JP7131773B2 - ホルモン受容体に関連する転写活性の標的尺度 - Google Patents
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Description
本発明は、米国立衛生研究所により授与された助成金第HHSN261200800001E号の下で政府支援を受けてなされた。政府は本発明にある特定の権利を有する。
本発明は概して、分子生物学および医学の分野に関する。より特定すると、本発明は、転写プロファイリングに基づいてがんを処置する方法に関する。
内分泌療法(ホルモン療法としても公知)は、転移性のホルモン受容体陽性およびHER2陰性(HR+/HER2-)の乳がんの緩和処置のための基礎である(Giordanoら、2014年;Cardosoら、2014年)。しかしながら、緩和療法の効力は、患者および処置の種類に応じて不定である。さらに、ホルモン受容体発現の変化(例えば、転移性乳がんの約20%におけるプロゲステロン受容体(PR、遺伝子名PGR)の損失または転移性乳がんの約10%におけるエストロゲン受容体(ER、遺伝子名ESR1)の損失(Lowerら、2005年;Hoefnagelら、2010年;Amirら、2012年;Thompsonら、2010年)、ESR1における機能的に活性な遺伝子の変異の獲得(Toyら、2013年;Robinsonら、2013年)、およびエストロゲンへの依存性を減少させる転写プロファイルの変化を通じて、進行疾患におけるがん細胞のエストロゲンへの依存からがん細胞を切り離す、分子的な進行事象があることについて、一貫した証拠がある。
現在の指針は再発性HR+/HER2-乳がん患者のための一次処置として内分泌療法を推奨しているが、二次的内分泌抵抗性が発生したかもしれない懸念が存在する場合は、後続処置の選択がますます困難になり得る(Giordanoら、2014年;Cardosoら、2014年)。さらなる内分泌ベースの療法に対する感受性を推定するためには、アジュバント設定における患者の以前の内分泌感受性の履歴、過去の再発事象の数、内臓転移の発生、および施行された過去の内分泌(ホルモン)処置の数などの臨床的変数が使用され得る。いくつかのゲノム多重遺伝子アッセイは、標準的なマーカーの免疫組織化学的評価の使用を超えて、早期ホルモン受容体陽性(HR+)乳がんにおける処置の決断を個別化するに当たってのその価値を証明しているが(van't Veerら、2002年;Paikら、2004年;Filipitsら、2011年)、American Joint Commission for Cancer Staging(AJCCステージ)による現在の基準によって定義されたステージII、III、またはIVを含む進行乳がんの設定で使用するための、処置応答を予測するための高い解析妥当性を有するカスタマイズされたアッセイが必要とされている。
本開示の諸実施形態は、ホルモン療法(内分泌療法としても公知)単独または他の抗がん療法との組合せに対して感受性のある乳房腫瘍の検出および処置のための方法を提供する。第1の実施形態では、患者において乳がんを処置する方法であって、(a)患者試料中における、エストロゲン受容体(ER)およびプロゲステロン受容体(PR)の両方の発現に関連する一組の遺伝子の発現レベルを決定するステップと;(b)ERおよびPR関連遺伝子の発現の指数に基づいて、内分泌療法に対する感受性の指数(SETER/PR指数)を計算するステップと;(c)内分泌療法に対する患者のがんの予測される感受性(SETER/PR指数)に基づいて有効量の内分泌療法を患者に施行するステップとを含む、方法が提供される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
患者において乳がんを処置する方法であって、
(a)患者試料中の一組のエストロゲン受容体(ER)およびプロゲステロン受容体(PR)関連遺伝子の発現レベルを決定するステップと、
(b)前記ERおよびPR関連遺伝子の発現に基づいて、内分泌療法に対する感受性の指数(SET ER/PR 指数)を計算するステップと、
(c)内分泌療法に対して感受性であることが前記(SET ER/PR 指数)に基づいて識別された前記患者に有効量の内分泌療法を施行するステップと
を含む、方法。
(項目2)
前記SET ER/PR 指数を計算するステップが、前記一組のERおよびPR関連遺伝子の前記発現を、一組の参照遺伝子に対して正規化することを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
計算するステップが、前記一組のERおよびPR関連遺伝子の平均発現と、前記一組の参照遺伝子の平均発現との間の差としてさらに定義される、項目2に記載の方法。
(項目4)
最適化定数の加算をさらに含む、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記最適化定数が2の値を有する、項目4に記載の方法。
(項目6)
0超のSET ER/PR 指数が、患者を内分泌療法に対して感受性であると識別する、項目5に記載の方法。
(項目7)
0.5超のSET ER/PR 指数が、患者を内分泌療法に対して感受性であると識別する、項目5に記載の方法。
(項目8)
1超のSET ER/PR 指数が、患者を内分泌療法に対して感受性であると識別する、項目5に記載の方法。
(項目9)
前記一組のERおよびPR関連遺伝子が、SLC39A6、STC2、CA12、ESR1、PDZK1、NPY1R、CD2、MAPT、QDPR、AZGP1、ABAT、ADCY1、CD3D、NAT1、MRPS30、DNAJC12、SCUBE2、およびKCNE4からなる群から選択される遺伝子のうちの少なくとも10種を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記一組のERおよびPR関連遺伝子が、SLC39A6、STC2、CA12、ESR1、PDZK1、NPY1R、CD2、MAPT、QDPR、AZGP1、ABAT、ADCY1、CD3D、NAT1、MRPS30、DNAJC12、SCUBE2、およびKCNE4からなる群から選択される遺伝子のうちの少なくとも11、12、13、14、15、16、または17種を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記一組のERおよびPR関連遺伝子が、SLC39A6、STC2、CA12、ESR1、PDZK1、NPY1R、CD2、MAPT、QDPR、AZGP1、ABAT、ADCY1、CD3D、NAT1、MRPS30、DNAJC12、SCUBE2、およびKCNE4からなる、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記一組の参照遺伝子が、LDHA、ATP5J2、VDAC2、DARS、UCP2、UBE2Z、AK2、WIPF2、APPBP2、およびTRIM2からなる群から選
択される遺伝子のうちの少なくとも5種を含む、項目2から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記一組の参照遺伝子が、LDHA、ATP5J2、VDAC2、DARS、UCP2、UBE2Z、AK2、WIPF2、APPBP2、およびTRIM2からなる群から選択される遺伝子のうちの少なくとも6、7、8、または9種を含む、項目2から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記一組の参照遺伝子が、LDHA、ATP5J2、VDAC2、DARS、UCP2、UBE2Z、AK2、WIPF2、APPBP2、およびTRIM2からなる、項目2から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記乳がんが転移性乳がんである、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記乳がんが、ステージII、ステージIII、またはステージIVの乳がんである、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記乳がんがホルモン受容体陽性である、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記ホルモン受容体がERおよび/またはPRである、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記乳がんがHER2陰性である、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記内分泌療法が、エストロゲン受容体の阻害もしくは分解、エストロゲンのがん細胞への制限、またはエストロゲンの卵巣放出の抑制を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記内分泌療法が、選択的エストロゲン受容体調節因子(SERM)、アロマターゼ阻害薬、または選択的エストロゲン受容体分解因子(SERD)を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記内分泌療法が、タモキシフェン、トレミフェン、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、またはフルベストラントを含む、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記患者試料が、血液、唾液、尿、または組織生検である、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記患者試料が血液である、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記組織生検がホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)としてさらに定義される、項目23に記載の方法。
(項目26)
前記組織生検が腫瘍生検としてさらに定義される、項目23に記載の方法。
(項目27)
前記腫瘍生検が瞬間冷凍またはRNA安定化剤によって保存される、項目26に記載の方法。
(項目28)
ステップ(a)が、前記患者試料からRNAを単離することを含む、項目1から8の
いずれか一項に記載の方法。
(項目29)
単離することが、前記試料を溶解緩衝液で消化することを含む、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記発現レベルを決定するステップが、逆転写定量的リアルタイムPCR(RT-qPCR)、マイクロアレイ解析、Nanostring(登録商標)nCounterアッセイ、ピコドロップレットターゲティングおよび逆転写、またはRNAシーケンシングを行うことを含む、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記患者が過去に抗がん療法を施行されたことがある、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記抗がん療法が、化学療法、内分泌療法、および/または生物学的療法である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記患者が前記化学療法および/または内分泌療法に対して感受性を呈した、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記化学療法がタキサン-アントラサイクリン化学療法である、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記抗がん療法が少なくとも5年間にわたり施行された、項目31に記載の方法。
(項目36)
ステップ(b)が、ESR1遺伝子の変異を含む転写物の割合を検出するステップをさらに含む、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記割合が、野生型ESR1の発現と比べた変異ESR1の発現として計算される、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記ESR1遺伝子の前記変異が、S463P、V534E、P535H、L536Q、L536R、Y537C、Y537S、Y537N、またはD538Gである、項目36に記載の方法。
(項目39)
少なくとも第2の抗がん療法を施行するステップをさらに含む。項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記抗がん療法が、化学療法、免疫療法、手術、照射療法、または生物学的療法である、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記抗がん療法が第2の内分泌療法である、項目39に記載の方法。
(項目42)
前記抗がん療法が細胞周期阻害薬である、項目39に記載の方法。
(項目43)
細胞阻害薬がパルボシクリブである、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記抗がん療法がmTOR/PI3K経路阻害薬である、項目39に記載の方法。
(項目45)
前記mTOR/PI3K経路阻害薬がエベロリムスである、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記第2の抗がん療法が前記内分泌療法の有効性を上昇させる、項目39から45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記内分泌療法および/または少なくとも第2の抗がん療法が、経口的に、静脈内に、腹腔内に、気管内に、腫瘍内に、筋肉内に、内視鏡的に、病巣内に、経皮的に、皮下に、局所的に、局部的に、または直接注射もしくは灌流によって施行される、項目39から45のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記内分泌療法および/または少なくとも第2の抗がん療法が同時に施行される、項目39から45のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記内分泌療法が、前記少なくとも第2の抗がん療法の前に施行される、項目39から45のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記患者がヒトである、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
乳がんを患う対象の腫瘍内分泌感受性を決定する方法であって、
(a)試料中の一組のエストロゲン受容体(ER)およびプロゲステロン受容体(PR)関連遺伝子の発現レベルを決定するステップと、
(b)前記ERおよびPR関連遺伝子の発現に基づいて、内分泌療法に対する感受性の指数(SET ER/PR 指数)を計算するステップと
を含む、方法。
(項目52)
前記SET ER/PR 指数を計算するステップが、前記一組のERおよびPR関連遺伝子の前記発現を、一組の参照遺伝子に対して正規化することを含む、項目51に記載の方法。
(項目53)
計算するステップが、前記一組のERおよびPR関連遺伝子の平均発現と、前記一組の参照遺伝子の平均発現との間の差としてさらに定義される、項目52に記載の方法。
(項目54)
最適化定数の加算をさらに含む、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記最適化定数が2の値を有する、項目54に記載の方法。
(項目56)
0超のSET ER/PR 指数が、対象を内分泌療法に対して感受性であると識別する、項目55に記載の方法。
(項目57)
0.5超のSET ER/PR 指数が、対象を内分泌療法に対して感受性であると識別する、項目55に記載の方法。
(項目58)
1超のSET ER/PR 指数が、対象を内分泌療法に対して感受性であると識別する、項目55に記載の方法。
(項目59)
前記一組のERおよびPR関連遺伝子が、SLC39A6、STC2、CA12、ESR1、PDZK1、NPY1R、CD2、MAPT、QDPR、AZGP1、ABAT、ADCY1、CD3D、NAT1、MRPS30、DNAJC12、SCUBE2、およびKCNE4からなる群から選択される遺伝子のうちの少なくとも10種を含む、項目51から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
前記一組のERおよびPR関連遺伝子が、SLC39A6、STC2、CA12、ES
R1、PDZK1、NPY1R、CD2、MAPT、QDPR、AZGP1、ABAT、ADCY1、CD3D、NAT1、MRPS30、DNAJC12、SCUBE2、およびKCNE4からなる群から選択される遺伝子のうちの少なくとも11、12、13、14、15、16、または17種を含む、項目51から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記一組のERおよびPR関連遺伝子が、SLC39A6、STC2、CA12、ESR1、PDZK1、NPY1R、CD2、MAPT、QDPR、AZGP1、ABAT、ADCY1、CD3D、NAT1、MRPS30、DNAJC12、SCUBE2、およびKCNE4からなる、項目51から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記一組の参照遺伝子が、LDHA、ATP5J2、VDAC2、DARS、UCP2、UBE2Z、AK2、WIPF2、APPBP2、およびTRIM2からなる群から選択される遺伝子のうちの少なくとも5種を含む、項目52から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記一組の参照遺伝子が、LDHA、ATP5J2、VDAC2、DARS、UCP2、UBE2Z、AK2、WIPF2、APPBP2、およびTRIM2からなる群から選択される遺伝子のうちの少なくとも6、7、8、または9種を含む、項目52から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記一組の参照遺伝子が、LDHA、ATP5J2、VDAC2、DARS、UCP2、UBE2Z、AK2、WIPF2、APPBP2、およびTRIM2からなる、項目52から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
前記乳がんが転移性乳がんである、項目51から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記乳がんが、ステージII、ステージIII、またはステージIVの乳がんである、項目51から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記乳がんがホルモン受容体陽性である、項目51から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記ホルモン受容体がERおよび/またはPRである、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記乳がんが、HER2の本質的に正常な発現を有する、項目51から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
前記内分泌療法がタモキシフェン療法またはアロマターゼ阻害薬療法である、項目51から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
前記タモキシフェン療法が、タモキシフェン、トレミフェン、またはフルベストラントを含む、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記アロマターゼ阻害薬療法が、レトロゾール、アナストロゾール、またはエキセメスタンを含む、項目70に記載の方法。
(項目73)
前記試料が、血液、唾液、尿、または組織生検である、項目51から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
前記試料が血液である、項目51から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記組織生検がホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)としてさらに定義される、項目73に記載の方法。
(項目76)
前記組織生検が腫瘍生検としてさらに定義される、項目73に記載の方法。
(項目77)
前記腫瘍生検が瞬間冷凍またはRNA安定化剤によって保存される、項目76に記載の方法。
(項目78)
ステップ(a)が、前記患者試料からRNAを単離することを含む、項目51から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
前記発現レベルを決定するステップが、逆転写定量的リアルタイムPCR(RT-qPCR)、マイクロアレイ解析、Nanostring(登録商標)アッセイ、またはRNAシーケンシングを行うことを含む、項目51から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
前記対象が過去に抗がん療法を施行されたことがある、項目51から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
前記抗がん療法が、化学療法および/または内分泌療法である、項目80に記載の方法。
(項目82)
前記対象が前記化学療法および/または内分泌療法に対して感受性を呈した、項目81に記載の方法。
(項目83)
前記化学療法がタキサン-および/またはアントラサイクリン化学療法である、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記抗がん療法が少なくとも5年間にわたり施行された、項目80に記載の方法。
(項目85)
ステップ(b)が、ESR1遺伝子の変異を含む転写物の割合を検出するステップをさらに含む、項目51から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目86)
前記割合が、野生型ESR1の発現と比べた変異ESR1の発現として計算される、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記ESR1遺伝子の前記変異が、S463P、V534E、P535H、L536Q、L536R、Y537C、Y537S、Y537N、またはD538Gである、項目85に記載の方法。
(項目88)
前記対象がヒトである、項目51から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目89)
対象において乳がんを処置する方法であって、有効量の内分泌療法を前記対象に施行するステップを含み、前記対象が内分泌療法に対して感受性であることがSET ER/PR 指数に基づいて決定されている、方法。
(項目90)
前記SET ER/PR 指数が、前記対象に由来する試料中の一組のエストロゲン受容体(ER)およびプロゲステロン受容体(PR)関連遺伝子の発現レベルを決定すること、ならびに前記ERおよびPR関連遺伝子の発現に基づいて前記SET ER/PR 指数を計
算することによって決定される、項目89に記載の方法。
(項目91)
前記対象が、項目51から88のいずれか一項に記載の方法に従い、内分泌療法に対して感受性であることが前記SET ER/PR 指数に基づいて決定されている、項目89に記載の方法。
(項目92)
内分泌療法に対して感受性であることがSET ER/PR 指数に基づいて識別された対象において乳がんを処置するための有効量の内分泌療法を含む組成物。
(項目93)
前記SET ER/PR 指数が、前記対象に由来する試料中の一組のエストロゲン受容体(ER)およびプロゲステロン受容体(PR)関連遺伝子の発現レベルを決定すること、ならびに前記ERおよびPR関連遺伝子の発現に基づいて前記SET ER/PR 指数を計算することによって決定される、項目92に記載の組成物。
(項目94)
前記対象が、項目51から88のいずれか一項に記載の方法に従い、内分泌療法に対して感受性であることが前記SET ER/PR 指数に基づいて決定されている、項目92に記載の組成物。
乳がん療法の過程は、症候性疾患負荷またはより急速な進行性疾患のために化学療法への切り替えが好ましい場合を除き(Giordanoら、2014年;Cardosoら、2014年;Beslijaら、2007年)、一続きの利用可能な内分泌処置に従うことに通常は依拠する(Barriosら、2012年;Dodwellら、2006年)。しかしながら、処置選択肢の選択がさらなる内分泌処置、化学療法処置、および他の分子標的アプローチを含むよう拡大し続けているため、この処置方策では、繊細な臨床判断がますます要求される。したがって、本開示は、本明細書ではSETER/PR指数と称される、内分泌療法に対する腫瘍の感受性の指数を提供することにより、現在の技術に関連する課題を克服する。
本明細書で使用される場合、規定の構成成分に関する「本質的に含まない」とは、本明細書では、規定の構成成分のうちのいずれも、組成物中に意図的に製剤化されていないこと、および/または単に汚染物としてもしくは微量で存在することを意味するように使用される。したがって、組成物の任意の意図されない汚染に起因する規定の構成成分の総量は、0.05%を優に下回り、好ましくは0.01%を下回る。標準的な解析法を用いて規定の構成成分の量が全く検出され得ない組成物が最も好ましい。
本開示の諸実施形態は、本明細書ではSETER/PR指数と称される、内分泌療法に対する腫瘍の感受性の指数を提供する。SETER/PR指数は、表5に開示されるような、SLC39A6、STC2、CA12、ESR1、PDZK1、NPY1R、CD2、MAPT、QDPR、AZGP1、ABAT、ADCY1、CD3D、NAT1、MRPS30、DNAJC12、SCUBE2、およびKCNE4を含む、エストロゲン受容体(ER)およびプロゲステロン受容体(PR)の両方に関連する遺伝子の組合せの発現レベルを使用して計算される。一部の態様では、表5中の遺伝子のうちの5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18種が、SETER/PR指数を決定するために使用される。ERおよびPR関連遺伝子は、表5に開示されるような、LDHA、ATP5J2、VDAC2、DARS、UCP2、UBE2Z、AK2、WIPF2、APPBP2、およびTRIM2を含む、参照遺伝子に対して正規化され得る。一部の態様では、ERおよびPR関連遺伝子の発現を正規化するために、表5に開示される参照遺伝子のうちの2、3、4、5、6、7、8、9、または10種が使用される。
(式中、Tiは、18種の標的遺伝子のうちi番目の発現であり、Rjは、10種の参照遺伝子のうちj番目の発現である)のように計算される。0のスコア値における免疫組織化学的検査によるホルモン受容体陽性および陰性ケースへの分離を最適化するために、定数が加算される。
本開示の諸態様は、SETER/PR指数を決定するのに使用するための患者試料からのRNAの単離に関する。患者試料は、血液、唾液、尿、または組織生検であり得る。組織生検は、瞬間冷凍された(例えば液体窒素で)、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)された、かつ/またはRNA安定化剤(例えばRNAlater)によって保存された腫瘍生検であり得る。一部の態様では、単離は必要ではなく、アッセイは、組織試料のホモジネート中からRNAを直接利用する。ある特定の態様では、FFPE腫瘍試料のホモジネートは酵素消化される。
ある特定の態様では、本開示の方法は、乳がんを患う対象に由来する試料中のERおよびPR関連遺伝子ならびに1つまたは複数の参照遺伝子の発現を測定するステップに関する。発現情報は、研究室、技師、デバイス、または臨床医によりがん試料を試験することによって得ることができる。ある特定の実施形態では、表5のものを含む1つまたは複数の遺伝子の差次的発現が測定され得る。
エストロゲン受容体遺伝子ESR1の活性化変異は、乳がん療法において獲得された内分泌抵抗性の肝要な機構である。したがって、本発明の一部の態様は、変異ESR1の発現に関する変数を含めることにより、SETER/PR指数をさらに精緻化する。変異型のESR1を発現する転写物の存在は、活性化変異が濃縮されている領域であることが公知であるESR1転写物のリガンド結合ドメイン配列の特異的な部分を増幅する特異的なプライマーによって検出される。変異型のESR1を発現する転写物の割合は、試料中で確実に発現され変異を生じにくいESR1転写物の領域を検出する異なるプライマーを使用して測定されたESR1の発現と比べた変異ESR1の発現として計算される。一例において、変異ステータスは、SET指数ステータスとロジスティックに統合される(あり/なしが高/低と組み合わされる)。別の例では、転写物の変異ステータス、変異しているESR1転写物の割合、およびSET指数値が多変数指数スコアに統合され、スコアの係数は、内分泌療法後の予後判定の多変数Cox回帰モデルに基づく。
本明細書では、内分泌療法に対する感受性であることがSETER/PR指数を使用して決定された個体において乳がんを処置するまたはその進行を遅延させるための方法であって、有効量のホルモン療法を個体に施行するステップを含む方法が提供される。乳がんは、ステージII、ステージIII、またはステージIVの乳がんであり得、特定の態様では、ステージIV乳がんは転移性であり、以前の処置の後に再発したものである。ある特定の態様では、乳がんは、ホルモン受容体陽性(すなわち、エストロゲンホルモンの受容体に対して陽性(ER陽性がん)および/もしくはプロゲステロンホルモンに対して陽性(PR陽性がん))であり、かつ/またはHER2陰性である。
本明細書では、ホルモン療法と、任意選択で、抗がん剤と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物および製剤も提供される。
ある特定の実施形態では、本実施形態の組成物および方法は、少なくともさらなる抗がん剤と順次または組合せでホルモン療法を伴う。さらなる療法は、放射線療法、手術(例えば乳腺腫瘍摘出術および乳房切除術)、化学療法、分子標的阻害薬、遺伝子療法、DNA療法、ウイルス療法、RNA療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、または前述のものの組合せであり得る。さらなる療法は、アジュバント、ネオアジュバント、または緩和療法の形態であってもよい。
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
多種多様な化学療法剤を本実施形態に従って使用することができる。「化学療法」という用語は、がんを処置するための薬物の使用を指す。「化学療法剤」とは、がんの処置において投与される化合物または組成物を含意するように使用される。これらの薬剤または薬物は、細胞内におけるそれらの活性様態、例えば、それらが細胞周期に影響を及ぼすかどうか、およびどの段階で細胞周期に影響を及ぼすかによって分類される。代替的には、薬剤は、DNAを直接的に架橋する能力、DNAにインターカレートする能力、または核酸合成に影響を及ぼすことによって染色体異常および有糸分裂異常を誘導する能力に基づいて特徴付けられる場合がある。
DNA損傷を引き起こし、広く使用されてきた他の因子としては、γ線、X線として一般的に公知であるもの、および/または腫瘍細胞への放射性同位元素の指向性送達が挙げられる。マイクロ波、プロトンビーム照射(米国特許第5,760,395号および同第4,870,287号)、およびUV照射など、他の形態のDNA損傷因子も想定される。これらの因子の全てが、DNA、DNAの前駆体、DNAの複製および修復、ならびに染色体の集合および維持に対する幅広い損傷に影響を及ぼす可能性が高い。X線の投与量範囲は、長期間(3~4週間)にわたる50~200レントゲンの一日用量から、2000~6000レントゲンの単回用量まで様々である。放射性同位元素の投与量範囲は多岐にわたり、同位元素の半減期、発せられる放射線の強度および種類、ならびに新生細胞による取り込みに依存する。
当業者は、さらなる免疫療法が、諸実施形態の方法と組み合わせて、または併せて使用され得ることを理解するであろう。がん処置との関連において、免疫療法薬は一般に、がん細胞を標的とし破壊するための免疫エフェクター細胞および分子の使用に依拠する。リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))がその一例である。免疫エフェクターは例えば、腫瘍細胞表面の何らかのマーカーに対して特異的な抗体であり得る。抗体は、単独で療法のエフェクターとして機能する場合もあれば、細胞殺傷に実際に影響するように他の細胞を動員する場合もある。抗体は、薬物または毒素(化学療法薬、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など)とコンジュゲートし、標的化剤として機能することもできる。代替的には、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接的または間接的に相互作用する表面分子を有するリンパ球であってもよい。種々のエフェクター細胞には、細胞傷害性T細胞およびNK細胞が含まれる。
がんを患う人々のおよそ60%は、防止、診断、進行度診断、治癒、および緩和目的の手術を含む何らかの種類の手術を受ける。治癒目的の手術は、がん性組織の全てまたは一部が物理的に除去され、摘除され、かつ/または破壊される摘出を含み、他の療法、例えば本実施形態の処置、化学療法、照射療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、および/または代替的な療法と併せて使用されてもよい。腫瘍摘出とは、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を指す。腫瘍摘出に加えて、手術による処置としては、レーザー手術、凍結手術、電気手術、および顕微鏡制御手術(モース術)が挙げられる。
処置の治療効力を向上させるために、本実施形態のある特定の態様と組み合わせて他の薬剤が使用され得ることが想定される。最近妥当性が示され認可された臨床例は、細胞周期を阻害する生物学的療法(例えばパルボシクリブ)またはmTOR/PI3K経路を阻害する生物学的療法(例えばエベロリムス)とホルモン療法の併行施行を含む。したがって、さらなる例が想定され得る。これらのさらなる薬剤は、細胞表面受容体およびGAPジャンクションの上方制御に影響する薬剤、細胞分裂阻害剤および分化剤、細胞接着の阻害薬、アポトーシス誘導因子に対する過剰増殖性細胞の感受性を増大させる薬剤、または他の生物学的薬剤を含む。GAPジャンクションの数を増加させることによる細胞間シグナル伝達の増大は、近隣の過剰増殖性細胞集団に対する抗過剰増殖作用を増大させる。他の実施形態では、処置の抗過剰増殖性効力を向上させるために、本実施形態のある特定の態様と組み合わせて細胞分裂阻害剤または分化剤が使用され得る。細胞接着の阻害薬は、本実施形態の効力を向上させることが想定される。細胞接着阻害薬の例は、接着斑キナーゼ(FAK)阻害薬およびロバスタチンである。処置効力を向上させるために、本実施形態のある特定の態様と組み合わせて、アポトーシスに対する過剰増殖性細胞の感受性を増大させる他の薬剤、例えば抗体c225が使用され得ることがさらに想定される。
本発明のさらなる実施形態は、ERおよびPR関連遺伝子の発現および転写出力の測定、解析、および報告のためのキットを含む。キットは、マイクロアレイ、定量的RT-PCR、または他のゲノムプラットフォーム試薬および材料、ならびに記述される方法の少なくとも一部分を行うためのハードウェアおよび/またはソフトウェアを含み得るが、これらに限定されない。例えば、既存のマイクロアレイのためのカスタムマイクロアレイまたは解析法が想定される。したがって、同様に本明細書において提供されるSETER/PR指数を決定するためにカスタマイズされたアッセイを含む製造品またはキットが提供される。製造品またはキットは、SETER/PR指数を決定するため、そして次に個体において乳がんを処置するまたはその進行を遅延させるために、カスタマイズされたアッセイを使用するための説明を含む添付文書をさらに含み得る。本明細書に記述されるERおよびPR関連遺伝子のうちのいずれかのためのプローブが製造品またはキットに含まれていてもよい。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、バッグ、およびシリンジが挙げられる。容器は、ガラス、プラスチック(例えばポリ塩化ビニルまたはポリオレフィン)、または金属合金(例えばステンレス鋼またはハステロイ)などの多様な材料から形成されていてよい。一部の実施形態では、容器が製剤を保持し、容器に付されたまたは関連付けられたラベルが使用上の指示を示してもよい。製造品またはキットは、他の緩衝液、希釈液、フィルター、針、シリンジ、および使用説明を含む添付文書を含め、商業および使用者の見地から望ましい他の材料をさらに含んでいてもよい。1つまたは複数の薬剤に好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、バッグ、およびシリンジが挙げられる。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。以下に続く実施例において開示される技術が、本発明の実施に当たって良好に機能することが本発明者により発見された技術を代表し、したがって本発明の実施のために好ましい様態を構成すると考えられ得ることは、当業者には察知されるべきである。しかしながら当業者は、本開示を踏まえ、開示されている特定の実施形態に多くの変更を加えても、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を得ることができることを察知すべきである。
進行乳がんにおけるSETER/PR指数の評価
解析前条件および解析条件の研究における性能:図1は、指数の開発に使用した異なる技術的データセットにおけるSETER/PRの性能を示す。SETER/PRは、技術的反復試験区(ICC=0.990)、腫瘍内反復試験区(ICC=0.953)、および様々な組織試料間(細胞診対組織、ρP=0.952)で優れた再現性を有した。Plus2.0アレイから得られたスコア値は、U133Aマイクロアレイと比較するとより高い値に対するわずかなバイアスを有した。
ステージII~III疾患におけるSETER/PR指数の臨床的妥当性検証
実施例1に記述したSETER/PR指数は、転移性乳がんのために内分泌療法を受ける患者の無増悪生存期間および全生存期間の向上を予測するための予後診断試験としてのその使用に関し、ステージIV(すなわち転移性)である乳がんの日常的なホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織切片の試験に基づいている。
材料および方法
患者および試料
発見データセット(N=389):第1のパートは、The University of Texas MD Anderson Cancer Center(MD Anderson)において新たに浸潤性乳がんと診断された患者から得た437のAffymetrix U133Aマイクロアレイプロファイルの公開データセットのサブセット(Symmansら、2010年)であった。エストロゲン受容体1(ESR1)、プロゲステロン受容体(PGR)、およびHER2-ステータスに関する情報が入手可能な242のホルモン受容体陽性ケースを使用した。このデータセットのうち、181のさらなるホルモン受容体陰性ケースをスコアのスケーリングのために使用した。第2のパートは、新たに診断された乳がんまたは組織試料の浸潤性乳がん手術後のFNAを得るためのリサーチプロトコールに参加したMD Andersonの患者のうち、ホルモン受容体陽性乳がん患者の147の新たな試料からなった。これらの患者は試料収集前に全身処置を受けなかった。試料はRNAlaterに保管した。表4は、発見コホートにおける患者の受容体ステータス、ステージ、および組織試料の種類を示す。
Affymetrix U133Aマイクロアレイ:過去に記述されているように、RNAを抽出し、処理し、AffymetrixヒトゲノムU133Aマイクロアレイ(U133A GeneChip、Affymetrix、Santa Clara、CA、USA)とハイブリダイズさせた。手短に述べると、MAS5.0アルゴリズムを使用して生の強度ファイルを処理し、プローブセットレベルの強度を生成し、600のアレイ強度中央値に対して正規化し、log2変換し、各試料中の1,322種の乳がん参照遺伝子の発現を使用してスケーリングした(Symmansら、2010年;Hatzisら、2011年)。
1.再現性の高いプローブセットを選択するため、ESR1およびPGR関連遺伝子の選択のための非特異的フィルタリングは主に再現性に基づいた:技術的および空間的両方の再現性について少なくとも0.6のクラス内相関係数を有するプローブセットのみを保持した。
2.次に、参照プローブセットを除去した(プローブセットID中の「AFFX」)。
3.低発現(少なくとも5つが発現するのは試料の40%未満)かつ/または発見データセットにおける低い可変性(0.5より小さい四分位数間範囲および/または1より小さい5分位~95分位範囲)を有するプローブセットを除去した。
4.増殖のためのサロゲートとしてのオーロラキナーゼA発現に関連するプローブセットを除去した(発見データセット、スピアマン→>0.5)。
5.残りの6826個のプローブセットのうち、ESR1およびPGRの両方について少なくとも0.3のスピアマン相関係数絶対値を有するプローブセットのみを選択し、結果として158個のプローブセット(発見データセット)を得た。
6.候補数をさらに低減するため、異なるマイクロアレイプラットフォーム間で良好な再現性(クロスプラットフォーム相関性>0.9)および高い可変性(発見データセット;四分位数間範囲>1.5)を有するもののみを残した。このステップにより、18種の遺伝子を表す24個のプローブセットが残った。
7.上述した全ての発現および品質の測定基準を含む投票スキームを使用して、各プローブセットにつき1つの代表的な遺伝子を選択した。
1.技術的再現性のICC>0.9、空間的再現性のICC>0.8。
2.ER、PR、またはHER2との強い相関性なし(絶対値→<0.4)。
3.良好な組織間(→>0.8)およびクロスプラットフォームの再現性(→>0.8)。
4.0.2未満の分散、および値の95%が1.75の範囲内。プローブセットの分散は典型的にプローブセット強度の関数であるため、より低い発現範囲をカバーするためには、分散基準も緩めた(8~9の遺伝子発現範囲中央値に対して0.75未満の分散、および7~8の範囲をカバーするためには1.5未満の分散)。全てのフィルタリング基準に合格したプローブセットから、10種の代表的な遺伝子を選択した。
U133Aマイクロアレイからの標的および参照プローブセットの識別および選択:目的は、発見コホートの389ケースにおけるスピアマンの順位相関係数に基づいて、ESR1およびPGRの発現に関連する高い再現性がある少数のプローブセット(プローブセット205225_atおよび208305_at)を識別することであった。発見データセットおよび解析データセットを使用し、一連の非特異的および特異的なフィルタリングステップを適用して、良好な腫瘍内および技術的な再現性、異なるマイクロアレイプラットフォーム間および異なる種類の組織試料間で良好な再現性、ならびに好ましい発現測定基準(最小発現レベルおよび可変性による)を有するプローブセットを選択した。
(式中、Tiは、18種の標的遺伝子のうちi番目の発現であり、Rjは、10種の参照遺伝子のうちj番目の発現である)のように定義される。0のスコア値における免疫組織化学的検査によるホルモン受容体陽性および陰性ケースへの分離を最適化するために、定数を加算した。
参考文献
以下の参考文献は、それらが本明細書に記載のものを補足する例示的な手順または他の詳細を提供する限りにおいて、参照により本明細書に明確に組み込まれる。
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Claims (36)
- 内分泌療法に対する感受性の指数(SETER/PR指数)を、乳がんを患う対象の腫瘍内分泌感受性を決定するための指標とする方法であって、
(a)前記対象から得られた試料において、一組のエストロゲン受容体(ER)およびプロゲステロン受容体(PR)関連遺伝子の発現レベルを測定することであって、前記一組のERおよびPR関連遺伝子は、SLC39A6、STC2、CA12、ESR1、PDZK1、NPY1R、CD2、MAPT、QDPR、AZGP1、ABAT、ADCY1、CD3D、NAT1、MRPS30、DNAJC12、SCUBE2、およびKCNE4からなる群から選択される遺伝子のうちの少なくとも10種の遺伝子を含むことと、
(b)前記試料において、一組の参照遺伝子の発現レベルを測定することであって、前記一組の参照遺伝子は、LDHA、ATP5J2、VDAC2、DARS、UCP2、UBE2Z、AK2、WIPF2、APPBP2、およびTRIM2からなる群から選択される遺伝子のうちの少なくとも1種または複数の遺伝子を含むことと、
(c)前記一組のERおよびPR関連遺伝子の平均発現と、前記一組の参照遺伝子の平均発現との間の差を計算することによって、(a)のERおよびPR関連遺伝子の発現を、(b)の前記参照遺伝子に対して正規化して、前記SETER/PR指数を得ることと、を包含し、前記SETER/PR指数は、内分泌療法に対する感受性を示す、方法。 - 前記一組のERおよびPR関連遺伝子は、一組の解析的に信頼性のあるERおよびPR関連遺伝子としてさらに定義される、請求項1に記載の方法。
- 最適化定数の加算をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記最適化定数が2の値を有する、請求項3に記載の方法。
- 0超のSETER/PR指数が、対象を内分泌療法に対して感受性であると識別する、請求項4に記載の方法。
- 0.5超のSETER/PR指数が、対象を内分泌療法に対して感受性であると識別する、請求項4に記載の方法。
- 1超のSETER/PR指数が、対象を内分泌療法に対して感受性であると識別する、請求項4に記載の方法。
- 前記一組のERおよびPR関連遺伝子が、SLC39A6、STC2、CA12、ESR1、PDZK1、NPY1R、CD2、MAPT、QDPR、AZGP1、ABAT、ADCY1、CD3D、NAT1、MRPS30、DNAJC12、SCUBE2、およびKCNE4からなる群から選択される遺伝子のうちの少なくとも11、12、13、14、15、16、または17種を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記一組のERおよびPR関連遺伝子が、SLC39A6、STC2、CA12、ESR1、PDZK1、NPY1R、CD2、MAPT、QDPR、AZGP1、ABAT、ADCY1、CD3D、NAT1、MRPS30、DNAJC12、SCUBE2、およびKCNE4からなる、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記一組の参照遺伝子が、LDHA、ATP5J2、VDAC2、DARS、UCP2、UBE2Z、AK2、WIPF2、APPBP2、およびTRIM2からなる群から選択される遺伝子のうちの少なくとも5種を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記一組の参照遺伝子が、LDHA、ATP5J2、VDAC2、DARS、UCP2、UBE2Z、AK2、WIPF2、APPBP2、およびTRIM2からなる群から選択される遺伝子のうちの少なくとも6、7、8、または9種を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記一組の参照遺伝子が、LDHA、ATP5J2、VDAC2、DARS、UCP2、UBE2Z、AK2、WIPF2、APPBP2、およびTRIM2からなる、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記乳がんが転移性乳がんである、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記乳がんが、ステージII、ステージIII、またはステージIVの乳がんである、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記乳がんがホルモン受容体陽性である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ホルモン受容体がERおよび/またはPRである、請求項15に記載の方法。
- 前記乳がんが、HER2の正常な発現を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記内分泌療法がタモキシフェン療法またはアロマターゼ阻害薬療法である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タモキシフェン療法が、タモキシフェン、トレミフェン、またはフルベストラントを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記アロマターゼ阻害薬療法が、レトロゾール、アナストロゾール、またはエキセメスタンを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記試料が、血液、唾液、尿、または組織生検である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が血液である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組織生検がホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)としてさらに定義される、請求項21に記載の方法。
- 前記組織生検が腫瘍生検としてさらに定義される、請求項21に記載の方法。
- 前記腫瘍生検が瞬間冷凍またはRNA安定化剤によって保存される、請求項24に記載の方法。
- 前記一組のエストロゲン受容体(ER)およびプロゲステロン受容体(PR)関連遺伝子の発現レベルの決定が、前記患者試料からRNAを単離することを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記発現レベルの決定が、逆転写定量的リアルタイムPCR(RT-qPCR)、マイクロアレイ解析、Nanostring(登録商標)アッセイ、またはRNAシーケンシングを行うことを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が過去に抗がん療法を施行されたことがある、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗がん療法が、化学療法および/または内分泌療法である、請求項28に記載の方法。
- 前記対象が前記化学療法および/または内分泌療法に対して感受性を呈した、請求項29に記載の方法。
- 前記化学療法がタキサン-および/またはアントラサイクリン化学療法である、請求項30に記載の方法。
- 前記抗がん療法が少なくとも5年間にわたり施行された、請求項28に記載の方法。
- 前記SETER/PR指数の計算が、ESR1遺伝子の変異を含む転写物の割合を検出することをさらに含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記割合が、野生型ESR1の発現と比べた変異ESR1の発現として計算される、請求項33に記載の方法。
- 前記ESR1遺伝子の前記変異が、S463P、V534E、P535H、L536Q、L536R、Y537C、Y537S、Y537N、またはD538Gである、請求項33に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
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