JP2021518408A - 癌治療のための、癌抑制遺伝子治療法及びcd122/cd132アゴニストを含む、方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
1.分野
本発明は概して、生物学及び医学の分野に関する。より具体的には、本発明は、癌抑制機能の回復又は増幅を、選択性CD122/CD132アゴニストと組み合わせる方法及び組成物に関する。
悪性細胞はしばしば、化学療法及び照射により誘導されるプログラム細胞死、即ちアポトーシスなどのDNA損傷剤に対して耐性を有する。このような耐性は一般的に、特定の癌遺伝子の異常発現、又は、アポトーシスの制御における、癌抑制遺伝子の発現喪失の結果である。欠陥のある癌抑制遺伝子を置き換え、かつ、アポトーシス誘発遺伝子を発現させる方法は、腫瘍細胞中での、この形態の細胞死の回復に見込みを与える。
いくつかの態様では、p53をコードする核酸、及び/又はMDA−7をコードする核酸は、ウイルス法、及び/又は非ウイルス法により送達される。特定の態様において、p53をコードする核酸、及び/又はMDA−7をコードする核酸は、ウイルスベクターなどの発現カセット内に送達される。いくつかの態様では、p53及びMDA−7は、サイトメガロウイルス(CMV)、SV40、又はPGKなどの1つのプロモーターの制御下にある。特定の態様において、ウイルスベクターは、アデノウイルスベクター(例えば、ADPを過剰発現するアデノウイルスベクター)、レトロウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター(例えば、NIL欠損ワクシニアウイルスベクター)、アデノ随伴ウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、小胞性口内炎ウイルスベクター、ポリオーマウイルスベクターである。
いくつかの態様では、免疫療法はサイトカインを含む。特定の態様において、サイトカインは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、IL−2などのインターロイキン、及び/又はIFN−αなどのインターフェロンである。腫瘍を標的化する免疫応答を加速させるための追加のアプローチとしては、追加の免疫チェックポイント阻害が挙げられる。いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害としては、抗CTLA4、抗PD−1、抗PD−L1、抗PD−L2、抗TIM−3、抗LAG−3、抗A2aR、又は抗KIR抗体が挙げられる。いくつかの態様では、免疫療法は、抗OX40抗体、抗GITR抗体、抗CD137抗体、抗CD40抗体、及び抗CD27抗体などの共刺激受容体アゴニストを含む。特定の態様において、免疫療法は、T制御性細胞(Treg)、骨髄由来免疫抑制細胞(MDSC)、及び癌関連線維芽細胞(CAF)の抑制を含む。
いくつかの態様では、化学療法はDNA損傷剤を含む。いくつかの実施形態では、DNA損傷剤は、γ照射、X線、紫外線照射、マイクロ波、電子放出、アドリアマイシン、5−フルオロウラシル(5FU)、カペシタビン、エトポシド(VP−16)、カンプトテシン、アクチノマイシン−D、マイトマイシンC、シスプラチン(CDDP)、又は過酸化水素である。特定の態様において、DNA損傷剤は5FU又はカペシタビンである。
本明細書で使用する場合、具体的な構成成分の観点における「本質的に含まない」は、具体的な構成成分が、組成物に意図的に配合されていないか、及び/又は混入物質として、若しくは微量で存在することを意味するために、本明細書で使用される。したがって、ある組成物の意図しない混入から生じる具体的な構成要素の合計量は、0.05%より十分に低く、好ましくは、0.01%より低い。最も好ましいのは、具体的な構成成分の量が標準的な分析方法を用いて分析できない組成物である。
本明細書で使用する場合、「野生型」とは、生命体のゲノム内の座位における、天然に存在する核酸の配列、及び、このような核酸から転写又は翻訳された配列を意味する。
いくつかの実施形態において、対象には、p53及び/又はMDA−7治療法などの、癌抑制治療法が投与される。p53及び/又はMDA−7をコードする核酸は、当該技術分野において既知の様々な方法で提供することができる。
特定の実施形態において、本開示は、癌治療のための併用療法を提供する。本明細書において提供する併用療法のいくつかとしては、野生型p53遺伝子を対象に投与することを含む、p53遺伝子治療法が挙げられる。野生型p53は、多くの細胞型における重要な成長制御因子として認識されている。p53遺伝子は、大型T抗原及びE1Bなどの宿主タンパク質と複合体を形成可能な、375アミノ酸のリンタンパク質をコードする。タンパク質は通常の組織及び細胞内で見出されるが、形質転換細胞又は腫瘍組織と比較してわずかな濃度においてである。
本明細書において提供する併用療法はまた更に、完全長又は切断MDA−7遺伝子を投与することを含むMDA−7遺伝子治療法を含むことができる。mda−7遺伝子のタンパク質産生物であるインターロイキン(IL)−24は、サイトカインのIL−10ファミリーに属するサイトカインであり、癌抑制因子でもある。MDA−7タンパク質をコードするcDNAが、Jiang et al.,1995(国際公開第1995011986号)により記載されている。MDA−7 cDNAは、23.8kDaの予想サイズを有する206アミノ酸の、進化上で保存されたタンパク質をコードする。
追加の癌抑制因子を本開示で使用することができる。その他の癌抑制遺伝子を組み込むのに本開示で使用するための遺伝子治療ベクターとしては、表1に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
癌抑制遺伝子治療法、及び/又は免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果を増強させる方法もまた、本明細書において提供する。一態様において、遺伝子治療法(例えばウイルス分配)の送達及び腫瘍貫通は、腫瘍細胞の細胞外マトリックス(ECM)又はその補体を分解する、タンパク質又は作用物質により増強される。
本明細書において提供する方法にて使用可能な、1つの細胞外マトリックス分解タンパク質は、リラキシンである。リラキシンとは、構造的にインスリン及びインスリン様成長因子に関連している、6kDaのペプチドホルモンである。リラキシンは、黄体及び子宮内膜にて主に産生され、その血清量は、妊娠中に大幅に増加する(Sherwood et al.,1984)。リラキシンは、コラーゲンが過剰発現する際の、コラーゲン発現の強力な阻害剤であるが、他のコラーゲンとは対照的に、コラーゲン発現の基底量を著しく変えることはない。リラキシンは、MMP2、MMP3、及びMMP9などの様々なMMPの発現を促進してコラーゲンを分解するため、結合組織及び基底膜が分解され、産道の細胞外マトリックスの破壊をもたらす。これに加え、リラキシンによるMMP1及びMMP3の発現の促進もまた、肺、心臓、皮膚、腸、乳腺、血管、及び精管において観察されており、これらの場所では、リラキシンは、阻害剤としての役割を果たし、コラーゲンの過剰発現を防止する(Qin,X.,et al.,1997a;Qin,X.,et al.,1997b)。
いくつかの実施形態では、通常、ヒアルロン酸などの細胞外マトリックスに存在する多糖類を加水分解することができる任意の物質を、投与することができる。具体的には、本発明で使用する細胞外マトリックス分解タンパク質は、ヒアルロニダーゼであることができる。ヒアルロナン(又はヒアルロン酸)は、脊椎動物の細胞外マトリックスの広範囲に存在する構成成分である。グルクロン酸及びグルコサミン[D−グルクロン酸(1−β−3)N−アセチル−D−グルコサミン(1−b−4)]をベースにする、この直鎖状多糖類は、非常に粘稠な溶液を形成するというその性質により、マトリックスの物理化学的性質に影響を及ぼすことができる。ヒアルロン酸は、細胞表面に位置する、様々な受容体及び結合タンパク質ともまた相互作用する。ヒアルロン酸は、受精、胚の発達、細胞移動及び分化、傷の治癒、炎症、腫瘍増殖、及び転移の形成などの、多数の生物過程に関与する。
小型のロイシンリッチなプロテオグリカンであるデコリンは、細胞外マトリックスの遍在する構成成分であり、コラーゲンフィブリルと関連して、主に発見されている。デコリンはコラーゲンフィブリルに結合し、個々の三重ヘリックスコラーゲン分子の水平アセンブリを遅らせ、フィブリル直径の減少をもたらす。更に、デコリンは、フィブロネクチン及びトロンボスポンジンなどの細胞外マトリックス構成成分の、細胞との相互作用を調節することができる。更に、デコリンは、マトリックスメタロプロテイナーゼであるコラゲナーゼの誘発により、細胞外マトリックスの再構築に影響を及ぼすことができる。Choi et al.(Gene Therapy,17:190−201,2010)及びXu et al.(Gene Therapy,22(3):31−40,2015)により説明されているように、いくつかのレベルにおいて、デコリンが細胞外マトリックスの産生及びアセンブリを制御し、故に、結合組織の再構築において主たる役割を有することを、これらの観測結果は示唆している。
当業者に既知の任意の技術により、核酸を作製することができる。合成核酸、特に、合成オリゴヌクレオチドの非限定例としては、欧州特許第266,032号に記載されているような、ホスホトリエステル、ホスファイト、若しくはホスホラミダイト化学現象、及び固相技術を用いる、又は、Froehler et al.,1986、及び米国特許第5,705,629号に記載されているデオキシヌクレオシドH−ホスホネート中間体による、インビトロ化学合成により作製される核酸が挙げられる。酵素により作製した核酸の非限定例としては、PCR(商標)などの増幅反応における酵素(例えば、米国特許第4,683,202号、及び同第4,682,195号を参照のこと)、又は、米国特許第5,645,897号に記載されている、オリゴヌクレオチドの合成により、作製したものが挙げられる。生物学的に作製した核酸の非限定例としては、細菌中での組み換えDNAベクター作製などの、生細胞での組み換え核酸作製が挙げられる(例えば、Sambrook et al.1989を参照のこと)。
本明細書において提供するベクターは主に、調節された真核細胞プロモーター(即ち、体質性、誘発性、抑制性、組織特異的)の制御下において、治療用癌抑制遺伝子(例えば、p53及び/又はMDA−7)、及び/又は細胞外マトリックス分解性遺伝子(例えば、リラキシン)を発現するために設計される。いくつかの態様では、p53及びMDA−7は、ベクター内で同時に発現することができる。別の態様において、p53及び/又はMDA−7は、細胞外マトリックス分解性遺伝子と共に同時に発現することができる。また、他の理由がない場合、ベクターは、インビトロでの操作を容易にするための選択マーカーを含有することができる。
癌抑制因子、及び/又は細胞外マトリックス分解性遺伝子をコードするウイルスベクターを、本発明の特定の態様にて提供することができる。組み換えウイルスベクターの生成において、不可欠ではない遺伝子は典型的には、異種(又は非天然)タンパク質用の遺伝子又はコード配列で置き換えられる。ウイルスベクターとは、ウイルス配列を利用して、核酸、及び場合によりタンパク質を、細胞内に導入する、発現構築物の一種である。特定のウイルスが、受容体を媒介するエンドサイトーシスにより細胞に感染し、又は細胞に入り、宿主細胞ゲノム内に一体化してウイルス遺伝子を発現するという能力により、それらのウイルスは外来核酸を細胞(例えば哺乳類細胞)内に移動させるための魅力的な候補に、安定して、かつ効率的に仕立てられる。本発明の特定の態様の核酸を送達するために使用可能なウイルスベクターの非限定例を、以下で説明する。
癌抑制因子、及び/又は細胞外マトリックス分解性遺伝子を送達するための一方法には、アデノウイルス発現ベクターの使用を伴う。アデノウイルスベクターは、ゲノムDNAへの組み込み能力が低いことが知られているものの、この特徴は、これらのベクターにより得られる高効率の遺伝子導入により、相殺される。アデノウイルス発現ベクターとしては、(a)構築物のパッケージングを支持し、かつ、(b)その中にクローニングされた組換え遺伝子構築物を最終的に発現するのに十分なアデノウイルス配列を含有する構築物が挙げられる。
更に、癌抑制因子、及び/又は細胞外マトリックス分解性遺伝子を、レトロウイルスベクターによりコードすることができる。レトロウイルスは、逆転写プロセスにより、感染した細胞内で、細胞のRNAを二本鎖DNAに転換する能力を特徴とする、一本鎖RNAウイルスの群である(Coffin,1990)。得られたDNAを次に、プロウイルスとして細胞染色体内に、安定的に組み込み、ウイルス性タンパク質の合成を指令する。組み込みにより、レシピエント細胞、及びその子孫において、遺伝子配列が保持される。レトロウイルスゲノムは、それぞれ、キャプシドタンパク質、ポリメラーゼ酵素、及びエンベロープ構成成分に対してコードする3つの遺伝子、gag、pol、及びenvを含有する。gag遺伝子の上流に見出される配列は、ゲノムをヴィリオンにパッケージングするためのシグナルを含有する。2つの長末端反復(LTR)配列は、ウイルスゲノムの5’及び3’末端に存在する。これらは、強力なプロモーター及びエンハンサー配列を含有し、宿主細胞ゲノム内への組み込みのためにも必要である(Coffin,1990)。
レトロウイルスベクターを構築するために、対象の遺伝子をコードする核酸を、特定のウイルス配列の代わりにウイルスゲノムに挿入し、複製不能なウイルスを作製する。
アデノ随伴ウイルス(AAV)は、高頻度の組み込みを有するために、本開示での使用に関して魅力的なベクター系であり、非分裂細胞に感染することができるため、遺伝子を哺乳類細胞に送達するのに有用となる(Muzyczka,1992)。AAVは、広い範囲の宿主に対して感染力を持っており(Tratschin,et al.,1984;Laughlin,et al.,1986;Lebkowski,et al.,1988;McLaughlin,et al.,1988)、これは、AAVが本発明で用いるのに適していることを意味する。rAAVベクターの生成及び使用に関する詳細は、米国特許第5,139,941号、及び同第4,797,368号に記載されている。
別のウイルス(アデノウイルス、又はヘルペスウイルスファミリーの要素のいずれか)と同時感染し、培養細胞にて増殖感染を受ける必要がある(Muzyczka,1992)という点で、AAVは依存性のパルボウイルスである。
本開示において、その他のウイルスベクターを構築物として使用することができる。ワクシニアウイルス(Ridgeway,1988;Baichwal and Sugden,1986;Coupar et al.,1988)及びヘルペスウイルスなどのウイルスに由来するベクターを使用することができる。それらは、様々な哺乳類細胞に対していくつかの魅力的な特徴を提供する(Friedmann,1989;Ridgeway,1988;Baichwal and Sugden,1986;Coupar et al.,1988;Horwich et al.,1990)。
本開示において有用なベクターに含まれる発現カセットは具体的に、(5’から3’方向に)タンパク質コード配列に作用可能に結合した真核細胞転写プロモーター、介在配列を含むスプライスシグナル、及び、転写終結/ポリアデニル化配列を含有する。真核細胞内で遺伝子をコードするタンパク質の転写を制御するプロモーター及びエンハンサーは、複数の遺伝因子で構成される。細胞の機構は、各要素により運ばれる制御情報を集めて一体化させることが可能であり、これにより、異なる遺伝子が異なる、多くの場合は複雑な、転写制御パターンを進化させることを可能にする。本発明の文脈で使用されるプロモーターとしては、体質性、誘導性、及び組織特異的プロモーターが挙げられる。
本明細書において提供する発現構築物は、癌抑制因子、及び/又は細胞外マトリックス分解性遺伝子の発現を駆動するプロモーターを含む。プロモーターは一般に、RNA合成の開始部位を位置決めするように機能する配列を含む。この最も知られた例はTATAボックスであるが、例えば、哺乳動物の末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ遺伝子用のプロモーター、及びSV40後期遺伝子用のプロモーターなどTATAボックスを欠くいくつかのプロモーターにおいては、それ自体の開始部位に重なっている個別の因子が、開始位置を固定するのに役立つ。追加のプロモーター因子は、転写開始の頻度を制御する。典型的には、開始部位の30−110bp上流の領域にこれらは位置するものの、多数のプロモーターが、同様に、開始部位の顆粒に、機能因子を含有することが示されている。コード配列を、プロモーター「の制御下」に置くためには、転写リーディングフレームの転写開始位置の5’末端を、選択したプロモーターの「下流」(即ち、3’)に配置する。「上流」プロモーターは、DNAの転写を刺激し、コードされたRNAの発現を促進する。
プロモーター因子間の間隔は多くの場合柔軟であるため、因子が互いに反転する、又は移動する場合、プロモーター機能は保存される。
特異的な開始シグナルは、コード配列の効率的な翻訳のために、本開示で提供される発現構築物でも使用することができる。これらのシグナルは、ATG開始コドン又は隣接配列を含む。ATG開始コドンを含む、外来性の翻訳制御シグナルを提供する必要がある場合がある。当業者は速やかにこれを測定し、必要なシグナルを提供することができるであろう。開始コドンは、挿入物全体の翻訳を確実にするために、所望のコード配列のリーディングフレームと「インフレーム」でなければならないことがよく知られている。外因性翻訳制御シグナル及び開始コドンは、自然のもの、又は合成のもののいずれかであることができる。発現効率は、適切な転写エンハンサー因子を含めることにより、向上させることができる。
宿主細胞内でベクターを増殖させるために、宿主細胞は、1つ以上の複製起点部位(多くの場合「ori」と呼ばれる)、例えば、複製が開始される位置において特異的な核酸配列である、上述したEBVのoriP、又は、プログラミングの機能が同様、若しくは向上した、遺伝子組み換えされたoriPに対応する核酸配列を含有することができる。あるいは、上述した、その他の染色体外複製ウイルスの複製起点、又は自律複製配列(ARS)を用いることができる。
いくつかの実施形態では、本開示の構築物を含有する細胞を、発現ベクターにマーカーを含めることで、インビトロ又はインビボで同定することができる。このようなマーカーは、細胞に特定可能な変化を付与し、発現ベクターを含有する細胞の同定を容易にする。一般に、選択マーカーは、選択を可能にする性質を付与するマーカーである。ポジティブ選択マーカーは、マーカーが存在することにより選択を可能にするマーカーである一方、ネガティブ選択マーカーは、マーカーが存在することで選択を防止するマーカーである。ポジティブ選択マーカーの例は、薬物耐性マーカーである。
癌抑制因子、及び/又は細胞外マトリックス分解性遺伝子をコードする核酸のウイルス送達に加えて、以下が、所与の宿主細胞に組み換え遺伝子を送達する更なる方法であり、それ故、本開示の範囲内とみなされる。
本開示のある種の特定の実施形態において、遺伝子構築物を、電気穿孔法により標的の増殖過剰細胞に導入する。電気穿孔法は、細胞(又は組織)及びDNA(又はDNA複合体)を、高電圧放電に曝すことを伴う。
更なる実施形態において、癌抑制因子、及び/又は細胞外マトリックス分解性遺伝子は、リポソーム又は脂質製剤にトラップすることができる。リポソームは、リン脂質二重層の膜、及び内部の水性媒体を特徴とする小胞構造体である。マルチラメラリポソームは、水性媒体により分離された複数の脂質層を有する。これらは、リン脂質が過剰な水溶液に懸濁するときに、自然に形成される。脂質成分は、閉じた構造を形成する前に自己再編成を受け、脂質二重層の間で、水と溶解した溶質をトラップする(Ghosh and Bachhawat,1991)。リポフェクタミン(Gibco BRL)と複合体化した遺伝子構築物もまた想到される。
特定の態様において、対象には、CD122/CD132受容体複合体に選択的に結合し、CD25又はIL15α受容体に対して低い親和結合を有するCD122/CD132アゴニストなどの、少なくとも1種のCD122/CD132アゴニストが投与される。CD122/CD132は、野生型IL2と比較して、修飾されたアミノ酸配列を有する遺伝子組み換えされたIL−22ムテインから選択することができる(米国特許出願公開第2017/0044229号;その全体が参照により組み込まれている)。特定の態様において、選択性CD122/CD132アゴニストは、IL−2/抗IL−2モノクローナル抗体免疫複合体(米国特許出願公開第20170183403A1号;その全体が参照により組み込まれている)、又は、抗IL2モノクローナル抗体免疫複合体と組み合わせた野生型IL−2と比較して、修飾されたアミノ酸配列を有する、遺伝子組み換えIL−2ムテイン(国際公開第2014100014A1号;その全体が参照により組み込まれている)、NKTR−214などの、IL2のPEG化形態(Charych et al.,2016)、IL15/抗IL15モノクローナル抗体免疫複合体、IL15/IL15受容体α−IgG1−Fc(IL15/IL15Rα−IgG1−Fc)免疫複合体(米国特許出願公開第20060257361A1号、欧州特許出願公開第2724728A1号、及びDubois et al.,2008)、IL15Rα−IgG1−Fc免疫複合体と組み合わせた野生型IL−15と比較して、修飾されたアミノ酸配列を有する遺伝子組み換えIL−15ムテイン(米国特許出願公開第20070160578号;その全体が本明細書に組み込まれている)、又は、CD122/CD132に選択的に結合する、IL15のPEG化形態である。いくつかの実施形態では、2種以上のCD122/CD132アゴニストを利用する。
いくつかの態様では、本開示は、少なくとも1種の腫瘍崩壊ウイルスを投与することを含む。いくつかの態様では、腫瘍崩壊ウイルスは、p53、MDA−7、IL−12、TGF−β阻害剤、ADP、及び/又はIL−10阻害剤を発現するように改変されている。特定の態様において、腫瘍崩壊ウイルスは、一本鎖若しくは二本鎖DNAウイルス、RNAウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、インフルエンザウイルス、レオウイルス、粘液腫ウイルス、マラバウイルス、ラブドウイルス、エナデノチュシレブ、又はコクサッキーウイルスである。いくつかの態様では、腫瘍崩壊ウイルスは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)又はIL−12を発現するように改変されている。いくつかの態様では、腫瘍崩壊ウイルスは更に、タリモジーン・ラハーパレプベック(T−VEC)として定義される。いくつかの態様では、腫瘍崩壊アデノウイルスベクターは、改変TERTプロモーター腫瘍崩壊アデノウイルス(米国特許第8,067,567号;その全体が本明細書に参照により組み込まれている)、及び/又は、HRE−E2F−TERTハイブリッドプロモーター腫瘍崩壊アデノウイルス(PCT/KR2011/004693;その全体が本明細書に参照により組み込まれている)、及び/又は、改変E1a調節配列を有するアデノウイルスであって、少なくとも1つのPea3結合部位、又はその機能性部分が、Elb−19Kクローン挿入部位により欠損している、アデノウイルス(欧州特許出願公開第2403951A2号;その全体が本明細書に参照により組み込まれている)に由来し、これら全てを改変して、治療用遺伝子を発現することができる。いくつかの態様では、腫瘍崩壊アデノウイルスベクターは、E1b欠失腫瘍崩壊アデノウイルスに由来する(Yu and Fang,2007;Li,2009;これら両方の全体が参照により組み込まれている)。
特定の実施形態において、本開示は、免疫チェックポイントの遮断を、p53及び/又はMDA−7遺伝子治療法などの、癌抑制遺伝子療法と組み合わせる方法を提供する。免疫チェックポイントとは、シグナルを上げる、又はシグナルを下げるいずれかを行う、免疫系内の分子(例えば、共刺激分子)である。チェックポイント分子の遮断によって標的とされ得る阻害性免疫チェックポイントとしては、アデノシンA2A受容体(A2AR)、B7−H3(CD276としても知られる)、B及びTリンパ球アテニュエーター(BTLA)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA−4、CD152としても知られる)、インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)、キラー細胞免疫グロブリン(KIR)、リンパ球活性化遺伝子−3(LAG3)、プログラム死1(PD−1)、T細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン3(TIM−3)及びT細胞活性化(VISTA)のV−ドメインIgサプレッサーが挙げられる。特に、免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1軸及び/又はCTLA−4を標的とする。
T細胞の機能障害又はアネルギーは、阻害性受容体であるプログラム細胞死1ポリペプチド(PD−1)の発現の誘発及び維持と同時に生じる。したがって、プログラム細胞死リガンド1(PD−L1)及びプログラム細胞死リガンド2(PD−L2)などの、PD−1、及び、PD−1との相互作用によりシグナル伝達をする他の分子の治療標的化を、本明細書において提供する。PD−L1は多くの癌で過剰発現し、多くの場合、予後不良と関連している(Okazaki T et al.,Intern.Immun.2007 19(7):813)。したがって、例えば、腫瘍のCD8+T細胞が媒介する殺傷を増強するための、p53、ADP、及び/又はMDA−7遺伝子治療法と組み合わせた、PD−L1/PD−1相互作用の阻害を、本明細書において提供する。
本明細書で提供される方法で標的にされ得る別の免疫チェックポイントは、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA−4)であり、CD152としても知られている。ヒトCTLA−4の完全なcDNA配列は、Genbank寄託番号L15006を有する。CTLA−4は、T細胞表面で見出され、抗原提示細胞の表面にあるCD80又はCD86に結合すると、「オフ」スイッチとして作用する。CTLA4は、ヘルパーT細胞の表面で発現し、T細胞に阻害性シグナルを伝える、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。CTLA4は、T細胞共刺激タンパク質、CD28に似ており、両分子は、抗原提示細胞上のCD80及びCD86(それぞれB7−1及びB7−2とも呼ばれる)に結合する。CTLA4は、T細胞に阻害シグナルを伝える一方、CD28は、刺激シグナルを伝える。細胞内CTLA4は、制御性T細胞で見出され、その機能にとって重要な場合がある。T細胞受容体及びCD28によるT細胞活性化によって、B7分子の阻害性受容体であるCTLA−4の発現が増加する。
本発明で使用するための別の免疫チェックポイント阻害剤は、抗KIR抗体である。本発明中で使用するのに好適な抗ヒトKIR抗体(又は、それらに由来するVH/VLドメイン)は、当該技術分野において周知の方法を使用して生成することができる。
個体における、癌を治療する、又は癌の進行を遅延させる方法であって、当該個体に、有効量の、少なくとも1種のCD122/CD132アゴニスト、及び少なくとも1種の癌抑制遺伝子治療法(例えば、p53及び/若しくはMDA−7遺伝子治療法、又はウイルス腫瘍崩壊性治療法−VirRx007)を投与することを含む、方法を本明細書で提供する。治療法は、少なくとも1種の免疫チェックポイント阻害剤(例えば、PD−1軸結合アンタゴニスト及び/又はCTLA−4抗体)を更に含むことができる。
本明細書において提供する併用療法は、選択性CD122/CD132アゴニスト(例えば、IL−2/抗IL−2免疫複合体、IL−15/抗IL−15免疫複合体、IL−15/IL−15受容体α−IgG1−Fc(IL−15/IL−15Rα−IgG1−Fc)免疫複合体、PEG化IL−2、PEG化IL−15、IL−2ムテイン、及び/又はIL−15ムテイン)、並びに、p53、ADP、及び/又はMDA−7遺伝子治療法を投与することを含む。併用療法は、当該技術分野において既知の任意の好適方法で投与されることができる。例えば、CD122/CD132アゴニスト(例えば、IL−2/抗IL−2免疫複合体、IL−15/抗IL−15免疫複合体、IL−15/IL−15受容体α−IgG1−Fc(IL−15/IL−15Rα−IgG1−Fc)免疫複合体、PEG化IL−2、PEG化IL−15、IL−2ムテイン、及び/又はIL−15ムテイン)、並びに、p53及び/又はMDA−7遺伝子治療法は、連続して(異なる時間で)、又は同時に(同じ時間に)投与されることができる。いくつかの実施形態では、1種以上のCD122/CD132アゴニストは、p53、ADP、及び/若しくはMDA−7遺伝子治療法、又はそれらの発現構築物として、個別の組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、CD122/CD132アゴニストは、p53及び/又はMDA−7遺伝子治療法と同じ組成物中に存在する。特定の態様において、対象には、少なくとも1種のCD122/CD132アゴニストの前、これと同時、又はこの後に、p53をコードする核酸、ADP、及び/又はMDA−7をコードする核酸が投与される。
ヒトp53、ADP、及びMDA−7をコードする1種以上の発現構築物を、本発明の増殖過剰細胞に送達するための一方法は、腫瘍内注射によるものである一方で、CD122/CD132アゴニスト、免疫チェックポイント阻害剤、及びHDAC阻害剤は、全身投与される。しかし、本明細書にて開示した医薬組成物は、全てが参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第5,543,158号、同第5,641,515号、及び同第5,399,363号に記載されているように、腫瘍内、非経口、静脈内、皮内、動脈内、筋肉内、経皮的、又は更に、腹腔内投与されることができる。
p53、ADP、及び/又はMDA−7核酸、並びに少なくとも1種のCD122/CD132アゴニストの有効性を増加させるために、これらを、癌の治療において効果的な、少なくとも1種の追加の作用物質と組み合わせることができる。より一般的には、これらその他の組成物は、細胞の増殖を殺傷又は阻害するのに効果的な併用量で、提供される。このプロセスには、細胞を、発現構築物と、作用物質又は複数の因子と同時に接触させることを伴う場合がある。これは、細胞を、両方の作用物質を含む単一の組成物又は薬理学的製剤と接触させることにより、又は、一方の組成物が発現構築物を含み、他方が第二の作用物質を含む、2つの異なる組成物又は製剤に、細胞を接触させることにより、達成することができる。あるいは、発現構築物は増殖細胞に接触する場合があり、かつ、追加の治療法は、免疫系又は腫瘍微小環境の他の細胞に影響を及ぼし、抗腫瘍免疫応答及び治療効果を向上させることができる。少なくとも1種の追加の抗癌治療法は、外科療法、化学療法(例えば、プロテインキナーゼ阻害剤又はEGFR標的化療法の投与)、放射線療法、凍結療法、高体温治療、写真療法、放射線切除療法、ホルモン療法、免疫チェックポイント阻害剤を含むがこれに限定されない免疫療法、小分子療法、受容体キナーゼ阻害剤療法、抗血管新生療法、サイトカイン療法又は生物学的療法(例えばモノクローナル抗体、siRNA、miRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、又は遺伝子治療)であることができるが、これらに限定されない。生物学的療法は、癌抑制遺伝子治療法、細胞死タンパク質遺伝子治療法、細胞周期制御因子遺伝子治療法、サイトカイン遺伝子治療法、毒性遺伝子治療法、免疫原治療法、スーサイド遺伝子治療法、プロドラッグ遺伝子治療法、抗細胞増殖遺伝子治療法、酵素遺伝子治療法、又は、抗血管新生因子遺伝子治療法などの遺伝子治療法であることができるが、これらに限定されない。
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
癌治療法は一般的に、化学ベース及び放射線ベースの治療の両方による、様々な併用療法もまた含む。併用化学療法としては、例えば、シスプラチン(CDDP)、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソウレア、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド(VP16)、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、trans−白金、5−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びメトトレキサート、テモゾロマイド(DTICの水性形態)、又は、前述の任意の類似体若しくは誘導体の異型が挙げられる。化学療法を生物学的療法と組み合わせることは、バイオケモセラピーとして知られている。化学療法は、少量を継続して投与されることもまた可能であり、これはメトロノーム化学療法として知られている。
DNAの損傷を引き起こす、幅広く使用されてきた他の因子としては、y線、X線として一般に知られているもの、及び/又は、放射性同位体を腫瘍細胞に向けて送達することが挙げられる。マイクロ波及び紫外線などの、DNA損傷因子の他の形態もまた知られている。これらの因子全てが、DNA、DNAの前駆体、DNAの複製及び修復、並びに染色体の集合及び維持の広範囲に影響を及ぼす可能性が最も高い。X線の照射範囲は、長期間(3〜4週間)では1日あたり50〜200レントゲンの照射から、1回の照射では2000〜6000レントゲンの範囲で変動する。放射性同位体の照射範囲は広範に変化し、同位体の半減期、放射される放射線の強さ及び種類、並びに新生細胞による取り込みに依存する。
免疫療法は一般に、癌細胞を標的化し破壊するための、免疫エフェクター細胞及び分子の使用に依存する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞表面にあるいくつかのマーカーに特異的な抗体であってもよい。抗体のみが、治療のエフェクターとして役立つことができる、又は細胞の殺傷に実際に影響を与えるように、他の細胞を動員することができる。抗体はまた、薬物又は毒素(化学療法、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素等)に抱合してよく、また、単に標的化剤として機能してよい。あるいは、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接又は間接的のいずれかで相互作用する表面分子を担持するリンパ球であってよい。様々なエフェクター細胞としては、細胞傷害性T細胞及びNK細胞、並びに、キメラ抗原受容体を発現するように改変された、これらの細胞型の遺伝子組み換え多様体が挙げられる。腫瘍細胞へのMda−7遺伝子導入により、腫瘍細胞死及びアポトーシスが引き起こされる。アポトーシス腫瘍細胞は、樹状細胞及びマクロファージを含む細網内皮細胞により捕捉され、免疫系に提示されて抗腫瘍免疫を生成する(Rovere et al.,1999;Steinman et al.,1999)。
癌の受動免疫療法に関する、多数の異なるアプローチが存在する。これらは以下のように、大別することができる:抗体のみの注射;毒素又は化学療法剤に結合した抗体の注射;放射性同位元素に結合した抗体の注射;抗イディオタイプ抗体の注射;及び最後に、腫瘍細胞の骨髄へのパージング。
能動免疫療法において、一般的に、異なる細菌アジュバントと共に、抗原性ペプチド、ポリペプチド若しくはタンパク質、又は、自己若しくは同種異系腫瘍細胞組成物、即ち「ワクチン」が投与される(Ravindranath&Morton,1991;Morton&Ravindranath,1996;Morton et al.,1992;Mitchell et al.,1990;Mitchell et al.,1993)。黒色腫の免疫療法において、高いIgM応答を誘発する患者は、IgM抗体を全く、又はほとんど誘発しない患者よりも多くの場合、生残が良好である(Morton et al.,1992)。IgM抗体は多くの場合、一過性抗体であり、この規則の例外としては、抗ガングリオシド又は抗炭水化物抗体があるようである。
養子免疫療法において、患者の血液を循環するリンパ球、又は腫瘍が浸潤したリンパ球を、インビトロで単離し、IL−2などのリンホカインで活性化する、又は腫瘍壊死のために遺伝子を形質導入し、再投与する(Rosenberg et al.,1988;1989)。これを達成するために、動物又はヒト患者に、免疫学的有効量の、活性化したリンパ球を、本明細書に記載した、アジュバントを組み込んだ抗原性ペプチド組成物と共に投与する。活性化したリンパ球は、血液又は腫瘍から以前に単離され、インビトロで活性化された(又は、「膨張」した)、患者自身の細胞であるのが最も好ましい。この形態の免疫療法は、黒色腫及び腎癌腫の退行のいくつかのケースを生み出したが、応答した対象の割合は、応答しなかった対象と比較して低かった。より最近では、このような養子免疫細胞療法に、CAR T細胞治療法と呼ばれる、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する遺伝子組み換えT細胞を組み込んだ際に、より高い奏効率が観察されている。同様に、自己及び同種異系の両方のナチュラルキラー細胞が単離され、膨張して遺伝子組み換えされて、腫瘍細胞の結合及び殺傷を容易にする受容体又はリガンドを発現する。
治療の治療効果を改善するために、その他の作用物質を、本明細書において提供する組成物と組み合わせて使用することができることが想到されている。これらの追加の作用物質としては、免疫賦活剤、細胞表面受容体及びギャップ結合の上方制御に影響を及ぼす作用物質、細胞増殖抑制剤及び分化剤、細胞接着阻害剤、又は、増殖過剰細胞の、アポトーシス誘発因子に対する感度を増加させる作用物質が挙げられる。免疫賦活剤としては、腫瘍壊死因子;インターフェロンα、β、及びγ;IL−2及びその他のサイトカイン;又は、MIP−1、MIP−1β、MCP−1、RANTES、及びその他のケモカインが挙げられる。細胞表面受容体、又は、Fas/Fasリガンド、DR4又はDR5/TRAILなどの、それらのリガンドを上方制御することにより、増殖過剰細胞におけるオートクライン又はパラクリン効果を確立することで、本明細書において提供する組成物のアポトーシス誘導能力が増強されることが更に想到される。ギャップ結合の数を増加させることで細胞内シグナル伝達を増加させることにより、隣接する増殖過剰細胞集団の抗増殖過剰効果が増加する。別の実施形態において、細胞増殖抑制又は分化剤を、本明細書において提供する組成物と組み合わせて使用し、治療の抗増殖過剰効果を改善することができる。細胞接着阻害剤は、本発明の有効性を改善すると想到されている。細胞接着阻害剤の例は、焦点接着キナーゼ(FAK)阻害剤及びロバスタチンである。抗体c225などの、アポトーシスに対する増殖過剰細胞の感度を増加させる、他の作用物質を、本明細書において提供する組成物と共に使用して、治療の有効性を改善することができると更に想到される。
少なくとも1種のCD122/CD132アゴニスト(例えば、IL−2/抗IL−2免疫複合体、IL−15/抗IL−15免疫複合体、IL−15/IL−15受容体α−IgG1−Fc(IL−15/IL−15Rα−IgG1−Fc)免疫複合体、PEG化IL−2、PEG化IL−15、IL−2ムテイン、及び/又はIL−15ムテイン)、並びに、p53をコードする核酸、ADP、及び/又はMDA−7をコードする核酸(例えば、ad−p53及び/又はad−MDA−7)を含む製造物品又はキットもまた、本明細書で提供する。製品又はキットは、個体における癌を治療する、若しくは癌の進行を遅延するため、又は、癌を有する個体の免疫機能を増強するために、癌抑制遺伝子治療法と組み合わせて、少なくとも1種のCD122/CD132アゴニストを使用するための取扱説明書を含む添付文書を更に含むことができる。本明細書で記載されるCD122/CD132アゴニスト、及びp53をコードする核酸、ADP、並びに/又はMDA−7をコードする核酸のいずれかを、製品又はキットに含めることができる。キットは、細胞外マトリックス分解タンパク質、又は、細胞外マトリックス分解タンパク質をコードする発現構築物を更に含むことができる。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれている。以下の実施例に開示される技術は、本発明の実施において十分に機能するように本願発明者によって開発された技術を表し、そのため、その実施のための好ましい態様を構成すると考えることができることが、当業者によって理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示の観点で、開示される具体的な実施形態において、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、同じ又は同様の結果が依然として得られる多くの変更をなし得ることを理解するべきである。
CD122/CD132アゴニストを癌抑制因子、及びウイルス腫瘍崩壊性免疫遺伝子治療法と組み合わせて、以前の免疫療法に対して耐性を有する腫瘍を含む、局所及び全身性抗腫瘍効果を増強させる有効性を、免疫応答性動物腫瘍モデルにて示す。以下の治療法、用量、及びスケジュールを利用した:
この治療用アプローチの別の実施形態において、VVL 15−N1L−IL12と呼ばれる新規の腫瘍崩壊性ワクシニアウイルスを、追加の治療用ウイルスとして用い、上記実施例1に記載するアプローチの有効性を向上させる。いくつかの腫瘍崩壊性ワクシニアウイルスの株、例えばWestern Reserve、Wyeth、及びLister株が報告されている。これらの株のそれぞれの、様々な欠損変異体が作製されている。Wang et al(国際公開第2015/150809A1号の特許)は、向上した選択性及び抗腫瘍有効性を示す、不活性化N1L遺伝子を有するTK欠失ワクシニアウイルス株を開発している。N1Lは、感染した細胞のアポトーシス、及び、NF−kB活性化を阻害すると考えられている。N1L遺伝子の欠損は、ナチュラルキラー(NK)細胞応答の制御に加えて、NF−kBにより制御されるプロ炎症性の抗ウイルスサイトカインの増加をもたらすことが示されている。N1L欠損誘導体は、Wang et al.,2015(国際公開第2015/150809A1号の特許)に記載されている。VVL 15N1L、GM−CSF、IL−12、IL−21の抗腫瘍有効性を向上させるために、癌抑制因子及び他の治療用遺伝子を、VVL 15N1LベクターのN1L領域に挿入する。これらの治療用「アームド」VVL 15N1Lベクターを、上記実施例1に記載する治療と1つずつ、又は複数で組み合わせて使用し、治療の局所及びアブスコパル効果を向上させる。
各バイアル瓶当たり2mLの体積にて、Ad−p53を供給し、1mL当たり1×1012のウイルス粒子(vp)を含有する。Ad−p53は、安定剤として10%(v/v)グリセロールを含有するリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に、滅菌したウイルス性懸濁液として提供される。投与前に、操作を記載する手順に従い、Ad−p53を希釈してフィルタにかける。抗PD−1治療法を、FDAが認可した添付文書の取扱説明書に従い投与する。CD122/CD132アゴニスト治療法(例えば、IL−2/抗IL−2免疫複合体、IL−15/抗IL−15免疫複合体、IL−15/IL−15受容体α−IgG1−Fc(IL−15/IL−15Rα−IgG1−Fc)免疫複合体、PEG化IL−2、PEG化IL−15、IL−2ムテイン及び/又はIL−15ムテイン)を、毎週、隔週、3週間に1回、4週間に1回の範囲の間隔で、皮下又は経静脈投与のいずれかで投与する場合、5〜100μg/kgの範囲の用量で投与する。CD122/CD132アゴニストは、ALT−803などの、IL−15受容体α/IgG1 Fc融合タンパク質に結合したIL−15変異体(例えば、IL−15N72D)であることができる。
a:損傷の直径−Lは長いほうの直径で、Wは短いほうの直径(cm)である(最も近い整数に切り上げ)。b:1cm3の腫瘍体積当たり、約1×1011のウイルス粒子(vp)のAd−p53用量を受ける各腫瘍損傷をもたらす、1×1012vp(ウイルス粒子)/mLを含有するバイアル瓶からの、Ad−p53の注射用量(mL)。Ad−p53のMTDが1治療日当たり2.5×1013vpであるため、Ad−p53の注射用量(mL)の総計は、25mL未満でなければならない。c:Ad−p53の注射法。
1.CT又はMRIにより、腫瘍のサイズを監視する。測定は研究の28又は29日目に実施し、この後で、CT又はMRIの場合、3回目のサイクルの1日目の注射を行い、8週間毎にスキャンする。RECIST 1.1基準を適用する。
2.奏効期間は、応答日から進行日まで経過した時間として定義される。
3.無進行生存は、無作為化の日から、進行を記録した日まで経過した時間として定義される。
4.全体の生残は、無作為化から死亡した日まで経過した時間として定義される。
5.有効性のエンドポイントは、診断分析における、PD−L1、PD−L2、免疫細胞浸潤物、及び腫瘍変異負荷バイオマーカーと相関する。
1.有害事象の報告。
2.CBC、生化学、及び尿検査を含む、身体検査、生命徴候、実験室試験。
3.抗体試験による、アデノベクターの体内分布。
抗PD−1治療は、進行した切除不能な病気を有する黒色腫患者に対して認可された治療法である。抗PD−1は、多くの患者に利点をもたらす、躍進的な治療を提示する一方で、複数の研究での臨床データは、患者の大多数はこの治療法に応答しないことを示している。
● 最長寸法が0.5cm以下の腫瘍に対しては、0.1mL以下。
● 最長寸法が0.5〜1.5cmの腫瘍に対しては、0.5mL以下。
● 最長寸法が1.5〜2.5cmの腫瘍に対しては、1.0mL以下。
● 最長寸法が2.5〜5cmの腫瘍に対しては、2.0mL以下。
参考文献
以下の参考文献は、本明細書に示されるものに対して補助的に例示的な手順又は他の詳細を与える程度まで、本明細書に参照により組み込まれる。
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米国特許出願公開第20170183403号。
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Claims (118)
- 対象における癌の治療方法であって、有効量の、(1)p53をコードする核酸及び/又はMDA−7をコードする核酸、並びに、(2)少なくとも1種の選択性CD122/CD132アゴニストを、前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記対象にp53をコードする核酸が投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象にMDA7をコードする核酸が投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象にp53をコードする核酸、及びMDA7をコードする核酸が投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のCD122/CD132アゴニストが、IL−2/抗IL−2免疫複合体、IL−15/抗IL−15免疫複合体、IL−15/IL−15受容体α−IgG1−Fc(IL−15/IL−15Rα−IgG1−Fc)免疫複合体、PEG化IL−2、PEG化IL−15、IL−2ムテイン、IL−15ムテイン、及び/又は、IL−15受容体のα/IgG1 Fc融合タンパク質に結合するIL−15変異体からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記IL−15がIL−15Rαと予め複合体化され、CD122/CD132に選択的に結合する、請求項5に記載の方法。
- 1、2、3、又は4種類のCD122/CD132アゴニストが前記対象に投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のCD122アゴニスト及び/又はCD132アゴニストがF42Kではない、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が転移性である、請求項1に記載の方法。
- p53をコードする前記核酸、及び/又はMDA−7をコードする前記核酸が発現カセット内にある、請求項1に記載の方法。
- p53及びMDA−7が単一のプロモーターの制御下にある、請求項10に記載の方法。
- 前記プロモーターがサイトメガロウイルス(CMV)、SV40、又はPGKである、請求項11に記載の方法。
- 発現カセットがウイルスベクター内にある、請求項10に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターがアデノウイルスベクター、レトロウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、小胞性口内炎ウイルスベクター、ポリオーマウイルスベクターである、請求項13に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターがアデノウイルスベクター又はワクシニアウイルスベクターである、請求項13に記載の方法。
- 前記ワクシニアウイルスベクターが更に、NIL欠損ワクシニアウイルスベクターとして定義される、請求項15に記載の方法。
- 前記アデノウイルスベクターが更に、ADPの発現が増加したアデノウイルスベクターとして定義される、請求項15に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、約103〜約1013のウイルス粒子で投与される、請求項13に記載の方法。
- p53をコードする前記核酸、及び/又はMDA−7をコードする前記核酸が非ウイルス性アプローチにより投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、遺伝子編集によるp53及び/又はMDA−7機能の回復及び/又は増幅を含む、請求項1に記載の方法。
- 遺伝子編集が、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写活性化様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、又はクラスター化して規則的に間隔を空けて配置された短い回文配列反復(CRISPR)を用いてp53及び/又はMDA−7を発現することを含む、請求項20に記載の方法。
- p53をコードする前記核酸、及び/又はMDA−7をコードする前記核酸が、ウイルスベクター及び遺伝子編集を介して投与される、請求項1に記載の方法。
- p53をコードする前記核酸、及び/又はMDA−7をコードする前記核酸が前記対象に、静脈内、動脈内、血管内、胸膜内、腹腔内、気管内、腫瘍内、髄腔内、筋肉内、内視鏡、病巣内、経皮、皮下、局所、定位投与される、又は、直接注射若しくは還流により投与される、請求項1に記載の方法。
- p53をコードする前記核酸、及び/又はMDA−7をコードする前記核酸が前記対象に、腫瘍内投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象にp53をコードする前記核酸、及び/又はMDA−7をコードする前記核酸が2回以上投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象に前記少なくとも1種のCD122/CD132アゴニストが2回以上投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象にp53をコードする前記核酸、及び/又はMDA−7をコードする前記核酸が、前記少なくとも1種のCD122/CD132アゴニストの前、これと同時、又はこの後に投与される、請求項1に記載の方法。
- p53をコードする前記核酸、及び/又はMDA−7をコードする核酸が、リポプレックスに入れて前記対象に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記リポプレックスが、DOTAPと、コレステロール、コレステロール誘導体またはコレステロール混合物の少なくとも1つとを含む、請求項28に記載の方法。
- 投与が、局部又は局所注射を含む、請求項1に記載の方法。
- 投与が、連続注入、腫瘍内注射、又は静脈内注射を介する、請求項1に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺癌、肝細胞癌、網膜芽細胞腫、星状膠細胞腫、グリア芽腫、白血病、神経芽細胞腫、頭部癌、頸部癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、骨癌、睾丸癌、卵巣癌、中皮腫、子宮頸癌、胃腸癌、泌尿生殖器癌、気道癌、造血癌、筋骨格癌、神経内分泌癌、癌腫、肉腫、中枢神経系癌、末梢神経系癌、リンパ腫、脳癌、結腸癌、又は膀胱癌である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1種の追加の抗癌治療を投与することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の追加の抗癌治療が、外科療法、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、免疫療法、小分子療法、受容体キナーゼ阻害剤療法、抗血管新生療法、サイトカイン療法、凍結療法、放射線切除、又は生物学的療法である、請求項34に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の追加の抗癌治療が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項34に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のチェックポイント阻害剤が、CTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−L2、LAG3、BTLA、B7H3、B7H4、TIM3、KIR、又はA2aRの阻害剤から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のチェックポイント阻害剤が抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗PD−L2抗体、抗CTLA4抗体、及び/又は抗KIR抗体である、請求項37に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体がニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、AMP−514、REGN2810、CT−011、BMS 936559、MPDL328OA、又はAMP−224である、請求項38に記載の方法。
- 前記抗PD−L1抗体がデュルバルマブ、アテゾリズマブ、又はアベルマブである、請求項38に記載の方法。
- 前記抗PD−L2抗体がrHIgM12B7である、請求項38に記載の方法。
- LAG3の前記阻害剤がIMP321又はBMS−986016である、請求項37に記載の方法。
- A2aRの前記阻害剤がPBF−509である、請求項37に記載の方法。
- 前記抗CTLA−4抗体がトレメリムマブ又はイピリムマブである、請求項38に記載の方法。
- 前記抗KIR抗体がリリルマブである、請求項38に記載の方法。
- 2種以上のチェックポイント阻害剤が投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が全身投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の追加の抗癌治療がヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤である、請求項34に記載の方法。
- 前記HDAC阻害剤がトラクチノスタットである、請求項48に記載の方法。
- 細胞外マトリックス分解タンパク質を提供することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞外マトリックス分解タンパク質がリラキシン、ヒアルロニダーゼ、又はデコリンである、請求項50に記載の方法。
- 前記生物学的療法がモノクローナル抗体、siRNA、miRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、又は遺伝子治療法である、請求項34に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の追加の抗癌治療が腫瘍崩壊ウイルスである、請求項34に記載の方法。
- 前記腫瘍崩壊ウイルスが、p53、MDA−7、IL−12、少なくとも1種の熱ショックタンパク質、TGF−β阻害剤、及び/又はIL−10阻害剤を発現するように改変されている、請求項53に記載の方法。
- 前記腫瘍崩壊ウイルスが、一本鎖若しくは二本鎖DNAウイルス、RNAウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、インフルエンザウイルス、レオウイルス、粘液腫ウイルス、マラバウイルス、ラブドウイルス、エナデノチュシレブ、コクサッキーウイルス、又はE1b欠損アデノウイルスである、請求項53に記載の方法。
- 前記腫瘍崩壊ウイルスが単純ヘルペスウイルスである、請求項53に記載の方法。
- 前記腫瘍崩壊ウイルスがサイトカインを発現するように改変されている、請求項53に記載の方法。
- 前記サイトカインが顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)又はIL12である、請求項57に記載の方法。
- 前記腫瘍崩壊ウイルスが更に、タリモジーン・ラハーパレプベック(T−VEC)として定義される、請求項53に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の追加の抗癌治療がプロテインキナーゼ又は成長因子シグナル伝達経路阻害剤である、請求項34に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼ、又は成長因子シグナル伝達経路阻害剤が、アファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、AP23451、ベムラフェニブ、CAL101、PX−866、LY294002、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、アルボシジブ、ゲニステイン、セルメチニブ、AZD−6244、バタラニブ、P1446A−05、AG−024322、ZD1839、P276−00、又はGW572016である、請求項60に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼ阻害剤がPI3K阻害剤である、請求項60に記載の方法。
- 前記PI3K阻害剤がPI3Kδ阻害剤である、請求項62に記載の方法。
- 前記免疫療法がサイトカインを含む、請求項35に記載の方法。
- 前記サイトカインが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)又はIL12である、請求項64に記載の方法。
- 前記サイトカインがインターロイキン及び/又はインターフェロンである、請求項65に記載の方法。
- 前記インターロイキンがIL−2である、請求項65に記載の方法。
- 前記インターフェロンがIFNαである、請求項65に記載の方法。
- 前記免疫療法が共刺激受容体アゴニスト、先天性免疫細胞の刺激因子、又は先天性免疫の活性化因子を含む、請求項35に記載の方法。
- 前記共刺激受容体アゴニストが、抗OX40抗体、抗GITR抗体、抗CD137抗体、抗CD40抗体、又は抗CD27抗体である、請求項69に記載の方法。
- 免疫細胞の前記刺激因子が、細胞傷害性阻害受容体の阻害剤、又は、免疫刺激トル様受容体(TLR)のアゴニストである、請求項69に記載の方法。
- 前記細胞傷害性阻害受容体が、NKG2A/CD94又はCD96 TACTILEの阻害剤である、請求項69に記載の方法。
- 前記TLRアゴニストがTLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、又はTLR9アゴニストである、請求項71に記載の方法。
- 前記免疫療法が、PD−L1阻害剤、4−1BBアゴニスト、及びOX40アゴニストの組み合わせを含む、請求項35に記載の方法。
- 前記免疫療法が、インターフェロン遺伝子刺激因子(STING)アゴニストを含む、請求項35に記載の方法。
- 先天性免疫の前記活性化因子が、IDO阻害剤、TGFβ阻害剤、又はIL−10阻害剤である、請求項75に記載の方法。
- 前記化学療法がDNA損傷剤を含む、請求項35に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が、γ照射、X線、紫外線照射、マイクロ波、電子放出、アドリアマイシン、5−フルオロウラシル(5FU)、カペシタビン、エトポシド(VP−16)、カンプトテシン、アクチノマイシン−D、マイトマイシンC、シスプラチン(CDDP)、又は過酸化水素である、請求項77に記載の方法。
- 対象における癌の治療方法であって、有効量の少なくとも1種の腫瘍崩壊ウイルス及び少なくとも1種のCD122/CD132アゴニストを、前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記少なくとも一種の腫瘍崩壊ウイルスが、p53、MDA−7、サイトカイン、及び/又は免疫刺激遺伝子を発現するように改変されている、請求項79に記載の方法。
- 前記サイトカインがGM−CSF又はIL−12である、請求項80に記載の方法。
- 前記免疫刺激遺伝子がTGFβの阻害剤、IL−10の阻害剤、又は熱ショックタンパク質である、請求項80に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の腫瘍崩壊ウイルスが、一本鎖又は二本鎖DNAウイルス、RNAウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、インフルエンザウイルス、レオウイルス、粘液腫ウイルス、マラバウイルス、ラブドウイルス、エナデノチュシレブ、及びコクサッキーウイルスからなる群から選択される、請求項79に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の腫瘍崩壊ウイルスが、Ad5−yCD/mutTKSR39rep−hIL12、CAVATAK(商標)、CG0070、DNX−2401、G207、HF10、IMLYGIC(商標)、JX−594、MG1−MA3、MV−NIS、OBP−301、REOLYSIN(登録商標)、Toca 511、Oncorine(H101)、H102、H103、RIGVIR、アデノウイルス死タンパク質(ADP)を過剰発現するアデノウイルス、T−VEC、N1L欠損ワクシニアウイルス、E1b欠損アデノウイルス、α−フェトプロテイン(AFP)プロモーターAd E1a遺伝子調節アデノウイルス、修飾TERTプロモーター腫瘍崩壊アデノウイルス、HRE−E2F−TERTハイブリッドプロモーター腫瘍崩壊アデノウイルス、及び/又は、Pea3結合部位E1a調節配列欠失、及びElb−19Kクローン挿入部位を有するアデノウイルスである、請求項79に記載の方法。
- ADPを過剰発現する前記アデノウイルスがViRx007である、請求項84に記載の方法。
- 前記N1L欠損ワクシニアウイルスがIL−12を発現するように改変されている、請求項84に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のCD122/CD132アゴニストが、IL−2/抗IL−2免疫複合体、IL−15/抗IL−15免疫複合体、IL−15/IL−15受容体α−IgG1−Fc(IL−15/IL−15Rα−IgG1−Fc)免疫複合体、PEG化IL−2、PEG化IL−15、IL−2ムテイン、IL−15ムテイン、及び/又は、IL−15受容体のα/IgG1 Fc融合タンパク質に結合するIL−15変異体からなる群から選択される、請求項79に記載の方法。
- 1、2、3、又は4種類のCD122/CD132アゴニストが前記対象に投与される、請求項79に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のCD122/CD132アゴニストがF42Kではない、請求項79に記載の方法。
- 前記対象に前記少なくとも1種のCD122/CD132アゴニストが2回以上投与される、請求項79に記載の方法。
- 前記対象に前記腫瘍崩壊ウイルスが、前記少なくとも1種のCD122/CD132アゴニストの前、これと同時、又はこの後に投与される、請求項79に記載の方法。
- 投与が、局部又は局所注射を含む、請求項79に記載の方法。
- 投与が、連続注入、腫瘍内注射、又は静脈内注射を介する、請求項79に記載の方法。
- 投与が腫瘍内注射を介する、請求項79に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項79に記載の方法。
- 前記癌が、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺癌、肝細胞癌、網膜芽細胞腫、星状膠細胞腫、グリア芽腫、白血病、神経芽細胞腫、頭部癌、頸部癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、骨癌、睾丸癌、卵巣癌、中皮腫、子宮頸癌、胃腸癌、泌尿生殖器癌、気道癌、造血癌、筋骨格癌、神経内分泌癌、癌腫、肉腫、中枢神経系癌、末梢神経系癌、リンパ腫、脳癌、結腸癌、又は膀胱癌である、請求項79に記載の方法。
- 少なくとも1種の追加の抗癌治療を投与することを更に含む、請求項79に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の追加の抗癌治療が、外科療法、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、免疫療法、小分子療法、受容体キナーゼ阻害剤療法、抗血管新生療法、サイトカイン療法、凍結療法、又は生物学的療法である、請求項97に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の追加の抗癌治療が樹状細胞ワクチンである、請求項97に記載の方法。
- 前記樹状細胞ワクチンが、腫瘍関連抗原としてp53を発現するように改変されている、請求項99に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の追加の抗癌治療が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項97に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のチェックポイント阻害剤が、CTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−L2、LAG3、BTLA、B7H3、B7H4、TIM3、KIR、又はA2aRの阻害剤から選択される、請求項101に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のチェックポイント阻害剤が抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗PD−L2抗体、抗CTLA4抗体、及び/又は抗KIR抗体である、請求項102に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体がニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、AMP−514、REGN2810、CT−011、BMS 936559、MPDL328OA、又はAMP−224である、請求項103に記載の方法。
- 前記抗PD−L1抗体がデュルバルマブ、アテゾリズマブ、又はアベルマブである、請求項103に記載の方法。
- 前記抗PD−L2抗体がrHIgM12B7である、請求項103に記載の方法。
- LAG3の前記阻害剤がIMP321又はBMS−986016である、請求項102に記載の方法。
- A2aRの前記阻害剤がPBF−509である、請求項102に記載の方法。
- 前記抗CTLA−4抗体がトレメリムマブ又はイピリムマブである、請求項103に記載の方法。
- 前記抗KIR抗体がリリルマブである、請求項103に記載の方法。
- 2種以上のチェックポイント阻害剤が投与される、請求項101に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が全身投与される、請求項101に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の追加の抗癌治療がヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤である、請求項97に記載の方法。
- 前記HDAC阻害剤がトラクチノスタットである、請求項113に記載の方法。
- 細胞外マトリックス分解タンパク質を提供することを更に含む、請求項79に記載の方法。
- 前記細胞外マトリックス分解タンパク質がリラキシン、ヒアルロニダーゼ、又はデコリンである、請求項115に記載の方法。
- (a)p43をコードする核酸及び/又はMDA−7をコードする核酸;並びに(b)少なくとも1種のCD122/CD132アゴニストを含む、医薬組成物。
- (a)腫瘍崩壊ウイルス;及び(b)少なくとも1種のCD122/CD132アゴニストを含む、医薬組成物。
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