JP2012530074A - 性ステロイド前駆体と選択的エストロゲン受容体モジュレーターとの組み合わせによるホットフラッシュ、血管運動症状及び寝汗の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照により内容が本明細書に組み込まれている、2009年6月16日に出願した米国仮出願第61/187,549号及び2010年6月1日に出願した米国非仮出願第12/791,174号の優先権を主張するものである。
(参考文献)
a)薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と、
b)治療有効量の少なくとも1種の性ステロイド前駆体又はそのプロドラッグと、
c)治療有効量の少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体モジュレーター若しくは抗エストロゲン剤又はプロドラッグと
を含む医薬組成物を提供する。
a)薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と、
b)治療有効量の少なくとも1種の性ステロイド前駆体又はそのプロドラッグと、
c)治療有効量の少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体モジュレーター若しくは抗エストロゲン剤又はプロドラッグと
を含む丸剤、錠剤、カプセル剤、ゲル剤、クリーム剤、卵形剤(膣坐剤)(ovule)又は坐剤を提供する。
a)薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と、
b)治療有効量の少なくとも1種の性ステロイド前駆体と、
c)治療有効量の少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと
を含む医薬組成物を提供する。
a)薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と、
b)少なくとも1種の性ステロイド前駆体又はそのプロドラッグと、
c)少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体モジュレーター若しくは抗エストロゲン剤又はいずれかのプロドラッグと
を含む、ホットフラッシュ、血管運動症状及び寝汗からなる群から選択される症状を低減又は排除するための医薬組成物であって、ホットフラッシュ、血管運動症状及び寝汗からなる群から選択される少なくとも1つの症状の低減又は排除のための前記組成物の使用を指示するパッケージングの形態で提供される医薬組成物を提供する。
の選択的エストロゲン受容体モジュレーターを使用する。
閉経に関して最も広く認識されている事実は、卵巣によるエストロゲン分泌の漸進的減少及び最終的にはその停止が認められることである。卵巣のエストロゲン分泌中止は、血中17β-エストラジオール(E2)濃度の顕著な低下によって説明される。この容易に測定可能な血中E2濃度変化が、更年期症状及び骨吸収に対するエストロゲンの有益作用と相まって、ホルモン補充療法の取り組みのほとんどを、種々の形態のエストロゲンと、子宮内膜の過形成及び癌を引き起こし得る、子宮内膜に対して有害な可能性があるエストロゲン単独使用の刺激効果を回避するための、エストロゲンとプロゲスチンとの組み合わせとに集中させている。
末梢での性ステロイド形成におけるDHEAの役割
ヒトは、他のいくつかの霊長類と共に、末梢組織中で強力なアンドロゲン及び/又はエストロゲンに転化される不活性な前駆体ステロイドDHEA、特にDHEA-Sを大量に分泌する副腎を有する点で、動物種の中で独特である。成人女性における血漿中DHEA-S濃度は、テストステロンよりも500倍高く、エストラジオールよりも10,000倍高く、したがってアンドロゲン及び/又はエストロゲンの形成のための基質の大きな供給源となっている。前述のように、末梢標的組織における性ステロイドの局所合成及び作用は、イントラクリノロジーと称されている(Labrieら、1988;Labrie、1991)。この領域における最近の急激な進歩は、末梢組織におけるDHEA-S及びDHEAからアンドロゲン及び/又はエストロゲンへの局所的変換に関与するステロイド産生酵素をコードするほとんどの組織特異的遺伝子の構造の解明によって可能になった(Labrieら、1992a;Labrieら、1992c;Labrieら、1995;Luu-Theら、1995b;Labrieら、1996;Labrieら、1997d)。
骨の生理機能に対するアンドロゲンの主な役割は、文献で十分に裏付けられている(Labrieら、1997c;Martelら、1998)。実際に、テストステロン及びDHTはいずれも、骨芽細胞様骨肉腫細胞においてα(I)プロコラーゲンmRNAの転写を増加させる(Benzら、1991)。DHTによる治療はまた、睾丸切除ラットにおいて軟骨内性骨の発達を刺激することが示されている(Kapur及びReddi、1989)。更に、腰椎、大腿骨転子(femoral trochanter)及び全身において測定された骨塩密度は、閉経後女性において24ヶ月の治療期間にわたって、E2単独よりもエストロゲン+テストステロンインプラントによる方がより多く増加した(Davisら、1995)。
腹部肥満は、インスリン抵抗性、2型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症のリスクの増加と関連している(Shimokataら、1989;Cefaluら、1995;Ferranniniら、1997;Kopelman、2000)。中でも、ホルモンの変化、特に、副腎によるDHEA及びDHEA-Sの分泌の減少が、関与因子と考えられている(Tchernofら、1996)。ラット及びマウスモデルにおいて、DHEA投与は、食餌性(Yenら、1977;Cleary及びZisk、1986;Mohanら、1990;Hansenら、1997)肥満における内臓脂肪蓄積を低減する。DHEAの有益作用はまた、加齢に伴って起こるインスリン抵抗性の減少に対しても観察された(Hanら、1998)。
コミュニティベースの試験は、8〜50%の範囲の女性において、自己申告による性機能障害を示唆している。実際に、女性における低性欲及び性機能障害は、卵巣切除後(Nathorst-Boos及びvon Schoultz、1992)の他に、30才代から加齢に伴って増加する(Laumannら、1999)。低い性的興奮及び性的欲求には心理社会的因子及び健康因子が関与する(Dennersteinら、1997)が、低アンドロゲンは独自の役割を果たすと考えられている(Bachmannら、2002;Millerら、2004)。
加齢に伴って副腎によるDHEA及びDHEA-Sの形成が70〜95%減少することにより、末梢標的組織におけるアンドロゲン及びエストロゲンの形成が劇的に減少する。これは、インスリン抵抗性(Colemanら、1982;Schriockら、1988)及び肥満(Nestlerら、1988;MacEwen及びKurzman、1991;Tchernofら、1995)などの加齢性疾患の病因に関与する可能性が高い。実際に、乳癌を有する患者において、低いDHEA-S及びDHEA血中濃度が認められ(Zumoffら、1981)、一連の動物モデルにおいて、DHEAが抗発癌活性をもたらすことが判明した(Schwartzら、1986;Gordonら、1987;Liら、1993)。DHEAはまた、インビトロで(Suzukiら、1991)及びインビボでHIV(Hendersonら、1992)を含む真菌性及びウイルス性疾患(Rasmussenら、1992)において免疫調節作用を有することが示された。他方、閉経後女性における免疫系に対するDHEAの刺激作用が文献記載されている(Cassonら、1993)。
エストロゲン補充療法の使用には、エストロゲンによって誘発される子宮内膜増殖を打ち消すためにプロゲスチンの追加が必要であるが、エストロゲン及びプロゲスチンはいずれも乳癌リスクを増大させる可能性があった(Bardonら、1985;Colditzら、1995)。標準エストロゲン(ERT)又はホルモン補充療法(HRT)の制約を回避するために、我々は、骨塩密度、骨形成及び骨代謝回転のパラメーター、血清中の脂質、グルコース及びインスリン、脂肪組織量、筋肉量、活力、健康状態並びに膣及び子宮内膜の組織像に対する、60〜70才の女性への12ヶ月間のDHEA投与の効果を試験した(Diamondら、1996;Labrieら、1997c)。DHEAは、ステロイド前駆体が最初に肝臓を通過しないように経皮投与した。
アンドロゲンは、ZR-75-1の成長に対して直接的な抗増殖活性をもたらすことが観察されている。アンドロゲンはまた、ラットにおいてDMBA誘発性乳腺癌腫の成長を阻害し、この阻害が純粋抗アンドロゲン剤フルタミドの同時投与によって反転されることが示されている(Dauvoisら、1989)。総合すれば、これらのデータは、インビトロにおいてヒト乳癌細胞の乳癌に対するDHEAの阻害作用にアンドロゲン受容体が関与すること、及びアンドロゲンのこのような阻害作用が抗エストロゲン剤の阻害作用に対して相加的であることを示している(Poulin及びLabrie、1986;Poulinら、1988)。同様な阻害作用が、ヌードマウスにおけるZR-75-1異種移植片に対してインビボで観察されている(Dauvoisら、1991)。
図7において、腫瘍成長に対するタモキシフェンの約100%の刺激作用が、EM-652.HClによる同時治療によって完全に遮断されたことがわかる。EM-652.HClは、その純粋な抗エストロゲン活性と一致して、ヌードマウスにおけるヒト乳癌ZR-75-1異種移植片の成長に対しては刺激作用をもたらさなかった。
女性が閉経期に開業医を受診する主な理由は、エストロゲン補充療法によって排除されることがよく知られている問題である、ホットフラッシュの発生である。ホットフラッシュに関与する部位は中枢神経系(CNS)であり、EM-652はCNSに非常に接近しにくい(データは同封されている)。このため、性ステロイド前駆体の投与は、SERMによって妨げられることなく、中枢神経系のエストロゲン濃度を増加させ、ホットフラッシュを抑えると予想される。他方、SERMは他の部位におけるエストロゲンのマイナス効果、特に乳癌及び子宮癌のリスクを全て排除する。実際に、性ステロイド前駆体へのEM-652の追加は、形成エストロゲンの乳腺及び子宮に対する刺激作用を遮断し、他の組織においては、例えば骨に対するそれ自身の有益作用を及ぼし、その場合、骨塩密度に対する卵巣切除の影響を部分的に反転する。
乳腺において、アンドロゲンは、前駆体ステロイドであるデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)から形成される。臨床的エビデンスは、アンドロゲンが乳癌に対する阻害作用を有することを示している。他方、エストロゲンは、乳癌の発現及び成長を刺激する。我々は、卵巣切除ヌードマウスにおいてヒト乳癌細胞株ZR-75-1によって形成される腫瘍異種移植片の成長に対する、DHEAの単独効果又はDHEAと新規に記載された純粋抗エストロゲン剤EM-800との併用効果を試験した。
ZR-75-1細胞
ZR-75-1ヒト乳癌細胞は、American Type Culture Collection(Rockville、MD)から入手し、文献記載された方法(Poulin及びLabrie、1986;Poulinら、1988)で、空気95%/CO25%の加湿雰囲気下で37℃において、2mM L-グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、ペニシリン100IU/ml、ストレプトマイシン100μg/ml及び10%ウシ胎児血清が補充されたRPMI 1640培地中でルーチン的に単層培養した。細胞は、週1回、0.05%トリプシン:0.02%EDTA(w/v)で処理後に継代培養した。この報告に記載する実験に用いた細胞培養物は、細胞株ZR-75-1の継代93に由来した。
雌ホモ接合Harlan Sprague-Dawley(nu/nu)胸腺欠損マウス(日齢28〜42日)を、HSD(Indianapolis、Indiana、USA)から入手した。マウスは、層流フード内に保ち、また病原体制限条件下に保持した、エアフィルタートップを備えたビニルケージ中に収容した。ケージ、床敷(bedding)及び飼料は、使用前にオートクレーブした。水は、オートクレーブし、pH2.8に酸性化し、自由に摂取させた。
マウスは、腫瘍細胞接種の1週間前に、アベルチン(Avertin)(アミルアルコール:0.8g/100ml(0.9%NaCl);及びトリブロモエタノール:2g/100ml(0.9%NaCl))0.25ml/マウスの腹腔内注射による麻酔下で、両側卵巣切除(OVX)した。前述のようにして(Dauvoisら、1991)、0.05%トリプシン/0.02%EDTA(w/v)による単層処理後に、対数増殖期のZR-75-1細胞1.5×106個を採取し、25%マトリゲル(Matrigel)を含む培地0.1ml中に懸濁させ、長さ1インチの20ゲージの針を用いてマウスの両側腹部の皮下に接種した。腫瘍の成長を促進するために、各マウスに、0.9%NaCl-5%エタノール-1%ゼラチンからなるビヒクル中エストラジオール(E2)10μgを5週間、連日皮下注射した。触知可能なZR-75-1腫瘍の出現後、腫瘍直径をキャリパーで測定し、0.2〜0.7cmの腫瘍直径を有するマウスをこの試験のために選択した。
対照OVX群を除く全動物に、0.2mlの0.9%NaCl-5%エタノール-1%ゼラチン中エストロン(E1)0.5μgを連日皮下注射した。指示群には、DHEAを、腫瘍成長領域外の背面皮膚領域に0.3、1.0又は3.0mg/動物の用量を0.02mlの容量で1日2回経皮投与した。DHEAは、50%エタノール-50%プロピレングリコール中に溶解させた。EM-800、((+)-7-ピバロイルオキシ-3-(4’-ピバロイルオキシフェニル)-4-メチル-2-(4’’-(2’’’-ピペリジノエトキシ)フェニル)-2H-ベンゾピラン)は、Laboratory of Molecular Endocrinology of the CHUL Research Centerの医薬化学部門において、既に文献記載されている方法(Gauthierら、J.Med.Chem. 40:2117〜2122頁、1997)で合成された。EM-800は、4%(v/v)エタノール-4%(v/v)ポリエチレングリコール(PEG)600-1%(w/v)ゼラチン-0.9%(w/v)NaCl中に溶解させた。指示群の動物に、経口日用量15μg、50μg又は100μgのEM-800を、単独で又はDHEAと組み合わせて投与し、OVX群の動物にビヒクルのみを(4%エタノール-4%PEG600-1%ゼラチン-0.9%NaClを0.2ml)投与した。腫瘍の測定は、Vernierキャリパーを用いて1週間に1回行った。2つの直交直径(cm)(L及びW)を記録し、式:L/2×W/2×π(Dauvoisら、1991)を用いて腫瘍面積(cm2)を算出した。治療1日目に測定された面積を100%と見なし、腫瘍サイズの変化を、初期腫瘍面積の百分率として表した。皮下腫瘍の場合には一般的に、腫瘍の三次元体積の正確な評価は不可能であるので、腫瘍面積のみを測定した。291日(又は9.5ヶ月)の治療後に、動物を屠殺した。
腫瘍サイズに対する治療効果の統計的有意性を、分散分析(ANOVA)を用いて検討し、DHEA、EM-800及び時間による効果を評価した。治療の開始時及び終了時に、同じ動物において反復測定を行った(群因子内の対象)。治療0日目及び9.5ヶ月の治療後における反復測定を、動物の乱塊とする。したがって、時間をブロック内効果として解析し、両治療をブロック間効果として検討する。主効果間の全相互作用項をモデルに含めた。治療要因及びそれらの相互作用項の有意性は、群内の対象を誤差項として用いて解析した。データは、対数変換した。ANOVAの根拠となる仮説は、残差及び等分散性の正規性を仮定した。
図3Aに示すように、ヒトZR-75-1腫瘍は、日用量0.5μgのエストロンの連日皮下投与によって治療された卵巣切除ヌードマウス群において291日間(9.5ヶ月)で9.4倍増加し、ビヒクルのみを投与された対照OVXマウス群では、試験期間の間に腫瘍サイズが初期値の36.9%まで減少した。
本発明の好ましい化合物の合成例
(S)-(+)-7-ヒドロキシ-3-(4’-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-(4’’-(2’’’-ピペリジノエトキシ)フェニル)-2H-1-ベンゾピランヒドロクロリドEM-01538(EM-652.HCl)の合成
ステップC:3,4-ジヒドロピラン、p-トルエンスルホン酸一水和物、酢酸エチル;窒素下25℃で16時間、次いでイソプロパノール中で結晶化。
ステップD、E及びF:
(1)ピペリジン、トルエン、Dean&Stark装置、窒素下で還流;(2)1,8-ジアゾビシクロ[5, 4,0]ウンデカ-7-エン、DMF、3時間還流;(3)CH3MgCl、THF、-20〜0℃、次いで室温で24時間。
ステップG、H:(1S)-(+)-10-カンファースルホン酸、アセトン、水、トルエン、室温、48時間。
ステップHH:95%エタノール、70℃、次いで室温で3日間。
ステップHHR:ステップHHの母液及び洗液の再循環
(S)-10-カンファースルホン酸、還流;36時間、次いで室温で16時間。
ステップI:
(1)DMF aq.、Na2CO3、酢酸エチル;
(2)エタノール、希HCl;
(3)水。
材料及び方法
動物
体重18〜20gの雌BALB/cマウス(BALB/cAnNCrIBR)を、Charles-River,Inc.(St-Constant、Quebec、Canada)から入手し、温度(23±1℃)及び光(明12時間/日、7:15に点灯)制御環境にあるケージに5匹/ケージを収容した。マウスに、齧歯類用固形飼料及び水道水を自由に摂取させた。マウスを、イソフルラン(Isoflurane)麻酔下で両側腹部の切開によって卵巣切除(OVX)し、各群10匹の群に無作為に割り付けた。マウス10匹を対照として、無傷のままにしておいた。
第1の実験(図11〜14)においては、被験化合物、即ち、EM-652.HCl、ラソフォキシフェン(遊離塩基として;活性及び不活性エナンチオマー)及びラロキシフェンを、卵巣切除の2日後から始めて9日間、1、3又は10μg/マウスの用量で1日1回、胃強制投与によって経口的に投与した。第2の実験(Table 6(表6))においては、TSE424を、卵巣切除の2日後から始めて9日間、1、3、10又は30μg/マウスの用量で1日1回、胃強制投与によって経口的に投与した。いずれの実験においても、抗エストロゲン活性を評価するために、エストロンによる治療(E1、0.06μg, s.c.注射、1日2回)を卵巣切除の5日後に開始し、6日間投与した。化合物はエタノールに溶解させ(最終濃度4%)、0.4%メチルセルロース中に入れて投与した。無傷対照群及びOVX対照群のマウスに、9日間ビヒクル(4%ETOH-0.4%メチルセルロース)のみを投与した。マウスは、卵巣切除後11日目の朝に腹部大動脈における瀉血によって屠殺した。子宮及び膣を速やかに切開し、秤量し、更なる組織学検査のために10%緩衝ホルマリン中に保存した。
実験1:
図11に示すように、経口日用量1、3又は10μgで投与されたEM-652.HClは、エストロンで刺激された子宮の重量をそれぞれ24%、48%及び72%阻害し(p<0.01(全用量群対対照群))、同一用量で投与されたラロキシフェンは、このパラメーターをそれぞれ6%(NS)、14%(p<0.01)及び43%(p<0.01)阻害した。他方、ラソフォキシフェン(遊離塩基として)は、使用最低用量においては阻害作用を示さなかったが、日用量3μg及び10μgでは、エストロンで刺激された子宮の重量をそれぞれ25%(p<0.01)及び44%(p<0.01)阻害した。ラソフォキシフェンの不活性エナンチオマーは、使用用量においてこのパラメーターに対して阻害作用をもたらさなかった。
Table 4(表4)に示すように、経口日用量1、3、10又は30μgで投与されたTSE424は、エストロンで刺激された子宮の重量をそれぞれ12%(NS)、47%、74%及び94%阻害した(p<0.01(3つの最高用量群対E1対照群))。他方、TSE424の連日経口投与は、用量3、10及び30μgにおいて膣重量をそれぞれ16%(NS)、56%(p<0.01)及び93%(p<0.01)阻害した。
骨量減少、血清脂質及び全身脂肪に対する予防効果
動物及び治療
治療開始時の体重が約220〜270gの週齢10〜12週の雌Sprague-Dawleyラット(Crl:CD(SD)Br)(Charles River Laboratory、St-Constant、Canada)を使用した。ラットは、実験開始前の少なくとも1週間、環境条件(温度:22±3℃;湿度:50±20%;明(12時間)-暗(12時間)サイクル、7:15に点灯)に順化させた。ラットは1匹ずつ収容し、水道水及び齧歯類用の認証ペレット飼料(Lab Diet 5002、Ralston Purina、St-Louis、MO)を自由に摂取させた。実験は、Canadian Council on Animal Care(CCAC)及びAssociation for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)によって認可されている動物施設において、CCAC Guide for Care and Use of Experimental Animalsに従って実施した。
3ヶ月間(実験1)又は26週間(実験2)の治療後に、イソフルラン麻酔下の個々のラットについて、二重エネルギーX線吸収計(DEXA;QDR 4500A、Hologic、Waltham、MA)及びRegional High Resolution Scanソフトウェアを用いて全身骨格及び腰椎を走査した。腰椎(椎骨L2〜L4)の骨塩密度(BMD)及び全身体組成(脂肪率)を測定した。
3ヶ月間(実験1)又は26週間(実験2)の治療後に、夜間絶食ラットの頸静脈から血液サンプルを採取した(イソフルラン麻酔下で)。サンプルを血清調製のために処理し、アッセイまで-80℃で凍結させた。血清コレステロール濃度及びアルカリホスファターゼ活性(ALP)を、Boehringer Mannheim Diagnostic Hitachi 911 Analyzer(Boehringer Mannheim Diagnostic Laboratory Systems)を用いて測定した。
データは、平均値±SEMとして表す。統計的有意性は、Duncan-Kramerの多重範囲検定(Kramer CY;Biometrics 1956;12:307〜310頁)に従って判定した。
Table 5(表5)に示すように、卵巣切除3ヶ月後に、腰椎のBMDは、OVX対照群では無傷対照群よりも10%低かった(p<0.01)。使用用量において、エストラジオール及びEM-652.HClの単独投与は、腰椎BMD低下をそれぞれ98%(p<0.01)及び65%(p<0.05)予防し、E2及びEM-652.HClによる併用治療群はOVX誘発性の腰椎BMD低下を61%予防した(p<0.05)。他方、DHEAの単独投与群はOVX誘発性の腰椎BMD低下を43%予防し(p<0.05)、DHEA+E2+EM-652.HClの併用投与群はOVX誘発性の腰椎BMD低下を91%予防し、無傷対照群と差のないBMD値をもたらした。
卵巣切除雌ラットに単独投与された又はDETAと併用投与された、SERMであるEM-652.HCl、TSE-424及びERA-923による治療後の骨量減少に対する予防効果
動物及び治療
治療開始時の体重が約220〜270gの10〜12週齢の雌Sprague-Dawleyラット(Crl:CD(SD)Br)(Charles River Laboratory、St-Constant、Canada)を使用した。ラットは、実験開始前の少なくとも1週間、環境条件(温度:22±3℃;湿度:50±20%;明(12時間)-暗(12時間)サイクル、7:15に点灯)に順化させた。ラットは1匹ずつ収容し、水道水及び齧歯類用の認証ペレット飼料(Lab Diet 5002、Ralston Purina、St-Louis、MO)を自由に摂取させた。実験は、Canadian Council on Animal Care(CCAC)及びAssociation for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)に認可されている動物施設において、CCAC Guide for Care and Use of Experimental Animalsに従って実施した。
5週間の治療後に、イソフルラン麻酔下の個々のラットについて、二重エネルギーX線吸収計(DEXA;QDR 4500A、Hologic、Waltham、MA)及びRegional High Resolution Scanソフトウェアを用いて腰椎、大腿骨及び脛骨を走査した。腰椎(椎骨L2〜L4)、大腿骨遠位端骨幹端(DFM)及び脛骨近位端骨幹端(PTM)の骨塩密度(BMD)を測定した。
データは、平均値±SEMとして表す。統計的有意性は、Duncan-Kramerの多重範囲検定(Kramer CY 1956)に従って判定した。
Table 9(表9)に示すように、卵巣切除5週間後に、腰椎のBMDは、OVX対照動物群では無傷対照群よりも9%低かった。使用用量において、SERM:EM-652.HCl、TSE-424又はERA-923の単独投与は、腰椎BMD低下をそれぞれ86%、53%及び78%予防した。他方、DHEAの単独投与は、腰椎BMD低下を44%予防し、DHEA+EM-652.HCl、DHEA+TSE-424又はDHEA+ERA-923による併用治療は、OVX誘発性の腰椎BMD低下をそれぞれ94%、105%及び105%予防した。
ヒト子宮内膜腺癌石川細胞におけるアルカリホスファターゼ活性に対する本発明の化合物の効果
材料
保存細胞培養物の維持
高分化子宮内膜腺癌に由来するヒト石川細胞株は、Dr Erlio Gurpide(The Mount Sinai Medical Center、New York、NY)から快く提供されたものである。石川細胞は、5%(vol/vol)FBS(ウシ胎児血清)を含み、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100μg/mL、0.1mM非必須アミノ酸溶液が補充されたイーグル最小必須培地(Eagle’s Minimum Essential Medium)(MEM)中でルーチン的に維持した。細胞は、Falcon T75フラスコ中で37℃において1.5x106個の密度で平板培養した。
実験開始24時間前に、コンフルエントに近い石川細胞の培地を、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100μg/mL、2mMグルタミン及び内因性ステロイド除去のためにデキストランチャコール(dextran-coated charcoal)で2回処理された5%FBSが補充された、フェノールレッド非含有ハムF-12(Ham’s F-12)とダルベッコ変法イーグル培地(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)(DMEM)との1:1(v:v)混合物からなる新鮮なエストロゲン非含有基礎培地(EFBM)と交換した。次いで、細胞を0.1%パンクレアチン(Sigma)及び0.25mM HEPESによって採取し、EFBM中に再懸濁させ、Falcon 96ウェル平底マイクロタイタープレート中において容量100μl中、細胞密度2.2×104個/ウェルで平板培養し、24時間プレートの表面に付着させた。その後、培地を、最終容量200μl中に指示濃度の化合物を含む新鮮なEFBMと交換した。48時間後に培地を交換しながら、細胞を5日間インキュベートした。
インキュベーション期間の終了時に、マイクロタイタープレートを反転させて、成長培地をデカントした。プレートを、ウェルごとに200μlのPBS(0.15M NaCl、10mMリン酸ナトリウム、pH7.4)ですすいだ。次いで、若干の残留PBSを慎重に残しながら、プレートからPBSを除去し、洗浄手順を一度繰り返した。次いで、緩衝生理食塩水をデカントし、反転プレートをペーパータオル上でそっと吸い取った。カバーの交換後、プレートを-80℃に15分間に置いた後、室温で10分間解凍した。次に、プレートを氷上に置き、5mM p-ニトロフェニルホスフェート、0.24M MgCl2及び1Mジエタノールアミン(pH9.8)を含む氷冷溶液50μlを添加した。次いで、プレートを室温まで温め、p-ニトロフェニルの生成による黄色を顕色させた(8分間)。プレートを酵素結合免疫吸着測定プレートリーダー(BIO-RAD、モデル2550EIA Reader)において405nmで監視した。
重み付逐次最小二乗法による非線形回帰を用いて、用量反応曲線及びIC50値を計算した。
ヒト乳癌MCF-7細胞の増殖に対するEM-652.HCl、TSE424及びラソフォキシフェンの効果
方法
保存細胞培養物の維持
MCF-7ヒト乳癌細胞を、American Type Culture Collection #HTB22から継代147で入手し、フェノールレッド非含有ダルベッコ変法イーグル-ハムF-12培地中でルーチン的に成長させた。培地は、前述の補充以外に5%FBSを補充した。MCF-7ヒト乳腺癌細胞株は、69才のコーカサス系女性患者の胸水に由来した。MCF-7細胞は、継代148〜165のものを使用し、週1回継代培養した。
後期対数増殖期の細胞を0.1%パンクレアチン(Sigma)によって採取し、ウシインスリン50ng/ml及び内因性ステロイド除去のためにデキストランチャコール(dextran-coated charcoal)で2回処理された5%(v/v)FBSを含む適切な培地中に再懸濁させた。細胞を、24ウェルFalconプラスチック培養プレート(2cm2/ウェル)中において指示密度で平板培養し、72時間プレートの表面に付着させた。その後、1000倍原液から99%再蒸留エタノール中で希釈された指示濃度の化合物を含む、E2を含む又は含まない新鮮な培地と交換した。対照細胞には、エタノール性ビヒクル(0.1%EtOH、v/v)のみを加えた。培地を2日又は3日間隔で交換しながら、細胞を指定期間、インキュベートした。細胞数は、DNA含量の測定によって求めた。
重み付逐次最小二乗法による非線形回帰を用いて、用量反応曲線及びIC50値を計算した。結果は全て、平均値±SEMとして表す。
ヌードマウスにおけるヒトZR-75-1乳房腫瘍の成長に対する、EM-652.HCl、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、GW-5638及びラロキシフェンの効果の比較
この実施例の目的は、卵巣切除ヌードマウスにおける高分化エストロゲン感受性ZR-75-1乳癌異種移植片の成長に対する、EM-652.HCl及び6種の他の経口抗エストロゲン剤(SERM)のアゴニスト及びアンタゴニスト作用を比較することであった。
ヒトZR-75-1乳癌細胞
ZR-75-1ヒト乳癌細胞は、American Type Culture Collection(Rockville、MD)から入手し、フェノールレッド非含有RPMI-1640培地中で培養した。細胞に、2mM L-グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、ペニシリン100IU/ml、ストレプトマイシン100μg/ml及び10%(v/v)ウシ胎児血清を補充し、空気95%/CO2 5%の加湿雰囲気下で37℃においてインキュベートした。細胞を週に1回継代し、85〜90%コンフルエントな状態で0.083%パンクレアチン/0.3mM EDTAを用いて採取した。
雌ホモ接合nu/nu Br胸腺欠損マウス(日齢28〜42日)を、Charles River,Inc.(Saint-Constant、Quebec、Canada)から入した。マウス(5匹/ケージ)を、層流フード内に保ち、また病原体制限条件下に保持した、エアフィルターリッドを備えたビニルケージ中に収容した。光周期は、明12時間及び暗12時間とした(7:15に点灯)。ケージ、床敷及び飼料(Agway Pro-Lab R-M-H Diet #4018)は、使用前にオートクレーブした。水は、オートクレーブし、自由に摂水させた。イソフルランによる麻酔下で両側卵巣切除を行った。最初の腫瘍成長を刺激するために、卵巣切除時に、エストラジオール(E2)のインプラントを皮下挿入した。E2インプラントは、0.5cmのエストラジオールとコレステロールとの1:10(w/w)混合物を含む1cm長のシラスティックチューブ(内径:0.062インチ;外径:0.095インチ)の形態で調製した。卵巣切除1週間後に、2.5cm長の22ゲージの針を用いて、0.1mlのRPMI-1640培地+30% Matrigel中の2×106個のZR-75-1(継代93)細胞を、各卵巣切除(OVX)マウスの両側腹部に皮下接種した。4週間後、全マウスにおいて、E2インプラントを同サイズのエストロン含有インプラント(E1:chol、1:25 w:w)と交換した。1週間後、無作為化及び治療を開始した。
治療開始1日前に、平均面積24.4±0.4mm2(範囲5.7〜50.7mm2)のZR-75-1腫瘍を有するマウス255匹を、各群15匹(腫瘍総数29又は30個)の17群に無作為に(腫瘍サイズに関して)割り付けた。17群の内訳は、2つの対照群(OVX群及びOVX+エストロン群)、エストロンインプラントを補充し、抗エストロゲン剤で治療した7群、抗エストロゲン剤を単独投与された他の8群であった。次に、卵巣切除対照群(OVX)及び抗エストロゲン剤単独投与群のマウスから、エストロンインプラントを取り出した。他の9群のエストロン含有インプラントはその後6週間毎に交換した。EM-652.HCl、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン及びGW5638は、Oncology and Molecular Endocrinology Research Centerの医薬化学部門において合成された。タモキシフェンはPlantex(Netanya、Israel)から、クエン酸トレミフェンはOrion(Espoo、Finland)から購入した。エストロン刺激下で、抗エストロゲン剤は、0.4%(w/v)メチルセルロース0.2ml中に懸濁させて、経口日用量50μg(平均2mg/kg)で与えた。エストロン刺激の不存在下で、200μg(平均8mg/kg)の各抗エストロゲン剤で1日1回経口経路によってマウスを治療した。両対照群のマウスには、ビヒクルのみを0.2ml投与した。適切な濃度の抗エストロゲン剤懸濁液を月に1回に調製し、4℃で保存し、絶えず撹拌しながら使用した。粉末ストックは密封して4℃(イドキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、GW5638、ドロロキシフェン)又は室温(タモキシフェン、EM-652.HCl)で保存した。
2つの直交直径を記録し、式:L/2×W/2×πを用いて腫瘍面積(mm2)を算出した。治療1日目に測定された面積を100%と見なした。
腫瘍応答は、試験の終了時、又は実験中であっても動物が死亡した場合には各動物の死亡時に、評価した。この場合は、腫瘍応答解析には、試験期間の少なくとも1/2の期間(84日間)生き延びたマウスのデータのみを使用した。簡単に説明すれば、完全退縮は、実験終了時に検出できなかった腫瘍を特定し;部分退縮は、元のサイズの50%以上の退縮を示した腫瘍に相当し;不変は、50%未満の退縮又は50%以下の進行を示した腫瘍を指し;進行は、元のサイズと比較して50%以上進行した腫瘍を指す。
1日目と161日目の間の総腫瘍面積の変化を、反復測定値についてANOVAに従って解析した。モデルには、治療効果、時間効果及び時間-治療相互作用効果、加えて無作為化において層(strata)となる項を含めた。例えば、161日目における種々の治療効果の有意性は、時間-治療相互作用によって試験した。残差の分析から、原尺度での測定値はANOVAによる解析にも、試行した変換のいずれにも適合しないことが示された。したがって、解析に順位(rank)を選択した。上皮厚に対する治療効果を、無作為化における層も含む一元ANOVAによって評価した。最小二乗平均統計量を用いて、事後対比較を行った。全ての第1種の誤り率(α)を5%に制御して、差の有意性を申告した。計算は全て、SAS Software(SAS Institute、Carry、NC)上でProc MIXEDを用いて行った。
ZR-75-1腫瘍成長に対するアンタゴニスト効果
エストロン単独(OVX+E1)は、23週間の治療期間中にZR-75-1腫瘍サイズを707%増加させた(図18)。エストロン刺激マウスへの経口日用量50μgの純粋抗エストロゲン剤EM-652.HClの投与は、腫瘍成長を完全に予防した。実際に、腫瘍成長が予防されただけでなく、23週間の治療後に、腫瘍サイズは治療開始時の初期値よりも26%小さかった(p<0.04)。EM-652.HClによる治療後に得られたこの値は、腫瘍サイズが初期腫瘍サイズより61%減少した、卵巣切除のみ(OVX)の後に観察された値と統計的に差がなかった。同じ用量(50μg)及び治療期間において、他の6種の抗エストロゲン剤は、初期平均腫瘍サイズを減少させなかった。これらの群の腫瘍は全て、OVX対照群及びEM-652.HCl治療群よりも有意に大きかった(p<0.01)。実際に、治療前値に比較して、ドロロキシフェン、トレミフェン、GW5638、ラロキシフェン、タモキシフェン及びイドキシフェンによる23週間の治療は、治療前値よりもそれぞれ478%、230%、227%、191%、87%及び86%大きい平均腫瘍サイズをもたらした(図18)。
エストロン補充の不存在下における日用量200μgのタモキシフェンによる161日間の治療後に、平均腫瘍サイズはベースラインよりも196%大きい値まで増加した(p<0.01(対OVX群))(図19)。他方、イドキシフェンによって治療されたマウスの平均腫瘍サイズは増加し(125%)(p<0.01)、トレミフェンによって治療されたマウスの腫瘍サイズは86%増加した(p<0.01)(図19)。タモキシフェン200μgへのEM-652.HCl 200μgの追加は、タモキシフェン単独によって観察される増殖を阻害した(図20)。他方、EM-652.HCl(p=0.44)、ラロキシフェン(p=0.11)、ドロロキシフェン(p=0.36)又はGW5638(p=0.17)による単独治療群は、実験終了時にOVX対照群に比較してZR-75-1腫瘍サイズを有意に変化させなかった(図19)。
エストロン刺激に対する抗エストロゲン剤50μgの効果。腫瘍サイズに対する効果に加えて、実験終了時において個々の腫瘍によって達成される応答のカテゴリーは、治療効果の重要なパラメーターである。卵巣切除マウス群においては、完全奏効、部分奏効及び不変がそれぞれ21%、43%及び38%の腫瘍で達成され、進行を示した腫瘍はなかった。他方、エストロン補充OVXマウス群においては、100%の腫瘍が進行を示した(図21)。エストロン補充EM-652.HCl治療OVXマウス群においては、完全奏効、部分奏効及び不変がそれぞれ17%、17%及び60%の腫瘍で認められ、進行を示したのはわずか7%(腫瘍30個中2個)であった。同一エストロン刺激条件下で、日用量50μgの他の全ての抗エストロゲン剤は、進行性腫瘍の割合を60%未満に低下できなかった。実際には、タモキシフェン治療群では65%の腫瘍(26個中17個)が進行し、トレミフェン治療群では89%の腫瘍(28個中25個)が進行し、ラロキシフェン治療群では81%の腫瘍(26個中21個)が進行し、ドロロキシフェン治療群では100%の腫瘍(23個中23個)が進行し、イドキシフェン治療群では71%の腫瘍(28個中20個)が進行し、GW5638治療群では77%の腫瘍(26個中20個)が進行した(図21)。
図22に示すように、タモキシフェン、イドキシフェン及びトレミフェンは、エストロン刺激の不存在下において他の抗エストロゲン剤よりも高い割合の進行性腫瘍を生じた。実際に、日用量200μgのタモキシフェン、イドキシフェン及びトレミフェン治療後には、それぞれ62%(26個中16個)、33%(24個中8個)及び21%(28個中6個)の腫瘍が進行のカテゴリーであった。図23に見られるように、タモキシフェンへの200μgのEM-652.HClの追加は、進行性腫瘍の割合を、タモキシフェン単独の場合の62%(26個中16個)から7%(28個中2個)まで減少させた。
子宮内膜上皮細胞の高さを、子宮内膜における各化合物のアゴニスト及びアンタゴニスト効果の最も直接的なパラメーターとして測定した。
経口日用量50μgにおいて、EM-652.HClは、上皮の高さに対するエストロンの刺激作用を70%阻害した。試験した他の6種の抗エストロゲン剤の効力は、有意に低かった(p<0.01)。実際に、ドロロキシフェン、GW5638、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン及びイドキシフェンは、エストロン刺激をそれぞれ17%、24%、26%、32%、41%及び50%阻害した(Table 12(表12))。
エストロゲン刺激の不存在下において上皮細胞の高さを有意に増加させなかった被験化合物は、EM-652.HCl及びドロロキシフェンのみであった(それぞれ、OVX対照群値の114%及び101%)。タモキシフェン(155%)、トレミフェン(135%)及びイドキシフェン(176%)は、子宮上皮の高さの有意な刺激をもたらした(p<0.01(対OVX対照群)。ラロキシフェン(122%)及びGW5638(121%)も、子宮上皮の高さの統計的に有意な刺激をもたらした(p<0.05(対OVX対照群))(Table 12(表12))。子宮及び膣重量に対して測定された各抗エストロゲン剤のアゴニスト及びアンタゴニスト効果は、子宮上皮厚について観察されたパターンと一致していた(データは示さず)。
14C-EM-800(20mg/kg)の単回経口投与後の雌ラット脳の放射活性
実施例8は、本発明のSERM、14C-EM-800(20mg/kg)の単回経口投与後のラット脳の放射活性を示す。比較のため、これらの動物のそれぞれからの血液、血漿、肝臓(Table 13(表13))及び子宮の値も挙げる。雌雄Long-Evansラットへの14C-EM-800(20mg/2ml/kg)の単回経口投与後の放射活性の組織分布及び排泄量。これらの数値は、雌Long-Evansラットの脳中の薬物由来の総放射活性の量が、非常に低く(ng当量/g組織)、投与12時間後には検出されなかったことを示している。2時間において、脳中の放射活性は肝臓中の412分の1、子宮中の21分の1、血液中の8.4分の1、血漿中の13分の1であった。割合はわからないが総脳放射活性は血液の放射活性による汚染に起因するので、脳の放射活性についてTable X1に示した値は、脳組織自体の14C(EM-800)関連放射活性レベルの過大評価である。このようなデータは、脳組織中の抗エストロゲン剤の濃度は低すぎて、外因性エストロゲンの作用を打ち消せないことを示唆している。脳組織中に検出された放射活性の一部は組織中の残留血液に起因し得ることに留意することが重要である(Table 14(表14))。また、この試験に使用した14C-EM-800の放射化学的純度は最小限でも96.25%であった。
臨床試験ERC-205
ETUDE DE PHASE II-III RANDOMISEE AVEC CONTROLE PLACEBO POUR EVALUER LES EFFETS DE LA DHEA SUR LES SYMPTOMES VASOMOTEURS (BOUFFEES DE CHALEUR)-閉経後女性の血管運動症状(ホットフラッシュ)に対するDHEAの効果を評価するための第II相-第III相無作為化プラセボ対照試験
試験計画要約
これは、プラセボ投与と比較して、血管運動症状(ホットフラッシュ)の低減に対するDHEAの効果を評価するための無作為化プラセボ対照試験であった。1週間に50回以上の中等度又は重度のホットフラッシュ(2週間日記によって測定)の自覚がある閉経後女性を、プラセボ又は50mgのDHEAのいずれかの連日投与に無作為に割り付けた。50人の評価可能患者(患者数25/群)を4ヶ月間治療した。ホットフラッシュの毎日の評価は、各被験者による自己記入式日記に記録されたものである。
女性は、a又はb又はcに適合しなければならない。
a.少なくとも1年間月経がない、又は
b.6ヶ月以上12ヶ月未満月経がない女性若しくは子宮摘出時に閉経前であった子宮摘出女性においては、FSH濃度が40mIU/mL以上(無作為化1日目前の60日以内)、又は
c.両側卵巣切除の前歴。
無作為化の12ヶ月以内における正常な子宮頚部細胞診(炎症性変化を含む)及び正常な子宮頚部細胞診(PAP smear)が入手可能でなければならない。
経膣超音波検査における子宮内膜厚が4mm以下でなければならない。
0 なし。
1 軽度=発汗を伴わない熱感。
2 中等度=発汗を伴うが活動停止の必要がない熱感。
3 重度=活動停止を必要とする、発汗を伴う熱感。これは、寝汗を含む。
図24及びTable 15(表15)に示すように、中等度から重度のホットフラッシュの回数は、スクリーニング時の70.7±4.5回/週から、4週で50.1±5.7回/週(有意差なし(対プラセボ群))まで、8週で40.2±6.1回/週まで、12週で34.7±5.8回/週(p<0.05(対プラセボ群))まで及び16週で32.2±5.8回/週(p<0.05(対プラセボ群))まで減少した。DHEAの場合の54.5%減少に対して、プラセボによる減少は32.9%であった。
本データから、中等度から重度のホットフラッシュ又は全ホットフラッシュの総数の有意な減少、及びホットフラッシュ週別重み付重症度スコアの有意な減少によって評価されるように、血管運動症状軽減のための50mgのDHEA治療の効力が明らかになった。
臨床試験ERC-213
膣萎縮を呈する閉経後女性における、膣坐剤投与後のDHEAのバイオアベイラビリティ
試験計画要約
この試験の主目的は、DHEAの連日膣内適用後における、膣上皮細胞の成熟度の測定であった。40人の閉経後女性を、以下のDHEA濃度:0.0%、0.5%(DHEA 6.5mg/卵形剤)、1.0%(DHEA13mg/卵形剤)又は1.8%(DHEA23.4mg/卵形剤)の卵形剤1個を7日間連日投与する群に無作為化した。DHEAの全身バイオアベイラビリティ及びその代謝産物も測定した。
わずか1週間のDHEA坐剤の連日投与後に、成熟度指数は、0.5%、1.0%及び1.8%DHEA群においてそれぞれ107%(p<0.01)、75%(p<0.05)及び150%(p<0.01)増加した(図26)。1日目と7日目との間で、プラセボ群では変化が観察されなかった。他方、膣pHは、0.5%、1.0%及び1.8%DHEA群においてそれぞれ6.29±0.21から5.75±0.27(p<0.05)まで、6.47±0.23から5.76±0.22(p<0.01)まで及び6.53±0.25から5.86±0.28(p<0.05)まで低下した(図27)。プラセボ群では、膣pHの変化は観察されなかった。
本データは、DHEAの膣内投与が、血清エストロゲンに有意な変化を与えることなく、膣萎縮に対する有益作用の迅速な達成を可能にし、したがって、現在使用されている膣内又は全身性エストロゲン製剤と関連する乳癌リスクの増大を回避すること及びこの組織内において最近認識されたDHEA作用のアンドロゲン成分の局所的利益を膣の全層に付加することを示している。
限定としてではなく一例として以下に記載するのは、好ましい活性SERMアコルビフェン(EM-652.HCl、EM-1538)及び好ましい活性な性ステロイド前駆体デヒドロエピアンドロステロン(DHEA、Prasterone)を使用する数種の医薬組成物である。アコルビフェン又はデヒドロエピアンドロステロンの代わりに(それに加えて)、本発明の他の化合物及びそれらの組み合わせを使用できる。活性成分の濃度は、本明細書中に記載するように広範囲にわたって変化し得る。挙げることができる他の成分の量及び型は、当業界でよく知られているものである。
限定としてではなく一例として以下に記載するのは、好ましい活性SERMアコルビフェン、好ましい抗エストロゲン剤Faslodex及び好ましい活性な性ステロイド前駆体DHEAを使用する数種のキットである。活性成分の濃度は、本明細書中に記載するように広範囲にわたって変化し得る。挙げることができる他の成分の量及び型は、当業界でよく知られているものである。
キット
SERM及び性ステロイドを、経口投与する。
キット
SERMを経口投与し、性ステロイド前駆体を膣内投与する。
キット
SERM及び性ステロイド前駆体を膣内投与する。
SERMを経口投与し、性ステロイド前駆体を経皮投与する。
キット
抗エストロゲン剤を筋肉内投与し、性ステロイド前駆体を経口投与する。
Claims (89)
- ホットフラッシュ、血管運動症状及び寝汗からなる群から選択される症状の発生を低減又は排除する方法であって、前記排除又は低減を必要とする患者に、(i)治療有効量の性ステロイド前駆体又はそのプロドラッグと、(ii)治療有効量の選択的エストロゲン受容体モジュレーター若しくは抗エストロゲン剤又はいずれかのプロドラッグとを組み合わせて投与する段階を含む方法。
- 前記性ステロイド前駆体が、デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスタ-5-エン-3β,17β-ジオール、4-アンドロステン-3,17-ジオン及び前記前駆体のいずれかのプロドラッグからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- a)薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と、
b)少なくとも1種の性ステロイド前駆体又はそのプロドラッグと、
c)少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体モジュレーター若しくは抗エストロゲン剤又はいずれかのプロドラッグと
を含む、ホットフラッシュ、血管運動症状及び寝汗からなる群から選択される症状を低減又は排除するための医薬組成物であって、ホットフラッシュ、血管運動症状及び寝汗からなる群から選択される少なくとも1つの症状の低減又は排除のための前記組成物の使用を指示するパッケージングの形態で提供される医薬組成物。 - 性ステロイド前駆体及び選択的受容体モジュレーター又は抗エストロゲン剤の両者が、丸剤、錠剤、クリーム剤、ゲル剤、膣内坐剤及び膣内卵形剤からなる群から選択される医薬送達形態中に一緒に配合されている、請求項3に記載の医薬組成物。
- (i)少なくとも1種の性ステロイド前駆体又はそのプロドラッグを収容している第1の容器と、(ii)少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体モジュレーター若しくは抗エストロゲン剤又は前記のいずれかのプロドラッグを収容している第2の容器と、(iii)ホットフラッシュ、血管運動症状及び寝汗からなる群から選択される少なくとも1つの症状の低減又は排除のためのキットの使用説明書とを含む、ホットフラッシュ、血管運動症状及び寝汗からなる群から選択される症状の低減又は排除のためのキット。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、
a)両芳香環がヒドロキシル基又はインビボでヒドロキシル基に転化される基によって置換されているか又は置換されていない、1〜2個の介在炭素原子によって離間されている2つの芳香環と、
b)芳香環及び第3級アミン官能基又はその塩を有する側鎖と
を特徴とする分子式を有する、請求項1に記載の方法。 - 前記側鎖が、
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、トリフェニルエチレン誘導体、インドール誘導体、ベンゾピラン誘導体、タモキシフェン、トレミフェン、CC 8490、SERM 3471、HMR 3339、HMR 3656、ラロキシフェン、LY 335124、LY 326315、アルゾキシフェン(LY 353381)、SH 646、ピペンドキシフェン(ERA 923)、バゼドキシフェン(TSE 424、WAY 140424)、Oporia(ラソフォキシフェン)及びセントクロマン誘導体からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、下記式:
a)R1及びR2は独立して、水素、ヒドロキシル及びインビボでヒドロキシルに転化される部分からなる群から選択され、
b)R3及びR4は、(a)独立して、C1〜C4アルキル、又は(b)それらが結合している窒素原子と組み合わさって、ピロリジノ、ジメチル-1-ピロリジノ、メチル-1-ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ及びモルホリノからなる群から選択される部分であり、
c)Aは、-CO-、-CHOH及び-CH2-からなる群から選択され、
d)Bは、フェニレン、ピリジリデン及び-シクロC4H2N2-からなる群から選択される]
のベンゾチオフェン誘導体化合物である、請求項1に記載の方法。 - 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、ラロキシフェン、アルゾキシフェン(LY 353381)、LY 353381及びLY 335563からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、下記式:
a)Dは、-OCH2CH2N(R3)R4、-OCH2CH2OH又は-CH=CH-COOH(式中、R3及びR4は独立してC1〜C4アルキルからなる群から選択されるか、又はR3、R4及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって、ピロリジノ、ジメチル-1-ピロリジノ、メチル-1-ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ及びモルホリノからなる群から選択される環構造である)であり、
b)E及びKは独立して、水素若しくはヒドロキシル、リン酸エステル又は低級アルキルであり、Jは水素又はハロゲンである]
のトリフェニルエチレン又はジフェニルヒドロナフタレン誘導体化合物である、請求項1に記載の方法。 - 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、タモキシフェン、OH-タモキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、イドキシフェン、ラソフォキシフェン、イプロキシフェン、FC 1271及びGW5638である、請求項1に記載の方法。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、下記式:
a)Dは、-OCH2CH2N(R7)R8、-CH=CH-CON(R7)R8、-CC-(CH2)n-N(R7)R8(R7及びR8は独立してC1〜C6アルキルからなる群から選択されるか、又はR7、R8及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって、ピロリジノ、ジメチル-1-ピロリジノ、メチル-1-ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノからなる群から選択される環構造である)からなる群から選択され、
b)Xは、水素及びC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
c)R1、R2、R3、R4、R5及びR6は独立して、水素、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル及びインビボでヒドロキシル基に転化される部分からなる群から選択される]
のインドール誘導体化合物である、請求項1に記載の方法。 - 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、バゼドキシフェン(TSE 424;WAY-TSE 424;WAY 140424;1-[[4-[2-ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)エトキシ]フェニル]メチル]-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール)及びピペンドキシフェン(ERA 923;2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-[[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]-1H-インドール-5-オール)からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、下記式:
a)R1及びR2は独立して、水素、ヒドロキシル及びインビボでヒドロキシルに転化される部分からなる群から選択され、
b)R5及びR6は独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり、
c)Dは、-OCH2CH2N(R3)R4(R3及びR4は独立して、C1〜C4アルキルからなる群から選択されるか、又はR3、R4及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって、ピロリジノ、ジメチル-1-ピロリジノ、メチル-1-ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノからなる群から選択される環構造である)である]
のセントクロマン誘導体化合物である、請求項1に記載の方法。 - 前記セントクロマン誘導体が、(3,4-トランス-2,2-ジメチル-3-フェニル-4-[4-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル]-7-メトキシクロマン)である、請求項1に記載の方法。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、下記式:
a)R1及びR2は独立して、水素、ヒドロキシル又はインビボでヒドロキシルに転化される部分であり、
b)Zは、存在しないか、又は-CH2-、-O-、-S-及び-NR3-(R3は水素又は低級アルキルである)からなる群から選択され、
c)R100は、4〜10個の介在原子によってB環からLを離間させている二価部分であり、
d)Lは、-SO-、-CON-、-N<及び-SON<からなる群から選択される二価又は三価部分であり、
e)G1は、水素、C1〜C5炭化水素、G2及びLと組み合わさって5〜7員の複素環となる二価部分、並びに前述したもののハロ又は不飽和誘導体からなる群から選択され、
f)G2は、存在しないか、又は水素、C1〜C5炭化水素、G1及びLと組み合わさって5〜7員の複素環となる二価部分、並びに前述したもののハロ若しくは不飽和誘導体からなる群から選択され、
g)G3は、水素、メチル及びエチルからなる群から選択される]
を有する、請求項1に記載の方法。 - 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、下記一般構造:
a)Dは、-OCH2CH2N(R3)R4(R3及びR4は独立してC1〜C4アルキルからなる群から選択されるか、又はR3、R4及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって、ピロリジノ、ジメチル-1-ピロリジノ、メチル-1-ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノからなる群から選択される環構造である)であり、
b)R1及びR2は独立して、水素、ヒドロキシル及びインビボでヒドロキシルに転化される部分からなる群から選択される]
のベンゾピラン化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の方法。 - 前記ベンゾピラン化合物が、その立体異性体の大部分が炭素2上でS絶対配置を取るために光学活性であり、分子構造:
a)R1及びR2は独立して、ヒドロキシル及びインビボでヒドロキシルに転化可能な部分からなる群から選択され、
b)R3は、飽和、不飽和又は置換ピロリジニル、飽和、不飽和又は置換ピペリジノ、飽和、不飽和又は置換ピペリジニル、飽和、不飽和又は置換モルホリノ、窒素含有環式部分、窒素含有多環式部分、及びNRaRb (Ra及びRbは独立して、水素、直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキル、直鎖又は分岐鎖C2〜C6アルケニル及び直鎖又は分岐鎖C2〜C6アルキニルである)からなる群から選択される化学種である]
を有する、請求項18に記載の方法。 - 前記化合物又は塩が(2R)-エナンチオマーを実質的に含まない、請求項19に記載の方法。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヒドロクロロチアジド酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、硝酸、パルミチン酸、ピバル酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、テレフタル酸、p-トルエンスルホン酸及び吉草酸からなる群から選択される酸のベンゾピラン塩である、請求項18に記載の方法。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、乳房、子宮又は子宮内膜組織中でエストロゲン活性を有さない、請求項1に記載の方法。
- 処置が更に、患者の乳癌、子宮癌又は子宮内膜癌の罹患リスクを低減する、請求項1に記載の方法。
- 処置が更に、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、インスリン抵抗性、2型糖尿病、筋肉量減少、脂肪症、アルツハイマー病、認知機能の喪失、記憶喪失又は膣乾燥の発現を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗エストロゲン剤が、Faslodex(ICI 182780、フルベストラント)、7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルスルフィニル)ノニル]エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール)である、請求項1に記載の方法。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターを膣内投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターを膣内投与する、請求項21に記載の方法。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターを経口投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターを経皮投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターがオスペミフェンである、請求項1に記載の方法。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、
a)両芳香環がヒドロキシル基又はインビボでヒドロキシル基に転化される基によって置換されているか又は置換されていない、1〜2個の介在炭素原子によって離間されている2つの芳香環と、
b)芳香環及び第3級アミン官能基又はその塩を有する側鎖と
を特徴とする分子式を有する、請求項3に記載の医薬組成物。 - 前記側鎖が、
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、トリフェニルエチレン誘導体、インドール誘導体、ベンゾピラン誘導体、タモキシフェン、トレミフェン、CC 8490、SERM 3471、HMR 3339、HMR 3656、ラロキシフェン、LY 335124、LY 326315、アルゾキシフェン(LY 353381)、SH 646、ピペンドキシフェン(ERA 923)、バゼドキシフェン(TSE 424、WAY 140424)、Oporia(ラソフォキシフェン)及びセントクロマン誘導体からなる群から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、下記式:
a)R1及びR2は独立して、水素、ヒドロキシル及びインビボでヒドロキシルに転化される部分からなる群から選択され、
b)R3及びR4は、(a)独立して、C1〜C4アルキル、又は(b)それらが結合している窒素原子と組み合わさって、ピロリジノ、ジメチル-1-ピロリジノ、メチル-1-ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ及びモルホリノからなる群から選択される部分であり、
c)Aは、-CO-、-CHOH及び-CH2-からなる群から選択され、
d)Bは、フェニレン、ピリジリデン及び-シクロC4H2N2-からなる群から選択される]
のベンゾチオフェン誘導体化合物である、請求項3に記載の医薬組成物。 - 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、ラロキシフェン、アルゾキシフェン(LY 353381)、LY 353381及びLY 335563からなる群から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、下記式:
a)Dは、-OCH2CH2N(R3)R4、-OCH2CH2OH又は-CH=CH-COOH(式中、R3及びR4は独立してC1〜C4アルキルからなる群から選択されるか、又はR3、R4及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって、ピロリジノ、ジメチル-1-ピロリジノ、メチル-1-ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ及びモルホリノからなる群から選択される環構造である)であり、
b)E及びKは独立して、水素若しくはヒドロキシル、リン酸エステル又は低級アルキルであり、Jは水素又はハロゲンである]
のトリフェニルエチレン又はジフェニルヒドロナフタレン誘導体化合物である、請求項3に記載の医薬組成物。 - 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、タモキシフェン、OH-タモキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、イドキシフェン、ラソフォキシフェン、イプロキシフェン、FC 1271及びGW5638である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、下記式:
a)Dは、-OCH2CH2N(R7)R8、-CH=CH-CON(R7)R8、-CC-(CH2)n-N(R7)R8(R7及びR8は独立してC1〜C6アルキルからなる群から選択されるか、又はR7、R8及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって、ピロリジノ、ジメチル-1-ピロリジノ、メチル-1-ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノからなる群から選択される環構造である)からなる群から選択され、
b)Xは、水素及びC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
c)R1、R2、R3、R4、R5及びR6は独立して、水素、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル及びインビボでヒドロキシル基に転化される部分からなる群から選択される]
のインドール誘導体化合物である、請求項3に記載の医薬組成物。 - 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、バゼドキシフェン(TSE 424;WAY-TSE 424;WAY 140424;1-[[4-[2-ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)エトキシ]フェニル]メチル]-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール)及びピペンドキシフェン(ERA 923;2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-[[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]-1H-インドール-5-オール)からなる群から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、下記式:
a)R1及びR2は独立して、水素、ヒドロキシル及びインビボでヒドロキシルに転化される部分からなる群から選択され、
b)R5及びR6は独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり、
c)Dは、-OCH2CH2N(R3)R4(R3及びR4は独立して、C1〜C4アルキルからなる群から選択されるか、又はR3、R4及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって、ピロリジノ、ジメチル-1-ピロリジノ、メチル-1-ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノからなる群から選択される環構造である)である]
のセントクロマン誘導体化合物である、請求項3に記載の医薬組成物。 - 前記セントクロマン誘導体が、(3,4-トランス-2,2-ジメチル-3-フェニル-4-[4-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル]-7-メトキシクロマン)である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、下記式:
a)R1及びR2は独立して、水素、ヒドロキシル又はインビボでヒドロキシルに転化される部分であり、
b)Zは、存在しないか、又は-CH2-、-O-、-S-及び-NR3-(R3は水素又は低級アルキルである)からなる群から選択され、
c)R100は、4〜10個の介在原子によってB環からLを離間させている二価部分であり、
d)Lは、-SO-、-CON-、-N<及び-SON<からなる群から選択される二価又は三価部分であり、
e)G1は、水素、C1〜C5炭化水素、G2及びLと組み合わさって5〜7員の複素環となる二価部分、並びに前述したもののハロ又は不飽和誘導体からなる群から選択され、
f)G2は、存在しないか、又は水素、C1〜C5炭化水素、G1及びLと組み合わさって5〜7員の複素環となる二価部分、並びに前述したもののハロ若しくは不飽和誘導体からなる群から選択され、
g)G3は、水素、メチル及びエチルからなる群から選択される]
を有する、請求項3に記載の医薬組成物。 - 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、下記一般構造:
a)Dは、-OCH2CH2N(R3)R4(R3及びR4は独立してC1〜C4アルキルからなる群から選択されるか、又はR3、R4及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって、ピロリジノ、ジメチル-1-ピロリジノ、メチル-1-ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノからなる群から選択される環構造である)であり、
b)R1及びR2は独立して、水素、ヒドロキシル及びインビボでヒドロキシルに転化される部分からなる群から選択される]
のベンゾピラン化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項3に記載の医薬組成物。 - 前記ベンゾピラン化合物が、その立体異性体の大部分が炭素2上でS絶対配置を取るために光学活性であり、分子構造:
a)R1及びR2は独立して、ヒドロキシル及びインビボでヒドロキシルに転化可能な部分からなる群から選択され、
b)R3は、飽和、不飽和又は置換ピロリジニル、飽和、不飽和又は置換ピペリジノ、飽和、不飽和又は置換ピペリジニル、飽和、不飽和又は置換モルホリノ、窒素含有環式部分、窒素含有多環式部分、及びNRaRb (Ra及びRbは独立して、水素、直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキル、直鎖又は分岐鎖C2〜C6アルケニル及び直鎖又は分岐鎖C2〜C6アルキニルである)からなる群から選択される化学種である]
を有する、請求項45に記載の医薬組成物。 - 前記化合物又は塩が(2R)-エナンチオマーを実質的に含まない、請求項46に記載の医薬組成物。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヒドロクロロチアジド酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、硝酸、パルミチン酸、ピバル酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、テレフタル酸、p-トルエンスルホン酸及び吉草酸からなる群から選択される酸のベンゾピラン塩である、請求項45に記載の医薬組成物。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、乳房、子宮又は子宮内膜組織中でエストロゲン活性を有さない、請求項3に記載の医薬組成物。
- 処置が更に、患者の乳癌、子宮癌又は子宮内膜癌の罹患リスクを低減する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 処置が更に、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、インスリン抵抗性、2型糖尿病、筋肉量減少、脂肪症、アルツハイマー病、認知機能の喪失、記憶喪失又は膣乾燥の発現を阻害する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記抗エストロゲン剤が、Faslodex(ICI 182780、フルベストラント)、7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルスルフィニル)ノニル]エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール)である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が膣内投与のための剤形を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が膣内投与のための剤形を含む、請求項48に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が経口投与のための剤形を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が経皮投与のための剤形を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターがオスペミフェンである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、
a)両芳香環がヒドロキシル基又はインビボでヒドロキシル基に転化される基によって置換されているか又は置換されていない、1〜2個の介在炭素原子によって離間されている2つの芳香環と、
b)芳香環及び第3級アミン官能基又はその塩を有する側鎖と
を特徴とする分子式を有する、請求項5に記載のキット。 - 前記側鎖が、
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、トリフェニルエチレン誘導体、インドール誘導体、ベンゾピラン誘導体、タモキシフェン、トレミフェン、CC 8490、SERM 3471、HMR 3339、HMR 3656、ラロキシフェン、LY 335124、LY 326315、アルゾキシフェン(LY 353381)、SH 646、ピペンドキシフェン(ERA 923)、バゼドキシフェン(TSE 424、WAY 140424)、Oporia(ラソフォキシフェン)及びセントクロマン誘導体からなる群から選択される、請求項5に記載のキット。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、下記式:
a)R1及びR2は独立して、水素、ヒドロキシル及びインビボでヒドロキシルに転化される部分からなる群から選択され、
b)R3及びR4は、(a)独立して、C1〜C4アルキル、又は(b)それらが結合している窒素原子と組み合わさって、ピロリジノ、ジメチル-1-ピロリジノ、メチル-1-ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ及びモルホリノからなる群から選択される部分であり、
c)Aは、-CO-、-CHOH及び-CH2-からなる群から選択され、
d)Bは、フェニレン、ピリジリデン及び-シクロC4H2N2-からなる群から選択される]
のベンゾチオフェン誘導体化合物である、請求項5に記載のキット。 - 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、ラロキシフェン、アルゾキシフェン(LY 353381)、LY 353381及びLY 335563からなる群から選択される、請求項5に記載のキット。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、下記式:
a)Dは、-OCH2CH2N(R3)R4、-OCH2CH2OH又は-CH=CH-COOH(式中、R3及びR4は独立してC1〜C4アルキルからなる群から選択されるか、又はR3、R4及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって、ピロリジノ、ジメチル-1-ピロリジノ、メチル-1-ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ及びモルホリノからなる群から選択される環構造である)であり、
b)E及びKは独立して、水素若しくはヒドロキシル、リン酸エステル又は低級アルキルであり、Jは水素又はハロゲンである]
のトリフェニルエチレン又はジフェニルヒドロナフタレン誘導体化合物である、請求項5に記載のキット。 - 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、タモキシフェン、OH-タモキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、イドキシフェン、ラソフォキシフェン、イプロキシフェン、FC 1271及びGW5638である、請求項5に記載のキット。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、下記式:
a)Dは、-OCH2CH2N(R7)R8、-CH=CH-CON(R7)R8、-CC-(CH2)n-N(R7)R8(R7及びR8は独立してC1〜C6アルキルからなる群から選択されるか、又はR7、R8及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって、ピロリジノ、ジメチル-1-ピロリジノ、メチル-1-ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノからなる群から選択される環構造である)からなる群から選択され、
b)Xは、水素及びC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
c)R1、R2、R3、R4、R5及びR6は独立して、水素、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル及びインビボでヒドロキシル基に転化される部分からなる群から選択される]
のインドール誘導体化合物である、請求項5に記載のキット。 - 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、バゼドキシフェン(TSE 424;WAY-TSE 424;WAY 140424;1-[[4-[2-ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)エトキシ]フェニル]メチル]-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール)及びピペンドキシフェン(ERA 923;2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-[[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]-1H-インドール-5-オール)からなる群から選択される、請求項5に記載のキット。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、下記式:
a)R1及びR2は独立して、水素、ヒドロキシル及びインビボでヒドロキシルに転化される部分からなる群から選択され、
b)R5及びR6は独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり、
c)Dは、-OCH2CH2N(R3)R4(R3及びR4は独立して、C1〜C4アルキルからなる群から選択されるか、又はR3、R4及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって、ピロリジノ、ジメチル-1-ピロリジノ、メチル-1-ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノからなる群から選択される環構造である)である]
のセントクロマン誘導体化合物である、請求項5に記載のキット。 - 前記セントクロマン誘導体が、(3,4-トランス-2,2-ジメチル-3-フェニル-4-[4-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル]-7-メトキシクロマン)である、請求項5に記載のキット。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、下記式:
a)R1及びR2は独立して、水素、ヒドロキシル又はインビボでヒドロキシルに転化される部分であり、
b)Zは、存在しないか、又は-CH2-、-O-、-S-及び-NR3-(R3は水素又は低級アルキルである)からなる群から選択され、
c)R100は、4〜10個の介在原子によってB環からLを離間させている二価部分であり、
d)Lは、-SO-、-CON-、-N<及び-SON<からなる群から選択される二価又は三価部分であり、
e)G1は、水素、C1〜C5炭化水素、G2及びLと組み合わさって5〜7員の複素環となる二価部分、並びに前述したもののハロ又は不飽和誘導体からなる群から選択され、
f)G2は、存在しないか、又は水素、C1〜C5炭化水素、G1及びLと組み合わさって5〜7員の複素環となる二価部分、並びに前述したもののハロ若しくは不飽和誘導体からなる群から選択され、
g)G3は、水素、メチル及びエチルからなる群から選択される]
を有する、請求項5に記載のキット。 - 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、下記一般構造:
a)Dは、-OCH2CH2N(R3)R4(R3及びR4は独立してC1〜C4アルキルからなる群から選択されるか、又はR3、R4及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって、ピロリジノ、ジメチル-1-ピロリジノ、メチル-1-ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノからなる群から選択される環構造である)であり、
b)R1及びR2は独立して、水素、ヒドロキシル及びインビボでヒドロキシルに転化される部分からなる群から選択される]
のベンゾピラン化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項5に記載のキット。 - 前記ベンゾピラン化合物が、その立体異性体の大部分が炭素2上でS絶対配置を取るために光学活性であり、分子構造:
a)R1及びR2は独立して、ヒドロキシル及びインビボでヒドロキシルに転化され得る部分からなる群から選択され、
b)R3は、飽和、不飽和又は置換ピロリジニル、飽和、不飽和又は置換ピペリジノ、飽和、不飽和又は置換ピペリジニル、飽和、不飽和又は置換モルホリノ、窒素含有環式部分、窒素含有多環式部分、及びNRaRb (Ra及びRbは独立して、水素、直鎖又は分岐鎖C1〜C6アルキル、直鎖又は分岐鎖C2〜C6アルケニル及び直鎖又は分岐鎖C2〜C6アルキニルである)からなる群から選択される化学種である]
を有する、請求項72に記載のキット。 - 前記化合物又は塩が(2R)-エナンチオマーを実質的に含まない、請求項73に記載のキット。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヒドロクロロチアジド酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、硝酸、パルミチン酸、ピバル酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、テレフタル酸、p-トルエンスルホン酸及び吉草酸からなる群から選択される酸のベンゾピラン塩である、請求項72に記載のキット。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、乳房、子宮又は子宮内膜組織中でエストロゲン活性を有さない、請求項5に記載のキット。
- 処置が更に、患者の乳癌、子宮癌又は子宮内膜癌の罹患リスクを低減する、請求項5に記載のキット。
- 処置が更に、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、インスリン抵抗性、2型糖尿病、筋肉量減少、脂肪症、アルツハイマー病、認知機能の喪失、記憶喪失又は膣乾燥の発現を阻害する、請求項5に記載のキット。
- 前記抗エストロゲン剤が、Faslodex(ICI 182780、フルベストラント)、7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルスルフィニル)ノニル]エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール)である、請求項5に記載のキット。
- 前記キットの少なくとも1つの成分が膣内投与のための剤形である、請求項5に記載のキット。
- 前記キットの少なくとも1つの成分が膣内投与のための剤形である、請求項75に記載のキット。
- 前記キットの少なくとも1つの成分が経口投与のための剤形である、請求項5に記載のキット。
- 前記キットの少なくとも1つの成分が経皮投与のための剤形である、請求項5に記載のキット。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターがオスペミフェンである、請求項5に記載のキット。
- 前記性ステロイド前駆体が、デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスタ-5-エン-3β,17β-ジオール及び4-アンドロステン-3,17-ジオンからなる群から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記性ステロイド前駆体が、デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスタ-5-エン-3β,17β-ジオール及び4-アンドロステン-3,17-ジオンからなる群から選択される、請求項5に記載のキット。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターが膣内投与のための剤形である、請求項75に記載のキット。
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