UA129352C2 - Способи лікування раку за допомогою комбінації антитіла до pd-1 і кон'югата антитіла до тканинного фактора та лікарського засобу - Google Patents

Способи лікування раку за допомогою комбінації антитіла до pd-1 і кон'югата антитіла до тканинного фактора та лікарського засобу Download PDF

Info

Publication number
UA129352C2
UA129352C2 UAA202006458A UAA202006458A UA129352C2 UA 129352 C2 UA129352 C2 UA 129352C2 UA A202006458 A UAA202006458 A UA A202006458A UA A202006458 A UAA202006458 A UA A202006458A UA 129352 C2 UA129352 C2 UA 129352C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
antibody
dose
antigen
binding fragment
amino acid
Prior art date
Application number
UAA202006458A
Other languages
English (en)
Inventor
Решма Абдулла Рангвала
Естгер С.В. Брей
Эстгер С.В. Брей
Сандра Верплуген
Ойвале О. Абідой
Ойвале О. Абидой
Леонардо Віана Нікачіо
Леонардо Виана Никачио
Ентоні Као
Энтони Као
Сіра Гардай
Сира Гардай
Original Assignee
Генмаб А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Генмаб А/С filed Critical Генмаб А/С
Publication of UA129352C2 publication Critical patent/UA129352C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6843—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/36—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against blood coagulation factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Винахід стосується антитіла до PD-1 у комбінації з кон'югатом антитіла й лікарського засобу, який зв'язується з тканинним фактором (TF) (наприклад, тізотумаб-ведотином), і їх застосування в способах лікування раку, як-от раку молочної залози й раку шийки матки. Даний винахід також стосується композицій і наборів, які містять антитіло до PD-1 і кон'югат антитіла й лікарського засобу, який зв'язується з TF (наприклад, тізотумаб-ведотин), для застосування в лікуванні раку, як-от раку молочної залози й раку шийки матки.

Description

Перехресне посилання на споріднені заявки
За даною заявкою заявляється пріоритет відповідно до попередньої заявки на видачу патенту США 62/668104, поданої 7 травня 2018 року, зміст якої включений у даний документ за допомогою посилання в повному обсязі.
Подання переліку послідовностей у текстовому файлі АЗСІЇ
Зміст наступного подання в текстовому файлі АЗСІЇ включений у даний документ за допомогою посилання в повному обсязі: машинозчитувана форма (СКЕ) Переліку послідовностей (ім'я файлу: 7616820008405БЕО1 ІЗТ. ТХТ, дата запису: 30 квітня 2019 року, розмір: 11 КБ).
Галузь техніки, до якої належить даний винахід
Даний винахід стосується способів лікування раку, як-от раку молочної залози й раку шийки матки, за допомогою комбінації антитіла до РО-1 і кон'югату антитіла до тканинного фактора (антитіла до ТЕ) та лікарського засобу.
Попередній рівень техніки даного винаходу
Тканинний фактор (ТЕ), який також називають тромбопластином, фактором Ії або СО142, являє собою білок, присутній в субендотеліальній тканині, тромбоцитах і лейкоцитах, необхідний для ініціації утворення тромбіну з протромбіну у формі зимогену. Утворення тромбіну в результаті приводить до зсідання крові. ТЕ сприяє тому, що клітини ініціюють каскади зсідання крові, і він функціонує як високоафінний рецептор фактора зсідання крові МІЇ (РМІЇ), серинової протеази. Комплекс, що утворюється в результаті, забезпечує запуск каталітичної події, яка сприяє ініціації каскадів зсідання за участю протеаз за допомогою специфічного обмеженого протеолізу. На відміну від інших кофакторів цих каскадів за участю протеаз, які циркулюють як нефункціональні попередники, ТЕ є активним ініціатором, який є повністю функціональним після експресії на клітинних поверхнях.
ТЕ являє собою рецептор клітинної поверхні для фактора МПа (ЕМіІПТа) який є сериновою протеазою.
Зв'язування ЕМіІІа з ТЕ запускає процеси передачі сигналів всередині клітини, при цьому зазначена сигнальна функція відіграє роль в ангіогенезі. У той час як ангіогенез є нормальним процесом у рості та розвитку, а також у загоюванні ран, він також є суттєво важливим етапом у переході пухлин із латентного стану у злоякісний стан.
Якщо ракові клітини набувають здатності до продукування білків, які задіяні в ангіогенезі (тобто ангіогенних факторів росту), такі білки вивільняються пухлиною у сусідні тканини, у такий спосіб стимулюючи проростання нових кровоносних судин із наявних здорових кровоносних судин у напрямку пухлини і всередину неї. Як тільки нові кровоносні судини проникають у пухлину, пухлина може швидко збільшуватися у розмірі та проникати у місцеві тканини й органи. Через нові кровоносні судини ракові клітини можуть у подальшому проникати в кров'яне русло і поселятися в інших органах з утворенням нових пухлин, що також відомо як метастазування.
Експресія ТЕ спостерігається при багатьох типах раку, включаючи рак шийки матки, і асоційована з більш агресивним захворюванням. Крім того, ТЕ людини також існує у розчинній формі, що утворюється в результаті альтернативного сплайсингу, азНТЕ. Нещодавно було виявлено, що азНТЕ стимулює ріст пухлини (Норрбз еї аї)., 2007, Тпготрозів Нез. 120(2):513-521).
Форми раку у людини передбачають безліч генетичних і епігенетичних змін, у результаті яких утворюються неоантигени, потенційно впізнавані імунною системою (Зіоріот еї аї., 2006, Зсієпсе 314:268-74). Адаптивна імунна система, що передбачає Т- і В-лімфоцити, має потужний протираковий потенціал, з широким діапазоном можливостей і винятковою специфічністю щодо відповіді на різні пухлинні антигени. Крім того, імунна система характеризується суттєвою пластичністю й складовою у вигляді імунної пам'яті. Успішне використання всіх цих властивостей адаптивної імунної системи зробило б імунотерапію унікальною з-поміж усіх методів лікування раку.
До недавнього часу під час розробки імунотерапії раку значні зусилля були сфокусовані на підходах, які забезпечують посилення протипухлинних імунних відповідей завдяки адоптивному перенесенню активованих ефекторних клітин, імунізації щодо відповідних антигенів або забезпечення неспецифічних імуностимулювальних засобів, як-от цитокіни. Однак за останнє десятиліття напружені зусилля з розробки специфічних інгібіторів сигнальних шляхів за участю контрольних точок імунної відповіді дали початок новим імунотерапевтичним підходам до лікування раку, включаючи розробку антитіла, іпілімумабу (УЕКМОУФ), яке зв'язується з СТІ А-4 й інгібує його, для лікування пацієнтів з генералізованою меланомою (Ноді еї аї., 2010, М Епді У Мей 363:711-23) ї розробку антитіл, як-от ніволумабу, цеміплімабу й пембролізумабу, які специфічно зв'язуються з рецептором-1 запрограмованої смерті клітин (РО-1) і блокують інгібувальний шлях РО-1/ліганд РО-1. Див., наприклад, Тораїїап еї аІ., М Епої У Меа 366:2443-54 (201га); Тораїїап еї а!., Си Оріп Іттипої! 24:207-12 (20125); Тораїїап еї аї., у Сіїп
Опсої! 32(10):1020-30 (2014); Натіа еї аї!., М Епді У Меа 369:134-144 (2013); Натіа апа Сагуада!, Ехрег Оріп Віо!
Тег 13(6):847-61 (2013); і МсоОегтойк апа Акіпх, Сапсег Меа 2(5):662-73 (2013).
Рак молочної залози є найпоширенішим видом раку у жінок. Щороку рак молочної залози діагностується більш ніж у 180000 ї 1 мільйона жінок відповідно в США й в усьому світі. Рак молочної залози є основною причиною смерті серед жінок у віці 50-55 і найбільш поширеним невідворотним злоякісним новоутворенням у жінок в Західній півкулі. За оцінками, на сьогодні в Сполучених Штатах з даним захворюванням живуть 2167000 жінок (Національний інститут раку, Програма епіднагляду, епідеміології і кінцевих результатів (МСІ ЗЕЕК), Сапсег завіс Неміеж (С58), млмму-зеег.ітв.псі.піп.дом/Рибіїсайопз/С5К1973 (1998)) Зважаючи на показники захворюваності на рак з 1995 по 1997 рік, у звіті Національного інституту раку (МС) оцінюється, що близько в 1 з 8 жінок у Сполучених Штатах (приблизно у 12,8 відсотка) протягом життя розвинеться рак молочної залози (публікація Програми епіднагляду, епідеміології і кінцевих результатів (ЗЕЕК) МСІ 5ЕЕВ Сапсег 5іаїйвійс5 Немівжм 1973-1997). Рак молочної залози є другою за поширеністю формою раку після раку шкіри серед жінок у
Сполучених Штатах. Очікується, що в 2001 році в Сполучених Штатах буде діагностовано близько 250100 нових випадків раку молочної залози. З них, як очікується, будуть спостерігатися 192200 нових випадків більш поширеного (інвазивного) раку молочної залози у жінок (підвищення на 595 порівняно з минулим роком), як очікується, будуть спостерігатися 46400 нових випадків раку молочної залози на ранній стадії (іп 5йи) у жінок (на 9 95 більше, ніж у минулому році) і, як очікується, буде діагностовано близько 1500 нових випадків раку молочної залози у чоловіків (Сапсег Расів 85 РІС5. 2001 Атегісап Сапсег зЗосієїу). За оцінками, в 2001 році очікується 40600 смертей (40300 жінок, 400 чоловіків) від раку молочної залози. Серед причин смерті від раку у жінок, рак молочної залози посідає друге місце після раку легенів. Близько 86 95 жінок, у яких був діагностований рак молочної залози, ймовірно, будуть живі через п'ять років, при цьому 24 95 з них помруть від раку молочної залози через 10 років, і близько половини (47 95) помруть від раку молочної залози через 20 років.
Кожна жінка має ризик розвитку раку молочної залози. Понад 70 відсотків випадків раку молочної залози виникає у жінок, у яких окрім віку немає інших ідентифікованих факторів ризику (Центральне фінансове управління США. Вгеавзі Сапсег, 1971-1991: Ргемепійоп, Тгтеаїтепі апа ВКезеагсп. САО/РЕМО-92-12; 1991). Тільки 5-10 95 випадків раку молочної залози пов'язані з наявністю в сімейному анамнезі випадків раку молочної залози (Непадегзоп І С, Вгеазі Сапсег. У: Мигрпу С Р, І амтепсе УМ Ї, Гепнага А Е (еав). Сіїіпіса! Опсоіоду. АМапіа, Са.:
Атегісап Сапсег босієїу; 1995:198-219).
Рак шийки матки являє собою серйозну медичну проблему в усьому світі, з передбачуваною частотою нових випадків захворювання більше 500000 і 250000 смертей щорічно. Див. Теммагі еї аї., 2014, М Епаді У Меа., 370:734- 743. В Європейському Союзі щорічно спостерігається приблизно 34000 нових випадків раку шийки матки і 13000 випадків смерті. Див. НіПетаппз еї а!., 2016, Опсої!. Вев. Тгєаї. 39:501-506. Основними типами раку шийки матки є плоскоклітинна карцинома й аденокарцинома. Довготривалі інфекції, викликані папіломавірусом людини (НРУ) 16 і 18 типу, є причиною більшості випадків раку шийки матки. Стандартом терапії першої лінії раку шийки матки була терапія препаратами на основі платини й терапія препаратами на основі таксану. Бевацизумаб, антитіло до
МЕСРЕ, було схвалено Управлінням з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США до застосування в комбінації з хіміотерапією для лікування раку шийки матки, яке забезпечувало покращення щодо загальної виживаності у рамках клінічних випробувань. Лікування першої лінії (1!) поширеного раку шийки матки включає бевацизумаб у комбінації з паклітакселом і платиною (наприклад, цисплатином або карбоплатином) або паклітакселом і топотеканом. Незважаючи на 48 95 частку пацієнтів з об'єктивною відповіддю (ОКК) і медіанну загальну виживаність (05) приблизно 18 місяців, на жаль, майже у всіх пацієнтів після такого лікування 11. спостерігається повторний прояв захворювання. Див. Теумаїі єї аі!., 2014, М Еподі ) Меа., 370:734-743. У випадку лікування другої лінії (2), не існує схваленої терапії, і пацієнтів часто лікують із використанням варіантів монотерапії, які включають без обмеження пеметрексед, топотекан, доцетаксел, пар-паклітаксел, вінорелбін і, у деяких випадках, бевацизумаб. За допомогою мета-аналізу монотерапії продемонстрована частка пацієнтів із помірною об'єктивною відповіддю лише 10,9 95 (тобто з 552 пацієнтів відповідь спостерігали у 60) і медіанною загальною виживаністю (05) приблизно 7 місяців. Див., наприклад, ВигоНо еї аї!., 2015, Опсоіодівї 20:725-726;
Сапаег|ага еї а/ї., 2009, Іпі. 9). Супесої!. Сапсег. 19:1632-1637; Согопеї еї а!., 2009, Мей. Опсої. 26:210-214; Ріогіса єї аі.,, 2009, Схупесої. Опсої!. 115:285-289; Сагсіа єї. аі!., 2007, Ат. 4). Сіїп. Опсої. 30-428-431; Сопсаїмев еї аї., 2008,
Супесої!. Опсої!. 108:42-46; Нотезіеву еї а!., 2008, Іпі. У. СіІїп. Опсої. 13:62-65; Мсі аспіап еї а!., 2017, Сііп. Опсо!. (В.
Сої. Надіоі!.) 29:153-160; МіПег еї а!., 2008, Супесої!. Опсо!. 110:65-70; Мопк еї а!., 2009, 9. СіІїп. Опсої. 27:1069-1074;
Мидвоіа єї а!., 2004, Супесої!. Опсої. 92:639-643; Возе еї аї!., 2006, Супесої. Опсої. 102:210-213; Запійп еї аї., 2011,
Супесо!. Опсої. 122:495-500; 5спіїдег єї аІ., 2005, Супесо!ї. Опсої. 96:103-107; і Топ єї а)., 2012, Еишг. 9У. Сапсег. 48:1332-1340. П'ятирічна відносна виживаність у разі раку шийки матки ІМ стадії становить всього 15 95, що свідчить про високу потребу в покращеній терапії раку шийки матки.
Спрямована терапія щодо імунних відповідей, регульованих декількома ненадлишковими молекулярними шляхами, може забезпечити покращення протипухлинної імунотерапії. Однак не всі комбінації характеризуються прийнятною безпекою та/або ефективністю. Залишається потреба у видах комбінованої терапії з прийнятним профілем безпеки й високою ефективністю для лікування раку, зокрема, для лікування раку молочної залози й раку шийки матки.
Всі цитовані в даному документі джерела, включаючи патентні заявки, патентні публікації та наукову літературу, включені в даний документ за допомогою посилання у повному обсязі, як якби кожне окреме джерело було конкретно та індивідуально зазначене для включення за допомогою посилання.
Сутність даного винаходу
У даному документі представлені способи лікування раку у суб'єкта, які передбачають введення суб'єкту антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента, причому антитіло зв'язується з білком 1 запрограмованої смерті клітин (РО-1) й інгібує активність РО-1, причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять ділянки, що визначають комплементарність (СОК), антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Аптр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т8К-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5-010, 1 2М-009, АК-103, МЕСА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру, і кон'югату антитіла й лікарського засобу, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), причому кон'югат антитіла й лікарського засобу містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'юговані з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять СОК антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т8К-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (5 5-010, 1 2М-009, АК-103, МЕСА-012, бут-021 і С51003. Згідно з деякими із будь- яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Аптр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т8К-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 2М-009, АК-103, МОА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру.
Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр- 514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т51-042, 9ОМ9У-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 995-001, камрелізумабу,
РхРОвВООт, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (31 5-010, І 7М-009, АК-103, МЕА-012, Зут-021 і С51003. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т8К-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 2М-009, АК-103, МОА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру.
Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, ТеК-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (5 5-010, 1 2М-009, АК-103, МЕСА-012, бут-021 і С51003. Згідно з деякими із будь- яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 0,9 мг/кг до близько 2,1 мг/кг. Згідно з деякими варіантами здійснення кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі близько 2,0 мг/кг. Згідно з деякими варіантами здійснення кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі 2,0 мг/кг. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять один раз близько кожного 1 тижня, один раз близько кожних 2 тижнів, один раз близько кожних З тижнів або один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 17; (ї) СОВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:18; і (її) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:19; і причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: () СОВ-1І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:20; (ї) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:21; і (її) СОВ-І 3, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:22. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЕС ІЮ МО:31, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕС) ІЮО МО:32. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:З31, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:32. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою ніволумаб. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 0,5 мг/кг до близько 4,1 мг/кг. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 50 мг до близько 500 мг. Згідно з деякими із будь- яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі близько 240 мг. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі близько 480 мг. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять один раз близько кожного 1 тижня, один раз близько кожних 2 тижнів, один раз близько кожних З тижнів або один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, рак являє собою рак молочної залози. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, рак являє собою рак шийки матки. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, суб'єкт не є кандидатом на радикальну терапію. Згідно з деякими варіантами здійснення радикальна терапія передбачає променеву терапію та/або евісцерацію. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, суб'єкт не проходив попередньої системної терапії раку шийки матки. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, рак шийки матки являє собою аденокарциному, аденосквамозну карциному або плоскоклітинну карциному. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, рак шийки матки являє собою рак шийки матки на пізній стадії. Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки на пізній стадії являє собою рак шийки матки З стадії або 4 стадії. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, рак шийки матки на пізній стадії являє собою метастатичний рак шийки матки. Згідно з деякими із будь- яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, рак шийки матки являє собою рецидивний рак шийки матки. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, монометилауристатин являє собою монометилауристатин Е (ММАЕ). Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу являють собою моноклональне антитіло або його моноклональний антигензв'язувальний фрагмент. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:1; (ї) СОВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:2; і (її) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МОЗ; і причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: () СОВ-1І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:4; (ї) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:5; і (її) СОВ-І 3, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО:6. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85595 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО:7, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО:8.
Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІЮО МО:7, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕСО ІО МО:8. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до ТЕ кон'югату антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, кон'югат антитіла й лікарського засобу додатково містить лінкер між антитілом до ТЕ або його антигензв'язувальним фрагментом і монометилауристатином. Згідно з деякими варіантами здійснення лінкер являє собою розщеплюваний пептидний лінкер. Згідно з деякими варіантами здійснення розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою: -МО-мо-РАВ-, де: а) МС являє собою: о стол о о з
Б) мс являє собою дипептид валін-цитрулін і с) РАВ являє собою: о
Ку
Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, лінкер приєднаний до сульфгідрильних груп антитіла до ТЕ, одержаних шляхом часткового відновлення або повного відновлення антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента. Згідно з деякими варіантами здійснення лінкер приєднаний до ММАЕ (мсММАЕ), причому кон'югат антитіла й лікарського засобу характеризується наступною структурою: о о
ОА тус утсо
М о о о уві-си-М те б. о о р
Ар-МОС-мсе-РАВ-ММАЕ («сММАЕ) ; де р позначає число від 1 до 8, 5 являє собою сульфгідрильну групу антитіла до ТЕ і АБ позначає антитіло до
ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, усереднене значення р у популяції кон'югатів антитіла й лікарського засобу становить близько 4. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, кон'югат антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб-ведотин. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення,
представлених у даному документі шлях введення для кон'югату антитіла й лікарського засобу є внутрішньовенним. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, шлях введення для антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента є внутрішньовенним. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент і кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять послідовно. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент і кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять одночасно. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 965, щонайменше близько 3 95, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько б 96, щонайменше близько 7 965, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 965, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 965, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 4595, щонайменше близько 5095, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 80 95 ракових клітин суб'єкта експресують ТЕ. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, щонайменше близько 0,195, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 965, щонайменше близько З 95, щонайменше близько 4 956, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько б 96, щонайменше близько 7 95, щонайменше близько 8 96, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 965, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 96, щонайменше близько 70 956 або щонайменше близько 80 95 ракових клітин суб'єкта експресують РО-11. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, пухлина, що походить із раку, містить одну або більше клітин, які експресують
РО-І1, РО-І2 або як РО-11, так і РО-І2. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, щонайменше близько 0,195, щонайменше близько 195, щонайменше близько 2 95, щонайменше близько З 96, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 96, щонайменше близько 6 95, щонайменше близько 7 96, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60905, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 8095 Т-клітин суб'єкта експресують РО-1. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента у суб'єкта відбувається покращення щодо одного або більше терапевтичних ефектів відносно початкового рівня.
Згідно з деякими варіантами здійснення один або більше терапевтичних ефектів вибрані з групи, яка складається з розміру пухлини, що походить із раку, частки пацієнтів з об'єктивною відповіддю, тривалості відповіді, часу до розвитку відповіді, виживаності без прогресування й загальної виживаності. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 10 95, щонайменше на близько 15 95, щонайменше на близько 20 95, щонайменше на близько 25 965, щонайменше на близько 30 95, щонайменше на близько 35 965, щонайменше на близько 40 95, щонайменше на близько 45 95, щонайменше на близько 50 95, щонайменше на близько 60 95, щонайменше на близько 70 95 або щонайменше на близько 80 95 відносно розміру пухлини, що походить із раку, до введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше близько 2095, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95. Згідно з деякими із будь- яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько 6 місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, у суб'єкта спостерігається загальна виживаність, яка становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько б місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, тривалість відповіді на кон'югат антитіла й лікарського засобу становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько 6 місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, у суб'єкта спостерігається одне або більше небажаних явищ, і йому також вводять додатковий терапевтичний засіб для усунення або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, суб'єкт має ризик розвитку одного або більше небажаних явиц, і йому також вводять додатковий терапевтичний засіб для попередження або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, одне або більше небажаних явищ являють собою анемію, біль у животі, кровотечу, гіпертиреоз, гіпотиреоз, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, стомлюваність, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, кератит, виразкування кон'юнктиви, закреп, знижений апетит, діарею, блювання, периферичну невропатію або загальне погіршення фізичного здоров'я. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище З ступеня або вище. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, одне або більше небажаних явищ являють собою серйозне небажане явище. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, виразкування кон'юнктиви та/або кератит, і додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, судинозвужувальний засіб для очей, антибіотик та/або очні краплі, які містять стероїди. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, суб'єктом є людина. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, кон'югат антитіла й лікарського засобу знаходиться у фармацевтичній композиції, яка містить кон'югат антитіла й лікарського засобу та фармацевтичний прийнятний носій. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент знаходяться у фармацевтичній композиції, яка містить антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент і фармацевтичний прийнятний носій.
Також у даному документі представлені набори, які містять: (а) описані в даному документі антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, причому антитіло зв'язується з білком 1 запрограмованої смерті клітин (РО-1) й інгібує активність РО-1; (Б) дозування описаного в даному документі кон'югату антитіла й лікарського засобу, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), у діапазоні від близько 0,9 мг/кг до близько 2,1 мг/кг, причому кон'югат антитіла й лікарського засобу містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'юговані з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним; і (с) інструкції для застосування антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента і кон'югату антитіла й лікарського засобу відповідно до деяких із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі.
Короткий опис креслень
Фіг. 1 являє собою блотограму, на якій показано фосфорилювання ІКЕ1 і )МК в клітинних лізатах клітин Неї! а, оброблених ММАЄЕ (права доріжка), у порівнянні з клітинами Неіа, не обробленими ММАЕ (ліва доріжка).
Обробка ММАЕ приводила до фосфорилювання як ІКЕТ, так і УМК. рІКЕ1 позначає фосфорильований білок ІКЕ1;
ІКЕ1 позначає загальний білок ІКЕ1; і р/МК позначає фосфорильований білок МК.
Фіг. 2А і 28 являють собою імунофлуоресцентні зображення клітин Не а, оброблених 100 нм ММАЕ, й одержані в зазначені моменти часу у присутності ММАЕ. А) На верхній панелі показано фарбування за ЕК з використанням ЕК-зв'язувального барвника ЕК-ІО Сгееп і В) на нижній панелі показаний КЕР-мічений тубулін, який експресується клітинами.
Фіг. ЗА і ЗВ являють собою серію графіків, на яких показана А) секреція АТФ і В) секреція НМОВІ1 клітинами
НеГа, обробленими 100 нм ММАЕ, у порівнянні з клітинами Не а, не обробленими ММАЕ. Вимірювання оброблених клітин Не!а показані як кратність зміни порівняно із сигналом, генерованим необробленими клітинами НегГа. "р«О0,01 і кхр«е0,0001.
Фіг. 4А-4С являють собою серію графіків, на яких показано, що як кон'югат антитіла й лікарського засобу тізотумаб-ведотин, так і вільний ММАЕ як лікарський засіб викликали стійку А) секрецію АТФ і С) вивільнення
НМОВІ. Активність була специфічною для націленого засобу (тізотумаб-ведотину) і вільного лікарського засобу (ММАЕ). Ненацілений ізотиповий АОС (1д051-ММАЕ) не викликав секреції А) АТФ або С) НМОВІ. В) Тізотумаб- ведотин був активний щодо декількох клітинних ліній, позитивних за тканинним фактором.
Фіг. 5 являє собою блотограми, на яких показано, що обробка клітин НРАНІЇ (карцинома підшлункової залози) або МОА-МВ-231 (карцинома молочної залози) протягом 16 годин тізотумаб-ведотином або навантаженням у вигляді ММАЕ запускала декілька пов'язаних із ЕН-стресом сигнальних шляхів, включаючи фосфорилювання ІКЕ і його розташованої нижче за сигнальним шляхом мішені УМК, а також розщеплення АТЕ4. Обробка ненаціленим
АОС НОО-ММАЕ (Іда1-ММАЕ) не запускала активації цих пов'язаних із ЕК-стресом сигнальних шляхів.
Фіг. бА і 6В являють собою серію графіків, на яких позитивні за тканинним фактором клітини МОА-МВ-231, вбиті різними засобами, додавали до мононуклеарних клітин периферичної крові (РВМС) людини й оцінювали активацію імунної реакції за підвищеним рівнем експресії маркерів активації на поверхні вроджених СО14 моноцитів/макрофагів та індукцію вироблення хемокінів і цитокінів. Обробка АОС тізотумаб-ведотином або вільним ММАЕ як лікарським засобом викликала активацію моноцитів/макрофагів, яку відстежували за А) експресією СО86б, за допомогою проточної цитометрії, та В) індукованим вивільненням пов'язаних із вродженим імунітетом хемокінів, включаючи МІРІ1рД, у порівнянні з ненаціленим АОС ІдсС1-ММАЕ або націленим антитілом (тізотумабом) окремо.
Фіг. 7А-7С являють собою серію графіків, на яких позитивні за тканинним фактором клітини МОА-МВ-231, вбиті різними засобами, додавали до СЗЕРЕ-мічених мононуклеарних клітин периферичної крові (РВМС) людини у присутності або за відсутності націленого на РО1 антитіла ніволумабу на 48 годин, і активацію Т-клітин оцінювали за А) зниженою СЗЕЕ-флуоресценцією, яка свідчить про проліферацію Т-клітин, і В) та С) продукцією цитокінів.
Обробка тізотумаб-ведотином або вільним ММАЕ як лікарським засобом викликала проліферацію Т-клітин, яка посилювалась у разі обробки 2 мг/мл ніволумабу. Після впливу тізотумаб-ведотину й убитих за допомогою ММАЕ клітин також підвищувалась продукція В) І 12р70 і С) ІЕМУ, і за допомогою одночасної обробки ніволумабом підвищувалась продукція цитокінів.
Докладний опис даного винаходу
І. Визначення
Для того, щоб дане розкриття могло бути більш зрозумілим, спочатку наводяться визначені терміни. У контексті даної заявки, якщо даним документом явно не передбачено інше, кожен із наступних термінів має значення, викладене нижче. Додаткові визначення викладені по всьому тексту заявки.
Вираз "та/або" у разі застосування в даному документі варто розглядати як конкретне розкриття кожного з двох зазначених ознак або компонентів з іншим або без нього. Таким чином, мається на увазі, що вираз "та/або" в контексті такої фрази, як "А та/або В" у даному документі включає "А і В", "А або В", "А" (окремо) і "В" (окремо).
Так само, мається на увазі, що вираз "та/або" в контексті такої фрази, як "А, В та/або С", охоплює кожен із наступних аспектів: А, Ві С; А, В або С; А або С АабоВ Вабо С: А ії С: А ЇВ; В і С; А (окремо); В (окремо); і С (окремо).
Варто розуміти, що описані в даному документі аспекти й варіанти здійснення даного винаходу включають вирази "який містить", "який складається" і "який складається по суті з" аспектів і варіантів здійснення.
Якщо не зазначено інше, всі застосовувані в даному документі технічні й наукові терміни мають ті самі значення, які зазвичай є зрозумілими середньому фахівцеві в даній галузі, до якої належить дане розкриття.
Наприклад, Сопсізе Оісбопагу ої Віотедісіпе апа МоіІесшціаг Віоіоду, дио, Реі-Зпом, 2-е видання, 2002 г, СКС Ргезв;
Тне Оісііопагу ої СеїЇ апа Моіесшаг Віоіоду, 3-е видання, 1999 г, Асадетіс Ргез5; і Охога Оісіопагу ОЇ Віоспетівігу
Апа Моїіесшіаг Віоіоду, остання редакція, 2000 р., Охіога Опімегзйу Ргез5, надають фахівцеві загальний словник безлічі застосовуваних у даному розкритті термінів.
Одиниці, префікси й символи позначені в їх прийнятній згідно з Міжнародною системою одиниць (СІ) формі.
Числові діапазони включають числа, які визначають діапазон. Передбачені в даному документі заголовки не є обмеженнями різних аспектів даного розкриття, які можуть бути наведені з посиланням на опис у цілому.
Відповідно, терміни, визначені безпосередньо нижче, більш повно визначені з посиланням на опис у повному обсязі.
Терміни "тканинний фактор", "ТЕ", "С0142", "тканинний фактор як антиген", "ТЕ-антиген" і "СО142-антиген" у даному документі застосовують взаємозамінно, і, якщо не зазначено інше, вони включають будь-які варіанти, ізоформи й видові гомологи тканинного фактора людини, які експресуються клітинами в природі або експресуються на поверхні клітин, трансфікованих геном тканинного фактора. Згідно з деякими варіантами здійснення тканинний фактор містить амінокислотну послідовність, яку можна знайти в СепрапК під номером доступу МР 001984.
Термін "імуноглобулін" стосується класу структурно споріднених глікопротеїнів, які складаються з двох пар поліпептидних ланцюгів, однієї пари легких (І) низькомолекулярних ланцюгів і однієї пари важких (Н) ланцюгів, при цьому всі чотири з'єднані один з одним дисульфідними зв'язками. Структура імуноглобулінів добре охарактеризована. Див., до прикладу, Рипдатенпіаї! Іттипоїіоду Сп. 7 (Раці, МУ., ед., 2-е видання, Камеп Ргевзв, М.У. (1989)). Коротко, кожний важкий ланцюг зазвичай складається з варіабельної ділянки важкого ланцюга (в даному документі скорочено як Мн або МН) і константної ділянки важкого ланцюга (Сн або СН). Константна ділянка важкого ланцюга зазвичай складається з трьох доменів, Сні, Сн2 і Сн3. Важкі ланцюги зазвичай з'єднані один з одним дисульфідними зв'язками в так званій "шарнірній ділянці". Кожний легкий ланцюг зазвичай складається з варіабельної ділянки легкого ланцюга (в даному документі скорочено як М, або Мі) і константної ділянки легкого ланцюга (Сі або СІ). Константна ділянка легкого ланцюга зазвичай складається з одного домену, Сі. Сі може належати до ізотипу к (каппа) або А (лямбда). Терміни "константний домен" і "константна ділянка" в даному документі застосовують взаємозамінно. Імуноглобулін може належати до будь-якого із загальновідомих ізотипів, включаючи без обмеження ІдА, секреторні ІдА, Ідс і ІДМ. Підкласи дО також добре відомі фахівцям у даній галузі і включають без обмеження Ідс1, Ідс2, доз і 1904 людини. "Ізотип" належить до класу або підкласу антитіл (наприклад, І9М або ІдсС1), який кодується генами константної ділянки важкого ланцюга.
Термін "варіабельна ділянка" або "варіабельний домен" стосується домену важкого або легкого ланцюгів антитіла, який залучений до зв'язування антитіла з антигеном. Варіабельні ділянки важкого ланцюга й легкого ланцюга (Мн і Мі відповідно) нативного антитіла додатково можуть бути розділені на ділянки гіперваріабельності (або гіперваріабельні ділянки, які можуть бути гіперваріабельними за послідовністю та/лабо формою структурно визначених петель) які також називають ділянками, що визначають комплементарність (СОК), які перемежовуються з ділянками, що є більше консервативними, які називаються каркасними ділянками (ЕК).
Терміни "ділянки, що визначають комплементарність" і "СОК", синонімічні з термінами "гіперваріабельні ділянки" або "НМК", як відомо в даній галузі, стосуються переривчастих послідовностей амінокислот у межах варіабельних ділянок антитіла, які забезпечують антигенну специфічність та/або афінність зв'язування. Загалом, існує три СОК у кожній варіабельній ділянці важкого ланцюга (СОБ-НІ, СОВ-Н2, СОВ-НЗ) і три СОК у кожній варіабельній ділянці легкого ланцюга (СОБ-11, СОВ-12, СОВ-І 3). "Каркасні ділянки" і "ЕК", як відомо в даній галузі, стосуються відмінних від СОК частин варіабельних ділянок важких і легких ланцюгів. Загалом, існує чотири ЕК у кожній варіабельній ділянці повнорозмірного важкого ланцюга (ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-Н4А) і чотири ЕК у кожній варіабельній ділянці повнорозмірного легкого ланцюга (ЕК-11, ЕВ-І2, ЕВ-І З і ЕЕ-14). У межах кожної Мн і Мі три
СОК і чотири ЕК зазвичай розташовані, від аміно-кінця до карбокси-кінця, в наступному порядку: ЕК1, СОКІ, ЕКЗ,
СОнг, ЕВАЗ, СОВЗ, ЕНА (див. також Споїіа апа І езк У. Мої. Віо!., 195, 901-917 (1987)).
Термін "антитіло" (АБ) у контексті даного винаходу стосується молекули імуноглобуліну, фрагмента молекули імуноглобуліну або будь-якого їх похідного, які мають здатність до специфічного зв'язування з антигеном у стандартних фізіологічних умовах з часом напівжиття, який становить значущі відрізки часу, як-от щонайменше близько 30 хв, щонайменше близько 45 хв, щонайменше близько однієї години (год.), щонайменше близько двох годин, щонайменше близько чотирьох годин, щонайменше близько восьми годин, щонайменше близько 12 годин (год.), близько 24 годин або більше, близько 48 годин або більше, близько трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи або більше днів тощо або будь-який інший відповідний функціонально визначений період (як, наприклад, період часу, достатній для індукції, стимуляції, посилення та/або модуляції фізіологічної відповіді, асоційованої зі зв'язуванням антитіла з антигеном, та/або період часу, достатній для того, щоб антитіло викликало ефекторну активність).
Варіабельні ділянки важких і легких ланцюгів молекули імуноглобуліну містять зв'язувальний домен, який взаємодіє з антигеном. Константні ділянки антитіл (АВ) можуть опосередковувати зв'язування імуноглобуліну з тканинами або факторами хазяїна, включаючи різні клітини імунної системи (як-от ефекторні клітини), і компонентами системи комплементу, як-от С1д, який є першим компонентом у класичному шляху активації системи комплементу. Антитіло також може являти собою біспецифічне антитіло, діатіло, поліспецифічне антитіло або подібну молекулу.
Термін "моноклональне антитіло" у контексті даного документа стосується препарату молекул антитіл, одержаних рекомбінантним шляхом у формі однієї первинної амінокислотної послідовності. Склад моноклонального антитіла демонструє єдину специфічність зв'язування й афінність до конкретного епітопу. Отже, термін "моноклональне антитіло людини" стосується антитіл, що характеризуються однією специфічністю зв'язування, які містять варіабельні й константні ділянки, одержані з послідовностей імуноглобулінів зародкової лінії людини. Моноклональні антитіла людини можна одержувати за допомогою гібридоми, яка передбачає В- клітину, одержану від трансгенної або трансхромосомної тварини, відмінної від людини, як-от трансгенної миші, з геномом, що передбачає трансген, який кодує важкий ланцюг, і трансген, який кодує легкий ланцюг людини, злиту з безсмертною клітиною. "Виділене антитіло" стосується антитіла, яке практично не містить інших антитіл з іншими типами антигенної специфічності (наприклад, виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з ТЕ, практично не містить антитіл, які специфічно зв'язуються з відмінними від ТЕ антигенами). Виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з ТЕ, може, однак, характеризуватися перехресною реактивністю з іншими антигенами, як-от молекулами ТЕ інших видів. До того ж виділене антитіло може практично не містити іншого клітинного матеріалу та/або хімічних речовин. Згідно з одним варіантом здійснення виділене антитіло включає кон'югат на основі антитіла, приєднаного до іншого засобу (наприклад, низькомолекулярного лікарського засобу). Згідно з деякими варіантами здійснення виділене антитіло до ТЕ включає кон'югат антитіла до ТЕ з низькомолекулярним лікарським засобом (наприклад, ММАЕ або ММАРЄ). "Антитіло людини" (НиМАБбБ) стосується антитіла, яке містить варіабельні ділянки, в яких як ЕК, так і СОК походять із послідовностей імуноглобулінів зародкової лінії людини. Крім того, якщо антитіло містить константну ділянку, то константна ділянка також походить із послідовностей імуноглобулінів зародкової лінії людини.
Антитіла людини за даним розкриттям можуть містити амінокислотні залишки, що не кодуються послідовностями імуноглобулінів зародкової лінії людини (наприклад, у разі мутацій, введених із застосуванням випадкового або сайт-специфічного мутагенезу іп міго або соматичної мутації іп мімо) Проте передбачається, що в контексті даного документа термін "антитіло людини" не включає антитіла, в яких послідовності СОК, які походять із зародкової лінії іншого виду ссавців, наприклад, миші, були прищеплені на каркасні послідовності людини.
Терміни "антитіла людини" і "повністю людські антитіла" застосовують як синоніми.
Термін "гуманізоване антитіло" у контексті даного документа стосується одержаного за допомогою методів генної інженерії відмінного від людського антитіла, яке містить константні домени антитіла людини й відмінні від людських варіабельні домени, модифіковані так, щоб вони передбачали високий рівень гомології послідовностей з послідовностями варіабельних доменів людини. Це може бути досягнуто за допомогою прищеплення шести ділянок, що визначають комплементарність (СОК), відмінного від людського антитіла, які разом утворюють антигензв'язувальний сайт, на гомологічну акцепторну каркасну ділянку (ЕК) людини (див. УУО92/22653 і
ЕРОб29240). З метою повного відновлення афінності й специфічності зв'язування початкового антитіла, може знадобитися заміна залишків каркасної ділянки початкового антитіла (тобто відмінного від людського антитіла) на відповідні залишки в каркасних ділянках людини (зворотні мутації) Моделювання структурної гомології може допомогти ідентифікувати амінокислотні залишки в каркасних ділянках, які є важливими для зв'язувальних властивостей антитіла. Таким чином, гуманізоване антитіло може містити послідовності СОК відмінного від людини виду, переважно людські каркасні ділянки, які необов'язково передбачають одну або більше амінокислотних зворотніх мутацій в амінокислотній послідовності відмінного від людини виду, і повністю люд ські константні ділянки. Необов'язково додаткові амінокислотні модифікації, які не обов'язково є зворотніми мутаціями, можна застосовувати для одержання гуманізованого антитіла з переважними характеристиками, як-от афінність і біохімічні властивості.
Термін "химерне антитіло" в контексті даного документа стосується антитіла, в якому варіабельна ділянка походить від виду, відмінного від людини (наприклад, походить від гризунів), а константна ділянка походить від іншого виду, наприклад, від людини. Химерні антитіла можна одержувати за допомогою конструювання антитіл. "Конструювання антитіл" є загальним терміном, застосовуваним для різних типів модифікацій антитіл, і є процесом, який добре відомий фахівцям у даній галузі. Зокрема, химерне антитіло можна одержувати із застосуванням стандартних методик на основі маніпуляцій з ДНК, як описано в Затьгоок еї а!., 1989, МоІесшаг
СіІопіпд: А Іарогаїгу Мапиа!Ї, Мем/ Мо: Соїа Зргіпд Нагрог І арогаїогу Рге55, Сп. 15. Таким чином, химерне антитіло може являти собою одержане за допомогою методів генної інженерії або сконструйоване з використанням ферментів рекомбінантне антитіло. Одержання химерного антитіла знаходиться в межах компетенції фахівця в даній галузі, і, таким чином, одержання химерного антитіла відповідно до даного винаходу може бути виконано за допомогою способів, відмінних від таких, описаних у даному документі. Химерні моноклональні антитіла для терапевтичних застосувань розробляють таким чином, щоб знизити імуногенність антитіла. Зазвичай вони можуть містити варіабельні ділянки відмінного від людини виду (наприклад, представника мишевих), які є специфічними щодо антигену, що становить інтерес, і константні домени важкого й легкого ланцюгів антитіла людини. Терміни "варіабельна ділянка" або "варіабельні домени", застосовувані в контексті химерних антитіл, стосуються ділянки, яка містить СОМ і каркасні ділянки як важких, так і легких ланцюгів імуноглобуліну. "Антитіло до антигена" стосується антитіла, яке зв'язується з антигеном. Наприклад, антитіло до ТЕ являє собою антитіло, яке зв'язується з антигеном ТЕ. Згідно з іншим прикладом, антитіло до РО-1 являє собою антитіло, яке зв'язується з антигеном РО-1. "Антигензв'язувальна частина" або "антигензв'язувальний фрагмент" антитіла стосується одного або більше фрагментів антитіла, які зберігають здатність специфічно зв'язуватися з антигеном, зв'язаним повним антитілом.
Приклади фрагментів антитіл (наприклад, антигензв'язувальний фрагмент) включають без обмеження Ем, Раб,
ЕРар Рав-5Н, (аб); діатіла; лінійні антитіла; молекули одноланцюгових антитіл (наприклад, 5сЕм); і поліспецифічні антитіла, утворені з фрагментів антитіл. В результаті розщеплення антитіл папаїном утворюються два ідентичних антигензв'язувальних фрагменти, які називають "Гар»-фрагментами, кожний з яких має один антигензв'язувальний сайт, і залишковий "Ес»-фрагмент, назва якого відображає його здатність легко кристалізуватися. У разі обробки пепсином утворюється Е(ар")2-фрагмент, який містить два антигензв'язувальних сайти і все ще здатен до перехресного зв'язування антигена.
Відсоткову (95) ідентичність послідовностей щодо еталонної послідовності поліпептиду визначають як відсоткову частку амінокислотних залишків у кандидатній послідовності, які є ідентичними амінокислотним залишкам в еталонній послідовності поліпептиду після вирівнювання послідовностей і введення гепів, за необхідності, з досягненням максимальної відсоткової ідентичності послідовностей, і без урахування будь-яких консервативних замін як частини ідентичності послідовностей. Вирівнювання з метою визначення відсоткової ідентичності амінокислотних послідовностей можна здійснювати різними способами, відомими в даній галузі, до прикладу, із застосуванням наявного у відкритому доступі комп'ютерного програмного забезпечення, як-от програмного забезпечення ВІ А5Т, ВІ А5ЗТ-2, АГІОМ або Медаїїдп (ОМАЗТАК). Фахівці в даній галузі зможуть визначити відповідні параметри для вирівнювання послідовностей, включаючи будь-які алгоритми, необхідні для забезпечення максимального вирівнювання по всій довжині послідовностей, що підлягають порівнянню.
Наприклад, ідентичність послідовностей у 95 даної амінокислотної послідовності А відносно, з або у порівнянні з даною амінокислотною послідовністю В (що, як альтернатива, може бути сформульовано як дана амінокислотна послідовність А, яка характеризується або передбачає певну ідентичність послідовності у 95 відносно, з або у порівнянні з даною амінокислотною послідовністю В), розраховують наступним чином: множення на 100 частки Х/У, де Х являє собою число амінокислотних залишків, оцінених як ідентичні збіги за послідовністю при такому вирівнюванні програмою А і В, і де У являє собою сумарне число амінокислотних залишків у В. Варто розуміти, що в тих випадках, коли довжина амінокислотної послідовності А не дорівнює довжині амінокислотної послідовності В, 95 ідентичність послідовностей А з В не буде дорівнювати 95 ідентичності послідовності В з А.
У контексті даного документа терміни "зв'язування", "зв'язує" або "специфічно зв'язує" в контексті зв'язування антитіла із заданим антигеном зазвичай являє собою зв'язування з афінністю, що відповідає Ко близько 105 М або менше, наприклад, 1077 М або менше, як, наприклад, близько 102 М або менше, як, наприклад, близько 1079 М або менше, близько 1079 М або менше або близько 10"!! М або навіть менше, у разі визначення, до прикладу, за допомогою технології інтерферометрії біошарів Віо! ауег (ВІ І) на приладі Осівї НТХ із застосуванням антитіла як ліганду й антигена як речовини, що аналізують, і причому антитіло зв'язується з заданим антигеном з афінністю, що відповідає Ко, яка щонайменше в десять разів нижче, як, наприклад, щонайменше в 100 разів нижче, до прикладу, щонайменше в 1000 разів нижче, як, наприклад, щонайменше в 10000 разів нижче, до прикладу, щонайменше в 100000 разів нижче його Ко зв'язування з неспецифічним антигеном (наприклад, ВЗА, казеїн), відмінним від заданого антигена або близькоспорідненого антигена. Кількість, за якої Ко зв'язування є нижчою, залежить від Ко антитіла, тому якщо Ко антитіла дуже низька, то кількість, за якої Ко зв'язування з антигеном нижча від Ко зв'язування з неспецифічним антигеном, може бути щонайменше 10000-кратною (тобто антитіло є високоспецифічним).
Термін "Ко" (М) в контексті даного документа стосується рівноважної константи дисоціації конкретної взаємодії антитіло-антиген. У контексті даного документа афінність і Ко є обернено пропорційними, тобто мається на увазі, що вища афінність відповідає нижчій Ко, а нижча афінність відповідає вищій Ко.
Термін "ХАОС" стосується кон'югату антитіла й лікарського засобу, який у контексті даного винаходу стосується антитіла до ТЕ, яке з'єднане з фрагментом, що являє собою лікарський засіб (наприклад, ММАЕ або ММАБРЕ), як описано в даній заявці.
Скорочення "ме" і "маІ-сії" стосуються дипептиду валін-цитрулін.
Скорочення "РАВ" стосується саморозщеплюваного спейсера: о у
Скорочення "МС" стосується подовжувального фрагмента малеімідокапроїлу:
о ситету о о
Термін "АБ-МО-мис-РАВ-ММАЕ" стосується антитіла, кон'югованого з лікарським засобом ММАЕ за допомогою лінкера МС-мо-РАВ. "Білок 1 запрограмованої смерті клітин" (РО-1) стосується імуноінгібувального рецептора, який належить до родини СО28. РО-1 експресується переважно на поверхні раніше активованих Т-клітин іп мімо і зв'язується з двома лігандами, РО-І1 ії РО-1І2. Термін "РО-1" у контексті даного документа включає РО-1 людини (ПРО-1), варіанти, ізоформи й видові гомологи ПРО-1 та аналоги, які мають щонайменше один загальний епітоп з ПРО-1.
Згідно з деякими варіантами здійснення ПРО-1 містить амінокислотну послідовність, яку можна знайти під номером доступу в СепВапк 064863. "Ліганд 1 білка 1 запрограмованої смерті клітин" (РО-11) є одним із двох лігандів РО-1, які являють собою глікопротеїни клітинної поверхні (іншим є РО-1І2), який здійснює негативну регуляцію активації Т-клітин і секреції цитокінів після зв'язування з РО-1. Термін "РО-І 1" у контексті даного документа включає РО-І 1 людини (ПРО-1 1), варіанти, ізоформи й видові гомологи ПРО-1| 1 та аналоги, які мають щонайменше один загальний епітоп з ПРО-1 1.
Згідно з деякими варіантами здійснення ПРО-І1 містить амінокислотну послідовність, яку можна знайти під номером доступу в СепВапк 09М2О7. "Рак" стосується широкої групи різних захворювань, які характеризуються неконтрольованим ростом аномальних клітин в організмі. "Рак" або "ракова тканина" можуть включати пухлину. Неконтрольований поділ і ріст клітин призводить до утворення злоякісних пухлин, які проникають у сусідні тканини й можуть також давати метастази у віддалені частини організму через лімфатичну систему або кров'яне русло. Після метастазування віддалені пухлини можуть називати такими, що "походять з" пре-метастатичної пухлини. Наприклад, "пухлина, яка походить із" раку шийки матки, стосується пухлини, яка є результатом метастазування раку шийки матки. "Лікування" або "терапія" суб'єкта стосується будь-якого типу впливу або процесу, здійснюваних по відношенню до суб'єкта, або введення йому активного засобу, з метою реверсії, послаблення, полегшення, інгібування, сповільнення або попередження появи, прогресування, розвитку, тяжкості або рецидиву симптому, ускладнення, стану або біохімічних показників, асоційованих із захворюванням. Згідно з деякими варіантами здійснення захворювання являє собою рак. "Суб'єкт" включає будь-яку тварину, яка є людиною, або не є людиною. Термін "тварина, яка не є людиною", включає без обмеження хребетних, як-от відмінні від людини примати, вівця, собаки й гризуни, як-от миші, пацюки та мурчаки. Згідно з деякими варіантами здійснення суб'єктом є людина. Терміни "суб'єкт", і "пацієнт", і "Індивідуум" у даному документі застосовують взаємозамінно. "Ефективна кількість", або "терапевтично ефективна кількість", або "терапевтично ефективне дозування" лікарського засобу або терапевтичного засобу являє собою будь-яку кількість лікарського засобу, яка, у разі застосування окремо або в комбінації з іншим терапевтичним засобом, забезпечує захист суб'єкта від прояву захворювання або стимулює регресію захворювання, про що свідчить зниження тяжкості симптомів захворювання, підвищення частоти й тривалості безсимптомних періодів захворювання, або попередження погіршення або втрати дієздатності внаслідок ураження захворюванням. Здатність терапевтичного засобу стимулювати регресію захворювання можна оцінювати із застосуванням низки способів, відомих практикуючому фахівцеві, наприклад, у суб'єктів-людей під час клінічних випробувань, у рамках систем з використанням модельних тварин, з можливістю прогнозування ефективності у людей, або за допомогою аналізу активності засобу в іп міо аналізах.
Як приклад лікування пухлин, терапевтично ефективна кількість протиракового засобу забезпечує інгібування росту клітин або росту пухлини щонайменше на близько 10 95, щонайменше на близько 20 95, щонайменше на близько 30 965, щонайменше на близько 40 95, щонайменше на близько 50 965, щонайменше на близько 60 95, щонайменше на близько 70 95 або щонайменше на близько 80 95, щонайменше на близько 90 95, щонайменше на близько 95 95, щонайменше на близько 96 95, щонайменше на близько 97 95, щонайменше на близько 98 95 або щонайменше на близько 99 95 у суб'єкта(-ів), який(-і) одержував(-ли) лікування (наприклад, одного або більше суб'єктів, які одержували лікування) порівняно з суб'єктом(-ами), який(-і) не одержував (-ли) лікування (наприклад, одним або більше суб'єктами, які не одержували лікування). Згідно з деякими варіантами здійснення терапевтично ефективна кількість протиракового засобу забезпечує інгібування росту клітин або росту пухлини на 100 95 у суб'єкта(-ів), який(-і) одержував(-ли) лікування (наприклад, одного або більше суб'єктів, які одержували лікування) порівняно з суб'єктом(-ами), який(-і) не одержував (-ли) лікування (наприклад, одним або більше суб'єктами, які не одержували лікування).
Згідно з іншими варіантами здійснення даного розкриття регресія пухлини може спостерігатися і тривати протягом періоду, що становить щонайменше близько 20 днів, щонайменше близько 30 днів, щонайменше близько 40 днів, щонайменше близько 50 днів або щонайменше близько 60 днів. Незважаючи на ці кінцеві вимірювання терапевтичної ефективності, оцінка імунотерапевтичних препаратів також повинна враховувати "патерни імунних відповідей".
Терапевтично ефективна кількість лікарського засобу (наприклад, кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу або антитіла до РО-1) включає "профілактично ефективну кількість", яка являє собою будь-яку кількість лікарського засобу, яка при введенні окремо або в комбінації з протираковим засобом суб'єкту, який має ризик розвитку раку (наприклад, суб'єкту, у якого спостерігається передпухлинний стан) або перенесення рецидиву раку, забезпечує інгібування розвитку або повторного прояву раку. Згідно з деякими варіантами здійснення профілактично ефективна кількість забезпечує попередження розвитку або рецидиву раку повністю. "Інгібування" розвитку або рецидиву раку означає або зменшення вірогідності розвитку або рецидиву раку, або попередження розвитку або рецидиву раку повністю.
У контексті даного документа "субтерапевтична доза" означає дозу терапевтичної сполуки (наприклад, кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу або антитіла до РО-1), яка нижче звичайної або типової дози терапевтичної сполуки при введенні окремо для лікування гіперпроліферативного захворювання (наприклад, раку). "Патерн імунних відповідей" стосується патерну клінічних відповідей, що часто спостерігаються у пацієнтів з раком, яких лікували імунотерапевтичними засобами, які забезпечують протипухлинні ефекти за допомогою індукції специфічних щодо раку імунних відповідей або за допомогою модифікації нативних імунних процесів. Цей патерн відповідей характеризується сприятливим терапевтичним ефектом, якому передує первинне збільшення пухлинної маси або поява нових вогнищ, які в рамках оцінки традиційних хіміотерапевтичних засобів класифікувалися б як прогресування захворювання і асоціювалися би з безуспішністю лікарського засобу.
Відповідно, для достовірної оцінки імунотерапевтичних засобів може знадобитися тривалий моніторинг ефектів таких засобів щодо цільового захворювання.
Як приклад, "протираковий засіб" стимулює регресію раку у суб'єкта. Згідно з деякими варіантами здійснення терапевтично ефективна кількість лікарського засобу стимулює регресію раку до моменту усунення раку. "Стимуляція регресії раку" означає, що введення ефективної кількості лікарського засобу, окремо або в комбінації з протираковим засобом, приводить до зменшення темпів росту пухлини або розміру, ступеня некрозу пухлини, зниження тяжкості щонайменше одного симптому захворювання, підвищення частоти й тривалості безсимптомних періодів захворювання, попередження погіршення або втрати дієздатності внаслідок ураження захворюванням. Крім того, терміни "ефективний" та "ефективність" щодо лікування включають як фармакологічну ефективність, так і фізіологічну безпеку. Фармакологічна ефективність стосується здатності лікарського засобу стимулювати регресію раку у пацієнта. Фізіологічна безпека стосується рівня токсичності або інших небажаних фізіологічних ефектів на рівні клітини, органа та/або організму (небажані ефекти), обумовлених введенням лікарського засобу. "Стійка відповідь" стосується стійкого ефекту щодо пригнічення росту пухлини після припинення лікування.
Наприклад, розмір пухлини може залишатися таким самим або зменшуватися у порівнянні з розміром на початку фази введення. Згідно з деякими варіантами здійснення стійка відповідь характеризується тривалістю щонайменше такою самою, як і тривалість лікування, або триває щонайменше в 1,5, 2,0, 2,5 або З рази довше, ніж тривалість лікування.
У контексті даного документа "повна відповідь", або "СК", стосується зникнення всіх цільових вогнищ ураження; "часткова відповідь", або "РК", стосується щонайменше 30 95 зменшення суми найбільших діаметрів (510) цільових вогнищ ураження, беручи як точку відліку початковий рівень 5І 0; і "стабілізація захворювання", або "50", не стосується ані достатнього скорочення щодо цільових вогнищ ураження, щоб претендувати на РЕ, ані достатнього збільшення, щоб претендувати на РО, беручи як точку відліку найменшу 5 О з моменту початку лікування.
У контексті даного документа "виживаність без прогресування", або "РЕ5", стосується проміжку часу під час і після лікування, протягом якого перебіг захворювання, яке підлягає лікуванню (наприклад, раку), не погіршується.
Виживаність без прогресування може включати проміжок часу, протягом якого у пацієнтів спостерігалася повна відповідь або часткова відповідь, а також проміжок часу, протягом якого у пацієнтів спостерігалася стабілізація захворювання.
У контексті даного документа "загальна частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю", або "ОКК", стосується суми частки пацієнтів з повною об'єктивною відповіддю (СК) і частки пацієнтів з частковою об'єктивною відповіддю (РК).
У контексті даного документа "загальна виживаність", або "О5", стосується відсоткової частки індивідуумів у групі, які з великою вірогідністю залишаються живими через певний проміжок часу.
Термін "доза, розрахована на вагу", як викладено в даному документі, означає, що дозу, яку вводять суб'єкту, розраховують на основі ваги суб'єкта. Наприклад, якщо суб'єкт з вагою тіла 60 кг потребує 2,0 мг/кг антитіла до
РО-1 або кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу, можна розрахувати й застосовувати відповідну кількість антитіла до РО-1 або кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу (тобто 120 мг) для введення зазначеному суб'єкту.
Використання терміна "фіксована доза" щодо способу за даним розкриттям означає, що два або більше різних антитіл (наприклад, антитіло до РО-1 і кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу) вводять суб'єкту у конкретних (фіксованих) співвідношеннях один до одного. Згідно з деякими варіантами здійснення фіксована доза розрахована зважаючи на кількість (наприклад, мг) антитіл. Згідно з певними варіантами здійснення фіксована доза розрахована зважаючи на концентрацію (наприклад, мг/мл) антитіл. Наприклад, співвідношення 3:1 антитіла до РО-1 і кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу, що вводяться суб'єкту, може означати, що суб'єкту вводять близько 240 мг антитіла до РО-1 і близько 80 мг кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу або близько
З мг/мл антитіла до РО-1 і близько 1 мг/мл кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу.
Використання терміна "постійна доза" щодо способів і дозування за даним розкриттям означає дозу, яку вводять суб'єкту незалежно від ваги або площі поверхні тіла (В5А) суб'єкта. Постійна доза, отже, наводиться не у вигляді дози в мг/кг, а у вигляді абсолютної кількості засобу (наприклад, кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або антитіла до РО-1). Наприклад, суб'єкт з вагою тіла 60 кг і суб'єкт з вагою тіла 100 кг будуть одержувати однакову дозу антитіла або кон'югату антитіла й лікарського засобу (наприклад, 240 мг кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу або, наприклад, 240 мг антитіла до РО-1).
Фраза "фармацевтично прийнятний" означає, що речовина або композиція повинні бути хімічно та/або токсикологічно сумісними з іншими інгредієнтами, які містяться в складі, та/або із застосуванням у ссавця, який підлягає лікуванню з їх використанням.
Фраза "фармацевтично прийнятна сіль" у контексті даного документа стосується фармацевтично прийнятних органічних або неорганічних солей сполуки за даним винаходом. Ілюстративні солі включають без обмеження солі, які являють собою сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромід, йодид, нітрат, бісульфат, фосфат, кислу сіль фосфорної кислоти, ізонікотинат, лактат, саліцилат, кислий цитрат, тартрат, олеат, танат, пантотенат, бітартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формат, бензоат, глутамат, метансульфонат (мезилат), етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуенсульфонат, памоат (тобто 4,4- метилен-біс-(2-гідрокси-З-нафтоат)), солі лужних металів (наприклад, натрію й калію), солі лужноземельних металів (наприклад, магнію) й солі амонію. Фармацевтично прийнятна сіль може передбачати включення іншої молекули, як-от ацетат-іону, сукцинат-іону або іншого протиіїону. Протиїон може являти собою будь-який органічний або неорганічний компонент, який стабілізує заряд початкової сполуки. Крім того, фармацевтично прийнятна сіль може мати більше одного зарядженого атома в своїй структурі. У тих випадках, коли декілька заряджених атомів є частиною фармацевтично прийнятної солі, вони можуть мати декілька протиіонів. Отже, фармацевтично прийнятна сіль може мати один або більше заряджених атомів талабо один або більше протиіонів.
Терміни "введення" або "вводити" стосуються фізичного введення суб'єкту терапевтичного засобу із застосуванням будь-якого з низки способів і систем доставки, відомих фахівцям у даній галузі. Ілюстративні шляхи введення кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або антитіла до РО-1 включають внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, підшкірний, внутрішньочеревний, спинномозковий або інші парентеральні шляхи введення, наприклад, шляхом ін'єкції або інфузії (наприклад, внутрішньовенної інфузії). Фраза "парентеральне введення" в контексті даного документа означає способи введення, відмінні від ентерального й місцевого введення, зазвичай шляхом ін'єкції, і включає без обмеження внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньоартеріальну, інтратекальну, внутрішньолімфатичну, внутрішньовогнищеву, інтракапсулярну, інтраорбітальну, інтракардіальну, внутрішньошкірну, внутрішньочеревну, транстрахеальну, підшкірну, субкутикулярну, внутрішньосуглобову, субкапсулярну, субарахноїдальну, інтраспінальну, епідуральну й інтрастернальну ін'єкцію та інфузію, а також іп мімо електропорацію. Терапевтичний засіб можна вводити шляхом, відмінним від парентерального, або перорально. Інші відмінні від парентерального шляхи включають місцевий, епідермальний або мукозальний шлях введення, наприклад, інтраназальний, вагінальний, ректальний, сублінгвальний або місцевий. Введення також можна здійснювати, наприклад, одноразово, багато разів та/або протягом одного або більше тривалих періодів.
Терміни "початковий рівень" або "початкове значення", застосовувані в даному документі взаємозамінно, можуть стосуватися міри вираженості або характеристики симптому до застосування терапії (наприклад, з використанням описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1) або на початку застосування терапії. Початкове значення можна порівнювати з еталонним значенням з метою визначення зменшення вираженості або покращення симптому ТЕ-асоційованого захворювання та/або РО-1-асоційованого захворювання, передбачених у даному документі (наприклад, раку молочної залози або раку шийки матки). Терміни "еталон" або "еталонне значення", застосовувані в даному документі взаємозамінно, можуть стосуватися міри вираженості або характеристики симптому після застосування терапії (наприклад, з використанням описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1). Еталонне значення можна вимірювати один або більше разів під час схеми застосування або курсу лікування або після завершення схеми застосування або курсу лікування. "Еталонне значення" може являти собою абсолютне значення; відносне значення; значення, яке має верхню та/або нижню межу; діапазон значень; усереднене значення; медіанне значення: середнє значення; або значення у порівнянні з початковим значенням.
Так само, "початкове значення" може являти собою абсолютне значення; відносне значення; значення, яке має верхню та/або нижню межу; діапазон значень; усереднене значення; медіанне значення; середнє значення; або значення у порівнянні з еталонним значенням. Еталонне значення та/(або початкове значення може бути одержане для одного індивідуума, двох різних індивідуумів або групи індивідуумів (наприклад, групи з двох, трьох, чотирьох, п'яти або більше індивідуумів).
Термін "монотерапія" в контексті даного документа означає, що кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу або антитіло до РО-1 є єдиним протираковим засобом, який вводять суб'єкту під час курсу лікування. Однак суб'єкку можуть вводитися інші терапевтичні засоби. Наприклад, під час монотерапії можна вводити протизапальні засобі або інші засоби, які вводять суб'єкту з раком для лікування симптомів, асоційованих з раком, але не симптомів самого раку як первинного захворювання, включаючи, наприклад, запалення, біль, втрату ваги й загальне нездужання. "Небажане явище" (АЕ) в контексті даного документа являє собою будь-яку несприятливу й зазвичай непередбачену або неприйнятну ознаку (включаючи дані лабораторного дослідження, які відхиляються від норми), симптом або захворювання, асоційовані із застосуванням медичного втручання. Медичне втручання може супроводжуватися одним або більше асоційованими АЕ, і при цьому кожне АЕ може характеризуватися однаковим або відмінним ступенем тяжкості. Згадка способів, за допомогою яких можна "змінити небажані явища", означає схему лікування, яка забезпечує зниження частоти виникнення та/або тяжкості одного або більше АЕ, асоційованих із застосуванням іншої схеми лікування. "Серйозне небажане явище", або "ЗАЕ", в контексті даного документа являє собою небажане явище, яке відповідає одному з наступних критеріїв:
Призводить до смерті або становить загрозу для життя (в контексті визначення серйозного небажаного явища "той, що становить загрозу для життя" стосується події, у разі якої пацієнт мав ризик смерті на момент події; вона не стосується події, яка гіпотетично могла призвести до смерті, якщо би була більш серйозною).
Призводить до стійкої або значної непрацездатності
Являє собою вроджену аномалію/ваду розвитку
Є значущим з медичного погляду, тобто визначено як явище, яке піддає пацієнта ризику, або у випадку якого є необхідним медичне або хірургічне втручання для попередження одного з перерахованих вище результатів. У разі прийняття рішення про те, чи є АЕ "значущим з медичного погляду", необхідно керуватися думкою лікаря або науковим обгрунтуванням
Необхідна госпіталізація або її продовження, за винятком наступного: 1) стандартне лікування або моніторинг первинного захворювання, не асоційовані з будь-яким погіршенням стану; 2) планове або попередньо заплановане лікування вже наявного стану, не пов'язаного з показанням у рамках дослідження, і який не погіршувався з моменту підписання інформованої згоди; та 3) соціальні причини й короткочасна госпіталізація замість допомоги особи, яка здійснює догляд, за відсутності будь-якого погіршення загального стану пацієнта.
Варто розуміти, що використання альтернативи (наприклад, "або") означає або одну, обидві, або будь-яку комбінацію альтернатив. У контексті даного документа форми однини варто розуміти як такі, що стосуються "одного або більше" з будь-яких зазначених або перерахованих компонентів.
Терміни "близько" або "який складається переважно з" стосуються значення або композиції, які знаходяться в прийнятному діапазоні похибок для конкретного значення або композиції, як визначено фахівцем у даній галузі, які частково будуть залежати від того, яким чином вимірюється або визначається значення або композиція, тобто обмежень системи вимірювань. Наприклад, "бСлизько" або "який складається переважно з" може означати в межах 1 або більше 1 стандартного відхилення відповідно до практики у даній галузі. Як альтернатива, "близько" або "який складається переважно з" може означати діапазон до 20 95. Крім того, особливо щодо біологічних систем або процесів, терміни можуть передбачати різницю значення аж до порядку або аж до 5 разів. У випадку, коли конкретні значення або композиції передбачені в заявці й формулі винаходу, якщо не зазначено інше, значення "близько" або "який складається переважно з" варто розглядати як таке що знаходиться в межах прийнятного діапазону похибок для такого конкретного значення або композиції.
Вираз "один раз близько кожного тижня", "один раз близько кожних двох тижнів" або будь-які інші подібні вирази стосовно інтервалів часу між введеннями дози в контексті даного документа означають наближені значення. "Один раз близько кожного тижня" може включати кожні сім днів х один день, тобто інтервал часу від "кожні шість днів" до "кожні вісім днів". "Один раз близько кожних двох тижнів" може включати кожні чотирнадцять днів х два дні, тобто інтервал часу від "кожні дванадцять днів" до "кожні шістнадцять днів". "Один раз близько кожних трьох тижнів" може включати кожні двадцять один день ж три дні, тобто інтервал часу від "кожні вісімнадцять днів" до "кожні двадцять чотири дні". Подібні наближення поширюються, наприклад, на інтервали часу один раз близько кожних чотирьох тижнів, один раз близько кожних п'яти тижнів, один раз близько кожних шести тижнів і один раз близько кожних дванадцяти тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення інтервал часу між введеннями дози один раз близько кожних шести тижнів або один раз близько кожних дванадцяти тижнів означає, що першу дозу можна вводити в будь-який день першого тижня, а потім наступну дозу можна вводити в будь-який день шостого або дванадцятого тижня відповідно. Згідно з іншими варіантами здійснення інтервал часу між введеннями дози один раз близько кожних шести тижнів або один раз близько кожних дванадцяти тижнів означає, що першу дозу вводять у конкретний день першого тижня (наприклад, понеділок), а потім наступну дозу вводять у той самий день шостого або дванадцятого тижня (тобто понеділок) відповідно.
Як описано в даному документі, будь-який діапазон концентрацій, діапазон відсоткових значень, діапазон співвідношень або діапазон цілих чисел варто розуміти як діапазон, який включає значення будь-якого цілого числа в межах зазначеного діапазону й, у відповідних випадках, його дробові частини (як, наприклад, десята й сота частина цілого числа), якщо не зазначено інше.
Різні описані в даному розкритті аспекти описуються детальніше в наступних підрозділах.
І. Комбінована терапія
Один аспект даного винаходу стосується кон'югатів антитіла до ТЕ і лікарського засобу, які зв'язуються з ТЕ, для застосування в лікуванні раку, причому кон'югат антитіла й лікарського засобу призначений для введення або підлягає введенню в комбінації з антитілом до РО-1 або його антигензв'язувальним фрагментом, причому кон'югат антитіла й лікарського засобу містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'юговані з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним, і причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять ділянки, що визначають комплементарність (СОК), антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5Е-042, 9МО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 405-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МСА-012, б5ут-021 і
С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять СОК антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5БК-042, )МО-63723283, СВТ-501, РЕ- 06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ20О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, 1 27М-009, АК-103,
МОИаА-012, Зут-021 і С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр- 514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т51-042, 9ОМ9У-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 995-001, камрелізумабу,
РхРОоВООт, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5-010, 17 М-009, АК-103, МОА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т8К-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 127М-009, АК-103, МОаА-012, бут-021 і С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ДМО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591,
У5-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 127 М-009, АК-103, МОА-О12,
Зут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т8К-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 127М-009, АК-103, МОаА-012, бут-021 і С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення рак являє собою рак молочної залози. Згідно з деякими варіантами здійснення рак являє собою рак шийки матки. Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки являє собою рак шийки матки на пізній стадії (наприклад, рак шийки матки З стадії або рак шийки матки 4 стадії або метастатичний рак шийки матки). Згідно з деякими варіантами здійснення поширений рак шийки матки являє собою метастатичний рак.
Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається рак шийки матки, що повторно проявився, рецидивний та/або метастатичний рак шийки матки. Згідно з іншим аспектом даний винахід стосується антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента для застосування в лікуванні раку, причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент призначені для введення або підлягають введенню в комбінації з кон'югатом антитіла й лікарського засобу, який зв'язується з ТЕ, причому кон'югат антитіла й лікарського засобу містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'юговані з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним, причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент інгібують активність РО-1, і причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять ділянки, що визначають комплементарність (СОК), антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Аптр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т8К-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 2М-009, АК-103, МОА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру.
Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять СОК антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, ТК-042, 9УМО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКООТ1, всО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, І127М-009, АК-103, МОаА-012, Зут-021 і С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ХМО-63723283,
СВвТ-501, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5-010, І 7М- 009, АК-103, МОЕА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ДМО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591,
У5-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 127 М-009, АК-103, МОА-О12,
Зут-021 і С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ОМО- 63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 295-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5- 010, 12М-009, АК-103, МОА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5Е-042, 9МО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 405-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МСА-012, б5ут-021 і
С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення рак являє собою рак молочної залози. Згідно з деякими варіантами здійснення рак являє собою рак шийки матки. Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки являє собою рак шийки матки на пізній стадії (наприклад, рак шийки матки З стадії або рак шийки матки 4 стадії або метастатичний рак шийки матки). Згідно з деякими варіантами здійснення поширений рак шийки матки являє собою метастатичний рак. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається рак шийки матки, що повторно проявився, рецидивний та/або метастатичний рак шийки матки.
А. Антитіло до ТЕ
Загалом антитіла до ТЕ за даним розкриттям зв'язують ТЕ, наприклад, ТЕ людини, і проявляють цитостатичний і цитотоксичний ефекти щодо злоякісних клітин, як-от клітин раку молочної залози або клітин раку шийки матки. Антитіла до ТЕ за даним розкриттям переважно є моноклональними, і вони можуть являти собою поліспецифічні, людські, гуманізовані або химерні антитіла, одноланцюгові антитіла, Гар-фрагменти, Е(ар')- фрагменти, фрагменти, одержані за допомогою бібліотеки, що експресує Раб, і ТЕ-зв'язувальні фрагменти будь- чого з наведеного вище. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіла до ТЕ за даним розкриттям специфічно зв'язують ТЕ. Молекули імуноглобулінів за даним розкриттям можуть належати до будь-якого типу (наприклад,
Іс, ЧЕ, І9М, 190, ІдА їі Іду), класу (наприклад, Ідс1, Ідс2, ІдОЗ, ІдсЯ4, ІДА1 Її ІдДА2) або підкласу молекули імуноглобуліну.
Згідно з певними варіантами здійснення даного розкриття антитіла до ТЕ являють собою описані в даному документі антигензв'язувальні фрагменти (наприклад, антигензв'язувальні фрагменти людини), і вони включають без обмеження Раб, Рар'їі К(ар')», Ед, одноланцюгові Ем (5сЕм), одноланцюгові антитіла, зв'язані дисульфідними зв'язками Ем (загм) і фрагменти, які містять або Мі-, або Мн-домен. Антигензв'язувальні фрагменти, включаючи одноланцюгові антитіла, можуть містити варіабельну(-ї) ділянку(-и) окремо або в комбінації зі всією сукупністю або частиною із наступного: шарнірна ділянка, СНІ1-, СНе-, СНЗ- і СІ -домени. Також у дане розкриття включені антигензв'язувальні фрагменти, які містять будь-яку комбінацію варіабельної(-их) ділянки(-ок) з шарнірною ділянкою, СНІ-, СНаг-, СНЗ- і Сі -доменами. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіла до ТЕ або їхні антигензв'язувальні фрагменти являють собою такі людини, представника мишевих (наприклад, миші й пацюки), віслюка, вівці, кролика, кози, мурчака, представника верблюдових, коня або курки.
Антитіла до ТЕ за даним розкриттям можуть бути моноспецифічними, біспецифічними, триспецифічними або поліспецифічними. Поліспецифічні антитіла можуть бути специфічними щодо різних епітопів ТЕ або можуть бути специфічними як щодо ТЕ, так і щодо гетерологічного білка. Див., наприклад, публікації згідно з РСТ УМО 93/17715; МО 92/08802; УМО 91/00360; МО 92/05793; Тий, еї аї., 1991, У. Іттипої. 147:60 69; заявки на видачу патенту США МоМо 4474893; 4714681; 4925648; 5573920; 5601819; КозвіеїІпу еї аї., 1992, у. Іттипої. 148:1547 1553.
Антитіла до ТЕ за даним розкриттям можуть бути описані або зазначені в контексті конкретних СОК, які вони містять. Точні межі амінокислотних послідовностей даних СОК або ЕК легко можуть бути визначені із застосуванням будь-який із низки добре відомих схем, включаючи такі, описані КарБбаї еї аї. (1991), "Зедпепсез ої
Ргоївіп5 ої Іттипоіодіса! Іпіегев5і, " 5-е видання. Рибіїс Неайй бегмісе, Майопа! Іпзійшез ої Неакй, Веїпезаа, МО (схема нумерації "Караї"); АІ-І агіКапі еї аї., (1997) УМВ 273,927-948 (схема нумерації "Споїпіа"); МасСаПит еї аї.,
У. Мої. Вісі. 262:732-745 (1996), "Апіроду-апіїдеп іпіегасіопе: Сопіасі апаїузів апа Бріпаїпд зйе юродгарну, " 9. Мої.
Віо!. 262, 732-745." ("Контактна" схема нумерації); Геїтапс МР еї а. ІМОТ ипідне питрбегіпд ог іттиподіориїїйп апа
Т сеї гесеріог мапабіеє дотаїп5 апа Ід зирепатіїу М-ІїКке дотаїпв", ем Сотр Іттипої, 2003 дап;27(1):55-77 (схема нумерації "ІМОТ"); Нопеддег А апа Рійскійип А, "Уеї апоїпег питбегіпд зспете ог іттиподіориїїп мапабіе догаїпв: ап ашотаїййс тодеїїпд апа апаїувів (оо1", У Мої Віої, 2001 дип 8;309(3):657-70, (схема нумерації "Апо"); і Мапіп еї аї., "Модеїїпуд апібоду пурегмуагіаріе Іоорв: а сотбріпей аідопйтт, " РМАБ, 1989, 86(23):9268-9272, схема нумерації "АРМ"). Межі даних СОК можуть варіювати залежно від застосовуваної для ідентифікації схеми. Згідно з деякими варіантами здійснення "СОМ" або "ділянку, що визначає комплементарність" або окремі зазначені СОК (наприклад, СОК-НІ, СОВ-Н2, СОВ-НЗ), даного антитіла або його ділянки (наприклад, його варіабельної ділянки) варто розуміти як такі що охоплюють СОК (або конкретну СОК), як визначено за допомогою будь-якої з вищезгаданих схем. Наприклад, якщо зазначено, що конкретна СОК (наприклад, СОК-НЗ) містить амінокислотну послідовність відповідної СОРК в амінокислотній послідовності даної Мн- або Мі-ділянки, варто розуміти, що така
СОК містить послідовність відповідної СОК (наприклад, СОБ-НЗ) у межах варіабельної ділянки, як визначено за допомогою будь-якої з вищезгаданих схем. Може бути зазначена схема для ідентифікації конкретної СОК або конкретних СОК, як, наприклад, СОК, визначеної за допомогою способу Кабаї, Споїпіа, АБМ або ІМОТ.
Нумерація амінокислотних залишків у послідовностях СОК антитіл до ТЕ кон'югатів антитіла до ТЕ і лікарського засобу в даному документі представлена відповідно до схеми нумерації ІМСТ, як описано в І еїтапс,
М. Р. єї аі!., Оєм. Сотр. Іттипої!., 2003, 27, 55-77.
Згідно з певними варіантами здійснення антитіла за даним розкриттям містять одну або більше СОК антитіла 011. Див. УМО 2011/157741 і МУО 2010/066803. Дане розкриття охоплює антитіло або його похідне, які містять варіабельний домен важкого або легкого ланцюга, причому зазначений варіабельний домен містить (а) набір із трьох СОК, при цьому зазначений набір СОК походить з моноклонального антитіла 011, і (Б) набір із чотирьох каркасних ділянок, при цьому зазначений набір із каркасних ділянок відрізняється від набору каркасних ділянок у моноклональному антитілі 011, і при цьому зазначене антитіло або його похідне зв'язуються з ТЕ. Згідно з деякими варіантами здійснення зазначене антитіло або його похідне специфічно зв'язується з ТЕ. Згідно з певними варіантами здійснення антитіло до ТЕ являє собою 011. Антитіло 011 також відомо як тізотумаб.
Згідно з одним аспектом у даному документі також представлені антитіла до ТЕ, які конкурують з тізотумабом за зв'язування з ТЕ. Також у даному документі представлені антитіла до ТЕ, які зв'язуються з тим же самим епітопом, що й тізотумаб.
Згідно з одним аспектом у даному документі представлено антитіло до ТЕ, яке містить 1, 2, З, 4, 5 або 6 із послідовностей СОЕ тізотумабу.
Згідно з одним аспектом у даному документі представлено антитіло до ТЕ, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить () СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:1, (ії) СОБ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:2, і (ії) СОК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:3; та/або причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить (і) СОК-1І 1, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕСО ІЮ МО4, (ії)
СОВ-І2, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІО МО:5, і (ії) СОК-13, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:6.
Описане в даному документі антитіло до ТЕ може містити будь-яку придатну послідовність каркасної ділянки варіабельного домену, за умови, що антитіло зберігає здатність до зв'язування з ТЕ (наприклад, ТЕ людини). У контексті даного документа каркасні ділянки важкого ланцюга позначені як "НС-ЕН1-ЕК4", а каркасні ділянки легкого ланцюга позначені як "ГС-ЕН1Т-ЕК4". Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до ТЕ містить послідовність каркасної ділянки варіабельного домену важкого ланцюга 5ЕО ІЮО МО:9, 10, 11 ї 12 (НС-ЕВІ1, НО-
ЕВНг, НО-ЕКЗ ї НО-ЕКА відповідно). Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до ТЕ містить послідовність каркасної ділянки варіабельного домену легкого ланцюга ЗЕО ІЮ МО:13, 14, 15 і 16 (І С-ЕВ1, І С-ЕН2, І С-ЕКЗ і І С-
ЕКА відповідно).
Згідно з деякими варіантами здійснення описаних у даному документі антитіл до ТЕ варіабельний домен важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність
ЕМО ГЕЗБОСИЇ МОРОСІБІ ВІ БСВААБаєТтЕЗМУАМБУУВОАРОКаї ЕМ УВІЗОЗОВУТУУТОоБУКОаВЕТІЗНОМО
КМТ МГОММЗІ КАЕОТАУУУСАКЗРУУСУМІ ОБУУСОСТІ МТУ (БО ІО МО:7), а варіабельний домен легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність
РІОМТО5РРБІ БАБАСОВМТІТСВАБОСІЗЗНІ АММООКРЕКАРКБІ ІМААБІ ОБОМРЗАЕЗОБаОЗОаТОЕТІ ТІЗБІОРЕ
ОБАТУУСООУМУРУТЕСОСТКІ ЕК (З5ЕО ІЮ МО:8).
Згідно з деякими варіантами здійснення описаних у даному документі антитіл до ТЕ послідовності СОК важкого ланцюга містять наступне: а) СОВ-НІ (СЕТЕЗМУА (5ЕО ІЮ МО 1));
р) СОВ-Н2 (ІЗОБООМТ (5ЕО ІЮ МО:2)); і с) СОВ-НЗ (АН5БРУУОИУМІ 05 (5ЕО ІО МО:3)).
Згідно з деякими варіантами здійснення описаних у даному документі антитіл до ТЕ послідовності ЕК важкого ланцюга містять наступне: а) НСО-ЕНТ (ЕМОП ЕБОСІВЇ МОРОСБІ ВІ 5СААЗ (5ЕО ІЮ МО:9)); в) НСО-ЕН2 (МОЕУУМАОАРОаКаї ЕМУМ55 (5ЕО І МО:10)); с) НС-ЕРКЗ (УУТО5УКОКЕТІЗКОМЗКМТІ МІ ОММ5І КАЕОТАМУУС (ЗЕО ІЮ МО:11)); і а) НС-еНА (М/СОСТІ МТУ (5ЕО ІЮ МО: 12)).
Згідно з деякими варіантами здійснення описаних у даному документі антитіл до ТЕ послідовності СОК легкого ланцюга містять наступне: а) СОВ-1 1 (ОС1І558 (5ЕО ІЮ МО:4)); р) СОВ-12 (ААЗ (5ЕО ІЮ МО:5)); і с) СОВ-І З (ООУМ5УРУТ (5ЕО ІЮО МО:6)).
Згідно з деякими варіантами здійснення описаних у даному документі антитіл до ТЕ послідовності ЕК легкого ланцюга містять наступне: а) ГО-ЕВТ (ІОМТО5РРБІ БАБАСОВМТІТСВАЗ (5ЕО ІЮ МО:13)); 65) ГС-еЕВ82 (АМУМООКРЕКАРКЗИМ (ЗЕО ІЮ МО:14)); с) ГО-ЕКЗ (БГОБОМРОЗКЕБОЗОБОТОЕТІ ТІЗБІОРЕОБАТУУС (5ЕО ІЮ МО 15)); і а) ГО-еВА (РСОСІТКІ ЕК (ЗЕО І МО:16)).
Згідно з деякими варіантами здійснення у даному документі представлено антитіло до ТЕ, яке зв'язується з
ТЕ (наприклад, ТЕ людини), причому антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому антитіло містить: (а) варіабельний домен важкого ланцюга, який містить: (1) НО-ЕКТ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:9; (2) СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО 1; (3) НО-ЕК2, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:10; (4) СОВ-НАІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО2; (5) НО-ЕКЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:11; (6) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МОЗ; і (7) НО-ЕКА, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:12, та/або (Б) варіабельний домен легкого ланцюга, який містить: (1) ГО-ЕКТ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 13; (2) СОВ-І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:4; (3) ГО-ЕК2, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 14; (4) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:5; (5) І С-ЕКЗ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 15; (6) СОВ-І З, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:б; і (7) ГО-ЕКА, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО 1Ю МО:16.
Згідно з одним аспектом у даному документі представлено антитіло до ТЕ, яке містить варіабельний домен важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:7, або яке містить варіабельний домен легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮО МО:8. Згідно з одним аспектом у даному документі представлено антитіло до ТЕ, яке містить варіабельний домен важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність ЗЕСО ІЮО МО:7, і яке містить варіабельний домен легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:8.
Згідно з деякими варіантами здійснення у даному документі представлено антитіло до ТЕ, яке містить варіабельний домен важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95, 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 9095, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 9595, 96 95, 97 о, 98 95 або 99 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО:7. Згідно з певними варіантами здійснення варіабельний домен важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95, 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 9095, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 9595, 96 95, 97 о, 98 95 або 99 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕСО ІЮ МО:7, передбачає заміни (наприклад, консервативні заміни), вставки або делеції порівняно з еталонною послідовністю й зберігає здатність до зв'язування з ТЕ (наприклад, ТЕ людини). Згідно з певними варіантами здійснення заміні, вставці та/або делеції в
ЗЕО ІО МО:7 були піддані загалом від 1 до 10 амінокислот. Згідно з певними варіантами здійснення заміни, вставки або делеції (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислот) знаходяться в ділянках за межами СОК (тобто в ЕК).
Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до ТЕ містить послідовність варіабельного домену важкого ланцюга ЗЕСО ІО МО:7, включаючи посттрансляційні модифікації такої послідовності. Згідно з конкретним варіантом здійснення варіабельний домен важкого ланцюга містить одну, дві або три СОК, вибрані з: (а) СОК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:1, (в) СОК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО)
ІО МОС2, і (с) СОК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:3.
Згідно з деякими варіантами здійснення у даному документі представлено антитіло до ТЕ, яке містить варіабельний домен легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність що характеризується щонайменше 85 95, 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 9095, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 9595, 96 95, 97 о, 98 95 або 99 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕС ІО МО:8. Згідно з певними варіантами здійснення варіабельний домен легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95, 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 9095, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 9595, 96 95, 97 о, 98 95 або 99 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕСО ІЮ МО:8, передбачає заміни (наприклад,
консервативні заміни), вставки або делеції порівняно з еталонною послідовністю й зберігає здатність до зв'язування з ТЕ (наприклад, ТЕ людини). Згідно з певними варіантами здійснення заміні, вставці та/або делеції в
ЗЕО ІО МО:8 були піддані загалом від 1 до 10 амінокислот. Згідно з певними варіантами здійснення заміни, вставки або делеції (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислот) знаходяться в ділянках за межами СОК (тобто в ЕК).
Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до ТЕ містить послідовність варіабельного домену легкого ланцюга ЗЕСО І МО:8, включаючи посттрансляційні модифікації такої послідовності. Згідно з конкретним варіантом здійснення варіабельний домен легкого ланцюга містить одну, дві або три СОК, вибрані з: (а) СОК-І 1, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:4, (р) СОК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ
ІО МО:5, і (с) СОК-І З, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:6.
Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до ТЕ містить варіабельний домен важкого ланцюга, як у будь-якому з представлених вище варіантів здійснення, і варіабельний домен легкого ланцюга, як у будь-якому з представлених вище варіантів здійснення. Згідно з одним варіантом здійснення антитіло містить послідовність варіабельного домену важкого ланцюга 5ЕО ІЮО МО/:7 і послідовність варіабельного домену легкого ланцюга ЗЕС
ІО МО:8, включаючи посттрансляційні модифікації таких послідовностей.
Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до ТЕ кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу містить:
І) СОК1 важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО 10 МО: 2, СОМКЗ важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 3; і ї) СОК1 легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 4,
СОКО2 легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 5, ії СОКЗ легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 6.
Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до ТЕ кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу містить: і) амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 8595 ідентичністю послідовностей з варіабельною ділянкою важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО. 7, і ії) амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 855905 ідентичністю послідовностей з варіабельною ділянкою легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 8.
Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до ТЕ кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу являє собою моноклональне антитіло.
Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до ТЕ кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу являє собою тізотумаб, який також відомий як антитіло 011, як описано в УМО 2011/157741 і МУ/УО 2010/066803.
Антитіла до ТЕ за даним винаходом також можуть бути описані або зазначені в контексті їх афінності зв'язування до ТЕ (наприклад, ТЕ людини). Переважні показники афінності зв'язування включають такі з константою дисоціації або Ка менше 5 х 102 М, 102 М, 5 х 103 М, 103 М, 5 х 102 М, 102 М, 5 х 105 М, 1059 М, 5 х 106 М,106М,5х 107 М,107М,5х 108М,108М,5 х 109 М,109М,5 х 1079 М, 1079 М, 5 х 1071 М, 1071 М, 5 х 10: 12 М, 1072 М, 5 х 1073 М, 1079 М, 5 х 1074 М, 1074 М, 5 х 1075 М або 1075 М.
Існує п'ять класів імуноглобулінів: ІдА, дО, ІдЧЕ, до і ІдМ, які містять важкі ланцюги, що позначають як а, б, є,
У, і я відповідно. Класи у і « додатково ділять на підкласи, наприклад, у людей експресуються наступні підкласи:
ЇІДО1, Ідс2, ІдО3, 1д4, ІДА1 і ІдА2. ІдС1-антитіла можуть існувати в декількох поліморфних варіантах, що називають алотипами (розглядається в деПегіє апа І ейапс 2009. тАр5 Мої 1 Ісвце 4 1-7), будь-який з яких є придатним для застосування згідно з деякими із варіантів здійснення, представлених у даному документі.
Поширеними алотиповими варіантами у людських популяціях є такі, що позначаються літерами а, ї, п, 7, або їх комбінації. Згідно з будь-якими варіантами здійснення, представленими в даному документі, антитіло може містити Ес-ділянку важкого ланцюга, яка передбачає Ес-ділянку (ДО людини. Згідно з додатковими варіантами здійснення ЕРс-ділянка до людини стосується 901 людини.
Антитіла також включають похідні, які є модифікованими, тобто шляхом ковалентного приєднання до антитіла молекули будь-якого типу так, щоб ковалентне приєднання не перешкоджало зв'язуванню антитіла з ТЕ або прояву цитостатичного або цитотоксичного ефекту щодо НО-клітин. Наприклад, без обмеження, похідні антитіла включають антитіла, які були модифіковані, наприклад, шляхом глікозилювання, ацетилювання, пегілювання, фосфорилювання, амідування, дериватизації відомими захисними/блокувальними групами, протеолізу, з'єднання з клітинним лігандом або іншим білком тощо. Будь-які з численних хімічних модифікацій можна здійснювати за допомогою відомих методик, включаючи без обмеження специфічне хімічне розщеплення, ацетилювання, формілювання, метаболічний синтез тунікаміцину тощо. Крім того, похідне може містити одну або більше нестандартних амінокислот.
В. Структура кон'югату антитіла й лікарського засобу
Згідно з деякими аспектами описані в даному документі кон'югати антитіла до ТЕ і лікарського засобу містять лінкер між антитілом до ТЕ або його антигензв'язувальним фрагментом, описаними в даному документі, й цитостатичним або цитотоксичним лікарським засобом. Згідно з деякими варіантами здійснення лінкер являє собою нерозщеплюваний лінкер. Згідно з деякими варіантами здійснення лінкер являє собою розщеплюваний лінкер.
Згідно з деякими варіантами здійснення лінкер являє собою розщеплюваний пептидний лінкер, який містить малеімідокапроїл (МС), дипептид валін-цитрулін (мс) і п-амінобензилкарбамат (РАВ). Згідно з деякими варіантами здійснення розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою: МО-мо-РАВ-, де: а) МС являє собою:
о ситету о о
Б) мс являє собою дипептид валін-цитрулін і с) РАВ являє собою: о ут
Ку
Згідно з деякими варіантами здійснення лінкер являє собою розщеплюваний пептидний лінкер, який містить малеіїмідокапроїл (МС). Згідно з деякими варіантами здійснення розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою: МС-, де: а) МС являє собою: о ситету о о
Згідно з деякими варіантами здійснення лінкер приєднаний до сульфгідрильних груп антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента, одержаних шляхом часткового або повного відновлення антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента. Згідно з деякими варіантами здійснення лінкер приєднаний до сульфгідрильних груп антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента, одержаних шляхом часткового відновлення антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента. Згідно з деякими варіантами здійснення лінкер приєднаний до сульфгідрильних груп антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента, одержаних шляхом повного відновлення антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента.
Згідно з деякими аспектами описані в даному документі кон'югати антитіла до ТЕ і лікарського засобу містять описаний у даному документі лінкер між антитілом до ТЕ або його антигензв'язувальним фрагментом, описаними в даному документі, й цитостатичним або цитотоксичним лікарським засобом. Було показано, що ауристатини порушують динаміку мікротрубочок, гідроліз ГТФ і поділ ядра та клітини (див. УУсукКе еї а! (2001) Апіїтісгор. Адепів апа Спетойег. 45(12): 3580-3584), і володіють протираковою (див. заявку на видачу патенту США Мо 5663149) і протигрибковою активністю (див. Рецйії еї а!., (1998) Апійтісгор. Адепів апа СпетоНег. 42: 2961-2965. Наприклад, можна здійснювати реакцію ауристатину Е з п-ацетилбензойною кислотою або бензоїлвалеріановою кислотою з одержанням АЕВ і АЕМВ відповідно. Інші типові похідні ауристатину включають АЕР, ММА (монометилауристатин Е) і ММАЕ (монометилауристатин Е). Придатні ауристатини й аналоги, похідні та проліки ауристатину, а також придатні лінкери для кон'югації ауристатинів з АБ, описані, наприклад, у заявках на видачу патенту США МоМо 5635483, 5780588 і 6214345 та в публікаціях міжнародних заявок на патент УУО02088172,
МО2004010957, МУО2005081711, УУО2005084390, МУО2006132670, МУ/О03026577, ММО200700860, УУО207011968 і
УМО205082023. Згідно з деякими варіантами здійснення описаних у даному документі кон'югатів антитіла до ТЕ і лікарського засобу цитостатичний або цитотоксичний лікарський засіб являє собою ауристатин або його функціональний аналог (наприклад, функціональний пептид на його основі) або його функціональне похідне.
Згідно з деякими варіантами здійснення ауристатин являє собою монометилауристатин або його функціональний аналог (наприклад, функціональний пептид на його основі) або його функціональне похідне.
Згідно з одним варіантом здійснення ауристатин являє собою монометилауристатин Е (ММАЕ):
о он н н
М,,, М М
Ї ГТ о о о о о
Ж ж
ММАЕ де хвиляста лінія позначає сайт приєднання лінкера.
Згідно з одним варіантом здійснення ауристатин являє собою монометилауристатин Е (ММАБЕ): о н н
М,,, М М о о о о о 7 т о он
ММА де хвиляста лінія позначає сайт приєднання лінкера.
Згідно з одним варіантом здійснення розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою: МО -мо-
РАВ-, і приєднаний до ММАЕ. Утворюваний в результаті лінкер-ауристатин, МС-мс-РАВ-ММАЕ, також називають
МСММАЕ. Фрагмент лікарський засіб-лінкер хсСММАЕ і способи кон'югації розкриті в УМО2004010957, 0О57659241, 57829531 ії 57851437. Якщо мосММАЕ приєднаний до антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента, описаних у даному документі, утворювана в результаті структура є наступною: о о
Ар; 5 о н он о с ес и коки ані й бо? о. о о р
Ар-МС-умс-РАВ-ММАЕ (хсСММАЕ) де р позначає число від 1 до 8, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, наприклад, р може становити 3-5, 5 являє собою сульфгідрильну групу антитіла до ТЕ і АБ позначає антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, описані в даному документі. Згідно з одним варіантом здійснення усереднене значення р у популяції кон'югатів антитіла й лікарського засобу становить близько 4. Згідно з деякими варіантами здійснення р визначають за допомогою хроматографії з гідрофобною взаємодією (НІС), наприклад, шляхом розділення навантажених лікарським засобом молекул на основі гідрофобності, що зростає, від найменш гідрофобної некон'югованої форми, яка елююється першою, до найбільш гідрофобної форми з 8 одиницями лікарського засобу, яка елююється останньою, з відсотковою площею піка, яка відповідає відносному розподілу конкретних навантажених лікарським засобом молекул кон'югатів антитіла й лікарського засобу. Див. Омцуапод, 5., 2013,
Апіїбоду-Огид Соп)|йдате5, Меїйтоаз іп Моїесшіаг Віоїоду (Меїйоад5 апа Ргоїосоії5). Згідно з деякими варіантами здійснення р визначають за допомогою обернено-фазної високоефективної рідинної хроматографії (КР-НРІ С), наприклад, шляхом здійснення спершу реакції відновлення з метою повної дисоціації важких і легких ланцюгів
АРрС, далі розділення легких і важких ланцюгів і їхніх відповідних навантажених лікарським засобом форм на КР- колонці, де відсотковий пік, що є результатом інтеграції піків легких ланцюгів і важких ланцюгів, разом із заданим навантаженням у вигляді лікарського засобу для кожного піка, застосовується для розрахунку середньозваженого співвідношення лікарського засобу й антитіла. Див. Оцуапо, 9., 2013, Апіїбоду-Огид Сопідаїез, Меїпоав іп
Моїесшаг Віоіоду (Мейоз апа Ргоїосо!в5).
Згідно з одним варіантом здійснення розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою: МО -мо-
РАВ-, і приєднаний до ММАРЕ. Утворюваний в результаті лінкер-ауристатин, МС-мо-РАВ-ММАРЕ, також називають
УСММАРЕ. Фрагмент лікарський засіб-лінкер УсСММАЕ і способи кон'югації розкриті в УМО2005081711 і 57498298.
Якщо меММАРЕ приєднаний до антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента, описаних у даному документі, утворювана в результаті структура є наступною:
о о
АЬ--йж-8 о М с со до ки Ж о о о маї-сі-М то оо ХО о р
Ар-МС-мс-РАВ-ММАЕ ("сММАР) ,; де р позначає число від 1 до 8, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, наприклад, р може становити 3-5, 5 являє собою сульфгідрильну групу антитіла до ТЕ і АБ позначає антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, описані в даному документі. Згідно з одним варіантом здійснення усереднене значення р у популяції кон'югатів антитіла й лікарського засобу становить близько 4. Згідно з деякими варіантами здійснення р визначають за допомогою хроматографії з гідрофобною взаємодією (НІС) наприклад, шляхом розділення навантажених лікарським засобом молекул на основі гідрофобності, що зростає, від найменш гідрофобної некон'югованої форми, яка елююється першою, до найбільш гідрофобної форми з 8 одиницями лікарського засобу, яка елююється останньою, з відсотковою площею піка, яка відповідає відносному розподілу конкретних навантажених лікарським засобом молекул кон'югатів антитіла й лікарського засобу. Див. Омцуапод, 5., 2013,
Апіїроду-Огид Сопідасез, Меїподз5 іп Моїіесшіаг Віоїосду (Метоад5 апа Ргоїосої5). Згідно з деякими варіантами здійснення р визначають за допомогою обернено-фазної високоефективної рідинної хроматографії (КР-НРІ С), наприклад, шляхом здійснення спершу реакції відновлення з метою повної дисоціації важких і легких ланцюгів
АРрС, далі розділення легких і важких ланцюгів і їхніх відповідних навантажених лікарським засобом форм на КР- колонці, де відсотковий пік, що є результатом інтеграції піків легких ланцюгів і важких ланцюгів, разом із заданим навантаженням у вигляді лікарського засобу для кожного піка, застосовується для розрахунку середньозваженого співвідношення лікарського засобу й антитіла. Див. Оцуапо, 9., 2013, Апіїбоду-Огид Сопідаїез, Меїпоав іп
Моїесшаг Віоіоду (Мейоз апа Ргогосо!5).
Згідно з одним варіантом здійснення кон'югат антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб-ведотин.
С. Антитіло до РО-1
Загалом антитіла до РО-1 або їхні антигензв'язувальні фрагменти за даним розкриттям зв'язуються з РО-1, наприклад, РО-1 людини. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять ділянки, що визначають комплементарність (СОК), антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Аптр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т8К-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 2М-009, АК-103, МОА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру.
Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять СОК антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, ТК-042, 9УМО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКООТ1, всО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 127М-009, АК-103, МОаА-012, Зут-021 і С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ХМО-63723283,
СВвТ-501, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5-010, І 7М- 009, АК-103, МОаА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ДМО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591,
У5-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 127 М-009, АК-103, МОА-О12,
Зут-021 і С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ОМО- 63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 295-001, камрелізумабу, РОВООТ, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5- 010, 12М-009, АК-103, МОА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5Е-042, 9МО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 405-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МСА-012, б5ут-021 і
С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою ніволумаб. Див., наприклад, заявку на видачу патенту США Мо 8008449; УМО 2013/173223; МО 2006/121168. Антитіло ніволумаб також відомо як ОРОЇМОФ). Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до
РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою Атр-514. Див., наприклад, Маїпо еї аї., Аппаї5 ої
Опсоіоду, Моїште 27, Іввце з!,ррі 6, 1 Осіорег 2016, 1072Р. Антитіло Атр-514 також відомо як МЕОБІОб80. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою тислелізумаб. Див., наприклад, заявку на видачу патенту США Мо 9834606. Антитіло тислелізумаб також відомо як ВОВ-АЗ17. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою цеміплімаб. Див., наприклад, Вигома еї аІ., Мої! Сапсег Тег. 2017 Мау;16(5):861-870. Антитіло цеміплімаб також відомо як КЕСМ2810. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою 158-042 (доступно у Всесвітній мережі за адресою мулу. е)сапсег.сот/апісіє/50959-8049(16)32902-1/ракю). Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою .М0-63723283. Див., наприклад, Саїмо еї аї., дошгпаї ої
Сіїпіса! Опсоіоду 36, по. 5 5иррі (Герпагу 2018) 58-58. Антитіло /М.)-63723283 також відомо як УМО-3283. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою СВТ- 501. Див., наприклад, Рагеї еї аї., доигпаї Тог ІттипоТПегару ої Сапсег, 2017, 5(Зи,иррі 2);Р242. Антитіло СВТ-501 також відомо як генолімзумаб. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою РЕ-06801591. Див., наприклад, Уоиззеї еї аї!., Ргосеєдіпов5 ої (Ше
Атегісап Авзосіайоп г Сапсег Везеагсп Аппца! Мееїййпуд 2017; Сапсег Кез 2017;77(13 Зиррі):Арзігасі. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою у5- 001. Див., наприклад, 5 2016/0272708. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою камрелізумаб. Див., наприклад, публікацію заявки на видачу патенту США 052016/376367; Ницапд еї аї., Сіїпісаї Сапсег Незеагсп 2018 Маг 15:24(6):1296-1304. Антитіло камрелізумаб також відомо як ЗНЕ-1210 ії ІМС8НЕ-1210. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою РОКОО1. Див., наприклад, УУО2017/106656; Маїпо еї аї.,
Уошгпа! ої Сіїпісаї Опсоіоду 34, по. 15 зиррі (Мау 2016) 3060-3060. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою ВСО-100. Див., наприклад,
МУО2018/103017. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою АСЕМ2034. Див., наприклад, УУО2017/040790. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою 1ВІ-308. Див., наприклад,
УМУО2017/024465; УУО2017/133540. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою ВІ-754091. Див., наприклад, публікацію заявки на видачу патенту
США 0И52017/334995; доппзоп еї аї., доштпаї ої Сіїпіса! Опсоіоду Зб, по. 5 виррі (Гертшагу 2018) 212-212. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою 01 5- 010. Див., наприклад, УУО2017/025051. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою І 2М-009. Див., наприклад, публікацію заявки на видачу патенту
США И52017/210806. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою АК-103. Див., наприклад, УУО2017/071625; ММО2017/166804; УУО2018/036472. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою МОА- 012. Див., наприклад, УУО2017/019846. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою Зут-021. Див., наприклад, УУО2017/055547. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою С51003. Див., наприклад, СМ107840887. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 17; (ї) СОВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:18; і (її) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:19; і причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: () СОВ-1І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:20; (ї) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:21; і (її) СОВ-І 3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:22. Згідно з деякими варіантами здійснення
СОК антитіла до РО-1 визначені із застосуванням схеми нумерації за Кабаї (Кабаї, Е. А., єї а. (1991) Бедиепсев ої Ргоївіп5 ої Іттипоіодіса! Іпіегеб5і п'яте видання, Міністерство охорони здоров'я і соціальних служб США, публікація МТН Мо 91-3242).
Антитіла до РО-1 за даним розкриттям переважно є моноклональними, і вони можуть являти собою поліспецифічні, людські, гуманізовані або химерні антитіла, одноланцюгові антитіла, Гар-фрагменти, Е(ар')- фрагменти, фрагменти, одержані за допомогою бібліотеки, що експресує Раб, і РО-1-зв'язувальні фрагменти будь-чого з наведеного вище. Згідно з деякими варіантами здійснення описане в даному документі антитіло до
РО-1 специфічно зв'язується з РО-1 (наприклад, РО-1 людини). Молекули імуноглобулінів за даним розкриттям можуть належати до будь-якого типу (наприклад, Ідс, ІЧЕ, ІДМ, до, ІдА і Іду), класу (наприклад, ІдС1, Ід22, ДОЗ,
ІЧО4, ІДА1 і ІдДА2) або підкласу молекули імуноглобуліну.
Згідно з певними варіантами здійснення даного розкриття антитіла являють собою описані в даному документі антигензв'язувальні фрагменти (наприклад, антигензв'язувальні фрагменти людини), і вони включають без обмеження Раб, Рар'їі К(ар')», Ед, одноланцюгові Ем (5сЕм), одноланцюгові антитіла, зв'язані дисульфідними зв'язками Ем (загм) і фрагменти, які містять або М/-, або Мн-домен. Антигензв'язувальні фрагменти, включаючи одноланцюгові антитіла, можуть містити варіабельну(-ї) ділянку(-и) окремо або в комбінації зі всією сукупністю або частиною із наступного: шарнірна ділянка, СНІ1-, СНг-, СНЗ- і СІ -домени. Також у дане розкриття включені антигензв'язувальні фрагменти, які містять будь-яку комбінацію варіабельної(-их) ділянки(-ок) з шарнірною ділянкою, СНІ-, СНаг-, СНЗ- і Сі -доменами. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіла до РО-1 або їхні антигензв'язувальні фрагменти являють собою такі людини, представника мишевих (наприклад, миші й пацюки), віслюка, вівці, кролика, кози, мурчака, представника верблюдових, коня або курки.
Антитіла до РО-1 за даним розкриттям можуть бути моноспецифічними, біспецифічними, триспецифічними або поліспецифічними. Поліспецифічні антитіла можуть бути специфічними щодо різних епітопів РО-1 або можуть бути специфічними як щодо РО-1, так і щодо гетерологічного білка. Див., наприклад, публікації згідно з РСТ УМО 93/17715; МО 92/08802; УМО 91/00360; УМО 92/05793; Тий, еї аї., 1991, у. Іттипої. 147:60 69; заявки на видачу патенту США МоМо 4474893; 4714681; 4925648; 5573920; 5601819; КозвіеїІпу еї аї., 1992, у. Іттипої. 148:1547 1553.
Антитіла до РО-1 за даним розкриттям можуть бути описані або зазначені в контексті конкретних СОК, які вони містять. Точні межі амінокислотних послідовностей даних СОК або ЕК легко можуть бути визначені із застосуванням будь-який із низки добре відомих схем, включаючи такі, описані КарБбаї еї аї. (1991), "Зедпепсез ої
Ргоїеіп5 ої Іттипоїодіса! Іп(егеві, " 5-е видання. Рибіїс Неакй 5егумісе, Майопаї Іпеійшев ої Неакй, Вешезаа, МО (схема нумерації "Караї"); АІ-І агіКапі еї аї., (1997) УМВ 273,927-948 (схема нумерації "Споїпіа"); МасСаПит еї аї.,
У. Мої. Вісі. 262:732-745 (1996), "Апіроду-апіїдеп іпіегасіопе: Сопіасі апаїувзіх апа Бріпаїпу збе юродгарпу, " 9). Мої.
Віо!. 262, 732-745." ("Контактна" схема нумерації); Геїтапс МР еї а. ІМОТ ипідне питрбегіпд ог іттиподіориїїйп апа
Т сеїЇ гесеріог мапабіеє дотаїп5 апа Ід зирепатйу М-ІїКке дотаїпв", ем Сотр Іттипої, 2003 дап;27(1):55-77 (схема нумерації "ІМОТ"); Нопеддег А апа Рійскійип А, "Уеї апоїпег питбегіпд зспете ог іттиподіориїїп мапабіе догаїпв: ап ашотаїййс тодеїїпд апа апаїувів (оо1", У Мої Віої, 2001 дип 8;309(3):657-70, (схема нумерації "Апо"); і Мапіп еї аї., "Модеїїпд апіроду пурегмагіаріе Ісорв: а сотбріпей аіІдог(йт," РМАБ, 1989, 86(23):9268-9272, схема нумерації "АРМ"). Межі даних СОК можуть варіювати залежно від застосовуваної для ідентифікації схеми. Згідно з деякими варіантами здійснення "СОМ" або "ділянку, що визначає комплементарність", або окремі зазначені СОК (наприклад, СОК-НІ, СОВ-Н2, СОВ-НЗ), даного антитіла або його ділянки (наприклад, його варіабельної ділянки) варто розуміти як такі що охоплюють СОК (або конкретну СОК), як визначено за допомогою будь-якої з вищезгаданих схем. Наприклад, якщо зазначено, що конкретна СОК (наприклад, СОК-НЗ) містить амінокислотну послідовність відповідної СОРК в амінокислотній послідовності даної Мн- або Мі-ділянки, варто розуміти, що така
СОК містить послідовність відповідної СОК (наприклад, СОК-НЗ) у межах варіабельної ділянки, як визначено за допомогою будь-якої з вищезгаданих схем. Може бути зазначена схема для ідентифікації конкретної СОК або конкретних СОК, як, наприклад, СОК, визначеної за допомогою способу Кабраї, Споїтйіа, АЬБМ або ІМСОТ.
Згідно з деякими варіантами здійснення нумерація амінокислотних залишків у послідовностях СОК антитіл до
РО-1 або їхніх антигензв'язувальних фрагментів у даному документі представлена відповідно до схеми нумерації
ІЇМСТ, як описано в І еїапс, М. Р. єї аі!., Оєу. Сотр. Іттипої!., 2003, 27, 55-77.
Згідно з деякими варіантами здійснення антитіла до РО-1 за даним розкриттям містять СОК антитіла ніволумабу. Див. УУО 2006/121168. Згідно з деякими варіантами здійснення СОК антитіла ніволумабу визначені із застосуванням схеми нумерації за Кабаї (Кабаї, Е. А., еї аІ. (1991) Зедцепсез ої Ргоїеіп5 ої Іттипо|одісаї Іптегеві, п'яте видання, Міністерство охорони здоров'я і соціальних служб США, публікація МТН Мо 91-3242). Дане розкриття охоплює антитіло до РО-1 або його похідне, які містять варіабельний домен важкого або легкого ланцюга, причому зазначений варіабельний домен містить (а) набір із трьох СОК, при цьому зазначений набір
СОК походить з моноклонального антитіла ніволумабу, і (5) набір із чотирьох каркасних ділянок, при цьому зазначений набір із каркасних ділянок відрізняється від набору каркасних ділянок у моноклональному антитілі ніволумабі, і при цьому зазначене антитіло до РО-1 або його похідне зв'язуються з РО-1. Згідно з певними варіантами здійснення антитіло до РО-1 являє собою ніволумаб. Антитіло ніволумаб також відомо як ОРОЇМОФ).
Згідно з одним аспектом у даному документі представлено антитіло до РО-1, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить () СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕСО ІЮО МО:17, (ії) СОБ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ЕС) ІЮ МО:18, і (ії) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:19; і причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить (і) СОК-1І1, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:20, (ї) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:21, і (ії) СОВ-І3, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕСО ІО МО:22. Згідно з деякими варіантами здійснення СОК антитіла до РО-1 визначені із застосуванням схеми нумерації за Кабраї.
Згідно з одним варіантом здійснення антитіло до РО-1 містить варіабельний домен легкого ланцюга, який містить послідовність каркасної ділянки й гіперваріабельні ділянки, причому послідовність каркасної ділянки містить амінокислотні послідовності І С-ЕН1-ІС-Е84 5ЕО І мМО:27 (ГО-ЕВ1), 5ЕО 10 МО:28 (І 0-ЕНг), 5ЕО І
МО:29 (І О-ЕКЗ) ії ЗЕО 10 МО:30 (І С-ЕК4) відповідно; СОК-І 1 містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:20;
СОВ-12 містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:21; і СОК-І З містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:22. Згідно з деякими варіантами здійснення СОК антитіла до РО-1 визначені із застосуванням схеми нумерації за Кабваї.
Згідно з деякими варіантами здійснення описаних у даному документі антитіл до РО-1 варіабельний домен важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність
ОМОЇ МЕЗО МУМОРОНВОБІ ВІ ОСКАБИОЇТЕЗМЗаМНУУВОАРОаКаИТгЕММАМ МУ УраБКАУХАрБУКОВЕТІЗНОМО
КМТ ЕГОММ5І ВАЕОТАМУУСАТМО СУМУ СОСТІ МТМ (5ЕО ІЮО МО:31), а варіабельний домен легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БХСВАБОВЗМУ55ЗМУІ АММООКРООАРАЦ ІМОАЗМААТИаі!РАНЕЗИаЗаЗОаТОВТІ ТЗІ ЕРЕ
ОРБАМУУСООБЗМУМУРАТЕСОСТКМЕЇК (5ЕО ІЮ МО:З2).
Згідно з деякими варіантами здійснення описаних у даному документі антитіл до РО-1 послідовності СОК важкого ланцюга містять наступне: а) СОВ-НІ (МЗОМН (5ЕО ІЮ МО:17)); р) СОВ-нН2 (МІМУраТавкнАуМАрзмка (5ЕО ІЮ МО: 18)); і с) СОВ-НЗ (МОУ (5ЕО ІО МО:19)). Згідно з деякими варіантами здійснення СОК антитіла до РО-1 визначені із застосуванням схеми нумерації за Кабваї.
Згідно з деякими варіантами здійснення описаних у даному документі антитіл до РО-1 послідовності ЕК важкого ланцюга містять наступне: а) НСО-ЕНТ (ОМОЇ МЕЗССМУМОРОНВБІ ВІГОСКАЗИЇТЕ5 (5ЕО ІЮ МО:23)); в) НСО-ЕН2 (МИІМАОАРОКаТГ ЕММА (5ЕО ІЮ МО:24)); с) НС-ЕВЗ (АБЕТІЗАОМЗКМТІ РІГ ОММ5І ВАЕОТАМУУСАТ (5ЕО І МО:25)); і а) НС-еНА (М/БОСТІ МТУ (5ЕО ІЮ МО:26)).
Згідно з деякими варіантами здійснення описаних у даному документі антитіл до РО-1 послідовності СОК легкого ланцюга містять наступне: а) СОВ-І1 (ВАБОБМ5551Ї А (5ЕО ІЮ МО:20)); в) СОВ-12 (ОАБМВАТ (5ЕО ІЮ МО:21)); і с) СОВ-І З (0О0О5БММУРАТ (5ЕО ІЮ МО:22)). Згідно з деякими варіантами здійснення СОК антитіла до РО-1 визначені із застосуванням схеми нумерації за Кабваї.
Згідно з деякими варіантами здійснення описаних у даному документі антитіл до РО-1 послідовності ЕК легкого ланцюга містять наступне: а) ГО-ЕВІТ (ЕІМГІТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ 50 (5ЕО ІЮ МО:27)); в) ГО-ЕН2 (М/МООКРООАРАНІИІМ (5ЕО ІЮ МО:28)); с) ГО-ЕНЗ (ВІРАНЕЗОаЗИаБаТОвТтІ ТІ ЕРЕОБАМУУС (ЗЕО ІЮ МО:29)); і а) ГО-еНА (РБОСТКМЕЇК (ЗЕО ІО МО:30)).
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі представлено антитіло до РО-1, яке зв'язується з
РО-1 (наприклад, РО-1 людини), причому антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому антитіло містить: (а) варіабельний домен важкого ланцюга, який містить: (1) НО-ЕКТ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:23; (2) СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:17; (3) НО-ЕК2, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:24; (4) СОВ-Н2О, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:18; (5) НО-ЕКЗ, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:25; (6) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:19; і (7) НО-ЕКА, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:26, та/або (Б) варіабельний домен легкого ланцюга, який містить: (1) ГО-ЕКТ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:27; (2) СОВ-І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:20; (3) ГО-ЕК2, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:28; (4) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:21; (5) І С-ЕКЗ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:29; (6) СОВ-ІЇ З, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:22; і (7) ГО-ЕКА4, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:30. Згідно з деякими варіантами здійснення
СОК антитіла до РО-1 визначені із застосуванням схеми нумерації за Кабаї.
Згідно з одним аспектом у даному документі представлено антитіло до РО-1, яке містить варіабельний домен важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:31, або яке містить варіабельний домен легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО:32. Згідно з одним аспектом у даному документі представлено антитіло до РО-1, яке містить варіабельний домен важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:З31, і яке містить варіабельний домен легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:32.
Згідно з деякими варіантами здійснення у даному документі представлено антитіло до РО-1, яке містить варіабельний домен важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність що характеризується щонайменше 85 95, 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 9095, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 9595, 96 95, 97 о, 98 95 або 99 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІО МО:31. Згідно з певними варіантами здійснення варіабельний домен важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95, 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 9095, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 9595, 96 95, 97 о, 98 95 або 99 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕС ІЮ МО:31, передбачає заміни (наприклад, консервативні заміни), вставки або делеції порівняно з еталонною послідовністю й зберігає здатність до зв'язування з РО-1 (наприклад, РО-1 людини). Згідно з певними варіантами здійснення заміні, вставці та/або делеції в ЗЕО ІЮ МО:31 були піддані загалом від 1 до 10 амінокислот. Згідно з певними варіантами здійснення заміни, вставки або делеції (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислот) знаходяться в ділянках за межами СОК (тобто в ЕК). Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 містить послідовність варіабельного домену важкого ланцюга 5ЕС ІЮО МО:31, включаючи посттрансляційні модифікації такої послідовності. Згідно з конкретним варіантом здійснення варіабельний домен важкого ланцюга містить одну, дві або три СОК, вибрані з: (а) СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІЮО МО:17, (в) СОК-Н2О, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:18, і (с) СОК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:19. Згідно з деякими варіантами здійснення СОК антитіла до РО-1 визначені із застосуванням схеми нумерації за Кабаї.
Згідно з деякими варіантами здійснення у даному документі представлено антитіло до РО-1, яке містить варіабельний домен легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95, 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 9095, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 9595, 96 95, 97 о, 98 95 або 99 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІО МО:32. Згідно з певними варіантами здійснення варіабельний домен легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95, 86 95, 87 95, 88 95, 89 95, 9095, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 9595, 96 95, 97 о, 98 95 або 99 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕСО ІЮ МО:32, передбачає заміни (наприклад, консервативні заміни), вставки або делеції порівняно з еталонною послідовністю й зберігає здатність до зв'язування з РО-1 (наприклад, РО-1 людини). Згідно з певними варіантами здійснення заміні, вставці та/або делеції в ЗЕО ІЮ МО:32 були піддані загалом від 1 до 10 амінокислот. Згідно з певними варіантами здійснення заміни, вставки або делеції (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислот) знаходяться в ділянках за межами СОК (тобто в ЕК). Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 містить послідовність варіабельного домену легкого ланцюга ЗЕО ІЮ МО:32, включаючи посттрансляційні модифікації такої послідовності. Згідно з конкретним варіантом здійснення варіабельний домен легкого ланцюга містить одну, дві або три СОК, вибрані з: (а) СОВ-Ї1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІЮО МО:20, (в) СОК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:21, і (с) СОК-І З, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:22. Згідно з деякими варіантами здійснення СОК антитіла до РО-1 визначені із застосуванням схеми нумерації за Кабаї.
Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 містить варіабельний домен важкого ланцюга, як у будь-якому з представлених вище варіантів здійснення, і варіабельний домен легкого ланцюга, як у будь-якому з представлених вище варіантів здійснення. Згідно з одним варіантом здійснення антитіло містить послідовність варіабельного домену важкого ланцюга ЗЕО ІО МО:31 і послідовність варіабельного домену легкого ланцюга ЗЕС
ІО МО:32, включаючи посттрансляційні модифікації таких послідовностей.
Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 містить: і) СОКІ важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність 56 ІО МО: 17, СОК2 важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 18, СОКЗ важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; і її) СОК1 легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕСО ІО МО: 20, СОКО2 легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 21, ії СОКЗ легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 22. Згідно з деякими варіантами здійснення СОК антитіла до РО-1 визначені із застосуванням схеми нумерації за Кабваї.
Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 містить: і) амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей з варіабельною ділянкою важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 31, ї її) амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 8595 ідентичністю послідовностей з варіабельною ділянкою легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 32.
Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 являє собою моноклональне антитіло.
Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 являє собою ніволумаб, яке також відомо як антитіло ОРОЇМОФ, описане в УМО 2006/121168.
Антитіла до РО-1 за даним винаходом також можуть бути описані або зазначені у контексті їх афінності зв'язування до РО-1 (наприклад, РО-1 людини). Переважні показники афінності зв'язування включають такі з константою дисоціації або Ка менше 5 х 102 М, 102 М, 5 х 109 М, 109М, 5 х 102 М, 107 М, 5 х 109 М, 109 М, 5 х 106 М,109М,Б5х 107 М,107М,5х 108М,108М, 5 х 109 М, 109М, 5 х 10719 М, 1019 М, 5 х 10711 М, 1071 М, 5 х 10: 12 М, 10712 М, 5 х 1073 М, 1073 М, 5 х 1074 М, 1074 М, 5 х 1075 М або 1075 М.
Існує п'ять класів імуноглобулінів: ІдА, дО, ІдЧЕ, до і ІдМ, які містять важкі ланцюги, що позначають як а, б, є,
У, і я відповідно. Класи у і « додатково ділять на підкласи, наприклад, у людей експресуються наступні підкласи:
ЇІДО1, Ідс2, ІдО3, 1д4, ІДА1 і ІдА2. ІдС1-антитіла можуть існувати в декількох поліморфних варіантах, що називають алотипами (розглядається в дейегіз апа ІГейапс 2009. тАрев Мої 1 Івзие 4 1-7), будь-який з яких є придатним для застосування згідно з деякими із варіантів здійснення, представлених у даному документі.
Поширеними алотиповими варіантами у людських популяціях є такі, що позначаються літерами а, Її, п, 7, або їх комбінації. Згідно з будь-якими варіантами здійснення, представленими в даному документі, антитіло може містити Ес-ділянку важкого ланцюга, яка передбачає Ес-ділянку (ДО людини. Згідно з додатковими варіантами здійснення ЕРс-ділянка до людини стосується ІДО1 людини.
Антитіла також включають похідні, які є модифікованими, тобто шляхом ковалентного приєднання до антитіла молекули будь-якого типу так щоб ковалентне приєднання не перешкоджало зв'язуванню антитіла з РО-1.
Наприклад, без обмеження, похідні антитіла включають антитіла, які були модифіковані, наприклад, шляхом глікозилювання, ацетилювання, пегілювання, фосфорилювання, амідування, дериватизації відомими захисними/блокувальними групами, протеолізу, з'єднання з клітинним лігандом або іншим білком тощо. Будь-які з численних хімічних модифікацій можна здійснювати за допомогою відомих методик, включаючи без обмеження специфічне хімічне розщеплення, ацетилювання, формілювання, метаболічний синтез тунікаміцину тощо. Крім того, похідне може містити одну або більше нестандартних амінокислот. р. Нуклеїнові кислоти, клітини-хазяї і способи одержання
Згідно з деякими аспектами в даному документі також представлені нуклеїнові кислоти, що кодують антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, описані в даному документі, або антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент, описані в даному документі. Крім того, в даному документі представлені вектори, які містять нуклеїнові кислоти, що кодують антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, описані в даному документі, або антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент, описані в даному документі.
Крім того, в даному документі представлені клітини-хазяї, які експресують нуклеїнові кислоти, що кодують антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, описані в даному документі, або антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент, описані в даному документі. Крім того, в даному документі представлені клітини-хазяї, що містять вектори, які містять нуклеїнові кислоти, що кодують антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, описані в даному документі, або антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент, описані в даному документі. Способи одержання антитіла до ТЕ, лінкера та кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу описані в заявці на видачу патенту США Мо 9168314.
Описані в даному документі антитіла до ТЕ або описані в даному документі антитіла до РО-1 можна одержувати за допомогою добре відомих рекомбінантних методик із застосуванням добре відомих експресійних векторних систем і клітин-хазяїв. Згідно з одним варіантом здійснення антитіла одержують у клітині СНО із застосуванням експресійної векторної системи 5, як розкрито в ЮОе Іа Стих Едтипаз еї аї., 2006, Моіесшаг
Віотесппоіоду 34; 179-190, ЕР216846, заявці на видачу патенту США Мо 5981216, УМО 87/04462, ЕРЗ323997, заявці на видачу патенту США Ме 5591639, заявці на видачу патенту США Ме 5658759, ЕРЗ38841, заявці на видачу патенту США Мо 5879936 і заявці на видачу патенту США Мо 5891693.
Після виділення й очищення антитіл до ТЕ з клітинного середовища із застосуванням добре відомих у даній галузі методик, їх піддають кон'югації з ауристатином за допомогою лінкера, як описано в заявці на видачу патенту США Мо 9168314.
Моноклональні описані в даному документі антитіла до ТЕ або описані в даному документі антитіла до РО-1 можна одержувати, наприклад, за допомогою способу з використанням гібридоми, вперше описаного Копіег еї аї.,
Маїшге, 256, 495 (1975), або їх можна одержувати за допомогою способів на основі технології рекомбінантної ДНК.
Моноклональні антитіла також можна виділяти з фагових бібліотек антитіл із застосуванням методик, описаних,
наприклад, в СіасКбоп еї аї., Майте, 352, 624-628 (1991) і Магк5 еї аї., 9УМої, ВіоіІ., 222(3):581-597 (1991).
Моноклональні антитіла можна одержувати з будь-якого придатного джерела. Таким чином, наприклад, моноклональні антитіла можна одержувати з гібридом, одержаних на основі В-клітин селезінки мишевих, одержаних від мишей, імунізованих антигеном, що становить інтерес, до прикладу, в формі клітин, які експресують антиген на поверхні, або нуклеїнової кислоти, яка кодує антиген, що становить інтерес.
Моноклональні антитіла також можна одержувати з гібридом, які походять з клітин, що експресують антитіло, імунізованих людей, або відмінних від людини ссавців, як-от пацюків, собак, приматів тощо.
Згідно з одним варіантом здійснення антитіло (наприклад, антитіло до ТЕ або антитіло до РО-1) за даним винаходом являє собою антитіло людини. Моноклональні антитіла людини, спрямовані проти ТЕ або РО-1, можна одержувати із застосуванням трансгенних або трансхромосомних мишей, які несуть елементи імунної системи людини, а не імунної системи миші. Такі трансгенні й трансхромосомні миші включають мишей, які в даному документі називають мишами НиМАБр і мишами КМ відповідно, і які разом називають у даному документі "трансгенними мишами".
Миша НиМАБ має мінілокус гена імуноглобулінів людини, який кодує неперебудовані послідовності важких (н- і у-) і легких к-ланцюгів імуноглобуліну людини, разом з адресованими мутаціями, які інактивують ендогенні локуси р- і к-ланцюга (І опрего, М. еї аї!., Машге, 368, 856-859 (1994)). Отже, миші характеризуються зниженим рівнем експресії ІДМ або к миші, і у відповідь на імунізацію введені трансгени, що кодують важкі й легкі ланцюги людини, піддаються процесу перемикання класу й соматичній мутації з утворенням високоафінного моноклонального ІдсСк людини (Гопрего, М. еї а). (1994), вище; розглядається в ІГопрегд, М. Напароок ої
Ехрегітепіаї! Рпагтасоїіоду 113, 49-101 (1994), І опрего, М. апа Ниглаг. О., Іпіет. Нему. Іттипої, Мої. 13 65-93 (1995) і Нагадіпо, Р. апа І опрего, М. Апп, М.У. Асад. Зсі 764:536-546 (1995)). Одержання мишей НиМАБ детально описано в Тауїог, Ї. еї аї., Мисієїс Асід5 Незеагсі. 20:6287-6295 (1992), Спеп, 9. еї аї., Іпіегпайопаї! Іттипоіоду. 5:647-656 (1993), Тиайоп аї аї., у. Іттипої, 152:2912-2920 (1994), Тауїог, Ї.. еї аї., Іпегпайопаї! Іттипоіоду, 6:579-591 (1994),
Різпміа, 0. еї аї., Машге Віоїесппоіоду, 14:845-851 (1996). Див. також заявку на видачу патенту США Ме 5545806, заявку на видачу патенту США Мо 5569825, заявку на видачу патенту США Мо 5625126, заявку на видачу патенту
США Мо 5633425, заявку на видачу патенту США Мо 5789650, заявку на видачу патенту США Мо 5877397, заявку на видачу патенту США Мо 5661016, заявку на видачу патенту США Мо 5814318, заявку на видачу патенту США Мо 5874299, заявку на видачу патенту США Мо 5770429, заявку на видачу патенту США Мо 5545807, УМО 98/24884,
МО 94/25585, МО 93/1227, МО 92/22645, МО 92/03918 і МО 01/09187.
Миші НСо7 характеризуються ОКО-модифікацією в їхніх ендогенних генах легкого ланцюга (каппа) (як описано в Спеп еї ані, ЕМВО 3). 12:821-830 (1993)), СМО-модифікацією в їхніх ендогенних генах важкого ланцюга (як описано в прикладі 1 УМО 01/14424), наявністю трансгена КСоб5 легкого каппа-ланцюга людини (як описано в
Різпма еї аї., Мате Віоїесппоіоду, 14:845-851 (1996)) і наявністю трансгена НСо7 важкого ланцюга людини (як описано в заявці на видачу патенту США Мо 5770429).
Миші НСо12 характеризуються УКО-модифікацією в їхніх ендогенних генах легкого ланцюга (каппа) (як описано в Спеп еї аіІ., ЕМВО 3. 12:821-830 (1993)), СМО-модифікацією в їхніх ендогенних генах важкого ланцюга (як описано в прикладі 1 УМО 01/14424), наявністю трансгена КСоб5 легкого каппа-ланцюга людини (як описано в
Різпма еї аї., Маште Віоїесппоіоду, 14:845-851 (1996)) і наявністю трансгена НСо12 важкого ланцюга людини (як описано в прикладі 2 УМО 01/14424).
Штам трансгенної миші НСо17 (див. також 05 2010/0077497) одержували шляхом сумісної ін'єкції вставки рНСЗ2 розміром 80 т. п. о. (Тауїог єї а. (1994) Іпі. Іттипо)., 6:579-591), вставки рУхХб розміром в т. п. о. і фрагмента хромосоми уЇдн24 розміром 460 т. п. о. як штучної дріжджової хромосоми. Лінія була названа (НСо17) 25950.
Мишей лінії (НСо17) 25950 потім схрещували з мишами, які передбачають СМО-мутацію (описано в прикладі 1 публікації згідно з РСТ УУО 01109187), УКО-мутацію (Спеп еї аї, (1993) ЕМВО У). 12:811-820) і трансген (КСО5) 9272 (Ріпа єї аї. (1996) Майшге Віоїесппоіоду, 14:845-851). В одержаних у результаті мишей експресуються трансгени важких і легких каппа-ланцюгів імуноглобулінів людини в гомозиготній формі за порушенням структури ендогенних локусів важких і легких каппа-ланцюгів.
Штам трансгенної миші НСо20 є результатом сумісної ін'єкції трансгена мінілокусу 30 важкого ланцюга рнса,
МАС уїдн1ІО, який містить послідовність варіабельної ділянки (Ми) зародкової лінії, і конструкції на основі мінілокусу руУхб (описано в МУМО09097006). Мишей лінії (НСо20) потім схрещували з мишами, які передбачають
СМО-мутацію (описано в прикладі 1 публікації згідно з РСТ УМО 01/09187), УКО-мутацію (Спеп еї а. (1993) ЕМВО
У. 12:811-820) і трансген (КСО) 9272 (Ріпа еї а1.). (1996) Майшге ВіотесппоЇоду, 14:845-851). В одержаних у результаті мишей експресуються 10 трансгенів важких і легких каппа-ланцюгів імуноглобулінів людини в гомозиготній формі за порушенням структури ендогенних локусів важких і легких каппа-ланцюгів.
З метою одержання мишей НиМаБб з корисними ефектами штаму Ва!р/с, мишей НиМаб схрещували з мишами
КСОО5 |МІК) (Ваї!б), які були одержані шляхом зворотного схрещування мишей штаму КСО5 (як описано в Різпумиїй еї аї. (1996) Машге Віоїесппоіоду, 14:845-851) до мишей Ваї!р/с дикого типу з одержанням мишей, описаних в
М/009097006. Із застосуванням такого схрещування, гібриди ВаїЇр/с були створені для штамів НСо12, НСо17 і
НСого.
У штаму мишей КМ ендогенний ген легкого каппа-ланцюга миші був підданий порушенню в гомозиготній формі, як описано в Спеп еї аІ., ЕМВО 3. 12:811-820 (1993), і ендогенний ген важкого ланцюга миші був підданий порушенню в гомозиготній формі, як описано в прикладі 1 УМО 01/09187. Цей штам мишей несе трансген легкого каппа-ланцюга людини, КСоб5, як описано в Різпм/їа еї аї., Майшге Віогесппоіоду, 14:845-851 (1996). Цей штам мишей також несе трансхромосому з геном важкого ланцюга людини, що складається з фрагмента СЕ хромосоми 14 (520220), як описано в УМО 02/43478.
Спленоцити від таких трансгенних мишей можна застосовувати для одержання гібридом, які секретують моноклональні антитіла людини, відповідно до добре відомих методик, моноклональних або поліклональних антитіл за даним винаходом, або також трансгенним способом можна одержувати антитіла за даним винаходом,
які походять від інших видів, за допомогою одержання іншого відмінного від людини ссавця або рослини, які є трансгенними за послідовностями важких і легких ланцюгів імуноглобулінів, що становлять інтерес, і одержання з них антитіла в формі, яка може бути виділена. У поєднанні з трансгенним одержанням у ссавців, антитіла можуть бути одержані й виділені з молока кіз, корів або інших ссавців. Див., до прикладу, заявку на видачу патенту США
Мо 5827690, заявку на видачу патенту США Мо 5756687, заявку на видачу патенту США Мо 5750172 і заявку на видачу патенту США Мо 5741957.
Крім того, антитіла людини за даним винаходом або антитіла за даним винаходом від інших видів можна одержувати за допомогою технологій типу "дисплея", включаючи без обмеження фаговий дисплей, ретровірусний дисплей, рибосомний дисплей та інші методики, із застосуванням добре відомих у даній галузі методик, і одержані в результаті молекули можуть бути піддані додатковому дозріванню, наприклад, дозріванню афінності, і такі методики добре відомі в даній галузі (див., до прикладу, Ноодепроо/!т еї аї., у). Мої, Віо!. 227(2):381-388 (1992) (фаговий дисплей), Мацйднап еї аї., Маштге Віоїеси, 14:309 (1996) (фаговий дисплей), Напе5з апа Ріистац, РМА5
БА 94:4937-4942 (1997) (рибосомний дисплей), Рагтієеу апа тій, Сепе, 73:305-318 (1988) (фаговий дисплей),
Зсой, ТІВ5. 17:241-245 (1992), Сміпа єї аІ., РМАБ5 БА, 87:6378-6382 (1990), Визгвеї еї аї., Мисі. Асідз Незеєагси, 21:1081-4085 (1993), Нодепроот еї аї., Іттипої, Неміємув, 130:43-68 (1992), СпізмеїЇ апа МеСайепу, ТІВТЕСН, 10:80-84 (1992) і заявку на видачу патенту США Мо 5733743). Якщо технології дисплея використовуються для одержання антитіл, які не є людськими, такі антитіла можуть бути гуманізовані.
ІП. Аналізи зв'язування та інші аналізи
Згідно з одним аспектом антитіло за даним винаходом тестують щодо його антигензв'язувальної активності, наприклад, за допомогою таких відомих способів, як ферментний імуносорбентний аналіз (ЕГІЗА), імуноблотинг (наприклад, вестерн-блотинг) проточна цитометрія (наприклад, РБАС5"М), імуногістохімічне дослідження, імунофлуоресцентний аналіз тощо.
Згідно з іншим аспектом для ідентифікації антитіла, яке конкурує з будь-яким із описаних у даному документі антитіл за зв'язування з ТЕ (наприклад, тізотумабом) або РО-1 (наприклад, ніволумабом), можна застосовувати аналізи конкуренції. Антитіла, які конкурують перехресно, можна легко ідентифікувати на основі їхньої здатності до перехресного конкурування в стандартних аналізах зв'язування ТЕ або РО-1, як-от аналізі із застосуванням системи Віасоге, ЕІ ІЗА-аналізах або проточній цитометрії (див., наприклад, УУО 2013/173223). Згідно з певними варіантами здійснення таке антитіло, що конкурує, зв'язується з тим же самим епітопом (наприклад, лінійним або конформаційним епітопом), який зв'язується будь-яким із розкритих у даному документі антитіл (наприклад, тізотумабом або ніволумабом). Докладні ілюстративні способи картування епітопа, з яким зв'язується антитіло, представлені в Моїтіз "Еріоре Марріпд Ргоїосоїв" в Меїтоавз іп МоїІесшіаг Віоіоду Мої. 66 (Нитапа Ргев5, Тоїоула,
МУ, 1996).
В ілюстративному аналізі конкуренції іммобілізований РО-1 інкубують у розчині, який містить перше мічене антитіло, яке зв'язується з РО-1 (наприклад, ніволумаб), і друге немічене антитіло, яке підлягає тестуванню щодо його здатності конкурувати з першим антитілом за зв'язування з РО-1. Друге антитіло може бути присутнім у супернатанті гібридоми. Як контроль, іммобілізований РО-1 інкубують у розчині, який містить перше мічене антитіло, але не містить друге немічене антитіло. Після інкубації в умовах, допустимих для забезпечення зв'язування першого антитіла з РО-1, надлишок антитіла, що не зв'язалося, видаляють і вимірюють кількість мітки, асоційованої з іммобілізованим РО-1. Якщо кількість мітки, асоційованої з іммобілізованим РО-1, у тестовому зразку суттєво знижується порівняно з такою в контрольному зразку, це вказує на те, що друге антитіло конкурує з першим антитілом за зв'язування з РО-1. Див., наприклад, Напоуу єї а!. Апіїродієв: А І арогаюгу Мапиаї.
Снп.14 (Соїй брііпд Нагброг І арогаюгу, Соїй брііпуд Нагої!, МУ, 1988). Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 конкурує за зв'язування з РО-1 з іншим антитілом до РО-1 (наприклад, ніволумабом), якщо зазначене антитіло блокує зв'язування другого антитіла з РО-1 в аналізі конкуренції більше ніж на 20 95, більше ніж на 25 95, більше ніж на 30 95, більше ніж на 35 95, більше ніж на 40 95, більше ніж на 45 90, більше ніж на 50 95, більше ніж на 55 95, більше ніж на 60 95, більше ніж на 65 95, більше ніж на 70 95, більше ніж на 75 95, більше ніж на 80 95, більше ніж на 85 95, більше ніж на 90 95, більше ніж на 95 95. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 не конкурує за зв'язування з РО-1 з іншим антитілом до РО-1 (наприклад, ніволумабом), якщо зазначене антитіло блокує зв'язування другого антитіла з РО-1 в аналізі конкуренції менше ніж на 20 95, менше ніж на 15 95, менше ніж на 10 95, менше ніж на 9 95, менше ніж на 8 965, менше ніж на 7 95, менше ніж на 6 95, менше ніж на 5 90, менше ніж на 4 956, менше ніж на З 906, менше ніж на 2 905, менше ніж на 1 95. Згідно з деякими варіантами здійснення РО-1 являє собою РО-1 людини.
Подібні аналізи конкуренції можна здійснювати для визначення того, чи конкурує антитіло до ТЕ з тізотумабом за зв'язування з ТЕ. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до ТЕ конкурує за зв'язування з
ТЕ з іншим антитілом до ТЕ (наприклад, тізотумабом), якщо зазначене антитіло блокує зв'язування другого антитіла з ТЕ в аналізі конкуренції більше ніж на 20 95, більше ніж на 25 95, більше ніж на 30 95, більше ніж на 95, більше ніж на 40 95, більше ніж на 45 95, більше ніж на 50 95, більше ніж на 55 95, більше ніж на 60 95, більше ніж на 65 95, більше ніж на 70 95, більше ніж на 75 95, більше ніж на 80 95, більше ніж на 85 90, більше ніж на 90 95, більше ніж на 95 95. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до ТЕ не конкурує за зв'язування з ТЕ з іншим антитілом до ТЕ (наприклад, тізотумабом), якщо антитіло блокує зв'язування другого антитіла з ТЕ в аналізі конкуренції менше ніж на 20 95, менше ніж на 15 95, менше ніж на 10 95, менше ніж на 9 95, менше ніж на 8 95, менше ніж на 7 95, менше ніж на 6 95, менше ніж на 5 95, менше ніж на 4 95, менше ніж на З 95, менше ніж на 2 95, менше ніж на 1 95. Згідно з деякими варіантами здійснення ТЕ являє собою ТЕ людини.
ЇМ. Способи лікування
Даний винахід стосується способів лікування раку у суб'єкта за допомогою описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу й описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з одним аспектом кон'югат антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб-ведотин. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять ділянки, що визначають комплементарність (СОК), антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5Е-042, 9МО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 405-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МСА-012, б5ут-021 і
С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять СОК антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5БК-042, )МО-63723283, СВТ-501, РЕ- 06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ20О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, 1 27М-009, АК-103,
МОИаА-012, Зут-021 і С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр- 514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т51-042, 9ОМ9У-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 995-001, камрелізумабу,
РхРОоВООт, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5-010, 17 М-009, АК-103, МОА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Аптр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т8К-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 127М-009, АК-103, МОаА-012, бут-021 і С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ДМО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591,
У5-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 127 М-009, АК-103, МОА-О12,
Зут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т8К-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 127М-009, АК-103, МОаА-012, бут-021 і С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 17; (ї) СОВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:18; і (її) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:19; і причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: () СОВ-1І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:20; (ї) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:21; і (її) СОВ-І 3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:22. Згідно з деякими варіантами здійснення
СОК антитіла до РО-1 визначені із застосуванням схеми нумерації за Кабваї. Згідно з одним аспектом антитіло до
РО-1 являє собою ніволумаб. Згідно з конкретним варіантом здійснення суб'єктом є людина.
Згідно з іншим аспектом даний винахід стосується кон'югату антитіла й лікарського засобу, який зв'язується з
ТЕ, для застосування в лікуванні раку, причому кон'югат антитіла й лікарського засобу призначений для введення або підлягає введенню в комбінації з антитілом до РО-1 або його антигензв'язувальним фрагментом, причому кон'югат антитіла й лікарського засобу містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'юговані з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним, причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент інгібують активність РО-1, і причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять ділянки, що визначають комплементарність (СОК), антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, ТК-042, 9УМО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКООТ1, всО-100, АСЕМ20О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 1 27М-009, АК-103, МОаА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять СОК антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу,
Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т51:-042, 9УМО)-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 425-001, камрелізумабу,
РхРОвВООт, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (31 5-010, І 7М-009, АК-103, МЕА-012, Зут-021 і С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ХМО-63723283,
СВвТ-501, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ20О34, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5-010, І 7М- 009, АК-103, МОаА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ДМО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591,
У5-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 127 М-009, АК-103, МОА-О12,
Зут-021 і С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ОМО- 63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 295-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5- 010, 12М-009, АК-103, МОА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5Е-042, 9МО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 405-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МСА-012, б5ут-021 і
С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить:
() СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 17; (ї) СОВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:18; і (її) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:19; і причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: () СОВ-1І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:20; (ї) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:21; і (її) СОВ-І 3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:22. Згідно з деякими варіантами здійснення
СОК антитіла до РО-1 визначені із застосуванням схеми нумерації за Кабваї. Згідно з одним аспектом антитіло до
РО-1 являє собою ніволумаб. Згідно з конкретним варіантом здійснення суб'єктом є людина.
Згідно з іншим аспектом даний винахід стосується антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента для застосування в лікуванні раку, причому антитіло до РО-1 призначено для введення або підлягає введенню в комбінації з кон'югатом антитіла й лікарського засобу, який зв'язується з ТЕ, причому кон'югат антитіла й лікарського засобу містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'юговані з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним, причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент інгібують активність РО-1, і причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять ділянки, що визначають комплементарність (СОК), антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Аптр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т8К-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 2М-009, АК-103, МОА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру.
Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять СОК антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, 2МО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 425-001, камрелізумабу, РОКОО1, всО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, І127М-009, АК-103, МОаА-012, Зут-021 і С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ХМО-63723283,
СВвТ-501, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5-010, І 7М- 009, АК-103, МОаА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ДМО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591,
У5-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 127 М-009, АК-103, МОА-О12,
Зут-021 і С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ОМО- 63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 295-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5- 010, 12М-009, АК-103, МОА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5Е-042, 9МО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 405-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МСА-012, б5ут-021 і
С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:17; (ї) СОВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:18; і (її) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:19; і причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: () СОВ-1І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:20; (ї) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:21; і (її) СОВ-І 3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:22. Згідно з деякими варіантами здійснення
СОК антитіла до РО-1 визначені із застосуванням схеми нумерації за Кабаї. Згідно з одним аспектом антитіло до
РО-1 являє собою ніволумаб. Згідно з конкретним варіантом здійснення суб'єктом є людина.
А. Рак молочної залози
У Всесвітній доповіді про боротьбу з раком 2014 року від ВООЗ (Всесвітня організація охорони здоров'я) повідомляється, що рак молочної залози є другою за поширеністю формою раку в світі, щорічно нараховуючи трохи більше 1 мільйона нових випадків. У ній йдеться про те, що в 2000 році від раку молочної залози померло близько 400000 жінок, що становить 1,6 відсотка всіх випадків смерті серед жінок. Частка смертей від раку молочної залози була набагато вища в заможних країнах (2 відсотка від всіх випадків смерті серед жінок), ніж у економічно слабо розвинених регіонах (0,5 відсотка). Таким чином, рак молочної залози тісно пов'язаний зі способом життя західного типу. У міру того як країни, що розвиваються, роблять успіхи у досягненні способу життя, подібного такому в Європі, Північній Америці, Австралії, Новій Зеландії та Японії, вони також зіткнуться з набагато вищою захворюваністю на рак, зокрема, на форми раку молочної залози. Останні дані підтверджують цей прогноз і демонструють 20 95 збільшення числа випадків раку молочної залози з 2008 по 2012 рік. (Сапег 0. "Мем діораї! зигмеу зпомз ап іпсгеавзіпуд сапсег ригаєп". Ат) Митв. 2014 Маг; 114(3): 17).
Згідно з деякими аспектами даний винахід стосується способів лікування раку молочної залози у суб'єкта за допомогою описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу й описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з одним аспектом кон'югат антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб-ведотин. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять ділянки, що визначають комплементарність (СОК), антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, УМО- 63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 295-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5- 010, 12М-009, АК-103, МОА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять СОК антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Аптр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т8К-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 127М-009, АК-103, МОаА-012, бут-021 і С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ХМО-63723283,
СВвТ-501, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5-010, І 7М- 009, АК-103, МОЕА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ДМО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591,
У5-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 127 М-009, АК-103, МОА-О12,
Зут-021 і С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ОМО- 63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 295-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5- 010, 12М-009, АК-103, МОА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т58-042, 9МО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 405-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МСА-012, б5ут-021 і
С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 17; (ї) СОВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО 18; і (її) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:19; і причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: () СОВ-1І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:20; (ї) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:21; і (її) СОВ-І 3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:22. Згідно з деякими варіантами здійснення
СОК антитіла до РО-1 визначені із застосуванням схеми нумерації за Кабваї. Згідно з одним аспектом антитіло до
РО-1 являє собою ніволумаб. Згідно з конкретним варіантом здійснення суб'єктом є людина.
Згідно з деякими варіантами здійснення щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 95, щонайменше близько З 96, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько б 95, щонайменше близько 7 96, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 956, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95 клітин раку молочної залози суб'єкта експресують ТЕ. Згідно з деякими варіантами здійснення щонайменше 0,1 95, щонайменше 1 95, щонайменше 2 95, щонайменше З 95, щонайменше 4 95, щонайменше 5 95, щонайменше 6 95, щонайменше 7 95, щонайменше 8 95, щонайменше 9 95, щонайменше 10 95, щонайменше 15 95, щонайменше 2095, щонайменше 25595, щонайменше 3095, щонайменше 3595, щонайменше 4095, щонайменше 45 95, щонайменше 50 95, щонайменше 60 95, щонайменше 70 95 або щонайменше 80 95 клітин раку молочної залози суб'єкта експресують ТЕ. Згідно з деякими варіантами здійснення відсоткову частку клітин, які експресують ТЕ, визначають із застосуванням імуногістохімічного дослідження (ІНС). Згідно з деякими варіантами здійснення відсоткову частку клітин, які експресують ТЕ, визначають із застосуванням проточної цитометрії. Згідно з деякими варіантами здійснення відсоткову частку клітин, які експресують ТЕ, визначають із застосуванням ферментного імуносорбентного аналізу (ЕГ І5А).
Згідно з деякими варіантами здійснення щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 95, щонайменше близько З 96, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько б 95, щонайменше близько 7 96, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 956, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95 клітин раку молочної залози суб'єкта експресують РО-І1. Згідно з деякими варіантами здійснення щонайменше 0,1 95, щонайменше 1 95, щонайменше 2 95, щонайменше З 95, щонайменше 4 95, щонайменше 5 95, щонайменше 6 95, щонайменше 7 95, щонайменше 8 95, щонайменше 9 95, щонайменше 10 95, щонайменше 15 95, щонайменше 2095, щонайменше 25595, щонайменше 3095, щонайменше 3595, щонайменше 4095, щонайменше 45 95, щонайменше 50 95, щонайменше 60 95, щонайменше 70 95 або щонайменше 80 95 клітин раку молочної залози суб'єкта експресують РО-11. Згідно з деякими варіантами здійснення відсоткову частку клітин, які експресують
РО-Ї71, визначають із застосуванням імуногістохімічного дослідження (ІНС). Згідно з деякими варіантами здійснення відсоткову частку клітин, які експресують РО-11, визначають із застосуванням проточної цитометрії.
Згідно з деякими варіантами здійснення відсоткову частку клітин, які експресують РО-1/1, визначають із застосуванням ферментного імуносорбентного аналізу (ЕГ ІЗА).
Згідно з деякими варіантами здійснення пухлина, що походить із раку молочної залози, містить одну або більше клітин, які експресують РО-І 1, РО-1/2 або як РО-1 1, так і РО-12.
Згідно з деякими варіантами здійснення щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 95, щонайменше близько З 96, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько б 95, щонайменше близько 7 96, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 956, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 956 або щонайменше близько 80 95 Т-клітин суб'єкта експресують РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення щонайменше 0,1 95, щонайменше 1 95, щонайменше 2 95, щонайменше З 95, щонайменше 4 95, щонайменше 5 906, щонайменше 6 95, щонайменше 7 95, щонайменше 8 95, щонайменше 9 96, щонайменше 10 95, щонайменше 15 965, щонайменше 20 965, щонайменше 25595, щонайменше 3095, щонайменше 3595, щонайменше 4095, щонайменше 4595, щонайменше 50 95, щонайменше 60 95, щонайменше 7095 або щонайменше 80 95 Т-клітин суб'єкта експресують РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення відсоткову частку клітин, які експресують РО-1, визначають із застосуванням імуногістохімічного дослідження (ІНС). Згідно з деякими варіантами здійснення відсоткову частку клітин, які експресують РО-1, визначають із застосуванням проточної цитометрії. Згідно з деякими варіантами здійснення відсоткову частку клітин, які експресують РО-1, визначають із застосуванням ферментного імуносорбентного аналізу (ЕГІЗА).
В. Рак шийки матки
Незважаючи на досягнення в галузі скринінгу, діагностики, профілактики й лікування, рак шийки матки залишається однією з головних причин пов'язаної з раком смерті серед жінок. Він становить --4 95 від загального числа вперше діагностованих випадків раку і 4 95 від загального числа випадків смерті. Див. 2Ри еї аї., 2016, Огид
Оез. Оемеї. ТНег. 10:1885-1895. Рак шийки матки займає 7-е місце за поширеністю серед жінок у всьому світі та 16-е місце за поширеністю в Європейському Союзі. Залежно від стадії при початковому прояві рак шийки матки буде виникати повторно у 25-61 95 жінок. Див. Тетр?ег єї аі., 2016, Опсої. Нез. Тгеаї. 39:525-533. В більшості випадків рецидив захворювання діагностується протягом 2 років після початкового лікування й може спостерігатися в різних ділянках. Хіміотерапія є стандартним лікуванням для таких пацієнтів. Див. пи еї аї., 2016,
Опо Оев. Оеємеї. Тег. 10:1885-1895. Медіана загальної виживаності зараз перевищує один рік, однак п'ятирічна відносна виживаність у разі раку шийки матки ІМ стадії становить всього 15 95, що свідчить про високу потребу в покращених способах лікування раку шийки матки.
Згідно з деякими аспектами в даному документі представлені способи лікування раку шийки матки у суб'єкта за допомогою описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу й описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з одним аспектом кон'югат антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб-ведотин. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять ділянки, що визначають комплементарність (СОК), антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, УМО- 63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 295-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5- 010, 12М-009, АК-103, МОА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять СОК антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Аптр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т8К-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 127М-009, АК-103, МОаА-012, бут-021 і С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ХМО-63723283,
СВвТ-501, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5-010, І 7М- 009, АК-103, МОаА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ДМО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591,
У5-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 127 М-009, АК-103, МОА-О12,
Зут-021 і С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ОМО- 63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 295-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5- 010, 12М-009, АК-103, МОА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5Е-042, 9МО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 405-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МСА-012, б5ут-021 і
С51003. Згідно з деякими варіантами здійснення антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:17; (ї) СОВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:18; і (її) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:19; і причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: () СОВ-1І 1, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:20; (ї) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:21; і (її) СОВ-І 3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:22. Згідно з деякими варіантами здійснення
СОК антитіла до РО-1 визначені із застосуванням схеми нумерації за Кабаї. Згідно з одним аспектом антитіло до
РО-1 являє собою ніволумаб. Згідно з деякими варіантами здійснення суб'єкт раніше не проходив попередньої системної терапії раку шийки матки. Згідно з деякими варіантами здійснення хіміотерапія не вважається попередньою системною терапією раку шийки матки. Згідно з деякими варіантами здійснення променева терапія не вважається попередньою системною терапією раку шийки матки. Згідно з деякими варіантами здійснення хіміотерапія в комбінації з променевою терапією не вважається попередньою системною терапією раку шийки матки. Згідно з деякими варіантами здійснення суб'єкт раніше був підданий лікуванню за допомогою хіміотерапії та/або променевої терапії. Згідно з деякими варіантами здійснення суб'єкт не є кандидатом на радикальну терапію. Згідно з деякими варіантами здійснення радикальна терапія являє собою променеву терапію та/або евісцераційну терапію. Згідно з деякими варіантами здійснення радикальна терапія являє собою променеву терапію. Згідно з деякими варіантами здійснення радикальна терапія являє собою евісцераційну терапію. Згідно з конкретним варіантом здійснення суб'єктом є людина.
Згідно з деякими варіантами здійснення представлених у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, рак шийки матки являє собою аденокарциному, аденосквамозну карциному, плоскоклітинну карциному, дрібноклітинну карциному, нейроендокринну пухлину, склоподібноклітинну карциному або залозисто-ворсинчату аденокарциному. Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки являє собою аденокарциному, аденосквамозну карциному або плоскоклітинну карциному. Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки являє собою аденокарциному. Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки являє собою аденосквамозну карциному. Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки являє собою плоскоклітинну карциному.
Згідно з деякими варіантами здійснення щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 95, щонайменше близько З 96, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько б 95, щонайменше близько 7 96, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 956, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95 клітин раку шийки матки суб'єкта експресують ТЕ. Згідно з деякими варіантами здійснення щонайменше 0,1 95, щонайменше 195, щонайменше 2 95, щонайменше З 95, щонайменше 4 95, щонайменше 5 96, щонайменше 6 95, щонайменше 7 6, щонайменше 8595, щонайменше 9595, щонайменше 1095, щонайменше 15595, щонайменше 20 95, щонайменше 25 96, щонайменше 30 95, щонайменше 35 96, щонайменше 40 95, щонайменше 45 965, щонайменше 5095, щонайменше 6095, щонайменше 7095 або щонайменше 8095 клітин раку шийки матки суб'єкта експресують ТЕ. Згідно з деякими варіантами здійснення відсоткову частку клітин, які експресують ТЕ, визначають із застосуванням імуногістохімічного дослідження (ІНС). Згідно з деякими варіантами здійснення відсоткову частку клітин, які експресують ТЕ, визначають із застосуванням проточної цитометрії. Згідно з деякими варіантами здійснення відсоткову частку клітин, які експресують ТЕ, визначають із застосуванням ферментного імуносорбентного аналізу (ЕГ І5А).
Згідно з деякими варіантами здійснення щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 95, щонайменше близько З 965, щонайменше близько 4 965, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько б 95, щонайменше близько 7 96, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 956, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95 клітин раку шийки матки суб'єкта експресують РО-11. Згідно з деякими варіантами здійснення щонайменше 0,1 95, щонайменше 1 95, щонайменше 2 95, щонайменше З 95, щонайменше 4 95, щонайменше 5 95, щонайменше 6 95, щонайменше 7 95, щонайменше 8 95, щонайменше 9 95, щонайменше 10 95, щонайменше 15 95, щонайменше 2095, щонайменше 25595, щонайменше 3095, щонайменше 3595, щонайменше 4095, щонайменше 45 95, щонайменше 50 95, щонайменше 60 95, щонайменше 7095 або щонайменше 80 95 клітин раку шийки матки суб'єкта експресують РО-І1. Згідно з деякими варіантами здійснення відсоткову частку клітин, які експресують
РО-Ї71, визначають із застосуванням імуногістохімічного дослідження (ІНС). Згідно з деякими варіантами здійснення відсоткову частку клітин, які експресують РО-11, визначають із застосуванням проточної цитометрії.
Згідно з деякими варіантами здійснення відсоткову частку клітин, які експресують РО-1/1, визначають із застосуванням ферментного імуносорбентного аналізу (ЕГ ІЗА).
Згідно з деякими варіантами здійснення пухлина, що походить із раку шийки матки, містить одну або більше клітин, які експресують РО-11, РО-І2 або як РО-1| 1, так і РО-І 2.
Згідно з деякими варіантами здійснення щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 95, щонайменше близько З 96, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько б 95, щонайменше близько 7 96, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 956, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 956 або щонайменше близько 80 95 Т-клітин суб'єкта експресують РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення щонайменше 0,1 95, щонайменше 1 95, щонайменше 2 95, щонайменше З 95, щонайменше 4 95, щонайменше 5 906, щонайменше 6 95, щонайменше 7 95, щонайменше 8 95, щонайменше 9 96, щонайменше 10 95, щонайменше 15 965, щонайменше 20 965, щонайменше 25595, щонайменше 3095, щонайменше 3595, щонайменше 4095, щонайменше 4595, щонайменше 50 95, щонайменше 60 95, щонайменше 7095 або щонайменше 80 95 Т-клітин суб'єкта експресують РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення відсоткову частку клітин, які експресують РО-1, визначають із застосуванням імуногістохімічного дослідження (ІНС). Згідно з деякими варіантами здійснення відсоткову частку клітин, які експресують РО-1, визначають із застосуванням проточної цитометрії. Згідно з деякими варіантами здійснення відсоткову частку клітин, які експресують РО-1, визначають із застосуванням ферментного імуносорбентного аналізу (ЕГІЗА).
Згідно з деякими варіантами здійснення представлених у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, рак шийки матки являє собою рак шийки матки 0, 1, 2, З або 4 стадії.
Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки являє собою рак шийки матки 0, 1А, 18, 2А, 28, ЗА, ЗВ,
ДА або 4В стадії. Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки класифікований на стадії із застосуванням системи стадіювання Міжнародної федерації гінекології та акушерства (РІСО). Згідно з деякими варіантами здійснення стадіювання базується на клінічному обстеженні. Згідно з деякими варіантами здійснення у разі раку шийки матки 0 стадії карцинома обмежена поверхневим шаром (клітинною вистилкою) шийки матки.
Згідно з деякими варіантами здійснення у разі раку шийки матки 1 стадії карцинома проросла глибше в шийку матки, але ще не поширилася за її межі. Згідно з деякими варіантами здійснення у разі раку шийки матки ТА стадії інвазивна карцинома може бути діагностована тільки за допомогою мікроскопії і найглибша інвазія становить менше 5 мм, а найбільша ділянка поширення становить менше 7 мм. Згідно з деякими варіантами здійснення у разі раку шийки матки 18 стадії вогнища ураження є клінічно видимими й обмежені шийкою матки. Згідно з деякими варіантами здійснення у разі раку шийки матки 2 стадії карцинома шийки матки проникла за межі матки, але не в стінку таза або в нижню третину піхви. Згідно з деякими варіантами здійснення у разі раку шийки матки 2А стадії не спостерігається параметральна інвазія. Згідно з деякими варіантами здійснення у разі раку шийки матки 2В стадії спостерігається параметральна інвазія. Згідно з деякими варіантами здійснення у разі раку шийки матки З стадії пухлина поширюється в стінку таза та/"або уражає нижню третину піхви, та/або викликає гідронефроз або втрату функції нирки. Згідно з деякими варіантами здійснення у разі раку шийки матки ЗА стадії пухлина уражає нижню третину піхви, з поширенням у стінку таза. Згідно з деякими варіантами здійснення на ЗВ стадії рак шийки матки поширюється в стінку таза та/або викликає гідронефроз або втрату функції нирки. Згідно з деякими варіантами здійснення у разі раку шийки матки 4 стадії карцинома поширилась за межі малого таза або уразила слизову оболонку сечового міхура або прямої кишки. Згідно з деякими варіантами здійснення у разі раку шийки матки 4А стадії пухлина поширилась на сусідні органи. Згідно з деякими варіантами здійснення у разі раку шийки матки 4В стадії пухлина поширилась на віддалені органи. Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки являє собою рак шийки матки на пізній стадії. Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки на пізній стадії являє собою рак шийки матки З стадії або 4 стадії. Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки на пізній стадії являє собою метастатичний рак шийки матки. Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки являє собою метастатичний і рецидивний рак шийки матки. Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки являє собою метастатичний рак шийки матки. Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки являє собою рецидивний рак шийки матки.
Згідно з деякими варіантами здійснення представлених у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, суб'єкт не проходив попередньої системної терапії раку шийки матки.
Згідно з деякими варіантами здійснення хіміотерапія не вважається попередньою системною терапією раку шийки матки. Згідно з деякими варіантами здійснення променева терапія не вважається попередньою системною терапією раку шийки матки. Згідно з деякими варіантами здійснення хіміотерапія в комбінації з променевою терапією не вважається попередньою системною терапією раку шийки матки. Згідно з деякими варіантами здійснення суб'єкт раніше був підданий лікуванню за допомогою хіміотерапії та/або променевої терапії. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта не спостерігалася відповідь на лікування за допомогою хіміотерапії та променевої терапії. Згідно з деякими варіантами здійснення суб'єкт пройшов лікування раку шийки матки з використанням хіміотерапії й у нього не спостерігалася відповідь на хіміотерапію. Згідно з деякими варіантами здійснення суб'єкт пройшов лікування раку шийки матки з використанням опромінення й у нього не спостерігалася відповідь на опромінення. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта повторно проявилося захворювання після лікування з використанням хіміотерапії та променевої терапії. Згідно з деякими варіантами здійснення суб'єкт пройшов лікування раку шийки матки з використанням хіміотерапії й у нього повторно проявилося захворювання після лікування з використанням хіміотерапії. Згідно з деякими варіантами здійснення суб'єкт одержав лікування раку шийки матки з використанням опромінення й у нього повторно проявилося захворювання після лікування з використанням опромінення. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта проявилося прогресування захворювання після лікування з використанням хіміотерапії та/або променевої терапії. Згідно з деякими варіантами здійснення суб'єкт пройшов лікування раку шийки матки з використанням хіміотерапії й у нього проявилося прогресування захворювання після лікування з використанням хіміотерапії. Згідно з деякими варіантами здійснення суб'єкт проходив лікування раку шийки матки з використанням опромінення й у нього проявилося прогресування захворювання після лікування з використанням опромінення. Згідно з деякими варіантами здійснення суб'єкт не є кандидатом на радикальну терапію. Згідно з деякими варіантами здійснення радикальна терапія являє собою променеву терапію та/або евісцераційну терапію. Згідно з деякими варіантами здійснення радикальна терапія являє собою променеву терапію. Згідно з деякими варіантами здійснення радикальна терапія являє собою евісцераційну терапію. Згідно з конкретним варіантом здійснення суб'єктом є людина.
С. Шляхи введення
Описані в даному документі антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент або описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу можна вводити за допомогою будь-якого придатного шляху й способу. Придатні шляхи введення антитіл та/або кон'югату антитіла й лікарського засобу за даним винаходом добре відомі в даній галузі і можуть бути вибрані фахівцями в даній галузі. Згідно з одним варіантом здійснення описане в даному документі антитіло до РО-1 та/або описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу вводять парентерально.
Парентеральне введення стосується відмінних від ентерального й місцевого введення способів введення, зазвичай шляхом ін'єкції і вони включають епідермальну, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньоартеріальну, інтратекальну, інтракапсулярну, інтраорбітальну, інтракардіальну, внутрішньошкірну,
внутрішньочеревну, внутрішньосухожилкову, транстрахеальну, підшкірну, субкутикулярну, внутрішньосуглобову, субкапсулярну, субарахноїдальну, інтраспінальну, інтракраніальну, інтраторакальну, епідуральну й інтрастернальну ін'єкцію та інфузію. Згідно з деякими варіантами здійснення шлях введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ або антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу являє собою внутрішньовенну ін'єкцію або інфузію. Згідно з деякими варіантами здійснення шлях введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ або антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу являє собою внутрішньовенну інфузію. Згідно з деякими варіантами здійснення шлях введення описаного в даному документі антитіла до РО-1 або антигензв'язувального фрагмента являє собою внутрішньовенну ін'єкцію або інфузію. Згідно з деякими варіантами здійснення шлях введення описаного в даному документі антитіла до РО-1 або антигензв'язувального фрагмента являє собою внутрішньовенну інфузію.
О. Дозування й частота введення
Згідно з одним аспектом даний винахід стосується способів лікування суб'єкта з описаним у даному документі раком із використанням певної дози описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу та описаного в даному документі антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента, причому суб'єкту вводять описаний у даному документі кон'югат антитіла або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу та описані в даному документі антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент з певною частотою.
Згідно з одним варіантом здійснення представлених у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу вводять суб'єкту в дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 0,9 мг/кг до близько 2,1 мг/кг ваги тіла суб'єкта. Згідно з певними варіантами здійснення доза становить близько 0,9 мг/кг, близько 1,0 мг/кг, близько 1,1 мг/кг, близько 1,2 мг/кг, близько 1,3 мг/кг, близько 1,4 мг/кг, близько 1,5 мг/кг, близько 1,6 мг/кг, близько 1,7 мг/кг, близько 1,8 мг/кг, близько 1,9 мг/кг, близько 2,0 мг/кг або близько 2,1 мг/кг. Згідно з деякими варіантами здійснення представлених у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу вводять суб'єкту в дозі, що знаходиться в діапазоні від 0,9 мг/кг до 2,1 мг/кг ваги тіла суб'єкта. Згідно з певними варіантами здійснення доза становить 0,9 мг/кг, 1,0 мг/кг, 1,1 мг/кг, 1,2 мг/кг, 1,3 мг/кг, 1,4 мг/кг, 1,5 мг/кг, 1,6 мг/кг, 1,7 мг/кг, 1,8 мг/кг, 1,9 мг/кг, 2,0 мг/кг або 2,1 мг/кг. Згідно з одним варіантом здійснення доза становить близько 2,0 мг/кг. Згідно з одним варіантом здійснення доза становить 2,0 мг/кг. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,0 мг/кг, і кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу являє собою тізотумаб-ведотин.
Згідно з одним варіантом здійснення представлених у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу вводять суб'єкту один раз близько кожних 1-4 тижнів.
Згідно з певними варіантами здійснення описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу вводять один раз близько кожного 1 тижня, один раз близько кожних 2 тижнів, один раз близько кожних З тижнів або один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з одним варіантом здійснення описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з одним варіантом здійснення описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу вводять один раз кожні З тижні. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 0,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 0,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 0,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 0,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 0,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 0,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 0,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 0,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів (наприклад, х З дні). Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,0 мг/кг, і її вводять один раз кожні З тижні. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,0 мг/кг, і її вводять один раз кожні З тижні, і кон'югат антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб-ведотин. Згідно з деякими варіантами здійснення, якщо виникає одне або більше небажаних явищ, дозу кон'югату антитіла й лікарського засобу модифікують.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,0 мг/кг, і її вводять один раз кожні З тижні, і кон'югат антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб-ведотин, і якщо виникає одне або більше небажаних явищ, дозу знижують до 1,3 мг/кг. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,3 мг/кг, і її вводять один раз кожні З тижні, і кон'югат антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб-ведотин, і якщо виникає одне або більше небажаних явищ, дозу знижують до 0,9 мг/кг.
Згідно з одним варіантом здійснення представлених у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу вводять суб'єкту в постійній дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 50 мг до близько 200 мг, як, наприклад, у постійній дозі близько 50 мг, або в постійній дозі близько 60 мг, або в постійній дозі близько 70 мг, або в постійній дозі близько 80 мг, або в постійній дозі близько 90 мг, або в постійній дозі близько 100 мг, або в постійній дозі близько 110 мг, або в постійній дозі близько 120 мг, або в постійній дозі близько 130 мг, або в постійній дозі близько 140 мг, або в постійній дозі близько 150 мг, або в постійній дозі близько 160 мг, або в постійній дозі близько 170 мг, або в постійній дозі близько 180 мг, або в постійній дозі близько 190 мг, або в постійній дозі близько 200 мг. Згідно з деякими варіантами здійснення постійну дозу суб'єкту вводять один раз близько кожних 1-4 тижнів. Згідно з певними варіантами здійснення постійну дозу суб'єкту вводять один раз близько кожного 1 тижня, один раз близько кожних 2 тижнів, один раз близько кожних З тижнів або один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійну дозу суб'єкту вводять один раз близько кожних З тижнів (наприклад, їх З дні). Згідно з деякими варіантами здійснення постійну дозу суб'єкту вводять один раз кожні З тижні. Згідно з деякими варіантами здійснення постійну дозу суб'єкту вводять один раз кожні З тижні, і кон'югат антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб-ведотин.
Згідно з одним варіантом здійснення представлених у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу вводять суб'єкту в постійній дозі, що знаходиться в діапазоні від 50 мг до 200 мг, як, наприклад, у постійній дозі 50 мг, або в постійній дозі 60 мг, або в постійній дозі 70 мг, або в постійній дозі 80 мг, або в постійній дозі 90 мг, або в постійній дозі 100 мг, або в постійній дозі 110 мг, або в постійній дозі 120 мг, або в постійній дозі 130 мг, або в постійній дозі 140 мг, або в постійній дозі 150 мг, або в постійній дозі 160 мг, або в постійній дозі 170 мг, або в постійній дозі 180 мг, або в постійній дозі 190 мг, або в постійній дозі 200 мг. Згідно з деякими варіантами здійснення постійну дозу суб'єкту вводять один раз близько кожних 1-4 тижнів. Згідно з певними варіантами здійснення постійну дозу суб'єкту вводять один раз близько кожного 1 тижня, один раз близько кожних 2 тижнів, один раз близько кожних З тижнів або один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійну дозу суб'єкту вводять один раз близько кожних
З тижнів (наприклад, х З дні). Згідно з деякими варіантами здійснення постійну дозу суб'єкту вводять один раз кожні З тижні. Згідно з деякими варіантами здійснення постійну дозу суб'єкту вводять один раз кожні З тижні, і кон'югат антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб-ведотин.
Згідно з одним варіантом здійснення представлених у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, описані в даному документі антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять суб'єкту в дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 0,9 мг/кг до близько 4,1 мг/кг ваги тіла суб'єкта. Згідно з певними варіантами здійснення доза становить близько 0,9 мг/кг, близько 1,0 мг/кг, близько 1,1 мг/кг, близько 1,2 мг/кг, близько 1,3 мг/кг, близько 1,4 мг/кг, близько 1,5 мг/кг, близько 1,6 мг/кг, близько 1,7 мг/кг, близько 1,8 мг/кг, близько 1,9 мг/кг, близько 2,0 мг/кг, близько 2,1 мг/кг, близько 2,2 мг/кг, близько 2,3 мг/кг, близько 2,4 мг/кг, близько 2,5 мг/кг, близько 2,6 мг/кг, близько 2,7 мг/кг, близько 2,8 мг/кг, близько 2,9 мг/кг, близько 3,0 мг/кг, близько 3,1 мг/кг, близько 3,2 мг/кг, близько 3,3 мг/кг, близько 3,4 мг/кг, близько 3,5 мг/кг, близько 3,6 мг/кг, близько 3,7 мг/кг, близько 3,8 мг/кг, близько 3,9 мг/кг, близько 4,0 мг/кг або близько 4,1 мг/кг. Згідно з деякими варіантами здійснення представлених у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, описані в даному документі антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять суб'єкту в дозі, що знаходиться в діапазоні від 0,9 мг/кг до 4,1 мг/кг ваги тіла суб'єкта. Згідно з певними варіантами здійснення доза становить 0,9 мг/кг, 1,0 мг/кг, 1,1 мг/кг, 1,2 мг/кг, 1,3 мг/кг, 1,4 мг/кг, 1,5 мг/кг, 1,6 мг/кг, 1,7 мг/кг, 1,8 мг/кг, 1,9 мг/кг, 2,0 мг/кг, 2,1 мг/кг, 2,2 мг/кг, 2,3 мг/кг, 2,4 мг/кг, 2,5 мг/кг, 2,6 мг/кг, 2,7 мг/кг, 2,8 мг/кг, 2,9 мг/кг, 3,0 мг/кг, 3,1 мг/кг, 3,2 мг/кг, 3,3 мг/кг, 3,4 мг/кг,
3,5 мг/кг, 3,6 мг/кг, 3,7 мг/кг, 3,8 мг/кг, 3,9 мг/кг, 4,0 мг/кг або 4,1 мг/кг. Згідно з одним варіантом здійснення доза становить близько 1,0 мг/кг. Згідно з одним варіантом здійснення доза становить 1,0 мг/кг. Згідно з одним варіантом здійснення доза становить 1,0 мг/кг, і антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою ніволумаб.
Згідно з одним варіантом здійснення представлених у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, описані в даному документі антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять суб'єкту один раз близько кожних 1-4 тижнів. Згідно з певними варіантами здійснення описані в даному документі антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять один раз близько кожного 1 тижня, один раз близько кожних 2 тижнів, один раз близько кожних З тижнів або один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з одним варіантом здійснення описані в даному документі антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з одним варіантом здійснення описані в даному документі антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять один раз кожні З тижні. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 0,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 0,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 0,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 0,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 1,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 2,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 3,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 4,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 4,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 4,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 4,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 4,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 4,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 4,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 4,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 0,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 0,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 0,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 0,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 2,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,2 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,3 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,4 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,5 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,6 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,7 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,8 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 3,9 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 4,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 4,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 4,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 4,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 4,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 4,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 4,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 4,1 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів (наприклад, х З дні). Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,0 мг/кг, і її вводять один раз кожні З тижні. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить 1,0 мг/кг, і її вводять один раз кожні З тижні, і антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою ніволумаб.
Згідно з одним варіантом здійснення представлених у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, описані в даному документі антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять суб'єкту в постійній дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 50 мг до близько 500 мг, як, наприклад, у постійній дозі близько 50 мг, або в постійній дозі близько 60 мг, або в постійній дозі близько 70 мг, або в постійній дозі близько 80 мг, або в постійній дозі близько 90 мг, або в постійній дозі близько 100 мг, або в постійній дозі близько 120 мг, або в постійній дозі близько 140 мг, або в постійній дозі близько 160 мг, або в постійній дозі близько 180 мг, або в постійній дозі близько 200 мг, або в постійній дозі близько 220 мг, або в постійній дозі близько 240 мг, або в постійній дозі близько 260 мг, або в постійній дозі близько 280 мг, або в постійній дозі близько 300 мг, або в постійній дозі близько 320 мг, або в постійній дозі близько 340 мг, або в постійній дозі близько 360 мг, або в постійній дозі близько 380 мг, або в постійній дозі близько 400 мг, або в постійній дозі близько 420 мг, або в постійній дозі близько 440 мг, або в постійній дозі близько 460 мг, або в постійній дозі близько 480 мг, або в постійній дозі близько 500 мг. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 240 мг. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 480 мг. Згідно з деякими варіантами здійснення представлених у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, описані в даному документі антитіло до
РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять суб'єкту в постійній дозі, що знаходиться в діапазоні від 50 мг до 500 мг, як, наприклад, у постійній дозі 50 мг, або в постійній дозі 60 мг, або в постійній дозі 70 мг, або в постійній дозі 80 мг, або в постійній дозі 90 мг, або в постійній дозі 100 мг, або в постійній дозі 120 мг, або в постійній дозі 140 мг, або в постійній дозі 160 мг, або в постійній дозі 180 мг, або в постійній дозі 200 мг, або в постійній дозі 220 мг, або в постійній дозі 240 мг, або в постійній дозі 260 мг, або в постійній дозі 280 мг, або в постійній дозі З00 мг, або в постійній дозі 320 мг, або в постійній дозі 340 мг, або в постійній дозі 360 мг, або в постійній дозі 380 мг, або в постійній дозі 400 мг, або в постійній дозі 420 мг, або в постійній дозі 440 мг, або в постійній дозі 460 мг, або в постійній дозі 480 мг, або в постійній дозі 500 мг. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 240 мг. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 480 мг. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 240 мг і антитіло до РО-1 являє собою ніволумаб. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 480 мг і антитіло до РО-1 являє собою ніволумаб. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 140 мг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 140 мг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 140 мг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 140 мг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 160 мг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 160 мг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 160 мг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 160 мг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 180 мг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 180 мг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 180 мг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 180 мг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 200 мг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 200 мг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 200 мг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 200 мг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 220 мг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 220 мг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 220 мг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 220 мг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 240 мг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення доза становить близько 240 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 240 мг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 240 мг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 260 мг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 260 мг", і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 260 мг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить близько 260 мг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 140 мг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 140 мг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 140 мг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 140 мг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 160 мг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 160 мг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 160 мг", і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 160 мг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 180 мг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 180 мг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 180 мг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 180 мг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 200 мг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 200 мг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 200 мг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 200 мг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 220 мг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 220 мг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 220 мг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 220 мг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 240 мг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 240 мг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 240 мг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 240 мг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 260 мг, і її вводять один раз близько кожного 1 тижня. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 260 мг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 260 мг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів.
Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 260 мг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 240 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів (наприклад, х 2 дні). Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 240 мг, і її вводять один раз кожні 2 тижні. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 240 мг, і її вводять один раз кожні 2 тижні, і антитіло являє собою ніволумаб. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 240 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів (наприклад, х 4 дні). Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 480 мг, і її вводять один раз кожні 4 тижні. Згідно з деякими варіантами здійснення постійна доза становить 480 мг, і її вводять один раз кожні 4 тижні, і антитіло являє собою ніволумаб.
Згідно з деякими варіантами здійснення представлених у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, описані в даному документі антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент і описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу вводять суб'єкту у фіксованій дозі. Згідно з деякими варіантами здійснення фіксована доза розрахована зважаючи на кількість (наприклад, мг) антитіл. Згідно з певними варіантами здійснення фіксована доза розрахована зважаючи на концентрацію (наприклад, мг/мл) антитіл. Згідно з деякими варіантами здійснення співвідношення кількості (наприклад, в мг) описаних у даному документі антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента й кількості (наприклад, в мг) описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу становить близько 1:1, близько 1:2, близько 1:3, близько 1:4, близько 1:5, близько 1:6, близько 1:7, близько 1:8, близько 1:9, близько 1:10, близько 1:15, близько 1:20, близько 1:30, близько 1:40, близько 1:50, близько 1:60, близько 1:70, близько 1:80, близько 1:90, близько 1:100, близько 1:120, близько 1:140, близько 1:160, близько 1:180, близько 1:200, близько 200:1, близько 180:1, близько 160:1, близько 140:1, близько 120:1, близько 100:1, близько 90:1, близько 80:1, близько 70:1, близько 60:1, близько 50:1, близько 40:1, близько 30:1, близько 20:1, близько 15:1, близько 10:1, близько 9:1, близько 8:1, близько 7:1, близько 6:1, близько 5:1, близько 4:1, близько 3:11 або близько 2:1. Згідно з деякими варіантами здійснення співвідношення кількості (наприклад, в мг) описаних у даному документі антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента й кількості (наприклад, в мг) описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу становить 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 11100, 1:120, 1:140, 1:160, 1:180, 1:200, 200:1, 180:1, 16011, 140711, 12011, 10071, 90:11, 80:11, 70:11, 6071, 507, 4071, 30:11, 2011, 15:11, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 41, 3:1 або 2:1. Згідно з деякими варіантами здійснення співвідношення концентрації (наприклад, в мг/мл) описаних у даному документі антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента й концентрації (наприклад, в мг/мл) описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу становить близько 1:1, близько 1:2, близько 1:3, близько 1:4, близько 1:5, близько 1:б, близько 1:7, близько 1:8, близько 1:9, близько 1:10, близько 1:15, близько 1:20, близько 1:30, близько 1:40, близько 1:50, близько 1:60, близько 1:70, близько 1:80, близько 1:90, близько 1:100, близько 1:120, близько 1:140, близько 1:160, близько 1:180, близько 1:200, близько 200:1, близько 180:1, близько 160:1, близько 140:1, близько 120:1, близько 100:1, близько 90:1, близько 80:1, близько 70:11, близько 60:1, близько 50:11, близько 40:1, близько 30:11, близько 20:11, близько 15:1, близько 10:1, близько 9:1, близько 8:1, близько 7:1, близько 6:1, близько 5:11, близько 4:1, близько 3:1 або близько 2:1. Згідно з деякими варіантами здійснення співвідношення концентрації (наприклад, в мг/мл) описаних у даному документі антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента й концентрації (наприклад, в мг/мл) описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу становить 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1:100, 1:120, 1:140, 1:160, 1:180, 1:200, 20011, 18071, 16071, 140:1, 120:1, 100:1, 90:1, 80:1, 70:1, 60:11, 50:11, 40:11, 3011, 2011, 15:11, 10:11, 9:11, 8:11, 771, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1 або 2:1.
Згідно з деякими варіантами здійснення доза описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу становить 2,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів (наприклад, х З дні), а доза описаного в даному документі антитіла до РО-1 становить 240 мг, і її вводять один раз близько кожних 2 тижнів (наприклад, хх 2 дні). Згідно з деякими варіантами здійснення доза описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу становить 2,0 мг/кг, і її вводять один раз кожні З тижні, а доза описаного в даному документі антитіла до РО-1 становить 240 мг, і її вводять один раз кожні 2 тижні. Згідно з деякими варіантами здійснення доза кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу становить 2,0 мг/кг, і її вводять один раз кожні З тижні, і кон'югат антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб-ведотин, а доза антитіла до РО-1 становить 240 мг, і її вводять один раз кожні З тижні, і антитіло до РО-1 являє собою ніволумаб. Згідно з деякими варіантами здійснення доза описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу становить 2,0 мг/кг, і її вводять один раз близько кожних З тижнів (наприклад, 5 З дні), а доза описаного в даному документі антитіла до РО-1 становить 480 мг, і її вводять один раз близько кожних 4 тижнів (наприклад, «5 4 дні).
Згідно з деякими варіантами здійснення доза описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу становить 2,0 мг/кг, і її вводять один раз кожні З тижні, а доза описаного в даному документі антитіла до
РО-1 становить 480 мг, і її вводять один раз кожні 4 тижні. Згідно з деякими варіантами здійснення доза кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу становить 2,0 мг/кг, і її вводять один раз кожні З тижні, і кон'югат антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб-ведотин, а доза антитіла до РО-1 становить 480 мг, і її вводять один раз кожні 4 тижні, і антитіло до РО-1 являє собою ніволумаб.
Згідно з деякими варіантами здійснення описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу та описані в даному документі антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять сумісно. Згідно з деякими варіантами здійснення сумісне введення здійснюється одночасно або послідовно. Згідно з деякими варіантами здійснення описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу вводять одночасно з описаним у даному документі антитілом до РО- 1. Згідно з деякими варіантами здійснення "одночасно" означає, що описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж близько однієї години, як, наприклад, з інтервалом менше ніж близько 30 хвилин, з інтервалом менше ніж близько 15 хвилин, з інтервалом менше ніж близько 10 хвилин або з інтервалом менше ніж близько 5 хвилин.
Згідно з деякими варіантами здійснення "одночасно" означає, що описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж одна година, як, наприклад, з інтервалом менше ніж 30 хвилин, з інтервалом менше ніж 15 хвилин, з інтервалом менше ніж 10 хвилин або з інтервалом менше ніж 5 хвилин. Згідно з деякими варіантами здійснення описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу вводять послідовно з описаним у даному документі антитілом до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення послідовне введення означає, що описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 вводять з інтервалом щонайменше 1 година, з інтервалом щонайменше 2 години, з інтервалом щонайменше З години, з інтервалом щонайменше 4 години, з інтервалом щонайменше 5 годин, з інтервалом щонайменше б годин, з інтервалом щонайменше 7 годин, з інтервалом щонайменше 8 годин, з інтервалом щонайменше 9 годин, з інтервалом щонайменше 10 годин, з інтервалом щонайменше 11 годин, з інтервалом щонайменше 12 годин, з інтервалом щонайменше 13 годин, з інтервалом щонайменше 14 годин, з інтервалом щонайменше 15 годин, з інтервалом щонайменше 16 годин, з інтервалом щонайменше 17 годин, з інтервалом щонайменше 18 годин, з інтервалом щонайменше 19 годин, з інтервалом щонайменше 20 годин, з інтервалом щонайменше 21 година, з інтервалом щонайменше 22 години, з інтервалом щонайменше 23 години, з інтервалом щонайменше 24 години, з інтервалом щонайменше 2 дні, з інтервалом щонайменше З дні, з інтервалом щонайменше 4 дні, з інтервалом щонайменше 5 днів, з інтервалом щонайменше б днів, з інтервалом щонайменше 7 днів, з інтервалом щонайменше 2 тижні, з інтервалом щонайменше З тижні або з інтервалом щонайменше 4 тижні.
Згідно з деякими варіантами здійснення описаний у даному документі спосіб лікування або застосування також включає введення одного або більше додаткових терапевтичних засобів. Згідно з деякими варіантами здійснення один або більше додаткових терапевтичних засобів вводять одночасно з описаним у даному документі кон'югатом антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу, як-от тізотумаб-ведотином, і описаним у даному документі антитілом до РО-1 або його антигензв'язувальним фрагментом, як-от ніволумабом. Згідно з деякими варіантами здійснення один або більше додаткових терапевтичних засобів і описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу та описані в даному документі антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять послідовно.
Е. Результат лікування
Згідно з одним аспектом спосіб лікування раку з використанням описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу та описаних у даному документі антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента забезпечує в результаті покращення щодо одного або більше терапевтичних ефектів у суб'єкта після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу, порівняно з початковим рівнем. Згідно з деякими варіантами здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою розмір пухлини, що походить із раку (наприклад, раку молочної залози або раку шийки матки), частку пацієнтів з об'єктивною відповіддю, тривалість відповіді, час до розвитку відповіді виживаність без прогресування, загальну виживаність або будь-яку їх комбінацію. Згідно з одним варіантом здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою розмір пухлини, що походить із раку. Згідно з одним варіантом здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою зменшений розмір пухлини. Згідно з одним варіантом здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою стабілізацію захворювання. Згідно з одним варіантом здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою часткову відповідь. Згідно з одним варіантом здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою повну відповідь. Згідно з одним варіантом здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою частку пацієнтів з об'єктивною відповіддю. Згідно з одним варіантом здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою тривалість відповіді. Згідно з одним варіантом здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою час до розвитку відповіді. Згідно з одним варіантом здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою виживаність без прогресування. Згідно з одним варіантом здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою загальну виживаність. Згідно з одним варіантом здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою регресію раку.
Згідно з одним варіантом здійснення представлених у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, відповідь на лікування з використанням описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу та описаних у даному документі антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента може включати наступні критерії (критерії
ВЕСІБТ 1.1): 11111111 Катеоря.///// | 77777771 Критеї//7/7/7/7/:////
Зникнення всіх цільових вогнищ ураження. Будь-які
Повна відповідь (СК) | патологічні лімфатичні вузли повинні характеризуватися зменшенням розміру по короткій осі до «10 мм.
Часткова відповідь (РК) с. вогнищ ураження, беручи як точку відліку початкову суму ГО. вогнищ ураження В ані достатнього збільшення, щоб претендувати на РО, беручи захворювання (50) с. Є - як точку відліку найменшу суму ГО під час випробування. 220 95 (і 2 5 мм) збільшення суми І О цільових вогнищ
Прогресування ураження, беручи як точку відліку найменшу суму цільових ГО, захворювання (РО) | що реєструється під час випробування, або поява одного або більше нових вогнищ ураження.
Зникнення всіх нецільових вогнищ ураження й нормалізація
СА рівня онкомаркерів. Всі лімфатичні вузли повинні бути
Н . непатологічного розміру (« 10 мм по короткій осі). а основі Стійка наявність одного або більше нецільових вогнищ нецільових вогнищ 5О аження або/га збереження рівня онкомаркерів вище ураження УР р р ркер щЩ нормальних меж. 7 швея прогресування існуючих нецільових вогнищ ураження.
Згідно з одним варіантом здійснення представлених у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, ефективність лікування з використанням описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу та описаних у даному документі антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента оцінюють за допомогою вимірювання частки пацієнтів з об'єктивною відповіддю. Згідно з деякими варіантами здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю являє собою частку пацієнтів зі зменшенням розміру пухлини на задану величину й протягом мінімального періоду часу. Згідно з деякими варіантами здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю визначається на основі КЕСІБТ м1.1. Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95. Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше близько 20 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше близько 30 95-80 95.
Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше близько
95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше близько 50 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше близько 60 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше близько 70 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше близько 80 95. Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше близько 85 95. Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше близько 90 95. Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше близько 95 95. Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше близько 98 95. Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єкгивною відповіддю становить щонайменше близько 99 95.
Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше 20 95, щонайменше 25 96, щонайменше 30 95, щонайменше 35 96, щонайменше 40 95, щонайменше 45 965, щонайменше 95, щонайменше 60 95, щонайменше 70 95 або щонайменше 80 95. Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єккивною відповіддю становить щонайменше 20 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єккивною відповіддю становить щонайменше 30 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше 40 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше 50 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше 60 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше 70 95-80 95.
Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше 80 95.
Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше 85 95.
Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше 90 95.
Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше 95 95.
Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше 98 95.
Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше 99 95.
Згідно з одним варіантом здійснення частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить 100 95.
Згідно з одним варіантом здійснення представлених у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, відповідь на лікування з використанням описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу та описаних у даному документі антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента оцінюють за допомогою вимірювання розміру пухлини, що походить із раку (наприклад, раку молочної залози або раку шийки матки). Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 10 95, щонайменше на близько 15 95, щонайменше на близько 20 95, щонайменше на близько 25 965, щонайменше на близько 30 965, щонайменше на близько 35 95, щонайменше на близько 40 95, щонайменше на близько 45 95, щонайменше на близько 50 95, щонайменше на близько 60 95, щонайменше на близько 70 95 або щонайменше на близько 80 95 відносно розміру пухлини, що походить із раку, до введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 10 95- 80 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 20 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 30 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 40 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 50 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 60 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 70 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 80 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 85 95.
Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 90 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 9595. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 98 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 99 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на 10 95, щонайменше на 15 965, щонайменше на 20 90, щонайменше на 25 95, щонайменше на 30 95, щонайменше на 35 96, щонайменше на 40 95, щонайменше на 45 95, щонайменше на 50 95, щонайменше на 60 965, щонайменше на 70 95 або щонайменше на 80 95 відносно розміру пухлини, що походить із раку, до введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на 10 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на 20 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на 30 95-80 905. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на 40 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на 50 95-80 90. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на 60 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на 70 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на 80 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на 85 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на 90 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на 95 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на 98 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на 99 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується на 100 95. Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, вимірюють за допомогою магнітно-резонансної томографії (МКІ). Згідно з одним варіантом здійснення розмір пухлини, що походить із раку, вимірюють за допомогою комп'ютерної томографії (СТ). Згідно з деякими варіантами здійснення розмір пухлини, що походить із раку шийки матки, вимірюють за допомогою гінекологічного обстеження. Див. Спої еї а!., 2008, 9У. Супесої!. Опсої!. 19(3):205. Згідно з деякими варіантами здійснення розмір пухлини, що походить із раку молочної залози, вимірюють за допомогою мамографії, ультразвукового дослідження або магнітно-резонансної томографії (МК). Див. Огибег еї. аї., 2013,
ВМС Сапсег. 13:328. Згідно з деякими варіантами здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується відносно розміру пухлини до введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується відносно розміру пухлини до введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу. Згідно з деякими варіантами здійснення розмір пухлини, що походить із раку, зменшується відносно розміру пухлини до введення описаного в даному документі антитіла до
РО-1.
Згідно з одним варіантом здійснення представлених у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, відповідь на лікування з використанням описаного в даному документі кон'югату антитіла й лікарського засобу або його антигензв'язувального фрагмента, як-от, наприклад, тізотумаб- ведотину, та описаних у даному документі антитіла до РО-1, або його антигензв'язувального фрагмента, як-от, наприклад, ніволумабу, стимулює регресію пухлини, що походить із раку (наприклад, раку молочної залози або раку шийки матки). Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на близько 10 95, щонайменше на близько 15 95, щонайменше на близько 20 95, щонайменше на близько 25 95, щонайменше на близько 30 965, щонайменше на близько 35 95, щонайменше на близько 40 95, щонайменше на близько 45 95, щонайменше на близько 50 95, щонайменше на близько 60 95, щонайменше на близько 70 95 або щонайменше на близько 80 95 відносно розміру пухлини, що походить із раку, до введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1.
Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує на значення, що становить від щонайменше близько 10 95 до близько 80 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує на значення, що становить від щонайменше близько 20 95 до близько 80 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує на значення, що становить від щонайменше близько 30 95 до близько 80 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує на значення, що становить від щонайменше близько 40 95 до близько 80 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує на значення, що становить від щонайменше близько 50 95 до близько 80 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує на значення, що становить від щонайменше близько 60 95 до близько 80 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує на значення, що становить від щонайменше близько 70 95 до близько 80 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на близько 80 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на близько 85 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на близько 90 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на близько 95 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на близько 98 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на близько 99 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на 10 95, щонайменше на 1595, щонайменше на 20 95, щонайменше на 25 95, щонайменше на 30 96, щонайменше на 35 96, щонайменше на 40 95, щонайменше на 45 95, щонайменше на 50 95, щонайменше на 60 95, щонайменше на 70 95 або щонайменше на 80 95 відносно розміру пухлини, що походить із раку, до введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на 10 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на 20 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на 30 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на 40 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на 50 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на 60 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на 70 95-80 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на 80 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на 85 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на 90 95.
Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на 95 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на 98 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує щонайменше на 99 95. Згідно з одним варіантом здійснення пухлина, що походить із раку, регресує на 100 95. Згідно з одним варіантом здійснення регресію пухлини визначають шляхом вимірювання розміру пухлини за допомогою магнітно-резонансної томографії (МК). Згідно з одним варіантом здійснення регресію пухлини визначають шляхом вимірювання розміру пухлини за допомогою комп'ютерної томографії (СТ). Згідно з деякими варіантами здійснення регресію пухлини визначають шляхом вимірювання розміру пухлини за допомогою гінекологічного обстеження. Див. Спої еї а!., 2008, У. Супесої. Опсо). 19(3):205. Згідно з деякими варіантами здійснення регресію пухлини визначають за допомогою мамографії, ультразвукового дослідження або магнітно-резонансної томографії (МК). Див. Огибег еї. а!І., 2013, ВМС Сапсег. 13:328. Згідно з деякими варіантами здійснення пухлина, що походить із раку, регресує відносно розміру пухлини до введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення пухлина, що походить із раку, регресує відносно розміру пухлини до введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу. Згідно з деякими варіантами здійснення пухлина, що походить із раку, регресує відносно розміру пухлини до введення описаного в даному документі антитіла до РО-1.
Згідно з одним варіантом здійснення описаних у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, відповідь на лікування з використанням описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу та описаних у даному документі антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента оцінюють за допомогою вимірювання виживаності без прогресування після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/(або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько 3 місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько 6 місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше близько б місяців після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше близько одного року після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше близько двох років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/(або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше близько трьох років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше близько чотирьох років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше близько п'яти років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше 1 місяць, щонайменше 2 місяці, щонайменше З місяці, щонайменше 4 місяці, щонайменше 5 місяців, щонайменше б місяців, щонайменше 7 місяців, щонайменше 8 місяців, щонайменше 9 місяців, щонайменше 10 місяців, щонайменше 11 місяців, щонайменше 12 місяців, щонайменше вісімнадцять місяців, щонайменше два роки, щонайменше три роки, щонайменше чотири роки або щонайменше п'ять років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше б місяців після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше один рік після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше два роки після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до
РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше три роки після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/(або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше чотири роки після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше п'ять років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1.
Згідно з деякими варіантами здійснення відповідь на лікування оцінюють за допомогою вимірювання виживаності без прогресування після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення відповідь на лікування оцінюють за допомогою вимірювання виживаності без прогресування після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу. Згідно з деякими варіантами здійснення відповідь на лікування оцінюють за допомогою вимірювання виживаності без прогресування після введення описаного в даному документі антитіла до РО-1.
Згідно з одним варіантом здійснення описаних у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, відповідь на лікування з використанням описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу та описаних у даному документі антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента оцінюють за допомогою вимірювання загальної виживаності після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається загальна виживаність, яка становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько 6 місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до
РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається загальна виживаність, яка становить щонайменше близько б місяців після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/(або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається загальна виживаність, яка становить щонайменше близько одного року після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається загальна виживаність, яка становить щонайменше близько двох років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається загальна виживаність, яка становить щонайменше близько трьох років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається загальна виживаність яка становить щонайменше близько чотирьох років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається загальна виживаність, яка становить щонайменше близько п'яти років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до
ТЕ ї лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається загальна виживаність, яка становить щонайменше 1 місяць, щонайменше 2 місяці, щонайменше З місяці, щонайменше 4 місяці, щонайменше 5 місяців, щонайменше Є місяців, щонайменше 7 місяців, щонайменше 8 місяців, щонайменше 9 місяців, щонайменше 10 місяців, щонайменше 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше вісімнадцять місяців, щонайменше два роки, щонайменше три роки, щонайменше чотири роки або щонайменше п'ять років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається загальна виживаність, яка становить щонайменше б місяців після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається загальна виживаність, яка становить щонайменше один рік після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1.
Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається загальна виживаність, яка становить щонайменше два роки після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається загальна виживаність, яка становить щонайменше три роки після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1.
Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається загальна виживаність, яка становить щонайменше чотири роки після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення у суб'єкта спостерігається загальна виживаність, яка становить щонайменше п'ять років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1.
Згідно з деякими варіантами здійснення відповідь на лікування оцінюють за допомогою вимірювання загальної виживаності після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення відповідь на лікування оцінюють за допомогою вимірювання загальної виживаності після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу. Згідно з деякими варіантами здійснення відповідь на лікування оцінюють за допомогою вимірювання загальної виживаності після введення описаного в даному документі антитіла до РО-1.
Згідно з одним варіантом здійснення описаних у даному документі способів, або застосувань, або призначеного для застосувань продукту, відповідь на лікування з використанням описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу та описаних у даному документі антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента оцінюють за допомогою вимірювання тривалості відповіді на описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/(або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення тривалість відповіді на описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько 6 місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до
РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення тривалість відповіді на описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 становить щонайменше близько 6 місяців після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла й лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення тривалість відповіді на описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 становить щонайменше близько одного року після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла й лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення тривалість відповіді на описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 становить щонайменше близько двох років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла й лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення тривалість відповіді на описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 становить щонайменше близько трьох років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла й лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення тривалість відповіді на описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 становить щонайменше близько чотирьох років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла й лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення тривалість відповіді на описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 становить щонайменше близько п'яти років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла й лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення тривалість відповіді на описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 становить щонайменше 1 місяць, щонайменше 2 місяці, щонайменше З місяці, щонайменше 4 місяці, щонайменше 5 місяців, щонайменше б місяців, щонайменше 7 місяців, щонайменше 8 місяців, щонайменше 9 місяців, щонайменше 10 місяців, щонайменше 11 місяців, щонайменше 12 місяців, щонайменше вісімнадцять місяців, щонайменше два роки, щонайменше три роки, щонайменше чотири роки або щонайменше п'ять років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення тривалість відповіді на описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 становить щонайменше 6 місяців після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла й лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення тривалість відповіді на описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 становить щонайменше один рік після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла й лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення тривалість відповіді на описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 становить щонайменше два роки після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла й лікарського засобу та/"або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення тривалість відповіді на описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 становить щонайменше три роки після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла й лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення тривалість відповіді на описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 становить щонайменше чотири роки після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла й лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення тривалість відповіді на описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 становить щонайменше п'ять років після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла й лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення тривалість відповіді вимірюють після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення тривалість відповіді вимірюють після введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу. Згідно з деякими варіантами здійснення тривалість відповіді вимірюють після введення описаного в даному документі антитіла до РО-1.
Е. Небажані явища
Згідно з одним аспектом спосіб лікування раку (наприклад, раку молочної залози або раку шийки матки) з використанням описаних у даному документі кон'югатів антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу та описаних у даному документі антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента обумовлює розвиток у суб'єкта одного або більше небажаних явищ. Згідно з деякими варіантами здійснення суб'єкту вводять додатковий терапевтичний засіб для усунення або зниження тяжкості небажаного явища. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ, які розвиваються у суб'єкта, являють собою анемію, біль у животі, кровотечу, гіпертиреоз, гіпотиреоз, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, стомлюваність, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, кератит, виразкування кон'юнктиви, закреп, знижений апетит, діарею, блювання, периферичну невропатію або загальне погіршення фізичного здоров'я або будь-яку їх комбінацію. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 1 ступеня або вище. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 2 ступеня або вище. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище З ступеня або вище. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 1 ступеня. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 2 ступеня. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище З ступеня. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 4 ступеня. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою серйозне небажане явище. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, виразкування кон'юнктиви та/або кератит, і додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, судинозвужувальний засіб для очей, антибіотик, очні краплі, які містять стероїди, або будь-яку їх комбінацію. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, виразкування кон'юнктиви та кератит, і додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, судинозвужувальний засіб для очей, антибіотик, очні краплі, які містять стероїди, або будь-яку їх комбінацію. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт і кератит, і додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, судинозвужувальний засіб для очей, антибіотик, очні краплі, які містять стероїди, або будь-яку їх комбінацію. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, і додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, судинозвужувальний засіб для очей, антибіотик, очні краплі, які містять стероїди, або будь-яку їх комбінацію.
Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кератит, і додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, судинозвужувальний засіб для очей, антибіотик, очні краплі, які містять стероїди, або будь-яку їх комбінацію. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, для суб'єкта застосовують засіб для лікування з додатковим терапевтичним засобом з метою усунення або зниження тяжкості небажаного явища (наприклад, кон'юнктивіту, виразкування кон'юнктиви та/або кератиту). Згідно з деякими варіантами здійснення засіб для лікування являє собою охолоджувальні подушечки для очей (наприклад, маску для очей ТНЕКА РЕАКІ або подібну їй). Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою рецидивну інфузійну реакцію, і додатковий терапевтичний засіб являє собою антигістамінний препарат, ацетамінофен та/або кортикостероїд.
Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою нейтропенію, і додатковий терапевтичний засіб являє собою фактор росту як підтримувальну терапію (С-С5Е). Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою гіпертиреоз, і додатковий засіб являє собою неселективні бета-адреноблокатори (наприклад, пропранолол) або тіонаміди. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою гіпотиреоз, і додатковий засіб являє собою гормон, який заміщує нестачу гормонів щитоподібної залози (наприклад, левотироксин або ліотиронін).
Згідно з одним аспектом суб'єкт, якого лікують із використанням описаних у даному документі кон'югатів антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу та описаних у даному документі антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента, має ризик розвитку одного або більше небажаних явищ. Згідно з деякими варіантами здійснення суб'єкку вводять додатковий терапевтичний засіб для попередження розвитку небажаного явища або для зниження тяжкості небажаного явища. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ, ризик розвитку яких має суб'єкт, являють собою анемію, біль у животі, кровотечу, гіпертиреоз, гіпотиреоз, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, стомлюваність, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, кератит, виразкування кон'юнктиви, закреп, знижений апетит, діарею, блювання, периферичну невропатію або загальне погіршення фізичного здоров'я або будь-яку їх комбінацію. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 1 ступеня або вище. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 2 ступеня або вище. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище З ступеня або вище. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 1 ступеня. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 2 ступеня. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище З ступеня. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 4 ступеня. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою серйозне небажане явище. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, виразкування кон'юнктиви та/або кератит, і додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, судинозвужувальний засіб для очей, антибіотик, очні краплі, які містять стероїди, або будь-яку їх комбінацію. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт і кератит, і додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, судинозвужувальний засіб для очей, антибіотик, очні краплі, які містять стероїди, або будь-яку їх комбінацію. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, і додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, судинозвужувальний засіб для очей, антибіотик, очні краплі, які містять стероїди, або будь-яку їх комбінацію.
Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кератит, і додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, судинозвужувальний засіб для очей, антибіотик, очні краплі, які містять стероїди, або будь-яку їх комбінацію. Згідно з деякими із будь-яких варіантів здійснення, представлених у даному документі, для суб'єкта застосовують засіб для лікування з додатковим терапевтичним засобом з метою попередження розвитку небажаного явища або з метою зниження тяжкості небажаного явища (наприклад, кон'юнктивіту, виразкування кон'юнктиви та/або кератиту). Згідно з деякими варіантами здійснення засіб для лікування являє собою охолоджувальні подушечки для очей (наприклад, маску для очей ТНЕКА РЕАК. або подібну їй). Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою рецидивну інфузійну реакцію, і додатковий засіб являє собою антигістамінний препарат, ацетамінофен та/або кортикостероїд. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою нейтропенію, і додатковий засіб являє собою фактор росту як підтримувальну терапію (С-С5Е). Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою гіпертиреоз, і додатковий засіб являє собою неселективні бета-адреноблокатори (наприклад, пропранолол) або тіонаміди. Згідно з деякими варіантами здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою гіпотиреоз, і додатковий засіб являє собою гормон, який заміщує нестачу гормонів щитоподібної залози (наприклад, левотироксин або ліотиронін).
М. Композиції
Згідно з деякими аспектами в даному документі також представлені композиції (наприклад, фармацевтичні композиції та терапевтичні склади), які містять будь-яке з описаних у даному документі кон'югатів антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу та/або описаних у даному документі антитіла до
РО-1 або його антигензв'язувальних фрагментів.
Терапевтичні склади, які можна зберігати, одержують шляхом змішування активного інгредієнта необхідного ступеня чистоти з необов'язковими фармацевтично прийнятними носіями, допоміжними речовинами або стабілізаторами (Кетіпдіоп: Те Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 20-е видання, І ірріпсой УМШіате 8 УМКІЇїп5,
Риб., Сеппаго Еа., РНіПаде!рпіа, Ра. 2000).
Прийнятні носії, допоміжні речовини або стабілізатори нетоксичні для реципієнтів у використовуваних дозуваннях і концентраціях, і вони включають буфери, антиоксиданти, включаючи аскорбінову кислоту, метіонін, вітамін Е, метабісульфіт натрію; консерванти, добавки для ізотонування, стабілізатори, метал-комплекси (наприклад, комплекси 2п-білок); хелатуючі засоби, як-от ЕОТА, та/або неіоногенні поверхнево-активні речовини.
Буфери можна застосовувати для контролю рН у діапазоні, який забезпечує оптимізацію терапевтичної ефективності, особливо якщо стабільність є рН-залежною. Буфери можуть бути присутніми в концентраціях у діапазоні від близько 50 мМ до близько 250 мМ. Придатні буферні засоби для застосування з даним винаходом включають як органічні, так і неорганічні кислоти та їхні солі. Наприклад, цитрат, фосфат, сукцинат, тартрат, фумарат, глюконат, оксалат, лактат, ацетат. Крім того, буфери можуть складатися з гістидину й солей триметиламіну, як, наприклад, трис.
Для попередження росту мікроорганізмів можна додавати консерванти, і зазвичай вони присутні в концентрації в діапазоні від близько 0,2 95 до 1,0 95 (маса/об'єм). Придатні консерванти для застосування з даним винаходом включають хлорид октадецилдиметилбензиламонію; хлорид гексаметонію; галогеніди бензалконію (наприклад, хлорид, бромід, йодид), хлорид бензетонію; тимеросал, фенол, бутиловий або бензиловий спирт; алкілпарабени, як-от метил- або пропілпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; З-пентанол і м-крезол.
Засоби, які регулюють тонічність, ще відомі як "стабілізатори", можуть бути присутні для регуляції або підтримання тонічності рідини в композиції. У випадку застосування з крупними зарядженими біомолекулами, як- от білки й антитіла, вони часто називаються "стабілізаторами", оскільки вони можуть взаємодіяти із зарядженими групами бічних ланцюгів амінокислот, завдяки чому забезпечується зменшення можливості між- і внутрішньомолекулярних взаємодій. Засоби, які регулюють тонічністьй можуть бути присутніми в будь-якій кількості в діапазоні від близько 0,1 95 до близько 25 95 за вагою або від близько 1 95 до близько 5 95 за вагою, з урахуванням відносних кількостей інших інгредієнтів. Згідно з деякими варіантами здійснення засоби, які регулюють тонічність, включають багатоатомні цукроспирти, трьеохатомні або вище цукроспирти, як-от гліцерин, еритрит, арабіт, ксиліт, сорбіт і маніт.
Додаткові допоміжні речовини включають засоби, які можуть виконувати функції одного або більше з наступного: (1) засоби, що утворюють об'єм, (2) підсилювачі розчинності, (3) стабілізатори та (4) засоби, що запобігають денатурації або прилипанню до стінки контейнера. Такі допоміжні речовини включають: багатоатомні цукроспирти (перераховані вище); амінокислоти, як-от аланін, гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін, лізин, орнітин, лейцин, 2-фенілаланін, глутамінова кислота, треонін тощо; цукри або цукроспирти, як-от сахароза, лактоза, лактит, трегалоза, стахіоза, маноза, сорбоза, ксилоза, рибоза, рибіт, міоінизитоза, міоінозит, галактоза, галактит, гліцерин, цикліти (наприклад, інозит), поліетиленгліколь; сірковмісні відновлювальні засоби, як-от сечовина, глутатіон, ліпоєва кислота, тіогліколят натрію, тіогліцерин, а-монотіогліцерин і тіосульфат натрію; низькомолекулярні білки, як-от сироватковий альбумін людини, бичачий сироватковий альбумін, желатин або інші імуноглобуліни; гідрофільні полімери, як-от полівінілпіролідон; моносахариди (наприклад, ксилоза, маноза, фруктоза, глюкоза); дисахариди (наприклад, лактоза, мальтоза, сахароза) трисахариди, як-от рафіноза; і полісахариди, як-от декстрин або декстран.
Неїйїоногенні поверхнево-активні речовини або детергенти (також відомі як "змочувальні засоби") можуть бути присутніми для сприяння розчиненню терапевтичного засобу, а також для захисту терапевтичного білка від індукованої перемішуванням агрегації що також дозволяє препарату піддаватися зсувному напруженню в поверхневому шарі, не викликаючи денатурації активного терапевтичного білка або антитіла. Неїіоногенні поверхнево-активні речовини присутні в концентрації у діапазоні від близько 0,05 мг/мл до близько 1,0 мг/мл або від близько 0,07 мг/мл до близько 0,2 мг/мл. Згідно з деякими варіантами здійснення неіоногенні поверхнево- активні речовини присутні в концентрації у діапазоні від близько 0,001 95 до близько 0,1 95 маса/об'єм, або від близько 0,01 95 до близько 0,1 95 маса/об'єм, або від близько 0,01 95 до близько 0,025 95 маса/об'єм.
Придатні неіоногенні поверхнево-активні речовини включають полісорбати (20, 40, 60, 65, 80 тощо), полоксамери (184, 188 тощо), поліоли РІ ШКОМІСФ, ТКІТОМФ, моноетери поліоксиетиленсорбітану (ТУМЕЕМО-20О,
ТУУЕЕМФ-80 тощо), лауромакрогол 400, поліоксил 40 стеарат, поліоксиетилен-гідрогенізовану касторову олію 10, ії 60, моностеарат гліцерину, естер сахарози й жирної кислоти, метилцелюлозу й карбоксиметилцелюлозу.
Аніонні детергенти, які можна застосовувати, включають додецилсульфат натрію, діоктил сульфосукцинат натрію та діоктил сульфонат натрію. Катіонні детергенти включають хлорид бензалконію або хлорид бензетонію.
Склади, які містять описаний у даному документі кон'югат на основі антитіла до ТЕ, для застосування в способах лікування, представлених у даному документі, описані в МУМО2015/075201. Згідно з деякими варіантами здійснення описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу знаходиться в складі, який містить кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу, гістидин, сахарозу і Ю-маніт, причому склад має рН близько 6,0. Згідно з деякими варіантами здійснення описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу знаходиться в складі, який містить кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу в концентрації близько 10 мг/мл, гістидин у концентрації близько 30 мМ, сахарозу в концентрації близько 88 мМ, ЮО-маніт у концентрації близько 165 мМ, причому склад має рН близько 6,0. Згідно з деякими варіантами здійснення описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу знаходиться в складі, який містить кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу в концентрації 10 мг/мл, гістидин у концентрації 30 мМ, сахарозу в концентрації 88 мМ, О-маніт у концентрації 165 мМ, причому склад має рН 6,0. Згідно з деякими варіантами здійснення склад містить тізотумаб-ведотин у концентрації 10 мг/мл, гістидин у концентрації 30 мМ, сахарозу в концентрації 88 мМ, О-маніт у концентрації 165 мМ, причому склад має рН 6,0.
Згідно з деякими представленими в даному документі варіантами здійснення склад, який містить описаний у даному документі кон'югат на основі антитіла до ТЕ, не передбачає поверхнево-активної речовини (тобто є таким, що не містить поверхнево-активної речовини).
Для того, щоб склади можна було застосовувати для введення іп мімо, вони повинні бути стерильними.
Стерильність складу може забезпечуватися шляхом фільтрування через стерильні фільтрувальні мембрани.
Терапевтичні композиції в даному документі зазвичай поміщені в контейнер зі стерильним отвором для доступу, наприклад, мішок для внутрішньовенного розчину або флакон з пробкою для проколювання голкою для підшкірних ін'єкцій.
Шлях введення відповідає відомим і прийнятним способам, як-от одноразові або багаторазові болюсні введення або інфузія протягом тривалого періоду часу придатним чином, наприклад, ін'єкція або інфузія за допомогою підшкірного, внутрішньовенного, внутрішньочеревного, внутрішньом'язового, внутрішньоартеріального, внутрішньовогнищевого або внутрішньосугллобового шляхів, місцеве введення, інгаляція або введення за допомогою засобів для сповільненого вивільнення або пролонгованого вивільнення препарату.
Склад згідно з даним документом також може містити більше ніж одну активну сполуку, відповідно до необхідності для конкретного показання, яке підлягає лікуванню, причому переважно такі сполуки характеризуються взаємодоповнюючими типами активності, які не чинять один на одного негативного впливу. Як альтернатива, або на додаток, композиція може містити цитотоксичний засіб, цитокін або засіб, який інгібує ріст.
Такі молекули належним чином присутні в комбінації в кількостях, які є ефективними для призначеної мети.
Даний винахід стосується композицій, які містять популяцію описаних у даному документі кон'югатів антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу, для застосування в способі лікування раку шийки матки, як описано в даному документі. Згідно з деякими аспектами в даному документі представлені композиції, які містять популяцію кон'югатів антитіла й лікарського засобу, причому кон'югати антитіла й лікарського засобу містять лінкер, приєднаний до ММАЕ (усММАЕ), причому кон'югат антитіла й лікарського засобу характеризується наступною структурою: (І (І он о н повар чненссяо массну те на о о р
АРр-МС-мс-РАВ-ММАЕ («сММАЕ) ; де р позначає число від 1 до 8, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, 5 являє собою сульфгідрильну групу антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента і АБ позначає описане в даному документі антитіло до
ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, як-от тізотумаб. Згідно з деякими варіантами здійснення р позначає число від З до 5. Згідно з деякими варіантами здійснення усереднене значення р у композиції становить близько 4. Згідно з деякими варіантами здійснення популяція є змішаною популяцією кон'югатів антитіла й лікарського засобу, в якій р варіює від 1 до 8 для кожного кон'югату антитіла й лікарського засобу. Згідно з деякими варіантами здійснення популяція являє собою однорідну популяцію кон'югатів антитіла й лікарського засобу, причому кожний кон'югат антитіла й лікарського засобу характеризується однаковим значенням р.
Згідно з деякими варіантами здійснення композицію, яка містить описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента й лікарського засобу, вводять сумісно з композицією, яка містить описані в даному документі антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент. Згідно з деякими варіантами здійснення сумісне введення здійснюється одночасно або послідовно. Згідно з деякими варіантами здійснення описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу вводять одночасно з описаним у даному документі антитілом до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення "одночасно" означає, що описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж близько однієї години, як, наприклад, з інтервалом менше ніж близько 30 хвилин, з інтервалом менше ніж близько 15 хвилин, з інтервалом менше ніж близько 10 хвилин або з інтервалом менше ніж близько 5 хвилин. Згідно з деякими варіантами здійснення "одночасно" означає, що описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж одна година, як, наприклад, з інтервалом менше ніж 30 хвилин, з інтервалом менше ніж 15 хвилин, з інтервалом менше ніж 10 хвилин або з інтервалом менше ніж 5 хвилин. Згідно з деякими варіантами здійснення описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу вводять послідовно з описаним у даному документі антитілом до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення послідовне введення означає, що описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та описане в даному документі антитіло до РО-1 вводять з інтервалом щонайменше 1 година, з інтервалом щонайменше 2 години, з інтервалом щонайменше З години, з інтервалом щонайменше 4 години, з інтервалом щонайменше 5 годин, з інтервалом щонайменше 6 годин, з інтервалом щонайменше 7 годин, з інтервалом щонайменше 8 годин, з інтервалом щонайменше 9 годин, з інтервалом щонайменше 10 годин, з інтервалом щонайменше 11 годин, з інтервалом щонайменше 12 годин, з інтервалом щонайменше 13 годин, з інтервалом щонайменше 14 годин, з інтервалом щонайменше 15 годин, з інтервалом щонайменше 16 годин, з інтервалом щонайменше 17 годин, з інтервалом щонайменше 18 годин, з інтервалом щонайменше 19 годин, з інтервалом щонайменше 20 годин, з інтервалом щонайменше 21 година, з інтервалом щонайменше 22 години, з інтервалом щонайменше 23 години, з інтервалом щонайменше 24 години, з інтервалом щонайменше 2 дні, з інтервалом щонайменше З дні, з інтервалом щонайменше 4 дні, з інтервалом щонайменше 5 днів, з інтервалом щонайменше 6 днів, з інтервалом щонайменше 7 днів, з інтервалом щонайменше 2 тижні, з інтервалом щонайменше З тижні або з інтервалом щонайменше 4 тижні. Згідно з деякими варіантами здійснення композицію, яка містить описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описане в даному документі антитіло до РО-1, вводять сумісно з одним або більше терапевтичними засобами для усунення або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ. Згідно з деякими варіантами здійснення композицію, яка містить описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описане в даному документі антитіло до РО-1, вводять сумісно з одним або більше терапевтичними засобами для попередження розвитку небажаного явища або для зниження тяжкості небажаного явища.
Згідно з деякими варіантами здійснення композицію, яка містить описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описане в даному документі антитіло до РО-1, вводять сумісно з одним або більше додатковими терапевтичними засобами. Згідно з деякими варіантами здійснення сумісне введення здійснюється одночасно або послідовно. Згідно з деякими варіантами здійснення описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу талабо описане в даному документі антитіло до РО-1 вводять одночасно з одним або більше додатковими терапевтичними засобами. Згідно з деякими варіантами здійснення "одночасно" означає, що описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описане в даному документі антитіло до РО-1 і один або більше терапевтичних засобів вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж близько однієї години, як, наприклад, з інтервалом менше ніж близько 30 хвилин, з інтервалом менше ніж близько 15 хвилин, з інтервалом менше ніж близько 10 хвилин або з інтервалом менше ніж близько 5 хвилин. Згідно з деякими варіантами здійснення "одночасно" означає, що описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описане в даному документі антитіло до РО-1 і один або більше терапевтичних засобів вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж одна година, як, наприклад, з інтервалом менше ніж 30 хвилин, з інтервалом менше ніж 15 хвилин, з інтервалом менше ніж 10 хвилин або з інтервалом менше ніж 5 хвилин. Згідно з деякими варіантами здійснення описаний у даному документі кон'югат антитіла до
ТЕ ї лікарського засобу та/або описане в даному документі антитіло до РО-1 вводять послідовно з одним або більше додатковими терапевтичними засобами. Згідно з деякими варіантами здійснення послідовне введення означає, що описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описане в даному документі антитіло до РО-1 і один або більше додаткових терапевтичних засобів вводять з інтервалом щонайменше 1 година, з інтервалом щонайменше 2 години, з інтервалом щонайменше З години, з інтервалом щонайменше 4 години, з інтервалом щонайменше 5 годин, з інтервалом щонайменше 6 годин, з інтервалом щонайменше 7 годин, з інтервалом щонайменше 8 годин, з інтервалом щонайменше 9 годин, з інтервалом щонайменше 10 годин, з інтервалом щонайменше 11 годин, з інтервалом щонайменше 12 годин, з інтервалом щонайменше 13 годин, з інтервалом щонайменше 14 годин, з інтервалом щонайменше 15 годин, з інтервалом щонайменше 16 годин, з інтервалом щонайменше 17 годин, з інтервалом щонайменше 18 годин, з інтервалом щонайменше 19 годин, з інтервалом щонайменше 20 годин, з інтервалом щонайменше 21 година, з інтервалом щонайменше 22 години, з інтервалом щонайменше 23 години, з інтервалом щонайменше 24 години, з інтервалом щонайменше 2 дні, з інтервалом щонайменше З дні, з інтервалом щонайменше 4 дні, з інтервалом щонайменше 5 днів, з інтервалом щонайменше 6 днів, з інтервалом щонайменше 7 днів, з інтервалом щонайменше 2 тижні, з інтервалом щонайменше 3 тижні або з інтервалом щонайменше 4 тижні.
Згідно з деякими варіантами здійснення композицію, яка містить описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описане в даному документі антитіло до РО-1, вводять сумісно з одним або більше терапевтичними засобами для усунення або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ.
Згідно з деякими варіантами здійснення сумісне введення здійснюється одночасно або послідовно. Згідно з деякими варіантами здійснення описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описане в даному документі антитіло до РО-1 вводять одночасно з одним або більше терапевтичними засобами для усунення або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ. Згідно з деякими варіантами здійснення "одночасно" означає, що описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описане в даному документі антитіло до РО-1 і один або більше терапевтичних засобів для усунення або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж близько однієї години, як, наприклад, з інтервалом менше ніж близько 30 хвилин, з інтервалом менше ніж близько 15 хвилин, з інтервалом менше ніж близько 10 хвилин або з інтервалом менше ніж близько 5 хвилин. Згідно з деякими варіантами здійснення "одночасно" означає, що описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описане в даному документі антитіло до РО-1 і один або більше терапевтичних засобів для усунення або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж одна година, як, наприклад, з інтервалом менше ніж 30 хвилин, з інтервалом менше ніж 15 хвилин, з інтервалом менше ніж 10 хвилин або з інтервалом менше ніж 5 хвилин. Згідно з деякими варіантами здійснення описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описане в даному документі антитіло до РО- 1 вводять послідовно з одним або більше терапевтичними засобами для усунення або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ. Згідно з деякими варіантами здійснення послідовне введення означає, що описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описане в даному документі антитіло до
РО-1 ї один або більше додаткових терапевтичних засобів вводять з інтервалом щонайменше 1 година, з інтервалом щонайменше 2 години, з інтервалом щонайменше З години, з інтервалом щонайменше 4 години, з інтервалом щонайменше 5 годин, з інтервалом щонайменше б годин, з інтервалом щонайменше 7 годин, з інтервалом щонайменше 8 годин, з інтервалом щонайменше 9 годин, з інтервалом щонайменше 10 годин, з інтервалом щонайменше 11 годин, з інтервалом щонайменше 12 годин, з інтервалом щонайменше 13 годин, з інтервалом щонайменше 14 годин, з інтервалом щонайменше 15 годин, з інтервалом щонайменше 16 годин, з інтервалом щонайменше 17 годин, з інтервалом щонайменше 18 годин, з інтервалом щонайменше 19 годин, з інтервалом щонайменше 20 годин, з інтервалом щонайменше 21 година, з інтервалом щонайменше 22 години, з інтервалом щонайменше 23 години, з інтервалом щонайменше 24 години, з інтервалом щонайменше 2 дні, з інтервалом щонайменше З дні, з інтервалом щонайменше 4 дні, з інтервалом щонайменше 5 днів, з інтервалом щонайменше б днів, з інтервалом щонайменше 7 днів, з інтервалом щонайменше 2 тижні, з інтервалом щонайменше З тижні або з інтервалом щонайменше 4 тижні. Згідно з деякими варіантами здійснення описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описане в даному документі антитіло до РО- 1 вводять до введення одного або більше терапевтичних засобів для усунення або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ. Згідно з деякими варіантами здійснення один або більше терапевтичних засобів для усунення або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ вводять до введення описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1.
Мі. Вироби та набори
Згідно з іншим аспектом представлені виріб або набір, які містять описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описане в даному документі антитіло до РО-1. Виріб або набір можуть додатково містити інструкції для застосування описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до РО-1 у способах за даним винаходом. Таким чином, згідно з певними варіантами здійснення виріб або набір містять інструкції для застосування описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/або описаного в даному документі антитіла до
РО-1 у способах лікування раку (наприклад, раку молочної залози або раку шийки матки) у суб'єкта, які передбачають введення суб'єкту ефективної кількості описаного в даному документі кон'югату антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/(або описаного в даному документі антитіла до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення рак являє собою рак молочної залози. Згідно з деякими варіантами здійснення рак являє собою рак шийки матки. Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки являє собою рак шийки матки на пізній стадії. Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки на пізній стадії являє собою метастатичний рак шийки матки. Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки на пізній стадії являє собою рак шийки матки З стадії або 4 стадії. Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки являє собою метастатичний рак і рецидивний рак. Згідно з деякими варіантами здійснення рак шийки матки являє собою рецидивний рак.
Згідно з деякими варіантами здійснення суб'єкт не є кандидатом на радикальну терапію. Згідно з деякими варіантами здійснення суб'єкт не проходив попередньої системної терапії раку шийки матки. Згідно з деякими варіантами здійснення суб'єктом є людина.
Виріб або набір можуть додатково передбачати контейнер. Придатні контейнери включають, наприклад, пляшки, флакони (наприклад, двокамерні флакони), шприци (як-от одно- або двокамерні шприци) і пробірки.
Згідно з деякими варіантами здійснення контейнер являє собою флакон. Контейнер може бути виготовлений із низки матеріалів, як-от скло або пластик. Контейнер містить склад.
Виріб або набір можуть додатково передбачати етикетку або аркуш-вкладку, які представлені на контейнері, або асоційовані з ним, і на яких можуть бути представлені вказівки щодо відновлення та/або застосування складу.
На етикетці або аркуші-вкладці додатково може бути зазначено, що склад є придатним або призначений для підшкірного, внутрішньовенного (наприклад, внутрішньовенної інфузії) або інших способів введення для лікування у суб'єкта раку, як-от описаних у даному документі раку молочної залози або раку шийки матки (наприклад, поширеного раку шийки матки, як-от раку шийки матки З стадії або 4 стадії або метастатичного раку шийки матки).
Контейнер, який містить склад, може являти собою одноразовий флакон або багаторазовий флакон, який забезпечує можливість повторних введень відновленого складу. Виріб або набір можуть додатково передбачати другий контейнер, який містить придатний розріджувач. Виріб або набір можуть додатково включати інші матеріали, бажані з комерційного, терапевтичного та користувацького погляду, включаючи інші буфери, розріджувачі, фільтри, голки, шприци й аркуші-вкладки з інструкціями для застосування.
Виріб або набір згідно з даним документом необов'язково додатково передбачають контейнер, який містить другий лікарський препарат, причому кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу є першим лікарським препаратом, і причому виріб або набір додатково передбачають інструкції на етикетці або аркуші-вкладці щодо лікування суб'єкта другим лікарським препаратом, в ефективній кількості. Згідно з деякими варіантами здійснення другий лікарський препарат являє собою описане в даному документі антитіло до РО-1. Згідно з деякими варіантами здійснення на етикетці або аркуші-вкладці вказується, що перший і другий лікарські препарати повинні вводитися послідовно або одночасно, як описано в даному документі.
Виріб або набір згідно з даним документом необов'язково додатково передбачають контейнер, який містить третій лікарський препарат, причому третій лікарський препарат призначений для усунення або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ, причому описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу є першим лікарським препаратом, описане в даному документі антитіло до РО-1 є другим лікарським препаратом, і при цьому виріб або набір додатково передбачають інструкції на етикетці або аркуші- вкладці щодо лікування суб'єкта третім лікарським препаратом, в ефективній кількості. Згідно з деякими варіантами здійснення на етикетці або аркуші-вкладці вказується, що перший, другий і третій лікарські препарати повинні вводитися послідовно або одночасно, як описано в даному документі, наприклад, на етикетці або аркуші- вкладці вказується, що описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу повинен вводитися першим, після чого здійснюється введення описаного в даному документі антитіла до РО-1, а після цього здійснюється введення третього лікарського препарату.
Згідно з деякими варіантами здійснення описаний у даному документі кон'югат антитіла до ТЕ і лікарського засобу та/"або описане в даному документі антитіло до РО-1 присутні в контейнері у вигляді ліофілізованого порошку. Згідно з деякими варіантами здійснення ліофілізований порошок знаходиться в герметично закритому контейнері, як-от флаконі, ампулі або саше, на яких зазначена кількість активного засобу. Якщо фармацевтичний засіб вводять шляхом ін'єкції може передбачатися, наприклад, ампула зі стерильною водою для ін'єкції або фізіологічним розчином, необов'язково як частина набору, тому інгредієнти можуть бути змішані перед введенням. Такі набори можуть додатково включати, за необхідності, один або більше із низки стандартних фармацевтичних компонентів, як-от, наприклад, контейнери з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери тощо, що буде очевидно для фахівців у даній галузі. У надрукованих інструкціях, у вигляді або аркушів-вкладок, або етикеток, вказуються кількості компонентів, що підлягають введенню, і також в набір можуть бути включені рекомендації щодо введення та/або рекомендації щодо змішування компонентів. мії. Ілюстративні варіанти здійснення
З-поміж варіантів здійснення, представлених у даному документі: 1. Спосіб лікування раку у суб'єкта де спосіб передбачає введення суб'єкту антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента, причому антитіло зв'язується з білком 1 запрограмованої смерті клітин (РО-1) й інгібує активність РО-1, причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять ділянки, що визначають комплементарність (СОК), антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т518-042, ХМО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591,
У5-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 127 М-009, АК-103, МОА-О12,
Зут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру, і кон'югату антитіла й лікарського засобу, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), причому кон'югат антитіла й лікарського засобу містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'юговані з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним. 2. Спосіб згідно з варіантом здійснення 1, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять СОК антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу,
Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т51:-042, 9УМО)-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу,
РхРОовВООт, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МОСА-012, Зут-021 і С51003. 3. Спосіб згідно з варіантом здійснення 1 або 2, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Аптр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т8К-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МЕА-012, бБут-021 і 51003 або їхнього біосиміляру. 4. Спосіб згідно з варіантом здійснення 1 або 2, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Аптр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т8К-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МЕА-012, Зут-021 і 51003. 5. Спосіб згідно з варіантом здійснення 1, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т51-042, ОМО-63723283,
СВвТ-501, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5-010, І 7М- 009, АК-103, МСА-012, бут-021 і 51003 або їхнього біосиміляру. 6. Спосіб згідно з варіантом здійснення 1, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т51-042, ОМО-63723283,
СВвТ-501, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5-010, І 7М- 009, АК-103, МСА-012, Зут-021 і С51003. 7. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-6, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 0,9 мг/кг до близько 2,1 мг/кг. 8. Спосіб згідно з варіантом здійснення 7, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі близько 2,0 мг/кг. 9. Спосіб згідно з варіантом здійснення 7, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі 2,0 мг/кг. 10. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-9, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять один раз близько кожного 1 тижня, один раз близько кожних 2 тижнів, один раз близько кожних З тижнів або один раз близько кожних 4 тижнів. 11. Спосіб згідно з варіантом здійснення 10, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять один раз близько кожних З тижнів. 12. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-11, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 17; (ї) СОВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:18; і (її) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:19; і причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: () СОВ-1І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:20; (ї) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:21; і (її) СОВ-І 3, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:22. 13. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-12, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85595 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО:31, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, Що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО:32. 14. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-13, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:31, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО
ІО МО:32. 15. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-14, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою ніволумаб. 16. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-15, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 0,5 мг/кг до близько 4,1 мг/кг. 17. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-15, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 50 мг до близько 500 мг. 18. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-15, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі близько 240 мг. 19. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-15, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі близько 480 мг. 20. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-19, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять один раз близько кожного 1 тижня, один раз близько кожних 2 тижнів, один раз близько кожних З тижнів або один раз близько кожних 4 тижнів. 21. Спосіб згідно з варіантом здійснення 20, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять один раз близько кожних 2 тижнів. 22. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-21, в якому рак являє собою рак молочної залози. 23. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-21, в якому рак являє собою рак шийки матки. 24. Спосіб згідно з варіантом здійснення 23, в якому суб'єкт не є кандидатом на радикальну терапію. 25. Спосіб згідно з варіантом здійснення 24, в якому радикальна терапія передбачає променеву терапію та/або евісцерацію. 26. Спосіб згідно з варіантом здійснення 23, в якому суб'єкт не проходив попередньої системної терапії раку шийки матки. 27. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 23-26, в якому рак шийки матки являє собою аденокарциному, аденосквамозну карциному або плоскоклітинну карциному. 28. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 23-27, в якому рак шийки матки являє собою рак шийки матки на пізній стадії. 29. Спосіб згідно з варіантом здійснення 28, в якому рак шийки матки на пізній стадії являє собою рак шийки матки З стадії або 4 стадії. 30. Спосіб згідно з варіантом здійснення 28 або 29, в якому рак шийки матки на пізній стадії являє собою метастатичний рак шийки матки. 31. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 23-30, в якому рак шийки матки являє собою рецидивний рак шийки матки. 32. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-31, в якому монометилауристатин являє собою монометилауристатин Е (ММАЕ). 33. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-32, в якому антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу являють собою моноклональне антитіло або його моноклональний антигензв'язувальний фрагмент. 34. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-33, в якому антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:1; (ї) СОВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:2; і (її) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МОЗ; і причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: () СОВ-1І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:4; (ї) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:5; і (її) СОВ-І 3, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІЮ МО:6. 35. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-34, в якому антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО/:7, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 855905 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЕС ІЮ МО:8. 36. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-35, в якому антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІЮО МО:7, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО:8. 37. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-36, в якому антитіло до ТЕ кон'югату антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб.
38. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-37, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу додатково містить лінкер між оантитілом до ТЕ або його антигензв'язувальним фрагментом (і монометилауристатином. 39. Спосіб згідно з варіантом здійснення 38, в якому лінкер являє собою розщеплюваний пептидний лінкер. 40. Спосіб згідно з варіантом здійснення 39, в якому розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою: -МО-мо-РАВ-, де: а) МС являє собою: о ситету о о з
Б) мс являє собою дипептид валін-цитрулін і с) РАВ являє собою: о
Ку 41. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 38-40, в якому лінкер приєднаний до сульфгідрильних груп антитіла до ТЕ, одержаних шляхом часткового відновлення або повного відновлення антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента. 42. Спосіб згідно з варіантом здійснення 41, в якому лінкер приєднаний до ММАЕ («сСММАЕ), причому кон'югат антитіла й лікарського засобу характеризується наступною структурою: о о
АЬ- -8 о АХ М, Н Гй
ААУ
М о о. о уві-си-М те бо о р
Ар-МОС-мо-РАВ-ММАЕ (усММАЕ) ; де р позначає число від 1 до 8, 5 являє собою сульфгідрильну групу антитіла до ТЕ і АБ позначає антитіло до
ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент. 43. Спосіб згідно з варіантом здійснення 42, в якому усереднене значення р у популяції кон'югатів антитіла й лікарського засобу становить близько 4. 44. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-43, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб-ведотин. 45. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-44, в якому шлях введення для кон'югату антитіла й лікарського засобу є внутрішньовенним. 46. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-45, в якому шлях введення для антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента є внутрішньовенним. 47. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-46, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент і кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять послідовно. 48. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-46, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент і кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять одночасно. 49. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-48, в якому щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 965, щонайменше близько 3 95, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько б 96, щонайменше близько 7 965, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 965, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 965, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 4595, щонайменше близько 5095, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 80 95 ракових клітин суб'єкта експресують ТЕ. 50. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-49, в якому щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 965, щонайменше близько 3 95, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько б 96, щонайменше близько 7 965, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 965, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 96, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 4595, щонайменше близько 5095, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 80 95 ракових клітин суб'єкта експресують РО-11. 51. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-50, в якому пухлина, що походить із раку, містить одну або більше клітин, які експресують РО-11, РО-І2 або як РО-1| 1, так і РО-І 2. 52. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-51, в якому щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 965, щонайменше близько 3 95, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько б 96, щонайменше близько 7 965, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 96, щонайменше близько 15 965, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 965, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 4595, щонайменше близько 5095, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 80 95 Т-клітин суб'єкта експресують РО-1. 53. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-52, в якому після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента у суб'єкта відбувається покращення щодо одного або більше терапевтичних ефектів відносно початкового рівня. 54. Спосіб згідно з варіантом здійснення 53, в якому один або більше терапевтичних ефектів вибрані з групи, яка складається з розміру пухлини, що походить із раку, частки пацієнтів з об'єктивною відповіддю, тривалості відповіді, часу до розвитку відповіді, виживаності без прогресування й загальної виживаності. 55. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-54, в якому розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 10 95, щонайменше на близько 15 95, щонайменше на близько 20 95, щонайменше на близько 25 95, щонайменше на близько 30 95, щонайменше на близько 35 965, щонайменше на близько 40 965, щонайменше на близько 45 95, щонайменше на близько 50 965, щонайменше на близько 60 95, щонайменше на близько 70 95 або щонайменше на близько 80 95 відносно розміру пухлини, що походить із раку, до введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. 56. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-55, в якому частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше близько 20 965, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 965, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95. 57. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-56, в якому у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько б місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. 58. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-57, в якому у суб'єкта спостерігається загальна виживаність, яка становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько
З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько б місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. 59. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-58, в якому тривалість відповіді на кон'югат антитіла й лікарського засобу становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько б місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. 60. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-59, в якому у суб'єкта спостерігається одне або більше небажаних явищ, і йому також вводять додатковий терапевтичний засіб для усунення або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ. 61. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-60, в якому суб'єкт має ризик розвитку одного або більше небажаних явищ, і йому також вводять додатковий терапевтичний засіб для попередження або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ. 62. Спосіб згідно з варіантом здійснення 60 або варіантом здійснення 61, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою анемію, біль у животі, кровотечу, гіпертиреоз, гіпотиреоз, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, стомлюваність, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, кератит, виразкування кон'юнктиви, закреп, знижений апетит, діарею, блювання, периферичну невропатію або загальне погіршення фізичного здоров'я. 63. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 60-62, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище З ступеня або вище. 64. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 60-62, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою серйозне небажане явище. 65. Спосіб згідно з варіантом здійснення 60 або варіантом здійснення 61, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, виразкування кон'юнктиви та/або кератит, і додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, судинозвужувальний засіб для очей, антибіотик та/або очні краплі, які містять стероїди. 66. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-65, в якому суб'єктом є людина. 67. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-66, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу знаходиться у фармацевтичній композиції, яка містить кон'югат антитіла й лікарського засобу та фармацевтичний прийнятний носій. 68. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-67, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент знаходяться у фармацевтичній композиції, яка містить антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент і фармацевтичний прийнятний носій. 69. Кон'югат антитіла й лікарського засобу, який зв'язується з ТЕ, для застосування в лікуванні раку, причому кон'югат антитіла й лікарського засобу призначений для введення або підлягає введенню в комбінації з антитілом до РО-1 або його антигензв'язувальним фрагментом, причому кон'югат антитіла й лікарського засобу містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'юговані з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним, причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент інгібують активність РО-1, і причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять ділянки, що визначають комплементарність (СОК), антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т8К-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МЕА-012, бБут-021 і 51003 або їхнього біосиміляру. 70. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 69, де антитіло до
РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять СОК антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ХМО-63723283,
СВвТ-501, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5-010, І 7М- 009, АК-103, МСА-012, Зут-021 і С51003. 71. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 69 або 70, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ДМО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591,
У5-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 127 М-009, АК-103, МОА-О12,
Зут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. 72. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 69 або 70, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ДМО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591,
У5-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 127 М-009, АК-103, МОА-О12,
Зут-021 і С51003. 73. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 69, де антитіло до
РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, ТК-042, 9УМО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКООТ1, всО-100, АСЕМ20О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (315-010, 1 27М-009, АК-103, МОаА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. 74. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 69, де антитіло до
РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, ТК-042, 9УМО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКООТ1,
ВвСО-100, АСЕМ20О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 27М-009, АК-103, МИСА-012, Зут-021 і С51003. 75. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69-74, де кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 0,9 мг/кг до близько 2,1 мг/кг. 76. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 75, де кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі близько 2,0 мг/кг. 77. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 75, де кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі 2,0 мг/кг. 78. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69-77, де кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять один раз близько кожного 1 тижня, один раз близько кожних 2 тижнів, один раз близько кожних З тижнів або один раз близько кожних 4 тижнів. 79. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 78, де кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять один раз близько кожних З тижнів. 80. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69-79, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 17; (ї) СОВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:18; і (її) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:19; і причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: () СОВ-І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:20;
(ї) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:21; і (її) СОВ-І 3, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:22. 81. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69-80, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО:31, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85595 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО:32. 82. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69-81, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО:31, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:32. 83. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69-82, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою ніволумаб. 84. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69-83, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 0,5 мг/кг до близько 4,1 мг/кг. 85. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69-83, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 50 мг до близько 500 мг. 86. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69-83, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі близько 240 мг. 87. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69-83, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі близько 480 мг. 88. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69-87, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять один раз близько кожного 1 тижня, один раз близько кожних 2 тижнів, один раз близько кожних З тижнів або один раз близько кожних 4 тижнів. 89. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 88, де антитіло до
РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять один раз близько кожних 2 тижнів. 90. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69-89, де рак являє собою рак молочної залози. 91. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69-89, де рак являє собою рак шийки матки. 92. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 91, де суб'єкт не є кандидатом на радикальну терапію. 93. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 92, де радикальна терапія передбачає променеву терапію та/або евісцерацію. 94. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 91, де суб'єкт не проходив попередньої системної терапії раку шийки матки. 95. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 91-94, де рак шийки матки являє собою аденокарциному, аденосквамозну карциному або плоскоклітинну карциному. 96. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 91-95, де рак шийки матки являє собою рак шийки матки на пізній стадії. 97. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 96, де рак шийки матки на пізній стадії являє собою рак шийки матки З стадії або 4 стадії. 98. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 96 або 97, де рак шийки матки на пізній стадії являє собою метастатичний рак шийки матки. 99. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 91-98, де рак шийки матки являє собою рецидивний рак шийки матки. 100. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69-99, де монометилауристатин являє собою монометилауристатин Е (ММАЕ). 101. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 100, де антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу являють собою моноклональне антитіло або його моноклональний антигензв'язувальний фрагмент. 102. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 101, де антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:1; (ї) СОВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:2; і (її) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МОЗ; і причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: () СОВ-1І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:4; (ї) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:5; і (її) СОВ-І 3, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:6. 103. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 102, де антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕС ІЮО МО:7, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО:8. 104. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 103, де антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕСО І МО:7, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:8. 105. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 104, де антитіло до ТЕ кон'югату антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб. 106. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 105, де кон'югат антитіла й лікарського засобу додатково містить лінкер між антитілом до ТЕ або його антигензв'язувальним фрагментом і монометилауристатином. 107. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 106, де лінкер являє собою розщеплюваний пептидний лінкер. 108. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 107, де розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою: -МО-мо-РАВУ-, де: а) МС являє собою: о ситу о о з
Б) мс являє собою дипептид валін-цитрулін і с) РАВ являє собою: о ут у 109. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 106- 108, де лінкер приєднаний до сульфгідрильних груп антитіла до ТЕ, одержаних шляхом часткового відновлення або повного відновлення антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента. 110. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 109, де лінкер приєднаний до ММАЕ (мсММАЕ), причому кон'югат антитіла й лікарського засобу характеризується наступною структурою: о о
Н он
АБ-ї-8 о ЖД М, М
ТТ ! лит ЖД о о о -с- - мУаІ-сСії Й о о о р
Ар-МС-ус-РАВ-ММАЕ (усММАЕ) ; де р позначає число від 1 до 8, 5 являє собою сульфгідрильну групу антитіла до ТЕ і АБ позначає антитіло до
ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент. 111. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 110, де усереднене значення р у популяції кон'югатів антитіла й лікарського засобу становить близько 4. 112. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 111, де кон'югат антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб-ведотин. 113. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 112, де шлях введення для кон'югату антитіла й лікарського засобу є внутрішньовенним. 114. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 113, де шлях введення для антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента є внутрішньовенним. 115. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 114, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент і кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять послідовно. 116. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 114, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент і кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять одночасно. 117. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 116, де щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 965, щонайменше близько
З 96, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько 6 965, щонайменше близько 7 95, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 96, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 965, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95 ракових клітин суб'єкта експресують ТЕ. 118. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 117, де щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 965, щонайменше близько
З 96, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько 6 965, щонайменше близько 7 95, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 96, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 965, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95 ракових клітин суб'єкта експресують РО-1 1. 119. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 118, де пухлина, що походить із раку, містить одну або більше клітин, які експресують РО-І1, РО-І2 або як РО-І 1, такі РО-І2. 120. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 119, де щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 965, щонайменше близько
З 96, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько 6 965, щонайменше близько 7 95, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 96, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 965, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95 Т-клітин суб'єкта експресують РО-1. 121. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 120, де після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента у суб'єкта відбувається покращення щодо одного або більше терапевтичних ефектів відносно початкового рівня. 122. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 121, де один або більше терапевтичних ефектів вибрані з групи, яка складається з розміру пухлини, що походить із раку, частки пацієнтів з об'єктивною відповіддю, тривалості відповіді) часу до розвитку відповіді, виживаності без прогресування й загальної виживаності. 123. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 122, де розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 10 95, щонайменше на близько 15 95, щонайменше на близько 20 95, щонайменше на близько 25 965, щонайменше на близько 30 95, щонайменше на близько 35 95, щонайменше на близько 40 95, щонайменше на близько 45 95, щонайменше на близько 50 95, щонайменше на близько 60 95, щонайменше на близько 70 95 або щонайменше на близько 80 95 відносно розміру пухлини, що походить із раку, до введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. 124. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 123, де частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 96, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 956, щонайменше близько 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 956, щонайменше близько 70 956 або щонайменше близько 80 95. 125. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 124, де у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько б місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. 126. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 125, де у суб'єкта спостерігається загальна виживаність яка становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько б місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. 127. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 126, де тривалість відповіді на кон'югат антитіла й лікарського засобу становить щонайменше близько 1 місяця,
щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько б місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. 128. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 127, де у суб'єкта спостерігається одне або більше небажаних явищ, і йому також вводять додатковий терапевтичний засіб для усунення або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ. 129. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 128, де суб'єкт має ризик розвитку одного або більше небажаних явищ, і йому також вводять додатковий терапевтичний засіб для попередження або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ. 130. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 128 або варіантом здійснення 129, де одне або більше небажаних явищ являють собою анемію, біль у животі, кровотечу, гіпертиреоз, гіпотиреоз, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, стомлюваність, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, кератит, виразкування кон'юнктиви, закреп, знижений апетит, діарею, блювання, периферичну невропатію або загальне погіршення фізичного здоров'я. 131. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 128- 130, де одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище З ступеня або вище. 132. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 128- 130, де одне або більше небажаних явищ являють собою серйозне небажане явище. 133. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з варіантом здійснення 128 або варіантом здійснення 129, де одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, виразкування кон'юнктиви та/або кератит, і додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, судинозвужувальний засіб для очей, антибіотик та/або очні краплі, які містять стероїди. 134. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 133, де суб'єктом є людина. 135. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 134, де кон'югат антитіла й лікарського засобу знаходиться у фармацевтичній композиції, яка містить кон'югат антитіла й лікарського засобу та фармацевтичний прийнятний носій. 136. Кон'югат антитіла й лікарського засобу для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69- 135, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент знаходяться у фармацевтичній композиції, яка містить антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент і фармацевтичний прийнятний носій. 137. Застосування кон'югату антитіла й лікарського засобу, який зв'язується з ТЕ, для виготовлення лікарського препарату для лікування раку у суб'єкта, причому лікарський препарат призначений для застосування в комбінації з антитілом до РО-1 або його антигензв'язувальним фрагментом, причому кон'югат антитіла й лікарського засобу містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'юговані з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним, причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент інгібують активність РО-1, і причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять ділянки, що визначають комплементарність (СОК), антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Аптр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т8К-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МЕА-012, бБут-021 і 51003 або їхнього біосиміляру. 138. Застосування згідно з варіантом здійснення 137, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять СОК антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5Е-042, 9МО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 405-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МСА-012, б5ут-021 і
С51003. 139. Застосування згідно з варіантом здійснення 137 або 138, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр- 514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т51-042, 9ОМ9У-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 995-001, камрелізумабу,
РхРОоВООт, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5-010, 17 М-009, АК-103, МОА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. 140. Застосування згідно з варіантом здійснення 137 або 138, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр- 514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т51-042, 9ОМ9У-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 995-001, камрелізумабу,
РхРОовВООт, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МОСА-012, Зут-021 і С51003. 141. Застосування згідно з варіантом здійснення 137, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ОМО- 63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 295-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5- 010, 127М-009, АК-103, МЕА-012, бут-021 і 51003 або їхнього біосиміляру. 142. Застосування згідно з варіантом здійснення 137, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ОМО- 63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 295-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5- 010, 127 М-009, АК-103, МЕСА-012, Зут-021 і С51003.
143. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-142, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 0,9 мг/кг до близько 2,1 мг/кг. 144. Застосування згідно з варіантом здійснення 143, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі близько 2,0 мг/кг. 145. Застосування згідно з варіантом здійснення 143, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі 2,0 мг/кг. 146. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-145, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять один раз близько кожного 1 тижня, один раз близько кожних 2 тижнів, один раз близько кожних З тижнів або один раз близько кожних 4 тижнів. 147. Застосування згідно з варіантом здійснення 146, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять один раз близько кожних З тижнів. 148. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-147, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 17; (ї) СОВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:18; і (її) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:19; і причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: () СОВ-1І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:20; (ї) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:21; і (її) СОВ-І 3, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:22. 149. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-148, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85595 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО:31, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО:32. 150. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-149, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:31, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО
ІО МО:32. 151. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-150, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою ніволумаб. 152. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-151, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 0,5 мг/кг до близько 4,1 мг/кг. 153. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-151, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 50 мг до близько 500 мг. 154. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-151, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі близько 240 мг. 155. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-151, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі близько 480 мг. 156. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-155, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять один раз близько кожного 1 тижня, один раз близько кожних 2 тижнів, один раз близько кожних З тижнів або один раз близько кожних 4 тижнів. 157. Застосування згідно з варіантом здійснення 156, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять один раз близько кожних 2 тижнів. 158. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-157, в якому рак являє собою рак молочної залози. 159. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-157, в якому рак являє собою рак шийки матки. 160. Застосування згідно з варіантом здійснення 159, в якому суб'єкт не є кандидатом на радикальну терапію. 161. Застосування згідно з варіантом здійснення 160, в якому радикальна терапія передбачає променеву терапію та/або евісцерацію. 162. Застосування згідно з варіантом здійснення 159, в якому суб'єкт не проходив попередньої системної терапії раку шийки матки. 163. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 159-162, в якому рак шийки матки являє собою аденокарциному, аденосквамозну карциному або плоскоклітинну карциному. 164. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 159-163, в якому рак шийки матки являє собою рак шийки матки на пізній стадії. 165. Застосування згідно з варіантом здійснення 164, в якому рак шийки матки на пізній стадії являє собою рак шийки матки З стадії або 4 стадії. 166. Застосування згідно з варіантом здійснення 164 або 165, в якому рак шийки матки на пізній стадії являє собою метастатичний рак шийки матки. 167. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 159-166, в якому рак шийки матки являє собою рецидивний рак шийки матки. 168. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-167, в якому монометилауристатин являє собою монометилауристатин Е (ММАЕ).
169. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-168, в якому антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу являють собою моноклональне антитіло або його моноклональний антигензв'язувальний фрагмент. 170. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-169, в якому антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:1; (ї) СОВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:2; і (її) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МОЗ; і причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: () СОВ-1І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:4; (ї) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:5; і (її) СОВ-І 3, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІЮ МО:6. 171. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-170, в якому антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО/:7, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 855905 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЕС ІЮ МО:8. 172. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-171, в якому антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО:7, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО:8. 173. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-172, в якому антитіло до ТЕ кон'югату антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб. 174. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-173, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу додатково містить лінкер між антитілом до ТЕ або його антигензв'язувальним фрагментом і монометилауристатином. 175. Застосування згідно з варіантом здійснення 174, в якому лінкер являє собою розщеплюваний пептидний лінкер. 176. Застосування згідно з варіантом здійснення 175, в якому розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою: -МО-мо-РАВ-, де: а) МС являє собою: о ситету о о з
Б) мс являє собою дипептид валін-цитрулін і с) РАВ являє собою: о у 177. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 174-176, в якому лінкер приєднаний до сульфгідрильних груп антитіла до ТЕ, одержаних шляхом часткового відновлення або повного відновлення антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента. 178. Застосування згідно з варіантом здійснення 177, в якому лінкер приєднаний до ММАЕ (УсММАЕ), причому кон'югат антитіла й лікарського засобу характеризується наступною структурою:
о о о н он си АЖ Ї 11 Є мале т- ЗК о о р
Ар-МС-мо-РАВ-ММАЕ (мсММАЕ) ; де р позначає число від 1 до 8, 5 являє собою сульфгідрильну групу антитіла до ТЕ і АБ позначає антитіло до
ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент. 179. Застосування згідно з варіантом здійснення 178, в якому усереднене значення р у популяції кон'югатів антитіла й лікарського засобу становить близько 4. 180. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-179, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб-ведотин. 181. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-180, в якому шлях введення для кон'югату антитіла й лікарського засобу є внутрішньовенним. 182. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-181, в якому шлях введення для антитіла до
РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента є внутрішньовенним. 183. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-182, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент і кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять послідовно. 184. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-182, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент і кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять одночасно. 185. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-184, в якому щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 95, щонайменше близько З 96, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько б 95, щонайменше близько 7 96, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95 ракових клітин суб'єкта експресують ТЕ. 186. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-185, в якому щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 95, щонайменше близько З 96, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько б 95, щонайменше близько 7 96, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95 ракових клітин суб'єкта експресують РО-І 1. 187. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-186, в якому пухлина, що походить із раку, містить одну або більше клітин, які експресують РО-11, РО-12 або як РО-1 1, так і РО-12. 188. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-187, в якому щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 95, щонайменше близько З 96, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько б 95, щонайменше близько 7 96, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95 Т-клітин суб'єкта експресують РО-1. 189. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-188, в якому після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента у суб'єкта відбувається покращення щодо одного або більше терапевтичних ефектів відносно початкового рівня. 190. Застосування згідно з варіантом здійснення 189, в якому один або більше терапевтичних ефектів вибрані з групи, яка складається з розміру пухлини, що походить із раку, частки пацієнтів з об'єктивною відповіддю, тривалості відповіді, часу до розвитку відповіді, виживаності без прогресування й загальної виживаності. 191. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-190, в якому розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 10 905, щонайменше на близько 15 95, щонайменше на близько 20 95, щонайменше на близько 25 95, щонайменше на близько 30 95, щонайменше на близько 35 965, щонайменше на близько 40 965, щонайменше на близько 45 95, щонайменше на близько 50 965, щонайменше на близько 60 95, щонайменше на близько 70 95 або щонайменше на близько 80 95 відносно розміру пухлини, що походить із раку, до введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. 192. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-191, в якому частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95. 193. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-192, в якому у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько б місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців,
щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. 194. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-193, в якому у суб'єкта спостерігається загальна виживаність, яка становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько б місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. 195. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-194, в якому тривалість відповіді на кон'югат антитіла й лікарського засобу становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько б місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. 196. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-195, в якому у суб'єкта спостерігається одне або більше небажаних явищ, і йому також вводять додатковий терапевтичний засіб для усунення або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ. 197. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-196, в якому суб'єкт має ризик розвитку одного або більше небажаних явищ, і йому також вводять додатковий терапевтичний засіб для попередження або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ. 198. Застосування згідно з варіантом здійснення 196 або варіантом здійснення 197, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою анемію, біль у животі, кровотечу, гіпертиреоз, гіпотиреоз, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, стомлюваність, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, кератит, виразкування кон'юнктиви, закреп, знижений апетит, діарею, блювання, периферичну невропатію або загальне погіршення фізичного здоров'я. 199. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 196-198, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище З ступеня або вище. 200. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 196-198, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою серйозне небажане явище. 201. Застосування згідно з варіантом здійснення 196 або варіантом здійснення 197, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, виразкування кон'юнктиви та/або кератит, і додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, судинозвужувальний засіб для очей, антибіотик та/або очні краплі, які містять стероїди. 202. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-201, в якому суб'єктом є людина. 203. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-202, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу знаходиться у фармацевтичній композиції, яка містить кон'югат антитіла й лікарського засобу та фармацевтичний прийнятний носій. 204. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-203, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент знаходяться у фармацевтичній композиції, яка містить антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент і фармацевтичний прийнятний носій. 205. Набір, який містить: (а) антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, причому антитіло зв'язується з білком 1 запрограмованої смерті клітин (РО-1) й інгібує активність РО-1; (Б) дозування кон'югату антитіла й лікарського засобу, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), у діапазоні від близько 0,9 мг/кг до близько 2,1 мг/кг, причому кон'югат антитіла й лікарського засобу містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'юговані з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним; і (с) інструкції для застосування антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента і кон'югату антитіла й лікарського засобу відповідно до способу згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-68 або кон'югату антитіла й лікарського засобу в комбінації з антитілом до РО-1 або його антигензв'язувальним фрагментом для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 69-136 у способі лікування раку у суб'єкта. 206. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування в лікуванні раку, причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент призначені для введення або підлягають введенню в комбінації з кон'югатом антитіла й лікарського засобу, який зв'язується з ТЕ, причому кон'югат антитіла й лікарського засобу містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'юговані з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним, причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент інгібують активність РО-1, і причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять ділянки, що визначають комплементарність (СОК), антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Аптр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, ТеК-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МЕА-012, бБут-021 і 51003 або їхнього біосиміляру. 207. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 206, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять СОК антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Аптр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т58-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МЕА-012, Зут-021 і 51003. 208. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 206 або 207, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ХМО-63723283,
СВвТ-501, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5-010, І 7М- 009, АК-103, МСА-012, Зут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. 209. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 206 або 207, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ХМО-63723283,
СВвТ-501, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5-010, І 7М- 009, АК-103, МСА-012, Зут-021 і С51003. 210. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 206, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5Е-042, 9МО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 405-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МСА-012, б5ут-021 і
С51003 або їхнього біосиміляру. 211. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 206, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5Е-042, 9МО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 405-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МСА-012, б5ут-021 і
С51003. 212. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-211, де кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 0,9 мг/кг до близько 2,1 мг/кг. 213. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 212, де кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі близько 2,0 мг/кг. 214. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 212, де кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі 2,0 мг/кг. 215. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-214, де кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять один раз близько кожного 1 тижня, один раз близько кожних 2 тижнів, один раз близько кожних З тижнів або один раз близько кожних 4 тижнів. 216. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 215, де кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять один раз близько кожних З тижнів. 217. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-216, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 17; (ї) СОВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:18; і (її) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО:19; і причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: () СОВ-1І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:20; (ї) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:21; і (її) СОВ-І 3, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:22. 218. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-217, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕС ІО МО:31, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність що характеризується щонайменше 8595 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЕС ІЮО МО:32. 219. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-218, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО:31, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:32. 220. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-219, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою ніволумаб. 221. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-220, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 0,5 мг/кг до близько 4,1 мг/кг. 222. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-220, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 50 мг до близько 500 мг.
223. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-220, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі близько 240 мг. 224. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-220, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі близько 480 мг. 225. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-224, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять один раз близько кожного 1 тижня, один раз близько кожних 2 тижнів, один раз близько кожних З тижнів або один раз близько кожних 4 тижнів. 226. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 225, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять один раз близько кожних 2 тижнів. 227. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-226, де рак являє собою рак молочної залози. 228. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-226, де рак являє собою рак шийки матки. 229. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 228, де суб'єкт не є кандидатом на радикальну терапію. 230. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 229, де радикальна терапія передбачає променеву терапію та/або евісцерацію. 231. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 228, де суб'єкт не проходив попередньої системної терапії раку шийки матки. 232. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 228-231, де рак шийки матки являє собою аденокарциному, аденосквамозну карциному або плоскоклітинну карциному. 233. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 228-232, де рак шийки матки являє собою рак шийки матки на пізній стадії. 234. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 233, де рак шийки матки на пізній стадії являє собою рак шийки матки З стадії або 4 стадії. 235. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 233 або 234, де рак шийки матки на пізній стадії являє собою метастатичний рак шийки матки. 236. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 228-235, де рак шийки матки являє собою рецидивний рак шийки матки. 237. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-236, де монометилауристатин являє собою монометилауристатин Е (ММАЕ). 238. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-237, де антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу являють собою моноклональне антитіло або його моноклональний антигензв'язувальний фрагмент. 239. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-238, де антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:1; (ї) СОВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:2; і (її) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МОЗ; і причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: () СОВ-1І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:4; (ї) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:5; і (її) СОВ-І 3, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІЮ МО:6. 240. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-239, де антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО 7, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕСО ІО МО:8. 241. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-240, де антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:7, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:8. 242. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-241, де антитіло до ТЕ кон'югату антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб. 243. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-242, де кон'югат антитіла й лікарського засобу додатково містить лінкер між антитілом до
ТЕ або його антигензв'язувальним фрагментом і монометилауристатином. 244. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 243, де лінкер являє собою розщеплюваний пептидний лінкер.
245. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 244, де розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою: -МО-мо-РАВ-, де: а) МС являє собою: о ситету о о з р) мс являє собою дипептид валін-цитрулін і с) РАВ являє собою: о ут
Ку 246. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 243-245, де лінкер приєднаний до сульфгідрильних груп антитіла до ТЕ, одержаних шляхом часткового відновлення або повного відновлення антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента. 247. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 246, де лінкер приєднаний до ММАЕ (усММАЕ), причому кон'югат антитіла й лікарського засобу характеризується наступною структурою: о о те р АХ М. Н г
ТТ ки о о о мві-ою-м то оо о р
Ар-МС-ус-РАВ-ММАЕ (усММАЕ) ; де р позначає число від 1 до 8, 5 являє собою сульфгідрильну групу антитіла до ТЕ і АБ позначає антитіло до
ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент. 248. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 247, де усереднене значення р у популяції кон'югатів антитіла й лікарського засобу становить близько 4. 249. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-248, де кон'югат антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб-ведотин. 250. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-249, де шлях введення для кон'югату антитіла й лікарського засобу є внутрішньовенним. 251. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-250, де шлях введення для антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента є внутрішньовенним. 252. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-251, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент і кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять послідовно. 253. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-251, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент і кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять одночасно. 254. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-253, де щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 у6, щонайменше близько З 95, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько 6 95, щонайменше близько 7 96, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 965, щонайменше близько 70 96 або щонайменше близько 80 95 ракових клітин суб'єкта експресують ТЕ.
255. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-254, де щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 у6, щонайменше близько З 95, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько 6 95, щонайменше близько 7 96, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95 ракових клітин суб'єкта експресують РО-І 1. 256. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-255, де пухлина, що походить із раку, містить одну або більше клітин, які експресують
РО-І1, РО-І2 або як РО-1І 1, так і РО-І 2. 257. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-256, де щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 у6, щонайменше близько З 95, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько 6 95, щонайменше близько 7 96, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60905, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 8095 Т-клітин суб'єкта експресують РО-1. 258. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-257, де після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента у суб'єкта відбувається покращення щодо одного або більше терапевтичних ефектів відносно початкового рівня. 259. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 258, де один або більше терапевтичних ефектів вибрані з групи, яка складається з розміру пухлини, що походить із раку, частки пацієнтів з об'єктивною відповіддю, тривалості відповіді, часу до розвитку відповіді, виживаності без прогресування й загальної виживаності. 260. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-259, де розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 95, щонайменше на близько 15 95, щонайменше на близько 20 95, щонайменше на близько 25 95, щонайменше на близько 30 95, щонайменше на близько 35 95, щонайменше на близько 40 95, щонайменше на близько 45 95, щонайменше на близько 50 95, щонайменше на близько 60 95, щонайменше на близько 70 95 або щонайменше на близько 80 95 відносно розміру пухлини, що походить із раку, до введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. 261. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-260, де частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95. 262. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-261, де у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько б місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяцівм щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. 263. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-262, де у суб'єкта спостерігається загальна виживаність, яка становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько 6 місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. 264. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-263, де тривалість відповіді на кон'югат антитіла й лікарського засобу становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько б місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. 265. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-264, де у суб'єкта спостерігається одне або більше небажаних явищ, і йому також вводять додатковий терапевтичний засіб для усунення або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ. 266. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-265, де суб'єкт має ризик розвитку одного або більше небажаних явищ, і йому також вводять додатковий терапевтичний засіб для попередження або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ. 267. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 265 або варіантом здійснення 266, де одне або більше небажаних явищ являють собою анемію, біль у животі, кровотечу, гіпертиреоз, гіпотиреоз, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, стомлюваність, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, кератит, виразкування кон'юнктиви, закреп, знижений апетит, діарею, блювання, периферичну невропатію або загальне погіршення фізичного здоров'я. 268. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 265-267, де одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище З ступеня або вище. 269. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 265-267, де одне або більше небажаних явищ являють собою серйозне небажане явище. 270. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з варіантом здійснення 265 або варіантом здійснення 266, де одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, виразкування кон'юнктиви та/або кератит, і додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, судинозвужувальний засіб для очей, антибіотик та/або очні краплі, які містять стероїди. 271. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-270, де суб'єктом є людина. 272. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-271, де кон'югат антитіла й лікарського засобу знаходиться у фармацевтичній композиції, яка містить кон'югат антитіла й лікарського засобу та фармацевтичний прийнятний носій. 273. Антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент для застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 206-272, де антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент знаходяться у фармацевтичній композиції, яка містить антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент і фармацевтичний прийнятний носій. 274. Застосування антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента для виготовлення лікарського препарату для лікування раку у суб'єкта, причому лікарський препарат призначений для застосування в комбінації з кон'югатом антитіла й лікарського засобу, який зв'язується з ТЕ, причому кон'югат антитіла й лікарського засобу містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'юговані з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним, причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент інгібують активність РО-1, і причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять ділянки, що визначають комплементарність (СОК), антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Аптр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т8К-042, 9МО-63723283, СВТ-5ОЇ, РЕ-06801591, 925-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100,
АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МЕА-012, бБут-021 і 51003 або їхнього біосиміляру. 275. Застосування згідно з варіантом здійснення 274, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять СОК антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5Е-042, 9МО-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 405-001, камрелізумабу, РОКО01, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МСА-012, б5ут-021 і
С51003. 276. Застосування згідно з варіантом здійснення 274 або 275, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр- 514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т51-042, 9ОМ9У-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 995-001, камрелізумабу,
РхРОоВООт, ВСО-100, АСЕМ2034, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5-010, 17 М-009, АК-103, МОА-012, бут-021 і С51003 або їхнього біосиміляру. 277. Застосування згідно з варіантом здійснення 274 або 275, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла або антигензв'язувального фрагмента, вибраних із групи, яка складається з ніволумабу, Атр- 514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т51-042, 9ОМ9У-63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 995-001, камрелізумабу,
РхРОовВООт, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, (І 5-010, І 7М-009, АК-103, МОСА-012, Зут-021 і С51003. 218. Застосування згідно з варіантом здійснення 274, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ОМО- 63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 295-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5- 010, 127М-009, АК-103, МЕА-012, бут-021 і 51003 або їхнього біосиміляру. 279. Застосування згідно з варіантом здійснення 274, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вибрані з групи, яка складається з ніволумабу, Атр-514, тислелізумабу, цеміплімабу, Т5К-042, ОМО- 63723283, СВТ-501, РЕ-06801591, 295-001, камрелізумабу, РОКОО1, ВСО-100, АСЕМ2О34, ІВІ-308, ВІ-754091, СІ 5- 010, 127 М-009, АК-103, МЕСА-012, Зут-021 і С51003. 280. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-279, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 0,9 мг/кг до близько 2,1 мг/кг. 281. Застосування згідно з варіантом здійснення 280, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі близько 2,0 мг/кг. 282. Застосування згідно з варіантом здійснення 280, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі 2,0 мг/кг. 283. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-282, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять один раз близько кожного 1 тижня, один раз близько кожних 2 тижнів, один раз близько кожних З тижнів або один раз близько кожних 4 тижнів. 284. Застосування згідно з варіантом здійснення 283, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять один раз близько кожних З тижнів. 285. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-284, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 17; (ї) СОВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:18; і (її) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:19; і причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: () СОВ-1І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:20; (ї) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:21; і (її) СОВ-І 3, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:22. 286. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-285, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85595 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО:31, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО:32. 287. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-286, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:31, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО
ІО МО:32. 288. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-287, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент являють собою ніволумаб. 289. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-288, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 0,5 мг/кг до близько 4,1 мг/кг. 290. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-288, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 50 мг до близько 500 мг. 291. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-288, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі близько 240 мг. 292. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-288, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі близько 480 мг. 293. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-292, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять один раз близько кожного 1 тижня, один раз близько кожних 2 тижнів, один раз близько кожних З тижнів або один раз близько кожних 4 тижнів. 294. Застосування згідно з варіантом здійснення 293, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять один раз близько кожних 2 тижнів. 295. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-294, в якому рак являє собою рак молочної залози. 296. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-294, в якому рак являє собою рак шийки матки. 297. Застосування згідно з варіантом здійснення 296, в якому суб'єкт не є кандидатом на радикальну терапію. 298. Застосування згідно з варіантом здійснення 297, в якому радикальна терапія передбачає променеву терапію та/або евісцерацію. 299. Застосування згідно з варіантом здійснення 296, в якому суб'єкт не проходив попередньої системної терапії раку шийки матки. 300. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 296-299, в якому рак шийки матки являє собою аденокарциному, аденосквамозну карциному або плоскоклітинну карциному. 301. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 296-300, в якому рак шийки матки являє собою рак шийки матки на пізній стадії. 302. Застосування згідно з варіантом здійснення 301, в якому рак шийки матки на пізній стадії являє собою рак шийки матки З стадії або 4 стадії. 303. Застосування згідно з варіантом здійснення 301 або 302, в якому рак шийки матки на пізній стадії являє собою метастатичний рак шийки матки. 304. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 296-303, в якому рак шийки матки являє собою рецидивний рак шийки матки. 305. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-304, в якому монометилауристатин являє собою монометилауристатин Е (ММАЕ). 306. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-305, в якому антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу являють собою моноклональне антитіло або його моноклональний антигензв'язувальний фрагмент. 307. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-306, в якому антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, причому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:1; (ї) СОВ-Н2О, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:2; і (її) СОВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МОЗ; і причому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: () СОВ-1І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:4; (ї) СОВ-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:5; і (її) СОВ-І 3, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІЮ МО:6. 308. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-307, в якому антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО;:7, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 855905 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю ЕС ІЮ МО:8. 309. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-308, в якому антитіло до ТЕ, або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югату антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІЮО МО:7, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:8. 310. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-309, в якому антитіло до ТЕ кон'югату антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб. 311. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-310, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу додатково містить лінкер між антитілом до ТЕ або його антигензв'язувальним фрагментом і монометилауристатином. 312. Застосування згідно з варіантом здійснення 311, в якому лінкер являє собою розщеплюваний пептидний лінкер. 313. Застосування згідно з варіантом здійснення 312, в якому розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою: -МО-мо-РАВ-, де: а) МС являє собою: о ситу о о з
Б) мс являє собою дипептид валін-цитрулін і с) РАВ являє собою: о ут чу 314. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 311-313, в якому лінкер приєднаний до сульфгідрильних груп антитіла до ТЕ, одержаних шляхом часткового відновлення або повного відновлення антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента. 315. Застосування згідно з варіантом здійснення 314, в якому лінкер приєднаний до ММАЕ (месММАЕ), причому кон'югат антитіла й лікарського засобу характеризується наступною структурою: о о н он
Ав-ї-5 о АХ М, н
ОД Ї ! кричи ЖК о о о ще -
Ммаі-Сї Й но о о р
Ар-МС-мо-РАВ-ММАЕ (мсММАЕ) ; де р позначає число від 1 до 8, 5 являє собою сульфгідрильну групу антитіла до ТЕ і АБ позначає антитіло до
ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент.
316. Застосування згідно з варіантом здійснення 315, в якому усереднене значення р у популяції кон'югатів антитіла й лікарського засобу становить близько 4. 317. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-316, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб-ведотин. 318. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-317, в якому шлях введення для кон'югату антитіла й лікарського засобу є внутрішньовенним. 319. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-318, в якому шлях введення для антитіла до
РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента є внутрішньовенним. 320. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-319, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент і кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять послідовно. 321. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-319, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент і кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять одночасно. 322. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-321, в якому щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 95, щонайменше близько З 96, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько б 95, щонайменше близько 7 96, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95 ракових клітин суб'єкта експресують ТЕ. 323. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-322, в якому щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 95, щонайменше близько З 96, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько б 95, щонайменше близько 7 96, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95 ракових клітин суб'єкта експресують РО-І 1. 324. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-323, в якому пухлина, що походить із раку, містить одну або більше клітин, які експресують РО-11, РО-12 або як РО-1 1, так і РО-12. 325. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-324, в якому щонайменше близько 0,1 95, щонайменше близько 1 95, щонайменше близько 2 95, щонайменше близько З 96, щонайменше близько 4 95, щонайменше близько 5 95, щонайменше близько б 95, щонайменше близько 7 96, щонайменше близько 8 95, щонайменше близько 9 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95 Т-клітин суб'єкта експресують РО-1. 326. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-325, в якому після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента у суб'єкта відбувається покращення щодо одного або більше терапевтичних ефектів відносно початкового рівня. 327. Застосування згідно з варіантом здійснення 326, в якому один або більше терапевтичних ефектів вибрані з групи, яка складається з розміру пухлини, що походить із раку, частки пацієнтів з об'єктивною відповіддю, тривалості відповіді, часу до розвитку відповіді, виживаності без прогресування й загальної виживаності. 328. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-327, в якому розмір пухлини, що походить із раку, зменшується щонайменше на близько 10 905, щонайменше на близько 15 95, щонайменше на близько 20 95, щонайменше на близько 25 95, щонайменше на близько 30 95, щонайменше на близько 35 965, щонайменше на близько 40 965, щонайменше на близько 45 95, щонайменше на близько 50 965, щонайменше на близько 60 95, щонайменше на близько 70 95 або щонайменше на близько 80 95 відносно розміру пухлини, що походить із раку, до введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. 329. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-328, в якому частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, щонайменше близько 30 95, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95 або щонайменше близько 80 95. 330. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-329, в якому у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько б місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. 331. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-330, в якому у суб'єкта спостерігається загальна виживаність, яка становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько б місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента.
332. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-331, в якому тривалість відповіді на кон'югат антитіла й лікарського засобу становить щонайменше близько 1 місяця, щонайменше близько 2 місяців, щонайменше близько З місяців, щонайменше близько 4 місяців, щонайменше близько 5 місяців, щонайменше близько б місяців, щонайменше близько 7 місяців, щонайменше близько 8 місяців, щонайменше близько 9 місяців, щонайменше близько 10 місяців, щонайменше близько 11 місяців, щонайменше близько 12 місяців, щонайменше близько вісімнадцяти місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох років, щонайменше близько чотирьох років або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югату антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента. 333. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-332, в якому у суб'єкта спостерігається одне або більше небажаних явищ, і йому також вводять додатковий терапевтичний засіб для усунення або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ. 334. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-333, в якому суб'єкт має ризик розвитку одного або більше небажаних явищ, і йому також вводять додатковий терапевтичний засіб для попередження або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ. 335. Застосування згідно з варіантом здійснення 333 або варіантом здійснення 334, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою анемію, біль у животі, кровотечу, гіпертиреоз, гіпотиреоз, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, стомлюваність, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, кератит, виразкування кон'юнктиви, закреп, знижений апетит, діарею, блювання, периферичну невропатію або загальне погіршення фізичного здоров'я. 336. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 333-335, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище З ступеня або вище. 337. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 333-335, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою серйозне небажане явище. 338. Застосування згідно з варіантом здійснення 333 або варіантом здійснення 334, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, виразкування кон'юнктиви та/або кератит, і додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, судинозвужувальний засіб для очей, антибіотик та/або очні краплі, які містять стероїди. 339. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-338, в якому суб'єктом є людина. 340. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-339, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу знаходиться у фармацевтичній композиції яка містить кон'югат антитіла й лікарського засобу та фармацевтичний прийнятний носій. 341. Застосування згідно з будь-яким із варіантів здійснення 274-340, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент знаходяться у фармацевтичній композиції, яка містить антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент і фармацевтичний прийнятний носій.
Даний винахід буде більш зрозумілим у поєднанні з наступними прикладами. Однак вони жодним чином не повинні тлумачитися як такі що обмежують обсяг даного винаходу. Варто розуміти, що описані в даному документі приклади й варіанти здійснення наведені винятково з метою ілюстрації, і що різні модифікації або зміни в їх світлі будуть запропоновані фахівцям у даній галузі, і вони повинні бути включені в сутність і сферу застосування даної заявки та обсяг доданої формули винаходу.
Приклади
Приклад 1. ММАЕ обумовлює відмітні характеристики, асоційовані з імуногенною смертю клітин, у лінії клітин раку шийки матки.
Імуногенна смерть клітин (ІСО) є регульованою програмою смерті клітин, яка характеризується продукцією та впливом прозапальних сигналів, що приводить до вироблення імунних відповідей щодо апоптичних пухлинних клітин. ІСО характеризується наступним: 1) експонування білків-шаперонів ендоплазматичного ретикулума (ЕК) на поверхні пухлинних клітин; 2) секреція АТФ; і 3) секреція НМОВІ. Індукція ЕК-стресу є вкрай важливою для регуляції цих З процесів, і її, як було показано, викликають кон'югати антитіла й лікарського засобу (АОС), в яких кон'югованим лікарським засобом є ММАЕ.
Клітини НегГа, лінію клітин раку шийки матки, культивували в мінімальному підтримувальному середовищі (МЕМ) з 1095 ЕВ5, 10 мМ НЕРЕ5, 1 мМ піруватом натрію, 2 мМ І -глутаміном, пеніциліном (100 Од/мл) і стрептоміцином (100 мкг/мл). Клітини Не а обробляли 100 нМ ММАЕ протягом 16 годин і збирали в буфер для радіоїмунопреципітаційного аналізу (КІРА) для проведення вестерн-блот-аналізу. Обробка ММАЕ приводила до фосфорилювання серин-треонінової протеїнкінази ІКЕ1, що вказує на активацію ЕК-стресу. Серйозний ЕК-стрес є передумовою експонування профагоцитарних сигналів на поверхні пухлинних клітин, і на його наявність може вказувати активація фосфорильованої ІКЕ1 сигнального шляху за участю МК. Як продемонстровано в даному документі, обробка ММАЕ викликала серйозний ЕК-стрес у результаті фосфорилювання ІКЕ1 і УМК (фіг. 1).
Обробка клітин Нега ММАЄЕ приводила до дезінтеграції сітки мікротрубочок і подальшого порушення локалізації ЕК. Клітини Неа трансдукували бакуловірусом, який кодує КЕР-мічений тубулін (тубулін-ВЕР
СеїСіднЕ ТпептоРізпег Зсіепійіс) і фарбували барвником, який зв'язує ЕК (ЕК-ІЮО Стееп, Еп2о І Ме 5сієпсев).
Клітини обробляли 100 нМ ММАЕ і візуалізували в динаміці у присутності ММАЕ. У межах 2 годин стала помітною фрагментація й дезинтеграція сітки мікротрубочок, одночасно з розпадом впорядкованої сітки ЕК у перинуклеарній ділянці (фіг. 2А і В). Конденсований і з порушенням локалізації скелет ЕК вказує на серйозний
ЕВ-стрес у межах 8 годин.
Індукція ІСО також характеризується секрецією АТФ і НМОВ1. Позаклітинний АТФ виконує роль сильного хемотаксичного сигналу, який сприяє міграції імунних клітин до місця локалізації пухлини. Після вивільнення позаклітинний НМОВІ1 передає сигнал через різні рецептори прозапальних молекул (ТІ К2, ТІ К4, КАСЕ) для активації антигенпрезентувальних клітин, у такий спосіб сприяючи імунній активності в межах пухлини. Як продемонстровано в даному документі, обробка клітин Не а 100 нМ ММАЕ приводила до підвищеної секреції
АТФ і НМОВІ протягом 24 годин (фіг. ЗА і В; ""р«0,01, кхр«е0,0001).
Хоча послідовність подій зв'язування АОС з антигенпозитивними клітинами, розщеплення й вивільнення навантаження у вигляді ММАЕ і подальшої смерті клітин є основним механізмом функціонування тізотумаб- ведотину, кожний етап у рамках цього процесу може викликати додаткові й відокремлені види впливу, які можуть робити внесок у загальну протипухлинну активність. Цитотоксичне навантаження у вигляді ММАЕ, з'єднане з тізотумаб-ведотином, забезпечує руйнування мікротрубочок що обумовлює в результаті стрес ендоплазматичного ретикулума (ЕК), який стимулює експонування молекул, що активують імунну відповідь, які можуть сприяти розвитку Т-клітинної відповіді. Ефект ММАЕ щодо лінії клітин раку шийки матки, як показано в цьому прикладі, проявляється в індукції пов'язаного з ЕК-стресом сигнального шляху й експонуванні молекул, що активують імунну відповідь. Отже, Т-клітинна відповідь, яка може виникнути після смерті пухлинної клітини під дією тізотумаб-ведотину, може посилити ефект лікування інгібітором контрольної точки.
Приклад 2. Протипухлинна активність тізотумаб-ведотину в комбінації з моноклональним антитілом до РО-1 у ксенотрансплантатній моделі у гуманізованих мишей.
Тізотумаб-ведотин є кон'югатом антитіла й лікарського засобу, який містить антитіло, що зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), розщеплюваний протеазою лінкер і засіб, який руйнує мікротрубочки, ММАЕ. ТЕ являє собою білок, який аномально експресується за різних типів пухлин, включаючи рак шийки матки, і асоційований з несприятливим прогнозом. Див. Еоге(ег У еї а. Сіїп Спіт Асіа. 2006;364(1-2)112-21 і Соссо Е єї аІ. ВМС Сапсег. 2011;11:263. Тізотумаб-ведотин вибірково націлюється на ТЕ для доставки клінічно схваленого токсичного навантаження в пухлинні клітини. Див. Вгеї) ЕС єї а. Сапсег Нез. 2014;74(4):1214-1226 і Спи А). пі у) Іпйпат. 20112011. дої: 10.4061/2011/367284.
Антитіло до РО-1, ніволумаб (ОРОЇМОЄ), являє собою інгібітор контрольної точки, який є стандартною терапією окремо або в комбінації з хіміотерапевтичними препаратами за безлічі показань для лікування пухлини.
Комбінацію тізотумаб-ведотину з антитілом до РО-1, як-от ніволумабом, оцінювали в даному документі для лікування раку.
Матеріали та способи
Протипухлинну ефективність іп мімо тізотумаб-ведотину в комбінації з моноклональним антитілом до РО-1 оцінювали у імунодефіцитних мишей МОО.Сд-Рікасея Пегутмувао (МО) (Те дасквоп І арогайогу, артикул 005557), гуманізованих за допомогою приживлення СО34" гемопоетичних стовбурових клітин людини (дасквоп
І арогаюгіез, Сакраменто). Мишам підшкірно інокулювали 5 х 109 клітин МОА-МВ-231 (аденокарцинома молочної залози; Американська колекція типових культур (АТСС), номер за каталогом НТВ-26) в 100 мкл забуференого фосфатом сольового розчину (РВ5). Перед інокуляцією клітини культивували в ОМЕМ з високим вмістом глюкози й НЕРЕЗ без І -глутаміну (І опа, номер за каталогом ВЕ12-709БЕ), 10 95 (об/о06) донорською бичачою сироваткою із залізом, Нова Зеландія (Тпепто Різпег Зсіепіййс, ОВ5І, номер за каталогом 10371-029), 2 мМ І-глутаміном (Гопла, номер за каталогом ВЕ17-60О5Е), 1 мМ Ма-піруватом (І опга, номер за каталогом ВЕ13-115Е), замінними амінокислотами для МЕМ (І Те ТесппоІодієв, номер за каталогом 11140) і 1 95 (об/об) пеніциліном/стрептоміцином (Гопга, номер за каталогом ОЕ17-60ЗЕ), в культуральних камерах СеІІшзТАСК (Согппіпо, номер за каталогом 3313).
Розмір пухлини визначали шляхом вимірювання за допомогою штангенциркуля щонайменше два рази на тиждень і об'єм пухлини розраховували як 0,52 х довжина х ширина". У випадку, коли розмір пухлин досягав 100 мм, мишей рандомізували в 7 груп (8 мишей на групу обробки), зважаючи на когорти мишей і розмір пухлини (таблиця 1). Мишей обробляли тізотумаб-ведотином окремо, внутрішньовенно, або в комбінації з антитілом до
РО-1 (тобто ніволумабом, ОРОІМО-), або антитілом до РО-1 окремо. Мишам у контрольних групах вводили 1 мг/кг
Ідс1-антитіла як ізотиповий контроль або Ідс1і-антитіла як ізотиповий контроль, кон'югованого з ММАЕ, внутрішньовенно, щотижня протягом максимум п'яти обробок (таблиця 1). І(дДс1-антитіло як ізотиповий контроль являє собою антитіло р12, яке, як відомо, зв'язується з др120 ВІЛ-1. Мишей обстежували щодо клінічних ознак хвороби щонайменше двічі на тиждень. Мишей тримали в індивідуально вентильованих клітках (ІМС), по п'ять мишей на одну клітку, й ідентифікували їх за мітками на вухах.
Таблиця 1
Дизайн клінічного випробування. 17111111 дбіконтроль/::. | 77777777 м Ї777777771171171811 111112 | юсіММАєКонтроль|Ї/:////ОМ 77777777 ї1777111111111118111СсС1С 78777111 АОС С ЇЇ 77777777717171М1111171Є1111118в8 77174171 РЯЯЄ Ї77777777771717171М111117171Є11111 в 11 я ІМ
РО-1 7776 | ОС ЇЇ 7771М111171ї1111111111118
АОС щ ІМ 7 ІМ
РО-1
ІДа1-контроль позначає Ідс1-антитіло 012, яке зв'язується з др120 ВІЛ-1 і застосовується як ізотиповий контроль ІдО1; ІД01-ММАБЕ-контроль позначає ІдсС1-антитіло 012, кон'юговане з ММАЕ; АОС позначає антитіло до ТЕ, кон'юговане з ММАЕ; і РО-1 позначає антитіло до РО-1; ІМ позначає внутрішньовенне введення; і ІР позначає внутрішньочеревне введення.
Щоб визначити, чи є статистично значущі відмінності між пухлинною масою в контрольних групах і групах обробки, пухлинну масу в групах обробки порівнювали з такою в контрольних групах (наприклад, які одержують контрольне антитіло (наприклад, Ідс1-контроль або антитіло до РО-1) або кон'югат контрольного антитіла й лікарського засобу (наприклад, тізотумаб-ведотин або ІдС1-ММАЕ)). Статистичне порівняння пухлинної маси здійснювали із застосуванням критерію Манна-Вітні в останній день, коли всі групи обробки були інтактними.
Аналіз за методом Каплана-Меєра здійснювали з використанням об'єму пухлини (» 500 мм3).
Приклад 3. Протипухлинна активність тізотумаб-ведотину в комбінації з моноклональним антитілом до РО-1 у моделі ксенотрансплантата від пацієнта у гуманізованих мишей.
Ніволумаб тестували у пацієнтів з раком шийки матки. Ніволумаб у дозі 240 мг О2УУ вводили 19 пацієнтам з поширеним раком шийки матки, який раніше піддавали лікуванню. Частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становила 26 95. Див. НоПересдпце А, еїаІ. Реферат 5504. Представлено на щорічному засіданні АБСО; 2-6 червня 2017 року; Чикаго. Комбінацію тізотумаб-ведотину з антитілом до РО-1, як-от ніволумабом, оцінювали в даному документі для лікування раку шийки матки.
Матеріали та способи
Протипухлинну ефективність іп мімо тізотумаб-ведотину в комбінації з моноклональним антитілом до РО-1 оцінювали у тваринній моделі, як, наприклад, у імунодефіцитних мишей МОО.Сд-Рікасес Пегутмй (МО) або імунодефіцитних мишей МОЮО-Рікасетевсавг||Дгдетавсдга (МС), гуманізованих за допомогою приживлення СОЗ34- гемопоетичних стовбурових клітин людини. Ксенотрансплантати від пацієнтів (РОХ) одержують зі зразків пухлини від пацієнтів з раком. Створення й визначення характеристик РОХ-моделі здійснювали після первинної імплантації голим мишам. Ксенотрансплантати пухлини перещеплювали приблизно три-п'ять разів доти, доки не встановлювався стабільний характер росту. Фрагменти пухлини одержували з ксенотрансплантатів під час серійного пасажу у голих мишей. Пухлини розрізали на фрагменти діаметром 4-5 мм і поміщали в забуферений фосфатом сольовий розчин (РВ5) до моменту підшкірної імплантації. У цьому експерименті застосовували РОХ- моделі раку шийки матки (модель ксенотрансплантата раку шийки матки СМ1802 і СМ2302 НОРКІМЕФ; Стгом/п
Віозсіепсе Іпс.). Розмір пухлини визначали шляхом вимірювання за допомогою штангенциркуля щонайменше два рази на тиждень і об'єм пухлини розраховували як 0,52 х довжина х ширина". У випадку, коли об'єм досягав 150- 250 мм, мишей рандомізували в 7 груп на модель (10 мишей на групу обробки), зважаючи на об'єм пухлини.
Мишам робили внутрішньовенні ін'єкції тізотумаб-ведотину окремо (наприклад, у двох рівнях дози від 0,5 мг/кг до 4 мг/кг, щотижня) або в комбінації з моноклональним антитілом до РО-1 (наприклад, ніволумабом, ОРОЇМО-), або антитіла до РО-1 окремо (наприклад, ніволумабу, ОРОІМО?). Згідно з одним прикладом, у випадку, якщо застосовували модель ксенотрансплантата раку шийки матки СМ2320 НИРКІМЕФ, мишам робили внутрішньовенні ін'єкції тізотумаб-ведотину окремо в дозі 4 мг/кг або 2 мг/кг або в комбінації з моноклональним антитілом до РО-1 (наприклад, ніволумабом) доти, доки не була досягнута максимальна кількість обробок (наприклад, п'ять обробок) Модель ксенотрансплантата раку шийки матки СМ2320 НОРКІМЕФ, оброблена моноклональним антитілом до РО-1 окремо (наприклад, ніволумабом), забезпечувалася доти, доки не була досягнута максимальна кількість обробок (наприклад, п'ять обробок). Згідно з іншим прикладом, у випадку, якщо застосовували модель ксенотрансплантата раку шийки матки СМ1802 НИРКІМЕФ, мишам робили внутрішньовенні ін'єкції тізотумаб-ведотину окремо в дозі 1 мг/кг або 0,5 мг/кг або в комбінації з моноклональним антитілом до РО-1 (наприклад, ніволумабом) доти, доки не була досягнута максимальна кількість обробок (наприклад, п'ять обробок) Модель ксенотрансплантата раку шийки матки СМ1802 НОРКІМЕФ, оброблена моноклональним антитілом до РО-1 окремо (наприклад, ніволумабом), забезпечувалася доти, доки не була досягнута максимальна кількість обробок (наприклад, п'ять обробок). Мишей обстежували щодо клінічних ознак хвороби щонайменше двічі на тиждень. Мишей тримали в індивідуально вентильованих клітках (ІМС), по п'ять мишей на одну клітку, й ідентифікували їх за мітками на вухах.
Щоб визначити, чи є статистично значущі відмінності між показниками об'єму пухлини в контрольних групах і групах обробки, показники об'єму пухлини в групах обробки порівнювали з такими в контрольних групах (наприклад, які одержують контрольне антитіло (наприклад, Ідс1-контроль або антитіло до РО-1) або кон'югат контрольного антитіла й лікарського засобу (наприклад, тізотумаб-ведотин або Ідс1-ММАЕ)), із застосуванням критерію Манна-Вітні в останній день, коли всі групи обробки були інтактними. Показники об'єму пухлини у мишей, оброблених як тізотумаб-ведотином, так і антитілом до РО-1, порівнювали з такими у мишей, оброблених або контрольним антитілом окремо (наприклад, ІдДС1-контролем або антитілом до РО-1), або кон'югатом контрольного антитіла й лікарського засобу окремо (наприклад, тізотумаб-ведотином або ІдсС1-ММАЕ), та аналізували, наприклад, із застосуванням критерію Мантеля-Кокса з використанням графіків Каплана-Меєра.
Приклад 4. Протипухлинна активність тізотумаб-ведотину в комбінації з моноклональним антитілом до РО-1 у моделі сингенної пухлини.
Пухлинні клітини миші трансфікували плазмідними конструкціями, які кодують тканинний фактор (ТЕ) людини і нуклеазу Са5з9, що направляється 59КМА (5дкМА/Саз9), для одержання лінії клітин миші, яка експресує ТЕ людини. За допомогою сортування клітин із активованою флуоресценцією (БАС5) одержували клональну популяцію пухлинних клітин миші, які стабільно експресують ТЕ людини, причому ці клітини потім обробляли тізотумаб-ведотином у концентрації, що становить від 1 мкг до 5 мкг на мл або 100 нМ ММАЕ протягом 4 днів.
Для одержання вмираючих клітин для імунізації оброблені пухлинні клітини миші нашаровували на Нізіорадне і центрифугували при 2000 д протягом 30 хвилин. Мертві й вмираючі клітини осідали на дні шару Нів(орадне, і життєздатність оцінювали за допомогою тесту на витіснення трипанового синього. Одержували зразок із приблизно «20 95 живими клітинами, як виміряно за допомогою тесту на витіснення трипанового синього. Миттєво заморожені пухлинні клітини одержували за допомогою занурення клітин в рідкий азот на 10 секунд із наступним поміщенням у воду 37 "С до повного розморожування. Процес заморожування в рідкому азоті-розморожування повторювали 5 разів. Мертві й вмираючі пухлинні клітини, позитивні за ТЕ людини, ресуспендували в забуференому фосфатом сольовому розчині (РВ5) і 2 х 109 клітин за допомогою ін'єкції вводили в черевну порожнину імунокомпетентних мишей ВаїрБ/с. Через сім днів миші одержували другу імунізацію мертвими й вмираючими клітинами, одержаними аналогічним чином.
Через чотирнадцять днів після імунізації мертвими й вмираючими пухлинними клітинами, позитивними за ТЕ людини, мишам підшкірно імплантували 5 х 1095 пухлинних клітин дикого типу й відстежували ріст пухлини. У мишей, імунізованих пухлинними клітинами, вбитими за допомогою тізотумаб-ведотину, або пухлинними клітинами, вбитими за допомогою ММАЕ, спостерігали затримку росту пухлини й підвищену виживаність. Оскільки ці ефекти існували за відсутності будь-якого введеного терапевтичного засобу, введення клітин, вбитих за допомогою тізотумаб-ведотину або ММАЕ, було достатнім для формування тривалої захисної імунологічної пам'яті щодо подальшого прищеплення пухлинних клітин. Захисна імунологічна пам'ять посилювалася у разі обробки цих мишей тізотумаб-ведотином у комбінації з антитілом, яке зв'язується з РО-1 миші. Така комбінована обробка забезпечувала збільшення числа мишей, які виліковуються у разі подальшого прищеплення пухлини.
Приклад 5. Клітини з декількох тканин, підданих впливу АЮС тізотумаб-ведотину й ММАЕ, гинуть і вивільняють АТФ і НМОВІ1.
Імуногенна смерть клітин (ІСО) є варіантом апоптозу, за якого виробляються імунні відповіді на апоптичні ракові клітини. Білки, які в нормі виявляються в межах ендоплазматичного ретикулума (ЕК), експонуються на клітинній поверхні, що приводить до підвищеного поглинання фагоцитами й презентації пухлинних антигенів Т- клітинам для праймування адаптивної імунної системи. Таким чином, індукція ІСО дозволяє імунній системі розпізнавати пухлини й нарощувати цитотоксичну активність проти них.
Ауристатин як навантаження для АЮС порушує сітку мікротрубочок, що приводить у результаті до зміни локалізації та функціонування ЕК, що в кінцевому підсумку приводить до ЕК-стресу. Клітини, які піддавалися впливу антитіла, спрямованого проти тканинного фактора, зв'язаного з монометилауристатином Е (ММАЕ) як навантаженням, тобто тізотумаб-ведотину (кон'югату антитіла й лікарського засобу або АБС), гинуть і фактично вивільняють, у зв'язку з ІСО, молекули АТФ (фіг. 4А) ії НМОВІ (фіг. 4С). Вивільнення цих молекул є специфічним для обробки АЮС тізотумаб-ведотином і ММАЕ й відбувається у багатьох клітинних ліній, позитивних за тканинним фактором (фіг. 48.
Приклад 6. Ауристатини, як у вільній формі, так і як навантаження АОС, здатні індукувати пов'язані з ЕК- стресом сигнальні шляхи, які є вкрай важливими для імуногенної смерті клітин.
Індукція смерті клітин й вивільнення асоційованих з ІСО сигналів про небезпеку відбувається одночасно з ініціацією відповіді у вигляді ЕК-стресу. Дві клітинні лінії, позитивні за тканинним фактором, НРАНІЇ (карцинома підшлункової залози) і МОА-МВ-231 (карцинома молочної залози), піддавали впливу АОС тізотумаб-ведотину,
АБС ізотиповий контроль-ММАЕ (НО0О-ММАЕ, Іда1-ММАЕ) або вільного ММАЕ протягом 18 годин і відстежували індукцію ЕК-стресу за допомогою вестерн-блот-аналізу. Фосфорилювання інозитол-залежної трансмембранної кінази/ендонуклеази 1 (ІКЕ1) виявляли після обробки АОС тізотумаб-ведотином або вільним ММАЕ як лікарським засобом (фіг. 5). Також відбувалася активація розташованого нижче за сигнальним шляхом ефектора ІКЕ1 кінази
М-кінцевої частини дип (УМК), як було виявлено за підвищеним рівнем фосфорилювання. Крім того, за активацією розщеплення АТЕ4 виявляли активацію вторинного пов'язаного з ЕК-стресом сигнального шляху за участю РКК- подібної ЕК-кінази (РЕКК). Ці дані свідчать про те, що ауристатини, як у вільній формі, так і як навантаження
АС, здатні індукувати пов'язані з ЕК-стресом сигнальні шляхи, які є вкрай важливими для ІСО і експресії пухлинних антигенів на поверхні апоптичних клітин. Здатність ауристатинів праймувати імунну систему для розпізнавання пухлинних антигенів створює передумови для розробки безлічі варіантів комбінаторної терапії.
Приклад 7. Убиті за допомогою АОС тізотумаб-ведотину й ММАЕ клітини, позитивні за тканинним фактором, викликають потужне вивільнення факторів хемотаксису та медіаторів запалення моноцитами/макрофагами після поглинання мертвих клітин.
Дослідження механізмів дії терапевтичних препаратів для онкології давно пройшли вивчення цитолізу пухлинних клітин. Зростаюча увага до імунотерапії акцентується на процесах, включених в очищення вмираючих пухлинних клітин, а також залучення імунної системи пацієнта для стимуляції протипухлинних відповідей. Спосіб смерті клітин і наступне очищення від клітинного дебрису переконливо свідчить про рівень залучення та стимуляції імунної системи до вироблення спрямованих відповідей проти пухлинних клітин.
Імуногенна смерть клітин, опосередкована ММАЕ, являє собою контрольовану смерть клітин, яка активує адаптивні імунні відповіді на антигени мертвих і вмираючих пухлинних клітин і забезпечує можливість стійкої активації клітин вродженого імунітету й подальшого вироблення відповідей цитотоксичних Т-клітин, націлених на специфічні антигени пухлинних клітин. У цій роботі автори даного винаходу продемонстрували, що вбиті за допомогою АОС тізотумаб-ведотину й ММАЕ клітини, позитивні за тканинним фактором, викликають потужне вивільнення факторів хемотаксису та медіаторів запалення моноцитами/макрофагами після поглинання мертвих клітин (фіг. бА і 6В). Крім того, ці моноцити/макрофаги, кондиціоновані знищеними за допомогою ІСО клітинами, сприяють активації Т-клітин, про що свідчить продукція сигнатурних запальних цитокінів, асоційованих з відповідями цитотоксичних Т-клітин.
Приклад 8. Тізотумаб-ведотин індукує ІСО, яка приводить до активації клітин вродженого імунітету й вторинним Т-клітинним відповідям, які можуть бути посилені засобами, націленими на РО.
Індукція вродженої імунної відповіді після контакту з раковими клітинами, що зазнали ІСО, викликає вторинну активацію Т-клітин, яка може бути посилена супутнім лікуванням антитілами до РО1. Позитивні за тканинним фактором клітини МОА-МВ-231, піддані впливу тізотумаб-ведотину або ММАЕ, у разі додавання С5ЕРЕ-мічених
РВМС людини протягом 48 годин приводили до проліферації Т-клітин, яку відстежували за розведенням СЗЕЕ (фіг. 7А), і продукції специфічних для Т-клітин цитокінів, як-от І12Р7О і ІЄМУ (фіг. 7В і 7С). Націлене на тканинний фактор антитіло окремо або АОС ізотиповий контроль-ММАЕ (ізотиповий контроль-ММАЕ, Ідс1-ММАЕ) не викликали таких відповідей. Ці дані підтверджують, що тізотумаб-ведотин індукує ІСО, яка приводить до активації клітин вродженого імунітету й вторинним Т-клітинним відповідям, які можуть бути посилені засобами, націленими на РО.
Необроблені ММАЄ 000 ВВЕ
ЗК ОК с шо
МХККХХККК КК КК КК КК КККККккн ДАК КАК
ФДМУ У У У У че чу х ЕВ і с с -
ТМ КТ
Фіг.
О ханин іббхвнанн я хнилин «Фі ХВИЛИН о. п ши п: ЗЕ
З Е що ОО Ер ріг, 2А
В те в Е В КОЗА с ! її шк
ПК вно ОО ОО ооо
Фіг. 288
Секреція АТФ жк щЕ р ЗУ я де М В дО шк ж с
УЗ ще с ЕНН жо у зе Ух Ен
Мк ПИШИИИИИ НИ ин нин ех з с
Б Я ДЕН ой з ї т ще як Я й -
ЩЕ че де щей
Фіг. ЗА
Жовті ВЕК Я ЖК
Пожосениняй НАВ гав 4 ех З Беж - : зеееитх ща : З ВЕ мк ВЕ З ПЕН -х З ДИНИ 5 - З сення В їх - ! : ПЕ : ! ПЕВ ще «т Ф
КО ж в Я с "
Фіг. ЗБ
Секреція ДТ
Без нуннки шк А зізотумає велетня чен шк івц-М МАЄ т а УМАЄ с а - ЗНМ 0 4 0.
ЕЕ о
АН
Фіг. 4А
ЄСекрешя АТ й ШО тез ума еотне
Б їж о щ МАЄ
МЕ Ох. КК о вА МОАЛІЬ 0 НАР їс ліга лай
Фіг. 48
Вивільнення НМОВІ
ШІ ЕС тпотумай-велетин шо. ів ММАЄ ! до з Б МмаАє
Ж о.
МВА Б
Клітинні лівії
Фіг. 46: ще е м к - Є си Бе уротумай» Б» хи тА спробня ет МІМАє ММА обробка доти МАВ МАЄ
РАКЕ у 0000 В
О.М В ІНК раіМк М нн п втка
МОА-МВ-23І НРЕАКН
Фіг. 5 й Со ж 5 в се мМ шо. ї я Як со Мсу | кеЕХк юю й її у
БЕЗ ж 5 о з М мя «ох 4 я ке я й Я - но х яке Ї Е Ко в я се
АК С в ек чу ей ща
Обробка
Фіг. А
Прочзукав МІР-АЇВ у разі сумісного культнитвзнна РЕМ ВАМИ щі З их | Я : пххххукрухюххюхх,
Ж ник | і . де вний погас : / : ж ЗК М - | НН | | о це Ми . . се - о де
Я щі щи «У а ТЕ ше - Б
У
Обробка
Фіг. 66
«Фатеореспеннія СУК Б нічення
Бека пуер шо гів ума с ОАЕ тету МАВеВОЛОТВН о? Що Що «з ММА 0 ЕХ . у .
КОНТ» я БЕволумав
Обройки
Фіг. ТА
Крозжкаі ПОСУХУ У да сумною культивування ЕВАНС МВА
МО
ТоотУмН й ЩІ
М ізотумає-веднатив - зов. ММАЕ ше т З ! кі ние ше -щк ОБК. . а А п со ши сс ВИЙ
Контроль ж Ківолумзай смунНнНка
Фіг. 7
Прозукція ЦКУ у указі сумісного культивування РЕМСЛУНЗААНЬЯМ
МЕНЮ Я оо У ях С беотумоо ,
ОАЄ тротумабчвецетня п Ша: С-ММАЕ шк - ММА
МК Я
000 зо. Й дк т . с ш о
Контроль ж Ніволумає
Обробка
Фіг. 7С
Перелік послідсовнастей «аї0з ГЕНКДБ АУС еА2шУ СОС ОСБИ ЛІКУВАННЯ РАКУ ЗА ДОПОМСКОЮ КОМБІНАНТІ АНТИТІЛА ДО Р-НІ
Уипаріїшщ ще д Є Кк шві па пр пліт шк туди шу Ваги г
І КОН'ЮГАТУ АНТИТІЛА ДО ТКАНИННОГО ФАКТОРА ТА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОВБУ «їй Тт6іб8-3ааОо5. ай кї48а» Ще не призначена «їй» йдвочасно З чим документом «і-й» Це б/в, А хї5ї 2538-05-87 «БЕ» З хх з пе У ух Я ман мо їх «1785 Рахт5ЕАО тоб Кіпссмна Уер5іоп йо «Вій ї «еїїх В «212» відок «2аіз» Штучна послідовність каже «223» Штучна конструкція «вах 1 пі ВВе тег о РБве ев дп тТуг Ді
З . 1 ї
ЕМ
«21їїх ж От т х «2і1йУ Білок. пот з 42 хх. Я стою ин «е12» Штучна послідовність хаЖЕУ «223» Штучна конструкція «ай т112г бе: о біу зег біу хр оТуг Тег 1 5 «аю «2135 11 8215 Білах. «2155 Штучна послідовність хх тк ся 4 хх. пери ухх Ух «2» Втучна канстоижкція «ай» 3 аів Ав о5ег о Бго То Біу Туг туг г2еу де5робег 1 5 ів
«тій» 4 «Я1їз Б «212» БілоЖ «213» Штучна послідовність «ага» «аеВУ Штучна конструкція «адаз 4 ще ке тів евро жу ач зіпз вІіу всзег зе" з т 3 5 «каї1а» 5 каїїз3 З «312» Білож «213» Штучна послідовність «авах «вав» Штучна конструкція «лава» 5
З кт є іа дів Бег «гів» 5 а1її З «212» Білок «313» Штучна послідовність «ех «223» Штучна конструкція «ах В
Бін бій ТУуг дп баг о Туб вро Тув твг . є 1 ь «2185 У «гії» 118 «8125 Білож «213» Штучна послідовність ках «223» Штучна конструкція «авах У
Бій Узі бБіп івц іву біб беб бБіу бі бі гео Уві біп Ро пі біу 1 5 ії 15 век ів: аг ігц баг о Сух зіва діа Заг о Зі ББе те ОБНе бек дп Тут в 25 за вів Мет баг о тїгроуві Аг йія Аїв Вго біу Гу Біу ец біб тго Уві за за 45 зве ес ті бек бі бЗег Бі Або отУк тТаг о тує Тув ТНе дер бек Уві 5 ще іУу бі Дкд Ра ТВг Оті Заг одгр дор одоп бегб оіу5 деп отйР Оїец ТтТук а ї5 й івиобіп Меї дзп обер оівгу Абв біз бін д5о о твг о діаз Маї Тук тув Су діа Агв его рго Тгробі Тук Туб Ген дев бег тер обі зіп о біу Тве 188 1а5 1198 іви чаї Твг Уві бег бек ть «аа» 8 хі: 187 «212» Білою «2ї13» Штучна послідовність «аа» «ва3» Штучна конствукція «вах В
Аз Ті біз Мес Твгб бів бере оБго РБго его оі ву беб дів Зеб дід бі ї 5 18 і5
А«пойгЕ Уві тТБготів тиг Суб АгРЕ Дів бегобіп біу тів бег Зав Аре а 2 Ще іги діз тео отУв Бія бій гу Рг піц іу5 дів Рго Гуз Бег ів) Тів
ТУе Аївз йіз бЗег баг ів біз бег Бі Уві Вго зебр дер РБа баг сіє а ва ов зек біу баг біу Тг ой5р вве тв оізи о тТпе тіе Заеб обебе ів бій Рго 55 за 75 ка біз дв Ре діа таб тує тук о Єу5 бів біб туб д5п баб Тув го туг вь Ба 5 тТВе Ве віу віп бі Тр їз іви бід хів | ех їв їз5 «віта» а «2115 55 «3172» Біло «2135 Штучна шослідовність «кашах «2233 Штучна конструкція сава» З бі Уаї біп о іецз ів біб бевобіу бі Бі Ге о тді біп вго біу біу ї 5 ії8 15 зак ів. дгд ів его оСжу Дів діа Яег 28 25 «ета» 15 «2115 17 «212 Білож «213 Штучна послідовність «кагах «223» Штучна конструкція
«два» 19
Мет бек теп Уві АгЕ Бі дія Бо сі іу5 бі ів біб тер оУді бек ії 5 із ї5 заг «їх 11 «її» 35 «3172» Білок «2135 Штучна песлідовність «32йх «2235 Штучна конструкція «ява» 11
Тут туг Таиг дер баг Уді губ бі Див Ре те ті Заг Ар Дер Ап 1 5 15 ї5
Заг іух 85 ТВгБоїац туго їву Бій Меї дело баг іс Абе біз бів Ар за
Тве дід чаї ТУбБ Туг Су «21» 15 «2115 11 «812» Білок «21335 Штучна послідовність «вах «253У Штучна конструкція кава» із тквовіш Біп бі Твг ої Уві ТБ о Уві бег 5ег і 5 19 «21» 5 «2115 35 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «ва» «2535 Штучна конструкція «У 13 зе тів біз Мет Твгобів беб во бро бек овес бег Аід бег дів біу ії 5 18 ї5
Ази агЕ Маії ТВ Тіз те Суб Яке дія бас 28 ї5 «іа» 15 «21ї5 17 «812» Білок «213» Штечна послідовність
«ага» «223» Штучна конструкція «ах 14 ів вів тТго те вів бів іт го бід їу5 дід Бгро іх ев ів тів і 5 ї2 15 тус «ката» 15 «її 35 «212» Білак «зї3» ШтУучна послідовність «аа» «3 Штучна конструкція «3ва» 15 зве івец біп бЗег обі Уві Рго его АБЕ Ре его обіу Зегб бБіу бек біу ії а 15 ї5
Тиг дер вва Те івец о тве оті бБег о бек оівц бів Бго біб: 85р ББе дів а 25 за
ТВг оТуєе Тут Су
Я
«вах 16 «РТ ЕВ «їз Білак «213» Штучна послідовність ках «?23» Штечна конструкція «звах їБ не бі бін біж ТВБ ік іш 516 І18 ух «І х т «Ії 5 «вій Білах «213» Штучна послідовність ках «223» Штучна конструкція «вва» 1У дзп бе Біу Мет нів і їх «вій» 18 «Її» 17 «вій» Білок «213» Штучна послідовність
ВЕК
«223» Штучна конструкція «вва» 18
Чаї тів Тер тує а5р бі баг о іу5 дгЕ тТуг Туг дів А5р Заг Уді гук ї 5 18 ї5
Біт «1 15 «2115 8 «2172» Білох «2135 Штучна послідовність «аг» «223» Штучна конствукція ен ії
Ахп ар АЗИ тТуУг 1 «їз ав 2115 11 «812» Білок «2135 Штучна послідовність «га» «223» Штучна конструкція ше» ЗВ
АгЕ бід 5егобій Заг о Уді 5егб Зак ТУуг іеу дів 1 5 їз «їв» 31 231їх 7 «8і2 Білок «213» Штучна послідовність «га» с223У Штучна конструкція «ай і
Аза від бег деп АгЕ Дів твг ї ь «гів 23 «ії «212» Білок «213» Штучна послідовність хау «223» Штучна коснствукція «аа» 3 біз біз бек бер Аєп о тгр о Рго дгБд Твг ї 5 «кій» 23 кеїіх 38 «12» Білож «2313» Штучна послідовність ких «2235 Штучна конструкція «ав» 5 бів Уаї біп о ігц Уві біб бЗег біу бі бі Уві Уві біп Бго Бі Аге ї 5 ї5 15
Зак ів Агш о іегц й5о Су5 іх дів бек обі ІТ1іе тБг о вБе бер за 25 за каш» аа. «215 ї8 «12 Біло «313» Штучна послідовність
Вау «аа3» Штучна констпукнія «вва» га тТгороУаі АгРЕ біп діз рго біу туз сіу іву біс тер Уві дів ї 5 ї5 кіз 5 «е115 55 «23125 вБілоє «213» Штучна послідовність к22ах «ва3» Штучна констовукнія «485 25
АгЕ Рне тТвк Іі бег дев дхр о дхлп бек ої дп ТК оїев Ре Без бів ї іс і 15
Меї А5позек о іву дгсд о діз біз айв о твг діа Уві тб о туб Сух дів те а да 3 «23ах 25 «115 ТЕ «23125 вБілоє «ВІЗ» Штучна послідовність ках «ва3» Штучна констовукнія «еВ» 25
ТтвоБіУ Бін бі твгоїецз Уваі Тпгб Уві бек обЗаг ї 5 із
«їй и «її» хв «212» Білок «2135 Штучна послідовність «егах «вва Штучна конструкція «ах 87
Зі тів шЖаї іви Те обіп бек ргБо діа Твгбоїву зебр оі віп бее о рка 5і ї ь 15 ї5
Біб АгЕ вів ТБ оіви бЗегб Су» за «218» 28 «31» 15 «212» Білож «гіз» Штучна послідовність «каза» «253» Штучна казнструкція «ва» 85 тТев о Туг Бій бів о гу5 Рго бі бій Аіа Рко Агроіїву ів Ї1ів тує
Ж 5 15 15 «аїр 85 «2Тї5 ЗУ «813» Білок «її» Штечна послідовність
КЕ ШЕКХ
«223 Штучна конструкція «апа» до
Зі тіе Бго віз дгд Рне баг обіу Заг обі беб обіу тТНг о Аво ВВе тпг ї а 15 їЗ іївги тТве о тІів зЗег оба івге біз Рго Біз др оБНе дів Уві Туг тег Сух за 5 35 «Ії за «2її» 15 «г1йз Білає «13» Штечна послідовність «Жах «223» Штучна консторукція «ае» За ва піч біп обі таб оі5 Уві Бі тів ів ї а ї6 каш ЗЕ «15 33 «312» Білож «8213» Штучна послідовність «казах «з235 Штучна конструкція «аа» Ві
Сіп Уві біп івго Уві біб Зег бі сіб бі Уві Уві біп рго зі дрЕ ї 5 18 15
Зак оїве Абдоівгцо йо обУу5 їух дів бек обіу ТІ тр вче веб од Берг 28 25 зе біт Мек Ні тер Уві дев о сіп дів го бі г т5 бБіу ін бів тер Уві 35 аа 5 дів Уві 1185 тгоотугб др обіу бегоіу5 йкд тує туго дів дхр бег Уві 5а -к БЕ і ЗІіУу Агш Рпе тТвг оті баб о дбр одер ойхп о баб о іу5 дев о Твг бе ББе 5ь5 яв 75 ве івн біб Меї Ап ев оіву Абе діа біз Аа те дів Уві Тук ту Су я а а дів тив Депп Ар до тУБ т"вобіу сів Бі тб ої Уві ТвгоУді бек іво 1385 те
Баг «2315 За «е115 195 «232 Білою «213» Штучна послідовність ках «823» Жтучна консторукнія «дей» 5 бій тів Уаі Іво о твг біб баг Рез діа тв оіви бебі баб Бго біу ї - із ї5 бін двБр о Аіа твКоїец бев Сух Абр о Аїа Зако бів 5ег о Уді баб беб о Ттук ща 25 Зо із Ата тео тук біп Біб їух Рез біб бів Аза РБго Дер оіеу їв т1іє 35 аа 5
Ту Ар діа бег о д5а Аве дів тТве бі тів Ргео Аіа Акед о Рів о бегс піу
За 25 од -е бір Зек Біу Таг одхр вла тТвгс оїец тк ІІ 5ег о5вгоїву 315 Бго
В ї5 на бін Азо Рпе Азія Заї тує Ту Суз Біп біб баг обЗек Аза терорго агЕ на се ща
Тк ББе Бі бій пі таб оїух Уві біб тів і шх їз 185

Claims (62)

1. Застосування кон'югата антитіла й лікарського засобу, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), для лікування раку у суб'єкта, причому кон'югат антитіла й лікарського засобу містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'юговані з ауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним, 1 антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента, причому антитіло зв'язується з білком 1 запрограмованої смерті клітин (РО- 1) й інгібує активність РО-1, причому антитіло до РЮО-1І або його антигензв'язувальний фрагмент містить ділянки, що визначають комплементарність (СК), яка складається з ніволумабу, у якому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: (4) СОК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (й) СОК-НУО, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 18; 1 (ій) СОК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 19; 1 у якому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: (1) СОК-ПІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 20; (й) СОК-І2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 21;1 (ій) СОК-І 3, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22,1 у якому антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, у якому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: (1) СОК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 1; (й) СОК-НУО, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 2; 1 (ій) СОК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 3; 1 у якому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: (1) СОК-ПІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 4; (й) СОК-І 2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 5; 1 (ій) СОК-І 3, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 6.
2. Застосування антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента для лікування раку у суб'єкта, причому антитіло зв'язується з білком 1 запрограмованої смерті клітин (РО- І) й інгібує активність РО-1, 1 кон'югата антитіла з лікарським засобом, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), у якому кон'югат антитіла з лікарським засобом містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'юговані з ауристатином або його функціональним аналогом, або функціональним похідним, причому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містить ділянки, що визначають комплементарність (СОК), ніволумабу, у якому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить:
(4) СОК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (й) СОК-НУО, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 18; 1 (ій) СОК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 19; 1 у якому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: (1) СОК-ПІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 20; (й) СОК-І2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 21;1 (ій) СОК-І 3, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22,1 у якому антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, у якому варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: (1) СОК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 1; (11) СОК-НУО, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 2; 1 (ій) СОК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 3; 1 у якому варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: (1) СОК-ПІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 4; (й) СОК-І 2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 5; 1 (ій) СОК-І 3, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 6.
3. Застосування за будь-яким із пп. 1-2, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 0,9 до близько 2,1 мг/кг.
4. Застосування за п. 3, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі близько 2,0 мг/кг.
5. Застосування за п. 3, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять у дозі 2,0 мг/кг.
б. Застосування за будь-яким із пп. 1-5, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять один раз близько кожного І тижня, один раз близько кожних 2 тижнів, один раз близько кожних 3 тижнів або один раз близько кожних 4 тижнів.
7. Застосування за п. б, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять один раз близько кожних 3 тижнів.
8. Застосування за будь-яким із пп. 1-7, в якому антитіло до РЮО-1І або його антигензв'язувальний фрагмент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 985 90 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО: 31, 1 варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 9о ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 32.
9. Застосування за будь-яким із пп. 1-8, в якому антитіло до РЮО-1! або його антигензв'язувальний фрагмент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність БЕО І МО: 31, 1 варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 32.
10. Застосування за будь-яким із пп. 1-9, в якому антитіло до РЮО-1І або його антигензв'язувальний фрагмент являє собою ніволумаб.
11. Застосування за будь-яким із пп. 1-10, в якому антитіло до РЮО-1І або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 0,5 до близько 4,1 мг/кг.
12. Застосування за будь-яким із пп. 1-10, в якому антитіло до РЮО-1І або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі, що знаходиться в діапазоні від близько 50 до близько 500 мг.
13. Застосування за будь-яким із пп. 1-10, в якому антитіло до РЮО-1І або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі близько 240 мг.
14. Застосування за будь-яким із пп. 1-10, в якому антитіло до РЮО-1І або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у постійній дозі близько 480 мг.
15. Застосування за будь-яким із пп. 1-14, в якому антитіло до РЮО-1І або його антигензв'язувальний фрагмент вводять один раз близько кожного 1 тижня, один раз близько кожних 2 тижнів, один раз близько кожних 3 тижнів або один раз близько кожних 4 тижнів.
16. Застосування за п. 15, в якому антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять один раз близько кожних 2 тижнів.
17. Застосування за будь-яким із пп. 1-16, в якому рак являє собою рак молочної залози.
18. Застосування за будь-яким із пп. 1-15, в якому рак являє собою рак шийки матки.
19. Застосування за п. 18, в якому суб'єкт не є кандидатом на радикальну терапію.
20. Застосування за п. 19, в якому радикальна терапія передбачає променеву терапію та/або евісцерацію.
21. Застосування за п. 18, в якому суб'єкт не проходив попередньої системної терапії раку шийки матки.
22. Застосування за будь-яким із пп. 18-2І, в якому рак шийки матки являє собою аденокарциному, аденосквамозну карциному або плоскоклітинну карциному.
23. Застосування за будь-яким із пп. 18-22, в якому рак шийки матки являє собою рак шийки матки на пізній стадії.
24. Застосування за п. 23, в якому рак шийки матки на пізній стадії являє собою рак шийки матки 3 або 4 стадії.
25. Застосування за п. 23 або 24, в якому рак шийки матки на пізній стадії являє собою метастатичний рак шийки матки.
26. Застосування за будь-яким із пп. 18-25, в якому рак шийки матки являє собою рецидивний рак шийки матки.
27. Застосування за будь-яким із пп. 1-26, в якому ауристатин є монометилауристатин та, опціонально, монометилауристатин Е (ММАЕ).
28. Застосування за будь-яким із пп. 1-27, в якому антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югат антитіла й лікарського засобу являють собою моноклональне антитіло або його моноклональний антигензв'язувальний фрагмент.
29. Застосування за будь-яким із пп. 1-28, в якому антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югат антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 9о ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 7, 1 варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 90 ідентичністю послідовностей з амінокислотною послідовністю 5БЕО ІЮ МО: 8.
30. Застосування за будь-яким із пп. 1-29, в якому антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент, кон'югат антитіла й лікарського засобу містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 7, 1 варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:
8.
31. Застосування за будь-яким із пп. 1-30, в якому антитіло до ТЕ кон'югата антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб.
32. Застосування за будь-яким із пп. 1-31, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу додатково містить лінкер між антитілом до ТЕ або його антигензв'язувальним фрагментом і ауристатином.
33. Застосування за п. 32, в якому лінкер являє собою розщеплюваний пептидний лінкер.
34. Застосування за п. 33, в якому розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою: -МС-ус-РАВ-, де: а) МС являє собою:
о ситету о о , Ь) ус являє собою дипептид валін-цитрулін, 1 с) РАВ являє собою: о С их а
35. Застосування за будь-яким із пп. 32-34, в якому лінкер приєднаний до сульфгідрильних груп антитіла до ТЕ, одержаних шляхом часткового відновлення або повного відновлення антитіла до ТЕ або його антигензв'язувального фрагмента.
36. Застосування за п. 35, в якому лінкер приєднаний до ММАЕ (усММАЕ), причому кон'югат антитіла й лікарського засобу характеризується наступною структурою: (ї (ї он А, ? оо оо о в Ар-МОС-ус-РАВ-ММАЕ (х«сММАЕ) . де р позначає число від І до 8, 5 являє собою сульфгідрильну групу антитіла до ТЕ 1 АБ позначає антитіло до ТЕ або його антигензв'язувальний фрагмент.
37. Застосування за п. 36, в якому усереднене значення р у популяції кон'югатів антитіла й лікарського засобу становить близько 4.
38. Застосування за будь-яким із пп. 1-37, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу являє собою тізотумаб-ведотин.
39. Застосування за будь-яким із пп. 1-38, в якому шлях введення для кон'югата антитіла й лікарського засобу є внутрішньовенним.
40. Застосування за будь-яким із пп. 1-39, в якому шлях введення для антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента є внутрішньовенним.
41. Застосування за будь-яким із пп. 1-40, в якому антитіло до РЮО-І або його антигензв'язувальний фрагмент і кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять послідовно.
42. Застосування за будь-яким із пп. 1-41, в якому антитіло до РЮО-І або його антигензв'язувальний фрагмент і кон'югат антитіла й лікарського засобу вводять одночасно.
43. Застосування за будь-яким із пп. 1-42, в якому щонайменше близько 0,1, щонайменше близько І, щонайменше близько 2, щонайменше близько 3, щонайменше близько 4, щонайменше близько 5, щонайменше близько б, щонайменше близько 7, щонайменше близько 5, щонайменше близько 9, щонайменше близько 10, щонайменше близько 15, щонайменше близько 20, щонайменше близько 25, щонайменше близько 30, щонайменше близько 35, щонайменше близько 40, щонайменше близько 45, щонайменше близько 50, щонайменше близько 60, щонайменше близько 70 або щонайменше близько 80 90 ракових клітин суб'єкта експресують ТЕ.
44. Застосування за будь-яким із пп. 1-43, в якому щонайменше близько 0,1, щонайменше близько І, щонайменше близько 2, щонайменше близько 3, щонайменше близько 4, щонайменше близько 5, щонайменше близько б, щонайменше близько 7, щонайменше близько 5, щонайменше близько 9, щонайменше близько 10, щонайменше близько 15, щонайменше близько 20, щонайменше близько 25, щонайменше близько 30, щонайменше близько 35, щонайменше близько 40, щонайменше близько 45, щонайменше близько 50, щонайменше близько 60, щонайменше близько 70 або щонайменше близько 80 90 ракових клітин суб'єкта експресують РО-І 1.
45. Застосування за будь-яким із пп. 1-44, в якому пухлина, що походить із раку, містить одну або більше клітин, які експресують РО-І111, РО-І 2, або як РО-І1, так 1 РО-І 2.
46. Застосування за будь-яким із пп. 1-45, в якому щонайменше близько 0,1, щонайменше близько І, щонайменше близько 2, щонайменше близько 3, щонайменше близько 4, щонайменше близько 5, щонайменше близько б, щонайменше близько 7, щонайменше близько 5, щонайменше близько 9, щонайменше близько 10, щонайменше близько 15, щонайменше близько 20, щонайменше близько 25, щонайменше близько 30, щонайменше близько 35, щонайменше близько 40, щонайменше близько 45, щонайменше близько 50, щонайменше близько 60, щонайменше близько 70 або щонайменше близько 80 90 Т-клітин суб'єкта експресують РО-1.
47. Застосування за будь-яким із пп. 1-46, в якому після введення кон'югата антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента у суб'єкта відбувається покращення щодо одного або більше терапевтичних ефектів відносно початкового рівня.
48. Застосування за п. 47, в якому один або більше терапевтичних ефектів вибрані з групи, яка складається з розміру пухлини, що походить із раку, частки пацієнтів з об'єктивною відповіддю, тривалості відповіді, часу до розвитку відповіді, виживаності без прогресування й загальної виживаності.
49. Застосування за будь-яким із пп. 1-48, в якому відбувається зменшення розміру пухлини, що походить із раку, щонайменше на близько 10, щонайменше на близько 15, щонайменше на близько 20, щонайменше на близько 25, щонайменше на близько 30, щонайменше на близько 35, щонайменше на близько 40, щонайменше на близько 45, щонайменше на близько 50, щонайменше на близько 60, щонайменше на близько 70 або щонайменше на близько 80 бо відносно розміру пухлини, що походить із раку, до введення кон'югата антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента.
50. Застосування за будь-яким із пп. 1-49, в якому частка пацієнтів з об'єктивною відповіддю становить щонайменше близько 20, щонайменше близько 25, щонайменше близько 30, щонайменше близько 35, щонайменше близько 40, щонайменше близько 45, щонайменше близько 50, щонайменше близько 60, щонайменше близько 70 або щонайменше близько 80
Фо.
51. Застосування за будь-яким із пп. 1-50, в якому у суб'єкта спостерігається виживаність без прогресування, яка становить щонайменше близько І, щонайменше близько 2, щонайменше близько 3, щонайменше близько 4, щонайменше близько 5, щонайменше близько 6, щонайменше близько 7, щонайменше близько 5, щонайменше близько 9, щонайменше близько 10, щонайменше близько 11, щонайменше близько 12, щонайменше близько 18 місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох, щонайменше близько чотирьох або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югата антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента.
52. Застосування за будь-яким із пп. 1-51, в якому у суб'єкта спостерігається загальна виживаність, яка становить щонайменше близько І, щонайменше близько 2, щонайменше близько 3, щонайменше близько 4, щонайменше близько 5, щонайменше близько 6, щонайменше близько 7, щонайменше близько 8, щонайменше близько 9, щонайменше близько 10, щонайменше близько 11, щонайменше близько 12, щонайменше близько 18 місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох, щонайменше близько чотирьох або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югата антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента.
53. Застосування за будь-яким із пп. 1-52, в якому тривалість відповіді на кон'югат антитіла й лікарського засобу становить щонайменше близько І, щонайменше близько 2, щонайменше близько 3, щонайменше близько 4, щонайменше близько 5, щонайменше близько 6, щонайменше близько 7, щонайменше близько 8, щонайменше близько 9, щонайменше близько 10, щонайменше близько 11, щонайменше близько 12, щонайменше близько 18 місяців, щонайменше близько двох років, щонайменше близько трьох, щонайменше близько чотирьох або щонайменше близько п'яти років після введення кон'югата антитіла й лікарського засобу та антитіла до РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента.
54. Застосування за будь-яким із пп. 1-53, в якому у суб'єкта спостерігається одне або більше небажаних явищ і йому також вводять додатковий терапевтичний засіб для усунення або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ.
55. Застосування за будь-яким із пп. 1-54, в якому суб'єкт має ризик розвитку одного або більше небажаних явищ і йому також вводять додатковий терапевтичний засіб для попередження або зниження тяжкості одного або більше небажаних явищ.
56. Застосування за п. 54 або 55, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою анемію, біль у животі, кровотечу, гіпертиреоз, гіпотиреоз, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, стомлюваність, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, кератит, виразкування кон'юнктиви, запор, знижений апетит, діарею, блювання, периферичну невропатію або загальне погіршення фізичного здоров'я.
57. Застосування за будь-яким із пп. 54-56, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 3 ступеня або вище.
58. Застосування за будь-яким із пп. 54-56, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою серйозне небажане явище.
59. Застосування за п. 54 або 55, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, виразкування кон'юнктиви та/або кератит, і додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, судинозвужувальний засіб для очей, антибіотик та/або очні краплі, які містять стероїди.
60. Застосування за будь-яким із пп. 1-59, в якому суб'єктом є людина.
61. Застосування за будь-яким із пп. 1-60, в якому кон'югат антитіла й лікарського засобу знаходиться у фармацевтичній композиції, яка містить кон'югат антитіла й лікарського засобу та фармацевтичний прийнятний носій.
62. Застосування за будь-яким із пп. 1-61, в якому антитіло до РЮО-1І або його антигензв'язувальний фрагмент знаходиться у фармацевтичній композиції, яка містить антитіло до РО-І або його антигензв'язувальний фрагмент і фармацевтичний прийнятний носій.
UAA202006458A 2018-05-07 2019-05-07 Способи лікування раку за допомогою комбінації антитіла до pd-1 і кон'югата антитіла до тканинного фактора та лікарського засобу UA129352C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862668104P 2018-05-07 2018-05-07
PCT/US2019/031168 WO2019217457A1 (en) 2018-05-07 2019-05-07 Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA129352C2 true UA129352C2 (uk) 2025-03-26

Family

ID=68467654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202006458A UA129352C2 (uk) 2018-05-07 2019-05-07 Способи лікування раку за допомогою комбінації антитіла до pd-1 і кон'югата антитіла до тканинного фактора та лікарського засобу

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20210107980A1 (uk)
EP (1) EP3790584A4 (uk)
JP (2) JP7519907B2 (uk)
KR (1) KR102882368B1 (uk)
CN (1) CN112368020B (uk)
AU (1) AU2019266205B2 (uk)
BR (1) BR112020022265A2 (uk)
CA (1) CA3096705A1 (uk)
EA (1) EA202092136A1 (uk)
IL (2) IL307925A (uk)
MX (1) MX2020011176A (uk)
SG (1) SG11202009986QA (uk)
UA (1) UA129352C2 (uk)
WO (1) WO2019217457A1 (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI841554B (zh) 2018-03-21 2024-05-11 丹麥商珍美寶股份有限公司 以鉑為主之劑與抗組織因子抗體－藥物共軛物的組合治療癌症之方法
CA3099547A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Reshma Abdulla RANGWALA Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
TWI844571B (zh) 2018-10-30 2024-06-11 丹麥商珍美寶股份有限公司 使用抗血管內皮生長因子（ｖｅｇｆ）抗體與抗組織因子（ｔｆ）抗體－藥物共軛體之組合以治療癌症之方法
CN110007082B (zh) * 2019-03-25 2021-12-21 上海长海医院 Icosl蛋白在制备乳腺癌预后评估试剂盒中的应用
MX2022005222A (es) * 2019-11-07 2022-06-08 Genmab As Metodos para tratar el cancer con una combinacion de un anticuerpo anti muerte programada 1 (pd-1) y un conjugado de anticuerpo anti factor tisular-farmaco.
KR20230158005A (ko) 2021-03-18 2023-11-17 씨젠 인크. 생물학적 활성 화합물의 내재화된 접합체로부터의 선택적 약물 방출
CN113106068A (zh) * 2021-03-26 2021-07-13 深圳市先康达生命科学有限公司 一种自分泌IL-15与anti-PD1融合蛋白的免疫细胞

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
US4714681A (en) 1981-07-01 1987-12-22 The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same
US5981216A (en) 1985-04-01 1999-11-09 Alusuisse Holdings A.G. Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same
DE3668186D1 (de) 1985-04-01 1990-02-15 Celltech Ltd Transformierte myeloma-zell-linie und dieselbe verwendendes verfahren zur expression eines gens, das ein eukaryontisches polypeptid kodiert.
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US5750172A (en) 1987-06-23 1998-05-12 Pharming B.V. Transgenic non human mammal milk
GB8717430D0 (en) 1987-07-23 1987-08-26 Celltech Ltd Recombinant dna product
US5879936A (en) 1988-04-18 1999-03-09 Aluguisse Holding A.G. Recombinant DNA methods, vectors and host cells
GB8809129D0 (en) 1988-04-18 1988-05-18 Celltech Ltd Recombinant dna methods vectors and host cells
US4925648A (en) 1988-07-29 1990-05-15 Immunomedics, Inc. Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
ES2096590T3 (es) 1989-06-29 1997-03-16 Medarex Inc Reactivos biespecificos para la terapia del sida.
US5633076A (en) 1989-12-01 1997-05-27 Pharming Bv Method of producing a transgenic bovine or transgenic bovine embryo
US5891693A (en) 1990-01-25 1999-04-06 Alusuisse Holdings A.G. Recombinant DNA methods vectors and host cells
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
ES2108048T3 (es) 1990-08-29 1997-12-16 Genpharm Int Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
DE69130709T3 (de) 1990-10-05 2005-12-22 Celldex Therapeutics, Inc. Gezielte immunostimulierung mit bispezifischen stoffen
EP0557300B1 (en) 1990-10-29 1997-11-19 Chiron Corporation Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof
DE69214709T2 (de) 1991-04-26 1997-02-20 Surface Active Ltd Neue Antikörper und Verfahren zu ihrer Verwendung
EP0940468A1 (en) 1991-06-14 1999-09-08 Genentech, Inc. Humanized antibody variable domain
AU2235992A (en) 1991-06-14 1993-01-12 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
JPH06508880A (ja) 1991-07-08 1994-10-06 ユニバーシティ　オブ　マサチューセッツ　アット　アムハースト サーモトロピック液晶セグメント化ブロックコポリマー
GB9203459D0 (en) 1992-02-19 1992-04-08 Scotgen Ltd Antibodies with germ-line variable regions
EP0627940B1 (en) 1992-03-05 2003-05-07 Board of Regents, The University of Texas System Use of immunoconjugates for the diagnosis and/or therapy of vascularized tumors
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
DK0804070T3 (da) 1993-03-09 2000-08-07 Genzyme Corp Fremgangsmåde til isolering af proteiner fra mælk
JPH08509612A (ja) 1993-04-26 1996-10-15 ジェンファーム インターナショナル インコーポレイテッド 異種抗体を産生することができるトランスジェニック非ヒト動物
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
US5663149A (en) 1994-12-13 1997-09-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
IL147765A0 (en) 1999-07-29 2002-08-14 Medarex Inc HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO HER2/neu
NZ517202A (en) 1999-08-24 2004-05-28 Medarex Inc Human CTLA-4 antibodies and their uses
JP3523245B1 (ja) 2000-11-30 2004-04-26 メダレックス，インコーポレーテッド ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
DK1545613T3 (da) 2002-07-31 2011-11-14 Seattle Genetics Inc Auristatinkonjugater og deres anvendelse til behandling af cancer, en autoimmun sygdom eller en infektiøs sygdom
CN107213469A (zh) 2003-11-06 2017-09-29 西雅图基因公司 能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物
KR101333449B1 (ko) 2003-12-10 2013-11-26 메다렉스, 엘.엘.시. Ｉｐ―１０ 항체 및 그의 용도
EP1718667B1 (en) 2004-02-23 2013-01-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
JP4942643B2 (ja) 2004-03-02 2012-05-30 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 部分的に付加された抗体およびそれらの結合体化方法
EP3505191A1 (en) 2004-11-12 2019-07-03 Seattle Genetics, Inc. Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the n terminus
ES2720160T3 (es) 2005-05-09 2019-07-18 Ono Pharmaceutical Co Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1(PD-1) y métodos para tratar el cáncer usando anticuerpos dirigidos contra PD-1 solos o junto con otras sustancias inmunoterapéuticas
JP4658125B2 (ja) 2005-06-28 2011-03-23 パイオニア株式会社 放送受信装置、妨害検出装置および妨害検出方法
DK1912671T3 (da) 2005-07-18 2017-11-27 Seattle Genetics Inc Beta-glucuronid-linker-lægemiddelkonjugater
JP5588866B2 (ja) 2007-08-10 2014-09-10 メダレックス エル．エル．シー． Ｈｃｏ３２およびｈｃｏ２７、ならびに関連実施例
UA109633C2 (uk) 2008-12-09 2015-09-25 Антитіло людини проти тканинного фактора
AU2011267106B2 (en) 2010-06-15 2015-05-14 Genmab A/S Human antibody drug conjugates against tissue factor
AU2013203136A1 (en) * 2010-06-15 2013-05-02 Genmab A/S Human antibody drug conjugates against tissue factor
US20160120976A1 (en) * 2010-08-18 2016-05-05 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-cd74 and anti-cd20 antibodies in patients with relapsed and refractory b-cell non-hodgkin's lymphoma
EA026924B1 (ru) * 2011-08-01 2017-05-31 Дженентек, Инк. Способы лечения рака с использованием антагонистов, связывающихся с осью pd-1, и ингибиторов mek
US9212224B2 (en) 2012-05-15 2015-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies that bind PD-L1 and uses thereof
US10131712B2 (en) * 2012-08-14 2018-11-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with T-cell redirecting bispecific antibodies and checkpoint inhibitors
CN104250302B (zh) 2013-06-26 2017-11-14 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd‑1抗体及其应用
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
MX377841B (es) 2013-11-21 2025-03-11 Genmab As Formulación liofilizada de conjugado de anticuerpo-fármaco.
US20160303231A1 (en) * 2013-12-11 2016-10-20 Robert Iannone Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor
ES2746805T3 (es) 2013-12-12 2020-03-06 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Anticuerpo de PD-1, fragmento de unión a antígeno del mismo y aplicación médica del mismo
JP6449338B2 (ja) * 2014-06-06 2019-01-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ｇｉｔｒ）に対する抗体およびその使用
CN105330740B (zh) 2014-07-30 2018-08-17 珠海市丽珠单抗生物技术有限公司 抗pd-1抗体及其应用
CN114591433A (zh) * 2015-07-13 2022-06-07 西托姆克斯治疗公司 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法
HUE055207T2 (hu) 2015-07-30 2021-11-29 Macrogenics Inc PD-1 és LAG-3 kötõ molekulák és eljárások azok alkalmazására
WO2017024465A1 (en) 2015-08-10 2017-02-16 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
MY187739A (en) 2015-08-11 2021-10-18 Wuxi Biologics Cayman Inc Novel anti-pd-1 antibodies
CN114605548A (zh) 2015-09-01 2022-06-10 艾吉纳斯公司 抗-pd-1抗体及其使用方法
SG10201912943RA (en) 2015-10-02 2020-02-27 Symphogen As Anti-pd-1 antibodies and compositions
CN106632674B (zh) 2015-10-30 2018-11-16 泽达生物医药有限公司 一种抗pd-1单克隆抗体、其药物组合物及其用途
ES2986067T3 (es) 2015-12-17 2024-11-08 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos frente a PD-1 y usos de las mismas
WO2017132827A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
CN107286242B (zh) 2016-04-01 2019-03-22 中山康方生物医药有限公司 抗pd-1的单克隆抗体
EP3848393A1 (en) 2016-05-18 2021-07-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Antibody molecules for cancer treatment
CN106977602B (zh) 2016-08-23 2018-09-25 中山康方生物医药有限公司 一种抗pd1单克隆抗体、其药物组合物及其用途
CN107840887B (zh) 2016-09-21 2022-03-25 基石药业（苏州）有限公司 一种新的pd-1单克隆抗体
CN107077506A (zh) 2016-12-07 2017-08-18 深圳市大疆创新科技有限公司 无人机的控制方法及无人机
CA3099547A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-14 Reshma Abdulla RANGWALA Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021523158A (ja) 2021-09-02
US20210107980A1 (en) 2021-04-15
IL278400A (uk) 2021-03-01
IL307925A (en) 2023-12-01
AU2019266205A1 (en) 2020-10-22
CA3096705A1 (en) 2019-11-14
CN112368020A (zh) 2021-02-12
AU2019266205B2 (en) 2026-01-08
JP7519907B2 (ja) 2024-07-22
KR20210005617A (ko) 2021-01-14
IL278400B1 (en) 2023-11-01
CN112368020B (zh) 2024-05-31
BR112020022265A2 (pt) 2021-02-23
SG11202009986QA (en) 2020-11-27
EP3790584A4 (en) 2022-03-30
KR102882368B1 (ko) 2025-11-07
JP2024109764A (ja) 2024-08-14
WO2019217457A1 (en) 2019-11-14
EA202092136A1 (ru) 2021-03-22
EP3790584A1 (en) 2021-03-17
US20250066507A1 (en) 2025-02-27
IL278400B2 (en) 2024-03-01
MX2020011176A (es) 2020-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA129352C2 (uk) Способи лікування раку за допомогою комбінації антитіла до pd-1 і кон'югата антитіла до тканинного фактора та лікарського засобу
KR102861021B1 (ko) 항-pd-1 항체 및 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법
WO2019183253A1 (en) Methods of treating cancer with a combination of a platinum-based agent and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
CN112584872A (zh) 抗组织因子抗体-药物偶联物及其在癌症治疗中的用途
AU2020380732A1 (en) Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
US20250302982A1 (en) Methods of treating cancer with anti-tissue factor antibody-drug conjugates
EA046961B1 (ru) Способы лечения рака с помощью комбинации антитела к pd-1 и конъюгата антитела к тканевому фактору и лекарственного средства
KR20240099363A (ko) 항-pd-1 항체와 항-cd30 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법
HK40052936B (zh) 使用抗pd-1抗体与抗组织因子抗体-药物偶联物的组合治疗癌症的方法
EA050431B1 (ru) Способы лечения рака с помощью комбинации антитела к pd-1 и конъюгата антитела к тканевому фактору и лекарственного средства
HK40051932A (en) Anti-tissue factor antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer
EA048942B1 (ru) Конъюгаты антитела к тканевому фактору и лекарственного средства и их применение в лечении рака