JP5607000B2 - サイトカイン発現細胞ワクチンの組み合わせ - Google Patents
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Description
本明細書中で使用される「免疫応答を制御すること」、又は「免疫応答を調節すること」という用語は、免疫系の細胞のいかなる変更又は免疫応答に関与する細胞の活性のいかなる変更も意味する。そのような制御又は調節は、多様な種類の細胞の数の増加又は減少、これらの細胞における活性の増加又は減少、或いは免疫系内で起こりうるいかなる他の変化も含む。免疫応答に関与する細胞は、Tリンパ細胞、Bリンパ細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、樹状細胞及び好中球を含むがこれらに限られない。いくつかの場合には、免疫応答を「制御すること」又は「調節すること」は、免疫応答が刺激され又は亢進されること、そして他の場合には、免疫応答を「制御すること」又は「調節すること」は、免疫系の抑制を意味する。免疫系の刺激は、記憶応答及び/又は後の抗原チャレンジに対する将来の防御を含むことができる。
本発明の実施には、特記されない限り、分子生物学、微生物学、細胞生物学、生化学及び免疫学の慣用技術を採用し、そしてこれらは当業者の知識の範囲内にある。そのような技術は、それぞれが特別に参考文献として本明細書中に援用されている、「Molecular Cloning: A Laboratory Manual」、second edition(Sambrook et al., 1989);「Current Protocols in Molecular Biology」(F.M.Ausubel et al., eds., 1987);「Animal Cell Culture」(R.I.Freshney ed., 1987)などの文献中に完全に説明されている。
本発明の方法及び組成物は、サイトカイン発現細胞ワクチン及び少なくとも1つの追加の癌治療剤又は治療を癌患者に同時投与することによって、癌の治療への改善された治療的アプローチを提供する。本明細書中で使用される「癌」は、腫瘍中に局在化された癌、並びに例えば、局所的な腫瘍から浸潤によって広がる癌細胞(すなわち、転移)のような腫瘍中に局在化されない癌を含む。本発明は、非制限的に膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、頚部、膵臓、直腸、前立腺、胃、表皮の癌;リンパ系又は骨髄系の造血系の腫瘍;繊維肉腫又は横紋筋肉腫などの間葉由来の腫瘍;メラノーマ、テラトカルシノーマ、ニューロブラストーマ、グリオーマ、アデノカルシノーマ及び非小細胞肺癌などの他の腫瘍タイプを含むいかなる形態の癌の治療においても有用性を見出す。
本発明の1つの側面において、第一のプロモーターに作動可能に連結されたサイトカインをコードする核酸配列(すなわち、組換えDNA構築物又はベクター)が単独で、又は第二のプロモーターに作動可能に連結された癌治療剤をコードする核酸配列とともに細胞又は細胞集団に導入される。細胞又は細胞集団、典型的には腫瘍細胞、へのいかなる導入方法も、本発明により考慮され、該方法はいずれの特別な導入手段にも依存せず、そしてそのように解釈されるべきでない。サイトカインをコードする核酸配列は、癌治療剤をコードする核酸配列と同じ又は異なる細胞集団へ導入されることができる。
サイトカイン及びサイトカインの組み合わせは、免疫系の刺激において重要な役割を果たすことが示されている。「サイトカイン」という用語は、宿主中に存在する腫瘍への免疫応答を亢進又は修飾する(糖たんぱく質のような修飾タンパク質を含む)いかなる免疫賦活タンパク質もさすものとして当業者に理解されている。サイトカインは、典型的には、免疫系の細胞の活性を活性化又は亢進することによって、免疫応答を亢進又は修飾し、それ自身は宿主に対して免疫原性でない。
天然のヒト又はマウスサイトカインの相同体及び変異体並びに追加の癌治療剤は、本発明の範囲内に含まれる。本明細書中で使用されるとおり、「配列の同一性」という用語は、2つ以上の整列された配列間の核酸又はアミノ酸配列の同一性を意味し、典型的には、パーセンテージ(「%」)で表される。「相同性%」という用語は、本明細書において「同一性%」又は「配列同一性%」という用語と交換可能に使用され、配列の整列プログラムを用いて整列化された場合の、2つ以上の整列された配列間の核酸又はアミノ酸配列の同一性のレベルをさす。例えば、本明細書中で使用されるとおり、80%の相同性は、定義されたアルゴリズムにより決定された80%配列同一性と同じことを意味し、そしてしたがって、ある配列の相同体は、本明細書中に記載のとおり、典型的にその配列の長さにわたって80%超の配列同一性を有する。配列同一性の好ましいレベルは、天然のサイトカイン又は癌治療剤のアミノ酸配列又は核酸配列に対する80、85、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、又は99%以上の配列同一性を含むが、これらに限られない。
本明細書中に記載のとおり、本発明は、サイトカイン発現細胞ワクチン(例えば、GM-CSF;GVAX(登録商標))及び少なくとも1つの追加の癌治療剤又は治療を患者に同時投与することによって、癌(例えば、標的癌抗原)に対する個体の免疫応答を改善する方法を目的とする。本発明の実施において使用される癌治療剤又は治療は、接着分子又はアクセサリー分子、他の生物学的応答調節物質、化学療法剤、放射線療法並びにそれらの組み合わせを含むがこれらに限られない。
本発明の実施態様は、サイトカイン発現細胞ワクチン及び少なくとも1つの追加の癌治療剤の組み合わせの投与を含む。本発明の実施において使用される癌治療剤は、表1A及び1Bに列挙されたものを含む。これらは、アルキル化剤、アルカロイド、抗代謝剤、抗腫瘍抗体、ニトロソ尿素、ホルモンアゴニスト/アンタゴニスト及びアナログ、免疫調節剤、光増感剤、酵素などを含む、癌治療剤の主要な各クラスからの剤を含むがこれらに限定されない。いくつかの好ましい実施態様において、癌治療剤は、サイトカイン又は共刺激分子である。他の好ましい実施態様においては、癌治療剤は例えば、CpG(細菌のDNAを擬態するCGジヌクレオチド);HSP(熱ショックタンパク質);COX-2阻害剤;抗4-1BBmAb;IL-2、IL-18;抗CTLA−4モノクローナル抗体;抗CD40又は膜/可溶性CD40リガンド;インターフェロンアルファ(IFN-アルファ);イレッサ:抗−上皮細胞成長因子R(EGF-R);或いは抗VEGF Rである。好ましい癌治療剤は、5−フルオロウラシル、シスプラチン、ドキソルビシン、エストラムスチン、エトポシド、ミトキサントロン、ドセタキセル(TAXOTERE(商標))、パクリタキセル(TAXOL(商標))、及びレトロ‐ガットレスアデノ、IL-15、ケモ‐タキソテレ、及びエラストムスチン(+ステロイド)を含むがこれらに限られない。
顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)は、線維芽細胞、内皮細胞、T細胞及びマクロファージにより産生されるサイトカインである。このサイトカインは、顆粒球及びマクロファージ系の造血細胞の増殖を誘導することが示されている。さらに、それは、免疫系の主要抗原提示細胞(APC)である樹状細胞の抗原プロセシング及び抗原提示機能を活性化する。動物モデル実験の結果は、GM-CSFを産生する腫瘍細胞(すなわち、GVAX(登録商標))が親である非形質導入腫瘍細胞に対する免疫応答を誘発できることを断定的に示した。
本発明のワクチン中での自己のサイトカイン発現細胞の使用は、利益を提供し、それは各患者の腫瘍が、他の患者由来の形態学的に類似した、MHC適合性の腫瘍細胞に見出されるものとは異なることのできる、独特の腫瘍抗原の組を発現するためである。例えば、Kawakami et al.J. Immunol., 148, 638-643(1992); Darrow et al., J. Immunol., 142, 3329-3335(1989);及びHom et al., J. Immunother., 10, 153-164(1991)を参照のこと。対照的に、MHC-適合性の腫瘍細胞は、ワクチン製造のためにその腫瘍のサンプルを得るための手術を患者が受ける必要がないという利点を提供する。
Jaffee et al., Seminars in Oncology, 22, 81-91(1995)に記載のとおり、研究者らは腫瘍ワクチンとしての自己の細胞及びMHC-適合性細胞の代替物を探索した。初期の腫瘍ワクチン戦略は、腫瘍細胞の接種が、それらのMHCクラスI及びII分子によって抗原提示細胞(APC)として機能しそして腫瘍抗原を提示し、そして直接的に免疫系のT細胞部門を活性化するという理解に基づいていた。Huang et al(Science, 264, 961-965, 1994)の結果は、腫瘍細胞の接種よりも宿主の専門のAPCが、GM-CSFのようなサイトカインを分泌して骨髄由来のAPCが腫瘍領域に補充されるようにすることによって免疫細胞のT細胞部門の準備を整えることを示している。骨髄由来のAPCは、プロセシングのために腫瘍のすべての細胞タンパク質を取り込み、そしてそのMICクラスI及びII分子上に抗原ペプチドを提示し、それによって、免疫系のCD4+及びCD8+T細胞部門の両方の準備を整え、結果として癌に特異的な全身性の抗腫瘍免疫応答が起こる。これらの結果は、癌に対する免疫応答を誘発するためには、自己の又はMHC適合性腫瘍細胞を使用することは必要でも最適でもないかも知れず、そして(遺伝的に非類似の同じ種の個体からの)同種異系のMHC遺伝子の転移が腫瘍免疫性を亢進することができることを示唆する。より特別には、上記のJaffee et al及び上記のHuang et al中で考察されているとおり、一定の場合には、同種異系のMHCクラスI分子を発現する腫瘍の拒絶は、非修飾の親腫瘍によるその後のチャレンジに対する全身性の免疫応答を亢進させる。
1つのさらなる側面において、本発明は、普遍的な免疫調節性サイトカイン発現バイスタンダー細胞株及び少なくとも1つの追加の癌治療剤を発現するバイスタンダー細胞株を提供する。同じ普遍的なバイスタンダー細胞株がサイトカイン及び癌治療剤の両方を発現することができるか、又はそれぞれは異なる普遍的なバイスタンダー細胞株によって発現されることができる。普遍的なバイスタンダー細胞株は、天然に主要組織適合性クラスI(MHC-I)抗原及び主要組織適合性クラスII(MHC-II)抗原を欠いている細胞、又はMHC-I及びMHC-II抗原を欠くように修飾された細胞のいずれかを含む。本発明の1つの側面において、普遍的なバイスタンダー細胞株は、プロモーター及びその発現に必要な発現/調節配列に作動可能に連結されたサイトカインをコードする核酸配列を含むベクターを導入することによって修飾される。他の側面においては、同じ普遍的なバイスタンダー細胞株又は第二の普遍的なバイスタンダー細胞株は、プロモーター及びその発現に必要な発現/調節配列に作動可能に連結された少なくとも1つの追加の癌治療剤をコードする核酸配列を含むベクターを導入することによって修飾される。サイトカイン及び追加の癌治療剤をコードする核酸配列は、同じ又は異なるベクターを用いて同じ又は異なる普遍的なバイスタンダー細胞株へ導入されることができる。いくつかの場合には、バイスタンダーアプローチは、自己の又は同種異系のアプローチと組み合わせられる。例えば、サイトカインをコードする自己の、又は同種異系の又はバイスタンダー細胞株は、1つ以上の癌治療剤をコードする自己の、同種異系の又はバイスタンダー細胞株と組み合わせられることができる。サイトカイン又は癌治療剤をコードする核酸配列は、プロモーターに作動可能に連結された選択的マーカー配列をさらに含んでも含まなくてもよい。抗腫瘍免疫応答を刺激するサイトカイン及び癌治療剤の組み合わせは、本発明の実施において有用性を見出す。普遍的なバイスタンダー細胞株は、ディファインド培地、すなわち、血清を含まない、好ましくは懸濁液としての培地中で増殖することが好ましい。
B16F10メラノーマモデル
1つのアプローチにおいて、サイトカイン発現細胞ワクチンの組み合わせの有効性が、治療的設定において同系のB16F10メラノーマ腫瘍モデルにおける動物試験を実施することによって評価される。例えば、Griswold DP Jr., Cancer Chemother Rep 2; 3(1): 315-24, 1972及びBerkelhammer J et al., Cancer Res 42(8): 3157-63, 1982を参照のこと。マウスメラノーマ細胞株B16は、詳細に明らかにされた細胞株であって、同系のC57BL6マウスにおいて弱い免疫原性を有し、したがって、C57BL6マウスにおいて容易に腫瘍を形成する。さらに、腫瘍並びに抗原特異的な免疫応答をモニターすることのできるこのモデルにおいて、いくつかの腫瘍関連抗原が同定された。さらに、いくつかのマウス特異的試薬は商業的に入手可能であり、さまざまなワクチン戦略において腫瘍に対する免疫応答をモニターするために使用される。B16F10メラノーマ腫瘍モデルにおける典型的な研究は、統計学的に有意な結果を得るために、1群あたり少なくとも6匹、そして一般に10〜15匹のマウスを使用する。統計学的な有意性は、スチューデントのT検定を用いて評価される。
腫瘍並びに抗原特異的な免疫応答をモニターすることを可能とする、いくつかの腫瘍関連抗原が同定された。例えば、腫瘍抗原特異的なT細胞は、インビトロにおける抗原再刺激に続くIFNガンマの放出によって同定されることができる(Hu, H-M. et al., Cancer Research, 2002, 62: 3914-3919)。腫瘍抗原特異的なT細胞を同定するために使用される新たな方法の他の例は、抗腫瘍免疫応答に関与することが示された特別なペプチドを負荷されることが報告された、MHCテトラマー(Beckman Coulter, Immunomics)としても知られる可溶性のMHC I分子の開発である。B16F10メラノーマ腫瘍モデル内の例は、gp100、Trp2、Trp−1及びチロシナーゼを含むがこれらに限定されない。類似するメラノーマ関連抗原がヒトにおいて同定された。そのようなツールは、臨床的に翻訳されることのできる情報を提供する。
B16.ova及びB16.GM.ova腫瘍は、B16細胞又は膜に結合したオボアルブミンを発現するように修飾されたGM-CSFを発現するB16細胞である。オボアルブミンは、チャレンジに使用される腫瘍細胞上並びにワクチン細胞上の腫瘍関連抗原の代理として作用する。オボアルブミン特異的T細胞は、GM-CSF(B16.GM−ova)を単独で又は他の癌治療剤とともに発現する細胞の存在下又は非存在下において、「腫瘍特異的」T細胞応答を追跡するために使用される。オボアルブミン特異的なT細胞のT細胞受容体を特異的に認識する抗体が、これらの「腫瘍特異的」T細胞を追跡するために使用される。この抗体は、様々なワクチン接種計画に続く、これらの腫瘍特異的T細胞の増殖及びそれらの活性化状態をモニターするために使用されることができる。1つの例示的な実験的アプローチにおいては、オボアルブミン特異的T細胞を第2日に養子移植されたマウスは、B16F10.ovaで第0日にチャレンジされ、第3日にB16G10.GM-ovaを接種され、そしてタキソテレのような少なくとも1つの追加の癌治療剤(6mg/kg)で第5及び第9日に治療され、続いて、ワクチン接種後のさまざまな時点においてOVA特異的T細胞をモニターされる。
RIP-Tag自然発症膵島細胞癌モデルは、ラットインスリンプロモーター(RIP)下でシミアンウイルス40(SV-40)抗原を発現し、そして膵臓島細胞におけるSV-40癌遺伝子Aの発現の結果として島細胞癌を発生させるように、遺伝的に修飾されたトランスジェニックマウスを使用する。このモデルにおいて、腫瘍の発生はこれらのマウスにおいて13.5週にわたって起こる一連の詳細に明らかにされたステージを通じて進行する。RIP−Tagマウスは、固形癌形成の前の血管新生のスイッチを含む、多数のステップの経路において膵島細胞腺腫及び島細胞癌を発生させる。正常な島細胞の100%がTag癌遺伝子を発現するが、3〜4週齢になるまで異形成の症状を示さない。島細胞の50%の過形成細胞は、10週齢までに現れはじめる。固形癌は12〜3週後に出現し、これは、時々、高い脈管構造及び拡張した易出血性の血管に特徴を有する侵襲性の癌に発達する大きな腺腫へと進行する(Bergers G et al., Science, 1999 Apr 30:284(5415):808-12)。RIP-Tag自然発症膵臓島細胞癌モデルは、サイトカイン発現細胞ワクチンの組み合わせの有効性を評価するために使用されることができる。
腫瘍のチャレンジ後、腫瘍の負荷を様々な時点で評価した。典型的には、5日間のインビトロの細胞全体の刺激によってCTL活性について脾細胞を評価する。標的細胞は51Crで標識され、脾臓エフェクターCTLとともにインキュベートされ、そして上清への51Crの放出を標的細胞のCTL溶解の指標とする。第3日にインビトロで刺激されたCTLの上清はCTLによるIFN−ガンマ産生について試験される。すなわち、ウエルはIFN-ガンマ特異的な被覆抗体で被覆され、そして上清がウエルに加えられ、IFN-ガンマ特異的検出抗体を用いてIFN-ガンマが検出される。IFN-ガンマは、細胞特異的IFN-ガンマ産生を測定するためのフローサイトメトリーによっても検出されることができる。
いくつかの研究において、腫瘍を有するマウスのインビボでのルミネッセンスがB16F10−ルシフェラーゼ(Xenogen Inc.)を注射されたマウスをモニタリングすることによってモニターされる。すなわち、Balb/c nu/nuマウスが、5×104又は2×105個のB16F10−luc細胞を第0日に尾静脈を介して注射される。過剰のルシフェリン基質を1.5mg/gマウス体重で腹腔内注射することによって、マウスは必要に応じて腫瘍の負荷についてモニターされる。典型的な分析においては、基質の注射の20分後、マウスは麻酔され、そしてXenogenIVISイメージングシステム(Xenogen Inc.)ルミネッセンス感受性CCDカメラによってインビボのルミネッセンスについて背側又は腹側位置でモニターされる。データが集められ、そしてLiving Image 2.11 ソフトウエアによって分析される。
本発明は、サイトカイン発現細胞ワクチン(例えば、GVAX(登録商標))+少なくとも1つの追加の癌治療剤又は治療の組み合わせを目的とする。上記剤又は治療は、化学療法剤、癌抗原に対する免疫応答を調節する剤、放射線照射などであることができる。本発明の例示的な実施態様は、サイトカイン発現細胞ワクチン+1つ以上の以下の:抗CTLA-4モノクローナル抗体;抗4-1BBmAb;抗-CD40又は膜/可溶性CD40L;インターフェロンアルファ(IFN-アルファ);IL-2又はIL-18;HSP(熱ショックタンパク質);CpG(細菌DNAを擬態するジヌクレオチド);抗-OX-40又は可溶性/膜結合OX-40リガンド;COX-2阻害剤;イレッサ;イミキモド;ジュバイミュン(Juvaimmune);抗-上皮細胞成長因子R(EGF-R);抗VEGF R又はTRAILを含むが、これらに限られない。例示的な組み合わせは、以下においてさらに詳述される。
自然の免疫応答においては、MHCクラスII分子によって樹状細胞(DC)上に提示されるペプチド抗原と反応性であるCD4+ヘルパーT(Th)細胞は、CD8+CTL免疫の誘発に必要とされるDCの成熟を推進することができる。CTL応答の適切な誘発、拡大及び維持は、CD4+T細胞、DC及びCD8+T細胞の間の相互作用を通じて達成される。そのメカニズムが本発明の部分ではない一方、細胞はDCにより発現されたCD40と相互作用してDCを成熟させるCD40Lのアップレギュレーションを通じてかなりの程度まで機能する。成熟した又は活性化されたDCによって発現されるCD80/CD86は、CD8+T細胞上のCD28共刺激性受容体と相互作用することによってCTL誘発をもたらすことができる。CTLの維持及び完全な拡大のためには、DCにより発現された4-1BBリガンドとCTL上のその受容体4-1BBとの相互作用も重要である。DCの活性化は、例えば、アゴニストである抗CD40抗体或いはLPS(TLR4リガンド)又はオリゴデオキシヌクレオチドを含むCpG-モチーフ(TLR9リガンド)のようなトル様受容体(TLR)のリガンドによって引き起こされることができる。
休止期のT細胞上に低レベルで発現され、T細胞活性化によって誘導されるCTLA4分子は、IL-2産生、IL-2R発現をブロックするネガティブシグナルをT細胞へ伝達し、そして細胞周期の停止を誘発する。CTLA4は、CD28を介する及びCD28を介さないT細胞の活性化の両方を制御し、正常な免疫の恒常性において重要な役割を有する(Bour-Jordan et al., Nature Immunol. 4: 182-188, 2003)。動物モデルにおいては、抗CTLA-4抗体は、免疫原性の腫瘍における腫瘍拒絶を誘発し、抗腫瘍抗体接種と併用することによって最小限に免疫原性の腫瘍の拒絶も誘発することができる。臨床試験は、転移性メラノーマ及びホルモン治療抵抗性前立腺がん(HRPC)の患者の治療のための、ヒトCTLA−4に結合する完全なヒト抗体を用いて開始された。
4-1BBとしても知られるCD137は、TNFRスーパーファミリーの一員(Kwon BS et al., Cell Immunol. 121(2):414-22, 1989;Kwon BS et al., Proc Natl Acad Sci USA. 86(6):1963-7,1989)である。CD137は、TCR複合体を介する活性化のおよそ4〜6日後に、活性化されたT細胞上にモノマー、ダイマー、及びテトラマーとして発現される。CD137とそのリガンドである4-1BBLとの相互作用は、増殖、IFN-gを含むサイトカインの産生、CTLの発生及び活性化後細胞死(AICD)の阻害へ導く共刺激シグナルを送達することが報告されている。4-1BBは、活性化されたT細胞上に、活性化の2〜3日後を発現のピークとして発現される。4-1BBのためのリガンド(4-1BBL)は、活性化されたAPC上に発現される。いくつかの研究が、抗4-1BBモノクローナル抗体の投与がCTL応答を増加させ及び/又はインビボにおいて確立された腫瘍を根絶することができることを実証した。Shuford et al. J. Exp. Med.;1997及びMelero et al., Nature medicine:1997を参照のこと。
本発明の1つの側面において、癌の治療のために、サイトカイン発現細胞ワクチン(例えば、GVAX(登録商標))が少なくとも1つの追加のサイトカインとともに患者に投与される。例示的なサイトカインは、IL-2〜IL-29、r‐IFN、TNF‐アルファ、CD2、MIP3a及びICAMを含むがこれらに限られない。
インターフェロンは、ウイルス感染を妨害する因子として1957年に同定された。タイプI(IFN‐α及びIFN‐β)は、ウイルス感染の初期相の間に産生される。タイプIIは(IFN‐γ)は、細胞免疫応答の発生に重要である。IFN‐アルファは、細胞毒性効果(アポトーシス)を介して腫瘍細胞に対して直接的な抗増殖効果を有することが示された。IFN‐アルファは、微小環境を変化させることによって抗原特異的免疫を調節することが知られており、それはTh1リンパ細胞の増殖に有利である。IFN‐αは、クローン増殖及びCD8+T細胞の生存を促進することによって、CTLの生成にとって重要である。
先の研究は、IL-2をコードする遺伝子の腫瘍細胞へのトランスフェクションが、腫瘍に対するMHCクラスI拘束性細胞溶解性Tリンパ細胞(CTL)応答をインビボで刺激することを示し、それは、IL-2がインビボで腫瘍に対する免疫応答性を亢進する役割を果たすことができることを示唆する(Frost et al., PCT国際特許出願公開第WO92/05262号;Fearon et al., Cell 1990 Feb 9;60(3):397-403)。本発明の実施において使用するための例示的なIL-2配列は、例えば、本明細書中に参考文献として特別に援用されている、GenBank 受入番号 NMIL04, NM 000586において見出されることができる。本明細書中に参考文献として特別に援用されているPCT国際特許出願公開第WO00/72686号に記載のとおり、B16メラノーマモデルにおける先の研究は、IL-2及びGM-CSFを両方とも発現する細胞が、全身的な免疫性を生じ、そして生存を促進することを示した。
本発明の実施態様は、サイトカイン発現細胞ワクチン及び少なくとも1つの追加の伝統的癌治療剤の組み合わせの投与を含む。本発明の実施において使用される伝統的な癌治療剤は、表1A及び1Bに列挙されたものを含む。これらは、主要な癌治療剤の各クラスからの剤を含み、以下の:アルキル化剤、アルカロイド、抗代謝剤、抗腫瘍性抗生物質、ニトロソ尿素、ホルモンアゴニスト/アンタゴニスト及びアナログ、免疫調節剤、光増感剤、酵素などを含むがこれらに限られない。
ドセタキセルは、乳癌、前立腺癌、卵巣癌及び他の固形癌に対して治療的有効性を示した半合成のタキサンである。ドセタキセルの殺腫瘍活性は、主にその微小管脱重合をブロックし、したがってG2-M停止及びアポトーシスを誘発する能力に起因する。しかしながら、増加する証拠は、ドセタキセルがマクロファージ及びリンホカインにより活性化されたキラー活性の増強並びに前炎症性サイトカインの産生などの免疫調節活性も有することを示唆する。これらの性質は、ドセタキセルを他の癌免疫療法と組み合わせる興味深い化学療法剤とする。当業者は、パクリタキセル(タキソール(商標))が、ドセタキセル(タキソテレ(商標))の代わりに使用されることができることを理解するであろう。
(PGHシンターゼ又はプロスタグランジンエンドパーオキサイドシンターゼとしても知られる)シクロオキシゲナーゼ(COX)は、プロスタグランジン(PG)の生合成を触媒する主要酵素である。酵素COX-1及びCOX-2の2つの異なるアイソフォームを発現する2つの遺伝子があり、類似のタンパク質一次構造(60%相同)を有し、そして本質的に同じ反応を触媒する。プロスタグランジンは、腎機能、血管運動の緊張、血小板凝集、及び血液凝固、免疫細胞の分化、傷の治癒、神経の成長、骨代謝、排卵、並びに分娩の開始のような多岐にわたる正常の過程に関与する。COX-2は、主に炎症細胞及び免疫細胞(好中球、マクロファージ、マスト細胞など)中で主に見出される誘導性アイソフォームである。前炎症性サイトカイン及び成長因子がCOX-2を誘導し、これは、COX-2が炎症及び細胞増殖の制御において重要な役割を果たすことを示唆する。COX-2は、ヒト結腸癌細胞中で強力に発現され、おそらく腫瘍細胞のアポトーシス(プログラムされた細胞死)を引き起こすことによって結腸腫瘍の進行を遅らせると考えられる。例えば、Vane JR et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1998, 38;, 97-120;Cryer B and Feldman M., Am J Med, 1998 May, 104:5, 413-21; S. Dubinett et al., Clinical Cancer Research; 2003;及びU. Yamashita et al., J. Immunology; 2000を参照のこと。疫学試験並びに初期の臨床試験も、COX-2阻害剤の投与が癌の発生のリスクを低下させることができることを示唆する。今日まで、FDAは、患者における家族性大腸ポリープ症(FAP)の治療のための選択的COX-2阻害剤、セレコキシブ(CELEBREX(登録商標))の使用を許可してきた。さらに、多くのネズミモデルは、COX-2阻害剤が多くの異なる腫瘍において腫瘍の形成を減少させることを実証した。COX-2阻害剤は、腫瘍の血管新生を阻害することによって腫瘍の形成を減少させることができる。マウスCOX-1は、ヒトCOX-1に対して92%相同であり、マウスCOX-2はヒトCOX-2に対して91%相同である。
CD40LはCD40に結合する。CD40はB細胞及び樹状細胞上で発現される。CD40は、B細胞の増殖、B細胞分化及びB細胞の生存において中心的役割を果たす。CD40を介する情報伝達は、FASにより誘発されたアポトーシスからB細胞を救済する。それはまた、Igアイソタイプスイッチングを受けさせ、そしてCD80(B7又はB7.1)を発現するようにB細胞を誘導する。特定の樹状細胞(DC)を含む抗原提示細胞(APC)は、共刺激シグナル及び細胞の免疫応答の発生に関与するサイトカインを提供することによって、直接的なT細胞の活性化及び分化に中心的役割を果たす。線維芽細胞、内皮細胞、T細胞及びマクロファージによって産生されるサイトカインである、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)は、DCのプロセッシング及び抗原提示機能を活性化する。GM-CSF(B16-GM)を発現するように形質導入された、放射線照射されたB16F10メラノーマ細胞は、最近確立された皮下のB16F10腫瘍に対する防御免疫を部分的に獲得した。膜結合CD40リガンド(CD40L)及び抗CD40モノクローナル抗体は、DCを活性化することが示された。腫瘍壊死因子受容体(TNF-R)ファミリーの一員であるCD40は、B細胞、DC、及び活性化された単球を含む抗原提示細胞(APC)上に発現された表面受容体である。CD40のための自然のリガンドはCD40Lである。CD40LはCD40を発現するB細胞及びDCの抗原提示機能を亢進し、その結果、エフェクターT細胞の発生に決定的な役割を果たすIL-12が産生される。
TNFRスーパーファミリーの一員であるOX40(CD134)は、活性化されたCD4+T細胞上に発現される。CD4T細胞表面上の架橋OX40は、有糸分裂を促進する濃度未満のCon A、抗CD3、PHA及びPMAまでT細胞の増殖を促進する、強力な共刺激シグナルを発生させる。抗原特異的T細胞応答もOX40を介する共刺激によって促進されることができる。インビボでのOX40の関与は、スーパー抗原又は可溶性タンパク質抗原に対する応答であるそれらの増殖後に起こる末梢でのCD4+T細胞の除去を阻害し、そしてOX40ノックアウトマウスはインビボでの免疫化に続いて正常レベルの抗原特異的記憶T細胞を産生することができない。したがって、OX40の関与は、インビボでの免疫化に続く記憶T細胞の発生及び維持に重要であるらしい。GM-CSFを産生する腫瘍細胞及びOX40受容体(OX40R)を介する刺激の組み合わせは、個々による治療よりも、癌に対する亢進された治療効果を提供するはずである。
腫瘍の発生には、新たな血管の形成を活性化する、「腫瘍血管新生因子」と呼ばれる可溶性のメディエーターが必要であることは一般に受け入れられている。血管内皮細胞成長因子(VEGF)及び新たなプロテアーゼの発見は、腫瘍血管新生に関与する化合物の同定に導き、そして、抗血管新生化合物の使用を含む新たな治療的戦略の設計を可能とした。
最近の証拠は、熱ショックタンパク質(HSP)が、交差提示と呼ばれるメカニズムを通してMHC I分子上に提示されることのできる自己ペプチドの広い配列に関連することを示唆する。さらに、HSPは前炎症性サイトカインを刺激する特異的受容体相互作用及び共刺激分子のアップレギュレーションを通して専門のAPCを活性化することができる。その結果、腫瘍由来のHSPは、腫瘍特異的免疫応答を強力に刺激する。
哺乳動物のDNAは低い頻度でCGを含み、そして存在する場合でさえ、シトシンの5位がメチル化されているため、哺乳動物の免疫系によって認識されない。対照的に、細菌DNAは、脊椎動物の免疫系によって認識される非メチル化CG-ジヌクレオチドを多数含む。CpG ODNは、自然免疫応答及び適応免疫応答の両方の機能を亢進する強力な免疫刺激性の性質をあらわすことが示された。細菌DNA及び多くのウイルスDNA中にごく普通にある非メチル化シトシン-ホスホロチオエート-グアニン(CpG)モチーフは、B細胞、DC、単球、及びNK細胞を活性化して強力なアジュバント効果を有する多様なサイトカインを産生する。CpGオリゴは、Th1サイトカイン産生、樹状細胞及びマクロファージなどの抗原提示細胞の活性化の刺激の促進を容易化し、そしてIFN-アルファ産生の増加を誘発し、それによって多様な抗癌免疫効果を促進することが知られている。腫瘍特異的CTL及びThエピトープの両方を含む35アミノ酸長の合成ペプチドとCpGアジュバントの組み合わせは、ヒトパピローマウイルスにより引きおこされるマウス腫瘍に対する治療的免疫性を誘発することができる有効性の高いワクチン製剤であることが証明された(Kim et al., Cancer Res. 62(24):7234-40. 2002)。
陽イオン性脂質-DNA複合体(JuvImmune)は、免疫活性化及びインターフェロン放出の強力な引き金である。JuvImmune によって誘発された免疫応答は、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、及びサルを含む多様な哺乳動物において上手く実証された。病気に特異的な抗原を含むか又は含まない、脂質及び非コードDNAの相乗的な組み合わせは、強力な免疫刺激を提供し、これが実質的なTh1を介する応答(IFN-アルファ、IFN-ガンマ及びIL-12の産生)を活性化する。GVAX(登録商標)などのサイトカイン発現細胞ワクチン及びJuvImmuneは、癌の治療において有用性を見出す。
3Mファーマシューティカルズによって開発された新規合成分子であるイミキモドは、樹状細胞(DC)及びマクロファージの機能を調節する最良の薬理学的作用物質の一つである。イミキモドは性器いぼの局所療法として評価され、そして基底細胞癌の局所療法としても臨床試験において有効性が示された。イミキモドは、DC、マクロファージ、及び他の細胞による免疫応答を、トル様受容体7(TLR-7)の結合を介して活性化することによって調節し、そしてIFN-アルファ、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-アルファ及びGM-CSFを含むサイトカインの合成を誘導することが示されている。イミキモド及びGVAX(登録商標)のようなサイトカイン発現細胞ワクチンの組み合わせは、癌の治療において有用性を見出すことができる。
イレッサは非小細胞肺癌(NSCLC)の患者のための第3段階の化学療法として臨床的に認められている。それは、増殖、血管新生、転移及びアポトーシスに対する抵抗性に関与する下流へのシグナル伝達を妨害し、それにより細胞死へ導く、EGF受容体TKの細胞内リン酸化を阻害する低分子である。イレッサの抗血管新生活性は、腫瘍の成長を遅くし/阻害し、それはサイトカイン発現細胞ワクチンにより誘発された腫瘍特異的免疫応答が残りの腫瘍を破壊することを可能とするであろう。イレッサ及びGVAX(登録商標)などのサイトカイン発現細胞ワクチンは癌の治療において有用性を見出すことができる。
本発明は癌の治療方法を提供し、ここで、サイトカイン発現細胞ワクチン及び少なくとも1つの追加の癌治療剤又は治療が癌患者に投与される。望ましくは、該方法は癌に対する全身性の免疫応答、すなわち、T細胞応答及び/又はB細胞応答を起こさせる。
本発明のいくつかの側面においては、サイトカイン発現細胞ワクチンの組み合わせは化学療法剤を含む。本発明のこの側面において重要な考慮点は、薬剤として許容可能な担体中での癌治療剤の有効な送達である。
当業者は、本発明の組み合わせ治療を投与することによる、治療結果及び/又は全身性の免疫応答をモニターする手段を知っている。特別には、治療結果は腫瘍の成長の減弱及び/又は腫瘍の退行及び/又は腫瘍特異的マーカーレベルをモニターすることによって評価されることができる。治療に対する応答である腫瘍の成長の減弱又は腫瘍の退行は、腫瘍の数、腫瘍の重量又はサイズ、或いは転移の減少/阻止などを含む、当業者に知られたいくつかのエンドポイントを用いてモニターされることができる。
(GVAX(登録商標)などの)サイトカイン発現細胞と組み合わせた抗CTLA4mAb(9D9)が抗癌有効性を高めることができるかを判定するために、B16F10モデルを使用してインビボの試験を実施した。1つの実験においては、C57B16マウスに1×105個のB16F10腫瘍細胞で第0日にチャレンジした。1日後、3×106個の放射線照射したB16F10又はGM-CSF分泌B16F10(dB16gmtd)細胞をマウスに接種した。接種の1日後及び3日後に、マウスに150μg又は100μgの抗CTLA-4抗体(9D9又は9H10)をそれぞれ注射した。マウスは、抗CTLA-4治療の2日後に二回目の3×106個の放射線照射したB16F10又はGM-CSF分泌B16F10(dB16gmtd)細胞を受容した(図2A)。そして、マウスを、皮下の腫瘍の発生についてモニターした。2つの抗CTLA-4mAb、9D9(マウス抗CTLA4)及び9H10(ハムスター抗CTLA4)を、B16メラノーマ腫瘍モデルにおいて試験し(図2A.)、そして同様の有効性を有することを示した。ハムスター抗CTLA4抗体に対する免疫反応により、マウスの抗体をその後の試験において使用した。
マウスにおける他の試験を、α-CTLA-4 9D9モノクローナル抗体による治療と組み合わせたGM-CSF分泌ワクチンの反復接種に対する免疫応答を評価するために用いた。この試験においては、腫瘍を有さないC57Bl/6雄性マウスに、自然発生的なマウス前立腺癌由来の、100ngのGM-CSF/106細胞/24時間を分泌する放射線照射されたmGM-CSF分泌腫瘍細胞3×106個を5回接種するか、又は非形質導入マウス前立腺癌細胞を隔週のスケジュールで接種した。選択された治療群には、抗CTLA-4 9D9又はマウスIgG2bアイソタイプ抗体対照を1番目、3番目、及び5番目の接種後の1日及び4日後にIP注射した(各100μg)。2、4、6、8、10及び13週目に、免疫学的及び安全性のエンドポイントのためにマウスを剖検した。最後の接種の2週間後、前立腺癌特異的抗原(PTSA)−特異的細胞内IFN-ガンマの発現について、フローサイトメトリーによって脾細胞を分析した。
サイトカイン発現細胞ワクチン(GVAX(登録商標))+抗4-1BBmAb
サイトカイン発現細胞ワクチン(GVAX(登録商標))と組み合わせた抗4-1BBモノクローナル抗体が抗癌有効性を高めることができるかを決定するために、B16F10モデルを用いてインビボの試験を実施した。
サイトカイン発現細胞ワクチン(GVAX(登録商標))+インターフェロン‐アルファ
インビトロの試験は、IFN-アルファが腫瘍細胞の増殖を阻害し、アポトーシスを用量依存的に誘発することを示した。図5Aに示す結果は、96穴プレート中で3連で72時間、マウス腫瘍細胞株を組換えマウスIFN-アルファ(rmIFN-α)と共培養した試験からのものである。細胞を3Hチミジンでパルスし、放射活性の取り込みによって増殖を測定した。個々の腫瘍細胞株は、rmIFN-αと共培養した場合、異なるレベルの阻害を表した。IFN-αの抗増殖性効果は、試験した他の細胞株と比べてB16F10細胞株で最も明らかであった。図5Bに示す結果は、96穴プレート中で3連で72時間、マウス腫瘍細胞株をrmIFN-αと共培養した後、細胞をトリプシン処理し、アネキシンV及び7-AADで染色し、そしてフローサイトメトリーによってアポトーシスを分析した試験からのものである。個々の腫瘍細胞株は、rmIFN-αと共培養した場合、異なるレベルのアポトーシスを表した。CT26は、試験した細胞株の中で、IFN-アルファのプロアポトーシス効果に対して最も感受性であった。
サイトカイン発現細胞ワクチン(GVAX(登録商標))+ドセタキセル(タキソテレ(商標))
ドセタキセル及びGM-CSF分泌B16F10腫瘍細胞(B16-GM)ワクチンの組み合わせを、B16メラノーマモデルにおいて評価した。第5、9、及び13日におけるドセタキセルの3回のIV注射(全部で18mg/kg)は、生存期間の中央値が24日であって、B16腫瘍の増殖を阻害する単独療法としては無効であった(図8A及び8B)。腫瘍チャレンジの3日後にB16-GMを接種したマウスも生存期間の中央値が24日であった。対照的に、同じ治療計画を用いるドセタキセルとB16-GMの組み合わせは、腫瘍の増殖を顕著に遅らせ、そして生存期間の中央値を45日まで増加させた(図8C及び8D)。1週おきのB16-GM接種の間のドセタキセルの投与は、B16-GMの複数回の接種のみに比べて、B16腫瘍を有するマウスの生存期間の中央値を31日から52日に増加させた。これらの効果は、複数回のB16-GM接種+複数回のドセタキセルの治療計画を用いても観察された(表3)。
サイトカイン発現細胞ワクチン(GVAX(登録商標))+COX-2阻害剤
サイトカイン発現細胞ワクチン+Celebrexがどちらか一方の剤単独の接種よりもより大きな保護を与えるかを試験するために、COX-2阻害剤であるセレコキシブ(CELEBREX(登録商標))の組み合わせを、B16-GMとの組み合わせでB16F10モデルにおいて評価した。予備的な結果は、Celebrex単独ではB16F10腫瘍のサイズ及び全生存期間に対して効果を有さないことを示した。しかしながら、GM-CSF発現細胞ワクチンと組み合わせると、生存数及び腫瘍を有さない動物の数に顕著な増加が観察された。結果は、有効性のためには、Celebrexがサイトカイン発現細胞ワクチン接種の少なくとも3日前に投与されなくてはならないことを示す(図9A及びB)。Celebrexが接種の日に投与される場合、サイトカイン発現細胞ワクチンが単独で投与される場合に観察されたのに対して、さらなる有効性が観察された。さらなる試験において、我々は単独療法としてのCelebrexはCT26腫瘍のサイズ及びBALB/Cマウスの全生存期間に対して顕著な効果を有することを実証した。
サイトカイン発現細胞ワクチン(GVAX(登録商標))+CD40L
抗CD40及びCD40Lを含むサイトカイン発現細胞ワクチンの組み合わせの効力並びにそのような組み合わせの有効性を最適化するためのパラメーターを評価するために、多様なインビボの試験を実施した。臨床試験を設計するのに考慮すべき因子は、組み合わせの構成成分の投与の相対的タイミング、各構成成分の用量、投与の経路及び頻度を含むがこれらに限られない。サイトカイン発現細胞ワクチン(GVAX(登録商標))と組み合わせた抗CD40又はCD40Lが、サイトカイン発現細胞ワクチン単独の抗癌有効性を高めることができるかを判定するためにインビボの試験を実施した(図10)。1つの例示的な実験において、Ad-NULL(導入遺伝子を発現しないE-1欠失アデノウイルス)、Ad-GVAX(登録商標)(Ad-GM-CSF)及びAd-CD40Lワクチンを調製し、そして本明細書中に参考文献として特別に援用されたPCT国際特許出願公開第WO00/72686号に記載されたような標準的手順によって腫瘍細胞に形質導入した。そのような実験の実施において、いずれかの分離した細胞集団をAd-GM-CSF及びAd-CD40Lのそれぞれで形質導入するか又は同じ細胞集団を両方のベクターで形質導入した。別々の細胞集団を個々のベクターで形質導入した場合には、細胞集団を混合し、そして以下に記載するように同時に又は異なる時に投与することができる。1の実験においては、第0日に第1群〜第11群のマウスに1×105個の生きたB16F10マウスメラノーマ細胞でチャレンジした(背側部位の皮下に体積0.5ml)。チャレンジ後の第3日にマウスの腹側に1×106個のB16-GMでワクチン接種し、その後、さらに放射線照射したワクチン細胞を第3日(第5群)、第4日(第6及び7群)、第5日(第8群及び9群)及び第7日(第10群及び第11群)を以下の表4に示すとおりに投与した。3ヶ月の間3〜4日ごとに腫瘍負荷についてマウスをモニターし(n=10)、そして第18日に屠殺し、免疫学的アッセイのために脾臓及び血液を採取した。図11に示す結果は、CD40をコードするアデノウイルスベクターで形質導入したB16F10細胞がCD40Lを発現し、そしてB16-GMとともに投与された場合、特にAd-CD40Lで形質導入した細胞を接種の4日後に投与した場合には、B16F10メラノーマでチャレンジしたマウスの生存を顕著に増加させることを実証している。CD40LがB16-GMと同日に投与された場合、病気は悪化した。
サイトカイン発現細胞ワクチン(GVAX(登録商標))+OX40/OX40L
サイトカイン発現細胞ワクチン(例えば、GVAX(登録商標))及び抗OX40又は膜結合/可溶性OX40Lの有効性をB16F10メラノーマ腫瘍モデルを用い、以下の表5に示す例示的な試験計画を用いて評価する。
サイトカイン発現細胞ワクチン(GVAX(登録商標))+Hsp70
サイトカイン発現細胞ワクチン(例えば、GVAX(登録商標))及びHsp70の有効性を、B16F10メラノーマ腫瘍モデルを用いて評価する。例示的な試験設計は以下のものである。
Claims (17)
- 癌である対象の治療に使用する医薬組成物の製造における、サイトカインGM−CSFを発現する増殖不能な腫瘍細胞から成るサイトカイン発現細胞ワクチン及びドセタキセルの使用。
- GM−CSFがヒトである、請求項1記載の使用。
- サイトカイン発現細胞ワクチンの細胞が該対象に対して自己である、請求項1又は2記載の使用。
- サイトカイン発現細胞ワクチンの細胞が該対象に対して同種異系である、請求項1又は2記載の使用。
- サイトカイン発現細胞ワクチンの細胞が該対象に対してバイスタンダー細胞である、請求項1又は2記載の使用。
- サイトカイン発現細胞ワクチンの細胞が放射線照射によって増殖不能とされる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用。
- 対象がヒトである、請求項6記載の使用。
- 癌がメラノーマ、前立腺癌又は非小細胞肺癌である、請求項6記載の使用。
- 同種異系細胞がメラノーマ株、前立腺癌株、非小細胞肺癌株、及び膵臓癌株から成る群から選ばれる腫瘍細胞株である、請求項4,6又は7記載の使用。
- 医薬組成物が皮下投与用に製剤されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用。
- 医薬組成物が腫瘍内投与用に製剤されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用。
- サイトカインGM−CSFを発現する増殖不能な腫瘍細胞から成るサイトカイン発現細胞ワクチン及びドセタキセルを含む、医薬組成物。
- サイトカイン発現細胞ワクチンの細胞が該対象に対して自己である、請求項12記載の医薬組成物。
- サイトカイン発現細胞ワクチンの細胞が該対象に対して同種異系である、請求項12記載の医薬組成物。
- サイトカイン発現細胞ワクチンの細胞が該対象に対してバイスタンダー細胞である、請求項12記載の医薬組成物。
- サイトカイン発現細胞ワクチンの細胞が放射線照射によって増殖不能とされる、請求項12〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 同種異系細胞がメラノーマ株、前立腺癌株、非小細胞肺癌株、及び膵臓癌株から成る群から選ばれる腫瘍細胞株である、請求項14記載の医薬組成物。
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