CN110621787A - 用于癌症的诊断和治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于癌症的治疗的诊断方法,治疗方法,和组合物。本发明至少部分基于如下发现,即可以在预测用PD‑L1轴结合拮抗剂(例如PD‑L1结合拮抗剂(例如抗PD‑L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD‑1结合拮抗剂(例如抗PD‑1抗体))的治疗的治疗功效的方法中使用自具有癌症的个体获得的样品中基于PD‑L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD‑1中一种或多种的免疫得分表达水平。

Description

用于癌症的诊断和治疗方法
序列表
本申请含有序列表,已经以ASCII格式电子提交且据此通过援引以其全部收录。于2018年3月30日创建的所述ASCII拷贝,名称为50474-158WO3_Sequence_Listing_3.30.18_ST25且大小为96,571个字节。
发明领域
本发明致力于使用PD-L1轴结合拮抗剂的用于癌症的治疗的诊断和治疗方法。还提供的是相关测定法和试剂盒。
发明背景
癌症仍然是人类健康的最致命威胁之一。在美国,癌症每年侵袭几乎130万新患者,而且是位居心脏病之后的第二位死亡原因,大约占4例死亡中的1例。还预测癌症可能在五年内超越心血管疾病成为第一名死亡原因。实体瘤对大多数那些死亡负有责任。
在人中用免疫检查点抑制剂进行的研究已经展现驾驭免疫系统控制和根除肿瘤生长的希望。程序性死亡1(PD-1)受体和它的配体程序性死亡配体1(PD-L1)是一种已经与慢性感染,妊娠,组织同种异体移植物,自身免疫病,和癌症期间免疫系统应答的遏制联系起来的免疫检查点蛋白质。PD-L1通过结合在T细胞,B细胞,和单核细胞的表面上表达的抑制性受体PD-1来调节免疫应答。PD-L1还经由与另一种受体,B7-1的相互作用负调节T细胞功能。PD-L1/PD-1和PD-L1/B7-1复合物的形成负调节T细胞受体信号传导,导致随后T细胞活化下调和抗肿瘤免疫活性遏制。
虽然某些癌症的医学治疗有显著进步,但是所有癌症的总体5年存活率在过去20年中仅仅改善了约10％。特别是,恶性实体瘤以不受控制的方式快速转移和生长,使得它们的及时检测和治疗极其困难。
尽管癌症的治疗取得显著的进步,仍然在寻求改良的诊断方法和癌症疗法。
发明概述
本发明提供用于治疗具有癌症的个体的治疗和诊断方法和组合物。
在一个方面,本文中提供的是一种鉴定可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的方法,方法包含测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。
在另一个方面,本文中提供的是一种用于为具有癌症的个体选择疗法的方法,方法包含测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。
在一些实施方案中,样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平且方法进一步包含对个体施用有效量的PD-L1结合拮抗剂。在一些实施方案中,样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为不太可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体。在一些实施方案中,样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平且方法进一步包含对个体施用有效量的替换或补充PD-L1结合拮抗剂的抗癌症疗法(例如,替换或补充PD-L1结合拮抗剂的抗癌症疗法可以包括单独的或补充PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))和/或本文中描述的任何另外的治疗剂的如本文中描述的细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合)。
在另一个方面,本文中提供的是一种治疗具有癌症的个体的方法,方法包含(a)测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平已经确定为高于参照免疫得分表达水平,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平,和(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平将有效量的PD-L1结合拮抗剂施用于个体。
在另一个方面,本文中提供的是一种治疗具有癌症的个体的方法,方法包含对个体施用有效量的PD-L1结合拮抗剂,其中在治疗前已经测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平且已经确定样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。
在一些实施方案中,样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的前第80百分位中。在一些实施方案中,样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的前第50百分位中。在一些实施方案中,样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的前第20百分位中。
在一些实施方案中,参照群体是具有癌症的个体的群体,个体的群体由已经用PD-L1结合拮抗剂疗法治疗的个体的第一子集和已经用非PD-L1结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集组成,其中非PD-L1结合拮抗剂疗法不包含PD-L1结合拮抗剂。
在一些实施方案中,PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的表达水平的平均值。在一些实施方案中,PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的表达水平的平均值是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的标准化表达水平的平均值。在一些实施方案中,PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的表达水平的中值。在一些实施方案中,PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的标准化表达水平的中值。在一些实施方案中,PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的标准化表达水平是针对参照基因标准化的PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的表达水平。在一些实施方案中,参照免疫得分表达水平是PD-L1,CXCL9,和IFNG的预先指派表达水平。
在另一个方面,本文中提供的是一种鉴定可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的方法,方法包含测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平。
在另一个方面,本文中提供的是一种用于为具有癌症的个体选择疗法的方法,方法包含测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平。
在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平且方法进一步包含对个体施用有效量的PD-L1结合拮抗剂。
在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为不太可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体。
在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平且方法进一步包含对个体施用有效量的替换或补充PD-L1结合拮抗剂的抗癌症疗法(例如,替换或补充PD-L1结合拮抗剂的抗癌症疗法可以包括单独的或补充PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))和/或本文中描述的任何另外的治疗剂的如本文中描述的细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合)。
在另一个方面,本文中提供的是一种治疗具有癌症的个体的方法,方法包含(a)测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平已经确定为高于参照免疫得分表达水平,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平,和(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平将有效量的PD-L1结合拮抗剂施用于个体。
在另一个方面,本文中提供的是一种治疗具有癌症的个体的方法,方法包含对个体施用有效量的PD-L1结合拮抗剂,其中在治疗前已经测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平且已经确定样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平。
在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的前第80百分位中。在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的前第50百分位中。在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的前第20百分位中。
在一些实施方案中,参照群体是具有癌症的个体的群体,个体的群体由已经用PD-L1结合拮抗剂疗法治疗的个体的第一子集和已经用非PD-L1结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集组成,其中非PD-L1结合拮抗剂疗法不包含PD-L1结合拮抗剂。
在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的表达水平的平均值。在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的平均表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的标准化表达水平的平均值。在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的表达水平的中值。在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的标准化表达水平的中值。在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的标准化表达水平是针对参照基因标准化的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的表达水平。在一些实施方案中,参照免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的预先指派表达水平。
在另一个方面,本文中提供的是一种鉴定可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的方法,方法包含测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平。
在另一个方面,本文中提供的是一种用于为具有癌症的个体选择疗法的方法,方法包含测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平。
在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平且方法进一步包含对个体施用有效量的PD-L1结合拮抗剂。在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为不太可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体。在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平且方法进一步包含对个体施用有效量的替换或补充PD-L1结合拮抗剂的抗癌症疗法(例如,替换或补充PD-L1结合拮抗剂的抗癌症疗法可以包括单独的或补充PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))和/或本文中描述的任何另外的治疗剂的如本文中描述的细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合)。
在另一个方面,本文中提供的是一种治疗具有癌症的个体的方法,方法包含(a)测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中已经相对于参照免疫得分表达水平确定样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平,和(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平将有效量的PD-L1结合拮抗剂施用于个体。
在另一个方面,本文中提供的是一种治疗具有癌症的个体的方法,方法包含对个体施用有效量的PD-L1结合拮抗剂,其中在治疗前已经测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平且已经确定样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平。
在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的前第80百分位中。在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的前第50百分位中。在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的前第20百分位中。
在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的表达水平的平均值。在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的表达水平的平均值是PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的标准化表达水平的平均值。
在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的表达水平的中值。
在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的标准化表达水平的中值。在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的标准化表达水平是针对参照基因标准化的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的表达水平。在一些实施方案中,参照免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的预先指派表达水平。
在任何上述方面的一些实施方案中,参照群体是具有癌症的个体的群体,个体的群体由已经用PD-L1结合拮抗剂疗法治疗的个体的第一子集和已经用非PD-L1结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集组成,其中非PD-L1结合拮抗剂疗法不包含PD-L1结合拮抗剂。
在任何上述方面的一些实施方案中,参照免疫得分表达水平基于高于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
在任何上述方面的一些实施方案中,参照免疫得分表达水平基于低于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用非PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
在任何上述方面的一些实施方案中,对治疗的响应性是PFS的延长。
在任何上述方面的一些实施方案中,对治疗的响应性是OS的延长。
在任何上述方面的一些实施方案中,参照基因是持家基因。在一些实施方案中,持家基因是TMEM55B。
在任何上述方面的一些实施方案中,来自包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的益处是OS的延长。
在任何上述方面的一些实施方案中,来自包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的益处是PFS的延长。
在任何上述方面的一些实施方案中,来自包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的益处是OS和PFS的延长。
在任何上述方面的一些实施方案中,表达水平是核酸表达水平。在一些实施方案中,核酸表达水平是mRNA表达水平。在一些实施方案中,mRNA表达水平是通过RNA-seq,RT-qPCR,qPCR,多路qPCR或RT-qPCR,微阵列分析,SAGE,MassARRAY技术,ISH,或其组合测定的。在一些实施方案中,mRNA表达水平是使用RNA-seq检测的。在一些实施方案中,mRNA表达水平是使用RT-qPCR检测的。在一些实施方案中,表达水平是在肿瘤细胞,肿瘤浸润性免疫细胞,基质细胞,或其组合中检测的。
在任何上述方面的一些实施方案中,样品是组织样品,细胞样品,全血样品,血浆样品,血清样品,或其组合。在一些实施方案中,组织样品是肿瘤组织样品。在一些实施方案中,肿瘤组织样品包含肿瘤细胞,肿瘤浸润性免疫细胞,基质细胞,或其组合。在一些实施方案中,肿瘤组织样品是福尔马林固定且石蜡包埋(FFPE)的样品,存档的样品,新鲜的样品,或冷冻的样品。在一些实施方案中,肿瘤组织样品是FFPE样品。
在任何上述方面的一些实施方案中,癌症选自由肺癌,肾癌,膀胱癌,乳腺癌,结肠直肠癌,卵巢癌,胰腺癌,胃癌,食管癌,间皮瘤,黑素瘤,头和颈癌,甲状腺癌,肉瘤,前列腺癌,成胶质细胞瘤,宫颈癌,胸腺癌,白血病,淋巴瘤,骨髓瘤,蕈样真菌病,梅克尔细胞癌,或血液学恶性组成的组。在一些实施方案中,癌症是肺癌,肾癌,膀胱癌,或乳腺癌。在一些实施方案中,肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中,肾癌是肾细胞癌(RCC)。在一些实施方案中,膀胱癌是尿道上皮膀胱癌(UBC)。在一些实施方案中,乳腺癌是三重阴性乳腺癌(TNBC)。
在任何上述方面的一些实施方案中,PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1对PD-1的结合,PD-L1对B7-1的结合,或PD-L1对PD-1和B7-1二者的结合。在一些实施方案中,PD-L1结合拮抗剂是抗PD-L1抗体。
在任何上述方面的一些实施方案中,抗PD-L1抗体选自由阿特珠单抗(MPDL3280A),YW243.55.S70,MSB0010718C,MDX-1105,和MEDI4736组成的组。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含下面的高变区:(a)GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:9)的HVR-H1序列；(b)AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:10)的HVR-H2序列；(c)RHWPGGFDY(SEQ ID NO:11)的HVR-H3序列；(d)RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:12)的HVR-L1序列；(e)SASFLYS(SEQ ID NO:13)的HVR-L2序列；和(f)QQYLYHPAT(SEQ ID NO:14)的HVR-L3序列。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含(a)包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)域；(b)包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)域；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含:(a)包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)域；(b)包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)域；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含:(a)包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少96％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)域；(b)包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少96％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)域；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含:(a)包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)域；(b)包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)域；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含:(a)包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)域；(b)包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)域；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含:(a)包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)域；(b)包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)域；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含:(a)包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的VH域；(b)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL域；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。在一些实施方案中抗PD-L1抗体包含:(a)包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的VH域；和(b)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL域。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。
在任何上述方面的一些实施方案中,非PD-L1结合拮抗剂是抗肿瘤剂,化疗剂,生长抑制剂,抗血管发生剂,放射疗法,或细胞毒剂。
在任何上述方面的一些实施方案中,抗癌症疗法是抗肿瘤剂,化疗剂,生长抑制剂,抗血管发生剂,放射疗法,或细胞毒剂。
在任何上述方面的一些实施方案中,个体先前没有治疗癌症。在任何上述方面的一些实施方案中,个体先前没有施用PD-L1结合拮抗剂。
在任何上述方面的一些实施方案中,包含PD-L1结合拮抗剂的治疗是单一疗法。
在任何上述方面的一些实施方案中,方法进一步包含对个体施用有效量的另外的治疗剂。在一些实施方案中,另外的治疗剂是抗肿瘤剂,化疗剂,生长抑制剂,抗血管发生剂,放射疗法,或细胞毒剂。
在任何上述方面的一些实施方案中,个体是人。
在另一个方面,本文中提供的是一种用于鉴定可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的试剂盒,试剂盒包含(a)用于测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平的试剂；和,任选地,(b)关于使用试剂来鉴定可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的用法说明书。
在另一个方面,本文中提供的是一种用于鉴定可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的试剂盒,试剂盒包含(a)用于测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平的试剂；和,任选地,(b)关于使用试剂来鉴定可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的用法说明书。
在另一个方面,本文中提供的是一种用于鉴定可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的试剂盒,试剂盒包含的试剂用于测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平；和,任选地,关于使用试剂来鉴定可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的用法说明书。
在另一个方面,本文中提供的是一种用于鉴定作为包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的候选者的具有癌症的个体的测定法,测定法包含测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体,且其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。
在另一个方面,本文中提供的是一种用于鉴定作为包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的候选者的具有癌症的个体的测定法,测定法包含测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体,且其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平。
在另一个方面,本文中提供的是一种用于鉴定作为包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的候选者的具有癌症的个体的测定法,测定法包含测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体,且其中参照免疫得分表达水平是参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平。
在另一个方面,本文中提供的是一种鉴定可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有癌症的个体的方法,方法包含测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。
在另一个方面,本文中提供的是一种用于为具有癌症的个体选择疗法的方法,方法包含测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。
在一些实施方案中,样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平且方法进一步包含对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。在一些实施方案中,样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为不太可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。在一些实施方案中,样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平且方法进一步包含对个体施用有效量的替换或补充PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌症疗法(例如,替换或补充PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌症疗法可以包括单独的或补充PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))和/或本文中描述的任何另外的治疗剂)的如本文中描述的细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合。
在另一个方面,本文中提供的是一种治疗具有癌症的个体的方法,方法包含(a)测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平已经确定为高于参照免疫得分表达水平,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平,和(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂施用于个体。
在另一个方面,本文中提供的是一种治疗具有癌症的个体的方法,方法包含对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂,其中在治疗前已经测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平且已经确定样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。
在一些实施方案中,样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的前第80百分位中。在一些实施方案中,样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的前第50百分位中。在一些实施方案中,样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的前第20百分位中。
在一些实施方案中,参照群体是具有癌症的个体的群体,个体的群体由已经用PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第一子集和已经用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集组成,其中非PD-L1轴结合拮抗剂疗法不包含PD-L1轴结合拮抗剂。
在一些实施方案中,PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的表达水平的平均值。在一些实施方案中,PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的表达水平的平均值是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的标准化表达水平的平均值。在一些实施方案中,PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的表达水平的中值。在一些实施方案中,PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的标准化表达水平的中值。在一些实施方案中,PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的标准化表达水平是针对参照基因标准化的PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的表达水平。在一些实施方案中,参照免疫得分表达水平是PD-L1,CXCL9,和IFNG的预先指派表达水平。
在另一个方面,本文中提供的是一种鉴定可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的方法,方法包含测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平。
在另一个方面,本文中提供的是一种用于为具有癌症的个体选择疗法的方法,方法包含测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平。
在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平且方法进一步包含对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。
在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为不太可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。
在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平且方法进一步包含对个体施用有效量的替换或补充PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌症疗法(例如,替换或补充PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌症疗法可以包括单独的或补充PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))和/或本文中描述的任何另外的治疗剂的如本文中描述的细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合)。
在另一个方面,本文中提供的是一种治疗具有癌症的个体的方法,方法包含(a)测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平已经确定为高于参照免疫得分表达水平,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平,和(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂施用于个体。
在另一个方面,本文中提供的是一种治疗具有癌症的个体的方法,方法包含对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂,其中在治疗前已经测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平且已经确定样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平。
在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的前第80百分位中。在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的前第50百分位中。在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的前第20百分位中。
在一些实施方案中,参照群体是具有癌症的个体的群体,个体的群体由已经用PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第一子集和已经用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集组成,其中非PD-L1轴结合拮抗剂疗法不包含PD-L1轴结合拮抗剂。
在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的表达水平的平均值。在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的平均表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的标准化表达水平的平均值。在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的表达水平的中值。在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的标准化表达水平的中值。在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的标准化表达水平是针对参照基因标准化的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的表达水平。在一些实施方案中,参照免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的预先指派表达水平。
在另一个方面,本文中提供的是一种鉴定可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的方法,方法包含测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平。
在另一个方面,本文中提供的是一种用于为具有癌症的个体选择疗法的方法,方法包含测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平。
在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平且方法进一步包含对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为不太可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平且方法进一步包含对个体施用有效量的替换或补充PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌症疗法(例如,替换或补充PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌症疗法可以包括单独的或补充PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1轴结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))和/或本文中描述的任何另外的治疗剂的如本文中描述的细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合)。
在另一个方面,本文中提供的是一种治疗具有癌症的个体的方法,方法包含(a)测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中已经相对于参照免疫得分表达水平确定样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平,和(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂施用于个体。
在另一个方面,本文中提供的是一种治疗具有癌症的个体的方法,方法包含对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂,其中在治疗前已经测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平且已经确定样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平。
在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的前第80百分位中。在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的前第50百分位中。在一些实施方案中,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的前第20百分位中。
在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的表达水平的平均值。在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的表达水平的平均值是PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的标准化表达水平的平均值。
在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的表达水平的中值。
在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的标准化表达水平的中值。在一些实施方案中,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的标准化表达水平是针对参照基因标准化的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的表达水平。在一些实施方案中,参照免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的预先指派表达水平。
在任何上述方面的一些实施方案中,参照群体是具有癌症的个体的群体,个体的群体由已经用PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第一子集和已经用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集组成,其中非PD-L1轴结合拮抗剂疗法不包含PD-L1轴结合拮抗剂。
在任何上述方面的一些实施方案中,参照免疫得分表达水平基于高于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
在任何上述方面的一些实施方案中,参照免疫得分表达水平基于低于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
在任何上述方面的一些实施方案中,对治疗的响应性是PFS的延长。
在任何上述方面的一些实施方案中,对治疗的响应性是OS的延长。
在任何上述方面的一些实施方案中,参照基因是持家基因。在一些实施方案中,持家基因是TMEM55B。
在任何上述方面的一些实施方案中,来自包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的益处是OS的延长。
在任何上述方面的一些实施方案中,来自包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的益处是PFS的延长。
在任何上述方面的一些实施方案中,来自包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的益处是OS和PFS的延长。
在任何上述方面的一些实施方案中,表达水平是核酸表达水平。在一些实施方案中,核酸表达水平是mRNA表达水平。在一些实施方案中,mRNA表达水平是通过RNA-seq,RT-qPCR,qPCR,多路qPCR或RT-qPCR,微阵列分析,SAGE,MassARRAY技术,ISH,或其组合测定的。在一些实施方案中,mRNA表达水平是使用RNA-seq检测的。在一些实施方案中,mRNA表达水平是使用RT-qPCR检测的。在一些实施方案中,表达水平是在肿瘤细胞,肿瘤浸润性免疫细胞,基质细胞,或其组合中检测的。
在任何上述方面的一些实施方案中,样品是组织样品,细胞样品,全血样品,血浆样品,血清样品,或其组合。在一些实施方案中,组织样品是肿瘤组织样品。在一些实施方案中,肿瘤组织样品包含肿瘤细胞,肿瘤浸润性免疫细胞,基质细胞,或其组合。在一些实施方案中,肿瘤组织样品是福尔马林固定且石蜡包埋(FFPE)的样品,存档的样品,新鲜的样品,或冷冻的样品。在一些实施方案中,肿瘤组织样品是FFPE样品。
在任何上述方面的一些实施方案中,癌症选自由肺癌,肾癌,膀胱癌,乳腺癌,结肠直肠癌,卵巢癌,胰腺癌,胃癌,食管癌,间皮瘤,黑素瘤,头和颈癌,甲状腺癌,肉瘤,前列腺癌,成胶质细胞瘤,宫颈癌,胸腺癌,白血病,淋巴瘤,骨髓瘤,蕈样真菌病,梅克尔细胞癌,或血液学恶性组成的组。在一些实施方案中,癌症是肺癌,肾癌,膀胱癌,或乳腺癌。在一些实施方案中,肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中,肾癌是肾细胞癌(RCC)。在一些实施方案中,膀胱癌是尿道上皮膀胱癌(UBC)。在一些实施方案中,乳腺癌是三重阴性乳腺癌(TNBC)。
在任何上述方面的一些实施方案中,PD-L1轴结合拮抗剂抑制PD-L1对PD-1的结合,PD-L1对B7-1的结合,或PD-L1对PD-1和B7-1二者的结合。在一些实施方案中,PD-L1轴结合拮抗剂是PD-L1结合拮抗剂。在其它实施方案中,PD-L1轴结合拮抗剂是PD-1结合拮抗剂。
在一些实施方案中,PD-L1结合拮抗剂是抗PD-L1抗体(例如阿特珠单抗(atezolizumab)(MPDL3280A),YW243.55.S70,MSB0010718C(阿维单抗(avelumab)),MDX-1105,或MEDI4736(度伐单抗(durvalumab)))。在一些实施方案中,PD-1结合拮抗剂是抗PD-1抗体(例如MDX 1106(尼鲁单抗(nivolumab)),MK-3475(派姆单抗(pembrolizumab)),CT-011(匹迪单抗(pidilizumab)),MEDI-0680(AMP-514),PDR001,REGN2810,或BGB-108)。
在任何上述方面的一些实施方案中,抗PD-L1抗体选自由阿特珠单抗(MPDL3280A),YW243.55.S70,MSB0010718C,MDX-1105,和MEDI4736组成的组。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含下面的高变区:(a)GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:9)的HVR-H1序列；(b)AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:10)的HVR-H2序列；(c)RHWPGGFDY(SEQ ID NO:11)的HVR-H3序列；(d)RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:12)的HVR-L1序列；(e)SASFLYS(SEQ ID NO:13)的HVR-L2序列；和(f)QQYLYHPAT(SEQ ID NO:14)的HVR-L3序列。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含(a)包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)域；(b)包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)域；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含:(a)包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)域；(b)包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)域；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含:(a)包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少96％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)域；(b)包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少96％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)域；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含:(a)包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)域；(b)包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)域；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含:(a)包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)域；(b)包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)域；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含:(a)包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)域；(b)包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)域；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含:(a)包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的VH域；(b)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL域；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。在一些实施方案中抗PD-L1抗体包含:(a)包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的VH域；和(b)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL域。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体是
在一些实施方案中,PD-L1轴结合拮抗剂是抗PD-1抗体。
在任何上述方面的一些实施方案中,非PD-L1轴结合拮抗剂是抗肿瘤剂,化疗剂,生长抑制剂,抗血管发生剂,放射疗法,或细胞毒剂。
在任何上述方面的一些实施方案中,抗癌症疗法是抗肿瘤剂,化疗剂,生长抑制剂,抗血管发生剂,放射疗法,或细胞毒剂。
在任何上述方面的一些实施方案中,个体先前没有治疗癌症。在任何上述方面的一些实施方案中,个体先前没有施用PD-L1轴结合拮抗剂。
在任何上述方面的一些实施方案中,包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗是单一疗法。
在任何上述方面的一些实施方案中,包含PD-L1结合拮抗剂的治疗是组合疗法。
在任何上述方面的一些实施方案中,方法进一步包含对个体施用有效量的另外的治疗剂。在一些实施方案中,另外的治疗剂是抗肿瘤剂,化疗剂,生长抑制剂,抗血管发生剂,放射疗法,细胞毒剂,或其组合。
在一些实施方案中,另外的治疗剂是化疗剂。在一些实施方案中,化疗剂是卡铂；帕利他赛；或卡铂和帕利他赛。在某些实施方案中,化疗剂是卡铂和帕利他赛。
在一些实施方案中,另外的治疗剂是抗血管发生剂。在一些实施方案中,抗血管发生剂是抗VEGF抗体(例如贝伐单抗)。
在一些实施方案中,另外的治疗剂是抗血管发生剂和化疗剂的组合。在一些实施方案中,化疗剂是卡铂；帕利他赛；或卡铂和帕利他赛。在一些实施方案中,化疗剂是卡铂和帕利他赛。在一些实施方案中,抗血管发生剂是抗VEGF抗体(例如贝伐单抗)。
在任何上述方面的一些实施方案中,个体是人。
在另一个方面,本文中提供的是一种用于鉴定可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的试剂盒,试剂盒包含(a)用于测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平的试剂；和,任选地,(b)关于使用试剂来鉴定可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的用法说明书。
在另一个方面,本文中提供的是一种用于鉴定可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的试剂盒,试剂盒包含(a)用于测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平的试剂；和,任选地,(b)关于使用试剂来鉴定可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的用法说明书。
在另一个方面,本文中提供的是一种用于鉴定可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的试剂盒,试剂盒包含用于测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平的试剂；和,任选地,关于使用试剂来鉴定可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的用法说明书。
在另一个方面,本文中提供的是一种用于鉴定作为包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的候选者的具有癌症的个体的测定法,测定法包含测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体,且其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。
在另一个方面,本文中提供的是一种用于鉴定作为包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的候选者的具有癌症的个体的测定法,测定法包含测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体,且其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平。
在另一个方面,本文中提供的是一种用于鉴定作为包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的候选者的具有癌症的个体的测定法,测定法包含测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体,且其中参照免疫得分表达水平是参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平。
附图简述
图1是显示OAK试验(临床试验ID No.:NCT02008227)的阿特珠单抗(MPDL3280A)治疗(黑色)臂和多西他赛对照(灰色)臂中的患者的生物标志物可评估群体(BEP)(nBEP＝753名患者)的无进展存活(PFS)的Kaplan-Meier曲线的图,每个臂依照PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平分层。具有比大约50％的全部BEP要高的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的患者(截留值:平均标准化dCt≥-1.9)以实线指示而具有比大约50％的全部BEP要低的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的患者(截留值:平均标准化dCt<-1.9)以短划线指示。还显示的是列出在给定时间点时BEP的每个亚组内不具有PFS事件的患者的数目的表。每条柱的时间点对应于沿着上述图的x轴显示的时间。平均标准化dCt是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的标准化dCt值的平均值。dCt(靶基因)＝Ct(对照基因)–Ct(靶基因)。
图2是显示OAK试验(临床试验ID No.:NCT02008227)中与多西他赛(对照)相比用阿特珠单抗(MPDL3280A)治疗的患者中的PFS的危害比(HR)的表及森林图。列出通过PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的不同截留值(BEP的不同百分位截留处的平均标准化dCt值)定义的患者的亚组间的HR。平均标准化dCt是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的标准化dCt值的平均值。dCt(靶基因)＝Ct(对照基因)–Ct(靶基因)。
图3是显示OAK试验(临床试验ID No.:NCT02008227)的阿特珠单抗(MPDL3280A)治疗(黑色)臂和多西他赛对照(灰色)臂中的患者的BEP的总体存活(OS)的Kaplan-Meier曲线的图,每个臂依照PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平分层。具有比大约50％的全部BEP要高的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的患者(截留值:平均标准化dCt≥-1.9)以实线指示而具有比大约50％的全部BEP要低的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的患者(截留值:平均标准化dCt<-1.9)以短划线指示。还显示的是列出在给定时间点时BEP的每个亚组内存活患者的数目的表。每条柱的时间点对应于沿着上述图的x轴显示的时间。平均标准化dCt是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的标准化dCt值的平均值。dCt(靶基因)＝Ct(对照基因)–Ct(靶基因)。
图4是显示OAK试验中与多西他赛(对照)相比用阿特珠单抗(MPDL3280A)治疗的患者中的OS的HR的表及森林图。列出通过PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的不同截留值(BEP的不同百分位截留处的平均标准化dCt值)定义的患者的亚组间的HR。平均标准化dCt是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的标准化dCt值的平均值。dCt(靶基因)＝Ct(对照基因)–Ct(靶基因)。
图5是显示OAK试验中与多西他赛(对照)相比用阿特珠单抗(MPDL3280A)治疗的患者中的PFS的HR的表及森林图。列出通过PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的不同截留值(BEP的不同百分位截留处的平均标准化dCt值)定义的患者的亚组间的HR。平均标准化dCt是PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的标准化dCt值的平均值。dCt(靶基因)＝Ct(对照基因)–Ct(靶基因)。
图6是显示OAK试验中与多西他赛(对照)相比用阿特珠单抗(MPDL3280A)治疗的患者中的OS的HR的表及森林图。列出通过PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的不同截留值(BEP的不同百分位截留处的平均标准化dCt值)定义的患者的亚组间的HR。平均标准化dCt是PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的标准化dCt值的平均值。dCt(靶基因)＝Ct(对照基因)–Ct(靶基因)。
图7是显示OAK试验中与多西他赛(对照)相比用阿特珠单抗(MPDL3280A)治疗的患者中的流行度,PFS的HR,和OS的HR的表。列出通过(i)CXCL9；(ii)IFNG；(ii)PD-L1(CD274)和PD-1；(iii)PD-L1(CD274)和IFNG；(iv)CD8A,GZMB,PD-L1(CD274),IFNG,和CXCL9；和(v)GZMB,PD-L1(CD274),IFNG,CXCL9,和PD-1的免疫得分表达水平的不同截留值(BEP的不同四分位截留处的平均标准化dCt值)定义的患者的亚组间的HR。dCt＝Ct(对照基因)–Ct(靶基因),其中较高的dCt指示较高的靶基因的表达水平。
图8A是显示POPLAR试验(临床试验ID No.:NCT01903993)中与多西他赛(对照)相比用阿特珠单抗(MPDL3280A)治疗的患者中的PFS的HR的表及森林图。列出通过PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的不同截留值(BEP的不同百分位截留处的平均标准化dCt值)定义的患者的亚组间的HR。平均标准化dCt是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的标准化dCt值的平均值。dCt(靶基因)＝Ct(对照基因)–Ct(靶基因)。
图8B是指示图8A中的相应患者群体的客观响应率(ORR)的表。
图9是显示POPLAR试验(临床试验ID No.:NCT01903993)中与多西他赛(对照)相比用阿特珠单抗(MPDL3280A)治疗的患者中的OS的HR的表及森林图。列出通过PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的不同截留值(BEP的不同百分位截留处的平均标准化dCt值)定义的患者的亚组间的HR。平均标准化dCt是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的标准化dCt值的平均值。dCt(靶基因)＝Ct(对照基因)–Ct(靶基因)。
图10是显示IMvigor210试验(临床试验ID No.:NCT02108652)的队列2中用阿特珠单抗治疗的具有尿道上皮膀胱癌患者的BEP的OS的Kaplan-Meier曲线的图,依照PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平分层。具有比大约66％的全部BEP要高的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的患者(截留值:≥BEP的第66百分位截留)以实线指示而具有比大约66％的全部BEP要低的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的患者(截留值:<BEP的第66百分位截留)以短划线指示。还显示的是列出在给定时间点时BEP的每个亚组内存活患者的数目的表。每条柱的时间点对应于沿着上述图的x轴显示的时间。
图11是显示IMMotion150试验(临床试验ID No.:NCT01984242)的阿特珠单抗(MPDL3280A)和贝伐单抗组合治疗(黑色)臂和舒尼替尼(灰色)臂中的具有肾细胞癌的患者的BEP的PFS的Kaplan-Meier曲线的图,每个臂依照PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平分层。具有比大约50％的全部BEP要高的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的患者(截留值:≥BEP的第50百分位截留)以实线指示而具有比大约50％的全部BEP要低的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的患者(截留值:<BEP的第50百分位截留)以短划线指示。还显示的是列出在给定时间点时BEP的每个亚组内不具有PFS事件的患者的数目的表。每条柱的时间点对应于沿着上述图的x轴显示的时间。
图12是显示PCD4989g试验中用阿特珠单抗治疗的患者的BEP的OS的Kaplan-Meier曲线的图,依照PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平分层。具有比大约50％的全部BEP要高的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的患者(截留值:≥BEP的第50百分位截留)以实线指示而具有比大约50％的全部BEP要低的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的患者(截留值:<BEP的第50百分位截留)以短划线指示。还显示的是列出在给定时间点时BEP的每个亚组内存活患者的数目的表。每条柱的时间点对应于沿着上述图的x轴显示的时间。
图13是显示PCD4989g试验(临床试验ID No.:NCT01375842)中用阿特珠单抗(MPDL3280A)治疗的具有TNBC的患者中PD-L1(CD274),IFNG,和CXCL9的平均标准化表达和完全响应或部分响应(CR/PR),稳定的疾病(SD),和进展性疾病(PD)之间的关联的框图。
图14是显示III期IMpower150试验(临床试验ID No.NCT02366143)的研究设计的分级图。
图15是IMpower150试验的CONSORT图。
图16是IMpower150试验的阿特珠单抗,贝伐单抗,卡铂,和帕利他赛臂(ABCP；臂B)或贝伐单抗,卡铂,和帕利他赛臂(BCP,臂C)的意图治疗(ITT)-WT群体中的PFS的Kaplan-Meier曲线。给出了分层的(通过ITT-WT的随机化因子)HR。
图17A和17B显示IMpower150试验的ABCP臂(臂B)或BCP臂(臂C)的ITT-WT群体(图17A)或ITT ISEL高-WT(图17B)中的独立审查机构(IRF)评估的PFS的Kaplan-Meier曲线。给出了ITT-WT(图17A；ITT-WT的分层通过随机化因子)和ISEL高-WT(图17B；ISEL高-WT的分层通过性别和肝转移)的分层的HR。
图18A和18B显示IMpower150试验的ABCP臂(臂B)或该BCP臂(臂C)的ISEL高-WT群体(图18A)和ISEL低-WT群体(图18B)中的PFS的Kaplan-Meier曲线。ISEL高-WT的分层的(ISEL高-WT通过性别和肝转移)HR；ISEL低-WT的未分层的HR。
图19是显示IMpower150试验中用ABCP(臂B)或BCP(臂C)治疗的患者中的PFS的HR的表及森林图。列出通过PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的不同截留值(BEP的不同百分位截留处的平均标准化dCt值)定义的患者的亚组间的HR。平均标准化dCt是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的标准化dCt值的平均值。dCt(靶基因)＝Ct(对照基因)–Ct(靶基因)。
图20是IMpower150试验的ABCP臂(臂B)或BCP臂(臂C)中具有EGFR或ALK基因组改变的患者中的PFS的Kaplan-Meier曲线。
图21是IMpower150试验的ABCP臂(臂B)或BCP臂(臂C)中的ITT群体(包括具有EGFR突变或ALK易位的患者)中的PFS的Kaplan-Meier曲线。分层的(通过随机化因子)HR。
图22是显示ITT-WT群体的临床亚组中的PFS的HR和95％置信区间(CI)的表及森林图。
图23是IMpower150试验的ABCP臂(臂B)或BCP臂(臂C)中的ITT-WT群体中的中期OS分析的Kaplan-Meier曲线。分层的(遵照随机化因子)HR。
图24是显示IMpower150试验中用阿特珠单抗,卡铂,和帕利他赛(ACP；臂A)或BCP(臂C)治疗的患者中的PFS的HR的表及森林图。列出通过PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的不同截留值(BEP的不同百分位截留处的平均标准化dCt值)定义的患者的亚组间的HR。平均标准化dCt是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的标准化dCt值的平均值。dCt(靶基因)＝Ct(对照基因)–Ct(靶基因)。
图25A和25B显示IMpower150试验的ACP臂(臂A)或BCP臂(臂C)的ISEL高-WT群体和ISEL低-WT群体中不同免疫得分表达水平截留(大约44％流行度(图25A)和大约25％流行度(图25B))处的PFS的Kaplan-Meier曲线。
图26是IMvigor211试验的阿特珠单抗臂或化疗臂的意图治疗(ITT)群体中的OS的Kaplan-Meier曲线。
图27A和27B显示IMvigor211试验的阿特珠单抗臂或化疗臂的ISEL高-WT群体(图27A)和ISEL低-WT群体(图27B)中的OS的Kaplan-Meier曲线。
发明详述
本发明提供用于癌症(例如肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)),膀胱癌(例如尿道上皮膀胱癌(UBC)),肾癌(例如肾细胞癌(RCC)),和乳腺癌(例如三重阴性乳腺癌(TNBC)))的治疗的诊断方法,治疗方法,和组合物。本发明是至少部分基于自具有癌症的个体获得的样品中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合)的免疫得分表达水平可以用作鉴定该个体是否很可能响应包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗；为治疗该个体选择疗法；优化包括PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的治疗功效；和/或监测该个体对包括PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的响应的方法中的生物标志物(例如预测性生物标志物)的发现。
I.定义
如本文中使用的,术语“约”指此技术领域中的技术人员容易知道的相应数值的通常误差范围。本文中提到“约”数值或参数包括(且描述)涉及该数值或参数本身的实施方案。
如本文中使用的,“施用”指将一定剂量的化合物(例如PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))或组合物(例如药物组合物,例如包括PD-L1轴结合拮抗剂的药物组合物)给予受试者的方法。本文所述方法中利用的化合物和/或组合物可以例如静脉内(例如通过静脉内输注),皮下,肌肉内,皮内,经皮,动脉内,腹膜内,病灶内,颅内,关节内,前列腺内,胸膜内,气管内,鼻内,玻璃体内,阴道内,直肠内,表面,肿瘤内,腹膜内,结膜下,膀胱内,经粘膜,心包内,脐内,眼内,口服,表面,局部,通过吸入,通过注射,通过输注,通过连续输注,通过直接浸浴靶细胞的局部灌注,通过导管,通过灌洗,以霜剂,或以脂质组合物来施用。施用的方法可以根据多种因素(例如所施用的化合物或组合物和所治疗的疾患,疾病,或病症的严重性)而变化。
“亲和力”指分子(例如抗体)的单一结合位点和它的结合配偶(例如抗原)之间的全部非共价相互作用总和的强度。除非另外指明,如本文中使用的,“结合亲和力”指反映结合对的成员(例如抗体和抗原)之间的1:1相互作用的内在结合亲和力。分子X对其配偶Y的亲和力一般可以用解离常数(KD)来代表。亲和力可通过本领域知道的常用方法来测量,包括本文中描述的那些。下面描述了用于测量结合亲和力的具体的说明性和例示性实施方案。
“亲和力成熟的”抗体指如下的抗体,其具有一个或多个高变区(HVR)中的一处或多处改变,与不拥有此类改变的亲本抗体相比,此类改变导致抗体对抗原的亲和力改善。
如本文中使用的,“扩增”一般指生成多个拷贝的期望序列的过程。“多个拷贝”意指至少两个拷贝。“拷贝”并不必然意味着与模板序列的完全序列互补性或同一性。例如,拷贝可包括核苷酸类似物诸如脱氧肌苷,有意的序列改变(诸如经由包含与模板可杂交但不互补的序列的引物引入的序列改变),和/或扩增期间发生的序列错误。
本文中的术语“抗体”以最广义使用,并且涵盖各种抗体结构,包括但不限于单克隆抗体,多克隆抗体,多特异性抗体(例如双特异性抗体),和抗体片段,只要它们展现出期望的抗原结合活性。
“抗体片段”指与完整抗体不同的分子,其包含完整抗体中结合完整抗体所结合抗原的部分。抗体片段的例子包括但不限于Fv,Fab,Fab’,Fab’-SH,F(ab’)2；双抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如scFv)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
与参照抗体“结合相同表位的抗体”指在竞争测定法中将参照抗体对其抗原的结合阻断50％或更多的抗体,且相反,参照抗体在竞争测定法中将抗体对其抗原的结合阻断50％或更多。本文中提供了一种例示性竞争测定法。
术语“抗PD-L1抗体”和“结合PD-L1的抗体”指能够以足够亲和力结合PD-L1,使得该抗体可作为诊断剂和/或治疗剂用于靶向PD-L1的抗体。在一个实施方案中,根据例如通过放射免疫测定法(RIA)的测量,抗PD-L1抗体结合无关的,非PD-L1的蛋白质的程度小于该抗体对PD-L1的结合的约10％。在某些实施方案中,抗PD-L1抗体结合在来自不同物种的PD-L1中保守的PD-L1表位。在某些实施方案中,抗PD-L1抗体是阿特珠单抗(MPDL3280A)。PD-L1(程序性死亡配体1)在本领域中也称作“程序性细胞死亡1配体1”,“PDCD1LG1”,“CD274”,“B7-H”,和“PDL1”。一种例示性人PD-L1显示于UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q9NZQ7.1。
术语“抗癌症疗法”指对于治疗癌症(例如肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)),膀胱癌(例如尿道上皮膀胱癌(UBC)),肾癌(例如肾细胞癌(RCC)),或乳腺癌(例如三重阴性乳腺癌(TNBC)))有用的疗法。抗癌治疗剂的例子包括但不限于化疗剂,生长抑制剂,细胞毒剂,放射疗法中使用的药剂,抗血管发生剂,凋亡剂,抗微管蛋白剂,和治疗癌症的其它药剂,例如抗CD20抗体,血小板衍生生长因子抑制剂(例如GLEEVECTM(甲磺酸伊马替尼)),COX-2抑制剂(例如塞来考昔),干扰素,细胞因子,结合一种或多种下述靶物的拮抗剂(例如中和性抗体):PDGFR-β,BlyS,APRIL,BCMA受体,TRAIL/Apo2,其它生物活性和有机化学剂,等等。其组合也包括在本发明中。
“制品”是包含至少一种试剂,例如用于治疗疾病或病症(例如癌症,例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的药物或用于特异性检测本文所述生物标志物的探针的任何制造物(例如包装或容器)或试剂盒。在某些实施方案中,制造物或试剂盒以用于实施本文所述方法的单位推销,分销,或销售。
在本文中使用时,短语“基于”意味着使用关于一种或多种生物标志物的信息来告知治疗决定,包装插页上提供的信息,或营销/促销指导,等。
“阻断性”抗体或“拮抗性”抗体是抑制或降低其结合的抗原的生物学活性的抗体。优选的阻断性抗体或拮抗性抗体实质性或完全抑制抗原的生物学活性。
“结合域”表示特异性结合靶表位,抗原,配体,或受体的化合物或分子的一部分。结合域包括但不限于抗体(例如单克隆,多克隆,重组,人源化,和嵌合抗体),抗体片段或其部分(例如Fab片段,Fab’2,scFv抗体,SMIP,域抗体,双抗体,微型抗体(minibody),scFv-Fc,亲和体(affibody),纳米抗体(nanobody),和抗体的VH和/或VL域),受体,配体,适体,和具有已鉴定的结合配偶的其它分子。
如本文中使用的,术语“生物标志物”指可在样品中检测的指示物,例如预测性,诊断性和/或预后性的指示物(例如PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,PD-1,或其组合,包括例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；或PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1)。生物标志物可以充当由特定的分子,病理学,组织学和/或临床特征表征的特定疾病或病症(例如癌症,例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))亚型的指示物。在一些实施方案中,生物标志物是一种基因。生物标志物包括但不限于,多核苷酸(例如DNA和/或RNA),多核苷酸拷贝数目改变(例如DNA拷贝数),多肽,多肽和多核苷酸修饰(例如翻译后修饰),碳水化合物和/或基于糖脂的分子标志物。
术语“生物标志物签名”,“签名”,“生物标志物表达签名”或“表达签名”在本文中可互换使用,指其表达为指示物,例如预测性,诊断性和/或预后性指示物的一种或一组生物标志物(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；或PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)。生物标志物签名可以充当由某些分子,病理学,组织学和/或临床特征表征的特定疾病或病症(例如癌症,例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))亚型的指示物。在一些实施方案中,生物标志物签名是“基因签名”。术语“基因签名”与“基因表达签名”可互换使用,指其表达为指示物,例如预测性,诊断性和/或预后性指示物的一种或一组多核苷酸。在一些实施方案中,生物标志物签名是“蛋白质签名”。术语“蛋白质签名”与“蛋白质表达签名”可互换使用,指其表达为指示物,例如预测性,诊断性和/或预后性指示物的一种或一组多肽。
如本文中使用的,术语“CD8A”指来自任何脊椎动物来源的任何天然CD8A,包括哺乳动物,诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠),除非另外指明。该术语涵盖“全长”,未加工的CD8A以及源自细胞中的加工的任何形式的CD8A。该术语还涵盖CD8A的天然发生变体,例如剪接变体或等位变体。一种例示性人CD8A的核酸序列在SEQ ID NO:1中列出。一种例示性的由人CD8A编码的蛋白质的氨基酸序列在SEQ ID NO:2中显示。
如本文中使用的,术语“GZMB”指来自任何脊椎动物来源的任何天然GZMB(粒酶B),包括哺乳动物,诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠),除非另外指明。该术语涵盖“全长”,未加工的GZMB以及源自细胞中的加工的任何形式的GZMB。该术语还涵盖GZMB的天然发生变体,例如剪接变体或等位变体。一种例示性人GZMB的核酸序列在SEQ ID NO:3中列出。一种例示性的由人GZMB编码的蛋白质的氨基酸序列在SEQ ID NO:4中显示。
如本文中使用的,术语“IFNG”指来自任何脊椎动物来源的任何天然IFNG(干扰素,伽马),包括哺乳动物,诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠),除非另外指明。该术语涵盖“全长”,未加工的IFNG以及源自细胞中的加工的任何形式的IFNG。该术语还涵盖IFNG的天然发生变体,例如剪接变体或等位变体。一种例示性人IFNG的核酸序列在SEQ IDNO:5中列出。一种例示性的由人IFNG编码的蛋白质的氨基酸序列在SEQ ID NO:6中显示。
如本文中使用的,术语“CXCL9”指来自任何脊椎动物来源的任何天然CXCL9(趋化因子(C-X-C基序)配体9),包括哺乳动物,诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠),除非另外指明。该术语涵盖“全长”,未加工的CXCL9以及源自细胞中的加工的任何形式的CXCL9。该术语还涵盖CXCL9的天然发生变体,例如剪接变体或等位变体。一种例示性人CXCL9的核酸序列在SEQ ID NO:7中列出。一种例示性的由人CXCL9编码的蛋白质的氨基酸序列在SEQ ID NO:8中显示。
如本文中使用的,术语“CD27”指来自任何脊椎动物来源的任何天然CD27(在本领域中也称作CD27L受体或TNFRSF7),包括哺乳动物,诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠),除非另外指明。该术语涵盖“全长”,未加工的CD27以及源自细胞中的加工的任何形式的CD27。该术语还涵盖CD27的天然发生变体,例如剪接变体或等位变体。一种例示性人CD27的核酸序列在SEQ ID NO:21中列出。一种例示性的由人CD27编码的蛋白质的氨基酸序列在SEQ ID NO:22中显示。
如本文中使用的,术语“FOXP3”指来自任何脊椎动物来源的任何天然FOXP3(叉头盒P3,在本领域中也称作scurfin),包括哺乳动物,诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠),除非另外指明。该术语涵盖“全长”,未加工的FOXP3以及源自细胞中的加工的任何形式的FOXP3。该术语还涵盖FOXP3的天然发生变体,例如剪接变体或等位变体。一种例示性人FOXP3的核酸序列在SEQ ID NO:23中列出。一种例示性的由人FOXP3编码的蛋白质的氨基酸序列在SEQ ID NO:24中显示。
如本文中使用的,术语“CTLA4”指来自任何脊椎动物来源的任何天然CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4,在本领域中也称作CD152),包括哺乳动物,诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠),除非另外指明。该术语涵盖“全长”,未加工的CTLA4以及源自细胞中的加工的任何形式的CTLA4。该术语还涵盖CTLA4的天然发生变体,例如剪接变体或等位变体。一种例示性人CTLA4的核酸序列在SEQ ID NO:25中列出。一种例示性的由人CTLA4编码的蛋白质的氨基酸序列在SEQ ID NO:26中显示。
如本文中使用的,术语“TIGIT”指来自任何脊椎动物来源的任何天然TIGIT(具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体),包括哺乳动物,诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠),除非另外指明。该术语涵盖“全长”,未加工的TIGIT以及源自细胞中的加工的任何形式的TIGIT。该术语还涵盖TIGIT的天然发生变体,例如剪接变体或等位变体。一种例示性人TIGIT的核酸序列在SEQ ID NO:27中列出。一种例示性的由人TIGIT编码的蛋白质的氨基酸序列在SEQ ID NO:28中显示。
如本文中使用的,术语“IDO1”指来自任何脊椎动物来源的任何天然IDO1(吲哚胺2,3-双加氧酶1),包括哺乳动物,诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠),除非另外指明。该术语涵盖“全长”,未加工的IDO1以及源自细胞中的加工的任何形式的IDO1。该术语还涵盖IDO1的天然发生变体,例如剪接变体或等位变体。一种例示性人IDO1的核酸序列在SEQ ID NO:29中列出。一种例示性的由人IDO1编码的蛋白质的氨基酸序列在SEQ ID NO:30中显示。
如本文中使用的,术语“CXCL10”指来自任何脊椎动物来源的任何天然CXCL10(C-X-C基序趋化因子10；在本领域中也称作干扰素伽马诱导的蛋白10或小的可诱导的细胞因子B10),包括哺乳动物,诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠),除非另外指明。该术语涵盖“全长”,未加工的CXCL10以及源自细胞中的加工的任何形式的CXCL10。该术语还涵盖CXCL10的天然发生变体,例如剪接变体或等位变体。一种例示性人CXCL10的核酸序列在SEQ ID NO:31中列出。一种例示性的由人CXCL10编码的蛋白质的氨基酸序列在SEQ IDNO:32中显示。
如本文中使用的,术语“CXCL11”指来自任何脊椎动物来源的任何天然CXCL11(C-X-C基序趋化因子11),包括哺乳动物,诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠),除非另外指明。该术语涵盖“全长”,未加工的CXCL11以及源自细胞中的加工的任何形式的CXCL11。该术语还涵盖CXCL11的天然发生变体,例如剪接变体或等位变体。一种例示性人CXCL11的核酸序列在SEQ ID NO:33中列出。一种例示性的由人CXCL11编码的蛋白质的氨基酸序列在SEQ ID NO:34中显示。
如本文中使用的,术语“PSMB8”指来自任何脊椎动物来源的任何天然PSMB8(蛋白酶体亚基β8型),包括哺乳动物,诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠),除非另外指明。该术语涵盖“全长”,未加工的PSMB8以及源自细胞中的加工的任何形式的PSMB8。该术语还涵盖PSMB8的天然发生变体,例如剪接变体或等位变体。一种例示性人PSMB8的核酸序列在SEQ ID NO:35中列出。一种例示性的由人PSMB8编码的蛋白质的氨基酸序列在SEQID NO:36中显示。
如本文中使用的,术语“PSMB9”指来自任何脊椎动物来源的任何天然PSMB9(蛋白酶体亚基β9型),包括哺乳动物,诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠),除非另外指明。该术语涵盖“全长”,未加工的PSMB9以及源自细胞中的加工的任何形式的PSMB9。该术语还涵盖PSMB9的天然发生变体,例如剪接变体或等位变体。一种例示性人PSMB9的核酸序列在SEQ ID NO:37中列出。一种例示性的由人PSMB9编码的蛋白质的氨基酸序列在SEQID NO:38中显示。
如本文中使用的,术语“TAP1”指来自任何脊椎动物来源的任何天然TAP1(与抗原加工有关的转运蛋白1；在本领域中也称作抗原肽转运蛋白1),包括哺乳动物,诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠),除非另外指明。该术语涵盖“全长”,未加工的TAP1以及源自细胞中的加工的任何形式的TAP1。该术语还涵盖TAP1的天然发生变体,例如剪接变体或等位变体。一种例示性人TAP1的核酸序列在SEQ ID NO:39中列出。一种例示性的由人TAP1编码的蛋白质的氨基酸序列在SEQ ID NO:40中显示。
如本文中使用的,术语“TAP2”指来自任何脊椎动物来源的任何天然TAP2(抗原肽转运蛋白2),包括哺乳动物,诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠),除非另外指明。该术语涵盖“全长”,未加工的TAP2以及源自细胞中的加工的任何形式的TAP2。该术语还涵盖TAP2的天然发生变体,例如剪接变体或等位变体。一种例示性人TAP2的核酸序列在SEQID NO:41中列出。一种例示性的由人TAP2编码的蛋白质的氨基酸序列在SEQ ID NO:42中显示。
术语“癌症”和“癌性”指或描述哺乳动物中典型地以不受调节的细胞生长为特征的生理疾患。癌症的例子包括但不限于癌,淋巴瘤,母细胞瘤,肉瘤,和白血病或淋巴样恶性。此类癌症的更具体例子包括但不限于肺癌(包括小细胞肺癌,非小细胞肺癌,肺的腺癌,和肺的鳞癌)；膀胱癌(例如尿道上皮膀胱癌(UBC),肌肉侵入性膀胱癌(MIBC),和BCG不应性非肌肉侵入性膀胱癌(NMIBC))；肾癌或肾的癌(例如肾细胞癌(RCC))；尿道癌；乳腺癌(例如HER2+乳腺癌和雌激素受体(ER-),孕酮受体(PR-),和HER2(HER2-)阴性的三重阴性乳腺癌(TNBC))；前列腺癌,诸如去势抗性前列腺癌(CRPC)；腹膜癌；肝细胞癌；胃的癌或胃癌(包括胃肠癌和胃肠基质癌)；胰腺癌；成胶质细胞瘤；宫颈癌；卵巢癌；肝癌；肝瘤；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜或子宫癌；唾液腺癌；前列腺癌；外阴癌；甲状腺癌；肝的癌；肛门癌；阴茎癌；黑素瘤,包括浅表扩散性黑素瘤,恶性雀斑样痣黑素瘤,肢端黑素瘤,和结节性黑素瘤；多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞性(SL)NHL；中级/滤泡性NHL；中级弥漫性NHL；高级成免疫细胞性NHL；高级成淋巴细胞性NHL；高级小无核裂细胞NHL；贮积病NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关淋巴瘤；和瓦尔登斯特伦(Waldenstrom)氏巨球蛋白血症)；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)；急性髓性白血病(AML)；毛细胞白血病；慢性成髓细胞性白血病(CML)；移植后淋巴增殖性病症(PTLD)；和骨髓增生异常综合征(MDS),以及与瘢痣病,水肿(诸如与脑瘤有关的),梅格斯(Meigs)氏综合征有关的异常血管增殖,脑癌,头和颈癌,和相关转移。
术语“细胞增殖性病症”和“增殖性病症”指与一定程度的异常细胞增殖有关的病症。在一个实施方案中,细胞增殖性病症是癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))。在另一个实施方案中,细胞增殖性病症是肿瘤。
“化疗剂”是可用于治疗癌症(例如癌症,例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的化学化合物。化疗剂的实例包括烷化剂类(alkylating agents),诸如塞替派(thiotepa)和环磷酰胺(cyclosphosphamide)磺酸烷基酯类(alkyl sulfonates),诸如白消安(busulfan),英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类(aziridines),诸如苯佐替派(benzodopa),卡波醌(carboquone),美妥替派(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines),包括六甲蜜胺(altretamine),三乙撑蜜胺(triethylenemelamine),三乙撑磷酰胺(triethylenephosphoramide),三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylomelamine)；番荔枝内酯类(acetogenin)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol)(屈大麻酚(dronabinol),)；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙素类(colchicines)；白桦脂酸(betulinicacid)；喜树碱(camptothecin)(包括合成类似物托泊替康(topotecan)CPT-11(伊立替康(irinotecan),),乙酰喜树碱,东莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin),卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；替尼泊苷(teniposide)；隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成类似物,KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类(nitrogen mustards),诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil),萘氮芥(chlornaphazine),胆磷酰胺(chlorophosphamide),雌莫司汀(estramustine),异环磷酰胺(ifosfamide),双氯乙基甲胺(mechlorethamine),盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride),美法仑(melphalan),新氮芥(novembichin),苯芥胆甾醇(phenesterine),泼尼莫司汀(prednimustine),曲磷胺(trofosfamide),尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝脲类(nitrosoureas),诸如卡莫司汀(carmustine),氯脲菌素(chlorozotocin),福莫司汀(fotemustine),洛莫司汀(lomustine),尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素类,诸如烯二炔类抗生素(enediyne)(如加利车霉素(calicheamicin),尤其是加利车霉素γ1 I和加利车霉素ωI1(参见例如Nicolaou et al.,Angew.Chem Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994))；CDP323,一种口服α-4整联蛋白抑制剂；蒽环类抗生素(dynemicin),包括dynemicin A；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团),阿克拉霉素(aclacinomysin),放线菌素(actinomycin),氨茴霉素(authramycin),偶氮丝氨酸(azaserine),博来霉素(bleomycin),放线菌素C(cactinomycin),carabicin,洋红霉素(caminomycin),嗜癌霉素(carzinophilin),色霉素(chromomycin),放线菌素D(dactinomycin),柔红霉素(daunorubicin),地托比星(detorubicin),6-二氮-5-氧-L-正亮氨酸,多柔比星(doxorubicin)(包括吗啉代多柔比星,氰基吗啉代多柔比星,2-吡咯代多柔比星,盐酸多柔比星脂质体注射剂脂质体多柔比星TLC D-99PEG化脂质体多柔比星和脱氧多柔比星),表柔比星(epirubicin),依索比星(esorubicin),伊达比星(idarubicin),麻西罗霉素(marcellomycin),丝裂霉素类(mitomycins)诸如丝裂霉素C,霉酚酸(mycophenolicacid),诺拉霉素(nogalamycin),橄榄霉素(olivomycin),培洛霉素(peplomycin),泊非霉素(porfiromycin),嘌呤霉素(puromycin),三铁阿霉素(quelamycin),罗多比星(rodorubicin),链黑菌素(streptonigrin),链佐星(streptozocin),杀结核菌素(tubercidin),乌苯美司(ubenimex),净司他丁(zinostatin),佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物类,诸如甲氨蝶呤,吉西他滨(gemcitabine)替加氟(tegafur)卡培他滨(capecitabine)埃坡霉素(epothilone)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；考布他汀(combretastatin)；叶酸类似物,诸如二甲叶酸(denopterin),甲氨蝶呤,蝶酰三谷氨酸(pteropterin),三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物,诸如氟达拉滨(fludarabine),6-巯基嘌呤(mercaptopurine),硫咪嘌呤(thiamiprine),硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物,诸如安西他滨(ancitabine),阿扎胞苷(azacitidine),6-氮尿苷,卡莫氟(carmofur),阿糖胞苷(cytarabine),双脱氧尿苷(dideoxyuridine),去氧氟尿苷(doxifluridine),依诺他滨(enocitabine),氟尿苷(floxuridine)；雄激素类,诸如卡鲁睾酮(calusterone),丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate),表硫雄醇(epitiostanol),美雄烷(mepitiostane),睾内酯(testolactone)；抗肾上腺类,诸如氨鲁米特(aminoglutethimide),米托坦(mitotane),曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂,诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elformithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；epothilone；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱类(maytansinoids),诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼(ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofuran)；螺旋锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢菌素类(trichothecenes)(尤其是T-2毒素,疣孢菌素(verracurin)A,杆孢菌素(roridin)A和蛇行菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；塞替派(thiotepa)；类紫杉醇(taxoid),例如帕利他塞(paclitaxel)(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.),清蛋白改造的纳米颗粒剂型帕利他塞(ABRAXANETM)和多西他塞(docetaxel)(Rhome-Poulene Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥(chloranbucil)；6-硫鸟嘌呤(thioguanine)；巯基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；铂剂,诸如顺铂(cisplatin),奥沙利铂(oxaliplatin)(例如)和卡铂(carboplatin)；长春药类(vincas),其阻止微管蛋白聚合形成微管,包括长春碱(vinblastine)长春新碱(vincristine)长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；亚叶酸(leucovorin)；能灭瘤(novantrone)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；伊本膦酸盐(ibandronate)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类维A酸(retinoids),诸如维A酸(retinoicacid),包括贝沙罗汀(bexarotene)二膦酸盐类(bisphosphonates),诸如氯膦酸盐(clodronate)(例如或),依替膦酸钠(etidronate)NE-58095,唑来膦酸/唑来膦酸盐(zoledronic acid/zoledronate)阿伦膦酸盐(alendronate)帕米膦酸盐(pamidronate)替鲁膦酸盐(tiludronate)或利塞膦酸盐(risedronate)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸,特别是抑制牵涉异常细胞增殖的信号传导途经中的基因表达的反义寡核苷酸,诸如例如PKC-α,Raf,H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)(例如厄洛替尼(erlotinib)(TARCEVATM)；和降低细胞增殖的VEGF-A；疫苗,诸如疫苗和基因疗法疫苗,例如疫苗,疫苗和疫苗；拓扑异构酶1抑制剂(例如)；rmRH(例如)；BAY439006(索拉非尼(sorafenib)；Bayer)；SU-11248(舒尼替尼(sunitinib),Pfizer)；哌立福辛(perifosine),COX-2抑制剂(如塞来考昔(celecoxib)或艾托考昔(etoricoxib)),蛋白体抑制剂(例如PS341)；硼替佐米(bortezomib)CCI-779；替吡非尼(tipifarnib)(R11577)；orafenib,ABT510；Bcl-2抑制剂,诸如oblimersen sodium匹杉琼(pixantrone)；EGFR抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂,诸如雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus),)；法尼基转移酶抑制剂,诸如lonafarnib(SCH 6636,SARASARTM)；及任何上述各项的药学可接受盐,酸或衍生物；以及两种或更多种上述各项的组合,诸如CHOP(环磷酰胺,多柔比星,长春新碱和泼尼松龙联合疗法的缩写)和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)联合5-FU和亚叶酸的治疗方案的缩写),及任何上述各项的药学可接受盐,酸或衍生物；以及两种或更多种上述各项的组合。
本文中所定义的化疗剂还包括“抗激素剂”或“内分泌治疗剂”,其作用于调节,降低,阻断,或抑制能促进癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))生长的激素的效果。它们自身可以是激素,包括但不限于:抗雌激素类和选择性雌激素受体调控物类(SERM),包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括他莫昔芬),雷洛昔芬(raloxifene),屈洛昔芬(droloxifene),4-羟基他莫昔芬,曲沃昔芬(trioxifene),那洛昔芬(keoxifene),LY117018,奥那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)；抑制在肾上腺中调节雌激素生成的芳香酶的芳香酶抑制剂,诸如例如4(5)-咪唑,氨鲁米特(aminoglutethimide),醋酸甲地孕酮(megestrol acetate),依西美坦(exemestane),福美坦(formestanie),法倔唑(fadrozole),伏罗唑(vorozole),来曲唑(letrozole)和阿那曲唑(anastrozole)；抗雄激素类,诸如氟他米特/氟他胺(flutamide),尼鲁米特(nilutamide),比卡米特/比卡鲁胺(bicalutamide),亮丙瑞林(leuprolide),和戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸,特别是抑制牵涉异常细胞增殖的信号传导途经中的基因表达的反义寡核苷酸,诸如例如PKC-α,Raf和H-Ras；核酶,诸如VEGF表达抑制剂(例如核酶)和HER2表达抑制剂；疫苗,诸如基因疗法疫苗,例如疫苗,疫苗和疫苗；rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂；rmRH；长春瑞滨(Vinorelbine)和埃斯波霉素(Esperamicins)(见美国专利No.4,675,187)；及任何上述物质的药剂学可接受的盐,酸或衍生物；以及两种或多种上述物质的组合。
术语“嵌合”抗体指其中的重和/或轻链的一部分自特定的来源或物种衍生,而重和/或轻链的剩余部分自不同来源或物种衍生的抗体。
抗体的“类”指其重链拥有的恒定域或恒定区的类型。抗体有5大类:IgA,IgD,IgE,IgG,和IgM,并且这些中的几种可以进一步分成亚类(同种型),例如,IgG1,IgG2,IgG3,IgG4,IgA1,和IgA2。与不同类免疫球蛋白对应的重链恒定域分别称作α,δ,ε,γ,和μ。
如本文中使用的,术语“细胞毒剂”指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞死亡或破坏的物质。细胞毒剂包括但不限于:放射性同位素(例如At211,I131,I125,Y90,Re186,Re188,Sm153,Bi212,P32,Pb212和Lu的放射性同位素)；化学治疗剂或药物(例如甲氨蝶呤(methotrexate),阿霉素(adriamicin),长春花生物碱类(vinca alkaloids)(长春新碱(vincristine),长春碱(vinblastine),依托泊苷(etoposide)),多柔比星(doxorubicin),美法仑(melphalan),丝裂霉素(mitomycin)C,苯丁酸氮芥(chlorambucil),柔红霉素(daunorubicin)或其它嵌入剂)；生长抑制剂；酶及其片段,诸如溶核酶；抗生素；毒素,诸如小分子毒素或者细菌,真菌,植物或动物起源的酶活性毒素,包括其片段和/或变体；及下文公开的各种抗肿瘤或抗癌剂。
术语“并行”在本文中用于指施用两种或更多种治疗剂,其中至少部分施用在时间上交叠。因而,并行施用包括如下的剂量给药方案,一种或多种药剂的施用中断后继续施用一种或多种其它药剂。
如本文中使用的,“延迟病症或疾病的进展”意指推迟,阻碍,减缓,延迟,稳定,和/或延缓疾病或病症(例如癌症,例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的形成。根据疾病史和/或治疗的受试者,此延迟可以是不同时间长度的。如对于本领域技术人员明显的是,充分或显著的延迟实质上可以涵盖预防,因为受试者不形成疾病。
术语“测定/确定”,“检测”及其语法变化包括任何测定/确定或检测手段,包括直接和间接测定/确定或检测。
“病症”或“疾病”为会受益于处理的任何状况,包括但不限于慢性和急性病症或疾病,包括那些使哺乳动物易患所讨论病症(例如癌症,例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的病理状况。
术语“诊断”在本文中用于指分子或病理状态,疾病或状况(例如癌症,例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的鉴定或归类。例如,“诊断”可以指特定类型的癌症的鉴定。“诊断”还可以指特定亚型的癌症的归类,例如通过组织病理学标准或通过分子特征(例如通过一种或一组生物标志物(例如特定基因或由所述基因编码的蛋白质)的表达表征的亚型)。
“效应器功能”指那些可归于抗体Fc区且随抗体同种型而变化的生物学活性。抗体效应器功能的例子包括:C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如PD-L1)下调；和B细胞活化。
化合物(例如PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))或其组合物(例如药物组合物)的“有效量”是实现期望的治疗或预防结果(诸如特定疾病或病症(例如癌症,例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的总体存活(OS)或无进展存活(PFS)的可测量延长)所需要的至少最小量。本文中的有效量可以随诸如个体的疾病状态,年龄,性别,和重量,和抗体引发受试者中期望的应答的能力等因素而变化。有效量也是治疗有益效果超过治疗的任何毒性或不利效果的量。为了预防性使用,有益或期望的结果包括如下的结果,诸如消除或降低风险,减轻严重性,或者延迟疾病的发作,包括疾病的生物化学,组织学和/或行为症状,其并发症,和疾病形成期间呈现的中间病理学表型。可以在一次或多次施用中施用有效量。出于本发明的目的,药物,化合物,或药物组合物的有效量是足以直接或间接实现预防或治疗性处理的量。如在临床背景中理解的,药物,化合物,或药物组合物的有效量可以与或不与另一种药物,化合物,或药物组合物一起实现。如此,可以在施用一种或多种治疗剂的背景中考虑“有效量”,并且若与一种或多种其它药剂一起,可以实现或者实现期望的结果,则可以认为单一药剂以有效量给予。例如,作为癌症治疗的有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))可减少癌细胞的数目；缩小原发性肿瘤尺寸；抑制(即一定程度减缓,优选阻止)癌细胞浸润入周围器官；抑制(即一定程度减缓,优选阻止)肿瘤转移；一定程度抑制肿瘤生长；和/或一定程度减轻与病症有关的一种或多种症状。就药物可阻止现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的程度而言,它可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。对于癌症疗法,体内功效可以通过例如评估存活的持续时间,距疾病进展的时间(TTP),响应率(PR),响应的持续时间,和/或生活质量来测量。
本文中的术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链中至少含有恒定区一部分的C端区。该术语包括天然序列Fc区和变体Fc区。在一个实施方案中,人IgG重链Fc区自Cys226,或自Pro230延伸至重链的羧基端。然而,Fc区的C端赖氨酸(Lys447)可以存在或不存在。除非本文中另有规定,Fc区或恒定区中的氨基酸残基的编号依照EU编号系统,也称作EU索引,如Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.PublicHealth Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991中描述的。
“框架”或“FR”指除高变区(HVR)残基外的可变域残基。一般地,可变域的FR由4个FR域组成:FR1,FR2,FR3,和FR4。因而,HVR和FR序列在VH(或VL)中一般以如下的顺序出现:FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
术语“全长抗体”,“完整抗体”,和“全抗体”在本文中可互换使用,指与天然抗体结构具有基本上类似的结构或者具有含有如本文中所限定的Fc区的重链的抗体。
“人抗体”是拥有与由人或人细胞生成的或自利用人抗体全集或其它人抗体编码序列的非人来源衍生的抗体的氨基酸序列对应的氨基酸序列的抗体。人抗体的这种定义明确排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。人抗体可使用本领域已知的多种技术来生成,包括噬菌体展示文库(Hoogenboom and Winter,J.Mol.Biol.227:381(1991)；Marks etal.,J.Mol.Biol.222:581(1991))。还可用于制备人单克隆抗体的是以下文献中记载的方法:Cole et al.,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)；Boerner et al.,J.Immunol.147(1):86-95(1991)。还可参见van Dijk and vande Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368-74(2001)。可通过给已经修饰以应答抗原性攻击而生成人抗体但其内源基因座已经失去能力的转基因动物例如经过免疫的异种小鼠(xenomice)施用抗原来制备人抗体(参见例如美国专利No.6,075,181和6,150,584,关于XENOMOUSETM技术)。还可参见例如Li et al.,Proc.Natl.Ascad.Sci.USA,103:3557-3562(2006),关于经人B-细胞杂交瘤技术生成的人抗体。
“人源化”抗体指包含来自非人HVR的氨基酸残基和来自人FR的氨基酸残基的嵌合抗体。在某些实施方案中,人源化抗体会包含至少一个,通常两个基本上整个可变域,其中所有或基本上所有HVR(例如CDR)对应于非人抗体的那些,且所有或基本上所有FR对应于人抗体的那些。任选地,人源化抗体可以至少包含自人抗体衍生的抗体恒定区的一部分。抗体,例如非人抗体的“人源化形式”指已经经历人源化的抗体。
如本文中使用的,术语“高变区”或“HVR”指抗体可变域中在序列上高变的(“互补决定区”或“CDR”)和/或形成结构上限定的环(“高变环”)和/或含有抗原接触残基(“抗原接触”)的每个区。一般地,抗体包含6个HVR:三个在VH中(H1,H2,H3),且三个在VL中(L1,L2,L3)。本文中的例示性HVR包括:
(a)高变环,存在于氨基酸残基26-32(L1),50-52(L2),91-96(L3),26-32(H1),53-55(H2),和96-101(H3)(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))；
(b)CDR,存在于氨基酸残基24-34(L1),50-56(L2),89-97(L3),31-35b(H1),50-65(H2),和95-102(H3)(Kabat et al.,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))；
(c)抗原接触,存在于氨基酸残基27c-36(L1),46-55(L2),89-96(L3),30-35b(H1),47-58(H2),和93-101(H3)(MacCallum et al.,J.Mol.Biol.262:732-745(1996))；和(d)(a),(b),和/或(c)的组合,包括HVR氨基酸残基46-56(L2),47-56(L2),48-56(L2),49-56(L2),26-35(H1),26-35b(H1),49-65(H2),93-102(H3),和94-102(H3)。
除非另有说明,HVR残基及可变域中的其它残基(例如FR残基)在本文中是依照Kabat等人,见上文编号的。
“分离的”抗体指已经与其天然环境的组分分开的抗体。在一些实施方案中,抗体纯化至大于95％或99％的纯度,如通过例如电泳(例如,SDS-PAGE,等电聚焦(IEF),毛细管电泳)或层析(例如,离子交换或反相HPLC)测定的。关于用于评估抗体纯度的方法的综述,见例如Flatman et al.,J.Chromatogr.B848:79-87(2007)。
“分离的”核酸指已经与其天然环境的成分分开的核酸分子。分离的核酸包括正常情况下含有核酸分子的细胞中含有的核酸分子,但是核酸分子在染色体外或在与其天然染色体位置不同的染色体位置处存在。
在本文中使用时,词语“标记物”指可检测的化合物或组合物。标记物典型地与试剂诸如多核苷酸探针或抗体直接或间接缀合或融合,而且便于检测与其缀合或融合的试剂。标记物可以是通过自身就可检测的(例如放射性同位素标记物或荧光标记物),或者在酶标记物的情况中,可催化产生可检测产物的底物化合物或组合物的化学改变。
术语“表达的水平”或“表达水平”一般可互换使用,一般指生物学样品中生物标志物的量。“表达”一般指信息(例如基因编码的和/或表观遗传的)转化成细胞中存在并运行的结构的过程。因此,如本文中使用的,“表达”可以指转录成多核苷酸,翻译成多肽,或甚至多核苷酸和/或多肽修饰(例如多肽的翻译后修饰)。转录的多核苷酸的,翻译的多肽的,或多核苷酸和/或多肽修饰(例如多肽的翻译后修饰)的片段也应视为表达的,无论它们是源自通过可变剪接生成的转录物或经过降解的转录物,或者是源自多肽的翻译后加工(例如通过蛋白水解)。“表达的基因”包括转录成多核苷酸(如mRNA),然后翻译成多肽的基因,还有转录成RNA但不翻译成多肽的基因(例如转运和核糖体RNA)。可以通过本领域技术人员知道的,还有本文中公开的方法来测量表达水平,包括例如RT-qPCR和RNA-seq。可以使用所评估的表达水平来测定对治疗的响应。
术语“免疫得分表达水平”指反映与免疫应答有关的单一感兴趣基因的表达水平(例如标准化表达水平),或多于一种感兴趣基因(例如至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或至少六种感兴趣基因)的合计表达水平的数值。多于一种感兴趣基因的免疫得分表达水平可以通过本领域技术人员知道的,还有本文中公开的集结方法来确定,包括例如通过计算所有感兴趣基因的表达水平的中值或均值。在集结前,可以通过使用本领域技术人员知道的,还有本文中公开的统计方法将每种感兴趣基因的表达水平标准化,包括例如针对一种或多种持家基因的表达水平标准化,或针对整个库容量标准化,或针对所测量的所有基因间的中值或均值表达水平值标准化。在一些情况中,在多种感兴趣基因间集结前,可以通过使用本领域技术人员知道的,还有本文中公开的统计方法将每种感兴趣基因的标准化表达水平标准化,包括例如通过计算每种感兴趣基因的标准化表达水平的Z得分。在一些情况中,每种感兴趣基因可具有指派的权重得分且可以通过并入权重得分以确定所有感兴趣基因的加权表达水平的均值来计算多种感兴趣基因的免疫得分表达水平。例如,免疫得分表达水平可以指反映选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的单一基因的标准化表达水平的数值。或者,免疫得分表达水平可以例如指反映选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合)的合计标准化表达水平(例如标准化表达水平的中值或标准化表达水平的均值)的数值,而且任选地进一步反映其它与T效应细胞有关的基因的表达水平,包括例如选自由CD8A,GZMA,GZMB,IFNG,EOMES,PRF1,PD-L1,PD-1,CXCL9,CD27,FOXP3,CTLA4,TIGIT,IDO1,CXCL10,CXCL11,PSMB8,PSMB9,TAP1,和TAP2组成的组的一种或多种基因(例如一种,两种,三种,四种,五种,六种,七种,八种,九种,十种,十一种,十二种,十三种,十四种,十五种,十六种,十七种,十八种,或十九种基因),或其组合,其中与T效应细胞有关的一种或多种生物标志物不同于选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的一种或多种基因。在一些情况中,免疫得分表达水平可以例如指反映选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合)的合计Z得分表达水平(例如Z得分标准化表达水平的均值或Z得分标准化表达水平的中值)的数值,而且任选地进一步反映其它与T效应细胞有关的基因的表达水平,包括例如选自由CD8A,GZMA,GZMB,IFNG,EOMES,PRF1,PD-L1,PD-1,CXCL9,CD27,FOXP3,CTLA4,TIGIT,IDO1,CXCL10,CXCL11,PSMB8,PSMB9,TAP1,和TAP2组成的组的一种或多种基因(例如一种,两种,三种,四种,五种,六种,七种,八种,九种,十种,十一种,十二种,十三种,十四种,十五种,十六种,十七种,十八种,或十九种基因),或其组合,其中与T效应细胞有关的一种或多种基因不同于选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的一种或多种基因。
如本文中使用的,术语“参照免疫得分表达水平”指如下免疫得分表达水平,另一种免疫得分表达水平(例如选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合)的)针对其比较,例如用于做出诊断,预测,预后,和/或治疗确定。例如,参照免疫得分表达水平可以衍生自参照样品,参照群体中的表达水平(例如选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合)的),和/或预先指派值(例如如下截留值,先前确定它基于高于该截留值和/或低于该截留值个体对用该PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用该非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著(例如在统计学上显著)分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中高于该截留值该个体对用该PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于该个体对用该非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如在统计学上显著)改善和/或低于该截留值该个体对用该非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于该个体对用该PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如在统计学上显著)改善)。本领域技术人员会领会,参照免疫得分表达水平的数值可以随适应症(例如癌症(例如乳腺癌,肺癌,肾癌,或膀胱癌)),用于检测表达水平的方法学(例如RNA-seq或RT-qPCR),用于生成免疫得分的统计方法,和/或所检查的具体基因组合(例如选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合)的)而变化。
“升高的表达”,“升高的表达水平”,或“升高的水平”指相对于对照诸如一名或多名并不罹患疾病或病症(例如癌症,例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的受试者或内部对照(例如持家基因,例如TMEM55B),或参照水平,诸如参照免疫得分表达水平,受试者中基因或基因组合(例如选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的增加的表达或增加的水平。
“降低的表达”,“降低的表达水平”,或“降低的水平”指相对于对照诸如一名或多名并不罹患疾病或病症(例如癌症,例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的受试者或内部对照(例如持家基因,例如TMEM55B),或参照水平,诸如参照免疫得分表达水平,受试者中基因或基因组合(例如选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的减少的表达或减少的水平。在一些实施方案中,降低的表达是很少或不表达。
如本文中使用的,“参照基因”指用于比较目的的一种基因或一组基因(例如一种,两种,三种,四种,五种,或六种或更多种基因),诸如持家基因。“持家基因”在本文中指编码其活性对于细胞功能的维持而言是必要的且典型地在所有细胞类型中相似存在的蛋白质(例如TMEM55B)的一种基因或一组基因(例如一种,两种,三种,四种,五种,或六种或更多种基因)。
如本文中使用的,术语“单克隆抗体”指从一群基本上同质的抗体获得的抗体,即构成群体的各个抗体是相同的和/或结合相同表位,除了例如含有天然存在的突变或在单克隆抗体制备物的生成期间发生的可能的变体抗体外,此类变体一般以极小量存在。与通常包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物不同,单克隆抗体制备物的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。如此,修饰语“单克隆”指示抗体自一群基本上同质的抗体获得的特性,而不应解释为要求通过任何特定方法来生成抗体。例如,可以通过多种技术来生成要依照本发明使用的单克隆抗体,包括但不限于杂交瘤方法,重组DNA方法,噬菌体展示方法,和利用含有所有或部分人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法,本文中描述了用于生成单克隆抗体的此类方法和其它例示性方法。
“裸抗体”指未与异源模块(例如细胞毒性模块)或放射性标记物缀合的抗体。裸抗体可以存在于药物配制剂中。
“天然抗体”指具有不同结构的天然存在的免疫球蛋白分子。例如,天然IgG抗体是约150,000道尔顿的异四聚糖蛋白,由二硫化物键合的两条相同轻链和两条相同重链构成。从N至C端,每条重链具有一个可变区(VH),又称作可变重域或重链可变域,接着是三个恒定域(CH1,CH2,和CH3)。类似地,从N至C端,每条轻链具有一个可变区(VL),又称作可变轻域或轻链可变域,接着是一个恒定轻(CL)域。根据其恒定域氨基酸序列,抗体轻链可归入两种类型中的一种,称作卡帕(κ)和拉姆达(λ)。
术语“寡核苷酸”指相对较短的多核苷酸(例如长度少于约250个核苷酸),包括但不限于单链脱氧核糖核苷酸,单链或双链核糖核苷酸,RNA:DNA杂合物,和双链DNA。寡核苷酸,诸如单链DNA探针寡核苷酸,常常通过化学方法来合成,例如使用可商购的自动化寡核苷酸合成仪。然而,寡核苷酸可通过多种其它方法来制备,包括体外重组DNA介导的技术和通过DNA在细胞和生物体中的表达。
术语“包装插页”用于指治疗产品的商业包装中通常包含的用法说明书,其含有关于涉及此类治疗产品应用的适应症,用法,剂量,施用,联合疗法,禁忌症和/或警告的信息。
术语“药物配制剂”指处于如下的形式,使得允许其中含有的活性组分的生物学活性是有效的,且不含对会接受配制剂施用的受试者具有不可接受的毒性的另外的成分的制剂。
“药学可接受载剂”指药物配制剂中与活性组分不同的,且对受试者无毒的组分。药学可接受载剂包括但不限于缓冲剂,赋形剂,稳定剂,或防腐剂。
如本文中使用的,术语“蛋白质”指来自任何脊椎动物来源(包括哺乳动物,诸如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠))的任何天然蛋白质,除非另有说明。该术语涵盖“全长”,未加工的蛋白质以及自细胞中加工得到的任何形式的蛋白质。该术语还涵盖天然存在的蛋白质变体,例如剪接变体或等位变体。
就参照多肽序列而言的“百分比(％)氨基酸序列同一性”定义为在比对序列并在必要时引入缺口以实现最大百分比序列同一性之后,而且在任何保守替代不作为序列同一性的一部分考虑的情况下,候选序列中与参照多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。为了确定百分比氨基酸序列同一性目的的比对可以以本领域技能内的多种方式实现,例如使用公众可得的计算机软件,诸如BLAST,BLAST-2,ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员能确定用于比对序列的适宜参数,包括对所比较的序列的全长实现最大比对需要的任何算法。然而,为了本文中的目的,％氨基酸序列同一性值是使用序列比较计算机程序ALIGN-2生成的。ALIGN-2序列比较计算机程序由Genentech公司编写,而且源代码已经与用户文档一起提交美国版权局(Washington D.C.,20559),以美国版权注册号TXU510087注册。公众自Genentech公司(South San Francisco,California)可得到ALIGN-2程序,或者可以自源代码汇编。ALIGN-2程序应当编译成在UNIX操作系统,包括数码UNIXV4.0D上使用。所有序列比较参数由ALIGN-2程序设置且不变。
在采用ALIGN-2进行氨基酸序列比较的情况中,给定氨基酸序列A相对于(to),与(with),或针对(against)给定氨基酸序列B的％氨基酸序列同一性(或者可表述为给定氨基酸序列A具有或包含相对于,与,或针对给定氨基酸序列B的某一％氨基酸序列同一性)如下计算:
100乘分数X/Y
其中X是由序列比对程序ALIGN-2在该程序的A和B的比对中打分为相同匹配的氨基酸残基的数目,且其中Y是B中的氨基酸残基的总数。会领会的是,在氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况中,A相对于B的％氨基酸序列同一性会不等于B相对于A的％氨基酸序列同一性。除非另有具体说明,本文中使用的所有％氨基酸序列同一性值是如上一段中所述使用ALIGN-2计算机程序获得的。
术语“药物配制剂”指处于如下的形式,使得允许其中含有的活性组分的生物学活性是有效的,且不含对会接受配制剂施用的受试者具有不可接受的毒性的另外的成分的制剂。
“药学可接受载剂”指药物配制剂中与活性组分不同的,且对受试者无毒的组分。药学可接受载剂包括但不限于缓冲剂,赋形剂,稳定剂,或防腐剂。
术语“编程性死亡配体1”和“PD-L1”在本文中指天然序列PD-L1多肽,多肽变体,和天然序列多肽和多肽变体的片段(其在本文中进一步定义)。本文中描述的PD-L1多肽可以是自多种来源,诸如自人组织类型或自另一来源分离,或通过重组或合成方法制备的。
“PD-L1多肽变体”或其变化意指与如本文中公开的任何天然序列PD-L1多肽序列具有至少约80％氨基酸序列同一性的PD-L1多肽,一般是活性PD-L1多肽,如本文中定义的。例如,此类PD-L1多肽变体包括如下的PD-L1多肽,其中在天然氨基酸序列的N或C端处添加或删除一个或多个氨基酸残基。通常,PD-L1多肽变体会与如本文中公开的天然序列PD-L1多肽序列具有至少约80％氨基酸序列同一性,或者至少约81％,82％,83％,84％,85％,86％,87％,88％,89％,90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,或99％氨基酸序列同一性。通常,PD-L1变体多肽的长度是至少约10个氨基酸,或者长度是至少约20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,120,130,140,150,160,170,180,190,200,210,220,230,240,250,260,270,280,281,282,283,284,285,286,287,288,289个氨基酸,或更多个。任选地,PD-L1变体多肽会具有与天然PD-L1多肽序列相比不超过一处保守氨基酸替代,或者与天然PD-L1多肽序列相比不超过2,3,4,5,6,7,8,9,或10处保守氨基酸替代。
“天然序列PD-L1多肽”包含与自自然界衍生的相应PD-L1多肽具有相同氨基酸序列的多肽。
术语“PD-L1轴结合拮抗剂”指如下的分子,其抑制PD-L1轴结合配偶与一种或多种其结合配偶相互作用,从而去除源自PD-1信号传导轴上的信号传导的T细胞功能障碍,一项结果是恢复或增强T细胞功能。如本文中使用的,PD-L1轴结合拮抗剂包括PD-L1结合拮抗剂和PD-1结合拮抗剂以及干扰PD-L1和PD-1之间的相互作用的分子(例如PD-L2-Fc融合物)。
术语“PD-L1结合拮抗剂”指降低,阻断,抑制,消除或干扰源自PD-L1与一种或多种其结合配偶,诸如PD-1或B7-1的相互作用的信号转导的分子。在一些实施方案中,PD-L1结合拮抗剂是抑制PD-L1结合其结合配偶的分子。在一个具体的方面,PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1对PD-1和/或B7-1的结合。在一些实施方案中,该PD-L1结合拮抗剂包括降低,阻断,抑制,消除或干扰源自PD-L1与一种或多种其结合配偶,诸如PD-1或B7-1的相互作用的信号转导的抗PD-L1抗体,其抗原结合片段,免疫粘附素,融合蛋白,寡肽,和其它分子。在一个实施方案中,PD-L1结合拮抗剂降低由或经由T淋巴细胞上表达的介导经由PD-L1的信号传导的细胞表面蛋白质介导的负共刺激信号,从而使得功能障碍性T细胞不太功能障碍性(例如增强对抗原识别的效应器应答)。在一些实施方案中,PD-L1结合拮抗剂是抗PD-L1抗体。在一个具体的方面,抗PD-L1抗体是本文中描述的阿特珠单抗(CAS注册号:1422185-06-5),也称作MPDL3280A。在另一个具体的方面,抗PD-L1抗体是本文中描述的YW243.55.S70。在另一个具体的方面,抗PD-L1抗体是本文中描述的MDX-1105。在仍有另一个具体的方面,抗PD-L1抗体是本文中描述的MEDI4736(度伐单抗)。在仍有另一个具体的方面,抗PD-L1抗体是本文中描述的MSB0010718C(阿维单抗)。
如本文中使用的,“PD-1结合拮抗剂”是降低,阻断,抑制,消除或干扰源自PD-1与一种或多种其结合配偶,诸如PD-L1和/或PD-L2的相互作用的信号转导的分子。在一些实施方案中,PD-1结合拮抗剂是抑制PD-1对其结合配偶的结合的分子。在一个具体的方面,PD-1结合拮抗剂抑制PD-1对PD-L1和/或PD-L2的结合。例如,PD-1结合拮抗剂包括降低,阻断,抑制,消除或干扰源自PD-1与PD-L1和/或PD-L2的相互作用的信号转导的抗PD-1抗体和其抗原结合片段,免疫粘附素,融合蛋白,寡肽,小分子拮抗剂,多核苷酸拮抗剂,和其它分子。在一个实施方案中,PD-1结合拮抗剂降低由或经由T淋巴细胞和其它细胞上表达的介导经由PD-1或PD-L1的信号传导的细胞表面蛋白质介导的负信号,从而使得功能障碍性T细胞不太功能障碍性。在一些实施方案中,PD-1结合拮抗剂是抗PD-1抗体。在一个具体的方面,PD-1结合拮抗剂是MDX-1106(尼鲁单抗)。在另一个具体的方面,PD-1结合拮抗剂是MK-3475(派姆单抗)。在另一个具体的方面,PD-1结合拮抗剂是CT-011(匹迪单抗)。在另一个具体的方面,PD-1结合拮抗剂是MEDI-0680(AMP-514)。在另一个具体的方面,PD-1结合拮抗剂是PDR001。在另一个具体的方面,PD-1结合拮抗剂是REGN2810。在另一个具体的方面,PD-1结合拮抗剂是BGB-108。在另一个具体的方面,PD-1结合拮抗剂是AMP-224。
如本文中可互换使用的,“多核苷酸”或“核酸”指任何长度的核苷酸聚合物,而且包括DNA和RNA。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸,核糖核苷酸,经修饰的核苷酸或碱基,和/或其类似物,或可由DNA或RNA聚合酶,或通过合成反应掺入聚合物中的任何底物。多核苷酸可包含经修饰的核苷酸,诸如甲基化核苷酸和其类似物。若存在的话,对核苷酸结构的修饰可以在装配聚合物之前或之后给予。核苷酸的序列可以由非核苷酸成分中断。多核苷酸可以在合成之后进一步修饰,诸如通过与标记物缀合。其它类型的修饰包括例如“帽”,将一个或多个天然发生核苷酸用类似物替代,核苷酸间修饰诸如例如那些具有不带电荷连接(例如甲基膦酸酯,磷酸三酯,磷酰胺酯(phosphoamidate),氨基甲酸酯,等)和具有带电荷连接(例如硫代磷酸酯,二硫代磷酸酯,等)的,那些含有悬垂模块(pendant moiety),诸如例如蛋白质(例如核酸酶,毒素,抗体,信号肽,聚L-赖氨酸,等)的,那些具有嵌入剂(例如吖啶,补骨脂素,等)的,那些含有螯合剂(例如金属,放射性金属,硼,氧化性金属,等)的,那些含有烷化剂的,那些具有经修饰连接(例如α端基异构核酸(anomeric nucleic acid),等)的,以及未修饰形式的多核苷酸。另外,通常存在于糖中的任何羟基基团可以用例如膦酸(phosphonate)基团,磷酸(phosphate)基团替换,用标准保护基团保护,或活化以准备与另外的核苷酸的另外的连接,或可缀合固体或半固体支持物。可磷酸化或用胺或1至20个碳原子的有机加帽基团模块取代5’和3’末端OH。其它羟基也可衍生成标准保护基团。多核苷酸也可含有本领域普遍知道的核糖或脱氧核糖的糖的类似物形式,包括例如2’-O-甲基-,2’-O-烯丙基-,2’-氟-,或2’-叠氮-核糖,碳环糖类似物,α-端基异构糖,差向异构糖诸如阿拉伯糖,木糖或来苏糖,吡喃糖的糖,呋喃糖的糖,景天庚酮糖,无环类似物,和无碱基核苷类似物诸如甲基核糖核苷。可用备选连接基团替换一个或多个磷酸二酯连接。这些备选连接基团包括但不限于以下实施方案,其中磷酸酯用P(O)S(“硫代酸酯”(thioate)),P(S)S(“二硫代酸酯”(dithioate)),(O)NR2(“酰胺酯”(amidate)),P(O)R,P(O)OR’,CO或CH2(“甲缩醛”(formacetal))替换,其中R或R’各自独立为H或取代或未取代的烃基(1-20个C),任选含有醚(-O-)连接,芳基,烯基,环烷基,环烯基或芳烃基(araldyl)。多核苷酸中的所有连接并非必须是相同的。前面的描述适用于本文中提及的所有多核苷酸,包括RNA和DNA。
如本文中使用的,“聚合酶链式反应”或“PCR”技术一般指其中如1987年7月28日公告的美国专利No.4,683,195中所述扩增微量的核酸,RNA和/或DNA的特定区段的规程。一般地,来自感兴趣区域的末端或以外的序列信息需要是可得的,使得能设计寡核苷酸引物；这些引物会是在序列上与要扩增的模板的相对链相同或相似的。两种引物的5’末端核苷酸可以与所扩增物质的末端一致。可使用PCR自总基因组DNA,和自总细胞RNA转录的cDNA,噬菌体,或质粒序列,等扩增特定RNA序列,特定DNA序列。一般参见Mullis et al.,Cold SpringHarbor Symp.Quant.Biol.,51:263(1987)；Erlich,ed.,PCR Technology,(StocktonPress,NY,1989)。如本文中使用的,PCR视为用于扩增核酸测试样品,包含使用已知核酸(DNA或RNA)作为引物的核酸聚合酶反应方法的一个但非唯一的例子且利用核酸聚合酶来扩增或生成特定核酸区段或扩增或生成与特定核酸互补的特定核酸区段。
如本文中使用的,术语“逆转录酶聚合酶链式反应”或“RT-PCR”指RNA序列的复制和扩增。在这种方法中,偶联逆转录与PCR,例如如美国专利No.5,322,770中描述的,通过援引完整收入本文。在RT-PCR中,RNA模板因酶的逆转录酶活性而转变成cDNA,然后使用相同或不同酶的聚合活性而扩增。可以使用热稳定的和不耐热的逆转录酶和聚合酶二者。“逆转录酶”(RT)可以包括来自逆转录病毒,其它病毒的逆转录酶,以及展现逆转录酶活性的DNA聚合酶。
如本文中使用的,术语“逆转录酶定量聚合酶链式反应”或“RT-qPCR”是PCR的一种形式,其中要扩增的核酸是RNA,首先将RNA逆转录成cDNA,并在PCR反应的每个步骤测量PCR产物的量。
“定量实时聚合酶链式反应”或“qRT-PCR”指PCR的一种形式,其中在PCR反应的每一个步骤时测量PCR产物的量。这种技术已经描述于多份出版物,包括Cronin et al.,Am.J.Pathol.164(1):35-42(2004)；和Ma et al.,Cancer Cell.5:607-616(2004)。
术语“多重PCR”指为了在单个反应中扩增两种或更多种DNA序列的目的使用超过一套引物在自单一来源(例如个体)获得的核酸上进行的单个PCR反应。
术语“RNA-seq”,也称作“全转录组鸟枪测序(WTSS)”,指使用高通量测序技术来对cDNA测序和/或量化以获得关于样品的RNA内容的信息。描述RNA-seq的出版物包括:Wanget al.,“RNA-Seq:a revolutionary tool for transcriptomics”,Nature ReviewsGenetics 10(1):57-63(January 2009)；Ryan et al.,BioTechniques 45(1):81-94(2008)；和Maher et al.,“Transcriptome sequencing to detect gene fusions incancer”,Nature 458(7234):97-101(January 2009)。
术语“多核苷酸”在以单数或复数使用时一般指任何多聚核糖核苷酸或多聚脱氧核糖核苷酸,可以是未经修饰的RNA或DNA或者是经过修饰的RNA或DNA。如此,例如,如本文中定义的多核苷酸包括但不限于单和双链DNA,包括单和双链区的DNA,单和双链RNA,和包括单和双链区的RNA,包含DNA和RNA的杂合分子,它可以是单链的,或更典型地是双链的,或包括单和双链区。另外,如本文中使用的,术语“多核苷酸”指包含RNA或DNA或RNA和DNA二者的三链区。此类区中的链可来自相同分子或来自不同分子。所述区可包括一种或多种分子的整个,但是更典型地是只牵涉一些分子的一个区。三股螺旋区的分子之一常常是寡核苷酸。术语“多核苷酸”具体包括cDNA。该术语包括包含一种或多种经修饰碱基的DNA(包括cDNA)和RNA。如此,主链为稳定性或其它原因而修饰的DNA或RNA也是“多核苷酸”该术语在本文中的意图所在。此外,包含罕见碱基诸如肌苷或经修饰碱基诸如氚化碱基的DNA或RNA也包括在本文中所定义的术语“多核苷酸”内。一般而言,术语“多核苷酸”涵盖未修饰多核苷酸的所有化学、酶学和/或代谢修饰形式,以及病毒和细胞,包括简单和复杂细胞的特征性的DNA和RNA的化学形式。
“对治疗的响应”,“对治疗的响应性”,或“来自治疗的益处”可使用指示对个体的益处的任何终点来评估,包括但不限于:(1)一定程度地抑制疾病进展(例如癌症进展),包括减缓和完全阻滞；(2)缩小肿瘤尺寸；(3)抑制(即减轻,减缓,或完全终止)癌细胞浸润入邻近外周器官和/或组织中；(4)抑制(即减轻,减缓,或完全终止)转移；(5)一定程度地减轻与疾病或病症(例如癌症)有关的一种或多种症状；(6)存活(包括总体存活(OS HR<1)和无进展存活(PFS HR<1))的长度延长或延伸；和/或(9)治疗(例如包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗)后给定时间点时的死亡率降低。
如本文中使用的,“无进展存活”或“PFS”指治疗期间和之后,所治疗的疾病(例如癌症,例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))没有进展或变坏的时间长度。无进展存活可以包括个体经历完全响应或部分响应的时间量,以及个体经历稳定的疾病的时间量。
如本文中使用的,“总体存活”或“OS”指一组中在特定持续时间(例如自诊断或治疗之时起6个月,1年,2年,3年,4年,5年,10年,15年,20年,或多于20年)之后有可能活着的受试者的百分比。
如本文中使用的,“完全响应”或“CR”指癌症的所有体征响应治疗而消失。这并不必然意味着癌症已经治愈。
如本文中使用的,“部分响应”或“PR”指一处或多处肿瘤或损害的大小或身体中癌症的程度响应治疗而减小。
如本文中使用的,“危害比”或“HR”是事件的比率的统计定义。为了本发明的目的,危害比定义为代表在任何特定时间点时实验(例如治疗)组/臂中事件(例如PFS或OS)的概率除以对照组/臂中事件的概率。值为1的HR指示终点(例如死亡)的相对风险在“治疗”和“对照”组二者中相等；大于1的值指示治疗组中的风险相对于对照组更大；而小于1的值指示对照组中的风险相对于治疗组更大。无进展存活分析中的“危害比”(即PFS HR)是两条无进展存活曲线之间差异的汇总,代表在随访期里治疗与对照相比死亡风险的降低。总体存活分析中的“危害比”(即OS HR)是两条总体存活曲线之间差异的汇总,代表随访期里治疗与对照相比死亡风险的降低。
“延长存活”意指相对于未治疗的个体(即相对于未用药物治疗的个体),或相对于不以指定水平表达生物标志物的个体,和/或相对于用已批准的抗肿瘤剂治疗的个体,延长所治疗的个体中的总体存活或无进展存活。客观响应指可测量的响应,包括完全响应(CR)或部分响应(PR)。
“降低或抑制”指引起20％,30％,40％,50％,60％,70％,75％,80％,85％,90％,95％,或更大的总体降低的能力。例如,降低或抑制可以指所治疗的病症(例如癌症,例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的症状,转移的存在或大小,或原发性肿瘤的大小。
如本文中使用的,“参照样品”,“参照细胞”,“参照组织”,“对照样品”,“对照细胞”,或“对照组织”指用于比较目的的样品,细胞,组织,标准,或水平。在一个实施方案中,参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织自同一受试者或个体获得。在另一个实施方案中,参照样品自不是该受试者或个体的一名或多名个体获得。在任一前述实施方案中,自其获得参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织的一名或多名个体具有癌症。在某些实施方案中,自其获得参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织的一名或多名个体具有癌症且先前已经用抗癌症疗法(例如一剂或多剂PD-L1轴结合拮抗剂)治疗。在其它实施方案中,自其获得参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织的一名或多名个体具有癌症且未曾治疗。在任何前述实施方案中,受试者/个体和不是该受试者或个体的一名或多名个体具有相同的癌症。在还有另一个实施方案中,参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织自同一受试者或个体的健康和/或无疾病身体部位(例如组织或细胞)获得,例如临近于患病细胞或组织的健康和/或无疾病细胞或组织(例如临近肿瘤的细胞或组织)。在另一个实施方案中,参照样品自同一受试者或个体的身体的未治疗组织和/或细胞获得。在还有另一个实施方案中,参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织自不是该受试者或个体的个体的健康和/或无疾病身体部位(例如组织或细胞)获得。在甚至另一个实施方案中,参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织自不是该受试者或个体的个体的身体的未治疗组织和/或细胞获得。
术语“样品”在用于本文时指获得自或衍生自感兴趣的受试者和/或个体的组合物,其包含有待根据例如物理,生化,化学和/或生理特点来表征和/或鉴定的细胞和/或其它分子实体。例如,短语“疾病样品”或其变体指得自感兴趣的受试者的任何样品,预计或已知其包含待表征的细胞和/或分子实体。样品包括但不限于原代或培养的细胞或细胞系,细胞上清,细胞裂解物,血小板,血清,血浆,玻璃体液,淋巴液,滑液,滤泡液,精液,羊水,乳,全血,血液衍生的细胞,尿液,脑脊液,唾液,痰液,泪液,汗液,粘液,肿瘤裂解物,和组织培养液(tissue culture medium),组织提取物如匀浆化的组织,肿瘤组织,细胞提取物,及其组合。
如本文中使用的,术语“个体”,“患者”和“受试者”可互换使用,指想要治疗的任何单一动物,更优选哺乳动物(包括非人动物,诸如例如犬,猫,马,家兔,动物园动物,牛,猪,绵羊,和非人灵长类)。在某些实施方案中,个体,患者或受试者是人。
如本文中使用的,“治疗”(及其语法变化形式,诸如“处理”或“处置”)指试图改变所治疗受试者的自然进程的临床干预,可以是为了预防或在临床病理学的进程中进行。治疗的期望效果包括但不限于预防疾病(例如癌症,例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的发生或复发,缓解症状,削弱疾病的任何直接或间接病理学后果,预防转移,减缓疾病进展的速率,改善或减轻疾病状态,及免除或改善预后。在有些实施方案中,本文中描述的治疗用于延迟疾病(例如癌症,例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的发生/发展,或用于减缓疾病的进展。在一些情况中,治疗可延长总体存活(OS)(例如约20％或更多,约25％或更多,约30％或更多,约35％或更多,约40％或更多,约45％或更多,约50％或更多,约55％或更多,约60％或更多,约65％或更多,约70％或更多,约75％或更多,约80％或更多,约85％或更多,约90％或更多,约95％或更多,约96％或更多,约97％或更多,约98％或更多,或约99％或更多)。在一些情况中,治疗可延长OS,例如约5％至约500％,例如约10％至约450％,例如约20％至约400％,例如约25％至约350％,例如约30％至约400％,例如约35％至约350％,例如约40％至约300％,例如约45％至约250％,例如约50％至约200％,例如约55％至约150％,例如约60％至约100％,例如约65％至约100％,例如约70％至约100％,例如约75％至约100％,例如约80％至约100％,例如约85％至约100％,例如约90％至约100％,例如约95％至约100％,例如约98％至约100％。在一些情况中,治疗可延长无进展存活(PFS)(例如约20％或更多,约25％或更多,约30％或更多,约35％或更多,约40％或更多,约45％或更多,约50％或更多,约55％或更多,约60％或更多,约65％或更多,约70％或更多,约75％或更多,约80％或更多,约85％或更多,约90％或更多,约95％或更多,约96％或更多,约97％或更多,约98％或更多,或约99％或更多)。在一些情况中,治疗可延长PFS,例如约5％至约500％,例如约10％至约450％,例如约20％至约400％,例如约25％至约350％,例如约30％至约400％,例如约35％至约350％,例如约40％至约300％,例如约45％至约250％,例如约50％至约200％,例如约55％至约150％,例如约60％至约100％,例如约65％至约100％,例如约70％至约100％,例如约75％至约100％,例如约80％至约100％,例如约85％至约100％,例如约90％至约100％,例如约95％至约100％,例如约98％至约100％。
“组织样品”或“细胞样品”意指从受试者或个体的组织获得的相似细胞的集合。组织或细胞样品的来源可以是实体组织如来自新鲜,冷冻和/或保存的器官,组织样品,活组织检查和/或抽吸物；血液或任何血液成分如血浆；体液如脑脊髓液,羊水,腹膜液或间隙液(interstitial fluid)；来自受试者的妊娠或发育中任意时间的细胞。组织样品还可以是原代或培养的细胞或细胞系。任选地,组织或细胞样品自疾病(例如前列腺癌,例如CRPC,例如mCRPC或局部受限的,不可手术的CRPC)组织/器官获得。组织样品可以含有在自然界中不天然与组织混杂的化合物,如防腐剂,抗凝血剂,缓冲剂,固定剂,营养物,抗生素等。
为本文中的目的,组织样品的“切片”意指一块或一片组织样品,例如从组织样品上切下来的一薄片组织或细胞。要理解,可以制作多片组织样品切片并进行分析,只要理解可以将组织样品的同一切片用于形态学和分子两个水平的分析或者针对多肽和多核苷酸二者进行分析。
如本文中使用的,“肿瘤”指所有赘生性(neoplastic)细胞生长和增殖,无论是恶性的还是良性的,及所有癌前(pre-cancerous)和癌性细胞和组织。术语“癌症”,“癌性”,“细胞增殖性病症”,“增殖性病症”和“肿瘤”在本文中提到时并不互相排斥。
术语“可变区”或“可变域”指抗体重或轻链中牵涉抗体结合抗原的域。天然抗体的重链和轻链可变域(分别为VH和VL)一般具有类似的结构,其中每个域包含4个保守的框架区(FR)和3个高变区(HVR)。(见例如Kindt et al.,Kuby Immunology,6th ed.,W.H.Freemanand Co.,page 91(2007))。单个VH或VL域可以足以赋予抗原结合特异性。此外,可以分别使用来自结合抗原的抗体的VH或VL域筛选互补VL或VH域的文库来分离结合特定抗原的抗体。见例如,Portolano et al.,J.Immunol.150:880-887(1993)；Clarkson et al.,Nature352:624-628(1991)。
II.诊断方法和测定法
本文中提供的是用于鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)),膀胱癌(例如尿道上皮膀胱癌(UBC)),肾癌(例如肾细胞癌(RCC)),或乳腺癌(例如三重阴性乳腺癌(TNBC)))的个体的方法和测定法。本文中描述的方法和测定法基于可以使用来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任何基因组合)的免疫得分表达水平来预测PD-L1轴结合拮抗剂疗法,例如PD-L1轴结合拮抗剂单一疗法或包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的组合疗法的治疗功效的发现。
本文中进一步提供的是用于为具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体选择疗法的方法和测定法；用于确定具有癌症的个体是否很可能响应包括PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的方法；用于预测具有癌症的个体对包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的响应性的方法；和用于监测具有癌症的个体对包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的响应的方法。本文中提供的任何方法可以进一步包括对个体施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如如下文节III中描述的)于个体。
A.一基因免疫得分和两基因免疫得分组合
在特定情况中,可以使用本文中提供的方法和测定法来确定选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的单基因的免疫得分表达水平。例如,确定步骤可以包括测定选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的任何一种基因的表达水平。
在一些情况中,确定步骤包括测定选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的任何一种基因和一种或多种与T效应细胞有关的另外的基因的表达水平,例如测定(i)选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的一种基因和(ii)一种或多种与T效应细胞有关的基因(例如,CD8A,GZMA,GZMB,IFNG,EOMES,PRF1,PD-L1,PD-1,CXCL9,CD27,FOXP3,CTLA4,TIGIT,IDO1,CXCL10,CXCL11,PSMB8,PSMB9,TAP1,和/或TAP2中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,至少六种,至少七种,至少八种,至少九种,至少十种,至少十一种,至少十二种,至少十三种,至少十四种,至少十五种,至少十六种,至少十七种,至少十八种,或十九种)的表达水平,其中一种或多种与T效应细胞有关的基因不同于一种选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的基因。
在一个方面,本文中提供的是用于鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法,方法包括测定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中任何一种选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的基因的表达水平,其中样品中选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的基因的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同选定基因的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。或者,样品中任何一种选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的基因的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同选定基因的免疫得分表达水平)将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在另一个方面,本文中还提供的是用于为具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体选择疗法的方法,方法包括测定来自个体的样品中任何一种选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的基因的表达水平,其中样品中选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的基因的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同选定基因的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。或者,样品中任何一种选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的基因的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同选定基因的免疫得分表达水平)将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
还具体涵盖下文节II.B(i-vi),II.C(i-vi),II.D(i-vi),和II.E(i-vi)中描述的实施例和实施方案以应用于任何一种选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的基因的一基因免疫得分表达水平。
在特定情况中,可以使用本文中提供的方法和测定法来确定选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的两种基因的免疫得分表达水平。例如,确定步骤可以包括测定表1中列出的任何两基因组合的表达水平。
在一些情况中,确定步骤包括测定表1中列出的两种基因的特定组合和一种或多种另外的与T效应细胞有关的基因的表达水平,例如测定(i)选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的两种基因(例如表1中列出的任一基因组合)和(ii)一种或多种与T效应细胞有关的基因(例如CD8A,GZMA,GZMB,IFNG,EOMES,PRF1,PD-L1,PD-1,CXCL9,CD27,FOXP3,CTLA4,TIGIT,IDO1,CXCL10,CXCL11,PSMB8,PSMB9,TAP1,和/或TAP2中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,至少六种,至少七种,至少八种,至少九种,至少十种,至少十一种,至少十二种,至少十三种,至少十四种,至少十五种,至少十六种,至少十七种,或十八种)的表达水平,其中一种或多种与T效应细胞有关的基因不同于选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的两种基因。
表1:例示性两基因免疫得分组合
在一个方面,本文中提供的是用于鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法,方法包括测定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中表1中列出的两种基因的组合的表达水平,其中样品中表1中列出的两种基因的组合的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同的表1中列出的两种基因的组合的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。或者,样品中表1中列出的两种基因的组合的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同的表1中列出的两种基因的组合的免疫得分表达水平)将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在另一个方面,本文中还提供的是用于为具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体选择疗法的方法,方法包括测定来自个体的样品中表1中列出的两种基因的组合的表达水平,其中样品中表1中列出的两种基因的组合的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同的表1中列出的两种基因的组合的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。或者,样品中表1中列出的两种基因的组合的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同的表1中列出的两种基因的组合的免疫得分表达水平)将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
还具体涵盖下文节II.B(i-vi),II.C(i-vi),II.D(i-vi),和II.E(i-vi)中描述的实施例和实施方案以应用于如上文表1中描述的选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的两种基因的任何组合的两基因免疫得分表达水平。
B.三基因免疫得分组合
在特定情况中,可以使用本文中提供的方法和测定法来确定选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的三种基因的免疫得分表达水平。例如,测定步骤可以包括测定表2中列出的任何三基因组合的表达水平。
在一些情况中,确定步骤包括测定表2中列出的三种基因的特定组合和一种或多种另外的与T效应细胞有关的基因的表达水平,例如测定(i)选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的三种基因(例如表2中列出的任一基因组合)和(ii)一种或多种与T效应细胞有关的基因(例如CD8A,GZMA,GZMB,IFNG,EOMES,PRF1,PD-L1,PD-1,CXCL9,CD27,FOXP3,CTLA4,TIGIT,IDO1,CXCL10,CXCL11,PSMB8,PSMB9,TAP1,和/或TAP2中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,至少六种,至少七种,至少八种,至少九种,至少十种,至少十一种,至少十二种,至少十三种,至少十四种,至少十五种,至少十六种,或十七种)的表达水平,其中一种或多种与T效应细胞有关的基因不同于选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的三种基因。
表2:例示性三基因免疫得分组合
在一个方面,本文中提供的是用于鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法,方法包括测定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中表2中列出的三种基因的组合的表达水平,其中样品中表2中列出的三种基因的组合的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同的表2中列出的三种基因的组合的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。或者,样品中表2中列出的三种基因的组合的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同的表2中列出的三种基因的组合的免疫得分表达水平)将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在另一个方面,本文中还提供的是用于为具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体选择疗法的方法,方法包括测定来自个体的样品中表2中列出的三种基因的组合的表达水平,其中样品中表2中列出的三种基因的组合的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同的表2中列出的三种基因的组合的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。或者,样品中表2中列出的三种基因的组合的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同的表2中列出的三种基因的组合的免疫得分表达水平)将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
下文关于基因PD-L1,CXCL9,和IFNG的组合描述的实施例和实施方案也可以应用于表2中列出的任一三基因组合。
(i)PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达
在特定情况中,可以使用本文中提供的方法和测定法来确定PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。下文进一步描述基于确定PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的各种诊断方法。
在一个方面,本文中提供的是用于鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法,方法包括测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平(例如肿瘤组织样品),其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。或者,样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在另一个方面,本文中提供的是用于为具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体选择疗法的方法,方法包括测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。或者,样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
本文中进一步提供的是用于确定具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体是否很可能响应包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的方法,方法包括测定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)指示个体很可能响应包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。或者,样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)指示个体是不太可能响应包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。
本文中进一步提供的是用于预测具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体对包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的响应性的方法,方法包括测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平(例如肿瘤组织),其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)指示个体是更有可能响应包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。或者,样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)指示个体是不太可能响应包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。
本文中进一步提供的是用于确定具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体会展现受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的可能性的方法,方法包括测定来自个体的样品(例如肿瘤组织)中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)指示个体会具有升高的可能性受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。或者,样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)指示个体会具有降低的可能性受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。
在任何前述方法中,可以在施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))前,基于依照任何上述方法确定PD-L1,CXCL9,和/或IFNG的免疫得分表达水平对具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体提供推荐。在一些情况中,方法进一步包括提供个体会很可能响应或受益于用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的推荐。在一些情况中,方法包括提供为个体选择的疗法包括用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的推荐。
在任何前述方法中,方法可以进一步包括对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))于个体。在一些情况中,方法进一步包括对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)),其中来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平和(例如参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)。PD-L1轴结合拮抗剂可以是本领域已知的或本文中,例如下文节III.F中描述的任何PD-L1轴结合拮抗剂。例如,在一些情况中,PD-L1轴结合拮抗剂是PD-L1结合拮抗剂。在一些情况中,PD-L1结合拮抗剂是抗体。在一些情况中,抗体选自由YW243.55.S70,MPDL3280A(阿特珠单抗),MDX-1105,MEDI4736(度伐单抗),和MSB0010718C(阿维单抗)组成的组。在一些情况中,抗体包含包含SEQ ID NO:9的HVR-H1序列,SEQ ID NO:10的HVR-H2序列,和SEQ ID NO:11的HVR-H3序列的重链；和包含SEQ ID NO:12的HVR-L1序列,SEQ ID NO:13的HVR-L2序列,和SEQ ID NO:14的HVR-L3序列的轻链。在一些情况中,抗体包含包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些情况中,方法进一步包括对个体施用有效量的另外的治疗剂。在一些情况中,另外的治疗剂选自由如本文中描述的细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合组成的组。
或者,在个体确定具有相对于参照免疫得分表达水平降低的PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平的情况中,方法可以进一步包括对个体施用有效量的替换或补充PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的抗癌症疗法。例如,替换或补充PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌症疗法可以包括单独的或补充PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))和/或本文中描述的任何另外的治疗剂如本文中描述的细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合,。
(ii)升高的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平
来自具有癌症的个体的样品中超出或高于PD-L1,CXCL9,和IFNG的参照免疫得分表达水平的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平可以指示个体更有可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。
例如,在一些情况中,样品中在参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在一些情况中,样品中在参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的约前第10至约前第90百分位,约前第20至约前第80百分位,约前第30至约前第70百分位,约前第40至约前第60百分位,约前第45至约前第55百分位,约前第48至约前第52百分位,约前第49.5至约前第50.5百分位,约前第49.9至约前第50.1百分位,或约前第50百分位中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。例如,在一些情况中,样品中在参照群体中的约10％至约90％流行度,约15％至约85％流行度,约20％至约80％流行度,约25％至约75％流行度,约30％至约70％流行度,约35％至约65％流行度,约40％至约60％流行度,约45％至约55％流行度,约48％至约52％流行度,约49.5％至约50.5％流行度,约49.9％至约50.1％流行度之间,或约50％流行度的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在一些情况中,样品中在参照群体的约前第80百分位(即等于或高于20％流行度水平)中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。在一些情况中,样品中在参照群体的约前第75百分位(即等于或高于25％流行度水平)中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。在一些情况中,样品中在参照群体的约前第50百分位(即等于或高于50％流行度水平)中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。在一些情况中,样品中在参照群体的约前第25百分位(即等于或高于75％流行度水平)中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。在一些情况中,样品中在参照群体的约前第20百分位(即等于或高于80％流行度水平)中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要高的免疫得分表达水平指与参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平相比,PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平中约10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,90％,95％,96％,97％,98％,或99％或更多的总体升高,通过本领域已知标准方法诸如本文中描述的那些检测。在某些情况中,比参照免疫得分表达水平要高的免疫得分表达水平指样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的升高,其中升高是参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的至少约1.5倍,1.75倍,2倍,3倍,4倍,5倍,6倍,7倍,8倍,9倍,10倍,25倍,50倍,75倍,或100倍。在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要高的免疫得分表达水平指与参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平相比,PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平中大于约1.5倍,约1.75倍,约2倍,约2.25倍,约2.5倍,约2.75倍,约3.0倍,或约3.25倍的总体升高。
在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要高的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平指与PD-L1,CXCL9,和IFNG的预先指派的免疫得分表达水平相比,PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平中约10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,90％,95％,96％,97％,98％,或99％或更多的总体升高,通过本领域已知标准方法诸如本文中描述的那些检测。在某些情况中,比参照免疫得分表达水平要高的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平指样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的升高,其中升高是PD-L1,CXCL9,和IFNG的预先指派的免疫得分表达水平的至少约1.5倍,1.75倍,2倍,3倍,4倍,5倍,6倍,7倍,8倍,9倍,10倍,25倍,50倍,75倍,或100倍。在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要高的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平指与PD-L1,CXCL9,和IFNG的预先指派的免疫得分表达水平相比,PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平中大于约1.5倍,约1.75倍,约2倍,约2.25倍,约2.5倍,约2.75倍,约3.0倍,或约3.25倍的总体升高。
(iii)降低的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平
来自具有癌症的个体的样品中不及或低于PD-L1,CXCL9,和IFNG的参照免疫得分表达水平的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平可以指示个体不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。
在一些情况中,样品中在参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的约后第99百分位(等于或低于约99％流行度水平),约后第95百分位(等于或低于约95％流行度水平),约后第90百分位(等于或低于约90％流行度水平),约后第85百分位(等于或低于约85％流行度水平),约后第80百分位(等于或低于约80％流行度水平),约后第75百分位(等于或低于约75％流行度水平),约后第70百分位(等于或低于约70％流行度水平),约后第65百分位(等于或低于约65％流行度水平),约后第60百分位(等于或低于约60％流行度水平),约后第55百分位(等于或低于约55％流行度水平),约后第50百分位(等于或低于约50％流行度水平),约后第45百分位(等于或低于约45％流行度水平),约后第40百分位(等于或低于约40％流行度水平),约后第35百分位(等于或低于约35％流行度水平),约后第30百分位(等于或低于约30％流行度水平),约后第25百分位(等于或低于约25％流行度水平),约后第20百分位(等于或低于约20％流行度水平),约后第15百分位(等于或低于约15％流行度水平),约后第10百分位(等于或低于约10％流行度水平),约后第5百分位(等于或低于约5％流行度水平),或约后第1百分位(等于或低于约1％流行度水平)中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在一些情况中,样品中在参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的约后第10至约后第90百分位,约后第20至约后第80百分位,约后第30至约后第70百分位,约后第40至约后第60百分位,约后第45至约后第55百分位,约后第48至约后第52百分位,约后第49.5至约后第50.5百分位,约后第49.9至约后第50.1百分位,或约后第50百分位中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。例如,在一些情况中,样品中在参照群体中的约10％至约90％流行度,约15至约85％流行度,约20％至约80％流行度,约25％至约75％流行度,约30％至约70％流行度,约35％至约65％流行度,约40％至约60％流行度,约45％至约55％流行度,约48％至约52％流行度,约49.5％至约50.5％流行度,约49.9％至约50.1％流行度之间,或约50％流行度的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要低的免疫得分表达水平指与参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平相比,PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平中约10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,90％,95％,96％,97％,98％,或99％或更多的降低,通过本领域已知标准方法诸如本文中描述的那些检测。在某些情况中,比参照免疫得分表达水平要低的免疫得分表达水平指样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的降低,其中降低参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的至少约1.5倍,1.75倍,2倍,3倍,4倍,5倍,6倍,7倍,8倍,9倍,10倍,25倍,50倍,75倍,或100倍。在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要低的免疫得分表达水平指与参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平相比,PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平中大于约1.5倍,约1.75倍,约2倍,约2.25倍,约2.5倍,约2.75倍,约3.0倍,或约3.25倍的降低。
在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要低的免疫得分表达水平指与PD-L1,CXCL9,和IFNG的预先指派的免疫得分表达水平相比,PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平中约10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,90％,95％,96％,97％,98％,或99％或更多的总体降低,通过本领域已知标准方法诸如本文中描述的那些检测。在某些情况中,比参照免疫得分表达水平要低的免疫得分表达水平指样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的降低,其中降低是PD-L1,CXCL9,和IFNG的预先指派免疫得分表达水平的至少约1.5倍,1.75倍,2倍,3倍,4倍,5倍,6倍,7倍,8倍,9倍,10倍,25倍,50倍,75倍,或100倍。在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要低的免疫得分表达水平指与PD-L1,CXCL9,和IFNG的预先指派免疫得分表达水平相比,PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平中大于约1.5倍,约1.75倍,约2倍,约2.25倍,约2.5倍,约2.75倍,约3.0倍,或约3.25倍的总体降低。
(iv)PD-L1,CXCL9,和IFNG的参照免疫得分表达水平
本文中描述的参照免疫得分表达水平可以基于参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。在一些情况中,本文中描述的参照免疫得分表达水平是包括两种或更多种(例如两种或更多种,三种或更多种,四种或更多种,或五种或更多种)子集的个体的参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平,其中参照群体包括至少一种子集的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平,其中参照群体包括至少一种子集的已经施用一或多剂(例如至少一,两,三,四,五,六,七,八,九,或十或更多剂)PD-L1轴结合拮抗剂(例如作为PD-L1轴结合拮抗剂单一疗法或包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的组合疗法的部分)的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平,其中参照群体包括至少一种子集的已经接受用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体,其中PD-L1轴结合拮抗剂疗法是单一疗法(例如包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的PD-L1轴结合拮抗剂单一疗法)。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平,其中参照群体包括至少一种子集的已经接受用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体,其中PD-L1轴结合拮抗剂疗法是组合疗法(例如包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))和另外的治疗剂(例如抗癌症疗法(例如细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合))的组合疗法)。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平,其中参照群体包括至少一种子集的已经接受用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体,其中非PD-L1轴结合拮抗剂疗法并不包括PD-L1轴结合拮抗剂且包括抗癌症疗法(例如细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合)))。
例如,在一些情况中,参照群体包括已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和已经用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中非PD-L1轴结合拮抗剂疗法不包括PD-L1轴结合拮抗剂。
在一些情况中,PD-L1,CXCL9,和IFNG的参照免疫得分表达水平基于高于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性(例如ORR,PFS,或OS)和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。例如,在一些情况中,PD-L1,CXCL9,和IFNG的参照免疫得分表达水平基于高于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性(例如ORR,PFS,或OS)和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的最大差异最佳地分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
在一些情况中,PD-L1,CXCL9,和IFNG的参照免疫得分表达水平基于低于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性(例如ORR,PFS,或OS)和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。例如,在一些情况中,PD-L1,CXCL9,和IFNG的参照免疫得分表达水平基于低于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性(例如ORR,PFS,或OS)和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的最大差异最佳地分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
在一些情况中,最佳分开或显著分开可以基于自个体的第一和第二子集中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的分析确定的危害比(HR),其中HR小于1,例如约0.95,约0.9,约0.8,约0.7,约0.6,约0.5,约0.4,约0.3,约0.2,约0.1或更低的HR。例如,在特定情况中,最佳分开或显著分开可以基于自个体的第一和第二子集中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的分析确定的危害比(HR),其中HR的95％置信区间的上限小于1,例如约0.95,约0.9,约0.8,约0.7,约0.6,约0.5,约0.4,约0.3,约0.2,约0.1或更低的HR的95％置信区间的上限。
另外/或者,参照免疫得分表达水平可以是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平,其中参照群体包括至少一种子集的不具有癌症(例如不具有NSCLC,UBC,RCC,或TNBC的个体)或具有癌症但尚未治疗的个体。
(v)适应症
本文中描述的方法对于预测具有癌症的个体对用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的治疗响应是有用的。
在一些情况中,癌症可以是肺癌,肾癌,膀胱癌,乳腺癌,结肠直肠癌,卵巢癌,胰腺癌,胃癌,食管癌,间皮瘤,黑素瘤,头和颈癌,甲状腺癌,肉瘤,前列腺癌,成胶质细胞瘤,宫颈癌,胸腺癌,白血病,淋巴瘤,骨髓瘤,蕈样真菌病,梅克尔细胞癌,或血液学恶性。
在某些情况中,癌症可以是肺癌。例如,肺癌可以是非小细胞肺癌(NSCLC),包括但不限于局部晚期或转移性(例如IIIB期,IV期,或复发性)NSCLC。在一些情况中,肺癌(例如NSCLC)是不可切除/不可手术肺癌(例如NSCLC)。例如,可以使用本文中描述的方法来鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有肺癌(例如NSCLC)的个体,方法包括确定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在某些情况中,癌症可以是膀胱癌。例如,膀胱癌可以是尿道上皮膀胱癌,包括但不限于非肌肉侵入性尿道上皮膀胱癌,肌肉侵入性尿道上皮膀胱癌,或转移性尿道上皮膀胱癌。在一些情况中,尿道上皮膀胱癌是转移性尿道上皮膀胱癌。例如,可以使用本文中描述的方法来鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有膀胱癌(例如UBC)的个体,方法包括确定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在某些情况中,癌症可以是肾癌。在一些情况中,肾癌可以是肾细胞癌(RCC),包括I期RCC,II期RCC,III期RCC,IV期RCC,或复发性RCC。例如,可以使用本文中描述的方法来鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有肾癌(例如RCC)的个体,方法包括确定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在某些情况中,癌症可以是乳腺癌。例如,乳腺癌可以是TNBC,雌激素受体阳性乳腺癌,雌激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌,HER2阴性乳腺癌,HER2阳性乳腺癌,雌激素受体阴性乳腺癌,孕酮受体阳性乳腺癌,或孕酮受体阴性乳腺癌。在一些情况中,乳腺癌可以是TNBC。例如,可以使用本文中描述的方法来鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有乳腺癌(例如TNBC)的个体,方法包括确定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在一些情况中,具有癌症,例如本文中描述的癌症的个体先前没有治疗癌症(尚未治疗)。例如,在一些情况中,具有癌症的个体先前没有接受PD-L1轴结合拮抗剂疗法(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))。例如,在一些情况中,PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)将具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的一线治疗的个体。
在一些情况中,具有癌症的个体先前已经接受用于癌症的治疗。在一些情况中,具有癌症的个体先前已经接受包括非PD-L1轴结合拮抗剂疗法(例如抗癌症疗法(例如细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合))的治疗。例如,在一些情况中,PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)将具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的二线治疗的个体。
(vi)治疗益处
受益于接受用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体可以经历例如延迟或阻止癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))发生或复发,缓解症状,削弱癌症的任何直接或间接病理学后果,阻止转移,减缓疾病进展速率,改善或减轻疾病状态,或消退或改善预后。在一些情况中,使用本文中描述的治疗来延迟癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的发生或减缓癌症的进展。在一些情况中,益处可以是总体存活(OS),无进展存活(PFS),完全响应(CR),部分响应(PR),或其组合的升高。
在一些情况中,PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)将个体鉴定为相对于不包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗,可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体,其中益处是OS,PFS,CR,PR,或其组合的升高。
在一些情况中,PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)将个体鉴定为相对于不包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗,可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体,其中益处是OS的升高(例如20％或更多,25％或更多,30％或更多,35％或更多,40％或更多,45％或更多,50％或更多,55％或更多,60％或更多,65％或更多,70％或更多,75％或更多,80％或更多,85％或更多,90％或更多,95％或更多,96％或更多,97％或更多,98％或更多,或99％或更多)。
在一些情况中,PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)将个体鉴定为相对于不包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗,可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体,其中益处是PFS的升高(例如20％或更多,25％或更多,30％或更多,35％或更多,40％或更多,45％或更多,50％或更多,55％或更多,60％或更多,65％或更多,70％或更多,75％或更多,80％或更多,85％或更多,90％或更多,95％或更多,96％或更多,97％或更多,98％或更多,或99％或更多)。
C.四基因免疫得分组合
在特定情况中,可以使用本文中提供的方法和测定法来确定选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的四种基因的免疫得分表达水平。例如,测定步骤可以包括测定表3中列出的任一四基因组合的表达水平。
在一些情况中,确定步骤包括测定表3中列出的四种基因的特定组合和一种或多种另外的与T效应细胞有关的基因的表达水平,例如测定(i)选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的四种基因(例如表3中列出的任一基因组合)和(ii)一种或多种与T效应细胞有关的基因(例如CD8A,GZMA,GZMB,IFNG,EOMES,PRF1,PD-L1,PD-1,CXCL9,CD27,FOXP3,CTLA4,TIGIT,IDO1,CXCL10,CXCL11,PSMB8,PSMB9,TAP1,和/或TAP2中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,至少六种,至少七种,至少八种,至少九种,至少十种,至少十一种,至少十二种,至少十三种,至少十四种,至少十五种,或十六种)的表达水平,其中一种或多种与T效应细胞有关的基因不同于选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的四种基因。
表3:例示性四基因免疫得分组合
本文中提供的是用于鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法,方法包括测定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中表3中列出的四种基因的组合任一的表达水平,其中样品中表3中列出的四种基因的组合的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同的表3中列出的四种基因的组合的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。或者,样品中表3中列出的四种基因的组合的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同的表3中列出的四种基因的组合的免疫得分表达水平)将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
本文中还提供的是用于为具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体选择疗法的方法,方法包括测定来自个体的样品中表3中列出的四种基因的组合的表达水平,其中样品中表3中列出的四种基因的组合的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同的表3中列出的四种基因的组合的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。或者,样品中表3中列出的四种基因的组合的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同的表3中列出的四种基因的组合的免疫得分表达水平)将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
下文关于基因PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的组合描绘的实施例和情况也可以应用于表3中列出的任何四基因组合。
(i)PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达
可以使用本文中提供的方法和测定法来确定PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平。下文进一步描述基于确定PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的各种诊断方法。
本文中提供的是用于鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法,方法包括测定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。或者,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
本文中还提供的是用于为具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体选择疗法的方法,方法包括测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中相对于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。或者,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
本文中进一步提供的是用于确定具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体是否很可能响应包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的方法,方法包括测定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中相对于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平指示个体很可能响应包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。或者,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)指示个体是不太可能响应包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。
本文中进一步提供的是用于预测具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体对包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的响应性的方法,方法包括测定来自个体的样品(例如肿瘤组织)中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中相对于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平指示个体是更有可能响应包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。或者,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)指示个体是更有可能响应包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。
本文中进一步提供的是用于确定具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体会展现受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的可能性的方法,方法包括测定来自个体的样品(例如肿瘤组织)中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中相对于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平指示个体会具有升高的可能性受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。或者,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)指示个体会具有降低的可能性受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。
在一些情况中,可以在施用PD-L1结合拮抗剂前,基于依照任何上述方法确定PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平对具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体提供推荐。在一些情况中,方法进一步包括提供个体会很可能响应或受益于用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的推荐。在一些情况中,方法包括提供为个体选择的疗法包括用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的推荐。
在一些情况中,方法可以进一步包括对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))于个体。在一些情况中,方法进一步包括对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)),其中来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)。PD-L1轴结合拮抗剂可以是本领域已知的或本文中,例如下文节III.F中描述的任何PD-L1轴结合拮抗剂。例如,在一些情况中,PD-L1轴结合拮抗剂是PD-L1结合拮抗剂。在一些情况中,PD-L1结合拮抗剂是抗体。在一些情况中,抗体选自由YW243.55.S70,MPDL3280A(阿特珠单抗),MDX-1105,MEDI4736(度伐单抗),和MSB0010718C(阿维单抗)组成的组。在一些情况中,抗体包含包含SEQ ID NO:9的HVR-H1序列,SEQ ID NO:10的HVR-H2序列,和SEQ ID NO:11的HVR-H3序列的重链；和包含SEQ ID NO:12的HVR-L1序列,SEQ ID NO:13的HVR-L2序列,和SEQ ID NO:14的HVR-L3序列的轻链。在一些情况中,抗体包含包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些情况中,方法进一步包括对个体施用有效量的另外的治疗剂。在一些情况中,另外的治疗剂选自由如本文中描述的细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合组成的组。
或者,在个体确定具有相对于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)降低的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平的情况中,方法可以进一步包括对个体施用有效量的替换或补充PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的抗癌症疗法。例如,替换或补充PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌症疗法可以包括单独的或补充PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))和/或本文中描述的任何另外的治疗剂如本文中描述的细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合,。
(ii)升高的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平
来自具有癌症的个体的样品中超出或高于PD-L1,CXCL9,和/或IFNG的参照免疫得分表达水平(例如参照群体中的或预先指派的得分)的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平可以指示个体更有可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。
例如,在一些情况中,样品中在参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在一些情况中,样品中在参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的约前第10至约前第90百分位,约前第20至约前第80百分位,约前第30至约前第70百分位,约前第40至约前第60百分位,约前第45至约前第55百分位,约前第48至约前第52百分位,约前第49.5至约前第50.5百分位,约前第49.9至约前第50.1百分位,或约前第50百分位中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。例如,在一些情况中,样品中在参照群体中的约10％至约90％流行度,约15％至约85％流行度,约20％至约80％流行度,约25％至约75％流行度,约30％至约70％流行度,约35％至约65％流行度,约40％至约60％流行度,约45％至约55％流行度,约48％至约52％流行度,约49.5％至约50.5％流行度,约49.9％至约50.1％流行度之间,或约50％流行度的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在一些情况中,样品中在参照群体的约前第80百分位(即等于或高于20％流行度水平)中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。在一些情况中,样品中在参照群体的约前第75百分位(即等于或高于25％流行度水平)中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。在一些情况中,样品中在参照群体的约前第50百分位(即等于或高于50％流行度水平)中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。在一些情况中,样品中在参照群体的约前第25百分位(即等于或高于75％流行度水平)中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。在一些情况中,样品中在参照群体的约前第20百分位(即等于或高于80％流行度水平)中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要高的免疫得分表达水平指与参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平相比,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平中约10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,90％,95％,96％,97％,98％,或99％或更多的总体升高,通过本领域已知标准方法诸如本文中描述的那些检测。在某些情况中,比参照免疫得分表达水平要高的免疫得分表达水平指样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平的升高,其中升高是参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的至少约1.5倍,1.75倍,2倍,3倍,4倍,5倍,6倍,7倍,8倍,9倍,10倍,25倍,50倍,75倍,或100倍。在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要高的免疫得分表达水平指与参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平相比,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平中大于约1.5倍,约1.75倍,约2倍,约2.25倍,约2.5倍,约2.75倍,约3.0倍,或约3.25倍的总体升高。
在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要高的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平指与PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的预先指派的免疫得分表达水平相比,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平中约10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,90％,95％,96％,97％,98％,或99％或更多的总体升高,通过本领域已知标准方法诸如本文中描述的那些检测。在某些情况中,比参照免疫得分表达水平要高的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平指样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平的升高,其中升高是PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的预先指派的免疫得分表达水平的至少约1.5倍,1.75倍,2倍,3倍,4倍,5倍,6倍,7倍,8倍,9倍,10倍,25倍,50倍,75倍,或100倍。在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要高的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平指与PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的预先指派的免疫得分表达水平相比,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平中大于约1.5倍,约1.75倍,约2倍,约2.25倍,约2.5倍,约2.75倍,约3.0倍,或约3.25倍的总体升高。
(iii)降低的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平
来自具有癌症的个体的样品中不及或低于PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的参照免疫得分表达水平(例如参照群体中的或预先指派的得分)的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平可以指示个体不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平。
在一些情况中,样品中在参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的约后第99百分位(等于或低于约99％流行度水平),约后第95百分位(等于或低于约95％流行度水平),约后第90百分位(等于或低于约90％流行度水平),约后第85百分位(等于或低于约85％流行度水平),约后第80百分位(等于或低于约80％流行度水平),约后第75百分位(等于或低于约75％流行度水平),约后第70百分位(等于或低于约70％流行度水平),约后第65百分位(等于或低于约65％流行度水平),约后第60百分位(等于或低于约60％流行度水平),约后第55百分位(等于或低于约55％流行度水平),约后第50百分位(等于或低于约50％流行度水平),约后第45百分位(等于或低于约45％流行度水平),约后第40百分位(等于或低于约40％流行度水平),约后第35百分位(等于或低于约35％流行度水平),约后第30百分位(等于或低于约30％流行度水平),约后第25百分位(等于或低于约25％流行度水平),约后第20百分位(等于或低于约20％流行度水平),约后第15百分位(等于或低于约15％流行度水平),约后第10百分位(等于或低于约10％流行度水平),约后第5百分位(等于或低于约5％流行度水平),或约后第1百分位(等于或低于约1％流行度水平)中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在一些情况中,样品中在参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的约后第10至约后第90百分位,约后第20至约后第80百分位,约后第30至约后第70百分位,约后第40至约后第60百分位,约后第45至约后第55百分位,约后第48至约后第52百分位,约后第49.5至约后第50.5百分位,约后第49.9至约后第50.1百分位,或约后第50百分位中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。例如,在一些情况中,样品中在参照群体中的约10％至约90％流行度,约15至约85％流行度,约20％至约80％流行度,约25％至约75％流行度,约30％至约70％流行度,约35％至约65％流行度,约40％至约60％流行度,约45％至约55％流行度,约48％至约52％流行度,约49.5％至约50.5％流行度,约49.9％至约50.1％流行度之间,或约50％流行度的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要低的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平指与参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平相比,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平中约10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,90％,95％,96％,97％,98％,或99％或更多的降低,通过本领域已知标准方法诸如本文中描述的那些检测。在某些情况中,比参照免疫得分表达水平要低的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平指样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平的降低,其中降低参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的至少约1.5倍,1.75倍,2倍,3倍,4倍,5倍,6倍,7倍,8倍,9倍,10倍,25倍,50倍,75倍,或100倍。在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要低的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平指与参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平相比,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平中大于约1.5倍,约1.75倍,约2倍,约2.25倍,约2.5倍,约2.75倍,约3.0倍,或约3.25倍的降低。
在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要低的免疫得分表达水平指与PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的预先指派的免疫得分表达水平相比,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平中约10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,90％,95％,96％,97％,98％,或99％或更多的总体降低,通过本领域已知标准方法诸如本文中描述的那些检测。在某些情况中,比参照免疫得分表达水平要低的免疫得分表达水平指样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平的降低,其中降低是PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的预先指派免疫得分表达水平的至少约1.5倍,1.75倍,2倍,3倍,4倍,5倍,6倍,7倍,8倍,9倍,10倍,25倍,50倍,75倍,或100倍。在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要低的免疫得分表达水平指与PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的预先指派免疫得分表达水平相比,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平中大于约1.5倍,约1.75倍,约2倍,约2.25倍,约2.5倍,约2.75倍,约3.0倍,或约3.25倍的总体降低。
(iv)PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的参照免疫得分表达水平
本文中描述的参照免疫得分表达水平可以基于参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平。在一些情况中,本文中描述的参照免疫得分表达水平是包括两种或更多种(例如两种或更多种,三种或更多种,四种或更多种,或五种或更多种)子集的个体的参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平,其中参照群体包括至少一种子集的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平,其中参照群体包括至少一种子集的已经施用一或多剂(例如至少一,两,三,四,五,六,七,八,九,或十或更多剂)PD-L1轴结合拮抗剂(例如作为PD-L1轴结合拮抗剂单一疗法或包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的组合疗法的部分)的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平,其中参照群体包括至少一种子集的已经接受用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体,其中PD-L1轴结合拮抗剂疗法是单一疗法(例如包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的PD-L1轴结合拮抗剂单一疗法)。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平,其中参照群体包括至少一种子集的已经接受用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体,其中PD-L1轴结合拮抗剂疗法是组合疗法(例如包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))和另外的治疗剂(例如抗癌症疗法(例如细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合))的组合疗法)。
例如,在一些情况中,参照群体包括已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和已经用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中非PD-L1轴结合拮抗剂疗法不包括PD-L1轴结合拮抗剂。
在一些情况中,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的参照免疫得分表达水平基于高于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性(例如ORR,PFS,或OS)和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。例如,在一些情况中,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的参照免疫得分表达水平基于高于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性(例如ORR,PFS,或OS)和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的最大差异最佳地分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
在一些情况中,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的参照免疫得分表达水平基于低于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性(例如ORR,PFS,或OS)和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。例如,在一些情况中,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的参照免疫得分表达水平基于低于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性(例如ORR,PFS,或OS)和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的最大差异最佳地分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
在一些情况中,最佳分开或显著分开可以基于自个体的第一和第二子集中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的分析确定的危害比(HR),其中HR小于1,例如约0.95,约0.9,约0.8,约0.7,约0.6,约0.5,约0.4,约0.3,约0.2,约0.1或更低的HR。例如,在特定情况中,最佳分开或显著分开可以基于自个体的第一和第二子集中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的分析确定的危害比(HR),其中HR的95％置信区间的上限小于1,例如约0.95,约0.9,约0.8,约0.7,约0.6,约0.5,约0.4,约0.3,约0.2,约0.1或更低的HR的95％置信区间的上限。
另外/或者,参照免疫得分表达水平可以是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平,其中参照群体包括至少一种子集的不具有癌症(例如不具有NSCLC,UBC,RCC,或TNBC的个体)或具有癌症但尚未治疗的个体。
(v)适应症
本文中描述的方法对于预测具有癌症的个体对用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的治疗响应是有用的。
在一些情况中,癌症可以是肺癌,肾癌,膀胱癌,乳腺癌,结肠直肠癌,卵巢癌,胰腺癌,胃癌,食管癌,间皮瘤,黑素瘤,头和颈癌,甲状腺癌,肉瘤,前列腺癌,成胶质细胞瘤,宫颈癌,胸腺癌,白血病,淋巴瘤,骨髓瘤,蕈样真菌病,梅克尔细胞癌,或血液学恶性。
在某些情况中,癌症可以是肺癌。例如,肺癌可以是非小细胞肺癌(NSCLC),包括但不限于局部晚期或转移性(例如IIIB期,IV期,或复发性)NSCLC。在一些情况中,肺癌(例如NSCLC)是不可切除/不可手术肺癌(例如NSCLC)。例如,可以使用本文中描述的方法来鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有肺癌(例如NSCLC)的个体,方法包括确定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在某些情况中,癌症可以是膀胱癌。例如,膀胱癌可以是尿道上皮膀胱癌,包括但不限于非肌肉侵入性尿道上皮膀胱癌,肌肉侵入性尿道上皮膀胱癌,或转移性尿道上皮膀胱癌。在一些情况中,尿道上皮膀胱癌是转移性尿道上皮膀胱癌。例如,可以使用本文中描述的方法来鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有膀胱癌(例如UBC)的个体,方法包括确定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在某些情况中,癌症可以是肾癌。在一些情况中,肾癌可以是肾细胞癌(RCC),包括I期RCC,II期RCC,III期RCC,IV期RCC,或复发性RCC。例如,可以使用本文中描述的方法来鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有肾癌(例如RCC)的个体,方法包括确定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在某些情况中,癌症可以是乳腺癌。例如,乳腺癌可以是TNBC,雌激素受体阳性乳腺癌,雌激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌,HER2阴性乳腺癌,HER2阳性乳腺癌,雌激素受体阴性乳腺癌,孕酮受体阳性乳腺癌,或孕酮受体阴性乳腺癌。在一些情况中,乳腺癌可以是TNBC。例如,可以使用本文中描述的方法来鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有乳腺癌(例如TNBC)的个体,方法包括确定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在一些情况中,具有癌症,例如本文中描述的癌症的个体先前没有治疗癌症(尚未治疗)。例如,在一些情况中,具有癌症的个体先前没有接受PD-L1轴结合拮抗剂疗法(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))。例如,在一些情况中,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)将具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的一线治疗的个体。
在一些情况中,具有癌症的个体先前已经接受用于癌症的治疗。在一些情况中,具有癌症的个体先前已经接受包括非PD-L1轴结合拮抗剂疗法(例如抗癌症疗法(例如细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合))的治疗。例如,在一些情况中,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)将具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的二线治疗的个体。
(vi)治疗益处
受益于接受用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体可以经历例如延迟或阻止癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))发生或复发,缓解症状,削弱癌症的任何直接或间接病理学后果,阻止转移,减缓疾病进展速率,改善或减轻疾病状态,或消退或改善预后。在一些情况中,使用本文中描述的治疗来延迟癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的发生或减缓癌症的进展。在一些情况中,益处可以是总体存活(OS),无进展存活(PFS),完全响应(CR),部分响应(PR),或其组合的升高。
在一些情况中,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)将个体鉴定为相对于不包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗,可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体,其中益处是OS,PFS,CR,PR,或其组合的升高。
在一些情况中,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)将个体鉴定为相对于不包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗,可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体,其中益处是OS的升高(例如20％或更多,25％或更多,30％或更多,35％或更多,40％或更多,45％或更多,50％或更多,55％或更多,60％或更多,65％或更多,70％或更多,75％或更多,80％或更多,85％或更多,90％或更多,95％或更多,96％或更多,97％或更多,98％或更多,或99％或更多)。
在一些情况中,PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)将个体鉴定为相对于不包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗,可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体,其中益处是PFS的升高(例如20％或更多,25％或更多,30％或更多,35％或更多,40％或更多,45％或更多,50％或更多,55％或更多,60％或更多,65％或更多,70％或更多,75％或更多,80％或更多,85％或更多,90％或更多,95％或更多,96％或更多,97％或更多,98％或更多,或99％或更多)。
D.五基因免疫得分组合
在特定情况中,可以使用本文中提供的方法和测定法来确定选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的五种基因的免疫得分表达水平。例如,测定步骤可以包括测定表4中列出的任一五基因组合的表达水平。
在一些情况中,确定步骤包括测定表4中列出的五种基因的特定组合和一种或多种另外的与T效应细胞有关的基因的表达水平,例如测定(i)选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的五种基因(例如表4中列出的任一基因组合)和(ii)一种或多种与T效应细胞有关的基因(例如CD8A,GZMA,GZMB,IFNG,EOMES,PRF1,PD-L1,PD-1,CXCL9,CD27,FOXP3,CTLA4,TIGIT,IDO1,CXCL10,CXCL11,PSMB8,PSMB9,TAP1,和/或TAP2中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,至少六种,至少七种,至少八种,至少九种,至少十种,至少十一种,至少十二种,至少十三种,至少十四种,或十五种)的表达水平,其中一种或多种与T效应细胞有关的基因不同于选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的五种基因。
表4:例示性五基因免疫得分组合
PD-L1；CXCL9；IFNG；GZMB；和CD8A
PD-L1；CXCL9；IFNG；GZMB；和PD-1
PD-L1；CXCL9；IFNG；CD8A；和PD-1
PD-L1；CXCL9；GZMB；CD8A；和PD-1
PD-L1；IFNG；GZMB；CD8A；和PD-1
CXCL9；IFNG；GZMB；CD8A；和PD-1
本文中提供的是用于鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法,方法包括测定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中表4中列出的五种基因的组合的表达水平,其中样品中表4中列出的五种基因的组合的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同的表4中列出的五种基因的组合的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。或者,样品中表4中列出的五种基因的组合的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同的表4中列出的五种基因的组合的免疫得分表达水平)将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
本文中还提供的是用于为具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体选择疗法的方法,方法包括测定来自个体的样品中表4中列出的五种基因的组合的表达水平,其中样品中表4中列出的五种基因的组合的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同的表4中列出的五种基因的组合的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。或者,样品中表4中列出的五种基因的组合的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中相同的表4中列出的五种基因的组合的免疫得分表达水平)将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
下文关于基因PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的组合描绘的实施例和情况也可以应用于表4中列出的任一五基因组合。
(i)PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达
可以使用本文中提供的方法和测定法来确定PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平。下文进一步描述基于确定PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的各种诊断方法。
本文中提供的是用于鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法,方法包括测定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。或者,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
本文中还提供的是用于为具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体选择疗法的方法,方法包括测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中相对于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。或者,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
本文中进一步提供的是用于确定具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体是否很可能响应包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的方法,方法包括测定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中相对于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平指示个体很可能响应包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。或者,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)指示个体是不太可能响应包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。
本文中进一步提供的是用于预测具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体对包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的响应性的方法,方法包括测定来自个体的样品(例如肿瘤组织)中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中相对于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平指示个体是更有可能响应包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。或者,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)指示个体是更有可能响应包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。
本文中进一步提供的是用于确定具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体会展现受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的可能性的方法,方法包括测定来自个体的样品(例如肿瘤组织)中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中相对于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平指示个体会具有升高的可能性受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。或者,样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)指示个体会具有降低的可能性受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。
在一些情况中,可以在施用PD-L1结合拮抗剂前,基于依照任何上述方法确定PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-L1的免疫得分表达水平对具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体提供推荐。在一些情况中,方法进一步包括提供个体会很可能响应或受益于用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的推荐。在一些情况中,方法包括提供为个体选择的疗法包括用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的推荐。
在一些情况中,方法可以进一步包括对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))于个体。在一些情况中,方法进一步包括对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)),其中来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)。PD-L1轴结合拮抗剂可以是本领域已知的或本文中,例如下文节III.F中描述的任何PD-L1轴结合拮抗剂。例如,在一些情况中,PD-L1轴结合拮抗剂是PD-L1结合拮抗剂。在一些情况中,PD-L1结合拮抗剂是抗体。在一些情况中,抗体选自由YW243.55.S70,MPDL3280A(阿特珠单抗),MDX-1105,MEDI4736(度伐单抗),和MSB0010718C(阿维单抗)组成的组。在一些情况中,抗体包含包含SEQ ID NO:9的HVR-H1序列,SEQ ID NO:10的HVR-H2序列,和SEQ IDNO:11的HVR-H3序列的重链；和包含SEQ ID NO:12的HVR-L1序列,SEQ ID NO:13的HVR-L2序列,和SEQ ID NO:14的HVR-L3序列的轻链。在一些情况中,抗体包含包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些情况中,方法进一步包括对个体施用有效量的另外的治疗剂。在一些情况中,另外的治疗剂选自由如本文中描述的细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合组成的组。
或者,在个体确定具有相对于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)降低的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平的情况中,方法可以进一步包括对个体施用有效量的替换或补充PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的抗癌症疗法。例如,替换或补充PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌症疗法可以包括单独的或补充PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))和/或本文中描述的任何另外的治疗剂如本文中描述的细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合,。
(ii)升高的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平
来自具有癌症的个体的样品中超出或高于PD-L1,CXCL9,和/或IFNG的参照免疫得分表达水平(例如参照群体中的或预先指派的得分)的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平可以指示个体更有可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗。
例如,在一些情况中,样品中在参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在一些情况中,样品中在参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的约前第10至约前第90百分位,约前第20至约前第80百分位,约前第30至约前第70百分位,约前第40至约前第60百分位,约前第45至约前第55百分位,约前第48至约前第52百分位,约前第49.5至约前第50.5百分位,约前第49.9至约前第50.1百分位,或约前第50百分位中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。例如,在一些情况中,样品中在参照群体中的约10％至约90％流行度,约15％至约85％流行度,约20％至约80％流行度,约25％至约75％流行度,约30％至约70％流行度,约35％至约65％流行度,约40％至约60％流行度,约45％至约55％流行度,约48％至约52％流行度,约49.5％至约50.5％流行度,约49.9％至约50.1％流行度之间,或约50％流行度的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在一些情况中,样品中在参照群体的约前第80百分位(即等于或高于20％流行度水平)中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。在一些情况中,样品中在参照群体的约前第75百分位(即等于或高于25％流行度水平)中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。在一些情况中,样品中在参照群体的约前第50百分位(即等于或高于50％流行度水平)中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。在一些情况中,样品中在参照群体的约前第25百分位(即等于或高于75％流行度水平)中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。在一些情况中,在参照群体的约前第20百分位(即等于或高于80％流行度水平)中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要高的免疫得分表达水平指与参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平相比,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平中约10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,90％,95％,96％,97％,98％,或99％或更多的总体升高,通过本领域已知标准方法诸如本文中描述的那些检测。在某些情况中,比参照免疫得分表达水平要高的免疫得分表达水平指样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的升高,其中升高是参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的至少约1.5倍,1.75倍,2倍,3倍,4倍,5倍,6倍,7倍,8倍,9倍,10倍,25倍,50倍,75倍,或100倍。在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要高的免疫得分表达水平指与参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平相比,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平中大于约1.5倍,约1.75倍,约2倍,约2.25倍,约2.5倍,约2.75倍,约3.0倍,或约3.25倍的总体升高。
在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要高的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平指与PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的预先指派的免疫得分表达水平相比,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平中约10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,90％,95％,96％,97％,98％,或99％或更多的总体升高,通过本领域已知标准方法诸如本文中描述的那些检测。在某些情况中,比参照免疫得分表达水平要高的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平指样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的升高,其中升高是PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的预先指派的免疫得分表达水平的至少约1.5倍,1.75倍,2倍,3倍,4倍,5倍,6倍,7倍,8倍,9倍,10倍,25倍,50倍,75倍,或100倍。在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要高的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平指与PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的预先指派的免疫得分表达水平相比,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平中大于约1.5倍,约1.75倍,约2倍,约2.25倍,约2.5倍,约2.75倍,约3.0倍,或约3.25倍的总体升高。
(iii)降低的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平
来自具有癌症的个体的样品中不及或低于PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的参照免疫得分表达水平(例如参照群体中的或预先指派的得分)的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平可以指示个体不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平。
例如,在一些情况中,样品中在参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的约后第99百分位(等于或低于约99％流行度水平),约后第95百分位(等于或低于约95％流行度水平),约后第90百分位(等于或低于约90％流行度水平),约后第85百分位(等于或低于约85％流行度水平),约后第80百分位(等于或低于约80％流行度水平),约后第75百分位(等于或低于约75％流行度水平),约后第70百分位(等于或低于约70％流行度水平),约后第65百分位(等于或低于约65％流行度水平),约后第60百分位(等于或低于约60％流行度水平),约后第55百分位(等于或低于约55％流行度水平),约后第50百分位(等于或低于约50％流行度水平),约后第45百分位(等于或低于约45％流行度水平),约后第40百分位(等于或低于约40％流行度水平),约后第35百分位(等于或低于约35％流行度水平),约后第30百分位(等于或低于约30％流行度水平),约后第25百分位(等于或低于约25％流行度水平),约后第20百分位(等于或低于约20％流行度水平),约后第15百分位(等于或低于约15％流行度水平),约后第10百分位(等于或低于约10％流行度水平),约后第5百分位(等于或低于约5％流行度水平),或约后第1百分位(等于或低于约1％流行度水平)中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在一些情况中,样品中在参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的约后第10至约后第90百分位,约后第20至约后第80百分位,约后第30至约后第70百分位,约后第40至约后第60百分位,约后第45至约后第55百分位,约后第48至约后第52百分位,约后第49.5至约后第50.5百分位,约后第49.9至约后第50.1百分位,或约后第50百分位中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。例如,在一些情况中,样品中在参照群体中的约10％至约90％流行度,约15至约85％流行度,约20％至约80％流行度,约25％至约75％流行度,约30％至约70％流行度,约35％至约65％流行度,约40％至约60％流行度,约45％至约55％流行度,约48％至约52％流行度,约49.5％至约50.5％流行度,约49.9％至约50.1％流行度之间,或约50％流行度的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要低的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平指与参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平相比,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平中约10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,90％,95％,96％,97％,98％,或99％或更多的降低,通过本领域已知标准方法诸如本文中描述的那些检测。在某些情况中,比参照免疫得分表达水平要低的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平指样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的降低,其中降低参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的至少约1.5倍,1.75倍,2倍,3倍,4倍,5倍,6倍,7倍,8倍,9倍,10倍,25倍,50倍,75倍,或100倍。在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要低的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平指与参照样品,参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平相比,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平中大于约1.5倍,约1.75倍,约2倍,约2.25倍,约2.5倍,约2.75倍,约3.0倍,或约3.25倍的降低。
在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要低的免疫得分表达水平指与PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的预先指派的免疫得分表达水平相比,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平中约10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％,90％,95％,96％,97％,98％,或99％或更多的总体降低,通过本领域已知标准方法诸如本文中描述的那些检测。在某些情况中,比参照免疫得分表达水平要低的免疫得分表达水平指样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的降低,其中降低是PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的预先指派免疫得分表达水平的至少约1.5倍,1.75倍,2倍,3倍,4倍,5倍,6倍,7倍,8倍,9倍,10倍,25倍,50倍,75倍,或100倍。在一些情况中,比参照免疫得分表达水平要低的免疫得分表达水平指与PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的预先指派免疫得分表达水平相比,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平中大于约1.5倍,约1.75倍,约2倍,约2.25倍,约2.5倍,约2.75倍,约3.0倍,或约3.25倍的总体降低。
(iv)PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和/或PD-1的参照免疫得分表达水平
本文中描述的参照免疫得分表达水平可以基于参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平。在一些情况中,本文中描述的参照免疫得分表达水平是包括两种或更多种(例如两种或更多种,三种或更多种,四种或更多种,或五种或更多种)子集的个体的参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平,其中参照群体包括至少一种子集的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平,其中参照群体包括至少一种子集的已经施用一或多剂(例如至少一,两,三,四,五,六,七,八,九,或十或更多剂)PD-L1轴结合拮抗剂(例如作为PD-L1轴结合拮抗剂单一疗法或包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的组合疗法的部分)的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平,其中参照群体包括至少一种子集的已经接受用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体,其中PD-L1轴结合拮抗剂疗法是单一疗法(例如包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的PD-L1轴结合拮抗剂单一疗法)。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平,其中参照群体包括至少一种子集的已经接受用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体,其中PD-L1轴结合拮抗剂疗法是组合疗法(例如包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))和另外的治疗剂(例如抗癌症疗法(例如细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合))的组合疗法)。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平,其中参照群体包括至少一种子集的已经接受用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体,其中非PD-L1轴结合拮抗剂疗法不包括PD-L1轴结合拮抗剂且包括抗癌症疗法(例如细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合)。
例如,在一些情况中,参照群体包括已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和已经用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中非PD-L1轴结合拮抗剂疗法不包括PD-L1轴结合拮抗剂。
在一些情况中,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的参照免疫得分表达水平基于高于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性(例如ORR,PFS,或OS)和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。例如,在一些情况中,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的参照免疫得分表达水平基于高于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性(例如ORR,PFS,或OS)和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的最大差异最佳地分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
在一些情况中,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的参照免疫得分表达水平基于低于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性(例如ORR,PFS,或OS)和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。例如,在一些情况中,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的参照免疫得分表达水平基于低于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性(例如ORR,PFS,或OS)和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的最大差异最佳地分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
在一些情况中,最佳分开或显著分开可以基于自个体的第一和第二子集中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的分析确定的危害比(HR),其中HR小于1,例如约0.95,约0.9,约0.8,约0.7,约0.6,约0.5,约0.4,约0.3,约0.2,约0.1或更低的HR。例如,在特定情况中,最佳分开或显著分开可以基于自个体的第一和第二子集中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的分析确定的危害比(HR),其中HR的95％置信区间的上限小于1,例如约0.95,约0.9,约0.8,约0.7,约0.6,约0.5,约0.4,约0.3,约0.2,约0.1或更低的HR的95％置信区间的上限。
另外/或者,参照免疫得分表达水平可以是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平,其中参照群体包括至少一种子集的不具有癌症(例如不具有NSCLC,UBC,RCC,或TNBC的个体)或具有癌症但尚未治疗的个体。
(v)适应症
本文中描述的方法对于预测具有癌症的个体对用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的治疗响应是有用的。
在一些情况中,癌症可以是肺癌,肾癌,膀胱癌,乳腺癌,结肠直肠癌,卵巢癌,胰腺癌,胃癌,食管癌,间皮瘤,黑素瘤,头和颈癌,甲状腺癌,肉瘤,前列腺癌,成胶质细胞瘤,宫颈癌,胸腺癌,白血病,淋巴瘤,骨髓瘤,蕈样真菌病,梅克尔细胞癌,或血液学恶性。
在某些情况中,癌症可以是肺癌。例如,肺癌可以是非小细胞肺癌(NSCLC),包括但不限于局部晚期或转移性(例如IIIB期,IV期,或复发性)NSCLC。在一些情况中,肺癌(例如NSCLC)是不可切除/不可手术肺癌(例如NSCLC)。例如,可以使用本文中描述的方法来鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有肺癌(例如NSCLC)的个体,方法包括确定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在某些情况中,癌症可以是膀胱癌。例如,膀胱癌可以是尿道上皮膀胱癌,包括但不限于非肌肉侵入性尿道上皮膀胱癌,肌肉侵入性尿道上皮膀胱癌,或转移性尿道上皮膀胱癌。在一些情况中,尿道上皮膀胱癌是转移性尿道上皮膀胱癌。例如,可以使用本文中描述的方法来鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有膀胱癌(例如UBC)的个体,方法包括确定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在某些情况中,癌症可以是肾癌。在一些情况中,肾癌可以是肾细胞癌(RCC),包括I期RCC,II期RCC,III期RCC,IV期RCC,或复发性RCC。例如,可以使用本文中描述的方法来鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有肾癌(例如RCC)的个体,方法包括确定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在某些情况中,癌症可以是乳腺癌。例如,乳腺癌可以是TNBC,雌激素受体阳性乳腺癌,雌激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌,HER2阴性乳腺癌,HER2阳性乳腺癌,雌激素受体阴性乳腺癌,孕酮受体阳性乳腺癌,或孕酮受体阴性乳腺癌。在一些情况中,乳腺癌可以是TNBC。例如,可以使用本文中描述的方法来鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有乳腺癌(例如TNBC)的个体,方法包括确定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
在一些情况中,具有癌症,例如本文中描述的癌症的个体先前没有治疗癌症(尚未治疗)。例如,在一些情况中,具有癌症的个体先前没有接受PD-L1轴结合拮抗剂疗法(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))。例如,在一些情况中,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)将具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的一线治疗的个体。
在一些情况中,具有癌症的个体先前已经接受用于癌症的治疗。在一些情况中,具有癌症的个体先前已经接受包括非PD-L1轴结合拮抗剂疗法(例如抗癌症疗法(例如细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合))的治疗。例如,在一些情况中,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)将具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的二线治疗的个体。
(vi)治疗益处
受益于接受用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体可以经历例如延迟或阻止癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))发生或复发,缓解症状,削弱癌症的任何直接或间接病理学后果,阻止转移,减缓疾病进展速率,改善或减轻疾病状态,或消退或改善预后。在一些情况中,使用本文中描述的治疗来延迟癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的发生或减缓癌症的进展。在一些情况中,益处可以是总体存活(OS),无进展存活(PFS),完全响应(CR),部分响应(PR),或其组合的升高。
在一些情况中,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)将个体鉴定为相对于不包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗,可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体,其中益处是OS,PFS,CR,PR,或其组合的升高。
在一些情况中,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)将个体鉴定为相对于不包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗,可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体,其中益处是OS的升高(例如20％或更多,25％或更多,30％或更多,35％或更多,40％或更多,45％或更多,50％或更多,55％或更多,60％或更多,65％或更多,70％或更多,75％或更多,80％或更多,85％或更多,90％或更多,95％或更多,96％或更多,97％或更多,98％或更多,或99％或更多)。
在一些情况中,PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)将个体鉴定为相对于不包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗,可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体,其中益处是PFS的升高(例如20％或更多,25％或更多,30％或更多,35％或更多,40％或更多,45％或更多,50％或更多,55％或更多,60％或更多,65％或更多,70％或更多,75％或更多,80％或更多,85％或更多,90％或更多,95％或更多,96％或更多,97％或更多,98％或更多,或99％或更多)。
E.六基因免疫得分组合
在特定情况中,可以使用本文中提供的方法和测定法来确定PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中所有六种的免疫得分表达水平。
在一些情况中,确定步骤包括测定所有六种基因和一种或多种另外的与T效应细胞有关的基因的表达水平,例如测定(i)PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中所有六种和(ii)一种或多种与T效应细胞有关的基因(例如CD8A,GZMA,GZMB,IFNG,EOMES,PRF1,PD-L1,PD-1,CXCL9,CD27,FOXP3,CTLA4,TIGIT,IDO1,CXCL10,CXCL11,PSMB8,PSMB9,TAP1,和/或TAP2中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,至少六种,至少七种,至少八种,至少九种,至少十种,至少十一种,至少十二种,至少十三种,或十四种)的表达水平,其中一种或多种与T效应细胞有关的基因不同于PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1。
本文中提供的是用于鉴定可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法,方法包括测定来自个体的样品(例如肿瘤组织样品)中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中所有六种的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。或者,样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
本文中还提供的是用于为具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体选择疗法的方法,方法包括测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)将个体鉴定为可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。或者,样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)将个体鉴定为不太可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。
还具体涵盖下文节II.B(i-vi),II.C(i-vi),II.D(i-vi),和II.E(i-vi)中描述的实施例和实施方案以应用于PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中所有六种的免疫得分表达水平。
F.表达水平的测定
(i)检测方法
本文中描述的基因(例如选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平可以基于核酸表达水平,优选mRNA表达水平。可以基于本领域已知的任何合适的标准定性和/或定量测定本文中描述的基因存在和/或表达水平/量,包括但不限于DNA,mRNA,cDNA,蛋白质,蛋白质片段,和/或基因拷贝数。
在一些情况中,可以通过基于聚合酶链式反应(PCR)的测定法测量本文中描述的基因(例如选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的核酸表达水平,例如定量PCR,实时PCR,定量实时PCR(qRT-PCR),逆转录酶PCR(RT-PCR),和逆转录酶定量PCR(RT-qPCR)。用于实施定量PCR测定法的平台包括Fluidigm(例如BIOMARKTM HD System)。其它基于扩增的方法包括例如转录物介导的扩增(TMA),链置换扩增(SDA),基于核酸序列的扩增(NASBA),和信号放大方法诸如bDNA。
在一些情况中,还可以通过基于测序的技术测量本文中描述的基因(例如,选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的核酸表达水平,诸如例如RNA-seq,基因表达连续分析(SAGE),高通量测序技术(例如大量平行测序),和Sequenom技术。还可以通过例如NanoString nCounter,和高覆盖率表达概况分析(HiCEP)测量核酸表达水平(例如选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的表达水平)。另外的用于评估基因和基因产物的状态的方案可见于例如Ausubel et al.,eds.,1995,Current Protocols In Molecular Biology,单元2(Northern印迹),4(Southern印迹),15(免疫印迹)和18(PCR分析)。
用于检测本文中描述的基因(例如选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的核酸水平的其它方法包括通过微阵列技术检查或检测组织或细胞样品中的mRNA,诸如靶mRNA的方案。使用核酸微阵列,逆转录并标记来自测试和对照组织样品的测试和对照mRNA样品以生成cDNA探针。然后探针与在固体支持物上固定化的核酸阵列杂交。配置阵列使得阵列的每个成员的序列和位置是知道的。经标记探针与特定阵列成员的杂交指示自其衍生探针的样品表达该基因。
可以用可检测标志物标记引物和探针,诸如例如放射同位素,荧光化合物,生物发光化合物,化学发光化合物,金属螯合剂,或酶。可以使用此类探针和引物来检测样品中所表达的基因的存在,诸如选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合。正如熟练技术人员会理解的,可以基于本文中提供的序列(或,在基因组DNA的情况中,它们的邻近序列)制备许多不同引物和探针并有效用于扩增,克隆,和/或测定本文中描述的基因的存在和/或表达水平。
检测本文中描述的基因(例如,选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的核酸表达水平的其它方法包括电泳,Northern和Southern印迹分析,原位杂交(例如单路或多路核酸原位杂交),RNA酶保护测定法,和微阵列(例如Illumina BEADARRAYTM技术；用于检测基因表达的珠阵列(BADGE))。
在一些情况中,可以通过多种方法学分析本文中描述的基因的免疫得分表达水平(例如选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合的免疫得分表达水平)),包括但不限于RNA-seq,PCR,RT-qPCR,qPCR,多路qPCR,多路RT-qPCR,基因表达测定法,微阵列分析,基因表达连续分析(SAGE),Northern印迹分析,MassARRAY,ISH,和全基因组测序,或其组合。
在又一些情况中,可以使用选自由RNA-seq,RT-qPCR,qPCR,多路qPCR,多路RT-qPCR,微阵列分析,SAGE,MassARRAY技术,FACS,Western印迹,ELISA,免疫沉淀,免疫组织化学,免疫荧光,放射免疫测定法,点印迹,免疫检测方法,HPLC,表面等离振子共振,光谱术,质谱术,HPLC,和ISH,或其组合组成的组的方法检测样品中本文中描述的基因的免疫得分表达水平(例如选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合的免疫得分表达水平))。
在一些情况中,使用RT-qPCR检测本文中描述的基因的免疫得分表达水平(例如选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合的免疫得分表达水平))。例如,在一些情况中,使用RT-qPCR基于mRNA表达水平检测选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合的免疫得分表达水平。在一些情况中,使用RT-qPCR检测基于表1中列出的两种基因的组合任一的mRNA表达水平的免疫得分表达水平。在一些情况中,使用RT-qPCR检测基于表2中列出的三种基因的组合任一(例如PD-L1,IFNG,和CXCL9)的mRNA表达水平的免疫得分表达水平。在一些情况中,使用RT-qPCR检测基于表3中列出的四种基因的组合任一(例如PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A)的mRNA表达水平的免疫得分表达水平。在一些情况中,使用RT-qPCR检测基于表3中列出的五种基因任一(例如PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1)的mRNA的表达水平的免疫得分表达水平。在一些情况中,使用RT-qPCR检测基于PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,和CD8A中所有六种的mRNA表达水平的免疫得分表达水平。
在一些情况中,使用RNA-seq检测选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平。例如,在一些情况中,使用RNA-seq检测基于PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,或CD8A之一的组合任一的mRNA表达水平的免疫得分表达水平。在一些情况中,使用RNA-seq检测基于表1中列出的两种基因的组合任一的mRNA表达水平的免疫得分表达水平。在一些情况中,使用RNA-seq检测基于表2中列出的三种基因的组合任一(例如PD-L1,IFNG,和CXCL9)的mRNA表达水平的免疫得分表达水平。在一些情况中,使用RNA-seq检测基于表3中列出的四种基因的组合任一(例如PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A)的mRNA表达水平的免疫得分表达水平。在一些情况中,使用RNA-seq检测基于表4中列出的五种基因任一(例如PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1)的mRNA表达水平的免疫得分表达水平。在一些情况中,使用RNA-seq检测基于PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,和CD8A中所有六种的mRNA表达水平的免疫得分表达水平。
(ii)RT-qPCR
在一些情况中,可以使用逆转录定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)检测本文中描述的基因(例如选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的核酸表达水平。RT-qPCR技术是PCR的一种形式,其中要扩增的核酸是RNA,首先将其逆转录成cDNA并在PCR反应的每个步骤测量PCR产物的量。由于RNA不能充当PCR的模板,通过PCR进行基因表达概况分析的第一步是将RNA模板逆转录成cDNA,接着是它在PCR反应中的扩增。例如,逆转录酶可以包括禽类成髓细胞白血病病毒逆转录酶(AMV-RT)或莫洛尼(Moloney)鼠白血病病毒逆转录酶(MMLV-RT)。典型地使用特异性引物,随机六聚物,或寡聚dT引物引发逆转录步骤,取决于表达概况分析的情况和目标。例如,可以遵循制造商的说明书使用GENEAMPTM RNA PCR试剂盒(Perkin Elmer,Calif,USA)逆转录提取的RNA。然后可以在后续PCR反应使用衍生的cDNA作为模板。
PCR技术的一种变化是定量实时PCR(qRT-PCR),其经由双重标记的荧光生成探针(即探针)测量PCR产物积累。定量实时聚合酶链式反应技术指PCR的一种形式,其中在PCR反应的每个步骤测量PCR产物的量。这种技术已经描述于多份出版物,包括Cronin et al.,Am.J.Pathol.164(1):35-42(2004)；和Ma et al.,Cancer Cell 5:607-616(2004)。实时PCR与定量竞争性PCR(其中使用每种靶序列的内部竞争物进行标准化)和/或定量比较性PCR(使用样品内含有的标准化基因或持家基因进行PCR)二者兼容。更多详情参见例如Held et al.,Genome Research 6:986-994(1996)。
多份发表的期刊论文给出了使用固定的、石蜡包埋的组织作为RNA来源用于基因表达序型分析的代表性方案的步骤,包括mRNA分离、纯化、引物延伸和扩增(例如Godfreyet al.,Molec.Diagnostics 2:84-91(2000)；Specht et al.,Am.J.Pathol.158:419-29(2001))。简言之,一种代表性方法由切出石蜡包埋的肿瘤组织样品的切片(约10微米切片)开始。然后,提取RNA,并去除蛋白质和DNA。分析RNA浓度后,在必要时可包括RNA修复和/或扩增步骤,并使用基因特异启动子逆转录RNA,随后是PCR。
可以作为循环阈值(Ct)表述通过基于扩增的方法(例如RT-qPCR)测定的核酸表达水平。自这个值,可以确定每种基因的标准化表达水平,例如使用如下ΔCt(dCt)方法:Ct(对照/参照基因)–Ct(感兴趣基因/靶基因)＝dCt(感兴趣基因/靶基因)。本领域技术人员会领会得到的dCt值可以是负的dCt值或正的dCt值。如本文中定义的,dCt值越高指示感兴趣基因的表达水平相对于对照基因越高。反之,dCt值越低指示感兴趣基因的表达水平相对于对照基因越低。在其中已经测定多种基因的表达水平的情况中,然后可以使用每种基因的表达水平(例如表述为dCt值)来确定代表多种基因的合计或综合表达水平的单一值(例如免疫得分表达水平)。免疫得分表达水平可以是为每种靶基因/感兴趣基因确定的dCt值的均值或中值。如此,在一些情况中,本文中描述的免疫得分表达水平可以是为选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合)确定的dCt值的均值或中值。如本文中定义的,平均dCt或中值dCt值越高指示多种靶基因的合计表达水平相对于对照基因(或多种对照基因)越高。平均dCt或中值dCt值越低指示合计多种靶基因的表达水平相对于对照基因(或多种对照基因)越低。如本文中描述的,可以继而将免疫得分表达水平与如本文中进一步定义的参照免疫得分表达水平比较。
在一种特定情况,可以使用包括下述步骤的方法确定本文中描述的核酸表达水平:
(a)获得或提供来自个体的样品,其中样品包括肿瘤组织样品(例如石蜡包埋的,福尔马林固定的NSCLC,UBC,RCC,或TNBC肿瘤组织样品)；
(b)自所述样品分离mRNA；
(c)实施mRNA逆转录成cDNA(例如对于选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))；
(d)使用PCR扩增cDNA(例如对于选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))；和
(e)量化核酸表达水平(例如对于选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))。
可以在单一测定法中检测一种或多种基因(例如选自PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,CXCL9,或PD-1的一种,两种,三种,四种,五种,或六种基因),取决于所使用的引物或探针。而且,可以在一个或多个管(例如一,二,三,四,五,或六或更多个管)间实施测定法。
在一些情况中,方法进一步包含(f)将所述样品中基因(例如选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的核酸表达水平针对一种或多种参照基因(例如一种,两种,三种,四种,五种,六种,七种,八种,九种,或更多种参照基因,例如持家基因(例如TMEM55B))的表达水平标准化。例如,可以使用RT-qPCR分析本文中描述的基因((例如,选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平以生成反映所分析的基因的标准化平均dCT值的免疫得分表达水平。在本文中提供的实施例1-4中可找到通过此类方法生成的例示性免疫得分表达水平。
(iii)RNA-seq
在一些情况中,可以使用RNA-seq检测本文中描述的基因(例如,选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的核酸表达水平。RNA-seq,也称作全转录物组鸟枪测序(WTSS),指使用高通量测序技术对cDNA测序和/或量化以获得关于样品的RNA内容的信息。描述RNA-Seq的出版物包括:Wang et al.,“RNA-Seq:arevolutionary tool for transcriptomics”,Nature Reviews Genetics 10(1):57-63(January 2009)；Ryan et al.,BioTechniques 45(1):81-94(2008)；和Maher et al.,“Transcriptome sequencing to detect gene fusions in cancer”,Nature 458(7234):97-101(January 2009)。
(iv)样品
可以自怀疑具有或诊断为具有癌症,因而很可能需要治疗的个体或自并不怀疑具有癌症或不具有癌症但具有癌症家族史的健康个体取得样品。对于评估基因表达,可以在本发明的方法中使用样品(诸如那些含有细胞,或由这些细胞生成的蛋白质或核酸)。可以通过评估样品(例如组织样品,例如肿瘤组织样品,诸如活检)中标志物的量(例如绝对量或浓度)来测定基因的表达水平。另外,可以在含有可检测水平的基因的体液或排泄物中评估基因的水平。在本发明中作为样品有用的体液或排泄物包括例如血液,尿液,唾液,粪便,胸水,淋巴液,痰液,腹水,前列腺液,脑脊液(CSF),或任何其它身体分泌物或其衍生物。词语血液/血意图包括全血,血浆,血清,或血液的任何衍生物。在此类体液或排泄物中评估基因在其中侵入性采样方法不适宜或不方便的情况中有时可能是优选的。在其它实施方案中,肿瘤组织样品是优选的。
样品可以是冷冻的,新鲜的,固定的(例如福尔马林固定的),离心的,和/或包埋的(例如石蜡包埋的),等。可以在评估样品中标志物的量前将细胞样品提交多种公知的收集后制备和贮存技术(例如核酸和/或蛋白质提取,固定,贮存,冷冻,超滤,浓缩,蒸发,离心,等)。同样,也可以将活检提交收集后制备和贮存技术,例如固定,诸如福尔马林固定。
在一种特定情况中,样品是临床样品。在另一种情况,在诊断测定法,诸如本发明的诊断测定法或诊断方法中使用样品。在一些情况中,样品是自原发性或转移性肿瘤获得的。常常使用组织活检来获得肿瘤组织的代表块。或者,可以以已知或认为含有感兴趣肿瘤细胞的组织或流体的形式间接获得肿瘤细胞。例如,可以通过切除,支气管镜检术,细针抽吸,支气管灌洗,或自痰液,胸水或血液获得肺癌损害的样品。可以自癌症或肿瘤组织或自其它身体样品,诸如尿液,痰液,血清或血浆检测基因或基因产物。上文关于检测癌性样品中的靶基因或基因产物讨论的相同技术可以应用于其它身体样品。癌细胞可以自癌症损害脱落并在此类身体样品中出现。通过筛选此类身体样品,可以对这些癌症实现简单早期诊断。另外,可以通过对此类身体样品测试靶基因或基因产物更加容易地监测疗法的进展。
在一些情况中,来自个体的样品是组织样品,全血样品,血浆样品,血清样品,或其组合。在一些情况中,样品是组织样品。在一些情况中,样品是肿瘤组织样品。在一些情况中,样品是在用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))治疗前获得的。在一些情况中,组织样品是福尔马林固定且石蜡包埋(FFPE)的样品,存档的样品,新鲜的样品,或冷冻的样品。
在一些情况中,来自个体的样品是组织样品。在一些情况中,组织样品是肿瘤组织样品(例如活检组织)。在一些情况中,肿瘤组织样品包括肿瘤细胞,肿瘤浸润性免疫细胞,基质细胞,或其组合。在一些情况中,组织样品是肺组织。在一些情况中,组织样品是膀胱组织。在一些情况中,组织样品是肾组织。在一些情况中,组织样品是乳腺组织。在一些情况中,组织样品是皮肤组织。在一些情况中,组织样品是胰腺组织。在一些情况中,组织样品是胃组织。在一些情况中,组织样品是食管组织。在一些情况中,组织样品是间皮组织。在一些情况中,组织样品是甲状腺组织。在一些情况中,组织样品是结肠直肠组织。在一些情况中,组织样品是头或颈组织。在一些情况中,组织样品是骨肉瘤组织。在一些情况中,组织样品是前列腺组织。在一些情况中,组织样品是卵巢组织,HCC(肝),血细胞,淋巴结,或骨/骨髓。
在一些情况中,肿瘤组织样品是自恶性癌性肿瘤(即癌症)提取的。在一些情况中,癌症是实体瘤,或非实体或软组织肿瘤。软组织肿瘤的例子包括白血病(例如慢性髓性白血病,急性髓性白血病,成人急性成淋巴细胞性白血病,急性髓性白血病,成熟B细胞急性成淋巴细胞性白血病,慢性淋巴细胞性白血病,多形细胞白血病(polymphocytic leukemia),或毛细胞白血病)或淋巴瘤(例如非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤,皮肤T细胞淋巴瘤,或霍奇金氏病)。实体瘤包括除了血液,骨髓,或淋巴系统以外的身体组织任何癌症。实体瘤可以进一步分成上皮细胞起源的那些和非上皮细胞起源的那些。上皮细胞实体瘤的例子包括胃肠道,结肠,结直肠(例如基底样结肠直肠癌),乳腺,前列腺,肺,肾,肝,胰腺,卵巢(例如子宫内膜样卵巢癌),头和颈,口腔,胃,十二指肠,小肠,大肠,肛门,胆囊,阴唇,鼻咽,皮肤,子宫,男性生殖器官,泌尿器官(例如尿路上皮癌,发育异常尿路上皮癌,移行细胞癌),膀胱,和皮肤的肿瘤。非上皮起源的实体瘤包括肉瘤,脑瘤,和骨瘤。在一些情况中,癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些情况中,癌症是二线或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌。在一些情况中,癌症是腺癌。在一些情况中,癌症是鳞状细胞癌。
(v)RNA提取
在检测核酸的水平前,可以自靶样品分离mRNA。在一些情况中,mRNA是自肿瘤或肿瘤细胞系,或者,正常组织或细胞系分离的总RNA。可以自多种肿瘤组织,包括乳腺,肺,结肠,前列腺,脑,肝,肾,胰腺,胃,胆囊,脾,胸腺,睾丸,卵巢,子宫,等,相应的正常组织,或肿瘤细胞系分离RNA。如果mRNA的来源是原发性肿瘤的话,可以例如自冷冻的或存档的石蜡包埋且固定(例如福尔马林固定)的组织样品提取mRNA。用于mRNA提取的通用方法是本领域公知的且公开于分子生物学的标准教科书,包括Ausubel et al.,Current Protocols ofMolecular Biology,John Wiley and Sons(1997)。用于自石蜡包埋的组织提取RNA的方法公开于例如Rupp and Locker,Lab Invest.56:A67(1987),和De Andres et al.,BioTechniques 18:42044(1995)。特别是,可以使用来自制造商,诸如Qiagen的纯化试剂盒,缓冲液套组,和蛋白酶遵照制造商的说明书实施RNA分离。例如,可以使用Qiagen RNeasy迷你柱分离来自培养物中的细胞的总RNA。其它可商购的RNA分离试剂盒包括完整DNA和RNA纯化试剂盒(Madison,Wis.),和石蜡块RNA分离试剂盒(Ambion,Inc.)。可以例如通过使用RNA Stat-60(TelTest)分离来自组织样品的总RNA。也可以例如通过氯化铯密度梯度离心分离自肿瘤组织样品制备的RNA。
(vi)免疫得分表达水平
免疫得分表达水平可以反映本文中描述的一种或多种基因(例如选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的表达水平。在某些情况中,为了确定免疫得分表达水平,使用本领域已知的任一标准标准化方法将每一种基因的检测的表达水平标准化。本领域技术人员会领会所使用的标准化方法可能取决于所使用的基因表达方法学(例如,可以为RT-qPCR方法学的背景中的标准化使用一种或多种持家基因,但是可以使用全基因组或实质性全基因组作为RNA-seq方法学的背景中的标准化基线)。例如,可以将测定的每一种基因的检测的表达水平针对所测定的基因的量中的差异,所使用的样品的质量的变异性,和/或测定法运行之间的变异性二者标准化。
在一些情况中,可以通过检测某些一种或多种标准化基因,包括参照基因(例如持家基因(例如TMEM55B))的表达来实现标准化。例如,在一些情况中,可以将使用本文中描述的方法检测的核酸表达水平(例如对于选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))针对一种或多种参照基因(例如一种,两种,三种,四种,五种,六种,七种,八种,九种,或更多种参照基因,例如持家基因(例如TMEM55B))的表达水平标准化。或者,标准化可以基于所有测定的基因的平均信号或中值信号。在逐个基因基础上,可以将受试肿瘤mRNA的测量的标准化量与在参照免疫得分表达水平中找到的量比较。在要分析的特定受试样品中测量的存在和/或表达水平/量会落在这个范围内的一些百分位处,其可以通过本领域公知的方法来确定。
在其它情况中,为了确定免疫得分表达水平,没有将每一种测定的基因的检测的表达水平标准化。
免疫得分表达水平可以反映本文中描述的单一基因或多种基因的合计或综合表达水平(例如对于选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))。可以使用本领域已知的任何统计办法来确定免疫得分表达水平。
例如,免疫得分表达水平可以反映中值表达水平,均值表达水平,或反映测定的基因组合的合计Z得分表达水平的数值(例如对于选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))。
在一些情况中,免疫得分表达水平反映中值标准化表达水平,均值标准化表达水平,或反映测定的基因组合的合计Z得分标准化表达水平的数值(例如对于选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))。
例如,免疫得分表达水平可以反映表1中列出的两种基因的组合中每一种基因的表达水平的平均值(均值)。在一些情况中,免疫得分表达水平反映表1中列出的两种基因的组合中每一种基因的标准化表达水平的平均值(均值)(例如针对参照基因,例如持家基因,例如TMEM55B标准化的)。在一些情况中,免疫得分表达水平反映表1中列出的两种基因的组合中每一种基因的表达水平的中值。在一些情况中,免疫得分表达水平反映表1中列出的两种基因的组合中每一种基因的标准化表达水平的中值(例如针对参照基因,例如持家基因,例如TMEM55B标准化的)。在一些情况中,免疫得分表达水平反映表1中列出的两种基因的组合中每一种基因的Z得分。在一些情况中,免疫得分表达水平是反映表1中列出的两种基因的组合的合计Z得分表达水平的数值。
例如,免疫得分表达水平可以反映表2中列出的三种基因的组合中每一种基因(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项)的表达水平的平均值(均值)。在一些情况中,免疫得分表达水平反映表2中列出的三种基因的组合中每一种基因(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项)的标准化表达水平的平均值(均值)(例如针对参照基因,例如持家基因,例如TMEM55B标准化的)。在一些情况中,免疫得分表达水平反映表2中列出的三种基因的组合中每一种基因(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项)的表达水平的中值。在一些情况中,免疫得分表达水平反映表2中列出的三种基因的组合中每一种基因(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项)的标准化表达水平的中值(例如针对参照基因,例如持家基因,例如TMEM55B标准化的)。在一些情况中,免疫得分表达水平反映表2中列出的三种基因的组合中每一种基因(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项)的Z得分。在一些情况中,免疫得分表达水平是反映表2中列出的三种基因的组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项)的合计Z得分表达水平的数值。
在另一种特定情况中,免疫得分表达水平可以反映表3中列出的四种基因的组合中每一种基因(例如PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项)的表达水平的平均值(均值)。在一些情况中,免疫得分表达水平反映表3中列出的四种基因的组合中每一种基因(例如PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项)的标准化表达水平的平均值(均值)(例如针对参照基因,例如持家基因,例如TMEM55B标准化的)。在一些情况中,免疫得分表达水平反映表3中列出的四种基因的组合中每一种基因(例如PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项)的表达水平的中值。在一些情况中,免疫得分表达水平反映表3中列出的四种基因的组合中每一种基因(例如PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项)的标准化表达水平的中值(例如针对参照基因,例如持家基因,例如TMEM55B标准化的)。在一些情况中,免疫得分表达水平反映表3中列出的四种基因的组合中每一种基因(例如PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项)的Z得分。在一些情况中,免疫得分表达水平是反映表3中列出的四种基因的组合(例如PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项)的合计Z得分表达水平的数值。
在还有另一种情况中,免疫得分表达水平反映表4中列出的五种基因的组合中每一种基因(例如PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项)的表达水平的平均值(均值)。在一些情况中,免疫得分表达水平反映表4中列出的五种基因的组合中每一种基因(例如PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项)的标准化表达水平的平均值(均值)(例如针对参照基因,例如持家基因,例如TMEM55B标准化的)。在一些情况中,免疫得分表达水平反映表4中列出的五种基因的组合中每一种基因(例如PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项)的表达水平的中值。在一些情况中,免疫得分表达水平反映表4中列出的五种基因的组合中每一种基因(例如PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项)的标准化表达水平的中值(例如针对参照基因,例如持家基因,例如TMEM55B标准化的)。在一些情况中,免疫得分表达水平反映表4中列出的五种基因的组合中每一种基因(例如PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项)的Z得分。在一些情况中,免疫得分表达水平是反映表4中列出的五种基因的组合(例如PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项)的合计Z得分表达水平的数值。
在还有另一种情况中,免疫得分表达水平反映PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的表达水平的平均值(均值)。在一些情况中,免疫得分表达水平反映PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的标准化表达水平的平均值(均值)(例如针对参照基因,例如持家基因,例如TMEM55B标准化的)。在一些情况中,免疫得分表达水平反映PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平的中值。在一些情况中,免疫得分表达水平反映PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的标准化表达水平的中值(例如针对参照基因,例如持家基因,例如TMEM55B标准化的)。在一些情况中,免疫得分表达水平反映PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的Z得分。在一些情况中,免疫得分表达水平是反映PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的合计Z得分表达水平的数值。
(vii)参照免疫得分表达水平
参照免疫得分表达水平可以是自本文中描述的任何参照群体的分析派生的值。在一些情况中,参照免疫得分表达水平可以是基于将参照群体分成子集,例如展现对PD-L1轴结合拮抗剂疗法和非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗响应的显著差异(例如统计学显著差异)的子集的参照免疫得分表达水平选择的“截留”值。在此类情况中,可以基于无进展存活(PFS)或总体存活(OS)(例如无进展存活HR(PFS HR)或总体存活HR(OS HR))评估相对治疗响应,表述为例如危害比(HR)。
在某些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平,其基于高于参照免疫得分表达水平(即高于截留)个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著(例如统计学显著)分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平,其基于高于参照免疫得分表达水平(即高于截留)个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的实质性最大差异实质性最佳地分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如统计学显著)改善。
在某些特定情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平,其基于高于参照免疫得分表达水平(即高于截留)个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的最大差异最佳地分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如统计学显著)改善。
在某些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平,其基于低于参照免疫得分表达水平(即低于截留)个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著(例如统计学显著)分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如统计学显著)改善。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平,其基于低于参照免疫得分表达水平(即低于截留)实质性个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的最大差异实质性最佳地分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如统计学显著)改善。
在某些特定情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平,其基于低于参照免疫得分表达水平(即低于截留)个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的最大差异最佳地分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如统计学显著)改善。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平通过参照群体中具有某种流行度的免疫得分表达水平来定义。例如,在某些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平,其基于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著(例如统计学显著)分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,在参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约45％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中,其中个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平,其基于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的实质性最大差异实质性最佳地分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,在参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约45％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中,其中个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
在某些特定情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平,其基于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的最大差异最佳地分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,在参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约45％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中,其中个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如统计学显著)改善。
在某些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平,其基于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著(例如统计学显著)分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,在参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平的约后第99百分位(等于或低于约99％流行度水平),约后第95百分位(等于或低于约95％流行度水平),约后第90百分位(等于或低于约90％流行度水平),约后第85百分位(等于或低于约85％流行度水平),约后第80百分位(等于或低于约80％流行度水平),约后第75百分位(等于或低于约75％流行度水平),约后第70百分位(等于或低于约70％流行度水平),约后第65百分位(等于或低于约65％流行度水平),约后第60百分位(等于或低于约60％流行度水平),约后第55百分位(等于或低于约55％流行度水平),约后第50百分位(等于或低于约50％流行度水平),约后第45百分位(等于或低于约45％流行度水平),约后第40百分位(等于或低于约40％流行度水平),约后第35百分位(等于或低于约35％流行度水平),约后第30百分位(等于或低于约30％流行度水平),约后第25百分位(等于或低于约25％流行度水平),约后第20百分位(等于或低于约20％流行度水平),约后第15百分位(等于或低于约15％流行度水平),约后第10百分位(等于或低于约10％流行度水平),约后第5百分位(等于或低于约5％流行度水平),或约后第1百分位(等于或低于约1％流行度水平)中,其中个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如统计学显著)改善。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平,其基于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的实质性最大差异实质性最佳地分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,在参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平的约后第99百分位(等于或低于约99％流行度水平),约后第95百分位(等于或低于约95％流行度水平),约后第90百分位(等于或低于约90％流行度水平),约后第85百分位(等于或低于约85％流行度水平),约后第80百分位(等于或低于约80％流行度水平),约后第75百分位(等于或低于约75％流行度水平),约后第70百分位(等于或低于约70％流行度水平),约后第65百分位(等于或低于约65％流行度水平),约后第60百分位(等于或低于约60％流行度水平),约后第55百分位(等于或低于约55％流行度水平),约后第50百分位(等于或低于约50％流行度水平),约后第45百分位(等于或低于约45％流行度水平),约后第40百分位(等于或低于约40％流行度水平),约后第35百分位(等于或低于约35％流行度水平),约后第30百分位(等于或低于约30％流行度水平),约后第25百分位(等于或低于约25％流行度水平),约后第20百分位(等于或低于约20％流行度水平),约后第15百分位(等于或低于约15％流行度水平),约后第10百分位(等于或低于约10％流行度水平),约后第5百分位(等于或低于约5％流行度水平),或约后第1百分位(等于或低于约1％流行度水平)中,其中个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如统计学显著)改善。
在某些特定情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平,其基于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的最大差异最佳地分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,在参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平的约后第99百分位(等于或低于约99％流行度水平),约后第95百分位(等于或低于约95％流行度水平),约后第90百分位(等于或低于约90％流行度水平),约后第85百分位(等于或低于约85％流行度水平),约后第80百分位(等于或低于约80％流行度水平),约后第75百分位(等于或低于约75％流行度水平),约后第70百分位(等于或低于约70％流行度水平),约后第65百分位(等于或低于约65％流行度水平),约后第60百分位(等于或低于约60％流行度水平),约后第55百分位(等于或低于约55％流行度水平),约后第50百分位(等于或低于约50％流行度水平),约后第45百分位(等于或低于约45％流行度水平),约后第40百分位(等于或低于约40％流行度水平),约后第35百分位(等于或低于约35％流行度水平),约后第30百分位(等于或低于约30％流行度水平),约后第25百分位(等于或低于约25％流行度水平),约后第20百分位(等于或低于约20％流行度水平),约后第15百分位(等于或低于约15％流行度水平),约后第10百分位(等于或低于约10％流行度水平),约后第5百分位(等于或低于约5％流行度水平),或约后第1百分位(等于或低于约1％流行度水平)中,其中个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如统计学显著)改善。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的中值免疫得分表达水平(例如标准化免疫得分表达水平的中值),其基于高于参照免疫得分表达水平(即高于中值截留)个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著(例如统计学显著)分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的中值免疫得分表达水平(例如标准化免疫得分表达水平的中值),其基于高于参照免疫得分表达水平(即高于中值截留)个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的实质性最大差异实质性最佳地分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的中值免疫得分表达水平(例如标准化免疫得分表达水平的中值),其基于高于参照免疫得分表达水平(即高于中值截留)个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的最大差异最佳地分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的中值免疫得分表达水平(例如标准化免疫得分表达水平的中值),其基于低于参照免疫得分表达水平(即低于中值截留)个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著(例如统计学显著)分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如统计学显著)改善。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的中值免疫得分表达水平(例如标准化免疫得分表达水平的中值),其基于低于参照免疫得分表达水平(即低于中值截留)个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的实质性最大差异实质性最佳地分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如统计学显著)改善。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的中值免疫得分表达水平(例如标准化免疫得分表达水平的中值),其基于低于参照免疫得分表达水平(即低于中值截留)个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的最大差异最佳地分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如统计学显著)改善。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的平均(例如标准化免疫得分表达水平的平均值(均值))表达水平,其基于高于参照免疫得分表达水平(即高于均值截留)个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著(例如统计学显著)分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的平均(例如标准化免疫得分表达水平的平均值(均值))表达水平,其基于高于参照免疫得分表达水平(即高于均值截留)个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的实质性最大差异实质性最佳地分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的平均(例如标准化免疫得分表达水平的平均值(均值))表达水平,其基于高于参照免疫得分表达水平(即高于均值截留)个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的最大差异最佳地分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如统计学显著)改善。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的平均(例如标准化免疫得分表达水平的平均值(均值))表达水平,其基于低于参照免疫得分表达水平(即低于均值截留)个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著(例如统计学显著)分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如统计学显著)改善。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的平均(例如标准化免疫得分表达水平的平均值(均值))表达水平,其基于低于参照免疫得分表达水平(即低于均值截留)个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的实质性最大差异实质性最佳地分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如统计学显著)改善。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的平均(例如标准化免疫得分表达水平的平均值(均值))表达水平,其基于低于参照免疫得分表达水平(即低于均值截留)个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的最大差异最佳地分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集,其中个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如统计学显著)改善。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平通过如本文中进一步讨论的参照群体中具有某种流行度的免疫得分表达水平来定义。在一些情况中,参照免疫得分表达水平是预先指派值(例如先前确定为基于高于和/或低于截留值个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著(例如统计学显著)分开参照群体中已经用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集和相同参照群体中已经用不包含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集的截留值,其中高于截留值个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如统计学显著)改善和/或低于截留值个体对用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著(例如统计学显著)改善)。
在一些情况中,还可以在一个或多个时间点自从经历使用本文中描述的方法和/或测定法的测试和/或治疗的个体获得的一份或多份样品确定参照免疫得分表达水平。在一些情况中,参照免疫得分表达水平是在施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))前的时间点先前自个体获得的样品中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的表达水平。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是在施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))后的时间点自个体获得的样品中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的表达水平。此类自个体获得的参照免疫得分表达水平对于监测个体随时间对用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))的治疗的响应可能是有用的。
可以自参照群体中的任何数目的个体和/或任何数目的参照样品(例如参照细胞,参照组织,对照样品,对照细胞,或对照组织)确定参照免疫得分表达水平。参照样品可以是单份样品或多份样品的组合。基于参照样品的参照免疫得分表达水平可以基于任何数目的参照样品(例如2或更多,5或更多,10或更多,50或更多,100或更多,500或更多,或1000或更多份参照样品)。在某些情况中,参照样品包括自从多名个体获得的样品衍生的合并的mRNA样品。而且,基于参照群体或来自其的样品的参照免疫得分表达水平可以基于参照群体中的任何数目的个体(例如参照群体中的2或更多,5或更多,10或更多,50或更多,100或更多,500或更多,或1000或更多名个体)。可以使用本领域已知的任何统计方法自基于参照群体中的多名个体或多份样品的测量确定参照免疫得分表达水平。参见例如Sokal R.R.andRholf,F.J.(1995)“Biometry:the principles and practice of statistics inbiological research,”W.H.Freeman and Co.New York,N.Y.。
(viii)参照群体
参照免疫得分表达水平可以反映一种或多种参照群体(或参照样品)中本文中描述的一种或多种基因(例如,选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的表达水平,或作为预先指派参照值。
在一些情况中,参照免疫得分表达水平是参照群体中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平。
在一些情况中,参照群体是具有癌症的个体的群体。在一些情况中,参照群体是具有肺癌(例如NSCLC)的个体的群体。在一些情况中,参照群体是具有肾癌(例如RCC)的个体的群体。在一些情况中,参照群体是具有膀胱癌(例如UBC)的个体的群体。在一些情况中,参照群体是具有乳腺癌(例如TNBC)的个体的群体。在一些情况中,参照群体是不具有癌症的个体的群体。
进一步地,参照群体可以包括个体的一种或多种子集(例如一种或多种,两种或更多种,三种或更多种,四种或更多种,五种或更多种,六种或更多种,七种或更多种,八种或更多种,九种或更多种,或十种或更多种子集)。
在一些情况中,参照群体是具有癌症的个体的群体,其中个体的群体包括已经用至少一剂(例如至少一,至少二,至少三,至少四,至少五,至少六,至少七,至少八,至少九,至少十,或多于十剂)包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的疗法治疗的个体的子集。在一些情况中,包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的疗法是单一疗法。在其它情况中,包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的疗法是在PD-L1轴结合拮抗剂以外包括至少一种另外的治疗剂(例如抗癌症疗法(例如抗肿瘤剂,化疗剂,生长抑制剂,细胞毒剂,放射疗法,或其组合))的组合治疗。
在一些情况中,参照群体是具有癌症的个体的群体,其中个体的群体包括已经用不包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法(例如抗癌症疗法(例如抗肿瘤剂,化疗剂,生长抑制剂,细胞毒剂,放射疗法,或其组合))治疗的个体的子集。
在一些情况中,参照群体包括来自不同子集的个体的组合。例如,在一些情况中,参照群体可以是具有癌症的个体的群体,个体的群体由(i)已经用包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的PD-L1轴结合拮抗剂疗法(例如PD-L1结合拮抗剂疗法)治疗的个体的第一子集和(ii)已经用不包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如抗癌症疗法(例如抗肿瘤剂,化疗剂,生长抑制剂,细胞毒剂,放射疗法,或其组合)的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法(例如非PD-L1结合拮抗剂疗法)治疗的个体的第二子集组成。第一子集中的PD-L1轴结合拮抗剂疗法(例如PD-L1结合拮抗剂疗法)可以已经作为单一疗法或组合疗法施用。
III.治疗方法
本文中提供的是用于治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法,药物,和其用途,方法包括基于已经在来自个体的样品中测定的选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合)的表达水平对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))。
在一个方面,本文中提供的是用于治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法,方法包括(a)测定来自个体的样品中选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,或PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种的免疫得分表达水平已经确定为高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因的免疫得分表达水平),和(b)基于步骤(a)中确定的选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因的免疫得分表达水平将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))施用于个体。
在另一个方面,本文中提供的是用于治疗具有癌症的个体的方法,方法包括对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)),其中在治疗前,已经测定来自个体的样品中选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因的表达水平,且已经确定高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因的免疫得分表达水平)的样品中选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因的免疫得分表达水平。
在一些情况中,可以作为一线疗法施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))。或者,可以作为二线疗法施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))。
A.单基因和两基因免疫得分
在特定情况中,可以基于确定选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的任何一种基因的免疫得分表达水平使用本文中提供的方法和药物来治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体。在一些情况中,确定步骤包括测定选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的任何一种基因和一种或多种另外的与T效应细胞有关的基因的特定组合的表达水平,例如测定(i)选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的任何一种基因和(ii)一种或多种与T效应细胞有关的基因(例如CD8A,GZMA,GZMB,IFNG,EOMES,PRF1,PD-L1,PD-1,CXCL9,CD27,FOXP3,CTLA4,TIGIT,IDO1,CXCL10,CXCL11,PSMB8,PSMB9,TAP1,和/或TAP2中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,至少六种,至少七种,至少八种,至少九种,至少十种,至少十一种,至少十二种,至少十三种,至少十四种,至少十五种,至少十六种,至少十七种,至少十八种,或十九种)的表达水平,其中一种或多种与T效应细胞有关的基因不同于选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的一种基因。
节III.B(i-iii),III.C(i-iii),III.D(i-iii),和III.E(i-iii)中描述的治疗方法,药物,和其用途的实施例和实施方案还可以应用于选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的任何一种基因的免疫得分表达水平。
在特定情况中,可以基于确定选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的两种基因的免疫得分表达水平使用本文中提供的方法和药物来治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体。例如,确定步骤可以包括测定表1中列出的任何两基因组合的表达水平。在一些情况中,确定步骤包括测定表1中列出的两种基因的特定组合和一种或多种另外的与T效应细胞有关的基因的表达水平,例如测定(i)选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的两种基因(例如表1中列出的任一基因组合)和(ii)一种或多种与T效应细胞有关的基因(例如CD8A,GZMA,GZMB,IFNG,EOMES,PRF1,PD-L1,PD-1,CXCL9,CD27,FOXP3,CTLA4,TIGIT,IDO1,CXCL10,CXCL11,PSMB8,PSMB9,TAP1,和/或TAP2中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,至少六种,至少七种,至少八种,至少九种,至少十种,至少十一种,至少十二种,至少十三种,至少十四种,至少十五种,至少十六种,至少十七种,或十八种)的表达水平,其中一种或多种与T效应细胞有关的基因不同于选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的两种基因。
节III.B(i-iii),III.C(i-iii),III.D(i-iii),和III.E(i-iii)中描述的治疗方法,药物,和其用途的实施例和实施方案还可以应用于表1中列出的任何两基因组合的免疫得分表达水平。
B.三基因免疫得分组合
在特定情况中,可以基于确定选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的三种基因的免疫得分表达水平使用本文中提供的方法和药物来治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体。例如,确定步骤可以包括测定表2中列出的任何三基因组合的表达水平。在一些情况中,确定步骤包括测定表2中列出的三种基因的特定组合和一种或多种另外的与T效应细胞有关的基因的表达水平,例如测定(i)选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的三种基因(例如表2中列出的任一基因组合)和(ii)一种或多种与T效应细胞有关的基因(例如CD8A,GZMA,GZMB,IFNG,EOMES,PRF1,PD-L1,PD-1,CXCL9,CD27,FOXP3,CTLA4,TIGIT,IDO1,CXCL10,CXCL11,PSMB8,PSMB9,TAP1,和/或TAP2中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,至少六种,至少七种,至少八种,至少九种,至少十种,至少十一种,至少十二种,至少十三种,至少十四种,至少十五种,至少十六种,或十七种)的表达水平,其中一种或多种与T效应细胞有关的基因不同于选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的三种基因。
下文关于PD-L1,CXCL9,和IFNG基因集描绘的实施例和情况还可以应用于表2中列出的任一三基因组合。
(i)PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达
在一些情况中,可以使用方法来治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体,方法包括(a)测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平已经确定为高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平),和(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症的个体(例如具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))施用于个体。
在一些情况中,可以使用本文中提供的方法来治疗具有癌症的个体,方法包括对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)),其中在治疗前,已经测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平且已经确定高于参照免疫得分表达水平的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症的个体(例如具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)。
(ii)药物和其用途
在又一个方面,本发明提供PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))在制造或制备用于治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的药物中的用途。
在一些情况中,药物供治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法中使用,方法包括(a)测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平已经确定为高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平),和(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))施用于个体。
在一些情况中,药物供治疗具有癌症的个体的方法中使用,方法包括对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)),其中在治疗前,已经测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平且已经确定高于参照免疫得分表达水平的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平)。
(iii)PD-L1轴结合拮抗剂的用途
在又一个方面,本发明提供PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))在治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体中的用途。
在一些情况中,PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))供治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法中使用,方法包括(a)测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平已经确定为高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平),和(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平)将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))施用于个体。
在一些情况中,PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))供治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法中使用,方法包括对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)),其中在治疗前,已经测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平且已经确定高于参照免疫得分表达水平的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种的免疫得分表达水平)。
C.四基因免疫得分组合
在特定情况中,可以基于确定选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的四种基因的免疫得分表达水平使用本文中提供的方法和药物来治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体。例如,确定步骤可以包括测定表3中列出的任何四基因组合的表达水平。在一些情况中,确定步骤包括测定表3中列出的四种基因的特定组合和一种或多种另外的与T效应细胞有关的基因的表达水平,例如测定(i)选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的四种基因(例如表3中列出的任一四基因组合)和(ii)一种或多种与T效应细胞有关的基因(例如CD8A,GZMA,GZMB,IFNG,EOMES,PRF1,PD-L1,PD-1,CXCL9,CD27,FOXP3,CTLA4,TIGIT,IDO1,CXCL10,CXCL11,PSMB8,PSMB9,TAP1,和/或TAP2中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,至少六种,至少七种,至少八种,至少九种,至少十种,至少十一种,至少十二种,至少十三种,至少十四种,至少十五种,或十六种)的表达水平,其中一种或多种与T效应细胞有关的基因不同于选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的四种基因。
下文关于PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A基因集描绘的实施例和情况还可以应用于表3中列出的任何四基因组合。
(i)PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达
在一些情况中,可以使用方法来治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体,方法包括(a)测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平已经确定为高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平),和(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如不具有癌症的个体的群体或具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平)将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))施用于个体。
在一些情况中,可以使用本文中提供的方法来治疗具有癌症的个体,方法包括对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)),其中在治疗前,已经测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平且已经确定高于参照免疫得分表达水平的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如不具有癌症的个体的群体或具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平)。
(ii)药物和其用途
在又一个方面,本发明提供PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))在制造或制备用于治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的药物中的用途。
在一些情况中,药物供治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法中使用,方法包括(a)测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平已经确定为高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平),和(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如不具有癌症的个体的群体或具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平)将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))施用于个体。
在一些情况中,药物供治疗具有癌症的个体的方法中使用,方法包括对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)),其中在治疗前,已经测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平且已经确定高于参照免疫得分表达水平的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如不具有癌症的个体的群体或具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平)。
(iii)PD-L1轴结合拮抗剂的用途
在又一个方面,本发明提供PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))在治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体中的用途。
在一些情况中,PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))供治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法中使用,方法包括(a)测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平已经确定为高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平),和(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如不具有癌症的个体的群体或具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平)将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))施用于个体。
在一些情况中,PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))供治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法中使用,方法包括对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)),其中在治疗前,已经测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平且已经确定高于参照免疫得分表达水平的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如不具有癌症的个体的群体或具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种的免疫得分表达水平)。
D.五基因免疫得分组合
在特定情况中,可以基于确定选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的五种基因的免疫得分表达水平使用本文中提供的治疗方法和药物来治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体。例如,确定步骤可以包括测定表4中列出的任一五基因组合的表达水平。在一些情况中,确定步骤包括测定表4中列出的五种基因的特定组合和一种或多种另外的与T效应细胞有关的基因的表达水平,例如测定(i)选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的五种基因(例如表4中列出的任一基因组合)和(ii)一种或多种与T效应细胞有关的基因(例如CD8A,GZMA,GZMB,IFNG,EOMES,PRF1,PD-L1,PD-1,CXCL9,CD27,FOXP3,CTLA4,TIGIT,IDO1,CXCL10,CXCL11,PSMB8,PSMB9,TAP1,和/或TAP2中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,至少六种,至少七种,至少八种,至少九种,至少十种,至少十一种,至少十二种,至少十三种,至少十四种,或十五种)的表达水平,其中一种或多种与T效应细胞有关的基因不同于选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的五种基因。
下文关于PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1基因集描述的实施例和实施方案还可以应用于表4中列出的任何五基因组合。
(i)PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达
在一些情况中,可以使用方法来治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体,方法包括(a)测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平已经确定为高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平),和(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如不具有癌症的个体的群体或具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平)将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))施用于个体。
在一些情况中,可以使用本文中提供的方法来治疗具有癌症的个体,方法包括对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)),其中在治疗前,已经测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平且已经确定高于参照免疫得分表达水平的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如不具有癌症的个体的群体或具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平)。
(ii)药物和其用途
在又一个方面,本发明提供PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))在制造或制备用于治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的药物中的用途。
在一些情况中,药物供治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法中使用,方法包括(a)测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平已经确定为高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平),和(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如不具有癌症的个体的群体或具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平)将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))施用于个体。
在一些情况中,药物供治疗具有癌症的个体的方法中使用,方法包括对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)),其中在治疗前,已经测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平且已经确定高于参照免疫得分表达水平的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如不具有癌症的个体的群体或具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平)。
(iii)PD-L1轴结合拮抗剂的用途
在又一个方面,本发明提供PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))在治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体中的用途。
在一些情况中,PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))供治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法中使用,方法包括(a)测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平已经确定为高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平),和(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如不具有癌症的个体的群体或具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平)将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))施用于个体。
在一些情况中,PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))供治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法中使用,方法包括对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)),其中在治疗前,已经测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平且已经确定高于参照免疫得分表达水平的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如不具有癌症的个体的群体或具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种的免疫得分表达水平)。
E.六基因免疫得分组合
在特定情况中,可以基于确定选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的所有六种基因的免疫得分表达水平使用本文中提供的治疗方法和药物来治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体。在一些情况中,确定步骤包括测定选自PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的所有六种基因和一种或多种另外的与T效应细胞有关的基因的表达水平,例如测定(i)选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的所有六种基因(例如表4中列出的任一基因组合)和(ii)一种或多种与T效应细胞有关的基因(例如CD8A,GZMA,GZMB,IFNG,EOMES,PRF1,PD-L1,PD-1,CXCL9,CD27,FOXP3,CTLA4,TIGIT,IDO1,CXCL10,CXCL11,PSMB8,PSMB9,TAP1,和/或TAP2中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,至少六种,至少七种,至少八种,至少九种,至少十种,至少十一种,至少十二种,至少十三种,或十四种)的表达水平,其中一种或多种与T效应细胞有关的基因不同于PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1。
(i)PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达
在一些情况中,可以使用方法来治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体,方法包括(a)测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平已经确定为高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平),和(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如不具有癌症的个体的群体或具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))施用于个体。
在一些情况中,可以使用本文中提供的方法来治疗具有癌症的个体,方法包括对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)),其中在治疗前,已经测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平且已经确定高于参照免疫得分表达水平的样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如不具有癌症的个体的群体或具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)。
(ii)药物和其用途
在又一个方面,本发明提供PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))在制造或制备用于治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的药物中的用途。
在一些情况中,药物供治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法中使用,方法包括(a)测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平已经确定为高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平),和(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如不具有癌症的个体的群体或具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))施用于个体。
在一些情况中,药物供治疗具有癌症的个体的方法中使用,方法包括对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)),其中在治疗前,已经测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平且已经确定高于参照免疫得分表达水平的样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如不具有癌症的个体的群体或具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)。
(iii)PD-L1轴结合拮抗剂的用途
在又一个方面,本发明提供PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))在治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体中的用途。
在一些情况中,PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))供治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法中使用,方法包括(a)测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平已经确定为高于参照免疫得分表达水平(例如参照群体中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平),和(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如不具有癌症的个体的群体或具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))施用于个体。
在一些情况中,PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))供治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的方法中使用,方法包括对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)),其中在治疗前,已经测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平且已经确定高于参照免疫得分表达水平的样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平(例如在参照群体(例如不具有癌症的个体的群体或具有癌症的个体(例如已经经历一种或多种用PD-L1轴结合拮抗剂疗法或非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者)的群体)中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的约前第99百分位(等于或高于约1％流行度水平),约前第95百分位(等于或高于约5％流行度水平),约前第90百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第85百分位(等于或高于约15％流行度水平),约前第80百分位(等于或高于约20％流行度水平),约前第75百分位(等于或高于约25％流行度水平),约前第70百分位(等于或高于约30％流行度水平),约前第65百分位(等于或高于约35％流行度水平),约前第60百分位(等于或高于约40％流行度水平),约前第55百分位(等于或高于约10％流行度水平),约前第50百分位(等于或高于约50％流行度水平),约前第45百分位(等于或高于约55％流行度水平),约前第40百分位(等于或高于约60％流行度水平),约前第35百分位(等于或高于约65％流行度水平),约前第30百分位(等于或高于约70％流行度水平),约前第25百分位(等于或高于约75％流行度水平),约前第20百分位(等于或高于约80％流行度水平),约前第15百分位(等于或高于约85％流行度水平),约前第10百分位(等于或高于约90％流行度水平),约前第5百分位(等于或高于约95％流行度水平),或约前第1百分位(等于或高于约99％流行度水平)中的样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)。
F.PD-L1轴结合拮抗剂
PD-L1轴结合拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂,PD-L1结合拮抗剂,和PD-L2结合拮抗剂。PD-1(编程性死亡1)在本领域中也称作“编程性细胞死亡1”,“PDCD1”,“CD279”,和“SLEB2”。一种例示性人PD-1显示于UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q15116。PD-L1(编程性死亡配体1)在本领域中也称作“编程性细胞死亡1配体1”,“PDCD1LG1”,“CD274”,“B7-H”,和“PDL1”。一种例示性人PD-L1显示于UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q9NZQ7.1。PD-L2(编程性死亡配体2)在本领域中也称作“编程性细胞死亡1配体2”,“PDCD1LG2”,“CD273”,“B7-DC”,“Btdc”,和“PDL2”。一种例示性人PD-L2显示于UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q9BQ51。在一些实施方案中,PD-1,PD-L1,和PD-L2是人PD-1,PD-L1,和PD-L2。在一些情况中,PD-1轴结合拮抗剂是PD-1结合拮抗剂,PD-L1结合拮抗剂,或PD-L2结合拮抗剂。
(i)PD-L1结合拮抗剂
在一些情况中,PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合它的配体结合配偶中的一种或多种。在其它情况中,PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1。在还有其它情况中,PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合B7-1。在一些情况中,PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1和B7-1二者。在一些情况中,PD-L1结合拮抗剂是抗体。在一些情况中,抗体选自由YW243.55.S70,MPDL3280A(阿特珠单抗),MDX-1105,MEDI4736(度伐单抗),和MSB0010718C(阿维单抗)组成的组。
在一些情况中,抗PD-L1抗体是单克隆抗体。在一些情况中,抗PD-L1抗体是选自由Fab,Fab’-SH,Fv,scFv,和(Fab’)2片段组成的组的抗体片段。在一些情况中,抗PD-L1抗体是人源化抗体。在一些情况中,抗PD-L1抗体是人抗体。在一些情况中,本文中描述的抗PD-L1抗体结合人PD-L1。在一些特定情况中,抗PD-L1抗体是阿特珠单抗(CAS登记号:1422185-06-5)。阿特珠单抗(Genentech)也称作MPDL3280A。
在一些情况中,抗PD-L1抗体包含包含HVR-H1,HVR-H2,和HVR-H3序列的重链可变区(HVR-H),其中:
(a)HVR-H1序列是GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:9)；
(b)HVR-H2序列是AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:10)；且
(c)HVR-H3序列是RHWPGGFDY(SEQ ID NO:11)。
在一些情况中,抗PD-L1抗体进一步包含包含HVR-L1,HVR-L2,和HVR-L3序列的轻链可变区(HVR-L),其中:
(a)HVR-L1序列是RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:12)；
(b)HVR-L2序列是SASFLYS(SEQ ID NO:13)；且
(c)HVR-L3序列是QQYLYHPAT(SEQ ID NO:14)。
在一些情况中,抗PD-L1抗体包含重链和轻链序列,其中:
(a)重链可变(VH)区序列包含氨基酸序列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)；且
(b)轻链可变(VL)区序列包含氨基酸序列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:16)。
在一些情况中,抗PD-L1抗体包含重链和轻链序列,其中:
(a)重链包含氨基酸序列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:17)；且
(b)轻链包含氨基酸序列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:18)。
在一些情况中,抗PD-L1抗体包含(a)包含与SEQ ID NO:15的序列具有至少95％序列同一性(例如至少95％,96％,97％,98％,或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ IDNO:15的序列的VH域；(b)包含与SEQ ID NO:16的序列具有至少95％序列同一性(例如至少95％,96％,97％,98％,或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:16的序列的VL域；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。在其它情况中,抗PD-L1抗体选自由YW243.55.S70,MDX-1105,MEDI4736(度伐单抗),和MSB0010718C(阿维单抗)组成的组。抗体YW243.55.S70是PCT公开文本No.WO 2010/077634中描述的抗PD-L1抗体。MDX-1105,也称作BMS-936559,是PCT公开文本No.WO 2007/005874中描述的抗PD-L1抗体。MEDI4736(度伐单抗)是PCT公开文本No.WO 2011/066389和美国公开文本No.2013/034559中描述的抗PD-L1单克隆抗体。对于本发明的方法有用的抗PD-L1抗体的例子,和用于生成它们的方法描述于PCT公开文本No.WO 2010/077634,WO 2007/005874,和WO 2011/066389,还有美国专利No.8,217,149和美国公开文本No.2013/034559,通过援引将其收入本文。
(ii)PD-1结合拮抗剂
在一些情况中,PD-L1轴结合拮抗剂是PD-1结合拮抗剂。例如,在一些情况中,PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合它的配体结合配偶中的一种或多种。在一些情况中,PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1。在其它情况中,PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L2。在还有其它情况中,PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1和PD-L2二者。在一些情况中,PD-1结合拮抗剂是抗体。在一些情况中,抗体选自由MDX 1106(纳武单抗),MK-3475(派姆单抗),CT-011(匹迪单抗),MEDI-0680(AMP-514),PDR001,REGN2810,和BGB-108组成的组。在一些情况中,PD-1结合拮抗剂是Fc融合蛋白。例如,在一些情况中,Fc融合蛋白是AMP-224。
在又一个方面,本发明提供PD-L1轴结合拮抗剂在制造或制备药物中的用途。在一个实施方案中,药物用于治疗癌症。在又一个实施方案中,药物供一种治疗癌症的方法中使用,其包括对罹患肾癌(例如肾细胞癌(RCC),例如晚期RCC或转移性RCC(mRCC),例如先前未治疗的晚期RCC或mRCC)的患者施用有效量的药物。在一个此类实施方案中,方法进一步包含对个体施用有效量的至少一种另外的治疗剂,例如如下文描述的。
在一些实施方案中,PD-1结合拮抗剂是抑制PD-1结合它的配体结合配偶的分子。在一个具体的方面,PD-1配体结合配偶是PD-L1和/或PD-L2。在另一个实施方案中,PD-L1结合拮抗剂是抑制PD-L1结合它的结合配体的分子。在一个具体的方面,PD-L1结合配偶是PD-1和/或B7-1。在另一个实施方案中,PD-L2结合拮抗剂是抑制PD-L2结合它的配体结合配偶的分子。在一个具体的方面,PD-L2结合配体配偶是PD-1。拮抗剂可以是抗体,其抗原结合片段,免疫粘附素,融合蛋白,或寡肽。
在一些实施方案中,PD-1结合拮抗剂是抗PD-1抗体(例如人抗体,人源化抗体,或嵌合抗体),例如如下文描述的。在一些实施方案中,抗PD-1抗体选自由MDX-1106(纳武单抗),MK-3475(派姆单抗),CT-011(匹迪单抗),MEDI-0680(AMP-514),PDR001,REGN2810,和BGB-108组成的组。MDX-1106,也称作MDX-1106-04,ONO-4538,BMS-936558,或纳武单抗,是WO2006/121168中描述的抗PD-1抗体。MK-3475,也称作派姆单抗或lambrolizumab,是WO2009/114335中描述的抗PD-1抗体。CT-011,也称作hBAT,hBAT-1或匹迪单抗,是WO 2009/101611中描述的抗PD-1抗体。在一些实施方案中,PD-1结合拮抗剂是免疫粘附素(例如包含与恒定区(例如免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一些实施方案中,PD-1结合拮抗剂是AMP-224。AMP-224,也称作B7-DCIg,是WO2010/027827和WO 2011/066342中描述的PD-L2-Fc融合可溶性受体。
在一些实施方案中,抗PD-1抗体是MDX-1106。“MDX-1106”的别名包括MDX-1106-04,ONO-4538,BMS-936558,和纳武单抗。在一些实施方案中,抗PD-1抗体是纳武单抗(CAS登记号:946414-94-4)。在仍有又一个实施方案中,提供的是一种分离的抗PD-1抗体,其包含重链可变区和/或轻链可变区,重链可变区包含来自SEQ ID NO:19的重链可变区氨基酸序列,轻链可变区包含来自SEQ ID NO:20的轻链可变区氨基酸序列。
在仍有又一个实施方案中,提供的是一种分离的抗PD-1抗体,其包含重链和/或轻链序列,其中:
(a)重链序列与下述重链序列具有至少85％,至少90％,至少91％,至少92％,至少93％,至少94％,至少95％,至少96％,至少97％,至少98％,至少99％或100％序列同一性:
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ IDNO:19),且
(b)轻链序列与下述轻链序列具有至少85％,至少90％,至少91％,至少92％,至少93％,至少94％,至少95％,至少96％,至少97％,至少98％,至少99％或100％序列同一性:
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:20)。
(iii)替代,插入,和删除变体
在某些情况中,提供了具有一处或多处氨基酸替代的抗PD-L1抗体(例如阿特珠单抗(MPDL3280A))变体,供本发明的方法,组合物,和/或试剂盒中使用。替代诱变感兴趣的位点包括HVR和FR。保守替代在表5中在“优选的替代”的标题下显示。更多实质性变化在表5中在“例示性替代”的标题下提供,并且如下文参照氨基酸侧链类别进一步描述的。可以将氨基酸替代引入感兴趣的抗体中,并且对产物筛选期望的活性,例如保留/改善的抗原结合,降低的免疫原性,或改善的ADCC或CDC。
表5:例示性和优选的氨基酸替代
依照共同的侧链特性,氨基酸可以如下分组:
(1)疏水性的:正亮氨酸,Met,Ala,Val,Leu,Ile；
(2)中性,亲水性的:Cys,Ser,Thr,Asn,Gln；
(3)酸性的:Asp,Glu；
(4)碱性的:His,Lys,Arg；
(5)影响链取向的残基:Gly,Pro；
(6)芳香族的:Trp,Tyr,Phe。
非保守替代会需要用这些类别之一的成员替换另一个类别的。
一类替代变体牵涉替代亲本抗体(例如人源化或人抗体)的一个或多个高变区残基。一般地,为进一步研究选择的所得变体相对于亲本抗体会具有某些生物学特性的改变(例如改善)(例如升高的亲和力,降低的免疫原性)和/或会实质性保留亲本抗体的某些生物学特性。一种例示性的替代变体是亲和力成熟的抗体,其可以例如使用基于噬菌体展示的亲和力成熟技术诸如本文中所描述的那些技术来方便地生成。简言之,将一个或多个HVR残基突变,并将变体抗体在噬菌体上展示,并对其筛选特定的生物学活性(例如结合亲和力)。
可以对HVR做出变化(例如替代),例如以改善抗体亲和力。可以对HVR“热点”,即由在体细胞成熟过程期间以高频率经历突变的密码子编码的残基(见例如Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196(2008)),和/或接触抗原的残基做出此类变化,对所得的变体VH或VL测试结合亲和力。通过次级文库的构建和再选择进行的亲和力成熟已经描述于例如Hoogenboom et al.,in Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien etal.,ed.,Human Press,Totowa,NJ(2001))。在亲和力成熟的一些实施方案中,通过多种方法(例如易错PCR,链改组,或寡核苷酸指导的诱变)任一将多样性引入为成熟选择的可变基因。然后,创建次级文库。然后,筛选文库以鉴定具有期望的亲和力的任何抗体变体。另一种引入多样性的方法牵涉HVR指导的办法,其中将数个HVR残基(例如一次4-6个残基)随机化。可以例如使用丙氨酸扫描诱变或建模来特异性鉴定牵涉抗原结合的HVR残基。特别地,常常靶向CDR-H3和CDR-L3。
在某些实施方案中,可以在一个或多个HVR内发生替代,插入,或删除,只要此类变化不实质性降低抗体结合抗原的能力。例如,可以对HVR做出保守变化(例如保守替代,如本文中提供的),其不实质性降低结合亲和力。例如,此类变化可以在HVR中的抗原接触残基以外。在上文提供的变体VH和VL序列的某些实施方案中,每个HVR是未改变的,或者含有不多于1,2或3处氨基酸替代。
一种可用于鉴定抗体中可以作为诱变靶位的残基或区域的方法称作“丙氨酸扫描诱变”,如由Cunningham and Wells(1989)Science,244:1081-1085所描述的。在此方法中,鉴定一个残基或一组靶残基(例如带电荷的残基,诸如Arg,Asp,His,Lys,和Glu),并用中性或带负电荷的氨基酸(例如丙氨酸或多丙氨酸)替换以测定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可以在对初始替代表明功能敏感性的氨基酸位置引入进一步的替代。或者/另外,利用抗原-抗体复合物的晶体结构来鉴定抗体和抗原之间的接触点。作为替代的候选,可以靶向或消除此类接触残基和邻近残基。可以筛选变体以确定它们是否含有期望的特性。
氨基酸序列插入包括长度范围为1个残基至含有100或更多个残基的多肽的氨基和/或羧基端融合,以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的例子包括具有N端甲硫氨酰基残基的抗体。抗体分子的其它插入变体包括抗体的N或C端与酶(例如对于ADEPT)或延长抗体的血清半衰期的多肽的融合物。
(iv)糖基化变体
在一些情况中,修饰抗PD-L1抗体(例如阿特珠单抗(MPDL3280A))变体以提高或降低抗体糖基化的程度。可以通过改变氨基酸序列,使得创建或去除一个或多个糖基化位点来方便地实现对抗PD-L1抗体(例如阿特珠单抗(MPDL3280A))的糖基化位点的添加或删除。
在抗体包含Fc区的情况中,可以改变对其附着的碳水化合物。由哺乳动物细胞生成的天然抗体典型地包含分支的,双触角寡糖,其一般通过N连接附着于Fc区的CH2域的Asn297。见例如Wright et al.,TIBTECH 15:26-32(1997)。寡糖可以包括各种碳水化合物,例如甘露糖,N-乙酰葡糖胺(GlcNAc),半乳糖,和唾液酸,以及附着于双触角寡糖结构“主干”中的GlcNAc的岩藻糖。在一些实施方案中,可以对本发明抗体中的寡糖进行修饰以创建具有某些改善的特性的抗体变体。
在一些情况中,抗PD-L1抗体(例如阿特珠单抗(MPDL3280A))变体具有缺乏附着(直接或间接)于Fc区的岩藻糖的碳水化合物结构。例如,此类抗体中的岩藻糖量可以是1％至80％,1％至65％,5％至65％或20％至40％。通过相对于附着于Asn297的所有糖结构(例如复合的,杂合的和高甘露糖的结构)的总和,计算Asn297处糖链内岩藻糖的平均量来测定岩藻糖量,如通过MALDI-TOF质谱术测量的,例如如记载于WO 2008/077546的。Asn297指位于Fc区中的约第297位(Fc区残基的EU编号方式)的天冬酰胺残基；然而,Asn297也可以由于抗体中的微小序列变异而位于第297位上游或下游约±3个氨基酸,即在第294位和第300位之间。此类岩藻糖基化变体可以具有改善的ADCC功能。见例如美国专利公开文本No.US2003/0157108(Presta,L.)；US 2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。涉及“脱岩藻糖基化的”或“岩藻糖缺乏的”抗体变体的出版物的例子包括:US 2003/0157108；WO2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO 2005/053742；WO 2002/031140；Okazaki et al.,J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki et al.,Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能够生成脱岩藻糖基化抗体的细胞系的例子包括蛋白质岩藻糖基化缺陷的Lec13 CHO细胞(Ripka et al.,Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986)；美国专利申请No US 2003/0157108A1,Presta,L；和WO 2004/056312 A1,Adams等,尤其是实施例11),和敲除细胞系,诸如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因FUT8敲除CHO细胞(见例如Yamane-Ohnuki et al.,Biotech.Bioeng.87:614(2004)；Kanda,Y.et al.,Biotechnol.Bioeng.94(4):680-688(2006)；和WO 2003/085107)。
鉴于上文,在一些情况中,本发明的方法牵涉在分级,剂量扩大给药方案的背景中对受试者施用包含无糖基化位点突变的抗PD-L1抗体(例如阿特珠单抗(MPDL3280A))变体。在一些情况中,无糖基化位点突变降低抗体的效应器功能。在一些情况中,无糖基化位点突变是替代突变。在一些情况中,抗体包含Fc区中降低效应器功能的替代突变。在一些情况中,替代突变在氨基酸残基N297,L234,L235,和/或D265(EU编号方式)处。在一些情况中,替代突变选自由N297G,N297A,L234A,L235A,D265A,和P329G组成的组。在一些情况中,替代突变在氨基酸残基N297处。在一个优选的实施方案中,替代突变是N297A。
在其它情况中,依照本发明的方法使用具有两分型寡糖的抗体变体,例如其中附着于抗体Fc区的双触角寡糖是通过GlcNAc两分的。此类抗体变体可以具有降低的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。此类抗体变体的例子记载于例如WO 2003/011878(Jean-Mairet等)；美国专利No.6,602,684(Umana等)；和US 2005/0123546(Umana等)。还提供了在附着于Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体变体。此类抗体变体可以具有改善的CDC功能。此类抗体变体记载于例如WO 1997/30087(Patel等)；WO 1998/58964(Raju,S.)；和WO1999/22764(Raju,S.)。
(v)Fc区变体
在一些情况中,可以依照本发明的方法将具有引入抗体的Fc区中的一处或多处氨基酸修饰的抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A)变体(即Fc区变体(见例如US 2012/0251531))施用于具有癌症(例如前列腺癌,例如CRPC,例如mCRPC或局部受限的,不可手术的CRPC)的受试者。Fc区变体可以包含在一个或多个氨基酸位置包含氨基酸修饰(例如替代)的人Fc区序列(例如人IgG1,IgG2,IgG3或IgG4 Fc区)。
在一些情况中,Fc区抗体变体拥有一些但不是所有效应器功能,使其成为如下应用的期望候选物,其中抗体的体内半衰期是重要的,而某些效应器功能(诸如补体和ADCC)是不必要的或有害的。可以进行体外和/或体内细胞毒性测定法以确认CDC和/或ADCC活性的降低/消减。例如,可以进行Fc受体(FcR)结合测定法以确保抗体缺乏FcγR结合(因此有可能缺乏ADCC活性),但是保留FcRn结合能力。介导ADCC的主要细胞NK细胞仅表达FcγRIII,而单核细胞表达FcγRI,FcγRII和FcγRIII。在Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)的第464页上的表3中汇总了造血细胞上的FcR表达。评估感兴趣分子的ADCC活性的体外测定法的非限制性例子记载于美国专利No.5,500,362(见例如Hellstrom,I.et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 83:7059-7063(1986))和Hellstrom,I.et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 82:1499-1502(1985)；5,821,337(见Bruggemann,M.et al.,J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))。或者,可以采用非放射性测定方法(见例如用于流式细胞术的ACTITM非放射性细胞毒性测定法(CellTechnology,Inc.,Mountain View,CA)；和CYTOTOX非放射性细胞毒性测定法(Promega,Madison,WI))。对于此类测定法有用的效应细胞包括外周血单个核细胞(PBMC)和天然杀伤(NK)细胞。或者/另外,可以在体内评估感兴趣分子的ADCC活性,例如在动物模型中,诸如公开于Clynes etal.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95:652-656(1998)的。也可以进行C1q结合测定法以确认抗体不能结合C1q,并且因此缺乏CDC活性。见例如WO 2006/029879和WO 2005/100402中的C1q和C3c结合ELISA。为了评估补体激活,可以实施CDC测定法(见例如Gazzano-Santoro etal.,J.Immunol.Methods 202:163(1996)；Cragg,M.S.et al.,Blood 101:1045-1052(2003)；和Cragg,M.S.and M.J.Glennie,Blood 103:2738-2743(2004))。也可以使用本领域中已知的方法来实施FcRn结合和体内清除/半衰期测定(见例如Petkova,S.B.et al.,Int’l.Immunol.18(12):1759-1769(2006))。
具有降低的效应器功能的抗体包括那些具有Fc区残基238,265,269,270,297,327和329中的一个或多个的替代的(美国专利No.6,737,056和8,219,149)。此类Fc突变体包括在氨基酸位置265,269,270,297和327中的两处或更多处具有替代的Fc突变体,包括残基265和297替代成丙氨酸的所谓的“DANA”Fc突变体(美国专利No.7,332,581和8,219,149)。
在某些情况中,抗体中的野生型人Fc区的位置329处的脯氨酸用甘氨酸或精氨酸或大得足以破坏Fc/Fcγ受体界面内在Fc的脯氨酸329和FcγRIII的色氨酸残基Trp87和Trp110之间形成的脯氨酸三明治的氨基酸残基替代(Sondermann et al.,Nature.406:267-273(2000))。在某些实施方案中,抗体包含至少一处别的氨基酸替代。在一个实施方案中,别的氨基酸替代是S228P,E233P,L234A,L235A,L235E,N297A,N297D,或P331S,且仍然在另一个实施方案中,至少一处别的氨基酸替代是人IgG1 Fc区的L234A和L235A或人IgG4 Fc区的S228P和L235E(见例如US 2012/0251531),且仍然在另一个实施方案中,至少一处别的氨基酸替代是人IgG1 Fc区的L234A和L235A和P329G。
描述了具有改善的或降低的对FcR的结合的某些抗体变体(见例如美国专利No.6,737,056；WO 2004/056312；和Shields et al.,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001))。
在某些情况中,抗PD-L1抗体(例如阿特珠单抗(MPDL3280A))包含具有改善ADCC的一处或多处氨基酸替代,例如Fc区的位置298,333,和/或334(残基的EU编号方式)处的替代的Fc区。
在一些情况中,对Fc区做出改变,其导致改变的(即,改善的或降低的)C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC),例如如描述于美国专利No.6,194,551,WO 99/51642,和Idusogie et al.,J.Immunol.164:4178-4184(2000)的。
具有延长的半衰期和改善的对新生儿Fc受体(FcRn)的结合的抗体记载于US2005/0014934A1(Hinton等),新生儿Fc受体(FcRn)负责将母体IgG转移至胎儿(Guyer etal.,J.Immunol.117:587(1976)和Kim et al.,J.Immunol.24:249(1994))。那些抗体包含其中具有改善Fc区对FcRn结合的一处或多处替代的Fc区。此类Fc变体包括那些在Fc区残基238,256,265,272,286,303,305,307,311,312,317,340,356,360,362,376,378,380,382,413,424或434中的一处或多处具有替代,例如Fc区残基434的替代的(美国专利No.7,371,826)。
还可见Duncan and Winter,Nature 322:738-40(1988)；美国专利No.5,648,260；美国专利No.5,624,821；和WO 94/29351,其关注Fc区变体的其它例子。
(vi)经半胱氨酸工程化改造的抗体变体
在某些实施方案中,可能想要创建经半胱氨酸工程化改造的抗PD-L1抗体,例如“thioMAb”,其中抗体的一个或多个残基用半胱氨酸残基替代。在特定的实施方案中,替代的残基存在于抗体的可接近位点。通过用半胱氨酸替代那些残基,反应性硫醇基团由此定位于抗体的可接近位点,并且可以用于将抗体与其它模块,诸如药物模块或接头-药物模块缀合,以创建免疫缀合物,如本文中进一步描述的。在某些实施方案中,可以用半胱氨酸替代下列残基之任一个或多个:轻链的V205(Kabat编号方式)；重链的A118(EU编号方式)；和重链Fc区的S400(EU编号方式)。可以如例如美国专利No.7,521,541所述生成经半胱氨酸工程化改造的抗体。
(vii)其它抗体衍生物
在一些情况中,可以修饰抗PD-L1抗体(例如阿特珠单抗(MPDL3280A))以含有本领域知道的且易于获得的另外的非蛋白质性质模块并依照本文中描述的方法施用于受试者。适合于抗体衍生化的模块包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性例子包括但不限于聚乙二醇(PEG),乙二醇/丙二醇共聚物,羧甲基纤维素,右旋糖苷,聚乙烯醇,聚乙烯吡咯烷酮,聚-1,3-二氧杂环戊烷,聚-1,3,6-三氧杂环己烷,乙烯/马来酸酐共聚物,聚氨基酸(均聚物或随机共聚物),和右旋糖苷或聚(n-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇,丙二醇均聚物,环氧丙烷/环氧乙烷共聚物,聚氧乙烯化多元醇(例如甘油),聚乙烯醇,及其混合物。由于其在水中的稳定性,聚乙二醇丙醛在生产中可能具有优势。聚合物可以是任何分子量,而且可以是分支的或不分支的。附着于抗体的聚合物的数目可以变化,而且如果附着了多于一个聚合物的话,它们可以是相同或不同的分子。一般地,可基于下列考虑来确定用于衍生化的聚合物的数目和/或类型,包括但不限于抗体要改进的特定特性或功能,抗体衍生物是否会用于限定条件下的疗法,等。
G.施用
本文中描述的方法,用途,测定法,和试剂盒中利用的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)),或其组合物可以为施用而配制或通过任何合适方法来施用,包括例如静脉内,肌肉内,皮下,皮内,经皮,动脉内,腹膜内,损害内,颅内,关节内,前列腺内,胸膜内,气管内,鞘内,鼻内,阴道内,直肠内,表面,肿瘤内,腹膜,结膜下,囊内,粘膜,心包内,脐内,眼内,眶内,口服,表面,透皮,玻璃体内(例如通过玻璃体内注射),通过滴眼剂,通过吸入,通过注射,通过植入,通过输注,通过连续输注,通过直接沐浴靶细胞的局部灌注,通过导管,通过灌洗,在乳剂中,或在脂质组合物中。本文中描述的方法中利用的组合物还可以系统或局部施用。施用的方法可以随多种因素(例如所施用的化合物或组合物和所治疗的疾患,疾病,或病症的严重程度)而变化。在一些实施方案中,PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))静脉内,肌肉内,皮下,表面,口服,透皮,腹膜内,眶内,通过植入,通过吸入,鞘内,心室内,或鼻内施用。剂量给药可以通过任何合适路径,例如通过注射,诸如静脉内或皮下注射,部分取决于施用是短期的还是长期的。本文中涵盖各种剂量给药进度表,包括但不限于单次施用或多个时间点上的多次施用,推注施用,和脉冲输注。
PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))和任何另外的治疗剂可以以与优良医学实践一致的方式配制,定剂量,和施用。这种背景中考虑的因素包括所治疗的特定病症,所治疗的特定哺乳动物,患者个体的临床状况,病症的起因,药剂的投递部位,施用的方法,施用的进度,和医学从业人员知道的其它因素。PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))不必但任选与当前用于预防或治疗所讨论病症的一种或多种药剂一起配制和/或并行施用。此类其它药剂的有效量取决于配制剂中存在的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))的量,病症或治疗的类型,和上文讨论的其它因素。这些一般以与本文所述相同的剂量和施用路径,或本文中描述的剂量的约1至99％,或以凭经验/临床上确定为适宜的任何剂量和任何路径使用。
对于癌症(例如肺癌(NSCLC),膀胱癌(UBC),肾癌(RCC),或乳腺癌(TNBC))的预防或治疗,本文中描述的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))(当单独或与一种或多种其它另外的治疗剂组合使用)的适宜剂量会取决于要治疗的疾病的类型,疾病的严重程度和过程,施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))是为了预防还是治疗目的,在先疗法,患者的临床史和对PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的响应,和主治医师的斟酌。以一次或以一系列治疗将PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))合适地施用于患者。一种典型的日剂量可以范围为约1μg/kg至100mg/kg或更多,取决于上文提到的因素。对于数天或更久的重复施用,取决于状况,治疗一般会持续直至发生期望的疾病症状的遏制。此类剂量可以间歇施用,例如每周或每三周(例如使得患者接受例如约两剂至约20剂,或例如约六剂PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)))。可以施用较高的初始加载剂,接着是较低的一剂或多剂。然而,其它剂量方案可能是有用的。这种疗法的进展容易通过常规技术和测定法来监测。
在一些情况中,PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的有效量可以介于约60mg至约5000mg之间(例如介于约60mg至约4500mg之间,介于约60mg至约4000mg之间,介于约60mg至约3500mg之间,介于约60mg至约3000mg之间,介于约60mg至约2500mg之间,介于约650mg至约2000mg之间,介于约60mg至约1500mg之间,介于约100mg至约1500mg之间,介于约300mg至约1500mg之间,介于约500mg至约1500mg之间,介于约700mg至约1500mg之间,介于约1000mg至约1500mg之间,介于约1000mg至约1400mg之间,介于约1100mg至约1300mg之间,介于约1150mg至约1250mg之间,介于约1175mg至约1225mg之间,或介于约1190mg至约1210mg之间,例如约1200mg±5mg,约1200±2.5mg,约1200±1.0mg,约1200±0.5mg,约1200±0.2mg,或约1200±0.1mg)。在一些情况中,方法包括以约1200mg(例如固定剂量约1200mg或约15mg/kg)对个体施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))。
在一些情况中,施用于个体(例如人)的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的量可以在约0.01至约50mg/kg个体体重(例如介于约0.01至约45mg/kg之间,介于约0.01mg/kg至约40mg/kg之间,介于约0.01mg/kg至约35mg/kg之间,介于约0.01mg/kg至约30mg/kg之间,介于约0.1mg/kg至约30mg/kg之间,介于约1mg/kg至约30mg/kg之间,介于约2mg/kg至约30mg/kg之间,介于约5mg/kg至约30mg/kg之间,介于约5mg/kg至约25mg/kg之间,介于约5mg/kg至约20mg/kg之间,介于约10mg/kg至约20mg/kg之间,或介于约12mg/kg至约18mg/kg之间,例如约15±2mg/kg,约15±1mg/kg,约15±0.5mg/kg,约15±0.2mg/kg,或约15±0.1mg/kg)的范围中。在一些情况中,方法包括以约15mg/kg对个体施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))。
在一些情况中,以每三周(q3w)静脉内1200mg将PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))施用于个体(例如人)。可以作为单剂或作为多剂(例如2,3,4,5,6,7,或多于7剂)施用剂量,诸如输注。在一些情况中,可以以四至六剂(例如每三周)将PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))单独或与本文中描述的另外的治疗剂(例如VEGF拮抗剂(例如贝伐单抗)和/或化疗剂(例如卡铂和帕利他赛))组合施用于个体(例如人)。组合治疗中施用的抗体的剂量可以与单一治疗相比降低。这种疗法的进展容易通过常规技术来监测。在一种情况中,作为单一疗法将PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(例如MPDL3280A))施用于个体以治疗癌症。在其它情况中,作为如本文中描述的组合疗法将PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(例如MPDL3280A))施用于个体以治疗癌症。
H.适应症
本文中描述的方法和药物对于通过对个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))来治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的患者是有用的。例如,癌症可以是肺癌,肾癌,膀胱癌,乳腺癌,结肠直肠癌,卵巢癌,胰腺癌,胃癌,食管癌,间皮瘤,黑素瘤,头和颈癌,甲状腺癌,肉瘤,前列腺癌,成胶质细胞瘤,宫颈癌,胸腺癌,白血病,淋巴瘤,骨髓瘤,蕈样真菌病,梅克尔细胞癌,或血液学恶性。
在一些情况中,癌症是肺癌。例如,肺癌可以是非小细胞肺癌(NSCLC),包括但不限于局部晚期或转移性(例如IIIB期,IV期,或复发性)NSCLC。在一些情况中,肺癌(例如NSCLC)是不可切除/不可手术肺癌(例如NSCLC)。在一些情况中,肺癌是未曾化疗肺癌(例如未曾化疗转移性NSCLC(mNSCLC))。在一些情况中,肺癌是非鳞状肺癌(例如非鳞状mNSCLC)。在一些情况中,肺癌是IV期肺癌(例如IV期mNSCLC)。在一些情况中,肺癌是复发性肺癌(例如复发性mNSCLC)。在一些情况中,具有肺癌(例如NSCLC)的患者具有EGFR或ALK基因组改变。在一些情况中,具有EGFR或ALK基因组改变的具有肺癌的患者对于一种或多种批准的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)具有疾病进展/治疗不耐受。
在一些情况中,癌症可以是膀胱癌。例如,膀胱癌可以是尿道上皮膀胱癌(UBC),包括但不限于非肌肉侵入性尿道上皮膀胱癌,肌肉侵入性尿道上皮膀胱癌,或转移性尿道上皮膀胱癌。在一些情况中,尿道上皮膀胱癌是转移性尿道上皮膀胱癌。
在一些情况中,癌症可以是肾癌。例如,肾癌可以是肾细胞癌(RCC),包括I期RCC,II期RCC,III期RCC,IV期RCC,或复发性RCC。
在一些情况中,癌症可以是乳腺癌。在一些情况中,乳腺癌可以是三重阴性乳腺癌。例如,乳腺癌可以是三重阴性乳腺癌,雌激素受体阳性乳腺癌,雌激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌,HER2阴性乳腺癌,HER2阳性乳腺癌,雌激素受体阴性乳腺癌,孕酮受体阳性乳腺癌,或孕酮受体阴性乳腺癌。
在一些情况中,具有癌症,例如本文中描述的癌症的个体先前没有治疗癌症。例如,具有癌症的个体先前没有接受PD-L1轴结合拮抗剂疗法(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))。
在一些情况中,具有癌症的个体先前已经接受针对癌症的治疗。在一些情况中,具有癌症的个体先前已经接受包括非PD-L1轴结合拮抗剂疗法(例如抗癌症疗法(例如细胞毒剂,生长抑制剂,放射疗法,抗血管发生剂,或其组合))的治疗。
I.组合疗法
在本文中的任何方法中,可以与有效量的一种或多种另外的治疗剂组合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))。合适的另外的治疗剂包括例如抗肿瘤剂,化疗剂,生长抑制剂,细胞毒剂,放射疗法,或其组合。
在一些情况中,方法进一步牵涉对患者施用有效量的一种或多种另外的治疗剂。在一些情况中,另外的治疗剂选自由细胞毒剂,化疗剂,生长抑制剂,放射疗法剂,抗血管发生剂,和其组合组成的组。在一些情况中,可以与化疗或化疗剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与放射疗法药剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与靶向疗法或靶向治疗剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与免疫疗法或免疫治疗剂,例如单克隆抗体联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,另外的治疗剂是针对激活性共刺激分子的激动剂。在一些情况中,另外的治疗剂是针对抑制性共刺激分子的拮抗剂。
上文记录的此类组合疗法涵盖组合施用(其中两种或更多种治疗剂包括在同一配制剂或分开的配制剂中),和分开施用,在该情况中,PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))的施用可以在一种或多种另外的治疗剂的施用之前,同时和/或之后发生。在一种情况中,PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))的施用和另外的治疗剂的施用彼此在约一个月内,或在约一,两或三周内,或在约一,两,三,四,五,或六天内发生。
不希望受理论束缚,认为通过促进激活性共刺激分子或通过抑制负面共刺激分子来增强T细胞刺激可促进肿瘤细胞死亡,由此治疗癌症或延迟癌症进展。在一些情况中,可以与针对激活性共刺激分子的激动剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,激活性共刺激分子可以包括CD40,CD226,CD28,OX40,GITR,CD137,CD27,HVEM,或CD127。在一些情况中,针对激活性共刺激分子的激动剂是结合CD40,CD226,CD28,OX40,GITR,CD137,CD27,HVEM,或CD127的激动性抗体。在一些情况中,可以与针对抑制性共刺激分子的拮抗剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,抑制性共刺激分子可以包括CTLA-4(也称作CD152),TIM-3,BTLA,VISTA,LAG-3,B7-H3,B7-H4,IDO,TIGIT,MICA/B,或精氨酸酶。在一些情况中,针对抑制性共刺激分子的拮抗剂是结合CTLA-4,TIM-3,BTLA,VISTA,LAG-3,B7-H3,B7-H4,IDO,TIGIT,MICA/B,或精氨酸酶的拮抗性抗体。
在一些情况中,可以与针对CTLA-4(也称作CD152)的拮抗剂,例如阻断性抗体联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与ipilimumab(也称作MDX-010,MDX-101,或)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与tremelimumab(也称作ticilimumab或CP-675,206)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与针对B7-H3(也称作CD276)的拮抗剂,例如阻断性抗体联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与MGA271联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与针对TGF-β的拮抗剂,例如metelimumab(也称作CAT-192),fresolimumab(也称作GC1008),或LY2157299联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。
在一些情况中,可以与包含过继转移表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的治疗联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与包含过继转移包含显性阴性TGFβ受体,例如显性阴性TGFβII型受体的T细胞的治疗联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与包含HERCREEM方案的治疗联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))(见例如ClinicalTrials.gov标识符NCT00889954)。
在一些情况中,可以与针对CD137(也称作TNFRSF9,4-1BB,或ILA)的激动剂,例如激活性抗体联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与urelumab(也称作BMS-663513)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与针对CD40的激动剂,例如激活性抗体联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与CP-870893联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与针对OX40(也称作CD134)的激动剂,例如激活性抗体联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与抗OX40抗体(例如AgonOX)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与针对CD27的激动剂,例如激活性抗体联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与CDX-1127联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与针对吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的拮抗剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,IDO拮抗剂是1-甲基-D-色氨酸(也称作1-D-MT)。
在一些情况中,可以与抗体-药物缀合物联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,抗体-药物缀合物包含mertansine或单甲基奥瑞司他汀E(MMAE)。在一些情况中,可以与抗NaPi2b抗体-MMAE缀合物(也称作DNIB0600A或RG7599)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与trastuzumab emtansine(也称作T-DM1,ado-trastuzumab emtansine,或Genentech)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与DMUC5754A联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与靶向内皮素B受体(EDNBR)的抗体-药物缀合物,例如与MMAE缀合的针对EDNBR的抗体联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。
在一些情况中,可以与抗血管发生剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与针对VEGF,例如VEGF-A的抗体联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与贝伐单抗(也称作Genentech)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。例如,可以与贝伐单抗组合施用阿特珠单抗(MPDL3280A)。在又一些情况中,可以与贝伐单抗和一种或多种化疗剂(例如卡铂和/或帕利他赛)组合施用阿特珠单抗(MPDL3280A)。在某些情况中,可以与贝伐单抗,卡铂,和帕利他赛组合施用阿特珠单抗(MPDL3280A)。在一些情况中,可以与针对血管生成素2(也称作Ang2)的抗体联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与MEDI3617联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。
与PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))联合施用于个体(例如人)的VEGF拮抗剂(例如贝伐单抗)可以在约0.01至约50mg/kg个体体重(例如约0.01至约45mg/kg之间,约0.01mg/kg至约40mg/kg之间,约0.01mg/kg至约35mg/kg之间,约0.01mg/kg至约30mg/kg之间,约0.1mg/kg至约30mg/kg之间,约1mg/kg至约30mg/kg之间,约2mg/kg至约30mg/kg之间,约5mg/kg至约30mg/kg之间,约5mg/kg至约25mg/kg之间,约5mg/kg至约20mg/kg之间,约10mg/kg至约20mg/kg之间,或约12mg/kg至约18mg/kg之间,例如约15±2mg/kg,约15±1mg/kg,约15±0.5mg/kg,约15±0.2mg/kg,或约15±0.1mg/kg)的范围中。例如,在一些情况中,方法包括与约15mg/kg个体体重VEGF拮抗剂(例如贝伐单抗)联合对个体施用约1200mg PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))。方法可以进一步包括施用一种或多种化疗剂,诸如卡铂和/或帕利他赛。
在一些情况中,可以与抗肿瘤剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与靶向CSF-1R(也称作M-CSFR或CD115)的药剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与抗CSF-1R(也称作IMC-CS4)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与干扰素,例如干扰素α或干扰素γ联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与Roferon-A(也称作重组干扰素α-2a)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与GM-CSF(也称作重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子,rhu GM-CSF,沙格司亭,或)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与IL-2(也称作阿地白介素或)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与IL-12联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与靶向CD20的抗体联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,靶向CD20的抗体是奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)(也称作GA101或)或利妥昔单抗(rituximab)。在一些情况中,可以与靶向GITR的抗体联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,靶向GITR的抗体是TRX518。
在一些情况中,可以与癌症疫苗联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,癌症疫苗是肽癌症疫苗,其在一些情况中是个性化肽疫苗。在一些情况中,肽癌症疫苗是多价长肽,多重肽,肽混合物,杂合肽,或肽脉冲的树突细胞疫苗(见例如Yamada et al.,Cancer Sci.104:14-21,2013)。在一些情况中,可以与佐剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与包含TLR激动剂,例如Poly-ICLC(也称作),LPS,MPL,或CpG ODN的治疗联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与肿瘤坏死因子(TNF)阿尔法(TNF-α)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与IL-1联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与HMGB1联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与IL-10拮抗剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与IL-4拮抗剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与IL-13拮抗剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与HVEM拮抗剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与ICOS激动剂,例如通过施用ICOS-L,或针对ICOS的激动性抗体联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与靶向CX3CL1的治疗联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与靶向CXCL9的治疗联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与靶向CXCL10的治疗联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与靶向CCL5的治疗联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与LFA-1或ICAM1激动剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与选择蛋白激动剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。
在一些情况中,可以与靶向疗法联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与B-Raf的抑制剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与维罗非尼(也称作)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与达拉非尼(也称作)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与厄洛替尼(也称作)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与MEK,诸如MEK1(也称作MAP2K1)或MEK2(也称作MAP2K2)的抑制剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与考比替尼(也称作GDC-0973或XL-518)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与曲美替尼(也称作)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与K-Ras的抑制剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与c-Met的抑制剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与奥纳妥珠单抗(onartuzumab)(也称作MetMAb)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与Alk的抑制剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与AF802(也称作CH5424802或阿来替尼)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的抑制剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与BKM120联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与idelalisib(也称作GS-1101或CAL-101)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些实施方案中,可以与哌立福新(也称作KRX-0401)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些实施方案中,可以与Akt的抑制剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些实施方案中,可以与MK2206联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与GSK690693联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与GDC-0941联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与mTOR的抑制剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与西罗莫司(也称作雷帕霉素)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与坦罗莫司(也称作CCI-779或)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与依维莫司(也称作RAD001)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与ridaforolimus(也称作AP-23573,MK-8669,或地磷莫司)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与OSI-027联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与AZD8055联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与INK128联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与双重PI3K/mTOR抑制剂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与XL765联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与GDC-0980联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与BEZ235(也称作NVP-BEZ235)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与BGT226联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与GSK2126458联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与PF-04691502联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。在一些情况中,可以与PF-05212384(也称作PKI-587)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))。
(i)临床试验中的组合疗法
可以与一种或多种另外的治疗剂联合将PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))施用于个体,其中在治疗之前或之后,个体已经经历依照本文中描述的任一诊断方法的诊断测试且已经鉴定为很可能受益于用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的个体。如下文进一步描述的,另外的治疗剂可以是在包括阿特珠单抗的癌症疗法的临床试验中已经测试或正在经历测试的治疗剂。
在一些情况中,可以与奥滨尤妥珠单抗和polatuzumab vedotin联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在淋巴瘤(例如复发性或难治性滤泡性淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤)的治疗中),如在临床试验NCT02729896中。
在一些情况中,可以与帕利他赛(例如清蛋白结合的帕利他赛(nab-帕利他赛))联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在乳腺癌(例如TNBC)的治疗中),如在临床试验NCT02530489中。
在一些情况中,可以与贝伐单抗(也称作)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在局部晚期或转移性肿瘤(例如乳腺癌,宫颈癌,肾癌,胃癌,卵巢癌,或膀胱癌中的)的治疗中),如在临床试验NCT01633970中。
在一些情况中,可以与贝伐单抗(也称作)和亚叶酸/奥沙利铂/5-氟尿嘧啶(FOLFOX)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在局部晚期或转移性肿瘤(例如乳腺癌,宫颈癌,肾癌,胃癌,卵巢癌,或膀胱癌中的)的治疗中),如在临床试验NCT01633970中。
在一些情况中,可以与帕利他赛(例如清蛋白结合的帕利他赛(nab-帕利他赛))和卡铂(例如)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在局部晚期或转移性肿瘤的治疗中,例如在肺癌(NSCLC),乳腺癌,宫颈癌,肾癌,胃癌,卵巢癌,或膀胱癌的治疗中),如在临床试验NCT01633970中。
在一些情况中,可以与帕利他赛(例如清蛋白结合的帕利他赛(nab-帕利他赛))联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在局部晚期或转移性肿瘤的治疗中,例如在肺癌(NSCLC),乳腺癌,宫颈癌,肾癌,胃癌,卵巢癌,或膀胱癌的治疗中),如在临床试验NCT01633970中。
在一些情况中,可以与培美曲塞(例如)和卡铂(例如)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在局部晚期或转移性肿瘤的治疗中,例如在乳腺癌,宫颈癌,肾癌,胃癌,卵巢癌,或膀胱癌的治疗中),如在临床试验NCT01633970中。
在一些情况中,可以与依托泊苷(例如)和卡铂(例如)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺癌(例如小细胞肺癌(SCLC))的治疗中),如在临床试验NCT02748889中。
在一些情况中,可以与帕利他赛(例如清蛋白结合的帕利他赛(nab-帕利他赛)和卡铂(例如)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在局部晚期或转移性肿瘤的治疗中,例如在肺癌(NSCLC)的治疗中),如在临床试验NCT02716038中。
在一些情况中,可以与epacadostat(例如INCB024360)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺癌(例如NSCLC)或膀胱癌(例如尿道上皮癌)的治疗中),如在临床试验NCT02298153中。
在一些情况中,可以与放疗和化疗(例如卡铂和/或帕利他赛)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺癌(例如NSCLC)的治疗中),如在临床试验NCT02525757中。
在一些情况中,可以与veliparib联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在乳腺癌,例如TNBC,BRCA1基因突变,BRCA2基因突变,雌激素受体阴性乳腺癌,Her2/Neu阴性乳腺癌,III期乳腺癌,IIIB期乳腺癌,IIIC期乳腺癌,或IV期乳腺癌的治疗中),如在临床试验NCT02849496中。
在一些情况中,可以与阿来替尼(也称作)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺癌(例如NSCLC)的治疗中),如在临床试验NCT02013219中。
在一些情况中,可以与厄洛替尼(也称作)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺癌(例如NSCLC)的治疗中),如在临床试验NCT02013219中。
在一些情况中,可以与MTIG7192A联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在晚期转移性肿瘤的治疗中),如在临床试验NCT02794571中。
在一些情况中,可以与维罗非尼(也称作)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在皮肤癌(例如恶性黑素瘤)的治疗中),如在临床试验NCT01656642中。
在一些情况中,可以与维罗非尼(也称作)和考比替尼(也称作联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在皮肤癌(例如恶性黑素瘤)的治疗中),如在临床试验NCT01656642中。
在一些情况中,可以与贝伐单抗(也称作Genentech)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在卵巢,输卵管,或腹膜癌的治疗中),如在临床试验NCT02839707中。
在一些情况中,可以与奥滨尤妥珠单抗联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在淋巴瘤(例如淋巴细胞性淋巴瘤或复发性难治性或慢性淋巴细胞性白血病(CLL))的治疗中),如在临床试验NCT02846623中。
在一些情况中,可以与卡铂和培美曲塞联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺癌(例如NSCLC)的治疗中),如在临床试验NCT02657434中。
在一些情况中,可以与顺铂和培美曲塞联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺癌(例如NSCLC)的治疗中),如在临床试验NCT02657434中。
在一些情况中,可以与tazemetostat联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在淋巴瘤(例如滤泡性淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤)的治疗中),如在临床试验NCT02220842中。
在一些情况中,可以与奥滨尤妥珠单抗联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在淋巴瘤(例如滤泡性淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤)的治疗中),如在临床试验NCT02220842中。
在一些情况中,可以与来那度胺联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在多发性骨髓瘤的治疗中),如在临床试验NCT02431208中。
在一些情况中,可以与daratumumab联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在多发性骨髓瘤的治疗中),如在临床试验NCT02431208中。
在一些情况中,可以与daratumumab和来那度胺联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在多发性骨髓瘤的治疗中),如在临床试验NCT02431208中。
在一些情况中,可以与daratumumab和pomalidomide联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在多发性骨髓瘤的治疗中),如在临床试验NCT02431208中。
在一些情况中,可以与贝伐单抗(也称作Genentech)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肾癌(例如肾细胞癌)的治疗中),如在临床试验NCT02420821中。
在一些情况中,可以与立体定向体放射联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺癌(例如NSCLC)的治疗中),如在临床试验NCT02400814中。
在一些情况中,可以与rociletinib联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺癌(例如NSCLC)的治疗中),如在临床试验NCT02630186中。
在一些情况中,可以与GDC-0919联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在实体瘤(例如肾细胞癌(RCC),尿道上皮膀胱癌(UBC),三重阴性乳腺癌(TNBC),非小细胞肺癌(NSCLC),黑素瘤,头和颈鳞状细胞癌(HNSCC),胃癌,卵巢癌,宫颈癌,子宫内膜癌,或梅克尔细胞癌)的治疗中),如在临床试验NCT02471846中。
在一些情况中,可以与二氯化镭-223联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺前列腺癌(例如去势抗性前列腺癌)的治疗中),如在临床试验NCT02814669中。
在一些情况中,可以与MOXR0916联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在实体瘤(例如局部晚期或转移性实体瘤)的治疗中),如在临床试验NCT02410512中。
在一些情况中,可以与贝伐单抗(也称作Genentech)和MOXR0916联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在实体瘤(例如局部晚期或转移性实体瘤)的治疗中),如在临床试验NCT02410512中。
在一些情况中,可以与azacitidine联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在实体瘤(例如骨髓增生异常综合症)的治疗中),如在临床试验NCT02508870中。
在一些情况中,可以与帕利他赛(例如清蛋白结合的帕利他赛(nab-帕利他赛)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在乳腺癌(例如TNBC))的治疗中),如在临床试验NCT02425891中。
在一些情况中,可以与来那度胺和奥滨尤妥珠单抗联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在淋巴瘤的治疗中),如在临床试验NCT02631577中。
在一些情况中,可以与依托泊苷(例如)和卡铂(例如)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺癌(例如小细胞肺癌(SCLC))的治疗中),如在临床试验NCT02763579中。
在一些情况中,可以与ipilimumab联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在局部晚期或转移性实体瘤的治疗中),如在临床试验NCT02174172中。
在一些情况中,可以与干扰素α-2b联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在局部晚期或转移性实体瘤(例如NSCLC,黑素瘤,或RCC)的治疗中),如在临床试验NCT02174172中。
在一些情况中,可以与低分割图像引导的放疗联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺癌(例如NSCLC)的治疗中),如在临床试验NCT02463994中。
在一些情况中,可以与CDX-1401联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺癌(例如NSCLC)的治疗中),如在临床试验NCT02495636中。
在一些情况中,可以与CDX-1401联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺癌(例如NSCLC)的治疗中),如在临床试验NCT02495636中。
在一些情况中,可以与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在乳腺癌(例如Her2阳性乳腺癌)的治疗中),如在临床试验NCT02605915中。
在一些情况中,可以与trastuzumab emtansine联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在乳腺癌(例如Her2阳性乳腺癌)的治疗中),如在临床试验NCT02605915中。
在一些情况中,可以与多柔比星和环磷酰胺联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在乳腺癌(例如Her2阳性乳腺癌)的治疗中),如在临床试验NCT02605915中。
在一些情况中,可以与曲妥珠单抗,帕妥珠单抗,和多西他赛联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在乳腺癌(例如Her2阳性乳腺癌)的治疗中),如在临床试验NCT02605915中。
在一些情况中,可以与贝伐单抗(也称作)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肾癌(例如晚期非透明细胞肾癌)的治疗中),如在临床试验NCT02724878中。
在一些情况中,可以与CMB305联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肉瘤(例如粘液样/圆细胞脂肪肉瘤,滑膜肉瘤,转移性肉瘤,复发性成人软组织肉瘤,局部晚期肉瘤,或脂肪肉瘤)的治疗中),如在临床试验NCT02609984中。
在一些情况中,可以与RO7009789联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在实体癌(例如局部晚期和转移性实体瘤)的治疗中),如在临床试验NCT02304393中。
在一些情况中,可以与卡介苗(也称作)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在膀胱癌(例如非肌肉侵入性膀胱癌)的治疗中),如在临床试验NCT02792192中。
在一些情况中,可以与立体定向体放射疗法联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺癌(例如NSCLC)的治疗中),如在临床试验NCT02599454中。
在一些情况中,可以与卡铂,和nab-帕利他赛(也称作)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在乳腺癌(例如侵入性导管乳腺癌)的治疗中),如在临床试验NCT02620280中。
在一些情况中,可以与卡铂,nab-帕利他赛(也称作),和包括AC或EC(阿霉素或表柔比星和环磷酰胺)或FEC(氟尿嘧啶,表柔比星,和环磷酰胺)的辅助化疗联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在乳腺癌(例如侵入性导管乳腺癌)的治疗中),如在临床试验NCT02620280中。
在一些情况中,可以与吉西他滨和卡铂或顺铂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在尿道上皮癌的治疗中),如在临床试验NCT02807636中。
在一些情况中,可以与帕利他赛和卡铂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺癌(例如NSCLC,例如非鳞状NSCLC)的治疗中),如在临床试验NCT02366143中。
在一些情况中,可以与贝伐单抗,帕利他赛,和卡铂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺癌(例如NSCLC,例如非鳞状NSCLC)的治疗中),如在临床试验NCT02366143中。
在一些情况中,可以与cergutuzumab(也称作RO6895882)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在局部晚期和/或转移性实体瘤的治疗中),如在临床试验NCT02350673中。
在一些情况中,可以与苯达莫司汀和奥滨尤妥珠单抗联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤)的治疗中),如在临床试验NCT02596971中。
在一些情况中,可以与苯达莫司汀,环磷酰胺,奥滨尤妥珠单抗,泼尼松,和长春新碱联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤)的治疗中),如在临床试验NCT02596971中。
在一些情况中,可以与环磷酰胺,多柔比星,奥滨尤妥珠单抗,泼尼松,和长春新碱联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤)的治疗中),如在临床试验NCT02596971中。
在一些情况中,可以与环磷酰胺,多柔比星,泼尼松,长春新碱,和利妥昔单抗联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤)的治疗中),如在临床试验NCT02596971中。
在一些情况中,可以与RO6958688联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在局部晚期和/或转移性实体瘤(例如癌胚抗原(CEA)阳性实体瘤)的治疗中),如在临床试验NCT02650713中。
在一些情况中,可以与乙酰水杨酸联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在卵巢癌(例如卵巢赘生物)的治疗中),如在临床试验NCT02659384中。
在一些情况中,可以与贝伐单抗联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在卵巢癌(例如卵巢赘生物)的治疗中),如在临床试验NCT02659384中。
在一些情况中,可以与vanucizumab(也称作RO5520985)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在局部晚期和/或转移性实体瘤的治疗中),如在临床试验NCT01688206中。
在一些情况中,可以与卡铂和nab-帕利他赛联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺癌(例如非鳞状NSCLC)的治疗中),如在临床试验NCT02367781中。
在一些情况中,可以与贝伐单抗(也称作)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肾癌(例如肾细胞癌)的治疗中),如在临床试验NCT01984242中。
在一些情况中,可以与考比替尼(也称作GDC-0973)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在局部晚期或转移性实体瘤的治疗中),如在临床试验NCT01988896中。
在一些情况中,可以与RO5509554联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在局部晚期实体瘤(例如局部晚期和/或转移性三重阴性乳腺癌,卵巢癌,膀胱癌,胃癌,或软组织肉瘤)的治疗中),如在临床试验NCT02323191中。
在一些情况中,可以与varlilumab联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在晚期癌症(例如黑素瘤,RCC,三重阴性乳腺癌,膀胱癌,头和颈癌,或非小细胞肺癌)的治疗中),如在临床试验NCT02543645中。
在一些情况中,可以与考比替尼联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在结肠直肠癌的治疗中),如在临床试验NCT02788279中。
在一些情况中,可以与考比替尼联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在结肠直肠癌的治疗中),如在临床试验NCT02788279中。
在一些情况中,可以与贝伐单抗(也称作)联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在实体瘤的治疗中),如在临床试验NCT02715531中。
在一些情况中,可以与贝伐单抗(也称作),亚叶酸,奥沙利铂,和任选地,卡培他滨联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在实体瘤的治疗中),如在临床试验NCT02715531中。
在一些情况中,可以与nab-帕利他赛和吉西他滨联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在实体瘤的治疗中),如在临床试验NCT02715531中。
在一些情况中,可以与奥沙利铂,亚叶酸,5-氟尿嘧啶(5-FU),奥沙利铂,和顺铂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在实体瘤的治疗中),如在临床试验NCT02715531中。
在一些情况中,可以与nab-帕利他赛和卡铂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺癌(例如鳞状NSCLC)的治疗中),如在临床试验NCT02367794中。
在一些情况中,可以与帕利他赛和卡铂联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在肺癌(例如鳞状NSCLC)的治疗中),如在临床试验NCT02367794中。
在一些情况中,可以与CPI-444联合施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))(例如在晚期癌症(例如非小细胞肺癌,恶性黑素瘤,肾细胞癌,三重阴性乳腺癌,具有微卫星不稳定性(MSI)的结肠直肠癌,和膀胱癌)的治疗中),如在临床试验NCT02655822中。
IV.药学组合物和配制剂
可以通过混合具有期望纯度的活性组分(例如抗PD-L1抗体(MPDL3280A))与一种或多种任选的药学可接受载剂(Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16版,Osol,A.编(1980))以冻干配制剂或水性溶液的形式制备如本文中描述的药学组合物和配制剂。一般地,药学可接受载剂在所采用的剂量和浓度对接受者是无毒的,而且包括但不限于缓冲剂,诸如磷酸盐,柠檬酸盐,和其它有机酸；抗氧化剂,包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如氯化十八烷基二甲基苄基铵；氯化己烷双胺；苯扎氯铵；苄索氯铵；酚,丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烃基酯,诸如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质,诸如血清清蛋白,明胶,或免疫球蛋白；亲水性聚合物,诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸,诸如甘氨酸,谷氨酰胺,天冬酰胺,组氨酸,精氨酸,或赖氨酸；单糖,二糖,和其它碳水化合物,包括葡萄糖,甘露糖,或糊精；螯合剂,诸如EDTA；糖,诸如蔗糖,甘露醇,海藻糖或山梨醇；成盐反荷离子,诸如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白质复合物)；和/或非离子表面活性剂,诸如聚乙二醇(PEG)。本文中的例示性的药学可接受载剂进一步包括间质药物分散剂,诸如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP),例如人可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白,诸如rHuPH20(BaxterInternational,Inc.)。某些例示性的sHASEGP和使用方法(包括rHuPH20)描述于美国专利公开文本No.2005/0260186和2006/0104968。在一个方面,sHASEGP与一种或多种另外的糖胺聚糖酶,诸如软骨素酶组合。理解的是,任何上述药学组合物或配制剂可包括本文中描述的免疫缀合物,替换或补充PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))。
例示性的冻干抗体配制剂描述于美国专利No.6,267,958。水性抗体配制剂包括美国专利No.6,171,586和WO 2006/044908中描述的那些,后者的配制剂包括组氨酸-乙酸盐缓冲剂。
本文中的组合物和配制剂还可含有多于一种对于所治疗的特定适应症必需的活性组分,优选活性互补且彼此没有不利影响的那些。例如,可能想要进一步提供另外的治疗剂(例如化疗剂,细胞毒剂,生长抑制剂,和/或抗激素剂,诸如本文中上文描述的那些)。合适地,此类活性组分以对于预定目的有效的量组合存在。
活性组分可包载于例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中(例如分别是羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊),在胶状药物投递系统中(例如脂质体,清蛋白微球体,微乳剂,纳米颗粒和纳米胶囊),或在粗滴乳状液中。此类技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版,Osol,A.编(1980)。
可制备持续释放制剂。持续释放制剂的合适的例子包括含有抗体的固体疏水性聚合物的半透性基质,该基质为成形商品形式,例如膜,或微胶囊。要用于体内施用的配制剂一般是无菌的。无菌性可容易地实现,例如通过穿过无菌滤膜过滤。
V.制品和试剂盒
在本发明的另一个方面,提供了装有对于治疗,预防,和/或诊断个体有用的材料的制品或试剂盒。
在一些情况中,可使用此类制品或试剂盒来鉴定可受益于PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体。此类制品或试剂盒可包括(a)用于确定来自个体的样品中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合)的免疫得分表达水平的试剂,和(b)关于使用试剂来鉴定可受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的说明书。
例如,在一些情况中,制品或试剂盒包括(a)用于确定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的试剂,和(b)关于使用试剂来鉴定可受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的说明书。在一些情况中,制品或试剂盒包括(a)用于确定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的试剂,和(b)关于使用试剂来鉴定可受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的说明书。在一些情况中,制品或试剂盒包括(a)用于确定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的试剂,和(b)关于使用试剂来鉴定可受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))的治疗的具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的说明书。
在一些情况中,此类制品或试剂盒包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A)),用于治疗具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体。在一些情况中,制品或试剂盒包括(a)PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))和(b)包装插页,包括关于将PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))施用于具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的说明书,其中,在治疗前,已经确定来自个体的样品中选自由PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1组成的组的至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种基因,或其组合(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG；PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A；PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1；或表1-4中列出的任一基因组合))的免疫得分表达水平且样品中PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,或PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,至少五种,或所有六种高于参照免疫得分表达水平。
例如,在一些情况中,制品或试剂盒包括(a)PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))和(b)包装插页,包括关于将PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))施用于具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的说明书,其中,在治疗前,已经确定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平且样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG中至少一种,至少两种,或所有三种高于参照免疫得分表达水平。在一些情况中,制品或试剂盒包括(a)PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))；和(b)包装插页,包括关于将PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))施用于具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的说明书,其中,在治疗前,已经确定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平且样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中至少一种,至少两种,至少三种,或所有四种高于参照免疫得分表达水平。在一些情况中,制品或试剂盒包括(a)PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))或PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体))；和(b)包装插页,包括关于将PD-L1轴结合拮抗剂(例如PD-L1结合拮抗剂,例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))施用于具有癌症(例如肺癌(例如NSCLC),膀胱癌(例如UBC),肾癌(例如RCC),或乳腺癌(例如TNBC))的个体的说明书,其中,在治疗前,已经确定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平且样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中至少一种,至少两种,至少三种,至少四种,或所有五种高于参照免疫得分表达水平。
描述的任何制品或试剂盒可包括装载装置,装载装置被分成小格以接纳紧密排列的一个或多个容器装置,诸如管形瓶,管,等等,每个容器装置装有要在方法中使用的不同要件之一。在制品或试剂盒利用核酸杂交来检测靶核酸的情况中,试剂盒还可具有装有用于扩增靶核酸序列的核苷酸的容器和/或装有报告手段(诸如酶,荧光,或放射性同位素标记物)的容器。
在一些情况中,制品或试剂盒包括上文描述的容器和一个或多个其它容器,其中装有从商业和使用者立场看想要的材料,包括缓冲剂,稀释剂,滤器,针头,注射器,和印有使用说明书的包装插页。容器上可存在标签,指示组合物用于具体的应用,而且还可指示关于体内或体外使用的说明书,诸如上文描述的那些。例如,制品或试剂盒可进一步包括装有药学可接受缓冲液,诸如抑菌性注射用水(BWFI),磷酸盐缓冲盐水,林格(Ringer)氏溶液,和右旋糖溶液的容器。
本文中描述的制品或试剂盒可具有许多实施方案。在一种情况中,制品或试剂盒包括容器,所述容器上的标签,和装在所述容器内的组合物,其中组合物包括一种或多种在严格条件下与本文中所列基因(例如PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,或PD-1)的互补物杂交的多核苷酸,且所述容器上的标签指示组合物可用于评估样品中本文中所列基因(例如PD-L1,CXCL9,IFNG,GZMB,CD8A,或PD-1)的存在,且其中试剂盒包括说明书,其关于使用多核苷酸来评估特定样品类型中基因RNA或DNA的存在。
对于基于寡核苷酸的制品或试剂盒,制品或试剂盒可包括例如:(1)寡核苷酸,例如可检测标记的寡核苷酸,其与编码蛋白质的核酸序列杂交,或(2)一对引物,其对于扩增核酸分子是有用的。制品或试剂盒还可包括例如缓冲剂,防腐剂,或蛋白质稳定剂。制品或试剂盒可进一步包括检测可检测标记物所必需的成分(例如酶或底物)。制品或试剂盒还可装有对照样品或一系列对照样品,其能被测定并与测试样品比较。制品或试剂盒的每种构件可以封装在单独的容器内,而且各个容器都可与说明书(用于解读使用试剂盒实施的测定法的结果)一起在单个包装内。
VI.实施例
下面是本发明的方法的实施例。理解的是,鉴于上文提供的一般性描述,可以实施各种其它实施方案。
实施例1:具有非小细胞肺癌(NSCLC)的患者的(i)PD-L1,CXCL9,和IFNG或(ii)PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平和对用阿特珠单抗(MPDL3280A)的治疗的临床响应之间的关联
使用基于RNA的分子测定法来评估其中作为单一疗法施用阿特珠单抗的III期临床试验中登记的具有非小细胞肺癌(NSCLC)的患者中对用抗PD-L1抗体阿特珠单抗(MPDL3280A)的治疗的临床响应和(i)PD-L1,CXCL9,和IFNG或(ii)PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平之间的关联。
研究设计
评估(i)PD-L1,CXCL9,和IFNG和(ii)PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A表达水平的OAK(临床试验ID No.:NCT02008227)患者群体由753名患者组成。如果患者具有局部晚期或转移性(例如IIIB期,IV期,或复发性)NSCLC；在用针对局部晚期,不可切除/不可手术,或转移性NSCLC的含有铂的在先方案治疗期间或之后的疾病进展,或用基于铂的辅助/新辅助方案治疗6个月内的疾病复发；如由RECIST v1.1定义的可测量疾病；和0或1的东部肿瘤学协作组(ECOG)性能状态的话,他们对于在OAK试验中登记是适格的。将参与者随机化以接受每三周静脉内1200mg剂量阿特珠单抗或每三周静脉内75mg每平方米(mg/m2)多西他赛。可以继续用阿特珠单抗的治疗只要参与者经历临床益处,即没有归于疾病进展的不可接受的毒性或有症状的恶化。
PD-L1,CXCL9,和IFNG表达和MPDL3280A功效的分析
为了评估PD-L1,CXCL9,和IFNG基因表达状态是否与患者对阿特珠单抗(MPDL3280A)治疗的响应有关,在自每位患者获得的治疗前福尔马林固定且石蜡包埋(FFPE)的肿瘤样品中评估PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。自FFPE肿瘤切片分离RNA并使用基于PCR的方法学测量PD-L1,CXCL9,和IFNG基因表达。将PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的表达水平(表述为循环阈(Ct))针对持家基因(例如TMEM55B)的表达水平标准化。然后对PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的标准化表达值dCt(其中dCt(靶基因)＝Ct(对照基因)–Ct(靶基因))取平均以获得PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的单一数值平均dCt值。
相对于群体的给定百分位(例如第25.5百分位,第50.2百分位,第70.3百分位,和第75.3百分位)的截留值基于PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平将自患者获得的肿瘤标本归类入不同高或低表达水平亚组。第25.5百分位截留值通过大于或等于所分析的群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的所有免疫得分表达水平的25.5％的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平来定义。第50.2百分位截留通过大于或等于所分析的群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的所有免疫得分表达水平的50.2％的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平来定义。第70.3百分位截留通过大于或等于所分析的群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的所有免疫得分表达水平的70.3％的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平来定义。第75.3百分位截留通过大于或等于所分析的群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的所有免疫得分表达水平的75.3％的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平来定义。
对OAK试验的阿特珠单抗和多西他赛臂的功效结果比较每种百分位截留的高表达水平和低表达水平亚组。高表达水平定义为处于或高于每种百分位截留的PD-L1,CXCL9,和IFNG免疫得分表达水平。低表达水平定义为低于每种百分位截留的PD-L1,CXCL9,和IFNG免疫得分表达水平。百分位截留间的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平在表6中呈现。
表6:OAK试验中百分位截留间的PD-L1,CXCL9,和IFNG免疫得分表达水平
针对本文中定义的PD-L1,CXCL9,和IFNG表达水平截留(例如第25.5位,第50.2位,第70.3位,或第75.3位表达水平百分位截留)评估来自OAK试验的总体存活(OS)和无进展存活(PFS)终点。分析显示朝向随机化OAK试验中具有NSCLC的患者中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平与用阿特珠单抗的治疗的功效与用多西他赛的治疗相比改善的关联的趋势(图1-4)。随提高PD-L1,CXCL9,和IFNG表达水平观察到提高PFS和OS益处的梯度(图1-4)。OAK患者群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平与功效终点的关联的汇总在表7中呈现。
表7:OAK试验中PD-L1,CXCL9,和IFNG表达水平与功效终点的关联的汇总
总之,这些数据显示PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平可充当预测包括PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))的治疗的治疗功效的预测性生物标志物。因而,可使用评估PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)来例如鉴定自包括PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))的治疗派生PFS益处和OS益处的具有癌症(例如NSCLC)的患者。
PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A表达和MPDL3280A功效的分析
为了评估PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A基因表达状态是否与患者对阿特珠单抗(MPDL3280A)治疗的响应有关,在治疗前FFPE肿瘤切片中评估PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的基因表达水平并使用基于PCR的方法学测量PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A基因表达。将PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的表达水平(表述为循环阈(Ct))针对持家基因(例如TMEM55B)的表达水平标准化。然后对PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的标准化表达值dCt(其中dCt(靶基因)＝Ct(对照基因)–Ct(靶基因))取平均以获得PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的合计表达水平的单一数值平均dCt值。
相对于群体的给定百分位(例如第25.4位百分位,第50.2位百分位,第70.1位百分位,或第75位百分位)的截留值基于PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平将自患者获得的肿瘤标本归类入不同高或低表达水平亚组。第25.4位百分位通过大于或等于所分析的群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的所有免疫得分表达水平的25.4％的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平来定义。第50.2位百分位截留通过大于或等于所分析的群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的所有免疫得分表达水平的50.2％的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平来定义。第70.1位百分位截留通过大于或等于所分析的群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的所有免疫得分表达水平的70.1％的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平来定义。第75位百分位截留通过大于或等于所分析的群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的所有免疫得分表达水平的75％的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平来定义。
对OAK试验的阿特珠单抗和多西他赛臂的功效结果比较每种百分位截留的高表达水平和低表达水平亚组。高表达水平定义为处于或高于每种百分位截留的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A免疫得分表达水平。低表达水平定义为低于每种百分位截留的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A免疫得分表达水平。百分位截留间的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平在表8中呈现。
表8:OAK试验中百分位截留间的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A免疫得分表达水平
针对本文中定义的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A表达水平截留(例如第25.4位,第50.2位,第70.1位,和第75位表达水平百分位截留)评估来自OAK试验的OS和PFS终点。分析显示朝向随机化OAK试验中具有NSCLC的患者中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平与用阿特珠单抗的治疗的功效与用多西他赛的治疗相比改善的关联的趋势(图5和6)。随提高PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A表达水平观察到提高PFS和OS益处的梯度(图5和6)。OAK患者群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平与功效终点的关联的汇总在表9中呈现。
表9:OAK试验中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A表达水平与功效终点的关联的汇总
总之,这些数据显示PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平可充当预测包括PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))的治疗的功效治疗的预测性生物标志物。因而,可使用评估PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平(例如PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平)来例如鉴定自包括PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))的治疗派生PFS益处和OS益处的具有癌症(例如NSCLC)的患者。
五基因和六基因免疫得分表达水平的分析
还使用上述方法学评估OAK试验中的患者中的五种基因(例如CD8A,GZMB,PD-L1,IFNG,和CXCL9)或六种基因(例如CD8A,GZMB,PD-L1,IFNG,CXCL9,和PD-1)的表达水平。与基于三种基因(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG)和四种基因(例如PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A)的免疫得分表达水平的分析一致,五基因和六基因分析显示OAK试验中具有NSCLC的患者中(i)CD8A,GZMB,PD-L1,IFNG,和CXCL9或(ii)CD8A,GZMB,PD-L1,IFNG,CXCL9,和PD-1的免疫得分表达水平与用阿特珠单抗的治疗的功效与用多西他赛的治疗相比改善之间的关联(图7)。随提高(i)CD8A,GZMB,PD-L1,IFNG,和CXCL9或(ii)CD8A,GZMB,PD-L1,IFNG,CXCL9,和PD-1的免疫得分表达水平(即具有越来越高的流行度的得分)观察到提高PFS和OS益处的梯度(图7)。总之,这些数据显示包含五种基因或所有六种基因的生物标志物组合的免疫得分表达水平可充当预测包括PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))的治疗的治疗功效的预测性生物标志物。
实施例2:具有NSCLC的患者的PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平和对用阿特珠单抗(MPDL3280A)的治疗的临床响应之间的关联
使用基于RNA的分子测定法来评估其中作为单一疗法施用阿特珠单抗的II期临床试验中登记的具有NSCLC的个体对用抗PD-L1抗体阿特珠单抗(MPDL3280A)的治疗的临床响应和PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平之间的关联。
研究设计
评估PD-L1,CXCL9,和IFNG表达水平的POPLAR(临床试验ID No.:NCT01903993)患者群体由215名患者组成。如果患者具有局部晚期或转移性(例如IIIB期,IV期,或复发性)NSCLC；在用针对局部晚期,不可切除/不可手术,或转移性NSCLC的含有铂的在先方案治疗期间或之后的疾病进展,或用基于铂的辅助/新辅助方案治疗6个月内的疾病复发；如由RECIST v1.1定义的可测量疾病；和0或1的ECOG性能状态的话,他们对于在POPLAR研究中登记是适格的。将参与者随机化以接受每三周静脉内1200mg剂量阿特珠单抗或每三周静脉内75mg每平方米(mg/m2)多西他赛。可以继续用阿特珠单抗治疗只要参与者经历临床益处,即没有归于疾病进展的不可接受的毒性或有症状的恶化。
PD-L1,CXCL9,和IFNG表达和MPDL3280A功效的分析
为了评估PD-L1,CXCL9,和IFNG基因表达状态是否与患者对阿特珠单抗(MPDL3280A)治疗的响应有关,在自每位患者获得的治疗前FFPE肿瘤样品中评估PD-L1,CXCL9,和IFNG的基因表达水平。自FFPE肿瘤切片分离RNA并使用基于PCR的方法学(Fluidigm)测量PD-L1,CXCL9,和IFNG基因表达。将PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的表达水平(表述为循环阈(Ct))针对持家基因(例如TMEM55B)的表达水平标准化。然后对PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的标准化表达值dCt(其中dCt(靶基因)＝Ct(对照基因)–Ct(靶基因))取平均以获得PD-L1,CXCL9,和IFNG的合计表达水平的单一数值平均dCt值。
相对于群体的给定百分位(第25位,第50位,或第75位百分位)的截留值基于PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平将自患者获得的肿瘤标本归类入不同高或低表达水平亚组。第25位百分位通过大于或等于所分析的群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的所有免疫得分表达水平的25％的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平来定义。第50位百分位通过大于或等于所分析的群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的所有免疫得分表达水平的50％的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平来定义。第75位百分位通过大于或等于所分析的群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的所有免疫得分表达水平的75％的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平来定义。
对阿特珠单抗和多西他赛臂的功效结果比较每种百分位截留的高表达水平和低表达水平亚组。高表达水平定义为处于或高于每种百分位截留的PD-L1,CXCL9,和IFNG免疫得分表达水平。低表达水平定义为低于每种百分位截留的PD-L1,CXCL9,和IFNG免疫得分表达水平。百分位截留间PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平在表10中呈现。
表10:POPLAR试验中百分位截留间PD-L1,CXCL9,和IFNG免疫得分表达水平
针对本文中定义的PD-L1,CXCL9,和IFNG表达水平截留(例如25％,50％,和75％表达水平四分位)评估来自POPLAR临床试验的OS,PFS,和ORR终点。分析显示朝向随机化POPLAR研究中具有NSCLC的患者中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平与包括阿特珠单抗的治疗的功效与包括多西他赛的治疗相比改善的关联的趋势(图7A-7B,8A-8B,和9)。在每种百分位截留处,与低表达水平亚组相比在高表达水平亚组观察到较高客观响应率(ORR)(表11)。随提高PD-L1,CXCL9,和IFNG表达水平观察到提高PFS和OS益处的梯度(图7A-7B,8A-8B,和9)。POPLAR患者群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平与功效终点的关联的汇总在表11中呈现。在用阿特珠单抗治疗的患者中较高的ORR与升高的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平有关,而多西他赛治疗的患者并不随提高PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平经历ORR改善。
表11:POPLAR试验中PD-L1,CXCL9,和IFNG表达水平与功效终点的关联的汇总
总之,这些数据显示PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平可充当预测包括PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))的治疗的治疗功效的预测性生物标志物。因而,可使用评估PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)来例如鉴定自包括PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))的治疗派生PFS和OS益处的具有癌症(例如NSCLC)的患者。
实施例3:具有UBC的患者的PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平和对用阿特珠单抗(MPDL3280A)的治疗的临床响应之间的关联
使用基于RNA的分子测定法来评估其中作为单一疗法施用阿特珠单抗的II期临床试验(IMvigor210试验)中登记的具有晚期尿道上皮膀胱癌(UBC)的个体中对用阿特珠单抗(MPDL3280A),抗PD-L1抗体的治疗的临床响应和PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平之间的关联。
研究设计
对来自II期IMvigor210试验(临床试验ID No.:NCT02108652)的队列2中的具有晚期UBC的患者的治疗前肿瘤标本评估PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平。如果患者具有组织学或细胞学证明的局部晚期或转移性移行细胞癌或尿路上皮(例如肾盂,输尿管,膀胱,或尿道)；在基于铂的在先化疗方案期间或之后的疾病进展；0或1的ECOG性能状态；大于或等于12周的寿命预期；如由RECIST v1.1定义的可测量疾病；和足够的血液学和末端器官功能的话,他们对于在IMvigor210试验的队列2中登记是适格。在这项单臂研究中,所有参与者接受21天周期第1天的每三周静脉内1200mg剂量阿特珠单抗。可以继续试验的队列2中的参与者的治疗只要参与者经历临床益处,即没有无法管理的毒性。
PD-L1,CXCL9,和IFNG表达和MPDL3280A功效的分析
为了评估PD-L1,CXCL9,和IFNG基因表达状态是否与患者对用阿特珠单抗(MPDL3280A)的治疗的响应有关,在自每位患者获得的治疗前FFPE肿瘤样品中评估PD-L1,CXCL9,和IFNG的基因表达水平。自FFPE肿瘤切片分离RNA并使用RNA测序(RNA-seq)测量和标准化PD-L1,CXCL9,和IFNG基因表达。
相对于群体的给定百分位(第66位百分位)的截留值基于PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平将自患者获得的肿瘤标本归类入不同高或低表达水平亚组。第66位百分位截留值通过大于或等于所分析的群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的所有免疫得分表达水平的66％的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平来定义。
在高表达水平和低表达水平亚组之间比较IMvigor210试验的单一阿特珠单抗臂的功效结果。高表达水平定义为处于或高于第66位百分位截留的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。低表达水平定义为低于第66位百分位截留的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。
针对本文中定义的PD-L1,CXCL9,和IFNG表达水平截留(例如第66位百分位截留)评估来自IMvigor210试验的患者的OS。如图10中显示的总体存活(OS)的Kaplan-Meier曲线中显示的,分析显示IMvigor210试验的队列2中的具有UBC的患者中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平与阿特珠单抗的治疗益处的改善的关联。与具有PD-L1,CXCL9,和IFNG的低标准化表达水平(即低于66％百分位截留)的患者相比在具有PD-L1,CXCL9,和IFNG的高免疫得分表达水平(即处于或高于66％百分位截留)的患者中观察到升高的OS益处(OS HR(95％CI)＝0.66(0.46-0.93))(图10)。
总之,这些数据显示PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平可充当预测包括PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))的治疗的治疗功效的预测性生物标志物。因而,可使用评估PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)来例如鉴定自包括PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))的治疗派生OS益处的具有癌症(例如UBC)的患者。
实施例4:具有肾细胞癌(RCC)的患者的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平和对用MPDL3280A和贝伐单抗的治疗的临床响应之间的关联
使用基于RNA的分子测定法来评估其中与贝伐单抗组合施用阿特珠单抗的II期临床试验(IMmotion150试验)中登记的具有晚期肾细胞癌(RCC)的个体中对用与贝伐单抗组合的抗PD-L1抗体阿特珠单抗(MPDL3280A)的治疗的临床响应和PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平之间的关联。
研究设计
如果患者具有不可切除的晚期或转移性RCC及先前尚未用任何系统性药剂治疗(包括辅助设置中的治疗)的透明细胞组织学的成分和/或肉瘤样组织学的成分；如由RECIST v1.1定义的可测量疾病；大于或等于70的Karnofsky性能得分；和足够的血液学和末端器官功能的话,他们对于在IMmotion150试验(临床试验ID No.:NCT01984242)中登记是适格的。将参与者随机化以接受(i)每个6周周期第1天和第22天的每三周静脉内15mg/kg剂量阿特珠单抗和贝伐单抗；(ii)每个6周周期第1天和第22天的每三周静脉内1200mg剂量阿特珠单抗；或(iii)每个6周周期第1至28天的每天一次口服50mg剂量舒尼替尼。可以继续研究的每个臂中的治疗只要参与者经历临床益处,即没有归于疾病进展的不可接受的毒性或有症状的恶化。
PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1表达和MPDL3280A功效的分析
为了评估PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1基因表达状态是否与患者对用与贝伐单抗组合的阿特珠单抗(MPDL3280A)的治疗的响应有关,在自每位患者获得的治疗前FFPE肿瘤样品中评估PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的基因表达水平。自FFPE肿瘤切片分离RNA并使用RNA测序(RNA-seq)测量和标准化PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1基因表达。
相对于群体的给定百分位(第50位百分位)的截留值基于PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平将自患者获得的肿瘤标本归类入不同高或低表达水平亚组。第50位百分位截留值通过大于或等于所分析的群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的所有免疫得分表达水平的50％的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平来定义。
对IMmotion150试验的阿特珠单抗和贝伐单抗组合臂和舒尼替尼臂的功效结果比较高表达水平和低表达水平亚组。高表达水平定义为处于或高于第50位百分位截留的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1免疫得分表达水平。低表达水平定义为低于第50位百分位截留的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1免疫得分表达水平。
针对本文中定义的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1表达水平截留(即第50位百分位截留)评估患者来自IMMotion150试验的PFS。分析显示朝向随机化IMmotion150试验中具有RCC的患者中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平与用阿特珠单抗和贝伐单抗的治疗的功效与用舒尼替尼的治疗相比改善的关联的趋势(图11)。相对于50％百分位截留在具有PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的高免疫得分表达水平的患者中观察到升高的PFS益处(PFS HR(95％CI)＝0.54(0.33-0.9))(图11)。
这些数据显示PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平可充当预测包括PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))的治疗的治疗功效的预测性生物标志物。因而,可使用评估PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平(例如PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平)来例如鉴定自包括PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))的治疗派生PFS益处的具有癌症(例如RCC)的患者。
实施例5:具有三重阴性乳腺癌(TNBC)的患者的PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平和对用阿特珠单抗(MPDL3280A)的治疗的临床响应之间的关联
使用RNA测序(RNA-seq)来评估其中作为单一疗法施用抗PD-L1抗体阿特珠单抗(MPDL3280A)的I期临床试验中登记的具有三重阴性乳腺癌(TNBC)的患者中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平。
对来自I期PCD4989g试验(临床试验ID No.:NCT01375842)中的具有TNBC的患者的治疗前FFPE肿瘤标本评估PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平。自肿瘤标本分离RNA并使用RNA-seq测量PD-L1,CXCL9,和IFNG基因表达。
相对于截留值基于它们的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平将自患者获得的肿瘤标本归类入高或低表达水平亚组。截留值通过大于或等于所分析的群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的所有免疫得分表达水平的50％的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平来定义(即第50位百分位截留)。高表达水平亚组通过处于或高于第50位百分位截留的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平来定义。低表达水平亚组通过低于第50位百分位截留的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平来定义。
如图12中的总体存活(OS)的Kaplan-Meier曲线中显示的,分析显示PCD4989g试验中具有TNBC的患者中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平与用阿特珠单抗的治疗的功效的改善的关联。与具有PD-L1,CXCL9,和IFNG的低标准化表达水平(即低于第50位百分位截留)的患者相比在具有PD-L1,CXCL9,和IFNG的高免疫得分表达水平(即处于或高于第50位百分位截留)的患者中观察到升高的OS益处(OS HR(95％CI)＝0.55(0.33-0.93))(图12)。进一步地,如图13中的框图中显示的,分析显示PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平与升高的ORR益处(例如完全响应或部分响应(CR/PR),稳定的疾病(SD),或进展性疾病(PD))的关联与较高的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平有关。
总之,这些数据显示PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平可充当预测包括PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))的治疗的治疗功效的预测性生物标志物。因而,可使用评估PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平(例如PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平)来例如鉴定自包括PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(MPDL3280A))的治疗派生OS和/或ORR益处的具有癌症(例如TNBC)的患者。
实施例6:具有NSCLC的患者的PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平和对用包括阿特珠单抗(MPDL3280A)的组合疗法的治疗的临床响应之间的关联
设计III期IMpower150试验(临床试验ID No.NCT02366143)来解决对贝伐单抗和化疗方案添加阿特珠单抗是否会提供临床益处,还有阿特珠单抗是否能替换贝伐单抗和化疗方案中的贝伐单抗。
方法
患者
患者具有未经化疗,非鳞状,IV期或复发性mNSCLC。患者还具有RECIST v1.1可测量疾病,基线ECOG性能状态0/1,肿瘤组织可供生物标志物测试,且是贝伐单抗适格的。具有EGFR/ALK基因组改变的患者对≥1种批准的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)具有疾病进展/治疗不耐受。如果患者具有未治疗的中枢神经系统转移,自身免疫病,或在随机化前<6周接受在先免疫疗法/抗CTLA-4疗法或在随机化前<2周接受系统性免疫遏制性药疗的话,排除他们。如果他们的最后一次治疗在随机化前≥6个月的话,接受在先(新)辅助疗法的患者是适格的。
研究设计和治疗
IMpower150是一项全球,开放标签,III期试验。将患者1:1:1随机化以接受阿特珠单抗,卡铂,和帕利他赛(ACP)；阿特珠单抗,贝伐单抗,卡铂,和帕利他赛(ABCP)；或贝伐单抗,卡铂,和帕利他赛(BCP)。随机化通过性别,基线时肝转移的存在,和PD-L1表达分层。
诱导治疗施用4或6个(在随机化前由调查人员斟酌)21天周期。剂量是1200mg阿特珠单抗,15mg/kg贝伐单抗,200mg/m2帕利他赛(175mg/m2用于亚洲人种),和浓度-时间曲线下面积(AUC)6mg/mL/min卡铂,均在每个周期的第1天给予。诱导后,患者继续阿特珠单抗/贝伐单抗直至无法管理的毒性/RECIST v1.1疾病进展。如果存在临床益处的证据的话,允许进展后继续阿特珠单抗。不允许交叉至阿特珠单抗。
终点和评估
共同主要终点是ITT-WT(没有EGFR/ALK基因组改变的患者)中的和具有高PD-L1,CXCL9,和IFNG免疫得分表达水平的ITT-WT患者(高免疫得分表达水平(ISEL高)-WT)中的PFS(RECIST v1.1),以及ITT-WT中的OS。PD-L1,CXCL9,和IFNG的核酸表达水平通过PDL1,CXCL9,和IFNG mRNA表达来定义,使用自基线肿瘤组织分离的RNA并使用定量实时聚合酶链式反应测量(Roche Molecular Systems)。自相对于对照基因而言每种靶基因的平均表达派生反映所分析的基因的标准化平均dCT值的免疫得分表达水平。在这项研究中,高免疫得分表达水平(ISEL高)定义为大于或等于预先定义的截留值(即平均标准化dCt)-1.91的免疫得分表达水平而低免疫得分表达水平(ISEL低)定义为小于-1.91,其基于先前的数据(Kowanetz et al.,J.Thorac.Oncol.12:S1817-8,2017)。
关键次要目的包括ITT中的PFS和OS,ITT-WT中的独立审查机构(IRF)评估的PFS,客观响应率(ORR)和响应持续时间(DOR；RECIST v1.1),和安全性。
患者在筛选期间自周期1第1天起头48周每6周,和其后每9周经历肿瘤评估直至RECIST v1.1疾病进展或(对于在初始疾病进展后继续阿特珠单抗的患者)丧失临床益处。使用NCI-CTCAE v4.0评估不利事件(AE)。
统计分析
简言之,如果对BCP方案添加阿特珠单抗没有展现益处的话,由于贝伐单抗替代阿特珠单抗(ACP对BCP)不可能有显著PFS或OS益处,首先在ABCP和BCP之间测试共同主要终点。为了将总体I型错误率严格控制在0.025的单侧显著性水平,将0.006的单侧α分配给PFS(进一步分拆成2个主要分析群体的0.003)并将0.019分配给OS(ITT-WT)(图14)(Dmitrienko et al.,Stat.Med.32:1079-111,2013和Dmitrienko et al.,Stat.Med.32:5172-218,2013)。如果任何PFS比较在统计学上是显著的话,会对OS比较再循环的α(Dmitrienko et al.,Stat.Med.32:1079-111,2013和Dmitrienko et al.,Stat.Med.32:5172-218,2013)。如果ABCP对BCP的OS在统计学上是显著的话,会传递剩余α以测试ACP和BCP之间的PFS和OS,如果显著的话,继以测试ITT中的PFS和OS,包括EGFR/ALK突变体群体(图14)(Dmitrienko et al.,Stat.Med.32:1079-111,2013和Dmitrienko et al.,Stat.Med.32:5172-218,2013)。
当ABCP和BCP合并发生ITT-WT中的≈516例PFS和507例OS事件时,计划最终的PFS和OS分析。在最终的PFS分析时计划中期OS分析,而且预期ABCP和BCP合并会发生ITT-WT群体中的≈370例OS事件。如果OS事件在最终的PFS分析时显著<370例,那么会对第一中期OS分析花费0.0001的名义双侧α。在这种情况中,会稍后当ABCP对BCP OS数据成熟时实施ACP对BCP中的PFS和OS的正式统计测试。
PFS和OS的治疗比较基于分层的对数秩检验；使用分层Cox回归模型估算HR,并使用Brookmeyer-Crowley方法学计算95％CI。使用Kaplan-Meier方法学估算中值。
实施预先规定的亚组分析以使用自Cox比例风险模型估算的未分层HR和中值的Kaplan-Meier估值评估治疗效果的一致性。
结果
患者
在240个地点(26个国家)登记1202名患者,并分别将402,400,和400名患者随机化至ACP,ABCP,和BCP(图15)。ITT-WT包含1040名患者(ITT的86.5％；ACP,348；ABCP,356；BCP,336)。在95.6％的ITT-WT患者中可评估免疫得分表达水平。ISEL高-WT包含445名患者(ITT-WT的42.8％；ACP,161；ABCP,155；BCP,129)。
在ABCP和BCP之间整体平衡基线特征(表12和13)。具有EGFR/ALK基因组改变的ABCP中的3名患者(12.0％)和BCP中的4名患者(12.5％)不具有报告的在先TKI疗法,主要是由于在他们各自国家缺乏批准的TKI疗法的可得性。
表12:ITT群体的基线特征
*使用-1.91的ISEL截留。
其它包括带有神经内分泌特征的腺癌,腺鳞状,细支气管肺泡癌,大细胞,肉瘤样,和未分化的。
ABCP表示阿特珠单抗+贝伐单抗+卡铂+帕利他赛；BCP,贝伐单抗+卡铂+帕利他赛；ECOG,东部肿瘤学协作组；IC,肿瘤浸润性免疫细胞；ITT,意图治疗；PD-L1,编程性死亡配体1；TC,肿瘤细胞；WT,野生型。
表13:主要分析群体的基线特征
*使用-1.91的ISEL截留。
其它包括带有神经内分泌特征的腺癌,腺鳞状,细支气管肺泡癌,大细胞,肉瘤样,和未分化的。
主要PFS分析–ABCP对BCP臂
在数据截止时,最小存活随访是9.5个月(ABCP和BCP的中值ITT-WT随访分别是15.4和15.5个月)。
在ITT-WT中(ABCP和BCP合并),517/692名患者(74.7％)具有PFS事件。观察到ABCP对BCP的显著PFS益处；分层的(遵照随机化因子)HR是0.617(95％CI,0.517-0.737；P<0.0001；ABCP:241/356(67.7％)对BCP:276/336(82.1％)例事件),中值PFS分别是8.3对6.8个月(图16)。在6个月时,ABCP对BCP的PFS率是66.9％对56.1％；在12个月时,36.5％对18.0％。这些结果得到中心IRF评估的确认(图17A和17B)。
在ISEL高-WT中,200/284名患者(70.4％)具有PFS事件。分层的(通过性别和肝转移)HR是0.505(95％CI,0.377-0.675；P<0.0001；ABCP:97/155(62.6％)对BCP:103/129(79.8％)例事件),ABCP对BCP的中值PFS是11.3个月对6.8个月(图18A和18B)。在6个月时,ABCP对BCP的PFS率是71.7％对57.0％；在12个月时,ABCP对BCP的PFS率是46.0％对18.0％。使用-0.24的截留值,对应于15.7％流行度,在ISEL高患者中观察到ABCP对BCP的高至大约21.8个月对5.5个月的中值PFS(图19)。
具有EGFR突变或ALK易位的患者(EGFR/ALK+)还展现ABCP对BCP的PFS益处(图20)。与BCP疗法相比,所有登记的患者(ITT),包括具有EGFR/ALK遗传改变的患者,也受益于ABCP疗法(图21)。HR是0.610(95％CI,0.517-0.720；P<0.0001),ABCP对BCP的中值PFS是8.3个月对6.8个月。在6个月时,ABCP对BCP的PFS率是66.7％对55.6％；在12个月时,ABCP对BCP的PFS率是36.5％对18.6％。
另外,在关键临床和生物标志物亚组中观察到ABCP对BCP的PFS益处,包括具有肝转移和KRAS突变的患者(图22)。鉴于调查在TKI失败后作为单一疗法使用PD-L1/PD-1抑制剂的临床试验在这些患者中没有显示与标准化疗相比的功效改善,在具有EGFR/ALK遗传改变的患者中观察到的益处是值得注意的(Rittmeyer et al.,Lancet.389:255-65,2017；Borghaei et al.,N.Engl.J.Med.373:1627-39,2015；和Herbst et al.,Lancet.387:1540-50,2016)。而且,此类患者具有有限的已经证明的治疗选项,而且先前尚未在3期试验中调查基于铂的方案±PD-L1/PD-1抑制剂的有效性(Peters et al.,J.Clin.Oncol.35:2781-9,2017)。
初步OS-ABCP对BCP臂
在数据截止时,ITT-WT ABCP和BCP臂中的310/692名患者(44.8％)死亡。OS的分层的(遵照随机化因子)HR是0.775(95％CI,0.619-0.970；P＝0.0262；ABCP:144/356(40.4％)对BCP:166/336(49.4％)例事件),ABCP对BCP的中值OS是19.2对14.4个月(图23)。如此,对ITT-WT患者中的OS观察到ABCP臂与BCP臂相比的数值改善。
ORR和DOR–ABCP对BCP臂
在ITT-WT中,ABCP和BCP的未确认的ORR是63.5％和48.0％；对ABCP观察到更多完全响应。ISEL高-WT中的结果是相似的(表14)。在ITT-WT中,ABCP和BCP的中值DOR是9.0个月和5.7个月。在ISEL高-WT中,中值DOR分别是11.2个月和5.7个月(表14)。
表14:客观响应率(ORR)和响应持续时间(DOR)
在实现由调查人员依照RECIST v1.1确定的客观响应的患者中评估响应持续时间。
经过审查的数值。
这项III期随机化试验的结果揭示对BCP添加阿特珠单抗作为非鳞状mNSCLC的一线治疗在临床上和在统计学上显著的PFS改善。ABCP显著延长PFS,导致较之BCP疾病进展或死亡的风险降低38.3％,12个月PFS率自18.0％加倍至36.5％,和ORR升高(分别是48.0％对63.5％)。虽然尚未成熟(44.8％事件对患者比),但是初步OS数据看来是有希望的。
PFS分析–ACP对BCP臂
在与BCP臂相比在ACP臂中评估PFS富集时,高免疫表达得分水平在-1.91的初始截留时没有富集PFS(图24和25A)。然而,在更高免疫得分表达水平截留,对应于大约25％或更低流行度(dCt＝-0.91),观察到PFS富集(图24和25B)。
安全性
787名患者接受ABCP(393)或BCP(394)。对于ABCP,中值治疗持续时间是阿特珠单抗(中值剂量,12[范围,1-38])的8.2个月(范围,0-26)和贝伐单抗(中值剂量,10[1-38])的6.7个月(0-26)。对于BCP,中值治疗持续时间是贝伐单抗(中值剂量,8[1-33])的5.1个月(0-22)。各臂间中值化疗治疗持续时间是2.2个月(0-5)。接受BCP的患者31.7％接受后续免疫疗法。
在接受ABCP和BCP的患者中分别有94.4％和95.4％发生治疗相关AE(表15)。ABCP和BCP中1-2级治疗相关AE的发生率是35.9％和45.4％且是瞬时的；最常见3-4级治疗相关AE是嗜中性细胞减少症,嗜中性细胞计数减少,发热性嗜中性细胞减少症,和高血压。在接受ABCP对BCP的患者中皮疹,口炎,发热性嗜中性细胞减少症和咯血的发生率有<10％升高。ABCP和BCP的11(2.8％)和9(2.3％)名患者经历治疗相关死亡(表15)。ABCP的5例死亡是由于肺出血,其中4例在具有高风险特征(例如大血管的肿瘤浸润或空腔形成)的患者中发生。这些事件在试验早期发生且导致适格性标准变化以防止登记具有高风险特征的患者。ABCP和BCP的治疗相关严重AE的发生率分别是25.4％和19.3％(表15和16)。
大多数免疫相关AE(irAE)是1-2级的,而且ABCP没有报告5级irAE。观察到的最常见irAE是皮疹,肝炎,甲状腺功能减退,甲状腺功能亢进,肺炎,和结肠炎。
表15:治疗相关不利事件
表16:安全性汇总
*治疗相关不利事件(AE),严重治疗相关AE和导致退出任何治疗的AE的发生率是对于任何治疗的。
实施例7:具有mUC的患者的PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平和对用阿特珠单抗(MPDL3280A)的治疗的临床响应之间的关联
IMvigor211(临床试验ID No.NCT02302807)是一项大型,随机化,III期临床试验,在铂治疗的转移性尿道上皮癌(mUC)中比较阿特珠单抗疗法与化疗(紫杉烷或长春氟宁)。这项分析的目的是评估通过免疫得分表达水平定义的亚组中的临床结局。
IMvigor211试验登记其疾病在用基于铂的化疗治疗期间或之后进展的具有≤2种针对mUC的在先线数疗法的患者(Powles et al.,Lancet.pii:S0140-6736(17)33297-X,2017)。将患者1:1随机化以接受阿特珠单抗1200mg或调查人员选择的化疗(长春氟宁,帕利他赛,或多西他赛),每3周静脉内给予。施用阿特珠单抗直至丧失临床益处,并施用化疗直至RECIST v1.1进展性疾病。
随机化通过下述各项分层:风险因子的数目(距在先化疗的时间<3个月；东部肿瘤学协作组性能状态>0；血红蛋白<10g/dL):0对1/2/3；肝转移的存在:是对否；调查人员预先规定的化疗选择:长春氟宁对紫杉烷。
主要终点是总体存活(OS)。关键次要终点包括客观响应率,响应持续时间和无进展存活。探索性终点包括肿瘤免疫特异性的或疾病相关的生物标志物和功效之间的相关性。使用RNA测序来评估基于IFNG,CXCL9,和PD-L1的免疫得分表达水平。
首先,在ITT群体(N＝931)中分析OS。ITT群体中的结果证明阿特珠单抗治疗臂中与化疗治疗臂相比改善的OS(图26)。
还作为免疫得分表达水平的函数评估OS(图27A和27B)。生物标志物可评估群体包括793名患者。为了评估PD-L1,CXCL9,和IFNG基因表达状态是否与患者对阿特珠单抗(MPDL3280A)治疗的响应有关,在自每位患者获得的肿瘤样品中评估PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。相对于通过所分析的群体的中值免疫得分表达水平定义的截留值基于PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平将自患者获得的肿瘤标本归类入高或低表达水平亚组。高免疫得分表达水平(ISEL高)定义为处于或高于中值截留的PD-L1,CXCL9,和IFNG免疫得分表达水平。低免疫得分表达水平(ISEL低)定义为低于中值截留的PD-L1,CXCL9,和IFNG免疫得分表达水平。如图27A和27B中显示的,在两个臂中ISEL高肿瘤状态均与更好的预后有关,但是在ISEL高群体中观察到Kaplan-Meier曲线的分开。
VII.其它实施方案
虽然为了清楚理解的目的已经通过举例说明较为详细地描述了前述发明,但是描述和例子不应解释为限制本发明的范围。通过援引明确完整收录本文中引用的所有专利和科学文献的公开内容。
序列表
<110> 基因泰克公司（Genentech, Inc.）
豪夫迈·罗氏有限公司（F. Hoffmann-La Roche AG）
<120> 用于癌症的诊断和治疗方法
<130> 50474-158WO3
<150> US 62/628,227
<151> 2018-02-08
<150> US 62/485,874
<151> 2017-04-14
<160> 42
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1975
<212> RNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 1
acuuuccccc cucggcgccc caccggcucc cgcgcgccuc cccucgcgcc cgagcuucga 60
gccaagcagc guccugggga gcgcgucaug gccuuaccag ugaccgccuu gcuccugccg 120
cuggccuugc ugcuccacgc cgccaggccg agccaguucc gggugucgcc gcuggaucgg 180
accuggaacc ugggcgagac aguggagcug aagugccagg ugcugcuguc caacccgacg 240
ucgggcugcu cguggcucuu ccagccgcgc ggcgccgccg ccagucccac cuuccuccua 300
uaccucuccc aaaacaagcc caaggcggcc gaggggcugg acacccagcg guucucgggc 360
aagagguugg gggacaccuu cguccucacc cugagcgacu uccgccgaga gaacgagggc 420
uacuauuucu gcucggcccu gagcaacucc aucauguacu ucagccacuu cgugccgguc 480
uuccugccag cgaagcccac cacgacgcca gcgccgcgac caccaacacc ggcgcccacc 540
aucgcgucgc agccccuguc ccugcgccca gaggcgugcc ggccagcggc ggggggcgca 600
gugcacacga gggggcugga cuucgccugu gauaucuaca ucugggcgcc ccuggccggg 660
acuugugggg uccuucuccu gucacugguu aucacccuuu acugcaacca caggaaccga 720
agacguguuu gcaaaugucc ccggccugug gucaaaucgg gagacaagcc cagccuuucg 780
gcgagauacg ucuaacccug ugcaacagcc acuacauuac uucaaacuga gauccuuccu 840
uuugagggag caaguccuuc ccuuucauuu uuuccagucu uccucccugu guauucauuu 900
ucaugauuau uauuuuagug ggggcggggu gggaaagauu acuuuuucuu uauguguuug 960
acgggaaaca aaacuaggua aaaucuacag uacaccacaa gggucacaau acuguugugc 1020
gcacaucgcg guagggcgug gaaaggggca ggccagagcu acccgcagag uucucagaau 1080
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aagagaacug ccuuuggcag aguucuauaa uguaaacaau aucagacuuu uuuuuuuuau 1440
aaucaagccu aaaauuguau agaccuaaaa uaaaaugaag uggugagcuu aacccuggaa 1500
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gguaugguac aagcaaugcc ugcccauugg agagaaaaaa cuuaaguaga uaaggaaaua 1920
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<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
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His Ala Ala Arg Pro Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr
20 25 30
Trp Asn Leu Gly Glu Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser
35 40 45
Asn Pro Thr Ser Gly Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Thr Phe Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala
65 70 75 80
Ala Glu Gly Leu Asp Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp
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Tyr Phe Cys Ser Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe
115 120 125
Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg
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Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg
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Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly
165 170 175
Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr
180 185 190
Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His
195 200 205
Arg Asn Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val Lys Ser
210 215 220
Gly Asp Lys Pro Ser Leu Ser Ala Arg Tyr Val
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cgugcugaca gcugcucacu guuggggaag cuccauaaau gucaccuugg gggcccacaa 240
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agggcagaca ugcagugugg ccggcugggg gcagacggcc ccccugggaa aacacucaca 480
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<213> 人（Homo sapiens）
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Asp Ala Gly Glu Ile Ile Gly Gly His Glu Ala Lys Pro His Ser Arg
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Cys Trp Gly Ser Ser Ile Asn Val Thr Leu Gly Ala His Asn Ile Lys
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<213> 人（Homo sapiens）
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gacccauaug uaaaagaagc agaaaaccuu aagaaauauu uuaaugcagg ucauucagau 240
guagcggaua auggaacucu uuucuuaggc auuuugaaga auuggaaaga ggagagugac 300
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115
<210> 16
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 16
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 17
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 17
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 18
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 18
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 19
<211> 440
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 19
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 20
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 20
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 21
<211> 1204
<212> RNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 21
ggggugcaaa gaagagacag cagcgcccag cuuggaggug cuaacuccag aggccagcau 60
cagcaacugg gcacagaaag gagccgccug ggcagggacc auggcacggc cacaucccug 120
guggcugugc guucugggga cccugguggg gcucucagcu acuccagccc ccaagagcug 180
cccagagagg cacuacuggg cucagggaaa gcugugcugc cagaugugug agccaggaac 240
auuccucgug aaggacugug accagcauag aaaggcugcu cagugugauc cuugcauacc 300
gggggucucc uucucuccug accaccacac ccggccccac ugugagagcu gucggcacug 360
uaacucuggu cuucucguuc gcaacugcac caucacugcc aaugcugagu gugccugucg 420
caauggcugg cagugcaggg acaaggagug caccgagugu gauccucuuc caaacccuuc 480
gcugaccgcu cggucgucuc aggcccugag cccacacccu cagcccaccc acuuaccuua 540
ugucagugag augcuggagg ccaggacagc ugggcacaug cagacucugg cugacuucag 600
gcagcugccu gcccggacuc ucucuaccca cuggccaccc caaagauccc ugugcagcuc 660
cgauuuuauu cgcauccuug ugaucuucuc uggaauguuc cuuguuuuca cccuggccgg 720
ggcccuguuc cuccaucaac gaaggaaaua uagaucaaac aaaggagaaa guccugugga 780
gccugcagag ccuugucguu acagcugccc cagggaggag gagggcagca ccauccccau 840
ccaggaggau uaccgaaaac cggagccugc cugcuccccc ugagccagca ccugcgguag 900
cugcacuaca gcccuggccu ccacccccac cccgccgacc auccaaggga gagugagacc 960
uggcagccac aacugcaguc ccauccucuu gucagggccc uuuccugugu acacgugaca 1020
gagugccuuu ucgagacugg cagggacgag gacaaauaug gaugaggugg agagugggaa 1080
gcaggagccc agccagcugc gccugcgcug caggagggcg ggggcucugg uuguaaaaca 1140
cacuuccugc ugcgaaagac ccacaugcua caagacgggc aaaauaaagu gacagaugac 1200
cacc 1204
<210> 22
<211> 260
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 22
Met Ala Arg Pro His Pro Trp Trp Leu Cys Val Leu Gly Thr Leu Val
1 5 10 15
Gly Leu Ser Ala Thr Pro Ala Pro Lys Ser Cys Pro Glu Arg His Tyr
20 25 30
Trp Ala Gln Gly Lys Leu Cys Cys Gln Met Cys Glu Pro Gly Thr Phe
35 40 45
Leu Val Lys Asp Cys Asp Gln His Arg Lys Ala Ala Gln Cys Asp Pro
50 55 60
Cys Ile Pro Gly Val Ser Phe Ser Pro Asp His His Thr Arg Pro His
65 70 75 80
Cys Glu Ser Cys Arg His Cys Asn Ser Gly Leu Leu Val Arg Asn Cys
85 90 95
Thr Ile Thr Ala Asn Ala Glu Cys Ala Cys Arg Asn Gly Trp Gln Cys
100 105 110
Arg Asp Lys Glu Cys Thr Glu Cys Asp Pro Leu Pro Asn Pro Ser Leu
115 120 125
Thr Ala Arg Ser Ser Gln Ala Leu Ser Pro His Pro Gln Pro Thr His
130 135 140
Leu Pro Tyr Val Ser Glu Met Leu Glu Ala Arg Thr Ala Gly His Met
145 150 155 160
Gln Thr Leu Ala Asp Phe Arg Gln Leu Pro Ala Arg Thr Leu Ser Thr
165 170 175
His Trp Pro Pro Gln Arg Ser Leu Cys Ser Ser Asp Phe Ile Arg Ile
180 185 190
Leu Val Ile Phe Ser Gly Met Phe Leu Val Phe Thr Leu Ala Gly Ala
195 200 205
Leu Phe Leu His Gln Arg Arg Lys Tyr Arg Ser Asn Lys Gly Glu Ser
210 215 220
Pro Val Glu Pro Ala Glu Pro Cys His Tyr Ser Cys Pro Arg Glu Glu
225 230 235 240
Glu Gly Ser Thr Ile Pro Ile Gln Glu Asp Tyr Arg Lys Pro Glu Pro
245 250 255
Ala Cys Ser Pro
260
<210> 23
<211> 2397
<212> RNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 23
gcacacacuc aucgaaaaaa auuuggauua uuagaagaga gaggucugcg gcuuccacac 60
cguacagcgu gguuuuucuu cucgguauaa aagcaaaguu guuuuugaua cgugacaguu 120
ucccacaagc caggcugauc cuuuucuguc aguccacuuc accaagccug cccuuggaca 180
aggacccgau gcccaacccc aggccuggca agcccucggc cccuuccuug gcccuuggcc 240
cauccccagg agccucgccc agcuggaggg cugcacccaa agccucagac cugcuggggg 300
cccggggccc agggggaacc uuccagggcc gagaucuucg aggcggggcc caugccuccu 360
cuucuuccuu gaaccccaug ccaccaucgc agcugcagcu gcccacacug ccccuaguca 420
ugguggcacc cuccggggca cggcugggcc ccuugcccca cuuacaggca cuccuccagg 480
acaggccaca uuucaugcac cagcucucaa cgguggaugc ccacgcccgg accccugugc 540
ugcaggugca cccccuggag agcccagcca ugaucagccu cacaccaccc accaccgcca 600
cuggggucuu cucccucaag gcccggccug gccucccacc ugggaucaac guggccagcc 660
uggaaugggu guccagggag ccggcacugc ucugcaccuu cccaaauccc agugcaccca 720
ggaaggacag cacccuuucg gcugugcccc agagcuccua cccacugcug gcaaauggug 780
ucugcaagug gcccggaugu gagaaggucu ucgaagagcc agaggacuuc cucaagcacu 840
gccaggcgga ccaucuucug gaugagaagg gcagggcaca augucuccuc cagagagaga 900
ugguacaguc ucuggagcag cagcuggugc uggagaagga gaagcugagu gccaugcagg 960
cccaccuggc ugggaaaaug gcacugacca aggcuucauc uguggcauca uccgacaagg 1020
gcuccugcug caucguagcu gcuggcagcc aaggcccugu cgucccagcc uggucuggcc 1080
cccgggaggc cccugacagc cuguuugcug uccggaggca ccuguggggu agccauggaa 1140
acagcacauu cccagaguuc cuccacaaca uggacuacuu caaguuccac aacaugcgac 1200
ccccuuucac cuacgccacg cucauccgcu gggccauccu ggaggcucca gagaagcagc 1260
ggacacucaa ugagaucuac cacugguuca cacgcauguu ugccuucuuc agaaaccauc 1320
cugccaccug gaagaacgcc auccgccaca accugagucu gcacaagugc uuugugcggg 1380
uggagagcga gaagggggcu guguggaccg uggaugagcu ggaguuccgc aagaaacgga 1440
gccagaggcc cagcaggugu uccaacccua caccuggccc cugaccucaa gaucaaggaa 1500
aggaggaugg acgaacaggg gccaaacugg ugggaggcag aggugguggg ggcagggaug 1560
auaggcccug gaugugccca cagggaccaa gaagugaggu uuccacuguc uugccugcca 1620
gggccccugu ucccccgcug gcagccaccc ccucccccau cauauccuuu gccccaaggc 1680
ugcucagagg ggccccgguc cuggccccag cccccaccuc cgccccagac acacccccca 1740
gucgagcccu gcagccaaac agagccuuca caaccagcca cacagagccu gccucagcug 1800
cucgcacaga uuacuucagg gcuggaaaag ucacacagac acacaaaaug ucacaauccu 1860
gucccucacu caacacaaac cccaaaacac agagagccug ccucaguaca cucaaacaac 1920
cucaaagcug caucaucaca caaucacaca caagcacagc ccugacaacc cacacacccc 1980
aaggcacgca cccacagcca gccucagggc ccacaggggc acugucaaca caggggugug 2040
cccagaggcc uacacagaag cagcgucagu acccucagga ucugaggucc caacacgugc 2100
ucgcucacac acacggccug uuagaauuca ccuguguauc ucacgcauau gcacacgcac 2160
agccccccag ugggucucuu gagucccgug cagacacaca cagccacaca cacugccuug 2220
ccaaaaauac cccgugucuc cccugccacu caccucacuc ccauucccug agcccugauc 2280
caugccucag cuuagacugc agaggaacua cucauuuauu ugggauccaa ggcccccaac 2340
ccacaguacc guccccaaua aacugcagcc gagcucccca caaaaaaaaa aaaaaaa 2397
<210> 24
<211> 431
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 24
Met Pro Asn Pro Arg Pro Gly Lys Pro Ser Ala Pro Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Gly Pro Ser Pro Gly Ala Ser Pro Ser Trp Arg Ala Ala Pro Lys Ala
20 25 30
Ser Asp Leu Leu Gly Ala Arg Gly Pro Gly Gly Thr Phe Gln Gly Arg
35 40 45
Asp Leu Arg Gly Gly Ala His Ala Ser Ser Ser Ser Leu Asn Pro Met
50 55 60
Pro Pro Ser Gln Leu Gln Leu Pro Thr Leu Pro Leu Val Met Val Ala
65 70 75 80
Pro Ser Gly Ala Arg Leu Gly Pro Leu Pro His Leu Gln Ala Leu Leu
85 90 95
Gln Asp Arg Pro His Phe Met His Gln Leu Ser Thr Val Asp Ala His
100 105 110
Ala Arg Thr Pro Val Leu Gln Val His Pro Leu Glu Ser Pro Ala Met
115 120 125
Ile Ser Leu Thr Pro Pro Thr Thr Ala Thr Gly Val Phe Ser Leu Lys
130 135 140
Ala Arg Pro Gly Leu Pro Pro Gly Ile Asn Val Ala Ser Leu Glu Trp
145 150 155 160
Val Ser Arg Glu Pro Ala Leu Leu Cys Thr Phe Pro Asn Pro Ser Ala
165 170 175
Pro Arg Lys Asp Ser Thr Leu Ser Ala Val Pro Gln Ser Ser Tyr Pro
180 185 190
Leu Leu Ala Asn Gly Val Cys Lys Trp Pro Gly Cys Glu Lys Val Phe
195 200 205
Glu Glu Pro Glu Asp Phe Leu Lys His Cys Gln Ala Asp His Leu Leu
210 215 220
Asp Glu Lys Gly Arg Ala Gln Cys Leu Leu Gln Arg Glu Met Val Gln
225 230 235 240
Ser Leu Glu Gln Gln Leu Val Leu Glu Lys Glu Lys Leu Ser Ala Met
245 250 255
Gln Ala His Leu Ala Gly Lys Met Ala Leu Thr Lys Ala Ser Ser Val
260 265 270
Ala Ser Ser Asp Lys Gly Ser Cys Cys Ile Val Ala Ala Gly Ser Gln
275 280 285
Gly Pro Val Val Pro Ala Trp Ser Gly Pro Arg Glu Ala Pro Asp Ser
290 295 300
Leu Phe Ala Val Arg Arg His Leu Trp Gly Ser His Gly Asn Ser Thr
305 310 315 320
Phe Pro Glu Phe Leu His Asn Met Asp Tyr Phe Lys Phe His Asn Met
325 330 335
Arg Pro Pro Phe Thr Tyr Ala Thr Leu Ile Arg Trp Ala Ile Leu Glu
340 345 350
Ala Pro Glu Lys Gln Arg Thr Leu Asn Glu Ile Tyr His Trp Phe Thr
355 360 365
Arg Met Phe Ala Phe Phe Arg Asn His Pro Ala Thr Trp Lys Asn Ala
370 375 380
Ile Arg His Asn Leu Ser Leu His Lys Cys Phe Val Arg Val Glu Ser
385 390 395 400
Glu Lys Gly Ala Val Trp Thr Val Asp Glu Leu Glu Phe Arg Lys Lys
405 410 415
Arg Ser Gln Arg Pro Ser Arg Cys Ser Asn Pro Thr Pro Gly Pro
420 425 430
<210> 25
<211> 2033
<212> RNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 25
cuucugugug ugcacaugug uaauacauau cugggaucaa agcuaucuau auaaaguccu 60
ugauucugug uggguucaaa cacauuucaa agcuucagga uccugaaagg uuuugcucua 120
cuuccugaag accugaacac cgcucccaua aagccauggc uugccuugga uuucagcggc 180
acaaggcuca gcugaaccug gcuaccagga ccuggcccug cacucuccug uuuuuucuuc 240
ucuucauccc ugucuucugc aaagcaaugc acguggccca gccugcugug guacuggcca 300
gcagccgagg caucgccagc uuugugugug aguaugcauc uccaggcaaa gccacugagg 360
uccgggugac agugcuucgg caggcugaca gccaggugac ugaagucugu gcggcaaccu 420
acaugauggg gaaugaguug accuuccuag augauuccau cugcacgggc accuccagug 480
gaaaucaagu gaaccucacu auccaaggac ugagggccau ggacacggga cucuacaucu 540
gcaaggugga gcucauguac ccaccgccau acuaccuggg cauaggcaac ggaacccaga 600
uuuauguaau ugauccagaa ccgugcccag auucugacuu ccuccucugg auccuugcag 660
caguuaguuc gggguuguuu uuuuauagcu uucuccucac agcuguuucu uugagcaaaa 720
ugcuaaagaa aagaagcccu cuuacaacag gggucuaugu gaaaaugccc ccaacagagc 780
cagaauguga aaagcaauuu cagccuuauu uuauucccau caauugagaa accauuauga 840
agaagagagu ccauauuuca auuuccaaga gcugaggcaa uucuaacuuu uuugcuaucc 900
agcuauuuuu auuuguuugu gcauuugggg ggaauucauc ucucuuuaau auaaaguugg 960
augcggaacc caaauuacgu guacuacaau uuaaagcaaa ggaguagaaa gacagagcug 1020
ggauguuucu gucacaucag cuccacuuuc agugaaagca ucacuuggga uuaauauggg 1080
gaugcagcau uaugaugugg gucaaggaau uaaguuaggg aauggcacag cccaaagaag 1140
gaaaaggcag ggagcgaggg agaagacuau auuguacaca ccuuauauuu acguaugaga 1200
cguuuauagc cgaaaugauc uuuucaaguu aaauuuuaug ccuuuuauuu cuuaaacaaa 1260
uguaugauua caucaaggcu ucaaaaauac ucacauggcu auguuuuagc cagugaugcu 1320
aaagguugua uugcauauau acauauauau auauauauau auauauauau auauauauau 1380
auauauauau auauauauuu uaauuugaua guauugugca uagagccacg uauguuuuug 1440
uguauuuguu aaugguuuga auauaaacac uauauggcag ugucuuucca ccuugggucc 1500
cagggaaguu uuguggagga gcucaggaca cuaauacacc agguagaaca caaggucauu 1560
ugcuaacuag cuuggaaacu ggaugagguc auagcagugc uugauugcgu ggaauugugc 1620
ugaguuggug uugacaugug cuuuggggcu uuuacaccag uuccuuucaa ugguuugcaa 1680
ggaagccaca gcugguggua ucugaguuga cuugacagaa cacugucuug aagacaaugg 1740
cuuacuccag gagacccaca gguaugaccu ucuaggaagc uccaguucga ugggcccaau 1800
ucuuacaaac augugguuaa ugccauggac agaagaaggc agcagguggc agaauggggu 1860
gcaugaaggu uucugaaaau uaacacugcu uguguuuuua acucaauauu uuccaugaaa 1920
augcaacaac auguauaaua uuuuuaauua aauaaaaauc uguggugguc guuuuaaaaa 1980
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 2033
<210> 26
<211> 223
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 26
Met Ala Cys Leu Gly Phe Gln Arg His Lys Ala Gln Leu Asn Leu Ala
1 5 10 15
Thr Arg Thr Trp Pro Cys Thr Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Ile Pro
20 25 30
Val Phe Cys Lys Ala Met His Val Ala Gln Pro Ala Val Val Leu Ala
35 40 45
Ser Ser Arg Gly Ile Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly
50 55 60
Lys Ala Thr Glu Val Arg Val Thr Val Leu Arg Gln Ala Asp Ser Gln
65 70 75 80
Val Thr Glu Val Cys Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr
85 90 95
Phe Leu Asp Asp Ser Ile Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gln Val
100 105 110
Asn Leu Thr Ile Gln Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr Ile
115 120 125
Cys Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly Ile Gly
130 135 140
Asn Gly Thr Gln Ile Tyr Val Ile Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser
145 150 155 160
Asp Phe Leu Leu Trp Ile Leu Ala Ala Val Ser Ser Gly Leu Phe Phe
165 170 175
Tyr Ser Phe Leu Leu Thr Ala Val Ser Leu Ser Lys Met Leu Lys Lys
180 185 190
Arg Ser Pro Leu Thr Thr Gly Val Tyr Val Lys Met Pro Pro Thr Glu
195 200 205
Pro Glu Cys Glu Lys Gln Phe Gln Pro Tyr Phe Ile Pro Ile Asn
210 215 220
<210> 27
<211> 2978
<212> RNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 27
cguccuaucu gcagucggcu acuuucagug gcagaagagg ccacaucugc uuccuguagg 60
cccucugggc agaagcaugc gcuggugucu ccuccugauc ugggcccagg ggcugaggca 120
ggcuccccuc gccucaggaa ugaugacagg cacaauagaa acaacgggga acauuucugc 180
agagaaaggu ggcucuauca ucuuacaaug ucaccucucc uccaccacgg cacaagugac 240
ccaggucaac ugggagcagc aggaccagcu ucuggccauu uguaaugcug acuuggggug 300
gcacaucucc ccauccuuca aggaucgagu ggccccaggu cccggccugg gccucacccu 360
ccagucgcug accgugaacg auacagggga guacuucugc aucuaucaca ccuacccuga 420
ugggacguac acugggagaa ucuuccugga gguccuagaa agcucagugg cugagcacgg 480
ugccagguuc cagauuccau ugcuuggagc cauggccgcg acgcuggugg ucaucugcac 540
agcagucauc gugguggucg cguugacuag aaagaagaaa gcccucagaa uccauucugu 600
ggaaggugac cucaggagaa aaucagcugg acaggaggaa uggagcccca gugcucccuc 660
acccccagga agcugugucc aggcagaagc ugcaccugcu gggcucugug gagagcagcg 720
gggagaggac ugugccgagc ugcaugacua cuucaauguc cugaguuaca gaagccuggg 780
uaacugcagc uucuucacag agacugguua gcaaccagag gcaucuucug gaagauacac 840
uuuugucuuu gcuauuauag augaauauau aagcagcugu acucuccauc agugcugcgu 900
gugugugugu guguguaugu gugugugugu ucaguugagu gaauaaaugu cauccucuuc 960
uccaucuuca uuuccuuggc cuuuucguuc uauuccauuu ugcauuaugg caggccuagg 1020
gugaguaacg uggaucuuga ucauaaaugc aaaauuaaaa aauaucuuga ccugguuuua 1080
aaucuggcag uuugagcaga uccuaugucu cugagagaca cauuccucau aauggccagc 1140
auuuugggcu acaagguuuu gugguugaug augaggaugg caugacugca gagccauccu 1200
caucucauuu uuucacguca uuuucaguaa cuuucacuca uucaaaggca gguuauaagu 1260
aaguccuggu agcagccucu auggggagau uugagaguga cuaaaucuug guaucugccc 1320
ucaagaacuu acaguuaaau ggggagacaa uguugucaug aaaagguauu auaguaagga 1380
gagaaggaga cauacacagg ccuucaggaa gagacgacag uuugggguga gguaguuggc 1440
auaggcuuau cugugaugaa guggccuggg agcaccaagg ggauguugag gcuagucugg 1500
gaggagcagg aguuuugucu agggaacuug uaggaaauuc uuggagcuga aagucccaca 1560
aagaaggccc uggcaccaag ggagucagca aacuucagau uuuauucucu gggcaggcau 1620
uucaaguuuc cuuuugcugu gacauacuca uccauuagac agccugauac aggccuguag 1680
ccucuuccgg ccgugugugc uggggaagcc ccaggaaacg cacaugccca cacagggagc 1740
caagucguag cauuugggcc uugaucuacc uuuucugcau caauacacuc uugagccuuu 1800
gaaaaaagaa cguuucccac uaaaaagaaa auguggauuu uuaaaauagg gacucuuccu 1860
aggggaaaaa ggggggcugg gagugauaga ggguuuaaaa aauaaacacc uucaaacuaa 1920
cuucuucgaa cccuuuuauu cacucccuga cgacuuugug cugggguugg gguaacugaa 1980
ccgcuuauuu cuguuuaauu gcauucaggc uggaucuuag aagacuuuua uccuuccacc 2040
aucucucuca gaggaaugag cggggagguu ggauuuacug gugacugauu uucuuucaug 2100
ggccaaggaa cugaaagaga augugaagca agguuguguc uugcgcaugg uuaaaaauaa 2160
agcauugucc ugcuuccuaa gacuuagacu gggguugaca auuguuuuag caacaagaca 2220
auucaacuau uucuccuagg auuuuuauua uuauuauuuu uucacuuuuc uaccaaaugg 2280
guuacauagg aagaaugaac ugaaaucugu ccagagcucc aaguccuuug gaagaaagau 2340
uagaugaacg uaaaaauguu guuguuugcu guggcaguuu acagcauuuu ucuugcaaaa 2400
uuagugcaaa ucuguuggaa auagaacaca auucacaaau uggaagugaa cuaaaaugua 2460
augacgaaaa gggaguagug uuuugauuug gaggaggugu auauucggca gagguuggac 2520
ugagaguugg guguuauuua acauaauuau gguaauuggg aaacauuuau aaacacuauu 2580
gggaugguga uaaaauacaa aagggccuau agauguuaga aaugggucag guuacugaaa 2640
ugggauucaa uuugaaaaaa auuuuuuuaa auagaacuca cugaacuaga uucuccucug 2700
agaaccagag aagaccauuu cauaguugga uuccuggaga caugcgcuau ccaccacgua 2760
gccacuuucc acauguggcc aucaaccacu uaagaugggg uuaguuuaaa ucaagaugug 2820
cuguuauaau ugguauaagc auaaaaucac acuagauucu ggagauuuaa uaugaauaau 2880
aagaauacua uuucaguagu uuugguauau ugugugucaa aaaugauaau auuuuggaug 2940
uauuggguga aauaaaauau uaacauuaaa aaaaaaaa 2978
<210> 28
<211> 244
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 28
Met Arg Trp Cys Leu Leu Leu Ile Trp Ala Gln Gly Leu Arg Gln Ala
1 5 10 15
Pro Leu Ala Ser Gly Met Met Thr Gly Thr Ile Glu Thr Thr Gly Asn
20 25 30
Ile Ser Ala Glu Lys Gly Gly Ser Ile Ile Leu Gln Cys His Leu Ser
35 40 45
Ser Thr Thr Ala Gln Val Thr Gln Val Asn Trp Glu Gln Gln Asp Gln
50 55 60
Leu Leu Ala Ile Cys Asn Ala Asp Leu Gly Trp His Ile Ser Pro Ser
65 70 75 80
Phe Lys Asp Arg Val Ala Pro Gly Pro Gly Leu Gly Leu Thr Leu Gln
85 90 95
Ser Leu Thr Val Asn Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys Ile Tyr His Thr
100 105 110
Tyr Pro Asp Gly Thr Tyr Thr Gly Arg Ile Phe Leu Glu Val Leu Glu
115 120 125
Ser Ser Val Ala Glu His Gly Ala Arg Phe Gln Ile Pro Leu Leu Gly
130 135 140
Ala Met Ala Ala Thr Leu Val Val Ile Cys Thr Ala Val Ile Val Val
145 150 155 160
Val Ala Leu Thr Arg Lys Lys Lys Ala Leu Arg Ile His Ser Val Glu
165 170 175
Gly Asp Leu Arg Arg Lys Ser Ala Gly Gln Glu Glu Trp Ser Pro Ser
180 185 190
Ala Pro Ser Pro Pro Gly Ser Cys Val Gln Ala Glu Ala Ala Pro Ala
195 200 205
Gly Leu Cys Gly Glu Gln Arg Gly Glu Asp Cys Ala Glu Leu His Asp
210 215 220
Tyr Phe Asn Val Leu Ser Tyr Arg Ser Leu Gly Asn Cys Ser Phe Phe
225 230 235 240
Thr Glu Thr Gly
<210> 29
<211> 1944
<212> RNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 29
aauuucucac ugccccugug auaaacugug gucacuggcu guggcagcaa cuauuauaag 60
augcucugaa aacucuucag acacugaggg gcaccagagg agcagacuac aagaauggca 120
cacgcuaugg aaaacuccug gacaaucagu aaagaguacc auauugauga agaagugggc 180
uuugcucugc caaauccaca ggaaaaucua ccugauuuuu auaaugacug gauguucauu 240
gcuaaacauc ugccugaucu cauagagucu ggccagcuuc gagaaagagu ugagaaguua 300
aacaugcuca gcauugauca ucucacagac cacaagucac agcgccuugc acgucuaguu 360
cugggaugca ucaccauggc auaugugugg ggcaaagguc auggagaugu ccguaagguc 420
uugccaagaa auauugcugu uccuuacugc caacucucca agaaacugga acugccuccu 480
auuuugguuu augcagacug ugucuuggca aacuggaaga aaaaggaucc uaauaagccc 540
cugacuuaug agaacaugga cguuuuguuc ucauuucgug auggagacug caguaaagga 600
uucuuccugg ucucucuauu gguggaaaua gcagcugcuu cugcaaucaa aguaauuccu 660
acuguauuca aggcaaugca aaugcaagaa cgggacacuu ugcuaaaggc gcuguuggaa 720
auagcuucuu gcuuggagaa agcccuucaa guguuucacc aaauccacga ucaugugaac 780
ccaaaagcau uuuucagugu ucuucgcaua uauuugucug gcuggaaagg caacccccag 840
cuaucagacg gucuggugua ugaaggguuc ugggaagacc caaaggaguu ugcagggggc 900
agugcaggcc aaagcagcgu cuuucagugc uuugacgucc ugcugggcau ccagcagacu 960
gcugguggag gacaugcugc ucaguuccuc caggacauga gaagauauau gccaccagcu 1020
cacaggaacu uccugugcuc auuagaguca aaucccucag uccgugaguu uguccuuuca 1080
aaaggugaug cuggccugcg ggaagcuuau gacgccugug ugaaagcucu ggucucccug 1140
aggagcuacc aucugcaaau cgugacuaag uacauccuga uuccugcaag ccagcagcca 1200
aaggagaaua agaccucuga agacccuuca aaacuggaag ccaaaggaac uggaggcacu 1260
gauuuaauga auuuccugaa gacuguaaga aguacaacug agaaaucccu uuugaaggaa 1320
gguuaaugua acccaacaag agcacauuuu aucauagcag agacaucugu augcauuccu 1380
gucauuaccc auuguaacag agccacaaac uaauacuaug caauguuuua ccaauaaugc 1440
aauacaaaag accucaaaau accugugcau uucuuguagg aaaacaacaa aagguaauua 1500
uguguaauua uacuagaagu uuuguaaucu guaucuuauc auuggaauaa aaugacauuc 1560
aauaaauaaa aaugcauaag auauauucug ucggcugggc gcgguggcuc acgccuguaa 1620
ucccagcacu uugggaggcc gaggcgggcg gaucacaagg ucaggagauc gagaccaucu 1680
uggcuaacac ggugaaaccc cgucucuacu aaaaauacaa aaaauuagcc gggcgcggug 1740
gcgggcaccu guagucccag cuacucggga ggcugaggca ggagaauggc gugaaccugg 1800
gaggcggagc uugcagugag ccaagauugu gccacugcaa uccggccugg gcuaaagagc 1860
gggacuccgu cucaaaaaaa aaaaaaaaaa gauauauucu gucauaauaa auaaaaaugc 1920
auaagauaua aaaaaaaaaa aaaa 1944
<210> 30
<211> 403
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 30
Met Ala His Ala Met Glu Asn Ser Trp Thr Ile Ser Lys Glu Tyr His
1 5 10 15
Ile Asp Glu Glu Val Gly Phe Ala Leu Pro Asn Pro Gln Glu Asn Leu
20 25 30
Pro Asp Phe Tyr Asn Asp Trp Met Phe Ile Ala Lys His Leu Pro Asp
35 40 45
Leu Ile Glu Ser Gly Gln Leu Arg Glu Arg Val Glu Lys Leu Asn Met
50 55 60
Leu Ser Ile Asp His Leu Thr Asp His Lys Ser Gln Arg Leu Ala Arg
65 70 75 80
Leu Val Leu Gly Cys Ile Thr Met Ala Tyr Val Trp Gly Lys Gly His
85 90 95
Gly Asp Val Arg Lys Val Leu Pro Arg Asn Ile Ala Val Pro Tyr Cys
100 105 110
Gln Leu Ser Lys Lys Leu Glu Leu Pro Pro Ile Leu Val Tyr Ala Asp
115 120 125
Cys Val Leu Ala Asn Trp Lys Lys Lys Asp Pro Asn Lys Pro Leu Thr
130 135 140
Tyr Glu Asn Met Asp Val Leu Phe Ser Phe Arg Asp Gly Asp Cys Ser
145 150 155 160
Lys Gly Phe Phe Leu Val Ser Leu Leu Val Glu Ile Ala Ala Ala Ser
165 170 175
Ala Ile Lys Val Ile Pro Thr Val Phe Lys Ala Met Gln Met Gln Glu
180 185 190
Arg Asp Thr Leu Leu Lys Ala Leu Leu Glu Ile Ala Ser Cys Leu Glu
195 200 205
Lys Ala Leu Gln Val Phe His Gln Ile His Asp His Val Asn Pro Lys
210 215 220
Ala Phe Phe Ser Val Leu Arg Ile Tyr Leu Ser Gly Trp Lys Gly Asn
225 230 235 240
Pro Gln Leu Ser Asp Gly Leu Val Tyr Glu Gly Phe Trp Glu Asp Pro
245 250 255
Lys Glu Phe Ala Gly Gly Ser Ala Gly Gln Ser Ser Val Phe Gln Cys
260 265 270
Phe Asp Val Leu Leu Gly Ile Gln Gln Thr Ala Gly Gly Gly His Ala
275 280 285
Ala Gln Phe Leu Gln Asp Met Arg Arg Tyr Met Pro Pro Ala His Arg
290 295 300
Asn Phe Leu Cys Ser Leu Glu Ser Asn Pro Ser Val Arg Glu Phe Val
305 310 315 320
Leu Ser Lys Gly Asp Ala Gly Leu Arg Glu Ala Tyr Asp Ala Cys Val
325 330 335
Lys Ala Leu Val Ser Leu Arg Ser Tyr His Leu Gln Ile Val Thr Lys
340 345 350
Tyr Ile Leu Ile Pro Ala Ser Gln Gln Pro Lys Glu Asn Lys Thr Ser
355 360 365
Glu Asp Pro Ser Lys Leu Glu Ala Lys Gly Thr Gly Gly Thr Asp Leu
370 375 380
Met Asn Phe Leu Lys Thr Val Arg Ser Thr Thr Glu Lys Ser Leu Leu
385 390 395 400
Lys Glu Gly
<210> 31
<211> 1227
<212> RNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 31
cuuugcagau aaauauggca cacuagcccc acguuuucug agacauuccu caauugcuua 60
gacauauucu gagccuacag cagaggaacc uccagucuca gcaccaugaa ucaaacugcc 120
auucugauuu gcugccuuau cuuucugacu cuaaguggca uucaaggagu accucucucu 180
agaacuguac gcuguaccug caucagcauu aguaaucaac cuguuaaucc aaggucuuua 240
gaaaaacuug aaauuauucc ugcaagccaa uuuuguccac guguugagau cauugcuaca 300
augaaaaaga agggugagaa gagaugucug aauccagaau cgaaggccau caagaauuua 360
cugaaagcag uuagcaagga aaggucuaaa agaucuccuu aaaaccagag gggagcaaaa 420
ucgaugcagu gcuuccaagg auggaccaca cagaggcugc cucucccauc acuucccuac 480
auggaguaua ugucaagcca uaauuguucu uaguuugcag uuacacuaaa aggugaccaa 540
ugauggucac caaaucagcu gcuacuacuc cuguaggaag guuaauguuc aucauccuaa 600
gcuauucagu aauaacucua cccuggcacu auaauguaag cucuacugag gugcuauguu 660
cuuaguggau guucugaccc ugcuucaaau auuucccuca ccuuucccau cuuccaaggg 720
uacuaaggaa ucuuucugcu uugggguuua ucagaauucu cagaaucuca aauaacuaaa 780
agguaugcaa ucaaaucugc uuuuuaaaga augcucuuua cuucauggac uuccacugcc 840
auccucccaa ggggcccaaa uucuuucagu ggcuaccuac auacaauucc aaacacauac 900
aggaagguag aaauaucuga aaauguaugu guaaguauuc uuauuuaaug aaagacugua 960
caaaguagaa gucuuagaug uauauauuuc cuauauuguu uucaguguac auggaauaac 1020
auguaauuaa guacuaugua ucaaugagua acaggaaaau uuuaaaaaua cagauagaua 1080
uaugcucugc auguuacaua agauaaaugu gcugaauggu uuucaaaaua aaaaugaggu 1140
acucuccugg aaauauuaag aaagacuauc uaaauguuga aagaucaaaa gguuaauaaa 1200
guaauuauaa cuaagaaaaa aaaaaaa 1227
<210> 32
<211> 98
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 32
Met Asn Gln Thr Ala Ile Leu Ile Cys Cys Leu Ile Phe Leu Thr Leu
1 5 10 15
Ser Gly Ile Gln Gly Val Pro Leu Ser Arg Thr Val Arg Cys Thr Cys
20 25 30
Ile Ser Ile Ser Asn Gln Pro Val Asn Pro Arg Ser Leu Glu Lys Leu
35 40 45
Glu Ile Ile Pro Ala Ser Gln Phe Cys Pro Arg Val Glu Ile Ile Ala
50 55 60
Thr Met Lys Lys Lys Gly Glu Lys Arg Cys Leu Asn Pro Glu Ser Lys
65 70 75 80
Ala Ile Lys Asn Leu Leu Lys Ala Val Ser Lys Glu Arg Ser Lys Arg
85 90 95
Ser Pro
<210> 33
<211> 1610
<212> RNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 33
agagaacaaa acagaaacuc uuggaagcag gaaaggugca ugacucaaag agggaaauuc 60
cugugccaua aaaggauugc ugguguauaa aaugcucuau auaugccaau uaucaauuuc 120
cuuucauguu cagcauuucu acuccuucca agaagagcag caaagcugaa guagcagcag 180
cagcaccagc agcaacagca aaaaacaaac augaguguga agggcauggc uauagccuug 240
gcugugauau ugugugcuac aguuguucaa ggcuucccca uguucaaaag aggacgcugu 300
cuuugcauag gcccuggggu aaaagcagug aaaguggcag auauugagaa agccuccaua 360
auguacccaa guaacaacug ugacaaaaua gaagugauua uuacccugaa agaaaauaaa 420
ggacaacgau gccuaaaucc caaaucgaag caagcaaggc uuauaaucaa aaaaguugaa 480
agaaagaauu uuuaaaaaua ucaaaacaua ugaaguccug gaaaagagca ucugaaaaac 540
cuagaacaag uuuaacugug acuacugaaa ugacaagaau ucuacaguag gaaacugaga 600
cuuuucuaug guuuugugac uuucaacuuu uguacaguua ugugaaggau gaaagguggg 660
ugaaaggacc aaaaacagaa auacagucuu ccugaaugaa ugacaaucag aauuccacug 720
cccaaaggag uccaacaauu aaauggauuu cuaggaaaag cuaccuuaag aaaggcuggu 780
uaccaucgga guuuacaaag ugcuuucacg uucuuacuug uugcauuaua cauucaugca 840
uuucuaggcu agagaaccuu cuagauuuga ugcuuacaac uauucuguug ugacuaugag 900
aacauuucug ucucuagaag ucaucugucu guauugaucu uuaugcuaua uuacuaucug 960
ugguuacggu ggagacauug acauuauuac uggagucaag cccuuauaag ucaaaagcau 1020
cuaugugucg uaaaacauuc cucaaacauu uuuucaugca aauacacacu ucuuucccca 1080
aacaucaugu agcacaucaa uauguaggga gacauucuua ugcaucauuu gguuuguuuu 1140
auaaccaauu cauuaaaugu aauucauaaa auguacuaug aaaaaaauua uacgcuaugg 1200
gauacuggca aaagugcaca uauuucauaa ccaaauuagu agcaccaguc uuaauuugau 1260
guuuuucaac uuuuauucau ugagauguuu ugaagcaauu aggauaugug uguuuacugu 1320
acuuuuuguu uugauccguu uguauaaaug auagcaauau cuuggacaca ucugaaauac 1380
aaaauguuuu ugucuaccaa agaaaaaugu ugaaaaauaa gcaaauguau accuagcaau 1440
cacuuuuacu uuuuguaauu cugucucuua gaaaaauaca uaaucuaauc aauuucuuug 1500
uucaugccua uauacuguaa aauuuaggua uacucaagac uaguuuaaag aaucaaaguc 1560
auuuuuuucu cuaauaaacu accacaaccu uucuuuuuua aaaaaaaaaa 1610
<210> 34
<211> 94
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 34
Met Ser Val Lys Gly Met Ala Ile Ala Leu Ala Val Ile Leu Cys Ala
1 5 10 15
Thr Val Val Gln Gly Phe Pro Met Phe Lys Arg Gly Arg Cys Leu Cys
20 25 30
Ile Gly Pro Gly Val Lys Ala Val Lys Val Ala Asp Ile Glu Lys Ala
35 40 45
Ser Ile Met Tyr Pro Ser Asn Asn Cys Asp Lys Ile Glu Val Ile Ile
50 55 60
Thr Leu Lys Glu Asn Lys Gly Gln Arg Cys Leu Asn Pro Lys Ser Lys
65 70 75 80
Gln Ala Arg Leu Ile Ile Lys Lys Val Glu Arg Lys Asn Phe
85 90
<210> 35
<211> 1135
<212> RNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 35
uuccuccucc gagagcggac agaucucugg gugcugggcg gucauggcgc uacuagaugu 60
augcggagcc ccccgagggc agcggccgga aucggcucuc ccgguugcgg gaagcgggcg 120
ucgcucggac ccaggacacu acaguuucuc uaugcgaucu ccagagcucg cuuuaccccg 180
gggaaugcag cccacagaau ucuuccaguc ccuggguggg gacggagaaa ggaacguuca 240
gauugagaug gcccauggca ccaccacgcu cgccuucaag uuccagcaug gagugauugc 300
agcaguggau ucucgggccu cagcuggguc cuacauuagu gccuuacggg ugaacaaggu 360
gauugagauu aacccuuacc ugcuuggcac caugucuggc ugugcagcag acugucagua 420
cugggagcgc cugcuggcca aggaaugcag gcuguacuau cugcgaaaug gagaacguau 480
uucagugucg gcagccucca agcugcuguc caacaugaug ugccaguacc ggggcauggg 540
ccucucuaug ggcaguauga ucuguggcug ggauaagaag gguccuggac ucuacuacgu 600
ggaugaacau gggacucggc ucucaggaaa uauguucucc acggguagug ggaacacuua 660
ugccuacggg gucauggaca guggcuaucg gccuaaucuu agcccugaag aggccuauga 720
ccuuggccgc agggcuauug cuuaugccac ucacagagac agcuauucug gaggcguugu 780
caauauguac cacaugaagg aagaugguug ggugaaagua gaaaguacag augucaguga 840
ccugcugcac caguaccggg aagccaauca auaauggugg ugguggcagc ugggcagguc 900
uccucuggga ggucuuggcc gacucaggga ccuaagccac guuaagucca aggagaagaa 960
gaggccuagc cugagccaaa gagagaguac gggcucagca gccagaggag gccggugaag 1020
ugcaucuucu gcguguucuc uauuugaaca agcauuuccc ccagggaagu uucugggugc 1080
cccacuaagu agaauaaaga aaaacgguua uaaauaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa 1135
<210> 36
<211> 276
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 36
Met Ala Leu Leu Asp Val Cys Gly Ala Pro Arg Gly Gln Arg Pro Glu
1 5 10 15
Ser Ala Leu Pro Val Ala Gly Ser Gly Arg Arg Ser Asp Pro Gly His
20 25 30
Tyr Ser Phe Ser Met Arg Ser Pro Glu Leu Ala Leu Pro Arg Gly Met
35 40 45
Gln Pro Thr Glu Phe Phe Gln Ser Leu Gly Gly Asp Gly Glu Arg Asn
50 55 60
Val Gln Ile Glu Met Ala His Gly Thr Thr Thr Leu Ala Phe Lys Phe
65 70 75 80
Gln His Gly Val Ile Ala Ala Val Asp Ser Arg Ala Ser Ala Gly Ser
85 90 95
Tyr Ile Ser Ala Leu Arg Val Asn Lys Val Ile Glu Ile Asn Pro Tyr
100 105 110
Leu Leu Gly Thr Met Ser Gly Cys Ala Ala Asp Cys Gln Tyr Trp Glu
115 120 125
Arg Leu Leu Ala Lys Glu Cys Arg Leu Tyr Tyr Leu Arg Asn Gly Glu
130 135 140
Arg Ile Ser Val Ser Ala Ala Ser Lys Leu Leu Ser Asn Met Met Cys
145 150 155 160
Gln Tyr Arg Gly Met Gly Leu Ser Met Gly Ser Met Ile Cys Gly Trp
165 170 175
Asp Lys Lys Gly Pro Gly Leu Tyr Tyr Val Asp Glu His Gly Thr Arg
180 185 190
Leu Ser Gly Asn Met Phe Ser Thr Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Ala Tyr
195 200 205
Gly Val Met Asp Ser Gly Tyr Arg Pro Asn Leu Ser Pro Glu Glu Ala
210 215 220
Tyr Asp Leu Gly Arg Arg Ala Ile Ala Tyr Ala Thr His Arg Asp Ser
225 230 235 240
Tyr Ser Gly Gly Val Val Asn Met Tyr His Met Lys Glu Asp Gly Trp
245 250 255
Val Lys Val Glu Ser Thr Asp Val Ser Asp Leu Leu His Gln Tyr Arg
260 265 270
Glu Ala Asn Gln
275
<210> 37
<211> 1048
<212> RNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 37
gcgcguugug cgcuguccca gguuggaaac cagugcccca ggcggcgagg agagcggugc 60
cuugcaggga ugcugcgggc gggagcacca accggggacu uaccccgggc gggagaaguc 120
cacaccggga ccaccaucau ggcaguggag uuugacgggg gcguugugau ggguucugau 180
ucccgagugu cugcaggcga ggcgguggug aaccgagugu uugacaagcu guccccgcug 240
cacgagcgca ucuacugugc acucucuggu ucagcugcug augcccaagc cguggccgac 300
auggccgccu accagcugga gcuccauggg auagaacugg aggaaccucc acuuguuuug 360
gcugcugcaa auguggugag aaauaucagc uauaaauauc gagaggacuu gucugcacau 420
cucaugguag cuggcuggga ccaacgugaa ggaggucagg uauauggaac ccugggagga 480
augcugacuc gacagccuuu ugccauuggu ggcuccggca gcaccuuuau cuaugguuau 540
guggaugcag cauauaagcc aggcaugucu cccgaggagu gcaggcgcuu caccacagac 600
gcuauugcuc uggccaugag ccgggauggc ucaagcgggg gugucaucua ccuggucacu 660
auuacagcug ccggugugga ccaucgaguc aucuugggca augaacugcc aaaauucuau 720
gaugagugaa ccuuccccag acuucucuuu cuuauuuugu aauaaacucu cuagggccaa 780
aaccugguau ggucauuggg aaaugagugc ucagggagau ggagcuuagg ggaggugggu 840
gcuucccucc uagaugucag cauacacucu uucuucuuuu gucccagguc uaaaacaucu 900
uuccuagaga aaacaaaagg gacuaaacua gaaauauaaa gagcccuaua caugacaggu 960
gaucacguac ugaaugauuu ugaaguagua caaacaauaa aaauucucau uccgcaucau 1020
caugcggucc augaugauga ggccgcaa 1048
<210> 38
<211> 219
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 38
Met Leu Arg Ala Gly Ala Pro Thr Gly Asp Leu Pro Arg Ala Gly Glu
1 5 10 15
Val His Thr Gly Thr Thr Ile Met Ala Val Glu Phe Asp Gly Gly Val
20 25 30
Val Met Gly Ser Asp Ser Arg Val Ser Ala Gly Glu Ala Val Val Asn
35 40 45
Arg Val Phe Asp Lys Leu Ser Pro Leu His Glu Arg Ile Tyr Cys Ala
50 55 60
Leu Ser Gly Ser Ala Ala Asp Ala Gln Ala Val Ala Asp Met Ala Ala
65 70 75 80
Tyr Gln Leu Glu Leu His Gly Ile Glu Leu Glu Glu Pro Pro Leu Val
85 90 95
Leu Ala Ala Ala Asn Val Val Arg Asn Ile Ser Tyr Lys Tyr Arg Glu
100 105 110
Asp Leu Ser Ala His Leu Met Val Ala Gly Trp Asp Gln Arg Glu Gly
115 120 125
Gly Gln Val Tyr Gly Thr Leu Gly Gly Met Leu Thr Arg Gln Pro Phe
130 135 140
Ala Ile Gly Gly Ser Gly Ser Thr Phe Ile Tyr Gly Tyr Val Asp Ala
145 150 155 160
Ala Tyr Lys Pro Gly Met Ser Pro Glu Glu Cys Arg Arg Phe Thr Thr
165 170 175
Asp Ala Ile Ala Leu Ala Met Ser Arg Asp Gly Ser Ser Gly Gly Val
180 185 190
Ile Tyr Leu Val Thr Ile Thr Ala Ala Gly Val Asp His Arg Val Ile
195 200 205
Leu Gly Asn Glu Leu Pro Lys Phe Tyr Asp Glu
210 215
<210> 39
<211> 2974
<212> RNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 39
gugugcguga uggagaaaau ugggcaccag ggcugcuccc gagauucuca gaucugauuu 60
ccacgcuugc uaccaaaaua gucugggcag gccacuuuug gaaguaggcg uuaucuagug 120
agcaggcggc cgcuuucgau uucgcuuucc ccuaaauggc ugagcuucuc gccagcgcag 180
gaucagccug uuccugggac uuuccgagag ccccgcccuc guucccuccc ccagccgcca 240
guaggggagg acucggcggu acccggagcu ucaggcccca ccggggcgcg gagaguccca 300
ggcccggccg ggaccgggac ggcguccgag ugccaauggc uagcucuagg ugucccgcuc 360
cccgcgggug ccgcugccuc cccggagcuu cucucgcaug gcuggggaca guacugcuac 420
uucucgccga cugggugcug cuccggaccg cgcugccccg cauauucucc cugcuggugc 480
ccaccgcgcu gccacugcuc cgggucuggg cggugggccu gagccgcugg gccgugcucu 540
ggcugggggc cugcgggguc cucagggcaa cgguuggcuc caagagcgaa aacgcaggug 600
cccagggcug gcuggcugcu uugaagccau uagcugcggc acugggcuug gcccugccgg 660
gacuugccuu guuccgagag cugaucucau ggggagcccc cggguccgcg gauagcacca 720
ggcuacugca cuggggaagu cacccuaccg ccuucguugu caguuaugca gcggcacugc 780
ccgcagcagc ccuguggcac aaacucggga gccucugggu gcccggcggu cagggcggcu 840
cuggaaaccc ugugcgucgg cuucuaggcu gccugggcuc ggagacgcgc cgccucucgc 900
uguuccuggu ccuggugguc cucuccucuc uuggggagau ggccauucca uucuuuacgg 960
gccgccucac ugacuggauu cuacaagaug gcucagccga uaccuucacu cgaaacuuaa 1020
cucucauguc cauucucacc auagccagug cagugcugga guucgugggu gacgggaucu 1080
auaacaacac caugggccac gugcacagcc acuugcaggg agagguguuu ggggcugucc 1140
ugcgccagga gacggaguuu uuccaacaga accagacagg uaacaucaug ucucggguaa 1200
cagaggacac guccacccug agugauucuc ugagugagaa ucugagcuua uuucuguggu 1260
accuggugcg aggccuaugu cucuugggga ucaugcucug gggaucagug ucccucacca 1320
uggucacccu gaucacccug ccucugcuuu uccuucugcc caagaaggug ggaaaauggu 1380
accaguugcu ggaagugcag gugcgggaau cucuggcaaa guccagccag guggccauug 1440
aggcucuguc ggccaugccu acaguucgaa gcuuugccaa cgaggagggc gaagcccaga 1500
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ucuaccagau gcaguucacc caggcugugg agguacugcu cuccaucuac cccagaguac 1740
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ccuuugccua cccaaaccgc ccagaugucu uagugcuaca ggggcugaca uucacccuac 1920
gcccuggcga ggugacggcg cuggugggac ccaauggguc ugggaagagc acaguggcug 1980
cccugcugca gaaucuguac cagcccaccg ggggacagcu gcuguuggau gggaagcccc 2040
uuccccaaua ugagcaccgc uaccugcaca ggcagguggc ugcaguggga caagagccac 2100
agguauuugg aagaagucuu caagaaaaua uugccuaugg ccugacccag aagccaacua 2160
uggaggaaau cacagcugcu gcaguaaagu cuggggccca uaguuucauc ucuggacucc 2220
cucagggcua ugacacagag guagacgagg cugggagcca gcugucaggg ggucagcgac 2280
aggcaguggc guuggcccga gcauugaucc ggaaaccgug uguacuuauc cuggaugaug 2340
ccaccagugc ccuggaugca aacagccagu uacaggugga gcagcuccug uacgaaagcc 2400
cugagcggua cucccgcuca gugcuucuca ucacccagca ccucagccug guggagcagg 2460
cugaccacau ccucuuucug gaaggaggcg cuauccggga ggggggaacc caccagcagc 2520
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ugguguuuug uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaa 2974
<210> 40
<211> 808
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 40
Met Ala Glu Leu Leu Ala Ser Ala Gly Ser Ala Cys Ser Trp Asp Phe
1 5 10 15
Pro Arg Ala Pro Pro Ser Phe Pro Pro Pro Ala Ala Ser Arg Gly Gly
20 25 30
Leu Gly Gly Thr Arg Ser Phe Arg Pro His Arg Gly Ala Glu Ser Pro
35 40 45
Arg Pro Gly Arg Asp Arg Asp Gly Val Arg Val Pro Met Ala Ser Ser
50 55 60
Arg Cys Pro Ala Pro Arg Gly Cys Arg Cys Leu Pro Gly Ala Ser Leu
65 70 75 80
Ala Trp Leu Gly Thr Val Leu Leu Leu Leu Ala Asp Trp Val Leu Leu
85 90 95
Arg Thr Ala Leu Pro Arg Ile Phe Ser Leu Leu Val Pro Thr Ala Leu
100 105 110
Pro Leu Leu Arg Val Trp Ala Val Gly Leu Ser Arg Trp Ala Val Leu
115 120 125
Trp Leu Gly Ala Cys Gly Val Leu Arg Ala Thr Val Gly Ser Lys Ser
130 135 140
Glu Asn Ala Gly Ala Gln Gly Trp Leu Ala Ala Leu Lys Pro Leu Ala
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Leu Ala Leu Pro Gly Leu Ala Leu Phe Arg Glu Leu
165 170 175
Ile Ser Trp Gly Ala Pro Gly Ser Ala Asp Ser Thr Arg Leu Leu His
180 185 190
Trp Gly Ser His Pro Thr Ala Phe Val Val Ser Tyr Ala Ala Ala Leu
195 200 205
Pro Ala Ala Ala Leu Trp His Lys Leu Gly Ser Leu Trp Val Pro Gly
210 215 220
Gly Gln Gly Gly Ser Gly Asn Pro Val Arg Arg Leu Leu Gly Cys Leu
225 230 235 240
Gly Ser Glu Thr Arg Arg Leu Ser Leu Phe Leu Val Leu Val Val Leu
245 250 255
Ser Ser Leu Gly Glu Met Ala Ile Pro Phe Phe Thr Gly Arg Leu Thr
260 265 270
Asp Trp Ile Leu Gln Asp Gly Ser Ala Asp Thr Phe Thr Arg Asn Leu
275 280 285
Thr Leu Met Ser Ile Leu Thr Ile Ala Ser Ala Val Leu Glu Phe Val
290 295 300
Gly Asp Gly Ile Tyr Asn Asn Thr Met Gly His Val His Ser His Leu
305 310 315 320
Gln Gly Glu Val Phe Gly Ala Val Leu Arg Gln Glu Thr Glu Phe Phe
325 330 335
Gln Gln Asn Gln Thr Gly Asn Ile Met Ser Arg Val Thr Glu Asp Thr
340 345 350
Ser Thr Leu Ser Asp Ser Leu Ser Glu Asn Leu Ser Leu Phe Leu Trp
355 360 365
Tyr Leu Val Arg Gly Leu Cys Leu Leu Gly Ile Met Leu Trp Gly Ser
370 375 380
Val Ser Leu Thr Met Val Thr Leu Ile Thr Leu Pro Leu Leu Phe Leu
385 390 395 400
Leu Pro Lys Lys Val Gly Lys Trp Tyr Gln Leu Leu Glu Val Gln Val
405 410 415
Arg Glu Ser Leu Ala Lys Ser Ser Gln Val Ala Ile Glu Ala Leu Ser
420 425 430
Ala Met Pro Thr Val Arg Ser Phe Ala Asn Glu Glu Gly Glu Ala Gln
435 440 445
Lys Phe Arg Glu Lys Leu Gln Glu Ile Lys Thr Leu Asn Gln Lys Glu
450 455 460
Ala Val Ala Tyr Ala Val Asn Ser Trp Thr Thr Ser Ile Ser Gly Met
465 470 475 480
Leu Leu Lys Val Gly Ile Leu Tyr Ile Gly Gly Gln Leu Val Thr Ser
485 490 495
Gly Ala Val Ser Ser Gly Asn Leu Val Thr Phe Val Leu Tyr Gln Met
500 505 510
Gln Phe Thr Gln Ala Val Glu Val Leu Leu Ser Ile Tyr Pro Arg Val
515 520 525
Gln Lys Ala Val Gly Ser Ser Glu Lys Ile Phe Glu Tyr Leu Asp Arg
530 535 540
Thr Pro Arg Cys Pro Pro Ser Gly Leu Leu Thr Pro Leu His Leu Glu
545 550 555 560
Gly Leu Val Gln Phe Gln Asp Val Ser Phe Ala Tyr Pro Asn Arg Pro
565 570 575
Asp Val Leu Val Leu Gln Gly Leu Thr Phe Thr Leu Arg Pro Gly Glu
580 585 590
Val Thr Ala Leu Val Gly Pro Asn Gly Ser Gly Lys Ser Thr Val Ala
595 600 605
Ala Leu Leu Gln Asn Leu Tyr Gln Pro Thr Gly Gly Gln Leu Leu Leu
610 615 620
Asp Gly Lys Pro Leu Pro Gln Tyr Glu His Arg Tyr Leu His Arg Gln
625 630 635 640
Val Ala Ala Val Gly Gln Glu Pro Gln Val Phe Gly Arg Ser Leu Gln
645 650 655
Glu Asn Ile Ala Tyr Gly Leu Thr Gln Lys Pro Thr Met Glu Glu Ile
660 665 670
Thr Ala Ala Ala Val Lys Ser Gly Ala His Ser Phe Ile Ser Gly Leu
675 680 685
Pro Gln Gly Tyr Asp Thr Glu Val Asp Glu Ala Gly Ser Gln Leu Ser
690 695 700
Gly Gly Gln Arg Gln Ala Val Ala Leu Ala Arg Ala Leu Ile Arg Lys
705 710 715 720
Pro Cys Val Leu Ile Leu Asp Asp Ala Thr Ser Ala Leu Asp Ala Asn
725 730 735
Ser Gln Leu Gln Val Glu Gln Leu Leu Tyr Glu Ser Pro Glu Arg Tyr
740 745 750
Ser Arg Ser Val Leu Leu Ile Thr Gln His Leu Ser Leu Val Glu Gln
755 760 765
Ala Asp His Ile Leu Phe Leu Glu Gly Gly Ala Ile Arg Glu Gly Gly
770 775 780
Thr His Gln Gln Leu Met Glu Lys Lys Gly Cys Tyr Trp Ala Met Val
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Gln Ala Pro Ala Asp Ala Pro Glu
805
<210> 41
<211> 5732
<212> RNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 41
agaaugaagg ccuuggcugg ggaagcgaaa gcgaaagcug cccgagcccu gacgcccgcc 60
cuggccgagc guagcuggcg gaccagagcc gguagcgagg uugggagaga cggagcggac 120
cucagcgcug aagcagaagu ccccggagcu gcggucuccc cgccgcggcu gagccaugcg 180
gcucccugac cugagacccu ggaccucccu gcugcuggug gacgcggcuu uacuguggcu 240
gcuucagggc ccucugggga cuuugcuucc ucaagggcug ccaggacuau ggcuggaggg 300
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gcuggugggg uacggggcug cggggcucag cuggucacug ugggcuguuc ugagcccucc 540
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ugauuuugac ccccaugccu uugccagugc caucuucuuc augugccucu ucuccuuugg 780
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ugugcagacc cugguauaca uauaugggga uaugcucagc aacgugggag cugcagagaa 1500
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cacucugcag gggguuguga aauuccaaga cgucuccuuu gcauauccca aucgcccuga 1620
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gggacccaau gggucuggga agagcacagu ggcugcccug cugcagaauc uguaccagcc 1740
cacaggggga caggugcugc uggaugaaaa gcccaucuca caguaugaac acugcuaccu 1800
gcacagccag gugguuucag uugggcagga gccugugcug uucuccgguu cugugaggaa 1860
caacauugcu uaugggcugc agagcugcga agaugauaag gugauggcgg cugcccaggc 1920
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gcaggcccug caggacugga auucccgugg ggaucgcaca gugcugguga uugcucacag 2160
gcugcagaca guucagcgcg cccaccagau ccuggugcuc caggagggca agcugcagaa 2220
gcuugcccag cucuaggagg gacaggaccu cuauucccgc cuggugcagc agcggcugau 2280
ggacugaggc cccagggaua cugggcccuc uucucagggg cgucuccagg acccagagcu 2340
guuccugcuu ugaguuuccc uagagcugug cggccagaua gcuguuccug aguugcaggc 2400
acgauggaga uuuggacacu gugugcuuuu ggugggguag agaggugggg uggggugggg 2460
ugggggcugu cuguguccag gaaacuuaau ucccugguga cuagagcuuu gccuggugau 2520
gaggaguauu uuguggcaua auacauauau uuuaaaauau uuuccuucuu acaugaacug 2580
uauacauuca uauagaaaau uuagacaaua uaaaaaagua caaagaagaa aaguaaaagu 2640
acccauuguu ucacuuccug gagauaacca uaguugcuau uuugcugccu gucccaucag 2700
ucguuuaucu guuguuugag auagaaauua accaaaaaug acauaaauau ucaugagauu 2760
gccuuccuau auccuuccuu guuccuacca gugucugcua uuuugaagaa gcuagggucu 2820
ggagggacag agaacaguuc ccugauuaac aguauuaaua gcgacauugg uaacagcuac 2880
cauuuauaga guuuuaaugg gaguaggagc uaugcuaagu guuuuucaug uauuaucguu 2940
uuuaaucauu auccccaacc cuaugagguu gguuauuauc cccauuuuac agaugaggaa 3000
acugaagcuc aaagaggcuc aaugacuuuc ccaagguggu cguaguggug gaguuggagu 3060
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aaaguucuau cuucccuuuc ccaccuuuuu ugaccuucca cuagaccaug agcaccuggg 3720
cggaaagcca uauaucuuau uaagcuuuau aucugcuacc uggccgaggg ccuaauucau 3780
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gguuugucug ggaaccacag augucacuaa uccugguuug cuccagaguu cuuuuuguuc 4680
acuccuaccc cccaucacca uuugauugau cuccuuaccc uguaauuucc ccuucuuguc 4740
gcuuaccugc aguaucuuuc ccacccaggc augccuuauu cuuucuaaag gaaaguauga 4800
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gccugucugc ccggcccuau guggaaacag cauugaguuu caaguccuuu augccuccac 4920
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gucagaauuu uguggggaaa ggacuaggga auaaggaaaa caaagaucuu ccuuguguuu 5040
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aaacuggguu uugaaccuag aguuccaugg acucuuagga auuagacuac uacuacuacu 5160
aagcauucac uggugcuuac uaugugcuau ugcugugcca aguaucugaa accugucuuc 5220
uuaccuuauu uuucaagaua auucuaugug gcagguauua cuaucucaau ucuaagagug 5280
agaaaaugga guuuuagaaa cauuuacuaa cuugccuggg ucacauagcu aaggaagagg 5340
uggacuugcc cagcuuugca uaaaacuccu caaaagaguu gccuauacuc ccugacucca 5400
cuuaucuucc uacuauccuc uuuuuaaaau auauuauuua uuuauuuaaa uaagcaauau 5460
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<210> 42
<211> 686
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 42
Met Arg Leu Pro Asp Leu Arg Pro Trp Thr Ser Leu Leu Leu Val Asp
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Ala Ala Leu Leu Trp Leu Leu Gln Gly Pro Leu Gly Thr Leu Leu Pro
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35 40 45
Leu Trp Gly Leu Leu Lys Leu Arg Gly Leu Leu Gly Phe Val Gly Thr
50 55 60
Leu Leu Leu Pro Leu Cys Leu Ala Thr Pro Leu Thr Val Ser Leu Arg
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Ala Leu Val Ala Gly Ala Ser Arg Ala Pro Pro Ala Arg Val Ala Ser
85 90 95
Ala Pro Trp Ser Trp Leu Leu Val Gly Tyr Gly Ala Ala Gly Leu Ser
100 105 110
Trp Ser Leu Trp Ala Val Leu Ser Pro Pro Gly Ala Gln Glu Lys Glu
115 120 125
Gln Asp Gln Val Asn Asn Lys Val Leu Met Trp Arg Leu Leu Lys Leu
130 135 140
Ser Arg Pro Asp Leu Pro Leu Leu Val Ala Ala Phe Phe Phe Leu Val
145 150 155 160
Leu Ala Val Leu Gly Glu Thr Leu Ile Pro His Tyr Ser Gly Arg Val
165 170 175
Ile Asp Ile Leu Gly Gly Asp Phe Asp Pro His Ala Phe Ala Ser Ala
180 185 190
Ile Phe Phe Met Cys Leu Phe Ser Phe Gly Ser Ser Leu Ser Ala Gly
195 200 205
Cys Arg Gly Gly Cys Phe Thr Tyr Thr Met Ser Arg Ile Asn Leu Arg
210 215 220
Ile Arg Glu Gln Leu Phe Ser Ser Leu Leu Arg Gln Asp Leu Gly Phe
225 230 235 240
Phe Gln Glu Thr Lys Thr Gly Glu Leu Asn Ser Arg Leu Ser Ser Asp
245 250 255
Thr Thr Leu Met Ser Asn Trp Leu Pro Leu Asn Ala Asn Val Leu Leu
260 265 270
Arg Ser Leu Val Lys Val Val Gly Leu Tyr Gly Phe Met Leu Ser Ile
275 280 285
Ser Pro Arg Leu Thr Leu Leu Ser Leu Leu His Met Pro Phe Thr Ile
290 295 300
Ala Ala Glu Lys Val Tyr Asn Thr Arg His Gln Glu Val Leu Arg Glu
305 310 315 320
Ile Gln Asp Ala Val Ala Arg Ala Gly Gln Val Val Arg Glu Ala Val
325 330 335
Gly Gly Leu Gln Thr Val Arg Ser Phe Gly Ala Glu Glu His Glu Val
340 345 350
Cys Arg Tyr Lys Glu Ala Leu Glu Gln Cys Arg Gln Leu Tyr Trp Arg
355 360 365
Arg Asp Leu Glu Arg Ala Leu Tyr Leu Leu Val Arg Arg Val Leu His
370 375 380
Leu Gly Val Gln Met Leu Met Leu Ser Cys Gly Leu Gln Gln Met Gln
385 390 395 400
Asp Gly Glu Leu Thr Gln Gly Ser Leu Leu Ser Phe Met Ile Tyr Gln
405 410 415
Glu Ser Val Gly Ser Tyr Val Gln Thr Leu Val Tyr Ile Tyr Gly Asp
420 425 430
Met Leu Ser Asn Val Gly Ala Ala Glu Lys Val Phe Ser Tyr Met Asp
435 440 445
Arg Gln Pro Asn Leu Pro Ser Pro Gly Thr Leu Ala Pro Thr Thr Leu
450 455 460
Gln Gly Val Val Lys Phe Gln Asp Val Ser Phe Ala Tyr Pro Asn Arg
465 470 475 480
Pro Asp Arg Pro Val Leu Lys Gly Leu Thr Phe Thr Leu Arg Pro Gly
485 490 495
Glu Val Thr Ala Leu Val Gly Pro Asn Gly Ser Gly Lys Ser Thr Val
500 505 510
Ala Ala Leu Leu Gln Asn Leu Tyr Gln Pro Thr Gly Gly Gln Val Leu
515 520 525
Leu Asp Glu Lys Pro Ile Ser Gln Tyr Glu His Cys Tyr Leu His Ser
530 535 540
Gln Val Val Ser Val Gly Gln Glu Pro Val Leu Phe Ser Gly Ser Val
545 550 555 560
Arg Asn Asn Ile Ala Tyr Gly Leu Gln Ser Cys Glu Asp Asp Lys Val
565 570 575
Met Ala Ala Ala Gln Ala Ala His Ala Asp Asp Phe Ile Gln Glu Met
580 585 590
Glu His Gly Ile Tyr Thr Asp Val Gly Glu Lys Gly Ser Gln Leu Ala
595 600 605
Ala Gly Gln Lys Gln Arg Leu Ala Ile Ala Arg Ala Leu Val Arg Asp
610 615 620
Pro Arg Val Leu Ile Leu Asp Glu Ala Thr Ser Ala Leu Asp Val Gln
625 630 635 640
Cys Glu Gln Ala Leu Gln Asp Trp Asn Ser Arg Gly Asp Arg Thr Val
645 650 655
Leu Val Ile Ala His Arg Leu Gln Thr Val Gln Arg Ala His Gln Ile
660 665 670
Leu Val Leu Gln Glu Gly Lys Leu Gln Lys Leu Ala Gln Leu
675 680 685

Claims (122)

1.一种鉴定可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的方法,该方法包含测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。
2.一种用于为具有癌症的个体选择疗法的方法,该方法包含测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。
3.权利要求1或2的方法,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平且方法进一步包含对个体施用有效量的PD-L1结合拮抗剂。
4.权利要求1或2的方法,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为不太可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体。
5.权利要求1-4任一项的方法,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平且方法进一步包含对个体施用有效量的替换或补充PD-L1结合拮抗剂的抗癌症疗法。
6.一种治疗具有癌症的个体的方法,该方法包含:
(a)测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平已经确定为高于参照免疫得分表达水平,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平,和
(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平将有效量的PD-L1结合拮抗剂施用于个体。
7.一种治疗具有癌症的个体的方法,该方法包含对个体施用有效量的PD-L1结合拮抗剂,其中在治疗前已经测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平且已经确定样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。
8.权利要求1-3,6,和7任一项的方法,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的前第80百分位中。
9.权利要求8的方法,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的前第50百分位中。
10.权利要求9的方法,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平的前第20百分位中。
11.权利要求1-10任一项的方法,其中参照群体是具有癌症的个体的群体,个体的群体由已经用PD-L1结合拮抗剂疗法治疗的个体的第一子集和已经用非PD-L1结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集组成,其中非PD-L1结合拮抗剂疗法不包含PD-L1结合拮抗剂。
12.权利要求11的方法,其中参照免疫得分表达水平基于高于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
13.权利要求11或12的方法,其中参照免疫得分表达水平基于低于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用非PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
14.权利要求12或13的方法,其中对治疗的响应性是无进展存活(PFS)的延长。
15.权利要求12或13的方法,其中对治疗的响应性是总体存活(OS)的延长。
16.权利要求1-15任一项的方法,其中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的表达水平的平均值。
17.权利要求16的方法,其中PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的表达水平的平均值是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的标准化表达水平的平均值。
18.权利要求1-15任一项的方法,其中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的表达水平的中值。
19.权利要求18的方法,其中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平是PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的标准化表达水平的中值。
20.权利要求17或19的方法,其中PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的标准化表达水平是针对参照基因标准化的PD-L1,CXCL9,和IFNG中每一项的表达水平。
21.权利要求1-20任一项的方法,其中参照免疫得分表达水平是PD-L1,CXCL9,和IFNG的预先指派表达水平。
22.一种鉴定可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的方法,该方法包含测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平。
23.一种用于为具有癌症的个体选择疗法的方法,该方法包含测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平。
24.权利要求22或23的方法,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平且方法进一步包含对个体施用有效量的PD-L1结合拮抗剂。
25.权利要求22或23的方法,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为不太可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体。
26.权利要求22-25任一项的方法,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平且方法进一步包含对个体施用有效量的替换或补充PD-L1结合拮抗剂的抗癌症疗法。
27.一种治疗具有癌症的个体的方法,该方法包含:
(a)测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平已经确定为高于参照免疫得分表达水平,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平,和
(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平将有效量的PD-L1结合拮抗剂施用于个体。
28.一种治疗具有癌症的个体的方法,该方法包含对个体施用有效量的PD-L1结合拮抗剂,其中在治疗前已经测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平且已经确定样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平。
29.权利要求22-24,27,和28任一项的方法,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的前第80百分位中。
30.权利要求29的方法,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的前第50百分位中。
31.权利要求30的方法,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平的前第20百分位中。
32.权利要求22-31任一项的方法,其中参照群体是具有癌症的个体的群体,个体的群体由已经用PD-L1结合拮抗剂疗法治疗的个体的第一子集和已经用非PD-L1结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集组成,其中非PD-L1结合拮抗剂疗法不包含PD-L1结合拮抗剂。
33.权利要求32的方法,其中参照免疫得分表达水平基于高于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
34.权利要求32或33的方法,其中参照免疫得分表达水平基于低于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用非PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
35.权利要求33或34的方法,其中对治疗的响应性是PFS的延长。
36.权利要求33或34的方法,其中对治疗的响应性是OS的延长。
37.权利要求22-36任一项的方法,其中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的表达水平的平均值。
38.权利要求37的方法,其中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的表达水平的平均值是PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的标准化表达水平的平均值。
39.权利要求22-36任一项的方法,其中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的表达水平的中值。
40.权利要求39的方法,其中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的标准化表达水平的中值。
41.权利要求38或40的方法,其中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的标准化表达水平是针对参照基因标准化的PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A中每一项的表达水平。
42.权利要求22-41任一项的方法,其中参照免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的预先指派表达水平。
43.一种鉴定可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的方法,该方法包含测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平。
44.一种用于为具有癌症的个体选择疗法的方法,该方法包含测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平。
45.权利要求43或44的方法,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平且方法进一步包含对个体施用有效量的PD-L1结合拮抗剂。
46.权利要求43或44的方法,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为不太可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体。
47.权利要求43-46任一项的方法,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平低于参照免疫得分表达水平且方法进一步包含对个体施用有效量的替换或补充PD-L1结合拮抗剂的抗癌症疗法。
48.一种治疗具有癌症的个体的方法,该方法包含:
(a)测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中已经相对于参照免疫得分表达水平确定样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平,和
(b)基于步骤(a)中确定的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平将有效量的PD-L1结合拮抗剂施用于个体。
49.一种治疗具有癌症的个体的方法,该方法包含对个体施用有效量的PD-L1结合拮抗剂,其中在治疗前已经测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平且已经确定样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平,其中参照免疫得分表达水平是参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平。
50.权利要求43-45,48,和49任一项的方法,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的前第80百分位中。
51.权利要求50的方法,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的前第50百分位中。
52.权利要求51的方法,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平在参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平的前第20百分位中。
53.权利要求43-52任一项的方法,其中参照群体是具有癌症的个体的群体,个体的群体由已经用PD-L1结合拮抗剂疗法治疗的个体的第一子集和已经用非PD-L1结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集组成,其中非PD-L1结合拮抗剂疗法不包含PD-L1结合拮抗剂。
54.权利要求53的方法,其中参照免疫得分表达水平基于高于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用非PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
55.权利要求53或54的方法,其中参照免疫得分表达水平基于低于参照免疫得分表达水平个体对用PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性和个体对用非PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性之间的显著差异显著分开个体的第一和第二子集中每一个,其中个体对用非PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性相对于个体对用PD-L1结合拮抗剂疗法的治疗的响应性显著改善。
56.权利要求54或55的方法,其中对治疗的响应性是PFS的延长。
57.权利要求54或55的方法,其中对治疗的响应性是OS的延长。
58.权利要求43-57任一项的方法,其中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的表达水平的平均值。
59.权利要求58的方法,其中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的表达水平的平均值是PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的标准化表达水平的平均值。
60.权利要求43-57任一项的方法,其中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的表达水平的中值。
61.权利要求60的方法,其中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的标准化表达水平的中值。
62.权利要求59或61的方法,其中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的标准化表达水平是针对参照基因标准化的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1中每一项的表达水平。
63.权利要求43-62任一项的方法,其中参照免疫得分表达水平是PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的预先指派表达水平。
64.权利要求20,41,和62任一项的方法,其中参照基因是持家基因。
65.权利要求64的方法,其中持家基因是TMEM55B。
66.权利要求1-65任一项的方法,其中来自包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的益处是OS的延长。
67.权利要求1-65任一项的方法,其中来自包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的益处是PFS的延长。
68.权利要求66或67的方法,其中来自包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的益处是OS和PFS的延长。
69.权利要求1-68任一项的方法,其中表达水平是核酸表达水平。
70.权利要求69的方法,其中核酸表达水平是mRNA表达水平。
71.权利要求70的方法,其中mRNA表达水平是通过RNA-seq,RT-qPCR,qPCR,多路qPCR或RT-qPCR,微阵列分析,SAGE,MassARRAY技术,ISH,或其组合测定的。
72.权利要求71的方法,其中mRNA表达水平是使用RNA-seq检测的。
73.权利要求71的方法,其中mRNA表达水平是使用RT-qPCR检测的。
74.权利要求69-73任一项的方法,其中表达水平是在肿瘤细胞,肿瘤浸润性免疫细胞,基质细胞,或其组合中检测的。
75.权利要求1-74任一项的方法,其中样品是组织样品,细胞样品,全血样品,血浆样品,血清样品,或其组合。
76.权利要求75的方法,其中组织样品是肿瘤组织样品。
77.权利要求76的方法,其中肿瘤组织样品包含肿瘤细胞,肿瘤-浸润性免疫细胞,基质细胞,或其组合。
78.权利要求76或77的方法,其中肿瘤组织样品是福尔马林固定且石蜡包埋(FFPE)的样品,存档的样品,新鲜的样品,或冷冻的样品。
79.权利要求78的方法,其中肿瘤组织样品是FFPE样品。
80.权利要求1-79任一项的方法,其中癌症选自由肺癌,肾癌,膀胱癌,乳腺癌,结肠直肠癌,卵巢癌,胰腺癌,胃癌,食管癌,间皮瘤,黑素瘤,头和颈癌,甲状腺癌,肉瘤,前列腺癌,成胶质细胞瘤,宫颈癌,胸腺癌,白血病,淋巴瘤,骨髓瘤,蕈样真菌病,梅克尔细胞癌,或血液学恶性组成的组。
81.权利要求80的方法,其中癌症是肺癌,肾癌,膀胱癌,或乳腺癌。
82.权利要求81的方法,其中肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
83.权利要求81的方法,其中肾癌是肾细胞癌(RCC)。
84.权利要求81的方法,其中膀胱癌是尿道上皮膀胱癌(UBC)。
85.权利要求81的方法,其中乳腺癌是三重阴性乳腺癌(TNBC)。
86.权利要求1-85任一项的方法,其中PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1对PD-1的结合,PD-L1对B7-1的结合,或PD-L1对PD-1和B7-1二者的结合。
87.权利要求1-86任一项的方法,其中PD-L1结合拮抗剂是抗PD-L1抗体。
88.权利要求87的方法,其中抗PD-L1抗体选自由阿特珠单抗(atezolizumab)(MPDL3280A),YW243.55.S70,MSB0010718C,MDX-1105,和MEDI4736组成的组。
89.权利要求87或88的方法,其中抗PD-L1抗体包含下面的高变区:
(a)GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:9)的HVR-H1序列；
(b)AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:10)的HVR-H2序列；
(c)RHWPGGFDY(SEQ ID NO:11)的HVR-H3序列；
(d)RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:12)的HVR-L1序列；
(e)SASFLYS(SEQ ID NO:13)的HVR-L2序列；和
(f)QQYLYHPAT(SEQ ID NO:14)的HVR-L3序列。
90.权利要求87-89任一项的方法,其中抗PD-L1抗体包含:
(a)包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)域；
(b)包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)域；或
(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。
91.权利要求90的方法,其中抗PD-L1抗体包含:
(a)包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)域；
(b)包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)域；或
(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。
92.权利要求91的方法,其中抗PD-L1抗体包含:
(a)包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少96％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)域；
(b)包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少96％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)域；或
(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。
93.权利要求92的方法,其中抗PD-L1抗体包含:
(a)包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)域；
(b)包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)域；或
(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。
94.权利要求93的方法,其中抗PD-L1抗体包含:
(a)包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)域；
(b)包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)域；或
(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。
95.权利要求94的方法,其中抗PD-L1抗体包含:
(a)包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)域；
(b)包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)域；或
(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。
96.权利要求95的方法,其中抗PD-L1抗体包含:
(a)包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的VH域；
(b)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL域；或
(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。
97.权利要求96的方法,其中抗PD-L1抗体包含:
(a)包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的VH域；和
(b)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL域。
98.权利要求97的方法,其中抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。
99.权利要求11-21,32-42,和53-98任一项的方法,其中非PD-L1结合拮抗剂是抗肿瘤剂,化疗剂,生长抑制剂,抗血管发生剂,放射疗法,或细胞毒剂。
100.权利要求5,26,和47任一项的方法,其中抗癌症疗法是抗肿瘤剂,化疗剂,生长抑制剂,抗血管发生剂,放射疗法,或细胞毒剂。
101.权利要求1-100任一项的方法,其中个体先前没有治疗癌症。
102.权利要求101的方法,其中个体先前没有施用PD-L1结合拮抗剂。
103.权利要求1-102任一项的方法,其中包含PD-L1结合拮抗剂的治疗是单一疗法。
104.权利要求1-102任一项的方法,其中包含PD-L1结合拮抗剂的治疗是组合疗法。
105.权利要求1-3,6-24,27-45,48-102,和104任一项的方法,其进一步包含对个体施用有效量的另外的治疗剂。
106.权利要求105的方法,其中另外的治疗剂是抗肿瘤剂,化疗剂,生长抑制剂,抗血管发生剂,放射疗法,细胞毒剂,或其组合。
107.权利要求106的方法,其中另外的治疗剂是化疗剂。
108.权利要求107的方法,其中化疗剂是卡铂；帕利他赛；或卡铂和帕利他赛。
109.权利要求108的方法,其中化疗剂是卡铂和帕利他赛。
110.权利要求106的方法,其中另外的治疗剂是抗血管发生剂。
111.权利要求106的方法,其中另外的治疗剂是抗血管发生剂和化疗剂的组合。
112.权利要求111的方法,其中化疗剂是卡铂；帕利他赛；或卡铂和帕利他赛。
113.权利要求112的方法,其中化疗剂是卡铂和帕利他赛。
114.权利要求110-113任一项的方法,其中抗血管发生剂是抗VEGF抗体。
115.权利要求114的方法,其中抗VEGF抗体是贝伐单抗(bevacizumab)。
116.权利要求1-115任一项的方法,其中个体是人。
117.一种用于鉴定可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的试剂盒,该试剂盒包含:
(a)用于测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平的试剂；和,任选地,
(b)关于使用试剂来鉴定可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体用法说明书。
118.一种用于鉴定可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的试剂盒,该试剂盒包含:
(a)用于测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平的试剂；和,任选地,
(b)关于使用试剂来鉴定可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的用法说明书。
119.一种用于鉴定可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的试剂盒,该试剂盒包含:
(a)用于测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平的试剂；和,任选地,
(b)关于使用试剂来鉴定可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的具有癌症的个体的用法说明书。
120.一种用于鉴定作为包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的候选者的具有癌症的个体的测定法,该测定法包含测定来自个体的样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的表达水平,其中样品中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体,且其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,CXCL9,和IFNG的免疫得分表达水平。
121.一种用于鉴定作为包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的候选者的具有癌症的个体的测定法,该测定法包含测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体,且其中参照免疫得分表达水平是参照群体中PD-L1,IFNG,GZMB,和CD8A的免疫得分表达水平。
122.一种用于鉴定作为包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的候选者的具有癌症的个体的测定法,该测定法包含测定来自个体的样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的表达水平,其中样品中PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平高于参照免疫得分表达水平将个体鉴定为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体,且其中参照免疫得分表达水平是参照群体中的PD-L1,IFNG,GZMB,CD8A,和PD-1的免疫得分表达水平。
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