KR20220066950A - 암 요법을 위한 복합 바이오마커 - Google Patents

암 요법을 위한 복합 바이오마커 Download PDF

Info

Publication number
KR20220066950A
KR20220066950A KR1020227013563A KR20227013563A KR20220066950A KR 20220066950 A KR20220066950 A KR 20220066950A KR 1020227013563 A KR1020227013563 A KR 1020227013563A KR 20227013563 A KR20227013563 A KR 20227013563A KR 20220066950 A KR20220066950 A KR 20220066950A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ifnγ
ido1 inhibitor
ido1
combination
cancer
Prior art date
Application number
KR1020227013563A
Other languages
English (en)
Inventor
줄리아 상투치 페레이라 델 부오노
데이비드 마틴 넬슨
엔조 야코비 칸두시
브루스 에스. 피셔
메간 엠. 윈드-로톨로
유코 이시이
다니엘 마리 그리나발트
Original Assignee
브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 filed Critical 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Publication of KR20220066950A publication Critical patent/KR20220066950A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1774—Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G01N33/6866—Interferon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/118—Prognosis of disease development
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)

Abstract

본 개시내용은 암을 앓는 대상체에게 치료 유효량의 항-PD-1 길항제, 예를 들어 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 인돌아민 2,3-디옥시게나제 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 트립토판 2,3-디옥시게나제 2 (TDO2) 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 것으로 확인되는 것인, 암을 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 암 샘플에서 IFNγ 관련 염증 유전자의 패널의 발현을 측정함으로써 결정되며, 여기서 유전자 패널은, 예를 들어 IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1 및 STAT1을 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 CCR5, CXCL11, GZMA 및 PRF1을 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 유전자 패널은 CXCR6, TIGIT, PD-L1, PD-L2, LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1, HLA.E 및 TDO2를 포함한다.

Description

암 요법을 위한 복합 바이오마커
본 개시내용은 면역요법을 사용하여 암을 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
인간 암은 수많은 유전적 및 후성적 변경을 보유하여, 면역계에 의해 잠재적으로 인식가능한 신생항원을 생성한다 (Sjoblom et al., Science (2006) 314(5797):268-274). T 및 B 림프구로 구성된 적응 면역계는 다양한 종양 항원에 반응하는 광범위한 능력과 정교한 특이성으로 강력한 항암 잠재력을 갖는다. 추가로, 면역계는 상당한 가소성 및 기억 성분을 나타낸다. 적응 면역계의 모든 이들 속성의 성공적인 활용은 면역요법을 모든 암 치료 양식 중 고유한 것으로 만들 것이다.
최근까지, 암 면역요법은 활성화된 이펙터 세포의 입양-전달, 관련 항원에 대한 면역화 또는 시토카인과 같은 비-특이적 면역-자극제의 제공에 의해 항종양 면역 반응을 증진시키는 접근법에 상당한 노력을 집중하였다. 그러나, 지난 10년간, 특이적 면역 체크포인트 경로 억제제를 개발하기 위한 집중적인 노력은 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하고 억제 PD-1/PD-1 리간드 경로를 차단하는 항체, 예컨대 니볼루맙 및 펨브롤리주맙 (이전에 람브롤리주맙; [USAN Council Statement, 2013])의 개발을 포함한, 암을 치료하기 위한 새로운 면역요법 접근법을 제공하기 시작하였다 (Topalian et al., 2012a, b; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Hamid and Carvajal, 2013; McDermott and Atkins, 2013).
PD-1은 활성화된 T 및 B 세포에 의해 발현되는 주요 면역 체크포인트 수용체이고, 면역억제를 매개한다. PD-1은 CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1 및 BTLA를 포함하는 CD28 패밀리의 수용체의 구성원이다. PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드인 프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1) 및 프로그램화된 사멸 리간드-2 (PD-L2)가 확인되었으며, 이는 항원-제시 세포뿐만 아니라 많은 인간 암에서 발현되고, PD-1에의 결합시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는 것으로 제시되었다. PD-1/PD-L1 상호작용의 억제는 전임상 모델에서 강력한 항종양 활성을 매개하고 (미국 특허 번호 8,008,449 및 7,943,743), 암을 치료하기 위한 PD-1/PD-L1 상호작용의 항체 억제제의 용도는 임상 시험에 들어갔다 (Brahmer et al., 2010; Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Brahmer et al., 2012; Flies et al., 2011; Pardoll, 2012; Hamid and Carvajal, 2013).
니볼루맙 (이전에 5C4, BMS-936558, MDX-1106 또는 ONO-4538로 지정됨)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지함으로써, 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; Wang et al., 2014). 니볼루맙은 신세포 암종 (신장 선암종 또는 부신종), 흑색종 및 비소세포 폐암 (NSCLC)을 포함한 다양한 진행성 고형 종양에서 활성을 나타냈다 (Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Drake et al., 2013; WO 2013/173223). 니볼루맙과 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1) 억제제 린로도스타트 (BMS-986205)를 포함하는 조합 치료는 현재 임상 시험 진행중이다 (ClinicalTrials.gov 식별자 NCT02658890).
인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO1)는 L-트립토판의 N-포르밀키누레닌으로의 O2-의존성 산화를 촉매하는 헴-함유 효소이다. 이 반응은 키누레닌 경로에서의 제1 및 속도-제한 단계이며, 이는 트립토판의 분해로부터 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드의 생산을 유도한다. IDO1은 환자에서 IFNγ에 의해 상향조절되고, 항-PD-1 치료 (예를 들어 니볼루맙)에 의해 추가로 상향조절된다 (Moon YW, et al. J Immunother Cancer 2015;3:51; Liu M et al. J Hematol Oncol 2018;11(1):100). IDO1 및 TDO2는 트립토판 경로에서 속도-제한 단계를 촉매하여 키누레닌 (KYN)을 생산한다 (Moon YW, et al. J Immunother Cancer 2015;3:51; Liu M, et al. J Hematol Oncol 2018;11(1):100). 린로도스타트는 트립토판의 키누레닌으로의 대사를 억제함으로써, 키누레닌 수준을 감소시키고 잠재적으로 이펙터 T-세포 기능을 증가시킨다 (Hunt JT, et al. Clin Cancer Res 2017;77(suppl.). Abstract 4964). 예를 들어, 미국 특허 번호 9,643,972를 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
면역계 및 면역-요법에 대한 반응은 복잡하다. 추가적으로, 항암제는 고유한 환자 특징에 기초하여 그의 유효성이 다양할 수 있다. 따라서, 특정한 항암제에 반응할 가능성이 보다 큰 환자를 확인하고, 이에 따라 암으로 진단된 환자에 대한 임상 결과를 개선시키는 표적화된 치료 전략이 필요하다.
본 개시내용은 암을 앓는 인간 대상체에게 항-PD-1 길항제 및 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1) 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 투여 전에 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 트립토판 2,3-디옥시게나제 2 (TDO2) 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 것으로 확인되고; 여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 인터페론 감마 (IFNγ) 관련 유전자를 포함하는 염증 유전자의 패널 ("IFNγ 염증 유전자 패널")의 발현을 측정하고, 발현 값으로부터 점수를 계산함으로써 결정되는 것인, 암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, (i) (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 대상체를 확인하는 단계; 및 (ii) 대상체에게 항-PD-1 길항제 및 IDO1 억제제를 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널의 발현을 측정하고, 발현 값으로부터 점수를 계산함으로써 결정되는 것인, 암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 암을 앓는 인간 대상체로부터 수득된 샘플에서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 TDO2 유전자 발현을 측정하는 단계를 포함하며; 여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널의 발현을 측정하고, 발현 값으로부터 점수를 계산함으로써 결정되는 것인, 항-PD-1 길항제 및 IDO1 억제제를 사용한 치료에 적합한 암을 앓는 인간 대상체를 확인하는 방법이 제공된다. 일부 측면에서, 대상체는 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타낸다. 일부 측면에서, 방법은 대상체에게 항-PD-1 길항제 및 IDO1 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 출원은 또한 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 항-PD-1 길항제와 조합하여 암을 치료하기 위한 IDO1 억제제이며, 여기서 대상체는 투여 전에 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 것으로 확인되고; 여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널의 발현을 측정하고, 발현 값으로부터 점수를 계산함으로써 결정되는 것인, IDO1 억제제를 제공한다.
또한, 항-PD-1 길항제의 치료와 조합하여 IDO1 억제제를 사용한 치료에 적합한 암을 앓는 인간 대상체를 확인하기 위한 조합 바이오마커이며, 여기서 조합 바이오마커는 대상체로부터 수득된 샘플에서 측정된 (i) IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (ii) TDO2 유전자 발현을 포함하고; 여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널의 발현을 측정하고, 발현 값으로부터 점수를 계산함으로써 결정되는 것인, 조합 바이오마커가 제공된다. 일부 측면에서, 대상체는 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타낸다.
일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 1종의 염증 유전자, 2종의 염증 유전자, 3종의 염증 유전자, 4종의 염증 유전자, 5종의 염증 유전자, 6종의 염증 유전자, 7종의 염증 유전자, 8종의 염증 유전자, 9종의 염증 유전자, 10종의 염증 유전자, 11종의 염증 유전자, 12종의 염증 유전자, 13종의 염증 유전자, 14종의 염증 유전자, 15종의 염증 유전자, 16종의 염증 유전자, 17종의 염증 유전자, 18종의 염증 유전자, 19종의 염증 유전자 또는 20종의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다. 일부 측면에서, 염증 유전자는 IFNγ, CXCL10, HLA-DRA, CXCR6, TIGIT, CD274 (PD-L1), PDCD1LG2 (PD-L2), LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1, HLA.E, CCR5, CXCL11, GZMA, PRF1, IR2RG, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, PTPRC, CD3E, GZMK, GZMB, PDCD1, SLAMF6, CXCL13 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 하기로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진다:
(i) IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1 및 STAT1;
(ii) IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1, STAT1, CCR5, CXCL11, GZMA 및 PRF1;
(iii) CXCR6, TIGIT, CD274 (PD-L1), PDCD1LG2 (PD-L2), LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1 및 HLA.E; 또는
(vi) 그의 임의의 조합 또는 (i) 내지 (iii) 내의 유전자의 임의의 조합.
일부 측면에서, 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수보다 더 큰 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하며, 여기서 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 암을 앓는 대상체 집단으로부터 수득된 암 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널의 유전자의 발현을 평균냄으로써 결정된다. 일부 측면에서, 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체 집단으로부터 수득된 암 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널 유전자의 발현을 평균냄으로써 결정된다. 일부 측면에서, 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 참조 샘플의 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수보다 더 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다.
일부 측면에서, 참조 샘플은 대상체의 비-종양 조직, 대상체의 상응하는 비-종양 조직, 또는 종양이 없는 대상체의 상응하는 조직을 포함한다. 일부 측면에서, 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275% 또는 적어도 약 300% 더 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다.
일부 측면에서, 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 50% 더 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 일부 측면에서, 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 75% 더 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다.
일부 측면에서, 낮은 TDO2 유전자 발현 점수는 평균 TDO2 유전자 발현 점수보다 더 작은 TDO2 유전자 발현을 특징으로 하며, 여기서 평균 TDO2 유전자 발현 점수는 암을 앓는 대상체 집단으로부터 수득된 암 샘플에서 TDO2 유전자의 발현을 평균냄으로써 결정된다. 일부 측면에서, 평균 TDO2 유전자 발현 점수는 대상체 집단으로부터 수득된 암 샘플에서 TDO2 유전자의 발현을 평균냄으로써 결정된다. 일부 측면에서, 낮은 TDO2 유전자 발현 점수는 참조 샘플의 평균 TDO2 유전자 발현 점수보다 더 낮은 TDO2 유전자 발현을 특징으로 한다. 일부 측면에서, 참조 샘플은 대상체의 비-종양 조직, 대상체의 상응하는 비-종양 조직, 또는 종양이 없는 대상체의 상응하는 조직을 포함한다. 일부 측면에서, 낮은 TDO2 유전자 발현 점수는 평균 TDO2 유전자 발현 점수보다 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275% 또는 적어도 약 300% 더 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 특징으로 한다.
일부 측면에서, 낮은 TDO2 유전자 발현 점수는 평균 TDO2 유전자 발현 점수보다 적어도 약 50% 더 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 특징으로 한다. 일부 측면에서, 낮은 TDO2 유전자 발현 점수는 평균 TDO2 유전자 발현 점수보다 적어도 약 75% 더 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 특징으로 한다.
일부 측면에서, 암은 종양이다. 일부 측면에서, 종양은 암종이다. 일부 측면에서, 종양은 방광암, 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 신장암, 두경부암, 흑색종, 자궁내막암, 간세포성 암종 (HCC) 또는 교모세포종으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일부 측면에서, 신장암은 신세포 암종 (RCC)이다. 일부 측면에서, 두경부암은 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN)이다. 일부 측면에서, 교모세포종은 다형성 교모세포종 (GBM)이다. 일부 측면에서, 종양은 흑색종이 아니다. 일부 측면에서, 암은 혈액암이다. 일부 측면에서, 혈액암은 림프종이다. 일부 측면에서, 림프종은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다.
일부 측면에서, 샘플은 종양 조직 생검이다. 일부 측면에서, 샘플은 종양의 기질로부터 수득된다. 일부 측면에서, 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매 조직, 신선-동결 조직 또는 혈액 샘플이다.
일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널 내의 유전자의 발현 및/또는 TDO2 유전자 발현은 유전자 mRNA의 존재, 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 존재 또는 둘 다를 검출함으로써 결정된다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널 내의 유전자 및/또는 TDO2 유전자를 코딩하는 mRNA의 존재는 리버스 트랜스크립타제 PCR을 사용하여 결정된다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널 내의 유전자 및/또는 TDO2 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 존재는 면역조직화학 (IHC) 검정을 사용하여 결정된다. 일부 측면에서, IHC 검정은 자동화 IHC 검정이다. 일부 측면에서, 검정은 IFNγ 염증 유전자 패널과 상관관계가 있는 위상을 포함한 단백질 IHC 검정이다.
일부 측면에서, 항-PD-1 길항제는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분이다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 그의 항원-결합 부분을 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 세미플리맙이다.
일부 측면에서, 항-PD-1 길항제는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 그의 항원-결합 부분을 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙, 아테졸리주맙 또는 두르발루맙이다.
일부 측면에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 적어도 약 0.1 mg/kg 내지 적어도 약 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회 또는 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 적어도 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 균일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 적어도 약 200 mg/용량, 적어도 약 220 mg/용량, 적어도 약 240 mg/용량, 적어도 약 260 mg/용량, 적어도 약 280 mg/용량, 적어도 약 300 mg/용량, 적어도 약 320 mg/용량, 적어도 약 340 mg/용량, 적어도 약 360 mg/용량, 적어도 약 380 mg/용량, 적어도 약 400 mg/용량, 적어도 약 420 mg/용량, 적어도 약 440 mg/용량, 적어도 약 460 mg/용량, 적어도 약 480 mg/용량, 적어도 약 500 mg/용량, 적어도 약 520 mg/용량, 적어도 약 540 mg/용량 또는 적어도 약 550 mg/용량의 균일 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 240 mg/용량의 균일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 480 mg/용량의 균일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 균일 용량으로 약 1주마다 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 240 mg/용량의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 480 mg/용량의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 임상 이익이 관찰되는 한 또는 관리불가능한 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 치료 용량 미만으로 투여된다.
일부 측면에서, IDO1 억제제는 IDO1을 선택적으로 억제한다. 일부 측면에서, IDO1 억제제는 TDO2 효소적 활성을 억제하지 않는다. 일부 측면에서, IDO1 억제제는 린로도스타트 ((2R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드)이다. 일부 측면에서, IDO1 억제제는 린로도스타트 염이다. 일부 측면에서, 린로도스타트 염은 린로도스타트 메실레이트이다. 일부 측면에서, IDO1 억제제는 린로도스타트, 1-메틸-DL-트립토판, p-(3-벤조푸라닐)-DL-알라닌, p-[3-벤조(b)티에닐]-DL-알라닌; 6-니트로-L-트립토판 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, IDO1 억제제는 경구 투여를 위해 제제화된다. 일부 측면에서, IDO1 억제제는 약 25 mg/용량, 50 mg/용량 또는 100 mg/용량의 균일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, IDO1 억제제는 약 200 mg/용량의 균일 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, IDO1 억제제는 적어도 약 50 mg/용량, 적어도 약 60 mg/용량, 적어도 약 70 mg/용량, 적어도 약 80 mg/용량, 적어도 약 90 mg/용량, 적어도 약 100 mg/용량, 적어도 약 120 mg/용량, 적어도 약 140 mg/용량, 적어도 약 160 mg/용량, 적어도 약 180 mg/용량, 적어도 약 200 mg/용량, 적어도 약 220 mg/용량, 적어도 약 240 mg/용량, 적어도 약 260 mg/용량, 적어도 약 280 mg/용량, 적어도 약 300 mg/용량, 적어도 약 330 mg/용량, 적어도 약 340 mg/용량, 적어도 약 360 mg/용량, 적어도 약 380 mg/용량 또는 적어도 약 400 mg/용량의 균일 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, IDO1 억제제는 약 100 mg/용량의 균일 용량으로 매일 투여된다. 일부 측면에서, IDO1 억제제는 약 200 mg/용량의 균일 용량으로 매일 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 길항제는 240 mg으로 2주마다 또는 480 mg 용량으로 4주마다 정맥내로 투여되는 항-PD-1 항체이고, IDO1 억제제는 100 mg 또는 200 mg 용량으로 매일 경구로 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 길항제는 240 mg으로 2주마다 정맥내로 투여되는 항-PD-1 항체이고, IDO1 억제제는 100 mg 용량으로 매일 경구로 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 길항제는 480 mg 용량으로 4주마다 정맥내로 투여되는 항-PD-1 항체이고, IDO1 억제제는 100 mg 용량으로 매일 경구로 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 길항제는 240 mg으로 2주마다 정맥내로 투여되는 항-PD-1 항체이고, IDO1 억제제는 200 mg 용량으로 매일 경구로 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 길항제는 480 mg 용량으로 4주마다 정맥내로 투여되는 항-PD-1 항체이고, IDO1 억제제는 200 mg 용량으로 매일 경구로 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이고, IDO1 억제제는 린로도스타트 메실레이트이다. 일부 측면에서, 암은 재발성이다. 일부 측면에서, 암은 불응성이다. 일부 측면에서, PD-1 길항제는 IDO1 억제제 전 또는 후에 투여된다. 일부 측면에서, PD-1 길항제는 IDO1 억제제와 공동으로 투여된다. 일부 측면에서, 암은 적어도 1종의 항암제의 투여를 포함하는 적어도 1종의 선행 요법 후에 불응성이다. 일부 측면에서, 적어도 1종의 항암제는 표준 관리 요법을 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 1종의 항암제는 면역요법을 포함한다. 일부 측면에서, 암은 국부 진행성이다. 일부 측면에서, 암은 전이성이다.
본원에 개시된 방법 및/또는 조성물의 일부 측면에서, 대상체에 대한 항-PD-1 길항제 및 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1) 억제제의 투여는 암을 치료한다. 일부 측면에서, 투여는 암 부담을 감소시킨다. 일부 측면에서, 암 부담은 투여 전의 암 부담과 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 측면에서, 대상체는 초기 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다.
일부 측면에서, 대상체는 투여 후 안정 질환을 나타낸다. 일부 측면에서, 대상체는 투여 후 부분 반응을 나타낸다. 일부 측면에서, 대상체는 투여 후 완전 반응을 나타낸다. 일부 측면에서, 투여는 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내지 않는 대상체의 무진행 생존 확률과 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 105%, 적어도 약 110%, 적어도 약 115%, 적어도 약 120%, 적어도 약 125%, 적어도 약 130%, 적어도 약 135%, 적어도 약 140%, 적어도 약 145% 또는 적어도 약 150%만큼 무진행 생존 확률을 개선시킨다.
일부 측면에서, 투여는 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내지 않는 대상체의 전체 생존 확률과 비교하여 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275%, 적어도 약 300%, 적어도 약 325%, 적어도 약 350% 또는 적어도 약 375%만큼 전체 생존 확률을 개선시킨다.
본 개시내용은 또한 (a) 항-PD-1 길항제의 투여량; (b) IDO1 억제제의 투여량; 및 (c) 본원에 개시된 임의의 방법에 따라 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 IDO1 억제제를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 암을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트 또는 제조품을 제공한다.
본 개시내용은 또한 (i) 항-PD-1 길항제 및 IDO1 억제제를 포함하는 조합물을 사용한 요법에 적합한 대상체를 확인하는데; (ii) 항-PD-1 길항제 및 IDO1 억제제를 포함하는 조합물을 사용한 요법을 받고 있는 대상체의 예후를 결정하는데; (iii) 항-PD-1 길항제 및 IDO1 억제제를 포함하는 조합물의 투여를 개시하거나, 중지하거나 또는 변형시키는데; 또는 (iv) 그의 조합에 사용하기 위한, 적어도 IFNγ 및 TDO2 유전자를 포함하는 유전자 패널을 제공한다.
일부 측면에서, 유전자 패널은 TDO2, 및 IFNγ, CXCL10, HLA-DRA, CXCR6, TIGIT, CD274 (PD-L1), PDCD1LG2 (PD-L2), LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1, HLA.E, CCR5, CXCL11, GZMA, PRF1, IR2RG, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, PTPRC, CD3E, GZMK, GZMB, PDCD1, SLAMF6, CXCL13 또는 그의 조합 중 적어도 1종을 포함한다.
일부 측면에서, 유전자 패널은 하기로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진다.
(i) IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1, STAT1 및 TDO2;
(ii) IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1, STAT1, CCR5, CXCL11, GZMA, PRF1 및 TDO2;
(iii) CXCR6, TIGIT, CD274 (PD-L1), PDCD1LG2 (PD-L2), LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1 및 HLA.E; 또는
(iv) 그의 임의의 조합 또는 (i) 내지 (iii) 내의 유전자의 임의의 조합.
도 1a 및 도 1b는 환자로부터 수득하고, 함께 풀링하고, 후속 실험/분석에서 사용한 각각의 종양 유형의 샘플의 백분율을 보여준다. 이들 도면은 사용된 바이오마커 샘플 및 각각의 샘플 세트로 수행된 평가를 도시한다. 유전자 발현 결과를 반응, 무진행 생존 및 전체 생존과 관련하여 분석하였다. 도 1a는 종양 및 혈청 샘플을 수집하고, 동결시키고, 키누레닌 (KYN)을 검출하기 위한 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 실험에 사용한 각각의 종양 유형의 백분율을 보여준다. 혈청 및 종양 샘플을 치료 시작 (제1주기, 제1일; C1D1) 및 치료 동안 (제1주기, 제15일; C1D15) 수집하였다. 도 1b는 치료 (기준선) 전에 포르말린-고정되고 파라핀-포매된 각각의 종양 유형의 백분율을 보여준다. 이들 샘플을 RNA-서열분석 실험에 사용하여 IFNγ 시그너쳐, IDO1의 발현 및 TDO2의 발현을 결정하였다. C1D1 = 제1주기 제1일; C1D15 = 제1주기 제15일; DLBCL = 미만성 대 B-세포 림프종; IDO1 = 인돌아민 2,3-디옥시게나제-1; IFNγ = 인터페론 감마; KYN = 키누레닌; LC-MS/MS = 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법; NSCLC = 비소세포 폐암; OS = 전체 생존; PFS = 무진행 생존; RCC = 신세포 암종; seq = 서열분석; SCCHN = 두경부의 편평 세포 암종; TDO2 = 트립토판 2,3-디옥시게나제 2.
도 2a 및 도 2b는 니볼루맙 및 IDO1 억제제 린로도스타트를 사용한 치료에 대한 면역-종양학 나이브 환자의 임상 반응과 IFNγ 시그너쳐의 연관성을 보여준다. 풀링된 종양 샘플의 최상의 전체 반응 (도 2a) 및 객관적 반응 (도 2b)이 제시된다. CR = 완전 반응; IFNγ = 인터페론 감마; NE = 평가가능하지 않음; PD = 진행성 질환; PR = 부분 반응; SD = 안정 질환.
도 3a 및 도 3b는 니볼루맙 및 린로도스타트를 사용한 치료 후 낮은, 중간 또는 높은 IFNγ 시그너쳐를 갖는 면역-종양학 나이브 환자의 생존 확률 곡선이다. IFNγ 시그너쳐 점수가 낮거나, 중간이거나 또는 높은 풀링된 종양 샘플에 상응하는 생존 확률 (%)을 보여주는 무진행 생존 곡선 (도 3a) 및 전체 생존 곡선 (도 3b). 풀링된 종양 유형을 평가하였으며, P 값은 연속 변수로서의 IFNγ에 기초하여 기재된다. 생존 곡선은 삼분위수로서 시각적으로 표시된다. IFNγ = 인터페론 감마; OS = 전체 생존; PFS = 무진행 생존.
도 4a 및 도 4b는 니볼루맙 및 린로도스타트를 사용한 치료 동안 면역-종양학 나이브 환자에서의 KYN 수준과 TDO2 종양 수준의 연관성을 보여주는 박스 플롯이다. 도 4a는 종양으로부터의 종양 KYN 수준을 보여주고, 도 4b는 혈청으로부터의 KYN 수준을 보여준다. 종양 KYN의 비-종양 조직 수준 및 혈청 KYN의 건강한 지원자 수준은 회색 막대에 의해 제시된다. 풀링된 종양 유형을 평가하였다. n은 KYN 및 TDO2 발현의 중첩을 나타낸다. TDO2 고 및 저는 중앙값 TDO2 수준에 의해 정의되었다. C1D1 = 제1주기, 제1일; C1D15 - 제1주기, 제15일; KYN = 키누레닌; TDO2 = 트립토판 2,3-디옥시게나제 2.
도 5a 및 도 5b는 면역-종양학 나이브 환자에서 니볼루맙 단독요법 (도 5b) 또는 니볼루맙 및 린로도스타트 조합 요법 (도 5a)에 대한 반응과 TDO2 발현의 연관성을 보여주는 박스 플롯이다. TDO2 발현을 중앙값에 의해 결정하였다. 모든 종양은 바이오마커 코호트로부터의 반응자이다 (임상 시험 번호 NCT02658890). 니볼루맙 단독요법 데이터는 체크메이트(CheckMate) 시험으로부터의 것이다. NE = 평가가능하지 않음; PD = 진행성 질환; PR = 부분 반응; SCCHN = 두경부의 편평 세포 암종; SD = 안정 질환; TDO2 = 트립토판 2,3-디옥시게나제 2.
도 6a 및 도 6b는 니볼루맙 및 린로도스타트로 치료된 면역-종양학 나이브 환자로부터의 모든 종양 유형 (도 6a) 또는 비-흑색종 종양 (도 6b)에서의 객관적 반응률과 IFNγ 발현 및 TDO2 발현 사이의 관계를 보여준다. 선은 각각의 코호트에서 마커의 중앙값을 나타낸다. CR = 완전 반응; IFNγ = 인터페론 감마; NE = 평가가능하지 않음; ORR = 객관적 반응률; PD = 진행성 질환; PR = 부분 반응; SD = 안정 질환; TDO2 = 트립토판 2,3-디옥시게나제 2.
도 7a 및 도 7b는 니볼루맙 및 린로도스타트로 치료된 면역-종양학 나이브 환자로부터의 비-흑색종 종양의 객관적 반응률 및 IFNγ 시그너쳐 (도 7a) 또는 객관적 반응률, IFNγ 시그너쳐 및 TDO2 발현 (도 7b)에 대한 민감성 및 특이성의 수신자 작동 특징 곡선이다. 분석은 총 샘플 크기에 기초하였고, 바이오마커 코호트에 제한되지 않았다. AUC = 곡선하 면적; CI = 신뢰 구간; IFNγ = 인터페론 감마; ORR = 객관적 반응률; TDO2 = 트립토판 2,3-디옥시게나제 2.
본 개시내용은 (i) IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (ii) 트립토판 2,3-디옥시게나제 2 (TDO2) 유전자 발현 점수를 포함하는 복합 또는 조합 바이오마커의 존재 또는 부재에 기초하여, 암을 치료하는 방법, 치료 결정을 내리는 방법 (예를 들어, 특정한 치료 조성물 또는 그의 조합을 사용한 치료를 개시하거나, 중지하거나 또는 변형시킬지 여부를 결정하는 방법), 치료로부터 환자를 선택하거나 배제하는 방법, 또는 환자의 예후를 결정하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 복합 바이오마커는, 투여 전에 IFNγ 염증 시그너쳐 점수가 높고 TDO2 유전자 발현 점수가 낮은 경우에, 암, 예를 들어 종양을 앓는 대상체에게 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙) 및 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)를 포함하는 조합 치료를 투여할 때 양성 결과 (질환 안정화, 부분 반응 또는 완전 반응)를 예측해 줄 것으로 결정되었다.
따라서, 본 개시내용은 암, 예를 들어 종양을 앓는 인간 대상체에게 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 부분) 및 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 투여 전에 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 트립토판 2,3-디옥시게나제 2 (TDO2) 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 것으로 확인되고; 여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 인터페론 감마 (IFNγ) 관련 유전자를 포함하는 염증 유전자의 패널 ("IFNγ 염증 유전자 패널")의 발현을 측정하고, 후속적으로 발현 값에 기초하여 점수를 계산함으로써 결정되는 것인, 암, 예를 들어 종양을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, (i) (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 대상체를 확인하는 단계; 및 (ii) 대상체에게 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 부분) 및 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)를 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널의 발현을 측정하고, 후속적으로 발현 값에 기초하여 점수를 계산함으로써 결정되는 것인, 암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 암을 앓는 인간 대상체로부터 수득된 샘플에서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 TDO2 유전자 발현을 측정하는 단계를 포함하며; 여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널의 발현을 측정하고, 후속적으로 발현 값에 기초하여 점수를 계산함으로써 결정되는 것인, 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 부분) 및 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)를 사용한 치료에 적합한 암을 앓는 인간 대상체를 확인하는 방법이 제공된다. 일부 구체적 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.
I. 용어
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본원에 달리 명백하게 제공된 경우를 제외하고, 본 출원에 사용된 각각의 하기 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의가 출원 전반에 걸쳐 제시된다.
"투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 대상체에게 치료제를 포함하는 조성물을 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 면역요법, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체의 투여에 대한 바람직한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 경장 및 국소 투여 이외의, 통상적으로 주사에 의한 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 다른 비-비경구 경로는 경구, 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로를 포함한다. 또한, 투여는, 예를 들어 1회, 복수회 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트)는 경구로 투여된다.
본원에 사용된 "유해 사건" (AE)은 의학적 치료의 사용과 연관된 임의의 바람직하지 않고 일반적으로 의도되지 않거나 원하지 않는 징후 (비정상적 실험실 발견 포함), 증상 또는 질환이다. 예를 들어, 유해 사건은 치료에 대한 반응으로 일어나는 면역계의 활성화 또는 면역계 세포 (예를 들어, T 세포)의 확장과 연관될 수 있다. 의학적 치료는 1건 이상의 연관된 AE를 가질 수 있고 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "유해 사건을 변경시킬" 수 있는 방법에 대한 언급은 상이한 치료 요법의 사용과 연관된 1건 이상의 AE의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
"항체" (Ab)는 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하고, 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질 이뮤노글로불린 또는 그의 항원-결합 부분을 포함할 것이다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인 CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 칭해지는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 칭해지는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 따라서, 용어 "항-PD-1 항체"는 PD-1에 특이적으로 결합하는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 갖는 전장 항체 및 전장 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항원-결합 부분의 비제한적 예는 본원의 다른 곳에 제시된다. 본 개시내용의 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 그의 항원-결합 부분이다.
이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 통상적으로 공지된 이소형으로부터 유래될 수 있다. IgG 하위부류는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"는, 예로서, 자연 발생 및 비-자연 발생 항체 둘 다; 모노클로날 및 폴리클로날 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 또는 비인간 항체; 완전 합성 항체; 및 단일 쇄 항체를 포함한다. 비인간 항체는 인간에서 그의 면역원성이 감소하도록 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명백하게 언급되지 않는 경우 및 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 상기 언급된 이뮤노글로불린 중 임의의 것의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 부분을 포함하고, 1가 및 2가 단편 또는 부분 및 단일 쇄 항체를 포함한다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 PD-1 이외의 다른 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 PD-1 분자와 교차-반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "모노클로날 항체" (mAb)는 단일 분자 조성의 항체 분자, 즉 1차 서열이 본질적으로 동일하고 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타내는 항체 분자의 비-자연 발생 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체는 단리된 항체의 예이다. 모노클로날 항체는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 기술에 의해 생산될 수 있다.
"인간 항체" (HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 추가로, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역은 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 개시내용의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 것인 항체를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 용어 "인간 항체" 및 "완전 인간 항체"는 동의어로 사용된다.
"인간화 항체"는 비-인간 항체의 CDR 밖의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 것인 항체를 지칭한다. 인간화 형태의 항체의 한 측면에서, CDR 밖의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체된 반면에 1개 이상의 CDR 내의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산은 변화되지 않는다. 아미노산의 적은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은, 이들이 특정한 항원에 결합하는 항체의 능력을 제거하지 않는 한, 허용가능하다. "인간화 항체"는 원래 항체의 경우와 유사한 항원 특이성을 유지한다.
"키메라 항체"는, 가변 영역이 하나의 종으로부터 유래되고 불변 영역이 또 다른 종으로부터 유래된 항체, 예컨대 가변 영역은 마우스 항체로부터 유래되고 불변 영역은 인간 항체로부터 유래된 항체를 지칭한다.
"항-항원 항체"는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-PD-1 항체는 PD-1에 특이적으로 결합하고, 항-PD-L1 항체는 PD-L1에 특이적으로 결합한다.
항체의 "항원-결합 부분" ("항원-결합 단편"으로도 불림)은 전체 항체에 의해 결합되는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 제시되었다. 항체, 예를 들어 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 용어 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, LC 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fab 단편 (파파인 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 1가 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 F(ab')2 단편 (펩신 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편 (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); (vi) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR) 및 (vii) 합성 링커에 의해 임의로 연결될 수 있는 2개 이상의 단리된 CDR의 조합을 포함한다. 추가로, Fv 단편의 2개의 도메인인 VL 및 VH가 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여, 이들을 단일 단백질 쇄로 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해 연결될 수 있으며, 여기서 VL 및 VH 영역은 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한다 (단일 쇄 Fv (scFv)로 공지됨; 예를 들어, 문헌 [Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조). 이러한 단일 쇄 항체는 또한 항체의 용어 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다. 항원-결합 부분은 재조합 DNA 기술에 의해 또는 무손상 이뮤노글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다.
"암"은 신체 내 비정상적 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 분열 및 성장하여 이웃 조직을 침습하고 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이할 수 있는 악성 종양의 형성을 유발한다. 용어 "종양"은 고형 암을 지칭한다. 용어 "암종"은 상피 기원의 암을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "IDO1"은 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1을 지칭한다. 인돌아민-피롤 2,3-디옥시게나제 (IDO 또는 INDO EC 1.13.11.52)는 인간에서 IDO1 유전자에 의해 코딩되는 헴-함유 효소이다. 이는 키누레닌 경로에서의 제1 및 속도-제한 단계인 L-트립토판의 N-포르밀키누레닌으로의 O2-의존성 산화를 촉매하는 3종의 효소 중 하나이며, 다른 것들은 IDO2 및 트립토판 2,3-디옥시게나제 (TDO)이다. IDO는 T-세포 기능을 제한하고 면역 관용의 메카니즘에 관여하는 그의 능력을 통해 면역 조정에 연루되었다. IDO는 종양 발생 동안 활성화되어, 악성 세포가 면역계에 의한 근절을 피하는 것을 돕는다. 인터페론 감마는 적어도 부분적으로 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 유도 때문에 많은 종양 세포에 대해 항증식 효과를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "IDO1 억제제"는 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 억제제를 지칭한다. IDO1 억제제는 인돌아민 2,3-디옥시게나제를 억제하여, 키누레닌 수준의 감소를 유도할 뿐만 아니라 염증유발 시토카인 활성을 감소시킨다. 1-메틸트립토판은 인돌아민 디옥시게나제를 약하게 억제하는 라세미 화합물이지만, 매우 느린 기질이기도 하다. 특이적 라세미체 1-메틸-D-트립토판 (인독시모드로서 공지됨)이 다양한 암에 대해 임상 시험 중이다. 에파카도스타트 (INCB24360) 및 나복시모드 (GDC-0919)는 인돌아민 2,3-디옥시게나제 효소의 강력한 억제제이고, 다양한 암에 대해 임상 시험 중이다. 일부 측면에서, IDO1 억제제는 린로도스타트 (BMS-986205)이다. 일부 측면에서, IDO1 억제제는 린로도스타트 염, 예를 들어 린로도스타트 메실레이트이다. WO2015031295, WO2016073770 및 WO201809049를 참조하며, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나, 억제하거나 또는 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의해 질환을 앓거나, 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환의 재발을 겪는 대상체를 치료하는 것을 지칭한다. 대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증 또는 상태 또는 생화학적 적응증의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 늦추거나 또는 방지하는 것을 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정 또는 대상체에 대한 활성제의 투여를 지칭한다.
"프로그램화된 사멸-1" (PD-1)은 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체내에서 이전에 활성화된 T 세포 상에서 우세하게 발현되고, 2종의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "PD-1"은 인간 PD-1 (hPD-1), hPD-1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-1 서열은 진뱅크(GenBank) 수탁 번호 U64863 하에 찾아볼 수 있다.
"프로그램화된 사멸 리간드-1" (PD-L1)은 PD-1에 결합시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2임). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L1 서열은 진뱅크 수탁번호 Q9NZQ7 하에 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 단백질은 인간 CD274 유전자 (NCBI 진(Gene) ID: 29126)에 의해 코딩된다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 및 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니 피그를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 구체적 측면에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본 개시내용의 방법 및 투여량과 관련하여 용어 "균일 용량"의 사용은 환자의 체중 또는 체표면적 (BSA)과 상관없이 환자에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되는 것이 아니라, 오히려 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)의 절대량으로 제공된다. 예를 들어, 60 kg 사람 및 100 kg 사람은 동일한 용량의 항체 (예를 들어, 240 mg의 항-PD-1 항체)를 받을 것이다.
본 개시내용의 방법과 관련하여 용어 "고정 용량"의 사용은 치료제, 예를 들어 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트)가 특정한 (고정) 양으로 조성물, 제약 조성물 중에 존재하는 것을 의미한다. 일부 측면에서, 고정 용량은 치료제의 중량 (예를 들어, mg)을 기준으로 한다. 특정 측면에서, 고정 용량은 치료제의 농도 (예를 들어, mg/ml)를 기준으로 한다. 본원에 언급된 용어 "체중-기준 용량"은 환자에게 투여되는 용량이 환자의 체중을 기준으로 하여 계산된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 60 kg 체중을 갖는 환자가 3 mg/kg의 항-PD-1 항체를 요구하는 경우에, 투여를 위해 항-PD-1 항체의 적절한 양 (즉, 180 mg)을 계산하고 사용할 수 있다.
"면역 반응"은 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같고, 일반적으로 외래 작용제 및 그에 의해 유발되는 질환에 대해 유기체를 보호하는, 이들 작용제 또는 비정상적 세포, 예를 들어 암성 세포에 대한 척추동물 내에서의 생물학적 반응을 지칭한다. 면역 반응은 침입 병원체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 또는 다른 비정상적 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우에는 정상 인간 세포 또는 조직의 선택적 표적화, 그에 대한 결합, 그에 대한 손상, 그의 파괴 및/또는 그의 척추동물 신체로부터의 제거를 일으키는, 면역계의 1종 이상의 세포 (예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연 킬러 (NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 또는 호중구) 및 이들 세포 중 임의의 것 또는 간에 의해 생산된 가용성 거대분자 (항체, 시토카인 및 보체 포함)의 작용에 의해 매개된다. 면역 반응은, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 이펙터 T 세포, Th 세포, CD4+ 세포, CD8+ T 세포 또는 Treg 세포의 활성화 또는 억제, 또는 면역계의 임의의 다른 세포, 예를 들어 NK 세포의 활성화 또는 억제를 포함한다.
"면역-관련 반응 패턴"은 암-특이적 면역 반응을 유도함으로써 또는 천연 면역 과정을 변형시킴으로써 항암 효과를 생성하는, 면역요법제로 치료된 암 환자에서 종종 관찰되는 임상 반응 패턴을 지칭한다. 이러한 반응 패턴은 전통적인 화학요법제의 평가에서는 질환 진행으로 분류되고 약물 실패와 동의어인 암 부담의 초기 증가 또는 새로운 병변의 출현에 이어지는 유익한 치료 효과를 특징으로 한다. 따라서, 면역요법제의 적절한 평가는 표적 질환에 대한 이들 작용제의 효과의 장기간 모니터링을 요구할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 적응증의 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 늦추거나 또는 방지하거나 또는 전체 생존을 증진시킬 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정 또는 대상체에 대한 활성제의 투여를 지칭한다. 치료는 질환을 갖는 대상체의 치료 또는 질환을 갖지 않는 대상체의 치료 (예를 들어, 예방을 위해)일 수 있다.
용어 "유효 용량" 또는 "유효 투여량"은 목적하는 효과를 달성하거나 또는 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양으로 정의된다.
약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은, 단독으로 사용되거나 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 질환의 발병에 대해 대상체를 보호하거나, 또는 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 약물의 치료 유효량 또는 유효 투여량은 "예방 유효량" 또는 "예방 유효 투여량"을 포함하며, 이는 질환이 발생하거나 질환의 재발을 겪을 위험이 있는 대상체에게 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 투여되는 경우에 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다.
질환 퇴행, 예를 들어 암 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
예로서, "항암제" 또는 그의 조합은 대상체에서 암 퇴행을 촉진한다. 일부 측면에서, 치료제의 치료 유효량은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. 본 개시내용의 일부 측면에서 항암제는 요법: 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 투여를 포함하는 정맥내 요법 및 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)의 투여를 포함하는 경구 요법의 조합으로서 투여된다. "암 퇴행을 촉진하는"은 유효량의 약물 또는 그의 조합의 투여 (상기 논의된 바와 같이 단일 치료 조성물로서 함께 또는 개별 치료에서의 개별 조성물로서 투여됨)가 암 부담의 감소, 예를 들어 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 1종의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 예방을 유발하는 것을 의미한다.
추가로, 본원에 개시된 치료와 관련한 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로부터 일어나는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성 또는 다른 유해 생리학적 효과 (유해 효과)의 수준를 지칭한다.
종양의 치료에 대한 예로서, 치료 유효량의 항암제는 비치료 대상체에 비해 바람직하게는 적어도 약 20%, 보다 바람직하게는 적어도 약 40%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60% 및 보다 더 바람직하게는 적어도 약 80%만큼 암 세포 성장 또는 종양 성장을 억제한다. 유사하게, 혈액암에서, 치료 유효량의 항암제는 비치료 대상체에 비해 바람직하게는 적어도 약 20%, 보다 바람직하게는 적어도 약 40%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 80%만큼 세포 성장을 억제하거나 순환 암 세포의 수를 감소시킨다.
일부 측면에서, 약물의 치료 유효량 또는 투여량은 비치료 대상체에 비해 적어도 약 20% 내지 약 40%, 적어도 약 30% 내지 약 50%, 적어도 약 40% 내지 약 60%, 적어도 약 50% 내지 약 70%, 적어도 약 60% 내지 약 80%, 적어도 약 70% 내지 약 90%, 적어도 약 30% 내지 약 60%, 적어도 약 40% 내지 약 70%, 적어도 약 50% 내지 약 80%, 적어도 약 60% 내지 약 90%만큼 암 세포 성장 또는 종양 성장을 억제한다. 일부 측면에서, 약물의 치료 유효량 또는 투여량은 세포 성장 또는 종양 성장을 완전히 억제하며, 즉 세포 성장 또는 종양 성장을 100% 억제한다.
본 개시내용의 일부 측면에서, 암 퇴행 (예를 들어, 종양 퇴행)은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 19개월, 적어도 약 20개월, 적어도 약 21개월, 적어도 약 22개월, 적어도 약 23개월, 적어도 약 24개월, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다. 이들 치료 유효성의 궁극적인 측정에도 불구하고, 면역요법 약물의 평가는 또한 면역-관련 반응 패턴을 감안해야 한다. 암 성장, 예를 들어 종양 성장을 억제하는 치료제의 능력은 본원에 기재된 검정 및 관련 기술분야에 공지된 다른 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 세포 성장을 억제하는 화합물의 능력을 조사함으로써 평가될 수 있고, 이러한 억제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 검정에 의해 시험관내에서 측정될 수 있다.
다른 측면, 예를 들어 혈액암의 치료에서, 치료 유효량 또는 투여량의 약물은 비치료 대상체에 비해 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%만큼 암 세포 성장을 억제하거나 암 부담을 감소시킨다. 일부 측면에서, 약물의 치료 유효량 또는 투여량은 완전히 세포 성장을 억제하거나 암 부담을 제거하고, 즉 세포 성장 또는 검출가능한 암 세포의 총 집단을 100% 억제한다. 암 부담을 감소시키는 화합물의 능력은 본원에 기재된 검정 및 관련 기술분야에 공지된 다른 검정을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 측면에서, 암, 예를 들어 종양, 안정화 또는 퇴행 (부분 반응 또는 완전 반응)은 적어도 약 20일, 적어도 약 30일, 적어도 약 40일, 적어도 약 50일, 적어도 약 60일, 적어도 약 70일, 적어도 약 80일, 적어도 약 90일, 적어도 약 100일, 적어도 약 120일, 적어도 약 140일, 적어도 약 160일, 적어도 약 180일, 적어도 약 200일, 적어도 약 225일, 적어도 약 250일, 적어도 약 275일, 적어도 약 300일, 적어도 약 350일, 적어도 약 400일, 적어도 약 450일, 적어도 약 500일, 적어도 약 550일 또는 적어도 약 600일의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 대상체로부터 단리된 생물학적 물질을 지칭한다. 생물학적 샘플은, 예를 들어 암, 예를 들어 종양 세포 또는 순환 암 세포에서의 핵산을 서열분석하고 서열분석된 핵산에서의 게놈 변경을 확인함으로써 표적 유전자 발현을 결정하는데 적합한 임의의 생물학적 물질을 함유할 수 있다. 일부 측면에서, 게놈 변경은 돌연변이이다. 다른 측면에서, 게놈 변경은 참조와 관련하여 암 세포에서의 특정 유전자의 발현 수준의 변화이다.
생물학적 샘플은 임의의 적합한 생물학적 조직 또는 유체, 예컨대, 예를 들어 암 조직, 혈액, 혈장 및 혈청일 수 있다. 한 측면에서, 샘플은 종양 조직 생검, 예를 들어 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 종양 조직 또는 신선-동결 종양 조직 등이다. 또 다른 측면에서, 생물학적 샘플은, 일부 측면에서 혈액, 혈청, 혈장, 순환 종양 세포, 엑소RNA, ctDNA 및 cfDNA 중 1종 이상을 포함하는 액체 생검이다.
본원에 사용된 용어 "약 매주 1회", "약 2주마다 1회", 또는 임의의 다른 유사한 투여 간격 용어는 대략적인 횟수를 의미한다. "약 매주 1회"는 7일 ± 1일마다, 즉 6일마다 내지 8일마다를 포함할 수 있다. "약 2주마다 1회"는 14일 ± 3일마다, 즉 11일마다 내지 17일마다를 포함할 수 있다. 유사한 근사법이, 예를 들어 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회 및 약 12주마다 1회에 적용된다.
일부 측면에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은, 제1 용량이 제1주 중 임의의 날에 투여될 수 있고, 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주 중 임의의 날에 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 다른 측면에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은, 제1 용량이 제1주의 특정한 날 (예를 들어, 월요일)에 투여되고, 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주의 동일한 날 (즉, 월요일)에 투여된다는 것을 의미한다.
단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 단수 용어, 뿐만 아니라 용어 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 특정 측면에서, 단수 용어는 "단일"을 의미한다. 다른 측면에서, 단수 용어는 "2개 이상" 또는 "다수"를 포함한다.
추가로, 본원에 사용된 "및/또는"은 2개의 명시된 특색 또는 성분 각각을 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이 구체적으로 개시하는 것으로서 여겨져야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A" (단독) 및 "B" (단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 각각의 하기 측면을 포괄하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내의 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 좌우될 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야에서의 실시에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 내에 있음을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 최대 10%의 범위를 의미할 수 있다. 추가로, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 용어는 값의 최대 10배 또는 최대 5배를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 출원 및 청구범위에 제공되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 그러한 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "대략"은 1개 이상의 관심 값에 적용된 바와 같이, 언급된 참조 값과 유사한 값을 지칭한다. 특정 측면에서, 용어 "대략"은 달리 언급되거나 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 언급된 참조 값의 어느 한 방향 (초과 또는 미만)으로 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 미만 내에 속하는 값의 범위를 지칭한다 (이러한 수가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우는 제외함).
본원에 기재된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우에, 그의 분율 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 the Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본 개시내용에 사용된 많은 용어의 일반적 사전을 제공한다.
측면이 용어 "포함하는"과 함께 본원에 기재된 모든 경우에, "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"의 용어로 기재된 다른 유사한 측면이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
단위, 접두어 및 기호는 시스템 인터내셔널 드 유니테스(Systeme International de Unites) (SI) 허용 형태로 표시된다. 본원에 제공된 표제는 본 개시내용의 다양한 측면의 제한이 아니며, 이는 본 명세서를 전체로서 참조할 수 있다. 따라서, 정의된 용어는 본 명세서를 전체로 참조하여 보다 완전히 정의된다.
본원에 사용된 약어는 본 개시내용 전반에 걸쳐 정의된다. 본 개시내용의 다양한 측면이 하기 서브섹션에 추가로 상세하게 기재된다.
II. 사용 방법 및 조성물
본 개시내용은 암, 예를 들어 종양을 앓는 인간 대상체에게 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분) 및 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1) 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 투여 전에 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 트립토판 2,3-디옥시게나제 2 (TDO2) 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 것으로 확인되고; 여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 인터페론 감마 (IFNγ) 관련 유전자를 포함하는 염증 유전자의 패널 ("IFNγ 염증 유전자 패널")의 발현을 측정함으로써 결정되는 것인, 암, 예를 들어 종양을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 IFNγ 염증 유전자 패널 내의 모든 유전자에 대해 측정된 발현 수준으로부터 계산된다.
본원에 사용된 용어 "IFNγ 관련 유전자"는 IFNγ 매개 세포 신호전달과 관련된 유전자를 지칭한다. 본 개시내용의 한 측면에서, IFNγ 관련 유전자는, 예를 들어 IFNγ, CXCL10, HLA-DRA, CXCR6, TIGIT, CD274 (PD-L1), PDCD1LG2 (PD-L2), LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1, HLA.E, CCR5, CXCL11, GZMA, PRF1, IR2RG, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, PTPRC, CD3E, GZMK, GZMB, PDCD1, SLAMF6 및 CXCL13을 포괄한다. 따라서, "IFNγ 염증 유전자 패널"은 이들 유전자의 임의의 하위세트를 포함할 수 있다. 한 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 IFNγ, CXCL10, HLA-DRA, CXCR6, TIGIT, CD274 (PD-L1), PDCD1LG2 (PD-L2), LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1, HLA.E, CCR5, CXCL11, GZMA, PRF1, IR2RG, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, PTPRC, CD3E, GZMK, GZMB, PDCD1, SLAMF6 및 CXCL13을 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진다. 또 다른 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 IR2RG, CXCR6, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, HLA-DRA, PTPRC, CXCL9, CCL5, NKG7, GZMA, PRF1, CCR5, CD3E, GZMK, IFNγ, HLA-E, GZMB, PDCD1, SLAMF6, CXCL13, CXCL10, IDO1, LAG3, STAT1 및 CXCL11을 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진다. 또 다른 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 CXCR6, TIGIT, CD274 (PD-L1), PDCD1LG2 (PD-L2), LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1 및 HLA.E를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진다. 또 다른 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1, STAT1, CCR5, CXCL11, GZMA 및 PRF1을 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진다. 또 다른 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1 및 STAT1을 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진다. 본원에 개시된 IFNγ 관련 유전자 및 TDO2에 대한 유전자 명칭, 설명 및 RefSeq 서열 식별자를 제공하는 표 1을 참조한다.
참조 서열 (RefSeq) 데이터베이스는 공개적으로 이용가능한 뉴클레오티드 서열 (DNA, RNA) 및 그의 단백질 산물의 개방 액세스되는 주석달린 선별된 수집물이다. 이 데이터베이스는 국립 생물 정보 센터 (NCBI)에 의해 구축되고, 진뱅크와 달리, 바이러스에서 박테리아를 거쳐 진핵생물에 이르는 범위의 주요 유기체에 대한 각각의 천연 생물학적 분자 (즉, DNA, RNA 또는 단백질)에 대한 단일 기록만을 제공한다. RefSeq 데이터베이스는 www.ncbi.nlm.nih.gov/refseq에서 액세스될 수 있다.
표 1
Figure pct00001
Figure pct00002
본 개시내용은 또한 (i) (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 대상체를 확인하는 단계; 및 (ii) 대상체에게 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분) 및 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)를 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널의 발현을 측정하고, 후속적으로 측정된 발현 수준으로부터 점수를 계산함으로써 결정되는 것인, 암, 예를 들어 종양을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 암, 예를 들어 종양을 앓는 인간 대상체로부터 수득된 샘플에서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 TDO2 유전자 발현을 측정하는 단계를 포함하며; 여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널의 발현을 측정하고, 후속적으로 측정된 발현 수준으로부터 점수를 계산함으로써 결정되는 것인, 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분) 및 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)를 사용한 치료에 적합한 암, 예를 들어 종양을 앓는 인간 대상체를 확인하는 방법이 제공된다.
일부 측면에서, 대상체는 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타낸다. 일부 측면에서, 방법은 대상체에게 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분) 및 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시내용은 또한 암, 예를 들어 종양의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분)와 조합하여 암, 예를 들어 종양을 치료하기 위한 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)이며, 여기서 대상체는 투여 전에 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 것으로 확인되고; 여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 인터페론 감마 (IFNγ)를 포함하는 염증 유전자의 패널의 발현을 측정하고, 후속적으로 측정된 발현 수준으로부터 점수를 계산함으로써 결정되는 것인, IDO1 억제제를 제공한다.
또한, 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분)와 조합하여 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)를 사용한 치료에 적합한 암을 앓는 인간 대상체를 확인하기 위한 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)이며, 여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 TDO2 유전자 발현은 대상체로부터 수득된 샘플에서 측정되고; 여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널의 발현을 측정하고, 후속적으로 측정된 발현 수준으로부터 점수를 계산함으로써 결정되는 것인, IDO1 억제제가 제공된다. 일부 측면에서, 대상체는 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "바이오마커"는 생물학적 과정, 생물학적 사건 및/또는 병리학적 상태의 독특한 지표인 인자, 예를 들어 암의 치료, 예를 들어 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분)와 조합된 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트)를 사용한 암의 치료에 대한 임상 반응의 예측인자를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 바이오마커는 분자 바이오마커 및 이러한 분자 바이오마커의 측정으로부터 유래된 측정치 및/또는 점수 둘 다를 포괄한다. 따라서, 본 개시내용의 문맥에서, 용어 "바이오마커"는, 예를 들어 생물학적 바이오마커 (예를 들어, 특정한 유전자 또는 유전자들 또는 발현 산물, 예컨대 mRNA 또는 단백질) 및 수치 또는 다른 정량적 또는 정성적 기재어, 예를 들어 1개 이상의 측정치를 통합한 "점수"를 포괄한다.
특정한 측면에서, 용어 바이오마커는, 예를 들어 암의 치료의 결과로 결정되고 그와 연관될 수 있는 유전자 산물 (예를 들어, 핵산 또는 단백질) 또는 그의 조합을 지칭한다.
일부 측면에서, 바이오마커는 "조합 바이오마커" 또는 "복합 바이오마커", 즉 여러 별개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커이다. 본 개시내용의 한 측면에서, 바이오마커는 2개의 점수, 즉 다유전자 인터페론 감마 염증 시그너쳐와 관련된 점수 및 TDO2 유전자의 발현 수준에 상응하는 제2 점수를 포함하는 "조합 바이오마커"이다. 본 개시내용의 조합 바이오마커의 성분은 참조 수준과 관련하여 상승될 수 있거나 (즉, "더 높을 수 있음") 또는 감소될 수 있다 (즉, "더 낮을 수 있음"). 본원에 사용된 용어 "참조 수준"은 본원에 개시된 1종 이상의 바이오마커의 수준 또는 본원에 개시된 1종 이상의 바이오마커의 측정으로부터 유래된 점수를 지칭하며, 여기서 수준은 참조 군 (예를 들어, 나이브 개체, 특정한 군, 예컨대 예후 군, 예를 들어 암의 재발 또는 특정한 치료제에 대한 암의 비-반응과 연관된 개체, 또는 그의 조합)에 상응하는 참조 수준 또는 참조 점수보다 더 높거나 더 낮다.
일부 측면에서, IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 암 샘플, 예를 들어 종양 샘플에서 IFNγ 관련 염증 유전자의 패널 ("IFNγ 염증 유전자 패널")의 발현을 측정함으로써 결정되며, 여기서 IFNγ 염증 유전자 패널은 1종의 염증 유전자, 2종의 염증 유전자, 3종의 염증 유전자, 4종의 염증 유전자, 5종의 염증 유전자, 6종의 염증 유전자, 7종의 염증 유전자, 8종의 염증 유전자, 9종의 염증 유전자, 10종의 염증 유전자, 11종의 염증 유전자, 12종의 염증 유전자, 13종의 염증 유전자, 14종의 염증 유전자, 15종의 염증 유전자, 16종의 염증 유전자, 17종의 염증 유전자, 18종의 염증 유전자, 19종의 염증 유전자 또는 20종의 염증 유전자를 포함하고, 여기서 염증 유전자는 IFNγ, CXCL10, HLA-DRA, CXCR6, TIGIT, CD274 (PD-L1), PDCD1LG2 (PD-L2), LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1, HLA.E, CCR5, CXCL11, GZMA, PRF1, IR2RG, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, PTPRC, CD3E, GZMK, GZMB, PDCD1, SLAMF6 및 CXCL13으로 이루어진 군으로부터 선택된 IFNγ 관련 염증 유전자이다.
일부 측면에서, IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 암 샘플, 예를 들어 종양 샘플에서 IFNγ 염증 유전자의 패널 ("IFNγ 염증 유전자 패널")의 발현을 측정함으로써 결정되며, 여기서 IFNγ 염증 유전자 패널은 1종의 염증 유전자, 2종의 염증 유전자, 3종의 염증 유전자, 4종의 염증 유전자, 5종의 염증 유전자, 6종의 염증 유전자, 7종의 염증 유전자, 8종의 염증 유전자, 9종의 염증 유전자, 10종의 염증 유전자, 11종의 염증 유전자, 12종의 염증 유전자, 13종의 염증 유전자, 14종의 염증 유전자, 15종의 염증 유전자, 16종의 염증 유전자, 17종의 염증 유전자, 18종의 염증 유전자, 19종의 염증 유전자 또는 20종의 염증 유전자로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지고, 여기서 염증 유전자는 IFNγ, CXCL10, HLA-DRA, CXCR6, TIGIT, CD274 (PD-L1), PDCD1LG2 (PD-L2), LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1, HLA.E, CCR5, CXCL11, GZMA, PRF1, IR2RG, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, PTPRC, CD3E, GZMK, GZMB, PDCD1, SLAMF6 및 CXCL13으로 이루어진 군으로부터 선택된 IFNγ 관련 염증 유전자이다.
일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 약 25종 미만, 약 24종 미만, 약 23종 미만, 약 22종 미만, 약 21종 미만, 약 20종 미만, 약 19종 미만, 약 18종 미만, 약 17종 미만, 약 16종 미만, 약 15종 미만, 약 14종 미만, 약 13종 미만, 약 12종 미만, 약 11종 미만, 약 10종 미만, 약 9종 미만, 약 8종 미만, 약 7종 미만, 약 6종 미만 또는 약 5종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다.
일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 25종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 24종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 23종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 22종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 21종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 20종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 19종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 18종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 17종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 16종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 15종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 14종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 13종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 12종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 11종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 10종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 9종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 8종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 7종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 6종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 5종 미만의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 특정 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 4종의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다. 특정 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 3종의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다.
일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 IFNγ, CXCL10, HLA-DRA, CXCR6, TIGIT, CD274 (PD-L1), PDCD1LG2 (PD-L2), LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1, HLA.E, CCR5, CXCL11, GZMA, PRF1, IR2RG, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, PTPRC, CD3E, GZMK, GZMB, PDCD1, SLAMF6 및 CXCL13으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20종의 유전자를 포함한다.
따라서, 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 세포용해 활성 (예를 들어, 그랜자임 A/B/K 및/또는 PRF1), 염증의 개시를 위한 시토카인/케모카인 (예를 들어, CXCR6, CXCL9, CCL5 및/또는 CCR5), T 세포 마커 (예를 들어, CD3D, Cd3E, CD2 및/또는 IL2RG [IL-2Rγ 코딩]), NK 세포 활성 (예를 들어, NKG7 및/또는 HLA-E), 항원 제시 (예를 들어, CIITA 및/또는 HLA-DRA) 및/또는 추가의 면역조정 인자 (예를 들어, LAG3, IDO1 및/또는 SLAMF6)와 관련된 유전자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Ayers et al. (2017) J. Clin. Invest. 127:2930-40]; 및 미국 출원 공개 번호 US2016-0304969를 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 하기로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진다:
(i) IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1 및 STAT1;
(ii) IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1, STAT1, CCR5, CXCL11, GZMA 및 PRF1;
(iii) IFNγ, CXCR6, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, HLA-DRA, PTPRC, CXCL9, CCL5, NKG7, GZMA, PRF1, CCR5, CD3E, HLA-E, GZMK, GZMB, PDCD, SLAMF6, CXCL13, CXCL10, IDO1, LAG3, STAT1 및 CXCL11;
(iv) IR2RG, CXCR6, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, HLA-DRA, PTPRC, CXCL9, CCL5, NKG7, GZMA, PRF1, CCR5, CD3E, GZMK, IFNG, HLA-E, GZMB, PDCD1, SLAMF6, CXCL13, CXCL10, IDO1, LAG3, STAT1 및 CXCL11; 또는
(v) 그의 임의의 조합 또는 (i)-(iv) 내의 유전자의 임의의 조합.
한 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1 및 STAT1로 이루어진다.
한 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1, STAT1, CCR5, CXCL11, GZMA 및 PRF1로 이루어진다.
한 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 CXCR6, TIGIT, CD274 (PD-L1), PDCD1LG2 (PD-L2), LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1 및 HLA.E로 이루어진다.
한 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 IR2RG, CXCR6, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, HLA-DRA, PTPRC, CXCL9, CCL5, NKG7, GZMA, PRF1, CCR5, CD3E, GZMK, IFNG, HLA-E, GZMB, PDCD1, SLAMF6, CXCL13, CXCL10, IDO1, LAG3, STAT1 및 CXCL11로 이루어진다.
일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1 및 STAT1, 및 1종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 2종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 3종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 4종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 5종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 6종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 7종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 8종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 9종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 10종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 11종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 12종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 13종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 14종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 15종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 16종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 17종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 18종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 19종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자 또는 20종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다.
다른 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1, STAT1, CCR5, CXCL11, GZMA 및 PRF1, 및 1종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 2종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 3종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 4종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 5종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 6종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 7종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 8종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 9종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 10종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 11종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 12종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 13종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 14종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 15종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 16종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 17종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 18종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 19종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자 또는 20종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다.
다른 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 CXCR6, TIGIT, CD274 (PD-L1), PDCD1LG2 (PD-L2), LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1 및 HLA.E, 및 1종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 2종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 3종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 4종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 5종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 6종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 7종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 8종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 9종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 10종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 11종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 12종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 13종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 14종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 15종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 16종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 17종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 18종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 19종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자 또는 20종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다.
다른 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널은 IFNγ IR2RG, CXCR6, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, HLA-DRA, PTPRC, CXCL9, CCL5, NKG7, GZMA, PRF1, CCR5, CD3E, GZMK, HLA-E, GZMB, PDCD1, SLAMF6, CXCL13, CXCL10, IDO1, LAG3, STAT1, CXCL11, 및 1종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 2종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 3종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 4종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 5종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 6종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 7종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 8종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 9종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 10종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 11종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 12종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 13종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 14종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 15종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 16종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 17종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 18종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자, 19종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자 또는 20종의 추가의 IFNγ 관련 염증 유전자로 이루어진다.
본원에 개시된 IFNγ, CXCL10, HLA-DRA, CXCR6, TIGIT, CD274 (PD-L1), PDCD1LG2 (PD-L2), LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1, HLA.E, CCR5, CXCL11, GZMA, PRF1, IR2RG, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, PTPRC, CD3E, GZMK, GZMB, PDCD1, SLAMF6 및 CXCL13 분자 바이오마커는 또한 하기를 포함한다:
(i) 상응하는 야생형 서열에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 71%, 적어도 약 72%, 적어도 약 73%, 적어도 약 74%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 적어도 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 단백질 또는 그의 단편; 및
(ii) 상응하는 분자 바이오마커를 코딩하는 각각의 야생형 핵산 서열에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 71%, 적어도 약 72%, 적어도 약 73%, 적어도 약 74%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 적어도 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 (예를 들어, mRNA).
본원에 개시된 분자 바이오마커는 또한 그의 이소형 및/또는 변이체를 포함한다. 본원에 사용된 "변이체" 바이오마커는 상응하는 야생형 폴리펩티드의 아미노산 서열과 비교하여 적어도 1개의 아미노산 서열 변경을 함유한다. 아미노산 서열 변경은, 예를 들어 1개 이상의 아미노산의 치환, 결실 또는 삽입, 바람직하게는 보존적 치환일 수 있다. 변이체 바이오마커는 아미노산 치환, 결실 또는 삽입의 임의의 조합을 가질 수 있다. 한 측면에서, 바이오마커 변이체 폴리펩티드는 그의 아미노산 서열이 상응하는 야생형 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 85, 적어도 약 90, 적어도 약 95, 적어도 약 97, 적어도 약 98, 적어도 약 99, 적어도 약 99.5 또는 100% 동일성을 공유하도록 하는 정수개의 아미노산 변경을 가질 수 있다.
다른 측면에서, 변이체 바이오마커는 상응하는 DNA 또는 RNA (예를 들어, mRNA)의 핵산 서열과 비교하여 적어도 1개의 핵산 서열 변경을 함유한다. 핵산 서열 변경은, 예를 들어 1개 이상의 뉴클레오티드의 치환, 결실 또는 삽입, 바람직하게는 보존적 치환일 수 있다. 변이체 바이오마커는 핵산 치환, 결실 또는 삽입의 임의의 조합을 가질 수 있다. 한 측면에서, 바이오마커 변이체 유전자 또는 유전자 산물 (예를 들어, mRNA)은 그의 뉴클레오티드 서열이 상응하는 야생형 유전자 또는 유전자 산물 (예를 들어, mRNA)의 핵산 서열과 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 적어도 약 99.5% 또는 100% 동일성을 공유하도록 하는 정수개의 뉴클레오티드 변경을 가질 수 있다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 방법은 본원에 개시된 분자 바이오마커 또는 그의 조합의 발현 수준 또는 활성을 결정하거나, 결정을 위해 대상체에 대해 취한 샘플을 제출하거나, 또는 임상 실험실에 결정을 지시하는 것을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 암을 앓는 인간 대상체에게 (i) 일반적으로 정맥내로 투여되는 항-PD-1 길항제, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 사용한 요법 및 (ii) 일반적으로 경구로 투여되는 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)를 사용한 요법을 포함하는 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
특정 측면에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분이다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙 또는 그의 항원-결합 부분을 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 세미플리맙이다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙, 아테졸리주맙 또는 두르발루맙이다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체는 매주 1회, 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회 또는 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 20.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체는 약 0.1 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 11 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 16 mg/kg, 약 17 mg/kg, 약 18 mg/kg, 약 19 mg/kg 또는 약 20 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체는 적어도 약 0.1 mg/kg 내지 적어도 약 10.0 mg/kg 체중, 예를 들어 약 0.1 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 11 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 16 mg/kg, 약 17 mg/kg, 약 18 mg/kg, 약 19 mg/kg 또는 약 20 mg/kg 범위의 용량으로 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6주마다 1회 투여된다. 한 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체는 적어도 약 0.1 mg/kg 내지 적어도 약 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 약 1, 2 또는 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체는 적어도 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 균일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 적어도 약 25 mg/용량, 적어도 약 50 mg/용량, 적어도 약 75 mg/용량, 적어도 약 100 mg/용량, 적어도 약 125 mg/용량, 적어도 약 150 mg/용량, 적어도 약 175 mg/용량, 적어도 약 200 mg/용량, 적어도 약 220 mg/용량, 적어도 약 240 mg/용량, 적어도 약 260 mg/용량, 적어도 약 280 mg/용량, 적어도 약 300 mg/용량, 적어도 약 320 mg/용량, 적어도 약 340 mg/용량, 적어도 약 360 mg/용량, 적어도 약 380 mg/용량, 적어도 약 400 mg/용량, 적어도 약 420 mg/용량, 적어도 약 440 mg/용량, 적어도 약 460 mg/용량, 적어도 약 480 mg/용량, 적어도 약 500 mg/용량 또는 적어도 약 550 mg/용량의 균일 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 240 mg/용량의 균일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 480 mg/용량의 균일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 균일 용량으로 1, 2, 3 또는 4주마다 약 1회 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 240 mg/용량의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 480 mg/용량의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체는 임상 이익이 관찰되는 한 또는 관리불가능한 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체는 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체는 볼루스 정맥내 투여를 통해 투여된다. 일부 측면에서, 볼루스는 빠른 볼루스이다. 다른 측면에서, 볼루스는 느린 볼루스이다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체는 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체는 치료 용량 미만으로 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 면역요법은 대상체에게 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)를 투여하는 단계를 포함하는 제2 요법을 동반한다. 일부 측면에서, IDO1 억제제는 IDO1을 선택적으로 억제하는 화합물이다. 일부 측면에서, IDO1 억제제는 TDO2 효소적 활성을 억제하지 않는다. 본 개시내용의 일부 구체적 측면에서, IDO1 억제제는 린로도스타트 ((2R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실) 프로판아미드) 또는 그의 염이다. 일부 측면에서, 린로도스타트 염은 린로도스타트 메실레이트이다. 일부 측면에서, IDO1 억제제는 린로도스타트, 1-메틸-DL-트립토판, p-(3-벤조푸라닐)-DL-알라닌, p-[3-벤조 (b)티에닐]-DL-알라닌; 6-니트로-L-트립토판, 에파카도스타트, PF-06840003 (3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온), 나복시모드, IOM2983, RG-70099, TPST-8844, SRX-3217, PDX-26116, NLG-802, MK-7162, LY-3381916, LY-01013, KHK-2455, IO-102, IO-101, 인독시모드, HTI-1090, EOS-200271, DN-1406131, DN-016, BLH-1131, BGB-5777, BEBT-303, AN-0015, AI-001 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 문헌 [Prendergast et al. (2017) Cancer Res. 77 (24); 6795-811]을 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 측면에서, IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)는 경구 투여를 위해 제제화된다. 일부 측면에서, IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)는 약 100 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)는 약 200 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)는 약 100 mg의 균일 용량으로 매일 투여된다. 일부 측면에서, IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)는 약 200 mg의 균일 용량으로 매일 투여된다. 일부 측면에서, IDO1 억제제는 약 25 mg/일, 약 50 mg/일, 약 75 mg/일, 약 100 mg/일, 약 125 mg/일, 약 150 mg/일, 약 175 mg/일, 약 200 mg/일, 약 225 mg/일, 약 250 mg/일, 약 275 mg/일 또는 약 300 mg/일의 균일 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)는 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 치료 과정 동안 약 100 mg의 균일 용량으로 매일 투여된다. 일부 측면에서, IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)는 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 치료 과정 동안 약 200 mg의 균일 용량으로 매일 투여된다. 일부 측면에서, IDO1 억제제는 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 치료 과정 동안 약 25 mg/일, 약 50 mg/일, 약 75 mg/일, 약 100 mg/일, 약 125 mg/일, 약 150 mg/일, 약 175 mg/일, 약 200 mg/일, 약 225 mg/일, 약 250 mg/일, 약 275 mg/일 또는 약 300 mg/일의 균일 용량으로 투여된다.
구체적 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이고, IDO1 억제제는 린로도스타트 메실레이트이다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 니볼루맙을 사용한 치료 과정 동안 그를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 암을 갖는 대상체)에게 약 240 mg/용량의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 린로도스타트 메실레이트는 약 100 mg/용량의 균일 용량으로 매일 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 니볼루맙을 사용한 치료 과정 동안 그를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 암을 갖는 대상체)에게 약 480 mg/용량의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여되고, 린로도스타트 메실레이트는 약 100 mg/용량의 균일 용량으로 매일 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 니볼루맙을 사용한 치료 과정 동안 그를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 암을 갖는 대상체)에게 약 240 mg/용량의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 린로도스타트 메실레이트는 약 200 mg/용량의 균일 용량으로 매일 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 니볼루맙을 사용한 치료 과정 동안 그를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 암을 갖는 대상체)에게 약 480 mg/용량의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여되고, 린로도스타트 메실레이트는 약 200 mg/용량의 균일 용량으로 매일 투여된다. 일부 측면에서, 이들 치료는 대상체가 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 경우에 대상체에게 투여된다. 일부 측면에서, 본원에 기재된 치료는 불응성인 암, 예를 들어 적어도 1종의 선행 항암 요법, 예를 들어 적어도 1종의 항암제의 투여를 포함하는 항암 요법 후에 불응성인 암을 갖는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 적어도 1종의 항암제는 면역요법을 포함한다.
일부 측면에서, 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙)는 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)의 투여와 동일한 날에, 그 전에 또는 그 후에, 예를 들어 IDO1 억제제의 투여 직전에 또는 그 직후에 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙)는 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)와 공동으로 투여된다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 조합 요법의 투여 (예를 들어, 니볼루맙 및 IDO1 억제제, 예컨대 린로도스타트 메실레이트의 투여를 필요로 하는 대상체에 대한 그의 투여를 포함하는 항암 요법)은 암을 치료한다. 일부 측면에서, 조합 요법의 투여는 암 부담을 감소시킨다. 일부 측면에서, 암 부담은 투여 전의 암 부담과 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 측면에서, 조합 요법의 투여는 종양 부피를 감소시킨다. 일부 측면에서, 종양 부피는 투여 전의 종양 부피와 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 측면에서, 조합 요법의 투여는 암 세포 증식을 감소시킨다. 일부 측면에서, 암 증식은 투여 전의 암 세포 증식과 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 측면에서, 조합 요법의 투여는 종양 성장을 감소시킨다. 일부 측면에서, 종양 성장은 투여 전의 종양 성장과 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 약 100%만큼 감소된다.
일부 측면에서, 대상체는 본원에 개시된 조합 요법 (예를 들어, 대상체가 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 경우에 대상체에게 투여되는, 니볼루맙 및 IDO1 억제제, 예컨대 린로도스타트 메실레이트의 투여를 필요로 하는 대상체에 대한 그의 투여를 포함하는 항암 요법)의 초기 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다.
일부 측면에서, 대상체는 본원에 개시된 조합 요법 (예를 들어, 대상체가 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 경우에 대상체에게 투여되는, 니볼루맙 및 IDO1 억제제, 예컨대 린로도스타트 메실레이트의 투여를 필요로 하는 대상체에 대한 그의 투여를 포함하는 항암 요법)의 투여 후 안정 질환을 나타낸다.
일부 측면에서, 대상체는 본원에 개시된 조합 요법 (예를 들어, 대상체가 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 경우에 대상체에게 투여되는, 니볼루맙 및 IDO1 억제제, 예컨대 린로도스타트 메실레이트의 투여를 필요로 하는 대상체에 대한 그의 투여를 포함하는 항암 요법)의 투여 후 부분 반응을 나타낸다.
일부 측면에서, 대상체는 본원에 개시된 조합 요법 (예를 들어, 대상체가 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 경우에 대상체에게 투여되는, 니볼루맙 및 IDO1 억제제, 예컨대 린로도스타트 메실레이트의 투여를 필요로 하는 대상체에 대한 그의 투여를 포함하는 항암 요법)의 투여 후 완전 반응을 나타낸다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 조합 요법을 필요로 하는 대상체에 대한 그 조합 요법 (예를 들어, 대상체가 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 경우에 대상체에게 투여되는, 니볼루맙 및 IDO1 억제제, 예컨대 린로도스타트 메실레이트의 투여를 필요로 하는 대상체에 대한 그의 투여를 포함하는 항암 요법)의 투여는 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내지 않는 대상체의 무진행 생존 확률과 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 110%, 적어도 약 120%, 적어도 약 130%, 적어도 약 140% 또는 적어도 약 150%만큼 무진행 생존 확률을 개선시킨다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 조합 요법을 필요로 하는 대상체에 대한 그 조합 요법 (예를 들어, 대상체가 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 경우에 대상체에게 투여되는, 니볼루맙 및 IDO1 억제제, 예컨대 린로도스타트 메실레이트의 투여를 필요로 하는 대상체에 대한 그의 투여를 포함하는 항암 요법)의 투여는 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내지 않는 대상체의 전체 생존 확률과 비교하여 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275%, 적어도 약 300%, 적어도 약 325%, 적어도 약 350% 또는 적어도 약 375%만큼 전체 생존 확률을 개선시킨다.
III. 조합 바이오마커 및 유전자 패널
본 개시내용의 방법은 2종의 성분: IFNγ 염증 유전자 패널로부터 수득된 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 TDO2 유전자의 발현 수준으로부터 유래된 TDO2 유전자 발현 점수인 제2 점수를 갖는 조합 바이오마커의 예측 용도에 관한 것이다.
본원에 사용된 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는, 예를 들어 대상체로부터 수득된 샘플에서 하기를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진 IFNγ 염증 유전자 패널에 존재하는 유전자의 조합된 발현 수준의 측정치이다:
(i) IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1 및 STAT1;
(ii) IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1, STAT1, CCR5, CXCL11, GZMA 및 PRF1; 또는
(iii) CXCR6, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, HLA-DRA, PTPRC, CXCL9, CCL5, NKG7, GZMA, PRF1, CCR5, CD3E, HLA-E, GZMK, GZMB, PDCD, SLAMF6, CXCL13, CXCL10, IDO1, LAG3, STAT1 및 CXCL11; 또는
(iv) IFNγ, IR2RG, CXCR6, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, HLA-DRA, PTPRC, CXCL9, CCL5, NKG7, GZMA, PRF1, CCR5, CD3E, GZMK, HLA-E, GZMB, PDCD1, SLAMF6, CXCL13, CXCL10, IDO1, LAG3, STAT1 및 CXCL11.
원칙적으로, 1개 이상의 암 세포를 포함하는 임의의 생물학적 샘플이 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 샘플은 암 (예를 들어, 종양) 생검, 혈액 샘플, 혈청 샘플 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 샘플은 종양의 기질로부터 수득된다. 특정 측면에서, 샘플은 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체)의 투여 전에 및/또는 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)의 투여 전에 대상체로부터 수집된 종양 생검이다. 일부 측면에서, 대상체로부터 수득된 샘플은 포르말린-고정 종양 생검이다. 일부 측면에서, 대상체로부터 수득된 샘플은 파라핀-포매 종양 생검이다. 일부 측면에서, 대상체로부터 수득된 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매 조직이다. 일부 측면에서, 대상체로부터 수득된 샘플은 신선-동결 종양 생검이다. 일부 측면에서, 대상체로부터 수득된 샘플은 혈액 샘플이거나 또는 혈액 샘플을 가공함으로써 수득된다 (예를 들어, 샘플은 혈액 샘플로부터 추출된 세포의 특이적 하위집단임).
특정한 유전자 (예를 들어, TDO2) 또는 유전자의 패널 (예를 들어, IFNγ 염증 유전자 패널 내의 유전자)의 발현을 측정하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법이 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널 내의 염증 유전자 중 1종 이상의 발현은 IFNγ 관련 염증 유전자 또는 TDO2 유전자로부터 전사된 mRNA의 존재, IFNγ 관련 염증 유전자 또는 TDO2 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 존재 또는 둘 다를 검출함으로써 결정된다.
일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널 내의 유전자 중 1종 이상 및/또는 TDO2 유전자의 발현은 대상체로부터 수득된 적어도 1개의 샘플에서 염증 유전자 mRNA의 수준을 측정함으로써, 예를 들어 IFNγ mRNA, CXCL10 mRNA, CXCL9 mRNA, HLA-DRA mRNA, IDO1 mRNA, STAT1 mRNA, CCR5 mRNA, CXCL11 mRNA, GZMA mRNA, PRF1 mRNA 또는 TDO2 mRNA 중 1종 이상의 수준을 측정함으로써 결정된다.
특정 측면에서, IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 적어도 1개의 샘플에서 IFNγ mRNA, CXCL10 mRNA, CXCL9 mRNA, HLA-DRA mRNA, IDO1 mRNA 및 STAT1 mRNA의 수준을 측정함으로써 결정된다.
특정 측면에서, IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 적어도 1개의 샘플에서 IFNγ mRNA, CXCL10 mRNA, CXCL9 mRNA, HLA-DRA mRNA, IDO1 mRNA, STAT1 mRNA, CCR5 mRNA, CXCL11 mRNA, GZMA mRNA 및 PRF1 mRNA의 수준을 측정함으로써 결정된다.
특정 측면에서, IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 적어도 1개의 샘플에서 CXCR6 mRNA, TIGIT mRNA, CD274 (PD-L1) mRNA, PDCD1LG2 (PD-L2) mRNA, LAG3 mRNA, NKG7 mRNA, PSMB10 mRNA, CMKLR1 mRNA, CD8A mRNA, IDO1 mRNA, CCL5 mRNA, CXCL9 mRNA, HLA.DQA1 mRNA, CD276 mRNA, HLA.DRB1 mRNA, STAT1 mRNA 및 HLA.E mRNA의 수준을 측정함으로써 결정된다.
특정 측면에서, IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 적어도 1개의 샘플에서 IFNγ mRNA, IR2RG mRNA, CXCR6 mRNA, CD3D mRNA, CD2 mRNA, ITGAL mRNA, TAGAP mRNA, CIITA mRNA, HLA-DRA mRNA, PTPRC mRNA, CXCL9 mRNA, CCL5 mRNA, NKG7 mRNA, GZMA mRNA, PRF1 mRNA, CCR5 mRNA, CD3E mRNA, GZMK mRNA, HLA-E mRNA, GZMB mRNA, PDCD1 mRNA, SLAMF6 mRNA, CXCL13 mRNA, CXCL10 mRNA, IDO1 mRNA, LAG3 mRNA, STAT1 mRNA 및 CXCL11 mRNA의 수준을 측정함으로써 결정된다.
일부 측면에서, TDO2 발현 점수는 대상체로부터 수득된 적어도 1개의 샘플에서 TDO2 mRNA의 수준을 측정함으로써 결정된다. 일부 측면에서, 모든 mRNA 수준 측정은 단일 샘플을 사용하여 수행된다. 다른 측면에서, 모든 mRNA 수준 측정은 1개 초과의 샘플을 사용하여 수행된다.
관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 IFNγ 염증 유전자 패널 내의 유전자 및/또는 TDO2 유전자로부터의 mRNA의 수준을 측정할 수 있다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널 내의 유전자 및/또는 TDO2 유전자를 코딩하는 mRNA의 존재는 리버스 트랜스크립타제 PCR을 사용하여 결정된다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널 내의 유전자 및/또는 TDO2 유전자로부터의 mRNA는 리버스 트랜스크립타제 PCR을 사용하여 측정된다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널 내의 유전자 및/또는 TDO2 유전자로부터의 mRNA는 RNA 계내 혼성화를 사용하여 측정된다.
일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널 내의 유전자 중 1종 이상 및/또는 TDO2 유전자의 발현은 대상체로부터 수득된 적어도 1개의 샘플에서 발현된 단백질의 수준을 측정함으로써, 예를 들어 IFNγ, CXCL10, HLA-DRA, CXCR6, TIGIT, CD274 (PD-L1), PDCD1LG2 (PD-L2), LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1, HLA.E, CCR5, CXCL11, GZMA, PRF1, IR2RG, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, PTPRC, CD3E, GZMK, GZMB, PDCD1, SLAMF6, CXCL13 및 TDO2 중 1종 이상의 단백질 수준을 측정함으로써 결정된다.
특정 측면에서, IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 적어도 1개의 샘플에서 IFNγ 단백질, CXCL10 단백질, CXCL9 단백질, HLA-DRA 단백질, IDO1 단백질 및 STAT1 단백질의 수준을 측정함으로써 결정된다.
특정 측면에서, IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 적어도 1개의 샘플에서 IFNγ 단백질, CXCL10 단백질, CXCL9 단백질, HLA-DRA 단백질, IDO1 단백질, STAT1 단백질, CCR5 단백질, CXCL11 단백질, GZMA 단백질 및 PRF1 단백질의 수준을 측정함으로써 결정된다.
특정 측면에서, IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 적어도 1개의 샘플에서 CXCR6 단백질, TIGIT 단백질, CD274 (PD-L1) 단백질, PDCD1LG2 (PD-L2) 단백질, LAG3 단백질, NKG7 단백질, PSMB10 단백질, CMKLR1 단백질, CD8A 단백질, IDO1 단백질, CCL5 단백질, CXCL9 단백질, HLA.DQA1 단백질, CD276 단백질, HLA.DRB1 단백질, STAT1 단백질 및 HLA.E 단백질의 수준을 측정함으로써 결정된다.
특정 측면에서, IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 적어도 1개의 샘플에서 IFNγ 단백질, IR2RG 단백질, CXCR6 단백질, CD3D 단백질, CD2 단백질, ITGAL 단백질, TAGAP 단백질, CIITA 단백질, HLA-DRA 단백질, PTPRC 단백질, CXCL9 단백질, CCL5 단백질, NKG7 단백질, GZMA 단백질, PRF1 단백질, CCR5 단백질, CD3E 단백질, GZMK 단백질, HLA-E 단백질, GZMB 단백질, PDCD1 단백질, SLAMF6 단백질, CXCL13 단백질, CXCL10 단백질, IDO1 단백질, LAG3 단백질, STAT1 단백질 및 CXCL11 단백질의 수준을 측정함으로써 결정된다.
특정 측면에서, TDO2 유전자 발현 점수는 대상체로부터 수득된 적어도 1개의 샘플에서 TDO2 단백질의 수준을 측정함으로써 결정된다.
관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 IFNγ 염증 유전자 패널 내의 유전자 중 1종 이상 및/또는 TDO2 유전자에 상응하는 발현된 단백질의 수준을 측정할 수 있다. 일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널 내의 유전자 및/또는 TDO2 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 존재는 IHC 검정을 사용하여 결정된다. 일부 측면에서, 발현된 단백질 수준은 면역조직화학 (IHC) 검정을 사용하여 측정된다. 특정 측면에서, IHC는 자동화 IHC이다. 일부 측면에서, 검정은 IFNγ 염증 유전자 패널과 상관관계가 있는 위상을 포함한 단백질 IHC 검정이다.
일부 측면에서, IFNγ 염증 유전자 패널 내의 유전자 중 1종 이상 및/또는 TDO2 유전자의 발현은 1종 이상의 하우스키핑 유전자의 발현에 대해 정규화된다. 일부 측면에서, 1종 이상의 하우스키핑 유전자는 다양한 대상체에서 다양한 암 유형 (예를 들어, 종양 유형)에 걸쳐 비교적 일관된 발현을 갖는 유전자로 구성된다.
일부 측면에서, 미가공 유전자 발현 값은 표준 유전자 발현 프로파일링 (GEP) 프로토콜에 따라 정규화된다. 이들 측면에서, IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및/또는 TDO2 유전자 발현 점수는 IFNγ 염증 유전자 패널 내의 모든 표적 유전자 및/또는 TDO2 유전자에 걸친 log2-변환된 정규화되고 스케일링된 발현 값의 중앙값 또는 평균으로서 계산될 수 있고, 선형 스케일로 제시될 수 있다. 특정 측면에서, 점수는 유전자 발현이 특정한 조건 하에 상향- 또는 하향-조절되는지 여부에 따라 양성 또는 음성 값을 갖는다.
특정 측면에서, 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 참조 IFNγ 염증 시그너쳐 점수보다 더 큰 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다.
일부 측면에서, 참조 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수이다. 일부 측면에서, 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체 집단으로부터 수득된 암 (예를 들어, 종양) 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널에 존재하는 유전자의 발현을 측정하고, 대상체 집단에 대한 평균을 계산함으로써 결정된다. 일부 측면에서, 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체 집단으로부터 수득된 암 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널 유전자의 발현을 평균냄으로써 결정된다.
일부 측면에서, 참조 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 중앙값 염증 시그너쳐 점수이다. 일부 측면에서, 중앙값 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체 집단으로부터 수득된 암 (예를 들어, 종양) 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널에 존재하는 유전자의 발현을 측정하고, 대상체 집단에서의 분포에 대한 중앙값을 계산함으로써 결정된다. 일부 측면에서, 중앙값 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체 집단으로부터 수득된 암 (예를 들어, 종양) 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널에 존재하는 유전자의 발현을 측정하고, 대상체 집단에서의 분포에 대한 중앙값을 계산함으로써 결정된다. 일부 측면에서, 중앙값 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체 집단으로부터 수득된 암 샘플에서의 IFNγ 염증 유전자 패널 유전자의 발현의 분포로부터 결정된다.
일부 측면에서, 참조 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 미리 결정된 컷-오프 또는 한계값이다.
일부 측면에서, 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 참조 샘플 (예를 들어, 대상체 또는 대상체 군으로부터 수득된 샘플 또는 샘플 세트)의 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수보다 더 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 일부 측면에서, 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 참조 샘플 (예를 들어, 대상체 또는 대상체 군으로부터 수득된 샘플 또는 샘플 세트)의 중앙값 IFNγ 염증 시그너쳐 점수보다 더 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 일부 측면에서, 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 미리 결정된 컷-오프 또는 한계값보다 더 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다.
일부 측면에서, 참조 샘플은 대상체의 비-종양 조직, 대상체의 상응하는 비-종양 조직, 또는 종양이 없는 대상체의 상응하는 조직을 포함한다. 일부 측면에서, 참조 샘플은 대상체 집단으로부터의 비-종양 조직, 대상체 집단의 상응하는 비-종양 조직, 또는 종양이 없는 대상체 집단의 상응하는 조직을 포함한다.
일부 측면에서, 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275% 또는 적어도 약 300% 더 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다.
일부 측면에서, 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 중앙값 IFNγ 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275% 또는 적어도 약 300% 더 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다.
일부 측면에서, 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 미리 결정된 컷-오프 또는 한계값 IFNγ 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275% 또는 적어도 약 300% 더 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다.
일부 측면에서, 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수, 중앙값 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 또는 미리 결정된 컷-오프 또는 한계값 IFNγ 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 1.25배, 적어도 약 1.30배, 적어도 약 1.35배, 적어도 약 1.40배, 적어도 약 1.45배, 적어도 약 1.50배, 적어도 약 1.55배, 적어도 약 1.60배, 적어도 약 1.65배, 적어도 약 1.70배, 적어도 약 1.75배, 적어도 약 1.80배, 적어도 약 1.85배, 적어도 약 1.90배, 적어도 약 1.95배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.25배, 적어도 약 2.50배, 적어도 약 2.75배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.25배, 적어도 약 3.50배, 적어도 약 3.75배 또는 적어도 약 400배 더 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다.
특정 측면에서, 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 적어도 약 -0.20, 적어도 약 -0.15, 적어도 약 -0.10, 적어도 약 -0.05, 적어도 약 0.00, 적어도 약 0.05, 적어도 약 0.10, 적어도 약 0.15, 적어도 약 0.20, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.30, 적어도 약 0.35, 적어도 약 0.40, 적어도 약 0.45, 적어도 약 0.50, 적어도 약 0.55, 적어도 약 0.60, 적어도 약 0.65, 적어도 약 0.70, 적어도 약 0.75, 적어도 약 0.80, 적어도 약 0.85, 적어도 약 0.90, 적어도 약 0.95 또는 적어도 약 1.00의 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하며, 여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다.
특정 측면에서, 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 약 -0.2, 약 -0.15, 약 -0.1, 약 -0.05, 약 0, 약 0.05, 약 0.1, 약 0.15, 약 0.2, 약 0.25, 약 0.3, 약 0.35, 약 0.4, 약 0.45, 약 0.5, 약 0.55, 약 0.6, 약 0.65, 약 0.7, 약 0.75, 약 0.8, 약 0.85, 약 0.9, 약 0.95 또는 약 1이며, 여기서 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다.
특정 측면에서, 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 -0.2, -0.15, -0.1, -0.05, 0, 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95 또는 1이며, 여기서 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다.
특정 측면에서, 중앙값 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 약 -0.2, 약 -0.15, 약 -0.1, 약 -0.05, 약 0, 약 0.05, 약 0.1, 약 0.15, 약 0.2, 약 0.25, 약 0.3, 약 0.35, 약 0.4, 약 0.45, 약 0.5, 약 0.55, 약 0.6, 약 0.65, 약 0.7, 약 0.75, 약 0.8, 약 0.85, 약 0.9, 약 0.95 또는 약 1이며, 여기서 중앙값 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다.
특정 측면에서, 중앙값 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 -0.2, -0.15, -0.1, -0.05, 0, 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95 또는 1이며, 여기서 중앙값 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다.
특정 측면에서, 한계값 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 약 -0.2, 약 -0.15, 약 -0.1, 약 -0.05, 약 0, 약 0.05, 약 0.1, 약 0.15, 약 0.2, 약 0.25, 약 0.3, 약 0.35, 약 0.4, 약 0.45, 약 0.5, 약 0.55, 약 0.6, 약 0.65, 약 0.7, 약 0.75, 약 0.8, 약 0.85, 약 0.9, 약 0.95 또는 약 1이며, 여기서 한계값 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다.
특정 측면에서, 한계값 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 -0.2, -0.15, -0.1, -0.05, 0, 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95 또는 1이며, 여기서 한계값 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다.
특정 측면에서, 낮은 TDO2 유전자 발현 점수는 참조 TDO2 유전자 발현 점수보다 더 작은 (더 낮은) TDO2 유전자 발현 점수를 특징으로 한다.
일부 측면에서, 참조 TDO2 유전자 발현 점수는 평균 TDO2 유전자 발현 점수이다. 일부 측면에서, 평균 TDO2 유전자 발현 점수는 대상체 집단으로부터 수득된 암 (예를 들어, 종양) 샘플에서 TDO2 유전자의 발현을 측정하고, 대상체 집단에 대한 평균을 계산함으로써 결정된다. 일부 측면에서, 평균 TDO2 유전자 발현 점수는 대상체 집단으로부터 수득된 암 샘플에서 TDO2 유전자의 발현을 평균냄으로써 결정된다.
일부 측면에서, 참조 TDO2 유전자 발현 점수는 중앙값 TDO2 유전자 발현 점수이다. 일부 측면에서, 중앙값 TDO2 유전자 발현 점수는 대상체 집단으로부터 수득된 암 (예를 들어, 종양) 샘플에서 TDO2 유전자의 발현을 측정하고, 대상체 집단에서의 분포에 대한 중앙값을 계산함으로써 결정된다. 일부 측면에서, 중앙값 TDO2 유전자 발현 점수는 대상체 집단으로부터 수득된 암 (예를 들어, 종양) 샘플에 존재하는 TDO2 유전자의 발현을 측정하고, 대상체 집단에서의 분포에 대한 중앙값을 계산함으로써 결정된다. 일부 측면에서, 중앙값 TDO2 유전자 발현 점수는 대상체 집단으로부터 수득된 암 샘플에서의 TDO2 유전자의 발현의 분포로부터 결정된다.
일부 측면에서, 참조 TDO2 유전자 발현 점수는 미리 결정된 컷-오프 또는 한계값이다.
일부 측면에서, 낮은 TDO2 유전자 발현 점수는 참조 샘플 (예를 들어, 대상체 또는 대상체 군으로부터 수득된 샘플 또는 샘플 세트)의 평균 TDO2 유전자 발현 점수보다 더 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 특징으로 한다. 일부 측면에서, 낮은 TDO2 유전자 발현 점수는 참조 샘플 (예를 들어, 대상체 또는 대상체 군으로부터 수득된 샘플 또는 샘플 세트)의 중앙값 TDO2 유전자 발현 점수보다 더 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 특징으로 한다. 일부 측면에서, 낮은 TDO2 유전자 발현 점수는 미리 결정된 컷-오프 또는 한계값보다 더 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 특징으로 한다.
일부 측면에서, TDO2 참조 샘플은 대상체의 비-종양 조직, 대상체의 상응하는 비-종양 조직, 또는 종양이 없는 대상체의 상응하는 조직을 포함한다. 일부 측면에서, TDO2 참조 샘플은 대상체 집단으로부터의 비-종양 조직, 대상체 집단의 상응하는 비-종양 조직, 또는 종양이 없는 대상체 집단의 상응하는 조직을 포함한다.
일부 측면에서, 낮은 TDO2 유전자 발현 점수는 평균 TDO2 유전자 발현 점수보다 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275% 또는 적어도 약 300% 더 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 특징으로 한다.
일부 측면에서, 낮은 TDO2 유전자 발현 점수는 중앙값 TDO2 유전자 발현 점수보다 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275% 또는 적어도 약 300% 더 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 특징으로 한다.
일부 측면에서, 낮은 TDO2 유전자 발현 점수는 미리 결정된 컷-오프 또는 한계값 IFNγ 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275% 또는 적어도 약 300% 더 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 특징으로 한다.
일부 측면에서, 낮은 TDO2 유전자 발현 점수는 평균 TDO2 유전자 발현 점수, 중앙값 TDO2 유전자 발현 점수 또는 미리 결정된 컷-오프 또는 한계값 TDO2 유전자 발현 점수보다 적어도 약 1.25배, 적어도 약 1.30배, 적어도 약 1.35배, 적어도 약 1.40배, 적어도 약 1.45배, 적어도 약 1.50배, 적어도 약 1.55배, 적어도 약 1.60배, 적어도 약 1.65배, 적어도 약 1.70배, 적어도 약 1.75배, 적어도 약 1.80배, 적어도 약 1.85배, 적어도 약 1.90배, 적어도 약 1.95배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.25배, 적어도 약 2.50배, 적어도 약 2.75배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.25배, 적어도 약 3.50배, 적어도 약 3.75배 또는 적어도 약 400배 더 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 특징으로 한다.
특정 측면에서, 낮은 TDO2 유전자 발현 점수는 약 5 미만, 약 4.9 미만, 약 4.8 미만, 약 4.7 미만, 약 4.6 미만, 약 4.5 미만, 약 4.4 미만, 약 4.3 미만, 약 4.2 미만, 약 4.1 미만, 약 4 미만, 약 3.9 미만, 약 3.8 미만, 약 3.7 미만, 약 3.6 미만, 약 3.5 미만, 약 3.4 미만, 약 3.3 미만, 약 3.2 미만, 약 3.1 미만, 약 3 미만, 약 2.9 미만, 약 2.8 미만, 약 2.7 미만, 약 2.6 미만, 약 2.5 미만, 약 2.4 미만, 약 2.3 미만, 약 2.2 미만, 약 2.1 미만, 약 2 미만, 약 1.9 미만, 약 1.8 미만, 약 1.7 미만, 약 1.6 미만, 약 1.5 미만, 약 1.4 미만, 약 1.3 미만, 약 1.2 미만, 약 1.1 미만, 약 1 미만, 약 0.9 미만, 약 0.8 미만, 약 0.7 미만, 약 0.6 미만, 약 0.5 미만, 약 0.4 미만, 약 0.3 미만, 약 0.2 미만, 약 0.1 미만 또는 약 0 미만의 TDO2 유전자 발현 점수를 특징으로 하며, 여기서 TDO2 유전자 발현 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다.
특정 측면에서, 평균 TDO2 유전자 발현 점수는 약 5, 약 4.9, 약 4.8, 약 4.7, 약 4.6, 약 4.5, 약 4.4, 약 4.3, 약 4.2, 약 4.1, 약 4, 약 3.9, 약 3.8, 약 3.7, 약 3.6, 약 3.5, 약 3.4, 약 3.3, 약 3.2, 약 3.1, 약 3, 약 2.9, 약 2.8, 약 2.7, 약 2.6, 약 2.5, 약 2.4, 약 2.3, 약 2.2, 약 2.1, 약 2, 약 1.9, 약 1.8, 약 1.7, 약 1.6, 약 1.5, 약 1.4, 약 1.3, 약 1.2, 약 1.1, 약 1, 약 0.9, 약 0.8, 약 0.7, 약 0.6, 약 0.5, 약 0.4, 약 0.3, 약 0.2, 약 0.1 또는 약 0이며, 여기서 평균 TDO2 유전자 발현 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다.
특정 측면에서, 평균 TDO2 유전자 발현 점수는 5, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 또는 0이며, 여기서 평균 TDO2 유전자 발현 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다.
특정 측면에서, 중앙값 TDO2 유전자 발현 점수는 약 5, 약 4.9, 약 4.8, 약 4.7, 약 4.6, 약 4.5, 약 4.4, 약 4.3, 약 4.2, 약 4.1, 약 4, 약 3.9, 약 3.8, 약 3.7, 약 3.6, 약 3.5, 약 3.4, 약 3.3, 약 3.2, 약 3.1, 약 3, 약 2.9, 약 2.8, 약 2.7, 약 2.6, 약 2.5, 약 2.4, 약 2.3, 약 2.2, 약 2.1, 약 2, 약 1.9, 약 1.8, 약 1.7, 약 1.6, 약 1.5, 약 1.4, 약 1.3, 약 1.2, 약 1.1, 약 1, 약 0.9, 약 0.8, 약 0.7, 약 0.6, 약 0.5, 약 0.4, 약 0.3, 약 0.2, 약 0.1 또는 약 0이며, 여기서 중앙값 TDO2 유전자 발현 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다.
특정 측면에서, 중앙값 TDO2 유전자 발현 점수는 5, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 또는 0이며, 여기서 중앙값 TDO2 유전자 발현 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다.
특정 측면에서, 한계값 TDO2 유전자 발현 점수는 약 5, 약 4.9, 약 4.8, 약 4.7, 약 4.6, 약 4.5, 약 4.4, 약 4.3, 약 4.2, 약 4.1, 약 4, 약 3.9, 약 3.8, 약 3.7, 약 3.6, 약 3.5, 약 3.4, 약 3.3, 약 3.2, 약 3.1, 약 3, 약 2.9, 약 2.8, 약 2.7, 약 2.6, 약 2.5, 약 2.4, 약 2.3, 약 2.2, 약 2.1, 약 2, 약 1.9, 약 1.8, 약 1.7, 약 1.6, 약 1.5, 약 1.4, 약 1.3, 약 1.2, 약 1.1, 약 1, 약 0.9, 약 0.8, 약 0.7, 약 0.6, 약 0.5, 약 0.4, 약 0.3, 약 0.2, 약 0.1 또는 약 0이며, 여기서 한계값 TDO2 유전자 발현 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다.
특정 측면에서, 한계값 TDO2 유전자 발현 점수는 5, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 또는 0이며, 여기서 한계값 TDO2 유전자 발현 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다.
IV. 본 개시내용에 유용한 항-PD-1 항체
본 개시내용의 일부 측면에서, 항-PD-1 길항제는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 부분이다. 관련 기술분야에 공지된 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. PD-1에 고친화도로 특이적으로 결합하는 다양한 인간 모노클로날 항체가 미국 특허 번호 8,008,449에 개시되어 있다. 미국 특허 번호 8,008,449에 개시된 항-PD-1 인간 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어(Biacore) 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정시, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합함; (b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (e) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합함; (g) PD-L1 및/또는 PD-L2의 PD-1에 대한 결합을 억제함; (h) 항원-특이적 기억 반응을 자극함; (i) 항체 반응을 자극함; 및/또는 (j) 생체내 종양 세포 성장을 억제함. 본 개시내용에 사용가능한 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 측면에서 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
다른 항-PD-1 모노클로날 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 미국 공개 번호 2016/0272708, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493, WO 2008/156712, WO 2015/112900, WO 2012/145493, WO 2015/112800, WO 2014/206107, WO 2015/35606, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2017/020291, WO 2017/020858, WO 2016/197367, WO 2017/024515, WO 2017/025051, WO 2017/123557, WO 2016/106159, WO 2014/194302, WO 2017/040790, WO 2017/133540, WO 2017/132827, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/106061, WO 2017/19846, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825 및 WO 2017/133540에 기재되었으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)®, 5C4, BMS-936558, MDX-1106 및 ONO-4538로도 공지됨), 펨브롤리주맙 (머크(Merck); 키트루다(KEYTRUDA)®, 람브롤리주맙 및 MK-3475로도 공지됨; WO2008/156712 참조), PDR001 (노파르티스(Novartis); WO 2015/112900 참조), MEDI-0680 (아스트라제네카(AstraZeneca); AMP-514로도 공지됨; WO 2012/145493 참조), 세미플리맙 (레게네론(Regeneron); REGN-2810으로도 공지됨; WO 2015/112800 참조), JS001 (타이저우 준시 파마(TAIZHOU JUNSHI PHARMA); 토리팔리맙으로도 공지됨; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), BGB-A317 (베이진(Beigene); 티슬렐리주맙으로도 공지됨; WO 2015/35606 및 US 2015/0079109 참조), INCSHR1210 (지앙수 헹루이 메디신(Jiangsu Hengrui Medicine); SHR-1210으로도 공지됨; WO 2015/085847; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), TSR-042 (테사로 바이오파마슈티칼(Tesaro Biopharmaceutical); ANB011로도 공지됨; WO2014/179664 참조), GLS-010 (욱시(Wuxi)/하얼빈 글로리아 파마슈티칼스(Harbin Gloria Pharmaceuticals); WBP3055로도 공지됨; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), AM-0001 (아르모(Armo)), STI-1110 (소렌토 테라퓨틱스(Sorrento Therapeutics); WO 2014/194302 참조), AGEN2034 (아제누스(Agenus); WO 2017/040790 참조), MGA012 (마크로제닉스(Macrogenics), WO 2017/19846 참조), BCD-100 (바이오카드(Biocad); 문헌 [Kaplon et al., mAbs 10(2):183-203 (2018)]), 및 IBI308 (이노벤트(Innovent); WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825 및 WO 2017/133540 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지하여 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; 문헌 [Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56]).
또 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙은 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1)에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 (S228P) 항체이다. 펨브롤리주맙은, 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재된다.
개시된 조성물 및 방법에 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105; WO 2013/173223 참조). 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 모노클로날 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 있어서 참조 항체, 예를 들어 니볼루맙과 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 니볼루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 측면에서, 인간 PD-1에의 결합에 대해 인간 PD-1 항체 니볼루맙과 교차-경쟁하거나 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
개시된 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
개시된 조성물 및 방법에 사용하는데 적합한 항-PD-1 항체는, PD-1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서, 항-PD-1 "항체"는, PD-1 수용체에 결합하며 리간드 결합을 억제하고 면역계를 상향-조절하는데 있어서 전체 항체와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 측면에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 0.1 mg/kg 내지 20.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 1회, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 2, 3 또는 4주마다 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg 또는 10 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg 또는 10 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 한 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 5 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 또 다른 측면에서, 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙은 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체, 예를 들어 펨브롤리주맙은 약 2 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다.
본 개시내용에 유용한 항-PD-1 항체는 균일 용량으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 100 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 480 mg 또는 약 240 mg 내지 약 480 mg의 균일 용량으로 투여된다. 한 측면에서, 항-PD-1 항체는 적어도 약 200 mg, 적어도 약 220 mg, 적어도 약 240 mg, 적어도 약 260 mg, 적어도 약 280 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 320 mg, 적어도 약 340 mg, 적어도 약 360 mg, 적어도 약 380 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 420 mg, 적어도 약 440 mg, 적어도 약 460 mg, 적어도 약 480 mg, 적어도 약 500 mg, 적어도 약 520 mg, 적어도 약 540 mg, 적어도 약 550 mg, 적어도 약 560 mg, 적어도 약 580 mg, 적어도 약 600 mg, 적어도 약 620 mg, 적어도 약 640 mg, 적어도 약 660 mg, 적어도 약 680 mg, 적어도 약 700 mg 또는 적어도 약 720 mg의 균일 용량으로 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10주의 투여 간격으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg의 균일 용량으로 약 1, 2, 3 또는 4주의 투여 간격으로 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 200 mg의 균일 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 200 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 240 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 특정 측면에서, 항-PD-1 항체는 약 480 mg의 균일 용량으로 4주마다 약 1회 투여된다.
일부 측면에서, 니볼루맙은 약 240 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 약 240 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 약 360 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 니볼루맙은 약 480 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 200 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 200 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 펨브롤리주맙은 약 400 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여된다.
V. 본 개시내용에 유용한 항-PD-L1 항체
본 개시내용의 특정 측면에서, 항-PD-1 길항제는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 부분이다. 관련 기술분야에 공지된 항-PD-L1 항체는 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 조성물 및 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 예는 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항체를 포함한다. 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항-PD-L1 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정시, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-L1에 결합함; (b) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (c) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (e) 항체 반응을 자극함; 및 (f) T 세포 이펙터 세포 및/또는 수지상 세포에 대한 T 조절 세포의 효과를 역전시킴. 본 개시내용에 사용가능한 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 측면에서 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
특정 측면에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (12A4, MDX-1105로도 공지됨; 예를 들어 미국 특허 번호 7,943,743 및 WO 2013/173223 참조), 아테졸리주맙 (로슈(Roche); 테센트릭(TECENTRIQ)®; MPDL3280A, RG7446으로도 공지됨; US 8,217,149 참조; 또한 문헌 [Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000] 참조), 두르발루맙 (아스트라제네카; 또한 임핀지(IMFINZI)™, MEDI-4736으로도 공지됨; WO 2011/066389 참조), 아벨루맙 (화이자(Pfizer); 또한 바벤시오(BAVENCIO)®, MSB-0010718C로도 공지됨; WO 2013/079174 참조), STI-1014 (소렌토(Sorrento); WO2013/181634 참조), CX-072 (시톰엑스(Cytomx); WO2016/149201 참조), KN035 (3D 메드(3D Med)/알파맙(Alphamab); 문헌 [Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)] 참조), LY3300054 (일라이 릴리 캄파니(Eli Lilly Co.); 예를 들어 WO 2017/034916 참조), BGB-A333 (베이진; 문헌 [Desai et al., JCO 36 (15suppl):TPS3113 (2018)] 참조), 및 CK-301 (체크포인트 테라퓨틱스(Checkpoint Therapeutics); 문헌 [Gorelik et al., AACR: Abstract 4606 (Apr 2016)] 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 측면에서, PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (테센트릭®)이다. 아테졸리주맙은 완전 인간화 IgG1 모노클로날 항-PD-L1 항체이다. 특정 측면에서, PD-L1 항체는 두르발루맙 (임핀지™)이다. 두르발루맙은 인간 IgG1 카파 모노클로날 항-PD-L1 항체이다. 특정 측면에서, PD-L1 항체는 아벨루맙 (바벤시오®)이다. 아벨루맙은 인간 IgG1 람다 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
개시된 조성물 및 방법에 사용가능한 항-PD-L1 항체는 또한 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-L1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 PD-L1의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 있어서 참조 항체, 예를 들어 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-L1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 측면에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 인간 PD-L1 항체, 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하거나 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
개시된 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용가능한 항-PD-L1 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
개시된 조성물 및 방법에 사용하는데 적합한 항-PD-L1 항체는, PD-L1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-1의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서, 항-PD-L1 "항체"는, PD-L1에 결합하며 수용체 결합을 억제하고 면역계를 상향-조절하는데 있어서 전체 항체와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 측면에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-L1에의 결합에 대해 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁한다.
본 개시내용에 유용한 항-PD-L1 항체는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 임의의 PD-L1 항체, 예를 들어 인간 PD-1에의 결합에 대해 두르발루맙, 아벨루맙 또는 아테졸리주맙과 교차-경쟁하는 항체, 예를 들어 두르발루맙, 아벨루맙 또는 아테졸리주맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항체일 수 있다. 특정한 측면에서, 항-PD-L1 항체는 두르발루맙이다. 다른 측면에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 20.0 mg/kg 체중, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 11 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 16 mg/kg, 약 17 mg/kg, 약 18 mg/kg, 약 19 mg/kg 또는 약 20 mg/kg 범위의 용량으로 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 약 1회 투여된다.
일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 15 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 10 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다.
다른 측면에서, 본 개시내용에 유용한 항-PD-L1 항체는 균일 용량이다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 200 mg 내지 약 1600 mg, 약 200 mg 내지 약 1500 mg, 약 200 mg 내지 약 1400 mg, 약 200 mg 내지 약 1300 mg, 약 200 mg 내지 약 1200 mg, 약 200 mg 내지 약 1100 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 700 mg 내지 약 1300 mg, 약 800 mg 내지 약 1200 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg 또는 약 1100 mg 내지 약 1300 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 적어도 약 240 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 320 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 480 mg, 적어도 약 500 mg, 적어도 약 560 mg, 적어도 약 600 mg, 적어도 약 640 mg, 적어도 약 700 mg, 적어도 720 mg, 적어도 약 800 mg, 적어도 약 840 mg, 적어도 약 880 mg, 적어도 약 900 mg, 적어도 960 mg, 적어도 약 1000 mg, 적어도 약 1040 mg, 적어도 약 1100 mg, 적어도 약 1120 mg, 적어도 약 1200 mg, 적어도 약 1280 mg, 적어도 약 1300 mg, 적어도 약 1360 mg 또는 적어도 약 1400 mg의 균일 용량으로 약 1, 2, 3 또는 4주의 투여 간격으로 투여된다. 일부 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 1200 mg의 균일 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 800 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 다른 측면에서, 항-PD-L1 항체는 약 840 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다.
일부 측면에서, 아테졸리주맙은 약 1200 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 아테졸리주맙은 약 800 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 아테졸리주맙은 약 840 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 아벨루맙은 약 800 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, 두르발루맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 두르발루맙은 약 800 mg/kg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 측면에서, 두르발루맙은 약 1200 mg/kg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다.
VI. 암
일부 측면에서, 암은 종양, 즉 고형 암이다. 다른 측면에서, 암은 상피 기원의 종양, 즉 암종이다. 일부 측면에서, 종양은 방광암, 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 신장암, 두경부암, 간세포성 암종, 교모세포종, 흑색종 또는 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터 유래된다. 일부 측면에서, 종양은 흑색종이 아니다.
특정 측면에서, 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 갖는 암으로부터 유래된다. 특정 측면에서, 종양은 방광으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 자궁경부암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 폐암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 췌장암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 종양은 신장암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 종양은 두경부암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 종양은 간세포성 암종으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 종양은 교모세포종으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 종양은 흑색종으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 종양은 자궁내막암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 갖는다.
특정 측면에서, 종양은 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는 암으로부터 유래된다. 특정 측면에서, 종양은 방광으로부터 유래되며, 여기서 종양은 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 자궁경부암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 폐암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 췌장암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 종양은 신장암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 종양은 두경부암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 종양은 간세포성 암종으로부터 유래되며, 여기서 종양은 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 종양은 교모세포종으로부터 유래되며, 여기서 종양은 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 종양은 흑색종으로부터 유래되며, 여기서 종양은 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 종양은 자궁내막암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다.
특정 측면에서, 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는 암으로부터 유래된다. 특정 측면에서, 종양은 방광으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 자궁경부암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 폐암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다. 특정 측면에서, 종양은 췌장암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 종양은 신장암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 종양은 두경부암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 종양은 간세포성 암종으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 종양은 교모세포종으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 종양은 흑색종으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 종양은 자궁내막암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다.
일부 측면에서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일부 측면에서, 신장암은 신세포 암종 (RCC)이다. 일부 측면에서, 두경부암은 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN)이다. 일부 측면에서, 교모세포종은 다형성 교모세포종 (GBM)이다.
일부 측면에서, 암은 혈액암이다. 일부 측면에서, 혈액암은 림프종이다. 일부 측면에서, 림프종은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 일부 측면에서, 혈액암 (예를 들어, 림프종)은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 혈액암 (예를 들어, 림프종)은 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다. 일부 측면에서, 혈액암 (예를 들어, 림프종)은 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 갖는다.
특정 측면에서, 대상체는 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과의 선행 암 치료를 받았다. 다른 측면에서, 대상체는 치료-나이브이다. 일부 측면에서, 대상체는 다른 암 치료 중에 진행되었다. 특정 측면에서, 선행 암 치료는 면역요법을 포함하였다. 다른 측면에서, 선행 암 치료는 화학요법을 포함하였다. 일부 측면에서, 종양은 재발하였다. 일부 측면에서, 종양은 전이성이다. 다른 측면에서, 종양은 전이성이 아니다. 일부 측면에서, 종양은 국부 진행성이다.
일부 측면에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 선행 요법을 받았고, 종양은 재발성 또는 불응성이다. 특정 측면에서, 적어도 1종의 선행 요법은 표준 관리 요법을 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 1종의 선행 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 적어도 1종의 선행 요법은 화학요법을 포함한다. 일부 측면에서, 대상체는 종양을 치료하기 위해 선행 면역-종양학 (I-O) 요법을 받았고, 종양은 재발성 또는 불응성이다. 일부 측면에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 1종 초과의 선행 요법을 받았고, 대상체는 재발성 또는 불응성이다. 다른 측면에서, 대상체는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법을 받았다.
일부 측면에서, 이전 차수의 요법은 화학요법을 포함한다. 일부 측면에서, 이전 차수의 요법은 백금 작용제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴), 탁산 작용제 (예를 들어, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀), 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드, 페메트렉세드, 겜시타빈, 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®), 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®), 크리조티닙 (잘코리(XALKORI)®), 세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제의 투여를 포함한다.
일부 측면에서, 대상체는 적어도 1종의 선행 요법 후에 질환 진행을 경험하였다. 특정 측면에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법, 적어도 3종의 선행 요법, 적어도 4종의 선행 요법 또는 적어도 5종의 선행 요법을 받았다. 특정 측면에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법을 받았다. 한 측면에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법 후에 질환 진행을 경험하였다. 특정 측면에서, 적어도 2종의 선행 요법은 제1 선행 요법 및 제2 선행 요법을 포함하며, 여기서 대상체는 제1 선행 요법 및/또는 제2 선행 요법 후에 질환 진행을 경험하였고, 여기서 제1 선행 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법 또는 그의 임의의 조합을 포함하고; 여기서 제2 선행 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 제1 선행 요법은 백금-기반 이중 화학요법을 포함하고, 제2 선행 요법은 단일-작용제 화학요법을 포함한다. 특정 측면에서, 단일-작용제 화학요법은 도세탁셀을 포함한다.
VII. 제약 조성물 및 투여량
본 개시내용의 치료제, 예를 들어 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 니볼루맙) 및 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)는 조성물, 예를 들어 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 니볼루맙) 및/또는 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트) 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물로 구성될 수 있다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 일부 측면에서, 항체, 예를 들어 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙을 함유하는 조성물에 대한 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합한 반면, IDO1 억제제, 예를 들어 린로도스타트 메실레이트를 함유하는 조성물에 대한 담체는 비-비경구, 예를 들어 경구 투여에 적합하다.
일부 측면에서, 피하 주사는 할로자임 테라퓨틱스(Halozyme Therapeutics)의 엔한즈(ENHANZE)® 약물-전달 기술에 기초한다 (미국 특허 번호 7,767,429를 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 엔한즈®는 항체와 재조합 인간 히알루로니다제 효소 (rHuPH20)의 공동-제제를 사용하며, 이는 세포외 매트릭스로 인해 피하로 전달될 수 있는 생물제제 및 약물의 부피에 대한 전통적인 제한을 벗어나게 한다 (미국 특허 번호 7,767,429 참조).
본 개시내용의 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 항산화제, 수성 및 비-수성 담체, 및/또는 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 측면에서, 본 개시내용에 대한 제약 조성물은 재조합 인간 히알루로니다제 효소, 예를 들어 rHuPH20을 추가로 포함할 수 있다.
최대 10 mg/kg을 2주마다 투여하는 보다 높은 니볼루맙 단독요법이 최대 허용 용량 (MTD)에 도달하지 않으면서 달성되기는 하였지만, 체크포인트 억제제 플러스 항혈관신생 요법의 다른 시험에서 보고된 유의한 독성 (예를 들어, 문헌 [Johnson et al., 2013; Rini et al., 2011] 참조)은 니볼루맙 용량을 10 mg/kg 미만으로 선택하는 것을 지지한다.
치료는 임상 이익이 관찰되는 한 또는 허용되지 않는 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 계속된다. 그럼에도 불구하고, 특정 측면에서, 투여되는 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체) 및/또는 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)의 투여량은 작용제의 승인된 투여량보다 유의하게 더 낮으며, 즉 치료 투여량 미만이다.
항-PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)는 임상 시험에서 단독요법으로서 최고 효능을 생성하는 것으로 제시된 투여량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어 약 3 mg/kg의 니볼루맙이 3주마다 1회 투여될 수 있거나 (Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2012) 또는 유의하게 더 낮은 용량, 즉 치료 용량 미만으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트)는 치료 용량 미만으로 투여된다.
투여량 및 빈도는 대상체에서 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 및 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트 메실레이트)의 반감기에 따라 달라진다. 일반적으로, 인간 항체가 가장 긴 반감기를 제시하고, 이어서 인간화 항체, 키메라 항체, 및 비인간 항체이다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인지 또는 치료적인지의 여부에 따라 달라질 수 있다. 예방 용도에서, 비교적 낮은 투여량이 전형적으로 장기간에 걸쳐 비교적 덜 빈번한 간격으로 투여된다. 일부 환자는 그의 여생 동안 계속 치료를 받는다. 치료 용도에서, 질환의 진행이 감소되거나 종결될 때까지, 바람직하게는 환자가 질환 증상의 부분적 또는 완전한 호전을 나타낼 때까지, 비교적 짧은 간격의 비교적 높은 투여량이 때때로 요구된다. 그 후, 환자에게 예방 요법을 투여할 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 과도하게 독성이지 않으면서, 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용되는 본 개시내용의 특정한 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용되는 특정한 조성물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 약동학적 인자에 좌우될 것이다.
본 개시내용의 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 방법 중 1종 이상을 사용하여 1종 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다.
VIII. 키트, 제조 제품 및 유전자 패널
또한, 치료 용도, 예를 들어 암의 치료를 위한 (a) 항-PD-1 길항제, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체의 투여량 및 (b) IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트)의 투여량을 포함하는 키트 및 제조 제품이 본 개시내용의 범주 내에 있다. 키트는 전형적으로 키트의 내용물의 의도된 용도를 나타내는 라벨 및 사용에 대한 지침서, 예를 들어 암, 예를 들어 종양을 앓는 대상체가 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 트립토판 2,3-디옥시게나제 2 (TDO2) 유전자 발현 점수를 갖는 것으로 확인되는 경우에, 대상체에게 항-PD-1 길항제, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체 및 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트)를 투여하는 사용에 대한 지침서를 포함한다. 용어 라벨은 키트 또는 제조 제품 상에 또는 그와 함께 공급되거나, 또는 달리 키트 또는 제조 제품에 동반되는 임의의 서면 또는 기록물을 포함한다. 용어 라벨은 또한, 예를 들어 웹 서버를 통해 전자적으로 배포되고/거나 전자적으로 액세스가능한 지침서를 포괄한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 (a) 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 니볼루맙)의 투여량, (b) IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트)의 투여량 및 (c) 본원에 개시된 방법에 따라 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 IDO1 억제제를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 암을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트 또는 제조 물품을 제공한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 (a) 항-PD-1 길항제 (예를 들어, 니볼루맙)의 투여량 및 (b) 본원에 개시된 방법에 따라 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 암을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트 또는 제조 물품을 제공한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 (a) IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트)의 투여량 및 (b) 본원에 개시된 방법에 따라 IDO1 억제제를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 암을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트 또는 제조 물품을 제공한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용의 키트가, 예를 들어 하기를 함유할 수 있다는 것을 용이하게 인식할 것이다:
(a) 1개 또는 다수의 바이알 내의 항-PD-1 길항제, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체 및 일부 측면에서 1종 이상의 용매를 포함하는 추가의 바이알(들)이 동반됨;
(b) 1개 또는 다수의 바이알 내의 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트) 및 일부 측면에서 1종 이상의 용매를 포함하는 추가의 바이알(들);
(c) IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 결정하기 위한 검정;
(d) 트립토판 2,3-디옥시게나제 2 (TDO2) 유전자 발현 점수를 결정하기 위한 검정;
(e) IFNγ 염증 시그너쳐 점수 검정 및/또는 TDO2 유전자 발현 점수 검정을 수행하고 정량화하는 것에 대한 지침서;
(f) 항-PD-1 길항제 및/또는 IDO1 억제제를 투여하는 것에 대한 지침서;
(g) 본원에 개시된 방법에 따라 (예를 들어, 대상체가 (i) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (ii) 낮은 트립토판 2,3-디옥시게나제 2 (TDO2) 유전자 발현 점수를 갖는 것으로 확인된 경우에) 대상체에게 항-PD-1 길항제 및/또는 IDO1 억제제를 투여할지 여부를 결정하는 것에 대한 지침서;
(h) 그의 임의의 조합.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 키트 또는 제조 제품이 상기 개시된 임의의 성분 또는 그의 조합을 포함할 수 있고, 이들이 관련 기술분야에 널리 공지된 확립된 키트 포맷 중 하나에 또는 동반 진단의 일부로서 용이하게 혼입될 수 있다는 것을 용이하게 인식할 것이다.
따라서, 본 개시내용은 (a) 0.1 내지 10 mg/kg 체중 범위의 투여량의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 0.1 내지 20 mg/kg 체중 범위의 투여량의 항-PD-L1 항체; 및 (b) 본원에 개시된 방법에 따라 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 암, 예를 들어 종양을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트 또는 제조 제품을 제공한다.
본 개시내용은 (a) 약 4 mg 내지 약 500 mg 범위의 투여량의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 약 4 mg 내지 약 2000 mg 범위의 투여량의 항-PD-L1 항체; 및 (b) 본원에 개시된 방법에 따라 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 암, 예를 들어 종양을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트 또는 제조 제품을 추가로 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 (a) 200 mg 내지 800 mg 범위의 투여량의 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 200 mg 내지 1800 mg 범위의 투여량의 항-PD-L1 항체; 및 (b) 본원에 개시된 방법에 따라 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 암, 예를 들어 종양을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트 또는 제조 제품을 제공한다.
암, 예를 들어 종양을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 특정 측면에서, 키트 또는 제조 제품은 본원에 개시된 항-인간 PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙 또는 그의 항원-결합 부분을 포함한다. 암, 예를 들어 종양을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 특정 측면에서, 키트 또는 제조 제품은 본원에 개시된 항-인간 PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙 또는 그의 항원-결합 부분을 포함한다.
일부 측면에서, 키트 또는 제조 제품은 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트) 및 (a) 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체 및 (b) 본원에 개시된 방법에 따라 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 트립토판 2,3-디옥시게나제 2 (TDO2) 유전자 발현 점수를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트)를 투여하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 본원에 개시된 염증 유전자 패널 검정, 예를 들어 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 정량화하는 유전자 패널 검정 및/또는 트립토판 2,3-디옥시게나제 2 (TDO2) 유전자 발현 점수를 정량화하는 유전자 검정을 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 키트 또는 제조 제품은 본원에 개시된 방법에 따라 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 트립토판 2,3-디옥시게나제 2 (TDO2) 유전자 발현 점수를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 (a) 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙) 또는 항-PD-L1 항체 및 (b) IDO1 억제제 (예를 들어, 린로도스타트)를 투여하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기에 사용하기 위한, 적어도 IFNγ 및 TDO2 유전자를 포함하는 유전자 패널을 제공한다:
(i) 항-PD-1 길항제 및 IDO1 억제제를 포함하는 조합물을 사용한 요법에 적합한 대상체를 확인하는데;
(ii) 항-PD-1 길항제 및 IDO1 억제제를 포함하는 조합물을 사용한 요법을 받고 있는 대상체의 예후를 결정하는데;
(iii) 항-PD-1 길항제 및 IDO1 억제제를 포함하는 조합물의 투여를 개시하거나, 중지하거나 또는 변형시키는데; 또는
(iv) 그의 조합.
일부 측면에서, 유전자 패널은 하기를 포함한다:
(i) IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1, STAT1 및 TDO2;
(ii) IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1, STAT1, CCR5, CXCL11, GZMA, PRF1 및 TDO2;
(iii) CXCR6, TIGIT, CD274 (PD-L1), PDCD1LG2 (PD-L2), LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1, HLA.E 및 TDO2; 또는
(iv) IFNγ, IR2RG, CXCR6, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, HLA-DRA, PTPRC, CXCL9, CCL5, NKG7, GZMA, PRF1, CCR5, CD3E, GZMK, HLA-E, GZMB, PDCD1, SLAMF6, CXCL13, CXCL10, IDO1, LAG3, STAT1, CXCL11 및 TDO2.
일부 측면에서, 본 개시내용은 유전자 패널 내의 유전자 및/또는 그의 발현 산물 (예를 들어, mRNA 또는 단백질)의 검출 및/또는 정량화를 위한 시약 (예를 들어, 항체) 또는 어레이 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드 어레이)의 세트, 및 본 개시내용의 방법에 따라 예측 바이오마커로서 시약 또는 어레이를 사용하는 것에 대한 지침서를 제공한다.
***
상기 인용된 모든 참고문헌, 뿐만 아니라 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
하기 실시예는 예시로서 비제한적으로 제공된다.
실시예
실시예 1
바이오마커 샘플 및 평가
진행성 종양을 갖는 환자에서 니볼루맙 및 IDO1 억제제 린로도스타트를 사용한 조합 요법의 효과를 조사하기 위해 임상 시험을 개발하였다 (임상 시험 식별자 NCT02658890).
임상 시험의 파트 1은 선택된 이전에 치료된 진행성 종양에서의 용량 증량 연구를 포함하였다. 선행 치료 면역 체크포인트 억제제 및 T-세포 공동-자극 표적화 요법은 허용되었다. 환자를 240mg의 니볼루맙 (정맥내, 2주마다 1회)으로 치료하고, 린로도스타트를 다양한 투여량 (25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 400mg, 600mg 또는 800mg)으로 매일 경구로 제공하였다. 임상 시험의 파트 2는 용량 확장 연구를 포함하였다. 이들 환자를 니볼루맙 단독요법 (240mg, 정맥내, 2주마다 1회) 또는 니볼루맙 및 린로도스타트 조합 요법 (480mg 니볼루맙, 정맥내, 4주마다 1회 및 100mg 또는 200mg 린로도스타트, 경구, 매일)으로 치료하였다.
연구의 용량 확장 상 (파트 2)에 참여한 환자로부터 혈청 및 종양 샘플을 취하였다. 기준선 (제1주기, 제1일; C1D1) 및 치료 동안 (제1주기, 제15일; C1D15) 고형 종양 (방광, 자궁경부, 흑색종, 폐, 췌장, 신세포, 두경부) 또는 림프종을 갖는 환자로부터 종양 및 혈청 샘플을 수득하였다. 이들 샘플을 후속적으로 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법에 의한 KYN 및 트립토판 수준의 정량화에 사용하였다. 기준선에서의 고형 종양 샘플을 또한 수득하고, 포르말린-고정 파라핀-포매시켰다. 이들 샘플을 사용하여 RNA-서열분석에 의해 IFN-γ 시그너쳐 유전자, IDO1 및 TDO2 발현 수준을 정량화하였다. 도 1a 및 도 1b는 총 환자 집단 중에서 수득된 각각의 종양 유형의 백분율을 보여준다.
실시예 2
IFNγ 시그너쳐와 임상 반응의 연관성
흑색종에서의 PD-1 체크포인트 차단에 대한 반응을 예측하는 IFNγ 유전자 시그너쳐는 이전에 확립되었다 (Ayers et al. J Clin Invest. 2017;127(8):2930-2940). 본 실시예에서는, IFNγ 시그너쳐 유전자의 발현과 니볼루맙 및 린로도스타트 조합 요법에 대한 임상 반응 사이의 연관성을 조사하였다. IFNγ 시그너쳐 유전자의 발현을 포르말린-고정 파라핀 포매 고형 종양 샘플로부터 RNA 서열분석에 의해 정량화하였다. 종양을 5개의 군으로 분리하여 임상 반응을 결정하였다: 평가불가능 (NE), 진행성 질환 (PD), 안정 질환 (SD), 부분 반응 (PR) 및 완전 반응 (CR). IFN-γ 시그너쳐 유전자의 발현은 니볼루맙 및 린로도스타트로 치료된 환자로부터의 개선된 임상 반응과 연관되었다 (도 2a 및 도 2b).
실시예 3
IFN-γ 시그너쳐와 무진행 생존 및 전체 생존의 연관성
IFNγ 시그너쳐 유전자의 발현과 니볼루맙 및 린로도스타트로 치료된 환자의 생존의 연관성을 평가하였다. 환자를 IFNγ 시그너쳐 유전자 발현에 기초하여 3개의 군으로 분리하였다: 저, 중 또는 고 발현. 환자 생존을 600일까지 200일 증분으로 모니터링하였다. 높은 IFNγ 시그너쳐는 니볼루맙 및 린로도스타트로 치료된 면역-종양학 나이브 환자에서 개선된 무진행 생존 (도 3a 및 표 2) 및 전체 생존 (도 3b 및 표 3)과 연관되었다.
표 2. 무진행 생존에 기초한 생존 환자의 수
Figure pct00003
표 3. 전체 생존에 기초한 생존 환자의 수
Figure pct00004
실시예 4
KYN 감소에 대한 종양 TDO2 발현의 영향
KYN 발현의 수준을 니볼루맙 및 린로도스타트로 치료된 환자로부터의 TDO2 고 및 TDO2 저 종양에서 조사하였다.
종양 및 혈청 샘플을 기준선 (제1주기, 제1일; C1D1) 및 치료 동안 (제1주기, 제15일; C1D15) 환자로부터 수득하였다. 낮은 종양 TDO2 발현은 종양 (도 4a) 및 혈청 (도 4b)에서 KYN의 더 큰 감소 및 KYN의 정상 수준으로의 감소와 연관되었다. 높은 종양 TDO2 발현은 특히 종양에서 KYN의 더 적은 억제와 연관되었다.
실시예 5
TDO2 발현과 반응의 연관성
린로도스타트는 IDO1을 선택적으로 억제하지만 TDO2 효소적 활성은 억제하지 않기 때문에, 높은 TDO2 발현은 니볼루맙 및 린로도스타트 조합 요법에 대한 저항성을 유도할 수 있다. 따라서, TDO2 발현과 임상 반응 사이의 연관성을 평가하였다. 높은 또는 낮은 TDO2 발현 수준을 중앙값에 의해 결정하였다. 객관적 반응률에 기초하여, 낮은 TDO2 발현을 갖는 환자의 26%가 치료에 반응한 반면, 높은 TDO2 발현을 갖는 환자의 단지 13%만이 치료에 반응하였다 (표 4). 니볼루맙 및 린로도스타트 치료를 사용한 비-흑색종 샘플에서 반응자 사이에 낮은 TDO2 발현이 관찰되었다 (도 5a). TDO2 발현과 반응 사이의 연관성은 니볼루맙 단독요법에서 관찰되지 않았다 (도 5b).
표 4. TDO2 발현과 객관적 반응률의 연관성
Figure pct00005
실시예 6
IFNγ 시그너쳐 및 TDO2 발현과 객관적 반응률의 연관성
IFN-γ 및 TDO2와 객관적 반응률의 연관성을 모든 종양에 대해 평가하였다. 높은 IFNγ 시그너쳐 및 낮은 TDO2 발현은 면역-종양학 나이브 환자에서 니볼루맙 및 린로도스타트 치료에 대한 최고 반응률과 연관되었다 (도 6a). 낮은 IFNγ 시그너쳐 및 높은 TDO2 발현은 면역-종양학 나이브 환자에서 니볼루맙 및 린로도스타트 치료에 대한 무반응과 연관되었다. 추가적으로, 비-흑색종 하위세트 (n=49)에서, IFNγ 시그너쳐 및 TDO2 유전자 발현의 복합 바이오마커는 IFNγ 시그너쳐 단독 (P = 0.063)보다 반응과 더 유의하게 연관되었다 (P = 0.021) (도 6b).
실시예 7
복합 바이오마커로서의 IFN-γ 시그너쳐 및 TDO2 발현은 비-흑색종 코호트에서 IFNγ 단독에 비해 개선된다
복합 바이오마커로서의 IFNγ 시그너쳐 유전자 및 TDO2 발현의 민감성 및 특이성을 IFNγ 시그너쳐 유전자 단독의 발현과 비교하였다. 비-흑색종 하위세트 (n=49)에서, 복합 바이오마커인 IFNγ 및 TDO2 발현은 면역-종양학 나이브 환자 (n=79)에서 IFNγ 시그너쳐 단독 (도 7b)보다 반응의 예측인자로서 수치적으로 더 우수하게 수행되었다 (도 7a). 흑색종 하위세트 (n=30)에서, IFNγ 시그너쳐 및 TDO2 발현 [AUC 79% (95% CI, 62-95)]은 IFNγ 시그너쳐 단독 [AUC 77% (95% CI, 59-95)]과 비교하여 반응 예측에서 차이를 나타내지 않았다. 따라서, IFNγ 시그너쳐 및 TDO2 유전자 발현은 린로도스타트 메실레이트 및 니볼루맙 치료에 반응할 가능성이 더 큰 특정 종양 유형을 갖는 환자를 확인하기 위한 복합 바이오마커로서 기능할 수 있다.

Claims (97)

  1. 암을 앓는 인간 대상체에게 항-PD-1 길항제 및 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1) 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 투여 전에 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 트립토판 2,3-디옥시게나제 2 (TDO2) 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 것으로 확인되고;
    여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 인터페론 감마 (IFNγ) 관련 유전자를 포함하는 염증 유전자의 패널 ("IFNγ 염증 유전자 패널")의 발현을 측정함으로써 결정되는 것인,
    암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법.
  2. (i) (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 대상체를 확인하는 단계; 및
    (ii) 대상체에게 항-PD-1 길항제 및 IDO1 억제제를 투여하는 단계를 포함하며;
    여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널의 발현을 측정함으로써 결정되는 것인,
    암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법.
  3. 암을 앓는 인간 대상체로부터 수득된 샘플에서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 TDO2 유전자 발현을 측정하는 단계를 포함하며,
    여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널의 발현을 측정함으로써 결정되는 것인,
    항-PD-1 길항제 및 IDO1 억제제를 사용한 치료에 적합한 암을 앓는 인간 대상체를 확인하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 대상체가 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 대상체에게 항-PD-1 길항제 및 IDO1 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  6. 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 항-PD-1 길항제와 조합하여 암을 치료하기 위한 IDO1 억제제이며, 여기서 대상체는 투여 전에 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 것으로 확인되고;
    여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널의 발현을 측정함으로써 결정되는 것인,
    IDO1 억제제.
  7. 항-PD-1 길항제와 조합하여 IDO1 억제제를 사용한 치료에 적합한 암을 앓는 인간 대상체를 확인하기 위한 조합 바이오마커이며, 여기서 조합 바이오마커는 대상체로부터 수득된 샘플에서 측정된 (i) IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (ii) TDO2 유전자 발현을 포함하고;
    여기서 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널의 발현을 측정함으로써 결정되는 것인,
    조합 바이오마커.
  8. 제7항에 있어서, 대상체가 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내는 것인 조합 바이오마커.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, IFNγ 염증 유전자 패널이 1종의 염증 유전자, 2종의 염증 유전자, 3종의 염증 유전자, 4종의 염증 유전자, 5종의 염증 유전자, 6종의 염증 유전자, 7종의 염증 유전자, 8종의 염증 유전자, 9종의 염증 유전자, 10종의 염증 유전자, 11종의 염증 유전자, 12종의 염증 유전자, 13종의 염증 유전자, 14종의 염증 유전자, 15종의 염증 유전자, 16종의 염증 유전자, 17종의 염증 유전자, 18종의 염증 유전자, 19종의 염증 유전자, 20종의 염증 유전자, 21종의 염증 유전자, 22종의 염증 유전자, 23종의 염증 유전자, 24종의 염증 유전자, 25종의 염증 유전자, 26종의 염증 유전자, 27종의 염증 유전자 또는 28종의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  10. 제9항에 있어서, 염증 유전자가 IFNγ, CXCL10, HLA-DRA, CXCR6, TIGIT, CD274 (PD-L1), PDCD1LG2 (PD-L2), LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1, HLA.E, CCR5, CXCL11, GZMA, PRF1, IR2RG, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, PTPRC, CD3E, GZMK, GZMB, PDCD1, SLAMF6, CXCL13 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, IFNγ 염증 유전자 패널이
    (i) IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1 및 STAT1;
    (ii) IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1, STAT1, CCR5, CXCL11, GZMA 및 PRF1;
    (iii) CXCR6, TIGIT, CD274 (PD-L1), PDCD1LG2 (PD-L2), LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1, HLA.E 및 TDO2;
    (iv) IFNγ, IR2RG, CXCR6, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, HLA-DRA, PTPRC, CXCL9, CCL5, NKG7, GZMA, PRF1, CCR5, CD3E, GZMK, HLA-E, GZMB, PDCD1, SLAMF6, CXCL13, CXCL10, IDO1, LAG3, STAT1, CXCL11, 또는
    (v) 그의 임의의 조합
    으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수가 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수보다 더 큰 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하며, 여기서 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수는 암을 앓는 대상체 집단으로부터 수득된 암 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널의 유전자의 발현을 평균냄으로써 결정되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수가 대상체 집단으로부터 수득된 암 샘플에서 IFNγ 염증 유전자 패널 유전자의 발현을 평균냄으로써 결정되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수가 참조 샘플의 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수보다 더 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  15. 제14항에 있어서, 참조 샘플이 대상체의 비-종양 조직, 대상체의 상응하는 비-종양 조직, 또는 종양이 없는 대상체의 상응하는 조직을 포함하는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수가 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275% 또는 적어도 약 300% 더 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수가 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 50% 더 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수가 평균 IFNγ 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 75% 더 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 낮은 TDO2 유전자 발현 점수가 평균 TDO2 유전자 발현 점수보다 더 작은 TDO2 유전자 발현을 특징으로 하며, 여기서 평균 TDO2 유전자 발현 점수는 암을 앓는 대상체 집단으로부터 수득된 암 샘플에서 TDO2 유전자의 발현을 평균냄으로써 결정되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  20. 제19항에 있어서, 평균 TDO2 유전자 발현 점수가 대상체 집단으로부터 수득된 암 샘플에서 TDO2 유전자의 발현을 평균냄으로써 결정되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 낮은 TDO2 유전자 발현 점수가 참조 샘플의 평균 TDO2 유전자 발현 점수보다 더 낮은 TDO2 유전자 발현을 특징으로 하는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  22. 제21항에 있어서, 참조 샘플이 대상체의 비-종양 조직, 대상체의 상응하는 비-종양 조직, 또는 종양이 없는 대상체의 상응하는 조직을 포함하는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 낮은 TDO2 유전자 발현 점수가 평균 TDO2 유전자 발현 점수보다 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275% 또는 적어도 약 300% 더 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 특징으로 하는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  24. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 낮은 TDO2 유전자 발현 점수가 평균 TDO2 유전자 발현 점수보다 적어도 약 50% 더 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 특징으로 하는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  25. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 낮은 TDO2 유전자 발현 점수가 평균 TDO2 유전자 발현 점수보다 적어도 약 75% 더 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 특징으로 하는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 종양인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  27. 제26항에 있어서, 종양이 암종인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 종양이 방광암, 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 신장암, 두경부암, 간세포성 암종, 교모세포종, 흑색종 및 자궁내막암으로부터 선택된 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  29. 제28항에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암 (NSCLC)인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  30. 제28항에 있어서, 신장암이 신세포 암종 (RCC)인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  31. 제28항에 있어서, 두경부암이 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN)인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  32. 제28항에 있어서, 종양이 흑색종이 아닌 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플이 종양 조직 생검인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플이 종양의 기질로부터 수득된 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 혈액암인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  36. 제35항에 있어서, 혈액암이 림프종인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  37. 제36항에 있어서, 림프종이 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플이 포르말린-고정 파라핀-포매 조직, 신선-동결 조직 또는 혈액 샘플인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, IFNγ 염증 유전자 패널 내의 유전자의 발현 및/또는 TDO2 유전자 발현이 유전자 mRNA의 존재, 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 존재 또는 둘 다를 검출함으로써 결정되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  40. 제39항에 있어서, IFNγ 염증 유전자 패널 내의 유전자 및/또는 TDO2 유전자를 코딩하는 mRNA의 존재가 리버스 트랜스크립타제 PCR을 사용하여 결정되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  41. 제39항에 있어서, IFNγ 염증 유전자 패널 내의 유전자 및/또는 TDO2 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 존재가 IHC 검정을 사용하여 결정되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  42. 제41항에 있어서, IHC 검정이 자동화 IHC 검정인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 길항제가 항-PD-1 항체인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  44. 제43항에 있어서, 항-PD-1 항체가 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  45. 제43항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합하는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 그의 항원-결합 부분을 포함하는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  49. 제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 세미플리맙인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  50. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 길항제가 항-PD-L1 항체인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  51. 제50항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 그의 항원-결합 부분을 포함하는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아벨루맙, 아테졸리주맙 또는 두르발루맙인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체가 적어도 약 0.1 mg/kg 내지 적어도 약 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 약 1, 2 또는 3주마다 1회 투여되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  54. 제43항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체가 적어도 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 약 2주마다 1회 투여되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  55. 제43항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 균일 용량으로 투여되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  56. 제43항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 적어도 약 200, 적어도 약 220, 적어도 약 240, 적어도 약 260, 적어도 약 280, 적어도 약 300, 적어도 약 320, 적어도 약 340, 적어도 약 360, 적어도 약 380, 적어도 약 400, 적어도 약 420, 적어도 약 440, 적어도 약 460, 적어도 약 480, 적어도 약 500 또는 적어도 약 550 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  57. 제43항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 240 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  58. 제43항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 480 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  59. 제43항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 균일 용량으로 1, 2, 3 또는 4주마다 약 1회 투여되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  60. 제43항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 240 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  61. 제43항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 480 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  62. 제43항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체가 임상 이익이 관찰되는 한 또는 관리불가능한 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 투여되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  63. 제43항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체가 정맥내 투여를 위해 제제화되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  64. 제43항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체가 치료 용량 미만으로 투여되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, IDO1 억제제가 IDO1을 선택적으로 억제하는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, IDO1 억제제가 TDO2 효소적 활성을 억제하지 않는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, IDO1 억제제가 린로도스타트 메실레이트 ((2R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드)인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, IDO1 억제제가 린로도스타트, 인독시모드, p-(3-벤조푸라닐)-DL-알라닌, p-[3-벤조(b)티에닐]-DL-알라닌; 6-니트로-L-트립토판 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, IDO1 억제제가 경구 투여를 위해 제제화되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, IDO1 억제제가 약 100 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, IDO1 억제제가 약 200 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, IDO1 억제제가 약 100 mg의 균일 용량으로 매일 투여되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, IDO1 억제제가 약 200 mg의 균일 용량으로 매일 투여되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 길항제가 240 mg으로 2주마다 또는 480 mg 용량으로 4주마다 정맥내로 투여되는 항-PD-1 항체이고, IDO1 억제제가 100 mg 또는 200 mg 용량으로 매일 경구로 투여되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  75. 제74항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙이고, IDO1 억제제가 린로도스타트 메실레이트인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 재발성인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 불응성인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제가 IDO1 억제제 전 또는 후에 투여되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  79. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제가 IDO1 억제제와 공동으로 투여되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 적어도 1종의 항암제의 투여를 포함하는 적어도 1종의 선행 요법 후에 불응성인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  81. 제80항에 있어서, 적어도 1종의 항암제가 표준 관리 요법을 포함하는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  82. 제80항 또는 제81항에 있어서, 적어도 1종의 항암제가 면역요법을 포함하는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 국부 진행성인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전이성인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 암을 치료하는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 암 부담을 감소시키는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  87. 제86항에 있어서, 암 부담이 투여 전의 암 부담과 비교하여 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50%만큼 감소되는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 초기 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 투여 후 안정 질환을 나타내는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  90. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 투여 후 부분 반응을 나타내는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  91. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 투여 후 완전 반응을 나타내는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내지 않는 대상체의 무진행 생존 확률과 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 110%, 적어도 약 120%, 적어도 약 130%, 적어도 약 140% 또는 적어도 약 150%만큼 무진행 생존 확률을 개선시키는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 (a) 높은 IFNγ 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 낮은 TDO2 유전자 발현 점수를 포함하는 조합 바이오마커를 나타내지 않는 대상체의 전체 생존 확률과 비교하여 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275%, 적어도 약 300%, 적어도 약 325%, 적어도 약 350% 또는 적어도 약 375%만큼 전체 생존 확률을 개선시키는 것인 방법, IDO1 억제제 또는 조합 바이오마커.
  94. (a) 항-PD-1 길항제의 투여량;
    (b) IDO1 억제제의 투여량; 및
    (c) 제1항 내지 제5항 및 제9항 내지 제93항 중 어느 한 항의 방법에서 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 IDO1 억제제를 사용하는 것에 대한 지침서
    를 포함하는, 암을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트.
  95. (i) 항-PD-1 길항제 및 IDO1 억제제를 포함하는 조합물을 사용한 요법에 적합한 대상체를 확인하는데;
    (ii) 항-PD-1 길항제 및 IDO1 억제제를 포함하는 조합물을 사용한 요법을 받고 있는 대상체의 예후를 결정하는데;
    (iii) 항-PD-1 길항제 및 IDO1 억제제를 포함하는 조합물의 투여를 개시하거나, 중지하거나 또는 변형시키는데; 또는
    (iv) 그의 조합
    에 사용하기 위한, 적어도 IFNγ 및 TDO2 유전자를 포함하는 유전자 패널.
  96. 제94항 또는 제95항에 있어서, 유전자 패널이 IFNγ, CXCL10, HLA-DRA, CXCR6, TIGIT, CD274 (PD-L1), PDCD1LG2 (PD-L2), LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1, HLA.E, CCR5, CXCL11, GZMA, PRF1, IR2RG, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, PTPRC, CD3E, GZMK, GZMB, PDCD1, SLAMF6, CXCL13 및 TDO2 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 키트 또는 유전자 패널.
  97. 제94항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자 패널이
    (i) IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1, STAT1 및 TDO2;
    (ii) IFNγ, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, IDO1, STAT1, CCR5, CXCL11, GZMA, PRF1 및 TDO2;
    (iii) CXCR6, TIGIT, CD274 (PD-L1), PDCD1LG2 (PD-L2), LAG3, NKG7, PSMB10, CMKLR1, CD8A, IDO1, CCL5, CXCL9, HLA.DQA1, CD276, HLA.DRB1, STAT1, HLA.E 및 TDO2;
    (iv) IFNγ, IR2RG, CXCR6, CD3D, CD2, ITGAL, TAGAP, CIITA, HLA-DRA, PTPRC, CXCL9, CCL5, NKG7, GZMA, PRF1, CCR5, CD3E, GZMK, HLA-E, GZMB, PDCD1, SLAMF6, CXCL13, CXCL10, IDO1, LAG3, STAT1, CXCL11 및 TDO2; 또는
    (iii) 그의 임의의 조합
    으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진 것인 키트 또는 유전자 패널.
KR1020227013563A 2019-09-25 2020-09-24 암 요법을 위한 복합 바이오마커 KR20220066950A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962905933P 2019-09-25 2019-09-25
US62/905,933 2019-09-25
PCT/US2020/052531 WO2021062018A1 (en) 2019-09-25 2020-09-24 Composite biomarker for cancer therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220066950A true KR20220066950A (ko) 2022-05-24

Family

ID=72840627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227013563A KR20220066950A (ko) 2019-09-25 2020-09-24 암 요법을 위한 복합 바이오마커

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20220339249A1 (ko)
EP (1) EP4034248A1 (ko)
JP (1) JP2022549337A (ko)
KR (1) KR20220066950A (ko)
CN (1) CN114728070A (ko)
AU (1) AU2020353079A1 (ko)
BR (1) BR112022005655A2 (ko)
CA (1) CA3152263A1 (ko)
IL (1) IL291621A (ko)
MX (1) MX2022003487A (ko)
WO (1) WO2021062018A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024107624A1 (en) * 2022-11-14 2024-05-23 Shattuck Labs, Inc. Methods of overcoming resistance to checkpoint inhibitor therapies

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1210428E (pt) 1999-08-23 2015-07-21 Genetics Inst Llc Pd-1, um recetor para b7-4 e suas utilizações
BR0316880A (pt) 2002-12-23 2005-10-25 Wyeth Corp Anticorpos contra pd-1 e usos dos mesmos
NZ542873A (en) 2003-03-05 2008-07-31 Halozyme Inc Soluble, neutral-active hyaluronidase activity glycoprotein (sHASEGP) that is produced with high yield in a mammalian expression system by introducing nucleic acids that lack a narrow region encoding amino acids in the carboxy terminus of the human PH20 cDNA
EP3530736A3 (en) 2005-05-09 2019-11-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2007005874A2 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1)
ES2616355T3 (es) 2007-06-18 2017-06-12 Merck Sharp & Dohme B.V. Anticuerpos para el receptor humano de muerte programada PD-1
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
PT4209510T (pt) 2008-12-09 2024-04-02 Hoffmann La Roche Anticorpos anti-pm-l1 e a sua utilização para a melhoria do funcionamento das células t
MX359551B (es) 2009-11-24 2018-10-02 Medimmune Ltd Agentes de union diana contra b7-h1.
KR101970025B1 (ko) 2011-04-20 2019-04-17 메디뮨 엘엘씨 Ｂ7-ｈ1 및 ｐｄ-1과 결합하는 항체 및 다른 분자들
EP3763741A1 (en) 2011-11-28 2021-01-13 Merck Patent GmbH Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
WO2013173223A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
CN115093480A (zh) 2012-05-31 2022-09-23 索伦托药业有限公司 与pd-l1结合的抗原结合蛋白
RS61400B1 (sr) 2013-05-02 2021-02-26 Anaptysbio Inc Antitela usmerena protiv programirane smrti-1 (pd-1)
CA2913977C (en) 2013-05-31 2022-11-29 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind pd-1
CN104250302B (zh) 2013-06-26 2017-11-14 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd‑1抗体及其应用
EA029981B1 (ru) 2013-08-27 2018-06-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы ido
PL3044234T3 (pl) 2013-09-13 2020-10-19 Beigene Switzerland Gmbh Przeciwciała anty-PD1 i ich zastosowanie jako środków terapeutycznych i diagnostycznych
PE20160953A1 (es) 2013-12-12 2016-09-26 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Anticuerpo pd-1, fragmento de union al antigeno de este y uso medico de este
EP3084003A4 (en) 2013-12-17 2017-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
CA2938566A1 (en) * 2014-02-04 2015-08-13 Incyte Corporation Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
EP3237446B1 (en) 2014-12-22 2021-05-05 PD-1 Acquisition Group, LLC Anti-pd-1 antibodies
BR112017019559B1 (pt) 2015-03-13 2020-08-04 Cytomx Therapeutics, Inc Anticorpos anti-pdl1, anticorpos anti-pdl1 ativáveis, e métodos de uso destes
EP3307777A4 (en) 2015-06-11 2019-02-13 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. NOVEL ANTI-PD-L1 ANTIBODIES
TWI833183B (zh) 2015-07-30 2024-02-21 美商宏觀基因股份有限公司 Pd-1結合分子和其使用方法
WO2017020291A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Novel anti-pd-l1 antibodies
WO2017024465A1 (en) 2015-08-10 2017-02-16 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
KR102055396B1 (ko) 2015-08-11 2019-12-12 우시 바이올로직스 (케이만) 인코포레이티드 신규한 항-pd-1 항체
WO2017024515A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Wuxi Biologics (Cayman) Inc. Novel anti-pd-1 antibodies
AR105654A1 (es) 2015-08-24 2017-10-25 Lilly Co Eli Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada)
US10323091B2 (en) 2015-09-01 2019-06-18 Agenus Inc. Anti-PD-1 antibodies and methods of use thereof
EP3389714A4 (en) 2015-12-14 2019-11-13 MacroGenics, Inc. BISPECIFIC MOLECULES HAVING IMMUNOREACTIVITY TO PD-1 AND CTLA-4 AND METHODS OF USE
US11814679B2 (en) 2016-01-11 2023-11-14 Eli Lilly And Company Interleukin-10 production of antigen-specific CD8+ T cells and methods of use of same
WO2017132827A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
CN111385767A (zh) 2016-02-02 2020-07-07 华为技术有限公司 确定发射功率的方法、用户设备和基站
WO2018009049A1 (es) 2016-07-04 2018-01-11 Rodríguez Rodríguez Óscar Sistema deslizable de retorno automático para puertas corredizas

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021062018A1 (en) 2021-04-01
EP4034248A1 (en) 2022-08-03
BR112022005655A2 (pt) 2022-09-06
JP2022549337A (ja) 2022-11-24
AU2020353079A1 (en) 2022-04-14
IL291621A (en) 2022-05-01
US20220339249A1 (en) 2022-10-27
CA3152263A1 (en) 2021-04-01
MX2022003487A (es) 2022-04-25
CN114728070A (zh) 2022-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3288980B1 (en) Treatment of pd-l1-positive melanoma using an anti-pd-1 antibody
US10174113B2 (en) Treatment of PD-L1-negative melanoma using an anti-PD-1 antibody and an anti-CTLA-4 antibody
US20220363760A1 (en) Multi-tumor gene signature for suitability to immuno-oncology therapy
JP2023113613A (ja) チェックポイント阻害薬のための予測末梢血バイオマーカー
CN113396230A (zh) 癌症的诊断和治疗方法
CN117321418A (zh) 癌症生物标志物及其使用方法
IL300916A (en) Cell localization signature and immunotherapy
WO2021092220A1 (en) Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
KR20220066950A (ko) 암 요법을 위한 복합 바이오마커
US20220041733A1 (en) Methods of treating tumor
WO2022120179A1 (en) Multi-tumor gene signatures and uses thereof
KR20220016155A (ko) 면역-종양학 (i-o) 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법
US20220259669A1 (en) Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy
US20220233691A1 (en) Cell localization signature and combination therapy
WO2023168404A1 (en) Methods of treating a tumor
US20240024320A1 (en) Methods of treating cancer with a combination of tucatinib and an anti-pd-1/anti-pd-l1 antibody