TW202305009A - 以皮下投予抗pd1抗體治療癌症之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於治療患者癌症之方法,該方法包含以特定量向該患者皮下投予PD-1拮抗劑,例如抗PD-1抗體或其抗原結合片段(例如帕博利珠單抗(pembrolizumab))。在一些實施例中,約每三週進行投予。在一些實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段之量為約280 mg至約450 mg。在某些實施例中,該PD-1拮抗劑為帕博利珠單抗或其抗原結合片段。本發明亦提供經調配用於皮下投予之包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段之劑量的組合物及套組以及其用於治療癌症之用途。
Description
本發明係關於適用於治療癌症之療法。特定言之,本發明係關於一種治療癌症之方法,其包含使用本文指定的劑量方案向有需要之患者投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
PD-1被視為免疫調節及周圍耐受性之維持中的重要參與者。PD-1在初始T、B及NKT細胞上適當地表現且藉由在淋巴球、單核球及骨髓細胞上信號傳導之T/B細胞受體上調(Sharpe等人, The function of programmed cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection.
Nature Immunology(2007); 8:239-245)。
PD-1、PD-L1 (B7-H1)及PD-L2 (B7-DC)之兩種已知配位體在不同組織中出現的人類癌症中表現。在例如卵巢癌、腎癌、大腸直腸癌、胰臟癌、肝癌及黑色素瘤之大樣本集合中,展示無關於後續治療,PD-L1表現與預後不佳及縮短的總存活期相關(Dong等人,
Nat Med.8(8):793-800 (2002);Yang等人
Invest Ophthalmol Vis Sci.49: 2518-2525 (2008);Ghebeh等人
Neoplasia8:190-198 (2006);Hamanishi等人,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA104: 3360-3365 (2007);Thompson等人,
Cancer5: 206-211 (2006);Nomi等人,
Clin. Cancer Research13:2151-2157 (2007);Ohigashi等人,
Clin. Cancer Research11: 2947-2953 (2005);Inman 等人,
Cancer109: 1499-1505 (2007);Shimauchi等人
Int. J. Cancer121:2585-2590 (2007);Gao等人
Clin. Cancer Research15: 971-979 (2009);Nakanishi J.
Cancer Immunol Immunother.56: 1173-1182 (2007);及Hino等人,
Cancer00: 1-9 (2010))。
類似地,發現腫瘤浸潤性淋巴球上之PD-1表現標記乳癌及黑色素瘤中的功能異常功能異常T細胞(Ghebeh等人, BMC Cancer. 2008 8:5714-15 (2008);Ahmadzadeh等人, Blood 114: 1537-1544 (2009))且與腎癌之預後不佳相關(Thompson等人, Clinical Cancer Research 15: 1757-1761(2007))。因此,已提出表現PD-L1之腫瘤細胞與表現PD-1之T細胞相互作用以減弱T細胞活化及免疫監督之逃避,藉此導致削弱之對抗腫瘤之免疫反應。
靶向PD-1軸之免疫檢查點療法已在多種人類癌症中之臨床反應方面取得突破性改善(Brahmer等人,
N Engl J Med2012, 366: 2455-65;Garon等人,
N Engl J Med2015, 372: 2018-28;Hamid等人,
N Engl J Med2013, 369: 134-44;Robert等人,
Lancet2014, 384: 1109-17;Robert等人,
N Engl J Med2015, 372: 2521-32;Robert等人,
N Engl J Med2015, 372: 320-30;Topalian等人,
N Engl J Med2012, 366: 2443-54;Topalian等人,
J Clin Oncol2014, 32: 1020-30;Wolchok等人,
N Engl J Med2013, 369: 122-33)。靶向PD-1軸之免疫療法包括針對PD-1受體之單株抗體(KEYTRUDA™ (帕博利珠單抗),Merck and Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA及OPDIVO™ (納武單抗(nivolumab)),Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ, USA),且亦包括結合到PD-L1配位體之單株抗體(MPDL3280A;TECENTRIQ™ (阿特珠單抗(atezolizumab)),Genentech, San Francisco, CA, USA;IMFINZI™ (德瓦魯單抗(durvalumab)),AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE;BAVENCIO™ (阿維魯單抗(avelumab)),Merck KGaA, Darmstadt, Germany)。此兩種治療方法均已在許多癌症類型中展現出抗腫瘤作用。
目前經批准之用於多種癌症指征的抗PD-1抗體治療係以IV輸注形式以(i) 200 mg或2 mg/kg Q3W或(ii) 400 mg Q6W之劑量投予。開發能夠投予安全且有效之皮下劑量的抗PD-1抗體之給藥時程將為有利的,該皮下劑量提供與經批准之IV輸注劑量相當之暴露。IV輸注之替代,諸如皮下投予將為患者提供便利性及靈活性,減少患者在治療室內之時間且縮短提供者施以治療所需的時間。
本發明提供用抗PD-1抗體或其抗原結合片段治療癌症患者之替代性、便利的、具成本效益的皮下給藥方案,其中預期給藥時程提供安全且有效劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。具體而言,本發明提供一種治療人類患者之癌症的方法,其包含每三週向患者皮下投予約280 mg至約450 mg之抗PD-1抗體或其抗原結合片段;其中抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含:(a)分別包含如SEQ ID NO: 1、2及3中所述胺基酸序列的輕鏈(light chain,LC)互補決定區(complementarity determining region,CDR) LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,以及分別包含如SEQ ID NO: 6、7及8中所述胺基酸序列的重鏈(heavy chain,HC) CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;或(b)分別包含如SEQ ID NO: 11、12及13中所述胺基酸序列之輕鏈CDR LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,以及分別包含如SEQ ID NO: 14、15及16中所述胺基酸序列之重鏈CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3。在一些實施例中,每三週投予抗體或其抗原結合片段。在本發明之實施例中,抗體或抗原結合片段為帕博利珠單抗或其抗原結合片段。在一進一步實施例中,抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。
本發明亦提供一種治療人類患者之癌症之方法,其包含大約每三週向患者皮下投予一定劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段,該劑量為大約每三週藉由IV投藥途徑投予的200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的至少1.6倍高,其中抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含:(a)分別包含如SEQ ID NO: 1、2及3中所述胺基酸序列的輕鏈(LC)互補決定區(CDR) LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,以及分別包含如SEQ ID NO: 6、7及8中所述胺基酸序列之重鏈(HC) CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;或(b)分別包含如SEQ ID NO: 11、12及13中所述胺基酸序列的輕鏈CDR LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,以及分別包含如SEQ ID NO: 14、15及16中所述胺基酸序列之重鏈CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3。在一些實施例中,每三週投予抗體或其抗原結合片段。在本發明之實施例中,抗體或抗原結合片段為帕博利珠單抗或其抗原結合片段。在一進一步實施例中,抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。
本發明亦提供一種治療人類患者之癌症之方法,其包含大約每三週向患者皮下投予一定劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段,該劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的至少1.6倍高,其中抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含:(a)分別包含如SEQ ID NO: 1、2及3中所述胺基酸序列的輕鏈(LC)互補決定區(CDR) LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,以及分別包含如SEQ ID NO:6、7及8中所述胺基酸序列之重鏈(HC) CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;或(b)分別包含如SEQ ID NO: 11、12及13中所述胺基酸序列之輕鏈CDR LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,以及分別包含如SEQ ID NO: 14、15及16中所述胺基酸序列之重鏈CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3。在一些實施例中,每三週投予抗體或其抗原結合片段。在本發明之一些實施例中,抗體或抗原結合片段為帕博利珠單抗或其抗原結合片段。在一進一步實施例中,抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。在上文所述方法之實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段之生物可用率為至少63%。在上文所述方法之實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段之生物可用率為至少64%。在上文所述方法之實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段之生物可用率為至少66%。
在本發明之實施例中,向患者投予的抗PD-1抗體或其抗原結合片段之量為320 mg至420 mg、340 mg至420 mg、345 mg至415 mg、350 mg至410 mg、355 mg至405 mg、360 mg至400 mg、365 mg至395 mg、370 mg至390 mg、375 mg至385 mg或379 mg至381 mg。
在本發明之實施例中,向患者投予的抗PD-1抗體或其抗原結合片段之量為約280 mg至約450 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約300 mg至約450 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約320 mg至約450 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約340 mg至約450 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約360 mg至約450 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約370 mg至約450 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約375 mg至約450 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約300 mg至約430 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約320 mg至約430 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約340 mg至約430 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約360 mg至約430 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約370 mg至約430 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約375 mg至約430 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約320 mg至約420 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約340 mg至約420 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約360 mg至約420 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約370 mg至約420 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約345 mg至約415 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約300 mg至約410 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約320 mg至約410 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約340 mg至約410 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約350 mg至約410 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約360 mg至約410 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約370 mg至約410 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約375 mg至約410 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約355 mg至約405 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約360 mg至約400 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約365 mg至約395 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約300 mg至約390 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約320 mg至約390 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約340 mg至約390 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約360 mg至約390 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約370 mg至約390 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約375 mg至約390 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約365 mg至約395 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約375 mg至約385 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約379 mg至約381 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為約380 mg。在進一步實施例中,抗體或抗原結合片段之量為380 mg。
在一個實施例中,投予之抗體或其抗原結合片段之量為280 mg。在一個實施例中,投予之抗體或其抗原結合片段之量為285 mg。在另一實施例中,投予之抗體或其抗原結合片段之量為320 mg。在另一實施例中,投予之抗體或其抗原結合片段之量為340 mg。在另一實施例中,投予之抗體或其抗原結合片段之量為360 mg。在另一實施例中,投予之抗體或其抗原結合片段之量為370 mg。在另一實施例中,投予之抗體或其抗原結合片段之量為380 mg。在另一實施例中,投予之抗體或其抗原結合片段之量為400 mg。在另一實施例中,投予之抗體或其抗原結合片段之量為420 mg。
在本文中以上所有治療方法、組合物及用途中,抗PD-1抗體或抗原結合片段抑制PD-L1與PD-1之結合,且較佳地亦抑制PD-L2與PD-1之結合。在本發明之治療方法、組合物及用途之一些實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段為單株抗體,其與PD-1特異性結合且阻斷PD-L1與PD-1之結合。在一個特定實施例中,抗PD-1抗體包含重鏈及輕鏈,其中輕鏈及重鏈包含圖1中展示之胺基酸序列(SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 10)。
在以上治療方法、組合物及用途中之任一者之一些實施例中,癌症表現PD-L1及PD-L2中的一或兩者。在一些實施例中,PD-L1表現在癌症中存在或升高。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2021年4月08日申請之U.S.S.N. 63/172,299之權益,其內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明提供治療方法(例如治療癌症之方法),其包含皮下投予指定劑量之抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。預期此類投予提供安全且有效劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。亦提供經調配用於皮下投予之包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段之劑量的組合物及套組以及其用於治療癌症之用途。在本發明之某些實施例中,抗PD-1抗體為帕博利珠單抗或帕博利珠單抗之抗原結合片段。
I.
縮寫及定義如本說明書通篇及隨附申請專利範圍中使用,適用以下縮寫:
AUC 濃度-時間曲線下面積
AUCss 在穩態下濃度-時間曲線下面積
CDR 互補決定區
CI 信賴區間
CL 清除率
Cmax,ss 穩態下之峰值濃度
CPS 組合陽性評分
CV 參數之受試者間分佈之變化係數
ECOG 東部腫瘤協作組
eGFR:所估計之腎小球濾過率
E-R 暴露(濃度)-反應
F:生物可用率;
FFPE 福爾馬林固定石蠟包埋
FR 構架區
GM 幾何平均值
HCC 肝細胞癌
HNSCC 頭頸部鱗狀細胞癌
HL 霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)
IgG 免疫球蛋白G
IHC 免疫組織化學或免疫組織化學的
IMAX:時間對CL之最大作用
IV 靜脈內
ka:一級吸收速率常數
LPS 淋巴瘤比例評分
mAb 單株抗體
MCC 梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)
MEL 黑色素瘤
MMR 錯配修復
MPS 經修改之比例評分
MRI 磁共振成像
MSI-H 高微隨體不穩定性
NCI 國家癌症研究所
NSCLC 非小細胞肺癌
OS 總存活期
PD-1 計劃性死亡1 (亦稱為計劃性細胞死亡-1及計劃性死亡受體1)
PD-L1 計劃性細胞死亡1配位體1
PD-L2 計劃性細胞死亡1配位體2
PFS 無進展存活期
PK 藥代動力學
Q 室間清除率
Q2W 每兩週一次劑量
Q3W 每三週一次劑量
Q6W 每六週一次劑量
RCC 腎細胞癌
RSE 相對標準誤差
SC 皮下
TI
50已達成對清除率之最大作用的50%之時間;
t
lag吸收滯後時間
TPS 腫瘤比例評分
Vc 中央分佈體積
V
H免疫球蛋白重鏈可變區
V
L免疫球蛋白輕鏈可變區
Vp 周邊分佈體積
提供之群體參數估計不包括共變量之作用;因此,此類估計應用於具有平均特徵之假設典型患者。
為使本發明可較容易理解,在下文中特定地定義某些技術及科學術語。除非在本文中之其他地方特定地定義,否則本文中所使用之所有其他技術及科學術語均具有一般熟習本發明所屬之技術者通常所理解之含義。
如在本說明書通篇及隨附申請專利範圍中所使用,除非上下文另外明確指示,否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個參考物。除非上下文明確指示所指示之可能性中的一者,否則提及「或」表示任一種或兩種可能性。在一些情況下,「及/或」係用於強調任一種或兩種可能性。
當修飾物質或組合物之量(例如mg)或表徵方法中之步驟的參數值或類似者時,術語「約」係指例如由於涉及物質或組合物之製備、表徵及/或使用的典型量測、操作及取樣程序;由於此等程序中的無意誤差;由於用以製得或使用組合物或實施程序之成份之製造、來源或純度的差異;及其類似者而可能發生之數值量之變量。在某些實施例中,「約」可意謂±0.1%、±0.5%、±1%、±2%、±3%、±4%、±5%、±6%、±7%、±8%、±9%、±10%或±11%之變量。在特定實施例中,當提及「約380 mg」之劑量時,劑量可為例如340 mg至420 mg、345 mg至415 mg、350 mg至410 mg、355 mg至405 mg、360 mg至400 mg、365 mg至395 mg、370 mg至390 mg、375 mg至385 mg或379 mg至381 mg。在替代性實施例中,劑量可為360 mg、365 mg、370 mg、375 mg、379 mg、379.5 mg、380 mg、385 mg、390 mg、395 mg、400 mg、405 mg、410 mg、415 mg或420 mg。當提及治療性治療方案中投予之間的時間量(亦即投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段之間的時間量,例如在本文中可與「大約每三週」互換使用的「約3週」)時,「約」係指所述時間±因患者/臨床醫師排程及大約3週目標日期之可用性所致而可能發生之變量。舉例而言,「約3週」可指3週±5天、3週±4天、3週±3天、3週±2天或3週±1天,或可指2週2天至3週5天。
「投予」及「治療」在應用於動物、人類、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時係指外源性醫藥、治療、診斷劑或組合物與動物、人類、受試者、細胞、組織、器官或生物流體接觸。如本文所用,「治療(treat/treating)」癌症意謂向患有癌症或經診斷罹患癌症之受試者投予抗PD-1抗體或抗原結合片段以達成至少一種積極治療作用,諸如降低癌細胞數量、減小腫瘤尺寸、降低癌細胞浸潤至周邊器官中的速率或降低腫瘤轉移或腫瘤生長之速率。「治療」可包括以下中之一或多者:誘發/增加抗腫瘤免疫反應,減少一或多種腫瘤標記物之數量,中斷或延遲腫瘤或血癌之生長或與其配體PD-L1及/或PD-L2結合的PD-1相關之疾病(「PD-1相關疾病」) (諸如癌症)之惡化,PD-1相關疾病之穩定化,抑制腫瘤細胞之生長或存活,消除一或多種癌性病變或腫瘤或減小其尺寸,減少一或多種腫瘤標記物之含量,緩解或阻止PD-1相關疾病之臨床表現,減輕諸如癌症之PD-1相關疾病的臨床症狀之嚴重程度或減少其持續時間,相對於類似未經治療患者之預期存活期延長患者之存活期以及引起癌性病症或其他PD-1相關疾病之完全或部分緩解。
可以多種方式量測癌症中之積極治療作用(參見W. A. Weber,
J. Nucl. Med.50:1S-10S (2009))。舉例而言,就腫瘤生長抑制而言,根據NCI標準,T/C ≤ 42%為抗腫瘤活性之最低水準。T/C<10%被視為高抗腫瘤活性水準,其中T/C (%) =經治療之腫瘤體積中位值/對照物之腫瘤體積中位值×100。在一些實施例中,藉由治療有效量實現之治療為無進展存活期(PFS)、無疾病存活期(disease free survival,DFS)或總存活期(OS)中之任一者。PFS (亦稱為「腫瘤進展時間」)指示在癌症不生長之治療期間及之後的時間長度,且包括患者已經歷完全反應或部分反應之時間量以及患者已經歷穩定疾病之時間量。DFS係指在治療期間及治療之後患者保持無疾病狀態之時長。OS係指與初始或未經治療之個體或患者相比,預期壽命之延長。儘管本發明之治療方法、組合物及用途之實施例可能無法在每個患者中有效實現積極治療作用,但其應在如藉由此項技術中已知之任何統計測試所測定的統計顯著數量之受試者中實現積極治療作用,該等測試諸如斯圖登氏t測試(Student's t-test)、卡方測試(chi
2-test)、曼及惠特尼(Mann and Whitney)之U測試、克拉斯卡-瓦立斯測試(Kruskal-Wallis test) (H測試)、瓊克希爾-特普斯特拉測試(Jonckheere-Terpstra-test)及威爾克森測試(Wilcoxon-test)。
「抗體」係指呈現所需生物或結合活性之抗體的任何形式。因此,其以最廣泛意義使用且特定地涵蓋(但不限於)單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、人類化抗體、完全人類抗體及嵌合抗體。「親本抗體」為藉由使免疫系統暴露於抗原所獲得之抗體,接著針對預期用途修飾該等抗體,諸如用作人類治療劑之抗體之人類化。
一般而言,基本抗體結構單元包含四聚體。各四聚體包括兩對相同的多肽鏈,每對具有一個「輕」鏈(約25 kDa)及一個「重」鏈(約50-70 kDa)。各鏈之胺基端部分包括主要負責抗原識別之具有約100至110個或更多個胺基酸之可變區。重鏈之羧基端部分可定義主要負責效應子功能之恆定區。通常,人類輕鏈分類為κ及λ輕鏈。此外,人類重鏈通常分類為μ、δ、γ、α或ε,且將抗體之同型分別定義為IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。在輕鏈及重鏈內,可變區及恆定區由具有約12個或更多個胺基酸之「J」區接合,其中重鏈亦包括具有約10個或更多個胺基酸之「D」區。通常參見
Fundamental Immunology第7章(Paul, W.編, 第2版 Raven Press, N.Y. (1989))。
各輕鏈/重鏈對之可變區形成抗體結合位點。因此,一般而言,完整抗體具有兩個結合位點。除了在雙功能或雙特異性抗體中,兩個結合位點通常相同。
通常,重鏈及輕鏈之可變域均包含三個高變區,亦稱為互補決定區(CDR),其位於相對保守之構架區(FR)內。該等CDR通常藉由該等構架區比對,使得能夠與特異性抗原決定基結合。一般而言,自N端至C端,輕鏈與重鏈可變域包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。將胺基酸分配至各域通常根據
Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat等人;National Institutes of Health, Bethesda, Md. ; 第5版;NIH公開案編號91-3242 (1991);Kabat (1978)
Adv. Prot. Chem. 32:1-75;Kabat等人, (1977)
J. Biol. Chem. 252:6609-6616;Chothia等人, (1987)
J Mol. Biol. 196:901-917或Chothia等人, (1989)
Nature342:878-883之定義進行。
除非另外指示,否則「抗體片段」或「抗原結合片段」係指抗體之抗原結合片段,亦即保留特異性結合至與全長抗體結合的抗原之能力的抗體片段,例如保留一或多個CDR區(例如三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR)之片段。抗體結合片段之實例包括(但不限於) Fab、Fab'、F(ab')
2及Fv片段。
如治療方法中之任一者中提及本發明之組合物及用途所用,「抗PD-1抗體」包括與人類PD-1的特異性結合之單株抗體(monoclonal antibody,mAb)或其抗原結合片段。關於PD-1及其配位體之替代名稱或同義詞包括:用於PD-1之PDCD1、PD1、CD279及SLEB2;用於PD-L1之PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274及B7-H;及用於PD-L2之PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc及CD273。在治療人類個體中之本發明之治療方法、組合物及用途中的任一者中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為阻斷人類PD-L1與人類PD-1結合或阻斷人類PD-L1及PD-L2與人類PD-1之結合的PD-1拮抗劑。人類PD-1胺基酸序列可見於NCBI基因座編號:NP_005009中。人類PD-L1及PD-L2胺基酸序列分別可見於NCBI基因座編號:NP_054862及NP_079515中。抗PD-1抗體可為人類抗體、人類化抗體或嵌合抗體,且可包括人類恆定區。在一些實施例中,人類恆定區選自由IgG1、IgG2、IgG3及IgG4恆定區組成之群,且在特定實施例中,人類恆定區為IgG1或IgG4恆定區。在一些實施例中,抗原結合片段係選自由Fab、Fab'-SH、F(ab')
2、scFv及Fv片段組成之群。
「AUCss」及「Cmax,ss」為在投予藥物(例如帕博利珠單抗)之後人類中藥物之全身暴露之藥代動力學量測,且通常考慮藥物功效之驅動。「AUCss」表示在給藥間隔內之平均暴露。「Cmax,ss」為在投予藥物之後不久所觀測到之最大或最高(峰值)藥物濃度。在以皮下注射形式投予帕博利珠單抗之特定狀況下,峰值濃度在結束輸注之後立即出現。Cmax,ss為通常考慮驅動子之驅動子安全性的度量。
「生物治療劑」意謂生物分子,諸如抗體或融合蛋白,該生物分子阻斷任何生物路徑中支持腫瘤維持及/或生長或抑止抗腫瘤免疫反應之配位體/受體信號傳導。
術語「緩衝液」涵蓋將本發明之調配物之溶液pH維持在可接受範圍內,或對於本發明之凍乾調配物,在凍乾之前提供可接受的溶液pH之彼等試劑。術語「凍乾」、「經凍乾」、「經冷凍乾燥」係指首先將待乾燥之材料冷凍,且隨後藉由在真空環境中進行昇華來去除冰或冷凍溶劑之過程。凍乾前調配物中可包括賦形劑以增強經凍乾產品在儲存時之穩定性。
「C
谷值」為在給藥間隔時間結束時達成之谷值濃度。SC:IV C
谷值比值為在相同給藥間隔時間結束時用SC劑量(例如380 mg SC劑量之帕博利珠單抗)下相對於IV劑量(例如200 mg IV劑量之帕博利珠單抗)達成之C
谷值之比值。
術語「癌症」、「癌性」或「惡性」係指或描述哺乳動物中之生理學病狀,其特徵通常在於不受調控之細胞生長。癌症之實例包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、白血病、母細胞瘤及肉瘤。此類癌症之更特定實例包括(但不限於)鱗狀細胞癌、骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經膠瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、急性骨髓白血病(acute myeloid leukemia,AML)、多發性骨髓瘤、胃腸(道)癌症、腎癌、卵巢癌、肝癌、淋巴母細胞白血病、淋巴球性白血病、大腸直腸癌、子宮內膜癌、腎臟癌、前列腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、軟骨肉瘤、神經母細胞瘤、胰臟癌、多形性膠質母細胞瘤、宮頸癌、腦癌、胃癌、膀胱癌、肝腫瘤、乳癌、結腸癌及頭頸癌。本發明可治療之另外的癌症包括以所測試組織樣本中PD-L1及PD-L2中之一或兩者的表現升高為特徵之彼等癌症。
「CDR」」意謂免疫球蛋白可變區中之互補決定區,一般使用Kabat編號系統定義。
「化學治療劑」為適用於治療癌症之化合物。化學治療劑之類別包括(但不限於):烷基化劑、抗代謝劑、激酶抑制劑、紡錘體毒素植物鹼、細胞毒性/抗腫瘤抗生素、拓樸異構酶抑制劑、光敏劑、抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulator,SERM)、抗孕酮劑、雌激素受體下調劑(estrogen receptor down-regulator,ERD)、雌激素受體拮抗劑、黃體生成激素釋放激素促效劑、抗雄激素劑、芳香酶抑制劑、EGFR抑制劑、VEGF抑制劑、反義寡核苷酸,其抑制與異常細胞增殖或腫瘤生長有關之基因之表現。適用於本發明之治療方法的化學治療劑包括細胞生長抑制及/或細胞毒素劑。
「嵌合抗體」係指其中重鏈及/或輕鏈之一部分與來源於特定物種(例如人類)之抗體中或屬於特定抗體類別或子類別的對應序列一致或同源而鏈之其餘部分與來源於另一物種(例如小鼠)之抗體中或屬於另一抗體類別或子類別的對應序列一致或同源的抗體以及此類抗體之片段,只要其呈現所需生物活性。
除非上下文由於表述語言或必要暗示而另外要求,否則「包含(comprising)」或諸如「包含(comprise/comprises/comprised of)」之變化形式在本說明書通篇及申請專利範圍中係以包括性含義使用,亦即,用於規定所陳述特徵之存在,但並不排除可能實質上增強本發明之任何實施例之操作或效用的其他特徵之存在或添加。
「經保守修飾變體」或「保守取代」係指蛋白中之胺基酸經具有類似特徵(例如電荷、側鏈尺寸、疏水性/親水性、主鏈構形及硬度等)之其他胺基酸取代,以使得可頻繁進行改變而不會更改蛋白之生物活性或其他所需特性,諸如抗原親和力及/或特異性。熟習此項技術者認識到,一般多肽之非必需區域中之單胺基酸取代並不實質上更改生物活性(參見例如Watson等人 (1987)
Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., 第224頁(第4版))。此外,結構上或功能上類似之胺基酸之取代不大可能破壞生物活性。例示性保守取代闡述於表1中。
表1.例示性保守胺基酸取代
原始殘基 | 保守取代 |
Ala (A) | Gly;Ser |
Arg (R) | Lys;His |
Asn (N) | Gln;His |
Asp (D) | Glu;Asn |
Cys (C) | Ser;Ala |
Gln (Q) | Asn |
Glu (E) | Asp;Gln |
Gly (G) | Ala |
His (H) | Asn;Gln |
Ile (I) | Leu;Val |
Leu (L) | Ile;Val |
Lys (K) | Arg;His |
Met (M) | Leu;Ile;Tyr |
Phe (F) | Tyr;Met;Leu |
Pro (P) | Ala |
Ser (S) | Thr |
Thr (T) | Ser |
Trp (W) | Tyr;Phe |
Tyr (Y) | Trp;Phe |
Val (V) | Ile;Leu |
「診斷性抗PD-L單株抗體」意謂與在某些哺乳動物細胞之表面上表現的指定PD-L (PD-L1或PD-L2)之成熟形式特異性結合之mAb。成熟PD-L缺乏預分泌性前導序列,亦稱作前導肽。除非另外指示或可由上下文容易地顯而易見,否則術語「PD-L」及「成熟PD-L」在本文中可互換地使用,且應理解為意謂相同分子。
適用作用於福爾馬林固定石蠟包埋(FFPE)之腫瘤組織切片中之PD-L1表現的免疫組織化學(immunohistochemistry,IHC)偵測之診斷性mAb診斷性抗人類PD-L1 mAb之具體實例為抗體20C3及抗體22C3,其描述於WO 2014/100079中。此等抗體包含下表2中展示之輕鏈與重鏈可變區胺基酸序列:
表2.單株抗體20C3及22C3 | |
20C3輕鏈成熟可變區 | |
DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQQSYDVVTFGAGTKLELK | SEQ ID NO:18 |
20C3重鏈成熟可變區 | |
QVQVQQSGAELAEPGASVKMSCKASGYIFTSYWMHWLKQRPGQGLEWIGYINPSSDYNEYSEKFMDKATLTADKASTTAYMQLISLTSEDSAVYYCARSGWLVHGDYYFDYWGQGTTLTVSS | SEQ ID NO:19 |
22C3輕鏈成熟可變區 | |
DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMTCKSSQSLLHTSTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCKQSYDVVTFGAGTKLELK | SEQ ID NO:20 |
22C3重鏈成熟可變區 | |
QVHLQQSGAELAKPGASVKMSCKASGYTFTSYWIHWIKQRPGQGLEWIGYINPSSGYHEYNQKFIDKATLTADRSSSTAYMHLTSLTSEDSAVYYCARSGWLIHGDYYFDFWGQGTTLTVSS | SEQ ID NO:21 |
已報導為適用於FFPE組織切片中PD-L1表現之IHC偵測之另一抗人類PD-L1 mAb (Chen, B.J.等人,
Clin Cancer Res19: 3462-3473 (2013))為可公開購自Sino Biological, Inc. (Beijing, P.R. China;目錄號10084-R015)之兔抗人類PD-L1 mAb。
如本文所用之「構架區」或「FR」意謂不包括CDR區之免疫球蛋白可變區。
「人類抗體」係指僅包含人類免疫球蛋白序列之抗體。若人類抗體產生於小鼠中、小鼠細胞中或來源於小鼠細胞之融合瘤中,則人類抗體可含有鼠類碳水化合物鏈。類似地,「小鼠抗體」或「大鼠抗體」分別係指僅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列之抗體。
「人類化抗體」係指含有來自非人類(例如鼠類)抗體以及人類抗體之序列之抗體形式。此類抗體含有來源於非人類免疫球蛋白之最小序列。一般而言,人類化抗體將包含實質上全部至少一個可變域,且通常為兩個可變域,其中全部或實質上全部高變環與非人類免疫球蛋白之高變環相對應,且全部或實質上全部FR區為人類免疫球蛋白序列之FR區。人類化抗體視情況亦將包含免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分,通常人類免疫球蛋白之至少一部分。當有必要區分人類化抗體與親本嚙齒動物抗體時,將字首「hum」、「hu」或「h」添加於抗體純系名稱中。嚙齒動物抗體之人類化形式一般將包含親本嚙齒動物抗體之相同CDR序列,不過可包括某些胺基酸取代以提高親和力、提高人類化抗體之穩定性或為了其他原因。
「高變區」係指抗體之負責抗原結合之胺基酸殘基。高變區包含來自「互補決定區」或「CDR」 (即輕鏈可變域中之LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3及重鏈可變域中之HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3)的胺基酸殘基。參見Kabat等人 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (藉由序列定義抗體之CDR區);亦參見Chothia及Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917 (藉由結構定義抗體之CDR區)。術語「構架」或「FR」殘基係指除在本文中定義為CDR殘基之高變區殘基以外的彼等可變域殘基。
「免疫原性藥劑」係指能夠誘發體液及/或細胞介導之免疫反應的組合物。免疫原性藥劑可包括例如減毒癌細胞;腫瘤抗原;抗原呈遞細胞;諸如經腫瘤源性抗原或核酸脈衝之樹突狀細胞;免疫刺激細胞介素(例如IL-2、IFNα2、GM-CSF)及經編碼免疫刺激細胞介素(諸如(但不限於) GM-CSF)之基因轉染的細胞。
「經分離抗體」及「經分離抗體片段」係指純化狀態且在此類情形中意謂所提及之分子實質上不含其他生物分子,諸如核酸、蛋白、脂質、碳水化合物或諸如細胞碎片及生長培養基之其他材料。一般而言,術語「經分離」並不意欲指完全不存在此類材料或指不存在水、緩衝液或鹽,除非其以實質上干擾如本文所描述之結合化合物之實驗或治療用途的量存在。
如本文所用,「Kabat」意謂由Elvin A. Kabat開創之免疫球蛋白比對及編號系統((1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.)。
如本文所用,「單株抗體」或「mAb」或「Mab」係指實質上均質的抗體之群體,亦即,除了可少量存在之可能天然產生之突變以外,組成群體之抗體分子的胺基酸序列一致。相比之下,習知(多株)抗體製劑通常包括在可變域(尤其其CDR)中具有不同胺基酸序列之多種不同抗體,其通常對不同抗原決定基具有特異性。修飾語「單株」指示抗體之特徵為自實質上均質之抗體群體獲得,且不應理解為需要藉由任何特定方法來產生該抗體。舉例而言,根據本發明使用之單株抗體可藉由首次由Kohler等人 (1975)
Nature256: 495所描述之融合瘤方法製得,或可由重組DNA方法(參見例如美國專利第4,816,567號)製得。「單株抗體」亦可使用例如Clackson等人 (1991)
Nature352: 624-628及Marks等人 (1991)
J. Mol. Biol.222: 581-597中描述之技術自噬菌體抗體庫分離。亦參見Presta (2005)
J. Allergy Clin. Immunol.116:731。
「微隨體不穩定性(microsatellite instability,MSI)」係指與腫瘤中之缺陷性DNA錯配修復相關的基因不穩定性形式。參見Boland等人,
Cancer Research58, 5258-5257, 1998。在一個實施例中,MSI分析可使用五種國家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)推薦的微隨體標記物進行:BAT25 (GenBank寄存編號9834508)、BAT26 (GenBank寄存編號9834505)、D5S346 (GenBank寄存編號181171)、D2S123 (GenBank寄存編號187953)、D17S250 (GenBank寄存編號177030)。可使用其他標記物,例如BAT40、BAT34C4、TGF-β-RII及ACTC。用於MSI分析之市售套組包括例如Promega MSI多重PCR檢驗、基於FoundationOne® CDx (F1CDx)下一代定序之活體外診斷裝置(使用自福爾馬林固定石蠟包埋(FFPE)之腫瘤組織標本分離之DNA)。
「高頻微隨體不穩定性」或「高微隨體不穩定性(microsatellite instability-high,MSI-H)」係指在腫瘤中上文所指示之五種NCI標記物中的兩種或更多種展示其DNA之不穩定性,或≥30-40%之總標記物展現其DNA之不穩定性(亦即具有插入/缺失突變)。
如本文所用,「非MSI-H癌症」係指微隨體穩定(microsatellite stable,MSS)及低頻MSI (low frequency MSI,MSI-L)癌症。
「微隨體穩定(MSS)」係指在腫瘤中上文所指示之五種NCI標記物中無一者展示其DNA之不穩定性(即具有插入/缺失突變)。
「患者」(在本文替代地稱為「受試者」或「個體」)係指能夠用本發明之方法及組合物治療之哺乳動物(例如大鼠、小鼠、狗、貓、兔),最佳為人類。在一些實施例中,患者為成人患者。在其他實施例中,患者為兒科患者。
除非另外定義,否則「PD-L1」或「PD-L2」表現意謂指定PD-L蛋白在細胞表面上或指定PD-L mRNA在細胞或組織內之任何可偵測表現量。PD-L蛋白表現可用診斷性PD-L抗體在腫瘤組織切片之IHC檢驗中或藉由流式細胞量測術偵測。或者,腫瘤細胞之PD-L蛋白表現可藉由PET成像使用與所需PD-L目標(例如PD-L1或PD-L2)特異性結合之結合劑(例如抗體片段、親和抗體及類似者)來偵測。用於偵測及量測PD-L mRNA表現之技術包括RT-PCR及即時定量RT-PCR。
已描述若干種用於在腫瘤組織切片之IHC檢驗中定量PD-L1蛋白表現之方法。參見例如Thompson等人,
PNAS101 (49): 17174-17179 (2004);Thompson等人,
Cancer Res.66:3381-3385 (2006);Gadiot等人,
Cancer117:2192-2201 (2011);Taube等人,
Sci Transl Med4, 127ra37 (2012);及Toplian等人,
New Eng. J Med.366 (26): 2443-2454 (2012)。
一種方法採用對於PD-L1表現呈陽性或陰性之簡單二元端點,其中陽性結果依據呈現細胞表面膜染色之組織學跡象之腫瘤細胞的百分比定義。若總腫瘤細胞之至少1%,且較佳地5%呈現細胞表面膜染色之組織學跡象,則腫瘤組織切片視為對於PD-L1表現呈陽性。
在另一方法中,定量腫瘤細胞以及浸潤性免疫細胞中(該等細胞主要包含淋巴球)之腫瘤組織切片中PD-L1表現。呈現膜染色之腫瘤細胞及浸潤性免疫細胞之百分比分別定量為<5%、5至9%且隨後以10%遞增至100%。對於腫瘤細胞,若評分為<5%評分,則PD-L1表現視為陰性且若評分≥5%,則PD-L1表現視為陽性。免疫浸潤中之PD-L1表現報導為半定量量測值,稱為經調節之發炎評分(adjusted inflammation score,AIS),其藉由膜染色細胞之百分比乘以浸潤強度來測定,浸潤強度分級為無(0)、輕度(評分1,罕有淋巴球)、中等(評分2,由淋巴組織細胞集合體局部浸潤腫瘤)或嚴重(評分3,擴散浸潤)。若AIS≥5,則藉由免疫浸潤將腫瘤組織切片視為對於PD-L1表現呈陽性。
已藉由IHC用診斷性PD-L1抗體染色之來自腫瘤之組織切片亦可藉由使用評分程序評估組織切片中的腫瘤細胞及浸潤性免疫細胞兩者中之PD-L1表現來對PD-L1蛋白表現評分。參見WO 2014/165422。一種PD-L1評分程序包含檢查用於染色之組織切片中的各腫瘤巢,並向組織切片分配經修改之H評分(modified H score,MHS)及經修改之比例評分(modified proportion score,MPS)中之一或兩者。為了分配MHS,估計全部經檢查腫瘤巢中所有活腫瘤細胞及經染色單核發炎細胞之四個單獨百分比:(a)尚未染色(強度=0)之細胞,(b)弱染色(強度=1+),(c)中度染色強度=2+)及(d)強染色(強度=3+)。細胞必須已至少部分膜染色以包括於弱染色、中度染色或強染色百分比中。隨後將所估計百分比(其和為100%)輸入式1×(弱染色細胞之百分比)) + 2×(中度染色細胞之百分比) + 3×(強染色細胞之百分比)中,且結果以MHS形式分配於組織切片。藉由估計在全部經檢查腫瘤巢中全部活腫瘤細胞及染色單核發炎細胞中具有任何強度之至少部分膜染色的細胞之百分比,且將所得百分比以MPS形式分配於組織切片來分配MPS。在一些實施例中,若MHS或MPS為陽性,則將腫瘤指定為對於PD-L1表現呈陽性。
評分/定量腫瘤中之PD-L1表現的另一方法為「組合陽性評分」或CPS」,其指用於根據患者之腫瘤樣本測定PD-L1表現評分之算法。CPS適用於選擇用包括治療方法之特定治療方案進行治療之患者,該等治療方法包含投予抗PD-1抗體,該抗PD-1抗體中PD-L1之表現與在特定患者群體中相對於在不表現PD-L1之相同患者群體中更高的反應速率相關。CPS係藉由測定來自患有腫瘤之患者的腫瘤組織中活PD-L1陽性腫瘤細胞之數量、活PD-L1陰性腫瘤細胞之數量及活PD-L1陽性單核發炎細胞(mononuclear inflammatory cell,MIC)並使用下式計算CPS來測定:
(#PD-L1 陽性腫瘤細胞 )+(#PD-L1 陽性 MIC) ×100%(#PD-L1陽性腫瘤細胞)+(PD-L1陰性腫瘤細胞)。
在特定實施例中,所用PD-L1表現評分方法為「淋巴瘤比例評分」。淋巴瘤之特徵在於除去淋巴結結構或轉移性位點結構之融合細胞之均質群體。「LPS」或「淋巴瘤比例評分」為表現PD-L1之此細胞群體之百分比。當測定LPS時,未嘗試區分真正贅生性細胞與反應性細胞。PD-L1表現之特徵在於在任何強度下部分或完全膜染色。
PD-L1表現之又一評分方法為「TPS」或「腫瘤比例評分」,其為在細胞膜上表現PD-L1之腫瘤細胞之百分比。TPS通常包括在任何強度(弱、中度或強)下表現PD-L1之贅生性細胞之百分比,其可使用免疫組織化學檢驗使用診斷性抗人類PD-L1 mAb (例如上文描述之抗體20C3及抗體22C3)測定。若存在膜染色,包括經部分膜染色之細胞,則細胞被視為表現PD-L1。
PD-L mRNA表現量可與頻繁地用於定量RT-PCR之一或多種參考基因(諸如泛素C)之mRNA表現量相比。
在一些實施例中,基於與適當對照物之PD-L1表現量(蛋白及/或mRNA)相比,腫瘤內惡性細胞及/或浸潤性免疫細胞之PD-L1表現量(蛋白及/或mRNA)確定為「過度表現」或「升高」。舉例而言,對照PD-L1蛋白或mRNA表現量可為在相同類型之非惡性細胞中或在來自匹配正常組織之切片中定量之量。在一些實施例中,若樣本中之PD-L1蛋白(及/或PD-L1 mRNA)比對照物中多至少10%、20%或30%,則將腫瘤樣本中之PD-L1表現確定為升高。
「帕博利珠單抗」(以前稱為MK-3475、SCH 900475及拉立珠單抗(lambrolizumab)),或在本文中稱為「帕博(pembro)」,為具有
WHO Drug Information, 第27卷, 第2期, 第161-162頁 (2013)中所描述之結構的人類化IgG4 mAb,且其包含表3中所描述之重鏈及輕鏈胺基酸序列及CDR。帕博利珠單抗已由美國FDA批准,如KEYTRUDA™ (Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ USA;2014年美國最初批准,2021年3月更新)之處方資訊中所描述。
如本文所用,「帕博利珠單抗變體」意謂一種單株抗體,其包含與帕博利珠單抗中之重鏈及輕鏈序列一致的重鏈及輕鏈序列,但在位於輕鏈CDR外部之位置處具有三個、兩個或一個保守胺基酸取代以及在位於重鏈CDR外部之位置(例如位於FR區或恆定區中的變體位置)處具有六個、五個、四個、三個、兩個或一個保守胺基酸取代,且視情況具有重鏈之C端離胺酸殘基之缺失。換言之,帕博利珠單抗及帕博利珠單抗變體包含一致的CDR序列,但由於分別在其全長輕鏈及重鏈序列中之不超過三個或六個其他位置處具有保守胺基酸取代而彼此不同。就以下特性而言,帕博利珠單抗變體與帕博利珠單抗實質上相同:與PD-1之結合親和力及阻斷PD-L1及PD-L2中之每一者與PD-1之結合的能力。
術語「醫藥調配物」係指製劑,其所呈的形式允許活性成份有效且不含有對調配物將投予之受試者有毒性的其他組分。
「醫藥學上可接受」係指可合理地向受試者投予以提供所用活性成份之有效劑量且「通常視為安全」之賦形劑(媒劑、添加劑)及組合物,例如當向人類投予時,該等賦形劑及組合物為生理學上可耐受的且通常不產生過敏性或類似不良反應,諸如胃不適及類似反應。在另一實施例中,此術語係指經聯邦政府或州政府之監管機構批准或在美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或另一公認藥典中列出之適用於動物且更特定言之,適用於人類的分子實體及組合物。
藥代動力學「穩態」為在此期間由於多次劑量而產生之藥物濃度的任何累積已最大化且在每次投予後續劑量之後全身性藥物暴露被視為均一之時間段;在帕博利珠單抗之特定狀況下,在投予時及在投予之後約16週達成穩態。
「含鉑化學療法」(亦稱為鉑)係指使用為鉑金之配位錯合物的用於治療癌症之化學治療劑。含鉑化學治療劑為交聯DNA產生無效DNA錯配修復且一般引起細胞凋亡之烷基化劑。鉑之實例包括順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。
如本文所用,「RECIST 1.1反應準則」意謂Eisenhauer, E.A.等人,
Eur. J. Cancer45:228-247 (2009)中關於目標病變或非目標病變所闡述之定義,按需要基於其中量測反應之情形。
「治療劑」係指與抗PD-1抗體或其抗原結合片段相關之另外的藥劑。治療劑可為例如化學治療劑、生物治療劑或免疫原性藥劑。
「組織切片」係指組織樣本之單個部分或單片,例如,自正常組織或腫瘤之樣本切割的組織之薄切片。
「腫瘤」在應用於經診斷罹患或疑似患有癌症之受試者時係指任何尺寸之惡性或潛在惡性贅瘤或組織塊,且包括原發性腫瘤及繼發性贅瘤。實體腫瘤為通常不含囊腫或液體區之異常生長物或組織塊。不同類型之實體腫瘤因形成其之細胞類型而得名。實體腫瘤之實例為肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。白血病(血癌)一般不形成實體腫瘤(國家癌症研究所,癌症術語詞典(Dictionary of Cancer Terms))。
如本文所用,「腫瘤突變負荷」或「TMB」係指腫瘤之基因體中體細胞突變之數量及/或腫瘤之基因體中體細胞突變之數量/面積。高TMB (或TMB-H)係指具有高突變負荷之腫瘤。在特定實施例中,若腫瘤含有≥10個突變/兆鹼基(Mut/Mb),則稱其為TMB-H。經FDA批准之測試(諸如FoundationOne® CDx)可用於實體腫瘤以確定實體腫瘤是否為TMB-H (亦即具有≥10個突變/兆鹼基)。
如本文所用之「可變區」或「V區」意謂在不同抗體之間序列可變之IgG鏈之片段。其延伸至輕鏈中之Kabat殘基109及重鏈中之Kabat殘基113。
II. 適用於本發明之PD-1抗體及抗原結合片段
與人類PD-1結合的適用於本發明之調配物、治療方法、組合物及用途之mAb之實例描述於US 7,521,051、US 8,008,449及US 8,354,509中。適用作本發明之治療方法、組合物及用途中之PD-1拮抗劑的特異性抗人類PD-1 mAb包括:帕博利珠單抗(以前稱為MK-3475、SCH 900475及拉立珠單抗);具有
WHO Drug Information, 第27卷, 第2期, 第161-162頁 (2013)中所描述之結構且包含圖1中展示的重鏈及輕鏈胺基酸序列之人類化IgG4 mAb;及描述於WO 2008/156712及表3中之人類化抗體h409A11、h409A16及h409A17。
在本發明之治療方法、組合物、套組及用途之一些實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含:(a)分別包含如SEQ ID NO: 1、2及3中所述胺基酸序列的輕鏈CDR LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3以及分別包含如SEQ ID NO: 6、7及8中所述胺基酸序列的重鏈CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;或(b)分別包含如SEQ ID NO: 11、12及13中所述胺基酸序列之輕鏈CDR LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3以及分別包含如SEQ ID NO: 14、15及16中所述胺基酸序列之重鏈CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3。在本發明之一些實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為人類抗體。在其他實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為人類化抗體。在其他實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為嵌合抗體。在特定實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為單株抗體。
在本發明之治療方法、組合物、套組及用途之其他實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段與人類PD-1特異性結合且包含:(a)包含如SEQ ID NO: 9中所述胺基酸序列的重鏈可變區,及(b)包含選自由SEQ ID NO: 4或其變體;SEQ ID NO: 22或其變體;及SEQ ID NO: 23或其變體組成之群之胺基酸序列的輕鏈可變區。
除在構架區(亦即在CDR外部)中具有至多17個保守胺基酸取代,且較佳地在構架區中具有少於十個、九個、八個、七個、六個或五個保守胺基酸取代之外,重鏈可變區序列或全長重鏈序列之變體與參考序列一致。除在構架區(亦即在CDR外部)中具有至多五個保守胺基酸取代,且較佳地在構架區中具有少於四個、三個或兩個保守胺基酸取代之外,輕鏈可變區序列或全長輕鏈序列之變體與參考序列一致。
在本發明之治療方法、組合物、套組及用途之另一實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為單株抗體,其與人類PD-1特異性結合且包含:(a)包含如SEQ ID NO: 10或其變體中所述胺基酸序列或由其組成之重鏈;及(b)包含如SEQ ID NO: 5或其變體;SEQ ID NO: 24或其變體;或SEQ ID NO: 25或其變體中所述的胺基酸序列或由其組成之輕鏈。
在本發明之治療方法、組合物、套組及用途之又一實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為單株抗體,其與人類PD-1特異性結合且包含:(a)包含如SEQ ID NO: 10中所述胺基酸序列或由其組成之重鏈,及(b)包含如SEQ ID NO: 5中所述胺基酸序列或由其組成之輕鏈。
表3下文提供用於本發明之治療方法、組合物、套組及用途之例示性抗PD-1 mAb之胺基酸序列的列表。
表3.例示性抗人類PD-1抗體 | |
A.包含WO2008/156712中之hPD-1.09A之輕鏈及重鏈CDR(帕博利珠單抗之輕鏈及重鏈CDR) | |
CDRL1 (LC-CDR1) | RASKGVSTSGYSYLH SEQ ID NO: 1 |
CDRL2 (LC-CDR2) | LASYLES SEQ ID NO: 2 |
CDRL3 (LC-CDR3) | QHSRDLPLT SEQ ID NO: 3 |
CDRH1 (HC-CDR1) | NYYMY SEQ ID NO: 6 |
CDRH2 (HC-CDR2) | GINPSNGGTNFNEKFKN SEQ ID NO: 7 |
CDRH3 (HC-CDR3) | RDYRFDMGFDY SEQ ID NO: 8 |
B.包含WO2008/156712中之hPD-1.08A之輕鏈及重鏈CDR | |
CDRL1 (LC-CDR1) | RASKSVSTSGFSYLH SEQ ID NO: 11 |
CDRL2 (LC-CDR2) | LASNLES SEQ ID NO: 12 |
CDRL3 (LC-CDR3) | QHSWELPLT SEQ ID NO: 13 |
CDRH1 (HC-CDR1) | SYYLY SEQ ID NO: 14 |
CDRH2 (HC-CDR2) | GVNPSNGGTNFSEKFKS SEQ ID NO: 15 |
CDRH3 (HC-CDR3) | RDSNYDGGFDY SEQ ID NO: 16 |
C.包含WO2008/156712中之成熟h109A重鏈可變區(VH)及一個成熟K09A輕鏈可變(VL)區 | |
重鏈V H | QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 9 (帕博利珠單抗之V H) |
輕鏈V L | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIK SEQ ID NO: 4 (帕博利珠單抗之V L)或 EIVLTQSPLSLPVTPGEPASISCRASKGVSTSGYSYLHWYLQKPGQSPQLLIYLASYLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVG VYYCQHSRDLPLTFGQGTKLEIK SEQ ID NO: 22或 DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRASKGVSTSGYSYLHWYLQKPGQSPQLLIYLASYLESGVPDRFSGSGSGTAFTLKISRVEAEDV GLYYCQHSRDLPLTFGQGTKLEIK SEQ ID NO: 23 |
D.包含WO 2008/156712中之成熟409重鏈及一個成熟K09A輕鏈 | |
重鏈 | QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 10 (帕博利珠單抗之重鏈) |
輕鏈 | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 5 (帕博利珠單抗之輕鏈)或 EIVLTQSPLSLPVTPGEPASISCRASKGVSTSGYSYLHWYLQKPGQSPQLLIYLASYLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSRDLPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 24或 DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRASKGVSTSGYSYLHWYLQKPGQSPQLLIYLASYLESGVPDRFSGSGSGTAFTLKISRVEAEDVGLYYCQHSRDLPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 25 |
III. 本發明之方法及用途
本發明提供一種治療人類患者之癌症之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段,其中抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含:(a)分別包含如SEQ ID NO: 1、2及3中所述胺基酸序列之輕鏈(LC)互補決定區(CDR) LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,以及分別包含如SEQ ID NO: 6、7及8中所述胺基酸序列之重鏈(HC) CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;或(b)分別包含如SEQ ID NO: 11、12及13中所述胺基酸序列之輕鏈CDR LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,以及分別包含如SEQ ID NO: 14、15及16中所述胺基酸序列之重鏈CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3。在特定實施例中,每三週投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在本發明之特定實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗。在其他實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗變體。
本發明提供一種治療人類患者之癌症之方法,其包含以一定劑量向患者皮下投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段,該劑量為藉由IV投藥途徑投予的不同治療有效劑量之至少1.6倍高,其中皮下劑量以與不同治療有效劑量之頻率相同的頻率投予,其中抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含:(a)分別包含如SEQ ID NO: 1、2及3中所述胺基酸序列之輕鏈(LC)互補決定區(CDR) LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,以及分別包含如SEQ ID NO: 6、7及8中所述胺基酸序列的重鏈(HC) CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;或(b)分別包含如SEQ ID NO: 11、12及13中所述胺基酸序列之輕鏈CDR LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,以及分別包含如SEQ ID NO: 14、15及16中所述胺基酸序列之重鏈CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3。在特定實施例中,每三週投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在本發明之特定實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗。在其他實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗變體。
本發明提供一種治療人類患者之癌症之方法,其包含大約每三週以一定劑量向患者皮下投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段,該劑量為大約每三週藉由IV投藥途徑投予的200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的至少1.6倍高,其中抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含:(a)分別包含如SEQ ID NO: 1、2及3中所述胺基酸序列的輕鏈(LC)互補決定區(CDR) LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,以及分別包含如SEQ ID NO: 6、7及8中所述胺基酸序列之重鏈(HC) CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;或(b)分別包含如SEQ ID NO: 11、12及13中所述胺基酸序列的輕鏈CDR LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,以及分別包含如SEQ ID NO: 14、15及16中所述胺基酸序列之重鏈CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3。在特定實施例中,每三週投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在本發明之特定實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗。在其他實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗變體。
本發明提供一種治療人類患者之癌症之方法,其包含大約每三週以一定劑量向患者皮下投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段,該劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的至少1.6倍高,其中抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含:(a)分別包含如SEQ ID NO: 1、2及3中所述胺基酸序列的輕鏈(LC)互補決定區(CDR) LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,以及分別包含如SEQ ID NO: 6、7及8中所述胺基酸序列之重鏈(HC) CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;或(b)分別包含如SEQ ID NO: 11、12及13中所述胺基酸序列之輕鏈CDR LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,以及分別包含如SEQ ID NO: 14、15及16中所述胺基酸序列之重鏈CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3。在特定實施例中,每三週投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在本發明之特定實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗。在其他實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗變體。
在一些實施例中,劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的至少1.65、1.7、1.75、1.8、1.85、1.9、1.95、2.0、2.05或2.1倍高。
在一些實施例中,劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的至少1.65倍高。在一些實施例中,劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的至少1.7倍高。在一些實施例中,劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段至少1.75倍高。在一些實施例中,劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的至少1.8倍高。在一些實施例中,劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的至少1.85倍高。在一些實施例中,劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的至少1.9倍高。在一些實施例中,劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的至少1.95倍高。在一些實施例中,劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的至少2.0倍高。在一些實施例中,劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的至少2.05倍高。在一些實施例中,劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的至少2.1倍高。在特定實施例中,劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的至少1.875倍高。在其他特定實施例中,劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的至少1.9倍高。
在一些實施例中,劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的1.6至2.1、1.7至2.1、1.8至2.1、1.9至2.1倍高。在一些實施例中,劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的1.6至2.1倍高。在一些實施例中,劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的1.7至2.1倍高。在一些實施例中,劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的1.8至2.1倍高。在一些實施例中,劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的1.875至2.1倍高。在一些實施例中,劑量為200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的1.9至2.1倍高。
在本發明之任何方法中之實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段之生物可用率為至少63%。在上文所述任何方法之實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段之生物可用率為至少64%。在上文所述任何方法之實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段之生物可用率為66%。
在本發明之方法之一些實施例中,皮下投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段(例如帕博利珠單抗)劑量得到的C
谷值等同於或大於藉由IV投藥途徑投予之劑量所得的C
谷值。在上文所述任何方法中之一實施例中,皮下投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段得到至少1、至少1.2、至少1.3、至少1.4、至少1.5或至少1.6的皮下C
谷值比IV C
谷值之比值。在一些實施例中,皮下投予得到SC:IV C
谷值比值為至少1.0或更大之PK特徵曲線。在一些實施例中,皮下投予得到至少1.2或更大之SC:IV C
谷值比值。在一些實施例中,皮下投予得到至少1.3或更大之SC:IV C
谷值比值。在一些實施例中,皮下投予得到至少1.4或更大之SC:IV C
谷值比值。在一些實施例中,皮下投予得到至少1.5或更大之SC:IV C
谷值比值。在一些實施例中,皮下投予得到至少1.6或更大之SC:IV C
谷值比值。
在本發明之方法之一些實施例中,皮下投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段(例如帕博利珠單抗)劑量得到1.0至1.6、1.1至1.6、1.2至1.6、1.3至1.6、1.4至1.6、1.2至1.5、1.3至1.5、1.4至1.5或1.3至1.4之SC:IV C
谷值比值。
在本發明之方法之一些實施例中,皮下投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段(例如帕博利珠單抗)劑量得到1.0至1.6之SC:IV C
谷值比值。在一些實施例中,皮下投予得到1.1至1.6之SC:IV C
谷值比值。在一些實施例中,皮下投予得到1.2至1.6之SC:IV C
谷值比值。在一些實施例中,皮下投予得到1.3至1.6之SC:IV C
谷值比值。在一些實施例中,皮下投予得到1.4至1.6之SC:IV C
谷值比值。在一些實施例中,皮下投予得到1.2至1.5之SC:IV C
谷值比值。在一些實施例中,皮下投予得到1.3至1.5之SC:IV C
谷值比值。在一些實施例中,皮下投予得到1.4至1.5之SC:IV C
谷值比值。在一些實施例中,皮下投予得到1.3至1.4之SC:IV C
谷值比值。
在本發明之方法之一些實施例中,在六個投予週期之後(例如在六個每三週給藥一次的週期之後)皮下投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段(例如帕博利珠單抗)劑量得到比藉由IV投藥途徑投予的200 mg或2 mg/kg劑量之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之AUC
(0-3 週 )大的AUC
(0-3 週 )。在一些實施例中,在六個投予週期之後皮下投予得到SC:IV AUC
(0-3 週 )比值為至少1.0或更大之PK特徵曲線。
在本發明之方法之一些實施例中,將以上參數(例如AUC
(0-3 週 )、C
谷值)與藉由IV投藥途徑投予之抗PD1抗體或其抗原結合片段之劑量所得到的參數進行比較,其中劑量為200 mg。
在本發明之方法之一些實施例中,癌症選自由以下組成之群:黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、膀胱癌、乳癌、胃腸癌、多發性骨髓瘤、肝細胞癌、梅克爾細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、淋巴瘤、腎癌、間皮瘤、卵巢癌、食道癌、肛門癌、膽道癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、宮頸癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、前列腺癌(例如激素頑抗性前列腺腺癌)、胰臟癌、大腸癌、肝癌、甲狀腺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠瘤及其他贅生性惡性病。
在一些實施例中,肺癌為非小細胞肺癌。
在替代性實施例中,肺癌為小細胞肺癌。
在一些實施例中,淋巴瘤為霍奇金淋巴瘤。
在其他實施例中,淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤。在特定實施例中,淋巴瘤為原發性縱隔大B細胞淋巴瘤(primary mediastinal large B-cell lymphoma,PMBCL)。在一些實施例中,淋巴瘤為瀰漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)。
在一些實施例中,乳癌為三陰性乳癌。
在進一步實施例中,乳癌為ER+/HER2-乳癌。
在一些實施例中,膀胱癌為尿道上皮癌。
在一些實施例中,頭頸癌為鼻咽癌。在一些實施例中,癌症為甲狀腺癌。在其他實施例中,癌症為唾液腺癌。在其他實施例中,癌症為頭頸部鱗狀細胞癌。
在一些實施例中,癌症為具有高微隨體不穩定性(MSI-H)水準之轉移性大腸直腸癌。
在一些實施例中,癌症為具有高微隨體不穩定性(MSI-H)水準之實體腫瘤。
在一些實施例中,癌症為具有高突變負荷之實體腫瘤。
在本發明之方法之一些實施例中,癌症選自由以下組成之群:黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、經典霍奇金淋巴瘤、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、尿道上皮癌、高微隨體不穩定性或錯配修復缺乏型癌症、胃癌、食道癌、宮頸癌、肝細胞癌、梅克爾細胞癌、腎細胞癌、子宮內膜癌、以具有高突變負荷之腫瘤為特徵的癌症、皮膚鱗狀細胞癌及三陰性乳癌。
在本發明之方法之一些實施例中,癌症選自由以下組成之群:黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、經典霍奇金淋巴瘤、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、尿道上皮癌、高微隨體不穩定性或錯配修復缺乏型癌症、胃癌、食道癌、宮頸癌、肝細胞癌、梅克爾細胞癌、腎細胞癌、子宮內膜癌、以具有高突變負荷之腫瘤為特徵的癌症、皮膚鱗狀細胞癌、及三陰性乳癌。
在本發明之方法之一些實施例中,約每三週一次向患者投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段持續12週或更長時間。在其他實施例中,約每三週一次向患者投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段持續18週或更長時間、24週或更長時間、30週或更長時間、36週或更長時間、42週或更長時間、48週或更長時間、54週或更長時間、60週或更長時間、66週或更長時間、72週或更長時間、78週或更長時間、84週或更長時間、90週或更長時間、96週或更長時間或102週或更長時間。
在第一實施例(實施例E1)中,本發明包含一種治療人類患者之癌症之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。在具體實施例中,每三週投予一次抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在第二實施例(實施例E2)中,本發明包含一種治療人類患者之不可切除性或轉移性黑色素瘤之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。在具體實施例中,每三週投予一次抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在第三實施例(實施例E3)中,本發明包含一種治療人類患者之轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。在具體實施例中,每三週投予一次抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在實施例E3之一子實施例(實施例E3-A)中,患者患有具有高PD-L1表現[(腫瘤比例評分(TPS)≥50%)]之腫瘤且先前未用含鉑化學療法治療。
在實施例E3之一進一步子實施例(實施例E3-B)中,患者患有具有PD-L1表現(TPS≥1%)之腫瘤且先前用含鉑化學療法治療。在實施例E3-B之具體實施例中,患者在接受含鉑化學療法時或之後出現疾病惡化。
在實施例E3之另一子實施例(實施例E3-C)中,患者患有具有PD-L1表現(TPS≥1%)之腫瘤且先前未用含鉑化學療法治療。
在實施例E3之又一子實施例(實施例E3-D)中,未測試患者之腫瘤的PD-L1表現。在此實施例中,不考慮PD-L1表現患者均用抗PD-1抗體或其抗原結合片段治療。在具體實施例中,患者先前未用含鉑化學療法治療。
在實施例E3之某些實施例(包括實施例E3-A、E3-B及E3-C)中,PD-L1 TPS係藉由FDA批准的測試來測定。
在實施例E3之某些實施例(包括實施例E3-A、E3-B、E3-C及E3-D)中,患者之腫瘤無EGFR或ALK基因畸變。
在實施例E3之某些實施例(包括實施例E3-A、E3-B、E3-C及E3-D)中,患者之腫瘤具有EGFR或ALK基因畸變且在接受針對EGFR或ALK畸變之治療時或之後在接受抗PD-1抗體或其抗原結合片段之前出現疾病惡化。
在第四實施例(實施例E4)中,本發明包含一種治療人類患者之轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)之方法,其包含:(1)大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段,及(2)向患者投予培美曲塞(pemetrexed)及鉑化學療法(例如卡鉑)。在實施例E4之子實施例中,在開始用抗PD-1抗體或其抗原結合片段、培美曲塞及卡鉑之組合治療方案之前患者先前未用抗癌療法治療。
在實施例E3及E4 (包括其子實施例)之某些實施例中,患者患有非鱗狀非小細胞肺癌。
在實施例E3及E4 (包括其子實施例)之某些實施例中,患者亦用卡鉑及紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇治療。
在實施例E4之子實施例中,以500 mg/m
2之量向患者投予培美曲塞。
在實施例E4之子實施例中,以每3週500 mg/m
2之量向患者投予培美曲塞。
在實施例E4之子實施例中,每21天經由靜脈內輸注向患者投予培美曲塞。在具體實施例中,輸注時間為約10分鐘。
在實施例E4之子實施例(實施例E4-A)中,本發明進一步包含每天一次向患者投予約400 μg至約1000 μg之葉酸,在向患者投予培美曲塞之前約7天開始且繼續進行直至向患者投予培美曲塞之最後一次劑量之後約21天。在某些實施例中,葉酸係經口投予。
在實施例E4及E4-A之子實施例(實施例E4-B)中,本發明進一步包含在首次投予培美曲塞之前約1週及培美曲塞投予之約每三個週期(亦即大約每9週)向患者投予約1 mg的維生素B
12。在某些實施例中,維生素B
12係肌肉內投予。
在實施例E4、E4-A及E4-B之子實施例(實施例E4-C)中,本發明進一步包含在培美曲塞投予之前的日子、投予當日及投予之後的日子一天兩次向患者投予約4 mg之地塞米松(dexamethasone)。在某些實施例中,地塞米松係經口投予。
在第五實施例(實施例E5)中,本發明包含一種治療人類患者之復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell cancer,HNSCC)之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。
在實施例E5之子實施例(實施例E5-A)中,患者先前用含鉑化學療法治療。在某些實施例中,患者在含鉑化學療法時或之後出現疾病惡化。
在實施例E5之子實施例(實施例E5-B)中,患者患有轉移性或不可切除性、復發性HNSCC,且方法進一步包含投予鉑及5-FU (氟尿嘧啶(Fluorouracil))用於HNSCC之一線治療。
在實施例E5之子實施例(實施例E5-C)中,抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)係以單一藥劑形式投予用於患有轉移性或不可切除性、復發性HNSCC之患者的一線治療,其中患者之腫瘤表現PD-L1 (CPS≥1%)。
在第六實施例(實施例E6)中,本發明包含一種治療人類患者之頑抗性經典霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma,cHL)之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。
在第七實施例(實施例E7)中,本發明包含一種治療人類患者之經典霍奇金淋巴瘤(cHL)之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段,其中患者在(a)一或多線cHL療法,(b) 2線或更多cHL療法,或(c) 3線或更多cHL療法之後已復發。
在實施例E6及E7之子實施例中,患者為成人患者。
在實施例E6及E7之替代性子實施例中,患者為兒科患者。
在第八實施例(實施例E8)中,本發明包含一種治療人類患者之局部晚期或轉移性尿道上皮癌之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。
在實施例E8之子實施例中,患者不符合含順鉑化學療法之條件。
在實施例E8之子實施例中,患者在含鉑化學療法期間或之後或在用含鉑化學療法的新輔助或輔助治療之12個月內出現疾病惡化。
在實施例E8之子實施例中,患者之腫瘤表現PD-L1。在實施例E8之其他子實施例中,患者腫瘤表現PD-L1 (CPS ≥10)。
在第九實施例(實施例E9)中,本發明包含一種治療人類患者之不可切除性或轉移性、高微隨體不穩定性(MSI-H)或錯配修復(MMR)缺陷實體腫瘤之方法,且包含大約每三週一次向患者皮下投予280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。
在實施例E9之一子實施例中,患者在預先抗癌治療之後出現疾病惡化。
在第十實施例(實施例E10)中,本發明包含一種治療人類患者之不可切除性或轉移性、MSI-H或MMR缺陷大腸直腸癌之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。
在實施例E10之一子實施例中,患者在用氟嘧啶、奧沙利鉑及伊立替康(irinotecan)預先治療之後出現疾病惡化。
在第十一實施例(實施例E11)中,本發明包含一種治療人類患者之復發性局部晚期或轉移性胃癌之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。在具體實施例中,本發明進一步包含用曲妥珠單抗(trastuzumab)、氟嘧啶及含鉑化學療法治療患者。在具體實施例中,用抗PD-1抗體、曲妥珠單抗、氟嘧啶及含鉑化學療法治療為一線治療。
在第十二實施例(實施例E12)中,本發明包含一種治療人類患者之復發性局部晚期或轉移性胃食道結合部腺癌之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。
在實施例E11及E12之子實施例中,患者之腫瘤表現PD-L1。在實施例E11及E12之子實施例中,患者之腫瘤的PD-L1組合陽性評分(CPS)≥1。
在實施例E11及E12之子實施例中,患者在一或多線預先療法時或之後出現疾病惡化。在具體實施例中,預先療法線包括氟嘧啶及含鉑化學療法。
在實施例E11及E12之子實施例中,患者在二線或更多預先療法(包括氟嘧啶及含鉑化學療法)時或之後出現疾病惡化。
在實施例E11及E12之子實施例中,患者在一或多線預先療法(包括HER2/neu靶向療法)時或之後出現疾病惡化。
在實施例E11及E12之子實施例中,患者在二線或更多預先療法(包括HER2/neu靶向療法)時或之後出現疾病惡化。
在第十三實施例(實施例E13)中,本發明包含一種治療人類患者之癌症之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段,其中患者患有選自由以下組成之群的癌症:黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、膀胱癌、乳癌、胃腸癌、多發性骨髓瘤、肝細胞癌、淋巴瘤、腎癌、間皮瘤、卵巢癌、食道癌、肛門癌、膽道癌、大腸直腸癌、宮頸癌、肝細胞癌、梅克爾細胞癌、腎細胞癌、子宮內膜癌、皮膚鱗狀細胞癌、甲狀腺癌及唾液腺癌。
在第十四實施例(實施例E14)中,本發明包含一種治療人類患者之癌症之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段,其中患者患有小細胞肺癌。在一子實施例中,患者先前用基於鉑之化學療法及至少一線其他預先療法治療。
在第十五實施例(實施例E15)中,本發明包含一種治療人類患者之非霍奇金淋巴瘤之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。
在實施例E15之一子實施例中,非霍奇金淋巴瘤為原發性縱隔大B細胞淋巴瘤(PMBCL)。在一些實施例中,若患者患有PMBCL,該患者患有頑抗性PMBCL。在一些實施例中,患者在一或多線預先療法之後已復發。在一些實施例中,患者在二線或更多預先療法之後已復發。在一些實施例中,患者先前未用另一線療法治療。在一些實施例中,患者為成人。在一些實施例中,患者為兒科患者。
在第十六實施例(實施例E16)中,本發明包含一種治療人類患者之轉移性鱗狀NSCLC之方法,其包含:(1)大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段;及(2)向患者投予(i)卡鉑及紫杉醇,或(ii)卡鉑及白蛋白結合型紫杉醇。
在第十七實施例(實施例E17)中,本發明包含一種治療人類患者之梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma,MCC)之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。在實施例E17之特定子實施例中,癌症為復發性、局部晚期MCC。在實施例E17之特定子實施例中,癌症為轉移性MCC。
在實施例E17之子實施例中,患者為成人患者。在實施例E17之替代性子實施例中,患者為兒科患者。
在第十八實施例(實施例E18)中,本發明包含一種用於人類患者之黑色素瘤之輔助療法的方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg之抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段,其中患者先前已患有一或多個經切除之黑色素瘤病變。在實施例E18之子實施例中,方法包含治療經切除之高風險III期黑色素瘤。在實施例E18之子實施例中,方法包含治療經切除之IIB期或IIC期黑色素瘤。
在第十九實施例(實施例E19)中,本發明包含一種治療人類患者之肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。在實施例E19之一些實施例中,患者先前用索拉非尼(sorafenib)治療。
在第二十實施例(實施例E20)中,本發明包含一種治療人類患者之腎細胞癌(renal cell carcinoma,RCC)之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。
在實施例E20之子實施例中,癌症為晚期透明細胞RCC。
在實施例E20之子實施例中,患者患有晚期或轉移性腎細胞癌(RCC)。
在實施例E20之子實施例(實施例E20A)中,患者進一步用阿西替尼(axitinib)治療。在本發明之子實施例中,阿西替尼係經口服用。
在實施例E20A之特定實施例中,患者大約每12小時或一天兩次服用5 mg阿西替尼。
在實施例E20A之替代性實施例中,阿西替尼劑量為每日兩次2.5 mg、3 mg、7 mg、或10 mg。
在實施例E20之子實施例(實施例E20B)中,患者進一步用樂伐替尼(lenvatinib)治療。
在第二十一實施例(實施例E21)中,本發明包含一種治療人類患者之乳癌之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。
在實施例E21之一子實施例中,乳癌為三陰性乳癌。在一進一步子實施例中,患者進一步用化學療法治療。在一進一步子實施例中,TNBC為復發性不可切除的或轉移性TNBC且患者之腫瘤表現PD-L1 (CPS≥10)。
在實施例E21之一子實施例中,乳癌為ER+/HER2-乳癌。
在實施例E21之一進一步子實施例中,患者患有高風險早期TNBC且方法進一步包含用化學療法作為新輔助治療來治療患者,且隨後用抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)作為單一藥劑作為手術後之輔助治療來治療患者。
在第二十二實施例(實施例E22)中,本發明包含一種治療人類患者之鼻咽癌之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。
在第二十三實施例(實施例E23)中,本發明包含一種治療人類患者之甲狀腺癌之方法,其包含大約每三週一次向患者投予400 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。
在第二十四實施例(實施例E24)中,本發明包含一種治療人類患者之唾液腺癌之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。
在第二十五實施例(實施例E25)中,本發明包含一種治療人類患者之癌症之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段,其中癌症選自由以下組成之群:黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、復發性或頑抗性經典霍奇金淋巴瘤(cHL)、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤(PMBCL)、尿道上皮癌、高微隨體不穩定性或錯配修復缺陷大腸直腸癌、胃癌、食道癌、宮頸癌、肝細胞癌、梅克爾細胞癌、腎細胞癌、子宮內膜癌、TMB-H癌症、皮膚鱗狀細胞癌及三陰性乳癌。
在實施例25之一子實施例(實施例25B)中,本發明包含一種治療人類患者之癌症之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段,其中癌症選自由以下組成之群:黑色素瘤、非小細胞肺癌、復發性或頑抗性經典霍奇金淋巴瘤、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、尿道上皮癌、食道癌、胃癌、宮頸癌、PMBCL、MSI-H癌症、肝細胞癌、梅克爾細胞癌、腎細胞癌、子宮內膜癌、TMB-H癌症、皮膚鱗狀細胞癌及三陰性乳癌。
在第二十六實施例(實施例E26)中,本發明包含一種治療人類患者之癌症之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段,其中癌症為血色素惡性疾病。
在實施例E26之一子實施例中,血色素惡性疾病選自由以下組成之群:急性淋巴母細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)、慢性骨髓白血病(chronic myeloid leukemia,CML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、EBV陽性DLBCL、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、T細胞/組織細胞豐富的大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(HL)、套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)、多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)、骨髓細胞白血病-1蛋白(myeloid cell leukemia-1 protein,MCL-1)、骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome,MDS)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)及小淋巴球性淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma,SLL)。
在第二十七實施例(實施例E27)中,本發明包含一種治療人類患者之癌症之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段,其中患者患有具有高突變負荷之腫瘤。在實施例E27之子實施例中,腫瘤為實體腫瘤。在一些實施例中,患者為成人患者。在一些實施例中,患者為兒科患者。
在實施例27之子實施例中,高突變負荷為至少約10個突變/兆鹼基之所檢查的基因體、至少約11個突變/兆鹼基之所檢查的基因體、至少約12個突變/兆鹼基之所檢查的基因體或至少約13個突變/兆鹼基之所檢查的基因體。
在第二十八實施例(實施例E28)中,本發明包含一種治療人類患者之食道癌之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予約280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。
在實施例E28之子實施例中,患者在接受抗PD-1抗體或其抗原結合片段之前在一線先前標準療法之情況下有進展。在一進一步實施例中,患者在接受抗PD-1抗體或其抗原結合片段之前在一或多線標準療法之情況下有進展。在另一實施例中,患者在接受抗PD-1抗體或其抗原結合片段之前在二線或更多標準療法之情況下有進展。在特定實施例中,標準療法包括以下中之一或多者:紫杉醇、多西他賽或伊立替康。
在實施例E28之子實施例中,患者患有晚期或轉移性食道腺癌或鱗狀細胞癌。
在實施例E28之子實施例中,患者患有晚期或轉移性西沃特(Siewert) I型食道胃結合部腺癌。
在實施例E28之子實施例中,患者之腫瘤表現PD-L1 (組合陽性評分[CPS]≥10)。
在第二十九實施例(實施例E29)中,本發明包含一種治療人類患者之高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。在一些實施例中,患者患有具有原位癌(carcinoma in situ,CIS)或CIS加乳突狀疾病之NMIBC。
在實施例E29之一子實施例中,患者在用抗PD-1抗體或其抗原結合片段治療之前先用標準療法治療。在一些實施例中,預先療法為芽孢桿菌卡莫特-蓋蘭(Bacillus Calmette-Guérin,BCG)療法。在特定實施例中,患者並不對BCG療法起反應。在一些實施例中,患者不符合根治性膀胱切除術之條件或選擇不進行根治性膀胱切除術。
在第三十實施例(實施例E30)中,本發明包含一種治療人類患者之皮膚鱗狀細胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma,cSCC)之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。在一些實施例中,皮膚鱗狀細胞癌不可藉由手術或放射治癒。
在第三十一實施例(實施例E31)中,本發明包含一種治療人類患者之子宮內膜癌之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。
在一些實施例中,方法進一步包含用樂伐替尼治療患者。在一些實施例中,子宮內膜癌為非MSI-H或錯配修復缺陷(dMMR)之晚期子宮內膜癌。在一些實施例中,患者在預先全身性療法之後出現疾病惡化。
在實施例E31之一些子實施例中,方法進一步包含用樂伐替尼治療患者且子宮內膜癌為非MSI-H或錯配修復缺陷(dMMR)之晚期子宮內膜癌。在一些實施例中,患者在預先全身性療法之後出現疾病惡化。
在實施例E31之一些子實施例中,子宮內膜癌為如藉由FDA批准的測試所確定為MSI-H或dMMR之晚期子宮內膜癌,其中在任何設定下患者在預先全身性療法之後已出現疾病惡化。在一些實施例中,患者並非治癒性手術或放射之候選者。
在第三十二實施例(實施例E32)中,本發明包含一種治療人類患者之子宮頸癌之方法,其包含大約每三週一次向患者皮下投予280 mg至約450 mg的抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段。
在實施例E32之子實施例中,方法進一步包含在存在或不存在貝伐單抗(bevacizumab)下用化學療法治療患者。在一些實施例中,宮頸癌為持續性、復發性或轉移性宮頸癌且患者之腫瘤表現PD-L1 (CPS≥1)。
在實施例E32之子實施例中,宮頸癌為復發性或轉移性宮頸癌,在化學療法時或之後伴出現疾病惡化,患者之腫瘤表現PD-L1 (CPS≥1),且患者並未用化學療法治療。
在上文所述本發明之任何方法(包括實施例E1-E32)中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為本文中本發明之實施方式之部分II 「適用於本發明的PD-1抗體及抗原結合片段」中所描述的抗體或抗原結合片段中之任一者。在一些實施例中,抗PD-1抗體為帕博利珠單抗或其抗原結合片段或與帕博利珠單抗交叉競爭結合人類PD-1之抗體。在一些實施例中,抗PD-1抗體為帕博利珠單抗之變體。
在上文所述本發明之任何方法(包括實施例E1-E32)中,大約每三週一次向患者皮下投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在特定實施例中,每三週、每三週±5天、±4天、±3天、±2天或±1天向患者皮下投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在上文所述本發明之方法(包括實施例E1-E32)之任一者中,向患者投予的抗PD-1抗體或其抗原結合片段之量為約280 mg至約450 mg。在進一步實施例中,向患者投予之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之量為約280 mg至約450 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約300 mg至約450 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約320 mg至約450 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約340 mg至約450 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約360 mg至約450 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約370 mg至約450 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約375 mg至約450 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約300 mg至約430 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約320 mg至約430 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約340 mg至約430 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約360 mg至約430 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約370 mg至約430 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約375 mg至約430 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約320 mg至約420 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約340 mg至約420 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約360 mg至約420 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約370 mg至約420 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約345 mg至約415 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約300 mg至約410 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約320 mg至約410 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約340 mg至約410 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約350 mg至約410 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約360 mg至約410 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約370 mg至約410 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約375 mg至約410 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約355 mg至約405 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約360 mg至約400 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約365 mg至約395 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約300 mg至約390 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約320 mg至約390 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約340 mg至約390 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約360 mg至約390 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約370 mg至約390 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約375 mg至約390 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約365 mg至約395 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約375 mg至約385 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約379 mg至約381 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為約380 mg。在進一步實施例中,抗PD-1抗體或抗原結合片段之量為380 mg。
在上文所述本發明之方法(包括實施例E1-E32)之任一者中,投予的抗PD-1抗體或其抗原結合片段之量為280 mg。在一個實施例中,投予之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之量為285 mg。在另一實施例中,投予之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之量為320 mg。在另一實施例中,投予之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之量為340 mg。在另一實施例中,投予之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之量為360 mg。在另一實施例中,投予之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之量為370 mg。在另一實施例中,投予之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之量為380 mg。在另一實施例中,投予之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之量為400 mg。在另一實施例中,投予之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之量為420 mg。
在上文所述本發明之方法(包括實施例E1-E32)之任一者中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段以包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的組合物形式投予。舉例而言,WO 2018/204368 (其內容特此以引用之方式併入)描述包含帕博利珠單抗之液體組合物之製備。
在一個實施例中,組合物包含130 mg/ml之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在其他實施例中,組合物包含165 mg/ml之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在進一步實施例中,組合物進一步包含L-甲硫胺酸。在特定實施例中,L-甲硫胺酸以約10 mM之濃度存在。
在進一步實施例中,組合物進一步包含約pH 5.0至pH 6.0之組胺酸緩衝液。在特定實施例中,組胺酸以約10 mM之濃度存在。
在進一步實施例中,組合物進一步包含蔗糖。在特定實施例中,蔗糖以約70 mg/mL之濃度存在。在特定實施例中,蔗糖以7% (w/v)之濃度存在。
在本發明之其他實施例中,組合物進一步包含聚山梨醇酯80。在特定實施例中,聚山梨醇酯80以約0.2 mg/mL之濃度存在。在特定實施例中,聚山梨醇酯80以0.02% (w/v)之濃度存在。
在一些實施例中,組合物包含10 mM L-甲硫胺酸、10 mM組胺酸(pH 5.5)、7%蔗糖、0.02%聚山梨醇酯80及130 mg/mL之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中,組合物包含10 mM L-甲硫胺酸、10 mM組胺酸(pH 5.5)、7%蔗糖、0.02%聚山梨醇酯80及165 mg/mL之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段之投予可藉由任何適合途徑,且可藉由諸如玻尿酸降解酶,包括玻尿酸酶,包括可溶性PH20多肽及其變體之藥劑來促進。對於全身性投予,藉由諸如用聚合物來修飾藥劑可修飾促進劑以提高藥理學特性,諸如血清半衰期。參見例如美國專利第7,767,429、8,431,380、7,871,607號,國際公開案第WO 2020/022791號,美國專利公開案第US2006/0104968號及歐洲專利1858926,及許多其他專利及公開案中。例示性此類藥劑為已知的藥劑PEGPH20或rHuPH20。因此,本發明之方法之特定實施例包含治療人類患者的方法,其包含皮下投予包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段及玻尿酸降解酶、玻尿酸酶、可溶PH20多肽或前述任一者之變體中的任一者之醫藥組合物。在特定實施例中,醫藥組合物包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段及可溶PH20多肽或其變體。
在本文所述方法之一些實施例中,在一或多次注射中皮下投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中,在2次注射中投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一個實施例中,在一次注射中以包含130 mg/mL之組合物形式皮下投予380 mg之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中,在兩次注射中皮下投予380 mg之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一個實施例中,在一次注射中以包含165 mg/mL之組合物形式皮下投予380 mg之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中,在兩次注射中以包含165 mg/mL之組合物形式皮下投予380 mg之PD-1抗體或其抗原結合片段。在進一步實施例中,在兩次注射中之每一者中皮下投予190 mg之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一進一步實施例中,在兩次注射中之每一者中皮下投予1.15 mL之包含165 mg/mL的抗PD-1抗體或其抗原結合片段之組合物。
在本文上文所述任何方法中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗。在本文上文所述任何方法中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗變體。
在本文所述任何方法(包括實施例E1-E32及其子實施例)中,方法可進一步包含投予一或多種「其他治療劑」(如本文所用「其他治療劑」係指與抗PD-1抗體或其抗原結合片段相關之其他治療劑)。其他治療劑可為例如化學治療劑、生物治療劑(包括但不限於針對CTLA4、VEGF、EGFR、Her2/neu、VEGF受體、其他生長因子受體、CD20、CD40、CD-40L、OX-40、4-1BB及ICOS之抗體)、免疫原性藥劑(例如減毒癌細胞、腫瘤抗原、諸如經腫瘤源性抗原或核酸脈衝之樹突狀細胞的抗原呈遞細胞、免疫刺激細胞介素(例如IL-2、IFNα2、GM-CSF)及經編碼免疫刺激細胞介素(諸如但不限於GM-CSF)之基因轉染的細胞)。
如上文所指出,在本發明之方法之一些實施例中,方法進一步包含投予其他治療劑。在特定實施例中,其他治療劑為抗CTLA4抗體或其抗原結合片段、抗LAG3抗體或其抗原結合片段、抗GITR抗體或其抗原結合片段、抗TIGIT抗體或其抗原結合片段、抗CD27抗體或其抗原結合片段、抗ILT3抗體或其抗原結合片段或抗ILT4抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中,其他治療劑為表現IL-12之新城雞瘟病毒載體。在一進一步實施例中,其他治療劑為地那西利(dinaciclib)。在另一實施例中,其他治療劑為納瓦利辛(navarixin)。在一進一步實施例中,其他治療劑為維克維若(vicriviroc)。
在一進一步實施例中,其他治療劑為溶瘤病毒。在一個實施例中,其他治療劑為柯薩奇病毒(Coxsackievirus)或CVA21 在一個實施例中,其他治療劑為CAVATAK™。
在又一實施例中,其他治療劑為STING促效劑。在又一實施例中,其他治療劑為IL-27拮抗劑。在一個實施例中,其他治療劑為PARP抑制劑。在一個實施例中,其他治療劑為多激酶抑制劑。在一個實施例中,其他治療劑為MEK抑制劑。在一個實施例中,其他治療劑為4-1BB促效劑。
化學治療劑之實例包括烷化劑,諸如噻替派及環磷醯胺;磺酸烷基酯,諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶(aziridine),諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa);伸乙亞胺及甲基三聚氰胺,包括六甲蜜胺、曲他胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三甲基三聚氰胺;多聚乙醯(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone));喜樹鹼(包括合成的類似物拓朴替康(topotecan));苔蘚蟲素(bryostatin);海洋抑素(callystatin);CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物);念珠藻環肽(尤其克瑞托欣(cryptophycin) 1及克瑞托欣8);海兔毒素(dolastatin);倍癌黴素(包括合成類似物KW-2189及CBI-TMI);艾榴塞洛素(eleutherobin);盤克斯塔叮(pancratistatin);匍枝珊瑚醇(sarcodictyin);海綿抑素;氮芥,諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷醯胺、雌氮芥、異環磷醯胺、甲基二(氯乙基)胺、甲基二(氯乙基)胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard);亞硝基脲,諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine);抗生素,諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin),尤其卡奇黴素γ1I及卡奇黴素φI1,參見例如Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994);達米辛(dynemicin),包括達米辛A;雙膦酸鹽,諸如氯屈膦酸鹽;埃斯培拉黴素(esperamicin);以及新抑癌蛋白(neocarzinostatin)發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素色素體)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放射菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸、博來黴素(bleomycins)、放線菌素C (cactinomycin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓(doxorubicin) (包括N-𠰌啉基-小紅莓、氰基-N-𠰌啉基-小紅莓、2-吡咯啉基-小紅莓及去氧小紅莓)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、諸如絲裂黴素C (mitomycin C)之絲裂黴素、黴酚酸、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin);抗代謝物,諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU);葉酸類似物,諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate);嘌呤類似物,諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine);嘧啶類似物,諸如安西他濱(ancitabine)、氮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine);雄激素,諸如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone);抗腎上腺藥物,諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);葉酸補充劑,諸如亞葉酸;乙醯葡醛酯(aceglatone);醛磷醯胺醣苷(aldophosphamide glycoside);胺基乙醯丙酸;恩尿嘧啶(eniluracil);安吖啶(amsacrine);貝斯布西(bestrabucil);比山群(bisantrene);艾達曲克(edatraxate)、得弗伐胺(defofamine)、地美可辛(demecolcine)、地吖醌(diaziquone)、艾福米辛(elformithine)、依利醋銨(elliptinium acetate)、埃坡黴素(epothilone)、依託格魯(etoglucid);硝酸鎵;羥基尿素;蘑菇多醣(lentinan);氯尼達明(lonidamine);類美登素(maytansinoid),諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin);丙脒腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫哌達醇(mopidamol);二胺硝吖啶(nitracrine);噴司他丁(pentostatin);苯來美特(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);鬼臼酸(podophyllinic acid);2-乙醯肼;丙卡巴肼(procarbazine);雷佐生(razoxane);根瘤菌素(rhizoxin);西索菲蘭(sizofuran);鍺螺胺(spirogermanium);細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亞胺醌(triaziquone);2, 2',2''-三氯三乙胺;單端孢黴烯(trichothecene) (尤其T-2毒素,弗納庫林A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine));尿烷;長春地辛(vindesine);達卡巴嗪(dacarbazine);甘露醇氮芥(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴衛矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);加西托星(gacytosine);阿拉伯醣苷(arabinoside) (「Ara-C」);環磷醯胺;噻替派;類紫杉醇,例如紫杉醇及多西他賽(doxetaxel);苯丁酸氮芥(chlorambucil);吉西他濱(gemcitabine);6-硫代鳥嘌呤;巰基嘌呤;甲胺喋呤;鉑類似物,諸如順鉑及卡鉑;長春鹼(vinblastine);鉑;依託泊苷(etoposide) (VP-16);異環磷醯胺;米托蒽醌;長春新鹼(vincristine);長春瑞濱(vinorelbine);諾安托(novantrone);替尼泊甙(teniposide);依達曲沙(edatrexate);柔紅黴素(daunomycin);胺基喋呤(aminopterin);希羅達(xeloda);伊班膦酸鹽(ibandronate);CPT-11;拓樸異構酶抑制劑RFS 2000;二氟甲基鳥胺酸(DMFO);類視黃素,諸如視黃酸;卡培他濱(capecitabine);及以上中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。亦包括用於調節或抑制腫瘤上之激素作用之抗激素劑,諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM),包括例如他莫昔芬(tamoxifen)、雷諾昔酚(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (法樂通(Fareston));抑制芳香酶之芳香酶抑制劑,其調節腎上腺中之雌激素產生,諸如4(5)-咪唑、胺魯米特、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestane)、法屈唑(fadrozole)、伏羅唑(vorozole)、來曲唑(letrozole)及阿那曲唑(anastrozole);及抗雄激素,諸如氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin);及以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
在包含投予其他治療劑(亦即除抗PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)或其抗原結合片段以外)之步驟的一些實施例中,組合療法中之其他治療劑可使用與當藥劑用作治療相同癌症之單一療法時通常所採用相同的給藥方案(劑量、頻率及治療持續時間)投予。在其他實施例中,在組合療法中患者接受比當藥劑用作單一療法時更低總量之其他治療劑,例如較小劑量、更不頻繁之劑量及/或更短治療持續時間。
組合療法中之其他治療劑可經口、瘤內或非經腸投予,包括靜脈內、肌內、腹膜內、皮下、經直腸、局部及經皮投藥途徑。舉例而言,組合治療可包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段及抗CTLA抗體或其抗原結合片段(兩者均可靜脈內或皮下投予)以及化學治療劑(其可經口投予)。
本發明之組合療法可在手術移除腫瘤之前或之後使用且可在放射療法之前、期間或之後使用。本發明之組合療法亦可在患者之腫瘤不可切除時使用。
在一些實施例中,向先前未用生物治療劑或化學治療劑治療,亦即未經治療之患者投予本發明之組合療法。在其他實施例中,向在用生物治療劑或化學治療劑之預先療法之後未能達成持續反應,亦即經歷治療之患者投予組合療法。
本發明之組合療法可用於治療足夠大以藉由觸診或藉由此項技術中熟知之成像技術,諸如MRI、超音波或CAT掃描發現之腫瘤。在一些實施例中,本發明之組合療法用於治療具有至少約200 mm
3、300 mm
3、400 mm
3、500 mm
3、750 mm
3或至多1000 mm
3之尺寸之晚期腫瘤。
在一些實施例中,向患有表現PD-L1之癌症的人類患者投予本發明之組合療法。在一些實施例中,PD-L1表現使用診斷性抗人類PD-L1抗體或其抗原結合片段在自患者移除之腫瘤樣本之FFPE或冷凍組織切片上之IHC檢驗中偵測。患者之醫師可安排診斷測試以在用抗PD-1抗體或其抗原結合片段治療開始之前測定自患者移除腫瘤組織樣本中PD-L1表現,但預想醫師可在治療開始之後的任何時間(諸如在完成治療週期之後)安排首次或後續診斷性測試。
IV. 套組
本發明亦關於用於治療患有癌症之患者之套組,該套組包含:(a)用於皮下注射的包含約280 mg至約450 mg之抗PD-1抗體或其抗原結合片段組合物,及(b)在本文所述之用於治療癌症的方法中之任一者中使用抗PD-1抗體或其抗原結合片段之說明。
本發明之套組可在容器中提供抗PD-1抗體或其抗原結合片段且包括藥品說明書。容器含有至少約280 mg至約450 mg之包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段之組合物,及包含使用組合物治療患有癌症之患者的說明之藥品說明書或標籤。容器可由任何形狀及/或材料(例如塑膠或玻璃)組成。舉例而言,容器可為小瓶、注射器或瓶子。套組可進一步包含可適用於投予藥物之其他材料,諸如針頭及注射器。在套組之一些實施例中,說明表明藥物意欲用於如上文標題為本發明之方法及用途的部分III中實施例E1-E32中任一項中所描述治療患者。
在一個實施例中,組合物包含130 mg/ml之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在其他實施例中,組合物包含165 mg/ml之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在進一步實施例中,組合物進一步包含L-甲硫胺酸。在特定實施例中,L-甲硫胺酸以約10 mM之濃度存在。
在進一步實施例中,組合物進一步包含約pH 5.0至pH 6.0之組胺酸緩衝液。在特定實施例中,組胺酸以約10 mM之濃度存在。
在進一步實施例中,組合物進一步包含蔗糖。在特定實施例中,蔗糖以約70 mg/mL之濃度存在。在特定實施例中,蔗糖以7% (w/v)之濃度存在。
在本發明之進一步實施例中,組合物進一步包含聚山梨醇酯80。在特定實施例中,聚山梨醇酯80以約0.2 mg/mL之濃度存在。在特定實施例中,聚山梨醇酯80以0.02% (w/v)之濃度存在。
在一些實施例中,組合物包含10 mML-甲硫胺酸、10 mM組胺酸(pH 5.5)、7%蔗糖、0.02%聚山梨醇酯80及130 mg/mL之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中,組合物包含10 mML-甲硫胺酸、10 mM組胺酸(pH 5.5)、7%蔗糖、0.02%聚山梨醇酯80及165 mg/mL之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一個實施例中,組合物含於小瓶中。在另一實施例中,組合物含於一或多個預填充注射器中。在一個實施例中,組合物含於兩個預填充注射器中。在一個實施例中,每個預填充針筒含有190 mg之包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段之組合物。在一個實施例中,每個預填充針筒含有1.15 mL之包含165 mg/mL之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的組合物。
在本發明之任何套組中,抗PD-1抗體或抗原結合片段可為本發明之實施方式之部分II 「適用於本發明之PD-1抗體及抗原結合片段」中所描述之任何抗體或抗原結合片段。在一個實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗。在另一實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗變體。
本發明之此等及其他態樣,包括下文所列舉之例示性具體實施例將根據本文所含之教示而顯而易知。
一般方法分子生物學中之標準方法描述於Sambrook, Fritsch及Maniatis (1982 & 1989 第2版, 2001 第3版)
Molecular Cloning, A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY;Sambrook及Russell (2001)
Molecular Cloning,
第 3 版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY;Wu (1993)
Recombinant DNA, 第217卷, Academic Press, San Diego, CA)中。標準方法亦見於Ausbel, 等人 (2001)
Current Protocols in Molecular Biology, 第 1-4 卷, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY中,其描述細菌細胞及DNA突變誘發中之選殖(第1卷)、哺乳動物細胞及酵母中之選殖(第2卷)、糖結合物及蛋白表現(第3卷)及生物資訊(第4卷)。
出於描述及揭示可與本發結合明使用之方法及材料的目的,本文提及之所有公開案均以引用之方式併入。
本文已參考附圖描述本發明之不同實施例,應理解,本發明不限於彼等確切實施例,且在不偏離如所附申請專利範圍中所定義的本發明之範疇或精神之情況下,熟習此項技術者可在其中實現各種變化及修改。
實例1:
群體 PK 模型開發目前批准將帕博利珠單抗以IV輸注形式投予以200 mg或2 mg/kg Q3W或400 mg Q6W之劑量用於多種癌症指征中。替代性皮下調配物將為患者及開方醫師提供便利及靈活性。執行經設計以估計帕博利珠單抗之兩種不同濃度之SC調配物的相對生物可用率之第I期隨機分組臨床研究。在此研究中使用皮下劑量(285 mg,假定在兩種與帕博利珠單抗之IV劑量(200 mg)相比不同的帕博利珠單抗之濃度/體積(如表4中所示)下)估計帕博利珠單抗之兩種不同皮下調配物(濃度165 mg/mL及130 mg/mL)之相對生物可用率。在前3個治療週期期間將患有晚期黑色素瘤之患者隨機分組以接受(在交叉設計中)一次劑量的以下各者:IV輸注200 mg之帕博利珠單抗及兩次SC注射285 mg之帕博利珠單抗(使用兩種所測試SC調配物各一次,參見下表4)。使用來自此研究之經估計生物可用率及受試者間變異的基於PK模型之模擬指示380 mg Q3W之帕博利珠單抗的皮下劑量應產生與經批准之200 mg Q3W之帕博利珠單抗IV之劑量相當的暴露。
研究設計
符合條件的患者≥18歲,患有不適於局部療法之不可切除性III期或IV期黑色素瘤,根據RECIST v1.1可量測之疾病,東部腫瘤協作組機能狀態為0或1,且尚未接受針對晚期疾病的預先療法(除自隨機分組≥4週接受之用於
BRAF
V600 突變疾病之BRAF/MEK抑制劑及預先輔助或新輔助療法之外)。
在交叉設計中將A小組中之患者隨機分配至六個治療組中之一者以在前3個治療週期內接受1.7 mL的165 mg/mL帕博利珠單抗調配物(劑量285 mg)之SC注射、2.2 mL之130 mg/mL帕博利珠單抗調配物(劑量285 mg)之SC注射及帕博利珠單抗200 mg之IV輸注,隨後帕博利珠單抗200 mg IV持續≤35個治療週期。接受表4中所列調配物中之一者的A小組中之患者接受以下不同強度之帕博利珠單抗285 mg皮下Q3W: 130 mg/mL及165 mg/mL。
表4.調配物 | |
130 mg/mL帕博利珠單抗 7% w/v蔗糖 0.02% w/v聚山梨醇酯80 10 mM組胺酸緩衝液 10 mM L-甲硫胺酸 | 165 mg/ml帕博利珠單抗 7% w/v蔗糖 0.02% w/v聚山梨醇酯80 10 mM組胺酸緩衝液 10 mM L-甲硫胺酸 |
將自第I期臨床試驗在第1週期(即第0-3週)、第2週期(即第4-6週)及第3週期(即第7-9週)收集之來自32名受試者之血清濃度資料與大量歷史帕博利珠單抗IV PK資料一起用於使用群體PK分析表徵SC帕博利珠單抗之PK。將用貝葉斯(Bayesian)方法建模之非線性混合作用應用於來自先前已建立的帕博利珠單抗參考PK模型之具有先驗的第1期資料。參考帕博利珠單抗PK模型係基於自2993名患有不同癌症之患者收集的帕博利珠單抗PK資料,該等患者在第I期或第III期臨床研究中接受1至10 mg/kg Q2W、2至10 mg/kg Q3W或200 mg Q3W之帕博利珠單抗劑量。自第I期資料估計SC投予之吸收期PK參數,且亦評估兩種SC調配物強度之間的任何差異。使用第1期資料及來自參考IV模型之弱信息先驗來估計分佈及消除參數(清除率(CL)、中央分佈體積(Vc)、室間清除率(Q)及周邊分佈體積(Vp)),此係因為預期此等階段IV及SC投予類似。假定根據先前已建立的參考IV PK模型固定小樣本規模及研究中SC投予之較短持續時間(亦即兩個治療週期)、描述時間依賴性之參數及患者基線特徵對帕博利珠單抗PK之作用。
新群體PK模型能夠同時描述IV或SC投予之後的帕博利珠單抗PK。經組合之SC及IV群體PK模型之最終參數估計顯示於表5中。SC投予之吸收期藉由一級吸收速率(ka)及生物可用率(F)參數表徵。分佈及消除期由二室模型用時間依賴性清除率及參考帕博利珠單抗PK模型中歷史上已建立的固定體重作用描述。包括SC調配物強度之共變量作用或使用各SC調配物之相異吸收模型並不在統計學上顯著,表明在兩種SC調配物之間生物可用率及吸收速率方面沒有有意義的差別。適合度評估表明不存在隨藥物濃度或時間而變化之結構偏差。因此,分析展示帕博利珠單抗之兩種SC調配物強度在其PK上表現相似,所估計的生物可用率為66% (95% CI:58%至74%)。估計帕博利珠單抗SC情況下達成最大血清濃度之平均時間為5.5天(範圍,3至14天;
圖 2)。此外,在第I期研究中未觀測到抗藥物抗體(anti-drug antibody,ADA)。
表5 | |||
參數 | 值 | % RSE | % CV |
使用KEYNOTE-555 資料估計之參數 | |||
Ka (/天) | 0.191 | 13.1 | 72.2 |
F (生物可用率) | 0.66 | 6.08 | 28.2 |
CL (L/天) | 0.25 | 6.28 | 27.5 |
Vc (L) | 3.39 | 5.68 | 24.3 |
Q (L/天) | 0.631 | 14.2 | 27.5 |
Vp (L) | 2.42 | 1.03 | 24.3 |
殘餘誤差 | 0.161 | 2.89 | |
來自參考IV 模型之固定參數 | |||
時間對CL之最大作用 | -0.218 | - | 79.5 |
TI 50(天) | 65.5 | - | |
峰 | 2.99 | - | |
CL及Q之 α(異速生長比例因子) | 0.534 | - | |
Vc及Vp之 α(異速生長比例因子) | 0.514 | - | |
白蛋白對CL之作用 | -0.849 | - | |
eGFR對CL之作用 | 0.123 | - | |
性別對CL之作用 | -0.162 | - | |
基線ECOG對CL之作用 | -0.0697 | - | |
基線腫瘤尺寸對CL之作用 | 0.0933 | - | |
膽紅素對CL之作用 | -0.0488 | - | |
白蛋白對Vc之作用 | -0.233 | - | |
性別對Vc之作用 | -0.131 | - | |
腫瘤類型(NSCLC對比其他)對Vc之作用 | -0.059 | - | |
CV,參數之受試者間分佈之變化係數; eGFR,估計之腎小球濾過率; NSCLC,非小細胞肺癌; RSE,相對標準誤差; TI 50 ,已達成對清除率之最大作用之50%的時間。 a提供之總體平均參數估計值表示具有平均基線特徵的典型患者。 |
第1期研究之結果展示SC帕博利珠單抗在前3個治療週期內具有良好耐受性;皮膚及皮下病症大部分為輕度至中度(資料未展示)。3名患者在其接受帕博利珠單抗130 mg/mL SC時及2名患者在其接受帕博利珠單抗165 mg/mL SC時報導紅斑。
帕博利珠單抗之兩種測試SC調配物強度(130 mg/ml及165 mg/ml)具有類似的吸收PK。帕博利珠單抗之SC投予具有良好耐受性而無ADA或顯著注射點反應。皮下帕博利珠單抗之經估計生物可用率估計為66% (95% CI,58%至74%)。
實例2
基於使用建模及模擬之評估的多個腫瘤類型中之帕博利珠單抗之每三週一次 (Q3W) 給藥時程
目前經批准用於多種癌症指征中之抗-PD-1檢查點抑制劑帕博利珠單抗已表明在以200 mg或2 mg/kg Q3W之劑量進行投予時的安全性及功效。帕博利珠單抗藥代動力學(PK)之穩固特徵及功效及安全性兩者之暴露(濃度)-反應(E-R)關係允許使用基於模型的途徑以支持帕博利珠單抗之替代性投藥途徑。
選定的SC帕博利珠單抗之給藥方案為380 mg Q3W。基於PK模型之模擬指示380 mg Q3W劑量應產生與經由IV投予之200 mg Q3W的帕博利珠單抗之經批准劑量相當之暴露。大體上,類似PK暴露產生類似的帕博利珠單抗之功效及安全性,條件為已明確帕博利珠單抗之功效及安全性兩者之暴露-反應關係。
通常,藉由確定PK暴露與參考/經批准之調配物/途徑之偏差不超過20%確認新提出之調配物/投藥途徑與相同藥物之先前經批准的調配物/途徑之間相比的生物等效性,並不預期對功效或安全性具有任何臨床上有意義的影響。對於暴露之下限,使用90% CI之下限大約GMR>0.8之一般公認界限確定非劣效性充分。此將確定皮下投予之帕博利珠單抗(「SC帕博利珠單抗」)之劑量的功效並不比藉由IV投藥途徑投予之帕博利珠單抗(「IV帕博利珠單抗」)之劑量(200 mg Q3W)之功效差。
在比較SC帕博利珠單抗與IV帕博利珠單抗之情況下,值得一提的是PK特徵曲線中本身存在之SC與IV投予之間的關鍵差異。通常,對於相當的劑量(針對生物可用率調節)使用SC投予之濃度在約6天內逐漸累積,且帕博利珠單抗之SC投予之後的峰值濃度(C
最大)比IV輸注結束時達成之C
最大低得多。具體而言,在380 mg Q3W SC劑量之情況下,預期C
最大比在200 mg Q3W IV下達成之C
最大降低許多(在第1週期低約60%及在穩態低約34%)。因此,在選定的SC劑量之情況下,預期在治療期間相對於經批准之200 mg Q3W之劑量C
最大不增加。另外,380 mg Q3W SC帕博利珠單抗之全部PK暴露將必然保持遠低於10 mg/kg Q2W IV下的5倍高之劑量/暴露(其為具有確定安全性之最高臨床評估劑量)。因此,SC投予380 mg Q3W SC帕博利珠單抗之後的安全性概況不大可能與識別的200 mg Q3W IV帕博利珠單抗劑量之先前確定之安全性概況不同,且從而未進一步評估暴露上限之定量評定。
執行基於PK模型之模擬以選擇SC劑量,以SC PK暴露特徵曲線與經批准之200 mg Q3W劑量之SC PK暴露特徵曲線及基於帕博利珠單抗IV情況下之臨床經驗的整體暴露特徵曲線之一致性為目標。對來自第I期及第III期試驗之合併資料庫之包括2993名患有黑色素瘤或非小細胞肺癌(NSCLC)之受試者的參考帕博利珠單抗PK資料庫進行模擬。
使用經組合之SC及IVPK模型(描述於表5中)模擬自第1週期至第6週期(18週,達成穩態)260 mg至420 mg Q3W之帕博利珠單抗SC範圍內及200 mg Q3W的帕博利珠單抗IV之帕博利珠單抗血清濃度,經組合之SC及IVPK模型包括總體平均PK參數之估計以及此等估計之不確定度。在此等初始模擬中不考慮受試者間變異。對於資料庫中每個受試者,在第1週期(第一劑量)及第6週期(表示穩態)內均測定給藥間隔結束時之模擬谷值濃度(C
谷值)及曲線下面積(AUC)暴露。PK參數C
谷值及AUC
0-3 週指示PK暴露且被視為帕博利珠單抗功效之驅動。第1週期表示在投予第一劑量之後達成的PK暴露。第6週期表示在穩態下達成之PK暴露,其為隨後將在整個治療持續時間維持之暴露。計算每個SC劑量及200 mg IV劑量之帕博利珠單抗之C
谷值與AUC
0-3 週之幾何平均值(geometric mean,GM)。隨後,針對第1及第6治療週期計算SC對比IV帕博利珠單抗之此等PK參數中兩者的幾何平均比值(geometric mean ratio,GMR) (以每個調配物小組的GM之比值形式)以及GMR之90%信賴區間(confidence interval,CI)。
為確保穩固SC劑量選擇,執行隨機模擬作為下一步驟,包括受試者間及殘餘變異。對於帕博利珠單抗對參考PK資料庫(N=2993名受試者)執行100次複製模擬 對於每個複製模擬資料庫中之每個受試者測定在第1週期(第一劑量)內及在穩態下之PK參數C
谷值、AUC
0-3 週及C
最大。對於每個複製,在每個SC劑量及200 mg IV劑量下均測定此等PK參數之GM。在第1及第6週期計算模擬SC對比IV之C
谷值之GMR。對於模擬SC劑量中之各者測定來自100個複製之中位GMR。類似地,對於所有模擬SC劑量,亦在第1及第6週期測定模擬AUC
0-3 週及C
最大之GM中之差異(以相對於IV之百分比形式)。
最後,執行另外一組模擬,包括在臨床試驗設定中在治療持續時間評估SC:IV PK參數之GMR以確認選定SC劑量之適合性。此等臨床試驗模擬之目標為分析與IV帕博利珠單抗對比選定SC劑量之C
谷值之非劣效性。模擬情形包括2000次複製試驗,樣本量為每次試驗228名受試者(在放回條件下自2993名受試者之參考PK資料庫隨機取樣) SC:IV 2:1隨機分組(亦即第III期研究中C
谷值之非劣效性之形式效能計算中所選擇的樣本量及隨機分組比值)。對於每個模擬試驗,測定自第1週期(第一劑量)至第6週期(穩態)之每個治療週期所有受試者之PK參數C
谷值,且隨後如上文所描述計算SC對比IV之模擬C
谷值之GMR及相關90% CI。隨後使用整個2000個模擬試驗之中位值概括每個週期之SC:IV GMR及90% CI界限。
模擬展示280 mg至420 mg劑量之帕博利珠單抗均具有大於1之總體平均SC:IV C
谷值比值。參見圖
3A及圖
3B。
圖 3A概括在第1週期時整個模擬SC劑量中之總體平均水準C
谷值。
圖 3B概括在穩態下的總體平均水準C
谷值。
基於以下預期在SC帕博利珠單抗情況下在380 mg Q3W之劑量下功效得以保持:
• 預期在整個治療持續時間內380 mg Q3W SC劑量下之C
谷值比200 mg Q3W IV高約30%。此外,在第1週期及穩態下在SC與IV之間C
谷值之分佈大部分重疊。參見圖
4A及圖
4B。
• 在第1週期及穩態下對於SC及IV投予380 mg Q3W SC劑量產生總體相當的AUC
0-3 週暴露。
基於以下預期在SC帕博利珠單抗情況下在380 mg之劑量下安全性得以維持:
• 預期C
最大比在200 mg Q3W IV下達成之C
最大降低得多(在第1週期低約60%及在穩態下低約34%)。因此,預期在整個治療期間相對於經批准之200 mg Q3W IV之劑量C
最大沒有增加。
• 3週之給藥間隔內及整個治療持續時間內之所有SC暴露(C
最大、C
平均、C
谷值)一般將保持低於200 mg Q3W IV之C
最大及初始濃度且遠低於臨床經驗及確定安全性(亦即10 mg/kg Q2W)情況下之最高劑量/暴露。
圖 4A 及圖 4B概述群體模擬之結果,包括380 mg Q3W SC及200 mg IV劑量之帕博利珠單抗之C
谷值的變異。模擬展示380 mg SC產生一般與200 mg IV劑量重疊的不同患者之C
谷值範圍。
圖 4A 及圖 4B分別描繪使用基於PK模型之模擬劑量為380 mg SC及200 mg IV之帕博利珠單抗在第1週期及穩態下C
谷值之分佈(中位值、第5、第25、第75及第95百分位數)。展示來自100次複製模擬資料集之2993名受試者中之模擬C
谷值。
圖 5概括380 mg Q3W SC及200 mg IV劑量之帕博利珠單抗之C
谷值的臨床試驗模擬之結果。模擬展示在380 mg Q3W之SC帕博利珠單抗之劑量下,在全部第1至第6週期中SC/IV谷值濃度之GMR之90% CI之GMR及下限>1。
圖 5描繪使用基於PK模型之模擬劑量為380 mg SC及200 mg IV之帕博利珠單抗自第1至第6週期(穩態) SC/IV C
谷值之GMR及90% CI。測定每個試驗之GMR、90% CI之下限及上限且展示2000個複製模擬試驗之此等度量值之第50百分比。
圖 6概括380 mg Q3W SC及200 mg IV劑量之帕博利珠單抗之AUC
0-3 週的臨床試驗模擬之結果。模擬展示380 mg Q3W SC劑量使得全部第1至第6週期中SC/IV AUC暴露之GMR>0.95且SC/IV AUC暴露之GMR之90% CI之下限>0.8。
圖 6描繪使用基於PK模型之模擬劑量為380 mg SC及200 mg IV之帕博利珠單抗自第1至第6週期(穩態) SC/IV AUC
0-3 週之GMR及90% CI。測定每個試驗之GMR、90% CI之下限及上限且展示2000個複製模擬試驗之此等度量值之第50百分比。
總體而言,如藉由圖
3A 、圖
3B 、圖
4A 、圖
4B 、圖
5及圖
6支持基於模型之模擬指示SC投予的380 mg Q3W之帕博利珠單抗之劑量將產生最佳PK暴露特徵曲線,其與經批准200 mg Q3W之帕博利珠單抗IV之劑量的最佳PK暴露特徵曲線相符,由此保持功效,同時亦保持在臨床安全界限內。
實例3:
隨機分組第 3 期 開放標記研究以調查在患有轉移性鱗狀或非鱗狀非小細胞肺癌之參與者之一線治療中與鉑雙重化學療法一起投予之皮下帕博利珠單抗對比靜脈內帕博利珠單抗之藥代動力學及安全性
此臨床研究將藉由評估當以SC注射Q3W與標準化學療法之組合形式投予時帕博利珠單抗之PK、安全性及功效來評估作為轉移性鱗狀及非鱗狀NSCLC之治療中的一線療法之帕博利珠單抗SC。
目前指示帕博利珠單抗以單一療法及與化學療法之組合形式用於治療多個腫瘤類型,包括鱗狀及非鱗狀NSCLC。目前用帕博利珠單抗以每3週(Q3W) 200 mg或每6週(Q6W) 400 mg之IV劑量治療成人患者。然而,在超過相比於IV投予80%之患者偏好SC情況下,SC調配物之需求量很高。已開發出適用作帕博利珠單抗之IV調配物之替代的帕博利珠單抗之SC調配物。在此研究中,帕博利珠單抗SC調配物之給藥將使用2個標準預填充注射器中之高濃度帕博利珠單抗(165 mg/mL)達成380 mg之總劑量,每個注射器含有1.15 mL體積具有190 mg帕博利珠單抗。SC投予之益處包括節約患者及提供者之時間、便利性、降低投予成本、易於投予且減少健康護理資源負擔。此外,SC給藥選項將減少患者椅旁時間,由此輸注中心有可能治療更多患者。
研究設計此為在450名患有轉移性鱗狀或非鱗狀NSCLC之參與者中的與鉑雙重化學療法一起投予之帕博利珠單抗SC (A組)對比與鉑雙重化學療法一起投予之帕博利珠單抗IV (B組)之第3期、隨機分組、反應-對照、平行組、多位點開放標記研究。參與者必須患有新近診斷的未經治療之IV期NSCLC,ECOG PS為0至1,且在入選時沒有現有肺炎或間質性肺病。在簽署知情同意之後,將針對所有適用性準則篩選候選參與者。將以2:1比例(A組比B組)將符合條件的參與者隨機分配至研究干預組。研究設計之示意圖可見於
圖 7。研究之組別如下:
• A 組 -參與者將接受至多35個週期之與鉑雙重化學療法一起投予之380 mg帕博利珠單抗SC Q3W
•
B 組-參與者將接受至多35個週期之與鉑雙重化學療法一起投予之200 mg帕博利珠單抗IV Q3W
•
鉑雙重化學療法 :o 患有鱗狀NSCLC之參與者將接受4個週期之卡鉑與紫杉烷(紫杉醇/白蛋白結合型紫杉醇)之組合。
o 患有非鱗狀NSCLC之參與者將接受4個週期之培美曲塞與鉑(順鉑/卡鉑),隨後維持培美曲塞直至有進展、不耐受AE或由參與者或醫師決策中斷。
干預分組及持續時間如下:
分組 | 產品 | 劑量強度 | 劑量頻率 | 投藥途徑 | 治療期 |
A組 | 帕博利珠單抗SC | 380 mg | Q3W | SC | 至多35個週期 |
B組 | 帕博利珠單抗IV | 200 mg | Q3W | IV | 至多35個週期 |
A組及B組(鱗狀組織學) | 紫杉醇 | 200 mg/m 2 | Q3W | IV | 4個週期 |
A組及B組(鱗狀組織學) | 白蛋白結合型紫杉醇 | 100 mg/m 2 | 每個3週週期之第1、8及15天 | IV | 4個週期 |
A組及B組(鱗狀及非鱗狀組織學) | 卡鉑 | 鱗狀:AUC 6 mg/ml/min 非鱗狀:QUC 5 mg/ml/min | Q3W | IV | 4個週期 |
A組及B組(非鱗狀組織學) | 順鉑 | 75 mg/m 2 | Q3W | IV | 4個週期 |
A組及B組(非鱗狀組織學) | 培美曲塞 | 500 mg/m 2 | Q3W | IV | 直至有進展為止、不耐受AE、參與者或醫師決策。 |
納入準則參與者僅在符合以下所有準則時有資格納入研究:
• 參與者已在病理學上(組織學上或細胞學上)確認鱗狀或非鱗狀NSCLC之診斷。
• 參與者患有IV期(任何T、任何N、M1a、M1b或M1c-美國癌症聯合委員會第8版)鱗狀或非鱗狀NSCLC。
• 參與者已確認在非鱗狀NSCLC以及混合非鱗狀/鱗狀NSCLC中並不指示針對EGFR、ALK或ROS1之療法(證實不存在腫瘤活化EGFR突變且不存在ALK及ROS1基因重排或存在KRAS突變)。單純患有鱗狀NSCLC之參與者不需要測試。
• 參與者尚未接受針對其轉移性NSCLC之預先全身性治療。若輔助/新輔助療法在轉移性疾病進展之前至少12個月完成,則接受輔助或新輔助療法之參與者符合條件。
• 參與者至少18歲
• 參與者之東部腫瘤協作組機能狀態(ECOG PS)為0或1 (如在隨機分組之前7天內評定)
• 參與者提供研究之知情同意文件
• 如藉由當地現場研究者/放射學評定參與者患有根據RECIST 1.1可量測之疾病。若病變中已展示進程,則位於先前輻射區中之此類病變視為可量測的。
• 參與者在隨機分組之前提交存檔腫瘤組織樣本或新獲得之先前未經輻射的腫瘤病變之中心或切口活組織用於PD-L1狀態確定。
• 參與者具有充分的器官功能
• 若女性參與者並未懷孕、不哺乳且同意在治療期間及其後之指定天數遵守特定避孕指導,則其符合參與之條件。
研究目標研究之主要目標為比較帕博利珠單抗SC之第1週期AUC
0-3 週及第6週期結束時的C
谷值對比與鉑金雙重化學療法一起投予之帕博利珠單抗IV。將在非劣效性界限為0.8之情況下評估非劣效性。
將根據RECIST 1.1藉由如藉由不知情獨立中心評審(blinded independent central review,BICR)所測定的ORR、DOR及PFS以及OS評估功效。
主要目標 | 所量測 指標 |
比較帕博利珠單抗SC與帕博利珠單抗IV之間的AUC | 第1週期AUC 0-3 週 |
比較帕博利珠單抗SC與帕博利珠單抗IV之間的C 谷值 | 第6週期結束時之C 谷值 |
次要目標 | 所量測指標 |
如藉由BICR評定參照ORR根據RECIST 1.1評估帕博利珠單抗SC及帕博利珠單抗IV | OR:CR或PR |
相比於帕博利珠單抗IV評估帕博利珠單抗SC之暴露 | 第1週期:C 谷值,C 最大第6週期:AUC 0-3 週,C 最大 |
相比於帕博利珠單抗IV評估帕博利珠單抗SC之安全性及耐受性。 | AE 因AE所致研究干預中斷 |
如藉由BICR評定參照PFS根據RECIST 1.1評估帕博利珠單抗SC及帕博利珠單抗IV | PFS:自隨機分組至首次記錄之疾病進展或因任何原因死亡(無論哪個第一個發生)之時間 |
參照OS評估帕博利珠單抗SC及帕博利珠單抗IV。 | OS:自隨機分組至因任何原因死亡之時間 |
參照如藉由BICR評定之DOR根據RECIST 1.1評估帕博利珠單抗SC及帕博利珠單抗IV | DOR:自首次反應(CR或PR)至後續疾病進展或因任何原因死亡(無論哪個第一個發生)之時間 |
相比於帕博利珠單抗IV評估投予帕博利珠單抗SC之後ADA之進展。 | 抗帕博利珠單抗抗體含量 |
量測非劣效性之藥代動力學參數 AUC ( 或 C 平均 ) 暴露為出於總體暴露及安全性視角比較SC及IV調配物之間之相關PK參數。第1週期AUC
0-3 週應為自治療最開始暴露之最保守量測值以確保SC暴露相對於IV之非劣效性。從而提出將第1週期AUC
0-3 週作為此研究中之主要指標中的一者。第1週期暴露預測穩態暴露;帕博利珠單抗PK模型可應用於基於第1週期結束時之資料預測SC之穩態暴露。此外,預期多次用SC給藥之後之累積比IV之累積高。因此,表明第1週期時AUC暴露之非劣效性將同樣暗示穩態下之非劣效性。並不預期由於380 mg SC劑量之後的累積引起的穩態下之較高AUC暴露超過帕博利珠單抗之確定臨床安全界限(亦即在10 mg/kg Q2W下之暴露)。從而,匹配第1週期時之AUC暴露為充分的。
經由與特定目標之直接相互作用調節mAb之藥理學活性,且因此目標飽和度可用作最大藥理學及治療活性之替代。帕博利珠單抗經由阻斷在免疫細胞上表現之PD-1受體發揮其作用,且預期藉由使免疫細胞上之PD-1目標飽和所需暴露水準來決定有效劑量。從而,合理的是不管調配物或給藥方案,預期只要藥物濃度保持大於目標飽和度所需藥物濃度,治療活性將維持。經批准之200 mg IV之劑量下之暴露維持目標飽和度,且藉此在3週之給藥間隔期間有效。因此,經批准之200 mg Q3W IV之劑量下之給藥間隔結束時的濃度C
谷值可視為臨界值,保持濃度大於該臨界值將維持帕博利珠單抗之功效。帕博利珠單抗之PK穩態由第6週期(約18週)來達成且6週期下之暴露將為治療剩餘時間維持之暴露。從而,證實第6週期時C
谷值之非劣效性應能夠推斷在SC情況下帕博利珠單抗功效將保持與IV情況下類似。
SC 劑量用於此研究之帕博利珠單抗SC之計劃劑量為380 mg Q3W。基於來自KEYNOTE-555小組A之資料,帕博利珠單抗SC之生物可用率估計為64% (95% CI:54%至74%)。基於PK模型之模擬指示380 mg劑量將產生與經批准之200 mg帕博利珠單抗IV之劑量相當的暴露(參見上文實例1及2)。
為確保穩固SC劑量選擇,使用來自經組合之SC及IV PK模型之PK參數估計值執行平均含量及隨機模擬(考慮變異)。使用PK參數、共變量效應、參與者間變異及殘餘誤差之典型值的估計來模擬自第1週期(第一劑量)至第6週期(表示穩態) 320 mg至420 mg Q3W範圍內之SC劑量及200 mg Q3W IV之帕博利珠單抗PK。在第1週期(第一劑量)內及在穩態(第6週期)下均測定每個參與者之PK參數C
谷值、AUC
0-3 週及C
最大。在每個SC劑量及200 mg IV劑量下均測定此等PK參數之GM。在第1及第6週期計算模擬SC劑量中之各者的SC之模擬C
谷值及AUC比IV之GMR。
預期在380 mg Q3W之選定劑量下SC帕博利珠單抗之情況下功效得以保持。具體而言,預期在整個治療持續時間內380 mg Q3W SC劑量下之C
谷值比200 mg Q3W IV高約30%。此外,在第1週期及穩態下在SC與IV之間C
谷值之分佈大部分重疊。在第1週期及穩態下對於SC及IV投予380 mg Q3W SC劑量產生總體相當的AUC
0-3 週暴露。
預期在選定劑量下在SC帕博利珠單抗情況下安全性得以維持。在SC與IV投予之間在PK特徵曲線中本身存在關鍵差異。在SC投予帕博利珠單抗之後約6天內濃度逐漸累積,且C
最大比IV輸注(在生物可用率經調節之SC劑量下)結束時達成的C
最大低得多。具體而言,在380 mg Q3W SC劑量之情況下,預期C
最大比在200 mg Q3W IV下達成之C
最大降低許多(在第1週期低約60%及在穩態低約34%)。因此,預期在整個治療期間相對於經批准之200 mg Q3W IV之劑量C
最大沒有增加。3週之給藥間隔內及整個治療持續時間內之所有SC暴露(C
最大、C
平均、C
谷值)一般將保持低於200 mg Q3W IV之C
最大及初始濃度且遠低於臨床經驗及確定安全性(亦即10 mg/kg Q2W)情況下之最高劑量/暴露。
總體而言,基於模型之模擬指示SC投予的380 mg Q3W之帕博利珠單抗之劑量將產生最佳PK暴露特徵曲線,其與經批准200 mg Q3W之帕博利珠單抗IV之劑量的最佳PK暴露特徵曲線相符,由此保持功效,同時亦保持在臨床安全界限內。
化學療法劑量如上文所描述,此研究中所使用之化學療法治療為鱗狀(卡鉑與紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇)或非鱗狀(培美曲塞及卡鉑或順鉑) NSCLC之公認方案。
圖1展示適用於本發明之例示性抗-PD-1單株抗體的輕鏈及重鏈之胺基酸序列(分別為SEQ ID NO: 5及10)。輕鏈及重鏈可變區為加下劃線的(分別為SEQ ID NO: 4及9)且CDR為粗體。
圖2展示所觀測到之第1週期中帕博利珠單抗SC 285 mg及帕博利珠單抗IV 200 mg之平均PK特徵曲線。誤差條表示平均值之標準誤差。SC值表示在首次帕博利珠單抗285 mg SC劑量之後所觀測到之平均PK特徵曲線(調配及濃度兩者)。IV值表示在首次帕博利珠單抗200 mg IV劑量之後所觀測到的平均PK特徵曲線。
圖3A展示使用基於PK模型之模擬在第1週期時不同SC劑量之群體平均C
谷值。
圖3B展示使用基於PK模型之模擬在穩態下不同SC劑量之群體平均C
谷值。
圖4A展示使用基於PK模型之模擬在380 mg SC及200 mg IV帕博利珠單抗之劑量下在第1週期時C
谷值之分佈(中位值、第5、第25、第75及第95百分位數)。
圖4B展示使用基於PK模型之模擬在380 mg SC及200 mg IV帕博利珠單抗之劑量下在穩態(第6週期)下C
谷值之分佈(中位值、第5、第25、第75及第95百分位數)。
圖5展示使用NSCLC群體之基於PK模型之模擬在380 mg SC及200 mg IV帕博利珠單抗之劑量下自第1至第6週期(穩態) SC/IV C
谷值之90% CI。
圖6展示使用NSCLC群體之基於PK模型之模擬、劑量為380 mg SC及200 mg IV帕博利珠單抗自第1至第6週期(穩態) SC/IV AUC
0-3 週之90% CI。
圖7展示實例3中所描述之第III期研究之研究設計。
<![CDATA[<110> 美商默沙東藥廠(Merck Sharp & Dohme Corp.)]]> <![CDATA[<120> 以皮下投予抗PD1抗體治療癌症之方法]]> <![CDATA[<130> 25131]]> <![CDATA[<150> US 63/172,299 ]]> <![CDATA[<151> 2021-04-08]]> <![CDATA[<160> 25 ]]> <![CDATA[<170> PatentIn version 3.5]]> <![CDATA[<210> 1]]> <![CDATA[<211> 15]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> CDRL1 - hPD-1.09A]]> <![CDATA[<400> 1]]> Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His 1 5 10 15 <![CDATA[<210> 2]]> <![CDATA[<211> 7]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> CDRL2 hPD-1.09A]]> <![CDATA[<400> 2]]> Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser 1 5 <![CDATA[<210> 3]]> <![CDATA[<211> 9]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> CDRL3 hPD-1.09A]]> <![CDATA[<400> 3]]> Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr 1 5 <![CDATA[<210> 4]]> <![CDATA[<211> 111]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 成熟K09A輕鏈可變域]]> 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Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215
Claims (72)
- 一種抗PD-1抗體或其抗原結合片段於製造供治療人類患者之癌症用之藥物的用途,其中該藥物大約每三週向該患者皮下投予約280 mg至約450 mg之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段,且其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含: (a)分別包含如SEQ ID NO: 1、2及3中所述胺基酸序列之輕鏈(light chain;LC)互補決定區(complementarity determining region;CDR) LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,以及分別包含如SEQ ID NO: 6、7及8中所述胺基酸序列的重鏈(heavy chain;HC) CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;或 (b)分別包含如SEQ ID NO: 11、12及13中所述胺基酸序列之輕鏈CDR LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,以及分別包含如SEQ ID NO: 14、15及16中所述胺基酸序列之重鏈CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3。
- 一種抗PD-1抗體或其抗原結合片段於製造供治療人類患者之癌症用之藥物的用途,其中該藥物大約每三週向該患者皮下投予一定劑量的該抗PD-1抗體或其抗原結合片段,該劑量較200 mg或2 mg/kg劑量之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段至少高1.6倍,且其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含: (a)分別包含如SEQ ID NO: 1、2及3中所述胺基酸序列之輕鏈(LC)互補決定區(CDR) LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,以及分別包含如SEQ ID NO: 6、7及8中所述胺基酸序列的重鏈(HC) CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;或 (b)分別包含如SEQ ID NO: 11、12及13中所述胺基酸序列之輕鏈CDR LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,以及分別包含如SEQ ID NO: 14、15及16中所述胺基酸序列之重鏈CDR HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3。
- 如請求項1或2之用途,其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段之生物可用率為至少64%。
- 如請求項1或2之用途,其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段之生物可用率為至少66%。
- 如請求項2之用途,其中該劑量較200 mg或2 mg/kg劑量之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段高1.9倍。
- 如請求項2至5中任一項之用途,其中皮下投予200 mg劑量或2 mg/kg劑量之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段得到的C 谷值等同於或大於藉由靜脈內(IV)投藥途徑投予之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段所得的C 谷值。
- 如請求項6之用途,其中皮下投予該抗PD-1抗體或其抗原結合片段所得之皮下C 谷值與IV C 谷值比值至少為1。
- 如請求項6至7中任一項之用途,其中皮下投予該抗PD-1抗體或其抗原結合片段所得之皮下C 谷值與IV C 谷值比值為1.0至1.6。
- 如請求項6至8中任一項之用途,其中藉由IV投藥途徑投予之劑量為200 mg。
- 如請求項1至9中任一項之用途,其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含: (a)包含如SEQ ID NO: 9或SEQ ID NO: 9之變體中所述胺基酸序列之重鏈可變區,及 (b)輕鏈可變區,其包含: (i)如SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 4之變體中所述之胺基酸序列, (ii)如SEQ ID NO: 22或SEQ ID NO: 22之變體中所述之胺基酸序列,或 (iii)如SEQ ID NO: 23或SEQ ID NO: 23之變體中所述之胺基酸序列。
- 如請求項1至10中任一項之用途,其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含如下:包含如SEQ ID NO: 9中所述胺基酸序列之重鏈可變區及包含如SEQ ID NO: 4中所述胺基酸序列之輕鏈可變區。
- 如請求項1至10中任一項之用途,其中該抗PD-l抗體或其抗原結合片段為單株抗體,其包含: (a)包含如SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 10之變體中所述胺基酸序列之重鏈,及 (b)包含如SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 5之變體、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 24之變體、SEQ ID NO: 25或SEQ ID NO: 25之變體中所述胺基酸序列之輕鏈。
- 如請求項1至12中任一項之用途,其中該抗PD-l抗體或其抗原結合片段為單株抗體,其包含如下:包含如SEQ ID NO: 10中所述胺基酸序列之重鏈及包含如SEQ ID NO: 5中所述胺基酸序列之輕鏈。
- 如請求項1至13中任一項之用途,其中該癌症選自由以下組成之群:黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸癌、尿道上皮癌、乳癌、胃腸癌、胃食道結合部腺癌、多發性骨髓瘤、肝細胞癌、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、腎癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、間皮瘤、卵巢癌、食道癌、肛門癌、膽道癌、大腸直腸癌、宮頸癌、子宮內膜癌、皮膚鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、梅克爾細胞癌(merkel cell carcinoma)及唾液腺癌。
- 如請求項1至14中任一項之用途,其中該患者患有具有高突變負荷之腫瘤。
- 如請求項1至14中任一項之用途,其中該患者患有高微隨體不穩定性(microsatellite instability-high;MSI-H)或錯配修復缺乏型實體腫瘤。
- 如請求項1至14中任一項之用途,其中該癌症為不可切除性或轉移性黑色素瘤。
- 如請求項1至14中任一項之用途,其中該癌症為轉移性非小細胞肺癌(non small cell lung cancer;NSCLC)。
- 如請求項18之用途,其中該患者患有如藉由腫瘤比例評分(tumor proportion score,TPS)所量測≥1%之PD-L1表現之腫瘤且先前未用含鉑化學療法治療。
- 如請求項18之用途,其中該患者患有如藉由腫瘤比例評分(TPS)所量測≥1%之PD-L1表現之腫瘤且先前用含鉑化學療法治療。
- 如請求項19至20中任一項之用途,其中該患者之腫瘤不具有EGFR或ALK基因體畸變。
- 如請求項18至21中任一項之用途,其中該治療進一步包含向該患者投予培美曲塞(pemetrexed)及鉑化學療法。
- 如請求項22之用途,其中該患者患有非鱗狀非小細胞肺癌且約每21天以500 mg/m 2之量向該患者投予培美曲塞。
- 如請求項22或請求項23之用途,其中該治療進一步包含在向該患者投予培美曲塞之前約7天開始且持續至向該患者投予最後一次劑量之培美曲塞之後的約21天,每天一次向該患者投予約400 μg至約1000 μg之葉酸。
- 如請求項22至24中任一項之用途,其中該治療進一步包含在培美曲塞之首次投予之前約1週及投予培美曲塞的約每三個週期,向該患者投予約1 mg的維生素B I2。
- 如請求項22至25中任一項之用途,其中該治療進一步包含在培美曲塞投予之前的日子、培美曲塞投予當天及之後的日子,一天兩次向該患者投予地塞米松。
- 如請求項18之用途,其中該NSCLC為鱗狀癌且該患者亦用卡鉑(carboplatin)及紫杉醇(paclitaxel)或白蛋白結合型紫杉醇(nab-paclitaxel)治療。
- 如請求項1至14中任一項之用途,其中該癌症為復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell cancer;HNSCC)。
- 如請求項1至14中任一項之用途,其中:(1)該患者為成人且該癌症為復發性或頑抗性經典霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma;cHL),或(2)該患者為兒科患者且癌症為頑抗性cHL或經二線或更多線cHL療法後已復發之cHL。
- 如請求項1至14中任一項之用途,其中該癌症為局部晚期或轉移性尿道上皮癌。
- 如請求項30之用途,其中該患者之腫瘤表現PD-L1如藉由組合陽性評分(Combined Positive Score;CPS)所量測為≥10。
- 如請求項30之用途,其中該患者不符合含鉑化學療法的條件或在經含鉑化學療法期間或之後或在含鉑化學療法新輔助或輔助治療之12個月內出現疾病惡化。
- 如請求項1至14中任一項之用途,其中該癌症為局部晚期或轉移性胃癌或胃食道結合部腺癌。
- 如請求項1至14中任一項之用途,其中該癌症為宮頸癌。
- 如請求項34之用途,其中該宮頸癌為復發性或轉移性宮頸癌且該患者在化學療法時或之後出現疾病惡化。
- 如請求項33、34或35之用途,其中該患者之腫瘤表現PD-L1如藉由組合陽性評分(CPS) 所量測為≥1。
- 如請求項1至14中任一項之用途,其中該癌症為原發性縱隔大B細胞淋巴瘤(primary mediastinal large B-cell lymphoma;PMBCL)。
- 如請求項37之用途,其中該患者患有頑抗性PMBCL或經二線或更多線預先治療之後已復發。
- 如請求項1至14中任一項之用途,其中該癌症為經切除之IIB期、IIC期或III期黑色素瘤。
- 如請求項1至14中任一項之用途,其中該癌症為肝細胞癌。
- 如請求項1至14中任一項之用途,其中該癌症為腎細胞癌(renal cell carcinoma;RCC)。
- 如請求項40之用途,其中該癌症為晚期透明細胞RCC。
- 如請求項1至14中任一項之用途,其中該癌症為復發性、局部晚期或轉移性梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma,MCC)。
- 如請求項1至43中任一項之用途,其中該抗PD-l抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗。
- 如請求項1至43中任一項之用途,其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗變體。
- 如請求項1至45中任一項之用途,其中該藥物係為向該患者投予320至420 mg之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項1至46中任一項之用途,其中該藥物係為向該患者投予320 mg之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項1至46中任一項之用途,其中該藥物係為向該患者投予340 mg之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項1至46中任一項之用途,其中該藥物係為向該患者投予360 mg之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項1至46中任一項之用途,其中該藥物係為向該患者投予370 mg之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項1至46中任一項之用途,其中該藥物係為向該患者投予380 mg之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項1至46中任一項之用途,其中該藥物係為向該患者投予400 mg之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項1至46中任一項之用途,其中該藥物係為向該患者投予420 mg之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項1至53中任一項之用途,其中該藥物包含組合物,該組合物包含130 mg/mL之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項1至53中任一項之用途,其中該藥物包含組合物,該組合物包含165 mg/mL之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項54或55之用途,其中該組合物進一步包含10 mM L-甲硫胺酸、10 mM組胺酸pH 5.5、7%蔗糖及0.02%聚山梨醇酯80。
- 如請求項2至56中任一項之用途,其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段每三週投予該患者。
- 如請求項1至57中任一項之用途,,其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段係一或多次注射投予。
- 如請求項1至46、51、54及56至58中任一項之用途,其中該藥物在一次注射中以包含130 mg/mL之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段的組合物形式投予380 mg之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項1至46、51、54及56至58中任一項之用途,其中該藥物在兩次注射中以包含130 mg/mL之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段的組合物形式投予380 mg之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項1至46、51、55及56至58中任一項之用途,其中該藥物在一次注射中以包含165 mg/mL之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段的組合物形式投予380 mg之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項1至46、51、55及56至58中任一項之用途,其中該藥物在兩次注射中以包含165 mg/mL之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段的組合物形式投予380 mg之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項62之用途,其中該藥物用於在兩次注射中之每一者中投予190 mg之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項63之用途,其中在兩次注射中之每一者中投予1.15 mL的包含165 mg/mL之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段之該組合物。
- 一種用於治療患有癌症之患者的套組,該套組包含: (a)用於皮下注射的包含約280 mg至約450 mg之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之組合物,該組合物容納於一或多個預填充注射器中,及 (b)使用該抗PD-1抗體或其抗原結合片段進行如請求項1至64中任一項中所定義之治療的說明。
- 如請求項65之套組,其中該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。
- 如請求項65至66中任一項之套組,其中該組合物包含130 mg/mL之帕博利珠單抗或165 mg/mL之帕博利珠單抗。
- 如請求項65至67中任一項之套組,其中380 mg之帕博利珠單抗容納於一個預填充注射器中。
- 如請求項65至67中任一項之套組,其中380 mg之帕博利珠單抗容納於兩個預填充注射器中。
- 如請求項69之套組,其中每個預填充注射器含有190 mg之帕博利珠單抗。
- 一種如請求項65至70中任一項之套組之用途,其用於製造用以治療罹患癌症的個體之藥物。
- 如請求項71之用途,其中該癌症為黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、經典霍奇金淋巴瘤、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、尿道上皮癌、高微隨體不穩定性或錯配修復缺乏型癌症、胃癌、食道癌、宮頸癌、肝細胞癌、梅克爾細胞癌、腎細胞癌、子宮內膜癌、以具有高突變負荷之腫瘤為特徵的癌症、皮膚鱗狀細胞癌或三陰性乳癌。
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