JP6230257B2 - 変化したエフェクター機能を有するポリペプチド変異体 - Google Patents

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Description

（発明の分野）
本発明は、Ｆｃ領域を含むポリペプチド変異体に関する。より詳細には、本発明は、非変異ポリペプチドのＦｃ領域における一又は複数のアミノ酸置換により改変されたエフェクター機能を有するＦｃ領域含有ポリペプチドに関する。
（発明の背景）
抗体は、特定の抗原に特異的結合性を示すタンパク質である。天然抗体は、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一な重（Ｈ）鎖とからなり、約１５０，０００ダルトンの異種四量体糖タンパク質である。各軽鎖は１つの共有ジスルフィド結合によって重鎖に結合するが、ジスルフィド結合の数は異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で変化する。また各重鎖及び軽鎖も規則的に離間した鎖内ジスルフィド架橋を有する。各重鎖は一端に可変ドメイン（ＶＨ）、それに続いて多数の定常ドメインを有する。各軽鎖は一端に可変ドメイン（ＶＬ）、他端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは重鎖の第１の定常ドメインと並び、軽鎖の可変ドメインは重鎖の可変ドメインと並んでいる。特定のアミノ酸残基が軽鎖と重鎖の可変ドメイン間の界面を形成すると考えられている。
用語「可変」とは、可変ドメインの或る部分が抗体間で配列が広範囲相違し、各特定の抗体のその特定抗原への結合特異性を決定しているという事実を指す。しかしながら、可変性は抗体の可変領域に均一に分布しているのではない。それは、軽鎖及び重鎖の可変ドメインの両方において相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存される部分はフレームワーク（枠）領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然重鎖及び軽鎖の可変ドメイン各々は、大きなβ-シート配置をとり、３つのＣＤＲに接続された４つのＦＲ領域を含み、それはループ状の接続を形成し、β-シート構造の一部を形成することもある。各鎖のＣＤＲはＦＲ領域により他の鎖からのＣＤＲとともに極近傍に保持され、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している（Kabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ED. Public health Service, National Institutes of Health, bethesda, MD. (1991)）。
定常領域は、抗体の抗原への結合に直接含まれないが、種々のエフェクター機能を発揮する。それらの重鎖の定常領域のアミノ酸配列に応じて、抗体又は免疫グロブリンは異なるクラスに分類される。免疫グロブリンの５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭがあり、これらの幾つかは更にサブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４；ＩｇＡ１及びＩｇＡ２に分けられる。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常領域は、各々α、δ、ε、γ及びμと呼ばれる。種々のヒト免疫グロブリンクラスの中で、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＭのみが補体を活性化することが知られている。
天然ＩｇＧ１構造の模式図を図１に提示し、天然抗体分子の種々の部分を示した。抗体のパパイン消化は、Ｆａｂと呼ばれる２つの同一の抗原結合断片を生成し、各々が単一の抗原結合部位を持ち、残りの「Ｆｃ」断片という名称は、それが容易に結晶化する可能性を反映している。ヒトＩｇＧＦｃ領域の結晶構造は同定されている（Deisenhofer, Biochemistry 20: 236102370 (1981)）。ヒトＩｇＧ分子において、Ｆｃ領域はＮ-末端からＣｙｓ２２６へのパパイン切断によって生成される。Ｆｃ領域は抗体のエフェクター機能の中心である。
抗体Ｆｃ領域に媒介されるエフェクター機能は２つの範疇：（１）抗体が抗原に結合した後に作用するエフェクター機能（これらの機能は、補体カスケード又はＦｃレセプター（ＦｃＲ）含有細胞の参加を含む）；及び（２）抗原結合に無関係に作用するエフェクター機能（これらの機能は、循環の持続性及びトランスサイトーシス(transcytosis)により細胞障壁を横切って輸送される能力を付与する）に分けられる。Ward及びGhetie, Therapeutic Immunology 2: 77-94 (1995)。
抗体の必要な抗原への結合は、外来抗原の内因性標的（例えばレセプター又はリガンド）に対する結合を防止することのできる中和効果を有するが、結合のみでは外来抗原を除去することはできない。外来抗原の除去及び／又は破壊を効果的にするため、抗体に、その抗原に対するより高い親和性、及び有効なエフェクター機能を与えるべきである。
Ｆｃレセプター（ＦｃＲ）結合
抗体又は抗体−抗原複合体と免疫系細胞との相互作用は、抗体依存性細胞障害活性(ＡＤＣＣ) 及び補体媒介障害活性(ＣＤＣ)などを含む、様々な反応に影響を与える（Daeron. Annu. Rev. Immuno. 15:203-234 (1997); Ward and Ghetie, Therapeutic Immunol. 2:77-94 (1995);Ravetch and kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)を参照）。
いくつかの抗体のエフェクター機能は、抗体のＦｃ領域に結合するＦｃレセプター（ＦｃＲｓ）によって媒介される。ＦｃＲｓは、イムノグロブリン アイソタイプに対する特異性により定義される；ＩｇＧ抗体に対するＦｃレセプターは、ＦｃγＲと、ＩｇＥに対してはＦｃεＲと、ＩｇＡに対してはＦｃαＲなどのように、呼ばれている。ＦｃγＲの３つのサプタイプは同定されており：ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４），ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２），ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）などである。それぞれのＦｃγＲサブクラスは、２または３つの遺伝子によってコードされており、さらに、選択的スプライシングにより、複数種の転写産物が生じるため、ＦｃγＲアイソフォームには広い多様性が存在する。３つの遺伝子がコードするＦｃγＲＩサブクラス（ＦｃγＲＩＡ，ＦｃγＲＩＢ，ＦｃγＲＩＣ）は、第１染色体の長腕の１ｑ２１．１領域にクラスターとして存在している。ＦｃγＲＩＩアイソフォームをコードする遺伝子（ＦｃγＲＩＩＡ，ＦｃγＲＩＩＢ，ＦｃγＲＩＩＣ）とＦｃγＲＩＩＩをコードする２つの遺伝子（ＦｃγＲＩＩＩＡ，ＦｃγＲＩＩＩＢ）はすべて１ｑ２２領域にクラスターとして存在している。これらの異なるＦｃＲサブタイプは異なる型の細胞上で発現されている（Ravetch and Kinet, Annu.Rev.immunol. 9:457-492 (1991)）。例えば、ＦｃγＲＩＩＩＢは好中球上にのみ見出され、ＦｃγＲＩＩＩＡはマクロファージ、単球、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、ある種のＴ細胞上に見出される。特に、ＦｃγＲＩＩＩＡは、ＡＤＣＣに関係する細胞型であるＮＫ細胞上に存在する唯一のＦｃγＲである。
ＦｃγＲＩ，ＦｃγＲＩＩとＦｃγＲＩＩＩは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）レセプターを形成している。ＦｃγＲＩは、細胞外領域に３つのＩｇＳＦ領域を有し、一方、ＦｃγＲＩＩとＦｃγＲＩＩＩは、細胞外領域に２つのＩｇＳＦ領域のみを有している。
他のタイプのＦｃレセプターは、新生児性のＦｃレセプター（ＦｃＲｎ）である。ＦｃＲｎは、主要組織適合遺伝子複合体と構造上類似しており、β2-マクログロブリンと非共有結合的に結合するα-鎖により構成されている。
これまでに、ＦｃγＲに対するヒトおよびマウス抗体の結合部位は、233から239のアミノ酸を含む、いわゆる「低ヒンジ領域」に位置付けされている（Kabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ED. Public health Service, National Institutes of Health, bethesda, MD. (1991) におけるのと同じＥＵインデックスのものである）。Woof et al. Molec. Immunol. 23:319-330(1986); Duncan et al. Nature 332:563 (1988); Canfield and Morrison, J. Exp. Med. 173:1483-1491 (1991); canppel et al., Proc.Natl.Acad.Sci USA 88:9036-9040 (1991)。233から239番目のアミノ酸のうち、238番目のプロリンと239番目のセリンが結合に関与している可能性が指摘されているが、これら２つの残基の可能性については、置換、欠失により完全には確認されていない。
ＦｃγＲとの結合に関与していることがすでに指摘されている他の領域は：ヒトＦｃγＲＩに対しては、３１６番目のグリシンから３３８番目のリジン（ヒトＩｇＧ）（アミノ酸配列からの類似性のみで、置換突然変異より確認されていない）、（Woof et al. Molec. Immunol. 23:319-330(1986) ）; ヒトＦｃγＲＩIIに対しては、274番目のリジンから301番目のアルギニン（ヒトＩｇＧ1）（ペプチドを基に）（Sarmay et al. Molec. Immunol. 21:43-51(1984) ） ; ヒトＦｃγＲＩIIに対しては、407番目のチロシンから416番目のアルギニン（ヒトＩｇＧ）（ペプチドを基に）（Gergely et al. Biochem. Soc. Trans. 12:739-743(1984) ）; 同様に、マウスＦｃγＲＩIに対しては、297番目のアスパラギンから318番目のグルタミン酸（マウスＩｇＧ2ｂ）（Lund et al. Molec. Immunol. 29:53-59(1992)）である。
ＩｇＧ3の３３１番目のプロリンがセリンに置換され、この変異体の標的細胞に対する親和性を解析された。その親和性は変異を導入していないＩｇＧ3に比べて1/6以下になったが、ＦｃγＲＩとの結合において331番目のプロリンが関与している可能性を示唆している（Morrison et al., Immunologist, 2:119-124 (1994); Canfield and Morrison, J. Exp. Med. 173:1483-91 (1991)）。
Ｃ１ｑ結合
Ｃ１ｑ及び２つのセリンプロテアーゼ、Ｃ１ｒ及びＣ１ｓは、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）経路の第１の成分である複合体Ｃ１を形成する。Ｃ１ｑは約４６０，０００の分子量を持つ６価の分子であり、６つのコラーゲン様「茎」が６つの球状頭領域に結合したチューリップのブーケのような構造を持つ。Burton及びWoof、Advances in Immunol. 51: 1-84 (1992)。補体カスケードを活性化するためには、Ｃ１ｑがＩｇＧ１、ＩｇＧ２、又はＩｇＧ３の少なくとも２つに結合する必要があるが（共通するのはＩｇＧ４が補体を活性化しないこと）、ＩｇＭの１分子のみが抗原性標的に結合する。Ward及びGhetie、Therapeutic Immunology 2: 77-94 (1995)第80頁。
化学修飾及び結晶学的研究の結果に基づいて、Burton等 (Nature, 288: 338-344 (1989))は、ＩｇＧ上の補助成分Ｃ１ｑはＣＨ２ドメインの少なくとも２つの（Ｃー末端）β鎖を含むと提唱した。Burtonは後に（Molec. Immunol., 22(3): 161-206 (1985)）、アミノ酸残基３１８から３３７を含む領域が補体固定化に含まれることを示唆した。
Duncan及びWinter（Nature 332: 738-40 (1988)）は、部位指向性突然変異誘発を用いて、Ｇｌｕ３１８、Ｌｙｓ３２０及びＬｙｓ３２２がＣ１ｑの結合部位を形成すると報告した。Duncan及びWinterのデータは、マウスＩｇＧ２ｂアイソタイプのモルモットＣ１ｑへの結合試験から得られたものである。Ｇｌｕ３１８、Ｌｙｓ３２０及びＬｙｓ３２２残基のＣ１ｑの結合における役割は、これら３つの残基を含む短い合成ペプチドの補体媒介溶解を阻害する能力により確認された。類似の結果は、1997年7月15日に発行された米国特許第5,648,260号及び1997年4月29日に発行された米国特許第5,624,821号に記載されている。
残基Ｐｒｏ３３１は、ヒトＩｇＧサブクラスの補体媒介細胞溶解を行う能力の分析によりＣ１ｑ結合に含まれていた。ＩｇＧ４におけるＳｅｒ３３１からＰｒｏ３３１への変異は、補体を活性化する能力を付与する（Tao等, J. Exp. Med., 178: 661-667 (1993); Brekke等, Eur. J. Immunol., 24: 2542-47 (1994)）。
Winterグループのデータ、及びTao等及びBrekke等の論文の比較から、Ghetieは、彼らの概説記事において、Ｃ１ｑの結合には少なくとも２つの２つの異なる領域が含まれ：一方は、Ｇｌｕ３１８、Ｌｙｓ３２０及びＬｙｓ３２２残基を持つＣＨ２ドメインのβ鎖上にあり、他方は同じβ鎖の極近傍に位置する折り返し点（ターン）にあり、位置３３１に鍵となるアミノ酸残基を含んでいる。
他の報告は、低いヒンジ領域に位置するヒトＩｇＧ１残基Ｌｙｓ２３５、及びＧｌｙ２３７が補体固定化及び活性化において重要な役割を果たすことを示唆した。Xu等, J. Immunol. 150: 152A (要約)(1993)。1994年12月12日に発行されたWO94/29351は、ヒトＩｇＧ１のＣ１ｑとＦｃＲとの結合に必要なアミノ酸残基はＣＨ２ドメインのＮ-末端領域、即ち残基２３１から２３８に局在化することを報告している。
さらに、ＩｇＧのＣ１ｑに結合する及び補体を活性化する能力も、（通常はＡｓｎ２９７で固着されている）２つのＣＨ２ドメインの間に位置する炭水化物部分の存在、不存在又は修飾に依存することが報告された。Ward及びGhetie, Therapeutic Immunology 2: 77-94 (1995),第81頁。
（発明の概要）
本発明は、Ｆｃ領域を含む親ポリペプチド変異体に関し、その変異体は、ヒトエフェクター細胞存在下において、親ポリペプチドよりも効果的に抗体依存性細胞傷害を媒介し、もしくはＦｃガンマレセプター（ＦｃγＲ）に対しより良好な結合親和性を有し、Ｆｃ領域に少なくとも一つのアミノ酸置換を含む。例えば、ポリペプチド変異体は、抗体もしくはイムノアドヘシンから構成され得る。好ましくは親ポリペプチドのＦｃ領域は、ヒトのＦｃ領域から構成される。（例えば、親ポリペプチドはヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４Ｆｃ領域を含んでいてよい）。ポリペプチド変異体は、好ましくはＩｇＧのＦｃ領域におけるアミノ酸位置２５６、２９０、２９８、３１２、３２６、３３０、３３３、３３４、３６０、３７８、もしくは４３０の一又は複数においてアミノ酸置換を含み、前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。
さらに本発明は、改変されたＦｃガンマレセプター（ＦｃγＲ）に対する結合親和性を持つＦｃ領域の変異体を提供するが、その変異体は、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２３８、２３９、２４８、２４９、２５２、２５４、２５５、２５６、２５８、２６５、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７６、２７８、２８０、２８３、２８５、２８６、２８９、２９０、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９８、３０１、３０３、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２４、３２６、３２７、３２９、３３０、３３１、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３４０、３６０、３７３、３７６、３７８、３８２、３８８、３８９、３９８、４１４、４１６、４１９、４３０、４３４、４３５、４３７、４３８もしくは４３９の一又は複数においてアミノ酸置換を含み、前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。好ましくは変異体のＦｃ領域は、ヒトのＦｃ領域から構成される。（例えば、変異体はヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４Ｆｃ領域を含んでいてよい）。
この点に関連し、前述した技術のうち、親ポリペプチドがヒトではなくマウスＦｃ領域を有する実施において、ここで同定したものとは異なるアミノ酸残基がＦｃＲとの結合に影響を与えると考えられてきたことについて、言及しておく。例えば、マウスＩｇＧ２ｂ/マウスＦｃγＲＩＩ系において、ＩｇＧのグルタミン酸３１８番は、ＦｃＲとの結合に重要であるということが見出されたが（Lund et al.Molec. Immumol. 27(1):53-59 (1992)）、その一方でヒトＩｇＧ/ヒトＦｃγＲＩＩ系においては、３１８番目のグルタミン酸をアラニンに変更してもその結合力に対して、影響を与えなかった（以下の表６）。
ある実施態様において、変更されたＦｃγＲ結合活性を持つポリペプチド変異体は、ＦｃγＲに対する親和性の低下を示し、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２３８、２３９、２４８、２４９、２５２、２５４、２６５、２６８、２６９、２７０、２７２、２７８、２８９、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９８、３０１、３０３、３２２、３２４、３２７、３２９、３３３、３３５、３３８、３７３、３７６、３８２、４１４、４１６、４１９、４３４、４３５、４３７、４３８もしくは４３９の一又は複数においてアミノ酸置換を含む。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。
例えば、ポリペプチド変異体は、ＦｃγＲＩに対する親和性の低下を示す可能性があり、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２３８、２６５、２６９、２７０、３２７、もしくは３２９の一又は複数においてアミノ酸置換を含むであろう。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。
ポリペプチド変異体は、ＦｃγＲＩＩに対する親和性の低下を示す可能性があり、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２３８、２６５、２６９、２７０、２９２、２９４、２９５、２９８、３０３、３２４、３２７、３２９、３３３、３３５、３３８、３７３、３７６、３８２、４１４、４１６、４１９、４３５、４３８もしくは４３９の一又は複数においてアミノ酸置換を含むであろう。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。
興味のあるポリペプチド変異体は、ＦｃγＲＩＩＩに対する親和性の低下を示す可能性があり、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２３８、２３９、２４８、２４９、２５２、２５４、２６５、２６８、２６９、２７０、２７２、２７８、２８９、２９３、２９４、２９５、２９６、３０１、３０３、３２２、３２７、３２９、３４０、３７３、３７６、３８２、３８８、３８９、４１６、４３６、４３５、もしくは４３７の一又は複数においてアミノ酸置換を含むであろう。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。
他の実施態様において、変化したＦｃγＲとの結合親和性を有するポリペプチド変異体は、ＦｃγＲに対して向上した親和性を示し、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２５５、２５６、２５８、２６７、２６８、２７２、２７６、２８０、２８３、２８５、２８６、２９０、２９８、３０１、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２６、３３０、３３１、３３３、３３４、３３７、３４０、３６０、３７８、３９８、もしくは４３０の一又は複数においてアミノ酸置換を含む。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。
例えば、ポリペプチド変異体は、ＦｃγＲＩＩＩに対して増強した親和性を示す可能性があり、また、場合によっては、ＦｃγＲＩＩに対して減少した結合能を示す可能性がある。典型的には、そのような変異体はＦｃ領域のアミノ酸位置２９８および/もしくは３３３においてアミノ酸置換を含む。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。
ポリペプチド変異体は、ＦｃγＲＩＩに対して向上した親和性を示す可能性があり、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２５５、２５６、２５８、２６７、２６８、２７２、２７６、２８０、２８３、２８５、２８６、２９０、３０１、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２６、３３０、３３１、３３７、３４０、３７８、３９８、もしくは４３０の一又は複数においてアミノ酸置換を含む。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。このようなＦｃγＲＩＩに対して向上した親和性を示す変異体は、さらに付随的に、ＦｃγＲＩＩＩに対して減少した結合能を示す。例えば、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２６８、２７２、２９８、３０１、３２２、もしくは３４０の一又は複数においてアミノ酸置換を含む。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。
さらに本発明は、新生児性の改変されたＦｃレセプター結合親和性を有するＦｃ領域の変異体から成るポリペプチドを提供する。ポリペプチド変異体は、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２３８、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２６５、２７２、２８６、２８８、３０３、３０５、３０７、３０９、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、３８６、３８８、４００、４１３、４１５、４２４、４３３、４３４、４３５、４３６、４３９もしくは４４７の一又は複数においてアミノ酸置換を含む。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。このようなＦｃレセプター（ＦｃＲｎ）に対して減少した親和性を示す変異体は、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２５２、２５３、２５４、２５５、２８８、３０９、３８６、３８８、４００、４１５、４３３、４３５、４３６、４３９、もしくは４４７の一又は複数においてアミノ酸置換を含む。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。あるいは、前述のポリペプチド変異体は、Ｆｃレセプター（ＦｃＲｎ）に対して向上した親和性を示す可能性があり、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２３８、２５６、２６５、２７２、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、もしくは４３４の一又は複数においてアミノ酸置換を含むであろう。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。
また本発明は、ポリペプチド変異体と生理学的もしくは薬学的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる組成物も提供する。この潜在的に治療用の組成物は、無菌であり凍結乾燥されていてもよい。
ここで開示されたポリペプチド変異体の診断及び治療用途が考慮される。一つの診断的応用において、本発明は、対象とする抗原の存在を測定するための方法を提供し、それは、抗原を含有することが疑われる試料をポリペプチド変異体に曝し、ポリペプチド変異体の試料への結合性を測定することを含む。一つの治療的応用においては、疾病または疾患に罹患し、もしくは事前に曝された哺乳動物の治療方法を提供し、それは、本明細書において開示する有効量のポリペプチド変異体、もしくはポリペプチド変異体と薬学的に許容される担体を含んだ形で構成される組成物を、その哺乳動物に投与することを含む。
さらに本発明は、ポリペプチド変異体をコードする単離された核酸；場合によっては、形質転換された宿主細胞に認識されるコントロール配列に作用可能に結合した核酸を挿入したベクター；ベクターを含んでいる宿主細胞；核酸からタンパク質を発現させ、場合によっては宿主細胞培地から（例えば、宿主細胞培養媒質から）ポリペプチド変異体を回収するために、宿主細胞を培養することを包含するような、ポリペプチド変異体の製造方法を提供する。
また本発明は、改変されたＦｃレセプター（ＦｃＲ）結合親和性、もしくは改変された抗体依存性細胞傷害活性を有する変異体Ｆｃ領域を作製する方法を提供し、以下より構成される：
（ａ）変異体Ｆｃ領域を産生するために、親ポリペプチドのFc領域に一又は複数においてアミノ酸置換を導入すること；
（ｂ）変異体Ｆｃ領域のＦｃレセプター（ＦｃＲ）に対する結合力を測定する、もしくは変異体Ｆｃ領域の抗体依存性細胞傷害を測定すること；
この方法の過程（ｂ）には、インビトロにおいて、変異体Ｆｃ領域の一または複数のＦｃレセプター（ＦｃＲｓ）に対する結合能を測定することが含まれる。さらにその方法により、結果的に改善されたＦｃレセプター（ＦｃＲ）との結合親和性、もしくは改善された抗体依存性細胞傷害活性を有する変異体Fc領域を同定することができる。この方法の過程（ｂ）で、Ｆｃ領域のＦｃＲに対する結合能を測定する場合において、ＦｃＲｓは、例えば、ヒトＦｃガンマレセプターＩＩＩ（ＦｃγＲＩＩＩ）であってもよい。方法の過程（ｂ）で、変異体Ｆｃ領域の少なくとも２つの異なるＦｃＲに対する結合能を測定する場合において、調べられるＦｃＲｓは、好ましくは、ヒトＦｃガンマレセプターＩＩ（ＦｃγＲＩＩ）とヒトＦｃガンマレセプターＩＩＩ（ＦｃγＲＩＩＩ）を含むのが好ましい。
（好適な実施態様の詳細な説明）
Ｉ．定義
本明細書と特許請求の範囲を通して、ＩｇＧ重鎖中の残基の番号付けは、ここに出典を明示して取り込まれるKabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)のＥＵインデックスのものである。「KabatのＥＵインデックス」とはヒトＩｇＧ１ＥＵ抗体の残基番号付けを意味する。
「親ポリペプチド」は、ここに開示した一又は複数のＦｃ領域修飾を欠くき、及び、ここに開示したポリペプチド変異体と比較してエフェクター機能が異なるアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドである。親ポリペプチドは天然のアミノ酸配列であるＦｃ領域又は(例えば付加、欠失及び／又は置換のような)アミノ酸配列の修飾を持つＦｃ領域を含みうる。
「Ｆｃ領域」という用語は、図１に示されているようなＩｇＧ重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。「Ｆｃ領域」は、天然アミノ酸配列であるＦｃ領域、又は修飾を持つアミノ酸配列であるＦｃ領域含みうる。イムノグロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変化するかも知れないが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域はＣｙｓ２２６またはＰｒｏ２３０の位置のアミノ酸残基からカルボキシル末端まで伸展すると定義される。イムノグロブリンのＦｃ領域は、図１に示すように、二つの定常ドメイン、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。
ヒトＩｇＧＦｃ領域の「ＣＨ２」ドメイン(「Ｃγ２」ドメインとも呼ばれる)は通常アミノ酸２３１からアミノ酸３４０まで伸展する。ＣＨ２ドメインは、他のドメインと密接には対をなさないという点で独特である。むしろ、二つのＮ-結合分岐炭水化物鎖が未変性の天然ＩｇＧ分子の二つのＣＨ２ドメインの間に介在されている。炭水化物はドメイン−ドメイン対形成に対する代替物を提供し、ＣＨ２ドメインを安定化させるのに役立つと推測されてきた。Burton, Molec. Immunol. 22:161-206 (1985)。
「ＣＨ３」ドメインは、Ｆｃ領域におけるカルボキシル末端からＣＨ２領域まで伸展する。(すなわち、ＩｇＧのアミノ酸３４１からおおよそアミノ酸４４７まで伸展する。
「機能的なＦｃ領域」は、天然配列のＦｃ領域が有するエフェクター機能を保持する。典型的なエフェクター機能は、Ｃ１ｑ結合；補体媒介障害活性、Ｆｃレセプター結合、抗体依存性細胞障害活性(ＡＤＣＣ)；貪食作用、細胞表面レセプター（すなわち、Ｂ細胞レセプター）の低減下などである。このようなエフェクターの機能は、一般に、Ｆｃ領域が結合領域（つまり、抗体の可変領域）に結合するのに必要とされており、ここで実施例として開示する様々はアッセイを用いることで評価することが可能である。
「天然配列を有するＦｃ領域」は、天然に見出されるＦｃ領域と同一のアミノ酸配列を包含する。天然のアミノ酸配列を有するヒトＦｃ領域は、図２３に示してあるが、この配列には、天然のヒトＩｇＧ１Ｆｃ領域（非Ａ-およびＡ-アロタイプ）が含まれる；天然のアミノ酸配列を有するヒトＩｇＧ２Ｆｃ領域；天然のアミノ酸配列を有するヒトＩｇＧ３Ｆｃ領域；天然のアミノ酸配列を有するヒトＩｇＧ４Ｆｃ領域、同様に、そこから自然に生じる変異体等も含まれる。天然のアミノ酸配列を有するマウスＦｃ領域は図２２Ａに示してある。
「変異体Ｆｃ領域」は、ここで定義するような少なくとも一つの「アミノ酸修飾」により、天然のアミノ酸配列を持つＦｃ領域とは異なるアミノ酸配列を包含するものである。特に、変異体Ｆｃ領域には、天然配列のＦｃ領域もしくは親ペプチドのＦｃ領域と比較した場合、少なくとも１つのアミノ酸置換が存在する。例えば、天然配列のＦｃ領域又は親鎖のＦｃ領域において、おおよそ1から10、多くの場合、おおよそ1から5ののアミノ酸の置換が存在する。ここで言う変異体Ｆｃ領域は、好ましくは少なくとも80％以上の相同性を天然配列のＦｃ領域および/又は親ペプチドのＦｃ領域との間に有するか、さらに好ましくは、90％以上の相同性を、さらに好ましくは少なくとも95％の相同性を有するものであろう
「相同性」とは、最大の相同率を実現するために、必要ならばギャップを導入して、対応の配列と比較整列させた場合、変異体のアミノ酸配列における同一のアミノ酸の割合として定義する。比較配列の方法およびコンピュータープログラムは本技術分野においてよく知られているものである。そのようなコンピュータープログラムの一つは、ジェネンテック、インコーポレイテッドにより著作された「整列２」で、１９９１年１２月10日にアメリカ合衆国、著作権局（Washington, DC 20559）に利用者資料伴に提出された。
「Fc領域を含んだポリペプチド」という言葉は、Fc領域を含むような抗体もしくはイムノアドヘンシン（下記記載の定義を参照）のようなポリペプチドのことを指す。
「Ｆｃレセプター」もしくは「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を指す。好適なヒトＦｃＲは、天然の配列の事である。さらに、好適なＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）と結合するもので、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩサブクラスを含み、それらの対立遺伝子変異体、選択的にスプライシングされたものも含まれる。ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性型受容体」）、ＦｃγＲＩＩＢ（「阻害型受容体」）が含まれ、主として細胞質領域は異なるが、類似のアミノ酸配列を有するものである。活性型受容体ＦｃγＲＩＩＡは、細胞質領域にチロシン依存性免疫受容体活性化モチーフ（immunoreceptor tyrosine-based activation motif ;ITAM）を含んでいる。阻害型受容体ＦｃγＲＩＩＢは、細胞質領域にチロシン依存性免疫受容体阻害性モチーフ（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif ;ITIM）を含んでいる（M. in Daeron, Annu. Rev. immunol. 15:203-234 (1997)）。ＦｃＲsに関しては、 Ravetch and Kinet, Annu.Rev. Immunol. 9:457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4:25-34 (1994); de Haas et al., J.Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995) に総説されている。他のＦｃＲs、ここでは、将来的に同定されるものも含めて、「ＦｃＲ」という言葉によって包含される。また、「ＦｃＲ」といる言葉は、母性ＩｇＧｓが胎児に受け継がれる要因となっている新生児性受容体「ＦｃＲｎ」（Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) Kim et al., J. Immunol.24:249 (1994)、も含まれる。
「抗体依存性細胞傷害」および「ＡＤＣＣ」は、細胞が媒介する反応のことを指し、この反応において、ＦｃＲｓを発現している非特異的傷害細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、マクロファージ）が、標的細胞を認識してその結果、標的細胞の溶解を引き起こす。ＡＤＣＣを媒介する主要な細胞うち、NK細胞はＦｃγＲＩＩＩのみを発現するのに対し、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲの発現は、Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991) の４６４ページの表３に要約されている。
「ヒトエフェクター細胞」とは、一又はそれ以上のＦｃＲｓを発現し、エフェクターとしての機能を発揮する白血球のことである。その細胞が少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能を発揮することが望ましい。ＡＤＣＣを媒介する細胞の例として、抹消血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞傷害性T細胞、好中球、が含まれるが、ＰＢＭＣｓとＮＫ細胞が好適である。エフェクター細胞は天然の材料（例えば、ここで述べるように、血液やＰＭＢＣｓ）から単離してもよい。
「改変された」ＦｃＲ結合親和性およびＡＤＣＣ活性を有するポリペプチド変異体とは、親ポリペプチドもしくは天然の配列を有するＦｃ領域と比較して強化または減弱化されたＦｃＲ結合活性および/もしくはＡＤＣＣ活性を持つ変異体である。ＦｃＲに対して「増強した結合能を示す」ポリペプチド変異体とは、少なくとも親ポリペプチドよりはより強く結合する変異体のことである。ＦｃＲに対して「減弱した結合能を示す」ポリペプチド変異体は、少なくとも親ポリペプチドよりは弱く結合する。このようなＦｃＲに対して減弱化した結合能を示す変異体は、ほとんど感知できないくらいの弱い結合能（例えば、天然配列のＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して0-20％のFcR結合能、または、ここで示される例のように）しか有していない可能性がある
親ポリペプチドよりも「より良好な親和性」を持つＦｃＲと結合するポリペプチド変異体は、ポリペプチド変異体および親ポリペプチドの量を本質的に同じくしてアッセイを行った時、親ポリペプチドよりも本質的により強い結合親性により、前述したＦｃＲｓの一又はそれ以上のものと結合するものである。例えば、改善されたＦｃＲ結合能を有するポリペプチド変異体は、約1.15倍から１００倍の結合能を示す可能性がある（例えば、ここで開示される例としてFcR結合親和性が測定された際、親ペプチドと比較してFcR結合能が約１．２倍から５０倍改善されている）。
親ポリペプチドよりも効果的に「抗体依存性細胞傷害（ADCC）を媒介する」ポリペプチド変異体は、アッセイにおいて用いるポリペプチド変異体と親ポリペプチドの量を本質的に同一にする時、インビトロもしくはインビボにおいて実質的により効果的にADCCを媒介する変異体のことである。一般にそのような変異体は、ここで開示する試験管内でのADCCアッセイを用いる事で同定する事ができるであろう。しかし、ADCCを測定するその他のアッセイもしくは方法（例えば、動物モデルによるアッセイ）なども考慮すべき方法である。好適な変異体は、約１．５倍から１００倍（例えば、ここで開示しているアッセイにおいては、親ポリペプチドより約２倍から１５倍の活性を持つ）の活性を有する。
「アミノ酸修飾」とは、すでに決定されているアミノ酸の配列における変異のことを指す。典型的な修飾には、アミノ酸の置換、挿入および/もしくは欠失が含まれる。ここでの好適なアミノ酸修飾は、置換である。
特定位置、例えば、Fc領域「におけるアミノ酸修飾」とは、特定されたアミノ酸残基の置換もしくは欠失、または特定されたアミノ酸残基の隣接位置に少なくとも一つのアミノ酸を挿入することを指す。特定されたアミノ酸残基の「隣接位置」への挿入とは、１または２残基以内の挿入を意味する。その挿入は、特定された残基のN末端側、もしくはC末端側の場合があり得る。
「アミノ酸置換」とは、すでに決定されているアミノ酸配列に存在する少なくとも１アミノ酸残基を他の異なる「置換」アミノ酸残基で置き換えることを指す。置換残基もしくは、残基群は「天然に存在するアミノ酸」（即ち、遺伝コードでコードされるもの）で良く、アラニン（Ala）；アルギニン（Ａｒｇ）；アスパラギン（Ａｓｎ）；アスパラギン酸（Ａｓｐ）；システイン（Ｃｙｓ）；グルタミン（Ｇｌｎ）；グルタミン酸（Ｇｌｕ）；グリシン（Ｇｌｙ）；ヒスチジン（Ｈｉｓ）；イソロイシン（Ｉｌｅ）；ロイシン（Ｌｅｕ）；リジン（Ｌｙｓ）；メチオニン（Ｍｅｔ）；フェニルアラニン（Ｐｈｅ）；プロリン（Ｐｒｏ）；セリン（Ｓｅｒ）；トレオニン（Ｔｈｒ）；トリプトファン（Ｔｒｐ）；チロシン（Ｔｙｒ）；およびバリン（Ｖａｌ）。好適には、置換アミノ酸はシステインではない。ここでのアミノ酸置換の定義には、一又はそれ以上の非天然型アミノ酸残基の置換も含める。「非天然型アミノ酸残基」とは、上述した天然アミノ酸以外のアミノ酸で、ポリペプチド鎖においてアミノ酸残基（群）に隣接して共有結合し得るものを指す。非天然型アミノ酸の例には、ノルロイシン、オルニチン、ノルバリン、ホモセリン、およびその他Ellman et al. Meth,Enzym. 202:301-336 (1991)に記載されているようなアミノ酸類似体が含まれる。非天然型アミノ酸残基を産生するためには、Noren et al. Science 244:182 (1989)およびEllamn et al. supra,の方法を利用することができる。要するに、これらの方法はインビトロにおける転写、翻訳に先立って非天然型アミノ酸にでサプレッサーｔＲＮＡを化学的活性化に関する方法である。
「アミノ酸挿入」とは、すでに決定されているアミノ酸配列の中に少なくとも１つアミノ酸を取り込ませることである。挿入は通常１または２のアミノ酸残基の挿入により構成されるが、本出願においては、より長い「ペプチド挿入」（例えば、約３から５、さらには約１０アミノ酸残基の挿入）を考慮する。挿入された残基（群）は、上述した天然存在もしくは非天然存在アミノ酸である。
「アミノ酸欠失」とは既に決定されているアミノ酸配列から少なくとも１アミノ酸を除去することを意味する。
「ヒンジ領域」はヒトＩｇＧ１のＧｌｕ２１６〜Ｐｒｏ２３０の伸展として一般に定義されている(Burton, Molec. Immunol. 22:161-206 (1985))。他のＩｇＧアイソタイプのヒンジ領域は、重鎖間Ｓ-Ｓ結合を形成する最初と最後のシステイン残基を同じ位置に配することにより、ＩｇＧ１と整合させられうる。
Ｆｃ領域の「低ヒンジ領域」は、通常、カルボキシル末端からヒンジ領域（すなわち、233番目のアミノ酸残基から２３９番目のアミノ酸残基）までの伸展として定義されている。本発明に先立ち、ＦｃγＲとの結合には、一般に、ＩｇＧ Ｆｃ領域の低ヒンジ領域が寄与しているとされていた。
「Ｃ１ｑ」は免疫グロブリンのＦｃ領域に対する結合部位を含むポリペプチドである。Ｃ１ｑは二つのセリンプロテアーゼＣ１ｒ及びＣ１ｓと共に、補体依存性細胞毒性(ＣＤＣ)経路の最初の成分である複合体Ｃ１を形成する。ヒトＣ１ｑは例えばQuidel, San Diego, CAから商業的に購入可能である。
「結合ドメイン」なる用語は、他の分子に結合するポリペプチドの領域を意味する。ＦｃＲの場合には、結合ドメインはＦｃ領域の結合の原因であるそのポリペプチド鎖の一部(例えばそのα鎖)を含みうる。一つの有用な結合ドメインはＦｃＲα鎖の細胞外ドメインである。
「抗体」という用語は最も広い意味において使用され、特にモノクローナル抗体(全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多重特異的抗体(例えば、二重特異的抗体)、及びそれらが所望の生物活性を示す限りは抗体断片を包含している。
本発明の目的に対して定義されるところの「抗体断片」は、それらが、アミノ酸残基３２２、３２９及び３３１を含むＩｇＧ免疫グロブリ重鎖の定常ドメインのＣＨ２領域を少なくとも保持している限り、一般に無傷の抗体の抗原結合又は可変領域を含む、無傷の抗体の一部を含み、単独であるいは他の抗体断片と組み合わせて、選択された抗原を特異的に結合させる能力を有する。抗体断片の例には、線状抗体；一本鎖抗体分子；及び抗体断片から生成される多重特異的抗体が含まれる。抗体断片は好ましくは少なくともヒンジの部分及び場合によってはＩｇＧ重鎖のＣＨ１領域を保持する。より好ましくは、抗体断片はＩｇＧ重鎖の全定常領域を保持し、ＩｇＧ軽鎖を含む。
ここで使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を称する、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、少量存在しうる自然に生じる可能な突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、一つの抗原部位に対応する。更に、異なる決定基(エピトープ)に対応する異なる抗体を典型的に含む通常の(ポリクローナル)抗体調製物とは異なり、各モノクローナル抗体は抗原の単一の決定基に対応する。「モノクローナル」との形容は、実質的に均一な抗体集団から得られたという抗体の性質を示し、抗体を何か特定の方法で生産しなければならないことを意味するものではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、最初にKohler等, Nature, 256:495 (1975)に記載されたハイブリドーマ法によって作ることができ、あるいは組換えＤＮＡ法によって作ることができる（例えば米国特許第4,816,567号参照）。また「モノクローナル抗体」は、例えば、Clackson等, Nature, 352：624-628 (1991)及びMarks等, J. Mol. biol. 222: 581-597 (1991) に記載された技術を用いてファージライブラリから作成することもできる。
ここに記載のモノクローナル抗体は、特に、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種から由来するか、特定の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一か相同である一方、鎖の残りが、他の種から由来するか、他の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一か相同である「キメラ」抗体(免疫グロブリン)、並びにそれらが所望の生物活性を示す限りはその抗体の断片を含む(米国特許第,4816,567号；及びMorrison等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984))。
非ヒト(例えばマウス)抗体の「ヒト化」型は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。大部分においてヒト化抗体はレシピエントの高頻度可変領域からの残基が、マウス、ラット、ウサギ又は所望の特異性、親和性及び能力を有する霊長類などの非ヒト(ドナー抗体)の高頻度可変領域からの残基によって置換されたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。ある場合には、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域(ＦＲ)残基は、対応する非ヒト残基によって置換されている。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、もしくはドナー抗体にも見出されない残基を含んでもよい。これらの修飾は抗体の特性を更に洗練するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、全てあるいはほとんど全ての高頻度可変ループが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、全てあるいはほとんど全てのＦＲ領域がヒト免疫グロブリン配列のものである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含む。ヒト化抗体は、場合によっては免疫グロブリン定常領域又はドメイン(Ｆｃ)、典型的にはヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部を含んでなる。更なる詳細については、Jones等, Nature 321:522-525 (1986); Riechmann等, Nature 332:323-329 (1988);及びPresta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)を参照されたい。
ここで使用される場合、「高頻度可変領域」なる用語は、抗原結合性を生じる抗体のアミノ酸残基を意味する。高頻度可変領域は「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基(すなわち、軽鎖可変ドメインの残基２４−３４(Ｌ１)、５０−５６(Ｌ２)及び８９-９７(Ｌ３)及び重鎖可変ドメインの３１−３５(Ｈ１)、５０−６５(Ｈ２)及び９５−１０２(Ｈ３)；Kabatら, Sequences of Proteins of Immunological Interest,５版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.(1991))及び／又は「高頻度可変ループ」からの残基(すなわち、軽鎖可変ドメインの残基２６−３２(Ｌ１)、５０−５２(Ｌ２)及び９１−９６(Ｌ３)及び重鎖可変ドメインの残基２６−３２(Ｈ１)、５３−５５(Ｈ２)及び９６−１０１(Ｈ３);Chothia及びLesk J.Mol.Biol. 196:901-917 (1987))を含んでなる。「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基はここに定義した高頻度可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
ここで使用される場合、「イムノアドヘシン」という用語は、異種性「接着」タンパク質(例えば、レセプター、リガンド又は酵素)の「結合ドメイン」を免疫グロブリン定常ドメインと組み合わせた抗体様分子を示す。構造的には、イムノアドヘシンは、抗体の抗原認識及び結合部位（抗原結合部位）以外の所望の結合特異性を持つ接着アミノ酸配列及び免疫グロブリン定常ドメイン配列の融合を含んでなる。
ここで使用される「リガンド結合ドメイン」という用語は、対応する未変性のレセプターの定性的リガンド結合能を少なくとも保持している任意の未変性の細胞表面レセプター又はその任意の領域又は誘導体を意味する。特定の実施態様では、レセプターは免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーに対して相同である細胞外ドメインを有する細胞表面ポリペプチドからのものである。他のレセプターは、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーではないが、それにもかかわらずこの定義により特にカバーされるものであり、サイトカインに対するレセプター、特にチロシンキナーゼ活性を持つレセプター(レセプターチロシンキナーゼ)、造血素及び神経成長因子レセプタースーパーファミリーのメンバー、及び細胞接着分子、例えば(Ｅ-、Ｌ-及びＰ-)セレクチンである。
「レセプター結合ドメイン」という用語は、細胞接着分子を含む、レセプターに対する任意の未変性のリガンド、又は対応する未変性のリガンドの定性的なレセプター結合能を少なくとも保持するそのような未変性のリガンドの任意の領域又は誘導体を示すために使用される。この定義は、なかでも、上述のレセプターに対するリガンド由来の結合配列を特に含む。
「抗体-イムノアドヘシンキメラ」は、(ここに定義した)抗体の少なくとも一つの結合ドメインを少なくとも一つの(本出願において定義した)イムノアドヘシンと組み合わせた分子を含む。抗体-イムノアドヘシンキメラの例は、Berg等, PNAS (USA) 88:4723-4727 (1991)及びChamow等, J. Immunol. 153:4268 (1994)に記載された二重特異的ＣＤ４-ＩｇＧキメラである。
「単離された」ポリペプチドは、その自然環境の成分から同定され分離され及び／又は回収されたものを意味する。その自然環境の汚染成分は、ポリペプチドの診断又は治療への使用を妨害しうる物質であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質様又は非タンパク質様溶質が含まれる。好ましい実施態様においては、ポリペプチドは、(１)ローリー(Lowry)法により定量して、９５重量％のポリペプチドより多くなるほど、最も好ましくは９９重量％より多くなるまで、(２)スピニングカップシークエネーターを使用することにより、少なくとも１５のＮ末端あるいは内部アミノ酸配列の残基を得るのに充分なまで、あるいは、(２)クーマシーブルーあるいは好ましくは銀染色を用いた非還元あるいは還元条件下でのＳＤＳ-ＰＡＧＥによる均一性が得られるように充分なまで精製される。ポリペプチドの自然環境の少なくとも一つの成分が存在しないため、単離されたポリペプチドには、組換え細胞内のインサイツのポリペプチドが含まれる。しかしながら、通常は、単離されたポリペプチドは少なくとも１つの精製工程により調製される。
「治療」とは、医療的治療および予防的もしくは防止的手段の事を意味する。治療を必要としている対象には、疾患を予防すべき対象のみならず、すでに疾患が発症している対象も含まれる。
「疾患」とは、ポリペプチド変異体による処置の恩恵を受け得る全ての状態を意味する。これには、哺乳動物にとって問題になっている疾患の素因となる病理学的な状態を含む、慢性的および急性的疾病もしくは疾患をも意味する。１実施例において、疾患とはガンである。
「ガン」および「ガン性の」という言葉は、無秩序な細胞増殖により、典型的に特徴付けられる哺乳動物の生理学的状態を意味もしくは著す。ガンの例には、癌腫、リンパ腺腫、芽細胞腫、肉腫、白血病などが含まれるが、これらに限定されるものではない。そのようなガンにおいてさらに特有の例には、扁平細胞腫、小細胞型肺ガン、非小細胞型肺ガン、肺腺癌、肺性扁平細胞腫、腹膜性癌、肝細胞癌、胃腸管癌、すい臓癌、グリア芽細胞腫、子宮頚癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、大腸癌、結腸癌、子宮内膜もしくは子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌腫、および様々なタイプの頭部、頸部癌を含む。
「ＨＥＲ２発現性癌」とは、ＨＥＲ２ 受容体タンパク質をその細胞表面に発現しているため、抗ＨＥＲ２抗体が結合することができるような細胞由来の癌である（Semba dt al., PNAS (USA) 82:6497-6501 (1985)およびYmamoto et al. Nature 319:230-234 (1986)（ジーンバンクアクセッション番号はX03363））。
ここで使用される「標識」なる語句は、ポリペプチドに直接的に又は間接的に抱合した検出可能な化合物又は組成物を意味する。標識はそれ自体が検出可能(例えば、放射性標識又は蛍光標識)であり得、あるいは酵素標識の場合には、検出可能な基質化合物又は組成物の化学変化を触媒しうる。
「単離された」核酸分子は、同定され、ポリペプチド核酸の天然供給源に通常付随している少なくとも１つの汚染核酸分子から分離された核酸分子である。単離された核酸分子は、天然に見出される形態あるいは設定以外のものである。故に、単離された核酸分子は、天然の細胞中に存在する核酸分子とは区別される。しかし、単離された核酸分子は、例えば、核酸分子が天然の細胞のものとは異なった染色体位置にある核酸を通常発現する細胞に含まれる核酸分子を含む。
「コントロール配列」という表現は、特定の宿主生物において作用可能に結合されたコード配列を発現するために必要なＤＮＡ配列を指す。例えば原核生物に好適な対照配列は、プロモーター、場合によってはオペレータ配列、及びリボソーム結合部位を含む。真核生物の細胞は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル及びエンハンサーを利用することが知られている。
核酸は、他の核酸配列と機能的な関係にあるときに「作用可能に結合され」ている。例えば、プレ配列あるいは分泌リーダーのＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に寄与するプレタンパク質として発現されているならそのポリペプチドのＤＮＡに作用可能に結合されている；プロモーター又はエンハンサーは、配列の転写に影響を及ぼすならばコード配列に作用可能に結合されている；又はリボソーム結合部位は、もしそれが翻訳を容易にするような位置にあるならコード配列と作用可能に結合されている。一般的に、「作用可能に結合される」とは、結合されたＤＮＡ配列が近接しており、分泌リーダーの場合には近接していて読みフェーズにある。しかし、エンハンサーは必ずしも近接しているわけではない。結合は簡便な制限部位でのライゲーションにより達成される。そのような部位が存在しない場合は、通常の手法にしたがって、合成されたオリゴヌクレオチドアダプターあるいはリンカーが使用される。
「細胞」、「株化細胞」及び「細胞培養」は相互に交換可能な意味で用いられ、その全ての用語は子孫を含むものと理解される。従って、「形質転換体」あるいは「形質転換細胞」は、最初の対象細胞及び何度培養が継代されたかに関わらず最初のものから誘導された培養を含む。また、全ての子孫が、意図的な変異あるいは意図しない変異の影響で、正確に同一のＤＮＡを有するわけではないことも理解すべきである。本来の形質転換細胞についてスクリーニングしたものと同じ機能又は生物活性を有する変異体子孫が含まれる。命名を区別することが意図されている場合は、文脈から明らかであろう。
ここで用いられる「分子複合体」という用語は二又はそれ以上の異種性分子(例えばポリペプチド)が互いに(好ましくは非共有結合的に)結合する場合に生じる比較的安定な構造を意味する。ここで好適な分子複合体は免疫複合体である。
「免疫複合体」は、少なくとも一つの標的分子と少なくとも一つの異種性Ｆｃ領域含有ポリペプチドが互いに結合してより大きな分子量の複合体を形成する場合に生じる比較的安定した構造を意味する。免疫複合体の例は抗原-抗体凝集体及び標的分子-イムノアドヘシン凝集体である。ここで使用される「免疫複合体」という用語は、特に断らない限り、エキソビボ複合体(すなわち、自然に見出されうるものの型又はセッティング以外のもの)を意味する。しかしながら、免疫複合体は、例えば哺乳動物における免疫複合体のクリアランスを評価するために哺乳動物に投与することができる。
「標的分子」という用語は、異種性分子により結合され得、異種性分子に対する一又は複数の結合部位を有する分子、通常はポリペプチドを意味する。「結合部位」という用語は他の分子が結合しうる分子の領域を意味する。ここに記載の「第１の標的分子」は、少なくとも二つの被分析物分子が第１の標的分子に結合可能であるような、被分析物(例えばＦｃ領域含有ポリペプチド)に対する少なくとも二つの異なった結合部位(例えば２から５の別個の結合部位)を含む。本発明の好適な実施態様では、二又はそれ以上の結合部位が同一である(例えば標的分子がポリペプチドである場合は同じアミノ酸配列を有する)。以下の実施例１では、第１の標的分子はＩｇＥであり、Ｆｃ領域含有ポリペプチド(抗ＩｇＥ抗体、Ｅ２７)が結合するそのＦｃ領域に二つの別個の結合部位をそのＦｃ領域に有していた。他の第１の標的分子は実質的に同一なモノマー(例えばニューロトロフィン、ＩＬ８及びＶＥＧＦ)の二量体を含むか二又はそれ以上の実質的に同一のポリペプチド鎖(例えば抗体又はイムノアドヘシン)を含むポリペプチドである。「第２の標的分子」は、少なくとも二つの第１の標的分子が第２の標的分子に結合しうるように第１の標的分子に対する少なくとも二つの別個の結合部位(例えば２〜５の別個の結合部位)を含む。好ましくは、二又はそれ以上の結合部位は同一である(例えば標的分子がポリペプチドである場合は同じアミノ酸配列を有する)。実施例２において、第２の標的分子はＶＥＧＦであり、ＩｇＥ抗体の可変ドメインが結合しうる一対の別個の結合部位を有する。他の第２の標的分子も考えられ、例えば実質的に同一なモノマーの他の二量体(例えばニューロトロフィン又はＩＬ８)あるいは二又はそれ以上の実質的に同一なドメインを含むポリペプチド(例えば、抗体又はイムノアドヘシン)が考えられる。
「被分析物」は分析される物質である。好適な分析物はＦｃレセプターに結合するその能力を分析するＦｃ領域含有ポリペプチドである。
「レセプター（受容体）」は少なくとも一つのリガンドを結合しうるポリペプチドである。好適なレセプターは細胞外リガンド結合ドメイン及び場合によっては他のドメイン(例えば、膜貫通ドメイン、細胞内ドメイン及び／又は膜アンカー)を有する細胞表面レセプターである。ここに記載されるアッセイ法で評価されるレセプターは無傷のレセプター又はその断片又は誘導体(例えば一又は複数の異種性ポリペプチドに融合したレセプターの結合ドメインを含む融合タンパク質)でありうる。更に、その結合特性が評価されるレセプターは細胞中に存在するか、単離され、場合によってはアッセイプレート又は他の固相にコーティングされうる。
「低親和性レセプター」という語句は対象のリガンドに対して弱い結合親和性を有するレセプター、例えば約５０ｎＭの結合定数又はそれより悪い親和性を有するものを示す。低親和性レセプターの例にはＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩが含まれる。
ＩＩ． 発明の実施の形態
ここに記載の発明は、ポリペプチド変異体を製造するための方法に関する、「親」、「出発」又は「非変異体」ポリペプチドが、Ｆｃ領域を含むポリペプチドを産生するために従来から利用できる方法を使用して調製される。本発明の好適な実施態様では、ポリペプチドは抗体であり、抗体を産生するための方法の例は次のセクションで更に詳細に説明する。しかし、ポリペプチドは、例えばイムノアドヘシンのようなＦｃ領域を含む任意の他のポリペプチドでありうる。イムノアドヘシンを製造する方法は以下に更に詳細に説明する。
これに換わる実施態様において、Ｆｃ領域の変異体はここで開示の方法に従って産生され、「Ｆｃ領域の変異体」は、選択した異種のポリペプチド、例えば抗体分子の可変領域もしくはレセプターやリガンドとの結合領域と融合させることも可能である。
親ポリペプチドはＦｃ領域を含んでいる。一般的に、親ポリペプチドのＦｃ領域は天然の配列により構成され、好ましくはヒトの天然配列のＦｃ領域である。しかしながら、親ポリペプチドのＦｃ領域には、天然のＦｃ領域配列から変更もしくは修飾された一又はそれ以上の既存のアミノ酸配列が存在するかもしれない。例えば、Ｆｃ領域のＣ１ｑ結合活性は既に変更されている可能性がある（他のタイプのＦｃ領域修飾については、以下により詳しく記述する）。更なる実施例において、親ポリペプチドのＦｃ領域は「概念的」ではあり、その領域は物理的に存在はしなくても、抗体技術者にとって望ましいＦｃ領域の変異体のアミノ酸配列を決定し、望ましいＦｃ領域の変異体のアミノ酸配列もしくはそれをコードするＤＮＡ配列を作製することが可能である。、
しかしながら、本発明の好適な実施態様において、親ポリペプチドのＦｃ領域をコードする核酸は入手可能であり、この核酸配列はＦｃ領域の変異体をコードする変異体核酸配列を作製するために変更可能である。
出発ポリペプチドのアミノ酸配列変異体をコードするＤＮＡは、従来から公知の様々な方法により調製される。これらの方法には、これに限定されるものではないが、部位指向性(又はオリゴヌクレオチド媒介)突然変異誘発、ＰＣＲ突然変異誘発、及びポリペプチドをコードする前もって調製されたＤＮＡのカセット突然変異による調製が含まれる。
部位特異的突然変異誘発は、置換変異体を調製するための好適な方法である。この方法は従来からよく知られている（例えば、Carter等, Nucl. Acids. Res., 13：4331-4443(1985) 及びKunkel等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:488 (1987)を参照されたい）。簡潔に言えば、ＤＮＡの部位特異的突然変異誘発を実施するには、出発ＤＮＡがそのような出発ＤＮＡの一本鎖に所望の突然変異をコードするオリゴヌクレオチドを先ずハイブリダイズすることにより改変される。ハイブリダイゼーション後にＤＮＡポリメラーゼが、プライマーとしてハイブリダイズされたオリゴヌクレオチドを使用し、テンプレートとして出発ＤＮＡの一本鎖を使用して、完全な第２ストランドを合成するために使用される。しかして、所望の突然変異をコードするオリゴヌクレオチドが得られた二本鎖ＤＮＡに導入される。
ＰＣＲ突然変異誘発もまた出発ポリペプチドのアミノ酸配列変異体を製造するために好適である。Higuchi等, PCR Protocols, pp. 177-183 (Academic Press, 1990);及びVallette等, Nuc. Acids Res. 17:723-733 (1989)を参照されたい。簡潔に述べれば、少量のテンプレートＤＮＡがＰＣＲの出発材料として使用される場合、テンプレートＤＮＡにおける対応する領域とは配列が僅かに異なるプライマーを使用して、プライマーがテンプレートと異なる位置でのみテンプレート配列と異なる比較的多量の特異的ＮＡ断片を産生することができる。
変異体を調製する他の方法であるカセット突然変異誘発は、Wells等, Gene 34:315-323 (1985)により記載された方法に基づく。出発材料は変異される出発ポリペプチドＤＮＡを含んでなるプラスミド(又は他のベクター)である。変異される出発ＤＮＡのコドンが同定される。同定される変異部位の各側に独特な制限エンドヌクレアーゼ部位がなければならない。そのような制限部位が存在しない場合は、出発ポリペプチドＤＮＡの適切な位置にそれを導入するために上述したオリゴヌクレオチド媒介突然変異誘発法を使用してこれを産生しうる。プラスミドＤＮＡはこれらの部位で切断されてそれを線形化する。制限部位間のＤＮＡ配列をコードするが所望の変異を含んでいる二本鎖オリゴヌクレオチドは常套的な手順を使用して合成され、そこでは、オリゴヌクレオチドの二本のストランドが別個に合成され、ついで標準的な方法を使用して共にハイブリダイズされる。この二本鎖オリゴヌクレオチドはカセットと呼ばれる。このカセットは線形化されたプラスミドの末端と適合性である５'及び３'末端を有するように設計され、プラスミドに直接に結合できる。しかして、このプラスミドは変異ＤＮＡ配列を含んでいる。
あるいは、又は付加的に、ポリペプチド変異体をコードする所望のアミノ酸配列を決定することができ、そのようなアミノ酸配列変異体をコードする核酸配列を合成的に生成することができる。
親ポリペプチドのアミノ酸配列は、変更されたＦｃレセプターとの結合親和性もしくはインビトロおよび/もしくはインビボにおける活性、および/もしくは変更された抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性を有するＦｃ領域の変異体を産生するために修飾される。
一般に、修飾には、一又はそれ以上のアミノ酸置換を伴う。一実施態様では、置換された残基は、図２２Aに示されているFc領域の天然アミノ酸配列において、相当（置換残基の位置に）する位置に存在するアミノ酸のいずれも一致しない。例えば、発明の本実施態様に従うと、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ１のＦｃ領域における３３１番目の プロリンはセリン（ヒトＩｇＧ４の天然配列において見出される対応する位置に整列された残基）以外の残基と置換される。ある実施態様においては、置換残基によって置き換えられた親ポリペプチド中の残基はアラニンではなく、および/もしくはＦｃ領域の３３９番目アラニンではない。アミノ酸置換において、好ましくは親ポリペプチドにおける残基はアラニンで置き換えられている。しかしながら、本発明においては、それ以外のアミノ酸による親ポリペプチド中の置換が考慮されている。例えば、置換は「保存的置換」でもよい。このような保存的置換は「好適な置換」と題して、表１に示してある。さらに本質的な変化は、表１に示す好適な置換ではない、一又はそれ以上の「模範的な置換」を行うことにより達成され得る。
Figure 0006230257
Ｆｃ領域の生物学的活性において本質的な修飾は、（ａ）置換領域のポリペプチド骨格の構造、例えばシート又はへリックス構造、（ｂ）標的部位もしくは（ｃ）側鎖全体における分子の電荷又は疎水性、を維持する効果において実質的に異なる置換基を選択することにより達成される。天然に存在する残基は共通の側鎖特性に基づいてグループに分けることができる：
（１）疎水性：norleucine, met, ala, val, leu, ile;
（２）中性の親水性：cys, ser, thr;
（３）酸性：asp, glu;
（４）塩基性：asn, gln, his, lys, arg;
（５）鎖配向に影響する残基：gly, pro; 及び
（６）芳香族：trp, tyr, phe。
非保存的置換は、これらの分類の一に属するアミノ酸を他の分類のアミノ酸に交換することが必要であろう。保存的および非保存的なアミノ酸置換は以下の表８において例示してある。また、そのように置換された残基は、保存的置換部位、好ましくは残された（非保存）部位に導入されうる。
実施例４に示す通り、一又は複数のＦｃＲｓに対して変更された結合親和性をもつＦｃ領域の変異体を作出することが可能である。例に示すように、種々のクラスのＦｃ領域変異体が作製され得る（例えば、以下に示す表に要約されているように）。Ｆｃ領域の変異体が一以上のアミノ酸置換を有する場合、一般に（必ずしもというわけではないが）、望ましい結果に到達するためには同クラスにおけるアミノ酸置換が併用される。
Figure 0006230257
アミノ酸置換以外にも、改変したエフェクター効果を有するＦｃ領域の変異体を産生するために、親Ｆｃ領域のアミノ酸配列において、本発明においては他の修飾も考慮する。
例えば、ＦｃＲとの結合性を低下させるためにＦｃ領域の一又は複数のアミノ酸残基を欠失する可能性もある。一般的に、そのようなＦｃ領域の変異体を作製するためには、ＦｃＲ結合能に影響を与えるものとして本発明において同定された残基（以下の例４を参照）の一又は複数の欠失を行う。一般に、Ｆｃ領域の残基のうち高々１から約１０残基が、本発明の実施態様に従って欠失されるにすぎない。ここに示す一又は複数のアミノ酸欠失を含むＦｃ領域は、親ポリペプチドＦｃ領域または天然に存在するヒトＦｃ領域の配列の、好ましくは少なくとも約８０％、好ましくは９０％、さらに好ましくは９５％が保持され得るだろう。
アミノ酸挿入型Ｆｃ領域変異体を作製することも可能であり、その変異体は改変されたエフェクター効果を有する。例えば、ＦｃＲとの結合に影響することが、本発明おいて同定された一又は複数のＦｃ領域の位置に隣接して少なくとも１のアミノ酸（例えば、１または２のアミノ酸残基、一般には多くても10残基）を導入する。「隣接」とは、ここで同定されたＦｃ領域残基と1ないし2アミノ酸残基以内を意味する。そのようなＦｃ領域の変異体は、向上もしくは減少したＦｃＲ結合能および/もしくはＡＤＣＣ活性を示す可能性がある。そのような挿入型変異体を作製するために、ＦｃＲの結合領域（例えば、注目しているＦｃＲの細胞外領域）を含んだポリペプチドとの共結晶化構造や、改善したＦｃＲ結合能を有するＦｃ領域の変異体を合理的に構築するため、アミノ酸残基（群）が挿入されたＦｃ領域（例えば、Deisenhofer, Biochemistry 21(9):2361-2370 (1981);およびBumeister et al., Nature 342:379-383 (1994)を参照のこと）を評価することもあり得る。そのような挿入は、一般に、Ｆｃ領域の二次構造上（例えば、βシートのような）にではなく、Ｆｃ領域のループ構造上に行われる。
親ポリペプチドのＦｃ領域に適当なアミノ酸修飾を導入することにより、（ａ）ヒトエフェクター細胞の存在下で抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）をより効果的に媒介する、および/もしくは（ｂ）親ポリペプチドよりも、より強い親和性でＦｃガンマ受容体（ＦｃγＲ）と結合するような、Ｆｃ領域の変異体を作出することができる。そのようなＦｃ領域の変異体は、一般に、少なくとも一アミノ酸修飾をＦｃ領域に含むであろう。併用されたアミノ酸修飾は、特に好ましいと考えられる。例えば、ここでのＦｃ領域の変異体は、２，３，４，５個所等の様々な置換（例えば、ここで同定された特異的なＦｃ領域の位置）を含み得る。
好ましくは、親ポリペプチドＦｃ領域はヒトＦｃ領域である、例えば、ヒトＩｇＧ１（Ａおよび非Ａ アロタイプ）、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４のＦｃ領域。そのような配列は、図２３に示してある。
向上したＡＤＣＣ活性を有するＦｃ領域を作製するために、親ポリペプチドは従来から存在するＡＤＣＣ活性を有するのが好ましく、例えば、ＩｇＧ１もしくはヒトＩｇＧ３のＦｃ領域を含む。一実施態様において、改善されたＡＤＣＣ活性を有する変異体は、本質的に、天然配列のＩｇＧ１もしくはＩｇＧ３のＦｃ領域と変異体の抗原結合領域を有する抗体よりも効果的なＡＤＣＣを引き起こす。好ましくは、変異体は、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２９８、３３３、および３３４の位置において２もしくは３残基置換を含む、もしくはそのような置換残基により本来的に構成される。最も好ましくは、２９８、３３３、３３４の位置のアミノ酸残基が（例えば、アラニンに）置換される場合である。さらに、改善されたＡＤＣＣ活性を持つＦｃ領域の変異体を産生するためには、一般に、ＦｃγＲＩＩＩ（ＡＤＣＣを引き起こすのに重要なＦｃＲであると考えられている）に対する改善された結合親和性を持つＦｃ領域の変異体を設計し得るだろう。例えば、そのような変異体を作製するために、一又は複数のアミノ酸位置２５６、２９０、２９８、３１２、３２６、３３０、３３３、３３４、３６０、３７８、および４３０において、親Ｆｃ領域にアミノ酸の修飾（例えば、置換）を導入することが可能である。さらに、ＦｃγＲＩＩＩに対して改善された結合親和性を持つ変異体は、ＦｃγＲＩＩ、とりわけ、阻害性ＦｃγＲＩＩＢ受容体に対して、低下した結合親和性を有するかもしれない。
ここで示す実験は、ＣＨ２領域がＦｃＲ結合活性にとって重要であることを示唆しているため、アミノ酸修飾は、好適には、Ｆｃ領域のＣＨ２領域に導入される。さらに、上述技術中の教示と異なり、即時の適用においては、ヒンジ領域以外のＦｃ領域の一部に修飾を導入することも考慮する。
改変されたＦｃガンマ受容体（ＦｃγＲ）結合親和性もしくは結合活性を持つＩｇＧのＦｃ領域変異体を産生するための修飾に対して有用なＦｃ領域のアミノ酸位置は、２３８、２３９、２４８、２４９、２５２、２５４、２５５、２５６、２５８、２６５、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７６、２７８、２８０、２８３、２８５、２８６、２８９、２９０、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９８、３０１、３０３、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２４、３２６、３２７、３２９、３３０、３３１、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３４０、３６０、３７３、３７６、３７８、３８２、３８８、３８９、３９８、４１４、４１６、４１９、４３０、４３４、４３５、４３７、４３８もしくは４３９の一又は複数においてアミノ酸置換を含む。好ましくは、そのような変異体を産生する鋳型として使用される親ポリペプチドのＦｃ領域は、ヒトＩｇＧＦｃ領域を含む。３３１番目のアミノ酸が置換される場合、親Ｆｃ領域は、好ましくは、ヒトＩｇＧの天然配列を含まないか、あるいは３３１番目のアミノ酸に変異を含むＦｃ領域の変異体が、好ましくは、ＦｃＲの例えばＦｃγＲＩＩに対する増強された結合能を示す。
ＦｃγＲに対して減少した結合能を持つＦｃ領域の変異体を産生するためには、Ｆｃ領域の２３８、２３９、２４８、２４９、２５２、２５４、２６５、２６８、２６９、２７０、２７２、２７８、２８０、２８９、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９８、３０１、３０３、３２２、３２４、３２７、３２９、３３３、３３５、３３８、３７３、３７６、３８２、３８８、３８９、４１４、４１６、４１９、４３４、４３５、４３７、４３８もしくは４３９の一又は複数においてアミノ酸修飾を導入するであろう。
ＦｃγＲＩに対して減少した結合能を示す変異体は、２３８、２６５、２６９、２７０、３２７、もしくは３２９の一又は複数においてＦｃ領域のアミノ酸修飾により構成されるものを含む。
ＦｃγＲＩＩに対して減少した結合能を示す変異体は、２３８、２６５、２６９、２７０、２９２、２９４、２９５、２９８、３０３、３２４、３２７、３２９、３３３、３３５、３３８、３７３、３７６、４１４、４１６、４１９、４３５、４３８、もしくは４３９の一又は複数においてＦｃ領域のアミノ酸修飾により構成されるものを含む。
ＦｃγＲＩＩＩに対して減少した結合能を示すＦｃ領域の変異体は、２３８、２３９、２４８、２４９、２５２、２５４、２６５、２６８、２６９、２７０、２７２、２７８、２８９、２９３、２９４、２９５、２９８、３０１、３０３、３２２、３２７、３２９、３３３、３３８、３４０、３７３、３７６、３８２、３８８、３８９、４１６、４３４、４３５、もしくは４３７の一又は複数においてＦｃ領域のアミノ酸修飾により構成されるものを含む。
一又は複数のＦｃγＲｓに対して改善した結合能を示す変異体も、作製することができる。そのようなＦｃ領域の変異体は、Ｆｃ領域の一又は複数の位置２５５、２５６、２５８、２６７、２６８、２７２、２７６、２８０、２８３、２８５、２８６、２９０、２９８、３０１、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２６、３３０、３３１、３３３、３３４、３３７、３４０、３６０、３７８、３９８、もしくは４３０におけるアミノ酸修飾により構成される。
例えば、ＦｃγＲに対して改善した結合能を示す変異体はＦｃγＲＩＩＩに対する増強した結合能を、場合によっては、ＦｃγＲＩＩに対して減少した結合能をさらに、示す可能性がある。その変異体は、例示すると、Ｆｃ領域の２９８もしくは/または３３３の位置にアミノ酸修飾を含む。
ＦｃγＲＩＩに対して増強した結合能を示すＦｃ領域の変異体は、２５５、２５６、２５８、２６７、２６８、２７２、２７６、２８０、２８３、２８５、２８６、２９０、３０１、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２６、３３０、３３１、３３７、３４０、３７８、３９８、もしくは４３０の一又は複数の位置におにおけるＦｃ領域アミノ酸修飾により構成されるものを含む。そのような変異体は、さらにＦｃγＲＩＩＩに対する減少した結合能を示す。例えば、それらは、２６８、２７２、２９８、３０１、３２２、もしくは３４０の一または複数の位置にＦｃ領域アミノ酸修飾を含む。
ＦｃγＲに対する結合能を改変させることが好ましい場合、ここでは、新生児性のレセプター（ＦｃＲｎ）に対する改変された親和結合性を持つＦｃ領域の変異体についても考慮する。ＦｃＲｎに対して改善された親和性を持つＦｃ領域の変異体は、血清中においてより長い半減期を持つことが予想される。そして、投与されたポリペプチドが長い半減期で存在することが望まれるような哺乳動物を治療する方法において（例えば、慢性的な疾病もしくは疾患）、そのような分子は、有用な適用性を持つであろう。これに反して、ＦｃＲｎに対する減少した結合親和性を持つＦｃ領域の変異体は、より短い半減期を持つことが期待される。そして、そのような分子は、例えば、より短い循環時間の方が効果的（生体内の画像診断法もしくは長時間血流中において循環していると毒性のある副作用を示すようなポリペプチドなど）であるような哺乳動物に対して投与され得る。減少したＦｃＲｎ結合親和性を持つＦｃ領域の変異体は、胎盤を通過することは稀であろうと予想される。従って、そのような変異体は、妊娠中の女性の疾患もしくは疾病の治療において有用であろう。
ＦｃＲｎに対して改変された親和性を持つＦｃ領域の変異体は、２３８、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２６５、２７２、２８６、２８８、３０３、３０５、３０７、３０９、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、３８６、３８８、４００、４１３、４１５、４２４、４３３、４３４、４３５、４３６、４３９、もしくは４４７の一又は複数におけるＦｃ領域アミノ酸修飾により構成されるものを含む。ＦｃＲｎに対して減少した結合能を示す変異体は、一般に、２５２、２５３、２５４、２５５、２８８、３０９、３８６、３８８、４００、４１５、４３３、４３５、４３６、４３９、もしくは４４７の一又は複数におけるＦｃ領域アミノ酸修飾により構成され；ＦｃＲｎに対する増強した結合能を示す変異体は、通常、２３８、２５６、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、もしくは４３４の一又は複数におけるＦｃ領域アミノ酸修飾により構成される。
前述のように調製されたポリペプチド変異体は、しばしばポリペプチドの目的とされる使用法に依存するが、さらなる修飾を施し得る。そのような修飾は、アミノ酸配列のさらなる改変（アミノ酸配列の置換、挿入および/もしくは欠失）、異種性のポリペプチドとの融合および/もしくは共有結合性の修飾が含まれる。このような「さらなる修飾」は、Ｆｃレセプター結合能および/もしくはＡＤＣＣ活性の改変に帰着するような上記開示のアミノ酸修飾に先立って、もしくは同時にもしくは引き続いて導入し得る。一実施態様においては、ここに示すＦｃ領域修飾と本出願中の「関連する技術」の項において挙げた参考文献中に開示されたＦｃ領域の置換とを併用する。
場合によっては、もしくは付加的に、上記の修飾とＦｃ領域のＣ１ｑ結合能および/または補体依存性細胞毒性を変化させるような、一又は複数のさらなるアミノ酸修飾を併用することは、有効であり得る。
ここで特に興味のある出発ポリペプチドは、通常はＣ１ｑに結合し、補体依存性細胞毒性(ＣＤＣ)を示すものである。ここに記載したさらなるアミノ酸置換は、一般に出発ポリペプチドがＣ１ｑに結合し、及び／又はその補体依存性細胞毒性機能を改変する能力を改変し、例えばこれらのエフェクター機能を低減し、好ましくは破壊することに役立つであろう。しかしながら、改善されたエフェクター機能を持つ一又は複数の記載された位置での置換を含むポリペプチドがここで考えられる。例えば、出発ポリペプチドはＣ１ｑに結合できず及び／又はＣＤＣを媒介できず、これれあのエフェクター機能を獲得するようにここに記載した教唆に従って修飾されうる。更に、予め存在するＣ１ｑ結合活性を持ち、場合によってはＣＤＣを媒介する能力を更に有するポリペプチドが、これらの活性の一方又は両方が向上させられるように修飾されうる。
改変されたＣ１ｑ結合能及び/もしくは、補体依存性細胞毒性(ＣＤＣ)を持つＦｃ領域を産生するためには、修飾されるアミノ酸の位置は、一般に重鎖の位置２７０、３２２、３２６、３２７、３２９、３３１、３３３及び３３４から選択され、ここでＩｇＧ重鎖における残基の番号付けはKabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)に記載されたようなＥＵインデックスのものである。一実施態様において、上記同定された８個の残基のうち１個のみが、改変されたＣ１ｑ結合能及び/もしくは補体依存性細胞毒性(ＣＤＣ)機能を持つポリペプチド変異体を製造するために変更されている。好ましくは、実際には２７０、３２９もしくは３２２の位置のアミノ酸残基のみが変更されている。場合によっては、上記同定されたアミノ酸のうち２もしくはそれ以上の位置が修飾されている。もし、置換が併用された場合、一般に、ヒトＣ１ｑ結合能を向上させるような修飾（例えば、３２６、３２７、３３３、および３３４）、もしくは、Ｃ１ｑ結合能を減少させるような修飾（例えば、２７０、３２２、３２９、および３３１）、が併用される。その後の実施例においては、４つ全ての位置（例えば、２７０、３２２、３２９、および３３１）が置換され得る。好ましくは、インビトロもしくはインビボにおいて、向上されたＣ１ｑ結合能および好ましく改善されたＣＤＣ活性を持つポリペプチドを産生するために、３２６、３２７、３３３、もしくは３３４の位置における２または３もしくは全てのさらなる置換が併用され、場合によっては、他のＦｃ領域の置換を伴う。
プロリンはヒトＩｇＧ'ｓの３２９位に保存される。この残基は好ましくはアラニンで置換されるが、例えばセリン、スレオニン、アスパラギン、グリシン又はバリンのような任意の他のアミノ酸での置換も考えられる。
プロリンはヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２およびＩｇＧ３の３３１位に保存されるがＩｇＧ４(３３１位にはセリン残基を有する)では保存されない。残基３３１は好ましくはアラニン又は他のアミノ酸、例えばセリン(ＩｇＧ４以外のＩｇＧ領域に対して)、グリシン又はバリンにより置換される。
リジン３２２はヒトＩｇＧｓにおいて保存され、この残基は好ましくはアラニン残基により置換されるが、任意の他のアミノ酸残基、例えばセリン、スレオニン、グリシン又はバリンによる置換も考えられる。
Ｄ２７０はヒトＩｇＧｓにおいて保存され、この残基は、例えばアラニン、セリン、スレオニン、グリシン、バリン、又はリジンのような他のアミノ酸残基により置換されうる。
Ｋ３２６もまたヒトＩｇＧｓにおいて保存される。この残基は、限定されるものではないが、バリン、グルタミン酸、アラニン、グリシン、アスパラギン酸、メチオニン、又はポリプトファンを含む他の残基により置換され得、トリプトファンが好ましい。
同様に、Ｅ３３３もまたヒトＩｇＧｓにおいて保存される。Ｅ３３３は、好ましくは、より小さい側鎖容積を持つアミノ酸残基、例えばバリン、グリシン、アラニン又はセリンにより置換され、セリンが好ましい。
Ｋ３３４はヒトＩｇＧｓにおいて保存され、アラニンのような他の残基又はその他の残基で置換されうる。
ヒトＩｇＧ１及びＩｇＧ３において残基３２７はアラニンである。改善されたＣ１ｑ結合を持つ変異体を生成するためには、このアラニンがグリシンのような他の残基と置換される。ＩｇＧ２及びｉｇＧ４において、残基３２７はグリシンであり、これはＣ１ｑ結合を破壊するためにアラニン(又は他の残基)により置換されうる。
上記に開示したように、改変されたエフェクター機能を持つＦｃ領域を構築することができる（例えば、Ｃ１ｑ結合能及び/もしくはＦｃＲ結合能を修飾したり、ＣＤＣ活性及び/もしくはＡＤＣＣ活性を変更することによる）。例えば、改善されたＣ１ｑ結合能およびＦｃγＲＩＩＩ結合能を有するＦｃ領域の変異体を；例えば、改善されたＡＤＣＣ活性およびＣＤＣ活性の両方を有する変異体、を産生することができる。場合により、エフェクター効果が軽減され、もしくは除去される事を望む場合には、減少したＣＤＣ活性および/もしくはＡＤＣＣ活性を持つＦｃ領域の変異体を設計することが可能である。他の実施態様においては、これらの活性のうち１のみを増強し、場合によっては、他の活性を減少させる（例えば、ＡＤＣＣ活性は向上されＣＤＣ活性は減少されるようなＦｃ領域の変異体を産生すること）事ができ得る。
更なるアミノ酸配列の修飾については、ポリペプチド変異体の正しい高次構造を維持することに関与しないシステイン残基を、一般にはセリンと置換して、分子の酸化安定性を改善し、異常な架橋を防止することも可能である。
他のタイプのアミノ酸置換はポリペプチドのグリコシル化パターンを改変するものである。これは、ポリペプチド中に見出される一又は複数の炭水化物部分を除去し、及び／又はポリペプチド中に見出されない一又は複数のグリコシル化部位を付加することによって、達成されうる。ポリペプチドのグリコシル化は典型的にはN-結合かＯ-結合である。Ｎ-結合はアスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付着を意味する。Ｘがプロリン以外のアミノ酸であるアスパラギン-Ｘ-スレオニンのトリペプチド配列は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的付着に対する認識配列である。しかして、ポリペプチド中にこれらのトリペプチド配列の何れかが存在すると、潜在的なグリコシル化部位が創製される。Ｏ-結合グリコシル化は、５-ヒドロキシプロリン又は５-ヒドロキシリジンもまた使用しうるが、糖Ｎ-アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースの一つのヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンへの付着を意味する。ポリペプチドへのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列が一又は複数の上述のトリペプチド配列(Ｎ-結合グリコシル化部位に対するもの)を含むようにこれを改変することにより簡便に達成される。改変は、(Ｏ-結合グリコシル化に対する)原ポリペプチドの配列への一又は複数のセリン又はスレオニン残基の付加又は置換によりまたなされる。例示的なグリコシル化変異体は重鎖の残基Ａｓｎ２９７のアミノ酸置換を有している。
さらに、クラス、サブクラスあるいはＦｃ領域のアロタイプは、所望の異なるクラス、サブクラス、アロタイプにより相同性の高いアミノ酸配列を持つＦｃ領域を産生するために、一又は複数の更なるアミノ酸置換によって改変され得る。例えば、マウスのＦｃ領域は、よりヒトのＦｃ領域に相同性の高い配列を作製するために改変され得る；ヒト非ＡアロタイプＩｇＧ１Ｆｃ領域は、ＡアロタイプＩｇＧ１Ｆｃ領域などを得るために修飾され得る。一実施態様において、ＦｃＲ結合能および/もしくはＡＤＣＣ活性を改変するアミノ酸修飾は、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインに導入され、ＣＨ３ドメインは、欠失されているか、もしくは他の二量体化ドメインにより置換されている。しかしながら、好適には、ＣＨ３ドメインが保持されている（ここで開示されているようにエフェクター機能を変化させるようなアミノ酸修飾を除く）。
ポリペプチド変異体は出発ポリペプチドと比較した生物活性の任意の変化を評価するための一又は複数のアッセイにかけることができる。
好ましくは、ポリペプチド変異体は、非変異体ポリペプチドと比較して抗原結合能を本質的に保持し、すなわち、その結合能は非変異体ポリペプチドの約１/２０程は悪くない（例えば、約1/５倍までは悪くない）。ポリペプチド変異体の結合能は、例えば蛍光標示式細胞分取(ＦＡＣＳ)分析又は放射免疫沈降(ＲＩＡ)のような技術を使用して定量することができる。
ＦｃＲに結合するポリペプチド変異体の能力もまた評価しうる。ＦｃＲがＦｃレセプター、例えばＦｃγＲＩ又はＦｃＲｎもしくはＦｃγＲＩＩＩＡ−Ｖ１５８に対して高親和性である場合、モノマーポリペプチド変異体を滴定し、標準的なＥＬＩＳＡ型式でポリペプチド変異体に特異的に結合する抗体を使用して結合ポリペプチド変異体を測定することにより、結合を測定することができる(以下の実施例２を参照されたい)。低親和性ＦｃＲｓに対する他のＦｃＲ結合アッセイは、実施例１および実施例４において説明する
ポリペプチド変異体のＡＤＣＣ活性を評価するために、実施例４において記述されているようなインビトロにおけるＡＤＣＣアッセイは、様々はエフェクター：標的物質の比率を用いることにより実施することができる。そのようなアッセイにおいて有用な「エフェクター細胞」には、抹消血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）が含まれる。代わりとして、もしくは場合によっては、ポリペプチド変異体のＡＤＣＣ活性はインビボにおいて評価することが可能である（例えば、Clynes et al. PNAS (USA) 95:652-656 (1998)において開示されているような動物モデル）。
Ｃ１ｑに結合し補体依存性細胞毒性(ＣＤＣ)を媒介する変異体の能力を評価することができる。
Ｃ１ｑ結合を定量するためには、Ｃ１ｑ結合ＥＬＩＳＡを実施することができる。簡潔に言えば、コーティングバッファーに入れたポリペプチド変異体又は出発ポリペプチド(対照)を４℃で一晩かけてアッセイプレートに塗布する。ついでプレートを洗浄し、ブロックする。洗浄に続いて、一定分量のヒトＣ１ｑを各ウェルに添加し室温で２時間インキュベートする。更なる洗浄に続いて、１００μｌのヒツジ抗-補体Ｃ１ｑペルオキシダーゼ抱合体抗体を各ウェルに添加し室温で１時間インキュベートする。プレートを再び洗浄バッファーで洗浄し、ＯＰＤ(Ｏ-フェニレンジアミンジヒドロクロリド(シグマ))を含む１００μｌの基質バッファーを各ウェルに添加してよい。黄色の出現により観察される酸化反応を３０分行わせ、１００μｌの４．５ＮのＨ２ＳＯ４の添加により停止させる。ついで(４９２−４０５)ｎｍで吸光度を読み取る。
ポリペプチド変異体の例はこのアッセイで「Ｃ１ｑ結合に有意な減少」を示すものである。これは、約１００μｇ／ｍｌのポリペプチド変異体が、非変異ＩｇＧ１のＦｃ領域を持つ１００μｇ／ｍｌの対照抗体と比較して約５０倍かそれ以上のＣ１ｑ結合の減少を示すことを意味する。最も好適な実施態様では、ポリペプチド変異体は「Ｃｉｑを結合しない」、すなわち１００μｇ／ｍｌのポリペプチド変異体は１００μｇ／ｍｌの対照抗体と比較して約１００倍かそれ以上のＣ１ｑ結合の減少を示す。
変異体の他の例は、「親ポリペプチドよりもヒトＣ１ｑに対してより良好な結合親和性を有する」ものである。そのような分子は、例えば、親ポリペプチドに比較して約２倍又はそれ以上、好ましくは約５倍又はそれ以上のヒトＣ１ｑ結合の改善を示しうる(例えばこれらの二分子に対してのＩＣ５０値で)。例えば、ヒトＣ１ｑは、親ポリペプチドと比較して約２倍から約５００倍、好ましくは約２倍又は約５倍から約１０００倍改善されうる。
補体の活性化を評価するために、補体依存性細胞毒性(ＣＤＣ)アッセイを、例えばGazzano-Santoro等, J. Immunol. Methods 202:163 (1996)に記載されているように実施することができる。簡潔に言えば、様々の濃度のポリペプチド変異体とヒト補体がバッファーで希釈される。ポリペプチド変異体が結合する抗原を発現する細胞を〜１ｘ１０６細胞／ｍｌの密度まで希釈する。ポリペプチド変異体、希釈ヒト補体及び抗原発現細胞の混合物を平底組織培養９６ウェルプレートに添加し、３７℃と５％のＣＯ２で２時間インキュベートさせ、補体媒介細胞溶解を促進する。ついで、５０μｌのアラマーブルー(Accumed International)を各ウェルに添加して３７℃で一晩インキュベートする。５３０ｎｍでの励起と５９０ｎｍでの発光を伴う９６ウェルのフルオロメータを使用して吸光度を測定する。結果は相対蛍光単位(ＲＦＵ)で表現される。試料濃度は標準曲線から算定することができ、非変異体ポリペプチドと比較した活性パーセントが興味あるポリペプチド変異体に対して報告される。
更に他の変異体の例は、「補体を活性化しない」ものである。例えば、ポリペプチド変異体の０．６μｇ／ｍｌは、非変異ＩｇＧ１のＦｃ領域を有する０．６μｇ／ｍｌの対照抗体と比較してこのアッセイで約０−１０％のＣＤＣ活性を示す。好ましくは変異体は上記のＣＤＣアッセイではＣＤＣ活性を有するとは思われない。
本発明はまた親ポリペプチドと比較してＣＤＣが増加したポリペプチド変異体、例えば、(比較される各分子のＩＣ５０値で)インビトロ又はインビボで約２倍から約１００倍のＣＤＣ活性の改善を示すものに関する。
Ａ． レセプター結合アッセイ及び免疫複合体
例えばＦcγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＩＡ及びＦｃγＲＩＩＩＢに対する場合のように、マイクロモルの範囲で、レセプターに対する被分析物の親和性が比較的弱い場合において、興味ある被分析物のレセプターへの結合を定量するのに特に有用であるレセプター結合アッセイ法がここに開発された。該方法は、非複合化被分析物と比較して興味のあるレセプターに対して改善された結合力を有する分子複合体の生成を含む。好適な分子複合体は、(ａ)Ｆｃ領域含有ポリペプチド(例えば、抗体又はイムノアドヘシン)；(ｂ)Ｆｃ領域含有ポリペプチドに対して少なくとも二つの結合部位を含む第１の標的分子；及び(ｃ)第１の標的分子に対して少なくとも二つの結合部位を含む第２の標的分子、を含んでなる免疫複合体である。
下記の実施例１では、Ｆｃ領域含有ポリペプチドは抗-ＩｇＥ抗体、例えば、Ｅ２７抗体(図４Ａ−４Ｂ)である。Ｅ２７は、１：１のモル比でヒトＩｇＥと混合されると、三つのＥ２７分子と三つのＩｇＥ分子とからなる安定な六量体を形成する。以下の実施例１において、「第１標的分子」は、抗ＶＥＧＦ抗体のＦａｂ部分がヒトＩｇＥのＦｃ部分に融合したＩｇＥのキメラ型であり、「第２標的分子」はＦａｂが結合する抗原(すなわち、ＶＥＧＦ)である。ＩｇＥの各分子は二つのＶＥＧＦ分子に結合する。ＶＥＧＦはまたＶＥＧＦ一分子当たりＩｇＥ二分子に結合する。２：１のモル比で組み換えヒトＶＥＧＦがＩｇＥ：Ｅ２７六量体に付加された場合、六量体はＩｇＥ：ＶＥＧＦ相互作用を介してより大きな分子量の複合体に連鎖される(図５)。得られる免疫複合体の抗ＩｇＥ抗体のＦｃ領域は、未複合化抗ＩｇＥ又は抗ＩｇＥ：ＩｇＥ六量体の何れよりも高い結合力をもってＦｃＲに結合する。
レセプター結合実験法に使用される分子複合体の他の型も考えられる。Ｆｃ領域含有ポリペプチド：第１標的分子の組み合わせのみを含む例には、イムノアドヘシン：リガンドの組み合わせ、例えばＶＥＧＦレセプター(ＫＤＲ)-イムノアドヘシン：ＶＥＧＦ及び全長二重特異性抗体(ｂｓＡｂ)：第１標的分子が含まれる。Ｆｃ領域含有ポリペプチド：第１標的分子：第２標的分子の組み合わせの更なる例には、非阻止抗体：可溶性レセプター：リガンドの組み合わせ、例えば抗Ｔｒｋ抗体：可溶性Ｔｒｋレセプター：ニューロトロフィンが含まれる(Urfer等, J. Biol. Chem. 273(10):5829-5840 (1998))。
レセプター結合アッセイにおける使用とは別に、上述の免疫複合体はＦｃ領域含有ポリペプチド機能の評価及び免疫複合体のインビボでのクリアランスを含む更なる用途を有している。従って、免疫複合体は哺乳動物に投与され(例えば臨床前動物実験)、その半減期等々が評価される。
レセプター結合を定量するには、興味のあるレセプターの結合ドメインを少なくとも含むポリペプチド(例えばＦｃＲのαサブユニットの細胞外ドメイン)を固相、例えばアッセイプレート上に塗布する。レセプターの結合ドメインだけあるいはレセプター融合タンパク質を標準的な手法を使用してプレートに塗布する。レセプター融合タンパク質の例には、レセプター-グルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)融合タンパク質、レセプター-キチン結合ドメイン融合タンパク質、レセプター-ヘキサＨｉｓタグ融合タンパク質(それぞれ、グルタチオン、キチン、及びニッケル被覆プレートに塗布)が含まれる。あるいは、捕獲分子をアッセイプレートに被覆し、融合タンパク質の非レセプター部分を介してレセプター-融合タンパク質を結合するために使用することができる。例には、レセプター-ヘキサＨｉｓ尾部融合を捕獲するために使用されるアッセイプレートに被覆された抗ヘキサＨｉｓＦ(ａｂ')２又はレセプター-ＧＳＴ融合を捕捉するために使用されるアッセイプレートに被覆された抗ＧＳＴ抗体が含まれる。他の実施態様では、レセプターの結合ドメインを少なくとも発現する細胞の結合性が評価される。細胞は、興味あるＦｃＲを発現する天然に生じる造血細胞でありえ、又はＦｃＲをコードする核酸又は試験細胞の表面に結合ドメインが発現されるようにその結合ドメインで形質転換されうる。
上述した免疫複合体はレセプター被覆プレートに添加され、分析物がレセプターに結合するように十分な時間インキュベートされる。ついで、プレートを洗浄して未結合複合体を除去し、既知の方法によって被分析物の結合性を検出することができる。例えば、結合性は、被分析物に特異的に結合し、場合によっては検出可能な標識とコンジュゲートする試薬(例えば抗体又はその断片)を使用して検出することができる(検出可能な標識とそれをポリペプチドにコンジュゲートさせる方法は、「ポリペプチド変異体の非治療的用途」と題された下記のセクションにおいて記載される)。
簡便さの点から、アッセイキット、すなわち、興味のあるレセプターに結合する分析物の能力を検査する際に分析物と組み合わされる試薬の包装した組み合わせとして、試薬を提供することができる。キットの成分は一般には予め決められた比で提供される。キットは第１標的分子及び／又は第２標的分子を提供し、場合によってはこれらは共に複合化されている。キットは更にレセプター又はその結合ドメイン(例えばＦｃＲのαサブユニットの細胞外ドメイン)で被覆されたアッセイプレートを含むことができる。通常は、酵素標識で直接又は間接に標識された、他の試薬、例えば検査される分析物に特異的に結合する抗体がまたキットに提供される。検出可能な標識が酵素である場合は、キットは基質及び酵素によって必要とされる補助因子(例えば、検出可能なクロモフォア又はフルオロフォアを提供する基質前駆体)を含むであろう。また、他の添加物、例えば安定剤、バッファー(例えばアッセイ及び／又は洗浄溶解バッファー)等々が含まれうる。様々な試薬の相対量は、アッセイの感度を実質的に最適化する試薬の溶液中の濃度をもたらすために広く変化させられうる。特に、試薬は、適切な濃度を有する試薬溶液を解凍時に提供する賦形剤を含む、通常は凍結乾燥された乾燥粉末として提供されうる。キットはまた好適にはアッセイを実施するための指示書を含む。
Ｂ． 抗体の調製
本発明の好適な実施態様において、ここでの教唆に従って改変されるＦｃ領域含有ポリペプチドは抗体である。抗体を生産する技術は以下の通りである。
(i)抗原の選択と調製
ポリペプチドが抗体である場合、それは興味のある抗原に対するものである。好ましくは、抗原は生物学的に重要なポリペプチドであり、病気又は疾患に罹っている哺乳動物への抗体の投与によりその哺乳動物に治療的恩恵が生じうる。しかし、非ポリペプチド抗原に対する抗体(例えば腫瘍関連糖脂質抗原；米国特許第５０９１１７８号参照)もまた考えられる。
抗原がポリペプチドである場合、それは膜貫通分子(例えば、レセプター)あるいはリガンド、例えば成長因子でありうる。抗原の例には、例えば、レニン；ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモンを含む成長ホルモン；成長ホルモン放出因子；副甲状腺ホルモン；甲状腺刺激ホルモン；リポタンパク；α-１-アンチトリプシン；インシュリンＡ-鎖；インシュリンＢ-鎖；プロインシュリン；卵胞刺激ホルモン；カルシトニン；黄体形成ホルモン；グルカゴン；因子ＶＩＩＩＣ、因子ＩＸ、組織因子、及びvon Willebrands因子等の凝固因子；プロテインＣ等の抗凝固因子；心房性ナトリウム利尿因子；肺界面活性剤；ウロキナーゼ又はヒト尿又は組織型プラスミノーゲン活性化剤（ｔ−ＰＡ）等のプラスミノーゲン活性化剤；ボンベシン；トロンビン；造血性成長因子；腫瘍壊死因子-α及び-β；エンケファリナーゼ；ＲＡＮＴＥＳ(regulated on activation normally T-cell expressed and secreted)；ヒトマクロファージ炎症タンパク質(ＭＩＰ-１-α)；ヒト血清アルブミン等の血清アルブミン；ミューラー阻害物質；リラキシンＡ-鎖；リラキシンＢ-鎖；プロレラキシン；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；ベータ−ラクタマーゼ等の微生物タンパク質；ＤＮアーゼ；ＩｇＥ；ＣＴＬＡ-４のような細胞毒性Ｔリンパ球関連抗原(ＣＴＬＡ)；
インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）；ホルモン又は成長因子のレセプター；プロテインＡ又はＤ；リウマチ因子；脳誘導神経向性因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン-３、-４、-５又は-６（ＮＴ-３、ＮＴ-４、ＮＴ-５、又はＮＴ-６）、又はＮＧＦ-β等の神経成長因子等の神経成長因子；血小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）；ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ等の繊維芽成長因子；表皮成長因子（ＥＧＦ）；ＴＧＦ-α及びＴＧＦ-β１、ＴＧＦ-β２、ＴＧＦ-β３、ＴＧＦ-β４、又はＴＧＦ-β５を含む、ＴＧＦ-βのようなトランスフォーミング成長因子(ＴＧＦ)；インシュリン様成長因子-Ｉ及び-ＩＩ（ＩＧＦ-Ｉ及びＩＧＦ-ＩＩ）；ｄｅｓ(１-３)-ＩＧＦ-Ｉ（脳ＩＧＦ-Ｉ）、インシュリン様成長因子結合タンパク質；ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９及びＣＤ２０等のＣＤタンパク質；エリスロポエチン；骨誘導因子；免疫毒素；骨形成タンパク質(ＢＭＰ)；インターフェロン-α、-β、及び-γ等のインターフェロン；コロニー刺激因子（ＣＳＦｓ）、例えば、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＳＣＦ、及びＧ−ＣＳＦ；インターロイキン（ＩＬ）、例えば、ＩＬ-１からＩＬ-１０；スーパーオキシドジスムターゼ；Ｔ細胞レセプター；表面膜タンパク質；崩壊促進因子；ウイルス性抗原、例えばＡＩＤＳエンベロープの一部等；輸送タンパク質；ホーミングレセプター；アドレシン(addressin)；調節タンパク質；インテグリン、例えばＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１８、ＩＣＡＭ、ＶＬＡ-４及びＶＣＡＭ；腫瘍関連抗原、例えばＨＥＲ２、ＨＥＲ３又はＨＥＲ４レセプター；及び上に列挙したポリペプチドの何れかの断片が含まれる。
本発明により包含される抗体に対する好適な分子標的には、ＣＤタンパク質、例えばＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０及びＣＤ３４；ＥｒｂＢレセプターファミリーのメンバー、例えばＨＥＲ２、ＨＥＲ３又はＨＥＲ４レセプター；細胞接着分子、例えばＬＦＡ-１、Ｍａｃ１、ｐ１５０.９５、ＶＬＡ-４、ＩＣＡＭ-１、ＶＣＡＭ及びそのα又はβサブユニットを何れか含むαｖ／β３インテグリン(例えば、抗ＣＤ１１ａ、抗ＣＤ１８又は抗ＣＤ１１ｂ抗体)；成長因子、例えばＶＥＧＦ；ＩｇＥ；血液型抗原；ｆｌｋ２／ｆｌｔ３レセプター；肥満(ＯＢ)レセプター；ｍｐｌレセプター；ＣＴＬＡ-４；プロテインＣ等々が含まれる。
他の分子と場合によっては抱合していてもよい、可溶型抗原又はその断片を、抗体を産生するための免疫原として使用することができる。レセプターのような膜貫通分子に対しては、これらの断片(例えば、レセプターの細胞外ドメイン)を免疫原として使用することができる。あるいは、膜貫通分子を発現する細胞を免疫原として使用することもできる。そのような細胞は天然源(例えば、癌株化細胞)から取り出すことができ、又は膜貫通分子を発現するために組み換え法により形質転換された細胞でありうる。抗体の調製に対して有用な他の抗原とその型は当業者には明らかであろう。
(ii)ポリクローナル抗体
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連する抗原とアジュバントを複数回皮下(ｓｃ)又は腹腔内(ｉｐ)注射することにより、動物に産生される。免疫化されている種において免疫原性であるタンパク質、例えばキーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、又は大豆トリプシンインヒビターに、二重官能性又は誘導体形成剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介する抱合)、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介する抱合)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、ＳＯＣｌ２、又はＲ１Ｎ＝Ｃ＝ＮＲ(ここで、ＲとＲ１は異なったアルキル基である)を使用して、関連抗原を抱合させることが有用である。
動物を、例えばタンパク質又は抱合体１００μｇ又は５μｇ（それぞれウサギ又はマウスの場合）を完全フロイントアジュバント３容量と併せ、この溶液を複数部位に皮内注射することによって、抗原、免疫原性コンジュゲート、又は誘導体に対して免疫する。１ヶ月後、該動物を、完全フロイントアジュバントに入れた初回量の１／５ないし１／１０のペプチド又は抱合体を用いて複数部位に皮下注射することにより、追加免疫する。７ないし１４日後に動物を採血し、抗体価について血清を検定する。動物は、力価がプラトーに達するまで追加免疫する。好ましくは、動物は、同じ抗原の抱合体であるが、異なったタンパク質に抱合させた、及び／又は異なった架橋剤を介して抱合させた抱合体で追加免疫する。抱合体はまた、タンパク融合として組換え細胞培養中で調製することができる。また、ミョウバンのような凝集化剤が、免疫反応の増強のために好適に使用される。
(iii)モノクローナル抗体
モノクローナル抗体は、Kohler等, Nature, 256:495 (1975)により最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作製でき、又は組換えＤＮＡ法(米国特許第4,816,567号)によって作成することができる。
ハイブリドーマ法においては、マウス又はその他の適当な宿主動物、例えばハムスターもしくはマカクザルを上記のように免疫し、免疫化に用いられたタンパク質と特異的に結合する抗体を産生する、又は産生することのできるリンパ球を導き出す。別法として、リンパ球をインビトロで免疫することもできる。次に、リンパ球を、ポリエチレングリコールのような適当な融合剤を用いて骨髄腫細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成させる(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 59-103頁(Academic Press, 1986))。
このようにして調製されたハイブリドーマ細胞を、融合していない親の骨髄腫細胞の増殖または生存を阻害する一又は複数の物質を好ましくは含む適当な培地に蒔き、増殖させる。例えば、親の骨髄腫細胞が酵素ヒポキサンチングアニジンホスホリボシルトランスフェラーゼ(ＨＧＰＲＴ又はＨＰＲＴ)を欠失するならば、ハイブリドーマのための培地は、典型的には、ＨＧＰＲＴ−欠失細胞の増殖を妨げる物質であるヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジンを含有するであろう(ＨＡＴ培地)。
好ましい骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による抗体の安定な高レベルの発現を支援し、ＨＡＴ培地のような培地に対して感受性である細胞である。これらの中でも、好ましい骨髄腫株化細胞は、マウス骨髄腫ライン、例えば、ソーク・インスティテュート・セル・ディストリビューション・センター、サンディエゴ、カリフォルニア、ＵＳＡより入手し得るＭＯＰＣ-２１およびＭＰＣ-１１マウス腫瘍、及び、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ロックヴィル、メリーランド、ＵＳＡより入手し得るＳＰ-２又はＸ６３-Ａｇ８-６５３細胞から誘導されるものである。ヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫株化細胞もまたヒトモノクローナル抗体の産生のために開示されている（Kozbor, J.Immunol., 133:3001 (1984)；Brodeur等, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,51-63頁、(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)）。
ハイブリドーマ細胞が生育している培地を、抗原に対するモノクローナル抗体の産生について検定する。好ましくは、ハイブリドーマ細胞により産生されるモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降又はインビトロ結合検定、例えばラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)又は酵素結合免疫吸着検定(ＥＬＩＳＡ)によって測定する。
所望の特異性、親和性、及び／又は活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞が確定された後、該クローンを限界希釈法によりサブクローニングし、標準的な方法により増殖させることができる(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 59-103頁(Academic Press, 1986))。この目的に対して好適な培地は、例えば、Ｄ-ＭＥＭ又はＲＰＭＩ-１６４０培地を包含する。また、該ハイブリドーマ細胞は、動物において腹水症腫瘍としてインビボで増殖させることができる。
サブクローンにより分泌されたモノクローナル抗体は、例えばプロテインＡ-セファロース、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、又はアフィニティークロマトグラフィーのような常套的な免疫グロブリン精製法により、培地、腹水、又は血清から好適に分離される。
モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、常法を用いて(例えば、モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖をコードしている遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより)即座に分離され配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、このようなＤＮＡの好ましい供給源となる。ひとたび分離されたならば、ＤＮＡを発現ベクター中に入れ、ついでこれを、この状況以外では免疫グロブリンタンパク質を産生しない大腸菌細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞、又は骨髄腫細胞のような宿主細胞中に形質移入し、組換え宿主細胞におけるモノクローナル抗体の合成を獲得することができる。抗体の組換え生産は以下に更に詳細に説明する。
更なる実施態様において、抗体又は抗体断片は、McCafferty等, Nature, 348:552-554 (1990)に記載された技術を使用して産生される抗体ファージライブラリから分離することができる。Clackson等, Nature, 352:624-628 (1991)及び Marks等, J.Mol.Biol., 222:581-597 (1991)は、ファージライブラリを使用したマウス及びヒト抗体の分離を記述している。続く刊行物は鎖シャッフィングによる高親和性(ｎＭ範囲)のヒト抗体の生産(Marks等, Bio/Technology, 10:779-783(1992))、並びに非常に大きなファージライブラリを構築するための方策としてコンビナトリアル感染とインビボ組換え(Waterhouse等, Nuc.Acids.Res., 21:2265-2266 (1993))を記述している。従って、これらの技術はモノクローナル抗体の分離に対する伝統的なモノクローナル抗体ハイブリドーマ法に対する実行可能な別法である。
ＤＮＡはまた、例えば、ヒト重鎖及び軽鎖定常部のコード化配列を、相同的マウス配列の代わりに置換することにより(米国特許第4,816,567号；Morrison等, Proc.Nat.Acad.Sci. USA, 81:6851(1984))、又は免疫グロブリンコード化配列に非免疫グロブリンポリペプチドのコード化配列の全て又は一部を共有結合させることにより、修飾することができる。
典型的には、このような非免疫グロブリンポリペプチドは、抗体の定常部を置換し、又は抗体の１個の抗原結合部位の定常部を置換して、抗原に対する特異性を有する１個の抗原結合部位、及び異なる抗原に対する特異性を有するもう一つの抗原結合部位を含むキメラ二価抗体を作り出す。
(iv)ヒト化およびヒト抗体
ヒト化抗体は、非ヒトである供給源から導入された一又は複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基はしばしば「移入」残基と呼ばれ、これは典型的には「移入」可変ドメインから取られている。ヒト化は、本質的にはウィンターと共同研究者の方法(Jones等, Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann等, Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen等, Science, 239:1534-1536 (1988))に従って、齧歯類ＣＤＲ又はＣＤＲ配列でヒト抗体の対応配列を置換することにより、実施することができる。従って、このような「ヒト化」抗体は、無傷のヒト可変ドメインより実質上小さい部分が非ヒト種由来の対応配列によって置換されているキメラ抗体である(米国特許第4,816,567号)。実際、ヒト化抗体は、典型的には、幾つかのＣＤＲ残基及びことによると幾つかのＦＲ残基が、齧歯類抗体の類似部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。
ヒト化抗体の作成に使用される軽鎖と重鎖両方のヒト可変ドメインの選択は、抗原性を低下させるために非常に重要である。いわゆる「ベストフィット」法によれば、齧歯類抗体の可変ドメインの配列を既知のヒト可変ドメイン配列の全ライブラリーに対してスクリーニングする。次いで、齧歯類の配列に最も近いヒト配列を、ヒト化抗体のためのヒトフレームワーク(ＦＲ)として受け入れる(Sims等, J.Immunol., 151:2296 (1993)；Chothiaら, J.Mol.Biol., 196:901 (1987))。もう一つの方法は、軽鎖又は重鎖の特定のサブグループの全てのヒト抗体のコンセンサス配列から誘導される特定のフレームワークを使用するものである。同じフレームワークを幾つかの異なるヒト化抗体に使用することができる(Carter等, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 89:4285 (1992)；Presta等, J.Immunol., 151:2623 (1993))。
更に、抗体は、抗原に対する高親和性及び他の望ましい生物学的性質を保持したままヒト化することが重要である。この目的を達成するため、好ましい方法によれば、親配列及び様々な概念的ヒト化生成物を、親およびヒト化配列の三次元モデルを用いて分析する工程によって、ヒト化抗体を調製する。三次元免疫グロブリンモデルは一般に利用でき、当業者には良く知られている。選ばれた候補免疫グロブリン配列の可能な三次元コンホメーション構造を例示し表示するコンピュータープログラムが利用できる。これらの表示を調べることにより、候補免疫グロブリン配列の機能における残基の可能な役割の分析、すなわち、候補免疫グロブリンがその抗原を結合させる能力に影響を及ぼす残基の分析が可能となる。このようにしてレシピエント及び移入配列からのＦＲ残基を選択し、結びつけることができ、所望の抗体の特性、例えば標的抗原に対する親和性の増加が達成される。一般に、ＣＤＲ残基は、直接的かつ最も実質的に抗原結合への影響に関与する。
別法として、免疫時に内因性免疫グロブリンの産生なしにヒト抗体の全レパートリーを産生することのできるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作ることが今は可能である。例えば、キメラ及び生殖系列突然変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域(ＪH)遺伝子の同型接合除去が内因性抗体産生の完全な阻害をもたらすということが記載されている。このような生殖系列突然変異体マウスでのヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子列の転移は、抗原投与時にヒト抗体の産生をもたらすであろう。例えば、Jakobovits等, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 90:2551 (1993)；Jakobovits等, Nature 362:255-258 (1993); Bruggerman等, Year in Immuno., 7:33 (1993)；及びDuchosal等, Nature 355:258 (1992)を参照されたい。ヒト抗体は、ファージディスプレーライブラリから取り出すこともできる(Hoogenboom等, J.Mol.Biol., 227:381 (1991)；Marks等, J.Mol.Biol., 222:581-597 (1991)；Vaughan等, Nature Biotech 14:309 (1996))。
(v)多重特異性抗体
多重特異性抗体は、少なくとも二つの異なる抗原に対する結合特異性を有する。このような分子は通常は二つの抗原を結合させるのみであるが(すなわち、二重特異性抗体、ＢｓＡｂｓ)、三重特異性抗体のような更なる特異性を持つ抗体もここで使用される場合この表現に包含される。ＢｓＡｂの例には、一方の腕が腫瘍細胞抗原に向けられ他方の腕が細胞毒性トリガー分子に向けられたもの、例えば抗-ＦｃγＲＩ／抗-ＣＤ１５、抗-ｐ１８５ＨＥＲ２／ＦｃγＲIII(ＣＤ１６)、抗-ＣＤ３／抗-悪性Ｂ細胞(１Ｄ１０)、抗-ＣＤ３／抗-ｐ１８５ＨＥＲ２、抗-ＣＤ３／抗-ｐ９７、抗-ＣＤ３／抗-腎臓細胞癌腫、抗-ＣＤ３／抗-ＯＶＣＡＲ-３、抗-ＣＤ３／Ｌ-Ｄ１(抗-大腸ガン腫)、抗-ＣＤ３／抗-メラニン細胞刺激ホルモン類似体、抗-ＥＧＦレセプター／抗-ＣＤ３、抗-ＣＤ３／抗-ＣＡＭＡ１、抗-ＣＤ３／抗-ＣＤ１９、抗-ＣＤ３／ＭｏＶ１８、抗-神経細胞接着分子(ＮＣＡＭ)／抗-ＣＤ３、抗-葉酸塩結合タンパク質(ＦＢＰ)／抗-ＣＤ３、抗-全癌腫随伴抗原(ＡＭＯＣ-３１)／抗-ＣＤ３；腫瘍抗原に特異的に結合する一つの腕と毒素に結合する一つの腕を持つＢｓＡｂ、例えば、抗-サポリン／抗-Ｉｄ-１、抗-ＣＤ２２／抗-サポリン、抗-ＣＤ７／抗-サポリン、抗-ＣＤ３８／抗-サポリン、抗-ＣＥＡ／抗-リシンＡ鎖、抗-インターフェロンα(ＩＦＮ-α)／抗-ハイブリドーマイディオタイプ、抗-ＣＥＡ／抗-ビンカアルカロイド；(マイトマイシンホスフェートのマイトマイシンアルコールへの転換を触媒する)抗-ＣＤ３０／抗-アルカリホスファターゼのような酵素活性化プロドラッグを転換するためのＢｓＡｂ；抗-フィブリン／抗-組織プラスミノーゲンアクチベーター(ｔＰＡ)、抗-フィブリン／抗-ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター(ｕＰＡ)のような線維素溶解剤として使用することができるＢｓＡｂ；抗-低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)／抗-Ｆｃレセプター(例えばＦｃγＲＩ、ＦｃγＲII又はＦｃγＲIII)のような細胞表面レセプターへ免疫複合体をターゲティングするためのＢｓＡｂ；抗-ＣＤ３／抗-単純ヘルペスウィルス(ＨＳＶ)、抗-Ｔ細胞レセプター：ＣＤ３複合体／抗-インフルエンザ、抗-ＦｃγＲ／抗-ＨＩＶのような感染性疾患の治療に使用されるＢｓＡｂ；抗-ＣＥＡ／抗-ＥＯＴＵＢＥ、抗-ＣＥＡ／抗-ＤＰＴＡ、抗-ｐ１８５ＨＥＲ２／抗-ハプテンのようなインビトロ又はインビボでの腫瘍検出のためのＢｓＡｂ；ワクチンアジュバントとしてのＢｓＡｂ；及び抗-ウサギＩｇＧ／抗-フェリチン、抗-セイヨウワサビペルオキシダーゼ(ＨＲＰ)／抗-ホルモン、抗-ソマトスタチン／抗-サブスタンスＰ、抗-ＨＲＰ／抗-ＦＩＴＣ、抗-ＣＥＡ／抗-βガラクトシダーゼのような診断ツールとしてのＢｓＡｂが含まれる。三重特異性抗体の例には、抗-ＣＤ３／抗-ＣＤ４／抗-ＣＤ３７、抗-ＣＤ３／抗-ＣＤ５／抗-ＣＤ３７及び抗-ＣＤ３／抗-ＣＤ８／抗-ＣＤ３７が含まれる。二重特異性抗体は全長抗体又は抗体断片(例えばＦ(ａｂ')２二重特異性抗体)として調製することができる。
二重特異性抗体を作成する方法は当分野において既知である。全長二重特異性抗体の伝統的な組換え産生は二つの免疫グロブリン重鎖-軽鎖対の同時発現に基づき、ここで二つの該鎖は異なる特異性を持っている(Millstein等, Nature, 305:537-539 (1983))。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖が無作為に取り揃えられているため、これらのハイブリドーマ(四部雑種)は１０個の異なる抗体分子の可能性ある混合物を産生し、そのうちただ一つが正しい二重特異性構造を有する。通常、アフィニティークロマトグラフィー工程により行われる正しい分子の精製は、かなり煩わしく、生成物収率は低い。同様の方法が国際公開第WO 93/08829号及びTraunecker等,EMBO J., 10:3655-3659 (1991)に開示されている。
異なったアプローチ法によると、所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン（抗原−抗体結合部位）を、免疫グロブリン不変ドメイン配列と融合させる。該融合は好ましくは、少なくともヒンジの一部、ＣＨ２及びＣＨ３領域を含む免疫グロブリン重鎖定常部との融合である。軽鎖の結合に必要な部位を含む第一の重鎖定常領域(ＣＨ１)を、融合の少なくとも一つに存在させることが望ましい。免疫グロブリン重鎖の融合、そして、望まれるならば免疫グロブリン軽鎖をコードしているＤＮＡを、別個の発現ベクター中に挿入し、適当な宿主生物に同時トランスフェクトする。これにより、作成に使用される三つのポリペプチド鎖の等しくない比率が最適な収率を提供する態様において、三つのポリペプチドフラグメントの相互の割合の調節に大きな融通性が与えられる。しかし、少なくとも二つのポリペプチド鎖の等しい比率での発現が高収率をもたらすとき、又は、その比率が特に重要性を持たないときは、２または３個全てのポリペプチド鎖のためのコード化配列を一つの発現ベクターに挿入することが可能である。
このアプローチ法の好適な実施態様において、二重特異性抗体は、第一の結合特異性を有する一方の腕のハイブリッド免疫グロブリン重鎖、及び他方の腕のハイブリッド免疫グロブリン重鎖-軽鎖対(第二の結合特異性を提供する)で構成される。二重特異性分子の半分しか免疫グロブリン軽鎖がないことで容易な分離法が提供されるため、この非対称的構造は、所望の二重特異性化合物を不要な免疫グロブリン鎖の組み合わせから分離することを容易にすることが分かった。このアプローチ法は、ＷＯ９４／０４６９０に開示されている。二重特異性抗体を作製する更なる詳細については、例えばSureshら, Methods in Enzymology, 121:210 (1986)を参照されたい。国際公開WO 96/27011号に記載された他のアプローチ法によれば、一対の抗体分子間の界面を操作して組換え細胞培養から回収されるヘテロ二量体のパーセントを最大にすることができる。好適な界面は抗体定常ドメインのＣＨ３ドメインの少なくとも一部を含む。この方法では、第１抗体分子の界面からの一又は複数の小さいアミノ酸側鎖がより大きな側鎖(例えばチロシン又はトリプトファン)と置換される。大きな側鎖と同じ又はより小さいサイズの相補的「キャビティ」を、大きなアミノ酸側鎖を小さいもの(アラニン又はスレオニン)と置き換えることにより第２の抗体分子の界面に作り出す。これにより、ホモ二量体のような不要の他の最終産物に対してヘテロ二量体の収量を増大させるメカニズムが提供される。
二重特異性抗体は、架橋した又は「ヘテロ抱合体抗体」もまた含む。例えば、ヘテロ抱合体の抗体の一方はアビジンに結合され、他方はビオチンに結合され得る。そのような抗体は、例えば、不要の細胞に対する免疫系細胞を標的とするため(米国特許第4,676,980号)、及びＨＩＶ感染の治療のために提案された(WO 91/00360, WO 92/00373, 及びEP 03089)。ヘテロコンジュゲート抗体は、任意の簡便な架橋法を用いて作製することができる。好適な架橋剤は当該分野において良く知られており、幾つかの架橋技術と共に米国特許第４６７６９８０号に開示されている。
二価より多い抗体も考えられる。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Tutt等 J.Immunol. 147:60(1991)。
ここで興味のあるポリペプチドは好ましくは抗体であるが、ここに記載した方法に従って修飾できる他のＦｃ領域含有ポリペプチドも考えられる。そのような分子の例はイムノアドヘシンである。
Ｃ．イムノアドヘシンの調製
最も簡単で最も直接的なイムノアドヘシンの設計は、アドヘシンの結合ドメイン(例えば、レセプターの細胞外ドメイン(ＥＣＤ))を免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域と組み合わせるものである。通常は、本発明のイムノアドヘシンを調製する場合、アドヘシンの結合ドメインをコードする核酸を、免疫グロブリン定常ドメイン配列のＮ末端をコードする核酸にＣ末端的に融合されるが、Ｎ末端融合もまた可能である。
典型的には、そのような融合において、コード化されるキメラポリペプチドは免疫グロブリン重鎖の定常ドメインの機能的に活性なヒンジ、ＣＨ２及びＣＨ３ドメインを保持する。融合はまた定常ドメインのＦｃ領域のＣ末端、又は重鎖のＣＨ１又は軽鎖の対応する領域にＮ末端に直ぐになされる。融合がなされる正確な部位は重要なものではない；特定の部位がよく知られており、イムノアドヘシンの生物活性、分泌、又は結合特性を最適化するために選択されうる。
好適な実施態様では、アドヘシン配列が免疫グロブリンＧ１(ＩｇＧ１)のＦｃ領域のＮ末端に融合される。アドヘシン配列に重鎖定常領域全体を融合させることができる。しかし、より好ましくは、ＩｇＧのＦｃを化学的に定めるパパイン切断部位の直ぐ上流のヒンジ領域に始まる配列(すなわち、重鎖定常領域の最初の残基を１１４として残基２１６)、又は他の免疫グロブリンの類似部位が融合において使用される。特に好適な実施態様では、アドヘシンアミノ酸配列はＩｇＧ重鎖の(ａ)ヒンジ領域及びＣＨ２及びＣＨ３又は(ｂ)ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２及びＣＨ３ドメインに融合される。
二重特異的イムノアドヘシンについては、イムノアドヘシンは多量体として、特にヘテロ二量体又はヘテロ四量体として組み立てられる。一般には、これらの組み立てられた免疫グロブリンは既知の単位構造を有している。基本的な四鎖構造単位はＩｇＧ、ＩｇＤ及びＩｇＥが存在する型である。四鎖単位はより高分子量の免疫グロブリンにおいて繰り返される；ＩｇＭは一般にジスルフィド結合によって一緒に保持される四つの基本単位の五量体として存在する。ＩｇＧグロブリン、そして時折ＩｇＧグロブリンが血清中に多量体型で存在しうる。多量体の場合、四つの単位の各々は同じでも異なっていてもよい。
ここに記載した範囲内の様々な組み立てられたイムノアドヘシンの例は以下に概略的に模式化される：
(ａ)ＡＣＬ-ＡＣＬ；
(ｂ)ＡＣＨ-(ＡＣＨ,ＡＣＬ-ＡＣＨ,ＡＣＬ-ＶＨＣＨ,又はＶＬＣＬ-ＡＣＨ)；
(ｃ)ＡＣＬ-ＡＣＨ-(ＡＣＬ-ＡＣＨ,ＡＣＬ-ＶＨＣＨ,ＶＬＣＬ-ＡＣＨ,又はＶＬＣＬ-ＶＨＣＨ)；
(ｄ)ＡＣＬ-ＶＨＣＨ-(ＡＣＨ,又はＡＣＬ-ＶＨＣＨ,又はＶＬＣＬ-ＡＣＨ)；
(ｅ)ＶＬＣＬ-ＡＣＨ-(ＡＣＬ-ＶＨＣＨ,又はＶＬＣＬ-ＡＣＨ)；及び
(ｆ)(Ａ-Ｙ)ｎ-(ＶＬＣＬ-ＶＨＣＨ)２；
ここで、各Ａは同一又は異なったアドヘシンアミノ酸配列を示し；
ＶＬは免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり；
ＶＨは免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり；
ＣＬは免疫グロブリン軽鎖定常ドメインであり；
ＣＨは免疫グロブリン重鎖定常ドメインであり；
ｎは１より大きい整数であり；
Ｙは共有結合架橋剤の残基を示す。
簡潔のため、先の構造はキーとなる特徴を示しているのみである；これらは、免疫グロブリンの結合する(Ｊ)又は他のドメインを示していないしジスルフィド結合も示していない。しかし、そのようなドメインが結合活性に対して必要である場合は、それらを構築して、免疫グロブリン分子にそれらが占める通常の位置に存在させることができる。
あるいは、アドヘシン配列は、キメラ重鎖を含んでなる免疫グロブリンが得られるように、免疫グロブリン重鎖と軽鎖配列の間に挿入することができる。この実施態様では、アドヘシン配列は免疫グロブリンの各アームの免疫グロブリンの重鎖の３’末端に、ヒンジとＣＨ２ドメインの間、又はＣＨ２とＣＨ３ドメインの間の何れかで融合される。同様な作成物がHoogenboom等,Mol.Immunol.28:1027-1037(1991)によって報告されている。
免疫グロブリン軽鎖の存在は本発明のイムノアドヘシンにおいて必要ではないけれども、免疫グロブリン軽鎖はアドヘシン-免疫グロブリン重鎖融合ポリペプチドに共有結合的に結合するか、アドヘシンに直接的に融合されるかもしれない。前者の場合、免疫グロブリン軽鎖をコードするＤＮＡは典型的にはアドヘシン-免疫グロブリン重鎖融合タンパク質をコードするＤＮＡと同時発現される。分泌時に雑種重鎖及び軽鎖が共有結合的に結合されて、二つのジスルフィド結合免疫グロブリン重鎖-軽鎖対を含んでなる免疫グロブリン様構造を提供する。そのような構造の調製に好適な方法は、例えば1989年3月28日に発行された米国特許第4,816,567号に開示されている。
イムノアドヘシンは最も簡便には免疫グロブリンｃＤＮＡ配列にインフレームでアドヘシン部分をコードするｃＤＮＡ配列を融合させることにより構築される。しかし、ゲノム免疫グロブリン断片への融合もまた使用することができる(例えば、Aruffo等,Cell61:1303-1313(1990)；及びStamenkovic等,Cell66:1133-1144(1991)を参照されたい)。融合の後者のタイプは、発現に対してＩｇ調節配列の存在を必要とする。ＩｇＧ重鎖定常領域をコードするｃＤＮＡは、脾臓又は抹消血リンパ球から取り出されたｃＤＮＡライブラリーからの刊行された配列に基づいて、ハイブリダイゼーションにより、又はポリメラーゼ鎖反応(ＰＣＲ)法により単離することができる。「アドヘシン」をコードするｃＤＮＡとイムノアドヘシンの免疫グロブリンが、選ばれた宿主細胞において効率的な発現を指示するプラスミドベクター内にタンデムに挿入される。
Ｄ． ベクター、宿主細胞及び組換え方法
本発明はまたここに開示したポリペプチド変異体をコードしている単離された核酸、該核酸を含むベクター及び宿主細胞、及びポリペプチド変異体の生産に対する組換え方法を提供する。
ポリペプチド変異体の組換え生産のために、それをコードする核酸が単離され、さらなるクローニング(ＤＮＡの増幅)又は発現のために、複製可能なベクター内に挿入される。ポリペプチド変異体をコードするＤＮＡは直ぐに単離され、通常の手法(例えば、ポリペプチド変異体をコードする遺伝子に特異的に結合可能なオリゴヌクレオチドを使用するもの)を用いて配列決定される。多くのベクターが公的に入手可能である。ベクター成分としては、一般に、これらに制限されるものではないが、次のものの一又は複数が含まれる：シグナル配列、複製開始点、一又は複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終結配列である。
(i)シグナル配列成分
本発明のポリペプチド変異体は直接的に組換え手法によって生産されるだけではなく、シグナル配列あるいは成熟タンパク質あるいはポリペプチドのＮ末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドである異種性ポリペプチドとの融合ペプチドとしても生産される。好ましく選択された異種シグナル配列は宿主細胞によって認識され加工される(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものである。天然ポリペプチド変異体シグナル配列を認識せずプロセシングしない原核生物宿主細胞に対しては、シグナル配列は、例えばアルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、ｌｐｐあるいは熱安定なエンテロトキシンIIリーダーの群から選択される原核生物シグナル配列により置換される。酵母の分泌に関しては、天然シグナル配列は、酵母インベルターゼリーダー、アルファ因子リーダー(酵母菌属(Saccharomyces)及びクルイベロマイシス(Kluyveromyces)α因子リーダーを含む)、又は酸ホスフォターゼリーダー、白体(C.albicans)グルコアミラーゼリーダー、又は国際特許出願第WO 90/13646号に記載されているシグナルにより置換されうる。哺乳動物細胞の発現においては、哺乳動物のシグナル配列並びにウイルス分泌リーダー、例えば単純ヘルペスｇＤシグナルが利用できる。
このような前駆体領域のＤＮＡは、好ましくは、ポリペプチド変異体をコードするＤＮＡにリーディングフレームが結合される。
(ii)複製開始点成分
発現及びクローニングベクターは共に一又は複数の選択された宿主細胞においてベクターの複製を可能にする核酸配列を含む。一般に、この配列はクローニングベクターにおいて、宿主染色体ＤＮＡとは独立にベクターが複製することを可能にするものであり、複製開始点又は自律的複製配列を含む。そのような配列は多くの細菌、酵母及びウイルスに対してよく知られている。プラスミドｐＢＲ３２２に由来する複製開始点は大部分のグラム陰性細菌に好適であり、２μプラスミド開始点は酵母に適しており、様々なウイルス開始点(ＳＶ４０、ポリオーマ、アデノウイルス、ＶＳＶ又はＢＰＶ)は哺乳動物細胞におけるクローニングベクターに有用である。一般には、哺乳動物の発現ベクターには複製開始点成分は不要である(ＳＶ４０開始点が典型的には初期プロモーターを有しているため用いられる)。
(iii)選択遺伝子成分
発現及びクローニングベクターは、典型的には、選べるマーカーとも称される選択遺伝子を含む。典型的な選択遺伝子は、(a)アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセートあるいはテトラサイクリンのような抗生物質あるいは他の毒素に耐性を与え、(b)栄養要求性欠陥を補い、(c)例えばバシリに対する遺伝子コードＤ-アラニンラセマーゼのような、複合培地から得られない重要な栄養素を供給する、タンパク質をコードする。
選択技術の一例においては、宿主細胞の成長を抑止する薬物が用いられる。異種性遺伝子で首尾よく形質転換した細胞は、抗薬物性を付与し、選択工程を生存するタンパク質を生産する。このような優性選択の例としては、薬物ネオマイシン、ミコフェノール酸又はハイグロマイシンが使用される。
哺乳動物細胞に適切な選択可能なマーカーの他の例は、ポリペプチド変異体核酸を捕捉することのできる細胞成分を同定することのできるもの、例えばＤＨＦＲ、チミジンキナーゼ、メタロチオネインＩ及びＩＩ、好ましくは、霊長類メタロチオネイン遺伝子、アデノシンデアミナーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ等々である。
例えば、ＤＨＦＲ選択遺伝子によって形質転換された細胞は、先ず、ＤＨＦＲの競合的アンタゴニストであるメトトリキセート(Mtx)を含む培地において形質転換物の全てを培養することで同定される。野生型ＤＨＦＲを用いた場合の好適な宿主細胞は、ＤＨＦＲ活性に欠陥のあるチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)株化細胞である。
あるいは、ポリペプチド変異体をコードするＤＮＡ配列、野生型ＤＨＦＲタンパク質、及びアミノグリコシド３'-ホスホトランスフェラーゼ(APH)のような他の選べるマーカーで形質転換あるいは同時形質転換した宿主細胞(特に、内在性ＤＨＦＲを含む野生型宿主)は、カナマイシン、ネオマイシンあるいはＧ４１８のようなアミノグリコシド抗生物質のような選択可能マーカーの選択剤を含む培地における細胞増殖により選択することができる。米国特許第4,965,199号を参照。
酵母中での使用に好適な選択遺伝子は酵母プラスミドＹＲｐ７に存在するｔｒｐ１遺伝子である(Stinchcomb等, Nature, 282：39(1979))。ｔｒｐ１遺伝子は、例えば、ＡＴＣＣ第４４０７６号あるいはＰＥＰ４-１のようなトリプトファン内で成長する能力に欠ける酵母の突然変異株に対する選択マーカーを提供する。Jones, Genetics, 85:12 (1977)。酵母宿主細胞ゲノムにｔｒｐ１破壊が存在することは、トリプトファンの不存在下における増殖による形質転換を検出するための有効な環境を提供する。同様に、Ｌｅｕ２欠陥酵母株(ATCC 20,622あるいは 38,626)は、Ｌｅｕ２遺伝子を有する既知のプラスミドによって補完される。
さらに、１．６μｍの円形プラスミドｐＫＤ１由来のベクターは、クルイヴェロマイシス(Kluyveromyces)酵母の形質転換に用いることができる。あるいは、組換え子ウシのキモシンの大量生産のための発現系がＫ.ラクティス(lactis)に対して報告されている。Van den Berg, Bio/Technology, 8:135 (1990)。クルイヴェロマイシスの工業的な菌株からの、組換えによる成熟したヒト血清アルブミンを分泌する安定した複数コピー発現ベクターも開示されている。Fleer 等, Bio/Technology,9:968-975 (1991)。
(ｉｖ)プロモーター成分
発現およびクローニング用ベクターは、宿主生物によって認識され、かつポリペプチド変異体をコードする核酸と動作可能な状態で結合されているプロモータを含んでいる。原核生物宿主での使用に好適なプロモーターはｐｈｏＡプロモーター、βラクタマーゼ及びラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼ、トリプトファン(trp)プロモーター系、及びハイブリッドプロモーター、例えばｔａｃプロモーターを含む。しかし、他の既知の細菌プロモーターも好適である。細菌系で使用するプロモータもまたポリペプチド変異体をコードするＤＮＡと作用可能に結合したシャイン・ダルガーノ(S.D.)配列を有する。
真核生物に対してもプロモーター配列が知られている。実質的に全ての真核生物の遺伝子は、転写開始部位からおよそ２５ないし３０塩基上流に見出されるＡＴリッチ領域を有する。多数の遺伝子の転写開始位置から７０ないし８０塩基上流に見出される他の配列は、Ｎが任意のヌクレオチドであるＣＮＣＡＡＴ領域である。大部分の真核生物遺伝子の３'末端には、コード配列の３'末端へのポリＡ尾部の付加に対するシグナルであるＡＡＴＡＡＡ配列がある。これらの配列は全て真核生物の発現ベクターに適切に挿入される。
酵母宿主と共に用いて好適なプロモーター配列の例としては、３-ホスホグリセラートキナーゼ又は他の糖分解酵素、例えばエノラーゼ、グリセルアルデヒド-３-リン酸デヒドロゲナーゼ、デヒドロゲナーゼ、ヘキソキナーゼ、ピルビン酸デカルボキシラーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、グルコース-６-リン酸イソメラーゼ、３-ホスホグリセレートムターゼ、ピルビン酸キナーゼ、トリオセリン酸イソメラーゼ、ホスホグルコースイソメラーゼ、及びグルコキナーゼが含まれる。
他の酵母プロモーターとしては、成長条件によって転写が制御される付加的効果を有する誘発的プロモーターであり、アルコールデヒドロゲナーゼ２、イソチトクロムＣ、酸ホスファターゼ、窒素代謝と関連する分解性酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド-３-リン酸デヒドロゲナーゼ、及びマルトース及びガラクトースの利用を支配する酵素のプロモーター領域がある。酵母の発現に好適に用いられるベクターとプロモータはEP 73657に更に記載されている。また酵母エンハンサーも酵母プロモーターと共に好適に用いられる。
哺乳動物の宿主細胞におけるベクターからのポリペプチド変異体転写は、例えば、ポリオーマウィルス、伝染性上皮腫ウィルス、アデノウィルス(例えばアデノウィルス２)、ウシ乳頭腫ウィルス、トリ肉腫ウィルス、サイトメガロウィルス、レトロウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス及び最も好ましくはサルウィルス４０(SV40)のようなウィルスのゲノムから得られるプロモーター、異種性哺乳動物プロモーター、例えばアクチンプロモーター又は免疫グロブリンプロモーター、熱ショックプロモーター、このようなプロモーターが宿主細胞系に適合し得る限り、調節される。
ＳＶ４０ウィルスの初期及び後期プロモーターは、ＳＶ４０ウイルスの複製起点をさらに含むＳＶ４０制限断片として簡便に得られる。ヒトサイトメガロウィルスの最初期プロモーターは、ＨｉｎｄＩＩＩＥ制限断片として簡便に得られる。ベクターとしてウシ乳頭腫ウィルスを用いて哺乳動物宿主でＤＮＡを発現する系が、米国特許第4,419,446号に開示されている。この系の変更例は米国特許第4,601,978号に開示されている。また、単純ヘルペスウイルス由来のチミジンキナーゼプロモーターの調節下でのマウス細胞におけるヒトβインターフェロンｃＤＮＡの発現について、Reyes等, Nature, 297：598-601(1982)を参照されたい。あるいは、ラウス肉腫ウィルス長末端反復をプロモーターとして使用することができる。
(v)エンハンサーエレメント成分
より高等の真核生物による本発明のＲＴＤをコードしているＤＮＡの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによって増強され得る。哺乳動物の遺伝子由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン及びインスリン)。しかしながら、典型的には、真核細胞ウィルス由来のエンハンサーが用いられるであろう。例としては、複製起点の後期側のＳＶ４０エンハンサー(１００-２７０塩基対)、サイトメガロウィルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー及びアデノウィルスエンハンサーが含まれる。真核生物のプロモーターの活性化のための増強要素については、Yaniv, Nature, 297:17-18 (1982)もまた参照のこと。エンハンサーは、ＲＴＤコード配列の５'又は３'位でベクター中にスプライシングされ得るが、好ましくはプロモーターから５'位に位置している。
(vi)転写終結成分
真核生物宿主細胞(酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、又は他の多細胞生物由来の有核細胞)に用いられる発現ベクターは、また転写の終結及びｍＲＮＡの安定化に必要な配列を含む。このような配列は、真核生物又はウィルスのＤＮＡ又はｃＤＮＡの５'、時には３'の非翻訳領域から一般に取得できる。これらの領域は、ＲＴＤをコードしているｍＲＮＡの非翻訳部分にポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含む。一つの有用な転写終結成分はウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。国際公開WO 94/11026とここに開示した発現ベクターを参照されたい。
(vii)宿主細胞の選択及び形質転換
ここに記載のベクターにＤＮＡをクローニングあるいは発現するために適切な宿主細胞は、上述の原核生物、酵母、又は高等真核生物細胞である。この目的にとって適切な原核生物は、限定するものではないが、真正細菌、例えばグラム陰性又はグラム陽性生物体、例えばエシェリチアのような腸内菌科、例えば大腸菌、エンテロバクター、エルウィニア(Erwinia)、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ、例えばネズミチフス菌、セラチア属、例えばセラチア・マルセスキャンス及び赤痢菌属、並びに桿菌、例えば枯草菌及びバシリ・リチェフォルミス(licheniformis)(例えば、1989年4月12日に公開された DD 266,710に開示されたバシリ・リチェニフォルミス４１Ｐ)、シュードモナス属、例えば緑膿菌及びストレプトマイセス属を含む。一つの好適な大腸菌クローニング宿主は大腸菌２９４(ＡＴＣＣ３１４４６)であるが、他の大腸菌Ｂ、大腸菌Ｘ１７７６(ＡＴＣＣ３１５３７)及び大腸菌Ｗ３１１０(ＡＴＣＣ２７３２５)のような株も好適である。これらの例は限定するものではなく例示的なものである。
原核生物に加えて、糸状菌又は酵母菌のような真核微生物は、ポリペプチド変異体をコードするベクターのための適切なクローニング又は発現宿主である。サッカロミセス・セレヴィシア、又は一般的なパン酵母は下等真核生物宿主微生物のなかで最も一般的に用いられる。しかしながら、多数の他の属、種及び菌株も、一般的に入手可能でここで使用でき、例えば、シゾサッカロマイセスポンベ；クルイベロマイセス宿主、例えばＫ.ラクティス、Ｋ．フラギリス(ＡＴＣＣ１２４２４)、Ｋ.ブルガリカス(ＡＴＣＣ１６０４５)、Ｋ．ウィッケラミイ(ＡＴＣＣ２４１７８)、Ｋ.ワルチイ(ＡＴＣＣ５６５００)、Ｋ．ドロソフィラルム(ＡＴＣＣ３６９０６)、Ｋ．サーモトレランス、及びＫ．マルキシアナス；ヤローウィア(ＥＰ４０２２２６)；ピチアパストリス(ＥＰ１８３０７０)；カンジダ；トリコデルマ・リーシア(ＥＰ２４４２３４)；アカパンカビ；シュワニオマイセス、例えばシュワニオマイセスオクシデンタリス；及び糸状真菌、例えばパンカビ属、アオカビ属、トリポクラジウム、及びコウジカビ属宿主、例えば偽巣性コウジ菌及びクロカビが使用できる。
グリコシル化ポリペプチド変異体の発現に適切な宿主細胞は、多細胞生物から誘導される。このような宿主細胞は、複雑なプロセシング及びグリコシル化活動が可能である。原則的には、脊椎動物であろうと無脊椎動物培養であろうと、任意のより高等の真核生物細胞培養が使用できる。無脊椎動物細胞の例としては植物及び昆虫細胞が含まれる。多数のバキュロウィルス株及び変異体及び対応する許容可能な昆虫宿主細胞、例えばスポドプテラ・フルギペルダ(毛虫)、アエデス・アエジプティ(蚊)、アエデス・アルボピクトゥス(蚊)、ドゥロソフィラ・メラノガスター(ショウジョウバエ)、及びボンビクス・モリが同定されている。トランスフェクションのための種々のウィルス株、例えば、オートグラファ・カリフォルニカＮＰＶのＬ-１変異体とボンビクス・モリ ＮＰＶのＢｍ-５株が公に利用でき、そのようなウィルスは本発明においてここに記載したウィルスとして使用でき、特にスポドプテラ・フルギペルダ細胞の形質転換に使用できる。
綿花、コーン、ジャガイモ、大豆、ペチュニア、トマト、及びタバコのような植物細胞培養を宿主として利用することができる。
しかしながら、脊椎動物細胞におけるものが最も興味深く、培養(組織培養)中での脊椎動物細胞の増殖は常套的な手順になった。有用な哺乳動物宿主株化細胞の例は、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株 (COS-7, ATCC CRL 1651);ヒト胚腎臓株［293又は懸濁培養での増殖のためにサブクローン化された293細胞、Grahamほか, J. Gen Virol., 36:59 (1977)］;ハムスター乳児腎細胞(BHK, ATCC CCL 10)；チャイニーズハムスター卵巣細胞／-ＤＨＦＲ(CHO, Urlaub及びChasin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4216 (1980));マウスのセルトリ細胞［TM4, Mather, Biol. Reprod., 23:243-251 (1980)］;サルの腎細胞 (CVI ATCC CCL 70); アフリカミドリザルの腎細胞(VERO-76, ATCC CRL-1587); ヒト子宮頸癌細胞 (HELA, ATCC CCL 2); イヌ腎細胞 (MDCK, ATCC CCL 34); バッファローラット肝細胞 (BRL 3A, ATCC CRL 1442); ヒト肺細胞 (W138, ATCC CCL 75); ヒト肝細胞 (Hep G2, HB 8065); マウス乳房腫瘍細胞 (MMT 060562, ATTC CCL51);ＴＲＩ細胞［Motherほか, Annals N.Y. Acad. Sci., 383:44-68 (1982)］;ＭＲＣ５細胞;ＦＳ４細胞；及びヒト肝癌株(ＨｅｐＧ２)である。
宿主細胞は、ポリペプチド変異体生成のための発現又はクローニングベクターで形質転換し、プロモーターを誘導し、形質転換体を選択し、又は所望の配列をコードしている遺伝子を増幅するために適当に修飾された常套的栄養培地で培養する。
(viii)宿主細胞の培養
本発明のポリペプチド変異体を生成するために用いられる宿主細胞は種々の培地において培養することができる。市販培地の例としては、ハム(Ham)のＦ１０(シグマ)、最小必須培地(「ＭＥＭ」,シグマ)、ＲＰＭＩ-１６４０(シグマ)及びダルベッコの改良イーグル培地(「DMEM」,シグマ)が宿主細胞の培養に好適である。また、Ham等, Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes等, Anal. Biochem. 102:255 (1980), 米国特許第5,767,704号；同4,657,866号；同4,927,762号；4,560,655号；又は同5,122,469号；国際公開WO 90/03430；国際公開WO 87/00195；又は米国特許再発行第30,985号に記載された任意の培地も宿主細胞に対する培地として使用できる。これらの培地はいずれも、ホルモン及び／又は他の成長因子(例えばインスリン、トランスフェリン、又は表皮成長因子)、塩類(例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩)、バッファー(例えばＨＥＰＥＳ)、ヌクレオシド(例えばアデノシン及びチミジン)、抗生物質(例えば、ゲンタマイシンTM薬)、微量元素(最終濃度がマイクロモル範囲で通常存在する無機化合物として定義される)及びグルコース又は同等のエネルギー源を必要に応じて補充することができる。任意の他の必要な補充物質もまた当業者に知られている適当な濃度で含むことができる。培養条件、例えば温度、ｐＨ等々は、発現のために選ばれた宿主細胞について以前から用いられているものであり、当業者には明らかであろう。
(ix)ポリペプチド変異体精製
組換え技術を用いる場合、ポリペプチド変異体は細胞内、細胞膜周辺腔に生成され、又は媒質内に直接分泌される。ポリペプチド変異体は細胞内に生成された場合、第１の工程として、粒子状の細片、宿主細胞又は溶解された断片のいずれかが、例えば遠心分離又は限外濾過によって除去される。Carter等, Bio/Technology 10: 163-167 (1992)は、大腸菌の細胞膜周辺腔に分泌された抗体の単離方法を記載している。簡単には、細胞ペーストを、酢酸ナトリウム（pH3.5）、ＥＤＴＡ、及びフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）の存在下で約30分間解凍する。細胞細片は遠心分離で除去できる。ポリペプチド変異体が媒質に分泌された場合、そのような発現系からの上清は、一般的には第１に市販のタンパク質濃縮フィルター、例えばAmicon又はPelliconの限外濾過ユニットを用いて濃縮する。ＰＭＳＦなどのプロテアーゼ阻害剤を上記の任意の工程に含めてタンパク質分解を阻害してもよく、抗生物質を含めて外来性の汚染物の成長を防止してもよい。
細胞から調製したポリペプチド変異体組成物は、例えば、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、及びアフィニティクロマトグラフィを用いて精製でき、アフィニティクロマトグラフィが好ましい精製技術である。アフィニティリガンドとしてのプロテインＡの適合性は、ポリペプチド変異体に存在する免疫グロブリンＦｃ領域の種及びアイソタイプに依存する。プロテインＡは、ヒトγ１、γ２、又はγ４重鎖に基づくポリペプチド変異体の精製に用いることができる（Lindmark等, J. immunol. Meth. 62: 1-13 (1983)）。プロテインＧは、全てのマウスアイソタイプ及びヒトγ３に推奨されている（Guss等, EMBO J. 5: 16571575 (1986)）。アフィニティリガンドが結合されるマトリクスはアガロースであることが最も多いが、他の材料も使用可能である。孔制御ガラスやポリ(スチレンジビニル)ベンゼン等の機械的に安定なマトリクスは、アガロースで達成できるものより早い流速及び短い処理時間を可能にする。ポリペプチド変異体がＣＨ３ドメインを含む場合、Bakerbond ABX(商品名)樹脂（J.T. Baker, Phillipsburg, NJ）が精製に有用である。イオン交換膜での分画、エタノール沈殿、逆相ＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィー、アニオン又はカチオン交換樹脂（ポリアスパラギン酸カラム）上でのヘパリンSEPHAROSE(商品名)クロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、及び硫酸アンモニウム沈殿も、回収されるポリペプチド変異体に応じて利用可能である。
任意の予備精製工程に続いて、対象とするポリペプチド変異体と汚染物とを含む混合物に、約2.5-4.5のｐＨでの溶離バッファーを用いて、低ｐＨ疎水性相互作用クロマトグラフィーを施してもよく、好ましくは低い塩濃度（例えば、約0-0.25M塩）で実施される。
Ｅ． 製薬製剤
ポリペプチド変異体の治療用製剤は、所定の純度を持つポリペプチド変異体と、場合によっては製薬的に許容される単体、賦形剤又は安定化剤を混合することにより（Remington's Pharmaceutical sciences 16th edition, Osol, A. 編, (1980)）、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で調製され彫像される。許容される単体、賦形剤又は安定化剤は、用いられる用量及び濃度で受容者に非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等のバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロリド、ベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、フェノール、ブチル又はベンジルアルコール、メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３-ペンタノール、及びｍ-クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート化剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−-タンパク質複合体）；及び／又はTWEEN(商品名)、PLURONICS(商品名)又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。
ここでの製剤は、治療される特定の徴候のために必要ならば１以上の活性化合物も含んでよく、好ましくは互いに悪影響を与えない相補的活性を持つものである。そのような分子は、意図する目的のために有効な量で組み合わされて存在する。
また活性成分は、各々例えばコアセルベーション技術又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリペプチド-(メタクリル酸メチル)マイクロカプセル、コロイド状ドラッグデリバリー系（例えば、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルション、ナノ-粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルションに捕捉させてもよい。このような技術は、（Remington's Pharmaceutical sciences 16th edition, Osol, A. 編, (1980)に開示されている。
インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。このことは、滅菌濾過膜を通して濾過することにより容易に達成される。
徐放性調合物を調製してもよい。徐放性調合物の好ましい例は、ポリペプチド変異体を含む疎水性固体ポリマーの半透性マトリクスを含み、そのマトリクスは成形物、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリペプチド(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)又はポリ(ビニルアルコール)、ポリラクチド(米国特許第3,773,919号)）、Ｌ-グルタミン酸及びエチル-Ｌ-グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT(商品名)（分解性乳酸注グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる射可能な微小球）、及びポリ-Ｄ-(−)-３-ヒドロキシブチル酸を含む。エチレン-酢酸ビニル及び乳酸-グリコール酸等のポリマーは、分子を１００日以上かけて放出することを可能にするが、ある種のヒドロゲルはタンパク質をより短い時間で放出する。カプセル化された抗体が体内に長時間止まると、37℃の水分に暴露された結果として変性又は凝集し、生物学的活性及び免疫原性における可能な変化を喪失させる。合理的な戦略は、含まれるメカニズムに応じて安定化のために考案できる。例えば、凝集メカニズムがチオ−ジスルフィド交換を通した分子間Ｓ-Ｓ結合であることが見いだされた場合、安定化はスルフヒドリル残基の修飾、酸性溶液からの凍結乾燥、水分含有量の制御、適当な添加剤の使用、及び特定のポリマーマトリクス組成物の開発によって達成される。
Ｆ． ポリペプチド変異体の非治療的用途
本発明のポリペプチド変異体は、アフィニティ精製剤として使用することができる。このプロセスでは、ポリペプチド変異体は、この分野で良く知られた方法を用いてセファデックス樹脂又は濾紙などの固相上に固定化される。固定化されたポリペプチド変異体を精製すべき抗原を含有する試料と接触させ、その後支持体を適当な溶媒で洗浄し、その溶媒は、固定化ポリペプチド変異体に結合した精製すべき抗原を除く試料中の実質的に全ての物質を除去する。最後に、支持体をグリシンバッファー、pH5.0等の他の適当な溶媒で洗浄して、抗原をポリペプチド変異体から放出させる。
またポリペプチド変異体は、例えば、対象とする抗原の特定細胞、組織、又は血清における発現を検出するための診断アッセイにおいても有用である。
診断的応用においては、ポリペプチド変異体は典型的に検出可能な部分で標識される。多数の標識は利用可能であり、それらは一般的に以下の範疇にグループ分けされる：
（ａ）放射性同位体、例えば、３５Ｓ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ及び１３１Ｉ等。ポリペプチド変異体は、例えばCurrent Protocols in Immunology, Volumes 1 and 2, Coligen等, 編, Wiley-Interscience, New York, Pubs. (1991)に記載された技術を用いて放射性同位体で標識され、放射活性はシンチレーションカウンティングにより測定できる。
（ｂ）蛍光標識、例えば希土類キレート（ユーロピウムキレート）又はフルオレセイン及びその誘導体、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、リサミン(Lissamine)、フィコエリトリン及びテキサスレッド等が使用できる。蛍光標識は、例えば上掲のCurrent Protocols in Immunologyに開示された技術を用いてポリペプチド変異体に抱合させることができる。
（ｃ）種々の酵素−基質標識が利用でき、米国特許第4,275,249号は、それらの幾つかの概説を提供している。酵素は一般に、種々の技術を用いて測定可能な色素原基質の化学変換を触媒する。例えば、酵素は基質における色変化を触媒視、それは分光学的に測定可能である。あるいは、酵素は基質の蛍光又は化学発光を変化させることもある。蛍光変化を定量化する技術は上述した。化学発光基質は化学反応によって電子的に励起され、次いで（例えば化学発光計を用いて）測定可能な光を放出する、または蛍光受容体にエネルギーを供与する。酵素標識の例は、ルシフェラーゼ（例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ；米国特許第4,737,456号）、ルシフェリン、２，３-ジヒドロフタラジンジオン、リンゴ酸塩デヒドロゲナーゼ、ウレアーゼ、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）等のペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リソザイム、糖類オキシダーゼ（例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース-６-ホスフェートデヒドロゲナーゼ）、ヘテロ環オキシダーゼ（ウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ等）、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼ等を含む。酵素を抗体に抱合させる技術は、O'Sullivan等, Methods for Preparation of Enzyme-Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay, in Methods in Enzym. (編J. Langone & H. Van Vunakis)Academic press, New York, 73: 147-166 (1981)に記載されている。
酵素−基質の組み合わせは、例えば以下を含む：
(i)セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）と基質としての過酸化水素、過酸化水素が染料前駆物質（例えば、オルトフェニレンジアミン（ＯＰＤ）又は３，３'，５，５'-テトラメチルベンジジンヒドロクロリド（ＴＭＢ））を酸化する；
(ii)アルカリホスファターゼ（ＡＰ）と色素原基質としてのパラ-ニトロフェニルホスフェート；
(iii)β-Ｄ-ガラクトシダーゼ（β-Ｄ-Ｇａｌ）と色素原基質（例えば、ｐ-ニトロフェニル-β-Ｄ-ガラクトシダーゼ）又は蛍光原基質４-メチルウンベリフェリル-β-Ｄ-ガラクトシダーゼ。
当業者には、多くの他の酵素−基質の組み合わせが利用可能である。これらの一般的な概説は、米国特許第4,275,149号及び第4,318,980号を参照。
標識はポリペプチド変異体に間接的に抱合されるときもある。当業者は、これを達成するための種々の技術を知っているであろう。例えば、ポリペプチド変異体にビオチンを抱合し、上記３つの範疇の標識の任意のものにアビジンを抱合する、又はその逆が可能である。ビオチンはアビジンに選択的に結合し、よってこの間接的な方式でポリペプチド変異体に標識を抱合させることができる。あるいは、ポリペプチド変異体での標識の間接的抱合を達成するために、ポリペプチド変異体に小さなハプテン（例えばジゴキシン）を抱合させ、上記した異なる型の標識を抗-ハプテンポリペプチド変異体（例えば抗-ジゴキシン抗体）に抱合させる。よってポリペプチド変異体での標識の間接的抱合が達成できる。
本発明の他の実施態様では、ポリペプチド変異体を標識する必要はなく、その存在がポリペプチド変異体に結合する標識抗体を用いて検出させる。
本発明のポリペプチド変異体は任意の公知のアッセイ方法、例えば競合結合アッセイ、直接及び間接サンドウィッチアッセイ、及び免疫沈降アッセイ等で用いられうる。Zola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp. 147-158 (CRC Press, Inc. 1987)。
またポリペプチド変異体は、インビボ診断アッセイでも使用できる。一般的に、ポリペプチド変異体は放射性核種（１１１Ｉｎ、９９Ｔｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、３Ｈ、３２Ｐ又は３５Ｓ等）で標識され、抗原又はそれを発現する細胞が免疫シンチオグラフィーによって局在化される。
Ｇ． ポリペプチド変異体のインビボ用途
本発明のポリペプチド変異体は、哺乳動物、例えば疾患又は障害に罹患し、ポリペプチド変異体の投与の恩恵を受けることのできる患者の治療に使用できると考える。ポリペプチド変異体で処理できる状態は多く、癌（例えば、ポリペプチド変異体がＨＥＲ２レセプター又はＣＤ２０に結合する場合）；喘息等のアレルギー状態（抗-ＩｇＥ抗体で）；及びＬＦＡ媒介疾患（例えば、ポリペプチド変異体が抗-ＬＦＡ-１又は抗-ＩＣＡＭ-１である場合）等を含む。
抗体がＨＥＲ２受容体に結合する場合、好適には、疾患がＨＥＲ２発現型の癌の場合である。例えば、ＨＥＲ２受容体の過発現によって良性か悪性かの性質を決めることができる。そのよう癌には、乳癌、扁平細胞腫、小細胞型肺ガン、非小細胞型肺ガン、胃腸管癌、すい臓癌、グリア芽細胞腫、子宮頚癌、卵巣癌、膀胱癌、肝細胞腫、大腸癌、結腸癌、子宮内膜癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌腫、および様々なタイプの頭部、頸部癌を含まれるが、これらに限定されるものではない。
ここでの教示に従って、改善もしくは減弱化されたＡＤＣＣ活性を有するＦｃ領域の変異体を含むポリペプチドを調製する事ができる。そのような分子は、様々な疾患の治療に対して、適用することになる。
例えば、改善されたＡＤＣＣ活性を有するポリペプチド変異体は、組織又は外来性の微生物を破壊もしくは除去する事が望まれるような疾患又は疾病において用いられる可能性がある。例えば、そのポリペプチドは、癌；炎症性疾患；感染症（例えば、バクテリア、ウィルス、真菌もしくは酵母などの感染）；およびさお式の除去が望まれるようなその他の状態（甲状腺種のような）等、の治療に用いられるであろう。
ポリペプチド変異体が減弱化したＡＤＣＣ活性を有する場合、そのような変異体は、長い半減期を持つポリペプチドで構成されるＦｃ領域が適しているが、そのエフェクター機能は望ましいものではないような疾病もしくは疾患を治療するために用いられるであろう。例えば、そのようなポリペプチドで構成されるＦｃ領域は、抗組織因子抗体；抗ＩｇＥ抗体；および抗インテグリン（例えば、抗α４β７抗体）などが考えられる。そのようなポリペプチドで構成されるＦｃ領域の活性において望まれる機構は、リガンドー受容体結合対を阻害することである可能性がある。さらに、減弱化されるＡＤＣＣ活性を有するポリペプチドＦｃ領域は、アゴニスト抗体の可能性がある。
ポリペプチド変異体は、非経口、皮下、腹腔内、肺内、鼻腔内、および局所的な免疫的抑制治療が望まれる場合には、その病巣内への与薬などを含む、あらゆる適した方法により投与される。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与を含む。さらに、ポリペプチド変異体は、特に減少させたポリペプチド変異体用量で、パルス注入によって適切に投与される。好ましくは、投与は注射によって、最も好ましくは、部分的には投与が簡潔か慢性的かに応じて、静脈内又は皮下注射によってなされる。
疾患の予防又は治療のために、ポリペプチド変異体の適切な用量は、治療すべき疾患の型、疾患の重篤さ及び経路、ポリペプチド変異体投与が予防的か治療目的か、従前の治療、患者の臨床履歴及びポリペプチド変異体に対する反応、及び担当医師の判断に依存する。ポリペプチド変異体は、一時に又は一連の治療を通じて適切に患者に投与される。
疾患の重篤さに応じて、約1μg/kgから15mg/kg（例えば、0.1-20mg/kg）のポリペプチド変異体が、患者への候補となる初期投与であり、例えば一又は複数の別々の投与、あるいは連続注入のいずれかによる。典型的な１日の用量は、約1μg/kgから100mg/kgの範囲であるが、上記の要因に依存する。数日間以上に渡る繰り返し投与については、状態応じて、望まれる疾患状態の抑制が起こるまで治療を続ける。しかしながら、他の用量計画も有用である場合もある。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイで容易に監視できる。
ポリペプチド変異体組成物が処方され、用量決定(dose)され、良好な医学的実務に適合する方式で投与される。ここで考慮すべき因子は、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的状態、疾患の原因、薬剤の輸送部位、投与方法、投与計画、及び医学実務者に知られた他の因子を含む。投与すべきポリペプチド変異体の「治療的有効量」は、それらを考慮して決定され、疾患又は障害を予防、改善、又は治療するのに必要な最小量である。ポリペプチド変異体は、問題とする疾患の予防又は治療に現在使用されている一又は複数の他の薬剤とともに製剤する必要はないが、場合によってはそのようにされる。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在するポリペプチド変異体の量、疾患又は治療の型、及び上述した他の因子に依存する。これらは、一般的にはこれまでに使用されたのと同じ用量かつ投与経路で、あるいはこれまでに使用された用量の1から99%で用いられる。
本発明は以下の実施例によってより十分に理解されるであろう。しかしながら。これらは本発明の範囲を限定すると解してはならない。ここに述べた全ての文献及び特許引用例は参考として全体を取り入れるものとする。
実施例１
低親和性レセプター結合アッセイ
このアッセイは、Ｈｉｓ６-グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）-タグ融合タンパク質として発現された組換えＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及びＦｃγＲＩＩＩＡαサブユニットへのＩｇＧＦｃ領域の結合性を決定する。ＩｇＧ１のＦｃ領域のＦｃγＲＩに対する親和性はナノモル範囲であるので、ＩｇＧ１Ｆｃ変異体の結合性は単量体ＩｇＧの滴定及び標準的なＥＬＩＳＡ方式（下記実施例２）でのポリクローナル抗-ＩｇＧと結合したＩｇＧの測定によって測定できる。しかしながら、ＦｃγＲファミリーの他のメンバー、例えば、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及びＦｃγＲＩＩＩＡのＩｇＧに対する親和性はマイクロモル範囲であり、単量体ＩｇＧのこれらレセプターへの結合性はＥＬＩＳＡ方式で信頼性良く測定することはできない。
以下のアッセイは、組換え抗-ＩｇＥ Ｅ２７（図４Ａ及び４Ｂ）のＦｃ変異体を用い、
それはヒトＩｇＥと１：１モル比で混合すると３つの抗-ＩｇＥ分子及び３つのＩｇＥ分子からなる安定な六量体を形成する。ＩｇＥの組換えキメラ形態（キメラＩｇＥ）を加工し、ヒトＩｇＥＦｃ領域及び抗-ＶＥＧＦ抗体のＦａｂからなり（Presta等, Cancer Research 57: 4593-4599 (1997)）、それは抗-ＶＥＧＦ分子当たり２つのＶＥＧＦ分子と結合する。組換えヒトＶＥＧＦをキメラＩｇＥ：Ｅ２７六量体と２：１のモル比で添加すると、六量体は、ＩｇＥＦａｂ：ＶＥＧＦ相互作用を介してより大きな分子量の複合体に結合する。この複合体のＥ２７成分は、より高い結合活性を持つＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及びＦｃγＲＩＩＩＡαサブユニットと結合し、ＥＬＩＳＡ方式での検出を可能にする。
材料及び方法
レセプターコート：Ｆｃγレセプターαサブユニットを、ＥＣＤ-６Ｈｉｓ-ＧＳＴ融合タンパク質をもたらす２９３細胞のＨｉｓ６タグ細胞外ドメイン（ＥＣＤ）ＧＳＴ融合物として発現させ（Graham等, J. Gen. Virol. 36: 59-72 (1977)及びGorman等, DNA Prot. Eng. Tech. 2: 3-10 (1990)）、Ｎｉ-ＮＴＡカラムクロマトグラフィー（Qiagen, Australia）により精製し、リン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）にバッファー交換した。濃度は、アミノ酸組成分析から誘導した減衰係数を用いて280nmにおける吸収により決定した。レセプターをNunc F96 maxisorbプレート（カタログ番号439454）上に、ＰＢＳ中1μg/mlのレセプター-ＧＳＴ融合物の100μlを添加することによりウェル当たり100ngでコートし、4℃において48時間インキュベートした。アッセイの前に、プレートを3ｘ250μlの洗浄バッファー（0.5%のTWEEN20(登録商標)を含むＰＢＳpH7.4）で洗浄し、250μlのアッセイ用バッファー（50mMトリス緩衝塩水、0.05%TWEEN20(登録商標)、0.5%ＲＩＡ等級ウシ血清（Sigma A7888）及び2mMのＥＤＴＡpH7.4）でブロックした。
免疫複合体形成：等モル量（1:1）のＥ２７及びキメラＩｇＥ分子当たり２モルの組換えヒトＶＥＧＦに結合する組換えキメラＩｇＥを、12ｘ75mmポリプロピレン管にＰＢＳ中で添加し、25℃で30分間回転させて混合した。このインキュベーションの間にＥ２７（抗-ＩｇＥ）／キメラＩｇＥ（ＩｇＥ）六量体が形成される。組換えヒトＶＥＧＦ（165形態、MW 44,000）をＩｇＥ濃縮物に２：１のモル比で添加し、25℃でさらに30分間回転させて混合した。ＶＥＧＦ-キメラＩｇＥ結合は、Ｅ２７：キメラＩｇＥ六量体をより大きな分子量の複合体に結合させ、それはＥ２７抗体のＦｃ領域を介してＦｃγＲαサブユニットＥＣＤコートプレートに結合する。
Ｅ２７：キメラＩｇＥ：ＶＥＧＦ（1:1.2モル比）複合体を、5μgのＥ２７濃縮物及び4バイのアッセイ用バッファー中の1μgの全ＩｇＧにおいてＦｃγＲαサブユニットコートプレートに添加し、オービタル振盪機上で25℃において120分間インキュベートした。
複合体検出：プレートを5ｘ洗浄バッファーで洗浄して未結合の複合体を除去し、アッセイ用バッファー中1:10,000のセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）抱合ヤギ抗-ヒトＩｇＧ(γ)重鎖特異物（Boehringer Mannheim 1814249）100μlを添加してオービタル振盪機上で25℃において90分間インキュベートすることによりＩｇＧ結合を検出する。プレートを5ｘ洗浄バッファーで洗浄して未結合のＨＲＰヤギ抗-ヒトＩｇＧを除去し、基質溶液（0.4mg/mlのo-フェニレンジアミンジジヒドロクロリド、sigma P6912、6mMのＨ２Ｏ２ＰＢＳ中）の100μlを添加して25℃において8分間インキュベートすることにより抗-ＩｇＧを検出する。酵素反応は、100μlの4.5NのＨ２ＳＯ４の添加により停止させ、96ウェルプレート濃度計（Molecular Devices）上で比色生成物を490nmにおいて測定する。 Ｅ２７変異複合体の結合性を、野生型Ｅ２７複合体の割合として表した。
実施例２
ヒトＩｇＧ抗体における独特なＣ１ｑ結合部位の同定
この実験では、抗体のＣ１ｑへの結合性を無くすが抗体の高次構造は変えず各ＦｃγＲへの結合性にも影響しないヒトＩｇＧ１抗体「Ｃ２Ｂ８」（Reff等, Blood 83: 435 (1994)）のＣＨ２ドメインにおける変異体を同定した。アラニンスキャンニング変異により、ヒトＩｇＧ１における５つの変異体、Ｄ２７０Ｋ、Ｄ２７０Ｖ、Ｋ３２２Ａ、Ｐ３２９Ａ及びＰ３３１が同定され、それらは非溶解性でＣ１ｑに対する減少した結合性を有していた。データは、ヒトＩｇＧ１の中心のＣ１ｑ結合部位は、マウスＩｇＧ２ｂと相違することを示唆した。さらに、Ｋ３２２Ａ、Ｐ３２９Ａ及びＰ３３１Ａが通常ＣＤ２０抗原、及び４つのＦｃレセプター、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃＲｎに結合することが見出された。
材料及び方法
Ｃ２Ｂ８変異体の作成：抗-ＣＤ２０抗体Ｃ２Ｂ８（Reff等, Blood 83: 435 (1994)）のキメラ軽鎖及び重鎖を、既に記載したＰＲＫベクター（Gorman等, DNA Protein Eng. Tech.2: 3 (1990)）を用いて別々にサブクローニングした。重鎖におけるＦｃ領域の部位指向性突然変異誘発（Kunkel等, Proc. Natl. Acad. sci. USA 82: 488 (1985)）、アラニンスキャン変異体を作成した。重鎖及び軽鎖プラスミドを、既に記載したようにアデノウイルス形質移入ヒト胚腎臓細胞系に同時形質移入した（Werther等, J. Imminol. 157: 4986 (1996)）。形質移入の24時間後に媒質を無血清に換え、分泌された抗体を5日後に回収した。抗体をプロテインＡ-セファロースＣＬ-４Ｂ(登録商標)（Pharmacia）を用いて精製し、バッファー交換し、Centricon-30（Amicon）を用いてＰＢＳで0.5mlまで濃縮し、4℃で保存した。抗体濃度は全Ｉｇ結合ＥＬＩＳＡを用いて決定した。
Ｃ１ｑ結合ＥＬＩＳＡ：コーティングバッファー（0.05M炭酸ナトリウムバッファー）pH9中の表示した濃度のＣ２Ｂ８で、Costar９６ウェルプレートを4℃において終夜コートした。次いでプレートを3ｘＰＢＳ／0.05%のTWEEN20(登録商標)、pH7.4で洗浄し、200μlのチメロサール(thimerosal)を含まないＥＬＩＳＡ希釈剤（0.1MＮａＰＯ４／0.1MＮａＣｌ／0.1%ゼラチン／0.05%TWEEN20(登録商標)／0.05%ProClin300）で室温において1時間ブロックした。プレートを3ｘ洗浄バッファーで洗浄し、2μg/mlＣ１ｑ（Quidel, San Diego, CA）のアリコート100μlを各ウェルに添加して室温で2時間インキュベートした。次いでプレートを6ｘ洗浄バッファーで洗浄した。ヒツジ抗-補体Ｃ１ｑペルオキシダーゼ抱合抗体（Biodsign）の1:1000希釈物100μlを各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。プレートを6ｘ洗浄バッファーで再度洗浄し、ＯＰＤ（O-フェニレンジアミンジヒドロクロリド(Sigma)）を含む基質バッファー（ＰＢＳ／0.012%Ｈ２Ｏ２）100μlを各ウェルに添加した。黄色の出現により観察される酸化反応を30分間進行させ、4.5NのＨ２ＳＯ４の100μlの添加で停止させた。次いでマイクロプレートリーダー（SPECTRA MAX 250(登録商標)、Molecular Devices Corp. ）を用いて（492-405）nmでの吸収を読んだ。適当な対象を平行して走らせた（例えば、用いたＣ２Ｂ８の各濃度についてＣ１ｑ無しでＥＬＩＳＡを実行し、またＣ２Ｂ８無しでもＥＬＩＳＡを実行した）。各変異体について、4-変数カーブフィッティングプログラム（KALEIDAGRAPH(登録商標)）を用いてμg/mlでのＣ２Ｂ８濃度に対し吸収（492-405）nmをプロットし、ＥＣ５０を比較することによりＣ１ｑ結合性を測定した。
補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）アッセイ：このアッセイは、実質的に既に記載されているように実施した（Gazzano-Santoro等, J. Immunol. methods 202:163 (1997)）。種々の濃度のＣ２Ｂ８（0.8-20μg/ml）をＲＨＢバッファー（ＲＰＭＩ1640／20mMＨＥＰＥＳ(pH7.2)／2mMグルタミン／0.1%ＢＳＡ／100μg/mlゲンタマイシン）で希釈した。ヒト補体（Quidel）をＲＨＢバッファーで1:3に希釈し、ＣＤ２０抗原を表現するＷＩＬ２-Ｓ細胞（ATCC, Manassas, VAから入手可能）をＲＨＢバッファーで1x10６細胞/mlの密度まで希釈した。等容量のＣ２Ｂ８、希釈ヒト補体及びＷＩＬ２-Ｓ細胞を含む混合物150μlを平底組織培養96ウェルプレートに添加し、37℃及び５％ＣＯ２で2時間インキュベートして補体媒介細胞溶解を促進させた。次いで50μlのアラマーブルー（Accumed International）を各ウェルに添加して37℃で終夜インキュベートした。96-ウェル蛍光光度計を用いて530nmでの励起及び590nmでの放射で吸収を測定した。Gazzano-Santoro等によって記載されているように、結果を相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表す。Ｃ２Ｂ８標準曲線から試料濃度を計算し、野生型Ｃ２Ｂ８と比較した活性パーセントを各変異体について報告する。
Ｃ２Ｂ８変異体のＣＤ２０結合能力：Ｃ２Ｂ８及び変異体のＣＤ２０抗原への結合性を既に記載されている方法によって評価した（Reff等(1994), 上掲; Gazzano-Santoro等(1996), 上掲に概説されている）。ＷＩＬ２-Ｓ細胞を1ｘ10６細胞/mlの細胞密度まで3-4日成長させた。細胞を洗浄し、ＦＡＣＳバッファー（ＰＢＳ／0.1%ＢＳＡ／0.02%ＮａＮ３）中で２回遠心し、5ｘ10６細胞/mlの細胞密度で再懸濁した。200μlの細胞（5ｘ10６細胞/ml）及び20μlの希釈したＣ２Ｂ８試料を5ml管に添加し、室温で30分間強く撹拌しながらインキュベートした。次いで混合物を2mlの冷ＦＡＣＳバッファーで洗浄し、遠心沈殿させ、200μlの冷ＦＡＣＳバッファー中に再懸濁させた。懸濁物に、10μlのヤギ抗-ヒト-ＩｇＧ-ＦＩＴＣ（American Qualex Labs.）を添加し、混合物を暗中室温で30分間強く撹拌しながらインキュベートした。インキュベーションの後、混合物を2mlのＦＡＣＳバッファーで洗浄し、遠心沈殿させて1mlの冷固定バッファー（ＰＢＳ中の1%ホルムアルデヒド）中に再懸濁させた。試料をフローサイトメトリーで分析し、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表した結果を、4-変数カーブフィッティングプログラム（KALEIDAGRAPH(登録商標)）を用いて抗体濃度に対してプロットした。ＥＣ５０は、Ｃ２Ｂ８対照材料のパーセントとして報告する。
ＦｃγＲ結合ＥＬＩＳＡ：ＦｃγＲＩαサブユニット-ＧＳＴ融合物を、ＰＢＳ中1μg/mlのレセプター-ＧＳＴ融合物100μlを添加し、4℃で48時間インキュベートすることによりNunc F96 maxisorbプレート（カタログ番号439454）にコートした。アッセイの前に、プレートを3ｘ250μlの洗浄バッファー（0.5%のTWEEN20(登録商標)を含むＰＢＳpH7.4）で洗浄し、250μlのアッセイ用バッファー（50mMトリス緩衝塩水、0.05%TWEEN20(登録商標)、0.5%ＲＩＡ等級ウシ血清（Sigma A7888）及び2mMのＥＤＴＡpH7.4）でブロックした。1mlのアッセイ用バッファー中に10mμg/mlまで希釈した試料をＦｃγＲＩサブユニットコートプレートに添加して、オービタル振盪機上で25℃において120分間インキュベートした。プレートを5ｘ洗浄バッファーで洗浄して未結合の複合体を除去し、アッセイ用バッファー中1:10,000のセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）抱合ヤギ抗-ヒトＩｇＧ(γ)重鎖特異物（Boehringer Mannheim 1814249）100μlを添加してオービタル振盪機上で25℃において90分間インキュベートすることによりＩｇＧ結合を検出する。プレートを5ｘ洗浄バッファーで洗浄して未結合のＨＲＰヤギ抗-ヒトＩｇＧを除去し、基質溶液（0.4mg/mlのo-フェニレンジアミンジヒドロクロリド、sigma P6912、6mMのＨ２Ｏ２ＰＢＳ中）を添加して25℃において8分間インキュベートすることにより結合した抗-ＩｇＧを検出する。酵素反応は、100μlの4.5NのＨ２ＳＯ４の添加により停止させ、96ウェルプレート濃度計（Molecular Devices）上で比色生成物を490nmにおいて測定する。 変異体の結合性を、野生型の割合として表した。
ＦｃγＲＩＩ及びＩＩＩ結合ＥＬＩＳＡは上記実施例１に記載したように実施した。
ＩｇＧ変異体のＦｃＲｎ結合活性を測定するために、ＥＬＩＳＡプレートを、50mMの炭酸バッファー、pH9.6中の2μg/mlのストレプトアビジン（Zymed, South San Francisco）で4℃において終夜コートし、ＰＢＳ-0.5%ＢＳＡ、pH7.2で室温において1時間ブロックした。ＰＢＳ-0.5%ＢＳＡ、0.05%ポリソルベート２０、pH7.2中のビオチニル化ＦｃＲｎ（Research Organics, Cleveland, OHからのビオチン-Ｘ-ＮＨＳを用いて調製し、1-2μg/mlで使用）をプレートに添加し、1時間インキュベートした。ＰＢＳ-0.5%ＢＳＡ、0.05%ポリソルベート２０、pH6.0中のＩｇＧ標準品（1.6-100ng/ml）又は変異体の２倍連続希釈物をプレートに添加し、2時間インキュベートした。上記pH6.0バッファー（Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA）中のペルオキシダーゼ標識したヤギＦ(ａｂ')２抗-ヒトＩｇＧＦ(ａｂ')２、続いて基質として３，３'，５，５'-テトラメチルベンジジン（Kirgaard & Perry Laboratories）を用いて結合したＩｇＧを検出した。プレートは、pH7.2又は6.0のいずれかのＰＢＳ-0.05%ポリソルベート２０での工程の間に洗浄した。吸収は、Vmaxプレートリーダー（Molecular Devices, Menlo Park, CA）上で450nmにおいて読んだ。滴定曲線は、4-変数非線形回帰カーブフィッティングプログラム（KaleidaGraph, Synergy software, Reading, PA）でフィッティングさせた。標準品の滴定曲線の中点吸収に対応するＩｇＧ変異体の濃度を計算し、次いで標準品滴定曲線の中点吸収に対応する標準品の濃度で除した。
結果と議論
アラニンスキャンニング変異により、Ｅ３１８Ａ、Ｋ３２０Ａ及びＫ３２２Ａで始まるＣ２Ｂ８のＣＨ２ドメインにおける幾つかの単点変異体を作成した。作成した全ての変異体は通常はＣＤ２０抗原に結合した
Figure 0006230257
(+)は、結合を示し(-)は結合が無いことを示す。
*Ｃ１ｑ結合について、各＋印は約33%結合性と等価である。
ヒト補体のヒトＦｃを持つ抗体への結合性を分析した場合、Ｅ３１８Ａ及びＫ３２０Ａの補体を活性化する能力は、野生型Ｃ２Ｂ８と実質的に同等であった（表３）。野生型Ｃ２Ｂ８と比較した場合、Ｅ３１８Ａ及びＫ３２０ＡのＣ１ｑに対する結合性には殆ど相違が無いことがわかった。Ｋ３２０Ａで約10%の結合性の低下、Ｅ３１８Ａで約30%の結合性の低下があっただけである（図２）。これらの結果は、Ｅ３１８及びＫ３２０Ａ置換の補体活性化及びＣ１ｑ結合性への効果が最小であることを示している。また、Ｃ２Ｂ８のヒトＩｇＧ１がヒトＩｇＧ２に置換され、Ｃ１ｑ結合実験におけるネガティブ対照として用いられた。ＩｇＧ２変異体は、Ｃ１ｑに対してＥ３１８Ａ及びＫ３２０Ａ変異体より更に低い親和性を持つことがわかった（図２）。即ち、これら御結果は、Ｅ３１８Ａ及びＫ３２０Ａが、ヒトＩｇＧ１の中心Ｃ１ｑ結合部位を構成していないことを示している。逆に、Ｋ３２２Ａ置換は、補体活性及びＣ１ｑ結合性の両方に有意な影響を与えた。Ｋ３２２Ａ変異体は上記ＣＤＣアッセイで試験した場合にＣＤＣ活性を持たず、Ｃ１ｑ結合性において野生型Ｃ２Ｂ８より100倍以上低かった（図２）。ヒト系では、Ｋ３２２は中心Ｃ１ｑ結合部位として提唱された唯一の残基であり、補体活性化及びＣ１ｑ結合性に有意な影響を有している。
Duncan及びWinterの研究がマウスＩｇＧ２ｂを用いて実施され、上記の結果がヒトＩｇＧ１におけるＫ３２０及びＥ３１８がＣ１ｑ結合に含まれないことを明らかにしたので、如何なる理論と結びつけるものではないが、上記のデータはマウスＩｇＧにおけるＣ１ｑ結合領域がヒトとは異なることを示唆している。このことを更に実験し、Ｃ１ｑに結合せず、従って補体を活性化しない更なる変異体を同定するために、Ｃ２Ｂ８Ｆｃの三次元構造から評価したときのＫ３２２の近傍における更に幾つかの点変異体を作成した。Ｋ２７４Ａ、Ｎ２７６Ａ、Ｙ２７８Ａ、Ｓ３２４Ａ、Ｐ３２９Ａ、Ｐ３３１Ａ、Ｋ３３４Ａ及びＴ３３５Ａを、それらのＣ１ｑ結合能力、及び補体活性化についても評価した。これら置換体の多くはＣ１ｑ結合性又は補体活性化効果を殆ど又は全く持たなかった。上記のアッセイに置いて、Ｐ３２９Ａ及びＰ３３１Ａ変異体は補体を活性化せず、Ｃ１ｑに対して低下した結合性を有していた。Ｐ３３１Ａ変異体は、補体を活性化せず、野生型Ｃ２Ｂ８（図２）に比較して60倍低下したＣ１ｑ結合性であった（図３）。図３で使用した抗体変異体の濃度範囲は、Ｐ３３１Ａ変異体に対するＣ１ｑ結合性の飽和を観察するために100μg/mlまで拡張した。変異体Ｐ３２９Ａは、補体を活性化せず、野生型Ｃ２Ｂ８（図２）に比較して100倍以上低下したＣ１ｑ結合性の抗体となった（図３）。
Ｃ１ｑに結合しない、よって補体を活性化しない変異体を、それらのＦｃレセプター：ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＩＡ及びＦｃＲｎに結合する能力について試験した。この特別な実験は、ヒト化抗-ＩｇＥ抗体、これらの変異体を持つＩｇＧ１抗体（上記実施例１参照）を用いて実施した。結果は、変異体、Ｋ３２２Ａ及びＰ３２９Ａが、全てのＦｃレセプターに対して野生型タンパク質と同程度に結合することを明らかにした（表２）。しかしながら、Ｐ３３１ＡのＦｃγＲＩＩＢへの結合性に若干の低下があった。
結論として、ヒトＩｇＧ１のＣＨ２ドメインのＣＯＯＨ末端領域における２つのアミノ酸置換、Ｋ３２２Ａ及びＰ３２９Ａは、Ｃ１ｑ結合性において100倍以上の低下をもたらし、ＣＤＣ経路を活性化しないことが確認された。これら２つの変異体Ｋ３２２Ａ及びＰ３２９Ａは、全てのＦｃレセプターに、野生型抗体と同様の親和性で結合する。表２にまとめたこれらの結果に基づいて、何ら理論に結びつけないが、ヒトＩｇＧ１のＣ１ｑ結合中心点は、Ｋ３２２、Ｐ３２９及びＰ３３１の周辺に集中しており、Ｅ３１８，Ｋ３２０及びＫ３２２からなるマウスＩｇＧ２ｂ中心点とは相違すると提唱する。
Figure 0006230257
aＦｃγＲへの結合のために、変異体はＥ２７バックグラウンド（抗-ＩｇＥ）で作成した。
結果は野生型に対するパーセントで表示した。
ヒトＣ１ｑ結合に含まれる更なる残基は、この実施例に記載した方法を用いて同定した。残基Ｄ２７０をリシン及びバリンに置換して、各々変異体Ｄ２７０Ｋ及びＤ２７０Ｖを生成させた。これらの変異体は、ともにヒトＣ１ｑへの低下した結合性（図６）及び非溶解性（図７）を示した。２つの変異体はＣＤ２０抗原に結合してＡＤＣＣを補充した。
実施例３
向上したＣ１ｑ結合性を持つ変異体
以下の実験は、位置Ｋ３２６、Ａ３２７、Ｅ３３３及びＫ３３４における残基の置換が、野生型抗体と比較した場合に少なくとも30%のＣ１ｑ結合性が向上した変異体をもたらすことを示す。表示したＫ３２６、Ａ３２７、Ｅ３３３及びＫ３３４は、ＣＤＣ経路による抗体の効果を向上させる潜在的な部位である。この実験の目的は、Ｃ１ｑに対する結合性を向上させることにより抗体のＣＤＣ活性を向上させることである。Ｋ３２６及びＥ３３３における部位指向性突然変異誘発により、Ｃ１ｑに対する向上した結合性を持つ幾つかの変異体を作成した。Ｋ３２６における向上した結合性のための残基はＫ＜Ｖ＜Ｅ＜Ａ＜Ｇ＜Ｄ＜Ｍ＜Ｗであり、Ｅ３３３における向上した結合性のための残基はＥ＜Ｑ＜Ｄ＜Ｖ＜Ｇ＜Ａ＜Ｓである。野生型と比較したときにＣ１ｑ結合性において少なくとも2倍の向上を示す４つの変異体、Ｋ３２６Ｍ、Ｋ３２６Ｄ、Ｋ３２６Ｅ及びＥ３３３Ｓを作成した。変異体Ｋ３２６Ｗは、Ｃ１ｑ結合性において約5倍の向上を示した。
野生型Ｃ２Ｂ８抗体の変異体は、上記実施例２に記載したように調製した。さらなる対照抗体、米国特許第5,736,137に実質的に記載されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で産生された野生型Ｃ２Ｂ８をＣ１ｑ結合ＥＬＩＳＡに含ませ、２９３腎臓細胞系で産生された野生型(wt)Ｃ２Ｂ８がＣＨＯ細胞産生抗体と同様のＣ１ｑ結合活性を持つことを確認した（図８の「ＣＨＯ-wt-Ｃ２Ｂ８」参照）。この実施例におけるＣ１ｑ結合ＥＬＩＳＡ、ＣＤＣアッセイ、及びＣＤ２０結合アッセイは、上記実施例２に記載したように実施した。
図８に示すように、Ｃ２Ｂ８のＫ３２６及びＥ３３３におけるアラニン置換は、Ｃ１ｑに対する結合性において約30%向上した変異体をもたらした。
幾つかの他のＫ３２６及びＥ３３３における単点変異体を作成し、それらのＣ１ｑ結合性及び補体活性化について評価した。作成した全ての変異体が通常ＣＤ２０抗原に結合した。
Ｋ３２６について、作成した他の単点変異体はＫ３２６Ａ、Ｋ３２６Ｄ、Ｋ３２６Ｅ、Ｋ３２６Ｇ、Ｋ３２６Ｖ、Ｋ３２６Ｍ及びＫ３２６Ｗであった。図９に示すように、これらの変異体は全て野生型抗体より良い親和性でＣ１ｑに結合した。Ｋ３２６Ｗ、Ｋ３２６Ｍ、Ｋ３２６Ｄ及びＫ３２６Ｅは、Ｃ１ｑへの結合性において少なくとも2倍の向上を示した（表５）。Ｋ３２６変異体の中で、Ｋ３２６ＷがＣ１ｑに対して最も良い親和性を有していた。
Figure 0006230257
疎水性並びに荷電した残基での置換は、Ｃ１ｑ結合性が向上した変異体をもたらした。鎖にフレキシビリティを付与し天然で良く保存されるグリシンでの置換でさえも、野生型に比較して高いＣ１ｑに対する親和性を持つ変異体をもたらした。この部位での任意のアミノ酸置換がより高いＣ１ｑに対する親和性を持つ変異体をもたらすことは明らかである。三次元構造の評価によると、Ｋ３２６及びＥ３３３は中心Ｃ１ｑ結合部位の近傍にある（図１０）。
アラニンに加えて、Ｅ３３３は他のアミノ酸残基でも置換した。これらの変異体、Ｅ３３３Ｓ、Ｅ３３３Ｇ、Ｅ３３３Ｖ、Ｅ３３３Ｄ及びＥ３３３Ｑは、全てが野生型に比較して向上したＣ１ｑに対する結合性を有していた（図１１）。表３に示したように、Ｃ１ｑに対する結合性の順序は次の通りであった：Ｅ３３３Ｓ＞Ｅ３３３Ａ＞Ｅ３３３Ｇ＞Ｅ３３３Ｖ＞Ｅ３３３Ｄ＞Ｅ３３３Ｑ。小さな側鎖容積を持つアミノ酸残基、即ち、セリン、アラニン、グリシンでの置換は、大きな側鎖容積を持つ他の変異体、Ｅ３３３Ｖ、Ｅ３３３Ｄ及びＥ３３３Ｑに比較して高いＣ１ｑに対する親和性をもたらした。変異体Ｅ３３３Ｓが、Ｃ１ｑに対して最も高い親和性を有し、野生型と比較して２倍向上した結合性を示した。如何なる理論とも結びつけないが、このことは、３３３におけるＣ１ｑ結合性への効果が部分的に残基の極性によることを示している。
二重変異体も作成した。図１２及び１３に示すように、Ｋ３２６Ｍ−Ｅ３３３Ｓ及びＫ３２６Ａ−Ｅ３３３Ａは、ヒトＣ１ｑ結合性において野生型Ｃ２Ｂ８より少なくとも３倍良好であり（図１２）、ＣＤＣ媒介において野生型Ｃ２Ｂ８より少なくとも２倍良好であった（図１３）。付加性は、これらが独立して作用する残基であることを示している。
さらなる二重変異体Ｋ３２６Ｗ−Ｅ３３３Ｓを作成したところ、それは野生型Ｃ２Ｂ８に比較した場合、ヒトＣ１ｑ結合性において６倍良好であり、ＣＤＣ媒介において３倍良好であった。この二重変異体は細胞ベースのアッセイではＡＤＣＣ活性を欠いていた。
さらに、図１４に示すように、ヒトＩｇＧ１定常領域におけるＡ３２７をグリシンに変えることにより、Ｃ１ｑ結合性の向上した（50%向上）を作成した。逆に、ヒトＩｇＧ２定常領域においてＧ３２７をアラニンに変えると、ＩｇＧ２抗体のＣ１ｑ結合性を低下させた。
実施例４
ヒトＩｇＡ抗体におけるＦｃＲ結合部位の同定
この実験では、、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＩＡ及びＦｃＲｎとの結合に関係しているＩｇＧ１抗体の、Ｆｃ領域における様々なアミノ酸残基の変異の影響が、調べられている。ＦｃＲとの結合力が減弱化されているものだけでなく、改善されている抗体の変異体が同定されている。
材料及び方法
ＩｇＧ１変異体の作成：図４Ａおよび４Ｂにそれぞれ示されるような重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する抗ＩｇＥ Ｅ２７の組換体は、以下の実験において親抗体として使用された。この抗体は抗原であるＩｇＥに結合し、非ＡアロタイプのＩｇＧ１Ｆｃ領域を有する。部位特異的突然変異（Kunkel et al, Proc. Natl. Acad. sci. USA 82: 488 (1987)）により、上記親抗体の重鎖において、Ｆｃ領域の変異体が構築された。重鎖及び軽鎖プラスミドを、既に記載したようにアデノウイルス形質移入ヒト胚腎臓細胞系に同時形質移入した（Werther等, J. Imminol. 157: 4986 (1996)）。形質移入の24時間後に媒質を無血清に換え、分泌された抗体を5日後に回収した。抗体をプロテインＧ-セファロースＣＬ-４Ｂ(商標登録出願)（Pharmacia）を用いて精製し、バッファー交換し、Centricon-30（Amicon）を用いてＰＢＳで0.5mlまで濃縮し、4℃で保存した。抗体濃度は全Ｉｇ結合ＥＬＩＳＡを用いて決定した。
高親和性ＦｃγＲＩＡ結合ＥＬＩＳＡ：ＦｃγＲＩＩＡは、細胞外領域にＨｉｓタグＧＳＴを結合されたＧＳＴ融合物として２９３細胞中に発現され、Ni-NTAカラムクロマトグラフィーにより精製された。
ＦｃγＲＩＡを精製するために、形質転換した２９３細胞の培養上清は３日後に除去された。 プロテアーゼ阻害剤（50μＬ アプロチニン（Ｓｉｇｍａ）/50ｍＬ 培養上清、およびＰＭＳＦ（1ｍＭ） ）を添加した。培養上清はStirred cell(Amicon)により10ｍＬに濃縮し、１Ｌのカラム緩衝液（50ｍＭＴｒｉｓ (pH8.0), 20mM Imideazole, 300mM NaCl）に対し、一晩４℃にて透析した。さらに、翌朝、引き続き新しいカラム緩衝液に対して、４時間4℃にて透析を行った。透析後の培養上清を、あらかじめ10ｍＬのカラム緩衝液で平衡化したNi++カラム（NTA super flow resin, Qiagen）１ｍＬにかけた。カラムは10ｍＬのカラム緩衝液で洗浄し2.5ｍＬの溶出緩衝液(50mM Tris (pH8.0), 250mM Imidazole, 300mM NaCl)で溶出した。タンパク質を.05ｍＬに濃縮し、緩衝液をＰＢＳに変えた。濃度は、アミノ酸組成分析から誘導した減衰係数を用いて280nmにおける吸収により決定した。
収集したレセプターをNunc F96 maxisorbプレート（カタログ番号439454）上に、ＰＢＳ中1μg/mlのレセプターの100μlを添加することによりウェル当たり150ngでコートし、4℃において24時間インキュベートした。アッセイの前に、プレートを3ｘ250μlの洗浄バッファー（0.5%のTWEEN20(登録商標)を含むＰＢＳpH7.4）で洗浄し、250μlのアッセイ用バッファー（50mMトリス緩衝塩水、0.05%TWEEN20(登録商標)、0.5%ＲＩＡ等級ウシ血清（Sigma A7888）及び2mMのＥＤＴＡpH7.4）でブロックした。
10μｇ/ｍＬの濃度にてＦｃγＲＩＡサブユニットをコートした最初の4ウェルに、Ｅ２７の100μｌを添加した。80μＬのアッセイ緩衝液を次の4つのウェルに添加したのち、最終濃度2μｇ/ｍＬになるように10μｇ/ｍＬのＥ２７ＩｇＧの20μＬを添加した。プレートは25℃にて2時間オービタル振盪機上でインキュベートした。
検出するにあたって、プレートを5ｘ洗浄バッファーで洗浄して未結合の複合体を除去し、アッセイ用バッファー中1:５,000のセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合プロテインＧ（BIORAD）100μlを添加しすることにより、ＧＳＴ−ＦｃγＲＩＡ結合を検出する。ＨＲＰ結合体は25℃にて1.5時間オービタル振盪機上でインキュベートした。プレートを5ｘ洗浄バッファーで洗浄して未結合のＨＲＰ結合体を除去した。基質溶液（0.4mg/mlのo-フェニレンジアミンジジヒドロクロリド、sigma P6912、6mMのＨ２Ｏ２ＰＢＳ中）の100μlを添加して25℃において10分間インキュベートすることにより結合を検出する。酵素反応は、100μlの4.5NのＨ２ＳＯ４の添加により停止させ、96ウェルプレート濃度計（Molecular Devices）上で比色生成物を490nmにおいて測定する。
Ｅ２７変異複合体の2μg/mLのＩｇＧ濃度での結合性を、野生型Ｅ２７複合体の割合として表した。
ＦｃγＲＩＡ ＴＨＰ−１アッセイ：100μｌのＥ２７を、アッセイ緩衝液(1xPBS, 0.1% BSA, 0.01% NaN3)中、20μｇ/ｍＬ濃度になるように、seroclusterプレート(Coster)の 最初の3ウェルに添加した。92.5μＬのアッセイ緩衝液を次の3つのウェルに添加したのち、最終濃度1.5μｇ/ｍＬになるように20μｇ/ｍＬのＥ２７ＩｇＧの7.5μＬを添加した。それぞれのウェルに対して、100μＬのＴＨＰ−１細胞を、ＦＡＣＳアッセイ緩衝液中、5.0x106細胞/ｍｌになるように加える。プレートは氷上にて30分間インキュベートした。
検出するにあたって、細胞を2ｘ洗浄バッファーで洗浄して未結合の抗体を除去した。ＦｃγＲＩＡに対するＩｇＧの結合能は、1:200に希釈したＨＲＰを結合させたヤギ抗ヒトＩｇＧ重鎖特異的なF(ab’)2フラグメントを添加することにより検出した。ＨＲＰ結合体は氷上にて30分間インキュベートした。細胞を3ｘ洗浄バッファーで洗浄して未結合のＨＲＰ結合体を除去した。細胞は2.5μｇ/ｍＬのＰ．Ｉ (Sigma)で染色し、フローサイトメトリーで解析した。
1.5μｇ/mLのＩｇＧ濃度でのＥ２７変異複合体の結合性を、野生型Ｅ２７複合体の割合として表した
プレートアッセイ（ＦｃγＲＩＡ ＥＬＡＳＡ）および細胞を基礎としたアッセイ（ＦｃγＲＩＡ THP-1アッセイ）によるデータは、ＦｃγＲＩＡ結合活性に帰着させるように平均化した。
低親和性ＦｃγＲ結合ＥＬＩＳＡｓ：ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及びＦｃγＲＩＩＩＡ結合ＥＬＩＳＡｓは、上記実施例1において記述したように行い、安定した６量体（３つの抗ＩｇＥ分子と３つのＩｇＥ分子）として検出された。
ＦｃＲｎ結合ＥＬＩＳＡ：ＩｇＧ変異体のＦｃＲｎ結合活性を測定するために、ＥＬＩＳＡプレートを、50mMの炭酸バッファー、pH9.6中の2μg/mlのストレプトアビジン（Zymed, South San Francisco）で4℃において一晩コートし、ＰＢＳ-0.5%ＢＳＡ、pH7.2で室温において1時間ブロックした。ＰＢＳ-0.5%ＢＳＡ、0.05%ポリソルベート２０、pH7.2中、ビオチン化ＦｃＲｎ（Research Organics, Cleveland, OHのビオチン-Ｘ-ＮＨＳを用いて調製し、1-2μg/mlで使用）をプレートに添加し、1時間インキュベートした。ＰＢＳ-0.5%ＢＳＡ、0.05%ポリソルベート２０、pH6.0中のＩｇＧ標準品（1.6-100ng/ml）又は変異体の２倍連続希釈物をプレートに添加し、2時間インキュベートした。上記pH6.0バッファー（Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA）中のペルオキシダーゼ標識したヤギＦ(ａｂ')２抗-ヒトＩｇＧＦ(ａｂ')２、続いて基質として３，３'，５，５'-テトラメチルベンジジン（Kirgaard & Perry Laboratories）を用いて結合したＩｇＧを検出した。プレートは、pH7.2又は6.0のいずれかのＰＢＳ-0.05%TWEEN20(登録商標)の工程において洗浄した。吸収は、Vmaxプレートリーダー（Molecular Devices, Menlo Park, CA）上で450nmにおいて読んだ。滴定曲線は、4-変数非線形回帰カーブフィッティングプログラム（KaleidaGraph, Synergy software, Reading, PA）でフィッティングさせた。標準品の滴定曲線の中点吸収に対応するＩｇＧ変異体の濃度を計算し、次いで標準品滴定曲線の中点吸収に対応する標準品の濃度で除した。
インヴィトロＡＤＣＣアッセイ：Ｃｒ51で標識した細胞を準備するために、ガン細胞系列を組織培養プレート上で生育させ、滅菌した10 mM EDTAをPBS中に回収した。SK-BR-3細胞（3+HER2を過発現させたヒト乳癌細胞系列）は、全てのアッセイにおける標的として使用した。プレートより剥がれた細胞は、細胞培養液で2度洗浄した。細胞（5x106）は、37℃において時々振盪しながら1時間、200μＣｉのＣｒ51（New England Nuclear /Dupont）で標識した。標識された細胞は細胞培養液で3回洗浄し、その後、5x105濃度になるように再懸濁した。細胞はオプソニル化されることなしに使用されるか、あるいはアッセイに先立ちrhuMAb HER2の野生型(HERCEPTION（登録商標）)又は7つのＦｃ変異体(G14、 G1８、 G17、 G36、 G30、 G31およびG34 )をＰＢＭＣを用いたアッセイにおいて100ｎｇ/ｍＬおよび1.25ｎｇ/ｍＬの濃度で、ＮＫを用いたアッセイでは20ｎｇ/ｍＬおよび1ｎｇ/ｍＬの濃度で使用し、オプソニル化した。
抹消血単核細胞は、ヘパリン上で通常の健康な提供者からの血液集め、等量のリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で希釈することにより調製した。その後、血液はLYMPHOCYTE SEPARATION MEDIUM（登録商標）（LSM:OrganonTeknika）上に重層し、メーカーの指示に従って遠心した。単核細胞はＬＳＭと血漿との中間層に回収され、それらをＰＢＳで3回洗浄した。エフェクター細胞は細胞培養液に最終濃度1x107細胞/ｍｌになるように懸濁した。
ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）は、ＬＳＭを通して精製したＰＢＭＣから、ＮＫ細胞単離キットおよび磁気カラム（Miltenyi Biotech）を用い、メーカの指示に従ってネガティブ選択により単離した。単離されたＮＫ細胞は回収し、洗浄後、細胞培養液に2x106細胞/ｍＬ濃度になるように再懸濁した。ＮＫ細胞との同一性はフローサイトメトリー解析で確認した。
様々なエフェクターと標的との比率は、マイクロタイタープレート（最終的には100μｌ）の列に沿って、細胞培養液で2倍に希釈して調製した。エファクター細胞の濃度は、ＰＢＭＣの場合は1x107/ｍｌから2.0x104/ｍｌの範囲に、Ｎｋの場合は2.0x106/ｍｌから3.9x103/ｍｌの範囲になるようにする。エフェクター細胞を希釈したのち、1x105細胞/ｍｌの100μｌのＣｒ51標識標的細胞（オプソニル化もしくは非オプソニル化）をプレートのそれぞれのウェルに加えた。その結果、最初のエフェクターと標的細胞との比率は、ＰＢＭＣでは、100：1に、ＮＫ細胞では20：1になった。全てのアッセイは、二組づつ行い、それぞれのプレートには自発的な溶解（エフェクター細胞が存在しない）および全溶解（標的細胞に100μＬの1％ソディウムドデシル硫酸塩および1Ｎ水酸化ナトリウムを添加する）に対するコントロールが含まれている。プレートは、37℃で18時間インキュベートし、その後、上清回収システム（Skatron Instrument, Inc.）を用いて細胞培養液を回収し、Ｍｉｎａｘｉ auto-gamma 5000 シリーズカンマカウンター（Packard）で1分間測定した。その後、結果は以下に示す方式を用いて細胞毒性の割合として表した：
％細胞毒性＝（サンプル（ｃｐｍ）−自発的溶解（ｃｐｍ））/（全溶解（ｃｐｍ）−自発溶解（ｃｐｍ））x100
その後、4変数適正曲線は、データを評価するのに用いた（KaleidaGraph3.0.5）
結果
様々は抗体変異体が作製され、それらは親抗体と異なるＦｃＲ結合活性を有する。変異体のＦｃＲ結合力に関するデータは、以下の表6および7に示す。さらなる変異体、Ｔ３０７Ｑ、もＥ２７親抗体に比べて改善されたＦｃＲｎを示した。
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考察
本研究は、ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃＲｎに対するヒトＩｇＧ１の完全なマッピングを含んでいる。ヒトのＦｃ（Deusebhofer, Biochemistry 20:2361-2370 (1981)）の結晶構造を基礎とし、溶媒に暴露されたヒトＩｇＧ１のＦｃ領域（ＣＨ2およびＣＨ3）中アミノ酸のアラニンスキャンが行われた。ＣＨ2およびＣＨ3における、それぞれ暴露されたアミノ酸は各々アラニンに変更され、変異体ＩｇＧは、5つ全てのヒト受容体に対してアッセイを行った；全ての変異体は、親ポリペプチドとしてヒト化抗ＩｇＥ Ｅ２７ ＩｇＧ１を用いて調べられた。ＦｃγＲＩ及びＦｃＲｎは高親和性の受容体である、単量体のＩｇＧは、これら二種の受容体に対するアッセイにおいて評価した。ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及びＦｃγＲＩＩＩは低親和性受容体であって、免疫複合体を利用することが必要である。そのため、ＥＬＩＳＡ方式のアッセイが、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及びＦｃγＲＩＩＩに対して用いられ、そのアッセイにおいて、3つの抗ＩｇＥ Ｅ２７ＩｇＧと3つのＩｇＥであらかじめ形成さた６量体が、ＦｃγＲおよび検出試薬としての抗ヒトＩｇＧＦｃ-ＨＲＰもしくはプロテインＧ-ＨＲＰと結合し得た。結合能を上昇させるために、これらの６量体はヒトＶＥＧＦ（抗ＶＥＧＦ ＩｇＥを用いて）により、多量体として互いに結合させることができる。６量体は低親和性ＦｃγＲに対してＩｇＧ単量体に比べ非常によく結合し；多量体は６量体よりも受容体に対して強く結合した（図15Ａおよび15Ｂ）。６量体は十分な結合力を提供し、より少量のＩｇＧしか必要としないため、６量体をアッセイに用いた。抗原が、抗体に対して同一の結合サイトを、少なくとも2つ有する限り、他の抗体：抗原の組み合わせを用いて形成された複合体も利用可能な試薬となり得る。例えば、ＶＥＧＦは、抗ＶＥＧＦ抗体Ａ．4．6．1に対し、ＶＥＧＦ２量体あたり２つの結合サイトを含んでいる（Kim et al., Growth Factors 7:53 (1992)およびkim et al. Nature 362:841 (1993)）。ＶＥＧＦ：抗ＶＥＧＦ多量体も低親和性のＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及びＦｃγＲＩＩＩＡに対して結合した（図16Ａおよび16Ｂ）。
一度完全なアラニンスキャンが行われると、いくつかのクラスのアラニン変異体が見出された。ある変異体は全てのＦｃγＲに対して減少した結合能を示し（Ｇ14、図17）、一方他の変異体はただ一つのＦｃγＲに対して減少した結合能を示しが（Ｇ36、図17）、その他の変異体はただ一つのＦｃγＲに対して改善した結合能を示す（Ｇ15、Ｇ54、Ｇ55、図17。、また、同時にある種のＦｃγＲには減少した結合能を示すが、他の種のＦｃγＲに対しては改善した結合能を示すものもある（Ｇ16、図17）。
個々のアラニン変異体は単一のＦｃ領域の変異体と組み合わせることも可能である。例えば、S298(317)AとK334(353)Aを組み合わせると、 S298(317)AもしくはK334(353)A単独の場合よりも、ＦｃγＲＩＩＩＡに対して結合力が向上した（図18Ａ、Ｂ；および表6と9における変異体、36、55、および109と比較されたい）（括弧の中の残基番号はKabatのＥＵインデックスによる）。
選択したＩｇＧ変異体については、哺乳類細胞に形質転換されたＦｃγＲに対する結合力も調べられた。ＧＰＩ-linkを用い、ヒトＦｃγＲＩＩＩＡのα鎖細胞外部分により、ＣＨＯ細胞を形質転換し、一方、ヒトＦｃγＲＩＩＢにおいては受容体の全長を用いて、ＣＨＯ細胞を形質転換した。調べた変異体に関して、細胞に対する結合様式は、タンパク質対タンパク質のアッセイ（ＥＬＩＳＡ）における結合の様式と同様であった（図１８Ａ-Ｂおよび１９Ａ-Ｂ）。
これらの変異体の用途の一つは、抗体のＡＤＣＣエフェクター機能を改善することである。そのような事は、ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合を改善せしめるであろう、Ｆｃ領域における一又はそれ以上のアミノ酸残基を修飾することにより達成できる。ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合が改善されることにより、ＦｃγＲＩＩＩＡのみを保持しＡＤＣＣを媒介する事ができるＮＫ細胞との結合が向上するであろう。ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合が減少（変異体17,18,34；表6））、もしくはＦｃγＲＩＩＩＡとの結合に影響がないか（変異体31；表6）、もしくはＦｃγＲＩＩＩＡとの結合が向上した（範囲体30、36、表6）、選択されたアラニン変異体は、エフェクター細胞としてヒトＰＢＭＣを用いたインヴィトロにおけるＡＤＣＣアッセイにより調べられた。標的細胞は、ＨＥＲ２過発現ＳＫＢＲ３細胞であるので、このアッセイに用いたＩｇＧＦｃ領域の変異体は、抗ＩｇＥ Ｅ２７のＶH/ＶL領域を抗ＨＥＲ２抗体のＶH/ＶL領域と置き換えることで作製した；ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（Carter et al. PNAS(USA) 89:4285-4289における表１、humAb4D5-8）。変異体により示されたＡＤＣＣのパターンは、ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合パターンとよく相関している（図20および21）。特に、タンパク質対タンパク質のアッセイにおいて、ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合が最もよく向上した変異体、変異体36S298(317)Aは、野生型のＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）と1.25ｎｇ/ｍｌ濃度で比較した場合、ＡＤＣＣにおける活性の向上をも示した（図21）。
実施例５
多形性Ｆｃレセプターに対するＦｃ領域変異体の結合
いくつかのヒトＦｃγＲの対立遺伝子変異体は、ヒトの集団において見出されたきた。これらの対立遺伝子変異体型は、ヒトおよびマウスＩｇＧとの結合において相違を示すことが明らかにされ、多くの関連研究により、特異的な対立遺伝子型と臨床結果との相関が示されたきた（Lehrnbecher dt al. Blood 94 (12):4220-4232 (1999)を参照されたし）。ＦｃγＲＩＩＡの２つの型、Ｒ131およびＨ131と臨床結果との相関について、多くの研究が行われたきた（Hatta dt al. Genes and Immunity 1:53-60 (1999); Yap et al. Lupus 8:305-310 (1999);および Lorenz et al. European J. Immunogenetics 22:397-401 (1995)）。二つのＦｃγＲＩＩＩＡの対立遺伝子型、Ｆ158およびＶ158が、唯一現在研究が行われている（Lehrnbecher et al., supra;および Wu et al. J. Clin. Invest. 100(5):1059-1070 (1997)）。本実施例において、選択されたＩｇＧ変異体は、ＦｃγＲＩＩＡもしくはＦｃγＲＩＩＩＡの対立遺伝子型に対して検討されている。基本的には、上記実施例に示したようなＦｃレセプター結合アッセイを行った。しかしながら、ＦｃγＲＩＩＩＡ-V158に対しては、（a）実施例1（ＩｇＧ複合体のＦｃγＲＩＩＩＡ-V158に対する結合能を解析している）における低親和性受容体結合アッセイ；および（b）実施例4（ＩｇＧ単体のＦｃγＲＩＩＩＡ-V158に対する結合能を解析している）に示す高親和性ＦｃγＲ結合アッセイが行われている。これらの研究の結果は、以下の表10に要約されている。
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ＦｃγＲＩＩＩＡにおいては、選択されたＩｇＧ１変異体と相対的に高い親和性を示すＦｃγＲＩＩＩＡ-V158の結合パターンは、相対的に低い親和性を示すＦｃγＲＩＩＩＡ-Ｆ158（Ｆ158型は全ての変異体アッセイで用いた）。それ程明白な改善ではないが、ＦｃγＲＩＩＩＡ-Ｆ158型に対する改善した結合能を示すＩｇＧ１変異体は、ＦｃγＲＩＩＩＡ-V158型に対しても改善した結合能を示した。ＦｃγＲＩＩＡ-R131（全ての変異体アッセイにおいて使用）およびＦｃγＲＩＩＡ-H131に対して、選択されたＩｇＧ１変異体の結合パターンは、なんらかの明白な相違を示さなかった。S267(280)A、 H268(281)A、および S267(280)A/H268(281)Aは、天然存在のＩｇＧ１に比して、ＦｃγＲＩＩＡ-R131には改善された結合能を示したが、ＦｃγＲＩＩＡ-H131に対しては示さなかった。これに対して、S267(280)Gは、ＦｃγＲＩＩＡ-R131に対しては、改善された結合能を示したが、ＦｃγＲＩＩＡ-H131に対しては結合能の低下を示した（表10）。その他の変異体は、両方のＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子型にと同程度に結合した；それらの変異体は、V305(324)A、T307(326)A、N315(324)A、K317(336)A、およびK320(339)Aである。
天然ＩｇＧの模式図である。ジスルフィド結合はＣＨ１及びＣＬドメイン及び２つのＣＨ２ドメインの間の太線で示した。Ｖは可変ドメインであり；Ｃは定常ドメインであり；Ｌは軽鎖を表しＨは重鎖を表す。 野生型(wt)Ｃ２Ｂ８抗体；ヒトＩｇＧ２定常領域（ＩｇＧ２）を持つＣ２Ｂ８抗体；及び変異体Ｋ３２２Ａ、Ｋ３２０Ａ及びＥ３１８ＡのＣ１ｑ結合性を示す図である。 変異体のＰ３３１Ａ、Ｐ３２９Ａ及びＫ３２２ＡのＣ１ｑ結合性を示す図である。 Ｅ２７抗-ＩｇＥ抗体の軽鎖（Fig.4A；配列番号：１）及び重鎖（Fig.4B；配列番号２）のアミノ酸配列を示す図である。 Ｅ２７抗-ＩｇＥ抗体の軽鎖（Fig.4A；配列番号：１）及び重鎖（Fig.4B；配列番号２）のアミノ酸配列を示す図である。 実施例１に記載したＦｃＲアッセイで用いるために調製した「免疫複合体」の模式図である。３つの抗-ＩｇＥ抗体分子（「Ｆｃ領域含有ポリペプチド」）及び３つのＩｇＥ分子（「第１の標的分子」）を含む六量体を示した。ＩｇＥは、そのＦｃ領域に抗-ＩｇＥ抗体（Ｅ２７）に対する２つの「結合部位」を有する。複合体中の各ＩｇＥ分子は、さらに２つのＶＥＧＦ分子（「第２の標的ポリペプチド」）に結合できる。ＶＥＧＦはＩｇＥに対する２つの「結合部位」を有する。 野生型Ｃ２Ｂ８と比較した変異体Ｄ２７０Ｋ及びＤ２７０Ｖについて得られたＣ１ｑ結合性結果を示す図である。 野生型Ｃ２Ｂ８と比較した際の変異体Ｄ２７０Ｋ及びＤ２７０Ｖの補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を示す図である。 ２９３細胞-産生野生型Ｃ２Ｂ８抗体（２９３-wt-Ｃ２Ｂ８）、ＣＨＯ-産生野生型Ｃ２Ｂ８抗体（ＣＨＯ-wt-Ｃ２Ｂ８）及び種々の変異抗体についてのＣ１ｑ結合ＥＬＩＳＡの結果を示す図である。 実施例３で測定したような野生型(wt)Ｃ２Ｂ８及び種々の変異抗体についてのＣ１ｑ結合ＥＬＩＳＡの結果を示す図である。 ヒトＩｇＧＦｃ領域の三次元構造を示す図であり、強調した残基は、Ａｓｐ２７０、Ｌｙｓ３２６、Ｐｒｏ３２９、Ｐｒｏ３３１、Ｌｙｓ３２２及びＧｌｕ３３３である。 実施例３で測定したような野生型Ｃ２Ｂ８及び種々の変異抗体についてのＣ１ｑ結合ＥＬＩＳＡの結果を示す図である。 野生型Ｃ２Ｂ８及び二重変異抗体、Ｋ３２６Ｍ−Ｅ３３３Ｓ及びＫ３２６Ａ−Ｅ３３３ＡについてのＣ１ｑ結合ＥＬＩＳＡの結果を示す図である。 野生型Ｃ２Ｂ８及び二重変異抗体、Ｋ３２６Ｍ−Ｅ３３３Ｓ及びＫ３２６Ａ−Ｅ３３３ＡについてのＣＤＣを示す図である。 ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域（ＩｇＧ４）を持つＣ２Ｂ８、野生型Ｃ２Ｂ８（Wt-Ｃ２Ｂ８）、ヒトＩｇＧ２重鎖定常領域（ＩｇＧ２）を持つＣ２Ｂ８、及び実施例３に記載したような種々の変異体について得られたＣ１ｑ結合ＥＬＩＳＡの結果を示す図である。 親抗体（Ｅ27）とＦｃγＲＩＩＢおよびＦｃγＲＩＩＩＡとの結合パターンを示す図である。図15Ａは、単量体（白丸）、６量体（黒四角）、および多種６量体により構成される免疫複合体（黒三角）としての、ヒト化抗ＩｇＥ Ｅ２７ ＩｇＧ１の、組換体ヒトＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ32）受容体のαサブユニットのＧＳＴ融合タンパク質に対する結合パターンを示す。６量体（黒四角）は等モル濃度のＥ２７（ヒトＩｇＥのＦｃ領域と結合する）とヒトミエローマＩｇＥとの混合物により形成された。６量体は、安定な1.1ｋＤａの複合体で３つのＩｇＧ分子（各々150ｋＤａ）と３つのＩｇＥ分子（各々200ｋＤａ）によって構成される。免疫複合体は、初めに、６量体を形成するため等モル濃度のＥ２７と抗ＶＥＧＦＩｇＥ（ヒトＶＥＧＦに結合するＦａｂ領域を有するヒトＩｇＥ）を混合すことにより、連続的に形成される。６量体はその後、免疫複合体を形成するために、２倍のモル濃度のヒトＶＥＧＦ（ＶＥＧＦ分子あたり、抗ＶＥＧＦ ＩｇＥに対し、２つの結合部位を持つ44ｋＤａのホモ２量体）を加えることにより、互いに連結される。 図15Ｂは、ヒトＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ16）のαサブユニットとＧＳＴとの融合組換えタンパク質との結合パターンを示す。 ＦｃγＲＩＩＡ受容体のαサブユニットのＧＳＴ融合組換えタンパク質と、異なる抗原抗体対を用いて形成させた免疫複合体との結合を示す図である。 ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体のαサブユニットのＧＳＴ融合組換えタンパク質と、Ａと同じ抗原抗体対を用いて形成させた免疫複合体との結合を示す図である。黒丸は、ヒトＩｇＥと抗ＩｇＥ Ｅ２７ ＩｇＧ１から成る免疫複合体との結合を示す。白丸は、ヒトＶＥＧＦとヒト化抗ＶＥＧＦ ＩｇＧ１から成る免疫複合体との結合を示す。 いくつかのアラニン変異体と異なるＦｃγＲｓとの結合選択性の相違をまとめた図である。抗ＩｇＥ Ｅ２７ ＩｇＧ１のＣＨ２領域のアミノ酸残基におけるアラニン変異体とＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及びＦｃγＲＩＩＩＡとの結合が示されている。タイプ１は、全３つのレセプターとの結合を抑制する；Ｄ273Ａ（ＥＵ番号付けでは265）。タイプ２は、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢとの結合は向上させるが、ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合には影響を与えない；S280A（ＥＵ番号付けでは267）。タイプ3は、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢとの結合は向上させるが、ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合は低下させる；H281A（ＥＵ番号付けでは268）。タイプ4は、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢとの結合は低下させるが、ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合は向上させる；S317A（ＥＵ番号付けでは298）。タイプ5は、ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合は向上させるが、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢとの結合には影響を与えない；E352A、K353A（ＥＵ番号付けでは333および334）。 ＦｃγＲＩＩＩＡのタンパク質/タンパク質のアッセイ、ＧＰＩ-ＦｃγＲＩＩＩＡ ＣＨＯ細胞におけるアッセイの結果を各々示す図である。図18Ａは、選択されたアラニン変異体のＦｃγＲＩＩＩＡ-ＧＳＴ融合タンパク質に対する結合性を示している。Ｓ317Ａ（ＥＵ番号付けでは298）およびＳ317Ａ/Ｋ353Ａ（ＥＵ番号付けでは298および334）は、Ｅ27野生型よりも強く結合し、一方、Ｓ278Ａ（ＥＵ番号付けでは265）では、ほぼ完全に結合力が消失している。 図18Ｂは、ＧＰＩ連結型組換体ＦｃγＲＩＩＩＡを発現しているＣＨＯ細胞いおいて、同様の結合様式が見られることを示している。 ＦｃγＲＩＩＢのタンパク質/タンパク質のアッセイおよびＧＰＩ-ＦｃγＲＩＩＢ ＣＨＯ細胞におけるアッセイの結果を各々比較したものである。図19Ａは、選択されたアラニン変異体のＦｃγＲＩＩＢ-ＧＳＴ融合タンパク質に対する結合性を示している。Ｈ281Ａ（ＥＵ番号付けでは268）は、Ｅ27野生型よりも強く結合し、一方、Ｓ317Ａ（ＥＵ番号付けでは298）では、結合性の低下が見られる。 図19Ｂは、組換体膜結合性ＦｃγＲＩＩＢを発現しているＣＨＯ細胞いおいて、同様の結合様式が見られることを示している。 タンパク質/タンパク質および細胞を基礎としたアッセイにおいてＦｃγＲＩＩＩＡとの結合性に影響を与える抗ＨＥＲ２ＩｇＧ１のＣＨ２領域（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））中のアラニン一残基置換は、抹消血単核細胞（ＰＢＭＣ）エファクター細胞表面のＦｃγＲＩＩＩＡとの結合性を変化させることを示している。組換体ヒト化抗ＨＥＲ２（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））は、ＨＥＲ２を発現しているＳＫ-ＢＲ-３乳癌細胞に結合するが、この組換体抗体100ｎｇ/ｍｌ（黒丸）および1.25ｎｇ/ｍｌ（黒四角）と、Ｃｒ51で標識したＳＫ-ＢＲ-３細胞とを30分間プレインキュベートした（オプソニル化）。ＳＫ-ＢＲ-３癌標的細胞の濃度を一定に保ち、エフェクター細胞の比率を0から100まで増加させた。抗体非存在下における自発的細胞毒性（斜掛け四角）は、エフェクター細胞（Ｅ）と標的細胞（Ｔ）との比率が100：1の時に、20％であった。ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合に影響を与えないアラニンの一残基置換（Ｇ31＝Ｒ309Ａ（ＥＵ番号付けでは292））は、ＡＤＣＣに影響を与えない（黒三角）。ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合を僅かにのみ上昇させるアラニンの一残基置換（Ｇ30＝Ｋ307Ａ（ＥＵ番号付けでは290））（1.25ｎｇ/ｍｌ 黒菱形）は、野生型の抗体（1.25ｎｇ/ｍｌ 黒四角）と比較してＥ：Ｔ全ての比率において、ＡＤＣＣ活性をも僅かに上昇させた。ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合を減少させるアラニンの一残基置換（Ｇ34＝Ｑ312Ａ（ＥＵ番号付けでは295））は、ＡＤＣＣ活性をも減少させた（黒逆三角）。 タンパク質/タンパク質および細胞を基礎としたアッセイにおいてＦｃγＲＩＩＩＡとの結合を最もよく向上させるアラニンの一残基置換（Ｇ36＝Ｓ317Ａ（ＥＵ番号付けでは298））は、野生型（1.25ｎｇ/ｍｌ）と比較した変異体中で最高のＡＤＣＣ活性上昇を示した（黒三角）。Ｇ36は、1.7倍のＡＤＣＣ活性の上昇を示した（曲線下の面積として計算した）。Ｇ17＝Ｅ282Ａ（ＥＵ番号付けでは269）変異体およびＧ18＝Ｄ283Ａ（ＥＵ番号付けでは270）変異体は、ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合性の低下を示す他、ＡＤＣＣに対する有効性も減少した。エフェクター細胞はＰＢＭＣｓを用いた。 図２２Ａはネイティブ（天然）なＩｇＧＦｃ領域のアライメントを示す。ヒトＩｇＧＦｃ領域配列のネイティブアミノ酸配列、ヒトＩｇＧ１（非ＡおよびＡアロタイプ）（配列ＩＤ番号：各々3および4）、ヒトＩｇＧ２（配列ＩＤ番号：5）、ヒトＩｇＧ３（配列ＩＤ番号：6）およびヒトＩｇＧ４（配列ＩＤ番号：7）を示す。ヒトＩｇＧ１配列は非Ａアロタイプで、この配列とＡアロタイプ間の相違は（ＥＵ番号付けで356番と358番目）、ヒトＩｇＧ1配列の下に示してある。マウスＩｇＧ１Ｆｃ領域のネイティブアミノ酸配列、マウスＩｇＧ１（配列ＩＤ番号：8）、マウスＩｇＧ2Ａ（配列ＩＤ番号：9））、マウスＩｇＧ2Ｂ（配列ＩＤ番号：10）およびマウスＩｇＧ3（配列ＩＤ番号：11）、も示してある。 図22Ｂは、図22Ａ中のＦｃ領域配列同士における同一性の比率を示す。 ヒトＩｇＧＦｃ領域のネイティブ配列のアライメント、ヒトＩｇＧ１（非ＡおよびＡアロタイプ）（配列ＩＤ番号：各々3および4）、ヒトＩｇＧ２（配列ＩＤ番号：5）、ヒトＩｇＧ３（配列ＩＤ番号：6）およびヒトＩｇＧ４（配列ＩＤ番号：7）を示し、配列相互間の相違はアステリスクで示す。 4時間のＡＤＣＣアッセイににおいての抗ＨＥＲ２ ＩｇＧ１（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））に対する選択された変異体の曲線下面性（ＡＵＣ）を示す。エフェクター細胞はＰＢＭＣｓ（Ｎ＝５）である。ＦｃγＲＩＩＩＡと上昇した結合性を示す変異体Ｇ36（Ｓ317Ａ；ＥＵ番号付けでは298）は、向上したＡＤＣＣ活性を示した；ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合性において変化を示さなかった変異体Ｇ31（Ｒ309Ａ；ＥＵ番号付けでは292）はＡＤＣＣ活性も変化させなかった。；さらに、ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合性を減少させた変異体Ｇ14（Ｄ265Ａ；ＥＵ番号付けでは278）は、ＡＤＣＣ活性をも減少させた。

Claims (24)

  1. 変異体ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域を含む抗体であって、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２６５又は２６９の一以上にアミノ酸置換を含み、天然配列ヒトＦｃ領域と比較して減少した結合親和性でＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩと結合し、Ｆｃ領域の残基の番号付けはカバットのＥＵインデックスのものである、抗体。
  2. Ｆｃ領域に一つのアミノ酸置換を含む請求項１に記載の抗体。
  3. そこに挙げられたアミノ酸位置の二つのアミノ酸置換を含む請求項１に記載の抗体。
  4. 位置２６５のアミノ酸置換を含む請求項１から３の何れか一項に記載の抗体。
  5. 位置２６５のアミノ酸置換からなる請求項１または２に記載の抗体。
  6. 位置２６５のアミノ酸がＡｌａで置換されている請求項１から５の何れか一項に記載の抗体。
  7. 位置２６５のアミノ酸がＡｓｎ又はＧｌｕで置換されている請求項１から５の何れか一項に記載の抗体。
  8. 変異体ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域を含む抗体であって、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７又は３２７の二以上にアミノ酸置換を含み、天然配列ヒトＦｃ領域と比較して減少した結合親和性でＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩと結合し、Ｆｃ領域の残基の番号付けはカバットのＥＵインデックスのものである、抗体。
  9. 位置２６５及び２９７にアミノ酸置換を含む請求項８に記載の抗体。
  10. 血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）と結合する請求項１から９の何れか一項に記載の抗体。
  11. 変異体ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域を含む抗体であって、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２６５又は２６９の一以上のアミノ酸残基がＡｌａで置換されており、天然配列ヒトＦｃ領域と比較して減少した結合親和性でＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩと結合し、Ｆｃ領域の残基の番号付けはカバットのＥＵインデックスのものである、抗体。
  12. 位置２６５のアミノ酸残基がＡｌａで置換されている請求項１１に記載の抗体。
  13. 血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）と結合する請求項１１又は１２に記載の抗体。
  14. 変異体ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域を含み、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）と結合する抗体であって、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２６５又は２６９の一以上にアミノ酸置換を含み、天然配列ヒトＦｃ領域と比較して減少した結合親和性でＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩと結合し、Ｆｃ領域の残基の番号付けはカバットのＥＵインデックスのものである、抗体。
  15. Ｆｃ領域の位置２６５にアミノ酸置換を含む請求項１４に記載の抗体。
  16. 位置２６５のアミノ酸がＡｌａで置換されている請求項１４又は１５に記載の抗体。
  17. 変異体ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域を含むイムノアドヘシンであって、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２６５又は２６９の一以上にアミノ酸置換を含み、天然配列ヒトＦｃ領域と比較して減少した結合親和性でＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩと結合し、Ｆｃ領域の残基の番号付けはカバットのＥＵインデックスのものである、イムノアドヘシン。
  18. 変異体ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域を含むイムノアドヘシンであって、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７又は３２７の二以上にアミノ酸置換を含み、天然配列ヒトＦｃ領域と比較して減少した結合親和性でＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩと結合し、Ｆｃ領域の残基の番号付けはカバットのＥＵインデックスのものである、イムノアドヘシン。
  19. 変異体ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域を含むイムノアドヘシンであって、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２６５又は２６９の一以上のアミノ酸残基がＡｌａで置換されており、天然配列ヒトＦｃ領域と比較して減少した結合親和性でＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩと結合し、Ｆｃ領域の残基の番号付けはカバットのＥＵインデックスのものである、イムノアドヘシン。
  20. 請求項１から１６の何れか一項に記載の抗体又は請求項１７から１９の何れか一項に記載のイムノアドヘシンをコードする核酸。
  21. 請求項２０に記載の核酸を含むベクター。
  22. 請求項２１に記載のベクターを含む宿主細胞。
  23. 請求項１から１６の何れか一項に記載の抗体又は請求項１７から１９の何れか一項に記載のイムノアドヘシンをコードする核酸を含むベクターを含む宿主細胞を培養する工程を含む、請求項１から１６の何れか一項に記載の抗体又は請求項１７から１９の何れか一項に記載のイムノアドヘシンを製造するための方法。
  24. 宿主細胞により発現された抗体又はイムノアドヘシンを回収する工程を更に含む請求項２３に記載の方法。
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Families Citing this family (1879)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6528624B1 (en) 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
HUP0104865A3 (en) 1999-01-15 2004-07-28 Genentech Inc Polypeptide variants with altered effector function
IL146005A0 (en) 1999-05-07 2002-07-25 Genentech Inc Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to b cell surface markers
US6855493B2 (en) 2000-11-28 2005-02-15 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
US7658921B2 (en) 2000-12-12 2010-02-09 Medimmune, Llc Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof
EP1355919B1 (en) 2000-12-12 2010-11-24 MedImmune, LLC Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
CA2437958C (en) * 2001-03-09 2018-10-30 University Of Chicago Polymeric immunoglobulin fusion proteins that target low-affinity fc.gamma.receptors
US20110045005A1 (en) 2001-10-19 2011-02-24 Craig Crowley Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
PL213948B1 (pl) * 2001-10-25 2013-05-31 Genentech Inc Kompozycje zawierajace glikoproteine, czasteczka kwasu nukleinowego kodujaca te glikoproteine, komórka gospodarza, sposób wytwarzania glikoproteiny, kompozycja do zastosowania do leczenia, zastosowanie kompozycji i zestaw zawierajacy kompozycje
US20040002587A1 (en) * 2002-02-20 2004-01-01 Watkins Jeffry D. Fc region variants
US8093357B2 (en) 2002-03-01 2012-01-10 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US7317091B2 (en) 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US8188231B2 (en) 2002-09-27 2012-05-29 Xencor, Inc. Optimized FC variants
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
CA2487932A1 (en) 2002-05-30 2003-12-11 Macrogenics, Inc. Cd16a binding proteins and use for the treatment of immune disorders
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
PT1534335E (pt) 2002-08-14 2012-02-28 Macrogenics Inc Anticorpos específicos de fcγriib e processos para a sua utilização
US8968730B2 (en) 2002-08-14 2015-03-03 Macrogenics Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
US8946387B2 (en) 2002-08-14 2015-02-03 Macrogenics, Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
CA2832136C (en) 2002-09-27 2015-11-17 Xencor Optimized fc variants and methods for their generation
US7217797B2 (en) 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
ATE480562T1 (de) 2002-10-15 2010-09-15 Facet Biotech Corp Veränderung von fcrn-bindungsaffinitäten oder von serumhalbwertszeiten von antikörpern mittels mutagenese
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
US7365168B2 (en) 2002-10-15 2008-04-29 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
HUE035898T2 (en) 2002-12-16 2018-05-28 Genentech Inc Immunoglobulin variants and their applications
US7960512B2 (en) 2003-01-09 2011-06-14 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
US7355008B2 (en) * 2003-01-09 2008-04-08 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
AU2011265460B2 (en) * 2003-01-09 2014-07-17 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
AU2004204817C1 (en) 2003-01-13 2011-01-20 Macrogenics, Inc. Soluble FcyR fusion proteins and methods of use thereof
US8388955B2 (en) 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US8084582B2 (en) 2003-03-03 2011-12-27 Xencor, Inc. Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants
ME00426B (me) 2003-04-09 2011-10-10 Genentech Inc Liječenje autoimunih bolesti kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na tnf-alfa inhibitor
CN1798767B (zh) * 2003-04-10 2011-02-16 晶面生物技术公司 通过诱变来改变抗体对FcRn的结合亲和力或血清半衰期
KR100973564B1 (ko) * 2003-05-02 2010-08-03 젠코어 인코포레이티드 최적화된 Ｆｃ 변이체 및 그의 제조 방법
US9051373B2 (en) 2003-05-02 2015-06-09 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
TWI353991B (en) 2003-05-06 2011-12-11 Syntonix Pharmaceuticals Inc Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids
AR044388A1 (es) 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
ES2537738T3 (es) 2003-06-05 2015-06-11 Genentech, Inc. Terapia de combinación para trastornos de células B
HUE033129T2 (en) 2003-07-24 2017-11-28 Innate Pharma Sa Methods and compositions for increasing the efficacy of therapeutic antibodies using compounds that potentiate NK cells
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
AU2004266159A1 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Biogen Idec Ma Inc. Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same
US8101720B2 (en) * 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
EP1673395A1 (en) 2003-10-15 2006-06-28 PDL BioPharma, Inc. Alteration of fc-fusion protein serum half-lives by mutagenesis of positions 250, 314 and/or 428 of the heavy chain constant region of ig
GB0324368D0 (en) * 2003-10-17 2003-11-19 Univ Cambridge Tech Polypeptides including modified constant regions
HUE038955T2 (hu) * 2003-11-05 2018-12-28 Roche Glycart Ag Antigén-kötõ molekulák fokozott Fc receptor-kötõ affinitással és effektor funkcióval
WO2005047327A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Biogen Idec Ma Inc. NEONATAL Fc RECEPTOR (FcRn)-BINDING POLYPEPTIDE VARIANTS, DIMERIC Fc BINDING PROTEINS AND METHODS RELATED THERETO
WO2005063815A2 (en) * 2003-11-12 2005-07-14 Biogen Idec Ma Inc. Fcϝ receptor-binding polypeptide variants and methods related thereto
CA2546580A1 (en) * 2003-11-18 2005-06-09 Iconic Therapeutics, Inc. Homogeneous preparations of chimeric proteins
JP2007512846A (ja) 2003-12-04 2007-05-24 ゼンコー・インコーポレイテッド 増加した宿主ストリング含有量を有する変異体タンパク質の生成方法およびその組成物
DK2383295T3 (en) 2003-12-10 2015-06-15 Squibb & Sons Llc Ip-10 antibodies and uses thereof
PT2418220T (pt) 2003-12-10 2017-10-04 Squibb & Sons Llc Anticorpos contra interferão alfa e suas utilizações
JP4762156B2 (ja) 2004-01-12 2011-08-31 アプライド モレキュラー エボリューション，インコーポレイテッド Ｆｃ領域変異体
EP2168986A3 (en) 2004-02-19 2010-07-28 Genentech, Inc. CDR-repaired antibodies
US7276585B2 (en) 2004-03-24 2007-10-02 Xencor, Inc. Immunoglobulin variants outside the Fc region
WO2005100402A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-p-selectin antibodies
CA2565874C (en) 2004-05-10 2017-10-03 Macrogenics, Inc. Humanized fc.gamma.riib-specific antibodies and methods of use thereof
KR100545720B1 (ko) * 2004-05-31 2006-01-24 메덱스젠 주식회사 당화된 면역글로불린 및 이를 포함하는 면역접합체
SG183012A1 (en) 2004-06-04 2012-08-30 Genentech Inc Method for treating multiple sclerosis
ES2643237T3 (es) 2004-06-21 2017-11-21 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Anticuerpos del receptor 1 de interferón alfa y sus usos
CN101189028B (zh) * 2004-07-12 2013-05-29 马克罗基因公司 具有变异Fc区的抗体的鉴定和工程化以及使用方法
EP3342782B1 (en) * 2004-07-15 2022-08-17 Xencor, Inc. Optimized fc variants
US20150010550A1 (en) 2004-07-15 2015-01-08 Xencor, Inc. OPTIMIZED Fc VARIANTS
AU2005287406B2 (en) 2004-07-26 2011-08-18 Biogen Ma Inc. Anti-CD154 antibodies
BRPI0514068B8 (pt) 2004-08-04 2021-05-25 Applied Molecular Evolution Inc anticorpo anti-cd20, e, composição farmacêutica
AU2005277641A1 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Medimmune, Llc Eph receptor Fc variants with enhanced antibody dependent cell-mediated cytotoxicity activity
CA2577133A1 (en) * 2004-08-19 2006-03-23 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
CN101087807A (zh) 2004-10-05 2007-12-12 健泰科生物技术公司 治疗血管炎的方法
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
AU2005335714B2 (en) * 2004-11-10 2012-07-26 Macrogenics, Inc. Engineering Fc antibody regions to confer effector function
US9200079B2 (en) 2004-11-12 2015-12-01 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
US20070135620A1 (en) * 2004-11-12 2007-06-14 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8802820B2 (en) 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
BRPI0518994A2 (pt) * 2004-12-31 2008-12-02 Biogen Idec Inc anticorpos ou polipeptÍdeos que se ligam a br3, seus usos e formulaÇÕes lÍquidas
EP3698807A1 (en) 2005-01-21 2020-08-26 Genentech, Inc. Fixed dosing of her antibodies
US8029783B2 (en) * 2005-02-02 2011-10-04 Genentech, Inc. DR5 antibodies and articles of manufacture containing same
US20060263357A1 (en) 2005-05-05 2006-11-23 Tedder Thomas F Anti-CD19 antibody therapy for autoimmune disease
PT1853718E (pt) 2005-02-15 2015-11-12 Univ Duke Anticorpos anti-cd19 e usos em oncologia
US8444973B2 (en) 2005-02-15 2013-05-21 Duke University Anti-CD19 antibodies and uses in B cell disorders
RS53128B (sr) 2005-02-23 2014-06-30 Genentech Inc. Produžavanje vremena progresije bolesti ili preživljavanja kod pacijenata obolelih od kancera jajnika korišćenjem pertuzumaba
EP2551282A3 (en) 2005-03-23 2013-02-13 Genmab A/S Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
US20110123440A1 (en) * 2005-03-29 2011-05-26 Genevieve Hansen Altered Antibody FC Regions and Uses Thereof
AU2006230413B8 (en) * 2005-03-31 2011-01-20 Xencor, Inc Fc variants with optimized properties
JP5838021B2 (ja) 2005-04-15 2015-12-24 マクロジェニクス，インコーポレーテッド 共有結合型ダイアボディとその使用
US9963510B2 (en) 2005-04-15 2018-05-08 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
US9284375B2 (en) 2005-04-15 2016-03-15 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
US11254748B2 (en) 2005-04-15 2022-02-22 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
PA8672101A1 (es) 2005-04-29 2006-12-07 Centocor Inc Anticuerpos anti-il-6, composiciones, métodos y usos
EP3530736A3 (en) 2005-05-09 2019-11-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
US7601335B2 (en) 2005-05-20 2009-10-13 Genentech, Inc. Pretreatment of a biological sample from an autoimmune disease subject
WO2007094842A2 (en) 2005-12-02 2007-08-23 Genentech, Inc. Binding polypeptides and uses thereof
KR20080025174A (ko) 2005-06-23 2008-03-19 메디뮨 인코포레이티드 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제
CA2613818C (en) 2005-06-30 2013-08-27 Centocor, Inc. Anti-il-23 antibodies, compositions, methods and uses
KR101704734B1 (ko) 2005-07-01 2017-02-09 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
WO2007008943A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Xencor, Inc. Optimized anti-ep-cam antibodies
SG164379A1 (en) * 2005-07-21 2010-09-29 Genmab As Potency assays for antibody drug substance binding to an fc receptor
AU2006272555B2 (en) 2005-07-25 2012-03-08 Aptevo Research And Development Llc B-cell reduction using CD37-specific and CD20-specific binding molecules
WO2007014238A2 (en) 2005-07-25 2007-02-01 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Single dose use of cd20-specific binding molecules
DK2573114T3 (en) 2005-08-10 2016-07-04 Macrogenics Inc The identification and production of antibodies with variant Fc regions, and methods of using same
AU2006290433B2 (en) 2005-08-26 2012-06-07 Roche Glycart Ag Modified antigen binding molecules with altered cell signaling activity
DK1931709T3 (en) 2005-10-03 2017-03-13 Xencor Inc FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES
JP4860703B2 (ja) 2005-10-06 2012-01-25 ゼンコー・インコーポレイテッド 最適化された抗ｃｄ３０抗体
EP2532677A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
DK2500030T4 (en) 2005-11-04 2018-10-29 Genentech Inc Use of complement pathway inhibitors for the treatment of eye diseases
AU2006312148B2 (en) 2005-11-07 2012-04-12 The Rockefeller University Reagents, methods and systems for selecting a cytotoxic antibody or variant thereof
EP1957531B1 (en) 2005-11-07 2016-04-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
CA2629306A1 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Genentech, Inc. Methods and compositions related to b cell assays
JP2009518314A (ja) 2005-12-02 2009-05-07 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｉｌ−２２に結合する抗体およびｉｌ−２２ｒに結合する抗体を含む、サイトカインシグナリングに関連する疾患および障害の処置のための組成物および方法
EA017491B1 (ru) 2005-12-08 2012-12-28 Медарекс, Инк. Человеческие моноклональные антитела к фукозил-gm1 и способы применения антифукозил-gm1 антител
US20090286962A1 (en) 2005-12-20 2009-11-19 Woolven Benjamin P Chimeric antibodies with part new world primate binding regions
SI3219328T1 (sl) 2005-12-29 2020-10-30 Janssen Biotech, Inc. Človeška protitelesa proti-IL-23, sestavki, postopki in uporabe
US8101365B2 (en) 2006-01-05 2012-01-24 Genentech, Inc. Anti-EphB4 antibodies and methods using same
RU2451031C2 (ru) 2006-01-20 2012-05-20 Дженентек, Инк. Антитела к эфрину в2 и способы их применения
NZ569988A (en) 2006-02-01 2011-09-30 Cephalon Australia Pty Ltd Domain antibody construct which binds to human TNF-alpha and contains a modified hinge region sequence and a truncated CH1 domain
EP2650306A1 (en) 2006-03-06 2013-10-16 Aeres Biomedical Limited Humanized Anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
AR060040A1 (es) 2006-03-21 2008-05-21 Genentech Inc Antagonistas de vefg y de alfa5 beta 1
JP5144499B2 (ja) 2006-03-31 2013-02-13 中外製薬株式会社 二重特異性抗体を精製するための抗体改変方法
EP4793360A2 (en) 2006-03-31 2026-08-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for controlling blood pharmacokinetics of antibodies
JP5242382B2 (ja) * 2006-04-14 2013-07-24 株式会社医学生物学研究所 エフェクター機能を有するポリペプチド変異体
PT2032606E (pt) 2006-05-30 2014-02-05 Genentech Inc Anticorpos e imunoconjugados e respetivas utilizações
AU2007319672B2 (en) 2006-06-06 2011-06-30 Genentech, Inc. Anti-DLL4 antibodies and methods using same
CN105837690A (zh) 2006-06-12 2016-08-10 新兴产品开发西雅图有限公司 具有效应功能的单链多价结合蛋白
EP2029173B1 (en) 2006-06-26 2016-07-20 MacroGenics, Inc. Fc riib-specific antibodies and methods of use thereof
EP2032159B1 (en) 2006-06-26 2015-01-07 MacroGenics, Inc. Combination of fcgammariib antibodies and cd20-specific antibodies and methods of use thereof
RU2498999C2 (ru) 2006-07-14 2013-11-20 Ац Иммуне Са Гуманизированное антитело к амилоиду бета
DK2046809T3 (en) 2006-07-19 2017-03-13 Univ Pennsylvania WSX-1 / IL-27 AS A TARGET OBJECTIVE FOR ANTI-INFLAMMATORY REACTIONS
RS53263B (sr) 2006-08-14 2014-08-29 Xencor Inc. Optimizovana antitela usmerena na cd19
CN101627055A (zh) 2006-09-05 2010-01-13 梅达雷克斯公司 骨形成蛋白及其受体的抗体以及它们的使用方法
US8323653B2 (en) 2006-09-08 2012-12-04 Medimmune, Llc Humanized anti-CD19 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
EP2061906B1 (en) 2006-09-12 2011-08-31 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker
US20100297103A1 (en) 2006-09-14 2010-11-25 Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. Antibody having enhanced adcc activity and method for production thereof
EP2064240A2 (en) * 2006-09-18 2009-06-03 Xencor, Inc. Optimized antibodies that target hm1.24
SI2066351T1 (sl) 2006-10-02 2016-02-29 E.R. Squibb & Sons, L.L.C. Humana protitelesa, ki vežejo cxcr4 in njihova uporaba
NZ576032A (en) * 2006-10-12 2012-03-30 Genentech Inc Antibodies to lymphotoxin-alpha
EP2064335A4 (en) * 2006-10-16 2011-03-30 Medimmune Llc MOLECULES WITH REDUCED HALF TIME, COMPOSITIONS AND ITS USE
ES2501947T3 (es) 2006-10-19 2014-10-02 Csl Limited Antagonistas de anticuerpos de alta afinidad del receptor alfa 1 de interleucina
PL2068922T3 (pl) 2006-10-19 2012-11-30 Csl Ltd Przeciwciała anty-IL-13R alfa1 i ich zastosowania
PT2845866T (pt) 2006-10-27 2017-08-09 Genentech Inc Anticorpos e imunoconjugados e utilizações dos mesmos
US8618248B2 (en) 2006-10-31 2013-12-31 President And Fellows Of Harvard College Phosphopeptide compositions and anti-phosphopeptide antibody compositions and methods of detecting phosphorylated peptides
CN106084055A (zh) 2006-11-02 2016-11-09 健泰科生物技术公司 人源化的抗‑d因子抗体
MX2009005189A (es) 2006-11-15 2009-06-30 Medarex Inc Anticuerpos humanos monoclonales para btla y metodos de uso.
DK2102239T3 (da) 2006-11-30 2012-05-29 Res Dev Foundation Forbedrede immunoglobulin-biblioteker
SG177168A1 (en) 2006-12-01 2012-01-30 Medarex Inc Human antibodies that bind cd22 and uses thereof
US20080127996A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-05 Weinhold Dennis G Method and apparatus to remediate an acid and/or liquid spill
US8652466B2 (en) 2006-12-08 2014-02-18 Macrogenics, Inc. Methods for the treatment of disease using immunoglobulins having Fc regions with altered affinities for FcγRactivating and FcγRinhibiting
CL2007003622A1 (es) 2006-12-13 2009-08-07 Medarex Inc Anticuerpo monoclonal humano anti-cd19; composicion que lo comprende; y metodo de inhibicion del crecimiento de celulas tumorales.
US20100150950A1 (en) 2006-12-14 2010-06-17 Medarex, Inc. Human antibodies that bind cd70 and uses thereof
US20080248033A1 (en) 2006-12-19 2008-10-09 Genentech, Inc. VEGF-specific antagonists for adjuvant and neoadjuvant therapy and the treatment of early stage tumors
WO2009077483A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Novo Nordisk A/S Antibodies against human nkg2d and uses thereof
EP2107115A1 (en) 2007-01-24 2009-10-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Genetically recombinant antibody composition capable of binding specifically to ganglioside gm2
CA2676529C (en) 2007-01-24 2014-03-25 Kyowa Kirin Co., Ltd. Genetically recombinant antibody composition having enhanced effector activity
US7834154B2 (en) 2007-02-09 2010-11-16 Genentech, Inc. Anti-ROBO4 antibodies and uses therefor
MX2009008981A (es) 2007-03-02 2009-09-02 Genentech Inc Prediccion de respuesta a un inhibidor her.
EP3199180B1 (en) 2007-03-08 2022-01-05 Humanigen, Inc. Epha3 antibodies for the treatment of solid tumors
BRPI0809042B1 (pt) 2007-03-22 2021-08-31 Biogen Ma Inc. Proteína de ligação a cd154 isolada, seu uso, e composição
WO2008118324A2 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Macrogenics, Inc. Composition and method of treating cancer with an anti-uroplakin ib antibody
EP3067368A1 (en) 2007-04-27 2016-09-14 Genentech, Inc. Potent, stable and non-immunosuppressive anti-cd4 antibodies
US8629245B2 (en) * 2007-05-01 2014-01-14 Research Development Foundation Immunoglobulin Fc libraries
BRPI0811466A2 (pt) 2007-05-07 2014-10-14 Medimmune Llc Anticorpo anti-icos isolado, ácido nucleico, vetor, célula isolada, métodos para produzir um anticorpo, para tratar uma doença ou distúrbio, para tratar ou prevenir a rejeição em um paciente de transplante humano, para tratar uma malignidade de célula t em um ser humano, para esgotar células t que expressam icos em um paciente humano, para romper a arquitetura do centro germinal em um órgão linfóide secundário de um primata, para esgotar células b centrais germinais de órgão linfóide secundário de um primata, e para esgotar células b comutadas em classes circulantes em um primata, e, composição farmacêutica.
US20100233167A1 (en) * 2007-05-10 2010-09-16 Ramesh Bhatt Chain reaction creating oligomers from repeat units of binding molecules
SI2173381T1 (sl) 2007-05-14 2014-01-31 Novimmune Sa Fc receptor-vezavni polipeptidi z modificiranimi efektorskimi funkcijami
CA2693053C (en) * 2007-05-30 2021-01-05 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells
AU2008255352B2 (en) * 2007-05-31 2014-05-22 Genmab A/S Stable IgG4 antibodies
EP1997830A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 AIMM Therapeutics B.V. RSV specific binding molecules and means for producing them
PE20090321A1 (es) 2007-06-04 2009-04-20 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch1 nrr, metodo de preparacion y composicion farmaceutica
WO2008154249A2 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment
US8613923B2 (en) 2007-06-12 2013-12-24 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
US8048420B2 (en) 2007-06-12 2011-11-01 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
HRP20150086T1 (xx) * 2007-06-12 2015-02-27 Ac Immune S.A. Humanizirana antitijela za beta amiloid
EP2158221B1 (en) 2007-06-21 2018-08-29 MacroGenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
US20100254992A1 (en) * 2007-06-29 2010-10-07 Anuk Das Anti-mcp-1 antibodies, compositions, methods and uses
EP2586788B1 (en) 2007-07-09 2017-11-29 Genentech, Inc. Prevention of disulfide bond reduction during recombinant production of polypeptides
US20110091992A1 (en) * 2007-07-10 2011-04-21 Medimmune, Llc CRYSTALS AND STRUCTURE OF HUMAN IgG Fc VARIANT
PE20140625A1 (es) 2007-07-16 2014-05-29 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-CD79b E INMUNOCONJUGADOS HUMANIZADOS
PT2474557E (pt) 2007-07-16 2014-12-03 Genentech Inc Anticorpos e imunoconjugados anti-cd79b e métodos de utilização
CN101952312A (zh) 2007-07-31 2011-01-19 米迪缪尼有限公司 多特异性表位结合蛋白及其应用
SI2769729T1 (sl) 2007-09-04 2019-06-28 Compugen Ltd. Polipeptidin in polinukleotidi in njihove uporabe kot tarča zdravila za izdelavo zdravil in bioloških zdravil
EP3127921A1 (en) 2007-09-26 2017-02-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substition in cdr
ES2687808T3 (es) 2007-09-26 2018-10-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Región constante de anticuerpo modificado
AU2008311366B2 (en) * 2007-10-05 2015-03-12 Ac Immune S.A. Use of anti-amyloid beta antibody in ocular diseases
PL2238166T3 (pl) 2007-10-05 2014-07-31 Genentech Inc Zastosowanie przeciwciała anty-Beta amyloidowego w chorobach oczu
AR068767A1 (es) 2007-10-12 2009-12-02 Novartis Ag Anticuerpos contra esclerostina, composiciones y metodos de uso de estos anticuerpos para tratar un trastorno patologico mediado por esclerostina
DK2233149T3 (en) 2007-10-16 2016-05-17 Zymogenetics Inc COMBINATION OF TRANSMEMBRANAKTIVATOR AND CALCIUM MODULATOR AND cyclophilin-LIGAND INTERAKTOR (TACI) AND ANTI-CD20 MEANS FOR TREATMENT OF AUTO-IMMUNE DISEASE
EP2230300A4 (en) 2007-10-24 2012-08-08 Otsuka Chemical Holdings Co Ltd POLYPEPTIDE WITH IMPROVED EFFECTOR FUNCTION
MX2010004761A (es) 2007-11-02 2010-05-19 Novartis Ag Moleculas y metodos para modular la proteina relacionada con el receptor de lipoproteina de baja densidad 6 (lrp6).
US20090202475A1 (en) 2007-11-07 2009-08-13 Genentech, Inc. Compositions and methods for treatment of microbial disorders
WO2015164330A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-psyk antibody molecules and use of same for syk-targeted therapy
TWI468417B (zh) 2007-11-30 2015-01-11 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ抗體
WO2009117030A2 (en) 2007-12-19 2009-09-24 Macrogenics, Inc. Improved compositions for the prevention and treatment of smallpox
MX2010006735A (es) 2007-12-21 2010-09-30 Medimmune Ltd Miembros de union para receptor alfa de interleucina-4 (il-4ra) - 173.
KR101616758B1 (ko) 2007-12-26 2016-04-29 젠코어 인코포레이티드 ＦｃＲｎ에 대한 변경된 결합성을 갖는 Ｆｃ 변이체
US7914785B2 (en) 2008-01-02 2011-03-29 Bergen Teknologieverforing As B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
EP2077281A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
KR20100107501A (ko) 2008-01-18 2010-10-05 메디뮨 엘엘씨 부위 특이적 접합을 위한 시스테인 조작 항체
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
DK2657253T3 (en) 2008-01-31 2017-10-09 Genentech Inc Anti-CD79b antibodies and immune conjugates and methods of use
WO2009100110A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Medarex, Inc. Alpha 5 - beta 1 antibodies and their uses
MX2010008578A (es) 2008-02-08 2010-11-10 Medimmune Llc Anticuerpos anti-receptor 1 de interferon alfa con afinidad reducida al ligando fc.
US12492253B1 (en) 2008-02-25 2025-12-09 Xencor, Inc. Anti-human C5 antibodies
NZ601815A (en) * 2008-03-31 2014-10-31 Genentech Inc Compositions and methods for treating and diagnosing asthma
SG189730A1 (en) 2008-04-02 2013-05-31 Macrogenics Inc Her2/neu-specific antibodies and methods of using same
CN106349390B (zh) 2008-04-02 2019-12-10 宏观基因有限公司 Bcr-复合体-特异性抗体和其使用方法
TW201920257A (zh) 2008-04-11 2019-06-01 日商中外製藥股份有限公司 重複結合複數個抗原的抗原結合分子
CR20170001A (es) 2008-04-28 2017-08-10 Genentech Inc Anticuerpos anti factor d humanizados
EP2282769A4 (en) * 2008-04-29 2012-04-25 Abbott Lab DUAL VARIABLE DOMAIN IMMUNOGLOBULINS AND ITS USES
KR20110016959A (ko) 2008-06-03 2011-02-18 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
EP2297209A4 (en) 2008-06-03 2012-08-01 Abbott Lab IMMUNOGLOBULINS WITH TWO VARIABLE DOMAINS AND USES THEREOF
WO2010033279A2 (en) 2008-06-04 2010-03-25 Macrogenics, Inc. Antibodies with altered binding to fcrn and methods of using same
US8822645B2 (en) 2008-07-08 2014-09-02 Abbvie Inc. Prostaglandin E2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
AR077718A1 (es) * 2008-07-15 2011-09-21 Genentech Inc Metodos para tratar enfermedades autoinmunes usando anticuerpos anti cd4. formulacion farmaceutica
PY09026846A (es) 2008-08-05 2015-09-01 Novartis Ag Composiciones y métodos para anticuerpos que se dirigen a la proteína de complemento c5
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
CN102264763B (zh) 2008-09-19 2016-04-27 米迪缪尼有限公司 定向于dll4的抗体及其用途
AU2009303526B2 (en) * 2008-10-14 2015-01-15 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants and uses thereof
US8298533B2 (en) 2008-11-07 2012-10-30 Medimmune Limited Antibodies to IL-1R1
WO2010056804A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Medimmune, Llc Antibody formulation
KR20180117734A (ko) 2008-11-22 2018-10-29 제넨테크, 인크. 유방암의 치료를 위한, 화학요법과 조합된 항-ｖｅｇｆ 항체의 용도
WO2010067308A2 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Compugen Ltd. Polypeptides and polynucleotides, and uses thereof as a drug target for producing drugs and biologics
US8775090B2 (en) 2008-12-12 2014-07-08 Medimmune, Llc Crystals and structure of a human IgG Fc variant with enhanced FcRn binding
JP5734201B2 (ja) 2008-12-19 2015-06-17 マクロジェニクス，インコーポレーテッド 共有結合型ダイアボディ及びその使用
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
EP2379595A2 (en) 2008-12-23 2011-10-26 AstraZeneca AB Targeted binding agents directed to 5 1 and uses thereof
CN102341411A (zh) 2008-12-31 2012-02-01 比奥根艾迪克Ma公司 抗-淋巴细胞毒素抗体
US9238878B2 (en) 2009-02-17 2016-01-19 Redwood Bioscience, Inc. Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use
CA2753158A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Humanized antibodies that bind to cd19 and their uses
JP5816558B2 (ja) 2009-03-05 2015-11-18 メダレックス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＭｅｄａｒｅｘ， Ｌ．Ｌ．Ｃ． Ｃａｄｍ１に特異的な完全ヒト抗体
US8834870B2 (en) 2009-03-06 2014-09-16 Kalobios Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leukemias and chronic myeloproliferative diseases with antibodies to EphA3
MX2011009704A (es) 2009-03-16 2011-09-28 Cephalon Australia Pty Ltd Anticuerpos humanizados con actividad anti-tumor.
TWI544077B (zh) 2009-03-19 2016-08-01 中外製藥股份有限公司 Antibody constant region change body
KR20150036824A (ko) 2009-03-20 2015-04-07 제넨테크, 인크. 이중특이적 항-ｈｅｒ 항체
EP2233500A1 (en) * 2009-03-20 2010-09-29 LFB Biotechnologies Optimized Fc variants
EP2411024A4 (en) * 2009-03-24 2013-02-27 Bayer Healthcare Llc Variants of factor viii and associated methods of use
CN103755808B (zh) 2009-03-25 2016-02-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-α5β1抗体及其应用
ES2549769T3 (es) 2009-03-25 2015-11-02 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-FGFR3 y métodos que emplean los mismos
ES2363358B1 (es) 2009-04-03 2012-06-21 FUNDACIÓ INSTITUT DE RECERCA HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON (Titular al Agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades asociadas con una proliferación celular indeseable.
PT2417156E (pt) 2009-04-07 2015-04-29 Roche Glycart Ag Anticorpos trivalentes, biespecíficos
NZ616382A (en) 2009-04-20 2015-04-24 Oxford Biotherapeutics Ltd Antibodies specific to cadherin-17
WO2010124113A1 (en) 2009-04-23 2010-10-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Anti-fatty acid amide hydrolase-2 antibodies and uses thereof
CA2759942A1 (en) 2009-04-27 2010-10-07 Novartis Ag Composition and methods of use for therapeutic antibodies specific for the il-12 receptore betai subunit
ES2655877T3 (es) 2009-04-27 2018-02-22 Novartis Ag Composiciones y métodos para aumentar el crecimiento muscular
BRPI1012195A2 (en) * 2009-05-01 2018-04-24 Abbott Laboratories double variable domain immunoglobulins and their uses
US9676845B2 (en) 2009-06-16 2017-06-13 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific antigen binding proteins
MX337468B (es) 2009-06-18 2016-03-02 Pfizer Anticuerpos anti notch-1.
BRPI1015234A2 (en) 2009-06-22 2018-02-20 Medimmune Llc fc regions designed for site specific conjugation.
CN102549016B (zh) * 2009-06-30 2015-05-06 研究发展基金会 免疫球蛋白fc多肽
SG177640A1 (en) 2009-07-13 2012-02-28 Genentech Inc Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
TW201106972A (en) 2009-07-27 2011-03-01 Genentech Inc Combination treatments
CA2769473A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 N.V. Organon Fully human antibodies to btla
ES2513292T3 (es) 2009-07-31 2014-10-24 Genentech, Inc. Inhibición de metástasis tumoral usando anticuerpos anti-G-CSF
MX355650B (es) 2009-08-11 2018-04-26 Genentech Inc Produccion de proteinas en medios de cultivo de celulas libres de glutamina.
KR20120059553A (ko) 2009-08-14 2012-06-08 제넨테크, 인크. Ｖｅｇｆ 길항제에 대한 환자 반응을 모니터링하기 위한 생물학적 마커
KR20120107069A (ko) 2009-08-15 2012-09-28 제넨테크, 인크. 이전에 치료된 유방암의 치료를 위한 항혈관신생 요법
WO2011021146A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Pfizer Inc. Osteopontin antibodies
GB0914691D0 (en) * 2009-08-21 2009-09-30 Lonza Biologics Plc Immunoglobulin variants
CA2771999A1 (en) 2009-08-24 2011-03-10 Amunix Operating Inc. Coagulation factor vii compositions and methods of making and using same
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
JP5887270B2 (ja) 2009-09-02 2016-03-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド 突然変異体ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄおよびその使用方法
JP5996429B2 (ja) 2009-09-03 2016-09-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 関節リウマチの治療、診断及びモニターするための方法
WO2011029823A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Novartis Ag Monoclonal antibody reactive with cd63 when expressed at the surface of degranulated mast cells
RU2012114094A (ru) 2009-09-11 2013-10-20 Дженентек, Инк. Способ идентификации пациента с увеличенной вероятностью ответа на противораковый агент
KR101557545B1 (ko) 2009-09-17 2015-10-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 환자에서 진단 용도를 위한 방법 및 조성물
US8568726B2 (en) 2009-10-06 2013-10-29 Medimmune Limited RSV specific binding molecule
MX2012004029A (es) 2009-10-07 2012-05-08 Macrogenics Inc Polipeptidos que contienen la region fc que exhiben funcion efectora mejorada debido a alteraciones del grado de fucosilacion, y metodos para su uso.
US20120231004A1 (en) 2009-10-13 2012-09-13 Oxford Biotherapeutic Ltd. Antibodies
AU2010313621C1 (en) 2009-10-14 2015-11-26 Humanigen, Inc. Antibodies to EphA3
AR078651A1 (es) * 2009-10-15 2011-11-23 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
EP2491059B1 (en) 2009-10-22 2015-02-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods using same
MY173390A (en) 2009-10-23 2020-01-22 Takeda Pharmaceuticals Co Anti-gcc antibody molecules and related compositions and methods
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
HUE041426T2 (hu) 2009-11-02 2019-05-28 Univ Washington Terápiás nukleáz-készítmények és eljárások
EP3594356A1 (en) 2009-11-04 2020-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Engineered anti-tslp antibody
KR101968766B1 (ko) 2009-11-05 2019-04-12 제넨테크, 인크. 이종 폴리펩티드의 분비를 위한 방법 및 조성물
CA2778552A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Cephalon Australia Pty Ltd Treatment of cancer involving mutated kras or braf genes
WO2011060015A1 (en) 2009-11-11 2011-05-19 Genentech, Inc. Methods and compositions for detecting target proteins
EP3279215B1 (en) 2009-11-24 2020-02-12 MedImmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
CN102711810B (zh) * 2009-11-30 2015-04-22 詹森生物科技公司 效应子功能已消除的抗体Fc区突变体
WO2011067711A2 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Compugen Ltd Novel heparanase splice variant
EP2507267B1 (en) 2009-12-02 2016-09-14 Acceleron Pharma, Inc. Compositions and methods for increasing serum half-life of fc fusion proteins
US8486397B2 (en) 2009-12-11 2013-07-16 Genentech, Inc. Anti-VEGF-C antibodies and methods using same
KR20120107122A (ko) 2009-12-22 2012-09-28 노파르티스 아게 치료법에서 사용하기 위한 ４가 ｃｄ４７―항체 불변 영역 융합 단백질
MX2012007379A (es) 2009-12-23 2012-08-31 Genentech Inc Anticuerpos anti-bv8 y usos de los mismos.
US8362210B2 (en) 2010-01-19 2013-01-29 Xencor, Inc. Antibody variants with enhanced complement activity
MX2012009318A (es) 2010-02-10 2012-09-07 Novartis Ag Metodos y compuestos para el crecimiento muscular.
AR080154A1 (es) 2010-02-10 2012-03-14 Immunogen Inc Anticuerpos cd20 y su utilizacion
ES2519348T3 (es) 2010-02-18 2014-11-06 Genentech, Inc. Antagonistas de neurregulina y uso de los mismos en el tratamiento del cáncer
RU2545401C2 (ru) * 2010-02-23 2015-03-27 Санофи Антитела к интегрину альфа-2 и их применения
SG10201401123VA (en) 2010-02-23 2014-08-28 Genentech Inc Anti-Angiogenesis Therapy For The Treatment Of Ovarian Cancer
US9260529B2 (en) 2010-02-24 2016-02-16 The University Of Washington Through Its Center For Commercialization Molecules that bind CD180, compositions and methods of use
CA2791652C (en) 2010-03-02 2018-06-12 Kyowa Kirin Co., Ltd. Modified antibody composition
PH12012501751A1 (en) 2010-03-04 2012-11-12 Macrogenics Inc Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof
DK2542256T3 (da) 2010-03-04 2019-08-26 Macrogenics Inc Antistoffer reagerende med b7-h3, immunologisk aktive fragmenter deraf og anvendelser deraf
KR101899835B1 (ko) 2010-03-24 2018-09-19 제넨테크, 인크. 항-ｌｒｐ６ 항체
US20150231215A1 (en) 2012-06-22 2015-08-20 Randolph J. Noelle VISTA Antagonist and Methods of Use
CN103119054B (zh) 2010-03-26 2017-01-18 达特茅斯大学理事会 Vista调节性t细胞介体蛋白、vista结合剂及其用途
US10745467B2 (en) 2010-03-26 2020-08-18 The Trustees Of Dartmouth College VISTA-Ig for treatment of autoimmune, allergic and inflammatory disorders
US20130108623A1 (en) 2010-03-29 2013-05-02 Zymeworks Inc Antibodies with Enhanced or Suppressed Effector Function
TWI667346B (zh) 2010-03-30 2019-08-01 中外製藥股份有限公司 促進抗原消失之具有經修飾的FcRn親和力之抗體
EP2371860A1 (en) 2010-04-05 2011-10-05 Fundació Privada Institut d'Investigació Oncològica de Vall d'Hebron Antibody recognising human leukemia inhibitory factor (LIF) and use of anti-LIF antibodies in the treatment of diseases associated with unwanted cell proliferation
SG185416A1 (en) 2010-05-06 2012-12-28 Novartis Ag Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein -related protein 6 (lrp6) antibodies
MX2012012927A (es) 2010-05-06 2013-05-01 Novartis Ag Composiciones y metodos de uso para anticuerpos multivalentes terapeuticos de proteina relacionada con lipoproteina de baja densidad 6 (lrp6).
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
WO2011147834A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Roche Glycart Ag Antibodies against cd19 and uses thereof
AU2011258425B2 (en) 2010-05-27 2015-12-10 Merck Sharp & Dohme Llc Method for preparing antibodies having improved properties
WO2011153243A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
NZ701208A (en) 2010-06-03 2016-05-27 Genentech Inc Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses thereof
CN103080136B (zh) 2010-06-18 2015-08-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗Axl抗体及使用方法
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
CA2803391C (en) 2010-06-22 2021-11-09 Neogenix Oncology, Inc. Npc1 antibodies that bind a muc5ac epitope
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
NZ605449A (en) 2010-07-09 2015-03-27 Genentech Inc Anti-neuropilin antibodies and methods of use
PT2591006T (pt) 2010-07-09 2019-07-29 Bioverativ Therapeutics Inc Moléculas de cadeia simples processáveis e polipéptidos preparados utilizando as mesmas
WO2012010549A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
CN104634971A (zh) 2010-07-19 2015-05-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 鉴定响应抗癌疗法的可能性升高的患者的方法
WO2012010582A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Roche Glycart Ag Anti-cxcr5 antibodies and methods of use
KR20130048242A (ko) 2010-07-22 2013-05-09 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 항-종양 항원 항체 및 이용 방법
SG187592A1 (en) 2010-07-23 2013-03-28 Univ Boston Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
HRP20230776T1 (hr) 2010-07-29 2023-10-27 Buzzard Pharmaceuticals AB Himerni antagonisti receptora il-1 tipa i
US9221900B2 (en) 2010-07-30 2015-12-29 Ac Immune S.A. Methods for identifying safe and functional humanized antibodies
ES2667100T3 (es) 2010-08-02 2018-05-09 Macrogenics, Inc. Diacuerpos covalentes y sus usos
KR20130045914A (ko) 2010-08-03 2013-05-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 만성 림프구성 백혈병(cll) 생체지표
KR20130100118A (ko) 2010-08-03 2013-09-09 아비에 인코포레이티드 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
WO2012019061A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Stem Centrx, Inc. Novel effectors and methods of use
BR112013002532A2 (pt) 2010-08-05 2016-05-31 Hoffmann La Roche proteína de fusão de citocina anti-viral do anticorpo anti-mhc
PE20171512A1 (es) 2010-08-13 2017-10-20 Roche Glycart Ag Anticuerpos anti-fap
JP2013537416A (ja) 2010-08-13 2013-10-03 メディミューン リミテッド 変異型Ｆｃ領域を含むモノマーポリペプチド及び使用方法
BR112013002444A2 (pt) 2010-08-13 2016-05-24 Roche Glycart Ag anticorpo, polinucleotídeo e polipeotídeo isolados, composição, vetor, cécula hospedeira, conjulgado de anticorpo, formulação farmacêutica, uso do anticorpo, métodos para produzir um anticorpo, tratar um indivíduo, induzir a lise celular de uma célula tumorosa e diagnosticar uma doença em um indivíduo
WO2012022734A2 (en) 2010-08-16 2012-02-23 Medimmune Limited Anti-icam-1 antibodies and methods of use
ME02637B (me) 2010-08-20 2017-06-20 Novartis Ag Antitela za receptor 3 faktora rasta epiderma (her3)
KR101603001B1 (ko) 2010-08-25 2016-03-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Il-18r1에 대한 항체 및 그의 용도
US9046513B2 (en) 2010-08-26 2015-06-02 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
SG10201506782XA (en) 2010-08-27 2015-10-29 Stem Centrx Inc Notum protein modulators and methods of use
TWI560199B (en) 2010-08-31 2016-12-01 Sanofi Sa Peptide or peptide complex binding to α2 integrin and methods and uses involving the same
SG10201408229WA (en) 2010-08-31 2015-02-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
KR20140019284A (ko) 2010-09-03 2014-02-14 아카데미아 시니카 항-C-Met 항체 및 이의 이용 방법들
CN106620693A (zh) 2010-09-03 2017-05-10 艾伯维施特姆森特克斯有限责任公司 新型调节剂及使用方法
WO2012032080A1 (en) 2010-09-07 2012-03-15 F-Star Biotechnologische Forschungs- Und Entwicklungsges.M.B.H Stabilised human fc
EP2616100B1 (en) 2010-09-17 2016-08-31 Compugen Ltd. Compositions and methods for treatment of drug resistant multiple myeloma
EP2622091B1 (en) 2010-09-23 2019-03-13 Precision Biologics, Inc. Colon and pancreas cancer peptidomimetics
US8877899B2 (en) 2010-09-27 2014-11-04 Morphosys Ag Anti-CD38 antibody and lenalidomide or bortezomib for the treatment of multipe myeloma and NHL
EP2625203A1 (en) 2010-10-05 2013-08-14 Novartis AG Anti-il12rbeta1 antibodies and their use in treating autoimmune and inflammatory disorders
US8481680B2 (en) 2010-10-05 2013-07-09 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
PH12013500703A1 (en) 2010-10-13 2013-05-20 Janssen Biotech Inc Human oncostatin m antibodies and methods of use
CN103534268B (zh) * 2010-10-20 2016-05-18 牛津生物疗法有限公司 抗体
CN103429620B (zh) 2010-11-05 2018-03-06 酵活有限公司 在Fc结构域中具有突变的稳定异源二聚的抗体设计
KR101933197B1 (ko) 2010-11-08 2018-12-27 제넨테크, 인크. 피하 투여용 항―ｉｌ―6 수용체 항체
AU2011326564A1 (en) 2010-11-10 2013-05-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for neural disease immunotherapy
US8992908B2 (en) 2010-11-23 2015-03-31 Alderbio Holdings Llc Anti-IL-6 antibodies for the treatment of oral mucositis
MX351887B (es) 2010-11-23 2017-11-01 Glaxo Group Ltd Proteinas de union a antigeno para oncostatina m (osm).
MX2013005847A (es) 2010-11-24 2013-12-12 Glaxo Group Ltd Proteinas de union a antigeno multiespecificas que eligen como blanco a hgf.
TWI736437B (zh) * 2010-11-30 2021-08-11 日商中外製藥股份有限公司 細胞傷害誘導治療劑
TWI654203B (zh) 2010-11-30 2019-03-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 具有鈣依存性的抗原結合能力之抗體
CN103443125B (zh) 2010-11-30 2019-05-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 低亲和力血脑屏障受体抗体及其用途
PH12013501137A1 (en) 2010-12-08 2021-06-02 Abbvie Stemcentrx Llc Novel modulators and methods of use
WO2012080926A2 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Wyeth Llc Anti-notch1 antibodies
KR101615420B1 (ko) 2010-12-16 2016-04-26 제넨테크, 인크. Th2 억제에 관한 진단 및 치료
AU2011349443B2 (en) 2010-12-20 2015-12-24 Genentech, Inc. Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates
CN103261230A (zh) 2010-12-22 2013-08-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗pcsk9抗体及使用方法
SG191233A1 (en) 2010-12-23 2013-07-31 Janssen Biotech Inc Active protease-resistant antibody fc mutants
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
CN102128937B (zh) * 2010-12-31 2014-05-28 江苏华冠生物技术股份有限公司 用于脱敏治疗效果评价的过敏原特异性IgG4抗体检测试剂盒的制备方法
EP2663647A4 (en) 2011-01-14 2015-08-19 Redwood Bioscience Inc POLYPEPTIDE IMMUNOGLOBULINS WITH ALDEHYDIC MARKING AND THEIR USE METHOD
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
CA2826467C (en) 2011-02-07 2019-11-12 Research Development Foundation Engineered immunoglobulin fc polypeptides
SA112330278B1 (ar) 2011-02-18 2015-10-09 ستيم سينتركس، انك. مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام
SG10201609665PA (en) 2011-02-25 2017-01-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd FcɣRIIb-SPECIFIC Fc ANTIBODY
WO2012116926A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Antigen binding proteins
JP5768147B2 (ja) 2011-02-28 2015-08-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 一価抗原結合タンパク質
RU2013140975A (ru) 2011-02-28 2015-04-10 Дженентек, Инк. Биологические маркеры и способы прогнозирования восприимчивости к антагонистам в-клеток
LT2691417T (lt) * 2011-03-29 2018-10-25 Roche Glycart Ag Antikūno fc variantai
EP2698431B1 (en) 2011-03-30 2020-09-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Retention of antigen-binding molecules in blood plasma and method for modifying immunogenicity
MX2013011366A (es) 2011-03-30 2014-05-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Retencion de las moleculas de union al antigeno en el plasma sanguineo y metodo para modificar la inmunogenicidad.
MX2013011130A (es) 2011-03-31 2013-10-30 Genentech Inc Metodos de administracion de antagonistas de integrina beta7.
CA2828890A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Genentech, Inc. Anti-fgfr4 antibodies and methods of use
EP3415528B1 (en) 2011-04-13 2021-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Fc fusion proteins comprising novel linkers or arrangements
RU2623161C2 (ru) 2011-04-15 2017-06-22 Компуджен Лтд. Полипептиды и полинуклеотиды и их применение для лечения иммунологических нарушений и рака
CA2833636A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Amplimmune, Inc. Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1
EP2699256B1 (en) 2011-04-21 2017-09-27 The Regents of the University of Colorado, a body corporate Compositions and methods for the treatment of neuromyelitis optica
GB201107170D0 (en) 2011-04-28 2011-06-15 Clark Michael Binding molecules with biased recognition
CA2834626A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 University Of Washington Therapeutic nuclease compositions and methods
WO2012146630A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag N-terminal acylated polypeptides, methods for their production and uses thereof
EP2707723B1 (en) 2011-05-12 2016-02-10 Genentech, Inc. Multiple reaction monitoring lc-ms/ms method to detect therapeutic antibodies in animal samples using framework signature pepides
NO2707391T3 (ja) 2011-05-13 2018-04-07
WO2012158704A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Genentech, Inc. Fgfr1 agonists and methods of use
US9376495B2 (en) 2011-05-21 2016-06-28 Macrogenics, Inc. Deimmunized serum-binding domains and their use in extending serum half-life
WO2012162067A2 (en) 2011-05-21 2012-11-29 Macrogenics, Inc. Cd3-binding molecules capable of binding to human and non-human cd3
DK2714738T3 (en) 2011-05-24 2019-01-28 Zyngenia Inc MULTIVALENT AND MONOVALENT MULTISPECIFIC COMPLEXES AND THEIR APPLICATIONS
AU2012258907A1 (en) 2011-05-25 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Method for preparing Fc-containing polypeptides having improved properties
US9244074B2 (en) 2011-06-07 2016-01-26 University Of Hawaii Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma
US9561274B2 (en) 2011-06-07 2017-02-07 University Of Hawaii Treatment and prevention of cancer with HMGB1 antagonists
CA2838833A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Biogen Idec Ma Inc. Pro-coagulant compounds and methods of use thereof
WO2012172495A1 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Novartis Ag Compositions and methods for antibodies targeting tem8
WO2012171996A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-human epo receptor antibodies and methods of use
MX2013014789A (es) 2011-06-16 2014-01-20 Novartis Ag Proteinas solubles para utilizarse como productos terapeuticos.
AU2012273955A1 (en) 2011-06-22 2014-01-09 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Anti-Axl antibodies and uses thereof
PL2723773T3 (pl) 2011-06-22 2018-07-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Eliminacja komórek docelowych przez obecne w krążeniu, swoiste dla wirusa, cytotoksyczne limfocyty T z wykorzystaniem kompleksów zawierających MHC klasy I
WO2012175691A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anti-axl antibodies and uses thereof
EP2537864B1 (en) * 2011-06-24 2019-08-07 Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies Fc variants with reduced effector functions
EA031181B1 (ru) 2011-06-28 2018-11-30 Оксфорд Байотерепьютикс Лтд. Антитело, которое специфически связывается с bst1, или его антигенсвязывающий фрагмент, нуклеиновые кислоты, кодирующие его цепи, клетка-хозяин, способ получения этого антитела и применение для лечения рака и воспалительных заболеваний
RU2013155695A (ru) 2011-06-30 2015-08-10 Дженентек, Инк. Препараты антител против с-мет
EP2726503B1 (en) 2011-06-30 2019-09-04 Compugen Ltd. Polypeptides and uses thereof for treatment of autoimmune disorders and infection
WO2013002362A1 (ja) 2011-06-30 2013-01-03 中外製薬株式会社 ヘテロ二量化ポリペプチド
JP6472999B2 (ja) 2011-07-01 2019-02-20 ノバルティス アーゲー 代謝障害を治療するための方法
UA117901C2 (uk) * 2011-07-06 2018-10-25 Ґенмаб Б.В. Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування
KR102119840B1 (ko) 2011-07-11 2020-06-09 아이크노스 사이언스 에스. 아. Ox40에 결합하는 항체 및 이들의 용도
US9238689B2 (en) 2011-07-15 2016-01-19 Morpho Sys AG Antibodies that are cross-reactive for macrophage migration inhibitory factor (MIF) and D-dopachrome tautomerase (D-DT)
WO2013012733A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Biogen Idec Ma Inc. Heterodimeric fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto
GB201112429D0 (en) 2011-07-19 2011-08-31 Glaxo Group Ltd Antigen-binding proteins with increased FcRn binding
US20130022551A1 (en) 2011-07-22 2013-01-24 Trustees Of Boston University DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS
PH12014500220A1 (en) 2011-07-27 2019-03-22 Glaxo Group Ltd Anti-vegf single variable domains fused to fc domains
US9676854B2 (en) 2011-08-15 2017-06-13 Medimmune, Llc Anti-B7-H4 antibodies and their uses
BR112014003431A2 (pt) 2011-08-17 2017-06-13 Genentech Inc anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, agente farmacêutico, uso do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo que tem câncer e método de aumento de tempo para recorrência de tumor
JP2014525412A (ja) 2011-08-17 2014-09-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 難治性腫瘍における血管新生の阻害
JP2014534806A (ja) 2011-08-23 2014-12-25 ロシュ グリクアート アーゲー 抗ｍｃｓｐ抗体
US20130058947A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Stem Centrx, Inc Novel Modulators and Methods of Use
UY34317A (es) 2011-09-12 2013-02-28 Genzyme Corp Anticuerpo antireceptor de célula T (alfa)/ß
US20130108641A1 (en) 2011-09-14 2013-05-02 Sanofi Anti-gitr antibodies
CN103930781A (zh) 2011-09-15 2014-07-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 促进分化的方法
AU2012312515A1 (en) 2011-09-19 2014-03-13 Genentech, Inc. Combination treatments comprising c-met antagonists and B-raf antagonists
KR102366029B1 (ko) 2011-09-30 2022-02-23 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 표적 항원에 대한 면역응답을 유도하는 항원 결합 분자
DK2760471T3 (en) 2011-09-30 2017-05-08 Dana Farber Cancer Inst Inc THERAPEUTIC PEPTIDES
KR20250078601A (ko) 2011-09-30 2025-06-02 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항원의 소실을 촉진시키는 항원 결합 분자
TW201817745A (zh) 2011-09-30 2018-05-16 日商中外製藥股份有限公司 具有促進抗原清除之ＦｃＲｎ結合域的治療性抗原結合分子
JP6322411B2 (ja) 2011-09-30 2018-05-09 中外製薬株式会社 複数の生理活性を有する抗原の消失を促進する抗原結合分子
US20130089562A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Genenthech, Inc. Methods of treating liver conditions using notch2 antagonists
EP2765192A4 (en) 2011-10-05 2015-04-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd ANTIGENBINDING MOLECULE FOR PREPARING A SPACE BETWEEN A PLASMA AND AN ANTIGEN WITH A SACCHARIDE CHAIN RECEPTOR BINDING DOMAIN
ES2769786T3 (es) 2011-10-14 2020-06-29 Recordati Ag Anticuerpos y métodos para enfermedades relacionadas con la vía Wnt
PE20141562A1 (es) 2011-10-14 2014-11-12 Genentech Inc Anticuerpos anti-htra1 y metodos de uso
US9358250B2 (en) 2011-10-15 2016-06-07 Genentech, Inc. Methods of using SCD1 antagonists
WO2013059531A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 Genentech, Inc. Anti-gcgr antibodies and uses thereof
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
CN104203982B (zh) 2011-10-28 2018-08-31 特瓦制药澳大利亚私人有限公司 多肽构建体及其用途
KR20140097205A (ko) 2011-10-28 2014-08-06 제넨테크, 인크. 흑색종을 치료하는 치료 조합물 및 방법
BR112014010257A2 (pt) 2011-10-31 2017-04-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd molécula de ligação ao antígeno tendo conjugação regulada entre cadeias pesadas e cadeias leves
HK1201855A1 (en) 2011-11-01 2015-09-11 Bionomics, Inc. Antibodies and methods of treating cancer
EP2773664A1 (en) 2011-11-01 2014-09-10 Bionomics, Inc. Anti-gpr49 antibodies
WO2013067060A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 Bionomics, Inc. Anti-gpr49 antibodies
ES2697674T3 (es) 2011-11-01 2019-01-25 Bionomics Inc Procedimientos para bloquear el crecimiento de células madre cancerosas
US9574010B2 (en) 2011-11-04 2017-02-21 Zymeworks Inc. Stable heterodimeric antibody design with mutations in the Fc domain
CN103906533A (zh) 2011-11-07 2014-07-02 米迪缪尼有限公司 多特异性和多价结合蛋白及其用途
SG11201402485UA (en) 2011-11-21 2014-06-27 Genentech Inc Purification of anti-c-met antibodies
HK1202877A1 (en) 2011-11-23 2015-10-09 伊格尼卡生物治疗公司 Anti-cd98 antibodies and methods of use thereof
KR20210074395A (ko) 2011-11-30 2021-06-21 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 면역 복합체를 형성하는 세포내로의 운반체（캐리어）를 포함하는 의약
EP2788382A2 (en) 2011-12-05 2014-10-15 Novartis AG Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3) directed to domain ii of her3
CN107353342B (zh) 2011-12-05 2021-08-10 X 博迪生物科学公司 PDGF受体β结合多肽
CN108341873B (zh) 2011-12-05 2022-03-25 诺华股份有限公司 表皮生长因子受体3(her3)的抗体
EP2788024A1 (en) 2011-12-06 2014-10-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Antibody formulation
RU2685867C2 (ru) 2011-12-15 2019-04-23 Алтернатив Инновейтив Текнолоджиз Ллц Гибридные белки и белковые конъюгаты на основе белка теплового шока-70 (БТШ70) и способы их применения (варианты)
US9527927B2 (en) 2011-12-20 2016-12-27 Medimmune, Llc Modified polypeptides for bispecific antibody scaffolds
SG10201703249PA (en) 2011-12-21 2017-05-30 Novartis Ag Compositions and methods for antibodies targeting factor p
EP3539982B1 (en) 2011-12-23 2025-02-19 Pfizer Inc. Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
AR089434A1 (es) 2011-12-23 2014-08-20 Genentech Inc Procedimiento para preparar formulaciones con alta concentracion de proteinas
TWI593705B (zh) 2011-12-28 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Humanized anti-epiregulin antibody and cancer therapeutic agent containing the antibody as an active ingredient
AR089529A1 (es) 2011-12-30 2014-08-27 Abbvie Inc Proteinas de union especificas duales dirigidas contra il-13 y/o il-17
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
US20140050720A1 (en) 2012-01-09 2014-02-20 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
EP2802601B1 (en) 2012-01-09 2019-11-13 The Scripps Research Institute Humanized antibodies with ultralong cdr3s
HRP20191920T1 (hr) 2012-01-12 2020-01-10 Bioverativ Therapeutics Inc. Kimerni polipeptidi faktora viii i njihova uporaba
CA2862835A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Genentech, Inc. Biological markers for identifying patients for treatment with vegf antagonists
SG10201601747XA (en) 2012-01-18 2016-04-28 Genentech Inc Anti-LRP5 Antibodies And Methods Of Use
RU2014133547A (ru) 2012-01-18 2016-03-10 Дженентек, Инк. Способы применения модуляторов fgf19
AU2013216320A1 (en) 2012-02-01 2014-04-03 Compugen Ltd. C10RF32 antibodies, and uses thereof for treatment of cancer
JP6405242B2 (ja) 2012-02-07 2018-10-17 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニムＩｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ． Ｍｉｃａ結合剤
EP4624490A3 (en) 2012-02-09 2025-11-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Modified fc region of antibody
BR112014019741A2 (pt) 2012-02-11 2020-12-22 Genentech, Inc Usos de um antagonista da via wnt, uso de uma terapia anticâncer, método de identificação de um indivíduo com câncer, métodos para prever, método de inibição da proliferação de uma célula de câncer, uso de um antagonista da translocação de r-spondina e antagonista da translocação de r-spondina isolado
KR102069397B1 (ko) 2012-02-15 2020-01-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｆｃ-수용체 기재 친화성 크로마토그래피
CN111548418A (zh) 2012-02-15 2020-08-18 比奥贝拉蒂治疗公司 因子viii组合物及其制备和使用方法
WO2013123457A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Biogen Idec Ma Inc. Recombinant factor viii proteins
CA2865158C (en) 2012-02-24 2022-11-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule for promoting disappearance of antigen via fc.gamma.riib
CN104520324A (zh) 2012-02-24 2015-04-15 施特姆森特Rx股份有限公司 Dll3调节剂及其使用方法
WO2013148315A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
WO2013148296A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Sanofi Antibodies to bradykinin b1 receptor ligands
US9751942B2 (en) 2012-03-29 2017-09-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-LAMP5 antibody and utilization thereof
MX2014011582A (es) 2012-03-30 2014-11-21 Genentech Inc Metodos y composiciones de diagnostico para el tratamiento de cancer.
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
CA2869438C (en) 2012-04-05 2021-08-17 Ac Immune S.A. Humanized tau antibody
US9156915B2 (en) 2012-04-26 2015-10-13 Thomas Jefferson University Anti-GCC antibody molecules
KR20150006000A (ko) 2012-05-01 2015-01-15 제넨테크, 인크. 항-pmel17 항체 및 면역접합체
WO2013166290A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Abbvie Biotherapeutics Inc. P21 biomarker assay
WO2013169657A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Sanofi Methods for preventing biofilm formation
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
SI2849723T1 (sl) 2012-05-18 2018-09-28 Genentech, Inc. Formulacije z visoko koncentracijo monoklonskih protiteles
WO2013177062A2 (en) 2012-05-21 2013-11-28 Genentech, Inc. Methods for improving safety of blood-brain barrier transport
DK2852610T3 (en) 2012-05-23 2018-09-03 Glykos Finland Oy PRODUCTION OF FUCOSYLED GLYCOPROTEIN
WO2013175276A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Argen-X B.V Il-6 binding molecules
EP2852840B1 (en) 2012-05-23 2019-10-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Selection method for therapeutic agents
WO2013177386A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Biotherapeutics Inc. Biomarkers for predicting response to tweak receptor (tweakr) agonist therapy
WO2013180200A1 (ja) 2012-05-30 2013-12-05 中外製薬株式会社 標的組織特異的抗原結合分子
JPWO2013180201A1 (ja) 2012-05-30 2016-01-21 中外製薬株式会社 会合化した抗原を消失させる抗原結合分子
SG11201407017WA (en) 2012-06-04 2014-12-30 Irm Llc Site-specific labeling methods and molecules produced thereby
AU2013270682A1 (en) 2012-06-08 2014-12-11 Biogen Ma Inc. Procoagulant compounds
AU2013270683A1 (en) 2012-06-08 2014-12-11 Biogen Ma Inc. Chimeric clotting factors
UA113879C2 (xx) 2012-06-08 2017-03-27 ГУМАНІЗОВАНЕ АНТИТІЛО ПРОТИ ТrkА З АМІНОКИСЛОТНИМИ ЗАМІЩЕННЯМИ
EP4310191A3 (en) 2012-06-14 2024-05-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule containing modified fc region
AR091462A1 (es) 2012-06-15 2015-02-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-pcsk9, formulaciones, dosificacion y metodos de uso
MX2014015557A (es) * 2012-06-21 2015-02-24 Univ Indiana Res & Tech Corp Polipeptidos de fusion de region fc de polipeptido de ligando receptor de incretina y conjugados con función efectora fc alterada.
US9890215B2 (en) 2012-06-22 2018-02-13 King's College London Vista modulators for diagnosis and treatment of cancer
CN104619722B (zh) 2012-06-22 2022-10-04 达特茅斯大学理事会 新型vista-ig构建体和vista-ig用于治疗自身免疫性、过敏性和炎性疾病的用途
WO2014004586A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Zymeworks Inc. Process and methods for efficient manufacturing of highly pure asymmetric antibodies in mammalian cells
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
EP2869837B1 (en) 2012-07-04 2016-09-14 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-theophylline antibodies and methods of use
MX354303B (es) 2012-07-04 2018-02-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos de anti-biotina y metodos de uso.
SG11201407420RA (en) 2012-07-04 2015-02-27 Hoffmann La Roche Covalently linked antigen-antibody conjugates
PL2870247T3 (pl) 2012-07-05 2019-10-31 Hoffmann La Roche Układ ekspresji i wydzielania
WO2014006217A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
US10023628B2 (en) 2012-07-06 2018-07-17 Bioverativ Therapeutics Inc. Cell line expressing single chain factor VIII polypeptides and uses thereof
EP3632462A1 (en) 2012-07-06 2020-04-08 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
AU2013288932A1 (en) 2012-07-09 2014-12-11 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti - CD79b antibodies
KR20150027829A (ko) 2012-07-09 2015-03-12 제넨테크, 인크. 항-cd22 항체를 포함하는 면역접합체
CA2874904A1 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti-cd22 antibodies
BR112015000437A2 (pt) 2012-07-09 2017-06-27 Genentech Inc imunoconjugados, formulação farmacêutica, métodos de tratamento e de inbir a proliferação de uma célula
ES2770501T3 (es) 2012-07-11 2020-07-01 Bioverativ Therapeutics Inc Complejo del factor VIII con XTEN y proteína del factor de Von Willebrand y sus usos
SI3495387T1 (sl) 2012-07-13 2021-12-31 Roche Glycart Ag Bispecifična protitelesa proti VEGF/proti ANG-2 in njihova uporaba pri zdravljenju bolezni očesnih žil
WO2014013019A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Glycotope Gmbh Novel therapeutic treatments with anti-her2 antibodies having a low fucosylation
EP4063391A1 (en) 2012-07-25 2022-09-28 Celldex Therapeutics, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
EP2888279A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 Glaxo Group Limited Anti lrp6 antibodies
TWI855488B (zh) 2012-08-24 2024-09-11 日商中外製藥股份有限公司 FcγRIIb特異性Fc區域變異體
JP6774164B2 (ja) 2012-08-24 2020-10-21 中外製薬株式会社 マウスＦｃγＲＩＩ特異的Ｆｃ抗体
MX367126B (es) 2012-08-29 2019-08-06 Hoffmann La Roche Transporte para atravesar la barrera hematoencefálica.
US9376489B2 (en) 2012-09-07 2016-06-28 Novartis Ag IL-18 binding molecules
CA2884704C (en) 2012-09-07 2023-04-04 Randolph J. Noelle Vista modulators for diagnosis and treatment of cancer
FI3366705T3 (fi) 2012-09-12 2023-07-28 Genzyme Corp Muuttuneen glykosylaation ja vähentyneen efektoritoiminnan omaavia fc:n sisältäviä polypeptidejä
US9790268B2 (en) 2012-09-12 2017-10-17 Genzyme Corporation Fc containing polypeptides with altered glycosylation and reduced effector function
SG11201502757QA (en) 2012-10-09 2015-05-28 Igenica Biotherapeutics Inc Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
PE20151179A1 (es) 2012-11-01 2015-09-12 Abbvie Inc Inmunoglobulinas de dominio variable dual anti-vegf/dll4 y usos de las mismas
EP2914621B1 (en) 2012-11-05 2023-06-07 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
EP4223770A3 (en) 2012-11-05 2023-10-18 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
CN104755500B (zh) 2012-11-08 2020-10-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 结合HER3 β-发夹的HER3抗原结合蛋白
RU2015115956A (ru) 2012-11-09 2017-01-10 Пфайзер Инк. Антитела, специфичные в отношении фактора роста тромбоцитов в, и их композиции и применения
BR112015010817A8 (pt) 2012-11-13 2018-01-23 Genentech Inc anticorpos anti-hemaglutinina isolado, método de tratamento, inibição ou prevenção de infecções, composição, composição farmacêutica, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método de produção de anticorpos e uso do anticorpo anti-hemaglutinina
EP2733153A1 (en) 2012-11-15 2014-05-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the preparation of immunoconjugates and uses thereof
US9914785B2 (en) 2012-11-28 2018-03-13 Zymeworks Inc. Engineered immunoglobulin heavy chain-light chain pairs and uses thereof
WO2014084859A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Novartis Ag Molecules and methods for modulating tmem16a activities
US20150322152A1 (en) 2012-11-30 2015-11-12 Institut Pasteur Use of anti-fcyri and/or anti-fcyriia antibodies for treating arthritis, inflammation, thrombocytopenia and allergic shock
DK2928921T3 (da) 2012-12-05 2021-04-19 Novartis Ag Sammensætninger og fremgangsmåder til antistoffer målrettet epo
BR122020023058B1 (pt) 2012-12-10 2023-12-05 Biogen Ma Inc Ácido nucleico isolado ou ácidos nucleicos
AU2013361275B2 (en) 2012-12-19 2016-11-24 Amplimmune, Inc. Anti-human B7-H4 antibodies and their uses
TWI693073B (zh) 2012-12-21 2020-05-11 日商中外製藥股份有限公司 對ｇｐｃ３標的治療劑療法為有效之患者投與的ｇｐｃ３標的治療劑
EP3557260B1 (en) 2012-12-21 2022-05-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Gpc3-targeting drug which is administered to patient responsive to gpc3-targeting drug therapy
JP6359031B2 (ja) 2012-12-21 2018-07-18 メディミューン，エルエルシー 抗ｈ７ｃｒ抗体
JP6475167B2 (ja) 2012-12-21 2019-02-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ジスルフィド結合した多価ｍｈｃクラスｉを含む多機能タンパク質
CN105102618B (zh) 2012-12-27 2018-04-17 中外制药株式会社 异源二聚化多肽
EP3336104A1 (en) 2012-12-28 2018-06-20 Precision Biologics, Inc. Humanized monoclonal antibodies and methods of use for the diagnosis and treatment of colon and pancreas cancer
WO2014106602A1 (en) 2013-01-02 2014-07-10 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Antibodies that bind to tl1a and their uses
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
MX387324B (es) 2013-01-10 2025-03-18 Genmab Bv Variantes de regiones fc de igg1 de humano y usos de las mismas.
CA2898326C (en) 2013-01-18 2022-05-17 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
WO2014116749A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Genentech, Inc. Anti-hcv antibodies and methods of using thereof
WO2014114651A1 (en) 2013-01-24 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Tnf-alpha antigen-binding proteins
TWI682941B (zh) 2013-02-01 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
JP6636803B2 (ja) 2013-02-05 2020-01-29 エンクマフ エスアーエールエル Ｂｃｍａに対する抗体の選択のための方法
EP2762496A1 (en) 2013-02-05 2014-08-06 EngMab AG Method for the selection of antibodies against BCMA
LT2953969T (lt) 2013-02-08 2019-12-10 Novartis Ag Anti-il-17a antikūnai ir jų panaudojimas autoimuninių ir uždegiminių ligų gydymui
EA201591465A1 (ru) 2013-02-08 2015-12-30 АйАрЭм ЭлЭлСи Специфичные участки для модификации антител для получения иммуноконъюгатов
WO2014124258A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Irm Llc Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
EP2956468B1 (en) 2013-02-12 2020-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Tangential flow filtration based protein refolding methods
US10065987B2 (en) 2013-02-12 2018-09-04 Bristol-Myers Squibb Company High pH protein refolding methods
WO2014125041A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Innate Pharma Treatment of peripheral t cell lymphoma
RS61387B2 (sr) 2013-02-15 2024-06-28 Bioverativ Therapeutics Inc Gen optimizovanog faktora viii
DK3896088T3 (da) 2013-02-20 2025-09-29 Innate Pharma Behandling af perifert t-cellelymfom
ES2731681T3 (es) 2013-02-22 2019-11-18 Abbvie Stemcentrx Llc Conjugados de anticuerpo anti-DLL3 y PBD y usos de los mismos
WO2014128235A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
RU2015140573A (ru) 2013-02-25 2017-03-30 Дженентек, Инк. Способы и композиции для обнаружения и лечения устойчивого к лекарственным средствам мутанта акт
MX2015010789A (es) 2013-02-26 2015-11-26 Roche Glycart Ag Anticuerpos anti-pcsm.
US9487587B2 (en) 2013-03-05 2016-11-08 Macrogenics, Inc. Bispecific molecules that are immunoreactive with immune effector cells of a companion animal that express an activating receptor and cells that express B7-H3 and uses thereof
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
US9580511B2 (en) 2013-03-11 2017-02-28 Genzyme Corporation Site-specific antibody-drug conjugation through glycoengineering
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
JP6450364B2 (ja) 2013-03-13 2019-01-09 セセン バイオ， インコーポレイテッド 眼送達のためのキメラサイトカイン製剤
WO2014159239A2 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Novartis Ag Antibodies against notch 3
CA2906566C (en) 2013-03-14 2024-09-10 Macrogenics, Inc. Immunoreactive bispecific molecules at immune effector cells expressing an activation receptor
MX2015010777A (es) 2013-03-14 2016-04-25 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-b7-h4.
WO2014152358A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
EP2968565A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
MX2015011444A (es) 2013-03-15 2015-12-16 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento del cancer hepatico.
US10035859B2 (en) 2013-03-15 2018-07-31 Biogen Ma Inc. Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof
KR20150131269A (ko) 2013-03-15 2015-11-24 제넨테크, 인크. Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법
WO2014144791A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Therapeutic peptides
RS60538B1 (sr) 2013-03-15 2020-08-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Anti-lag-3 vezujući proteini
DK3611180T3 (da) 2013-03-15 2022-02-28 Biomolecular Holdings Llc Hybrid immunoglobulin indeholdende ikke-peptidyl-binding
SG11201505926VA (en) 2013-03-15 2015-09-29 Biogen Ma Inc Factor ix polypeptide formulations
MX366978B (es) 2013-03-15 2019-08-01 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo - farmaco.
WO2014143739A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof
HK1214533A1 (zh) 2013-03-15 2016-07-29 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
PL2970422T3 (pl) 2013-03-15 2018-09-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Polipeptydy IL-22 i białka fuzyjne IL-22 Fc i sposoby zastosowania
FR3003171B1 (fr) * 2013-03-15 2015-04-10 Lab Francais Du Fractionnement Nouveaux medicaments comprenant une composition d'anticorps enrichie en isoforme de charge majoritaire
JP2016515120A (ja) 2013-03-15 2016-05-26 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． 抗アルファｖベータ５抗体を用いた急性腎損傷の治療及び予防
CN114717206A (zh) 2013-03-15 2022-07-08 Atyr 医药公司 组氨酰-trna合成酶-fc缀合物
EP2970485A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Merck Patent GmbH Tetravalent bispecific antibodies
AU2014227732A1 (en) 2013-03-15 2015-09-17 Abbvie Inc. Dual specific binding proteins directed against IL-1 beta and IL-17
MX2015013163A (es) 2013-03-15 2016-04-04 Zyngenia Inc Complejos multiespecificos multivalente y monovalentes y sus usos.
MX374811B (es) 2013-03-15 2025-03-06 Ac Immune Sa Anticuerpos anti-tau y métodos de uso.
BR112015021521A2 (pt) 2013-03-15 2017-10-10 Genentech Inc anticorpos anti-crth2 e métodos para seu uso
JP6615745B2 (ja) 2013-03-27 2019-12-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド ベータ７インテグリンアンタゴニストによる胃腸炎症障害の治療を評価するためのバイオマーカーの使用
SG11201508170TA (en) 2013-04-02 2015-11-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Fc REGION VARIANT
CA2908819A1 (en) 2013-04-22 2014-10-30 Glycotope Gmbh Anti-cancer treatments with anti-egfr antibodies having a low fucosylation
US9963515B2 (en) 2013-04-29 2018-05-08 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. Anti-CD38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2B
CA2909952C (en) 2013-04-29 2021-10-12 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. Anti-cd38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2b
CA2904806C (en) 2013-04-29 2021-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Human fcrn-binding modified antibodies and methods of use
CA2904805A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use
SG11201509566RA (en) 2013-05-20 2015-12-30 Genentech Inc Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
CA2922704A1 (en) 2013-05-24 2014-11-27 Neil R. Cashman Cell senescence markers as diagnostic and therapeutic targets
AU2014268298B2 (en) 2013-05-24 2019-01-17 Medlmmune, Llc Anti-B7-H5 antibodies and their uses
EP3004174B1 (en) 2013-05-31 2019-04-17 Zymeworks Inc. Heteromultimers with reduced or silenced effector function
UY35620A (es) 2013-06-21 2015-01-30 Novartis Ag Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso
AR096601A1 (es) 2013-06-21 2016-01-20 Novartis Ag Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso
US20160159919A1 (en) 2013-06-24 2016-06-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic Agent Comprising Humanized Anti-Epiregulin Antibody as Active Ingredient for Non-Small-Cell Lung Carcinoma Excluding Adenocarcinoma
JP6687520B2 (ja) 2013-07-18 2020-04-22 トーラス バイオサイエンシズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 極めて長い相補性決定領域を有するヒト化抗体
WO2015017146A2 (en) 2013-07-18 2015-02-05 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
EP3875106A1 (en) 2013-08-08 2021-09-08 Bioverativ Therapeutics Inc. Purification of chimeric fviii molecules
UA116479C2 (uk) 2013-08-09 2018-03-26 Макродженікс, Інк. БІСПЕЦИФІЧНЕ МОНОВАЛЕНТНЕ Fc-ДІАТІЛО, ЯКЕ ОДНОЧАСНО ЗВ'ЯЗУЄ CD32B I CD79b, ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ
US11384149B2 (en) 2013-08-09 2022-07-12 Macrogenics, Inc. Bi-specific monovalent Fc diabodies that are capable of binding CD32B and CD79b and uses thereof
MX2016001854A (es) 2013-08-12 2016-09-06 Genentech Inc Composiciones y metodo para tratar condiciones asociadas con el complemento.
TW201722994A (zh) 2013-08-13 2017-07-01 賽諾菲公司 胞漿素原活化素抑制劑-１（ｐａｉ-１）之抗體及其用途
BR112016002753A2 (pt) 2013-08-13 2017-11-21 Sanofi Sa anticorpos contra o inibidor-1 de ativador de plasminogênio (pai-1) e usos dos mesmos
WO2015022658A2 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Methods of treating sporadic inclusion body myositis
US10548953B2 (en) 2013-08-14 2020-02-04 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor VIII-XTEN fusions and uses thereof
EP2839842A1 (en) 2013-08-23 2015-02-25 MacroGenics, Inc. Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding CD123 and CD3 and uses thereof
EP2840091A1 (en) 2013-08-23 2015-02-25 MacroGenics, Inc. Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof
US20150093399A1 (en) 2013-08-28 2015-04-02 Bioasis Technologies, Inc. Cns-targeted conjugates having modified fc regions and methods of use thereof
CA2922529A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Stemcentrx, Inc. Novel sez6 modulators and methods of use
JP2016531915A (ja) 2013-08-28 2016-10-13 ステムセントリックス， インコーポレイテッド 部位特異的抗体コンジュゲーション方法および組成物
SMT202300039T1 (it) 2013-09-13 2023-03-17 Beigene Switzerland Gmbh Anticorpi anti-pd1 e loro uso come terapia e per diagnostica
BR112016004450A2 (pt) 2013-09-17 2017-10-17 Genentech Inc métodos para tratar uma doença, para aumentar a eficácia de um tratamento, para adiar e/ou prevenir desenvolvimento da reincidência e/ou resistência de uma doença, para aumentar a sensibilidade a um inibidor, para estender o período de sensibilidade a um inibidor e para estender a duração de resposta a um inibidor
US10611794B2 (en) 2013-09-25 2020-04-07 Bioverativ Therapeutics Inc. On-column viral inactivation methods
CA2925256C (en) 2013-09-27 2023-08-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing polypeptide heteromultimer
WO2015050959A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Yale University Anti-kit antibodies and methods of use thereof
SG11201602522VA (en) 2013-10-02 2016-04-28 Medimmune Llc Neutralizing anti-influenza a antibodies and uses thereof
WO2015054670A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Genentech, Inc. Nsp4 inhibitors and methods of use
BR112016006929A2 (pt) 2013-10-11 2017-09-19 Hoffmann La Roche Anticorpo, ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira, métodos de preparação de anticorpo, de tratamento de pacientes e de geração de um anticorpo, composição farmacêutica e uso do anticorpo
US20150147333A1 (en) 2013-10-18 2015-05-28 Genentech, Inc. Anti-rspo antibodies and methods of use
JP6715767B2 (ja) 2013-10-23 2020-07-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 好酸球性疾患の診断及び治療方法
SI3063275T1 (sl) 2013-10-31 2020-02-28 Resolve Therapeutics, Llc Terapevtske fuzije nukleaza-albumin in postopki
AU2014346792A1 (en) 2013-11-06 2016-06-02 Abbvie Stemcentrx Llc Novel anti-claudin antibodies and methods of use
CN104623637A (zh) 2013-11-07 2015-05-20 健能隆医药技术（上海）有限公司 Il-22二聚体在制备静脉注射药物中的应用
WO2015067986A1 (en) 2013-11-07 2015-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Neuregulin allosteric anti-her3 antibody
WO2015070014A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Biogen Idec Ma Inc. Procoagulant fusion compound
CA2929044A1 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule containing modified antibody variable region
CN105814081B (zh) 2013-11-13 2021-02-02 辉瑞大药厂 肿瘤坏死因子样配体1a特异性抗体及其组合物和用途
LT3071597T (lt) 2013-11-21 2020-10-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Antikūnai prieš alfa-sunukleiną ir jų naudojimo būdai
TWI702316B (zh) 2013-12-04 2020-08-21 日商中外製藥股份有限公司 因應化合物濃度使抗原結合能力變化的抗原結合分子及其資料庫
MX371187B (es) 2013-12-06 2020-01-22 Dana Farber Cancer Inst Inc Péptidos terapéuticos.
KR20210125114A (ko) 2013-12-09 2021-10-15 알라코스 인크. 항-Siglec-8 항체 및 그의 사용 방법
AR098743A1 (es) 2013-12-13 2016-06-08 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd33
JP2017505756A (ja) 2013-12-13 2017-02-23 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 可溶性高分子量（ｈｍｗ）タウ種およびその用途
MX2016007965A (es) 2013-12-17 2016-10-28 Genentech Inc Terapia de combinacion que comprende agonistas de union a ox40 y antagonistas de union al eje pd-1.
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US20150210772A1 (en) 2013-12-17 2015-07-30 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody
HUE050159T2 (hu) 2013-12-17 2020-11-30 Genentech Inc Anti-CD3 antitestek és alkalmazási eljárások
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
ES2763429T5 (es) 2013-12-17 2023-06-21 Hoffmann La Roche Procedimientos de tratamiento de cánceres usando antagonistas de la unión al eje de PD-1 y taxanos
CR20160270A (es) 2013-12-20 2016-09-05 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS ANTI-TAU (pS422) HUMANIZADOS Y MÉTODOS DE UTILIZACIÓN
TWI728373B (zh) 2013-12-23 2021-05-21 美商建南德克公司 抗體及使用方法
US10273301B2 (en) 2013-12-24 2019-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-vista antibodies and fragments
US11014987B2 (en) 2013-12-24 2021-05-25 Janssen Pharmaceutics Nv Anti-vista antibodies and fragments, uses thereof, and methods of identifying same
CN106103476B (zh) 2013-12-24 2020-11-27 阿尔金克斯有限公司 FcRn拮抗剂及使用方法
BR112016014945A2 (pt) 2014-01-03 2018-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag conjugado, formulação farmacêutica e uso
WO2015101586A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific anti-hapten/anti-blood brain barrier receptor antibodies, complexes thereof and their use as blood brain barrier shuttles
EP3089758B1 (en) 2014-01-03 2021-01-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Covalently linked helicar-anti-helicar antibody conjugates and uses thereof
PL3092251T3 (pl) 2014-01-06 2021-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Jednowartościowe moduły transportera wahadłowego przez barierę krew-mózg
EA201691111A1 (ru) 2014-01-10 2017-01-30 Байоджен Ма Инк. Химерные белки фактора viii и их применение
CN110903398B (zh) 2014-01-15 2023-08-15 豪夫迈·罗氏有限公司 具有修饰的FCRN和保持的蛋白A结合性质的Fc区变体
WO2015109212A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Pfizer Inc. Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof
WO2015112909A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Genentech, Inc. Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates
RS60593B1 (sr) 2014-01-24 2020-08-31 Ngm Biopharmaceuticals Inc Antitela koja vezuju domen 2 beta-kloto i postupci za njihovu upotrebu
US20170044232A1 (en) 2014-02-04 2017-02-16 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
NZ723884A (en) 2014-02-08 2023-02-24 Genentech Inc Methods of treating alzheimer’s disease
TW202239429A (zh) 2014-02-08 2022-10-16 美商建南德克公司 治療阿茲海默症之方法
SI3105253T1 (sl) 2014-02-12 2018-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa anti-Jagged1 in načini njihove uporabe
SG11201606714TA (en) 2014-02-14 2016-09-29 Andrew S Chi Improved methods for the treatment of vascularizing cancers
JP2017507939A (ja) 2014-02-21 2017-03-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｉｌ−１３／ｉｌ−１７二重特異性抗体及びその使用
US9732154B2 (en) * 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
JP6825909B2 (ja) 2014-02-28 2021-02-03 アラコス インコーポレイテッド シグレック−８関連疾患を処置するための方法および組成物
NZ711451A (en) 2014-03-07 2016-05-27 Alexion Pharma Inc Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics
BR112016020065A2 (pt) 2014-03-12 2018-02-20 Novartis Ag sítios específicos para modificar anticorpos para fazer imunoconjugados
EP3116903A2 (en) 2014-03-14 2017-01-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Vaccine compositions and methods for restoring nkg2d pathway function against cancers
SG11201607519VA (en) 2014-03-14 2016-10-28 Genentech Inc Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
EP3116908B1 (en) 2014-03-14 2019-06-26 Innate Pharma Humanized kir3dl2 antibodies
EP4169944A1 (en) 2014-03-14 2023-04-26 Biomolecular Holdings LLC Process for preparing hybrid immunoglobulin containing non-peptidyl linkage
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
HUE061339T2 (hu) 2014-03-19 2023-06-28 Genzyme Corp Targetáló csoportok helyspecifikus glikotechnikai átalakítása
US20170107294A1 (en) 2014-03-21 2017-04-20 Nordlandssykehuset Hf Anti-cd14 antibodies and uses thereof
CA2943242A1 (en) 2014-03-21 2015-09-24 X-Body, Inc. Bi-specific antigen-binding polypeptides
EP3122900A1 (en) 2014-03-24 2017-02-01 F. Hoffmann-La Roche AG Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
JP7054990B2 (ja) 2014-03-27 2022-04-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド 炎症性腸疾患の診断及び治療のための方法
SG11201607969XA (en) 2014-03-31 2016-10-28 Genentech Inc Anti-ox40 antibodies and methods of use
KR20160146747A (ko) 2014-03-31 2016-12-21 제넨테크, 인크. 항혈관신생제 및 ox40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법
CA2944649C (en) 2014-04-04 2022-06-21 Bionomics, Inc. Humanized antibodies that bind lgr5
MX380176B (es) 2014-04-07 2025-03-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula ligada a antigeno inmunoactivada.
CA2943299A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Medimmune, Llc Bispecific her2 antibodies
WO2015164615A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 University Of Oslo Anti-gluten antibodies and uses thereof
TW201622746A (zh) 2014-04-24 2016-07-01 諾華公司 改善或加速髖部骨折術後身體復原之方法
UA119352C2 (uk) 2014-05-01 2019-06-10 Тева Фармасьютикалз Острейліа Пті Лтд Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-cd38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b та спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-експресуючу пухлину
SG11201608868PA (en) 2014-05-01 2016-11-29 Genentech Inc Anti-factor d antibody variants and uses thereof
KR102409014B1 (ko) 2014-05-08 2022-06-14 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 Gpc3 표적 치료제 요법이 유효한 환자에게 투여되는 gpc3 표적 치료제
KR20170017916A (ko) 2014-05-13 2017-02-15 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 면역 억제 기능을 갖는 세포에 대한 t 세포 리다이렉트 항원 결합 분자
LT3248986T (lt) 2014-05-16 2022-03-25 Ablynx Nv Imunoglobulino kintami domenai
IL318433A (en) 2014-05-16 2025-03-01 Ablynx Nv Improved immunoglobulin variable complexes
JP2017522861A (ja) 2014-05-22 2017-08-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｇｐｃ３抗体及びイムノコンジュゲート
KR20170005016A (ko) 2014-05-23 2017-01-11 제넨테크, 인크. MiT 바이오마커 및 그의 사용 방법
LT3148579T (lt) 2014-05-28 2021-05-25 Agenus Inc. Anti-gitr antikūnai ir jų panaudojimo būdai
US10647768B2 (en) 2014-05-29 2020-05-12 Macrogenics, Inc. Multi-chain polypeptide-containing tri-specific binding molecules
EP3613433B1 (en) 2014-05-30 2022-01-05 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-epidermal growth factor receptor (egfr) antibodies
PL3151921T3 (pl) 2014-06-06 2020-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Przeciwciała przeciwko receptorowi indukowanego glukokortykoidami czynnika martwicy nowotworu (gitr) i ich zastosowania
JP6997619B2 (ja) 2014-06-11 2022-01-17 キャシー・エイ・グリーン 液性免疫の抑制または増進のための、ｖｉｓｔａアゴニスト及びｖｉｓｔａアンタゴニストの使用
MX2016016233A (es) 2014-06-11 2017-03-31 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 y sus usos.
WO2015191986A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
EP3161001A2 (en) 2014-06-25 2017-05-03 Novartis AG Antibodies specific for il-17a fused to hyaluronan binding peptide tags
CN106687476B (zh) 2014-06-26 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 抗brdu抗体及使用方法
AR100978A1 (es) 2014-06-26 2016-11-16 Hoffmann La Roche LANZADERAS CEREBRALES DE ANTICUERPO HUMANIZADO ANTI-Tau(pS422) Y USOS DE LAS MISMAS
AU2015279321B2 (en) 2014-06-27 2021-03-04 Innate Pharma, S.A. Multispecific antigen binding proteins
JP6822849B2 (ja) 2014-06-27 2021-01-27 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニムＩｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ． 多重特異的ＮＫｐ４６結合タンパク質
US11008561B2 (en) 2014-06-30 2021-05-18 Bioverativ Therapeutics Inc. Optimized factor IX gene
TWI726608B (zh) 2014-07-03 2021-05-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 抗pd-l1抗體及其作為治療及診斷之用途
EP3166627A1 (en) 2014-07-11 2017-05-17 Genentech, Inc. Notch pathway inhibition
CN106604933B (zh) 2014-07-11 2021-08-10 文塔纳医疗系统公司 抗pd-l1抗体及其诊断用途
WO2016011035A2 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Medlmmune, Llc Neutralizing anti-influenza b antibodies and uses thereof
KR102524920B1 (ko) 2014-07-22 2023-04-25 아폴로믹스 인코포레이티드 항-pd-1 항체
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
SG10201901057UA (en) 2014-08-05 2019-03-28 Cb Therapeutics Inc Anti-pd-l1 antibodies
EA201790336A1 (ru) 2014-08-07 2017-06-30 Новартис Аг Антитела к ангиопоэтинподобному белку 4 и способы применения
TW201613977A (en) 2014-08-07 2016-04-16 Novartis Ag Angiopoetin-like 4 (ANGPTL4) antibodies and methods of use
MX2017001946A (es) 2014-08-12 2017-06-19 Novartis Ag Conjugados de farmacos con anticuerpos anti-cdh6.
CA2957722C (en) 2014-08-19 2022-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-tigit antibodies
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
WO2016030488A1 (en) 2014-08-27 2016-03-03 Innate Pharma Treatment of celiac disease
DK3186284T3 (da) 2014-08-28 2022-05-09 Bioatla Inc Betinget aktive kimæriske antigenreceptorer til modificerede t-celler
TW201617368A (zh) 2014-09-05 2016-05-16 史坦森特瑞斯公司 新穎抗ｍｆｉ２抗體及使用方法
FR3025515B1 (fr) 2014-09-05 2016-09-09 Lab Francais Du Fractionnement Procede de purification d'un anticorps monoclonal
MA40579A (fr) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech Inc Anticorps anti-cll-1 et immunoconjugués
JP2017531620A (ja) 2014-09-12 2017-10-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド システイン操作抗体及びコンジュゲート
SI3191135T1 (sl) 2014-09-12 2021-01-29 Genentech, Inc. Anti-HER2 protitelesa in imunokonjugati
TW201625689A (zh) 2014-09-12 2016-07-16 建南德克公司 抗－ｂ７－ｈ４抗體及免疫結合物
CA2957148A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti-her2 antibodies and pyrrolobenzodiazepines
CA2979671C (en) 2014-09-23 2020-03-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
CN107001440A (zh) 2014-09-26 2017-08-01 拜耳制药股份公司 稳定化的肾上腺髓质素衍生物及其用途
WO2016054101A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 Duke University Bispecific molecules comprising an hiv-1 envelope targeting arm
TW201629100A (zh) * 2014-10-06 2016-08-16 格納西尼有限公司 人類ＩｇＧ４ Ｆｃ多肽變異體
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
PL3204425T3 (pl) 2014-10-09 2021-03-08 Genzyme Corporation Glikomodyfikowane koniugaty przeciwciał z lekami
AU2015332533B2 (en) 2014-10-14 2018-08-30 Halozyme, Inc. Compositions of adenosine deaminase-2 (ADA2), variants thereof and methods of using same
JP2017536102A (ja) 2014-10-16 2017-12-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗アルファ−シヌクレイン抗体及び使用方法
MA41480A (fr) 2014-10-17 2017-12-19 Glenmark Pharmaceuticals Sa Anticorps qui se lient au ccr6 et leurs utilisations
EP3209687A1 (en) 2014-10-23 2017-08-30 Innate Pharma Treatment of cancers using anti-nkg2a agents
PE20170908A1 (es) 2014-10-29 2017-07-12 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd VARIANTES DE INTERFERON a2b
KR20170086540A (ko) 2014-11-03 2017-07-26 제넨테크, 인크. T 세포 면역 하위세트를 검출하기 위한 검정 및 그의 사용 방법
CA2966507A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
RU2739500C2 (ru) 2014-11-05 2020-12-25 Дженентек, Инк. Способы получения двуцепочечных белков в бактериях
CN108064308B (zh) 2014-11-05 2023-06-09 豪夫迈·罗氏有限公司 细菌中产生双链蛋白的方法
CA2961439A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-fgfr2/3 antibodies and methods using same
CA2963974A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
RU2713131C1 (ru) 2014-11-06 2020-02-03 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ВАРИАНТЫ Fc-ОБЛАСТИ С МОДИФИЦИРОВАННЫМИ СВОЙСТВАМИ СВЯЗЫВАНИЯ FcRn И БЕЛКА А
PT3215528T (pt) 2014-11-06 2019-10-11 Hoffmann La Roche Variantes da região fc com ligação modificada ao fcrn e métodos de utilização
WO2016073157A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
JP6929771B2 (ja) 2014-11-10 2021-09-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗インターロイキン−３３抗体及びその使用
RS62003B2 (sr) 2014-11-10 2025-01-31 Medimmune Ltd Vezujući molekuli specifični za cd73 i njihove upotrebe
JP2018500882A (ja) 2014-11-10 2018-01-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド 腎症の動物モデルおよびそれを治療するための薬剤
EP3789403A1 (en) 2014-11-11 2021-03-10 MedImmune Limited Therapeutic combinations comprising anti-cd73 antibodies and a2a receptor inhibitor and uses thereof
US11154615B2 (en) 2014-11-11 2021-10-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Library of antigen-binding molecules including modified antibody variable region
UY36401A (es) 2014-11-14 2016-06-30 Novartis Ag Conjugados anticuerpos-fármacos
ES2809455T3 (es) 2014-11-17 2021-03-04 Regeneron Pharma Métodos para tratamiento tumoral usando anticuerpo biespecífico CD3xCD20
CN106999583A (zh) 2014-11-17 2017-08-01 豪夫迈·罗氏有限公司 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法
EP3221361B1 (en) 2014-11-19 2021-04-21 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use
EP3221349B1 (en) 2014-11-19 2020-11-04 Axon Neuroscience SE Humanized tau antibodies in alzheimer's disease
EP3221364B1 (en) 2014-11-19 2020-12-16 Genentech, Inc. Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy
JP6779876B2 (ja) 2014-11-19 2020-11-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗トランスフェリン受容体抗体及びその使用方法
JP6805142B2 (ja) 2014-11-21 2020-12-23 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃｄ７３に対する抗体およびその使用
ES2826566T3 (es) 2014-11-21 2021-05-18 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos que comprenden regiones constantes pesadas modificadas
US9382321B2 (en) * 2014-11-26 2016-07-05 Adventis Health System/Sunbelt, Inc. Effector-deficient anti-CD32A antibodies
WO2016087416A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies
MX2017007136A (es) 2014-12-05 2017-12-04 Immunext Inc Identificacion de vsig8 como el receptor vista putativo y su uso para producir moduladores vista/vsig8.
MX386587B (es) 2014-12-05 2025-03-19 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-CD79b Y MÉTODOS DE USO.
EP3229836B1 (en) 2014-12-09 2019-11-13 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Human monoclonal antibodies against axl
SG11201703750XA (en) 2014-12-10 2017-06-29 Genentech Inc Blood brain barrier receptor antibodies and methods of use
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
BR112017011170A2 (pt) 2014-12-18 2018-02-27 Hoffmann La Roche método para determinar a citotoxicidade dependente do complemento de uma composição
EA201791366A1 (ru) 2014-12-19 2018-02-28 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Антитела к c5 и способы их применения
EP3233912B1 (en) 2014-12-19 2021-05-19 Regenesance B.V. Antibodies that bind human c6 and uses thereof
UY36449A (es) 2014-12-19 2016-07-29 Novartis Ag Composiciones y métodos para anticuerpos dirigidos a bmp6
MX2017005774A (es) 2014-12-19 2017-07-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos antimiostatina, polipeptidos que contienen regiones fc variantes, y metodos de uso.
AR103268A1 (es) 2014-12-23 2017-04-26 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra tigit
SG11201705721WA (en) 2015-01-14 2017-08-30 Brigham & Womens Hospital Inc Treatment of cancer with anti-lap monoclonal antibodies
US20180016327A1 (en) 2015-01-22 2018-01-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A Combination of Two or More Anti-C5 Antibodies and Methods of Use
CN107250161A (zh) 2015-01-26 2017-10-13 宏观基因有限公司 包含dr5‑结合结构域的多价分子
EP3250927B1 (en) 2015-01-28 2020-02-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Gene expression markers and treatment of multiple sclerosis
CN107636170A (zh) 2015-02-04 2018-01-26 健泰科生物技术公司 突变型Smoothened及其使用方法
CN114773469B (zh) 2015-02-05 2025-12-19 中外制药株式会社 包含离子浓度依赖性的抗原结合结构域的抗体，fc区变体，il-8-结合抗体及其应用
JP6724023B2 (ja) 2015-02-09 2020-07-15 リサーチ ディベロップメント ファウンデーション 改善された補体活性化を示す操作された免疫グロブリンｆｃポリペプチド
US10550173B2 (en) 2015-02-19 2020-02-04 Compugen, Ltd. PVRIG polypeptides and methods of treatment
IL254039B2 (en) 2015-02-19 2023-12-01 Compugen Ltd Anti-pvrig antibodies and methods of use
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
EP3978530A1 (en) 2015-02-26 2022-04-06 F. Hoffmann-La Roche AG Integrin beta7 antagonists and methods of treating crohn's disease
MX386491B (es) 2015-03-09 2025-03-18 argenx BV Metodos para reducir los niveles de suero de agentes que contienen fc que usan antagonistas de fcrn.
EP3271723A1 (en) 2015-03-16 2018-01-24 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of detecting and quantifying il-13 and uses in diagnosing and treating th2-associated diseases
WO2016146833A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for nad(+)-diphthamide adp ribosyltransferase resistance
DK3277725T3 (da) 2015-03-30 2021-01-11 Regeneron Pharma Konstante tungkædeområder med reduceret binding til FC-gammareceptorer
FR3034420A1 (fr) 2015-03-31 2016-10-07 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps monoclonaux anti-cd303
AR104368A1 (es) 2015-04-03 2017-07-19 Lilly Co Eli Anticuerpos biespecíficos anti-cd20- / anti-baff
CN114456272A (zh) 2015-04-03 2022-05-10 优瑞科生物技术公司 靶向afp肽/mhc复合体的构建体及其用途
MX2017012805A (es) * 2015-04-07 2018-04-11 Genentech Inc Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso.
SMT202100467T1 (it) 2015-04-17 2021-09-14 Alpine Immune Sciences Inc Proteine immunomodulatorie con affinità regolabili
EP3286315B1 (en) 2015-04-24 2021-05-26 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of identifying bacteria comprising binding polypeptides
EP3778640A1 (en) 2015-05-01 2021-02-17 Genentech, Inc. Masked anti-cd3 antibodies and methods of use
EP3292152A1 (en) 2015-05-07 2018-03-14 Agenus Inc. Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof
CN116196414A (zh) 2015-05-11 2023-06-02 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法
DK3294770T4 (da) 2015-05-12 2024-05-21 Hoffmann La Roche Terapeutiske og diagnostiske fremgangsmåder til cancer
WO2016188911A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Human monoclonal antibodies fragments inhibiting both the cath-d catalytic activity and its binding to the lrp1 receptor
TW201702272A (zh) 2015-05-22 2017-01-16 美國紀念斯隆 凱特琳癌症中心 Ｐｒａｍｅ肽專一性類ｔ細胞受體抗體
EP3303632B2 (en) 2015-05-29 2023-05-10 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AU2016271111B2 (en) 2015-05-29 2022-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against OX40 and uses thereof
EP3302563A1 (en) 2015-05-29 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use
MX388405B (es) 2015-05-29 2025-03-19 Genentech Inc Un anticuerpo anti-pd-l1 para usarse en el tratamiento de cáncer en sujetos que tienen nivel medio o bajo de metilación en la región promotora pd-l1.
CN114656573B (zh) 2015-05-30 2024-09-27 分子模板公司 去免疫化的志贺毒素a亚基支架和包含它们的细胞靶向分子
HK1249016A1 (zh) 2015-06-02 2018-10-26 豪夫迈‧罗氏有限公司 使用抗il-34抗体治疗神经疾病的组合物和方法
SG11201707815RA (en) 2015-06-05 2017-12-28 Novartis Ag Antibodies targeting bone morphogenetic protein 9 (bmp9) and methods therefor
NZ775762A (en) 2015-06-05 2025-02-28 Genentech Inc Anti-tau antibodies and methods of use
EP3303397A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
TWI773646B (zh) 2015-06-08 2022-08-11 美商宏觀基因股份有限公司 結合lag-3的分子和其使用方法
AU2016274585A1 (en) 2015-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies
US10017577B2 (en) 2015-06-15 2018-07-10 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
US10323094B2 (en) 2015-06-16 2019-06-18 Genentech, Inc. Humanized and affinity matured antibodies to FcRH5 and methods of use
EP3310811B1 (en) 2015-06-16 2021-06-16 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
TW201718647A (zh) 2015-06-16 2017-06-01 建南德克公司 抗-cll-1抗體及使用方法
HK1254432A1 (zh) 2015-06-17 2019-07-19 Allakos Inc. 用於治疗纤维性疾病的方法和组合物
ES3043088T3 (en) 2015-06-17 2025-11-24 Hoffmann La Roche Anti-her2 antibodies and methods of use
HRP20260689T1 (hr) 2015-06-17 2026-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Postupci za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke primjenom antagonista vezivanja osi pd-1 i taksana
US20190194315A1 (en) 2015-06-17 2019-06-27 Novartis Ag Antibody drug conjugates
JP6840682B2 (ja) 2015-06-23 2021-03-10 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニムＩｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ． 多重特異的抗原結合タンパク質
AU2016284871B2 (en) 2015-06-23 2022-09-29 Innate Pharma Multispecific NK engager proteins
AU2016282334B2 (en) 2015-06-24 2022-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity
ES2809728T3 (es) 2015-06-24 2021-03-05 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-tau(pS422) humanizados y procedimientos de uso
EP3722314A1 (en) 2015-06-24 2020-10-14 Janssen Pharmaceutica NV Anti-vista antibodies and fragments
CN108026172B (zh) 2015-06-26 2022-04-29 赛诺菲生物技术公司 单克隆抗il-1racp抗体
JOP20160131B1 (ar) 2015-06-26 2022-03-14 Novartis Ag الأجسام المضادة للعامل xi وطرق الاستخدام
WO2017004091A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Genentech, Inc. Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation
ES2878316T3 (es) 2015-06-29 2021-11-18 Ventana Med Syst Inc Materiales y procedimientos para realizar ensayos histoquímicos de pro-epirregulina y anfirregulina humanas
EP3971211A1 (en) 2015-07-13 2022-03-23 Compugen Ltd. Hide1 compositions and methods
IL257065B (en) * 2015-07-22 2022-07-01 Inatherys Antibodies to tfr for use in the treatment of proliferative and inflammatory diseases
US11066481B2 (en) 2015-07-23 2021-07-20 The Regents Of The University Of California Antibodies to coagulation factor XIa and uses thereof
US11466093B2 (en) 2015-07-27 2022-10-11 The General Hospital Corporation Antibody derivatives with conditionally enabled effector function
PE20231958A1 (es) 2015-07-30 2023-12-06 Macrogenics Inc Moleculas de union a pd-1 y metodos de uso de las mismas
WO2017023859A1 (en) 2015-07-31 2017-02-09 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Antigen-binding proteins targeting cd56 and uses thereof
CA2992797A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Engmab Sarl Monoclonal antibodies against bcma
UA126016C2 (uk) 2015-08-03 2022-08-03 Біовератів Терапеутікс Інк. Злитий білок фактора іх
EP3331914A1 (en) 2015-08-03 2018-06-13 Novartis AG Methods of treating fgf21-associated disorders
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
EP3341415B1 (en) 2015-08-28 2021-03-24 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-hypusine antibodies and uses thereof
JP6869987B2 (ja) 2015-09-01 2021-05-12 アジェナス インコーポレイテッド 抗ｐｄ−１抗体及びその使用方法
RU2760582C2 (ru) 2015-09-02 2021-11-29 Иммутеп С.А.С. Анти-LAG-3 антитела
EA038332B1 (ru) 2015-09-09 2021-08-10 Новартис Аг Молекулы, связывающиеся с тимусным стромальным лимфопоэтином (tslp), и способы применения таких молекул
EP3842457A1 (en) 2015-09-09 2021-06-30 Novartis AG Thymic stromal lymphopoietin (tslp)-binding molecules and methods of using the molecules
WO2017046746A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a gitr binding molecule, a 4-1bb agonist, or an ox40 agonist
US9862760B2 (en) 2015-09-16 2018-01-09 Novartis Ag Polyomavirus neutralizing antibodies
PE20181336A1 (es) 2015-09-18 2018-08-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos que se unen a interleucina 8 (il-8) y sus usos
TWI703158B (zh) 2015-09-18 2020-09-01 美商希佛隆公司 特異性結合tl1a之抗體
HK1251480A1 (zh) 2015-09-21 2019-02-01 Aptevo Research And Development Llc Cd3结合多肽
JP6904947B2 (ja) 2015-09-22 2021-07-21 スプリング バイオサイエンス コーポレーション 抗ｏｘ４０抗体及びその診断用途
JP6959912B2 (ja) 2015-09-23 2021-11-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｖｅｇｆ抗体の最適化変異体
MY195059A (en) 2015-09-23 2023-01-05 Regeneron Pharma Optimized Anti-CD3 Bispecific Antibodies and Uses Thereof
ES2768957T3 (es) 2015-09-24 2020-06-24 Abvitro Llc Composiciones de anticuerpos contra el VIH y métodos de uso
SG10202007764TA (en) 2015-09-25 2020-09-29 Genentech Inc Anti-tigit antibodies and methods of use
BR112018006237A2 (pt) 2015-09-29 2018-10-09 Celgene Corp proteínas de ligação a pd-1 e métodos de uso das mesmas
AR106188A1 (es) 2015-10-01 2017-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
MX2018003822A (es) 2015-10-02 2018-06-22 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecificos contra el cd20 humano y el receptor de transferrina humano y metodos de uso.
MA43028B1 (fr) 2015-10-02 2021-09-30 Hoffmann La Roche Anticorps bispécifiques pour pd1 et tim3
SI3356404T1 (sl) 2015-10-02 2021-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa proti PD1 in postopki uporabe
CR20180243A (es) 2015-10-02 2018-07-31 Genentech Inc Conjugados de anticuerpo-fármaco de pirrolobenzodiazepina y métodos de uso
EP3150636A1 (en) 2015-10-02 2017-04-05 F. Hoffmann-La Roche AG Tetravalent multispecific antibodies
MY206406A (en) 2015-10-02 2024-12-16 Hoffmann La Roche Bispecific antibodies specific for a costimulatory tnf receptor
JP2018529747A (ja) 2015-10-06 2018-10-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多発性硬化症を治療するための方法
PE20181349A1 (es) 2015-10-07 2018-08-22 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecificos con tetravalencia para un receptor de fnt coestimulador
MA43354A (fr) 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
WO2017066714A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Compugen Ltd. Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates
JP6852065B2 (ja) 2015-10-20 2021-03-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド カリケアマイシン−抗体−薬物コンジュゲート及び使用方法
US10604577B2 (en) 2015-10-22 2020-03-31 Allakos Inc. Methods and compositions for treating systemic mastocytosis
EP3365369A1 (en) 2015-10-23 2018-08-29 Pfizer Inc Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof
JO3555B1 (ar) 2015-10-29 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme جسم مضاد يبطل فعالية فيروس الالتهاب الرئوي البشري
EP4015533A1 (en) 2015-10-29 2022-06-22 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-variant fc-region antibodies and methods of use
CR20180229A (es) 2015-10-29 2018-08-24 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden un agonista del receptor tipo toll
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
TW201730211A (zh) 2015-10-30 2017-09-01 建南德克公司 抗因子d抗體及結合物
SI3368579T1 (sl) 2015-10-30 2022-04-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Tečajni modificirani fragmenti protitelesa in metode priprave
BR112018007703A2 (pt) 2015-10-30 2018-11-06 Genentech Inc anticorpos, ácido nucleico isolado, métodos de produção de um anticorpo e de tratamento de um distúrbio, composição farmacêutica, terapia de combinação e uso do anticorpo
JP2018536650A (ja) 2015-10-30 2018-12-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｄ因子抗体変異体コンジュゲート及びその使用
WO2017079768A1 (en) 2015-11-08 2017-05-11 Genentech, Inc. Methods of screening for multispecific antibodies
JP6931329B2 (ja) 2015-11-18 2021-09-01 中外製薬株式会社 免疫抑制機能を有する細胞に対するｔ細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法
EP3378488A4 (en) 2015-11-18 2019-10-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for enhancing humoral immune response
MX2018006072A (es) 2015-11-19 2018-08-01 Squibb Bristol Myers Co Anticuerpos contra receptor de factor de necrosis de tumor inducido por glucocorticoides (gitr) y usos de los mismos.
US10556948B2 (en) 2015-11-30 2020-02-11 Bristol-Myers Squibb Company IP-10 antibodies and their uses
KR102803158B1 (ko) 2015-12-02 2025-05-08 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체와 분자 및 그의 치료 용도
JP7227007B2 (ja) 2015-12-02 2023-02-21 ストサイエンシス， インコーポレイテッド グリコシル化ｂｔｌａ（ｂ－及びｔ－リンパ球減弱因子）に特異的な抗体
WO2017096179A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Agenus Inc. Antibodies and methods of use thereof
US10144768B2 (en) 2015-12-04 2018-12-04 Novartis Ag Antibody cytokine engrafted compositions and methods of use for immunoregulation
CN108367069B (zh) 2015-12-14 2022-08-23 宏观基因有限公司 对于pd-1和ctla-4具有免疫反应性的双特异性分子及其使用方法
BR112018012352A2 (pt) 2015-12-16 2018-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. anticorpos anti-lag3 e fragmentos de ligação ao antígeno
CN108401431B (zh) 2015-12-18 2022-01-25 中外制药株式会社 抗-c5抗体及使用方法
EA201891420A1 (ru) 2015-12-18 2019-02-28 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Антитела к миостатину, полипептиды, содержащие варианты fc-областей, и способы их применения
TW201731872A (zh) 2015-12-18 2017-09-16 諾華公司 標靶CD32b之抗體及其使用方法
EP3394098A4 (en) 2015-12-25 2019-11-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ANTI-MYOSTATIN ANTIBODIES AND METHOD OF USE
SG11201803989WA (en) 2015-12-28 2018-06-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for promoting efficiency of purification of fc region-containing polypeptide
BR112018011029A2 (pt) 2016-01-08 2018-11-21 Hoffmann La Roche métodos para tratar ou atrasar a progressão do câncer e para melhorar a função imune em um indivíduo com câncer, usos de um antagonista de ligação e de um anticorpo biespecífico, composições e kits
US11505599B2 (en) 2016-01-14 2022-11-22 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center T cell receptor-like antibodies specific for Foxp3-derived peptides
EP3405489A1 (en) 2016-01-20 2018-11-28 Genentech, Inc. High dose treatments for alzheimer's disease
KR20180118659A (ko) 2016-02-01 2018-10-31 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. 최적화된 viii 인자 유전자
AU2017213826A1 (en) 2016-02-04 2018-08-23 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
US10899836B2 (en) 2016-02-12 2021-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Method of identifying anti-VISTA antibodies
RU2018131123A (ru) 2016-02-17 2020-03-17 Новартис Аг Антитела к tgf-бета2
WO2017151502A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AU2017228470A1 (en) 2016-03-04 2018-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-CD73 antibodies
CN109071631B (zh) 2016-03-14 2023-07-14 奥斯陆大学 具有改变的FcRn结合的工程化免疫球蛋白
EP3431102A4 (en) 2016-03-14 2019-09-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha CELL DAMAGING THERAPEUTIC MEDICAMENT FOR USE IN CANCER THERAPY
CN109153719B (zh) 2016-03-15 2022-12-30 中外制药株式会社 使用pd-1轴结合拮抗剂和抗gpc3抗体治疗癌症的方法
CA3016765A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Innate Pharma Anti-mica antibodies
AU2017234679A1 (en) 2016-03-16 2018-08-30 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Engineered trail for cancer therapy
KR102438140B1 (ko) 2016-03-22 2022-08-31 엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔 인간화 항-클라우딘-1 항체 및 이의 용도
US10745487B2 (en) 2016-03-22 2020-08-18 Bionomics Limited Method of treating cancer by administering an anti-LGR5 monoclonal antibody
CN108700598A (zh) 2016-03-25 2018-10-23 豪夫迈·罗氏有限公司 多路总抗体和抗体缀合的药物量化测定法
EP3436477A2 (en) 2016-03-29 2019-02-06 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriasis with increased interval dosing of anti-il12 and/or -23 antibody
CN117986363A (zh) 2016-03-31 2024-05-07 恩格姆生物制药公司 结合蛋白及其使用方法
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
AU2017248830B2 (en) 2016-04-15 2023-03-09 Alpine Immune Sciences, Inc. CD80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
EP4656204A3 (en) 2016-04-15 2026-06-03 BioAtla, Inc. Anti-axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof
PL3443350T3 (pl) 2016-04-15 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby monitorowania i leczenia nowotworu
WO2017181143A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Generon (Shanghai) Corporation, Ltd. Use of il-22 in treating necrotizing enterocolitis
PE20190115A1 (es) 2016-04-15 2019-01-16 Immunext Inc Anticuerpos vista antihumanos y su uso
CN109069633A (zh) 2016-04-15 2018-12-21 宏观基因有限公司 新颖的b7-h3-结合分子、其抗体药物缀合物及其使用方法
WO2017181079A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
SG11201808457PA (en) 2016-04-15 2018-10-30 Alpine Immune Sciences Inc Icos ligand variant immunomodulatory proteins and uses thereof
EP3445393B1 (en) 2016-04-20 2026-01-14 Merck Sharp & Dohme LLC Cmv neutralizing antigen binding proteins
EP3454864A4 (en) 2016-04-21 2021-01-13 Abbvie Stemcentrx LLC Novel anti-bmpr1b antibodies and methods of use
CA3019398A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 R.P. Scherer Technologies, Llc Antibody conjugates and methods of making and using the same
JP7138567B2 (ja) 2016-04-27 2022-09-16 ノバルティス アーゲー 成長分化因子１５に対する抗体およびそれらの使用
JP6675017B2 (ja) 2016-05-02 2020-04-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ コントースボディ−単鎖標的結合物質
IL321475A (en) 2016-05-06 2025-08-01 Medimmune Llc Bispecific binding proteins and their uses
US10968279B2 (en) 2016-05-09 2021-04-06 Bristol-Myers Squibb Company TL1A antibodies and uses thereof
JP7089483B2 (ja) 2016-05-11 2022-06-22 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 修飾された抗テネイシン抗体及び使用方法
EP4122958A1 (en) 2016-05-13 2023-01-25 BioAtla, Inc. Anti-ror2 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof
CN109152843A (zh) 2016-05-20 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 Protac抗体缀合物及其使用方法
TW201802121A (zh) 2016-05-25 2018-01-16 諾華公司 抗因子XI/XIa抗體之逆轉結合劑及其用途
KR102543118B1 (ko) 2016-05-27 2023-06-14 아게누스 인코포레이티드 항-tim-3 항체 및 이의 사용 방법
CA3024618A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of refractory generalized myasthenia gravis
CN109313200B (zh) 2016-05-27 2022-10-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于表征位点特异性抗体-药物缀合物的生物分析性方法
JP7043425B2 (ja) 2016-06-06 2022-03-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド シルベストロール抗体－薬物コンジュゲート及び使用方法
WO2017214452A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Xencor, Inc. Treatment of igg4-related diseases with anti-cd19 antibodies crossbinding to cd32b
WO2017216724A1 (en) 2016-06-15 2017-12-21 Novartis Ag Methods for treating disease using inhibitors of bone morphogenetic protein 6 (bmp6)
TWI760396B (zh) 2016-06-17 2022-04-11 日商中外製藥股份有限公司 抗肌抑素抗體及使用方法
JP7133477B2 (ja) 2016-06-24 2022-09-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ポリユビキチン多重特異性抗体
MA45554A (fr) 2016-07-01 2019-05-08 Resolve Therapeutics Llc Fusions de binucléase optimisées.
JP6983824B2 (ja) 2016-07-04 2021-12-17 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 新規抗体フォーマット
WO2018007885A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Beigene, Ltd. COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER
US20190248893A1 (en) 2016-07-14 2019-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against tim3 and uses thereof
JP7241677B2 (ja) 2016-07-19 2023-03-17 テバ・ファーマシューティカルズ・オーストラリア・ピーティワイ・リミテッド 抗ｃｄ４７併用療法
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
US20200148750A1 (en) 2016-07-21 2020-05-14 Emory University Ebola Virus Antibodies and Binding Agents Derived Therefrom
MA45715A (fr) 2016-07-25 2019-05-29 Biogen Ma Inc Anticorps anti-hspa5 (grp78) et leurs utilisations
EP3491013A1 (en) 2016-07-28 2019-06-05 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd155 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
WO2018022945A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd112 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
US11471488B2 (en) 2016-07-28 2022-10-18 Alpine Immune Sciences, Inc. CD155 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
NL2017267B1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Aduro Biotech Holdings Europe B V Anti-pd-1 antibodies
CA3027018A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Bispecific antibody exhibiting increased alternative fviii-cofactor-function activity
EP3491022B1 (en) 2016-07-29 2025-09-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Antibodies targeting tumor associated macrophages and uses thereof
NL2017270B1 (en) 2016-08-02 2018-02-09 Aduro Biotech Holdings Europe B V New anti-hCTLA-4 antibodies
CA3032820A1 (en) 2016-08-02 2018-03-22 Visterra, Inc. Engineered polypeptides and uses thereof
US11649285B2 (en) 2016-08-03 2023-05-16 Bio-Techne Corporation Identification of VSIG3/VISTA as a novel immune checkpoint and use thereof for immunotherapy
BR112019002039A2 (pt) 2016-08-05 2019-05-07 Medimmune, Llc anticorpos anti-o2 e uso dos mesmos
IL264674B2 (en) 2016-08-05 2023-09-01 Allakos Inc Antibodies to siglec7 for cancer treatment
CN116271014A (zh) 2016-08-05 2023-06-23 中外制药株式会社 用于预防或治疗il-8相关疾病的组合物
WO2018029124A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
PL3896091T3 (pl) 2016-08-10 2024-04-29 Legend Biotech Ireland Limited Chimeryczne receptory antygenowe nakierowane na bcma i sposoby ich zastosowania
WO2018031662A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Genentech, Inc. Pyrrolobenzodiazepine prodrugs and antibody conjugates thereof
EP3497120A1 (en) * 2016-08-12 2019-06-19 Janssen Biotech, Inc. Engineered antibodies and other fc-domain containing molecules with enhanced agonism and effector functions
KR102585976B1 (ko) 2016-08-17 2023-10-05 컴퓨젠 엘티디. 항-tigit 항체, 항-pvrig 항체 및 이들의 조합
CN110087680B (zh) 2016-08-19 2024-03-19 百济神州有限公司 使用包含btk抑制剂的组合产品治疗癌症
WO2018044970A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 University Of Rochester Human monoclonal antibodies to human endogenous retrovirus k envelope (herv-k) and uses thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
EP3512883A1 (en) 2016-09-13 2019-07-24 Humanigen, Inc. Epha3 antibodies for the treatment of pulmonary fibrosis
SI4339615T1 (sl) 2016-09-16 2026-01-30 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Protitelesa anti-pd-1 za uporabo pri zdravljenju raka
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
EP3515944A4 (en) 2016-09-19 2020-05-06 Celgene Corporation METHOD FOR TREATING IMMUNE DISEASES USING PD-1 BINDING PROTEINS
CN116731197A (zh) 2016-09-19 2023-09-12 豪夫迈·罗氏有限公司 基于补体因子的亲和层析
EP3515943A4 (en) 2016-09-19 2020-05-06 Celgene Corporation METHODS OF TREATING VITILIGO WITH PD-1 BINDING PROTEINS
KR102644544B1 (ko) 2016-09-21 2024-03-11 넥스트큐어 인코포레이티드 Siglec-15를 위한 항체 및 이의 사용 방법
EP4360714A3 (en) 2016-09-21 2024-07-24 Nextcure, Inc. Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof
TWI787203B (zh) 2016-09-23 2022-12-21 美商建南德克公司 Il-13拮抗劑用於治療異位性皮炎之用途
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
EP3519049B1 (en) 2016-09-30 2025-12-03 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriasis with anti-il23 specific antibody
JP7050770B2 (ja) 2016-10-05 2022-04-08 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗体薬物コンジュゲートの調製方法
KR102804118B1 (ko) 2016-10-06 2025-05-09 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
WO2018068201A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
KR20230133934A (ko) 2016-10-11 2023-09-19 아게누스 인코포레이티드 항-lag-3 항체 및 이의 사용 방법
CA3039686A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Medimmune, Llc Anti-o1 antibodies and uses thereof
US20200140565A1 (en) 2016-10-20 2020-05-07 I-Mab Novel cd47 monoclonal antibodies and uses thereof
US11286295B2 (en) 2016-10-20 2022-03-29 Sanofi Anti-CHIKV monoclonal antibodies directed against the E2 structural protein
WO2018073363A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Innate Pharma Treatment with anti-kir3dl2 agents
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
US11124577B2 (en) 2016-11-02 2021-09-21 Engmab Sàrl Bispecific antibody against BCMA and CD3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
CA3041340A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Agenus Inc. Anti-ox40 antibodies, anti-gitr antibodies, and methods of use thereof
US11370794B2 (en) 2016-11-11 2022-06-28 Dynavax Technologies Corporation Toll-like receptor antagonist compounds and methods of use
CN109996809A (zh) 2016-11-14 2019-07-09 诺华股份有限公司 与促融合蛋白minion相关的组合物、方法和治疗用途
EP3541843A1 (en) 2016-11-15 2019-09-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
JP7645607B2 (ja) 2016-11-16 2025-03-14 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ２３特異的抗体で乾癬を治療する方法
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
JOP20190100A1 (ar) 2016-11-19 2019-05-01 Potenza Therapeutics Inc بروتينات ربط مولد ضد مضاد لـ gitr وطرق استخدامها
CA3036983A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Cureab Gmbh Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates
AU2017363309A1 (en) 2016-11-23 2019-07-11 Bioverativ Therapeutics Inc. Mono- and bispecific antibodies binding to coagulation factor IX and coagulation factor X
CA3044838A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Bioverativ Therapeutics Inc. Methods of inducing immune tolerance to clotting factors
KR20190090827A (ko) 2016-12-02 2019-08-02 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. 키메라 응고 인자를 사용해 혈우병성 관절증을 치료하는 방법
WO2018104893A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Alpha4-beta7 antibodies with incrased fcrn binding and/or half-life
IL307242B1 (en) 2016-12-07 2026-07-01 Agenus Inc Anti-CTLA-4 antibodies and methods of using them
EP3551655A2 (en) 2016-12-07 2019-10-16 Genentech, Inc. Anti-tau antibodies and methods of their use
EP3551220B1 (en) 2016-12-07 2025-01-29 Genentech, Inc. Anti-tau antibodies and methods of use
CN110300599B (zh) 2016-12-07 2024-07-02 艾吉纳斯公司 抗体和其使用方法
WO2018111890A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-pd-l1 antibodies and antiandrogens
EP4321219A3 (en) 2016-12-19 2024-05-15 Medimmune Limited Antibodies against lif and uses thereof
US10583191B2 (en) 2016-12-19 2020-03-10 Mosaic Biomedicals Slu Antibodies against LIF and uses thereof
KR102692708B1 (ko) 2016-12-20 2024-08-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-cd20/항-cd3 이중특이성 항체 및 4-1bb(cd137) 작용물질의 병용 요법
HRP20250482T1 (hr) 2016-12-21 2025-06-20 Cephalon Llc Protutijela koja se specifično vežu na ljudski il-15 i njihove uporabe
JOP20190134A1 (ar) 2016-12-23 2019-06-02 Potenza Therapeutics Inc بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لنيوروبيلين وطرق استخدامها
EP3559032A1 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Innate Pharma Heterodimeric antigen binding proteins
KR102616666B1 (ko) 2016-12-23 2023-12-27 노파르티스 아게 인자 xi 항체 및 사용 방법
CA3047070A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antigen binding molecules comprising anti-4-1bb clone 20h4.9
TW201825515A (zh) 2017-01-04 2018-07-16 美商伊繆諾金公司 Ｍｅｔ抗體以及其免疫結合物及用途
AU2018205234B2 (en) 2017-01-06 2024-09-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) with tumor necrosis factor receptor superfamily (TNFRSF) agonists and therapeutic combinations of TILs and TNFRSF agonists
ES3055314T3 (en) 2017-01-06 2026-02-11 Iovance Biotherapeutics Inc Expansion of tumor infiltrating lymphocytes with potassium channel agonists and therapeutic uses thereof
TW201831517A (zh) 2017-01-12 2018-09-01 美商優瑞科生物技術公司 靶向組織蛋白h3肽/mhc複合體之構築體及其用途
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) PIPERIDIN-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4, 5, 6, 7-TETRAHY DROPYRAZOLO [1, 5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, PREPARATION AND ASSOCIATED USES
TWI828672B (zh) 2017-01-31 2024-01-11 日商中外製藥股份有限公司 用於治療或預防c5相關疾病的醫藥組合物以及治療或預防c5相關疾病的方法
CA3052911A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Novartis Ag Fgf21 mimetic antibodies and uses thereof
CN116715775A (zh) 2017-02-10 2023-09-08 豪夫迈·罗氏有限公司 抗类胰蛋白酶抗体、其组合物及其用途
BR112019015900A2 (pt) * 2017-02-10 2020-04-07 Genmab B.V. polipeptídeo, métodos para aumentar a atividade agonística de um polipeptídeo, para aumentar a atividade de cdc de um polipeptídeo e de tratamento de um indivíduo tendo uma doença, composição, kit de partes, e, uso de um polipeptídeo ou uma composição
JP7136790B2 (ja) 2017-02-17 2022-09-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー アルファ－シヌクレインに対する抗体およびその使用
RS63818B1 (sr) 2017-02-17 2023-01-31 Denali Therapeutics Inc Konstruisani polipeptidi za vezivanje za receptor transferina
SG11201907288RA (en) 2017-02-28 2019-09-27 Seattle Genetics Inc Cysteine mutated antibodies for conjugation
SG11201907867TA (en) 2017-02-28 2019-09-27 Bristol Myers Squibb Co Use of anti-ctla-4 antibodies with enhanced adcc to enhance immune response to a vaccine
MX2019010295A (es) 2017-03-01 2019-11-21 Genentech Inc Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer.
US11274160B2 (en) 2017-03-02 2022-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to Nectin-4 and uses thereof
JP2020511144A (ja) 2017-03-16 2020-04-16 アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド Ｐｄ−ｌ２バリアント免疫調節タンパク質及びその使用
MX2019010887A (es) 2017-03-16 2019-10-15 Alpine Immune Sciences Inc Proteinas inmunomoduladoras de cb80 variante y usos de estas.
FI3596116T3 (fi) 2017-03-16 2023-11-09 Alpine Immune Sciences Inc Immunomodulatorisia pd-l1-varianttiproteiineja ja niiden käyttöjä
EP3600442A1 (en) 2017-03-22 2020-02-05 Genentech, Inc. Optimized antibody compositions for treatment of ocular disorders
KR102628323B1 (ko) 2017-03-24 2024-01-22 노바르티스 아게 심장질환 예방 및 치료 방법
CN117205311A (zh) 2017-03-28 2023-12-12 基因泰克公司 治疗神经退行性疾病的方法
WO2018178076A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antigen binding molecule for a costimulatory tnf receptor
WO2018178055A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antigen binding molecule for a costimulatory tnf receptor
JOP20190203A1 (ar) 2017-03-30 2019-09-03 Potenza Therapeutics Inc بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لـ tigit وطرق استخدامها
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
CN110402255B (zh) 2017-04-04 2022-12-02 豪夫迈·罗氏有限公司 新颖的能够特异性结合cd40和fap的双特异性抗原结合分子
UA128387C2 (uk) 2017-04-05 2024-07-03 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антитіло до lag3
CA3052532A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies specifically binding to pd1 and lag3
TWI796329B (zh) 2017-04-07 2023-03-21 美商默沙東有限責任公司 抗－ilt4抗體及抗原結合片段
BR112019017241A2 (pt) 2017-04-13 2020-04-14 Agenus Inc. anticorpos anti-cd137 e métodos de uso dos mesmos
BR112019021495A8 (pt) 2017-04-14 2023-05-02 Inst Curie Compostos de ligação ao amhrii para prevenção ou tratamento de cânceres de pulmão
CN110621787A (zh) 2017-04-14 2019-12-27 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
WO2018189379A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 Gamamabs Pharma Amhrii-binding compounds for preventing or treating cancers
ES2994451T3 (en) 2017-04-20 2025-01-24 Atyr Pharma Inc Compositions for treating lung inflammation
TW201841656A (zh) 2017-04-21 2018-12-01 美商建南德克公司 Ｋｌｋ５拮抗劑用於治療疾病之用途
EP3615574B1 (en) 2017-04-26 2026-06-24 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs specifically recognizing glypican 3 and uses thereof
TWI791519B (zh) 2017-04-27 2023-02-11 美商提薩羅有限公司 針對淋巴細胞活化基因-3（lag-3）之抗體藥劑及其用途
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
LT3618863T (lt) 2017-05-01 2023-10-10 Agenus Inc. Anti-tigit antikūnai ir jų panaudojimo būdai
BR112019022912A2 (pt) 2017-05-05 2020-05-26 Allakos Inc. Métodos e composições para tratar doenças oculares alérgicas
EP3401332A1 (en) 2017-05-08 2018-11-14 MAB Discovery GmbH Anti-il-1r3 antibodies for use in inflammatory conditions
WO2018209115A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes from liquid tumors and therapeutic uses thereof
WO2018213097A1 (en) 2017-05-15 2018-11-22 University Of Rochester Broadly neutralizing anti-influenza monoclonal antibody and uses thereof
US20200362058A1 (en) 2017-05-24 2020-11-19 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
JOP20190271A1 (ar) 2017-05-24 2019-11-21 Novartis Ag بروتينات مطعّمة بسيتوكين- الجسم المضاد وطرق الاستخدام للاضطرابات المتعلقة بالمناعة
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
KR102920712B1 (ko) 2017-05-24 2026-01-30 노파르티스 아게 항체-사이토카인 생착된 단백질 및 암 치료에 있어서의 사용 방법
MX2019013132A (es) 2017-05-25 2020-01-27 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos que comprenden regiones constantes pesadas modificadas.
CN111051346A (zh) 2017-05-31 2020-04-21 斯特库伯株式会社 使用免疫特异性结合btn1a1的抗体和分子治疗癌症的方法
CN111148762A (zh) 2017-05-31 2020-05-12 斯特库伯株式会社 免疫特异性结合至btn1a1的抗体和分子及其治疗性用途
JP7348072B2 (ja) 2017-06-01 2023-09-20 コンピュジェン リミテッド 三重併用抗体療法
JP2020522562A (ja) 2017-06-06 2020-07-30 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１又はｂｔｎ１ａ１リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法
UY37758A (es) 2017-06-12 2019-01-31 Novartis Ag Método de fabricación de anticuerpos biespecíficos, anticuerpos biespecíficos y uso terapéutico de dichos anticuerpos
WO2018229706A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Combination therapy for the treatment of cancer
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
CA3062194A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Amgen Inc. Method of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (gipr) in combination with glp-1 agonists
TWI804499B (zh) 2017-06-23 2023-06-11 美商維洛斯生物公司 Ror1抗體免疫接合物
EP3645569A4 (en) 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
EP3645564A1 (en) 2017-06-28 2020-05-06 Novartis AG Methods for preventing and treating urinary incontinence
AU2018304458B2 (en) 2017-07-21 2021-12-09 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CN107748253A (zh) * 2017-07-26 2018-03-02 东曜药业有限公司 一种FcγRI受体的ELISA检测方法
CN107748259A (zh) * 2017-07-26 2018-03-02 东曜药业有限公司 一种FcRn受体的ELISA检测方法
EP3658589B1 (en) 2017-07-26 2023-09-27 Forty Seven, Inc. Anti-sirp-alpha antibodies and related methods
CN107748258A (zh) * 2017-07-26 2018-03-02 东曜药业有限公司 一种FcγRII受体的ELISA检测方法
CN107748262A (zh) * 2017-07-26 2018-03-02 东曜药业有限公司 一种FcγRIIIA受体的ELISA检测方法
ES2965486T3 (es) 2017-07-27 2024-04-15 Alexion Pharma Inc Formulaciones de anticuerpos anti-C5 de alta concentración
MX2020001593A (es) 2017-08-09 2020-07-13 Bioverativ Therapeutics Inc Moleculas de acido nucleico y usos de las mismas.
WO2019033043A2 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Genentech, Inc. ANTI-CD8 ANTIBODIES AND USES THEREOF
CN111315767B (zh) 2017-08-22 2025-03-18 萨纳生物有限责任公司 可溶性干扰素受体及其用途
SG11202000387YA (en) 2017-08-25 2020-03-30 Five Prime Therapeutics Inc B7-h4 antibodies and methods of use thereof
SI3456736T1 (sl) 2017-09-19 2021-06-30 Tillotts Pharma Ag Variante protitelesa
ES2978167T3 (es) 2017-09-19 2024-09-06 Tillotts Pharma Ag Variantes de anticuerpos
JP7382922B2 (ja) 2017-09-20 2023-11-17 中外製薬株式会社 Ｐｄ－１系結合アンタゴニストおよびｇｐｃ３標的化剤を使用する併用療法のための投与レジメン
TW201922780A (zh) 2017-09-25 2019-06-16 美商健生生物科技公司 以抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗體治療狼瘡之安全且有效之方法
CA3071236A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Multispecific antigen-binding molecule having blood coagulation factor viii (fviii) cofactor function-substituting activity, and pharmaceutical formulation containing said moleculeas active ingredient
EP3694870A1 (en) 2017-10-10 2020-08-19 Alpine Immune Sciences, Inc. Ctla-4 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
WO2019075090A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Tilos Therapeutics, Inc. ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF
CN119264274A (zh) 2017-10-12 2025-01-07 免疫苏醒公司 Vegfr-抗体轻链融合蛋白
CN111247171A (zh) 2017-10-14 2020-06-05 西托姆克斯治疗公司 抗体、可活化抗体、双特异性抗体和双特异性可活化抗体及其使用方法
JP7282760B2 (ja) 2017-10-18 2023-05-29 アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド バリアントｉｃｏｓリガンド免疫調節タンパク質ならびに関連する組成物および方法
WO2019077092A1 (en) 2017-10-20 2019-04-25 F. Hoffmann-La Roche Ag METHOD FOR GENERATING MULTISPECIFIC ANTIBODIES FROM MONOSPECIFIC ANTIBODIES
WO2019081983A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Novartis Ag CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE
JP7518764B2 (ja) 2017-10-26 2024-07-18 アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）および非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置のための抗Ｃ５抗体の投薬量および投与
IL274071B2 (en) 2017-10-30 2025-10-01 Hoffmann La Roche Method for generating in vivo multispecific antibodies from monospecific antibodies
MX2020004716A (es) 2017-11-06 2020-11-06 Janssen Biotech Inc Método seguro y eficaz para tratar la artritis psoriásica con el anticuerpo específico anti-il23.
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
AU2018363922B2 (en) 2017-11-08 2025-06-12 Kyowa Kirin Co., Ltd. Bispecific antibody which binds to CD40 and EpCAM
EP4640703A3 (en) 2017-11-14 2026-04-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-c1s antibodies and methods of use
EP3713959A1 (en) 2017-11-21 2020-09-30 Innate Pharma Multispecific antigen binding proteins
EP3713965A1 (en) 2017-11-22 2020-09-30 Novartis AG Reversal binding agents for anti-factor xi/xia antibodies and uses thereof
JP2021503885A (ja) 2017-11-22 2021-02-15 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 末梢血からの末梢血リンパ球（ｐｂｌ）の拡大培養
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
CN111417651B (zh) 2017-12-01 2023-09-29 诺华股份有限公司 多瘤病毒中和抗体
JP7357616B2 (ja) 2017-12-05 2023-10-06 中外製薬株式会社 Ｃｄ３およびｃｄ１３７に結合する改変された抗体可変領域を含む抗原結合分子
MA51032A (fr) 2017-12-08 2021-03-17 Argenx Bvba Utilisation d'antagonistes de fcrn pour le traitement de la myasthénie grave généralisée
EP3724885A2 (en) 2017-12-15 2020-10-21 Iovance Biotherapeutics, Inc. Systems and methods for determining the beneficial administration of tumor infiltrating lymphocytes, and methods of use thereof and beneficial administration of tumor infiltrating lymphocytes, and methods of use thereof
EP3498293A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Treatment of monogenic diseases with an anti-cd45rc antibody
US11802154B2 (en) 2017-12-20 2023-10-31 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Humanized anti-CD200 antibodies and uses thereof
US12139533B2 (en) 2017-12-20 2024-11-12 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations of anti-CD200 antibodies
EP3502140A1 (en) 2017-12-21 2019-06-26 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy of tumor targeted icos agonists with t-cell bispecific molecules
US20190211098A1 (en) 2017-12-22 2019-07-11 Genentech, Inc. Use of pilra binding agents for treatment of a disease
SG11202004158QA (en) 2017-12-28 2020-06-29 Nanjing Legend Biotech Co Ltd Single-domain antibodies and variants thereof against tigit
KR102845020B1 (ko) 2017-12-28 2025-08-12 난징 레전드 바이오테크 씨오., 엘티디. Pd-l1에 대한 항체 및 변이체
JP7314146B2 (ja) 2017-12-28 2023-07-25 中外製薬株式会社 細胞傷害誘導治療剤
WO2019129677A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-vegf antibodies and methods of use
FR3076294B1 (fr) 2017-12-29 2022-01-28 Lab Francais Du Fractionnement Procede de purification d'anticorps a partir de lait brut
SG11202006148UA (en) 2018-01-03 2020-07-29 Alpine Immune Sciences Inc Multi-domain immunomodulatory proteins and methods of use thereof
KR20240134250A (ko) 2018-01-04 2024-09-06 아이코닉 테라퓨틱스, 인코포레이티드 항-조직 인자 항체, 항체-약물 결합체, 및 관련 방법
US11466077B2 (en) 2018-01-05 2022-10-11 Ac Immune Sa Misfolded TDP-43 binding molecules
US12247060B2 (en) 2018-01-09 2025-03-11 Marengo Therapeutics, Inc. Calreticulin binding constructs and engineered T cells for the treatment of diseases
JP7358361B2 (ja) 2018-01-12 2023-10-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｔｉｍ３に対する抗体およびその使用
CA3084518A1 (en) 2018-01-15 2019-07-18 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against pd-1
EP3740505A1 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Lakepharma Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
BR112020015006A2 (pt) * 2018-01-26 2020-12-29 Genzyme Corporation Variantes de fc com ligação realçada ao fcrn e meia-vida prolongada
CN111655717A (zh) 2018-01-26 2020-09-11 豪夫迈·罗氏有限公司 IL-22 Fc融合蛋白及使用方法
PL3743088T3 (pl) 2018-01-26 2023-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Kompozycje i sposoby stosowania il-22 fc
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
US20210038744A1 (en) 2018-02-01 2021-02-11 Bioverativ Therapeutics Inc. Use of lentiviral vectors expressing factor viii
WO2019148410A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1 antibodies
US11787857B2 (en) 2018-02-02 2023-10-17 Bio-Techne Corporation Compounds that modulate the interaction of VISTA and VSIG3 and methods of making and using
CN111699004A (zh) 2018-02-06 2020-09-22 豪夫迈·罗氏有限公司 眼科疾病的治疗
CR20200391A (es) 2018-02-08 2020-10-19 Genentech Inc Moléculas biespecíficas de unión al antígeno y métodos de uso
KR20220098056A (ko) 2018-02-09 2022-07-08 제넨테크, 인크. 비만 세포 매개 염증성 질환에 대한 치료 및 진단 방법
CA3090795A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes (tils) with adenosine a2a receptor antagonists and therapeutic combinations of tils and adenosine a2a receptor antagonists
CA3091646A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Abba Therapeutics Ag Anti-human pd-l2 antibodies
WO2019165077A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Five Prime Therapeutics, Inc. B7-h4 antibody formulations
CA3091139A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with il-22 fc fusion proteins
US20200399376A1 (en) 2018-02-26 2020-12-24 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
US20210002373A1 (en) 2018-03-01 2021-01-07 Nextcure, Inc. KLRG1 Binding Compositions and Methods of Use Thereof
KR20200144094A (ko) 2018-03-02 2020-12-28 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. B7-h4 항체 및 이의 사용 방법
NL2020520B1 (en) 2018-03-02 2019-09-12 Labo Bio Medical Invest B V Multispecific binding molecules for the prevention, treatment and diagnosis of neurodegenerative disorders
JP7516250B2 (ja) 2018-03-05 2024-07-16 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ－２３特異的抗体を用いたクローン病の治療方法
PL3765489T3 (pl) 2018-03-13 2025-02-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapeutyczne połączenie agonistów 4-1BB z przeciwciałami anty-CD20
EP3765517A1 (en) 2018-03-14 2021-01-20 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
CA3087423A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. Anti-claudin 18.2 antibodies
TWI827585B (zh) 2018-03-15 2024-01-01 日商中外製藥股份有限公司 對茲卡病毒具有交叉反應性的抗登革病毒抗體及其使用方法
WO2019183362A1 (en) * 2018-03-21 2019-09-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fc variant compositions and methods of use thereof
SG11202008593PA (en) 2018-03-21 2020-10-29 Five Prime Therapeutics Inc ANTIBODIES BINDING TO VISTA AT ACIDIC pH
JP7351845B2 (ja) 2018-03-23 2023-09-27 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｍｉｃａおよび／またはｍｉｃｂに対する抗体ならびにそれらの使用
PE20210313A1 (es) 2018-03-28 2021-02-12 Bristol Myers Squibb Co Proteinas de fusion interleucina-2/receptor alfa de interleucina-2 y metodos de uso
JP2021519073A (ja) 2018-03-29 2021-08-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 哺乳動物細胞におけるラクトジェニック活性の制御
AU2019241350B2 (en) 2018-03-30 2025-10-02 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies against LAG-3 and uses thereof
CR20250022A (es) 2018-04-02 2025-02-25 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos anti-trem-1, ácidos nucleicos y vectores de los mismos (divisional 2020-0450)
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
WO2019195770A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods comprising anti-nrp2 antibodies
EP3552631A1 (en) 2018-04-10 2019-10-16 Inatherys Antibody-drug conjugates and their uses for the treatment of cancer
CN112585164A (zh) 2018-04-12 2021-03-30 免疫医疗有限公司 用于治疗癌症的、lif抑制剂和pd-1轴抑制剂的组合
CR20250325A (es) 2018-04-13 2025-08-29 Genentech Inc Formulaciones inmunoconjugadas anti-cd79b estables (divisional expediente 2020-0550)
AR115052A1 (es) 2018-04-18 2020-11-25 Hoffmann La Roche Anticuerpos multiespecíficos y utilización de los mismos
AR114789A1 (es) 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
CA3096703A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 University Of Rochester Anti-influenza neuraminidase monoclonal antibodies and uses thereof
JP2021523138A (ja) 2018-05-11 2021-09-02 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｉｌ−２３抗体を使用してうつを治療する方法
CN110464842B (zh) 2018-05-11 2022-10-14 信达生物制药(苏州)有限公司 包含抗pcsk9抗体的制剂及其用途
EP3794031A2 (en) 2018-05-14 2021-03-24 MedImmune Limited Antibodies against lif and dosage forms thereof
CN112118859A (zh) 2018-05-16 2020-12-22 杰特有限公司 1型可溶性补体受体变体及其用途
KR102914074B1 (ko) 2018-05-18 2026-01-16 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. A형 혈우병의 치료 방법
WO2019226658A1 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Compass Therapeutics Llc Multispecific antigen-binding compositions and methods of use
CN112566935B (zh) 2018-05-23 2024-12-13 百济神州有限公司 抗ox40抗体和使用方法
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
EP3802593B1 (en) 2018-05-31 2024-09-11 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Dosage and administration of anti-c5 antibodies for treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (pnh) in pediatric patients
CN119490583A (zh) 2018-05-31 2025-02-21 诺华股份有限公司 乙型肝炎抗体
PE20210320A1 (es) 2018-06-01 2021-02-16 Novartis Ag Moleculas de union contra bcma y usos de las mismas
SG11202011461TA (en) 2018-06-01 2020-12-30 Compugen Ltd Anti-pvrig/anti-tigit bispecific antibodies and methods of use
CN112867394B9 (zh) 2018-06-04 2024-12-06 马萨诸塞州渤健公司 具有降低的效应功能的抗vla-4抗体
EP3805400A4 (en) 2018-06-04 2022-06-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule showing changed half-life in cytoplasm
EP3802603A1 (en) 2018-06-04 2021-04-14 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Dosage and administration of anti-c5 antibodies for treatment of atypical hemolytic uremic syndrome (ahus) in pediatric patients
MA52783A (fr) 2018-06-05 2021-04-14 Amgen Inc Modulation de la phagocytose cellulaire dépendant de l'anticorps
TWI920652B (zh) 2018-06-07 2026-04-01 美商思進公司 喜樹鹼結合物
JP7486437B2 (ja) 2018-06-08 2024-05-17 アルジェニクス ビーブイ 免疫性血小板減少症を治療する組成物及び方法
TWI848953B (zh) 2018-06-09 2024-07-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 針對癌症治療之多特異性結合蛋白
WO2019241758A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Alpine Immune Sciences, Inc. Pd-1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
CN112469440B (zh) 2018-06-18 2024-09-06 优瑞科生物技术公司 靶向前列腺特异性膜抗原(psma)的构建体和其用途
JP7379390B2 (ja) 2018-06-18 2023-11-14 メドイミューン・リミテッド 癌の治療に使用するためのｌｉｆ阻害剤と白金系抗悪性腫瘍剤の組み合わせ
AU2019288496B2 (en) 2018-06-22 2024-11-21 Cugene Inc. Interleukin-2 variants and methods of uses thereof
TWI890148B (zh) 2018-06-23 2025-07-11 美商建南德克公司 以pd-1軸結合拮抗劑、鉑劑及拓撲異構酶ii抑制劑治療肺癌之方法
JP7538723B2 (ja) 2018-06-28 2024-08-22 アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗ｃ５抗体の産生方法
WO2020010250A2 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Elstar Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
KR20210027426A (ko) 2018-07-03 2021-03-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Fgf21 제제
TW202035447A (zh) 2018-07-04 2020-10-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新穎雙特異性促效性4-1bb抗原結合分子
MY201995A (en) 2018-07-09 2024-03-28 Five Prime Therapeutics Inc Antibodies binding to ilt4
WO2020014306A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Immunogen, Inc. Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof
AU2019301120A1 (en) 2018-07-11 2021-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to VISTA at acidic pH
EP3823611A1 (en) 2018-07-18 2021-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
WO2020016838A2 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Janssen Biotech, Inc. Sustained response predictors after treatment with anti-il23 specific antibody
AU2019312366B2 (en) 2018-07-26 2025-08-14 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods for treating NRP2-associated diseases
MX2021000516A (es) 2018-08-01 2021-04-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Composicion farmaceutica para usarse en el tratamiento o prevencion de una enfermedad relacionada con c5 y metodo para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con c5.
EP3830259A4 (en) 2018-08-02 2022-05-04 Dyne Therapeutics, Inc. MUSCLE TARGETED COMPLEXES AND THEIR USES IN THE TREATMENT OF FACIOSCAPULOHUMERAL MUSCULAR DYSTROPHY
US12435137B2 (en) 2018-08-03 2025-10-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule containing two antigen-binding domains that are linked to each other
JP7602454B2 (ja) 2018-08-09 2024-12-18 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド 核酸分子及び非ウイルス遺伝子治療のためのそれらの使用
US12172106B2 (en) 2018-08-09 2024-12-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for assessing binding affinity of an antibody variant to the neonatal Fc receptor
MX2021001431A (es) 2018-08-10 2021-05-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula de union al antigeno anti grupo de diferenciacion 137 (cd137) y su uso.
US12259395B2 (en) 2018-08-17 2025-03-25 Ab Studio Inc. Catabodies and methods of use thereof
ES3009025T3 (en) 2018-08-31 2025-03-25 Regeneron Pharma Dosing strategy that mitigates cytokine release syndrome for cd3/cd20 bispecific antibodies
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
GB201814281D0 (en) 2018-09-03 2018-10-17 Femtogenix Ltd Cytotoxic agents
WO2020053742A2 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Novartis Ag Anti-hla-hbv peptide antibodies
WO2020052543A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies against cd33 and constructs thereof
EP3850006A1 (en) 2018-09-11 2021-07-21 Amgen Inc. Methods of modulating antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
AU2019339469A1 (en) 2018-09-13 2021-03-11 Immune-Onc Therapeutics, Inc. Novel LILRB4 antibodies and uses thereof
US20210371537A1 (en) 2018-09-18 2021-12-02 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof
CA3111401A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
CN113544144A (zh) 2018-09-19 2021-10-22 高山免疫科学股份有限公司 变体cd80融合蛋白和相关构建体的方法和用途
AU2019342133B8 (en) 2018-09-21 2025-08-07 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
HUE063462T2 (hu) 2018-09-24 2024-01-28 Janssen Biotech Inc A colitis ulcerosa kezelésének biztonságos és hatékony eljárása anti-IL12/IL23 antitesttel
SG11202102851XA (en) 2018-09-27 2021-04-29 Celgene Corp SIRPa BINDING PROTEINS AND METHODS OF USE THEREOF
CN113286812B (zh) 2018-09-27 2025-05-30 西里欧发展公司 掩蔽型细胞因子多肽
KR20210068079A (ko) 2018-09-28 2021-06-08 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 Cd3 및 cd137에 결합할 수 있지만 동시에는 결합하지 않는 항원 결합 분자
JP2022501325A (ja) 2018-09-28 2022-01-06 中外製薬株式会社 改変された抗体可変領域を含む抗原結合分子
US11242396B2 (en) 2018-10-01 2022-02-08 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific antigen binding molecules comprising anti-FAP clone 212
CN112654641A (zh) 2018-10-01 2021-04-13 豪夫迈·罗氏有限公司 具有与cd40的三价结合的双特异性抗原结合分子
EP3863722A2 (en) 2018-10-10 2021-08-18 Tilos Theapeutics, Inc. Anti-lap antibody variants and uses thereof
UY38407A (es) 2018-10-15 2020-05-29 Novartis Ag Anticuerpos estabilizadores de trem2
AU2019361923B2 (en) 2018-10-15 2026-07-09 Five Prime Therapeutics, Inc. Combination therapy for cancer
WO2020081493A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
CN119033684A (zh) 2018-10-29 2024-11-29 豪夫迈·罗氏有限公司 抗体制剂
US12240893B2 (en) 2018-10-30 2025-03-04 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Subcutaneous dosage and administration of anti-C5 antibodies for treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)
WO2020089437A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Engmab Sàrl Combination therapy
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
EP4219550A1 (en) 2018-11-02 2023-08-02 Oklahoma Medical Research Foundation Monoclonal antibodies to eltd1 and uses thereof
CN113260626B (zh) 2018-11-05 2024-09-13 豪夫迈·罗氏有限公司 在原核宿主细胞中产生双链蛋白质的方法
BR112021008549A2 (pt) 2018-11-05 2022-01-04 Iovance Biotherapeutics Inc Método de tratamento de carcinoma pulmonar de células não pequenas com uma população de linfócitos infiltrantes de tumor
JP7627216B2 (ja) 2018-11-16 2025-02-05 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター ムチン－１６に対する抗体およびそれを使用する方法
AR117091A1 (es) 2018-11-19 2021-07-07 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos monoclonales antagonistas contra cd40 y sus usos
MA55149A (fr) 2018-11-20 2021-09-29 Janssen Biotech Inc Procédé sûr et efficace de traitement du psoriasis avec un anticorps spécifique anti-il-23
EP3884276A2 (en) 2018-11-23 2021-09-29 Katholieke Universiteit Leuven Predicting a treatment response in inflammatory bowel disease
US12098195B2 (en) 2018-11-27 2024-09-24 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Anti-IL-23p19 antibody and use thereof in treating diseases
CN116003597A (zh) 2018-11-27 2023-04-25 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 特异性识别粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体α的抗体及其用途
JP2022513653A (ja) 2018-11-28 2022-02-09 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 修飾された重鎖定常領域を含む抗体
CN113727998A (zh) 2018-11-30 2021-11-30 高山免疫科学股份有限公司 Cd86变体免疫调节蛋白及其用途
KR20210099614A (ko) 2018-12-04 2021-08-12 노파르티스 아게 Cd3에 대한 결합 분자 및 이의 용도
CA3121699A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Morphosys Ag Multispecific antigen-binding molecules
MX2021006578A (es) 2018-12-05 2021-07-07 Genentech Inc Procedimientos de diagnostico y composiciones para la inmunoterapia contra el cancer.
WO2020116560A1 (ja) 2018-12-05 2020-06-11 株式会社バイカ・セラピュティクス 抗体のＦｃ領域改変体
BR112021010908A2 (pt) 2018-12-06 2021-08-31 Genentech, Inc. Método para tratamento de linfoma difuso de grandes células b, kit e imunoconjugado
US12428484B2 (en) 2018-12-06 2025-09-30 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Anti-ALK2 antibodies and uses thereof
EP3894427A1 (en) 2018-12-10 2021-10-20 Genentech, Inc. Photocrosslinking peptides for site specific conjugation to fc-containing proteins
CA3120059A1 (en) 2018-12-14 2020-06-18 Boehringer Ingelheim Io Canada Inc. Anti-periostin antibodies and uses thereof
JP2022514867A (ja) 2018-12-18 2022-02-16 カタパルト セラピューティクス ビー．ヴイ． 移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の防止又は処置のための抗ＣＣＲ７ ＭＡＢの使用
EP3902836B1 (en) 2018-12-18 2026-03-25 Boehringer Ingelheim IO Canada Inc. Flt3 agonist antibodies and uses thereof
WO2020128864A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating lupus with anti-il12/il23 antibody
US12703762B2 (en) 2018-12-18 2026-08-11 Novartis Ag Reversal binding agents for anti-factor XI/XIa antibodies and uses thereof
TW202039554A (zh) 2018-12-19 2020-11-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＮＦ－α抗體
CN113227131B (zh) 2018-12-20 2025-03-04 豪夫迈·罗氏有限公司 经修饰的抗体Fc及其使用方法
WO2020127873A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibody that binds to vegf and il-1beta and methods of use
JP7560459B2 (ja) 2018-12-21 2024-10-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド アポトーシスに耐性のある細胞株を使用してポリペプチドを生成する方法
BR112021012631A2 (pt) 2018-12-26 2021-12-14 Xilio Dev Inc Anticorpos anti-ctla4 e métodos de uso dos mesmos
US11447551B2 (en) 2018-12-28 2022-09-20 Sparx Bioscience Limited Binding molecules specific for claudin 18.2, compositions and methods thereof, for the treatment of cancer and other diseases
KR102991359B1 (ko) 2018-12-28 2026-07-16 쿄와 기린 가부시키가이샤 TfR에 결합하는 이중 특이적 항체
WO2020141145A1 (en) 2018-12-30 2020-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-rabbit cd19 antibodies and methods of use
CA3124352A1 (en) 2019-01-04 2020-07-09 Resolve Therapeutics, Llc Treatment of sjogren's disease with nuclease fusion proteins
WO2020148207A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Human monoclonal antibodies binding to hla-a2
CN115120716A (zh) 2019-01-14 2022-09-30 健泰科生物技术公司 用pd-1轴结合拮抗剂和rna疫苗治疗癌症的方法
CN118894938A (zh) 2019-01-22 2024-11-05 百时美施贵宝公司 抗IL-7Rα亚基的抗体及其用途
BR112021014236A2 (pt) 2019-01-22 2021-09-28 Innate Pharma Anticorpo, composição farmacêutica, kit e método para predizer ou avaliar a eficácia
SG11202107981VA (en) 2019-01-22 2021-08-30 Genentech Inc Immunoglobulin a antibodies and methods of production and use
US11414496B2 (en) 2019-01-23 2022-08-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Anti-CD38 binding domains
CN113614107A (zh) 2019-01-23 2021-11-05 Encefa公司 Cd31竞争剂及其用途
MX2021008561A (es) 2019-01-23 2021-08-19 Genentech Inc Metodos de produccion de proteinas multimericas en celulas huesped eucariotas.
WO2020153467A1 (ja) 2019-01-24 2020-07-30 中外製薬株式会社 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体
GB201901197D0 (en) 2019-01-29 2019-03-20 Femtogenix Ltd G-A Crosslinking cytotoxic agents
JP7386877B2 (ja) 2019-01-31 2023-11-27 イミューンセント バイオテクノロジー，インコーポレイテッド 新規の抗ｉｆｎａｒ１抗体
AU2020226893B2 (en) 2019-02-21 2025-02-27 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to T cell related cancer cells and uses thereof
JP7579795B2 (ja) 2019-02-21 2024-11-08 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド ＮＫｐ３０に結合する抗体分子およびその使用
CN113710706A (zh) 2019-02-27 2021-11-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit抗体和抗cd20抗体或抗cd38抗体治疗的给药
MX2021010254A (es) 2019-02-27 2021-09-21 Angiex Inc Conjugados de anticuerpo-farmaco que comprenden anticuerpos anti-tm4sf1 y metodos de uso de los mismos.
SG11202109331QA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Iovance Biotherapeutics Inc Expansion of tumor infiltrating lymphocytes from liquid tumors and therapeutic uses thereof
CN113874083A (zh) 2019-03-01 2021-12-31 梅里麦克制药股份有限公司 抗-tnfr2抗体及其用途
BR112021017144A2 (pt) 2019-03-08 2021-11-09 Genentech Inc Ensaio para detectar uma proteína associada à membrana, métodos para quantificar a concentração de proteína circulante, para determinar se um paciente com linfoma de células b tem probabilidade de exibir uma resposta a uma terapia anti-cd20, para determinar a afinidade de um anticorpo anti-cd20, para determinar a ativação de células t e método de tratamento de um tumor
KR20210141990A (ko) 2019-03-14 2021-11-23 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il12/il23 항체 조성물을 생성하기 위한 제조 방법
MA55296A (fr) 2019-03-14 2022-03-23 Hoffmann La Roche Traitement du cancer avec des anticorps bispécifiques de her2xcd3 en combinaison avec un mab anti-her2
MX2021011328A (es) 2019-03-18 2021-12-10 Janssen Biotech Inc Método para tratar la psoriasis en sujetos pediátricos con anticuerpo anti-il12/il23.
JP7601758B2 (ja) 2019-03-19 2024-12-17 中外製薬株式会社 Ｍｔａ依存的に抗原に対する結合活性が変化する抗原結合ドメインを含む抗原結合分子及び当該抗原結合ドメイン取得用ライブラリ
EP3947446A1 (en) 2019-03-25 2022-02-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Treatment of taupathy disorders by targeting new tau species
JP7575401B2 (ja) 2019-04-03 2024-10-29 ジェンザイム・コーポレーション 断片化が低減した抗アルファベータｔｃｒ結合ポリペプチド
MA55613A (fr) 2019-04-08 2022-02-16 Biogen Ma Inc Anticorps anti-intégrine et leurs utilisations
GB2589049C (en) 2019-04-11 2024-02-21 argenx BV Anti-IgE antibodies
WO2020214606A1 (en) * 2019-04-15 2020-10-22 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Recombinant pd-l1 peptides and methods of use
BR112021020447A2 (pt) 2019-04-17 2022-05-17 Alpine Immune Sciences Inc Métodos e usos de proteínas de fusão de ligante icos variante (icosl)
CA3133909A1 (en) 2019-04-18 2020-10-22 Elpida TSIKA Novel molecules for therapy and diagnosis
JP7720785B2 (ja) 2019-04-18 2025-08-08 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 低ｐＨで結合するために特異性が増強されたイピリムマブバリアント
KR20220002967A (ko) 2019-04-19 2022-01-07 제넨테크, 인크. 항 mertk 항체 및 이의 사용 방법
JPWO2020213724A1 (ja) 2019-04-19 2020-10-22
MX2021013222A (es) 2019-05-03 2022-01-06 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer con un anticuerpo anti-pd-l1.
BR112021022815A2 (pt) 2019-05-14 2021-12-28 Genentech Inc Métodos para tratar linfoma folicular, kits, imunoconjugados e polatuzumabe vedotina
WO2020230901A1 (ja) 2019-05-15 2020-11-19 協和キリン株式会社 Ｃｄ４０とｇｐｃ３に結合するバイスペシフィック抗体
CA3137649A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method
CA3140385A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Kyowa Kirin Co., Ltd. Bispecific antibody binding to cd40 and fap
CA3140063A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Novartis Ag Antibody drug conjugates having linkers comprising hydrophilic groups
US12037378B2 (en) 2019-05-21 2024-07-16 Novartis Ag Variant CD58 domains and uses thereof
AU2020279224B2 (en) 2019-05-21 2024-12-05 Novartis Ag Trispecific binding molecules against BCMA and uses thereof
UY38701A (es) 2019-05-21 2020-12-31 Novartis Ag Moléculas de unión a cd19, conjugados, composiciones que las comprenden y usos de las mismas
CN114008073B (zh) 2019-05-23 2025-08-12 Ac免疫有限公司 抗tdp-43结合分子及其用途
WO2020243021A2 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Foundation Medicine, Inc. Ntrk fusion molecules and uses thereof
US20200385453A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Janssen Biotech, Inc. Safe and Effective Method of Treating Psoriatic Arthritis with Anti-IL23 Specific Antibody
CN113905757B (zh) 2019-06-05 2026-01-13 中外制药株式会社 抗体切割位点结合分子
BR112021024632A2 (pt) 2019-06-07 2022-01-18 Argenx Bvba Formulações farmacêuticas de inibidores de fcrn adequados para administração subcutânea
JP7082245B2 (ja) 2019-06-10 2022-06-07 中外製薬株式会社 サイトカイン阻害剤と組み合わせて使用するための抗ｔ細胞抗原結合分子
US20220298230A1 (en) * 2019-06-11 2022-09-22 The Rockefeller University Antibodies and methods for treatment of viral infections
EP3990492A1 (en) 2019-06-27 2022-05-04 F. Hoffmann-La Roche AG Novel icos antibodies and tumor-targeted antigen binding molecules comprising them
EP3997121A4 (en) 2019-07-09 2024-03-27 Beijing SoloBio Genetechnology Company Ltd. ANTIBODIES THAT SPECIFICALLY RECOGNIZE PSEUDOMONAS PCRV AND THEIR USES
JP7359864B2 (ja) 2019-07-10 2023-10-11 中外製薬株式会社 クローディン６結合分子およびその使用
WO2021005232A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Umc Utrecht Holding B.V. Intranasal administration of neutralising antiviral antibodies
WO2021010326A1 (ja) 2019-07-12 2021-01-21 中外製薬株式会社 抗変異型ｆｇｆｒ３抗体およびその使用
WO2021011678A1 (en) 2019-07-15 2021-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Anti-trem-1 antibodies and uses thereof
EP3999541A1 (en) 2019-07-15 2022-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against human trem-1 and uses thereof
WO2021009263A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity for cd38 and uses thereof
BR112021005478A2 (pt) 2019-07-24 2021-06-15 H. Lundbeck A/S anticorpos anti-mglur5 e uso dos mesmos
CN114466663B (zh) 2019-07-25 2026-01-02 建新公司 以FcRn拮抗剂治疗抗体介导的障碍的方法
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
EP4004037A1 (en) 2019-07-26 2022-06-01 Vanderbilt University Human monoclonal antibodies to enterovirus d68
US20220280643A1 (en) 2019-07-29 2022-09-08 Mark White Anti-pvrig antibodies formulations and uses thereof
EP4003409A1 (en) 2019-07-31 2022-06-01 F. Hoffmann-La Roche AG Dosage and administration regimen for the treatment or prevention of c5-related diseases by the use of the anti-c5 antibody crovalimab
CN114466660A (zh) 2019-07-31 2022-05-10 豪夫迈·罗氏有限公司 通过使用抗c5抗体可伐利单抗来治疗或预防c5相关疾病的剂量和施用方案
MX2022001626A (es) 2019-08-06 2022-03-02 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Composiciones biofarmaceuticas y procedimientos conexos.
TWI832183B (zh) 2019-08-06 2024-02-11 香港商新旭生技股份有限公司 結合至病理性tau種類之抗體及其用途
MX2022001882A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Aptevo Res & Development Llc Proteinas de union a 4-1bb y ox40 y composiciones y metodos relacionados anticuerpos contra 4-1bb, anticuerpos contra ox40.
CN114787182A (zh) 2019-08-13 2022-07-22 艾佩斯瑞生物制药公司 工程化的白细胞介素-2受体β激动剂
CN114585644A (zh) 2019-08-30 2022-06-03 艾吉纳斯公司 抗cd96抗体及其使用方法
ES3064633T3 (en) 2019-09-12 2026-04-28 Hoffmann La Roche Compositions and methods of treating lupus nephritis
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
AU2020349509A1 (en) 2019-09-18 2022-03-31 Genentech, Inc. Anti-KLK7 antibodies, anti-KLK5 antibodies, multispecific anti-KLK5/KLK7 antibodies, and methods of use
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
CA3149719A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to vista at acidic ph
MX2022003266A (es) 2019-09-20 2022-04-11 Genentech Inc Dosis para anticuerpos anti-triptasa.
KR20220088428A (ko) 2019-09-26 2022-06-27 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 글리코실화된 ctla-4에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법
AU2020351734A1 (en) 2019-09-27 2022-04-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-TIGIT and anti-PD-L1 antagonist antibodies
CN114746119A (zh) 2019-09-27 2022-07-12 詹森生物科技公司 抗-ceacam抗体及其用途
WO2021058729A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anti-müllerian inhibiting substance type i receptor antibodies and uses thereof
US12441788B2 (en) 2019-09-27 2025-10-14 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Anti-müllerian inhibiting substance antibodies and uses thereof
JP7803014B2 (ja) 2019-09-30 2026-01-21 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド レンチウイルスベクター製剤
AU2020358854B2 (en) 2019-10-03 2026-08-13 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods comprising anti-NRP2 antibodies
KR20220082007A (ko) 2019-10-08 2022-06-16 넥틴 테라퓨틱스 리미티드 폴리오바이러스 수용체(pvr)에 대한 항체 및 이의 용도
KR20220088438A (ko) 2019-10-09 2022-06-27 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 글리코실화된 lag3에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법
US20240148891A1 (en) 2019-10-18 2024-05-09 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy
CR20220166A (es) 2019-10-18 2022-06-15 Genentech Inc Métodos para usar inmunoconjugados anti-cd79b para tratar linfoma difuso de linfocitos b grandes
WO2021091605A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Compugen Ltd. Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations and anti-pd-1 antibodies
IL292458A (en) 2019-11-06 2022-06-01 Genentech Inc Diagnostic and treatment methods for the treatment of hematological cancer
US20220396839A1 (en) 2019-11-12 2022-12-15 Foundation Medicine, Inc. Methods of detecting a fusion gene encoding a neoantigen
MX2022006676A (es) 2019-12-04 2022-07-05 Ac Immune Sa Nuevas moleculas para terapia y diagnostico.
WO2021110873A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Medimmune Limited Antibodies against lif and uses thereof
WO2021113831A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Compugen Ltd. Anti-pvrig and anti-tigit antibodies for enhanced nk-cell based tumor killing
EP4072682A1 (en) 2019-12-09 2022-10-19 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
KR20220114063A (ko) 2019-12-13 2022-08-17 큐진 인크. 신규한 인터루킨-15 (ｉｌ-15) 융합 단백질 및 이의 용도
CR20220330A (es) 2019-12-13 2022-08-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6g6d y métodos de uso.
JP7702954B2 (ja) 2019-12-27 2025-07-04 ハイファイバイオ， インコーポレイテッド 抗ｏｘ４０抗体およびその使用
MY202559A (en) 2019-12-27 2024-05-08 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-ctla-4 antibody and use thereof
WO2021138474A2 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
AU2021205877B2 (en) 2020-01-06 2024-06-20 Vaccinex, Inc. Anti-CCR8 antibodies and uses thereof
ES2992247T3 (es) 2020-01-08 2024-12-11 argenx BV Antagonistas del receptor de Fc neonatal humano (FcRn) para el tratamiento de trastornos del pénfigo
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
JP7858532B2 (ja) 2020-01-10 2026-05-14 ダイン セラピューティクス，インコーポレーテッド 筋肉標的複合体および筋肉の健康に関連する遺伝子のモジュレーションのためのその使用
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
BR112022015077A2 (pt) 2020-01-31 2022-10-04 Genentech Inc Métodos para induzir células t cd8+ específicas de neoepítopos em um indivíduo com um tumor e para induzir o tráfico de células t cd8+, vacinas de rna, vacina de rna para uso e antagonistas de ligação
WO2021158938A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Il-10 and uses thereof
KR20220140568A (ko) 2020-02-11 2022-10-18 벤더르빌트 유니버시티 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 대한 인간 단일클론 항체
IL295382B1 (en) 2020-02-12 2026-08-01 Chugai Seiyaku Kk Anti-CD137 antigen-binding molecule for use in cancer treatment
TWI888487B (zh) 2020-02-14 2025-07-01 日商協和麒麟股份有限公司 與ｃｄ３結合之雙特異性抗體
EP4106794A4 (en) 2020-02-19 2024-03-20 Evive Biotechnology (Shanghai) Ltd METHOD FOR TREATING TRANSPLANT AND HOST DISEASE
WO2021173844A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Biograph 55, Inc. C19 c38 bispecific antibodies
AU2021225962A1 (en) 2020-02-28 2022-10-20 Genzyme Corporation Modified binding polypeptides for optimized drug conjugation
JP7715722B2 (ja) 2020-02-28 2025-07-30 上海復宏漢霖生物技術股▲フン▼有限公司 抗ｃｄ１３７コンストラクト及びその使用
KR20220145859A (ko) 2020-02-28 2022-10-31 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항cd137 작제물, 다중 특이적 항체 및 그 용도
WO2021176424A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Ona Therapeutics, S.L. Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer
CN115551894A (zh) 2020-03-12 2022-12-30 以明生物免疫医疗公司 新型抗lilrb4抗体和衍生产物
EP4119162A4 (en) 2020-03-13 2023-08-23 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. PVRIG-BINDING PROTEIN AND ITS MEDICAL USES
EP4118114A1 (en) 2020-03-13 2023-01-18 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
CA3169626A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Genentech, Inc. Isoform-selective anti-tgf-beta antibodies and methods of use
US11365239B2 (en) 2020-03-20 2022-06-21 Tsb Therapeutics (Beijing) Co., Ltd. Anti-SARS-COV-2 antibodies and uses thereof
JP2023518814A (ja) 2020-03-23 2023-05-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｏｖｉｄ－１９肺炎における、ｉｌ－６アンタゴニストに対する応答を予測するためのバイオマーカー
EP4107186A1 (en) 2020-03-23 2022-12-28 Genentech, Inc. Tocilizumab and remdesivir combination therapy for covid-19 pneumonia
EP4107184A1 (en) 2020-03-23 2022-12-28 Genentech, Inc. Method for treating pneumonia, including covid-19 pneumonia, with an il6 antagonist
CA3169967A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Tie2-binding agents and methods of use
US12098365B2 (en) 2020-03-26 2024-09-24 Genentech, Inc. Modified mammalian cells
WO2021195418A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Vanderbilt University Human monoclonal antibodies to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov-2)
WO2021195385A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Vanderbilt University HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME CORONAVIRUS 2 (SARS-GoV-2)
WO2021195513A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Novartis Ag Bispecific combination therapy for treating proliferative diseases and autoimmune disorders
JP7674383B2 (ja) 2020-03-30 2025-05-09 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｖｅｇｆ及びｐｄｇｆ－ｂに結合する抗体及び使用方法
CA3173587A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Chugai Seiyaku Kabushiki-Kaisha Dll3-targeting multispecific antigen-binding molecules and uses thereof
JP7736688B2 (ja) 2020-03-31 2025-09-09 中外製薬株式会社 多重特異性抗原結合分子を製造するための方法
AR121706A1 (es) 2020-04-01 2022-06-29 Hoffmann La Roche Moléculas de unión a antígeno biespecíficas dirigidas a ox40 y fap
WO2021202235A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 University Of Rochester Monoclonal antibodies against the hemagglutinin (ha) and neuraminidase (na) of influenza h3n2 viruses
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
EP4132971A1 (en) 2020-04-09 2023-02-15 Merck Sharp & Dohme LLC Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
WO2021204179A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Nucleic acid vaccines for coronavirus
WO2021207662A1 (en) 2020-04-10 2021-10-14 Genentech, Inc. Use of il-22fc for the treatment or prevention of pneumonia, acute respiratory distress syndrome, or cytokine release syndrome
EP4136116A4 (en) 2020-04-17 2024-06-19 Hutchison Medipharma Limited ANTI-OX40 ANTIBODIES AND USES THEREOF
MX2022013173A (es) 2020-04-24 2022-11-30 Hoffmann La Roche Modulacion de enzimas y vias con compuestos de sulfhidrilo y sus derivados.
MX2022013198A (es) 2020-04-24 2022-11-14 Genentech Inc Metodos de uso de inmunoconjugados anti-cd79b.
JP2023523145A (ja) 2020-04-27 2023-06-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア リポ蛋白（ａ）に対するイソ型非依存性抗体
US11634477B2 (en) 2020-04-28 2023-04-25 The Rockefeller University Neutralizing anti-SARS-CoV-2 antibodies and methods of use thereof
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
JP2023527962A (ja) 2020-05-03 2023-07-03 レヴィーナ （スジョウ） バイオファーマ カンパニー， リミテッド 抗ｔｒｏｐ２抗体を含む抗体薬物複合体（ａｄｃ）、かかるａｄｃを含む組成物、ならびにそれらを作製および使用する方法
CA3181949A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
US12202882B2 (en) 2020-05-08 2025-01-21 Alpine Immune Sciences, Inc. APRIL and BAFF inhibitory immunomodulatory proteins and methods of use thereof
EP4149558A1 (en) 2020-05-12 2023-03-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas
ES3075793T3 (en) 2020-05-13 2026-08-07 Disc Medicine Inc Anti-hemojuvelin (hjv) antibodies for treating myelofibrosis
AU2021273014A1 (en) 2020-05-13 2022-11-17 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Anti-hemojuvelin (HJV) antibodies for treating anemia of chronic disease
US20230192867A1 (en) 2020-05-15 2023-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
PH12022553106A1 (en) 2020-05-17 2023-11-20 Astrazeneca Uk Liimited Sars-cov-2-antibodies and methods of selecting and using the same
GB2595299B (en) 2020-05-21 2022-08-03 Mabsolve Ltd Modified immunoglobulin FC regions
US20210363512A1 (en) 2020-05-22 2021-11-25 Formycon Ag ACE2 fusion proteins and uses thereof
WO2021238886A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. Antibodies specifically recognizing nerve growth factor and uses thereof
CN116529260A (zh) 2020-06-02 2023-08-01 当康生物技术有限责任公司 抗cd93构建体及其用途
WO2021247769A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-cd93 constructs and uses thereof
CA3184495A1 (en) 2020-06-08 2021-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hbv antibodies and methods of use
EP4166574A4 (en) 2020-06-10 2025-01-15 Bica Therapeutics Inc. FUSION PROTEIN WITH ERYTHROPOIETIN POLYPEPTIDE
JP2023529206A (ja) 2020-06-12 2023-07-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がん免疫療法のための方法及び組成物
WO2021257503A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
WO2021257124A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
BR112022025536A2 (pt) 2020-06-19 2023-01-17 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molécula de ligação ao antígeno de células anti-t para uso em combinação com o inibidor da angiogênese
CN115734972A (zh) 2020-06-22 2023-03-03 信达生物制药(苏州)有限公司 抗cd73抗体及其用途
EP4172192A1 (en) 2020-06-24 2023-05-03 Genentech, Inc. Apoptosis resistant cell lines
JP2023537565A (ja) 2020-06-24 2023-09-04 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド タンパク質を発現するように改変されたレンチウイルスベクターの調製物から遊離第ｖｉｉｉ因子を除去する方法
CN116194478A (zh) 2020-06-24 2023-05-30 阿雷克森制药公司 皮下（sc）施用抗c5抗体治疗补体相关病症
CN116723856A (zh) 2020-06-25 2023-09-08 默沙东有限责任公司 靶向丝氨酸413处磷酸化的tau的高亲和力抗体
US20230355722A1 (en) 2020-06-29 2023-11-09 Resolve Therapeutics, Llc Treatment of sjogren’s syndrome with nuclease fusion proteins
WO2022002880A1 (en) 2020-06-29 2022-01-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anti-protein s single-domain antibodies and polypeptides comprising thereof
AU2021308574A1 (en) 2020-07-13 2023-03-09 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriatic arthritis with anti-IL23 specific antibody
JP7846667B2 (ja) 2020-07-16 2026-04-15 レジェンド バイオテック アイルランド リミテッド Ｃｄ２０結合分子及びその使用
CA3186065A1 (en) 2020-07-16 2022-01-20 Xiaohu FAN Cd19 binding molecules and uses thereof
CA3185122A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Cecilia Pui Chi Chiu Anti-notch2 antibodies and methods of use
GB2597532A (en) 2020-07-28 2022-02-02 Femtogenix Ltd Cytotoxic compounds
IL300121A (en) 2020-07-29 2023-03-01 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-cd93 constructs and uses thereof
WO2022024065A1 (en) 2020-07-30 2022-02-03 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriasis in pediatric subjects with anti-il12/il23 antibody
TW202220677A (zh) 2020-07-31 2022-06-01 日商中外製藥股份有限公司 含有表現嵌合受體之細胞的醫藥組成物
JP7904195B2 (ja) 2020-08-03 2026-08-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド リンパ腫のための診断及び治療方法
BR112023001942A2 (pt) 2020-08-06 2023-02-28 Bioverativ Usa Inc Citocinas inflamatórias e fadiga em indivíduo com doença mediada por complemento
IL300257A (en) 2020-08-10 2023-03-01 Astrazeneca Uk Ltd SARS-COV-2 antibodies for the treatment and prevention of COVID-19
CN116615452A (zh) 2020-08-14 2023-08-18 Ac免疫有限公司 人源化抗tdp-43结合分子及其用途
AU2021328375A1 (en) 2020-08-18 2023-04-13 Cephalon Llc Anti-PAR-2 antibodies and methods of use thereof
KR20230052279A (ko) * 2020-08-19 2023-04-19 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 비-천연 발생 변형 fc 수용체에 특이적으로 결합하는 igg의 인간 비-천연 발생 변형 fc 영역
US11433100B2 (en) 2020-08-20 2022-09-06 A2 Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for treating ceacam positive cancers
EP4097486A4 (en) * 2020-08-20 2023-09-06 A2 Biotherapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CEACAM POSITIVE CANCER
WO2022040454A1 (en) 2020-08-20 2022-02-24 A2 Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for treating mesothelin positive cancers
EP4204448A2 (en) 2020-08-27 2023-07-05 cureab GmbH Anti-golph2 antibodies for macrophage and dendritic cell differentiation
US20230416371A1 (en) * 2020-08-28 2023-12-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterodimer fc polypeptide
WO2022047316A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Sana Biotechnology, Inc. Modified anti-viral binding agents
JP2023539201A (ja) 2020-08-28 2023-09-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 宿主細胞タンパク質のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９マルチプレックスノックアウト
CN116323663A (zh) 2020-09-04 2023-06-23 豪夫迈·罗氏有限公司 与vegf-a和ang2结合的抗体及其使用方法
WO2022060412A1 (en) 2020-09-17 2022-03-24 Genentech, Inc. Results of empacta: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study to evaluate the efficacy and safety of tocilizumab in hospitalized patients with covid-19 pneumonia
MX2023002191A (es) 2020-09-18 2023-03-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti antigenos de leucocitos humanos (hla) isoforma dq2.5 y su uso para el tratamiento de la enfermedad celiaca.
PH12023550779A1 (en) 2020-09-28 2023-11-20 Angitia Biomedicines Ltd Anti-sclerostin constructs and uses thereof
US20230365680A1 (en) 2020-09-30 2023-11-16 Compugen Ltd. Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations, anti-tigit antibodies, and anti-pd-1 antibodies
TW202446417A (zh) 2020-10-05 2024-12-01 美商建南德克公司 用抗 fcrh5/抗 cd3 雙特異性抗體進行治療之給藥
CA3195019A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Maria Fardis Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
WO2022076606A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
WO2022082030A2 (en) 2020-10-15 2022-04-21 Gritstone Bio, Inc. Antigen-binding proteins and related methods of use
WO2022079297A1 (en) 2020-10-16 2022-04-21 Ac Immune Sa Antibodies binding to alpha-synuclein for therapy and diagnosis
EP4232475A1 (en) 2020-10-20 2023-08-30 Kantonsspital St. Gallen Antibodies or antigen-binding fragments specifically binding to gremlin-1 and uses thereof
US20240025992A1 (en) 2020-10-22 2024-01-25 Janssen Biotech, Inc. Proteins comprising delta-like ligand 3 (dll3) antigen binding domains and their uses
EP4232822A2 (en) 2020-10-26 2023-08-30 Compugen Ltd. Pvrl2 and/or pvrig as biomarkers for treatment
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
WO2022090469A2 (en) 2020-10-29 2022-05-05 Formycon Ag Ace2 fusion proteins and uses thereof
JP7716473B2 (ja) 2020-11-04 2025-07-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体の皮下投薬
WO2022098638A2 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
US11919945B2 (en) 2020-11-04 2024-03-05 The Rockefeller University Neutralizing anti-SARS-CoV-2 antibodies
EP4240493A2 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
US20250215081A1 (en) 2020-11-06 2025-07-03 Novartis Ag Anti-cd19 agent and b cell targeting agent combination therapy for treating b cell malignancies
AU2021373366A1 (en) 2020-11-06 2023-06-01 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
EP4251187A4 (en) 2020-11-25 2025-09-10 Xilio Dev Inc TUMOR-SPECIFIC CLASSIBLE LINKERS
AU2021390501A1 (en) 2020-12-01 2023-06-29 Aptevo Research And Development Llc Heterodimeric psma and cd3-binding bispecific antibodies
CN116723861A (zh) 2020-12-02 2023-09-08 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗GARP/TGFβ抗体及使用方法
EP4255451A4 (en) 2020-12-03 2025-01-01 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for identifying lilrb-blocking antibodies
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
TW202237639A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 鳥苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
JP2024501452A (ja) 2020-12-11 2024-01-12 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド Ｂｒａｆ阻害剤及び／またはｍｅｋ阻害剤と併用した腫瘍浸潤リンパ球治療によるがん患者の治療
EP4259661A1 (en) 2020-12-14 2023-10-18 Novartis AG Reversal binding agents for anti-natriuretic peptide receptor 1 (npr1) antibodies and uses thereof
JP2023554395A (ja) 2020-12-17 2023-12-27 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド Ｃｔｌａ－４及びｐｄ－１阻害剤と併用した腫瘍浸潤リンパ球療法による治療
US20240123067A1 (en) 2020-12-17 2024-04-18 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancers with tumor infiltrating lymphocyte therapies
WO2022129120A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hla-g antibodies and use thereof
US20240400708A1 (en) * 2020-12-18 2024-12-05 Zoetis Services Llc Mutations in feline antibody constant regions
EP4740951A3 (en) 2020-12-22 2026-08-05 Foundation Medicine, Inc. Igh rearrangements and uses thereof
WO2022140797A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Immunowake Inc. Immunocytokines and uses thereof
CA3203257A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Li Li Anti-b7-h3 antibody and uses thereof
JP2024501845A (ja) 2020-12-31 2024-01-16 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球の自動化された産生のためのデバイス及びプロセス
AU2021414227A1 (en) 2020-12-31 2023-07-06 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy
CN116829598A (zh) 2021-01-06 2023-09-29 豪夫迈·罗氏有限公司 采用pd1-lag3双特异性抗体和cd20 t细胞双特异性抗体的组合疗法
WO2022155503A1 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Gritstone Bio, Inc. Multi-specific antibodies and methods of use
EP4277926A1 (en) 2021-01-15 2023-11-22 The Rockefeller University Neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies
JP2024504372A (ja) 2021-01-22 2024-01-31 エルピス・バイオファーマシューティカルズ 抗ｐｄ－ｌ１モノクローナル抗体及びインターロイキン１５（ｉｌ－１５）、インターロイキン１５受容体１５アルファまたはインターロイキン２との融合タンパク質
CN117120084A (zh) 2021-01-28 2023-11-24 维肯芬特有限责任公司 用于调节b细胞介导的免疫应答的方法和手段
US20240076373A1 (en) 2021-01-28 2024-03-07 Compugen Ltd. Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations and anti-pd-1 antibodies
KR20230147099A (ko) 2021-01-28 2023-10-20 백신벤트 게엠베하 B 세포 매개 면역 반응을 조절하기 위한 방법 및 수단(method and means for modulating b-cell mediated immune responses)
KR20230147098A (ko) 2021-01-28 2023-10-20 백신벤트 게엠베하 B 세포 매개 면역 반응을 조절하기 위한 방법 및 수단(method and means for modulating b-cell mediated immune responses)
WO2022165266A1 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Compugen Ltd. Anti-pvrig antibodies formulations and uses thereof
CA3206549A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Frederick G. Vogt Methods of making modified tumor infiltrating lymphocytes and their use in adoptive cell therapy
EP4288458A1 (en) 2021-02-03 2023-12-13 Genentech, Inc. Multispecific binding protein degrader platform and methods of use
WO2022172085A2 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cell therapy compositions and methods for modulating tgf-b signaling
PE20231680A1 (es) 2021-02-17 2023-10-19 Dr Falk Pharma Gmbh Anticuerpos anti-cd30l y usos de estos
TW202317612A (zh) 2021-03-01 2023-05-01 美商艾希利歐發展股份有限公司 用於治療癌症的ｃｔｌａ４及ｐｄ１／ｐｄｌ１抗體之組合
WO2022187272A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Xilio Development, Inc. Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
CA3205815A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Alwin REITER Formulations of ace2 fc fusion proteins
WO2022184082A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates comprising an anti-bcma antibody
JP2024509184A (ja) 2021-03-05 2024-02-29 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍保存及び細胞培養組成物
CN117715933A (zh) 2021-03-05 2024-03-15 当康生物技术有限责任公司 抗vista的构建体及其用途
EP4294927A2 (en) 2021-03-10 2023-12-27 Immunowake Inc. Immunomodulatory molecules and uses thereof
EP4305062A1 (en) 2021-03-12 2024-01-17 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriatic arthritis patients with inadequate response to tnf therapy with anti-il23 specific antibody
BR112023018353A2 (pt) 2021-03-12 2024-02-06 Janssen Biotech Inc Método seguro e eficaz para tratamento da artrite psoriática com anticorpo específico anti-il23
EP4304732A1 (en) 2021-03-12 2024-01-17 Genentech, Inc. Anti-klk7 antibodies, anti-klk5 antibodies, multispecific anti-klk5/klk7 antibodies, and methods of use
EP4454652A3 (en) 2021-03-15 2025-05-21 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods for treating lupus nephritis
WO2022197877A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Genentech, Inc. Methods and compositions for time delayed bio-orthogonal release of cytotoxic agents
TW202304480A (zh) 2021-03-19 2023-02-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 腫瘤浸潤淋巴球（ｔｉｌ）中之與ｃｄ３９／ｃｄ６９選擇及基因剔除相關之ｔｉｌ擴增之方法
CN118019546A (zh) 2021-03-23 2024-05-10 艾欧凡斯生物治疗公司 肿瘤浸润淋巴细胞的cish基因编辑及其在免疫疗法中的用途
WO2022204724A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-igfbp7 constructs and uses thereof
EP4314253A2 (en) 2021-03-25 2024-02-07 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods and compositions for t-cell coculture potency assays and use with cell therapy products
WO2022201122A1 (en) 2021-03-26 2022-09-29 Janssen Biotech, Inc. Humanized antibodies against paired helical filament tau and uses thereof
CN117321087A (zh) 2021-03-26 2023-12-29 先天制药公司 包含与细胞因子融合用于nk细胞衔接的nkp46结合位点、癌抗原结合位点的多特异性蛋白质
TW202304508A (zh) 2021-03-31 2023-02-01 美商百歐維拉提夫美國公司 減少冷凝集素疾病患者之手術相關溶血
JP2024514530A (ja) 2021-04-02 2024-04-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 切断型ｃｄｃｐ１に対する抗体およびその使用
AU2022263418A1 (en) 2021-04-19 2023-10-26 Iovance Biotherapeutics, Inc. Chimeric costimulatory receptors, chemokine receptors, and the use of same in cellular immunotherapies
JP2024514222A (ja) 2021-04-19 2024-03-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 改変された哺乳動物細胞
WO2022235867A2 (en) 2021-05-06 2022-11-10 The Rockefeller University Neutralizing anti-sars- cov-2 antibodies and methods of use thereof
AU2022269139A1 (en) 2021-05-07 2023-11-16 Alpine Immune Sciences, Inc. Methods of dosing and treatment with a taci-fc fusion immunomodulatory protein
EP4337266A1 (en) 2021-05-12 2024-03-20 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
KR20240007171A (ko) 2021-05-14 2024-01-16 제넨테크, 인크. 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴을 이용한 cd20 양성 증식성 장애의 치료 방법
WO2022241082A1 (en) 2021-05-14 2022-11-17 Genentech, Inc. Agonists of trem2
WO2022245877A1 (en) 2021-05-17 2022-11-24 Curia Ip Holdings, Llc Sars-cov-2 spike protein antibodies
US20240269180A1 (en) 2021-05-17 2024-08-15 Iovance Biotherapeutics, Inc. Pd-1 gene-edited tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
US20220372114A1 (en) 2021-05-17 2022-11-24 Curia Ip Holdings, Llc Sars-cov-2 spike protein antibodies
WO2022243261A1 (en) 2021-05-19 2022-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Agonistic cd40 antigen binding molecules targeting cea
CN117396599A (zh) 2021-05-21 2024-01-12 基因泰克公司 用于生产目的重组产物的经修饰的细胞
CA3220227A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Matthew Bruce Combination therapies for treating cancer
WO2022253756A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of b cell depleting agents for the treatment of rheumatic heart disease
JP2024520261A (ja) 2021-06-04 2024-05-24 中外製薬株式会社 抗ｄｄｒ２抗体およびその使用
CN117616050A (zh) 2021-06-09 2024-02-27 先天制药公司 与nkp46、细胞因子受体、肿瘤抗原和cd16a结合的多特异性蛋白质
KR20240019786A (ko) 2021-06-09 2024-02-14 이나뜨 파르마 에스.에이. Cd20, nkp46, cd16에 결합하고 il-2에 접합된 다중특이적 항체
WO2022258678A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkp30, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
WO2022258691A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkg2d, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
CA3221924A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Genentech, Inc. Method for treating chronic obstructive pulmonary disease with an st2 antagonist
CA3218481A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 argenx BV Anti-il-9 antibodies and methods of use thereof
EP4355785A1 (en) 2021-06-17 2024-04-24 Amberstone Biosciences, Inc. Anti-cd3 constructs and uses thereof
WO2022269451A1 (en) 2021-06-22 2022-12-29 Novartis Ag Bispecific antibodies for use in treatment of hidradenitis suppurativa
IL308633B2 (en) 2021-06-25 2025-12-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Use of anti-ctla-4 antibody
CN117616123B (zh) 2021-06-25 2024-11-08 中外制药株式会社 抗ctla-4抗体
US12448451B2 (en) 2021-06-25 2025-10-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-CTLA-4 antibody and use thereof
EP4363450A1 (en) 2021-07-01 2024-05-08 Compugen Ltd. Anti-tigit and anti-pvrig in monotherapy and combination treatments
KR20240028452A (ko) 2021-07-02 2024-03-05 제넨테크, 인크. 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물
CN118103397A (zh) 2021-07-08 2024-05-28 舒泰神(加州)生物科技有限公司 特异性识别tnfr2的抗体及其用途
US20230038355A1 (en) 2021-07-09 2023-02-09 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing Methods for Producing Anti-IL12/IL23 Antibody Compositions
EP4370545A1 (en) 2021-07-12 2024-05-22 Genentech, Inc. Structures for reducing antibody-lipase binding
JP7833531B2 (ja) 2021-07-14 2026-03-19 舒泰神（北京）生物製薬股フン有限公司 Ｃｄ４０を特異的に認識する抗体およびその使用
PE20240638A1 (es) 2021-07-14 2024-03-27 Genentech Inc Anticuerpos anti-receptor de quimiocinas de motivo c-c 8 (ccr8) y metodos de uso
CA3226111A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Iovance Biotherapeutics, Inc. Method for cryopreservation of solid tumor fragments
JP2024528631A (ja) 2021-07-22 2024-07-30 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ヘテロ二量体Ｆｃドメイン抗体
JP2024526880A (ja) 2021-07-22 2024-07-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド 脳標的化組成物及びその使用方法
WO2023010060A2 (en) 2021-07-27 2023-02-02 Novab, Inc. Engineered vlrb antibodies with immune effector functions
CA3226942A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with kras inhibitors
IL309120A (en) 2021-07-28 2024-02-01 Hoffmann La Roche Methods and compositions for the treatment of cancer
CA3226281A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 ONA Therapeutics S.L. Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer
CA3231174A1 (en) 2021-08-02 2023-02-09 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Anti-cd79bxcd3 bispecific antibody and use thereof
JP2024528217A (ja) 2021-08-03 2024-07-26 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二重特異性抗体および使用方法
KR20240040786A (ko) 2021-08-03 2024-03-28 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 생물제약 조성물 및 안정한 동위원소 표지 펩티드 맵핑 방법
US20240336697A1 (en) 2021-08-07 2024-10-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
CN117897409A (zh) 2021-08-13 2024-04-16 基因泰克公司 抗类胰蛋白酶抗体的给药
WO2023021055A1 (en) 2021-08-19 2023-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Multivalent anti-variant fc-region antibodies and methods of use
IL311003A (en) 2021-08-25 2024-04-01 Denali Therapeutics Inc Anti-2HER antibodies and methods of using them
TW202317637A (zh) 2021-08-26 2023-05-01 日商協和麒麟股份有限公司 與cd116及cd131結合之雙特異性抗體
WO2023028591A1 (en) 2021-08-27 2023-03-02 Genentech, Inc. Methods of treating tau pathologies
JP2024532620A (ja) 2021-08-30 2024-09-05 ラッセン・セラピューティクス１・インコーポレイテッド 抗ＩＬ－１１Ｒα抗体
TW202325727A (zh) 2021-08-30 2023-07-01 美商建南德克公司 抗聚泛素多特異性抗體
CA3231018A1 (en) 2021-09-09 2023-03-16 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating til products using pd-1 talen knockdown
WO2023043124A1 (ko) * 2021-09-17 2023-03-23 고려대학교 산학협력단 Fcγrⅲa 결합력이 향상된 당화 fc 변이체들
WO2023043123A1 (ko) * 2021-09-17 2023-03-23 고려대학교 산학협력단 Fcγrⅲa 선택적 결합력 향상 당화 fc 변이체들
US20250000903A1 (en) 2021-09-24 2025-01-02 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion processes and agents for tumor infiltrating lymphocytes
CN118541392A (zh) 2021-09-28 2024-08-23 准星生物医药有限公司 多种形式的分子复合物
JPWO2023053282A1 (ja) 2021-09-29 2023-04-06
KR20240099190A (ko) 2021-09-30 2024-06-28 씨젠 인크. 암 치료를 위한 b7-h4 항체 약물 접합체
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
EP4412713A1 (en) 2021-10-05 2024-08-14 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Combination therapies for treating cancer
EP4413998A4 (en) 2021-10-08 2026-02-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd METHOD FOR PREPARING A PRE-FILLED SYRINGE FORMULATION
CN116064598B (zh) 2021-10-08 2024-03-12 苏州艾博生物科技有限公司 冠状病毒的核酸疫苗
WO2023064958A1 (en) 2021-10-15 2023-04-20 Compugen Ltd. Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations, anti-tigit antibodies, and anti-pd-1 antibodies
US20230187042A1 (en) 2021-10-27 2023-06-15 Iovance Biotherapeutics, Inc. Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy
KR20240099352A (ko) 2021-10-29 2024-06-28 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 크론병을 치료하는 방법
JP2024540374A (ja) 2021-11-05 2024-10-31 アメリカン ダイアグノスティックス アンド セラピー， エルエルシー （エーディーエックスアールエックス） がん胎児性抗原に対するモノクローナル抗体、及びそれらの使用
TW202342095A (zh) 2021-11-05 2023-11-01 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 用於治療和預防ｃｏｖｉｄ—１９之組成物
AU2022388729A1 (en) 2021-11-10 2024-05-16 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods of expansion treatment utilizing cd8 tumor infiltrating lymphocytes
WO2023086807A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
JP2024544555A (ja) 2021-11-15 2024-12-03 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ２３特異的抗体によるクローン病を処置する方法
WO2023091887A1 (en) 2021-11-16 2023-05-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab
EP4433167A1 (en) 2021-11-16 2024-09-25 AC Immune SA Novel molecules for therapy and diagnosis
EP4433160A1 (en) 2021-11-17 2024-09-25 Disc Medicine, Inc. Methods for treating anemia of kidney disease
KR20240103043A (ko) 2021-11-23 2024-07-03 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 궤양성 결장염을 치료하는 방법
EP4437112A1 (en) 2021-11-24 2024-10-02 Formycon AG Improved ace2 fusion proteins
WO2023094571A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Formycon Ag Stabilization of ace2 fusion proteins
EP4445911A4 (en) 2021-12-06 2025-10-22 Beijing Solobio Genetechnology Co Ltd BISPECIFIC ANTIBODY THAT BINDS SPECIFICALLY TO KLEBSIELLA PNEUMONIAE O1 AND O2 ANTIGENS AND COMPOSITION
JP2024546930A (ja) 2021-12-15 2024-12-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 安定化ｉｌ－１８ポリペプチド及びその使用
CN118488965A (zh) 2021-12-17 2024-08-13 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗ox40抗体、多特异性抗体及其使用方法
IL313306A (en) 2021-12-17 2024-08-01 Viiv Healthcare Co Combined treatments for HIV infections and their uses
AU2022411573A1 (en) 2021-12-17 2024-06-27 Shanghai Henlius Biologics Co., Ltd. Anti-ox40 antibodies and methods of use
CR20240246A (es) 2021-12-20 2024-07-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos agonistas anti-ltbr y anticuerpos biespecificos que los comprenden
UY40097A (es) 2022-01-07 2023-07-14 Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc Materiales y métodos de proteínas de unión a il-1b
IL314367A (en) 2022-01-18 2024-09-01 argenx BV Antibodies to galectin 10
WO2023141445A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Genentech, Inc. Anti-notch2 antibodies and conjugates and methods of use
EP4469159A1 (en) 2022-01-27 2024-12-04 The Rockefeller University Broadly neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies targeting the n-terminal domain of the spike protein and methods of use thereof
JP2025503987A (ja) 2022-01-28 2025-02-06 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド ペイロードを発現するように操作された腫瘍浸潤リンパ球
EP4469065A1 (en) 2022-01-28 2024-12-04 Iovance Biotherapeutics, Inc. Cytokine associated tumor infiltrating lymphocytes compositions and methods
AU2023221539A1 (en) 2022-02-16 2024-08-22 Ac Immune Sa Humanized anti-tdp-43 binding molecules and uses thereof
TW202342510A (zh) 2022-02-18 2023-11-01 英商Ｒｑ生物科技有限公司 抗體
AU2023228912A1 (en) 2022-03-03 2024-09-19 Yale University Humanized 3e10 antibodies, variants, and antigen binding fragments thereof
US20250243260A1 (en) 2022-03-07 2025-07-31 Alpine Immune Sciences, Inc. Immunomodulatory proteins of variant cd80 polypeptides, cell therapies and related methods and uses
JP2025509286A (ja) 2022-03-10 2025-04-11 ビバソル， インコーポレイテッド 抗体－薬物コンジュゲートおよびその使用
EP4490185A1 (en) 2022-03-11 2025-01-15 JANSSEN Pharmaceutica NV Multispecific antibodies and uses thereof
CA3254442A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv MULTISPECIFIC ANTIBODIES AND THEIR USES
TW202400636A (zh) 2022-03-11 2024-01-01 比利時商健生藥品公司 多特異性抗體及其用途(一)
CA3259975A1 (en) 2022-03-15 2023-09-21 Compugen Ltd. Il-18bp antagonist antibodies and their use in monotherapy and combination therapy in the treatment of cancer
EP4245374A3 (en) 2022-03-18 2024-07-10 Compugen Ltd. Pvrl2 and/or pvrig as biomarkers for treatment
EP4493593A1 (en) 2022-03-18 2025-01-22 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Bispecific antibody fusion molecules and methods of use thereof
KR20240163119A (ko) 2022-03-25 2024-11-18 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항-msln 항체 및 사용 방법
EP4499229A1 (en) 2022-03-28 2025-02-05 F. Hoffmann-La Roche AG Interferon gamma variants and antigen binding molecules comprising these
JP2025512860A (ja) 2022-03-30 2025-04-22 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｉｌ－２３に特異的な抗体によって軽度から中等度の乾癬を治療する方法
JP2025510997A (ja) 2022-03-30 2025-04-15 ノバルティス アーゲー 抗ナトリウム利尿ペプチド受容体１（ｎｐｒ１）抗体を使用して障害を治療する方法
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
GB202204813D0 (en) 2022-04-01 2022-05-18 Bradcode Ltd Human monoclonal antibodies and methods of use thereof
JP2025512313A (ja) 2022-04-06 2025-04-17 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球療法によるｎｓｃｌｃ患者の治療
IL316153A (en) 2022-04-08 2024-12-01 Ac Immune Sa Anti-tdp-43 binding molecules
TW202545564A (zh) 2022-04-13 2025-12-01 美商建南德克公司 治療性蛋白質之醫藥組成物及使用方法
EP4507704A1 (en) 2022-04-15 2025-02-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment
AU2023258146A1 (en) 2022-04-20 2024-09-05 Kantonsspital St. Gallen Antibodies or antigen-binding fragments pan-specifically binding to gremlin-1 and gremlin-2 and uses thereof
CA3250968A1 (en) 2022-04-29 2023-11-02 23Andme, Inc. Antigen binding proteins
CR20240528A (es) 2022-04-29 2025-04-04 Astrazeneca Uk Ltd Anticuerpos contra el sars-cov-2 y métodos para utilizarlos
PE20242350A1 (es) 2022-05-03 2024-12-16 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6e, inmunoconjugados y usos de estos
EP4524158A4 (en) 2022-05-09 2025-12-17 Staidson Beijing Biopharmaceuticals Co Ltd Antibody that specifically recognizes gdf15 and use thereof
EP4522202A1 (en) 2022-05-10 2025-03-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with an il-15r agonist
WO2023220597A1 (en) 2022-05-10 2023-11-16 Elpis Biopharmaceuticals Engineered interleukin-2 receptor beta reduced-binding agonist
AR129268A1 (es) 2022-05-11 2024-08-07 Hoffmann La Roche Anticuerpo que se une a vegf-a e il6 y métodos de uso
JP2025517650A (ja) 2022-05-11 2025-06-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
EP4526342A1 (en) 2022-05-18 2025-03-26 Janssen Biotech, Inc. Method for evaluating and treating psoriatic arthritis with il23 antibody
JP7881232B2 (ja) 2022-05-31 2026-06-29 明済生物製薬（北京）有限公司 抗ｃｄ４０抗体と抗ｐｄ－ｌ１×ｃｄ４０二重特異性抗体及びその使用
JP2025523387A (ja) 2022-06-07 2025-07-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニストおよび抗ｔｉｇｉｔアンタゴニスト抗体を含む、肺がん治療の有効性を判定するための方法
WO2023239803A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Angiex, Inc. Anti-tm4sf1 antibody-drug conjugates comprising cleavable linkers and methods of using same
US20250382354A1 (en) 2022-06-08 2025-12-18 Institute For Research In Biomedicine (Irb) Cross-specific antibodies, uses and methods for discovery thereof
TW202421661A (zh) 2022-06-10 2024-06-01 愛爾蘭商赫瑞森治療學愛爾蘭指定活動公司 Igf1r抗體
KR20250037789A (ko) 2022-06-15 2025-03-18 아르젠엑스 비브이 Fcrn/항원-결합 분자 및 사용 방법
IL317666A (en) 2022-06-15 2025-02-01 Bioverativ Usa Inc Anti-complement formulation for C1S antibody
MA71249A (fr) 2022-06-24 2025-04-30 Bioverativ Usa Inc. Méthodes de traitement de maladies médiées par complément
WO2024011114A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes
CN119585308A (zh) 2022-07-13 2025-03-07 基因泰克公司 针对用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行的治疗的给药
EP4558226A1 (en) 2022-07-19 2025-05-28 Staidson Biopharma Inc. Antibodies specifically recognizing b- and t-lymphocyte attenuator (btla) and uses thereof
KR20250040020A (ko) 2022-07-19 2025-03-21 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
CN119654349A (zh) 2022-07-22 2025-03-18 基因泰克公司 抗steap1抗原结合分子及其用途
EP4558529A1 (en) 2022-07-22 2025-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to human pad4 and uses thereof
AR130041A1 (es) 2022-07-27 2024-10-30 Cephalon Llc Formulaciones de anticuerpos anti-tl1a
CN119894931A (zh) 2022-07-27 2025-04-25 赛福伦有限责任公司 用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的抗tl1a抗体
US20260035460A1 (en) 2022-07-28 2026-02-05 Adeboye Henry ADEWOYE, MD Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations and anti-pd-1 antibodies
EP4565683A1 (en) 2022-08-01 2025-06-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Chimeric costimulatory receptors, chemokine receptors, and the use of same in cellular immunotherapies
EP4565331A1 (en) 2022-08-05 2025-06-11 Janssen Biotech, Inc. Cd98 binding constructs for treating brain tumors
CN120077064A (zh) 2022-08-05 2025-05-30 詹森生物科技公司 用于治疗脑肿瘤的转铁蛋白受体结合蛋白
KR20250049554A (ko) 2022-08-19 2025-04-11 이바이브 바이오테크놀로지 (상하이) 엘티디 G-csf를 포함하는 제형 및 이의 용도
CN121293357A (zh) 2022-08-22 2026-01-09 雅博得乐医疗公司 Dll3结合分子及其用途
WO2024044675A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Beigene, Ltd. Methods of cancer treatment using anti-pd1 antibodies in combination with anti-tim3 antibodies
CA3265178A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen-binding proteins and their uses
KR20250054799A (ko) 2022-08-29 2025-04-23 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 변이 Fc 영역을 포함하는 항체 약물 콘쥬게이트
WO2024050524A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for directing apolipoprotein l1 to induce mammalian cell death
EP4581366A1 (en) 2022-09-01 2025-07-09 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
US20260078185A1 (en) 2022-09-07 2026-03-19 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-vista constructs and uses thereof
EP4584291A1 (en) 2022-09-08 2025-07-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
WO2024056668A1 (en) 2022-09-12 2024-03-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New anti-itgb8 antibodies and its uses thereof
US12054552B2 (en) 2022-09-21 2024-08-06 Sanofi Biotechnology Humanized anti-IL-1R3 antibody and methods of use
WO2024061930A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl)
WO2024067344A1 (zh) 2022-09-27 2024-04-04 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 特异性识别light的抗体及其应用
IL319997A (en) 2022-10-04 2025-06-01 Alpine Immune Sciences Inc Mutated taci-fc fusion proteins for use in the treatment of autoantibody-mediated diseases
WO2024077239A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with anti-c-c motif chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies
CN120693395A (zh) 2022-10-20 2025-09-23 北京三诺佳邑生物技术有限责任公司 特异性结合TRAIL或FasL的抗体组合以及双特异性抗体
JP2026502768A (ja) 2022-10-25 2026-01-27 アブレクシス， エルエルシー 抗ｃｄ３抗体
JP2026513101A (ja) 2022-10-25 2026-04-23 アブリンクス エン．ヴェー． エフェクター機能が強化された糖鎖改変Ｆｃ変異ポリペプチド
JP2026500084A (ja) 2022-10-25 2026-01-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多発性骨髄腫の治療方法および診断方法
WO2024094741A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with anti-cd19/anti-cd28 bispecific antibody
EP4612277A1 (en) 2022-11-04 2025-09-10 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods for tumor infiltrating lymphocyte (til) expansion related to cd39/cd103 selection
US20260124242A1 (en) 2022-11-04 2026-05-07 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes from liquid tumors and therapeutic uses thereof
IL320029A (en) 2022-11-08 2025-06-01 Genentech Inc Compositions and methods for treating childhood idiopathic nephrotic syndrome
WO2024107731A2 (en) 2022-11-14 2024-05-23 Ablexis, Llc Anti-pd-l1 antibodies
US20240190978A1 (en) 2022-11-15 2024-06-13 CSBioAsset LLC Compositions and methods for immunomodulatory bifunctional fusion molecules
WO2024108053A1 (en) 2022-11-17 2024-05-23 Sanofi Ceacam5 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024112711A2 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods for assessing proliferation potency of gene-edited t cells
WO2024112571A2 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom
AU2023383916A1 (en) 2022-11-22 2025-07-10 Janssen Biotech, Inc. Method of treating ulcerative colitis with anti-il23 specific antibody
TW202434306A (zh) 2022-11-24 2024-09-01 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 抗ｃｅａ抗體藥物軛合物及使用方法
WO2024111657A1 (ja) 2022-11-25 2024-05-30 中外製薬株式会社 タンパク質の製造方法
EP4382120A1 (en) 2022-12-05 2024-06-12 Institut Regional du Cancer de Montpellier Anti-slc1a4 monoclonal antibodies and uses thereof
EP4588936A4 (en) 2022-12-08 2026-08-12 Changchun Bcht Biotechnology Co ANTIBODIES THAT BIND SPECIFICALLY TO VRS
EP4386084A1 (en) 2022-12-14 2024-06-19 Formycon AG Improved ace2 fusion proteins
AU2023412611A1 (en) 2022-12-23 2025-07-10 Chimagen Biosciences, Ltd Novel anti-gprc5d antibody
CN120476149A (zh) 2022-12-23 2025-08-12 成都恩沐生物科技有限公司 靶向gprc5d的多特异性多肽复合物
KR20250137203A (ko) 2022-12-27 2025-09-17 예일 유니버시티 항체 약물 접합체
TW202430560A (zh) 2023-01-06 2024-08-01 美商拉森醫療公司 抗ｉｌ－１８ｂｐ抗體
WO2024148240A1 (en) 2023-01-06 2024-07-11 Lassen Therapeutics 1, Inc. ANTI-IL-11Rα ANTIBODIES FOR TREATING THYROID EYE DISEASE
EP4646433A1 (en) 2023-01-06 2025-11-12 Lassen Therapeutics, Inc. Anti-il-18bp antibodies
WO2024150074A2 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Coronavirus antibodies and therapeutic uses thereof
WO2024151885A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Iovance Biotherapeutics, Inc. Use of til as maintenance therapy for nsclc patients who achieved pr/cr after prior therapy
PE20252286A1 (es) 2023-01-18 2025-09-18 Genentech Inc Anticuerpos multiespecificos y usos de estos
CN120603850A (zh) 2023-01-19 2025-09-05 广州百济神州生物制药有限公司 抗cmet抗体及使用方法
EP4655007A1 (en) 2023-01-23 2025-12-03 Yale University Antibody oligonucleotide conjugates
TW202436339A (zh) 2023-01-31 2024-09-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療選自非小細胞肺癌或三陰性乳癌的癌症之用途
WO2024163009A1 (en) 2023-01-31 2024-08-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating urothelial bladder cancer
US20260234253A1 (en) 2023-02-14 2026-08-13 Evolvelmmune Therapeutics, Inc. Combination of bispecific antibodies and chimeric antigen receptor t cells for treatment
WO2024170543A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-cd44 antibodies and uses thereof
WO2024182443A2 (en) 2023-02-27 2024-09-06 Compugen Ltd. Triple combination therapy with anti-pvrig antibodies, anti-tigit antibodies, and pembrolizumab
AU2024229544A1 (en) 2023-03-02 2025-10-16 Alloy Therapeutics, Inc. Anti-cd22 antibodies and uses thereof
EP4676965A1 (en) 2023-03-03 2026-01-14 Beone Medicines I GmbH Cd16a antibodies and methods of use
KR20250167153A (ko) 2023-03-03 2025-11-28 셀덱스 쎄라퓨틱스, 인크. 항-줄기 세포 인자(scf) 및 항-흉선 기질 림포포이에틴(tslp) 항체, 및 이중특이적 구축물
EP4676975A1 (en) 2023-03-03 2026-01-14 Beone Medicines I GmbH Muc1 and cd16a antibodies and methods of use
TW202436357A (zh) 2023-03-03 2024-09-16 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 Ｍｕｃ１抗體及使用方法
TW202436345A (zh) 2023-03-06 2024-09-16 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 抗ｃｄ３多特異性抗體及使用方法
WO2024184812A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 Beigene Switzerland Gmbh Anti-cldn6 antibodies and methods of use
WO2024184810A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 Beigene Switzerland Gmbh Anti-cldn6 and anti-cd3 multispecific antibodies and methods of use
WO2024184494A1 (en) 2023-03-08 2024-09-12 Ac Immune Sa Anti-tdp-43 binding molecules and uses thereof
EP4676951A1 (en) 2023-03-10 2026-01-14 Genentech Inc. Fusions with proteases and uses thereof
CN120835901A (zh) 2023-03-13 2025-10-24 豪夫迈·罗氏有限公司 采用pd1-lag3双特异性抗体和hla-g t细胞双特异性抗体的组合疗法
WO2024194685A2 (en) 2023-03-17 2024-09-26 Oxitope Pharma B.V. Anti-phosphocholine antibodies and methods of use thereof
WO2024194686A2 (en) 2023-03-17 2024-09-26 Oxitope Pharma B.V. Anti-phosphocholine antibodies and methods of use thereof
TW202440636A (zh) 2023-03-21 2024-10-16 美商傳記５５有限公司 Ｃｄ１９／ｃｄ３８多特異性抗體
WO2024197302A1 (en) 2023-03-23 2024-09-26 Yale University Compositions and methods for delivering antibody oligonucleotide conjugates for exon skipping
AU2024245676A1 (en) 2023-03-30 2025-10-09 272BIO Limited Gnrh-binding polypeptides and uses thereof
KR20250167591A (ko) 2023-03-31 2025-12-01 제넨테크, 인크. 항-알파 v 베타 8 인테그린 항체 및 사용 방법
WO2024206738A1 (en) 2023-03-31 2024-10-03 Immunai Inc. Humanized anti-trem2 antibodies
WO2024211234A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
CN121985963A (zh) 2023-04-05 2026-05-05 维硕公司 抗体偶联药物及其用途
WO2024211236A2 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
EP4695282A1 (en) 2023-04-12 2026-02-18 Shanghai Kangabio Co., Limited Multifunctional molecules comprising masked interleukin 12 and methods of use
KR20260012304A (ko) 2023-04-17 2026-01-26 피크 바이오, 인크. 항체 및 항체-약물 접합체 및 사용 방법 및 합성 공정 및 중간체
WO2024226829A2 (en) 2023-04-26 2024-10-31 Yale University Enpp3-binding molecules, compositions formed therefrom, and methods of use thereof for the treatment of cancer
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
AU2024269754A1 (en) 2023-05-08 2025-10-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Targeted interferon alpha fusion proteins and methods of use
AU2024268933A1 (en) 2023-05-10 2025-11-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods and compositions for treating cancer
JP2026517390A (ja) 2023-05-16 2026-05-29 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐｄ－１調節ｉｌ－２免疫サイトカインおよびその使用
WO2024236156A1 (en) 2023-05-17 2024-11-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-cathepsin-d antibodies
WO2024254455A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Genentech, Inc. Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2024251884A1 (en) 2023-06-09 2024-12-12 Innate Pharma Nk cell engager proteins comprising anti-cd20 and ant-nkp46 antibody, linked to il-2 in treatment of r/r b-nhl
EP4725501A1 (en) 2023-06-09 2026-04-15 Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. Antibody specifically binding to masp3, and multi-specific antibody specifically binding to masp3 and masp2
EP4477236A1 (en) 2023-06-14 2024-12-18 Inatherys Combination therapy for treating a tumor using adc comprising anti-cd71 antibodies and bh3 mimetics
EP4729546A1 (en) 2023-06-16 2026-04-22 Jiangsu BioJeTay Biotechnology Co., Ltd. Antibody specifically recognizing factor xiia and use thereof
JP2026522631A (ja) 2023-06-22 2026-07-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体及びその使用
TW202504929A (zh) 2023-06-22 2025-02-01 美商建南德克公司 用於癌症治療之方法及組成物
CN121729432A (zh) 2023-06-23 2026-03-24 派克西斯肿瘤学公司 抗klrg1抗体及其用途
WO2024263904A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2024263195A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
TW202515608A (zh) 2023-06-26 2025-04-16 以色列商坎布根有限公司 Ｉｌ—１８ｂｐ拮抗抗體及其於癌症治療之單一療法及組合療法的用途
EP4735020A1 (en) 2023-06-30 2026-05-06 Evive Biotechnology (Shanghai) Ltd G-csf dimer for use in the treatment or prevention of chemotherapy or radiotherapy induced neutropenia
WO2025012417A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-neurotensin long fragment and anti-neuromedin n long fragment antibodies and uses thereof
IL325907A (en) 2023-07-13 2026-03-01 Iovance Biotherapeutics Inc Cytokine encoding lentiviral vectors and uses thereof for making tumor infiltrating lymphocytes
WO2025019790A1 (en) 2023-07-19 2025-01-23 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with trop-2 targeting adc
WO2025024265A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of assessing citrullination and activity of pad4 modulators
WO2025022280A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Astrazeneca Ab Treatment of neurodegenerative diseases
CN121548587A (zh) 2023-07-24 2026-02-17 豪夫迈·罗氏有限公司 多特异性抗体
WO2025034806A1 (en) 2023-08-08 2025-02-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Single-domain antibodies and variants thereof against fibroblast activation protein
CR20260043A (es) 2023-08-09 2026-03-26 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-proteína a-beta, métodos y usos de estos
AU2024323186A1 (en) 2023-08-09 2026-01-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Mono and multispecific anti-trem2 antibodies, methods and uses thereof
AU2024320793A1 (en) 2023-08-09 2026-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Mono and multispecific anti-trem2 antibodies, methods and uses thereof
TW202525845A (zh) 2023-08-23 2025-07-01 法商賽諾菲公司 基於ｃｔｌａ—４之溶體降解劑及其用途
WO2025049905A1 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Gennao Bio, Inc. Dnase co-expression in host cells
WO2025046298A2 (en) 2023-09-01 2025-03-06 iTeos Belgium SA Anti-trem2 antibodies and methods of use
CN122003435A (zh) 2023-09-03 2026-05-08 科越医药(美国)有限责任公司 包含抗因子d部分的多特异性构建体
EP4777539A1 (en) 2023-09-11 2026-07-22 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Bispecific antibody fusion molecules targeting b7-h4 and cd3 and methods of use thereof
CN122094980A (zh) 2023-09-20 2026-05-26 进化免疫治疗公司 靶向cd180和cd3的双特异性抗体融合分子及其使用方法
EP4780849A1 (en) 2023-09-20 2026-07-29 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Multispecific antibodies that bind cd3 and cd2 and methods of use thereof
AR133909A1 (es) 2023-09-25 2025-11-12 Hoffmann La Roche ANTICUERPO QUE SE UNE A C3bBb
US20250109187A1 (en) 2023-09-28 2025-04-03 Novavax, Inc. ANTI-SARS-CoV-2 SPIKE (S) ANTIBODIES AND THEIR USE IN TREATING COVID-19
WO2025068957A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Novartis Ag Bispecific antibodies for use in lowering the risk of cardiovascular disease events in subjects known to be a carrier of clonal expansion of hematopoietic cell lines with somatic mutations
US12473370B2 (en) 2023-10-03 2025-11-18 Absci Corporation TL1A associated antibody compositions and methods of use
TW202517301A (zh) 2023-10-06 2025-05-01 美商思進公司 用ｂ７－ｈ４抗體－藥物結合物治療晚期實體腫瘤之方法
CN122422333A (zh) 2023-10-17 2026-07-17 百时美施贵宝公司 Gspt1降解化合物、抗cd33抗体和抗体-药物缀合物及其用途
IL328125A (en) 2023-11-06 2026-06-01 Iovance Biotherapeutics Inc Treatment of endometrial cancers with tumor infiltrating lymphocyte therapies
CN122161849A (zh) 2023-11-09 2026-06-05 豪夫迈·罗氏有限公司 具有条件性活性的多特异性抗体
WO2025106474A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for treating cancer with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
KR20260115642A (ko) 2023-11-20 2026-07-24 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 재조합 반응을 통해 이종다량체를 제조하는 방법
AU2024392535A1 (en) 2023-11-27 2026-06-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Il-33 binding antibodies
WO2025120015A1 (en) 2023-12-06 2025-06-12 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Cd5 targeting antibodies with depleting and t or b-cell activation effects
WO2025122885A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Absci Corporation Anti-her2 associated antibody compositions designed by artificial intelligence and methods of use
US20250197511A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Horizon Therapeutics Ireland Dac Methods for the treatment of thyroid eye disease
AU2024403128A1 (en) 2023-12-19 2026-06-25 Vectory Therapeutics B.V. Anti-tdp-43 antibodies and uses thereof
GB202319605D0 (en) 2023-12-20 2024-01-31 argenx BV Monovalent binding molecules and methods of use
CN122422356A (zh) 2023-12-20 2026-07-17 豪夫迈·罗氏有限公司 与ceacam5结合的抗体
WO2025133694A1 (en) 2023-12-20 2025-06-26 argenx BV Fcrn/hsa-binding molecules and methods of use
AU2024402334A1 (en) 2023-12-22 2026-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Activatable fusion proteins and methods of use
WO2025147696A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Resolve Therapeutics, Llc Treatment of symptoms associated with sars-cov viral infection or a prior sars-cov viral infection with nuclease agents
WO2025146131A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Beigene, Ltd. ANTI-FGFR2b ANTIBODIES, CONJUGATES AND METHODS OF USE
WO2025151752A1 (en) 2024-01-10 2025-07-17 Xilio Development, Inc. Masked il-2 cytokines and methods of use thereof
WO2025149947A1 (en) 2024-01-12 2025-07-17 Seagen Inc. Antibody-drug conjugates
WO2025149633A1 (en) 2024-01-12 2025-07-17 Laigo Bio B.V. Bispecific antigen binding proteins
WO2025155877A2 (en) 2024-01-18 2025-07-24 The Regents Of The University Of California Antibodies binding to pad4 and uses thereof
AU2025213136A1 (en) 2024-01-24 2026-07-16 Shattuck Labs, Inc. Antibodies that bind tnfrsf25
WO2025160331A1 (en) 2024-01-26 2025-07-31 Futuregen Biopharmaceutical (Beijing) Co., Ltd. Antibodies capable of specifically binding tl1a and use thereof
WO2025167631A1 (zh) 2024-02-05 2025-08-14 北京三诺佳邑生物技术有限责任公司 特异性结合HBV pre-S1抗原、PD-L1抗原和CD3抗原的多特异性抗体及其应用
WO2025171182A1 (en) 2024-02-08 2025-08-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with cancer vaccine
WO2025174974A1 (en) 2024-02-14 2025-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd33 antibodies and uses thereof
WO2025172924A1 (en) 2024-02-15 2025-08-21 Janssen Biotech, Inc. Anti-transferrin receptor compositions and methods thereof
US12521446B2 (en) 2024-02-27 2026-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Anti-CEACAM5 antibody drug conjugates
US20250361320A1 (en) 2024-02-27 2025-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ceacam5 antibodies and uses thereof
WO2025186332A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Ac Immune Sa Vectorized anti-tdp-43 antibodies
CA3249015A1 (en) 2024-03-20 2025-10-31 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn’s disease with anti-il23 specific antibody
US20250295801A1 (en) 2024-03-21 2025-09-25 Seagen Inc. Cd25 antibodies, antibody drug conjugates, and uses thereof
WO2025215060A1 (en) 2024-04-11 2025-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies that specifically bind modified oligonucleotides
WO2025226603A1 (en) 2024-04-22 2025-10-30 Surface Oncology, LLC Methods for treating cancer using anti-ccr8 antibodies
TW202604943A (zh) 2024-04-24 2026-02-01 美商建南德克公司 治療狼瘡性腎炎之組成物及方法
WO2025224297A1 (en) 2024-04-26 2025-10-30 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to tgfbi and uses thereof
EP4644413A1 (en) 2024-05-03 2025-11-05 Genmab B.V. Binding agents having altered fc-mediated effector functions
WO2025242732A1 (en) 2024-05-21 2025-11-27 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Pan antibodies against sars-cov-2 spike protein and uses thereof for therapeutical purposes
WO2025245176A1 (en) 2024-05-22 2025-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Multispecific antibody constructs
TW202606758A (zh) 2024-05-31 2026-02-16 美商維泰克斯製藥公司 抗cd74抗體組合物及方法
WO2025254987A1 (en) 2024-06-03 2025-12-11 Alector Llc Siglec-9 ecd fusion molecule variants and methods of use thereof
US20250376536A1 (en) 2024-06-06 2025-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Multispecific anti-cd40 / anti-fap antibodies and uses thereof
TW202607016A (zh) 2024-06-06 2026-02-16 美商必治妥美雅史谷比公司 抗fap抗體及其用途
WO2025257181A1 (en) 2024-06-11 2025-12-18 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies targeting trans-active response dna-binding protein-43 (tdp-43)
WO2025262604A1 (en) 2024-06-17 2025-12-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
WO2025262216A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Multispecific antigen binding proteins binding to il23 and il18
WO2026006494A1 (en) 2024-06-25 2026-01-02 Alloy Therapeutics, Inc. Anti-cd3 antibodies and uses thereof
WO2026006495A1 (en) 2024-06-25 2026-01-02 Alloy Therapeutics, Inc. Anti-wt1/hla-a2 antibody and uses thereof
WO2026006492A2 (en) 2024-06-25 2026-01-02 Ypsilon Therapeutics, Inc. Anti-prame/hla-a2 antibodies and uses thereof
CA3258952A1 (en) 2024-06-27 2026-03-01 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating ulcerative colitis with anti-il23 specific antibody
WO2026006784A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods of making tumor reactive peripheral blood lymphocytes (trpbl)
WO2026013218A1 (en) 2024-07-10 2026-01-15 Ac Immune Sa Anti-tdp-43 vectors, binding molecules and uses thereof
WO2026021476A1 (en) 2024-07-24 2026-01-29 Beone Guangzhou Biologics Manufacturing Co., Ltd. Anti-cmet and anti-egfr multispecific antibody drug conjugates
WO2026030464A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Dosage regimen for reducing cytokine release syndrome (crs) with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies in multiple myeloma therapy
WO2026035866A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with a lag-3 inhibitor and a pd-1 inhibitor
WO2026039779A1 (en) 2024-08-15 2026-02-19 Yale University Humanized 3e10 antibodies and antigen binding fragments optimized for rad51 binding
WO2026044000A1 (en) 2024-08-20 2026-02-26 Ethyreal Bio, Inc. Multispecific antibodies and methods of use thereof
WO2026052839A1 (en) 2024-09-06 2026-03-12 Hone Bio Limited Targeting fusion proteins
WO2026062585A1 (en) 2024-09-20 2026-03-26 Novartis Ag Methods of treatment using anti-trem2 antibodies
WO2026062582A1 (en) 2024-09-20 2026-03-26 Novartis Ag Methods of treatment using anti-trem2 antibodies
WO2026068504A2 (en) 2024-09-24 2026-04-02 The University Of Bristol Novel protein conjugates
WO2026072685A1 (en) 2024-09-25 2026-04-02 Genentech, Inc. Compositions and methods of treating lupus nephritis
WO2026072794A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion processes for til product enriched with neoantigen- reactive t cells (narts)
WO2026078029A1 (en) 2024-10-10 2026-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Splitted interleukin-2 prodrugs and uses thereof
WO2026088163A1 (en) 2024-10-25 2026-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compositions of engineered cytokine expressing cells and methods of use thereof
WO2026096695A1 (en) 2024-10-31 2026-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Anti-fucosyl-gm1 antibody drug conjugates
WO2026102349A1 (en) 2024-11-08 2026-05-15 Genentech, Inc. Anti-interleukin-23 receptor vhh antibodies and uses thereof
WO2026104330A1 (en) 2024-11-12 2026-05-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pd-1-regulated il-2 immunoconjugates and uses thereof
WO2026107307A1 (en) 2024-11-15 2026-05-21 Hinge Bio, Inc. Tetrahedral constructs binding folate and cd3
US20260144884A1 (en) 2024-11-22 2026-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Anti-lrrc15 antibody drug conjugates
US20260144885A1 (en) 2024-11-22 2026-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Anti-lrrc15 antibodies and uses thereof
WO2026114819A1 (en) 2024-11-26 2026-06-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Il-13 antigen binding proteins
US12673112B2 (en) 2024-12-09 2026-07-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited CCR8 antibodies, antibody conjugates, and uses thereof
WO2026128221A1 (en) 2024-12-12 2026-06-18 University Of Rochester Antt-tgfbp3 antibodies to treat cancer and sarcopenia
WO2026150085A1 (en) 2025-01-10 2026-07-16 argenx BV Igg-binding molecules and methods of use thereof
CN119552212B (zh) * 2025-01-26 2025-04-25 杭州康源食品科技有限公司 一种具有降尿酸活性的三肽lfp及其应用

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
USRE30985E (en) 1978-01-01 1982-06-29 Serum-free cell culture media
FR2413974A1 (fr) 1978-01-06 1979-08-03 David Bernard Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4318980A (en) 1978-04-10 1982-03-09 Miles Laboratories, Inc. Heterogenous specific binding assay employing a cycling reactant as label
US4419446A (en) 1980-12-31 1983-12-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Recombinant DNA process utilizing a papilloma virus DNA as a vector
NZ201705A (en) 1981-08-31 1986-03-14 Genentech Inc Recombinant dna method for production of hepatitis b surface antigen in yeast
US4601978A (en) 1982-11-24 1986-07-22 The Regents Of The University Of California Mammalian metallothionein promoter system
US4560655A (en) 1982-12-16 1985-12-24 Immunex Corporation Serum-free cell culture medium and process for making same
US4657866A (en) 1982-12-21 1987-04-14 Sudhir Kumar Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media
US4490473A (en) * 1983-03-28 1984-12-25 Panab Labeled antibodies and methods
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
DD266710A3 (de) 1983-06-06 1989-04-12 Ve Forschungszentrum Biotechnologie Verfahren zur biotechnischen Herstellung van alkalischer Phosphatase
US4752601A (en) * 1983-08-12 1988-06-21 Immunetech Pharmaceuticals Method of blocking immune complex binding to immunoglobulin FC receptors
US4767704A (en) 1983-10-07 1988-08-30 Columbia University In The City Of New York Protein-free culture medium
US4965199A (en) 1984-04-20 1990-10-23 Genentech, Inc. Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection
US4879231A (en) 1984-10-30 1989-11-07 Phillips Petroleum Company Transformation of yeasts of the genus pichia
US4737456A (en) 1985-05-09 1988-04-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Reducing interference in ligand-receptor binding assays
GB8516415D0 (en) 1985-06-28 1985-07-31 Celltech Ltd Culture of animal cells
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US5091178A (en) 1986-02-21 1992-02-25 Oncogen Tumor therapy with biologically active anti-tumor antibodies
US4927762A (en) 1986-04-01 1990-05-22 Cell Enterprises, Inc. Cell culture medium with antioxidant
GB8610600D0 (en) 1986-04-30 1986-06-04 Novo Industri As Transformation of trichoderma
US5985599A (en) * 1986-05-29 1999-11-16 The Austin Research Institute FC receptor for immunoglobulin
JP3101690B2 (ja) 1987-03-18 2000-10-23 エス・ビィ・２・インコーポレイテッド 変性抗体の、または変性抗体に関する改良
US5204244A (en) * 1987-10-27 1993-04-20 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
US5576184A (en) * 1988-09-06 1996-11-19 Xoma Corporation Production of chimeric mouse-human antibodies with specificity to human tumor antigens
WO1990003430A1 (en) 1988-09-23 1990-04-05 Cetus Corporation Cell culture medium for enhanced cell growth, culture longevity and product expression
FR2646437B1 (fr) 1989-04-28 1991-08-30 Transgene Sa Nouvelles sequences d'adn, leur application en tant que sequence codant pour un peptide signal pour la secretion de proteines matures par des levures recombinantes, cassettes d'expression, levures transformees et procede de preparation de proteines correspondant
EP0402226A1 (en) 1989-06-06 1990-12-12 Institut National De La Recherche Agronomique Transformation vectors for yeast yarrowia
EP0739904A1 (en) 1989-06-29 1996-10-30 Medarex, Inc. Bispecific reagents for aids therapy
GB8916400D0 (en) * 1989-07-18 1989-09-06 Dynal As Modified igg3
US5122469A (en) 1990-10-03 1992-06-16 Genentech, Inc. Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins
US5364930A (en) * 1990-10-16 1994-11-15 Northwestern University Synthetic C1q peptide fragments
US5419904A (en) * 1990-11-05 1995-05-30 The Regents Of The University Of California Human B-lymphoblastoid cell line secreting anti-ganglioside antibody
WO1992020373A1 (en) 1991-05-14 1992-11-26 Repligen Corporation Heteroconjugate antibodies for treatment of hiv infection
US6136310A (en) * 1991-07-25 2000-10-24 Idec Pharmaceuticals Corporation Recombinant anti-CD4 antibodies for human therapy
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
GB9206422D0 (en) * 1992-03-24 1992-05-06 Bolt Sarah L Antibody preparation
AU4116793A (en) * 1992-04-24 1993-11-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
DE69308573T2 (de) 1992-08-17 1997-08-07 Genentech Inc Bispezifische immunoadhesine
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
ATE139900T1 (de) 1992-11-13 1996-07-15 Idec Pharma Corp Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörper gegen menschlichen b lymphozyt beschränkter differenzierung antigen für die behandlung von b-zell-lymphoma
US6491916B1 (en) * 1994-06-01 2002-12-10 Tolerance Therapeutics, Inc. Methods and materials for modulation of the immunosuppresive activity and toxicity of monoclonal antibodies
US5885573A (en) * 1993-06-01 1999-03-23 Arch Development Corporation Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies
AU691811B2 (en) 1993-06-16 1998-05-28 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
US5731168A (en) * 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5730977A (en) * 1995-08-21 1998-03-24 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Anti-VEGF human monoclonal antibody
US6750334B1 (en) 1996-02-02 2004-06-15 Repligen Corporation CTLA4-immunoglobulin fusion proteins having modified effector functions and uses therefor
CA2249195A1 (en) 1996-03-18 1997-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobin-like domains with increased half lives
US5834597A (en) * 1996-05-20 1998-11-10 Protein Design Labs, Inc. Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same
WO1998023289A1 (en) * 1996-11-27 1998-06-04 The General Hospital Corporation MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn
US6277375B1 (en) * 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
DE19721700C1 (de) 1997-05-23 1998-11-19 Deutsches Krebsforsch Mutierter OKT3-Antikörper
JP2002506353A (ja) * 1997-06-24 2002-02-26 ジェネンテック・インコーポレーテッド ガラクトシル化糖タンパク質の方法及び組成物
BR9908226A (pt) 1998-02-25 2000-10-24 Lexigen Pharm Corp Melhoramento da meia vida de circulação de proteìnas de fusão com base em anticorpo
CA2323757C (en) * 1998-04-02 2011-08-02 Genentech, Inc. Antibody variants and fragments thereof
US6194551B1 (en) * 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6528624B1 (en) * 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6242195B1 (en) * 1998-04-02 2001-06-05 Genentech, Inc. Methods for determining binding of an analyte to a receptor
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
JP2002522063A (ja) 1998-08-17 2002-07-23 アブジェニックス インコーポレイテッド 増加した血清半減期を有する改変された分子の生成
US7183387B1 (en) * 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
HUP0104865A3 (en) 1999-01-15 2004-07-28 Genentech Inc Polypeptide variants with altered effector function
US6737056B1 (en) * 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US6676927B1 (en) * 1999-01-20 2004-01-13 The Rockefeller University Animal model and methods for its use in the selection of cytotoxic antibodies
JP5179689B2 (ja) 2000-02-11 2013-04-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗体ベース融合タンパク質の循環系内半減期の増強
AU5345901A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Univ Rockefeller Enhancement of antibody-mediated immune responses
EP1355919B1 (en) 2000-12-12 2010-11-24 MedImmune, LLC Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof
US20040002587A1 (en) * 2002-02-20 2004-01-01 Watkins Jeffry D. Fc region variants
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
WO2004004662A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
CA2832136C (en) 2002-09-27 2015-11-17 Xencor Optimized fc variants and methods for their generation
ATE480562T1 (de) 2002-10-15 2010-09-15 Facet Biotech Corp Veränderung von fcrn-bindungsaffinitäten oder von serumhalbwertszeiten von antikörpern mittels mutagenese
US7217797B2 (en) 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
US7608260B2 (en) * 2003-01-06 2009-10-27 Medimmune, Llc Stabilized immunoglobulins
US7355008B2 (en) 2003-01-09 2008-04-08 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
EP1673395A1 (en) 2003-10-15 2006-06-28 PDL BioPharma, Inc. Alteration of fc-fusion protein serum half-lives by mutagenesis of positions 250, 314 and/or 428 of the heavy chain constant region of ig
CA2577133A1 (en) * 2004-08-19 2006-03-23 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
DOP2006000029A (es) * 2005-02-07 2006-08-15 Genentech Inc Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas)

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Publication number Publication date
US7790858B2 (en) 2010-09-07
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