JP2024513247A - 抗ｐｄ－１抗体の皮下投与によるがんの治療方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、特定量のＰＤ－１アンタゴニスト、例えば抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片（例えばペンブロリズマブ）を患者に皮下投与することを含む、患者におけるがんの治療方法に関する。一部の実施形態において、その投与は約３週間に１回行う。一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇである。ある種の実施形態において、前記ＰＤ－１アンタゴニストはペンブロリズマブ又はその抗原結合性断片である。抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の用量を含む皮下投与用に製剤された組成物及びキット、並びにがんを治療するためのそれの使用も提供される。【選択図】図２

Description

本発明は、がん治療に有用な療法に関する。特に、本発明は、本明細書で具体的に記載の投与法を用いて、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片を、処置を必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法に関するものである。

関連出願の相互参照 本願は、２０２１年４月８日出願の米国特許出願第６３／１７２，２９９号（その内容は参照によって全体が本明細書に組み込まれる。）の恩恵を主張するものである。

電子的に提出された配列表に関する記載 本願の配列表は、ファイル名「２５１３１ＷＯＰＣＴ－ＳＥＱＬＩＳＴ－２１Ｍａｒ２０２２．ＴＸＴ」（作成日：２０２１年４月６日、サイズ：２３．５ｋｂ）でのＡＳＣＩＩフォーマットの配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出されている。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本願の一部であり、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。

ＰＤ－１は、免疫制御及び末梢性寛容の維持において重要なプレイヤーとして認識されている。ＰＤ－１は、ナイーブＴ細胞、Ｂ細胞及びＮＫＴ細胞上に中程度に発現しており、リンパ球、単球及び骨髄系細胞上のＴ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達により上昇する（Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ １ ａｎｄ ｉｔｓ ｌｉｇａｎｄｓ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ （２００７） ８：２３９－２４５）。

ＰＤ－１に対する二つの公知のリガンドであるＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）は、各種組織で生じるヒトのがんにおいて発現される。例えば、卵巣がん、腎臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、肝臓がん及びメラノーマの大規模サンプルセットにおいて、ＰＤ－Ｌ１発現は、その後の処置とは無関係に、予後不良及び全生存期間の低減と相関することが示された（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ． ８（８）：７９３－８００（２００２）；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ． ４９：２５１８－２５２５（２００８）；Ｇｈｅｂｅｈ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ８：１９０－１９８（２００６）；Ｈａｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０４：３３６０－３３６５（２００７）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ ５：２０６－２１１（２００６）；Ｎｏｍｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １３：２１５１－２１５７（２００７）；Ｏｈｉｇａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １１：２９４７－２９５３（２００５）；Ｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ １０９：１４９９－１５０５（２００７）；Ｓｈｉｍａｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ １２１：２５８５－２５９０（２００７）；Ｇａｏ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５：９７１－９７９（２００９）；Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５６：１１７３－１１８２（２００７）；及びＨｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ ００：１－９（２０１０））。

同様に、腫瘍浸潤性リンパ球上でのＰＤ－１発現は、乳がん及びメラノーマにおける機能障害Ｔ細胞を特徴付けること（Ｇｈｅｂｅｈ ｅｔ ａｌ， ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ． ２００８ ８：５７１４－１５（２００８）；Ａｈｍａｄｚａｄｅｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ １１４：１５３７－１５４４（２００９））、並びに、腎臓がんにおける予後不良と相関することが見出された（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５：１７５７－１７６１（２００７））。それゆえに、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞は、Ｔ細胞活性化を減弱して免疫監視を回避するためにＰＤ－１を発現するＴ細胞と相互作用し、それによって腫瘍に対する免疫応答障害に寄与することが提唱されている。

ＰＤ－１軸を標的とする免疫チェックポイント治療は、複数のヒトのがんにおいて臨床応答に画期的な改良をもたらした（Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２， ３６６：２４５５－６５；Ｇａｒｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５， ３７２：２０１８－２８；Ｈａｍｉｄ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３，３６９：１３４－４４；Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ ２０１４，３８４：１１０９－１７；Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５， ３７２：２５２１－３２；Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５， ３７２：３２０－３０；Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２， ３６６：２４４３－５４；Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４， ３２：１０２０－３０；Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３， ３６９：１２２－３３）。ＰＤ－１軸を標的とする免疫療法には、ＰＤ－１受容体に対するモノクローナル抗体（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標名）（ペンブロリズマブ），Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， ＮＪ， ＵＳＡ、及び、ＯＰＤＩＶＯ（商標名）（ニボルマブ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ， ＵＳＡ）、さらに、ＰＤ－Ｌ１リガンドに結合するもの（ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標名）（アテゾリズマブ）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ， ＵＳＡ；ＩＭＦＩＮＺＩ（商標名）（デュルバルマブ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＤＥ； ＢＡＶＥＮＣＩＯ（商標名）（アベルマブ）， Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ， Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， Ｇｅｒｍａｎｙ）などがある。両方の治療アプローチとも、多くのがんの種類において抗腫瘍効果が実証されている。

Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ １ ａｎｄ ｉｔｓ ｌｉｇａｎｄｓ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ （２００７） ８：２３９－２４５． Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ． ８（８）：７９３－８００（２００２）． Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ． ４９：２５１８－２５２５（２００８）． Ｇｈｅｂｅｈ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ８：１９０－１９８（２００６）． Ｈａｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０４：３３６０－３３６５（２００７）． Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ ５：２０６－２１１（２００６）． Ｎｏｍｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １３：２１５１－２１５７（２００７）． Ｏｈｉｇａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １１：２９４７－２９５３（２００５）． Ｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ １０９：１４９９－１５０５（２００７）． Ｓｈｉｍａｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ １２１：２５８５－２５９０（２００７）． Ｇａｏ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５：９７１－９７９（２００９）． Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５６：１１７３－１１８２（２００７）． Ｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ ００：１－９（２０１０）． Ｇｈｅｂｅｈ ｅｔ ａｌ， ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ． ２００８ ８：５７１４－１５（２００８）． Ａｈｍａｄｚａｄｅｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ １１４：１５３７－１５４４（２００９）． Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５：１７５７－１７６１（２００７）． Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２， ３６６：２４５５－６５． Ｇａｒｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５， ３７２：２０１８－２８． Ｈａｍｉｄ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３，３６９：１３４－４４． Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ ２０１４，３８４：１１０９－１７． Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５， ３７２：２５２１－３２． Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５， ３７２：３２０－３０． Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２， ３６６：２４４３－５４． Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４， ３２：１０２０－３０． Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３， ３６９：１２２－３３．

複数のがん適応症で使用するために現在承認されている抗ＰＤ－１抗体治療は、（ｉ）２００ｍｇ若しくは２ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、又は（ｉｉ）４００ｍｇＱ６Ｗの用量でＩＶ注入として投与される。承認されたＩＶ注入用量と同等の曝露量を提供する、安全で効果的な皮下用量の抗ＰＤ－１抗体の投与を可能にする投与計画を開発することは有益であると考えられる。皮下投与などのＩＶ注入に代わる方法は、患者に利便性及び柔軟性を提供し、患者が処置室にいる時間を短縮し、医療提供者が治療薬を投与するのに必要な時間を短縮するものと考えられる。

本発明は、投与計画が安全且つ有効な用量の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を提供すると予想される、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片によりがん患者を治療するための代替の簡便で経費効率の良い皮下投与法を提供する。具体的には、本発明は、３週間に１回、患者に対して抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを皮下投与することを含むヒト患者でのがんの
治療方法であって、ここで、当該抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片が、（ａ）それぞれ配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ） ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３、及びそれぞれ配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２及びＨＣ－ＣＤＲ３；又は（ｂ）それぞれ配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３、及びそれぞれ配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２及びＨＣ－ＣＤＲ３を含む方法を提供する。一部の実施形態において、前記抗体又はその抗原結合性断片は３週間に１回投与される。本発明の実施形態において、前記抗体又は抗原結合性断片はペンブロリズマブ又はその抗原結合性断片である。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブである。

本発明はまた、約３週間に１回ＩＶ経路の投与によって投与される２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の少なくとも１．６倍である１用量の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を約３週間に１回、患者に皮下投与することを含むヒト患者でのがんの治療方法であって、ここで、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片が（ａ）それぞれ配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ） ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３、及びそれぞれ配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２及びＨＣ－ＣＤＲ３；又は（ｂ）それぞれ配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３、及びそれぞれ配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２及びＨＣ－ＣＤＲ３を含む方法を提供する。一部の実施形態において、前記抗体又はその抗原結合性断片は３週間に１回投与される。本発明の実施形態において、前記抗体又は抗原結合性断片はペンブロリズマブ又はその抗原結合性断片である。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブである。

本発明はまた、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の少なくとも１．６倍である１用量の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を約３週間に１回、患者に皮下投与することを含むヒト患者でのがんの治療方法であって、ここで、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片が（ａ）それぞれ配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ） ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３、及びそれぞれ配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２及びＨＣ－ＣＤＲ３；又は（ｂ）それぞれ配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３、及びそれぞれ配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２及びＨＣ－ＣＤＲ３を含む方法を提供する。

一部の実施形態において、抗体又はその抗原結合性断片は３週間に１回投与される。本発明の一部の実施形態において、抗体又は抗原結合性断片はペンブロリズマブ又はその抗原結合性断片である。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブである。上記の方法の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片のバイオアベイラビリティーは少なくとも６３％である。上記の方法の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片のバイオアベイラビリティーは少なくとも６４％である。上記の方法の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片のバイオアベイラビリティーは少なくとも６６％である。

本発明の実施形態において、患者に投与される抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、３２０ｍｇ～４２０ｍｇ、３４０ｍｇ～４２０ｍｇ、３４５ｍｇ～４１５ｍｇ、３５０ｍｇ～４１０ｍｇ、３５５ｍｇ～４０５ｍｇ、３６０ｍｇ～４００ｍｇ、３６５ｍｇ～３９５ｍｇ、３７０ｍｇ～３９０ｍｇ、３７５ｍｇ～３８５ｍｇ、又は３７９ｍｇ～３８１ｍｇである。

本発明の実施形態において、患者に投与される抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３２０ｍｇ～約４５０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３４０ｍｇ～約４５０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３６０ｍｇ～約４５０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３７０ｍｇ～約４５０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３７５ｍｇ～約４５０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３００ｍｇ～約４３０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３２０ｍｇ～約４３０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３４０ｍｇ～約４３０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３６０ｍｇ～約４３０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３７０ｍｇ～約４３０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３７５ｍｇ～約４３０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３２０ｍｇ～約４２０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３４０ｍｇ～約４２０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３６０ｍｇ～約４２０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３７０ｍｇ～約４２０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３４５ｍｇ～約４１５ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３００ｍｇ～約４１０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３２０ｍｇ～約４１０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３４０ｍｇ～約４１０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３５０ｍｇ～約４１０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３６０ｍｇ～約４１０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３７０ｍｇ～約４１０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３７５ｍｇ～約４１０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３５５ｍｇ～約４０５ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３６０ｍｇ～約４００ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３６５ｍｇ～約３９５ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３００ｍｇ～約３９０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３２０ｍｇ～約３９０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３４０ｍｇ～約３９０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３６０ｍｇ～約３９０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３７０ｍｇ～約３９０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３７５ｍｇ～約３９０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３６５ｍｇ～約３９５ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３７５ｍｇ～約３８５ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３７９ｍｇ～約３８１ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約３８０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗体又は抗原結合性断片の量は３８０ｍｇである。

１実施形態において、投与される抗体又はその抗原結合性断片の量は、２８０ｍｇである。１実施形態において、投与される抗体又はその抗原結合性断片の量は、２８５ｍｇである。別の実施形態において、投与される抗体又はその抗原結合性断片の量は、３２０ｍｇである。別の実施形態において、投与される抗体又はその抗原結合性断片の量は、３４０ｍｇである。別の実施形態において、投与される抗体又はその抗原結合性断片の量は、３６０ｍｇである。別の実施形態において、投与される抗体又はその抗原結合性断片の量は、３７０ｍｇである。別の実施形態において、投与される抗体又はその抗原結合性断片の量は、３８０ｍｇである。別の実施形態において、投与される抗体又はその抗原結合性断片の量は、４００ｍｇである。別の実施形態において、投与される抗体又はその抗原結合性断片の量は、４２０ｍｇである。

本明細書における上記治療方法、組成物及び使用の全てにおいて、前記ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片は、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を阻害し、好ましくはＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合も阻害する。本発明の治療方法、組成物及び使用の一部の好ましい実施形態において、ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片は、ＰＤ－１に特異的に結合し、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を遮断するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は重鎖及び軽鎖を含み、前記軽鎖及び重鎖は、図１に示したアミノ酸配列を含む（配列番号５及び配列番号１０）。

上記治療方法、組成物及び使用のいずれかの一部の実施形態において、前記がんは、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の一方又は両方を発現する。一部の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１発現は、がんで存在又は上昇する。

本発明で有用である例示的な抗ＰＤ－１モノクローナル抗体についての軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列を示す図である（それぞれ、配列番号５及び１０）。軽鎖及び重鎖可変領域には下線が施してあり（それぞれ、配列番号４及び９）、ＣＤＲは太字である。 サイクル１におけるペンブロリズマブＳＣ ２８５ｍｇ及びペンブロリズマブＩＶ ２００ｍｇについて観察された平均ＰＫプロファイルを示す図である。エラーバーは平均値の標準誤差を表す。ＳＣ値は、第一のペンブロリズマブ２８５ｍｇ ＳＣ投与後に観察された平均ＰＫプロファイルを表す（製剤及び強度の両方）。ＩＶ値は、第一のペンブロリズマブ２００ｍｇ ＩＶ投与後に観察された平均ＰＫプロファイルを表す。 サイクル１でのＰＫモデルに基づくシミュレーションを使用した、各種ＳＣ用量にわたる集団平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}を示す図である。 定常状態でのＰＫモデルに基づくシミュレーションを使用した、各種ＳＣ用量にわたる集団平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}を示す図である。 ペンブロリズマブ３７０ｍｇ ＳＣ及び２００ｍｇ ＩＶの用量でのＰＫモデルに基づくシミュレーションを使用した、サイクル１におけるＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}の分布（中央値、５、２５、７５、及び９５パーセンタイル）を示す図である。 ペンブロリズマブ３８０ｍｇ ＳＣ及び２００ｍｇ ＩＶの用量でのＰＫモデルに基づくシミュレーションを使用した、定常状態（サイクル６）におけるＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}の分布（中央値、５、２５、７５、及び９５パーセンタイル）を示す図である。 ペンブロリズマブ３８０ｍｇ ＳＣ及び２００ｍｇ ＩＶの用量でのＮＳＣＬＣ集団についてのＰＫモデルに基づくシミュレーションを使用した、サイクル１～６（定常状態）のＳＣ／ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}の９０％ＣＩを示す図である。 ペンブロリズマブ３８０ｍｇ ＳＣ及び２００ｍｇ ＩＶの用量でのＮＳＣＬＣ集団についてのＰＫモデルに基づくシミュレーションを使用した、サイクル１～６（定常状態）のＳＣ／ＩＶ ＡＵＣ_{０－３ｗｋｓ}の９０％ＣＩを示す図である。 実施例３に記載のＩＩＩ相試験の試験設計を示す図である。

本発明は、特定の用量の抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片の皮下投与を含む治療方法（例えば、がんの治療方法）を提供する。このような投与は、安全かつ有効な用量の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を提供することが期待される。また、ある用量の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む皮下投与用に製剤された組成物及びキット、並びにがんを治療するためのそれの使用も提供される。本発明の特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブ又はペンブロリズマブの抗原結合性断片である。

Ｉ．略称及び定義 本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて用いられるとき、次の略称が適用される。 ＡＵＣ：濃度－時間曲線下面積 ＡＵＣｓｓ：定常状態での濃度－時間曲線下の面積 ＣＤＲ：相補性決定領域 ＣＩ：信頼区間 ＣＬ：クリアランス Ｃ_{ｍａｘ，ｓｓ}：定常状態でのピーク濃度 ＣＰＳ：複合陽性スコア ＣＶ：パラメータの対象者間分布の変動係数 ＥＣＯＧ：米国東海岸がん臨床試験グループ ｅＧＦＲ：推定糸球体濾過率 Ｅ－Ｒ：曝露（濃度）応答 Ｆ：バイオアベイラビリティー ＦＦＰＥ：ホルマリン固定パラフィン包埋 ＦＲ：フレームワーク領域 ＧＭ：幾何平均 ＨＣＣ：肝細胞癌 ＨＮＳＣＣ：頭頸部扁平細胞がん ＨＬ：ホジキンリンパ腫 ＩｇＧ：免疫グロブリンＧ ＩＨＣ：免疫組織化学又は免疫組織化学的 ＩＭＡＸ：ＣＬに対する時間の最大効果 ＩＶ：静脈 ｋａ：一次吸収速度定数 ＬＰＳ：リンパ腫率スコア ｍＡｂ：モノクローナル抗体 ＭＣＣ：メルケル細胞癌 ＭＥＬ：メラノーマ ＭＭＲ：ミスマッチ修復 ＭＰＳ：修正比率スコア ＭＲＩ：磁気共鳴映像法 ＭＳＩ－Ｈ：高頻度マイクロサテライト不安定性 ＮＣＩ：国立がん研究所 ＮＳＣＬＣ：非小細胞肺がん ＯＳ：全生存率 ＰＤ－１：プログラム死１（別称：プログラム細胞死－１及びプログラム死受容体１） ＰＤ－Ｌ１：プログラム細胞死１リガンド１ ＰＤ－Ｌ２：プログラム細胞死１リガンド２ ＰＦＳ：無進行生存率 ＰＫ：薬物動態（の） Ｑ：コンパートメント間クリアランス Ｑ２Ｗ：２週ごとに１回投薬 Ｑ３Ｗ：３週ごとに１回投薬 Ｑ６Ｗ：６週ごとに１回投薬 ＲＣＣ：腎細胞癌 ＲＳＥ：相対標準誤差 ＳＣ：皮下 ＴＩ_５０：クリアランスに対する最大効果の５０％が達成された時間 ｔ_ｌａｇ：吸収の遅延時間 ＴＰＳ：腫瘍率スコア Ｖｃ：中心分布容積 Ｖ_Ｈ：免疫グロブリン重鎖可変領域 Ｖ_Ｌ：免疫グロブリン軽鎖可変領域 Ｖ_ｐ：末梢分布容積

提示された母集団パラメータの推定値には、共変量の効果が除外されている。したがって、このような推定値は、平均的な特性を持つ仮想の典型的な患者に当てはまるものである。

本発明をより容易に理解できるように、特定の技術用語及び科学用語を以下に具体的に定義する。この文書の他の場所で特に定義しない限り、本明細書で使用される他のすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。

本明細書を通じて及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別の意味を指示しない限り、複数形の言及を包含する。「又は」という場合、それは、文脈が示された可能なもののうちの一つを明らかに指示しない限り、いずれか又は両方の可能なものを示す。場合により、「及び／又は」は、いずれか又は両方の可能なものを強調するために用いた。

「約」という用語は、物質又は組成物の量（例えばｍｇ）、又は方法における段階を特徴付けるパラメータの値などを修飾する場合、例えば、物質若しくは組成物の調製、特性決定及び／又は使用に関与する典型的な測定、取り扱い及びサンプリング手順により；これらの手順における不慮の誤りにより；組成物を製造若しくは使用するのに又は手順を行うのに用いられる成分の製造、原料若しくは純度における相違などにより、生じ得る数量における変動を指す。ある種の実施形態において、「約」は、±０．１％、±０．５％、±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±６％、±７％、±８％、±９％、±１０％又は±１１％の変動を意味し得る。特定の実施形態において、「約３８０ｍｇ」の用量を指す場合、用量は例えば、３４０ｍｇ～４２０ｍｇ、３４５ｍｇ～４１５ｍｇ、３５０ｍｇ～４１０ｍｇ、３５５ｍｇ～４０５ｍｇ、３６０ｍｇ～４００ｍｇ、３６５ｍｇ～３９５ｍｇ、３７０ｍｇ～３９０ｍｇ、３７５ｍｇ～３８５ｍｇ、又は３７９～３８１ｍｇであることができる。別の実施形態において、用量は３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３７９ｍｇ、３７９．５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、又は４２０ｍｇであることができる。治療処置計画における投与間の時間量（即ち、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の投与間の時間量、例えば「約３週間」（本明細書においては、「約３週間ごと」と互換的に使用される））に言及する場合、「約」は、３週の目標日辺りの患者／臨床医の予定及び利用性のゆえに起こり得る言及された時間±変動を指す。例えば、「約３週間」は、３週間±５日、３週間±４日、３週間±３日、３週間±２日又は３週間±１日を指すことができるか、２週間２日～３週間５日を指しても良い。

「投与」及び「処置（治療）」とは、動物、ヒト、実験対象者、細胞、組織、臓器又は体液に適用されるとき、その動物、ヒト、対象、細胞、組織、臓器又は体液への外因性の医薬、治療剤、診断剤又は組成物の接触を指す。本明細書で用いられる場合、がんを「処置する」又は「処置すること」は、少なくとも一つの陽性治療効果、例えば、がん細胞の数の低減、腫瘍サイズの低下、末梢臓器へのがん細胞の浸潤速度の低下又は腫瘍転移若しくは腫瘍増殖の速度の低下などを達成するために、抗ＰＤ－１抗体若しくは抗原結合性断片を、がんを有する対象者又はがんと診断された対象者に投与することを意味する。「処置」には、次のものの１以上：抗腫瘍免疫応答を誘発／増加させること、１以上の腫瘍マーカーの数を減少させること、腫瘍若しくは血液がんの増殖又はＰＤ－１のそのリガンドＰＤ－Ｌ１及び／若しくはＰＤ－Ｌ２への結合に関連した疾患（「ＰＤ－１関連疾患」）、例えばがんの進行を停止又は遅延させること、ＰＤ－１関連疾患の安定化、腫瘍細胞の増殖又は生存を阻害すること、１以上のがん性病変又は腫瘍を除去すること又はその大きさを低下させること、１以上の腫瘍マーカーのレベルを低下させること、ＰＤ－１関連疾患の臨床症状を寛解若しくは抑止すること、ＰＤ－１関連疾患、例えばがんなどの臨床症候の重症度又は持続期間を低減させること、同様の未処置の患者における予想生存期間と比較して患者の生存期間を延ばすこと、並びにがん状態又は他のＰＤ－１関連疾患の完全寛解又は部分寛解を誘発することなどがあり得る。

がんにおける陽性治療効果は、多くの方法で測定することができる（Ｗ． Ａ． Ｗｅｂｅｒ， Ｊ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． ５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９））。例えば、腫瘍増殖阻害に関して、ＮＣＩ標準によると、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ≦１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと考えられ、ここでＴ／Ｃ（％）＝処置された腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。一部の実施形態において、治療的有効量により達成される処置は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）又は全生存期間（ＯＳ）のいずれかである。ＰＦＳは、「腫瘍無増悪期間（Ｔｉｍｅ ｔｏ Ｔｕｍｏｒ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）」とも呼ばれ、がんが増殖しない処置中及び処置後の期間を指し示し、患者が完全応答又は部分応答を経験した時間、並びに、患者が安定疾患を経験した時間を包含する。ＤＦＳとは、患者が無病のままである処置中及び処置後の期間をいう。ＯＳとは、ナイーブ又は未処置の個体又は患者と比較した平均余命の延長をいう。本発明の処置方法、組成物及び使用の実施形態は、あらゆる患者における陽性治療効果の達成に有効でないかもしれないが、当該技術分野で知られている任意の統計的検定、例えばスチューデントｔ検定、カイ二乗検定、マン及びホイットニーによるＵ検定、クラスカル・ワリス検定（Ｈ－検定）、ヨンキー・テラプストラ検定並びにウイルコクソン検定などによって求められる統計的に有意な数の対象者においては、そうであるはずである。

「抗体」は、所望の生理活性又は結合活性を呈する任意の形態の抗体を指す。従って、それは最も広い意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体（完全長のモノクローナル抗体など）、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体及びキメラ抗体を網羅するが、それらに限定されるものではない。「親抗体」は、所期の使用のための抗体の改変に先立って、例えばヒト治療剤として使用するための抗体のヒト化に先立って、免疫系の抗原への曝露により得られる抗体である。

一般的に、基本的な抗体構造単位はテトラマーを含む。各テトラマーは二つの同一のポリペプチド鎖ペアを包含し、各ペアは一つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）及び一つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を持つ。各鎖のアミノ末端部分は、主として抗原認識に関与する約１００～１１０個以上のアミノ酸からなる可変領域を包含する。重鎖のカルボキシ末端部分は、主としてエフェクター機能に関与する定常領域を規定し得る。ヒトの軽鎖は、典型的にはカッパ軽鎖及びラムダ軽鎖に分類される。さらに、ヒト重鎖は、典型的にはミュー、デルタ、ガンマ、アルファ又はイプシロンに分類され、それぞれ抗体のアイソタイプをＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥと規定する。軽鎖及び重鎖内で、可変領域及び定常領域は約１２個以上のアミノ酸からなる「Ｊ」領域により連結され、重鎖はまた、約１０以上のアミノ酸からなる「Ｄ」領域も包含する。一般に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ， Ｗ．， ｅｄ．， ２ｎｄ ｅｄ． Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎ． Ｙ．（１９８９）を参照する。

各軽鎖／重鎖ペアの可変領域は、抗体結合部位を形成する。それゆえに、一般的に、無傷の抗体は二つの結合部位を持つ。二機能性抗体又は二重特異性抗体を除いて、その二つの結合部位は一般的に同じである。

典型的には、重鎖及び軽鎖両方の可変ドメインは、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる三つの高頻度可変領域
を含み、これらは比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する。ＣＤＲは通常フレームワーク領域と並んでおり、特異的なエピトープへの結合を可能にする。一般的に、Ｎ末端からＣ末端までに、軽鎖及び重鎖両方の可変ドメインは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， Ｋａｂａｔ， ｅｔ ａｌ．；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．；５ｔｈ ｅｄ．；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８） Ａｄｖ． Ｐｒｏｔ． Ｃｈｅｍ．３２：１－７５；Ｋａｂａｔ， ｅｔ ａｌ．， （１９７７） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａ， ｅｔ ａｌ．， （１９８７） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１－９１７又はＣｈｏｔｈｉａ， ｅｔ ａｌ．， （１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３の定義に従う。

別段の断りがないかぎり、「抗体断片」又は「抗原結合性断片」とは、抗体の抗原結合性断片、即ち完全長の抗体が結合する抗原に特異的に結合する能力を保持した抗体断片、例えば１以上のＣＤＲ領域を保持した断片、例えば３重鎖ＣＤＲ及び３軽鎖ＣＤＲをいう。

抗体結合性断片の例には、限定されるものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２及びＦｖ断片などがある。

治療方法のいずれかで使用される「抗ＰＤ－１抗体」は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合性断片を含む本発明の組成物及び使用を指す。ＰＤ－１及びそれの配位子の別の名称又は同義語には、ＰＤ－１についてはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１についてはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４及びＢ７－Ｈ；及びＰＤ－Ｌ２についてはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ及びＣＤ２７３などがある。ヒト個体を治療しようとする本発明の治療方法、組成物及び使用のいずれにおいても、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片は、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合を遮断する、又はヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方のヒトＰＤ－１への結合を遮断するＰＤ－１アンタゴニストである。ヒトＰＤ－１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ００５００９．ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５１５にある。抗ＰＤ－１抗体はヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であることができ、ヒト定常領域を含むことができる。一部の実施形態において、前記ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、特定の実施形態において、前記ヒト定常領域はＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。一部の実施形態において、抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′－ＳＨ、Ｆ（ａｂ′）２、ｓｃＦｖ及びＦｖ断片からなる群から選択される。

「ＡＵＣ_ｓｓ」及び「Ｃ_{ｍａｘ，ｓｓ}」は、ヒトにおける薬剤（例えば、ペンブロリズマブ）の投与後の全身曝露の薬物動態尺度であり、典型的には、薬剤の効力のドライバー（ｄｒｉｖｅｒ）と考えられる。「ＡＵＣ_ｓｓ」は、投与間隔にわたる平均曝露を表す。「Ｃ_{ｍａｘ，ｓｓ}」は、投与直後に観察される最大又は最高（ピーク）薬剤濃度である。皮下注射として投与されるペンブロリズマブの特定の場合では、ピーク濃度は注入終了直後に生じる。Ｃ_{ｍａｘ，ｓｓ}は、通常、推進安全性の推進者と考えられる指標である。

「生物治療剤」は、腫瘍の維持及び／又は増殖を支援する又は抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生体経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する、抗体又は融合タンパク質などの生体を意味する。

「緩衝剤」という用語は、本発明の製剤の溶液ｐＨを許容範囲に維持する薬剤、又は本発明の凍結乾燥製剤の場合には、凍結乾燥前に許容可能な溶液ｐＨを提供する薬剤を包含する。「凍結乾燥」、「凍結乾燥された」、及び「フリーズドライ」という用語は、乾燥される材料を最初に凍結し、次に氷又は凍結された溶媒を真空環境での昇華によって除去するプロセスを指す。

保存時の凍結乾燥製品の安定性を高めるために、凍結乾燥前の製剤に賦形剤を含めることができる。

「Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}」は、投与間隔の終了後に達成されるトラフ濃度である。

ＳＣ：ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}比は、同じ投与間隔終了後のＩＶ用量（例えば、ペンブロリズマブの２００ｍｇ ＩＶ用量）に対するＳＣ用量（例えば、ペンブロリズマブの３８０ｍｇ ＳＣ用量）で達成されるＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}の比である。

「がん」、「がん性」、又は「悪性」という用語は、典型的には制御されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理状態を指す又は説明する。がんの例としては、癌、リンパ腫、白血病、芽細胞腫、及び肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。このようながんのより特定の例には、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、消化管（管）がん、腎臓がん、卵巣がん、肝臓がん、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽腫、膵臓がん、多形神経膠芽腫、子宮頸がん、脳がん、胃がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん及び頭頸部がんなどがある。本発明に従って治療され得るさらなるがんには、被験組織サンプルにおけるＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の一方又は両方の発現の上昇を特徴とするがんなどがある。

「ＣＤＲ」又は「ＣＤＲｓ」は、一般にＲａｂａｔ番号付けシステムを使用して定義される、免疫グロブリン可変領域内の相補性決定領域を意味する。

「化学療法剤」とは、がんの治療に役立つ化合物である。化学療法剤の種類には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トピイソメラーゼ阻害剤、光増感剤、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン、エストロゲン受容体低下剤（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体化ホルモン放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、異常な細胞増殖若しくは腫瘍成長で示唆される遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドなどがあるが、これらに限定されるものではない。

本発明の治療方法において有用な化学療法剤には、細胞増殖抑制剤及び／又は細胞毒性剤などがある。

「キメラ抗体」とは、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種（例えば、ヒト）に由来する抗体、又は特定の抗体クラス若しくは下位クラスに属する抗体における対応する配列と同一又は相同である抗体を指し、一方、鎖の残りの部分は、別の種（例えば、マウス）に由来する抗体、又は別の抗体クラス若しくは下位クラスに属する抗体、並びにそのような抗体の断片の対応する配列と同一又は相同であるが、それは、それらが所望の生理活性を示す限りにおいてである。

「を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、又は「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）」のような変形形態は、明示的な言語又は必然的な暗示のために文脈が他の形を必要としない限り、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて包含的な意味で、即ち、述べられた特徴の存在を特定するが本発明の実施形態のいずれかの作用又は有用性を実質的に高め得るさらなる特徴の存在又は追加を排除せずに用いられる。

「保存的改変バリアント」又は「保存的置換」とは、非常に多くの場合、タンパク質の生理活性又は他の所望の性質、例えば抗原アフィニティー及び／又は特異性などを変えることなく変化させ得る、タンパク質中のアミノ酸の、類似した特性（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格構造及び剛性など）を持つ他のアミノ酸との置換を指す。当業者であれば、ポリペプチドの非必須領域における単一のアミノ酸置換が生物学的活性を実質的に変えないことはわかる（例えば、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８７） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ， Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， ｐ．２２４（４ｔｈ Ｅｄ．）を参照する）。加えて、構造的又は機能的に類似したアミノ酸の置換は、生理活性を破壊する可能性が低い。例示的な保存的置換を表１に示す。

表１．例示的な保存的アミノ酸置換

「診断用の抗ＰＤ－Ｌモノクローナル抗体」は、ある種の哺乳動物細胞の表面上に発現する指定されたＰＤ－Ｌ（ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２）の成熟形態に特異的に結合するｍＡｂを意味する。成熟ＰＤ－Ｌは、リーダーペプチドとも呼ばれる前分泌リーダー配列を欠いている。「ＰＤ－Ｌ」及び「成熟ＰＤ－Ｌ」という用語は本明細書において互換的に用いられ、別段の断りがない限り又は文脈から容易に明らかでない限り、同じ分子を意味すると理解される。

本明細書中で用いられるとき、診断用の抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ又は抗ｈＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂとは、成熟ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体を指す。成熟ヒトＰＤ－Ｌ１分子は、次の配列のアミノ酸１９～２９０：ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ（配列番号１７）からなる。

ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織切片におけるＰＤ－Ｌ１発現の免疫組織化学（ＩＨＣ）検出のための診断用ｍＡｂとして有用な診断用の抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの具体例は、２０Ｃ３抗体及び２２Ｃ３抗体であり、これらはＷＯ２０１４／１０００７９に記載されている。これらの抗体は、下記の表２に示される軽鎖及び重鎖可変領域のアミノ酸配列を含む。

ＦＦＰＥ組織切片におけるＰＤ－Ｌ１発現のＩＨＣ検出のために有用であると報告されている別の抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ（Ｃｈｅｎ， Ｂ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９：３４６２－３４７３（２０１３））は、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ， Ｉｎｃ．（Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ；カタログ番号１００８４－Ｒ０１５）から公に入手可能であるウサギ抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂである。

本明細書中で用いられる「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」は、ＣＤＲ領域を除いた免疫グロブリン可変領域を意味する。

「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウス、マウス細胞又はマウス細胞に由来するハイ
ブリドーマ中で産生された場合はマウスの糖鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」又は「ラット抗体」とは、それぞれマウス又はラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。

「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例えばマウス）抗体からの、並びにヒト抗体からの配列を含有する抗体の形態をいう。かかる抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有する。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも一つ、典型的には二つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、非ヒト免疫グロブリンのそれに相当する高頻度可変ループの全て又は実質的に全て、及びＦＲ領域の全て又は実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のそれである。ヒト化抗体はまた、少なくとも免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の部分を、典型的にはヒト免疫グロブリンのそれを含んでもよい。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」又は「ｈ」は、ヒト化抗体を親の齧歯類抗体から区別することが必要なときに抗体クローン名称に加えられる。齧歯類抗体のヒト化形態は、一般に、親の齧歯類抗体のものと同じＣＤＲ配列を含むが、アフィニティーを向上させるため、ヒト化抗体の安定性を向上させるため、又は他の理由のために、ある種のアミノ酸置換が包含され得る。

「超可変領域」とは、抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」（すなわち、軽鎖可変ドメインにおけるＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、及びＬＣ－ＣＤＲ３、並びに重鎖可変ドメインにおけるＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、及びＨＣ－ＣＤＲ３）からのアミノ酸残基を含む。Ｒａｂａｔ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．（配列により抗体のＣＤＲ領域を定義）を参照し、さらに、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ （１９８７） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６： ９０１－９１７（構造により抗体のＣＤＲ領域を定義）も参照する。「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基という用語は、本明細書においてＣＤＲ残基として定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基を指す。

「免疫原性剤」とは、体液性免疫応答及び／又は細胞媒介性免疫応答を誘発することができる組成物を指す。免疫原性剤には、例えば、弱毒化がん細胞、腫瘍抗原、腫瘍由来抗原若しくは核酸でパルスされた樹状細胞などの抗原提示細胞、免疫刺激サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＦＮａ２、ＧＭ－ＣＳＦ）、及びＧＭ－ＣＳＦなど（それに限定されるものではない）の免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクションされた細胞などがある。

「単離抗体」及び「単離抗体断片」とは精製状態を指し、かかる文脈において、指定された分子が他の生体分子、例えば核酸、タンパク質、脂質、炭水化物その他の物質、例えば細胞残屑及び増殖培地などを実質的に含まないことを意味する。一般に、「単離された」という用語は、本明細書中に記載される結合性化合物の実験的又は治療的な使用を実質的に妨げる量で存在しない限り、かかる物質の完全な非存在、又は水、緩衝剤若しくは塩の非存在を指すことを意図するものではない。

本明細書で用いられる場合、「Ｋａｂａｔ」は、Ｅｌｖｉｎ Ａ． Ｋａｂａｔ（（１９９１） Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．）により開発された免疫グロブリンのアラインメント及びナンバリングシステムを意味する。

本明細書中で用いられる「モノクローナル抗体」又は「ｍＡｂ」又は「Ｍａｂ」とは、実質的に均一な抗体の集団を指し、即ちその集団を構成する抗体分子のアミノ酸配列は、少量存在し得る潜在的な自然発生変異以外は同一である。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的には、それらの可変ドメイン、とりわけそれらのＣＤＲの中に異なるアミノ酸配列を持つ数多くの異なる抗体を包含し、これらは異なるエピトープに対して特異的であることが多い。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体集団から得られるものとしての抗体の特性を示すものであって、何かしらの特定の方法による抗体産生を必要とするものと解釈されるものではない。例えば、本発明に従って用いられることになるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９７５） Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法により作製され得るか、組換えＤＮＡ法により作製され得る（例えば米国特許Ｎｏ．４，８１６，５６７を参照する）。「モノクローナル抗体」はまた、ファージ抗体ライブラリーから、例えばＣｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２２：５８１－５９７に記載される技術を用いて単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２００５） Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１６：７３１も参照する。

「マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）」とは、腫瘍における欠陥ＤＮＡミスマッチ修復に関連するゲノム不安定性の形態を指す。Ｂｏｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８， ５２５８－５２５７， １９９８を参照する。１実施形態において、ＭＳＩ分析は、国立がん研究所（ＮＣＩ）が推奨する五つのマイクロサテライトマーカー：ＢＡＴ２５（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号９８３４５０８）、ＢＡＴ２６（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号９８３４５０５）、Ｄ５Ｓ３４６（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号１８１１７１）、Ｄ２Ｓ１２３（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号１８７９５３）、Ｄ１７Ｓ２５０（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号１７７０３０）を用いて行うことができる。追加のマーカー、例えば、ＢＡＴ４０、ＢＡＴ３４Ｃ４、ＴＧＦ－Ｐ－ＲＩＩ及びＡＣＴＣを使用することができる。ＭＳＩ分析用の市販のキットには、たとえば、Ｐｒｏｍｅｇａ ＭＳＩ多重ＰＣＲアッセイ、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織標本から単離されたＤＮＡを使用する、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（登録商標）ＣＤｘ（ＦＩＣＤｘ）次世代配列決定に基づくイン・ビトロ診断デバイスなどがある。

「高頻度マイクロサテライト不安定性」又は「マイクロサテライト不安定性高（ＭＳＩ－Ｈ）」とは、上記で示した五つのＮＣＩマーカーのうち２以上がそれのＤＮＡにおいて不安定性を示すか、それのＤＮＡにおける全マーカーの＞３０～４０％で不安定性（すなわち、挿入／欠失変異を有する）を示す腫瘍を指す。

本明細書で使用される「非ＭＳＩ－Ｈがん」は、マイクロサテライト安定（ＭＳＳ）及び低頻度ＭＳＩ（ＭＳＩ－Ｌ）がんを指す。

「マイクロサテライト安定（ＭＳＳ）」とは、上記の五つのＮＣＩマーカーのいずれもそれのＤＮＡにおいて不安定性（すなわち、挿入／欠失変異を有する）を示さない腫瘍を指す。

「患者」（或いは、本明細書では「対象者」又は「個体」と称される）は、本発明の方法及び組成物で処置することが可能な哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）を指し、最も好ましくはヒトである。一部の実施形態において、患者は、成人の患者である。他の実施形態において、患者は、小児患者である。

「ＰＤ－Ｌ１」又は「ＰＤ－Ｌ２」の発現は、別段の断りがない限り、細胞表面上の指定されたＰＤ－Ｌタンパク質又は細胞若しくは組織内での指定されたＰＤ－Ｌ ｍＲＮＡのいずれか検出可能なレベルの発現を意味する。ＰＤ－Ｌタンパク質の発現は、診断用ＰＤ－Ｌ抗体を使用して、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいて又はフローサイトメトリーにより検出され得る。或いは、腫瘍細胞によるＰＤ－Ｌタンパク質の発現は、所望のＰＤ－Ｌターゲット、例えばＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２に特異的に結合する結合剤（例えば、抗体断片、アフィボディなど）を用いて、ＰＥＴイメージングにより検出され得る。ＰＤ－Ｌ ｍＲＮＡの発現を検出して測定するための技術としては、ＲＴ－ＰＣＲ及びリアルタイム定量的ＲＴ－ＰＣＲなどがある。

腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を定量するために、いくつかの手法が記載されている。例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ １０１（４９）；１７１７４－１７１７９（２００４）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６：３３８１－３３８５（２００６）；Ｇａｄｉｏｔ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ １１７：２１９２－２２０１（２０１１）；Ｔａｕｂｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ４，１２７ｒａ３７（２０１２）；及びＴｏｐｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ Ｍｅｄ． ３６６（２６）：２４４３－２４５４（２０１２）を参照する。

一つの手法は、ＰＤ－Ｌ１発現が陽性又は陰性であるというシンプルな二値エンドポイントを使用するものであり、陽性の結果は、細胞表面膜染色の組織学的エビデンスを示す腫瘍細胞のパーセントに関して規定される。腫瘍組織切片は、全腫瘍細胞のうち少なくとも１％、好ましくは５％が細胞表面膜染色の組織学的証拠を示す場合、ＰＤ－Ｌ１発現について陽性としてカウントされる。

別の手法において、腫瘍組織切片中のＰＤ－Ｌ１発現は、腫瘍細胞中で、並びに、主にリンパ球を含む浸潤性免疫細胞中で定量される。膜染色を呈する腫瘍細胞及び浸潤性免疫細胞のパーセントは、＜５％、５～９％、次いで１０％ずつ増やして最大１００％として別々に定量される。腫瘍細胞の場合、ＰＤ－Ｌ１発現は、スコアが＜５％スコアであるならば陰性、スコアが≧５％であるならば陽性としてカウントされる。免疫浸潤物におけるＰＤ－Ｌ１発現は、補正炎症スコア（ＡＩＳ）と呼ばれる半定量的測定値として報告され、これは、膜染色細胞のパーセントに浸潤物の強度を乗算することにより決定され、無（０）、軽度（スコア１、リンパ球ほとんどなし）、中度（スコア２、リンパ組織球性凝集物による腫瘍の限局性浸潤）又は重度（スコア３、びまん性浸潤）としてスコア化される。腫瘍組織切片は、ＡＩＳが≧５であれば、免疫浸潤物によりＰＤ－Ｌ１発現について陽性としてカウントされる。

診断用ＰＤ－Ｌ１抗体でのＩＨＣにより染色された腫瘍からの組織切片はまた、スコアプロセスを用いて組織切片中の腫瘍細胞及び浸潤性免疫細胞の両方におけるＰＤ－Ｌ１発現を評価することによっても、ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現についてスコア化され得る。ＷＯ２０１４／１６５４２２を参照する。一つのＰＤ－Ｌ１スコアプロセスは、組織切片中の各腫瘍巣を染色について試験すること、並びにその組織切片に改変Ｈスコア（ＭＨＳ）及び改変割合スコア（ＭＰＳ）のうちの一つ又は両方を割り当てることを含む。ＭＨＳを割り当てるため、試験腫瘍巣の全てにおいて生存腫瘍細胞及び染色された単核炎症細胞の全てにわたって、細胞が（ａ）無染色（強度＝０）、（ｂ）弱染色（強度＝１＋）、（ｃ）中染色（強度＝２＋）及び（ｄ）強染色（強度＝３＋）であるという四つの別々のパーセントが推算される。細胞は、弱染色、中染色又は強染色のパーセントの中に包含されるには少なくとも部分的な膜染色を持たなければならない。推算されたパーセントは、その合計が１００％であり、これは次いで１×（弱染色細胞のパーセント）＋２×（中染色細胞のパーセント）＋３×（強染色細胞のパーセント）の式に入力され、その結果はＭＨＳとしてその組織切片に割り当てられる。ＭＰＳは、試験腫瘍巣の全てにおいて生存腫瘍細胞及び染色された単核
炎症細胞の全てにわたって何らかの強度の少なくとも部分的な膜染色を持つ細胞のパーセントを推算すること、並びに結果として得られたパーセントをＭＰＳとしてその組織切片に割り当てることによって割り当てられる。いくつかの実施形態において、腫瘍は、ＭＨＳ又はＭＰＳが陽性であればＰＤ－Ｌ１発現について陽性と指定される。

腫瘍におけるＰＤ－Ｌ１発現をスコア化／定量する別の方法は、患者の腫瘍サンプルからＰＤ－Ｌ１発現スコアを求めるためのアルゴリズムを指す「複合陽性スコア」又は「ＣＰＳ」である。ＣＰＳは、ＰＤ－Ｌ１の発現が、ＰＤ－Ｌ１を発現しない同じ患者集団と比較して特定の患者集団においてより高い応答率に関連している抗ＰＤ－１抗体の投与を含む処置方法などの特定の治療計画による治療のための患者を選択する上で有用である。ＣＰＳを求めるには、腫瘍を有する患者からの腫瘍組織における生存ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞の数、生存ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍細胞の数及び生存ＰＤ－Ｌ１陽性単核性炎症細胞（ＭＩＣ）の数を求め、下記式を用いてＣＰＳを計算する。

特定の実施形態において、使用されるＰＤ－Ｌ１発現スコアリング法は、「リンパ腫率スコア」である。リンパ腫は、リンパ節の構造及び転移部位の構造を消す密集細胞の均一群を特徴とする。「ＬＰＳ」又は「リンパ腫率スコア」は、ＰＤ－Ｌ１を発現するこの細胞集団のパーセントである。ＬＰＳを求める場合、真に腫瘍性の細胞を反応細胞から識別する試みは一切行わない。ＰＤ－Ｌ１発現は、あらゆる強度での部分的若しくは完全な膜染色を特徴とする。

ＰＤ－Ｌ１発現についてのさらに別のスコア法は、細胞膜上でＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞のパーセントである「ＴＰＳ」又は「腫瘍率スコア」である。ＴＰＳは典型的には、診断用抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ、例えば上記の抗体２０Ｃ３及び抗体２２Ｃ３を用いる免疫組織化学アッセイを用いて求めることができる、いずれかの強度（弱、中若しくは強）でＰＤ－１を発現する腫瘍細胞のパーセントを含む。部分膜染色を有する細胞など、膜染色が存在する場合には、細胞はＰＤ－Ｌ１を発現すると考えられる。

ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡの発現レベルは、定量的ＲＴ－ＰＣＲにおいて非常に多く用いられる１以上の参照遺伝子、例えばユビキチンＣのｍＲＮＡ発現レベルと比較され得る。

一部の実施形態において、腫瘍内の悪性細胞及び／又は浸潤性免疫細胞によるＰＤ－Ｌ１の発現レベル（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）は、適切な対照によるＰＤ－Ｌ１の発現レベル（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）との比較に基づいて「過剰発現」又は「上昇」と決定される。例えば、対照のＰＤ－Ｌ１タンパク質又はｍＲＮＡの発現レベルは、同タイプの非悪性細胞中で又は対応する正常組織からの切片中で定量されるレベルであり得る。一部の実施形態において、腫瘍試料中のＰＤ－Ｌ１タンパク質（及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡ）が対照におけるものよりも少なくとも１０％、２０％又は３０％多いならば、腫瘍試料中のＰＤ－Ｌ１発現は上昇したと決定される。

「ペンブロリズマブ」（以前はＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５及びランブロリズマブとして知られている）は、別称「ペンブロ（ｐｅｍｂｒｏ）」と称されるが、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ． ２７， Ｎｏ．２， ｐｐ．１６１－１６２（２０１３）に記載されている構造を有するヒト化ＩｇＧ４ ｍＡｂであり、表３に記載の重鎖及び軽鎖アミノ酸配列及びＣＤＲを含む。

ペンブロリズマブは、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標名）の処方情報に記載されているように、米国ＦＤＡによって承認されている（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．， Ｉｎｃ．， Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ， ＮＪ ＵＡ；最初の米国承認は２０１４年、２０２１年３月更新）。

本明細書で使用される「ペンブロリズマブバリアント」は、軽鎖ＣＤＲの外部に位置する位置に３個、２個又は１個の保存的アミノ酸置換及重鎖ＣＤＲの外部に位置する６個、５個、４個、３個、２個又は１個の保存的アミノ酸置換を有する以外は、ペンブロリズマブにおけるものと同一である重鎖及び軽鎖配列を含むモノクローナル抗体を意味する。例えばバリアント位置は、ＦＲ領域又は定常領域に位置し、重鎖のＣ末端リジン残基の欠失を有していても良い。言い換えれば、ペンブロリズマブ及びペンブロリズマブバリアントは同一のＣＤＲ配列を含むが、それぞれ全長軽鎖配列及び重鎖配列の３以下又は６以下の他の位置に保存的アミノ酸置換を有するため互いに異なる。ペンブロリズマブバリアントは、以下の特性：ＰＤ－１に対する結合アフィニティー、並びにＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２のそれぞれのＰＤ－１への結合を遮断する能力に関して、ペンブロリズマブと実質的に同じである。

「医薬製剤」は、有効成分を有効にしうるような形態であり、該製剤が投与されると考えられる対象者に対して有毒な追加成分を全く含有しない調製物を指す。

「薬学的に許容される」は、使用される有効成分の有効用量を提供するために対象者に妥当に投与され得る賦形剤（媒体、添加剤）及び組成物であって、「一般に安全と見なされる」もの、例えばヒトに投与した場合に、生理的に耐容性であり、異常亢進などのアレルギー性又は類似の有害反応を典型的には生じないものを指す。別の実施形態において、この用語は、連邦政府又は州政府の規制当局によって承認されているか、米国薬局方又は動物及び詳細にはヒトでの使用に関する別の一般に認められている薬局方に列記されている分子体及び組成物を指す。

薬物動態的「定常状態」は、複数投与によって薬剤濃度の蓄積が最大となっており、その後の各用量を投与した後に全身薬剤曝露が均一であると考えられる期間であり；ペンブロリズマブの具体的な場合では、定常状態は、約１６週間の投与時又は投与後に達成される。

「白金含有化学療法」（プラチン類とも称される）は、白金の配位錯体である、がん治療に用いられる化学療法剤の使用を指す。

白金含有化学療法剤は、ＤＭＡを架橋して無効なＤＭＡミスマッチ修復を生じ、アポトーシスに至らせるアルキル化剤である。プラチン類の例には、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンなどがある。

本明細書で使用される場合、「ＲＥＣＩＳＴ １．１応答基準」は、適宜応答を測定している文脈に基づいて、標的病変又は非標的病変に関してＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ， Ｅ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７（２００９）に記載の定義を意味する。

「治療剤」とは、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片に対する追加の薬剤を指す。治療薬は、例えば、化学療法剤、生物治療剤、又は免疫原性剤であることができる。

「組織切片」とは、組織試料の単一の部分又は片、例えば、正常組織又は腫瘍の試料から切り出した組織の薄切片をいう。

がんと診断された又はがんを持つ疑いのある対象者に適用される「腫瘍」とは、任意のサイズの悪性又は潜在的に悪性の新生物又は組織塊をいい、原発性腫瘍及び続発性新生物を包含する。固形腫瘍は、通常は嚢胞又は液体の領域を含有しない組織の異常増殖物又は塊である。異なるタイプの固形腫瘍が、それらを形成する細胞のタイプによって命名されている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫及びリンパ腫である。白血病（血液のがん）は、一般に固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｒｍｓ）。

本明細書で使用される「腫瘍変異負荷」又は「ＴＭＢ」は、腫瘍のゲノムにおける体細胞変異の数、及び／又は腫瘍のゲノムの面積当たりの体細胞変異の数を指す。高ＴＭＢ（又はＴＭＢ－Ｈ）は、高い変異負荷を持つ腫瘍を指す。特定の実施形態では、腫瘍が＞１０の変異／メガベース（Ｍｕｔ／Ｍｂ）を含む場合、その腫瘍はＴＭＢ－Ｈであると言われる。ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（登録商標） ＣＤｘなどのＦＤＡの承認された検査が、固形腫瘍がＴＭＢ－Ｈ（すなわち、＞１０の変異／メガベースを有する）か否かを判定するのに固形腫瘍に利用できる。

本明細書で使用される「可変領域」又は「Ｖ領域」は、異なる抗体間で配列が可変であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。それは、軽鎖のＲａｂａｔ残基１０９及び重鎖の１１３まで伸びている。

ＩＩ．本発明で有用なＰＤ－１抗体及び抗原結合性断片 本発明の製剤、処置方法、組成物及び使用において有用なヒトＰＤ－１に結合するｍＡｂの例は、ＵＳ７，５２１，０５１、ＵＳ８，００８，４４９及びＵＳ８，３５４，５０９に記載されている。本発明の処置方法、組成物及び使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトＰＤ－１ｍＡｂには、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ． ２７， Ｎｏ．２、ページ１６１－１６２（２０１３）に記載される構造を有し、かつ図１に示される重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含むヒト化ＩｇＧ４ ｍＡｂであるペンブロリズマブ（以前はＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５及びランブロリズマブとして知られていた）並びにＷＯ２００８／１５６７１２及び表３に記載されるヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６及びｈ４０９Ａ１７などがある。

本発明の処置方法、組成物、キット及び使用の一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片は、（ａ）それぞれ配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３及びそれぞれ配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２及びＨＣ－ＣＤＲ３；又は（ｂ）それぞれ配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３及びそれぞれ配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２を含む。本発明の一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片はヒト抗体である。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片はヒト化抗体である。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片はキメラ抗体である。特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片はモノクローナル抗体である。

本発明の処置方法、組成物、キット及び使用の他の実施形態において、ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、（ａ）配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、若しくはそれのバリアント、及び（ｂ）配列番号４若しくはそれのバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号２２若しくはそれのバリアント；及び配列番号２３若しくはそれのバリアントを含む。

重鎖可変領域配列又は全長重鎖配列のバリアントは、フレームワーク領域（即ち、ＣＤＲの外）に最大１７の保存的アミノ酸置換を有する以外は基準配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域に１０、９、８、７、６若しくは５未満の保存的アミノ酸置換を有する。軽鎖可変領域配列又は全長軽鎖配列のバリアントは、フレームワーク領域（即ち、ＣＤＲの外）に最大５の保存的アミノ酸置換を有する以外は基準配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域に４、３又は２未満の保存的アミノ酸置換を有する。

本発明の処置方法、組成物、キット及び使用の別の実施形態において、ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、（ａ）配列番号１０に示されるアミノ酸の配列を含む若しくはそれからなる重鎖、若しくはそれのバリアント；及び（ｂ）配列番号５に
示されるアミノ酸の配列を含む若しくはそれからなる軽鎖、若しくはそれのバリアント；配列番号２４、若しくはそれのバリアント；又は配列番号２５、若しくはそれのバリアントを含むモノクローナル抗体である。

本発明の処置方法、組成物、キット及び使用のさらに別の実施形態において、ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、（ａ）配列番号１０に示されるアミノ酸の配列を含む若しくはそれからなる重鎖及び（ｂ）配列番号５に示されるアミノ酸の配列を含む若しくはそれからなる軽鎖を含むモノクローナル抗体である。

下記の表３は、本発明の処置方法、組成物、キット及び使用での使用のための例示的抗ＰＤ－１ ｍＡｂのアミノ酸配列のリストを提供するものである。

ＩＩＩ．本発明の方法及び使用 本発明は、約３週間に１回、患者に対して抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを投与することを含むヒト患者でのがんの処置方法であって、当該抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片が、（ａ）それぞれ配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ） ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３、及び、それぞれ配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２及びＨＣ－ＣＤＲ３；又は（ｂ）それぞれ配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３、及び、それぞれ配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２及びＨＣ－ＣＤＲ３、を含む方法を提供する。特定の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片は３週間に１回投与する。本発明の特定の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片はペンブロリズマブである。他の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片はペンブロリズマブバリアントである。

本発明は、ＩＶ経路の投与によって投与される異なる治療上有効な用量の少なくとも１．６倍の用量で抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を患者に皮下投与することを含む、ヒト患者でのがんの治療方法であって、ここで、前記皮下用量を、前記異なる治療上有効な用量の頻度と同じ頻度で投与し、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片が、（ａ）それぞれ配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ） ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３、及び、それぞれ配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２及びＨＣ－ＣＤＲ３；又は（ｂ）それぞれ配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３、及び、それぞれ配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２及びＨＣ－ＣＤＲ３、を含む方法を提供する。特定の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片は３週間に１回投与する。本発明の特定の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片はペンブロリズマブである。他の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片はペンブロリズマブバリアントである。

本発明は、約３週間に１回ＩＶ投与経路によって投与される２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の少なくとも１．６倍である用量で患者に、約３週間に１回抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を皮下投与することを含むヒト患者でのがんの治療方法であって、ここで、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片が、（ａ）それぞれ配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ） ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３、及び、それぞれ配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２及びＨＣ－ＣＤＲ３；又は（ｂ）それぞれ配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３、及び、それぞれ配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２及びＨＣ－ＣＤＲ３、を含む方法を提供する。特定の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片は３週間に１回投与する。本発明の特定の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片はペンブロリズマブである。他の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片はペンブロリズマブバリアントである。

本発明は、約３週間に１回患者に対して、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の少なくとも１．６倍である用量で抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を皮下投与することを含むヒト患者でのがんの治療方法であって、ここで、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片が、（ａ）それぞれ配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ） ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３、及び、それぞれ配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２及びＨＣ－ＣＤＲ３；又は（ｂ）それぞれ配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３、及び、それぞれ配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２及びＨＣ－ＣＤＲ３、を含む方法を提供する。

特定の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片は３週間に１回投与する。本発明の特定の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片はペンブロリズマブである。他の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片はペンブロリズマブバリアントである。

一部の実施形態において、前記用量は、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の少なくとも１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、又は２．１倍である。

一部の実施形態において、前記用量は、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の少なくとも１．６５倍である。一部の実施形態において、前記用量は、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の少なくとも１．７倍である。一部の実施形態において、前記用量は、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の少なくとも１．７５倍である。一部の実施形態において、前記用量は、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の少なくとも１．８倍である。一部の実施形態において、前記用量は、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の少なくとも１．８５倍である。一部の実施形態において、前記用量は、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の少なくとも１．９倍である。一部の実施形態において、前記用量は、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の少なくとも１．９５倍である。一部の実施形態において、前記用量は、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の少なくとも２．０倍である。一部の実施形態において、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の少なくとも２．０５倍である。一部の実施形態において、前記用量は、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の少なくとも２．１倍である。特定の実施形態において、前記用量は、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の少なくとも１．８７５倍である。他の特定の実施形態において、前記用量は、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の少なくとも１．９倍である。

一部の実施形態において、前記用量は、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の１．６～２．１、１．７～２．１、１．８～２．１、１．９～２．１倍である。一部の実施形態において、前記用量は、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の１．６～２．１倍である。一部の実施形態において、前記用量は、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の１．７～２．１倍である。一部の実施形態において、前記用量は、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の１．８～２．１倍である。一部の実施形態において、前記用量は、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の１．８７５～２．１倍である。一部の実施形態において、前記用量は、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の１．９～２．１倍である。

本発明の方法のいずれかの実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片のバイオアベイラビリティーは少なくとも６３％である。上記の方法のいずれかの実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片のバイオアベイラビリティーは少なくとも６４％である。上記の方法のいずれかの実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片のバイオアベイラビリティーは６６％である。

本発明の方法の一部の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片（例えば、ペンブロリズマブ）用量の皮下投与により、ＩＶ経路の投与によって投与される用量のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}と同等以上のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}が生じる。上記の方法のいずれかの１実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の皮下投与により、少なくとも１、少なくとも１．２、少なくとも１．３、少なくとも１．４、少なくとも１．５、又は少なくとも１．６のＳＣ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}／ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}の比が得られる。一部の実施形態において、前記皮下投与により、少なくとも１．０以上のＳＣ：ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}比を有するＰＫプロファイルが得られる。一部の実施形態において、前記皮下投与により、少なくとも１．２以上のＳＣ：ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}比が得られる。一部の実施形態において、前記皮下投与により、少なくとも１．３以上のＳＣ：ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}比が得られる。一部の実施形態において、前記皮下投与により、少なくとも１．４以上のＳＣ：ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}比が得られる。一部の実施形態において、前記皮下投与により、少なくとも１．５以上のＳＣ：ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}比が得られる。一部の実施形態において、前記皮下投与により、少なくとも１．６以上のＳＣ：ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}比が得られる。

本発明の方法の一部の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片（例えば、ペンブロリズマブ）用量の皮下投与により、１．０～１．６、１．１～１．６、１．２～１．６、１．３～１．６、１．４～１．６、１．２～
１．５、１．３～１．５、１．４～１．５又は１．３～１．４のＳＣ：ＩＶＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}比が得られる。

本発明の方法の一部の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片（例えば、ペンブロリズマブ）用量の皮下投与により、１．０～１．６のＳＣ：ＩＶＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}比が得られる。一部の実施形態において、前記皮下投与により、１．１～１．６のＳＣ：ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}比が得られる。一部の実施形態において、前記皮下投与により、１．２～１．６のＳＣ：ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}比が得られる。一部の実施形態において、前記皮下投与により、１．３～１．６のＳＣ：ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}比が得られる。一部の実施形態において、前記皮下投与により、１．４～１．６のＳＣ：ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}比が得られる。一部の実施形態において、前記皮下投与により、１．２～１．５のＳＣ：ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}比が得られる。一部の実施形態において、前記皮下投与により、１．３～１．５のＳＣ：ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}比が得られる。一部の実施形態において、前記皮下投与により、１．４～１．５のＳＣ：ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}比が得られる。一部の実施形態において、前記皮下投与により、１．３～１．４のＳＣ：ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}比が得られる。

本発明の方法の一部の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片（例えば、ペンブロリズマブ）用量の皮下投与により、６サイクルの投与後（例えば、３週間に１回の投与の６サイクル後）のＩＶ経路の投与によって投与される２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片のＡＵＣ_{（０－３週間）}より大きいＡＵＣ_{（０－３週間）}が得られる。一部の実施形態において、前記皮下投与により、６サイクルの投与後に少なくとも１．０以上のＳＣ：ＩＶＡＵＣ_{（０－３週間）}比を有するＰＫプロファイルが得られる。

本発明の方法の一部の実施形態において、上記のパラメータ（例えばＡＵＣ_{（０－３週間）}、Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}）を、用量２００ｍｇでＩＶ経路投与によって投与される１用量の前記抗ＰＤ１抗体又はその抗原結合性断片から得られるものと比較する。

本発明の方法の一部の実施形態において、前記がんは、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、膀胱がん、乳がん、消化器がん、多発性骨髄腫、肝細胞がん、メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、リンパ腫、腎臓がん、中皮腫、卵巣がん、食道がん、肛門がん、胆道がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液がん、前立腺がん（例えばホルモン不応性前立腺腺癌）、膵臓がん、結腸がん、肝臓がん、甲状腺がん、膠芽腫、神経膠腫、及び他の新生物悪性腫瘍からなる群から選択される。

一部の実施形態において、肺がんは非小細胞肺がんである。

代替の実施形態において、肺がんは小細胞肺がんである。

一部の実施形態において、リンパ腫はホジキンリンパ腫である。

他の実施形態において、リンパ腫は非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態において、リンパ腫は原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）である。一部の実施形態において、リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。

一部の実施形態において、乳がんはトリプルネガティブ乳がんである。

さらなる実施形態において、乳がんはＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんである。

一部の実施形態において、膀胱がんは尿路上皮がんである。

一部の実施形態において、頭頸部がんは上咽頭がんである。一部の実施形態において、がんは甲状腺がんである。他の実施形態において、がんは唾液がんである。他の実施形態において、がんは頭頸部の扁平上皮癌である。

一部の実施形態において、がんは、高レベルのマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）を伴う転移性結腸直腸がんである。

一部の実施形態において、がんは、高レベルのマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）を有する固形腫瘍である。

一部の実施形態において、がんは、高い変異負荷を伴う固形腫瘍である。

本発明の方法の一部の実施形態において、前記がんは、黒色腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、古典的ホジキンリンパ腫、原発性縦隔大細胞性Ｂ細胞リンパ腫、尿路上皮癌、マイクロサテライト不安定性－高又はミスマッチ修復欠損がん、胃がん、食道がん、子宮頸がん、肝細胞癌、メルケル細胞がん、腎細胞癌、子宮内膜がん、高い変異負荷を有する腫瘍を特徴とするがん、皮膚扁平上皮癌、及びトリプルネガティブ乳がんからなる群から選択される。

本発明の方法の一部の実施形態において、前記がんは、黒色腫、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、古典的ホジキンリンパ腫、原発性縦隔大細胞性Ｂ細胞リンパ腫、尿路上皮癌、マイクロサテライト不安定性－高又はミスマッチ修復欠損がん、胃がん、食道がん、子宮頸がん、肝細胞癌、メルケル細胞がん、腎細胞癌、子宮内膜がん、高い変異負荷を有する腫瘍を特徴とするがん、皮膚扁平上皮癌、及びトリプルネガティブ乳がんからなる群から選択される。

本発明の方法の一部の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片は、患者に対して、１２週間以上にわたり約３週間に１回投与される。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体若しくは抗原結合性断片は、患者に対して、１８週間以上、２４週間以上、３０週間以上、３６週間以上、４２週間以上、４８週間以上、５４週間以上、６０週間以上、６６週間以上、７２週間以上、７８週間以上、８４週間以上、９０週間以上、９６週間以上、又は１０２週間以上にわたり約３週間に１回投与される。

第１の実施形態（実施形態Ｅ１）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを約３週間に１回患者に皮下投与することを含む、ヒト患者でのがんの処置方法を含む。特定の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片は、３週間に１回投与される。

第２の実施形態（実施形態Ｅ２）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での切除不能又は転移性メラノーマの処置方法を含む。特定の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片は、３週間に１回投与される。

第３の実施形態（実施形態Ｅ３）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処置方法を含む。特定の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片は、３週間に１回投与される。

実施形態Ｅ３の下位実施形態（実施形態Ｅ３－Ａ）において、患者は、高いＰＤ－Ｌ１発現定常領域（腫瘍率スコア（ＴＰＳ）≧５０％）］のある腫瘍を有し、過去に白金含有化学療法剤による処置を受けたことがなかった。

実施形態Ｅ３のさらなる下位実施形態（実施形態Ｅ３－Ｂ）において、患者は、ＰＤ－Ｌ１発現（ＴＰＳ≧１％）のある腫瘍を有し、過去に白金含有化学療法剤による処置を受けたことがあった。実施形態Ｅ３－Ｂの特定の実施形態において、患者は、白金含有化学療法剤投与時又は投与後に疾患進行を有した。

実施形態Ｅ３の別の下位実施形態（実施形態Ｅ３－Ｃ）において、患者はＰＤ－Ｌ１発現（ＴＰＳ≧１％）のある腫瘍を有し、過去に白金含有化学療法剤による処置を受けたことがなかった。

実施形態Ｅ３のさらに別の下位実施形態（実施形態Ｅ３－Ｄ）において、患者は、ＰＤ－Ｌ１発現の検査を受けない。この実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１発現とは無関係に、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片によって処置される。特定の実施形態において、患者は過去に白金含有化学療法剤による処置を受けたことがなかった。

実施形態Ｅ３のある種の実施形態（実施形態Ｅ３－Ａ、Ｅ３－Ｂ、及びＥ３－Ｃなど）において、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳは、ＦＤＡ承認の検査によって求められる。

実施形態Ｅ３のある種の実施形態（実施形態Ｅ３－Ａ、Ｅ３－Ｂ、Ｅ３－Ｃ、及びＥ３－Ｄなど）において、患者の腫瘍はＥＧＦＲやＡＬＫゲノム異常を持たない。

実施形態Ｅ３のある種の実施形態（実施形態Ｅ３－Ａ、Ｅ３－Ｂ、Ｅ３－Ｃ、及びＥ３－Ｄ）において、患者の腫瘍はＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム異常を有し、抗ＰＤ－１抗体、又はその抗原結合性断片の投与を受ける前に、ＥＧＦＲ又はＡＬＫ異常の処置を受けた時又は受けた後に疾患の進行があった。

第４の実施形態（実施形態Ｅ４）において、本発明は、（１）抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与すること、及び（２）ペメトレキセド及び白金化学療法剤（例えばカルボプラチン）を患者に投与することを含む、ヒト患者での転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処置方法を含む。実施形態Ｅ４の下位実施形態において、患者は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片、ペメトレキセド及びカルボプラチンによる併用処置計画を開始する前に、抗がん治療剤治療を受けたことはなかった。

実施形態Ｅ３及びＥ４のある種の実施形態（それの下位実施形態など）において、患者は非扁平非小細胞肺がんを有する。

実施形態Ｅ３及びＥ４（それの下位実施形態を含む）の特定の実施形態において、患者はカルボプラチン及びパクリタキセル又はｎａｂ－パクリタキセルでも治療される。

実施形態Ｅ４の下位実施形態において、ペメトレキセドは、５００ｍｇ／ｍ^２の量で患者に投与される。

実施形態Ｅ４の下位実施形態において、ペメトレキセドは３週間に１回５００ｍｇ／ｍ^２の量で患者に投与される。

実施形態Ｅ４の下位実施形態において、ペメトレキセドは、２１日に１回静脈注入を介して患者に投与される。特定の実施形態において、注入時間は約１０分である。

実施形態Ｅ４の下位実施形態（実施形態Ｅ４－Ａ）において、本発明はさらに、患者へのペメトレキセドの投与の約７日前に開始し、患者に最後の用量のペメトレキセドを投与した後約２１日まで続けて、葉酸約４００μｇ～約１０００μｇを１日１回投与することを含む。ある種の実施形態において、葉酸は経口投与される。

実施形態Ｅ４及びＥ４－Ａの下位実施形態において（実施形態Ｅ４－Ｂ）、本発明はさらに、ペメトレキセドの初回投与前の約１週間及び約３サイクルのペメトレキセド投与ごとに（即ち、約９週間ごと）、患者にビタミンＢ_１２約１ｍｇを投与することを含む。ある種の実施形態において、ビタミンＢ_１２は筋肉投与される。

実施形態Ｅ４、Ｅ４－Ａ及びＥ４－Ｂの下位実施形態（実施形態Ｅ４－Ｃ）において、本発明はさらに、ペメトレキセド投与の前日、当日及び翌日に１日２回、デキサメタゾン約４ｍｇを患者に投与することを含む。ある種の実施形態において、デキサメタゾンは経口投与される。

第５の実施形態（実施形態Ｅ５）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回経口投与することを含む、ヒト患者での再発性又は転移性頭頸部扁平細胞がん（ＨＮＳＣＣ）の処置方法を含む。

実施形態Ｅ５の下位実施形態（実施形態Ｅ５－Ａ）において、患者は、過去に白金含有化学療法剤による処置を受けたことがある。ある種の実施形態において、患者には、白金含有化学療法剤投与時又はその後に疾患の進行があった。

実施形態Ｅ５の下位実施形態（実施形態Ｅ５－Ｂ）において、患者は転移性又は切除不能な再発性ＨＮＳＣＣを有しており、この方法は、ＨＮＳＣＣの一次治療のために白金及び５－ＦＵ（フルオロウラシル）を投与することをさらに含む。

実施形態Ｅ５の下位実施形態（実施形態Ｅ５－Ｃ）において、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）は、転移性又は切除不能な再発性ＨＮＳＣＣ患者（患者の腫瘍はＰＤ－Ｌ１を発現している（ＣＰＳ≧１％））の一次治療のための単独薬剤として投与される。

第６の実施形態（実施形態Ｅ６）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）、又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での難治性古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）の処置方法を含む。

第７の実施形態（実施形態Ｅ７）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回投与することを含み、当該患者が（ａ）１以上の系統のｃＨＬの治療法、（ｂ）２以上の系統のｃＨＬの治療法、又は（ｃ）３以上の系統のｃＨＬの治療法後に再発している、ヒト患者での古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）の処置方法を含む。

実施形態Ｅ６及びＥ７の下位実施形態において、患者は成人患者である。

実施形態Ｅ６及びＥ７の別の下位実施形態において、患者は小児患者である。

第８の実施形態（実施形態Ｅ８）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での局所進行性又は転移性尿路上皮癌の処置方法を含む。

実施形態Ｅ８の下位実施形態において、患者はシスプラチン含有化学療法剤に適正ではない。

実施形態Ｅ８の下位実施形態において、患者は、白金含有化学療法時若しくはその後、又は１２ヶ月の白金含有化学療法によるネオアジュバント又はアジュバント処置以内に疾患進行を有した。

実施形態Ｅ８の下位実施形態において、患者の腫瘍はＰＤ－Ｌ１を発現する。実施形態Ｅ８の他の下位実施形態において、患者の腫瘍はＰＤ－Ｌ１を発現する（ＣＰＳ≧１０）。

第９の実施形態（実施形態Ｅ９）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）、又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での切除不能な又は転移性、マイクロサテライト不安定性－高（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復（ＭＭＲ）欠乏性固形腫瘍の処置方法を含む。

実施形態Ｅ９の下位実施形態において、患者は、抗がん治療後に疾患進行を有した。

第１０の実施形態（実施形態Ｅ１０）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での切除不能な又は転移性、ＭＳＩ－Ｈ又はＭＭＲ欠乏性結腸直腸がんの処置方法を含む。

実施形態Ｅ１０の下位実施形態において、患者は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンによる前治療後に疾患進行を有した。

第１１の実施形態（実施形態Ｅ１１）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での再発性局所進行性又は転移性胃がんの処置方法を含む。特定の実施形態において、本発明は、トラスツズマブ、フルオロピリミジン及び白金含有化学療法剤で患者を治療することをさらに含む。特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体、トラスツズマブ、フルオロピリミジン及び白金含有化学療法剤による治療は一次治療である。

第１２の実施形態（実施形態Ｅ１２）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での再発性局所進行性又は転移性食道胃接合部腺癌の処置方法を含む。

実施形態Ｅ１１及びＥ１２の下位実施形態において、患者の腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１を発現する。実施形態Ｅ１１及びＥ１２の下位実施形態において、患者の腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１複合陽性スコア（ＣＰＳ）≧１を有する。

実施形態Ｅ１１及びＥ１２の下位実施形態において、患者は、１以上の系統の前療法時又はその後に疾患の進行を有していた。特定の実施形態において、その系統の前療法には、フルオロピリミジン－及び白金含有化学療法剤などがある。

実施形態Ｅ１１及びＥ１２の下位実施形態において、患者は、２以上の系統の前療法（フルオロピリミジン及び白金含有化学療法剤など）時又はその後に、疾患進行を有した。

実施形態Ｅ１１及びＥ１２の下位実施形態において、患者は、１以上の系統の前療法（ＨＥＲ２／ｎｅｕ標的療法など）時又はその後に、疾患進行を有した。

実施形態Ｅ１１及びＥ１２の下位実施形態において、患者は、２以上の系統の前療法（ＨＥＲ２／ｎｅｕ標的療法など）時又はその後に、疾患進行を有した。

第１３の実施形態（実施形態Ｅ１３）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者でのがんの処置方法であって、当該患者がメラノーマ、肺がん、頭頸部がん、膀胱がん、乳がん、消化器がん、リンパ腫、腎臓がん、中皮腫、卵巣がん、食道がん、肛門がん、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、皮膚扁平上皮癌、甲状腺がん、及び唾液腺がんからなる群から選択されるがんを有する方法を含む。

第１４の実施形態（実施形態Ｅ１４）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者でのがんの処置方法であって、前記患者が小細胞肺がんを有する方法を含む。下位実施形態において、当該患者は、白金系化学療法剤及び少なくとも一つの他の一次療法で治療されたことがある。

第１５の実施形態（実施形態Ｅ１５）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での非ホジキンリンパ腫の処置方法を含む。

実施形態Ｅ１５の下位実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）である。一部の実施形態において、患者がＰＭＢＣＬを有する場合、患者は難治性ＰＭＢＣＬを有する。一部の実施形態において、患者は、１以上の系統の前療法後に再発している。一部の実施形態において、患者は、２以上の系統の前療法後に再発している。一部の実施形態において、患者は、別系統の療法によって治療されていなかった。一部の実施形態において、前記患者は成人である。一部の実施形態において、前記患者は小児患者である。

第１６の実施形態（実施形態Ｅ１６）において、本発明は、（１）抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与すること、及び（２）（ｉ）カルボプラチン及びパクリタキセル又は（ｉｉ）カルボプラチン及びｎａｂ－パクリタキセルを患者に投与することを含む、ヒト患者での転移性扁平ＮＳＣＬＣの処置方法を含む。

第１７の実施形態（実施形態Ｅ１７）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者でのメルケル細胞癌（ＭＣＣ）の処置方法を含む。実施形態Ｅ１７の特定の下位実施形態において、がんは、再発性局所進行性ＭＣＣである。実施形態Ｅ１７の特定の下位実施形態において、がんは転移性ＭＣＣである。

実施形態Ｅ１７の下位実施形態において、患者は成人患者である。実施形態Ｅ１７の別の下位実施形態において、患者は小児患者である。

第１８の実施形態（実施形態Ｅ１８）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での黒色腫のアジュバント治療方法であって、患者が切除された１以上の黒色腫病変を有したことがある方法を含む。実施形態Ｅ１８の下位実施形態において、当該方法は、切除した高リスク段階ＩＩＩ黒色腫を処置することを含む。実施形態Ｅ１８の下位実施形態において、当該方法は、切除した段階ＩＩＢ又はＩＩＣ黒色腫を処置することを含む。

第１９の実施形態（実施形態Ｅ１９）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での肝細胞癌（ＨＣＣ）の処置方法を含む。実施形態Ｅ１９の一部の実施形態において、患者は、ソラフェニブによる治療を受けたことがある。

第２０の実施形態（実施形態Ｅ２０）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での腎細胞癌（ＲＣＣ）の処置方法を含む。

実施形態Ｅ２０の下位実施形態において、がんは進行性明細胞ＲＣＣである。

実施形態Ｅ２０の下位実施形態において、患者は、進行性又は転移性腎細胞癌（ＲＣＣ）を有する。

実施形態Ｅ２０の下位実施形態（実施形態Ｅ２０Ａ）において、患者はさらに、アキシチニブによって処置される。本発明の下位実施形態において、アキシチニブは経口服用される。

実施形態Ｅ２０Ａの特定の実施形態において、アキシチニブ５ｍｇを、患者が約１２時間に１回又は１日２回服用する。

実施形態Ｅ２０Ａの別の実施形態において、アキシチニブ用量は、１日２回２．５ｍｇ、３ｍｇ、７ｍｇ、又は１０ｍｇである。

実施形態Ｅ２０の下位実施形態（実施形態Ｅ２０Ｂ）において、患者はさらに、レンバチニブによって処置される。

第２１の実施形態（実施形態Ｅ２１）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での乳がんの処置方法を含む。

実施形態Ｅ２１の下位実施形態において、乳がんはトリプルネガティブ乳がんである。さらなる下位実施形態において、当該患者は化学療法剤によってさらに治療される。さらなる下位実施形態において、ＴＮＢＣは再発性の切除不能な又は転移性のＴＮＢＣであり、患者の腫瘍はＰＤ－Ｌ１を発現する（ＣＰＳ≧１０）。

実施形態Ｅ２１の下位実施形態において、乳がんはＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんである。

実施形態Ｅ２１のさらなる下位実施形態において、患者は高リスクの初期段階ＴＮＢＣを有しており、当該方法はさらに、ネオアジュバント治療として化学療法剤で患者を治療すること、その後、手術後の補
助治療として単独薬剤として抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）で患者を治療することを含む。

第２２の実施形態（実施形態Ｅ２２）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での鼻咽腔がんの処置方法を含む。

第２３の実施形態（実施形態Ｅ２３）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回投与することを含む、ヒト患者での甲状腺がんの処置方法を含む。

第２４の実施形態（実施形態Ｅ２４）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での唾液腺がんの処置方法を含む。

第２５の実施形態（実施形態Ｅ２５）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者でのがんの処置方法であって、当該癌が、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部扁平匙防がん（ＨＮＳＣＣ）、再発性又は難治性古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、尿路上皮癌、マイクロサテライト不安定性－高又はミスマッチ修復欠乏性結腸直腸がん、胃がん、食道がん、子宮頸がん、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、ＴＭＢ－Ｈがん、皮膚扁平上皮癌、及びトリプルネガティブ乳がんからなる群から選択される方法を含む。

実施形態２５の下位実施形態（実施形態２５Ｂ）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者でのがんの処置方法であって、当該がんが、黒色腫、非小細胞肺がん、再発性又は難治性古典的ホジキンリンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、頭頸部扁平細胞がん、尿路上皮癌、食道がん、胃がん、子宮頸がん、ＰＭＢＣＬ、ＭＳＩ－Ｈがん、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、ＴＭＢ－Ｈがん、皮膚扁平上皮癌、及びトリプルネガティブ乳がんからなる群から選択される方法を含む。

第２６の実施形態（実施形態Ｅ２６）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含むヒト患者でのがんの処置方法であって、当該がんが血液悪性腫瘍である方法を含む。

実施形態Ｅ２６の下位実施形態において、前記血液悪性腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病－１タンパク質（ＭＣＬ－１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）からなる群から選択される。

第２７の実施形態（実施形態Ｅ２７）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含むヒト患者でのがんの処置方法であって、患者が高遺伝子変異量の腫瘍を有する方法を含む。

実施形態Ｅ２７の下位実施形態において、前記腫瘍は固形腫瘍である。一部の実施形態において、前記患者は成人患者である。一部の実施形態において、前記患者は小児患者である。

実施形態２７の下位実施形態において、高遺伝子変異量は、調べたゲノムの少なくとも約１０突然変異／メガ塩基対、調べたゲノムの少なくとも約１１突然変異／メガ塩基対、調べたゲノムの少なくとも約１２突然変異／メガ塩基対、又は調べたゲノムの少なくとも約１３突然変異／メガ塩基対である。

第２８の実施形態（実施形態Ｅ２８）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での食道がんの処置方法を含む。

実施形態Ｅ２８の下位実施形態において、患者は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の投与を受ける前に一つの系統の標準療法歴を有していた。さらなる実施形態において、患者は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の投与を受ける前に１以上の系統の標準療法歴を有していた。さらなる実施形態において、患者は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の投与を受ける前に２以上の系統の標準療法歴を有していた。特定の実施形態において、前記標準療法は、パクリタキセル、ドセタキセル、又はイリノテカンの１以上を含む。

実施形態Ｅ２８の下位実施形態において、患者は、食道の進行性又は転移性腺癌又は扁平細胞癌を有する。

実施形態Ｅ２８の下位実施形態において、患者は、食道胃接合部の進行性若しくは転移性ジーベルトＩ型腺癌を有する。

実施形態Ｅ２８の下位実施形態において、患者の腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１を発現する（複合陽性スコア定常領域［ＣＰＳ］≧１０）。

第２９の実施形態（実施形態Ｅ２９）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での高リスク筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）の処置方法を含む。一部の実施形態において、患者は、上皮内癌（ＣＩＳ）又はＣＩＳ＋乳頭疾患を有するＮＭＩＢＣを有する。

実施形態Ｅ２９の下位実施形態において、患者は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片による処置の前に、標準療法による処置を受けたことがあった。一部の実施形態において、前記事前の療法は、カルメット・ゲラン菌（ＢＣＧ）療法である。特定の実施形態において、患者は、ＢＣＧ療法に応答しなかった。一部の実施形態において、患者は、根治的膀胱切除術に不適正であったか、根治的膀胱切除術を受けないことを選択した。

第３０の実施形態（実施形態Ｅ３０）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での皮膚扁平上皮がん（ｃＳＣＣ）の処置方法を含む。一部の実施形態において、皮膚扁平上皮がんは、手術又は放射線では治癒できない。

第３１の実施形態（実施形態Ｅ３１）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での子宮内膜癌の処置方法を含む。

一部の実施形態において、当該方法は、患者をレンバチニブで治療することをさらに含む。一部の実施形態において、前記子宮内膜癌は、ＭＳＩ－Ｈ又はミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）ではない進行性子宮内膜癌である。一部の実施形態において、患者では、以前の全身療法後に疾患が進行した。

実施形態Ｅ３１の一部の下位実施形態において、当該方法は患者をレンバチニブで治療することをさらに含み、前記子宮内膜癌はＭＳＩ－Ｈ又はミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）ではない進行性子宮内膜癌である。一部の実施形態において、患者は、以前の全身療法後に疾患が進行した。

実施形態Ｅ３１の一部の下位実施形態において、子宮内膜癌は、ＦＤＡ承認の検査によって決定される、ＭＳＩ－Ｈ又はｄＭＭＲである進行性子宮内膜癌であり、患者は、任意の状況で以前の全身療法後に疾患の進行があった。

一部の実施形態において、患者は治癒手術又は放射線の候補者ではない。

第３２の実施形態（実施形態Ｅ３２）において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを患者に約３週間に１回皮下投与することを含む、ヒト患者での子宮頸がんの処置方法を含む。

実施形態Ｅ３２の下位実施形態において、当該方法は、ベバシズマブの有無にかかわらず、化学療法剤で患者を治療することをさらに含む。一部の実施形態において、子宮頸がんは、持続性、再発性、又は転移性の子宮頸がんであり、患者の腫瘍はＰＤ－Ｌ１を発現する（ＣＰＳ≧１）。

実施形態Ｅ３２の下位実施形態において、当該方法は、ベバシズマブの有無にかかわらず、化学療法剤で患者を治療することをさらに含む。一部の実施形態において、前記子宮頸がんは、持続性、再発性、又は転移性の子宮頸がんであり、患者の腫瘍はＰＤ－Ｌ１を発現する（ＣＰＳ≧１）。

実施形態Ｅ３２の下位実施形態において、前記子宮頸がんは、化学療法中又は化学療法後に疾患進行のある再発性又は転移性子宮頸がんであり、患者の腫瘍はＰＤ－Ｌ１を発現し（ＣＰＳ≧１）、患者は化学療法で治療されない。

上記に記載の本発明の方法のいずれかにおいて（実施形態Ｅ１～Ｅ３２など）、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片は、本明細書における発明の詳細な説明「本発明で有用なＰＤ－１抗体及び抗原結合性断片」のセクションＩＩに記載の抗体又は抗原結合性断片のいずれかである。一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブ若しくはその抗原結合性断片、又はヒトＰＤ－１への結合に関してペンブロリズマブと交差競合する抗体である。一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブのバリアントである。

上記の本発明の方法のいずれかにおいて（実施形態Ｅ１～Ｅ３２など）、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片は、患者に約３週間に１回皮下投与される。特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片は、患者に対して３週間に１回、３週間±５日、±４日、±３日、±２日又は±１日に１回皮下投与される。

上記の本発明の方法（実施形態Ｅ１～Ｅ３２を含む）のいずれか一つにおいて、患者に投与される抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は、約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇである。さらなる実施形態において、患者に投与される抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量はである約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３２０ｍｇ～約４５０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３４０ｍｇ～約４５０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３６０ｍｇ～約４５０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３７０ｍｇ～約４５０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３７５ｍｇ～約４５０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３００ｍｇ～約４３０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３２０ｍｇ～約４３０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３４０ｍｇ～約４３０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３６０ｍｇ～約４３０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体
又は抗原結合性断片の量は約３７０ｍｇ～約４３０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量はである約３７５ｍｇ～約４３０ｍｇ。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３２０ｍｇ～約４２０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３４０ｍｇ～約４２０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３６０ｍｇ～約４２０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３７０ｍｇ～約４２０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３４５ｍｇ～約４１５ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３００ｍｇ～約４１０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３２０ｍｇ～約４１０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３４０ｍｇ～約４１０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３５０ｍｇ～約４１０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３６０ｍｇ～約４１０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３７０ｍｇ～約４１０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３７５ｍｇ～約４１０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３５５ｍｇ～約４０５ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３６０ｍｇ～約４００ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３６５ｍｇ～約３９５ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３００ｍｇ～約３９０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３２０ｍｇ～約３９０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３４０ｍｇ～約３９０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３６０ｍｇ～約３９０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３７０ｍｇ～約３９０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３７５ｍｇ～約３９０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３６５ｍｇ～約３９５ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３７５ｍｇ～約３８５ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３７９ｍｇ～約３８１ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は約３８０ｍｇである。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の量は３８０ｍｇである。

上記の本発明の方法（実施形態Ｅ１～Ｅ３２を含む）のいずれか一つにおいて、投与される抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は２８０ｍｇである。１実施形態において、投与される抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は２８５ｍｇである。別の実施形態において、投与される抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は３２０ｍｇである。別の実施形態において、投与される抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は３４０ｍｇである。別の実施形態において、投与される抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は３６０ｍｇである。別の実施形態において、投与される抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は３７０ｍｇである。別の実施形態において、投与される抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は３８０ｍｇである。別の実施形態において、投与される抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は４００ｍｇである。別の実施形態において、投与される抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の量は４２０ｍｇである。

上記の本発明の方法（実施形態Ｅ１～Ｅ３２を含む）のいずれか一つにおいて、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む組成物として投与される。例えば、ＷＯ２０１８／２０４３６８（その内容は、参照によって本明細書に組み込まれる）には、ペンブロリズマブを含む液体組成物の製造が記載されている。

１実施形態において、当該組成物は、１３０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む。他の実施形態において、当該組成物は、１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む。

さらなる実施形態において、当該組成物はさらに、Ｌ－メチオニンを含む。特定の実施形態において、Ｌ－メチオニンは、約１０ｍＭの濃度で存在する。

さらなる実施形態において、当該組成物はさらに、約ｐＨ５．０～ｐＨ６．０のヒスチジン緩衝液を含む。特定の実施形態において、ヒスチジンは、約１０ｍＭの濃度で存在する。

さらなる実施形態において、当該組成物はさらに、ショ糖を含む。特定の実施形態において、ショ糖は、約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。特定の実施形態において、ショ糖は７％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する。

本発明のさらなるものにおいて、当該組成物はさらに、ポリソルベート８０を含む。特定の実施形態において、ポリソルベート８０は、約０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。特定の実施形態において、ポリソルベート８０は０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する。

一部の実施形態において、当該組成物は、１０ｍＭＬ－メチオニン、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ５．５、７％ショ糖、０．０２％ポリソルベート８０、及び１３０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む。

一部の実施形態において、当該組成物は、１０ｍＭＬ－メチオニン、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ５．５、７％ショ糖、０．０２％ポリソルベート８０、及び１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む。

一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の投与は、いずれか好適な経路によることができ、ヒアルロニダーゼなどのヒアルロナン分解酵素、可溶性ＰＨ２０ポリペプチド、及びそれのバリアントなどの作用剤によって促進することができる。全身投与のためには、ポリマーなどでその薬剤を修飾することで前記促進剤を修飾することで、血清半減期などの薬学特性を高めることができる。例えば、米国特許第７，７６７，４２９号、同８，４３１，３８０号、同７，８７１，６０７号、国際特許出願公開番号ＷＯ２０２０／０２２７９１、米国特許公開番号ＵＳ２００６／０１０４９６８及び欧州特許１８５８９２６、及び多くの他の特許及び刊行物を参照する。そのような薬剤の例は、公知の薬剤ＰＥＧＰＨ２０又はｒＨｕＰＨ２０である。したがって、本発明の方法の特定の実施形態は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片、及びヒアルロナン分解酵素、ヒアルロニダーゼ、可溶性ＰＨ２０ポリペプチド、又は前記のいずれかのバリアントのいずれか一つを含む医薬組成物の皮下投与を含むヒト患者の治療方法を含む。特定の実施形態において、前記医薬組成物は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片、及び可溶性ＰＨ２０ポリペプチド又はそれのバリアントを含む。

本明細書に記載の方法の一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片は、１回以上の注射で皮下投与される。一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片は、２回の注射で投与される。

１実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片３８０ｍｇを、１回の注射で１３０ｍｇ／ｍＬを含む組成物として皮下投与する。１実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片３８０ｍｇを、２回の注射で皮下投与する。

１実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片３８０ｍｇを、１回の注射で１６５ｍｇ／ｍＬを含む組成物として皮下投与する。１実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片３８０ｍｇを、２回の注射で１６５ｍｇ／ｍＬを含む組成物として皮下投与する。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片１９０ｍｇを、２回の注射それぞれで皮下投与する。さらなる実施形態において、１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む組成物１．１５ｍＬを、２回の注射のそれぞれで皮下投与する。

本明細書に記載の上記の方法のいずれにおいても、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片はペンブロリズマブである。本明細書に記載の上記の方法のいずれにおいても、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片はペンブロリズマブバリアントである。

実施形態Ｅ１～Ｅ３２及びそれの下位実施形態などの本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、当該方法はさらに、１以上の「付加的治療剤」（本明細書中に用いられるとき、「付加的治療剤」とは、抗ＰＤ－１抗体若しくはその抗原結合性断片に対して付加的である剤を指す）を投与することを含み得る。付加的治療剤は、例えば、化学療法剤、生物療法剤（ＣＴＬＡ４、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＶＥＧＦ受容体、他の増殖因子受容体、ＣＤ２０、ＣＤ４０、ＣＤ－４０Ｌ、ＯＸ－４０、４－１ＢＢ及びＩＣＯＳに対する抗体などがあるが、これらに限定されるものではない）、免疫原性剤（例えば、減弱されたがん細胞、腫瘍抗原、腫瘍由来抗原又は核酸をパルスした樹状細胞のような抗原提示細胞、免疫刺激性サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＦＮα２、ＧＭ－ＣＳＦ）、及び、例えばＧＭ－ＣＳＦ（これに限定されるものではない）のような免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトした細胞）であり得る。

上述のように、本発明の方法の一部の実施形態において、方法は、付加的な治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施形態において、付加的治療剤は、抗ＣＴＬＡ４抗体若しくはその抗原結合性断片、抗ＬＡＧ３抗体若しくはその抗原結合性断片、抗ＧＩＴＲ抗体若しくはその抗原結合性断片、抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくはその抗原結合性断片、抗ＣＤ２７抗体若しくはその抗原結合性断片、抗ＩＬＴ３抗体若しくはその抗原結合性断片、又は抗ＩＬＴ４抗体若しくはその抗原結合性断片である。一つの実施形態において、付加的治療剤は、ＩＬ－１２を発現するニューカッスル病ウイルスベクターである。さらなる実施形態において、付加的治療剤は、ディナシクリブである。別の実施形態において、付加的治療剤は、ナバリキシンである。さらなる実施形態において、付加的治療剤は、ビクリビロクである。

さらなる実施形態において、付加的治療剤は、腫瘍溶解性ウィルスである。１実施形態において、付加的治療剤は、コクサッキーウィルス又はＣＶＡ２１である。１実施形態において、付加的治療剤は、ＣＡＶＡＴＡＫ（商標名）である。

さらに別の実施形態において、付加的治療剤は、ＳＴＩＮＧアゴニストである。

さらなる実施形態において、付加的治療剤は、ＩＬ－２７アンタゴニストである。１実施形態において、付加的治療剤は、ＰＡＲＰ阻害剤である。１実施形態において、付加的治療剤は、多標的キナーゼ阻害剤である。１実施形態において、付加的治療剤は、ＭＥＫ阻害剤である。１実施形態において、付加的治療剤は、４－１ＢＢアゴニストである。

化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロスファミドなど；アルキルスルホネート類、例えばブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファンなど；アジリジン類、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅ
ｄｏｐａ）及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）など；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を包含するエチレンイミン類及びメチラメラミン類（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン類（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類縁体であるトポテカンなど）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビセレシン合成アナログなど）；クリプトフィシン類（とりわけクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類縁体、ＫＷ－２１８９及びＣＢＩ－ＴＭＩなど）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード類、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロスウレア類（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど；抗生物質、例えばエンジイン系抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１Ｉ及びカリケアマイシンファイＩ１、例えばＡｇｎｅｗ， Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｌ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， ３３：１８３－１８６（１９９４）を参照；ダイネマイシンＡを包含するダイネマイシン；ビスホスホネート類、例えばクロドロネートなど；エスペラミシン；同様にネオカルチノスタチン発色団及び関連の色素タンパク質であるエンジイン系抗生物質クロモモフォア（ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノマイシン類（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（モルフォリノ－ドキソルビシン、シアノモルフォリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンなど）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、例えばマイトマイシンＣなど、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）など；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなど；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど；アンドロゲン類、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど；葉酸補充剤（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、例えばフロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）など；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルホルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；マイタンシノイド類、例えばマイタンシン及びアンサミトシン類など；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２－エチルヒドラジン；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２′，２″－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特にＴ－２毒素、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えばパクリタキセル及びドセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチンなど；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド類、例えばレチノイン酸など；カペシタビン；並びに上のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体を含む。また、腫瘍に対するホルモン作用を制御又は阻害するために作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（フェアストン）を包含する抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など；副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）－イミダゾール類、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール及びアナストロゾールなど；並びに抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリンなど；並びに上のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体も含まれる。

付加的治療剤を投与するステップを含む一部の実施形態（即ち、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）若しくはその抗原結合性断片に加えて）において、組み合わせ治療における付加的治療剤は、剤が同じがんを処置するための単剤治療として用いられるときに典型的に使用されるものと同じ投薬計画（用量、頻度、及び処置の持続期間）を用いて投与され得る。他の実施形態において、組み合わせ治療において患者が受ける付加的治療剤の総量は、剤が単剤治療として用いられるときよりも少なく、例えば、用量がより少なく、投薬がより低頻度であり、及び／又は処置の持続期間がより短い。

組み合わせ治療における付加的治療剤は経口的、腫瘍内又は非経口的に投与することができ、例えば静脈、筋肉、腹腔内、皮下、直腸、局所及び経皮の投与経路である。例えば、組み合わせ処置は、抗ＰＤ－１抗体若しくはその抗原結合性断片、及び抗ＣＴＬＡ抗体若しくはその抗原結合性断片を含み得て、これらはいずれも静脈投与若しくは皮下投与されてもよく、化学療法剤と同様に、経口投与されてもよい。

本発明の組み合わせ治療は、腫瘍を摘出するための外科手術の前又は後に用いられ得て、放射線治療の前、最中又は後に用いられ得る。本発明の組み合わせ療法は、患者の腫瘍が切除不能である場合にも用いることができる。

一部の実施形態において、本発明の組み合わせ治療は、以前に生物療法剤又は化学療法剤で処置されていない、即ち、処置未経験の患者に投与される。他の実施形態において、組み合わせ治療は、生物療法剤又は化学療法剤での以前に行われた治療の後に持続性応答を達成しなかった、即ち処置を経験した患者に投与される。

本発明の組み合わせ療法は、触診によって又は当該技術分野で周知のイメージング技術、例えばＭＲＩ、超音波又はＣＡＴスキャンなどによって発見するのに十分な大きさの腫瘍を処置するために用いられ得る。一部の実施形態において、本発明の組み合わせ療法は、少なくとも約２００ｍｍ^３、３００ｍｍ^３、４００ｍｍ^３、５００ｍｍ^３、７５０ｍｍ^３、又は最大１０００ｍｍ^３の寸法を持つ進行期の腫瘍を処置するために用いられる。

一部の実施形態において、本発明の組み合わせ療法は、ＰＤ－Ｌ１を発現するがんを持つヒト患者に投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１発現は、診断用抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体若しくはその抗原結合性断片を用いて、患者から摘出された腫瘍試料のＦＦＰＥ又は凍結組織切片に対するＩＨＣアッセイにおいて検出される。患者の担当医は、ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片での処置の開始前に患者から摘出された腫瘍組織試料中のＰＤ－Ｌ１発現を決定するための診断検査をオーダーし得るが、医師が処置開始後の任意の時点、例えば処置サイクルの完了後などに初回又はその後の診断検査をオーダーすることができることも想定される。

ＩＶ．キット 本発明はまた、がん患者を治療するためのキットであって、（ａ）抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを含む皮下注射用組成物、及び（ｂ）本明細書に記載のがん治療方法のいずれかにおいて抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を使用するための説明書を含むキットに関するものでもある。

本発明のキットは、容器中の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を提供することができ、添付文書を含む。その容器は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む組成物を少なくとも約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇ、及びその組成物を使用してがん患者を治療するための説明書を含む添付文書又はラベルを含む。容器は、任意の形状及び／又は材料（例えば、プラスチック又はガラス）で構成することができる。たとえば、容器はバイアル、注射器又は瓶であることができる。キットはさらに、針及び注射器など、薬剤の投与に有用であり得る他の材料を含んでもよい。キットの一部の実施形態において、説明書には、本発明の方法及び使用と題するセクションＩＩＩの上記の実施形態Ｅ１～Ｅ３２のいずれかに記載されているように、薬剤が患者の治療に使用されることを意図していることが記載されている。

１実施形態において、当該組成物は、１３０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む。他の実施形態において、当該組成物は、１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む。

さらなる実施形態において、当該組成物はさらに、Ｌ－メチオニンを含む。特定の実施形態において、Ｌ－メチオニンは、約１０ｍＭの濃度で存在する。

さらなる実施形態において、当該組成物はさらに、約ｐＨ５．０～ｐＨ６．０のヒスチジン緩衝液を含む。特定の実施形態において、前記ヒスチジンは、約１０ｍＭの濃度で存在する。

さらなる実施形態において、当該組成物はさらに、ショ糖を含む。特定の実施形態において、前記ショ糖は、約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。特定の実施形態において、前記ショ糖は、７％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する。

本発明のさらなるものにおいて、当該組成物はさらに、ポリソルベート８０を含む。特定の実施形態において、前記ポリソルベート８０は、約０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。特定の実施形態において、前記ポリソルベート８０は、０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する。

一部の実施形態において、当該組成物は、１０ｍＭＬ－メチオニン、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ５．５、７％ショ糖、０．０２％ポリソルベート８０、及び１３０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む。

一部の実施形態において、当該組成物は、１０ｍＭＬ－メチオニン、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ５．５、７％ショ糖、０．０２％ポリソルベート８０、及び１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む。

１実施形態において、前記組成物は、バイアルに入っている。別の実施形態において、前記組成物は１以上の前充填（ｐｒｅ－ｆｉｌｌｅｄ）注射器に入っている。１実施形態において、前記組成物は、二つの前充填注射器に入っている。１実施形態において、各前充填注射器は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む組成物１９０ｍｇを含む。１実施形態において、各前充填注射器は、１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む組成物１．１５ｍＬを含む。

本発明のキットのいずれかにおいて、抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片は、本発明の詳細な説明のセクションＩＩ「本発明で有用なＰＤ－１抗体及び抗原結合性断片」に記載の抗体又は抗原結合性断片のいずれかであることができる。１実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片はペンブロリズマブである。別の実施形態において、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片はペンブロリズマブバリアントである。

本発明のこれらの及び他の態様は、下に列記される例示的な具体的実施形態を含めて、本明細書中に含まれる教示から明らかになろう。

一般的方法 分子生物学における標準的方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ， Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ（１９８２＆１９８９ ２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００１ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ（２００１） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， ３^ｒｄ ｅｄ．， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ；Ｗｕ（１９９３） Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ， Ｖｏｌ．２１７， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）に記載されている。標準的な方法はまた、Ａｕｓｂｅｌ， ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｓ．１－４， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ中にも出ており、これは細菌細胞及びＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞及び酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質及びタンパク質の発現（Ｖｏｌ．３）及びバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載している。

本明細書中で言及される全ての刊行物は、本発明に関連して用いられ得る方法論及び材料を記載し開示することを目的として、参照により組み込まれる。

以上、付随する図面を参照して本明細書中の発明の異なる実施形態について記載したが、理解すべき点として、本発明はそれらの正確な実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲若しくは趣旨から逸脱しない限り、それらにおいて各種の変更及び改変が、当業者によって実行可能である。

実施例１ 集団ＰＫモデルの開発 ペンブロリズマブは現在、ＩＶ注入として投与される２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ又は４００ｍｇ Ｑ６Ｗの用量で複数のがん適応症においての使用が承認されている。代替の皮下製剤が、患者と処方者に利便性及び柔軟性を提供するものと考えられる。ペンブロリズマブの二つの異なる濃度のＳＣ製剤の相対的バイオアベイラビリティーを推定するよう設計されたＩ相無作為化臨床試験を行った。この試験では、皮下用量（２８５ｍｇ、ＩＶ用量のペンブロリズマブ（２００ｍｇ）と比較される二つの異なる濃度／容量（表４に示す）で提供）を使用して、ペンブロリズマブの二つの異なる皮下製剤（濃度１６５ｍｇ／ｍＬ及び１３０ｍｇ／ｍＬ）の相対的なバイオアベイラビリティーを推定した。ペンブロリズマブ２００ｍｇのＩＶ注入、及びペンブロリズマブ２８５ｍｇの二つのＳＣ注射（二つの被験ＳＣ製剤のそれぞれ一つを使用、下記の表４を参照）の各１用量の投与を受ける第１の３処置サイクルの際、進行性黒色腫患者を無作為化した。この試験からの推定バイオアベイラビリティー及び被験者間変動性を用いるＰＫモデルに基づくシミュレーションは、３８０ｍｇ Ｑ３Ｗのペンブロリズマブ皮下用量が、承認された２００ｍｇＱ３ＷのペンブロリズマブＩＶの用量と同等の曝露を生じるはずであることを示している。

試験設計 資格のある患者は１８歳以上で、局所療法が受けられない切除不能なステージＩＩＩ又はＩＶの黒色腫を患っており、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による測定可能な疾患を有し、米国東海岸癌臨床試験グループ成績ステータスが０又は１であり、進行性疾患に対する事前治療を受けていない患者であった。疾患（ＢＲＡＦＶ６００変異体疾患に対するＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤、及び無作為化から４週間以上受けた事前のアジュバント又はネオアジュバント療法を除く）。

コホートＡの患者は、クロスオーバーデザインで６つの治療群のうちの一つに無作為に割り当てられて、１６５ｍｇ／ｍＬのペンブロリズマブ製剤１．７ｍＬのＳＣ注射（用量２８５ｍｇ）、１３０ｍｇ／ｍＬのペンブロリズマブ製剤２．２ｍＬのＳＣ注射（用量２８５ｍｇ）、及び最初の３サイクルの治療ではペンブロリズマブ２００ｍｇのＩＶ注入、その後３５サイクル以下の治療ではペンブロリズマブ２００ｍｇのＩＶ投与を受けた。表４に挙げた製剤の一つを投与されたコホートＡの患者は、ペンブロリズマブ２８５ｍｇを異なる強度：１３０ｍｇ／ｍＬ及び１６５ｍｇ／ｍＬでＱ３Ｗ皮下投与される。

Ｉ相臨床試験のサイクル１（すなわち０～３週）、２（すなわち４～６週）、及び３（すなわち７～９週）を通じて収集された被験者３２名からの血清濃度データを使用して、集団ＰＫ解析を使用した広範な過去のペンブロリズマブＩＶ ＰＫデータとともにＳＣペンブロリズマブのＰＫの特性決定を行った。ベイジアン法による非線形混合効果モデリングを、以前に確立されたペンブロリズマブ基準ＰＫモデルからの事前分布データを使用して１相データに適用した。基準ペンブロリズマブＰＫモデルは、Ｉ相又はＩＩＩ相臨床試験で１～１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、２～１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、又は２００ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗのペンブロリズマブ用量を投与された多様ながん患者２９９３名から収集したペンブロリズマブＰＫデータに基づいたものであった。Ｉ相データから、吸収相ＰＫパラメータをＳＣ投与について推定し、二つのＳＣ製剤強度間の差も評価した。これらの相はＩＶ投与及びＳＣ投与について同様であると予想されることから、配布及び排出パラメータ（クリアランス（ＣＬ）、中心分布容積（Ｖｃ）、コンパートメント間クリアランス（Ｑ）、及び末梢分布容積（Ｖｐ））を、相１データ及び基準ＩＶモデルからの情報の弱い事前分布を使用して推定した。試験におけるサンプルサイズが小さく、ＳＣ投与の期間が短いこと、つまり二つの治療サイクルであることを考慮すると、ペンブロリズマブＰＫに対する患者の基底線特性の時間依存性及び効果を記述するパラメータを、以前に確立された基準ＩＶ ＰＫモデルから固定した。

新しい集団ＰＫモデルは、ＩＶ又はＳＣ投与後のペンブロリズマブＰＫを同時に記述することができた。合わせたＳＣ及びＩＶ集団ＰＫモデルの最終パラメータ推定値を表５に示してある。ＳＣ投与の吸収相は、一次吸収率（ｋａ）及びバイオアベイラビリティー（Ｆ）パラメータによって特徴付けられた。分布相及び排出相は、基準ペンブロリズマブＰＫモデルで歴史的に確立されているように、時間依存のクリアランス及び体重の固定効果を備えた２コンパートメントモデルによって記述された。ＳＣ製剤の強度に対する共変量効果の組み込み、又は各ＳＣ製剤の個別の吸収モデルの使用は統計的に有意ではなく、二つのＳＣ製剤間のバイオアベイラビリティー及び吸収速度に有意差がないことを示している。適合度評価は、薬物濃度又は時間の関数として構造的偏りが存在しないことを示した。したがって、解析により、ペンブロリズマブの二つのＳＣ製剤強度は、それらのＰＫにおいて同様に挙動し、推定バイオアベイラビリティーが６６％（９５％Ｃｌ：５８％～７４％）であることが明らかになった。ペンブロリズマブＳＣで最大血清濃度に達するまでの平均時間は５．５日と推定された（範囲は３～１４日、図２）。さらに、Ｉ相試験では抗薬物抗体（ＡＤＡ）は全く観察されなかった。

１相試験の結果は、ＳＣペンブロリズマブが最初の３サイクルの治療にわたって良好に耐容されることを示しており、皮膚障害及び皮下障害は、ほとんどが軽度ないし中等度であった（データは示されていない）。患者３名がペンブロリズマブ１３０ｍｇ／ｍＬ ＳＣ投与を受けた際に、そして患者２名がペンブロリズマブ１６５ｍｇ／ｍＬ ＳＣ投与を受けた際に紅斑が報告された。

試験した二つのペンブロリズマブのＳＣ製剤強度（１３０ｍｇ／ｍＬ及び１６５ｍｇ／ｍＬ）は、同様の吸収ＰＫを有していた。ペンブロリズマブの皮下投与は良好に耐容され、ＡＤ Ａｓや重大な注射部位反応はなかった。皮下ペンブロリズマブの推定バイオアベイラビリティーは６６％（９５％Ｃｌ、５８％～７４％）と推定されている。

実施例２ モデリング及びシミュレーションを用いる評価に基づく複数の腫瘍型でのペンブロリズマブについての３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与スケジュール ペンブロリズマブは、複数のがん適応症での使用について現在承認されている抗ＰＤ－１チェックポイント阻害剤であり、２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗのいずれかの用量で投与された場合に、安全性及び効力を示している。効力及び安全性の両方についてのペンブロリズマブ薬物動態（ＰＫ）及び曝露（濃度）－応答（Ｅ－Ｒ）関係のロバスト特性決定によって、モデルベースのアプローチを用いてペンブロリズマブの別の投与経路計画を支援することが可能となる。

ＳＣペンブロリズマブの選択された投与法は、３８０ｍｇ Ｑ３Ｗである。ＰＫモデルに基づくシミュレーションは、３８０ｍｇ Ｑ３Ｗ用量が、ＩＶ経由で投与される２００ｍｇ Ｑ３Ｗのペンブロリズマブの承認用量と同等の曝露をもたらすはずであることを示している。基本的に、有効性と安全性の両方についての曝露－応答関係がペンブロリズマブについて既に十分に確立されていることを考慮すると、同様のＰＫ曝露はペンブロリズマブの同様の有効性及び安全性をもたらす。

典型的には、ＰＫ曝露が基準／承認製剤／経路からの逸脱が、有効性又は安全性に対して臨床的に有意な影響を与えないと予想される２０％以下であることを確立することによって、同じ薬物の以前に承認された製剤／経路と比較して、新たに提案され
た製剤／投与経路の間で生物学的同等性が確認される。曝露の下限については、ＧＭＲ＞０．８付近で９０％Ｃｌの下限という一般に受け入れられているマージンを使用して、非劣性を確立することが適切である。これにより、皮下投与されるペンブロリズマブの用量（「ＳＣペンブロリズマブ」）の有効性が、ＩＶ投与経路によって投与されるペンブロリズマブの用量（２００ｍｇ、Ｑ３Ｗ）の有効性（「ＩＶペンブロリズマブ」）より悪くないことが確認されるであろう。

ＳＣペンブロリズマブとＩＶペンブロリズマブを比較する場合、ＳＣ投与とＩＶ投与の間のＰＫプロファイルに本質的に存在する重要な違いに留意することが重要である。典型的には、同等の用量（バイオアベイラビリティーについて調整）の場合、皮下投与による濃度は約６日間にわたって徐々に増加し、ペンブロリズマブのＳＣ投与後のピーク濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、ＩＶ注入終了後に達成されるＣ_ｍａｘよりはるかに低くなる。具体的には、３８０ｍｇ Ｑ３Ｗ ＳＣ用量では、Ｃ_ｍａｘは、２００ｍｇ Ｑ３Ｗ ＩＶで達成されるＣ_ｍａｘよりも大幅に減少すると予想される（サイクル１で約６０％低く、定常状態で約３４％低い）。したがって、選択されたＳＣ用量では、承認された用量の２００ｍｇ Ｑ３Ｗと比較して、治療全体を通じてＣｍａｘの増加は予想されない。さらに、ペンブロリズマブ３８０ｍｇ Ｑ３Ｗ ＳＣのすべてのＰＫ曝露は、安全性が確立されている臨床的に評価された最高用量である１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶでの５倍高い用量／曝露を確実に大きく下回っている。したがって、３８０ｍｇ Ｑ３Ｗ ＳＣペンブロリズマブのＳＣ投与後の安全性プロファイルは、確認されている２００ｍｇ Ｑ３Ｗ ＩＶペンブロリズマブ用量で以前に確立された安全性プロファイルと異なる可能性は低く、したがって、曝露の上限に関する定量的評価はそれ以上評価しなかった。

ＰＫモデルに基づくシミュレーションを行って、ペンブロリズマブＩＶによる臨床経験に基づいて、承認された２００ｍｇ Ｑ３Ｗ用量及び全体的な曝露プロファイルとのＳＣＰＫ曝露プロファイルの一貫性を得るように、ＳＣ用量を選択した。そのシミュレーションは、Ｉ相試験とＩＩＩ相試験のプールされたデータセットからの黒色腫又は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する被験者２９９３名を含む基準ペンブロリズマブＰＫデータセットに対して実行した。

集団平均ＰＫパラメータの推定値並びにこれらの推定値の不確実性を含めて、組み合わせたＳＣ及びＩＶ ＰＫモデル（表５に記載）を用いてサイクル１～サイクル６（１８週間、安定状態を達成）にわたり、２６０ｍｇ～４２０ｍｇ Ｑ３ＷのペンブロリズマブＳＣ及び２００ｍｇ Ｑ３ＷのペンブロリズマブＩＶの範囲の用量について、ペンブロリズマブ血清濃度をシミュレーションした。これらの初期シミュレーションでは、被験者間の変動は考慮しなかった。データセット内の各被験者について、サイクル１（第１の用量）及びサイクル６（定常状態を代表する）の両方にわたって、投与間隔終了後のシミュレートされたトラフ濃度（Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}）及び曲線下面積（ＡＵＣ）曝露を求めた。ＰＫパラメータＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}及びＡＵＣ_{０－３ｗｋｓ}はＰＫ曝露を示し、ペンブロリズマブの有効性のドライバーとみなされる。サイクル１は、第１の用量が投与された後に達成されるＰＫ曝露を表す。サイクル６は定常状態で達成されるＰＫ曝露を表しており、その曝露は治療期間を通じて維持される曝露である。Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}及びＡＵＣ_{０－３ｗｋｓ}の幾何平均（ＧＭ）を、ペンブロリズマブの各ＳＣ用量及び２００ｍｇ ＩＶ用量について計算した。次に、治療サイクル１及び６について、ＳＣ対ＩＶペンブロリズマブのこれらＰＫパラメータの両方の幾何平均比（ＧＭＲ）（各製剤群のＧＭの比として）及びＧＭＲの９０％信頼区間（Ｃｌ）を計算した。

次の段階として、確実なＳＣ用量選択を確実にするために、被験者間及び残差変動を含む確率論的シミュレーションを実行した。ペンブロリズマブの基準ＰＫデータセット（Ｎ＝２９９３被験者）について、１００反復シミュレーションを行った。ＰＫパラメータＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}、ＡＵＣ_{０－３ｗｋｓ}及びＣ_ｍａｘを、サイクル１（第１の投与）及び定常状態の両方において、各反復シミュレーションデータセットでの各被験者について求めた。各反復について、これらＰＫパラメータのＧＭを、各ＳＣ用量及び２００ｍｇ ＩＶ用量で決定した。ＳＣ対ＩＶのシミュレートされたＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}のＧＭＲを、サイクル１及び６で計算した。シミュレートされたＳＣ用量のそれぞれについて、１００反復からの中央値ＧＭＲを決定した。同様に、シミュレーションＡＵＣ_{０－３ｗｋｓ}のＧＭ及びＣ_ｍａｘにおける差（ＩＶに対するパーセントとして）も、サイクル１及び６でのすべてのシミュレーションＳＣ用量について決定した。

最後に、選択したＳＣ用量の適切性を確認するために、臨床試験設定における治療期間中のＳＣ：ＩＶ ＰＫパラメータのＧＭＲの評価を含む追加のシミュレーションセットを実行した。これらの臨床試験シミュレーションの目的は、選択したＳＣ用量対ＩＶペンブロリズマブのＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}の非劣性を評価することであった。シミュレーションシナリオには、ＳＣＴＶの２：１無作為化で試験あたり被験者２２８名のサンプルサイズ（被験者２９９３名の基準ＰＫデータセットから置き換えて無作為にサンプリング）（すなわち、ＩＩＩ相試験におけるＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}の非劣性についての正式な検出力ケイ酸で選択されるサンプルサイズ及び無作為化比）で２０００反復試験を含めた。各シミュレート試験について、サイクル１（第１の投与）からサイクル６（定常状態）までのすべての治療サイクルについて、すべての被験者についてのＰＫパラメータＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}を決定し、その後、ＳＣ対ＩＶシミュレートＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}のＧＭＲを決定し、関連する９０％Ｃｌを上記のように計算した。次に、各サイクルのＳＣＴＶ ＧＭＲ及び９０％Ｃｌ境界を、２０００シミュレート試験全体の中央値を使用してまとめた。

これらのシミュレーションにより、２８０ｍｇ～４２０ｍｇのペンブロリズマブ用量はすべて、１を超える集団平均ＳＣＴＶ：Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}比を有することが明らかになった。図３Ａ及び３Ｂを参照する。図３Ａは、サイクル１でのシミュレートＳＣ用量にわたる集団平均レベルＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}をまとめたものである。図３Ｂは、定常状態での集団平均レベルＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}をまとめたものである。

以下に基づいて、ＳＣペンブロリズマブを３８０ｍｇ Ｑ３Ｗの用量で投与することで、有効性が維持されると予想される。

・３８０ｍｇ Ｑ３Ｗ ＳＣ用量でのＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}は、治療期間を通じて２００ｍｇ Ｑ３Ｗ ＩＶより約３０％高いと予想される。さらに、Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}の分布は、サイクル１と定常状態の両方でＳＣとＩＶの間で大きく重なっている。図４Ａ及び４Ｂを参照する。 ・３８０ｍｇ Ｑ３Ｗ ＳＣ用量は、サイクル１及び定常状態でのＳＣ及びＩＶ投与において全体的に同等のＡＵＣ_{０－３ｗｋｓ}曝露をもたらした。

以下に基づいて、ＳＣペンブロリズマブを３８０ｍｇの用量で投与することで安全性が維持されると予想される。 ・Ｃ_ｍａｘは、２００ｍｇ Ｑ３Ｗ ＩＶで達成されるＣ_ｍａｘより大幅に減少すると予想される（サイクル１で約６０％低く、定常状態で約３４％低い）。したがって、承認された用量である２００ｍｇ Ｑ３Ｗ ＩＶと比較して、治療全体を通じてＣ_ｍａｘにおける増加は予想されない。 ・３週間の投与間隔及び治療期間全体にわたるすべてのＳＣ曝露（Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_ａｖｇ、Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}）は、一般にＣ_ｍａｘ及び初期濃度２００ｍｇ Ｑ３Ｗ ＩＶを下回り、臨床経験及び確立された安全性による最高用量／曝露（すなわち、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ）を十分に下回る。

図４Ａ及び４Ｂは、３８０ｍｇ Ｑ３Ｗ ＳＣ投与及び２００ｍｇ ＩＶのペンブロリズマブの用量についてのＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}の変動を含む集団シミュレーションの結果をまとめたものである。シミュレーションにより、３８０ｍｇ ＳＣ用量が、異なる患者間で広範囲のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}をもたらし、それは概して２００ｍｇ ＩＶ用量と重なることが明らかになった。図４Ａ及び４Ｂは、３８０ｍｇ ＳＣ及び２００ｍｇ ＩＶのペンブロリズマブ用量でのＰＫモデルベースのシミュレーションを使用した、それぞれサイクル１及び定常状態におけるＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}の分布（中央値、５パーセンタイル、２５パーセンタイル、７５パーセンタイル、及び９５パーセンタイル）を示す図である。１００複製シミュレートデータセットからの被験者２９９３名のシミュレートされたＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}が示されている。図５は、３８０ｍｇ Ｑ３Ｗ ＳＣ及び２００ｍｇ ＩＶのペンブロリズマブ用量におけるＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}についての臨床試験シミュレーションの結果をまとめている。そのシミュレーションにより、３８０ｍｇ Ｑ３ＷのＳＣペンブロリズマブ用量で、ＳＣ／ＩＶトラフ濃度のＧＭＲ及びＧＭＲの９０％Ｃｌの下限が、１～６までのすべてのサイクルにわたって＞１であることを明らかになった。図５は、３８０ｍｇ ＳＣ及び２００ｍｇ ＩＶのペンブロリズマブ用量でのＰＫモデルに基づくシミュレーションを用いたサイクル１～６（定常状態）からのＳＣ／ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}のＧＭＲ及び９０％Ｃｌを描いた図である。ＧＭＲ、９０％Ｃｌの下限及び上限を各試験について決定し、２０００反復シミュレーション試験にわたるこれらの測定基準の５０パーセンタイルを示している。図６は、３８０ｍｇ Ｑ３Ｗ ＳＣ及び２００ｍｇ ＩＶのペンブロリズマブ用量についてのＡＵＣ_{０－３ｗｋｓ}の臨床試験シミュレーションの結果をまとめたものである。そのシミュレーションにより、３８０ｍｇ Ｑ３Ｗ ＳＣ用量によって、１～６のすべてのサイクルにわたって、ＳＣ／ＩＶ ＡＵＣ曝露のＧＭＲ＞０．９５、及びＳＣ／ＩＶ ＡＵＣ曝露の９０％ＣｌのＧＭＲ下限＞０．８となったことが明らかになった。図６は、３８０ｍｇ ＳＣ及び２００ｍｇ ＩＶのペンブロリズマブ用量でのＰＫモデルに基づくシミュレーションを使用した、サイクル１～６（定常状態）のＳＣ／ＩＶ ＡＵＣ_{０－３ｗｋｓ}のＧＭＲ及び９０％ＣＩを示す図である。ＧＭＲ、９０％Ｃｌの下限及び上限を各試験について決定し、２０００反復シミュレーション試験にわたるこれらの測定基準の５０パーセンタイルを示している。

全体として、図３Ａ、３Ｂ、４Ａ、４Ｂ、５及び６によって裏付けられたモデルに基づくシミュレーションは、ＳＣ投与された３８０ｍｇ Ｑ３Ｗのペンブロリズマブ用量が、２００ｍｇ Ｑ３ＷのペンブロリズマブＩＶの承認された用量の曝露プロファイルと一致する最適なＰＫ曝露プロファイルをもたらすはずであることから、臨床安全性マージン内に留まりながら、有効性を維持することを示している。

実施例３： 転移性扁平上皮又は非扁平上皮非小細胞肺がんの参加者の一次治療における、プラチナダブレット化学療法とともに投与される皮下ペンブロリズマブ対静脈ペンブロリズマブの薬物動態及び安全性を調べるための無作為化３相非盲検試験 この臨床試験は、標準治療の化学療法と組み合わせてＳＣ注射Ｑ３Ｗとして投与した場合にペンブロリズマブのＰＫ、安全性及び有効性を評価することによって、転移性扁平上皮及び非扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療における一次治療としてのペンブロリズマブＳＣを評価
するものである。

ペンブロリズマブは現在、扁平上皮性及び非扁平上皮ＮＳＣＬＣの両方を含む多くの腫瘍タイプの単独療法としての及び化学療法との併用での治療に適応とされている。成人患者は現在、ペンブロリズマブで３週間に１回（Ｑ３Ｗ）２００ｍｇ、又は６週間に１回（Ｑ６Ｗ）４００ｍｇのＩＶ用量で治療されることになっている。しかしながら、ＳＣ製剤に対する需要は高く、患者の８０％以上がＩＶ投与よりＳＣを好む。ペンブロリズマブのＳＣ製剤は、ペンブロリズマブのＩＶ製剤の代替として使用するために開発された。この試験では、ペンブロリズマブＳＣ製剤の投与は、２本の標準プレフィルド注射器で高濃度のペンブロリズマブ（１６５ｍｇ／ｍＬ）を使用して合計３８０ｍｇの用量となるようにすることで達成され、各注射器には１．１５ｍＬの容量で１９０ｍｇのペンブロリズマブが含まれている。ＳＣ投与の利点には、患者と医療提供者の時間の節約、利便性、投与コストの削減、投与の容易さ、及び医療リソースの負担の軽減などがある。さらに、ＳＣ投与オプションにより、患者の椅子に座る時間が短縮されるため、輸液センターはより多くの患者を治療することが可能になる。

試験計画 これは、転移性扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣの参加者４５０名における、プラチナダブレット化学療法（アームＡ）対ペンブロリズマブＳＣ投与とプラチナダブレット化学療法（アームＢ）で投与されるペンブロリズマブＩＶの３相、無作為化、活性剤対照、並行群間、多施設、非盲検試験である。参加者は、新規に診断され、未治療のステージＩＶ ＮＳＣＬＣ、ＥＣＯＧ ＰＳが０～１で、登録時現在で肺炎や間質性肺炎を患っていないことが必要である。インフォームドコンセントに署名した後、参加候補者はすべての適正基準に照らしてスクリーニングされる。適正参加者は、２：１の比率（アームＡ対アームＢ）で試験介入アームに無作為に割り当てられる。試験計画の概略図を図７に示している。試験のアームは次の通りである。

・アームＡ－参加者は、プラチナダブレット化学療法とともに３８０ｍｇペンブロリズマブＳＣ Ｑ３Ｗを最大３５サイクル投与される。 ・アームＢ－参加者は、プラチナダブレット化学療法とともに２００ｍｇペンブロリズマブＩＶ Ｑ３Ｗを最大３５サイクル投与される。 ・プラチナダブレット化学療法： ○扁平上皮ＮＳＣＬＣの参加者は、タキサン（パクリタキセル／ｎａｂ－パクリタキセル）と組み合わせてカルボプラチンを４サイクル投与される。 ○非扁平上皮ＮＳＣＬＣの参加者は、ペメトレキセドとプラチナ製剤（シスプラチン／カルボプラチン）を４サイクル投与され、その後、進行、耐容できないＡＥ、又は参加者若しくは医師の判断による中止までペメトレキセドの維持療法が行われる。

介入群及び期間は次の通りである。

選択基準 参加者は、以下の基準がすべて当てはまる場合にのみ、研究に参加する資格がある。 ・参加者は、扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣの診断が病理学的（組織学的又は細胞学的）に確認されている。 ・参加者はステージＩＶ（Ｔ ａｎｙ、Ｎ ａｎｙ、Ｍｌａ、Ｍｌｂ、又はＭｌｃ－Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ ８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣを患っている。 ・参加者は、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ並びに混合非扁平上皮／扁平上皮ＮＳＣＬＣにおいて、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、又はＲＯＳ１を対象とした療法が適応ではないことが確認されている（腫瘍活性化ＥＧＦＲ変異が存在しないこと、及びＡＬＫ及びＲＯＳ１遺伝子再構成が存在しないこと、又はＫＲＡＳ変異が存在することの文書がある）。純粋扁平上皮ＮＳＣＬＣの参加者は検査を必要としない。 ・参加者は転移性ＮＳＣＬＣに対する全身治療をこれまで受けたことがない。アジュバント療法又はネオアジュバント療法を受けた参加者は、転移性疾患の発症の少なくとも１２ヶ月前にそのアジュバント／ネオアジュバント療法が完了している場合に適正である。 ・参加者は１８歳以上である。 ・参加者は、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐのパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ ＰＳ）０又は１（無作為化前７日以内に評価）を有する。 ・参加者は、試験に関する文書によるインフォームドコンセントを提供する。 ・参加者は、現地の治験担当医師／放射線科医による評価で、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って測定可能な疾患を有している。以前に放射線照射を受けた領域にある病変は、そのような病変で進行が示されていた場合には測定可能であると見なされる。 ・参加者は、無作為化の前に、ＰＤ－Ｌ１状態判定のために、アーカイブ腫瘍組織サンプル、又はこれまで照射を受けていない腫瘍病変の新たに得られたコア生検又は切開生検を提出する。 ・参加者は十分な臓器機能を有している。 ・女性参加者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、治療期間中及びその後の指定された日数の間、特定の避妊指導に従うことに同意する場合に参加資格を有する。

試験の目的 この試験の主目的はプラチナダブレット化学療法を併用した、ペンブロリズマブＳＣ対ペンブロリズマブＩＶについて、サイクル１のＡＵＣ_{０－３ｗｋｓ}とサイクル６終了後のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}を比較することである。非劣性は非劣性マージン０．８で評価される。

有効性は、盲検独立中央判定（ＢＩＣＲ）によって決定されるＲＥＣＩＳＴ１．１によるＯＲＲ、ＤＯＲ、及びＰＦＳ、及びＯＳによって評価される。

非劣性を測定するための薬物動態パラメータ ＡＵＣ（又はＣ_ａｖｇ）曝露は、全体的な曝露及び安全性の観点からＳＣ製剤とＩＶ製剤を比較するための関連するＰＫパラメータである。サイクル１ＡＵＣ_{０－３ｗｋｓ}は、治療開始直後からＩＶ曝露と比較したＳＣ曝露の非劣性を保証するための最も保守的な曝露の尺度であると考えられる。したがって、サイクル１ＡＵＣ_{０－３ｗｋｓ}がこの試験の主要エンドポイントの一つとして提案されている。サイクル１の曝露は定常状態の曝露を予測するものである。ペンブロリズマブのＰＫモデルは、サイクル１終了後のデータに基づくＳＣについての定常状態曝露を予測するのに適用できる可能性がある。さらに、ＳＣによる複数回投与後の蓄積は、ＩＶの場合よりも高いと予想される。したがって、サイクル１でのＡＵＣ曝露の非劣性を実証することは、定常状態でも非劣性であることを示唆するものと考えられる。３８０ｍｇ ＳＣ投与後の蓄積による定常状態でのより高いＡＵＣ曝露は、ペンブロリズマブについての確立された臨床安全限界（すなわち、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗでの曝露）を超えることはないと予想される。したがって、サイクル１でのＡＵＣ曝露マッチングは十分である。

ｍＡｂの薬理活性には、特定の標的との直接相互作用が介在するため、標的の飽和度を最大の薬理学及び治療活性の代用として使用することができる。ペンブロリズマブは、免疫細胞上で発現されるＰＤ－１受容体の遮断を通じてその作用を発揮し、有効用量は免疫細胞上のＰＤ－１標的を飽和させるのに必要な曝露レベルによって決まると予想される。したがって、製剤や投与法とは無関係に、薬剤濃度が目標飽和に必要な濃度を超えている限りにおいて、治療活性が維持されると予想するのは合理的である。承認用量の２００ｍｇ ＩＶでの曝露は、３週間の投与間隔を通じて目標飽和度を維持し、それによって有効性を維持する。したがって、Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}、つまり承認された用量の２００ｍｇ Ｑ３Ｗ ＩＶでの投与間隔の終わりの濃度は、ペンブロリズマブの有効性を維持すべき濃度を超える濃度を維持する閾値と考えることができる。ペンブロリズマブのＰＫ定常状態はサイクル６（約１８週間）によって達成され、サイクル６での曝露量は、残りの治療期間を通じて維持される曝露量となる。したがって、サイクル６でのＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}の非劣性の実証により、ＳＣではペンブロリズマブの有効性がＩＶの有効性と同様に保持されると推論できる。

ＳＣ用量 本試験におけるペンブロリズマブＳＣの計画用量は３８０ｍｇ Ｑ３Ｗである。 ＫＥＹＮＯＴＥ－５５５コホートＡからのデータに基づくと、ペンブロリズマブＳＣのバイオアベイラビリティーは６４％（９５％Ｃｌ：５４％～７４％）と推定される。ＰＫモデルに基づくシミュレーションは、３８０ｍｇの用量が、承認された用量の２００ｍｇペンブロリズマブＩＶと同等の曝露をもたらすことを示している（上記の実施例１及び２を参照）。

確実なＳＣ用量選択を確実にするために、組み合わせたＳＣ及びＩＶ ＰＫモデルからのＰＫパラメータ推定値を使用して、平均レベル及び確率論的シミュレーション（ばらつきを考慮）の両方を実行した。ＰＫパラメータ、共変量効果、及び参加者のばらつきと残留誤差の典型値の推定値を用いて、サイクル１（第１の用量）～サイクル６（定常状態を代表）で３２０ｍｇ～４２０ｍｇ Ｑ３Ｗの範囲のＳＣ用量及び２００ｍｇ Ｑ３Ｗ ＩＶについて、ペンブロリズマブＰＫをシミュレートした。ＰＫパラメータであるＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}、ＡＵＣ_{０－３ｗｋｓ}、及びＣ_ｍａｘを、サイクル１（第１の用量）及び定常状態（サイクル６）の両方で各参加者について決定した。これらのＰＫパラメータのＧＭを、各ＳＣ用量及び２００ｍｇ ＩＶ用量で求めた。ＳＣ対ＩＶのシミュレートされたＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}及びＡＵＣについてのＧＭＲを、シミュレートされたＳＣ用量のそれぞれについて、サイクル１及び６で計算した。

ＳＣペンブロリズマブを３８０ｍｇ Ｑ３Ｗの選択された用量で使用すると、有効性が維持されると予想される。具体的には、３８０ｍｇ Ｑ３Ｗ ＳＣ用量でのＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}は、治療期間を通じて２００ｍｇ Ｑ３Ｗ ＩＶよりも約３０％高いと予想される。さらに、Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}の分布は、サイクル１及び定常状態の両方でＳＣとＩＶの間で大きく重なっている。３８０ｍｇ Ｑ３Ｗ ＳＣ用量により、サイクル１及び定常状態でのＳＣ投与及びＩＶ投与の全体的に同等のＡＵＣ_{０－３ｗｋｓ}曝露がもたらされた。

選択した用量でのＳＣペンブロリズマブで、安全性が維持されると予想される。ＳＣ投与とＩＶ投与の間には、ＰＫプロファイルに重要な違いが本質的に存在する。

濃度はペンブロリズマブの皮下投与後約６日にわたって徐々に増加し、Ｃ_ｍａｘはＩＶ注入終了後に達成されるＣ_ｍａｘよりはるかに低くなる（バイオアベイラビリティー調節したＳＣ用量で）。具体的には、３８０ｍｇ Ｑ３Ｗ ＳＣ用量では、Ｃ_ｍａｘは、２００ｍｇ Ｑ３Ｗ ＩＶで達成されるＣ_ｍａｘより大幅に低下すると予想される（サイクル１で約６０％低く、定常状態で約３４％低い）。したがって、承認された用量２００ｍｇ Ｑ３Ｗ ＩＶと比較して、治療全体を通じてＣ_ｍａｘの増加は予想されない。３週間の投与間隔及び治療期間全体にわたるすべてのＳＣ曝露（Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_ａｖｇ、Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}）は、概して、Ｃ_ｍａｘ及び初期濃度２００ｍｇ Ｑ３Ｗ ＩＶを下回っており、臨床経験での最高用量／曝露及び確立された安全性を十分に下回っている（すなわち、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ）。

全体として、モデルに基づくシミュレーションは、３８０ｍｇ Ｑ３Ｗ用量のペンブロリズマブＳＣ投与が、承認された用量２００ｍｇ Ｑ３ＷのペンブロリズマブＩＶの曝露プロファイルと一致する最適ＰＫ曝露プロファイルをもたらすことから有効性を維持しながら、臨床安全マージン内に留まってい
ることを示している。

化学療法剤用量 本試験で使用される化学療法剤は、上記のように、扁平上皮（カルボプラチンとパクリタキセル又はｎａｂ－パクリタキセル）又は非扁平上皮（ペメトレキセドとカルボプラチン又はシスプラチン）ＮＳＣＬＣに対して十分に確立された投与法である。

Claims (75)

1. 約３週間に１回、患者に対して抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを皮下投与することを含むヒト患者でのがんの治療方法であって、ここで、当該抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片が、 （ａ）それぞれ配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ） ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３、及び、それぞれ配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２及びＨＣ－ＣＤＲ３；又は （ｂ）それぞれ配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３、及び、それぞれ配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２及びＨＣ－ＣＤＲ３を含む、方法。
2. ２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の少なくとも１．６倍である１用量の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を約３週間に１回、患者に皮下投与することを含むヒト患者でのがんの治療方法であって、ここで、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片が （ａ）それぞれ配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ） ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３、及び、それぞれ配列番号６、７及び８に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２及びＨＣ－ＣＤＲ３；又は （ｂ）それぞれ配列番号１１、１２及び１３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲ ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２及びＬＣ－ＣＤＲ３、及び、それぞれ配列番号１４、１５及び１６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２及びＨＣ－ＣＤＲ３を含む、方法。
3. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片のバイオアベイラビリティーが少なくとも６４％である、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片のバイオアベイラビリティーが少なくとも６６％である、請求項１又は２に記載の方法。
5. 前記用量が、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の２００ｍｇ又は２ｍｇ／ｋｇ用量の１．９倍である、請求項２に記載の方法。
6. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の皮下投与により、静脈（ＩＶ）経路の投与によって投与される前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の２００ｍｇ用量又は２ｍｇ／ｋｇ用量のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}と同じ又はそれより大きいＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}となる、請求項２～５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の皮下投与により、少なくとも１の皮下Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}／ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}比となる、請求項６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の皮下投与により、１．０～１．６の皮下Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}／ＩＶ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}比となる、請求項６～７のいずれか１項に記載の方法。
9. ＩＶ経路の投与によって投与される用量が２００ｍｇである、請求項６～８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片が、 （ａ）配列番号９に記載のアミノ酸の配列、又は配列番号９のバリアントを含む重鎖可変領域、及び （ｂ） （ｉ）配列番号４に記載のアミノ酸の配列、又は配列番号４のバリアント、 （ｉｉ）配列番号２２に記載のアミノ酸の配列、又は配列番号２２のバリアント、又は （ｉｉｉ）配列番号２３に記載のアミノ酸の配列、又は配列番号２３のバリアントを含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片が、配列番号９に記載のアミノ酸の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４に記載のアミノ酸の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片が、 （ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸の配列又は配列番号１０のバリアントを含む重鎖、及び （ｂ）配列番号５に記載のアミノ酸の配列、配列番号５のバリアント、配列番号２４、配列番号２４のバリアント、配列番号２５、又は配列番号２５のバリアントを含む軽鎖、を含むモノクローナル抗体である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片が、配列番号１０に記載のアミノ酸の配列を含む重鎖及び配列番号５に記載のアミノ酸の配列を含む軽鎖、を含むモノクローナル抗体である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記がんが、メラノーマ、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、頭頸部がん、尿路上皮がん、乳がん、消化器がん、胃食道接合部腺癌、多発性骨髄腫、肝細胞がん、非ホジキンリンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎臓がん、ホジキンリンパ腫、中皮腫、卵巣がん、食道がん、肛門がん、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、皮膚扁平上皮がん、甲状腺がん、前立腺がん、膠芽細胞腫、メルケル細胞癌、及び唾液腺がんからなる群から選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記患者が、高い変異負荷を有する腫瘍を有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記患者が、マイクロサテライト不安定性－高（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復欠損固形腫瘍を有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記がんが切除不能又は転移性メラノーマである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記がんが転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記患者が、腫瘍率スコア（ＴＰＳ）≧１％によって測定されるＰＤ－Ｌ１発現を有する腫瘍を有し、そして、過去に白金含有化学療法による処置を受けたことがなかった、請求項１８に記載の方法。
20. 前記患者が、腫瘍率スコア（ＴＰＳ）≧１％によって測定されるＰＤ－Ｌ１発現を有する腫瘍を有し、そして、過去に白金含有化学療法剤による処置を受けたことがあった、請求項１８に記載の方法。
21. 前記患者の腫瘍がＥＧＦＲやＡＬＫゲノム異常を全く持たない、請求項１９～２０のいずれか１項に記載の方法。
22. 前記方法がさらに、ペメトレキセド及び白金化学療法剤を前記患者に投与することを含む、請求項１８～２１のいずれか１項に記載の方法。
23. 前記患者が非扁平非小細胞肺がんを有し、前記ペメトレキセドを２１日に約１回５００ｍｇ／ｍ^２の量で前記患者に投与する、請求項２２に記載の方法。
24. 葉酸約４００μｇ～約１０００μｇを、前記患者へのペメトレキセドの投与の約７日前に開始し、当該患者に最後の用量のペメトレキセドを投与した後約２１日まで続けて、１日１回投与することをさらに含む、請求項２２又は請求項２３に記載の方法。
25. ペメトレキセドの初回投与前の約１週間及び約３サイクルのペメトレキセド投与ごとに、前記患者にビタミンＢ_１２約１ｍｇを投与することをさらに含む、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の方法。
26. ペメトレキセド投与の前日、当日及び翌日に１日２回、前記患者にデキサメタゾンを投与することをさらに含む、請求項２２～２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 前記ＮＳＣＬＣが扁平細胞性であり、前記患者をカルボプラチン及びパクリタキセル又はｎａｂ－パクリタキセルでも治療する、請求項１８に記載の方法。
28. 前記がんが、再発性又は転移性頭頸部扁平細胞がん（ＨＮＳＣＣ）である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
29. （１）前記患者が成人であり、前記がんが再発性又は難治性古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）であり、又は（２）前記患者が小児患者であり、がんが難治性ｃＨＬ又は２以上の系統のｃＨＬの治療法後に再発しているｃＨＬである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
30. 前記がんが局所進行性又は転移性尿路上皮癌である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
31. 前記患者の腫瘍が、複合陽性スコア（ＣＰＳ）≧１０を有することによって測定されるＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項３０に記載の方法。
32. 前記患者が、白金含有化学療法に適性ではないか、或いは、白金含有化学療法時若しくはその後に、又は白金含有化学療法と併用の１２ヶ月のネオアジュバント若しくはアジュバント治療以内に疾患の進行がある、請求項３０に記載の方法。
33. 前記がんが、局所進行性又は転移性の胃がん又は胃食道接合部腺癌である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
34. 前記がんが子宮頸がんである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
35. 前記子宮頸がんが再発性若しくは転移性子宮頸がんであり、そして、前記患者において化学療法時又は化学療法後に疾患の進行があった、請求項３４に記載の方法。
36. 前記患者の腫瘍が、複合陽性スコア（ＣＰＳ）≧１によって測定されるＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項３３、３４又は３５に記載の方法。
37. 前記がんが原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
38. 前記患者が難治性ＰＭＢＣＬを有するか、又は、２以上の以前の系統の療法後に再発している、請求項３７に記載の方法。
39. 前記がんが、切除されたステージＩＩＢ、ＩＩＣ、又はＩＩＩ黒色腫である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
40. 前記がんが肝細胞癌である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
41. 前記がんが腎細胞癌（ＲＣＣ）である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
42. 前記がんが進行明細胞ＲＣＣである、請求項４０に記載の方法。
43. 前記がんが、再発性、局所進行性又は転移性メルケル細胞癌（ＭＣＣ）である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
44. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片がペンブロリズマブである、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。
45. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片がペンブロリズマブバリアントである、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。
46. 前記患者に前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片３２０～４２０ｍｇを投与する、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。
47. 前記患者に前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片３２０ｍｇを投与する、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
48. 前記患者に前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片３４０ｍｇを投与する、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
49. 前記患者に前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片３６０ｍｇを投与する、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
50. 前記患者に前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片３７０ｍｇを投与する、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
51. 前記患者に前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片３８０ｍｇを投与する、請
    求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
52. 前記患者に前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片４００ｍｇを投与する、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
53. 前記患者に前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片４２０ｍｇを投与する、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
54. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を、１３０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む組成物として投与する、請求項１～５３のいずれか１項に記載の方法。
55. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を、１６５ｍｇ／ｍＬの前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む組成物として投与する、請求項１～５３のいずれか１項に記載の方法。
56. 当該組成物が、さらに１０ｍＭ Ｌ－メチオニン、１０ｍＭヒスチジン、ｐＨ５．５、７％ショ糖、及び０．０２％ポリソルベート８０を含む、請求項５４又は５５に記載の方法。
57. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を前記患者に３週間に１回投与する、請求項２～５６のいずれか１項に記載の方法。
58. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を１以上の注射で投与する、請求項１～５７のいずれか１項に記載の方法。
59. 抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片３８０ｍｇを、１回の注射で１３０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む組成物として投与する、請求項１～４６、５１、５４及び５６～５８のいずれか１項に記載の方法。
60. 抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片３８０ｍｇを、２回の注射で１３０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む組成物として投与する、請求項１～４６、５１、５４及び５６～５８のいずれか１項に記載の方法。
61. 抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片３８０ｍｇを、１回の注射で１６５ｍｇ／ｍＬの前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む組成物として投与する、請求項１～４６、５１、５５及び５６～５８のいずれか１項に記載の方法。
62. 抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片３８０ｍｇを、２回の注射で１６５ｍｇ／ｍＬの前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む組成物として投与する、請求項１～４６、５１、５５及び５６～５８のいずれか１項に記載の方法。
63. 抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片１９０ｍｇを２回の注射のそれぞれで投与する、請求項６２に記載の方法。
64. １６５ｍｇ／ｍＬの前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片を含む前記組成物１．１５ｍＬを２回の注射のそれぞれで投与する、請求項６３に記載の方法。
65. がん患者を治療するためのキットであって、 （ａ）１以上のプレフィルド注射器に入った抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇを含む皮下注射用組成物、及び （ｂ）請求項１～６４のいずれか１項に記載の方法における前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の使用のための説明書 を含むキット。
66. 前記抗ＰＤ－１抗体がペンブロリズマブである、請求項６５に記載のキット。
67. 前記組成物が１３０ｍｇ／ｍＬのペンブロリズマブ又は１６５ｍｇ／ｍＬのペンブロリズマブを含む、請求項６５～６６のいずれか１項に記載のキット。
68. ペンブロリズマブ３８０ｍｇが、１本のプレフィルド注射器に含まれている、請求項６５～６７のいずれか１項に記載のキット。
69. ペンブロリズマブ３８０ｍｇが、２本のプレフィルド注射器に含まれている、請求項６５～６７のいずれか１項に記載のキット。
70. 各プレフィルド注射器にペンブロリズマブ１９０ｍｇが含まれる、請求項６９に記載のキット。
71. がんを患っている個体を治療するための、請求項６５～７０のいずれか１項に記載のキットの使用。
72. 請求項１～６４のいずれか１項に記載のがんの治療方法における、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片の使用。
73. 請求項１～６４のいずれか１項に記載のがんの治療方法における、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片約２８０～４５０ｍｇの使用。
74. 請求項１～６４のいずれか１項に記載のがんの治療方法で使用するための、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片。
75. 前記がんが、黒色腫、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、古典的ホジキンリンパ腫、原発性縦隔大細胞性Ｂ細胞リンパ腫、尿路上皮癌、マイクロサテライト不安定性－高又はミスマッチ修復欠損がん、胃がん、食道がん、子宮頸がん、肝細胞癌、メルケル細胞がん、腎細胞癌、子宮内膜がん、高い変異負荷を有する腫瘍を特徴とするがん、皮膚扁平上皮癌、又はトリプルネガティブ乳がんである、請求項７１に記載の使用。

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