CN117205311A - 治疗神经退行性疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供使用抗Tau抗体治疗Tau蛋白病的方法。

Description

治疗神经退行性疾病的方法
本申请是申请号为201880021209.2(发明名称：治疗神经退行性疾病的方法，申请日：2018年3月26日)的中国发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年3月28日提交的美国临时申请第62/477,535号；2017年7月14日提交的美国临时申请第62/532,696号；2017年10月26日提交的美国临时申请第62/577,559号；以及2017年11月1日提交的美国临时申请第62/580,359号的优先权益，所述临时申请各自出于任何目的以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及使用抗Tau抗体治疗神经退行性疾病的方法。
发明背景
神经原纤维缠结和神经纤维网线(NT)为阿尔茨海默氏病(Alzheimer's Disease；AD)的主要神经病理学标志。NT由已进行翻译后修饰(包括磷酸化)的微管相关Tau蛋白构成，并且通过过磷酸化的Tau构象异构体的聚集而发展。AD与许多神经退行性tau蛋白病，尤其与某些类型的额颞叶痴呆(FTD)共享此病理学。Tau蛋白似乎为AD和相关神经退行性tau蛋白病中认知丧失中的主要参与者。
靶向Tau蛋白的治疗方法极少，并且主要包含被认为使Tau磷酸化增加至病理性水平的激酶的抑制剂和阻断过磷酸化Tau蛋白的细胞质聚集的化合物。这些方法受到各种特异性和功效缺点影响。需要靶向已知或推测造成神经退行性病症的病理性蛋白质构象异构体的额外治疗剂。
发现适合治疗剂的额外挑战为对接近位于大脑内的神经原纤维缠结和其他神经病理学形式的Tau的治疗剂的需要。当治疗剂为蛋白质时，仅极少部分外周施用的治疗剂能够穿过血脑屏障并且到达药剂意图靶向的病理性蛋白质构象异构体的推测位置。因此，需要能够递送治疗有效量的药剂而不会造成任何有害影响的治疗方案。
已在AD治疗的情况下出现的一种特定问题为据信表示脑血管源性水肿和微量出血的成像异常的发生。据报道这些异常与靶向淀粉样蛋白β肽的免疫疗法的调查性使用相关，这可能通过与沉积于血管内或周围的淀粉样蛋白β相互作用并引发免疫反应来进行。已观察到这些异常具有剂量依赖性，所施用的抗体的剂量越高，发生越频繁。参见例如Sevigny等人,2016,Nature.537:50-6。据报道当与这些成像异常相关时症状包括头痛、认知功能恶化、意识变化、癫痫发作、不稳定性和呕吐(Salloway等人2009,Neurology 73:2061-70；Sperling等人2011,Alzheimers Dement 7:367-85)。Tau病理学主要发生于患病神经元的细胞质中(Braak等人2006)并且可溶性细胞外Tau可见于脑脊髓液中(Blennow和Zetterberg 2009)。与Aβ不同，并不认为Tau沉积于血管结构内，然而，也不认为靶向人类脑内的Tau是否可引发在一些抗淀粉样蛋白β免疫疗法的情况下，尤其在施用高剂量Tau免疫疗法时观察到的剂量依赖性副作用类型。
发明内容
本发明提供使用抗Tau抗体治疗神经退行性疾病的方法。如本文所描述，申请人已发现，使用结合Tau的抗体进行的免疫疗法为安全且耐受的，甚至在以高剂量向健康志愿者和罹患AD的患者施用时亦然。
在一些实施方案中，一种治疗神经退行性疾病的方法包括施用结合至人类Tau的分离抗体，其中所述抗体结合至单体Tau、寡聚Tau、非磷酸化Tau和磷酸化Tau。在一些实施方案中，抗体结合成熟人类Tau的氨基酸2至24内的表位。在一些实施方案中，抗体为单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体为人类抗体、人源化抗体或嵌合抗体。在一些实施方案中，抗体为结合人类Tau的抗体片段。在一些实施方案中，所述人类Tau包含SEQ ID NO:2的序列。
在一些实施方案中，抗体包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的HVR-H1；包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的HVR-H2；包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H3；包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-L1；包含氨基酸序列SEQ ID NO:24的HVR-L2；以及包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L3。
在一些实施方案中，抗体包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的HVR-H1；包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的HVR-H2；包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H3；包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-L1；包含氨基酸序列SEQ ID NO:24的HVR-L2；以及包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L3。
在一些实施方案中，抗体包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗体包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:27的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:28的轻链。在一些实施方案中，本文所描述的hMTAU抗体包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:28的轻链。
在一些实施方案中，提供结合至人类Tau的分离抗体，其中所述抗体包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:27的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:28的轻链。在一些实施方案中，提供结合至人类Tau的分离抗体，其中所述抗体包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:28的轻链。在一些实施方案中，提供结合至人类Tau的分离抗体，其中所述抗体包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:28的轻链。在一些实施方案中，提供结合至人类Tau的分离抗体，其中所述抗体包含有由氨基酸序列SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:27组成的重链和由氨基酸序列SEQ ID NO:28组成的轻链。在一些实施方案中，提供结合至人类Tau的分离抗体，其中所述抗体包含有由氨基酸序列SEQ ID NO:26组成的重链和由氨基酸序列SEQ ID NO:28组成的轻链。在一些实施方案中，提供结合至人类Tau的分离抗体，其中所述抗体包含有由氨基酸序列SEQ ID NO:27组成的重链和由氨基酸序列SEQ ID NO:28组成的轻链。本文所描述的分离抗体可用于治疗Tau蛋白相关疾病的方法中。本文所描述的分离抗体可用于在个体中减缓记忆丧失或保持或增加记忆能力、记忆功能或认知功能的方法中。本文所描述的分离抗体可用于降低Tau蛋白的水平的方法中。
在本文所描述的任一实施方案中，抗体可为IgG1或IgG4抗体。在本文所描述的任一实施方案中，抗体可为IgG4抗体。在一些此类实施方案中，抗体包含M252Y、S254T和T256E突变。在本文所描述的任一实施方案中，抗体可包含S228P突变。在本文所描述的任一实施方案中，抗体可包含S228P、M252Y、S254T和T256E突变。在本文所描述的任一实施方案中，抗体可为包含S228P、M252Y、S254T和T256E突变的IgG4抗体。在一些实施方案中，抗体为抗体片段。在本文所描述的任一实施方案中，抗体可为包含S228P、M252Y、S254T和T256E突变并缺乏重链恒定区的C端赖氨酸的IgG4抗体。重链恒定区的C端赖氨酸可例如在抗体纯化期间移除，或通过对编码所述抗体的核酸进行重组工程化以使得不编码C端赖氨酸来移除。
在一些实施方案中，提供一种结合人类Tau的分离抗体，其中所述抗体以小于100nM、小于75nM或小于50nM的KD结合单体Tau、磷酸化Tau、非磷酸化Tau和寡聚Tau中的每一者。在一些实施方案中，抗体结合食蟹猴Tau(SEQ ID NO:4)。
在一些实施方案中，提供一种治疗Tau蛋白相关疾病的方法，其包括向患有Tau蛋白相关疾病的个体施用本文所描述的抗体或包含本文所描述的抗体的药物组合物。在一些实施方案中，Tau蛋白相关疾病为tau蛋白病。在一些实施方案中，tau蛋白病为神经退行性tau蛋白病。在一些实施方案中，所述tau蛋白病选自阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、克雅氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、拳击员痴呆、唐氏综合征(Down’s Syndrome)、格施谢三氏症(Gerstmann--Scheinkerdisease)、包涵体肌炎、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、创伤性脑损伤、关岛型肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆复合征、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底节变性、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、额颞叶痴呆、连锁于17号染色体伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、哈-斯二氏病(Hallevorden-Spatz disease)、多系统萎缩症、C型尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease type C)、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克病(Pick’s disease)、进行性皮层下胶质增生症、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、脑炎后帕金森综合征和强直性肌营养不良。在一些实施方案中，tau蛋白病为阿尔茨海默氏病(AD)或进行性核上性麻痹。在一些实施方案中，所述AD为早期、前驱性、前驱性至轻度、轻度、轻度至中度或中度的。
在一些实施方案中，治疗Tau蛋白相关疾病包括在个体中减缓记忆丧失或保持或增加记忆能力、记忆功能或认知功能。
在一些实施方案中，提供一种在个体中减缓记忆丧失或保持或增加记忆能力、记忆功能或认知功能的方法，其包括施用本文所描述的抗体或包含本文所述的抗体的药物组合物。
在一些实施方案中，记忆能力、记忆功能、认知功能或记忆丧失使用以下的一者或多者来评定：临床痴呆评定量表—总和(CDR-SB)、重复性成套神经心理状态测验(RBANS)和阿尔茨海默病评定量表认知部分(ADAS-Cog)。在一些实施方案中，ADAS-Cog为ADAS-Cog13。
在一些实施方案中，施用一个或多个剂量的所述抗体后CDR-SB评分的降低、或RBANS评分的增加、或ADAS-Cog评分的降低指示所述个体中增加的认知记忆能力。在一些实施方案中，施用一个或多个剂量的所述抗体后稳定的CDR-SB评分、RBANS评分或ADAS-Cog评分指示个体中保持的记忆能力、记忆功能、认知功能或减缓的记忆丧失。在一些实施方案中，CDR-SB评分或ADAS-Cog评分的增加速率的减缓、或RBANS评分的降低速率的减缓指示个体中保持的记忆能力、记忆功能、认知功能或减缓的记忆丧失。
在一些实施方案中，所述CDR-SB评分、RBANS评分或ADS-Cog评分与基线处的相应评分进行比较。在一些实施方案中，基线是在施用所述抗体之前。在一些实施方案中，所述记忆能力、记忆功能、认知功能或记忆丧失是在用所述抗体进行的治疗开始之后至少13周、至少24周、至少25周、至少37周、至少49周、至少61周、至少69周、至少73周、至少85周、至少97周、至少109周、至少121周、至少133周、至少145周、至少157周或至少169周评定。
在一些实施方案中，提供一种降低个体中Tau蛋白、非磷酸化Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白或过磷酸化Tau蛋白的水平的方法，其包括施用本文所描述的抗体或包含本文所描述的抗体的药物组合物。
在一些实施方案中，提供本文所描述的分离抗体以用作药剂。在一些实施方案中，提供本文所描述的分离抗体以用于在个体中治疗tau蛋白病。在一些实施方案中，tau蛋白病为神经退行性tau蛋白病。在一些实施方案中，所述tau蛋白病选自阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、帕金森氏病、克雅氏病、拳击员痴呆、唐氏综合征、格施谢三氏症、包涵体肌炎、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、创伤性脑损伤、关岛型肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆复合征、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底节变性、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、额颞叶痴呆、连锁于17号染色体伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、哈-斯二氏病、多系统萎缩症、C型尼曼-匹克病、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克病、进行性皮层下胶质增生症、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、脑炎后帕金森综合征和强直性肌营养不良。在一些实施方案中，tau蛋白病为阿尔茨海默氏病(AD)或进行性核上性麻痹。在一些实施方案中，所述AD为早期、前驱性、前驱性至轻度、轻度、轻度至中度或中度的。
在一些实施方案中，提供一种本文所描述的分离抗体，以用于在个体中减缓记忆丧失或保持或增加记忆能力、记忆功能或认知功能。在一些实施方案中，提供本文所描述的分离抗体，以用于降低个体中Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白、非磷酸化Tau蛋白或过磷酸化Tau蛋白的水平。
在一些实施方案中，提供本文所描述的抗体用于制造用于在个体中治疗Tau蛋白相关疾病的药剂的用途。在一些实施方案中，Tau蛋白相关疾病为tau蛋白病。在一些实施方案中，tau蛋白病为神经退行性tau蛋白病。在一些实施方案中，所述tau蛋白病选自阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、帕金森氏病、克雅氏病、拳击员痴呆、唐氏综合征、格施谢三氏症、包涵体肌炎、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、创伤性脑损伤、关岛型肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆复合征、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底节变性、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、额颞叶痴呆、连锁于17号染色体伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、哈-斯二氏病、多系统萎缩症、C型尼曼-匹克病、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克病、进行性皮层下胶质增生症、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、脑炎后帕金森综合征和强直性肌营养不良。在一些实施方案中，tau蛋白病为阿尔茨海默氏病或进行性核上性麻痹。在一些实施方案中，所述AD为早期、前驱性、前驱性至轻度、轻度、轻度至中度或中度的。
在一些实施方案中，提供本文所描述的分离抗体用于制造用于在个体中减缓记忆丧失或保持或增加记忆能力、记忆功能或认知功能的药剂的用途。
在一些实施方案中，提供一种检测神经原纤维缠结、神经纤维网线(neutrophilthread)或营养不良性神经炎的方法，其包括使样品与本文所描述的抗体接触。在一些实施方案中，样品为大脑样品、脑脊髓液样品或血液样品。
在本文所描述的任一实施方案中，方法或用途可包括与至少一种额外疗法组合施用本文所描述的抗体。额外疗法的非限制性实例包括神经药物、皮质类固醇、抗生素、抗病毒剂和其他治疗剂。此类其他治疗剂包括但不限于其他抗Tau抗体；针对淀粉样蛋白-β的抗体；针对β-分泌酶(“BACE”)的抗体，诸如针对β-分泌酶1(“BACE1”)的抗体或针对β-分泌酶2(“BACE2”)的抗体；以及β-分泌酶的抑制剂，诸如β-分泌酶1的抑制剂或β-分泌酶2的抑制剂。
在一些实施方案中，抗体以225mg、675mg、1200mg、1500mg、2100mg、4200mg、4500mg、8100mg、8400mg或16800mg的剂量施用。在一些实施方案中，抗体以介于225mg与1000mg之间的剂量施用。在一些实施方案中，抗体以介于225mg与600mg之间的剂量施用。在一些实施方案中，抗体以介于600mg与1000mg之间的剂量施用。在一些实施方案中，抗体以介于1000mg与2000mg之间的剂量施用。在一些实施方案中，抗体以介于2000mg与3000mg之间的剂量施用。在一些实施方案中，抗体以介于3000mg与4000mg之间的剂量施用。在一些实施方案中，抗体以介于4000mg与16800mg之间的剂量施用。在一些情况下，抗体可以介于4000mg与8500mg之间的剂量施用。在一些实施方案中，抗体以介于4000mg与4500mg之间、介于4000mg与5000mg之间、介于4500mg与5000mg之间、介于5000mg与5500mg之间、介于5500mg与6000mg之间、介于6000mg与6500mg之间、介于6500mg与7000mg之间、介于7000mg与7500mg之间、介于7500mg与8000mg之间或介于8000mg与8500mg的剂量施用。
在一些实施方案中，抗体以介于2.5mg/kg与5mg/kg之间、介于5mg/kg与10mg/kg之间、介于10mg/kg与15mg/kg之间、介于15mg/kg与20mg/kg之间、介于20mg/kg与30mg/kg之间、介于30mg/kg与40mg/kg之间、介于40mg/kg与50mg/kg之间、介于50mg/kg与60mg/kg之间、介于50mg/kg与240mg/kg之间的剂量施用。在一些情况下，抗体以介于60mg/kg与120mg/kg之间的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗体以介于60mg/kg与70mg/kg之间、介于70mg/kg与80mg/kg之间、介于80mg/kg与90mg/kg之间、介于90mg/kg与100mg/kg之间、介于100mg/kg与110mg/kg之间或介于110mg/kg与120mg/kg之间的剂量施用。
在一些实施方案中，本文所描述的方法和用途包括每2、4、5、6、7或8周施用抗体一次。在一些情况下，抗体每2、4、5、6、7或8周施用两次。
在一些实施方案中，本文所描述的方法和用途包括皮下施用抗体。在一些情况下，方法和用途包括静脉内施用抗体。
附图简单说明
图1示出总体研究设计，包括实施例1中的临床研究的单剂量递增阶段和多剂量阶段。附图中所用缩写如下：DLAE，剂量限制性不良事件；HV，健康志愿者；AD，阿尔茨海默氏病；IV，静脉内；SC，皮下；CSF，脑脊髓液。
图2提供单剂量IV或SC施用之后血清内的hMTAU的平均(±SD)浓度-时间曲线。
图3提供单剂量2100和8400mg IV施用之后CSF内的hMTAU的平均(±SD)浓度-时间曲线。
图4提供单剂量或多剂量IV或SC施用之后血清内的hMTAU的平均(±SD)浓度-时间曲线。
图5提供单剂量2100和8400mg IV施用和多剂量8400mg IV施用之后CSF内的hMTAU的平均(±SD)浓度-时间曲线。
图6提供每四周以8400mg IV给药hMTAU之后血清内的hMTAU的平均(±SD)浓度-时间曲线(左轴)和血浆内的TAU的平均(±SD)浓度-时间曲线(右轴)。示出PK(药代动力学)和PD(药效动力学)浓度-时间曲线。AD＝患有阿尔茨海默氏病的患者；HV＝健康志愿者。
图7示出前驱性至轻度阿尔茨海默氏病患者中的hMTAU临床研究的设计。
具体实施方式
I.定义
出于本文的目的，“接受体人类框架”为包含来源于如下文所定义的人类免疫球蛋白框架或人类共有框架的轻链可变结构域(VL)框架或重链可变结构域(VH)框架的氨基酸序列的框架。“来源于”人类免疫球蛋白框架或人类框架共有框架的接受体人类框架可包含人类免疫球蛋白框架或人类框架共有框架的相同氨基酸序列，或其可含有氨基酸序列变化。在一些实施方案中，氨基酸变化的数目为10个或更少、9个或更少、8个或更少、7个或更少、6个或更少、5个或更少、4个或更少、3个或更少或2个或更少。在一些实施方案中，VL接受体人类框架的序列与VL人类免疫球蛋白框架序列或人类框架共有框架序列相同。
“亲和力”是指分子(例如抗体)的单一结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另外指示，否则如本文所用的“结合亲和力”是指反映结合对(例如抗体与抗原)成员之间1:1相互作用的固有结合亲和力。分子X对其配偶体Y的亲和力一般可由解离常数(KD)表示。亲和力可通过本领域中已知的常用方法(包括本文所述的那些)进行测量。用于测量结合亲和力的特定说明性和示例性实施方案描述于下文中。
“亲和力成熟”抗体是指与在一个或多个高变区(HVR)中不具有一个或多个改变的亲本抗体相比，具有此类改变的抗体，这些改变使抗体对抗原的亲和力得到改进。
术语“抗Tau抗体”和“结合至Tau的抗体”是指能够以足够亲和力结合Tau的抗体，使得所述抗体适用作靶向Tau的诊断剂和/或治疗剂。在一些实施方案中，抗Tau抗体与无关的非Tau蛋白的结合程度小于所述抗体与Tau的结合的约10％，如通过例如放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合至Tau的抗体的解离常数(KD)≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如，10-8M或更少，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)。在某些实施方案中，抗Tau抗体结合至Tau的表位，所述表位在来自不同物种的Tau中具保守性。除非另外特别指示，否则如本文所用，术语“抗Tau抗体”和“结合至Tau的抗体”是指结合单体Tau、寡聚Tau和/或磷酸化Tau的抗体。在一些此类实施方案中，抗Tau抗体以类似的亲和力，诸如以彼此相差不多于50倍的亲和力结合至单体Tau、寡聚Tau、非磷酸化Tau和磷酸化Tau。在一些实施方案中，结合单体Tau、寡聚Tau、非磷酸化Tau和磷酸化Tau的抗体称为“泛Tau抗体”。
术语“抗体”在本文中以最广泛意义使用并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要它们展现所需抗原结合活性即可。
“抗体片段”是指除完整抗体之外的分子，其包含完整抗体中结合所述完整抗体所结合的抗原的部分。抗体片段的实例包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；双功能抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如scFv)；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。
与参考抗体“结合至相同表位的抗体”是指在竞争测定中，将参考抗体与其抗原的结合阻断50％或更多的抗体，并且相反地，在竞争测定中，参考抗体将所述抗体与其抗原的结合阻断50％或更多。本文提供一种示例性竞争测定。
术语“嵌合”抗体是指重链和/或轻链的一部分来源于特定来源或物种，同时所述重链和/或轻链的其余部分来源于不同来源或物种的抗体。
抗体的“类别”是指其重链所具有的恒定结构域或恒定区的类型。存在五种主要类别的抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且这些类别中的若干者可进一步分成子类(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。
如本文所用的术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212以及Lu的放射性同位素)；化学治疗剂或药物(例如甲氨喋呤(methotrexate)、阿德力霉素(adriamicin)、长春花生物碱(长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、依托泊苷(etoposide))、多柔比星(doxorubicin)、美法仑(melphalan)、丝裂霉素C(mitomycin C)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、道诺霉素(daunorubicin)或其他插入剂)；生长抑制剂；酶及其片段，诸如溶核酶；抗生素；毒素，诸如小分子毒素或细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素，包括其片段和/或变体；以及以下所公开的各种抗肿瘤或抗癌剂。
“效应功能”是指可归因于抗体的Fc区的那些生物活性，其随抗体同型变化。抗体效应功能的实例包括：C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如B细胞受体)的下调；以及B细胞活化。
药剂(例如药物制剂)的“有效量”是指以必要剂量和持续必要时间段有效实现所需治疗或预防结果的量。
术语“Fc区”在本文中用于定义含有恒定区的至少一部分的免疫球蛋白重链C端区。所述术语包括天然序列Fc区和变体Fc区。在一些实施方案中，人类IgG重链Fc区从Cys226或从Pro230延伸至重链的羧基端。然而，Fc区的C端赖氨酸(Lys447)可存在或可不存在。除非本文另外说明，否则Fc区或恒定区中氨基酸残基的编号是根据EU编号系统，也称为EU索引，如Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版.公共卫生署(Public Health Service),美国国家卫生研究院(National Institutes ofHealth),Bethesda,MD,1991中所描述。
“框架“或“FR”是指除高变区(HVR)残基之外的可变结构域残基。可变结构域的FR一般由四个FR结构域组成：FR1、FR2、FR3和FR4。因此，HVR和FR序列一般以以下序列出现在VH(或VL)中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
术语“全长抗体”、“完整抗体(intact antibody)”和“全抗体(whole antibody)”在本文中可互换使用并且是指结构基本上类似于天然抗体结构或具有含有如本文所定义的Fc区的重链的抗体。
术语“宿主细胞”、“宿主细胞系”和“宿主细胞培养物”可互换使用并且是指已引入有外源性核酸的细胞，包括此类细胞的子代。宿主细胞包括“转化株”和“转化细胞”，其包括初级转化细胞和源于所述初级转化细胞的子代而不考虑传代数目。子代在核酸内含物方面可能与亲本细胞不完全相同，而可能含有突变。本文包括具有与针对初始转化细胞所筛选或选择相同的功能或生物活性的突变后代。
“人类抗体”为氨基酸序列对应于由人类或人类细胞产生或来源于利用人类抗体谱系或其他人类抗体编码序列的非人类来源的抗体的氨基酸序列的抗体。人类抗体的此定义特定排除包含非人类抗原结合残基的人源化抗体。
术语“可变区”或“可变结构域”是指抗体结合至抗原所涉及的抗体重链或轻链域。天然抗体的重链可变结构域和轻链可变结构域(分别为VH和VL)通常具有类似结构，其中每个结构域包含四个保守框架区(FR)和三个高变区(HVR)。(参见例如Kindt等人,KubyImmunology,第6版,W.H.Freeman和Co.,第91页(2007)。)单一VH或VL结构域可足以赋予抗原结合特异性。此外，可分别使用来自结合特定抗原的抗体的VH或VL结构域筛选互补VL或VH结构域的文库来分离结合所述抗原的抗体。参见例如Portolano等人,J.Immunol.150:880-887(1993)；Clarkson等人,Nature 352:624-628(1991)。
“人类共有框架“为表示所选人类免疫球蛋白VL或VH框架序列中最常出现的氨基酸残基的框架。一般而言，人类免疫球蛋白VL或VH序列选自可变结构域序列的子组。一般而言，序列子组为如Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第五版,NIH Publication 91-3242,Bethesda MD(1991),第1-3卷中的子组。在一些实施方案中，对于VL，子组为如Kabat等人,同前文献中的子组κI。在一些实施方案中，对于VH，子组为如Kabat等人,同前文献中的子组III。
“人源化”抗体是指包含来自非人类HVR的氨基酸残基和来自人类FR的氨基酸残基的嵌合抗体。在某些实施方案中，人源化抗体将包含至少一个且通常两个可变结构域的基本上全部，其中全部或基本上全部HVR(例如CDR)均对应于非人类抗体的HVR，并且全部或基本上全部FR均对应于人类抗体的FR。人源化抗体任选地可包含来源于人类抗体的抗体恒定区的至少一部分。抗体(例如非人类抗体)的“人源化形式”是指已经历人源化的抗体。
如本文所用的术语“高变区”或“HVR”是指抗体可变结构域中序列高变(“互补决定区”或“CDR”)和/或形成结构上定义的环(“高变环”)和/或含有抗原接触性残基(“抗原触点“)的每个区域。一般而言，抗体包含六个HVR：三个在VH(H1、H2、H3)中，并且三个在VL(L1、L2、L3)中。本文的示例性HVR包括：
(a)在氨基酸残基26-32(L1)、50-52(L2)、91-96(L3)、26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)处存在的高变环(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))；
(b)在氨基酸残基24-34(L1)、50-56(L2)、89-97(L3)、31-35b(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)处存在的CDR(Kabat等人,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,第5版.公共卫生署,美国国家卫生研究院,Bethesda,MD(1991))；
(c)在氨基酸残基27c-36(L1)、46-55(L2)、89-96(L3)、30-35b(H1)、47-58(H2)和93-101(H3)处存在的抗原触点(MacCallum等人J.Mol.Biol.262:732-745(1996))；以及
(d)(a)、(b)和/或(c)的组合，包括HVR氨基酸残基46-56(L2)、47-56(L2)、48-56(L2)、49-56(L2)、26-35(H1)、26-35b(H1)、49-65(H2)、93-102(H3)和94-102(H3)。
除非另外指示，否则在本文中，根据Kabat等人,同前文献对可变结构域中的HVR残基和其他残基(例如FR残基)进行编号。
“免疫缀合物”为与一个或多个异源分子(包括但不限于细胞毒性剂)缀合的抗体。
“个体”或“受试者”或“患者”为哺乳动物。哺乳动物包括但不限于家养动物(例如牛、羊、猫、狗和马)、灵长类动物(例如人类和非人类灵长类动物，诸如猴)、兔和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施方案中，个体或受试者为人类。
“分离”抗体为已与其天然环境的组分分离的抗体。在一些实施方案中，抗体被纯化至大于95％或99％的纯度，如通过例如电泳(例如SDS-PAGE、等电聚焦(IEF)、毛细电泳法)或色谱(例如离子交换或反相HPLC)所测定。用于评估抗体纯度的方法的综述参见例如Flatman等人,J.Chromatogr.B 848:79-87(2007)。
“分离”核酸是指已与其天然环境的组分分离的核酸分子。分离核酸包括通常含有核酸分子的细胞中所含有的核酸分子，但所述核酸分子存在于染色体外或在不同于其天然染色体位置的染色体位置处。
“编码抗Tau抗体的分离核酸”是指编码抗体重链和轻链(或其片段)的一种或多种核酸分子，包括单一载体或单个载体中的此类核酸分子和存在于宿主细胞中的一个或多个位置处的此类核酸分子。
如本文所用的术语“单克隆抗体”是指从基本上同源的抗体的群体获得的抗体，即，除可能的变体抗体(例如含有天然存在的突变或在产生单克隆抗体制剂期间出现的抗体，此类变体一般少量存在)以外，构成所述群体的个别抗体是相同的和/或结合相同表位。与通常包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相比，单克隆抗体制剂的每种单克隆抗体是针对抗原上的单一决定簇。因此，修饰语“单克隆”指示抗体的特征为从基本上同源的抗体群体获得，并且不应解释为需要通过任何特定方法产生所述抗体。举例而言，根据本发明使用的单克隆抗体可通过多种技术制得，包括但不限于杂交瘤方法、重组DNA方法、噬菌体展示方法和利用含有全部或部分人类免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法、用于制备本文所描述的单克隆抗体的此类方法和其他示例性方法。
“裸抗体”是指未与异源部分(例如，细胞毒性部分)或放射性标记缀合的抗体。裸抗体可存在于药物制剂中。
“天然抗体”是指具有不同结构的天然存在的免疫球蛋白分子。举例而言，天然IgG抗体为约150,000道尔顿(dalton)的杂四聚体糖蛋白，其由二硫键键结的两条相同轻链和两条相同重链构成。从N端至C端，每条重链具有可变区(VH)，也称为可变重链结构域或重链可变结构域，继而为三个恒定结构域(CH1、CH2和CH3)。类似地，从N端至C端，每条轻链具有可变区(VL)，也称为可变轻链结构域或轻链可变结构域，继而为恒定轻链(CL)结构域。抗体的轻链可基于其恒定结构域的氨基酸序列指定为两种类型(称为κ和λ)中的一者。
术语“药品说明书“用于指惯常包括在治疗性产品的商业包装中的说明书，其含有关于与使用此类治疗性产品相关的适应症、用法、剂量、施用、组合疗法、禁忌症和/或警告的信息。
相对于参考多肽序列的“氨基酸序列同一性百分比(％)”定义为在比对参考多肽序列与候选序列并在必要时引入间隙以实现最大序列同一性百分比之后，并且在不将任何保守性取代视为序列同一性的一部分的情况下，候选序列中与参考多肽序列中的氨基酸残基一致的氨基酸残基的百分比。可以本领域的技能范围内的多种方式，例如使用可公开获得的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件来比对以便测定氨基酸序列同一性百分比。本领域技术人员可确定用于比对序列的适当参数，包括在所比较的序列的全长范围内实现最大比对所需的任何算法。然而，出于本文的目的，使用序列比较计算机程序ALIGN-2产生氨基酸序列同一性％值。ALIGN-2序列比较计算机程序由Genentech,Inc.创作，并且源代码已随使用者文件一起提交于美国版权局(U.S.CopyrightOffice),Washington D.C.,20559，其在美国版权局以美国版权登记号TXU510087登记。ALIGN-2程序可从Genentech,Inc.,South San Francisco,California公开获得，或可由源代码编译。ALIGN-2程序应编译用于UNIX操作系统，包括数字UNIX V4.0D。所有序列比较参数均由ALIGN-2程序设定并且不变化。
在采用ALIGN-2进行氨基酸序列比较的情形下，给定氨基酸序列A相对于、与或针对给定氨基酸序列B的氨基酸序列同一性％(或者，其可表述为与给定氨基酸序列B具有或包含一定氨基酸序列同一性％的给定氨基酸序列A)如下计算：
100乘以分率X/Y
其中X为在A与B的程序比对中通过序列比对程序ALIGN-2评为同一性匹配的氨基酸残基的数目，并且其中Y为B中的氨基酸残基的总数目。应了解，在氨基酸序列A的长度与氨基酸序列B的长度不相等时，A相对于B的氨基酸序列同一性％与B相对于A的氨基酸序列同一性％将不相等。除非另外具体说明，否则本文所用的所有氨基酸序列同一性百分比值如前一段所述使用ALIGN-2计算机程序来获得。
术语“药物制剂”是指所呈形式允许其中所含活性成分的生物活性有效发挥，并且不含对制剂将施用的个体具有不可接受毒性的额外组分的制剂。
“药学上可接受的载剂”是指药物制剂中除活性成分以外的对受试者无毒的成分。药学上可接受的载剂包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
除非另外指示，否则如本文所用，术语“Tau”是指来自任何脊椎动物来源，包括哺乳动物，诸如灵长类动物(例如人类)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)的任何天然Tau蛋白。所述术语涵盖“全长”未处理的Tau以及由在所述细胞中处理产生的任何形式的Tau。所述术语还涵盖天然存在的Tau变体，例如剪接变体或等位基因变体。
如本文所用，术语“pTau”是指其中丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基由蛋白激酶通过加成共价键结的磷酸根基团而磷酸化的Tau。在一些实施方案中，pTau在丝氨酸上或在苏氨酸残基上磷酸化。在一些实施方案中，pTau在位置409处的丝氨酸和/或位置404处的丝氨酸上磷酸化。在一些实施方案中，pTau在位置409处的丝氨酸上磷酸化。
如本文所用，术语“可溶性Tau”或“可溶性Tau蛋白”是指由以下组成的蛋白质：均完全溶解的Tau蛋白/肽单体或Tau样肽/蛋白质、或修饰或截短的Tau肽/蛋白质或Tau肽/蛋白质单体的其他衍生物和Tau蛋白寡聚物。“可溶性Tau”特别排除神经原纤维缠结(NFT)。
如本文所用，术语“不可溶Tau”是指多个聚集的Tau肽或蛋白质单体、或Tau样肽/蛋白质、或修饰或截短的Tau肽/蛋白质或Tau肽/蛋白质的其他衍生物，其形成在体外水性介质中和在哺乳动物或人体体内中(更特定而言在大脑中)不可溶的寡聚或聚合结构；但尤其是指多个聚集的Tau单体或修饰或截短的Tau肽/蛋白质或其衍生物，其分别在哺乳动物或人体中(更特定而言在大脑中)不可溶。具体而言，“不可溶Tau”包括神经原纤维缠结(NFT)。
如本文所用，术语“单体Tau”或“Tau单体”是指在水性介质中完全溶解而无聚集复合物的Tau蛋白。
如本文所用，术语“聚集Tau”、“寡聚Tau”和“Tau寡聚物”是指多个聚集的Tau肽或蛋白质单体、或Tau样肽/蛋白质、或修饰或截短的Tau肽/蛋白质或Tau肽/蛋白质的其他衍生物，其形成在体外水性介质中和在哺乳动物或人体体内中(更特定而言在大脑中)不可溶或可溶的寡聚或聚合结构；但尤其是指多个聚集的Tau单体或修饰或截短的Tau肽/蛋白质或其衍生物，其分别在哺乳动物或人体中(更特定而言在大脑中)不可溶或可溶。
术语“pTau PHF”、“PHF”和“成对螺旋丝”在本文中同义地使用并且是指以在电子显微镜检查上可见的160nm周期性缠绕成螺旋的纤丝对。宽度在10与22nm之间变化。PHF为阿尔茨海默氏病(AD)的神经原纤维缠结和神经纤维网线中的优势结构。PHF可见于一些但并非所有的与神经炎斑块相关联的营养不良神经突。PHF的主要组分为过磷酸化形式的微管相关蛋白质tau。PHF可部分地由二硫键连接的反平行过磷酸化的Tau蛋白构成。PHF Tau可截去其C端20个氨基酸残基。PHF形成的潜在机制不确定，但Tau的过磷酸化可使其与微管分离，从而增加可在神经元内形成PHF的可溶性Tau集合。
如本文所用，“治疗(treatment)”(及其语法变化形式，诸如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指临床介入以试图改变所治疗个体的自然病程，并且可为实现预防或在临床病理学病程中进行。需要的治疗作用包括但不限于防止疾病发生或复发、减轻症状、减弱疾病的任何直接或间接病理学结果、阻止转移、降低疾病进展速率、改善或缓解疾病状态以及缓和或改善预后。在一些实施方案中，本发明的抗体用于延迟疾病产生或减缓疾病进展。
治疗剂的“固定”或“平直”剂量是指不管患者的体重(WT)或体表面积(BSA)而向人类患者施用的剂量。因此，固定或平直剂量不以mg/kg剂量或mg/m2剂量提供，而是以治疗剂的绝对量提供。
如本文所用的术语“早期阿尔茨海默氏病”或“早期AD”(例如“诊断为患有早期AD的患者”或“罹患早期AD的患者”)包括患有归因于AD的轻度认知障碍(诸如记忆缺损)的患者和具有AD生物标记物的患者，例如淀粉样蛋白阳性患者、具有阳性氟比他匹(florbetapir)PET扫描的患者或具有阳性Tau PET扫描的患者。
术语“MMSE”是指小型精神状态检查(Mini Mental State Examination)，其提供介于1与30之间的评分。参见Folstein等人,1975,J.Psychiatr.Res.12:189-98。26和26以下的评分一般视为指示缺损。相对于另一个具有较低评分的个体，MMSE上数值评分越低，所测试的患者的缺损或障碍越大。MMSE评分的增加可指示患者病状的改善，而MMSE评分的减少可指示患者病状的恶化。
术语“CDR-SB”是指临床痴呆评定量表—总和(CDR-SB)，其提供介于0与18之间的评分。参见例如O’Bryant等人,2008,Arch Neurol65:1091-1095。CDR-SB评分是基于患者和照顾者病史申述者的半结构化访谈，并且对以下六个类别的基于认知的功能的每一者产生五种程度的性能障碍：记忆、定向、判断和解决问题、小区事务、家庭和爱好以及个人护理。每个类别的评分为0至3(五个度为0、0.5、1、2和3)。这六个类别的评分总和为CDR-SB评分。CDR-SB评分的下降可指示患者病状的改善，而CDR-SB评分的增加可指示患者病状的恶化。在一些实施方案中，稳定CDR-SB评分可指示AD进展的减缓、延迟或中止、或新的临床、功能或认知症状或障碍出现的缺乏、或疾病活动的总体稳定。
术语“RBANS”是指重复性成套神经心理状态测验，其由十二个子测试组成，所述子测试被组合来提供五个指标，一个指标用于五个测试结构域(瞬时记忆、视觉空间/结构、语言、注意力和延迟记忆)的每一者。参见例如Randolph等人,1998,J Clin ExpNeuropsychol 20:310-319。广泛规范值提供于测试手册中。RBANS评分的增加可指示患者病状的改善，而RBANS评分的降低可指示患者病状的恶化。在一些实施方案中，稳定RBANS评分可指示AD进展的减缓、延迟或中止、或临床或认知下降的减少。
术语“ADAS-Cog 13”是指包括13个项目的阿尔茨海默病评定量表认知部分的版本。参见例如Rosen等人,1984,Amer.J.Psych.141:1356-1364；Mohs等人,1997,Alzheimer’s Disease Assoc.Disorders,11(2):S13-S21。ADAS-Cog 13为评定多个认知领域的多部分认知评定，所述认知领域包括记忆、命名、字词发现、理解、实践、注意力、定向和自发性演讲。ADAS-Cog 13是基于ADAS-Cog，并且另外包括延迟字词回忆和数字取消任务。ADAS-Cog13产生至多85点的评分。ADAS-Cog 13评分的下降可指示患者病状的改善，而ADAS-Cog13评分的增加可指示患者病状的恶化。在一些实施方案中，稳定ADAS-Cog 13评分可指示AD进展的减缓、延迟或中止、或临床或认知下降的减少。
如本文所用，术语“载体”是指一种核酸分子，其能够传播其所连接的另一种核酸分子。所述术语包括呈自主复制核酸结构的载体以及并入其中已引入载体的宿主细胞的基因组中的载体。某些载体能够指导其可操作性连接的核酸的表达。此类载体在本文中称为“表达载体”。
II.组合物和方法
提供使用结合Tau的抗体治疗Tau蛋白病的方法。具体而言，已发现使用结合Tau的抗体治疗Tau蛋白病的方法为安全且耐受的，甚至在以高剂量施用时亦然。因而，提供使用剂量范围为225mg至16800mg的结合Tau的抗体治疗Tau蛋白病的方法。在一些实施方案中，抗体结合单体Tau、寡聚Tau、非磷酸化Tau和磷酸化Tau。在一些实施方案中，抗体结合至成熟人类Tau的氨基酸2至24内的表位。在一些实施方案中，抗体结合至Tau氨基酸2至24内的表位，并且结合单体Tau、寡聚Tau、非磷酸化Tau和磷酸化Tau。在一些实施方案中，抗体结合具有序列AEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRK(SEQ ID NO:2)或由其组成的人类Tau的表位。在一些实施方案中，抗体结合具有序列AEPRQEFDVMEDHAGTYGLGDRK(SEQ ID NO:4)或由其组成的食蟹猴Tau的表位。
A.示例性抗Tau抗体
在一些实施方案中，抗Tau抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的HVR-H2；以及(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H3。在一些实施方案中，抗Tau抗体包含至少一个、二个或三个选自以下的HVR：(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的HVR-H2；以及(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H3。在一些实施方案中，抗Tau抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的HVR-H2；(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H3；(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-L1；(e)包含氨基酸序列SEQ ID NO:24的HVR-L2；以及(f)包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L3。
在一些实施方案中，抗Tau抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:12的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:13的HVR-H2；以及(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:14的HVR-H3。在一些实施方案中，抗Tau抗体包含至少一个、二个或三个选自以下的HVR：(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:12的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:13的HVR-H2；以及(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:14的HVR-H3。在一些实施方案中，抗Tau抗体包含(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:12的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:13的HVR-H2；(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:14的HVR-H3；(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO:15的HVR-L1；(e)包含氨基酸序列SEQ ID NO:16的HVR-L2；以及(f)包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的HVR-L3。
在一些实施方案中，抗Tau抗体为人源化抗体。在一些实施方案中，抗Tau抗体包含如上述实施方案中的HVR且进一步包含接受体人类框架，例如人类免疫球蛋白框架或人类共有框架。
在一些实施方案中，抗体包含分别在SEQ ID NO:18和SEQ ID NO:19中的VH序列和VL序列，包括那些序列的翻译后修饰(如果存在的话)。
在一些实施方案中，抗体包含分别在SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11中的VH序列和VL序列，包括那些序列的翻译后修饰(如果存在的话)。
在一些实施方案中，提供抗Tau抗体，其中所述抗体包含有包含氨基酸序列SEQ IDNO:26或SEQ ID NO:27的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:28的轻链。在一些实施方案中，提供抗Tau抗体，其中所述抗体包含由氨基酸序列SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:27组成的重链和由氨基酸序列SEQ ID NO:28组成的轻链。在一些实施方案中，提供抗Tau抗体，其中所述抗体包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:28的轻链。在一些实施方案中，提供抗Tau抗体，其中所述抗体由包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链和由氨基酸序列SEQ ID NO:28组成的轻链组成。在一些实施方案中，提供抗Tau抗体，其中所述抗体由包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的重链和由氨基酸序列SEQ ID NO:27组成的轻链组成。在本发明的另一方面中，根据任一上述实施方案的抗Tau抗体为单克隆抗体，包括嵌合抗体、人源化抗体或人类抗体。在一个实施方案中，抗Tau抗体为抗体片段，例如Fv、Fab、Fab'、scFv、双功能抗体或F(ab’)2片段。在另一个实施方案中，抗体为全长抗体，例如完整IgG1或IgG4抗体或如本文所定义的其他抗体类别或同型。
在另一方面中，根据任一上述实施方案的抗Tau抗体可并入如以下部分1至5中所描述的单一或组合特征中的任一者：
1.抗体亲和力
在某些实施方案中，本文所提供的抗体的解离常数(KD)≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如10-8M或更少，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)。
在一些实施方案中，通过放射性标记的抗原结合测定(RIA)测量KD。在一些实施方案中，RIA用Fab版本的目标抗体及其抗原进行。举例而言，Fab对抗原的溶液结合亲和力通过以下来测量：在未标记抗原的滴定系列存在下使Fab与最低浓度的(125I)标记抗原平衡，随后用抗Fab抗体涂布的板捕捉结合抗原(参见例如，Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。为了确立测定条件，将多孔板(Thermo Scientific)用含5μg/ml捕捉抗Fab抗体(Cappel Labs)的50mM碳酸钠(pH 9.6)涂布过夜，并且随后在室温(约23℃)下用含2％(w/v)牛血清白蛋白的PBS封闭两小时至五小时。在非吸附板(Nunc#269620)中，将100pM或26pM[125I]-抗原与目标Fab的连续稀释液混合(例如与Presta等人,CancerRes.57:4593-4599(1997)中对抗VEGF抗体Fab-12的评定一致)。随后温育所关注Fab过夜；然而，温育可持续较长时间段(例如约65小时)以确保达到平衡。此后，在室温下将混合物转移至捕捉板中以用于温育(例如持续一小时)。随后移除溶液并且用含0.1％聚山梨醇酯20的PBS将板洗涤八次。当板已干燥时，添加150微升/孔的闪烁体(MICROSCINT-20TM；Packard)，并且在TOPCOUNTTMγ计数器(Packard)上对板计数10分钟。选择提供小于或等于20％最大结合的每种Fab的浓度用于竞争性结合测定。
根据另一个实施方案，使用表面等离子体共振测定来测量KD。举例而言，使用或(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)的测定在25℃下使用约10共振单位(RU)的固定抗原CM5芯片来进行。在一些实施方案中，根据供应商的说明书，用N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)来活化羧基甲基化葡聚糖生物传感器芯片(CM5，BIACORE,Inc.)。用10mM乙酸钠(pH 4.8)将抗原稀释至5μg/ml(约0.2μM)，随后以5微升/分钟的流动速率注射以得到大约10共振单位(RU)的偶合蛋白质。在注射抗原后，注射1M乙醇胺以阻断未反应的基团。对于动力学测量，在25℃下以大约25微升/分钟的流动速率注射Fab于含0.05％聚山梨醇酯20(TWEEN-20TM)表面活性剂的PBS(PBST)中的两倍连续稀释液(0.78nM至500nM)。使用简单的一比一朗格缪尔结合模型(one-to-one Langmuir binding model)(评估软件3.2版)，通过同时拟合缔合和解离感测图谱来计算缔合速率(kon)和解离速率(koff)。平衡解离常数(KD)以比率koff/kon来计算。参见例如，Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881(1999)。如果由以上表面等离子体共振测定获得的缔合速率超过106M-1s-1，那么可通过使用荧光淬灭技术来测定缔合速率，所述技术测量在如在分光计(诸如停流配备分光光度计(Aviv Instruments)或具有搅拌比色皿的8000系列SLM-AMINCOTM分光光度计(ThermoSpectronic))中测量的递增浓度的抗原存在下，在25℃下于PBS(pH 7.2)中的20nM抗抗原抗体(Fab形式)的荧光发射强度(激发＝295nm；发射＝340nm，16nm带通)的增加或降低。
2.抗体片段
在某些实施方案中，本文所提供的抗体为抗体片段。抗体片段包括但不限于Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab’)2、Fv和scFv片段，以及下文所描述的其他片段。对于某些抗体片段的评述，参见Hudson等人.Nat.Med.9:129-134(2003)。对于scFv片段的评述，参见例如Pluckthün,于The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,第113卷,Rosenburg和Moore编,(Springer-Verlag,New York),第269-315页(1994)；还参见WO 93/16185；以及美国专利第5,571,894号和第5,587,458号。关于包含救助受体结合表位残基和具有延长的体内半衰期的Fab和F(ab')2片段的讨论，参见美国专利第5,869,046号。
双功能抗体为具有两个抗原结合位点的抗体片段，其可为二价或双特异性抗体片段。参见例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003)；以及Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。三功能抗体和四功能抗体也描述于Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003)中。
单域抗体为包含抗体的重链可变结构域全部或一部分或轻链可变结构域全部或一部分的抗体片段。在某些实施方案中，单结构域抗体为人类单结构域抗体(Domantis,Inc.,Waltham,MA；参见例如美国专利第6,248,516B1号)。
抗体片段可通过各种技术制备，所述技术包括但不限于蛋白水解消化完整抗体以及如本文所述，通过重组宿主细胞(例如大肠杆菌(E.coli)或噬菌体)产生。
3.嵌合和人源化抗体
在某些实施方案中，本文所提供的抗体为嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于例如美国专利第4,816,567号；以及Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))中。在一个实例中，嵌合抗体包含非人类可变区(例如，来源于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人类灵长类动物(诸如猴)的可变区)和人类恒定区。在另一实例中，嵌合抗体为“类别转换”抗体，其中类别或子类别已从亲本抗体的类别或子类别改变。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
在某些实施方案中，嵌合抗体为人源化抗体。通常，对非人类抗体进行人源化以降低对人类的免疫原性，同时保留亲本非人类抗体的特异性和亲和力。一般而言，人源化抗体包含一个或多个可变结构域，其中HVR，例如CDR(或其部分)来源于非人类抗体，并且FR(或其部分)来源于人类抗体序列。人源化抗体任选地也包含人类恒定区的至少一部分。在一些实施方案中，人源化抗体中的一些FR残基被来自非人类抗体(例如，HVR残基所来源的抗体)的相应残基取代以例如恢复或提高抗体特异性或亲和力。
人源化抗体及其制备方法评述于例如Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)中，并且进一步描述于例如Riechmann等人,Nature 332:323-329(1988)；Queen等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989)；美国专利第5,821,337号、第7,527,791号、第6,982,321号和第7,087,409号；Kashmiri等人,Methods 36:25-34(2005)(描述特异性决定区(SDR)移植)；Padlan,Mol.Immunol.28:489-498(1991)(描述“表面重整”)；Dall’Acqua等人,Methods 36:43-60(2005)(描述“FR改组”)；以及Osbourn等人,Methods 36:61-68(2005)和Klimka等人,Br.J.Cancer,83:252-260(2000)(描述FR改组的“引导选择”法)中。
可用于人源化的人类框架区包括但不限于：使用“最佳拟合(best-fit)”法选择的框架区(参见例如Sims等人,J.Immunol.151:2296(1993))；来源于具有轻链或重链可变区特定子组的人类抗体的共有序列的框架区(参见例如Carter等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992)；以及Presta等人,J.Immunol.,151:2623(1993))；人类成熟(体细胞突变)框架区或人类生殖系框架区(参见例如Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008))；以及来源于筛选FR文库的框架区(参见例如Baca等人,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)和Rosok等人,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。
4.多特异性抗体
在某些实施方案中，本文所提供的抗体为多特异性抗体，例如双特异性抗体。多特异性抗体为对至少两个不同位点具有结合特异性的单克隆抗体。在某些实施方案中，结合特异性中的一种是针对Tau并且另一种是针对任何其他抗原。在某些实施方案中，结合特异性中的一种是针对Tau并且另一种是针对淀粉样蛋白β。在某些实施方案中，双特异性抗体可结合至Tau的两个不同表位。双特异性抗体也可用于使细胞毒性剂定位于表达Tau的细胞上。双特异性抗体可制备成全长抗体或抗体片段。
制备多特异性抗体的技术包括但不限于重组共表达具有不同特异性的两个免疫球蛋白重链-轻链对(参见Milstein和Cuello,Nature 305:537(1983)),WO 93/08829和Traunecker等人EMBO J.10:3655(1991))和“孔中结(knob-in-hole)”工程化(参见例如美国专利第5,731,168号)。多特异性抗体也可通过针对制备抗体Fc-杂二聚体分子的静电转向效应进行工程化(WO 2009/089004A1)；使二种或更多种抗体或片段交联(参见例如美国专利第4,676,980号，和Brennan等人,Science,229:81(1985))；使用亮氨酸拉链来产生双特异性抗体(参见例如Kostelny等人,J.Immunol.,148(5):1547-1553(1992))；使用用于制备双特异性抗体片段的“双功能抗体”技术(参见例如Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993))；以及使用单链Fv(sFv)二聚体(参见例如Gruber等人,J.Immunol.,152:5368(1994))；以及如例如Tutt等人J.Immunol.147:60(1991)中所述制备三特异性抗体而制得。
本文中还包括具有三个或更多个功能性抗原结合位点的工程化的抗体，包括“章鱼抗体(Octopus antibodies)”(参见例如US 2006/0025576A1)。
本文的抗体或片段还包括“双效Fab”或“DAF”，其包含结合至Tau以及另一种不同抗原的抗原结合位点(参见例如US2008/0069820)。
5.抗体变体
在某些实施方案中，涵盖本文所提供的抗体的氨基酸序列变体。举例而言，可能需要改进抗体的结合亲和力和/或其他生物特性。抗体的氨基酸序列变体可通过将适当修饰引入至编码所述抗体的核苷酸序列中或通过肽合成来制备。此类修饰包括例如在抗体的氨基酸序列内的残基的缺失和/或插入和/或取代。可进行缺失、插入和取代的任何组合以获得最终构建体，其限制条件为最终构建体具有所需特征，例如抗原结合。
a)取代、插入和缺失变体
在某些实施方案中，提供具有一个或多个氨基酸取代的抗体变体。用于取代型诱变的目标位点包括HVR和FR。保守性取代示出于表1中标题“优选取代”下。更实质性变化提供于表1中标题“示例性取代”下，并且如下文参考氨基酸侧链类别进一步描述。氨基酸取代可引入至目标抗体中，并且针对如下所需活性筛选产物：例如保留/改进的抗原结合、降低的免疫原性或改进的ADCC或CDC。
表1
氨基酸可根据共有侧链特性进行分组：
(1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；
(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；
(3)酸性：Asp、Glu；
(4)碱性：His、Lys、Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly、Pro；
(6)芳族：Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代将需要将这些类别中的一者的成员换成另一个类别。
一种类型的取代型变体涉及取代亲本抗体(例如人源化抗体或人类抗体)的一个或多个高变区残基。一般而言，选择用于进一步研究的所得变体相对于亲本抗体将在某些生物特性方面具有修改(例如改进)(例如亲和力提高、免疫原性降低)和/或将基本上保留亲本抗体的某些生物特性。一种示例性取代型变体为亲和力成熟抗体，其可例如使用基于噬菌体展示的亲和力成熟技术(诸如本文所描述的那些技术)便利地产生。简言之，使一个或多个HVR残基突变，并且在噬菌体上展示变体抗体并针对特定生物活性(例如结合亲和力)进行筛选。
改变(例如取代)可在HVR中进行以例如改进抗体亲和力。可在HVR“热点”(即由在体细胞成熟过程期间以高频率经受突变的密码子编码的残基(参见例如Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196(2008))和/或接触抗原的残基)中进行此类改变，并且测试所得变体VH或VL的结合亲和力。通过构建并从二级文库重新选择来进行的亲和力成熟已描述于例如Hoogenboom等人.Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien等人编,Human Press,Totowa,NJ,(2001))中。在亲和力成熟的一些实施方案中，通过多种方法(例如易错PCR、链改组或寡核苷酸引导的诱变)中的任一者将多样性引入至选择用于成熟的可变基因中。然后创建二级文库。随后筛选所述文库以鉴别具有所需亲和力的任何抗体变体。另一种引入多样性的方法涉及HVR引导方法，其中将若干HVR残基(例如，一次4-6个残基)随机分组。可特异性地鉴别抗原结合所涉及的HVR残基，例如使用丙氨酸扫描诱变或建模来鉴别。具体而言，常常靶向CDR-H3和CDR-L3。
在某些实施方案中，取代、插入或缺失可发生在一个或多个HVR内，只要此类改变不实质上降低抗体结合抗原的能力即可。举例而言，可在HVR中进行不实质上降低结合亲和力的保守性改变(例如，如本文所提供的保守性取代)。此类改变可例如在HVR中接触抗原的残基的外侧。在上文所提供的变体VH和VL序列的某些实施方案中，每种HVR未改变或含有不多于一个、二个或三个氨基酸取代。
一种适用于鉴别抗体的可靶向诱变的残基或区域的方法称为“丙氨酸扫描诱变”，如Cunningham和Wells(1989)Science,244:1081-1085所描述。在此方法中，鉴别某一残基或一组靶标残基(例如带电荷残基，诸如arg、asp、his、lys和glu)并且置换为中性或带负电荷氨基酸(例如丙氨酸或聚丙氨酸)以确定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可在对初始取代展现功能敏感性的氨基酸位置处引入其他取代。或者或另外，利用抗原-抗体复合物的晶体结构来鉴别抗体与抗原之间的接触点。此类接触残基和邻近残基可作为取代候选物靶向或排除在取代候选物之外。可筛选变体以确定其是否含有所需特性。
氨基酸序列插入包括长度范围介于一个残基至含有一百或更多个残基的多肽的胺基端和/或羧基端融合体，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N端甲硫氨酰基残基的抗体。抗体分子的其他插入型变体包括抗体的N端或C端酶(例如对于ADEPT而言)或与延长抗体的血清半衰期的多肽的融合体。
b)糖基化变体
在某些实施方案中，对本文所提供的抗体进行改变以增加或降低抗体糖基化的程度。向抗体中添加糖基化位点或使抗体缺失糖基化位点可通过改变氨基酸序列以便产生或移除一个或多个糖基化位点来便利地实现。
在抗体包含Fc区时，可改变附接于其上的碳水化合物。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含支链双触角寡糖，其一般通过N键附接至Fc区的CH2结构域的Asn297上。参见例如Wright等人TIBTECH 15:26-32(1997)。寡糖可包括各种碳水化合物，例如甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸，以及附接至双触角寡糖结构的“主干”中的GlcNAc上的海藻糖。在一些实施方案中，可对本发明的抗体中的寡糖进行修饰以便产生具有某些改进的特性的抗体变体。
在一些实施方案中，提供具有缺乏附接(直接或间接)至Fc区的海藻糖的碳水化合物结构的抗体变体。举例而言，此类抗体中的海藻糖的量可为1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。海藻糖的量通过计算糖链内Asn297处的海藻糖相对于如通过MALDI-TOF质谱分析所测量的附接至Asn 297上的所有糖结构(例如复合、杂交和高甘露糖结构)的总和的平均量来确定，如例如WO 2008/077546中所描述。Asn297是指位于Fc区中约位置297(Fc区残基的Eu编号)处的天冬酰胺残基；然而，由于抗体中的微小序列变化，Asn297也可位于位置297的上游或下游约±3个氨基酸处，即位于位置294与300之间。此类海藻糖基化变体可具有改进的ADCC功能。参见例如美国专利公开第US2003/0157108号(Presta,L.)；第US2004/0093621号(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。与“去海藻糖基化”或“海藻糖缺乏”抗体变体相关的公开的实例包括：US2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US2003/0115614；US2002/0164328；US 2004/0093621；US2004/0132140；US2004/0110704；US 2004/0110282；US2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人.J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能够产生去海藻糖基化抗体的细胞系的实例包括缺乏蛋白质海藻糖基化的Lec13CHO细胞(Ripka等人,Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986)；美国专利申请第US2003/0157108 A1号，Presta,L；以及WO 2004/056312A1，Adams等人，尤其实例11)，以及基因敲除细胞系，诸如α-1,6-海藻糖基转移酶基因(FUT8)基因敲除CHO细胞(参见例如Yamane-Ohnuki等人,Biotech.Bioeng.87:614(2004)；Kanda,Y.等人,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006)；以及WO2003/085107)。
抗体变体进一步具有平分寡糖，例如其中附接至抗体的Fc区的双触角寡糖通过GlcNAc平分。此类抗体变体可具有减少的海藻糖基化和/或改进的ADCC功能。此类抗体变体的实例描述于例如WO 2003/011878(Jean-Mairet等人)；美国专利第6,602,684号(Umana等人)；以及US2005/0123546(Umana等人)。还提供寡糖中的至少一个半乳糖残基附接至Fc区的抗体变体。此类抗体变体可具有改进的CDC功能。此类抗体变体描述于例如WO 1997/30087(Patel等人)；WO 1998/58964(Raju,S.)；以及WO 1999/22764(Raju,S.)中。
c)Fc区变体
在某些实施方案中，可将一个或多个氨基酸修饰引入至本文所提供的抗体的Fc区中，从而产生Fc区变体。Fc区变体可包含人类Fc区序列(例如人类IgG1、IgG2、IgG3或IgG4Fc区)，其在一个或多个氨基酸位置处包含氨基酸修饰(例如取代)。
在某些实施方案中，本发明涵盖具有一些而非所有效应功能的抗体变体，这使得所述抗体成为对于其中活体内抗体半衰期至关重要，而某些效应功能(诸如补体和ADCC)为不必要或有害的应用的需要的候选物。可进行体外和/或体内细胞毒性测定以确认CDC和/或ADCC活性的降低/消耗。举例而言，可进行Fc受体(FcR)结合测定以确保抗体缺乏FcγR结合(因此可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn结合能力。用于介导ADCC的初代细胞NK细胞仅表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。FcR在造血细胞上的表达概述于Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)第464页上的表3中。评定目标分子的ADCC活性的体外测定的非限制性实例描述于美国专利第5,500,362号中(参见例如Hellstrom,I.等人Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 83:7059-7063(1986))和Hellstrom,I等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 82:1499-1502(1985)；5,821,337(参见Bruggemann,M.等人,J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))。或者，可采用非放射性测定方法(参见例如流式细胞测量术的ACTITM非放射性细胞毒性测定(CellTechnology,Inc.Mountain View,CA)；以及CytoTox 非放射性细胞毒性测定(Promega,Madison,WI))。适用于此类测定的效应细胞包括外周血液单核细胞(PBMC)和天然杀伤(NK)细胞。或者或另外，可体内评定目标分子的ADCC活性，例如在动物模型中，诸如Clynes等人Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95:652-656(1998)中所公开的动物模型。还可进行C1q结合测定以确认抗体不能结合C1q并因此缺乏CDC活性。参见例如WO 2006/029879和WO 2005/100402中的C1q和C3c结合ELISA。为了评定补体活化，可进行CDC测定(参见例如Gazzano-Santoro等人,J.Immunol.Methods 202:163(1996)；Cragg,M.S.等人,Blood 101:1045-1052(2003)；以及Cragg,M.S.和M.J.Glennie,Blood 103:2738-2743(2004))。还可使用本领域中已知的方法对FcRn结合和体内清除率/半衰期进行测定(参见例如Petkova,S.B.等人,Int’l.Immunol.18(12):1759-1769(2006))。
效应功能减小的抗体包括具有Fc区残基238、265、269、270、297、327和329中的一者或多者的取代的那些抗体(美国专利第6,737,056号)。此类Fc突变体包括具有氨基酸位置265、269、270、297和327中的二者或更多者的取代的Fc突变体，包括残基265和297取代为丙氨酸的所谓“DANA”Fc突变体(美国专利第7,332,581号)。
描述具有改进或减弱的与FcR的结合的某些抗体变体。(参见例如美国专利第6,737,056号；WO 2004/056312和Shields等人,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001))。
在某些实施方案中，抗体变体包含具有一个或多个改进ADCC的氨基酸取代，例如Fc区的位置298、333和/或334处(残基的EU编号)的取代的Fc区。
在一些实施方案中，在Fc区中进行改变，引起C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)改变(即改进或减弱)，例如，如美国专利第6,194,551号、WO 99/51642和Idusogie等人J.Immunol.164:4178-4184(2000)中所描述。
半衰期增加且与负责将母体IgG转移至胎儿的新生儿Fc受体(FcRn)(Guyer等人,J.Immunol.117:587(1976)和Kim等人,J.Immunol.24:249(1994))的结合得以改进的抗体描述于US2005/0014934A1(Hinton等人)中。那些抗体包含其中具有一个或多个取代的Fc区，所述取代改进Fc区与FcRn的结合。此类Fc变体包括在以下Fc区残基中的一者或多者处具有取代的那些变体：238、252、254、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如Fc区残基434的取代(例如美国专利第7,371,826号)。
关于Fc区变体的其他实例，还参见Duncan和Winter,Nature 322:738-40(1988)；美国专利第5,648,260号；美国专利第5,624,821号；以及WO 94/29351。
d)半胱氨酸工程化抗体变体
在某些实施方案中，可能需要产生半胱氨酸工程化的抗体，例如“thioMAb”，其中抗体的一个或多个残基被半胱氨酸残基取代。在特定实施方案中，取代的残基存在于抗体的可达位点处。通过用半胱氨酸取代那些残基，反应性硫醇基从而定位于抗体的可达位点处并可用于使抗体与其他部分(诸如药物部分或接头-药物部分)缀合以产生如本文中进一步描述的免疫缀合物。在某些实施方案中，以下残基中的任一者或多者可被半胱氨酸取代：轻链的V205(Kabat编号)；重链的A118(EU编号)；以及重链Fc区的S400(EU编号)。可如例如美国专利第7,521,541号中所描述产生半胱氨酸工程化的抗体。
e)抗体衍生物
在某些实施方案中，可对本文中所提供的抗体进行进一步修饰以含有本领域中已知且可易于获得的额外非蛋白质部分。适用于抗体衍生作用的部分包括但不限于水可溶性聚合物。水可溶性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧杂环戊烷、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/顺丁烯二酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)和葡聚糖或聚(正乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙烯多元醇(例如，甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛因其于水中的稳定性而可在制造中具有优势。聚合物可具有任何分子量，并且可为分支或未分支的。附接至抗体的聚合物的数目可变化，并且如果附接多于一个聚合物，则其可为相同或不同分子。一般而言，用于衍生作用的聚合物的数目和/或类型可基于包括但不限于待改进抗体的特殊特性或功能、抗体衍生物是否将用于指定条件下的疗法等考虑因素来确定。
在另一个实施方案中，提供抗体与可通过暴露于辐射中而选择性地加热的非蛋白质部分的缀合物。在一些实施方案中，非蛋白质部分为碳纳米管(Kam等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:11600-11605(2005))。辐射可具有任何波长，并且包括但不限于不损害普通细胞但将非蛋白质部分加热至杀灭抗体-非蛋白质部分近侧的细胞的温度的波长。
B.重组方法和组合物
可使用例如如美国专利第4,816,567号中所描述的重组方法和组合物产生抗体。在一些实施方案中，提供一种编码本文所描述的抗Tau抗体的分离核酸。此类核酸可编码包含抗体的VL的氨基酸序列和/或包含抗体的VH的氨基酸序列(例如抗体的轻链和/或重链)。在另一个实施方案中，提供一种或多种包含此类核酸的载体(例如表达载体)。在另一个实施方案中，提供包含此类核酸的宿主细胞。在一个此实施方案中，宿主细胞包含(例如已用以下转化)：(1)包含编码包含抗体的VL的氨基酸序列和包含抗体的VH的氨基酸序列的核酸的载体，或(2)包含编码包含抗体的VL的氨基酸序列的核酸的第一载体和包含编码包含抗体的VH的氨基酸序列的核酸的第二载体。在一些实施方案中，宿主细胞为真核细胞，例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或淋巴细胞(例如Y0、NS0、Sp20细胞)。在一些实施方案中，提供一种制备抗Tau抗体的方法，其中所述方法包括在适用于表达抗体的条件下培养如上文所提供的包含编码所述抗体的核酸的宿主细胞以及任选地从所述宿主细胞(或宿主细胞培养基)回收所述抗体。
对于抗Tau抗体的重组产生，分离编码例如如上文所描述的抗体的核酸，并且将其插入至一种或多种载体中以用于在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。此类核酸可易于分离并使用常规程序(例如，通过使用能够特异性地结合至编码抗体重链和轻链的基因的寡核苷酸探针)测序。
适合用于克隆或表达编码抗体的载体的宿主细胞包括本文所描述的原核或真核细胞。举例而言，抗体可在细菌中产生，在不需要糖基化和Fc效应功能时尤其如此。关于抗体片段和多肽在细菌中的表达，参见例如美国专利第5,648,237号、第5,789,199号和第5,840,523号。(还参见Charlton,Methods in Molecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo编,Humana Press,Totowa,NJ,2003),第245-254页,描述抗体片段在大肠杆菌中的表达。)在表达之后，可以可溶性级分从细菌细胞糊状物分离抗体并且其可进一步纯化。
除原核生物外，诸如丝状真菌或酵母的真核微生物为适合用于编码抗体的载体的克隆或表达宿主，包括糖基化路径已经“人源化”，从而使得所产生的抗体具有部分或完全人类糖基化模式的真菌和酵母菌株。参见Gerngross,Nat.Biotech.22:1409-1414(2004)和Li等人,Nat.Biotech.24:210-215(2006)。
适合用于表达糖基化抗体的宿主细胞也来源于多细胞生物体(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物和昆虫细胞。已鉴别出众多可与昆虫细胞联合使用，尤其用于转染草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞的杆状病毒株。
植物细胞培养物也可用作宿主。参见，例如，美国专利第5,959,177号、第6,040,498号、第6,420,548号、第7,125,978号和第6,417,429号(描述用于在转基因植物中产生抗体的PLANTIBODIESTM技术)。
脊椎动物细胞也可用作宿主。举例而言，适于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系可为适用的。适用哺乳动物宿主细胞系的其他实例为通过SV40(COS-7)转化的猴肾CV1细胞系；人胚胎肾细胞系(293或293细胞，如例如Graham等人J.Gen Virol.36:59(1977)所描述)；幼仓鼠肾细胞(BHK)；小鼠塞尔托利细胞(TM4细胞，如例如Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980)所描述)；猴肾细胞(CV1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人宫颈癌细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK；布法罗大鼠肝脏细胞(BRL3A)；人肺细胞(W138)；人肝细胞(HepG2)；小鼠乳腺肿瘤(MMT 060562)；TRI细胞，如例如Mather等人,AnnalsN.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982)所描述；MRC5细胞；以及FS4细胞。其他适用哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980))；以及骨髓瘤细胞系，诸如Y0、NS0和Sp2/0。对于适用于抗体产生的某些哺乳动物宿主细胞系的评述，参见例如Yazaki和Wu,Methods inMolecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo编,Humana Press,Totowa,NJ),第255-268页(2003)。
C.测定
可通过本领域中已知的各种测定对本文所提供的抗Tau抗体针对其物理/化学特性和/或生物活性进行鉴别、筛选或表征。
1.结合测定和其他测定
在一个方面中，测试本发明的抗体的抗原结合活性，例如通过已知方法，诸如ELISA、蛋白质印迹法等。
在另一方面中，可使用竞争测定来鉴别与本文所描述的抗体竞争结合至Tau的抗体。在某些实施方案中，此竞争性抗体结合由MTAU或hMTAU所结合的同一表位(例如线性或构形表位)。用于对抗体所结合的表位进行定位的详细示例性方法提供于Morris(1996)“Epitope Mapping Protocols”,于Methods in Molecular Biology第66卷(HumanaPress,Totowa,NJ)中。
在示例性竞争测定中，在包含结合至Tau的第一标记抗体(例如本文所描述的任何抗体，诸如MTAU或hMTAU)和正测试与所述第一抗体竞争结合至Tau的能力的第二未标记抗体的溶液中温育固定的Tau(诸如单体Tau)。第二抗体可存在于杂交瘤上清液中。作为对照组，在包含第一标记抗体但无第二未标记抗体的溶液中温育固定的Tau。在允许第一抗体结合至Tau的条件下温育之后，移除过量未结合抗体，并且测量与固定的Tau缔合的标记的量。如果测试样品中与固定的Tau缔合的标记的量相对于对照样品中实质上减少，则其指示第二抗体与第一抗体竞争结合至Tau。参见Harlow和Lane(1988)Antibodies:A LaboratoryManual第14章(Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY)。
2.活性测定
在一个方面中，提供用于鉴别具有生物活性的抗Tau(例如泛Tau)抗体的测定。生物活性可包括例如此类抗体与多种形式的Tau(例如单体Tau、寡聚Tau、非磷酸化Tau和磷酸化Tau)的结合和降低Tau蛋白(例如，大脑中，例如大脑皮质和/或海马体中的总Tau、总可溶性Tau、可溶性非磷酸化Tau、可溶性磷酸化Tau、总不可溶Tau、不可溶非磷酸化Tau、不可溶磷酸化Tau、过磷酸化Tau或含有过磷酸化Tau的成对螺旋丝)的水平。还提供在体内和/或体外具有此类生物活性的抗体。
在某些实施方案中，测试本发明的抗体的此类生物活性。举例而言，tau蛋白病的动物模型，诸如Tau转基因小鼠(例如P301L)可用于检测抗Tau抗体与大脑切片的结合以及例如与转基因小鼠大脑中神经原纤维缠结的结合。此外，tau蛋白病的动物模型，诸如Tau转基因小鼠(例如P301L)可用抗Tau抗体进行处理，并且本领域中已知的实验技术可用于评定此类治疗是否降低小鼠大脑中(例如大脑皮质和/或海马体中)Tau蛋白(例如总Tau、总可溶性Tau、可溶性磷酸化Tau、可溶性非磷酸化Tau、总不可溶Tau、不可溶磷酸化Tau、不可溶非磷酸化Tau、过磷酸化Tau或含有过磷酸化Tau的成对螺旋丝)的水平。
D.免疫缀合物
本发明还提供包含与一种或多种其他治疗剂或放射性同位素缀合的本文中的抗Tau抗体的免疫缀合物。
在另一个实施方案中，免疫缀合物包含与放射性原子缀合以形成放射性缀合物的如本文所描述的抗体。多种放射性同位素可供用于产生放射性缀合物。实例包括At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212以及Lu的放射性同位素。当放射性缀合物用于检测时，其可包含用于闪烁摄影研究的放射性原子，例如tc99m或I123；或用于核磁共振(NMR)成像(也称为磁共振成像，mri)的自旋标记，还诸如碘-123、碘-131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。
可使用多种双官能蛋白质偶合剂制得抗体的缀合物，所述双官能蛋白质偶合剂为诸如N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸酯(SMCC)、亚胺基硫杂环戊烷(IT)、酰亚胺酯的双官能衍生物(诸如二亚胺代己二酸二甲酯盐酸盐)、活性酯(诸如二琥珀酰亚胺基辛二酸酯)、醛(诸如戊二醛)、双叠氮基化合物(诸如双(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(诸如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。举例而言，蓖麻毒素免疫毒素可如Vitetta等人,Science238:1098(1987)中所描述来制备。碳14标记的1-异硫氰基苯甲基-3-甲基二亚乙三胺五乙酸(MX-DTPA)为用于使放射性核苷酸与抗体缀合的示例性螯合剂。参见WO94/11026。接头可为促进细胞毒性药物在细胞中释放的“可裂解接头”。举例而言，可使用酸不稳定接头、肽酶敏感性接头、光不稳定接头、二甲基接头或含有二硫键的接头(Chari等人,Cancer Res.52:127-131(1992)；美国专利第5,208,020号)。
本文的免疫缀合物或ADC明确涵盖但不限于用交联试剂制备的此类缀合物，所述交联试剂包括但不限于BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC和磺基-SMPB，和SVSB(琥珀酰亚胺基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)，所述交联试剂可商购获得(例如购自Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,IL.,U.S.A)。
E.药物制剂
如本文所描述的抗Tau抗体的药物制剂通过将具有所需纯度的此类抗体与一种或多种任选的药学上可接受的载剂、稀释剂和/或赋形剂混合来以冻干制剂或水溶液的形式制备(Remington's Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编(1980))。药学上可接受的载剂、稀释剂和赋形剂在所采用的剂量和浓度下一般对接受者无毒，并且包括但不限于：无菌水；缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如氯化十八烷基二甲基苯甲基铵；氯化六羟季铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；以及间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、双糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白质复合物)；和/或非离子型表面活性剂，诸如聚乙二醇(PEG)。本文的示例性药学上可接受的载剂还包括间质药物分散剂，诸如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人类可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白，诸如rHuPH20(Baxter International,Inc.)。某些示例性sHASEGP(包括rHuPH20)和使用方法描述于美国专利公开第2005/0260186号和第2006/0104968号中。在一个方面中，sHASEGP与一种或多种额外葡萄糖胺聚糖酶(诸如软骨素酶)组合。
示例性冻干抗体制剂描述于美国专利第6,267,958号中。水性抗体制剂包括美国专利第6,171,586号和WO2006/044908中所描述的那些水性抗体制剂，WO2006/044908中所描述的制剂包括组氨酸-乙酸盐缓冲液。
本文的制剂也可含有多于一种为正治疗的特定适应症所必需的活性成分，优选为具有不会对彼此产生不利影响的互补活性的那些活性成分。此类活性成分适合地以对预期目的有效的量组合存在。
活性成分可截留于微胶囊中，例如通过凝聚技术或通过界面聚合法所制备的微胶囊，例如分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊；截留于胶态药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球体、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中或巨乳液中。此类技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编(1980)中。
可制备持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括含有抗体的固体疏水性聚合物的半渗透基质，所述基质呈成形制品(例如膜、或微胶囊)的形式。
用于体内施用的制剂一般为无菌的。无菌性可容易地通过例如经由无菌过滤膜过滤来实现。
F.治疗方法和组合物
本文所提供的抗Tau抗体中的任一者可用于治疗方法中。
在一个方面中，提供一种抗Tau抗体，其用作药剂。在其他方面中，提供一种抗Tau抗体，其用于治疗Tau蛋白相关疾病或病症。在一些实施方案中，提供一种抗Tau抗体，其用于治疗由神经原纤维缠结或神经纤维网线的形成造成或与其相关联的疾病或病症。在特定实施方案中，提供一种抗Tau抗体，其用于治疗tau蛋白病，诸如神经退行性tau蛋白病。可用抗Tau抗体治疗的示例性Tau蛋白相关疾病或病症包括但不限于阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、帕金森氏病、克雅氏病、拳击员痴呆、唐氏综合征、格施谢三氏症、包涵体肌炎、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、创伤性脑损伤、关岛型肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆复合征、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底节变性、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、额颞叶痴呆、连锁于17号染色体伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、哈-斯二氏病、多系统萎缩症、C型尼曼-匹克病、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克病、进行性皮层下胶质增生症、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、脑炎后帕金森综合征和强直性肌营养不良。在一些实施方案中，本文提供一种抗Tau抗体，其用于治疗阿尔茨海默氏病(AD)。在一些实施方案中，本文提供一种抗Tau抗体，其用于治疗中度AD、轻度至中度AD、轻度AD、早期AD、前驱性至中度AD或前驱性AD。此外，可用抗Tau抗体治疗的Tau蛋白相关疾病或病症包括表现为认知功能的障碍或丧失的疾病或病症，所述认知功能诸如推理、形势判断、记忆能力、学习和/或特殊导航。在某些实施方案中，提供一种抗Tau抗体，其用于治疗方法中。在某些实施方案中，本发明提供一种抗Tau抗体，其用于治疗患有上文所描述的Tau相关疾病或病症中的任一者的个体的方法中，所述方法包括向所述个体施用有效量的所述抗Tau抗体。在一个此类实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的至少一种例如如下文所描述的额外治疗剂。
在一些实施方案中，本发明的抗体用于治疗MMSE评分介于16与28之间、介于16与18之间、介于16与20之间、介于20与30之间、介于20与26之间、介于24与30之间、介于21与26之间、介于22与26之间、介于22与28之间、介于23与26之间、介于24与26之间或介于25与26之间的个体。在一些实施方案中，患者的MMSE评分介于22与26之间。如本文所用，介于两个数字之间的MMSE评分包括范围各端点处的数字。举例而言，介于22与26之间的MMSE评分包括22和26的MMSE评分。
在一些实施方案中，本发明的抗体用于治疗‘tau阳性’个体，例如具有Tau蛋白相关病症所特有的大脑tau沈积物的患者，例如具有阳性Tau正电子发射断层摄影(PET)扫描的患者。
在其他实施方案中，本发明提供一种抗Tau抗体，其用于降低个体中Tau蛋白(总Tau、总可溶性Tau、可溶性磷酸化Tau、总不可溶Tau、聚集Tau、不可溶磷酸化Tau、过磷酸化Tau、或含有过磷酸化Tau的成对螺旋丝)的水平。在一些实施方案中，本发明提供一种抗Tau抗体，其用于降低个体中Tau蛋白(总Tau、总可溶性Tau、可溶性磷酸化Tau、总不可溶Tau、聚集Tau、不可溶磷酸化Tau、过磷酸化Tau或含有过磷酸化Tau的成对螺旋丝)的水平，如通过Tau PET扫描所测量。举例而言，此类降低可发生在大脑中(例如在大脑皮质和/或海马体中)。在一些实施方案中，本发明提供一种抗Tau抗体，其用于降低磷酸化Tau(包括可溶性磷酸化Tau)的水平。在一些实施方案中，本发明提供一种抗Tau抗体，其用于降低聚集Tau的水平。在一些实施方案中，本发明提供一种抗Tau抗体，其用于降低不可溶Tau(例如不可溶磷酸化Tau)的水平。在一些实施方案中，本发明提供一种抗Tau抗体，其用于降低过磷酸化Tau的水平。在一些实施方案中，本发明提供一种抗Tau抗体，其用于降低大脑组织中(例如大脑皮质和/或海马体中)成对螺旋丝(例如含有过磷酸化Tau的成对螺旋丝)的水平。在某些实施方案中，本发明提供一种抗Tau抗体，其用于降低个体大脑中(例如大脑皮质和/或海马体中)Tau蛋白(例如总Tau、总可溶性Tau、可溶性磷酸化Tau、总不可溶Tau、不可溶磷酸化Tau、过磷酸化Tau、或含有过磷酸化Tau的成对螺旋丝)的水平的方法中，所述方法包括向所述个体施用有效量的所述抗Tau抗体以降低Tau蛋白的水平。根据任一上述实施方案的“个体”为哺乳动物，优选为人类。在一些实施方案中，Tau蛋白水平的降低通过测量Tau病理学和/或聚集Tau的密度和/或程度来确定。因而，认为Tau病理学和/或聚集Tau的密度或程度降低(例如通过正电子发射断层摄影所测量)指示Tau水平降低。Tau蛋白、非磷酸化Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白或过磷酸化Tau蛋白的水平可通过正电子发射断层摄影(PET)或通过脑脊髓液(诸如经由腰椎穿刺获得的脑脊髓液)的分析来测量。在一些实施方案中，Tau蛋白水平的降低通过测量Tau片段的水平来确定。
在一些实施方案中，本发明提供一种抗Tau抗体，其用于调节例如个体大脑中(例如大脑皮质和/或海马体中)Tau蛋白(例如总Tau、总可溶性Tau、可溶性磷酸化Tau、总不可溶Tau、聚集Tau、不可溶磷酸化Tau、过磷酸化Tau或含有过磷酸化Tau的成对螺旋丝)的水平。
在另一方面中，本发明提供抗Tau抗体在制造或制备药剂中的用途。在一些实施方案中，药剂用于治疗Tau蛋白相关疾病或病症。Tau蛋白相关疾病或病症可为由神经原纤维缠结或神经纤维网线的形成造成或与其相关联的疾病或病症。在一些实施方案中，药剂用于治疗tau蛋白病，诸如神经退行性tau蛋白病。在特定实施方案中，药剂用于治疗选自由以下组成的组的疾病或病症：阿尔茨海默氏病(AD)、克雅氏病、拳击员痴呆、唐氏综合征、格施谢三氏症、包涵体肌炎、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、创伤性脑损伤、关岛型肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆复合征、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底节变性、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、额颞叶痴呆、连锁于17号染色体伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、哈-斯二氏病、多系统萎缩症、C型尼曼-匹克病(、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克病、进行性皮层下胶质增生症、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、脑炎后帕金森综合征和强直性肌营养不良。在一些实施方案中，药剂用于治疗AD。在一些实施方案中，药剂用于治疗表现为认知功能的障碍或丧失的Tau相关疾病或病症，所述认知功能诸如推理、形势判断、记忆能力、学习或特殊导航。在另一个实施方案中，药剂用于治疗上文所列疾病中的一者(例如tau蛋白病，诸如AD)的方法中，所述方法包括向患有此类疾病的个体施用有效量的所述药剂。在一个此类实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的至少一种例如如下文所描述的额外治疗剂。
在另一个实施方案中，药剂用于降低Tau蛋白(例如总Tau、总可溶性Tau、可溶性非磷酸化Tau、可溶性磷酸化Tau、总不可溶Tau、聚集Tau、不可溶磷酸化Tau、不可溶非磷酸化Tau、过磷酸化Tau或含有过磷酸化Tau的成对螺旋丝)的水平。举例而言，Tau蛋白的此类降低可在个体的大脑中(例如大脑皮质和/或海马体中)或脑脊髓液中观察到。在一些实施方案中，药剂用于降低成对螺旋丝的水平。在另一个实施方案中，药剂用于降低个体中Tau蛋白(例如总Tau、总可溶性Tau、可溶性磷酸化Tau、总不可溶Tau、聚集Tau、不可溶磷酸化Tau、过磷酸化Tau或含有过磷酸化Tau的成对螺旋丝)的水平的方法中，所述方法包括向所述个体施用有效量的所述药剂以降低Tau蛋白的水平。根据任一上述实施方案的“个体”为哺乳动物，优选为人类。
在另一方面中，本发明提供一种用于治疗Tau蛋白相关疾病或病症的方法。可根据本文所提供的方法治疗的Tau蛋白相关疾病或病症包括由神经原纤维缠结或神经纤维网线的形成造成或与其相关联的疾病或病症。在特定实施方案中，本发明提供一种用于治疗tau蛋白病，诸如神经退行性tau蛋白病的方法。在具体实施方案中，本发明提供一种用于治疗选自由以下组成的组的疾病或病症的方法：阿尔茨海默氏病、克雅氏病、拳击员痴呆、唐氏综合征、格施谢三氏症、包涵体肌炎、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、创伤性脑损伤、关岛型肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆复合征、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底节变性、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、额颞叶痴呆、连锁于17号染色体伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、哈-斯二氏、多系统萎缩症、C型尼-皮二氏、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克病、进行性皮层下胶质增生症、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、脑炎后帕金森综合征和强直性肌营养不良。在一些实施方案中，本发明提供一种用于治疗阿尔茨海默氏病(AD)的方法。在特定实施方案中，本发明提供一种用于治疗表现为认知功能的障碍或丧失的Tau蛋白相关疾病或病症的方法，所述认知功能诸如推理、形势判断、记忆能力、学习或特殊导航。在一些实施方案中，所述方法包括向患有上文所描述的疾病或病症中的任一者的个体施用有效量的抗Tau抗体。在一个此类实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的至少一种例如如下文所描述的额外治疗剂。在一些实施方案中，所述方法包括向患有本文所描述的疾病中的一者的个体施用有效量的抗Tau抗体。在一个此类实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的至少一种如下文所描述的额外治疗剂。根据任一上述实施方案的“个体”可为人类。
在另一方面中，本发明提供一种用于降低个体中Tau蛋白(例如总Tau、总可溶性Tau、可溶性磷酸化Tau、总不可溶Tau、聚集Tau、不可溶磷酸化Tau、过磷酸化Tau或含有过磷酸化Tau的成对螺旋丝)的水平的方法。举例而言，Tau蛋白水平的此类降低可在个体的大脑(例如大脑皮质和/或海马体)或脑脊髓液中观察到。在一些实施方案中，本发明提供一种用于降低成对螺旋丝的水平的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的抗Tau抗体以降低Tau蛋白的水平。根据任一上述实施方案的“个体”可为人类。
在一些方面中，本发明提供一种用于减轻Tau蛋白相关疾病或病症的一种或多种症状的方法；或用于减轻Tau蛋白相关疾病或病症(诸如本文所描述的疾病或病症中的任一者，例如AD)的一种或多种症状的抗Tau抗体或包含抗Tau抗体的药剂。在一些方面中，本发明提供一种用于减少Tau蛋白相关疾病或病症的症状数目或降低其一种或多种症状的严重性的方法；或用于减少Tau蛋白相关疾病或病症(诸如本文所描述的疾病或病症中的任一者，例如AD)的症状数目或降低其一种或多种症状的严重性的抗Tau抗体或包含抗Tau抗体的药剂。在一个特定实施方案中，Tau蛋白相关疾病或病症的症状为认知障碍。在一个具体实施方案中，Tau蛋白相关疾病或病症的症状为学习和/或记忆障碍。在一个具体实施方案中，Tau蛋白相关疾病或病症的症状为长期记忆丧失。在一个具体实施方案中，Tau蛋白相关疾病或病症的症状为痴呆。在一些实施方案中，Tau蛋白相关疾病或病症的症状为混乱、烦躁、攻击性、情绪波动或语言障碍。在一些实施方案中，Tau蛋白相关疾病或病症的症状为一种或多种认知功能的障碍或丧失，所述认知功能诸如推理、形势判断记忆能力和/或学习。本文所提供的方法包括向个体(例如，其显示Tau蛋白相关疾病或病症的一种或多种症状)施用一定量(例如治疗有效量)的抗Tau抗体。
在具体方面中，本发明提供一种用于保持或增加记忆能力、记忆功能或认知功能或用于减缓与Tau蛋白相关疾病或病症相关联的记忆丧失的方法；或用于保持或增加记忆能力、记忆功能或认知功能或用于减缓与Tau蛋白相关疾病或病症(诸如本文所描述的疾病或病症中的任一者，例如AD)相关联的记忆丧失的抗Tau抗体或包含抗Tau抗体的药剂。本文所提供的方法包括向个体(例如，其显示记忆丧失的一种或多种症状或记忆能力降低)施用一定量(例如治疗有效量)的抗Tau抗体。
在一些方面中，本发明提供一种用于降低Tau蛋白相关疾病或病症的进展速率的方法；或用于降低Tau蛋白相关疾病或病症(诸如本文所描述的疾病或病症中的任一者，例如AD)的进展速率的抗Tau抗体或包含抗Tau抗体的药剂。本文所提供的方法包括向个体(例如，其显示Tau蛋白相关疾病或病症的一种或多种症状)施用一定量(例如治疗有效量)的抗Tau抗体。
在一些方面中，本发明提供一种用于预防Tau蛋白相关疾病或病症发展的方法；或用于预防Tau蛋白相关疾病或病症(诸如本文所描述的疾病或病症中的任一者，例如AD)发展的抗Tau抗体或包含抗Tau抗体的药剂。本文所提供的方法包括向个体(例如，其具有患Tau蛋白相关疾病或病症的风险)施用一定量(例如治疗有效量)的抗Tau抗体。
在一些方面中，本发明提供一种用于延迟Tau蛋白相关疾病或病症发展的方法；或用于延迟Tau蛋白相关疾病或病症(诸如本文所描述的疾病或病症中的任一者，例如AD)发展的抗Tau抗体或包含抗Tau抗体的药剂。本文所提供的方法包括向个体(例如，其显示Tau蛋白相关疾病或病症的一种或多种症状)施用一定量(例如治疗有效量)的抗Tau抗体。
在另一方面中，本发明提供包含本文所提供的抗Tau抗体中的任一者的药物制剂，其例如用于任一上述治疗方法中。在一些实施方案中，药物制剂包含本文所提供的抗Tau抗体中的任一者和药学上可接受的载剂。在另一个实施方案中，药物制剂包含本文所提供的抗Tau抗体中的任一者和至少一种例如如下文所描述的额外治疗剂。
本发明的抗体可单独或与其他药剂组合用于疗法中。举例而言，本发明的抗体可与至少一种额外治疗剂共施用。
举例而言，根据本发明的组合物可与包含额外治疗剂的其他组合物组合施用，所述额外治疗剂诸如生物活性物质或化合物，诸如在tau蛋白病和/或淀粉样变性(与阿尔茨海默氏病中所涉及的淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白质(诸如淀粉样蛋白β蛋白质)相关联的一组疾病和病症)的药物治疗中所用的已知化合物。
一般而言，其他生物活性化合物可包括神经元传输增强剂；精神治疗药物；乙酰胆碱酯酶抑制剂；钙通道阻断剂；生物胺；苯二氮镇静剂；乙酰胆碱合成、储存或释放增强剂；乙酰胆碱突触后受体激动剂；单胺氧化酶-A或-B抑制剂；N-甲基-D-天冬氨酸酯谷氨酸酯受体拮抗剂；非类固醇抗炎药；抗氧化剂；血清素能受体拮抗剂或其他治疗剂。具体而言，生物活性剂或化合物可包含至少一种选自以下的化合物：针对氧化应激的化合物、抗凋亡化合物、金属螯合剂、DNA修复抑制剂(诸如哌仑西平(pirenzepine)和代谢物)、3-胺基-1-丙磺酸(3APS)、1,3-丙烷二磺酸酯(1,3PDS)、分泌酶活化剂、β-和γ-分泌酶抑制剂、tau蛋白、抗Tau抗体(包括但不限于WO2012049570、WO2014028777、WO2014165271、WO2014100600、WO2015200806、US8980270和US8980271中所公开的抗体)、神经递质、β-折叠破胶剂(beta-sheet breaker)、抗炎剂分子、“非典型抗精神病剂”(诸如氯氮平(clozapine)、齐拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)或奥氮平(olanzapine))或胆碱酯酶抑制剂(ChEI)(诸如他克林(tacrine)、雷斯替明(rivastigmine)、多奈哌齐(donepezil)和/或加兰他敏(galantamine))和其他药物和营养补充品(诸如维生素B12、半胱氨酸、乙酰胆碱前体、卵磷脂、胆碱、银杏(Ginkgo biloba)、乙酰基-L-肉碱、艾地苯醌(idebenone)、丙戊茶碱(propentofylline)或黄嘌呤衍生物)，连同根据本发明的结合肽(包括抗体，尤其单克隆抗体及其活性片段)一起，并且任选地包含药学上可接受的载剂和/或稀释剂和/或赋形剂，以及用于疾病治疗的说明书。
在一些实施方案中，本发明的抗体可与神经药物组合施用。此类神经药物包括但不限于特异性结合至选自以下的靶标的抗体或其他结合分子(包括但不限于小分子、肽、适体或其他蛋白质结合子)：β分泌酶、早老素、淀粉样蛋白前体蛋白或其部分、淀粉样蛋白β肽或其寡聚物或小纤维、死亡受体6(DR6)、高级糖基化终产物受体(RAGE)、帕金蛋白(parkin)和亨廷顿蛋白(huntingtin)；NMDA受体拮抗剂(即美金刚(memantine))、单胺消耗剂(即四苯喹嗪(tetrabenazine))；甲磺酰双氢麦角毒(ergoloid mesylate)；抗胆碱能抗帕金森病药剂(即丙环定(procyclidine)、苯海拉明(diphenhydramine)、苯海索(trihexylphenidyl)、苯扎托品(benztropine)、比哌立登(biperiden)和三己芬迪(trihexyphenidyl))；多巴胺能抗帕金森病药剂(即恩他卡朋(entacapone)、司来吉兰(selegiline)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、罗替戈汀(rotigotine)、司来吉兰(selegiline)、罗匹尼洛(ropinirole)、雷沙吉兰(rasagiline)、阿朴吗啡(apomorphine)、卡比多巴(carbidopa)、左旋多巴(levodopa)、培高利特(pergolide)、托卡朋(tolcapone)和金刚胺)；四苯喹嗪；抗炎剂(包括但不限于非类固醇抗炎药(即吲哚美辛(indomethicin)和上文所列的其他化合物)；激素(即雌激素、孕酮和亮丙瑞林(leuprolide))；维生素(即叶酸盐和烟碱酰胺)；地美波林(dimebolin)；高牛磺酸(homotaurine)(即3-氨基丙烷磺酸；3APS)；血清素受体活性调节剂(即扎利罗登(xaliproden))；干扰素和糖皮质激素或皮质类固醇。术语“皮质类固醇”包括但不限于氟替卡松(fluticasone)(包括丙酸氟替卡松(FP))、倍氯米松(beclometasone)、布地奈德(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、莫米松(mometasone)、氟尼缩松(flunisolide)、倍他米松(betamethasone)和曲安西龙(triamcinolone)。“可吸入皮质类固醇”意谓适合于通过吸入传递的皮质类固醇。示例性可吸入皮质类固醇为氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布替耐德、糠酸莫米松、环索奈德、氟尼缩松和曲安奈德。
在一些实施方案中，一种或多种抗淀粉样蛋白β(抗-Aβ)抗体可与本文所提供的抗Tau抗体一起施用。此类抗Aβ抗体的非限制性实例包括克林珠单抗(crenezumab)、索拉珠单抗(solanezumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、阿杜坎单抗(aducanumab)、gantenerumab和BAN-2401(Biogen,Eisai Co.,Ltd.)。在一些实施方案中，一种或多种β-淀粉样蛋白聚集抑制剂可与本文所提供的抗Tau抗体一起施用。非限制性示例性β-淀粉样蛋白聚集抑制剂包括ELND-005(也称为AZD-103或鲨肌醇)、特拉米特(tramiprosate)和PTI-80(ProteoTech)。在一些实施方案中，一种或多种BACE抑制剂可与本文所提供的抗Tau抗体一起施用。此类BACE抑制剂的非限制性实例包括E-2609(Biogen,Eisai Co.,Ltd.)、AZD3293(也称为LY3314814；AstraZeneca,Eli Lilly&Co.)、MK-8931(韦鲁贝沙(verubecestat))和JNJ-54861911(Janssen,Shionogi Pharma)。在一些实施方案中，一种或多种Tau抑制剂可与本文所提供的抗Tau抗体一起施用。此类Tau抑制剂的非限制性实例包括亚甲蓝、LMTX(也称为隐色亚甲蓝或Trx-0237；TauRx Therapeutics Ltd.)、RemberTM(亚甲基蓝或氯化亚甲蓝[MTC]；Trx-0014；TauRx Therapeutics Ltd)、PBT2(PranaBiotechnology)和PTI-51-CH3(TauProTM；ProteoTech)。在一些实施方案中，一种或多种其他抗Tau抗体可与本文所提供的抗Tau抗体一起施用。此类其他抗Tau抗体的非限制性实例包括BIIB092或BMS-986168(Biogen,Bristol-Myers Squibb)和ABBV-8E12或C2N-8E12(AbbVie,C2N Diagnostics,LLC)。在一些实施方案中，通用错误折叠抑制剂(诸如NPT088(NeuroPhage Pharmaceuticals))可与本文所提供的抗Tau抗体一起施用。
在一些实施方案中，根据本发明的组合物可包含烟碱酸或美金刚连同根据本发明的嵌合抗体或人源化抗体(包括抗体，尤其是单克隆抗体及其活性片段)一起，并且任选地包含药学上可接受的载剂和/或稀释剂和/或赋形剂。
在一些实施方案中，提供包含“非典型抗精神病剂”(诸如氯氮平、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑或奥氮平)连同根据本发明的嵌合抗体或人源化抗体或其活性片段一起并且任选地包含药学上可接受的载剂和/或稀释剂和/或赋形剂的组合物，所述非典型抗精神病剂用于治疗阳性和阴性精神病性症状，包括幻觉、妄想、思维病症(由明显不连贯、脱轨、离题显现)和古怪或杂乱行为，以及快感缺乏、情感冷漠(flattened affect)、神气呆滞和社交退缩。
除根据本发明的嵌合抗体或人源化抗体以外，可适合地用于组合物中的其他化合物为例如WO 2004/058258(尤其参见第16和17页)中所公开的那些化合物，包括治疗药物靶标(第36-39页)、烷磺酸和烷醇磺酸(第39-51页)、胆碱酯酶抑制剂(第51-56页)、NMDA受体拮抗剂(第56-58页)、雌激素(第58-59页)、非类固醇抗炎药(第60-61页)、抗氧化剂(第61-62页)、过氧化体增殖剂活化受体(PPAR)激动剂(第63-67页)、胆固醇降低剂(第68-75页)、淀粉样蛋白抑制剂(第75-77页)、淀粉样蛋白形成抑制剂(第77-78页)、金属螯合剂(第78-79页)、抗精神病剂和抗抑郁剂(第80-82页)、营养补充品(第83-89页)和在大脑中增加生物学上活性物质的可获得性的化合物(参见第89-93页)和前药(第93和94页)，所述文件以引用的方式并入本文中，但尤其在上文所指示的页数上提及的化合物。
上文所提及的此类组合疗法涵盖组合施用(其中二种或更多种治疗剂包含在同一或单独制剂中)和单独施用(在此情况下，本发明抗体的施用可在施用额外治疗剂之前、同时和/或之后进行)。在一些实施方案中，抗Tau抗体的施用和额外治疗剂的施用彼此在约一个月内；或在约一周、两周或三周内；或在约一天、两天、三天、四天、五天或六天内进行。
本发明的抗体(和任何额外治疗剂)可通过任何适合的手段施用，包括胃肠外、肺内和鼻内施用，并且必要时对于局部治疗，包括病灶内施用。胃肠外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。部分地根据施用的短期或长期性，可通过任何适合的途径(例如通过注射，诸如静脉内或皮下注射)进行给药。本文涵盖各种给药方案，包括但不限于单次施用或历经各个时间点多次施用、快速施用和脉冲式输注。
在一些实施方案中，施用一定剂量的MTAU或hMTAU。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于225mg与16800mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量为225mg、675mg、1200mg、1500mg、2100mg、4200mg、4500mg、8100mg、8400mg或16800mg。
在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量为4000mg、4100mg、4200mg、4300mg、4400mg、4500mg、4600mg、4700mg、4800mg、4900mg、5000mg、5100mg、5200mg、5300mg、5400mg、5500mg、5600mg、5700mg、5800mg、5900mg、6000mg、6100mg、6200mg、6300mg、6400mg、6500mg、6600mg、6700mg、6800mg、6900mg、7000mg、7100mg、7200mg、7300mg、7400mg、7500mg、7600mg、7700mg、7800mg、7900mg、8000mg、8100mg、8200mg、8300mg、8400mg或8500mg。
在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量为200mg、700mg、1200mg、1500mg、1700mg、2200mg、2700mg、3200mg、3700mg、9000mg、9500mg、10000mg、10500mg、11000mg、11500mg、12000mg、12500mg、13000mg、13500mg、14000mg、14500mg、15000mg、15500mg、16000mg或16500mg。
在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量为225mg、725mg、1225mg、1725mg、2225mg、2725mg、3225mg、3725mg、4225mg、4725mg、5225mg、5725mg、6225mg、6725mg、7225mg、7725mg、8225mg、8725mg、9225mg、9725mg、10225mg、10725mg、11225mg、11725mg、12225mg、12725mg、13225mg、13725mg、14225mg、14725mg、15225mg、15725mg、16225mg或16725mg。
在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于1000mg与2000mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于4000mg与16800mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于4000mg与5000mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于4000mg与4500mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于4500mg与5000mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于5000mg与5500mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于5500mg与6000mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于6000mg与6500mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于6500mg与7000mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于7000mg与7500mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于7500mg与8000mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于8000mg与8500mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于8500mg与9000mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于9000mg与9500mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于9500mg与10000mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于10000mg与10500mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于10500mg与11000mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于11000mg与11500mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于11500mg与12000mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于12000mg与12500mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于12500mg与13000mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于13000mg与13500mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于13500mg与14000mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于14000mg与14500mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于14500mg与15000mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于15000mg与15500mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于15500mg与16000mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于16000mg与16500mg之间。在一些实施方案中，施用的MTAU或hMTAU的剂量介于16500mg与17000mg之间。
在一些实施方案中，施用的hMTAU的剂量介于50mg/kg与240mg/kg之间。在一些实施方案中，施用的hMTAU的剂量介于60mg/kg与120mg/kg之间。在一些实施方案中，施用的hMTAU的剂量介于60mg/kg与70mg/kg之间。在一些实施方案中，施用的hMTAU的剂量介于70mg/kg与80mg/kg之间。在一些实施方案中，施用的hMTAU的剂量介于80mg/kg与90mg/kg之间。在一些实施方案中，施用的hMTAU的剂量介于90mg/kg与100mg/kg之间。在一些实施方案中，施用的hMTAU的剂量介于100mg/kg与110mg/kg之间。在一些实施方案中，施用的hMTAU的剂量介于110mg/kg与120mg/kg之间。在一些实施方案中，施用的hMTAU的剂量介于2.5mg/kg与5mg/kg之间、介于5mg/kg与10mg/kg之间、介于10mg/kg与15mg/kg之间、介于15mg/kg与20mg/kg之间、介于20mg/kg与30mg/kg之间、介于30mg/kg与40mg/kg之间、介于40mg/kg与50mg/kg之间或介于50mg/kg与60mg/kg之间。
在一些实施方案中，施用的hMTAU的剂量为60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg或180mg/kg。在一些实施方案中，施用的hMTAU的剂量为150mg/kg。在一些实施方案中，施用的hMTAU的剂量为180mg/kg。
本发明的抗体将以与良好医疗实践一致的方式配制、给药和施用。在此情形下考虑因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、个别患者的临床病状、病症起因、药剂递送位点、施用方法、施用方案和医学从业者已知的其他因素。如本文所用，“分次剂量”是将单一单位剂量或总每日剂量分成二个或更多个剂量，例如二个或更多次单一单位剂量施用。抗体可以“分次剂量”形式施用。
抗体并非必须，而是任选地与一种或多种当前用于预防或治疗所述病症的药剂一起配制。此类其他药剂的有效量取决于存在于制剂中的抗体的量、病症或治疗的类型和上文所讨论的其他因素。这些药剂一般以与本文所描述相同的剂量且用如本文所描述的施用途径使用，或以本文所描述的剂量的约1％至99％使用，或以凭经验/临床上确定为适当的任何剂量和任何途径使用。在一些实施方案中，抗体被提供于用于立即释放的制剂中并且其他药剂被配制用于延长释放，或反之亦然。
一次性或历经一系列治疗向患者适当施用抗体。在一些实施方案中，hMTAU每4周施用一次。在一些情况下，hMTAU每1、2、4、5、6、7或8周施用一次。在一些实施方案中，hMTAU每1、2、4、5、6、7或8周施用2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14次。
在一些实施方案中，hMTAU为静脉内施用。在一些实施方案中，hMTAU为皮下施用。在一些实施方案中，hMTAU以1200mg的剂量皮下施用。在一些实施方案中，hMTAU以225mg、675mg、1500mg、2100mg、4200mg、4500mg、8100mg、8400mg或16800mg的剂量静脉内施用。
G.监测/评定对治疗性治疗的反应
在一些实施方案中，监测或评定用本文所描述的抗体治疗的患者以确定患者是否受益于该治疗。在一些实施方案中，治疗性益处为AD进展的减缓、延迟或中止、或临床、功能或认知下降的减少。例如，益处可包括但不限于：(1)在某种程度上抑制疾病进展，包括减缓进展和完全停滞；(2)减少斑块量或减少脑淀粉样蛋白积累和/或减少神经原纤维缠结和/或减少脑tau积累；(3)改善一个或多个评定指标，包括但不限于CDR-SB、RBANS和/或ADAS-Cog 13评分；(4)改善患者的日常功能；(5)降低指示AD的生物标记物，诸如脑脊髓液中的Aβ或tau；以及(6)增加指示AD改善的生物标记物。患者可使用任何可检测患者的益处的措施来评定。
在一些实施方案中，在用本文所描述的抗体进行的疗法过程之前、期间和/或之后评定患者的认知能力和/或日常功能。各种认知和功能评定工具为本领域中已知的，并且可用于评定、诊断和/或评分心理功能、认知和/或神经学缺损。示例性工具包括但不限于ADAS-Cog(包括ADAS-Cog 12、ADAS-Cog 13和ADAS-Cog 14)、CDR-SB、MMSE、工具性日常生活活动(iADL)、阿尔茨海默氏病合作研究组—日常生活活动目录(ADCS-ADL)和RBANS。
在一些实施方案中，已经用本文所描述的抗体治疗的患者显示与基线(例如，在治疗之前或在治疗期间的较早时间点时)相比的患者CDR-SB评分的改善(即降低)。在一些实施方案中，患者CDR-SB评分减少至少15％、或至少20％、或至少25％、或至少30％、或至少35％、或至少40％、或至少45％、或至少50％。在一些实施方案中，在一些实施方案中，已经用本文所描述的抗体治疗的患者显示其CDR-SB评分的增加速率减缓至少15％、或至少20％、或至少25％、或至少30％、或至少35％、或至少40％、或至少45％、或至少50％。在一些实施方案中，与基线(例如，在治疗之前或在治疗期间的较早时间点时)相比的稳定CDR-SB评分可指示AD进展的减缓、延迟或中止、或新的临床、功能或认知症状或障碍出现的缺乏、或疾病活动的总体稳定。
在一些实施方案中，已经用本文所描述的抗体治疗的患者显示与基线(例如，在治疗之前或在治疗期间的较早时间点时)相比的患者RBANS评分的改善(即增加)。在一些实施方案中，患者RBANS评分增加至少15％、或至少20％、或至少25％、或至少30％、或至少35％、或至少40％、或至少45％、或至少50％。在一些实施方案中，在一些实施方案中，已经用本文所描述的抗体治疗的患者显示其RBANS评分的降低速率减缓至少15％、至少20％、或至少25％、或至少30％、或至少35％、或至少40％、或至少45％、或至少50％。在一些实施方案中，与基线(例如，在治疗之前或在治疗期间的较早时间点时)相比的稳定RBANS评分可指示AD进展的减缓、延迟或中止、或临床或认知下降的减少。
在一些实施方案中，已经用本文所描述的抗体治疗的患者显示相较于基线(例如，在治疗之前或在治疗期间的较早时间点时)的患者ADAS-Cog评分(诸如ADAS-Cog 13)的改善(即降低)。在一些实施方案中，患者ADAS-Cog评分减少至少15％、或至少20％、或至少25％、或至少30％、或至少35％、或至少40％、或至少45％、或至少50％。在一些实施方案中，在一些实施方案中，已经用本文所描述的抗体治疗的患者显示其ADAS-Cog 13评分的增加速率减缓至少15％、或至少20％、或至少25％、或至少30％、或至少35％、或至少40％、或至少45％、或至少50％。在一些实施方案中，与基线(例如，在治疗之前或在治疗期间的较早时间点时)相比的稳定ADAS-Cog 13评分可指示AD进展的减缓、延迟或中止、或临床或认知下降的减少。
在各种实施方案中，患者在用本文所描述的抗体进行的治疗开始之后至少13周、至少24周、至少25周、至少37周、至少49周、至少61周、至少69周、至少73周、至少85周、至少97周、至少109周、至少121周、至少133周、至少145周、至少157周或至少169周评定。在各种实施方案中，基线评分是在本文所提供的治疗之前。如本文所用的“在治疗之前”意指在从诊断疾病(诸如AD)至施用本文所提供的治疗的任何时间。在一些实施方案中，在治疗之前是在治疗前12个月、6个月、3个月、2个月、1个月、3周、2周或1周内。在一些实施方案中，基线是在本文所提供的治疗期间的较早时间点时。在一些实施方案中，评定患者的治疗益处的基线和时间点相隔至少13周、至少24周、至少25周、至少37周、至少49周、至少61周、至少69周、至少73周、至少85周、至少97周、至少109周、至少121周、至少133周、至少145周、至少157周或至少169周。
H.制品
在本发明的另一方面中，提供含有适用于治疗、预防和/或诊断上文所描述的病症的材料的制品。所述制品包含容器和在容器上或随容器附上的标签或药品说明书。适合的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、IV溶液袋等。所述容器可由多种材料，诸如玻璃或塑料形成。容器容纳单独组合物或与有效治疗、预防和/或诊断病状的另一种组合物组合的组合物，并且可具有无菌接取口(例如容器可为具有可由皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶)。组合物中的至少一种活性剂为本发明的抗体。标签或药品说明书指示组合物用于治疗所选病状。此外，制品可包含(a)其中含有组合物的第一容器，其中所述组合物包含本发明的抗体；以及(b)其中含有组合物的第二容器，其中所述组合物包含另一种细胞毒性剂或其他治疗剂。本发明的此实施方案中的制品可还包含指示组合物可用于治疗特定病状的包装说明书。或者或另外，所述制品可还包含第二(或第三)容器，其包含药学上可接受的缓冲液，诸如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液(Ringer's solution)和右旋糖溶液。其可还包含就商业和使用者观点而言所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针和注射器。
应理解，代替抗Tau抗体或除抗Tau抗体之外，上述制品中的任一者可包含本发明的免疫缀合物。
III.实施例
以下为本发明的方法和组合物的实施例。应理解，鉴于上文所提供的一般描述，可实施各种其他实施方案。
实施例1：评估人源化抗tau单克隆抗体于健康志愿者和患有轻度至中度阿尔茨海默氏病的患者中的安全性和耐受性的临床研究
设计I期随机化、安慰剂对照、双盲研究，以评估人源化抗Tau单克隆抗体(hMTAU)于健康志愿者和患有轻度至中度阿尔茨海默氏病(AD)的患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学。健康志愿者为18-80岁并且无症状性认知下降。AD患者为50-80岁，并且具有可能的AD(通过NIA-AA标准)的诊断，其小型精神状态检查(MMSE；Folstein等人,1975,J Psychiatr.Res.12:189-98)评分为16-28，临床痴呆等级(CDR；Morris,1993,Neurology43:2412-4)总体评分为0.5、1或2并且18F-氟比他匹PET扫描根据目视读数为脑淀粉样蛋白阳性的。
研究包括健康志愿者中的单剂量递增(SD)阶段，继而为健康志愿者和AD患者中的多剂量阶段(MD)。研究包括静脉内(IV)或皮下(SC)施用hMTAU的健康志愿者的约七个SD组、每周静脉内施用hMTAU((Q1W)x 4)的健康志愿者的一个或多个MD组、以及静脉内施用hMTAU((Q1W)x 4)的患有AD的参与者的一个或多个MD组。单一上升剂量研究的健康志愿者静脉内(IV；剂量范围为225mg至16,800mg)或皮下(SC；1,200mg)接受单剂量hMTAU。每个SD IV组包括用活性hMTAU治疗的6位健康志愿者和用单剂量水平的匹配安慰剂治疗的2位参与者。设计SD SC组以评定生物利用度和SC耐受性。SD SC组包括用活性hMTAU治疗的12位健康志愿者参与者；无安慰剂组。图1描绘SD阶段的设计。
在MD组(IV施用)中招募约10位健康志愿者，并且在MD组(IV施用)中招募约10位患有AD的参与者。MD组由健康志愿者或患有AD的参与者组成。每个MD IV组包括用活性hMTAU治疗的8位参与者和用匹配安慰剂治疗的2位参与者。以交错、平行方式招募健康志愿者和患有AD的参与者的MD组。表2提供治疗组的细节。
表2
如下进行评定。在研究期间在筛选时和在预先规定时间点时的临床和安全性评定包括生命征象、身体和神经学检查、实验室测试、ECG、血清和(在一些组中)脑脊髓液(CSF)药代动力学、血浆和(在一些组中)CSF tau水平。安全性监测委员会在进行中的基础上评述安全性数据，并且根据停止规则和剂量限制性不良事件进行剂量递增决定，如方案中所定义。对于视为剂量限制性不良事件(DLAE)的事件，其必须在DLAE窗口期间发生，除研究药物之外不具有其他明确可归属原因，并且为以下至少一者：严重；3级或更高；神经学类别中的2级；或2级和输注/注射相关。
在单剂量组中招募五十五(55)位健康志愿者。在单一上升剂量阶段，来自早期评定的初步数据显示最频繁报道的不良事件(AE，无论原因如何)为头痛(n＝6)、恶心(n＝3)、输注部位瘀伤(n＝2)和血肿(n＝1)以及尿路感染(n＝3)。归因于研究治疗的AE为注射部位反应(注射部位瘀伤(n＝2)和注射部位疼痛(n＝1)。存在一位患者中报道的额外相关AE(ALT/AST增加；恶心；感觉异常；疲劳；头痛；腹泻；关节痛)。在具有其他时间点的单剂量组的评定中，数据显示在>1位参与者中报道不良事件，包括头痛(n＝6)、注射/输注部位反应(n＝6)、上呼吸道感染(n＝3)、恶心(n＝3)、呕吐(n＝2)和GI病毒感染(n＝2)。在多剂量组中，>1位参与者中报道的不良事件包括血管穿刺部位并发症(n＝2)和直立性眩晕(n＝2)。九位(12％)参与者(单剂量组中的全部参与者)经历报道为与研究药物相关的不良事件：1级注射部位反应为>1位参与者中的唯一相关不良事件(n＝3，包括2位报道瘀伤的受试者和1位报道注射部位疼痛的受试者；所有三位受试者均在未治疗的情况下消退)。在数据评定时，三十二位(43％)参与者经历不良事件，无论研究者评定的因果关系如何：单剂量组中的23/55(42％)；多剂量组中的9/20(45％)(40％HV和50％AD患者)。
总之，研究显示hMTAU为良好耐受的。在研究期间的初步评定中，AE为非严重1-2级；未报道≥3级的AE。不存在剂量限制性不良事件(DLAE)或导致从治疗中退出或剂量改变或中断的AE。D组(4200mg IV)中的一位受试者在第57研究日由于个人决定从研究中退出。在研究中未报道严重AE或死亡，甚至在所测试的最高剂量下亦然。总之，初步数据显示至多16,800mg的hMTAU的单一IV和SC剂量在健康志愿者中为安全的且良好耐受的。
hMTAU在血清中在所研究的剂量范围(225mg-16,800mg)内展现与剂量成比例和2-区室药代动力学。hMTAU的终末半衰期为约30天；中值hMTAU终末t1/2为32.3天(范围为23-46天；在单一IV剂量之后)。图4.皮下制剂(1200mg)的生物利用度估值为约70％。hMTAU在CSF中为可检测的并且CSF/血清％为0.15-0.2％。图2-5示出在所指示的剂量下并经由所指示的途径进行单剂量施用之后血浆(图2和图4)和CSF(图3和图5)中hMTAU的平均浓度。总之，hMTAU的药代动力学特性展现剂量比例性，不具有靶标介导的药物沉积的证据。另外，hMTAU在CSF中为可检测的，从而建立对抗体的CNS暴露。
因此，hMTAU在至多16,800mg IV的单剂量下在人类志愿者中以及在8,400mg Q1Wx 4的多剂量下在人类志愿者和患有AD的患者中为安全的且良好耐受的。hMTAU展现与剂量成比例的PK和32.3天的中值t1/2、以及约70％的SC生物利用度。hMTAU在CSF中为可检测的，从而指示CNS暴露。
在每四周以8,400mg IV给药hMTAU之后在八(8)位阿尔茨海默氏病(AD)患者和七(7)位健康志愿者(HV)中评定药代动力学(PK)和药效动力学(PD)概况。向一位健康志愿者施用错误剂量的4200mg hMTAU并将其从暴露分析中移除。如图6所示，初步结果指示，尽管对hMTAU的暴露类似，与健康志愿者(HV)相比，在阿尔茨海默氏病(AD)患者中可观察到更稳健的PD反应。与HV相比，AD患者在hMTAU施用之后展现两倍大的血浆tau水平。PK反应在AD患者与HV之间为类似的。初步研究显示，与HV(平均值＝16.4181pg/mL；中值＝15.0045pg/mL)相比，基线血浆Tau水平在AD患者(平均值＝26.3536pg/mL；中值＝24.806pg/mL)中更高。
实施例2：在患有前驱性至轻度阿尔茨海默氏病的患者中评估人源化抗tau单克隆抗体的三个不同剂量的临床研究
图7示出在前驱性至轻度阿尔茨海默氏病患者中评估人源化抗Tau单克隆抗体(hMTAU)的三个不同剂量的临床研究的临床设计。利用以下招募标准招募360位患者：以下一者或多者：(1)小型精神状态检查(MMSE)评分为20-30；(2)临床痴呆等级—总体评分(CDR-GS)为0.5或1；(3)重复性成套神经心理状态测验(RBANS)延迟回忆评分≤85；和/或(4)淀粉样蛋白-PET阳性或CSF Aβ阳性。在第1周、第3周和第5周施用hMTAU，并且随后在此后约每4周施用。在研究过程期间，患者经历以下一者或多者：MRI、[18F]GTP1 Tau PET成像、MMSE、CDR-GS、RBANS和CSF Aβ筛选。
综上所述，本发明包括但不限于以下各项：
1.一种治疗Tau蛋白相关疾病的方法，其包括向患有Tau蛋白相关疾病的个体施用介于225mg与16800mg之间的剂量的结合人类tau的单克隆抗体，其中所述抗体包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的HVR-H1；包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的HVR-H2；包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H3；包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-L1；包含氨基酸序列SEQID NO:24的HVR-L2；以及包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L3。
2.如项1所述的方法，其中所述方法包括以225mg、675mg、1200mg、1500mg、2100mg、4200mg、4500mg、8100mg、8400mg或16800mg的剂量施用所述抗体。
3.如项1所述的方法，其中所述方法包括以介于4000mg与16800mg之间的剂量施用所述抗体。
4.如项1所述的方法，其中所述方法包括以介于4000mg与8500mg之间的剂量施用所述抗体。
5.如项1所述的方法，其中所述方法包括以介于225mg与600mg之间、介于600mg与1000mg之间、介于1000mg与2000mg之间、介于2000mg与3000mg之间、介于3000mg与4000mg之间、介于4000mg与4500mg之间、介于4000mg与5000mg之间、介于4500mg与5000mg之间、介于5000mg与5500mg之间、介于5500mg与6000mg之间、介于6000mg与6500mg之间、介于6500mg与7000mg之间、介于7000mg与7500mg之间、介于7500mg与8000mg之间或介于8000mg与8500mg之间的剂量施用所述抗体。
6.如项1所述的方法，其中所述方法包括以介于50mg/kg与240mg/kg之间的剂量施用所述抗体。
7.如项1所述的方法，其中所述方法包括以介于60mg/kg与120mg/kg之间的剂量施用所述抗体。
8.如项1所述的方法，其中所述方法包括以介于2.5mg/kg与5mg/kg之间、介于5mg/kg与10mg/kg之间、介于10mg/kg与15mg/kg之间、介于15mg/kg与20mg/kg之间、介于20mg/kg与30mg/kg之间、介于30mg/kg与40mg/kg之间、介于40mg/kg与50mg/kg之间、介于50mg/kg与60mg/kg之间、介于60mg/kg与70mg/kg之间、介于70mg/kg与80mg/kg之间、介于80mg/kg与90mg/kg之间、介于90mg/kg与100mg/kg之间、介于100mg/kg与110mg/kg之间或介于110mg/kg与120mg/kg之间的剂量施用所述抗体。
9.如项1至8中任一项所述的方法，其中所述方法包括每1、2、4、5、6、7或8周施用所述抗体一次。
10.如项1至8中任一项所述的方法，其中所述方法包括每1、2、4、5、6、7或8周施用所述抗体两次。
11.如项1至10中任一项所述的方法，其中所述方法包括皮下施用所述抗体。
12.如项1至10中任一项所述的方法，其中所述方法包括静脉内施用所述抗体。
13.如项1至12中任一项所述的方法，其中所述Tau蛋白相关疾病为tau蛋白病。
14.如项13所述的方法，其中所述tau蛋白病为神经退行性tau蛋白病。
15.如项13或项14所述的方法，其中所述tau蛋白病选自阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、帕金森氏病、克雅氏病、拳击员痴呆、唐氏综合征、格施谢三氏症、包涵体肌炎、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、创伤性脑损伤、关岛型肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆复合征、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底节变性、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、额颞叶痴呆、连锁于17号染色体伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、哈-斯二氏病、多系统萎缩症、C型尼曼-匹克病、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克病、进行性皮层下胶质增生症、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、脑炎后帕金森综合征和强直性肌营养不良。
16.如项13至15中任一项所述的方法，其中所述tau蛋白病为阿尔茨海默氏病或进行性核上性麻痹。
17.如项16所述的方法，其中所述tau蛋白病为阿尔茨海默氏病(AD)。
18.如项17所述的方法，其中所述AD为早期、前驱性、前驱性至轻度、轻度、轻度至中度或中度的。
19.如前述项中任一项所述的方法，其中所述治疗包括在所述个体中减缓记忆丧失或保持或增加记忆能力、记忆功能或认知功能。
20.如项19所述的方法，其中记忆能力、记忆功能、认知功能或记忆丧失使用以下的一者或多者来评定：临床痴呆评定量表—总和(CDR-SB)、重复性成套神经心理状态测验(RBANS)和阿尔茨海默病评定量表认知部分(ADAS-Cog)。
21.如项20所述的方法，其中所述ADAS-Cog为ADAS-Cog 13。
22.如项20或项21所述的方法，其中施用一个或多个剂量的所述抗体之后的CDR-SB评分的降低、或RBANS评分的增加、或ADS-Cog评分的降低指示所述个体中增加的记忆能力、记忆功能或认知功能中的一者或多者。
23.如项20或项21所述的方法，其中施用一个或多个剂量的所述抗体之后的稳定CDR-SB评分、RBANS评分或ADAS-Cog评分；CDR-SB评分或ADAS-Cog评分的增加速率的减缓；或RBANS评分的降低速率的减缓指示所述个体中减缓的记忆丧失或保持的记忆能力、记忆功能或认知功能中的一者或多者。
24.如项20至23中任一项所述的方法，其中所述CDR-SB评分、RBANS评分或ADAS-Cog评分与基线处的相应评分进行比较。
25.如项24所述的方法，其中基线是在施用所述抗体之前。
26.如项20至25中任一项所述的方法，其中所述记忆能力、记忆功能、认知功能或记忆丧失是在用所述抗体进行的治疗开始之后至少13周、至少24周、至少25周、至少37周、至少49周、至少61周、至少69周、至少73周、至少85周、至少97周、至少109周、至少121周、至少133周、至少145周、至少157周或至少169周评定。
27.一种在个体中保持或增加记忆能力、记忆功能或认知功能中的一者或多者或减缓记忆丧失的方法，其包括向患有Tau蛋白相关疾病的个体施用介于225mg与16800mg之间的剂量的结合人类tau的单克隆抗体，其中所述抗体包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的HVR-H1；包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的HVR-H2；包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H3；包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-L1；包含氨基酸序列SEQ ID NO:24的HVR-L2；以及包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L3。
28.如项27所述的方法，其中记忆能力、记忆功能、认知功能或记忆丧失使用以下的一者或多者来评定：临床痴呆评定量表—总和(CDR-SB)、重复性成套神经心理状态测验(RBANS)和阿尔茨海默病评定量表认知部分(ADAS-Cog)。
29.如项28所述的方法，其中所述ADAS-Cog为ADAS-Cog 13。
30.如项28或项29所述的方法，其中施用一个或多个剂量的所述抗体之后的CDR-SB评分的降低、或RBANS评分的增加、或ADS-Cog评分的降低指示所述个体中增加的记忆能力、记忆功能或认知功能。
31.如项28或项29所述的方法，其中施用一个或多个剂量的所述抗体之后的稳定CDR-SB评分、RBANS评分或ADS-Cog评分；CDR-SB评分或ADAS-Cog评分的增加速率的减缓；或RBANS评分的降低速率的减缓指示所述个体中减缓的记忆丧失或保持的记忆能力、记忆功能或认知功能中的一者或多者。
32.如项28至31中任一项所述的方法，其中所述CDR-SB评分、RBANS评分或ADS-Cog评分与基线处的相应评分进行比较。
33.如项32所述的方法，其中基线是在施用所述抗体之前。
34.如项27至33中任一项所述的方法，其中所述记忆能力、记忆功能、认知功能或记忆丧失在用所述抗体进行的治疗开始之后至少13周、至少24周、至少25周、至少37周、至少49周、至少61周、至少69周、至少73周、至少85周、至少97周、至少109周、至少121周、至少133周、至少145周、至少157周或至少169周评定。
35.一种降低个体中Tau蛋白、非磷酸化Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白或过磷酸化Tau蛋白的水平的方法，其包括向患有Tau蛋白相关疾病的个体施用介于225mg与16800mg之间的剂量的结合人类tau的单克隆抗体，其中所述抗体包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的HVR-H1；包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的HVR-H2；包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H3；包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-L1；包含氨基酸序列SEQ ID NO:24的HVR-L2；以及包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L3。
36.如项35所述的方法，其中Tau蛋白、非磷酸化Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白或过磷酸化Tau蛋白的水平通过正电子发射断层摄影(PET)或通过脑脊髓液分析测量。
37.如项27至36中任一项所述的方法，其中所述方法包括以225mg、675mg、1200mg、1500mg、2100mg、4200mg、4500mg、8100mg、8400mg或16800mg的剂量施用所述抗体。
38.如项27至36中任一项所述的方法，其中所述方法包括以介于4000mg与16800mg之间的剂量施用所述抗体。
39.如项27至36中任一项所述的方法，其中所述方法包括以介于4000mg与8500mg之间的剂量施用所述抗体。
40.如项27至36中任一项所述的方法，其中所述方法包括以介于225mg与600mg之间、介于600mg与1000mg之间、介于1000mg与2000mg之间、介于2000mg与3000mg之间、介于3000mg与4000mg之间、介于4000mg与4500mg之间、介于4000mg与5000mg之间、介于4500mg与5000mg之间、介于5000mg与5500mg之间、介于5500mg与6000mg之间、介于6000mg与6500mg之间、介于6500mg与7000mg之间、介于7000mg与7500mg之间、介于7500mg与8000mg之间或介于8000mg与8500mg之间的剂量施用所述抗体。
41.如项27至36中任一项所述的方法，其中所述方法包括以介于50mg/kg与240mg/kg之间的剂量施用所述抗体。
42.如项27至36中任一项所述的方法，其中所述方法包括以介于60mg/kg与120mg/kg之间的剂量施用所述抗体。
43.如项27至36中任一项所述的方法，其中所述方法包括以介于2.5mg/kg与5mg/kg之间、介于5mg/kg与10mg/kg之间、介于10mg/kg与15mg/kg之间、介于15mg/kg与20mg/kg之间、介于20mg/kg与30mg/kg之间、介于30mg/kg与40mg/kg之间、介于40mg/kg与50mg/kg之间、介于50mg/kg与60mg/kg之间、介于60mg/kg与70mg/kg之间、介于70mg/kg与80mg/kg之间、介于80mg/kg与90mg/kg之间、介于90mg/kg与100mg/kg之间、介于100mg/kg与110mg/kg之间或介于110mg/kg与120mg/kg之间的剂量施用所述抗体。
44.如项27至43中任一项所述的方法，其中所述方法包括每1、2、4、5、6、7或8周施用所述抗体一次。
45.如项27至43中任一项所述的方法，其中所述方法包括每1、2、4、5、6、7或8周施用所述抗体两次。
46.如项27至45中任一项所述的方法，其中所述方法包括皮下施用所述抗体。
47.如项27至45中任一项所述的方法，其中所述方法包括静脉内施用所述抗体。
48.如项27至45中任一项所述的方法，其中所述Tau蛋白相关疾病为tau蛋白病。
49.如项48所述的方法，其中所述tau蛋白病为神经退行性tau蛋白病。
50.如项48或项49所述的方法，其中所述tau蛋白病选自阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、帕金森氏病、克雅氏病、拳击员痴呆、唐氏综合征、格施谢三氏症、包涵体肌炎、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、创伤性脑损伤、关岛型肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆复合征、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底节变性、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、额颞叶痴呆、连锁于17号染色体伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、哈-斯二氏病、多系统萎缩症、C型尼曼-匹克病、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克病、进行性皮层下胶质增生症、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、脑炎后帕金森综合征和强直性肌营养不良。
51.如项48至50中任一项所述的方法，其中所述tau蛋白病为阿尔茨海默氏病或进行性核上性麻痹。
52.如项51所述的方法，其中所述tau蛋白病为阿尔茨海默氏病(AD)。
53.如项52所述的方法，其中所述AD为早期、前驱性、前驱性至轻度、轻度、轻度至中度或中度的。
54.如前述项中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用至少一种额外疗法。
55.如项54所述的方法，其中所述额外疗法选自神经药物、皮质类固醇、抗生素、抗病毒剂、抗Tau抗体、Tau抑制剂、抗淀粉样蛋白β抗体、β-淀粉样蛋白聚集抑制剂、抗BACE1抗体和BACE1抑制剂。
56.如前述项中任一项所述的方法，其中所述抗体包含有包含氨基酸序列SEQ IDNO:18的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的轻链可变区。
57.如前述项中任一项所述的方法，其中所述抗体包含有包含氨基酸序列SEQ IDNO:26或SEQ ID NO:27的重链和包含氨基酸序列SEQ ID NO:28的轻链。
58.如前述项中任一项所述的方法，其中所述抗体包含由氨基酸序列SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:27组成的重链和由氨基酸序列SEQ ID NO:28组成的轻链。
59.如项1至58中任一项所述的方法，其中所述抗体为IgG1或IgG4抗体。
60.如项59所述的方法，其中所述抗体为IgG4抗体。
61.如项60所述的方法，其中所述抗体包含M252Y、S254T和T256E突变。
62.如项60或项61所述的方法，其中所述抗体包含S228P突变。
63.如项1至62中任一项所述的方法，其中所述抗体为抗体片段。
64.如前述项中任一项所述的方法，其中所述抗体以小于100nM、小于75nM或小于50nM的KD结合单体Tau、磷酸化Tau、非磷酸化Tau和寡聚Tau中的每一者。
65.如前述项中任一项所述的方法，其中所述抗体结合食蟹猴Tau(SEQ ID NO:4)。
66.一种抗Tau抗体，其包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的HVR-H1；包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的HVR-H2；包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H3；包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-L1；包含氨基酸序列SEQ ID NO:24的HVR-L2；以及包含氨基酸序列SEQID NO:25的HVR-L3，其以介于225mg与16800mg之间的剂量提供以用于在个体中1)治疗Tau蛋白相关疾病；2)降低Tau蛋白、非磷酸化Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白或过磷酸化Tau蛋白的水平；或3)减缓记忆丧失或保持或增加记忆能力、记忆功能或认知功能。
67.包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的HVR-H1；包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的HVR-H2；包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H3；包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-L1；包含氨基酸序列SEQ ID NO:24的HVR-L2；以及包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L3的抗Tau抗体用于制造用于在个体中1)治疗Tau蛋白相关疾病；2)降低Tau蛋白、非磷酸化Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白或过磷酸化Tau蛋白的水平；或3)减缓记忆丧失或保持或增加记忆能力、记忆功能或认知功能的药剂的用途，其中所述抗体以介于225mg与16800mg之间的剂量提供。
尽管上述发明已出于清楚理解的目的通过说明和实施例相当详细地描述，但描述和实施例不应解释为限制本发明的范围。除非另外明确指示，否则本文所描述的所有范围(例如“介于4000mg与16800mg之间”)涵盖范围的端点。本文所引用的所有专利和科学文献的公开内容均以全文引用的方式明确并入。
序列表

Claims (10)

1.一种治疗Tau蛋白相关疾病的方法，其包括向患有Tau蛋白相关疾病的个体施用介于225mg与16800mg之间的剂量的结合人类tau的单克隆抗体，其中所述抗体包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的HVR-H1；包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的HVR-H2；包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H3；包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-L1；包含氨基酸序列SEQ IDNO:24的HVR-L2；以及包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的HVR-L3。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以225mg、675mg、1200mg、1500mg、2100mg、4200mg、4500mg、8100mg、8400mg或16800mg的剂量施用所述抗体。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以介于4000mg与16800mg之间的剂量施用所述抗体。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以介于4000mg与8500mg之间的剂量施用所述抗体。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以介于225mg与600mg之间、介于600mg与1000mg之间、介于1000mg与2000mg之间、介于2000mg与3000mg之间、介于3000mg与4000mg之间、介于4000mg与4500mg之间、介于4000mg与5000mg之间、介于4500mg与5000mg之间、介于5000mg与5500mg之间、介于5500mg与6000mg之间、介于6000mg与6500mg之间、介于6500mg与7000mg之间、介于7000mg与7500mg之间、介于7500mg与8000mg之间或介于8000mg与8500mg之间的剂量施用所述抗体。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以介于50mg/kg与240mg/kg之间的剂量施用所述抗体。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以介于60mg/kg与120mg/kg之间的剂量施用所述抗体。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以介于2.5mg/kg与5mg/kg之间、介于5mg/kg与10mg/kg之间、介于10mg/kg与15mg/kg之间、介于15mg/kg与20mg/kg之间、介于20mg/kg与30mg/kg之间、介于30mg/kg与40mg/kg之间、介于40mg/kg与50mg/kg之间、介于50mg/kg与60mg/kg之间、介于60mg/kg与70mg/kg之间、介于70mg/kg与80mg/kg之间、介于80mg/kg与90mg/kg之间、介于90mg/kg与100mg/kg之间、介于100mg/kg与110mg/kg之间或介于110mg/kg与120mg/kg之间的剂量施用所述抗体。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述方法包括每1、2、4、5、6、7或8周施用所述抗体一次。
10.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述方法包括每1、2、4、5、6、7或8周施用所述抗体两次。
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