JP2010531878A - ＩＬ‐１５とＩＬ‐１５Ｒαとの複合体及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、インターロイキン‐15（「IL‐15」）のシグナル伝達又は機能を調節する薬剤（「治療薬」）、及び免疫機能を調節するための該薬剤の使用に関する。治療薬は、IL‐15と該IL‐15の受容体との相互作用を標的とし、及びIL‐15誘発性シグナル伝達を調節する。治療薬は、IL‐15仲介性免疫機能を調節し得るヒト対象への投与のためのポリ‐β‐1‐◆4‐N‐アセチルグルコサミン等のポリマーとともに製剤される。
【選択図】 【図１Ａ−Ｂ】

Description

（関連出願）
本願は、そのすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれている2007年6月27日に出願された米国仮出願第60／937,471号の利益を要求する。
（政府の権利）
本発明は、保健福祉省の一機関である国立衛生研究所による共同の研究及び開発の合意実施で、創作された。米国の政府は、本発明における特定の権利を有する。
（1．本発明の分野）
本発明は、癌、感染性疾患、自己免疫疾患、及び移植片拒絶反応を含むが、これらに限定されるわけではない、IL‐15仲介性シグナル伝達を包含する疾患の予防、治療及び／又は管理のためにIL‐15仲介性機能を調節する治療薬に関する。
（2．本発明の背景）
サイトカインであるインターロイキン‐15（IL‐15）は、身体における多くの細胞によって産生されるリンホカインの4α螺旋束ファミリーの一員である。IL‐15は、自然免疫系及び適応免疫系の両者の活性を調節する上での中枢の役割、例えば、病原体を侵すことに対する記憶T細胞応答の維持、アポトーシスの阻害、樹状細胞の活性化、並びにナチュラルキラー（NK）細胞の増殖及び細胞傷害性活性の誘導を担っている。
IL‐15受容体は、3つのポリペプチド、すなわちタイプ特異的IL‐15受容体α（「IL‐15Ra」）、IL‐2／IL‐15受容体β（又はCD122）（「β」）、及び複数のサイトカイン受容体によって共有される共通γ鎖（又はCD132）（「γ」）からなる。IL‐15Raは、広範な種類の細胞タイプによって発現されると考えられているが、β及びγと関連する必要はない。IL‐15シグナル伝達は、IL‐15Ra、β、及びγのヘテロ二量体複合体を通じて；β及びγのヘテロ二量体複合体を通じて、又はマスト細胞において見出されるサブユニットIL‐15RXを通じて生じることが示されている。
IL‐15は、可溶性タンパク質であるが、内在性IL‐15は、血清又は体液において容易に検出できず、代わりに、該内在性IL‐15は、いくつかの種類のアクセサリー細胞によって発現され又は獲得される膜結合型形態として主に生じる。例えば、IL‐15mRNAは造血性系列及び非造血性系列の両者の細胞において検出されるが、T細胞はIL‐15を産生しない。代わりに、IL‐15は、T細胞における細胞表面複合体を形成するIL‐15Raに結合する。IL‐15は、受容体の細胞外ドメインのエクソン2における「スシドメイン」を介して高い親和性でIL‐15Raに特異的に結合する。エンドソーム貫通再利用及び細胞表面への遊走し戻し後に、これらのIL‐15は、Jak／Stat経路を介するIL‐15仲介性シグナル伝達を誘導するIL‐15Rβγ低親和性受容体複合体を発現する傍観細胞（bystander cell）を活性化する特性を獲得する。受容体の膜貫通ドメインに対して隣接して遠位の細胞外ドメインにおける切断部位で切断されるIL‐15Raの天然の可溶性形態（「sIL‐15Ra」）が観察されている。腫瘍壊死因子α変換酵素（TACE／ADAM17）は、この過程に包含されるプロテアーゼとして含意されている。
免疫系におけるその多面的な役割に基づいて、IL‐15仲介性機能を調節するよう設計された多様な治療法が探究されてきた。例えば、外来性IL‐15の投与は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染した患者の免疫機能を増強できる。その免疫増強活性と調和して、内在性IL‐15の高い発現は、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、及び乾癬を有する患者において観察される。IL‐15Raの可溶性形態（sIL‐15Ra）がIL‐15仲介性シグナル伝達のアンタゴニストであることをいくつかの研究が報告したので、sIL‐15Raは、自己免疫炎症性疾患を治療するために探究されてきた。それにもかかわらず、近年の報告は、IL‐15がsIL‐15Ra又はスシドメインと複合体形成した場合、該IL‐15の免疫増強機能を維持することを示唆している。
IL‐15の機能を理解する上でなされる進展の量にもかかわらず、多様な形態のIL‐15Raが単独で又はIL‐15と複合体形成した場合に、治療方法の一部としてのIL‐15の機能を調節するためにどのように使用できるかは不明である。
（3．発明の要約）
本発明は、インターロイキン‐15（「IL‐15」）のシグナル伝達又は機能を調節する薬剤（「治療薬」）及び免疫機能を調節する該薬剤の使用に関する。該治療薬は、IL‐15とIL‐15の受容体との間の相互作用を標的とし、IL‐15誘発性シグナル伝達を調節する。該治療薬は、ヒト対象へ投与してIL‐15仲介性免疫機能を調節するために、ポリ‐β‐1→4‐N‐アセチルグルコサミン等のポリマーとともに製剤され得る。
本発明は、IL‐15シグナル伝達を誘発しかつIL‐15仲介性免疫機能を増強する治療薬（すなわち、アゴニスト性治療薬）を提供する。該アゴニスト性治療薬は、このような治療法を必要とする対象におけるIL‐15仲介性免疫機能を増強するのに有用である。特に、アゴニスト性治療薬は、IL‐15仲介性免疫機能を増強するのに有益な、障害の予防、治療及び／又は管理に有用である。このような障害に関する制限のない例には、癌及び感染性疾患が含まれる。具体的な実施態様において、本発明は、癌又は感染性疾患の治療を必要とする、ヒト対象へ有効量のアゴニスト性治療薬を投与することを含む、ヒト対象における癌又は感染性疾患の治療方法を提供する。
アゴニスト性治療薬には、IL‐15受容体のβγサブユニットに結合しかつインターロイキン‐15受容体α（「IL‐15Ra」）に共有結合し又は非共有結合したIL‐15（「IL‐15／IL‐15Ra複合体」）を含む複合体が含まれる。IL‐15／IL‐15Ra複合体は、未変性のIL‐15Ra又はIL‐15Ra誘導体に共有結合し又は非共有結合した未変性のIL‐15又はIL‐15誘導体を含み得る。一実施態様において、IL‐15／IL‐15Ra複合体は、IL‐15Ra誘導体を含み、IL‐15Ra誘導体は、未変性のIL‐15Raの可溶性形態である。別の実施態様において、IL‐15／IL‐15Ra複合体はIL‐15Ra誘導体を含み、IL‐15Ra誘導体は、内在性プロテアーゼによる切断を阻害する変異を含む。具体的な実施態様において、IL‐15Raの細胞外ドメイン切断部位は、異種性のプロテアーゼによって特異的に認識される切断部位と置換される。具体的な実施態様において、内在性加工酵素によって切断されるIL‐15Raの細胞外ドメイン切断部位は、可溶性IL‐15Raの切断及び産生ができない異種性ドメイン（例えば、異種性膜貫通ドメイン）又は合成アミノ酸配列と置換される。ある実施態様において、内在性加工酵素によって切断されるIL‐15Raの細胞外ドメイン切断部位は、可溶性IL‐15Raの切断及び産生を阻害するよう変異する。一実施態様において、IL‐15Raの細胞外ドメイン切断部位は、異種性細胞外ドメイン切断部位（例えば、IL‐15Raを切断する内在性加工酵素と関連していない別の酵素によって認識され及び切断される異種性膜貫通ドメイン）と置換される。
IL‐15及びIL‐15Raに加えて、IL‐15／IL‐15Ra複合体は、異種性分子を含み得る。異種性分子は、IL‐15及び／又はIL‐15Raに抱合され得る。異種性分子は、IL‐15及びIL‐15Raが互いに結合するのを干渉せず又は防止せずかつIL‐15／IL‐15Ra複合体とIL‐15受容体のβγサブユニットの間の相互作用に干渉しない又は防止しない様式で、IL‐15又はIL‐15Raに抱合される。いくつかの実施態様において、異種性分子は、予防し、治療し及び／又は管理するよう企図する、疾患と関連した抗原である。このような抗原に関する制限のない例には、ウイルス抗原、細菌抗原、寄生虫抗原、及び腫瘍抗原が含まれる。他の実施態様において、異種性分子は、予防し、治療し及び／又は管理するよう企図する、疾患と関連した抗原に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施態様において、抗体は、標的としたい細胞によって発現する細胞性抗原（例えば、受容体）に特異的に結合する。いくつかの実施態様において、異種性分子は、タンパク質の安定性を増大させる。ある実施態様において、異種性分子は、免疫グロブリン又はその断片のFcドメインである。他の実施態様において、異種性分子は、免疫グロブリン分子又はその断片のFcドメインではない。
IL‐15／IL‐15Ra複合体は、ヒト対象へ投与して、IL‐15仲介性免疫機能を増強するよう製剤され得る。具体的な実施態様において、IL‐15／IL‐15Ra複合体は、対象（好ましくは、ヒト対象）への投与のために、ポリ‐β‐1→4‐N‐アセチルグルコサミン等のポリマーとともに製剤され得る。また、IL‐15／IL‐15Ra複合体は、獣医学的使用のために及び／又はIL‐15／IL‐15Ra複合体に特異的に結合する抗体を作製するために非ヒト対象へ投与され得る。
具体的な実施態様において、本発明は、IL‐15仲介性免疫機能の増強を必要とするヒト対象へ、ポリ‐β‐1→4‐N‐アセチルグルコサミンポリマーとともに製剤された有効量のIL‐15／IL‐15Ra複合体を含む組成物を投与することを含む、ヒト対象におけるIL‐15仲介性免疫機能の増強方法を包含し、この中で、IL‐15／IL‐15Ra複合体は、ヒトIL‐15Ra又はその誘導体へ共有結合し又は非共有結合したヒトIL‐15又はその誘導体を含む。さらなる実施態様において、IL‐15／IL‐15Ra複合体は、ヒトIL‐15及びヒトIL‐15Raを含む。別の実施態様において、IL‐15／IL‐15Ra複合体は、ヒトIL‐15及びヒトIL‐15Ra誘導体を含む。さらに別の実施態様において、ヒトIL‐15Ra又はヒトIL‐15Ra誘導体は可溶性である。具体的な実施態様において、該方法はさらに、ヒト対象へ1つ以上の他の治療用ポリペプチド（例えば、サイトカイン又は増殖因子）又は治療法を投与することを含む。
また、アゴニスト性治療薬には、発現時にIL‐15／IL‐15Ra複合体を生じるIL‐15及びIL‐15Raをコードする核酸、並びにIL‐15及びIL‐15Raをコードする核酸を細胞へ導入することによってIL‐15／IL‐15Ra複合体を組換えで発現するよう操作された細胞が含まれる。該核酸は、遺伝子治療プロトコールの一部として対象（好ましくは、ヒト対象）へ投与され得る。具体的な実施態様において、該核酸は、対象（好ましくは、ヒト対象）への投与のために、ポリ‐β‐1→4‐N‐アセチルグルコサミン等のポリマーとともに製剤される。或いは、該核酸は、インビトロ及び／又はインビボでの使用に適した多量のIL‐15／IL‐15Ra複合体を産生するよう、細胞へ形質移入され得る（具体的な実施態様においては、安定して形質移入され得る。）。一実施態様において、該核酸を発現するよう操作された細胞は、細胞系列である。別の実施態様において、該核酸を発現するよう操作された細胞は、対象（好ましくは、ヒト対象）由来の初代細胞である。具体的な実施態様において、該核酸を発現するよう操作された細胞は、癌細胞又は病原体に感染した細胞である。
IL‐15及びIL‐15Raを発現させるよう操作された細胞は、インビトロ及びインビボでの使用に適した多量のIL‐15／IL‐15Ra複合体を産生するよう使用され得る。また、IL‐15及びIL‐15Raを発現するよう操作された細胞は、遺伝子治療プロトコールの一部として対象（好ましくは、ヒト対象）へ投与され得る。具体的な実施態様において、IL‐15及びIL‐15Raを発現するよう操作された、照射された癌細胞が、癌患者へ投与される。具体的な実施態様において、IL‐15／IL‐15Ra複合体を発現するよう操作された細胞は、IL‐15仲介性免疫機能を増強するようヒト対象へ投与するために製剤される。別の実施態様において、IL‐15／IL‐15Ra複合体を発現するよう操作された細胞は、対象（好ましくは、ヒト対象）への投与のために、ポリ‐β‐1→4‐N‐アセチルグルコサミン等のポリマーとともに製剤される。また、本発明は、本明細書に記載されている方法によって作製されるヒトIL‐15及びヒトIL‐15Raを組換えで発現する照射された癌細胞、並びに本明細書に記載されている照射された癌細胞を含む医薬組成物に関する。具体的な実施態様において、医薬組成物は、ポリ‐β‐1→4‐N‐アセチルグルコサミンポリマーとともに製剤された照射された癌細胞を含む。
本発明の一態様は、ヒトIL‐15及びヒトIL‐15Raを組換えで発現する照射された癌細胞を製造する方法に関し、該方法は、（i）癌と診断された対象から癌細胞を単離する工程；（ii）組換えヒトIL‐15又はその誘導体及びヒトIL‐15Ra又はその誘導体をコードする核酸コンストラクトを導入する工程；及び（iii）該癌細胞を照射する工程を含む。具体的な実施態様において、ヒトIL‐15Ra又はヒトIL‐15Ra誘導体は可溶性である。
具体的な実施態様において、本発明は、哺乳動物IL‐15又はその誘導体及び哺乳動物IL‐15Ra又はその誘導体を組換えで発現する細胞を提供し、この中で、該細胞は、少なくとも0.6pgの哺乳動物IL‐15又はその誘導体を発現する。具体的な実施態様において、少なくとも0.6pgの哺乳動物IL‐15又はその誘導体を発現する細胞は、無血清培地において増殖する。
本発明は、ヒト対象における癌を治療する方法に関し、癌の治療を必要とするヒト対象へ、（i）ヒトIL‐15又はその誘導体、及び（ii）ヒトIL‐15Ra又はその誘導体を組換えで同時発現するよう操作された、照射された癌細胞を含む組成物を投与することを含む。具体的な実施態様において、癌細胞は、対象から癌細胞を単離することによって得られる。さらなる実施態様において、照射された癌細胞は、（照射前に）癌細胞を操作してヒトIL‐15又はその誘導体及びヒトIL‐15Ra又はその誘導体を組換えで同時発現させることによって得られる。別の実施態様において、照射された癌細胞は、（照射の前に）癌細胞を操作してヒトIL‐15及びヒトIL‐15Ra誘導体を組換えで同時発現させることによって得られる。さらに別の実施態様において、ヒトIL‐15Ra又はヒトIL‐15Ra誘導体は可溶性である。ある実施態様において、照射された癌細胞はさらに、1つ以上の他の治療用ポリペプチド（例えば、サイトカイン又は増殖因子）を組換えで発現する。
また、本発明は、IL‐15シグナル伝達を低下させ又は阻害し、かつIL‐15仲介性免疫機能を抑制する治療薬（すなわち、アンタゴニスト性治療薬）を提供する。アンタゴニスト性治療薬には、IL‐15／IL‐15Ra複合体に特異的に結合して、内在性IL‐15／IL‐15Ra複合体がIL‐15受容体のβγサブユニットに結合するのを防止する抗体、及びこのような抗体を発現するよう操作された細胞が含まれる。アンタゴニスト性治療薬は、このような治療を必要とする対象におけるIL‐15仲介性免疫機能を抑制するのに有用である。特に、アンタゴニスト性治療薬は、IL‐15仲介性免疫機能を抑制するのに有益な、障害の予防、治療及び／又は管理に有用である。このような障害に関する制限のない例には、自己免疫障害、移植片対宿主病、移植片拒絶反応、及び免疫障害が含まれる。具体的な実施態様において、本発明は、自己免疫障害又は炎症性障害の治療を必要とするヒト対象へ、内在性IL‐15／IL‐15Ra複合体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、ヒト対象における自己免疫障害又は炎症性障害の治療方法を提供する。さらなる実施態様において、該抗体は、内在性IL‐15／IL‐15Ra複合体に特異的に結合し、かつ互いに複合体形成しないときにIL‐15単独に対して又はIL‐15Ra単独に対して特異的に結合しない。具体的な実施態様において、本発明は、自己免疫障害又は炎症性障害の治療を必要とするヒト対象へ、IL‐15／IL‐15Ra複合体に特異的に結合しかつ細胞培養物において又はインビトロで決定されるようにβ‐γ受容体複合体に対するIL‐15／IL‐15Ra複合体の結合を低下させる有効量の抗体を投与することを含む、ヒト対象における自己免疫障害又は炎症性障害の治療方法に関する。該方法のさらなる実施態様において、抗体は、モノクローナルヒト化抗体である。
（3.1．用語）
本明細書で使用されるように、「約」及び「ほぼ」という用語は、修飾数値又は数値の範囲に対して使用されるとき、値又は範囲からの妥当な偏差、典型的には値又は範囲の5％又は10％超及び5％又は10％未満が、列挙される値又は範囲の企図される意味内にとどまることを示す。
本明細書で使用されるように、「抗体（antibody）」及び「抗体（antibodies）」という用語は、抗原結合部位を含有する分子、例えば免疫グロブリンを指す。該抗体には、モノクローナル抗体、多選択性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、合成抗体、キメラ抗体、ポリクローナル抗体、単一ドメイン抗体、ラクダ化（camelized）抗体、一本鎖Fv（scFv）、一本鎖抗体、Fab断片、F（ab'）断片、ジスルフィド結合型二重特異性Fv（sdFv）、細胞内抗体、及び抗イディオタイプ（抗Id）抗体（例えば、抗Id抗体及び抗体に対する抗抗Id抗体）、並びに上述のいずれかのエピトープ結合断片が含まれるが、これらに限定されるわけではない。特に、該抗体には、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性のある断片が含まれる。該免疫グロブリン分子は、いずれかのタイプ（例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及びIgY）、クラス（例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2）又はサブクラスに属することができる。
本明細書で使用されるように、「疾患」及び「障害」という用語は、容態、特に病理学的容態、及びより具体的には、IL‐15シグナル伝達によって影響される疾患を指すために互換可能に使用される。
本明細書で使用されるように、「免疫特異的に結合する」、「免疫特異的に認識する」、「特異的に結合する」、「特異的に認識する」という用語、及び抗体の脈絡における類似の用語は、抗原（例えば、エピトープ又は免疫複合体）に特異的に結合しかつ別の分子に特異的に結合しない分子を指す。抗原に特異的に結合する分子は、例えば、イムノアッセイ、ビアコア、又は当技術分野で公知の他のアッセイによって決定されるように、親和性のより低い他のペプチド又はポリペプチドに結合し得る。好ましくは、抗原を特異的に結合する分子は、他のタンパク質と交差反応しない。抗原を特異的に結合する分子は、例えばイムノアッセイ、ビアコア、又は当業者に公知の他の技術によって同定できる。
本明細書で使用されるように、「特異的に結合する」、「特異的に認識する」という用語並びに受容体（例えば、未変性IL‐15Ra）とリガンド（例えば、未変性IL‐15）の相互作用の脈絡における類似の用語は、リガンドと受容体との特異的な結合又は会合を指す。好ましくは、リガンドは、他の分子に対するよりも受容体に対する高い親和性を有する。具体的な実施態様において、リガンドは未変性のIL‐15であり、未変性の受容体はIL‐15Raである。別の具体的な実施態様において、リガンドは、未変性のIL‐15／IL‐15Ra複合体であり、未変性の受容体はβγ受容体複合体である。さらなる実施態様において、IL‐15／IL‐15Ra複合体は、βγ受容体複合体に結合し、IL‐15仲介性シグナル伝達を活性化する。受容体を特異的に結合するリガンドは、例えばイムノアッセイ、ビアコア、又は当業者に公知の他の技術によって同定できる。
本明細書で使用されるように、タンパク質又はポリペプチドの脈絡における「未変性のIL‐15」及び「未変性のインターロイキン‐15」という用語は、未成熟の又は前駆体の及び成熟の形態を含む天然の哺乳動物インターロイキン‐15アミノ酸配列を指す。多様な種の未変性哺乳動物インターロイキン‐15のアミノ酸配列についてのGeneBank受託番号に関する制限のない例には、NP＿000576（ヒト、未成熟形態）、CAA62616（ヒト、未成熟形態）、NP＿001009207（イエネコ、未成熟形態）、AAB94536（クマネズミ属、未成熟形態）、AAB41697（クマネズミ属、未成熟形態）、NP＿032383（マウス、未成熟形態）、AAR19080（イヌ）、AAB60398（アカゲザル、未成熟形態）、AAI00964（ヒト、未成熟形態）、AAH23698（マウス、未成熟形態）、及びAAH18149（ヒト）が含まれる。長いシグナルペプチド（下線部）及び成熟ヒト未変性IL‐15（斜字体）を含む未変性ヒトIL‐15の未成熟／前駆体形態のアミノ酸配列が提供される：
Figure 2010531878
 いくつかの実施態様において、未変性のIL‐15は、天然の哺乳動物IL‐15の未成熟の又は前駆体の形態である。他の実施態様において、未変性のIL‐15は、天然の哺乳動物IL‐15の成熟形態である。具体的な実施態様において、未変性のIL‐15は、天然のヒトIL‐15の前駆体形態である。別の実施態様において、未変性のIL‐15は、天然のヒトIL‐15の成熟形態である。一実施態様において、未変性のIL‐15タンパク質／ポリペプチドは、単離され又は精製されている。
本明細書で使用されるように、核酸の脈絡における「未変性のIL‐15」及び「未変性の「インターロイキン‐15」という用語は、未成熟の又は前駆体の及び成熟の形態を含む哺乳動物インターロイキン‐15をコードする天然の核酸配列を指す。多様な種の未変性哺乳動物IL‐15のヌクレオチド配列についてのGeneBank受託番号に関する制限のない例には、NM＿000585（ヒト）、NM＿008357（マウス）、及びRNU69272（ラット）が含まれる。長いシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列（下線部）及び成熟ヒト未変性IL‐15をコードするヌクレオチド配列（斜字体）を含む未変性ヒトIL‐15の未成熟／前駆体形態をコードするヌクレオチド配列が提供される：
Figure 2010531878
 具体的な実施態様において、核酸は、単離され又は精製された核酸である。いくつかの実施態様において、核酸は、未成熟の又は前駆体の形態の天然の哺乳動物IL‐15をコードする。他の実施態様において、核酸は、成熟形態の天然の哺乳動物IL‐15をコードする。具体的な実施態様において、未変性のIL‐15をコードする核酸は、前駆体形態の天然のヒトIL‐15をコードする。別の実施態様において、未変性のIL‐15をコードする核酸は、成熟型の天然のヒトIL‐15をコードする。
本明細書で使用されるように、タンパク質又はポリペプチドの脈絡における「IL‐15誘導体」及び「インターロイキン‐15誘導体」という用語は、下記を指す：（a）未変性の哺乳動物IL‐15ポリペプチドと少なくとも40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％又は99％同一であるポリペプチド；（b）未変性の哺乳動物IL‐15ポリペプチドをコードする核酸配列と少なくとも40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％又は99％同一である核酸配列によってコードされるポリペプチド；（c）未変性の哺乳動物IL‐15ポリペプチドに対して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20又はそれより多くのアミノ酸変異（すなわち、付加、欠失及び／又は置換）を含有するポリペプチド；（d）核酸によってコードされるポリペプチドは、高い、中程度の又は典型的なストリンジェンシーのハイブリッド形成条件下で、未変性の哺乳動物IL‐15ポリペプチドをコードする核酸とハイブリッド形成できる；（e）高い、中程度の又は典型的なストリンジェンシーのハイブリッド形成条件下で、少なくとも20個の連続したアミノ酸、少なくとも30個の連続したアミノ酸、少なくとも40個の連続したアミノ酸、少なくとも50個の連続したアミノ酸、少なくとも100個の連続したアミノ酸、又は少なくとも150個の連続したアミノ酸の未変性の哺乳動物IL‐15ポリペプチドをコードする核酸配列とハイブリッド形成できる核酸配列によってコードされるポリペプチド；又は（f）未変性の哺乳動物IL‐15ポリペプチドの断片。また、IL‐15誘導体には、哺乳動物IL‐15ポリペプチドの天然の成熟形態のアミノ酸配列と異種性のシグナルペプチドアミノ酸配列とを含むポリペプチドが含まれる。具体的な実施態様において、IL‐15誘導体は、未変性のヒトIL‐15ポリペプチドの誘導体である。別の実施態様において、IL‐15誘導体は、天然のヒトIL‐15ポリペプチドの未成熟の又は前駆体の形態の誘導体である。別の実施態様において、IL‐15誘導体は、天然のヒトIL‐15ポリペプチドの成熟形態の誘導体である。一実施態様において、IL‐15誘導体は単離され又は精製されている。
好ましい実施態様において、IL‐15誘導体は、当技術分野で周知のアッセイ、例えばELISA、ビアコア、免疫共沈降によって測定されるように、IL‐15Raポリペプチドを結合する未変性の哺乳動物IL‐15ポリペプチドの機能の少なくとも50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％又は99％を保有する。別の好ましい実施態様において、IL‐15誘導体は、当技術分野で周知のアッセイ、例えば電気移動度（electromobility）シフトアッセイ、ELISA及び他のイムノアッセイによって測定されるように、IL‐15仲介性シグナル伝達を誘導する未変性の哺乳動物IL‐15ポリペプチドの機能の少なくとも50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％又は99％を保有する。
％同一性は、当業者に公知の方法を使用して決定できる。具体的な実施態様において、％同一性は、Sequence Analysis Software Package（バージョン10；Genetics Computer Group社, University of Wisconsin Biotechnology Center, Madison, Wisconsin）の「Best Fit」又は「Gap」プログラムを使用して決定される。ハイブリッド形成条件（例えば、高い、中程度の、及び典型的なストリンジェンシー条件）に関する情報は記載されており、例えば、米国特許出願公報第US2005／0048549号（例えば、第72〜73段落）を参照されたい。
本明細書で使用されるように、核酸の脈絡における「IL‐15誘導体」及び「インターロイキン‐15誘導体」という用語は、下記を指す：（a）哺乳動物IL‐15ポリペプチドをコードする天然の核酸配列と少なくとも40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％又は99％同一である核酸配列；（b）未変性の哺乳動物IL‐15ポリペプチドの少なくとも40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％又は99％同一のアミノ酸配列であるポリペプチドをコードする核酸配列；（c）哺乳動物IL‐15ポリペプチドをコードする天然の核酸配列と比較して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20又はそれより多くの核酸塩基変異（すなわち、付加、欠失及び／又は置換）を含有する核酸配列；（d）高い、中程度の又は典型的なストリンジェンシーのハイブリッド形成条件下で、哺乳動物IL‐15ポリペプチドをコードする天然の核酸配列とハイブリッド形成する核酸配列；（e）高い、中程度の又は典型的なストリンジェンシーのハイブリッド形成条件下で、哺乳動物IL‐15ポリペプチドをコードする天然の核酸配列の断片とハイブリッド形成する核酸配列；及び（f）哺乳動物IL‐15ポリペプチドをコードする天然の核酸配列の断片をコードする核酸配列。具体的な実施態様において、核酸の脈絡におけるIL‐15誘導体は、ヒトIL‐15ポリペプチドをコードする天然の核酸配列の誘導体である。別の実施態様において、核酸の脈絡におけるIL‐15誘導体は、未成熟の又は前駆体の形態のヒトIL‐15ポリペプチドをコードする天然の核酸配列の誘導体である。別の実施態様において、核酸の脈絡におけるIL‐15誘導体は、成熟形態のヒトIL‐15ポリペプチドをコードする天然の核酸配列の誘導体である。
IL‐15誘導体核酸配列には、成熟の及び未成熟の形態のIL‐15ポリペプチドを含む未変性の哺乳動物IL‐15ポリペプチドをコードする、コドンの最適化された核酸配列が含まれる。他の実施態様において、IL‐15誘導体核酸には、アミノ酸配列に影響を及ぼさずに哺乳動物IL‐15RNA転写産物の安定性を高めるために、潜在的なスプライシング部位及び不安定性要素（例えば、A／T又はA／Uの豊富な要素）を排除する変異を含有する哺乳動物IL‐15RNA転写産物をコードする核酸が含まれる。
好ましい実施態様において、IL‐15誘導体核酸配列は、当技術分野で周知のアッセイ、例えば、ELISA、ビアコア、免疫共沈降によって測定されるように、IL‐15Raを結合する未変性の哺乳動物IL‐15ポリペプチドの機能の少なくとも50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％又は99％を保有するタンパク質又はポリペプチドをコードする。別の好ましい実施態様において、IL‐15誘導体核酸配列は、当技術分野で周知のアッセイ、例えば電気移動度シフトアッセイ、ELISA及び他のイムノアッセイによって測定されるように、IL‐15仲介性シグナル伝達を誘導する未変性の哺乳動物IL‐15ポリペプチドの機能の少なくとも50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％又は99％を保有するタンパク質又はポリペプチドをコードする。
本明細書で使用されるように、「IL‐15」及び「インターロイキン‐15」という用語は、未変性のIL‐15、IL‐15誘導体、又は未変性のIL‐15及びIL‐15誘導体を指す。
本明細書で使用されるように、タンパク質又はポリペプチドの脈絡における「未変性のIL‐15Ra」及び「未変性のインターロイキン‐15受容体α」という用語は、未成熟の又は前駆体の及び成熟の形態並びに天然のアイソフォームを含む天然の哺乳動物インターロイキン‐15受容体α（「IL‐15Ra」）アミノ酸配列を指す。多様な未変性の哺乳動物IL‐15Raのアミノ酸配列についてのGeneBank受託番号に関する制限のない例には、NP＿002180（ヒト）、ABK41438（アカゲザル）、NP＿032384（マウス）、Q60819（マウス）、CAI41082（ヒト）が含まれる。シグナルペプチド（下線部）及び成熟のヒト未変性IL‐15Ra（斜字体）を含む未変性の全長のヒトIL‐15Raの未成熟の形態のアミノ酸配列が提供される。
Figure 2010531878
 シグナルペプチド（下線部）及び成熟ヒト未変性IL‐15Ra（斜字体）を含む未変性の可溶性ヒトIL‐15Raの未成熟形態のアミノ酸配列が提供される：
Figure 2010531878
 いくつかの実施態様において、未変性のIL‐15Raは、未成熟形態の天然の哺乳動物IL‐15Raポリペプチドである。他の実施態様において、未変性のIL‐15Raは、成熟形態の天然の哺乳動物IL‐15Raポリペプチドである。ある実施態様において、未変性のIL‐15Raは、可溶性形態の天然の哺乳動物IL‐15Raポリペプチドである。他の実施態様において、未変性のIL‐15Raは、全長の形態の天然の哺乳動物IL‐15Raポリペプチドである。具体的な実施態様において、未変性のIL‐15Raは、未成熟の形態の天然のヒトIL‐15Raポリペプチドである。別の実施態様において、未変性のIL‐15Raは、成熟形態の天然のヒトIL‐15Raポリペプチドである。ある実施態様において、未変性のIL‐15Raは、可溶性形態の天然のヒトIL‐15Raポリペプチドである。他の実施態様において、未変性のIL‐15Raは、全長の形態の天然のヒトIL‐15Raポリペプチドである。一実施態様において、未変性のIL‐15Raタンパク質又はポリペプチドは単離され又は精製されている。
本明細書で使用されるように、核酸の脈絡における「未変性のIL‐15Ra」及び「未変性のインターロイキン‐15受容体α」という用語は、未成熟の又は前駆体の及び成熟の形態を含む哺乳動物インターロイキン‐15受容体αをコードする天然の核酸配列を指す。多様な種の未変性の哺乳動物IL‐15Raのヌクレオチド配列についてのGeneBank受託番号に関する制限のない例には、NM＿002189（ヒト）、EF033114（アカゲザル）、及びNM＿008358（マウス）が含まれる。シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列（下線部）及び成熟ヒト未変性IL‐15Raをコードするヌクレオチド配列（斜字体）を含む未成熟形態の未変性のヒトIL‐15Raをコードするヌクレオチド配列が提供される。
Figure 2010531878
 シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列（下線部）及び成熟のヒト可溶性未変性IL‐15Raをコードするヌクレオチド配列（斜字体）を含む未成熟形態の未変性の可溶性ヒトIL‐15Raタンパク質又はポリペプチドをコードするヌクレオチド配列が提供される。
Figure 2010531878
 具体的な実施態様において、核酸は、単離され又は精製された核酸である。いくつかの実施態様において、天然の核酸は、未成熟形態の天然の哺乳動物IL‐15Raポリペプチドをコードする。他の実施態様において、天然の核酸は、成熟形態の天然の哺乳動物IL‐15Raポリペプチドをコードする。ある実施態様において、天然の核酸は、可溶性形態の天然の哺乳動物IL‐15Raポリペプチドをコードする。他の実施態様において、天然の核酸は、全長形態の天然の哺乳動物IL‐15Raポリペプチドをコードする。ある実施態様において、天然の核酸は、可溶性形態の天然の哺乳動物IL‐15Raポリペプチドをコードする。他の実施態様において、天然の核酸は、全長形態の天然の哺乳動物IL‐15Raポリペプチドをコードする。具体的な実施態様において、天然の核酸は、前駆体形態の天然のヒトIL‐15ポリペプチドをコードする。別の実施態様において、天然の核酸は、成熟型の天然のヒトIL‐15ポリペプチドをコードする。ある実施態様において、天然の核酸は、可溶性形態の天然のヒトIL‐15Raポリペプチドをコードする。他の実施態様において、天然の核酸は、全長形態の天然のヒトIL‐15Raポリペプチドをコードする。
本明細書で使用されるように、タンパク質又はポリペプチドの脈絡における「IL‐15Ra誘導体」及び「インターロイキン‐15受容体α誘導体」という用語は下記を指す：（a）未変性の哺乳動物IL‐15ポリペプチドと少なくとも40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％又は99％同一であるポリペプチド；（b）未変性の哺乳動物IL‐15Raポリぺプチドをコードする少なくとも40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％又は99％同一の核酸配列核酸配列によってコードされるポリペプチド；（c）未変性の哺乳動物IL‐15Raポリペプチドと比較して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20又はそれより多くのアミノ酸変異（すなわち、付加、欠失及び／又は置換）を含有するポリペプチド；（d）高い、中程度の又は典型的なストリンジェンシーのハイブリッド形成条件下で、未変性の哺乳動物IL‐15Raポリペプチドをコードする核酸配列とハイブリッド形成できる核酸配列によってコードされるポリペプチド；（e）高い、中程度の又は典型的なストリンジェンシーのハイブリッド形成条件下で、少なくとも20個の連続したアミノ酸、少なくとも30個の連続したアミノ酸、少なくとも40個の連続したアミノ酸、少なくとも50個の連続したアミノ酸、少なくとも100個の連続したアミノ酸、又は少なくとも150個の連続したアミノ酸の未変性哺乳動物IL‐15ポリペプチドの断片をコードする核酸配列とハイブリッド形成できる核酸配列によってコードされるポリペプチド；又は（f）未変性の哺乳動物IL‐15Raポリペプチドの断片。また、IL‐15Ra誘導体には、天然の成熟形態の哺乳動物IL‐15Raポリペプチドのアミノ酸配列と異種性のシグナルペプチドアミノ酸配列とを含むポリペプチドが含まれる。具体的な実施態様において、IL‐15Ra誘導体は、未変性のヒトIL‐15Raポリペプチドの誘導体である。別の実施態様において、IL‐15Ra誘導体は、未成熟形態の天然のヒトIL‐15ポリペプチドの誘導体である。別の実施態様において、IL‐15Ra誘導体は、成熟形態の天然のヒトIL‐15ポリペプチドの誘導体である。一実施態様において、IL‐15Ra誘導体は、可溶性形態の未変性の哺乳動物IL‐15Raポリペプチドである。具体的な実施態様において、IL‐15Ra誘導体は、精製され又は単離されている。
好ましい実施態様において、IL‐15Ra誘導体は、当技術分野で周知のアッセイ、例えば、ELISA、ビアコア、免疫共沈降によって測定されるように、IL‐15ポリペプチドを結合する未変性の哺乳動物IL‐15Raポリペプチドの機能の少なくとも50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％又は99％を保有する。別の好ましい実施態様において、IL‐15Ra誘導体は、当技術分野で周知のアッセイ、例えば電気移動度シフトアッセイ、ELISA及び他のイムノアッセイによって測定されるように、IL-15仲介性シグナル伝達を誘導する未変性の哺乳動物IL‐15Raポリペプチドの機能の少なくとも50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％又は99％を保有する。
本明細書で使用されるように、核酸の脈絡における「IL‐15Ra誘導体」及び「インターロイキン‐15受容体α誘導体」という用語は下記を指す：（a）哺乳動物IL‐15Raポリペプチドをコードする天然の核酸配列と少なくとも40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％又は99％同一である核酸配列；（b）未変性の哺乳動物IL‐15Raポリペプチドの少なくとも40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％又は99％同一のアミノ酸配列であるポリペプチドをコードする核酸配列；（c）哺乳動物IL‐15Raポリペプチドをコードする天然の核酸配列と比較して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20又はそれより多くの核酸の変異（すなわち、付加、欠失及び／又は置換）を含有する核酸配列；（d）高い、中程度の又は典型的なストリンジェンシーのハイブリッド形成条件下で、哺乳動物IL‐15Raポリペプチドをコードする天然の核酸配列とハイブリッド形成する核酸配列；（e）高い、中程度の又は典型的なストリンジェンシーのハイブリッド形成条件下で、哺乳動物IL‐15Raポリペプチドをコードする天然の核酸配列の断片とハイブリッド形成する核酸配列；及び（f）哺乳動物IL‐15Raポリペプチドをコードする天然の核酸配列の断片をコードする核酸配列。具体的な実施態様において、核酸の脈絡におけるIL‐15Ra誘導体は、ヒトIL‐15Raポリペプチドをコードする天然の核酸配列の誘導体である。別の実施態様において、核酸の脈絡におけるIL‐15Ra誘導体は、未成熟形態のヒトIL‐15Raポリペプチドをコードする天然の核酸配列の誘導体である。別の実施態様において、核酸の脈絡におけるIL‐15Ra誘導体は、成熟形態のヒトIL‐15Raポリペプチドをコードする天然の核酸配列の誘導体である。一実施態様において、IL‐15Ra誘導体は、可溶性である哺乳動物IL‐15Raポリペプチドをコードする核酸配列を指す。
IL‐15Ra誘導体核酸配列には、成熟の及び未成熟の形態のIL‐15Raポリペプチドを含む未変性のIL‐15Raポリペプチドをコードする、コドンの最適化された核酸配列が含まれる。他の実施態様において、IL‐15Ra誘導体核酸には、アミノ酸配列に影響を及ぼさずにIL‐15Ra RNA転写産物の安定性を高めるために、潜在的なスプライシング部位及び不安定性要素（例えば、A／T又はA／Uの豊富な要素）を排除する変異を含有するIL‐15RaRNA転写産物をコードする核酸が含まれる。
好ましい実施態様において、IL‐15Ra誘導体核酸配列は、当技術分野で周知のアッセイ、例えば、ELISA、ビアコア、免疫共沈降によって測定されるように、IL‐15を結合する未変性の哺乳動物IL‐15Raポリペプチドの機能の少なくとも50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％又は99％を保有するタンパク質又はポリペプチドをコードする。別の好ましい実施態様において、IL‐15Ra誘導体核酸は、当技術分野で周知のアッセイ、例えば、電気移動度シフトアッセイ、ELISA及び他のイムノアッセイによって測定されるように、IL‐15仲介性シグナル伝達を誘導する未変性の哺乳動物IL‐15Raの機能の少なくとも50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％又は99％を保有するタンパク質又はポリペプチドをコードする。
本明細書で使用されるように、「IL‐15Ra」及び「インターロイキン‐15受容体α」という用語は、未変性のIL‐15Ra、IL‐15Ra誘導体、又は未変性のIL‐15Ra及びIL‐15Ra誘導体を指す。
本明細書で使用されるように、「IL‐15／IL‐15Ra複合体」という用語は、互いに共有結合し又は非共有結合したIL‐15とIL‐15Raとを含む複合体を指す。好ましい実施態様において、IL‐15Raは、IL‐15について比較的高い親和性を有し、例えば、当技術分野において公知の技術、例えばKinEx Aアッセイ、プラズマ表面共鳴（例えば、ビアコアアッセイ）によって測定されるように10〜50pMのKdを有する。別の好ましい実施態様において、IL‐15／IL‐15Ra複合体は、当技術分野で周知のアッセイ、例えば電気移動度シフトアッセイ、ELISA及び他のイムノアッセイによって測定されるように、IL‐15仲介性シグナル伝達を誘導する。いくつかの実施態様において、IL‐15／IL‐15Ra複合体は、βγ鎖に特異的に結合する能力を保有する。
本明細書で使用されるように、「対象」及び「患者」という用語は、互換可能に使用され、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット等）及び霊長類（例えば、サル及びヒト）等の哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用されるように、化学的に合成された化合物又は薬剤（例えば、抗体等のタンパク質性薬剤を含む。）の脈絡における「精製された」及び「単離された」という用語は、化学的に合成される場合、化学的前駆体又は他の化学物質を実質的に含まない化合物又は薬剤を指す。具体的な実施態様において、該化合物又は薬剤は、他の異なる化合物又は薬剤を（乾燥重量による）60％、65％、75％、80％、85％、90％、95％又は99％含まない。
本明細書で使用されるように、天然源、例えば細胞から得られることのできる化合物又は薬剤（抗体及びポリペプチド等のタンパク質性薬剤を含む。）の脈絡で使用される場合、「精製された」及び「単離された」という用語は、天然源、例えば環境由来の土壌粒子、鉱物、化学物質、及び／又はこれらに限定されるわけではないが、細胞に存在する細胞片、細胞壁材料、膜、細胞小器官、核酸のバルク、炭水化物、タンパク質、及び／又は脂質等の天然源由来の細胞性材料からの混入材料を実質的に含まない化合物又は薬剤を指す。「天然源材料を実質的に含まない」という句は、調製物の単離される材料（例えば、細胞の細胞性構成要素）から分離された化合物又は薬剤の該調製物を指す。このように、単離された化合物又は薬剤には、（乾燥重量による）約30％、20％、10％、5％、2％又は1％未満の細胞性材料及び／又は混入材料を有する化合物又は薬剤の調製物が含まれる。
「単離された」核酸配列またはヌクレオチド配列は、核酸配列又はヌクレオチド配列の天然源に存在する他の核酸分子から分離されたものである。さらに、cDNA分子等の「単離された」核酸配列又はヌクレオチド配列は、組換え技術によって作製される場合、他の細胞性材料又は細胞培地を実質的に含まないことができ、又は化学的に合成される場合、化学的前駆体を実質的に含まないことができる。ある実施態様において、「単離された」核酸配列又はヌクレオチド配列は、異種性の細胞において組換えで発現する核酸配列又はヌクレオチド配列である。
いくつかの実施態様において、「核酸」、「ヌクレオチド」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、デオキシリボヌクレオチド、デオキシリボ核酸、リボヌクレオチド、及びリボ核酸、並びにそれらのポリマー形態を指し、一本鎖又は二本鎖のいずれかの形態を含む。ある実施態様において、このような用語には、天然のヌクレオチドの公知の類似体、例えば、基準核酸と同様の結合特性を有するペプチド核酸（「PNA」）が含まれる。いくつかの実施態様において、このような用語は、デオキシリボ核酸（例えば、cDNA又はDNA）を指す。他の実施態様において、このような用語は、リボ核酸（例えば、mRNA又はRNA）を指す。
本明細書で使用されるように、「治療法（therapies）」及び「治療法（therapy）」という用語は、疾患、例えば、癌、感染性疾患、自己免疫疾患、移植片対宿主病、及び移植片拒絶反応、又はそれらと関連した症状の予防、治療、管理、又は寛解において使用できるプロトコール、方法、組成物、処方、及び／又は薬剤を指すことができる。ある実施態様において、「治療法（therapies）」及び「治療法（therapy）」は、当業者に公知の疾患又はそれと関連した症状の治療、管理、予防、又は寛解において有用な生物学的治療法、支持療法、及び／又は他の治療法を指す。一実施態様において、治療法にはアゴニスト性治療薬が含まれる。一実施態様において、治療法にはアンタゴニスト性治療薬が含まれる。一実施態様において、治療法はアゴニスト性治療薬ではない。一実施態様において、治療法はアンタゴニスト性治療薬ではない。
本明細書で使用されるように、「タンパク質」及び「ポリペプチド」という用語は、ペプチド結合によって互いに連結されたアミノ酸の鎖を指すよう互換可能である。いくつかの実施態様において、「タンパク質」及び「ポリペプチド」という用語は、ペプチド結合によって互いに連結されたアミノ酸を含む巨大分子を指す。
本明細書で使用されるように、ヌクレオチド配列の脈絡における「断片」という用語は、関心対象の、例えばIL‐15、IL‐15Raの遺伝子のヌクレオチド配列の少なくとも5個の連続した核酸塩基、少なくとも10個の連続した核酸塩基、少なくとも15個の連続した核酸塩基、少なくとも20個の連続した核酸塩基、少なくとも25個の連続した核酸塩基、少なくとも40個の連続した核酸塩基、少なくとも50個の連続した核酸塩基、少なくとも60個の連続した核酸塩基、少なくとも70個の連続した核酸塩基、少なくとも80個の連続した核酸塩基、少なくとも90個の連続した核酸塩基、少なくとも100個の連続した核酸塩基、少なくとも125個の連続した核酸塩基、少なくとも150個の連続した核酸塩基、少なくとも175個の連続した核酸塩基、少なくとも200個の連続した核酸塩基、又は少なくとも250個の連続した核酸塩基を含むヌクレオチド配列を指す。核酸は、RNA、DNA、又は化学的に修飾されたそのバリアントであり得る。具体的な実施態様において、断片は、IL‐15又はIL‐15Raの断片である。
本明細書で使用されるように、「断片」という用語は、タンパク質性薬剤（例えば、タンパク質又はポリペプチド）の断片の脈絡であり、タンパク質性薬剤、例えばIL‐15及びIL‐15Raポリペプチドの8個以上の連続したアミノ酸、10個以上の連続したアミノ酸、15個以上の連続したアミノ酸、20個以上の連続したアミノ酸、25個以上の連続したアミノ酸、50個以上の連続したアミノ酸、75個以上の連続したアミノ酸、100個以上の連続したアミノ酸、150個以上の連続したアミノ酸、200個以上の連続したアミノ酸、10〜150個の連続したアミノ酸、10〜200個の連続したアミノ酸、10〜250個の連続したアミノ酸、10〜300個の連続したアミノ酸、50〜100個の連続したアミノ酸、50〜150個の連続したアミノ酸、50〜200個の連続したアミノ酸、50〜250個の連続したアミノ酸、又は50〜300個の連続したアミノ酸から構成される断片を指す。
本明細書で使用されるように、「組み合わせで」という用語は、2つ以上の治療法（例えば、1つ以上の予防薬及び／又は治療薬）の使用を指す。「組み合わせで」という用語の使用は、治療法が、疾患又は障害を有する対象へ投与される桁数を制限しない。第一の治療法（例えば、予防薬又は治療薬）は、疾患若しくは障害又はそれらの症状を有する対象への第二の治療法（例えば、予防薬又は治療薬）の投与の前（例えば、5分前、15分前、30分前、45分前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、48時間前、72時間前、96時間前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、6週間前、8週間前、又は12週間前）に、同時に、又は後（例えば、5分後、15分後、30分後、45分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、8週間後、又は12週間後）に投与できる。
本明細書で使用されるように、「ヒト早熟児」という用語は、37週未満の在胎期間で生まれたヒト乳児を指す。
本明細書で使用されるように、「ヒト乳児」という用語は、新生児から1歳までの歳のヒトを指す。
本明細書で使用されるように、「ヒト子供」という用語は、1歳から18歳までであるヒトを指す。
本明細書で使用されるように、「ヒト成人」という用語は、18歳以上であるヒトを指す。
本明細書で使用されるように、「高齢のヒト」は、65歳以上のヒトを指す。
本明細書で使用されるように、対象への治療法の投与の脈絡における「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、これらに限定されるわけではないが、疾患又は障害の進行、速度及び／又は期間の低下又は阻害、疾患又は障害の1つ以上の症状の寛解、及び／又は1つ以上の治療法の投与から結果として生じる疾患又は障害の1つ以上の症状の期間の低下等の治療法から対象が得る有益な効果を指す。具体的な実施態様において、癌の脈絡におけるこれらの用語には、対象への治療法の投与後の1つ、2つ、又は3つ又はそれより多くの結果が含まれるが、これらに限定されるわけではない：（1）腫瘍又は新生物の発達の低下；（2）腫瘍の形成の低下；（3）原発癌、局所癌、及び／又は転移性癌の根絶、除去、又は制御；（4）転移拡延の低下；（5）死亡率の低下；（6）生存率の増大；（7）生存の長さの増大；（8）軽快中の患者数の増大；（9）入院率の低下；（10）入院の長さの低下；（11）10％超、又は8％超、又は6％超、又は4％超増大しないような腫瘍の大きさの維持；好ましくは腫瘍の大きさは2％超増加しない。
本明細書で使用されるように、対象への治療法の投与の脈絡における「予防する」、「予防すること」及び「予防」という用語は、対象における疾患又は障害の発症又は再発の阻害を指す。
本明細書で使用されるように、対象への治療法の投与の脈絡における「管理する」、「管理すること」及び「管理」という用語は、疾患又は障害の治癒を結果として生じない治療法から対象が得る有益な効果を指す。ある実施態様において、対象は、疾患又は障害と関連した症状の進行又は悪化を予防するよう、疾患又は障害を「管理する」ために1つ以上の治療法を投与される。
図１Ａ−Ｂ：未変性ヒトIL‐15の核酸配列及びアミノ酸配列。核酸配列（図１Ａ）（配列番号2）及びアミノ酸配列（図１Ｂ）（配列番号1）が示されている。長いシグナルペプチド（下線部）及び成熟型（斜字体）のアミノ酸配列及び核酸配列が示されている。
図２Ａ−Ｂ：全長の未変性ヒトIL‐15Raの核酸配列及びアミノ酸配列。核酸配列（図２Ａ）（配列番号5）及びアミノ酸配列（図２Ｂ）（配列番号3）が示されている。シグナルペプチド（下線部）及び成熟型（斜字体）のアミノ酸配列及び核酸配列が示されている。
図３Ａ−Ｂ：可溶性の未変性ヒトIL‐15の核酸配列及びアミノ酸配列。核酸配列（図３Ａ）（配列番号6）及びアミノ酸配列（図３Ｂ）（配列番号4）が示されている。シグナルペプチド（下線部）及び成熟型（斜字体）のアミノ酸配列及び核酸が示されている。
図４Ａ−Ｄ：最適化されたヒトIL‐15をコードするAG32核酸コンストラクト。核酸配列（図４Ａ）（配列番号9）及びアミノ酸配列（図４Ｂ）（配列番号10）が示されている。図４Ｃは、CMVプロモーターを含む核酸コンストラクトの模式図を示す。図４Ｄは、最適化されたヒトIL‐15をコードする核酸配列の読み枠から翻訳されたアミノ酸配列の整列を示す（AG32 huIL 15opt）。
図５Ａ−Ｄ：シグナルペプチド及びtPAのプロペプチドで最適化されたヒトIL‐15をコードするAG59核酸コンストラクト。核酸配列（図５Ａ）（配列番号11）及びアミノ酸配列（図５Ｂ）（配列番号12）が示されている。図５Ｃは、CMVプロモーターを含む核酸発現コンストラクトの模式図を示す。図５Ｄは、最適化されたヒトIL‐15をコードする核酸配列の読み枠から翻訳されたアミノ酸配列の整列を示す（AG59 CMV huIL 15tPA6）。
図６Ａ−Ｄ：最適化されたヒトIL‐15RaをコードするAG79核酸コンストラクト。核酸配列（図６Ａ）（配列番号13）及びアミノ酸配列（図６Ｂ）（配列番号14）が示されている。図６Ｃは、CMVプロモーターを含む核酸発現コンストラクトの模式図を示す。図６Ｄは、ヒトIL‐15Raをコードする核酸配列の読み枠から翻訳されたアミノ酸配列の整列を示す（AG79 huIL 15Ra）。
図７Ａ−Ｄ：最適化された可溶性ヒトIL‐15RaをコードするAG98核酸コンストラクト。核酸配列（図７Ａ）（配列番号15）及びアミノ酸配列（図７Ｂ）（配列番号16）が示されている。図７Ｃは、CMVプロモーターを含む核酸発現コンストラクトの模式図を示す。図７Ｄは、可溶性ヒトIL‐15Raをコードする核酸配列の読み枠から翻訳されたアミノ酸配列の整列を示す（AG98 CMV hu sIL 15Ra）。
図８Ａ−Ｄ：ヒトGM‐CSFのシグナルペプチドを有する最適化されたヒトIL‐15をコードするAG151核酸コンストラクト。核酸配列（図８Ａ）（配列番号17）及びアミノ酸配列（図８Ｂ）（配列番号18）が示されている。図８Ｃは、CMVプロモーターを含む核酸発現コンストラクトの模式図を示す。※図８Ｄは、ヒトGM‐CSFを有しヒトIL‐15をコードする核酸の読み枠から翻訳されたアミノ酸配列の整列を示す。
（5．本発明の詳細な説明）
本発明は、IL‐15のシグナル伝達又は機能を調節する薬剤（「治療薬」）及び免疫機能を調節するための該薬剤の使用に関する。該治療薬は、IL‐15と該IL‐15の受容体の相互作用を標的とし、IL‐15により誘導されるシグナル伝達を調節する。具体的な実施態様において、該治療薬は、IL‐15受容体β及びγ複合体と、IL‐15及びIL‐15Raから構成される複合体との相互作用を調節する。
本発明は、IL‐15シグナル伝達を誘導し、免疫機能を増強する治療薬（すなわち、アゴニスト性治療薬）を提供する。このようなアゴニスト性治療薬には、（i）β／γ受容体複合体に結合し、IL‐15仲介性シグナル伝達を誘導するIL‐15／IL‐15Ra複合体、（ii）このような複合体を形成するためのIL‐15及びIL‐15Raをコードする核酸配列、及び（iii）このような複合体を多量に発現する細胞が含まれる。一実施態様において、多量のIL‐15／IL‐15Ra複合体は、対照細胞（例えば、IL‐15、IL‐15Ra、又はIL‐15及びIL‐15Raの両者を組換えで発現するよう遺伝子操作されていない細胞、又は空ベクターを含む細胞）によって内在的に発現したIL‐15／IL‐15Ra複合体の量よりも少なくとも1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、又は20倍超多い、細胞によって発現したIL‐15／IL‐15Ra複合体の量を指す。アゴニスト性治療薬は、免疫系機能、特にIL‐15シグナル伝達によって仲介される免疫系機能のある局面を増強することが有益である障害の予防、治療及び／又は管理に有用である。このような障害に関する制限のない例には、癌及び感染性疾患が含まれる。
また、本発明は、IL‐15シグナル伝達を低下させ又は阻害しかつ免疫系機能を抑制する治療薬（すなわち、アンタゴニスト性治療薬）を提供する。このようなアンタゴニスト性治療薬には、IL‐15／IL‐15Ra複合体に免疫特異的に結合し、内在性IL‐15／IL‐15Raがβ／γ受容体複合体に結合するのを防止し、IL‐15仲介性シグナル伝達を誘導するのを防止する抗体が含まれる。アンタゴニスト性治療薬は、免疫機能、特にIL‐15シグナル伝達によって仲介される免疫系機能のある局面を抑制することが有益である障害の予防、治療及び／又は管理に有用である。このような障害に関する制限的でない例には、自己免疫疾患、炎症性容態、移植片対宿主病、及び移植片拒絶反応が含まれる。
他の態様において、本発明は、甲殻類の、真菌の、又は微細藻類の源に由来するキチン及びキトサンを含むがこれらに限定されるわけではなく生物医学的使用に適した天然ポリマー繊維とともに製剤されたアゴニスト性治療薬又はアンタゴニスト性治療薬を提供する。好ましい実施態様において、ポリマー繊維は、脱アセチル化形態のpGlcNAcを含むポリβ‐1→4‐N‐アセチルグルコサミン（p‐GlcNAc）である。具体的な実施態様において、天然ポリマーとともに製剤されたアゴニスト性治療薬又はアンタゴニスト性治療薬が対象に投与される。一実施態様において、アゴニスト性治療薬又はアンタゴニスト性治療薬は精製されている。
治療薬は、併用療法において有利に使用され得る。該併用療法には、治療薬及び別の治療法の同時の及び連続した投与が含まれる。本明細書で使用されるように、治療薬及び別の治療法は、同日に、例えば同時に、又は1、2、3、4、5、6、7又は8時間空けて患者へ投与される場合、同時に投与されると表現される。対照的に、該治療薬及び該治療法は、異なる日に患者へ投与される場合、連続して投与されると表現され、例えば、該治療薬及び該治療法は、1日、2日又は3日の間隔で投与できる。本発明の方法において、治療薬の投与は、第二の治療法の投与に先行でき又は続くことができる。
制限のない例として、治療薬及び別の治療法は、第一の期間に同時に投与でき、その後、治療薬及び他の治療法の投与が交替になっている第二の期間が続く。
同時に投与される場合、治療薬及び他の治療法は、同一の医薬組成物において又は異なる医薬組成物において存在できる。
以下の小区分は、治療薬、治療薬を同定し又は検証するスクリーニングアッセイ、治療薬を特徴づける方法、治療薬を含む製剤、及び治療薬を使用して免疫系機能を調節する方法をより詳細に記載する。
（5.1．治療薬）
本発明は、IL‐15により仲介される機能又はシグナル伝達を調節する治療薬を提供する。特に、本発明は、IL‐15により仲介される機能又はシグナル伝達を増強する治療薬（すなわち、アゴニスト性治療薬）を提供する。アゴニスト性治療薬の投与を必要とする対象へのアゴニスト性治療薬の投与は、IL‐15により仲介される機能又はシグナル伝達を増強し、それが順に、対象における免疫機能のある局面の増強を結果として生じる。免疫機能の増強は、例えば抗体反応（体液性反応）又は細胞性免疫応答、例えばサイトカイン分泌（例えば、インターフェロン‐γ）、ヘルパー活性又は細胞性細胞傷害性の形態にあることができる。一実施態様において、免疫機能の増強は、高いサイトカイン分泌、抗体産生、効果器機能、T細胞増殖、及び／又はNK細胞増殖である。
また、本発明は、IL‐15により仲介される機能又はシグナル伝達を抑制し又は低下させる治療薬（すなわち、アンタゴニスト性治療薬）を提供する。アンタゴニスト性治療薬の投与を必要とする対象へのアンタゴニスト性治療薬の投与は、IL‐15により仲介される機能又はシグナル伝達を抑制し又は低下させ、それが順に、対象における免疫機能のある局面の抑制を結果的に生じる。免疫機能の抑制は、例えば、より低い抗体反応（体液性反応）又はより低い細胞性免疫応答、例えばサイトカイン分泌（例えば、インターフェロン‐γ）、ヘルパー活性又は細胞性細胞傷害性の形態であることができる。一実施態様において、免疫機能の抑制は、低いサイトカイン分泌、抗体産生、効果器機能、T細胞増殖、及び／又はNK細胞増殖である。
（5.1.1．タンパク質複合体）
本発明は、IL‐15Raと共有結合し又は非共有結合するIL‐15を含む複合体（「IL‐15／IL‐15Ra複合体」）である治療薬を提供する。IL‐15／IL‐15Ra複合体は、βγ受容体複合体に結合できる。具体的な実施態様において、アゴニスト性治療薬は、IL‐15仲介性シグナル伝達、例えば、IL‐15仲介性Jak／Stat経路シグナル伝達を誘導できるIL‐15／IL‐15Ra複合体である。IL‐15仲介性シグナル伝達におけるこのような誘導は、対象における免疫機能の増強を結果的に生じる。
IL‐15／IL‐15Ra複合体は、未変性のIL‐15又はIL‐15誘導体及び未変性のIL‐15Ra又はIL‐15Ra誘導体から構成され得る。具体的な実施態様において、IL‐15／IL‐15Ra複合体は、IL‐15誘導体及びIL‐15Ra誘導体から構成される。一実施態様において、IL‐15Ra誘導体は、可溶性形態のIL‐15Raである。具体的な実施態様において、可溶性形態のIL‐15Raは、未変性IL‐15Raの膜貫通ドメイン、及び任意で未変性IL‐15Raの細胞内ドメインを欠失する。別の実施態様において、IL‐15Ra誘導体は、未変性IL‐15Raの細胞外ドメイン又はその断片である。ある実施態様において、IL‐15Ra誘導体は、未変性IL‐15Raのスシドメイン又はエクソン2を含む細胞外ドメインの断片である。いくつかの実施態様において、IL‐15Ra誘導体は、未変性IL‐15Raのスシドメイン又はエクソン2を含む細胞外ドメインの断片と、エクソン3によってコードされる少なくとも1つのアミノ酸とを含む。ある実施態様において、IL‐15Ra誘導体は、未変性IL‐15Raのスシドメイン又はエクソン2を含む細胞外ドメインの断片と、IL‐15Raヒンジ領域又はその断片とを含む。具体的な実施態様において、IL‐15Ra誘導体は、例えば、それらのすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれている2006年6月9日に出願された米国仮出願第60／812,566号；並びに米国特許第5,965,726号；第6,174,666号；第6,291,664号；第6,414,132号；及び第6,794,498号に記載されている方法を使用して、IL‐15Raの発現を増強するよう最適化された核酸配列によってコードされる。別の実施態様において、IL‐15誘導体は、例えば、それらのすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれている2006年6月9日に出願された米国仮出願第60／812,566号及び2006年1月13日に出願された第60／758,819号、並びに国際特許出願公報第WO2007／084342号；並びに米国特許第5,965,726号；第6,174,666号；第6,291,664号；第6,414,132号；及び第6,794,498号に記載されている方法を使用して、IL‐15の発現を増強するよう最適化された核酸配列によってコードされる。
別の実施態様において、IL‐15Ra誘導体は、未変性IL‐15Raを切断する内在性プロテアーゼによる切断を阻害する細胞外ドメイン切断部位における変異を含む。具体的な実施態様において、IL‐15Raの細胞外ドメイン切断部位は、異種性の公知のプロテアーゼによって認識され及び切断される切断部位と置換される。このような異種性プロテアーゼ切断部位に関する制限のない例には、フリンプロテアーゼによって認識され及び切断されるArg‐X‐X‐Arg（配列番号7）；及びトロンビンプロテアーゼによって認識され及び切断されるA‐B‐Pro‐Arg‐X‐Y（配列番号8）（A及びBは疎水性アミノ酸であり、X及びYは非酸性アミノ酸である。）及びGly‐Arg‐Glyが含まれる。
IL‐15及びIL‐15Raに加えて、IL‐15／IL‐15Ra複合体は、異種性分子を含み得る。いくつかの実施態様において、異種性分子は、予防し、治療し及び／又は管理するよう企図された疾患と関連した抗原（例えば、ウイルス抗原、細菌抗原、寄生虫抗原、又は癌抗原）である。このような抗原に関する制限のない例には、フラビウイルスであり、構造タンパク質、例えば、C、M、及びE並びに非構造タンパク質、例えば、NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B及びNS5を含むウェストナイル熱ウイルス（WNV）の抗原；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗原gp41、gp120、gp160、Nef、Gag、及びRev、Tat、Vif、Vpu、Vpr、又はvpx；インフルエンザウイルス赤血球凝集素；ヒト呼吸器合胞体ウイルスG糖タンパク質；デング熱ウイルスのコアタンパク質、マトリックスタンパク質又は他のタンパク質；麻疹ウイルス赤血球凝集素；単純ヘルペスウイルス2型糖タンパク質gB；ポリオウイルスI VP1（Eminiらの文献（1983, Nature 304：699））；HIV Iのエンベロープ糖タンパク質；B型肝炎表面抗原；ジフテリア毒素；ストレプトコッカス24Mエピトープ；淋菌性ピリン；偽性狂犬病ウイルスg50（gpD）；偽性狂犬病ウイルスII型（gpB）；偽性狂犬病ウイルスgIII（gpC）；偽性狂犬病ウイルス糖タンパク質H；偽性狂犬病ウイルス糖タンパク質E；伝染性胃腸炎糖タンパク質195；伝染性胃腸炎マトリックスタンパク質；ブタロタウイルス糖タンパク質38；ブタパルボウイルスカプシドタンパク質；セルプリナ・ヒドディセンテリア（hydodysenteriae）保護抗原；ウシウイルス性下痢糖タンパク質55；ニューカッスル病ウイルス赤血球凝集素‐ノイラミニダーゼ；ブタ流行性感冒赤血球凝集素；ブタ流行性感冒ノイラミニダーゼ；口蹄疫ウイルスの抗原；ブタコレラウイルスの抗原；ブタインフルエンザウイルスの抗原；アフリカブタコレラウイルスの抗原；マイコプラズ・ハイオニューモニエ；感染性ウシ鼻気管炎ウイルスの抗原（例えば、感染性ウシ鼻気管炎ウイルス糖タンパク質E型又は糖タンパク質G型）；感染性喉頭気管炎ウイルスの抗原（例えば、感染性喉頭気管炎ウイルス糖タンパク質G型又は糖タンパク質I型）；ラクロスウイルスの糖タンパク質；新生仔ウシ下痢症ウイルスの抗原；ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス；プンタトロ（punta toro）ウイルス；マウス白血病ウイルス；マウス乳癌ウイルス；B型肝炎ウイルスコアタンパク質及び／又はB型肝炎ウイルス表面抗原又はその断片若しくは誘導体（例えば、1980年6月4日に刊行された英国特許公報第GB2034323A号；Ganem及びVarmusの文献（1987, Ann.Rev.Biochem. 56：651-693）；tiollaisらの文献（1985, Nature 317：489-495）参照）；ウマインフルエンザウイルス又はウマヘルペスウイルス（例えば、ウマインフルエンザウイルスA型／アラスカ91ノイラミニダーゼ、ウマインフルエンザウイルスA型／マイアミ63ノイラミニダーゼ；ウマインフルエンザウイルスA型／ケンタッキー81ノイラミニダーゼ；ウマヘルペスウイルス1型糖タンパク質B型；ウマヘルペスウイルス1型糖タンパク質D型）の抗原；ウシ呼吸器合胞体ウイルス又はウシパラインフルエンザウイルスの抗原（例えば、ウシ呼吸器合胞体ウイルス付着蛋白質（BRSV G））；ウシ呼吸器合胞体ウイルス融合タンパク質（BRSV F）；ウシ呼吸器合胞体ウイルスヌクレオカプシドタンパク質（BRSV N）；ウシパラインフルエンザウイルス3型融合タンパク質；ウシパラインフルエンザウイルス3型赤血球凝集素ノイラミニダーゼ；ウシウイルス性下痢ウイルス糖タンパク質48型又は糖タンパク質53型が含まれる。
抗原に関する制限のない他の例には、KS 1／4全癌腫（pan‐carcinoma）抗原、卵巣癌抗原（CA125）、前立腺酸性リン酸（acid phosphate）、前立腺特異的抗原、黒色腫関連抗原p97、黒色腫抗原gp75、高分子量黒色腫抗原（HMW‐MAA）、前立腺特異的膜抗原、癌胎児性抗原（CEA）、多形上皮ムチン抗原、ヒト乳脂肪球抗原、CEA、TAG‐72、CO17‐1A；GICA19‐9、CTA‐1及びLEA等の結腸直腸腫瘍関連抗原、バーキットリンパ腫抗原‐38.13、CD19、ヒトB細胞性リンパ腫抗原‐CD20、CD33、ガングリオシドGD2、ガングリオシドGD3、ガングリオシドGM2、ガングリオシドGM3等の黒色腫特異的抗原、T抗原DNA腫瘍ウイルス及びRNA腫瘍ウイルスのエンベロープ抗原を含むウイルス誘発性腫瘍抗原等の細胞表面抗原の腫瘍特異的移植型（TSTA）、結腸のCEA等の癌胎児性抗原α‐胎児性タンパク質、膀胱腫瘍癌胎児性抗原、ヒト肺癌抗原L6、L20等の分化抗原、線維肉腫の抗原、ヒト白血病T細胞抗原‐Gp37、ネオ糖タンパク質、スフィンゴ脂質、EGFR（表皮増殖因子受容体）等の乳癌抗原、HER2抗原（p185HER2）、EphA2受容体、多形上皮ムチン（PEM）、悪性ヒトリンパ球抗原‐APO‐1、胎児エルスロサイト（erthroyte）及び初代内胚葉において見出されるI型抗原等の分化抗原、胃腺癌において見出されるI（Ma）、乳房上皮において見出されるM18及びM39、骨髄系細胞において見出されるSSEA‐1、結腸直腸癌において見出されるVEP8、VEP9、MyI、VIM‐D5、及びD156‐22、TRA‐1‐85（血液群H）、結腸腺癌において見出されるC14、肺腺癌において見出されるF3、胃癌において見出されるAH6、Yハプテン、胎児性癌細胞において見出されるライ（Ley）、TL5（血液群A）、EGF受容体、膵臓癌において見出されるE1シリーズ（血液群B）、胎児性癌細胞において見出されるFC10.2、胃腺癌、腺癌において見出されるCO‐514（血液群Lea）、腺癌において見出されるNS‐10、結腸癌において見出されるG49、19.9、胃癌ムチン、骨髄系細胞において見出されるT5A7、黒色腫において見出されるR24、胎児性癌細胞において見出される4.2、GD3、D1.1、OFA‐1、GM2、OFA‐2、GD2、M1：22：25：8及び4〜8細胞期胚において見出されるSSEA‐3、SSEA‐4が含まれる。
他の実施態様において、異種性分子は、予防し、治療し及び／又は管理するよう企図された疾患と関連した抗原に特異的に結合する抗体（例えば、ウイルス抗原、細菌抗原、寄生虫抗原又は癌抗原に特異的に結合する抗体）である。このような抗体に関する制限的でない例には、抗CD34抗体、抗CD56抗体、抗CD8抗体、抗CD22抗体、抗CD20抗体、抗CD19抗体、抗CD3抗体、抗EGFR抗体、抗HER2抗体、抗CD34抗体、抗ckit抗体、抗flt3抗体、抗赤血球凝集素抗体、抗gp41抗体、抗gp120抗体、及び抗HSV‐II糖タンパク質gB抗体が含まれる。他の実施態様において、該抗体は、上述に列挙された抗原の1つに免疫特異的に結合する。いくつかの実施態様において、該抗体は、標的とすることが所望される細胞によって発現される細胞性抗原（例えば、受容体又は細胞表面抗原）に特異的に結合する。例えば、IL‐15／IL‐15Ra複合体は、CD34＋前駆細胞のCD56＋NKへの発達を誘導するために、抗CD34抗体を使用してこのような細胞を標的にできる。IL‐15／IL‐15Ra複合体は、CD56＋ NK細胞の増殖を誘導するために、抗CD56抗体を使用してこのような細胞を標的にできる。
いくつかの実施態様において、異種性分子はタンパク質の安定性を増大させる。このような分子に関する制限的でない例には、ポリエチレングリコール（PEG）、IgG免疫グロブリン若しくはその断片のFcドメイン、又はIL‐15若しくはIL‐15Raのインビボでの半減期を増大させるアルブミンが含まれる。ある実施態様において、異種性分子は、免疫グロブリン分子又はその断片のFcドメインではない。
異種性分子を含むIL‐15／IL‐15Ra複合体において、該異種性分子は、IL‐15及び／又はIL‐15Raへ抱合し得る。一実施態様において、該異種性分子は、IL-15Raへ抱合する。別の実施態様において、該異種性分子は、IL‐15へ抱合する。
IL‐15／IL‐15Ra複合体の構成要素は、非共有結合又は共有結合のいずれかを使用して（例えば、ペプチド結合を介してアミノ酸配列を組み合わせることによって）直接融合され得、及び／又は1つ以上のリンカーを使用して組み合わされ得る。具体的な実施態様において、IL‐15及びIL‐15Raは、非共有結合又は共有結合のいずれかを使用して（例えば、ペプチド結合を介してアミノ酸配列を組み合わせることによって）直接互いに融合され、及び／又は1つ以上のリンカーを使用して組み合わされ得る。具体的な実施態様において、非共有結合又は共有結合のいずれかを使用して直接互いに融合されたIL‐15及びIL‐15Raを含むポリペプチドは機能的である（例えば、IL‐15Rβγ複合体に特異的に結合でき、IL‐15仲介性シグナル伝達及び／又はIL‐15仲介性免疫機能を誘導できる。）。IL‐15／IL‐15Ra複合体を調製するのに適したリンカーは、ペプチド、アルキル基、化学的に置換されたアルキル基、ポリマー、又は2つ以上の構成要素を互いに結合できる共有結合した又は非共有結合した他の化学物質を含む。ポリマーリンカーは、ポリエチレングリコール（「PEG」）を含む当技術分野で公知のポリマーを含む。いくつかの実施態様において、リンカーは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20又はそれより多くのアミノ酸長であるペプチドである。具体的な実施態様において、リンカーは、IL‐15Raに結合するIL‐15の能力を保存するのに十分長い。他の実施態様において、リンカーは、βγ受容体複合体に結合してアゴニストとしてIL‐15シグナル伝達を仲介するよう作用するIL‐15／IL‐15Ra複合体の能力を保存するのに十分長い。
本発明は、本明細書に記載される方法における使用のために、IL‐15／IL‐15Ra複合体を含む治療薬に関する。具体的な実施態様において、IL‐15／IL‐15Ra複合体は、本明細書に記載される方法における使用の前に（例えば、細胞をIL‐15／IL‐15Ra複合体と接触させる前に又はIL‐15／IL‐15Ra複合体を対象へ投与する前に）あらかじめ連結される。他の実施態様において、IL‐15／IL‐15Ra複合体は、本明細書に記載される方法における使用の前には、あらかじめ連結されていない。具体的な実施態様において、IL‐15／IL‐15Ra複合体は、ワクチン組成物の対象への投与によって誘発される免疫応答を増強するために、ワクチン組成物と組み合わせて投与される。具体的な実施態様において、直接互いに融合されたIL‐15及びIL‐15Raを含むアゴニスト性治療薬は、ワクチン組成物の対象への投与によって誘発される免疫応答を増強するために、ワクチン組成物との組み合わせで投与される。
（5.1.2．核酸）
本発明は、IL‐15及びIL‐15Raをコードする核酸である治療薬を提供する。核酸は、上述の第5.1.1節に記載されるIL‐15／IL‐15Ra複合体を形成するよう互いに共有結合でき又は非共有結合できるIL‐15及びIL‐15Raをコードする。このようなIL‐15／IL‐15Ra複合体は、βγ受容体複合体に結合でき、IL‐15仲介性シグナル伝達を誘導できる。
未変性IL‐15をコードする核酸配列は、当技術分野で周知であり記載されており、総説については、そのすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれているFehninger及びCaligiuriの文献（2001, 97：14-32）を参照されたい。例えば、未変性IL‐15をコードする核酸配列は、公共的に利用可能な刊行物及びデータベース、例えば、ncbi.nlm.noh.gov.にあるNational Center for Biotechnology Informationのウェブサイトにおいて容易に見出されることができる。未変性IL‐15Raをコードする核酸配列は記載されており、例えば、国際公報第WO95／30695号を参照されたく、また、公共的に利用可能な刊行物及びデータベース、例えば、ncbi.nlm.noh.gov.にあるNational Center for Biotechnology Informationのウェブサイトにおいて容易に見出されることができる。当技術分野で周知のクローニング技術は、IL‐15及びIL‐15Raをコードする核酸を生じるのに使用できる。例えば、Ausubelらの文献（分子生物学における最新プロトコール「（Current Protocols in Molecular Biology）」, John Wiley and Sons社,（1995））；Sambrookらの文献（「分子クローニング、実験室マニュアル（第2版）（Molecular Cloning, A Laboratory Manual (2d ed.)）」, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y.（1989））；Birrenらの文献（「ゲノム分析：実験室マニュアル（Genome Analysis：A Laboratory Manual）」, 第1〜4巻, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y.（1997‐1999））を参照されたい。
一実施態様において、治療薬は未変性IL‐15Raをコードする核酸を含む。別の実施態様において、治療薬は、可溶性形態の未変性IL‐15RaであるIL‐15Ra誘導体をコードする核酸を含む。具体的な実施態様において、治療薬は、未変性IL‐15Raの膜貫通ドメインを欠失しかつ未変性IL‐15Raの細胞内ドメインを任意で欠失する可溶性形態のIL‐15RaであるIL‐15Ra誘導体をコードする核酸を含む。他の実施態様において、治療薬は、未変性IL‐15Ra又はその断片の細胞外ドメインであるIL‐15Ra誘導体をコードする核酸を含む。ある実施態様において、治療薬は、未変性IL‐15Raのスシドメイン又はエクソン2を含む細胞外ドメインの断片であるIL‐15Ra誘導体をコードする核酸を含む。いくつかの実施態様において、治療薬は、未変性IL‐15Raのスシドメイン又はエクソン2を含む細胞外ドメインの断片とエクソン3によってコードされる少なくとも1つのアミノ酸とを含むIL‐15Ra誘導体をコードする核酸を含む。ある実施態様において、治療薬は、未変性IL‐15のスシドメイン又はエクソン2とIL‐15Raヒンジ領域又はその断片とを含む細胞外ドメインの断片を含むIL‐15Ra誘導体をコードする核酸を含む。いくつかの実施態様において、治療薬は、受容体のスシドメイン又はエクソン2から本質的になるIL‐15Ra誘導体をコードする核酸を含む。具体的な実施態様において、治療薬は、直接互いに融合されたIL‐15及びIL‐15Raを含むキメラポリペプチドをコードする配列を含む核酸を含む。別の実施態様において、治療薬は、IL‐15Raを切断する内在性プロテアーゼによる切断を阻害する細胞外ドメインの切断における変異を含むIL‐15Ra誘導体をコードする核酸を含む。具体的な実施態様において、治療薬は、内在性プロテアーゼによる切断を阻害する（細胞外ドメイン切断部位における）変異を含むIL‐15Ra誘導体をコードする核酸を含む。具体的な実施態様において、治療薬は、IL‐15Ra誘導体をコードする配列を含む核酸を含み、この中で、IL‐15Raの細胞外ドメイン切断部位は、可溶性IL‐15Raの切断及び発生のできない異種性ドメイン（例えば、異種性膜貫通ドメイン）又は合成アミノ酸配列と置換される。ある実施態様において、内在性加工酵素によって切断されるIL‐15Raの細胞外ドメイン切断部位は、可溶性IL‐15Raの切断及び発生を阻害するよう変異される。一実施態様において、IL‐15Raの細胞外ドメイン切断部位は、異種性細胞外ドメイン切断部位（例えば、IL‐15Raを切断する内在性加工酵素と関連していない別の酵素によって認識され及び切断される異種性膜貫通ドメイン）と置換される。
具体的な実施態様において、治療薬は、例えばコドン／RNA最適化、異種性シグナル配列との置換、及びmRNA不安定性要素の排除によって最適化されたIL‐15及び／又はIL‐15Raをコードする核酸を含む。mRNAにおいてコドン変化を導入すること及び／又は阻害領域を排除することによって、発現のためにIL‐15及びIL‐15Raをコードする最適化された核酸を作製する方法は、例えばIL‐15及びIL‐15Raについて米国特許第5,965,726号；第6,174,666号；第6,291,664号；第6,414,132号；及び第6,794,498号に記載された最適化方法を採用することによって実施できる。これらの引用文献の各々の内容は、それらのすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれている。また、2006年6月9日に出願された米国仮出願第60／812,566号及び2007年1月13日に出願された第60／758，819号、並びに国際特許出願公報第WO2007／084342号を参照されたく、またこれらはすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれている。例えば、IL‐15及びIL‐15RaのRNA内の潜在的なスプライシング部位及び不安定性要素（例えば、A／T又はA／Uの豊富な要素）は、発現のためにRNAの安定性を高めるために核酸配列によってコードされるアミノ酸を変化させずに変異できる。変化は、例えば同一のアミノ酸についての代替的なコドンを使用して、遺伝暗号の縮重を利用する。いくつかの実施態様において、1つ以上のコドンを変化させて、例えば、元のアミノ酸と同様のアミノ酸と同様の化学的構造及び特性及び／又は機能との保存的変異をコードすることが望ましくあり得る。このような方法は、未変性核酸配列によってコードされるIL‐15及び／又はIL‐15Raの発現と比較して少なくとも1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、又は100倍又はそれより多く、IL‐15及び／又はIL‐15Raタンパク質の発現を高めることができる。
さらに、IL‐15及び／又はIL‐15Raの未変性シグナルペプチド配列は、異種性シグナルペプチド、例えばヒトGM‐CSFのシグナルペプチド（例えば、図８Ａ−Ｄ参照）、組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）（図５Ａ−Ｄ参照）、プレプロラクチン、成長ホルモン又は免疫グロブリンタンパク質（例えば、IgE）と置換できる。具体的な実施態様において、IL‐15のシグナルペプチドは、tPAのシグナル配列と置換される。他の具体的な実施態様において、IL‐15のシグナルペプチドは、ヒトGM‐CSFのシグナルペプチドと置換される。このような変化は、当業者に公知の技術、例えばELISAによって測定され／検出されるように、個々の未変性のシグナルペプチドによるIL‐15及び／又はIL‐15Raタンパク質の発現と比較して少なくとも1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、又は100倍又はそれより多くIL‐15及び／又はIL‐15Raタンパク質／ポリペプチドの発現を高めることができる。
いくつかの実施態様において、IL‐15又はIL‐15Raをコードする最適化されたヌクレオチド配列は、未変性のIL‐15又はIL‐15Raをそれぞれコードするヌクレオチド配列とハイブリッド形成する。具体的な実施態様において、IL‐15又はIL‐15Raをコードする最適化されたヌクレオチド配列は、高いストリンジェンシー条件下で、未変性のIL‐15又はIL‐15Raをそれぞれコードするヌクレオチド配列とハイブリッド形成する。具体的な実施態様において、IL‐15又はIL‐15Raをコードする最適化されたヌクレオチド配列は、高いストリンジェンシー、中程度の又はより低いストリンジェンシーのハイブリッド形成条件下で、未変性のIL‐15若しくはIL‐15Ra又はそれらの断片をコードするヌクレオチド配列とハイブリッド形成する。ハイブリッド形成条件に関する情報は記載されており、例えば、米国特許出願公報第US2005／0048549号（例えば、第72〜73段落）を参照されたい。
本発明は、IL‐15、IL‐15Ra、及びIL‐15がIL‐Raに共有結合して又は非共有結合してIL‐15／IL‐15Ra複合体を形成できる形態にある異種性分子をコードする核酸を提供する。いくつかの実施態様において、異種性分子は、予防し、治療し及び／又は管理するよう企図された疾患と関連した抗原である。このような抗原に関する制限のない例には、上述の第5.1.1節において列挙されたものが含まれる。他の実施態様において、異種性分子は、予防し、治療し及び／又は管理するよう企図された疾患と関連した抗原に特異的に結合する抗体である。このような抗体に関する制限のない例には、上述の第5.1.1節に列挙されたもの及び当技術分野で公知のものが含まれる。いくつかの実施態様において、抗体は、標的とすることが望まれる細胞によって発現される細胞性表面抗原（例えば、受容体）に特異的に結合する。いくつかの実施態様において、異種性分子はタンパク質の安定性を増大させる。このような分子に関する制限のない例には、ポリエチレングリコール（PEG）、IgG免疫グロブリンのFcドメイン若しくはその断片、又はインビボにおけるIL‐15又はIL‐15Raの半減期を増大させるアルブミンが含まれる。ある実施態様において、異種性分子は、免疫グロブリン分子又はその断片のFcドメインではない。
異種性分子を含むこれらのIL‐15／IL‐15Ra複合体において、異種性分子はIL‐15及び／又はIL‐15Raへ抱合し得る。一実施態様において、異種性分子はIL‐15Raへ抱合し得る。別の実施態様において、異種性分子はIL‐15へ抱合し得る。
具体的な実施態様において、IL‐15及びIL‐15Raは、1つの核酸コンストラクト（例えば、2シストロン性コンストラクト）によってコードされる。いくつかの実施態様において、IL‐15及びIL‐15Raは、IL‐15及びIL‐15Raの単一の読み枠（ORF）を含む1つの核酸コンストラクトによってコードされる。いくつかの実施態様において、核酸コンストラクトによってコードされるIL‐15又はIL‐15Raは、関心対象の抗原又は抗体等の異種性分子をコードする核酸へ抱合し得る。他の実施態様において、IL‐15及びIL‐15Raは、2つの核酸コンストラクトによってコードされ、この中で、第一の核酸コンストラクトはIL‐15をコードし、第二の核酸コンストラクトはIL‐15Raをコードする。第一の核酸コンストラクトによってコードされるIL‐15は、関心対象の抗原又は抗体等の異種性分子をコードする核酸へ抱合し得る。或いは、又はさらに、第二の核酸コンストラクトによってコードされるIL‐15Raは、関心対象の抗原又は抗体等の異種性分子をコードする核酸へ抱合し得る。
（5.1.2.1．コンストラクト）
IL‐15及び／又はIL‐15Raをコードする核酸は、哺乳動物細胞、細菌、酵母、及びウイルスにおける発現のための核酸コンストラクトへ挿入できる。IL‐15及びIL‐15Raは、同一の核酸コンストラクトから（例えば、2シストロン性核酸コンストラクトを使用して）又は異なる核酸コンストラクトから（例えば、単シストロン性核酸コンストラクトを使用して）組換えで発現できる。一実施態様において、IL‐15及びIL‐15Raは、IL‐15及びIL‐15Raの単一の読み枠（ORF）を含む単一の核酸コンストラクトから組換えで発現できる。
核酸コンストラクトは、IL‐15及び／又はIL‐15Raのコード配列へ作用可能に連結された1つ以上の転写調節因子を含み得る。該転写調節因子は、典型的にはコード配列に対して5'であり、IL‐15及び／又はIL‐15Raをコードする核酸の転写を支配する。いくつかの実施態様において、未変性IL‐15及び／又は未変性IL‐15Ra遺伝子の転写を調節することが天然に見出されている1つ以上の転写調節因子は、転写を制御するために使用される。他の実施態様において、未変性IL‐15及び／又は未変性IL‐15Ra遺伝子に対して異種性である1つ以上の転写調節因子は、転写を制御するために使用される。当業者に公知の転写調節因子が使用され得る。転写調節因子の種類に関する制限のない例には、構成的プロモーター、組織特異的プロモーター、及び誘導可能なプロモーターが含まれる。具体的な実施態様において、転写は、哺乳動物（いくつかの実施態様においてはヒト）の転写調節因子によって少なくとも一部制御される。具体的な実施態様において、転写は、強力なプロモーター、例えばCMVによって少なくとも一部制御される。
転写を制御するために使用され得るプロモーターに関する具体的な例には、SV40初期プロモーター領域（Bernoist及びChambonの文献（1981, Nature 290：304‐310））、ラウス肉腫ウイルスの3'の長い末端反復に含有されるプロモーター（Yamamotoらの文献（1980, Cell 22：787‐797））、ヘルペスチミジンキナーゼプロモーター（Wagnerらの文献（1981, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78：1441‐1445））、メタロチオネイン遺伝子の調節配列（Brinsterらの文献（1982, Nature 296：39‐42））；アデノウイルス（ADV）、サイトメガロウイルス（CMV）、ウシ乳頭腫ウイルス（BPV）、パロウイルスB19p6プロモーター、β‐ラクタマーゼプロモーター等の原核生物発現ベクター（Villa‐Kamaroffらの文献（1978, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 75：3727‐3731））、又はtacプロモーター（DeBoerらの文献（1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80：21‐25））；また、Scientific American, 1980, 242：74‐94における「組換え細菌由来の有用なタンパク質（Useful proteins from recombinant bacteria）」も参照されたい；ノパリン合成酵素プロモーター領域を含む植物発現ベクター（Herrera‐Estrellaらの文献（Nature 303：209‐213））又はカリフラワーモザイクウイルス35S RNAプロモーター（Gardnerらの文献（1981, Nucl. Acids Res. 9：2871））、及び光合成酵素リブロース二リン酸カルボキシラーゼのプロモーター（Herrera‐Estrellaらの文献（1984, Nature 310：115‐120））；Gal 4プロモーター、ADC（アルコール脱水素酵素）プロモーター、PGK（ホスホグリセロールキナーゼ）プロモーター、アルカリホスファターゼプロモーター、及び組織特異性を示しトランスジェニック動物において利用された下記の動物性転写制御領域等の酵母又は他の真菌由来のプロモーター領域が含まれるがこれらに限定されるわけではない：膵臓腺房細胞において活性のあるエラスターゼI遺伝子制御領域（Swiftらの文献（1984, Cell 38：639‐646）；Ornitzらの文献（1986, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 50：399‐409）；MacDonaldの文献（1987, Hepatology 7：425‐515））；膵臓β細胞において活性のあるインスリン遺伝子制御領域（Hanahanの文献（1985, Nature 315：115‐122））、リンパ球系細胞において活性のある免疫グロブリン遺伝子制御領域（Grosschedlらの文献（1984, Cell 38：647‐658）；Adamesらの文献（1985, Nature 318：533‐538）；Alexanderらの文献（1987, Mol. Cell. Biol. 7：1436‐1444））、精巣細胞、乳房細胞、リンパ球系細胞及びマスト細胞において活性のあるマウス乳房腫瘍ウイルス制御領域（Lederらの文献（1986, Cell 45：485‐495））、肝臓において活性のあるアルブミン遺伝子制御領域（Pinkertらの文献（1987, Genes and Devel. 1：268‐276））、肝臓において活性のあるα‐胎児タンパク質遺伝子制御領域（Krumlaufらの文献（1985, Mol. Cell. Biol. 5：1639‐1648）；Hammerらの文献（1987, Science 235：53‐58））；肝臓において活性のあるα1‐抗トリプシン遺伝子制御領域（Kelseyらの文献（1987, Genes and Devel. 1：161‐171））、骨髄系細胞において活性のあるβグロビン遺伝子制御領域（Mogramらの文献（1985, Nature 315：338‐340）；Kolliasらの文献（1986, Cell 46：89‐94））；脳のオリゴデンドロサイト細胞において活性のあるミエリン塩基性タンパク質遺伝子制御領域（Readheadらの文献（1987, Cell 48：703‐712））；骨格筋において活性のあるミオシン軽鎖2遺伝子制御領域（Saniの文献（1985, Nature 314：283‐286））、及び海馬において活性のあるゴナトロピン放出ホルモン遺伝子制御領域（Masonらの文献（1986, Science 234：1372‐1378））。他の態様において、誘導可能なプロモーターが使用できる。
また、核酸コンストラクトは、IL‐15及び／又はIL‐15Raのコード配列へ作用可能に連結された1つ以上の転写後調節因子を含み得る。該転写後調節因子は、コード配列に対して5'及び／又は3'であることができ、IL‐15及び／又はIL‐15RaをコードするRNA転写産物の翻訳に関する転写後調節を支配できる。
別の態様において、核酸コンストラクトは、遺伝子の既存の調節領域を、異なる遺伝子から単離された調節配列又は例えばそれらのすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれている国際公報第WO94／12650号及び第WO01／68882号に記載されている新規の調節配列と置換する遺伝子標的ベクターであることができる。
選択された核酸コンストラクトは、転写調節因子の強度及びIL‐15及び／又はIL‐15Raを発現させるために使用されるべき宿主細胞を含むがこれらに限定されるわけではない多様な因子に依存するであろう。該核酸コンストラクトは、プラスミド、ファージミド、コスミド、ウイルスベクター、ファージ、人工染色体、及びそれらの類似物であることができる。一態様において、ベクターは、いずれかの適切な手段（形質転換、形質移入、抱合、原形質融合、電気穿孔法、リン酸カルシウム沈殿、直接的微量注入法等）によって適切な宿主細胞へ導入して該宿主細胞を形質転換できるエピソームベクター又は非／相同的に統合するベクターであることができる。
核酸コンストラクトは、宿主細胞におけるIL‐15及び／又はIL‐15Raの一過性の又は安定した発現のためのプラスミド又は安定した統合ベクターであることができる。安定した発現のために、ベクターは、標的部位又は無作為な染色体部位での染色体統合を仲介できる。IL‐15及び／又はIL‐15Raを発現させるために使用され得る宿主細胞‐ベクター系に関する制限のない例には、ウイルス（例えば、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス等）に感染した哺乳動物細胞系；ウイルス（例えば、バキュロウイルス）に感染した昆虫細胞系；酵母ベクターを含有する酵母、又はバクテリオファージ、DNA、プラスミドDNA、若しくはコスミドDNAで形質転換した細菌等の微生物；及び選別可能なマーカーを使用して形質転換により生じた安定した細胞系が含まれる。いくつかの実施態様において、核酸コンストラクトには、neo、gpt、dhfr、ada、pac、hyg、CAD及びhisDを含むがこれらに限定されるわけではない選別可能なマーカー遺伝子が含まれる。
核酸コンストラクトは、単シストロン性又は多シストロン性（multicistronic）であることができる。多シストロン性核酸コンストラクトは、2、3、4、5、6、7、8、9、10又はそれより多くを、又は2〜5、5〜10、若しくは10〜20遺伝子／ヌクレオチド配列の範囲でコードし得る。例えば、2シストロン性核酸コンストラクトは、下記の順序でプロモーター、第一の遺伝子（例えば、IL‐15）、及び第二の遺伝子及び（例えば、IL‐15Ra）を含み得る。このような核酸コンストラクトにおいて、両遺伝子の転写は、プロモーターによって駆動されるのに対し、第一の遺伝子からのmRNAの翻訳は、キャップ依存性走査機構により、第二の遺伝子からのmRNAの翻訳は、キャップ非依存性機構により、例えばIRESによる。
本発明の態様を実施する技術として、別段の記載がなければ、当業者によって慣例で実施される分子生物学、微生物学、並びに組換えDNAの操作及び作製に関する従来技術を採用するであろう。例えば、Sambrookの文献（1989, 「分子クローニング、実験室マニュアル、第2版；DNAクローニング（Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Second Edition; DNA Cloning）, 第I巻及び第II巻（Glover編, 1985））；Gaitの文献（「オリゴヌクレオチド合成（Oligonucleotide Synthesis）」, 1984）；Hames及びHigginsの文献（「核酸ハイブリッド形成（Nucleic Acid Hybridization）」, 1984）；Hames及びHigginsの文献（「転写及び翻訳（Transcription and Translation）」, 1984）；Freshneyの文献（「動物細胞培養（Animal Cell Culture）」, 1986）；「固定化した細胞及び酵素（Immobilized Cells and Enzymes）」（IRL Press, 1986）；Perbalの文献（「分子クローニングに対する実用的ガイド（A Practical Guide to Molecular Cloning）」（1984））；Miller及びCalosの文献（「哺乳動物細胞のための遺伝子転移ベクター（Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells）」, 1987, Cold Spring Harbor Laboratory）；Wu及びGrossmanの文献並びにWuの文献（「酵素学における方法（Methods in Enzymology）」, それぞれ第154巻及び第155巻）、Mayer及びWalkerの文献（「細胞生物学及び分子生物学における免疫化学的方法（Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology）」, 1987, Academic Press, London, Scopes, 1987）、Ausubelらの文献（「分子生物学の最新プロトコールにおけるワクシニアウイルスベクターを使用した哺乳動物細胞におけるタンパク質の発現（Expression of Proteins in Mammalian Cells Using Vaccinia Viral Vectors in Current Protocols in Molecular Biology）」, 第2巻, 1991）を参照されたい。
IL‐15及び／又はIL‐15Raをコードする核酸を含む核酸コンストラクトは、哺乳動物へインビボで投与でき、又は培養において初代細胞又は不死化した細胞へ形質移入できる。ある態様において、IL‐15及び／又はIL‐15Raをコードする核酸を含む核酸コンストラクトは、IL‐15及びIL‐15Raのインビボでの組換え発現のために哺乳動物へ投与され、IL‐15仲介性シグナル伝達を増強し、インビボでのIL‐15シグナル伝達と関連した免疫機能を増強する。他の態様において、IL‐15及び／又はIL‐15Raをコードする核酸は、ワクチン組成物と組み合わせて投与され、対象へのワクチン組成物の投与によって誘発される免疫応答を増強する。
IL‐15及び／又はIL‐15Raをコードする核酸を含む核酸コンストラクトは、対象における免疫機能の増強のためにIL‐15及びIL‐15Raを発現する細胞を生じるために使用できる。特に、このような細胞は、細胞表面に存在するIL‐15／‐15Ra複合体を、βγ受容体複合体を発現する隣接した細胞へ転移でき（transpresent）、したがってIL‐15シグナル伝達を誘導できる。いくつかの実施態様において、細胞は、初代細胞（例えば、患者から単離された腫瘍細胞）である。他の実施態様において、細胞は哺乳動物細胞系である。
別の態様において、IL‐15及び／又はIL‐15Raをコードする核酸は、IL‐15及びIL‐15Raの単離及び精製のためにIL‐15及びIL‐15Raを組換えで多量に発現する哺乳動物細胞を生じるために使用でき、好ましくはIL‐15及びIL‐15Raは複合体として会合している。一実施態様において、多量のIL‐15／IL‐15Ra複合体は、対照細胞（例えば、IL‐15、IL‐15Ra、又はIL‐15及びIL‐15Raの両者を組換えで発現するよう遺伝子操作されていない細胞、或いは空ベクターを含む細胞）によって内在的に発現したIL‐15／IL‐15Ra複合体の量よりも少なくとも1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、又は20倍超多く、細胞によって発現したIL‐15／IL‐15Ra複合体の量を指す。具体的な実施態様において、IL‐15Raは可溶性形態のIL‐15Raである。具体的な実施態様において、IL‐15Raは、生物活性のあるヘテロ二量体のIL‐15／可溶性IL‐15Raサイトカインの収量を増大させ、かつ作製及び精製を簡素化する安定したヘテロ二量体におけるIL‐15と会合した可溶性形態のIL‐15Raである。組換えIL‐15及びIL‐15Raは、組換えタンパク質の作製及び精製の方法を使用して精製でき、該方法は当技術分野で周知であり、例えば、そのすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれている国際公報第WO07／070488号を参照されたい。簡潔には、該ポリペプチドは、周辺質空間において細胞内に作製でき、又は培地へ直接分泌できる。該ポリペプチドを含む細胞可溶化液又は細胞上清は、例えば、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、及びアフィニティクロマトグラフィーを使用して精製できる。また、イオン交換カラムにおける分画、エタノール沈殿、逆相HPLC、シリカ上でのクロマトグラフィー、（ポリアスパラギン酸カラム等の）陰イオン又は陽イオン交換樹脂におけるヘパリンSEPHAROSE（商標）（ゲル濾過物質；Pharmacia社, Piscataway, New Jersey）クロマトグラフィーにおけるクロマトグラフィー、等電点電気泳動、SDS‐PAGE、及び硫酸アンモニウム沈殿が利用可能である。
いくつかの実施態様において、IL‐15及びIL‐15Raは、合成され、又は異なる細胞によって組換えで発現され、その後、単離され及び組み合わされてIL‐15／IL‐15Ra複合体をインビトロで形成した後、対象へ投与される。他の実施態様において、IL‐15及びIL‐15Raは、異なる細胞によって合成され又は組換えで発現され、その後単離され、対象へIL‐15／IL‐15Ra複合体を生体内原位置で又はインビボで同時に投与される。さらに他の実施態様において、IL‐15及びIL‐15Raは、同一の細胞によって互いに合成され又は発現され、形成されたIL‐15／IL‐15Ra複合体が単離される。
（5.1.3．抗体）
本発明は、IL‐15／IL‐15Ra複合体に特異的に結合する抗体を提供する。具体的な実施態様において、本発明は、IL‐15及びIL‐15Raが互いに結合するときに形成される複合体に特異的に結合する抗体を提供する。より具体的な実施態様において、本発明は、IL‐15とIL‐15Raの間に形成された複合体に特異的に結合しかつIL‐15仲介性シグナル伝達を防止し又は低下させる抗体を提供する。このような抗体は、本実施態様に従って、IL‐15とIL‐15Raとの複合体を、IL‐15受容体のβγ（又はCD122／CD132）受容体複合体と結合するのを（立体的に又は非立体的に）遮断し得る。具体的な実施態様において、該抗体は、当技術分野で周知の方法、例えば、ELISA、フローサイトメトリを含む細胞ベースのアッセイ、KinEx Aアッセイ、及びプラスモン表面共鳴アッセイ（例えば、ビアコアアッセイ）によって決定されるように、βγ複合体に対するIL‐15／IL‐15Ra複合体の結合をネガティブコントロールと比較して少なくとも1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、500倍、又は1000倍低下させる（例えば、抗体の不在下でのβγ受容体複合体に対するIL‐15／IL‐15Ra複合体の結合親和性）。
IL‐15／IL‐15Ra複合体に特異的に結合する抗体は、例えば、米国特許第5,807,715号、第6,331,415号、及び第6,818,216号；米国特許出願公報第US2002／0098189号、第US2004／0028685号、第US2005／0019330号、及び第US2007／0086943号；国際公報第WO02／46237号；並びにHarlowらの文献（「抗体、実験室マニュアル（Antibodies. A Laboratory Manual）」, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988）；Hammerlingらの文献（「モノクローナル抗体及びT細胞ハイブリドーマ（Monoclonal Antibodies and T‐Cell Hybridomas）」, 563‐681, Elsevier, N.Y., 1981）に記載されるような当技術分野で周知の方法によって作製できる（該引用文献は、それらのすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれている。）。
IL‐15／IL‐15Ra複合体に特異的に結合する抗体は、対象へ投与して、IL‐15／IL‐15Ra複合体がβγ受容体複合体に結合すること、及びIL‐15仲介性シグナル伝達を誘導することを防止できる。したがって、このような抗体は、IL‐15シグナル伝達と関連した免疫機能を抑制できる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載された抗体は、IL‐15／IL‐15Ra複合体の存在を検出するのに有用である。
（5.1.4．細胞）
細胞は、上述の第5.1.2節に記載された核酸コンストラクトによってコードされるタンパク質を多量に発現するよう操作できる。一実施態様において、多量のIL‐15／IL‐15Ra複合体は、対照細胞（例えば、IL‐15、IL‐15Ra、若しくはIL‐15及びIL‐15Raの両者を組換えで発現するよう遺伝子操作されていない細胞、又は空ベクターを含む細胞）によって内在的に発現したIL‐15／IL‐15Ra複合体の量よりも少なくとも1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、又は20倍超多く細胞によって発現したIL‐15／IL‐15Ra複合体の量を指す。さらに、細胞は、当業者に周知の技術を使用して、上述の第5.1.3節に記載された抗体を発現するよう操作でき、例えば、米国特許第5,807,715号、第6,331,415号、及び第6,818,216号；米国特許出願公報第US2002／0098189号、第US2004／0028685号、第US2005／0019330号、及び第US2007／0086943号；国際公報第WO02／46237号；並びにHarlowらの文献（「抗体、実験室マニュアル（Antibodies. A Laboratory Manual）」, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988）；Hammerlingらの文献（「モノクローナル抗体及びT細胞ハイブリドーマ（Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas）」, 563‐681, Elsevier, N.Y., 1981）を参照されたい（該引用文献は、それらのすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれている。）。核酸の発現のために選択された宿主細胞は、細胞の企図される使用に依存するであろう。細胞が、例えばIL‐15及び／又はIL‐15Raを内在的に発現する細胞と同様にグリコシル化するかどうかなどの因子は、宿主細胞を選択する上で考慮され得る。
また、一実施態様において、本発明は、IL‐15及び可溶性IL‐15Raの両者を発現する細胞系を構築すること、及びインビトロ又はインビボで使用でき、例えばヒトへ投与できる安定したヘテロ二量体を精製することによって、IL‐15の収量及び生物活性を増大させる方法を提供する。一実施態様において、IL‐15の安定性は、IL‐15及びIL‐15Raの両者を組換えで発現する細胞系から産生される場合、増大する。
上述の第5.1.2節に記載された核酸コンストラクトによってコードされるタンパク質又は上述の第5.1.3節に記載された抗体を発現させるために使用できる宿主細胞に関する制限のない例には、哺乳動物細胞、細菌細胞、酵母細胞、初代細胞、不死化した細胞、及び昆虫細胞が含まれる。哺乳動物細胞系の例には、COS、CHO、HeLa、NIH3T3、HepG2、MCF7、HEK、293T、RD、PC12、ハイブリドーマ、プレB細胞、293、293H、K562、SkBr3、BT474、A204、M07Sb、TFβ1、Raji、Jurkat、MOLT‐4、CTLL‐2、MC‐IXC、SK‐N‐MC、SK‐N‐MC、SK‐N‐DZ、SH‐SY5Y、C127、N0、及びBE（2）‐C細胞が含まれるが、これらに限定されるわけではない。発現のための宿主として利用可能な他の哺乳動物細胞系は、当技術分野で公知であり、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ATCC）から入手可能な不死化した多くの細胞系を含む。別の実施態様において、宿主細胞は、対象に由来する不死化した細胞系である。別の実施態様において、宿主細胞は、対象由来の初代細胞又は二次細胞である。具体的な実施態様において、宿主細胞は癌細胞である。別の実施態様において、宿主細胞は胎性／胚細胞である。いくつかの実施態様において、宿主細胞は前駆細胞である。いくつかの実施態様において、宿主細胞はリンパ球である（例えば、T細胞及びB細胞）。別の実施態様において、宿主細胞は幹細胞である。さらに別の実施態様において、上述の第5.1.2節の核酸コンストラクトを発現するよう操作された宿主細胞は、成体由来である。
いくつかの実施態様において、単離された細胞が本明細書で利用されている。具体的な実施態様において、単離された細胞は、フローサイトメトリなど、当業者に公知の技術によって測定されるように、異なる細胞タイプを少なくとも80％、90％、95％又は98％含まない。言い換えれば、単離された細胞の少なくとも80％、90％、95％又は98％は、同一の細胞タイプである。
具体的な実施態様において、IL‐15又はIL‐15Raをコードする核酸コンストラクトは、同一の宿主細胞又は異なる宿主細胞へ同時形質移入でき又は形質移入できる。また、任意で、選別可能なマーカー遺伝子をコードする核酸を含む核酸コンストラクトは、形質移入した細胞を選別するために同一の細胞へ形質移入できる。IL‐15及びIL‐15Raをコードする核酸を含む核酸コンストラクトが異なる細胞へ形質移入される場合、異なる細胞によって発現したIL‐15及びIL‐15Raは単離でき、上述の第5.1.1節に記載されたIL‐15／IL‐15Ra複合体を形成するのに適した条件下で互いに接触できる。例えば形質転換、形質移入、抱合、原形質融合、電気穿孔法、リン酸カルシウム沈殿、直接的な微量注入法、並びにアデノウイルス、レンチウイルス、及びレトロウイルスを含むがこれらに限定されるわけではないウイルスによる感染を含む当業者に公知の技術は、宿主細胞に核酸を形質移入し又は形質導入するのに使用できる。
長期の、IL‐15及びIL‐15Raポリペプチドの組換え体の高収量産生のために、安定した細胞系が作製できる。例えば、細胞系は、同一の又は別個の核酸コンストラクトにおいて選別可能なマーカー遺伝子を含有し得る第5.1.2節の核酸コンストラクトを使用して形質転換できる。選別可能なマーカー遺伝子は、同時形質移入によって同一の細胞へ導入できる。ベクターの導入後、濃縮培地において細胞を1〜2日間増殖させた後、選択培地に切り替えて、導入された核酸をうまく発現している細胞を増殖させ及び回収する。安定して形質転換された細胞の耐性クローンは、細胞タイプに適した当技術分野で周知の組織培養技術を使用して増殖され得る。具体的な実施態様において、細胞系は、無血清培地において増殖するのに適応している。一実施態様において、細胞系は、振蘯フラスコにおける無血清培地において増殖するのに適応している。一実施態様において、細胞系は、撹拌し又は回転しているフラスコにおいて増殖するのに適応している。ある実施態様において、細胞系は懸濁液において培養される。具体的な実施態様において、細胞系は接着しておらず、又は非接着性細胞として増殖するのに適応している。ある実施態様において、細胞系は、低カルシウム条件下で増殖するのに適応している。いくつかの実施態様において、細胞系は、低血清培地において培養されており又は低血清培地において増殖するのに適応している。
具体的な実施態様において、宿主細胞は、IL‐15及び全長のIL‐15Raを組換えで発現する。別の具体的な実施態様において、宿主細胞は、IL‐15及び可溶性形態のIL‐15Raを組換えで発現する。別の具体的な実施態様において、宿主細胞は、IL‐15と、細胞の表面から切断されていない膜結合型のIL‐15Raとを組換えで発現し、細胞を結合させたままにしておく。また、いくつかの実施態様において、IL‐15及び／又はIL‐15Ra（全長又は可溶性形態）を組換えで発現する宿主細胞は、別のペプチド（例えば、サイトカイン又はその断片）を組換えで発現する。
具体的な実施態様において、本発明の組換えポリペプチドの高収量の産生に関する特に好ましい方法は、そのすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれている米国特許第4,889,803号に記載されている連続して増大するレベルのメトトレキサートの使用によるジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）欠乏性CHO細胞におけるDHFRの使用を通じてである。このような細胞から得られたポリペプチドは、グリコシル化された形態にあり得る。
具体的な実施態様において、核酸コンストラクトは、対象から単離された初代細胞における導入及び発現に適している。該初代細胞は、IL‐15及びIL‐15Raを発現するよう操作される。具体的な実施態様において、該初代細胞は、IL‐15及び全長のIL‐15Raを発現する。具体的な実施態様において、IL‐15Raは、細胞外ドメイン切断部位を排除した変異又は未変性の細胞外ドメイン切断部位を異種性細胞外ドメイン切断部位と置換する変異を含有する。対象へ投与される場合、このような細胞は、IL‐15／IL‐15Ra複合体を隣接する細胞へインビボで転移でき（transpresent）、したがってIL‐15シグナル伝達を仲介し、IL‐15シグナル伝達によって仲介される免疫系機能を増強する。別の具体的な実施態様において、初代細胞は、IL‐15及び可溶性形態のIL‐15Raを発現する。
具体的な実施態様において、初代細胞は、（i）（癌と診断された）対象から単離され；（ii）IL‐15又はIL‐15Raのいずれか（全長又は可溶性形態）又はその両者を組換えで発現するよう操作され；及び（iii）癌細胞の抗原に対する対象における免疫応答を増強するために癌患者へ投与する前に照射された癌細胞である。具体的な実施態様において、対象から単離された初代細胞はさらに、別の治療用ポリペプチド、例えば、サイトカイン（例えば、IL‐1、IL‐2、IL‐6、IL‐11、IL‐12、IL‐13、TNF‐α、GM‐CSF、インターフェロンα、インターフェロンβ、又はインターフェロンγ）、増殖因子又はその断片若しくは誘導体を組換えで発現するよう操作される。具体的な実施態様において、対象から単離された初代細胞はさらに、癌の抗原を組換えで発現するよう操作される。一実施態様において、照射された細胞は、細胞が得られたのと同一の対象へ又は異なる対象へ投与できる。具体的な実施態様において、癌細胞系の細胞は、IL‐15又はIL‐15Raのいずれか又はその両者を組換えで発現するよう操作でき、この中で、細胞は対象への投与の前に照射される。
いくつかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載される細胞を作製する方法を提供する。一実施態様において、本発明は、下記の工程を含むIL‐15及びIL‐15Raを同時発現する照射された癌細胞を作製する方法に関する：（i）（癌と診断された）対象から癌細胞を単離する工程；（ii）該癌細胞を操作して、IL‐15又はIL‐15Raのいずれか（全長又は可溶性形態）、又はその両者を組換えで発現させる工程；及び（iii）該癌細胞を照射する工程。いくつかの実施態様において、本発明は、下記の工程を含むIL‐15及びIL‐15Raを同時発現する照射された癌細胞を作製する方法に関する。（i）（癌と診断された）対象から癌細胞を単離する工程；（ii）組換えIL‐15又はその誘導体とヒトIL‐15Ra又はその誘導体とをコードする核酸コンストラクトを導入する工程；及び（iii）該癌細胞を照射する工程である。具体的な実施態様において、照射された癌細胞は癌細胞が単離された（又は得られた）対象へ投与される。
一実施態様において、本発明は、下記の工程を含む無血清培地において増殖できる宿主細胞を作製する方法に関する。（i）宿主細胞を操作して、IL‐15及び／又はIL‐15Ra（全長又は可溶性形態）を組換えで発現させる工程、（ii）1：1の比の（10％血清を含む）古い培地と新鮮培地とを含む培地において宿主細胞を培養する工程；（iii）宿主細胞が所望の増殖速度で増殖するまで、工程（ii）を反復させる工程において、この中で、新鮮培地は無血清であり、所望の増殖速度は、所望の増殖速度は、10％血清を含む培地において培養される場合、宿主細胞が増殖する増殖速度である。
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物IL‐15又はその誘導体と哺乳動物IL‐15Ra又はその誘導体とを組換えで発現する細胞を包含し、この中で、細胞は、少なくとも0.6pgの哺乳動物IL‐15又はその誘導体を発現する。ある実施態様において、該細胞は、少なくとも0.1pg、0.5pg、1pg、又は2pgの哺乳動物IL‐15又はその誘導体を発現する。いくつかの実施態様において、該細胞は、ほぼ0.1〜0.6pg、0.5〜1pg、0.5〜2pg、又は0.1〜2pgの哺乳動物IL‐15又はその誘導体を発現する。具体的な実施態様において、該細胞は、哺乳動物IL‐15及びIL‐15Raの両者を組換えで発現しない細胞によって産生される内在性IL‐15よりも安定である哺乳動物IL‐15又はその誘導体を組換えで発現する。具体的な実施態様において、このような細胞によって産生される組換え哺乳動物IL‐15のタンパク質の安定性は、当業者に公知の技術、例えば、高速分子ふるいクロマトグラフィー（HPSEC）によって測定されるように、哺乳動物IL‐15及びIL‐15Raの両者を組換えで発現しない細胞によって産生される内在性IL‐15よりも少なくとも1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、50倍、又は100倍安定である。いくつかの実施態様において、哺乳動物IL‐15又はその誘導体は、32℃又は37℃で6時間、12時間、1日、2日、5日、7日、14日、1ヶ月、2ヶ月又はそれより長く安定である。具体的な実施態様において、細胞は、哺乳動物IL‐15及びIL‐15Raの両者を組換えで発現しない細胞によって産生される内在性IL‐15よりも低速で分解する哺乳動物IL‐15又はその誘導体を組換えで発現する。具体的な実施態様において、このような細胞によって産生される組換え哺乳動物IL‐15の（インビトロ又はインビボでの）タンパク質分解速度は、当業者に公知の技術、例えば、ELISA、ウェスタンブロット又はHPSECによって測定されるように、哺乳動物IL‐15及びIL‐15Raの両者を組換えで発現しない細胞によって産生される内在性IL‐15のタンパク質分解速度よりも少なくとも1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、50倍、又は100倍小さい。
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物IL‐15又はその誘導体と哺乳動物IL‐15Ra又はその誘導体とを組換えで発現する細胞を包含し、この中で、細胞は無血清培地において増殖する。ある実施態様において、該細胞は、少なくとも0.6pgの哺乳動物IL‐15又はその誘導体を発現する。ある実施態様において、該細胞は、少なくとも0.1pg、0.5pg、又は2pgの哺乳動物IL‐15又はその誘導体を発現する。いくつかの実施態様において、該細胞は、ほぼ0.1〜0.6pg、0.5〜1pg、0.5〜2pg、又は0.1〜2pgの哺乳動物IL‐15又はその誘導体を発現する。
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物IL‐15又はその誘導体と哺乳動物IL‐15Ra又はその誘導体とを組換えで発現する細胞の集団に関し、この中で、細胞の集団は、少なくとも600ng／100万個細胞の哺乳動物IL‐15又はその誘導体を発現する。具体的な実施態様において、細胞の集団は、1日あたり少なくとも150ng／100万個細胞の哺乳動物IL‐15又はその誘導体を発現する。いくつかの実施態様において、細胞の集団は、1日あたり少なくとも50ng／100万個細胞、1日あたり100ng／100万個細胞、1日あたり200ng／100万個細胞、1日あたり250ng／100万個細胞、又は1日あたり300ng／100万個細胞の哺乳動物IL‐15又はその誘導体を発現する。具体的な実施態様において、細胞の集団は、1日あたりほぼ50ng／100万個細胞〜200ng／100万個細胞、1日あたり100ng／100万個細胞〜250ng／100万個細胞、又は50ng／100万個細胞〜300ng／100万個細胞の哺乳動物IL‐15又はその誘導体を発現する。ある実施態様において、細胞の集団は、ほぼ100ng／100万個細胞〜1000ng／100万個細胞、500ng／100万個細胞〜1000ng／100万個細胞、500ng／100万個細胞〜2000ng／100万個細胞、又は100ng／100万個細胞〜2000ng／100万個細胞の哺乳動物IL‐15又はその誘導体を発現する。
具体的な実施態様において、細胞の集団は、哺乳動物IL‐15及びIL‐15Raの両者を組換えで発現しない細胞によって産生される内在性IL‐15よりも安定した哺乳動物IL‐15又はその誘導体を組換えで発現する。具体的な実施態様において、このような細胞の集団によって産生される組換え哺乳動物IL‐15のタンパク質の安定性は、当業者に公知の技術、例えば、高速分子ふるいクロマトグラフィー（HPSEC）によって測定されるように、哺乳動物IL‐15及びIL‐15Raの両者を組換えで発現しない細胞の集団によって産生される内在性IL‐15よりも少なくとも1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、50倍、又は100倍安定している。いくつかの実施態様において、哺乳動物IL‐15又はその誘導体は、32℃又は37℃で6時間、12時間、1日、2日、5日、7日、14日、1ヶ月、2ヶ月又はそれより長く安定である。具体的な実施態様において、該細胞の集団は、哺乳動物IL‐15及びIL‐15Raの両者を組換えで発現しない細胞によって産生される内在性IL‐15よりも低速で分解する哺乳動物IL‐15又はその誘導体を組換えで発現する。具体的な実施態様において、このような細胞の集団によって産生される組換え哺乳動物IL‐15の（インビトロ又はインビボでの）タンパク質分解速度は、当業者に公知の技術、例えば、ELISA、ウェスタンブロット又はHPSECによって測定されるように、哺乳動物IL‐15及びIL‐15Raの両者を組換えで発現しない細胞の集団によって産生される内在性IL‐15のタンパク質分解速度よりも少なくとも1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、50倍、又は100倍小さい。
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物IL‐15又はその誘導体と哺乳動物IL‐15Ra又はその誘導体とを組換えで発現する細胞の集団に関し、この中で、細胞の集団は無血清培地において増殖する。具体的な実施態様において、該細胞の集団は、少なくとも600ng／100万個細胞の哺乳動物IL‐15又はその誘導体を発現する。具体的な実施態様において、該細胞の集団は、1日あたり少なくとも150ng／100万個細胞の哺乳動物IL‐15又はその誘導体を発現する。いくつかの実施態様において、細胞の集団は、1日あたり少なくとも50ng／100万個細胞、1日あたり100ng／100万個細胞、1日あたり200ng／100万個細胞、1日あたり250ng／100万個細胞、又は1日あたり300ng／100万個細胞の哺乳動物IL‐15又はその誘導体を発現する。具体的な実施態様において、細胞の集団は、1日あたりほぼ50ng／100万個細胞〜200ng／100万個細胞、1日あたり100ng／100万個細胞〜250ng/100万個細胞、又は50ng／100万個細胞〜300ng／100万個細胞の哺乳動物IL‐15又はその誘導体を発現する。ある実施態様において、細胞の集団は、ほぼ100ng／100万個細胞〜1000ng／100万個細胞、500ng／100万個細胞〜1000ng／100万個細胞、500ng／100万個細胞〜2000ng／100万個細胞、又は100ng／100万個細胞〜2000ng／100万個細胞の哺乳動物IL‐15又はその誘導体を発現する。
（5.2．ポリマー）
本発明は、ポリ‐β‐1→4‐N‐アセチルグルコサミン（「p‐GlcNAc」）を含む生物医学的使用に適した天然ポリマーとともに製剤される第5.1節に記載された治療薬を提供する。P‐GlcNAcは、甲殻類、真菌、又は微細藻類の源に由来するキチン及びキトサンにおいて見出されることができる。好ましい実施態様において、p‐GlcNAcは、それらのすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれている米国特許出願公報第US2004／0220140号及び第US2001／0055807号並びに米国特許第5,622,834号；第5,623,064号；第5,624,679号；第5,686,115号；第5,858,350号；第6,599,720号；第6,686,342号；及び第7,115,588号に記載されるように精製される。具体的な実施態様において、ポリマーは、繊維の形態にある。しかしながら、粉末等の他の形態が使用され得る。
本発明を実施するのに適したポリマーの例には、セルロースベースのポリマー、キサンタン、ポリアラミド、ポリアミド、ポリイミド、ポリアミド／イミド、ポリアミドヒドラジド、ポリヒドラジド、ポリイミダゾール、ポリベンゾキサゾール、ポリエステル／アミド、ポリエステル／イミド、ポリカーボネート／アミド、ポリカーボネート／イミド、ポリスルホン／アミド、ポリスルホンイミド、並びにそれらの類似物、それらのコポリマー及び配合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。使用され得る他の適切なクラスのポリマーには、フッ化ポリビニレデン（polyvinyledene）及びポリアクリロニトリルが含まれる。これらのポリマーの例には、それらのすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれている米国特許第4,705,540号；第4,717,393号；第4,717,394号；第4,912,197号；第4,838,900号；第4,935,490号；第4,851,505号；第4,880,442号；第4,863,496号；及び第4,961,539号；並びに欧州特許出願第0129878号に記載されているものが含まれている。ポリマーは、セルロースベースのポリマー、ポリアミド、ポリアラミド、ポリアミド／イミド又はポリイミドのいずれかの少なくとも1つを含むことができる。ある実施態様において、該ポリマーには、ポリアラミド、ポリエステル、ウレタン及びポリテトラフルオロエチレンが含まれる。
いくつかの実施態様において、ポリマー化したN‐アセチルグルコサミン又はその誘導体が使用される。好ましい実施態様において、ポリマーは、ポリ‐N‐アセチルグルコサミン又はその誘導体である。ある実施態様において、ポリ‐N‐アセチルグルコサミンは、β‐1→4の立体配置を有する。他の実施態様において、ポリ‐N‐アセチルグルコサミンは、α‐1→4の立体配置を有する。
具体的な実施態様において、該ポリマーは、キチン、キトサン、セルロース、ナイロン又はPET（ポリエチレンテレプトラート（terepthlate））である。
他の具体的な実施態様において、該ポリマーは、生体適合性及び／又は生分解性である。生体適合性は、溶出検査、筋内埋め込み、又は動物対象への皮内注射若しくは全身注射等の手法を含むがこれらに限定されるわけではない多様な技術によって決定され得る。このような検査は、そのすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれている米国特許第6,686,342号に記載されており、又はISO‐10993の手引きに示されているような等価の検査である。生分解性ポリマーは好ましくは、患者への投与又は埋め込み後約1日以内、2日以内、5日以内、8日以内、12日以内、17日以内、25日以内、30日以内、35日以内、40日以内、45日以内、50日以内、55日以内、60日以内、65日以内、70日以内、75日以内、80日以内、85日以内、90日以内、95日以内、又は100日以内に分解する。
本発明のある態様において、該ポリマーは免疫中性（immunoneutral）である。
一実施態様において、治療薬又はその組成物は、約100％、99.9％、99.8％、99.5％、99％、98％、95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、又は20％純粋であり得る精製されたポリマーとともに製剤される。具体的な実施態様において、治療薬又はその組成物を製剤するのに使用されるポリマーは、90〜100％純粋である。
ある実施態様において、治療薬を製剤するのに使用されるポリマーは、下記の1つ以上ではない：架橋されたポリ（AAn‐アクリル酸）及びポリ（AAm‐ジメチルアミノエチルメタクリラート）、ポリ（ビニルアルコール）（PVA）、ポリ（エチレングリコール）（PEG）、ポリ（N‐ビンル（vynl）ピロリドン）、ポリ（メトキシ‐PEGメタクリラート）等のイオン性合成ヒドロゲルであるが、これらに限定されるわけではない。ある実施態様において、ポリマーは下記の1つ以上ではない：アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸ストロンチウム、アルギン酸バリウム、アルギン酸マグネシウム若しくは他のアルギン酸塩又はそれらの混合物等のアルギン酸塩ポリマー。ある実施態様において、ポリマーは下記の1つ以上に由来しない：甲殻類（shellfish）、甲殻類（crustacean）、昆虫、真菌及び／又は酵母。ある実施態様において、該ポリマーはコラーゲン繊維を含まない。ある実施態様において、該ポリマーはエラスチン繊維を含まない。ある実施態様において、該ポリマーはブロックポリマーポラキサマー407を含まない。ある実施態様において、該ポリマーは非分解性のポリマーマトリックスを含まない。ある実施態様において、該ポリマーは分解性のポリマーマトリックスを含まない。他の実施態様において、上述に引用されるポリマーのいずれかは、治療薬又はその組成物に含まれる。例えば、ある実施態様において、治療薬を調剤するのに使用されるポリマーは、下記の1つ以上である：架橋されたポリ（AAn‐アクリル酸）及びポリ（AAm‐ジメチルアミノエチルメタクリラート）、ポリ（ビニルアルコール）（PVA）、ポリ（エチレングリコール）（PEG）、ポリ（N‐ビンル（vynl）ピロリドン）、ポリ（メトキシ‐PEGメタクリラート）等のイオン性合成ヒドロゲルであるが、これらに限定されるわけではない。ある実施態様において、ポリマーは下記の1つ以上ではない：ポリLリジン、ポリLアルギニン、ポリLグルタミン酸、ポリLヒスチジン、ポリDグルタミン酸又はそれらの混合物等のポリ‐L‐アミノ酸。ある実施態様において、ポリマーは下記の1つ以上である：アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸ストロンチウム、アルギン酸バリウム、アルギン酸マグネシウム若しくは他のアルギン酸塩又はそれらの混合物等のアルギン酸塩ポリマー。ある実施態様において、該ポリマーは、下記の1つ以上に由来する：甲殻類（shellfish）、甲殻類（crustacean）、昆虫、真菌及び／又は又は酵母。ある実施態様において、該ポリマーはコラーゲン繊維を含まない。ある実施態様において、該ポリマーはエラスチン繊維を含まない。ある実施態様において、該ポリマーは、ブロックポリマーポラキサマー407を含む。ある実施態様において、該ポリマーは、非分解性ポリマーマトリックスを含む。ある実施態様において、該ポリマーは分解性ポリマーマトリックスを含む。
該ポリマーは、繊維の形態にすることができる。電子顕微鏡によって決定されるように、繊維の厚さ及び／又は直径は、約0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、054、0.50、0.55、0.60、又は0.65ミクロンであり得る。好ましい実施態様において、電子顕微鏡、特に走査電子顕微鏡によって決定されるように、繊維の幅は約0.50ミクロンであり、長さの範囲は20〜100ミクロンである。別の好ましい実施態様において、電子顕微鏡、特に走査電子顕微鏡によって決定されるように、繊維の幅は約0.50ミクロンであり、長さの範囲は約50〜100ミクロンである。さらに別の好ましい実施態様において、電子顕微鏡、特に走査電子顕微鏡によって決定されるように、繊維の幅は約0.50ミクロンであり、長さの範囲は約75〜100ミクロンである。
ある実施態様において、治療薬の少なくとも75％、少なくとも85％、少なくとも90％、又は少なくとも95％は、上述に列挙されるポリマーの1つ以上とともに製剤される。
一実施態様において、治療薬は、2種類以上のポリマーを含む（例えば、ポリ‐β‐1→4‐N‐アセチルグルコサミン及びセルロース）。
（5.2.1．ポリ‐β‐1→4‐N‐アセチルグルコサミン）
治療薬との組み合わせで使用するのに好ましいポリマーは、ポリ‐N‐アセチルグルコサミン又はその誘導体である。
本明細書で使用されるように、ポリ‐N‐アセチルグルコサミンには、β‐1→4又はα‐1→4の立体配座において及びいずれかの程度又は形態の結晶化度（crystalinity）で共有結合したN‐アセチルグルコサミン及び／又はグルコサミンのいずれかのポリマーが含まれる。ある実施態様において、ポリ‐N‐アセチルグルコサミンは、（1）半結晶形態のポリ‐N‐アセチルグルコサミン；（2）β‐1→4の立体配座で共有結合した約50〜約150,000個のN‐アセチルグルコサミン単糖類を含み、かつ約10,000〜約3000万ダルトンの分子量を有するポリ‐N‐アセチルグルコサミン；（3）β‐1→4の立体配座で共有結合した約50〜約50,000個のN‐アセチルグルコサミン単糖類を含み、かつ約10,000〜約1000万ダルトンの分子量を有するポリ‐β‐1→4‐アセチルグルコサミン；（4）β‐1→4の立体配座で共有結合した約50〜約10,000個のN‐アセチルグルコサミン単糖類を含み、かつ約10,000〜約200万ダルトンの分子量を有するポリ‐β‐1→4‐アセチルグルコサミン；（5）β‐1→4の立体配座で共有結合した約50〜約4,000個のN‐アセチルグルコサミン単糖類を含み、かつ約10,000〜約800,000ダルトンの分子量を有するポリ‐β‐1→4‐N‐アセチルグルコサミン；及び（6）脱アセチル化の程度が1〜99％の範囲である上述の（1）〜（6）の脱アセチル化した対応物である。
また、ポリ‐β‐1→4N‐アセチルグルコサミンの化学誘導体等の誘導体は、治療薬を製剤するのに使用され得る。例えば、硫酸化ポリ‐β‐1→4N‐アセチルグルコサミン誘導体、リン酸化ポリ‐β‐1→4N‐アセチルグルコサミン誘導体、又はニトロ化ポリ‐β‐1→4N‐アセチルグルコサミン誘導体が使用され得る。さらに、ポリ‐β‐1→4N‐アセチルグルコサミンの1つ以上の単糖類単位は、1つ以上のスルホニル基1つ以上のO‐アシル基を含有し得る。さらに、脱アセチル化したポリ‐β‐1→4N‐アセチルグルコサミンの1つ以上の単糖類は、N‐アシル基を含有し得る。ポリ‐β‐1→4N‐アセチルグルコサミン又はその脱アセチル化した誘導体の1つ以上の単糖類は、O‐アルキル基を含有し得る。ポリ‐β‐1→4N‐アセチルグルコサミンの1つ以上の単糖類単位は、アルカリ誘導体であり得る。ポリ‐β‐1→4N‐アセチルグルコサミンの脱アセチル化した誘導体の1つ以上の単糖類単位は、N‐アルキル基を含有し得る。ポリ‐β‐1→4N‐アセチルグルコサミンの脱アセチル化した誘導体の1つ以上の単糖類単位は、少なくとも1つのデオキシハロゲン誘導体を含有し得る。ポリ‐β‐1→4Nアセチルグルコサミンの脱アセチル化した誘導体の1つ以上の単糖類単位は、塩を形成し得る。ポリ‐β‐1→4N‐アセチルグルコサミンの脱アセチル化した誘導体の1つ以上の単糖類単には、金属キレートを形成し得る。好ましくは、金属は亜鉛である。ポリ‐β‐1→4N‐アセチルグルコサミンの脱アセチル化した誘導体の1つ以上の単糖類単には、N‐アルキリデン又はN‐アリーリデン基を含有し得る。このような誘導体を製造する方法は、そのすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれている米国特許第5,623,064号に記載されている。
具体的な実施態様において、ポリ‐N‐アセチルグルコサミンは、a）ポリ‐N‐アセチルグルコサミン繊維が細胞体から放出されるのに十分な時間で、細胞体からN‐アセチルグルコサミン繊維を分離できる（ヒドフルオロ（hydofluoric）酸等の）生物製剤を使用して、細胞体とポリ‐N‐アセチルグルコサミン繊維とを含む微細藻類を処理すること；b）細胞体からポリ‐N‐アセチルグルコサミン繊維を隔離すること；及びc）隔離したポリ‐N‐アセチルグルコサミン繊維から混入物を除去することを含む過程によって得られる。このような方法に従ってポリ‐N‐アセチルグルコサミンを製造することに関する詳細な記述は、それらのすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれている米国特許出願公報第US2004／0220140号及び第US2001／055807号、並びに米国特許第5,622,834号；第5,623,064号；第5,624,679号；第5,686,115号；第5,858,350号；第6,599,720号；第6,686,342号；及び第7,115,588号に記載されている。
微細藻類p‐GlcNAcに対する代替的な源として、甲殻類（crustacean）又は真菌のキチン又はキトサンから精製されたp‐GlcNAcが、本発明に従った治療薬を製剤するのに使用され得る。
任意で、p‐GlcNAcは、例えば上述のような繊維形態で使用される。
（5.3．組成物）
本発明は、アゴニスト性治療薬及びアンタゴニスト治療薬を含む治療薬を含む組成物を提供する。組成物には、医薬組成物の製造において有用なバルクの薬物組成物（例えば、不純な又は非滅菌組成物）、及び単位剤形の調製において使用できる医薬組成物（すなわち、対象又は患者への投与に適した組成物）が含まれる。該組成物は、有効量の治療薬又は治療薬と医薬として許容し得る担体との組み合わせを含む。具体的な実施態様において、該組成物は、有効量の1つ以上の治療薬及び医薬として許容し得る担体を含む。いくつかの実施態様において、該組成物はさらに、さらなる治療薬、例えば、抗癌薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬、アジュバントを含む。このような治療薬に関する制限的でない例は、以下の第5.4.5節に提供される。
具体的な実施態様において、「医薬として許容し得る」という用語は、動物、より具体的にはヒトにおける使用について、連邦政府又は州政府の管理機関によって認可され、又は米国薬局方若しくは一般的に認識されている他の薬局方に列挙されていることを意味する。「担体」という用語は、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全又は不完全）又は、より好ましくはChiron, Emeryville, CAから入手可能なMF59C.1アジュバント）、賦形剤、又は治療薬がともに投与される媒体を指す。このような医薬担体は、水及び、ラッカセイ油、ダイズ油、ミネラルオイル、ゴマ油、及びそれらの類似物等の石油、動物、植物又は合成物の起源のものを含む油等の滅菌した液体であることができる。一実施態様において、水は、医薬組成物が静脈内投与される場合の担体である。また、塩類溶液並びに水性デキストロース及びグリセロールの溶液は、特に注射可能な溶液のための液体担体として採用できる。適切な医薬賦形剤には、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、滑石、塩化ナトリウム、乾燥したスキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール及びそれらの類似物が含まれる。また、所望の場合、組成物は、少量の湿潤剤又は乳化剤、又はpH緩衝剤を含有することができる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、カプセル、散剤、持続放出性製剤及びそれらの類似物の形態をとることができる。
（5.3.1．ポリマーを有する製剤）
本発明は、上述の第5.2節に記載されたようなポリマーとともに製剤された、治療薬を含む組成物（及び医薬組成物）を提供する。治療薬とポリマーとを含む多様な製剤が本明細書に記載されている。
該ポリマーは、ゲル、固体、液体、スポンジ、気泡、スプレー、乳濁液、懸濁剤、溶液、マット、紐、ガーゼ、縫合糸、ビーズ、微小球、又は微細繊維として製剤できる。
具体的な実施態様において、該ポリマーは、障壁、膜、又はフィルムとして製剤される。或いは、該ポリマーは、障壁、膜、又はフィルムへ添加される。障壁、膜、又はフィルムは、治療されている面積へとさらに切断でき及び一定の大きさにできる多様な標準サイズで供給できる。或いは、該ポリマーは、紐、微小ビーズ、微小球、又は微細繊維でできた障壁、膜、又はフィルムとして製剤でき、又は組成物は、障壁を形成するマットとして製剤できる。治療薬とポリマーとを含む医薬組成物は、医薬として許容し得る担体、中性液体、中性ゲル又は中性固体を含むことができる。
さらに、前記生分解性マトリックスにおいて構成要素の比を変動させることによって、細胞マトリックスの外科的取り扱い特性は、寸法的に安定したマトリックスから、柔軟なゲル若しくはスラリーへ、粉末へ又は注射可能な液体へ成形可能なパテ様の粘稠度までの範囲で調整できる。
具体的な実施態様において、該ポリマーは、ゲルとして製剤される。該ゲルは、粘度を変動できる。多様な実施態様において、低粘度のゲルが望まれる。注射可能なゲルについては、治療薬又はその組成物が迅速に放散するよりもむしろ身体の1箇所にとどまるよう企図される場合、より高い粘度が望まれ得る。年度は、センチポアズ（cP）で測定される流れに対する液体の抵抗を記載する量である。と同時に、粘度の範囲は連続的である。例えば、粘度の意味を制限するものではない引用の枠として、約1〜4cPの粘度値は一般的に、液体組成物によって典型的に表される。約5〜14cPの粘度値は一般的に、ゲル様組成物によって典型的に表されるのに対し、15〜20cPの粘度値は、プラスチック等の比較的硬い組成物である。細胞質の粘度は約11cPである。粘度は例えば、Saybolt International B.V.（Vlaardingen, The Netherlands）を使用して測定できる。また当業者は、当技術分野で一般的な他の測定技術及び装置を使用できる。
他の実施態様において、該ポリマーは、スポンジとして製剤される。該ポリマーがスポンジである場合、所定の量の細胞懸濁液をスポンジマトリックスの上部に転移でき、細胞懸濁液を吸収できる。IL‐15及びIL‐15Raを多量に発現する細胞を含む治療薬には、マトリックスを通じて会合した細胞を有するポリマー繊維マトリックスを典型的に含むポリマーとともに製剤できる。このことによって、繊維と相互作用する細胞数が大きくなり、マトリックスは多量の細胞を吸収できる。一実施態様において、多量のIL‐15／IL‐15Ra複合体は、対照細胞（例えば、IL‐15、IL‐15Ra、又はIL‐15及びIL‐15Raの両者を組換えで発現するよう遺伝子操作されていない細胞、又は空ベクターを含む細胞）によって内在的に発現したIL‐15／IL‐15Raの量よりも少なくとも1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、又は20倍超多く細胞によって発現したIL‐15／IL‐15Ra複合体の量を指す。
ある実施態様において、該ポリマーは、膜として製剤される。該膜は、多孔性であり得又は比較的連続的であり得る。いくつかの実施態様において、該膜は、IL‐15及びIL‐15Raを発現する細胞を含む治療薬と組み合わされた織物ポリマー繊維でできている。具体的な実施態様において、このような膜は、皮膚の表面、内部器官の表面、又は体腔の裏打ちの表面への送達に特に有用である。
いくつかの実施態様において、IL‐15を組換えで発現する細胞を含む治療薬及び別の治療薬（例えば、サイトカイン、例えばIL‐12若しくはIL‐15、又は可溶性受容体、例えば、可溶性IL‐15Ra）は、ポリマー、例えば、上述の第5.2節に記載されているポリマーとともに製剤される。いくつかの実施態様において、IL‐15Raを組換えで発現する細胞を含む治療薬及び別の治療薬（例えば、サイトカイン、例えば、IL‐12又はIL‐15）は、ポリマー、例えば、上述の第5.2節に記載されているポリマーとともに製剤される。いくつかの実施態様において、（i）IL‐15、又はIL‐15Ra、又はIL‐15及びIL‐15Ra、及び（ii）別の治療用ポリペプチド（例えば、サイトカイン、例えば、IL‐12、IL‐6、又はGM‐CSF）は、ポリマー、例えば、上述の第5.2節に記載されているポリマーとともに製剤される。具体的な実施態様において、細胞は照射される。具体的な実施態様において、細胞は、IL‐15、又はIL‐15Ra、又はIL‐15及びIL‐15Raを組換えで発現するよう操作された、照射された癌細胞である。
ある実施態様において、細胞数は、少なくとも約100、200、300、400、500、700、1,000、5,000、10,000、25,000、50,000、又は100,000個である。具体的な実施態様において、細胞数は、少なくとも約100、200、300、400、又は500個である。他の実施態様において、細胞数は、少なくとも約300、400、500、600、700、800、900、1,000、2,000、3,000、4,000又は5,000個である。さらに他の具体的な実施態様において、細胞数は、少なくとも約700、1,000、5,000、10,000、15,000、又は20,000個である。いくつかの実施態様において、細胞数は、少なくとも約5,000、10,000、25,000、50,000、75,000又は100,000個である。さらに別の実施態様において、細胞数は、少なくとも約50,000、100,000、200,000、300,000、400,000又は500,000個である。他の実施態様において、細胞数は、ポリマー繊維1mgあたり少なくとも約1×106、5×106、1×107、5×107、1×108、5×108個又はそれより多い。他の実施態様において、細胞数は、ポリマー繊維1mgあたり少なくとも約1×106、5×106、又は1×107個又はそれより多い。いくつかの実施態様において、細胞数は、ポリマー繊維1mgあたり少なくとも1×107、5×107、1×108個又はそれより多い。他の実施態様において、細胞数は、ポリマー繊維1mgあたり少なくとも5×107、1×108、5×108個又はそれより多い。いくつかの実施態様において、細胞数は、1×104個未満、5×104、1×105、5×105、1×106、5×106、1×107、5×107、1×108、又は5×108個よりも少ない。
（5.3.2．ポリマーを有さない製剤）
本発明に従って使用するための医薬組成物は、医薬として許容し得る1つ以上の担体又は賦形剤を使用して従来の様式で製剤され得る。
一般的に、治療薬を含む医薬組成物の構成要素は、単位剤形において別個に又は互いに混合してのいずれかで、例えば、活性のある薬剤の量を指示するアンプル又はサシェ等の密封された容器における凍結乾燥した乾燥粉末又は水を含まない濃縮物として供給される。治療薬が注入によって投与されるべきである場合、滅菌済みの医薬等級の水又は塩類溶液（例えば、PBS）を含有する注入瓶を使用して投薬できる。治療薬が注射によって投与される場合、注入のための滅菌水又は塩類溶液のアンプルは、成分が投与前に混合され得るよう提供できる。
いくつかの実施態様において、治療薬は、吸入、（口又は鼻のいずれかを通じて）、経口、皮内、経皮、非経口内（intraparenteral）、腫瘍内、及び（頬側、膣、直腸、舌下等の）粘膜投与を含むが、これらに限定されるわけではない、当業者に公知の方法による投与のために製剤され得る。
具体的な実施態様において、該治療薬は、局所的又は全身性の非経口投与のために製剤される。一実施態様において、該治療薬は、医薬として適合性のある溶液で製剤される。
ポリペプチド又は核酸である治療薬を含む医薬組成物は、例えば、従来の手段によって、結合剤（例えば、あらかじめゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等の医薬として許容し得る賦形剤とともに調製される錠剤又はカプセルの形態をとり得る。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングされ得る。経口投与のための液体調製物は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとり得、又は該液体調製物は、使用前に水又は他の適切な媒体を使用して構成するための乾燥製剤として呈され得る。このような液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素付加した食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）；非水性媒体（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分画した植物油）；及び保存料（例えば、メチル若しくはプロピル‐p‐ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン酸）等の医薬として許容し得る添加物とともに、従来の手段によって調製され得る。また、調製物は、緩衝塩、調味料、着色料及び甘味料を適宜含有し得る。経口投与のための調製物は、治療薬又はその組成物の徐放性を付与するよう適切に製剤され得る。頬側投与のために、組成物は、従来の様式で製剤された錠剤又はトローチ剤の形態をとり得る。
吸入による投与のために、該治療薬は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切な気体の使用とともに、加圧されたパック又は噴霧器からエアロゾルスプレー呈示の形態で簡便に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、薬用量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。例えば、吸入器又は気膜装置における使用のためのゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と乳糖又はデンプン等の適切な散剤基剤との散剤混合物を含有して製剤され得る。
該治療薬は、例えば、ボーラス注入又は連続注入による注射による非経口投与のために製剤できる。注射のための製剤は、単位剤形で、例えば、アンプルで又は複数回用量の容器で、添加された保存料とともに呈され得る。組成物は、油性又は水性の媒体における懸濁液、溶液又は乳濁液等の形態をとり得、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤等の調合剤（formula agent）を含有し得る。或いは、活性成分は、適切な媒体、例えば、発熱物質を含まない滅菌した水によって使用前に構成するための散剤形態にあり得る。
また、該治療薬は、例えば、ココアバター又は他のグリセリド等の従来の坐剤基剤を含有する坐剤又は保留浣腸等の直腸組成物で製剤され得る。
すでに記載された製剤に加えて、また、該治療薬は、埋め込みのために（例えば、皮下的に又は筋肉内に）又は筋肉内注射によって製剤され得る。
具体的な実施態様において、該治療薬と組み合わせて使用するための多様な化学療法薬、生物製剤／免疫治療薬及びホルモン治療薬の製剤及び投与は、当技術分野で公知であり、「医師の卓上参考書第61版（Physician's Desk Reference, 61st ed）」（2007）に記載されている。いくつかの実施態様において、治療薬は、以下の第5.4節に記載されているものなど、他の治療法とともに製剤される。いくつかの実施態様において、IL‐15、又はIL‐15Ra、又はIL‐15及びIL‐15Raを組換えで発現する細胞を含む治療薬は、医薬組成物として製剤される。いくつかの実施態様において、IL‐15、又はIL‐15Ra、又はIL‐15及びIL‐15Raを組換えで発現する照射された細胞を含む治療薬は、医薬組成物として製剤される。いくつかの実施態様において、（i）IL‐15、又はIL‐15Ra、又はIL‐15及びIL‐15Ra；及び（ii）別の治療用ポリペプチド（例えば、サイトカイン、例えば、IL‐12、IL‐6、又はGM‐CSF）を組換えで発現する細胞を含む治療薬は、医薬組成物として製剤される。いくつかの実施態様において、（i）IL‐15、又はIL‐15Ra、又はIL‐15及びIL‐15Ra；及び（ii）別の治療用ポリペプチド（例えば、サイトカイン、例えば、IL‐12、IL‐6、又はGM‐CSF）を組換えで発現する照射された癌細胞を含む治療薬は、医薬組成物として処方される。いくつかの実施態様において、（i）IL‐15、又はIL‐15Ra、又はIL‐15及びIL‐15Raを組換えで発現する細胞である治療薬；と（ii）1つ以上の他の治療法、例えば、サイトカイン（例えば、IL‐12、IL‐6、GM‐CSF）との組み合わせは、医薬組成物として製剤される。いくつかの実施態様において、（i）IL‐15、又はIL‐15Ra、又はIL‐15及びIL‐15Raを組換えで発現する照射された癌細胞である治療薬；と（ii）1つ以上の他の治療法、例えば、サイトカイン（例えば、IL‐12、IL‐6、GM‐CSF）との組み合わせは、医薬組成物として製剤される。
（5.4．予防方法／治療方法）
（5.4.1．免疫機能の増強）
本発明は、IL‐15仲介性免疫機能の増強を必要とする対象へ、アゴニスト性治療薬又はアゴニスト性治療薬を含む組成物を投与することを含む、IL‐15仲介性免疫機能の増強方法を提供する。具体的な実施態様において、本発明は、免疫機能を増強することが望ましい疾患を予防し、治療し、及び／又は管理することを必要とする対象へ、アゴニスト性治療薬又はアゴニスト性治療薬を含む組成物を投与することを含む、免疫機能を増強することが望ましい疾患を予防し、治療し、及び／又は管理する方法を提供する。具体的な実施態様において、アゴニスト性治療薬は、上述の第5.2節に記載されているポリマーとともに製剤される。他の具体的な実施態様において、該方法は、併用療法を含み、この中で、アゴニスト性治療薬は、以下に記載されるものなどの別の治療法との組み合わせで対象へ投与され、IL‐15仲介性免疫機能を増強する。具体的な実施態様において、アゴニスト性治療薬は、ワクチン組成物との組み合わせで投与され、ワクチン組成物によって惹起された免疫応答を誘導し又は増強する。免疫機能の増強によって予防でき、治療でき、又は管理できる疾患に関する、制限的でない例には、癌及び感染性疾患が含まれるが、これらに限定されるわけではない。多様な癌及び感染性疾患は、以下に記載される。具体的な実施態様において、本明細書に記載されるアゴニスト性治療薬は、癌と関連した容態又は抗癌療法（例えば、化学療法又は照射など）の投与から結果として生じる容態を治療し又は管理するのに使用できる。別の実施態様において、アゴニスト性治療薬は、患者における1つ以上の免疫細胞集団の増殖及び／又は効果器機能を高めるために、癌と診断された患者へ投与される。
具体的な実施態様において、当技術分野で周知のアッセイ、例えば、ELISPOT、ELISA、及び細胞増殖アッセイを使用して、アゴニスト性治療薬は、アゴニスト性治療薬を投与されていない対象における免疫機能と比較して、少なくとも99％、少なくとも95％、少なくとも90％、少なくとも85％、少なくとも80％、少なくとも75％、少なくとも70％、少なくとも60％、少なくとも50％、少なくとも45％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも35％、少なくとも30％、少なくとも25％、少なくとも20％、又は少なくとも10％、対象における免疫機能を増強し又は誘導する。具体的な実施態様において、免疫機能は、サイトカイン放出である（例えば、インターフェロンγ、IL‐2、IL‐5、IL‐10、IL‐12、、又はトランスフォーミング増殖因子（TGF）‐β）。一実施態様において、IL‐15仲介性免疫機能は、例えば、フローサイトメトリによってアッセイして、NK細胞の細胞発現マーカー（例えば、CD56）の数を検出できるNK細胞増殖である。別の実施態様において、IL‐15仲介性免疫機能は、例えば、ELISAによってアッセイできる抗体産生である。いくつかの実施態様において、IL‐15仲介性免疫機能は、例えば、細胞傷害性アッセイ又は当技術分野で周知の他のアッセイによってアッセイできる効果器機能である。
具体的な実施態様において、アゴニスト性治療薬によって増強される免疫機能に関する制限的でない例は、リンパ球の増殖／増大（例えば、リンパ球数の増加）、リンパ球のアポトーシスの阻害、樹状細胞（又は抗原提示細胞）の活性化、及び抗原提示である。具体的な実施態様において、アゴニスト性治療薬によって増強される免疫機能は、CD4＋T細胞（例えば、Th1及びTh2ヘルパーT細胞）、CD8＋T細胞（例えば、細胞傷害性Tリンパ球、α／βT細胞、及びγ／δT細胞）、B細胞（例えば、形質細胞）、記憶T細胞、記憶B細胞、樹状細胞（未成熟又は成熟）、抗原提示細胞、マクロファージ、マスト細胞、ナチュラルキラーT細胞（NKT細胞）、腫瘍に常在するT細胞、CD122＋T細胞、又はナチュラルキラー細胞（NK細胞）の数の又は活性化の増殖／増大である。一実施態様において、該アゴニスト性治療薬は、リンパ球前駆体の増殖／増大又は数を増強する。いくつかの実施態様において、該アゴニスト性治療薬は、CD4＋T細胞（例えば、Th1及びTh2ヘルパーT細胞）、CD8＋T細胞（例えば、細胞傷害性Tリンパ球、α／βT細胞、及びγ／δT細胞）、B細胞（例えば、形質細胞）、記憶T細胞、記憶B細胞、樹状細胞（未成熟又は成熟）、抗原提示細胞、マクロファージ、マスト細胞、ナチュラルキラーT細胞（NKT細胞）、腫瘍に常在するT細胞、CD122＋T細胞、又はナチュラルキラー細胞（NK細胞）の数をネガティブコントロール（例えば、アゴニスト性治療薬を使用して処理され、培養され又は該アゴニスト性治療薬と接触していない個々の細胞の数）と比較して、ほぼ1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、又はそれより多く増大させる。
（5.4.1.1．癌）
本発明は、癌を予防し、治療し、及び／又は管理することを必要とする対象へ、有効量のアゴニスト性治療薬又はアゴニスト性治療薬を含む組成物を投与することを含む、癌を予防し、治療し、及び／又は管理する方法を提供する。具体的な実施態様において、アゴニスト性治療薬は、上述の第5.2節に記載されているポリマーとともに製剤される。
癌細胞の増殖に及ぼすアゴニスト性治療薬の効果は、放射性標識したチミジンの取り込みを測定するアッセイによるなど慣例のアッセイによって検出できる。或いは、細胞生存率は、細胞溶解の際に放出される安定した細胞質ゾル酵素である乳酸脱水素酵素（LDH）を測定するアッセイによって、又は細胞溶解の際の［51Cr］の放出によって測定できる。一実施態様において、ニュートラルレッド、トリパンブルー、又はALAMARTMブルー等の色素を取り込む細胞の能力又は不能によって測定される壊死（Pageらの文献（1993, Intl. J. of Oncology 3：473 476））がある。このようなアッセイにおいて、色素を含有する培地において細胞を培養し、細胞を洗浄し、色素の細胞内取り込みを反映する残存色素を分光光度的に測定する。
別の実施態様において、色素は、スルホローダミンB（SRB）であり、タンパク質に対する該SRBの結合は、細胞傷害性の尺度として使用できる（Skehanらの文献（1990, J. Nat'l Cancer Inst. 82：1107 12））。さらに別の実施態様において、MTT等のテトラゾリウム塩は、死滅した細胞ではなく生細胞を検出することによる哺乳動物細胞の生存及び増殖についての定量的な比色アッセイにおいて使用される（例えば、Mosmannの文献（1983, J. Immunol. Methods 65：55 63）参照）。
他の実施態様において、アポトーシス性細胞は、培養物の付着した区画及び「浮遊している」区画の両者において測定される。両区画は、上清を除去し、付着した細胞をトリプシン処理し、遠心洗浄工程（10分、2000rpm）後の両調製物を組み合わせることによって回収される。腫瘍細胞培養物をスリンダク及び関連化合物で処理して有意な量のアポトーシスを得るプロトコールは、文献に記載されている（例えば、Piazzaらの文献（1995, Cancer Research 55：3110 16）参照）。この方法の特徴には、浮遊細胞及び付着細胞の両者を回収すること、アポトーシスを観察するために最適化された処理時間及び用量範囲の同定、並びに最適な細胞培養条件の同定が含まれる。
別の実施態様において、アポトーシスは、DNA断片化を測定することによって定量化される。DNA断片化のインビトロでの定量的決定のための市販の測光方法は利用可能である。（断片化されたDNAにおける標識されたヌクレオチドの組み込みを検出する）TUNEL及びELISAベースのアッセイを含むこのようなアッセイの例は、Biochemica, 1999, no.2, pp.34 37（Roche Molecular Biochemicals）に記載されている。
さらに別の実施態様において、アポトーシスは、形態学的に観察できる。
このようなアッセイが実施できる癌細胞系は、当業者に周知である。また、アポトーシス、壊死及び増殖のアッセイは、初代細胞、例えば、組織の外植片において実施できる。
具体的な実施態様において、当技術分野で周知のアッセイ、例えば、CSFE、BrdU、及び3H‐チミジン組み込みを使用する細胞増殖アッセイを使用して測定されるように、アゴニスト性治療薬又はアゴニスト性治療薬を含む組成物と接触した癌細胞の増殖又は生存率は、ネガティブコントロールと接触した場合の癌細胞の増殖と比較して、少なくとも2倍、好ましくは少なくとも2.5倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも7倍、又は少なくとも10倍阻害され又は低下する。別の実施態様において、当技術分野で周知のアッセイ、例えば、CSFE、BrdU、及び3H‐チミジン組み込みを使用する細胞増殖アッセイ、又は上述のアッセイを使用して測定されるように、アゴニスト性治療薬又はアゴニスト性治療薬を含む組成物と接触した癌細胞の増殖は、ネガティブコントロールと接触した癌細胞と比較して、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、又は少なくとも95％阻害され又は低下する。一態様において、アゴニスト性治療薬を含む組成物はさらに、IL‐15シグナル伝達に応答性があり、及び癌細胞を標的とすることができかつ細胞傷害性効果を発揮できる細胞（例えば、NK細胞又は細胞傷害性T細胞）を含む。
具体的な実施態様において、当技術分野で周知のアッセイを使用して測定されるように、癌を有する対象（いくつかの実施態様においては、癌についての動物モデル）へのアゴニスト性治療薬又はアゴニスト性治療薬を含む組成物の投与は、ネガティブコントロールを投与された癌を有する対象（いくつかの実施態様においては、癌についての同一の動物モデルにおける。）における腫瘍の発達と比較して、腫瘍の発達を少なくとも2倍、好ましくは少なくとも2.5倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも7倍、又は少なくとも10倍阻害し又は低下させる。別の実施態様において、当技術分野で周知のアッセイを使用して測定されるように、癌を有する対象（いくつかの実施態様においては、癌についての動物モデル）へのアゴニスト性治療薬又はアゴニスト性治療薬を含む組成物の投与は、ネガティブコントロールを投与された癌を有する対象（いくつかの実施態様においては、癌についての同一の動物モデルにおける。）における腫瘍の発達と比較して、腫瘍の発達を少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、又は少なくとも95％阻害し又は低下させる。
具体的な実施態様において、当技術分野で周知のアッセイを使用して測定されるように、癌を有する対象（いくつかの実施態様においては、癌についての動物モデル）へのアゴニスト性治療薬又はアゴニスト性治療薬を含む組成物の投与は、ネガティブコントロールを投与された癌を有する対象（いくつかの実施態様においては、癌についての同一の動物モデル）における腫瘍の発達と比較して、腫瘍の大きさを少なくとも2倍、好ましくは少なくとも2.5倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも7倍、又は少なくとも10倍低下させる。別の実施態様において、当技術分野で周知のアッセイを使用して測定されるように、を有する対象（いくつかの実施態様においては、癌についての動物モデル）へのアゴニスト性治療薬又はアゴニスト性治療薬を含む組成物の投与は、ネガティブコントロールを投与された癌を有する対象（いくつかの実施態様においては、癌についての同一の動物モデル）における腫瘍の発達と比較して、腫瘍の大きさを少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、又は少なくとも95％低下させる。具体的な実施態様において、癌は、黒色腫、腎癌、結腸癌、又は前立腺癌である。
さらに、癌の治療又は管理において有用なアゴニスト性治療薬は、IL‐15／IL‐15Ra複合体を組換えで発現する照射された腫瘍（又は癌）細胞又は照射された腫瘍（又は癌）細胞系である。このようなアゴニスト性治療薬は、IL‐15及びIL‐15Raについての発現コンストラクトを初代腫瘍細胞又は腫瘍細胞系に形質導入し又は形質移入すること、並びにIL‐15及びIL‐15Raタンパク質の発現の後、腫瘍細胞を照射することを含む方法によって調製できる。一実施態様において、照射の形態はγ放射線である。IL‐15及びIL‐15Raは、同一のプロモーター又は異なるプロモーターの制御下で、同一のコンストラクト又は異なるコンストラクトから発現できる。IL‐15及びIL‐15Ra発現コンストラクトは、ウイルスベクター又は哺乳動物発現ベクターを使用するなどの当業者に公知の手段によって、腫瘍（又は癌）細胞へ導入できる。或いは、腫瘍（又は癌）細胞の未変性IL‐15及び未変性IL‐15Raは、遺伝子活性化方法を使用して活性化され得る。その後、IL‐15／IL‐15Ra複合体を組換えで発現する照射された腫瘍（又は癌）細胞は、癌患者へ投与され、癌細胞に対する又は癌細胞の癌抗原に対する免疫応答を誘導し及び／又は増強する。具体的な実施態様において、誘導され又は増強された免疫応答は、癌細胞に対する又は癌患者における癌細胞の癌抗原に対する抗体の高い産生である。別の実施態様において、誘導された又は増強された免疫応答は、効果器細胞機能、例えば、患者における癌細胞に対する抗体依存性の細胞性細胞傷害性（ADCC）における増大である。いくつかの実施態様において、誘導され又は増強された免疫応答は、リンパ球数、リンパ球増殖、及び／又はリンパ球活性における増大である。
アゴニスト性治療薬は、1つ以上の他の治療法、例えば、抗癌薬、サイトカイン又は抗ホルモン薬と組み合わせて投与され、癌を治療し及び／又は管理することができる。制限的でない例の抗癌薬は、以下の第5.4.5.1節に記載されている。一実施態様において、アゴニスト性治療薬と1つ以上の他の治療法との組み合わせは、アゴニスト性治療薬単独又は1つ以上の他の治療法単独の治療効果と比較して、相加的な治療効果を提供する。一実施態様において、アゴニスト性治療薬と1つ以上の他の治療法との組み合わせは、アゴニスト性治療薬単独又は1つ以上の他の治療法単独の治療効果と比較して、非常に相加的な治療効果を提供する。一実施態様において、アゴニスト性治療薬と1つ以上の他の治療法との組み合わせは、アゴニスト性治療薬単独又は1つ以上の他の治療法単独の治療効果と比較して、相乗的な治療効果を提供する。
一実施態様において、1つ以上の治療法には、サイトカイン／増殖因子、例えば、インターロイキン（IL）1、IL‐2、IL‐3、IL‐4、IL‐5、IL‐6、IL‐7、IL‐8、IL‐10、IL‐11、IL‐12、Il‐15、TNF‐α、TNF‐β、TGF‐β、GM‐CSF、及びインターフェロンγが含まれるが、これらに限定されるわけではない。一実施態様において、1つ以上の治療法には、サイトカイン／増殖因子、例えば、インターロイキン（IL）1、IL‐2、IL‐3、IL‐4、IL‐5、IL‐6、IL‐7、IL‐8、IL‐10、IL‐11、IL‐12、TNF‐α、TNF‐β、TGF‐β、GM‐CSF、インターフェロンα、インターフェロンβ、及びインターフェロンγに結合する受容体、抗体、又は他の結合剤が含まれるが、これらに限定されるわけではない。いくつかの実施態様において、1つ以上の治療法には、治療用のタンパク質（又はポリペプチド）、例えば、サイトカイン、増殖因子、ケモカイン、又はそれらの断片若しくは誘導体を組換えで発現する細胞が含まれるが、それに限定されるわけではない。具体的な実施態様において、1つ以上の治療法には、IL‐12、IL‐6、GM‐CSF、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ又はTNF‐αを組換えで発現する細胞が含まれるが、これに限定されるわけではない。一実施態様において、1つ以上の治療法は、IL‐12を組換えで発現する細胞ではない。一実施態様において、IL‐6を組換えで発現する細胞ではない。一実施態様において、1つ以上の治療法は、GM‐CSFを組換えで発現する細胞ではない。一実施態様において、1つ以上の治療法は、TNF‐αを組換えで発現する細胞ではない。具体的な実施態様において、治療用のタンパク質（又はポリペプチド）を組換えで発現する細胞は、癌細胞である。具体的な実施態様において、治療用のタンパク質（又はポリペプチド）を組換えで発現する細胞は、照射された癌細胞である。具体的な実施態様において、治療用のタンパク質（又はポリペプチド）を組換えで発現する細胞は、患者から得られた照射された癌細胞である。一実施態様において、細胞は、治療用のタンパク質（又はポリペプチド）を組換えで発現する。一実施態様において、本発明は、アゴニスト性治療薬と1つ以上の他の治療法との組み合わせを提供し、この中で、アゴニスト性治療薬は、IL‐15及びIL‐15Raを組換えで発現し、1つ以上の他の治療法は、1つ以上の外来性サイトカイン（例えば、IL‐12、IL‐6、GM‐CSF、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ又はTNF‐α）を含む。一実施態様において、本発明は、アゴニスト性治療薬と1つ以上の他の治療法との組み合わせを提供し、この中で、アゴニスト性治療薬は、IL‐15及びIL‐15Raを組換えで発現し、1つ以上の他の治療法は、（i）外来性IL‐15ポリペプチド又は外来性IL‐15Raポリペプチドと、（ii）1つ以上の他の外来性サイトカイン（例えば、IL‐12、IL‐6、GM‐CSF、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ又はTNF‐α）とを含む。一実施態様において、アゴニスト性治療薬は、（i）IL‐15、IL‐15Ra、又はIL‐15及びIL‐15Ra；及び（ii）1つ以上のサイトカイン／増殖因子を組換えで発現するよう操作された細胞を含む。
また、アゴニスト性治療薬は、例えば、x線、γ線及び癌細胞を破壊する他の放射線源の使用を含む放射線治療との組み合わせで投与できる。具体的な実施態様において、放射線治療は、外部ビーム放射又は放射線が遠隔源から配向される遠隔治療法として投与される。他の実施態様において、放射線治療は、放射線源が癌細胞又は腫瘍の塊体の近くの身体内に配置される内部治療法又は近接照射療法として投与される。一局面において、アゴニスト性治療薬は、抗癌療法によって欠陥の生じた免疫系を有する癌患者の免疫機能を増強できる。また、アゴニスト性治療薬は、化学療法との組み合わせで投与できる。一実施態様において、アゴニスト性治療薬は、放射線治療又は化学療法の前、間又は後に使用できる。一実施態様において、アゴニスト性治療薬は、手術の前、間又は後に使用できる。一実施態様において、本発明は、移植片とアゴニスト性治療薬との組み合わせを提供する。
抗ホルモン薬に関する制限的でない例は、例えば、タモキシフェン（NOLVADEX（登録商標）タモキシフェンを含む。）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4‐ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びFARESTONトレミフェンを含む抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節剤（SERM）等の腫瘍に及ぼすホルモン作用を調節し又は阻害するよう作用する抗ホルモン薬；例えば、4（5）‐イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE（登録商標）酢酸メゲストロール、AROMASIN（登録商標）Vエキセメスタン、ホルメスタニー（formestanie）、ファドロゾール、RIVISOR（登録商標）ボロゾール、FEMARA（登録商標）レトロゾール、及びARIMIDEX（登録商標）Dアナストロゾール等の、副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン等の抗アンドロゲン；並びにトロキサシタビン（1つの1,3‐ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、PKCα、Raf及びH‐Rasなど、異常な細胞増殖に関係するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；VEGF発現阻害剤（例えば、ANGIOZYME（登録商標）リボザイム）及びHER2発現阻害剤等のリボザイム；遺伝子治療ワクチン、例えば、ALLOVECTIN（登録商標）ワクチン、LEUVECTIN（登録商標）ワクチン、及びVAXID（登録商標）ワクチン等のワクチン；PROLEUKIN（登録商標）rIL‐2；LURTOTECAN（登録商標）トポイソメラーゼ1阻害剤；ABARELX（登録商標）rmRH；ビノレルビン及びエスペラミシン（米国特許第4,675,187号参照）、並びに医薬として許容し得る上述のいずれかの塩、酸又は誘導体である。
本明細書に記載されている方法に従って予防でき、治療でき、又は管理できる癌及び関連障害には、これらに限定されるわけではない下記のものが含まれる：急性白血病、急性リンパ球性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血病性白血病及び骨髄異形成症候群等の急性骨髄性白血病、慢性骨髄性（顆粒球）白血病、及び慢性リンパ球性白血病、毛髪様細胞白血病等であるが、これらに限定されるわけではない慢性白血病を含むが、これらに限定されるわけではない白血病；真性多血症；ホジキン病及び非ホジキン病等であるがこれらに限定されるわけではないリンパ腫；くすぶり多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞白血病、孤立性形質細胞腫及び髄外形質細胞腫等であるがこれらに限定されるわけではない多発性骨髄腫；ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症；未決定の有意性のモノクローナル高γグロブリン血症；良性モノクローナル高γグロブリン血症；重鎖病；骨肉腫（bone sarcoma）、骨肉腫（osteosarcoma）、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨の線維肉腫、脊索腫、骨膜性肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫（angiosarcoma）（血管肉腫（hemangiosarcoma））、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、及び滑膜肉腫等であるがこれらに限定されるわけではない骨及び結合組織の肉腫；神経膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起膠腫、非神経膠腫、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、及び原発性脳リンパ腫を含むが、これらに限定されるわけではない脳腫瘍；腺癌、小葉（小細胞）癌、腺管内癌、髄様乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、パジェット病、及び炎症性乳癌を含むがこれらに限定されるわけではない乳癌；フェオクロモシトム（pheochromocytom）及び副腎皮質癌を含むが、これらに限定されるわけではない副腎癌；乳頭状又は濾胞性甲状腺癌、髄様甲状腺癌及び退形成性甲状腺癌等であるがこれらに限定されるわけではない甲状腺癌；インスリノマ、ガストリン産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍、及び類癌腫又は膵島細胞腫瘍を含むがこれらに限定されるわけではない膵癌；クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症、及び糖尿病インシピウス（insipius）を含むがこれらに限定されるわけではない下垂体癌；虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫、及び毛様体黒色腫等の眼黒色腫、並びに網膜芽細胞腫を含むがこれらに限定されるわけではない眼癌；扁平上皮癌、腺癌、及び黒色腫を含むがこれらに限定されるわけではない膣癌；扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、及びパジェット病を含むがこれらに限定されるわけではない外陰癌；扁平上皮癌及び腺癌を含むがこれらに限定されるわけではない子宮頚癌；子宮内膜癌及び子宮肉腫を含むがこれらに限定されるわけではない子宮癌；卵巣上皮癌、境界悪性腫瘍、胚細胞腫瘍、及び間質腫瘍を含むがこれらに限定されるわけではない卵巣癌；扁平上皮癌、腺癌、腺様シクティック（cyctic）癌、粘膜類表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ状癌、及び燕麦細胞（小細胞）癌を含むがこれらに限定されるわけではない食道癌；腺癌、菌のように発育すること（fungating）（ポリーブ状）、潰瘍形成、表在性拡大型、散在性拡大型、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、及び癌肉腫を含むがこれらに限定されるわけではない胃癌；結腸癌；直腸癌；肝細胞癌及び肝芽腫を含むがこれらに限定されるわけではない肝癌；腺癌を含むがこれに限定されるわけではない胆嚢癌；パッピラリー（pappillary）、結節性、及び散在性を含むがこれらに限定されるわけではない胆管癌；非小細胞肺癌、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌及び小細胞肺癌を含むがこれらに限定されるわけではない肺癌；生殖細胞性腫瘍、精上皮腫、退形成性、精母細胞性、非精巣上皮腫、胎児性癌、奇形腫癌、絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）を含むがこれらに限定されるわけではない精巣癌；腺癌、平滑筋肉腫、及び横紋筋肉腫を含むがこれらに限定されるわけではない前立腺癌；ペナル（penal）癌；扁平上皮癌を含むがこれに限定されるわけではない口腔癌；腺癌、粘膜類表皮癌、及び腺様嚢胞癌を含むがこれらに限定されるわけではない唾液腺癌；扁平上皮癌、及びいぼ状を含むがこれらに限定されるわけではない咽頭癌；基底細胞癌、扁平上皮癌及び黒色腫、及び表在性拡大型黒色腫、結節性黒色腫、黒子悪性黒色腫、末端黒子型黒色腫を含むがこれらに限定されるわけではない皮膚癌；腎細胞癌、腎癌（renal cancer）、腺癌、グラヴィッツ腫瘍、線維肉腫、及び移行上皮癌（腎盂及び／又はユーテラー（uterer））を含むがこれらに限定されるわけではない腎癌（kidney cancer）；ウィルムス腫瘍；移行性上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、及び癌肉腫を含むがこれらに限定されるわけではない膀胱癌がある。さらに、癌には、粘液肉腫、骨肉腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、中皮腫、滑膜腫、血管芽腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原性肺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌及び乳頭状腺癌が含まれる（このような障害に関する総説については、Fishmanらの文献（1985, 「医学第2版（Medicine, 2d Ed.）」, J.B. Lippincott Co., Philadelphia）及びMurphyらの文献（1997, 「情報に基づく決定：癌の診断、治療、及び回復に関する完全な本（Informed Decisions：The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery）」, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A.社, United States of America）を参照されたい。）。
一実施態様において、該癌は、良性、例えば、ポリープ及び良性病変である。他の実施態様において、該癌は転移性である。アゴニスト性治療薬は、前悪性及び悪性の容態の治療において使用できる。前悪性容態には、過形成、形成異常、及び異形成が含まれる。悪性容態の治療には、原発腫瘍及び転移性腫瘍の治療が含まれる。具体的な実施態様において、該癌は、黒色腫、結腸癌、及び肺癌である。
いくつかの実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、癌を罹患している又は癌と診断された対象へ投与される。他の実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、発達中の癌になりやすい又は発達中の癌に対して感受性の高い対象へ投与される。いくつかの実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、癌の発症率の高い地域で生活している対象へ投与される。具体的な実施態様において、該癌は、前悪性腫瘍又は悪性腫瘍によって特徴づけられる。
ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、0〜6ヶ月齢、6〜12ヶ月齢、1〜5歳、5〜10歳、10〜15歳、15〜20歳、20〜25歳、25〜30歳、30〜35歳、35〜40歳、40〜45歳、45〜50歳、50〜55歳、55〜60歳、60〜65歳、65〜70歳、70〜75歳、75〜80歳、80〜85歳、85〜90歳、90〜95歳又は95〜100歳の哺乳動物へ投与される。ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、癌を発達させる危険にあるヒトへ投与される。ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、癌を有するヒトへ投与される。ある実施態様において、患者は、0〜6ヶ月齢、6〜12ヶ月齢、1〜5歳、5〜10歳、5〜12歳、10〜15歳、15〜20歳、13〜19歳、20〜25歳、25〜30歳、20〜65歳、30〜35歳、35〜40歳、40〜45歳、45〜50歳、50〜55歳、55〜60歳、60〜65歳、65〜70歳、70〜75歳、75〜80歳、80〜85歳、85〜90歳、90〜95歳又は95〜100歳のヒトである。いくつかの実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、ヒト乳児又はヒト早熟児へ投与される。他の実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、ヒト子供へ投与される。他の実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、ヒト成人へ投与される。さらに別の実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、高齢のヒトへ投与される。
ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、ペット、例えば、イヌ又はネコへ投与される。ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、農場動物又は家畜、例えば、ブタ、ウシ、ウマ、ニワトリ等へ投与される。
ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、易感染性状態若しくは免疫抑制された状態における又は易感染性になる危険若しくは免疫抑制される危険にある霊長類、好ましくはヒト、又はブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ及び齧歯類動物等の他の哺乳動物へ投与される。ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、免疫抑制療法を受容している又は免疫抑制療法から回復している対象へ投与される。ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、エイズ、ウイルス感染、又は細菌感染を有する対象又は得る危険にある対象へ投与される。ある実施態様において、対象はすなわち、手術、化学療法及び／又は放射線治療を経験するであろうし又はすでに経験している。いくつかの実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、養護ホーム、グループホーム（すなわち、10名以上の対象のためのホーム）、又は刑務所において生活している対象へ投与される。
いくつかの実施態様において、患者は、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法を、アゴニスト性治療薬以外の治療法に対する有害作用又は不耐性が起こる前に投与される。いくつかの実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、不応性の患者へ投与される。ある実施態様において、癌を有する患者は、癌が有意に根絶しなかった場合及び／又は症状が有意に軽減しなかった場合、治療法に対して不応性である。患者が不応性であるかどうかの決定は、このような脈絡における「不応性である」に関して技術分野で認められている意味を使用して、治療の効果をアッセイする当技術分野で周知の方法によって、インビボ又はインビトロのいずれかで実施できる。多様な実施態様において、癌を有する患者は、癌性腫瘍が低下しなかった場合、又は増大した場合、不応性である。
いくつかの実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、患者へ投与され、癌を発達させる危険にある患者におけるこのような癌の発症又は再発を予防する。いくつかの実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、従来の治療法に対する有害反応に対して感受性の高い患者へ投与される。
いくつかの実施態様において、1つ以上のアゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、アゴニスト性治療薬以外の治療法に対して不応性と立証されたが、該治療法にはもはやない患者へ投与される。ある実施態様において、本明細書に記載されている方法に従って管理され又は治療されている患者は、抗生物質、抗癌薬、又は他の生物学的治療法／免疫療法ですでに治療されている患者である。これらの患者には、不応性患者、従来の治療法にとって若すぎる患者、及び既存の治療法による管理又は治療にもかかわらずウイルス感染を再発している患者がいる。
いくつかの実施態様において、1つ以上のアゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法を投与されている対象は、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法の投与の前に治療法を受けていない。他の実施態様において、1つ以上のアゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、1つ以上のアゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法の投与の前に治療法を受けた対象へ投与される。いくつかの実施態様において、アゴニスト性治療薬又はアゴニスト性治療薬を含む組成物を投与された対象は、以前の治療法に対して不応性であり又は以前の治療法に対して有害な副作用を経験しており、又は以前の治療法は、対象に対する許容できないレベルの毒性に起因して中止された。
（5.4.1.2．感染性疾患）
本発明は、感染性疾患を治療し、予防し及び／又は管理することを必要とする対象へ、有効量のアゴニスト性治療薬又はアゴニスト性治療薬を含む組成物を投与することを含む、感染性疾患を治療し、予防し及び／又は管理する方法を提供する。
具体的な実施態様において、アゴニスト性治療薬は、病原体に感染した細胞であり、この中で、該細胞は、第5.1.1節に記載されているIL‐15及びIL‐15Raを発現するよう操作され、照射され、患者へ投与されて、感染した細胞に対する又は病原体の抗原に対する免疫応答を誘導し及び／又は増強する。一実施態様において、患者は、細胞内病原体、例えば、細胞内の細菌又はウイルスである。具体的な実施態様において、誘導され又は増強した免疫応答は、患者において、感染した細胞に対する又は病原体の抗原に対する抗体の高い産生である。一実施態様において、照射の形態はγ放射である。IL‐15及びIL‐15Raは、同一の又は異なるコンストラクトから、同一のプロモーター又は異なるプロモーターの制御下で発現できる。IL‐15及びIL‐15Ra発現コンストラクトは、ウイルスベクター又は哺乳動物発現ベクターを使用するなど、当業者に公知の手段によって、病原体に感染した細胞へ導入できる。或いは、病原体に感染した細胞の未変性のIL‐15及び未変性のIL‐15Raは、遺伝子活性化方法を使用して活性化され得る。その後、IL‐15／IL‐15Ra複合体を組換えで発現する、病原体に感染した照射された細胞は、対象へ投与され、病原体に対する又は病原体の抗原に対する免疫応答を誘導し及び／又は増強する。具体的な実施態様において、誘導され又は増強した免疫応答は、病原体に対する抗体の高い産生である。別の実施態様において、誘導され又は増強した免疫応答は、効果器細胞機能、例えば、病原体及び／又は患者において病原体に感染した細胞に対する抗体依存性細胞性細胞傷害性（ADCC）の増大である。いくつかの実施態様において、誘導され又は増強した免疫応答は、リンパ球数、リンパ球増殖、及び／又はリンパ球活性の増大である。別の実施態様において、誘導され又は増強した免疫応答は、効果器細胞機能、例えば、患者における感染した細胞に対する細胞傷害性細胞又は抗体依存性細胞性細胞傷害性（ADCC）の増大である。
他の実施態様において、アゴニスト性治療薬は、1つ以上の他の治療法との組み合わせで投与できる。アゴニスト性治療薬との組み合わせで使用できる他の治療法に関する制限のない例は、第5.4.5.2節及び第5.4.5.3節に記載されている。一実施態様において、アゴニスト性治療薬と1つ以上の他の治療法との組み合わせは、アゴニスト治療薬単独又は1つ以上の他の治療法単独の治療効果と比較して、相加的な治療効果を提供する。一実施態様において、アゴニスト性治療薬と1つ以上の他の治療法との組み合わせは、アゴニスト性治療薬単独又は1つ以上の他の治療法単独と比較して非常に相加的な治療効果を提供する。一実施態様において、アゴニスト性治療薬と1つ以上の他の治療法との組み合わせは、アゴニスト性治療薬単独又は1つ以上の他の治療法単独の治療効果と比較して、相乗的な治療効果を提供する。
一実施態様において、1つ以上の治療法には、サイトカイン／増殖因子、例えば、インターロイキン（IL）1、IL‐2、IL‐3、IL‐4、IL‐5、IL‐6、IL‐7、IL‐8、IL‐10、IL‐11、IL‐12、Il‐15、TNF‐α、TNF‐β、GM‐CSF、及びインターフェロンγが含まれるが、これらに限定されるわけではない。一実施態様において、1つ以上の治療法には、サイトカイン／増殖因子、例えば、インターロイキン（IL）1、IL‐2、IL‐3、IL‐4、IL‐5、IL‐6、IL‐7、IL‐8、IL‐10、IL‐11、IL‐12、TNF‐α、TNF‐β、TGF‐β、GM‐CSF、インターフェロンα、インターフェロンβ、及びインターフェロンγに結合する受容体、抗体、又は他の結合剤が含まれるが、これらに限定されるわけではない。いくつかの実施態様において、1つ以上の治療法には、治療用のタンパク質（又はポリペプチド）、例えば、サイトカイン、増殖因子、ケモカイン、又はそれらの断片若しくは誘導体を組換えで発現する細胞が含まれるが、これに限定されるわけではない。具体的な実施態様において、1つ以上の治療法には、IL‐12、IL‐6、GM‐CSF、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ又はTNF‐αを組換えで発現する細胞が含まれるが、これに限定されるわけではない。一実施態様において、1つ以上の治療法は、IL‐12を組換えで発現する細胞ではない。一実施態様において、1つ以上の治療法は、GM‐CSFを組換えで発現する細胞ではない。一実施態様において、1つ以上の治療法は、TNF‐αを組換えで発現する細胞ではない。具体的な実施態様において、治療用のタンパク質（ポリペプチド）を組換えで発現する細胞は、病原体又は感染媒介物に感染した細胞である。具体的な実施態様において、治療用のタンパク質（ポリペプチド）を組換えで発現する細胞は、病原体又は感染媒介物に感染した照射された細胞である。具体的な実施態様において、治療用のタンパク質（ポリペプチド）を組換えで発現する細胞は、患者から得られた病原体又は感染媒介物に感染した照射された細胞である。一実施態様において、該細胞は、1つ以上の治療用のタンパク質（ポリペプチド）を組換えで発現する。一実施態様において、本発明は、アゴニスト性治療薬と1つ以上の他の治療法との組み合わせを提供し、この中で、アゴニスト性治療薬は、IL‐15及びIL‐15Raを組換えで発現し、1つ以上の他の治療法は、1つ以上の外来性サイトカイン（例えば、IL‐12、IL‐6、GM‐CSF、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ又はTNF‐α）を含む。一実施態様において、本発明は、アゴニスト性治療薬と1つ以上の他の治療法との組み合わせを提供し、この中で、アゴニスト性治療薬は、IL‐15及びIL‐15Raを組換えで発現する細胞を含み、1つ以上の他の治療法は、（i）外来性IL‐15ポリペプチド又は外来性IL‐15Raポリペプチド、及び（ii）1つ以上の他の外来性サイトカイン（例えば、IL‐12、IL‐6、GM‐CSF、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ又はTNF‐α）を含む。一実施態様において、アゴニスト性治療薬は、（i）IL‐15、IL‐15Ra、又はIL‐15及びIL‐15Ra；及び（ii）1つ以上のサイトカイン／増殖因子を組換えで発現するよう操作された細胞を含む。
アゴニスト性治療薬によって治療でき、予防でき、及び／又は管理できる感染性疾患は、細菌、真菌、プロトザエ（protozae）、及びウイルスを含むが、これらに限定されるわけではない感染媒介物によって生じる。
本明細書に記載される方法に従って予防でき、治療でき及び／又は管理できるウイルス性疾患には、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、単純ヘルペスI型（HSV‐I）、単純ヘルペスII型（HSV‐II）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、乳頭腫ウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス（huntavirus）、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、痘瘡、エプスタイン・バーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV‐I）、ヒト免疫不全ウイルスII型（HIV‐II）、及びウイルス性ミニンギティス（miningitis）、脳炎、デング熱又は痘瘡等のウイルス性疾患の媒介物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書に記載されている方法に従って予防でき、治療でき及び／又は管理できる、細菌（例えば、エシェリキア・コリ、クレブシエラ・ニューモニエ、スタフィロコッカス・アウレウス、エンテロコッカス・フェシアルス（faecials）、カンジダ・アルビカンス、プロテウス・ブルガリス、スタフィロコッカス・ビリダンス、及びシュードモナス・エルギノーサ）によって生じる細菌性疾患には、マイコバクテリア・リケッチア、マイコプラズマ、ナイセリア、S. ニューモニア（pneumonia）、ボレリア・ブルグドルフェリ（ライム病）、バチルス・アントラシス（炭疽）、破傷風、ストレプトコッカス、スタフィロコッカス、マイコバクテリウム、ペルチッサス（pertissus）、コレラ、ペスト、ジプテリア（diptheria）、クラミジア、S. アウレウス及びレジオネラが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書に記載されている方法に従って予防でき、治療でき及び／又は管理できる、原生動物によって生じる原生動物性疾患には、リーシュマニア、コクジジオア（kokzidioa）、トリパノソーマ又はマラリアが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書に記載されている方法に従って予防でき、治療でき及び／又は管理できる、寄生虫によって生じる寄生虫性疾患には、クラミジア及びリケッチアが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
ある実施態様において、感染媒介物に感染した対象（いくつかの実施態様においては、動物モデル）へアゴニスト性治療薬又はアゴニスト性治療薬を含む組成物を投与することは、本明細書に記載されているアッセイ又は当業者に公知の他のアッセイを使用して決定されるように、ネガティブコントロールと比較して、感染媒介物の複製を少なくとも20〜25％、好ましくは少なくとも25〜30％、少なくとも30〜35％、少なくとも35〜40％、少なくとも40〜45％、少なくとも45〜50％、少なくとも50〜55％、少なくとも55〜60％、少なくとも60〜65％、少なくとも65〜70％、少なくとも70〜75％、少なくとも75〜80％、又は最大で少なくとも85％阻害し又は低下させる。いくつかの実施態様において、感染媒介物に感染した対象（いくつかの実施態様においては、動物モデル）へアゴニスト性治療薬又はアゴニスト性治療薬を含む組成物を投与することは、本明細書に記載されているアッセイ又は当業者に公知の他のアッセイを使用して決定されるように、ネガティブコントロールと比較して、感染媒介物の複製を少なくとも1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、8倍、10倍、15倍、20倍、又は2〜5倍、2〜10倍、5〜10倍、若しくは5〜20倍阻害し又は低下させる。他の実施態様において、感染媒介物に感染した対象（いくつかの実施態様においては、動物モデル）へ、アゴニスト性治療薬又はアゴニスト性治療薬を含む組成物を投与することは、本明細書に記載されているアッセイ又は当業者に公知の他のアッセイを使用して決定されるように、ネガティブコントロールと比較して、感染媒介物の複製を1対数、1.5対数、2対数、2.5対数、3対数、3.5対数、4対数、5対数又はそれより多く阻害し又は低下させる。
ある実施態様において、感染媒介物に感染した対象（いくつかの実施態様においては、動物モデル）へ、アゴニスト性治療薬又はアゴニスト性治療薬を含む組成物を投与することは、本明細書に記載されているアッセイ又は当業者に公知の他のアッセイを使用して決定されるように、ネガティブコントロールと比較して、感染媒介物の力価を少なくとも20〜25％、好ましくは少なくとも25〜30％、少なくとも30〜35％、少なくとも35〜40％、少なくとも40〜45％、少なくとも45〜50％、少なくとも50〜55％、少なくとも55〜60％、少なくとも60〜65％、少なくとも65〜70％、少なくとも70〜75％、少なくとも75〜80％、又は最大で少なくとも85％低下させる。いくつかの実施態様において、感染媒介物に感染した対象（いくつかの実施態様においては、動物モデル）へアゴニスト性治療薬又はアゴニスト性治療薬を含む組成物を投与することは、本明細書に記載されているアッセイ又は当業者に公知の他のアッセイを使用して決定されるように、ネガティブコントロールと比較して、感染媒介物の力価を少なくとも1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、8倍、10倍、15倍、20倍、又は2〜5倍、2〜10倍、5〜10倍、若しくは5〜20倍低下させる。他の実施態様において、感染媒介物に感染した対象（いくつかの実施態様においては、動物モデル）へアゴニスト性治療薬又はアゴニスト性治療薬を含む組成物を投与することは、本明細書に記載されているアッセイ又は当業者に公知の他のアッセイを使用して決定されるように、ネガティブコントロールと比較して、感染媒介物の力価を1対数、1.5対数、2対数、2.5対数、3対数、3.5対数、4対数、5対数又はそれより多く低下させる。
いくつかの実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、細菌、真菌、プロトザエ（protozae）、及びウイルスを含むがこれらに限定されるわけではない感染媒介物によって生じる感染性疾患を罹患している対象へ投与される。他の実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、感染性疾患にかかりやすい又は感受性の高い対象へ投与される。いくつかの実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、感染媒介物による感染の大流行があった又はあり得た地域において生活している対象へ投与される。いくつかの実施態様において、感染は潜伏感染である。他の実施態様において、感染媒介物による感染は能動感染（active infection）である。さらに他の実施態様において、感染媒介物による感染は慢性ウイルス感染である具体的な実施態様において、感染はウイルス感染である。具体的な実施態様において、ウイルスはヒトに感染する。
ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、0〜6ヶ月齢、6〜12ヶ月齢、1〜5歳、5〜10歳、10〜15歳、15〜20歳、20〜25歳、25〜30歳、30〜35歳、35〜40歳、40〜45歳、45〜50歳、50〜55歳、55〜60歳、60〜65歳、65〜70歳、70〜75歳、75〜80歳、80〜85歳、85〜90歳、90〜95歳又は95〜100歳の哺乳動物へ投与される。ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、ウイルス感染の危険にあるヒトへ投与される。ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、ウイルス感染を有するヒトへ投与される。ある実施態様において、患者は、0〜6ヶ月齢、6〜12ヶ月齢、1〜5歳、5〜10歳、5〜12歳、10〜15歳、15〜20歳、13〜19歳、20〜25歳、25〜30歳、20〜65歳、30〜35歳、35〜40歳、40〜45歳、45〜50歳、50〜55歳、55〜60歳、60〜65歳、65〜70歳、70〜75歳、75〜80歳、80〜85歳、85〜90歳、90〜95歳又は95〜100歳のヒトである。いくつかの実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、ヒト乳児又はヒト早熟児へ投与される。他の実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、ヒト子供へ投与される。他の実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、ヒト成人へ投与される。さらに他の実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、高齢のヒトへ投与される。
ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、ペット、例えば、イヌ又はネコへ投与される。ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、農場動物又は家畜、例えば、ブタ、ウシ、ウマ、ニワトリ等へ投与される。ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、トリ、例えば、アヒル又はニワトリへ投与される。
ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、易感染性状態若しくは免疫抑制された状態における又は易感染性になる危険若しくは免疫抑制される危険にある霊長類、好ましくはヒト、又は、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ及び齧歯類動物等の別の哺乳動物へ投与される。ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、免疫抑制療法を受けている又は免疫抑制療法から回復している対象へ投与される。ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、癌、エイズ、別の感染、若しくは細菌感染を有し又は癌、エイズ、別の感染、若しくは細菌感染になる危険にある対象へ投与される。ある実施態様において、対象はすなわち、手術、化学療法及び／又は放射線治療を受けるであろうし又はすでに受けている。ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、嚢胞線維症、肺線維症、又は対象を感染に対する感受性を高くする別の疾患を有する対象へ投与される。ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、組織移植片を有する、有するであろう又は有した対象へ投与される。いくつかの実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、養護ホーム、グループホーム（すなわち、10名以上の対象のためのホーム）、又は刑務所において生活している対象へ投与される。いくつかの実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、学校（例えば、小学校、中等学校、下級高等学校、高等学校又は大学）又はデイケアに属する対象へ投与される。いくつかの実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、医師または看護師など医療区域において、又は病院において勤務する対象へ投与される。ある実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、妊娠しており又は妊娠するであろう対象へ投与される。
いくつかの実施態様において、患者は、アゴニスト性治療薬以外の治療法に対する有害な効果又は不耐性の発生前に、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法を投与される。いくつかの実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、不応性の患者へ投与される。ある実施態様において、感染を有する患者は、感染が有意に根絶されなかった場合及び／又は症状が有意に緩和されなかった場合、治療法に対して不応性である。患者が不応性であるかどうかの決定は、このような脈絡における「不応性である」に関して技術分野で認められている意味を使用して、感染の治療の効果をアッセイする当技術分野で公知の方法によって、インビボ又はインビトロのいずれかで実施できる。多様な実施態様において、感染を有する患者は、感染媒介物の複製が減少しなかった場合又は増大した場合、不応性である。
いくつかの実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、患者へ投与され、感染（例えば、ウイルス感染）を発達させる危険にある患者におけるこのような感染の発症又は再発を予防する。いくつかの実施態様において、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、従来の治療法に対する有害な反応に対して感受性の高い患者へ投与される。
いくつかの実施態様において、1つ以上のアゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、アゴニスト性治療薬以外の治療法に対して不応性であることが立証されているが、該治療法にはもはやない患者へ投与される。ある実施態様において、本発明の方法に従って管理されており又は治療されている患者は、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、又は他の生物学的治療法／免疫療法ですでに治療されている患者である。これらの患者の中に、不応性患者、従来の治療法にとって若すぎる患者、及び既存の治療法による管理又は治療にもかかわらずウイルス感染を再発している患者がいる。
いくつかの実施態様において、1つ以上のアゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法を投与されている対象は、アゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法の投与の前に治療法を受けていない。他の実施態様において、1つ以上のアゴニスト性治療薬、アゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、1つ以上のアゴニスト性治療薬又は1つ以上のアゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法の投与の前に治療法を受けた対象へ投与される。いくつかの実施態様において、アゴニスト性治療薬又はアゴニスト性治療薬を含む組成物を投与された対象は、以前の治療法に対して不応性であり、又は以前の治療法に対して有害な副作用を経験しており、又は以前の治療法が、対象に対して許容できないレベルの毒性に起因して中止された。
（5.4.2．免疫機能の抑制）
本発明は、IL‐15仲介性免疫機能の抑制を必要とする対象へ、アンタゴニスト性治療薬又はアンタゴニスト性治療薬を含む組成物を投与することを含む、対象におけるIL‐15仲介性免疫機能の抑制方法を提供する。具体的な実施態様において、本発明は、免疫機能を抑制することが望ましい疾患を予防し、治療し、及び／又は管理することが必要な対象へ、アンタゴニスト性治療薬又はアンタゴニスト性治療薬を含む組成物を投与することを含む、免疫機能を抑制することが望ましい疾患を予防し、治療し、及び／又は管理方法を提供する。具体的な実施態様において、アンタゴニスト性治療薬は、上述の第5.2節に記載されているポリマーとともに製剤される。他の実施態様において、アンタゴニスト性治療薬は、1つ以上の他の治療法との組み合わせで投与され、IL‐15仲介性免疫機能を抑制できる。免疫機能を抑制することによって予防でき、治療でき、又は管理できる疾患に関する制限のない例には、自己免疫疾患、炎症性障害、移植片対宿主病、及び移植片拒絶反応が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
具体的な実施態様において、アンタゴニスト性治療薬は、IL‐15仲介性免疫機能、例えば、NK細胞増殖及びサイトカイン産生を抑制し又は低下させる。
具体的な実施態様において、アンタゴニスト性治療薬は、当技術分野で周知のアッセイ、例えば、ELISPOT、ELISA、及び細胞増殖アッセイを使用して、治療薬を投与されていない対象における免疫機能と比較して、対象（いくつかの実施態様においては、動物モデル）におけるIL‐15仲介性免疫機能を少なくとも99％、少なくとも95％、少なくとも90％、少なくとも85％、少なくとも80％、少なくとも75％、少なくとも70％、少なくとも60％、少なくとも50％、少なくとも45％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも35％、少なくとも30％、少なくとも25％、少なくとも20％、又は少なくとも10％抑制する。一実施態様において、IL‐15仲介性免疫機能は、例えば、NK細胞（例えば、CD56）の細胞発現マーカーの数を検出するためのフローサイトメトリによってアッセイできるNK細胞増殖である。一実施態様において、IL‐15仲介性免疫機能は、T細胞（CD4＋細胞及び／又はCD8＋細胞）の増殖及び／又は活性化である。
具体的な実施態様において、アンタゴニスト性治療薬は、リンパ球の増殖／増大を阻害でき又は低下でき、リンパ球のアポトーシスを誘導でき又は増大でき、樹状細胞（又は抗原提示細胞）の活性化及び抗原提示を阻害できる。具体的な実施態様において、アンタゴニスト性治療薬によって抑制される免疫機能は、CD4＋T細胞（例えば、Th1及びTh2ヘルパーT細胞）、CD8＋T細胞（例えば、細胞傷害性Tリンパ球、α／βT細胞、及びγ／δT細胞）、B細胞（例えば、形質細胞）、記憶T細胞、記憶B細胞、樹状細胞（未成熟又は成熟）、抗原提示細胞、マクロファージ、マスト細胞、又はナチュラルキラー細胞の増殖／増大／活性化である。一実施態様において、アンタゴニスト性治療薬は、リンパ球前駆体の増殖／増大又は数を減少させ／低下させる。
具体的な実施態様において、当技術分野で周知のアッセイ、例えば、CSFE、BrdU、及び3H‐チミジン組み込みを用いた細胞増殖アッセイを使用して決定されるように、アンタゴニスト性治療薬は、細胞ベースのアッセイ（例えば、CTLL‐2又はTFβ1などにおけるIL‐15応答細胞系の増殖をアッセイすること）におけるIL‐15仲介性免疫機能を、ネガティブコントロールと比較して、少なくとも99％、少なくとも95％、少なくとも90％、少なくとも85％、少なくとも80％、少なくとも75％、少なくとも70％、少なくとも60％、少なくとも50％、少なくとも45％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも35％、少なくとも30％、少なくとも25％、少なくとも20％、又は少なくとも10％抑制する。具体的な実施態様において、免疫機能はサイトカイン放出である（例えば、インターフェロンγ）。具体的な実施態様において、細胞ベースのアッセイにおける及び動物モデル実験におけるアンタゴニスト性治療薬の活性は、IL‐15仲介性免疫機能を抑制するアンタゴニスト性治療薬のインビボでの機能と相関する。
予防でき、治療でき及び／又は管理できる多様な自己免疫疾患及び炎症性疾患を以下に列挙する。
（5.4.2.1．自己免疫障害及び炎症性障害）
本発明は、自己免疫障害又は炎症性障害を治療し、予防し及び／又は管理することを必要とする対象へ、有効量のアンタゴニスト性治療薬又はアンタゴニスト性治療薬を含む組成物を投与することを含む、対象における自己免疫障害又は炎症性障害を治療し、予防し及び／又は管理する方法を提供する。また、本発明は、炎症を低下させることを必要とする対象へ、有効量のアンタゴニスト性治療薬又はアンタゴニスト性治療薬を含む組成物を投与することを含む、対象における炎症を低下させる方法を提供する。自己免疫障害及び炎症性障害に関する制限のない例には、移植片拒絶反応及び移植片対宿主病（GVHD）が含まれる。GVHDは、提供者の免疫細胞（例えば、提供者のT細胞）が、受容者対象の身体における細胞を攻撃する場合に生じる。移植片拒絶反応は、移植された臓器又は組織が、移植片の受容者の身体によって受け入れられるのに失敗する場合に生じる。一般的に、移植片拒絶反応は、移植された臓器又は組織を攻撃する受容者（例えば、受容者のT細胞）の免疫系に起因する。
具体的な実施態様において、当技術分野で公知の方法を使用して、アンタゴニスト性治療薬又はアンタゴニスト性治療薬を含む組成物を対象（いくつかの実施態様においては、動物モデル）へ投与することは、アンタゴニスト性治療薬を投与されていない対象における炎症と比較して、対象における炎症を少なくとも99％、少なくとも95％、少なくとも90％、少なくとも85％、少なくとも80％、少なくとも75％、少なくとも70％、少なくとも60％、少なくとも50％、少なくとも45％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも35％、少なくとも30％、少なくとも25％、少なくとも20％、又は少なくとも10％低下させる。例えば、炎症の低下は、サイトカインの分泌の低下によって測定できる（例えば、腫瘍壊死因子α、インターフェロンγ）。具体的な実施態様において、当技術分野で公知の方法を使用して、アンタゴニスト性治療薬又はアンタゴニスト性治療薬を含む組成物を対象（いくつかの実施態様においては、動物モデル）へ投与することは、アンタゴニスト性治療薬を投与されていない対象における炎症と比較して、対象における炎症を少なくとも1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、8倍、10倍、15倍、20倍、又は2〜5倍、2〜10倍、5〜10倍、若しくは5〜20倍低下させる。例えば、炎症の低下は、低下サイトカイン分泌によって測定できる（例えば、腫瘍壊死因子α、インターフェロンγ）。
他の実施態様において、アンタゴニスト性治療薬は、1つ以上の他の治療法との組み合わせで投与され、対象におけるIL‐15仲介性免疫機能を抑制できる。当技術分野で公知の多様な抗炎症薬は、アンタゴニスト性治療薬との組み合わせで使用できる。
本明細書に記載されている方法に従って予防でき、治療でき及び／又は管理できる自己免疫障害の例には、セリアック（celiac）（セリアック病（coeliac disease））、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、副腎の自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性の卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性血小板減少、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、小児脂肪便症‐皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群（CFIDS）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、CREST症候群、寒冷凝集素症、クローン病、円板状狼瘡、本態性混合性クリオグロブリン血症、線維筋痛症‐線維筋炎（fibromyositis）、糸球体腎炎、グレーヴス病、ギラン・バレー、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、IgAニューロパチー、若年性関節炎、扁平苔癬、狼瘡エルテマトーサス（erthematosus）、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、1型又は免疫仲介性糖尿病、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、ポリクロンドリティス（polychrondritis）、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノルド（Raynauld's）現象、ライター症候群、関節リウマチ、サルコイドーシス、皮膚硬化症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、全身性紅斑性狼瘡、紅斑性狼瘡、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞動脈炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、疱疹性皮膚炎脈管炎等のバスキュリチド（vasculitides）、白斑、及びウエゲナー肉芽腫が含まれるが、これらに限定されるわけではない。炎症性障害の例には、喘息、脳炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アレルギー性障害、敗血症性ショック、肺線維症、未分化性脊椎関節症、未分化性関節症、関節炎、炎症性骨溶解、及び慢性ウイルス感染又は細菌感染から結果として生じる慢性炎症が含まれるが、これらに限定されるわけではない。いくつかの自己免疫障害は、炎症性容態と関係している。したがって、自己免疫障害と炎症性障害との間に重複があることが考慮される。それゆえまた、いくつかの自己免疫障害は、炎症性障害として特徴づけられ得る。本明細書に記載されている方法に従って予防でき、治療でき又は管理できる炎症性障害の例には、喘息、脳炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アレルギー性障害、敗血症性ショック、肺線維症、未分化性脊椎関節症、未分化性関節症、関節炎、炎症性骨溶解、及び慢性ウイルス感染又は細菌感染から結果として生じる慢性炎症が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
いくつかの実施態様において、アンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、自己免疫疾患又は炎症性障害を罹患している対象へ投与される。他の実施態様において、アンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、自己免疫疾患又は炎症性障害を発達させやすい又は発達させることに対して感受性の高い対象へ投与される。
ある実施態様において、アンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、0〜6ヶ月齢、6〜12ヶ月齢、1〜5歳、5〜10歳、10〜15歳、15〜20歳、20〜25歳、25〜30歳、30〜35歳、35〜40歳、40〜45歳、45〜50歳、50〜55歳、55〜60歳、60〜65歳、65〜70歳、70〜75歳、75〜80歳、80〜85歳、85〜90歳、90〜95歳又は95〜100歳の哺乳動物へ投与される。ある実施態様において、アンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、自己免疫疾患又は炎症性障害を発達させる危険にあるヒトへ投与される。ある実施態様において、アンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、自己免疫疾患又は炎症性障害を有するヒトへ投与される。ある実施態様において、患者は、0〜6ヶ月齢、6〜12ヶ月齢、1〜5歳、5〜10歳、5〜12歳、10〜15歳、15〜20歳、13〜19歳、20〜25歳、25〜30歳、20〜65歳、30〜35歳、35〜40歳、40〜45歳、45〜50歳、50〜55歳、55〜60歳、60〜65歳、65〜70歳、70〜75歳、75〜80歳、80〜85歳、85〜90歳、90〜95歳又は95〜100歳のヒトである。いくつかの実施態様において、アンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、ヒト乳児又はヒト早熟児へ投与される。他の実施態様において、アンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、ヒト子供へ投与される。他の実施態様において、アンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、ヒト成人へ投与される。さらに他の実施態様において、アンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、高齢のヒトへ投与される。
ある実施態様において、アンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、ペット、例えば、イヌ又はネコへ投与される。ある実施態様において、アンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、農場動物又は家畜、例えば、ブタ、ウシ、ウマ、ニワトリ等へ投与される。
ある実施態様において、アンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、易感染性状態若しくは免疫抑制された状態における又は易感染性になる危険若しくは免疫抑制される危険にある霊長類、好ましくはヒト、又はブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ及び齧歯類動物等の別の哺乳動物へ投与される。ある実施態様において、アンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、免疫抑制療法を受容している又は免疫抑制療法から回復している対象へ投与される。ある実施態様において、アンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、エイズ、ウイルス感染、又は細菌感染を有する対象又は得る危険にある対象へ投与される。ある実施態様において、対象はすなわち、手術、化学療法及び／又は放射線治療を経験するであろうし又はすでに経験している。
いくつかの実施態様において、患者は、アンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法を、アンタゴニスト性治療薬以外の治療法に対する有害作用又は不耐性が起こる前に投与される。いくつかの実施態様において、アンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、不応性の患者へ投与される。ある実施態様において、不応性患者は、標準的な治療法に対して不応性の患者である。ある実施態様において、自己免疫疾患又は炎症性障害を有する患者は、自己免疫疾患又は炎症性障害が有意に根絶しなかった場合及び／又は症状が有意に軽減しなかった場合、治療法に対して不応性である。患者が不応性であるかどうかの決定は、このような脈絡における「不応性である」に関して技術分野で認められている意味を使用して、治療の効果をアッセイする当技術分野で公知の方法によって、インビボ又はインビトロのいずれかで実施できる。多様な実施態様において、炎症性障害を有する患者は、炎症が低下しなかった場合、又は増大した場合、不応性である。
いくつかの実施態様において、アンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、従来の治療法に対する有害反応に対して感受性の高い患者へ投与される。
いくつかの実施態様において、1つ以上のアンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、アンタゴニスト性治療薬以外の治療法に対して不応性と立証されたが、該治療法にはもはやない患者へ投与される。ある実施態様において、本明細書に記載されている方法に従って管理され又は治療されている患者は、抗生物質、抗癌薬、抗炎症薬、又は他の生物学的治療法／免疫療法を用いてすでに治療されている患者である。これらの患者には、不応性患者、従来の治療法にとって若すぎる患者がいる。
いくつかの実施態様において、1つ以上のアンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法を投与されている対象は、アンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法の投与の前に治療法を受けていない。他の実施態様において、1つ以上のアンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法は、1つ以上のアンタゴニスト性治療薬、アンタゴニスト性治療薬を含む組成物、又は併用療法の投与の前に治療法を受けた対象へ投与される。いくつかの実施態様において、アンタゴニスト性治療薬又はアンタゴニスト性治療薬を含む組成物を投与された対象は、以前の治療法に対して不応性であり又は以前の治療法に対して有害な副作用を経験しており、又は以前の治療法は、対象に対する許容できないレベルの毒性に起因して中止された。
（5.4.3．投与の形式）
治療薬は、当技術分野で公知の経路を介して投与できる。具体的な実施態様において、ポリマーとともに製剤される治療薬は、局所送達に特に適しているが、またこのような製剤は、全身性投与向けであることができる。
治療薬又はその組成物は、経口的に又は他の簡便な経路によって、例えば注入又はボーラス注入によって、上皮又は粘膜皮膚の裏打ち（例えば、経口粘膜、直腸、及び腸粘膜）を通じた吸収によって投与でき、別の生物活性のある薬剤とともに投与され得る。投与は、全身性又は局所的であることができる。多様な送達系が公知であり、例えば、リボソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルにおける被包は、治療薬又はその組成物及び医薬として許容し得るその塩を送達するのに使用できる。
投与方法には、非経口的、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、鼻内、脳内、膣内、経皮的、直腸的に、吸入によって、腫瘍内、又は局所的に、特に耳、鼻、眼、又は皮膚へが含まれるが、これらに限定されるわけではない。投与の形式は、開業医の裁量に任されている。いくつかの実施態様において、投与は、治療薬の血流への放出を結果として生じるであろう。
具体的な実施態様において、治療薬を局所的に投与することは望ましくあり得る。このことは、例えば、局所注入、局所適用によって、例えば創傷被覆材をとともに、注射によって、カテーテルによって、坐剤によって、又はインプラントによって達成され得るが、制限するつもりはなく、該インプラントは、シアラスティック（sialastic）膜等の膜又は繊維を含む多孔性、非多孔性、又はゼラチン性材料である。
ある実施態様において、脳室内、髄腔内及び硬膜外注射を含む適切な経路によって、治療薬を中枢神経系へ導入することは望ましくあり得る。脳室内注射は、例えばOmmaya貯蔵器等の貯蔵器へ付着した脳室内カテーテルによって容易にされ得る。
また、肺投与は、例えば、吸入器又は噴霧器の使用、及びエアロゾル化剤を使用した製剤によって、又はフルオロカーボン若しくは合成肺サーファクタントにおける灌流を介して採用できる。
ある実施態様において、治療薬は、伝統的な結合剤及びトリグリセリド等の媒体とともに坐剤として製剤される。
皮膚の徴候を有するウイルス感染又は黒色腫については、治療薬は局所的に投与できる。
別の実施態様において、治療薬は、小胞、特にリポソームにおいて送達される（Langerの文献（1990, Science 249：1527 1533）」）：Treatらの文献（「感染性疾患及び細菌感染の治療法におけるリポソーム（Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Bacterial infection）」, Lopez-Berestein及びFidler編, Liss, New York, pp. 353 365（1989））；Lopez Beresteinの文献（ibid., pp. 317 327）参照）。
別の実施態様において、治療薬は、徐放性システムにより送達される（例えば、Goodsonの文献（「徐放の医学的適用（Medical Applications of Controlled Release）」, 上述, 第2巻, pp.115 138（1984））参照）。徐放性システムの例は、Langerの文献（1990, Science 249：1527 1533）による総説において論議されており、使用され得る。一実施態様において、ポンプが使用され得る（Langerの文献（上述）；Seftonの文献（1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14：201；Buchwaldらの文献（1980, Surgery 88：507）；Saudekらの文献（1989, N. Engl. J. Med. 321：574）参照）。別の実施態様において、ポリマー材料が使用できる（Langer及びWiseの文献（「徐放の医学的適用（Medical Applications of Controlled Release）」, CRC Pres., Boca Raton, Florida（1974））；Smolen及びBallの文献（「制御された薬物の生物学的利用率、薬物製品設計及び性能（Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance）」, Wiley, New York（1984）；Ranger及びPeppasの文献（1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23：61）参照；また、Levyらの文献（1985, Science 228：190）；Duringらの文献（1989, Ann. Neurol. 25：351）；Howardらの文献（1989, J. Neurosurg. 71：105）参照）。具体的な実施態様において、治療薬を含む徐放性システムは、予防され、治療され及び／又は管理されるべき疾患によって影響される組織に近接して配置される。本実施態様に従って、影響される組織に対する徐放性システムの近接によって、全身的に投与される場合に必要とされる治療薬の用量の1画分のみが結果的に生じ得る。
具体的な実施態様において、ポリマーとともに製剤される治療薬は、IL‐15の機能の増強又は低下のために、患者の部位又は組織へ局所的に投与される。いくつかの実施態様において、ポリマーとともに製剤されるアゴニスト性治療薬は、癌患者における腫瘍へ局所的に投与され、IL‐15の機能及び腫瘍に対する免疫応答を増強でき又は誘導できる。他の実施態様において、ポリマーとともに製剤されるアゴニスト性治療薬は、対象における病原体に感染した組織へ局所的に投与され、IL‐15の機能及び病原体に対する免疫応答を増強でき又は誘導できる。ある実施態様において、アゴニスト性治療薬には、IL‐15／IL‐15Ra複合体又はIL‐15及びIL‐15Raをコードする核酸が含まれる。他の実施態様において、アゴニスト性治療薬には、IL‐15及びIL‐15Raを多量に発現する細胞並びにポリマーが含まれる。一実施態様において、多量のIL‐15／IL‐15Ra複合体は、対照細胞（例えば、IL‐15、IL‐15Ra、若しくはIL‐15及びIL‐15Raの両者を組換えで発現するよう遺伝子操作されていない細胞、又は空ベクターを含む細胞）によって内在的に発現されるIL‐15／IL‐15Ra複合体の量よりも少なくとも1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、又は20倍超多く細胞によって発現するIL‐15／IL‐15Ra複合体の量を指す。
いくつかの実施態様において、ポリマーとともに製剤されたアンタゴニスト性治療薬は、自己免疫障害又は炎症性障害を罹患している対象における炎症箇所へ局所的に投与され、IL‐15の機能及び炎症箇所で誘発された免疫応答を抑制し又は低下させる。他の実施態様において、ポリマーとともに製剤されたアンタゴニスト性治療薬は、対象における移植された組織／臓器の箇所へ局所的に投与され、IL‐15の機能及び移植された組織に対する免疫応答を抑制し又は低下させる。
（5.4.4．投与の薬用量及び頻度）
IL‐15の機能によって影響される疾患の予防、治療及び／又は管理において効果的であろう治療薬の量、又は治療薬を含む組成物の量は、標準的な臨床技術によって決定できる。インビトロ又はインビボでのアッセイは、最適な薬用量範囲を同定するのを助けるために任意に採用され得る。また、採用されるべき精確な用量は、例えば、投与の経路、症状のタイプ、及び症状の重度によるであろうし、開業医の判断及び各患者又は対象の情況に従って決定されるべきである。
いくつかの実施態様において、治療薬又はその組成物の薬用量は、動物研究において決定されるように、無毒性量（NOAEL）から推定することによって決定される。この推定された薬用量は、ヒト臨床治験のための推奨される最大開始用量を決定する上で有用である。例えば、NOAELは、ヒト等価薬用量（HED）を決定するために推定できる。典型的には、HEDは、体表面積に対して標準化された用量（すなわち、mg／m2）に基づいた非ヒト動物の薬用量から推定される。具体的な実施態様において、NOAELは、マウス、ハムスター、ラット、フェレット、モルモット、ウサギ、イヌ、霊長類、霊長類（サル、マーモセット、リスザル、ヒヒ）、マイクロピッグ（micropig）又はミニピッグ（minipig）において決定される。ヒト等価容量を決定するためのNOAELの使用及びその推定に関する論議については、成人健常ボランティアにおける治療薬のための初期臨床治験における最大安全開始用量を概算する産業についての手引き（Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adlut Healthy Volunteers）, 米国保健福祉省食品医薬品局薬物評価及び研究センター（CDER）, 薬理学及び毒物学（Pharmacology and Toxicology）, July 2005を参照されたい。一実施態様において、治療薬又はその組成物は、NOAELのヒト等価薬用量（HED）よりも低い用量で、1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、1年、2年、3年、4年又はそれより長く投与される。
ある実施態様において、ヒト対象のための薬用量投与計画は、動物の10％が死亡する用量（LD10）を使用して動物モデル研究から推定できる。一般的には、位相Iの臨床治験の開始用量は、前臨床検査に基づいている。前臨床検査における薬物の毒性の標準的な尺度は、治療を理由に死亡する動物の％である。動物研究におけるLD10を、開始するヒト用量を推定するための基礎として体表面積について調整されるヒトにおける最大耐用量（MTD）と相関させることは十分、当技術分野の技術内にある。いくつかの実施態様において、1つの動物モデルについての薬用量の相互関係は、例えば、Freireichらの文献（Cancer Chemother. Re., 1966, 50：219‐244）に記載される（体表面1m2あたりのmgに基づいた）変換因子を使用して、ヒトを含む別の動物における使用のために変換できる。体表面は、患者の身長及び体重から概算的に決定され得る。例えば、科学表（Scientific Tables）, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537を参照されたい。ある実施態様において、体表面積の調整には、例えば、表面積、体重、代謝、組織分布、吸収率、及び排泄率等の宿主の因子が含まれる。さらにまた、投与の経路、賦形剤の使用、及び標的とする具体的な疾患又はウイルスは、考慮する因子である。一実施態様において、標準的な保存的開始用量は、約1／10マウスLD10であるが、他の種（すなわち、イヌ）が治療薬に対してより感受性が高かった場合、該保存的開始用量はさらに低くあり得る。他の実施態様において、標準的な保存的開始用量は、マウスLD10の約1／100、1／95、1／90、1／85、1／80、1／75、1／70、1／65、1／60、1／55、1／50、1／45、1／40、1／35、1／30、1／25、1／20、1／15、2／10、3／10、4／10、又は5／10である。他の実施態様において、ヒトにおける治療薬の開始用量は、動物モデル研究から推定される用量よりも低い。別の実施態様において、ヒトにおける治療薬の開始用量は、動物モデル研究から推定される用量よりも高い。比較的低レベルで活性組成物の用量を開始し、最大毒性で所望の効果に到達するのに必要な薬用量を増大させ又は低下させることは十分、当技術分野の技術内にある。
ポリペプチド若しくは抗体を含む治療薬又はそれらの組成物の典型的な用量には、対象又は試料の重量1kgあたりmg又はμgの量が含まれる（例えば、1kgあたり約1μg〜約500mg、1kgあたり約5μg〜約100mg、又は1kgあたり約1μg〜約50μg）。具体的な実施態様において、日用量は、少なくとも50mg、75mg、100mg、150mg、250mg、500mg、750mg、又は少なくとも1gである。
一実施態様において、薬用量は、0.01mM〜5000mM、1mM〜300mM、10mM〜100mM及び10mM〜1Mの濃度である。別の実施態様において、薬用量は、少なくとも5μM、少なくとも10μM、少なくとも50μM、少なくとも100μM、少なくとも500μM、少なくとも1mM、少なくとも5mM、少なくとも10mM、少なくとも50mM、少なくとも100mM、又は少なくとも500mMの濃度である。
一実施態様において、薬用量は、0.01mM〜5000mM、1mM〜300mM、10mM〜100mM及び10mM〜1Mの濃度である。別の実施態様において、薬用量は、少なくとも5μM、少なくとも10μM、少なくとも50μM、少なくとも100μM、少なくとも500μM、少なくとも1mM、少なくとも5mM、少なくとも10mM、少なくとも50mM、少なくとも100mM、又は少なくとも500mMの濃度である。具体的な実施態様において、薬用量は、患者の体重の0.25μg／kg以上、好ましくは0.5μg／kg以上、1μg／kg以上、2μg／kg以上、3μg／kg以上、4μg／kg以上、5μg／kg以上、6μg／kg以上、7μg／kg以上、8μg／kg以上、9μg／kg以上、又は10μg／kg以上、25μg／kg以上、好ましくは50μg／kg以上、100μg／kg以上、250μg／kg以上、500μg／kg以上、1mg／kg以上、5mg／kg以上、6mg／kg以上、7mg／kg以上、8mg／kg以上、9mg／kg以上、又は10mg／kg以上である。
別の実施態様において、薬用量は、5mg、好ましくは10mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg又はそれより多くの単位用量である。別の実施態様において、薬用量は、約5mg〜約100mg、約100mg〜約200μg、約150mg〜約300mg、約150mg〜約400mg、約250μg〜約500mg、約500mg〜約800mg、約500mg〜約1000mg、又は約5mg〜約1000mgの範囲に及ぶ単位用量である。
核酸を含む治療薬又はその組成物に関する典型的な用量には、用量あたり0.1μg、0.5μg、1μg、1.5μg、2μg、3μg、4μg、5μg、6μg、7μg、8μg、9μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、又は60μgの核酸が含まれる。具体的な実施態様において、用量は、用量あたり10ng〜100mg、又は50ng〜100mg、又は100ng〜100mgの核酸の範囲にある。いくつかの具体的な実施態様において、用量は、用量あたり10pg〜100mg、又は50pg〜100mg、又は100pg〜100mg、又は100pg〜100ngの核酸の範囲にある。
ある実施態様において、経口投与に適した薬用量範囲は、1日あたり体重kgあたり約0.001mg〜約500mgの治療薬である。具体的な実施態様において、経口用量は、1日あたり体重kgあたり約0.01mg〜約100mg、1日あたり体重kgあたり約0.1mg〜約75mg又は1日あたり体重kgあたり約0.5mg〜5mgである。本明細書に記載されている薬用量は、投与される総量を指し；すなわち、2つ以上の治療薬が投与される場合、いくつかの実施態様においては、薬用量は、投与される総量に相当する。具体的な実施態様において、経口組成物は、約10重量％〜約95重量％の治療薬を含有する。
静脈内（i.v.）投与に適した薬用量範囲は、1日あたり体重kgあたり約0.01mg〜約100mg、1日あたり体重kgあたり約0.1mg〜約35mg、及び1日あたり体重kgあたり約1mg〜約10mgである。いくつかの実施態様において、鼻内投与に適した薬用量範囲は、1日あたり約0.01pg〜約1mg／体重kgである。坐剤は一般的に、1日あたり体重kgあたり約0.01mg〜約50mgの治療薬を含有し、約0.5重量％〜約10重量％の範囲で活性成分を含む。
皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮投与又は吸入による投与について推奨される薬用量は、1日あたり体重kgあたり約0.001mg〜約500mgの範囲にある。局所投与に適した用量には、投与の面積に応じて、約0.001mg〜約50mgの範囲にある用量が含まれる。
別の実施態様において、対象は、1回以上の用量の予防的又は治療的有効量の治療薬又はその組成物を投与され、この中で、予防的又は治療的有効量は、各用量について同一ではない。別の実施態様において、対象は、1回以上の用量の予防的又は治療的有効量の治療薬又はその組成物を投与され、この中で、該対象へ投与される予防的又は治療的有効量の治療薬又はその組成物の用量は、治療が進むにつれて、例えば、0.01μg／kg、0.02μg／kg、0.04μg／kg、0.05μg／kg、0.06μg／kg、0.08μg／kg、0.1μg／kg、0.2μg／kg、0.25μg／kg、0.5μg／kg、0.75μg／kg、1μg／kg、1.5μg／kg、2μg／kg、4μg／kg、5μg／kg、10μg／kg、15μg／kg、20μg／kg、25μg／kg、30μg／kg、35μg／kg、40μg／kg、45μg／kg、又は50μg／kg増加する。別の実施態様において、対象は、1回以上の用量の予防的又は治療的有効量の治療薬又はその組成物を投与され、この中で、用量は、治療が進むにつれて、例えば、0.01μg／kg、0.02μg／kg、0.04μg／kg、0.05μg／kg、0.06μg／kg、0.08μg／kg、0.1μg／kg、0.2μg／kg、0.25μg／kg、0.5μg／kg、0.75μg／kg、1μg／kg、1.5μg／kg、2μg／kg、4μg／kg、5μg／kg、10μg／kg、15μg／kg、20μg／kg、25μg／kg、30μg／kg、35μg／kg、40μg／kg、45μg／kg、又は50μg／kg減少する。
IL‐15及びIL‐15Raを発現する細胞を多量に含む治療薬について、いずれかの投与経路による投与に適した薬用量範囲は、少なくとも100、200、300、400、500、700、1,000、5,000、10,000、25,000、50,000、又は100,000個である。具体的な実施態様において、細胞数は、少なくとも100、200、300、400、500個である。他の実施態様において、細胞数は、少なくとも300、400、500、700、1,000個である。さらに他の具体的な実施態様において、細胞数は、少なくとも700、1,000、5,000、10,000個である。いくつかの実施態様において、細胞数は、少なくとも5,000、10,000、25,000、50,000、又は100,000個である。さらに別の実施態様において、細胞数は、少なくとも50,000又は100,000個である。他の実施態様において、細胞数は、少なくとも1×106、5×106、1×107、5×107、1×108、5×108個又はそれより多い。他の実施態様において、細胞数は、少なくとも1×106、5×106、又は1×107個又はそれより多い。いくつかの実施態様において、細胞数は、少なくとも1×107、5×107、1×108個又はそれより多い。他の実施態様において、細胞数は、少なくとも5×107、1×108、5×108個又はそれより多い。具体的な実施態様において、細胞数は、1×104〜1×106個、5×104〜5×106個、1×105〜1×107個、1×105〜5×108個、1×106〜1×108個、又は1×106〜1×107個、又は1×104〜1×105個である。
ある実施態様において、本明細書に記載されているアッセイ又は当業者に公知の他のアッセイを使用して決定されるように、対象は、ネガティブコントロールと比較して、疾患又は障害と関連した症状を少なくとも20〜25％、好ましくは少なくとも25〜30％、少なくとも30〜35％、少なくとも35〜40％、少なくとも40〜45％、少なくとも45〜50％、少なくとも50〜55％、少なくとも55〜60％、少なくとも60〜65％、少なくとも65〜70％、少なくとも70〜75％、少なくとも75〜80％、又は最大で少なくとも85％阻害し又は低下させる有効量で、治療薬又は組成物を投与される。治療するためのある実施態様において、本明細書に記載されているアッセイ又は当業者に公知の他のアッセイを使用して決定されるように、対象は、ネガティブコントロールと比較して、疾患又は障害と関連した症状を少なくとも1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、8倍、10倍、15倍、20倍、又は2〜5倍、2〜10倍、5〜10倍、又は5〜20倍阻害し又は低下させる有効量で、治療薬又はその組成物を投与される。
感染性疾患を治療し又は管理するためのある実施態様において、本明細書に記載されているアッセイ又は当業者に公知の他のアッセイを使用して決定されるように、対象は、ネガティブコントロールと比較して、感染媒介物の複製を少なくとも20〜25％、好ましくは少なくとも25〜30％、少なくとも30〜35％、少なくとも35〜40％、少なくとも40〜45％、少なくとも45〜50％、少なくとも50〜55％、少なくとも55〜60％、少なくとも60〜65％、少なくとも65〜70％、少なくとも70〜75％、少なくとも75〜80％、又は最大で少なくとも85％阻害し又は低下させる有効量で、アゴニスト性治療薬又はその組成物を投与される。ある実施態様において、本明細書に記載されているアッセイ又は当業者に公知の他のアッセイを使用して決定されるように、対象は、ネガティブコントロールと比較して、感染媒介物の複製を少なくとも1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、8倍、10倍、15倍、20倍、又は2〜5倍、2〜10倍、5〜10倍、又は5〜20倍阻害し又は低下させる有効量で、アゴニスト性治療薬又はその組成物を投与される。他の実施態様において、本明細書に記載されているアッセイ又は当業者に公知の他のアッセイを使用して決定されるように、対象は、ネガティブコントロールと比較して、感染媒介物の複製を少なくとも1対数、1.5対数、2対数、2.5対数、3対数、3.5対数、4対数、5対数又はそれより多く阻害し又は低下させる有効有効量で、アゴニスト性治療薬又はその組成物を投与される。
癌を予防し、治療し、及び／又は管理するためのある実施態様において、本明細書に記載されているアッセイ又は当業者に公知の他のアッセイを使用して決定されるように、対象は、ネガティブコントロールと比較して、腫瘍の発達又は癌細胞の増殖を少なくとも20〜25％、好ましくは少なくとも25〜30％、少なくとも30〜35％、少なくとも35〜40％、少なくとも40〜45％、少なくとも45〜50％、少なくとも50〜55％、少なくとも55〜60％、少なくとも60〜65％、少なくとも65〜70％、少なくとも70〜75％、少なくとも75〜80％、又は最大で少なくとも85％阻害し又は低下させる有効量で、アゴニスト性治療薬又はその組成物を投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されているアッセイ又は当業者に公知の他のアッセイを使用して決定されるように、対象は、ネガティブコントロールと比較して、腫瘍の発達又は癌細胞の増殖を少なくとも1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、8倍、10倍、15倍、20倍、又は2〜5倍、2〜10倍、5〜10倍、又は5〜20倍阻害し又は低下させる有効量で、アゴニスト性治療薬又はその組成物を投与される。
自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療し又は管理するためのある実施態様において、本明細書に記載されているアッセイ又は当業者に公知の他のアッセイを使用して決定されるように、対象は、ネガティブコントロールと比較して、免疫機能のある局面を少なくとも20〜25％、好ましくは少なくとも25〜30％、少なくとも30〜35％、少なくとも35〜40％、少なくとも40〜45％、少なくとも45〜50％、少なくとも50〜55％、少なくとも55〜60％、少なくとも60〜65％、少なくとも65〜70％、少なくとも70〜75％、少なくとも75〜80％、又は最大で少なくとも85％抑制し又は低下させる有効量で、アンタゴニスト性治療薬又はその組成物を投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されているアッセイ又は当業者に公知の他のアッセイを使用して決定されるように、対象は、ネガティブコントロールと比較して、免疫機能のある局面を少なくとも1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、8倍、10倍、15倍、20倍、又は2〜5倍、2〜10倍、5〜10倍、又は5〜20倍抑制し又は低下させる有効量で、アンタゴニスト性治療薬又はその組成物を投与される。
ある実施態様において、本明細書に記載されているアッセイ又は当業者に公知の他のアッセイを使用して決定されるように、アゴニスト性治療薬又はその組成物は、ネガティブコントロールと比較して、免疫応答を少なくとも20〜25％、好ましくは少なくとも25〜30％、少なくとも30〜35％、少なくとも35〜40％、少なくとも40〜45％、少なくとも45〜50％、少なくとも50〜55％、少なくとも55〜60％、少なくとも60〜65％、少なくとも65〜70％、少なくとも70〜75％、少なくとも75〜80％、又は最大で少なくとも85％誘導し又は増強する有効量で対象へ投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されているアッセイ又は当業者に公知の他のアッセイを使用して決定されるように、対象は、ネガティブコントロールと比較して、免疫応答を少なくとも1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、8倍、10倍、15倍、20倍、又は2〜5倍、2〜10倍、5〜10倍、又は5〜20倍誘導し又は増強する有効量で、アゴニスト性治療薬又はその組成物を投与される。
ある実施態様において、本明細書に記載されているアッセイ又は当業者に公知の他のアッセイを使用して決定されるように、対象は、ネガティブコントロールと比較して、（いくつかの実施態様においては、特定の標的身体区画における）リンパ球数を少なくとも20〜25％、好ましくは少なくとも25〜30％、少なくとも30〜35％、少なくとも35〜40％、少なくとも40〜45％、少なくとも45〜50％、少なくとも50〜55％、少なくとも55〜60％、少なくとも60〜65％、少なくとも65〜70％、少なくとも70〜75％、少なくとも75〜80％、又は最大で少なくとも85％増加させ又は高める有効量で、アゴニスト性治療薬又はその組成物を投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されているアッセイ又は当業者に公知の他のアッセイを使用して決定されるように、対象は、ネガティブコントロールと比較して、（いくつかの実施態様においては、特定の標的身体区画における）リンパ球数を少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも2.5倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも8倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、又は少なくとも20倍；又はほぼ2〜5倍、2〜10倍、5〜10倍、又は5〜20倍増加させ又は高める有効量で、アゴニスト性治療薬又はその組成物を投与される。いくつかの実施態様において、リンパ球数がアゴニスト性治療薬によって増加し又は高まる特定の標的身体区画は、肺、胃、心臓、腎臓、肝臓、小腸、大腸、乳房、前立腺、又は膀胱である。具体的な実施態様において、リンパ球数が増加し又は高まる特定の標的身体区画は、疾患又は障害（例えば、癌又は感染性疾患）によって影響される身体区画である。いくつかの実施態様において、リンパ球数が増加し又は高まる特定の標的身体区画は、リンパ節、脾臓、又は末梢血である。
ある実施態様において、治療薬又はその組成物の1用量は、対象へ毎日、1日おきに、2日に1回、3日に1回、1週間に1回、1週間に2回、1週間に3回、又は2週間に1回投与される。他の実施態様において、2、3又は4回の用量の治療薬又はその組成物は、対象へ毎日、2日に1回、3日に1回、1週間に1回又は2週間に1回投与される。いくつかの実施態様において、1用量の治療薬又はその組成物は、2日間、3日間、5日間、7日間、14日間、又は21日間投与される。ある実施態様において、1用量の治療薬又はその組成物は、1ヶ月間、1.5ヶ月間、2ヶ月間、2.5ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間又はそれより長く投与される。
IL‐15の機能／シグナル伝達によって影響される疾患又は障害、例えば、癌、感染性疾患、自己免疫疾患及び炎症性疾患、及び移植片拒絶反応の予防、治療及び／又は管理のために使用された又は現に使用されている予防薬又は治療薬の薬用量は、例えば、医師の卓上参考書（Physician's Desk Reference）（第61版, 2007）など、臨床医にとって利用可能な参考書を使用して決定できる。好ましくは、該疾患又は障害を予防し、治療し及び／又は管理するのに使用された又は現に使用されているものよりも低い薬用量は、1つ以上の治療薬又はその組成物との組み合わせで利用される。
IL‐15の機能／シグナル伝達によって影響される疾患又は障害、例えば、癌、感染性疾患、自己免疫疾患及び炎症性疾患、及び移植片拒絶反応の予防、治療又は管理以外の使用のために認可された薬剤について、安全な範囲の用量は、例えば、医師の卓上参考書（Physician's Desk Reference）（第61版, 2007）など、臨床医にとって利用可能な参考書を使用して容易に決定できる。
上述の投与計画案は、説明目的のみのために提供され、制限を考慮されるべきではない。当業者は、すべての用量が本発明の範囲内にあることを容易に理解するであろう。
（5.4.5．追加療法／併用療法）
IL‐15の機能／シグナル伝達によって影響される疾患、例えば、癌、感染性疾患、自己免疫疾患及び炎症性疾患、及び移植片拒絶反応の予防、治療又は管理のために、治療薬（すなわち、アゴニスト性治療薬及びアンタゴニスト性治療薬）との組み合わせで使用できる他の治療法には、小分子、合成薬物、ペプチド（環状ペプチドを含む。）、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、アンチセンスヌクレオチド配列、三重螺旋、RNAi、及び生物活性のあるタンパク質、ポリペプチド又はペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むが、これらに限定されるわけではないDNA及びRNAヌクレオチド）、抗体、合成又は天然無機分子、模倣薬、及び合成又は天然有機分子が含まれるが、これらに限定されるわけではない。このような治療法の具体的な例には、免疫調節薬（例えば、インターフェロン）、抗炎症薬（例えば、アドレノコルチコイド、コルチコイド（例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン）、グルココルチコイド、ステロイド、及び非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、及びCOX‐2阻害剤）、疼痛緩和剤、ロイコトレイン（leukotreine）アンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、メチルキサンチン、ザフィルルカスト、及びジロートン）、β2アゴニスト（例えば、アルブテロール、ビテロール、フェノテロール、イソエタリー（isoetharie）、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、テルブタリンフォルモテロール、サルメテロール、及びサルブタモールテルブタリン）、抗コリン薬（例えば、臭化イプラトロピウム及び臭化オキシトロピウム）、スルファサラジン、ぺニシラミン、ダプソン、抗ヒスタミン薬、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）、抗ウイルス薬（例えば、ヌクレオシド類似体（例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガングシクロビル（gangcyclovir）、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、及びリバビリン）、ホスカルネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、及びAZT）及び抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（旧アクチノマイシン）、ブレオマイシン、エリソマイシン（erythomycin）、ペニシリン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン（AMC））が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
IL‐15の機能／シグナル伝達によって影響される疾患の予防、管理、及び／又は治療に有用であることが公知の、又は該予防、管理、及び／又は治療のために使用された若しくは現に使用されている治療法は、治療薬との組み合わせで使用できる。IL‐15の機能／シグナル伝達によって影響される疾患又は障害、例えば、癌、感染性疾患、自己免疫疾患及び炎症性疾患、移植片対宿主病、及び移植片拒絶反応を予防し、治療し及び／又は管理するのに使用された又は現に使用されている治療法（例えば、予防薬又は治療薬）に関する情報については、例えば、Gilmanらの文献（「Goodman及びGilmanの治療薬に関する薬理学的基礎第10版（Goodman and Gilman's：The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.）」, McGraw‐Hill, New York, 2001）；Berkow, M.D.らの文献（「診断及び治療法に関するメルクマニュアル第17版（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Ed.）」, Merck Sharp ＆ Dohme Research Laboratories, Rahway, NJ, 1999）；Bennett及びPlumの文献（「セシルの医学の教科書第20版（Cecil Textbook of Medicine, 20th Ed.）」, W.B. Saunders, Philadelphia, 1996）、及び医師の卓上参考書第61版（Physicians' Desk Reference, 61st ed.）（2007）を参照されたい。
（5.4.5.1．抗癌薬）
治療薬との組み合わせで使用できる1つ以上の他の治療法に関する制限のない例には、化学療法薬及び非化学療法的免疫調節薬等の免疫調節薬が含まれるが、これらに限定されるわけではない。化学療法薬に関する制限的でない例には、メトトレキサート、シクロスポリンA、レフルノミド、シスプラチン、イホスファミド、タキソール及びパクリタキソール（paclitaxol）等のタキサン、トポイソメラーゼI阻害剤（例えば、CPT‐11、トポテカン、9‐AC、及びGG‐211）、ゲムシタビン、ビノレルビン、オキサリプラチン、5‐フルオロウラシル（5‐FU）、ロイコボリン、ビノレルビン、テモダール、サイトカラシンB、グラミシジンD、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド（tenoposide）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1‐デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びピューロマイシン相同体、及びシトキサンが含まれる。非化学療法的免疫調節薬の例には、抗T細胞受容体抗体（例えば、抗CD4抗体（例えば、cM‐T412（Boeringer）、IDEC‐CE9.1（登録商標）（IDEC及びSKB）、mAB 4162W94、オルトクローン（Orthoclone）及びOKTcdr4a（Janssen‐Cilag））、抗CD3抗体（例えば、ヌヴィオン（Product Design Labs）、OKT3（Johnson ＆ Johnson）、又はリツキサン（IDEC））、抗CD5抗体（例えば、抗CD5リシン結合型免疫抱合体）、抗CD7抗体（例えば、CHH‐380（Novartis））、抗CD8抗体、抗CD40リガンドモノクローナル抗体（例えば、IDEC‐131（IDEC））、抗CD52抗体（例えば、CAMPATH 1H（Ilex））、抗CD2抗体（例えば、MEDI‐507（MedImmune社, 国際公報第WO02／098370号及び第WO02／069904号）、抗CD11a抗体（例えば、キサネリム（Xanelim）（Genentech））、及び抗B7抗体（例えば、IDEC‐114）（IDEC））；抗サイトカイン受容体抗体（例えば、抗IFN受容体抗体、抗IL‐2受容体抗体（例えば、ゼナパックス（Zenapax）（Protein Design Labs））、抗IL‐4受容体抗体、抗IL‐6受容体抗体、抗IL‐10受容体抗体、及び抗IL‐12受容体抗体）、抗サイトカイン抗体（例えば、抗IFN抗体、抗TNF‐α抗体、抗IL‐1β抗体、抗IL‐6抗体、抗IL‐8抗体（例えば、ABX‐IL‐8（Abgenix））、抗IL‐12抗体及び抗IL‐23抗体））；CTLA4‐免疫グロブリン；LFA‐3TIP（Biogen, 国際公報第WO93／08656号及び米国特許第6,162,432号）；可溶性サイトカイン受容体（例えば、TNF‐α受容体又はその断片の細胞外ドメイン、IL‐1β受容体又はその断片の細胞外ドメイン、及びIL‐6受容体又はその断片の細胞外ドメイン）；サイトカイン又はその断片（例えば、インターロイキン（IL）‐2、IL‐3、IL‐4、IL‐5、IL‐6、IL‐7、IL‐8、IL‐9、IL‐10、IL‐11、IL‐12、IL‐15、IL‐23、TNF‐α、TNF‐β、インターフェロン（IFN）‐α、IFN‐β、IFN‐γ、及びGM‐CSF）；並びに抗サイトカイン抗体（例えば、抗IL‐2抗体、抗IL‐4抗体、抗IL‐6抗体、抗IL‐10抗体、抗IL‐12抗体、抗IL‐15抗体、抗TNF‐α抗体、及び抗IFN‐γ抗体）、及び腫瘍関連抗原に免疫特異的に結合する抗体（例えば、Herceptin（登録商標））が含まれるが、これらに限定されるわけではない。ある実施態様において、免疫調節薬は、化学療法薬以外の免疫調節薬である。他の実施態様において、免疫調節薬は、IL‐1、IL‐2、IL‐4、IL‐12、IL‐15、TNF、IFN‐α、IFN‐β、IFN‐γ、M‐CSF、G‐CSF、IL‐3又はエリスロポエチン等のサイトカイン又はヘマポエティック（hemapoietic）以外の免疫調節薬である。さらに他の実施態様において、免疫調節薬は、化学療法薬及びサイトカイン又はヘマポエティック（hemapoietic）因子以外の薬剤である。
治療薬との組み合わせで治療法として使用できる抗癌薬に関する制限的でない例には下記が含まれるが、これらに限定されるわけではない：アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ambomycin）；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン（cactinomycin）；カルステロン；カラセミド；カルベチマー（carbetimer）；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン（cirolemycin）；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン（dexormaplatin）；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロールニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン（enloplatin）；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンII（組換えインターロイキンII、又はrIL2を含む。）、インターフェロンα‐2a；インターフェロンα‐2b；インターフェロンα‐n1；インターフェロンα‐n3；インターフェロンβ‐Ia；インターフェロンγ‐Ib；イプロプラチン（iproplatin）；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン（mitocarcin）；マイトクロミン（mitocromin）；マイトギリン（mitogillin）；マイトマルシン（mitomalcin）；マイトマイシン；マイトスパー（mitosper）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルパプラチン（ormaplatin）；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（peliomycin）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン（piroxantrone）；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガラン（tecogalan）ナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン（teroxirone）；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトトレキサート；グルクロン酸トリメトトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン（zeniplatin）；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン。他の抗癌薬には下記が含まれるが、これらに限定されるわけではない：20‐エピ‐1,25ジヒドロキシビタミンD3；5‐エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL‐TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質1；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィディコリングリシナート；アポトーシス遺伝子修飾薬；アポトーシス調節薬；アプリン酸；アラ‐CDP‐DL‐PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン1；アキシナスタチン2；アキシナスタチン3；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール；バチマスタット；BCR／ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β‐アレチン；ベタクラマイシンB；ベツリン酸；bFGF阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンA；ビセレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン（budotitane）；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンC；カンプトテシン誘導体；カナリアポックスIL‐2；カペシタビン；カルボキサミド‐アミノ‐トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ICOS）；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス‐ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンA；コリスマイシンB；コンブレタスタチンA4；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；クラシンA；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム（cycloplatam）；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ（dacliximab）；デシタビン；デヒドロジデムニンB；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシフォスファミド（dexifostamide）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンB；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ‐5‐アザシチジン；9‐ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロールニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（fluorodaunorunicin）；ホルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様増殖因子1受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；4‐イポメアノール；イロプラクト（iroplact）；イルソグラジン；イソベンガゾール（isobengazole）；イソホモハリコンドリン（isohomohalicondrin）B；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドF；ラメラリンNトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；脂溶性二糖ペプチド；脂溶性白金化合物；リッソクリナミド7；ロバプラチン（lobaplatin）；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；HMG‐CoA還元酵素阻害剤（ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、スタチン、シンバスタチン、及びアトルバスタチン等だが、これらに限定されるわけではない。）；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン（lysofylline）；溶解性ペプチド；マイタンシン（maitansine）；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正二本鎖RNA；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン（mitotoxin）線維芽増殖因子‐サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドA＋ミオバクテリウム（myobacterium）細胞壁sk；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子1ベースの治療法；マスタード抗癌薬；ミカペルオキシドB；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；N‐アセチルジナリン；N‐置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（nagrestip）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（napavin）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素修飾薬；窒素酸化物抗酸化薬；ニトルリン（nitrullyn）；O6‐ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン（ormaplatin）；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン（parauamine）；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（pentrozole）；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチン（placetin）A；プラセチンB；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金‐トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス‐アクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻害剤；プロテインAベースの免疫修飾薬；プロテインキナーゼC阻害剤；プロテイン
キナーゼC阻害剤、微細藻類型；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化したヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ras阻害剤；ras‐GAP阻害剤；レテリプチン、脱メチル化型；エチドロン酸レニウムRe 186；リゾキシン；リボザイム；RIIレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン（rohitukine）；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンB1；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；SarCNU；サルコフィトールA；サルグラモスチム；Sdi 1模倣薬；セムスチン；老化由来阻害剤1；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達修飾薬；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプタート（borocaptate）；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（solverol）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン（sonermin）；スパルホス酸（sparfosic acid）；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン1；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性型（superactive）血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（suradista）；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガラン（tecogalan）ナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（tellurapyrylium）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣薬；サイマルファシン（thymalfasin）；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン（etiopurpurin）；チラパザミン；二塩化チタノセン（titanocene）；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；USB阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンB；ベクター系の赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（vinxaltine）；Vitaxin（登録商標）；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン（zeniplatin）；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーである。さらなる抗癌薬は、5‐フルオロウラシル及びロイコボリンである。これら2つの薬剤は、サリドマイド及びトポイソメラーゼ阻害剤を採用する方法において使用される場合、特に有用である。具体的な実施態様において、抗癌薬は化学療法薬ではない。
他の具体的な実施態様において、治療薬は、表１に開示されるものなどの抗癌薬等だがこれらに限定されるわけではない1つ以上の治療法を標準的な用量で投与することと組み合わせて投与できる。併用療法において使用される場合、表１に列挙されている薬用量及び／又は投与の頻度は低下し得る。
Figure 2010531878
Figure 2010531878
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（5.4.5.2．抗ウイルス薬）
治療薬との組み合わせで使用できる抗ウイルス薬には、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、及び融合阻害剤が含まれるが、これらに限定されるわけではない。一実施態様において、抗ウイルス薬は、アマンタジン、リン酸オセルタミビル、リマンタジン、及びザナミビルからなる群から選択される。別の実施態様において、抗ウイルス薬は、デラビルジン、エファビレンツ、及びネビラピンからなる群から選択される非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である。別の実施態様において、抗ウイルス薬は、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビルDF、ザルシタビン、及びジドブジンからなる群から選択されるヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である。別の実施態様において、抗ウイルス薬は、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナブ（fosamprenav）、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、及びサキナビルからなる群から選択されるプロテアーゼ阻害剤である。別の実施態様において、抗ウイルス薬は、エンフビルチド等の融合阻害剤である。
治療薬との組み合わせで使用するための抗ウイルス薬に関する制限のないさらなる例には下記が含まれる：リファンピシン、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（例えば、AZT、ddI、ddC、3TC、d4T）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジンエファビレンツ、ネビラピン）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アプレナビル（aprenavir）、インジナビル、リトナビル、及びサキナビル）、イドクスウリジン、シトフォビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、アマンタジン、及びパリビズマブ。抗ウイルス薬に関する他の例には、アセマンナン（acemannan）；アシクロビル；アシクロビルナトリウム；アデフォビル；アロブジン；アルビルセプトスドトクス（alvircept sudotox）；塩酸アマンタジン（SYMMETREL（商標）））；アラノチン；アリルドン；メシル酸アテビルジン；アブリジン；シドフォビル；シパムフィリン；塩酸シタラビン；メシル酸デラビルジン；デスシクロビル；ジダノシン；ジソキサリル；エドクスジン；エンビラデン；エンビロキシム；ファムシクロビル；塩酸ファモチン；フィアシタビン；フィアルリジン；ホサリラート；ホスカメットナトリウム；ホスホネットナトリウム；ガンシクロビル；ガンシクロビルナトリウム；イドクスウリジン；ケトキサール；ラミブジン；ロブカビル；塩酸メモチン；メチサゾン；ネビラピン；リン酸オセルタミビル（TAMIFLU（商標））；ペンシクロビル；ピロダビル；リバビリン；塩酸リマンタジン（FLUMADINE（商標））；メシル酸サキナビル；塩酸ソマンタジン；ソリブジン；スタトロン（statolon）；スタブジン；塩酸チロロン；トリフルリジン；塩酸バラシクロビル；ビダラビン；リン酸ビダラビン；ビダラビンナトリウムホスファート；ビロキシム；ザルシタビン；ザナミビル（RELENZA（商標））；ジドブジン；及びジンビロキシムが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
（5.4.5.3．抗菌薬）
抗生物質を含む、治療薬との組み合わせで使用できる抗菌薬には、アミノグリコシド系抗生物質、糖ペプチド系、アンフェニコール系抗生物質、アンサマイシン系抗生物質、セファロスポリン系、セファマイシン系オキサゾリジノン系、ペニシリン系、キノロン系、ストレプトガミン系（streptogamins）、テトラサイクリン系、及びそれらの類似体が含まれるが、これらに限定されるわけではない。いくつかの実施態様において、抗生物質は、治療薬との組み合わせで投与され、細菌感染を予防し及び／又は治療する。
いくつかの実施態様において、治療薬は、ストレプトマイシン、ネオマイシン、エリスロマイシン、カルボマイシン、及びスピラマイシンを含むがこれらに限定されるわけではない他のタンパク質合成阻害剤との組み合わせで使用される。
一実施態様において、抗菌薬は、アンピシリン、アモキシシリン、シプロフロキサシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ペニシリンG、ストレプトマイシン、スルファニルアミド、及びバンコマイシンからなる群から選択される。別の実施態様において、抗菌薬は、アジスロマイシン、セフォニシド、セフォテタン、セファロチン、セファマイシン、クロルテトラサイクリン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、シクロセリン、ダルフォプリスチン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、リネゾリド、ムピロシン、オキシテトラサイクリン、キヌプリスチン、リファンピシン、スペクチノマイシン、及びトリメトプリムからなる群から選択される。
治療薬との組み合わせで使用するための抗菌薬に関する制限のないさらなる例には下記が含まれる：アミノグリコシド系抗生物質（例えば、アプラマイシン、アルベカシン、バンベマイシン（bambemycin）、ブチロシン、ジベカシン、ネオマイシン、ネオマイシン、ウンデシレナート、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、及びスペクチノマイシン）、アンフェニコール系抗生物質（例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、及びチアンフェニコール）、アンサマイシン系抗生物質（例えば、リファミド及びリファンピシン）、カルバセフェム系（例えば、ロラカルベフ）、カルバペネム系（例えば、ビアペネム及びイミペネム）、セファロスポリン系（例えば、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、及びセフピロム）、セファマイシン系（例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、及びセフミノクス）、葉酸類似体（例えば、トリメトプリム）、糖ペプチド系（例えば、バンコマイシン）、リンコサミド系（例えば、クリンダマイシン、及びリンコマイシン）、マクロライド系（例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリソマイシン（clarithomycin）、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、及びエリスロマイシンアシストラート）、モノバクタム系（例えば、アズトレオナム、カルモナム、及びチゲモナム）、ニトロフラン系（例えば、フラルタドン、及びフラゾリウムクロリド、オキサセフェム（oxacephems）系（例えば、フロモキセフ、及びモキサラクタム）、オキサゾリジノン系（例えば、リネゾリド）、ペニシリン系（例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ペナムシシリン（penamccillin）、ペネタマートヒドリオヂド（penethamate hydriodide）、ペニシリン0ベネタミン、ペニシリン0、ペニシリンV、ペニシリンVベンザチン、ペニシリンVヒドラバミン（hydrabamine）、ペニメピサイクリン、及びフェニシヒシリン（phenicihicillin）カリウム）、キノロン系及びその類似体（例えば、キノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、フルメキン、グレパグロキサシン（grepagloxacin）、レボフロキサシン、及びモキシフロキサシン）、ストレプトグラミン系（例えば、キヌプリスチン及びダルフォプリスチン）、スルホンアミド系（例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルフアミド、ノプリルスルファミド、フタリルスルフアセトアミド、スルファクリソイジン（sulfachrysoidine）、ベンジルスルファミド、ノプリルスルファミド、フタリルスルフアセトアミド、スルファクリソイジン、及びスルファシチン）、スルホン系（例えば、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、及びソラスルホン）、及びテトラサイクリン系（例えば、アピシクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、及びデメクロサイクリン）。さらなる例には、シクロセリン、ムピロシン、ツベリンアンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンヅラシジン、エンビオマイシン、及び2,4ジアミノピリミジン（例えば、ブロジモプリム）が含まれる。
（5.5．生物活性）
（5.5.1．治療薬の機能を検査するアッセイ）
（5.5.1.1．細胞ベースのアッセイ）
本発明は、IL‐15／IL‐15Ra複合体の活性を調節する薬剤を同定する方法を提供する。薬剤の活性は、IL‐15感受性細胞系、例えば、CTLL‐2細胞、マウス細胞傷害性Tリンパ腫細胞系（ATCC受託番号TIB‐214）又はTF1‐β細胞を使用してアッセイできる。例えば、国際公報第WO05／085282号を参照されたい。例えば、IL‐15仲介性機能のアンタゴニストを同定するために、1つ以上のアンタゴニスト治療薬（例えば、抗体）の存在下又は不在下でIL‐15／IL‐15Ra複合体とともに培養されたCTLL‐2細胞又はTF1‐β細胞の増殖は、当技術分野で周知の3H‐チミジン組み込みアッセイによって評価でき、そのすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれている国際公報第WO05／085282号に記載されている。
アゴニストとしての治療薬（例えば、ポリペプチド又はIL‐15及び／又はIL‐15Raをコードする核酸、及び該ポリペプチドを発現する細胞）の活性を評価するために、1つ以上の治療薬（例えば、IL‐15／IL‐15Ra複合体）の存在下又は不在下で培養されたCTLL‐2細胞又はTF1‐β細胞の増殖は、当技術分野で周知であり国際公報第WO05／085282号に記載されてい3H‐チミジン組み込みアッセイによって評価できる。
当技術分野で公知の多様なアッセイは、治療薬が免疫機能を増強し又は抑制するかどうかを評価するために使用できる。一態様において、治療薬は、例えば、抗体応答（体液性応答）又は細胞性免疫応答、例えば、サイトカイン分泌（例えば、インターフェロン‐γ）、ヘルパー活性又は細胞性細胞傷害性であり得る、免疫応答を増大させる。一実施態様において、高い免疫応答は、高いサイトカイン分泌、抗体産生、効果器機能、T細胞増殖、及び／又はNK細胞増殖である。このような活性を測定する多様なアッセイは、当技術分野で周知であり、このようなアッセイに関する典型的な記述は、以下に提供される。
例えば、酵素結合免疫吸着検定法（ELISA）は、当技術分野で周知であり、例えば、Coliganらの文献（「Current protocols in Immunology（免疫学における最新プロトコール）」の第2.1章, John Wiley and Sons社, 1997）に記載されている。ELISAは、例えば、IL‐15又はIL‐15Raのポリペプチドの量又は濃度をアッセイするために使用できる。
別の方法において、「四量体染色」アッセイ（Altmanらの文献（1996, Science 274：94‐96））は、抗原特異的T細胞を同定し及び治療薬が抗原特異的T細胞応答をどのように調節する（例えば、増強する又は抑制する）かを評価するために使用され得る。例えば、腫瘍特異的抗原等の具体的なペプチド抗原を含有するMHC分子を、可溶性ペプチド四量体を作製するために多量体化し、例えば、ストレプトアビジンとの複合体形成によって標識する。次に、MHC‐ペプチド抗原複合体を、免疫原性組成物単独又は治療薬との組み合わせで投与された対象から得られたT細胞の集団と混合する。次に、ビオチンを使用して、関心対象の腫瘍特異的抗原を発現するT細胞を染色する。
さらに、混合したリンパ球標的培養アッセイを使用して、T細胞の細胞傷害性は、例えば、Palladinoらの文献（1987, Cancer Res. 47：5074‐5079）において記載されている51Cr‐放出アッセイにおいて検査できる。簡潔には、混合したリンパ球培養物を標的細胞懸濁液に添加し、異なる効果器：標的（E：T）比を付与する（通常1：1〜40：1）。1mLあたり500μCiの51Crを含有する培地において1×106個の標的細胞を、37℃で1時間インキュベートすることによってあらかじめ標識する。細胞を3回洗浄した後に標識する。各アッセイ地点（E：T比）は、三つ組並びに自発的な51Cr放出（アッセイするためにリンパ球が添加されていない。）及び100％放出（洗剤で溶解された細胞）を測定するために組み込まれた適切な対照において実施される。細胞混合物を4時間インキュベートした後、200gで5分間遠心分離することによって細胞をペレットにする。上清に放出された51Crの量をγカウンタによって測定する。洗剤によって放出された総cpmから自発的に放出されたcpmを減じたものによって検査試料のcpmから自発的に放出されたcpmを減じたものを除したものとして、％細胞傷害性をcpmとして測定する。
別の実施態様において、ELISPOTアッセイを使用して、有効量の治療薬の対象への投与後のT細胞によるインビトロでのサイトカイン放出を測定できる。サイトカイン放出は、具体的なサイトカイン、例えば、インターロイキン‐2、腫瘍壊死因子γ又はインターフェロン‐γに特異的な抗体によって検出される（例えば、Scheibenbogenらの文献（1997, Int. J. Cancer 71：932‐936）参照）。T細胞によって分泌されるサイトカインを捕捉する関心対象のサイトカインに特異的な抗体であらかじめコーティングしておいたマイクロタイタープレートにおいてアッセイを実施する。コーティングされたウェルにおいてT細胞を24〜48時間インキュベートした後、T細胞を除去し、サイトカインに関して異なるエピトープを認識する第二の標識抗体と置換する。しっかり洗浄して未結合の抗体を除去した後、着色した反応生成物を生じる酵素基質をプレートに添加する。サイトカイン産生細胞数を顕微鏡下で計数する。この方法は、アッセイ時間が短く、感度に多数の細胞傷害性T細胞を必要としないという利点を有する。
いくつかの態様において、アゴニスト性治療薬によって誘導され又は増強した免疫応答は、当技術分野で公知のアッセイによって決定されるように、ネガティブコントロールによって誘発される免疫応答と比較して、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、又は12倍増強され又は増大する。ある実施態様において、アゴニスト性治療薬によって誘導される免疫応答は、当技術分野で公知の方法によってアッセイされるように、ネガティブコントロールによって誘導される免疫応答と比較して、少なくとも0.5〜2倍、少なくとも2〜5倍、少なくとも5〜10倍、少なくとも10〜50倍、少なくとも50〜100倍、少なくとも100〜200倍、少なくとも200〜300倍、少なくとも300〜400倍又は少なくとも400〜500倍増強される。具体的な実施態様において、免疫応答を評価するために使用されるアッセイは、抗体産生、サイトカイン産生、又は細胞性細胞傷害性のレベルを測定し、このようなアッセイは当技術分野において周知である。いくつかの実施態様において、免疫応答を測定するために使用されるアッセイは、抗体又はサイトカインのレベルを決定する酵素結合免疫吸着検定法（ELISA）、サイトカイン放出を決定するELISPOTアッセイ、又は細胞性細胞傷害性を決定する51Cr放出アッセイである。
具体的な実施態様において、アゴニスト性治療薬は、対象の血清の抗体力価によって測定される対象における免疫応答を誘導し又は増強し、抗体力価はネガティブコントロールを投与された対象の血清の抗体力価と比較して、少なくとも0.2〜5倍、5〜20倍、10〜30倍、20〜50倍、50〜200倍、100〜500、200〜1000倍、又は500〜2,000倍高い。具体的な実施態様において、アゴニスト性治療薬を投与された対象における抗原に対する平均血清抗体力価は、当技術分野で周知の方法によって決定されるように、ネガティブコントロールを投与された対象における平均血清抗体力価と比較して、少なくとも0.5〜2倍、少なくとも2〜5倍、少なくとも5〜10倍、少なくとも10〜50倍、少なくとも50〜100倍、少なくとも100〜200倍、少なくとも200〜300倍、少なくとも300〜400倍又は少なくとも400〜500倍高い。
別の具体的な実施態様において、本発明は、アゴニスト性治療薬を投与して、ネガティブコントロール試料におけるサイトカインの産生又は分泌のレベルと比較してサイトカインの産生又は分泌、例えば、インターフェロンγ（0.5〜500倍高くあり得る。）のレベルを誘導し又は増強する方法を提供する。具体的な実施態様において、アゴニスト性治療薬は、高いサイトカイン放出によって測定される免疫応答を誘導し又は増強し、サイトカイン濃度は、ネガティブコントロールのサイトカイン濃度と比較して、少なくとも0.2〜5倍、5〜20倍、10〜30倍、20〜50倍、50〜200倍、100〜500、200〜1000倍、又は500〜2,000倍高い。具体的な実施態様において、当技術分野で周知の方法によって決定されるように、アゴニスト性治療薬を投与された対象から得られた試料の平均血清サイトカイン濃度は、ネガティブコントロールを投与された対象から得られた試料の平均血清サイトカイン濃度と比較して、少なくとも0.5〜2倍、少なくとも2〜5倍、少なくとも5〜10倍、少なくとも10〜50倍、少なくとも50〜100倍、少なくとも100〜200倍、少なくとも200〜300倍、少なくとも300〜400倍又は少なくとも400〜500倍高い。いくつかの実施態様において、ネガティブコントロールは、アゴニスト性治療薬の投与前の対象由来の試料であることができる。
いくつかの実施態様において、アゴニスト性治療薬は、対象におけるNK細胞増殖を、ネガティブコントロールにおけるNK細胞増殖と比較して、少なくとも0.2〜5倍、5〜20倍、10〜30倍、20〜50倍、50〜200倍、100〜500、200〜1000倍、又は500〜2,000倍高く誘導し又は増強する。いくつかの実施態様において、当技術分野で周知の方法、例えば、フローサイトメトリ、CSFE染色、3H‐チミジン組み込みによって決定されるように、治療薬は、対象におけるT細胞増殖を少なくとも0.2〜5倍、5〜20倍、10〜30倍、20〜50倍、50〜200倍、100〜500、200〜1000倍、又は500〜2,000倍高く誘導し又は増強する。
有効量の治療薬によって誘導される抗体（体液性）又は細胞性免疫応答の増大は、当技術分野で周知の多様な方法を使用して評価できる。
IL‐15／IL‐15Ra複合体に免疫特異的に結合する抗体であるアンタゴニスト性治療薬の活性を評価するために、細胞培養アッセイは、細胞表面に発現したβγ受容体複合体に対するIL‐15／IL‐15Ra複合体の結合親和性を低下させる抗体の能力を決定するよう実施できる。βγ受容体複合体を内在的に又は組換えで発現する細胞は、本アッセイにおいて使用できる。アンタゴニスト性治療薬抗体の存在下又は不在下で、細胞をIL‐15／IL‐15Ra複合体と接触させる。IL‐15／IL‐15Ra複合体は、フルオロフォア、放射性同位体、又は他の検出マーカーで標識され、細胞の細胞表面を発現するβγ受容体複合体に対する標識されたIL‐15／IL‐15Ra複合体の結合のレベルは、当技術分野で公知の方法、例えば、サイトフローメトリ蛍光マーカー、又は検出マーカーを検出する他の互換性のある機械を使用して、抗体の存在下又は不在下でアッセイされる。具体的な実施態様において、アンタゴニスト性治療薬抗体は、細胞表面におけるβγ受容体複合体に対して結合する標識されたIL‐15／IL‐15Ra複合体の量を低下させる。
（5.5.1.2．インビトロアッセイ）
IL‐15／IL‐15Ra複合体に免疫特異的に結合する抗体の同定は、当技術分野で周知の方法、例えば、ELISA、免疫共沈降、ビアコアアッセイ、及びKinEx Aアッセイを使用して評価できる。
結合アッセイは、IL‐15／IL‐15Ra複合体に対する抗体の結合親和性を決定するために使用できる。結合アッセイは、直接結合アッセイ又は競合結合アッセイのいずれかとして実施され得る。結合は、標準的なELISA又は標準的なフローサイトメトリアッセイを使用して検出できる。直接結合アッセイにおいて、候補抗体は、IL‐15／IL‐15Ra複合体に対する結合について検査される。
その一方で、候補結合アッセイは、IL‐15／IL‐15Ra複合体を結合する公知の抗体又は他の化合物と競合する候補抗体の能力を評価する。
直接結合アッセイにおいて、IL‐15／IL‐15Ra複合体は、候補抗体をIL‐15／IL‐15Ra複合体と結合させる条件下で候補抗体と接触する。結合は、溶液において又は固体表面上で生じ得る。好ましくは、候補抗体は、検出のために既に標識されている。検出可能な化合物は、発光、蛍光、若しくは放射性同位体又はそれらを含有する基、又は酵素若しくは色素等の非同位体標識等だがそれらに限定されるわけではない標識のために使用され得る。結合が生じるのに十分なインキュベーション時間の後、反応物は、過剰の又は非特異的に結合した抗体を除去する条件及び操作へ曝露される。典型的には、適切な緩衝液を使用して洗浄することが包含される。最後に、IL‐15／IL‐15Ra抗体複合体の存在が検出される。
競合結合アッセイにおいて、候補抗体は、IL‐15／IL‐15Ra複合体に対する公知の抗IL‐15／IL‐15Ra複合体抗体（又は他の化合物）の結合を阻害し又ははずす該候補抗体の能力について評価される。IL‐15／IL‐15Ra複合体の標識された公知の結合剤は、候補抗体と混合され得、該結合剤と該候補抗体との相互作用が正常に生じるであろう条件下に、候補抗体の添加とともに及び添加なしで配置され得る。IL‐15／IL‐15Ra複合体を結合するIL‐15／IL‐15Ra複合体の標識された公知の結合剤の量は、候補抗体の存在下又は不在下で結合した量と比較され得る。
一実施態様において、結合アッセイは、抗体抗原複合体の形成及び検出を容易にするために、固体表面に固定化された1つ以上の構成要素を使用して実施される。多様な実施態様において、固体支持体は、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ガラス、ニトロセルロース、デキストラン、ナイロン、ポリアクリルアミド及びアガロースであり得るが、それらに制限されるわけではない。支持立体構造は、ビーズ、膜、微粒子、マイクロタイタープレート、検査チューブ又は他の反応容器等の反応容器の内部表面を含むことができる。IL‐15／IL‐15Ra複合体の固定化又は他の構成要素は、共有結合性又は非共有結合性の付着を通じて達成できる。一実施態様において、付着は、非直接的であり得、すなわち、付着した抗体を通じてであり得る。別の実施態様において、IL‐15／IL‐15Ra複合体及びネガティブコントロールは、グルタチオンS‐トランスフェラーゼ（GST）等のエピトープを使用してタグ付けされ、それにより固体表面への付着は、抗GST（Santa Cruz Biotechnology）等の市販の抗体によって仲介できる。
例えば、このような親和性結合アッセイは、固体支持体へ固定化されるIL‐15／IL‐15Ra複合体を使用して実施され得る。典型的には、結合反応に関して動員されていない構成要素、この場合には、候補抗IL‐15／IL‐15Ra複合体抗体が標識され、検出が可能となる。多様な標識方法が利用可能であり、発光、発色団、蛍光、若しくは放射性同位体又はそれらを含有する基、及び酵素若しくは色素等の非同位体標識などが使用され得る。一実施態様において、候補抗体は、フルオレセインイソチオシアネート（FITC、Sigma Chemicals, St. Louisから入手可能）等のフルオロフォアを使用して標識される。このような親和性結合アッセイは、固体表面において固定化されたIL‐15／IL‐15Ra複合体抗原を使用して実施され得る。次に、抗体が抗原とともにインキュベートされ、抗体の特異的結合が、ビアコア分析、ELISA、FMET及びRIA法を含むがこれらに限定されるわけではない当技術分野で公知の方法によって検出される。
最後に、固体表面に残存している標識は、当技術分野で公知の検出方法によって検出され得る。例えば、候補抗体がフルオロフォアを使用して標識される場合、フルオリメーター（fluorimeter）を使用して複合体を検出し得る。
一実施態様において、抗体は、IL‐15／IL‐15Ra複合体抗原を発現するインタクトな細胞、又はIL‐15／IL‐15Ra複合体を含有する単離された膜の形態で結合アッセイに加えられる。このように、IL‐15／IL‐15Ra複合体に対する直接結合は、候補抗体の存在下及び不在下で、培養物における又は動物モデルにおけるインタクトな細胞においてアッセイされ得る。標識された候補抗体は、ヒトIL‐15／IL‐15Ra複合体を発現する細胞と、又はこのような細胞から得られた粗抽出物と混合され得、該候補抗体が添加され得る。単離された膜を使用して、IL‐15／IL‐15Ra複合体と相互作用する候補抗体を同定し得る。例えば、単離された膜を使用する典型的な実験において、細胞を遺伝子操作して、IL‐15／IL‐15Ra複合体抗原を発現させ得る。膜は、標準的な技術によって回収でき、インビトロ結合アッセイにおいて使用できる。標識された候補抗体（例えば、蛍光標識された抗体）は膜に結合して、特異的活性についてアッセイされ；特異的結合は、過剰の未標識の（非放射性の）候補抗体の存在下で実施される結合アッセイとの比較によって決定される。或いは、可溶性IL‐15／IL‐15Ra複合体は、組換えで発現して、非細胞ベースのアッセイにおいて利用され、IL‐15／IL‐15Ra複合体に結合する抗体を同定し得る。組換えで発現したIL‐15／IL‐15Raポリペプチドは、非細胞ベースのスクリーニングアッセイにおいて使用できる。
或いは、結合反応は、溶液において実施され得る。このアッセイにおいて、標識された構成要素は、溶液において該構成要素の結合パートナーと相互作用することが可能である。標識された構成要素と該構成要素の結合パートナーとの大きさの差によってこのような分離が可能である場合、孔が、結合していない標識された構成要素を通過させることができるが、該構成要素の結合パートナー又はパートナーに結合した標識された構成要素を通過させることのできない限外濾過膜を通じて結合反応の産物を通過させることによって、分離が達成できる。また、分離は、結合パートナー等に対する抗体など、標識された構成要素の結合パートナーを溶液から捕捉できる試薬を使用して達成できる。
別の具体的な実施態様において、固体支持体は、マイクロタイター皿に付着したIL‐15／IL‐15Ra複合体を含有する膜である。候補抗体は例えば、マイクロタイター皿においてライブラリメンバーの発現を可能にする条件下で培養された、ライブラリ抗体を発現する細胞を結合できる。IL‐15／IL‐15Ra複合体に結合するライブラリメンバーが回収される。このような方法は、Parmley及びSmithの文献（Gene, 73：305‐318）；Fowlkesらの文献（1992, BioTechniques, 13：422‐427）；PCT公報第WO94／18318号における；及び上述に引用されている引用文献における例によって一般的に記載されている。
上述に記載されている又は当技術分野で公知の多様な方法は、未変性IL‐15Raに対するIL‐15誘導体の、未変性IL‐15に対するIL‐15Ra誘導体の、IL‐15Ra誘導体に対するIL‐15誘導体の、及びβγ受容体複合体に対するIL‐15／IL‐15Ra複合体の結合親和性をアッセイするために採用できる。
（5.5.2．動物モデル）
治療薬は好ましくは、ヒトにおける使用の前に、所望の治療活性又は予防活性についてインビボでアッセイされる。例えば、一実施態様において、治療薬は、動物における疾患又は障害の発症と同時に動物へ投与できる。別の実施態様において、治療薬は、動物における疾患又は障害の発症前に動物へ投与できる。別の実施態様において、治療薬は、動物における疾患又は障害の発症後に動物へ投与できる。具体的な実施態様において、治療薬は、動物へ2回以上投与される。別の具体的な実施態様において、治療薬は、別の治療法との組み合わせで投与される。
治療薬は、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ウサギ、モルモット等を含むがこれらに限定されるわけではない動物モデルの系において検査できる。具体的な実施態様において、治療薬は、マウスモデルの系において検査される。このようなモデルの系は、広範に使用されており、当業者に周知である。
ある実施態様において、6週齢雌Balb／cマウス等の動物に、IL‐15及びIL‐15Raをコードする核酸を水力学的注射によって投与し、IL‐15の血漿レベル及び／又はIL‐15の生物活性を評価する。簡潔には、0.9％滅菌NaClにおけるIL‐15プラスミド単独又はIL‐15Raプラスミドとの組み合わせで、27.5ゲージ針を使用して動物（例えば、マウス）に尾静脈を通じて7秒以内に注射する。注射後のある日数の後（例えば、1日後及び3日後）にマウスから採血し、例えばIL‐15化学発光イムノアッセイ（QuantiGlo, R＆Dシステム）を使用して、IL‐15の血漿レベルを測定する。注射後のある日数（例えば、3日間）の後、マウスを屠殺し、肝臓、肺、脾臓、及び腸間膜リンパ節を回収して分析し、IL‐15生物活性を評価する。単一細胞の懸濁液を作製するために、100μmの細胞濾過器（Thomas）を通じて脾臓を穏やかに圧搾し、RPMI（Gibco）において洗浄して、残存する臓器間質を除去する。細胞を培地（例えば、10％ウシ胎仔血清（FCS）を含有するRPMI）において再懸濁し、例えば、アクリジンオレンジ（Molecular Probes）／臭化エチジウム（Fisher）色素を使用して計数する。肺及び肝臓を刻み、コラゲナーゼ（Sigma）及びDNase（Roche）とともに37℃で一定の時間（例えば、1時間）インキュベートして、単一細胞の懸濁液を作製する。単一細胞を回収し、培地（例えば、10％FCSを有する完全RPMI）において再懸濁する。IL‐15のインビボでの生物活性は、多色フローサイトメトリを使用して、肝臓、肺及び脾臓において測定され得る。簡潔には、0.2％FCSを含有するFACS緩衝液において細胞を洗浄し、下記のパネルの抱合型ラット抗マウス抗体で染色する：CD3‐APCCy7、CD4‐PerCP、CD8‐PECy7、CD44‐APC、CD49b‐FITC及びCD62L‐PE（BD Pharmingen）。FACSAria（BD）を使用して試料を獲得し、FlowJoソフトウェア（Tree Star, San Carlos, CA）によってデータを分析する。
治療薬の抗癌活性は、例えば、それらのすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれているFiebig及びBurgerの文献（「抗癌薬の開発のための腫瘍モデルの関連（Relevance of Tumor Models for Anticancer Drug Development）」, 1999）；「腫瘍学に対する貢献（Contributions to Oncology）」（1999, Karger）；Boven及びWinogradの文献（「腫瘍学研究におけるヌードマウス（The Nude Mouse in Oncology Research）」, 1991）；及びTeicherの文献（「抗癌薬の開発の手引き（Anticancer Drug Development Guide）」, 1997）に記載されているような、当技術分野で周知の癌の研究についての多様な実験動物モデルを使用することによって決定できる。
癌についての動物モデルを使用して、治療薬、その組成物、又は治療薬を含む併用療法の効能を評価することができる。肺癌についての動物モデルに関する制限のない例には、Zhang及びRothの文献（1994, In vivo 8（5）：755‐69）によって記載されている肺癌動物モデル及びp53機能の破壊されたトランスジェニックマウスモデル（例えば、Morrisらの文献（1998, J La State Med Soc 150（4）：179‐85）参照）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。乳癌についての動物モデルの例には、サイクリンD1を過剰発現するトランスジェニックマウス（例えば、Hosokawaらの文献（2001, Transgenic Res 10（5）：471‐8）参照）が含まれるが、これに限定されるわけではない。結腸癌についての動物モデルの例には、TCR‐β及びp53二重ノックアウトマウス（例えば、Kadoらの文献（2001, Cancer Res 61（6）：2395‐8）参照）が含まれるが、これに限定されるわけではない。膵臓癌についての動物モデルの例には、Panc02マウス膵臓腺癌の転移性モデル（例えば、Wangらの文献（2001, Int J Pancreatol 29（1）37‐46）参照）及び皮下膵臓腫瘍において作出したnu‐nuマウス（例えば、Ghanehらの文献（2001, Gene Ther 8（3）：199‐208）参照）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。非ホジキンリンパ腫についての動物モデルの例には、重度複合性免疫不全（「SCID」）マウス（例えば、Bryantらの文献（2000, Lab Invest 80（4）：553‐73）参照）及びIgHmu‐HOX11トランスジェニックマウス（例えば、Houghらの文献（1998, Proc Natl Acad Sci USA 95（23）：13853‐8）参照）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。食道癌についての動物モデルの例には、ヒト乳頭腫ウイルス16 E7型癌遺伝子についてのトランスジェニックマウス（例えば、Herberらの文献（1996, J Virol 70（3）：1873‐81）参照）が含まれるが、これに限定されるわけではない。結腸直腸癌についての動物モデルの例には、Apcマウスモデル（例えば、Fodde及びSmitsの文献（2001, Trends Mol Med 7（8）：369‐73）並びにKuraguchiらの文献（2000, Oncogene 19（50）：5755‐63）参照）が含まれるが、これに限定されるわけではない。
感染性疾患の動物モデルについて、ネガティブコントロールと比較した治療薬の有効性は、ウイルスに感染した動物において評価できる。また、これらの動物から得られた試料（例えば、血清、尿、痰、精液、唾液、血漿、又は組織試料）は、当技術分野において周知の方法、例えば、（例えば、プラーク形成によって決定される）変化したウイルス複製又は（例えば、ウェスタンブロット、ELISA、又はフローサイトメトリ分析によって決定される）ウイルスタンパク質の産生又は（例えば、RT‐PCR、ノザンブロット分析又はサザンブロットによって決定される）ウイルス核酸を測定する方法を介したウイルス複製の低下について検査できる。組織試料におけるウイルスの定量化については、組織試料をリン酸緩衝塩類溶液（PBS）においてホモジナイズし、清澄化したホモジネートの希釈物を単層の細胞（例えば、ベロ細胞、CEF細胞又はMDCK細胞）へ37℃で1時間吸収させる。他のアッセイにおいて、感染後、好ましくはウイルスが感染のための標的とすることがわかっている臓器の評価後に、組織病理学的評価を実施する。ウイルス免疫組織化学は、ウイルス特異的モノクローナル抗体を使用して実施できる。以下に記載される制限のない典型的な動物モデルは、他のウイルス系のために採用できる。
当技術分野で周知の、感染性疾患についての多様な動物モデルは、感染性疾患を予防し、治療し、及び／又は管理する上で治療薬の効能を評価するために採用でき；例えば、単純ヘルペスウイルス（HSV）のマウスモデルは、Cruteらの文献（Nature Medicine, 2002, 8：386‐391）及びBolgerらの文献（Antiviral Res., 1997, 35：157‐165）に記載されており；HSVのモルモットモデルは、Chenらの文献（Virol. J, 2004 Nov 23, 1：11）に記載されており；マウスサイトメガロウイルス（MCMV）及びヒトサイトメガロウイルス（HCMV）についての動物モデルは、Kernらの文献（Antimmicrob. Agents Chemother., 2004, 48：4745‐4753）に記載されており；CMVのモルモットモデルは、Bourneらの文献（Antiviral Res., 2000, 47：103‐109）、Bravoらの文献（Antiviral Res., 2003, 60：41‐49）及びBravoらの文献（J. Infectious Diseases, 2006, 193：591‐597）に記載されており；インフルエンザウイルスの動物モデルは、Sidwellらの文献（Antiviral Res., 2000, 48：1‐16）；及びMcCauleyらの文献（Antiviral Res. 1995, 27：179‐186）に記載されており；B型肝炎ウイルス（HBV）のマウスモデルは、Cavanaughらの文献（J. Virol., 1997, 71：3236‐3243）及びGuidottiらの文献（J. Virol., 1995, 69：6158‐6169）に記載されており；C型肝炎ウイルス（HCV）のマウスモデルは、Zhuらの文献（Antimicrobial Agents and Chemother., 2006, 50：3260‐3268）、Brightらの文献（Nature, 2005, 436：973‐978）、Hsuらの文献（Nat. Biotechnol., 2003, 21：519‐525）、Ilanらの文献（J. Infect. Dis. 2002, 185：153‐161）、Knetemanらの文献（Hepatology, 2006, 43：1346‐1353）、Mercerらの文献（Nat. Med., 2001, 7：927‐933）、及びWuらの文献（Gastroenterology, 2005, 128：1416‐1423）に記載されており；HIVの動物モデルは、Ayash‐Rashkovskyらの文献（FASEB J., 2005, 19：1149‐1151）、Mosierらの文献（Semin. Immunol., 1996, 8：255‐262）、Mosierらの文献（Hosp. Pract.（絶版）, 1996, 31：41‐48, 53‐55, 59‐60）、Bonyhadiらの文献（Mol. Med. Today, 1997, 3：246‐253）、Jolicoeurらの文献（Leukemia, 1999, 13：S78‐S80）、Browningらの文献（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94：14637‐14641）、及びSawadaらの文献（J. Exp. Med., 1998, 187：1439‐1449）、及びSchitoらの文献（Curr. HIV Res., 2006, 4：379‐386）に記載されている。
また、ウイルス感染についての他の動物モデルを使用して、治療薬、その組成物、又は治療薬を含む併用療法の効能を評価することができ、例えば、EBV関連疾患、γヘルペスウイルス、感染性単核球症、サル免疫不全ウイルス（「SIV」）、ボルナ病ウイルス感染、肝炎、水痘ウイルス感染、ウイルス性肺臓炎、エプスタイン・バーウイルス病変形成、ネコ免疫不全ウイルス（「FIV」）、HTLV1型感染、ヒトロタウイルス、及び性器ヘルペス等のウイルス感染についての動物モデルが開発されてきた（例えば、Hayashiらの文献（2002, Histol Histopathol 17（4）：1293‐310）；Aricoらの文献（2002, J Interferon Cytokine Res 22（11）：1081‐8）；Flanoらの文献（2002, Immunol Res 25（3）：201‐17）；Sauemannの文献（2001, Curr Mol Med 1（4）：515‐22）；Pletnikovらの文献（2002, Front Biosci 7：d593‐607）；Englerらの文献（2001, Mol Immunol 38（6）：457‐65）；Whiteらの文献（2001, Brain Pathol 11（4）：475‐9）；Davis及びMatalonの文献（2001, News Physiol Sci 16：185‐90）；Wangの文献（2001, Curr Top Microbiol Immunol. 258：201‐19）；Phillipsらの文献（2000, J Psychopharmacol. 14（3）：244‐50）；Kazanjiの文献（2000, AIDS Res Hum Retroviruses. 16（16）：1741‐6）；Saifらの文献（1996, Arch Virol Suppl. 12：153‐61）；及びHsiungらの文献（1984, Rev Infect Dis. 6（1）：33‐50）参照）。
ウイルス性呼吸器感染についての他の動物モデルには、PIV（例えば、Shephardらの文献（2003 Res Vet Sci 74（2）：187‐190）；Ottoliniらの文献（2002 J Infect Dis 186（12）：1713‐1717）参照）、及びRSV（例えば、Culleyらの文献（2002 J Exp Med 196（10）：1381‐1386）；及びCurtisらの文献（2002 Exp Biol Med 227（9）：799‐802）参照）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
ウイルス感染の時間経過を短縮する能力について、治療薬、その組成物、又は治療薬を含む併用療法を検査することができる。
また、細菌感染についての動物モデルは、治療薬、その組成物、又は治療薬を含む併用療法の効能を評価するために使用できる。H.ピロリ感染、性器マイコプラズマ病、原発性硬化性胆管炎、コレラ、シュードモナス・エルギノーサによる慢性肺感染、レジオネラ症、胃十二指腸潰瘍疾患、細菌性髄膜炎、胃のヘリコバクター感染、肺炎球菌耳炎媒体、実験的アレルギー性神経炎、ハンセン病性ニューロパチー、マイコバクテリア感染、心内膜炎、急性血行性骨髄炎、ヒトツツガ虫病、毒素性ショック症候群、嫌気性感染、エシェリキア・コリ感染、及びマイコプラズマ・ニューモニエ感染等の細菌感染についての動物モデルが開発されてきた（例えば、Sugiyamaらの文献（2002, J Gastroenterol. 37 Suppl 13：6‐9）；Brownらの文献（2001, Am J Reprod Immunol. 46（3）：232‐41）；Vierlingの文献（2001, Best Pract Res Clin Gastroenterol. 15（4）：591‐610）；Kloseの文献（2000, Trends Microbiol. 8（4）：189‐91）；Stotlandらの文献（2000, Pediatr Pulmonol. 30（5）：413‐24）；Brielandらの文献（2000, Immunopharmacology 48（3）：249‐52）；Leeの文献（2000, Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol. 14（1）：75‐96）；Koedel及びPfisterの文献（1999, Infect Dis Clin North Am. 13（3）：549‐77）；Nedrudの文献（1999, FEMS Immunol Med Microbiol. 24（2）：243‐50）；Prelinerらの文献（1999, Microb Drug Resist. 5（1）：73‐82）；Vriesendorpの文献（1997, J Infect Dis. 176 Suppl 2：S164‐8；Shetty及びAntiaの文献（1996, Indian J Lepr. 68（1）：95‐104）；Balasubramanianらの文献（1994, Immunobiology 191（4‐5）：395‐401）；Carbonらの文献（1994, Int J Biomed Comput. 36（1‐2）：59‐67）；Harberbergerらの文献（1991, Experientia, 47（5）：426‐9）；Onderdonkらの文献（1990, Rev Infect Dis. 12 Suppl 2：S169‐77）；Wicher及びWicherの文献（1989, Crit Rev Microbiol. 16（3）：181‐234）；Scheldの文献（1987, J Antimicrob Chemother. 20 Suupl A：71‐85）；Emslie及びNadeの文献（1986, Rev Infect Dis. 8（6）：841‐9）；Ridgwayらの文献（1986, Lab Anim Sci. 36（5）：481‐5）；Quimby及びNguyenの文献（1985, Crit Rev Microbiol. 12（1）：1‐44）；Onderdonkらの文献（1979, Rev Infect Dis. 1（2）：291‐301）；Smithの文献（1976, Ciba Found Symp.（42）：45‐72）、及びTaylor‐Robinsonの文献（1976, Infection. 4（1 Suppl）：4‐8）参照）。
治療薬、その組成物、又は治療薬を含む併用療法は、当業者に周知の方法を使用して、細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染の時間経過を、ネガティブコントロールと比較して少なくとも25％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも75％、少なくとも85％、少なくとも95％、又は少なくとも99％短縮させる能力について検査できる。
真菌感染の予防、治療及び／又は管理のための治療薬、その組成物、又は治療薬を含む併用療法の効能は、このような感染についての動物モデルにおいて評価できる。カンジダ感染、接合菌症、カンジダ乳腺炎、潜伏性トリコスポロン症を伴う進行性播種性トリコスポロン症、播種性カンジダ症、肺パラコクシジオイド症、肺アスペルグリス症、ニューモシスチス・カリニ肺炎、クリプトコックス性髄膜炎、コクシジウム性髄膜脳炎及び脳脊髄脈管炎、クロコウジカビ感染、フザリウム角膜炎、副鼻腔真菌症、アスペルギルス・フミガーツス心内膜炎、脛骨軟骨形成不全、カンジダ・グラブラタ膣炎、口咽頭カンジダ症、X連鎖慢性肉芽腫性疾患、足部白癬、皮膚カンジダ症、真菌性胎盤炎（placentitis）、播種性トリコスポロン症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、真菌性角膜炎、クリプトコッカス・ネオフォルマンス感染、真菌性腹膜炎、クルブラリア・ゲニクラータ（Curvularia geniculata）感染、スタフィロコッカス性眼内炎、スポロトリクム症、及び白癬等の真菌感染についての動物モデルが開発されてきた（例えば、Arendrupらの文献（2002, Infection 30（5）：286‐91）；Kameiの文献（2001, Mycopathologia 152（1）：5‐13）；Guhadらの文献（2000, FEMS Microbiol Lett. 192（1）：27‐31）；Yamagataらの文献（2000, J Clin Microbiol. 38（9）：32606）；Andrutisらの文献（2000, J Clin Microbiol. 38（6）：2317‐23）；Cockらの文献（2000, Rev Inst Med Trop Sao Paulo 42（2）：59‐66）；Shibuyaらの文献（1999, Microb Pathog. 27（3）：123‐31）；Beersらの文献（1999, J Lab Clin Med. 133（5）：423‐33）；Najvarらの文献（1999, Antimicrob Agents Chemother. 43（2）：413‐4）；Williamsらの文献（1988, J Infect Dis. 178（4）：1217‐21）；Yoshidaの文献（1988, Kansenshogaku Zasshi. 1998 Jun；72（6）：621‐30）；Alexandrakisらの文献（1998, Br J Ophthalmol. 82（3）：306‐11）；Chakrabartiらの文献（1997, J Med Vet Mycol. 35（4）：295‐7）；Martinらの文献（1997, Antimicrob Agents Chemother. 41（1）：13‐6）；Chuらの文献（1996, Avian Dis. 40（3）：715‐9）；Fidelらの文献（1996, J Infect Dis. 173（2）：425‐31）；Coleらの文献（1995, FEMS Microbiol Lett. 15；126（2）：177‐80）；Pollockらの文献（1995, Nat Genet. 9（2）：202‐9）；Uchidaらの文献（1994, Jpn J Antibiot. 47（10）：1407‐12）；：Maebashiらの文献（1994, J Med Vet Mycol. 32（5）：349‐59）；Jensen及びSchonheyderの文献（1993, J Exp Anim Sci. 35（4）：155‐60）；Gokaslan及びAnaissieの文献（1992, Infect Immun. 58（10）：3300‐6）；Kurupらの文献（1992, J Immunol. 148（12）：3783‐8）；Singhらの文献（1990, Mycopathologia. 112（3）：127‐37）；Salkowski及びBalishの文献（1990, Infect Immun. 58（10）：3300‐6）；Ahmadらの文献（1986, Am J Kidney Dis. 7（2）：153‐6）；Alture‐Werber E, Edberg SCの文献（1985, Mycopathologia. 89（2）：69‐73）；Kaneらの文献（1981, Antimicrob Agents Chemother. 20（5）：595‐9）；Barbeeらの文献（1977, Am J Pathol. 86（1）：281‐4）；及びMaestroneらの文献（1973, Am J Vet Res. 34（6）：833‐6）参照）。カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツス、侵襲性肺アスペルギルス症、ニューモシスチス・カリニ、肺クリプトコックス症、シュードモナス・エルギノーサ、クニンガメラ・ベルトッレチア（bertholletia）等の真菌性呼吸器感染についての動物モデル（例えば、Arataniらの文献（2002 Med Mycol 40（6）：557‐563）；Bozzaらの文献（2002 Microbes Infect 4（13）：1281‐1290）；Kurupらの文献（2002 Int Arch Allergy Immunol 129（2）：129‐137）；Horiらの文献（2002 Eur J Immuno 32（5）：1282‐1291）；Riveraらの文献（2002 J Immuno 168（7）：3419‐3427）；Vassolloらの文献（2001, Am J Respir Cell Mol Biol 25（2）：203‐211）；Wilderらの文献（2002 Am J Respir Cell Mol Biol 26（3）：304‐314）；Yonezawaらの文献（2000 J Infect Chemother 6（3）：155‐161）；Cacciapuotiらの文献（2000 Antimicrob Agents Chemother 44（8）：2017‐2022）；及びHondaらの文献（1998 Mycopathologia 144（3）：141‐146）参照）。
治療薬、その組成物、又は治療薬を含む併用療法は、真菌性呼吸器感染の時間経過を少なくとも25％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも75％、少なくとも85％、少なくとも95％、又は少なくとも99％短縮させる能力について検査できる。治療薬、その組成物、又は治療薬を含む併用療法の機能をインビボで分析するために、当業者に公知の技術が使用できる。
また、自己免疫障害についての動物モデルを使用して、治療薬、その組成物、又は治療薬を含む併用療法の効能を評価できる。1型糖尿病、甲状腺自己免疫、全身性紅斑性狼瘡、及び糸球体腎炎等の自己免疫障害についての動物モデルが開発されてきた（Flandersらの文献（1999, Autoimmunity 29：235‐246）；Kroghらの文献（1999, Biochimie 81：511‐515）；Foster, 1999, Semin. Nephrol. 19：12‐24）。
自己免疫障害を予防し、治療し及び／又は管理する上での効能は、例えば、自己免疫障害の1つ以上の症状を減少させ、平均リンパ球絶対計数を減少させ、T細胞活性化を低下させ、T細胞増殖を低下させ、サイトカイン産生を減少させ、又は1つ以上の具体的なサイトカイン特性を調節する本明細書に記載されている抗体、組成物、又は併用療法の能力を検出することによって示され得る。乾癬を予防し又は治療する上での効能は、例えば、乾癬の1つ以上の症状を減少させ、平均リンパ球絶対計数を減少させ、サイトカイン産生を減少させ、1つ以上の具体的なサイトカイン特性を調節し、スケーリングを低下させ、紅斑を低下させ、プラーク上昇を低下させ、罹患した領域の真皮又は表皮におけるT細胞活性化を低下させ、PASIを減少させ、医師の包括的評価スコアを改良し、又は生活の質を改良する治療薬又はその組成物の能力を検出することによって示され得る。
治療薬、その組成物、又は治療薬を含む併用療法の抗炎症活性は、当技術分野で公知であり及びCrofford L.J.及びWilder R.L.の文献（「関節炎及び類似の容態：リウマチ学の教科書（Arthritis and Allied Conditions：A Textbook of Rheumatology）」における「動物における関節炎及び自己免疫（Arthritis and Autoimmunity in Animals）」, McCarty編, 第30章（Lee and Febiger, 1993））に記載されている炎症性関節炎の多様な実験動物モデルを使用することによって決定できる。また、炎症性関節炎及び自己免疫性リウマチ性疾患の実験的及び自発的動物モデルを使用して、治療薬、その組成物、又は治療薬を含む併用療法の抗炎症活性を評価することができる。
また、治療薬、その組成物、又は治療薬を含む併用療法の抗炎症活性は、Winter C.A.らの文献（「抗炎症薬についてのアッセイとしてのラットの後足におけるカラゲナン誘発性浮腫（Carageenan Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti‐inflammatory Drugs）」, Proc. Soc. Exp. Biol Med. 111, 544‐547,（1962））に記載されている方法の改変を使用して、ラットにおけるカラゲナン誘発性足浮腫の阻害を測定することによって評価できる。本アッセイは、たいていのNSAIDの抗炎症活性についての一次的なインビボスクリーニングとして使用されており、ヒト効能の推定と考慮される。検査治療薬（例えば、治療薬、その組成物、又は治療薬を含む併用療法）の抗炎症活性は、媒体を投与された対照群と比較して検査群の後足重量の増加の％阻害として表される。
使用される実験動物モデルがアジュバント誘発性関節炎ラットモデルである具体的な実施態様において、体重は、治療薬、その組成物、又は併用療法の抗炎症活性を決定するために、対照群と比較して測定することができる。
Ewartらの文献（1995 J Appl Physiol 79（2）：560‐566）に記載されている末端吸気閉塞による定常流膨張、及び例えば、Komaiらの文献（2003 Br J Pharmacol 138（5）：912‐920）；Kenyonらの文献（2003 Toxicol Appl Pharmacol 186（2）：90‐100）；Pathらの文献（2002 Am J Resp ＆ Critical Care Med 166（6）：818‐826）；Martinsらの文献（1990 Crit Care Med 19：515‐519）；Nicolaidesらの文献（1997 Proc Natl Acad Sci USA 94：13175‐13180）；McLaneらの文献（1998 19：713‐720）；及びTemannらの文献（1998 J Exp Med 188（7）：1307‐1320）に記載されている他のアッセイなど、アレルギー及び浮腫についての動物モデルは当技術分野で公知である。例えば、マウス養子移植モデルは、治療薬、その組成物、又は併用療法を予防、治療、管理についての効能を評価するために使用される動物モデルであり、及び／又は喘息が含む。マウス養子移植モデルにおいて、TH1又はTH2受容マウスの空中アレルゲン吸入誘発は、結果として、気道へのTH効果器細胞遊走を生じ、高強度の好中球性（TH1）及び好酸球性（TH2）肺粘膜炎症応答と関連している（Cohnらの文献（1997, J. Exp. Med. 1861737‐1747））。気道の過敏症は、卵白アルブミン（Tomkinsonらの文献（2001, J. Immunol. 166：5792‐5800））又はマンソン住血吸虫卵抗原（Tesciubaらの文献（2001, J. Immunol. 167：1996‐2003））によってマウスにおいて誘導できる。
炎症性障害を予防し又は治療する上での効能は、例えば、炎症性障害の1つ以上の症状を減少させ、T細胞活性化を低下させ、T細胞増殖を低下させ、1つ以上のサイトカイン特性を調節し、サイトカイン産生を減少させ、関節、臓器若しくは組織の炎症を減少させ、又は生活の質を改良する治療薬、その組成物、又は治療薬を含む併用療法の能力を検出することによって示され得る。
また、炎症性疾患活性の変化は、圧痛のある及び膨潤した関節の計数、疼痛及び疾患活性についての患者及び医師の包括的スコア、並びにESR／CRPを通じて評価され得る。構造的な関節損傷の進行は、手、手首、及び足のX線の定量的スコア化（Sharp法）によって評価され得る。炎症性障害を有するヒトにおける機能的状態の変化は、健康評価質問紙（HAQ）を使用して評価され得、生活の質の変化はSFを使用して評価される。
I型アレルギー性反応を予防し、治療し及び／又は管理する上での治療薬、その組成物、又は治療薬を含む併用療法の効能は、IgEを阻害する抗IgE抗体を結合からマスト細胞又は好塩基球における該抗IgE抗体受容体までインビトロで誘導する能力によって評価され得る。IgEレベルは、イムノアッセイ、ゲル電気泳動後の可視化、放射性免疫吸着試験（RIST）、放射性アレルゲン吸着試験（RAST）、又は当業者に公知の他の方法によってアッセイできる。
（5.5.3．毒性）
本明細書に記載されている予防的及び／又は治療的プロトコールの毒性及び／又は効能は、例えば、LD50（集団の50％に対する致死用量）及びED50（集団の50％において治療効果のある用量）を決定するための細胞培養物又は実験動物における標準的な医薬手法によって決定できる。毒性効果と治療効果との用量比は、治療係数であり、LD50／ED50比として表すことができる。大きな治療係数を呈する治療法が好ましい。毒性のある副作用を呈する治療法が使用され得るが、このような薬剤を罹患した組織の部位へ標的化する送達系を設計して、感染していない細胞に対する潜在的な損傷を最小化し、それにより副作用を減少させる。
細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための予防薬及び／又は治療薬のある範囲の薬用量を処方する上で使用できる。このような薬剤の薬用量は、好ましくはほとんど又はまったく毒性のないED50を含むある範囲の循環濃度内にある。薬用量は、採用される剤形及び利用される投与の経路に応じたこの範囲内で変動し得る。例えば本明細書に記載されている方法において使用される治療法について、治療効果のある用量は、細胞培養アッセイから初期的に概算できる。用量を動物モデルにおいて処方して、細胞培養物において決定されるIC50（すなわち、症状の最大半量の阻害を達成する治療薬の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成し得る。このような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用できる。血漿レベルは、例えば高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。
さらに別の実施態様において、アポトーシス性細胞は、培養物の付着した区画及び「浮遊している」区画の両者において測定される。上清を除去し、付着した細胞をトリプシン処理し、遠心分離洗浄工程（10分、2000rpm）後に両調製物を組み合わせることによって、両区画を回収する。
さらに別の実施態様において、アポトーシスは、DNAの断片化を測定することによって定量化される。DNAの断片化のインビトロでの定量的な決定のための市販の測光法は利用可能である。（断片化されたDNAにおける標識されたヌクレオチドの組み込みを検出する）TUNELアッセイ及びELISAベースのアッセイを含むこのようなアッセイの例は、Biochemica, 1999, no.2, pp.34 37（Roche Molecular Biochemicals）に記載されている。
さらに別の実施態様において、アポトーシスは形態学的に観察できる。
このようなアッセイが実施できる細胞系は、当業者に周知である。また、アポトーシス、壊死及び増殖のアッセイは、初代細胞、例えば、組織外植片について実施できる。
（6．実施例）
IL‐15についての核酸発現コンストラクト（例えば、図５Ａ〜Ｄ参照）を単独で又はIL‐15sRa（例えば、図７Ａ〜Ｄ参照）若しくはIL‐15Ra（例えば、図６Ａ〜Ｄ参照）についての核酸発現コンストラクトとの組み合わせで、ハイグロマイシン耐性を付与するプラスミドとともにヒト293細胞へ形質移入した。IL15tPAは、天然IL‐15分泌シグナルを置換するtPAプレプロペプチド（すなわち、シグナルペプチド）を有する最適化した核酸発現コンストラクトを示す。「Ra」及び「sRa」は、全長のIL‐15Ra及びIL‐15Raの細胞外部分（可溶性形態）の発現にそれぞれ使用される最適化した発現ベクターを示す。形質移入した細胞をハイグロマイシン（250μg／mL）で処理し、急速に増殖する抵抗性細胞の病巣を単離し、拡張した。異なるクローンの上清を、培養における2日後のIL‐15発現についてELISA（R＆D Systems QuantikineヒトIL‐15 Elisaキット）によってアッセイした。IL‐15産生は、両遺伝子を受容する細胞においてより高い（p＝0.0166）。IL‐15の2つの測定結果を、ほとんどのクローンについて決定した。
Figure 2010531878
クローン7.21をさらに培養し、振盪フラスコにおける無血清培地において増殖する能力について選別し、このような条件下で増殖する能力を有する細胞について選別した。簡潔には、2つの集団の倍増が観察されるまで、古い培地（10％ウシ胎仔血清）と新鮮培地（無血清）との1：1の培地比でクローンを培養した。無血清培地において十分に増殖できる細胞が観察されるまで、この手法を反復した。使用される無血清培地は、2つの市販の培地の1：1の混合物であった：（i）HyClone HyQ SFM4HEK293（カタログ番号SH30521.02）及び（ii）Invitrogen FreeStyle 293（カタログ番号12338‐026）。振盪フラスコにおける無血清培地において増殖するのに適したクローン7.21由来の細胞によって産生される組換えIL‐15の典型的な収量は、ELISA（R＆D Systems, QuantikineヒトIL‐15 ELISAキット）によって測定されるように、ほぼ3〜4mg／培地L及び0.6μg／106個細胞である。
（7．具体的な実施態様、引用及び引用文献）
本発明は、本明細書に記載されている具体的な実施態様による範囲に限定されるわけではない。実際、本明細書に記載されている改変に加えて、本発明の多様な改変は、前述の記載及び付随する図から、当業者に明らかとなるであろう。このような改変は、付記される特許請求の範囲の範囲内に収まるよう企図される。
特許出願、特許、及び科学的刊行物を含む多様な引用文献は、本明細書で引用されており；このような各引用文献の開示は、それらのすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれている。

Claims (22)

  1. 癌の治療を必要とするヒト対象へ、（i）ヒトIL‐15又はその誘導体、及び（ii）ヒトIL‐15受容体α（「IL‐15Ra」）又はその誘導体を組換えで同時発現するよう操作された、照射された癌細胞を含む組成物を投与することを含む、ヒト対象における癌を治療する方法。
  2. 前記照射された癌細胞を、前記対象から得られた癌細胞を使用して生成する、請求項１記載の方法。
  3. 前記照射された癌細胞が、ヒトIL‐15及びヒトIL‐15Ra又はそれらの誘導体を組換えで発現する、請求項１又は２記載の方法。
  4. 前記照射された癌細胞が、ヒトIL‐15誘導体及びヒトIL‐15Raを組換えで発現する、請求項１又は２記載の方法。
  5. 前記照射された癌細胞が、ヒトIL‐15誘導体及びヒトIL‐15Ra誘導体を組換えで発現する、請求項１又は２記載の方法。
  6. 前記ヒトIL‐15Ra又はヒトIL‐15Ra誘導体が可溶性である、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
  7. 前記照射された癌細胞が、1つ以上の他の治療用ポリペプチドをさらに組換えで発現する、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
  8. 自己免疫障害又は炎症性障害の治療を必要とするヒト対象へ、IL‐15／IL‐15Ra複合体に特異的に結合し、かつ細胞培養物又はインビトロにおいて決定されるようにβ‐γ受容体複合体に対するIL‐15／IL‐15Ra複合体の結合を低下させる有効量の抗体を投与することを含む、ヒト対象における自己免疫障害又は炎症性障害の治療方法。
  9. 前記抗体が、モノクローナルヒト化抗体である、請求項８記載の方法。
  10. IL‐15仲介性免疫機能の増強を必要とするヒト対象へ、ポリ‐β‐1→4‐N‐アセチルグルコサミンポリマーとともに製剤された有効量のIL‐15／IL‐15Ra複合体を含む組成物を投与することを含み、ここで、該IL‐15／IL‐15Ra複合体が、ヒトIL‐15Ra又はその誘導体に共有結合し又は非共有結合したヒトIL‐15又はその誘導体を含む、ヒト対象におけるIL‐15仲介性免疫機能の増強方法。
  11. 前記IL‐15／IL‐15Ra複合体が、ヒトIL‐15及びヒトIL‐15Ra又はそれらの誘導体を含む、請求項１０記載の方法。
  12. 前記IL‐15／IL‐15Ra複合体が、ヒトIL‐15誘導体及びヒトIL‐15Raを含む、請求項１０記載の方法。
  13. 前記IL‐15／IL‐15Ra複合体が、ヒトIL‐15誘導体及びヒトIL‐15Ra誘導体を含む、請求項１０記載の方法。
  14. 前記ヒトIL‐15Ra又はヒトIL‐Ra誘導体が可溶性である、請求項１０〜１３のいずれか一項記載の方法。
  15. 前記方法が、前記ヒト対象へ1つ以上の他の治療用ポリペプチドを投与することをさらに含む、請求項１０〜１４のいずれか一項記載の方法。
  16. ヒトIL‐15及びヒトIL‐15Raを組換えで発現する照射された癌細胞を製造する方法であって、（i）癌と診断された対象から癌細胞を単離する工程；（ii）組換えヒトIL‐15又はその誘導体とヒトIL‐15Ra又はその誘導体とをコードする核酸コンストラクトを導入する工程；及び（iii）該癌細胞を照射する工程を含む、前記方法。
  17. 前記ヒトIL‐15Ra又はヒトIL‐15Ra誘導体が可溶性である、請求項１６記載の方法。
  18. 請求項１６又は請求項１７記載の方法によって製造された、ヒトIL‐15及びヒトIL‐15Raを組換えで発現する照射された癌細胞。
  19. 請求項１８記載の照射された癌細胞を含む医薬組成物。
  20. 前記照射された癌細胞が、ポリ‐β‐1→4‐N‐アセチルグルコサミンポリマーとともに製剤されている、請求項１９記載の医薬組成物。
  21. 哺乳動物IL‐15又はその誘導体と哺乳動物IL‐15Ra又はその誘導体とを組換えで発現する細胞であって、少なくとも0.6pgの哺乳動物IL‐15又はその誘導体を発現する、前記細胞。
  22. 前記細胞が、無血清培地において増殖する、請求項２１記載の細胞。
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