV Clec9a binding agents
CA3013467A1 (en) * 2016-02-08 2017-08-17 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing tucaresol or its analogs
CU20180088A7 (es) 2016-02-17 2019-05-03 Novartis Ag Anticuerpos anti tgfbeta 2
EP3416690A4 (en) 2016-02-19 2020-02-19 City of Hope BISPECIFIC APTAMER
US20200270265A1 (en) 2016-02-19 2020-08-27 Novartis Ag Tetracyclic pyridone compounds as antivirals
CN108699154A (zh) 2016-02-26 2018-10-23 国家医疗保健研究所 对btla具有特异性的抗体及其用途
KR102500659B1 (ko) 2016-02-29 2023-02-16 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
CN109476731A (zh) 2016-02-29 2019-03-15 基础医药有限公司 治疗癌症的方法
SG10201601719RA (en) 2016-03-04 2017-10-30 Agency Science Tech & Res Anti-LAG-3 Antibodies
US10143746B2 (en) 2016-03-04 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
CA3016187A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-cd73 antibodies
HK1246670B (en) 2016-03-04 2020-05-15 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial blautia strains for treating visceral hypersensitivity
GB201612191D0 (en) 2016-07-13 2016-08-24 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
AU2017225733A1 (en) 2016-03-04 2018-09-27 Novartis Ag Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (CAR) molecules and uses therefore
US20170252417A1 (en) 2016-03-07 2017-09-07 Massachusetts Institute Of Technology Protein-chaperoned t-cell vaccines
JP7270379B2 (ja) 2016-03-08 2023-05-10 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム Ｓｉｇｌｅｃ中和抗体
PL3426271T3 (pl) 2016-03-10 2025-11-24 Cg Oncology, Inc. Sposoby leczenia guzów litych terapią skojarzoną
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
WO2017156483A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Methods and compositions for treating tumors
WO2017160599A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of cd300b antagonists to treat sepsis and septic shock
BR112018068461A2 (pt) 2016-03-15 2019-01-22 Mersana Therapeutics Inc conjugado, composição farmacêutica, métodos para preparação de um conjugado e para alívio de um sintoma de um câncer.
WO2017159699A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-gpc3 antibodies
KR20190080825A (ko) 2016-03-21 2019-07-08 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. T-세포 기능소실 상태-특이적 유전자 발현 조절인자 및 그 용도
WO2017165778A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in immune oncology treatments
WO2017163186A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Novartis Ag Alkynyl nucleoside analogs as inhibitors of human rhinovirus
WO2017165742A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in anti-ctla4 anti-pd-1 combination treatments
WO2017165681A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Gensun Biopharma Inc. Trispecific inhibitors for cancer treatment
KR20230148844A (ko) 2016-03-29 2023-10-25 유니버시티 오브 써던 캘리포니아 암을 표적하는 키메라 항원 수용체
JP7241541B2 (ja) 2016-03-29 2023-03-17 エスティーキューブ，インコーポレイテッド グリコシル化ｐｄ－ｌ１に特異的な二重機能抗体およびその使用方法
JP7572146B2 (ja) 2016-03-29 2024-10-23 エスティーキューブ アンド カンパニー，インコーポレイテッド グリコシル化免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合する抗体を選択する方法
US11046782B2 (en) 2016-03-30 2021-06-29 Musc Foundation For Research Development Methods for treatment and diagnosis of cancer by targeting glycoprotein A repetitions predominant (GARP) and for providing effective immunotherapy alone or in combination
EP3436829A1 (en) 2016-03-30 2019-02-06 Centre Léon-Bérard Lymphocytes expressing cd73 in cancerous patient dictates therapy
JP6869324B2 (ja) * 2016-03-31 2021-05-12 チャンスー ヤホン メディテック カンパニー リミテッド ニトロキソリンおよびその類似体と、化学療法剤および免疫療法剤との、がんの治療における、組合せの使用
CN107286242B (zh) * 2016-04-01 2019-03-22 中山康方生物医药有限公司 抗pd-1的单克隆抗体
EP3225253A1 (en) 2016-04-01 2017-10-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des Öffentlichen Rechts Cancer therapy with an oncolytic virus combined with a checkpoint inhibitor
WO2017176925A1 (en) 2016-04-05 2017-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine profiling analysis for predicting prognosis of a patient in need of an anti-cancer treatment
US10358463B2 (en) 2016-04-05 2019-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
BR112018070602A2 (pt) 2016-04-07 2019-02-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd composto, composição farmacêutica, uso do composto, e, método para tratar uma doença ou distúrbio
SI3440076T1 (sl) 2016-04-07 2022-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterociklični amidi uporabni kot proteinski modulatorji
US20170306050A1 (en) 2016-04-08 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
CA3056374A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Orimabs Ltd. Anti-psma antibodies and use thereof
AU2017249698B2 (en) 2016-04-13 2023-03-09 Vivia Biotech, S.L Ex vivo bite-activated T cells
JP2019515670A (ja) 2016-04-15 2019-06-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんをモニタリングし治療するための方法
KR20190003958A (ko) 2016-04-15 2019-01-10 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 모니터링 방법
CN109071665B (zh) 2016-04-18 2022-11-01 塞德斯医疗公司 结合人cd40的激动性抗体及其用途
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
JP7015237B2 (ja) 2016-04-28 2022-02-02 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍の成長を抑制する方法
DK3449017T3 (da) 2016-04-29 2022-03-14 Univ Texas Målrettet måling af transkriptionel aktivitet vedrørende hormonreceptorer
CN116077439A (zh) 2016-04-29 2023-05-09 西奈山伊坎医学院 靶向先天免疫系统以诱导长期耐受性及解决动脉粥样硬化中的巨噬细胞累积
WO2017192874A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Albumin-binding immunomodulatory compositions and methods of use thereof
CA3023157A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
MX2018013520A (es) * 2016-05-05 2019-06-10 Univ Pennsylvania Anticuerpos monoclonales de adn dirigidos a moléculas de punto de control.
IL321475A (en) 2016-05-06 2025-08-01 Medimmune Llc Bispecific binding proteins and their uses
SG10201603721TA (en) 2016-05-10 2017-12-28 Agency Science Tech & Res Anti-CTLA-4 Antibodies
WO2017196598A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Antibody-drug conjugates of tubulysin analogs with enhanced stability
TWI808055B (zh) * 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
EP3455245A2 (en) 2016-05-13 2019-03-20 Orionis Biosciences NV Therapeutic targeting of non-cellular structures
CN109689087B (zh) 2016-05-13 2023-04-04 奥里尼斯生物科学私人有限公司 靶向性突变干扰素-β及其用途
TWI755395B (zh) 2016-05-13 2022-02-21 美商再生元醫藥公司 抗-pd-1抗體與輻射治療癌症之組合
EP3243832A1 (en) 2016-05-13 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety
MA45037A (fr) 2016-05-18 2019-03-27 Modernatx Inc Polythérapie à base d'arnm pour le traitement du cancer
DK3458083T5 (da) 2016-05-18 2024-10-21 Modernatx Inc Polynukleotider, der koder for interleukin-12 (il12), og anvendelser heraf
LT3458474T (lt) 2016-05-18 2022-10-10 Modernatx, Inc. Imunitetą moduliuojančius polipeptidus koduojančių mrnr deriniai ir jų naudojimas
EP3458485B1 (en) 2016-05-19 2021-12-29 The General Hospital Corporation Tethered interleukin-2 to its receptor il-2rbeta, a platform to enhance natural killer and regulatory t cell activity
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
CA3025024A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Eli Lilly And Company Combination therapy with notch and pd-1 or pd-l1 inhibitors
CN105968200B (zh) 2016-05-20 2019-03-15 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 抗人pd-l1人源化单克隆抗体及其应用
EA201892587A1 (ru) 2016-05-20 2019-04-30 Биохэйвен Фармасьютикал Холдинг Компани Лтд. Использование глутамат-модулирующих средств вместе с иммунотерапией для лечения рака
CN106008714B (zh) 2016-05-24 2019-03-15 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 抗人pd-1人源化单克隆抗体及其应用
MA45146A (fr) 2016-05-24 2021-03-24 Constellation Pharmaceuticals Inc Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer
MA45122A (fr) 2016-05-24 2019-04-10 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibiteurs hétérocycliques de cbp/ep300 et leur utilisation dans le traitement du cancer
WO2017202962A1 (en) 2016-05-24 2017-11-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of non small cell lung cancer (nsclc) that coexists with chronic obstructive pulmonary disease (copd)
CN116376812A (zh) 2016-05-25 2023-07-04 国家医疗保健研究所 治疗癌症的方法和组合物
TWI895621B (zh) 2016-05-27 2025-09-01 美商艾吉納斯公司 抗-tim-3抗體及其使用方法
US10994033B2 (en) 2016-06-01 2021-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Imaging methods using 18F-radiolabeled biologics
WO2017210302A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Pet imaging with pd-l1 binding polypeptides
FI3464368T3 (fi) 2016-06-02 2023-09-12 Bristol Myers Squibb Co Anti-pd-1-vasta-aineen käyttö yhdistelmänä anti-cd30-vasta-aineen kanssa lymfooman hoitamisessa
LT3463436T (lt) 2016-06-02 2024-01-25 Ultimovacs Asa Vakcina derinyje su imuninės patikros taško slopikliu, skirta vėžiui gydyti
KR20190015377A (ko) 2016-06-02 2019-02-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 불응성 호지킨 림프종에서의 니볼루맙을 사용한 pd-1 차단
US20190292260A1 (en) 2016-06-03 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Anti-pd-1 antibody for use in a method of treatment of recurrent small cell lung cancer
WO2017210637A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-pd-1 antibody in the treatment of patients with colorectal cancer
EP3464369A1 (en) 2016-06-03 2019-04-10 Bristol-Myers Squibb Company Anti-pd-1 antibody for use in a method of treating a tumor
GB201609811D0 (en) 2016-06-05 2016-07-20 Snipr Technologies Ltd Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits
EP3463337A4 (en) 2016-06-06 2020-02-12 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITION AND METHOD FOR REDUCING NEUTROPENIA
WO2017214182A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-14 The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy
US11034775B2 (en) 2016-06-07 2021-06-15 Gliknik Inc. Cysteine-optimized stradomers
US10851053B2 (en) 2016-06-08 2020-12-01 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
EP3468960B1 (en) 2016-06-08 2022-03-23 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
CN109414500B (zh) * 2016-06-13 2022-02-25 奥美药业有限公司 治疗和诊断用pd-l1特异性单克隆抗体
EA201892716A1 (ru) 2016-06-14 2019-05-31 Мерк Шарп И Доум Корп. Антитела к фактору свертывания xi
PT3468957T (pt) 2016-06-14 2020-09-24 Novartis Ag Forma cristalina de (r)-4-(5-(ciclopropiletinil)isoxazol-3-il)-n-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)butanamida como um agente antibacteriano
WO2017216686A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals
CN109414492A (zh) * 2016-06-16 2019-03-01 小利兰斯坦福大学理事会 针对cd81的人源化和嵌合单克隆抗体
WO2017216685A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag Pentacyclic pyridone compounds as antivirals
JP7461741B2 (ja) 2016-06-20 2024-04-04 カイマブ・リミテッド 抗ｐｄ－ｌ１およびｉｌ－２サイトカイン
SG11201811414TA (en) 2016-06-20 2019-01-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
UA125216C2 (uk) 2016-06-24 2022-02-02 Інфініті Фармасьютікалз, Інк. Комбінована терапія
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
WO2018007885A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Beigene, Ltd. COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER
WO2018009507A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Combination of tim-4 antagonist and methods of use
CA3030156A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Programmed death 1 ligand 1 (pd-l1) binding proteins and methods of use thereof
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
TW201821093A (zh) 2016-07-13 2018-06-16 英商４Ｄ製藥有限公司 包含細菌菌株之組合物
RU2656181C1 (ru) * 2016-07-13 2018-05-31 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Анти-pd-1-антитела, способ их получения и способ применения
EP4512829A3 (en) 2016-07-14 2025-06-11 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against tim3 and uses thereof
WO2018014001A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Fred Hutchinson Cancer Research Center Multiple bi-specific binding domain constructs with different epitope binding to treat cancer
CN109715173A (zh) 2016-07-15 2019-05-03 维拉克塔治疗公司 供基于nk细胞的疗法使用的hdac抑制剂
AU2017300123A1 (en) 2016-07-20 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Isoquinoline derivatives as PERK inhibitors
EP3487883B1 (en) 2016-07-20 2023-01-04 Stcube, Inc. Methods of cancer treatment and therapy using a combination of antibodies that bind glycosylated pd-l1
EP3487878A4 (en) 2016-07-20 2020-03-25 University of Utah Research Foundation CAR-T CD229 LYMPHOCYTES AND METHODS OF USE
US20190269666A1 (en) 2016-07-29 2019-09-05 Eli Lilly And Company Combination therapy with merestinib and anti-pd-l1 or anti-pd-1 inhibitors for use in the treatment of cancer
NL2017267B1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Aduro Biotech Holdings Europe B V Anti-pd-1 antibodies
WO2018026606A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Administration of hypoxia activated prodrugs in combination with immune modulatory agents for treating cancer
BR112019002127A2 (pt) 2016-08-03 2019-09-17 Nextcure Inc proteína de fusão, vetor, célula, composição farmacêutica, e, uso da proteína de fusão
US11649289B2 (en) 2016-08-04 2023-05-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-ICOS and anti-PD-1 antibody combination therapy
RU2725950C1 (ru) * 2016-08-05 2020-07-07 И-Байолоджикс Инк. Антитела против белка-1 запрограммированной клеточной смерти (pd-1) и их применение
WO2018026248A1 (ko) * 2016-08-05 2018-02-08 주식회사 와이바이오로직스 프로그램화된 세포 사멸 단백질(pd-1)에 대한 신규 항체 및 이의 용도
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
JP7250674B2 (ja) 2016-08-08 2023-04-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療及び診断方法
JP7198752B2 (ja) * 2016-08-09 2023-01-04 カイマブ・リミテッド 抗ｉｃｏｓ抗体
WO2018027524A1 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibody formulation
WO2018029336A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for determining whether a subject was administered with an activator of the ppar beta/delta pathway.
MX2019001635A (es) 2016-08-12 2019-06-10 Genentech Inc Terapia de combinacion con un inhibidor de mek, un inhibidor del eje de pd-1, y un inhibidor de vegf.
CN116284399A (zh) * 2016-08-15 2023-06-23 国立大学法人北海道大学 抗pd-1抗体
AU2017313085B2 (en) 2016-08-19 2024-06-20 Beone Medicines I Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
JP7023933B2 (ja) 2016-08-19 2022-02-22 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー セコ－シクロプロパピロロインドール化合物、その抗体－薬物コンジュゲート、ならびに製造および使用方法
WO2018039131A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 Protiva Biotherapeutics, Inc. Anti-pd-1 antibodies, or fragments thereof, for treating hepatitis b
WO2018035710A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Akeso Biopharma, Inc. Anti-ctla4 antibodies
CN106977602B (zh) 2016-08-23 2018-09-25 中山康方生物医药有限公司 一种抗pd1单克隆抗体、其药物组合物及其用途
EP4342978A3 (en) 2016-09-01 2024-07-03 Chimera Bioengineering Inc. Gold optimized car t-cells
WO2018049014A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Trustees Of Tufts College Dash inhibitors, and uses related thereto
WO2018047109A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Novartis Ag Polycyclic pyridone compounds as antivirals
EP3509634A1 (en) 2016-09-09 2019-07-17 TG Therapeutics Inc. Combination of an anti-cd20 antibody, pi3 kinase-delta inhibitor, and anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody for treating hematological cancers
WO2018048975A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment
WO2018046736A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
WO2018046738A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
WO2018053010A1 (en) * 2016-09-13 2018-03-22 North Carolina State University Platelet compositions and methods for the delivery of therapeutic agents
ES2837755T3 (es) * 2016-09-14 2021-07-01 Abbvie Biotherapeutics Inc Anticuerpos anti-PD-1
WO2018052818A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Henlix, Inc. Anti-pd-1 antibodies
EP3512563A1 (en) 2016-09-16 2019-07-24 The Johns Hopkins University Protein nanocages with enhanced mucus penetration for targeted tissue and intracellular delivery
US10766958B2 (en) 2016-09-19 2020-09-08 Celgene Corporation Methods of treating vitiligo using PD-1 binding antibodies
BR112019004733A2 (pt) 2016-09-19 2019-05-28 Celgene Corp métodos de tratamento de distúrbios imunes usando proteínas de ligação a pd-1
WO2018053463A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Artificial antigen presenting cells for genetic engineering of immune cells
EP3515478B1 (en) 2016-09-21 2024-02-28 Nextcure, Inc. Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof
CN107840887B (zh) * 2016-09-21 2022-03-25 基石药业（苏州）有限公司 一种新的pd-1单克隆抗体
EP4360714A3 (en) 2016-09-21 2024-07-24 Nextcure, Inc. Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof
DK3515938T3 (da) 2016-09-21 2025-04-07 Cstone Pharmaceuticals Monoklonale antistoffer mod programmeret død 1 (pd-1)
US11077178B2 (en) 2016-09-21 2021-08-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chimeric antigen receptor (CAR) that targets chemokine receptor CCR4 and its use
US20200016177A1 (en) 2016-09-22 2020-01-16 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof
EP3515936A1 (en) 2016-09-23 2019-07-31 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific antibody molecules comprising lambda and kappa light chains
EP3516396B1 (en) 2016-09-26 2024-11-13 F. Hoffmann-La Roche AG Predicting response to pd-1 axis inhibitors
JP2019537619A (ja) 2016-09-27 2019-12-26 オンコロジー、インコーポレイテッド β２−糖タンパク質１のレベルに基づいて、バビツキシマブで癌を治療するための方法、およびそのためのアッセイ
BR112019006041A2 (pt) 2016-09-27 2019-09-03 Board Of Regents, The University Of Texas System métodos para aprimorar a terapia de bloqueio do ponto de verificação imunológico por modulação do microbioma
JOP20190061A1 (ar) 2016-09-28 2019-03-26 Novartis Ag مثبطات بيتا-لاكتاماز
MX2019003603A (es) 2016-09-29 2019-08-01 Genentech Inc Terapia de combinacion con un inhibidor de mek, un inhibidor del eje pd-1 y un taxano.
CR20190168A (es) 2016-10-04 2019-05-17 Merck Sharp & Dohme Compuestos de benzo[b]tiofeno como agonistas de sting
MX2019003755A (es) 2016-10-06 2019-08-12 Pfizer Regimen de dosificacion de avelumab para el tratamiento de cancer.
JP7579056B2 (ja) 2016-10-06 2024-11-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
AU2017341047B2 (en) 2016-10-07 2024-10-10 Novartis Ag Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
CN110022907A (zh) 2016-10-10 2019-07-16 国家生物技术研究所公司 非细胞毒性的修饰细胞及其用途
TWI764943B (zh) * 2016-10-10 2022-05-21 大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 一種抗pd-1抗體和vegfr抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途
KR102576042B1 (ko) 2016-10-11 2023-09-07 아게누스 인코포레이티드 항-lag-3 항체 및 이의 사용 방법
WO2018070069A1 (ja) 2016-10-11 2018-04-19 サイトリミック株式会社 医薬
SG11201903283UA (en) 2016-10-12 2019-05-30 Univ Texas Methods and compositions for tusc2 immunotherapy
WO2018071576A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Treatment of tumors by inhibition of cd300f
CA3040465A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and eribulin for treating urothelial cancer
WO2018073753A1 (en) 2016-10-18 2018-04-26 Novartis Ag Fused tetracyclic pyridone compounds as antivirals
WO2018075447A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Combination of braf inhibitor, talimogene laherparepvec, and immune checkpoint inhibitor for use in the treatment cancer (melanoma)
WO2018075842A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Condensed benzodiazepine derivatives and conjugates made therefrom
ES2917000T3 (es) 2016-10-24 2022-07-06 Orionis Biosciences BV Interferón-gamma mutante diana y usos del mismo
MX2019004707A (es) 2016-10-26 2019-08-12 Iovance Biotherapeutics Inc Reestimulacion de linfocitos infiltrantes de tumor crioconservados.
EP4491237A3 (en) 2016-10-28 2025-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody
WO2018081648A2 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Genentech, Inc. Anti-mic antibidies and methods of use
WO2018080812A1 (en) * 2016-10-30 2018-05-03 Henlix, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and variants
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
EP3689419A1 (en) 2016-11-01 2020-08-05 AnaptysBio, Inc. Antibodies directed against t cell immunoglobulin and mucin protein 3 (tim-3)
US11155624B2 (en) 2016-11-01 2021-10-26 Anaptysbio, Inc. Antibodies directed against programmed death-1 (PD-1)
EP4295918A3 (en) 2016-11-02 2024-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
WO2018083087A2 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Binding proteins
BR112019008494A2 (pt) 2016-11-02 2019-07-09 Jounce Therapeutics Inc anticorpos para pd-1 e usos dos mesmos
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
CA3042679A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Activatable anti-ctla-4 antibodies and uses thereof
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
WO2018085750A2 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
CN118480125A (zh) 2016-11-08 2024-08-13 齐鲁皮吉特湾生物治疗有限公司 抗pd1和抗ctla4抗体
WO2018089688A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Jinjun Shi Restoration of tumor suppression using mrna-based delivery system
WO2018089423A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Musc Foundation For Research Development Cd38-nad+ regulated metabolic axis in anti-tumor immunotherapy
US20190345500A1 (en) 2016-11-14 2019-11-14 |Nserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
KR20190074300A (ko) 2016-11-15 2019-06-27 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체에 의한 치료를 위한 투약
KR102771603B1 (ko) 2016-11-17 2025-02-24 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 Egfr 또는 her2 엑손 20 돌연변이를 갖는 암 세포에 대한 항종양 활성을 갖는 화합물
KR102618948B1 (ko) 2016-11-17 2023-12-27 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. 잔유 종양 침윤 림프구 및 그의 제조 및 사용 방법
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
EA201991214A1 (ru) * 2016-11-18 2019-10-31 Антитела против pd-1 и их композиции
CN110177571B (zh) * 2016-11-18 2024-05-24 加利福尼亚大学董事会 工程化抗体及其用途
EP3541825A1 (en) 2016-11-21 2019-09-25 Idenix Pharmaceuticals LLC. Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
KR102533814B1 (ko) 2016-11-28 2023-05-19 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 리간드 결합 활성을 조정 가능한 리간드 결합 분자
WO2018102427A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
NZ753515A (en) 2016-11-30 2022-02-25 Oncomed Pharm Inc Methods for treatment of cancer comprising tigit-binding agents
TW201825119A (zh) 2016-11-30 2018-07-16 日商協和醱酵麒麟有限公司 使用抗ccr4抗體及抗pd-1抗體治療癌症之方法
BR112019011350A2 (pt) 2016-12-01 2019-10-22 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd terapia de combinação
US20190343803A1 (en) 2016-12-01 2019-11-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
BR112019011186A2 (pt) 2016-12-01 2019-10-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. conjugado de anticorpo radiomarcado, composto, e, métodos de imageamento e para tratamento de um tumor.
JP2019536460A (ja) 2016-12-03 2019-12-19 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｃａｒ−ｔ細胞の調節方法
WO2018106738A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Massachusetts Institute Of Technology Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof
IL266918B2 (en) 2016-12-07 2024-03-01 Agenus Inc Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof
JP7106538B2 (ja) * 2016-12-07 2022-07-26 アジェナス インコーポレイテッド 抗体およびその使用方法
WO2018107004A1 (en) 2016-12-08 2018-06-14 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes for modulation of immune response
PE20191354A1 (es) 2016-12-09 2019-10-01 Gliknik Inc Optimizacion de fabricacion de gl-2045, un stradomer multimerizante
KR20190093186A (ko) 2016-12-09 2019-08-08 글리크닉 인코포레이티드 다가 Fc 화합물에 의해 염증성 장애를 치료하는 방법
KR20250040100A (ko) 2016-12-12 2025-03-21 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 콘주게이트와 면역 체크 포인트 저해제의 조합
JP2020510624A (ja) 2016-12-12 2020-04-09 マルチビア インコーポレイテッド がんおよび感染性疾患の治療および予防のための、ウイルス遺伝子治療および免疫チェックポイント阻害剤を含む方法および組成物
JP2020511408A (ja) 2016-12-12 2020-04-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体及び抗アンドロゲン薬を使用してがんを治療する方法
WO2018112266A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Il-13 superkine: immune cell targeting constructs and methods of use thereof
WO2018112360A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating cancer
WO2018112364A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating melanoma
AU2017382850B2 (en) * 2016-12-21 2024-11-21 Cephalon Llc Antibodies that specifically bind to human IL-15 and uses thereof
US20180179202A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN106519034B (zh) * 2016-12-22 2020-09-18 鲁南制药集团股份有限公司 抗pd-1抗体及其用途
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
MY196830A (en) 2016-12-22 2023-05-03 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3559044A4 (en) * 2016-12-23 2020-12-02 REMD Biotherapeutics, Inc. IMMUNOTHERAPY USING ANTIBODIES THAT BINDING PROGRAMMED CELL DEATH 1 (PD-1)
AU2017381697B2 (en) * 2016-12-23 2020-12-24 Keio University Compositions and methods for the induction of CD8+ T-cells
CN110869052A (zh) 2016-12-23 2020-03-06 维图生物制剂公司 癌症的治疗
WO2018122245A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting the survival time of patients suffering from cms3 colorectal cancer
WO2018122249A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a microsatellite stable colorectal cancer
WO2018127570A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Netris Pharma Combined treatment with netrin-1 interfering drug and immune checkpoint inhibitors drugs
WO2018129336A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes with potassium channel agonists and therapeutic uses thereof
CN110431135A (zh) 2017-01-06 2019-11-08 大连万春布林医药有限公司 微管蛋白结合化合物及其治疗用途
SG10201913083SA (en) 2017-01-09 2020-03-30 Tesaro Inc Methods of treating cancer with anti-tim-3 antibodies
CN110382545A (zh) 2017-01-09 2019-10-25 泰萨罗公司 用抗pd-1抗体治疗癌症的方法
ES2914123T3 (es) 2017-01-09 2022-06-07 Shuttle Pharmaceuticals Inc Inhibidores selectivos de la histona desacetilasa para el tratamiento de una enfermedad humana
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
ES2988845T3 (es) 2017-01-09 2024-11-21 Onkosxcel Therapeutics Llc Procedimientos predictivos y diagnósticos para cáncer de próstata
WO2018132427A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 The General Hospital Corporation Targeted t cells with cytotoxicity toward immunosuppressive cells
MA47265A (fr) 2017-01-13 2019-11-20 Agenus Inc Récepteurs de lymphocytes t qui se lient à ny-eso-1 et méthodes d'utilisation de ces derniers
WO2018134279A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel fusion polypeptides specific for lag-3 and pd-1
WO2018134784A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapy for the treatment of cancer
CN108341871A (zh) * 2017-01-24 2018-07-31 三生国健药业（上海）股份有限公司 抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用
US11549149B2 (en) 2017-01-24 2023-01-10 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide
CN110461847B (zh) 2017-01-25 2022-06-07 百济神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途
WO2018140671A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Celgene Corporation 3-(1-oxo-4-((4-((3-oxomorpholino) methyl)benzyl)oxy)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and isotopologues thereof
KR20190109479A (ko) 2017-02-01 2019-09-25 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 호중구감소증의 감소 방법
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
EP3577133A1 (en) 2017-02-06 2019-12-11 Orionis Biosciences NV Targeted chimeric proteins and uses thereof
US20200023071A1 (en) 2017-02-06 2020-01-23 Innate Pharma Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide
US10906985B2 (en) 2017-02-06 2021-02-02 Orionis Biosciences, Inc. Targeted engineered interferon and uses thereof
WO2018146148A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A method for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
WO2018146128A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Detection of kit polymorphism for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
MX380144B (es) 2017-02-08 2025-03-12 Eisai R&D Man Co Ltd Composicion farmaceutica de tratamiento de tumores.
WO2018146612A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 Novartis Ag 1-(4-amino-5-bromo-6-(1 h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)-1 h-pyrazol-4-ol and use thereof in the treatment of cancer
US20190375847A1 (en) 2017-02-15 2019-12-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
WO2018151820A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof
IL268479B2 (en) 2017-02-21 2024-06-01 Regeneron Pharma Anti-PD-1 antibodies for the treatment of lung cancer
WO2018156735A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Bispecific antibody for cancer immunotherapy
EP3585403A4 (en) 2017-02-22 2020-12-09 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. CHEMERICAL ANTIGENIC RECEPTORS BINDING TO TIM3
BR112019017628A2 (pt) 2017-02-24 2020-07-07 Macrogenics, Inc. molécula de ligação a cd137 x ta, composições farmacêuticas, uso da molécula de ligação a cd137 x ta, molécula de ligação a cd137, uso da molécula de ligação a cd137, molécula de ligação a her2/neu, uso da molécula de ligação a her2/neu, e uso de uma composição
CA3054249A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib with anti-pd-1 antibody
CN110612447B (zh) 2017-02-24 2024-02-06 德克萨斯州立大学董事会 用于检测早期胰腺癌的测定
WO2018156888A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Biothera Pharmaceuticals, Inc. Beta glucan immunopharmacodynamics
RU2019126627A (ru) 2017-02-27 2021-03-29 Новартис Аг Схема введения доз комбинации церитиниба и молекулы антитела к pd-1
CN110573504A (zh) 2017-02-27 2019-12-13 葛兰素史克知识产权开发有限公司 作为激酶抑制剂的杂环酰胺
CN110337305A (zh) 2017-02-28 2019-10-15 赛诺菲 治疗性rna
US20190382490A1 (en) 2017-02-28 2019-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-ctla-4 antibodies with enhanced adcc to enhance immune response to a vaccine
WO2018160538A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Mersana Therapeutics, Inc. Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates
EP3366703B1 (en) * 2017-02-28 2019-04-03 Ralf Kleef Immune checkpoint therapy with hyperthermia
EP3589754B1 (en) 2017-03-01 2023-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US11161905B2 (en) * 2017-03-04 2021-11-02 Xiangtan Tenghua Bioscience Recombinant antibodies to programmed death 1 (PD-1) and uses thereof
EP3592868B1 (en) 2017-03-06 2022-11-23 Novartis AG Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression
WO2018167780A1 (en) 2017-03-12 2018-09-20 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of prognosing and treating cancer
US20200150125A1 (en) 2017-03-12 2020-05-14 Yeda Research And Development Co., Ltd. Methods of diagnosing and prognosing cancer
BR112019018915A2 (pt) 2017-03-15 2020-04-14 Pandion Therapeutics Inc imunotolerância direcionada
JP2020510050A (ja) 2017-03-15 2020-04-02 アムジエン・インコーポレーテツド がんを治療するための、腫瘍溶解性ウイルスの単独又はチェックポイント阻害剤との組み合わせでの使用
KR102619015B1 (ko) 2017-03-15 2023-12-28 큐 바이오파마, 인크. 면역 반응을 조절하는 방법
IL269150B2 (en) 2017-03-16 2025-04-01 Innate Pharma Cancer treatment preparations and methods
WO2018172508A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CN108623686A (zh) 2017-03-25 2018-10-09 信达生物制药(苏州)有限公司 抗ox40抗体及其用途
WO2018183488A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Ohio State Innovation Foundation Human pd1 peptide vaccines and uses thereof
US11254913B1 (en) 2017-03-29 2022-02-22 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
CA3055984A1 (en) * 2017-03-29 2018-10-04 Celgene Corporation Formulations comprising pd-1 binding proteins and methods of making thereof
JOP20190224A1 (ar) 2017-03-29 2019-09-26 Iovance Biotherapeutics Inc عمليات من أجل إنتاج الخلايا اللمفاوية المرتشحة للأورام واستخداماتها في العلاج المناعي
CN116763734A (zh) 2017-03-31 2023-09-19 富士胶片株式会社 脂质体组合物的制造方法
CA3058175A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
CN110709420A (zh) 2017-03-31 2020-01-17 戊瑞治疗有限公司 使用抗gitr抗体的癌症组合疗法
JP2020515600A (ja) 2017-03-31 2020-05-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗がん併用療法
JP2020515637A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 オンコロジー、インコーポレイテッド 免疫腫瘍剤を伴うｐｓ標的化抗体を用いる癌の治療方法
WO2018187356A2 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Neon Therapeutics, Inc. Protein antigens and uses thereof
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
RU2761377C2 (ru) 2017-04-03 2021-12-07 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Иммуноконъюгаты антитела к pd-1 с мутантом il-2 или с il-15
EP3606556A1 (en) 2017-04-05 2020-02-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Anticancer combination therapy
FI3606955T3 (fi) 2017-04-05 2025-01-08 Hoffmann La Roche Pd1:een ja lag3:een spesifisesti sitoutuvia bispesifisiä vasta-aineita
JP2020513009A (ja) * 2017-04-05 2020-04-30 シムフォゲン・アクティーゼルスカブＳｙｍｐｈｏｇｅｎ Ａ／Ｓ Ｐｄ−１、ｔｉｍ−３、およびｌａｇ−３を標的とする併用治療
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
JP2020516638A (ja) 2017-04-13 2020-06-11 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを処置する方法における使用のための、インターロイキン２イムノコンジュゲート、ｃｄ４０アゴニスト、および任意選択のｐｄ−１軸結合アンタゴニスト
CA3059366A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 Agenus Inc. Anti-cd137 antibodies and methods of use thereof
MX2019012192A (es) 2017-04-14 2020-01-21 Genentech Inc Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer.
CN108728444A (zh) 2017-04-18 2018-11-02 长春华普生物技术股份有限公司 免疫调节性多核苷酸及其应用
US12460208B2 (en) 2017-04-18 2025-11-04 Parr Biotechnology Co., Ltd. Immunomodulatory polynucleotides and uses thereof
MX393318B (es) 2017-04-18 2025-03-24 Tempest Therapeutics Inc Compuestos bicíclicos y su uso en el tratamiento del cáncer
CN110709422B (zh) 2017-04-19 2023-12-26 马伦戈治疗公司 多特异性分子及其用途
CN106939049B (zh) * 2017-04-20 2019-10-01 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制人pd-1抗原与其配体结合的单克隆抗体及其制备方法与应用
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
EP3612201B1 (en) 2017-04-21 2023-10-25 Sillajen, Inc. Oncolytic vaccinia virus and checkpoint inhibitor combination therapy
CN110621341A (zh) 2017-04-26 2019-12-27 百时美施贵宝公司 使二硫键还原最小化的抗体生产方法
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
AR111419A1 (es) 2017-04-27 2019-07-10 Novartis Ag Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales
EP3615068A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
KR20190139225A (ko) 2017-04-28 2019-12-17 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암 치료제용 생물마커
WO2018201056A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
EA201992586A1 (ru) 2017-04-28 2020-03-03 Файв Прайм Терапьютикс, Инк. Способы лечения с помощью полипептидов внеклеточного домена cd80
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
EP4328241A3 (en) 2017-04-28 2024-06-05 Marengo Therapeutics, Inc. Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof
JP7257967B2 (ja) * 2017-05-01 2023-04-14 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 抗ｐｄ１抗体試薬に関する方法および組成物
LT3618863T (lt) 2017-05-01 2023-10-10 Agenus Inc. Anti-tigit antikūnai ir jų panaudojimo būdai
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
WO2018204374A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
UA129862C2 (uk) * 2017-05-02 2025-08-27 Мерк Шарп Енд Доум Елелсі Склад для лікування злоякісної пухлини або хронічної інфекції
UY37718A (es) 2017-05-05 2018-11-30 Novartis Ag 2-quinolinonas triciclicas como agentes antibacteriales
WO2018209270A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Northwestern University Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (snas)
WO2018208667A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
SG10202107880XA (en) 2017-05-12 2021-09-29 Harpoon Therapeutics Inc Mesothelin binding proteins
KR20200006115A (ko) 2017-05-16 2020-01-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-gitr 효능제 항체에 의한 암의 치료
CA3061888A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of hepatocellular carcinoma
JP2020520923A (ja) 2017-05-17 2020-07-16 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド がんを処置するための方法
CA3063723A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (il12) polypeptides and uses thereof
CN108948194B (zh) * 2017-05-19 2023-02-17 上海药明生物技术有限公司 一种新的ctla-4单克隆抗体
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
KR102372274B1 (ko) 2017-05-19 2022-03-08 우시 바이올로직스 (상하이) 컴퍼니 리미티드 세포독성 t-림프구-관련 단백질 4 (ctla-4)에 대한 신규의 단일클론 항체
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
EP3630136B1 (en) 2017-05-22 2021-04-21 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains
CN108948206B (zh) * 2017-05-23 2022-08-23 赵磊 一种抗egfr/pd-1双靶向抗体、其制备方法及用途
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
MX2019014023A (es) 2017-05-24 2020-02-17 Novartis Ag Proteinas de anticuerpo injertadas con citocina y metodos de uso en el tratamiento del cancer.
CN111107868A (zh) 2017-05-24 2020-05-05 诺华股份有限公司 抗体细胞因子移植蛋白及使用方法
MA41708A (fr) 2017-05-24 2020-04-08 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
CN111010866A (zh) 2017-05-24 2020-04-14 潘迪恩治疗公司 靶向免疫耐受性
CA3064321A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JP7678493B2 (ja) 2017-05-29 2025-05-16 エクセリクシス， インク． 癌関連免疫抑制阻害剤
EP3630842A2 (en) 2017-05-30 2020-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent
AU2018277824A1 (en) 2017-05-30 2019-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of LAG-3 positive tumors
MX2019012076A (es) 2017-05-30 2019-12-09 Bristol Myers Squibb Co Composiciones que comprenden un anticuerpo anti gen-3 de activacion del linfocito (lag-3) o un anticuerpo anti-lag-3 y un anticuerpo anti muerte celular programada 1 (pd-1) o anti ligando 1 de muerte celular programada (pd-l1).
AU2018277545B2 (en) 2017-05-31 2025-05-15 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1
JOP20190279A1 (ar) 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة
US20210246227A1 (en) 2017-05-31 2021-08-12 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof
WO2018223002A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd 123 cd3
CN110914302A (zh) 2017-06-01 2020-03-24 赛托姆克斯治疗学股份有限公司 可活化抗pdl1抗体及其使用方法
US11566073B2 (en) 2017-06-01 2023-01-31 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor using an anti-PD-1 antibody
WO2018223004A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
WO2018222989A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 The Penn State Research Foundation Ceramide nanoliposomes, compositions and methods of using for immunotherapy
BR112019022074A2 (pt) 2017-06-02 2020-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Terapia de combinação anticâncer
CN111225675B (zh) 2017-06-02 2024-05-03 朱诺治疗学股份有限公司 使用过继细胞疗法治疗的制品和方法
US11819517B2 (en) 2017-06-05 2023-11-21 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods of using tumor infiltrating lymphocytes in double-refractory melanoma
US11542331B2 (en) 2017-06-06 2023-01-03 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to BTN1A1 or BTN1A1-ligands
WO2018225093A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
CA3066048A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
WO2018224166A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Methods for predicting the usefulness of disease specific amino acid modifications for immunotherapy
CA3061959A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Providence Health & Services - Oregon Utilization of cd39 and cd103 for identification of human tumor reactive t cells for treatment of cancer
WO2018229188A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains
HUE052258T2 (hu) 2017-06-14 2021-04-28 4D Pharma Res Ltd Megasphaera nemzetségbe tartozó baktériumtörzset tartalmazó készítmény, és alkalmazása
EP3600363B1 (en) 2017-06-14 2020-12-02 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
US11542312B2 (en) 2017-06-19 2023-01-03 Medicenna Therapeutics, Inc. IL-2 superagonists in combination with anti-PD-1 antibodies
EP3641739A1 (en) 2017-06-20 2020-04-29 Institut Curie Inhibitor of suv39h1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy
KR20200021087A (ko) 2017-06-22 2020-02-27 노파르티스 아게 Cd73에 대한 항체 분자 및 이의 용도
JP2020525434A (ja) 2017-06-22 2020-08-27 ムーンショット ファーマ エルエルシー アンレキサノクス及び免疫調節剤を含む組成物で癌を治療する方法
MY198676A (en) 2017-06-22 2023-09-15 Celgene Corp Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CA3067268A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Crystalline resiquimod monosulfate anhydrate and its preparation and uses
EP3642220A1 (en) 2017-06-23 2020-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators acting as antagonists of pd-1
EP3645738A4 (en) * 2017-06-25 2021-08-18 Systimmune, Inc. ANTI-PD-L1 ANTIBODIES AND METHODS FOR PREPARATION AND USE
US11466084B2 (en) * 2017-06-25 2022-10-11 Systimmune, Inc. Anti-PD-1 antibodies and methods of making and using thereof
WO2019001417A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Beigene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA
AU2018291081B2 (en) 2017-06-27 2025-02-20 Neuracle Science Co., Ltd. Use of anti-FAM19A5 antibodies for treating cancers
JP2020525483A (ja) 2017-06-27 2020-08-27 ノバルティス アーゲー 抗ｔｉｍ−３抗体のための投与レジメンおよびその使用
EP3644721A1 (en) 2017-06-29 2020-05-06 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
TWI828626B (zh) * 2017-06-30 2024-01-11 日商小野藥品工業股份有限公司 併用包含溶血性鏈球菌之菌體的製劑的療法
CA3068591A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Celgene Corporation Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide
US20200140383A1 (en) 2017-07-03 2020-05-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2-(4-chlorophenoxy)-n-((1 -(2-(4-chlorophenoxy)ethynazetidin-3-yl)methyl)acetamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases
WO2019008506A1 (en) 2017-07-03 2019-01-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited N- (3- (2- (4-CHLOROPHENOXY) ACETAMIDO) BICYCLO [1.1.1] PENTAN-1-YL) -2-CYCLOBUTANE-1-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS ATF4 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND OTHER DISEASES
IL271832B2 (en) 2017-07-06 2025-07-01 Merus Nv Bispecific anti pd1-anti tim3 antibodies and uses thereof
US11667714B2 (en) * 2017-07-06 2023-06-06 Merus N.V. Binding molecules that modulate a biological activity expressed by a cell
TWI875679B (zh) 2017-07-06 2025-03-11 荷蘭商米樂斯股份有限公司 藉由細胞表現之調控生物活性的抗體
GB201710973D0 (en) 2017-07-07 2017-08-23 Avacta Life Sciences Ltd Scaffold proteins
EP3648799A4 (en) 2017-07-07 2021-06-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Chimeric antigen receptors with mutated cd28 costimulatory domains
CN111263769B (zh) 2017-07-10 2024-01-02 先天制药公司 Siglec-9中和性抗体
SG11202000143PA (en) 2017-07-10 2020-02-27 Celgene Corp Antiproliferative compounds and methods of use thereof
WO2019016174A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Institut Gustave Roussy METHOD FOR ASSESSING RESPONSE TO TARGETING DRUG PD-1 / PDL-1 MEDICINES
CN111163798A (zh) 2017-07-20 2020-05-15 诺华股份有限公司 用于抗lag-3抗体的给药方案及其用途
AU2018304458B2 (en) 2017-07-21 2021-12-09 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2019020593A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR MODULATION OF MONOCYTOPOISIS
US12227567B2 (en) 2017-07-25 2025-02-18 Truebinding, Inc. Treating cancer by blocking the interaction of TIM-3 and its ligand
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
WO2019023624A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Bristol-Myers Squibb Company PREDICTIVE PERIPHERAL BLOOD BIOMARKER FOR INHIBITORS OF CONTROL POINTS
MX2020001233A (es) 2017-08-03 2020-07-20 Otsuka Pharma Co Ltd Compuesto farmaceutico y metodos de purificacion del mismo.
TN2020000015A1 (en) 2017-08-03 2021-10-04 Amgen Inc Interleukin-21 muteins and methods of treatment
MA49772A (fr) 2017-08-04 2021-04-21 Merck Sharp & Dohme Agonistes benzo[b]thiophène de sting pour le traitement du cancer
WO2019027857A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. COMBINATIONS OF PD-1 ANTAGONISTS AND STING BENZO [B] THIOPHENIC AGONISTS FOR THE TREATMENT OF CANCER
US10457681B2 (en) 2017-08-16 2019-10-29 Bristol_Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10494370B2 (en) 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10508115B2 (en) 2017-08-16 2019-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10472361B2 (en) 2017-08-16 2019-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10487084B2 (en) 2017-08-16 2019-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
TWI785098B (zh) 2017-08-18 2022-12-01 開曼群島商科賽睿生命科學公司 Tg02之多晶型
WO2019036855A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Adagene Inc. Anti-cd137 molecules and use thereof
CN107383174B (zh) * 2017-08-21 2019-01-18 生工生物工程（上海）股份有限公司 一种能与pd-1特异性结合的肿瘤抑制肽及其用途
KR20200044899A (ko) 2017-08-28 2020-04-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암의 치료 및 진단을 위한 tim-3 길항제
JP7387585B2 (ja) 2017-09-04 2023-11-28 アジェナス インコーポレイテッド 混合系統白血病（ｍｌｌ）特異的ホスホペプチドに結合するｔ細胞受容体およびその使用方法
KR20200045520A (ko) 2017-09-07 2020-05-04 오거스타 유니버시티 리서치 인스티튜트, 인크. 프로그래밍된 세포사 단백질 1에 대한 항체
UY37866A (es) 2017-09-07 2019-03-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp.
EP4403175A3 (en) 2017-09-08 2024-10-02 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
KR20200051024A (ko) 2017-09-13 2020-05-12 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 췌장암에 대한 조합 항-csf1r 및 항-pd-1 항체 조합 요법
EP3684410A1 (en) 2017-09-19 2020-07-29 Institut Curie Agonist of aryl hydrocarbon receptor for use in cancer combination therapy
WO2019059411A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha DOSAGE FOR POLYTHERAPY USING PD-1 AXIS BINDING ANTAGONISTS AND GPC3 TARGETING AGENT
WO2019063802A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh ANTICANCER ANTI-IGF POLY THERAPY, ANTI PD-1
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
EP3691643A4 (en) 2017-09-29 2021-06-16 Bristol-Myers Squibb Company COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF CANCER
EP3692053A1 (en) 2017-10-03 2020-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
TW201927771A (zh) 2017-10-05 2019-07-16 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 可作為蛋白質調節劑之雜環醯胺及其使用方法
JP7291130B2 (ja) 2017-10-05 2023-06-14 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド インターフェロン遺伝子の刺激物質（ｓｔｉｎｇ）の調節物質
SG11202002192QA (en) 2017-10-06 2020-04-29 Innate Pharma Restoration of t cell activity via the cd39/cd73 axis
WO2019072566A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Biotest Ag COMBINATION OF ANTI-IL10 AND ANTI-PD1 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
US11136300B2 (en) 2017-10-11 2021-10-05 Aurigene Discovery Technologies Limited Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
WO2019075385A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Board Of Regents, The University Of Texas System T-LYMPHOCYTE COMPOSITIONS FOR IMMUNOTHERAPY
PL3694529T3 (pl) 2017-10-13 2024-12-16 Harpoon Therapeutics, Inc. Trójswoiste białka i sposoby zastosowania
IL315737A (en) 2017-10-13 2024-11-01 Harpoon Therapeutics Inc B-cell maturation antigen-binding proteins
JP2020536894A (ja) 2017-10-15 2020-12-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 腫瘍処置法
WO2019077062A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Vivia Biotech, S.L. C-CELLS ACTIVATED BY BIT
WO2019083971A1 (en) 2017-10-23 2019-05-02 Children's Medical Center Corporation METHODS OF TREATING CANCER USING LSD1 INHIBITORS IN COMBINATION WITH IMMUNOTHERAPY
EP3700933A1 (en) 2017-10-25 2020-09-02 Novartis AG Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof
MA50514A (fr) 2017-10-31 2020-09-09 Janssen Biotech Inc Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque
US11718679B2 (en) 2017-10-31 2023-08-08 Compass Therapeutics Llc CD137 antibodies and PD-1 antagonists and uses thereof
WO2019089969A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
WO2019089412A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2019090003A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen (bcma)
US10617667B2 (en) 2017-11-01 2020-04-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating brain tumors
KR20200074214A (ko) 2017-11-01 2020-06-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암을 치료하는데 사용하기 위한 면역자극 효능작용 항체
JP7378394B2 (ja) 2017-11-03 2023-11-13 オーリジーン オンコロジー リミテッド Ｔｉｍ－３およびｐｄ－１経路の二重阻害剤
CN111315397A (zh) 2017-11-06 2020-06-19 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
JP7544597B2 (ja) 2017-11-06 2024-09-03 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの診断及び療法
WO2019087092A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Conjoint therapies for immunomodulation
CA3079999A1 (en) 2017-11-07 2019-05-16 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Targeting lilrb4 with car-t or car-nk cells in the treatment of cancer
WO2019091384A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Yafei Shanghai Biolog Medicine Science & Technology Co., Ltd. Conjugates of biomolecule and use thereof
CN111315398A (zh) 2017-11-10 2020-06-19 阿尔莫生物科技股份有限公司 白介素-10与免疫检查点途径抑制剂的组合的组合物和使用方法
WO2019096136A1 (zh) * 2017-11-14 2019-05-23 拜西欧斯（北京）生物技术有限公司 抗pd-1抗体及其制备方法和应用
KR102718287B1 (ko) 2017-11-14 2024-10-16 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (ido) 억제제로서의 신규 치환된 비아릴 화합물
EP3709986B1 (en) 2017-11-14 2023-11-01 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
US11529344B2 (en) 2017-11-14 2022-12-20 Pfizer Inc. EZH2 inhibitor combination therapies
RU2020119578A (ru) 2017-11-16 2021-12-17 Новартис Аг Комбинированные терапии
JP7557367B2 (ja) 2017-11-17 2024-09-27 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 細針吸引及び小生検からのｔｉｌ拡大培養
CN111315749A (zh) 2017-11-17 2020-06-19 诺华股份有限公司 新颖的二氢异噁唑化合物及其在治疗乙型肝炎中的用途
CN111712518B (zh) 2017-11-17 2025-03-25 默沙东有限责任公司 对免疫球蛋白样转录物3(ilt3)具有特异性的抗体及其用途
AU2018371212B2 (en) 2017-11-24 2025-04-17 Assistance Publique - Hôpitaux De Paris Methods and compositions for treating cancers
WO2019104289A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
JP7482630B2 (ja) 2017-11-28 2024-05-14 中外製薬株式会社 抗原結合ドメインおよび運搬部分を含むポリペプチド
TWI818934B (zh) 2017-11-28 2023-10-21 日商中外製藥股份有限公司 可調整配體結合活性的配體結合分子
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
SG11202005005YA (en) 2017-11-30 2020-06-29 Novartis Ag Bcma-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof
WO2019104716A1 (en) * 2017-12-01 2019-06-06 Adagene Inc. Methods for using cd137 ligand as biomarker for treatment with anti-cd137 antibody
US10946068B2 (en) 2017-12-06 2021-03-16 Pandion Operations, Inc. IL-2 muteins and uses thereof
US10174092B1 (en) 2017-12-06 2019-01-08 Pandion Therapeutics, Inc. IL-2 muteins
JP7348899B2 (ja) 2017-12-08 2023-09-21 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド 多重特異性分子及びその使用
US11946094B2 (en) 2017-12-10 2024-04-02 Augusta University Research Institute, Inc. Combination therapies and methods of use thereof
JP2021506260A (ja) 2017-12-15 2021-02-22 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 抗ｃｃｔ５結合分子およびその使用方法
TW201930340A (zh) 2017-12-18 2019-08-01 美商尼恩醫療公司 新抗原及其用途
MY207038A (en) 2017-12-19 2025-01-26 Univ Rockefeller Human igg fc domain variants with improved effector function
WO2019125974A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US11234977B2 (en) 2017-12-20 2022-02-01 Novartis Ag Fused tricyclic pyrazolo-dihydropyrazinyl-pyridone compounds as antivirals
JP2021506883A (ja) 2017-12-21 2021-02-22 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド ピロロベンゾジアゼピン抗体結合体
CN109970856B (zh) 2017-12-27 2022-08-23 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
WO2019129137A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
CN109970857B (zh) * 2017-12-27 2022-09-30 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
JP7284759B2 (ja) 2017-12-27 2023-05-31 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｃｄ４０抗体およびその使用
CN111770759A (zh) 2017-12-28 2020-10-13 通用医疗公司 靶向cbm信号体复合物诱导调节性t细胞使肿瘤微环境发炎
US11865081B2 (en) 2017-12-29 2024-01-09 Virogin Biotech Canada Ltd. Oncolytic viral delivery of therapeutic polypeptides
EP3735590A1 (en) 2018-01-04 2020-11-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma resistant
US11324774B2 (en) 2018-01-05 2022-05-10 Augusta University Research Institute, Inc. Compositions of oral alkaline salts and metabolic acid inducers and uses thereof
JP7281824B2 (ja) 2018-01-08 2023-05-26 エイチ リー モフィット キャンサー センター アンド リサーチ インスティテュート インコーポレイテッド Ｃｄ９９－発現癌を標的にするための組成物および方法
BR112020013848A2 (pt) 2018-01-08 2020-12-01 Iovance Biotherapeutics, Inc. métodos para expandir linfócitos infiltrantes de tumor e para tratar um indivíduo com câncer, população de linfócitos infiltrantes de tumor, e, método para avaliar fatores de transcrição
EP3737408A1 (en) 2018-01-08 2020-11-18 Novartis AG Immune-enhancing rnas for combination with chimeric antigen receptor therapy
US11713446B2 (en) 2018-01-08 2023-08-01 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating TIL products enriched for tumor antigen-specific T-cells
WO2019136459A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating til products enriched for tumor antigen-specific t-cells
WO2019139987A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Elstar Therapeutics, Inc. Calreticulin binding constructs and engineered t cells for the treatment of diseases
CA3088878A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc. Compositions and methods for targeting clec12a-expressing cancers
ES2983284T3 (es) 2018-01-09 2024-10-22 Shuttle Pharmaceuticals Inc Inhibidores selectivos de histona deacetilasa para el tratamiento de enfermedades humanas
SG11202005605SA (en) * 2018-01-12 2020-07-29 Amgen Inc Anti-pd-1 antibodies and methods of treatment
CN111770936A (zh) 2018-01-12 2020-10-13 百时美施贵宝公司 抗il-8抗体和抗pd-1抗体联合治疗用于治疗癌症
CN120192415A (zh) 2018-01-12 2025-06-24 百时美施贵宝公司 抗tim3抗体及其用途
EP3740506A1 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
MX2020007526A (es) 2018-01-22 2020-09-09 Bristol Myers Squibb Co Composiciones y metodos para tratar el cancer.
AU2019210332A1 (en) 2018-01-22 2020-09-10 Pascal Biosciences Inc. Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells
BR112020014929A2 (pt) 2018-01-23 2020-12-08 Nextcure, Inc. Composição farmacêutica, métodos para aumentar, para reduzir, para intensificar ou induzir uma resposta imune em um indivíduo, molécula, anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ácido nucleico, anticorpo monoclonal anti-b7h4 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, anticorpo anti-b7h4 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, cadeias leve e pesada de anticorpo anti-b7h4, e, cadeias leve e pesada de anticorpo
SG11202006985TA (en) 2018-01-24 2020-08-28 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Composition and method for reducing thrombocytopenia via the administration of plinabulin
CR20250117A (es) 2018-01-26 2025-05-09 Exelixis Inc COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEPENDIENTES DE CINASAS (Divisional 2020-0355)
CN117624045A (zh) 2018-01-26 2024-03-01 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗激酶依赖性病症的化合物
WO2019148043A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
WO2019148089A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Orionis Biosciences Inc. Xcr1 binding agents and uses thereof
CN108314734B (zh) * 2018-01-31 2021-11-05 中国药科大学 抗pd-1单克隆抗体及其应用
EP3746117A1 (en) 2018-01-31 2020-12-09 Celgene Corporation Combination therapy using adoptive cell therapy and checkpoint inhibitor
AU2019215031B2 (en) 2018-01-31 2025-10-09 Novartis Ag Combination therapy using a chimeric antigen receptor
US20200354457A1 (en) 2018-01-31 2020-11-12 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific antibodies comprising an antigen-binding site binding to lag3
WO2019148445A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Adagene Inc. Precision/context-dependent activatable antibodies, and methods of making and using the same
EP3749323A4 (en) 2018-02-05 2021-11-03 Shenzhen Ionova Life Science Co., Ltd. HETEROBICYCLIC CARBOXYLIC ACIDS TO TREAT CANCER OR INFLAMMATORY DISEASES
WO2019152979A1 (en) 2018-02-05 2019-08-08 Orionis Biosciences, Inc. Fibroblast binding agents and use thereof
CN112533613A (zh) 2018-02-06 2021-03-19 通用医疗公司 作为肿瘤免疫应答的生物标志物的重复rna
US20200405806A1 (en) 2018-02-08 2020-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a tetanus toxoid, anti-ox40 antibody and/or anti-pd-1 antibody to treat tumors
CN111886333A (zh) 2018-02-09 2020-11-03 学校法人庆应义塾 诱导cd8+t细胞的组合物和方法
TWI849895B (zh) 2018-02-09 2024-07-21 日商小野藥品工業股份有限公司 雙特異性抗體
NL2020422B1 (en) 2018-02-12 2019-08-19 Stichting Het Nederlands Kanker Inst Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis Methods for Predicting Treatment Outcome and/or for Selecting a Subject Suitable for Immune Checkpoint Therapy.
CN111712494A (zh) 2018-02-13 2020-09-25 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
BR112020016331A8 (pt) 2018-02-13 2023-02-07 Merck Sharp & Dohme Métodos para tratar câncer com anticorpos anti-pd-1
US20200399383A1 (en) 2018-02-13 2020-12-24 Novartis Ag Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
MA51844A (fr) * 2018-02-13 2021-05-19 Merck Sharp & Dohme Méthodes de traitement du cancer avec des anticorps anti pd-1 et des anticorps anti ctla4
JP7350756B2 (ja) 2018-02-14 2023-09-26 アバ セラピューティクス アーゲー 抗ヒトｐｄ－ｌ２抗体
WO2019162325A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk1 as biomarker for predicting response to immunecheckpoint inhibitors
US12090142B2 (en) 2018-02-22 2024-09-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination therapy for the treatment of cancer
JP7474709B2 (ja) 2018-02-27 2024-04-25 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としてのイミダゾピリミジン及びトリアゾロピリミジン
EP3759110A1 (en) 2018-02-28 2021-01-06 Novartis AG Indole-2-carbonyl compounds and their use for the treatment of hepatitis b
US20210002373A1 (en) 2018-03-01 2021-01-07 Nextcure, Inc. KLRG1 Binding Compositions and Methods of Use Thereof
TWI708787B (zh) 2018-03-02 2020-11-01 美商美國禮來大藥廠 Pd-1促效劑抗體及其用途
WO2019170727A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Institut Curie Inhibitor of setdb1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy
IL277095B2 (en) 2018-03-07 2025-10-01 Pfizer Preparations containing anti-PD-1 antibody
GB201803746D0 (en) * 2018-03-08 2018-04-25 Ultrahuman Eight Ltd PD1 binding agents
GB201803745D0 (en) 2018-03-08 2018-04-25 Ultrahuman Eight Ltd PD1 binding agents
JP2021517589A (ja) 2018-03-12 2021-07-26 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） 癌の治療のための化学免疫療法を増強するためのカロリー制限模倣物の使用
CN108434452A (zh) * 2018-03-13 2018-08-24 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 一种将pd-1抗体和jmjd6联合用于制备抗癌药物的应用
US12215116B2 (en) 2018-03-13 2025-02-04 Merck Sharp & Dohme Llc Arginase inhibitors and methods of use
JP7154634B2 (ja) * 2018-03-13 2022-10-18 国立大学法人大阪大学 腫瘍免疫賦活剤
KR102495666B1 (ko) 2018-03-14 2023-02-06 서피스 온콜로지, 인크. Cd39에 결합하는 항체 및 이의 용도
WO2019178362A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
US20210009711A1 (en) 2018-03-14 2021-01-14 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules and uses thereof
CN110272490B (zh) * 2018-03-14 2021-05-14 上海开拓者生物医药有限公司 靶向ctla-4抗体、其制备方法和用途
WO2020036635A2 (en) 2018-03-19 2020-02-20 Multivir Inc. Methods and compositions comprising tumor suppressor gene therapy and cd122/cd132 agonists for the treatment of cancer
WO2019183093A1 (en) * 2018-03-19 2019-09-26 Abeome Corporation High affinity neutralizing monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1) and uses thereof
US12030941B2 (en) * 2018-03-20 2024-07-09 WuXi Biologics Ireland Limited Anti-PD-1 antibodies
TWI841554B (zh) 2018-03-21 2024-05-11 丹麥商珍美寶股份有限公司 以鉑為主之劑與抗組織因子抗體－藥物共軛物的組合治療癌症之方法
KR20250154550A (ko) 2018-03-21 2025-10-28 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 산성 pH에서 VISTA에 결합하는 항체
KR102879521B1 (ko) 2018-03-22 2025-11-03 서피스 온콜로지, 엘엘씨 항-il-27 항체 및 이의 용도
PE20210665A1 (es) 2018-03-23 2021-03-31 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra mica y/o micb y sus usos
KR20210006344A (ko) 2018-03-25 2021-01-18 에스엔아이피알 바이옴 에이피에스. 미생물 감염의 치료 및 예방
US10760075B2 (en) 2018-04-30 2020-09-01 Snipr Biome Aps Treating and preventing microbial infections
BR112020019251A2 (pt) 2018-03-27 2021-01-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Compostos com atividade anti-tumor contra células de câncer com mutações de her2 exon 19
MY188237A (en) * 2018-03-29 2021-11-24 I Mab Biopharma Us Ltd Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
WO2019185792A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Philogen S.P.A Cancer treatment using immunoconjugates and immune check-point inhibitors
SG11202009170UA (en) 2018-03-29 2020-10-29 Iovance Biotherapeutics Inc Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
CN108588030B (zh) * 2018-03-30 2020-07-14 四川迈克生物新材料技术有限公司 抗人IgM单克隆抗体、其杂交瘤细胞株及应用
FI3774791T3 (fi) 2018-03-30 2023-03-21 Incyte Corp Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina
EP3774911A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
CN111971277B (zh) 2018-04-03 2023-06-06 默沙东有限责任公司 作为sting激动剂的苯并噻吩及相关化合物
US11702430B2 (en) 2018-04-03 2023-07-18 Merck Sharp & Dohme Llc Aza-benzothiophene compounds as STING agonists
EP3774903A1 (en) 2018-04-04 2021-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd27 antibodies and uses thereof
WO2019193540A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019193541A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
CN112218657A (zh) 2018-04-12 2021-01-12 百时美施贵宝公司 Cd73拮抗剂抗体和pd-1/pd-l1轴拮抗剂抗体的抗癌组合疗法
US20210147547A1 (en) 2018-04-13 2021-05-20 Novartis Ag Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof
WO2019201169A1 (en) * 2018-04-15 2019-10-24 Salubris (Chengdu) Biotech Co., Ltd Antibodies binding pd-1 and uses thereof
KR102673591B1 (ko) 2018-04-15 2024-06-07 임비라 컴퍼니 리미티드 Pd-1에 결합하는 항체 및 그 용도
CN111989095A (zh) 2018-04-16 2020-11-24 上海岸阔医药科技有限公司 预防或治疗肿瘤疗法副作用的方法
CA3096894A1 (en) 2018-04-17 2019-10-24 Tempest Therapeutics, Inc. Bicyclic carboxamides and methods of use thereof
IL310398A (en) 2018-04-18 2024-03-01 Xencor Inc Proteins from heterodimeric il-15/il-15rα fc and their uses
JP2021521784A (ja) 2018-04-18 2021-08-30 ゼンコア インコーポレイテッド ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａＦｃ融合タンパク質とＰＤ−１抗原結合ドメインを含むＰＤ−１標的化ヘテロダイマー融合タンパク質およびそれらの使用
CA3093715A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic rig-i-like receptor agonists
EP4600247A3 (en) 2018-04-19 2025-11-19 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
EP3781687A4 (en) 2018-04-20 2022-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. NEW RIG-I SUBSTITUTED AGONISTS: COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2019209811A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
WO2019210055A2 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Agenus Inc. Heat shock protein-binding peptide compositions and methods of use thereof
WO2019207030A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting a response with an immune checkpoint inhibitor in a patient suffering from a lung cancer
WO2019207942A1 (ja) * 2018-04-27 2019-10-31 OTA Takayo 免疫チェックポイント阻害剤によるがん治療の効果を評価するためのバイオマーカー
CN112368003A (zh) 2018-04-27 2021-02-12 艾欧凡斯生物治疗公司 肿瘤浸润淋巴细胞的基因编辑及其在免疫治疗中的用途
WO2019210153A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
US12048745B2 (en) 2018-05-01 2024-07-30 Augusta University Research Institute, Inc. Methods for detecting and reversing immune therapy resistance
WO2019213282A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
MX2020011588A (es) 2018-05-03 2020-12-07 Shanghai Epimab Biotherapeutics Co Ltd Anticuerpos de alta afinidad a pd-1 y lag-3 y proteinas de union bispecificas preparadas a partir de las mismas.
JP2021522298A (ja) 2018-05-04 2021-08-30 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 癌治療のためのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１、ＴＧＦβおよびＤＮＡ−ＰＫの同時阻害
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3097620A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Tollys Tlr3 ligands that activate both epithelial and myeloid cells
RS66310B1 (sr) 2018-05-04 2025-01-31 Incyte Corp Čvrsti oblici inhibitora fgfr i procesi za njegovu pripremu
ES2995514T3 (en) 2018-05-04 2025-02-10 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
BR112020022265A2 (pt) 2018-05-07 2021-02-23 Genmab A/S método para tratar câncer em um indivíduo, e, estojo.
CN112739716B (zh) 2018-05-07 2025-05-27 展马博联合股份有限公司 使用抗pd-1抗体与抗组织因子抗体-药物偶联物的组合治疗癌症的方法
ES2986917T3 (es) 2018-05-10 2024-11-13 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C para el tratamiento del cáncer
WO2019217753A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
BR112020022936A2 (pt) 2018-05-11 2021-02-02 Incyte Corporation derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1
CN112118845B (zh) 2018-05-14 2023-06-13 吉利德科学公司 Mcl-1抑制剂
AU2019270277B9 (en) 2018-05-15 2024-12-05 Innate Pharma Treatment of cancer
CA3100376A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Duke University Systems and methods for genetic manipulation of akkermansia species
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
US11136394B2 (en) 2018-05-17 2021-10-05 Nanjing Leads Biolabs Co., Ltd. Antibody binding PD-1 and use thereof
MA52940A (fr) 2018-05-18 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés de pyrimidine fusionnés utilisés en tant qu'inhibiteurs de a2a/a2b
EP3569618A1 (en) 2018-05-19 2019-11-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Antagonizing cd73 antibody
SG11202011545YA (en) 2018-05-23 2020-12-30 Celgene Corp Antiproliferative compounds and bispecific antibody against bcma and cd3 for combined use
WO2019226770A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Celgene Corporation Treating multiple myeloma and the use of biomarkers for 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1- oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl) piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile
SG11202011739SA (en) 2018-05-29 2020-12-30 Bristol Myers Squibb Co Modified self-immolating moieties for use in prodrugs and conjugates and methods of using and making
TWI869346B (zh) 2018-05-30 2025-01-11 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
EP3810109B1 (en) 2018-05-31 2024-08-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compounds and compositions for inhibiting cd73
WO2019231870A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
CN112165974B (zh) 2018-05-31 2024-11-08 诺华股份有限公司 乙型肝炎抗体
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
US20210205449A1 (en) 2018-06-01 2021-07-08 Novartis Ag Dosing of a bispecific antibody that bind cd123 and cd3
US11987629B2 (en) 2018-06-01 2024-05-21 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Compositions and uses thereof for treating disease or condition
WO2019227490A1 (en) * 2018-06-01 2019-12-05 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Compositions and methods for imaging
JP7398396B2 (ja) 2018-06-01 2023-12-14 ノバルティス アーゲー Ｂｃｍａに対する結合分子及びその使用
AU2019279012A1 (en) 2018-06-01 2020-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods of using splicing modulators
CA3102097A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior Unversity Il-13/il-4 superkines: immune cell targeting constructs and methods of use thereof
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US20210221908A1 (en) 2018-06-03 2021-07-22 Lamkap Bio Beta Ltd. Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
MA52780A (fr) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
CA3103610A1 (en) 2018-06-12 2019-12-19 The Regents Of The University Of California Single-chain bispecific chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
CA3100724A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Novartis Ag B-cell maturation antigen protein (bcma) chimeric antigen receptors and uses thereof
CN112638375A (zh) 2018-06-15 2021-04-09 旗舰创业创新五公司 通过后细胞信号传导因子的调节来增加免疫活性
TWI870353B (zh) 2018-06-18 2025-01-21 法商天賜製藥公司 用於治療癌症之組合物及方法
MX2020014243A (es) 2018-06-19 2021-05-12 Biontech Us Inc Neoantigenos y usos de los mismos.
US20210347842A1 (en) 2018-06-19 2021-11-11 Eli Lilly And Company Compositions and methods of use of il-10 agents in conjunction with chimeric antigen receptor cell therapy
EP4349411A3 (en) 2018-06-20 2024-06-19 Incyte Corporation Anti-pd-1 antibodies and uses thereof
JP7036919B2 (ja) 2018-06-20 2022-03-15 富士フイルム株式会社 薬物を内包するリポソーム組成物および免疫チェックポイント阻害剤を含む組合せ医薬
EP3810615A4 (en) 2018-06-20 2022-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. ARGINASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
AU2019288048B2 (en) 2018-06-20 2022-08-11 Fujifilm Corporation Combined medicine comprising gemcitabine-encapsulated liposome composition and immune checkpoint blockade
TWI890661B (zh) 2018-06-21 2025-07-21 美商再生元醫藥公司 用雙特異性抗CD3xMUC16抗體及抗PD-1抗體治療癌症的方法
SG11202012446UA (en) 2018-06-23 2021-01-28 Genentech Inc Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
WO2020005068A2 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Gene signatures and method for predicting response to pd-1 antagonists and ctla-4 antagonists, and combination thereof
AU2019297451A1 (en) 2018-07-03 2021-01-28 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-TCR antibody molecules and uses thereof
AU2019297361B2 (en) 2018-07-05 2024-06-27 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors
MY201995A (en) 2018-07-09 2024-03-28 Five Prime Therapeutics Inc Antibodies binding to ilt4
SG11202100208VA (en) * 2018-07-09 2021-02-25 Precigen Inc Fusion constructs and methods of using thereof
US20210253528A1 (en) 2018-07-09 2021-08-19 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
PL3820573T3 (pl) 2018-07-10 2024-02-19 Novartis Ag Pochodne 3-(5-hydroksy-1-oksoizoindolin-2-ylo)piperydyno-2,6-dionu i ich zastosowanie w leczeniu chorób zależnych od palca cynkowego z rodziny ikaros 2 (ikzf2)
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
JP7340591B2 (ja) 2018-07-11 2023-09-07 アクティム・セラピューティクス・インコーポレイテッド 遺伝子操作された免疫刺激性細菌菌株およびその使用
CN112703198B (zh) 2018-07-11 2025-05-30 布里格姆妇女医院 用于跨血脑屏障递送试剂的方法和组合物
JP7700036B2 (ja) 2018-07-11 2025-06-30 ファイヴ プライム セラピューティクス インク 酸性ｐＨでＶＩＳＴＡと結合する抗体
GB201811410D0 (en) 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd OX40 Binding molecules
MX2021000399A (es) 2018-07-12 2021-05-27 F Star Therapeutics Ltd Moleculas de anticuerpo que se unen a cd137 y ox40.
WO2020014583A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Ox-40 agonist, pd-1 pathway inhibitor and ctla-4 inhibitor combination for use in a mehtod of treating a cancer or a solid tumor
KR20230159715A (ko) 2018-07-13 2023-11-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
EP3823611A1 (en) 2018-07-18 2021-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
CN113861295B (zh) * 2018-07-20 2024-05-24 厦门大学 抗pd-1抗体及其用途
EP3827020A1 (en) 2018-07-24 2021-06-02 Amgen Inc. Combination of lilrb1/2 pathway inhibitors and pd-1 pathway inhibitors
JP2021530243A (ja) 2018-07-25 2021-11-11 アスクジーン・ファーマ・インコーポレイテッドAskGene Pharma, Inc. 新規ｉｌ−２１プロドラッグおよびそれを使用する方法
WO2020021061A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Humanized anti-pd-1 antibodies and uses thereof
AU2019309849A1 (en) 2018-07-26 2021-03-18 Bristol-Myers Squibb Company LAG-3 combination therapy for the treatment of cancer
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
WO2020030571A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of a pd-1 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
CN112703011A (zh) 2018-08-06 2021-04-23 国家医疗保健研究所 用于治疗癌症的方法和组合物
WO2020031107A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
EP3833762A4 (en) 2018-08-09 2022-09-28 Verseau Therapeutics, Inc. Oligonucleotide compositions for targeting ccr2 and csf1r and uses thereof
CN110423757B (zh) * 2018-08-11 2021-03-30 广东天科雅生物医药科技有限公司 一种工程化核酸、t细胞及其应用和产生方法
EP3833693A4 (en) * 2018-08-21 2023-06-07 ABL Bio Inc. Anti-pd-l1/anti-lag3 bispecific antibodies and uses thereof
CN112955221A (zh) 2018-08-27 2021-06-11 皮里斯制药有限公司 包含cd137/her2双特异性试剂和pd-1轴抑制剂的组合疗法及其用途
ES3000357T3 (en) * 2018-08-28 2025-02-28 10X Genomics Inc Methods for generating spatially barcoded arrays
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
WO2020044252A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Novartis Ag Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof
US20210340279A1 (en) 2018-08-31 2021-11-04 Yale University Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies in combination with immune checkpoint modulators
CN112805267B (zh) 2018-09-03 2024-03-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物
WO2020048942A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses
WO2020049534A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Novartis Ag Sting agonist and combination therapy thereof for the treatment of cancer
AU2019336197A1 (en) 2018-09-07 2021-02-18 Pfizer Inc. Anti-avb8 antibodies and compositions and uses thereof
WO2020053742A2 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Novartis Ag Anti-hla-hbv peptide antibodies
WO2020055840A1 (en) 2018-09-11 2020-03-19 Curis Inc. Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
EP3849979A1 (en) 2018-09-12 2021-07-21 Novartis AG Antiviral pyridopyrazinedione compounds
AU2019337547A1 (en) 2018-09-13 2021-03-18 Merck Sharp & Dohme Llc Combination of PD-1 antagonist and LAG3 antagonist for treating non-microsatellite instablity-high/proficient mismatch repair colorectal cancer
WO2020061376A2 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Alpine Immune Sciences, Inc. Methods and uses of variant cd80 fusion proteins and related constructs
WO2020058372A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancers resistant to immune checkpoint therapy
KR20210063330A (ko) 2018-09-19 2021-06-01 제넨테크, 인크. 방광암에 대한 치료 및 진단 방법
MX2021002887A (es) 2018-09-20 2021-06-04 Iovance Biotherapeutics Inc Expansion de linfocitos infiltrantes de tumores (tils) a partir de muestras de tumor crioconservadas.
US12195544B2 (en) 2018-09-21 2025-01-14 Harpoon Therapeutics, Inc. EGFR binding proteins and methods of use
AU2019342133B8 (en) 2018-09-21 2025-08-07 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
CN113286817B (zh) 2018-09-25 2025-01-28 哈普恩治疗公司 Dll3结合蛋白及使用方法
EP3856350A1 (en) 2018-09-27 2021-08-04 Marengo Therapeutics, Inc. Csf1r/ccr2 multispecific antibodies
WO2020069409A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Novartis Ag Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies
WO2020069405A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Novartis Ag Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies
EP3856763A1 (en) 2018-09-28 2021-08-04 Massachusetts Institute of Technology Collagen-localized immunomodulatory molecules and methods thereof
AU2019350592B2 (en) 2018-09-29 2024-09-26 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of SHP2
US20220040183A1 (en) 2018-10-01 2022-02-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
JP7057434B2 (ja) 2018-10-01 2022-04-19 富士フイルム株式会社 薬物を内包するリポソーム組成物およびプラチナ製剤を含む組合せ医薬
SG11202103192RA (en) 2018-10-03 2021-04-29 Xencor Inc Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
JP2022512642A (ja) 2018-10-09 2022-02-07 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー がんを治療するための抗ＭｅｒＴＫ抗体
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
TWI855000B (zh) 2018-10-11 2024-09-11 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
CA3116188A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Xencor, Inc. Pd-1 targeted il-15/il-15ralpha fc fusion proteins and uses in combination therapies thereof
US20210388101A1 (en) 2018-10-15 2021-12-16 Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University Productivity-enhanced antibody and method for producing same
US20210348238A1 (en) 2018-10-16 2021-11-11 Novartis Ag Tumor mutation burden alone or in combination with immune markers as biomarkers for predicting response to targeted therapy
US12291570B2 (en) 2018-10-17 2025-05-06 Biolinerx Ltd. Treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma
EP3867232B1 (en) 2018-10-17 2024-12-18 Merck Sharp & Dohme LLC Novel arylalkyl pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
KR20210079311A (ko) 2018-10-18 2021-06-29 제넨테크, 인크. 육종성 신장암에 대한 진단과 치료 방법
US20210340240A1 (en) 2018-10-18 2021-11-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Combination of a big-h3 antagonist and an immune checkpoint inhibitor for the treatment of solid tumor
ES2986921T3 (es) 2018-10-19 2024-11-13 Bristol Myers Squibb Co Terapia combinada para el melanoma
CN113226369A (zh) 2018-10-22 2021-08-06 葛兰素史克知识产权开发有限公司 给药
JP2022505647A (ja) 2018-10-23 2022-01-14 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 腫瘍の処置方法
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
EP3873534A1 (en) 2018-10-29 2021-09-08 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
US20210393799A1 (en) 2018-10-29 2021-12-23 Wisconsin Alumni Research Foundation Dendritic polymers complexed with immune checkpoint inhibitors for enhanced cancer immunotherapy
US11564995B2 (en) 2018-10-29 2023-01-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Peptide-nanoparticle conjugates
TWI844571B (zh) 2018-10-30 2024-06-11 丹麥商珍美寶股份有限公司 使用抗血管內皮生長因子（ｖｅｇｆ）抗體與抗組織因子（ｔｆ）抗體－藥物共軛體之組合以治療癌症之方法
US20230053449A1 (en) 2018-10-31 2023-02-23 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
EP3873540A4 (en) 2018-10-31 2022-07-27 Mayo Foundation for Medical Education and Research METHODS AND MATERIALS FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP3873500A4 (en) 2018-10-31 2023-01-11 Mayo Foundation for Medical Education and Research METHODS AND MATERIALS FOR THE TREATMENT OF CANCER
MA54079A (fr) 2018-11-01 2021-09-08 Juno Therapeutics Inc Récepteurs antigéniques chimériques spécifiques du gprc5d (élément d du groupe 5 de classe c des récepteurs couplés à la protéine g)
KR20210113169A (ko) 2018-11-01 2021-09-15 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Β세포 성숙 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체를 이용한 치료 방법
WO2020092183A1 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
JOP20210094A1 (ar) 2018-11-05 2023-01-30 Iovance Biotherapeutics Inc عمليات لإنتاج الخلايا الليمفاوية للورم الارتشاحي واستخداماتها في العلاج المناعي
EP3877512A2 (en) 2018-11-05 2021-09-15 Iovance Biotherapeutics, Inc. Selection of improved tumor reactive t-cells
BR112021008549A2 (pt) 2018-11-05 2022-01-04 Iovance Biotherapeutics Inc Método de tratamento de carcinoma pulmonar de células não pequenas com uma população de linfócitos infiltrantes de tumor
WO2020096871A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tricyclic compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
KR20210089215A (ko) 2018-11-07 2021-07-15 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-lag3 항체 및 항-pd-1 항체의 공동-제제
US12410225B2 (en) 2018-11-08 2025-09-09 Orionis Biosciences, Inc Modulation of dendritic cell lineages
WO2020097409A2 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Modernatx, Inc. Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients
EP3876955A4 (en) 2018-11-09 2022-08-24 Pierian Biosciences, LLC METHODS AND COMPOSITIONS FOR DETERMINING THE COMPOSITION OF A TUMOR MICROENVIRONMENT
HUE067601T2 (hu) 2018-11-14 2024-10-28 Regeneron Pharma PD-1 inhibitorok intraléziós beadása a bõrrák kezelésére
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
CN112996814B (zh) 2018-11-14 2025-01-03 拜耳公司 用于治疗癌症的抗ceacam6和抗pd-1或抗pd-l1抗体的药物组合
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
CA3119341A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Neoimmunetech, Inc. Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and an immune checkpoint inhibitor
WO2020102804A2 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Arqule, Inc. Pharmaceutical combination for treatment of cancer
US11274150B2 (en) 2018-11-16 2022-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Anti-human natural killer cell inhibitory receptor group 2A protein (NKG2A) antibodies
CN113271963A (zh) 2018-11-16 2021-08-17 朱诺治疗学股份有限公司 给予工程化t细胞以治疗b细胞恶性肿瘤的方法
EP3883955A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Board of Regents, The University of Texas System A modular, polycistronic vector for car and tcr transduction
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020104479A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers and resistant cancers with anti transferrin receptor 1 antibodies
EP3883576B1 (en) 2018-11-20 2025-12-17 Merck Sharp & Dohme LLC Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
EP3883964A1 (en) 2018-11-20 2021-09-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Bispecific antibody targeting transferrin receptor 1 and soluble antigen
CA3119467A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Cornell University Macrocyclic complexes of radionuclides and their use in radiotherapy of cancer
MA55142A (fr) 2018-11-20 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Amino-triazolopyrimidine et amino-triazolopyrazine substitués antagoniste du récepteur de l'adénosine, compositions pharmaceutiques et leur utilisation
CN113453678A (zh) 2018-11-26 2021-09-28 德彪药业国际股份公司 Hiv感染的联合治疗
JP7491220B2 (ja) 2018-11-27 2024-05-28 小野薬品工業株式会社 免疫チェックポイント阻害薬およびｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ療法との併用によるがん治療
WO2020109355A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and kit for assaying lytic potential of immune effector cells
KR20210096167A (ko) 2018-11-28 2021-08-04 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 변형된 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체
WO2020112581A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2, 3-dioxygenase (ido) inhibitors
CA3121027A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Multiplex genome editing of immune cells to enhance functionality and resistance to suppressive environment
WO2020112493A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for ex vivo expansion of natural killer cells and use thereof
CA3121140A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds useful in hiv therapy
WO2020112588A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Antibody comprising a glutamine-containing light chain c-terminal extension, conjugates thereof, and methods and uses
US11312719B2 (en) 2018-11-30 2022-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 9-substituted amino triazolo quinazoline derivatives as adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
EP3887548A1 (en) 2018-11-30 2021-10-06 GBG Forschungs GmbH Method for predicting the response to cancer immunotherapy in cancer patients
BR112021010354A2 (pt) 2018-11-30 2021-11-03 Juno Therapeutics Inc Métodos para o tratamento usando terapia celular adotiva
CA3121573A1 (en) 2018-12-03 2020-06-11 Agensys, Inc. Pharmaceutical compositions comprising anti-191p4d12 antibody drug conjugates and methods of use thereof
CA3119807A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
JP7671248B2 (ja) 2018-12-05 2025-05-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの免疫療法のための診断方法及び診断用組成物
WO2020115261A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
US20220018835A1 (en) 2018-12-07 2022-01-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes
EP3894401A2 (en) 2018-12-11 2021-10-20 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Naphthyridine and quinoline derivatives useful as alk5 inhibitors
US12478686B2 (en) 2018-12-12 2025-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies modified for transglutaminase conjugation, conjugates thereof, and methods and uses
WO2020120592A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating melanoma
EP3894440A4 (en) 2018-12-13 2022-09-07 Surface Oncology, Inc. ANTI-IL-27 ANTIBODIES AND THEIR USES
US20220047556A1 (en) 2018-12-17 2022-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sulconazole as a furin inhibitor
GB201820547D0 (en) 2018-12-17 2019-01-30 Oxford Univ Innovation Modified antibodies
WO2020131885A1 (en) * 2018-12-17 2020-06-25 Eamonn Hobbs In situ therapeutic cancer vaccine creation system and method
EP3897622A4 (en) 2018-12-18 2022-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Arginase inhibitors and methods of use
WO2020127411A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers by immuno-modulation using antibodies against cathespin-d
BR112021007968A2 (pt) 2018-12-19 2021-09-08 Bayer Aktiengesellschaft Combinação farmacêutica de anticorpos anti-ceacam6 e tim3
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
CN113271945A (zh) 2018-12-20 2021-08-17 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案和药物组合
US12441705B2 (en) 2018-12-20 2025-10-14 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US11618776B2 (en) 2018-12-20 2023-04-04 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric Fc fusion proteins containing IL-15/IL-15RA and NKG2D antigen binding domains
AU2019403488B2 (en) 2018-12-20 2025-07-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
EA202191730A1 (ru) 2018-12-20 2021-08-24 Эмджен Инк. Ингибиторы kif18a
JP7607564B2 (ja) 2018-12-21 2024-12-27 ノバルティス アーゲー Ｐｍｅｌ１７に対する抗体及びその結合体
IL282838B2 (en) 2018-12-21 2025-05-01 Valerio Therapeutics Conjugated nucleic acid molecules and their uses
CN113614109A (zh) 2018-12-21 2021-11-05 Ose免疫疗法公司 双功能抗pd-1/il-7分子
EP3897854A2 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Aim Immunotech Inc. Compositions and methods for cancer therapy
WO2020127885A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compositions for treating cancers and resistant cancers
WO2020127373A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Ose Immunotherapeutics Bifunctional anti-pd-1/sirpa molecule
CN111349162A (zh) * 2018-12-21 2020-06-30 神州细胞工程有限公司 人源化抗pd-1抗体及其用途
CA3123050A1 (en) 2018-12-26 2020-07-02 City Of Hope Activatable masked anti-ctla4 binding proteins
WO2020136147A1 (en) 2018-12-26 2020-07-02 Innate Pharma Compounds and methods for treatment of head and neck cancer
WO2020140088A1 (en) * 2018-12-27 2020-07-02 Gigagen, Inc. Anti-pd-1 binding proteins and methods of use thereof
AR117547A1 (es) 2018-12-27 2021-08-11 Amgen Inc Formulaciones de virus liofilizadas
US20220073626A1 (en) 2019-01-03 2022-03-10 Institut National De La Santé Et De La Recheche Médicale (Inserm) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cd8+ t cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer
BR112021013435A2 (pt) 2019-01-09 2021-10-19 Celgene Corporation Formas sólidas que compreendem (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila e sais do mesmo, e composições que compreendem e métodos de uso do mesmo
CN113597301A (zh) 2019-01-09 2021-11-02 细胞基因公司 包含(s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈的药物组合物以及使用它的方法
EA202191903A1 (ru) 2019-01-09 2021-11-12 Селджин Корпорейшн Антипролиферативные соединения и вторые активные агенты для комбинированного применения
CN111423510B (zh) 2019-01-10 2024-02-06 迈威(上海)生物科技股份有限公司 重组抗人pd-1抗体及其应用
JP2022518399A (ja) 2019-01-14 2022-03-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ－１軸結合アンタゴニスト及びｒｎａワクチンを用いてがんを処置する方法
SG11202107606VA (en) 2019-01-15 2021-08-30 Inst Nat Sante Rech Med Mutated interleukin-34 (il-34) polypeptides and uses thereof in therapy
CN119700703A (zh) 2019-01-17 2025-03-28 佐治亚技术研究公司 含有氧化的胆固醇的药物递送系统
EA202191992A1 (ru) 2019-01-18 2021-12-17 Дрейсен Фармасьютикалз, Инк. Комбинированная терапия пролекарством don и ингибитором иммунных контрольных точек
CN113507963A (zh) 2019-01-21 2021-10-15 赛诺菲 用于晚期实体瘤癌症的治疗性rna及抗pd1抗体
US11235032B2 (en) 2019-01-23 2022-02-01 Massachusetts Institute Of Technology Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade
CN113795511B (zh) 2019-01-23 2024-07-23 大有华夏生物医药集团有限公司 抗pd-l1双抗体及其用途
TWI894135B (zh) 2019-01-25 2025-08-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 編碼ccl21之重組棒狀病毒
CA3123303A1 (en) 2019-01-29 2020-08-06 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
CN116063520A (zh) 2019-01-30 2023-05-05 真和制药有限公司 抗gal3抗体及其用途
US20220107323A1 (en) 2019-01-30 2022-04-07 Inserm(Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale) Methods and compositions for identifying whether a subject suffering from a cancer will achieve a response with an immune-checkpoint inhibitor
AU2020214412A1 (en) 2019-02-01 2021-08-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Belantamab mafodotin in combination with pembrolizumab for treating cancer
TWI843799B (zh) * 2019-02-03 2024-06-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 抗pd-1抗體、其抗原結合片段及醫藥用途
WO2020161083A1 (en) 2019-02-04 2020-08-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating blood-brain barrier
WO2020163589A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
JP2022519385A (ja) 2019-02-12 2022-03-23 ノバルティス アーゲー Ｔｎｏ１５５及びｐｄ－１阻害剤を含む医薬組合せ
EP3924520A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
WO2020165374A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Ose Immunotherapeutics Bifunctional molecule comprising il-15ra
EP3924055B1 (en) 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
US20220107320A1 (en) 2019-02-15 2022-04-07 Incelldx, Inc. Assaying Bladder-Associated Samples, Identifying and Treating Bladder-Associated Neoplasia, and Kits for Use Therein
JP7483732B2 (ja) 2019-02-15 2024-05-15 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
CN114040764A (zh) 2019-02-15 2022-02-11 因赛特公司 细胞周期素依赖性激酶2生物标记物及其用途
WO2020169472A2 (en) 2019-02-18 2020-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing phenotypic changes in macrophages
CA3130578A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Myst Therapeutics, Llc Methods for producing autologous t cells useful to treat cancers and compositions thereof
GB2599228B (en) 2019-02-21 2024-02-07 Marengo Therapeutics Inc Multifunctional molecules that bind to T cell related cancer cells and uses thereof
AU2020224681A1 (en) 2019-02-21 2021-09-16 Marengo Therapeutics, Inc. Antibody molecules that bind to NKp30 and uses thereof
MY208565A (en) 2019-02-27 2025-05-15 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulators of malat1 expression
EP3930848A1 (en) 2019-02-28 2022-01-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Administration of pd-1 inhibitors for treating skin cancer
MX2021010319A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos.
KR20210146288A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
AU2020232264A1 (en) 2019-03-05 2021-08-26 Amgen Inc. Use of oncolytic viruses for the treatment of cancer
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
EP3935085A1 (en) 2019-03-06 2022-01-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Il-4/il-13 pathway inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
CA3132198A1 (en) 2019-03-13 2020-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-cancer combination therapies comprising ctla-4 and pd-1 blocking agents
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
AU2020236015B9 (en) 2019-03-14 2024-11-28 Genentech, Inc. Treatment of cancer with HER2XCD3 bispecific antibodies in combination with anti-HER2 MAB
US20220184121A1 (en) 2019-03-18 2022-06-16 The Regents Of The University Of California Augmentation of t-cell activation by oscillatory forces and engineered antigen-presenting cells
WO2020187998A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Fundació Privada Institut D'investigació Oncològica De Vall Hebron Combination therapy with omomyc and an antibody binding pd-1 or ctla-4 for the treatment of cancer
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
CA3133460A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
AU2020248002A1 (en) 2019-03-26 2021-10-21 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule degraders of STAT3
EP3946625A1 (en) 2019-03-28 2022-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
JP2022526960A (ja) 2019-03-28 2022-05-27 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 腫瘍を処置する方法
EP3947403A1 (en) 2019-03-29 2022-02-09 The Regents Of The University Of Michigan Stat3 protein degraders
TW202102543A (zh) 2019-03-29 2021-01-16 美商安進公司 溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途
BR112021019328A2 (pt) 2019-03-29 2021-11-30 Myst Therapeutics Llc Métodos ex vivo para produzir um produto terapêutico de célula t e composições e métodos relacionados
CN114126637A (zh) 2019-03-29 2022-03-01 居里研究所 具有经修饰的生物活性的白介素-2变体
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
BR112021019365A2 (pt) 2019-03-29 2021-11-30 Genentech Inc Métodos para identificar um indivíduo que tem câncer, para selecionar uma terapia, para identificar uma interação proteína-proteína e para identificar um modulador, métodos de tratamento de um indivíduo com câncer, de identificação, de seleção de uma terapia e de identificação de um modulador, coleções de polipeptídeos, de vetores e de células e moduladores isolados
US20220177978A1 (en) 2019-04-02 2022-06-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
WO2020206169A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Kupper Thomas S Methods for identifying progression of a primary melanoma
EP3946450A1 (en) 2019-04-03 2022-02-09 TargImmune Therapeutics AG Immunotherapy for the treatment of cancer
WO2020205688A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
EP3952850A1 (en) 2019-04-09 2022-02-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer
CA3136510A1 (en) 2019-04-11 2020-10-15 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of anti-ildr2 antibodies and pd-1 antagonists
WO2020208612A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 Vascular Biogenics Ltd. Methods of anti-tumor therapy
CN110095612B (zh) * 2019-04-12 2022-05-10 河北仁博科技有限公司 一种基于spr快速筛选单克隆抗体的方法
US20220220480A1 (en) 2019-04-17 2022-07-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders
EP3955923A1 (en) 2019-04-18 2022-02-23 The Regents Of The University Of Michigan Combination with checkpoint inhibitors to treat cancer
WO2020214957A1 (en) 2019-04-19 2020-10-22 Tcrcure Biopharma Corp. Anti-pd-1 antibodies and uses thereof
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
TW202043291A (zh) 2019-04-19 2020-12-01 美商建南德克公司 抗mertk抗體及使用方法
EP3959239A1 (en) 2019-04-23 2022-03-02 Innate Pharma Cd73 blocking antibodies
CN110402892A (zh) * 2019-04-30 2019-11-05 梁廷波 选择性敲除胰腺上皮细胞程序性死亡配体1分子的自发胰腺癌小鼠模型的建立方法
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
US20220220565A1 (en) 2019-04-30 2022-07-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223639A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Sensei Biotherapeutics, Inc. Combination therapies for cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
EP3962493A2 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity/level of irf or sting or of treating cancer, comprising the administration of a sting modulator and/or purinergic receptor modulator or postcellular signaling factor
EP3965816A1 (en) 2019-05-06 2022-03-16 MedImmune Limited Combination of monalizumab, durvalumab, chemotherapy and bevacizumab or cetuximab for the treatment of colorectal cancer
AU2019444218A1 (en) 2019-05-07 2021-11-25 Immunicom, Inc. Increasing responses to checkpoint inhibitors by extracorporeal apheresis
CN114144514B (zh) 2019-05-09 2025-11-25 富士胶片细胞动力公司 产生肝细胞的方法
JP2022532490A (ja) 2019-05-13 2022-07-15 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 癌の治療における有効性の増強のためのｐｄ－１阻害剤とｌａｇ－３阻害剤の組み合わせ
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
JP2022533194A (ja) 2019-05-16 2022-07-21 スティングセラ インコーポレイテッド ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン酢酸誘導体および使用方法
EP3969438A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 Stingthera, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
US10945981B2 (en) 2019-05-17 2021-03-16 Cancer Prevention Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating familial adenomatous polyposis
IL266728B (en) 2019-05-19 2020-11-30 Yeda Res & Dev Identification of recurrent mutant neopeptides
US11739146B2 (en) 2019-05-20 2023-08-29 Pandion Operations, Inc. MAdCAM targeted immunotolerance
NZ782284A (en) 2019-05-21 2024-11-29 Amgen Inc Solid state forms
WO2020239558A1 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
KR20220016155A (ko) 2019-05-30 2022-02-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역-종양학 (i-o) 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법
EP3977132A1 (en) 2019-05-30 2022-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and combination therapy
CN114174538A (zh) 2019-05-30 2022-03-11 百时美施贵宝公司 适合于免疫肿瘤学疗法的多肿瘤基因特征
CN114206355A (zh) 2019-06-03 2022-03-18 芝加哥大学 用靶向癌症的佐剂治疗癌症的方法和组合物
EP3976111A4 (en) 2019-06-03 2023-07-05 The University of Chicago Methods and compositions for treating cancer with collagen binding drug carriers
US11246906B2 (en) 2019-06-11 2022-02-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Compositions and methods for subcutaneous administration of cancer immunotherapy
EP3983084A1 (en) 2019-06-12 2022-04-20 Vanderbilt University Amino acid transport inhibitors and the uses thereof
AU2020291936A1 (en) 2019-06-12 2022-02-03 Vanderbilt University Dibenzylamines as amino acid transport inhibitors
WO2020252264A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 AskGene Pharma, Inc. Novel il-15 prodrugs and methods of use thereof
JP2022536929A (ja) 2019-06-14 2022-08-22 ティルト バイオセラピューティクス オサケユキチュア 腫瘍溶解性アデノウイルスとチェックポイント阻害剤の併用療法
MA56533A (fr) 2019-06-18 2022-04-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Combinaison de vaccins contre le virus de l'hépatite b (vhb) et d'anticorps anti-pd-1
JP2022536850A (ja) 2019-06-18 2022-08-19 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）ワクチンおよび抗ｐｄ－１または抗ｐｄ－ｌ１抗体の組合せ
EP3990491A1 (en) 2019-06-26 2022-05-04 Massachusetts Institute of Technology Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof
JP2022539178A (ja) 2019-06-26 2022-09-07 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Ｉｌ１ｒａｐ結合タンパク質
EP3990635A1 (en) 2019-06-27 2022-05-04 Rigontec GmbH Design method for optimized rig-i ligands
BR112021026334A2 (pt) 2019-06-27 2022-05-10 Medstar Health Macrófagos ativados por hdac6, composições, e usos dos mesmos
AU2020298572A1 (en) 2019-07-02 2021-11-18 Fred Hutchinson Cancer Center Recombinant Ad35 vectors and related gene therapy improvements
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
WO2021006199A1 (ja) 2019-07-05 2021-01-14 小野薬品工業株式会社 Ｐｄ－１／ｃｄ３二重特異性タンパク質による血液がん治療
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20220289846A1 (en) * 2019-07-09 2022-09-15 Cadila Healthcare Limited Antibodies to human programmed death receptor pd-1
JP7738909B2 (ja) 2019-07-16 2025-09-16 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガン Ｅｅｄ阻害剤としてのイミダゾピリミジンおよびその使用
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
US12036204B2 (en) 2019-07-26 2024-07-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
WO2021019526A1 (en) 2019-07-29 2021-02-04 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of treating and diagnosing lung cancer
JP2022542437A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 ランティオペプ ベスローテン ヴェンノーツハップ 癌の処置に用いるアンジオテンシン２型（ａｔ２）受容体アゴニスト
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
JP2022543086A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド がんの処置用のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）アゴニストとしてのビス－［Ｎ－（（５－カルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－ピラゾール－５－カルボキサミド］誘導体および関連化合物
EP4008351A4 (en) * 2019-08-02 2023-08-09 CTTQ-Akeso (ShangHai) Biomed. Tech. Co., Ltd. ANTI-PD-1 ANTIBODIES AND MEDICAL USE THEREOF
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP7771047B2 (ja) 2019-08-02 2025-11-17 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
WO2021025031A1 (ja) 2019-08-05 2021-02-11 小野薬品工業株式会社 免疫チェックポイント阻害薬の有効性判定バイオマーカー
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
JP7771749B2 (ja) 2019-08-08 2025-11-18 小野薬品工業株式会社 二重特異性タンパク質
AU2020328507A1 (en) 2019-08-12 2022-03-17 Purinomia Biotech, Inc. Methods and compositions for promoting and potentiating T-cell mediated immune responses through ADCC targeting of CD39 expressing cells
BR112022002698A2 (pt) 2019-08-14 2022-07-19 Incyte Corp Compostos de imidazolil pirimidinilamina como inibidores de cdk2
GB201912107D0 (en) 2019-08-22 2019-10-09 Amazentis Sa Combination
CN114641337A (zh) 2019-08-27 2022-06-17 密歇根大学董事会 Cereblon e3连接酶抑制剂
WO2021042019A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Agenus Inc. Anti-cd96 antibodies and methods of use thereof
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021048292A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
US12121565B2 (en) 2019-09-13 2024-10-22 Duke University Methods of treatment of specific cancers with NLRP3 inhibitors and anti-PD1/PD-L1 antibodies
US20240377413A1 (en) 2019-09-16 2024-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Dual capture method for analysis of antibody-drug conjugates
US11655303B2 (en) 2019-09-16 2023-05-23 Surface Oncology, Inc. Anti-CD39 antibody compositions and methods
AU2020351178A1 (en) 2019-09-17 2022-03-17 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted, saturated and unsaturated N-heterocyclic carboxamides and related compounds for their use in the treatment of medical disorders
WO2021055627A1 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Bial- Biotech Investments, Inc. Substituted n-heterocyclic carboxamides as acid ceramidase inhibitors and their use as medicaments
US20220411388A1 (en) 2019-09-17 2022-12-29 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted imidazole carboxamides and their use in the treatment of medical disorders
CN114502590A (zh) 2019-09-18 2022-05-13 诺华股份有限公司 Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法
RS65480B1 (sr) 2019-09-18 2024-05-31 Lamkap Bio Alpha AG Bispecifična antitela protiv ceacam5 i cd3
PE20221416A1 (es) 2019-09-18 2022-09-20 Novartis Ag Proteinas de fusion nkg2d y sus usos
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
US20220380368A1 (en) 2019-09-19 2022-12-01 The Regents Of The University Of Michigan Spirocyclic androgen receptor protein degraders
CN110467675B (zh) * 2019-09-19 2020-08-14 合源生物科技(天津)有限公司 一种ctla-4单克隆抗体6f1及其用于抗肿瘤的用途
MX2022003204A (es) 2019-09-19 2022-04-18 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos de union al supresor de activacion de linfocitos t que contiene inmunoglobulina con dominio v (vista) a ph acido.
BR112022004316A2 (pt) 2019-09-22 2022-06-21 Bristol Myers Squibb Co Caracterização espacial quantitativa para terapia de antagonista lag-3
CA3152025A1 (en) * 2019-09-24 2021-04-01 David BRIERE Combination therapies
AU2020353079A1 (en) 2019-09-25 2022-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Composite biomarker for cancer therapy
MX2022003357A (es) 2019-09-25 2022-05-03 Seagen Inc Combinación de anticuerpo anti-cd30 conjugado con un farmaco, anti-pd-1 y quimioterapia para el tratamiento de cánceres hematopoyéticos.
BR112022004302A2 (pt) 2019-09-25 2022-06-21 Surface Oncology Inc Anticorpos anti-il-27 e usos dos mesmos
TW202535873A (zh) 2019-09-26 2025-09-16 瑞士商諾華公司 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物
AU2020355614B2 (en) 2019-09-27 2024-12-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins
WO2021062406A1 (en) 2019-09-28 2021-04-01 AskGene Pharma, Inc. Cytokine prodrugs and dual-prodrugs
MX2022003578A (es) 2019-09-30 2022-05-30 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d]pirimidina como inmunomoduladores.
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
WO2021067644A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN115916233A (zh) 2019-10-03 2023-04-04 Xencor股份有限公司 靶向IL-12异源二聚体Fc融合蛋白
US20220354811A1 (en) 2019-10-03 2022-11-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating macrophages polarization
US20220363776A1 (en) 2019-10-04 2022-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer
TW202128757A (zh) 2019-10-11 2021-08-01 美商建南德克公司 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白
MX2022004390A (es) 2019-10-11 2022-08-08 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina 2 (cdk2).
GB201914747D0 (en) 2019-10-11 2019-11-27 Ultrahuman Eight Ltd PD1 and vegfr2 dual-binding agents
PH12022550892A1 (en) 2019-10-14 2023-05-03 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12380963B2 (en) 2019-10-14 2025-08-05 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Gene expression signature of hyperprogressive disease (HPD) in patients after anti-PD-1 immunotherapy
US20240139193A1 (en) 2019-10-15 2024-05-02 Amgen Inc. Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
WO2021074683A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Avacta Life Sciences Limited Bispecific anti-pd-l1 and anti-fcrn polypeptides
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US20240301497A1 (en) 2019-10-17 2024-09-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing nasal intestinal type adenocarcinomas
MX2022004766A (es) 2019-10-21 2022-05-16 Novartis Ag Terapias combinadas con venetoclax e inhibidores de tim-3.
TW202128191A (zh) 2019-10-21 2021-08-01 瑞士商諾華公司 Tim-3抑制劑及其用途
WO2021078910A1 (en) 2019-10-22 2021-04-29 Institut Curie Immunotherapy targeting tumor neoantigenic peptides
JP7707161B2 (ja) 2019-10-23 2025-07-14 チェックメイト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 合成ｒｉｇ－ｉ様受容体アゴニスト
AU2020369569A1 (en) 2019-10-24 2022-04-14 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as KRAS G12C and KRAS G12D inhibitors in the treatment of cancer
US11459389B2 (en) 2019-10-24 2022-10-04 Massachusetts Institute Of Technology Monoclonal antibodies that bind human CD161
US20240190961A1 (en) 2019-10-25 2024-06-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of anti-garp antibody and immunomodulator
JP2022553389A (ja) 2019-10-25 2022-12-22 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球の遺伝子編集及び免疫療法におけるその使用
NL2024108B1 (en) 2019-10-26 2021-07-19 Vitroscan B V Methods and apparatus for measuring immune-cell mediated anti-tumoroid responses
CN114829357A (zh) 2019-10-28 2022-07-29 中国科学院上海药物研究所 五元杂环氧代羧酸类化合物及其医药用途
US20220409724A1 (en) 2019-10-29 2022-12-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a pd-1 antagonist, a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor and a cbp/beta-catenin inhibitor for treating cancer
US20240122938A1 (en) 2019-10-29 2024-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating uveal melanoma
WO2021087458A2 (en) 2019-11-02 2021-05-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Targeting nonsense-mediated decay to activate p53 pathway for the treatment of cancer
US11566007B2 (en) 2019-11-04 2023-01-31 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4054591A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Astrazeneca AB Combination therapy for treating cancer
EP4055153A4 (en) 2019-11-04 2024-02-14 Duke University TREATMENT OF PRIMARY AND METASTASIC CANCER
US11608346B2 (en) 2019-11-04 2023-03-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4054720A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20220390455A1 (en) 2019-11-05 2022-12-08 Bristol-Myers Squibb Company M-protein assays and uses thereof
KR20220110494A (ko) 2019-11-05 2022-08-08 셀진 코포레이션 2-(4-클로로페닐)-n-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일) 메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드를 사용한 조합 요법
WO2021092220A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092221A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
KR20220092580A (ko) 2019-11-06 2022-07-01 제넨테크, 인크. 혈액암의 치료를 위한 진단과 치료 방법
CA3151629A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Laura E. BENJAMIN Classification of tumor microenvironments
KR20220093349A (ko) 2019-11-08 2022-07-05 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 흑색종에 대한 lag-3 길항제 요법
EP4620531A3 (en) 2019-11-08 2025-11-26 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
BR112022009031A2 (pt) 2019-11-11 2022-10-11 Incyte Corp Sais e formas cristalinas de um inibidor de pd-1/pd-l1
TWI895295B (zh) 2019-11-12 2025-09-01 美商方得生醫療公司 偵測編碼新生抗原之融合基因之方法
CN114728905B (zh) 2019-11-13 2025-08-01 基因泰克公司 治疗性化合物及使用方法
BR112022009390A2 (pt) 2019-11-14 2022-08-09 Amgen Inc Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c
CA3161156A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
EP4058465A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Cohbar Inc. Cxcr4 antagonist peptides
WO2021098757A1 (en) * 2019-11-21 2021-05-27 Beigene, Ltd. Methods of cancer treatment using anti-ox40 antibodies in combination with anti-tigit antibodies
WO2021102468A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Substituted 1,5-naphthyridines or quinolines as alk5 inhibitors
EP3824954A1 (en) 2019-11-22 2021-05-26 Centre National de la Recherche Scientifique Device, apparatus and method for minibeam radiation therapy
JP2023502264A (ja) 2019-11-22 2023-01-23 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 固体用量医薬組成物
CN113179631B (zh) * 2019-11-25 2024-08-30 中国科学院理化技术研究所杭州研究院 通过临近使能反应疗法开发的共价蛋白质药物
AR120563A1 (es) 2019-11-26 2022-02-23 Novartis Ag Receptores de antígeno quimérico cd19 y cd22 y sus usos
US20210154281A1 (en) 2019-11-26 2021-05-27 Massachusetts Institute Of Technology Cell-based cancer vaccines and cancer therapies
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
EP4066852A4 (en) 2019-11-27 2024-05-22 NEC Corporation PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CA3162703A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Myst Therapeutics, Llc Method of producing tumor-reactive t cell composition using modulatory agents
CN110927389B (zh) * 2019-11-29 2021-07-16 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 一种癌症生物标志物、用途
EP3831849A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
AU2020395185A1 (en) 2019-12-04 2022-06-02 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022006854A (es) 2019-12-04 2022-11-30 Orna Therapeutics Inc Composiciones y metodos de arn circular.
WO2021113644A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Multivir Inc. Combinations comprising a cd8+ t cell enhancer, an immune checkpoint inhibitor and radiotherapy for targeted and abscopal effects for the treatment of cancer
WO2021113679A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
US11897950B2 (en) 2019-12-06 2024-02-13 Augusta University Research Institute, Inc. Osteopontin monoclonal antibodies
CA3164124A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Seagen Inc. Combination therapy with liv1-adc and pd-1 antagonist
CA3161104A1 (en) 2019-12-11 2021-06-17 Cecile Chartier-Courtaud Processes for the production of tumor infiltrating lymphocytes (tils) and methods of using the same
GB201918230D0 (en) 2019-12-11 2020-01-22 Prec Therapeutics Ltd Antibodies and their uses
US20230028414A1 (en) 2019-12-16 2023-01-26 Amgen Inc. Dosing regimen of kras g12c inhibitor
JP2023505907A (ja) 2019-12-16 2023-02-13 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト Ａｈｒインヒビターとｐｄ１インヒビター抗体との組合せおよび癌の治療におけるその使用
WO2021122866A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Ose Immunotherapeutics Bifunctional molecules comprising an il-7 variant
WO2021127217A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Combination anti-cancer therapies with inducers of iron-dependent cellular disassembly
EP4076443B1 (en) 2019-12-17 2025-09-10 Merck Sharp & Dohme LLC Substituted 1,3,8-triazaspiro[4,5]decane-2,4-dione compound as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) and/or tryptophan 2,3-dioxygenase (tdo) inhibitors
AU2020409429A1 (en) 2019-12-18 2022-06-16 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP4076508A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and vaccine compositions to treat cancers
MX2022006932A (es) 2019-12-19 2022-07-11 Bristol Myers Squibb Co Combinaciones de inhibidores de diacilglicerol cinasas (dgk) y antagonistas de puntos de control.
CN113004408B (zh) * 2019-12-20 2022-07-01 广东菲鹏制药股份有限公司 抗人程序死亡因子-1单克隆抗体
TW202135859A (zh) 2019-12-20 2021-10-01 瑞士商諾華公司 組合療法
CN113024670A (zh) * 2019-12-25 2021-06-25 百奥泰生物制药股份有限公司 Ctla-4抗体及其制备方法
CN113045655A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 高诚生物医药(香港)有限公司 抗ox40抗体及其用途
EP4084821A4 (en) 2020-01-03 2024-04-24 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to cd33 and uses thereof
JP7657230B2 (ja) 2020-01-03 2025-04-04 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ及びｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤を含む併用療法
JP2023509708A (ja) 2020-01-03 2023-03-09 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド 抗ｔｃｒ抗体分子およびその使用
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
KR20220124718A (ko) 2020-01-07 2022-09-14 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 암 치료를 위한 개선된 인간 메틸 티오아데노신/아데노신 고갈 효소 변이체
WO2021141751A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Arginase inhibitors and methods of use
CN115279400A (zh) 2020-01-10 2022-11-01 布里格姆妇女医院 用于跨血脑屏障递送免疫治疗剂以治疗脑癌的方法和组合物
WO2021142237A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Clovis Oncology, Inc. Methods for administering lucitanib and combinations thereof
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4090770A1 (en) 2020-01-17 2022-11-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
BR112022012310A2 (pt) 2020-01-17 2022-09-06 Novartis Ag Combinação compreendendo um inibidor de tim-3 e um agente hipometilante para uso no tratamento de síndrome mielodisplásica ou leucemia mielomonocítica crônica
CA3165460A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Genentech, Inc. Il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins for the treatment of cancer
AU2021213317A1 (en) 2020-01-28 2022-06-30 Centre National De La Recherche Scientifique Antisense oligonucleotide targeting LINC00518 for treating melanoma
WO2021152495A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
EP4096663A4 (en) 2020-01-29 2023-10-25 Corcept Therapeutics Incorporated TREATMENT OF CORTICOSADRENAL CARCINOMA USING SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS (SGRM) AND ANTIBODY CHECKPOINT INHIBITORS
US20230074301A1 (en) 2020-01-30 2023-03-09 Adeyemi Adesokan Compositions comprising pig stomach mucins and uses thereof
IL295093A (en) 2020-01-30 2022-09-01 Ona Therapeutics S L Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis
WO2021155149A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Genentech, Inc. Methods of inducing neoepitope-specific t cells with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
US20230072528A1 (en) 2020-02-05 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for discontinuing a treatment with a tyrosine kinase inhibitor (tki)
EP4100426A1 (en) 2020-02-06 2022-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Il-10 and uses thereof
CN113244385A (zh) * 2020-02-07 2021-08-13 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-1抗体在治疗恶性肿瘤中的用途
EP4107173A1 (en) 2020-02-17 2022-12-28 Board of Regents, The University of Texas System Methods for expansion of tumor infiltrating lymphocytes and use thereof
US11981715B2 (en) 2020-02-21 2024-05-14 Pandion Operations, Inc. Tissue targeted immunotolerance with a CD39 effector
MX2022010549A (es) 2020-02-26 2022-11-16 Biograph 55 Inc Moleculas de union compuestas que se dirigen a celulas b inmunodepresoras.
US20230086675A1 (en) 2020-02-27 2023-03-23 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc Tumor-infiltrating lymphocytes with enhanced tumor reactivity
AU2021226903A1 (en) 2020-02-27 2022-10-20 Turnstone Biologics Corp. Methods for ex vivo enrichment and expansion of tumor reactive T cells and related compositions thereof
US20230113705A1 (en) 2020-02-28 2023-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing, prognosing and managing treatment of breast cancer
EP4110341A2 (en) 2020-02-28 2023-01-04 Novartis AG A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an erk inhibitor and a raf inhibitor
WO2021171264A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Novartis Ag Dosing of a bispecific antibody that binds cd123 and cd3
WO2022074464A2 (en) 2020-03-05 2022-04-14 Neotx Therapeutics Ltd. Methods and compositions for treating cancer with immune cells
EP4114401A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
US20230114276A1 (en) 2020-03-06 2023-04-13 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Modulating anti-tumor immunity
WO2021178807A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Celgene Quanticel Research, Inc. Combination of an lsd-1 inhibitor and nivolumab for use in treating sclc or sqnsclc
AU2021232158A1 (en) 2020-03-06 2022-09-29 Ona Therapeutics, S.L. Anti-CD36 antibodies and their use to treat cancer
JP2023516459A (ja) 2020-03-09 2023-04-19 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 増強されたアゴニスト活性を有するｃｄ４０に対する抗体
EP3878446A1 (en) 2020-03-09 2021-09-15 Universite De Geneve Hsd11b1 inhibitors for use in immunotherapy and uses thereof
US20230093147A1 (en) 2020-03-09 2023-03-23 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions relating to improved combination therapies
US12404332B2 (en) * 2020-03-13 2025-09-02 Research Development Foundation Methods for diagnosing and treating cancers
KR20230069042A (ko) 2020-03-20 2023-05-18 오나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 원형 rna 조성물 및 방법
US20230119066A1 (en) 2020-03-23 2023-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ccr8 antibodies for treating cancer
CA3176606A1 (en) * 2020-03-26 2021-09-30 Cureimmune Therapeutics Inc. Anti-pd-1 antibodies and methods of use
US20230159573A1 (en) 2020-03-26 2023-05-25 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule stat protein degraders
CA3172449A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Erik Hans MANTING Ex vivo use of modified cells of leukemic origin for enhancing the efficacy of adoptive cell therapy
CN115443269A (zh) 2020-03-31 2022-12-06 施万生物制药研发Ip有限责任公司 经取代的嘧啶和使用方法
AU2021248635B2 (en) 2020-04-02 2025-10-23 Mersana Therapeutics, Inc. Antibody drug conjugates comprising STING agonists
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP4133107A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Yeda Research and Development Co. Ltd Methods of diagnosing cancer and predicting responsiveness to therapy
AU2021251265A1 (en) 2020-04-10 2022-11-03 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to cell therapy engineered with a chimeric antigen receptor targeting B-cell maturation antigen
JPWO2021205631A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14
WO2021206158A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 がん治療方法
US20230140694A1 (en) 2020-04-14 2023-05-04 GlaxoSmithKline Intellectual Property Developement Limited Combination treatment for cancer involving anti-icos and anti-pd1 antibodies, optionally further involving anti-tim3 antibodies
AU2021257570A1 (en) 2020-04-14 2022-11-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
MX2022012780A (es) 2020-04-16 2023-01-18 Incyte Corp Inhibidores de homologo de oncogen viral de sarcoma de rata kirsten (kras) triciclicos fusionados.
US20230149560A1 (en) 2020-04-20 2023-05-18 Massachusetts Institute Of Technology Lipid compositions for delivery of sting agonist compounds and uses thereof
WO2021214623A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Novartis Ag Dosing regimen for treating a disease modulated by csf-1r
CA3168737A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Jiaxi WU Il-2 variants with reduced binding to il-2 receptor alpha and uses thereof
US12159700B2 (en) 2020-04-22 2024-12-03 Iovance Biotherapeutics, Inc. Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy
EP4139340A1 (en) 2020-04-22 2023-03-01 Merck Sharp & Dohme LLC Human interleukin-2 conjugates biased for the interleukin-2 receptor beta gammac dimer and conjugated to a nonpeptidic, water-soluble polymer
TW202206100A (zh) 2020-04-27 2022-02-16 美商西健公司 癌症之治療
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
IL297884A (en) * 2020-05-04 2023-01-01 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Triple combination therapy to increase cancer cell killing in cancers with low immunogenicity
TW202208616A (zh) 2020-05-04 2022-03-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 改良之腫瘤反應性ｔ細胞的選擇
WO2021224186A1 (en) 2020-05-04 2021-11-11 Institut Curie New pyridine derivatives as radiosensitizers
IL297908A (en) 2020-05-05 2023-01-01 Teon Therapeutics Inc Cannabinoid receptor type 2 (cb2) modulators and uses thereof
WO2021226063A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Car comprising cd28 zeta and cd3 zeta
WO2021224215A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Predicting response to pd-1 axis inhibitors
EP4146644A1 (en) 2020-05-06 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Il4i1 inhibitors and methods of use
CN115943312A (zh) 2020-05-07 2023-04-07 法国居里学院 免疫抑制性成纤维细胞群体的生物标志物antxr1及其在预测对免疫疗法的反应中的用途
AU2021270750B2 (en) 2020-05-13 2024-06-13 Massachusetts Institute Of Technology Compositions of polymeric microdevices and their use in cancer immunotherapy
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
US20230192867A1 (en) 2020-05-15 2023-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
CA3180665A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Binding molecules for the treatment of cancer
CN115968377A (zh) 2020-05-20 2023-04-14 居里研究所 单域抗体及其在癌症治疗中的用途
CA3178726A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gregory LIZEE T cell receptors with vgll1 specificity and uses thereof
CR20220596A (es) 2020-05-26 2023-01-23 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-pd-1
CN116157151A (zh) 2020-05-26 2023-05-23 真和制药有限公司 通过阻断半乳凝素-3治疗炎性疾病的方法
EP4157464A1 (en) 2020-05-26 2023-04-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cervical cancer by administering the pd-1 inhibitor antibody cemiplimab
WO2021239838A2 (en) 2020-05-26 2021-12-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov-2) polypeptides and uses thereof for vaccine purposes
WO2021243207A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Modernatx, Inc. Use of mrnas encoding ox40l, il-23 and il-36gamma for treating cancer
EP4157923A2 (en) 2020-05-29 2023-04-05 President And Fellows Of Harvard College Living cells engineered with polyphenol-functionalized biologically active nanocomplexes
WO2021247836A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for targeting shp-2 to overcome resistance
US12171795B2 (en) 2020-06-03 2024-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Recombinant rhabdovirus encoding for a CD80 extracellular domain Fc-fusion protein
US11767353B2 (en) 2020-06-05 2023-09-26 Theraly Fibrosis, Inc. Trail compositions with reduced immunogenicity
TW202214623A (zh) 2020-06-10 2022-04-16 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 結晶型alk5抑制劑及其用途
KR20230024967A (ko) 2020-06-11 2023-02-21 노파르티스 아게 Zbtb32 억제제 및 이의 용도
EP4165415A1 (en) 2020-06-12 2023-04-19 Genentech, Inc. Methods and compositions for cancer immunotherapy
WO2021257503A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
TW202214253A (zh) 2020-06-18 2022-04-16 美商銳新醫藥公司 延遲、預防及治療對ｒａｓ抑制劑之後天抗性之方法
PE20231080A1 (es) 2020-06-19 2023-07-17 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 y cd19
TW202214857A (zh) 2020-06-19 2022-04-16 法商昂席歐公司 新型結合核酸分子及其用途
KR20230027056A (ko) 2020-06-23 2023-02-27 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법
WO2021262969A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 The General Hospital Corporation Materials and methods of treating cancer
WO2021260675A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Agents for sensitizing solid tumors to treatment
WO2021260443A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines
IL299293A (en) 2020-06-25 2023-02-01 Celgene Corp Cancer treatment methods with combined treatments
AU2021296917A1 (en) 2020-06-26 2023-02-02 Amgen Inc. IL-10 muteins and fusion proteins thereof
US20230235059A1 (en) * 2020-06-26 2023-07-27 Sorrento Therapeutics, Inc. Anti-pd1 antibodies and uses thereof
EP4172323A1 (en) 2020-06-29 2023-05-03 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Viruses engineered to promote thanotransmission and their use in treating cancer
JP7741831B2 (ja) 2020-06-30 2025-09-18 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法及び根治手術後の固形がんを患っている患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法
CN115997123A (zh) 2020-06-30 2023-04-21 国家医疗保健研究所 用于预测实体癌患者在术前辅助治疗后复发和/或死亡风险的方法
CN116133679A (zh) 2020-06-30 2023-05-16 门德斯有限公司 白血病衍生细胞在卵巢癌疫苗中的用途
KR20230035576A (ko) 2020-07-07 2023-03-14 비온테크 에스이 Hpv 양성 암 치료용 rna
RS66027B1 (sr) 2020-07-07 2024-11-29 Celgene Corp Farmaceutske kompozicije koje sadrže (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)m etil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorbenzonitril i metode njihove upotrebe
US20230257365A1 (en) 2020-07-10 2023-08-17 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule androgen receptor protein degraders
WO2022011205A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Androgen receptor protein degraders
WO2022009157A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Novartis Ag Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors
US20240294641A1 (en) * 2020-07-13 2024-09-05 The Children's Medical Center Corporation Novel anti-pd1 antibodies for inhibiting t-cell activity
TW202216778A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 美商安進公司 Ｔｉｇｉｔ及ｃｄ１１２ｒ阻斷
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
AU2021316192A1 (en) * 2020-07-27 2023-02-23 Macrogenics, Inc. Methods for the use of a PD-1 x CTLA-4 bispecific molecule
WO2022023379A1 (en) 2020-07-28 2022-02-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for preventing and treating a cancer
TW202221031A (zh) 2020-07-30 2022-06-01 英商阿法克塔生命科學有限公司 血清半衰期延長之pd-l1抑制多肽
WO2022023566A2 (en) * 2020-07-30 2022-02-03 Tiziana Life Sciences Plc Cd-3 antibodies for the treatment of coronavirus
US20230271940A1 (en) 2020-08-03 2023-08-31 Novartis Ag Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN117242088A (zh) 2020-08-05 2023-12-15 辛德凯因股份有限公司 Il10受体结合分子和使用方法
BR112023001723A2 (pt) 2020-08-05 2023-05-02 Synthekine Inc Moléculas de ligação à gp130 e métodos de uso
WO2022031885A2 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Synthekine, Inc. Il10ra binding molecules and methods of use
US20230272094A1 (en) 2020-08-05 2023-08-31 Synthekine, Inc. Il2rb/il2rg synthetic cytokines
US12286482B2 (en) 2020-08-05 2025-04-29 Synthekine, Inc. IL10RB binding molecules and encoding nucleic acids
WO2022036146A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20230050389A (ko) * 2020-08-13 2023-04-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Il-2를 관심 표적 세포로 재지시하는 방법
EP4204592A1 (en) 2020-08-26 2023-07-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer by administering a pd-1 inhibitor
CN111944052B (zh) * 2020-08-26 2022-02-11 中国药科大学 抗TNF-α/PD-1双特异性抗体及其应用
KR20230074487A (ko) 2020-08-26 2023-05-30 마렝고 테라퓨틱스, 인크. Trbc1 또는 trbc2를 검출하는 방법
MX2023002332A (es) 2020-08-28 2023-03-21 Bristol Myers Squibb Co Terapia con antagonistas del gen 3 de activacion de linfocitos (lag-3) para carcinoma hepatocelular.
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
CA3190660A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 George C. Lee Cell localization signature and immunotherapy
CN111808196B (zh) * 2020-08-31 2020-12-29 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 抗pd-1抗体及其用途
KR20230060531A (ko) * 2020-08-31 2023-05-04 바이오션, 인코포레이티드 Pd-1에 결합하는 항체 및 이의 용도
EP4208482A1 (en) 2020-09-02 2023-07-12 Pharmabcine Inc. Combination therapy of a pd-1 antagonist and an antagonist for vegfr-2 for treating patients with cancer
US11932692B2 (en) 2020-09-03 2024-03-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer pain by administering a PD-1 inhibitor
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
CR20230155A (es) 2020-09-14 2023-06-27 Boehringer Ingelheim Int Vacuna heteróloga de estímulo primario
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
EP4222171A1 (en) 2020-10-02 2023-08-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of antibodies for treating cancer with reduced cytokine release syndrome
WO2022072820A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Dracen Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized composition comprising (s)-isopropyl 2-((s)-2- acetamido-3-(1h-indol-3-yl)propanamido)-6-diazo-5- oxohexanoate for subcutaneous administration and the use thereof
JP2023544410A (ja) 2020-10-05 2023-10-23 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー タンパク質を濃縮するための方法
US20230372397A1 (en) 2020-10-06 2023-11-23 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
WO2022076606A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
US20230364127A1 (en) 2020-10-06 2023-11-16 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6
AU2021357354A1 (en) 2020-10-08 2023-04-20 Targimmune Therapeutics Ag Immunotherapy for the treatment of cancer
CA3193688A1 (en) 2020-10-09 2022-04-14 Vladimir Lazar Novel prediction method and gene signatures for the treatment of cancer
WO2022073515A1 (zh) * 2020-10-11 2022-04-14 百奥泰生物制药股份有限公司 抗pd-1抗体在联合用药中的应用
JP2023548746A (ja) 2020-10-13 2023-11-21 クリヤ セラピューティクス インコーポレイテッド サイトカインをコードする核酸を送達するためのウイルスベクターコンストラクトおよびがんを処置するためのその使用
WO2022079270A1 (en) 2020-10-16 2022-04-21 Université D'aix-Marseille Anti-gpc4 single domain antibodies
CA3196243A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Angela Marinetti Metallic trans-(n-heterocyclic carbene)-amine-platinum complexes and uses thereof for treating cancer
WO2022086957A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Genentech, Inc. Peg-conjugated anti-mertk antibodies and methods of use
IL300024A (en) 2020-10-20 2023-03-01 Hoffmann La Roche Combination therapy of PD-1 axis binding antagonists and LRRK2 inhibitors
WO2022084531A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating glioma
CA3196496A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Laurence David TOMS Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
KR20230098279A (ko) 2020-10-28 2023-07-03 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Pdx 억제제 또는 독소루비신과 ahr 억제제의 조합
US20230330081A1 (en) 2020-10-28 2023-10-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumors
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
JP7716473B2 (ja) 2020-11-04 2025-07-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体の皮下投薬
MX2023005192A (es) 2020-11-04 2023-05-15 Heidelberg Pharma Res Gmbh Composicion que comprende una combinacion de inhibidor de punto de control inmunitario y conjugado de anticuerpo-amatoxina para uso en la terapia del cancer.
IL302217A (en) 2020-11-04 2023-06-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies and anti-CD79B drug antibody conjugates
IL302396A (en) 2020-11-04 2023-06-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies
US20240009241A1 (en) 2020-11-05 2024-01-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Engineered t cell receptors targeting egfr antigens and methods of use
IL302569A (en) 2020-11-06 2023-07-01 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
MX2023005362A (es) 2020-11-06 2023-06-22 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de proteina de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de muerte programada 1 (pd-l1) y sales y formas cristalinas del mismo.
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
EP4240415A1 (en) 2020-11-08 2023-09-13 Seagen Inc. Combination-therapy antibody drug conjugate with immune cell inhibitor
MX2023005570A (es) 2020-11-12 2023-05-29 Inst Nat Sante Rech Med Anticuerpos conjugados o fusionados al dominio de union del receptor de la proteina de la espicula de sars-cov-2 y usos de los mismos con fines de vacunacion.
CA3201499A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Catamaran Bio, Inc. Genetically modified natural killer cells and methods of use thereof
JPWO2022102731A1 (ja) 2020-11-13 2022-05-19
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
US20230416838A1 (en) 2020-11-16 2023-12-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
EP4244391A1 (en) 2020-11-16 2023-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
AU2021383611A1 (en) 2020-11-17 2023-06-29 Peter Maccallum Cancer Institute Methods of treating cancer with a combination of tucatinib and an anti-pd-1/anti-pd-l1 antibody
JP2023550402A (ja) 2020-11-18 2023-12-01 アンスティテュ・クリー ビグアニジンの二量体及びその治療的使用
WO2022112198A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Worldwide Innovative Network Method to select the optimal immune checkpoint therapies
WO2022115611A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Catamaran Bio, Inc. Cellular therapeutics engineered with signal modulators and methods of use thereof
TWI877433B (zh) 2020-11-30 2025-03-21 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 用於治療ｐｉｋ３ｃａ突變癌症的組合療法
JP2023551906A (ja) 2020-12-02 2023-12-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド ネオアジュバントおよびアジュバント尿路上皮癌腫療法のための方法および組成物
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
PH12023500013A1 (en) 2020-12-04 2024-03-11 Tidal Therapeutics Inc Ionizable cationic lipids and lipi nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
WO2022125497A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Eganelisib for use in the treatment of pd-l1 negative cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022130206A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Pfizer Inc. TGFβr1 INHIBITOR COMBINATION THERAPIES
CA3201729A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 Nicolas Poirier Bifunctional anti-pd1/il-7 molecules
ES2967381T3 (es) 2020-12-18 2024-04-30 Lamkap Bio Beta Ag Anticuerpos biespecíficos contra CEACAM5 y CD47
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
AR124449A1 (es) 2020-12-22 2023-03-29 Qilu Regor Therapeutics Inc Inhibidores de sos1 y usos de los mismos
CA3196999A1 (en) 2020-12-28 2022-07-07 Masano HUANG Methods of treating tumors
SMT202500208T1 (it) 2020-12-28 2025-07-22 Bristol Myers Squibb Co Composizioni anticorpali e metodi per il loro uso
TW202241441A (zh) 2020-12-29 2022-11-01 美商英塞特公司 包含ａ２ａ／ａ２ｂ抑制劑、ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１抑制劑及抗ｃｄ７３抗體之組合療法
US20240110152A1 (en) 2020-12-31 2024-04-04 Iovance Biotherapeutics, Inc. Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes
WO2022148781A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Institut Curie Combination of mcoln activators and immune checkpoint inhibitors
AU2022206061A1 (en) 2021-01-06 2023-07-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy employing a pd1-lag3 bispecific antibody and a cd20 t cell bispecific antibody
KR20230129467A (ko) 2021-01-08 2023-09-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-푸코실-gm1 항체를 사용하는 조합 요법
JP2024504923A (ja) 2021-01-11 2024-02-02 シンセカイン インコーポレイテッド 受容体ペア形成に関する組成物および方法
EP4277707A1 (en) 2021-01-14 2023-11-22 Askgene Pharma, Inc. Interferon prodrugs and methods of making and using the same
US20240317890A1 (en) 2021-01-14 2024-09-26 Institut Curie Her2 single domain antibodies variants and cars thereof
WO2022159492A1 (en) 2021-01-19 2022-07-28 William Marsh Rice University Bone-specific delivery of polypeptides
CA3203705A1 (en) 2021-01-22 2022-07-28 Erik Hans MANTING Methods of tumor vaccination
EP4284510A1 (en) 2021-01-29 2023-12-06 Novartis AG Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof
CA3210196A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treating cancer with kinase inhibitors
WO2022165403A1 (en) 2021-02-01 2022-08-04 Yale University Chemotherapeutic bioadhesive particles with immunostimulatory molecules for cancer treatment
CA3209479A1 (en) 2021-02-03 2022-08-11 Mozart Therapeutics, Inc. Binding agents and methods of using the same
WO2022171121A1 (zh) 2021-02-10 2022-08-18 同润生物医药(上海)有限公司 治疗肿瘤的方法和组合
EP4291243A1 (en) 2021-02-12 2023-12-20 Synthorx, Inc. Lung cancer combination therapy with il-2 conjugates and an anti-pd-1 antibody or antigen-binding fragment thereof
US20220267446A1 (en) * 2021-02-18 2022-08-25 Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corporation Combinations of anti-pd1 and anti-ctla4 antibodies
KR102836732B1 (ko) 2021-02-19 2025-07-21 (주)샤페론 Pd-l1에 대한 단일 도메인 항체 및 이의 용도
JP7773239B2 (ja) 2021-02-19 2025-11-19 シャペロン インク． Ｐｄ－ｌ１及びｃｄ４７に対する二重特異性単一ドメイン抗体及びその用途
EP4301733A1 (en) 2021-03-02 2024-01-10 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as dnmt1 inhibitors
US20240166647A1 (en) 2021-03-03 2024-05-23 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon Ligands
US20240190874A1 (en) 2021-03-03 2024-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule degraders of androgen receptor
WO2022187741A2 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Iovance Biotherapeutics, Inc. Tumor storage and cell culture compositions
CN117677634A (zh) 2021-03-05 2024-03-08 利达提斯有限公司 三聚体多肽及其在治疗癌症中的用途
WO2022190058A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Dcprime B.V. Methods of vaccination and use of cd47 blockade
WO2022189618A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Institut Curie Nitrogen-containing heterocycles as radiosensitizers
EP4308118A1 (en) 2021-03-17 2024-01-24 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for treating melanoma
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
AU2022236461A1 (en) 2021-03-19 2023-10-05 Heidelberg Pharma Research Gmbh B-lymphocyte specific amatoxin antibody conjugates
US11859021B2 (en) 2021-03-19 2024-01-02 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compounds for regulating trained immunity, and their methods of use
IL305776A (en) 2021-03-23 2023-11-01 Regeneron Pharma Methods of treating cancer in patients with suppression or failure of the immune system through the administration of a PD-1 inhibitor
WO2022204438A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Oncxerna Therapeutics, Inc. Targeted therapies in cancer
TW202304506A (zh) 2021-03-25 2023-02-01 日商安斯泰來製藥公司 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症
JP2024514245A (ja) 2021-03-29 2024-03-29 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド チェックポイント阻害剤療法とｃａｒ ｔ細胞療法との組合せを用いた投薬および処置のための方法
KR20230165276A (ko) 2021-03-31 2023-12-05 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 브이, 인크. 타노트랜스미션 폴리펩티드 및 암의 치료에서의 이의 용도
KR20230163503A (ko) * 2021-03-31 2023-11-30 메뤼스 엔.페. 신규한 pd-1 결합 도메인
JP2024511831A (ja) 2021-03-31 2024-03-15 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 抗原結合タンパク質およびそれらの組み合わせ
EP4314068A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AU2022253474A1 (en) 2021-04-08 2023-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds and methods for theranostic targeting of parp activity
WO2022217123A2 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Nurix Therapeutics, Inc. Combination therapies with cbl-b inhibitor compounds
WO2022216993A2 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Marengo Therapeutics, Inc. Multifuntional molecules binding to tcr and uses thereof
TW202305009A (zh) 2021-04-08 2023-02-01 美商默沙東有限責任公司 以皮下投予抗pd1抗體治療癌症之方法
WO2022216898A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Genentech, Inc. Combination therapy with a raf inhibitor and a pd-1 axis inhibitor
WO2022214653A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Ose Immunotherapeutics New scaffold for bifunctional molecules with improved properties
WO2022216908A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and methods for treating tumors
AU2022254727A1 (en) 2021-04-09 2023-10-12 Seagen Inc. Methods of treating cancer with anti-tigit antibodies
KR20240006541A (ko) 2021-04-09 2024-01-15 셀덱스 쎄라퓨틱스, 인크. Ilt4에 대한 항체, 이중특이적 항-ilt4/pd-l1 항체 및 이의 용도
EP4320156A1 (en) 2021-04-09 2024-02-14 Ose Immunotherapeutics Scaffold for bifunctioanl molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
EP4322938A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) New method to improve nk cells cytotoxicity
KR20230170738A (ko) 2021-04-16 2023-12-19 노파르티스 아게 항체 약물 접합체 및 이의 제조 방법
TW202304514A (zh) 2021-04-20 2023-02-01 美商思進公司 抗體依賴性細胞毒性之調節
EP4326903A1 (en) 2021-04-23 2024-02-28 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and compositions for treating cell senescence accumulation related disease
WO2022231930A1 (en) 2021-04-26 2022-11-03 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
WO2022229966A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Yeda Research And Development Co. Ltd. T cell receptors directed against ras-derived recurrent neoantigens and methods of identifying same
WO2022232503A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods and compositions for cancer
WO2022227015A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Il4i1 inhibitors and methods of use
TW202243689A (zh) 2021-04-30 2022-11-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體及抗ｃｄ７８ｂ抗體藥物結合物的組合治療之給藥
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
CN118561952A (zh) 2021-05-05 2024-08-30 锐新医药公司 Ras抑制剂
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
KR20240005809A (ko) 2021-05-07 2024-01-12 서피스 온콜로지, 엘엘씨 항-il-27 항체 및 이의 용도
US20240269282A1 (en) 2021-05-10 2024-08-15 Institut Curie Methods for the Treatment of Cancer, Inflammatory Diseases and Autoimmune Diseases
EP4340850A1 (en) 2021-05-17 2024-03-27 Iovance Biotherapeutics, Inc. Pd-1 gene-edited tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
JP2024518641A (ja) 2021-05-21 2024-05-01 天津立博美華基因科技有限責任公司 医薬物組合せ及びその使用
CN113030475B (zh) * 2021-05-25 2021-08-10 泛肽生物科技(浙江)有限公司 一种基于细胞线粒体质量评估的t细胞pd-1检测方法
EP4349863A2 (en) 2021-05-26 2024-04-10 Centro de Inmunologia Molecular Use of therapeutic compositions for the treatment of patients with tumours of epithelial origin
WO2022251359A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Bicyclic inhibitors of alk5 and methods of use
KR20240016267A (ko) 2021-05-28 2024-02-06 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 우베니멕스와 면역관문 저해제의 병용
TW202307210A (zh) 2021-06-01 2023-02-16 瑞士商諾華公司 Ｃｄ１９和ｃｄ２２嵌合抗原受體及其用途
TW202313679A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 美商欣爍克斯公司 包含il-2接合物及pd-1拮抗劑之頭頸癌組合療法
GB202107994D0 (en) 2021-06-04 2021-07-21 Kymab Ltd Treatment of cancer
AU2022288058A1 (en) 2021-06-07 2023-11-16 Agonox, Inc. Cxcr5, pd-1, and icos expressing tumor reactive cd4 t cells and their use
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202313610A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
KR20240019111A (ko) 2021-06-10 2024-02-14 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Cd47 저해 물질, 면역 체크포인트 저해 물질 및 표준 요법의 병용에 의한 암 치료법
TW202317623A (zh) 2021-06-14 2023-05-01 美商再生元醫藥公司 基於il2之治療劑及其使用方法
US20240287199A1 (en) 2021-06-18 2024-08-29 Alligator Bioscience Ab Novel combination therapies and uses thereof
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
AU2022303363A1 (en) 2021-06-29 2024-01-18 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof
KR20240028452A (ko) 2021-07-02 2024-03-05 제넨테크, 인크. 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물
WO2023280790A1 (en) 2021-07-05 2023-01-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma
WO2023283213A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
AU2022312698A1 (en) 2021-07-13 2024-01-25 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
EP4370139A4 (en) 2021-07-14 2025-10-15 Synthekine Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR USE IN CELL THERAPY FOR NEOPLASTIC DISEASE
EP4370515A1 (en) 2021-07-14 2024-05-22 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
MX2024000406A (es) 2021-07-19 2024-04-18 Regeneron Pharma Combinacion de inhibidores de puntos de control y un virus oncolitico para el tratamiento del cancer.
AU2022317820A1 (en) 2021-07-28 2023-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for treating cancer
WO2023010094A2 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
EP4377344A1 (en) 2021-07-30 2024-06-05 Ona Therapeutics S.L. Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer
US20250009877A1 (en) 2021-07-30 2025-01-09 Seagen Inc. Treatment for cancer
US20250215103A1 (en) 2021-08-03 2025-07-03 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific antibodies and methods of use
CA3228262A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Lat activating chimeric antigen receptor t cells and methods of use thereof
EP4380596A1 (en) 2021-08-04 2024-06-12 Genentech, Inc. Il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins for the expansion of nk cells in the treatment of solid tumours
EP4380682A1 (en) 2021-08-05 2024-06-12 Institut Curie Scanning dynamic device for minibeams production
MX2024002281A (es) 2021-08-23 2024-05-20 Immunitas Therapeutics Inc Anticuerpos anti-cd161 y usos de los mismos.
CA3229855A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
IL310773A (en) 2021-09-02 2024-04-01 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des ?Ffentlichen Rechts Anti-CECAM6 antibodies with reduced side effects
TW202325306A (zh) 2021-09-02 2023-07-01 美商天恩治療有限公司 改良免疫細胞之生長及功能的方法
WO2023039089A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Twentyeight-Seven, Inc. Papd5 and/or papd7 inhibiting 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
US12410252B2 (en) * 2021-09-10 2025-09-09 Trustees Of Tufts College Anti-PD-1 immunoglobulin polypeptides and uses thereof
US20250136691A1 (en) 2021-09-13 2025-05-01 Plantibodies Genetically modified organism for recombinant protein production
WO2023041744A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Institut Curie Bet inhibitors for treating pab1 deficient cancer
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2023051926A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 BioNTech SE Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
WO2023056421A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
WO2023060136A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Cytovia Therapeutics, Llc Natural killer cells and methods of use thereof
WO2023057882A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Pfizer Inc. Combinations of azalactam compounds with a pd-1 axis binding antagonist for the treatment of cancer
JP2024536383A (ja) 2021-10-06 2024-10-04 ジェンマブ エー／エス 併用におけるｐｄ－ｌ１およびｃｄ１３７に対する多重特異性結合剤
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
MX2024004444A (es) 2021-10-14 2024-05-08 Incyte Corp Compuestos de quinolina como inhibidores de la proteina del virus de sarcoma de rata kirsten (kras).
IL312221A (en) 2021-10-20 2024-06-01 Synthekine Inc Heterodimeric fc cytokines and uses thereof
MX2024004365A (es) 2021-10-20 2024-04-25 Takeda Pharmaceuticals Co Composiciones que actuan sobre el antigeno de maduracion de linfocitos b (bcma) y metodos de uso de las mismas.
US20240409934A1 (en) 2021-10-25 2024-12-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Foxo1-targeted therapy for the treatment of cancer
JP2024540106A (ja) 2021-10-28 2024-10-31 ライエル・イミュノファーマ・インコーポレイテッド 免疫細胞を培養するための方法
CN118176214A (zh) 2021-10-29 2024-06-11 百时美施贵宝公司 血液癌症的lag-3拮抗剂疗法
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist
US20240426823A1 (en) 2021-11-03 2024-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and compositions for treating triple negative breast cancer (tnbc)
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
JP2024543236A (ja) 2021-11-09 2024-11-19 センセイ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド 抗ｖｉｓｔａ抗体及びその使用
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
CN118234519A (zh) 2021-11-12 2024-06-21 诺华股份有限公司 用于治疗肺癌的组合疗法
CA3238283A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Yangxin Fu Fusion protein construct taking interleukin 15 as active ingredient and use thereof
KR20240103030A (ko) 2021-11-17 2024-07-03 인스티튜트 내셔날 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 범용 사르베코바이러스 백신
US20250019708A1 (en) 2021-11-19 2025-01-16 Institut Curie Methods for the treatment of hrd cancer and brca-associated cancer
KR20240122783A (ko) 2021-11-22 2024-08-13 인사이트 코포레이션 Fgfr 저해제 및 kras 저해제를 포함하는 병용 요법
WO2023097194A2 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
JP2024541508A (ja) 2021-11-24 2024-11-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用インダゾール化合物およびがんの治療における使用方法
WO2023102184A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors
WO2023099763A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Institut Curie Sirt6 inhibitors for use in treating resistant hrd cancer
WO2023104910A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Tessa Therapeutics Ltd. Treatment of lymphoma
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
US20240294926A1 (en) 2021-12-16 2024-09-05 Valerio Therapeutics New conjugated nucleic acid molecules and their uses
EP4448526A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023122573A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
EP4452257A1 (en) 2021-12-21 2024-10-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
US20230192722A1 (en) 2021-12-22 2023-06-22 Incyte Corporation Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
WO2023129438A1 (en) 2021-12-28 2023-07-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydrogel compositions for use for depletion of tumor associated macrophages
JP2025501238A (ja) 2021-12-30 2025-01-17 ネオイミューンテック， インコーポレイテッド Ｉｌ－７タンパク質とｖｅｇｆアンタゴニストの併用による腫瘍の治療方法
KR20240130137A (ko) 2022-01-07 2024-08-28 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 이중특이적 항-MUC16 x 항-CD3 항체 단독으로 또는 항-PD-1 항체와의 조합으로 재발성 난소암을 치료하는 방법
MX2024008831A (es) 2022-01-26 2024-07-25 Bristol Myers Squibb Co Terapia combinada para carcinoma hepatocelular.
US20250170090A1 (en) 2022-01-28 2025-05-29 Onquality Pharmaceuticals China Ltd. Method for preventing or treating disease or disorder associated with antineoplastic agent
CN118984837A (zh) 2022-01-28 2024-11-19 乔治穆内公司 作为pd-1激动剂的程序性细胞死亡蛋白1的抗体
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
TWI864587B (zh) 2022-02-14 2024-12-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物
WO2023154799A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Combination immunotherapy for treating cancer
US12074641B2 (en) 2022-02-15 2024-08-27 Bank Of America Corporation System and method for secured data transmission using LiFi and holochain network
US12052261B2 (en) 2022-02-15 2024-07-30 Bank Of America Corporation System and method for authenticating the receiving end of data transmission via LiFi and holochain network
WO2023159102A1 (en) 2022-02-17 2023-08-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combinations of checkpoint inhibitors and oncolytic virus for treating cancer
KR20240150493A (ko) 2022-02-21 2024-10-15 온퀄리티 파마슈티컬스 차이나 리미티드 화합물 및 그 용도
US20230277669A1 (en) 2022-02-24 2023-09-07 Amazentis Sa Uses of urolithins
WO2023164638A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for colorectal carcinoma
WO2023168404A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
AU2023229902A1 (en) 2022-03-07 2024-08-29 Mabxience Research, S.L. Stable formulations for antibodies
JP2025512710A (ja) 2022-03-07 2025-04-22 インサイト・コーポレイション Ｃｄｋ２阻害剤の固体形態、塩、ならびに調製プロセス
WO2023172858A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Amgen Inc. A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
JP2025510572A (ja) 2022-03-08 2025-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 免疫不応性肺癌を治療するための方法
CN119156403A (zh) 2022-03-08 2024-12-17 阿伦蒂斯治疗股份公司 抗紧密连接蛋白-1抗体增加t细胞可用性的用途
JP2025509401A (ja) 2022-03-10 2025-04-11 ジェネクシン・インコーポレイテッド 頭頸部がん治療のための三重複合薬物投与療法
US20250195645A1 (en) 2022-03-16 2025-06-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of multispecific molecule and immune checkpoint inhibitor
CN119677534A (zh) 2022-03-17 2025-03-21 瑞泽恩制药公司 使用双特异性抗muc16×抗cd3抗体单独或与抗pd-1抗体组合来治疗复发性上皮样肉瘤的方法
KR20240159621A (ko) 2022-03-18 2024-11-05 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 폴리펩티드를 단리하는 방법
CA3254182A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Universite Paris Cite Immunotherapy targeting neoantigenic peptides derived from a tumor-specific transposable element in a glioblastoma
CN114835810B (zh) * 2022-03-31 2024-01-05 浙江特瑞思药业股份有限公司 一种抗pd-1纳米抗体及其应用
EP4499677A1 (en) 2022-03-31 2025-02-05 Institut Curie Modified rela protein for inducing interferon expression and engineered immune cells with improved interferon expression
AU2022450448A1 (en) 2022-04-01 2024-10-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023192478A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
EP4504220A1 (en) 2022-04-06 2025-02-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
JP2025514646A (ja) 2022-04-07 2025-05-09 アンスティテュ キュリィ Ｃｄ４０を有するキメラ抗原受容体で改変された骨髄系細胞及び抗がん治療のためのその使用
WO2023196987A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
JP2025511383A (ja) 2022-04-07 2025-04-15 アンスティテュ キュリィ キメラ抗原受容体で改変された骨髄系細胞及び抗がん治療のためのその使用
WO2023196988A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Modernatx, Inc. Methods of use of mrnas encoding il-12
CN119731651A (zh) 2022-04-08 2025-03-28 百时美施贵宝公司 三级淋巴结构的机器学习标识、分类和量化
AU2023253705A1 (en) 2022-04-13 2024-10-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use
AR129061A1 (es) 2022-04-13 2024-07-10 Genentech Inc Composiciones farmacéuticas de mosunetuzumab y métodos de uso
EP4507704A1 (en) 2022-04-15 2025-02-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment
EP4514382A1 (en) 2022-04-28 2025-03-05 Musc Foundation for Research Development Chimeric antigen receptor modified regulatory t cells for treating cancer
WO2023213764A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Transgene Fusion polypeptide comprising an anti-pd-l1 sdab and a member of the tnfsf
WO2023213763A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Transgene Poxvirus encoding a binding agent comprising an anti- pd-l1 sdab
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL316628A (en) 2022-05-12 2024-12-01 Genmab As Binding agents capable of binding to CD27 in combination therapy
AU2023272836A1 (en) 2022-05-16 2024-12-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating metastatic castration-resistant prostate cancer with bispecific anti-psma x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies
KR20230163305A (ko) 2022-05-19 2023-11-30 (주)샤페론 Pd-l1 및 cd47에 대한 이중특이적 인간화 단일 도메인 항체 및 이의 용도
KR20250012631A (ko) 2022-05-24 2025-01-24 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항-cdh6 항체-약물 접합체의 투약
WO2023230554A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Pfizer Inc. Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer
AR129423A1 (es) 2022-05-27 2024-08-21 Viiv Healthcare Co Compuestos útiles en la terapia contra el hiv
TW202410916A (zh) 2022-05-27 2024-03-16 日商武田藥品工業股份有限公司 Ｃｄ３８結合融合蛋白之給藥
WO2023235847A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
AU2023284422A1 (en) 2022-06-07 2024-12-19 Genentech, Inc. Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-pd-l1 antagonist and an anti-tigit antagonist antibody
TW202423482A (zh) 2022-06-08 2024-06-16 美商泰德治療公司 可電離陽離子脂質和脂質奈米顆粒、及其合成方法和用途
AU2023284958A1 (en) 2022-06-08 2025-01-02 Incyte Corporation Tricyclic triazolo compounds as dgk inhibitors
EP4536364A1 (en) 2022-06-10 2025-04-16 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
AU2023295521A1 (en) 2022-06-16 2025-01-02 Cephalon Llc Anti-pd-1 antibody-attenuated il-2 immunoconjugates and uses thereof
KR20250025384A (ko) 2022-06-16 2025-02-21 람카프 바이오 베타 엘티디. Ceacam5 및 cd47에 대한 이중특이적 항체 및 ceacam5 및 cd3에 대한 이중특이적 항체의 조합 요법
TW202413359A (zh) 2022-06-22 2024-04-01 美商英塞特公司 雙環胺ｃｄｋ１２抑制劑
EP4543923A1 (en) 2022-06-22 2025-04-30 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
GB202209518D0 (en) 2022-06-29 2022-08-10 Snipr Biome Aps Treating & preventing E coli infections
CA3260559A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Transgene Fusion protein comprising a surfactant D protein and a component of TNFSF
WO2024003360A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Institut Curie Biomarkers and uses thereof for the treatment of neuroblastoma
WO2024011114A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes
WO2024015731A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
JP2025523057A (ja) 2022-07-12 2025-07-17 ホットスポット セラピューティクス インコーポレイテッド がん処置における使用のためのｃｂｌ－ｂ阻害剤及び抗ｐｄ１／抗ｐｄ－ｌ１
EP4554943A1 (en) 2022-07-14 2025-05-21 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
KR20250049569A (ko) 2022-07-15 2025-04-11 페온 테라퓨틱스 리미티드 항체-약물 접합체
EP4558524A1 (en) 2022-07-19 2025-05-28 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4310197A1 (en) 2022-07-21 2024-01-24 Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda Method for identifying lung cancer patients for a combination treatment of immuno- and chemotherapy
EP4561599A1 (en) 2022-07-27 2025-06-04 Astrazeneca AB Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors
MA71616A (fr) 2022-07-28 2025-05-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Association d'un conjugué anticorps-médicament et d'un inhibiteur de point de contrôle bispécifique
WO2024028794A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Temple Therapeutics BV Methods for treating endometrial and ovarian hyperproliferative disorders
WO2024028386A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Ose Immunotherapeutics Multifunctional molecule directed against cd28
IL318426A (en) 2022-08-02 2025-03-01 Regeneron Pharma Methods for treating metastatic castration-resistant prostate cancer using bispecific antibodies against PSMA and CD28 in combination with anti-PD-1 antibodies
US20240041929A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma
WO2024033400A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sk2 inhibitor for the treatment of pancreatic cancer
WO2024033399A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sigmar1 ligand for the treatment of pancreatic cancer
JP2025527578A (ja) 2022-08-18 2025-08-22 パルマトリックス オペレーティング カンパニー，インコーポレイテッド 吸入用血管新生阻害剤を用いてがんを治療する方法
WO2024040264A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for targeting dendritic cell lectins
IL318949A (en) 2022-08-23 2025-04-01 Ono Pharmaceutical Co Bispecific antibody
WO2024043319A1 (ja) 2022-08-26 2024-02-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗体薬物複合体
CN120153254A (zh) 2022-09-01 2025-06-13 基因泰克公司 膀胱癌的治疗和诊断方法
EP4583860A1 (en) 2022-09-06 2025-07-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer
WO2024056716A1 (en) 2022-09-14 2024-03-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of dilated cardiomyopathy
EP4593868A1 (en) 2022-09-26 2025-08-06 Institut Curie Myeloid cells expressing il-2 and uses thereof for quick anticancer therapy
WO2024069009A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alentis Therapeutics Ag Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma
EP4598634A1 (en) 2022-10-03 2025-08-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer with bispecific egfr x cd28 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies
US20240174732A1 (en) 2022-10-05 2024-05-30 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Nucleic acid molecules encoding trif and additional polypeptides and their use in treating cancer
WO2024077166A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating lung cancer
WO2024077095A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer
JP2025536260A (ja) 2022-10-11 2025-11-05 イェール ユニバーシティー 細胞透過性抗体の組成物および使用方法
JP2025536257A (ja) 2022-10-14 2025-11-05 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド イソキノリンまたは６－ａｚａ－キノリン誘導体を使用してがんを治療する方法
KR20250089513A (ko) 2022-10-19 2025-06-18 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 암 치료에 있어서의 pd-1 시그널 저해제와의 조합에 의한 항cldn4-항cd137 이중특이성 항체의 사용
WO2024086739A1 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Synthekine, Inc. Methods and compositions of il12 muteins and il2 muteins
WO2024086827A2 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Repertoire Immune Medicines, Inc. Cd8 t cell targeted il2
EP4604939A1 (en) 2022-10-20 2025-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination therapy for the treatment of cancer
EP4605000A1 (en) 2022-10-21 2025-08-27 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of osteoarthritis
AU2023369055A1 (en) 2022-10-24 2025-05-15 Cancer Research Technology Limited Tumour sensitisation to checkpoint inhibitors with redox status modifier
WO2024089417A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Tumour stratification for responsiveness to an immune checkpoint inhibitor
EP4609201A1 (en) 2022-10-25 2025-09-03 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
AU2023374571A1 (en) 2022-11-01 2025-04-03 Heidelberg Pharma Research Gmbh Anti-gucy2c antibody and uses thereof
KR20250089492A (ko) 2022-11-07 2025-06-18 네오이뮨텍, 인코퍼레이티드 비메틸화된 mgmt 프로모터를 갖는 종양의 치료 방법
CN120202222A (zh) 2022-11-16 2025-06-24 勃林格殷格翰国际有限公司 抗SIRPa抗体的疗效预测性生物标志物
WO2024108100A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 Incyte Corporation Heteroaryl fluoroalkenes as dgk inhibitors
WO2024107477A1 (en) * 2022-11-18 2024-05-23 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for antibody mediated delivery of antigen to b cell follicles
JP2025539816A (ja) 2022-11-21 2025-12-09 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球の増幅のための２次元プロセス及びそれからの治療法
CN120569191A (zh) 2022-11-23 2025-08-29 乔治亚大学研究基金公司 用于增加免疫应答的组合物及其使用方法
EP4622677A1 (en) 2022-11-24 2025-10-01 BeiGene Switzerland GmbH Anti-cea antibody drug conjugates and methods of use
WO2024118836A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes with shortened rep step
AU2023401158A1 (en) 2022-12-01 2025-05-29 BioNTech SE Multispecific antibody against cd40 and cd137 in combination therapy with anti-pd1 ab and chemotherapy
EP4626552A1 (en) 2022-12-01 2025-10-08 MedImmune Limited Combination therapy for treatment of cancer comprising anti-pd-l1 and anti-cd73 antibodies
AU2023402712A1 (en) 2022-12-01 2025-05-08 Innate Pharma Compositions and methods for neoadjuvant treatment in cancer comprising anti-cd39 antibodies
WO2024119193A2 (en) 2022-12-02 2024-06-06 AskGene Pharma, Inc. Mutant il-2 polypeptides and il-2 prodrugs
AR131320A1 (es) 2022-12-13 2025-03-05 Juno Therapeutics Inc Receptores de antígenos quiméricos específicos para baff-r y cd19 y métodos y usos de los mismos
CN120418289A (zh) 2022-12-14 2025-08-01 安斯泰来制药欧洲有限公司 结合cldn18.2和cd3的双特异性结合剂与免疫检查点抑制剂的联合疗法
WO2024129555A1 (en) * 2022-12-15 2024-06-20 Merck Sharp & Dohme Llc Lyospheres containing programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of use thereof
EP4637807A2 (en) 2022-12-20 2025-10-29 Genentech Inc. Methods of treating pancreatic cancer with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
WO2024137776A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for lung cancer
WO2024148241A1 (en) 2023-01-06 2024-07-11 Lassen Therapeutics 1, Inc. Anti-il-18bp antibodies
IL321948A (en) 2023-01-06 2025-09-01 Lassen Therapeutics Inc Anti-IL-18 BP antibodies
US20240269251A1 (en) 2023-01-09 2024-08-15 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Genetic switches and their use in treating cancer
WO2024150177A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Advesya Treatment methods for solid tumors
AR131101A1 (es) 2023-01-12 2025-02-19 Incyte Corp Heteroarilfluoroalquenos como inhibidores de dgk
EP4649173A1 (en) 2023-01-13 2025-11-19 Akrivia Biomedics Limited Method of profiling diseases
WO2024151885A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Iovance Biotherapeutics, Inc. Use of til as maintenance therapy for nsclc patients who achieved pr/cr after prior therapy
IL322127A (en) 2023-01-19 2025-09-01 Beone Medicines I Gmbh Anti-cmet antibodies and methods of use
AU2024208858A1 (en) 2023-01-20 2025-06-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Il-12 fc fusion proteins
CN120813375A (zh) 2023-01-30 2025-10-17 凯玛布有限公司 抗体
WO2024163477A1 (en) 2023-01-31 2024-08-08 University Of Rochester Immune checkpoint blockade therapy for treating staphylococcus aureus infections
TW202436353A (zh) 2023-03-06 2024-09-16 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 抗ｃｌｄｎ６與抗ｃｄ３多重特異性抗體以及使用方法
WO2024184812A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 Beigene Switzerland Gmbh Anti-cldn6 antibodies and methods of use
AR132062A1 (es) 2023-03-06 2025-05-21 Beigene Switzerland Gmbh Anticuerpos multiespecíficos anti-cd3 y métodos de uso
CN116218786B (zh) * 2023-03-09 2024-01-23 山东大学齐鲁医院 一种多重基因编辑的通用型巨噬细胞及在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2024192051A1 (en) 2023-03-13 2024-09-19 Turnstone Biologics Corp. Composition of selected tumor infiltrating lymphocytes and related methods of producing and using the same
CN121127264A (zh) 2023-03-13 2025-12-12 瑞泽恩制药公司 用于在治疗黑素瘤中增强疗效的pd-1抑制剂和lag-3抑制剂组合
CN120835901A (zh) 2023-03-13 2025-10-24 豪夫迈·罗氏有限公司 采用pd1-lag3双特异性抗体和hla-g t细胞双特异性抗体的组合疗法
WO2024189048A1 (en) 2023-03-13 2024-09-19 Heidelberg Pharma Research Gmbh Subcutaneously administered antibody-drug conjugates for use in cancer treatment
WO2024196952A1 (en) 2023-03-20 2024-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Tumor subtype assessment for cancer therapy
WO2024194673A1 (en) 2023-03-21 2024-09-26 Institut Curie Methods for the treatment of dedifferentiated liposarcoma
WO2024194401A1 (en) 2023-03-21 2024-09-26 Institut Curie Vps4b inhibitor for use in methods for the treatment of hrd cancer
WO2024194402A1 (en) 2023-03-21 2024-09-26 Institut Curie Farnesyl transferase inhibitor for use in methods for the treatment of hrd cancer
US12173081B2 (en) 2023-03-21 2024-12-24 Biograph 55, Inc. CD19/CD38 multispecific antibodies
WO2024206155A1 (en) 2023-03-24 2024-10-03 Cornell University Utilizing t cells derived from tumor draining lymph nodes for chimeric antigen receptor (car) t cell therapy for the treatment of cancer
WO2024200571A1 (en) 2023-03-28 2024-10-03 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method for discriminating mono-immunotherapy from combined immunotherapy in cancers
CN120917143A (zh) 2023-03-29 2025-11-07 第一三共株式会社 抗cd25抗体及抗cd25抗体-药物偶联物
US20240336608A1 (en) 2023-03-29 2024-10-10 Merck Sharp & Dohme Llc Il4i1 inhibitors and methods of use
WO2024200823A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Ose Immunotherapeutics Lipid-based nanoparticle targeted at activated immune cells for the expression of immune cell enhancing molecule and use thereof
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024200820A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Ose Immunotherapeutics Method of synthesis of targeted lipid nanoparticle and uses thereof
WO2024211551A1 (en) 2023-04-06 2024-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.4) Limited Methods for treating and monitoring cancer
WO2024209072A1 (en) 2023-04-06 2024-10-10 Genmab A/S Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 for treating cancer
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
AR132338A1 (es) 2023-04-07 2025-06-18 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2024216028A1 (en) 2023-04-12 2024-10-17 Agenus Inc. Methods of treating cancer using an anti-ctla4 antibody and an enpp1 inhibitor
WO2024213782A1 (en) 2023-04-13 2024-10-17 Institut Curie Methods for the treatment of t-cell acute lymphoblastic leukemia
WO2024213533A1 (en) 2023-04-13 2024-10-17 Alligator Bioscience Ab Combination therapies
WO2024213767A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Engraftment of mesenchymal stromal cells engineered to stimulate immune infiltration in tumors
KR20250172857A (ko) 2023-04-14 2025-12-09 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제의 결정형
AU2024252105A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024220532A1 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
WO2024223299A2 (en) 2023-04-26 2024-10-31 Isa Pharmaceuticals B.V. Methods of treating cancer by administering immunogenic compositions and a pd-1 inhibitor
WO2024228167A1 (en) 2023-05-03 2024-11-07 Iox Therapeutics Inc. Inkt cell modulator liposomal compositions and methods of use
CN121079326A (zh) 2023-05-04 2025-12-05 诺瓦森塔股份有限公司 抗cd161抗体及其使用方法
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024231384A1 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Compositions for treating senescence related disease
AU2024268933A1 (en) 2023-05-10 2025-11-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods and compositions for treating cancer
TW202509071A (zh) 2023-05-12 2025-03-01 丹麥商珍美寶股份有限公司 能夠與ｏｘ４０結合之抗體、其變異體及其用途
WO2024245951A1 (en) 2023-05-26 2024-12-05 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Combination of slc8a1 inhibitor and mitochondria-targeted antioxidant for treating melanoma
EP4470542A1 (en) 2023-05-31 2024-12-04 Fundación Miguel Servet Oleuropein in the management of cancer
WO2024254245A1 (en) 2023-06-09 2024-12-12 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
WO2024256635A1 (en) 2023-06-15 2024-12-19 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Dpm1 inhibitor for treating cancer
WO2024261302A1 (en) 2023-06-22 2024-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Nlrp3 inhibitors, pak1/2 inhibitors and/or caspase 1 inhibitors for use in the treatment of rac2 monogenic disorders
WO2024261239A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Imcheck Therapeutics Bispecific antibodies targeting btn3a and the pd-1/pd-l1 inhibitory axis
WO2024263195A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2024263904A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2025003193A1 (en) 2023-06-26 2025-01-02 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sertraline and indatraline for disrupting intracellular cholesterol trafficking and subsequently inducing lysosomal damage and anti-tumor immunity
WO2025006811A1 (en) 2023-06-27 2025-01-02 Lyell Immunopharma, Inc. Methods for culturing immune cells
WO2025012620A1 (en) 2023-07-07 2025-01-16 Mestag Therapeutics Ltd Binding constructs
WO2025012417A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-neurotensin long fragment and anti-neuromedin n long fragment antibodies and uses thereof
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
IL304887A (en) 2023-07-31 2025-02-01 Yeda Res & Dev T-cell receptor directed against RAS neoantigen
WO2025030044A1 (en) 2023-08-02 2025-02-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating clear cell renal cell carcinoma with bispecific anti-psma x anti-cd28 antibodies
WO2025030041A1 (en) 2023-08-02 2025-02-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating metastatic castration-resistant prostate cancer with bispecific anti-psma x anti-cd28 antibodies
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025034883A1 (en) 2023-08-08 2025-02-13 Quanta Therapeutics, Inc. Combination therapies with kras modulators
WO2025038763A1 (en) 2023-08-15 2025-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Ceramic hydroxyapatite chromatography flow through method
WO2025038770A1 (en) 2023-08-15 2025-02-20 Gilead Sciences, Inc. Treatment of non-small cell lung cancer using sacituzumab govitecan and an anti-pd-1 antibody or antigen binding fragment thereof
WO2025042742A1 (en) 2023-08-18 2025-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising antibodies that bind bcma and cd3 and methods of treatment
WO2025043151A2 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Incyte Corporation Bicyclic dgk inhibitors
TW202515614A (zh) 2023-08-25 2025-04-16 美商建南德克公司 治療非小細胞肺癌之方法及組成物
WO2025050009A2 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Children's Hospital Medical Center Identification of targets for immunotherapy in melanoma using splicing-derived neoantigens
WO2025049858A1 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Amgen Inc. Molecules for treatment of cancer
WO2025051895A1 (en) 2023-09-06 2025-03-13 Novimmune Sa Combination therapy with a cea x cd28 bispecific antibody and blocking anti-pd-1 antibodies for enhanced in vivo anti-tumor activity
WO2025056180A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 BioNTech SE Methods of treatment using agents binding to epcam and cd137 in combination with pd-1 axis binding antagonists
WO2025068393A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Institut Curie Methods for the treatment of fibrotic related diseases
WO2025068452A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Negio Therapeutics Guanfacine derivatives and their use in treating cancer
WO2025068461A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Negio Therapeutics Guanfacine derivatives and their use in treating cancer
WO2025073765A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from melanoma
US20250114468A1 (en) 2023-10-09 2025-04-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer with a combination of a pd1 inhibitor and a targeted immunocytokine
WO2025080593A1 (en) 2023-10-09 2025-04-17 Incyte Corporation Combination therapy using a kras g12d inhibitor and pd-1 inhibitor or pd-l1 inhibitor
WO2025080865A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Turnstone Biologics Corp. Combination of tumor infiltrating lymphocytes (til) and low dose radiation
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
TW202515903A (zh) 2023-10-12 2025-04-16 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 手術前後基於抗ｐｄ－１之治療
WO2025078632A1 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from cancer
WO2025081075A1 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies for treating cancers
WO2025085404A1 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treating lung cancer
WO2025085781A1 (en) 2023-10-19 2025-04-24 Genentech, Inc. Combinations of il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins and her2xcd3 bispecific antibodies for the treatment of her2-positive cancers
WO2025096638A2 (en) 2023-10-30 2025-05-08 Turnstone Biologics Corp. Genetically modified tumor infilitrating lymphocytes and methods of producing and using the same
US20250163079A1 (en) 2023-11-01 2025-05-22 Incyte Corporation Kras inhibitors
WO2025093824A1 (en) 2023-11-02 2025-05-08 Tilt Biotherapeutics Oy Oncolytic adenovirus, immune checkpoint inhibitor and chemoterapeutic agent combination therapy of cancer
WO2025096843A1 (en) 2023-11-03 2025-05-08 Amgen Inc. Bispecific molecules
WO2025101484A1 (en) 2023-11-06 2025-05-15 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of endometrial cancers with tumor infiltrating lymphocyte therapies
WO2025106736A2 (en) 2023-11-15 2025-05-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of pd-1 inhibitors and lag-3 inhibitors for enhanced efficacy in treating lung cancer
WO2025106905A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Quanta Therapeutics, Inc. Combination therapies with a kras modulator and an immunomodulator inhibitor
WO2025109597A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. T cell receptors directed against androgen receptor mutation
CN117756915B (zh) * 2023-11-24 2025-05-30 河南省肿瘤医院 一组阻断抗pd-1抗体与细胞表面pd-1分子结合的pd-1分子及其突变体和用途
WO2025117869A1 (en) 2023-11-29 2025-06-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating recurrent ovarian cancer and endometrial cancer with bispecific anti-muc16 x anti-cd28 antibodies in combination with anti-pd-1 antibodies or bispecific anti-muc16 x anti-cd3 antibodies
WO2025114541A1 (en) 2023-11-30 2025-06-05 Genmab A/S Antibodies capable of binding to ox40 in combination therapy
TW202523667A (zh) 2023-12-05 2025-06-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之三環三唑并化合物
WO2025122695A1 (en) 2023-12-06 2025-06-12 Incyte Corporation Combination therapy comprising dgk inhibitors and pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2025120867A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and anti-vegfr2 antibodies
WO2025121445A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
WO2025120866A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
WO2025128652A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating endometrial cancer with bispecific anti-muc16 x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies
US20250195536A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Incyte Corporation Bicyclooctane kras inhibitors
WO2025132479A1 (en) 2023-12-18 2025-06-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Flt3 inhibitor for modulating macrophages polarization
WO2025132695A1 (en) 2023-12-19 2025-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Recombinant rhabdovirus encoding for a gasdermin
WO2025137093A1 (en) 2023-12-19 2025-06-26 Cephalon Llc Uses for attenuated il-2 immunoconjugates
WO2025132831A1 (en) 2023-12-19 2025-06-26 Universite D'aix-Marseille N-heteroaryl derivatives and uses thereof for treating cancer
WO2025133115A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Ose Immunotherapeutics Lipid-based nanoparticles comprising il-35
WO2025133175A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Egle Therapeutics Immunocytokine for cancer treatment
EP4574165A1 (en) 2023-12-21 2025-06-25 Egle Therapeutics Immunocytokine for cancer treatment
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025132770A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Affitins for the treatment of cancer
US20250215087A1 (en) 2023-12-29 2025-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy of kras inhibitor and treg depleting agent
US20250222125A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Beigene, Ltd. Anti-FGFR2b Antibodies, Conjugates and Methods of Use
WO2025151487A2 (en) 2024-01-08 2025-07-17 Regents Of The University Of Michigan Small-molecule inhibitors of adar1
WO2025149667A1 (en) 2024-01-12 2025-07-17 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates and uses thereof
WO2025155607A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 Genentech, Inc. Methods of treating urothelial carcinoma with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
WO2025153834A1 (en) 2024-01-19 2025-07-24 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a hepatocellular carcinoma (hcc)
WO2025158077A1 (en) 2024-01-26 2025-07-31 Institut Curie Lipid degraders to trigger ferroptosis in cancer
WO2025163468A1 (en) 2024-01-30 2025-08-07 Seagen Inc. Anti-pd-l1 antibodies and antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer
WO2025174825A2 (en) 2024-02-12 2025-08-21 Aera Therapeutics, Inc. Delivery compositions
WO2025174933A1 (en) 2024-02-14 2025-08-21 Genentech, Inc. Methods for treatment of pancreatic cancer with anti-pd-l1 ab, anti-tigit ab, gemcitabine and nab-placlitaxel
WO2025184208A1 (en) 2024-02-27 2025-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ceacam5 antibodies and uses thereof
US20250269052A1 (en) 2024-02-27 2025-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ceacam5 antibody drug conjugates
WO2025188693A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic tlr7 agonists and uses thereof
WO2025188694A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic tlr7 agonists and uses thereof
WO2025191529A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Biohaven Therapeutics Ltd. Next generation riluzole prodrugs
WO2025207705A1 (en) 2024-03-26 2025-10-02 Amgen Inc. Cancer treatments using mta-cooperative prmt5 inhibitors
WO2025202213A1 (en) 2024-03-26 2025-10-02 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Lipid nanoparticle loaded with antitumoral agent and functionnalized to target immosuppressive cells
WO2025202450A1 (en) 2024-03-28 2025-10-02 Institut Curie Myeloid cells modified by cytokine chimeric receptor and uses thereof
EP4624494A1 (en) 2024-03-29 2025-10-01 Institut Curie Her2 single domain antibody and uses thereof
WO2025210123A1 (en) 2024-04-03 2025-10-09 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical composition for treating cancers
WO2025210175A1 (en) 2024-04-04 2025-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique Mutant csf-1r extracellular domain fusion molecules and therapeutic uses thereof
WO2025210252A1 (en) 2024-04-05 2025-10-09 Institut Curie Modulators of fam118b protein for use in therapy
WO2025213154A1 (en) 2024-04-05 2025-10-09 Amgen Inc. Gastrointestinal cancer treatments using mta-cooperative prmt5 inhibitors
WO2025216894A1 (en) 2024-04-09 2025-10-16 Sensei Biotherapeutics, Inc. Bispecific anti-vista and anti-cd28 binding proteins and uses thereof
WO2025219330A1 (en) 2024-04-15 2025-10-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Detection of ppix for use in methods for melanoma ferroptosis sensitivity and targeted therapy resistance prediction
WO2025219595A1 (en) 2024-04-19 2025-10-23 Biper Therapeutics Method for combination treatments using alkynylbenzenesulphonamides for cancer therapy
WO2025223372A1 (en) 2024-04-22 2025-10-30 Fujian Haixi Pharmaceuticals Co., Ltd. Combination comprising a pd-1 inhibitor and a pyridine compound for use in treating solid tumors
WO2025228998A1 (en) 2024-04-30 2025-11-06 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of hdac4 inhibitors for the treatment of melanoma
WO2025232879A1 (en) 2024-05-10 2025-11-13 Cytocares (Shanghai) Inc. Anti-lilrb2 monospecific and bispecific antibody constructs and uses thereof
WO2025240670A2 (en) 2024-05-15 2025-11-20 Abalytics Oncology, Inc. Anti-pd-1 antibodies and related binding molecules and methods and uses thereof
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025242835A1 (en) 2024-05-22 2025-11-27 Ose Immunotherapeutics Molecules comprising masking linkers and uses thereof for the treatment of cancer
WO2025242836A1 (en) 2024-05-22 2025-11-27 Ose Immunotherapeutics Molecules comprising masking linkers and uses thereof for the treatment of auto-immune or inflammatory diseases and disorders
WO2025245489A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of tumors in subjects having fgl-1 positive samples
WO2025247829A1 (en) 2024-05-27 2025-12-04 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical composition for treating prostate cancer
WO2025250011A1 (en) 2024-05-29 2025-12-04 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Treatment for cancer
WO2025248505A1 (en) 2024-05-31 2025-12-04 Wayne State University Methods for treating endometrial and ovarian hyperproliferative disorders
WO2025252855A1 (en) 2024-06-05 2025-12-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale IL-15 MUTEINS WITH PH-DEPENDENT BINDING FOR IL-15Rbeta
WO2025252857A1 (en) 2024-06-05 2025-12-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Il-15 muteins with ph-dependent binding for il-15ralpha
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025257588A1 (en) 2024-06-10 2025-12-18 Affimed Gmbh Cd16a/tumor antigen polyspecific binder for use in the treatment of immune checkpoint inhibitor resistance
WO2025257220A1 (en) 2024-06-10 2025-12-18 Merck Patent Gmbh Muc-1 conditional cd40 agonists
GB202408360D0 (en) 2024-06-11 2024-07-24 Cancer Research Tech Ltd Tumour sensitisation
WO2025259515A2 (en) 2024-06-11 2025-12-18 Amgen Inc. Combination treatment

Family Cites Families (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
DE3572982D1 (en) 1984-03-06 1989-10-19 Takeda Chemical Industries Ltd Chemically modified lymphokine and production thereof
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US5374548A (en) 1986-05-02 1994-12-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor
MX9203291A (es) 1985-06-26 1992-08-01 Liposome Co Inc Metodo para acoplamiento de liposomas.
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4954617A (en) 1986-07-07 1990-09-04 Trustees Of Dartmouth College Monoclonal antibodies to FC receptors for immunoglobulin G on human mononuclear phagocytes
US4881175A (en) 1986-09-02 1989-11-14 Genex Corporation Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2, Inc., Danville, Calif. Geänderte antikörper.
US5013653A (en) 1987-03-20 1991-05-07 Creative Biomolecules, Inc. Product and process for introduction of a hinge region into a fusion protein to facilitate cleavage
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
JPH02500329A (ja) 1987-05-21 1990-02-08 クリエイテイブ・バイオマリキユールズ・インコーポレーテツド ターゲット化多機能蛋白質
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
GB8717430D0 (en) 1987-07-23 1987-08-26 Celltech Ltd Recombinant dna product
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
GB8809129D0 (en) 1988-04-18 1988-05-18 Celltech Ltd Recombinant dna methods vectors and host cells
US5476996A (en) 1988-06-14 1995-12-19 Lidak Pharmaceuticals Human immune system in non-human animal
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
JP2989002B2 (ja) 1988-12-22 1999-12-13 キリン―アムジエン・インコーポレーテツド 化学修飾顆粒球コロニー刺激因子
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
ATE139258T1 (de) 1990-01-12 1996-06-15 Cell Genesys Inc Erzeugung xenogener antikörper
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
AU8507191A (en) 1990-08-29 1992-03-30 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ES2341666T3 (es) 1991-12-02 2010-06-24 Medimmune Limited Produccion de autoanticuerpos de repertorios de segmentos de anticue rpos expresados en la superficie de fagos.
EP0746609A4 (en) 1991-12-17 1997-12-17 Genpharm Int NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
EP0640094A1 (en) 1992-04-24 1995-03-01 The Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
US5260074A (en) 1992-06-22 1993-11-09 Digestive Care Inc. Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
GB9223377D0 (en) 1992-11-04 1992-12-23 Medarex Inc Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes
JPH08509612A (ja) 1993-04-26 1996-10-15 ジェンファーム インターナショナル インコーポレイテッド 異種抗体を産生することができるトランスジェニック非ヒト動物
WO1994029351A2 (en) 1993-06-16 1994-12-22 Celltech Limited Antibodies
US5625825A (en) 1993-10-21 1997-04-29 Lsi Logic Corporation Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network
IL108501A (en) 1994-01-31 1998-10-30 Mor Research Applic Ltd Antibodies and pharmaceutical compositions containing them
JPH07291996A (ja) 1994-03-01 1995-11-07 Yuu Honshiyo ヒトにおけるプログラムされた細胞死に関連したポリペプチド、それをコードするｄｎａ、そのｄｎａからなるベクター、そのベクターで形質転換された宿主細胞、そのポリペプチドの抗体、およびそのポリペプチドまたはその抗体を含有する薬学的組成物
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6410690B1 (en) 1995-06-07 2002-06-25 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5811097A (en) * 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5855887A (en) 1995-07-25 1999-01-05 The Regents Of The University Of California Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6632976B1 (en) 1995-08-29 2003-10-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Chimeric mice that are produced by microcell mediated chromosome transfer and that retain a human antibody gene
ATE352613T1 (de) * 1995-08-29 2007-02-15 Kirin Brewery Chimäres tier und methode zu dessen herstellung
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
AU739058B2 (en) * 1996-11-08 2001-10-04 Biogen Idec Inc. Identification of unique binding interactions between certain antibodies and the human B7.1 and B7.2 co-stimulatory antigens
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
AU6703198A (en) 1997-03-21 1998-10-20 Brigham And Women's Hospital Immunotherapeutic ctla-4 binding peptides
JPH10291996A (ja) 1997-04-22 1998-11-04 Mitsubishi Chem Corp ロジウム錯体溶液の調製方法
ATE319745T1 (de) 1997-05-21 2006-03-15 Biovation Ltd Verfahren zur herstellung von nicht-immunogenen proteinen
WO2004087163A2 (ja) * 1998-12-02 2004-10-14 Masato Kusunoki 薬物動態修飾化学療法
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
DK1071700T3 (da) 1998-04-20 2010-06-07 Glycart Biotechnology Ag Glykosylerings-modifikation af antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellulær cytotoksicitet
ATE397457T1 (de) 1998-12-03 2008-06-15 Univ California Stimulierung von t-zellen gegen selbstantigene unter verwendung von ctla-4 inhibierenden wirkstoffen
SI2112166T1 (sl) 1998-12-23 2019-05-31 Pfizer Inc. Človeška monoklonska protitelesa proti CTLA-4
US7041474B2 (en) 1998-12-30 2006-05-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid encoding human tango 509
KR101077001B1 (ko) 1999-01-15 2011-10-26 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
US6316462B1 (en) * 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
AU3672800A (en) 1999-04-09 2000-11-14 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
FR2794025A1 (fr) 1999-05-25 2000-12-01 Transgene Sa Composition destinee a la mise en oeuvre d'un traitement antitumoral ou antiviral chez un mammifere
DE69934259T2 (de) 1999-07-23 2007-05-31 Glaxo Group Ltd., Greenford Kombination von einem Anti-Ep-CAM-Antikörper mit einem chemotherapeutischen Mittel
IL147765A0 (en) 1999-07-29 2002-08-14 Medarex Inc HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO HER2/neu
IL148021A0 (en) 1999-08-23 2002-09-12 Dana Farber Cancer Inst Inc Novel b7-4 molecules and uses therefor
DK1210428T3 (en) 1999-08-23 2015-06-15 Dana Farber Cancer Inst Inc PD-1, a receptor for B7-4 AND USE THEREOF
CN1371416B (zh) 1999-08-24 2012-10-10 梅达里克斯公司 人ctla-4抗体及其应用
PT1234031T (pt) 1999-11-30 2017-06-26 Mayo Foundation B7-h1, uma nova molécula imunoregulatória
US6803192B1 (en) 1999-11-30 2004-10-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1, a novel immunoregulatory molecule
AU2001233027A1 (en) 2000-01-27 2001-08-07 Genetics Institute, Llc Antibodies against ctla4 (cd152), conjugates comprising same, and uses thereof
EP1265635A1 (en) 2000-03-22 2002-12-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical comprising an agent that blocks the cell cycle and an antibody
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
US20020164600A1 (en) 2000-06-28 2002-11-07 Gordon Freeman PD-L2 molecules: novel PD-1 ligands and uses therefor
CA2418117A1 (en) * 2000-07-31 2003-01-30 The Nisshin Oillio, Ltd. Antitumor agent
EP1368061B1 (en) 2000-10-20 2008-12-24 Tsuneya Ohno Fusion cells and cytokine compositions for treatment of disease
US7132109B1 (en) 2000-10-20 2006-11-07 University Of Connecticut Health Center Using heat shock proteins to increase immune response
ES2405944T3 (es) 2000-11-30 2013-06-04 Medarex, Inc. Ácidos nucleicos que codifican las secuencias de inmunoglobulina humana reorganizadas a partir de ratones transcromoscómicos transgénicos zadas
JP2002194491A (ja) 2000-12-27 2002-07-10 Daido Steel Co Ltd ばね用鋼材
EP2388590A1 (en) 2001-04-02 2011-11-23 Dana Farber Cancer Institute PD-1, a receptor for B7-4, and uses thereof
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
AU2002258941A1 (en) 2001-04-20 2002-11-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
US6727072B2 (en) 2001-05-01 2004-04-27 Dako Corporation EGF-r detection kit
JP2004532038A (ja) 2001-05-17 2004-10-21 ディヴァーサ コーポレイション 新規抗原結合分子の治療、診断、予防、酵素、産業ならびに農業各分野への応用とそのための新規抗原結合分子の作製とスクリーニングの方法
IL149701A0 (en) * 2001-05-23 2002-11-10 Pfizer Prod Inc Use of anti-ctla-4 antibodies
US6592849B2 (en) 2001-06-21 2003-07-15 Colgate Palmolive Company Chewing gum to control malodorous breath
JP2003029846A (ja) 2001-07-11 2003-01-31 Sanyo Electric Co Ltd 流量調整器および流量調整器を備えた飲料供給装置
WO2003006636A1 (de) 2001-07-12 2003-01-23 Genethor Gmbh Reduktion der stimulationsfähigkeit von antigen präsentierenden zellen
EP1445264B1 (en) * 2001-07-31 2011-09-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to pd-1
IL145926A0 (en) 2001-10-15 2002-07-25 Mor Research Applic Ltd Peptide epitopes of mimotopes useful in immunomodulation
ATE430580T1 (de) 2001-10-25 2009-05-15 Genentech Inc Glycoprotein-zusammensetzungen
WO2003042402A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
CA2474616A1 (en) * 2002-01-28 2003-08-07 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to prostate specific membrane antigen (psma)
US20040110226A1 (en) 2002-03-01 2004-06-10 Xencor Antibody optimization
EP1498485A4 (en) 2002-04-09 2006-09-06 Kyowa Hakko Kogyo Kk MODIFIED GENOME CELLS
IL149820A0 (en) 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
EP1539218A4 (en) * 2002-06-20 2007-08-22 Univ California COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING LYMPHOCYTE ACTIVITY
EP1537878B1 (en) 2002-07-03 2010-09-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Immunopotentiating compositions
AR040778A1 (es) 2002-08-06 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Anticuerpos alterados o fragmentos funcionales que se unen a mag (glicoproteina asociada a mielina).
WO2004056875A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
EP1591527B1 (en) † 2003-01-23 2015-08-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human pd-1
US7465446B2 (en) * 2003-05-30 2008-12-16 Medarex, Inc. Surrogate therapeutic endpoint for anti-CTLA4-based immunotherapy of disease
US20060275253A1 (en) * 2003-09-01 2006-12-07 Kazunari Ushida Beta hydroxy short to medium chain fatty acid polymer
EP1673630A4 (en) * 2003-10-16 2009-04-29 Inst Virology MN / CA IX AND CANCER PROGNOSIS
WO2006021955A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mor Research Applications Ltd. Use of bat monoclonal antibody for immunotherapy
PL3428191T3 (pl) 2004-10-06 2025-04-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1 i PD-1 w leczeniu raka nerkowokomórkowego
US7423128B2 (en) 2004-11-03 2008-09-09 Amgen Fremont Inc. Anti-properdin antibodies, and methods for making and using same
JP4005080B2 (ja) * 2004-11-25 2007-11-07 オリンパス株式会社 内視鏡装置
EP2418278A3 (en) 2005-05-09 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2006124269A2 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Amgen Fremont Inc. Human monoclonal antibodies that bind to very late antigen-1 for the treatment of inflammation and other disorders
KR101607288B1 (ko) 2005-07-01 2016-04-05 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
EA023148B1 (ru) * 2008-08-25 2016-04-29 Эмплиммьюн, Инк. Композиции на основе антагонистов pd-1 и их применение
KR102702287B1 (ko) 2012-05-15 2024-09-04 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Pd-1/pd-l1 신호전달을 방해하는 것에 의한 암 면역요법
UY34887A (es) * 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
KR20170042778A (ko) * 2014-08-19 2017-04-19 고꾸리츠 다이가꾸 호우징 오까야마 다이가꾸 면역 세포의 기능 증강 방법 및 면역 세포의 다기능성 평가 방법
NZ740351A (en) * 2015-09-03 2022-10-28 Ono Pharmaceutical Co Immunity enhancing agent for cancer by allergin-1 antagonist
JP2018530550A (ja) * 2015-10-01 2018-10-18 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド 癌を治療するためのｂｔｋ阻害剤とチェックポイント阻害剤との組合せ
US10617667B2 (en) * 2017-11-01 2020-04-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating brain tumors
EP3740506A1 (en) * 2018-01-16 2020-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
CN111919119A (zh) * 2018-03-27 2020-11-10 国立大学法人京都大学 辅助免疫检查点抑制剂的奏效性的判定的方法、试剂盒、装置及计算机程序
EP3774903A1 (en) * 2018-04-04 2021-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd27 antibodies and uses thereof
CN118130807A (zh) * 2018-05-31 2024-06-04 小野药品工业株式会社 用于确定免疫检查点抑制剂的有效性的生物标志物
US11274150B2 (en) * 2018-11-16 2022-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Anti-human natural killer cell inhibitory receptor group 2A protein (NKG2A) antibodies
JP7491220B2 (ja) * 2018-11-27 2024-05-28 小野薬品工業株式会社 免疫チェックポイント阻害薬およびｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ療法との併用によるがん治療
US12036204B2 (en) * 2019-07-26 2024-07-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor

Also Published As

Publication number Publication date
HK1140793A1 (en) 2010-10-22
US9492539B2 (en) 2016-11-15
ES2427646T3 (es) 2013-10-31
NL300782I2 (ja) 2016-05-18
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NO341219B1 (no) 2017-09-18
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US20140348743A1 (en) 2014-11-27
RU2016133899A (ru) 2018-02-22
SI2439273T1 (sl) 2019-05-31
NO2018008I2 (no) 2018-02-14
JP5872377B2 (ja) 2016-03-01
EP2161336B1 (en) 2013-07-31
JP6975733B2 (ja) 2021-12-01
US8779105B2 (en) 2014-07-15
TWI379898B (en) 2012-12-21
RU2013133714A (ru) 2015-01-27
PL2161336T5 (pl) 2017-10-31
RU2406760C2 (ru) 2010-12-20
EP2418278A3 (en) 2012-07-04
CA2607147C (en) 2018-07-17
CA3151350A1 (en) 2006-11-16
US20170088615A1 (en) 2017-03-30
BRPI0610235B1 (pt) 2020-05-05
NO2018008I1 (no) 2018-02-14
CN101213297B (zh) 2013-02-13
IL208642A (en) 2012-08-30
EP2161336B2 (en) 2017-03-29
JP2016033135A (ja) 2016-03-10
US8008449B2 (en) 2011-08-30
HUS1500067I1 (hu) 2016-02-29
JP2019103504A (ja) 2019-06-27
RU2010135087A (ru) 2012-02-27
RU2732924C2 (ru) 2020-09-24
KR20130114226A (ko) 2013-10-16
JP2009155338A (ja) 2009-07-16
ES2427646T5 (es) 2017-08-22
KR101339628B1 (ko) 2013-12-09
CN103059138A (zh) 2013-04-24
EP2439273A3 (en) 2012-10-03
NO20075697L (no) 2008-02-11
KR101498834B1 (ko) 2015-03-05
RU2406760C3 (ru) 2017-11-28
LTPA2015052I1 (lt) 2016-01-25
CN117534755A (zh) 2024-02-09
HUE044719T2 (hu) 2019-11-28
EP2439272A3 (en) 2013-07-31
US20090217401A1 (en) 2009-08-27
FR15C0087I2 (fr) 2017-01-06
CN105315373B (zh) 2018-11-09
LU92904I2 (fr) 2016-02-10
NO2023031I1 (no) 2023-08-23
US20150165025A1 (en) 2015-06-18
EP3530736A2 (en) 2019-08-28
EP3530736A3 (en) 2019-11-06
NZ563193A (en) 2010-05-28
BRPI0610235A2 (pt) 2010-06-08
KR20080011428A (ko) 2008-02-04
WO2006121168A1 (en) 2006-11-16
CN101213297A (zh) 2008-07-02
US9492540B2 (en) 2016-11-15
IL208642A0 (en) 2010-12-30
NO20231166A1 (no) 2008-02-11
CA2607147A1 (en) 2006-11-16
LTC2161336I2 (lt) 2017-07-10
NO344818B1 (no) 2020-05-04
AU2006244885A1 (en) 2006-11-16
EP2439273B1 (en) 2019-02-27
RU2007145419A (ru) 2009-06-20
DK2439273T3 (da) 2019-06-03
US20140328833A1 (en) 2014-11-06
EP2439273A2 (en) 2012-04-11
SI2161336T1 (sl) 2013-11-29
TW200716743A (en) 2007-05-01
IL187108A0 (en) 2008-02-09
JP2024023539A (ja) 2024-02-21
PT2439273T (pt) 2019-05-13
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