JP2024506249A - 腫瘍ワクチン接種の方法 - Google Patents

Abstract

本明細書では、必要とする被検体において腫瘍を処置するかまたは腫瘍に対する免疫応答を生成するための方法であって、被検体の腫瘍部位に第１の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上の腫瘍内投与ステップと、被検体の腫瘍部位よりも遠位の部位に第２の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上のワクチン接種ステップと、を含む方法を提供する。第１及び第２の組成物はそれぞれ、腫瘍に対する免疫応答を誘発するのに有用な同種白血病由来細胞を含み得る。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願第６３／１４０，６１７号（２０２１年１月２２日に出願）の利益を主張する。なおこの文献は、すべての目的に対してその全体において参照により組み込まれている。

従来、そして現在でも、治療用腫瘍ワクチンにおける焦点は、腫瘍抗原によるワクチン接種に当てられている。腫瘍抗原は、樹状細胞（ＤＣ）などの抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって処理されることによって、Ｔ細胞活性化と腫瘍に対する免疫応答の開始とをもたらす。このようなワクチン接種戦略の目標は、ナイーブレパートリーからの腫瘍特異的Ｔ細胞のプールを大きくするだけでなく、これらの抗原に対する中枢性免疫寛容を壊し、ＣＤ４^＋及び／またはＣＤ８^＋Ｔ細胞レパートリーの鈍化を克服するために、腫瘍抗原の提示を通して腫瘍関連の休眠またはアネルギーを逆転させることでもある。

免疫療法は癌治療の景色に革命をもたらした。効果的な免疫療法に対する１つの障壁は、腫瘍がそれ自体を変化させて腫瘍抗原の発現を減らすか、または免疫系のＴ細胞及び他の細胞に対して阻害性である環境（腫瘍微小環境またはＴＭＥ）を形成することによって、免疫による制御を回避する傾向にあることである。このようにして、腫瘍抗原を認識するＴ細胞レパートリーは不活性化されて、Ｔ細胞集団が不活性または枯渇することになる。特定のクラスの癌免疫療法は、１つ以上の腫瘍関連抗原と組み合わせた自己または同種樹状細胞を含む樹状細胞ベースのワクチンである。現在のワクチン接種アプローチには、腫瘍から離れた部位へのワクチンの投与（たとえば、皮内またはリンパ節内注射による）または腫瘍微小環境内へのワクチンの直接注射が含まれる。しかし、腫瘍に対する自然選択圧力は通常、腫瘍を細胞死に強制するほど十分には強くないため、多くのワクチン接種アプローチは腫瘍細胞の免疫回避特性によって回避される。

したがって、ワクチン接種戦略の改善が求められている。

本明細書では、従来のワクチン接種アプローチよりも優れた有効性を示す併用ワクチン接種戦略が提供される。第１の態様では、本開示のワクチン接種戦略は、１つ以上の腫瘍内投与ステップを含み、１つ以上の腫瘍内投与ステップのそれぞれは、第１の組成物（たとえば、第１の免疫原性ワクチン組成物）の有効量を腫瘍部位に投与することを含む。第２の態様では、本開示のワクチン接種戦略は、１つ以上のワクチン接種ステップを含み、１つ以上のワクチン接種ステップのそれぞれは、第２の組成物（たとえば、第２の免疫原性ワクチン組成物）の有効量を腫瘍部位よりも遠位の部位に投与することを含む。ある実施形態では、本開示は、１つ以上の組成物（たとえば、免疫原性ワクチン組成物）を、腫瘍内で腫瘍部位及び腫瘍外で腫瘍部位よりも遠位の部位に投与することを含む併用ワクチン接種戦略によって、組成物単独の腫瘍内または腫瘍外の投与と比べて腫瘍増殖がより強力に減少するという発見に基づいている。

一態様では、腫瘍を処置することを必要とする被験体内の腫瘍を処置するための方法であって、被検体の腫瘍部位に、同種白血病由来細胞を含む第１の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上の腫瘍内投与ステップと、被検体の腫瘍部位よりも遠位の部位に、同種白血病由来細胞を含む第２の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上のワクチン接種ステップと、を含む方法が提供される。

ある典型的な実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップはそれぞれ、第１の組成物を腫瘍内にまたは腫瘍よりも近位の部位に投与することを含む。ある典型的な実施形態では、腫瘍よりも近位の部位は腫瘍周辺である。ある典型的な実施形態では、第１の組成物を腫瘍内投与用に調製する。ある典型的な実施形態では、第１の組成物は、腫瘍内投与用に許容される希釈剤または溶媒を含む。

ある典型的な実施形態では、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物を、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、胸骨内、皮内、経皮、経皮的、組織の間質空間への送達、及び非腫瘍組織への送達からなる群から選択される経路を介して投与することを含む。ある典型的な実施形態では、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物を静脈内投与することを含む。ある典型的な実施形態では、第２の組成物を静脈内投与用に調製する。ある典型的な実施形態では、第２の組成物は、静脈内投与用に許容される希釈剤または溶媒を含む。ある典型的な実施形態では、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物を皮内投与することを含む。ある典型的な実施形態では、第２の組成物を皮内投与用に調製する。ある典型的な実施形態では、第２の組成物は、皮内投与用に許容される希釈剤または溶媒を含む。ある典型的な実施形態では、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物を筋肉内に投与することを含む。ある典型的な実施形態では、第２の組成物を筋肉内投与用に調製する。ある典型的な実施形態では、第２の組成物は、筋肉内投与用に許容される希釈剤または溶媒を含む。

ある典型的な実施形態では、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物を、腫瘍が存在する臓器系とは異なる臓器系内に投与することを含む。ある典型的な実施形態では、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物を、腫瘍の対側部位に投与することを含む。

ある典型的な実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップを、１つ以上のワクチン接種ステップの前に行う。ある典型的な実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップを、１つ以上のワクチン接種ステップの後に行う。

ある典型的な実施形態では、本方法は、１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く１つ以上のワクチン接種ステップをさらに含む。ある典型的な実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、被検体に、同種白血病由来細胞を含む第３の組成物の有効量を、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、胸骨内、皮内、経皮、経皮的、組織の間質空間への送達、及び非腫瘍組織への送達からなる群から選択される経路を介して投与することを含む。ある典型的な実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く１つ以上のワクチン接種ステップを、１つ以上のワクチン接種ステップと同じ経路を介して投与する。ある典型的な実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く１つ以上のワクチン接種ステップを、１つ以上のワクチン接種ステップとは異なる経路を介して投与する。

ある典型的な実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップと１つ以上のワクチン接種ステップとの間の時間は、１つ以上のワクチン接種ステップの結果として免疫応答が開始されるのに十分である。ある典型的な実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップと１つ以上のワクチン接種ステップとの間の時間は、１つ以上のワクチン接種ステップの最初のワクチン接種ステップの結果として免疫応答が開始されるのに十分である。ある典型的な実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップと１つ以上のワクチン接種ステップとの間の時間は、約２日～約２１日である。

ある典型的な実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップを、１つ以上のワクチン接種ステップと実質的に同時に行う。ある典型的な実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップを、１つ以上のワクチン接種ステップの最初のワクチン接種ステップと実質的に同時に行う。ある典型的な実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップを、１つ以上のワクチン接種ステップと同じ日に行う。ある典型的な実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップを、１つ以上のワクチン接種ステップの最初のワクチン接種ステップと同じ日に行う。

ある典型的な実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く１つ以上のワクチン接種ステップと、１つ以上の腫瘍内投与ステップとの間の時間は、１つ以上のワクチン接種ステップの最初のワクチン接種ステップの結果として免疫応答が開始されるのに十分である。ある典型的な実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く１つ以上のワクチン接種ステップと、１つ以上の腫瘍内投与ステップとの間の時間は、約２日～約２１日である。ある典型的な実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く１つ以上のワクチン接種ステップと、１つ以上の腫瘍内投与ステップとを、実質的に同時に行う。ある典型的な実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く１つ以上のワクチン接種ステップの最初を、１つ以上の腫瘍内投与ステップと実質的に同時に行う。ある典型的な実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く１つ以上のワクチン接種ステップを、１つ以上の腫瘍内投与ステップと同じ日に行う。ある典型的な実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く１つ以上のワクチン接種ステップの最初を、１つ以上の腫瘍内投与ステップの最初と同じ日に行う。

ある典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は、少なくとも１つの腫瘍関連抗原、または被検体内の腫瘍に関連する少なくとも１つの腫瘍関連抗原をコードする核酸を含む。ある典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は、少なくとも１つの腫瘍関連抗原、または被検体内の腫瘍に関連しない少なくとも１つの腫瘍関連抗原をコードする核酸を含む。ある典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は、少なくとも１つの腫瘍関連抗原、または少なくとも１つの腫瘍関連抗原をコードする核酸を含み、腫瘍関連抗原は、ＷＴ－１、ＭＵＣ－１、ＲＨＡＭＭ、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、及びサバイビンからなる群から選択される。特定の典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＷＴ－１、ＭＵＣ－１、ＰＲＡＭＥ、及びサバイビンを含む。特定の典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は樹状細胞表現型を含む。特定の典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は成熟樹状細胞表現型を含む。特定の典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は染色体１１ｐ１５．５～１１ｐ１２の間の遺伝子異常を含む。特定の典型的な実施形態では、遺伝子異常はゲノム領域の約１６Ｍｂを含む。特定の典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＣＤ３４陽性、ＣＤ１ａ陽性、及びＣＤ８３陽性である。特定の典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ランゲリン、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、ＣＤ４０、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される細胞表面マーカーを発現する。ある典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＣＤ３４陽性、ＣＤ１ａ陽性、ＣＤ８３陽性、ＣＤ８０陽性、ＣＤ８６陽性、及びＣＤ４０陽性である。ある典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞はＣＤ１４陰性である。特定の典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞はＤＣＯｎｅ細胞株に由来する。特定の典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は不活性化されている。特定の典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は照射によって不活性化されている。

ある典型的な実施形態では、第１の組成物は任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤及び／または希釈剤をさらに含む。ある典型的な実施形態では、第２の組成物は任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤及び／または希釈剤をさらに含む。ある典型的な実施形態では、第３の組成物は任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤及び／または希釈剤をさらに含む。

ある典型的な実施形態では、被検体は腫瘍を以前に患ったことがある。ある典型的な実施形態では、被検体は腫瘍に対する処置を以前に受けたことがある。ある典型的な実施形態では、被検体は腫瘍の再発を患っている。ある典型的な実施形態では、被検体はヒトである。

ある典型的な実施形態では、被検体は家畜及び／または獣医ヘルスケアに適した動物である。

ある典型的な実施形態では、腫瘍は固形腫瘍である。ある典型的な実施形態では、固形腫瘍は、肉腫、癌腫、及びリンパ腫からなる群から選択される。ある典型的な実施形態では、固形腫瘍は卵巣癌である。ある典型的な実施形態では、固形腫瘍は黒色腫である。

一実施形態による、ＳＫＯＶ３移植卵巣癌マウスモデルのワクチン接種戦略を示す概略図である。 図１によりワクチン接種戦略が投与されたＳＫＯＶ３腫瘍移植マウスにおいて時間とともに測定した腫瘍体積（ｍｍ^３）を示すグラフである。 一実施形態による、ＳＫＯＶ３移植卵巣癌マウスモデルのワクチン接種戦略を示す概略図である。 対照ワクチン接種（ＰＢＳ）が投与されたＳＫＯＶ３腫瘍移植マウスにおいて時間とともに測定した腫瘍体積（ｍｍ^３）を示すグラフである。 併用ワクチン接種（ＤＣＰ－００１ ＩＰ＋ＩＴ）が投与されたＳＫＯＶ３腫瘍移植マウスにおいて時間とともに測定した腫瘍体積（ｍｍ^３）を示すグラフである。 再燃ワクチン接種が投与されたＳＫＯＶ３腫瘍移植マウスにおいて時間とともに測定した腫瘍体積（ｍｍ^３）を示すグラフである。 図示したように、対照（ＰＢＳ）、併用ワクチン接種（ＩＰ＋ＩＴ）、再燃ワクチン接種が投与されたＳＫＯＶ３腫瘍移植マウスにおいて時間とともに測定した平均腫瘍体積（ｍｍ^３）を示すグラフである。

本明細書では、被検体内の腫瘍に対する免疫応答を生成するための方法が提供される。ある実施形態では、生成された免疫応答は、被検体内の腫瘍を処置するのに十分である。本方法は全般的に、被検体の腫瘍部位に第１の組成物（たとえば、第１の免疫原性ワクチン組成物）の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上の腫瘍内投与ステップと、被検体の腫瘍部位よりも遠位の部位に第２の組成物（たとえば、第２の免疫原性ワクチン組成物）の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上のワクチン接種ステップとを含む。

当然のことながら、本明細書に記載の方法は、本明細書で開示した特定の方法及び実験条件に限定されず、したがって方法及び状態は変わる場合がある。また当然のことながら、本明細書で用いる専門用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、限定は意図していない。本明細書に記載の方法では、十分に当業者の技量の範囲内である従来の分子及び細胞生物学的及び免疫学的手法を用いている。このような手法は当業者には良く知られており、科学文献で説明されている。

Ａ．定義
別に定義がない限り、本明細書で用いる科学及び技術用語は、当業者によって広く理解される意味を有する。任意の潜在的な曖昧性が生じた場合、本明細書で示す定義が任意の辞書または外部定義に対して先行する。文脈によって必要とされない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含む。他に記載がない限り、「または」を用いることは「及び／または」を意味する。用語「含んでいる」ならびに他の形、たとえば「含む」及び「含まれる」を用いることは、限定ではない。

全般的に、本明細書に記載の細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝子、及びタンパク質、及び核酸化学、及びハイブリダイゼーションと関連して用いる専門用語は、当該技術分野において良く知られており、広く用いられている。本明細書で提供される方法及び手法は全般的に、特に断りのない限り、当該技術分野で良く知られている従来の方法により、また本明細書の全体にわたって引用及び説明される種々の一般的及びより具体的な参考文献に記載明されている通りに行われる。酵素反応及び精製手法は、当該技術分野において通常行われるようにまたは本明細書に記載するように、製造業者の仕様に従って行う。本明細書に記載の分析化学、有機合成化学、ならびに医薬品及び薬化学と関連して用いる命名法ならびに実験室手順及び手法は、当該技術分野において良く知られ、広く用いられているものである。標準的な技術を、化学合成、化学分析、医薬品製剤、処方、及び送達、ならびに患者の処置に対して用いる。

本開示がより容易に理解され得るように、厳選した用語を以下のように規定する。

本明細書では冠詞「ａ」及び「ａｎ」を用いて、冠詞の目的語の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指す。一例として、「ａｎ要素」は１つの要素または２つ以上の要素を意味する。

「約」は、測定可能な値（たとえば、量、継続時間など）に言及するときに本明細書で用いる場合、指定値から±２０％または±１０％、±５％、±１％、±０．１％の変動を包含することが意図されている。なぜならば、このような変動は開示した方法を実行するのに適切だからである。

本明細書で用いる場合、疾患を「軽減する」ことは、疾患の１つ以上の症状のつらさを低減することを意味する。

本明細書で用いる場合、用語「自己の」は、同じ個体に由来する任意の材料（後でその個体に再導入される）を指すことが意図されている。本明細書で用いる場合、用語「同種の」は、処置を必要とする被検体に関して、遺伝的に異なっており、したがって免疫学的に非交換である生体組織または細胞の関与を指す。遺伝的に異なっていても、同種細胞（たとえば、本明細書に記載の同種白血病由来細胞）は同じ種に由来する。たとえば、被検体に同種白血病由来細胞を投与することを含む本明細書に記載の方法は、同じ種であるにもかかわらず被検体とは遺伝的に異なる白血病由来細胞の投与を指す。

「疾患」は、動物が恒常性を維持することができない動物の健康状態である。疾患が改善されない場合、動物の健康状態は悪化し続ける。これに対し、動物内の「障害」は、動物が恒常性を維持することができる健康状態である。しかし動物の健康状態は、障害がない場合ほど好ましくはない。未処置のままであっても、障害は必ずしも動物の健康状態をさらに低下させるわけではない。

「有効量」または「治療的に有効な量」は、本明細書では交換可能に用いられ、また特定の生物学的結果を実現するのに効果的であるかまたは治療的もしくは予防的利益をもたらす本明細書に記載する化合物、製剤、材料、または組成物の量を指す。このような結果には、哺乳動物に投与されたときに、本発明の組成物がない場合に検出される免疫応答と比べて検出可能レベルの免疫抑制または許容範囲を生じさせる量が含まれ得るが、これに限定されない。免疫応答は、当該技術分野で認められている極めて多くの方法によって、容易に評価することができる。当業者であれば分かるように、本明細書において投与する組成物の量は変化するとともに、複数の要因（たとえば、処置している疾患または症状、処置している哺乳動物の年齢及び健康及び物理的状態、疾患の重症度、投与している特定の化合物など）に基づいて容易に決定することができる。

本明細書で用いる場合「内在性の」は、生物、細胞、組織、または系からのまたはその内部で生成される任意の材料を指す。

免疫原性組成物の「非経口」投与としては、たとえば、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、または胸骨内注射、または点滴手法が挙げられる。

用語「治療剤」は、本明細書で用いる場合、処置及び／または予防を意味する。治療効果は病態の抑制、寛解、または根絶によって得られる。

疾患を「処置する」とは、この用語を本明細書で用いる場合、被検体が経験する疾患または障害の少なくとも１つの徴候または症状の頻度または重症度を減らすことを意味する。

用語「免疫応答」は、本明細書で用いる場合、Ｔ細胞媒介性及び／またはＢ細胞媒介性免疫応答を含む。Ｔ細胞の典型的な免疫機能としては、たとえば、サイトカイン産生及び他の細胞における細胞毒性の誘導が挙げられる。Ｂ細胞の機能には抗体産生が含まれる。加えて、この用語には、Ｔ細胞活性化によって間接的に影響を受ける免疫応答、たとえば、抗体産生及びサイトカイン応答性細胞（たとえば、マクロファージ）の活性化が含まれる。免疫応答に関与する免疫細胞としては、Ｂ細胞及びＴ細胞（ＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋細胞）などのリンパ球；抗原提示細胞（たとえば、樹状細胞、マクロファージ、Ｂリンパ球、ランゲルハンス細胞などのプロフェッショナル抗原提示細胞、及びケラチノサイト、内皮細胞、星状細胞、線維芽細胞、乏突起膠細胞などの非プロフェッショナル抗原提示細胞）；ナチュラルキラー細胞；マクロファージ、好酸球、マスト細胞、好塩基球、及び顆粒球などの骨髄細胞が挙げられる。ある実施形態では、用語免疫応答は、Ｔ細胞媒介性免疫応答を指す。免疫応答は、いくつかの実施形態では、Ｔ細胞依存性免疫応答であり得る。

用語「Ｔ細胞依存性免疫応答」は、本明細書で用いる場合、Ｔ細胞、Ｂ細胞、またはＴ細胞及びＢ細胞の両方の集団が活性化され、Ｔ細胞が、Ｔ細胞及びＢ細胞ならびに他の免疫細胞がその機能を実行するのをさらに支援する免疫応答を指す。

用語「Ｔ細胞媒介性免疫応答」は、本明細書で用いる場合、Ｔ細胞によって駆動される免疫応答を指し、他のまたはさらなる免疫応答の誘発はＴ細胞の活性化に依存する。ある実施形態では、免疫応答は、Ｔ細胞媒介性免疫応答／Ｔ細胞依存性免疫応答である。当業者は、たとえば、測定可能なＴ細胞応答が記録されている適切な抗原の選択を通して、または適切なアジュバントまたは担体（たとえば、化学的アジュバント、生物学的アジュバント、タンパク質、ウィルス性ワクチン、樹状細胞ワクチン、または任意の他の組成物であって、ワクチン組成物として投与できるもの）を選択することによって、Ｔ細胞媒介性免疫応答／Ｔ細胞依存性免疫応答を開始するための方法及び手段を十分に認識している（Ｂｅｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，１８２：１６６３－１６７１（１９９５）；Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３９３：４７８－４８０（１９９８）；Ｋａｌｉｎｓｋｉ ａｎｄ Ｍｏｓｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，５：２５１－２６０（２００５）；Ｐａｓｈｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，１１：Ｓ６３－Ｓ６８（２００５），なおこれらの文献の開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれている）。

用語「腫瘍」は、本明細書で用いる場合、異常に高速で増殖する細胞材料（たとえば、組織）に言及することを含む。新生細胞を含む増殖は新生物（「腫瘍」としても知られる）であり、全般的に、被検体の体内に別個の組織塊を形成する。腫瘍は、構造組織及び正常組織との機能的協調の部分的または完全な欠如を示す場合がある。本明細書で用いる場合、腫瘍は造血器腫瘍ならびに固形腫瘍を包含することを意図している。ある実施形態では、腫瘍は固形腫瘍である。用語「腫瘍」は、腫瘍微小環境または腫瘍部位（すなわち、腫瘍内の領域及び腫瘍性組織のすぐ外側の領域）に言及することを含む。ある実施形態では、腫瘍微小環境または腫瘍部位は腫瘍組織の境界内の領域を含む。ある実施形態では、腫瘍微小環境または腫瘍部位は腫瘍の腫瘍間質コンパートメントを含む。これは、本明細書では、新生細胞の原形質膜と新しく形成された新生血管の血管壁との間に介在するすべてのものとして規定される。本明細書で用いる場合、用語「腫瘍微小環境」または「腫瘍部位」は、腫瘍が存在する被検体の内部の場所（腫瘍のすぐ周囲の領域を含む）を指す。腫瘍のすぐ周囲の領域は腫瘍周辺領域と言うことができる。

腫瘍は、良性（たとえば、良性腫瘍）または悪性（たとえば、悪性腫瘍またはがん）であり得る。悪性腫瘍は大まかに３つの主要なタイプに分類することができる。上皮構造から生じるものは癌腫と呼ばれ、筋肉、軟骨、脂肪、または骨などの結合組織から生じるものは肉腫と呼ばれ、免疫系の構成成分を含む造血構造（血球の形成に関係する構造）に影響するものは、白血病及びリンパ腫と呼ばれる。他の腫瘍としては神経線維腫症が挙げられるが、これに限定されない。特定の実施形態では、腫瘍は卵巣癌である（たとえば、上皮卵巣癌。これは、漿液、明細胞、類内膜、粘液性、または混合上皮卵巣癌にさらにサブタイプすることができる）。ある実施形態では、腫瘍は黒色腫である。

固形腫瘍は、良性または悪性である可能性がある組織の異常な塊である。ある実施形態では、固形腫瘍は、それらを形成する細胞のタイプ（たとえば、肉腫、癌腫、及びリンパ腫）に対して命名される。本明細書で開示した方法による治療の対象となる可能性がある固形腫瘍（たとえば、肉腫及び癌腫）の例としては、以下が挙げられる（しかし、これらに限定されない）。脂肪肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、粘液肉腫、及び他の肉腫、中皮腫、滑膜腫、平滑筋肉腫、ユーイング腫瘍、結腸癌、横紋筋肉腫、膵臓癌、リンパ系悪性腫瘍、肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肝細胞癌、腺癌、基底細胞癌腫、汗腺癌、扁平上皮細胞癌、髄様の甲状腺癌、褐色細胞腫脂腺癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腺癌、乳頭癌、髄様癌、気管支原性癌、肝癌、腎細胞癌、胆管癌、ウィルムス腫瘍、絨毛腫、子宮頸癌、精上皮腫、精巣腫瘍、膀胱癌、黒色腫、ＣＮＳ腫瘍（たとえば、神経膠腫、たとえば、脳幹神経膠腫及び混合性神経膠腫、膠芽腫（たとえば、多形性膠芽腫）、胚腫、星状細胞腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、上衣腫、神経鞘腫、ＣＮＳリンパ腫、聴神経腫、松果体腫、血管芽腫、髄膜腫、乏突起膠腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、及び脳転移）など。

本明細書で開示した方法による治療の対象となる可能性がある癌腫としては、以下が挙げられる（しかし、これらに限定されない）、扁平上皮細胞癌（種々の組織）、基底細胞癌（皮膚癌の一形状）、食道癌、膀胱癌、たとえば移行上皮癌（膀胱の悪性新生物）、肝細胞癌、結腸直腸癌、気管支原性癌、肺癌、たとえば肺の小細胞癌及び非小細胞癌、結腸癌、甲状腺癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、副腎皮質癌、膵臓癌、汗腺癌、前立腺癌、乳頭癌、腺癌、脂腺癌、髄様癌、乳頭腺癌、非浸潤性乳管癌または胆管癌、嚢胞腺癌、腎細胞癌、絨毛腫、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、胎生期癌、子宮頸癌、睾丸癌、鼻咽頭癌、骨原性癌、上皮癌、子宮癌など。

本明細書で開示した方法による治療の対象となる可能性がある肉腫としては、以下が挙げられる（しかし、これらに限定されない）、粘液肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、内皮肉腫、骨肉腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、及び他の軟部組織肉腫。

用語「被検体」は、本明細書で用いる場合、本明細書に記載する方法のレシピエント、すなわち、細胞性免疫応答を開始することができるレシピエント、たとえば哺乳動物を指す。ある実施形態では、被検体はヒトである。ある実施形態では、被検体は、家畜、たとえば、馬、牛、豚、羊、犬、猫などである。ある実施形態では、被検体は、獣医ヘルスケアに適した動物、たとえば、動物園の動物である。用語「患者」及び「被検体」は、本明細書では、交換可能に用いてもよい。ある実施形態では、被検体は、腫瘍（たとえば、固形腫瘍）を患っているヒトである。ある実施形態では、被検体は、腫瘍を以前に患ったことがあり、及び／または腫瘍に対する処置を以前に受けたことがあるヒトである。このような被検体は腫瘍の再発を患っている可能性がある。したがって、好適な被検体には、腫瘍の再発を患っている被検体が含まれる。ある実施形態では、被検体は、腫瘍（たとえば、固形腫瘍）を患っている家畜である。ある実施形態では、被検体は、腫瘍（たとえば、固形腫瘍）を患っている獣医ヘルスケアに適した動物である。本明細書で用いる場合、「獣医ヘルスケアに適した動物」は、獣医による処置に適した任意の動物であり、限定することなく、細胞性免疫応答を開始することができる野生動物、家畜、及び動物園の動物が挙げられる。

用語「免疫原性組成物」は本明細書で用いる場合、免疫原に対する免疫応答を必要とする被検体内の前記免疫原に対する特異的な免疫応答を誘導する物質を指す。組成物には、アジュバント、及び任意選択で１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、及び／または希釈剤が含まれ得る。免疫原性組成物は、本明細書に記載する１つ以上のワクチン接種ステップ、たとえば、時間的に隔てられた少なくとも２回、３回、４回、または少なくとも５回のワクチン接種において用いることができる。ある実施形態では、免疫原性組成物には同種白血病由来細胞が含まれる。ある実施形態では、免疫原性組成物は、本明細書に記載する１つ以上のワクチン接種ステップ（ワクチン組成物などの免疫原性組成物中）及び／または腫瘍内投与ステップにおいて使用される。

用語「腫瘍内」は、本明細書で用いる場合、免疫原（たとえば、同種白血病由来細胞を含む組成物）の腫瘍内への送達または搬送を指す。本明細書に記載する組成物の腫瘍内送達または搬送の一例は、当該技術分野で一般的に知られた投与経路である腫瘍内投与によるものである。

語句「腫瘍内送達用に調製される」は、本明細書で用いる場合、腫瘍内送達に適応し及び／または腫瘍内送達を可能にする製剤中にある、本明細書に記載する組成物を指す。腫瘍内送達に使用される調製物は、免疫系と腫瘍との間の相互作用に対して有益な効果があるように構成され得る。ある実施形態では、組成物（たとえば、樹状細胞または樹状細胞品質を有する細胞、たとえば、本明細書に記載の同種白血病由来細胞を含む）を腫瘍内投与すると、腫瘍に侵入するＴ細胞との直接的相互作用を介して、及び／またはバイスタンダー抗原提示細胞を動員することによって間接的に、さらなる免疫刺激をもたらし得る。（Ｌａｕｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，５：５２（２０１７）；Ｗａｌｌｇｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６２，ｐ．２３４－２４２（２００５）。なおこれらの文献の開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれている）。当業者は、腫瘍内送達用の組成物を調製するための種々の方法及び手段をよく知っている。

本明細書で用いる場合、用語「腫瘍内投与ステップ」は、本明細書に記載する組成物の腫瘍内送達による腫瘍の抗原状態の能動的操作を指す。１つ以上の腫瘍内投与ステップを行ってもよく、各腫瘍内投与ステップは、組成物を腫瘍内に投与することを含む。ある実施形態では、腫瘍内投与ステップ（複数可）によって、（ｉ）前記腫瘍内の非腫瘍細胞による免疫原の細胞内送達及び以後の処理及び提示、または（ｉｉ）たとえば、免疫原を含む同種白血病由来細胞を用いることによる、腫瘍への免疫原の細胞外送達（すなわち、組成物の腫瘍内投与前に前記腫瘍内に存在する細胞への細胞外）が提供される。本明細書に記載する方法（たとえば、ワクチン接種戦略）におけるステップを指す場合の腫瘍内投与ステップは、組成物（たとえば、同種白血病由来細胞を含む）の有効量を被検体の腫瘍部位に投与することを指す。

本明細書で用いる場合、用語「ワクチン接種ステップ」は、本明細書に記載する方法（たとえば、ワクチン接種戦略）におけるステップを指し、組成物（たとえば、同種白血病由来細胞を含む）の有効量を、被検体の腫瘍部位よりも遠位の部位に投与する。ある実施形態では、本明細書に記載する方法のワクチン接種ステップでは、組成物を、腫瘍が存在する部位でない（たとえば、腫瘍部位でない）部位に投与する。ある実施形態では、本明細書に記載する方法のワクチン接種ステップでは、組成物を腫瘍外部位に投与する。１つ以上のワクチン接種ステップを行ってもよく、各ワクチン接種ステップは、組成物を腫瘍部位よりも遠位の部位に投与することを含む。２つ以上のワクチン接種ステップの目的は、免疫原に対する免疫応答を高めることであり得る。たとえば、ある実施形態では、第１のワクチン接種ステップを行い、それに続いて、第１のワクチン接種ステップの結果として免疫原に対する免疫応答が開始されているときに行われる１つ以上の後続のワクチン接種ステップを行う。

本明細書で用いる場合、用語「腫瘍外」は、腫瘍から離れており（たとえば、遠位であり）、かつ組織のすぐ周囲の（たとえば、腫瘍微小環境を構成し得る）場所（たとえば、被検体の体内）を指す。

当業者であれば容易に分かるように、（ｉ）本明細書に記載の方法の腫瘍内投与ステップで使用される組成物は、本明細書に記載する腫瘍内送達用に調製され、（ｉｉ）本明細書に記載の方法の１つ以上のワクチン接種ステップの組成物は、適合する免疫原（たとえば、同種白血病由来細胞）を含み、投与されると、その免疫原によって確立される１つ以上の（標的）エピトープに対して向けられる免疫応答を誘発する。こうして、ある実施形態では、（ｉ）及び（ｉｉ）の下での免疫原は、腫瘍内の免疫原のＴ細胞エピトープ及び／またはＢ細胞エピトープが、免疫原によって誘発されるＴ細胞及び／またはＢ細胞応答によって認識されるかまたはそれらと反応するという点で、免疫学的に一致する。

範囲：本発明の全体を通して、本開示の種々の態様を範囲形式で提示することができる。当然のことながら、範囲形式での説明は単に便宜及び簡略のためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定と解釈してはならない。したがって、範囲の説明は、すべての可能な部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値を具体的に開示したと考えるべきである。たとえば、１～６などの範囲の説明は、部分範囲たとえば、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６など、ならびにその範囲内の個々の数たとえば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、及び６を具体的に開示したと考えるべきである。これは、範囲の広さとは関係なく適用される。

Ｂ．同種白血病由来細胞
本明細書では、必要とする被検体において、腫瘍に対する免疫応答を誘発し、それによって腫瘍を処置する方法が提供される。本明細書に記載の方法の態様には以下が含まれる。（ｉ）被検体の腫瘍部位に第１の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上の腫瘍内投与ステップ、（ｉｉ）被検体の腫瘍部位よりも遠位の部位に第２の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上のワクチン接種ステップ。本開示では、腫瘍内投与ステップが１つ以上のワクチン接種ステップの前後で行われる方法が提供されるが、１つ以上のワクチン接種ステップが腫瘍内投与ステップの前に行われる場合、本明細書で提供される方法には、１つ以上のワクチン接種ステップが腫瘍内投与ステップに続いて行われることも含まれる。そのような場合、本方法は、（ｉ）被検体の腫瘍部位よりも遠位の部位に第１の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上のワクチン接種ステップ、（ｉｉ）被検体の腫瘍部位に第２の組成物の有効量を投与することを含む腫瘍内投与ステップ、及び（ｉｉｉ）腫瘍内投与ステップに続く１つ以上のワクチン接種ステップであって、第３の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含むワクチン接種ステップを含む。

当業者であれば容易に分かるように、腫瘍に対する免疫応答を誘発し及び／または腫瘍を処置するための本明細書で提供される方法（たとえば、ワクチン接種戦略）は、任意の免疫原性組成物の使用を採用することができる。ある実施形態では、第１、第２、及び／または第３の組成物はそれぞれ、同種白血病由来細胞を含む。本明細書で用いる場合、用語「白血病由来細胞」は、抗原またはその免疫原性部分をＭＨＣクラスＩ複合体またはＭＨＣクラスＩＩ複合体とともに提示することができる白血病起源の細胞を指す。用語「同種白血病由来細胞」は、白血病由来細胞であって、それが処置に利用される被検体とは遺伝的に異なるが、それにもかかわらず同じ種である白血病由来細胞を指す。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される同種白血病由来細胞には樹状細胞表現型が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される同種白血病由来細胞には成熟樹状細胞表現型が含まれる。用語「樹状細胞」は、本明細書で用いる場合、抗原を取り込むことができ、抗原またはその免疫原性部分をＭＨＣクラスＩ複合体またはＭＨＣクラスＩＩ複合体とともに提示することができるプロフェッショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する同種白血病由来細胞は、成熟樹状細胞のそれと同様の機能を行うことができる成熟樹状細胞表現型を有する。用語樹状細胞には、成熟度に応じて、未成熟樹状細胞（「ｉｍＤＣ」）及び成熟樹状細胞（「ｍＤＣ」）の両方が含まれる。

ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、２０１２年１１月１５日にアクセッション番号ＤＳＭＺ ＡＣＣ３１８９でブダペスト条約の条件下でＤＳＭＺに寄託された細胞株ＤＣＯｎｅに由来する細胞である。寄託されたＤＣＯｎｅ細胞株から成熟細胞を得るプロセスは、たとえばＥＰ２９３１８７８Ｂ１に説明されている。なおこの文献の開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれている。ある実施形態では、本開示の同種白血病由来細胞は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１４／００６０５８号及び第ＷＯ２０１４／０９０７９５号に記載のＤＣＯｎｅ細胞株の細胞である。なおこれらの文献の開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれている。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＤＣＰ－００１と呼ばれるワクチン内に含まれる。ＤＣＰ－００１は、ＤＣＯｎｅ細胞株に由来する同種既製全細胞ベースのワクチンである。一実施形態では、ＤＣＰ－００１を、ミトキサントロンの存在下でＧＭ－ＣＳＦ、ＴＮＦα、及びＩＬ－４のカクテル中でＤＣＯｎｅ細胞を培養して、樹状細胞表現型を有する細胞の分化を促進することによって生成し、続いてプロスタグランジン－Ｅ２、ＴＮＦα、及びＩＬ－１βの存在下で細胞の成熟を行う。

ある実施形態では、同種白血病由来細胞は白血病細胞に由来する。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、白血病を有する被検体（たとえば、白血病由来細胞が処置に利用される被検体とは遺伝的に異なる被検体）に由来する。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、白血病を有する患者の末梢血に由来する。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、急性骨髄性白血病を有する患者の末梢血に由来する。当業者であれば分かるように、同種白血病由来細胞は、患者から得た任意の末梢血に由来することができる。こうして得られた白血病由来細胞が本明細書で開示する特徴を含んでいるならば、患者は任意のタイプの白血病を有する。

ある実施形態では、同種白血病由来細胞はＣＤ３４陽性、ＣＤ１ａ陽性、及びＣＤ８３陽性である。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＣＤ１４、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ランゲリン、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される細胞表面マーカーを含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ランゲリン、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される細胞表面マーカーを発現する。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＭＨＣクラスＩ分子を含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＭＨＣクラスＩＩ分子を含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞はＣＤ１４を発現しない。したがって、ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＣＤ３４陽性、ＣＤ１ａ陽性、ＣＤ８３陽性、ＣＤ８６陽性、ＣＤ４０陽性、及びＣＤ１４陰性である。

ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、染色体１１ｐ１５．５～１１ｐ１２の間の遺伝子異常を含む。ある実施形態では、遺伝子異常はゲノム領域の約１６Ｍｂ（たとえば、約２０．７Ｍｂ～約３６．６Ｍｂ）を含む。ある実施形態では、遺伝子異常は約６０の既知及び未知遺伝子の喪失を含む。

ある実施形態では、同種白血病由来細胞は共刺激分子を含む。ある実施形態では、共刺激分子には、限定することなく、ＭＨＣクラスＩ分子、ＢＴＬＡ、及びＴｏｌｌリガンド受容体が含まれる。共刺激分子及びそのリガンドの例としては、限定することなく、以下が挙げられる。ＣＤ２７及びＣＤ７０；ＣＤ２８及びＣＤ８０、ＣＤ８６；４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）及び４－１ＢＢＬ；ＯＸ４０及びＯＸ４０Ｌ；ＩＣＯＳ及びＩＣＯＳ－Ｌ；リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）及びＩＣＡＭ－１；ＣＤ２及びＬＦＡ－３；ＣＤ７及びガレクチン－１など。

ある実施形態では、同種白血病由来細胞は少なくとも１つの内在性抗原を含む。白血病由来細胞の白血病起源に応じて、白血病由来細胞は白血病起源に特異的な少なくとも１つの既知の内在性抗原を含み得る。ある実施形態では、内在性抗原は腫瘍関連抗原である。ある実施形態では、内在性の腫瘍関連抗原は、ＷＴ－１、ＲＨＡＭＭ、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、サバイビン、及びＭＵＣ－１からなる群から選択され得る。

本開示の同種白血病由来細胞には外来性抗原が含まれ得る。このような外来性抗原は、当業者に知られた種々の抗原負荷戦略を介して白血病由来細胞に提供してもよい。たとえば、同種白血病由来細胞を負荷するための戦略には、限定することなく、合成長鎖ペプチド、ｍＲＮＡ負荷、ペプチドパルス、タンパク質負荷、腫瘍溶解物負荷、腫瘍細胞との共培養、ＲＮＡ／ＤＮＡトランスフェクションまたはウィルス形質導入を用いることが含まれ得る。同種白血病由来細胞を負荷するための他の戦略が、当業者には知られており、白血病由来細胞に外来性抗原を負荷するために用いてもよい。一般的に、いかなる理論にも束縛されるものではないが、同種白血病由来細胞は、特定の分子を介して、たとえば、ＭＨＣ ＩまたはＭＨＣ ＩＩを介して、外来性抗原を処理する。こうして、同種白血病由来細胞に含まれる外来性抗原は、ＭＨＣクラスＩ抗原またはＭＨＣクラスＩＩ抗原であり得る。ある実施形態では、外来性抗原は腫瘍関連抗原である。ある実施形態では、外来性抗原は、疾患または障害、たとえば、非がん関連疾患または障害に関連する。

ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、少なくとも１つの腫瘍関連抗原、または被検体内の腫瘍に関連する少なくとも１つの腫瘍関連抗原をコードする核酸を含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、少なくとも１つの腫瘍関連抗原、または被検体内の腫瘍に関連しない少なくとも１つの腫瘍関連抗原をコードする核酸を含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、少なくとも１つの腫瘍関連抗原、または少なくとも１つの腫瘍関連抗原をコードする核酸を含み、腫瘍関連抗原は、ＷＴ－１、ＭＵＣ－１、ＲＨＡＭＭ、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、及びサバイビンからなる群から選択される。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＷＴ－１、ＭＵＣ－１、ＰＲＡＭＥ、及びサバイビンを含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は樹状細胞表現型を含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は成熟樹状細胞表現型を含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、染色体１１ｐ１５．５～１１ｐ１２の間の遺伝子異常を含む。ある実施形態では、遺伝子異常はゲノム領域の約１６Ｍｂを含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＣＤ３４陽性、ＣＤ１ａ陽性、及びＣＤ８３陽性である。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ランゲリン、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、ＣＤ４０、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される細胞表面マーカーを発現する。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＣＤ３４陽性、ＣＤ１ａ陽性、ＣＤ８３陽性、ＣＤ８０陽性、ＣＤ８６陽性、及びＣＤ４０陽性である。ある実施形態では、同種白血病由来細胞はＣＤ１４陰性である。ある実施形態では、同種白血病由来細胞はＤＣＯｎｅ細胞株に由来する。

ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、少なくとも１つの腫瘍関連抗原、または被検体内の腫瘍に関連する少なくとも１つの腫瘍関連抗原をコードする核酸を含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、少なくとも１つの腫瘍関連抗原、または被検体内の腫瘍に関連しない少なくとも１つの腫瘍関連抗原をコードする核酸を含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、少なくとも１つの腫瘍関連抗原、または少なくとも１つの腫瘍関連抗原をコードする核酸を含み、腫瘍関連抗原は、ＷＴ－１、ＭＵＣ－１、ＲＨＡＭＭ、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、及びサバイビンからなる群から選択される。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、ＷＴ－１、ＭＵＣ－１、ＰＲＡＭＥ、及びサバイビンを含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、樹状細胞表現型を含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、成熟樹状細胞表現型を含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、染色体１１ｐ１５．５～１１ｐ１２の間の遺伝子異常を含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、ゲノム領域の約１６Ｍｂを含む遺伝子異常を含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、ＣＤ３４陽性、ＣＤ１ａ陽性、及びＣＤ８３陽性である。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ランゲリン、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、ＣＤ４０、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される細胞表面マーカーを発現する。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、ＣＤ３４陽性、ＣＤ１ａ陽性、ＣＤ８３陽性、ＣＤ８０陽性、ＣＤ８６陽性、及びＣＤ４０陽性である。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、ＣＤ１４陰性である。

本明細書で提供するように、特定の方法は、同種白血病由来細胞を用いることを利用し、同種白血病由来細胞を不活性化する。本開示の同種白血病由来細胞を不活性化する種々の方法が、当業者に知られている。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は照射される。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、本明細書で開示した方法においてそれを用いる前に照射される。照射は、たとえば、標準的な照射装置（ガンマ細胞または同等物）を用いて、３０～１５０Ｇｙ（たとえば、１００Ｇｙ）で１～３時間の間、ガンマ線照射することで実現できる。照射によって、同種白血病由来細胞（たとえば、ＣＤ３４陽性細胞）を含む組成物内の任意の残存する前駆細胞が分割を続けられないことが確実になる。細胞は、たとえば、ワクチンとして用いるときに患者内に注射する前に、または培養を停止した直後に、照射してもよい。

当業者であれば容易に分かるように、腫瘍に対する免疫応答を誘発し及び／または腫瘍を処置するための本明細書で提供される方法（たとえば、ワクチン接種戦略）は、任意の免疫原性組成物の使用を採用することができる。

Ｃ．医薬組成物及び製剤
本明細書では、必要とする被検体において、腫瘍に対する免疫応答を誘発し、そうすることで腫瘍を処置するための方法が提供される。本明細書に記載されるように、そのような方法は、第１、第２、及び／または第３の組成物の有効量の使用を採用してもよい。ある実施形態では、このような組成物は、本明細書に記載の同種白血病由来細胞を含み、単位用量形組成物などの医薬組成物及び製剤を含んでいてもよい。

医薬組成物及び製剤は全般的に、１つ以上の任意の薬学的に許容される担体及び／または賦形剤を含む。ある実施形態では、組成物は、少なくとも１つのさらなる治療薬（たとえば、細胞増殖抑制作用または抗がん作用を有する第２の治療薬）を含む。

ある実施形態では、本開示では、組成物、たとえば、医薬組成物（たとえば、免疫原性医薬組成物）中に構成することができる免疫原を用いる方法が提供される。ある実施形態では、組成物は、同種白血病由来細胞及び任意に薬学的に許容される担体を含む。

用語「医薬組成物」または「医薬製剤」は、その中に含まれる活性成分の生物活性を有効にすることができる形態の調剤品であって、製剤を投与する被検体に対して容認できないほどに毒性がある追加成分は含まない調剤品を指す。「薬学的に許容される担体」は、被検体には無毒の、活性成分以外の医薬製剤内の成分を指す。したがって、種々の好適な製剤がある。薬学的に許容される担体には、限定することなく、緩衝剤、賦形剤、安定剤、または防腐剤が含まれる。ある実施形態では、担体の選択は、特定の細胞及び／または投与の方法によって部分的に決定される。薬学的に許容される担体には、生理学的に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。ある実施形態では、たとえば同種白血病由来細胞を含む組成物に対する担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄、または表皮投与（たとえば、注射または浸出による）に適している。ある実施形態では、好適な場合、たとえば、小分子ベースの第２の治療では、第２の治療を含む組成物に対する担体は非－非経口（たとえば、経口投与）に適している。

製剤には、経口、静脈内、腹腔内、皮下、肺、経皮、筋肉内、鼻孔内、頬、舌下、または座薬投与のためのものが含まれる。ある実施形態では、細胞集団は非経口投与される。用語「非経口」は、本明細書で用いる場合、静脈内、筋肉内、皮下、直腸、膣内、及び腹腔内投与が含まれる。ある実施形態では、細胞は、静脈内、腹腔内、または皮下注射による末梢全身性送達を用いて被検体に投与される。

ある実施形態では、必要とする被検体において、腫瘍に対する免疫応答を生成し及び／または腫瘍を処置するための方法は、被検体の腫瘍部位に、同種白血病由来細胞を含む第１の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上の腫瘍内投与ステップと、被検体の腫瘍部位よりも遠位の部位に、同種白血病由来細胞を含む第２の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上のワクチン接種ステップとを含む。ある実施形態では、第１の組成物を腫瘍内投与用に調製し、第１の組成物は、腫瘍内投与用に許容される希釈剤または溶媒を含んでいてもよい。ある実施形態では、第２の組成物を、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、胸骨内、皮内、経皮、経皮的、組織の間質空間への送達、及び非腫瘍組織への送達からなる群から選択される経路用に調製する。ある実施形態では、第２の組成物を静脈内投与用に調製し、第２の組成物は、静脈内投与用に許容される希釈剤または溶媒を含んでいてもよい。ある実施形態では、第２の組成物を皮内投与用に調製し、第２の組成物は、皮内投与用に許容される希釈剤または溶媒を含んでいてもよい。ある実施形態では、第２の組成物を筋肉内投与用に調製し、第２の組成物は、筋肉内投与用に許容される希釈剤または溶媒を含んでいてもよい。

ある実施形態では、腫瘍内投与ステップ（複数可）を、１つ以上のワクチン接種ステップの後に行う。このような実施形態では、本方法はさらに、腫瘍内投与ステップ（複数可）に続く１つ以上のワクチン接種ステップを含んでいてもよい。腫瘍内投与ステップ（複数可）に続く１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、同種白血病由来細胞を含む第３の組成物の有効量を、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、胸骨内、皮内、経皮、経皮的、組織の間質空間への送達、及び非腫瘍組織への送達からなる群から選択される経路を介して投与することを含んでいてもよい。ある実施形態では、第３の組成物を、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、胸骨内、皮内、経皮、経皮的、組織の間質空間への送達、及び非腫瘍組織への送達からなる群から選択される経路用に調製する。ある実施形態では、第３の組成物を静脈内投与用に調製し、第３の組成物は、静脈内投与用に許容される希釈剤または溶媒を含んでいてもよい。ある実施形態では、第３の組成物を皮内投与用に調製し、第３の組成物は、皮内投与用に許容される希釈剤または溶媒を含んでいてもよい。ある実施形態では、第３の組成物を筋肉内投与用に調製し、第３の組成物は、筋肉内投与用に許容される希釈剤または溶媒を含んでいてもよい。

本開示の医薬組成物には、１つ以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性及び非水性担体、ならびに／またはアジュバントたとえば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤を含めることができる。特定の投与経路による投与用に許容される製剤は当業者に知られており、以下を含んでいてもよい。

投与経路にかかわらず、当該技術分野で知られたアジュバントを用いて、本開示の方法によって使用される組成物の免疫原性を改善し／高めてもよい。アジュバントは、組成物（たとえば、同種白血病由来細胞を含む組成物）の免疫原性を高めるが、必ずしもそれ自体が免疫原性であるとは限らない。アジュバントは、たとえばワクチンに対する免疫応答を改善するために、当業者によって用いられている。アジュバントは内因性であっても外因性であってもよい。内因性アジュバントは、ワクチンとして使用される死菌または弱毒化された細菌から得てもよい。外因性アジュバントは、抗原に非共有結合した免疫調整物質であってもよく、免疫応答を高めるために配合される。

ある実施形態では、第１、第２、及び／または第３の組成物は、Ｔ細胞免疫応答誘発アジュバントを含んでいてもよい。本明細書でアジュバントに関連して用いられる用語「Ｔ細胞免疫応答誘発」は、ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞免疫応答を高めること、またはＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞活性化に向けて免疫応答を駆動することを指す。当業者が、免疫応答を細胞性免疫の方に向けるアジュバントを選択するのに役立つ参考文献は、たとえば、Ｐａｓｈｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，１１：Ｓ６３－Ｓ６８（２００５）及びＡｗａｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４：１１４，ｐ．１－１０（２０１３）である。なおこの文献の開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれている。。このようなアジュバントの例は、アルミニウム無機塩、水中油型エマルション、リポソーム、トール様受容体アゴニスト、またはそれらの組み合わせである。他のアジュバントとしては、リポソーム、ビロソーム、ＭＦ５９、モンタニド、ＩＳＣＯＭ、ＱＳ－２１、アルミニウム、ＡＳ０４、ポリＩ：Ｃ、ＭＰＬ、ＧＬＡ、イミキモド、ＣｐＧ ＯＤＮ、キチン、キトサン、β－グルカン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。（Ｔｅｍｉｚｏｚ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６ Ｊｕｌ；２８（７）：３２９－３３８。なお、この文献の開示はその全体において参照により本明細書に組み込まれている）。

ある実施形態では、アジュバントは、特に非経口様式の投与に対して用いてもよい。このようなアジュバントとしては、たとえば、アルミニウム化合物（たとえばリン酸アルミニウム及び水酸化アルミニウム）が挙げられる。抗原は、標準プロトコルに従って、アルミニウム化合物とともに沈殿させるか、アルミニウム化合物上に吸着させることができる。非経口様式の投与、ならびに腫瘍内または腫瘍周辺様式の投与のための他のアジュバントが、当業者には知られている。

ある実施形態では、医薬組成物には防腐剤を含めることができる。好適な防腐剤には、たとえば、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムが含まれていてもよい。ある実施形態では、２つ以上の防腐剤の混合物を用いる。防腐剤またはその混合物は典型的には、全組成物の約０．０００１重量％～約２重量％の量で存在する。担体は、当業者に知られており、たとえば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に記載されている。薬学的に許容される担体は全般的に、使用する用量及び濃度においてレシピエントには無毒であり、以下が含まれる（しかし、これらに限定されない）。緩衝剤、たとえば、ホスフェート、シトレート、及び他の有機酸；酸化防止剤（たとえば、アスコルビン酸及びメチオニン）；防腐剤（たとえば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン、たとえば、メチルまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、たとえば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン；親水性ポリマー、たとえば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、たとえば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシン；単糖類、二糖類、及び他の炭水化物、たとえば、グルコース、マンノース、またはデキストリン；キレート剤、たとえば、ＥＤＴＡ；糖分、たとえば、スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトール；塩形成対イオン、たとえば、ナトリウム；金属錯体（たとえば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／または非イオン界面活性剤、たとえば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）。

ある実施形態において緩衝剤が組成物に含まれる。好適な緩衝剤には、たとえば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸カリウム、ならびに他の種々の酸及び塩が含まれる。ある実施形態では、２つ以上の緩衝剤の混合物を用いる。緩衝剤またはその混合物は典型的には、全組成物の約０．００１重量％～約４重量％の量で存在する。投与できる医薬組成物を調製するための方法が知られている。典型的な方法は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；第２１版（２００５年５月１日）に、より詳細に記載されている。

製剤には水溶液を含めることができる。また製剤または組成物は、細胞によって処置している特定の適応症、疾患、または症状に対して有用な２つ以上の活性成分、好ましくは、細胞にとって補完的な活性（個々の活性が互いに悪影響を及ぼさない）を伴うものを含んでいてもよい。このような活性成分は、意図する目的にとって有効な量で、組み合わせて好適に存在する。こうして、いくつかの実施形態では、医薬組成物にはさらに、他の薬学的活性剤または薬剤、たとえば、化学療法薬、たとえば、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、パクリタキセル、リツクシマブ、ビンブラスチン、及び／またはビンクリスチンが含まれる。いくつかの実施形態では、医薬組成物には、細胞が、疾患または症状を処置または防止するのに効果的な量（たとえば、治療上有効または予防上有効な量）で含まれる。いくつかの実施形態では、治療または予防効果を、処置した被検体の定期評価によってモニタリングする。所望の用量を、細胞の１回のボーラス投与、細胞の複数回のボーラス投与、または細胞の持続注射投与によって送達することができる。

ある実施形態では、組成物は滅菌した液剤として提供される。たとえば、等張水溶液、懸濁液、エマルション、分散液、または粘性組成物である。これらを、いくつかの態様では、選択したｐＨまで緩衝してもよい。液剤は通常、ゲル、他の粘性組成物、及び固体組成物よりも調製が簡単である。さらに、液体組成物の方が投与（特に注射による）がいくらか簡便である。他方で、粘性組成物を、特定組織とのより長い接触時間が得られるように、適切な粘度範囲内で処方することができる。液体または粘性組成物に担体を含めることができる。これは溶媒または分散媒体とすることができる。たとえば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、及びそれらの好適な混合物である。

滅菌注射用溶液を、溶媒に細胞を取り入れることによって（たとえば、好適な担体、希釈剤、または賦形剤、たとえば滅菌水、生理食塩水、グルコース、デキストロースなどと混合して）調製することができる。組成物に補助物質を含むことができる。たとえば、投与経路及び所望する調剤品に応じて、湿潤剤、分散剤、または乳化剤（たとえば、メチル細胞ロース）、ｐＨ緩衝剤、ゲル化添加剤または粘性増強添加剤、防腐剤、香味剤、及び／または着色剤である。いくつかの態様では、標準テキストを参考にして好適な調剤品を調製してもよい。インビボ投与用に用いるべき製剤は通常、滅菌する。滅菌は、たとえば滅菌濾過膜を通した濾過作用によって、容易に行い得る。

組成物の安定性及び無菌性を改善する種々の添加物（たとえば、抗菌防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、及び緩衝剤）を加えることができる。微生物の活動を防ぐことを、種々の抗菌剤及び抗真菌剤（たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、及びソルビン酸）によって確実にすることができる。注射可能な剤形の持続的吸収を、吸収を遅らせる薬剤（たとえば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）を用いることによってもたらすことができる。

本開示の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルを、特定の患者、組成物、及び投与様式に対する所望の治療応答を、患者に対して必要以上に毒性であることなく実現するのに効果的である活性成分の量を得るように、変えることができる。選択した用量レベルは種々の薬物動態学要因に依存する。たとえば、使用する本開示の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、使用している特定の化合物の排泄レート、処置時間、他の薬剤、化合物、及び／または材料であって、使用する特定の組成物と組み合わせて使用するもの、処置している患者の寿命、性別、体重、症状、全体的な健康、及び既往歴、ならびに医術で良く知られている同様の要因。本開示の組成物を、当該技術分野で良く知られている種々の方法のうちの１つ以上を用いて、１つ以上の投与経路を介して投与することができる。

当業者であれば分かるように、投与経路及び／または投与様式は、所望の結果に応じて変化するであろう。また、当業者は、免疫応答を開始することができる他の好適な組成物を知っている。。

Ｄ．処置方法
必要とする被検体において、腫瘍に対する免疫応答を誘発し、そうすることで腫瘍を処置するための本明細書で提供される方法は、１つ以上の腫瘍内投与ステップと１つ以上のワクチン接種ステップとを含む。このような方法は、第１の組成物の有効量を腫瘍部位に（たとえば、腫瘍内または腫瘍周辺に）投与することをそれぞれ含む１つ以上の腫瘍内投与ステップと、第２の組成物の有効量を腫瘍部位よりも遠位の部位に投与することをそれぞれ含む１つ以上のワクチン接種ステップとを含む。

ある実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップはそれぞれ、腫瘍内または腫瘍周辺に第１の組成物の有効量を投与することを含む。ある実施形態では、腫瘍内投与ステップは、第１の組成物の有効量を被検体の腫瘍部位に投与することを含む。ある実施形態では、腫瘍内投与ステップは、第１の組成物の有効量を腫瘍内または腫瘍よりも近位に投与することを含む。腫瘍内投与ステップは、本明細書に記載の方法で用いる場合、第１の組成物の有効量を腫瘍内（たとえば、腫瘍塊及び周囲の腫瘍微小環境を包含する領域内）に投与することを包含することが意図されている。ある実施形態において、腫瘍があまり識別できない境界を有する場合があり、当業者（たとえば、医師）が第１の組成物を腫瘍の境界内に投与することが難しい場合、腫瘍内投与ステップは、組成物を腫瘍周辺に（たとえば、腫瘍のすぐ周囲の領域内に）投与することを包含することが意図されている。

ある実施形態では、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物の有効量を、腫瘍よりも遠位の部位、すなわち腫瘍から離れた部位に投与することを含む。ある実施形態では、本明細書に記載するワクチン接種ステップにおける第２の組成物の遠位投与は、非経口経路を通して行い、静脈内、動脈内、皮下、皮内、リンパ節内、リンパ内、及び筋肉内投与（すべて当業者には良く知られている）を含む。ある実施形態では、本明細書に記載するワクチン接種ステップにおける第２の組成物の遠位投与は、筋肉注射、皮下注射、静脈内注射、動脈内注射、腹腔内注射、胸骨内注射、皮内注射、経皮注射、経皮的注射、及び組織の間質空間への送達からなる群から選択される様式によって送達される。ある実施形態では、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物を投与することを含み、投与は腫瘍内ではなく、代わりに腫瘍外であり、場合によっては、筋肉内、皮内、静脈内、リンパ節内、リンパ内、またはそれらの組み合わせである。ある実施形態では、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物を、腫瘍部位よりも遠位の部位に皮内投与することを含む。

ある実施形態では、１つ以上のワクチン接種ステップのそれぞれは、第２の組成物を同じ投与経路を介して投与することを含み、たとえば、１つ以上のワクチン接種ステップのそれぞれは、第２の組成物を皮内投与することを含む。ある実施形態では、ワクチン接種ステップのうちの１つ以上は、第２の組成物を、ワクチン接種ステップのうちの少なくとも１つとは異なる投与経路を介して投与することを含む。たとえば、１つ以上のワクチン接種ステップを含む本明細書に記載の方法は、皮内投与される第１のワクチン接種ステップと、筋肉内投与される第２のワクチン接種ステップとを含んでいてもよい。１つ以上のワクチン接種ステップを腫瘍部位よりも遠位の部位に投与する限り、１つ以上のワクチン接種ステップのそれぞれを、異なる場所で投与してもよいし、同じ場所で投与してもよい。

ある実施形態では、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物を、腫瘍（たとえば、腫瘍の端部、または腫瘍の中心）から少なくとも約０．１ｍｍ、少なくとも約０．２ｍｍ、少なくとも約０．３ｍｍ、少なくとも約０．４ｍｍ、少なくとも約０．５ｍｍ、少なくとも約０．６ｍｍ、少なくとも約０．７ｍｍ、少なくとも約０．８ｍｍ、少なくとも約０．９ｍｍ、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約３ｍｍ、少なくとも約４ｍｍ、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約６ｍｍ、少なくとも約７ｍｍ、少なくとも約８ｍｍ、少なくとも約９ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、少なくとも約１５ｍｍ、少なくとも約２０ｍｍ、少なくとも約２５ｍｍ、少なくとも約３０ｍｍ、少なくとも約３５ｍｍ、少なくとも約４０ｍｍ、少なくとも約４５ｍｍ、少なくとも約５０ｍｍ、少なくとも約６０ｍｍ、少なくとも約７０ｍｍ、少なくとも約８０ｍｍ、少なくとも約９０ｍｍ、少なくとも約１０ｃｍ、少なくとも約２０ｃｍ、少なくとも約３０ｃｍ、少なくとも約４０ｃｍ、少なくとも約５０ｃｍ、５０ｃｍ以上離れた部位に、遠位投与することを含む。ある実施形態では、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物を被検体の腫瘍部位よりも遠位の部位に投与することを含み、腫瘍部位よりも遠位の部位は、腫瘍（たとえば、腫瘍の端部、または腫瘍の中心）から少なくとも約０．１ｍｍ、少なくとも約０．２ｍｍ、少なくとも約０．３ｍｍ、少なくとも約０．４ｍｍ、少なくとも約０．５ｍｍ、少なくとも約０．６ｍｍ、少なくとも約０．７ｍｍ、少なくとも約０．８ｍｍ、少なくとも約０．９ｍｍ、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約３ｍｍ、少なくとも約４ｍｍ、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約６ｍｍ、少なくとも約７ｍｍ、少なくとも約８ｍｍ、少なくとも約９ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、少なくとも約１５ｍｍ、少なくとも約２０ｍｍ、少なくとも約２５ｍｍ、少なくとも約３０ｍｍ、少なくとも約３５ｍｍ、少なくとも約４０ｍｍ、少なくとも約４５ｍｍ、少なくとも約５０ｍｍ、少なくとも約６０ｍｍ、少なくとも約７０ｍｍ、少なくとも約８０ｍｍ、少なくとも約９０ｍｍ、少なくとも約１０ｃｍ、少なくとも約２０ｃｍ、少なくとも約３０ｃｍ、少なくとも約４０ｃｍ、少なくとも約５０ｃｍ、５０ｃｍ以上離れている。当業者であれば、腫瘍部位よりも遠位の部位を識別することができるであろう。

ある実施形態では、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物を、腫瘍が存在する臓器系とは異なる臓器系内の部位に遠位投与することを含む。ある実施形態では、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物を、腫瘍が存在する臓器系とは異なる臓器系内に投与することを含む。たとえば、腫瘍が卵巣にまたは卵巣内に存在する場合（たとえば、上皮卵巣癌）、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物を、卵巣でない臓器系（たとえば、肝臓、腎臓など）内の部位に遠位投与することを含む。用語「臓器」または「臓器系」は、本明細書で用いる場合、同様の機能を伴う組織のグループを指す。臓器系の例には、限定することなく、以下が含まれる。筋肉系、消化器系（たとえば、胃、小腸、大腸、肝臓、膵臓など）、呼吸器系（たとえば、肺）、泌尿器系（たとえば、腎臓、膀胱など）、生殖器（たとえば、男性及び女性生殖器系、卵巣、胎盤、前立腺など）、内分泌系、循環系、神経系（たとえば、中枢及び末梢神経系）、及び外皮系（たとえば、皮膚、皮下組織）。

ある実施形態では、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物を、腫瘍部位の対側部位に遠位投与することを含む。ある実施形態では、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物を、腫瘍部位の対側部位に投与することを含む。たとえば、腫瘍が卵巣にまたは卵巣内に存在する場合、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物を、反対側の卵巣にまたは反対側の卵巣内に遠位投与することを含む。たとえば、腫瘍が左卵巣にまたは左卵巣内に存在する場合、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物を右卵巣に遠位投与することを含む。たとえば、腫瘍が卵巣にまたは卵巣内に存在する場合、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物を、反対側の卵巣にまたは反対側の卵巣内に投与することを含む。たとえば、腫瘍が左卵巣にまたは左卵巣内に存在する場合、１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、第２の組成物を右卵巣に投与することを含む。

腫瘍内投与ステップ（複数可）を１つ以上のワクチン接種ステップの後に行う場合、本明細書に記載する方法はさらに、腫瘍内投与ステップ（複数可）に続く１つ以上のワクチン接種ステップを含んでいてもよい。ある実施形態では、腫瘍内投与ステップ（複数可）に続く１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、同種白血病由来細胞を含む第３の組成物の有効量を、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、胸骨内、皮内、経皮、経皮的、組織の間質空間への送達、及び非腫瘍組織への送達からなる群から選択される経路を介して投与することを含む。当業者であれば分かるように、ある実施形態では、第３の組成物を、第２の組成物と同じ経路を介して投与してもよい。ある実施形態では、第３の組成物を、第２の組成物とは異なる経路を介して投与してもよい。

したがって、本明細書では、必要とする被験体において、腫瘍に対する免疫応答を生成し及び／または腫瘍を処置するための方法は、（ｉ）被検体の腫瘍部位に第１の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上の腫瘍内投与ステップと、（ｉｉ）被検体の腫瘍部位よりも遠位の部位に第２の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上のワクチン接種ステップとを含む方法が提供される。ある実施形態では、本方法は、以下の順番で、（ｉ）被検体の腫瘍部位に第１の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上の腫瘍内投与ステップと、（ｉｉ）被検体の腫瘍部位よりも遠位の部位に第２の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上のワクチン接種ステップとを含む。ある実施形態では、本方法は、以下の順番で、（ｉ）被検体の腫瘍部位よりも遠位の部位に第１の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上のワクチン接種ステップと、（ｉｉ）被検体の腫瘍部位に第２の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上の腫瘍内投与ステップとを含む。

（ｉ）被検体の腫瘍部位よりも遠位の部位に第１の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上のワクチン接種ステップ、及び（ｉｉ）被検体の腫瘍部位に第２の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上の腫瘍内投与ステップを上記の順番で行う方法において、本方法はさらに、（ｉｉｉ）被検体に第３の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む、１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く１つ以上のワクチン接種ステップを含んでいてもよい。

本明細書に記載するように、本開示の方法は、１つ以上のワクチン接種ステップ（たとえば、第２の組成物を投与することを含む１つ以上のワクチン接種ステップ、または第３の組成物を投与することを含む１つ以上のワクチン接種ステップ）を含む。ある実施形態では、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、またはそれ以上のワクチン接種ステップを行う。当業者であれば分かるように、任意の（もしあれば）後続のワクチン接種ステップを行う場合、後続のワクチン接種ステップは、本明細書に記載のワクチン接種ステップの実施形態のうちのいずれかを組み込むことが想定される。

ある実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップと１つ以上のワクチン接種ステップ（たとえば、１つ以上のワクチン接種ステップの最初）とは、実質的に同時に行う。ある実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップと１つ以上のワクチン接種ステップの最初とは、実質的に同時に行う。ある実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップと１つ以上のワクチン接種ステップ（たとえば、１つ以上のワクチン接種ステップの最初）とは、同じ日に行う。

ある実施形態では、腫瘍内投与ステップと１つ以上のワクチン接種ステップ（たとえば、１つ以上のワクチン接種ステップの最初）とは、時間的に分離される。したがって、ある実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップは１つ以上のワクチン接種ステップの前に行う。ある実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップは１つ以上のワクチン接種ステップの後に行う。ある実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップと１つ以上のワクチン接種ステップとの間に、ある一定の時間が経過している。ある実施形態において、１つ以上の腫瘍内投与ステップを最初に行う場合、経過時間は、１つ以上の腫瘍内投与ステップの結果として被検体が免疫応答を開始するのに十分である。ある実施形態において、１つ以上の腫瘍内投与ステップを２番目に行う場合、経過時間は、１つ以上のワクチン接種ステップの結果として被検体が免疫応答を開始するのに十分である。当業者であれば容易に分かるように、１つ以上の腫瘍内投与ステップと１つ以上のワクチン接種ステップとの間の経過時間は、１つ以上の腫瘍内投与ステップの最後と１つ以上のワクチン接種ステップの最初との間である（１つ以上の腫瘍内投与ステップを１つ以上のワクチン接種ステップの前に行う）。１つ以上のワクチン接種ステップを１つ以上の腫瘍内投与ステップの前に行う場合、当業者であれば分かるように、経過時間は１つ以上のワクチン接種ステップの最後と１つ以上の腫瘍内投与ステップの最初との間である。

たとえば、一次免疫応答が、１つ以上のワクチン接種ステップ（たとえば、１つ以上のワクチン接種ステップの最初）の結果として開始される可能性がある。一次免疫応答の場合、一次免疫応答が開始されるまで約７日～約２１日かかる場合がある。別の例では、二次免疫応答が、１つ以上のワクチン接種ステップ（たとえば、１つ以上のワクチン接種ステップの最初）の結果として開始される可能性がある。二次免疫応答の場合、二次免疫応答が開始されるまで約２日～約３日かかる場合がある。したがって、ある実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップと１つ以上のワクチン接種ステップとの間の時間は、約１日～約２１日、約１日～約２２日、約１日～約２３日、約１日～約２４日、約１日～約３週間、約１日～約４週間、約１日～約５週間、約１日～約１０週間、及びその間の任意の時間である。ある実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップと１つ以上のワクチン接種ステップとの間の時間は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、及びその間の任意の時間である。ある実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップと１つ以上のワクチン接種ステップとの間の時間は、約２日～約２１日である。ある実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップと１つ以上のワクチン接種ステップとの間の時間は、約２日～約３日である。ある実施形態では、１つ以上の腫瘍内投与ステップと１つ以上のワクチン接種ステップとの間の時間は、約７日～約２１日である。

本明細書に記載する方法を受けるのに適した被検体は、細胞性免疫応答を開始することができる任意の被検体とすることができる。たとえば、任意の哺乳動物が、本明細書に記載の方法の好適なレシピエントであり得る。ある実施形態では、被検体はヒトである。ある実施形態では、被検体は、家畜、たとえば、馬、牛、豚、羊、犬、猫などである。ある実施形態では、被検体は、獣医ヘルスケアに適した動物、たとえば、動物園の動物である。

ある実施形態では、被検体は、腫瘍（たとえば、固形腫瘍）を患っているヒトである。ある実施形態では、被検体は、腫瘍を以前に患ったことがあり、及び／または腫瘍に対する処置を以前に受けたことがあるヒトである。このような被検体は、腫瘍の再発を患っている可能性がある。したがって、好適な被検体には、腫瘍の再発を患っている被検体が含まれる。ある実施形態では、被検体は、腫瘍（たとえば、固形腫瘍）を患っている家畜である。ある実施形態では、被検体は、腫瘍（たとえば、固形腫瘍）を患っている獣医ヘルスケアに適した動物である。本明細書で用いる場合、「獣医ヘルスケアに適した動物」は、獣医による処置に適した任意の動物であり、限定することなく、細胞性免疫応答を開始することができる野生動物、家畜、及び動物園の動物が挙げられる。腫瘍は、液体腫瘍または固形腫瘍とすることができる。固形腫瘍の例としては、肉腫、癌腫、及びリンパ腫として分類されるものが挙げられる。ある実施形態では、被検体は固形腫瘍を患っている。ある実施形態では、被検体は卵巣癌を患っている。ある実施形態では、被検体は黒色腫を患っている。

Ｅ．併用療法
本明細書で提供される方法は、腫瘍に対する免疫応答を生成し及び／または腫瘍を処置するのに有用である。このような方法は、単独で、または他の治療（たとえば、第２の治療）との組み合わせて有用である可能性がある。したがって、本明細書では、本明細書に記載の方法と組み合わせて用いる併用療法も提供される。たとえば、本明細書で提供される方法を、照射線療法と組み合わせて、または細胞増殖抑制作用もしくは抗がん作用を有する第２の治療とともに用いることができる。

ある実施形態では、明細書に記載の方法はさらに、被検体に第２の治療を投与することを含む。いくつかの実施形態では、第２の治療は組成物の有効量を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療は照射線療法を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療は免疫チェックポイント治療を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療は抗血管新生療法を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療はポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤療法を含む。当業者（たとえば、医師）であれば、本明細書に記載の併用療法にとって有用な特定の用量及び投与レジメンを、容易に決定できるであろう。

特定の態様では、本明細書で提供される方法は、細胞増殖抑制作用または抗がん作用を有する第２の治療と組み合わせて有用である。好適な細胞増殖抑制性化学療法化合物には以下が含まれる（しかし、これらに限定されない）。ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ断片化剤、挿入剤、タンパク質合成阻害剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、微小管標的剤、キナーゼ阻害剤、ホルモン、及びホルモンアンタゴニスト。

特定の態様では、本明細書で提供される方法は、１つ以上のがん免疫療法（ＩＯ）薬を含む第２の治療と組み合わせて有用である。ＩＯ薬は、被検体における免疫応答を増強し、刺激し、及び／またはアップレギュレートするのに効果的であることが知られている。ある実施形態では、本明細書に記載の方法と組み合わせてＩＯ薬を用いることによって、腫瘍の処置における本方法の有効性を高めることができる。ＩＯ薬の例には、限定することなく、低分子医薬品、抗体、及び細胞ベースの薬剤が含まれる。ある実施形態では、ＩＯ薬はモノクロナール抗体（ヒト抗体またはヒト化抗体である可能性がある）である。

ＩＯ薬は、刺激受容体（たとえば、共刺激受容体）のアゴニスト、またはＴ細胞上の抑制信号のアンタゴニストとすることができる。両方の結果には抗原特異的なＴ細胞応答の増幅が含まれる。このようなＩＯ薬は、当該技術分野において、免疫チェックポイントレギュレータ（たとえば、免疫チェックポイント阻害剤）とも言われる。いくつかの実施形態では、ＩＯ薬は、共刺激経路及び／または共抑制経路を調節し、抗原特異的なＴ細胞応答の機能を増大及び／または回復させることができる。共刺激経路及び／または共抑制経路に含まれる分子の例には、限定することなく、以下が含まれる。免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバー；メンブレンタンパク質のＢ７ファミリーのメンバー、たとえば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、及びＢ７－Ｈ６など；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーのメンバー、たとえば、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎｌ４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、及びＮＧＦＲなど。

したがって、ある実施形態では、免疫チェックポイント治療には、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（たとえば、免疫チェックポイント阻害剤）、たとえば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、及びＴＩＭ－４など；及び（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、たとえば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３及びＣＤ２８Ｈなど、である１つ以上の免疫チェックポイントレギュレータを用いることが含まれる。

ある実施形態では、本明細書に記載する第２の治療は、１つ以上の免疫チェックポイントレギュレータを標的としてもよい。本開示の第２の治療が標的とし得る免疫チェックポイントレギュレータ（たとえば、免疫チェックポイント阻害剤）には、限定することなく、以下が含まれ得る。アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６としても知られている）、Ｂ及びＴリンパ球減衰因子（ＢＴＬＡ）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４、ＣＤ１５２としても知られている）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、キラー細胞免疫グロブリン（ＫＩＲ）、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ３）、プログラム死１（ＰＤ－１）、Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサ（ＶＩＳＴＡ）、及びＮＫＧ２Ａ。

ある実施形態では、本明細書に記載の方法はさらに、被検体に免疫チェックポイント阻害剤の有効量を投与することを含む。特定の典型的な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＮＫＧ２Ａ、Ｂ７－Ｈ３、及びＢ７－Ｈ４からなる群から選択される免疫チェックポイントレギュレータを標的とする。ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、小分子、組換えリガンド、組換え受容体、または抗体であってもよい。免疫チェックポイント阻害剤抗体は、当該技術分野で知られているヒト化、ヒト、キメラ化、または任意の型式の抗体であってもよい。したがって、特定の典型的な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＮＫＧ２Ａ、抗Ｂ７－Ｈ３、及び抗Ｂ７－Ｈ４からなる群から選択される抗体である。ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びセミプリマブからなる群から選択される抗体である。

ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１結合アンタゴニスト（ＰＤ－１がそのリガンド結合パートナーに結合することを阻害することができる分子）である。ある実施形態では、ＰＤ－１リガンド結合パートナーはＰＤ－Ｌ１及び／またはＰＤ－Ｌ２である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１がその結合パートナーに結合することを阻害する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合パートナーはＰＤ－１及び／またはＢ７－１である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２がその結合パートナーに結合することを阻害する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２の結合パートナーはＰＤ－１である。典型的な抗体が、米国特許第８，７３５，５５３号、第８，３５４，５０９号、及び第８，００８，４４９号に記載されている。なおこれらの文献の開示内容は、その全体において参照により本明細書に組み込まれている。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は抗ＰＤ－１抗体（たとえば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、及びＣＴ－０１１からなる群から選択される。ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６－０４、ＭＤＸ－１１０６、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、及びＯＰＤＩＶＯとしても知られている）は、は、国際特許出願第ＷＯ２００６／１２１１６８号に記載される抗ＰＤ－１抗体である。なおこの文献の開示は、その全体として本明細書において組み込まれている。ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、メルク３４７５、ランブロリズマブ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ、及びＳＣＨ－９００４７５としても知られている）は、国際特許出願第ＷＯ２００９／１１４３３５号に記載される抗ＰＤ－１抗体である。なおこの文献の開示は、その全体として本明細書において組み込まれている。ＣＴ－０１１（ピディリズマブとしても知られている）は、国際特許出願第ＷＯ２００９／１０１６１１号に記載される抗ＰＤ－１抗体である。なおこの文献の開示は、その全体として本明細書において組み込まれている。さらなる抗ＰＤ－１抗体には以下が含まれる。ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；ＷＯ２０１５／１１２９００を参照のこと）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＷＯ２０１２／１４５４９３を参照のこと）、ＲＥＧＮ－２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ；ＷＯ２０１５／１１２８００を参照のこと）、ＪＳ００１（Ｔａｉｚｈｏｕ Ｊｕｎｓｈｉ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ；ＷＯ２０１５／３５６０６を参照のこと）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（ＳＨＲ－１２１０）（Ｉｎｃｙｔｅ／Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；ＷＯ２０１５／０８５８４７を参照のこと）、ＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ００１）（Ｔｅｓａｒａ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ；ＷＯ２０１４／１７９６６４を参照のこと）、ＧＬＳ－０１０（Ｗｕｘｉ／Ｈａｒｂｉｎ Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＭ－０００１（Ａｒｍｏ／Ｌｉｇａｎｄ）、またはＳＴＩ－１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ；ＷＯ２０１４／１９４３０２を参照のこと）。

ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（たとえば、アンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体）である。典型的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、テセントリク（アテゾリズマブ）、デュルバルマブ、アベルマブ、セミプリマブ、ＳＴＩ－１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ；ＷＯ２０１３／１８１６３４を参照のこと）、またはＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ；ＷＯ２０１６／１４９２０１を参照のこと）から選択することができる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、たとえば、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６としても知られている）、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られている）、またはアベルマブ（ＭＳＢ０００１０１１８Ｃとしても知られている）である。

ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４結合アンタゴニスト（ＣＴＬＡ－４がそのリガンド結合パートナーに結合することを阻害できる分子）である。ＣＴＬＡ－４は、Ｔ細胞の表面上に見られ、抗原提示細胞の表面上のＣＤ８０またはＣＤ８６（それぞれＢ７－１及びＢ７－２とも言われる）に結合されると「オフ」スイッチとして機能する。ＣＴＬＡ４は、ヘルパーＴ細胞の表面上で発現され、Ｔ細胞に抑制信号を伝達する免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体（たとえば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。抗ＣＴＬＡ－４抗体は、米国特許第８，１１９，１２９号、国際特許出願第ＷＯ０１／１４４２４号、第ＷＯ９８／４２７５２号；第ＷＯ００／３７５０４号（ＣＰ６７５，２０６、トレメリムマブとしても知られている；以前は、チシリマブ）、米国特許第６，２０７，１５６号；Ｈｕｒｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９９８に開示されている。なおこれらの文献の開示内容は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれている。ＣＴＬＡ－４と結合するためにこれらの当該技術分野で認められている抗体のいずれかと競合する抗体を用いることもできる。たとえば、国際特許出願第ＷＯ２００１０１４４２４号、第ＷＯ２００００３７５０４号、及び米国特許第８，０１７，１１４号に記載されているヒト化ＣＴＬＡ－４抗体である。なおこれらの文献の開示内容は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれている。典型的な抗ＣＴＬＡ－４抗体には、イピリムマブ（１０Ｄ１としても知られている、ＭＤＸ－０１０、ＭＤＸ－１０１、及びヤーボイ）が含まれる。

ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＢ７－Ｈ４に対する抗体である（たとえば、国際特許出願ＷＯ２０１３０２５７７９号及び第ＷＯ２０１３０６７４９２号に開示されているもの、なおこれらの文献の開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれている）。ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＢ７－Ｈ３に対する抗体であり、限定することなく、ヒトＢ７－Ｈ３を中和する抗体が含まれる（たとえば、米国特許出願公開第２０１２０２９４７９６号においてＢＲＣＡ８４Ｄ及び誘導体として開示されるＭＧＡ２７１。なお、この文献の開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれている）。ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａに対する抗体である。たとえば、Ｍｏｎｔｆｏｏｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ（２０１８）１７５（７）：１７４４－１７５５を参照のこと。なお、この文献の開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれている。

特定の態様では、本明細書で提供される方法は、１つ以上の血管新生阻害剤を含む第２の治療と組み合わせて有用である。したがって、本明細書で提供される方法は、抗血管新生療法と組み合わせて有用である。新しい血管の形成、または血管新生によって、腫瘍に専用の血液供給をもたらして、その増殖にとって必要な酸素及び必須栄養素を与えることによって、がん増殖及び転移が促進される。血管新生及び関連する成長因子（たとえば、限定することなく、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、及び線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））を標的とした治療は、新しい血管の成長を阻害することが示されている。

多くの血管新生阻害剤が当該技術分野で知られており、本明細書で提供される方法と組み合わせて用いることに適している。典型的な血管新生阻害剤には、限定することなく、以下が含まれる。生理的薬剤、たとえば、成長因子（たとえば、ＡＮＧ－２、ＮＫ１、２、４（ＨＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ－β））、サイトカイン（たとえば、インターフェロン、たとえば、ＩＦＮ－α、－β、－γ、血小板因子４（ＰＦ－４）、ＰＲ－３９）、プロテアーゼ（たとえば、切断されたＡＴ－ＩＩＩ、コラーゲンＸＶＩＩＩフラグメント（エンドスタチン））、ＨｍｗＫａｌｌｉｋｒｅｉｎ－ｄ５プラスミンフラグメント（アンジオスタチン）、プロトロンビン－Ｆ１－２、ＴＳＰ－１）、プロテアーゼ阻害剤（たとえば、メタロプロテアーゼの組織阻害剤、たとえば、ＴＩＭＰ－１、－２、または－３；マスピン；プラスミノーゲン活性剤阻害剤、たとえば、ＰＡＩ－１；色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ））、タムスタチン、抗体製品（たとえば、コラーゲン結合抗体ＨＵＩＶ２６、ＨＵ１７７、ＸＬ３１３；抗ＶＥＧＦ：抗インテグリン（たとえば、ビタキシン、（Ｌｘｓｙｓ）））、及びグリコシダーゼ（たとえば、ヘパリナーゼ－Ｉまたは－ＩＩ）。血管新生関連抗原（タンパク質及びポリペプチドを含む）に対するアンタゴニストである分子も好適であり、たとえば、限定することなく、以下に対する分子である。ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ受容体、ＥＧＦＲ、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ－Ｂ、ＰＤ－ＥＣＧＦ、ＴＧＦ－αを含むＴＧＦ、エンドグリン、Ｉｄタンパク質、種々のプロテアーゼ、一酸化窒素シンターゼ、アミノペプチダーゼ、トロンボスポンジン、ｋ－ｒａｓ、Ｗｎｔ、サイクリン依存性キナーゼ、微小管、熱ショックタンパク質、ヘパリン結合因子、シンターゼ、コラーゲン受容体、インテグリン、及び表面プロテオグリカンＮＧ２。血管新生阻害の可能性があると知られているかまたは考えられている「化学物質」または修飾された生理的薬剤には、以下が含まれる。たとえば、ビンブラスチン、タキソール、ケトコナゾール、サリドマイド、ドラスタチン、コンブレタスタチン、ラパマイシン（Ｇｕｂａ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００２）８：１２８－１３５（なお、この文献の開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれている）、ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ．から販売）、フラボン酢酸、Ｂａｙ１２－９５６６（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐ．）、ＡＧ３３４０（Ａｇｏｕｒｏｎ，Ｉｎｃ．）． ＣＧＳ．２７０２３Ａ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、テトラサイクリン誘導体（たとえば、ＣＯＬ－３（Ｃｏｌｌａｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．））、ネオバスタット（Ａｅｔｅｒｎａ）、ＢＭＳ－２７５２９１（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、低用量５－ＦＵ、低用量メトトレキサート（ＭＴＸ）、イルソグラジン、ラジシコール、シクロスポリン、カプトプリル、セレコキシブ、Ｄ４５１５２－硫酸化ポリサッカライド、カチオン性タンパク質（プロタミン）、カチオン性ペプチド－ＶＥＧＦ、スラミン（ポリスルホン化ナフチル尿素）、ＶＥＧＦの機能または生産を妨げる化合物（たとえば、ＳＵ５４１６またはＳＵ６６６８（Ｓｕｇｅｎ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））、ディスタマイシンＡ、アンジオザイム（リボザイム）、イソフラボノイド、スタウロスポリン誘導体、ゲニステイン、ＥＭＤ１２１９７４（メルクＫｃｇａＡ）、チロホスチン、イソキノリン、レチノイン酸、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ－４７０、オクトレオチド、２－メトキシエストラジオール、アミノステロール（たとえば、スクアラミン）、グルタチオンアナログ（たとえば、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン）、コンブレタスタチンＡ－４（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、Ｅｐｈ受容体遮断薬（Ｈｉｍａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１４（６８６６）：９３３－９３８（なお、この文献の開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれている）、Ｒｈ－アンジオスタチン、Ｒｈ－エンドスタチン（国際特許出願第ＷＯ０１／９３８９７号を参照。なお、この文献の開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれている）、環状ＲＧＤペプチド、アクチン－ディスインテグリン、ベンゾジアゼピン、ヒト化抗ａｖｂ３ Ａｂ、Ｒｈ－ＰＡＩ－２、アミロリド、ｐ－アミドベンザミジン、抗ｕＰＡ ａｂ、抗ｕＰＡＲ Ａｂ、Ｌ－フェニルアラニン－Ｎ－メチルアミド（たとえば、バチマスタット、マリマスタット）、ＡＧ３３４０、及びミノサイクリン。

ある実施形態では、抗血管新生剤は抗ＶＥＧＦ抗体である。典型的な抗ＶＥＧＦ抗体には、十分な親和性及び特異性を伴ってＶＥＧＦに結合してＶＥＧＦの生物活性を減らすかまたは阻害することができる任意の抗体（またはその抗原結合フラグメント）が含まれる。ある実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体には、限定することなく、ハイブリドーマＡＴＣＣ ＨＢ １０７０９よって生成されたモノクロナール抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合するモノクロナール抗体；Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７）５７：４５９３－４５９９により生成された遺伝子組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクロナール抗体が含まれる。なお、この文献の開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれている。ある実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体はベバシズマブ（ＢＶ）（ｒｈｕＭＡｂ ＶＥＧＦまたはＡＶＡＳＴＩＮとしても知られている）である。ベバシズマブ及び他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体はさらに米国特許第６，８８４，８７９号に記載されている。なお、この文献の開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれている。さらなる抗体には、たとえば、Ｇ６－３１及びＢ２０－４．１が含まれる。これらは、国際特許出願第ＷＯ２００５／０１２３５９号及び第ＷＯ２００５／０４４８５３号に記載されている、なおこれらの文献の開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれている。さらなる抗ＶＥＧＦ抗体が以下に記載されている。米国特許第７，０６０，２６９号、第６，５８２，９５９号、第６，７０３，０２０号、及び第６，０５４，２９７号；国際特許公報第ＷＯ９８／４５３３２号、第ＷＯ９６／３００４６号、及び第ＷＯ９４／１０２０２号；欧州特許第ＥＰ０６６６８６８Ｂ１号；米国特許出願公開第２００６００９３６０号、第２００５０１８６２０８号、第２００３０２０６８９９号、第２００３０１９０３１７号、第２００３０２０３４０９号、及び第２００５０１１２１２６号；ならびにＰｏｐｋｏｖ ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ２８８：１４９－１６４（２００４）。なおこれらの文献の開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれている。さらなるＶＥＧＦ阻害剤には以下が含まれる。スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）及びソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｏｎｙｘ ａｎｄ Ｂａｙｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。これらは、ＶＥＧＦＲ及びＰＤＧＦＲの両方に対する活性を伴うＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）のグループに属する。ある実施形態では、抗血管新生剤はスニチニブである。さらに他のＶＥＧＦ阻害剤には、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）へのリガンド結合を防止する融合タンパク質が含まれる。これらの融合タンパク質は、ＶＥＧＦトラップと言われることがあり、アフリベルセプトを含む。したがって、ある実施形態では、抗血管新生療法は、ベバシズマブ、アフリベルセプト、スニチニブ、及びソラフェニブからなる群から選択される抗血管新生剤を含む。

特定の態様では、本明細書で提供される方法は、１つ以上のポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤を含む第２の治療と組み合わせて有用である。したがって、本明細書で提供される方法はＰＡＲＰ阻害剤療法と組み合わせて有用である。ＰＡＲＰは、細胞における多くの機能（たとえば、ＤＮＡ修復、遺伝子発現、細胞周期制御、細胞内輸送、及びエネルギー代謝）に関与するタンパク質のファミリーである。ＰＡＲＰタンパク質は、塩基除去修復経路を通した一本鎖切断修復において重要な役割を担う。ＰＡＲＰ阻害剤は、既存のＤＮＡ修復欠陥（たとえばＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２）を伴う腫瘍に対する単剤療法として、及びＤＮＡ損傷を誘発する抗がん剤とともに投与されるときの併用療法としての活性を示していた。ＰＡＲＰ阻害剤は、小分子、核酸、核酸類似体または誘導体、ペプチド、ペプチド模倣薬、タンパク質、抗体またはその抗原結合フラグメント、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖、ポリサッカライド、脂質、グリコサミノグリカン、生物学的材料から形成された抽出物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択してもよい。典型的なＰＡＲＰ阻害剤には、限定することなく、オラパリブ、ベリパリブまたはそのプロドラッグ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブ、ＩＮＯ－１００１、ＡＺＤ２４６１、ＳＣ１０９１４、ＢＧＢ－２９０、及びフルゾパリブが含まれる。したがって、ある実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤療法には、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、及びベリパリブからなる群から選択されるＰＡＲＰ阻害剤が含まれる。

本明細書に記載の方法（たとえば、第１の治療）と第２の治療（たとえば、免疫チェックポイント治療、抗血管新生療法、ＰＡＲＰ阻害剤療法）とを含む本明細書に記載の併用療法は、第１の治療及び第２の治療を同時に（たとえば、実質的に同時に）または順次に被検体に投与する処置レジメンが含まれる。たとえば、本明細書に記載の第１の治療は、第２の治療と実質的に同時に被検体に投与することができる。実質的に同時の投与は、たとえば、被検体に、各治療の固定比率を有する単一剤形を投与するか、または各治療に対する単一剤形を複数投与することによって行うことができる。各治療は、任意の適切な経路（たとえば、限定することなく、経口経路、静脈内経路、腫瘍内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を通した直接吸収）によって、順次にまたは実質的に同時に投与することができる。

いくつかの実施形態では、第１の治療及び第２の治療を同じ経路または異なる経路によって投与する。たとえば、選択した組み合わせの第１の治療を静脈内注射によって投与してもよく、一方で、組み合わせの第２の治療を腫瘍内に投与してもよい。代替的に、たとえば、すべての治療を静脈内投与してもよいし、またはすべての治療薬を腫瘍内に投与してもよい。

いくつかの実施形態では、併用療法には、第１の治療及び第２の治療の投与を、他の生物活性成分及び非薬物療法（たとえば、外科手術または照射線治療）と組み合わせて含めることができる。併用療法にさらに非薬物処置が含まれる場合、非薬物処置は、治療及び非薬物処置の組み合わせの共作用からの有益な効果が達成される限り、任意の好適な時間に行ってもよい。

本明細書において言及または引用した論文、特許、及び特許出願、ならびに他のすべての文献及び電子的に利用可能な情報の中身は、それぞれの個々の刊行物が参照により組み込まれていることを具体的及び個別に示す場合と同じ程度まで、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれている。出願人は、任意のこのような記事、特許、特許出願、または他の物理的及び電子文書からのありとあらゆる材料及び情報を本出願に物理的に組み込む権利を留保する。

本発明をその特定の実施形態に関して説明したが、当業者であれば分かるように、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変形を施してもよく、均等物を代用してもよい。当業者には容易に明らかとなるように、本明細書で開示した実施形態の範囲から逸脱することなく好適な均等物を用いて、本明細書に記載の方法の他の好適な変更及び適合を施してもよい。加えて、本発明の目的、趣旨、及び範囲に特定の状況、材料、組成物、プロセス、処理ステップ（複数可）を適合させるために、多くの変更を施してもよい。すべてのこのような変更は、添付の特許請求の範囲内であることが意図されている。ある実施形態について詳細に説明したが、同じことが、以下の例を参照することにより、さらに明瞭に理解される。以下の例は、単に説明の目的上含まれており、限定は意図されていない。

Ｆ．実験例
例１：ヒト化卵巣癌マウスモデルにおけるＤＣＰ－００１の有効性：腫瘍部位から離れたワクチン接種
ＤＣＰ－００１は、ＤＣＯｎｅ細胞株に由来する同種既製全細胞ベースのワクチンである。簡単に言えば、細胞を、ミトキサントロンの存在下でＧＭ－ＣＳＦ、ＴＮＦα、及びＩＬ－４のカクテル中で培養して、樹状細胞表現型を有する細胞の分化を加速し、続いてプロスタグランジン－Ｅ２、ＴＮＦα、及びＩＬ－１βの存在下で細胞の成熟を行った。

図１は、ＳＫＯＶ３移植卵巣癌マウスモデルのワクチン接種戦略を示す概略図である。ＳＫＯＶ３腫瘍をヒト化マウスに移植した。ＤＣＰ－００１を、プライムブースト様式で０．２Ｅ６細胞／マウスの用量で腹腔内（ＩＰ）ワクチン接種を介して投与した。プライムワクチン接種を、腫瘍サイズが７５～１００ｍｍ^３と測定された移植後３６日目に行った。ブーストワクチン接種を移植後４３日目に行った。移植後３６及び４３日目に、対照にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）によってワクチン接種した。移植後６３日目まで、腫瘍体積を週に３回測定した。

図２に、図１に示したスケジュールに従ってワクチン接種が投与されたＳＫＯＶ３腫瘍移植マウスにおいて時間とともに測定した腫瘍体積（ｍｍ^３）を示すグラフを示す。図２に示すように、ＤＣＰ－００１ワクチン接種済みマウスにおける腫瘍増殖は、対照群（ＰＢＳによりワクチン接種を受けた）と比べて減少していることが分かった。腫瘍退縮が、ＤＣＰ－００１ワクチン接種を受けた群のマウスにおいて観察された。

例２：ヒト化卵巣癌マウスモデルにおけるＤＣＰ－００１の有効性：異なるワクチン接種戦略
図３に、ＳＫＯＶ３移植卵巣癌マウスモデルのワクチン接種戦略を示す概略図を示す。ＳＫＯＶ３腫瘍をヒト化マウスに移植した。２つのＤＣＰ－００１ワクチン接種スケジュールをテストした。（１）腹腔内投与（ＩＰ）と腫瘍内投与（ＩＴ）との組み合わせ（ｎ＝９）、（２）再燃ワクチン接種（ｎ＝９）。再燃ワクチン接種は、初期処置後の腫瘍再発の防止を目的とした。実験的設定では、腫瘍移植の前に動物にワクチン接種することによって模倣した。併用ワクチン接種スケジュール（ＤＣＰ－００１ ＩＰ＋ＩＴワクチン接種）では、腫瘍移植後１３日目（プライム）及び２０日目（ブースト）に０．２Ｅ６細胞／マウスを投与した。再燃ワクチン接種スケジュールにおいて、０．２Ｅ６細胞／マウスのＤＣＰ－００１再燃ワクチン接種を、－１３及び－６日にＩＰ投与した。対照には、－１３、－６、１３、及び４３日に、ＰＢＳをワクチン接種した（ｎ＝８）。

図４は、対照ワクチン接種（ＰＢＳ、図４Ａ）、併用ワクチン接種（ＤＣＰ－００１ ＩＰ＋ＩＴ、図４Ｂ）、及び再燃ワクチン接種（図４Ｃ）が投与されたＳＫＯＶ３腫瘍移植マウスにおいて時間とともに測定した腫瘍体積（ｍｍ^３）のグラフを示す。図４Ａ～図４Ｃに示すように、ＤＣＰ－００１ワクチン接種を受けたマウスの両群における腫瘍増殖は、対照群と比べて減少した。加えて、腫瘍退縮が、ＩＰ＋ＩＴワクチン接種を受けた群の３匹のマウスにおいて観察され、再燃ワクチン接種を受けた群の５匹のマウスにおいて観察された（３匹は全退縮で２匹は部分退縮）。

図５は、図示したように、対照（ＰＢＳ）、併用ワクチン接種（ＩＰ＋ＩＴ）、再燃ワクチン接種が投与されたＳＫＯＶ３腫瘍移植マウスにおいて時間とともに測定した平均腫瘍体積（ｍｍ^３）のグラフを示す。図５において、^＊は、独立２群のｔ検定を用いたｐ＜０．０５を示す。

Claims (63)

1. 腫瘍を処置することを必要とする被験体内の腫瘍を処置するための方法であって、
   前記被検体の腫瘍部位に、同種白血病由来細胞を含む第１の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上の腫瘍内投与ステップと、
   前記被検体の前記腫瘍部位よりも遠位の部位に、同種白血病由来細胞を含む第２の組成物の有効量を投与することをそれぞれ含む１つ以上のワクチン接種ステップと、を含む前記方法。
2. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップはそれぞれ、前記腫瘍内にまたは前記腫瘍よりも近位の部位に、前記第１の組成物を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記腫瘍よりも近位の前記部位は腫瘍周辺である、請求項２に記載の方法。
4. 前記第１の組成物を腫瘍内投与用に調製する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記第１の組成物は、腫瘍内投与用に許容される希釈剤または溶媒を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、前記第２の組成物を、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、胸骨内、皮内、経皮、経皮的、組織の間質空間への送達、及び非腫瘍組織への送達からなる群から選択される経路を介して投与することを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、前記第２の組成物を静脈内投与することを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記第２の組成物を静脈内投与用に調製する、請求項７に記載の方法。
9. 前記第２の組成物は、静脈内投与用に許容される希釈剤または溶媒を含む、請求項７または８に記載の方法。
10. 前記１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、前記第２の組成物を皮内投与することを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記第２の組成物を皮内投与用に調製する、請求項１０に記載の方法。
12. 前記第２の組成物は、皮内投与用に許容される希釈剤または溶媒を含む、請求項１０または１１に記載の方法。
13. 前記１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、前記第２の組成物を筋肉内に投与することを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記第２の組成物を筋肉内投与用に調製する、請求項１３に記載の方法。
15. 前記第２の組成物は、筋肉内投与用に許容される希釈剤または溶媒を含む、請求項１３または１４に記載の方法。
16. 前記１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、前記第２の組成物を、前記腫瘍が存在する臓器系とは異なる臓器系内に投与することを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、前記第２の組成物を、前記腫瘍の対側部位に投与することを含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップを、前記１つ以上のワクチン接種ステップの前に行う、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップを、前記１つ以上のワクチン接種ステップの後に行う、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
20. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く１つ以上のワクチン接種ステップをさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
21. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く前記１つ以上のワクチン接種ステップはそれぞれ、前記被検体に、同種白血病由来細胞を含む第３の組成物の有効量を、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、胸骨内、皮内、経皮、経皮的、組織の間質空間への送達、及び非腫瘍組織への送達からなる群から選択される経路を介して投与することを含む、請求項２０に記載の方法。
22. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く前記１つ以上のワクチン接種ステップを、前記１つ以上のワクチン接種ステップと同じ経路を介して投与する、請求項２１または２２に記載の方法。
23. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く前記１つ以上のワクチン接種ステップを、前記１つ以上のワクチン接種ステップとは異なる経路を介して投与する、請求項２１または２２に記載の方法。
24. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップと前記１つ以上のワクチン接種ステップとの間の時間は、前記１つ以上のワクチン接種ステップの結果として免疫応答が開始されるのに十分である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
25. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップと前記１つ以上のワクチン接種ステップとの間の時間は、前記１つ以上のワクチン接種ステップの最初のワクチン接種ステップの結果として免疫応答が開始されるのに十分である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
26. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップと前記１つ以上のワクチン接種ステップとの間の時間は、約２日～約２１日である、請求項２４または２５に記載の方法。
27. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップを、前記１つ以上のワクチン接種ステップと実質的に同時に行う、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
28. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップを、前記１つ以上のワクチン接種ステップの最初のワクチン接種ステップと実質的に同時に行う、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
29. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップを、前記１つ以上のワクチン接種ステップと同じ日に行う、請求項２７または２８に記載の方法。
30. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップを、前記１つ以上のワクチン接種ステップの最初のワクチン接種ステップと同じ日に行う、請求項２７または２８に記載の方法。
31. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く前記１つ以上のワクチン接種ステップと前記１つ以上の腫瘍内投与ステップとの間の時間は、前記１つ以上のワクチン接種ステップの最初のワクチン接種ステップの結果として免疫応答が開始されるのに十分である、請求項２０～３０のいずれか１項に記載の方法。
32. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く前記１つ以上のワクチン接種ステップと、前記１つ以上の腫瘍内投与ステップとの間の時間は、約２日～約２１日である、請求項３１に記載の方法。
33. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く前記１つ以上のワクチン接種ステップと、前記１つ以上の腫瘍内投与ステップとを、実質的に同時に行う、請求項３１または３２に記載の方法。
34. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く前記１つ以上のワクチン接種ステップの前記最初を、前記１つ以上の腫瘍内投与ステップと実質的に同時に行う、請求項３１または３２に記載の方法。
35. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く前記１つ以上のワクチン接種ステップを、前記１つ以上の腫瘍内投与ステップと同じ日に行う、請求項３３または３４に記載の方法。
36. 前記１つ以上の腫瘍内投与ステップに続く前記１つ以上のワクチン接種ステップの前記最初を、前記１つ以上の腫瘍内投与ステップの前記最初と同じ日に行う、請求項３３または３４に記載の方法。
37. 前記同種白血病由来細胞は、少なくとも１つの腫瘍関連抗原、または前記被検体内の前記腫瘍に関連する少なくとも１つの腫瘍関連抗原をコードする核酸を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
38. 前記同種白血病由来細胞は、少なくとも１つの腫瘍関連抗原、または前記被検体内の前記腫瘍に関連しない少なくとも１つの腫瘍関連抗原をコードする核酸を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
39. 前記同種白血病由来細胞は、少なくとも１つの腫瘍関連抗原、または少なくとも１つの腫瘍関連抗原をコードする核酸を含み、前記腫瘍関連抗原は、ＷＴ－１、ＭＵＣ－１、ＲＨＡＭＭ、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、及びサバイビンからなる群から選択される、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。
40. 前記同種白血病由来細胞は、ＷＴ－１、ＭＵＣ－１、ＰＲＡＭＥ、及びサバイビンを含む請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。
41. 前記同種白血病由来細胞は、樹状細胞表現型を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
42. 前記同種白血病由来細胞は、成熟樹状細胞表現型を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
43. 前記同種白血病由来細胞は、染色体１１ｐ１５．５～１１ｐ１２の間の遺伝子異常を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
44. 前記遺伝子異常は、ゲノム領域の約１６Ｍｂを含む、請求項４３に記載の方法。
45. 前記同種白血病由来細胞は、ＣＤ３４陽性、ＣＤ１ａ陽性、及びＣＤ８３陽性である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
46. 前記同種白血病由来細胞は、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ランゲリン、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、ＣＤ４０、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される細胞表面マーカーを発現する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
47. 前記同種白血病由来細胞は、ＣＤ３４陽性、ＣＤ１ａ陽性、ＣＤ８３陽性、ＣＤ８０陽性、ＣＤ８６陽性、及びＣＤ４０陽性である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
48. 前記同種白血病由来細胞はＣＤ１４陰性である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
49. 前記同種白血病由来細胞はＤＣＯｎｅ細胞株に由来する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
50. 前記同種白血病由来細胞は不活性化されている、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
51. 前記同種白血病由来細胞は照射によって不活性化されている、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
52. 前記第１の組成物は任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤及び／または希釈剤をさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
53. 前記第２の組成物は任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤及び／または希釈剤をさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
54. 前記第３の組成物は任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤及び／または希釈剤をさらに含む、請求項２１～５３のいずれか１項に記載の方法。
55. 前記被検体が前記腫瘍を以前に患ったことがある、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
56. 前記被検体が前記腫瘍に対する処置を以前に受けたことがある、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
57. 前記被検体が前記腫瘍の再発を患っている、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
58. 前記被検体がヒトである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
59. 前記被検体が家畜及び／または獣医ヘルスケアに適した動物である、請求項１～５８のいずれか１項に記載の方法。
60. 前記腫瘍が固形腫瘍である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
61. 前記固形腫瘍が、肉腫、癌腫、及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
62. 前記固形腫瘍が卵巣癌である、請求項６０または６１に記載の方法。
63. 前記固形腫瘍が黒色腫である、請求項６０または６１に記載の方法。